WO2011135073A1

WO2011135073A1 - Adhesive retardformulierungen zur lokalen verabreichung von curcumin

Info

Publication number: WO2011135073A1
Application number: PCT/EP2011/056836
Authority: WO
Inventors: Andreas Obwaller
Original assignee: Orphanidis Pharma Research Gmbh
Priority date: 2010-04-30
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2011-11-03
Also published as: CA2797779A1; EP2563351A1; US20130052145A1; AT509777A1; AT509777B1; ZA201209038B; EA201201480A1; IL222616A0; MX2012012476A; AU2011247569A1; JP2013525412A

Abstract

Durch den kombinierten Einsatz von Lösungsmitteln mit Polyacrylsäure können Curcumin Formulierungen hergestellt werden, die in flüssiger Form stabil sind, sowohl mukoadhäsive als auch retardierende Eigenschaften aufweisen und eine Löslichkeit des Wirkstoffes von bis 15 % (m/v) gewährleisten.

Description

Adhesive Retardformulierungen zur lokalen Verabreichung von

Curcumin

Curcumin ist eine intensiv orange-gelbe Verbindung, die in natürlicher Form in der Gelbwurzel, auch als Curcuma longa bekannt, vorkommt. Neue Studien haben gezeigt, dass Curcumin einen entzündungshemmenden und antimikrobiellen Effekt bei topischer Anwendung zeigt. Dabei ist es notwendig den Wirkstoff möglichst lange am zu behandelnden Gewebe zu halten.

Das Erreichen dieses Zieles stellt eine große pharmazeutisch technologische Heraus- forderung und ein Problem dar, das bisher formulierungstechnisch nicht gelöst werden konnte. Der Grund dafür liegt vor allem darin, dass in flüssigen und halbfesten Zubereitungen zum einen die Adhäsion des Wirkstoffes an der Schleimhaut wie die Mund-, Vaginal- oder Rektalschleimhaut bzw. an der Haut verlängert werden muss und zum anderen der Wirkstoff retardiert freigegeben werden muss, um den gewünschten Effekt zu erzielen. Für das Erreichen möglichst großer Flächen mit dem Wirkstoff kommen jedoch feste Darreichungsformen nicht in Betracht, bei denen Eigenschaften wie Anhaftung und Retardierung bereits state-of-the-art sind. Hinzu kommt das

Problem, dass Curcumin selbst keine Ladung aufweist, was eine Retardierung des Wirkstoffes mit geladenen Trägerpolymeren aufgrund von ionischen Wechsel- Wirkungen ermöglichen würde. Ein weiteres Problem liegt darin, dass Trägersysteme, die adhäsive Eigenschaften an Schleimhäuten aufweisen, diese mukoadhäsiven Eigenschaften verlieren, wenn gleichzeitig ein Wirkstoff an diesen gebunden wird, was jedoch für eine Retardierung essentiell ist. Zudem ist Curcumin im wässrigen Milieu sehr schwer löslich.

WO 2006/027248 A2 beschreibt die Verwendung eine Vielzahl verschiedenster Pflanzenextrakte, u.a. auch aus der Ordnung Zingiberales zur Inhibierung der Dextran Sucrase. Ein Verfahren zur Herstellung eines Curcuma Pflanzenextraktes und eine

Zusammensetzung für kosmetische Anwendungen enthaltend ein Extrakt aus

Curcuma Pflanzen wird in EP 2 057 995 A2 beschrieben, WO2010/070664 A1 beschreibt die Verwendung von Curcuminoiden wie Curcumin für die Behandlung von Augenerkrankungen.

In der WO2010/1 15852 A1 wird die Verwendung von Curcuminoiden in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Krebserkrankungen beschrieben, wobei die

Verabreichung des Curcumin bevorzugt oral erfolgt

Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine Formulierung zur Verfügung zu stellen, in der Curcumin stabil in Lösung vorliegt und die bevorzugt mukoadhäsive und retardierende Eigenschaften aufweist.

