[go: up one dir, main page]

HUE035264T2 - Pirrolo[2,3-d]pirimidinil-, pirrolo[2,3-b]pirazinil- és pirrolo[2,3-d]-piridinil- akrilamidok - Google Patents

Pirrolo[2,3-d]pirimidinil-, pirrolo[2,3-b]pirazinil- és pirrolo[2,3-d]-piridinil- akrilamidok Download PDF

Info

Publication number
HUE035264T2
HUE035264T2 HUE14816404A HUE14816404A HUE035264T2 HU E035264 T2 HUE035264 T2 HU E035264T2 HU E14816404 A HUE14816404 A HU E14816404A HU E14816404 A HUE14816404 A HU E14816404A HU E035264 T2 HUE035264 T2 HU E035264T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
straight
branched
branched chain
alkyl
tartalmaz tartalmaz
Prior art date
Application number
HUE14816404A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Frank Brown
Agustin Casimiro-Garcia
Ye Che
Jotham Wadsworth Coe
Mark Edward Flanagan
Adam Matthew Gilbert
Matthew Merrill Hayward
Jonathan David Langille
Justin Ian Montgomery
Jean-Baptiste Telliez
Atli Thorarensen
Rayomand Jal Unwalla
John I Trujillo
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52144776&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUE035264(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUE035264T2 publication Critical patent/HUE035264T2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

klHRtlkOtoltolMPiRtotiiJtAn-tonHRttl · VS !WRt».O|2.M»liW»!Mi -
A&RSLAMIDOK
Leírás
A t'AtÀt AlAAb IIKV?·Γ1F
.A találmány gyógyázzattlag akhv toaeretokiases «kAiaentoskas biztosit, tobitok kdaAb ttoAbtoslikdlktok badlalk, pirrôh>[2,;H>jp|razlniV As tbsyojetoA-stjpbidlibkalAtoasidokat As eaok aoatogjtol Az llyad yagyáletok aihtodwak .hdto« ktoés (JAK)· gâbâséak A totâiàîâay íáoya továbbá a veátobetokto ktotomaKd késtoööáayek, a veayûletck előállítására szolgáló eljárások, vtoswnbv JAK közvetítette ádapatok kezelésére és tne^toóséte szolgain tíssesA UM UM\\\ HA1TO! Ä pnsteinkmázok olyao «dalinak családjai, amelyek lekérjék bizonyos caopdAjálátoí feszforbákisáí kadí-'< e SK Ά , ' «. u j ν' \><sih\'i' ' i K c < \ r ' \ü VAkis ! to^* í f m. \ '·..<O 1 tokozott: ezptéSáziőbél Vágy toas ntêglél sAilkbyazásbók íidvregviáetobál vagy beregakbódásbbk biatve ü'XoSxVks? stoívíck vay> \ aetoack Atoxto \xsvv totomsokstobto otoada a< ss megFelein F toaa«ka<«ast \ztmoa betegség esetén íéltételézik, kaatok például » sem korlátozó «tódon ' rákbso, sziv* és érrendszeri megbetegedé-sekbe«v abvîgiàkbïsîv. asztmában ás egyéb légzési betegségekben. autoimmun betegségekben, gyulladásos beleg* sagakltoto asdtobatagságekbesy «itoábtoífess betégségs&amp;ben ás neurológiai batogségakkea, példéul Alzbeimer* bdicgségbád, A dads soagátotod kídássktivháii különböző, ad említett beiégségekbad és azokkal kapcstdaíos bétogségelíböA aajtozastosdtlássab sdiddhayctoátoÁvak tátóéssel, ájmptóziwi, jnitogotwissel, stotesktos szabályozásával 4$ stotmobdbássib összeSiggŐ biológiai sejtes váktszt vált kk A prottonkioázok ezért s terápiás beavatkozás szempontjából jeiestds enztotoszmly. Különösen a sejtes k se <«v, íí ».maato Ak e> Uto>'\kl * '-.k\ > \k ' s'\ tok. 1 tvn! to óvd! svo-vd a , tok a ito«',,>
Itoöed óússtoava, et ab, Géné, 2ÖÖ2, Abb, to Ynmaokz, et ai, Genome Biology, 3004, 5, 25j)}< &amp;avaj>iooiikboz kötődve á totokaisk áköváaák á JAKmt, «tely ezután IbszlbÄlto a ohotöhmceptott,. ezáltal tfekkolöhelyefcei hoz iélto a jeMtvwó maiéktoákazto nevezeteit á .szignál tmnszáuszer és traasskriyatoF ISTA.?} aktiváló család togjtotoík. sob vdgsbsocoa gtosexpfyssztobaz vsseb Számos eitoklobd ismert, hagy aktívába g JAK astoádat kksk tözé a eitokmek közé tartóznák o 1FN esaláá iFEbbsbá, IFY-Mía, ÍFNtónrega, ürnöm, IFM-garnntn, Jl·- .toii lton ?’ 11 '?> syptotAO.to(H m Itoto. to<d. Ili, t \ IV. \M Htot <, vt to\totok tepttn. 11-12,.11*23, 11*27 és IktoSJ, a közös gnasmeláne család j&amp;d, lltoto 1-to Ötoto 11-11 11-2 lj és 1,- LA TUÜ:, 11-a család {ll-A 11-5, GM-CSF}, egyidősé család (PPÖ, GH, PRL, TPÖ), reeepto? th'ozbs .kótázok, ybCb, P13GF, CSF-1., HGP) csö-groteia kapcsok racoptaaok (ATI). k^a;4 e \ -\ik''< - v \v,'o\> un,k»v jvw,· atixr jïcw Amw, y·^ Xï\,»>, ,s, \\ ν'. c\c Cs w, ·. v?\e ' k\ ' e ' W ' to w " ^tc u ,n, to w cto'ő'k , , % \ '>. ' ' <k JAÖ, AÁáO és TYR2 sbkôtotoç ás Rüítotoítob szintes valamennyi szövetben csptvsszéióbjk. Számos receptor a következő kiSföbtoétoájá JAK kiéáá jtotoiot kétesétől stoosabzák JARd/JAKX JARtoJAKé, JAKk'tYKA lA-R WYRk vagy JAK2ÁAK2. ÁUsslkivériétekbeo.kitnutalták, hegy a JAKA reszt vesz:-az jntmsnreodstter tejlb-désében, működésében és immeosziézisában. Az mvrassaktívité;; modulálása a JAKA kinéz akuvitúsánekgátié' sáb ktotoéáib heszitostosk bi;tooytoh«í kbktobázÁ lítosttobétogságeb kézéitAébsö (Mntray, W, À Jtntnenok, ÍM átotototoé (2Wk Ktosefeva, O a át ötoto, toto, ltod (MA): «Ahe«, k A. et öl. Cell, ltok (wpgk> Síik
-S13t (2002)), ín iközbétt él'kertllhetŐ k jARt-fÜggö erithropolerin (-8PQ) és thrombepoíédtt (TF€>) jélátvltéí (Ncaton-vs, H., sí ;R, €oR 93(3), 395--99) ( 1993); Rarganas* K-, sí ak, Ceti, 93(3), 555-95 (1998)). UM U >1 OSSZVKXxl U kS \ A ís ja tótti tty végyüitotó btótosií, snetynsk sítoRatoi képlete:
vagy gyógyászatllag elfogadható sóját vagy szötváíjái, vagy enaatlemeritt vsgy (Rtoitotoitottirsi, és ahöl RJeleötéxe a követketótk alkotta escpöttbát választott: hidrogén* detttárimo, (--) -03 sgysaés vagy-elágazó láncú altól, Cj-R elkloaltól, Cy-Rs aril, -ttmoociktósös vagy bielklnaos hsierasril, iaitoty 8 - éstoagy 9-ísg(t gyíköí tartalmaz, '{áriÍ)R-R egyenes vagy- elágazó láncú atkíl, {RfóíösrRR-R, egyenes vagy elágazó lánca tokit, (hetezeeitóusosjCj-Q egyenes vagy -elágazó ttoírit tótól, (Cr€3, egyenes vagy elágazó láncú totóOsril, ÍR--(¾ egyenes vagy elágazó láncú atktl)hctoto>a?tt, (CrQ egyenes vagy elágazó láaett totóijheteteklm, CrC6 sgyssea vagy elágazó láncú -pertínortótól,. €)-(¾ -egyenes vagy elágazó láncú alkotó, €)-R egyenes vagy elágazó láncú perflaomlkotó, halogén* elans, Ittfetól, amino, katett, amlnekarbonil, (R-R egyesw vagy elágazó láncú alkUlaminotettbosttiamino, (€)-(¾ egyenes- vagy elágazó láncú a;ksl)ssdööksrbsaiL -SOR·«, -SO;RSJ,' 'NRnSOxRi;;, -SORRítR vs -NRnSO^NRwR}«; ahol az tótól,-aril, és'betezoaril adott esetet egymástól Rlg-gél-tenöl sz-ubszdtoált: a kővetkezők alkotta, csoportból választott egy vagy több sznbszritócnssck balogén, hidtotó, metóxt, ammo* ciaao, altólansmo* dátlklkenmo, CR, amlnokarhonl-l, (€)-€€ egyenes vagy elágazó láncú tótóljmsiaokarijonll;és ( e stóotókü;
Rs-jelentése a következők alkotta csoportból választott; hidrogén,.deutérium, Cj~C« egyenes vagy elágazó .láncú áltól, €3-(¾ egyenes vagy elágazó láncú perfhmralkii, 'balogén és ciaao; A jelentése -(CRR,V(€íRR-tor—, aboi Ra, R, R és R,í jelentése egymástól függetlenül -a-'kővetkezők :fcőzű'l váüsikítt bák<'gén. R-Q egyenes vagy elágazó láncú, tótól, €)-Cs egyenes vagy elágazó- láncú, perítóoraltól, Ck-R; aril, monoctkínsos vagy blclkhssos heteroaril, -amely 5- és/vagy ó-tagú gyűrik tartalmaz, totóísR RtotR-R egyenes vagy elágazó táscü tokit, {heteroaril)€',-(·)> egyenes vagy elágazó láncú altól, halogén, ctomo, bíttíotol, €)-R egyenes vagy elágazó láncú, síkost, ammo, karbotó, amlsekarbonil, (hetetociklú-soslC) ·€';, egyenes vagy elágazó láncú sikít, (€)-€)> egyenes vagy elágazó- láncú- tokíltarik (€)-(¾ -egyenes vagy elágazó láncö tótól .tótots'öíiril és {€)··€« egyenes vagy elágazó láncú sítótifaetenxnklas, ahol az attól adott cseri ben .továbbá szabsztltnált a kővetkezők alkotta csoportból választott egy vagy több sznbszttmenssel: halogén* tndrotó, meinst,, amiao, altólamtno, díálkOamino, CR és--€'rC§-c1kloaltól;
Ra, R, R,R<, R, R, R, R és Rc jelentése egymástól függetleníti a kővetkezők kőzúl választott: .liitt-rogén, €RC§ egyenes vagy- elágazó láncú áltól, R-R -egyenes vagy elágazó láncú/perthtondtól, R--Ra mil) monoelklusos-vagy bicitóosos heteroaril, amely 5- ésZvagy ó-tagú gyúrót tartalmaz* (hobt. - , egyenes vagy elágazó któcií.attól, (heteroari!)C.;-Ck.egyenes vagy elágazó láncú totó),.heteroaril, halogén, clbao, hidastól, R- -G egyenes vagy elágazó láncé alkoxí, aminOx karboxi, amtsok&amp;rhonii, ttetenxáklnsósjG-G egyenes vagy elágazó láncú íökii, {G-G egyenes vagy elágazó lánc» a|kil)aril, lCj-G. egyenes vagy elágazó láncú alkil)·· ht-texte, íí. f. ee\\ïx-s> -agv elágazó läse« nkihbi-'tev'khix, ú\·: a? dk: .»ke; <·'·Λ'Φ·ί>; koohb-i xr ab,tettet xS következők aikotu e&amp;ov-'rthoí vskätexR egy '.agy k-bb sznhsz»nocnste; teogeo, hidrovk ikekiX:. ammo. alksUsnnc. xhalkilantnt'X f'F< c* G-v t, edttelkíl; ahol alternatív nteon R,. 'ä\ K es \.»gv IC • ,y;\ R onGe R,, IC, k G, G GO G K«'tte\ste Y cgv'iît kotext xagj C -< ¢, -'grene?. ahollanxct alkothat. éCvàgy, ailentslv módón, G Wÿ Rs rendre Ra, R<,, G W IÇî bártnolylkével együtt. egynCsssl Rlggsdeaüi kötési vagy Cä-Cj egyenes aikiHáncot alkotei; és/vagy, alternatív módon, Rj es R» együtt 3-ö-iagé, adott, eset« k' k χ·ι$χ Utókst1 \ !te n-'t <?! Λΐηΐ,νό g' eí«' akutíuttx IC ; teiemese· hidrogén vagy :dsnten.um: k C „ k . ex R X je X 'kk <,·>, n\t xud tl'vgs'* ten«! a vox ctl v.k'K ik1 YtexG-ztek hiCtOkCi» C Geg^ nes vagy elágazó lancó alkil, G-G egyenes vagy elágazó· láncó peröuoraiktl, G'Gaartl, aiktiartl, és íarillG ·€<. egyeöss v&amp;gy elágazó lánca sikít; Y jelentése. Ö vagy öt, akolba Y jelentése O, a értéke Ö;
Gbsz.ás Y’-hóz ísaposoiódé egy, és csak egy, pontozással jelöli késes egyes kötési alkot, a teáik »tea· í ' s í! X / xK'i'^t ha 5 'k ' k\ xx< \ ö > vas < xC',R i< <k k^ks 1 ?Vx > ke ex e\ s Re ik\t'\\,!x><, > R , vagy Z jelentése CRk Vagy X, ha a Z'-hÖz RapöSőíöáíb pontozással jelöl· kötés egyes kötés és Z’ jelentése G ahol Rió jelentése G-G alkil, <·><'(··:· ttrtl, ntonoeihlasos vagy hteklasos heietoarii, amely 5- és/vagy é-tagó gytlföt tartalmaz, {ariljCs-G égyeöes vagy elágazó l;teö aikib (teeyösiíljG-G egyeaes vagy elágazó láncé állói, (heterociklusosRC-C·, egyenes vagy elágazó láncú alkil. (CrG egyenes vagy elágazó láncé alktljaril, {Ct-> \?,e X X vgx X k 'X η χ· Ί Ma s, > -! , χ g. « s x '\>. ia χ χ- ίο \< x a<>., ú-os v x.k x>xl u.
ahol tsz alkil adott esethet· továbbá szahsztítsált a kővetkezők alkotta csoportból választolt egy vagy több χ'«'·, ík χχχ' ' Rexaus unn n,k\ oííxtt ixí 1 ibtC X és a hozzá kapcsolódó, pontozással jelölt kötések jelen lehetnek, vagy nincsenek jelen, ahol (a) amikor X jelen, van, Y jelente» öl, és X jelentése- Ô vagy — (CR-Röj--, ahol IC és IC jelestósé esyoisatöl ISggeííettiU hidrogén, deutérium, halogén, hidrexi, Cí-CC aikoxl, amino, CIC, Cs-G egyenes vagy elágazó láncé aíkil. G-G cikloaikil, G-Ge aril, monociklüsos vagy hieikhtsos beteroaril, atnely 5- és/vagy 6-tagú gyűrűt tartalmaz, {aril}~ G-G egyenes vagy elágazó láncú alkil, (G-G egyenes vagy elágazó láncé alktllhsteroaril, theteroariltG-G sgyeoes vagy elágazó iáneá sikil, vagy (hetezocikteösjCrG egyoses-vagy elágazó-láfiOé alkil, te a pontozással id-'lí kotcxxk n'k'n V utcák <- χχ'χχ'χ \ot,'-ck, at. > -mnhot · < tkkv ο , χ \ Ok 't '\e t \ » ) 11 ho - k,oor <o< a pontozással jelölt kötés X és “fCHáC-- között nincs jelen, és annkor X jelentése -{CRJCc- ós X közvetlenül VMtoz· kötődik; és (b) -amikor X .nincs jelén» a pontozáséi jelölt kötések. otiKsenek jöláo és n értéke 0, ahol smi-1 cs λ kleotxtk' Y, tó -az Y rtow H xal χχθ, kOúedí, ki ? kk-ntok t /' etetése C ’-egx N. -v /-koz Ktpevo-Y'io ixootx^zaaxciklok kétes ecxex tees, a/' be, C-petecdo poek· tete kklt ketes nme? sete, vagvtni'jZ jelentése C vagy N, 2* jelentése C, a Z-’-bóz kapcsolódó, pontozással jelöli kötés egyes kötés, a Z-hez kapcsolódó, pontozással jelölt kötés nincs jelen, ahol az Y jelentésű N-atosn R2-vç| és a köztük lévő atomokkal együtt ö-tagú gyáréi alkothat amely adott esetben G-G egyenes vagy elágazó láncé alkil vagy G-G cikloaikli csoporttal SíSibskótpáb; és >, > , χ. χ ·> v,k.l ». cv ο,, <1 ic-kiUno t i'ik, 1 Má* szempontok szerint a találmány iárgy továbbá;· .gyógyászati készítmények, amelyek gyögyászaúlag elfogadható hordozóanyagot és találmány szerinti vegyü letet iartalH-ssesak; eljárások a kővetkezők közül váfesztóh rendellenesség vagy állapot kezelésére vagy otegelözéséte: reumás artótssz, fesurigyulladás, étgyuiladás, peospbjgns, bullous pemphigoid, gyulladásos Ixílbetegség, közte Cmfoí-hefegsög és fekélye» vasiághúigyidhídás, eoihikis betegségek, véghélgytóladas. «ezihöfel gyotgofo hélgyuliadás vagy masztoeitózis. Alzheimer-hetegség, lupusz. nefritssz, szisztémás lupusz eriletnatózlsz. psze-oázis, ekcéma dermatiilsz, viszketés vagy egyéb vísekafeses állapotok, vidUgo, aiopeesa, aütóbmmm. pajzsmi?·· rigy-teudelfestességek, szkíetózis multiplex. mpjor depresszió, allergia, asztma. Sjogmn-betegség, Reiter* szindróma, poiymyositís-dermatomyostós, szisztémás szkierózts, poiyarieritis stodoss, száraz szem szindróma, Ma8himoto-paj?s,mirigygyulladás, autoimmun hemotóikus anémia, súlyos vérszegénységgel összefüggő autoimmun aöóüás gssztritisz, autoimmun eokefátemisiitiSz, -autoimmuo -orchids, öcodpasimtí-beiegség, autoimmun íromfeooitopénia, szimpatikus etóalatta, myasthenia gravis, Gsssves-betegség, printer bíháris citrom^ krónikus agresszív- májgyulladás, membrán giomeralopátia, áttótetetf szerv kilökődése, gmó-versus-host betegség, áíöltetett szerv- és sejt: - mint példán! csontvelő, porc, szaruháriya, szív, rntervertebrális lemez, hasnyálmirigy-sziget, vese, végtóg, máj, tüdő, izom, mióblaszt, ideg, hasnyálmirigy, bőr, vékonybél vagy légcső vagy xeno-transzpíantáeió - kilökődése, közte Cogan-szindrőma, spondylitis aßkylopoedoa, Wogeoer-granaiomatózss:, autommmn alopecia, k típusé vagy fiatalkori onkofoetegség, cukorbetegség .szövődményei vagy pajzsmirigy-· -gyulladás, krónikus tüdőbetegsége akut légúti betegség, cachexia, rák,, közte emésztősz«rv.i/gyomor-békmtd-szeri rák, vastagbéhák, májrák, bőrrák·, közte hteostót-nusor és laphámsehes· ksmbtóma, mell- és emiödagau-at, petefészekrák, prosztatarák, leukémia, aktivált, ö-sejtszerá. felnőtt T-ssjtes leukémia, thffez nagy B-sejtes-limfótna, vesetók, tüdőrák, i'zomrák, esosuák, bólyagrák, agyrak, melanóma> közié száj- és mstószt-tókns meianóma, Kaposl-szarkórua, szeptikus -shock, kardiopuimonárix diszfunkció, ttkui mleieid leukémia, T-sujtes-akut 'innfoblasztos. leukémia, mieiőma multiplex, tnteloproliferadv rmdeltenességek, proliferativ diabéteszes rcítóoplúfo, angiogéunel kapcsolatos rendellenességek, közte szolid htmorok, hasoyáhofoigytók, agydaganatok, gllőmák, közte aszuoenóma, oitgodembögiiótna és glioblasztemá, -akut- központi idegrendszeri trauma, közi.« trtmmás agysérülés, agyvelőgyutladáS;, agyvérzés és gerincvelő sérülés, epilepszia, götosrohamok, neuro-degenerációval - közte Afoiscimcr-kóp Parklason-kór. amioiröiMs laterális: szklerózis, Huotjpgtoo-teór, agyi Iszkémla, a fomtotemporálfs lebeny demeneia — és nettropsziehiairisi rendellenességekkel - -közte szkizofrénia, a. bipoláris rendellenesség, szotongás és auto--áédtestek. álfái köz-veikéit eókefalopáliák - kapcsolatos krónikus netsromdar.omáeiö, szembetegségek,· -rendellenességek, vágy- •••áilépsitök,· közte a szem aatehmsyn betegséget, szaruháriya- és- kötöbériya-gyalladéSj tavaszi köiöbertya-gyulladks, uveagyatladáSj közte Bekcei-betegséggel összefüggő uveágyulládás és koniaktten'ese indukálta uveagyuiladás, száruhártya-gytdiadás, berposzes szambán-lya-gyulladáa, képes szarubártya, attaruitártya-cpiíéhum. dtsztföbája, keramíeukóma, szem· pemphigus Mooren-fekély, Inhártyagyalladás, Grave- óbalmogábá» Yogt-Koyanagi-Harada szindróma, kerstocopjunstiviös siess (száraz szem szindróma), phlyctenule, szivárváuybártya- és. sugártest-gytdladás, sarcoidosis, endokrin ofialmopátia, szimpatikus szemgyulladás, allergiás kötöhártya-gyuíladás és szem neovaszkulanzációja, araely eljárás magában foglalja azt a lépést, melynek során egy alanynak az Itf Ismertetett vsgyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó készítmény hatásos mennyiségét adjuk he; eljárásuk a következők közül választón állapotok vagy rendellenességek kezelésére- atóptás dermatitisz. ekcéma, pikkelysömör, szklerodermai lupnsz, viszketés, egyéb viszketeses állapotok, allergiás reakciók, köztük allergiás dermatitisz emlősökbe«. io allergiás tsieghetegedései, beleértve a harapás okom túlérzékenységé!, oxn ekototiát, csak A no. saka'-vasn, <\oU<»34'"» lótna mcgU'te ?,Ό'sek \iu<’ b^m? topon túlérzékenység és krónikus obsntktiv tüdőbetegség, amely eljárások sorén az arra rászortdó emlősnek a találmány szerinti vegyidet vagy annak gyógyászati-? tgtagadható Otmemmosan n * !xawii\tto.an tö Abo '» ip «'•ex ,s n \ \ tt, i(umikt'\>.l\)li \Vt Λ ndalotans j"hb m,gCíS-"n.t s,otgnba a, sbbré, , tok poidAcni sceigsto iotas Λ találmány ptrroiof2.3-d)pir«5Űdinil és pirroio[2Ad]pindmjl akril&amp;nndok és analógjaik egy osztályára vonatkozik. Résslétésáíhbea, a réláhúány olyan. ptovtoydAálpirimjdlpii és hirrölpj2,3-öjplriöióil ainsiásPiitokát róagúkbart foglaló végyréétskre yosatkozik, anrélyfek JAK, és különösen a JAK3 htóbitóroként sikálmákharöló fka 1 főn mám, nt ,>0 lset oA»' t a'siy«', Aonklc toctostontj» megenhtook t .ot'ke η o!t:gyindásoö és a példákon koresziül
Az ”aiki!" kifejezés önmagában vagy komhsoáctóban egy aelklusou. telített Cj.R-,,-ί képtéré szénhidrogén csoportoi jelent, atnely lehet egyenes vagy elágazó láncó.
Ilyen csoportokra péids a menk euk n-propik tzopropth. n-Ottok izobutil-, szek-buol-, tere-bots!-, penttl-· tze und , Όλ^οίι o<\-a\ υ,Ά\>ρ o a s n tj η ό ' ' ΡΆ'ηρνί η s νη< te η<. í >ai,s ' ν Az alkil és a különféle szénludrogétKartítkím csoportok szénatomszáma olyan előtaggal van jelölve, amely a nnrieb:lan.^zbeo oys .da<'s,>ntohó t>\ c >\ naysi-obb s?,-nnns!»s-z ,(notmlot s sg>»s a í\ C, ototag f es <g<s,' szánté szénatomokat jelöl így példán! a Cj-C- alkil egy I -6 szénatom«» alkilcsoporiot jelent. A „hidfökl” kifejezés, ahogyan itt használjok, egy ÖH gyököt jelent, A Jxeteroelklnsos’' kifejezés telített vagy részben teilte it (azaz nom-arotw) heterociklsstz utak amely (ha a hetorooikhís egy szénatomhoz káposo-lOöllí i egy gyűrűs nitrogénatomon keresztül, vagy { valamennyi esetben.! egy gyűrűs .szénatomon kérésztől kap-c-ntodnat l gsanugs, bu '„nbs.toOuh, i *'tihsrtttv.em> <,ha szénatomon kmetond k«:x ,ni<toA) e-,o eturox nto,· k ·, n,ttomon ·, jg\ »nvoA >t ,- ré'Ctrt e<> e\u.e > .w t o non b< \e, -.vdt e, < I t-'itotn >> petA k .·. - v.voanö. <«., (idim, ov.nnf oz.ii.bn' οοΆ dto'-n «to prrot.ínn k ' ti « t 'pn t nt ppvoond I AmvU mn.ln»’ plperazirék uzepaml. osepatttl, oxazepanh és diazepirél.
Az „arif ’ kifojozés egy aeotnés itionocikinsos vagy biéikhisos szAikkkogtmze utal, amely gyűrűs szén-aíotnon keresztül kapcsolódhat. Ugyanúgy, htt szabsz; Itoált, a szuhsztituens elhelyezkedhet a gyűrűs szénatomon kumo'\kA<' ,í Am „hl tn satilrén I es \thd y Vütl s- n.rtttuensre peloan: az ahol, htoroxn. beteg ό< ofrt ,ök \ un.m. 'mottó ka ΐηο,ηηΑο sré ke 'wt. es« ? xzto's/nn.ah best A \ „hctenvnd" kAovzex eçv aronots heteroesklusra vonatkozik, amely kapcsolódhat egy gyűrűs szénatomon kvtm/ttil ionodon e-otrény sajt egy megfelelő vegyértékű gyűrűs rétrogénatomon keresztül fisa a hotewfktas xn.'5\nomhoz ktpssolotokl Ugyanúgy, ha szubszptuált, a sznbsztrtuens elhelyezkedhet egy gyűrűs vonatomon ! mmden esetben > ' ,tgs < os megfelelő vegyértékű gyihűs nitrogéoatotnoa {ha a szubszrituena szénatomon keres/tnl kvp\toh\b>k> MUntzo példák a benn ftnosó, pirtohl, pnazohl, mndtoA! ovazohl, !'<' si/ohl, tta'Ohl, utotiarolth trta.o.d, osad.a-ol i o A,mohi. Ivoszoht, pntdtl. pnviazmd, ptnnndtnd os pevtznol Λ „esklcalkú" kifejezés pôenb.to nitoumklnsos, teiitetetk €AU,;_: képletíi szénhititogéncsopört, A példák közé tartó-tk a uktoptepík 'nUeottitk uUopentíl, eiklohesil és cikiobeptil. Hacsak tnásképp nem jelezzük, egy eskloalktk'soporr '-b x.-ca.n-omot ;?oAn m. A "haló” ο "balog·'» keensese\ tluorídra fFj.-klotiiha {Cl j, btoatidtn (Bt) vagy jothöra ól) vonatkoznak.
Λ?: „emkjs” ktlézpjés emberre, hsszöháiteá vagy íérséskkfá yöosíkoaik. A „tórsáikk” vagy „társállatok” íd&amp;jéáés- házi kedvénekét» vagyháziállatként taítótí ai'Utökía' vmiaítea--vk UvvíUm4n y^msk λ kr-tv s^uxJul i v "* s A U> i\Ui''U!'Vl t^'í8i.ivCl«v<ng\’ihuwA srb., ovulas:., vadaszgorenvek: es madarak. A „haszonállat” kifejezés olyast, mezőgazdasági környezetben tenyésztett vagy nevelt állatokra vonatfco-r k. aek-'M'k \ «nekeki'î cot ! veid wt, kín b\[S w mvb'» <· igv -aaese^t ksaA ϋι\«ΐ’,ν> Κ\!ί'. , K,l,k >1? >,·. <<m\ ! ΙιΛκ ΐχ il < It !\ , 1, 'ΓΚπ k'MS U>H ·. \. TV - S\ í„ví m.S \t p.'kxj'« \»-\ j\ma bek ke, k'-.ík s's --.--,,1-. u|\' Peh 'V\C itawckit ". m,t „h ^onn m «1 s ak !.", ci'kk kassák és pulykák. \ , seres ' ^>a'\ „kc'ek'. ' ksfvse i'> .>. ix-ti's s.?v’!x'.\ si'sak'i-cht'sscg!'.' 'a·'?, -dkipi'ilw Sapes,<?οό··> mu·', tek enyhítéséi jelenti, vagy a további tünetek fokozódásának vagy romlásának megakadályozását. A paciens hetegaegevek ss ai'apsUoak *ugg\,órvebert t kiélés” klréíezés, iihögyart itt básgöáijiik:, magában ióglalhát kurarir. palhunx <a megekvó keze?'* Λ kezeks magában foglalhatja egy, a találmány szerinlt gyógyászati I Sizr.me.n. bod's»,;; s«,rs terapukxa. kombmasiotin \, tertpv-swj 'í.vasoV' 1 tfe}e. »'s s<;\ s. e kezességét jelölt a betegség megelőzésére, vagy súlyosságának '<í\»,í ,r s süt ü'A's· Jkemh <v dk-rt ,n ' '<>. ps.'kA·' te k rs, < en k.tp>'v<\\<o 1 .»w o.zlfexh.txt'Ol.m \ tempi m naí^t'i. ' ksfepviSt egyenes ícknnvk keil tesonsetu s „heí.kotn k.ve’es 'ss^ps. ·ο.·\·ϊ. \,tev enyfotes kilese.s. s sel, sis msssdk,"·υη'0>'υ ok n tempi a d k nsá jp i, ;< ",n sΛ t se ί,ϊ. s?, r nxtnivisegetsek scik sw, <>, s ; w-i?,d valamennyi egyedi hatóanyaghoz képest, amely a rák, a szív- és étrendszen betegségek vagy ;s fájdalom és gyulladás súlyosságának javulását, valamint előfordulási gyakoriságát célozza, tniközlxtn cikérhll ás aherhátiv toripvkPvr ie.krwen kapesvkwio ksrm Oiellckhatzsek A „gyógyászaülag elfogadható'’ kifejezés jelentése. hogy felhasználásra alkalmas emlősük, rársál latok vagv asztaliatok eseten üt s',hs'tn„in ikií i,<' s,nk e hs", /ok uorntk n ',\í -usa\ ' \ vsopottboí -«ίλο ·, szubszthuens a másiktól függetlenül választott. Ezért mindegyik szubszsitueus leket azonos a többt s «ihï.zuuK'ns'u I vagy a/okiol eltérő.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE A találmány tárgyát olyan új vegyúletek képezik, amelyek szelektív JAK3 modulátotok és alkalmazhat tok a JAKS dtszregulációjával kapcsolatos betegségek és állapotok kezelésére, A találmány tárgya továbbá ilyen .1AK3 modtdátorokat. tartalmazó készítmények, valamint ezen betegségek és állapotok kezelésére és tnegeíózé-•seee -szolgáló eljárások.
Ennek megfelelően a találmány tárgya tovább egy vegyidet, melynek szerkezeti képlete:
vagy gyegyssyailMg elfbga<lbaié sápi vsigy sáélvátós, vagy esltótótóüéstó Vagy tóa-ssteteenteeí, és «bel G jelentése a bévstbestób altótóá espptótltót válasstóá: b bi vege». Gáttól un» C; -G, egyeses vagy Mage-2Ô lèneé. alfâî, MGCs sGeslkiÇ G-Cj&amp; abl, xpeaetóblnsps vagy Msàklases hetvttóatib éseely > èsZwgy Gtttgà gyürát saeabeaa, (ai-iljGi->G «gyesss vagy «Ug;s:8ó látóié alklk {tnaatt»tót}G--Cí egyvetó vagy eMgaeé láeeá tóká. tótóeetóiklvSösjCs-Cj egyenes vagy eMgtótó ItóaM áltól, RG G sgyetó;s vagy elsgsG Μήνη tótól-ani, CG -C'a egyesien v;sgy «Mgase Iáévá sltóljGletvattk (CíAM ygyvass vagy elágavé M»e» »itóbbetsvxStóvs.: «j-G, egyenes vagy tóágasé bántó pstótótóstkil, v.j-G. egyenes vagy elégésé Mséé albest, G-Q egyenes vagy aV>?;;-G látó;» petókivitóksíxí, betegén, sMixí, tsléi'etób sw», katboxg sstótótóatknntb ÇGQ egyenes W>‘ ^gsesá Mneg aMjimißokarböÄmbö. IG-G egyenes vagy elágastó lenen atkil}ai;ntn»b:áiGíatb GOGa -sorg,-NRíjSOjB-i jj GOSHGsG« éS -NRíjSOjNR^}?jg tóvá a? attól, stil és Itstetnai'll atkát eseitxai. egyiaástél tag· vetG'l'tó ;»»l\'«'läfeä tó } \i.V-Çtl \ ,’»S altóáte ...àîYYVVV sábte.'t«« W\ vavg »«!«' '..'tó'tóíiftó'ítóM.! btótótól, hslioxi,. tnetetó, satine, viene, alRIMnisse, tlfalbitanntsii, CFä, mibwk^?ß»:U, (G-G egyenes wgÿ elégaG Mb-né attótktótótókaetxtóil és (';-C·. elldöaíkik Rí jelentése a következek alkok« csoportból választott- hidrogén, ileoáh'bnn, GY. egyenes vagy elágazd láává elbll. G,-G egyenes vagy elágasé M»«á yextksxiátói. hstógéxi ás Magig A jelentése "•iCR.sRG'(CGG.k'·-, sliel R» G< G G G jelentése egymástól RlggelMtóll a bóvetbeaék k»éál YsMagaá i:: hidrogén G-G egyettés vagy »tágasé Mává atósg C-G egyenes vágy elégés» léssé gSxG»nsltól, GeGe stíl, xtxmovibilgses vagy kbábtósáe betósenél, sótól» é- étótótgy Gtsgü gyaftá taítéknas, altólatll, iat-tlRGG; egyenes vagy aMgaG Mneé áltól, ljmtex»gijt)G-:G; egyenes vagy álégaéó Maga alkíl, liaM-gáti, tógáig láitóasii, CsAk egyenes vagy elágasó lánefl tóban», amin», karban», amlagbasMamh <bg^x>elkl«-•sxóíá-G egysssss vagy elágazó Macs tótól, (G-G. egyenes vagy elágazó Mae« etMlkml, AGG, egyenes vagy tóágasé Iónén tóRsl.tltóteroaiál és (GAk egyenes vagy elágnsé Masai nltóllltóíeroeiklas, tób>! sá áltól actóa: eset-tóm mvéljbé seabsmköélt g bévetketóik alkelta »sopmtbél váMsetsRt egy Vagy tébó xnabsatltnexissel: halogén, tóüxntó, iyiseái, amxfiá, alkitaxtóosx Älkttsmine, CG ás GAk elkléáikíb G> Rg G? G, 1Ç, G, G> G és Mjq jelentése egysátlstól t»ggettá»»l a bövgtbátóC hágni válsssóett; PIG mgátó G-C: egyenes vagy »Mgas» IMíeö tótól. G-G aayanav vagy eMgavá Iáévá pcrtóveaítól, ÍGCG sríi, gíeavgltóáSös vagy btótótóses ligtea'gsMi, aatóy S~ estóagy átóegö gytótól: tanatóiav, (attólGAtó egyenes vagy elágaátó iá.««« ailvL (Mwwí0CG€s egyenes vagy tósgíató látóstó tótól, ígagrcwtó lltóégáM tóaáö, ítótóvtóá Cr •'Gv egyenes vágy Magasé Masa tóketó, aeáne, MtóggG agii.-nökgGvasl, llMggsxStótó.sesXGG ágyeaes vagy eMgítóé latién tótól, (GAÇ egyenes vagy élágsgé láncé áltóiistG (G~G$ egyenes vagy elággaé léaeé elkil}· beiéi-gaiit és iCs Ató egyétótó vagy elágaaé läse» altóMlseleAvMlas, ntótó eá altól etótó esetben tevábhá ssábstóítóMlt a átóvetbeagli alá tata asópeMbái válsssltótó sgy vágy Itótób séltbstó tói Vliese 1: áaMgésy etóretó, iáetötó, aitóntó sátóMeáae, tóalltóatólsg, CG és £·»-£§ tótótóáltób ebei «tlltóWív íaétótó R« vagy G eSGagy G vágy M? tettóitó G> G, R*, G, G vagy G hsiaeelyllMvel együtt bélést vagy CgC, egyenes altólMáeét alkotMíg étóvagy, sllvttsaév intól»». M< vagy G eetóea Rs, G> G vagy G bágeeiytóével együtt, egymástól lüggetlenül Itótásl: vagy G -G egyenes tótótóássét albethag éstvagy, »livenattv ntóttón, G ea G egytót tótó-tagá, aáett esetó l?en egy vagy bél Ö vágy M asameí tattaMigyá gyltótó atótóhab G i jétótóáse Itóéfégitó vágy iteatáttóníg
Gx IC η Gü ás Rm jelentése egymástól függetlenül a bévetóetótk beetó váMsattót: hltóngá», <YG egyenes vagy elágáa» látó:» »Ibit, CrG egyenes vagy elágattó látóié pastótótóslblt, GeGe etál, altólárll és laiáílG -G
«gyaSSaS Vïâgy V. Ssg.&amp;Z:> Isssek alklk Y jelessósse O :· ;';gy X, iiîitas; Y jeleSkásé sók ïs áóéks k; X-lsez és XMsóz bnnassolbsle eg y. ás zsák egy. gássazsasal j'Ät káka egyes kft;bs: allen.. &amp; nsgstk sssees '\l5 s ' \ \' S ' e ·. 1\ s, gsvk '" \ ' '' «ssk <· - ' k<\ ' ' \''\ w w ' , ' , V V \ \ ' "?s ' k vagy Z jelesstese Cll,?. vsgÿ X, ka. ;; Z^häss tepcsokWó, pesslnzksaal jelftls botsa egyes kólbs bs ÓÓ jelentesà C; aises Mss jeláótásó CrCi ÄU C«As kill, nzabtklkbaass vagy bieilXesas keiatöarlk azasly X bs/vagy S-lagá gyárik tasasxlsrsaz, <i»H|}C'vCs· kgyáaáa vggy elágazá laskk alblk {lse;es'e8t3iX0;'-C4 egyass;;s vagy elágazó îâacg ÄX thetesyaskibisösiCrCY egyálseé vágy elág;;bá láneó sikh, (<XXX ágye;sea vagy fetóggaó lássak slkli)a;ás5 <€·Γ •YR egyexaxs vagy elágazó iákét; sSkklsseseteárih wgy i<ôXX egyenes vagy atágsszó lassen alkliillntasesSklag raised az állói Át eseiáee téváSásá szóbazóseálS a káveikázók alkólSá áéópóóSsóS választóit íYy vagy tóbá szöfesasiíuesíssák balögbss, Issátexk Xüetasó, atrásó; CFj ás óó-ká áikláálksk X óz a hozzá Snigaseibíle, gesítozásaal jalált kótásek .dass laisalóék. vagy ?sásésá;sek jáles, ábál (a) ansllóá X. jaieo vsa, Y jeletsSése ók bs X jáleatáse O vagy ahni S« bs äfe játesssáse egyxaáiáói sjSggetiááói áSótogásá dee tarisse, hatogéas hittem, CyCk Äoxi> aáksxo, Üky €i-Xg agyesses vagy elágazó Ιόχζϊό sslSsli, cyc§ eskisaóiók Cx-'Ciü nók sseasoélkhssos vagy bielXosos betetesnák ssneíy Χ aaóvagy óáagó győski ttazahkaz, (attl)-Ó:rC;. egysoros vagy elágazó lávák sikk. agyesass vagy elágazó lássak alióilheiansai'lk SkeserossálSCrCs
egyaszas vagy elágazó iássekaiktk vagy CisbtgzoeikiksosjCe’CX egyesssa vagy elágazó lánek áíkík ás a ssbátóz&amp;sai jsklk knlásek jelen vasasak ka agyas kötóabk, aböl ysblkav ·» bsklka ö bs X Iglgniksg 0, .áss 0 Íl-báa kólóik sík á pessta-zásseS jelöli ksbàs X év bózaii tssses seien, ás atósktsr X jalesssbee ·ΧΥ'ΐχΐχχ- '# X kiSzveiSéöSH Y-latz kikóiillk ás (bi araIksz X ölöéá jalást, á geabózáasal Iáink kótásak bissasssssk jeles ás a éssáká ó, sisal ansi·· kas· Y jelesiáae N, (1) az X sa>sg R-vzl sznbaztisöáliv (ki X jáiésiáse C, Zó jeieóiése C vagy N, &amp; Záhaz ksgsesss-ióók, gtaslvaáaaal jalók kólbs egyes kótess a XMksz kskass>lká;Y gössSsszásszl jaillit kásás; sássaa jslesg sasgy Iái) X jelessSása C vssgy bk X' sakaskva €. a X'Xsáz tsspaasáéila, passíosásssá jslkk kásás agyas kásás, a Xksaz kagássv láílk, paátkzásssú jálllk kásás nines jalaí;, aboi aa Y jalaasbsk N-asaik Bs>vbl ás a kázásk láva ííSásssakkál agy iát Ó-sagk gyStkl aXáknó, átneiy aáák esatáaa CYCy agyaaas vagy elágazó lássak alkil vagy Cj-Xk elkksalkll asó-pagáal szabsztkaák: bá ó, y, g( ?· ás a ársálsá sgysnááksl laggetlesáll,Ô, 1 vagy Î kgy ssegyalkskksl ssskó szefkss a Sslálassny tárgya vegyidet, BsvYyvek szsskezats kapsele:
vagy gyógyássatllag elsbgaógakl sála vagy sznlvága, vagy eazstáamate vagy álaszfósaesssase, ás alxal
Rj jelantása ts kávaSkezók zlkaila eseixssSböl választatí: hlátógáss, óesbósknyg C·-€.·, agyákev vágy elágié zó lánen sslklb CyC's etkbaóklS, CjXàç arlk ssassasasklnaos vagy klalklósas áaiasaatlk aznely 5« ásóvsgy kaagk gyósáS satSaSnxazs (as'llX-kX-k egysaas vssgy elágazó lássak alklk SkaSeraas'ilikk-Có egyassas vsxgy elágazó láskó
alkli, (bct«ri5clkbtsca}C,;-R egyenes vagy elágazó iáocá alkR (€«<« egyenes vagy elágazó láncé aRRaril, (C>·· -Cç, egyenes vagy elágazó láneá alkll)beteroarii, (€;-€·$ egyenes vagy elágazó láneú alkli |betenx:l.kbís, Cr-Q egyenes vagy elágazó láncé gerilaöralkli, R-R egyenes vagy elágazó láncú alkosd R-R egyenes vagy elágazó láncé perl Iran álko r r. iíalogón, ciao», Iktkexil, amino, karboxl, aswokarbonil, (R-R. egyenes vágy elágazó láseó alktliasrnoirkasbonitattäbio, (CRC« egyenes vagy elágazó- lá»eó zRll)a5?kn«karbö!dl, -öORi:i, -öRlR,--NRj.jSOjR.jj. -SOjNRjj^h és -NdRSORhRR: $; ahol sz- alkR adl és betoroard adott esetben egymástól függetlenéi. szubsztlmáit a következők alkotta csoportból választott egy vagy több szúbszHfuensseh halogén, hldroR metoxl, amino, crano, aüdlatnino. dlalktlanuno, CR, ttmmokarbonil. iCi-Q egyenes vagy elágazó látt-eú alklljatnittokatbontt ás R-R ctkloaikR
Ra jelentése a következők alkotta.csoportból -választott: hidrogén, dentértatt’, C?-R egyenes vagy elágazó láncé alkli, Ci-R egyenes vagy elágazó láncú porilooralldl, halögán és ciano; A jelentése -iCRRtR-iCRRrf},--, ahol R„ IR R:.és .R jelentése -egymástól függetlenül a következők közül választott: hidrogén, CrC$ egyenes vagy elágazó láncú alkR RdR egyenes vagy elágazó láncú perflvtofalkít, R-Rö aril, »jonocikinsos vagy bicildosos beteroeni, amely 5- es/vagy 6-tagú gyűrűt tartalmaz, álkilaril, (ardlR-R egyenes vagy elágazó iáticü aikil, (betoreanl)R-R egyenes vagy elágazó láncé alkü. balogét!, ciasto, hidzoxll, R-R, egyenes vagy elágazó láncú alkoxy amine, karboxi, amhiokatboml, {beteroelkla-sM t 'wove'\,íca Rcv/x« n<\i dkii ο, ο ο ",,:v-, ^agv ciagato 1„íku a ktbatü tv x >\λ* t,-- -,ag\ elágazó láncé alkil ihsteroáril ás (R-R egyenes vagy elágazó- láncú aikil jkcteroclklns, aboi az alkü továbbá adott esetben a következők ateta csoportból választott egy vagy több szabsztitnenssei szabsztitaálf: halogén, bidroxi, tíáetoxl, amino, álkilstöino, dislkthaniho, €’FS és R-Cd cikloalkil; R, R , R „ lt„ It, 1R« Rn élen ex ti"„;e''lenni ,s korrRzok Ven, ν,όζΌΐοό: hidrogén, Cr •R, egyenes vagy elágazó láncé tékái, egyenes vagy elágazó-láncú perflnomlkli, R-Cj« arll, monocíkhisos vagy btcikinsos kctetoízdl, amely Ó- ásávagy ó-htgü gyértit ötrtalmaz, (arii)R-R-egyenes vagy elágazó láncú alkll, (iseteroartlICi-Cs egyenes vagy elágazó láncú alkil, heteroarik halogén, ciano, bidroxR CrR egyenes vagy elágazó láncú aikost, amine, karhoxí, aminokatbonR {betarocildttsosRRR egyenes vagy elágazó láncú aikil, (Gä-R egyenes vagy elágazó léced alkiÖadl, (R-R egyenes vagy elágazó láncú aiklllheteroarü és (C;-R egyenes vagy elágazó láncé tokikheterociklns, ahol az alkil továbbá adott esetben a következők alkotta csoportból választott egy vagy több szabsxööt« essél szobszti teáit; balogén, hidtoxk metoxl, smiao, aikllamino, dlaUdlamino, CF» és R-R cikloalkil; ahol alternatív módon R, vagy R ésivagy Rj rendre- ÍR, R„ R„ R vagy R bármelyikével együtt, egymástól teggoéosdll, kötést vagy R-R egyenes alkli láncot alkothat- és/vsgy, alternativ módom R rendre Ra, .R,, R- vagy R bármelyikével együtt, egymástól tllggeticoül, kötést, vagy Cj-R egyenes alkli láncot alkothat; ckvagy eliemetlv módén, R» és Rí együtt 3-é-ragú, adott esetben egy vagy két O vagy N atomot tartalntazó gyűrűt aéxnbnt: Rü Rleoiésc hidrogén vagy denté;;óra;
Rs, Rjj, ,R.h és Rls jelentése egymástól függetlenül a következők közöl választott; hidrogén* Cj:-R egyenes vagy elágazó láncú alkli, R-R egyenes' vagy elágazó láncé perfinoraikll, RRR arll, allólartl és {anÍ)R--R egyenes vagy elágazó láncé alkli; Y jelentése O vagy N, alsói Ira Y tcknttóse ö, st értéke (1; 2-ltez és kc-höz kapcsolódó egy, és csak egy, pontozással jelölt kötés egyes kölest alkot, a-másik nines jeles, és 2 jelostóse C, ha a Z-hez kapcsolötlö, pontozással jelölt kötés egyert kötés és R jelentésé N vagy CRf
vagy Z jeOsnese CR ,.·, vagy N, ba a Z’-boz kapesolbdö, ignsk-zássai jçlôH köiés egyes késes és Z ' jeleniése Ο, ahol Rg: jelentése Ο,-ΖΧ alkíl, Ck-kjö sril, snonocikiasos vagy bkaklnsos Ireteroszél, antely $ és/vagy ó-iagú gyárik tartalmaz, farihCj-C* egyenes vagy elágazó láncú altel, IhcteroarÜK', -Ο.·, egyenes vagy elágazó láncú : >k a «0% v,,eeveaes vaav < m, c <, k λ » λ < > > » «. I > n> < '€<: egyenes vagy elágazó láncú áltelllMcroarö. vagy Κ’Λ-Q egyenes vagy elágaz» láncú alkiOlieieroeiktys. ahol az alktl adott évseiken továbbá szabszll-uáit a kővetkezők alkotta csoportból választott egy vagy több sznösskiinerissei: halogén, öklroxt, mom/d, aokito, CB éá'CrC'$«íkte»l.tek X és » hozzá kapcsolixló, pontozással jelölt kötések jelen tehetőek, vagy nincsenek jelen. abc·! (a) amikor X tel ' u 1 I ih\ \ esk joienn€ t ' t , η , Ίκ1 l< <\ í< xko ,>\i' is, *j la „ 1 bidspgén, ócutúrinm» balogén, tdönnó, C,-Ci alkoxi, amino,Clo, 'C'r^'a egyenes vagy -elágazó láncú alkll, Cj-C(, elkloalkil·, C^Cü?-tói., nxsixKiktnsos vagy bieiktnsos Reiezeatil, amely 5- ás/vagy ó-ingú gyúróiXambaaz, (a?R}-( j-€·. egyenes vagy -elágazó láncú alk.il, {€,-€,. sgyeeea vagy elágazó láned alkújiieieixsröl, (hetetosril íCpCjs egyenes vagy elágazó láncú aikib. vagy Íbeteix-cildosos)€:-'Ő/* egyenes vagy elágazó láncú alkll, és a pontozással jelöli kötések .jelen vannak'és egyes kötések, ahol ntnikor n értéke 0 és X. jelentés» ö, az'ö H-feez kötőit, és s pontozással jelölt kötés X és közölt eines: jelen, és ..amikor X jelentése --(ÇRçRyb-- ős X közvetlenéi Y-bnz kötődik; és (bj amikor X nincs jelest, a pontozással jelölt kötéseknincsenek jelen és n értéke ö, ahol antiker V jelentése X, is) az N atom tá-vai szubsztiínák, (nj Z jelentése CR X' jelentése C vagy Xs a X-hez kapeso-lődó, pontozással jelölt kötés egyes kötés, a Z'-böz kapcsolódó, pontozással je löli kötés nine» jelen, vagy (nti Z ieleotése € vagy X, Z'' jetensése €, a X’-.nöx kapcsolódó., pontozással jelöli kötés egyes kötés, a Z-hez kapeso-lödö, pontozással jelölt kötés nincs jelen, ahol azΎ jelentésit X -ntoin ütővel és a köztök tévő atomokkal együtt ö-tagd gvürúr altothaí, amely átlőtt esetben egyenes vagy elágazó láncú alkll vagy ök-CR ciklozlkli eso-porös! szobszö itták; és mp, g, r és x ériéke egymástól tnggetleoöl 0, I vagy 2, légy másik megvalósításiaraid szedni a tsláknány vegyületei biztosit, amelynek szerkezeti képlete:
vagy gyógyásxaíitag elfogaóbátö söjái vagy gzöiválj át, vagy eoaetiotnerét vagy diasziereoo?«réb és aboi X, jelentése a kővetkezők alkotta csopóriböi válaszielt: lúdtogéb, deotédoîo, C.-Çç egyenes vagy elágazó láncú altok CvQ. eikloaikil, €1.-0,,., árú, moooes kacson vagy bisnklosos beteroarll. amely S- és/vagy ó-tagú gyűrni tartalmaz, (adl)€; -C<< egyenes vagy elágazó láncú alksl, (beleromljCrC« egyenes vagy elágazó láncú alkll, {beterocikiososlCi -C., egyenes vagy elágazó láncú alkll, IC -C6 egyenes vagy elágazó láncú aikújarik (€,--ŐR egyenes vagy elágazó láned aikiljheieroadl, !€,-€,, egyenes v&amp;gy elágazó láncú alkllíneteroeiklns, Cj-Ck egyenes vagy elágazó láncú pertlaoralkil, €,-€<, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi, €,-€;, egyenes vagy elágazó láncú pezikiofalkoxi, balogén, eiano, btdmxik anno«, karboxi, annnoknrbonil, egyenes vsgv elágazó láncú alkiikomookarbc-nllanono, (CrC„ egyenes vagy elágazó láncú alkll.kani.nokarboiúk -SOR:.:, -SOjR,?.,-•>.blR.t.jSöjR:j, -SÔ:ïNR:â !R.i4 és -NRíjSÖsXX^Rí.s; dbol az alkll, arí! és keteroadl adott esetbcc.-egymástól íög- geilgsktl sznsszlllkáil a következek allgkia eSögtssbéi ytkwRth égy wgy itibb sz:abeztitnetiseek haló^é»j slkktkl, nteinsk atnlen, elans, alkksinrae, étaikkakítnn, CFr, stalsnkszbnkih lÇ:>Çk egyenes wgy eisgazé láza-cô álRkkiöihkiiéitbtkűl és Cy-Çz elkloglkil; K.J jelentése g következék alknks çaégnrtbôi választok: llkirOgén, xleikéíinnk Ck-Cy egyenes vagy elaga" zé lánek ellő!, egyenes vagy elágszé léseó ^gilyoj^lkO» iskogéít és elszsg \ x xi't "χ< \ R 'S t e l\\ Óik k l\ R x V 5x x\ i, S x 'x ' Vxxöl *· »X X t X í ' 1 kt t X \ ' '\ közöl válsisztott: hidrogén, CrQ. vgya.extts vzgy elágazó Iának alkil, íj-íj, egyenes vagy elágazó íázssk gerikseteikli, ϋγΥ azii.: nïtstoeikltssos vagy bicikteos heieznaríi, aznely 5- éslvngy é-;agk gyúrót iarulmaz, alkllerii, tériig;: -Cí: egyenes vegy elágazó lánek alkil, {heiero&amp;fiiXVC« egyesev vagy elágazó lánek alkk. háló·' gést, eiasizy hkizoxik Ct«C-y· egyenes vagy elápzé kieső síkosé, anti só, Iónéinál, azainttkazlstïnil, Iketezneíklío snsjC egyenes vagy elágazó lének aikík (líj -=C,:, egyenes vagy elágazó lákóö alkil jetii> <<··-<.·:. ögyekes vsgy elágazó láttok nlkii)ketetnark es lCj-Ύ egyenes vagy elágazó íánck aítkiljketérnetkins, ahol sz alléi továbbá átlók ésetlsés s kóvetkszök siksSs esogsikkói választok egy vagy föhh széhsziítoesasel senbsztltnált: halogén, tnózovt,íssisví Storno a&amp;thaU&amp;j óialUimúen,Cl'sto <h<\zlktoalioi, X X Y Rx Χχ X to \ ,r X k Sx o ' o - X ' ,·ν x<\ \χΛχ \„" >k ke sl s ii^eü 5 óo ö x -íj, egyenes vagy elágazó láaeó alkil, CYCjx egyenes vagy eiágszó léiteá 'geríiantsikkx C^C.;» ml, snoooeikkuos vagy bieiklnsös betezz-azil, ensály :'ó éóvágy iótágá. gyarló isriaiozaz, (sríl)CrC§ egyenes vagy elágazó lenen slkri, lhe?eïoaril}Cs-<'o egyenes vagy elágazó kisek «Ildi, hetetoazsl, halogén, visas, hidroxil, CrQ egyenes vegy elágazó lánek síknál, aznlnty kársává ggnsskalársnll, tWmáelhlSYöXYÍ's egyenes vagy elágazó Isisek aik'xl eeyroas vaev vLano'r· láncú vlköml, ríj Λ v egyenes vagy etagszc lanen xkkskheiersark es sikk', ''rn-HV xVy\ x'lagVC Ι,ονχοΰΙ,Ί'ην'ηίχχχ'όΰο ah-'l ,c ,cíű tor rgKr ,ιόόΟ rOt'ttvaggrukSíSk rlkotkr xrók"k eoi sclsxzicií eg> wcey Sxk<b senl-sztaat őssel srnhsrsnnsk' balogra, nrkt'nzr, «iw, annoo, alíjkstamo 'n\\«.\ t,1 s V \ \ x\l V \ X x' '< X \ u xi" X x r, s R r\ ' x'x Ír , nrí'e ,' ,\, \ k x gs
Ily bérïsnîlyikevel enyskk egymástól Sggelleasá késést vagy Ç{<v sgyrians glkii. léseik slkskask ésévagy, éksz-natív máskak Iks rentks ks, kt.. R:> vagy H,;: ésrankyikévél egyikk egynsáslél. leggnikank, kötést vagy Ιί'·-Ύ egyerses alkil berets siknktat; ós/vagy ahenvkív raéíinn, Rs és R<, egyók 3-ó-ugö, stink esetben egy vagy két Ù vagy N stotnol tarlaítaszé gyűrik atksihas; V; ykenkve intkngén vagy áenlétksn: Ríj, Ra, Ru es R- jelentés« egymástól kiggeilenlh a követkesbk kthkii vslaszink: hidrogén, €>£«> egyenes vagy elágazó Iákká elkiI, CcC;, egyenes vagy eiégezé síinek perllaeralbtk €<·-€;<; nkl., slkilstril és (ai-}l)CrCj egyenes vagy eléggKé lének akik; , n'kvnexx t Ó x x s,<\ \, ,; né ki, n xatcsx' \'( <\ slksl, ani, m,-»««'?»? nsec-· r xg\ bn^luV" hetetearll, ansnly 5- éssvagy óságé gyűrik tskslinsz, (gril)C: Yé egyéóéé vagy elágazó lének síéig {heieranril)·' ű'í -C, egyenes vagy elágazó lének sík; 1, (lie|ekéékluvss}CrC,> egyes;es vagy elágazó láneű slklk <€?-Q egyeztek vagy elágazó lánek slkklszs, 1.0όΎ egyenes vagy elégnek léisek klkillbetstsazlk vágy (Ó's-Cj egyesen vagy elágszé láneti nlklllheínsvselklss,. abnl az sülni aslok esetben továbbá sznbszlllnáll s következek slknka esngezö x ··' x z s x ' χχ\ \ x, x x ,>χ * XX 's\x ' \ > n a\ x \ r " x \ i χχ r. v x k x zunl R és s biszzá kagesniókó, essanzássn! jelöli kelések jelen leketsek, vagy slsesesek jeles., áhöi (ál éskiköt X jelek van, ¥ jelentése N, és X jelentése Ö vagy , sheé R,, «s Y jelentésé egyíztásiöl löggetlénűl bklzogén, öetSédktSs kalögézg sóknak 0<Ύ síknak anésn, Clg, €,j <€g egyenes vagy elágazó latién, állók CVC&amp;·
eikloalkil, C.y-€;c ímíL rnonociklnsos vagy bieiklnsos hetemaril, amely $·· évvagy 6-tagú gyúrót tartalmaz, (aril)· Cä-Cs egyenes vagy elágazó láncé áltól, <'£)·'€§ egyenes vagy elágazó láncú aikil jheteroaril, (beieroaril)Cs-C6 egyenes vagy elágazó lásteá altól, vagy theterociklusosKvCj, egyenes, vagy elágazó láncú áltól, és a pontozással jelölt kötések jelen vassal; es egyes kötések, ahol araikor n értéke 8 és X jelentése O, az Û K-hoz kötött, és a pontozással jelölt kötés .X és között: nines jelen; és (bt araikor X nincs jelen, a pontozással j elölt köté sek «kiesesek: jeles öa n értéke ö, ahol (1) a szomszédos. N-atora R-va! sznbsztiîaàlt vagy (h) az K-atotn Rj-vel és a közlök lévő atomokkal. együtt 6-tagú györlit alkothat, amely -adott esetben Cr<X egyenes vagy elágazó láncú aikil vágy Cr€s clktoailtól csoportúit sxnfeszlliuálh és a, p, </.. r és r értéke egymástól függetlenül ö, l vagy 2,
Egy másik megvalósítási tnód szerit« a találmány a következő szerkezeti képlet« vegyhietet biztosítja:
vagy gyógyászaölag elfogadható sóját vagy szoivátíát, vagy enantlostetét vagy dtasztereomerék és ahol R2-jelentése, a kővetkezők alkotta csoportból választolt: hidrogén, deutármm, CrG£, egyenes vagy elágazó láncú aikil, Cj-C6 eikloalkil, aril, monocikiusos vagy bicikiusos heteroaril, amely 5- été vagy 6-tagú gyűrűt tartalmaz,, (arüjCrC« egyenes vagy elágazó láncú alkik (heteroariljCrQ,- egyenes vagy elágazó láncé alkik (ImteroeiklososlCi-XX egyenes vagy elágazó láncú alkik fGt-C«.· egyenes vagy elágazó láncé altóijarú, <C)--CX egyenes: vagy elágazó láncú alkiljheteroaril, (Cf-Cá egyenes vagy elágazó lassú aítól)h.eterocitó«s, :Ct--C£. egyenes vagy elágazó láncú peRluorslkil, CrCs egyenes vagy elágazó láncú alkotó, Ck-kö.egyenes vagy elágazó láncú, perftóor&amp;lkoxi, halogén, elásó, hidrosil, amino, karhoxk amtóokarhomi, (C:-Cs egyenes vagy elágazó láncú alkiljantinekarbonilaniinn, (Q-C« egyenes vagy elágazó láncú zitóljantmokarbonil, -SORj-s -SöjRsj,--MR;;sSOj:R;j, -SOiNR.-iR,;« és 'NEbSQXvRhR-ss; ahol az síiéi, aril és heteroaril adott esetben egymástól tog-getlenúl szabsztúnáit: a kővetkezők átköti« csoportból választott egy vagy több szuhsztttuenssel: halogén, kiciroxl, raetoxij amino, ciano, altólamiso, dislkilanúne, CF3, anunokarbonil, (Ci-Q- egyenes vagy elágazó láncú alkiijanúnokarbnnii és C?-C&amp; ctkloaltók
Kx jelentése a következők alkotta csoportból választott:. hidrogén, deutérium,; C: -Cs egyenes vagy elágazó láncú altéi, C.-C« egyenes vagy elágazó láncú peritooraikil, halogén és ciano; A jelentése -~(CRyRbV(CR.jR;.h-v ahol. R3, Rj,, K és R- »c.entése egymástól függetlenül-a következők közéi választott: hidrogén, Ct-Q egyenes vagy elágazó k\j aikil, Ci-Cf!. egyenes vagy elágazó láncú perthsorsiki.i, Gö-C(ú .aril, monocifclasos vagy hieiktosos heteroaril, amely 5- ésévagv 6-tagú gyúrót tartalmaz, alkitorsl, tarsl)Cs-Gfi egyenes vagy elágazó láncú áltól, (heieroariijCrQ egyenes vagy elágazó láncú alkik betonén, -onto hnhosth Gj-Gtl ígsenes s,up <5,tgnro láncú aikext annno, karboxc amraokarbomk ib.curo, ttén sos)G: -G£, egyenes v&amp;gy elágazó láncú aikil, íGí-C£< egyenes vagy elágazó, láncú alkiljaril, (CrC(. egyenes vagy elágazó láncú aikiljiteteroaril és (C;~ü;; egyenes vagy elágazó láncú alkiljheterociktos, ahol az attól továbbá adott esetben a kővetkezők alkotta csoportból választolt egy vagy több szubsztiteenssel szuhsztítuált: halogén, hidmxi, nreloxt, ammo, altól&amp;mmo, dtalkilataino, CFS és C3-Cé clklo&amp;ikil;
R>;, R-, R4, Ms, Rs, R;; és R y; jeientéssí egy-nnstsM löggetiessöl a kóeetkezök kçznl váiaszícti:: hldóígéé, C<~ ->€'<; egyenes vagy elágazó láncú aíkíi, egyenes vagy elágazó légen . yeriléoealklk CrCso «rit mcéoólklössss vagy '»Icikinsos beteroanl, amely 5- ós/vagy ö-tagó gyüröt hnalmaz, (anl)CrC% egyenes vagy elágazó lánc« slkit (b§ié»otó)CrC« egyenes vágy clégszzé láttcó altit heisrearíi, halogén, elásó, hkiroytl, €s-ég egyenes s.mr es«j?«iO lan.n «tkov, ®ιχ Ulk«, onOoI'aOeni Rsete ouk'n'-e. ts. e ·.g\ oo\ χa *\ »tg,o > ,ek'! síkit {€,··€δ egyenes vagy elágazó láncú sitii sasi, Itt-C* egyenes vagy elágazó lánca nlksiiiteteroarii és (<t-C.> egyexses vagy elágazó lánc« aikshhelereeihlos, ahol sz allai továbbá adott «selben &amp; kővetkezők alkotta csoportból választott «gÿ vagy több szúbszbleensseí SMbszülttáltt balogén, bldrosi, metet amin», abdlambto, ukííjn t w V ál tv „ Lví'vk R s ,gv Rj esf'vaav R,i sennre tu sy.. 8k t<- vaov R, ban eh k,o t ' xaiw x<\ η, ίο' é , a nsn kom μλ t l ««vem". alkd láncot alkothat esÁsigy,.alter-nativ módón» R.$ rendre Rä, R-;, R,; v&amp;gy üti bársrseiytkével egysitk egymástól Ríggeileoilk kötési vagy (ó-tó, egyenes alfeli láncot alkothat; ésSoagy altefnaíív siódéin, R,; és Ik, .együtt 3-h-tsgá, adott «selben egy vagy teát O vagy N SRanot tsriaknazó gyárik alkothat; X jelentése CRs» vagy H, ahel R,ó jelentése CrCt «Ikti, CÄ-Cie arili. tnenoelkiesos vagy bíeíklnsos b. tömni it '«O ' -o \a-'s o ntgu gestes sansst» ,v, <«-' ln , c , .'meet \a4o eisgaeo hm« alkd tlvtt east'» €s'C6 egyenes vagy elágazó lánca allot lbetsmxdkinsos.i€j-ü(. egyetm vagy elágazó láneó síké, <C\-CS egyenes vagy elágaz» láttán aifelllarit (vj-té egyenes vagy elágazó láncé aikiijhetcioaril, vagy (€o€s egyenes vssgy t'lagt/o Ins,"« Jknlnvn'ri'i'sLiits ν<»\ ,sz ahol aú»'t c-étben Roa-te vmb-i-’tskna s kosctk<z.X «Ü ons cxiootf ból válsszRitl egy vagy több sznbszbtaetsssei; halogén, hidroxt, toním«, ansno, CFj és Cí-Q »skloalklt R;! jelentése hidrogén vagy ócmériom;
Itin Rft, &amp;<.·? és Rsj jelentése egynsástól éiggeéenbl a következők kézöl .választott: hidrogén, Cj-C« sgyo-u > s í s eh í o inst, I e \ m ks > s x ' x ho; is si x i i < .aitommsrihu-u egyenes vagy elágazó kteeá slkll; és y. o és /· értéke egymástól digge decid b, í vagy 2,
Egy másik mégvalósilúSi mód szerint à találmány a következő szerkezeti képleté vegyélctet biztesitia:
' ises m\o«s'«nk,g eb».\sdí»íte sout x«gs v\ b ov.tt x yo es- «.«óméról, vagy éiasztei'eoníeret, és ahol V. íkmíO'« s koiorkízos aik.k'is ixoiini’boi \ shiZ\O bid'-nm» ö'Uxih«r i <k egszs»". t«gx ok.giS· zó láncú slkii, Cj-C\ elldoslkii, <>£«, árit n?on»elklns<>s vagy bkáklasos hetero&amp;nk ssnse.ly 5- ésA-ngy 6-mgé gyűrűt tartalmaz, (arillCs-Cy egyenes vagy elágazó láncé alksl, {Reter<?sril)C;-tk ggyanas vagy elágazó láncú sikít tneteroeiklnsosiCs-Cs egyenes vagy elágazó láneó síkíl, íCj-té egyenes vagy elágazó láncé alksljaríl, (Cr •C<- egysnes v«gy elágazó lécéé alhiíjheiemarll, (Cs-Q egyenes vagy elágazó lésen aíkíl}heisr»e.iklns, Cr€$, egyexsos vagy elágazó láacó pertlyoralkit Cj -C« egyestes: vagy elágazó láncú aikoxt Ct-€(, egyenes vagy elágazó láneó gertRssnaíkoxi, .balogén, cián«, hiámlls emine, karbont amínekarfecrél, (CrQ egyerses vagy elágazó iáneú álfetUátülsokátbóbifettrittó, (C-'-Gó egyenes vagy elâgjüzô- láncú alkhjaminokat'bostsl, -SORjj, -SÖj'Rjj," -NRä,νόόύ; -SO-N/úRó, és -NRpSOjtíRsőős; anoi ;.ο·: alkil, ári! és lieteroaril adott esetben egyatástól fôg» getieoúl szubsztitnált a következők alkotta csoporibói választott egy vagy több szobsztitoensseb halogén, Ιούο'-,ι, n»'fo\5 notmo, ruv olkúammo d'dkiktnt'ttc, <!'„ annnok,oIvnsl. K s <, eenenes \.ig\ ebg.í/o lan eú alkrijammokarbomi ès €>Cg clkloalkil;
R ,' 'K'S t l-.ÓSCV.v " \ t ú h ! < Âp<, , tol \ í , /. V> ' ó <';,κ iC Ï ' !. x< X·. I S ΙΛ H!H <e kann <ttl f C, C, cgsun»c'agazo ktoca periheoiktt, balogén<»^.,ηί'
Ra, Rfc, Rt és Rá jelentése egymástól ISggetleaül a következők közűi választott: hidrogén, CrCc egyenes vagy elágazó láoeü alkik <?s-<\ egyenes vagy elágazó láncú perflnoraikd, sói, alkilatil, lariliCpík egyenes vagy elágazó láncú alkíl, {heteroari))€j-€{, egyenes vagy elágazó láncé alkíl, heteroarik halogén, eiano. hidrozri, C’p •('Λ, egyenes vagy elágazó láncé aikoxt, amino, karhoxi, amiookarbonil, (heteroeikittsos)C:-C<, egyenes vagy lant <. ke,! < si ő o' v -, egsen,*- \a ><. eleven ,.<t\ a akótnd ,1 < ^<'\cncs < o;s e n, ne n ,< .ók- í akti w *' '>'ηκ < sgs eh g< \ ve u ,i k»l·» e ci,s ú ns , x I a, ,ök it x rb a ao >o wíttrr a k<\ii
i^.-vk ékoo.i <.s.opoub-M \Jkskirt egy saea to’^h -ns^znnaeessel 'V'.íhvhouh haioaet·, Η.Ιϊοχϊ wesest, aunno, aikfianuno, öiallulannno, CIR és. Cs-<\ eikloalkjU R , R , R„ R . R . R, es IC -.eientéa»' cg>nwsö'l fhggeriuwl o kováké.ok k<< -ni i^en-tt ’úrnőre»,!' -Q egyenes vagy elágazó láncé alléi, CrC0 egyenes vagy elágazó láncú perfluoraikil, Ck-íRn aril, monociklusos vagy biciklasos heteroarri, amely 5- és/vagy ü-tttgő gyérül tartalmaz, (ariiiCj-C.:, egyenes vagy elágazó láncú állói, sheíerosril>C;-C\ egyenes vagy elágazó láncú ttlkih heteroaril, balogét}, ciano, ládroxil, CpC6 egyenes vagy elágazó láncú alkosi. amino, karixm, awinokarbonil, (beieroeiklusos)Cj"<% egyenes vagy elágazó láncé alku, o \ k\ egsencv v,í/,v Ί«γ&amp;λ kon n rihtbnd, ó\ >. , egvenes \,;g\ -, !,'.ga<o 1ú»hu alköúicietoarú cs n\-C, egyenes vagy elágazó láncé aUriiihclensciklöS, ahol az alkil továbbá adott esetben a kővetkezők alkotta csoportból választott egy vagy több szobsztitoetissei szubszrituáh. balogén, búbost, níetoxi, amino, alkiiaouno. dtalktlantiO". t'tk es c\ oh.o.slktk ah.-l iiieru.tt-v tvA'ß IC? R , <\ay\ R senttrv R,, R<;, Rí,. R, \apy b,ï b,vín,'!<.Re*. J ,\\o,ttt es \maa-ól iuggert,na! kotos.» \ag\ < -t egvono, e.ihú .,^ .rtko’ttat, rsvagv, aittn-\fí\ ·η>\1<. n, R, ntabe R, R<, R sags K Komelvé-Aul tgs’Ä egsmaneí lángul.».»!, kok'-t \av,v <, t, egyenes alkü láncot alkothat; és/vagv alternativ módon, Rs és R»? együtt 5-ó-tagú, adott esetben egy vagy két O vagy N -atomot btét&amp;ismző gyúntt alkothat; Z jelentése CRSÍ. vagy N, ahol Rí;; jelentése CrC,} alkit Q,-C}0 aril, tnonócitínsos vagy biciklosos bele-marii, ásnely 5- és/vagy 6-tagö gyúrót iúrtttltftéz, (ariRRi-Cs egyeöeá vagy elágazó lánca ülklí, (betetoarii)C) -Q egyenes vágy elágazó lástcó olkll, íhétetócIkttóösiCrCg egyéttés vagy eiágáúő látíeú alkil, (C^Cg egyenes vagy elágazó láncú alkiOanl, <€f-C« egyenes vagy elágazó láncú alkíi)feeteroarii, vagy (CrQ egyenes vagy elágazó láncú alklijheterocikins, ahol az alkú adóit esetben továbbá szobsz-útnáll a kővetkezők alkotta csoportból választott eay vagy több- szubsztítuénssék hiílögém hiclrökt, rnetoxi, átúlúo, CF; ás CpCs eikiőálRlí; R, rknttcsc bidtveenvaes deonr.w.n,es
Rs?, Rr?, Rj-i ás Rí5 júleötáse egytttastoi Rtggeílenúl a kővetkezők közül yáiaszlött: húlrogán, CpCk egyenes vagy elágazó láncú alkR C$--C$ egyenes vagy elágazó httteö perSttdÄÜ, C§*Cj{( ártk altóiúril ás (ari|)CrCs egyenes vagy elágazó láncú sikál.
