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CN1259048A - 含有右酮洛酚氨基丁三醇的半固体药物制剂 - Google Patents

含有右酮洛酚氨基丁三醇的半固体药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备用于局部治疗人类炎症的半固体药物制剂(凝胶剂或霜剂)的方法,其中该药剂中含有右酮络芬氨基丁三醇和作为中和剂的不同胺类化合物。本发明药物制剂具有来自于存储稳定性高、产品随时间没有可观察到的外观变化以及较低的过敏和光过敏活性的优点。

Description

含有右酮洛酚氨基丁三醇的半固体药物制剂
本发明涉及制备用于局部治疗人类炎症的含有右酮洛酚氨基丁三醇和作为中和剂的不同胺类的半固体药物制剂的方法。用该方法得到的药物制剂也是本发明的目的，该制剂显示了来自于存储的高稳定性、产品随时间其外观没有可观察到的变化以及较低的过敏和光过敏活性的优点。
在局部治疗炎症综合症中非类固醇抗炎剂(NSAIDS)的半固体制剂(凝胶剂或霜剂)是常用的。
在治疗中所用的多数NSAID例如芳基丙酸或芳基乙酸衍生物在其结构中都有酸性功能团。在制备含有这种类型的NSAID的凝胶剂中能够使用羧基乙烯基聚合物(卡波姆或Carbopol(R))作为凝胶剂，这些聚合物需要强制性地存在于中和性的碱来增加它们的粘性以达到它们适当的凝胶作用。为了得到用这类型化合物的较好凝胶作用，该碱必须中和凝胶剂和活性成分。为该目的最常用的碱类是胺类如三乙醇胺和二乙醇胺。最近，由于氨基丁三醇[DCI氨基丁三醇，2-氨基-2-(羟基乙基)-1，3-丙二醇]适当的理化性能以及其低毒性，现在也已在制备治疗用的凝胶剂中用作中和剂(Bremecker K.D.Pharm.Ind.51(2)199-202(1989))。
从理化特性和毒性角度看，氨基丁三醇比常用的胺类如三乙醇胺和二乙醇胺具有显著的优点。就其理化特性而言，氨基丁三醇是一种弱碱的极性胺(pKb＝7.8)，它能够形成血浆pH左右的缓冲溶液，所以它也被用作等渗溶液(Martidale第31版)并用来控制输液期间身体和血液的pH。从毒性角度看，三乙醇胺和二乙醇胺都被证实具有潜在的危害，具体来说在体外细胞模型中(Santamaria A.等Ecotoxicol.Environ.Saf.34(1)56-58(1996))和体内啮齿动物中(Konishi Y.等Fundament.Appl.Toxicol.18(1)25-29(1992)；Melnick R.L.等J.Appl.Toxico1.14(1)1-9(1994)和ibid.14(1)1-9(1994))通过口服给药以及局部给药都证实二者是致癌化合物。另一方面，当把三乙醇胺包括在霜剂和凝胶剂中时，它能够引起刺激反应，这时由于它与制剂中的其他组份如硬脂酸酯结合产生的。这些化合物对人显示了极强的刺激反应(Batten T.L.等Contact Derrmatitis30，159-161(1994))。相反，氨基丁三醇能够降低或除去任何致癌性亚硝基胺形成的危险(Bremecker K.D.Pharm.Ind.51(2)199-202(1989))，这是因为它是伯胺，它能够形成不稳定的亚硝基胺类，这种亚硝基胺类在亚硝化剂存在下能够分解。而且，氨基丁三醇自身可用作呼吸性和代谢性酸中毒症的药剂(USP XXIII和欧洲药典第3版)。
在文献中，已有记载含有氨基丁三醇的口服非甾体抗炎化合物的药物制剂的制备。在这些制剂中，把治疗剂如双氟尼酸与氨基丁三醇和所需的辅助剂混合(Phillips A.Ep 293529，1988)，或者使用治疗剂的盐如右酮洛酚氨基丁三醇(Carganico G.等IS9202260，1992)，它改善了药物的口服吸收率以及其止痛作用的起效。
如上所述，最近氨基丁三醇也在制备治疗用的凝胶剂的制备中用作中和剂。所得到的药剂的物理特性在pH、粘度、特殊感觉特性和存储稳定性方面与用氨基丁三醇所得到的药剂的特性相似(Kim H.等JP07309938，1995和Tamburick S.等药物研究13(2)279-83(1996))。而且，由于氨基丁三醇的较低碱性，将其用作中和剂来增加更大化学计量的胺，结果，在胺的化学计量增加后，最大粘度区不会发生，因为当使用三乙醇胺或二乙醇胺时它会发生，但是在加入大量胺之后，所得到的药剂的缓冲力更高(Bremecker K.D.Pharm.Ind.51(2)199-202(1989))。氨基丁三醇已经用于治疗痤疮和牛皮癣的药物半固体制剂(凝胶剂和脂质体)中(Charu P.M.WO 9533489，1995和Hager J.-C.DE 4322158，1995)，用于含有前列腺素E、A和F2a的催产凝胶剂(Kravciv M.等，CS 276067，1992和CS 277720，1993)以及与水杨酸和烟酸一起用于油膏来对风湿病和关节炎起因或者运动员训练后疼痛的肌肉疼痛的局部止痛治疗(GB 1106580，1968)。最后，现已描述了含有右酮洛酚氨基丁三醇盐的半固体药物制剂，是以牙粉凝胶剂(Cavanaugh P.F.等，WO-9628144 A1，1996)或口腔冲洗液(Cavanaugh P.F.等，炎症药理学3(4)313(1995)和Kelm G.R.等，药物科学杂志85(8)842(1996))形式服用该化合物来治疗牙周炎和其他颊病。
所以，本发明的目的是得到止痛和抗炎药剂右酮洛酚氨基丁三醇的凝胶剂，该凝胶剂具有完整的存储稳定性，产品随时间没有外观上可观察到的变化。