Die Aufgabe der Erfindung wird durch eine Zusammensetzung gelöst, die Curcumin, Polyacrylsäure, ein Lösungsmittel und wahlweise weitere Hilfsstoffe enthält. In der hier offenbarten Erfindung konnte überraschenderweise ein Weg gefunden werden, beide Eigenschaften - Anhaftung und Retardierung - in einer flüssigen Formulierung zu vereinen und Curcumin selbst in hohen Konzentrationen in Lösung zu halten. Es zeigte sich, dass Polyacrylsäure, die als adhäsives und vor allem

mukoadhäsives Polymer bekannt ist (Grabovac V, Guggi D, Bernkop-Schnürch A. Comparison of the mucoadhesive properties of various polymers. Adv Drug Deliv Rev. 2005 Nov 3;57(1 1 ): 1713-23) in Kombination mit einem Lösungsmittel in der Lage ist, selbst in flüssigen Zubereitungen für eine retardierte Wirkstofffreigabe Sorge zu tragen ohne dabei an Anhaftungsvermögen zu verlieren. Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung kann Curcumin in der

Zusammensetzung in einer Konzentration von 0, 1 bis 15%, bevorzugt von 1 bis 10% vorliegen.

Das Lösungsmittel kann im speziellen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Dimethylacetamide, polyoxyethylierte Ölsäureglyzeride (Labrafil), Pyrrolidone, /V-Ethyl- 2-pyrrolidone, /V-Methyl-2-pyrrolidone, Poylethylenglykole, oder Polyoxamere wie Methyloxiran (Pluronic L44). Bevorzugt kann Polyethylenglykol verwendet werden, das eine Molekülmasse von 106 bis 10.000 Da, bevorzugt von 300 bis 6000 Da aufweist. Polyacrylsäure weist im Besonderen eine Molekülmasse von 1 bis 10.000 kDa auf und kann optional quervernetzt vorliegen.

Die Zusammensetzung kann weitere Hilfsstoffe enthalten wie beispielsweise, aber nicht eingeschränkt auf, Wasser, Neutralisationsmittel, Viskositätserhöher,

Geschmackskorrigenzien, Farbstoffe, Konservierungsmittel und Stabilisatoren.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Zusammensetzung in jeder Form vorliegen, die für die Verwendung des Curcumin anwendbar ist, bevorzugterweise handelt es sich um eine flüssige oder gelförmige Formulierung wie beispielsweise eine Creme oder eine Salbe oder eine Spülung. Alternativ kann die erfinderische

Formulierung als feste Formulierung, beispielsweise als Zäpfchen, bevorzugt als Vaginalzäpfchen vorliegen. Curcumin kann beispielsweise als flüssige

Retardformulierung formuliert sein.

Bevorzugterweise kommt es durch die Zusammensetzung gemäß der Erfindung zu einer zumindest 10%igen, bevorzugt zumindest 20%igen Retardierung von Curcumin in der flüssigen Form der Formulierung innerhalb von 30 Minuten. Die Erfindung umfasst auch eine pharmazeutische Präparation enthaltend die erfindungsgemäße Formulierung und deren therapeutische Anwendung. Weiters umfasst die Erfindung auch die Verwendung der Zusammensetzung in Kombination mit einem Analgetikum.

Figuren:

Figur 1 : Freisetzung von Curcumin aus einer PEG 300 Lösung mit verschiedenen Konzentrationen von quervernetzter Polyacrylsäure (Carbopol 974P NF) gezeigt (grau: 0 % Polyacrylsäure; schwarz: 0,05 % Polyacrylsäure, grau strichliert: 0, 1 % Polyacryl- säure; schwarz strichliert: 0,5 % Polyacrylsäure). Die gezeigten Werte entsprechen dem Durchschnitt von zumindest drei Experimenten (± Standardabweichung).

Figur 2: graphische Darstellung der mukoadhäsiven Eigenschaften von reiner quervernetzter Polyacrylsäure (Carbopol 974P NF) und dieser mit 2 % Curcumin. Die gezeigten Werte entsprechen dem Durchschnitt von zumindest drei Experimenten (± Standardabweichung).

Figur 3: das HPLC Spektrum vor (oben) und nach (unten) einem Monat Lagerung. Figur 4: Salbe Nummer 1 , hergestellt aus 2 % Curcumin, 12,5 % PEG 6000, 19 % PEG 600 und 66,5 % PEG 300 war bei Lagerung für 4 Wochen bei 40 °C / 75 % relativer Luftfeuchtigkeit stabil. Die gezeigten Werte entsprechen dem Durchschnitt von zumindest drei Experimenten (± Standardabweichung).