Egy másik megvalósítási mód szennta találmány a következő szerkezeti képleié vegyöletet blztosbja:
v&amp;gy gyógyászaiilag eifogadh&amp;tó sóját vagy szolváiját, vagy eaaaüomeAt vagy diasztereotaerék és ahol
Rj jelentése a kővetkezők alkotta csoportból választott: hidrogén, deutériusn, Cf-t\ egyenes vagy elágazó láncú alkli, Cj-C« otkloalkil, C{i-Cii; aril, taoaoeikiasos vagy blciklusos heteroarll. amely 5- és/vagy ú-tagú gyűrűt tartalmaz, {aril)€rC<. egyenes vagy elágazó láncú áltól, (heheroaril )€;-€< egyenes vagy elágazó láncú áltól, (helenaelklusosKj-Q egyenes vagy elágazó láncú altól, íCrQ, egyenes vagy elágazó láncú altób&amp;nl, {Cr -C.S egyenes vagy elágazó láncú altóllheteroaril, <<?»-€;> egyenes vagy elágazó láncú alkil)hetenx:ikl«s, CrC\ egyenes vagy elagazo'x\a xttix>«vdk , « -< cgi >e·- < >gs o <π<» ko\ 'tó\ zó láncú perfluorslkotó, halogén, claao, índroxd, amino, karboxi, atnmókarbóoil, (Ct-Q egyenes vagy elágazó láncú áltól jamjaotótrbontlataiao, (CrQ egyenes vagy elágazó láncú altóllasnnokarbontl, -SOR:.;, -SOjR^,-\R M? R < gOAL’ K-,e- SR ΛΟ N,< ,tt „ v\t'tó ara -'s V'ct ·><» 1 adott csuhé» ,Soi í,.g gotten«* soebszttttu’ls s k»setve/>'\ .tttó'rt.' '«'potto’rt uhsMt »»v tant több s/jh^/tttnenss·'* hatóé»'»» hó»" ηι,ί'-νί a«sro un? ·» k <»'<!«' ,!<íj\!„"í no < 1 rt«\k<o\»n, ti 1 t,g\ne\'<.g' »!«/>/»'1 ,n cú áltól }atninokarbon&amp; és C3~CS tókiosikil; R, etet tt >e s kos éti-e »S .tti,»·«','»put thru \ 5.,--./txt Pult>»gen deutet«.«» 1' »\s tgv ctógi· zó láncú alk.il. 0: -Q egyenes vagy elágazó lánc·« perfkiorsdk».!, .halogén es ciano; R„ R,·, tt, es tg, jcleuk's,»' eetntasio· Rtógetienul a k»n>'tkez»k rg/ul \akt-oton ln.ir.ige«, í »·< „ egyenes . tg' Oag.s.O íííJhu .tikit C t, ecsete* \,tg\ ein;.',»/,» laneu perttuotnlk·», .»ttk alktlt-ti, »aoliCj < ,, es».η<»< tagy elágazó láncú áltól. üteteroarttíC;-€<, egyenes vagy elágazó láncú áltól, hetórnartl, halogén, clano, hidtoxtl. C<--:G.< egyenes v&amp;gy elágázó láncú nlteoxl, áthíno, kaAóhi, assAhkarbobtt, (Itotoroeiklososjf'j-f's egyenek vagy elágazó láncú áltól, (C;-Os egyenes vagy elágazó láncú áltóljsefil, (C»-Ik egyenek vagy elágazó láncú állóik h, io-o ti ti »\ iC, <. „ „'aM'iw-, -, agy o!aga<o I.ujcu áltólÚxu te Ottó«»., aboi az .Utói tot.íbtv. adott csotlxn a kosét b,vök .»»kotta t ,,'ροο'Οο: »a!,;s.z’.«t. tgv t'at több xxtbsttrt».\r.O<.l t/ubx/u’uah hatógm. tódtoct, tnatoxt anuno, alktlaatmo, nnrttól&amp;t!«»:«», Cl··» év C»-C{·. ctklóéitól· b,, b:. IC. A- R - R-es S,„ iclcnúaecgymtstvl függetleníti atón»'tke/ol, kú/ttt v,»ki»./totk btór»>gon C. •11 egyenes Vagy elágazó .láncú alkii, Cs-Ç« egyenes vagy ciágázó láncú perRóoráitól, C<<-€gt sril, «»osioeitóasos nr» b', itót»s^ ,'»»"»}><», ' .»»«eb > ,»y,í >'t « at tarts nvz »..atltt í < λ,π,ί o»a^??o ,<« , a áltól, (heíeroaril.»C)-C{, egyenes vagy elágazó láncú alk.il, heleroarü, halogén, ciano, hidrotói, C;-Q egyenes vagy elágazó láacó alkoxi, amin», karhoz!, antinokarbotál. tlietorocikhisosjCh-C,, egyenes vagy elágazó láncú áltól. í(?5 'Cít egyenes vagy elágazó láncú állóiknál, »€:··€<, egyenes vagy elágazó láncú altól)he>eföaril és (C'i-C, egyenes vagy elágazó láncú aikillheteroeikkts, ahol az áltól továbbá adott esetben a következők alkotta csoportból választott egy vagy több szubsztílaenssel szahsztitnáR: halogén, hsch'oxi. metoxi. anúao, aíkilannno, Aaikttanune, t-betó , t,, vsklo.tttói, ahol ,tth>»«u;n sn-xk-n Rv R es \ .«?,' R„ t,'»»d',e R», R„ R»„ R, ',egv
Μη eS'.ikCv't xgs'jn sg\«ustôl Riggetlemtl, kötést vagy CrQ egyen«« attól láncot alkothat; és/vagy, alter-natív ntóóon, R.} rendre κ,. R^ h, vagÿ R;< tóstnelylkóvél egyéty egymástól ícggtólennl, kőiést vagy Ci-Cs egyenes altól láncot alkothat; és/vagy alternatív módos, R» és RŸ sgyütt S-ó-tagü. adott esethess egy vagy két O vagy Ή tóosttól inrtslinazó gylltólt slkothst; iRp jelentőse hidrogén vagy áeaiérlton; és Rí:2> Ríj. Rjí és Rl5 jelentése egymástól tóggcdesstó a kővetkezők közét választott; hidrogén, Ceég egyenes vagy elágazó láncé alkil, C(-C4 egyenes vagy elágazó láncé peiílooraltól, Ç^Ct§ aril, alléktól és (artl}Ci-Cs egyenes vagy elágazó táncé tótól, hgy másik megvalósítási mód sgestót à lâlâbtMÿ a kővetkező szerkezeti kenletö vegyülsttó bizlösRiá;
vagy gyógyászé Si lag eltbgadhztó sóját vagy szólvátját vagy eréétitotóetöt vagy diasstereoíneret, és ahol R·; jelentése a következők alkotta csoportból választod: hidrogén, deníérhno, Cj-Q> egyenes vagy elága-O V ,i é «' C, I i, (Ά Ki, C, < Cftí tiMWl Κι,.α sig\ HiKKv·» K Ul«', V!»','· gyünk tnrtstínaz, (arkjCrtós egyebeit vágy elágazó láncé tótól, (heteroarlljCj'-Cs egyenes vagy elágazó láncé áltól, (ketereelkinsosjCj'Cs egyenes vagy elágazó láncé altók (CyQ egyenes vagy elágazó láncú altóltórih (Cr -Cä egyenes vagy elágazó láoeé. altóliheteíoard, (ky-Cs egyenes vagy elágazó láoeé alklljhelesoelkhrs, Cj-Cg egyenes vagy elágazó láncé petítóoraltól Cj ~€s egyenes vagy elágazó tápod alkotó, C,-tók egyenes vagy elága-
, < k 3 p }, e '» íM Í!'v,ui,fill) íi\ Î '\il » O'O Ί\'\ niív\>!\ >1 g t,, xURWim iÍí'KP láncé íiltóllamihökárbótólasölöö, (CrC’s égytótós vagy elágazó láncé tótóljaítóseksíööóil, -SORíj, «SOjR«,· ••NR:;«SO:Ri.. -SOíNRíRh és -‘eMSOévtóiRjs; ahol az áltól, árit és heteroaril adott «setb«n egymástól Ing· getleaöl szobsztitnált a kővetkezők alkotta csoportból választóit egy vagy íöhb sznhsztltnenssel: halogén, Indroxx. meto«, anéao, ciaao, sikiénnino, dialkllamino. CT·. aœiookaiboail. (C:~Q egyenes vagy elágazó láncé álkllMth-tóöRctbötin «s Çj-Çg etklealtók tó, jeten-ésc a kövcrkezök alkotta csoportból választott: hidrogén, deotéóoro, C;-Cí: egyenes vagy elágazó láncé áltól, <Ó-C4 egyenes vagy elágazó láncú porflíióralkll, halogen és ciáné; R,„ Rk, Rt: es R,i jelenlése egymástól IRggetlertól a kővetkezők közül választód; hidrogén, Cj-Cy egyenes vagy elágazó láncé sik.il, C<-€<, egyenes vagy elágazó láncé ixotónorslklk aöl, alkltaril, (ariljC!-€<> egyenes vagy elágazó láncé alkil, {neieTCs.öljC.-Ck egyenes vagy elágazó láncú altók hetertstól, halogén, ciano, tódrotól, <?,-•Cft egyenes vagy elágazó láncé alkotó, amiso, kaskotó, mninnksthonil, lheíeroc'iktósíís)C:-C\ egyenes vagy elágazó láncé áltól, (Cs-tós egyenes vágy elágazó láncé áltól)arü< iCgÜh egyenes vagy elágazó láncé álkiljhete-sóstól és íCí-Cj·, egyenes vagy elágazó táncé altóljheteroeikíus, ahol az sík 11 továbbá adóit esetben a kővetkezők alkotta csoportból választott egy vagy több szobsztiteeossel szubszóínáh: balogén, hhhosi, metoxi, ammo, aíkilainino, diaitóktonne, GF3 és Ck-Cs eikloalkíl;
H<i, Rí, R,. ft., Rs, Rÿ és R.K. jelentése egymásfól függetlenül a követkozők közli! választott: hidrogén, Cr egyenes vagy elágazó lánc« alkiI. Cj-C.·, egyenes vagy elágazó láncú perfhtoraüói, Q-Ct« aril, ntoaocüdusos vagy blctktosos heteroartl, atneiy 5- étvágy Magú gyűrűi imíchmsz, s'mih€:-€4 egyenes vagy elágazó lánc» aikií, (heteroaníiCrCi, egyenes vagy elágazó láncú alktl, keteroartl, halogén, cíano, hidroxil, <VQ egyenes vagy elágazó láncú aikosi. ami-to, karboxt, smünokarbomf, {hcterociklusos'íCi-Cj, egyenes vagy elágazó láncú alkil, i.CpCo egyenes vagy elágazó láncú alksl mrik egyenes vagy elágazó láncú afktljheteroanl és {C(-Ce egyenes, vagy elágazó láncú alkii}h«seroelkf»s, ahol az alkil továbbá adod esetben a kővetkezők alkotta csoportból választóit egy vagy több sznbszötnenssel szUbszíimálh hslsigén, hidröxk mctbxi, amine, aiküíurúnó, ,t· dk i.tn>;tk ,ics í í , , khctö«! n-,,i .ti terűn'. nvmen R, e y;> R, v» vapv R, tondre R.,. lí „ R., R, Rá bármelyikével együtt, egymástól függetlenül, kötést vagy Cj-Q, egyenes slkll láncot alkothat; és/vagy, alternatív módon. Ri rendre R„ Rb, ÎR vagy R.j bármelyikével együtt, egymástól függetlenül, kc-lcsi. vagy Cj-Q. egvéöes «ΜΙ lá.ftCói: alMofhatf év vágy aW"ú«l»v· tnódön, Rg és R<, agyút; ú-ó-tagú, átlót; esetben égy vagy két Ô vagy N motnot tariafeoazb gyűlni aiköthak R« jelentésé lúd rögén vagy deutérium; és Ríj, Rb, Rw és Rs3 jelentése egymástól függetlenül a következők közöl választott: hidrogén, Cj-Cr. együttes vagy elágazó lasted stlkrk CrCA egyenes vagy elágazó láncú perfluoralkil, C6~Ck> árit ulkilaril és (ariltCá-C* egyenes vágy elágazó láncú ulkíl.
Egy tnásik megvalósítást mód szerint a találmány a következő szerkezeti képletö vagy« letet biztosítja:
vagy gyógvászalilag elfogadható sójás v&amp;gy szoívátját, v agy enantiomerét vagy diasztereomerél, és ahol R> jeléuíésc » kövéíhézők alkotta ósőportbót vámsktöú: hidrogén, deutérium, Ct*Cs- égyonés vagy ofágio zó láítezl úllőt, Có-Cs eskióalkll, Ch-C;9 urfk mormciklbsos vagy Wiklusns hetoomrik skuuly ô> es/vágy ó-úagú gutter t,nt,títn.i;', ;,trdk\<\ egyenes vage et;;«mz<> ksmn sóké.. ihm massig' C. egyenes vagy ebnszo isnen .ttksl ;hvtcr«c;k!',«->vk', c\ egsmte»s v?,g\ el íz.«,-. tar:·?« alkil, sí - í ,, eevem'-, \sgv eknuz« láss.sí «Úri-ass; (C. -Cs egyenes vágy eíügáaó láncú atkiljbéieroanl, (Ci-Gs égyeaes vagy eMguzó láncú ulksljhontrocikius, CrC9 egyenes vagy elágazó láncó perötioralkíl, C;-Gs egyenes vagy elágazó láncú alkoxi, C)-C§ egyenes vagy elágazó dáneü perflueraikoxi, hsbgéth cúmo, hidtoxll, áátihót kerboxi, aíumsskm'borti.k (Cí->G9 ogyettes vagy elágazó 1 meu ,dkslhnnme>!U,'b>sndáímfi,r. s.C< G„ egsrne» '-ae?. es.ie.iz« aisiPammnt. iih<«nl. SOR,,, \S.bRj>, 'NRíeSCuRií, -SOjNRííR,,, és -RRobÖyHRädRis; -ahol ab íiÖdl, más és hotoroarsi adóit özeiben egymástól big·' zuknm -, ίΧ,'Ί. alt \O\e>k»',V\ alkmu ,sop<'ihcí n,b'U, .pc r >'b zs b n iws 1 bav>.')
Indrox« twtv'« amtno uVv, ulkíUmino, -haUrl onts«. VT'<, .mmm* atlx-nd -y c < uyvuros e ige dssg«/« ’in zu jlkdtai«!O"kx»rh05«l es eVe\ uk!e,dkil, R ele it -e t kosuKC’ö r>«tocsö·' «b>'l?\z <, 'Kugu t no e c \ v el << , ,i kse,··', «;’» sh s. r , e,>,ve»es \ i,", ekt-'a \< Un,« pr t Rtrcijtl « mtl« een es esuov. \ ako;ea< ív R,Rs\-tCR Re ΑΊ R, R»,, R, χ·χ R- te eme-e vS'n'W«'i tőgzctlen-il a. C'aeXeχΊ, közül vàlasztôtR bitlrogőtt, C-R\ egyetses vágy elágazó láncé.-alkd., CeC's egyenes vagy elágazó látx:ö petiloor-alkli, Cfc-Cj« ani, «îonocikîusoïs. vagy btcikhvms hetetoaril, amely 5- étvágy ó-tagé gyűrűt tartalmaz, alkllatih
V X ' V X \ -, V · <> ,R x' > ' y '· » X X y S > ' V \ > X S I htdroxil, Cj-Q egyenes vagy elágazó láncó alkoxi, amiao, karboxi, ambtokarbonil, (heteroctklnsosjCrCb egyenes vagy elágazó lánc« ahol, (Crk'o egyenes \agy elágazó látscé aikdt&amp;tlk egyese« vagy elágazó láncú alkiljheteroaril és {€*!»€$ egyenes vagy elágazó láncó alkiljbetetooiklos, ahol az nlkil továbbá adott esette» a kővetkezők alkotta csoportból választott egy vagy több szubsztthtextssel axnbszntnált: balogén, búbost, snetoxi, i.'i! ' > í'\!,e'iit\S t ki·.'',! ' it >' V S X < ( , , ikkssSV ' .R,,, Rx, R< és Rtj jelentés« egymástól l«ggetietiöl a következők közöl választott; htílrdgéö, C;A sígyéses vagy elágazó láncó alkil, CsX's egyenes vagy elágazó láncó perfiueralkil, aril, alkitarit, (arii)C.-('Λ egyenes vagy elágazó lánc« alkil, (teeroariljCrQ egyenes vagy elágazó lánc« alktk hetetoaril, halogén, cjano, htdroxil, C(--{% egyenes vagy elágazó látjcö aikoxi, átnője, fcsfboxi, atninokarisottil, (heterocitóasosjC.í-C« egyenes vagy xi V, < í XX χ a t X X k\ s t I /X ix» R >t » V V X xntes vagy elágazó -lánc« alkjl)·· hetetoaril és (CR- f R egyenes· vagy elágazó láncó· alkiljheteroeiklba» aboi az alkil továbbá adott, esetben a· kővetkezők •.alk.obá; csoportból választott egy· vagy több szubsztituénssel szubsztltoált: balogén, hidtoxi, tneíoxl, ami-· no, alkílarcnno, diatkilanhoo, CIS és <\-C> ctkloalkik ahol az «Sk il továbbá adott esetben a következők alkotta >\»d> i <i!', \ >·, oh·, χ·'χ tu vs, 1 >χχ í t, ói hi'x’xi ííx<í< \ metosi, ;nmno_ atktlatntno,
i' UV x,l xt X s X \ X i X
Ma» R-ií Kn R«s&amp;$, lu és Rie jeienlése egymástól fíiggetlettöi a következők közöl választolt: hidzegöm C,--f.R egyenes vagy elágazó láncó alkil, Cj-C, egyenes vagy elágazó látteti perÔooraikîl, C<,-Ch; anl, tnonoctklasos vagy bietkl«sos heteroarii, amely 5- é&amp;'vagy ó-tag« gyűrűt tartabnaz, tariljC; -€(. egyenes vagy elágazó lánc« alkil, (Met-eriatsiDCt-Ce egyenes· vagy elágazó iáneó alkík heteroaril, balogén, «iaost, öúhnsll, C<.-£*· egyenes vagy elágazó lánc« alkosi, amino, kmhosm atninok&amp;tbotnl, {be«mx-.ikhssos}C!-C;! egyenes; vagy elágazó láncú aildl, (Ci-C* egyenes vagy elágazó láncú alkil tard, (Ct-C<> egyenes vagy elágazó lámát alkii}heteroaril és {Ct-C„ egyenes vagy elágazó láncó alkil Jhtderoeiklns, ainsi az; alá ti továbbá adott eselbea a következők alkotta csoport -bői váiásátW egy vagy több sznősalönenssel szajfesztittsáíí:: halogén, kiőníxí, metOXÍ, .SÖbÓO,. alkitetűhto, dtaikilamtoö, Ctk ős Cy-Ü« çlkloaikii; ahol aitesoatsv módon R:: vagy R; ős/vagv R,, re .nőre R« R,;,ÍR., R.. vagy R<j bárótólytkével együtt, egymástól fitggetlennl, kötést vagy Cä-Cs egyenes alkil iáovot alkothat; és/vagy alternatív módon IC; tettére R4, R^, R.: vagy bármelyikével együtt, egymástól tnggetlenól, kötést vagy Cj-C« egyenes sikk láncot alkothat; és.-'vagy alternativ nxsíon, Rs és Rÿ együtt Ó-ő -tagá, adott esetben egy vagy két O yaga· N atomot tartalmazó györöt alkolitat; &amp;: ä jeleniése hlíítögéti vagy dcntéo tno ; \ -e entx'xx t1 χ tgs \, ,etx>l d’0',1 u \ n etn, ' ’ ' it eoek, < R:;, R;<, R;, XX J< i ! ixXx x' St> xRi hl χ , d b Jxi'Sx \ X k ke ti χ ! -, i itt I »xl 't,»u X V „ X Xx
»OS vagy elágazó láneó alkil, CeC6 egyenes vagy elágazó léöő« psztmoraikil, Ck-C«>aszik alkiknil és (;trii}C: -C<; esve η, x í;s et s„ t, 'htx t ,οίο I X és a hozzá kapcsolódó, pontozással jelölt kötések jelen lehetnek, vagy nincsenek jelen, ahol (a) amikor R jelen ran V telente^» N, es X jehmtexe ’> tagt · <t 'l\R,k" -'-bol R. w R; jelentőse egxmástól tögeeslenni hidrogén, d«ntéri»nt, halogén, hidroxi, CÆ.alkôkij -anbnö, CIR, CrCs egyenes vagy elágazó láticd alkik Cj-Cí.
.'skt<sft,d , ,nd, s,go S'KtXe^'s ·χ mv«v aux Is s Cs tags o tagú u\ aett íAn.öfoaz, <,ο·ίί- \ W\ '1 ' V \ ' ' ^ ' V o\ <1'\ \ U\ '< ' V U'd>h<.k AWi * ·<> ' ' is s t egyenes vagy elágazó láncú aikií, vagy (heíereoiklusosíCi-Ck egyenes vagy elágazó láncú altól, és a pontozással jelölt kötések jelen vannak és egyes kötések, ah<sl amikor a értéke 0 és X jelentése O, az O K-hoz kötött. és a ,uor tv,«!t,k:tk<. \.' «'ti V \'nx '\,η, vn k n \ i, >< tn. ό RR^,' i-, ko \'tk't ut > -hoz kötött; és jb) mikor X nines jelen, a pontozással jelöli kötések nincsenek jelen és n értéke Cl, ahol amikor Y jelentése: Ns (|) &amp; N-atenl té-val szöbszdttiáli vagy (ö) az bbatöm R^-vet és -a köztük tévő atomokkal együtt ó-tagu gsntat alk.'tbAt, rto.'is adott esetben V C, serene» \tg\ ?l,s\!?o 1«κη utói sato töt', nlöetékü cs·' pus’tat s?ub^'t!t ult, es », /λ o, ?' és .$· értéke egyórástól függetlenül 0, 1 vagy 2. t gv másik megvüositaaj mod sxvrt'it u \tkthoans ,s kos etUzs· szeskezelt keplettt s eg> eletet bt/testíjj
vagy gyögyészabtég: ÄgMUatö sóját, és ahol R> jelentése a következük alkotta csoportból váltss^tent: hidrogén, oeutériusn, Cs -C. egyenes vagy elága-'' „B'.n ék', s < , \.'<vt,. í. y <·, , Ί't x't ,k í»s,»s \a<v V ,<k urf's té tC5<sa il an.h " utasa gs it, stiles i »» 'V s' o's.r.s \,«s <tt'.' s »í\ , íKö ο eív 'ao R t s csrttfs s.'tt el.‘\zv «men i <1 t,b. i, n, î\k se k' s ,<>,. s, \ .k'j.a'i. , v»\ J< go Ήκυ \ It' it...,- -Ck egyenes vagy elágazó láncú alkiljheteroartl, (CrQ egyenes vagy elágazó láncú altóllbelerosttóu», ki-tó egyenes vagy elágazó láncú pedluomlksk <ό-€’;, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi, egyenes vagy elégte· k'.íRti pesíhíi'?„iíki'v„ h.ttégu! ctane, at.h>s\sl, annsto kas'Osi, ufnino».rrbord \C C zzv.a,» ,aps chgs.-e láncú alkUjatninokarhonilaminö, (CrCs, egyenes vagy elágazó láncú alksljaatinokarbonil, -SOR{2, -SÖ:<Rc<r \K ,\’XR Sí t'\H ,K >, s \R ΛΟ \R R , ahol i<' altéi at.'· ,s het?'o«tti <t ion seth<n egsmasí.'t ' n> •ettéttül síaövtttiiött a kosetkczcs alkotta „'.«sportból sjat/roít eg\ sagt '-ebb sutbAítttnet'ssd h.dogçr 5ii,h<s>,'„ îitetou, ansuio, eiano .rlkitéounn, dniikiktanno, Cl i, amsnek.nbentl, <t' t', cgscncs \,h'\ ok;,'a/s< int eu alkiljannnokarbonil és C;;-C;; cikloalkil;
Ry jelentése a következők alkotta csoportból vilasztütt; hidrogén, deutérium, Ci-Ck «gynnns vagy elágazó Ifeeü. ttlkik Çs-Cÿ egyenes vagy elágazó láncú perilitorslial, halogen és ciano; R;í, Rb R<„ Rs, R- és R(ö jelentése egymástól függetienßl a kővetkezők közül választott: hidrogén, Ct-C(i egyenes vagy elágazó láncú altól. C.-Cs egyenes vagy elágazó láncú perli ttorttl.kil, <ό,-<όο aril, moruxaklnsos vagy btctkluso» heteroatik esnely S- és.·'vagy ó-tagú gyűrűt tartalmaz. taril)C:-€;> egyenes vagy elágazó láncú alkll, {óetetoaríljCi-Ct. egyenes vagy elágazó láncú atkó, heteröarti, Mttlógén, ciáné, hkhsjxd, G ;-00 egyenes ··. ü;· okicti'o lan,e atévíS., nntno kaibcv „>η.η.οχθίΙ<θι5ό th,irt'„skhuns't t , egseovs sans dagi >> .utca .tb.il, rt Gf. vetetns \ or- claeazo ,an;n .dktbanl tC V, egs«scs 'a-r, oiagazo í,us-'u .dkibbeieri'ttnt vs (Ct c'„ .ysciiss ' a, V ehgxzo tén.n atkó t'vk t<\ ,khn ύκ·! at allíovabea t,lo:t est tanti a keletkezek ό-,οίη csoport hói vÁliisztott egy vagy több szöbsztittjeasscl szubsztitaált: hâlôgé», hldtxbd, metotó, enkbo, Altététwio, ilktlkiliwino. Cil, és Có-Cö clkloalkll; ahol áiíértkitlv ötödön Rii vagy Rt és/vágy Rs rendre R,, .Rt,, R, vagy .R4
bácrselyikévei együtt, egymástól inygedenül, kötést vagy Cj-C« egyenes állói láncot alkothat; és? vagy, alternativ snódoc.. ü,< ínsöre Rs, tó. R, vagy R, bármelyikével együtt, egymásíól toyséíienül, kötést vagy ÖRkC ;·:a y eocs Ji-.v 1 met <iJkoitt.jt, e\u>;\ oúeotato on sión tó cs *ó <p\un ' n-u.O ,tdou esuKn < no kei t' >,u'y N atomot tartalmazó gyüröt alkothat, R: i jelentésé hldxögén vagy deníédnts; ás Η ' líu,X 4 o. R , ícicu’e-c ·,gsm>s,<ö .ugretkínd a kv',dke,ek k"/nl va’ts/tvü urtfOi.cn, < , ·, , ^gso ses vagy elágazó láncú alkli, C,-C6 egyenes vagy elágazó láncú petfínoralkil, €<.<-?:. anl. aikllaril ás (anl)Ct-C4 egyenes vagy elágazó láncú sildr
Egy másik megvalósítási tnód..-szerínt a találmány a következő szerkezeti képlett! vegyületet biztosítja:
vagy gyögyászátUag élfegadhetó sóját vagy szolvátját, vagy enatúloroetét vagy diasztetuonrerèt, es ahol
Rj lelestcsc a k\o jkcccv .ilkotLi ν\οροθ1χΊ \J ϋ,.-ΐοΐΐ hidrogén, demerits», Cü-Cg egyenes vagy elágazó kua» alksh V"t ukkcdkíh t.\-t ' e anl mvnostkiasos sags brciklosos hmete-ard, sanely Λ- és vagy ő-íagu gyüröt tádsltúsk, täkkCs-C* egyenes vagy elágazó láncú sikál, (hetetoarli)C.-G, egyenes vagy elágazó lánca a hó il> n o< ki v)\K < ! as s t ,’t\ oh , 1,’L· C , u \s> vn , <\ ό 1 nvt dkd< td tv. •C·. egyenes \,igv d.tgv' hucu ,ókrt;b, ml, if --C, egxenes vagy elágazó láncú alkiljhetetociklas, CrC{, egyenes \.}„n el ut ν·> k»\ >i ni-dlim-alktl t -t, crxenv» sz,g\ elágazó láncú alkoxi, Cs-Q. egyenes vagy elágazó láncú perli no ralk ősi, halogen, csaoc·, lúdrosil, atuitto, karboxi. aminokarhonil, Ró-Có egyenes vagy elágazó láncú alkillannnoksrbondsnnno. egyenes vagy elágazó láncú alkiltatninokarbonil, -SOR,;·, -SQ?Rí?-' \R ,so R{ , oO NRpR... es \R .m1.\R ,RS,, she, a’ allai, árú cs keteroanl-aöott esetbe-» egsrwstd i«í gerléitől szubsztltnâlt a kővetkezők alkotta csoportból választott egy vagy több sznbsztitnenssel halogén, lúdrcxi, ntótoxl,. amian, óianö, aíkúanúne, diaikilsJturto, CFj, ansnokarbonil. (Cä -€<. egyenes vagy elágazó kin·· cu alktlíantjtnóad'onc, e\ kó vó uk?,>,dk'd. lb jelentése a következők alkotta csoportból választott: hidrogén, denténom, Cj-Cy egyenes vagy eláea·· mu Ukihí.'. íó vgv'm's sags e„tc,t e kuten oe-dnc'.dl,.' h,»lev,cv rtauo A jelentése- -d€R,>R!,)^'{CRökpr~< ahol B«, Rs, és R,< jelentésé egymástól függetlenül a kővetkezők közül választót!: hidrogén, Ci-Cg egyenes vagy elágazó láncú alktk Cj-Q egyenes vagy elágazó láncú slluornlkil, t,-t <. anl nt'Oeeikh’s,«? ,:c\ Reskhnes üeíernm'Jk unvls s <s t> mgtt avumt mitol-m,, ó'uki'il budit t „ ^ysencs',cs c'agac" I,i diói ih,i<aomd\ v , cm \ vt\elcy,vc kau.» ad>d haló gén, clano, hidroxsl, Cj-Ck egyenes vagy elágazó láncú alkoxi. annao, k&amp;fbo.d, anúnokasbonii, (hetetoeikiu-soaKî-C», egyenes vagy elágazó láncú alkik !(?:»€<. egyenes vagy elágazó láncú alkli jani, {€:-t.k egyenes vagy öüoa/o Irret. askinhcsvívnol es ;d u crûmes >,,ig> cta.m o Innen mkdúír'eío, kkts ,dm, a, ad c ;o<. rüho Rítt, O,‘\ , kovák 'X Jkvu ÍSopC 'b" tuiisdl.lt <.Os Óvó SUÓ'^O, ,Oss,l S ih' ónjait "SkXöJi hidrozj. rneíosí, amiito, alkil&amp;oúno, dialkiktsuno, CF?. és Ch-Ck cikloaiksi;
Rs, Rs,, és R,5jelentése egvsndstni függetlenül a kővetkezők közül választóid:; hídrngési, Crtó's egyenes vagy elúgazú láncú alkil·Cr€s egyeces vagy elágazó iárscú perőwslkd, srlk alkitóril, (anl)CrCs sgytóscs vagy elágazó láncú áltól. ihitóeroariBC-Q egyenes vagy elágazó láncú attól· heteroart I. balogé», eitmo, hűhótól, Cr -Cx egyenes vagy elágazó láncú alkoxi, aanoo, karboxl, aöhaokarboníl, (heteroeikhisosiCsXtó egyenes vagy elágazó lnne» éhed, {CrC6 egyenes vagy elágazó tánca alkiftarik (<><% egyenes vagy elágazó láncú alklijbe-Wóáril és (Ci-Ci, egyenes vagy elágazó láncó attóljheteroeikius, ahol az attól továbbá adott esetben akövetke-Λ «ko x«xor>od\> s >ti* · ><i s iobn aznnszomenssel szaosxuman η» \ ktx m\ vt"*« ' aíkilamino, dtalkilamiso, CF- és C5»Q ctkloalkII, ahol az attól továbbá ado« esetben a következők alkotta eso-\ >0' sőfts/i ·..·< ·. <\ ' O.·, ν' ·.?!. >·< unie» >tó riKPH síi h< v vP πώικι mexnsi, ®íh' x k en «to hílkitóoiitsv > T, C' c « C, - stóotótól (tó, &amp;)» R«- ttó, Rs, R<, és Rl6 jelentése egymástól iüggetlenöl a kővetkezők közöl választó«· hidrogén, Cr xC&amp; egyenes- vagy elágazó láncú álkli, ÇrQ- egyettes- vagy elágazó Igneó perftuorattót, C^Cm aril· rnonnclktóisos vagy bicttónsos heteroadi, amely 5· és/vagy ó-tagő gyűrűt tartalmaz, (arit)CrQ egyenes vagy elágazó láncú alkil, {beteroaríDCj-Cs egyenes vagy elágazó táncé tótól, heteroaril, halogén, citato. hidroxsi, €t-€\ egyenes vagy elágazó láncú alkotó, ám'ihó, kárböróí, a-nisokarbonil, (ütóéröciktósötóCj -€ή egyenes vagy elágazó tótied, v -nl tó -X ej, senes r ígx e ngvo tó; x„ ,d\ ,k ä ' ,<, -C e-,:-!,··, χ ,-z, e„>!\( < lattcu ,\'kí?"x«e ,«tn , ,t t "gwï çs \ecy οίίοηνο t wcá tóküüteternmk.cx, .«hot rz aíkti ten Útón ,·,οοι· e.,rtótóm ,t kmuke/rk tókmtót <.xOtóoi; bél választott égy vagy több ázobsztttaenssel sznbsztituált: balogén, hidrotó, metosi, amino, aíkilamino, dialkiiamiao. Cttó és CrC4 ctktoaltól; ahol alternativ níődon R« vagy R; étóvagy R;, rendre Rr. R.,, Rx, IC vagy S(S; bármelyikével együtt, egymástól függetlenül, kötést vagy Crtó. egyenes alkil láncot alkothat; és/vagy alternatív módon R< rendre R.,, Itó, R.; vagy tói bármelyikével együtt, egymástól függetlenül, kötési vagy C-C*
x >XÍV X < tn üx >!i! ! i X R.s tvtóntest. hiöíx->g,'ma,e\ deutenten. Y jelentése O vagy Nj ahol ba Y jelentése Ο, n ériéke 0; ü R < «.x R , «I, tó>'xc'.,m,«->to Rege „ruH sós'«Sx Ok kő,UÍ\a >t->tóí '.««tóét > ‘„ c; -.- nes vagy elágazó láncú altól, C«-C6 egyenes vagy elágazó láncú perflooraikil, aril, alkiiahi és fatiljCs-C« egseaex vagy elágazó láncú altók X és a hozzá kapcsolódó, pontozással jelölt kórósok jelen lehetnek, vagy nincsenek jelen, ahol (s) amikor X jelen xan, V tetóntexe X. ,·-, X '-clentCxc tó' vegv 'R,Rö,··, aboi Kx cs R{ fcleniese egymástól függetlenül hidfxgen, dem«.? mm, htóx»\n, md'Ox „Cj C, „Ikcxi mn (tót r, egyenes χ<η?< ekigacc tótien alkil, < . t <, cítóotókii, C„"Cti·. aril, motKtctklusos vagy bieikiasos heteroaril, amely 5~ és/vagy ó-tagú gyürút tartalmaz, (arlíj-Cj-Q egyenes vagy elágazó láncú tótól, (C;-C,$ egyenes vagy elágazó láncú alktljheteroani, (heteroarii>Ct~C6 enscocx χ tgs tó tg . n· ki t,u tótól \<b'c dítóx'C ttóoxxok'j <\ , erest,-pv >,kc\ ,o is-«, y ,> l,d ,.x s p<. «u>mxsj1 n'ií'h kötések i< len \.tr,n,-.k ex egsex ko»esik, tóiéi rentón n ének,'í! ex X ietónt, tó, ?z 'tó 11 «>χ/ 1 entói. ex * pontozással jelölt köiéx X és közöst nincs jelen, és anúkor X jelentése -XCÍk.R;}:-', és közvetlenül Y- hoz kötött; és (hl araikor X nincs jelen, a pontozással jelölr kötések mtscsenek tótót· és « értéke 0. ahol tűmkor Y jelentése N, (il a N-atom H-vai sznhsztítnált vagy (d) az N-alom Rj-vel és a köztük lévő atomokkal együtt ó--tagú gyűrűt alkothat, amely adoö esetben egyenes vagy elágazó láncú alkil vagy Cj.-Cj, clkktailúl eao-pönal snihsztttsndi, t > ! c <· < > χ <.rtrkr cgxnuxtm íhgerthnui ö ! taps ,* A találmány biztosítja még a következés alkotta csoportból választott további vegyületeket: (0).-4-( l-akriîoilpipeHdtîiûàla'BîmMH'psnolol 2,3-41001450-3483350555(5¾ (k ) 5 J ,-k -k ', p<v<»> 1 n ' 1,5 5 n -M O 5. nvA ? ' 0 p « ! k nto ,(5k (B.}-1X3-<S~fcJ6r''?H4>{mdoP3--:d:jpidfiaidm-44?amim)pipendin4-i:l)prop*2-8K"l-«n; )-((2838)-3-(712-0ï:50l0F23-vl30l4:«id45-4'ilaî33l00)-2-03gîsl0lp0î'î4d5-l''4)pr00-2-055-l-00; )-((70.5δρ^420φ(ίτ0ΐίΐ(73--<Ορ^κΐ!045·-4-ί!·0·!ίΐΚΐ)--5-ΐ0άκ55ίίρΐρ®ίί{Β8·Ί'21)ρ?0ρ''2~««'·1'00; 03 epf \k\’s ' 1 ΐ'ίΗ»’ι"'Ί niv(xil < <r ηΟρί \ <4 « .Ιψ^Οι >'î ΐ s, ρκ}·'\' 1 1 iPpaaivUn -^di'-asncS ' 3)4)^5()^4)050-)55500 ' dlpjnp ),,5: on, ) -;ί ?Ό30;-Λ-; "1 1- pdroL·;.?..)-d ïpli-isonhss -î -îiasmna ? -ihssxpspendin- ; · )) jprop-2-«-n - i ·« 1 j Ή 5\- > t U "-»cl 5 ' ) B pî'R" o a 1 d n w' + »« s ’{n^x's-'. n ) ('pu p \n ! vh: 1 -((2lS3O)-3-í?H-0Í5)5-0ló(2,3"d)plrd&amp; ldlp-4-d;355s5sXi)-4-So05plp0rid!55--l-sl)00:30-4--0n- l~ô(3( k-((28^SR}-5--í7H--p)(föíp(2.7>-á]ptdökidw.--4--«;ipiíHí>>-2--eí!Ípipiá-ícl!jv-l--inpí<íp-í--aí»’ S-osp i(O)-l-(2-(7'M-0)îî3lô[2(3-5lipdiî35ldâï(-44i;â!535ôô)pl0ôndii5- )-il303-5:30--2-oî3--l-<355; 1 p.-kí>>, ,sM 1 j/U 0ηο>1>>|,* - B’p's î5ï5îî\îî5 i tiâlxôïi ÍI*«R (2,3'i ?ïî.»"ïï, ’jll'ï-i'ïptop-2-smï - 1-ddi (0:)--1-(3-(3--4105-:13-050:050133-31)000358-3-1)54:5500)0(005-54155--1-1))05:00-2-035- 1-8(3' i -sJR R MO ' -'71 05Í5O 1' ? ' d P'5 55'5ili55 » 5 ),5 '55 55'-h 0 ,5 ' 0(3-,, !(,)0p 2, 1 {ok(3ÎS-^'5l)BÏO»-2.-«}i- 1 -0(3; 1 ((2Ο3Ο)'>-(7Ι·1-0;55·0ΐ53ΐ23-4)0):·)3(334ΐ53-4-1)θ535)3585-2-(ηΐ5ΐ50Χί3(38ί3ΐί0)ρ05545ί5-141)0500-2-033'1 --050 I i( 'R„'O' ' 5, 4) 55 '5 ' 0-)-0 55 50555- * ' 0(3^5500,.(.45) 5)55)050-2-855-4-0555 (R 5 - )-(3-( ?":Îi0ïîl-?H-p:5-:-050l 2,3-<l I05i'lî5î5i:ii5-a41;âi:5l55s->.50lp05 îd355- 1-11)05X50-2-505-4-053; l-((3O.,0S)-3-(7H44ÍK3Í<?Í2,3-ílÍ055Í53íldb-4-slsS535350)'-5-'55-5etll0Íp05'ld555-l--5.1)0R5p-2--8S5-l-055; 1-02S30 )-54 S--(7-îi;8î0xse5:ll.î-7P-pl!'5-0l-;5l2,3'd'jpl5i:5â;d!î5-4'il£5î355n0S-2--s358td05p«ridi:i'5--l 41 !p5»p--2-è«<4 -ôsi; ,5'OdS> ' ! Os pi n4,\2 ' 0ä,'5ä,i5! 0553 4 ! <ïî3'S3505 ί 55t001piperidl0-l-i))pr0p-2-e0-1 -on; 1 -(('3O,4S)-3-(7H-p55T0l0l2, 3-d|pirjas iáia-4-ilas5iao)-4-tnetilpipen4i35-1 -ii)prop-2--«n-1 -ob; iOj-1 - ( 7-(3-00)-74-) -ρ',σοίο; 7;,3-dj0âi'5Sï',0ââ5-a-âi,5ï55ïaoï05p0rjd5ïî4 -'.1 spsvp-J-orî-1 -055; 1-((2838.)-4-(70-0(5-35)10(23-4)01320314553-4-405351003-2-5550(1:101003)410-011)0(00-2-80-1.-0553 (0)-1 -(3-(3-n(5.03'-7M-0k5-0l0[2,3-4]pi(i355 l0S53-4-)!;355!535i3)0)005')dsa-l-ll)0f00-2 -055--1.-5)5() 50)-4-(1 -;),línloll0Í003'ids5:-5 -3l55í3)-l3),<3}-?.l-.l-0íí-sol<:(2,3 -iljpi5lsí5Ídh-s-3 -kíS3-lx33.-6lís-ll; és, i 1030)-4-(711 -0Íír<il0[2,2-d30lf5í3:0dl((-4-ll;55í33S3O)- l--;Sk(5ks5l0l085)dl((--2 -ka5'h(3533.(S'ik vagy gydgyâsxiRilag elix^aálialó sola. A ;â)âlï!îÔ:)ÿ Î;)3'gÿ53 kúOsOŐS«: 2-0 -;ik5ili>ll0lpe55iÎS35-4-ll;S3ï:l53<i)-13-50003-001)-4(1 -0)3-:-0)0: 2,34?jpÍ3-53Z)ö- /--kittbox&amp;tBK!; vagy gyögyászadlag eifogadhaso sója; N-dop-scpsI-?.-) 5-(N-rnctjiafcriiam}.dö)a^&amp;ti0s«.--i- sl)-SH.-píí-ok\? '1 05 ' k ( O \,5 55 50 ’ 5>s Ό ><. ! 1 5-> <. (Og'4 í 3(0 sO < ' (( 0Í.4R·)· l-53XÍ':iO(J -3-.(5303-0555)55)555-5 - 4155-4-31(5031550)-0-15^30(0011311-41(501052()-)5:0353^)0-7-)(55(0050(35145 V(3gy gyÓggáSiÓidUg elíöp<Síl?3í0Ó S5)ja; (S)--2-(1 -!5S5'),ä>5ll0l5-(-oi)d553-2-3l53)-53l3',0)-Nd;zQ0j-!>pip5)4„pij-!-(g<![2,3'b)0ss'(ä;ds3'7"käd-50xs.ä3i)ii; vagy gy'ögyóík-í&amp;íiiag elíogádhído jpga; (8)-2:-(( l--i:ki'ïl0ll0(s-5’<3lâd)3i-241)a3<5ï5.1;35S55i50)--Oklso05-o0)l-3H-0li5:0l0(23-'l7)p38âzdî'''7-fe)i-l5Î3z<a' íxskl; vggy gyi>gyá$K3tslag elíogadlndó sója; 14 {3iiS,?<5S)"i -(?H~0)5-3'0l<>f2,3- <4p)s')s-0Í5Í):i'441)ía?5'í5h)05O·' ) H --0l5T0l0[23-«Í0l5:50d5-4(2)13M3aH)-1130íí)0-2-855-l-i5ö) vagy gyogyásaatllag odbgaddisld Alja; l-((lR,2R,5R)-2~ -((71-Í5p!í5á>l0(23;'4jp5S'd(3ldlí5:-4-ll.)aí35l550)-2-;i0(3l>)oik!Í5(3,3,l)0kpíí3-S41)0i-55j3-2-ós3- l -oá, vagy gyogyosssdfeg el-SOgadteó S50S; l-((3.O,48)-34l71Í-03Ai5loí2,3-íl:0ií'i)0ldlí5-4-(líaíí5Í5(o)-4-5550tsl0300íál5d-1-il)050p"2-oí3- ) --050 ,,50-, 5Î5) 5g ('0,3dh„5v' -,"3 1,5 'PR ' 1 ! ! 0 5 5 0 So( ', ' χ! 50 3 3( 3 50 5) 1 ',«('3(3!'),’ íf'típijX ->ÍS',Í 1 -ktebp-Ö-oti· 1-0«; vagy gyögyászíáilug sKogadbsto Sója; (8.)-44 l-akr5kstl|nperiO;n-4-4isöS8p)-lH-pnyi?lo(g,3-'4 > J η ' -,ί \ '!«>> ' -0 V Χ><s < 3* f"’·’. Ι’! > t Λ böámány tárgya továbbá a fentiekben leírt segyületei vagy gyógyászaöiag elfogadható sóját, és Z'a !>«4(ΪΙλ14ι>ί'o'i)\<Ci> U <\n »ο ' e\ tltegs-xo a/<ííí ms, ont u A teltenény tárgyik képezi tovtehá eljárás á következők közűi választóit teotteileoesség vágy állapot kezelésére vagy megelőzésére: ,V{r,»a« í-'rr’t’s·-" Γ<η«η»$μΐ(’ι '..,',«5 í u p>, npu'os Mites vepbirod ew «xlrsis -. kbyte GfObn-bétögSég és íékélyes vnsiägbälgptbdik, eötekía betegségek, végböigyalladás, eoztet® .gyöxnör-bélgyulladás vagy maszk?«Rózis, Alzheimet-betegség, tapusz, aefritisz, szisztémás tapasz eritematözisz, pszo-nazi», eke-éma dermantrsz, viszketés vagy egyéb viszketés«» állapotok, vttiíigo, alopecia, atrtoirmmm pajzste-rigy-remJellenességek, szklerózis multiplex, tnajor depresszió, allergia, asztma, Sjogren-belegség. Reiter-\.n-tromi, petvr»'V0iit!'->te-!i,aietrvo5<i'i', ‘-rs-zteuas -, Lem, petiarte-tti'- cod<">a '-..ráz s./nx ·-'mdomu, Hashimoto-pajzsmirigygyultadés, autoimmun hemolitikus anémia, súlyos vérszegénységgel összefüggő autó-trarmm -rrotte gasztrmsz, umommm» enkeiktemebóM, omoimmr-n otebnss, üvodpastare-betegs-eg, otooitn-tnúö '(romboéitapéöiáí szimpatikus ohateiá, myasthenia gravis, ö-raves-hetegség, primer hiliáns oirrózis, krteb hu» ágresszly roasgyotetes, fitem brán gtamentlöpáfla, ÓtúketéR szerv ki iöködése, graft-versos-hest betegség, ahiUetets. szere- és sejt - tens példánl esfftttveib, poré, száráhártya, szív. imefvettehrális lemez, hasnyálmirigy* sziget, vese, végtag, máj, hidÖ, izéi», fiíinbtezk ideg, 1-iwtÿéîmiri.gy, bőt, vékonybsti vagy .légeső vagy xeno-unnszplan-áció - kilökődése, közte Gpgcn-szifiőifósös, spuódyliős aukyiopöötiea, Wegefiefi-)ptesilömí4»zís, çuteslnnssuP alopecia, k típusé vagy fiatalkori ceketbetegség, cukorbciegség szővödsuényej ysigy paizsiPifigy* -gyulladás, kröaikes íödöbeiegség, akut légúti betegség, cacnssja, skk, közte emésziriszervítsynmor-bGmiui-- -sí iá- ->.sSfi,ite oá-,, nur i\ \Uiák te h nzO--vfi Sínen nplarnsrp.-Lu- noma, rioö , > éti odi'uifi .vti b'Sz'rktte, pi ·"./!,«as ah, leukemia, ôterait B\cjt»,*etu foh-v-t Γ sejtes ieiitetmr,. iblfaz u.igv IS settes i-.m tenu, re-., ,-k tod'Si,i- none ?\, <. .o nofi, t eba-mő <-r-,ak sno ,rmm,·, horte-./ót ,metus/viote net» noma, teip,v»-sznttesosi \zcpotes shock Lst-uopuloionair- di\ztnoh,'3o. »lost smete-l leukemia, s se uv- okra limtobinszt-'S ieuhcmus, imolomn mulopk\, auekgsïohiteiîa rvodelk-nes-sceck. podikuaio. sbnlxuwex lotmo-patn -Oigmgsoed tep,. »ouïtes tendelleHsscgek, L.,'sc -η. bd s>un.e->L i iso\«lm »wa- ag<. davon,« oh, g ?o u-ák, kSzts aszireeiteaa:, olSgodeodrogbotna es gijohlaeztötaa, ekui központi idegrend-.zen tra-nna, közte nannte .agysérülés,. agyvelőgynlladás, agyvérzés és gerincvelő sérülés, epilepszia, görcsroluofteb, suatelegu-uerèeiévat - közte Álzbeimar-kör, karkinson-kör, éteolrófiss laterális szktetózri, .Idttufipglou-kbr, agyi Isz-kénda, a frontoteniporális lebeny detoeoeia - és nenropszichián'kd rendellenességekkel - közte sz.kizofrema. a bipoláris répdeiienesség, szorongás és aúio-anútestek által közvetíteti «ukefatopábák -· kapesblatos hróhthus fiouroiollaitfidáclö, szeotbelegségek, -rendeiiçusssègék vagy -áfiopötek, közte a szél?) aoiojeoten. bktetekte szaraháctya- és kötőhártya-gynlladás, tavaszi kötőhártya-gyulladás, uveagyulladás, közte Bebcet-betegséggel összefüggő owags'ika-lős vs kortakllencsc Indukálta uveaguuladu-., szarohartya-gyulLdás. betpes/es szarnbar-tya-gyolladáí:, képos szaraháriyo, szarohártya-epstéliuin díszirófiája, keratolenkénna, szem pemphigus, Mootea-fekély, iíúiáxtyagyuliadás. Grave- oftalmopária, Vogt-Kovanagi-llarada szindróma, te&amp;tocoojnseiivitis sieca (száraz, szent szindróma), phlyctenule, szivátvény.bártya- és sugáríesi-gyulladás, sarcoidosis, endokrin -dtab'x'O-o- i -'ioavr tens -zemv'-i. Géts a, urna- sorod Pts í s. r teuuas es szent ,tr.osas,.A?ala!íz.,a,tou!, mely eljárás magában foglal egy lépést, melynek során egy alanynak a fentiekben ismerteiéit vegyöleiei tsríshasgá tesmtoâiÿhsíáxos bo
Sp<\ nlkn,- SÎK'tw^k'-'îî^s; ax>do5d\5n a tAdm&amp;iA urgya a lent <m5«v|t kex^U \agv o>oyoiö?.c:o oiUras, \b< s ? \<g\ak'i ,i kï'wiki -ν'" Jkotta víCV'íávi \ a <u?K«t y y Y\> 'ÎV X '1' ' -5 ! '«\s \ ! X \' 'Ί p J< ' > î' kx'iCM'nd N -xopropd C-iJ-i N -nivliläKriksnsiJ«''m/eiidni- î -il)· ''U· pà'nJol 3,3-5' ipà ^/w·?·l&amp;ïhovnsiùk 2-({3R,4R)4 -gkkyîh>iî-3"feiîÎt<iîkip5peri<hrt“4“ïÎS3a»xi<i>- b?~î»:opï'i>pxl“5.î-ï~pîr«ï.h>[2j5-'bjî>iraz:tn'7--fe»ttsi>s&amp;t»âd; î$5-2 ·(S -iikf'ikïîipÙTOikPÎî' ô'-süKîbsc)·M-ss>propik51kplrt<>kiP-3-b|pirci?«j-?· kiJctfcoxismtd; sx <s. \ e> ' rγϊίκΡη î y Yp ' > \ «'{. '* p» ici M ‘ ' t pi î « w-mbssxemi«; » < 5 > ' Λκϊίχ \ < ·> ssîïis; i\ y t ·> s!5 u »> « 'jcn as···/-•«kartx.JXitnnai íS>'25^(jvátóksü'|>im)Ík{b’S4í)fíi8iiíá{sttőe>M'-toptö'fil-''5I<'''pim>k5[253'--&amp;jplíá^fat-»7‘-keífe<soö'ádí *Ri 4 Π 'h ι> ρίχϋγΡρ - ϋγ η,χν) ; ρκ*0ΐ>[ ' ύ ρι κ η * kar>ev ϋ’ <R}-4"{{-aknh>ilptpend«i”5"i{aK}jnö}-?H-inrfoäo(2,3"bipinikn“3-käafcotn{rii; (R)··· 1-(3 -{5 -kler-7íí-písofepj -4] pikskdiiM-i sans iöo)p äporklki- 1 ·ί))ρΓορ-2-θη-1 -οό' 1 -iy2S.2R3-$ f'H-pm'-'iekyP-dipiriuiuhn-5-tî-tîn^noï 1·ϊηνθ·ρΐρ>ΐΠγ5'γΐ3·1οΐ5ρΓγψ·„,··,?η- 5 ···>«, ί '-, -!-- - > pír < î î·. ! ' <κ< î p tv laîn-l b | ' y a oö: (R)-'l -(345-(2-«ieiox5ei:ii.i-'.?H-pkrolo; 2,3-d3p{rií»kk«-4-i5&amp;ini»o)pipeúdn5-i ·1ΐ)ρι·ορ·2 -sn-i-on.; b(5-{?H-pirfölö[2, 3-íi)pköíi íd!S!-4-ílsnn:io5-'2-(hidi'öxii»í5íil)pípenáiá' l-ibspi’op-S-sn-'lOo; 1--((3R, 5S)-3-(7H>'piri'olo(2,3-d]p5d5s i<ia-4-iI&amp;m}aö}*S-:fluö^>sf8}'idiö-i*ü)px»|>2'-ea«- ΐ-οη; I -<{3R,4S5-3-{?H'púKiksí2, 3~d]piK;s }4in-4-i)8öxinO)-4*melilpiperídis- 5 -d)pí'<5p-.2-en-1 -oft; Î'γ υ\> 15 >)-<·,!, -i Y P ! Y ‘ i i 1 1 !-/>í‘'> pí.odí ! S >!Op \l h i'smJ)'' 55 î Y Y A $. <!()!'' , γ) ' J. ! \ ä 1 ίίψι'γ \l 1 »t (RH '•Ô-C/H-'pârriyfc^SçS'djpâHa^sdiiX^YîîâisâjXiipiixxidsa-'l-Ulp.msp-S-'ôîi'l-PÎï; (-<OâSt7sS)-1 -(?B-pii'iOle:[2!3-d5pkönkbö-4~d)i«£ialdds'£i-nkpki-oiö(2,3-o]piridiR-0(2H,?Hesl3}-5l5prop"2-öiä·' -bon; sR)· 1 -(3-(3'’kkb''-lH-päjTt;U>(2J'bjpis-{din'4-äli;!:ii5'io}p:pehdb'' J-ü}pr>op-2-en~î-ôB) l-((lR,2R,5R)-2-(7H-pkiO5o[2,3'd)püiisÍdin-4-llaniióo)-8-aaabkódo[3,2.1jókíaixS-i))p5V>p-2-en-l'öft; 0 37, Mo Λ-î'H'psrrv<k'|2 3 dlPinnndm-4 !5γ:ϊόΐηοΐ'7-ίΡ,ΐγ1ί\'>θ'£όθ335ρΐρόηό«5Ί'ϊ55ρΓορ'( ?n~5 en -, ' η RkMu 3-> Ή pH-íY'k'i? .'-άΙρΙί^πύάΐη^ΐΪδίηίδό.^’βαοφφβΓίάϊδ-Ι-ί^ρΓφ^.’ββ-ΐΌδ; IM}-l-(3-{3'sntîù('7H-pjâ?ok;!2;3'-djpim5islîR-4-ih!ipini>5pîpiridiîï'l-il5prop'-3-«η-1-ο»; y --R Ό * x ίγ ci » > 'p ' y iA!'C !y! ί I iy'I«\'' nieiilpipoi'idin-l-ikprop-V-eft-l-on; R Ί\3 - R i ' η\ίγί\ Λι s 55'yM'P U 'f indu i ’mron ’ nd‘pi\w | >ριορ ’ en 1 < n ' R ·· ('(5 pm v5ipn nnho -5 dAn»sv> ''•«whlp-paidm î-dlpfvp·? <.η·ΐ en 5 •((3R,4S)-3-(71-(-pirri>ii>(2,5-djplrii'fiMko-4-í5a£nlno5-4-s'Oói!lpiporid:'n-5'd)ptop'2-eó-l-on;
<\* 5. χΥγΗ'1 μ\\ (μ 'η- ce'».* penns s ίρι op ' --J l-«2S<5R)'5-("?H'-pixrî>h>(2>3'<JjptrirEà<Kn-4-iîaTnt»o>2-îïï«iiUpiperi<îu3'-I ΊΕ-ρΓορΟ-οό- i -on; <533-' £M5 ;ls'-YÏ’ 'il pnîY'ie '? γΠρηοΌγ u· --5 ikneu\.<)pip<isdsn 1 \)prvp-? uï-5 'î-, t»\54|î-'\i edeipY e 'ííiuí'vS ii ρΐ'<'>\ '< pi Φ"ΰ'î y k.,rKπ>nl es i'3R,5Rî-3'(7H-pnT<ikîÇi,3-à)pi.Îj!nkiiïi-4-!5;»'«y:o)-I-;!kfikskpsperidin-3-ka!'boniÎâik Vagy gyógyiisixiíilsg sdfögíiáhaiö sola. A ialáhnány latgya isvkkba eijarâs gysibadasos hàlbaiegsàg këzéidsèfë vagy inaga-Saassrs oly módón. h»gy agy ráskeistlö eadësnbk ibní kin: vagydieî '4; y y gyógy ászét; Lg «kogadhLô sója RnipLsda kskses iaany-nyiségé; adjuk be kpaciáde magvaiésiLsí módek szedni a kdsknany djsrsSí bkáesk gydkadéses béLekkeég kezeksésa vagy tpagidzdsáze, ehet s vágyók; a kávetkezbk aikeita esepettbói vaksztöd; N.-ki>(nppib2--(3-(N-.íneísiaL4^5xídíd3aapdíp> i-d)-bH-pkïôb>(2s3-bjpifîeaib-b-ka?'b<îxan5àk 'x^XíRt ’<nk y * \k’u sse perdis i demen 5 N \n\p Ή pare <' „ ' ' p..” a ' \nS xe ’' * S' * , zLrde pe > dt ' Vd t 1 ie5 \ t e ne, d SH-e i ' 1' .' * " >'i ' -st^vn J -S' t vnl'dp tohd s'1 S" mine \ >p i'ih'l ιχ>0 ' e p íz κ "\<t n ' ? itHL'Rt » sktdnnide,ikLXtíL«>«>'(-\ i\>»'icp i-kt ptnvks',' Sipnezre ' Ln'\x'riiû, tS) ? p^-eknk ipi iobd.ti * nbn, uLín-nej-L -Afp.ap 1-5H eme 0 ' * b'p'taz-n " Le 'extend, (R}-4 y I-aártLiipipci sdtn-3-datinnvbHI·ptneLj 2 J -Syundse*·kabe-nnnd, (R}~4-(l-ek!ek:iik,d><ís'biL-3-íken5Íiiö)H-H-pjíapk>[2->Lbjpdjd5:n3-kai'feöiJÍb'íl; tód L (' vier 7H p etebj! ej m te-d?1 4 i int n>'b λ ni ' (hp ej. ' „' et i U2$.áR'"5 ζ"Ή ptrmkjbd-dk'ititpidm'd (Lenne t- ? nvttknpeitdtn- i-dips up-2-eu b-'n,
Lij'Rkn' ' pntek-p 3 ,dnt trübe-·; (Linnet \ sndneiptv' du 1 n\n°«' ? evi et i' Rbl '(d'(5n2“äiieti>xietd}-7H-pimiki(2!3'djp'äi'äi«idiäi~4-dtäi«L(>}pipetidii5- i -(Hp-Op-z-er-1 -η»; l-gy-s ? H-tnnokk ' * d|'u n de il m (et ' < ue«.t\ m iuet 4 ( d'p ' 1 ’ k-ÍC ÍR, 5bj-3-(7Hg?iianl<ik2,3·!4ΐ|»Η.?3!3(5άΐ»·44Μ(8?8(>)*.5’δ«.οφ(53!βΓΜ?δΊ’:Ι|)ρ?^>>·2<?λΊ··0»; l-sjÁRzeki-,by?.H pt s 1 -> ' - e! s (η id - j nt\t < un ojem - bi > Lu 'e 1-((38,4R)-3~(7H-p5trok((2, j-djpnún ídÚ5~44;sadníl)-4'öu<Kpip<'ndts- Η';Βρ«>ρ-2-en-ban; LUdS.5R)-d<H pntn 0 ’ 5 d pntiudin 4 tLn>t«d ? etdpigvitdi 1- (bp ep 'et e, t {R)· i -(34 ?H-pin<do(2J'<i jpàij«xiL-44iimhio)pîpend5.«~l -dipsap-z-en· i -en; 1-((3«5.?38^Η{?Β-ρη?ο1<([23·<1]ρ5κή5η4ί»·4-Β5ΐ£0ηΚ{^;-ΙΗ~ρΗΤ<)1θ{2,3'ν)ρ!ίη(ί(η'δ(2Η,?Η,7;ι.Κ bihpropd'-ee--3-est; i Rb i 4'34'4-kièi’' I B-pdTokdz J-blpabbät-d-iknnbnbptpetkhsb I -d.;pi'ap-2-en-d -ee; R ’R Ή ' t H > e 0 V < d n 11 n Se (Í i «nH ' < et I e ' ' < k v p j. s -on; η'((2Κ,5Κ)-5-(71Βρίί·?οίορΠ-<(]ρΜ-Ϊ!ηί4ύ5-44Ϊ8ηη!ΐΰ)-2-(ΗΜ!ΐ;ΐχ(ηι<;ύ(}ρίρΡΐ·ίάΐ4·'1·’ίΟ(ΐίρρ“ζ-ρβ-1··ί>ίΐ -s 1 ·;( À R.'-Rb t-i "î b-pinelej b ' d |pù nnkbe ··? dwimb ' - But'iptpendtn· i - d îprep -3 -en - i -en; (.R}4~(3<$4»£tü-7H*pira)lô(23’d]pin!«idsn~4’iUx?^ ', P, Πχ'Ή 5 (Ή-pntek!:2J-d'ip>în:»0(n-4-;l<(ini.t;0)-S -iueP,tptp0((dei-}-thpiop--.ben· 1 -en, V<{2S>§R)^5tÄ('3x{2-’t»et(>xR4ii)“7Ii->j»tP3l<t[33-4]pHwRiöM4l8.ta(ßo)"3>'«»Ui:Rjpen4öbtdl)p.rop-2-&amp;n-l-öß; L((3RsSS}-3-('iH'pkyôkiÎ2J-djpknîôdi»'4-iLinnj»}-5-înetikîspendin·j-iBpntp-d-yn-1 -an; ?k-((3R:<4S}--3-(7H-pkii;ikí[2,3-djpé;n:Mdb5'4-4íiínít5n}-4--ínsb!píp?riikn' i-iDpi-ep-S-ne- ben; (Λ)-·1-(3'{5··ΡίΒ,-7Η··ρίΐΐ4λ1ο(227-<Ηρ?4Ϊίηή^2!·--^-ϊΐ3η:ηΐΐ<ΐ)ρ^3^34«·:-·Ι--ΐΙ)ρΐ'βρ<ί-·«η- Ι-όη; ΐ-((2$..3^·-5-(7Η-ράτο1ο(23·41ρΐΓ8544ΐ»*4*|ΐ8?»ά5ρ}.·2-.8ϊ^ί1ρφ6π41·»'.ΐ41)ρπ>ϊ>2^«55···Ι''<5Ρ; (R}-i-(3-{5"dues<Hj4'4i?i>M3>d-'d]pbfe^^ (R}'4-(Lskidodpiperädiii-3-demineί'·"’14··ρίϊ·!Ό;ο(2.3~d ipk'hs idin-S-karbosdtrd; ê$; (3R,5RbS~(7K~pdKsk(2,3-djpkdaäd!n--4-daxds;<0~1 -akrdödpiperkisa-a-kaibopddl; vagy gyógyfeatdag íd&amp;-gadhatn -sója. Általánosabban a laláhsáay tárgya eliètès JAK, különösen JAK3 diszregoiáeibjávsl kapcsolatos rendel-e e\->oe * '0' kiwi's ' e^ v'\\' n vu's ,e , ,,',ι'νη,,Ι- a t ! ttekbe í sm ei\n r \,y,uk ',eg\ psegx.iX'nnfep d\",«hA>\> nvnu^y't uhAbo
Bizonyos megvalósítási módokban ez: eljárással alkalmazott terápiásán hatásos mennyiség OJ.H mg/kg testtöniegrtntpfel IÖÖ mg/kg iesttöntegiospig tetjísd. Bizonyos más rwgvaiósteW sítődökban na eljárással ntkab mastott térápráaas hatásos mánayiaég ö,l otg/kg tesüöttteg/uaptdi 10 ?zsg.%g fesitötneg/ntsp közötti terápiásán hatásos mennyiség. Ait eljárás gyakorlatában a vegynjet eidnyösen a fent tektttk kazal választott.
Bizonyos stíegvaltSshás? módokban az eljárással alkainmzott terápiásán itatásos msnnyiáég 0,01 ssg/kg tto p <J '» k , η , ' s -.-,-, »ős. psiu jf >.dikbin« , r,ss mm»- snazott terápiásán hatásos sxterínyiség 0,1 tnfekg testtőtrteg/nnp és 10 ssg/kg tss?tömeg/nap közötti tsrápiássst hatásos menayiaég. Az eljárással összbas?gba·?, a t:alálu?áí?y szeré??! vegyi?felekkel kezelt emlősök Sársálé?iok, kutyák és házi&amp;lltttok közűi választottak. Bizöayas toegvninsitasi módokban» az éljáfássál összhaagbaá a talál' many szótáréi vegyüfetet vagy gyögyászsöiag ellhgadhato sóját beaáhatjük orálisan, paronterátisaS vágy topikaiisan.
Azokat az azonos atoiokttiakópiotá vegyieteket, UíSslyuk atoaűatk kapésolöáásának sörtvődiében vagy jellegében, vagy atostpstk iérfeeii elhelyezkedésében kilfeahőzöek, ’’izoínérgiA-ósk nevezzük. Az izomerek«?, a-neiyek az atomok térbeli elrendezésében különböznek, ’Aztemolzomerek-'-îtek nevezik, Szakember számára-nyilvánvaló, hogy a titiábnátty szerinti vegyöletök elöfbrdulhahtak cisz-' és transz- kh-ális di&amp;szteímmxerek tör-órájában is, A teirt vegyéleiek körébe tattozák az itt -önmagában ismertetet? vegyidet összes izomere {páktóul visz-, W» vagy Oiasztereonierek), valamim bárttreiy keverékük. Mindezen formák, beleértve az tmanttemsrekbE ösaszíereoroereke;,. cisz-, transz-, szia-, aatk, szoívátokat (beleértve a hidrátokat?, tamonzereke? és ezek keverékeit Is, a tent vegyítetek körébe tartósnak, Szlereoizettier keverékek, példát?! a düäsztereomerek. kévésükéi meg-fe'eki szét; ufes.-ta,-! shan-.-oksat. 'mert motten tnegfefelö szetnarfelkn? választhatók azét A diasztereome?' keverékeket például frakciónak kriskilyoshással. ktornatográftávsi. ekiószereiosztássai és hasonló eljárásokból kü-löfüthetíok el egyedi álaszfereonsesjeikre, Ez a szétválasztás törtésfect akár az egyik kiindulási vegyütet szimjés?, akár magában a találmány szerint! vegyületben Az enantiowreket szétválasslbatjnk bissztereoíner sók képzésével, példán! onttntionser-dszta királis savval történő söképzéssel vtsgy ktv>roafegráfiás módszernek péhlátü 1 PH -í totM'ges»' <. kan Iso? u < ate ssak'tt wah sí, ο,ο. ! <- ír vi fe , ra 's, beanautnat vannak.
Emlősben a rendeiletsésségek kezelésére szölgáló terápiás alkalmazás sorát? a· találmány szerinti vegyhlet vagy gyógyászati készítményei beadhatók otábsan, paren-erâlisan, topikábaan. rektalisssn, tmrsszmükozélisan vagy intesz? inálisssn.. A patwterális; beadások közé tartoznttk a közvetett tnjeketök, amelyek szisztémás hatás? váltanak ki, vagy s közvetlen befecskendezés az érinteti . -eriiieíre. A topikábs beadások közé tartozik a bőr vagy ?tz olyan szervek kezelése, amelyek könnyedén hezzátérheíök helyi alkalmasad, példát?] a szentek vagy diiek. Ide tartozik még a transztlertnálss bejuttatás is szász.térnás hatást kifejtése céljából, A tekiális beadás tnagábat? ?<,<M? \?, oh ör p 't ' 1' >' > irc-ec ' m r <- ί >1<Λ »' u ! -, 's p, t«. u ?hst\d>s A találmány szériád vegyüieiek gyógyámtilng eíiögadhttló sói közé tartoznak a savaddieiós és bázisos sók. .Mctetcleiö sttvaddteiós sókat olya« savaktól állítanak dö, atitelyok nem toxikus sókat képeznek. Ä példák közé btrtozrtak az acetál, adipát, aszpatráí, benzoát, bestiát, 'bldszigéíi-kárbónál/kiírbónák biszniluiÁZniiái, borát, katnzilát, citrát, eikismát, ediziláh ezslát, íbzstíát, hot?arát, gfeeeptá?, glhkonát, gkskorooá·, hezsöuorfesztát,
Isibesîzst, hidrokloritVklorid, hidrobrosúá/feromkh hidtojodtd/jodid, Izedonát, laktat, maiét, tnalooál:, íttczllát, mettlszu!fát, naftilát, 2-napszilát, ntkotinát, aitrâs, orotát, ozalát, palmitàt. pamoát, foszfát/indtogétt fesz- Ι'Ι'Λ ' \ U's \ > !x\ , ' S X I l l i . X \ 1 V ’ ' '< ’ í 'í O 5 ! ' \ 5 >< V < xittoióát sók, a incgtvkló baztsvs sokat okún b,t,< c-Aboi vlbgtih cio ;ϊοκΑ\α nem lovtlnA sokas kepezooh, Λ poklák oc JVi'ist tu? 'isOï »- a \ \ u ' K 5k on vom ,!„<,;n't dioto nr ho' It't n'n» \ in n ci msn ,Ί„ι<η o sin n<n no' ” w >.,« '. es v'k Ά
'«\a sn ·>> <i>is «s h'! th î v i\ si n ho.i » J w Unthtku't Os, A mea-reuslc sohro; szóló áttekintéshez lásd:..Handbook of Pharmaceutical Sabs: Properties. Selection atid Use by Stahl és Wemruth tWiicv-VOl, AAA Λ találmány szermi i vegyítetek gyógyászatilag elfogadható tói oioákíthatoh c?>. illet se több ett,nt«»»al a következő hátx-sn körül; í íj a vegyölet- reagáltaiása a kivét« savval vagy bázissal, O0 egy sav- vagy bázis-labilis védöcsoport eltávolítása a találmány szerinti vegyidet megfelelő prekur-?oor>-'! ovs egy megtelek' eskhkiB oteku'/or, üöI-üöA lAőm- vagy laktamSAttm üiöA-ös, o kivsstt s&amp;\ vagy bázis alkalmazásával; ivó a tvlaimam scerrntt vegyidet egy szartak ataiakttasa cgv mas-kká. megtetelo w\at végi Kios^ot vagy alkalmas ioncserélő oszlop alkalmazásával.
Mindhárom reakciót tipikusan oldalban végezzük. A kapott só kicsapódhat, szöressei összegyűjthető, vagy az oldószer elpárologtatósával kinyerhető. Az ionizáció mcttoké az így kapott sóban a teljesen ionizálódé;-· à a snuidm "ο o 'mnentesig ' .dtako, aat A találmány szerinti gyógyászati készlímények előállíthatok a szakterületen jól ismert eljárásokkal, pél-, ä h „V V Ο V , -· V - 0 -< 1 k Ivv I < a - ·. Vss ii 0 \'i< --0 f'U ís, Ivv I e 51 l| , 5Í > 0 I pv 51 A. sál, befoglalással, hoíilizáló eljárásokkal vagy porlasztva szántással. A saláhnány szerinti akaltöaziátá szolgáló találmány szennti gyógyásssó kószíttsiésiyelíöí szokssös módon formulázhatjuk egy vagy több gyógyászanlag elfogadható hordozóanyaggal, amelyek segédanyagokat és adalékanyagokat .tartahnazöafc amelyek elősegítik a hatóanyag -fekiölgozását gvógyászatilag alkalmazható ké-szitmenyekké, A megfelelő készítmény a választott beadás ntósilMói Sigg. öyógyászaíilag elfogadható segédanyagok és hordozók a szakieriiieien jártas szakember számára általában ismerlek, és így a találmány szerinti megoldás részét képezik. Az ilyen se-gédartyagokat és hordozóanyagokat ír le például a '’Remington’s A, sív nt u ii ,i s,κ xts Ma s l’u > \ ο \ι <ís,' ι λ dran' 'tiniig 11 x nek kcAk flntoi, rövid ideig ható, gyorsan felszabaduló, hosszan ható és tartósan felszabaduló formában, Így a gyógyászati készítmények ellenőrzött felszabadulásé vagy lassú felszabadulást* formában is kialakíthaióak. A találmány szerinti alkalmazásra szánt megfelelő gyógyászati készítmények közé tanoznak azok a ké-s'íüiitns,. i \,aom'. < ekt « cixeiiiá'n\"v' s,< ei t m.sh \t ,t, 5 »oavt ,>'} ckícsti ' v 3/ . vend eilenesség vagy betegségek szabályozására vagy kezelésére. Pontosabban, a terápiásán hatásos mennyiség a ' síkú» i'h’! iivn'cstxi Jenő .sich, ttutsosit. *\ ci'-cy u xi.'n'A p-icímk m<.ye ,> wn e o ís te sőre vagy ösokkentösettb vagy taeghosszábhilják % kézéit shiny tálőlésöi, A kétéásy'ág, amely a iáiáhsisöy szsrtntí vegyiUet, metmÿiségè á gyógyászati ké&amp;Sitttíérsybest és attsak egység-dózis formájában széles hátának között variálható vagy állihaíó be az adagolás módjától. az adod vegyü- let hatáxetOsségétö! és a kívánt keneenmieiôtôi löggően.· Λ terápiásén hatásos-mennyiség nsegbatározása a led!·· iekm jártas szakember köteles tudásához tartozik:. Általába» a bstdanyag .mennyisége a készítmény tôtsiegéro txmstkozfotva Ö,01 -99 tómeg%. Áiíaíáoosxagbtm s hatóanyag dózisának ferápiésáts hatásos memtylsége kôrdlfeelUl, 0,014(50 tngdsg («sa· lőmeglogp, előnyösen köítUbsKU 0,1-10 tug/kg Isssiomsgmag, előnyösebben körtilbeíh!'0,3 és 3 mg/kg testtömeg n»p, uteg tvhb előnyösebben köndbdöi ν,>Ί,S mg kg testtömeg ttap ; ntomanybsn \ m b-.u-r^knil, Imgy »dózisok az egyes'betegek igényeitől éa a kezelt mudoifenessegek vagy betegségek súlyosságától függően vák teznak. A kívánt dózist céíszer&amp;e?) egyetlen dózisban vagy osztott dósi\okbao adogoibssjuk megtblelö időközön·· ként, példán! napi két, bárom, »égy vagy több aktóm lörtnájában, Az alőétds maga tovább osztható, például számos kiUööábé, lazád elosztok adagolásra;: mint például többszőrt boiágzéa egy InsguOlátórhál vagy többszöri eseppentés .alkalmazása a szentbe. 1 r V ' ou I i bee, t e ks s>, . ,s > \ t t -, t», -, t m o üt -> e iu,<. kid . Ί .,n pl ut, koso«niràeiô gyors elérése érdekébe». Másrészt a kezdeti doz<\ k.s^nb is letet, wtnt az optimale». a napi dózis -fokozatosan ttöveihetó &amp; kezelés'folyamán; az aöo-t \l\Otot fnpe,\t' könnt escóett a <» dv'v» is több dózist» osztható, példáid kóPuégy alkáiottsra naponta.
Alapvető igény mÄfcözik a fAK-kai kapesoíáíös rendeliettességek - mint -például az atópiás dertustitlsz - szabályozására szolgál» biztonságos és hatékony szerekre, mind az emberek. mind az állatok esetében.
Az áőntökndí fellépő aíöpiás őenttatltisz kezelésének piacét jelenleg ak&amp;rtlkosZfortridek mztbák, amelyek »?, állatokba«» kőlonösoít » társállát'sdmál; példás! s kötyáfebÜ, kólletnédes és nemkívánatos rueiiékhatásokat okoznák. Az AFOQUEL^ egy pan-,ΙΑ,Κ iahlbitór, amelyvt atópiás dermaritiszhen szeuveóö kutyák kezeléséré nemrégiben engedélyeztek, Audbiszlmsunokst is alkalmaznak, amelyek kevéssé' hatékonyak. A elktospori» (ÄTÖPICÄ ’^4 kutyáknak szánt kószítssónyt .atópiás dertuatiösz .kezelésére hozták tórgst·· lomba nemrégiben, de drága és hatása lassan alakul ki, Busull«» &amp;z A'fElElCA ! i>s Gl- vei kaposolatban tuleráime-Sösági problémák vetődnek lel, A tsiáltuány szerinti vegy&amp;letekOlya« -JAK-infetbítorok, .amelyek szelektív ható-koayságot mututrutk JAKAra. Bzefe: s vegyöiefok -várhatóan .alternatívát jelentenek a szwnid-hasznáiat'm,. és megoldási ítyójltómk a krónikus viszketésre ős gyulladásra, amely akár atópiás dermaiibsszé fejlődnél., vagy az allergé«. vagy kórokozó, például boifea-alléfgtás dermaritisz esetén a bolhák eltávolítás» után lassan regredlà!, A találmány .szerinti vegyietek beadhutók gyógyászatiéig elfogadható '.formában önmagukban vagy egy vagy több olyan további hatóanyaggal kombinálva«. amelyek szabályozzák sz emlás immunrendszert, vagy gyoUadásgátlő szerekkel
Ezen hatóanyagok közé tartóznak, de nem korlátozódnak azokra: a oikiosporín A (így például S;móirnnmue'ÍM vagy 'HéoraP4}, rapasncnt, ÍX-SOó (iaoroimms), isllnnontid, dezoxisperguaiin, mikolénolát (így például CeileepP4}, azatioprin ügy például Imuran i!fe. daklizmuáb (Így például -Zenapax™), OKTŐ (Így például Örthoeö'ioneTR, Átö«rn*M, aszpirin, aeetantinoien, sbuprofés, naproxen, piroxikam, és gyulladás--usökkentö szluszútlök (így például prednizölön vagy dexametazoul IbN-beíá, íeriűnnótnld, Latpunimod, gistííKtnsr-aoeíát, öíusesil-fumeráp iőusimab, flagollmod, natalizsumb, aiénttUgUmab, mítoxantron, sztsltaszälazln (Asuifidbp, mesÄmht: (Agriso, Asseoi, I ialdst, ntasefe), bslsalazld (Ooíazal) és oisalazin (Öipentööt) ès meïkaptoporin (Partnetoi). mmtottkuntok fanthxtikobakteriálts szerek, Így példáit! itieiictodAíofe esptoÖo\,:>?tt'g »'•Oktnumab es ', doh mman >?.·?:Λ5ϊ%·Λ'ϊ <' v'ttΐΧ- GÁ-tóí uj<.y<}Ajíí.<.t>A: víj.^v Κ'Ϊ$»\Κ>α·. \>v.\s*-<>v\>í ϊϊ·>.\Ιλ. ίχ.χΑΛ.νίΧνίΙΙχ VUjgv ν^·*' térő be&amp;őásí módokon keresztül és ugyanazon vugy eltérő beadási rend szerint, a szakember számára ismert szokásos győgyszazészeti gyakötial szedői,
Ibinek incetek-R.«« x takíhosrx t.-ug'.,s eharA-ek .1 kk-kal tusuk huegyeg. «daoet tug<. iciskbenetseg ko-zeiésdm vagy toegslőzéaáte egy alanyban, péídául bumán vagy nem humán omlösheo, amely eljárás egy vagy több itt féltért vegyidet Mtésos mennyiségének beadását loglalja magában. Alkalmas» kezelhető alanyok köze tartoznak a háziállatok'vagy vadon élő állatok, tteádatok, mint kutyák, macskák, lovak ás hasonlók; haswoál· latok, ^beleértve a teheneket rés egyéb -kérődzőket, sertések, baromfi, syóísíb; iőemlősók, példáid: majmok, mint például, rhosns -májútok és közönséges -makékó túrás néven.rákevő vagy hosszófmká makákó}» tarnnctuók, csimpánzok, makákők és hasonlók; ás.rágcsálók, például patkányok, egetek, mongol tutőegerek,.teagerionrlaeok stb.
Egy -megvalósítási mód szerint a vegyiddel győgyászatílag elRigadbaiö formában. adjuk be, adott .esetben-gyógyászadlsg el ingadbaió hordozóban.
Egy másik kiviteli slab egy ÍAS3 ©ózna szelektív gátlására szolgálö eljárást ismertet, amely magában-foglalja a .1AÎC enzim egy vagy több, a kitanitás részéi képező vegyidet nem terápiás memivisêgêvei, vagy -erá-piává« hatásos inennyiaágávöl való enmkeztefését. Az ilyen eSpadsokai in và-o vagy A> r-irn végezhetjük. Az ia vitre ériatksztetés magában foglal szűrési vizsgálatot az .egy vagy több vegyidet kiválasztott enzim élleal'hatásosságának- meghatározásom különböző mennyiségekben-vagy koueenháciőkban.