按照现有技术，制备芳基丙酸的聚丙烯酸凝胶剂是起始于作为活性成分的游离酸，将其溶于适当的溶剂如乙醇并把它加入由卡波姆和水形成的分散液；最后用生理上可接受的胺如三乙醇胺、二乙醇胺或氨基丁三醇中和以得到所需的凝胶剂。按照该方法使用三乙醇胺或二乙醇胺作胺制备的右酮洛酚凝胶剂(浓度在1至3％之间)在1-6个月后，由于活性成分自身或用中和胺的盐的沉淀而变成泥状。这种沉淀甚至在20℃下的温度即通常存储条件的相应温度下更明显。
按照本发明，特别是使用氨基丁三醇作中和剂，没有沉淀出现，由此得到具有高稳定性(2年多)和具有良好流变学和摇溶性特性的凝胶剂。
令人惊奇地是，当这类型凝胶剂用右酮洛酚氨基丁三醇作活性成分代替右酮洛酚并且胺仅需要中和凝胶剂的所需量制备时，使用任何一种胺都没有沉淀。使用各种不同的胺作中和剂如三乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇，特别优选的并方便的是使用氨基丁三醇作中和剂，在均匀性方面，用胺使活性成分盐化，并且最重要的是产生较低的毒性。
用氨基丁三醇制备的右酮洛酚氨基丁三醇凝胶剂结果比常规凝胶剂有显著降低的光过敏性。
当需要降低凝胶剂中的胺含量时，可以考虑用右酮洛酚氨基丁三醇作治疗剂与二乙醇胺或三乙醇胺一起使用。
制备含有浓度在1.5至4.5％之间的右酮洛酚氨基丁三醇(相应1-3％右酮洛酚)的凝胶剂方法一般包括首先形成含有0.5到5％的卡波姆、10-40％的乙醇和60-90％的软化水的分散液，选择性有适当挥发油的存在(0.05-0.5％)。然后把该分散液加入含有右酮洛酚氨基丁三醇(占凝胶剂总重量的1.5到4.5％)和适当的胺(占凝胶剂总重量的0.5到3％)如氨基丁三醇、三乙醇胺或二乙醇胺的软化水(占凝胶剂总重量的4-10％)溶液中。之后，一旦出现适当的凝胶作用，就把pH调节到5至7之间的范围，优选6至6.5之间的范围。最后在轻度真空下给凝胶剂脱气。
当用氨基丁三醇作中和剂时，右酮洛酚氨基丁三醇也可现场制备。在这种情况下，方法包括在含有适当挥发油(0.05-0.5％)的乙醇中(25-40％)制备占凝胶剂总重量的1-3％右酮洛酚溶液然后把该溶液加入0.5-5％卡波姆水分散液。在15到30分钟的适当时间后，为恰当地匀化所形成的分散液，按与右酮洛酚等摩尔量的用量(在0.5至1.5％之间)加入氨基丁三醇，最后用0.5-3％的生理上可接受的胺如三乙醇胺、二乙醇胺或氨基丁三醇中和卡波姆以调节pH到5-7，优选6-6.5。最终在适宜真空条件下给凝胶剂脱气。
本发明的凝胶剂在常规条件下(15-35℃)长期放置具有长期存储稳定性并且具有优良的抗炎性和止痛作用，当直接涂到皮肤时没有可观察到的毒性作用。
实施例
下列实施例进一步详细说明本发明的方法。实施例1：由氨基丁三醇作中和剂把氨基丁三醇(+)-(S)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯起始制备成凝胶剂。
把40.8L的乙醇、0.1kg适当挥发油、57.5L软化水和1.5kg卡波姆装入200L带有搅拌器的反应器中。把混合液搅拌成均匀的分散液(15分钟)。把所得到的分散液加入到由1.4kg氨基丁三醇、1.85kg的氨基丁三醇(+)-(S)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯和5.65L的水组成的溶液，搅拌得到恰当的混合(15分钟)。之后，停止搅拌并把pH调到6到6.5的范围。最后，在轻度真空下给所得到的凝胶剂脱气。实施例2：用二乙醇胺作中和剂由氨基丁三醇(+)-(S)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯起始制备成凝胶剂。
把40.8L乙醇、0.1kg适当挥发油、57.5L软化水和1.5kg卡波姆装入200L的带有搅拌器的反应器中。把混合液搅拌成均匀的分散液(15分钟)。把所得到的分散液加入到由1.04kg的二乙醇胺、1.85kg的氨基丁三醇(+)-(S)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯和6.01L的水组成的溶液，搅拌得到恰当的混合(15分钟)。之后，停止搅拌并把pH调到6到6.5的范围。最后，在轻度真空下给所得到的凝胶剂脱气。实施例3：用三乙醇胺作中和剂由氨基丁三醇(+)-(S)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯起始制备成一种凝胶剂。
把40.8L乙醇、0.1kg适当挥发油、57.5L软化水和1.5kg卡波姆装入200L带有搅拌器的反应器中。把混合液搅拌成均匀的分散液(15分钟)。把所得到的分散液加入到由1.58kg的三乙醇胺、1.85kg的氨基丁三醇(+)-(S)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯和5.47L水组成的溶液，搅拌得到恰当的混合(15分钟)。之后，停止搅拌并把pH调到6到6.5的范围。最后，在轻度真空下给所得到的凝胶剂脱气。实施例4：由(+)-(S)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸制备成凝胶剂。
把408升的乙醇和12.5kg的(+)-(S)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和1.0kg适当挥发油装入1500L带有搅拌器的反应器中。把混合液搅拌15分钟。之后，把该混合液加入到由卡波姆(15kg)和软化水(575L)组成的分散液，混合两种组份并用机械搅拌器剧烈搅拌制备。搅拌所得到的分散液直到恰当的匀化，随后把它加入到氨基丁三醇(21kg)的软化水(55.5L)的溶液并搅拌得到恰当的混合(15分钟)。之后，停止搅拌并把pH调到6到6.5的范围。最后，在轻度真空下给所得到的凝胶剂脱气。