Die Erfindung umfasst eine Zusammensetzung enthaltend Curcumin, Polyacrylsäure und ein Lösungsmittel in dem Curcumin löslich ist, wobei diese Zusammensetzung vorteilhafterweise eine verzögerte Wirkstofffreisetzung aufweist. Der Begriff„Curcumin" gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst Curcumin und Metaboliten oder Analoga des Curcumin unter der Voraussetzung, dass die

Metaboliten oder Analoga einen entzündungshemmenden oder antimikrobiellen Effekt aufweisen. Beispiele für Metabolite sind Dihydroferulasäure, Ferulsäure, Glycoside von Tetrahydrocurcumin oder Hydroxyhydrocurcumin.

Curcumin kann ein Isolat aus der natürlichen Quelle Curcuma longa L. oder chemisch synthetisiert sein. Curcumin umfasst auch Isomere des Curcumin, pharmazeutisch akzeptable Salze davon, Vorläufer des Curcumin oder Polymorphe oder Tautomere davon. Curcumin kann auch als Metallchelat formuliert sein, beispielsweise als

Kupferchelat.

Die verzögerte Wirkstofffreisetzung könnte auf der Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den phenolischen Teilstrukturen des Curcumin mit den Carbonsäure Teilstrukturen der Polyacrylsäure basieren, die durch das Vorhandensein eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Polyethylenglykol (PEG) stabilisiert werden.

Überraschenderweise konnte gezeigt werden, dass, obwohl Lösungsmittel wie beispielsweise PEGs mit phenolischen Verbindungen in höheren Konzentrationen normalerweise unverträglich sind, dieser Effekt beim kombinierten Einsatz von

Polyacrylsäure mit Lösungsmittel wie beispielsweise PEG auch bei höheren

Konzentrationen nicht auftritt.

Trotz der Bindung von Curcumin an Polyacrylsäure zeigte sich, dass das Polymer dadurch überraschenderweise nicht seine adhäsiven Eigenschaften verliert. Die erfindungsgemäße Formulierung weist daher auch adhäsive Eigenschaften auf Körperoberflächen bzw. Hautoberflächen auf, bevorzugt mukoadhäsive Eigenschaften, beispielsweise bei Mund-, Vaginal oder Rektalschleimhaut. Diese adhäsiven Eigenschaften sind besonders vorteilhaft auch für die Retardierung des Wirkstoffs auf der Oberfläche, auf die die Formulierung aufgetragen wird. Dadurch kann der Wirkstoff über einen längeren Zeitraum auf der Hautoberfläche anhaften, durch die Hautoberfläche abgegeben werden und seine Wirksamkeit auch über einen längeren Zeitraum entfalten. Die erfindungsgemäße Formulierung weist bevorzugt auch eine hohe Lagerstabilität auf. Curcumin, welches in flüssigen Zubereitungen aufgrund seiner Oxidations- empfindlichkeit normalerweise sehr instabil ist, weist überraschenderweise in den erfindungsgemäßen Formulierungen eine hohe Lagerungsstabilität auf. Der Gehalt an Curcumin kann gemäß den therapeutischen Erfordernissen der Zusammensetzung ausgewählt werden. Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung kann Curcumin in der Zusammensetzung auch in höheren Konzentrationen stabil enthalten sein, beispielsweise in einer Konzentration bis zu 2,5% (m/v).

Bevorzugt liegt Curcumin in einer Konzentration von 0, 1 bis 15%, bevorzugt von 1 bis 10% vor.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann jedes Lösungsmittel gewählt werden, in dem Curcumin gelöst werden kann und in dem Curcumin eine ausreichend hohe Lagerstabilität aufweist.

Als„Lösungsmittel" wird gemäß der vorliegenden Erfindung jede Mischung oder chemische Verbindung verstanden, die die Löslichkeit des Curcumin unter

physiologischen Bedingungen verbessert. Unter physiologischen Bedingungen werden ein pH Bereich von 4-8 und eine Temperatur von 30-42°C verstanden.

Bevorzugt wird mindestens 0,5% Löslichkeit, bevorzugt mindestens 1 % Löslichkeit. Die Löslichkeit von Curcumin kann vom Fachmann in einfacher Weise mittels bekannter Verfahren zur Löslichkeitsbestimmung getestet werden. Bevorzugt ist das Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Dimethylacetamid, polyoxyethylierte Ölsäureglyzeride (Labrafil), Pyrrolidon, /V-Ethyl-2- pyrrolidon, /V-Methyl-2-pyrrolidon, Poylethylenglykol, ein Polyethylenglykolderivat und Polyoxamere wie Methyloxiran (Pluronic L44) oder eine Mischung davon. Bevorzugt wird Polyethylenglykol mit einer Molekülmasse von 106 bis 10.000 Da, bevorzugt von 300 bis 6000 D verwendet.