Az-egy vagy több vegyidet terápiásán hatásos mennyiségével tőrránó m savó árnídmzterés magában foglalhatja a lessé betegség, rendellenesség vagy állapot kezelését vagy szervátültetés esetén a kilökődés megelőzése ?o ,,'knOiO Ws'hí’W a' ounces iotas oaionsk -V i-fob tryvoiot ! \E -, v'wu íwj.v c g,i d.A. latra kifojtett: itatása is megbaibrnzbatö vagy snérbclő, A lAlk-akiívitás meghatározására -szolgáló eljárások közé tartoznak a. példákban ismertetettek, vaiamini a WO 9WÓ5908, WO bikőááőb, WOO 1/4224Ő, WO02/Ö0ÖS1, WOöáAOOW, WO20Ö4/Ö4ŐI12 és WO2ÖÖ2A5Í2953 közzétételi iratokban bemutatottak. .Az alábbi reakoíővázlatok éá Írásos 'ismertelek általános részieteket szolgáltatnak a találmány szerinti vs-gyíilstek előáilitására vonatte-éan. A szskieriileien jártas szakember szántára nyilvánvaló. hogy a szenzitív funkcionális- «söpörtök (bél) védelmére és védöesoporiók éltá-voiltására. lobot szükség a találmány szerinti vegyidet előállítása során, A védelmei és a- védőcsoport-eltávoldást hagyományos eljárásokkal érhetjük el, amint azt {XIdául Γ W. <1 merte és KG.M. Wuts. lohn Utk-\ &amp; Sens ln«. (IWá) Iboteebve Groups in Organic Synthesis,- valamint hivatkozások ismertetik;
Számos eljárás létezik és -kérőit írásban bemutatásra ilyen vegyiUeiék előállításúra. amdyeh jól ismertek a-területen jártas szakember számára (lásd 1 March: -/Idwacad örgoufo CásvsMóy, leim W des A Sons 11Ή5 > ·. V,i'\>\r ni íx > >-X ib'iár s f ΊΚ u‘\ii <\ í ví ’k. \ k< es < ι-kr ,wö4ábs ν,ροηοχ átalakítása révén nyerftotók, a fohfoböaáíis csoportok átalakítása tartalmazhat egy lépést vagy több lépést, például észtert -alkohollá redukálását, aldehiddé történő teoaldálási, awves magnézium reagens adagolását sekunder alkohol előállítása céijálxil. ketonaá töttétsö reoaiááőiót, ás végöl szervas Mtigőézitsnt reagens adagolását, miáitál -iereieo-alköhöit -nyerünk. Az intertneáiéréket és a vegyületeket ChemÖmtvl 1 (CamhrídgéSofl'm'jl· Shüktám íilkalősázázával neveztük el, a konverter megnevezésére vágy AŐ'D Labs Nárae SoÁwM ví2 alkalma-zásával, A mo- (vagy taeént) mődöshotág beillesztése azt jelzi, hogy az anyag raoésn, Arsageysben sí rae- (vagy raevm' s.erepei az R S !U(tik.,e: 'kk..i e, a seGas h/itive^eanar; uan, äxsbu a i.te !\.ig\ rucetfo χΑΛ» hxtnya- t Ä á ? Í A4 t Ü Vf : Ai OM 1· t> Zö'O V-) SM 1
lissa ;s vegyi; lesek éhségük ssisiegkéaiIsiig kaién:., Egyés sSéiekiSáiS a ésé- svsgy éaikshS sekké« « vegyük; egy inig-aeaséaei; seseeeakéaiüaésa suai, iáig as AA jsskiléS ügy epeik rése siSáéssiái véSéiéssékgasigsüs jekili. Aegkava ve ívseklshaax alias a asaeiaasal; alkosd eisvasiaaseeelte vaasPk sééiválaaesvv, síé áisvéalgi saieaassíésasái seiséih X V ' x \ S V \ ' ' Vx \ ' χ ' χ x x \ A ivsáiasgssy yseéissSi vvgyisieiek véisiléesséhek végsahssílása eeiva ;s se Éhese a s Sava seskesnkgs' ghissaeei » X \x x ·, \ \ X X x \ -X V.x'xWi ,χ! X 1 ,,χ i ' '· j\ χ ! >{, i, ,\ , ,,χ\x \ ! ' \ ' gysasnsa küvsssg « igakassSk Ahsvisssiadasih, és lasgy ekidssisa, a svsksÄ iglytaSAs keli, vssgy késé«:! Üli ss iviíiok xv'íxSmv ssjíVxSSx ssxisixsbsîix hüx's -s ksvsai istwkst kapjak. ,¾ lé'akx'vY'i'ígyvk e sévjuisaisés χ'ΖχΑχ'.νοννη eikxüiS5x\;'\t
X > S-xxV \χ X X í' k 1 ' !x' ' X x5 ÎX ' xxV' ' ·<.''·! x\ul\kix'l< S>\ " !x M'.'S \x>P V és ss assgtsségsSévsís ssésisisiösiis (NMk> A sssASx'iibstr sesiasáas «yilvaavaisy hogy a találmány seerásti vegyöietek «Îasxtertîosaerek vagy gaviassa'i" sss ieaaaavk «legyeké«! fe elavsliiliaiiA igáldáal eise ss küissa seaSssetiiiseid eikisialkéis gyöksa), Eeak ae kiasss- X'tx χ ' ,"x ", ' ·" X ) \' <xi î -X ' χ X i χ X >\ X ty xí X i [X !χ S i X X Γ< V V XI -»χ X y X ií l' i x l!|l., ! , χ kssAissii kiéivé pivgssnsssv -isagyayossPsa IbtyadékfewmattsgrátUvai vsgy veagaekrisikas AslyasklikissasaiogeäiP·' χ,Α h.vAs'Si'.iw xxxixsssvisys ssväi'x sä>\\sio y e.. iiasv bié<x>\es taiaimasu sverau» smük-sv! knahvP <5. iss ek>.ik uhxi\>h 0Ίχ0Χχΐ!χΧ'χϊ10Λ'Κ äxi'YÜ'x xgxS rsn SX.V kx"x'5''ksAxVS "> 'i«éx'a xiySx!'. «1 K'Vxix'iixXx'Ss'xS Χί X·! 'x»«SU ; siîskœxber «ásara si;e eaentiomerek veAvaksesavsPa. Ae eaaatiomefek astia eMiasrtâsa .során előnyös mótk s íOxíkíS'üíxx χ!χϊ "xï'îîss Vi xikxxj'xím '" «x’xi'x'iVüîk’ft kxiWx'kvS'XS"xx!'xY'âXx!tn kkhkRlA'; Π ki üü
Alssl ssPsképgeh »es» jekssiékx a îeahàâka! sslkogPs vsgséiilk. A séikkiigéSen végéiig iiéôSSiéîSigki «iisskisi iEsSMOl) saésgbôPgsl (0,037-0,052 asass aaslAsigél vlkalisasaaPvai lasiioiüsk végié;, m siséispüss vaié álipissdésisssé: ssydisPs elsl! iévii ssiseagaa sikisOsssiaésüval (" sikks psEhlMöe kPa) AgyïssykséssasgeésôFss"), Aises jefeeelik as «Äekat üs ss eaPslaasegyékat vakvasPiaa. kirgü isagSEPsvl kœ~ espisüissik, S, gelda; s.kbkíJ-υJ'fekif'Üi-psttOlnPA'blpe'SétR'^-ttlaeéeojpipnrsdíeΆshprep-î-viv 1 -na, A példa: iHS"'kiSi'Vks'sioilisigsysslie"AsR;s«üsnAx tikpstvPniéP'hhai'aha A'hvs'isongï'ik 2 gelda:AÍ's ?-k si^AOnΆ1 giitalsgAO'skpnnsahOvt dwannagsga ndès khgae» 2 es: i an
ÁJfeéA Pisiül PvuPPesekes (Oik) g «sel) ülássUpssk ük viessssíssüss pMFdiea ( Ili isskisssssak 3 síéi) argcsss isiiésssslésülsísss: Aísil 'i {hlEA èsvèayéilsigis vegi^saassöx 2 ggvlvisiesiSi ÁüO sassek ·χΑί) sssg) seitaag isisseü ó^Cvsss saissdegyik ééiskekis iksliihoé> .Missdügylk sysFelós Foka: kevertetek ieC-as sö p«teed keíevéisii. ShkRkkdssidi (2 ekéivaiesssy üs)ú g«i«i, iöü μ|,.) ssigask hasp «sgggenkée! ss svakaiaeiegylses év îhiyissigsk a kevWtetÄ ÜPC'
-on 1 6 órán át. A reakció befejeződését figyeltük meg L€M$/'F.L€ alkalmazásával, és az oldószereket thenrto espltner segítségévei ólfevoUfehök (í ötig '5 tozr, (igné kPa) és 45tel), A mamdékol öszlöpteAnanográíssval tlsztlíottuk, eteensként 5-10% etlk&amp;cetát'ljsxáa alkalmazásával. Mindegyik monomer hozama mintegy 75-30%. 2, lépég: Ammtemplátot (Ö.2 M oldat) állítódnak elő vízmentes tohmlhan IA oldal), 0,5 M SEM-védett Î!nii<tenïni>iner-cldaùJt állítottunk ele vízmentes teluolhan (B oldás), Égy ml À oldatét í í ekvívsless, 2ÖÖ μ este) admnk hozzá, azután 5 nd B oldatot í l,S ekvivalens. 300 μ ntol) mlndegytk teekesós fiolához argon porgitíó ké ·· rölmények .kézéit. Vízmentes t-BnONk-tp ekvivalens. óöö gmol, ~Ó0 mg) adtunk hozzá mindegyik reakciós neidio, M ích,0 K0 te si,\ . > >u , ,nol ό kI >i,s'w »' v uh \tu\ η η 0I\M’ ti d'» d - s 12 gtnel, ---7,5 tog) követett. Mindegyik reakciós fiolát kevenotfék 9öeC-on 16 órás át. Λ reakciót XX'Mtesel «ilenödzzilk. A tsakekteisgysi szidtuk, és aztskíóazett tton» exptererhnn dpfentegiatutk (1 óta, 5 tort, éa 4.471; ÍJ» (2. töotíoaterkésziet) Az ammíemplátoi. (0,2 M oldat) t-BnöB-bnn (A oldat) állítottuk .elő, 0,3 M SEM-védett hahdnxonomer-rddaloí étiltottnak -éld t-önOH-haa (B oldat). I ml A oldatot (Ί ekvivalens, 200 μ mol) adtunk hozzá mindegyik reakeíés fiolához, azt kővetően 1 öd B oldatöt (1,5 ekvivalens. 300 μ mól), 103 aL (3 ekvivalens» 000 g -mol): SlPEA-i adtunk mhtdegyik fiolához. A reakciós fiolákat keveríettnk ló órás ál 8ötekon. A reakciót .EC-MSxel ellenőriztük. Az oldásáért thermo eaplorezhea elpárologtattuk (1 óra, 5 torn, és 4Ste4. TFA-val \ es: 4 órás át. ECMS-mohitotozdat végeztette, hogy élletíórizzők a közfitentték hldroxil-rnetil· -származókénak teljes átalakítását A reakese hétéinzödése alán az oldószereket thermo explorerben elpárolog-tattuk. (1 éra, 5 ton· íö,6é kka), ás 45aC) ás teiuollsl azeotrop eleggyá alskitottuk. hogy eltávolítsák a nyomokban jelenlévő IFA-t (1 éra, 5 íorr tO.éó kPa), és 4$te'). Mindegyik maradékot 2 ml Me&amp;H-bao feloldottuk, és ~7ö gL cí etllén-dlaöunt adtunk líözzá mindegyik reaketös tiniéhez, 'majd fiira kevertettek 1.6 órán át köteten, Λ renke tokát kV MS-sel álleaériztók. A reákeié betejezódése ntán, az oldószert betároltuk, és a maradókéi: 5 ml eul -a< etatenn feloldottuk,· À szerves réteget vízzel {2 ml) és sóeldsnsl (2 sál) moatsk«. A szerves extrákínmot vízmentes natrmm-saullat· féléd szárítjuk, és csökkentett nyomáson: hetnntány ítetete, 3, lépés iRxn akrílnü-kloriddal)
Az összes számítást líiö umol-ös skálán végeztek az utolsó lépesben. Minden lépésben 4 maradékét oldottuk fel vízmentes THF-ben {1 ml) argen ammszfétfihm. 200 pmol (2 ekvivalens, 28 μ!.,) TfiA-t adtunk hozzá a mákeléselegyhez. A reákeióelegyoket íetenödhk Oteí hőmérsékletre, és 0,3 ekvivalens ateikul-kkuid oldatot ,111 ben<1 pl '"ló il ltd honi .»»ttunk hoz ,» Uwa-,' i. ηοΐ,»υ\ i a u't nd»? a.Ayv n-i ,v . teas elás m»», u> S3 pu ees Pte-en történő ke vertstést követön az tudóséért öepáutenk, és a maradékot· feloldotok 1. rní DMfiO-ban. 10 ul, DMSÖ oldatot· hígitötínnk 200 μΐ.-ζη DMSO-val QG-zozlizíshez, és a ferunnaradé mennyiséget prepúnniv IIPl í' :u,tií.:MU\ 'et-ni ,fa ί ΐχ,m\ <e uv R3‘íS 114 \ ' k? nsnu 10 μ, Hy-J i I hn\5 Mlp 1 les t íBt \}
4, példa- lö(.i3UM s ρ'ΌΑρ«ruteUAdhdttendmMMhmnaolA-l'iníu nipetidus b}l)ptop-l-vn- t-mn L...teptatata,4ta:by.ogi.t^ -> \te> C » Ή US Ί»·>[ ' 0 > ’ X»» dm ti Vx ' ' 's '!\ n V. {' »\u Úx*^ 0V> x ' 1' X h DMSÖ-hes? felvett -oldatához- (2>ö ml) (2S,4S)43«uzlk3-smit3i3’4-Puoty5lp«i’idis-l."karb<ixilagg (a WO 02ÖŐÍŐ0Ü5 számú, nemzetközi közzétételi-hatban tetri: módim elöáilhva} (100 mg, G346 mmol) adtak Areak-eióetegyei melegítettük l2Ö<-C>on Ó ôta át> Az LCMS azt mutatta? högy a 4-kiér-?taístaH-pirroír>ta>dipks· ttitdizt tetősen óHögyöíí. A rsakeiôelegyei ÍX'Wvlx (200 ml) 1:1 arányé siegyevel hígítottuk. A aserves réteget axtatata ?v > st.vo te< 's, , K \1 viel (2. x 5G ml) visszaeximhahttk. A szerves exiœktuœokat iteszogytÿtata sóoidstiz) (200 ml} mostuk, rtattitsm-szuilät leien szárítottuk, szűrtük, és vskumxtbuÄ betdméöyíieiiük, Így nyers tenta.>o kgmum vjuAet \.u,3.ov. < ta«'ta marvele 25 a HP ostapn u'tatunk, u\»}d mtrut fsz?su os«· iopkrötímfOgráPával .lis&amp;títőtttmk (ö-75'te EtOAe/hegtám több miül 15 oszloptéríogat). így {OSASl-taszH 4--Gímr--taCtamí!-'ll-p5.'K'k<i.ta pjpomod'.n-d-.barnás.'spipendtn-l-kab'vitel·?t i’^f' ne, ta' ' sápiunk azbsteleo --:-/./ -es naja/tn 11 WlAtEtalta PMSO A, •'/«isiin taut,’ S ' ti. HT' ta ta va, tai', ' <*. ' O'*,«!) 51H x.$~? )0. ,/ '-,8 11.-. sili. ota <A ,<' ta ta, ten \otas Art -1 Si -1 ta m>. ?H-tata -4.24 (m, Ilii. 4,15-(,05 (PS, IB), 2,75-2,85 (?«, 1H), 2,25--2,15 6o, !Hr, 1,70-1,58 M 1H.),
2 ,?íx-s X >,,i7 "7' 4 1 hi a) « entba./.Lb?-Irtld2(L-pirtpii>!,.ta-d2p)ssitgdh:i-4 A1ÁÍS
Száraz hidrogéned pateakba 10% Pd/C-t (65 teg) adtunk nhrogénatmoszféta alatt, Ezután (5S,4Ss--'Itazik4dl?mrta((7~£dük7tapitm!e[2tad]lksvrtidm-4di)amisvrtpiper!dimi -karboxllát (150 mg, 0,245 mmoij vizis eut-, - s .mólban tch eti -/ 0 ml ', kutat adtuk hozzá' és- a kapott elegye? hldtugésieztűk 50 gsl .hfdtogánnyo-má»-alatt, környezeti hStsmrséktetsxt - órán át. dz LCMS azt mutatta. hogy a kiindulási anyag tegesets ellogyett. A resfeclóelegyet egy véfeötty Celitsáá párnán keresztül szúrtok, és a szürötepeoyt etánöllui mostuk, Az- össze-gyűjtött szőriét«?: bepáröiíuk, és mtalial azeottop eíeggyó alakítottuk (5 x) 75X2 hőmérsékleten, így ta -((38,4Sk4-duorgsiperiditï-3dh-7-trust- 7ii-|5U'roio(2,2-dipit'imidm-4-umirt Agyőleíet (104 ötg, 04%) kaptunk sx,busies) szilárd anyag tertháiabea. .unetvet közvetlenül. íeiisaszmUimsk a kővetkező lépesben további tisztítás nélkül, 5tasita.l:OäJSjtaäsjtaMmiiXO^ te'-(ÇS,4S}-4--tluijipîpéykiùî--3-il)-?--irs.tiÎ-7i-)--p:tri<sio(2,5-<(ipttjmùiiss.-4-asxîÙ5. (102 mg, 0,214 mntol) vb.-mentes d-t HVE-tas ívtam t\o mb Mdatahe- llumg-ta.-«a adnod <t>,2 n»l l,o nmmtl. A sctaef.'okg>ot -rn isbtöttak, maid kezeltük, eseppeaként vízmentes dsCHCVban felveti :(1,0 tűi) ákril-kiodd oldattál (0,017 -rti, 0,214 -mmol). A reakeiőelegy«? hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, és sö pete elteltével, az 182848 azt sputada, hogy a bl'-:((5S,4:S}-4AltK>tEíperiű!.b-2-!l)"7-tdtik7H-pírroh>[2,3-dlpírh3)idh'!-4~asítis3 -vegyület teljesen edögyotí. A reáketPelegyet 2*C-m hfiiöttük, és 10%-os vizes uátríumdűdrogén-ksífxmáttaí kveaeseltök (5 ml). A szerves réteget eztraháltuk és a vizes láztsi- kloroformmal vlsszaextraháimk (2 x 2 tel). A szerves eztraktame-kat összegyujtOttök, msguezkon-szolist lelett szárítottuk, szűrtök, és vákuumban feetömersylísttük, Így nyers terméket kaptunk, amelyet szárazon taute tael Sdlcyctc 12 g HP Oszlopra töltöttük X vnnát PtzXü eszlop-krontstógráfUvái tisztltommk (50-80¾ EíöAe/keptán több miai 10 oszteötérlögatl 1 t)ta ta » läör-2--'(t'tatnil-'H'pítm'iví-Z-s-dtaíumdiU-l-jOamsneipspendm-i-tiipiOtx-d'etí-í-mvt kagttisxi Λ,ΐι j. mt<e‘ tante--,,-5,^ . ,ao ,! '..ag .imp. tu 1 t MS Μ Ή'< \tatí-e öWbisa, i-((38,48)-4-Úu<sr-34i7-is'sí4-7H-pd'iaíís(2,3-si)póásdd;s-4'si)a5aiixs)pipersdsa-l-si)pa:sp-2-ass-l-oa (?9,Ö ?ng, 0.130 mmol) tríikmfecetsavbao felvett il, 15 ölésiét kevertettök környezeti hőmérsékleten 16 6rsa ât, A mkeiöefegyei vákttumhaR beiömesiyliefeik, és aAirazod C3edteÀ--el Siliçys'iiHb 1.2 g HO oázfepfö töltöttük, és « 1 ï s s s-, V \2}o»sïoî:t « v*i<‘} }' tt ' 5 Kutunk ^î-.AîAï \ 'Λ x* s m '* ' o\ » ,
'((5S.48.s-34(7'H''pss'TOÎo(2.3-d)pziànâdm-4-8Î)asï:sass)-a-naas-psperidbs-l-si)p{<«>'2-es>- H-oîsî (37,6 asg, 87%) kaptnak színtelen szilárd aayag formájába»« LCMS (M-H-.Í) 2-90,48. HPÏ.C 1,330 p«m. *H NM'R (400 MHz, ΜνΟίΗ,.^'υν,ϋΟ ’.1 10 (a HH H> '> ", (i .t;l Φ y 6'y HP 4A3-4A1 (rm ÎH), 4,62-4,03 (ai, 3B>,: 3,44-3,04 (sa, 2H), 2,36 -2,24 (m, 1H), 1,80-1,74 (m, 1H), S, példái 14(2S„SH)-S-(l?H-plf'ri>bl23-41piahaldisS'4'il).aiaino)"2-snetilpsperidin-t"il3prop"2'en"iOa, Λχ.Ιά^^.ι.Ιδ^Β^ίΜΙΐΧ&amp;Οΐδΐ.Οΐ.ΐΰΙ^ΑβχΙ.'ίίΟΜδ.ι^^^^. b-MeOlpís-idsa-3-aistsst (25 g, 231 mmol) BtOM-baa felvett (300 ad) oldatához. Öö€-on (So&amp;Aö-l (35,3 g, 298 anno!) ashaak cseppenfeéat, lama. Az adagolást követően az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertettük. A. TLC {get?öienm-étez:<'EiÖAc, 2:1) azt mutatta, hogy a ö-ßtetiipiridin-3-amfö- teljesen•elfogyott. A reakcióelegyet-szűrtük, és a szöréiepényt RDH-ösd mostuk (30 ml x 3). Az összegyűjtött szürletet vákuumban betáményítettük, Így sárga üledéket kaptunk, amelyet krosuatográfíával tisztítottunk (petföleum-étes/EtOAe, 4:1-1:1), Így tere’batö-(ő»me-tllpiriáitt>-3-íi)kmhamátot (32,3 g, 07,454) kaptunk fehér szilárd anyagkéat. 5H NMR. (400MHz, CDC15) 8,30 (d, 5-2,0 Hz, 151), 7,86 (hr s, ÍH), 7,10 (d, 5-8,5 Hz, 1H), 0,57 (hr s, 1H). 2,49 (s,: 510, 1,51 (s, OH)
Száraz bidrogéttezö palackba. Ftört (2,5 g) adtunk argonatmeszfera alatt. Ezután terc-hutih(é-metil-pirldm-3-il)karhamát (33 g, 158,5 mmoí) HOAc-haa. felvett (300 mi) oldatát adtak hozzá, ás a kapott elegyest hidrogéneztük 35 pss hidrogéaayonfös alatt SO^C-oa 30 öráa át A TBC (peteölenm-éter/EOAc, 2:4) azt sautas, hogy a kaadtskbsi aayag teljesen. elfogyott. A reakciéele^et szűrtük, és a szüfölepényt Meöü-vaí mostak (50 sál x 2), Az összegyűjtött szürletet bepátoitek, Így tere=’budí-{é-metiípipettdin-3»0)}mrbsmáföt (34 g, 1005») kapásak sárga olaj formájában (-2:1 clszáraasz), amelyet közvetlenül fölhasználtunk- a következő lépésben;, tisztítás nélkül, LC/MS (M-H3) 245,2. 3Jé£é§:j»Xr.áé&amp;Ír^^^ tem-ButíKé-metílpiperidiaö-iljkarhaasát (27,0 g, 126 mmol) és NaHCOj (74,2 g, 883 -mmol) THF (350 stsl),4443 -best (350 ad) felvett kevert oldatához ChzCht (32,17 g, 180 mmolj-adtunk cseppenkém szobahönufe sékleten. Az adagolást követően a kapod elegye! szobahőmérsékleten kevertettük· 2 örán ál·. A TLÖ (CH:43i:>/6feÖH., 10:1) sízi mette, hogy &amp; kiindulási anyag teljesen elfogyott; A reakeíőelegyet. ktOAs-vel extra-hállak (300 mi z 2), Az összegyűjtőd szerves fözist: séoldstta! mostuk, NajSO* iötöit szárítottuk, szörfök,, és betöméayiietíók., Így nyers terméket kapltask, A ayers teraséket ktomatogíáűával tovább tisztítottuk (OH/.O.A, 30:1 · 10:1), így rac--ci8z4raasz4xmzil’S-{í.tere"btttöxika!lxmii)amí»o)--2mietiípipefidian.-karlxízilátet (44,0 g, ^'OAd napiunk \zndekn eknksOt (’ONMR " tusol ttuí üt s (RoPoott > lt 5Λ1Κ í.4s?a\Hiz, < 14 Ί,> << 4s- jo (sa, 9 Ή), 5,14-4,99 (sa, 2H), 4,82 (d, 3==6,0 Hz, Ili), 4,67-4,59 (s.a, 2.H), 4,48-4,28 (sa, 2H), 4,1? (d, 5=----9,8 Hz, Hl), 3,97 (4,>45,8 HA Hí), 3,73 (bs &amp;, Hí), 3,30 (br s, Hí). 3,02 (4,4===)4,) Hz, IH), 2,49 (), 3==12,0 Hz, (H), i,44 1A4 Hí\ 1 48 idd í (5 1^8 Ηλ Hls i?o í 1. (sa 8Hs í í? 1 Ή >’a, 5Hs 4,......lépési......1.i(- Λ rsC"efezAr<msa-benzi4-5-((teri>-fe;fexiksrb<i6Si)sss;zs>)-2-meislp(peri;im-1 --karOezslátet (44 g) klridfe SI V \ ' SZaSÜxd x\ x Vx H5Y λC-CîSZ- 'xMl> < X x ' t X ' J» CO 1 Kx fix din-1-karbox; létet (2. csúcs, >4,5 g, >5,68%) és m:“irai{sZ“C2S.5S)-hen2ii-S”C(terc-hotoxsk8thonjl)am»K>)-2·· -snctUpiperldfe-I-teboxiUtot (I, «sées, 42,3 g, 27,95%) kaptunk, A 2. esheésál, a essz any&amp;ggol kslyoittSik, a Hee-et elütvektetnsk, Prvpnmox Sí t vs/lop' ChmdOk) W tnm \ ^Osnjn, π; gm, Meed Ia?«x: A, Ct'y, K ÎPA (0,1% NH3.H3Ö}, A;B “85,15 LtOad/perenél; Oszksphômsïséklet: 38%b Fúvóka nyentás: lOOBar; Fúvók« itôtnérsèkiet 60%'; Párologtató hőmérséklet: 00' C, trimmet hétnérséklet 2%C; Boilátnhessa 220m»
1, csúcs rimnsa): lH NMR. (4096111% CDÇlj). 8 7,44-7,38 (tü, 541), 6,23-5,06 («x, 2H), 4,55-4,35 (0% 2H), 4,25 (à, > 1 0,0 Hz, Hi), 3,58-3,25 (m, I H), 2,58 {t, > 12,0 Hz, IH), 1,87 (d; > 1 1,0 Hz, 1 H), 1 ,82-1 ,64 (m, 2H). L56(dJ% 3 8 4%%H', , r" ,ft(.n »H, ,'S-d, 1 «% H - HH 2. csúcs (cisz): Ή NMR t40ÖMHz, CHCL) § 7,42-2,29 (nt, SH), S,2Ö-S,08 (m, 2H), 4,89 (br s, 1H), 4,4? tbrs. HL, 4X5 (d, ?- 14.1 Ha Ul), L8S O'f \ UH, 3,Π % * VA Hz, HU, L'H-l.tA um 4H\ L43 tv <>H4, 1,20-1,13 (nt, ,4%. t s " 4) %'-u Miixxhn si< ; ' » »1 < »; nx > ; UsH’\i '» sK" ï ;2 x tu Kt.y a. 1 15,6 mmol) Cl'LCb.-bcri felvett (60 mi) oldatához (LC-sm 4M HCl (g)6hosgr? Hegyet (200 ml) adtunk esep-peskévt, Az adagolási kővetően az oldatot szebabemérsékleteí; ke vettettük 4 órás ât, A Ï.LC ipetrófeutn--ófer/BtOAe, 2:1) azt omü% hegy a kiindulást anyag teljeseit ellegyett, A reakcklHegyH Wtótndáyífettök, így rácát» i2S,SR.)'benaii-5-»niiní>-2-iUétdpipérixhá-l-karbeá:i)áfeit (31,0 g, 94,854) kaptnek (eher szjlásxi anyagként <% 1 „0 Π \Ml%bV\Hk, μ^ύ <1 ' 0 5 X- <fe » HL ' % ' -s<' ,m %b \,"5 o, Lt4, a x? ,-,n Hlk 4,16 >1 i » %H' UL % x ' >%« 4 ; , Ytssn >ir ) d ' , ' xt? ';l01lfe,0,%IÁ(· 2,4-dskiér-7H~pirrolc(2,3-d)pirim;dm (21,8 g, 0J 16 mól), DIRE A (6?,? g, ö,S25 rnol) és .rucám {2$.$R}»b«ozU'5-a5SÍ8O-2'®etilptperidtn-14{aíb0xitót (30 g, 0,105 tnol) n-BuOH-ban (300 ;nl) felveti Hegyét MtHC-on melegttettllk egy -éjszakán át Az i-C-MS jelezte, hpgy a reakció befejszőtiOtt. A tealcHóeiegyet sa«-bahöme; , x imfeW < χ r s< p u tik e vückl·. " >,>?.. \ s n > ,? a nrtcs, < «> A szerves réteget séöldató mostak, Na?SÖ* tetőit száritettek és hesöméayAeítllk, Így ssyers ferfeákst kapttt&amp;lc »melvet Ή ekle;, -».tank, sgs tsuesa <?6,Μ% be», ν 4 kk « H p'frnk ’ < >1 prnn txltn -MlHmme)- -2-merisp;periiim-1-kie-besOS-et (36 g, 86%) kaptunk sárga .«adárd anyagként lH NMR (4«')0MHx, DMSO-d^) 8 1 i,7ö (bi x t xri ' " xi \ χχ/ 1",> 0>''-x<m%n r^xlh) λ ,.γ χ Ui' ' iS ' ,< rm, 2H>. 4,38 (d, Γ-ΟΛ H?, HL. 4,16 (%χ, ilii.-iOi up l-~,3 Hz, 211), 2,%'vt, 5-11,8 Ha 111\ 1,8' l.<% (n, 5Í1), Lt;3 <d, 5%.3 Hz. 1Π). 1,19-1,12 (m, 5)1?
Száraz hidrogáttezö palack ba 4054 száraz Pd-'C-t (7 g) adtunk argonattaoszféra alatt. La? kővető«» rseásn i2S,5R)-b«öZíÍ-8-((2.-kiöt-7H-p;íe>iöl2,3-<ijpö'ttíiidlá"4-tl)emi;ió)“2-m«tdplpersd;t;-l-ksrbezdst (36 g, 0,09 met) MeGH-bíin (4 500 t;sl) és THF-ber; (350 ml) felvett oldátá): ádfek hozzá, és a kapott elegyet l>arr készólé-ken risaetfek (45 p.st hidtogénymnásos, 25”C-oa 48 órán át). Az LC-MS azt jelezte, hogy a Cba teljesen elfő-gvc-tt, de --30%-kk;rid nwadt. A reakctóelcgyet szőttük, és a szőriem Ltnél alávetettük s makoiokérülmé-ioekerix 5 g t<>'',"os s,,.;,;/ pd< , 50 px< htfeegemvxomV. ,0»tí, -H\ ,«!. t. ,χ^» c % 1»' M8 azt routxi’ta hegy a reskesé betéjezódthí, A fsükéióéfegyet CehteáO párnán keresztül átszűrtük, és a lepényt McOH-val hs- i<\' 6 î 'SU k i <v\ tjxi ill \ s Λ i S \S X ' \ " > ' ' λΐ,\' ilP <h '1 -ö)zrsBö(3.34iföBnsldiß-4-aattitt (23 g, 94,6%) káptarlk fehér ysdafd ttevagkéeí. ?B BMR(400MHz,fteföö-ds) 3 11,53 (br s, ÎH), Μ Î (ä., /---12,5 Hz, ϊΗ), (dd, MA W. 1¼ SO), 7,10 (W s, IB), 6,90-6,73 (m, 10), 6,59-6,52 (ns, 10), 0,10 (dd, 44,5, r7’1 Bz< H-B, 548 Ç&amp; 440,5 Hs, Oï), 4,86-4,3) te, IB), 4,41-3,97 (m, 2:0), 3,03-2,55 te, 10), 1,39- i ,59 (stg..30), 1,28-1,10 te, 30), testete JteÀBLtehRl· 5-;.(BOPytegte-dteteíteifö: 5 ? d B «À« 09} 4 -mgídpiperidi A.L9te?9P:2. .4.5).4 ?Afi î , \ ! Ό.,", 6 η<" νΊ \ i '<ρ - 1 Ο , ! ! ) l’,s u as a 1 νη \ '<J ν. ,'< >,· Ü ι ί> \> ί , *71 ben felvált {250 öd) és teltet vizes N'aOCÖt ölte (250 tsd) kevert elááfslmz dkrílöihkföridöi ¢2,02 g, 22.,2 mm»i) ,fö»i»k s'talvse.e, rwppesAna 0 1 ev V ,tegatet Steetöer a kapott ek'gte keverteföd 0 t ett ) on)tt ni k 11 {' (IX'M MteB NüdOt, i«'· 1.1) ae! vttsmra, bog' a r,te-,\ tí'».nSt-v-atetilpspetalin· ) dt'O-pintei;?,). -dlpifiöiíditr-4-anik) teljésen. efiOgyed. A reakeidfeegyet vízzel higítetek (125 te), és biOAe-sd extraltakhk (125 ml X 3); az össxegyöjtöit szerves (test sóoldaltal mostuk, és Β&amp;4(λ> fölött szárítottak. A fegiöhb illékony telöpisnekät váktsöÍfibáö sliávteiöltte A nyers terméket »szktgktOstategtfte'te szlhtegéien tíszillottte. OX'M Met»), le 1), íj?,·.' tisza\ iesrn. te kaptunk 4 tejmekeí eöi-aeuarte ettk-s-vtetek Η 5» te), es t? ettek, ív;, te-l-({3$,5R)-5'-{(7H-»>ltról(5p,3-á7plrimste-4-O)aa«sie}-2-ste»igtpteOiív Î -íl)pröp<'2-éívl-öKt (2,0 g, 3356 hozam) kaprunk fehér szilárd anyagként. fH NMR (400MHz, DMSO-sg) g 11,53 (br s. 1)11. 3,12 (d, te ; 2.3 H?„ 1B), 7,30 (dd, te6J, 18,3 Oz, Itt), 7,19 {br s, )B), 6,894,71 (te, 10), 6,56 (d, >1,8 Hz, 1B), 6,10 (dd. MA te," 0/, 10). \72-5.6) tm, ΠΒ, 4.81 ihr s, >2511), 4,55 p t )»,? 1H. e,Ht). f te s, »,511). -Ute.a-s (u3, 1 BO teteti, 1 1)40? ».OH. Itei; 1 12.ell,\tein 14; tetem OH >?*' »»'tét 00 fi;..esôesStes..(?3...Hf2S,5R)-5-(i7n-pj^6toi2tedikMmidte4;;il)iinte0teAi2tilftetedite4i}ptopteen-l-ôK.(2: 9>desl.ekföUitása k ras'enp leges -,cn öö'<-'&amp;'te<\. t\ 1 t, 4% ' >,, '0 puvtete te-fötis-titen-B-diamine» 2-teeHl-)S p ne » fltu-steer »1 \s ?h' S χ skójvhv' -=t>e.;·, p, 1.0 si,,e,nes<.,Ke kspsurttí 1. esstvs t0,;>5 g 'es? ?'»<>> {» »,te, ) Mt k»<ndn et vek t»tep Vh ntek R\3te nvr» 5» »te.
Mobil fázis; 40% etarsoi (0,03% 00; fBCnhsn) CCOtem Áramlási sebesség; 200 rsVperc; hu!isföthossz. 22ö»ss.
Az abszolät sztereokémiát röutgoe-kcjstályos analízis alapján rendeltük hozzá. 1. csücs: H4 ! -((2O..5S i-5-((70-pii-istk5(2,3-d]piriteidiis-4-iOäs5-iiöo)-2-teefi)psp«i-idbt-1 -ii)pre>p-2-en- i-on ‘O OMK (400MOZ, DMMtek) h i l,S3 te s, 10), 8,.12 (d, ,1-12,3 Hz, 10), 7,30 (dd, >6,3, 13,8Oz, lO.i, 7,10 (fer s, 10), 6,89-0,7) (sa, IB), 6J0 (d, 04,8 Oz, 10), 6,10 (dd, 1-2,1, 01,7 Bz, IB), 5,72-520 te Ül), 4,31 (hr s, 0,511). 4.56 (d, MO,3 Os, 0,50), 4,37 tbr s, ö,SB), 4,20-3,95 (m, 1,511). 2,06 (f, >11,9, Os, 0,50), 2,60 (h 043,0 Oz, 0,5B), 1,92-1,59 (œ, 40), 1,30-) ,07 (s», 30). 12QMS (MMl) 286,2, vagy » (alp8 » +024 «r «= 0,6, MeOH ). 2. êtes: (·) Í4(2S,5O)-5-((7O-pitritktí2,3-d)pjrÍ!Ktdisv4-sl)astífös5)-2-;öefilpteridi»· 1-ί1)ϊϊκ>ρ-2Α»·5-ό» *0 OMR í40öMBa BM6O-d2 δ 11,53 (hr s, IO), 8,:12 (d, tel2,8 Hz, IB), 7,30 (dd, .46,8, 18,8 Bz, SO), 7,10 ter s, 10), 6,846,71 (m, IB), 6,56(d, tel,8 Os, IB), 6,10 (dd, te2,l, 16,7 Os, 10), 5,724,61 (pg SO), 4,81 (hr s, 0,501, 4,56 (d, tel0,3 OaMO), 4,37 (hr s, 0,50), 4,20-3,95 (as, 1,50), 2,96 if, 94),9, Hz, 0,50), 2,60 it, 4==4 2,.1) Hz, 0,50), 1,92-1,59 (sty 40), 1,30-1,07 (ta, 3H). I,CMS (M-Bt 386,2. vagy ia4/° == ·· -0,36 (e - 0,6. MeOll).
6, példát (3R,5R)-$-{(7ti-pirr<d«|2Adipmra}din.4d!}3i»8uoM-akniohptendia-3~kstrbe«ttnL 4-Â^?^01'?H^iîTôi{>[2$â*dJ^iki«JÎâift (36,3 g, 4Ï,38 sütnél) és (3&amp;,5R3-feboS2ïk-5--((tere-bütrldünetüszihl3<íxi}t>g>bridia-3-;tmin vcgyület (a kővetkező irodalmi helye« ismertettek szeriül előállít-' s I tn ' aí? <, >' 'M ' <' t' X 3 w!l » Hufe't b »*» ç \e n ' « 'ï A»\v , ·,,, , d >' «tétsékieten DíPEA-t ti»,5 g, 112,32 marsi) adtunk. A reakcióelegyet 3 napon keresztül 1 lOAb-on melegítettük, A Π C tPCM 'Met. .4 I, 30: t3 v! tntîtetie, hogy ez amin nagy része felhasználódon A teáin tvelegyet szoba-tu-n-osat, ctu hüfetmk , -MA tömő sekk t< s eU ^uattsu se.ut-e.\neí s. atazra .pároltuk·: «waete etil--á.«etás:hd {8ÖÖ stíl) és vészei (500 stíl) ruegasztodufe A szerves réteget sőeidattaí-mostuk, Ns?.SO< Silóit szárítottuk és betöményitettük, Így nyers terméket kaptunk. amelyet kfom&amp;tögráfíáyal tisztítottunk (EtOAc -Ή: 0%~ A! .) ,v\ és (0R.Mf> I b'« t > ©ete bu, Xnvftfezthttosdp'pbudm M0 ' trod Ή-ρινν “ ' d'ptmn'dn -4-antint (15 g, 65%) kaptunk sárga szilárd anyagként. 1.C/MS (M-Hfe 079,4. 'H NMR (400 MHz. ÜDC© S - -0..03 <sk>3,01. H«, 6 71)0,82 (s,9H) 1,S0(d,>32,55 Hz, IH) 2,31 (d,0-11,54 Hz. 2 H) 2,74 td, 7-32,55 Hz, J.H) 2,00 (hr s. 3H) 3,40-3,73 író, 2 H) 3,99 űa s, IH) 4,50 (hr s, 1H) 5,58 0>r s, iH.t 0,32 (d, >4.02 Hz, ítí) 0,90 (d, >3.53 Hz, IH) 703-7,38 (m, 20 H) 8,00 .(&amp;, IH). .2,.....lépés:.....(3B.,5R}ger(>feii>üjj;eiy?;butiidhnei3>ÍbUoMi0-O7;>H0H-0?KÚoí2:302uir3mübí>;-ilb á8.áaö)gií^tíáia-l.-^£feskíiék Száraz hidrogénező pala«kba40% száraz FdC-t fl,5g) adagoltunk, Ezután N-(,el<ARi t-beni'?-s (iter'b.eddsnenl'-,í'. 1\'\B'í.'x' »Ins * 43 "* ütni "U gi ivto| ' '' stspn n-'dm I ,f«n' (34,8 g, 21.,70 mated) Os (Hoc)© (5,22 g„ 23,94 mta&amp;l) MeÔH»ba&amp; 000 ott) felvet) oldatát .adtuk ého-zzd, és e-top' e <,\>ή I - γ<’-, A k s ' >s h <1 "sno >"t r- ti tt lo \ ιί ! ' otm f < ·. -. \ I <1 \ * 1 í >.o ti t tette, hogy a reakció befejeződött, A reakoióoldatot CeliteCO pántén keresztül szűrtük, Os a lepényt MeOH-val háromszor mostuk. Az összegyűjtött szőrietet betöméttyitettük, így (3R,5EHefc-hutí3'34(tercbntiidinsetilsziIíl)-o\P '10 f '. 11 ptPo ' < »t'puradnt 4 » a-un Bp'gvrtdii k.ai >v tbi < · 9 -P Ά 4 ka-uum suat
szilárd anyagként, amelyet közvetlenül felhasználtunk a következő lépésben íisztitás nélkül. !H AMR i400 MHz, CDClj) 6 0,06 thr s, 6 © 0,72-.0,94 (rí·, 0 © 3 ,36-3,43 (rtg 4 H) 3,40 (hr s, 9 H) 1,57-2,40 (ts, 3 H) 2,93--3,13 (ng 334) 3,37-4,01. (ni, 3 H) 4,45 (hr s, :ití) 4,72-5,33 (itr, Hí} 0,30 (hr A ÍH) 6.00 (hr s, 3 H) 7,08-7,36 (tn, ít 11' \t>. (.,. HH A_______lépes- (3ΚΑΚ^ΐνί<>Βηΐ!ΐλ3-ηί4Γοχ;-5γ(Π?ίΒ0Ο71:Ορ©θίΩΐ20λ<ί)ρΟ1ο3ΐ41ηλΑ;0)οηΟη0}ρ^)οΟ4θ!?.Ε -kütboxOai <, 4í A! >-k ,-'-h5.t0k5'Í(len,h«0sdsíncítlszlHi.íosi)'S4t7-ídttl-7H-pÚK!ÍOÍ2.3'SÍjpirinu<hí!-4'iÍ!»ínlno.í" piperidfe-l-karfefAi.ns pS g, 2074 nanoi) vízmentes THF-bea f30ö ml) felvett oldatához n-BtuNF-t (11,38 g, 41-Γ mm,«) adte'ttk \ vakcuxfeg\e< i'j?v >')» ,tk,tn at 4o'\ -,<n -ne.Civtztsrd, \ t'f C 0sl· t :O\<. 3 fe jekz e lu a. < ï i\,iv hakjv. \fe \ oddt u m?, 4 3 n intőik < teb mi' rtii ! n t \ί t <t as-, ^\'ι i mi). Az összegvűiíöít szenes rétegeket rÍzzel, sdoldattal mostak, és Níí;S04 fökat száritottok, amely hennáé' nyltésl kővetően (3Κ,5&amp;)-ίδπ.'-ά«10-3'Ηΐ0Γ0Χΐ-5-Η74ήΐΐν7Η-ρΐητο1«ρ,3·4|ρηΐηικΐΒΐ··4·ϋ}3«ηηο)ρ1ρβΓ}ά1«-3·-1 mbustláiof (Hág "· 3oO“A eredményesen, jroohet kozwilenai felhasználtunk a Kowtk'zu lépesben *o\ ahbt tisztítás nélkül 1H NMR (400MHz, CDC03 6 3,01 (s, 1H), 7,37-7,08 (m, 1?H), 6,91 td, 7-3,3 Hz, 1 Η), 6,30 (bt s, 3H), 4,48 (d, 1-----3,5 Hz, 1H), 4,05 (hr s, IH). 3,83-3,31 (tn, 4H), 3,23 (hr s, 1 H>, 1,58-1,29 tm, U1H). 4. lépés: lR)viete;.Batfe:3-atre3A(Aiptji0.©pnKdoI2:3-d3O30srüsl3A?44Iiaminoiglagridujr3.;körOo8rlüi· (3R,sK !-tere-búid- 3 -1^40^-^0-004-^13 -s'hn?íop,3-d ípirtntsdin-f-ti mtmaomspendm -1 - karfe'\tiat \ egsulet p.o j>, s.f-.s íouR-b P«'M ber r Mo m0 felvett «'Idaíttívz Iks» kferitn bb'seotn-ba fe 0 y, A?'' unnod adtunk A? elegyef szohahőmérsékleten sevenettük IS Órán át. A T3..C (IXJM/kíeOH, 10:13 azt mutatta, hogy a kiindulási anyag teljesen elfogyott. A reakelóelegyet hetöméoyítettttk, így nyers terméket kaptunk (7,8 g) sárga sziláid ssryágkéat őrhelyei praparístív H’FLC aiRzlmiszAsával (IszOmtlusík, így (K7-te!y-'bntO-3-oxe-5-((7-t:4§i-7í(-'pirroksjOkS'd'jplrts.rsiiltsr-l-Opisnstssr.sptpet'silhs-l -karboxilátot (3,7 g, ?4 %) kaptunk fehér szilárd anyagként. LC/MS (M-i-H) “ §74,3, ’g MW (400 MÎ&amp;, PMSO-d-) d:ppm 1,24 (s, 9 1-1) 2,20-2,45 (m, 2 H).3,04-3,30 <tu, 2 H) 3,02-4,27 (m, 3 Ï!) §,§8-7,40 (m, 10 B) § J93 ,§7 (ttt. 2 H) 10,40--10,71 (m, 1H>, χ »v'X'· s, x.) fi « (<mtí ' V * V ti <l í j ,us ' i ' difi ü u© n 4 0 m, s ;>»>, <’ * xu 'xdn tueuK'tik elegye) «Rt-teu-buhi 5 ? tA nun "ti rondái \' d jpt·tnttdut Î-kaibnxsktt 3 „ ♦ mmoíl,- KtyMO tC't ' nr iV -uw't O\H '> í5 ! <t M !uuevn § > e , ' ι’xveX-t <©24,4 mg 5,% mmei) ex I nF! J "4 5-s-g, 5 y? mmms «.'agi'lnml <ívletekbe© \ 1, igen ekgxvt’,' t-enOj -'km .i; keiertettok, -V ©tegxet bagituí, «.".ibesnerxekieue η-νίνη-χ^η, ex keiertetmk 7 enni it .4 lit'
MvC-i), '>' i't ví/t nuiuuU, ben ,t »eakue Κ*>ί©,\-,!ο»ϊ \ reakr n-nktmot x,<ift<tk, ex s χ,taktet !.\nvu párcdork és prepanttiv TW-v©l tiszftnttnk (isetsóleníp-OléívBiDAC, .2; 1), így (5R3-5-((7-ti)tlb7H-pnr4l§(2i3-dj-plrimidífe^dDanásnlp^teddltt-Ssxkarböttlírilt (iKisnerek elegye, 200 mg, 20%) kaplusik sárga szilárd anyagként. 1..17(34 S sM 1.1) 535.3. ?ϊ^άΐ05;...ά0όΠΐΛ3<4...0Ε.!.-.\4^^ merek ©legyei. s5R)-t©n:l>urd-3-©sane-S-(t?-lri§b?H-plsr-tsksi2,3-d)piAiesd,inM-il)as;mo)pis5erklm-l'k;srbGxi)iil. (233 «tg, 0,41 sínről) DCM-ben (1,3 ml) felvett oldatához O'C-on TFA4 (229,ö mg, 2,0 mmol) adtunk. A rsak-cióelegyet ezután szobahőmérsékleten kevertettttk 12 órán át, A TtC (petróteuns-éter ÆtOAC, 1 : i) azt mutalta, <nvi ? s,mke<o beiemzodoa, A reakvioefegvci lAm-suRs© b,nunenxtt,\>A ig\ iMís ' u' : tttl Ή w -»et? ' -djpirimld!ö"4-il)as5ilaoip;perkl5S-3-karbosilírilt (izomerek elegye) (235 mg, 100%) kaptunk sárga szilárd anyagkéss, LC7MS (M-H.s485,1). \.lèçeskk5iü;±“â(æl9xkÿ4Ü2iaUl^ rek «legyet efözlhtgsa. I Hl· <3 mlrvjzss NaBt,O^ öthatban <2,3 «tlt fe-vett (5Rt-3-<(?-<ntd- ?B-ptrrol<>{2,1~01·η·-nmid«!-4-il)ammoipúíefiól{í-.3-k:«bonitrtl (100 mg, 0,206 rumos) kevert síldístálioz. (PC-on akrsloiMdor-dot ΐ22,4 mg, 4,24" nrntol) adtunk «fpx'akent -V uhapota?’ követően a kapott ek-gxet kexerteuuk 0'C-mt 2 ©ran ,© \ Ur (POMMi-OH ?Ή).ϊ,'ϊρ)«Ά Ο,'.'χ ,s teak©!© heli (ezedOtt Λ tvakmmk'gxet χ tv < ei luuttoouk -,2d ml) és ElOAc-al exlrahàltuk (30 ml x 2), az összegyűjtött szerv©» lázsst söoldattal mostak, Na2SO4 fölött szárítottuk és feetösiényitettök, Így nyers terméket kaptunk, melyet tovább uszítottak préparait'/ ÍLC-vel tpetróleunt--©serl'tOM', 1 11, így tJk’bl-Anlnh-’mt ' ínul-Jl-psn·©!«! 2,3 djpir<tr.trli<i-4-inani<«»''iftre’»t.n-'-i,ntb.'m!titt ©χ.’,νο'χ. ”Oiíí.’i'íí ίς4 ntç, "? '--t Untunk χ ag-ixrtí.«4 mvaekesí 1 < MS <M Bt ©'4 t χ „ept-'x l'\5'ls '--s "ti p sto'o,s t -1 jpr,m dsr 4 ' 9 m-tm) 1 Judos Ipgy-sj, sí i xtiher st ii t χ i 0< *· <) -5dl7lUJWâiôiX3'Jl£.ir.^ p'R'-1 -ak-'tosl - >,t ’sstít "11 pútok'? < dln-tsssal-n 1 -,),mmt'x)v!pendm-* k.ubomtt<l< ©χ χ 1 xeevJe ej </,t) nsg, o,?"2 smovO Sast slsn.s/,1 gombiéiul«!'u.t 11 Λ s adag,lkunk <J srdt -V etm-je’ x'Obahotmtx,Kletea kt-χ i'!'íe:t,sk i?o-,a?í<!i Λ Í)C tfetedemn ,’es lt<3\t , s 11 aet muknta, bow ?0°<> k-mdmixi © íx,ig m,sasét! \ reatóöeiegyes melegítettük 3tPC'-o» még 5 órást ár. Az LCMS a reakció befejeződését jelezte. A reakelóelegyet festöményítetttik, spy nyers terméket kaptunk, melyet tovább tis/Us'tottnnlí prepamtív TI..C alkalmazásával (petró-„tni,\,ítú\t 1 Π }.', Jx, íRs χ ,ι Ή t' i't. ky 7 1 d pus,'í!<.,ut ti'iíunoí t rl,t,,<xikip\i©k't λ Za.bomt st és (3R.,5R)-5-(i71-l-pirr<tkt[2,3-d]pMi!nklsa"4-il)äsniöo.t-l -siiiïsliiiipsperÎilïsï-3-liarboiiOril f 12 mg, 10 %, 3 lépésre) «legyét kaptunk lehet szilárd atsvagiíéist. A klráiis .ílPl.C tnmszxisz elegy©, n-ntattt, amelyet királis SFC sikál- înîtsmvd Savá$Sb (íszdsadsáik. A $·$ϊ> kása(dad, (,4 ay: ( asdassïs és 3,3 ass 3- sssKax (agxassk. j, assías; (35,5k3-3'((?2(-p(sssssís(2,3-9 (pSíJsísíO (s; 4 0(sasa;«) A - ssks'Oaó p(gaí$áks-3-ksss»sd;D$ O 3, »(as: (:()(,3R)-3"((7Kgdíxasai3,3-sdpísXs(»4-(($:síX(sxs>$-$-a»>i(pipas5i)sss-3-$s:xs:(sa:ssdsí(, SFC a(Xss» kós2$ksbOyá$s; Osslöp: €$s»((5A AD (330 ss» x OOssssx, 20 pass; Mobil Hasa: SÖ3S BOIH-MJ.ÄO 50 íxskpass; OsDop: CWa^&amp;k AD-H 350x4,s5s»s » 5 psx; Má$ss( S» «Assad {0,0335 DBA) Dí3r$»s ,3¾^¼^ Áwi-Ss saisasság; 3,33 xsApsay {(x$(íssxs»s>; 233 s»; D ssdax: Ή KAIK (4OO.MDs, CÖjOD) 5 5,$ 0 (W s, (K), 7, (0 (9, >3,5 KA (K), 5,33 (09, >»Λ W Hx, HD, 5,57 <á, >3,3 Ha (Kg 3,32 (99, >2,3, 13,3 Ο, (K), 3,50 (9, >05 Ka (Η), 4,53-4,?7 (ss, (H), 4,53 (S, (Kg 4,43 < Mï^ Kz, )(4), 4,25» », (K), 3,(4-2,93 (as 7(D, 3,55 (9,4-)2,3 Kz, ÎH), 2,00 (À, >(4,5 $ix, Ki), 3. »s: : $ $ DMA (4»MKa CD»» 5 5,20 (> s, (H), ?y)9 (9,>3,5 Hx, (K), 5,90-5,34 (sis, 2D), 5,520353 (ss, DD, 32)0-3,5? (as (K),4,3(-4,4) (ss, 2D), 4,400,0 $ (sa, 2D), 3,7)-2,40 (as 2D), 2,39 (as s, KD, 2,(7 (9, >9,0 Ka (K), 7- pdR» ( - (s 20,50)-3-((7.(1-0( ítoíö|2 DO »simsO»td»Msis>(-2~(hsds«x$asM$(gdpssddifs-( -($(- pssspAassO-sss, .(.:.,1004Α,ΜΑ0Α;;ί»)»ρ(»)$χ> s-ssssxssagsksdOgsav ((70 g, (,25 ss») MsOKKxaS ($ 700 Ml) Cd») kásást sddístdhsx OŒOjA ((75,5 s£$, 2,47 ss»$) xdSssA (DC hőMMséklswt A tSiskasOsAgyss «aas» ys$3ax5(ss a»») Ss«.$«gk8(Sssk 72 sas» À, As sKgvsi «s» Ö»x (sü$Xäk, 5s tav»(d 0(352» xd»A »zax (40 ss(, 0,35 Ss«4), 5)sgs( ax «(payas' s»x5$3s asDíast wlegiMÄ 24 » ât A (á$«s(ő»«s> 15» 5$OCB-S asäkkasaaO ssydasasösi «($d»(»t(SSk, ás a syas's idsyagaC DaHCÖx-a) ssad«gsSls«$d$k, Az a$«gyss) sA$di$k, 5s a szdsxOepss» 40-:3003 (iOaDsssdOaisd sxOsOak «gy ápxsksds 5t A sxslsdd »»« (»Asgy5ksdsO$s, (gy ssatskS-xsasas-pOsdsApsS (350 g) k;g»ssk, A sz9Hs(«s DCM-K (avaO sîX$t;ds;d$xsk (3 X 2 (,$, A «m sxtssDsjasaS xXdadssl s«s>s$a$i, sasKSadak ( )>;.S( 3» ás szsdsx» paxdssdy így ayass VPgyO(a(a$: kssgtaxk (200 g), Αχ (Aszas szdáss) sgsysgbt OssxagysjtOgsi!«, (gy aSysí$-5-;»áxsp$k&amp;l$sá»; (559g a 550 g (, vsgyaKOdd, 7334) kapsa» (555a sadásd sssyagkásS, SK DMA (4(^1¾ CDCID 5 5,(3: (d, >2,5 Da (D), 7,93 (d, >>5 Dg, (((), 5,9? (dsk >2,5, 5,5 (>, (Kg 4,24 )> s, 2.K), 35«) (s, 3D), 2^1<pèîs;..M$s(tk$AU$;s:s±dk9ÎkiàÂMdXsM(œ(i?.5.l;AtiSÀt MasisOAsasaapAaksKsss $ ΐ $0 g, 0,72) ax>h $5(-«(iSasagiA DC»5a (30(5) ail), 30A3 MaAs'KkAíasst áíRögdasyasaás Dass A aaasAOássDsyh«« .$)sA;-ssa$5áfeá(a$: ( $34,0 g, 0,50 Ássd) as (2(dAÓ-s (5,3 g, 0,Ö?33 Siad) sdísiais, A Mátóéabgysi fe«.v«siettSk 20:> fedsssdAkíSSsa 20 dsass 5s. A ( $..<? (dDOïA, 2:() sas: sssAsdsy (Agy &amp; $-20sdid;$D AAssg A((as> KÁgwd, A rsskasaafegyas szds-dA > O'M-a$ (4 a 3ö(sO iís() wstsik. ('dD-t (2(5)0 s>) aOtssak (íösas > a îÀ5y9k5( dlváUssAMak. A sssavex iássggí ssX9s$d9 ayss&amp;A, Osassás (As;» $g$sd xxA'itadsA, 5s asOkkssAíí ayejsíssda bapas'okssk, (gy sssyass scrasakas k,sssasA. Λ sg\s\ xayyasesu gíSiO'usa-t.sas'itd <χ4»«4) a>() aa-^aA ss Ausäetsuk $ as.as aï >uíA< a\ XakaSsxAsA íösdésá (xsgásDX :ä!As:d-5-((sssa'fexiöx(kxsbs£äs,$);sAd5ö3p(kö(ässO (730g ax 550 g «ia$i$-5-Asi$4> MkaksdstbOL 52,35¾) «raOabbyaxaC Dkás' s2Í$;dd assyssg 0ssss^5)á$>sss asss-dyet x sóvá») KpásOsA savd$>$d ;«·:» sAA5; $)asxasd$sssA (5(, LOS $X(-$$'$- 253,), 3, (após; («:sS-09()j-(9-$ ($kdgs)jjD$d(p$i:sdj>3-$))kxskssssDC LAK pöd (3d g, 0,00 ssa() sxasxpass(s$ísxsk SAÍAk IKF-basi ($000 ?£$) sdiAsgsisiyasissK ss.$ss(s, > ö»a ísOíödOk, Ax a$agy$5az 3, vagyd$síet ((dö g, 0,40 íssD) ss9(«sk >5S(X 4D>(sM ((000 ad) $;«>χρα OOOss A AsskabKggyas: óAözsMsaís sxa$>a$>xsssx4k)ssOa w(agda$Ä > kssas'ASdsk (3 Ofids át A TsC (FOÁA, ( :4) azt »(A, (ssgy a dsa$A$d 'bM5>asdáöU, ás a sssak-a(íd 'OODx (0s(, 400 síd) Daggya) $sygsaxKdsk, «A »vadba 90 ad ( 355-ax Dzas $4a$3K áj 30 ad v$x sjssppssss" kásss ddAs'Sd adagösásáass) 0:C·<·!-,. sxafeHd»sss5kksÁi! 0.5 ásás Ss ksAssXasdA, ás Ca;»D pássAss »ssszt(d „ Îi. \ >' } 1 1 H ' \\I\ 4' v'iti' ! t X Xk'u* \ ' V \ <. 'i '-· !, -Λ '' 'v v
diékfe. kaptutfe-, afeHyat dsgfegkröSdátögrááával szikkagéted iisztEsktonk: PEiEAfens ebálvá. (2;1--1:2), A kl-X»' ? Ai m* \ lOHRSAK-ïU' ife. >'>ihlU »'Eud'CX 1 \ 5 ' ' fen ' - ',- rb«\iï\i5v Î i4X g Í 'k -·' -'j'tk fehér szilárd anyagként. äH NAÏR (400MHz, DMSÖ-du δ 9,58-9,40 (m, 1H), 8,59-8,45 (m, 1H>, 7,95-7,78 (tn, 5 Hl, ",4?-",22 <,m. BR 8 W 1 un, HH 4,5$ 4 40 tm. „'Hi. I 4x -λ 'RU
ElOH-baa (500 sül) felveti terc-buuî“(6--(EidrôXmretilipitsddsAREkarhainâl (30 g, 0-134 tSôl) ès HOAc <20 fel) oldalához PtCE-4 (3,0 g- 0-0223 öiöl) i„«)k ρηΛη’\"Ί- Mi k< Ru'set 'ί,κ>>4ΐί fiktiv ' ps< ' sfev x^spini^r z>t'« t, \ »\u'w Csfeisí® párnán keresztül szűrtük, és a szdîôfepéüyf EiÖH-vat mostuk (3 x 2000 fel)- À szllzlefel ésOkánhífet uyoifeison betőményketrufc az BÖH és HÖAo eltávniltasára,: íehtetett vizes NáHCör-t adtunk hozzá à pH 0--? értéke történő beállításához, és a vizes tázist EtQAe-si extraháltak <3x2000-mi). Az összegyűjtőd szeAes fezisi. sóoldattal mostok, NíoSO.} fölött száritettuk és szárazta pároltuk. így nyers terméket kaptunk, amelyet PE/EA-•vas (Hl) eldörzsöltöak 2 óra aiats, óraid szűrtök. Így ierc'hfed-(6-(iaíÍmxifeedlipiriíli55-3-ll)karbafeáioi (99.g, 50%) kaptfetk fehér szilárd arsyagkoot. A vizes fázist elpáfeiogiaífek a réz oagy részének ekászshtásafe- így fete·· ••htiüElO-iktdroxifeetiiipfeeridrss Hdlikarbafeát (90 g, S0%) vizes NaRÇQ,-ban .felvett eiegyét kaptak, sírhelyéi a küvélkezil .lépésben tavahbr iísztSás oélkísi haszaáliaok fel. EC/ME íEfeH) -- 231,2, 5 lépés;.J3®xré;5;.((^^^ THF-ben 090 o'O fölvett ren hódi s -> <0 d e\ m„t«R'i,'utdín 4 sEk,o \ímat (t v, 0 R ,'n bcxHxMRtonl! révért,Átad fe\ NalîCOj-t (33-0 g, 0-40 most adtunk, Ehhez az Hegyhez CbzCl-t (41 g, 0,24 mól) adtunk esetenként (réC-on, és a kapott elegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, és kevertetek 12 őrén át, A TLC (5% MeOH DCM--Eife} azt asassüta, hogy a kiifekdási asryag teljesets élfegyfet. Az llfekfety komponensekét osökkentrél nypmàSôô óliávfedfedik, vizét (500 feli adágolfehk, és a rézés eîégÿer EtOAs-al esifehahsrk <2x600 mik Az összegyűjtőd o'f.'s'.'kí'S ré'>skfe!t,sS '.ίίνί-'uk, N nbO, thloa az irfe'áok ,s pai>'bi.k. sre ere nntd A> k»pti«3\, .ondv'i ,)''/s>'pkí'ioí<sío:.':al! íx-'-o o-fesíeí-soA -/dtkagcli'u Ik'kt ( sál cbiaEa fe 1 -3 Is, ig\ fen. tl-S-ttter<-•htls<felkatbofe.l)afejlfe)-’3-(Í?kld>x:io.kítiiípjpe!?klk:-4o-kaiifexiiát<!t <90 g,b33ó) kapisrok gtfeühént, *Η NMR (400MHz, DMSO-dH 3 7,37 R Mi), 7-05-6,76 (px IB), >,20-4,99 <m, 2H), 4-39-4,<57 (?»- Rt), 4,24-3,92 <fe, 2H>, 3,62-3,40 (m, 2Bj, 3,34-2,88 (m, 1H), 2,I 8- i ,62 (m, 2B), 1,55-1-13 (ni, i 2.H), όχ..ΗΐΗχ;...(2ΚΑΕθΒνδΗΕ5Ε(3:ΜόίΛ7-χ>ζίΕ7Η-ρΜΗΌ(2-3?ΰ}ρ5Μρ(4ΗΜ::ί1}«^ί00}-27(1η4ρ:;χίηί£ΐΕ)ρ<ρ<;Λ • dstt-l-kaiboulat far gombkimbAoa 2Afeskk>s~'’ sózd “H-nuiokd 2A-d pirumdun (felrép. ÍV η««,4), ΗΙΡΕ.Λ-ί (6,3 ml, 2,2 ekv.-, benz!Í-?-Uttm:-bto<>x.ikzrfe8«t)annnoí-2-ihidre.rémeíd)|hperidferé-ka.dxsxihlnü (5,6 g, 1,0 ekv.l és n-b«t«noh (50 ml) adagoltunk. A reakeióefe.gyet 50cC-on melegítettük egy éjszakást át. A reakæiOefegyet etii-ííeetáEvs'z elegybe össtöfezk. és a rétegekét elváká.szioídí.k. A Hass fázist, extraháltak (2 x 1 tC Ά) \ ,\tt.ik n unk sí <.- -zesn ,>\nd fsai n >\o,l, ''rei-feun Ss * ) es r. e'dfe>z>'n elu vélhettük, így egy esajsrt kaptunk, asaely kteotare-grsifessist követően fexihksrgél, etil-aeetát/heptán) kés fő csőcsot matatod egyenlő tömeggel. Pk 1 -- 2,5 g (iraoaz anyag); Pk 2 3,3 g (cisz anyagi'. 1. csilcs (transz): i2S,>R,i- -bcn.’v 7 ihsfe-fMsocos)-'' u Meul-ni'pírtMep.VJjpsnmiüm-^-iisammt'spspeufenH-k'nt’e'Gkn 11 kfe íMB-n 579,t SB NMR (400 MHz. MeOH-duδ ppm 1,93-1,81 ife, 2 H| 1.99-2,18 (ns, 2 Hi 2,43 is, 3 Hi 3,19 -d-Ai.'MH « H' t V t >2 i-y, 2 ils4,ltoR48 ,m. 4 Hi ;.v» ,e < MV Η,-, , B) ft AO ' IB EM-
W p5i, ' H> ? A sd, ' 5..M Hz. BIiB ! b,„'O Hz ? IB < sus s -, ν'» t"l' aR' c < ,t x ( 2 vlv s s - ,'t «.k 1 ' < Μη κ us<. n > nu . ' < u>M\ .musOpiperidm- LRszb-MsL. LC MS (M-zB) 5”0.1. Ή NMR (400 MB®, -MeC84</,<) * (.(4-2.02 (m, 411) 2,42 (s, 3: H) 2,71-2.84 {m, 1 II ; 3,6L3.2 1 (m, 3 B)4,38--4,43 (m, 3 ,B> 5,08-5,23 im 2 (4) 6,?4 OL 4M 40 Bz, l L) 7,26-7,44 (ss, ? B) 7,49 (fer s, 1 H) 845 (4 44,20 HE, 2 H). LJ.B8UU2R,,5RhB9.^
Bfe?L:^BsMB_2s,-nS4SLbejBU?.Mi4kiSB444Ü4H^4aE>I2.i2IgÍrisEL&amp;2BlBm05aLHfe0feíi0set04 mpeOdisr-1 -Rarbo&amp;jiét. Racém etsz’{2R,SR>-benzii-5-({2-kl6r-7-tozjl-7H-p»Toio(2,22’<ljptrimidia'4-ti}atmuoB2-•{bldeoxmteilOpípertáiüM-karbexilátöt (5,31 g) tóralta SfC-Chirai alkalmazásával szétválasztottuk {Lux f\'8uk<se-' 35o í?m> K .4,2 smm 5 put, Cù; MeÙÏL 80 nj; pur), igy k<t espçsot kaputok. az »tbszolut szmreo-Lî"\ tet'.mk' <·,»,? » Mdi sk \ ,< w λ', >80 Ve” P > J ' \L> ' t? 5 U m4 2 Lt'p π iîLâks-4'ihatUfrtoUdhtdroxmumOplperídiö-l-karboxOá!. OR Bî.-}"0“ -2,05 B - 8,5, MeOB). 2. «4«, ( LS g) s \ ;,<o u <»> ? B, ρ Uo ' 1 4 pvnmd ,i I u) ss «U ’ ï. 1» <-» un »? ?u 4’ ? k»nV< U ? OR 4*4° - U, 12: (e - 0,5, MeMB). 8- Î6jsé>·! 02R,3RL8-((2-K0Or-7..j<;s8:.?(j-p;i-mjp{2,3;,pB04pidim4-.,L<;;n.jm3pi$X;j;idipM-P}meLmM. Egy P< s s ko« u iu > s\ <u kK OR M’4 lu 1 1 (2 Bor ' t> d MI puO ' ·< 4 pz» 0m * iRunr " ' ? udi<\
mudlp^uUm-I-kUmUsMî « it··.» s 4 1 (01B <s Pdp RB 1 M.2 gt »».Uudumk Λ 4., m- ILns uzBu ?u\B,-ns sel tázatmfc 20 psi hidregétsnyomásott 4 4ráu ât, -szobahőíttársékleten. A re-akctôetegyet· ezntáa Gelltet pártakt keresztül szűrtük, és az oldószert vàknutuban eltávolítottak, így {{2R,5Rí-5-{{2'klór-7-tozíL7H'pifteloí23-dlpI-rmndmM'dUmiuospspendmM-sLitiU.iuoS! 4 ‘5 g, M"»! kapumk. IC MS (Μ Η) 40-.,1 II NMR (-0? MB/, Met 41-4! 0 I O, s »? v.u.,' IL \M <,-4 ,' HP \ H». I IL ? B ?<!,,/ (0 to IL, I IL 3 th «se, 1 B3 LM (L 441,32 (fe, } B) 246<80 {m, 1 B) 3,54344 <®, 3 B) 4,244,26 IM 1 B) 6,76 {<1,4440 Hz, 1 B) 7,33-7,44 (?ïi, 2 B) 7.49 <<I, 4440 Bz, 1 H) 8,02 {d, 4-8,20 Hz, 2 B), iLJépéâLKiU<4IU-Hü;:Kîôo7B;pi<sùpL24s8jLRÀO5idia:4?:iÜoaÙ«?JWe00iii?2?:8ïme?âÎ4i· <2R,SR)-5-»{' kka ' uvil Ή ,'ϋ',,'ύ',? ' 0 puomum POunixOpSi'e ids?, 2 Oin.'lmU. J s η, 242 nuiwt4 tasnlnt:??? gömbksreblkba MeOB-s (18 ml) és K^COs-at (767 mg, 2,2 efcv.) adagoltunk. A reakctóeíegyet szobahôtuêrsék-kîU' I Ut· sutok en< >"-u,\us ,n ,0 < ,'v umuRsk \ 'i,<. > »leg^u îî IH'Ri \ d uîs-ù, tu.l» \ \ '',·,·,\i raktunsokat szárítottuk {Hs-jSOB és az oldószer! eltávolítottak, így nyers témákét kapntuk. amelyet krotaatográ-fiával tisztítottunk (sBHkagé;, öCMéMeCsH (iOB, MeOHcNHíOH). így a kívánt termeket kapwk íöiö ssg, 8623}, EC/MS (MMB 282,L 4 NMR (400 Mik?:. MéGB-íB) § UM 47 (ïn, 2 IB 144 idd,,/ B.07.242 Hz. 1 ÍB 2,B (0,./ ;243 11z, i IL 2,n” ?d4. 7 U?, -LIP Bz I IL k-IP LM (m. 1 U) 141 -LPu- ttn, 1 B'» L?o <0. '042 Bz, i B1 fUS <0, / LM IL i B'> -'"R- ' (su, · H) i&amp;_íáBsL.ii2R4R}B-Oi44o<!ÉM2-iIjyiPimMé>M.?iO<íÁííiíio}j!ípsÍ.j0im2-U}5is«iaiiöl. Eomoiban (20 nd) felvett (2R,5R)·5-0 2-kk>n?B-psrroloP4-<l]plritHt<Im-4-ll>sr8lno)ptpendm-2->l)snetanolt (202 mg, 0,72 mmol) ktríaimazó gőmbk>n»bikba 10% 040-4((00 mg} és attanotätam-formätot (233 mg, 5 ekv.) adagoltak. A realí-cidélégyéí reiLBâliss nBLéil ?aek'gUdóök egy éiszakáK ât, afâjd CMite® párnán keresztül szőttük. Az oldószert < ,κωιοΙί'Ί <1 'U'I? zamk í~H ?» z> e 2 t „ ^pä no dt4 χ ’Luu eMemu'u'm ' P mui \ h < în tng, 6232) kapftmk. LUMS (M+H) 248,1, ’H NMR (400 MHz, sMeÔH-M § 1,80-2,24 (tn, 4 H.) 3,35-3,39 (ta, 2 H) 3,.60-3,89 (m, 3 B) 449 {(,,44,10 Bz, 1 B) 6,70 (0,44.51 Hz» 1 H) 705 (d. 44,51 Hz, I H) 84 I-8,28 (ra, 1 B), en ϊ_?9 U'R Μΐ} (»BUîfîcLB'B 4 tL4>W'»H.»>‘5'»}(eu0<i' ? Ί> ?tetan>B " mg 8 4 mmni)
r>CM/CHClä/CF}CHjOH-bi«i (3:1:0,5 tnl} felvett oldatához TEÄ-t (0,19 rel, 2,0 ekv.) adagoltunk. A reakcté-,'kg\Ot '>k'''iU hubreuk pue e't“tte^et An,"! Ikredre (t\'M K'n 1 reit rettrel hre '&amp; ,»''ppeokeßt . <-:&amp; tnâlva, a reakeiöelegyet viz/DCM elegyr« öntöttük, és a rétegeket elválasztottuk. A szerves réteget összegyre töt-3 ' ' A ’ ?!·,-. (\ x S t vímO et '. <ít, .? ÎÎ L \ , 1 M \Kt!\ "t "üt ' ' e \ etu K esv részét ,t3V ree:í RE-HFtx-ve' tr-e ttivl t ♦' ' <t t< Mt' ? «('»* t'U'l\ ' 3? »nott « d ? }uun»v} ' 'ShtôrossiHeti.Ooiperiesîî'.j^sl'ipfop^<.,r? t ? » 44 ttre> (.»p’rek < V\ t'\* tt V 1 VuR 4»' M*V UOH udöppre 2 2? ?re, 4 U'> ?,<’ 3^'vOt, : KI \ps ' " «π·, ’ KI W t. : ? vn. 2 11 t i,3? 4.4> ??n, i K} V0 td ' 7,1? Hz, 1 Ht o3*> tö 3 K- '3 Kz 1U «50 «.90 see ? Hl \lö ti« *, 1 H) 8,3 -H,4<? tre 1 U) S. ptdda: l-((35í5,?aS)3-(71I'ph-i-ole|23'd|púreúdÍ5i-4-ll.íhes?íhidí«>"ni'psrr«ílol23-e|p!.ridlti-6(2H}·' -iïlprop- 2-ea~ï-os, L.JàÂ-..Â0J^ lH-ptrroloj33ejpindre ( 250 g 2.12 juoIï < H ? \ Kb lebitt i. t t .rentrerez kô at t'84 v„ t,' J< treu} es t>\i \P 141'.4 $> pi; «reil udeeehurk 1? perc elteltével (Boc.bO-t <508,7 g, 233 moît adtunk hozzá 40 perc alatt. Az adagolást kővetően a kapott elegyel, s <reurereetv. srenre ks\,,i,'ttnk < éren ,?t 8 ,1 > tpet»ele?ret ek· red töretre i 11 az? «.\,ue, *k re a MtoKuKs anyag teljesen elfogyott, zks elegyet st-retok, es a szikrletel. szárazra pároltak, EtÖAe (-4 L) ás vtz <2 L) között megosztottuk. A szerves réteget »»oldattal· ntostuk ( 5 L). 'NajSO^ fölött szári lőttek és fcetöméayitettük, Így tere·· -buts!-ÎH-pï.îK;k>[2,3-cÎpiî'iiliii-î--kaî'bosii3îi>i 0830 g, 90%} kaptunk fehér szilárd anyagként ‘H NMR (400 MH./WiM» t.,H iU'0 k’.d 1 KkAóHPs 1 K) ”.4l 3'? (tre ' Hl, nA'td, 1 K\1,í2í\«Hí 2.,.jkgsisl_.ÜAOlJÜl«c;8iipLö.k40idp.h Száraz hidrogénező pa lánkba FíO:;-? (43 g) adagoltunk argouattnoszíéra alatt, tere-Butii-lH-pii'Toio(23-e]piridia-l-karboxil?U (135 g, ο * \< 114föH l*re k \ ItföhHfnre dere Itc-re, - - h*pou o eevet li>f e/erererek a po ure4 reHreta sou 813C-on 4S érán át A 7i,.G •(pahőfetnn-éter/EtOAc, ki) azt tdulaitá, hogy- 4 idisduMsi .anyag féljéáén éîfo-gyott. A reakesöelegyet szűrtök, és a szürletet betörnényisettük, így (3aS,7aRMon:--butil oknthidrís-lH--|>lrn>lo[2<.3~cjplrídia* 1-teboxilátot 1810 g, 96,4481 kaptunk színtelen ólaikéul. SH NMR t'4t)ö MHz, MeO.H-4») ö 1,27-343 óre 9 H) 139-1,95 (re, 4 H} 2,18-2,48 (re, 2 H) 2,53-2,77 (re, 2 H> 2,09 (d, ;>5?Ö2 Hz, 1 H) 3,19--3,42 (re. 2 H) 3,52 ihr s, ; Hl. ' .epre piK AR}-Kenz’. hereire«' HlprereH’’ '< >>!r,d?o f\.'K} krebredit v'aS^sK)- <.u huni oklalddre-lH-pitrolo[2,3-ç]pirsdin-t-kurboxilái 1200 g. 0.885 íred) és IXM-bea (21..} felvett DlPEzk 1251 g, izk" nrel) kevert «'IdatabOí iî'C en .'repp-rekcntObzsh reléi -, - ,0c treu) adagolnrek 45 pen. alatt A.udsgo-lo- kvviíoen ,i eiereet xzelnltoreereeUeteit kreenetttre lv resu? ut \ í 1 <7 tl\ M MoOH lO G ,ret mutkt, hogy ís kiindulási anyag teljesen elfogyott. .A teakeíéelegyeí szárazra pároltuk, fctOAe í81,i és vi?. <3 0 t-s. -ott n >x<\,\k \ e <, tire* \ íz ίΊ f ' ;.".xlsiu'H 1 \ retre , t 'rentes \.s 50 <. , re unt,4 és betöreényítettük, Így (3aS,7?sS.'}-iete-butii <!ki&amp;húho-l.H-pírroioi2,3'e]pii4óía-l-k{trboxiktkd (114? g, 9025} kaptunk színtelen olajként !K NMR (400 MHz, CDCbjh 1,15-1,48 (re, 9 H} 1,51-1,65 (re, I H) 1,58-1,90 ire, 2 H} 2,32 ibr s, 1 H> :/2(5,,/-11.04 Hz, 1 K} 2„9~ (bt s., 5 Hl3,13-3,56 (?n. 3 K} 3,73 is, 2 11} /45-4,2$ (ru. I Ki 431-5,14 (tre 2 Ki 7,12-7,35 (re, 5 H), 4 < 5, ésJ\JéiyA..UaEJ3<^^^^^ £SJÁ&amp;reöSl: -.bené.iHkAA. (3aS3aRj-Tere-buttl-oktahtdro-lH-pirtoM2J-ej- pttidin-1 -karbox.iíát (280 g, 0,68 moi) DCM-hea (600 mii felvett 0°C hőmérsékletű kevert oldatához cseppen- köíst tilóxtoítto (2,5 L) felvett 4M Höbt sdagélttok I óí&amp;í toesztOl, A. -mákcióelegyót wbijaltdméraékfelen kevefeetMk 15 érán át, Ä TLÇ (pefeÓlettíh“éfer/StöAes 2: í) azt snntia, hogy a ktbtoifeï stryag teljeset* elib' gÿétk A tbákeieMegyél stonzrti pásólöós, Alí-Óll (ífi..) ás vis HA) (3 L) közösi. txsegos«tott»fe, a vizes lazls ;>B~ -értékét 9—4 9-re AHitöítuk be, ás 14384-61 (3 !.. s. 9) esotíbáltilk, Aá öSszsgyöjtöit szei'vet réóígekiít 'batörndayl-» A o ; -- 4 <R) - to ne c , a ' > n, , i * * ’Ib \j be\ > not >,' 4 -, a>> ' s -5 » k itnnt Sít.-vei elválasztottunk, így (liaS.TiiSl-bensil-heatshutKi-lí4-|>lr5'ok>(2,3-e]ptoto'6(2H(-ketontháíot (280 g, 42,2%) és {3áR,7áM}'beösy-(íekahklrÍ>-llÍ'píw(ö(2,3-e]pÍ5i4tö-6(2Hpkarbox5Íáíöt <270, 39,3%) kaptunk O»y,i okiként (5 ,,-η-χ ( tototP' bénít1 bevárt Orto- Ibpsntoií 2 K'ípn itobArUtorttovltt, Hl 9,81: 2, esóea: f3aS»7&amp;S)'henatl-bexahtdro-íH-p}noío(2>3-c]ptndtn'dC2H.i-k»rboatlát, RT--·- 10,63). !1( NMR (400 MHa <2PCb) S 1,28-1,63 (m, 3 H) 1,68-1,9(1 (nt, 2 11) 1,97-2,09 (m, 1 H) 2,71-3,19 0», 4 B) 3,26-3,43 (st, 10 ' \ '' ',n ' Hí ' t >. -,, ’Ht ' b ' ''s , n, " ÎH , vdhsí\>. Ix mí ',»ei\ok \to„, 4t s. svC > x? láp; Â8 250 l-Hii X 59pp-r,lÖ kín; Mobil tols; A; Szépérkriöbtts CÖ:>, B; Elöli (9,95%öl2Ák A:B --'65:3S Sí 240-5tkgere: OsziopböitíétsékieS:: 38:'C; EtAAto bÿottdts: 100044 Tt-voka rtobiársékiéb 602(3; PXologíatil );ö-írtérsékieí: 2ö;,C; T6s5t)5teí4t6tí5érsék)ét: 25CC; Hallátnbossz: 3205í55í, 7.. ..|épés:...i.)s5 ..?.uS)-Bet-ztb 1-U; kto-? 1 IrpinvkUáJ^ rböHlsfeRfeöOllÁk (SsS.'laObfesöKÍl-bexslííílíO'l ll-pttolo(2,3x4ptolt)5-6(2H3-toíboS:5lás, 2. ésáés (135 g, 052 ssto), D1EBA (208 g, 2,1 möí es n-BnÖM-ban (1 t) felvert 2,4Mlklór-7ll-pírroi5)(2,3x0pb-to5to5 (84,7 g, 0,47 mol) ek'gyéî 80°C hôsnétvekleîti, melegítettük 3 Órán át. A TI.C (petoleu55i~éter3e)er, 2; 1) azt {»«tarts, hogy a 2,4-6íki6r-7)i-ptoílol2.3-4jpirnn50sn teljesen elfogyott. A reakdóelegyet szobabóméneklétre hit-öítlik és szá-W3 párotok ölsslsAvíáíyó ssgtoégáveb 45¾ hPtíiársákletert, A irtâtolékot ŰCM (313 és víz (1,5 L) kozott ', n'yas,'i'>ktrk η -,nx,- í«o;-» \ivel í » -.- scvklrttm ö 1 1 m.xtuk, Xi 6-rt tolort s.'atootmk es Ktente-'.hitettük ig' (kiStoM ben.·»! ) (1 k »t '55 pnro|.'|?A Olpsnim-lm4 iPbesnbake-Hí p'.rito'klto'torvrtn' -6(2il)--tos'böMiát6t <310: g, 8050) ksphstA sárga sziláid anyagként SH 19 MB (400 MBA 1304353¾) § I,58-2,35 un, 5 Hl ?á-'ib7 IM im ? 1?) 3,58-4,(0 (nt. 5 Sä) 4,\' (ln ,., 2 Η) to s g Ht A-lö Ά88 <m. 5 Ht Aubto? (îp, 611) H ,67 (Or s. 1 14), 5.. J<^to.AAi2i^2g^i)ktpiiâ0â^.ô-gin3jM2?toâMoâto.l5ÎlA2HÂ5Bl9yA«àBëliilliiàiô. Bgy sAtoa ttor bitosgénezA ptttolto Ffe'C-t (12 g) adagöfemk argotsatmoszfera itlssk. Eæafea (3sS,?nS)-bensti-b-(2400t·'· "H nino>\.' < dp !','!i5-4t'! 4 tOberitsnn' A( penny' , pi» 4i»ito'Ji 5,»uK'tout ('3 y O M ttM) (-5.01 -ban felvert (1,2 L1 oklaíáí átkuk (tosz;á, és a kapott eíegvet hidrogéttestük 50 psi hidrogátatyomás alatt 6SSC höpiársékleíéis 48 órípt ár. A 22.,(3 (peírO?áíí.wíi-áfeO'l3öAe, 1 : L) á£t .mtrtía, hogy é kiitooiásl asyág (eljáSsss eto-gyoO; a i'etoeloniegyet ssítoik, és á sgOrtOspágyt: rttélég Meölí és víz-.{.y/v 1:1, 500 554 X 2) Megyével tsosíuk; az OsszegyiljtOk ssörlétet bepsiáktik, így 4-(í3sM,?sS)'ökltoitob ÍÍi-pÚKíleí2,3Alpi6ds5b lMl)-3H-gstoloÍ2<3-dlpít'.tutoíít %to g. ‘O(t«i ksrt'snk toe» s'ikitO nnsAtom A.JtoA.....L-ULaS. ?δ$.ι-1;£?Η.'Β»5νοί.^ Μφ~&amp;ΜθΙοδ&amp;' 4-{:(3<sB.,7&amp;8)-nktitÍ5tdk)--íl2--pik'ókí[2,3--sí1plrkl4í--l -5Í)--741-plrn>(i>(2k3--dlplrbíiídin: (150:8, 0,54 î-ïol) vizes N'itAliX'O-bssä (150 g, 1,79 ráOl) felvett 1143 (1,5 L) oldttotoz OeC'Sta, eseppsnkOnt torííiOi-kiorkl (53,3 g, 9,59 t5iel) MeCN-bes (159 tni) felvett oldatát tosgoitoi óvatosan. As atogMásí köveiden a topéit elegye-: szobahőmérsékleten keveríettük 2 ótás) át. A TI.C (DCM/MrOH, 5.)) ast sortín-tts, hogy a 4-((3aR,7aS)--6ΐ355Εΐ0ϊΑ-ίΗ-ρίΐΚ5ΐο(2;3-'6)ρΐ5ΐ0ΐ55-1-ΐ.1)-?Η-ρί5νί>1ο[2,3Αί1ρή·Ρ)5ί)ίίη tellesep í4ibg:yo(t. A soakstó'gfegyet' 1X384->ί (»> 5-'u e\tt t'tooK r- η. ,χν,Άι, tett , eteti',, sm useh, οχ -x, - \ }'„'<· kiptsnk « J\ i 'S-' 0 st .Ul' K , XÖjSí ! s ï «χί, ï". i X 1 (. *' * ' X O s|v| * Ή' <E Xx - l H-p irroloi 2.3-c ipîridia-ôG’ H ; U iprop-.? en- i -«si {I 30 g, 71 %.i kaptasd? fehér szilárd anyagként. !H NM R (400 MHz, DMSO-d«}: h 11,58 {s, 1H> 8,09-8,07 (d. J-OdHz, 1H) 7,H5(s, IH), O2<78 (m, ÍH), 6,51 (æ, 1H), 6,05-6.91 (m, IH>. 5,69-5.85 {m, Uik 4,69-4..68 (m, 0.5H.1, 4,27 (s, 1H). 5,90-3,74 (rs, 3FÏ), 3,13-3.24 (nx, 2H>» 2.74-2.71 (m. 9,5Hl, 2.19-1,74 fat 4,5 H). 9. példa; MUS 5R1-5 U7H pirrni«|2^-dlpirsmidm-4-ii);imtxt»i I-etUpiperidin- bifiprop-l-imd-om R,ä«i« s <i£,"<'-\itcv!\u?einMvnx,4-'-<'t .pipviähih 1 Un\!ÙM aliitotti nk vl<? a tnetil M'ttk'i'«ck mviCtt slkahnazcm e^áráshoz hasonló módon, A racèm kóztitennék eisz-tzonxereket tartalmazott fó líoittpossttském hasonlós« a metíl közti termékhez. A rácéin .köztiterntéket négy optikailag tiszta izomerré választottuk szét ki-s ilis ^1 C oi',tn ,Xí isaxal í\<iíd,.sí t i>»£ > <. - t -k·.?! i 1 aoíuk M<' preprtaix -, -, \ it. vüs <.<! il « ' nyel: Oszlop: ChiralcO 01-11 3ös.250nxnx: Mobil fázis»: 95/5 COyssetanol; Áramlási sebesség: 120ml.'pete; Hullámhossz: 2lÖum: SFC analitikai kötülttiéuyek: Oszlop: Chiraicei Of-Η 4,őx25inm; Mobil tézis: 5-60% CÖy'meta«»!·, Ármsxlási sebesség: 3ml/perc·; Hullámhossz: 2!0nm,
k; ensitixcmcii'k szempont)xpvi o-zi,< zwí.< íío·, pmoxik,rherun.-nnixO ? , P.pm,'» dnt k-ülwíkr 3lk»xhu/asn n segso aodopok ek-alhissaia x tabbi analóghoz hasonló promLolHknt koun-O (lásd ,v pd-hn) Így l-((2S,5R )-5-0.7H-phroio|2,3-ájpiritnidin-4-il)amino)-2-etilpiperidin-l-il>prop-2-en-1-ont állitottutxk elő a í,i<'<iu -s ti un,'bi’to\n,aitOinb,un'.no''-.’nplptp,} «Ini 1 dobosíka knahs v.’haU ta-u <k ' esuesa5\x’, '1? \MR ΜΟΛΠΗ, OM'sO-dd 0 11 51 iNs, UK 3,11 H, 1 * H> Uz, -Ili,\Wd.? ixm.M.-IU· lük ' M ;h= s, Ilin 6.9a-,' un, lük n,5.s U, Ili), <' k> t.l, ,1 1RS Hz, Ilii, V-ro (tn. Hi), ita dl) 4 o' un, NR '/ki i i?j H» 1H' I U'.} s ί·υ> mR o,.d tn 4P U'% ό-,,-.χ 1 pem íiün ki -> % Ve.- 1< MS (M*H) ----- 399,25,
10, példa: l-(i3H,?H)-3-(i"?H-pirrulul23”öipirlfßidlö-4-iä)8miaftb5“flUörpiperitltn-l-li)prop-2-e«-l-OR L,.]êpès:.. Ri.úE,5R}d-Bernd-5- feorpigt^klnl· Rl}^ <5R,5Rp -1 Sx\i~ s 1, ο,ρ,ρο'sd X ' inon í Mse poca! odú ο"1 is «c'S, ok S/, itidoxlhsx Hu 1 tm s%n ?i*L\ Π' dUMsO^ U-« 2-01, lk-lMNts,iO«í,, ,’jmmof IttPf \ d ss t; n,n,„p) e-, ,'.ΗΜ,Μ "H -pirroio[2,3-d)pirinndin t'495 mg, 2,64 mmol) «-RuOH-hs« (35 snl) telve« «legyét 130-149*0 hőmérsékleten tn, \ o. k k „ >. S , k « u \ S M<- > i í i p I i o >$ kuu ix , < 'óik 1 Vf * R Hú o t > < mutta, hogy a kiindulási anyag teljesen elfogyott, és a kivám «Ä képzikkik, A renkdéeksgyd szöbííhőittér-sekletre -humnuk.· es : vákuumban szarazra pároltuk HA' lionuxsékii'lvn \ mamik Kot \ -zzet (29 ml) ko/ekuk, z,« Elözkc-ai extraháltak 130 ml x 2). Az összegyűjtő« szerves rétegeket sóoldattal mostuk, Na-»SO4 fölött szántottuk és betőményltettxtk, így nyers termékei kaptunk, amit kromatográfiásan íisziitoituttk, Így N-{t3R,5R)-i--benzii-5-fluotpiperidin-3-il}-2-kl0r-7H-pirrolo{2.3-<l|pxtimi<im-4-atnins (?6Ö mg. 88,9 %) kaptunk ólaiként, I..CMS (M dl) 660,2.