Claims (10)

1.制备含有作为治疗剂的(+)-(S)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸氨基丁三醇盐类(右酮洛酚氨基丁三醇)、凝胶剂和作为中和剂的药理学上可接受的胺的半固体药物制剂的方法，该方法包括把中和性胺和右酮洛酚氨基丁三醇的溶液加入到在适当溶剂中的凝胶剂的分散液中。
2.按照权利要求1的方法，其中的凝胶剂是羧基乙烯基聚合物。
3.按照权利要求1的方法，其中的中和剂选自于二乙醇胺、三乙醇胺和氨基丁三醇。
4.按照权利要求3的方法，其中的中和剂是氨基丁三醇。
5.按照权利要求1-4中的任何一个所述的方法，其中把pH值调节到5到7之间。
6.按照权利要求5的方法，其中把pH值调节到6到6.5之间。
7.按照权利要求1-4中的任何一个所述的方法，其中的半固体制剂是凝胶剂或霜剂。
8.右酮洛酚氨基丁三醇的半固体药物制剂，它含有凝胶剂和选自于二乙醇胺、三乙醇胺和氨基丁三醇中的中和剂。
9.按照权利要求8所述的半固体药物制剂，其中的中和剂是氨基丁三醇。
10.按照权利要求8的半固体药物制剂，其中的凝胶剂是羧基乙烯基聚合物。
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