Die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendete Polyacrylsäure weist im Besonderen eine Molekülmasse von 1 bis 10.000 kDa auf. Die Polyacrylsäure kann linear oder quervernetzt vorliegen.

Als spezielle Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung Curcumin, ein Lösungsmittel, Polyacrylsäure und wahlweise weitere Hilfsstoffe, wobei die Polyacrylsäure eine Molekülmasse von 1 bis 10.000 kDa aufweist und optional quervernetzt vorliegt.

Die Zusammensetzung kann weitere Hilfsstoffe enthalten wie sie für pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung bekannt sind. Diese können beispielsweise Wasser, Neutralisationsmittel wie NaOH, KOH, Tromethamol, Triethanolamin oder Diisopropanolamin, Viskositätserhöher wie Poloxamere, Zellulosederivate oder

Alginate, Geschmackskorrigenzien wie ätherische Öle oder Süßstoffe, Farbstoffe wie beispielsweise Lebensmittelfarben, Konservierungsmittel wie Sorbinsäure, Benzoesäure, Chlorhexidin, Benzalkonium Chlorid oder Parabene und Stabilisatoren sein. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Zusammensetzung in jeder Form vorliegen, die für die erfinderische Formulierung anwendbar ist.

Bevorzugt sind flüssige oder gelförmige oder halbfeste Formulierungen wie beispielsweise Gele, Cremes oder Salben für die dermale oder mukosale Applikation oder feste Formulierungen wie Zäpfchen Alternativ kann die erfinderische Formulierung auch als Zäpfchen, bevorzugt als Vaginal- oder Rektalzäpfchen vorliegen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch als Kombinationspräparat mit einem Analgetikum vorliegen. Dabei können Schmerzmittel verwendet werden, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind. Beispielsweise können es Opoid Analgetika sein wie beispielsweise Morphine, Fentanyl oder Methadon oder Nichtopoid-Analgetika wie beispielsweise Nikotinerge Analgetika oder saure antiphlogistische und antipyretische Analgetika wie zum Beispiel Salicylsäurederivate wie Acetylsalicylsäure, Phenylessigsäurederivate wie Diclofenac, 2-Phenylpropionsäurederivate wie beispielsweise Ibuprofen und Naproxen; Oxicame wie Meloxicam oder Piroxicam, nicht-saure Analgetika, wie etwa 4-Aminophenol- Derivate wie beispielsweise Paracetamol, Pyrazolone wie Metamizol oder Phenazon oder sonstige Nichtopioid-Analgetika wie Flupirtin.

Weiters umfasst die Erfindung auch die Verwendung der Zusammensetzung in

Kombination mit einem Analgetikum

Für die festen Formulierungen werden flüssige PEGs oder andere Lösungsmittel beispielsweise durch bei Raumtemperatur halbfeste bzw. feste PEGs oder andere Lösungsmittel ersetzt.

Bei Verwendung von PEG liegt die Molekülmasse im Bereich von 106 bis 10.000 Da und im Besonderen zwischen 300 und 6000 Da. Da es bei der Anwendung höher molekularer PEGs durch die Erwärmung auf Körpertemperatur und/oder den Zutritt von wässrigem Milieu zu einer Verflüssigung dieser kommt, ist die hier offenbarte Erfindung auf diese sinngemäß umzulegen.

Flüssige Formulierungen können Spülungen sein, die oral, nasal, vaginal oder rektal verwendet werden können. Mundspülungen sind eine besondere Ausführungsform. Auch als Nasenspülung oder Nasenspray kann die erfindungsgemäße Formulierung verwendet werden.

Die erfindungsgemäße Formulierung weist eine retardierte Freisetzung des Curcumin auf. Bevorzugterweise kommt es durch die Zusammensetzung gemäß der Erfindung zu einer zumindest 10%igen, bevorzugt zumindest 20%igen Retardierung von

Curcumin in der flüssigen Form der Formulierung innerhalb von 30 Minuten.