Egy swaz Parr hídi-oge- rz<s s'akickM tu% szar.v. ΓΟΟ t dr-o «ío> ,,Ι,χιΊηηΊ, ι g<>·)teno- lem alatt, majd N Rd<sp> } beu/i! 5 ftuo p-pz xhz-'' Md-dott- 'N-pírroli'pzl-s^pu-nxí'.dttid-s’nitt p-s-k' mo, ?,?·>! inmob MeOK-hitn t*<{ THF-feett (6 mi) fölveti oldalát. A kapott élégyéJ hiárögénezlök 50 psí. ittámgéiioyonxás Äst, 35'(7 hőmérsékle-tz 'He ns « \ I, M’s art md 5 o n<sgv « kümmert snva? wn'«e* ikltixatfi »vett es a k»ven« te-mek képződő«. A reakeióoldatot Cél he® párnán kérésztől szürRik, és a szörőiepényt MeOH-val háromszor mostuk. 5z oss<, ,», .igist letet beíotnensm-iml, sc> A o. MhPí ' Οηοίρψοηοιη-.'-ΐΙ1 Ή ρ«τ«1ν|> ; Ί put mdm-t' -atnint (höö «tg» 97,5%) kapusak feltét szilárd asxyagkéat. Ή NMR (400MHz, HMSO-d,·,) δ U,6-l. .(hr .s, IU,s, 9,50 (bf $, I H· 8.22-8. H (:κ, ΓΗ). 7,50 <<i.: 4-7,8 Hz, (Η). 7,23-7,03 (srs, IB), 6,6 I (d, >1,8 Hz, (Η), 5,52-5, 1.3 u ιι ' ι μ ( μ ν .ΐ < <, ' + J' ρ " η t? 1 ' > » ! '' t«» υ 2,95-1,85 (m, (Η), 1,37-0,52 0«, IHk fllV-lxu J ? :«k 5.3«'?! ), -y ^0,59.)-^ feve-fev r:d!t:-8-01 Ή psrsvfe« '„Idlpinasnhn-l-^snrfi (2v>î! î»g, ; í'' in !'', \ ", \ < i3 < , ' ’ s <ί y! «ud >> ? < < < \ * λ1' » îii'h O'«. , « ο eseppeakéat A kapott «legyet ô°C-«a 2 áras át kevextettSk. A ILC (DC'M/MeOH, 19! s azt «susatt», hogy a tóíndtdásl anyag teljesen elfogyott, A reakelöefegyet vdz-zél "hígítottak <20 ntl),-ès EtOAe-sl extríthálfek (30 ail χ 2.): az összegyűjtőd szerves feist sóirfdaita) atöstok, NagSO* fölött szárítottuk ás feelöawyitedöb, tigÿ avers tertnèket kapttsak, melye-t oszfejA«>wiog^0svs) szibkagéfen tovább tlsztöbthtnk (MeOB: D?2M, 0-852), igy 1 -«3R,5R)-3"((7H-pima!e(2,2-djpiri:KldKi-4-iOa:xs!rso;-5-8uorp:iperidfe-!OI)prsi|y2-e«'l.--ettt G 30 t«g, 53,0%) fevved, V, ", , 0 vő ve,,- Ο,«-! if WRifYV.Ü' 1»: » J s λ ', s-ibss ft' V ' ' t, i s1 8 H? UU, 7,4:1-7,27 ire, HO- 7,10 (bt s, I. H), 5,80 <dtk >10.5. 15,8 Hz. 11 h, 6,55 (br s, !H>. 6,13 Old. >2.3. 15,5 Hz, I.H>, 5,70 (0, >10,3 ife 1%), 5,17-4,9) (rn, 1)0, 4,71-4,)8 (at, 3B), 3,40: (d, »,(. Hz, 0,50), 3,:9-2,08 (.sa, 1H>, 2,5! (t, >1 1,5 Hz, 0,510, 2.29 (d, >6,9 Hz, SH), 2,05-1,74 (rn, 1H). 1 1. példa: l-((3Í<4Sy-A-^?H-pl}-tuto|23-d|ph'lojldsa~4-tl)a«dsto)"d-tn«dlp|peyhönH4l)ps^p^ea-|-»n .1.,......fees;.....í.«s.'.Q}.O45j-ÁcrcO%d)^^ shubifefe rae-CJRASI-sw-batií-S-ansiiSo-á-jnetiipiperidiK-l -karboxílái is következő irodai:«! helye« «ismertettek szénát előállítva: WÖ2ŐI102904«) <500 sas, 3,333 sanol) és 2,4-dlfefóf-7H-psKato(23-^lRtrlasáia (483 arg, 2,566 nsnsol, 1,1 ekv.s n-HaOH-baa <15 tol) felvett oldatához D!!’l:A-t (903 vys, 5,999 saasoí, 3,0 ekv.) adególatak SZt»feáhŐ(»érsékletéít, és (49-0% Kielégítettük égy éjszakéi: át, Mkdén az LGMS azt je)ez%, hegy a. «'d,, t>-> ' et-. ,> «'« ,,\ -, ,t tn«,O»us '«a to η,ίίΌΑ \υι·4θ>ο ?'»,«!, »% Av- tv'
Kil) és ν(ζχκ) (50 s» irigitetfek, A rétegeket elváfezbdlvik; és à vizes feist ElGAe-id sxttáháítöR (59 tal s I}, ás ez osszogy tysO« szerves tbz’sf sOoldott0 «sistck, »atrausw/sihtotst »..'Sütöttük -V «klosz-vi «.'.okkentea κ\,< ásásod elíóvolitotíofc, A tmittradéket sszlopfef&amp;asatográfsával tiszfltodfe (EtÓAcZEE » 852 - 5082), így rtte-t'R >' >'«.!< s«i ? i,% J,< ,J! >«, Μ! κκυΟ" z ?.«'«: ej t K,rtilp'pe!'.d,K fezw. ,«->! (rste- -nr'!?,, >5 :yg, l,&amp;pts,!!íkz;t!g,! s'däid «rwigl'est. !H NMfe-ltfedH.', t. Ht'b.tb llfetbrs, HO, ",:4she s, HO, 6,46 Ihr s, 110, 4,40 td, >9,3 Hz, 110, 4,950,65 <m, 2H), 3,98-3,53 fe 210, 1,90-1,60 (as, 3íi), 1,52--1,38 (to, HO, 1,48fe, OH), ).l 1-1,05 (rs,3H), 2,............Ifefe............,5fe-.-.CU>lSJ;lerfe3«U~3H(^ -kayboxslát. Egy száraz Ife hldragébezó palackfe száraz .ÍM/Ot (109 rag) zdzgolísesk. aitrogönoyotnás aktit rtv , H<,» ?.>' butít '· -t.' k ,<· 11 vstv'lfe’A dfestatKvO« -1 üí,«««!'! + íKv'ttlgtperrdta l-ktrbos',,.,« vs«-' ?ev„ ' ' «s «s 4 \kGl \ Έ % ' v? tΊ t ! te : 1, kü V d ! st ' fe ,o > s , s tzp, t, Ό·,: 4t v r n Je gltettäk SO psi hidrogáoayoasás alatt 2 napon keresztül. Miat&amp;ct az Ï..CMS azt asulatta, hogy a reakclő befejeződött, a reíilíeséelegyel szűrtök, ás a szúröfepényt MeÖH-vai tnostak. Az, összegyűjtő« szliiietet bepárolttsk, Így ::'íte-(3R,4S)-teri:-hKtil--3>«7H-plrrolö<2,3-d:piiitrísdbi-4'-d)itKíiöO)-4-:tísöÍpiósíidl5t--l-karboxilátöt (329 mg, 93 '‘«t key’viítkist!'',; svd,«si vas ,!s' ί,-,'«; tv MA >1 Ή) 1 X..Jsgfe....fefefefeRJ.§3fefe^ r;te-(3R,48)-:ete- -bvtO)-34<7H-05rraio[2,3-djpyàKidb-4-d)ii!ïiti«j-4-:tKelilg?0Kdib:t'l -karbfelat (529 atg; 0531 trattel) DCM- -ben )05 nú)- lé Ivett oldatához ü!’C-oíí,4>0 M BCkdiozásst (15 tal) adtttak. Â reàl-æiôelegjfe) Itagytök ssobshö-jîOî'ÂOîî'e m«!«gsdHis- ás kewWök 3 Ma at, MiMh a?. 0C630 w tasitätta, i5pgy a reakslá tieíejezdddtt, a ttji,wk \>i hét víh'ü'ufiL'íük, <y\ me \ x<'t< )O } .ju'rdpipvr.dio S> B ρηΐοΜ;,' t öjp utain-u -l tahsta (410 ptg, 100 %} kaptunk szítárda&amp;yagkéra, -..C MS (MOH) '=== 232,2, I. lenes' rag- i -íORJS}- 3- ρ 7)I Ρ{ίτΟ«χ2, >- d <p3r«nhiin-4~j ; Hmmo)-)- tneugnpe ndss-1 - 4 !prep-2 -et; - ; -on.
Fill' h<n \ 'eu i.'O nth nv \'<0R.4S;».nh<.h!p peudtr-'n)» Ή ptn 002,3-0 ipbátaidÍnO-tiiPín ¢41(1 !< %' ns <! > > c\ Sx XohCO í! «ΟΟλιΑ >" x'vîk X , .'>' ηγ ) '\> ntne»*, 1 1 ,k, adtunk. A reakeióelegyta ke vertettük ÖX'-oa 2 órán át. Miután a TI.C (EtOAcdMeOH, 10:1} íszí matatta, hogy a < O. >- <1 *' .Oxin. ' Kxikux tk"> λ s =», Ovníl'i ntott k s ο \ ? x’tnu ta' < V rn s " \ x-'· e pxUf"»^. \ X ,ki,\·..', ν.Οχ,ί!<,ί"ϊχ'Λ \U '-O tok s. 5! <ΛΛ’ίχ. < \ <'55 »' 5 k Ui.k 3 î V ak ,« 0-h osziopkromtogtáfiávaí nsztttotadt (MeOHÆtOAc, 2%-O03») és Uoîlllzàlîttk, így ras« 1 -((38.,45)-3-(071-1---piiTok5(2,3-djpiritaidinO-il}ía»:tao)-4'taes5lpiperídht-l-!l)prop-2-ei5-l-<5s'á 050 mg» 34 %} kaptunk fehér szilárd asyagkéfttx SH BMR (4O0ktBz, BMSO-d0 3 11053 (br s, IB), 80S (d,3===150 Hz, 1B), 702-7,20 (ín, IB), 3,(0 (br s, IBI, 0,31 (dt, 3==00,5, 17,3 Hz, HB, 6,59 (br s, 1Π), 602 (d, >14,8 Hz, 1H}, 5,69 (d, > 100 Bz, (B), 4,65-4,39 (ni, 1B), 4,27-4,04 0n, IBI, 3,94-3,71 (ta, IB), 3,08-2,00 Mi, 0,5B}, 2,89-2,7? (a, 0,5B}» 2,71-:2,00 (m, 0,5Hk 206-2,28 (ta, 0,511}, 1,82 (íl, 9==)2,3 Bz. 2B), ),20-),(2 Ms, )B), 0,04 (ád, )==6,0, 12,3 Bz, 3B). LSMS CdOB=== 280,1. 5AtaB.ésJ.-(.(3S,48B-3.-(.(7Hrpi^ 5'ac-l-((3R,4S;-3-(i7H-Fiíro)o(2,3-djp5rmiiáin'4-t(5aí5iinoH-!t5etítpiííeridid-10l}pröp-2-enO-oí5t (120 äug) kiráiss Sb'C alkalmazásával elválasztottak (Chiral Fsk-AB (250 s 3ö :55:-5, Süss}, 30% EiöB )0,05% HB3 H,;O} V > J ινυ ΙΛ <. \ 55 îOÎ55<5<h pZrjx 5 I i XV » \ B· '5-5 ! Os i2 x\ W 4\ 50'> \ P <55 k kt5e. í ’ d ! 5x< » tonnájában, az abszolút sztereokémiát tetszőlegesen rendeltük hozzá. 1. csúcs adatai; 1-1 BMR (400MHz, BMSO-d<,;· 8 11..53 (bf s. 1B), 8,08 (d, 3===15,) Bz, 1B), 702-700 ím., )H), 7,03 (brs, H-B, 6,81 (itt, >10,5, 17.3 Hz. 1B), 0.59 (hrs, 1B), 6,12 (d, 3===14,8 Hz. )B), 5.69 (<i, .1-00,3 Hz. ill). 4,65-4,39 (tn, )B). 4,27-4,04 (ta, IB), 3,94-3.71 (ja, IH), 3,08-2,96 fat, 0.5B), 2,89-2,77 (sa, 0.5H). 2,7i-O,ta> Vy, OOHî, 2 40-2.23 (ta, 0,5lB, 1,82 (d, 3==12,3 Hz, 2B), 1,290,12 (ta, HH, 0,94 Md, B<0, 12,3 Bz, 3H). WM0 (MoB) - 285,9, 2. ssdes adatai; SB BMK (400MHz:, BMSÖ-iB) § (1,53 (hr a, ÎB), 8,08 (d, 3=05,1. Hz, IB}, 7,32-7,20 (rft, )B), 7,08 (br s, BB, 6,81 (dt 3===30,5,17,3 Bz, 1 H), 6,59 (bîs, 1 H), 603 (d, 0=24,8 Bz, IB), 5,69 (d, 3-10,3 Hz, BB> ΙΟ?-).'» (sis, tlli 0?'/t.iM i!5i, (Hï, '04 1 O .ut ΠΒ BO<-?5ta <î(î, 6.0% 08000-55,0..0% kOO.f'O (ta, ÓBB). 2,46-2,28 (ta, 0,5H). 032 (d, 3===32,3 Bz, 2B3, 1,29-102: (m, 01;. 0,94 (dd, 3===6,0, 12,3 Bz, 3H). 1,-CMS (MOI - -= 285,9. 32, péObs;: 0B--143-((7)1-l>li íOh5(2,3--dlph'hí55ídss-4-50í5535íS<>)psps.!5'sdssí -t-IBps'rsp-X -eiâO·ou -7-rnzs!-7H-pisTtaoi2,3-djpli'ta5idis5 (8.73 g, 28,4 mmol) n-butaaolban(löO ml; Felvett kevert oldatához DlPEA-t í - ' O O í v s es <R> 3 , <5x55 e s.’p<-njd a 1 -.„s --./55--.5 ta butt es tas, <c > e 1 5 ek, > 5et»<5\ V re·..?·, v elégyet 70=C hőmérsékletit meiegitéítak egy Oszakán át. Az oldószert csökkenteti, -ayoösásön eilta/olitottak:, és ,< 55sC'.s 5"t,5tadehet otalepksvmttag'adxtasn îe>.<tioi<55k ! Itta* ,\>0 <,\'!550χ)'.\.η: s,- liksnel, 4 ”vx M<OB !W =béd}, Így (B}-téri;:-bitt5.h:3--((7-ïbzd'-7:B=-pirô;>lo(3,3--djpdïî5isdÎS-d-d}d50tab}ptaéBdt55\Î - kárfedsiláiö!. (5,6 g, 42%)· 1 *4 un, ? H> ' H îs 'x Ht ','' 0« s ? tU '.·'" ul, t ' 88 H\ t Ht 4,0<M,.'i »0«, t 1U i\-Ud, -MOH?, t 1-1) 7.10-7,29 <m, 2 H) 7,.42 <d. J-4 ,10 Hz, 1 H) 7,92-8,07 (m. 2 H) 8.39 (s, i H). À ^ΐ\ΧΛΐυ?Λ:.ί<Βνΐ>ί.^λΐ1ΐΓΛυ.νΗ2,3 •Unomnlnc^bdt.níívvUpmcodncLkdÉiO.s’kt». MeOH-haa (9o síd) felvett (R)"ierC'bytil-3'{{7-tozil-7H-ptrroloi2,3-d]pir!midfn-4--illami.«»)piperidin· 1-karboxiiát (29,4 g, 62 mmol), THF (96 ml) és viz (96 ml) kevert oldatához 1401-1 H?O-t <2,99 g, i 2S mmol, 2 ekvj adtunk. Az eiegyet melegítettük ÓÖX hőmérséklete« I őtán át. Mártán 8 re&amp;keióelegyet szobahőmérsékletre hötőttök, a szerves öldöszert .vákuumban elpárologtattuk.. A vizes «legyet kissé savassá tettük; majd étii-acetáttál ezttuháitak (4 x Ή 03 s \- ss., ' K nk i ,t\ i, >i 0 » \ es \< v< d, ital n re-- í\ Xa SO -. et» s s c- u -, s y 'w t e s nyomáson betőnyényitettük. A nyers anyagot oszlopkromatográfiástm tisztítottuk: <· 100-200 -.mesh szilikagéi,. 0- Ό \áOH OtVlvO, p-. 4 >,· , "<.j xd'í b cd > χ Ή ρι χΌη ' 5 Ujpu nudm -t o'pgxn«η 1 karboxiiâtoi kaptunk ptszkosfehér szilárd anyag formájában. 143/6-15(6440 318,2. Ή NMR <400 MHz, 0DC1;) § 1,45 (hr s, 9 H) 1,56-1,87 (re, 3 H) 2,04 (dá, 4-6,39, 4,10 Hz. 1 H) 3,35-3,56 ()u, 2 H) 3,75-3,91 <m, 2 H) 4.22-4,38 (tn, 1 H) 5,18 (brs, 1 Hí 6,33-6.47 (m, 1 1-1)7.11 (d, ,7-2.34 Hz. 1 1-1)8,39 (s, 1 H) 10.19 (brs, 1 H). 3;...ií^:s:..xR Íp^ridm-3-d.íOfl'ren(3ci34;4jpi4repü«v4renire. (Rbt<a-butd-3-«''H-pttroloj2.,3-di-pifiúiidsn-4-il)ammo^>iperidiu-Ί-karfeoxilàt dioxáabaa <40 ml) felvett kevert oldatához dioxánban (60 oil) felvett 4M HGl-í adtunk; A re&amp;keioelegyet kavertettük ~1 órán át, .majd Ätil-eletrel hígitöttuk, miáltal- szilárd anyag keletkezett, am.it.szőttünk.és tísszegyüjtöttühk. A -szilárd'anyagot nagyvákuumban szárítottuk, így (R)-H-4p5pendsn-3-;l)-?H-pjíaxdo[2,3-d)píHínidm-4-aium HC1 sót (4,6 g, 92%) .kaptunk 1 (. Vs tM Hl ?tS ' 11 NMR (400 MHz, 043) 8 1,70-2,31 (m, 4 Ή) 2,94-3,18· (m,.2 H) 3,32-3,45 <at, 1 H) 3.64 (dd, J-12,68,4,10 Hz, IH) 4,31-4,47 <m, 1 H) 6,78 (d, >3,51 Hs, 1 H) 7,35 (d, 7-3,90 Hz, 1 H) 6,24-8,3$ (m, 1 H). •i. lépés: iRhHHilü.'.&amp;.aâkUilrâ&amp;t^^^ tR)-N-<ptpert- dm-3-il)-7.H-pim>lo(.2,3-djpirimidln-4-amia HCI sót (1,0 g, 3,44 mstol) tartalmazó gömbloatbikba DCM-t <30 ml), HtOH-f (3· xnl) és 1165-( (2,11 nil, 4-,4 eky.) adagoltunk. 30 pere elteltével. 20 mi DCM.-ben felvett s.k!-íloÍ!.l-klos-iiio( -adtunk- hozzá eseppehként, és a .reakcióélegyet szobahőmérsékleten kevertetek 2 órán át. Az «legyet vízre öntöttük, és a rétegeket elválasztottuk. A szerves réteget szárítottuk (N'ícSOO, és az oldószert eltávolítottak, Így nyess terméket kaptunk (-900 mg). Az anyagot kromatográfiásan -tisztítottuk (szüíkagél, ΙΧ3Μ··'ΜΕΟΗ), Így (R)-l-(3-<(?H-pirrolol2,3-djpirtmidln-4-il)amint>)pipertdm'i-il)prop-2'en-l-ont <310 «tg, 3356) kaptunk. 1GMS(AHH) - 272,1. Ή W (400 MHz, DM8O-dí;) 6 1,40-2,13 <m. ' H> 2,nl-2 > tn, 1 H) 2,89-3,18 (re, 2 H) 3,92-4.22 (m, 2 H) 4,5S (á,,7--12,10 Hz, ; H) 5,47-5,75 (m, i Hí $ c~4t2ö (sí, 1 H) 6,60 <b.r a, 1 H) 6,65-6,90 (m, 1 H) 7,00-7,13 (m,-1- H) 7,2-5 (4,.7-6,63 Hz, 1 1-1) 8,12 (d,.A í-M- Hz, 1. Η) 11,50 (brs, 1 H). 13. példa: l~((2SA.R)-5-'((6-i2-Mí4eHetll)-5U-pirrokíi2,3“dlpirmíldl.«“4*íhamH5o)-2-meíilpípefid8a~ -1 - fi)prop- 2-a η-1 -ön Η....Ηρ&amp;:...1±Η2&amp;,5Β)^®1ίΛ6$ζί««?«0Λ2-ρ·ίρίί]|6ρίΓίθ6ν1-1ίίΑ6ν\05ί1....67...3ΠΛί.2Η,09.ΐγ6:^Ζ5|-5;&amp;ίηίη<ν2Λ .-.?d«ttU50?Snd?,n;.l;.kmtx>\iHi fosfêm (2S;SR}-benz!Í-3 ·η«»ηο-2·«)ν·ϋρΐρΒ0{1ΐη-1 -kaibosilHc- (:0 példa, 5. lépés, ('«'i rerej.cit.'nk k»<\ s b 1 a ΟΗην'a\.n al re .11, <> ’ : Ο \ΜΌ1 c ’b Nib 1 >>\c ,--re>- (ΆαΜ -benZil-S-amino^-meulpiperidin-1 -kashnvdásoí kaptnuk (ajddö ==- -7,09 (c - 1,1, bleOl-1) 4-1 NMR t400MHz, DMSO-tU ö 8.37 <br s, 3H>, 7,24-7,49 ím, 5H). 5,09 is, 21-1), 4,32 (m, 1H), 4,16 (d, .l-8,23Hz. 1H), 3,00 <br s, ,1H 1 $ ' un ?lH »tu \ 1 yd 5 2>U 'Ή> ' ('S HG hur-í ''.nrnv ' me dmpeu.nn -
\ \ .< } <> £/'< ,'VZ\} y S -karboxiiM, [sjtlPO «-4-7,(19'(o “ 1,1, MeÖHk sH AMR (4|)öM-H«s DMS0'-O é 8,3? (hr a, 3H>, 7,24-7,40 (ra, Sl-t), 5,00 fe, 2.H)< <32 (nt, IH), 4,16 (d, >S,28Hx, 1H), 3.00 (hí s, 2H>, 1,83 Est, 2H), 1,50 Ea, 2H), Ml (d, E· 7,03kfe, 3Ht 24é»J^BkíteO2&amp;HCHfcaié^^^ tö-n k.élwk« 4 kiét '-(l-'reiPtn ni) ' 0 0 Ή 5»-..ki\l'd|pt”ítfdn. < -'s t."> SK» \n.i! ' un>no . -tnetllpiperädlsi-l-kiirhoxRái és iíö&amp;líig-'bázss ss-BttöB’-haa -fölvett efe&amp;yéi bsazsgydiÁRhilí, ds meláglföt-tWk 00X'-oö egy éjszakán át Az elegy melegítését leáiliíoítuk és beföményítetfök, A maradékot C'otabtFlasb® al-kabniszssáviű tisztítottak. (24g. arany oaslop, 0-50¾ KA beptáziba«}, így 264 mg (dSJRl-isenzll-S-RS-id'· - e-'t'vsMt ' ' te. , '11 pt ok ’ ' d\ sMiséin 1 sí u"t\i )t't'.p’petnhé knE*'»'. ΈΙ upinea It Μ*1· (M 4i} 573,5. l.JtÄLJA2-MjA6sMü~&amp;OE^
Egy Pari reaAlbipalaeköbz ÛÔ hú BÖH-bap. felvéti}: (3S,5P)-béâïzd-5-i(5-f2-îszettsxiéhE-?-l:é2E-7îï-psbOlé(2,3-^jéifi!sid3&amp;4-'il)íiSií8ö}-2-agéSvípipsrRife-d:<-kathos.tiáiöí <·?; loRCd-Pb-i ( 136 t$;g) atRithk. Λ íéálveitfelegyét kévééin >k >1 ti P _ U\t i ! At ,' \ <\ X ti ti i, 0 ' i 1 ' \ x\ít >, î \ t k \U ' J)t f k 1 1 t -< ÜU 's e.? , kfese.n Pöátolttv’tnk, g'.t no i<s; 4 ín.'te'iiPlíb-'N'(^IR.ée'í é niptépévs din t tR ' tozd '11 ,ptn0R<?,.'-diptnn»di!3-4-,sn!iW ktptnal- lehet KJt>fortnutapau I t MS f\l H> M4 4
dpkl^bRlWveATEisRR- 5-(2-iöel:öXfetdEA-t{3R,6S}>A-i«ed|plp«bdfe-3 d:l}-?-iözi}-71i«piEOfe(3.3-diph-slp;dsäE '4'SüSiífi klerolorntbati (5 íp.1) felveti oldatához Hiitifeg-bifefei adtotok. Az okla-o; 0:'C-ra hütöstllk, és akrlloii-<;6éiíleé adttpsk fenzzá, 30 .pere elieltével a resdfeid EC/Aib-sei tOríéhd íneghaispozás sgérèil beföfezbdSfe. eztiláft NallCO.-t adtuek hozzá. A teakelóelegyet 10 percen ál keverietnlk. Λ szerve» réteget elválasztottuk és betérné· PMiehtA \ titans leköt t erobtl kssh*' .ilknhtt.uasav.d iteahnriuk (2θ-100ν.. hA ht.pkmb.sn». »so 210 mg 1-((2S,5R}-$-((5-(2-i6éRsxieílb-7öi}zi;· 7}??ójiÚTolö(23l-4]piéiisí<lte"4-il)áíXií,«ö}<<i-iSélájpilfeíiihiSú^ll}píöp<2<-ércÍ·' ose k.sp;stok i ν' MS tM '11' -PS -I Α..Αορόν:....1.Α(20.2>Αη5όί5?(2?Μ0Μίίε?!ΐ47(Ι;θ;Μθ2Λ(2Α-2}ίνί«ηίί1ΑΑ;θθΜρορΑ.Α;ΚΜ;Ποίβ;οΑη:1:5Α; ρη?ρ-2Απ-Είϋν l-((3S,5R>;'5R(5'(2'Métokletll}~7-;ozR-?H-ps3Téfe(2,3-d}pÍS-jínidla'4-H}iisíiííio}-2-;»etdpg>eéí·· .tut i d'-ptop . -.-. 1 <'!'i i?i\> ;npl x-Mdopusk ' ο-i UR-fest ÎBV (i M till Sen. St‘4 nU, 2 ,\t 1 Mentse nlitk n, a \ it. k.ioe'e ".s nteh-nst us\ 6-, t '. ,-> k-'-v n t ik -v » snsMn n \ u\tl<u-vh'.j-»i->-.-ha to :\ \Ckk'.»e h kaufe „-s P <n ljt>\i tt h«tUíH\ V--naiot \Ι1ρ. I U (I !> >! *»" daltd tk ook » ,,απΙο, ink ihl3;SO.!.l. Az elegye! szűrtök és hetb-nésiyitettük. ék ai&amp;radèkot CoinhiFlasfefe alkalmazásával haziâottuk ílúss.isant pxzk'p. ΆΙ.lft«\k'OH iX'M-bon'. 5g\ IOt rcy I it ?·% M 0¾ í? »uekm.nb '11 poiolol? - J’pjn it-i^. u-4 Oknn nt 1 3 üKiils'is'é, bfei.'tpp ' eu oetk.tp.mk It M^tM til - (· Ά K WIR t-0 'Mit' PMSM d-l è S..U <s. iHk " 13 (a s. Ilii feM îs. Ilii. 6,S2-<\·"' pu. iHi, n.W-n.0" tm lit» AhS-.W tm. 1 tC 3,61-3,5? t> 213}, 3,30 (s. 3H). 3,05-3,00 (tn. 2b}, 2,40-2,43 (su, 3B), 1,37-1,36 1st, 5Ε}< 1,22-1,18 ûn,3Îf}. K példa; t-bdR.SSh.l^lPEferidiit2,3-dlplt·tatidm-4'tlamhtn}-5-itietslpspetidht-l-IDprup-Aea-1- sut tlilraRs és rse-elsz) 5-ösétUpó'ldm-3feí»sn (2ö g, ISS tnmd) «s
(44 i y„ AI RS «ttupll I'HF-bPa felt tit Rfeo mb okkent v/eO.sfestnetwk leten keveneohk 5 cntn nt A PIC <,Pk EtOAe, .1; II azt mutatu, hogy s reakció beíéjezódölt. A. reakeibetegyet betötnéayöellák·, és MTBE-vsl sldör-zARiuk, így íéré'baílI-i'5-inéitlpífítlfe-3'jl)kaÍ'bii«íá;pi 126.4 g, 69%) kaptunk teher szilárd anyagként Ή NMR í ·\ .·<.·>·-·Λ r; < ' P. :.'.···· \·.'',Ρ(ΤΪ e- 'XX .tv. .ν·ν ··,.·. ο <>>·< A <·*«·.&amp;> Sïifs >·Μ>· V>3> ·$$*,?> ’W -V* ï -<·<·,<> 'VjVV 5 V# - -5»> ΑΛΛ>\ <:>> 'W' 1,53 (8, 91; y
2 lépés: ms-eisAimnsz-tfec-B titl(-(2 -mesiipij5grtOitr?34DkaA?fenát. Száraz hidmgeaező palackba PiOrt Ό.0 gl adagoltunk nitfogénnyranás alatt. A 2. vegvület (20.3 g, 127 ntntoä) ClhCOOH-ban (300 felvett ' ' í « ,<k í ' » \ r ,» . χ'·'\ι s '< k » \ 1 \ ο *s ν’Μ 'R'iiu ' <η t\ 1 îîï ' napén ' WR azt a;utso.a. hogy a kiindulást anyag nagy része elfogyott. A reakctbelegyet szűrtök, és a szûrôlepényt MeOH--val mostuk, Az összegyűjtött satiristes: nagyvâkuum alatt feepároituk, így rac<w:Anw2-íen>byíd<5'metilpjpe· ndm-3Al)karbamátot (27,3 g. 100%) kapnmk sàtgst olaj formájában. LC/M5 (M*H> 214,2 ' qk'· Ά' ai'"«/ H'îi »I ' you buv'S'k'sW» ,ΐαίιίΑι}-'- met lp»A-t»s» « t-kfehoulu ΑΊ ben IPKat s.\,e »'»2 t.»,' >'!-< trans. »>'»" \mt , ? muOpîpvn En - R'k,ut»un<i s b' '« " eunol? MjÔ t Ί80 îSl} sÀksiàbôz KstHCOH (48,33 g, 482 nmiol, 3,4 esy.) sásgolSMuk szöbsfeömA'sékteísA és szobai hőmérsékleten kevertettftk I őrén át Cbz.CI-1 (2b g„ 132 napol, 1,2 «kv.t adnmk hozzá csempénként. és szoba-'»o»hvf\vs,Ss*$i?»i keseriettm, $ cnn ,·.; 5 íiC(H Itfov ? ki ,». s nnontf.», Ε,\-λ neakuv heíaez(\k»n \scal·-eióelegyet EtOAc-vel extraháltak (200 sfe x 3í. Az összegyűjtött szerves rétegeket süoldattal mostuk (100 tnl), \ , Ί >», \ ,>>; >ift \ », , íss » ΐΐκ k s η ii , c ki \n?ts ? si \<i < ins ; 1 1 t Ve, b:3 ' s 11, if, sae''$ï>s'ïuss.'-hi'n,'?S'< tsteîi''buk\{kaîK<»uS»ia5i»toî 5'»{5<.ΐιΗ»5ν<η4',οΊ karöv\tlwn»t s.20 g -fo ".\
an sin v «.»,s seses m-»/» nfoi«„>lO ka 'p,ok ivk, s.g.ud ..«>.;-fent 1 C XS'î tM JiUV ?» „vz sr-.’' 8, í t i , nn\k R tn< ? n et Ippuu b ‘ \s be» « (\> »« »
iXlM’béa (40 fel} ffelfefe ölíiétalmz 1332 ( gfohexfei (50 fel, 4M) efegyet afefesk csempénként sxoOsifofeérsékíe-ten, és szbbsbömérséklemn keverfetíOk 6 érés áh Az ÍX’MS őzt feutafei, hogy·&amp; teakcíö be&amp;íezöóötf. A reak-eiéefogyet helönrényifoltök, és Szíatök, tztejä MABE-Vel eíílörzSéitük, így ΐζν-ζί8ζ.όί;ύ:;8ζ-0β0Ζίί«-3Όή30ό-3-« n> u»v »\ te u kii'txsíi tt” s| p ' sk 1' kmm' ,ts 1«, s' ' \ij, ni6|»b« H WIR X>Al|i;,\kOP',» 'at.".'««». sUkrj.^, Hl'». U'<i * 1»>A Hz ÜP EO-i ','»<> » n ,
Ifi), 3,74-4,43 tfe, 1B}, 3,33-3,18 (üí, ÍH), 3,42-2,34 (a, 5®, 2,40 (s, 1H), 2,20-2,05 (m, ÎH), 1,02 $,.>iy 11», i®. i?k lAHvu, un. S,'®'·. 1 Hi 1 1 0"V’»' 7H», 5Ai <\O3Un, tRl U MS At Hí 2sV> 5 léjiés; t^>^tS'z43Jk,5SjsBggsik3-({'2?tkl.6Ér7HíSíí£ÓÍQt3i3xáJKÍk8ÁlláÍ8.á.íÍ-öá8llS83”S.:ill8Ö^toStí4iS.“.Íi '®ϊ0ΡΑΐ3ί..2£...^ν;;^00?ζ?(2ΕΑΕ.ΐ?;®ηζί1?3λ!^?}<Κ?Ο3Η;.ρ;ίΐϊ0ΐυΐ.2.,3-41ρΐϊίϊΚϊΛ®-4-.ίΐ!0(?Μθ005:ΐ5ΐ«»1χ^Ω»Λίη-1-· .•.katbőxúát
rac-c Isa» ttansg-öe«zil”3 -((sere -bsiox· karboKi I};ík-íoö j-5 - őrsi Upípetidio-1 -karhos fIá5 ( a WO 0201102904 .i'.insS Vbzeiesei? '?t0\i»s s-rse-kies·- nuik-r eieüSi^.o -, I g ΙΊΜΆ üujííO «.· 2 1 ·Λ>ΜΌ-'11 p»iok\2,t-dîptn-mjdwí (2.9 g, 15,45' «unok 1,1 eke ) s-lloOH-barí felvéts (70 ítí!) eíegyéltez szobahötnérsékleiets OIPEA-t sd-»ο"1.- - ,?4Sg s.44 !.»,i ' \ íViSk».,'?»??’.?; ».,4»yr»stsjí-. 1-0»\ ό onr \. \l»u»un ,ν I k MS azt -tstiSiiSiis. bogt· a reakelá befejeződött, a reakelőeíegyet vákuumban «ssh'sszsï; sürítetsttk. A stiittatlékc-s. EtOAc--bor, (1.50 «-ill felöidiiätiik, és vízzel bfgftötíUk (150 toí), ssusjO a szerves fázist elvsissSsloOuk, A. vizes fázist EsÖAc-ísí sztrabáltok (158 fel x 2), és ás OssZégylijtöO szerves tézist sóoldfetal moslék, öátduöwzutfáftal ssári--tottuk. Az oldószert csökkenteti nyomáson eltávolítottak. A maradékot oszlopkrotnatográtiával tisztítottuk (PE/EtOAe, éri-2:1 ), Így :me-elsz43H,3S)-beSizib34(2:-kÍor-7H-piíKilíí(2,3-e]pirlmidiO-4-n)s5Siso)-S-:feétilpi-psrklife 1 -fc&amp;ffeöxilátöt (me-cisz, a 2. spots TLC lemezen - nagy pelarkés, '1,934 g, 34 33} és me-4feíAz42®5R> 0“.e'>ts t . fei 01 ,1 '«töd'! I ' 'ί.,ι ο, ίΡργνs. < Κ \ 1' \ η<· s ; 1 122720-415 5C. KOI I Ε P 303739 5 81 a 11/..' Rreczsre ·· slaessspy felre/äs, 559 spg, 10 H) kapsre« sâfeô szilául anyagként 2, csúcs- reore5sz-(3R,5 81--bé{)Zib3-((2ÁÍói<71Í-{Mm:Xs[2,3-d]pHniÍdbfedlkmníiP)·^i»eüíf>if>eHdte· ï-kiSfbôxiliU (rec-cisz): äH NMR (4Ö0MHx, HMSO-fe) e 1 i ,70 £bt s, .life 7/0« >7,5 Hx, 1 fej, 7,45-7,24 (re, 5lfe 7,9? {fe s, Hfe 5,58 (bsr s, Hl), 5,21-5,01 (re, 21fe 4,33 (bt s, IHR4,07-3,99 (sà, Slfe/Ri? (d-, >5,3 Hz, Hfe 2,5/3,53 (re, IH), .233 W s» Hfe 2ÄM i», Hfe i.,67 ihr s, life 1,29-1/3 (re, life 9,91 (fe 3fe,5 Hz, 3ïfe 1. ««Ica: s-ac-tereisz-i3R,SR)-be-ud3'{(2'kl9r-7H-pfenlßl'2.3fepiHrerefn-4U|iafnijii>}-5.....niredpipreidre- 1 ^Ννα ux,w ' ‘^\Μ,υ •'Rh'. IG. /sfehv, '» 'i>
Hz, Hfe 43? (Os· s., life4,35-3,95 (re, 214i. 3,8re)/5 ire, 2H>. 3/1-2,64 (re, 1H), 2,1? (fer re Π4), 1.904,72 ire, 2H), I/O (Or s, 114), 031 >9,5 Hz, 3H),
Olfere.NI&amp;fesreNAC^ s f\ -assc Cast r as-reeneze ρ/ackOa, WJ.K Oc i i srére mg'» .aiaveîtank un< >gren.\ern.x «',-u Si îp .rsc-cÍ82-(3fe3S)-benzö-3-(í2 -klds-7H"pOzrele(2,3-d]plfis;/dre-4-d)sretire)-3-reeO5pspe/dP5-l-kaiOcxil5s .(rác- -essz, 1,934 g, 4,835 srerscl uldlíl I \> < ? rezls..reife b<n -< wrt reli k ‘h', re \ k pen « » »<. u < -oa înelegitettôk 50 psi..hidregénayotnés Ä 3 rereres keressÄ Mressre ax fe/HR sxt mutatta, hogy a reakció befejeződön. és a Ci atomot eltévolUodnk, a reakcióelegyet szőnak. és a szörőlcpényt MeOH-vsl mostak. Az s: ·, \ »'.óh re j !í, \ u > í k f\ !\ \ i ? '"x > ‘X ps ·.. I B , H > e<. n [' U - nu de -arain (rac-cisx, i .4 g, 100 %) kaptunk rózsaszín szilárd snyag fonnájábart LC/MS (OH) ~ 231,2. L..iá>9s;..ríiS7cO;l;.R3RJS}Oíí7H45«resfói24;;éipirireidlre;4?U}iíreiix4;;S.:i«cúipípO9.i?RLR}RmgrO&amp; -JLss. rsö’8:isz-N-f(3.fe5S).-5-mettlptpeädiu-3-ti)-7H7pirm.te[2,.3’4]pitimidtö-4-amia. (409 reg, 1,494 rereol) Il I re kN 'η i. a Ό <Idául·. ρ íu' ό \ Ο,ο \ m) u m k t , <f \ reníed \ > U >s s ,a mg, 1,643 rereel, 1,1 ekv.) sdúsnk hozzá laws». A teakcioelegyet O'»n 2 órán át kewrteöSfc, Mnttà» a 'H.<2 (KlfeAre MsOH, lö;l). .azt íöiöaha, hogy a reakció .befejexótkltk a fesskíUOeiegyei γΐχκ»5 bigketlak (80 t?>5), és EtöArere extraháltak (89 rel x 2i Az össxegyilltöts szarvas fOgéket söoldattal »tosnsk.. Nss-reO, tointt szántót nsk és Ix'iónsécykékük, Λ resusxlékot Hash oszfopkroreatográljával tiszti zsstssk sEsOAc- Mí-OH, 10:11. így tsc-·. -. ’ V ‘R'''! I ( I ο. < k ’ -> V re ,t -re . * 4 ' ' s re O"k\"'dt ' I >< p 2 > ! >' 5 < Όο n < 4 ubptrek tbc. -.'duausMÄcrt HWRUAIH, P\N9 <P 0 í/.fee- Ν'Λ ' Nu, * U - U' 1b 7,39-7,22 (re, IN), 7,97 (br s, Hfe 9,94-5,78 (re, IH), 5,59 (hr s, IH), 9,12 (9il, >8,9, 19,2 Hz, IN), 5,99 (i, 1 1<>,4 be. lib, 4/1 Μ. I 149 Hz, íb.k 4 4~ 4 ;« (n,, nn. 4,v? <d. 3 11,υ II.·, 21b, 2/8 p, s 15 5 Hz, HD. 2/3 (t ,M2/ Hz. 1H>, 2,40-2,30 (re, 1H), 2/9 (k j 4 H5 Hz, IH), 2,05 (d, 3 / 5,R Hz. 5H), 5,36-1,5? (re, ; H), 0.97-0,89 (re, 31b LCMS (Mbi) 285,9. N ...1όρόχ./-(<3ί^58ρ3/(?(ΗΡ^4ο^/;ό(^ΐ;ίορ0χΐ:4;;/)^ΐ!ίπ^/;«χ;5Ιρίρ^0ίΐί;.Ν;9)ρΛΡΐ??:2?οΐ!4.;:οη.έ:> Ι.ΠάΑ,Ν^/^αζΙΝρίΓΐ/οΙζ/ΗΙ^ΗίοΝΝ-Ψ/ΙΙα^ΑίΟζ/^ρΙρΑίοΟόίοΛΗ.ίΙ.ΙΙΑΟΝ/ΛΟΟΛ/ο«· i,ie 'u ' I i. IR »S.J < n 41 OiixO.'p 5 ,9pre,re ds-í 4 iO.rerexO neolp.peoére 5 d'prep ' sí 5 ere 9-,ih M , , Lnw i\,e,,í <\disé,..u2 , \l> 'x )u> \ 0 out, \ ', >\ Me/b \° Ub 8( Ό xni így l-l(3R,5S)-3-((?H~pkrolo|2,3'd|pirire}din-4dl)aö3Ínö)-S-i«etiiplpéridja-l-il)pre|>'2-ea-l-o·« 11. csúcs) es N ,/s sRl <. pi'it'IM? ' d .re rendre 1 d'urex l 'iotdpgx.' Uns 1 i?)p{<p en 1 -re »2 >-re. re kapta-, k
' WNH'Ml 'A}<>, ' s U b iw tnUk; ‘ « m H'"b ,es iH 7,08(bss, 1H), Ö,89 Ód, >41,4, 1.9,4 Hz, îH), SJ7 (br s, life 9/8-9,99 (re, life 5,70 (t, «0,2 Hz, 1H), 4,71 (á, >9,8 Hz, Hb, 4,48-4,30 (re, Hfe 4,0.3 (d, ,N/1,8 Hz, IH), 2,79-2/4 (re, Hl), 2,92-2,14 (re, 1H), 2,09 (d, HA 7.5 Hz. 1%), 1,63 (hr s, HH, 1,39-1,1? Ο Π-1). 0.99-0,87 (sn, 3Η). i.CMH (M-s-H) -'-'' 983,9. H czífös: :14 \> u > ' sg-,-- J >> ' ' s 0 8 <>, , ' V Us ' ' r ! ,= A> 6,94-6,79 (nt, sU), -5,56 (br s. IB). 6J2 (dd. ,1=-=7,8, 16,8 Hz, Π-I), 5,75-5,64 fog Hl), 4,7 i Id, 4=-11,8 Hz, )H), 4,49-4,30 (ns, 111),43)3 <d, 4===11,5 Hz, IB), 2,81-2,84 0a, IK), 2,42-2,15 ;:H), 3,09 (d?>12,3 Hz, 111), 4,92 (bs s, IB), 1,58-9,18 (as, IB), 1),99-0,85 (m, 3B). LCM5 (RRB) 285,9. IS, példa; bv^^ShH(7H'-Flirrofo|23-dhűr)mtdÍ8-4-ÍI)a»MHn>-S-a«erpip«rÍdta.4«8^rep’'2’<e?t4-’to l28,4R}-Hiej)l-4-hsd!OXspO;lldíH-2- -liashoshat. (35 g, 193 ïshskîI, 1 abv,) ©Cká-hejs (300 ail) fölvett kevert oldatához FíOMH (78 g, 772 :η»ηοΙ, 4 ekv.) és BhBz-i (39,5 g, 231hshíö1, 1,2 -ekv.) adtok fölváltva OBH-so, a ívslaílöologyet swbahômémèkleten kevertetek-12 órás; ál, .Mintán a 11,(7 (IXIM/MeÖH, H Oía mutatta, hogy a reakdd befejeződött,- a reafceié-elegyet teíitert sfötdom-kathonáhal hlglfödtík (200 nű>, A szerves réteget sdoidatial mostak (200 soi}, Ha:jSÖ< .fölött szárítottuk és szárazra pároltok, a nyers terméket kromatográfiásén. tísztitottak (MéöB/ BOAe, 035-1052}. Így (2S,4Ri-msnl-l-heözil-4-hldH>xlplrroildln-2-karbozlláfö5 (30 g, 96%) kaptok sárga ólig lomsgföbssa, Ή WR (4005114®, COCO) 5 pw 2,15-2,39 (hí, 1 H) 2,42-2,98 On, 2 B) 3,18-3,3? (hí, 2 H) 3,50 (d, >13,05 Hz, 1 Hl 3,71 (s, 3 1-1) 4,03 (d, >13,05 Hz, 1H) 4,97-5,23 (hí, 1 Bj 7,22-7,39 (hí, 5 H). .2.,______15y>,........958Π$.^1«.0^(0Νΐν·ί·.·1? »<-B's «< Ksí ‘-•Oh\ lay (2SHR}-metd- 1 -henzií-Rlédroxí- pds-o.bdííí-2-ksfboxildt (6 g, 25,37 mmei, 1 «kv) vizmemes -DCM-ben 914)0 ml) fölveti kevert oldalához IMST-t 110,2 g.. 6.3,4 hhíK'4, 2,5 » adtok · ·=>€-o«, »Hrogéonyoínás ab»:. A soztoóclzgy»! ·7%C -os. kövoOstíük 0,8 erföi át, mfö sxobaiíömérsékbtOH melegítettük 2 ólán át. Máltán a TkC (peirófö«Hj-átePótd-acföáh 1: 1) azt mutatta»· hogy a kifödabst anyag slfogyss», a rsskctotegyet bliloit nátHto-kartoátíal kvoHCseltök (200 otl). Á szerves téteget elválasztottuk, és a .vizes fázist CH2Cij-velüjra extraháltak, Az összegyűjtött szerves, rétegeket Oldattal mostuk (200 ml), HsyhO^ tOlött .szárítottuk étiszárazra. pároltuk, a nyess terméket- spl alkalmazásával •tiszthötto (^tOAe/petréieum-éter, 1075-8070), így (28,4Si-:06til-l.-btHniil-4-(hsos'pdyolkh6-3'-s.a(bos,slamt (2 g, 34%) kaptunk sárga olaj termájában {B NMR (400M1H, CDCR) 5 2,20-2,3? (tn. 1 B) 2,43-2,67 (hí, 2 14) 3,2.2--3,35 (on 2 H) 3,96 (d, >13,38 Hz. I. H) 3,67-3,75 (hí, 3 11} 4,03 (d,4===-13,05 Hz, 1 H) 4,99-5,22 (hí, 1 H) 7,22-•7.38 Oss, 5 11}. 5,..sSOgs:..((2S4lS)-!?;Bg?iziM?;i}yi4pi}5g)idja-2-s})tnoktnel. 14ÂS44 (1,25 g, 33,7 ntsnöí, 1 ekv,) vízmentes TBF'bes (50 mii felveti kevert oldatához topponként (JS.dShmetíM-henziWdluotpirrtdidm^-k&amp;rbexíiát. (8 g, 33,7 íHKíok lato) vízmentes TKF-bass. (50 rsd) felvett oldatát adagoltak í»h. A reaketéebgyet swfcth böméí'sekletbn ksvsrtshtik 16 oto ál, Miatás a '19C (penXílentfvéíeNetfhaeetát, 4; 1) azt tHutatta, hogy a kiihíIsí-lásí anyag eífögystt, a reafceióelégyst 0’C-ra kötöttük és egymás után vízzel (1,3 tsíl), 15 % HsOH-oldstol (1,3 Hsl} ás vízzel (3,9 íhI) kvettesekök. MgSfM (3 g:i sfötsssík hozzá, majd az eiegyet szobabbstérsékletre melegitet» kik, ás 0,5 >5íáit át. kevertetek. Az eíegyet szűrtök és vákuumban betőméayite (lük, így nyers terméket .kaptánk, melyet spl alfcabaaxásával tiszűtotttatk (BGAe/pekoletmt-eter, 46%-1065ό), így (25,45)- l-benzil-4-<(}isoA^>ohdHi-2-l(}n5eííiííöh (6 g, 70%) kaptunk sárga olaj fensíájabatl. SB NMR (OOöMM.z, ÇïtCij) 8 2,02,51 (hí, 3 14} 2,62 :(d, >9,03 14z, 1 Hl 2,80 (-,>6,53 Hz, 1 B):3,13-3,35 (íh, 2 Η) 3H9 (t,>9,79 Hz, 1 14) 3,77 (dd, >11,04, 3,0: Hz. 1 14) 4,05 (d.>13,05 Hz, : 11) 4.04-5.16 (sn, 1 H) 7,22-7,39 (m, 5 H). í?S +*> - \ s. , « f«>'{', ítso’R η ' -Γ«Λa 1 I * ,, o s íh % -,9--. m<1í>'ük»M \'i\ o s'1' t'hut kevert »lilájához h-Bh>N:í-í (5,99g, 21 maxi, kJ ekv.) ás XtaÍFInört|h-í (4,8 g, 21 tntnol, í,( okv,}: ssdtutík - ~?8“C>íss ms'ogO'svaOAsm aMk Λ isssksgORagysi k»v«fR4Ä ·78::9 ·<«'! 6 0 am «· Msssiési 8 TkC (gmsOimmS'· -émsTsiO-ssçSjâî, 4 1) esi Sspmiim, Ópgy &amp; klmOölési agyssg Rfögyöik » igkböiOsíisgyyi 1559·®« >4:4'11 öiáa&amp;R IWkssRÄ (30 s:s9) és sAssssam yémilOk Λ maasdéhg RmmsOggáÓássss lissOmossà; <ÂÔ?WgM«$W»-0îes$ 05429%), így (3B,5S)''3-a:sbls5- I-Oemll-O-llsmmipssési;« és (29,4 5)- 2-(,sal ;%sp:;; g), i-teAM-iismsmss-as919isí <X2 -gs SOH) «Mgyét kapOssik sésgs «Ri kmmijóbssi, As «Rgysi SFC slbsksmssséval elvfesaimmk (OlslssOPsk Akk 300 X 30 m 10 μ?«, 15% Μ«<1(·9(0ϋρ2Κ,ί, 189 ïsl/percK így {3R,SSH~aAito·14tsmzü-5'iisms'mpss'kimi <14 gl és (28,4$)-2-(3.sl4smAbl)-l-l>ssjs(l-4<0si0spim>(lili!4 (1 :g) liiigmrsk sárgíí obykém, (3R,SS}2Í-«e:(4ml'· -Imáail-S-flpsAplpmklisí; 41 .Ä0L (400X91®, ÜDCbgO (,48-1,07 (·». 1 R) 2,04-3,22 (m, 2 R) 2,34 (by s, ; 14) 2,58-3,90 (m, 2 14) 2,97-3,19 (m, Î R) 3,S0-33>5 (m, 2 R> 4,55-9,82 (m, 1 H) 7,19-2,4 i <m, 3 R), 2) R,5 S p3 -szsds- k-Rmall-a --Rtóorpígenö is ( 1,4 g, 34 amm), ) ávs TR1;· Ocss imvsm (50 ml) ssRisRte OkR-d (245 g, 90 mami, 1,5 «bv. ) sdmak iésAmsÁlmg Aéöbas bdPséiSPbiaRa, A sesskmódsgym sagbkhbsiiémésléSgO ksvsíiPOdk 3 Osmt át (Ágid visai (9,3 ml) sdOmk (mssó sjssgpsmbsmi sk elegybya, és pie:fegim99fe69*C-sm, 1.0 ősé« 3. (Áisjmsí ss T132 (pmsólmmx-AeAsidl-eseíéi, 4:1) psi memos, kegy s kilmksisss sssysg miOgysíd, ;s sPaAbOelagyst seaéaaae pârcdmk és spl RBstooá^áva) (issiliaOssk <M«0R( Cll gÓlj 0541053), így (3R,3$j-4bsPsd-S-4kmrp(g«Ad)m3--;mm5i (1,1 g, 8073) kgpimsk «Igi- kérsi. 1X2MS (KW) - 205,2. JR RMR (400MR®, (21X9) 3 (,37-(,53 (m, 1 R) 1,02 (i, .1-9,4( ils, 1 (éj 1,(2--2,30 « 2 R) 2,70 (ib 3-10,29 Rag ( RÍ 2,82-3,91 (m, 2 H) 3,53-3,02 (is, 2 R) 4,35-4,7? (ffi, ( R) 7,22-7,3? (íjj, 5 R). <'- <AVy.>\tŰB.dÓkLS?433E^^^^^^^ sO44M· -iOeissii-5-llOesy4gPsáslsA-3mmps (302 süg, 1,44 mmsO), DXRBA (229 s«g, 7,2 amm() Os 2:,4-4ik(0s-7R--p4sl>lol3,3-0):l34sO(óÍio (20? mg, 1,30 sasssO) n-ilsÖR-bim iélvsö (19 ml) «légyéi mslOgiiedOk lOO-MiRC-ms ,--. i.—;! a. μ , ' S, V- - -, ms>m Y y >, ,> \t YhK «ktSt ' «h, >Ά \\«i \ <-t\ m ssiéSséií(«iis bOlötsOb, és vasmsssbsm mérnem pémllüb 4SöC-esi, A sssmiiékes. «iil-spsROsil bígbeimk (30 ml) és vkísái. sikAdsk (29 ml). A siess kksisi 843Α< ml momkéibsb (39 mi). As éssmgyOjidsi ssmvss s'éisssOm vises) és sOsOáaiial issös(«)£, RsACg 12)100 ssédisAOtk és OssOöimiylmOOk, (gy svam msiéékm (íspíbiOg étiéi OíwssOégléfi'· ssssi (IseOíeOsjib (iiiiiAcígsitóléiSilsÁissi (0543972), Így N-((314,32)'4-bsstt:il'3-iliS)yp(pg!5dlis-341)-3-4(0r-?H-· 'piism(5l3,3-03pli(s:s!iiiiá'4-sssoiai (390 mg, OS H) (mgimós siüga mélám) :myssgO««í, 19294 5 (01-44) - 350,2, XÄÄ-üiCÖOSWB5;gy mmse Osm blsiswé-s\sku kb.:, it' -. ·,,·a;,,.? pgt,' s s'?t un í ,M,!'\4äusk >',sp'",s,tí"-íi'\, ici i ,'ksi sg IR,'« Stets,'í)-S sl-sx.s's'is't-et sÓé-5'll)-3'2Í0i-7Íi-glísmii5l3,3-í)]gislmlíbss4-símiss (3(2( ssig, 9,54 amm), 54iO4~9sm (20 sisi) léivess ssOisüéi ssOmó íkOsm, Os g kssgmit sbgyei Isidmgéíisztsk 39 psi bk9?3géíssysm5s »la« SS’Cmss 72 Oms Si. A ssssskeiésl«-gyps C«l(p59 géisiÓO kmésAOl sAlslOk, és a ssOfOiégéiiyi MsÖD-vsO (ssgmüssös: mösiob. Ä2 OAAégyggsjO seöA«-íöi bssOíOépylgsSiOk, Így M-((3R,5S)-3-Ômsg5igsî'!ti!si'341)-7ii-piiS'elôl3,3-<(lpsi!iï!isls!i-4-sô5iis (290 mg, 19055): kapómé tshss'ssllmd assypgkési, Oí NMk (400MHs. DMSÖ-ík) 0 0,744,25 (sis, 1 H) 1,94-2,11 (m, 1 51) 2,31-5,4- rn„ i 11) ?,-<> (42 ? 12 1”, SJi >k I <0 -A'-'- Y jss, 2 )í) 1,12 ,h: s, 1 U) 4-' äm <t 1 Hl 4,3-m,i? (m, 1 0) 0,03 (4,1-2,01 R«„ Î .H) ?, 12 (Or s, 1 (() 7,53 (4,1-7,53 Rá, I H) 8:,05-3,19 (sis, 1 113 11,01 (Or y ( R). 2')4F-0ess Ikiveis (3 ml) iO-iiOdmOiO'ligpígigéilOgs-O-lll-Oii-piseolstlOA'sllpsOyssislisi-O-sösie (109 mg, 9,424 sissimi) és visas OmkKXO elslm (3 ml) sléisOOms O'XXm aksskOI-kbrnlgm (42 mg, 9,408 mmel) adimm s?s«(>pmsismi (OCmb, OvamssA A Impoô glsgÿgs O'X'-im 2 Osliss ai kevertsoOk, MléOm a 4142 ((ÎCMlMéOR, 16: If azt anitsttía., bogy á kib;didúsi anyag ehbgyöit, s.reakétdelegyol vlzz&amp;l bighottttk (26 ml) és HiöAc-íd extraháltuk (50 ntl X 2); as összegyűjtött szerves fázist sóosdattal mostuk, 6P?S€g fölött szárítottuk és betörné-· iivUsdnA, termeket faptnuk, mehet ovtopkionntogtafetvaí sztiikAgeicn torahö a/titotntnk \\<Α 't M >‘ -, V ·>) K' X '' X h a a< x.< ' ' d p x' Jx ♦ un ’>'>} \,\. „ , >x\j« •2-xéí?-Í-óoí tÖ6 öíg, 5ö %}· kapdask Ibbér sziiáíö agyágkégt A szilárd anyagot RP'Hf ÍAévcl tovább tisztították, s i X " \ K s 1 ' ' s t ) \ X x<, k ,Pi t's I < PD, V \ \ K >si !P > I a >! a ’ < '1 Px"0
xS \U\ («' ' \ X Uvt «< O u-íw.,«"'»1 V M \MR
p>\> 'V\0ő X S ' ' '' h ' '.ti ix'Sx „ !X H't s,xj ,'äsS 1-1) JgfM JS (m, I fi) 5,67 (d, >9.03 Hz, 1 H) 6, tó (dd, >16.81, 2,26flz, 1 H) 6,52 (d, >2,51 Hz, 1 H) 6,64-•612 (m, L H) 6,40 (d, .6=1,03 Hz, i fi) 7,05 ihr s. 1H) 6,15 (s, 1 Η) 11,35 (br a, 1 H), 16. példa; >((lR,2E3^>'2-(i7H-fslr5aÍaj23-<Mpú'fendín.'4-il)aannabd-azi5bkíkfej3,2>Í jokiari-fed.:-prop-2-en-ho». .k..J.vpes:.....Rác-.j>t8~M^ 4- 4dÖ>7-tostl-7H-ptrreioj2,53jp)ttmsdja» d-taetO-5'S.zabäCskli5(5.3. PokíöbÁ-'aáiia {Ph.atAyfeh?ök), és CUBA 1 --butanolbatt (3ö ml) felvett oldatát taelegftettűk 80X‘-<a egy éjszakán át. Az 1.CMS azt matatta, hogy &amp; ptrroloprrímtd«) elfogyott, ás az ionizáció a kívánt terméknek megfelelő. A reakeiáelegyet vákuumban betömé-nvusttuk. es a nvers anvajo utp«» tóttal xS, at eut t to nP cs \»< «.si\>t V Pegs et »'utak ?s a sztlárd anvagot eterrel mostuk, ;g\ <' g rue \-tAtneu?->v<tbtukls'!5 5 Kokian J-sl·- '-’czii ’H-pin-ote· »Hpä ríttÚdis-4-mumt ksptuck i V Μ^ιΜ''4> - 412,1. 2,....fepès:...h6n.nL.4bxJS.kfeA^ rác· -Ν^-®6ύ1-8-82«^οΙ&amp;1ο(3.;2>-:Ϊ|οΐ5ίΜ^*0>7-ί6«0*7Ηφ0ϊάΙό(3»3;·4|ρίπιχίΙίΜη’·-4'«ΐχιΙ» <4,0 g, 9.72 sanx«) DCE· •oeu leheti <>' ioi> <ΊχΙ.ϋ,0ίο,' o\ χ·η iX'l Pm jsA mP febxit 5,,0661. t t> eks , 7'\? tnotc? X )5 mg). ert követően I-IdöreS.d klórtozntátoi (10 ekv., 10-.6 tnl, 07,2 iima.d) gdtnök, 10 pere elteltével, a reaketóelőgyei hagytuk êzohalîôœétyékfetre spefegedstl Á kapott elegye! 5Ö°On 4 órárs át melcglicttök. MsUtátt .szobábásóér-sákleíre tátit, a makcióelegyet Na/5Orra CN) öntötáik, és a szerves fázisokat eiválasztottuk. A vizes fázist 'a'M-nCx ex'iah’hvk M es<x.c>'í)txS ,ffu> l,utst \ arze ,s p» x'fus. « nsdtsm ( >" Ki" ti '<1 ni, lei oldottak, és -vissZafolyatát közbeáíifefegáédölc 4 áríkt ak A4 összes dfekóny eayago; váköiiíiihaá okávoUtöttuk, \'.n.ií'ixkk'' Pt M xl es ,\t,exi \,i i k d kelőik \ sz.‘ ses ! "ι\ίί x HPe ic.'.k . ,í ue's íz/v'PPM 4 esííítháltak. Az ösaAgyüitöti szervos ekifekátídokai szárltatátk (NajSQp és az oldószert e-ááv6litoialk,: így 4,0 1 tói - to iveket k jpíovk \ »s,-;., t, i-nck.'i <\« nhíl k.shxk alxaanszmval ttszttto't'tk Ax>g a$an\ «'»’let». ) 1<" « M M't Ms">ti 't' iXMas'tP pv ’ e ta,s"n \ ttltt '8. <v te>K.dvP ' ijxs n~ " tb χ tc< '11 -plrroio[23-d]piritnkliö-4-atölat kaptunk. LCMS í&amp;bH) - 595,1 (MHÍ), ;H NMR (400MHz, CDCh) § 8,42 ,s Ht), s Ά 2,02 <ίη. 2H), "se " -fe itt'. IIV \υ ',2" gn, 7H), n.J ' n,\' On, 1 Π), 1 él tn„ iîi» V' -).6s ίπυ 1U1 Vo O'S. Plk Jsfe -,H BA 2p' s}}). fe’J-k.e tm feil Aeem a pPK'R t -a^btcikio(3.2.r|oktsn-2-U>-?-ti>«U-?H"pirtoloiX3-djpltttt5tttûi-4-aïîunt (1 gl lisztítotáiHl·; királís SFC alkalmazásával. Így 40Ö· tag, két csúcs szerltal ietttiéket kapusak', k eoattríötttsí 0- csúcs): Ki--((ili,,2k,56)':8-'Sza».ieik--!o[3.2.l jok5att-2'i5)-7-iozti-?H~púnrío[2.,.W}ptrinndtt>4-8«iiít ás 2. euanttotner (2. csúcs): A!-(í ?S.2S,5K..k6--iizei5Ícikii5Í2.3,l'k5kfeH:A-il)x7-tösli-?H->t5Íaoks[23-sljgaai5íds?5:-l-siiaö5. Qsalhfe Chiral 'feck A$KH 250 tads a 2Í,2 tsst 5 jaa -izotankus koriikifenyefc: A) j?iöl5tl fázis: 6654 CQg B) mobil fezis; 2655: -vfetig net ' 0 .Ά \Pj di i)>'tckid,M .. o' aM, Xtanikm setess<.g PM) ad pmc. f lien".)enta: l )’) Bat 3. tods; 3 -tf ΙΟ&amp;,Μ-Ο?·: -ií)ötó ρ-2-ύύ-1-en, %-(< !-R,2R,30)toítoitokk43-24 !elUáu-2--i!)-7-íöKi!--7Í4-pirrólói2,3-d}ptrítotuii-4-tiiuiíi (1. ·,ev4< ttouf'ïtnh m ù<> ml) î<M\<ît oktaktos 1H 01 .t-t adagoltunk Λ/ >ldvitot ”'C-r,t hatottuk es U ml Ç'HQÿ-b;«i fóivett} isltootolttrito adtok hozzá S peré àUd. A resilitotogyet 30 portot át ispwftoílk. to < to < < ' ' il' ,d k \ > \ ι,ην,κ ' „^ '1 <’ «a < V i' 'V k'\ ki.ii, >'x 5 s xes h s to i lasztottuk, majd as: oldószert elpárologtattak. A maradékot (300 mg) Combif Sasit® alkalmazásával tisztítottuk ti? ,· vernis vtoop A-to'.· 1 tteptatoui), ses ?!'8 me 5 îIH'.'R ' Kt ? n,' )«> d 'll-pmtol_\» U]putn<i-,t,< a 1 μή,ί,.> Z ttosto >' ' ' 1 d'.ïsi Ί hv ' en ‘ <n k.<pnmk 1 <. MS ,M SA -to ' ’,ι AlH (400MÏÎK, OXl;,) § 8,44 (s, SB), 8,08-02 (m, 2H), '7,50-7,45 (m, IB), 7,31-7,25 (to, O), O2~O3 (m, 1.H), 6,50-6,41 (tu, 2H), 5,89-54 1 m, IHb 3,04447 (m, 1H), 4,78-4,73 (pp LH), 4,69-4,60 (ht s, SH), 4,26-446 O, 1111,2,40 A. .).<<}, '>..01-1,53 (m, «toi 4Jëito:JtoCiEJE,ÂO.MslH.'B^^^^ -so-.Ι.',Ο.δ· 1 •piiS.JR.SRl-S-llO-i'ösll-Oli'pirröfetS.S-djpltitsidip-O-iOtoil'Pl-S'-ftistbißilslüiO,?· l<ii>bsô-'8-il)îîrop- ’ en l rt ξ'Ιί» nç > S, k y iis. s it, IH' toi 1 Stol told) '111 Ixn ' ' d) <4 u 4, be' i \ a'ito,> melegítettük 60°C-on 48 órán as, Az oldószert väkuuutban ek&amp;voSkettnk, és a maradékot etil-acetátíal és NH<Cl--el 11048} legysxtként 5 ml) kezdtük. A rétegeket elválasztottuk, és a szerves tázlsi összegyűjtöttük. NHtol-el (10%), telített Aktí'lCOi-sl és toldattal mostok. A szerv« frakciót összegyűjtöttük, szárítottuk {N33SO4) és az oldószert eltávolítóitok, így .700 mg nyers terméket kaptunk, amit Rlto-lPl.C-to üszd-ottunk, Így 00 tug Sortokéi kaptunk. A terméket Combiflash® alkalmazásával. -tovább d.sdiiottuk. (1.2 g sjspy oszlop. 0-1070 MeÓH Ditot-betü, tsv 0» mg 1 -tt:lR.2R;>l< < '<('11 nrik ' < <1 p í ' tta « 4 d%', n M 6 a to <.it ,ep - A ,ir x 4 prop-2-eu-l-ont kaptunk. I.C44S (M+H) 298,3. Ή NMR (400MHz, CDC6.) § 11,58-11,47 (:ta, IH) 8,44-8,34 4«. 111), 7,20-74 5 (si, 1H), 7,04-7,00 On, 2H), 6,61-642 (tu, 2B), 5,84-5.76 On. ill) 541-3,0-4 (tu, 14} 4,84--4,82 Cm, Ill s, 4,48-4,30 (tu, Bl). 2,17-1.69 (m, 8Π). 17. példa; t-03R,8S}-.to.7H'i*irrote|2,.Miphi«ndi«-4-lkswuno)-3-htdr»xipipertdtn~l -tOprnp-S-ea-l-on. to..toÁA.......Í2S4S244.0.S Atout4dmtetí}sz4ino.M IpiOéliátotol . (3 S ,5 S )-1 -Osazd-S -0 ertonm klimetd - szili!) oxijptperiditt-tooit (3,6 g, 11,196 mmol) felvettünk frtOH-baa <30 mi) és az etanol oldatot argon gàzrncn-tesltëttük: 15 pere aktit, sántán 107» Pd/C-t <400 tug) ad-msk hozzá es « topmí dcgyeí 1.6 tou át hidrögénbaí' !,< md hid , > m ' -í\ to.st.í-s ,< 11 íM- kiéi t H< M tov a/i 'Utol t<s, heg', a kenddé,'! i reakcióelegyet szűrtük, Celtic® ágyon keresztül, és a szllrletet heíöméttyttettük, miáltal 3 g nyers (3S,5S}-5--Oietebu;<khtnei9sziSdi<.>sl)plperldüt-3-ol kelcrkezetí halványsárga olajként, A nyers (3S.5Sí-5-((tere-butildu»e-tilszílíDueíipiperídiií-.l-olf közvetlenül felhasználtuk a következe lépésben k\\s. ! totot U* „ B, »1 ) ΡΛΚ 1 ítijdman 's 0 ly to ’ h O-ovíj tpeedí < - k «!< At t ' toto ' ,u?ik"'n<p's'títb<\i)pfnrí<öi« t >1 t> < l A' t'tö'öO P<'\t hűt t 0 nt * tton t dditatO’
Gto'.'-on l'EA-î (342 túl, 22.385 nuindi és Boeg.to (3,086 ml, 13,431 mmol DOM-hen(4 ml) felvett oldat) adtunk, Λ reakcióelegyet hagytuk sznbahótorsekletre melegedni. 45 pere stlatt. Miután a TtC <7079 EtOAo hexánban) azt jelezte, hogy a kiindulás? anyag eltogyott, a reakcióé legyet vízzel kveucseltük <20 túl) ás DCM-el exttalmltok <2 x 50 m.l), A szerves fázisukat «sszegyüjtéttük, és Na^SO» .Iblötí száritotíuk. tnapl betöményitet-ríik. így nyers tortokét kaptunk, a-nit C'onthiFlasb® alkalmazásával tisztítottuk (EíOAe/hexáu. 100% hexa»'» -35% BOA-;: hexánban), igy 3(2 g (8656) <35,5S)-íere’bu;;!--3-((terebí:Okhín<nt}szi;i!)oxi}-5--!udr<!\ípiperid:ln' 1--knrhoslláiot kaptunk halváaybama olaj íör«s.áj;).toz 44 NMR (400MHz, CDClj) 6 0,03-040 (m, 6 H) 0,87 (s, 9 H) :! 4$ (s, 9 H) 5,68 (bf s, ! (1) 1,784,88 C?M H) 3,98 (bt s, 1 H) 3 49 $?s, 3 (!) 3,57 (öd, 3=43,69, â/à (1% 1 (()3,87-4,15 (m,2%y 3.. ...1όρόρ:„Α3Α,Μ(%Αλ0ηΐ193Α(ξΗ4Αηΐ(4ΐϊηοόΜί1ί1)5Μ)λ5::ί(??Α95Μ;)159ΐύ!ΑΑί)5((99π91&amp;?:!οΐΑΓ9ρχΐ14, Í.3S,5S)-terc-biJti!-3-((ierc-bndldin'ietíiszí5d)oxi)-S-kidmxig;iperiöhi·· 1 dmrboxdát MS g, 19,357 minői) DCM--bon t25 mh Rlvot’ lmon oktaislioz AC-on i'FA-t >4,414 ml, 81%¾ mmeik ?iMd t/ι kövemen i'uv>5-Kk''>>doi (5,06 tóij, (3,724 snjsoä) ablunk, Λreakalódegyei 4 órás át· keverieíkik. Mimás ά IW (39¾ ÉtÖAe héxánbs®) tiszta átalakulást jelzett, ä ieäkeiöeisdyet vixzci kveaegéitíík és DCM-s5 óxítaháhnk (2. x 75 ml). Az összegyűjtött s»W izaksiokat $Ä lelőtt szántottak és (iétötöényííétdik, így 4,5g nyers (3b,5Â)-tere-bmi!-2-((térç--ÍnJtikbínétilsZt01)óxt)'-5-((;neti5szátS:mll)exi)pígéndtn-Í-k8íböSÍSáiÓ! kamunk halványsárga ölig (örráájáh;?,«, amit a kbvéikexó iépésbép közvétiétí«! Mhásmiáituak, A) NMR (4008(((4, CDCk) § 0,98 (<1, /==9,47 ({% < (!) 0,88 ts, 9 (!) 1,33-1,49 (m, 9(() 1 ,85 (In s, 1 1!) 2,09 (br s, 5 (!): 2,90-3,03 (m, 413) 3,90 (m s, 5 (5) 3,59-3,86 ():m 2 11) 5,95 (br s, 1 H) 4,94 (lu s, S 13), (3S,5S)-tefe“ bnid M',{eubtitildm.otdxA, t)c\ö ttmeht'nkomimwpçetui«' 1 \<ubev„it x> 'g 4 x(n wM' DM( bét? (33 5x9) iéiveîx kévett éidatâbôz: hlabk-t: (2,057 g, 31,639 mxixoj) söttták· Λ -reébéiéelégyét (OöAlAax 56 óráit át dxeléslteiMk, z) reaketóélégyei a B® eltávolitása érdékábw bmMiéöánistjűk, és s mgrödskoi EíOAé--hasi (200 mi) íeiveítük és vízzel mesrak (3 x 50 mi). A szerves frakciókat MAO« ('óién: szárítottuk és betörné-nyitettSk, így nyers anyagot kaptijok, ami ConsbíFlash^-el történő kezelést követően (EíOAc/hex&amp;n, 100% hexás-2ö % EtOAc hexánban) 1,9 g (51%; {3R,S$Mere~butU-3-azido*$-(fterefe»tildimetiiszini)nxi}piperidm-l--kaxboxihrtöt médniétiyezelt bgiványsárgá »Ski ibrtgájábttiX, Ή AMR (40öM(ix, CÎXife) 6 9,9441,19 (ttk 6 14) 9,85 is, 9 (i) 1,494,46 (in, 9 H) 1,48-1,45 (m, 1 (!) 2,26 (d,/=42,23 Hz, 1 (!) 2,36-2,60 (sn, 241) 3,24-3,40 (m, 1 H) 3,49-3,65 (m,5 (!) 3,88-4,36 (m, 2 H). 5.. ..1ίΑΑ...Μ.%5.ί>).'ΑΑ^ (3R,5S)-terc- -ini95-3-4zíáí>'5-í(tei‘ébini5dhséiíiSXÍ53íóxi)p5p8ö9úi- ; -kaíböxi5áí (1,9 g, 5,329 nnnoi) 'fHF-hén télvett ( 199 iïi5) kevert pidétáhOz 144)-4 (0,6? i ml, 37,393 sn&amp;nli) es BFbj-t (2,097 g, 7,993 onnol) adinnk, A xchkeib&amp;legyet M\\Aii"i><3tas ktizî-icu m«. >egsictnlk 5o 6>anat, -V illékony ko?np''nenst Ai ».«Akmicn ;>>·,>bto>sease,ihndlnk, és a nyers terméket osdopkrmaatográfiásan tisztítottuk i 90-200 sxíhkagél és eiuensként MeOH/DCM alkalmazásával (59979 ÖCM-S% MeOH DCM-beo), így 5,52 g (86%) (3R,SS)'tere-b«ti5-3-a;sino-5-(iierc-bnt;idin;eiil-;;:oin)o:<i}p;pv.riöin· i-insrixn/kaoí kapnod: iiàlvàiiÿsâxga óiéi tonnájában. Ή AMR (4()36=(11% 633(310 5 0,07 (d, 7-0,98 %% 6 Ή) 0,88 (s, 9 K) 1,20-1,3 i (ns, 1 (!) 1,44 (s, 9 H) 2,9:7 (s, i (!) 2,43-2,53 (m, 5 H) 2,60-2,71 (m, 1 15; 245 in;.,! '’/O, 439 11/, 1 1Π 345-5/;« ün, 1 II; VS-kO’’ tm, 2 ÍB,
6,.....lépés:.....í.3M5Kh58ft;ABtó?lk3;?((tsye:budkll8je9hAbl}oxü?5::((7;m/d;2il-pdíMp(2;3-djinrinndjiM4ÍL > u, nppnsnm 1 \t 1; -xJa, (ΊΆι «< Ό % m n< ' %ie , 'u uönuet - női i " s a ; e -< tin 1 λι,-ομΙ,γ ((,53 g, 4,598 msnoi) mbmimoiban ((0 ml) lèlveit kéWî ókiátálióz 4-kl6r-7-iômk?Hmiîro(o(2,3-ô)pi5'imiÔkit (1,698 g, 5,518 enne!) és (ΑΡΕΑ-ΐ (1,642 ml- 9,(97 mtfiôi) igitonli- A kapott élegyei yíxsmiíbiyíitás közben rnleguetiük % «s,;» A η;,η>1 a- dio^onx komyonerrt/ki'i ewkkeiiteii ínon; ison eltávolítottul· 5 mer? anmgot CöínblFiaáW alkabnázásávai tisAhótdik (EíöAe/hexáá ídnenskéni, 109% bexán-Sö%-BtOAe hexátíban), így % ! ’? «1 i'X Al; 6-, b,'d ' (xabnukl m,;n- ohi'oo?» 'pA'cM 55rn?okx* 'd'ps'nuXn i'llmomopr peridísr-l-karhexilátet kaprunk halványsárga szilárd anyag torn-ájában. Ή NMS (400M(!x, DMSO-A,) δ ppm 9,09 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1,12-1,58 (su, 19 (5) 2,13 (À )-19,76 Hz, 1 (!) 2,33 (5>r s, 3 (!) 2,89-3,99 mo 5 il) 3.53-3,92 (a-, 3 35) 3 252-4,2 3 (m, 2 B) 6,52-6,88 (m, 3 .23) 7,47 (d, 7“-8,32 254, 3 .23) 7.54 (A; g, ? K) 7,96 (í2,. ./8,3 2 M 2 H) 8,25 5 )(). ;ÄlO- 28$,8R)-(8m-9963-3-((3m46sï22d52îsî2i2.8s5(2)8S.9-5-((7-(85d-7B-pim(s2422 j-d)psAm2(5g"4-(2)s2g2ä5s9g3g<:s2" dm- 3 AgdmsdAí (2 g, 2,682 msftol) DCM-hsá (30 síd) (6Α«(2 ómmd mdrnA-os (ACms 22 Λ· ; ad&amp;mk (9,787 ad, 9,969 mmsd), A m62mí6®3ggym (tagymk kdmsmxKO ímmteRk Igtf» mNsmÄi, 6s 2,6 4h1tt 92 tew222Ä, Amsk-okMegyat vU«§ NsBÇOs ö29s9s2 (21) ml) kvmmssdtdlí, 9s BBM-s) axtmkékuk (2 χ 35 (52), A serves Isdkmdkm WaySC« (9(96 Sgkdíyddk 6s bdÄÄyb^UW (gy siysm (mysgmkígAígdí, Λ gyom igsgggeC í2<sm25)F2gs3yó Nfed-marásává) DsatRoduk (Mm2B97CM, 29074 DC88-895 MsOB DCFF-fegg), (gy 579 ï9g (63893 39-((5(),58)-8--((isy6-bm:d93ßm(22sz2d2)8Xs2p2p6rk2jg--7--22)'7-(g:s22'?B-päirö2öi2,8"d)pisst5£2d2a--4-;gji2g( fepiysik baiyâaysdfgg xmkg-d snygg 72 NMR {499605¾ ÖM$'O-d^) 5 yga? 9,93 (s. a 22) 9,94 (¾ 9 22) 2,25 (bt s, 2.H) 2,32-1,42 Cm, 2 B) 3,92-3,29 (ás, 312) 3,25 (s, 3 B) 2,80-7,58 ¢9(, 2 22) 3,58-3,79 (m. 2 B) 4.95 {sa. 2 B) 6.88 (d, I 22) 7,42 (d, 2 222 7.86-7¾) (a·, 2 22) 7,96 A, 2 0) 8,33 (s, 2 22), 0S2M&amp;s:2s(2)s(9)9;7s0)2s2s9d, Η'{{3^592'5·'{(29(δ·3>9221ί2(8ί((5)-χ4:2)9)0·χ))ρ(ρ«?-!<2ί5<·3^9)·>7„£ο2;ί{:-782··ρ(ΐ,τ<2<5{3,3<· -d2g)r2íí(i9)s:b4,-mí(5( (329 mg, 2,939 mmsd) 27(320-6$m (39 ml) Fdvmi -kamat ö2dsdBmz 9^C*m Γ22Α-t (9,437 ad, 7,269 sagm))-is gk92«{2-k2gs(i2a( (9,,984 ad, 2.,935 mmsd.) admak, Λ midmkddggysj: 9;:Cma kavasteitäk: 70 ' "> Ci U'o'!, ' (κΛ,Μυ „ X ' '5 ί \ν,ί X Μ. ' !\ <'. Ά'Μ !'\ 4 5 0, \ ' (!,' Λ, κη(
Na?SO< 29.29(( stáritmmF έχ beíÖméayRtatÖk. sgy gyem anyagot kaptunk, atnb C;>m252'7m3i9.·· alkalmazásával täxxBtMtafc {2AÖAm2mx4m 2997» FdOAß ixmBMmg), igy 955 mg 2 -((36,5R3-7-(9mç:-kmdd{îïî6(d- sz23îl>8xi).'5d(7 gmO-sB-psAiSlopJ-d^dsäsgiÄ-d-dlgjsjsgiilpgmsFFäsB-iOpässp-O-gg-d-ögt kapmsdi. píxskosíö" iséf' ssRgrd gaym) dxmmdlw, 05 N6234 {4509322s., 28859(MSi) 3 p(ag 9)38 (fer s, 5 22) 9,82--9,52 (gy $ 25) 3,53--2,55 (m, ) )-{) 2,2 7-2,27 (m, 1 B) 2,35 (s, 3 B) 3,59-3,98 (m, 2 B) 3,69-3,63 (m, ) B) 3,86-4,0? (m, I 25)4,93---9,25 (m, 2 M) 4,35-4,89 (m, 2. B) 8,59-8,74 (m, 3 25} 8,59-5,18 (m, 3 H) 8,87-8,85 {m, 2 B) 6,78 (m, 2 K) 7,43 (d. 2 22) 7,58 « 7 5,73 2)3, 2 B) 7.8 2.-7,?9 (m, 1 B) 7.96 (d,,M,32 Bx, 2 25) 8,72 -8,39 (m. 1 24). -.-.932.-:3.28.). 2-((35,5Β3-3'((29ϊ93ϊ4834ί>(®ίί28Κ;)2230χ2)-5-{{7-2»;ί33-?83-ρίΐ·ί9ΐ3Λϊ(2,8-83ρ8ΐ:·8)<22ίί··4-9)5ί£9:(;ΰ3ρφ8(7938--3 -93pss(p-*-9£S-2 -58 (489 sog, 9,82 msmd) TBF-bm R:3v©(( (S mt) kévmíí i>2ds(»2m4 W« OlF-fes» (3,32 9)3, ' ,Ί mneS) («tum 2M 2 9 52 ! mmn>, \ ;mgsmk Unn<?çu ht»«cm,1'-,S;m, wr-wm , > 2v vßitgUdk4 5(99(R. A mskemNtmye· ΝκκΜkwKsddik (20 m2) ós CdÖAímd mOmhdkîk (3 s 35 -((2). Ακössss-fSUstOU ' Sí (2\<i8\9 fckft -/.-.fí'öíh.k -\4-S'i-",i\SK--('.)\, i<(\ 5'>' mg l-'.H\ffd<> ' 2'i<?!>'-4 4 " -(os23-722-p8'i'id9{2,3-<2j52i28(25iß-7-5};5(ä5(ä3S9p2995<22s(-3 ·4)·>«·ρ·2·<?(· 2 -89î tapdmk, ísysm) mssdym s kdvstks-zsö 2dpdx5e9 Í9v8b53 5s29í;R 853255 2msxs828m2i 353, 247M8 (292*83) ~ 948,2, ,454-- ,,Ά,Ά’ 8 ! '9 3‘ ' < 3 2 s <8( 5·, 2 ' -, î<,<2 s I ' 2 * a ' a'," ' ' Kn 2-({3S,5R)-3-25dms2"5-((74832j-722-p2f(S(29(2,3-d2p)fö9292ö-4-23)(m5íso}p4)eBái9-2-d3pfí3p-2-98-3-í>i! (399 mg, 9,879 mm»)) Ms022-2mö (5 m)) m2v95 925s(;(8ös 9X-(m H-O-s <2 m2) 3s 25-d23H (332,724 mg, 3,939 mms*)) adtmdy A míÁmöMégyB liágymk 2(8m5?s829(!ím Í9é25g9d92. <A 25 4?áa 82 2(5vm2(492k, Az 23382í9&amp;y sasyagbfcat' sAkmmAtsm gliàxsMdôâmk, <A a gyms mïyagm iMlAs-ima (89 (Μ) feivsiidk 8s Bsz«2 -mostak (2 x. 39 253). A swws (îykmôfeg (4g:A2A (5292( sWbdWk 8s 2>m8m82iy5s-i282<, (gy gyem sgysgöt Mmmnk, smi pmysmMv 2529.,9 fsxtdídxc kíokktet 3.9 mg 24(8R,53)-3-{(723.gíS8j2í>22,3-d]pjr2(í8d(5-4-i228m2Ki>2’5-39<2s5XS{(2'· V •'»b ' 'j> ' U-,, ît ·.. ' H x\ h V ' ' 5 ’ *' t ' tj Í "
Ptop;ntov--?34LÇ: Műszer: Walers äöfiöjaata'ttelU^x^tuU^? Osktop: Xortsex SB-4318 (250:x2L2 fást); Möbsl fázik; Metanol gradiens és 0,05% l'í;A tíjO^baS; Heiektor: PDA, IX/MB (MMi)::: 288. ’HNMR(WMHx,M«C^48pg{a. 147445(¾.2.H) hST-WOM W 232 {4,>U;2ä í 3) 3,38-3,49 (m, 1 Bi 8,77-3,96 to, I H) 3,99-4,17 (to 1ltH,23-4,44 {;», A H) Ss47-ös8? (m, 1 H) 6,00-6,21 (m, 1 H) 6,48 (d,?2,03 Hl, 1 H) 6,30-6,89 (tn, 1 H) 7,08 (br s, 1 B) 8.04-8.20 to; 1 H). 18. példa: H(2S,5RB.M{$'Klér'?íí-ptrndöj23-í?jp?nmsdm~4-?l)amis»b2smeU?pjpendhH"}Bpt'»P'' Hton-l-on ? lep?' ?S '8.1 tVu’îi ' Mot 4? y>" top? djpnnmdm t ii>!i?;.' 'i>top»pet dm 1 \„fPv\tto A 13. példa szerto előállítva- (2δ,58.ΐ-1>ββ3:?Ϊ·5-(ί5“^όΐ··7Η··ρΐΓηίΙο(' '-d]p}rH«fdin-4-5l)a«tsno)’2-metilpiperî“ 4to (-karboxtlst (190 tog, S639)· 1X7MÓ (ΜΆΒ -- 4004. <2,ÄSL.5.-Klto ^^ο{1ά&amp;^ίίΐ3^^1β.^Η^Ι^.3.:.ΰΧ\2ΙΙτΡΛΐΐ0ΐόΙ2>.3.'.^ρίνΪ®.^Ιβ4.·;0β?ΑΠ i293Ri-benzH-á-tB \lor '11 p'mk’l' 1 d.pánton 1 slk-u ιλί·? m, ntotonAn-? kith'ulitvt,h'0 ni„>. èX mmefi > malma-\> pj.ukba ΓΧΜ-t {' îs-Γϊ es HBi -leOH-t ? -nb toisgenark 25 \ -en 3 enni ,it tarte keret, - k,nemen, *Ό ml !«j utîî Ktuf>4i' 'Î , .5 i :sx< \!ws. ' kererattnx ex ut u s 8 , Are a v ty u s r \ xg\ s Ider-B h WtoSt <' metitopeuom 1 41 "topurto! ’ ' dU<ntmtdtu 4 ΐιη'η' kapmnk lllh vw: U~0 ev.-85%) l.CVMS (M i H î - 2664 Χ.ίόρΜ;.Η33Χϊβ1--Ηί6?ΐΛ^^^
Ria.oiOtesâ ' LO« \ t<'01 nS'<'u etitot!\'i,í n-'-n-~B-p ne??? 5)oa!nnoan-4-annn liBr <?'’<' jpg, >'?a omv'l· sós tartahnazô palackba DCM-t (5 mil ê< Hunig-bâmt t0,24 snl, 2.8 rnl) adagoltunk. Λζ Begyet OX'-tu Isdtöt-tűk, majd DCM-ben (0,04 nsi 3 to DCbf-bea) (elvett akriioil-klortdot adtunk hozzá cseppe&amp;kénh Az adagolást követően « reakelóelegyet szobtihörnérsékSeien keveriettitk S Órás ât, majd vízre öntöttük. .A rétegeket dyàlasz-t mák, év λ s.'t>t\e>, ΐ,.Ζϊ î '-rmtotfnk, ,, n'toänk ,\î;Stos es rz .udo-v-t , hAxeatotrnk, (pr , agr , ΆηΟ anvngrt kaptunk, aunt 1HWSP1 C-\eí h-cuttettuk. te;, l-{<2$?R}-5-<45-k?toBl'pin\>kj2.>d}p;ntnidm-d-s??-aitnnelX-snetn-ptpetom-i-dlprofX-etol-e-n ;35 erg, 11 %f kaptunk K' MS i\bîb - 3B\1 1? AMR *4to MHz. MeOH-Às d ppm 1.24-1,45 <tn. 5 H) ??"4X8 tm 2 13} 231-246 tm. 3 H) 5,03-5,3.3 >m. I H) Ai.; tbr s. t 11} 4.45-444 tm, 2 Hi 5,S'! Idd, ' IHaMíőA i BttoS-dd, '41 '?"H tt'> v32 en S 14. 19, példa; Î-«3ïl,5S)-'.H{7rH-?lrrol«i23-dîpinmtdîn-4-tl)sn5Îno)-5-metox8pt{}erid?H-l-?ilprop-2-en-î~oa. L.....lépég;. (563βΑ}4^;Β|^3-1{Ιζ^ζ?ΑΙθ10η»χίιΗζΧ1·οχί5ΛΧί(7Λ^6Β21Η99ρ3ώ123Μίρ3ί!η!<ηίΐ;4-0>: •vnu ylihpetsj n ' kiK'\i’<‘ t Ό to eu 'nul ' -nst \ ·><('<«. dnst.!- - i, "}eíp,"ttt s kstä v st <„ ?" peito o -epe? ', ΌΟ nsg, 54 H ntittHi u-Bt'MH-ban (?0 nOi fehett olkstAhnz 4-kier-'' ιηοΙ-'Ή piett4e|2,3--djptrtosdto 11,257 g, 5, î 76 tïsitto). ezt követően DïPEA-t 1802 mg. 6,351 msto) adtunk sztottbötnérsőkleten, A kapott ek-:gyet 120*0-0« egy éjxzakâ»àt melegítettök. Miutto a TIC {petrôleanvètef·. EtOAc. 2Ί) azt ntokt, Isogy a kiindtsiasi ätsyat; elfogyott ez Hegyet szárazra párotok, így nyers termékei kaptunk, amelyet oszlopkro-tnatográisásan naatítotnmk {szilikagèl, EiOAe-'petrôleam-èter, 0-43%). így i?S,5K.!-!ere-bu;Í!'3-((tere--butikhme· thzi tiBoxs ;-5-t (74niü-7H-pi?roio(23 -dlpirimidtn-H -llgumnolpipösílin·· I - karboxslatot (708 mg, 48%) toptunk teher szilárd anyagként. LCAfS iM+H) 600,9. 2,.......lépés:.......Ü5L5&amp;He?c43gto;3^^^ Áítíbyzjlgt· 13b,51<i-iere-ba»l-3-5iterebutild!r«etd.to?dt>rs>'5-tt7-tnth-?H-pt’'{to>(2?-d!p«'hnsdiß”4-ütatrtnoi' psperiöhi-i’ksrferxslhs (7()3 tng, 1,026 .«ásol) 'ΏΗνΒηο, folwtt 07 or}} «kbtâhôz TRA.F-S (536,5 srsg, 2,ô53 îKSîoO οΤηϋό: szobafefeferfeklese«. As így kapóst nkles-rs iehoelegiietthk, és -ΙΟ’Οοο egy éjszakás À keverteo tök. Mhuáu a TL€ <&amp;ÖÄe) az? sautta. bc-gy a khudulAsl aayag elfogyott, s reakció^iegyet PilÖÄc (20 sal) ès H/J s 20 ïîiiy közöst ítse.gosziottsrk. Λ szerves téseggt sösdsiastal «rostok, .N-rfeCy (ölöt? szárítsalak sis szárazé« pároltuk, így «y«îs (3S,3fe}-fe?v-boh}-3-hhte!"5-((7nräiil-7B--pimsk<2,3-djpi«tttid.öM-ílXtatsoipíporrditk'(--ksrboxtíátot (530 arg, 0356} kaptunk fehér szikké .anyagként,arofess követksszö lépésheti tovább? tisztítás néikéi használtunk fel. W/MS (fefeil) 576,3. ' tek ,Λ 'íhkr^nH.s\t\ Λι ,h0 ?‘ ,'» ' 6jy re, s? 1 sb' a *
-fessiroyiliit 15S 'Rt te - bt? sl '-,?«} x o' ·η?ί '?? psro'o- ' '' d'p« ?'n,Fn 4 shaoor Tkspesrd?« I -ksrhoxiiát (550 rag, ö,$S5 nanol}} vizmeihes TTIF-bet? (10 ml) felvett ökfetáfeoz NéH-t (34 ?r?g, 2,101 orssol) adtunk Ö'C~ost aitrogénayoœàs alatt, A kapott msszpeaZrÖt (feC-tm -0 perem át keveríettők. Víznreates THF--hess (40 ml) felvet! Afötö 063,8 nrg,: 1,146 srsornB ädtotsk hozzá, A kttpött efegyet szobfetöíttérséklAe?! kevet-íetttik egy 0szaká?r ét Martán s TLC sfeÖA«} ;izi «riits-u hogy a khoéülási anyag eitsrgysvt. o testkelöelegyeí Vízzel kveoesekülg ss TííÖAevd esftalralrsik (10 toí x 21 Az irsszegyoítöit szerves rélegeket sshólifettsil «ersittk, NfeSCh lelőtt száthöttok és szárazra párolfek, így íiyets satttfekal kepirorfe amalyuf ôszfopkrtsMatôgrâflâsua .tisztltotruttk (sràltkagêl, FtÖAe x petsÄletior-feez, í5-6ö%}., így (3S,5R}nete-h!ai.l-3-ïrtetoxi-'5-((7-lritil"7H.'pltrsr' , ' '< d gr??« uh", -í »l\»s ?! Mp'pestih » i, rr >e\ „nőt, F\ «g Ί A veri,,η-,,'{»'? ,ete <s κ ^.ke>v tt kfe (Mr ÍR » 590,3, (:(S,5R)-?er«-bt?hl~3-r?tetnx.fe5-((7-hTbl-?H“prr?r:;ln(2,3'djpir?insdt?!.'4'rl)s«dirt?}p}peridh!'l'k;rthoxit<h (400 nrg, 0,63 naarrl) vÍ2saeateaΊΧΜ (4 ml) felvett oldatához 4M HCiááíoxáal i4 att) ;?éh?ttk eseppefefeztt OXk -sat, A .kapott oldatot kevedetttlk (RC-oo 1 öt la ét, Miután a TTC (IttöAe) szt moha, hogy a kíhrshtlés? siJtyag elfogyott, az «legyet szétveri? .pároltok, ?gs \ fe lR,SS)-5-saetoxlpípmi^a'-34i)--7-'frltil~7H’phTolt>í2:,3-d'jpHsari’ :dlö-4-söáat(356 rsz, ion ? akaptouk lehet szilárd anyagként Α..0ί^..-...^Ι14^3Ε06&amp;ΜΜ0Α(Α3Μ&amp;7Η^ ztttttLttSí· HlT-beo (elvers (10 esi; 'N-((3fe5S}-3-?«e?esigi|Xiridhr-3-ii}>7-tritd-7H-pis't'ofe(2,3M]:phi?«ish?ri4-ít': ’ , «Si *n» ?'' Ά il , Scsi Us. ?? \ ill? Ο ' s ο ' ' 1 0 ί 1 ,Ο 1 ' s «. s ' 1 i, » xfe ?r sol) adtunk iAC-ett, A kapott elegyes 04C'-s>o 1 öttks at kevettetsSL A. TTC (BtOAÇ azt rirons, hogy â k&amp;isfelasi anyag lellese« elfogyott. A teskelsfelegyet THF és víz között smgossttottuk. A vizes ihzist H?OAe-ol exh&amp;bhttuk i lő tol s 2}· -Az öaoegyöjfott szerves rétegeket séöhfetiol toostük, NuSCh fölött szAfetottok és szárszsz párolhtk, ? \ íoí. s M-M ''osAs\i M0 sori 'll o'sfeol ' ' <1 p i m.ho Η Όηο,ο p pisai?’ l »''pop ’ esi ' >>n (343 reg, 106%) -kaptunk fehér szilárd aoysgkéot, streit a kővetkező lépésben további tlsztiSsíss nélkül hoszoák inok fel, Í,CiM5> (M4R) *? 544,0, íO.J04é>.:....M(3R^^^ t s ίΐ','Χον nsp'tsönt'' ifegs-y Art og. \ Ά) , >k»^ >(v'í íl dpi» >s>p !.> s'- ö»s » »»Vi'?)' ds slip eo «s 1 v >fe »< í. 0,64 toron 1.) TT-'A-bert (5 ral) felvett oldatát 40Λ€0ο» egy éjszakán át kevettskiítk, A TLC (BtöAo) sort eazösí, hogy o íi.iinshiiiisi zoyag sebeseit elfogyott. Az elegyes TB.P--vai hígítottak, és szärezre párolwk, Így nyers tentté-k.et kaptunk, onrelyet «szlopkroínsttográfiássiís tiszTheitonk (sxihkagél, MeöiT: EsOAe·- 0-33¾) és ÍRVRPLC, \ » 'g i\> ' i R 1,!"'! ,i ' <1 μ ,!SH 'SR ? ilPOi i'> '' \< <'<,'<)> o?< lm." ? 1 - ot » i ' «»'ll 'Ά kzpt tok lehet ^il,s»si aítsAgkssr lí Mn (M-i-fet - 502J. 01KM.R (4»T0MRz, DMSO-ds) δ 1,43-1,66 (at, 1
Il) 2,39 ai. 2 H) 3,57-3,95 (sa. X H) 3,59-345 (sa, 3 35) 3d 5 (9, 2 23) 3,45 id. 1 H> 5,91-5,75 (sa, 3 21) 9,92-9,17 <m, i 24) tel (9, 2 12) 9,93-9,97 (^ I 8} 7,29(9, 2 222 7,29--7,33 (as, 1 H). Ο<27 <m, 2 23) I 1,59 (9® à 2 H), 2d. pédlss (91-1'i4~ü i. dkHkdlpterlte -3-s)^wa«)'753-p2tstete>3-d(pis imidîs-5-ü)&amp;avtsnûird, 5
Aid. pdldss SKsteîi .Isasssalásss, fesaave, Saga Îîél-ClA 2SíS®a5íösl2í 3-(4-kl9s'-7(3-pss®®s2o(7,5-<2)- ΐ psdads2sa-S-(íte4Soasl:s4(l;ásS. LC/MS (te'23)--= 35 2,2. | 22 psddss ,tuî § sskte/aUsA-pll S'asoBte d|p2<sns2$3lss-tedsateteuS'IU-plsstete JBptete- ï -is=(2)32 -dlpsas-p-l-asa- l-ass. ΐ asa- i --((3ss9.,749)- l.-CTl-l-páífölaPiS’i^lpsdldldiá'dAObsxsfeáiní'· 125-^^01^((2,3=-9)9(19229=-5(221)-(2)))5:0^-2- : -asi-i-sia (5, gte-s) atedsiôî atedklla!® lassantea, kivéwx 2a>gy 'íae»(3^>?«&amp;.)xWtóí texsiaidS'o-22)9 | “plaa2a(2,3-«)ps®(<lia-9(225)-ki5sAtix(29l9l: lassasteak 4® éiMfiW swte LC/MS (925=22) * 395,1. !22 23M22 | (4®M8k, ΠΜ$Ο-44 9 I 1,553 (s, IB) 73,99-5,97 =)9 17 ,212®, 2 B) ". 1 1 « >, 124), 9,32-9,79 (H 2 2:2), 9A 19 9 a, | 1H)S 5,95-9,92 (as, ;.B), 5,595-5,951 (sa, 122), 4,59-4,52 (sa, 9,5123, 4,37 (®< IB), 3,99-3,74 àss, 312), 3,23:-3,34 2ΙΊ), 2,74-2,71 Sas. 9,511s, 2,19-1 <24 s-a. 45B). 22, példss ; raí-Cís»- 2 te^teSKBCll-Ptealsste^dh^Bsaldlss-A'sIksssteate-aa-lsiplpas'klm' 1-31)-ps'ap-l-sas-l ~«sss, Lssd a 14. pesâsi î 7. lep®®·, s9e-«sss®-N-((3Rv55)-3-saeö(pp5as)s22a'3-a)-712-psí®s5la(2,3-s2)paisa(tÍlss-4-ssa(ss (4(19 sag, 1,493 sasai) ÎHF-bass (29 sas) lalvetl: ®ls5ssSdlsa® laites vaas .te(5ŒB-t (15 ssd) sdtsask O"ü-sa, áss ss2tela(2teatea (249 sag, 1x493 aas©!, 14 akv,) ssdissadlasdi Isaaasa A ®®=fcba2agy®s: 443-oa 2 ásás sd teseáadKls. Misas)« p 3 l.,C (RR)Ae: MáÁB ®-29:2) sas asdsSss hagy a sa;Á®15 Ia;sa|®:ak299, a sass2ps(5®2sgy®l vasal Issgilsaasls (39 ad), ás EsCAate exSadsdlasls <59 sál 3 2), Aa 9s®®egy595lS ssasvss. sdlagate sóalteSpl assteik, FteM-B talöd späsilsBpsls áss las- Söasessydeílak, A ssssadáhs teh asalíípkassssssspgsdddval tssasdeiask (F93Ate5®G25, 19:)), syy sae-cls®- 2- -((3)(,53)-2-<(?23-gls®92sd 3,3-9 jgá«a(5as-3-12áss:« ss;;.:5 · $···«·:«daspted «··· 2 - s))p· c>p--4 -áss-2 -<;al (399 sag, 7'1 %) kpplasds liste· ss®l(ás'd sasyssykást Ί2 NMR (4555454®, 23:M30á2®) 5 2 1,52 (2a A (55), 5,19 (9, )-=29,3 (5®, 222), 7..)9-7,32 (as, 233), 7,1)7 (la ss, 2)2), 4,93-9,25 (sa, 152), 6,59 (9: ρ, 212), 9,22 (sál, .====3.):. 29,2 12®, 112), 5,49 (s, 3 -21),4 B®: (22), 4,71 (d, 3te9,5 te, 2)1), 3,47-4,29 (sa, 122), 3,93- (sí, )-=-92,9 129, 222), 2,73 9. 5===11,5 13®, 112), 2,55 9. 3«d2,3 B®. 212), 2,49-2,39 (as, 222), 2,19 ((, 5 ; 1,5 te, 131), 3,95 (9, .M 1,5 ;1®. 112). 2,34-1,17 (as, 113), 13.$2-9.57 (sa, 322). (..CMS (Site) 355,9,
2Λ-4«. fU'kía
A 23-40. példákat m alábbi reaksíóváziatbsa leírtak szerint áilttoítnk elő a szakterületen jártas szakember számára ismert párhezatnos eljárások alkalmazásával és a jeles leírásnak megfelelően.
tűd tO'-losti·'< 'ίς·ϊ"*ί·”·0 ?-rtí!n:erta-..-íbní'fns!!'.ne!.'.h Ή pn-otei ?,3Jípi· uoodm k-tl/atssinoipiperfdla'i-ksrbnxslàî dioxáabsts iétvesf 0,14 M oldatát állítottak elő. K JO HjO-be» fel-r ο {χ·ι V ok’tkr booíttkvk \V'>. wb'x<M !v o<o«v' xettnl ' οιλ 1 tnk <\ bank 5 m . > otkmo mnsnOaha. 800 μΐ. térfogatú (S.5'íet’e-bttiík34(5'jód-2'(t2-'(trin5etilsziltl.;etoxi)í?'tetiil-2?'?'p!.rrolo[2,3'djpi.rfirsi·' óta biháí«5ao)p{perfdtö-i-karboxBát (125 pniol, 1,0 ekv·.} oldaton ezt követően 400 μΐ. térfogatú KáPOj (250 otnol, <í,'· 5 oldat adagoltunk av rtspttlialst, ntúdbd-i lá-at o 1,1 dnsí'tdvtete-buulfoxrtiuo) tetmevo ottUa-dass dtkknsd) 5,4.0 nta. "rt μπκ·1, ύ,.ΐμ ekv k mindet nurogenn>oniax Jatt. Λ hóinkat lezárták e» otzattnk llO'C-on V' órán at. .Λ reakció előrehaladását LC-MS-se! ellenőriztük. kísttán befejeződött, imndesyik reak-. melegyet s.urtuk ex botom«,«» U'.nk ^pevdt κ a a\aín,ar.!-as 0 a snrrdeko! II O-val tnert..k, o\ 1 tO \< ai exoabainth ti tsl s '}. \ szenes t'vtsokas esszegsnpotítlk stznnntes kaOrtn klen szartsntnL szórták, es hr ioniens nettók Speedvac'® alkalmazásával, így ityers kőztsersiéket kaptánk, amit a következő lépésben köz- \< Ilonul íélaasrnaltnnk. 1 lépés l’edoexoporr-eins vbta» tmnenx tb?. v >.f\s vkUrf r nO-Rom lehelt ty \ ι <O Isseit olda ta alhtvttnk eto 1 stl HC1 oldatot adagoknak az I. lepő» sxersis, >'seis közdtertnékei tartalmazó, k tnl-ex am-pallasbt tii'lw tuAn?·" or u x ok ο» eo o pu \> »\t t Λ bpr v >. a ikúe.v zásával. Mfkl-ltO MsÖH-bsn (v/v 1:4) fel sut késért oldatát állítottak elő, és Isti-t adage-ksak tsindegyik ars- t t sarok « rtpso'mnsn i
V ti ,4' \ ä »pUit ·.·.!. s ! G t X t *> 0'» ‘ '»fl t ' I 'í Λ \ \ ! V ''V- ' v, , 0 !T tel:, Mtnt&amp;tt befejeződött, a neakciőeiegyet szőttük, és; hetóntényőettük, így nyets köztitencnéket kaptunk, amit közvetlenül az ntolső lépésben használtunk fel. -? tépek V,Ktx> Xdh \V ii \ » ",»« tO'en odrom >'ld.t«tt .nhtuttro Λ. , rot-t udugelkrok t K<p«s teríííékéí tartairoazó atägnii Iákba. 1 esi EtOAet szagoltunk ezután tniadegyik sunpuílábtí, ezt kővetőé» aknlosi-t,fe,'(k f C »' omol > ' >v. '> λ " jm, t \t ',«k , m tOak Ό « u \ > ' 3·.-. -- < « Jro ,t \t η 11 -MS-el ellenőriztük. Miután be feleződött, az «legyet belörsényttenök A maradékot preparativ íiPLC-vel äfeztl-ionéig így a. végterroéket kapítsk. 41, példa: 픫3&amp;S»?síS>-l~CTSife?*írrí»J«(^it3~«í]pi«'iml^'n~4~íí.>ls«xalsá«Í»'0~ÍK-‘^i^«*:<sleí(2.»3~«jpíi'í.'dÍ5S~· ~0<2H}uiM-ltrinaerateU0py«p'-l-e»''l~»a< 1 ·Λpe^„„Ld,t?5i,\ '-fej J. t"t 1 HrrobVJ öjpiog«dut,4;djbcyghroyodll Típ--m'Ufe G,iP««dm.El7lU;dj;„.L dinílöWietlDprop-z-gtt-1 - on. Annttt (b, pétik« 4-t'{3tt.R,7aS)-okmbid.tO-lM-ptrrolo(2,3-<-jpiridin· ldl)-7H-pn·-n'lej! < j nr nu υ > ' > -t «so ' lu < i>n nbo b' IX Mt -- e> , t s f>ie \ ,< " d 1 * t romol) adtunk. A tvnkciôelegyer öXOa inbortők, és BOP-4 1238 tng, 0,52 nrosols, XCuii'b.iorsneliiktkrilsavia (73,0 rog, 0,52 tnniol) adtunk hozzá 1 óra ekekével, a resketóelegyeí vfe-'síő-seetáí óegyre ötköH'ltk, és a rétegeket elválasztottuk. A szerves réteget szárítottuk tNsjSt'X), szűrtök, és az eklsiszerí: ehávolitotttsk, így egy olajt», kaparok, amelyet ovziopkromatőgtáitstsan tisztítottunk Iksüiksgéi, DCM/MeOB, 25 g). így egy fe frakciót Leptek bzt ΚΡ-1ΠΊ t -sei tovább maütöttük, sg\ tty-zta i-t(á.iS,'"aSíd-(''il'p:rrok'Í2,3-djnirtmiőín-4-si'!ht.\e-t«drv-Ul-pimdoj2,3-clpmdtn--t«2HM)}'24tnn»vrmetSl?prop-2~eit'!~ont till mg, o5t-.ő kaptunk, EC MS t M-.in 360,3 41--4Ρ, példa:
ahol R 1.5 le. Et, G N t 11-t 114 Aie A 42-46, példàktât sz E-3. példákban leírlak szerint áliítoltsík elő, de Het-Cl-t - -l-kks-ö-tkiMt'-OI--pkï<dô[2,3-dipirâsôîdiât vagy 4-klór-5-sneíiÍ-7H-p!ni>fe[2,3--djpsnmidíót vagy 4-klór-5-ettí-?K-psnolo{ Ed-dipi-rsfiíidint, vágy 4-kióf-5-t2-íHetöxieííi)-7ll-píítóiöp,3--djpir!íííidin· hasznsituak.
47, példa: t-{(3B>3-i(3-»retil-fB-pirrnlnl20d>lpfeidls-4-ii)atnkte}plpezidfe-141iprnp-2-'es-O«H. .CM'S (90 0) 285. 4M példa: όίκ«ΜΙ]$ίορ~2-«»<Μ»> iü^;XI§.SL?ÂS^àldJ2â52:îdtlw^siiUfe^8lÀtellfcgiw^2J:.sfeidàjô:.$UBjrE§àsÂt j e«' ''s -iH \ ' η »t ' V V M ικm <y.’il) k< :,.<>». n ! ' '"' > " m \ O f\ M bon (15 iftl) felvett üldtttáhóá 0“G-o·! ΙΕΡΕΑ-: (5,72 r:d, 32,5 sltttöl), m követőé« MdüerscrÄv-ashidOdet (2,2 ml, 15,5 ärtsuel) admok. A reakciôelegyet asobabôsïsérsékieten kevertettük 2 órás à: maid telített NaHCOjdOCM-tu •'nwA ?\ to-egeket ?b al is, műnk. es a s.,'»',es fv st ,i?mun:nk tbkt SCO, nt?»d a? nldos^e»» <lte\ otooo.sk, így nyers (3aS,7itS}~bettz!s-l ’(í^^urifinoraeettllhexalúdrol H-pir!O.lo(2,3'e)plrldin'6(2.H,i-kat'bexlkbtet kaprunk, atnelyet a következő lépésben tisztítás nélkül haszttàltttnk fék LC7MS (MOH) 357,1, 2,...iépé5:...2JA2-);rí.0isot:.i.?A(3aR.,7aSí-oCiibídrp-lil-gjrtMu(255?clpsr;ldin?.l?.ilte:a«on. Egy Paff palackba \»\“a$s bvnzsl·· l3 ?,2,2dnlKioráccbbl»'\abidK'*U{-p{nv(c(2,?-<;p«tdar'<íUHbkatb<>\4atci (5,27 g,14,8 rmn<:-.0, vtasa.d: (30 ml) ás :G< l-’d-C·: (50ö tog) adagol o.mk. Az Hegyét táZáldik egy éjszáké« át 40 psl nyomáson. 2S*Ç-ah, A toííkidhélsgye; C«nté<vnÁsresxbE »ztirtOk, és az öidöázért élstVölítóltttk, így dCdAHötiöteO -((3&amp;R,?a$>-»ktt}i»<ln>- íH-pitruiop,)-empíriáin- i ~illetatt»Bt kapttnsk. Az anyagot a következő lépesben további tisztítás nélkül használtunk fel. LC/MS iM-t-H) 221,1. Á:....iépés:.....(3a8,7.íSlC::ÜiÓ?nglüszd?lHtiL..bgsiíhidro-(í(?pOrotot2C;ojpiOdínC(2Ily-katbps.dát, 2,2,2- -trd'OOf-1 (CaRCtSkokkdudiv-lit pifU'MAe e putrit I'tOetunent (72* 14,4 msnob íunmm&amp;A pviteskbe DCM-t CO rtd), TEA-t t'18,3 tnl, 73,9 aunol) és Tsoc-OSttcu (4,19 g, 16,3 nusoi) adagoltunk, A reakeióelegyet 2$A7on, egy éjsztdsátí át kevetíettük, «tajd tebteît MdKW EX M elegy» e öntöttük. A rétegeket elválasztottuk, és a szerves lasísst szárítottuk (NajSEh), ssgtjd ez oídhszert eltávolítottak, Így (3aS,7aS)C-(iríme:(isziEl)etd-.-hesabtdfo-lH-p»ffoto|2,3-c|ptrídtn-b(2H;-katb<n»ütto kaptánk.. tsaS.'MSE2-ttríntettlsziliDetsl hezabidro-lll-pvtoM ,' G pnnb't 0» 'Hí k<iíbo\íí,nhi\' >, » 4' e Id 4 nevnl» MX'U i ! ?'' ul· es K >3? u .*,09 g '9 n mutnO adtunk. Az elegye! szobahôtnméklete» 4 órán ,« ke'i'ik-stak, majd vznttük, és betötná»»y»tet!ük. A maradékét felvettünk DCM-ben, és telíted NaHCO.i-al és sóoídetta.1 mostuk. A szerves estraktusnot szárítottuk (Nh:.:SEM és az oldószert eltávolítottak, Így a kívánt termeket kaptok (3,2 g, 80%). LOMS (M-M-O 2?1,2. !H NMR (400 MHz, CDCfó § ό,Π<03 (m, 7Ή) 0,80-1,00 (stt, 2 H) 1,26 (dd, ! Hl 1,33-1,72 {ni, 4 H) i .77.1,04 (re, 1 H) lA'Gja tm. 1 11» ASb-3 14 tm, 3 H) V-Mdte 1 10 75o-Ve un. 2 11) 4,mM,2í un, 31b 3,3" is 1 10 £.0ά>Μρ..ΑγΚ16ι·ό.^ Egy palackhoz 4-kiór-5-jád-?H- piff''i>' „,'-d]p«tn.!dntt »5.0 e 1 ' Α» mmo-s Cm-t pM 1 mg, 75$ itunol), IMS .»seukeit (7'·< «il ),'»„$ nt»umt, Pdtlrí’hOrt i 1 ,on u, 4 $9 ntn.n 3, í Ili -» <IO<! etb OVI trí> ml'» es l : Λ-ΐ yO.'S nd) ,.domk k !e,d,<s»»'teg',v· s<o>baÍ!<;n:és.$H;latén 05 érán át kövertettök. Az dídoszefi vákdmnbáít eitövolskidnk, és s ídáradékot DCM-bzn .-fölvettük (30() ttü). Az éíégysí vtezol nxtstük (3 X 75 öd}, káárítottük (HäjSOH Ô5 dz oiddszgrt éliávobtottldO így egy öisjst gaptiink, dritely tepittategrsifalasi 'küvetőett (yzibkdpél, 7.ö% HtO?yó(Hep3 a kfvá&amp;t iorttjélíót etMtaé’ öyezís (33 g, 8534), LCÍMS (MaH) 230,0. äH W.R. (OdOMMA DMSÖ<) * 0,26 (hr s, 9 H), 8,09 <d, t\ ' 0» $»'{ ,S 00 ,\...kIAd._.72k\.'.':)$d...0.( Ostete»is?ikUíMl· 1 ..tï LUOâk7Àh^^ (3aS,7aS)AAbáötedhziíiÍ)eid-b«saföibo-ÍHd>í)sAloÍ3,3“
'Ç']pÎOdin-h(3H)sksrbOxdôiôt (1,94 g, 7,(7 rprábO (aridhndzO gemhioMfeikbä ΗΜΕΡΗ: (20 rpl), ÓfPEÁA (1,89 tol, "10,8 «tinol) é§ 4-któt-5-((&amp;áiteóíSzl(lÍ)stiriiO-?H^pírroÍo(2,3-dIpirímiáínt ((,79 g,. 7,(7 msnol) édagöilunk·, A xakeu'ek-gvet $("< ν·η CAO ut anleeUettnk A At> a luv un term.Aet muktnu uns naaktl Ar öklözzetf vákuumban ehávollsottuL ès a maradékot DCM,Tl;;O-val hígítottuk, A rétegeket elválusxtottuk, ès a .szerves fázist sOssxegynjtöadk, szárítottak (NajSO«), majd az, oldószert ehávolítottuk, így nyers terméket kaptunk, amelyet krotnalográítévaí tiszslsoSt-mk (szikkagál. ElOAe/MeOíí}, így (3a$,2aS;-2'itrùaetslszilîlletd-I -(S-(í trkoetd-· ,zthlk't;u}lV'{l-pirtv»tol3,5dipirtnndits-4.sllhe\ah;drs'-!ii-pirtOäol.3,?· clp!tnhomt,2H! katt'ovdsuot d t g, ΆΆ kapkaÁ. LOMS (MHH 484,2. 11 HMM («f Mífe, CDCh) Ô <0,07 (s, 9 5),42 (s, 9 H) 0,63-1,11 (¾ 2 H) 1,19-1,36 (tn, 1 H) 1,084,15 (iö,4 B 2,38-2,63 (ny 1 H) 3,23-3,73 (öt, 2 H) 3,90-4,22 (m,4 H)4,26-4,48 (m, 1 íl>4 A t : u> Bt,--' ,!'> ti X'pus t te o k',vs s tton! tp'<R ASi-okinhsdro-dH··
pí tv> O ' > V pu >tft ? '1 i,í ' (. j'i tU t. vU t’<s\ t\! ’ Ard'hetst '-CAt met 6 uldíct n ,)- ti uutok* " * vlptnunho t tl)hi'\Ji d u-tH> Sík·; Ή i ,v< χΆλ mnol; tanéin à ' p d η > ! t ! ' ! I t ! t o' ! i.\ I BAr-t C m ín ÍV ',{} tv p t ni Hont ftttvi xovl·«.''te x'\k <ntu te'ukesertkóteo ' uukí > elegyes: vízre Otttotsük, és az elegyet etn-aeetátíai extraháltuk. A szerves exírakömmkat iísszagyuíiddük, szárítok ux s\‘ t ' s .< o n X, , S'. ' v ni »s Aon i ' ' <f ? uukut) kim A < Hí >, ρΙΜΟ; t» te iiVv'ísnk, maid IVÍ-J vxujultuk \ xsn·. esttul wrAv.v o.s.sz,,;?.v,,,totní\, \, unióink >,\t x y! e*- > oldószert ekávoliioííuk, Így nyers !-((3a8,7nS)"i-(3-etiuii-7H-psru;löC2,3<íí}pfr!jSúdm<4-ii)!5«sahkinj<ÍH-pirró-!o(2,3-ejtuAdm-6C2Hkrl)pn;îp-2<eO' 1 -ont (442 -tngj kaptunk, amelyet n kdvetkezd lépésbe:« tíszdsás nélkid haaz-nâiinak fel. Â.....1$££ί^Μ^ά^ίώΚ··ίΚεΐΪ&amp;&amp;.^ ?4i2H)??il sprop?2-eu-1 -on, 5 nUmtM4OaR,7sS}-elaahtd?G4H-p«rolo(2,3-c^Ipîrsdnt-14k>-?H-pirn>loC2,3-sIjph4· mióint (442 mg, í ,,6S tsmtoi) tartalmazó psbekba DCM-í (7 ml) és TBA-t :(0,51 tök 3,64 nmmlj adagoltunk, A. palackot 0öC-ra. hütöttök, és akriWi-klondot. (189 rag 5 atí DCM-ben) adtunk hozzá cseppenkéot ? peut alatt. Miután ez adagolási belejezídk, a ívakeiéelegyet 30 percen m kevertniítik, A mtóseiegyet vízre ötóööők, és a tétógéfcet elvslaszidimk A szerves mieget Osszegyfysdiidk, seokkmal omstuk, szárltotmk (NurSOA és az oldó-mit η novdttetnA 'x v \ Jia no Rí' nt»i, ív u\ stn< gv l«tt3aS.zaM-t-c5-e-t:mtí-'/H~· p noiv| ' J ob>vt nvr í i ° vaults t! m«' m> ' ρην ο <x 'Hí Iptop < ϊ 1 < 't {1 ' ny » ' 1 v,ip ,»nk, L< MS Akin V2 í Ή\VR , V<'VH,' l>VmV<.v'>n yoí \n 1 pu, o ',n 4 B lm,,, ,
Hí 4,15-4,5« «η 5 10 \42 pl, ! H) 5M6,1S (m, ! H) 6,39 (Od, I H) 0,80 (M i H) 7,66 (d> I Hl8,10-8,27 (ta, 1 Hí 1,-,13 tbrx I ÍO 4*1, példa; t-H3sS,7aR)'í”t?H”P«íOlo|24-dlpííííntdl8-4-{lKfkrí5l»úlrn.öH-pS:rrolel2,3'e|píndln-<í-íÍÍ-prup-2-eti-l-on, .1. klBo.Jimtmsi-Meninp^^ TUF-heB tetvest 7iidífoisínieíd-
éá>ámmo}aeetouitrilt· í4,0 g. Iá, In nunotí tattalrsazó palackba -78;-G-en DBU-t (1,6 ml 9,08 mamii én (H>· -0aiíeti’'peni'2.-éndieáíot adtunk. Az elegyet kevertettök -78-Ç-on egy éjszakán át, utajd sassbahOmétséíeíetsu 24 éaitt át. Az oldószert vakuaö&amp;as eltávolítottak, és a--nyers anyagot kuanaiosráftásas. tisztítottak (sAIibtgél HsDAAHep, 0-3f)%), Így 3,9 g dusmt.il-3-(c5&amp;uo((dii'ei«ltnotilen,tanduo.intetil?peßtändioaS:<>t kaptnnk, GG'MS ,>,s, 11 NMR(40i)VH, t 1VÍ i v> 2,~v ''BJH , te , d -,?MÍ ? H) > > > 5O -AV SO,? -k-'X Hr, 1 Hí 7r-",22ttn, ? Hl "3e ",3"(,u 51) 'At; "40 ou 1 Hl A4 ' ΆΒΡ 3 ti) AM-Aod (tu. 2 Η). z.í.JkgkA^MdiilrB.líBílkilÁkyiMéíáOmózSáAkffiOli^ÁkSzCüllÉklát. l>dneSil-3-(elatîo(i<5iïeoîlnîét!ïén};5mi- r.A'.s't i gv-runA \a< i netsknaío ptóntd ’ Kbv t vb e> \n('l\<bXH t - ρ ,'-* -ηη,''! adagéiban. \ reake-tóeí egyet egy éjszakán àt keverteitük, nrtùd betéményltettük, és> telített NaRC'OyEtQAe eieggyei istglto!·· tűk, Á rétegeket nisdiasAotpik, és á szerves réteget sdzzél és sésékiattal nrösbrk, és szárítottuk (MgS.O«)< Azok deszen oltásAtn-ttuk, g:;, nw ansa^^ I aptuttl antois kumtatogr dalost Lőrémén tsVikacJ, l-tO-V Hep, 0--S0%5 tuedi-é-i i4)enzlúdÁi-2~ctaa»-5-oxop»rohdú}~3'shaceíáiőt í2,$ g„ 73%) eredményezett. I.OMS t'M-i-H) ;W< !HK (400 Ä, CDCA) § 2,34-2,40 0% 2 H) 2,04-2/: 7 (dg2 H> 2,80-3,10 (m 2 H) 3.44 (s, 3H) 3,38 v? ' kt'H. 'iiixAWb* l\"H'.IH('i"> · \η:Η>'.'>· ,%o'!8'0> -benzhtdrí)'2'<!SaO'5-oxop!.trobd!ri-3-d)acc!.átoí ( 2,5 g, 7,2 tiunol). .MsOiLí ( 10 tűi) és PtOj't (20(5 tag) adagol· ínnk. A reakcióé legyet egy éjszakán át rázattuL 40 pst hidrogennytttunson, ótAC-on 30 óráé át À teaketéelegyei: (ΑΟίοΑ-η keresztül szílrítík, és a» nklószett ràkssnnrbsn eltávolítottak, így asset's l-beaziadrilteu-ähidru-l R-to so ο < ri d » ' s XI 'Ht di>" tt ' 1 '' t Upv !\, no 1te, ebi j - 111 te J i « «»tiiu tol I.CMS/MUI) 321.2. l.ii&amp;íb.J..rífe_u^ bbes2tóáríUettáMto-lH-p^>ök>(2?3-clpúídtn'· '2,5(3H,Órí)-diótit (L0 g, 3,1 ttrtsiol) tartalmazó palackba. THE-ttS snl) és LAH -t (474 ttrg, 12,5 mmcl) sdttgol-(nők, A reákeióeiagyet ólAC -on egy <(|«káft át kcscrtettsk, A rssáclótdégyeí kieset rcakoiövál dtdgozínk: lük A nAevVkgseí s.\hts ''x o ken-·,-tol '-satuk '.s sn cuívII.íí -vestül- V oldt-s/i-rí Ueiousr mneíü-k, -gv «sers ' -benzindfikskäalttdro-iiLplrfoloiA.d'Chüridint (000 osg, 303«} kaptsink, andt íovákbi tisztítás nelkni használtnok fel. Í.CZMS tWH) 293,2. kÄ_______l-'beuzbülrikóAözdökAinAn-llk -pirmío(2,3-elplridmt (900 tsg, 3,03 nrmoí) tamiasazé pahtckbn DCM-i (10 ad), TEA-t (0,89 nd, 6,1$ ntötoi) és TsCLr (719 tag, 3,00 mated) adagoltrsak, A taaketóelegyet szöiníhömérsékleíen kavarteídlk egy éjszakán át, és DCMMz elegyre öntöttük, A. rétegeket elvalsssíottvls, és szerven tsassí Osszegvűltöttök, szárítottuk (NASOA Az oldószert: ehávoiitoituk, így a rtyers: tgrtttéknt hágtuk, amelyet tenutugráfiávai tlsztítetttmk, így 1-••benslsklril-A toziioktaktdfo- tll-pú-fokíiOA-ejpirídin' 1400 sag, 29%} kaptunk. I..C/MS (ki AI) 447,2, Α...Ιέρέχζ.3^ΒϊθζΙή0πΙ'Ρ?Λ<^ίΑ)030ΑΐΛσΟΗ.?ρύΓθΙο^Α<]ρΐί;ί31η. Etanssí/ecejsav (10 t»‘f mo < \ \:n Sélvett i-ixtnzhidfiiO-itssiloktakisii'o-dEkpiriOk.-iO.s-cIpititlis-t (4(50 ing, 0,39 nunol) íanahnazó Ram palackba Pd(ÖH)jA (00 mg) adtunk. A reakciuelegyes 40 pss IdAngénnyomáson egy éjszakát! át íázabdk, A reakctöeíc-gyet €eHte49-n keresztül szűrtük, és az oldószert eltltvolitmtuk, így nyers l-benzbídrd-ódoziioktabídrö-lH·' -pírmdcyüAelpiridúd: kspümk, assit: további tisztítás nélkül használtunk (el, LC/MS (MAR) 281,1, t:Jédés/7:dEzd-4:((5aSx7aR)?6-ifiZílpktahidAk.LHr0Ílzrdo(2J?clpjndim;l-d)AH-td!roloI2:3;?d)pjrtm!dby á'-fclóS’TAtól’ÍH-pinssIöp.ZJ-á'^ítríaKátut (27$ mg/ö,89 tussol) tartalmazó palackba. «-BuOR»t.(5 tss.1), 1- bsstszfeidí-íl.é-tnz.úöktahídro-t H'p!rn>lö!.?.,3-ctpis'sóist (251 mg, 0,89 tntuol) és I>I?EAA (j,)4 túl. Ó,Ö3 nsötrdt adagoltunk. A reakciói SO'ó'.'-on 4 órán iá n-eiegáepsk, tnajd Yiz/enl'-acesáí eleggysl hígítottuk. A rétegeket elválasztottuk, és a szerves »xtraknuxtot összegyűjtöttük. tnstjd szárítottuk (NaAQ.!), Az oldószert tdolvolstotütk, így nyers terméket kaptunk, amelyet knvnaíogíállával dsztdottnok íszilikagék EtOAc/Hep, 0-40%), Így két esd-eset kapíntik, ugyanazzal a rstejekttbddttn'ggel., (, csúcs (eisz^izotuer, 25 tng), összehasordtíví! a 8. példa 8, lépése szerinti TsChcl kezeit auyugg&amp;i. LÓ.'.Aid (ki«) 552,0. 2, esses (Irartsz-izojncr, 42 mg): LC/kíS (M AI) 553,1, ' IV dk IX hn< i'vkt ·. g> id η ! Ίριΐ! ' h mi ό,ΑΗ,'ΐί (5 ntí} felveti 2. csúcs szerinti O-ïozil-d iiàaS/lOîKJ.ô-îozîIoktahidro-iH-pirrolorO.Î-ejpiridr«··!di)-?R-pim>IO'
' dbrnnm ta: ! my, η,'4 nnttd) pJackha OiHPtk 5 t5«4 n»\ υ '«> tatn.tl'- λ \.t Utt ; < > Y gyöngyi ndagoitnsk. A reaketöelegyet szobahőmérsékleten keveríettök egy éjszakán ás, sa&amp;id €e!sí»s kcresz-t«í szűrtök. Az oldószert sltávolítotutk és tt nyers anyagot. etil-aeelátAdz eleggyel Idghotstsk A vizes 5'àzis pH éríékó: pH»8 allOsHOtk he> snajd eiil-aseOttSil pskalsalpsli (3x), A szerves ftsttslPasnebd összegySjtölÄ, és ts < wij ! 'n >ü \ i > <s ..<ΐ\ ! \ ϊ ' >! '\ i d nUu>>.l „t ' 9 rR> m bt t\< 1 -ptr{Oli)(2,3-<;)pindi»i-il)-7H-pinoto[2,3-d)ptrinsidtnt (35 sng, $0%) kaptunk. LC/MS (M->H) 244.2. YJx2hxs. .J..\U,khddܱ\CiL\!í^ p pj. .. 1 j' \ Y Ks idt>. d<> 'Μ V <. ! ' U jpv0 5 5 < jp nt’j» > '- s > ' < jp e ppdsnt (20 atg, 0,6$ nlPtol) tikpii.ïîiiiî'0 pííúpkhs G^'G-öss HlPEAd (0,01) pib 0,33 ásáséi) és ss5áx5öd--5d8Hd<á (8,0 mg, y?i< nvncA am-gdásah V dc/tc totlnaiv't cn Sttertekd«. n.nd ' s; "8'M <8 'egsel h"' KkstA V rétegekét dválasdéihO, és a gzervha ftzisl 6sszpgys01h85lli és száritPöúk (Ná?BÖ<)> Az öldöszert dást»sí:S8k, ,i>S sees-; »tnt.tgm kaptunk, au'-d\ *(vmitogufaW kdtetéen (s^bka^ék Mét>H 5X M, 0 il'\'> l-sghsh, ,tt<'> 1 '(7Η'ΡΐΓΓθ1ο(2>3-<11ρϊΗΐ»5^0ΐ-4'ϊ{>Ιΐεχδΐκάτο-1Μ’ρύτοΐηί23<·]ρΐπά.«χ-$(2Η}-ϋ.>ρη^?”2“β«··(·ο»{ Hid mg, 27%) , \'it' m, -.8 1< M\ A'db '(A 5
$0. példa: >|(3H<4S)-4-metil-3-(7H'pirrölö|2,3*djpinmidlft-4-sl8fnm»)plperid5n--i41h>r»p-2'en-l--ns, rae- 1-((3R,4S)-3-((7H--pirroYS2<3-d|ptr8ntdtn-4-ii)ansttK!)-4-metdpt55endin-1 -ilipritp-O-ess- 5 -on ( 5 s. példa, 4 I \ \*H t.'\ : ' ,s. < tus í ‘ * ! d> \ gh4’8ie«5pK.«ennt» ' tb > ρ ν ' a ρηΐηκ t I •amis: (450 mg, 5,530 sstsnol) és vizes N&amp;HCf.H (15 mi} oldatához (íeG-osi akriloil-klotidot (152 ntg, 5,683 somos, 5.5 ekv.) ssdssgstássnlí., A. jeakestselegyot OcC-osi 2 órán át kevertettük, Mitkáts s '15.C (htOAdhísíÜO, 50:5) szzs mntnda, hogy a reakctó befejezddűtt, a reakciöelegyet vízzel (50 ml) hígítottak, és ElOAoal estrnMh tukt't'od' d \' .'wt'ts ökN' >’<nt ' !O.>'„'d,' idattd n»>\ad« \.s Mi 5oY?·:mmoottk es nerometmtet-tűk, A ssarsd65íot Oas5t oszlopks-osstaiogrdilavai dszílídtsXMélWBlÖAe, 235-10%) és íiol»5ták, így oscd-(<Η<οΑ'ρ 51 ps >,0) ! d puassdnä 4 sYsss.Y -5 s"dslptpuis>t <hys<\> ' , ' 5 , » ' tt"o tt” > >i \3pttnK léhu v.'drd .osstktn. 55 WIR s k S'íí> .'MMtjJ.d Ύ-ιΐχ 155' » Ή , 1 ' 1 - 5 5 5 5 5 5 ' 7J2-W (sa, 1H)S 7,08 (íze s, ÍH), 6,81 (dk >50,5,17,3 l>, 50),6,69 (hr k 50),6,12 00>14»$ Hz, 50), 009 <d. ? t<? 3 Hz. Hli. 4,<d 4,?o un 1551, A?" 4.04 (tn. '.55! >»d <tn. 550, 05η μ. 5 -· t Hz. 1 Hl, < t>6 ' As 08, Ul), 2,87007 08, 10), 2,71-2,60 (ρχ, ΙΟ), 2,46,2,2$ (As, 5 5 5.·, 5 02 (d, J>2,3 Hz, 20). 1,29-012 >), 111), 4-,u kA 5 8,,i, 1 ' > H, OP K MMMdb z$n,.l. 51, példa; rat'd -0380.000-5-570- 5>î's>5&amp;p,3"dlptràrddt»-4~il)okta5rk5rô-'M0pir£elo|2,3'dptridsia-->> pr<sp-2»8íi-1 -síit > A S. pe5da szerint elöállávst, kmve, hogy í'acd3itR.'?íí51l-55esudl-hess58dr8O5-p5ss-(ílpí2,3-c5p;ndsn-í\ 255'- h.oia's'5 tt>'t hai. 'aaltsd, a " ,>'p?s s< ,'s-an >-pt-k.ss5 tg ,sk. s ansay 5 zívt tt 5t S> ;M-55s ,>$d 11 KMk íAYYHz. 5'»O db 5 d,> (s, 10) b.t»,·,.' <8, 5 01(> 55H 7,5 55(s, 1H), 6,82-6,7$ (ni, Hl), 6,31 (tn, 50), 6,05-6,01 08, Hl), $,60-3,$,5 <>·, ÍH), 4.69-4,6$ (», O,» 4,27 (s, 5.51), 3,90-3,74 (tn, 30), 5,13-3,24 ftp, 2(0,304-301 (ni, 0,30),2,59- 5,74 (m,4,S H>. 62, példa; 5-52-t Hldrovlmed53-5-t,3H-pitre5«) 2,?-dlplrtntíáls-4-í5aKtínn5pípendia-l -illprtsp-2-es:- 5· -ott pae-<ts£ tsattMíl l7 zA s ws Ί \ stslSutp u: ' he.,.', s esis.w.'^txs t sgt »na.tSi, st>, i5t,t»}\ Hsát tssísiiwjak végre. 5.C MS tM'lll 3tO,2 03, példa; (O)(-l-(3-03'(2'htdi'stsb3't88(ílprop5l)'7O-pt.t’r<>l«(2J-d|pin8slds8-4-t5l;tns5st«)plpes'ldt8-- '1 -51)p«5p-2-«8" 1 -ön. τ-β,η 043 mg, 6,57 mmoi) 20 mi IHhN'n RAett ape? RhYtex''! uctot? >'1·!^^.' 5 btem- 4 F 1m B pm»'M?>.' »i|p'»rmi!»hnt ^PÜv '»ng 4,0 mmoO »«lmok iû pi.!,' >;Us'bv»el <5 v'-tkcvVkgwf χ.,η,νρρ .κινη hmioxet '«nőttük Butvt (1 οΜ, <0? ηγί 6,43 ορροί) aOmpk bezel. 30 pem elteltével, 2,2 -áiriiet.íloxlrást (927 mg, 12,2 mmol) adluiik hozzá lissssn, A reakelóelegyet hagytuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, ií^ejd szobahőmérsékleten kevertettük egy éjsza-s»„m at XBp'Lt OA. 24 mO adtuak t\v\» lassan, A reakctóeiegyet IS perces át kevertettük. Az eiegyet vá-\u»n vu oet»«u»n'> va u. ,! wv. eidos'» 'h?\ohusa<Λ?Μ \w» > oldatot eoi-aeernttal extraháltak 12.x 10 ad). Az összegyűjtött szerves fázist szárítottuk és betoményltehük. Á maradékot CombiFiash® aikalmazásá-x a « i,'i.’!.ik , px t'sziep, Ί' Λ" 1 S hipînexfu» >gx ''A* mp 1 U klm '31 p'a,>V ' 4 d p$ >undî« s 0 ? -mettipropan-2-ok (56,5%) kaptouk. LC/MS (M-+H) 226,2, IB NMR (400MHz. CDC1;,) 6 10.63 (hr, 1H). 8,59 !» Hs !h\ B |^, JV ,'OsnBt 2.» iépés: (Π3·ί«η:·Βη;1ί·3-((3-(2-0ί0ΓθΟ-2-ΐηνϊ0ρΐ·ορί1)-7Ι:Γ·ρ1?Υο1ρ(30-0]ρί0η;10ίηΛ9-11)ίο«ίηο)ρίρ£ήύήη· OriSirboOMl, A pltwlopirimidln l-(4-klör-7il-pliTöfe[2,3-d]pliYstldl{5-5"i1)-2-meii!pri)piH!-2-<4 (140 mg, 0,62 mmoi) S st! dOxas/iLO-hen (8:4) felvett · oldatához tRj-terc-batihS-aminopiperidin-i-karboxliätot (124 srsg, 0,62 mmol) és kálium-karbonátot (172 mg, 1,24 mmvh adamk. A kapóit reakctóeiegyet ilíFC-o« 5 napon at melegítettük. Lehűtés után, .a teakcíóelegyet 'betömcn» «ettük. A. vizes Clegyet 5 ml vízzel hígítottuk. és Ftt> \e~ mi estmhaouk t ' \t. -V »'^zegjustott mettes fernst vízzel (4 x), sóoldattal mostuk, és szárítottuk tSa»St»B, majd: szűrtök, ás betömésiyllstlök, A maradékot •oszkípkroetaíográhávai szdsksgéles hszdtothás. (0-100" ,» 1 to ke heptánban), Így <R)-tere-buti1'λ o M2’ hrdroxi-S-metlipioptl}-7H-pín®lö[2,3-djpirm«íiín^4~Ö)anu«otp-portdm' -1-karboxilátot (35 mg, 35% hsvouiB kaptunk. 1..CZMS (M*-H) 290,4, A. Jégé?......L87pl-;6kmj?:li4?u4|vadl^^^^^ Rj-tem- hmo-6-p?-<,,?-1ι'<.Ιγ''\ϊ J-eietdpfvp’Ji 'H-pi^ek42.?-dip»'.rmdm-4 sli.irmii'ipjpeíhun-1 IuHtRiVikst. s.8'Xs g t’,22 mmoi) 5 mi IHF-ben leb, et; ouhsùhez BGl-t t4M dtoxánban) (5 ml) adtunk, és s .kapod .eîegyet. szofeahomer-sékieîen 3 érán át. kevenettük \ reakcióelegyet betômènyitettük. A nwsdeket feloldottak DCM-fee».és bstd-ményftettük» Az eljárást háromszor megismételtük; így 65 mg ()R)-5.-'metiFí-í4-ó3í(perjdb-3'il8ímno)‘'?H.-••pirrs5Îb[2,34d]piât»tdiB»5-Ü)prepaa-2-oît;fcapt»nk B.Ci-sóként, LO'MS (M-BTi 290,3, 4:.....Äs4s:_...3RELd3^5d2Al)dmxiim5mlim^D:.2i%pirmloU^Mjpsrmi30m;4miamt«SjmSiir;diib:3mh ßröOi2~Sß~l:%Si (R)-2'Ximitl'l-(9-(pipsri6in-\3-ili!Hi(iio)-7I-l-pl£YX}io(2,3-:d]»(i)6Odm-5-i1)pi:!>pa8-2-<0i (63 mg, 0,2ïiî «toi). DÎREA-i (10 ekv. szükséges ahhoz, begy a só semlegest L'V es honáig»'« k-g>»'u) . « iX'M ; (' «dt sr.-’m, z.í i.íku k í.í 0 >, ,ι,ί ,i >T'V)4 \k i As i ik íi !' 1 \ o űr x>1 via a 1 uí JX M \ υ nfui> lu' a 1» pu» elteltével a teakeióelegyet NaBCO, (5 ml) telített oldatéval kvencseíttik »'s s fsztsvk.tl felosztottuk . A tzei. : 1 s' P» SI < ' < '', i ! \n 4 »! s (. ' 1SS » ! »! p»!p s ' >! s L ! », R«ÍH ii\ 3 îï «t 5 >» « 'SOS R UR kd \ i,ll k •fehér sstimxí anyagként. A szilárd .anyagot Ibrditmt fázisé ál?LC-.;vei dsArioOid», Így 15 mg kívánt .terméket tmpt.mk 11 VimM s 1) X 1 »’ ‘B MX »XVBH», Me*41 a,í 6 3 W <s Blk ' 1? »s BB. » »'M· '6 »m BB O2<14 (m, ül), 5,73-5,73 (m, 1®, 4,15-3,99(m. Bí). t *2 L34 (m, 1H) 3,79-3,50(314), 2,89-2,74 (m, 2B), γ 1 >!», l.»t XX '»() 1 5 %\!R, Hí) 1 -s' Aon XX 1 19 1 14<x,5H' 54, példa: l»((3S,4RF3~s(7H-»í^míi«|2<3-d1p» Inttdín^BamlnoMdinurpíperidbi· í -hiprop -2 -en 1 o«, 4«feiôr-?*ôïtd-7H-pin-olo[2,3-dlpirintidln (308 mg, 9,779 mmol) és. eérittmdhtotíd· (474 mg, 3,12 £.m»öi) DMSO-ban felvett oldatához (3,0 ntl) {3S,4Rl-benzti-Mtmino-4-ft«orpiperkh«-i -karboxiiatot (WO2010/16005 és WÖ2011/10Î Ml számú közzétételi íratok szériát előállítva) (225 mg, 0:779 stand) adtunk. A. reakeiéeiegyet ..' \ , » an , s' ok\ ! Ί.Κ \ V ' » '»M '< műt i '. + '.u ' '> »'s ! ' ' ' i V. !.. x dia teljese« elfogyott, a makctőelegyei DCM/vfz (200 túl) 1:1 arányt! eiegyével bsgi'ts>tték. Λ szerves réteget \, vt . \ V . \s \ s X-1 n< x net s,\ιη M ik, ' \ ' t> ' \ " s, 'is k u nők« o- >. >χ , \, ' \it ’ ’ ! ts,x o o< k i rn \<< \< < út >n kitti, t \ ' \ « n»' ’ , \t m 'm , k ><. \ '»s
. ' \ l \< p!U '1 '0' tét Λ 1,0 'tu 0' I > 1' íf1 es > ' < l'<' 0\ ' X l '<sl t < s M ÍV ktm'stom.lh.SSéí t V'tUoUtJlik ! ' ' ''' 1 M V ÍXptSSs Ifit'« ltli'1 ÍV is hp'e»tO\,Ul, !?\ S\ ÍR) b'".!’1 '1 OlKi-.kfC-tniO-TH'p»rrduí.2,3'dip«m»idsst'4-si)a3n»np)vsperíőm-?- Us boa »hitet t-tOp 0 «tu, S-C-· kaptunk s,’«»»vtén vtUÖ anyag »oins i»als<m ΐ CMS (V.-H) 'ki >»»
Száraz hidrogénező paiáekbú (0% Fd/C-t ((75 sü§) Msünk tsúímgénalninszlérú álatt, (3S,4S)4íeí52Ü d^fluUrrá-Ó^-triöl^H* •ípífröle(2»3-á'}plriiöldiá“4:-H)aatlaő)plpét1did*k''kálfe5Si:W·. Mól) ing, 0,654 nnunl) vlzsttestes etánö'tban telvén 115,0 nsl) oldatét adtuk hozzá, és a kapott elegyet 50 psi Indrogénnyomás alatt, környezeti hőmérsékleten 5 órán ,fi 'nMrogniiíztiík Msisum «./ í ( MS ,-./ΐ «s«i,iSí,i, i»>gs ,» kn-Mul.ts; anyag tettese« <lingsott :t reaks'»»v.-leg>et eg\ vékony Cellte·© párnán keresztül szőrtük, és a szilrölepényi etanollal mostuk. Az összegyűjtőn szárletet beptnot-n.k es Se <n U.sl axette-í’ ekggse «„síét ttok !'''·> >t »>« benn. rsekkt,”!, -«s N RA.-PH t Oses'«net Mi« >·· ' ' tn.ii kl mu' <s< ’ ' d >.'ΐ,ΐη tttt i us,« {P ' m<> v,'j\}pi, S m, nsd s'isioln» ' «tt i>n>e' ,v- ie,'int'·»' ,ift'< set \e,iet cet' t.'ír,» ,tvit,«k s sete wo »V'tO iis' ti' sdkri ' M'Vfc 1 ί.Μ\4)Β _LLhu_kkC_ tjyi _Ί 1 BUM «JJ dis.»rki'dsf -> t 'aux svVtp." dss-Bsl'-prv;' 2 , i t-vn 0 ty'53(0-4 Ρλκ'Γ'ϊ",'a"?. 5 41 vus' B pm'R.pù ,t pvnrsuis Barns« (02 ’«g unuvb v:2~ mentes CBCUfew ( 15,0 mi) fèlveb: ddaláhŐZ Hçnlg-bàKlsi adtunk (0,6 nil, 4,0 mmöl). A résfestöélégyéi leis«-Ríttűk 2*C> siiájá össnípnpkéfti kezélník vtésssssles CBCb-basi (3,0 nil) ielvétt ákiii-klórid bídattal (8,853 mi, 0,053 mmol), A reakelóefegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, és 53 perc elteltével. az Í-CMS azt •«nt.nm. hvés a Ν·ϋ 'V.4lO 'Mhi.'ipipesidsr ? sí) " <nt'l Hl-psnoi»'.. A <l|psrunidin4 .ntn»» uvmlvi Mn-'« elfogyott A reakeióelegyet 2 'C-m lehátöítük. és 10%-os vizes «átrium-hidrogén-karbonáttal kvetteseltúk (15 isi). A szerves réteget extraháltak, és a vises iiissst kloroformmal vtsszaextraháltuk <2 s -0 sols. A szerves exi-- rkioiovk,«» <<>'/,y’,»«totstsk ".«s;.", sms „'«ItA tdets s?á »toruk, srnnnL «.s vákuumban öetömsnyttéttSk, így nyers terméket kaptunk, amelyet szárazz»« Ceisteiiű-ei Sslieyele® 50 g HP oszlopra töltöttük, és nos'nrái fázisú oszlopkrotsraksgráfsávn! tssztstotttistk í50-05% EtOAe/heptán több mint 10 osziopsértogat), Így I-tt 5S.4R.s-4·· tl.rií » n” ssstsí "Ίί ius5{'li'i2?-ùîptrf3U»ôu'.'4-;hammo)pip,nsdi«-i'»BniO|'-2 ."'.-1 ont {.‘50.0 mg. SOvo koptunk szísiteiets szslátd anyag tormájában. l.CMS (M-H) 532.56. 4,..^ΰίΑ;...1:.(Π5,ΰΕ)3;?(ΠΗ;;ΕίΓΕν1ο(2,5?;0$>ώηκΐ0^ 1- '((3S,4R)-4't)uor'3-«?-äriui-7H“pirrolo[2t3-dlpirmiidistt-4»ii)anu«o)pfperidia“t-'sl)pfot>2’en'}-oxt (270,0 mg, 0,505 -nsïsol} trifluorecetsavhati 15,00 mi) felvett oldatét kevertstttík környezeti hőmérsékleten 10 ósCsi át. A reakclóelegyet vákuumban betösnényítetsűk. és «szárazon CesiteA’-el Sihcyelevk' 30 g HP oszlopra röhötrük, és siemtai teerm osvnpktomatvgm’im.O io- n»< »iS nk p”1 ,Ά'ο Met Hl PCM robb rats« lu oszlopon fogtuk »gi 1-,t3S.4X !-.? ο,"Ί) p rick'j ’ ' Ιΐ;οη«’»ί0!5ί S -Is«»«nos ä 0u»'«ptpv»r4·»» ' »t)p»op ?-en-: ősi» < 14n 0 mg, tbovs kaptunk: színtelen szilárd tnsysg íbnasjáhau. I.CM8 (MiH) 200,4(. Ή NMR (400MHz, PMSCCdd e I I,Sis (S, Hin 5,13 (s, IB), A4? (s, IB), 7,1 i (s, IB), Ç0I - ¢5,70 (us, 2Hj, 6,12 it, J - 20 Hz, 1 H), 5.75-5.61 (m. 2Kk 5,:iM4,9d (m, IB), 4,5(-4,:56 (tn, IB), 4,243,9? («s, 5H). 65. pè?<És; -eu-iL·»«.« Az 12). példák szerint előállítva, kivéve, hogy S-f2-((tere-hnt}id<met}Í8KÍhl)5X3.}etii)-4“ldor'".tez<i-?li' -p u>'k>j ' Ίυ<ο mJ".« l :--.. "„.«m , i',i 3 ' ?Art'\'ihoir ! ó Ms ,V, tt> '7 -· t', Wit? , ,.\>\'tt, RMvO, u" U « '> >!„ 7 ' ' ' » H h '1C ' '' X V P > < í tl· '<<'> ’! Γ 5,1 1-5,6? (m, 2 H) 5,90-6,14 (si, 1 Hj 6,50-6:,90 <% 2 H) 7,02-774 (öl, I M) 0,03 <d,; >Ö,Öh Hs, 1 H) 14,25 íbrs, IFI), 6b, példa; H<2'<i?!i'l>»'tufo(2,d'd|pir««tdtn"4'si)asJUöo).8-azab8Cikl5»|)»2»5|öktsn'S-iCprnp'2'e»t»l' -*98» A 16. példában leirtsik szedni előállítva, kivéve, hogy ktrálls SFC-t nem végeztünk, 57, példa; l-((3R<5SH.3-((7H'F4md«!2>3-d(p5nmídHt-4-ií)smlneFS-(ál8i«íiht«Ú8«jptperidÍ8-Hi)' prup~2-ert~t-«8, < ! ycs „F ' ·. < !» I I _„4íí ' _ R_ aJü! Itp nJ^L5j\Iin2ÏLd!L_? JljJüb i‘'^._dí KJ\\_ <, Ri^iC-serc-butsI -6'<Ií5.\í "* R" kiül Ή pi'tofo}) 3 dlputeyiosn 4 : 1.« snvlpipes ders . k,n6t'\ lat (\rt g, ο,Μ! srtnioli PCM-beti i IOU mis fi Ivett iddatalw. F>e*$-Martul petis'ilstjani (4..0 g 9,56 ymvd} adtunk ntsjd sz eloir.ii sj/idvshiss-eîiîvi’lrtet.'e} Uiertoms;, I ;-: Ojas! at Sbutsu ,s ΓΙ <5 (IX'M Met Ή 10 ) czt mymtta boo. a kiindulási asy«g teljesen elfogyott, a reaketóelegyei befoméuviteitök, így nyers terméket kaptunk 17.6 g) varga szilárd anyagként amelyet preparativ HPLC alkalmazásává! tisztítottunk, így íR}'tcrc-híitd-')-53.3cc>-S-(s7--=rihl-••zH-ptnolo ^2.ό··ί1}ρ3Πίΐϊ:<}}?;ί·Ο-ΐ.ί4ϋ!',Β',Β·>}ρ!ρο','„·3ΐΐ I Κ,ηΐχίΜΐ.ϊηη: i ο. '4 "4 k.ip-ynk ivhií iO.síó anvagkent I..Í.7MS I'M > .1.1) .574,5. 2,...2gp3js:....(3S,5.R)rterC7Byhl733(2h|3edk3Kdno);,57(t7;.tritil:71L^«MXí;2hR?m4FhíM|^ingmQ)RÍSgrÁ: ihn-1-karbe-vCst ’vára·’ htdtogcnizú t'siael.l*a »».mv iU t' ; ÇO-'* 'b;,0 .ultink .is„tnsmom"/tor- ?>>.m (R4-• i.'ro-but'l l-vV5' 4-51^-533151-^1-033 3 33.^7.M'punmttn'd-.'s.nninotí'itx'í dm l-kasbovkd (6<V> syg I 33355353,3 2M NH'Me2/MeOH-ban <20 mi.} felvett oldatát adtuk hozzá, év a kapott elegyet hidrogéneztük 45 pvi hidrogén-jryoînéson 2Ô'5C hőmérséklete« egy éjszakán át. Miután s. TLC (IXWMeöHzTMHjOH -· 10:1:1) azt jelezte, hogy a kiindulási anyag tsllosast elfogytítt, és két áj spot jóit létre, a teákolőpidutöt CehleT* pasasán karaszhd szűrtük, és ο lepényt MeOH-vaí h<u»m»zof mostuk, Az Összegyűjtőt· szürletet bejőméuylteitnk, így nyers termedet kapunk s 3, sot 5 - , 3;, -.so-3,053.33,it 3s„m 55-,/,3,,-, uerk ,-. ,115,u \k<7\-l, HM * >4, ' 48 '-R t 30,, blílil 5 3,! 5S53.?4.337i':.i33·''' '' 5.7 Î3 5ÎS.3 ' II-3>!5',ok'T'dH 3TU",>«3is 5 36-5535,3 53i<4p',p er.tlw ; karbiYs5’<y<\ \> í"s, lag»,; xárít-P \ > ,' xor 03 X 4S vS'-\ si 3333-1 5,3 ; i, t'h' )i,\> "> |f f! 2 Ή P SSi'iig 1 ' 3} 5' 3ís' dm-4-ii)amino.}ptperidin-i-karhosiláö>t (300 mg, 47,62») kaptunk fehér szilárd snyagkértl. LC/MS (M-H-ij 603,5 (4. ősdés); }..<(.· MS ('MO 602,5 12. ésáésh ,L......kpoáb .US,\Kj-.V7N3"l?n3re3.1-615-7-1^31--11^)^01012,5-31^33^505(3-4--1)6101-5^5^ V .pantin .4\MÓ (,35 Ι',βίβΙ > ut'Stt'ilid·'. 3Í3'> ' 3,' 5515-,} '11 pii':il\ ' t „{ jpy S',.3,hs3 }-3|3,3ΐ3353Κ'4ρ.ρ5'!ο ίϊ 1 kyblSfku ; â«4p 53:5-. i\i\'t(! 5353355354 droxaishao î.li! âïtb R-host 7rínial:>>..- 4b tir '4 d-.'s-rss (b mb etrg>et adbink ,'sepiVssk.5'>i5 t) 't,'-on, tnaid szebabi,,'.to:'.éxkten vererti'<it3l. I 635:33 at \5-,3îIbî5 λ Π -, il>CM \Μ 'It ill I î ,:.:13383zk\ i'-A-r ,3 reakció befejeződött, a ssaskcsóelegyet beîônxènystettûh. igy tsyers tényékét kapussA, stmelyet eszlopkrontatisgrä-d.i-Qn sssztitr^tuää}}; Iszrtîkaeck Merdl iX?M, O-td''»}, sgs (,48,6114-6\N?-dsn3i'td-bid-i '-ϊ· ·Μ-“tt-osrrssk:·2..i-dj-pis'Í33t!Ó3i3'4-ií ípipes'idh',- gS-iüastthtt (loO mg, 100%) kapsusík fehér s-zslárd ;myagkés3t. I.C MS iMOl ϊ 603.5. 4. lépe>:....Li.!.)SUR);o-(ΓόίϊυΛϊ^ι^ό^/ ίΓρίΙ.^Η^ρίο-ίζΙο^).2lph33S35dim.47iisguj:gtjyx^r5d3gJnlb Rrsg-Ueml-dtg (3S:,5.R)-N3:ikâ-.dsît3edhN5-(?-tntî)-7H---pii-fôk!(2,33djptrirtii.iil5?.4'5l)plper33;|m-3J-diatpjst .( toll mg, O3ISO minői) THF HO rid) /vizes HaHTT)?, oldatba« ITO soi} isdvett kevert oldipithrts ákHfoiHkfotiddt.dOsS. mg. 0.239 nunot) adtunk cseppenkèut 9‘O-ou. Az adagolást követően a kapott elegyel kevertettiik öcC-oa 2 Órán át.. Miután a II.C (DCMIMeÖH, .1.0;1·) azt mutatta, hogy a kiindulási anyag teljesen elfogyott, a: reakció- t , S , M {' <. ! ’ 1 C \l 1 ^\î' 1 i Λ ! i î \ ' \ SS S V ' t (u \ V 1- dattal mostuk, Na?SÖ< fölött szárítottuk és betómenylteitak. így nyers terméket kaptunk, apsis a kővetkező lépésben közvetlenül, további l&amp;ztitàs nőikül .használtunk fel. Lü/MS (Ní-slí) 557,5, S,.Ját?és:.....L”(ÍIfL$§.fc.i^.?.tí“E.taM2^ ,« d t u * 1' leb, , ! ípP sR' t J) 'írj' s v ' m 5 >, iC > λ 'ig i mu i 4 1)^5--