Im speziellen ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine flüssige

Retardformulierung. Die Erfindung umfasst auch eine pharmazeutische Präparation enthaltend die erfindungsgemäße Formulierung und deren therapeutische Anwendung.

Die Zusammensetzung kann verwendet werden zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von mikrobiellen Infektionen, inflammatorischen Erkrankungen oder zur Behandlung von Krebs, oder durch Krebstherapien

hervorgerufene sekundäre Krankheiten und Krankheitsbilder wie zum Beispiel

Schleimhautentzündungen und Infektionen der Schleimhäute im Mund- und

Rachenraum sowie des Verdauungstraktes.

Beispiele:

Die folgenden Beispiele sind rein exemplarisch und sollen die hier offenbarte Erfindung besser illustrieren. Änderungen und Variationen der folgenden Beispiele im Rahmen der vorliegenden Patentansprüche können durchgeführt werden.

BEISPIEL 1

Löslichkeitsstudien mit Curcumin

Für intraorale Lösungen muss Curcumin gelöst werden. Die in Tabelle 1 aufgelisteten Lösungsmittel wurden dazu getestet. Für jedes Lösungsmittel ist die maximale

Konzentration an Curcumin, die gelöst werden konnte, gelistet. Sofern Curcumin löslich war, wurde zu den Lösungsmitteln Wasser zugegeben und die Löslichkeit in dieser Mischung ebenfalls bestimmt:

Tabelle 1 : Löslichkeit von Curcumin in organischen Lösungsmitteln

Organische Lösungsmittel % Löslichkeit

Nr. Lösungsmittel

+ Wasser Mischungen (m/v)

1 Dimethylacetamid 4

2 Labrafil 3

3 A/-Ethyl-2-pyrrolidon 6 + 4 4

4 A/-Ethyl-2-pyrrolidon 7 + 3 5

6 A/-Ethyl-2-pyrrolidon 30

7 A/-Methyl-2-pyrrolidon 6 + 4 4

8 A/-Methyl-2-pyrrolidon 7 + 3 4

10 A/-Methyl-2-pyrrolidon 30

1 1 PEG 300 2,5

12 PEG 300 9 + 1 2,5

13 PEG 300 8 + 2 2,5

14 Pluronic L44 3 Organische Lösungsmittel % Löslichkeit

Nr. Lösungsmittel

+ Wasser Mischungen (m/v)

15 Pyrrolidon 1 + 9 1

16 Pyrrolidon 5 + 5 2,5

17 Pyrrolidon 6 + 4 3

18 Pyrrolidon 7 + 3 5

19 Pyrrolidon 9 + 1 5

20 Pyrrolidon 20

21 Capmul 0

22 Raffiniertes Maisöl 0

23 Cremophor 0

24 Glycerin 0

25 Kollidon 12 5 + 5 0

26 Kollidon 12 4 + 6 0

27 Kollidon 17 5 + 5 0

28 Kollidon 17 4 + 6 0

29 Labrasol 0

30 Hydriertes Erdnußöl 0

31 Pluronic F-68 3 + 7 0

32 Propylenglykol 0

33 PVA 0

34 PVP 3 + 7 0

BEISPIEL 2

Herstellung von flüssigen Curcumin Formulierungen

0, 1 bis 2 g Curcumin und 0,01 - 1 g Carbopol 974 NF werden in 100 ml PEG 300 gelöst bzw. suspendiert. Optioneil können 1 -20% des PEG 300 Anteils durch Wasser ersetzt werden. Zudem kann Polyacrylsäure durch Zugabe von Laugen wie NaOH, KOH oder Tromethamol teilweise oder zur Gänze neutralisiert werden. Die Lösungen sind dunkelgelb bis braun und haben einen fein-würzigen Geruch. Sie schmecken leicht bitter und es tritt keine Reizungen der Mundschleimhaut oder des Zahnfleisches auf. Mundspülungen mit einem vergleichsweise höheren Carbopol Anteil schmecken leicht sauer. Es tritt generell keine Färbung der Zähne auf, allerdings wird die Zunge intensiv gelb verfärbt, was aber nach einigen Stunden oder dem Essen wieder verschwindet. Wegen des angenehmen Geschmacks der Mundspülungen kann auf weitere Hilfsstoffe die den Geschmack beeinflussen verzichtet werden. BEISPIEL 3

Lagerungsstabilitätsstudien mit flüssigen Curcumin Formulierungen

Lagerungsstabilitätsstudien der unter Beispiel 2 beschriebenen wasserfreien Lösungen unter akzellerierten Bedingungen (40°C; relative Luftfeuchtigkeit 75%) zeigten auch nach einem Monat noch keinerlei Oxidation bzw. Abbau von Curcumin. In Figur 3 ist das HPLC Spektrum vor (oben) und nach (unten) einem Monat Lagerung gezeigt.