,'f\\ ·, u dl vep ’ e-< ! ont x«> n t mP<íd«<t, J ' r v ' ^ <. s \ui t 3'tuiiílC ,}>t M M.xiH Mt.öH '.el 13,,,-u-te'tt !>«,> λ kiinduló.- nr, ry n’u'ser ,Ί»ι. s .'w.-vtegsei sakuum alatt. betösiényftettíifc, így nyers terméket kaptunk, amelyet loomatográfiával dszttiottank (sxiiikágek 5 W AH 'VM V a-.-, orep&amp;muv Hitt ' Ή tus îPλ ti- re ok 's 1 -/ 'm ' ,i 'inT, d'pnt-.midmr4-il)&amp;miaQ)-5-(dimetilamino)p}peridin-.t-)l)prop-2-ett-l-ont (17 æg, 3(1,35¾) kaptunk fehér szilárd anyagként. LC/MS (MO H) 315,2. ’l-í NMR 1400MHz, DMSO-ck) δ 11,53 (> s, 1H), 8,16-8,0? (sn, IH), 7,40-7,31 On·, Hí), 7,12-7,06 (m, 3H), 6,51 idd, >10.5, 16,6 Hz, IH), 6,55 (br s, 1H), 6,13(d, >16,« Hz, IH), 5,71 (d, >10,8Hz, HÍ), 4,66-4,49 (m, IH), 4.27 id, >12,0 (fe, 0,69H), 4,11 (br s, 1,5'IH), 2,98-2,61 (sn, 113), 2,64 (p 3 1 1.5 Hz. Ills, 2J4 id ) 12,3 Hz. ills, 2.30-2,16 sm, 611), 1/2-3,So <m, Hl). SS. példa; (3S,SR3-5-((7H-psrrol«12,3ttilpírbnídm-4-0}annso3~l-akriloíipíperídis-3-karh©nitrU, : lépés; i5lf)-tei‘i?.-íluíii-5-í:ií!í!<)-5-(_l7''1.tdiL?l i-j?irroiol 2,.1--1 jpirimit'liir-4-ÍÍjaspitiolpipcsids.u-l-ktirbosilit· i R)-tere-búid--3-oxo-54(?-trill 1-7H •pirrolo(2,3-<3jpirim.tdi»-4- ?l)ams«o}piperidin-1 -karixixiláí (lásd az 57. vH/.ei 0 0 g 1, “4 mmefi es Kfe-MÍC pW η.·;.;. 8- mmol) I>ME-beo felvett (30 m3) elegyéhez (HC-on s-Oui «k i >33,3 mg VK sfSPîuH es 1 tettl i î 1 '6,3 mg, 3,al uur—R «»ttunk x; ttuekhen \ kap--« ei»\r-,ilYi' •on 0,5 órán át ke vertettük, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük, és 2 órán ás kevertettttk. Miután a TI.C (DCM/MeOH. 10:1) azt jelezte, hogy a reakció befejeződött, &amp; reakcióoldatot szörtök és szárazra pároltuk, így nyers termékei kaptunk, amit preparatív Tl..€-vel tisztítottunk ipettôleam-êîetÆtOAC, 2:i), így (5R)-terc--b«tt3-3-e}aBO-5'<(7-trltil-7H-pirro3o[2! 3-d'iph'kn idm-4-ii)ammo)piperidin-í--karboxiíátöt (200 mg, 20%) kap-, ' \ ' S ' 'tul if' χκ> t t Vn\í Γ u 2,Jépés:.X5R)->X7-Tri6i^ (5R)-tere-butií-
-3-ciaao-5-((?-tritil-7H-piîïolo[2,3-dlplritnidtn-4-il}amino}p3perÎdin-1 -karboxilát (23 5 mg, 0,41 mmoi) DCM--hen (1,5 uns felvett oldatához ö’C-on TFA-t adtunk t’229,0 mg, 2,0 ntmoh. A reakcioelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át kevertettök. Miután a TIC (peiróleum-éter/EtöAC. 1:1) azt jelezte, hogy a reakció befejeződött, a reakcioelegyet váknumbau betömányítettak. így <5R.t-5-t'(7-trttil-7H-piírolo(23-d)pirinudm-4-iHamino)piper-iO η V Votuuo'<''s tug, OH'''«)‘.«i'luoVng«''hod .OKapkoi'S 1( Λ1 Hí-óV HL>nojpk3J_;d)piri)^^^^ i 5R !· ' ('n U'tr, Ιο( dy> sus di 3 d s'tnt 'ojp P-! u «' R k x u < ’ s 3 ' >0 s kl' 1 *3 ml)/vlzes NaHCOi oldatban (2,5 ml) felvett kevert oldatához ÖcC-on akntoit-klondol (22,4 mg, 0.24? mmot) \k i \ '< 'peo\ \ ! \ K,í Ott H~ ·' e t< t o>' ’<!<»« , u i ,, k \t u ; ,< ' i 41 1 ) 3 < i jelezte, hogy a reakció befejeződött, a reakcíóeíegyet vízzel bigttelttrk i'20 ml) és EtOAe-al estraháltuk (30 ml x 2), az összegyűjtött szerves extraktumokal sóoldattal mostuk, szárítottuk (Na?SO.p és betöményítettük$ így nyers terméket kaptunk, melyei íovább tisztítottmik'-preparadv TtC alkalmazásával fpetrôleum-éterÆtOAC, 1:1), így PR) te' >nui Ή psooí·>(?,' .t’rum-ním 3 ttnmsuiopspvudní λ karb-suttnh vSvmg Okanmnk sárga szrlárd anyagként. tCVMS (MAII) 539,2, <5'R)-i- -aknioil-5-(('?-}nnl-7H-ptrroloi2,3-dipsnmtdm-4-thamtno)pipertdm-3-katbomtH) (49 mg. 0.272 mmol) I kA-xbaa (1 ml) felvett oldatát MobahÚmérséktea kevertedtsk 12 étüst sí, Miutáma TkC (pettóleum-é.ter/Btt3,4C, 1tí) azt jelezte, hogy 20%ferirsdrss&amp;aí asryng maradi, areítkeróeíegyet 3fAC~oss-még:5 órán át melagtiettök. Mi»-társ az -W.M8 befejeződést jelseíi, a roakcióelegyet bAömAíyftetSük, igy nyers. termékei kaptunk, suelyet tovább ksgtikk’vaxk ptepssníív TtC alkalmazásúval .(petróleum-óter/BtOtAo, 1 :l k így (5R>-5-(C7fí-;pÍm>le[2,3-dJblrimt-diss-d-íBíssubö)-1-akä41orlptpes4dirs-3-karb«iSsösit (12 mg, W % 3 lépésre)'kaptunk feliét szilárd anyagként, Λ hírálts Í-ÍPIC azt mutatta, hogy iransz/cisz eíegyet kaptuk, amit SFC-vel tisztítottunk, így 1,4 mg .1, csúcsot • írassz) és 3,3 mg 2. ssúcsot (cisz) kaptunk: SEC elválasztási körülmények: oszlop: ÇfelralPak AD (250 rsms x '0 "ár '9 nnO, Mobil taras: 50¼ fetOH- XH tt *), tv' snt peso St-\ ©s'ssm-mr k-miSevm A,. vSZiOp: ehmslpas-;. ÄD»H 2Sö>s4,6srms l,ÍX> 5 μ:η Mobil lifers: etanoi .(9,95% DEÀ) CCb~ben 536-4050 Áramlási sebesség: ' ' mUpen , ÍSrdl.sudm-,/ ϊ.’λβ 2 rWIkiAA'H. M<OH <t Ά.ν^ .Ili 'A'Ao 1 1 M’r, IH), 6,90-604 (m, 2Hs, 632-6,07 sm, )% 5,90-5,57 ím„ IH), 4,71-4,41 (m. 21-1), 4,.40-4,0) (mv 2B), 3,71-3,49 (su. 2R). 3,39íbrs. ül). 2,í? (d, .i~0O l-fe, 44). (-CMS (M-B) 29?J. 59, példa'- 1 ((3s{k,'faS)-3ií-kh>dí.b(7H-.ph'ríslö|2,5-:d)pírún5idm-4-S)lúís:abtÖróOl-pÍr:róte|23"e|pí-ndü5~6(2B)-íl)pröp-2~e8- f-ors(racám-eísz). -dlbenzil-3a-metíllSiexaládro-ÍH-pi'moío(2,3''c)pirídín-7(7^í)-on (975 súg, 3,92 másol > -cskk k\cn s, ' ' ttsl, '' mmoí) és 1006 Fd/C (175 mg, felt- mmdi) etsssolbars felvett 04 ml) elegyét keversetdsk vssszsdbba-é hösö alatt 1,5 órán át. MásW a TIX a ktrssdulasl anyag teljes átalakítását jeleztsy a reakcióelegyet lehütösttsk, edl-aeetábai kígkóttek, ©s CeídeáCts keresetik szsitsdk. A szdfletét asOkkettiett nyomáson bétöményltetntk. így (3aS,7aS)-ó--beiS2:il-7a-nse$bhexabklri>-IH-pHss>ii>(2,i-e;ptndtn-7(?aH:--i>iat :622 Híg. 95%) kaptunk felhős olajhéîst. LC7M5 .(M-t-Na) 267,2. 2,.JÍpé&amp;..£§&amp;:Ü.8§.,2h^ TRP--lxm felvett 00 nsls :li:b,7aSi'6-bót:;d:'3aúseblkexehi:ks^'lH'-piír6lí>[2,3-r]pb4d!x:-'7(7aM)'-erít (677 ing, 2,77 tt-írsel) tartalmazó pelaekbe 9%>on LAH-f (150 :ng, 3,95- nmml) adtunk, A teáké tót retlnxéíás melleit ssefegissíttlk 1 órán ák A 1 : lett, se n- / i > ’ni ' ' t \v\,i 1 > ut> <. - \sz ! > 1' n ' .ae i-,v. < ku n , «k s szuszpesrsiöí -etil-anetáttal- hígítottuk,. és CeláeOfen keresztül szättttk, Csökkentett nyomáson (öfterst belôtaé-rsyltés (3eS,7aS7-6'berszib3<s-:3etliökts)skkö'IB5pkrolof2,3-e]pls'lddst (687 mg-, 956») eredményezett sárga olaj Sermamhísn I MS t M1102 '. .' l.Jépe:?.·. mv0ACkíl2í:EO.'.6-;hetvab..k^^^ (2,3-djpíritntdm. (3aS>7aS)-6-l5enz{l'3a-sr{etlloktaliklro-lli--pim:-lo[2,3-e)psrsdiai (60? mg, 2,64 mmoi) tartalmazó palackba n-botanoll s80 ml). 4-klór-7-tozil-7H-pirrolo(2.3-d)xnnn!Kl«tt (815 mg, 2,65 simáéi) és IO)PEA-t (3,6 ml, 22 mäöölj adtunk, A rcákeróelegyes t>5<:G-cm 16 órán ás keveftednk- A rcakeröefegyet szöbííhöístés'éék-íetre bütótrük és az oldószert vákuumban elsávolítotfuk. A nyess anyagos kromatográfiásan sfezsi-ottnk (szili-kagél, F.iOAc.*H«ptán), így 4-((3aS,7aS)-6--lx:tszil-3a-ntet}iotohid}O· JH-psrrolo[2,3--cjpirsdín-l-il)"7--rozil-?H-n ? ', ' '|.m on n ( b> \ » 1,i '> \n „ s, i n \ !i s v i Aon «. M i\, IS ! n1' "> á-JákAU»feHU0l0S&amp;ké;Benzfe;:^
Amidig, 4-í{3a5,7&amp;R}-6--lxmzíi- 3a-messlokta?udro-lll-pkwlo[2.3-e}pirsdm· 5-41)-7 •tozsi-g.H-pirroioílál-djpsnms· skits (kO2 sgg, (,3I spate) SS APtaiarP-gplsskbs kteta t (14.,4 ssk), vite (42) S8,t| ás (.Ms-t <124 sag, S, 1 ásását) tesgsstessk, A ssssksPoslegtei SMC-oa 1 stet â< kovostePk. A fPsAolsAlPgysst vista (30 ml) Ps JskkíssPsPMsPl (lö ssrt) islgsMxsk, W a gtl <ΜΜ tax» ffiltotac. b« IM· HCl-ste A s4»g«fegl: Psválssstestssk «ρ &amp; vsáPs old&amp;fet ibljptetesspppl sîksosbsâtpk (2p sol * 21, ás ássyggytgtet stetes óxtekbtesáte sáksiSbsssá Ptegstk (Ál) ssl), istekteai: (H<î:>SÔss.js stete., ás psöktessátt pypptátes ipssöpiástyPaslpk, így 4-((3ák,7ís8.iá5J3PPáit-2á-íPPtss' taató’^’Í.HvgUrsjUtll^’Sdl^'ióld'-ÍJÍtaí.HttaksIXíta^Htato: (423 big) kggsspsk kislvpssytegis .tatet iasyssg Wîïjàjsbsïi LO'MÁ (tetei 343,2, Áx.Á^ási..?áSs01áOÁ((ÁÁíbSsífcÁÁSÁ«b(ótóöb(feÁ((jpoö(óBs(;ÁMdáissiiUhsl(ÁÁ(tóvfcUJp(b 4-t(3ísÁx7ítR)'P"Bs3SptÍ-3ís-'aspPkAskslstp>-te'ptssob(2AOlgsssíi:ta-Í“tl)~7tepssteöÍ2,3"SÍ!pá:pátjts SsXcsppPsöt (422 mg) ttesttete kitek M?€ ssfelstsssteáte (Clstetpssk Aí>11, ste40 (AWMptte, Á2% i--PtelM), Így kát stestet teptek, as k sstessP (4'((3ak Jak)'A-ksíasíi-3a'tssas(kíkPsÍss\tsi>xl SgslstPtát'2J-ál)?iSs·' íHp-1 “il)-7((-p!SSs>k>(2,3-sl)psSStesÍipkáót bpiátpyípk stssg, 243 psg, át : 3,97 gosá) A p 2. psápta I44(3te,7a2y -tetssíMteappáksktáhkisa' s S~gsssob{2,3 «4jgipdps 1 ·4ί)χ7Η-ρΑίΜ5ί2 teáliMsökbÁkte: baiátrsApk .j^g, 231 -Vg t<! tel ! <bJs»x.AsíUíkIkíáSk3A\&amp;«ty^ sí •'((3PR,7a3)-ÁApPslt-3a-spetikíkikbklrsí-lH-pp:s<sk!(3!3-clpssklksí-(-á))-7((g>ilS'sskí(2 j'4)(;ls'Ptsisksá ppPsksPAP ppktebss steals (83) tstl). PlklötexpííS (2,i) spl, 2Ö ppaol) ás teálwstspte ksl(p(()yt (163 sag, (132 spste) sás-gstástsk, A teikteslssgygt vlssspáslysp) bte &amp;&amp;&amp; 1,7 tap ki ktestabte A stekálPPlágypt IslgkSgálk, spoteps-bl MglíöUPk, sás taksálta kasatePl sstetssk, Ä stattet tetäspppyltpkte as s tpappkpt M~setellkíi testete így 4-((3lsÄ,7isS)-3p-p5PPlalkalsi<lstv·11Μρ«Μο(22jteptesrkte (134 mg, MM; ispptapk szipïeM: pAlássl sspyssg aíspspábip?, (Λ7Μ$ (Mte) 278,2, xÊCtSMWWx^WkS#· tetette (3,4 te} (bites 4-((3isA,7pS3x3iS:PssPSsktteip4sti'414-gtrsob(2,3xp)gksi)laJ:-.á.l)-7Í:Í-(>(st9(p(2,3'4Ígssbs)sk:át(5k stsg, (sJÀ saöol) ssattateP gptekkss (ACta MPEA-t {7J ask (1,94 M} 4s SítekÁlAksskipi (J) psg, 4,211 spspssl) tetste A ÁakálPstegte PM-pa 3 Práa át kátetPtíte P9(s9 xtePCM «loggte tslgsixpXssk (23/23 aslp A. pH state ρΗΜ-νο iatksapsk ba, Ps s teggpkPt testetetta, A sksste oxírtepspsp 9ssPsPty(piotp)k, testate: (ΜίΡΟΑ ás ta tastete ekssxteSstek, így Pite teteta kgptPktt, A tastest stil-ssötáíZhapta álsgyábbl ksespgpîk, így 1 J{3te/ρΒΚ-ΜΡΡΡl-í>(7Íí-|tsssPló(2,3-4]gsstaslska:-4-il.)-hs:xtete>-itepMÁ22,3'Slpsta8:te2taíh:ppgM'Sssi-taí (44,4 sag, 33%) bgpPask sslspálop telte astyág. taasgsb.sa 1A'31$M it) >17,7 te pete. 1 teRAtetexMltastetM ^Ipíitetete-iOanteelJtaántepípstaia- S-kspropM-sa- -1-0». ,L,lá>tataÁ(pEAMAlsBg«gtetagáAbiitata^taliIltetaiM^ttataUáAteUsMMtataXAátatÁ s,taa < ,taP \te AJ i tata ' igoteos tdi'PSitakK'vAPiP >vn < íimp·» y 17,4'9 Parte ' l<tó<'’Kin (23 te tetet kávást testâtes MterAtatalAH-pPtepfÁJ-te^tete (4M4 §, 142274 paste ás DIFEA-t (4,443 te 24.J37 sastól) teste:. Ä k&amp;poO tegyss stataláa atasSl psslpplssíte 24 órást át, A rstetestagte kgs'pytak htestekiotss astette Másás .a TLC <?ö% ktGAo fetanfete ;ta istae, hagy a tóhdtaaí sayag sáthgypst, ps tastete staöstete ssPteltaste Így sí pyssss vogytete fogtak, astayst ksossstegsáltstal tata state (sPíllkiígPk 12s<3 Astes sáp 2-24 3y), Így 7 « (bk%) Ν-((31..3143-ί·45«ίΑ4-7-((ΐΡίΜίΡίΜρϊΐί11ΐ8®1111)οΐί1)ρ(' perí<sm~3 41.)-7 -tozji“7H-pttTo.ln(23-<l]ptftmt4at-4-ammt kapttmk Haivânysâîgu szOatd nnysg \ » '»Hi.Ovn Ï.C24H (Mi-H) 592,0, Ή NMR MOO MHz, COCK) δ -0,0? (s, δ Η) 0,87 (s, 9 Η) 5,44 (d, Α4840 H? ' Η) »Ν'» -2.31 (tn, 3 Η) 2,37 ($, 3 Η) 2,65 (0, >40,76 Hz, 1 0} 2,04 (Hrs, 1 1-11 5,56.5,?1 (m, 2 Η) 3,81-3,98 (tn, 1 Η; 4,43 (!»· 4 ί «) 543 Ν ä Hl 5,43 (d, AH,0? Hz, I Η) 743-7,35' (Ok ? H? 7,4? (d, ANN! Hz, 1 H? 8,05 (<L ,/ 8,51 Hz. 21118,59 H, I H). 2,--látAH.NH.LlE.:8R)4:BÍínzm;5o(iercA8tilílÍKietilsz.!hD23ÍÁntAtidtit?3-ill7?H^!tu>lel2,3?djpn?inidni-4? -âlllki- N-0 3R,5R)-I •ban2Íi-5-(tterc-bat}ídimettlszlüÍ}«xi)ptperídsa-3-jt)-?-tozii*7H-p}nolof2,3-á)pöitn{dm-4--Atun (3 g, 8,069 nune!) MsOO-fesn (15 mi) felvett kevert· oldatához'ö°C~on H^ö-t (3 ail) ês84Cört (1,053 g, 7,603 utntnl) adtunk, A reakeiőefegyet hagytak szobahőmérsékletre melegedni, és 16 órán át keveríeiítlk. Mintán λ 1 :«'<’«', '< > u íevw) ,,T kegy a k ηνΙηΗ-η ,s wag ,?. ,-Z5s Nte^xor a’ ^.dosze ? tnsnunt- hah díávöOloitak, 6$ a nyess anyagot kreanatogríifiásaa hsatltottak (szsiíkagéi, H62Ac?hezén, 0-70%), Így 1,5 g <6330} N-((3R,5R)4-benztl-5-f(terebuttldsmetilsai}thoai)pipOTdta-3-ll)-7H-p«tolo(2:3-d]piriatj<lm-4'amint kaptunk-fehér sztknd anyag fenuájába.tk 1X7MS (Μ-4Π 437,8. SH NMR (400MHz, DMbO-ikO 6 -0,01 (s, 6 H) 5«'< OiH Ni, ί tOH,, ?H1 ' 1' ' b>n. 06 1 ye ,-» s ,« Hz , 10 1 \x ' \ un ? (H » JJ,, 1 H.},442 fbrs, i H) 6,60 (bfs, 1 Hl 0,94 íd.,? 8,31 Hz. 1 Hl 7,07 ií,A<69 Hz, 1 H i 7,15-7,40 On, 5 Hl 8,06
Ls. i Hl HA/lbrs, 3 11). 3:4ά?7χ:..Ν?.(ΝΚ^ΙΗ?5;.ΗϊίΒ;·Β^001ΐηίΧΝ6446^4ΐΐί|>£!:ΗΐΗ?4;ΐΠλ7Η-|4πΐόο04:<ΠθίΗπ00Ιη;4?ζηηη. N--(t3R.SR)4-betwiM'((tetebutildlmenlssihl)ox}}p}p«3:idb-.3'4IHH;-ptyrefei'2,Mlptrím.tdin'4'-a8íin (600 nsg, 1,37) aunel) ermmlbas lelvén nidalài 15 pere alatt asgpimal' gazineuiesiHltiik, msjd Ι·0Η Fd/C-vel (60 sag) Aítöittík. Az elegye! feiéregénfealisn alkabs&amp;ZibávA hîdrcgèneHiik 16 isin ét. Misiim a T1A (1086 Me»4H T»CMl azt jelezte, t»og> siíux k-mdulaxt anyag Jeten, a rsakelóélegyet CeliteeNn kemszlöl ssRrtök és s száriéin? bétöiuényiíedük, így nyers anyagot kaptetfc, A nyers anyagot mztöpfcmnatngráfiásan tisztítottuk (100-200 szíhkagéL MçOH/DCM-, ö-88óix így 380 mg (8086} N-((3E.,5.R}-5-((Areb«iiltlí:i5te61szíljl}esi)p(perí-4»n < dl "U-purelN ?,Ad?pinm?dtn--»-,ítr.!m kaptunk teher szdsid «nvagken; 4-1 NMR í400MHz, HMSOA.s 6 « 80 iOr <>, e 00 '' 82 Λ »' 111 1,65-1,88 im. 2 Hl 2,56-2.42 0«, 3 H) 2,70 01, A4 1,74 Hz, 1 1-1) 2,9I -3,06 (;n, 1 Hl Wn tb« χ 1 |iu 4,'Hu -, 1 Hl 6,57 Ok4-1,47 Hz, 1 1316,88--742 (m. 2 Ili 8,08 {s, 1 Hl 1.1,46 (bt s, 1 111. <- , obxAks » o'H l‘i íeL'N? Άπ π\η» 1 than ίο» '<Λ·ίυ,\< 0 ntiíx 01{<\«^\ de« ?Ϊ0£5Ϊ.2β:2;!Ϊ®·,1™2β· N-C(5R,5Ri-5-Ctiöti>-biitil(b8jei:0szHi0<>\i)piperi<ii.t:-3-;il-7H-pirrelGi2,3-tHpirhui4»»-4-ai«i.n (400 i»g, 1,151 in-noil DCM-fccn (10 mii felveit kevert ekixiâhoz O'-C-en ΓΕΑ-; (0,481 tn), 3,453 nuaoä), ezi kövC-iOen aktHftO-kiüfitlot (0,073 i«), 1,15 nirnel) aiitaik, ,A reakeliOtiegyet OXl-ea 30 percen kenssziöl fcevertet-tük; Mitä(sn a TLC (1056 MeOH/lÖCM) 44? jelezte, bugy a kiinibiUsi anyag elfogyeít, a renketéelegye? vízzel kve-seselOlk (10 pH) is DCM-el extrtihálttsk (2 x 50 teli. Az össgagyhjtbtt szerves anyagét vizes NaHCOO-vtt! (10 ml), majd séoldattal mostuk, szárítottuk Hva-SO^i és bejőraényítettUk, így nyérc anyagot kaptunk amelyet krönistngiéóévnl ílsziíioi-íenk OsHllksgéL &amp;leOR4>CM 0-58(0, így 180 sng (3986) l--((3R,5Rl--3-((?l-l--pir-nsl<s{2,3-d)piri:ni6in'4-li}sin!nel-5-i'(ierc-bniOibisetiisz!lill8xiipiperiibi5"l-0.!piOp-2-en-l-eni kaptunk nalvtuíy-sárga szikiul anyag ionoájábaa. LCAIS (AHl-l) 401,8. ifi NA1R (400MHz, DM8O-d;,.i 8 -0,11-0,18 (ni, 6 Hl 0,76-0,02 (m, 9 H) 1,64-2,07 (m, 2 H) 2,55-2,62 (m, 1 H) 3,06-3,28 (ni, 1 Hi 3,77-4,26 lm. 3 H) 4,44 (Itr s, 1 Hl 4,64 (á, A4 1,25 Hz, 1 H) 5,50-5,74 (sí, 1 H) 5,06-6,15 (ta, 1 H) 6,57 (0. .7 10.2? Hz, 1 H) 6,71 M >46,51, 10,51 Hz, 1 Hl 7,08 (brs, 1 Hl 7,13-7,3008, ? H) 7,90-8,10 (ni, 1 H) 11,51 (In s, 4 Hl, \s's > > A ' rt - '"ix'^’v't * ÛH1I ' hd \\\V\ vOVxk't'.-^ ' \ srt H ' t t'i I ' \ IΊ i ! ·. , \ \ o tjfe !^!s *s \ ' V * < - ,*p < a -s-oss (100 on:, 0,246 ®»ä) TRF-beu ( 1 nil) lefeeii: kevert oldalához 6H MCt-4 (1 nsl) stdiinik iBÇ-ou,  fcapôü. elegyes hagytuk környezeti hőmérsékletre melegedni, és kevertettük 4 érán át. Miután a TLC <10% MeOH/OCM) tó jelezte, hogy a klhrtlafesi anyag elfegyeli, a m^eiŐelegyél telített, vines biáHC% oldafiál lúgositöttak, és DCM-bea (5 s. 38 ηφ felvett 20% IPA-vsl extraháltak. A szerves. extraktutnoket szárítottuk es u Ki 5, ebes., is ai', «o,À , ,i'\,s ·.'!î'i,k ns, 85'tb' i ,S s sîSxsîsîîs így 23 mg fe((3R,:5R)-3-i(7H-biiAsi«(2,3-s)lprtrtirtdisy4-?l)sssT5lne)-5-kislrxsxlgsperidrts-l'0)pixsp-2-eu-i-s>ni kap-amk fehér szilárd anyagként I.CMS (M*H) - 288,0. SH NMR(488 MHz, Ő ),?k*2,28 fut, 5 Ht 2.81-3.01 (as, i R) 3,33-3,65 (ki, 2 H) 5,76-3,9? (sa, 1 H) 4,00-4,22 (ni, 2 HJ 4,45-4,67 (ta, 1 H) 5,40-5,76 (ta, 1 H) 5,97-6,26 fen, 1 H) 6,46-6,70 (ta, 2 H) 6,78 (dd, >16,87, 19,5i Hz, I H) ?.O6 (t,,63,18 .Hz, Í HJ 8,06-8,25 ins, 1 H). őt példa: l-((3R)-2,2-Π1ηϊν01'607Η·ρίη?\ηΦ13φ--ΐ1|ρ1ηΒΐή4«ί-4-ί.0ηηΐ0θ)ρίρηΗΦο-Ι-01ρηϊρ-2-«η-1-οΐί^ î... ..kpes;......7?iLO>nz0;.áy .yinvingipjnOn-i-O.i-'ÿionLyH -ρφο(as.2'3:sljafes-nfeh'λ4λanna 4-ki»u ·'· -iôæsi-7H'psHeio[2,3-dipà2iaïdsa (212:sng 0,688 nwó), l-beasa-öm-dsratO t» venor ' vn«nt (?\ uv 0 ob’’· smnvlt, UH Λ-t ik?2 atl. :\8^ »unoH es n-BuOR-t φ 5 mh t-utrhnszO fembskoi snefegkefiük 1 iO’Ç-on egy <",/.4,.s" si \ ,4,-gsx'i < ‘s>:,\ assess s'ix-'.'i.i-v;' besesnen', .testek, es ,s nunnfekei Husii k-oo5e.tvg,'aü,’\.tl tis-otet S6k:iGirtnbiFhishsH< |2g arafty őtóőp,· 10-50% FAIséptástbas), így 140 sag (41,6%) N-Cl-besízü-Odl-xlimertlgipe-n.hi» s gi ' s,vp ή pnt-'i'spA ,äfe» sn-aä'.a 4 nnm fesporrt, LC. MS (MAI) 490,1, Φ.Ηρ%:.Ν-(%φΐ)ηηίό1ρφητΜ%3ηΠΑ;4ηζφ7Η-οθΓφο^ΦΑ^θΦ9θΦθΦ?.4?ηηΐ- 5 ntl FiOH-bssn felveti b %η? V , '<ni't<í'ii\ feu t i ,'í v 11 s oí 4*d-d)»a»»t«t»· un a % o, ' ' + ίί'Π » ,1 s t hoz 28 mg Od/C-t (5%, 500« víz), ezt-követöan.HOOONHU-t (64,4 tag, í ,02 nstaol) adtunk. A reake iái reflnxálás mellett snUesnannl. 21 .«ran at -'·, n\s% u'eioexet h.seunix '.mo,Animes-eklen e indsn es χ/nrtnk Λ se-ttlein baiOniéíSyifertnk, Λ martalékot DCM-ben feloldottuk, és vízzel mostak. A szerves réteget elválaszktöak, és tii«k f, > SS, \ >r>x,tv Sx ’d Ht p rein ’ ·. ptniOn ariixt'aos tCfedb (M AI) 490. i. 3x..ifiyés;...fe(2,XDknsOL5:H%rt:HF7H;Annig(2,/Jni3^rm«dfeA-Üiammafeâl?enO.Uyygfegrt;g-2-eg-l-on, N“i6,6-dstaettli>iperidttt-3-i?}-?-ktzii-?H-pirn5lo(2..3-d}pirinitdin-4-aaiai (70 mg, 8,18 sun» klomíormban (5 seil federt vidámhoz ΓΟΟΙ Λ i tt',1 ?4 tnl ηου,Ό adtunk. Az oldatot i)'t ea inaOrtuk, es · mi , HCO-fen felvert akrileil-kloridot (23,7 mg, 0,26 mtsol) adtunk hozzá, 30 per« elteltével telített NnllCö.·, (5 ítí3> adtunk boggá, és a feakfebefegyet 38 percen át kevertettük, A szerves réteget elválasztottuk, és feetöméftyífettük, így 80 tea 1 ,,1.ősért.- '-,i. '-to,p "H-pirrob'^,'-d ρ«ΐηι»3«η-4.·8ί«ηχιηθ7Ρίρ^κ’ιηΊ·'.ΗΗ<."ρ 7 >'ti i ·όι 8',pi-,tok *H Bft (400MHA CDCbl 6 6,38 is, Πφ. 8,00 (d, 2H), 7,41 (d, 1H). 7,22 (d, 2H), 6,26 (d. 1.HJ, 6,25-6,20 (m, 111), 6,07-6,62 ife, IH), 5,42-5,19 (na Hl). 5,04-5,02 (ssa 1H), 4,31-4,27 (m, 1H), 3,71-3,67 (at, ÍR), 3,38--3,25(ns, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,06--2.03 Cut, U{), 1,61-1,58 íaa 2H), l,4$id, 6H); mfe454,1 (MAR). 4.Jésifee_2lU;,HfelÜI£6írO?l^3:Á:4hafemdfe:4-ilfertíiw3:2J^irtíeOfesíy:5ÍdinH-ilgíg>p-2?ga-i.?<?rt. 1-~(2.2-<linugd-5Ai7-ί0Ζϊ1-7Η-ρ1ΐ·ί>1ί>(2,3χ6ΐ|ΐη·ίΐϊ5ΐ4ΐ0-4-!ί)ηηΐ5η<!)ρί|5η!'ί0ΐβ-I-il)prop-2-en-1 · c-sn (80m g, 0,17) tartalmasé -pálaékhá. ΊΉΓ-ί (3 all) sdlunfe, A makefeefegynt 0”C-rs .hötőttök, és t-BaOK-t (6,348 rnl, 0,3 tmaal) adtunk hosza. A jeges főidéi 1 őrs tnâlva eliávolítoituk, 1,5 érti elteltével 0,5 isd (0,5 nunol) további t-BuöK-i adtunk hozzá, és a reakdóeiegyet szobahöatéfsékíeten kevertettük. 2 óra nmlva a reakciói MRCl-e) (vizes) kvoscselták. és <ss elegyes ÖCM-et exissbálhik, A PCh-l lágisi szóéíioOak, és ss <4<(6s®sst eMvolfeattsk,. -így tsyefe feesaéket ksptssík, stwlyeí ksOpsstogtáisávsi tiskiliöitiJtsk (sgltikagél, MkOéé-iOCM), -így tso-k-(5-((?B--psrrolo|2,3-d}psrMSxsdsa-4'il)aasio<s)«2x2-<E{aets.lp}pmdîa-I41)prop-2-e«~i -ont kapmsrk. A racetaáfos ksrétss HFkt.'-\el cKsilssAï^iisik, p.-.s kei λϊχ «k ktpsussk. 6t s) példát k’naîîtsows' S; 3,2nsg, RT 3,27, *«/;:.299,9 (MsBÏ 61 h) példa; Eaaniioaser 2; 4,4 sag, RT 3,92, ta/z 299,8 3 2. példa: .t-t4-l|t3RE?',kkrUeslpsparidm“iMl|sssiaö|-7l4-pír'föÍöS2j3^d|pisÍíaÍdia~Ss-0)p»iöpéöötelÍ, * kjw ' <(H2i£bstÄMkSUlS£iiÄ \ \ 1 η o t !î H kb, 1 î x i ! t % ' s s,. ! ->< <î äs 'χ ps s * ' '8 p!s υ si S sîsïîs.o)- ptpvridbvl-karlxsxsiàfist (400 sag, 5,11 samol) Sariabaszô palackba Oi:C-oss ÇH>SO;Ci-i (O.lo ml, 1,33 sssasarl) es DfPSA-4 (0,9 ml, 3,32 másol) adfenk; Ä« efegyet.O’C-aa 30 pernea ketes^äl ksvetttsttäk,. saajd viADÜhl elegy-.-te Ontöttök. A rétegekéi elválasztottuk, és a szervessAimklmmAsí összegyiíjtííitílk ésszás'stostsskTNa-jSöéh Az > u< ',x uk tv 1 o’tuk a\< i- iE> χ x 'Ut >. > tt. ! stäsU u íons!3o\> Αί Ή- a o. k „ XI ρ seoal· s 1 sO a is\\a \ " a s kar , s m ' >0 mm kap,, ex , r <4\, ,s somA-mm L \shus v's, is κ 3 c 1 v,,n, '« 4 ref, 0" Nsci'x (RM4.rx-b«sü-3-^á-32-pniCíil'n53Fx<'a3»x'\i'eíib-"B'p3tTok'|2,3-dlpí}}aadn-i'4 ΐΓ'^5ΐ}5ίχΛρ,ρ?!ι dia 'S -k,ík'G\iks0s<,<z s..Mv tag, ; ,25 sasa·'!! <>MI'-s. (5 sssll es Nus.'X-s {303 asm r 3 asnsoll adtussl, A roakescole-gyet SOAi-őst 30 posőSíS át ReveneőtíR, ssasjd víZíétiMcetit ©légyre ősaShlsk. Á rétegeket -elválasztottak, és a szerves extraktunsoí összegyüjsöttstk, nsajd szárhotSnk (NajSO«). .-3.:-: oldószen eltávolíisatuk, így avers anyagot : kaptunk, atstesy krösnasograt’áiást kővetően tszihkagét, MeOB,-lX?M 0-3’>») (R butü-3-((5-(2-csaisrmtH)-•'?Hxáv»l<42,3-djpküaiíkí5'441g«:áía>)pípetssk»' I-kaítsósilátísl. (392 tag»· $5%) es»dsnéöye»ett 1..C/MS Cő-Híá; .,-1 Á.táldX.iRlMé^ <©) (R3-â§fO'battt-<34(S'{2'xàiStâiXit4)-?.H"pisvxs'iô[2,3'd]pÎnsaidà5-4-d)assas<5)pipes'id.ia-i-kiSî'fx)xik;tîot (302 sag. 0,8,2 tntnoi) íanatmazo palackba DCM-s <2 mi) és ÍFA-s (0,32 nsi) adtunk. Az elegyes szobshOsaérsdk letess keverieítOk 4 6tá?s át, és ss oláósssst eltávdUtotiak» így -nyers (R)-3»(4-(plp^ídls-3AiánSlaö^?H-pirrölo[2,2-d|-piráíáóirt-áOl)ptapáassisrs.tl kaptunk, -sasit további tsszsiiás nélkül hasKísáltoak fel, t-OMS (MA B j 2? 1,3. DC.M-ben (1,5 isit) felvett (R)--3»(4-<pii>eeldfe-3«itotia{S)-7.l-Tpita>lo(,l,.3-d]plrimáiia'--.S-sÍ)píppánaitBlt-(53 ssig, 0,20 ssiäsiöl) tartateazá-palackba ö°C-on DIFEA-t <0,(0 ml, 0,58 tssniol). ndmak: 30 per© eft©liével akrOoil-klotklöt (14,2 mg, 0,(57 snsnot}'adtunk hozzá, és a reákei-óelegyet- I. órán ái kevenetKik. A reakcióéi«-gyet: telítést 'NaB-CÖ^DCM «léggyel higííoötik, és a rétegeket eivsskssztottak, A .szerves A-teget összegyűjtöttük, szárítottuk (hOnSl'A) és -az-Oldószert' eltáwiítettufc, A nyers anyagot kmsnatográfíásan tissOAststsk (szilikagéí, h-leöll, DCM, 5 -8%), fgy (R). 3-{4 -(pipenáta-3·tlasnmo)-7H-psrcol«[2,3-dlpärisatdin-S-jlIpropfesniáilt <32 mg, ">"· > xtpmtsk f < \v, íM ff' fs wtst vUi\fH,, sSMMJ A0 o \.’o 1 >3 n,, i ( t«' ,X5 nr 3 t-b "O vsa, 2 Bí 2 82 j.os n£} í Bí .'θχ>,<„.? ,{n, « IB \oO-\s6 (ns, S (is XX 4,3 3 (sa, 3 iB >,3- 3,~5 <,m, I (1 ? 3,80-0,21 (so, 2 B) 6.58-0,8? <s«< 1 H) 6,9? is, í H) 7.94--8.18 h», I H) 11,4.2 (bt s. I i-í). ts.3, példa: VKJREd-U24FWdia-3>-Ha»3.las>>71Krptrr»l»|23-«d|pídmldi»‘-4*ll|amíao}p|pefiáfea-i-ltf-psop-2'<-«~i-ess. ( kökX„.-LiLl?sUx2^ A-crscm hidad phO te- , ' , íí'.s . 2. o í.'< Ί) At. , ' í . I,x 1 , s s ' 1 X' sx/ \ s η s sx, ' » s , , s\ i'k, 1 ' ss saex ΙΧΊ -ben (5 -ni) (élveit Í.Árddílór-lH-pijTöbHÍ^dlpttimídmt (2 g, 10,63 imsnl) $<ltO£ek> Amikor nz adagolás befejeződött, 24ttitaeîjlszibl)efoxbn«tibkleridot (2,45 ml. 13,83 tnmol) adtunk hozzá eseppenként, és » makciôele·· gyet (FC-on kevermttük. 1,5 őrs elteltével s reskclôelegyet vízzel és etsl-acmâttal bigitotpik. A rétegeket elvit·· iaazlottuk, és a szerves »xtraktam.Pt sópldatisl moslak, és .szárítottuk (NéjSnfe). A4 oldőszértvákuntiibas éltévé--Ütöttük, igy nyers anyagot kaptunk, amely kromatogralálási követően (szilíkagél, EtOAcéHex, 0-5%), 3,4 g • ' ' » \U \t x,v, '•Oh o·, ! K Π %’ g! !<. k>P ' 0 p' non «0 endm >c lyadék tormájában. LC'/MS 518,(1. A....ku%k.xK5JvbJMlké-t% ·Μ·?ΐ· "* bjnrtolpU^Vdjpu'umdmU.djímu· tsithaUkilúülkAíltíiCáiUl A-t-dikior·?<-(.(2-(ir,mcnhíítd !<.'ϊ"\Οί?η'ίΟ! ' 11 ·ρ«ndnp,· dlpnnnn.hu (2.<5 g S mtnol) .udmiansdbau (100 -nil) felveti -kevert tskOOéhox (.B)4prt>b»tik3»amiinoptt>pddin.-.l.^t^mtllátet· (1,79 g, 8,95 mmol) ésDlPEA-t (7,80 ml,44,7? mii admek. Areakcíőelegyet 80sC'pn 16 órását melegitertők. Miután a TLC a raakcii) hefeiezötiésél jelezte el nem reagált SM-nytstsokkal, a ayers »legyet vákuumban hetómőuytiei -lük, és GötnbtPlaslt® krötnatógrábával ítatitöímk (0-38% atlbsoatápijosés alkalmazásával), igy 2,5 g (58%· t •(.R)4.ere’:buti£-3'4(2».klór-7A(2-:(tríme'tilezíld)etPZi)metil)-7.lí*pírrólop,3-djpbimidm'4-<jl)am'mP)pipertdm-l" -karhoxtisiot kaptunk szintele» ragadós sAsárd -anyag tormájában. LC/MS (M Ml) 482,4. msdln-4-íl)ammp)píj3prídip--l-karboso^i (R)-te«.'butil-3-((2'k)ór-7--((2-(lrimetilsztÍll)e.toxí)meílÍ>-7H~pi'rmln· [2,2~á]pírl.mídín>4--}i)ammp)pipertdm--i-karboxilát 11,4 g, 2,90 mmol) dloxánhan (30 tol) felvett, kevert oldatá~ %>z pírídtö-3-smiöi (214 mg, 2,24 mmol), CsCCA-i (2,36 g, 7.26 mami) és XaaipboM (6? mg, 0,116 tntnol) adtunk, A reakcíöelegyet, argon felszító. áramoltatásával gázmemeskettílk 30 perce® keresztül. PífeiöbsOs-t (52 mg, 0,058 mmol) adtunk a rea&amp;oióelegybez, amit ezután meleglfetiők 150-C-on egy lezárt esőben lő -órán át. Miután a Ttö (40% BtöAc hexánban) azt jelezte, begy a reakció befejeződöd, a reake-lőe-legyet- Celite<-n fee-resztül szörtök,. és etil-acetáttal mostuk, A -szörletet. vákuumban befemásyíteti’ík és :Combiflaab> kromátográ-Óéval tisztítottuk (0-802¾ Etil-aeetáVHex'án alkalmazásával), így 1,3 g (8VO ,O)-teäu-btäti03-(t2-(p3Odlß-3--ilamlao>?-((2'';(trímetiÍ8zililjetexi>metil)-?H"pirtölo|2,3-d|pirtmtdin-4-ií)amtno'p»perídm“í-karlx'\datot kap.· tünk piszkoslehér színű szilárd anyagként, LC/MS (M-Hd) 540,2. (Rj-tezc-butil- -34í2-ípsridtn-3-itammo.}“7-{{2-{tiimetilszilt! .ietox3)rneid)-7i-i-pirrok>(2,5-d'jp«'i53'udtn-4-d)iindr!n)p3perklln-l--ktn'boohií t.n;0 ..mg. ('.'•'ό n<n,Vt 1 CM-ben 15 tnl) felveti kevert oldatához TFA-.-1 ..adtunk (S ml) eseppenként 0'C-oti, A reakmóelegyet szobahőmérsékleten 2 érán át kevsrtertük. Mintán a TLC (502<> £tÖAc hexánban) azt jelezte, bogy a reakció ^befejeződött» <s.maketóelegyet csökkenteti. nyomáson hetiknénytieií&amp;k,. A nyom anyagét feioitioduíik metanolban tő ml ! és eidéudiasnmt (0,5 ml) adtunk hozzá eseppenként OC-on. Az eiegvet szoba-hőoiéf'sék leien 2 órán át kevertetiük. A reaketóeiegyet betőménytietiöks és DCM és -víz közölt megosztottuk, A szerx's remget en.d,; vti'Unk. e\ ·η 'el, *c'»Máltái »'»óstul., \u Si Ο ΟΊοΡ \.ο',η·ιηίί0 -s hetnmenoxUuk, rgv 210 mg. 100%) (R>N4-(pipetidát>3-ll)-N2-^?íridins3-il)~?H-pbrelö[2,3‘d'jpitimidim2,4”dlamin.l kaptunk barna ragadós szilárd mtyag .-tormájában, LCZMS (M4-H) 210,4.
5. Lépés... (R). l-(2~ii;OiEiridm^34l;mn?-a)^H-p)rK!k!{2,3.?dIpniänrd!n-441)a?nino)piptyidAp-l.:ilipt;ypr2-:00.,1-00- (Β.ΗΜ4·(ρίο(ρο«01&amp;·ί341)-Ν'2-(ρ1πό1η-3-ί1)·?ΐϊ-ρίττ8ΐο['2,3^ρίΤΐη}ίάάνί2.,4-0ΐη{η1η (210 mg, 0,679 •innod Ik % n<n nfe tehut .«ser <ldítaí..u Π1Π k-< !,>,'% «1 2 04 «mob e\ akdleli-kleíid (0,00 ml, 0,74'? mmol) adtunk 0cC-on. A makelóeíegyet 30 percen át OAJ-on kevertetiük. Miután a T1X 152¾ MeOH DCM-Oed) azt :(bogy a mgkeiö béiéiezédôn, a feakc-íóglegyet DCM/viz éleggÿéi higitbiütk· A sZétvés gsüakíáraokáí elválészioObk, % vted, sóoMisíáí raostuk, sSiaybOh folbit szárffottnk és vákmtnthrax kétdöseuyh iebük. A nyers anyagos Cojnbíflash^· slkalraatíísával kronjaksgràflâsan hsstikranii (0-3% MeOH/DCM eisgyel: iraszukiovg) ezt kövelőeri éto-pèîAtobâi eidbmsOitkirt így 38- sag (16%) ()()-1-(3-i(2-(girtd)sr'3-dá5hrab)-7H-• ·><! ο ' ' ? m” <d ’ ' > ’ι^ ipgersdsj ί ’ψ ο’ > η I '( \ ο <Ί, η k< <.% - ra radrad τ „ ’ ként ‘Η NMR (400ΜΗζ, DMSO-tU) δ 13,07 (Ira ÏHh 8,89-8,86 int 2Ηλ 8.32-8,23 (ra, IHk 8.Ö0-8.01 ira, IHk 7,1.9-7,17 (nt (Η), 6,83-6,61 (at 10), 9,90-9,60 ira, IR), M? (feb 1Ή), 9,1:5-8,99 ira, Uî>, .8,72-8R7 -ira, IR), 4,55-455 (at 2Hs, 4,10-5,90 (IH), 3,21-5,60<t«, 51)}, 5,70-1,92 (ra 1H), 1.90-1,85 ira, IR), 1,75-1.32 (ni, 2Hg ra&amp; 304,2 (Mi-H). 64, példát i«|(3S>4RH“Ä^t'^3^7HepUzeio|2s3-'d|pk>itMäfo.~4-iaam)ae)plperidto«.l--Ö'|pr»{h2-»es.--l-en)-(raoclszb. '1,..lépés;..trac.-Bnttl-5,9-bihldrtjp)rMhi-- i(2)33--kart>e?i;ilá(, Roc-sidikkkkt (6:1,4 «4, 36?,? eel) -«dttînk l.,5,5,6-(esssihkiropirldin (52 g, 505 tntsol} 10% R«sCQ$-ba» (74,8 ml) felvett kevert oldatához 0:íC-cra. A rekk-cíóeíegyci i éra-ra át :9'R?--oa , maid 3 ónra, ói, szobaijönteradkfete«. kevertedök, Tcbieiert NaC) oidsmt íidinok a rcakeideiegybca, ás a vizes elegye! dletil-ésead exttaháltuk. A szerves réteget szántottuk (NíhSO^), és ixabraé-nyítettök, így lete-hustkS.é-diljjdropíddi&amp;'KSHj-karboxílátot (39,6 g, 81,8 %} kaptunk halványsárga folyadék formájában, TLC rendszer: 765 -- 0,5 (59% etil-aeeiát fcrac'c'ra-kerban). ')) NM'R (400MHz, 13h)b(>'dö) 8 5,75-5.85 (ra. 1R), 5,6-5,72 (ra. 111), 3,8 (4, 2H>, 3,6 u t .h' 2 5 (d,.211), 1,4 (s, 9H). GCMS: (rará) - 82,2 (M-t -Boe>9; (Tisztaság; 87,95%). 2ι...1§ρέΐΐ;..λ§π?.τΒ«.4Ϊ1...2.-.0Μ-3.?^^.ΐ£8!ίΙ,(ί4χ1ι.93^δβ?^β-3.·:^£^»χΐ1δ1· Nániunvbidrogén-karbonátot' (29 g, >4t<,J mmo'ó raktokravík-iekivn ;ex-6u?,l-5.'; d'.hídíogni<kn-i-;3í{í-kra8n\íui i?ü " g ?u< 5 tnmoíl 1%'M-ben (871, raí) faiven okíitíkhnz O’’G-οη. at-KIdrperfceszoesawi <78 g, 454,9 raran'i) adtunk hozzá ezután részietekben (b'C-c-n, és kevetiettök 2 brátt át «gyaueaen a hőmérsékleteit msjd SKüixihOmerséiüeten tovább) 2 árat« át Az okihatatian anyagot kiszűrtök, és; a szürleíei viszel mostuk, szártiomtk (N&amp;jSOR és bekiméuyitetihk, A «járadékos osefopkranjajogxáfíával tiszdtoHuk wlikagélen (19Ö-29S) racsb), eluálószerként Íö% edi-acesáv'peirótetu»--átér elegye) ijassnálya, így ieie-íraií) 7-i>xIra3--azahi<üklo(4(i ,9}hen--ia«e-3-ka?bossinioi (29,55 g, 69 %) kaptunk halványsárga folyadék formájában. T1..C jenészer: 8.1' -- 0,3 (30% Eüi-aeetát petróleum-éter be:«!, !h rmr (300MHz, DMSO-ik) b 3,7 0, 2H), 3,95-3.-45 (átfedő jelek. 4Hí, 1,7-2,0 (m, 2R), !,4 (s, 91%, GCMS: (m/x) 199,2 (ki-e): (Tisztaság: 9830), 3.....lépes .ie.n;.Ts«;k4.-sc%ra3:%5r<ra.raraartdsra(;.k3tbns.d;h...e;,....rara;by)i)?4ni4:4o??kiiidrayynn<:)34u't.).·.' vgMhssíiÓk iere-hutíl ^-oxa^-azabfolklojd.Hölheptán-J-karboxjtót (29 g, 145,7 raraol) 1,4-dmxánban (496 ml) felvett oldatához vizet <81 rali és náfnum-aztáot (13,8 g, 212.7 raraoli adtunk szobahoraérsékieíaa, és a kapott elegyet 110%?-οη 12 órás át mdegiteüak, Miután szobahótnérsékletre ijütöttük, vizel adtunk a reskeióelegyhez, és a kapott· vizes «legyet otil-acetsitid extraháltuk. A szerves exuaktumakát .szárítottuk í"NaiSO<), szűrtük, és hekimésjyíteűűk. A nyers terméket oszlopkfomatopráfiásan tisztítottuk »zÓsgéien ()00-200 taeshj grsdietjs aiáeiévs! 10%-20% <«:il-aeetá.tkraü<iíeii.ra.-eier elegy alkabnazásávuk így ierá"batiM-azido-S-hidroxipiperidin-i--karbox-ilá-töt (16,9 g) kaptunk-.halványsárga folyadék fórraájáb;m, és tes»-hatlÍ-3-azido-4-)jidroa)p)pettdín-l- b’u’ü (i i ä ik ’< ·.<- 9 -•ra-mraanyn < \\ »fb’< !’«'< ! ,v <od ,u i\S i. - -aoesátípetrókrara-éta? elegy). tere-hattM’azidO'S-Wdrozípiperjáfo- i-bníraxhái: !H NM&amp; .('3öOMHz, (JMSQ-dH 6 5,55 (d, 1H), 3,9 (dit 111),3,8 (Μ 1Η), :μ>. 145 (iS, 1.Η), 2;2BJ5 B«, ülk 2,65-2,65 (be Bly 2,5-2.65 (hx, ÜB, 1.2 gib, 111), -X ', "'Ü ! i < Y'\ < , ' Ϊ , , , '' 'Λ -, ! $ S'i i\ (g '«4 ' ö P,tu1« Λ V , \ , , ' , ! ks h«. \ S1 B \MK. k«'\’ , >V\K' ,,' ' >..>? «j, , B ' 3"B'u h< t« « ' « 'B ' >B ü) < ' 'm,, gmi« «:. .7' 1 1 > -i,85(ax I) * ( f' < ''B ‘ ) 1 Vüibü « ' 0\
Osg&amp;kJA X W% P3C--Í B g) adöatk töszle- tekben tere-batil-d-ss.Kî<Rî--LI--îî.t53t<JXipîperî<àîî3--l -Harbi>siiâÎ (23 g. 183 «xtael) xaeeamlbtax (200 ml) felvett oldató-hím 45 peré alab aitmgéaiibîtaszîénibâîî. A kapott elegyët 3.2 ótóő ái kevertettSk lödreg6x;b<t31öö-ay<«;oÄs alait «. k'.\ ·, ,< Bis\ 1 «as s» si'« a xaesaatshax xaesata. A s » < t \ a '»« sua, «s s xivers imy&amp;goi lelohlottak IXÜdüxm, és CelheBt-s ketesztiO ajrssziiüdk a sxi&amp;xadék Fil. eltaveliissä éxdekébext, A sziit·-k'fôi beiiaííényásitók. Így riic-CdS.dSHeîc baiiM-mnùxa.BlüdniXïpipeâ'idia-b karboxmtm· t Í 1,5 g, 75%) kag-Staxk sárga szlíitpkimt, TI.C mtsdszer: Rí;:: 0,3 .(10% MeOl-I 1Χ)Α1->«»). !lt B84R. (406Μ11χ, DMSO-df.) δ 4,0--;· I tbî S, ÜB ' t.îî-5 0 «ÜB, ?,45-2X5 (ai, ÜB, 2.m>ü $a <l>r, BB. 2,5<2 -G txa, IfB 3A0ü,SP tmedsg- f'PK.MD.l -t'î (x-üBB 1 s'Ma tvt Ί 2i\l'\\3 IB-, t Hs <·««.',ly 'MÜ"ü -k&amp;r5v\thil sa<~«'5,4^üms\'-^tâî-4-.mmie--J-hakexipS|V"sdiS-lA,âdax\B,âtût ghXi tag, 2,13 onnoi) tartalmaz«.' .palackba ii-betsaeàt B mü, 2,4-àmkxr-B-l parA« ? '-<üpa «mdmt t-P»' a»g, 2 15 omiot) v- UlPl Att'm, tO mmal) aöagellrmk. Az «legyet 93'BI-ea egy éüzakást st melegítettek. A reskslôelegyet BOAe/sóöldst eiegyre ösieíikBés s iötegeket elválasztottak, A mms ex&amp;akttoaöt sóöklattsi öiesíak, szántottak (XíoSíü) és az aldöszert ékévöiltöttak, igy áyers terméket kapáink., axaely kroaxatögtófálási köpette (szllskagél, EtCtAel Bép-als) rae-i 3S,4S)-t»rc*butíl-3-((2-kl<>r-?H-paroÍi>(2,3'djptrinöd{ö»44Í)aöiíöó.B44tidfö'ki^íFtóddib‘B-kaíböXilátőt (549 mg, 704«) ««'edisäsyezeh:, Id/éklS (MlB) 362 t B XBí.R (400 MHz, CBüB) o 1,10 1 ,72 (m, 10 1-1) 3,95 --5/11.(01, 1 11) 2,74-3,19 .fai, 2 11) 3,59-4,37 (ta, 4 Ül 1 B) 5,20 íbrs, 1 1-1) 6,62-35)7 (οχ, 1 B) 10,82 (bt. s. 111). 5,......leges xa, B\-üC «sA maxi > -,«, kh't-'üi garok) ' ' A^giran-dni-1 ·η)\«υΗ\·ί'4 ne tmsvl'urod) ^.dM^iidilfcÀrKlIîfetiXÂlâl· i'tie-(5S:48i-iete'ba£d'3-((2"klt3e-7B:-plnolo(2,3-á:|pítmiidiá-4-sÍ)amlíiö)m-hldröslpí-perídlsi'-l-katbozdát (0,4 g, 1,09 mmol) tolóéiba« (h ttd) lelvett elegyéhez 4-skrofeeazeessivst (0,254 g, L52 •snmol) és triléallfeszSa (0,461 g. 1,74 mami)) adtutóc Az «legyet aiittigèsael gszzaentesltettäk, és egy zepta tetővel elkltott fiolába.stóriaL 1JBAÍM (0,315 ml, 1,74 mami) adtunk hozzá csqjpedkdöt a saaszpenzidfaoss. Az· összes zztkizd anyag fidöidoituk, és az «legyet szohiâiôîaszsékieten kevertettOk 4 órán át. Az «legyet so&amp;idat és etil-steetát között megosztetmk. A rétegeket elüttósztöiítik, és a szerzés fázist ΓΝ BCBdel mostak, telített náöd-iíix-ídilAígéa-katboaáStal, műd sössldsiiel xtxtsttík. A szerves fázist vlzötetkes míígttézlritmsZidfíd lelett szârkoB tak, és ésökkeatétt ayisttési!» hieOtaeaylietiuk, A. tastádékot kröajsíögfáS.kstía tisztítottak (szötkágél, IBOABBepaht), így tae-(.l5,4R)-terc-Ixaxl-,3•((2-4dór-71í'P«Toío[2,3-d)pjá’ai<lin-4-d)t5K}ino)-4-((4“aitfobeaZö« 13)osl)(apefidlxi--l -k;trl>i>xil4lot (409,5 mg, 8236) kapntnk,. 1..C7MS (ABB) 53 2,2. L,JàlBk...5âBÜΑόΕ,ΒΑAxbtmBl«J' Mm üt gdroio(2,.3;;dg,jniaidkl·l~jtoÜÖ2H^Äasjßig«böd; .-kiltiïp.KÜâ.l· (3S,4R)-ief<:-fcíitsl-3-((2-klót'-73Bpirí'ak>t2,3-<ÍJpirixaltlía-4-d)íia'tixio'!-4-((4-iiia'abesiz<iíl)í>.ii)píperi-«a l\i’bxo«> ,«s <*'«' »>«x«> í <- («5 í « g\ a X >t dí<?\ mi \ t^\t'k 'ta 3M oi«s«S ao-tiptk. Az «legyet 50®!/'-όρ 3 ófáa ét iftélegltetták, és séöidadBtÖSá elegyte patötiók, A i'éiégeket elválasztotok, , ,x >\/<! kU-'' ' 3 \<s sXíRiluk \ "λ mIj -.'X t' uaim.x, xadatial ttiöStnk, risùeptes rnaanéziusi-SzsOdí feletl pzáríttstruk, és csökkentett «yotnasö« hôdhnéïsyheâiük, (gy hyëpr .uvupothatunk am<Kétkrennt«\»,stkt^ ut>s\ mmml, ts,tt»k,tyei HO\t Ikp A i<\l\; m\ t.H 4retR».«u. -butil-3-{(2-kiór-7H-pirrolof2,3-djptrimidin-4-ji)anánű)-4-bidroxipiíteritlí»-i - kmboxdáíot {183 mg, S %) kap-mák, LCZM'S (M-éR) 368,2. 'R M (400 ARfc GHCk) § 1,374,49 íp),40 R) 1404,88 (ps, 3 0)4,(44,90 v»». H u 4 4 gs <n- 1 lb M' (K s, Itp- Ά nsJ 14 \A re 5 tt) <1 5? <ht *. 1 Hl hJépespKac-Q.SJK^ u A'» 44 :<p Km' 1 iV? kk<, 41 premie;,' 1 d|pi' reAm Ί illan »rot 1 imkorepre, udn. l'k^»tx'\tt«t {0,1826 g) etsnolban jelvett (2 snl) sfcgyéitez el&amp;lohexéai (2 mi) ës metanolban (Î ml) feke« 1,2$ M HCl-t adtunk. Az elegyet nitrogésmyomás alá helyeztük, és IO'14AV'C-t adtunk hozzá, majd reílaxáituk egy éjszakás
Mi p 4' iom< ! « \ietn. hu c Λ ; 4 Okíu u 4 re »u ->✓,,, re re, » < u e et l e η» v v. re sk így rae-(3S.4Rj-3-((5’H-pim>loí.2.3-d}pírimidiH-4-il)a}ninoip}pet}ditt-4OÍt (ISO tng, 98%) kaptunk. LC/MS (MÁI) 2344,41 NMR (400 MHz. § 1,89-2.20 Ha, 3 H) 3,03-3,22 (m, I H) 146443 (m, 2 H) 4,12-4,28 (m. I R) 4,81-4,73 Rá, I H) 7,02 (br s, 1 H) ?,36 (br s, I Hj 8,38 (bt s, I H). 2reRp«8klHíre4;_ti3Srií44ji2H?.parelöt244jpínmtdm4-iiAambmk4?hidrns;pípendin-rei0pífip;2ren?.l·: -on. rae'<3S.4Rj-3-((?H-pirrolo(2.3'dlpirtmidnt-4'jl)ami»o)piperidm'4-ol (75 mg. 0,2.4 mmol) DCM-ben 07. «χ|) és aeetositrilhen (2 ml) felvett elegyêfeez NMM-t 10,083 ml, 0,73 mmol) adtunk. Äz elegyel jeges fürdőben 10 P J\v 's tt km ittuk smlpr ,ι x o \L· n » i' nt ' 14 rmaoiri ΙΧ,Μ-nen ttta n«) reivert ordatat nature hezXt «seppenkert 10 pere arett .-V eh-gvct 03 -cn 14 iss.-m u« Levernmik. OMb-t 4 mit adeank ho-z/à re» a re.skeun-legsei s.olMhOmepekk'teu 1 <m ät kevenettük. Λζ «legyet csökkentett nyomáson betôményitsttdk·, és « mm.ídA.re, Rí* tikit. .PUdm.irere.ivaí nszsita-mk, tgy me4-((3S,4R)-3~p;7H-ptrrolo[2.3-d|ptr£5nidin-4-il)-amrerel u t»:4u't»p',pe{fU n-1 itlpivp' 2-en -t -ont (7,1 mg) kaprunk, LC/MS {M»H) 388.18, 65. példa, Rae-1 •{{3H,5Rl'3’«7H-plteolo|23'd|p»rlmi<jin~4O)SKítoe)-5-me«lpípend58445jptop-2--eö-j~«n, kp«.- Rik \ j'R >R) ' Vempip pm < ) ti pvr4, »ä'X’At on 1 nun 1 s/.i> , t’m re tjkkKí 04 s, ! ,,(\) mg» ,'4,'sn'lm sk »'«n-tgei »iwnres Önti (/’ híuebvn »,n Ah ’RlbnuA * i {' kk ' Ή •pîm4ôi2,3-4jpmmkt«î44â)3ahn<4-S"îneldp45eràlÙ5"l karboxslât tkiad M, példa, 5. tépés, mc-tmasz, 550 mg, 1,393 mmol 5 MeOK/TRF-feen (30 tnl/10 ml) felve« oldatát adtunk hozzá, és s kapott «legyet 4ÖcC-oa melegítettük 50 psi bídrogénnyomás alatt 3 napon keresztül, Az iX'MS jelezte, hogy- a reakció befejeződő«, A reakció·' «legyet szűrtök, és a szörbiepényt MeOH-vai mostuk. Az Összegyűjtött szürletet hepárokuk, Így rac-N-i'4\ ">R> \ um ípi ' '5 dn t-4) "H ruttvlv 2 -e pt s'4n4 ,mn t, - - ηη*-’ ·-* 4n<„ toe '4 kapunk τ ' szín szilárd anyag tormájában 2,...l«pes:..Rae4XÜE4iy4XCMiÄ m K 4í S'-6~ímml«re-mo’!l· ·1 1 ),,»!'><< t d pi t"u u Istmjl »<í Ί''«\»ι1Η ν' telsvit t,7> nü> vkintnbo,' nhreti \».ί"* battit», ι (t'' mH e\ akrtk-iiAlmnlo» 4 54 me, Ι,Ά min,ü, IJ ekt 1 ,,}, u'\t », ci ' cm mu X *> t tlCJl. Ά XK-ui t 11 a > e c ic '<re\ » eiwto Pe»^ie<»v»tt \ îv,'te<",, » <.» ,4>,n uni big.'oeèïk -, - t t<? 4 ,n , '•nahaîtaL -ul 2i V ossugMurot: si'ii’n-t ιτ,χ K K» >4 <.k>6 \,,» utî>Λ Ltom nimmt \ snaamk^ dash mzioph '»meremA mu tisztítottak. (EtOAo: MeOl-l ’ .10:1), (gy raC''l-{(3R,5R)4-(t.?i-l-phzoloi2:3-djpirimädin-4'il)inaünol-5-.«3eäjlpi-peridin-Ι··ίι}ρι.'ορ··2·«η· l-ori (221 .mg, 50 %) kapttmk fehér szilárd anyagként Ή NMR (400MHz, DMSO-d«) Ô t'.ié (>u í,, 1H1 84e854uc IHt ',, 4'!4 ptt, 314, ,",8*vid J iC ·<· 8 B., litt, o ><> ,·ρί»η, IHl n « ;?·iο. s. mou un, adu id, >i?,8 w nu W «i. n-17,i Hz, uu B >a(s 11?.. ih>, $35 b »0,5 Bé, B>, 4,47-4,20 Os, 1 H), 4,04-3 ,84 lm, M), 3,61-3,37 M. 2H), 2,88-2,75 » IB), 2,15 {fer s, 1H)S S n-M » IB), 1,71-1,53 üs· IH), ö,»ö,88 M> 7B). LC/MS {Mi<) 284,9. 66« példa, (Κ)-ΗΛ-(Ϊ.Η.^-^β·^Ιρ1ΗόΙ»'·3-0>7Η“Ρ>ίίϊΓ«}βΙ.23;·^1Ρ*ϊ'·^^5»*·Ι-»0^8»βν>ρίΙρ«ί?^»'ΜΗ' prépB-etoI.-ms,, A 23-40. példákban BOtsBmméfcokkal aznnm.módon előállítva.· I V MS ,'3u il) DU. 67, példa, l'(S--{(7BBBn'MiíBA-<lÍplD^ldl8'4''il)amlsiO3-2,2-dímetílpíix;rldsa-l-sl)ptop-2-i'8'U6i3, A ’ xk’Rn :'U inxs a-, o i sbiîhîn V·. v ι\ιί!μ^ι\ s 68, példa, N({2.B.,SO)-8-{(?H-Fifröiid.2<3-«MpsräntUlln-4-41)iimiu<i)'3-me(tlpsporld.la"l'll)ps-op-2"e£i"l- -ο». Az S. példa, 7. lépésében leírtakkal azonos módos előállítva. 1. esóes Ή NMR ρΙΟΟΜΉζ, DMSu-d.$) δ s s'> ui MN«, ' r υ ;n -! dd ' hü smi, h* ' d s ,?b »< <' '1 m n ' <'s •d, »8 Hz. 1H), 6,10 idd. >2.1. 16,7 Hz, IH). 5,72-5,61 (m. IH), 4,81 (brs, 0,511$, 4,56 td, »0,3 Hz, 0,5Hi, 4.3? fbt », 0,5H). 4,20-3,95 (», l,5Hi, 2.96 (t, >11,9. 19 Bx„ 0,5H). 2,60 ft, »2,0 Hz, Q,5H>, 1.92-1,59 íjn, 4M, 1.30-1,0? im, 3Bk 19 H's obs; 19 exp. LOMS (M-UU 286,2 vagy - k;}» M.34 (ο -» 0,6, MeOHî. 69, példa; Í-f5-fí7H-Rlrrolo|2,3-dÍp5rh»ldin-4-ll)aiKl«<f)-2-{5iidr«xs8íetil$plpenáln“l-íl)prup-2“ett-Í-«ís, A 7. példa szerint előállítva, kivéve a diaszteremnerek vagy enandotneíek elválasztását. f < MM W11 s 30 3,2. 1 » a,: 52. példái. "fi,, -Ms 72, példák; 71), példa: (8 )-1 · 13-((714- F«:f>;íl»12'0'dh>0'Í8ddhi-4AUasú.fi<i)- 3 'ioelilpipes idl« - Î- IDprup-X-en· 1 -««< 71. példa: M«Bt7lM?tml6f2,M.lplnmMá»MÖ}as8S»>3-i8edlplpeHdi8-l 'ü}pr«p~X-e8-Í -un. 72, példa: fR)-l-f3-i<7H-pírrul«I2«>d|piríaííttíM4|)amlnoy3-i«etllpipendln-l-l.l)prop-2-eK-Boö, ,U..Ä82,..l.’WS6BßiMzXÄÖ^ÄÄ»ÄxXäÄÄ^äl^· l-terç-bsttl-3-ntetil pipe td « 1 < tb karhoxdat < 15 s, 0 <\< mok ΓΗ1 -bon tclvett.t2.6t) œh okkoAtR'.* 1 11MÍN « C'-t.-t m·, ) 0"4 m< 1« «-dtu íc esep-peakésti ~65U-m5, N2-védeDm alatt, A <. sktuskvts -M f >« ο r* át \e, κη«κ Melt < » t'i' $ tuol) adtunk 'hpxssá. eseppööként. A kapott oldat -bö^C-on. 2 óeán.át> és szubahótsérséklőten I ow at ke' e te; tök A kapod tíldsiol kveííesoltiik telítőd BBA-'í-sl (vizes) (200 sál). A szerves réteget elválásztttttuk. «s a ' íc,» Bust M t itl set t?’!<' ad x2í exírahaltuk Az.összegyűjtőit -menm u-tegtku «vutuktl ovvouk \,i Vt4 rulu« szárítottuk és szárazra pároltuk, így Mere-btttti-S-metíR-sttetdptperídia-M-dikorboxllátot d'Mi.’, Ide o kaptuvk οι.,: >' o', nt it \M0 ,4ís<Altk' PsíMMk) 6 A'n - M iB2-í 4" <n ' ? Γ ? s <4 i U s I t}3 .kivid, ,1-12,30 Hz. 2 11) 3.42 fbr s, 1 H) 3,61 (br s. 3 Hí 3,82 (hrs. 1 íl). N» I a rt\> k M \ ' Uv r J 4' >n ) 1 t >» ·> ihi t -met ' i-„idő pus ' η - Ok í » d'i J x m > Pt'6' noUsHOiílm' > d.s 1 svM il < t n r 0,186 mól) .adtunk szobahőmérsékleten,. Ä« ««legyet vissaslblyatás kőxbés- melegliettök ?δ%Αορ 6 ódm át. Mlp-iass a 1132 tpetrole«rt}-eter.<htuAo« 4;t. iosldal tWistn azt «ίρμ. íve- t knsduhH savóé Jmgyo; ,» ok-'s<i számra pároltuk. A tnaradékot vízzel hígítottuk ( 300 mik majd MTSE-vel exti'aháliuk (100 ml s. 2). A szerves raxtsokat nem használtuk, A kapót: t«\ ma^et pl! t ukUc ,a\ nooouus« iM tl< I ,d p ;.'<»), majd \t fin --vei kötszer extrastouk. Az-ossiMt tott s<.\ d,,« . -,o< k u t t\<s jk \ M mlmt < a tou\ sA i< » sjí.sji x ! t\ i hu 3 jRid η ,'iV"d'n i Bt! i> s' ív \t«'’ '3») vJ.Ai'l í'íí'í szilárd: anyagként t kp.- <e.s Hűid ' mm ,u'ü>' ' »-„»ip"Mm 1 kmboxiist 1 -eo- btm. s metd 3 i.-eid,'i;\u d-o t t sh»'ovd'i t ' 9 \ ,'4 ' y y,sp mentes t, k " !uu m*' ml' k'.'s'o vdoámtm,' B Kir.' ntl 3-t ' «<η>,ι'>, ÜPPA'-l (ό öd» 37 ΡΡόοΙ) oOsook sssgypsoskPig ypSbsdHissóssPkspipss. A rssoksiOssiggyps tóiAAshíOtósPkbsgo >ö Ρ«Λ tó ketótóhík» aggd vixazatóíytótó kögbop OCA Cass 2 sogp 3 sOPigghpOSk. A SPgkPtóipgygí. jogsss visse "t \ ' ' 's Y 3' a vUv'K V \ \ V \ '' '-. s\s PU s s's CtvVVKXk θΌ ',*' Μ spásisssSOsk (K^B0«K H psboiOsk, így SPSsPOOSiiA'SKssPlssosos'A'SOPiiipss^isho-U'ApätASslPisO (33 gy 100%) kapósok sargo okg XbtóStóóbPOj oshPlysks} kósspikoA} iéptóbsst htósHa sipikdi bsssspáiOsPk (só. ^,<j^tóJéSfe;;ltótó«Stós;;Ass^gptód^tóÁ;:tóteUM· isse-besdH-izsscosass-o-g-soaPipipprsdpsoi' kasiwsbg Çhib g, 24sS4 sóstói) Ttótóö (WÔ sssi} któpd sskigiátós 3M AoCdiX (visas) (HO ősi) adóotó A ksgsosi oldató stóbtótósásstólstós Pgy éitóakóo Á tóíPÖPssp kovtósOdk< A TiX tó: sspsiátó» hagy a tótó íontók kdptódOA A retótótóiegytó pitól tótó sávápytótó 1M HChtól (vizes), .msyd MTBItóei gyssoboh ,, s ·. " ' '' \s^ ''' a< stó's'tótó \\Λ\<ΐ \ \' > si?i' !x ' \ vsíis,»í»' Mtótóstós ''' 'UCW'sr s,\ <\0„tótsA v) ' «»\v \ s'ss.s " Vs\>" \s>\ 'k's Sxn'id í S SO< s;s,\ spsitA' pH aipsésstó, MaHCy taiöd stótótó ás Äm ptódiok, így ters-badW-^msöe^a^blpitiérfáb'-H -karhazdátst (3,7 g, 3d?i>} Hipsossk sziotóoss ébj tóosajábsop arad a kbvstószb lépésben további batóW néikbl hnsznétek. M !H AMR (4(3 MHz, CHCh) « d i ,00 A, 3 R) 1 37 -1 tó <«Μ Hl któ A, tó H) î 33 4 A3 (so, 2 Utó PA è Sí' fa;, P H). 2.......ΗΗ>;.......ίΡΛΜΒ3»Ι3::ο«ό}34(7ορΑ}3Η:ρ!ίρ3ρ(2»2Η(ρΗοχΐί}Η3ιΟ^ΡίΡθρ3ριρρ|Μ3ι:ΑρΗρΧΐ3:. l3ss'4'lotd3soobo>3'-osothpspestóO'Ctóds'yid<o,o (73 g, HJtó uoooU es sps\'-bauiktótó«o3“3W0Spippri' dso-l -tefeiSSÄet (2 3 g, i2,7 sosossi} tóvaOsshik idOAAoo egy éjszakén ét Mtó-tén a Á1C tó stóhOio, begy s sesft~isoí0''0'.pi5:0sP>'3-'jssss}}pípó;"íSÍssp'i^tós'itóHtó aiiogÿsàO, o aíegyoi PCMtó hsgitóbsk (bő soi), A Í>CM (agist tóissot tódiCQrPsl (vizes) tó sóokbntó o-esosL sossd stóítós pároltuk, sgy oyess terméket kaptunk, amelyet ksoosafesgPdlpvssl tóXitóStók Ázslikpgdl, ÉI-OÁe/petrétebtó-tóer, S-40%), spy ioso~ku0i-34oed}.3U(7'-ksg.so7H-· 'pssstóHSJoi ipiAaddbsO.'dbsoiaojpjpesidift-1 'karbonátot (2,4 g, 40%} kssptsssvk Mér satlérd aayágként, sess: · both A-ossOd-d-ii ?· ss>;··: A ? H 'ptótód 23 'si}psiáps.plssp4'ii}pospssa}psppssidip" i -tóítedtó (3 g, 0,2 ínab'h chostótón (00 osO stiveU vkbutóz 4 M 1-R'i dsexaua » tó sah adootk pseppeshent v'Vo« May} 3 tótó stóelsgysd agodakósoés’SPkiPOP gtópgkHóik, tó 2 Ontó tó ksoaotóSők, Miután az Í..C-MS pzí osoaotp. hogy a s 'S S 'S' s SS, 0' S" ΐ li ?0ís 3 sS ' ,, f\ p ! >,, S ‘ , «'V* \i ijsí k is ÍR f stóbPd anyagként amb a kővetkező iopóshop további títóissb néiköl hasznéltnzk s'tó. 7.Jép(y;..AiQibki!b44ú:tóp(?H?yjsPÓ;>Í2JisUptóöHby;tós03tóiP;}pHeí;ybsoióiipröp?2:£?ó.lp2}- N-ytóososOpspso'sdsspOsO.y'ASotópOHuH'S'itóHAHjpítptódtótóostóP (23 g, 5,03 sóitól) TU'F-'béP (}Ö0 sssl) úpUtóis HsAiCFAdPPX Ótóos) ( 1Ô0 pú} hOvpti P'isbÄps: októiOtókktódp} (0,04 g, ~U IS sppsps} sbSOsÁ oHyipsMképS: MC-«a. A ptókcíópipgtó öXAöís } (gáss ;}£ kgyosPtóstó Mgststó p TLC tó pstótóy, hogy &amp; .kssssstóiáss gpyssg alfo» gyo’Sx ss spsskípópkgysít vizzei (50 soi) higiSssssssL tó E-OAe-ai 1100 sol s 0.1 exaahákpk. Az tóstógyőjtösi szerves sÁógéfetó szítnzra. iőotóyig4hiks így gyes? ipssoéktó k&amp;gte&amp;k, Psooiye} kspíoop>gtó:Oítód hsébtótiaak (sgsbkppéb s \ iV \! s > "s s s s ” Ί \ 1 * s ' x \ \ a Ά'νη π1« 1 dk ős oo'o p tó s 1 ~}Óytóp'-tó<sso i 'tói (1A H g, 037() Igspigek tóbH tólóM ísgyggitóoo tXAMS- (Ms-H) <MÖA. THFtóso | tóbsíP: ()0 mi) }'(0'ΡΡ;0}'3'((?'Ρ>ζίί'·?Η'·ρΡΑίίόΗΑ'ΑΗθΡΑί<0ρΗ4ί)ό5ΗϊΡ>ίρφΡίϊΗθ'1'·ί1)ρρ5(ο3'Ρθ'·}'·ό5?. (i g, 2,277 sósspU) és FHO (2 soi) sAisostótó UÖH- ifeÜA (03 g, 4354 sótól} tó ΛΚΜ4 (ó3 g, 433? sóstói) éá* | osok. A rtókdóebgyet: Msszafolyattó Äbess tóeiggstóák MAAsos 7 Átó sií, Mspípo a Tl.C őst ogótóiig hogy 0 kmtdöiási anyag nagy túszé: ettogyoti, az olcgyét AcOR-vui sendégésltettúk, és szátézfó pároltuk, fgy nyers terméket kepteok, atoeíyét kltmiatogtoOaval tisztliottouk (szsbkagél, McORd3b3Ac, Ο-63ό, 6<-8%), így 1 -(3-<-((7H<-ph3Pto(2,3-djpir5ssbd!P<-4-d)st65ism)to-ato61plpetidm"l'd3ptz>p<-2mn'-iOP5 (180 mg) (9783, 1X-M8 oszm-s>£> xoptcuk λ c^ernütmeké« «os .dm «ΐ\ tuo«tAspt tokáimé. romto tMetoH * «t> V ο '\ο m-, Η«ι«"<» \s oos s.hi.i s'iki 3 me j' t >v tjaî. es h NMR t4wMU f» l ο > ι ' !\ Πί'ίΛ(?ι\ J's ' ,c 3-833 fiz, 2 H) 3,12-3,26 (itp 3 Hl 3,59 (d, 3-11.,80 Hz, ( H) 3,81 (bs s, 1 M) 3,44 (br s, 1 13) 5,93 (br &amp; 1 H) 6,23 (bf s, 1 (1) 6,60 (br s, 2 H) 7,03 (d, >0,26 Hz, 1 H> 8,1.3 (s, 1 Η) 11>1 1,5? (m, 1 H), 2,..1^:..<Η}Π^3?^?Η-Ρΐχ£οίο{24:<^ΐηκίΐ<0ίΗ?3044«4<504»κ!!^ίΠΐ^»ΐ43^β4ΐ”4«ϊίΛί.Γ9ίί..έ&amp;..ί3};; 70 «91 H(3-((?H- 'Pirsbto!'2,3-d)plnmldm-441)as:i«m0->3>mctllp0x:ddm-:l->d)ptop-2«c8-( -um elválasztottuk kWhs St'C-vel». így két csúcsot kapótok, tetszölegescu hozzárcodctvc: L csúcs, (^4·"(3-><((7Ϊ(«ρ{ΓΓηΙο(2,3<1]ρ{Γΐ»«4ΐη·4ΠΙ)8ίηίηρ)^3--me4iÍpipetí.<ti.U-I'ií'íy-i-i>p-2-cíi··3—o (i 7 ?»gj és 2 csúcs, {S}-Í>{3 {{2H-ptm2fo[2>34t3piÚÚÚdt»’44l)assá3c0’3'’ •xictllpiperxbu· 1 -iílpocp-é-c»·: ·<.:·ο (21,3 mg). 1, csúcs: (R.hldSHiîH-pirrololS^-djptftnttdut^-tHatntaoi-S-tnetîlpgtændin-l -thpsojt-2-en-1-on · !H NMR (400MHz, DMSO-4) δ 1,51 (<k 3-1,25 H®, 3 Hl 1,58 <br s, 1 Hl 1,68-1,8 3 ím, 2 H) 1,76 Ok 3-8,78 Hz. 2 Hí 3,07 (be s, 2 H) 3,30 (bs s, 1 H) 3,60 (sí, >13,55 Hz, 1 H) 3,78 {hr s, 1 H) 5,50 (bs s, ( M) 5,96 (br s, i Hl Ö,20(fers, 1 H) 6,5? (br s, 2(()7,03 (brs, 1 H)8,13(s, 1 H) 1 1.24 tbrs, 1 Hl. 2. csúcs. íS), i y 5-(( 7H - Hsrrcloí 2 .s-dlpúmúdistol-s 1 )ammo 1- >-asctilpúxuidio- l-iDprop· ?.-en- 1 on, Ή MMR (400MHz, DM8O~<k) á 1,51 (s, 3 H) 1,59 (bs s, 2 H) 1,75 (d, 3-8,28 Ha, 2 H) 3,00 (bs s, 2 H) 3,31 (brs, ( H) 3,60 (d, 3-13,30 Hz, 1 H) 3,78 (bs s, 1 H) 5,48 (bs s, 1 H) 5,96 (br s, I H) 6,19 (bs s, 1 H) 6,57 (bt s, 2 ,H> " >s M, ’ 7H' Hz,! Hl 8J 1 is, ä (R H 25dv<. i H) 73» példa: Ι~1(3®0,7ΐΐ6)-ν'(2·'.4^ίΐ3ΐι->7Η<-ρ1ΐΊ·«ίΙ«[2,3~^)ξϊ1Ηΐ33.ΜΙ.«~4'·1ίΐ0ΐΐίιιΗΐ.<Ιι·0-6Η-·ρ1ζί·0ΐ0|24-'θ1ρ5·' sWs-6~01psop"2’e»^I-ö8» 1 ,cpe\ i3a8,7aS)-Beczi(-l''(2-amtsxx?fRplrrofo{2,3'djpirissldm-4-íbhcxahjdrö-(H'-púzíílo[2,3-cjpitb ttu ci HH-kubeolat toa8,"ab-be'X"'i“bevahsu«'C Hbp«rrok42 3-Μρ»<0ίη-χ2Π)ΉίΗ\-ι\θ.η si sampk 8, mep 7, 2. csúcs) (464 rug, 1,,786 rmmd), DÍPEá (1,13 §, 8,928 mmol) és n-BuGHébaa iélvett (6 ml) 4-fel6r-7H-^iitelö^S^.jpirünsdis^-'ämlß (306 mg, 1,786 öxslj cfegyci melegítettük Mib'C-os 8 ősbe ai, Mlutúc a Ï1..C HX'M Metld, 10:13 ,-./i ydezte, hogs reukem bck'Kzodvrt. a leakcmelegyet s/dmlmmcrscUctic- bus,etek cs száhúsrú púrdbslí, siajd a maradékot krcwitogmóásac tisztítottuk {szdiksgék DCM/McöH, i%-125»), Így (3ís.S,7sS)-b«bzikl--(2'amíac-7H'pifTd<3(2,3--dlpírltoidH5-4-ll)hcxahídsO'lH-pfeölo(2,3-c3pís:sdÚ5-6(2H)'katbcx!' latot (350 mg, 50%.t kaptánk barna szilárd anyag tormájában. l.G'MS (M-H) 393,4, Hl NMR (400 MHz, ( Ht'50 6 V’t 1 > un. HH. 7,1 'MOtH (nt, 3 Hl, ?.5l ibr s. 5ΓΟ. >oS<4s ,ní, 5 Hl. g,l 1-3,81 ρυ, l liy 4,M--4.4? de. 3 H), 3729-5.07 ím, 3 H), 6,79-6,35, jk..k£9s9 4-d.kd<,?,tol-Otodm^ bg;, száraz Pars palackba, MC-t (30 mg) adtunk asgotsattnoszféra atett. Hátúéit i3ab,7aS!-bmtad'd-(2'antbto'7H' -pirrokí(2,3'djpkaítldín-4úl)ltosíibidí<5-lH-pirí<sl<d2,3-e)pin<lái-6i2H)'ka.rbt>xdát (200 mg, 0,510 most EiOH--ban felvett (15 ml) oldalát adtunk- hozzá, és a kapóit clegyet bldrogéaezíük 43 pH itidrogcúyotmtaott, 25GC-oc 18 4sán át Mmtúa a TI.C (öCM/MeOH, iód) azt jelezte, hogy a kiiudttlást anyag clfegyob, st roakctoclegyet szőttük, és a sz,6r61upéavt BtöH-val mostuk. Az összegyűjtött, szib'lclet bopárokstk, toy 4'((3aR,7£tS)Oktobidt-O' -l(l-píO'iyto(2,3''Cjgírldm'l'il!-7H-g>lrt'olo(2,5'ajpírúat.dm--2-aÍSíí5t (120 mg, 9k<- „i kaptunk (eher szilárd anyagként. LC,-MS (MMR 250,2. V '\" \η ' - V ' 4\ ' »M -. V 1 d< ' H p Î ' - ' - >' V ' l ,' \ 4 ' 3 4 ?< U »b ‘ » j (ISO s% 0,58 :me1) és NaHCÔj. (-Î 50 sag, .1,74 samel) H2ö~bs«- (8 ml) .felvett kevert ekfetldhö» akríleö-kióndóí (S3 «tg? 15,70 mmel) -adtmsk cseppeekést b’C-e«, dvafesan. Az adageldstkdvstfera kapott Hegyet szobahdiser-séklsttst 6 órás át kevertetek. Mintást az EC-MS ásd mutatta, hogy a 4--((3aR,7'aS3--<;ki8hidtó-4H-plrrísl5>(2,3--'C)p;s:3dá;-'i-ll)-'?B.',plm>Ioí'2,:3--5llp;!:!t{3.áll!i-2-'a35;!3st ellogyotU a makcídelegyet vízzel hígítottuk (20 tid) és· EtöAe-al estrahálltik. (20 ml x4), &amp;?.. Öss2«gy6)tbtt sserves látási feetthaényifettíík, így ayem kázssdktd kaptunk, ssteiyet osxlöpkremátográfiásm iiszttfelttmk, Így l-((3aS,7aS)- l-(2-a3tiii:3«-7H-pkit3lo(2,3-dlpitpiiiditi-4-l))-<ίΧ818!<!3·Ο~θΐ4-ί35··<<. ' ' ' < j »‘"»h »' í «Y ρ ‘ < > S ‘ Y ? ’ »5 - 1 '{> '5\ \k< Y Ο \ ϊ 4, í k
HMR v'.Wtk, 0M$M j s 6 0 n— UH s '2 o '5 ω Hb p,I| k- Hb 6,νύ AM t<k Hl *' Μ '' M O« íU\\M^, 31b. I 38 « t-9 pn MC ' 14 1 >%Λ 1U\ \>\s 111» t.'.'im MC 74. és 75. példa; 74, példa: 1-((311,6.R3-3-Mat{k5'<7Ii'p3ríí3lstl2,d-<Mpi.rlníistt«-4-lkiínÍ3fíi>.!plpe3'kllí3- l-lllprep-2-eí}- boa. 75, példa, 3H(3S,8>SH3--(t7H"Färi’5>lö|2,3-dlplrsi55ldl3t-4-41):3i3tkiYi-S-sYedlplpei'idki-l -ihpntp-l-«»-!--èss, Lásd a 14. példái i5. lépés) és a 65. példái (2, lépés),
IdM%cHLlíL-XRtí.-:hfelO dll^SERiniÄ líís-lí-áítsa: l-((3R,5R)-3-(l ?íí-Pirreloí2.3-d!pjh«udm-4-il matiné )-5-metttpipendic-l-iliprop-2 -e«-l -<-3ti (lásd a 14., példás s, lépéséé a 65. példa 2. lépését) (ISO stg) királls SfC alkalmazásával alválasztekek, jg> l,<a t-etó).legeseo Istízzássaideltvsácsöt kapUet-k: 1 -p 3R,:18.)- 3-O7R-p0t<:ki(2,3-i.ijpOiiSísdá'i-l-O,mmi»ö>-5-atrhlpjp<' î’klks-l-il)p5'Op-2--èïS-.l -<;5iï fi, östá;s, 60 issg, 80 %) lekét sziláid astyagkéssí és 1 --((38,58)-3--((7H~pim.4<.<| 2.3-4j-pltksddlst-é-illaiiiiíiol-S-ssstslpiperidiss- Í-sl)píssp-2-öfi-l -ss-st (2. s;sti;;s, 00 s.eg, 80%) fehdr szilárd aavagkem. M \ Sí líí , >3\ C !St 5tV 55, \C p ’ '' >' 53 \ '0- '3 ' s 4 5> ' v. . 8 >H \íl 1 1 O f»t 33 1 Y í> :!., sstlcs: 1-((313.,5R)-3-((?H-pktele(2,3-d)p:iriö5ldi»v4-ll)amme)-5-äsedlp5t>erid!s-;-i-sHpt-'p-? 1 ‘11 NMR (400MHz, HMSÖ~d,,) δ I LSI (hrs, IH), 8,19-8,07 (¾ IH), 7,00 (d, 3-6,0 Ik. 2H>, t-.S-t id>t. .1 0-.2. 10,4 Hz, IH}, 6,70-6,55 (m, IK), 6,35 (dd, 3-40,4, 16,7 Hz, IH), 6,08 (:1, R18,0 Hz, HI), 5,88 (ski, >2,3, 1« m '< 3 p s n* 3 -? Hi s ' u<? i ’ 1 «' >, ne i h í »« r» ü- ,h - ei -3,42 (m, 111), 2,85-2,75 (¾ IH), 2,16 (%s, HI), 1,99-1,78 (353, Hi), 1,73-1,50 (js, 1 Hi, 1,23 Is, Hi), 1,00-0,86 i! 3 Hk Is \?s -Λ1 ,)3 'Sfî ' 2.- estks: 1 ~(i3S,5S}-3-((7HRäm>lö[2,3-ä]piHäffidfe-4~il!ai3dHö)-5-meülpspe24äin- l-:iOprüp-2-sg-k<i3i : ;H NMR i400MHz/HMSO<) * 11,51 (fer s, IHK 8.19-8,05 to. 1Η), 7,00 (Ors, 1H), 6,84 (dd, ,M|0,3, 10,8 ife, 1.H), 6,00-6,55 (its, IH), 0,35 (dd, %10,5, 10,0 Hz, 1H), 6,08 (d, 3-16,6 Äs, 1H), 5,88 (d, M15,l Hz, HI), 3,60 (d, 3-9,3 Ht, IB). 5,38 (d, >03,13 Hz, II I).. 4,42-4,19 O«, 111), 4,00-3,82 (is, 1H), 3,62-3,44 (3«, 1H), 2.80-2 ”3 (ist. Sil?. 2,15 (hr s, SR). 1,95)-1,77 (at, IH), 1,72-1,53 (¾ Hi). 1,23 (Or s. 1H), 1,01-0,04 (·π, 3H). LCMS (8>R) 280,1, 70, példa; 1-((3813.,7)510-3-('Hl-klrrsflidSJ-dlplrHsddiiS'd-lHisktiilililre-PH'plrrokilSH-flpsi-klBt-d-dl-pi ftp-2 a« )-aY, \s p<k.s rs'füit < iXittasA k'-SY-' 6'-g\ i, RS Pass'd SoJuda Jl-p-s oMpH \ Iptndsn-iVHi kvsrhoxikiK·? alkahuanunka ' k’peslxn 1 V MS :.-1 HO MS 0 :H NMR (-kkMHz. 10)150-0,3 0 i. s UP S.<'-‘ 4,·'-·' (d ; «CH.', ntl " Il M IR' t-.S? P "« <1-3 ' Hl. n.'t 111! t-.R-CM. in», HH. 3,85 sm, IBo tó -MO un, v, Mt» 4 υ, 'ΒΧ χ 4 ,m ΒΒ ' Β 3 .2 »,η\ Mb. tó '.2 0», 0.5Η ?.. 2290,74 0??? 4,5Β). 77. es 78» peldst: 73Χ pxikia; 3'{(3R,5B>-3>.4BífeiBO--(sríedÍ(7B'p5rralót3,3-d|piBmídhr-4-sl)amís?í?)plperldií]s--l-)l)br<íp-' O-e»4 -»». <?? {·;.«?? t-4 s? ? !' » »h ' » ül Ή s'n s o >p Upv do ' >1 H m rtó »'s ! '\ tó \n » s xux
bot0diai.clilszæîlôXt)ôiperldls-3-asai» (12 §, 37.44 «ami) a-rSaOHibaa felvett (250 ml): etegyéfecz· D1PEAB (14,5 y, 112,32 bissie!) asliüssk. Az elegye? 1 BBC-ôS 3 napon tócsáiul sïïeleghetiSk, Miüíós a TLC
4 \ '4 OH S > i i i Sx ». s Si»' »s » ik < \k wdx t ss »x. -, »» i Λ»'1 » SXSSSi'ti s >tt«K es szárazra pâi’ôl&amp;ik, A ssaradékot MOAevsl (89tï srd) és vízzel .{5ÖÖ »il) IsiytestSiM A. szerves réteget sikikhüial iiiOSijiL \ i M f k» s üix )K kS bsii'ii . î siïi a' i »s s US' S i'ï 13\ a? i s t »' fs S Si' ScïSavaS hsztifettuhk (azihkagéh BiôA&amp;TE, Ö%OÖ%)., így N-((3fe,5fe)-l -be$:?atlO»(C;erxOst?hldli»ehtszdll)osl)prpend.i?:s» -3'lll-7-4Btll'7H>plrröl9r2,3-'djpärlrs5ldia-4-assint ("15 §,.§S%) kaptunk sárga szilárd '-atsyagîeétit. Ή MME. (400 MHz, Œij) § -0,02%, 6B), 0,82 (s, 0 H), 1,500,45(ng IH), 2,310,29 (ng 21-1),2,75-2,32 un. 1 HX 207 (ht, S, I B), 3,690,49 (SP, 2 BX 4,090,93 (œ, 1 11), 4,49 (hr, s, 1 B), 3,5" <br s, 1 B), 6,32 (s, 1 H s, <00 u, 1 1U 2 ' \Oua '' Bs ' % ' tóm. tóik 2tóv ä B)
aisrfeixlphseriilla-i-kaslxszilák lïgy best palaekbá 1035 száraz FdlC-î. (1,5 gs adtunk ärgsbsälpseszferä atari, fez-utáa hi-((3R,3fe)-l-henzll-5'((?erc)?n01dl?sretilszilil)nzl)püx:ridirs-3-sl)O-irltsl-7B-pirmks(2,3-<l]pi!isrildr»-4-a»riri ()4,8 g, 21,76 niiööl) és HkseyO (5,22 g, 23,94 mmol) BfeGM-ban (300 ml). felvet? oldatát adóik házzá. A karért? «legyei hitógéneztük 50 psi hldrngéïmyenràs alak, 4ö"C~en 12 órás át Miután a 11.0 lltóBtfeAe, 4:1 ) azt jelezte, hegy a reakció belejezööiht, a rea&amp;eiáóldaiot Celite® párnán keresztül szűrtük, ès a szfeihepéisvi há.-swíazer MeOl-Oval meunk, Az Osszegyphöb szüs'leíst Wötnányíteitdk». Így -(S^SRHcrc-feütyO-CCtcrc-4MikU»etfeUU)oxö04'(7»tní.i)01:í«g:im?lo(X3'á3ipiHn?idia~4B13atmBo)óipeádia»Í'feafhi?xilátet (14,8 g, ->•109%) kapimik sárga szilárd anyagként, .amelyet közvetlenül felhasználtunk a következő lépésbers tisztítás sidlkül, *HlóMfe(490 MHz, CBCUjó 0,06 (s,é B), 0,86 (s, 90-í), 1,53 (s, 9 B), 1,83 (hr, §s 1B), 2,28-2,04 (ny 1 IBtótóhstó B). tó < ht .: 11 í 'tó 5 Ι·Β\»4~ΜΟ s 1 2? -tón ? HX ító t* IBltótóU (ss, 15 H), 8 ,00 (s, 1 1-1),
X______1Ô9&amp;__iMiSBitóOtnitódiitó' UC
Jurhgxikh. (3R,SR)-tere-haiil'3-(Bei'ehxätdds.iS5xSü'»'i)iB»"»i'! tó" !”t i-'?!-l--pis'f<;ks[2,3--d]pisfe»ds.n···)OJamiBo}-P pas»3 η t 'fU Ό s (i ’ < ' 1 isnob s^s 1 i'î».s IBt \i> '< OOs » »us <, ks ► > s ' 5 »1» 11 O > l'tó nsnads .Onsnk, rwd 4p <. ,n eg\ » ;·ν·,3. » ,a .'Kk^iast.k \huaa <? Fit' ΒΊ MO % 1 B a," »»»Asüa hs'gy z îenautóefe CAOets a reOa mnldau»? bz es h'^s»»'? ak p 9' snl) sraidi'tOfe \!e\n«h»k3.kO<>. ni 02 Äz »sïszegvsieob szenes resegekei \s>vd es <<<>(dv'«t»»i iSv-sx\ teh issvs, Ba^SÔ,; tolOts szárííaíliikOS tseïôipèsiyi·» tettük, sa »'"s »Ote» ' tsl * t A's < »0 ests) O1 » >.s»> 0 ' * si » s mu» a-1 sitó s»Opi x«s i»' ks»»"s kst»n X M,e> e, -- Ipstói 1 apte»sü» asnefeti Lx<z\> d»» 2 SO'< s»»;» Α»Ο λ \Pxx-tkr»\> lepxbn-n s»nahl'i ïss/ïü ss xsei-kül. ‘B feMH 5,400 VH»\ CBCfe: 3 83B xs ) H' ' ' ' ' »2» un » HX 6,9; (il, )-3,5 Hz, IB), 6,39 (br s, Ilii, 4,43 pk) V Br, Pb.4.0-5 0»s ». BIX '23 3, ) uv -41', > ' «\ s. Ill), 1,58-1,29 (ns, FOB). .1.......1½....... ^sïfc<ÂUàkJ&amp;...iS^B^^b5i<id^^^>h^Ulü?Mh&amp;7ILmôkUJ;àluiiw<ifeà^l?æ«£«^h>s^h«;.L Aéibáéiláí- (3^5^-^245011^3^1^0^^5-((7414111-711^1^010(2,3-^^1^4.03-441)8.0118.0)^1^^118.01^ -karixtzdäi (í),é g, 1,043 «intői,) QMF4»e«. felvett (i od) «Idáidhoz Agvöd (0,4^ 2-,080 ttttSídj, eztkövetően
Mel-i (0,6 g, 4,22 diíttOll addoik. Ä ;-ekksiöelegyet lezddtA. és 36;-C-«n 48 «dis id xoelegiieittik. Minid« az LC-\% «i mm,i';a ö-gs > k>'.n»t»i,s« ans xg xO«ys»O >-s - o- , d»»",·'»Λ w. i 'unni. ki'i,"'% -<-»» >, ,. » \« es v\ fee i* ν,ηπο»» ketesAUÍ V nti.k Ά x u'tvn« I O'* X ->'í tneefek V ese.'egv 0«tt vzvtf-'fex '» ze , % \>V»tii 'icstns. v^ite stNiSO. -s >-1<.-,'».» eh \,ds itu g- n >'k>\ k i nuns «\httk "η\»',«'Λ\ t \ st íododk (szíokágeh SíÖAdPE, Q%'SO%), így (3RxSR}4óW-fe«íife3*íneioX^S-((74rít0-7H-pimih5(2,3sljpimp|·· dtti''4-ii)áímrsoiplperidnx~i'katboxiiá!ot és (3X,5X}~t«fe-butd-3-!setoxi'S-(«5sisii7-trhd-7fl”pirrolo(2,3-iljpirs«tt-é«5-4-iÍ)8SBiöt>ipipttridis-d“kaíh«xifeUtt (250 sag, 20 %) kagivok idhér szikird axsyíigkéoa, Az LCdvíS « toojxon-soiöezés es disnetilezés -1:1 arányit mutatta. LC/MS (M-HH) 590 és 604, 2..1ί202;.Ν2ί3Ε,5Κ)?5Λί«ΐ0ΧΑΡΐ0<Γίάί5«301ΐΜ;ύ«0?7ΐϊ:ρητ«Μ1^Μά1ρ^η^ί4Β«4^ΐΒ0ί65ί.Ν;ΐ;3ΪΟ2Ε2ζ2; ?.»ρν?«χίρ?θΜ1ίΐν301>·?Ν?;ί««017Ζ4Μί1:71θθΛ?χ«Ιο(2χ3::ΜρΜΐηί<Ιίϊΐ?4;νΐχρ!ρ. Monometíhízetí és slistseixiezett V«" gMx.et J'O exy V« svnntt » iX'M 0-n ml fe%"t ek!„«,fe<\ -M 'b'i d? ,",»\.n« , ' '«l· adíxok ÍV»i’ közötti hönsérsékleieti. 2 öráodt tartó kevettoièst kövei««« se LG-MS azt «ndaiUi, hogy a reakció befejeződött, A reííKCiooiá Μ i Ve ,ν » V xOs R !,\h..RA s xî-fe^<p \ s ds »O tt> '1- pi i ' ' ’ 1 »» nt dn $ ,«xnnt «'s N <VR,sRi y m-»vV.pspvi »diu Vii \ »»«'»« »rxi'i Ή ««•'Oioi?,' o1pt»»»tndnx 4 ,s»»»xnt feV ’««, 1.00%) kspttttik, amelyet közvetlenül felhasználtuak a.következő lépésbe« dszíilás nélkül. Idf-MS (d-Mli 490,1 Ős 504,1. 0Λ....15ρί^...^.?Κ3Ε^Κ)ΜλΜί1οχΗ$?χί;θΒίΐ1ΐ?;?Η;;ρΐχνΪ0^^ζ<ΜρίΟ«Λί41η?4ζΗΐ4ΜθΜ0052;1ΐΒ?2νλθ2νΐΜύ .7ΜΜ«0....ύ.3.:.10ΚίΕ£ΐ^ί0.^^^ -en-lyaa. I lík-ben felvett (2 M sneríoákwtiiczeít vegyesei (202 «tg, 0,36 wdefí és ieiiied vizes XaldCO;» oldai (5 tnl) kevert «Idáikhoz akziloifeklorldol {40 tng, 0,43 ix««oi): adtunk cseppenkéxd O-FC hőnxérsékkt««, ,4 k-spvtt e.eyye» Û- «»'<%,« 2 o«xn,o kev«"fe ’«ok, »lit <1X fi Mv dl ML<>li, d» 1 11 ·„! uie<»v. hogv «'„· «««« ieiiesoB elfogyott A r«akci«slegyeí vízzel hígítottuk <16 xnl) és EtöAv-a! extraháltuk (50 mi s 2), az Összegyűjtőd szerves 8» sóeklstial sttüStKk, HaÄk lelőtt száxxiöittik és öeiöníéayítettök, így nyers fe((3R,5S>3-öiet»xi-X-((7--írit!Í-'7I4-'{ttrrííÍo[2,2--{ilpíí!«íidí5V4-'ii):u«ínoípÍiv:icila-d-'íÍ)p:roi>'2-'öö'-l-öttt éa i-((3Rx5R>3-metosM*(-metí.l(7--irttíl--?H--öitt«lo[2,3--dlpsrttoidí«-4-S|)z«iíss«}ps!x-:rii11tt-d--íi)pí'<íi>'2-'e»' l-'Oïtt (246 ing, ~ 10032} kapínnk, ««xel.yéi közveil.estí'd reibssználdexk a következő lépésben tisztítás nélklll. IL-MpéV-JeazR^lUsáXÜIh&amp;ilMlkíIéMélpbttpidhMsUanpjxOsérPloiföSáíPiXdhMhingraoVep-feott .éVr.{.Ukdi.U?5x.Me?.eMV.r.l0.^
Wudsovttk «0 wewikí i.’MO ne, «.W ion« b Π s l\»o (I ni Vettet» "klataí hc\eih»tak % » s>e^et» oo, Os e ,. » » » - o (. ív L«<i 'líiiw Hs. »IX 9' Me> >H Mi }O»i »' < <,« « < ntt hogy -30% kiindulási anyag maradt, a scakcíóelegyst 40c'Con melogbedük további 6 órán át aminek következtében », X V-MS ,tzt jrowta hegt a hnnduk^i a»"·.»/ebem«»». Λ re tK\ι>νΙΛ«νΐ l'W \<tt b»g',t"dok,bet.'nu'nvtki tök, így nyers tenoékei kaptánk, aotelyet pteparatív HPLC alkáhaa^sávál kôæveôeaôf tis^tedusk, így J, ,<i3M>5R}·'·3''^?fl··ptrπ5h>(2,3·'d|pt·ri»t'·i4i8’4^·í.lhsïöÄe}·’5····meíoχ·ipiipeiitiùi.··'l···^)piXîJ?·’2·’etPl·'<?»t· (52 »tg, 24% 5 loposro) és l-4y5R,5R)-0-n5eíoxt'2-(íoeidi7H-pi«Sikí(2,5'<ijpido«ihu-4-ibatHíno)pk?öídi«tí--ilipí-op--2,-<,ív.(,<}Hi
' u" χ,,", V' S 1 π'.’.·? xl'\,< >, y s w X <-!>. \*H U \VRX4 Alik ?\t"Ο X ' <. 1 i" - 10), 8,l4(x, H-n. 7,13-6,64 (îft,2H), 6,66 sd, Jk6,I Hz, 111),6,59 (br s, Uk 6.07 «>18,6 Hz, IH), 5,02 « H,ô H2, IB, 4,4û <> s, Hk 4,14 (»r s, :kk 3,65 $?«, 1«, 3,32 À, 3H), 3,20 (4,4- W4 Hs, 231), 2,18 (br x,
Uk s,k k«· x HH 2 <χ«ι'Χ Hzi > \W - !ΓΛ!Ο„ '\bû xB oOXl <k X, iHi, k 3,Vi uv, 12) 7,18 (d,k-8.6 Hz, Π>, 6,85-6,66 (H, H-l), 6,68-6,83 («s, 111). 6,30 lM >7,2, 16,6 Hz, 1 H), 5,73-5,58 (sa, 113), 5,03-4,80 (Ιο, 1.H), 4j3 « ï~13,7 Hz, ÍH), 4,45 (6, J-t 2,7 Hz, 1H>, 4,16 « 1-14,1 Hz, )H), 4,03 (d, 2-12,1 Hz, IH), 3>66-3,S3 «, 2H), 3,28-3,10 («s, 6H), 2,66 (L JM 1,5 Hz, 1 H), 2,78-2,68 M 1H), 2,18-1,90 (sa, 20), 70, pHd»; )H1S,2S!SS)-M?n-P)rröl»i23-4|p!H8'8Í4m-4-5l&amp;8«íae)-8-azafose{k2op,2,M«kt.g.H)pro§í- -2~6bH-ms \ 16, pHOsta Izirosk sxsHsk «Militvz, kivéve, );egy » 2, esőmet s kkilk elválasztást kövsOHß a 3. 4x4. kpx'swk yeteítöfcaU, 80-87, példák; A -WvHbező -vegyöleteket « 42, poids sæedat SllkoOek HS, &amp; saegklalS sgv vagy x&amp;z- -klorid alkaloxaz&amp;sával.
48. pHdz; 1 0,5k32H 3-H4«»5úsính»a} 5 sHkpe'zHeH.x'-illpiiiifisidisS'l OasakiölpIpeeisliaH-Ü)-ptep 2 en 1 »hí Λ x odd, < z 'Ί Ixkdi S', i \i\>" , ’ uctr?» ik,0 »,» s·,! (3K,58.)4t'!\'-4iUiO-3-ÀlïraeâOsi5diJo)'5'ii?-!ziS!lOiH-piîïo2<i[2..3-<;lpiî-siïiiihîi'-4dO;ïSiïhi<'>)pâpzîldin-i-kxr ><!' -! , 'B mp OH η η ' 1 χΠΗ\,'πΟ<''ΐ ι ' η i Μ\, \ eidenOi,' 4\ B« ' λ > \„ηι s.k' υ)> MtavK , χ».ρ pbakéos Oki-ói? &amp; xZi>hôh6s>HszSkkî8iî SicysAesisik 4 6í4&amp; ât A TJX {CHjCljiMsöO -- Kkl) azt jelezte, begy a > wl' S\ x X< x 0 ' i ki U\ ,<H S \ -! i„. }\ I 8} X u,\ , ik '»RI \'\M s. V 2, -pirn>0>i2,3-0likri6il4in'4'li)pip8ndk-3,3-{l:siä6ist (300 i»g, 100561 kaptank saras xsbás’d aay&amp;gkzss:. {22 720-4 i 8SC/KOH PP3o ' " )kk! 2
5 1 .? K ' s ix 1' - k'f H(Pi ) tn me u i ' ->, > lfeö8e2zÄ;lz8tl> THF-beit (18 Oil) felvett (3fe,5É)-N3(N3-dmtetii-Í85-t7-iíbil-71:l-ptm)fe?2,3-\bpiriítddin-4-il3pt-periditt-dJ-disiAid (30Ö mg, 8,587 »apái). es vizes NÄCP-j fedat (18 ttd) te«rt fedőmhez ö^C-ötr sktilöi!--klozidot (59,4 mg, 8,8,57 mmol) adtuak tseppmtkèfe. Miután a kapott efegyet suvenetfek O'T-os 2 órán sí, a ΊΧ€ (DCMZMeQH, 18: 1) sat felszfe, Bogy -a tvakeid -befájéxódáb, Á reakfeífefegym vfezei bigitottife (1.8 ml) ás EtOAoal exlzaháltok (30 ml s 2), az összegyöjtött szerves fázist séoldsife; mostuk. Ne,>81-8 -fölött szárítottuk ás heifezäetsydebSk, Így dyers terméket fcaptmak, amit s kővetkező lépésben közvetletmi, további dszttfes sélktll baazöáldtak fel, X,..lép.ágJ..8.ÖE.JÍÜ;.M(2H·:^ -ery) -eg. t-((3R,S3?!-3-(Duneù;3m!!'.f»t-5-v;?'ï«til"?H-nirrelnizj-dipinTmdin-4-ii)antmo)piperidhi-1 ni)prop-2--en-I-edt (17ömg, 8,385 mmál) TPA-bas 15 mi) kevenetták 38*C-e>n egy éjszakás <(, A TLC tPVM. Mm 81 bH.mtt, 18 i 1) t?t tea'’te. hegy a ktutduhst arvaç tekeser elfog von Λ teak?Kvlegv»'t \a \ t lxk*i e μ f uk í.\ t -, π e\ t 1 Ά sn uh t o'í ,-.71 btsd mtmarl - kty I MeOH/NH3.zDCM ------ 8-1858), majd tovább uszítottuk prepazatlv HPLC-vel, így l-((3R,SR}-3-t(7H-purolo(23- >t p m 0«' -> ,m «Μ s dt K., h ü- >>'tm <v ! ' ' >f\p ' - i ' 5, --° ' ~ «Ί n > uhu /did anyagként LC/MS 3154; äH NMR («Mft, ÖMSQ-fe) ö 11,38 (W s, Ili), S J3 (s, ÍR), 7,04 (fez s, Rll, Mi un, Í\tk> <br .’Ili, ' te, ! Í\S 8/, 1111, " 40 ,8" s,, Rí), 4 4 ' tbr v 111·, 1 (hr a, <RR, 3,88-343 lm, ÍHj, 2,28 (s,8R), 2,88 tbr », R-i), 1,87 (fer y ÍR), 88, példa: l-fföaSgTaSPMRÍ-MetóxtetSPH.pírroíoP^'tiipIrtosidía^ahteitíáro-bM-Hrroiö-|2„W|p)rl4t»O-)l)pzop'2-esí· l-trn- k 8 pm,m su-mit , k Ontsa, k?s<\c 8ngs w „3-iS.'tfel ben/d hevfenlro • 1 K-pirrok>(2,3-c}piridH}“6(2H)~karfxmflalol ás 4-k2ör-5'(2-st5.etexieill)-7-äez.tl-'7B-pitrt>fe(3,3-djpbitnidntt al-knnn műk ! ' iep-'Rnn H MmM 18 M,.* 11 \M){ (>b> Mlfe ' b>V ö IRöut, v b> ' P ,\M ttn. 1 lb 3,82-2,?; <m. 1 lb ' S'» ' ,>»'«m, '11> t '1 * fe ,m -i 18 \'O M ' tm. * Bt ? 0$ feb Uu 10 4„ s -4,41 lm, 1 R) 4,45--448 (m, 2 R) 5.21 (ad, 44,37, 322 Hz, I H) 8,88-8,15 (tu, 2 11) 8,85 (s, 1 H) 8,33 (br s, I H) 18,25 (fers, 1 H), 80, páfeta? -OtSHMll prop-Ms-1 -ots,
Κ.......ΐ8δΜ,,.,..,..β8Μ^0^40·8^ .',bJU.»ál0Mt%fö?,§(3ÍÍfc,kit€b^xUái· (dalt ,8;?,s í-tw-buíd -b<-:sahidr<;-2H -piri<li>(4,5-fe]( 1,4]oxazi»-8(7Hrkafboxilá-tot {580 ntg, 2,88 msmli és »-but&amp;eolfesm (2. ml) felvett 4-jtfeí-'7.tozil-7R-'pbxolo[3v3--d]p8"tmidlm (880 mg, 2,,ö mmol) tanakntizó palackba 1.)1003-5-S (0,9 nd, 5 zmnol) adtunk,· A reakciót 8.5b'.? -oa egy éfeztdtáj; át mek-:gb:<-:í'ink, majd Söókkdfedj-aéétéi: «légyrs ömöödk, A feiegéköt elválaszfeíttsk, és a vizes festst «tii-âcsfeifel «stfalfeimk:, Az összegyűjtött etil-avetát extrakttunoksl kétszer sdoidattal mostok, vt2jaet«es magnézmm-saatfát lelett szán-lottfek. és csökkentett nymsfesön betbínényitet-Sk, A maradékot Hasit krömatögratlávai tiszdteíttik (szibkagál, 12 g< .Eiö.Ae/Wep), i,gy t4di<.8s8)-tetmbt.nii-4-i 7--iözIi--7Ii.-pirrt:k>i2,3-tllpirsmidiß-4-d)beK8:b.tdro--3H-pirtdt>l4,3-·
•bä{ 1,4]öxä:i:iö-6(7H)'k;skox0slöt (8??·Ssg, 85%) kapusak, OÄMk.i4kMBjiMk4-(7H~£U^^ A (2, példáim hasonlóan (2-4. UipOsek} előállítva. LC7MS (M*H) 314/2- Ή MMR (400 MHz, CîîCM Ó 1,70-2,07 (0?< 2 Η) 2,00 0, >12,50 Ηκ, 1; Η) 0,10-3,65 (ss, 3 K) 3,OOH,00 Mg 2 Hi 4,15 (sk .4<08 Hz, 1 H) 4,36 10, M = .U H 4 Hz 1 H) 4J0M,87 (ai, 2 II) 5,52-5,77 (sa, I Ils 0,32 (d, 7H679 Hz I H;s 4,44-6,70 (sa, 2 H) 7, ; 3 (d,>3,71 Ifes 1, H) 00,42 (ai, 1 H) 10,05..(fer s, 1 H), 41 pHdîî W, 1 '{ k'1'o O saMn I Û' ’ï s λ < <iv χ< JX\ Hz ' bs''^ skiK1 tkilnj i Í s\ k »ôvH.
1$8»ΠΙχ példák? A 12. példához hasoislban elóállkvss, az osádsd lápé», a rssegleleió sav vagy sav-któá súkslísoázásstesík..kivételével
tO, -példát Í-'Í0sit>2jiR)-ÍHS-'A«essl-?B“plí>mlöl23“«MpsrlsKiííHíM-^}ökialí!S<lro^B<pfrröÍ«>lÍ3»eÍps<-Hdisk·6· dlprop-Aeu ··· 1 -m. : Álpo2R:2.'.S8?.b.£’.j- K< 3aR,7aR)-l-(5-e?Í8Íl-?H-pi?Ttslo(23-djpiríJö>di«'4-?l)hexahldtO' H4-pisY<i)<î(2,3'Cspsïidlî5-’d<2H>iI)pvöp-2“ea-l”öat <30 tag, 0,1 tntnol) ksrialmazO: palackba aestoalöiVvia 0,1 % TFA (5 -ad) elcgyct. ssdfenk. Az «?î«gyet S2öbahömmtei«n. ksmte&amp;dk- 2 -órán és, majd az -cldósssen và'fcauRiban elHotelláálulí, így ayera. ksÁl kapivnk, «ίπι RF-HPlt -<?; Sisztitetiuli, sgy Ϊ-((3άΚγ?^.)Π·(5^δ«ΰΜΗ·-ρ0Τθΐ0(23-4]ρίΗ{·η1> dbv4--si);>k'«íhkh-<>'61i'pí!'Kl0Í'Ai'Vjpírii:Hs-A' inpr<>p- i-eí5--l-e; kaptunk (9,4 sag), LO'MS IM’H) 340,2, Ü2, példa; 1^.kk4RMAU>dl-;t-(?H^«role|23-dh»ínawdsR-4-jla»d8«)psperi:dí»'l-ll|ps-ep-2-cu-l -osk, A 15. példa, 5. lépése szentet elOállln·».: l-{(3R,4S}-l((?HHrrolop.,3-d]pinnMdin-4-H}an}s?K>}'d"Snett3pipe·' ilOim 1 "{1.1ρκ>^2·.'«ξρ.·ΐ -ms (1, esússs) és 1-((38,4R)-3H(7H.-p;iStekkl2,3-<l]pii;i«i!ls?i-4-il)a(Udss3)-4,.sxi«(0pipeHdln-1 ibpn'p ?'<»- nu < ? , sík te
tac-l 4(3.8.,48)-3-((714-91^)0)(2,3-d]pKsrsisdiis-4-il);sifsi;so)-4-;isetilpgxsiSilmHil)p<s;>.2-eis-l.<>tti (120 sag) Icsrálss teomatvma ,λζΙ elvde-motte.-, s,'R 4χ1 t vCH >'* ?<Ί' 2 ' <o|ή undu» I mr»s»U 'H5eiilp5pendtsvl-il)prop-2-et3"l-v’U (1 o<e<.s. %% sag, Sa - 0 UmsusA sehet s/dztd unyagkeus «s S p -1 Ri· '< -t(7H~pinolo|2,3-d]pirhuidsR-4-d)aäRino)-4-tnelilp5pendi8n-iljpi’Op-2~en-l'C>ß? (2. «sises, 48,2 mg, 80%) kaptunk fehér sziláid atsyagkésu. Ricásis Sl-'C: ChúalPak Al> (250 x 30 süss, 5 usts); 30% EsOH/HiHÖH; 3030 FtOII (0,05¾¾ NHk its HjOlCO-'hetJ.i, 60 snl/peno 1. csúcs adatai (11· példa): Ή NMR (400MHz, DMSO-á^) § 11,50 kb-s, un,s.t% td, 3 sdte He, un, ~,5%~,n um nn. ",oo vn s, un, {,$m%2 tm. πη. 0,50 ;iu ». un. mid Cd, .1-16,1 Hz, IHR 5,48 (d. 3-10,5 Hz, IH). 4,00 (d, 3-9.5 Hz, IHs, 4,43 (d, ,1-12,5 Hz, 1 H), 4,21 (d, 3-10,5 Hz, 114), 4,06 (d, 3-14,6 Hz, 1H), 3,93-3,7) 114), 3,09-2,9? (sís, 1H), 2,83 (t, 3-11,8 Hz, IH.1, 2,66 H, 3-12,8
Hz. 1H), 2,46-2.35 (sít, Hl), 1,82 (d, 3-11,5 Hz, 234), ),28-) ,13 (sïï, !H), 0,94 (dd, 3-6,1, 11,? Hz, 3H). ECMS 0Μ-ΗΊ) - 285,9. 2. csúcs adata? (112. példa); {H HMR (400MHz, HMSO-d«) 6 11,50 (bros, 134), 8,09 (<s, 3-14,1 Hz, 114), 7,33-7,16 (rí, IHs, 7,08 (br s, III.;, 6,89-6,72 (su. 1H), 6,59 (hí s, 134), 6,12 (d, 3-16,6 Hz, 114), 5,68 id, 3-10,3 )3¾ Hi), 4,60 (d, 3-0 Hz, IB), 4,43 Miki BI), 4,21 (4, 3-40,5 Hz, IM W <d, ΜΌ Hz, ΊΗ), 3,93-3,:20 (m, IK), 3,02'(t, >1,3,3 Hz, IB), 2,83 (t, 3-11,7¾ :1¾ 06 (0-12,0¾ IB), 2,42 (1,3-11,5 Hz, IB), U2 (4,3-11,3 Hz, 2B), 1,30-1,12 («, 10),0,94 (<ld, 3-6,0, :1),5 Os, 3H). ECHO (MB)) 285,9, 113, példa: r«e-MOMS MBItfe-av·kt "Ή-pin-fetR3,3-0 ipnOfedur-tdtaaitaelplperàltH- 14Ops ηρ· -2>«sS''l'»n,- Az 5. pékls szstiut előállítva, as ami« fesc-(3K,4R)-S«töAunsl--3-'atn!s!»-4'4ddfpxlpspgiiils8-!--karboxilát) alkalmazásának kivételével.
<lOL\ÜhsiW.-S:-'-8a.'.l.'.A.s, t'öe-(3R,nR}')-(i7H-p-aröl<>13.3-d)pln;nidiU'4-niatiOsn>3pspessdin-4 ol 1100 mg. 0,33 en sei) DCkí-ben 15 nsi) felveti oldatához OvC-»n ÖBU-t (0,20 ml, 1,3 ttnsvs!}, ezt köveiden akrilmEklorädoi 129,6 ϊ-ϊΐΞ, 0,33 nimel) adtunk. A reaketóelegyes 60’C-oa 4 Atátt át kevertettnk- A reakcióelegyet betöményltet-iuí , tss'r· tusán „ «. m > RE tB' s \ 1 ,vuíuö>\ t *\ »\ t l ' 1 λ l , H •pi«olo[2.3-dgOt» idin-A-tfetnutolpspetidia-1 -ii1prop-2*en-fenni > >,d mg) kaptunk 120·Μ$ (MBB 288,2, 1.14 és El5, példáit: 114, pék!»; i-KÎS.SSI-l-MvdkS-lî^pien^R^HpfeMdiiaAEaamta.elpîperlâta-Mtlprnp’lHîa-l-eai 515. pékls: MBIORkBHeiil-O?lE(drr<dup,3' dipnámklis-á-líamlnolpiperldlH-l 'ilíprop· Best-1 - -ssn, Az 5. példa szerint etoalmva, tovne &amp; r3C~imnsiZ-{2$ .0-íem.-b»id-5-a»sini>s2-esetilplpeAdin-l-k;uiso.x.dát alkalmazását; L_____________Í£8£&amp;............. karenvífe' 1 liliké lln, ak ' > 4'p.n'«stm i ?hn 'nsg, 1.,42.4 nwm 1 ' 0419 \<ö>l u/, } '' η n >s,' , -, n BnOH-hats felvett i 10 stíl) rae-<2R,5R)-beazií-5-amuKs-2'meti.lpipeddát'-t'karböxdát <230 W< 0,350 mm<4} Beru-í 1 'ΌΑ -n egv msnkun at me legt'es tűk -V It Mb azt mntatss. hogy a uh .'KARI beüsd ί amux· 3-n tlxpnon I t > \s< η '* V I u<«»»elesvst· szobahomers» k s s t < nnt s\ luaeh'n szárazfa pástíksR, majd s .mmdékht krupsaingtälHsast tfesststattök (ázdllstgél, BEíRA, 1283-10086), say (2S,,5R)-«•hengit-^-C^-klóf^'ÍJ^ápslp^.SvdlpIsfeddttt’d'lflamfeej-S-medlp^erldmB’kadktxUátat (280 mg, 76,584} kaptunk fehér szilárd anyagként. 43 NMR 1400MB z, DMSO-dEs δ 11.30 (br s, !H), 3.5? (d, 3-5.8 Bz, !B), " 31 n.'M ,m, Mii, 6,'3 On v 100, ' -'-U - fJP Π{ξ M'> k '4 0» 111\ ·< 34 tB« llt\ 4,2'M,14 >'«„ AH, 3,19 (d, 1-12,3 Hz, !H), 2,27-2,12 (m, IH), 2,08-1,95 (m, IB). E66 (d, )-11,5 Hz, IH}> 1,44-1,39 isti, IH), 1,22-1,10 (ns, 314). AJéí;fes;J}LOL6RM^^^^ Egy Parr palackba 10%
Pdí.'-t (100 mg) adtunk argouatmószféra aistt. Ezután i'2R,5fe}-bei5z!l-5-St2-klör-21!-p,«sok;l'2,3-d}p?,ts;nidiss-4--!Í)ísnúsKO-2-n5«tllpípetidsn-l”löirbnXllSt (290 sag, 0,32? mistől) MeOH-bmt (20 ml) felveti öktót ádiniskbózzá, és a kapott Hegyet IskkssgénéStdk 45 psl hiíRvsgényousásnn, 25aGmss 13 órán ét, Miutéts a TEC (PCMOAeÖH, 1001 s í svk t, \x' „ h nd> »s «'< ' nk m > < a e tvcjoerezvet-szánta es s .wKíi'tMd'H \<lr w ink. Az összegyűjtött szünetet isepároltuk, így i'au-N-((3R,6R)-6-Fftsstdpiperidi.t:-3-?d)-?il-pi!-stk)[2,3-<ijpi!’kss-dS8,-4-,tîS5S8t (180 sssg, 10084) kapnask fehér szilárd anyagként. 1 .epés ne 1 p.,'$Ab t ·> tOM t *'k [2.'-d pn nnd n 1 d).-n n »t n.'tdpsf\ n. ss ’ i!)p'.s>p~3 et 1 •on ki,'. ViHCt ' ,η, tnin' i t? t'^s't t >s \ < H>! nR' 6 n<4 lp pi oda ~ >01 n' t.e 2 ' <. h> rnuöin-4-un»'\íOittn ) M 'tit!ixe- ΊΕ <! na) sever o dstrk >;· t t er «kdc'l nlo-dot A· nsp o ''-‘t sttn-li adtunk cseppenkènî. Az adagolást kővetően &amp; kapott «legyet 0<:C-<su 3 órán át kevertetwk. A ÍLC (CHjClj/MeÖéiZBíEíÓH - löB: 1) azt jefezts, hegy inc-HA(3k,6R)-6-5SetilpipsridiS!-3-d)"7H-piriOtt5l2,3-djpkl· röidiß-4-a««n teljesen elfogyott A reakeióelegyet vízzel bdgitetssik (5 mi i, és EtOAe-al extraháltak (5 std*4), az össcegyisiidit szerves fázist s$5oldattal mostak, Na^SO* fölött szárítottuk és betüményítettük, így nyers terméket kapnak, mnil prepsrsítv TLC-vcí tisztítottunk, így rác- ?-((2R,5kt-5'{(7H-ptrrotoi2,3-álp5rímfdiö-4'ü)aminóH ? nn'üiptpciixöíi í’tbyn'p 1 <r i -ό! tA't.'g, 1.5,'?''„'»kaptunk I kgxx ( '"· ' χ xní χ Sí m'X' χ s. η ·κ 1 . >t >\,puu »' í t p < ' ' , itt χ dUSJ^Hrnmd t&amp;Uihiä£aIaU ,â Aygtdüüátó.^ > 1 η ? R'- > -i'{7HF{rroíol2,3-djpininídirí-4"Hfemino.i-2'meulpiperídi.«“f dHpiop-2-etf-l-ont kirâlis SfC-vel tisztítottunk, így két csűasot kaptunk, a .sztereokératáí tetszőlegesen -rendeKük koezá: k csúcs, V({2S,5S>^metU*$<?H' •prfvjo 23-xMpi«‘<5í;',»iin 'i !isnun<''íp»pe^u'"k,^>''n'p'-r«· i-vn t5,l "tgt -'x ? t |« 2R í R'· 2-otetn^«· -<7H-pinolo(2,3-d]pirimidin-4xtlaiöiap}piperidi»-l-iljprop’2-en-i«en (S<2 mg), bkC kondtnenves:'. Oszlop thuiht K ''»»»'4 M»nn H\ ' tr> \totn 1 v»v: etamd tUO&amp;% OEAi COj'-ben 5%-40%; Áramlási sebekxvg λ Vms ρ·?ο?. Unlhmihoxx/ ,'t χ«η»»
Csúcs: {H NMR (400MHz, MeOH-d«} § 8U5 <s, í Hí, 7,06 id, >=.3,5 Hz, I H), 6,64 <d, >3,3 Hz, 1H), 6,28 (brs, IHk 5,95 (brs, 1H},534('?í ltd,4,x-í{t»r«t -Hí ajgiörx ?H\3 P «34 tm. Ht s, 25-2,09 (m, ?HS, ΙΑΟΗηχ, UH 1,53 ί,-Ρ <jv„ HU 1,?» ¢0, t c<3 H? ?Bs i'k Ή NMK ;4Ρ>ΜΗ/ MoOH ó4l 6 6,16 m IHt, ' ! ' ‘d ! í ' ti, Pü ΌΛ <n 1 » H Hl. '> H,'í l,n <=' (f\ X ít ' Î ,b χ ÍH\ t >)(\'ί11 >!·>’ •4.22 ím, kik VO· O4(>it. UH .’ ,'t ?,·' sin, 2111, i,> i/otnt. UH. iV-USm!, till, í ,2<> i> Bit. US. példa; »a>pr«p-:2^eö“í-»a,
Hasonló gySrítmndszer cíóálbiásához lásd: (Tetrahedron, 2012, 68,7848). '__xg<x BâÇ.:X.iB».3&amp;l^,)?.hlS:Ç.! 'v'’’feX'âgâfelsifeleilX.ljlw^fc3,’tefeS6.Uât. Bgy Tarr palackba rác--(IS53S,4S)-íSieó.l-2-besizó'2-azabicik\> ' ~ 1 höpt-S-én-S-karbosílatot <I,ö g, 4,11 nttaolk £tOAe/HÖÁ«-t (10:1, 20 nd) és 10% Fd/'C-t (50 mai .adtunk; A renkcióeícgyet rázattuk 4 órán át 40 p:n ladrogéanyotaáson, A reskelóelegyet CelíteH párnán keresztül szűrtük, és az oldószert eltávolítottak, Így rae-( IR,3S,4S)-inctd-2-’ben^i'2-â2al>tetklo(2,2.(|keptà«-3-kâ5hextlàtet. (900 tag} kaptunk. OC/MS 245. Ή NMR (400 MHz, CHüh) 6 Cän-IHI-·η, 5 Hl 1 53 1 "χ un ? lit! 8χ» ? ,κ tu», ' iP .' Αχ to, / >-·,> Π/ ! B) '.” v, Í ill ν«,χ Hb W-V in, 4 Hi " 1? '4x{m, 5 Hi. 2,......lépés;......RôCiÜ&amp;ùVïiû rae-i 1 S,3S,4S)-metil-2··
-bci>zd-2-aziibicikiö(2,2.l]beptáu-5-kaíbcxikit (2/2 g, 9,0 nmtel) THF-bcn (20 nil) felvett oldatához 0'Τ2-ο» I AH-t (9,05 mi, IM ITIf-betu adtunk. Adagolás cián a reakciódé« yet hegyink szobahőmérsékletre mdegedtd. cs 12 «γ,ά a -c\, i cook \ ',c,t!>csc, kgxct \ \ n »U 1 t O<ra-ontottuk.es a '.eäcgx'sc; eH dox/tc ttd. \ χ. ooex retenet-o /exongotít k tx i χ ' χ n ix x i aotul<.Ot nctiik <2 x>, Ä szene «. ' t tun uH ci pxx „ «.ns .Hink séoláattal nsoswk, és szárítottuk (NajSO,!. Az oldószert eltávolítottak, így egy «>lajat (1,52 g, 78%} kaptunk, so«': ißv.ibbt i'x.t’.ci, nc'kul haxn d'unt, n) «k SM 't it \’MK ,+c? Mtp i. Hi'ht o i 4·> >,ηι. ' Ht 13,-1/) kn·.,? in l,al(d At ip, 5 in t î'O .UV 2 '4 on, ? H) i V HS(tn ) 10 \f>0 \M P«, 2 Ht 4,10 iq, ? kl VI- I Hi Wt pn. s tp, λ..4?sgîdcp2;bn\zAlJjctol ÏX'M-hen (ISO suli felven· ras--((rR,3S,4S)-2,-beii£Íi-2xáKabK:íkipí2.,2A]h«pí3n'3-'il)méiaoc4.i (2,0 g, 9,20 κιη-ςΟ) tartalmazó palackba »zoha-Η> η «Α,Ηχχ Ht Λ ο /-« 2 -nit \1 η ( \ , int κ', Οχ \~'t "χ C a c ki 001' οχ \cd 1 nor( t (2,37 g, 4,25 marói} adtenk: hencâ, A Ksikcíóslegyci hagytuk ssisbííiiOiséiséklcsie melegedni, 2 óra alap. 2 óm múlva, a reakciót 3,75 N Naöli-wl (100 rnl} kvoneseltük·, .A -rétegeket' eíválaszteitnfc, -ás a szerves fázist össze- g-iOi-Wk, »,= ono-nd 3 w ,'táe-\it çi'Si'-xiticeiik 'g\ ?>-'? - pereset kiptunl- unvRet k-onvai-eei fiával tisztítottnak (sxltlkngék kiöAvAiep, 5-45%), Így rac-CIR^R^áSH-szido-l-beazil-liazáblelklö·-[3-2.1>tortt (1,9 &amp; 45%) kapótok, GQMS 242. SH WR (400 MHz, CHHb) 8 1,08-1,5) .(m, 3 H> 1,69 1.99 ' '", ' <. - d ''Ά . »’7 ’,> X d Ί ’ -3 !',,{', ! > í xl 1 3 « $ - Ή) ?,14-2.44 (st, 5 H). <4c-( I »:>4:R,SS)-4'-82ldô~2-feg»xil-2-
~azabí«rklö(3,2,3.|«ktártt (1,9 g, 7,,44 rtirtirtl) tartalssiaze pahiekba 'lHFiHA>-i (10: i, 20 ntl) es FFlij-t (2,3 g, 8,62 «•mot» adtunk. -\ rtskrioi se-c ,'sj .-g-, et'»·'.»!..«» at »idev:te«»ik m-tjd -.'ei\thonvtVkk'tt-' b-i50ttÛk, Az oldószert vákuumba» eiíávnliiiiióik, így fehér szilárti auyagrtt kapóiíik. A nyers áxiyaget krtiís»óíogtóSás&amp;ft tisztítottuk dzsbkagéi, MeOWI>CM/NH4OH <10:1 MeOH/Nl-ROH), 5-20%), így rae-t iR,4R,5S)-2-beuzii-2--aa:8bíci'kl.«[3,24)t!lí:to-4'8ínl8í <1-25 g, 25%) kapói»»: olajké í-í »< Y% 7 *> MF s b>n MR t HC1 í v 1,12-1,4? (»!, 3 H) l,68d,94 (irt, 2 H) 2,06 (d,7M2,iÖ Hz, 1 H) 2,37-2,30 (rtt, 1 Hj 2,36-2,52 Ing2 H) 2,74 <br S, : Irt \i'G. =' B-. 1 H» < '« v* u« > Hl ' 15 ” 4- un " ÍR 3.. 14^1::..^7..^-((1^,41).32)^2:.008^(02^^^^15:22^52^:.)0^27^^:71^.0)400)0123:4^665010107 :.9.-sí«.:ia· rae-dR,4R,5S)-2-beriZÍI-2'SZíibiclklo(3,2,i'jektáí5-4-ainíní ( 1.23 g, 5.68 ««nob tartalmazd palackba u--B»OH'·· 110 nttk HlPb.-Mt »2.2 ed. 12,5 huimO és 2 4~oA!ert%i-ptrtoie: .\3-όΙρί.θΓθη11;« (l,0~ g„ 5,oó atntolt .ádagditttök, À2 elegyei 8(óOoe egy éjszakán át ineiegíteódk, A reakclóelegyet bfetbméuyítettük, és a maradék&amp;i DCWHsO-val Idgítöóuk, A rétegekéi elválasztottuk, ès a vizes lázlst extraháltak (2 x FtÜAe). A szerves exO inklinnekal éssxégyájtdlíük, sóóidáttal mosóik. szártteóufc (Hh-FÓA és az oldószert eltávolítoiótk, így egy olajai kaptunk, stnelÿ kiírtóalogrúlulást követően (sSilikageg RtQAeAlep, 80-100%) rite-.N-((1R,4R,56)-2-bertzd-2--azabieilsb>| 3.2 5 iokian-4-d)- 2-hlór-7H pirroioí2.3 d]pirtmídin-4-auij«t ( 1.44 g,ö>8%) eredrtíértyezeó. LC'.MS i Μ·:·Η) 368,1. 41 NMR (400 MHz, CHC(,> Ó 1,24-1,34 (ai, 2 H)1,37-1.61 (in, 3 H) 1,7j (s, 2 H) 1,76-2,04 (ni, 4 H) 2,65 (hr s. 3 H) 3,21 (br s, i H) 3,38-3,5? (in, 2 Hí 4,16 tg, .1==7,4í Hz. 1 H) 6.42 (hr s, 1 11) 7,09 (brs, 1 H). 6.. .19£%:...Rao-.N-{.(i.RÄ^ -t-andn. rac-N- '((iR,4R,5F)-2-feeí;Zil~2-azabÍcÍkíe[3.2.l|síkíSrt'4-lí)~2-kiőr-7H-pirudo(2,3-djpírórtidinM-rtírttst (1,22 g, 3,3: írtaiéi) tartalmazó gössblomblkba ΕΟΊ-1 (40 ad), 10% kdC-t (400 mg) és amsnbirtrtirt-ibrtsatet (1,08 g, 16,6 íaaiet) adagolaiak, Ä reakcióetegyel tellíixálá>. alaa melegúet-úk 24 dráe at. A reaketóelegyei Cdíieí® pàrtsdi keresztül szűrtük, és az oldószert eltávolítettuk, így nyers íae-N'-((iR,4R,SS)~2-szabíeikks[3.2.1 ;oktaa-4-íl)-?H-'PÍrtolo[2,3-dlpidrtód«e4~art3«t kapóink, amit további tisztítás nélkül baazasltask (él, IXVtöS (AleH? 244,1, Ή (400 MHz, MeöH-d,) δ 1,29-1,63 lm, 4 H) 1,80 (d, 7-9,76 Hz, ! H) 22)9 Ál, >12,iÖ Hz, i H) 2,69 (d, >3,90 Hz, I H) 2,84 (á, 7===14,05 Hz. 1 H) 3.29 (d, .-/==-4,68 Hz, 1 H) 3,49 (bt s, 1 H) 4,04 (ί,,/Μ,ΙΟ Hz, 1 H) ó.t-5 (d,,f 3.51 Hz, = Hi 712 Id, 7 5,51 Hí. I H » 8 12 g-, 1 Η > .?......H£.es;. H-»c-i-rt(KÄäSfcll<?iU2^.iol2s0.r,djninnii4.ißr4rslki05ia9):2-<5?xlbblJkl<>l,1..2...nokia9.:2rdl· f'i'Xp-2-i.ad en IX M-ben tels '« »ae N-a.ik,4R,=^)-7 axd'ie.klo-s Hokiao-o dl-Ή psrrvM.'.3 d'p'ra'adm--4-asnißt (129 s«g, 0,53 naftel) tartalmazó pHsekba O'C-tai 131PEA-I (0,31 ml, 1,75 eil) adtunk. 30 perc elteltével aknleil-kkífidot 159,3 sag, 0,64 mmol 5 tnt DCM-ben) adóink hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten í órán át kevenealik, majd vb/HCM elegyre OntöttOk. A rétegeket elválasztottuk, és a vizes réteget extraháltak 12 X DCM), A szerves extrakóimokat összsgyajtöítiik, szárítottuk CNajSOí) és az oldószert elütvelíteitnk, így » s 1 7 R -R '"· ! 1 ii Ή p i >> nt - e a ' d » - t n v> ' xd.,, \ e 1 d t u ' e p-vp % oi • osl (ΠΟ spg) kaptunk. asos-ek -sgy adagját (5Ö ssg) RP-32RkC-vel ÜszOtodtik, Így (6,5 mg) üsző; anyagot kap-Piák, LCMS (MX) 298,2, «7, példa; MC^SSVMffid«sxte®}.-R^ pzagXsai-l-pn,
Xk példa; 3-327Hlili'axdHsdil)-5-5?H'-p3izs>kd2,3-dlpO'k»sdhs-4-4.1irttdrtii)pspezkU»-4-sdpi'ap-2-a8i- 118. példa; A 7. példába« leírlak szent« előállítva, kivéve, hogy í2S,.5S)Oí5özd-5'i'(2'k36i-7-to:Sll-?H" -pinolo^2,3-dlph'i;ß;dd!-4--d)a«siae).2-üsid«;xKiK:id)pipe; idifi l-katlaX latot (-«ásik cisz ízetrttrt, 2. csúcs) ve-kdthtik alá a / -10. h^èsekaek. 1,6X9 (MX) 302,2. 'H NkíR HOo ΜΗ λ Mv’ Rl-dy b 1,72-2,22 (<«, 4 H) 2,81--2.99 (,«. I M) >,65-3,85 (so, 2 H) 3,88-4,1? (ta, 2 .14) -123--193 y«, 1 Hl k8t< (d, >12,10 Hz, I H) 6,26 (d, 7 '.OH- 1 Π»0-'ΧΧ« Mb'^lhs 1 33X2', te-KXrt t 16) 179, psdda; I-|(4aS.8aS)-4-{7H-Plri'«lol23-á)plírl«itdHt-4-10he\8Íildr<».2H -plrldul-M-bl linpitazl«·-í>(,9Hkíljpt *p-2 -es-1 o«, v I pekM κ eroi-O.,! 1;<χ\ - b, <p '\>t"s,kv Ή -pindopM'b’Hl,.4)i>s£-,zb:-<5f?H)'karb<!xil<4<!· alkalmazktak (Ri-te'ív-btttd-.i-e.rtírtíepsgiftdirt-l -karbvxtlar helyett LCXS (MX) 314,2. *H NMR (400 MHz, CMC!) ő 1.32-1.58 Cm. 2 H) 2,45-2,76 (írt, 2 Hl 3,46-3,95 ím, ' H) 3,98- 4,14 (év 2 H| 4,80 (á, >12,49 Hz, 1 H)5,10(d, >12,88 Hz, 1 H) 574 (d,. >11,52 Hz, 1 H) 6,22-6,5? ítrt,2Hi6.,90 (dd< > 16,88, 10,44 Hz, 1 H) 7,08-7,29 (ra, 2 11) 8,50 ós, 1 11) 9,98 ihrs, 1 H), 120. pt4da; 1 - ol- (R3S,4R)7 - Alakiéi 1- 4- Haorplpendm- 3-HîsaùaeV ?H -ρ»ΐ2,3-0 iplnnddm-b-ÍR-prPgXesi-l -sírt. 327, példa; raeX({2H.!3S>X<(71M’lmilo|23'-dÍp{rimídáHXil}amlHo}Xn8edlpÍp«?!rlál«--l~fl)|»'öj3*> -zn-.t-oxs, A 12. példa szerint olbállóva, kivéve, hogy nift-{2R.3S)-be«zll-3-aHiáio-2-rtielilpipa;i.<h8“l·· /„elx-Xilalal hax.'íi.'.llírtik ;,R0teíe-bnt-,- '',ιιΐηικ-ρχρνπΟοί· 1 -kashavial helyen, 1 V MS t,M - H í,» 122, pekls; 1 (t3aR,?aR>'5a-3R«H-l-(“H-pki'sdsdZn-dipirisrtldltt-d-Ilibetahldrc-l 11-pd'r;dnp„3-eV pi?4<l.l55--<k(2Mk0)pt'iîp-2-e«>1-'Op, 1 -(13aRx?aR)-3a-trttd.d-1 -i 7H'pltroÍoi2,3'd]piria«dia-4-ihhe\al«diο-1 H-psnekd2 ? ejptndin-<\3l-D-il)-prop-z-ert-l-cöt ádiítrtrtosk éld az 59 példa szerint, kivéve, övg> »e,S ''aR>-6Avtvrt-3.<-;rtet.kiktatrt>P-lH--prt>'el<a!.2,3-ejr4Odln-l-il.í-7H-pírt'<>':i5k?.,3-dipíS'Sirt!dó'it alkídfrt.s/tofsk v ' legesben . *' M8 <M Ή1 '12,2 132, példa: l-H5S)-2,2-lH«ie$.íl-5'(7H-pirs'okd2,3'd|pH'rtrtlddi-4'iktirtlrtMpipexídkt-l-d!pmp"2>5-l" -cö, Az elbállRáshöz lásd a 61. és 67. példái:, 124, és 128. példák; 124. példa; Χ-|(2ί<,5Κ)··2··Γΐ8·8··(7Η··ρ1ΐ'η>5«|2ν?·«Ηρ1πί«ΐ<5»ι·4·11»ηι»ι«3ρ1ρβΓ«28Η··ϊ il}pfop'-2-est-4-««s, 125. példa; l-|í.2S,5S.k2"ir,tik6-(?14“pirTtdrtk2x3-dlpd'kt.dd:la-4-íhííakt<í3piperídítt-).-sMprí)p-2-eis-h.öa, c példa sivf t,. aniz,eko; uvr r/eutK ekiallrtta, kaalss ΟΐΛ,-vel széliét eptussslag assxa irtass iipMU <uiu 1' < - su s v ix 1 1 2R 1'!-2-erti-.'>'i7í3-5;í:iTrtloo2,é-dipir«rtidtt:-4- -i3.aptí.öp)p:lpps'idí«-l-pjp;z>p-2-e«-l-rt«. OM8(M'<-H)300,3, !HNMR két jelkészletei ßsutat, taselyek valészktöíeg szidzahôsïéisékletert rotanterekhöl szártnazaak, ‘HNMRM k X >MH< 17Vuld)s | -> χρ{ , Hs, s < X>s - Hl'M '<<->« H XX'it 1H), 6,58-6,55 (no Ml), 6.35 (s, IH), 5,82-5,78 R«, 11 s5,30-5,28 (;«. Mik 4,30-4,24 (m, 3ii), 32)7 (sgyéttél-rtte 0r s. víz -o IH), 2,05 (ni, IH), 1,95 (sa, X), 1,62 (srt, 2H), 3,55-4,35 RS, 211), 0,75 (k >10 Hz, 3H). 2. esúes: 14öSsSS>2-<c4il-54?Hrphwio(2s3*<l)ptH'tnidinXllgsná5p)pipéíidinXtI]ítt9^2-ien-i'<i»i LG7MS (MX) 300,3, Ή NM.R ai 345 Κ οΜΟΟΜΗζ, RMSOX) 8 11,22 (fer s, IH), 8,05 (Irts, IH), 6,96-6,94 («X 111), 6,69-6,63 (äxp (si, 111), 6,55 (s, IK), 5,82-5.78 (xsp I 0), 5,3A-5,28 (sn, 10), 4,30-4,24
Vis- 310, 3 8" »eg' Rm'hnu Os' \ ' u ' SB'» 2,05 (ns HO !45 -,tn, ) 03, 1,(4 va 210, 1 5^-l„A sso 10; Ο,Ά it, .M5H2.9 120, és 127, példák: 12(í, peída; 1 V Η,Ορ,ΉΟ 4 f'H psssηί»|2,3 dlpurinsMsn 4 dannnn> 2 azsdssí»id«H í OnUa» 2 di prop-Ae« -Iísíp 122, példa: l-((Oés4R,5S)-447 H-p(i'Xí>k03,,3-d}pkfPi.Oíl»-4-sksí5dssn.i-2-5sz5d5b')ídn| 3.2.1 )>:)k(»ss-2-4.l}-pryp-^'-í'Soi'-sns, Λ 126. és 127. példákat a ) ?6. példa szerinti racém (entiék kkátis RF-HFIC-vel ibriéí-ö :d?.íii&amp;s;( útján 6llil6hi.sk ésO (ΪΑ, 21x250 síísíí, 5í:xís, Ç£bZ8, 1730(06)13 ElOll, 80:20 AR (art )0 pciSésí síp 48 ö€, 75 nApexc), a.?, síbszpisi sxieraekedxid ieixz8k:g<Aép hézzáxépdelyé. 1. csócs; Rí -- 5,8? pere (ÎA, 4,6x:I00síx;sx, ΐ-χηρ, COj/0,1% NH4ÖH. in EtOO, 800:28 hold for 10 pere), i 'η \k2 is Ms Ai Hl'»)’« ,* , v„ Rí > '3 psf·, bnsns k n(\ 1 ?' pekV, H'\?\ íM ΊΟ A \<(
12$, példp: O((dR,8S>5-diet0-5~(7H-plí’rolo[2Á-d]p(HapdÍP~9-iÍpx(i)iin)pípex)d(p-l~s)|pr«p-2-en~t--<m. A? i ί Ap 5H VwsO-^-í'8^p»",í.»í(2,'í’3jpírsn»dín'4-,’ans-íí-Opip<.rsdsn'’ dlprnp- ?-cn-i-en <'p\0,P,A,sns hsd-s Ά ,kk,< 5 \p^»'í Ams- 11 AMRJA'MHc síMRO 0 )> Ués -, 1H1 M1 ΙΗΗ’ 10 ' A ’ A ,-,sí UH Ά sbs X íiií ,' '"<v, Ois UH, > A iR,í i HA H.\ U-> « - -M (sp, Ili), 4.71 (d, Ali -8 11%10), 4,49-4,300«, 1)7}, 4,03 (d,3M 1,5 Ok, Hi), 3,8)-3,54 ÓA i?O, 2,42-203 (íp, 1 Hi, 2,96 (d, »3,3 0% Ili), 1,63 ibrs, Ili), 1,38-108 (ni, IB), 0,00-0,68 (jp, 3S},LCHS (OAli)28SÁ, Î 29. példa í rac-S0{39,5Η}-2·-Μρ01~5·4? O-pírrfttófí^-dl pirmddm-4~íi apdâisï)plperidis-l-ilj pr®p-2--ép-í-axp A rác- ; --(?2S,.SB j-2-xne(ík5-(7H-pí5ío)<s[2,3-d}piriixddin-4-ikíixdxeOpxpcsídisx- ) -()}pnip-2-en- i -osx e.ld-„Üf > i 's, -, ' , J í s , ^( 1 \MR HCM'1 UMAAl'b , s' b s )(? 4 \d 'R)( (( 7,30 (dd, .1----6,8, 18,8 0% íll), 7,10 (fer s, IH), 6,80-6,7) las, IH), 6,56 (d. 1---),8 Hz, Ili}, 6,10 Oki 1---2,.), 16,7 Hz, ÍR). 5,7.2-5.61 (sxp IH.p 4,8s Ars. 0,50), 4,56 (d, 3--10,3 Hx, 0,30), 4,3? fbr s, 0,31.?), 4,20-3,9$ (síp 1,51)1, 2,% ?i. 30 090% OÁI.O, 3,60 <p l- 13,0 Hz, 8,511), 1,92-1,59 (:«, 4H), 1,:)0-),07 (ni, :3H). 130, példa: l-((30,4R)-4-bRdil'3-i?nOlK?n-pirrnb>|8Á-d)píOnddsii-4-íi}anás«s)p(péS’ddn-1-iUprop--T-en-i-nn, A 12. példa 4. lépése szerint előállítva, kivéve ax N-tneül-N-<t3R,4RÍ'4-nieti)piperidta'3“d}-?H-'pA6l6(3,3'dlpiäisiOdiäi'4Asppi aikalöWárik sppsîp;ppiçri;épo LC'ddS (MAi) 300,). :H AMR (409MÍi% l>MSO-d:.5 6 0,82-1,19 (síp 3 O) ).,49-) ,85 (m, 2 10 2.41 íbx x, I Ili 3 24 (Sj 3 10 3,39-4,08 (íp, 4 0) 4,86 (br S, I 10 5,48-5,78 (síp I O) 6,18 (d, 7 16,39 11% ) H) 6,56 (bt 4, 1 11} 6,74-6,93 (Pi, 1 H)724(Hs, ) 11)8,)0(s, 5 li) i ?s,6é (be 4, i ils 13 0 példa; 1 -|í 1 p,pIO-$-(?II-lkmsl«|2,3-dipis'œ?id«i“4-d)-3iMiaxsdnàSdo|4<2,0)-«kt-3-d|prôp-2-e«"í'SfS(, Λ (,' ;sci-P; --ís'í'ícs ciPsíilds.s, k'.séss',sx (i^AlO-sss, Add-\8-ds;p\dnesl.lí'H,2 íOoPpíb-''lisiíboxsIsP si s ''i,i s\,í',''i p, v,-<i π CM\,Vl!i’'i! i82 példa' s'ssr-í-K3S,4Sl-4~71e6)-8-( ?í{-piírí>5«|2Á-dip*e«nldja-4'l)a«i6w)píperídja-í'i)|pr«p-2' s 1 '! \ ' \ ,. ’», si y h s<s k V?', ,5 s n s ÍR di s :·,·-. t , s * un -» n >. h>< >ι<ρ Osn k:< \s' n <6 kdpipxásíd ax 1, lépésben: Î..02MS (M;-H) 266,2. 1H NMB,(400Mífe, PMSÖ-dS) 8 0,97 Ál. ,A6,87 H% 3 11) OÁ-4) η μ ,0 « ( U * " «Ί, 1 " , '( i Ά " \ s' - 1O s Os 1 e- ' a ! 12 v - sse. Ok ' i) ,4,7 d x„ U<. 5 H) Hr ír, 1 R.'9 h\, ' '0 989 sd, ' U>„". B<. ? H) s\<2s (d, > ÍR (m H.p 1 H) 6,33 (ád5 > 16,76, 10,44 Hz, 1 H) 6,66-6,87 vp, 2 H) 7,07 (bx s, Î H) 7,97-8,21 (np í Η) 11,46 (Id S, I H).