BEISPIEL 4

Herstellung von halbfesten Curcumin Formulierungen

Curcumin-Salben wurden auf Basis von PEG hergestellt. Dafür wurden Polyethylen- glykole in verschiedenen Konzentrationen und Kombinationen gemeinsam mit

Polyacrylsäure (Carbopol 974NF) verwendet. Eine genaue Auflistung der hergestellten Salben ist in Tabelle 2 und Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 2: Curcumin Salben hergestellt mit unterschiedlichen Konzentrationen von PEG 6000, PEG 600 und PEG 300 sowie Polyacrylsäure

Tabelle 3: Curcumin Salben hergestellt mit unterschiedlichen Konzentrationen von PEG 4000, PEG 1000 und PEG 400 sowie Polyacrylsäure

Alle Salben waren rot-braun und hatten einen fein - würzigen Geruch. Bei Anwendung wurde die Haut intensiv gelb gefärbt aber nicht gereizt. Die Färbung konnte leicht mit Wasser und Seife weggewaschen werden. Salbe Nummer 1 , hergestellt aus 2 % Curcumin, 12,5 % PEG 6000, 19 % PEG 600 und 66,5 % PEG 300 war bei Lagerung für 4 Wochen bei 40 °C / 75 % relativer Luftfeuchtigkeit wie aus Figur 4 ersichtlich stabil. Die gezeigten Werte entsprechen dem Durchschnitt von zumindest drei Experimenten (± Standardabweichung). Außerdem waren die Salben auch nach Sterilisation durch 15-minütiges Autoklavieren stabil.

BEISPIEL 5

Herstellung von festen Curcumin Formulierungen

Curcumin Suppositorien zur vaginalen bzw. rektalen Anwendung wurden auf Basis von PEG und Polyacrylsäure hergestellt. Um eine zu schnelle Verflüssig der Zäpfchen bei Körpertemperatur zu verhindern, wurde Poloxamer 408 (= Pluronic F-127) beigefügt. Die genaue Formulierung ist in Tabelle 4 aufgelistet.

Tabelle 4: Formulierung für Curcumin Suppositorien

Die Suppositorien verformten sich nicht bei Raumtemperatur. Sie waren orange-braun. Curcumin Suppositorien waren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von drei Wochen stabil.

BEISPIEL 6

Retardierender Effekt von Polyacrylsäure

10 ml Curcumin-Lösung bestehend aus 2% (m/v) Curcumin gelöst in PEG 300 und verschiedenen Konzentrationen an Carbopol 974 NF wurden in einen Dialyseschlauch gefüllt und dieser mit Klammern verschlossen. Ein Becherglas wurde mit 500 ml des gleichen Lösungsmittels, das für die Curcumin Lösung verwendet wurde, befüllt, und der befüllte Dialyseschlauch in das Becherglas gelegt. Das Lösungsmittel im Becherglas wurde permanent vorsichtig gerührt. Nach 0, 5, 10, 15, 20 und 30 Minuten wurden Proben gezogen und die Extinktion bei 400 nm mit einem„FLUOStar OPTIMA microplate reader" gemessen. Die Ergebnisse dieser Studie werden in Fig. 1 gezeigt (grau: 0% Carbopol; schwarz: 0,05% Carbopol, grau strichliert: 0, 1 % Carbopol;

schwarz strichliert: 0,5% Carbopol). Es zeigte sich, dass je mehr an Polyacrylsäure der flüssigen Formulierung zugesetzt wird, desto langsamer der Wirkstoff aus der

Formulierung freigegeben wird.

Dieses Phänomen dürfte auf der Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den phenolischen Teilstrukturen des Curcumin mit den Carbonsäure Teil- strukturen der Polyacrylsäure basieren, die durch PEG ausreichend stabilisiert werden. Wenngleich es bekannt ist, dass PEGs mit phenolischen Verbindungen in höheren Konzentrationen unverträglich sind, so konnte dieser Effekt beim kombinierten Einsatz von Polyacrylsäure mit PEG nicht festgestellt werden. Trotz der Bindung von Curcumin an Polyacrylsäure zeigte sich, dass das Polymer dadurch jedoch überraschenderweise nicht seine (muko)adhäsiven Eigenschaften verliert.

BEISPIEL 7

Mukoadhäsive Eigenschaften von Curcumin Formulierungen

Der Einfluss von Curcumin auf die mukoadhäsiven Eigenschaften von Polyacrylsäure wurde mittels rotierender Zylinder Methode getestet (Grabovac V, Guggi D, Bernkop- Schnürch A. Comparison of the mucoadhesive properties of various polymers. Adv. Drug Deliv Rev. 2005 Nov 3;57(1 1 ): 1713-23). Die mukoadhäsiven Eigenschaften von reinem Carbopol 71 G NF wurden dabei mit jenen von Carbopol 71 G NF 2% Curcumin enthaltend verglichen. Dazu wurden bei konstantem Druck 30 mg Carbopol mit und ohne 2% Curcumin zu Testdisks von einem Durchmesser von 5.0 mm verpresst.

Die Testdisks wurden auf frische bovine bukkale Mukosa gelegt. Die Mukosa war zuvor mittels Cyanoacrylate Kleber an einem rostfreien Stahlzylinder (Durchmesse: 4,4 cm; Höhe 5, 1 cm) geklebt worden.

Der Zylinder wurde bei 37 °C ± 1 °C im Dissolutionstester (Erweka DT600), der 0, 1 M salinen Phosphatpuffer pH 7,2 enthielt, gegeben. Der komplett eingetaucht Zylinder wurde bei 125 Umdrehungen pro Minute gerührt. Das Anhaften der Testdisks wurde nach 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 und 180 Minuten sowie nach 4, 6, 8, 23 und 24 Stunden überprüft.

Die Ergebnisse zur Anhaftung sind in Fig. 2 graphisch dargestellt. Es zeigte sich, dass es durch die Zugabe von Curcumin sogar zu einer Verbesserung der Anhaftung kam.

Desweiteren zeigte sich, dass Curcumin, welches in flüssigen Zubereitungen aufgrund seiner Oxidationsempfindlichkeit sehr instabil ist, in PEG Formulierungen eine vergleichsweise hohe Lagerungsstabilität aufweist.

Claims

Patentansprüche

1 . Zusammensetzung enthaltend Curcumin, ein Lösungsmittel, Polyacrylsäure und wahlweise weitere Hilfsstoffe.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Curcumin in einer Konzentration von 0, 1 bis 15%, bevorzugt von 1 bis 10% vorliegt.

3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch

gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dimethylacetamid, Labrafil, Pyrrolidon, /V-Ethyl-2-pyrrolidon, /V-Methyl-2- pyrrolidon, Poylethylenglykol, Polyoxamere, Pluronic L44.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch

gekennzeichnet, dass Polyethylenglykol eine Molekülmasse von 106 bis 10.000 Da, bevorzugt von 300 bis 6000 Da aufweist.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch

gekennzeichnet, dass Polyacrylsäure eine Molekülmasse von 1 bis 10.000 kDa aufweist und optional quervernetzt vorliegen kann.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch

gekennzeichnet, dass die weiteren Hilfsstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Neutralisationsmittel, Viskositätserhöher,

Geschmackskorrigenzien, Farbstoffe, Konservierungsmittel und Stabilisatoren.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch

gekennzeichnet, dass es eine flüssige oder halbfeste Formulierung ist.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch

gekennzeichnet, dass es eine Mundspülung ist.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch

gekennzeichnet, dass es ein Gel oder eine Salbe ist.

^.Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es eine feste Formulierung ist.

1 1 .Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Zäpfchen, bevorzugt ein Vaginalzäpfchen ist.

^.Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch

gekennzeichnet, dass es eine flüssige Retardformulierung ist.

13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 als

Kombinationspräparat mit mindestens einem Analgetikum

14. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung einer pharmazeutischen oder kosmetischen Präparation.

15. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von mikrobiellen Infektionen, inflammatorischen Erkrankungen oder von Krebs und durch

Krebstherapien hervorgerufene sekundäre Erkrankungen und Symptome.