S53, példa; b- ρ,36 k-A-sMeöst ϊ H-psfTSíSaiOS-dipb·ia?ídls?-i-dlassassoipips-sldhí· 1-O, prep-’--ea-i -ms, A 12, példa szedőt ídösikiva, kivéve ;sx: {ΕΗρηο4ηθν34.ηϊβΟΐ8^?ηο}ρίρ«άΟήν148Η5θχίΙ&amp;1. alksdasssesRssi ax 3, lépésben: LO'MS (MAH) 285,2, !H W» <500 MHz, HMSO-dH 6 ppsa 3,47-3,53 (m, 3 H), 3,80-3.52 (si, >2,28 IH, 2 H), 1.96-1,65 (sa, 1, H), 2,55-2,63 <m» I H), 2,04,90 (k>i 3,48 Hxs 0,5 Hi, 2,99-2,04 φ >1,2,7 Ηχ, 6,5 Η), 3,22-3,24 (d,.>I I ,22 Hx, 3 H), 4,63 <ta, 1.H), 4,44 (m, 3 Hl, 4,67 (m, 1 3-3), 5,64-5,69 «, > 3 3,2 Hx, I Hk 6,094,32 <46, >2,0,36,7 Llx, 3 H), 6,55-6,57 (0,7-9,28 Hx, 3 13), 6,75-6,84 {»v 3 H), 7,3.2 <3, i H), 8,06-4,1.1 0a, ÍH'k 11,65 (bes, 3 H>, t H pHda, 1 i 1R,«M 8 3 Ή ÙnoWu’d V pa-aadas $ Ή \S dux BnetkM-M Ο aki - dhíf<'V 2 <a -3-an, A 12, példa szedőt eîdâhiiva, kivéve ex Hl-kbbktóre-bispt-HS ·>0Μ80κ&amp;1ο|4<2.0}<ikiim-3-karboxtiát siA-lr·.,,i, Se \5φΜ Π'-'si 125. és 336, példa; 138, példát <21-? ΝΑΌ >;? Mei«\»eid3-?H plsv-idtdOk-dlpishsssdls?OdliOefdianilasshptpen-si sss -1 - 13 |h ss S - S3 -en - 3 - « a. 126. példa; 3-i<3H3-5-siS-(2-51.ats>xss:till-7d-pi?'Vi?.3s?|2,5-slip?ssi?dd.3?S'4-liKss>s?tii}ssssss.a<j}p?pee-idss?. 3,- d pep ί <o l «a \ .< » ,\i t Ss s λ s \ ,e,, ‘ a»\ 7' -, -, 3„ - - e, -< O' 4a ' -karboxilâtoi év a -3-ki6?''5-i2"as:dosied3)'7"k?X53"7H-.pis-?x5la(2,3-d|pi?5pddissi alksOsaxbSíxk.az 3. iSFSshes, és a 4, lépésben <£>bas4<ètmysî. és nkdisavat aikabaaxtonk 3ï33CiO7ÏEAZÎX2M^3 kpsx?b3?iáe3?8ba?í. 135, példa; S.OS (k-R-d? 358,1. 136. pékhf. LOW (ΜΉ-3) 344,3.
137. példa; 3 -K.W-3-n5d4.Hidry3dbe«zb)’713-p5iTOÍöf2,,WipírSmI638'Ril|smlROÍpípeddSn-Mli-pi'ap-L-eo-bsín, Λ 1? példa s-zennt eA7böa. lassas-. hs-ay ax t. iepesben O-id-Heinxsi·»Ohsaxí.6-4-6Ses-?H-1'n.b ,' '7 a'8",ta a dAdan a ak ,-, a SxaiOsva γνί O'd.n'kM s>,Ava> s.-a,as'i?k?-<wk \'\aébt lepeset. ,6 4, lépésbe:? akx? Ssavat alkäi maxinak ΕΙΗ/ΑϋΗΗΑ/ΗΜΑΟ/ΟΜΙ-.βΙ knrnbmmőhaa. 3,06-36 (Mí-Hí 378, L 388, példa; i2k.j-3-03K).-3.0,M4'Bídrftsibeozt0-7B~j«rrelei2,3-dípitimidin'4.i3|s«mtaalpipi'r16-4:-3 d|but ? eo~t aa \1' e?„„ ,,,s 'ti,’\' d, \ Ή ?: a-s-S M,-: itjWMv -> a sa- maidén HksOdkösOt ax I, .©lépésben, ás a benzllvéddesopvst kiweliávoiliásás. (Aum adu.daxsasta, i,'vat'ln lépéséi, A 4. lépésben, <£}-bus4-énsavat alfcalotaxtonk EtK'H31P3kA/i3M AF-PMf cl U"Hho>avtCb,ni l -8 példa: LOW (Μ HI - 392,6. 136. példa: l-!í3R)4H kS444ddsa>H6iasHl3-7B'~pü svdisi2.3'dips.dndds8'4-'SiiaasiK8i pipsírídia- L-iik-l-aos’dlprepkl ea-l-oe, ' l? pckl.t v'eiiai s,-i<\dht\a, ka· \? aO-a-Aberí.ak-Obs'a.'ds'kid.a: 'Si ;\ask-.\.:. ' -dJpidoodto alkalmazását az 1. lépésben. és a benziivedóesapoR kldrelkaeiiaOd köveid eltávolításának a>vábbi lépéséi. A 4. lépőbe:?, äfcs-bssi-e-eaviivsi? aikslata&amp;aink 1216.713123:.6/ OMAR/OkiF-ei kombinációban.. Hx S 37: lOMS <Μ411 392.2. 140-148. példák: A 146-148. pé.kÂH «2: sdábbi svaké 16vOkd: szerint áliitodak ele.
Mit, példa tgy pilackU 4-kfe?-7M-pîm>~ 'fci^'MIpiïiaïiâla^tetowWi (240 asg, 1,01 sasaaly iasHll- <;«'« (03,5 asy, 1,01 aîsssl) is CIHCN-i (2 tal) sfesaslSisk, 10 pass eksliiSil HATO-i (476 tag, 1,31 asasl) i§ lilBAa <0,44 sal, 2,43 tßtntd) s0s;ak teái, A sssstóisiggyai »AsslAilyksissikblas ksvisiaitäk 3 órád ól, sasai AAHCkl slagys« (íslssalk Λ silájiikit <Hví1»ísa iáiiak, is s syasvas ástaskidiási vAsal is yialásiisl. asasiöfc. 6s saislipdyk (5ί;ρ4<4 ·. Ad dkfesgdd slidsaildAtyk, így t5y«n imnëte kspdsak, amelyet ksddiSdgdslikivsl àssOadasak (szlkkagil, MbOH/DCKI, 0Ί4%}( így 4' •XldS'NsH-yOsieiH^lli-sbsglsCl J<-4]pHte34is-3-lsrfel>ssíSÍdó1 (1 Oil aga 44%) tesÇiuük. 1.,65545 (51441} 325,1, λ......5ik4k..,..,XBhteBfeO^ •AssIxasIâ. liasHisdvk; (2 sa/ 0,5 sal) akgysbsa felvett 4'-klöd-51,5?'<Íd8disk7H'disa5fe[2,5a0pi?l4dáld-5-· 'ksslxatmlska (140 sag, 4,44 assail tssialsassi tdikdfed&amp;dà esSas (fel-lya;--dsdsk3siaikys0ll>«sfeid-k· -feahaSdlidit (257ss g, 1.34 assal} is KyCkk-i (133 tag, 4,40 missl) sskysli.  saskalödegysi IXO^C-os egy iisAfeiS sisOagiiadilk âï, ?κ<(51 hyfeí hagyluL Α,κ «lagysl BtOAc/vls elagyse östfedlsk, is a Ifeisakal ilválasafek , V κ \íi usv\ \"v < ·. u »< es s \<\ sa it\- uk X < ' V X t\ \x x0 \ x< 0 -, e t ' 'xah sl \ így ta vss iesaa'ket «optant- aaiyleei ka'aaaagadAuyí tataa-Pask (asssssgil, ΙΜ^Λ^,ΙΙνρ, sa-H>5\'> tge »R.V “tetA«fetdö3s<|B'X<lkdefeteMiS8>t|)3Í|sp(ft<$i<^:t:Í3^]^tótfe4m''4'difemms>tpd»md3ín«lsk®dío.xtiát«>i feS W-i’MU«Â H 51" î M tit ' >kJ.c4i<ÀB,EN,N02snsài^ 130 kl-Isas (2 sab felvett (R}-ieSsissSl-C4(3'l<ll;ssSiixissssäslil'3H'p1tsslöl3,3'i)plsls?iiälS'4'li>iaäasi”plpiSB5iS''l·' -katicfe látói: (?0td a, 4,10 tsafell Asfelssasi (osaisfed sllasistfeat (OAAOtal, IfeidsssaLt felveti 451 slCl-íldi keAdilife, Ä saakalosfegyei sadbdkoidissikletdíi 2 ősid al koasgfeíiik, ayfe! sa pkfeseett dltissslldtiidk, Így (16(· “NxN-dltmttM^CpttwMiS'^H.la^isd^TH^hwblS.^-'dl^bàdtldfe-S'telïoostisfet (54 sas, 2454) ksglatsk, 4, lépést {RMXU-8knk4?pfe£Hdi«~,Mda8«a<V'^S"4ls8rtd'?H"psrn4o|iJ-dipsntnfefe'$-kartm' ássd, feMF-ldfd (2 píl) :felw(t ('k)-51iN'sfedalik4-(pipdSdid5-3-Sldiyld0Í"2H-'fedStk>(2,3-01j!tdiadidS'á-4dakódá-· saisi (44 atg, (1,14 tsissk) iaaaltssife palsakBs aksllssvsi: (0,01 sad, 0,13 asassl), HCCl-i (42 ata, 0,23 asasal) 6« 151 FA-s (báli aal, 4,35 sasai) aissak. A seaka-odesyH ssokaltissfesiklsiest 2 (ails à; kevertsdbk, aas4 vlsfeill-säsasss «kgyse äsfeaäk, A featgdkol oiyilassioiiyk is y. sww exaskiaatyl vfesil asaSidk, szisiloifek (HaMM is as áldásáéit ahawíliötöfe, így ayits (Bi''i-(il-ykíilallplpetakí5-'3xiÍ)As5l8o)\feN'dla5aiíl-'71-F'áíaolö(2,3-álp1-nssidaa-s-käsla-xsasifot kspmsk, am« RP-KFtC-vel ksHlloiaiL lay issxia tesaate (40 sag, 633st kaptunk IC MSAfeHC'-lke
15(, pëklat •üb (s to:- X-ctï- l-stss, O.t(7é..o0b'.'.l..'.to(tl(v(\dst- l'hoxan-viz (lu ml 6 mil elegyben (obéît Μ2-(iterol>utOiinnotOszslsiïçssä)etll!-4-k(ör-7H--plrrsSloÍ2,3-dÍptrtirtí4ts5t (t,Q g, 3,2 OROés) tortalsdazó palackba (Ri-ie-'e-bupl-S-iäuttstoplpeiidin-l-karbsaeOdtöt és Κ RIO-,--( ((,33 g, 9,6 mmol) sdtimk. Az elegyet COORl-mr 30 órást sít melegítettük, niaid szobahőmérsékletre (sítidltük, Ä reskesöelegyet: EbQAc-sstokkst elegyére öntöttük, és a rétegeke! elválasztottuk, A szerves exétzktn.-"tot o-,>\";vu|totttt\, sza ttotul stou-e?' <' r ,kk«-n», o!\.,eb vz,»*., «.λ ec, <. ku,st kapusuk atnely krentntogmíslást követően (sxilskagéi, MeOH/DCM, 0-10%) (RMetc-buto-él-KS-(2-Kieto-htsbkhmettlszsltll--oxi)etd)’?H-pmt>lo(2,5-djpmaa4m-4-tl)aminu>ptpendln-l -kstj'boxdátot (914 mg, 60%) eredtnéuyezest. LC/MS CM*H) 476 J, '-((tem-feutsidttnetslsziHl.!<>s.tledl)-7.(-.(-pú'rnlü(2,3-djpisissldm-441)audno)ptperkh,u-(-kstrbaodátot (9(4 ssg, I,92 turned) tarudrn&amp;zsi palackba tlmxánt (8 ml). ezt követően 4M HCI/díoxán-i (3 ml) adtunk. A reakciőeiegyet. 4 órán á; keverle-tük, Éneit adtunk hozzá, és a szilárd anyagét kiszűrtök, sgy (R)-2-(4-(pipebsbn-3-slatm.no}-?(b· -pn'snln[2,3-íllpirO)Odí.n-5-n}etan<iís (750 mg) kaptunk HCI-sókéut, LC/MS (Módii 262,3. ^1άι^.....ώΗό;1ι?Μ:1,\«ΔζνΑΒΛΐΚό^^ dShieSn. DCM -ben (3 rstl) (elvett tR)-2-{4-sptpenítis5-3-ilamí.o»)-?H-pHr»h?í2,3-iÍ)pmnikb.n-5-íl)etmíölt (100 ntg, 0,39 nunol) tartalmazó palackba transz- kmton savat (27 mg, 0,30 símről), EDCl-ΐ (81,5 rng, 0,42 snsnol), DlEA-í (0,07 ml, 3,83 mmol) és DMAE-t (2,30 mg, 0,02 mmol) adtunk. A reakciőeiegyet 3 órán át kevertettűk, •majd νίζ,Ί'Χ'Μ elegyre öntöttük, A rétegeket elválasztottuk és a szerves extrakwmos szárítottak (Na-jSCk i. és az > d >< ·,! í a\ ' to to{ οι II i \ ' V at' ' <<> \ p!, η ι í,,s o {, te lt Ο s is-, o'- » s tltl <n
MeOH/DCM. 0-10%) majd RRHPLC, így í2E)-t-[(3R)'3-(i5-í'2-lttdrosie(ll)-7H'-pnto>lo|2,3-d)p!.sútiid('n-4-sl}-tnanoipipettoiu-'- toibm-) en ' ess -,.ar nse, ? t",0 kaptunk ( C MS í 9(-((1 330,3 SH N9CR t/d-o Milz, ΠΜ$( t--d<;) <i 1,33-1,36 Cm, 5 Hl 2,77 (m, 2 Hl 2.86-3,20 (m, 2 H) 3.54-3,79 (sn, 3H) 3,84-4,21 Cm, 2. Hl 5,05-5,46 (m, ( (Cl 0,31-0,6'(ni, 2H)n,.Mis ', η- ttok-ÓM (tn I (Cl 8,totstes t 1(1 (1,1 5 (bt s, l (ti (52, példái (((3.R)-3-{18-(2-llklrstxtodl)'7dd9psrr«(sti2s3-diptrtndd(nM-j(la5tustsrlptpersd(st· (-0(-2--nn-ttlprnp-2e«-l-o« %! petda s-.-etsUt eloalbo a. \»?st λ -utozkrsba-, a,ka'sma.'i-„s: a k Icpe-to·,",! (t 9(\ s M-K) 33«k' 153, példa -, 2-MvtCl L}(3R)-3"(3-un-rtl~.l,4'ti(hldr«-L5,ö,8-tetrs{aza8eruaft(k{)-5(lil)-5liplperkkn'l“ ill prop·2-va-J. -sut. ,LJgpssuB)ds?n-;Ss6·-^^ üv)ptpet?d??z- 1 - katbvx ?ka ? -hívíni' 4-klm- % í 2-í mmetiíszdríletouhnvtill- "U ·ρ??τ<Ίο(2, 3-dlp?r;nnmn < ?.'·,’ u, X' n 'X' í 4 v<\ ? ' \ U ul s sd' ks.\\'«Kíw' dni\< 1 ^?< x» ' '» u'?' m χ \\ ?<, (2,21 g, 11,0 tomol) és KsŒh't (1,52g, 11,0 tunzol) adürek. A reakviöeiegyet Í0ü»« 72 états'át melegítek' (ük> majd szüláéliömérsékleti'é kutôlink. A réüketéeiegyét vlzzei bigdin'tok (10 mî) és g vízcs -«legyet etlH -aeetátial ex6aháltn.k Öxj Az iksszzgyüjtöO szerves extrakimnukaí vízzel» sóoldattal znustnk, és szárítottuk (Níg-SOd). Az oldószert eltávolítottak, így egy olojst kapun?.k, arnelv kromatog^tafálást kóvetőe« (sztlíkagél, EOWHep,. 0-50%) (Jl)-í«rc-batll-3-(C5-br6ta-7-(O{trimettb2lÖl). etoxi)?neiíl)-7H“pi?zö)ö(2:,3'<í)plrimsdln-4,· 'il)asnlrso)pip«rídin-í~ki?rboxilátot (600 atg, 41%) ere^nényezett» ÏX/&amp;4B (I») 528,3, Ή HMM (409 MHz, COCI.H § <26-0,01 (m, 9 H) 0,69-0,91 (nt, 2 11} 1,29 (s, 9 Η) 1,31-1,93 (m, 4 H) 3,12-3,31 (ér, 1. H) 3, % -5,5 i (tsi, 2 H) 3,53 <d, >14,05 Hz, 3 H) 4,29 (hr s, 1 10 5,36-5,54 (m, 2 H) 6,1 1 < >7,6:1 Hz, 1 Hl 6,87-7,03 (tm í H) 8,17-8,30.(tn, 1 H), ,s?m?xOg(p«r(dnt-l-kad:\'\;ku Hlr-beo (eh va (4 mb ; R.Xtere-baal-3-^t.5-btoni'''-i(2-itrtntetiis''ihbetmi.'ínivtd'“ -7H-pirri>io[2,3-d|psdäakiso-4'll)amiao)piperidia-hk?,ä6osllatoi (100 mg, 0,19 sntnol) tartalmazó palackba Nalí-t (8,4 mg, 0,21 mmol) adtunk. 15 per«: elteltével alld-jodldot (64 mg, 0,38 astaol) adtunk hozzá és s mak-eiéelvgyet 49<-on 2 órán át keveríettnk. Az «legyet vtz 1 6 ) \e elegyre öntöttük, és. a rétegeket elválasztottak, Ä szerves réteget összegyujtötíük, szárítottuk: (Ha:iSÖ,0 és az oldószert Hlaynlitotfuk, -így yR)-iem-fcníd-3.· -ianmx-Mein g t »uuk i ?et>w t?\ft ' II vrx? < ' ' μ ρ ? ! irmhl o'???> ?ρι x > ' k<\r-"<. >i't kasstoak, (MsiM'llwl X\Ml>ü Mhr < IX ι 5 o > ! I ,m v 11 ? ' vo ? ' ?i> •1,46 (m,. H H> 2.65 (t, >11,81 Hz, 1 Ht 2,92-3.0? (?n, I H) 3.30-3,.60 (m, 3 H) 3,93-4,35 (m, 6 H) 5,04 (d, >10,15 Hz, 1 Hl 5,21 (d,>17,18 Hz, 1 II) 5,44-5,59 (ül, 3 H) 5,79-5,99 (m, 1 H? 753-7,23 (nx 1 H) 8,36 (S, 1 Hl, l.WíHl.lSAte£sH«6k3A3ooígríémÍ3(34)rnas(ilszdd3sfej)a5gtd)^gl-^d^r<yi^g>,ldetrgazgas«gg^ lei , Π. d;pj,e,\h' kailm. n ,\? ieu butít 5 v'n> b ovi t<2 e, metd- ddXxό,ίx 0' '1*0? e,' (2,3-<llpkd?5id?i?-4-d)!mO?ro)p!peridU:-l-karhoxiiáiet (400 mg, 0,71 nmmt) tartalmazó palackba 1»··;: {§. ml), kOkriil 5 ???,«, I, 'e u?u?ví? es F>U Pi’li, ?« t <>, ' r?ig o,e' imxxí ,id.U»ltt?iik X p ?!,?<, > f ' ei ' -.-,-31 « rnalegltediík,. majd sz:ofeahOniérsékleírc bdtödllk, .A reakéióelegyéí vízzel lygiiotíek (10 azl) és a vizes elegyes s-:·é-seetaíssl exüa.háltnk. A szerves exlmktumókai összegyiljlötttlk, siksídattal mnsí:uk, szárítottuk (NííjSO^) és az oldószert eiíévöitim'ttdt, így nyers terméket kaptunk, steely krmmnógzalulást kővetően (sztlíkagél, htOzke/Hep, 0-3588) kél Itt írakHót «rcdnubzyezed, FI: (K.)-terc..bzitil-3-(3-?ziet:ite--3,4-diiz:idro-l ,5,6,3--i:eö'aazaaee?zafijlen--5(n'l)-ii'?pg?erzdzn-l - karizexdí'it és F2: (R?-Se-:e-buttl-3-i3-?nstd-l,8,6,8-teU'aazuaeeuaftikn?-v,llt) îtlpnx'î dix 1 kndx'Vilnt i' 1 ’ ' MS ι V - Hí'sn,t 1’ 1 t MS ,\l H) 46e 1 A Jepvs; 3M<}-tem4>gd;A-.LLrngjlJ-í^ ídezríg 1 Ul-tOpigerxlip.-i-katOosrlát. 110-terv-hzasl-3-ié-ízieoiész-3,4-dlhldro-1AMtetmazusvvnaíideti-.H 1H)· ,pp xlm K.ih"η,ηνί M's' ?(V >> mto‘ < n? ?zaz^ '' o zilakOe- <íi?x? i P m <-· h t (104,8 tug) arítntíla A reaketéelegyet szoiízhönzérsékieten 40 pst bidmgámtyowásp« twttwk: 3 Órán át, majd C'élite®· párnán keresetni sztálak, A lepényt metanollal nmetek és az: oldásáért «kávolltottnk, így (3k)-Sere--bmii-343-s!zetO'3,4..dllz:id:m- i,5t6,8-tclruaza.aee?x?iltl«t?-5( sH)-il)plper-ídm-l .karbosOátet (423 mg, 10034) kapUmk, amit tovább? tisztítás nélkül használtunk Sal, 1.05543 488,5. 05034ese-ifezL3- 43 -seétlL 1 - <52 - iAitsedlsz)sii)et»zfesetS;)%,4 --stí hkisé-1 JÁí"»:r«:aHRí:»föii:;i<< 1 5t)-dipipe2dfei - <tebókiiáb3<t (422 ;sg, ös86 rsiííí«!) épíalmáéé galsetsiss 1Χ·Μ·4 (12 szd) é:> TFa-s i5 mi) issilpok, A zsskcsOélé->\ ' K í\ >'< ' -, sí. - , k ' ' ,. ,< -, ' \ '' \ ,, n î' 1 V A,.i popé , ·. '* \ i \ <.,· \ 'í ïî -e '\ ί ' »\ n ' -p iéiéisiéttsds, ssaapt 5451.-131-1-4 (16 üti) édbiptí ptssza, As elegye! 3 2p1p ás asfeabOoletfekletsiO keveifestek, és szz ' ' ·. O\l> 1χί.'χχ!χχχ\ î ;.·ψ, ' <;, XV, k ιΜκ " V»' U' xxl χ\ ' lS\x Μχ' ί ’ < λ' 0-0)70. tgy 5-4Pe!0-5-i(R)-pi0?s'idip-3 dl)-) ,3,4,5-ieiZidiidao·'1,5,2,3-tePsaesaeepsLiléPt (3Ο0 tng, 135% se ·'< iîü\ X -Vg'x tg! kxSPPíPk i C MS A1' '< > ? A ' 2sJibife.Xdfe!XiHOEiAfeiiÄ^^
.sfelAlfe)- 3-tijelil-5-ill0-pspéi'ídsP-2-iÍ5· LdA^d-ietpsbidm-l ,5,0,2-Setláasssséessa2déei (73 0,22 ppseR i ’<?!, ’"C 'äks k' y '' > 1> 's 11 \ < ! »n " *’\ t \ > s<'xt; f >, í < χ>Γ \ ' pt tavi iknléil-klenét't i 'A- ing <',?' sav«.L adtnek V>\a 5 pí",p ,í< i-ete \\>0xSl»'{5Hí\xk léten '.e-veo fe'··esteíe-t kévetoe:· a yeákciééleéyet etsi-aeeiátlvH eleggyel laglsettsik, A zéíegelíei elvsiassieitak, es a szerves feist «se--.zegyageofe, szarkeî-es fezAO,;) éa az sdsfesefi eOSvo-lio-psk, így nyers essyages teptötág amely liZZíéiatögzaOlléaS kövefeö (svitikagb), AleOil/pCM, 0-157¾) 2- soenO 1 -4(3 R)-5-(3-04!d-dA-dOssdre·-1,5,6,8” -îetixâeaaaéeàaiéjsSi"5(ÎH}siO{sgeeîdîé> l-ài'!piag>»2'>eîl' '.-'ôét (5,0 sag., 3%) «mfeAnyevep, LÇ5MS (Mell) <-522,4, 2( AMR (4Ö2 .BOC13) 0 1,11 1,34 (m, 3 51) 1,54-3, 11 (as, b 51) 2,33-3,3g (m, 3 51) 3,41 -3,55 (m, 1 H) 3,03-4,25 0&amp;, 1 H) 4,54 fe a, 3 51) 4,44-543 fe 3 H) 2,02 is, 1 H) 5,53 fe s, 1 51) 2,4? (fe s, 1 51), 154, pekfe (2RMdL*iO-H3"«»sii-A4-áth&amp;dr0'ixSxO'n'St8szsaeefc8ftde8--5$níMfefeé'"ltl}«' 1-41)-
Imtfeea-l-es, A 153, példa széfet éfefeva, kivéve a 5, lépést, atnelylteiS spíéz0ksZí0Pd'klésidt>l istssstiéittede tiWt&amp;fedfel-ktelti helyett, 133Á43 (fedi) 326,4- 155. peltle: ldi3R)-5-(3"5feil-3,4'ddsi<lve'l-5<0,d"hPs'aasíiee<'aaldk>tv5tl)U'10piperidlsS'l'l)R»'fe·' -A-ess-i-éP, A 153. példa syetlg! eifedlfez, kivéve a 5. lépest, íeselyhee afedoilfezdfest Issszeafeßk pietaki'dbil-kiédd helyett, LC/MS (bfeR.) 313,5, 155, példa; 4-J |{3íiy-1 'Akt'iléiiplp<p'140t-3"il)epslsp,d-1Π- ph'falai 3,5-hfefkfe-5- íp$í4pspííH1, esőbe 4-klőt-151-pppzioi'5,3"ő]pt?iáiP-5-kiPbtpi)t2k 1173 psg, 2,27 pástéi), (R)-! ÀePsiRpsperÎdin-3-apibtt (353 atg, 3,21 Paso)) és MAIIM (Q,S ősi) adtask, Az oiégyél 13022-00 3 felt; őt pteiegbfedk, Pisid sefeahifedrsfe letre Itútöfek, Az elegye! vlz/etil-aeeiài elegével hígítottuk, és s séíegtAet elválasetefek, A szemts estsafeenot viszel sratstek, .-feefettfe sfefefe) % az elddszeet eOaveiitettes, Így nyers twtfeet fcspnatk, assíeiy -ívűteve Pés.-e ΡΑ-,ν-Ι > -Cl, ll'p, >' sRl-l :3 Sn-st.-.ipsgefeig-- kiesetne! ill p.nelé 3 t ikpnak'í s Lasl-'tnî'xîi· tét’! !»g An en-lt'v nx-,ep is \1S fe ii-fe’ l 11 WIR fele Mik', OMSt >· -Ál 6 1,32-1 J0 (;«. 5 H) 3,53 <fe a, 3Í1) 3,55-3,73 fe, 1 51) 3,50 (a. .3 ik 4,33 tbr a, 1 ki) 2,44 <d, ,é<52 Hz, ! H) 0,55 idd, ,/-3.71, 1,25 Hz, 1 11 ! 32 0-7,40 fe, 2 H) 5,04 is, 1 51) 11,7? ffe a. 1 Hl. (H)'4-tÍlÁeaz0pi:pefeié-3- -ii)apiPïe)-Î5i-iOîïëloi5J-fe]pfedâî5-5-kasb0éiOlit (155 mg, 0,47 öfeéi) sakaltnazé palackba etsatdt <3 ml), SípséfeitPís-feapitét (320 leg, 4,22 ptifei) és 02(0)1 p-s t .32,3 ptg, 1)3)3 tapsol) ssisgádaOk. Az elegye! iÖiTC--fe. 2 Aráé át téeifedfelik, tssjb azôéahAfeâ'sbkiefe bdtbttok. As elegytk Ceibéfeee kétessiOi ssséfek, és az ékiOazesz eiiiLfelfepk, Így tsySzs terafeet kaptunk, asseiy kswsétégfetiidst kfeeiAéo (aziiikagó), MéOHdXÁi 2-4075) (;R)'2-iplfesidlti-d-iiambie)-i52pÍ0?oÍÍ>[3,3-b)plnd!é-5"imréí!nl!rilt (7! :tng, 2375) ezedmepyezett. LC/MS CM*H)242,3. 3 tépés 4~:(ÇR> 1 - AkniodpipendsiS-O-Ojamme:- ifí-tarea!o(2,3-6 IpulOie- y-kafbetdtrsi. (R)-4-(pipert-dia-3'{l&amp;n3}38o)'H-ptmolo(2,.3’b'jptridi5v5-kt«bonttrfit (25 tag, OJ mmol) tartalmazó palackba TR'F'-t 11 ml) és .1 \ t (Hs ,d k>? -mm4> adiec-k M okgxor J \ u ΚϊΐνΙοΑ > utd Aiik'tt (Λ'ΟχΜ (" '' = U o ιηιη,\' «1 tUOk 0 , » Sx S Ox X 'S t > i» J S S \ , k \ I ,(.! X< t XÎ V Xx X t' t i U U Λ X X '>' kei eivslssztottok. A j&amp;erves exto^ttomoi vízzel és sééidatiid mostak, majd sztötöttuk (Ná-bCk}· A® oldószert \xtk«nn:hxsu .'tnsxshivttus, spx suus t-vmckot kaptunk, .sn:ob k^'in.aoiUxtkskbs követően (szsbkagél, NfcÛH/DCM 6-1 $%} 4--1[(3R}~1 -ekrrloiipsperidm-3'-djandrso} -· lH-ptrrtdoi2,3dsjpirtdbi-3-ksrbo-idirdt (Ί 7 mg, ?y'c' ereômct've.esi U MS iV'tn >>n„' HW>Ri^'>i!k'JWrf,b i 4-«b s, 1 10 1,61-1.79 (m, 2 H) ! ,93-2,14 (sa, s fi) 3,64-2,31 (m> 2 13} 3,76-4,36 (m, 2. H) 4,42 id, Ml ,13 Ife, 1 fl) 6,45-6,70 {to. 1 H) 3,92--0,16 (ib, 1 11) 6,44-6,89 (sp. g Ü) ?t7'3 (6f $, j. O) 7,90 -8,1.0 (ta, 1. H) 11,8} fosa, 1 14), ÎS7, példa; 3-44~({(3&amp;)~i-RSEM-íötmetöewdnolbut-í-eéMtijkipáZldjo 3 !íds!tdrisi}-714->plrroio(2,3--dÍplrltoldiu-5~tilpropáaadrÖ< ! ,KpsaAEJ^isSS:ilafd:3::d2?f2<Áaao4?l6?ilasÁ?os1oí.xk3?dfeíí;msdsn4;:a};!as;?íe}píp^íii6n;l;±aife>MM. DCM-ben (6,0 s«l) felvett {R}'-tßiv-ta:iil-3-((5-f2-hitlroxsetil)-7fl-piriviö(2,3-d]psriaiitlta-4-liSaiaiaö)pi--peridäa-i-karboxdiitot s460 rag, ki 1 rámolj tartultnazó palackba CrC-oa CikSCkÜl-ï (0,16 rsvk 1,23 mmol) és 19(00 A-t (6,6 ad, 3,32 aaöoi.i sárnak. Az eleget ó^C-ea 30 pcreen kereszild .kewtxto&amp;k, majd víz/DOví eiegy-as öntöttük. A rétegeket elválasztottak, és a szerves ex&amp;aktamokat összegyűjtöttük, snsjd szárítottuk (Na-sSGo. \ xixíks,x i X’xxxscx xt'xU k »s sssxAs R) „s "u ' U1' *' ka'x'äs -.adka .\s\ s diai' ".\tp 5 5. ma 4 sikiSiU-sxa-ässa'salai-l-soOs/Viksa 1 s/aRs sssg> f^pturk. isiteket kove’kezó toposává f-susUs a<:1<<0 Ma, ~ «állunk tek À avers (R)-teyc45«db3-íf5'(2-({iaedlszi.!Ítbí5jl}ozs.i«ij!)-?fl-piíT<sks(2,3-d}pís1irís<is.íi-4dl-3ísditx<s)pi·· petïàtas.|*faitbôZîlàik»Z:(54Ô tag. 1,23 sassm!) DMÖ-t (5 srsl) és WMdé-f (303 sag, 6,í ssasad) 'adtunk. A asskosó-elegyét 6ö“C-öá 36 percest át kévéríctdlk, piáid vOdetd-scebá eiégysá Öntötldk, A tálegeket eívádssztettok, és s szerves exfcraktumot összegysijtőPűk,. majd szántottuk (NajSOO- Az oldószert eltávolítottak. Így nyers terméket kipíssak, Atnids k»o»nx>tegt$án;s.st kósetoest ts/thkaeel, MeOH ΓΚΆ1 3-5'kp g;·-,, tRï-terc-btmkê-ti3-i2-cs.no-eí4}~6)-'pa\\4ol2,3-xÍ!p'.fisn!áur-'t's!krmmx0p'.penóm-l-i<xabe'uhiisi s '»2 sag eo''0l ercxlmcove.’ett í<' MS (ki-i-1-1} 371,4. 2Μ«£6&amp;;:όΚνΗ4;4Ρί^^ fRkt<-:a:-badi-3-ií5· •(2-eianoetiU·7{·Γ·ρΜχο1ο[2.3-ά1ρ1^ίάίη·4-ίίΜ^ηθ)ρΐρ6ήόΐη-1 -karixixí latot (302 sag, 6,82 sásáéi 1 tartalmazó palackba PCM-ι i2 ml) és TFA-t (0,32 ad) adagoltunk, A?, elegyel szobahőmérsékleten 4 Aaát át keve<*ettúk és í ikk s > s uto > to ik .ο s'xxis P. » (1 tp ' ión t jlatarx 1 pirivío^J-tlfosriaiRan-émlaa'paste--'sárdd kpptçak, sssdt további tisztítás rieikü! hastználtt&amp;tk fel. LÜ.;M§ (M-t-H} 271,3. .ßks.dty.'.ö^^ (Rí-é-i't-ipipezsdsa-ó-slasaase)- “M-ptns>loi;k3-d:puartísim-óoilproparatstnlt 1160 sa», 0.3? samolt tamlatazó palackba DÜM-t (2 ed), (-.DCl-t (78 asg. 0,41 mától), sb)-4-idsmediairiiao)boí-2-éa tv é »1 a ' )' '<n>t' 1616 3 ό ' f > ss<0 t s PM \í‘ >! · · s-g í! ’·<* ηηηοΠ -»d-’«,í,tu<!k 6/ el«·* gyét égy éjszakáit: át sgsdvíbosnérsékleíeís kéVeristmk. A ivakosOelegysf leidet! Nä-l-!üÖä-vid és DÇM-ei 'hígítottuk. A rétegeket elválasztottuk és &amp; szerves exirakttunot összegyűjtöttük, majd szántottuk (NíoSO,:}. Az oldószert eísávolúottylá így overs 3-(4-( RAR )-1-((211)-4•(öbueisktmuKíJbutO-etudiipiperidiri- 3.'d;&amp;imrio)'7B-pirs'o-ioieJ-djptilsrhdiivS-djpropiismsifil·; kaptunk, sasi! SP-l-ÍPLC- vei iísziitoítiztik, Így tiszta anyagot (32,8 atg} kamunk ) V MS '$3.1 MH uelda, 3-14-i OdKul'ljZtM -brtid»mp>m - euoitlptpi s.siliu ,Εό^οηηοΜ'ΙΙ'ρη'ίοΙίΟΑ,Ι'ΑΙρΗ'Ηοο MM »t!psop««mtut \ '>' j\k,! s ,<<?; <0,0,n,i U,v \u' « ' -cpe'-b«'« u üká!rv m; --.ο <t î t du<tiO\ib’U Mesvuo. H' HM* 6MB > M53 1956 prtda? (21·'}-l~U3RbΗ|?-ίΜ5!^χ!“2~ί»«.«!1ρ«ίρ11!Μΐνpírföín|J,J^tlpjrtasidm-4dl|am!sui«í~ pe»nhn t d)bm ? en 1 un \ Ί ρ<·Μ,ί vvit··^ 5 mod \kan ,> h< > ïîa îu b- M; sMsEkhs ni tK'b.oU >.i< utobu MŐ. pdds; rac-UEi-^H^S 4R) t EEthuM * PU patntoPA d inuinjőm-a^slamtaejptperjdrn-i-sSÍ-hut"2~én-1.-,enx A 64. pékhi srenntelddMftys, kivéve, bogy ez apsbó UpOshsu tEi-hoî-S-euoll-klondoi hasiznák tdök skótod -kksrisl helye«. LG/MS {M i· H): 392; 1. ML példa: i-|t2R,5R)-2“(U!dsOximetí!}“5'(75í-psrr»ínÍ2>3”dipíí'imldh»-OasHtnö)ptpes‘!d5s-í"íl|-prep-'á-tia-ken. Az. előállításhoz lásd » 2, példát ML pákla; i-«3R,5S'h3-l{ő-K!úr -TR'-pkrmkdZéd'dlpírinddín'A-djaímuobh'-hldíOsipíperidin'l'· •iQprep-Len· Ion. ,L,J9páHM,,OS4B39S9kBdÜs.MÚÜA-ók^ m ·.} xputdm 1 Mrw « k \St t \» <n t t ' «R « ' «\ s-ox.rt»(.pen<no-l-karnox-ttat (209 mg, 0,61 -mtaől), dj-d&amp;lór-^R'-pjrtukiM.Í'-dlpinmldiu ( 136 rag, 0,73 mmol) és n-8aOK-han telve« t $ où} OÍPEA (156 mg, 1,25 mmol) «legyét 80°C-ô» 20 őrén át meleg!te«ők. A?. EC-MS azt mutatta, hegy mfotegy 6032 4,5-d{kÍ6r'?íkpKröli>(2.iÍ'6'jp(ns«idss Staadt. 200 mg '(3Bí33:)-t«m-bud1-3^ammő-3’((ter«’butÖdÍm«ök· szili !}osRpsp«Ads«M''karhoSd6mt adtank hozzá, és a. reakeiáelegyet §öaC-on 20 órás át «selegitehök. A restfe-eióelegyet szárazra párohnk, ig\ nyers anyagot kaptunk, amely kromssstsgrakdä« követően (szlllkagél, Ih'M hk'rdh mo r- »\i un vj$ SRj-trc-bepi-^-írtx.mi'miE'mvtiLzu-dovo-^-^i-kku- ALpmolol LEdipm niklss-4'iÍ)andiK>)pípendla'kkarboxslatot <290 mg, 63%}: eredményezett -.^aga szilárd anyagként; EC/MS CM ; 11} 462.1. L.....idhPL....NzÜ2K2S3z>Ai5dre;Ba{sfeKObzsld{ox4}psprridia-2-:iO?5Ah}r:7H-gkrolot2^3;;dfensnid;st??k anno t H-t ’ ben ’oAs:f μ<> í«E fM Al' \r bújd Β·μ, buMvMtudszddmxs) 5 ((5Α1μ'~ ?Ή ρ«?Μο··> t -<ljpirúmdm-4-j!)amino}pip8ridm-l-karlx?xiiát :290 mg, 0,60 mmol) 0*C-os kevert oldatához TEA-1 sdlunk x' >ub \iui4t s k,n »« „ c,,', ' cbahometx'kk \>s '>i,nt .,z,er,o'ní» » ts- U )cMí Met Jíi. 10:1} azt mu-rasta, hogy a kiindulási anyag teljesen elfogyó». A teakesóelegyet szárazra pároltuk, wajd knmuuográfiássn tisztították (sÁlíkagép KMAcikmÇilE ϊ0ί):(Μ·3(}:20}:, így :N:»<X.3RySS)»5«((terebut'íld!meuteli3)ox;!>pip«ridin-3--jlk§^lér»-71-i'pitTí3lo|2.3’áÍíáWtnidta-4-a«t«ít(l;20 mg, 5.2:,4¾). kaptunk-sSrga szilárd anyagként -'·· .RpzM h.Oj.kÔlÜtMi.Aikôilhkhik^dsiddJçxâi-5?(t?'klur71E.pínukg2.3;dipmnndm4?.dymnu>ipA? pertdia» 14l)pf«p~2«e»r.kon, Tlib/H.>O»ban (5 ml, y/v ™ E: !:) lelve« NsdífoSSM-CCtem-hnttldlmettlszílíDöxí)-m\nu,.o- 3 -u.- .5 -\lo 'Ù ρ,’Μη 'kj'nn,x ! - θ' λ ! ,t ««,. E.2í? v î w MR ·. \ RA υζ P ·> ’ zn-xsl· O':C hőmérsékletű kevert oldatéhoz akriloií-klorídot (26,5 mg. 0,31 mmot) adjunk, Az adagolást kővetően a kapott «legyet szobahőmérsékleten. 20 gemea át: keverteSük; A TEC (DCMXMzGH, 10:1) azt mutatta, hogy a kilsdahbi anyag teljese«, elfogyott, A teatóSelegyet szárazra pároltak és a nyers aayagot.a kővetkező lépésbe« ttsztltás íiélkiil höszsAh;A fél. , ' 1 ou l lil í M mrt te' vrte" nv“”» ' (, a xk ·< t ee, 04 >· ' n>\ thl'Ai s ds »Er Ή p ηρΜ · ι 1 p} .νχ<ΐλίχ<>Λ<· '« 'Ai <λj..·' <,"4v>á" >. ·'··.<«>. w\î;âi<3mU4> ·.- λ >,?.< t-s <· \··· ?>·' a ;v>. >. .{ <.< ·:.·\..ά> xhenk à/ SsOume» a k,üvn -»mnr-î-xk'ue'·! 1$ 't m cf keu'ïxnnk t = ' \î$ 3u* ηω· tatta, hogy s kiindulási anyag teljese« etfogyoit. Λ reaketőefegyet s^tás-astra pároltuk. és a nyess anvagot RP--HPEOet slnxtrióitttk (hsEiís móilositó), így l-((3R,5b)-3-((5''kk5r-?B-pirrnln(2,3'djpirimi6i»-4-ji)sii»mo}'5---hldmsigípeftdirt-Í 4l)prep->e«"l'-o«t i3l tag;) kaptunk fehér szilárd anyagként; A HN'MR azt mntatía» bőgy' vaiatnennyi TBAE vas jeles?, így további RP-E.H.C tisztítás ΠΤΆ tnódoshó) 1-»55)-3--((5-klór-?H-psn<$-ii>(7,3-d)pjrí5n5íliO“4él}ó5niaoí-5-h5d5VX5píp«n<ho ! Íl)prop"2'eO'ÍO«! 113 ma, 16,7} eredményezett Seher szí-í.tid wxa.'kat H \M>4',W!E, »»’S- >ts'd 1 >'<A s U),A> ·,Κν ’ (d ? i? ' II-, Ut\ '
ivd S ' '> 18 ' IE HU ’ '1 U, 5 (- - 11 , S> i\ Û írd 1 te S* ' II H) t ,de, ! ‘0 K ' SO
10), 6,003 (m, Sfí), 3,61 « >12,5 Hx, Hl), 5,51-5,29 (;s, 1 B), 4,45 (br s, 1H), 4,39-4,3? (sh, 10), 4,04--3,74 (515, 30), 3,51 (d, 0=14,3 Hz, IH), 3,13 (<k 3=-3.1,3 llx, 111), 2,08-1,97 lm, SH), 1,33 (d, >133 Hx, 1M
Hs.k példa: 4-(((514,68)-l-'.Akr5l»d'6'tuetllpiperkii»-3dl|a$ninol-7H-pb'rnln(2,3-dipiri»tidiu->kar-henitrik A S3. példa szériát előállítva, kivéve a 4-klÓT-7H-purok»(23-d]pfett«idiR-5'karbú'nt«áÍ alkalmazását SX 1,fejObén; ECW (MOI) 311,4, Hl NMR (400 MIlx, CDCI,) b 1,04-1,27 (ta, 3 Si) 1.59-2,03 Cm, 51-0 2,76 <br 4, I H) 4,04-4,24 (m, 1 0) 4,44-4,82 (ss, 2 H) 5,45 (d, ,0=7,02 Ox, 1 Id) 5,56-5,70 (ny, 1 03 6,24 « >16,78, "'S' I Sit" Oud ,= ,6'9 ^'Oi Ε.’Ί', Η'ι'Ίιχ 1-1)8 Oix 11). 1.64, példa: 4-1 R'3R,dS)~l - Akrlti'id-6-iue5llpipetddin-331|aml»ol-?ld-ptrt'»h>|2>x3-d(pirsmklsn-6, k Mht'wiaid ·> S\ 'ki =m> , ». ,\dl κ - «. u vior'".':H='ptrrOiOf2.3=»dtt5tnnxtdtn-s-'katbonitn:l alkamaxását ex 1. lépésben. Ax amid ;t Z-tzonter llBbAeOH-val iö» eb A Ad ásártak ateHék-erméke. (..CMS Ab 10 08 1 O WR. ,·)<') Μ«?, Okit 5 1 1 ?" »tr, ) Ul I, "4 , eh in v 0> > "= t <{n 1 11) 2,91 (fer s, I H) 5,96 (fer s, 2 H) 5,66 Cd, >1,56 Hé, ί Hj 5,96-6,20 (ny 1 O) 6,72 « »6,78, 10,54 I-O, 1 11) 8,06 Is, 1 11) 9,65 (4, >-7,02 Hx, 1 II). 165, példa; 4-{ίΙ3ΙΕ68)-1~Α1ί5·ΐΙί>5ΐ-»6-ΐη«ΙίΙρΐρη}Ίάΐΐ5-3-ΐ1|ίί0}ϊηόΗίΗ-ρΐΐ-η0ΐ«|3,3-4ϊίρηΊ6(«-»ίΧί'6<ί" nltrll. À 2. példa szerint előállítva, kivéve a t’2S,5R)--tere-buíi}“5-a}n.}fiö"2^«etOpiperid}n--fekajJx)xjlát alkalmazását ax (M)Aé5'é"feádl-3 -sîajïidpSpeïkhsr-l -knîbnxilât .helyett- LC/kiS (Öleli) 310,3, Ό NMR (4-00 8-Hlx, = ,tt )OU > = 5 t ) ni 5 X > '5 ' 1 1 A ' On ) 5 n O' 1 1 χ ' ! ' O > ’ 5,20 (tn, 1 H.5 5,59-5,63 (m, 1 H.i 5,64-5,73 (jkí, I. H.i 6,19-0,31 On, I 11) 6,44 (hr s I 11) 6,4.5-6,62 (ns, 1 H) 7,24 (hrs, I H) 7.52-7.69 On. 1 11) 7,96-8,10 (re, 1 H). I66> példái l-íl-Metll-'7-(7H-plí-r<fI<f(2,3-dÍplri}íddlá-4-lIáa5Ísó)-l,4>,?-(«i:rabldre-5>í'4mldsxní4,> 1, lépés; 3-l3r6m-N-saeiij-5-ni;sygkldin-4-&amp;n-i;n. 3~br6ni-4-kI6r-5-niin5p«’idia (3 8: g, 42 rnsnel) THFdsen felvett t'180 »ill oldatához lassan 30% MeNHyHíÖ-t (20 nd, 210 tsaaol) adtunk. Mobahősnérsékleten, Ax kapdibkniisgnldsí követán« a mkoióelegyet szöh&amp;hfenfeéidefen 3 did» -át. keveztett&amp;k, A T1,C (pettőleota·'· et r I d*\e 4 íi i/· !»u’,,d,i, fene', x kiindulási Je iene.-en dUavoti \ .,aki"ix epei S iO A <) >0 mis ex víx (20(1 ml) között megesxtottak, és a szerves rétimet blsjSCb lelőtt szätimtiuk: és számra páröltnk, így 3-'-b:r6m>-medl-5=-»rtrnp(0dlm4-smœl (8 g, 88%) kaptunk sárga szilán? anyagként, anseiysl kőzveOenhi kdlnrsx-mdlunk a kv\etkex>'\po>fee» ns/nts- sxdkxl '11 WIR t (00 MH\t IX't '6 ) 2? id, t ·=> u? ttx * U) ''.t'» U« s ' ll»v«, 1 H>?h)ix. . U) ?.,..lépes; 5-BrOnt-N4-ntetilpiridisv?.4-dúnnn, Nyess 8-OrönvN-metil-O-niticpindin-d-annn 05 g, 34,56 tnnml) AeOll-bn» (200 ml) felvett oldatához Fe-at (11,6 g, 207,34 mmol) adtunk szobahőmérsékleten, A kapott 122721MI 85C/K.OH E 83077395181 (. X ' >ϊ, t 1' ' <. i !' - \ 1 , < V 1 t< 1 '· -Λ >! !A \ , < ·, ' J >.'", »! A seakoíéeíegyet szűrték és a szisrletgt százsára pároltuk, »tasd krerahográításissz hszist»ts»k (szsllkssgeh khOMOCM '' - }£? kg > bu<n \l n\»4 ytraktA* diainvtt ^hozást’ Κ\Ά9 '! afto»k 3.xJé{^ál..2?j^ffiKki^.8liLi^Ítóátóá^&amp;hSíBÍÍö· 5-hr6ft>N4-{«etth»rlà«ï'3,4“dtôKt&amp;o (8 g, 40 raanol) tnaretll tsra-forsyshbset (200 ¢:4) felvett kevert sAskslához ΊΑΟΗ’Ηηί.)-! (844 asg, s ..8 startol) adtunk. A tesskc»!-afegyet eztdág 8993->e«. 4 gtáít át keveítégük. A TtC (ksöÄc) aas sgutasts, hogy 4 kbodkjási a»y«sg teljeke» fc'kbgyóti, .A reáifofoelegyet szái'szza páraliuk, otajd krosuatstgräisös«» hszskoshsfc (Ssikkegél, MeQIÎ/ÉOdAe, 9 ' \> > o \ V < » p I n , i . i M p ii' »í ' > ß ’«) (φ ! k A \M # «>0 xlt' ' MMSfod >4 lfo»)x, I H,S p.-p f 6'”ít> 'iliSA'pi Híj 4x.i^§:...Mrffii.th)Hm£Ä 7-hrösa-í-mtd-lH-jmiáaz<4,5- -ejpírídí» (2A g, 26,2 ssssoi) és vlzetestíes fofoolhssp {290 sál) lelveU NllGPlo (7<97 g, 39,3 .tréstől) keyed oldatához BINA?-! (1,7 g, 2Λ2 mmol) év «7s«3i p-t «34 g, HMM aitncl) sűrűnk Az ssátsgítiázt kővetően a reukeűte’e gyet vákuum alak gásmesuesitettdk és Nk-vel néhányszor ásohlítetthk. Ezatárt Pű(OAc(r! (288 mg, 2,62 n'tneh sdsgelíauk a rcsskeíbelegybe nűrogéunyösrsás alatt A szuuzpeazlót vákuum alak gáztnesttashestűk, és Ν,'-νβΙ »sthársyszer átőhlhetfok. A reakeiéelagyet lSOfoMt» 12 órás át kevertelfok. Az ke MS aztüisualta, hogy s kim-dálási astyag teljeses elfogyott, Ä reatóstelégyet szthfok es s szarletét szárazrs pároltok, »tsjű krouteiográtlasast kszíÍtottak (szikkagék MçÔ(ï/i3iklAe:; 0%- i.0%), így N-(«hfei'Îteteijiéîti-î-ïoest!-l.H-u!iiûaz<t[4,2-cjp«ùhît-7·· Mozist (6,2 g, 7624) kssptuok sárga szilárd a»yí«gké»k LC7MS (M-9~i) 512,9, 3, .ϊά.!λΑ,...1.21 él «Ι.-.1.Ι hiatahAíiJ ,.fo9y»aha ,9 -««oat· N « <h f'to In sets l»b 0-1 o«'!|l -Hi- íaodazol SA- ,· Iptrid»:· A-atüia (6,2 g, 20 tutáál) MeilM-ltsst (120 tál) felvett kevert ekUtkhoz NáÖA,e4 (4,24 g, 52 s«!tol) és
Ht'k·; í2,Ά g '«(.) »»»»Is adnatl. MteUn a' forgvet 8d\ aa 13 e-ata at Muitetosk. a Π «3 ίΓΗ Μ MeOH, 19:1} tust matatta, hegy a kü&amp;dulásá sayttg teljeses elfogyott. A reaketaelegyet szűrtök és a szörtelet szárazra pároltok, stajsl láőm&amp;tt>gráSáaa&amp; tisztítottuk (szllikegék MeÖiléOCM, öfoMtOáé), Így l-s»etíl-lH--löhdazo[4,5'elprrídsa-?--as!rat (5 g, 19088 be»ne valesrseuhyi szervetlen $ó> kaptunk teher szilárd snyagkés»,
à^SBéSkJHhM^iUârCTtoàâ»à^2bÂz2Jtelæl^- i-«)«-ll-lH--»»idezo(4,5-e|pir!thn-7-eärsl» Alt, " 1 íoosefi e, ,'m\ tííhidí 4«\íí !'3; át, t okra«!, n9 * ' et « osan ,u k,\, nem k \ ' v (.H M
MeOH, 10: i.) őzt spusaths, hogy á kpadoiási agyag teljese» élfogyptt. -A hyikegxiegyet lelkett ípíIxp»»--ksrhoásttol kyepesekhfc (29 rni). Az ohiafot szárazig gázoltok és a »yezs terj»éket kröteálográfotsag tiazllfotíök (szkíkágék MeOdZDCM, Ö8á~3O%t, így N-( (-»íetll- lHhogdazs(4A-eÍpsridét-74lj&amp;eeíatoylof (2 g, 47% a 2. lépésbe»! kaphrak sárgít olaj fororájéhso, Z,..4étlés:.AAA3eetami^ N-« l-ö5elll-IH-»Rldazo(4,5- -elpáiálO'7-h}iteetamtd (2 g, 19,2 sasai) töloolbart (20 thl) lelvett kevert oidétához BsBr-t {1,8 », 10,5 »»»oil ,ukigo»g<u Mta'sn az >4rZ'<‘; 11° *''«·'« 12 er«, ez kevcrtutuk « Π C Uh M Mes hl, lb: 1 ! azt matatta, hogy a k»»d»lésl aayag teljesest elfogyott. A reafeefoelegysl szűrtek, Így T-acetasridöfo-benzsh 1 -»íehhl.H-»»sdazo(4,S-<)piriám-5-!asíöt «2,6 g, 88%) kaphsstk fehér szilárd ayyssgkéstt, Ή NMR ¢400 MHz, DMSO-fo,.) δ 3,91-4,18 Ost, 3 Η) 5,84 (s, 3 H s 7,32-7,65 (s». S H) 8,69-9,01 {;», 2 H) 9,77 (s. 1 H), ?-a«etatnida~S- ·: ' ! ! aP St s »' Ά ’ > p »4 ' > v>s 14 stis'- > ) Mesv’ x t s s > » > v , t 4a,, < M t Ap st» i«> nml.) «„„„..k ..v.sz,eo.fote.t .Ή hoístes..e>\ki'.í> M s ,at ο,ζν,να i.,et,t,ia<est e bd»iérsékfeîe» 30 p<s»e» «s keveitetsilk, aTLÇ (DCM/ MéDîï», 109,1 ezt «tís»ssía:> hagy « ksgfotèàsi «etyag telje" sett elfogyott A rnakeiôôlggyet uáröltHh és a nyers -terméket lAotmriogî'àllàsao bsztitosmk (szihkagéh
MeOH/IXM, 075-10%). így N-CS-henzil-l-nsetthd.S.d^-letrabid^· lH'-imtdazí>(4,5-cjptrtdta-?-il)acetan«dot s 1 SO mg, 36%) kaptunk sárga olaj formájába». A.. %A8 3?.Hvnzll· I - my oi-4,3,;.v" .iet.ts.hid.ty.· l..ll.-.ùmrUA0.Li,5.\dfônd.iü? 7 ΑΟΟΑ- l%<5-benzd· 1 m<.ítl- *s6 o i’A? H ' sea. >> » "'sAnxhi >iií #' w Αη ιιι^νΜΚΟΚΚι,υ'^ n'kiu md.nx \\ -o ? v? λ tt t tt C (|VM M.O15 !>H% mutant 5 >p> a tmndul.»'< .mtm; u u sen elfogyod. A reakcióelcgyet Egál-l-val háromszor azeotroprzáitw;, így S-bsazil-I-tuei ti-4,5,6,7-tetrahidro·· -lB'lm5Öazoj4,5-olpsndm-7-amhí (100 tïtg, 95%) vegySletet kaptunk sárga szilárd anyagként. !H NMR (400 MHz, CHClj) h 1,86 (isr s, 2 ff) 2,02-2,76 (&amp;, 1 H) 3.23-1.13 lm. 1 ii) 3,02-3,73 (m, 2 11) 3,67--3,32 (m, 1 11) 3,83 (a, I H) 3.74-3 A1 m i K) 3,84-3,93 <tu, I fi) 7,17-7,55 (m, 5 ii). 1%,.....lópé»;......S-B«jzi)%-(2-H5%AH4>]rodpí3^%jpirgmdm%-Ov.(m^61AJ>é>2aiáÍOthfdsnslIlmuhlm%; (á-&amp;9aOfÖdÓé7;asáp, 5-heozii-i-metih4,5,6,7-tetmhitho-lfl-imliiaz<s(4,5-o)piridhi-7-asüh! (300 :h$>. 1,08 rmnel), Ï31PEA. (-397 mg, 5,4 öifse.O és si-lleOl-l-has (10 ml.! 'felvett 2,4-díkÍör-3ÍÍ-ptíTóló(2,3-dlpirh!5líiiu (244 mg, 1,3 romol) eiegyét 1X$°C-on egy éjszakán át melegítettük. Az LC-.MS azt mutatta, bogy a reakció befejeződött. A reák-eidéfegyet szöbahőmérséklatre hötőttök és szárazni pótoltuk. .A maradékot eiri-aeotástal brgrte-tak (30 ml) és vízzel tnestuk. (20 tol), A vizes lázi sí IhöAe-ái «xtralzakak (30 tül). Az öSsxégymíöít szerves rétegeket vízzel és sôoldattal mostuk, NajSO« fölött szútkoitak és behsméayüvtrők, Így syers terméket kaptunk, stmt kromatográfiásan ttszlitottnttk t'szlhkegél, EiöAe/petrófeutn-éier, 10%-80%), így 5-benzii-N-(2-k.lór-?H-'p!rvo)o[2,3-d5pirin5idia-4-ji)-)-metil-4,5,6,7-iefrslmlro-)fi-S!a5iduzo(4,5-e]pirid!rr-7-sminf (3S0 tag, 00 %) .kaptunk'sárga szilárd anyagként, LOM3 (M-eH) 39323, .11......lépésé.......kMsuLbAÍ?ifcpl.í3dO.^ .-osiök Egy 'Patr hidrogénező .palackhoz, 10% száraz Pd/C-t (10 tag) sdmak argoaatmoszfem alatt. Ezötáa ö---ben^P^(2.k)ôr-7H~pitrolo[2x3-djpk'imidm-4-il3-.i-metil-4,5,6,:7-teîr&amp;kldro-:)H-tmÂzo(4,S-cjptrfdfo-7-'attün (100 arg, 0,23 -tntsei) Meöfi-bso (19 tsl) .lelvett -oldatát adtak hozzá, és a kapott '«legyet. 50 psi lúdrogéüuyotuás. alatt JO^C-on 72. órán át hidrogéneztük. A reakcióoldatot Celtic® párnán keresztül szűrtök, és a szürélepéttyt háromszor MeÖH-vaí mosták, Az összegyűjtő» szörfetet: beiöményitettök, így ÎAîtetil-N~(7H--pitrolo(2.,3-djp{rf-m;dlu-4-il)-4,5,6;7,-m5rab;drO'iI-hí5ríida;zo(4,5-olpir;din-'7-atü!ni: (60 mg, 89,55») kaptunk sárga olaj formájában, amit a következő tépésben közvetlenül felhasználtunk további feldolgozás aálkőt 12;....iépés;....hU;K?lbPuroip(2^;<nplrimkhm4dhíüump);dmíenh;0;dihihrftJ.lldmKjagoi4,5?;e]giridm?. :-3(41-D:,tUprop-,2Agn; j -pp. TKF-ben (2 ml) felvett l-tnçtil-N-(?H-pisToloj2,3-d|piritnidjn-4‘ilH,$,6,7'tutrab}drô' • ti* n ar o - s i p id' ) in i 60 11 <.> »' u>m«h ivu t d> kevert-oktatanoz d~v-un tüvkA-t.t.go me. 9,67 ómtól) -és akriloil-kloridot (24 mg, 0,27 mmol) adtunk, Miután a kapott «legyet íAC-otr 2 órán át kevvrtet-tök, az, LCMS azt mutatta. bogy a kiindulási anyag teljesen elfogyott. A reakctóeiegyet vízzel hígítottuk (2.0 ml) és mOAe-al extraháituk (30 ml s 2). Az összegyűjtő»: szerves eziyaktnítsokat sóohlatml mostak, hhtsSOh fölött: szárítottuk és betőntányttettök, így nyom terméket kapfadk» melyet liPIC-vei tovább íts-zttfottank, igy 1-(7--ο Ί t-poKüep,'-dlproondsu 4 ühmmmi 1 meü. '%"-mh\hO'lIhrnndu,-e(4,X jpn'.dtU'í-jBt'Mpfop'Aen-l-· -ont (1,5 mg, 2,5 %) kaptunk fehér szilárd -anyagként, LC-'MS <M*M} 324,2, :H NMH. (400 MHz» DMbö-ds) Ö 2,02-2,14 (m, 1 fi) 2,20-2,38 (m, 1 ff) 2,01-2,73 (trs, 1 H) 3,44-3,52 (m, 3 H) 3,59 (tld, 1M4,48, 2,64 Hs, 1 f(> 3,91-4,21 (m, 2 H) 4,30-4,52 lm, 1 Hl 3,04-5.08 (m, 1 fi) 5,88-0.39 ft», I fi) 6,52-0,04 (ns, 1 H) 0,99-7,10 (tn, 1 H) 7,59-7,85 (m, 1 H) 8,17-8,27 Ott, 1 fi) 11,50 (hrs, I fi).
ttd-fMx géhláh
i 2-bröi«-N-iz«propii-S-{i2-(mmetilszild}etoxOiaeüO'5H-piao5o(2,3-bjpin}xin"?-ka5-b<ssa»ikä és s 3--btôm-5’«2-(8àmettls2iitl>etoxi}tn.etih-5K-ptmjlo[2,3'b'jp«ttzin) Al kiindulást ientpiáiokst a következő irodalmi helyen ismertettek szerira állítottuk eld: WO28 Í0AM3634 szánni nemzetközt közzéptéteh irai es Journal of M<Mx ' < ' > m s : "> u 4) a ' te<! d > \ i A -> xk» k t <, U b ·>< de,dît - > < ? î < t ui sli luk elő, 1, lépés: (a) 33é prekurzor .(ÇONHIPr). 3^éM*^4^^il”5X(2>-(tdMetâs:MlüM'Â0hs»t1l)-§H'-pln<4'ô['2,3-<bîpl'· razut·? ksrboxtimtd (338? 8,1 M tsklstah állítottuk elő toiotslbart. Ammpartnereket USO uusol, .1,8 ekv.) adagot-htok 8 nstek reakéîés Ódákba GssCCXH (A3,8 dg, 158 gjhOt 2,0 ekd) edagoltsink stxoitegyik fiolához, 750 :0 (75 p.tuol, 1,8 èkv,i 2fiii;s58t'lA-iáópropit'S-(i2-(tfistteiílsAhi)et-ókí}stiéísl)<5H-p81'8ló(2,3-bjpidzín-7-kArbbx.á-íjtid oldatot adstsizk ntiuden fiolához, ezt követően Pdjfiihsfi-s (é,0 mg, 7,5 porol, 8,1 «kv.i, majd 13000-t (2,5 sfig, 18 ptso.l, 8,13 okvj stitsogaissiyoniás; alsfi, A fiolákat lozázdk és Kíö^C-on lé órást át razstdk. Másad sx 1.C-MS szénát a reakciók befejeződtek, as oldsAzereket esökkesttcfi nyomáson betároltuk. A nyers terméket 11 O-'<sl : I -ad' «und*,, es otibacet,atal ;. , ntl s h esesaefak a'esxes 'eteec: dozegt up dóik e.s intőmén',» uds tepeskausietsceke,'kapu k (b) 528 ps'cksnzzn· Í.H). 2-bröm-5-K2'{trjmettlsziiii}etoxi}tnetii>5H’pirrolo[23-b]pitnz:m {329} 0,1 M oi->t,Oa> .bOtottek dó devaden \n. n pununké; ide μηχΊ, '0 es' ' ^ddgs»ttnot, 8 ásscs osketes fidakb.t i SuOblsxf (14,4 mg, 150 μζηοί, 2,8 ekv,) adtunk hozzá suindegylk fiohihstz, ezt követően 758 pl (75 μηϊοΐ, } ,&amp; ekt > 1 te^ix-ágvl'tOoiíetilszsbldíexs'nn'tilx^H'psndí'^ld hjpuazu, deutet, 83 tdKtVt (;>a mg, " ;' aax'k <' I ele· 1 ·,-< b\ 0; s d 1 as;, 8 untot, a 2 ek, : nons^nntonxe, tints k t etika' ko es ak es l le d » s I,· x uns et sa, eaa.k MiWas >v 11. Λΐ^ szerso: a rs,\d,ue,\ hetenexídteh, a? ek’a*»’enkei ''sekk:ndti n:-snt<is,n bepasd sek \ <'\ ", s , r eke n d »e , nf> x sp,k , s <\ , ,s·, noal U > 0 \ t; i'\trv t «k \ s< ;'"<.<> üteget s?ss< ' gÿôjiOttöfc es feetAsnésyheiziik, így az 1, lépek kőzhdAnákeh fesptuk; 2, lépés; Vésiocgopsjrt eltávolítás (Boc-Citávofitás és SfiMditâvdtiâg}. Î ná ITA/IICM fdv-- 1/ 7) ele-e.u X tgdtiit k ,i - kges ke'ukii'tel'Oit tarkán tz>s l,An,t A beides« tenu,ai, es nkí' or a ,μί ed d’ea-dk. Az oidslszereket esökkesiieh nyötóáson bejárattuk, 1 és 2 tized ntl Nllyifiö/MeOii {v/v™ 1/3} elcgyet sdds.sk mindé gyík fiolához, Â fiolákat. lezártuk és SOX'-on 2 órán ssi dlzaidk. Miután az 1,C-.MS szerint a re&amp;k-essik bdbtesbdh'ks ŐZ oldsAzsídksít s'Sök.ke.deit Styosrsásoít Ixspd'sslksk, tgy s 2, Islpés .kögthermékét fcssptek< ' t(,ts , , ,\ s : <e d X i s 1 lk| s s 1,sA } k \s k f : n>'\'t te ' n t's nk ' t
‘U \ x'i5 υ ' ' <x' ' ' s ' X f ' 1 vi ' s\ S > ' \ \ \ \ ' \>v 1 '{ Λ n $ô jstftoi, h?. skv } 0*C iskiïts hómérsékksakcsi. A fîo!àkstû°C-<!5ï5&amp;{to{}ük 55 perces îc, ssphi 3(5Ύ. -οπ 2 órán -k tcAiU'k \?yiw λ, I <' M\ s >s,n 'dî'k, < skk\ <.Sx 'vUv':: ï l 'vft«Uîk K ' ν' ukss p rs ' J'î ' "·> \ ii ' .·\ 's ' jk s ki ? is íSi \
Λ íi^slífeí ieiifesä>:>w;la?häii ísmmöUö'k s^örhsi $1tho&amp;uk élő:
i. :«;;«·< $wkí'-fesip««<>Bs, BámíVíteíWeróökM <2ÖÖ ύίϊΐόζ Sjö ékv>) ädägdtÄ 8 sas-es mteőős 8-cőáfefes, «st kSmCiSh ÓLCN-'beö fekvés 8Gö «1 ( Wö· ^í»q|, 1 ,$ <5&amp;ÿ.} 3-(:5255:5-7-103-3-((2-((510:(:058^35118(0^5)-
ïneiil}-ôél-piyï'i>lô(3s3-b}pira.zre oldatot (OJb? Ml, 300 pi foIooK 300 ?4 ί4θΟ μοίοΐ, 4,0 ékvO NaHCöj oldatot ti ,0 M is H;O). majd Pd(dppf}Cb-t 13,1 reg, 50 üstök OJ ekv.) uitrogéonyomás a;&amp;0, A fiolákat lezártuk és 65®C~<8i 4 érán át rázatták. Mítdáo az LO-MS szerítit a reakciók betéiezcíltek, az oldószereket csökkentett ttyotsásönhepditiitck, és a maradékot kisö-val (f. ml) ittostttk, és ktöakc-al extrahákttk (1 mi s 3). A szerves lázisöktit esbkketitett syctitason. betÓoséúyíiétiák, így ait I, lépés kóziíterrtsékolt kaptak , icpes Ms»'"vn, « KuO\a «jy,-» iíc„ ?<\> pred .'0 okvó tudatat adtuk az t, icpes xozroermeken î.nîahn<t/s> freiákhiv, red kötctoen aötí pl tkk; ptnok 3 0 ektd teiC'l'utild'áítnocpipcíídíU'l'katboK.tlat old ttot 10,35 M diosánbatt}, kdOdba},-· 19,2 »tg. 10 pntok 0,1 ékre), és RoFhos-t 15,6 nag, 52 gmo.1, 0,12 ekv.) ttstro-pen-ceto re a>«» \ οοΙΛ,ο 5K. unA e\ 5 5<"C ?u '6 vt.»n at ' uremt, M>oí,í i c? 1 t Μ-' re re re; a reakcsok bete-s \v k ><. \M.t Ak u UVU1« vipIu <. < t\K*»tC\x < M mostuk, es krOAtn il e\iî,d· tbi.k i! né \ Ό \ ·,, re\,; fa, .v.rè/o ,soSkreât.t> us rensre-n fenn n »\itenuk, a:> a 2, leges koztiterrce' keit kaprain 3. és 4- lépés; vádőesoport eltávolítás IBoc-eliávolitás és SEM-eltávolítás}. 5 ns5 14ÙAOX2M (1:7, v-'v) elegyet adbgblPbik a 2. lépes kbstltsmtekeh isrtslmszó fiolákba. A Kólákat lezártok és zOMJ-ost lé óráit át tá-aratok. As ;>idószerckei csdkkeatest siyontósoa bepnrelttrk 1 es 2 tized Oil NHeU.O M<üH (1:0, v;' v.s oldatot adtunk mindegyik fiolához. A hóinkat lezártuk es ?»Ύ -<m 2 órán át bízattuk, Miután az LC-MS szerint st reuk-ciok befóiezbdíekaz oldószerekéi csökkentett oyotaáson bepáreltuk. így a 3. és 4. lépés köztitebnékeit kaptok, S. lépés.' aeilezés. 'Nyolc százsó <80ös pl DMf'-t adagoltunk a 3. és 4. lépés köztitéretékeit Uirtalotazo fiolákba. ezt követben IMBA-t (33,7 mg, 300 ptnek 3,0 ekv.) és aktiloti-klöddöt (18 tág, 200 ptuok 3,0 ekvj lAC--o«, A bólékat (bC-osi tartottuk 15 perceu át, maid 3ö°€-en 30 perces át rázstínk, Miután az LC-MS szet-istt a fóitkcibk isefejézödtok, az oldószerekéi csökkentett nyomáron bepäroitek. A tósradékct ptepatnírv ftPLC-vsi ilszötottuk, így· S véipsítnékst lotptnk.
à pélslákas az alábbi re&amp;kcióváziates részletezettek szériát áliftotttík sió.
1. lépés: O-kss»;;rltás. ί.··:8«0Μ·4. (33,0 aigs 380 papai, 3,8 efcy.) atiágbltíPtk 3 ptl-cs jeaksslós Splákba, ezt köveséers 600 pl (150 ppsol, 1,0 ekv,i 3-'bíÓPsO-jÓ£Í-S-(l5-(iríWciilszilil)ciasl)Ípebl)-3R'pprolííl2,3'-fe)0ÍÍ'azip oldatot. (0,2S M THF-besr), 600 gl. (000 gsz®!, 42) ekv j terspbibiM-bkfeoxi ptpértdin? 1 -oldötol (1,0 M THF· Ose»)· A fioiákaí Íezáéíiik és 50<;€-p?s 0,5 órás ál rázáibsk, «tapi 00*<>ζ®. ló óráss át rázísltuk, MÁbáp. az LG-MS ww i feekríOk biO'u'\ )te\, e cKO'f vnu: , "Ί m'kh'íi tMPUw'tt 'xpasolíak, e- a PSAiatk-koi U,O , >ti G ! Ό toeA A, <\ 1 ït' \i G υ ' '·! ,4 Op tvat o,,, abahrk \ s/ei' ,-. tu-íg! ,-ekkevk ; s \oeta«>h \k<»k nyitettük, így az !.. lépés kózliletarékeit kaptuk. 2. lépés: Suzuki-kapesotás. Az 1 lépés kőztttenaékeii (0,15 M Osexánbsssl adagoltuk -3 atl-es reakciós ts-alákba, ezt követőid CsjGÖsO (§?<? tag, 380 uatol, 3x8 ekv..}, 1 -pl (150 gsaol, 1,8 ekv ) bórsav/ boroaát-ekl-set. cs* PtlMppfk'l t G ! »»:. lé gnad, At eks.) siprogetpy. tetsas statt \ tlotikot lezaAak es 1θο·'<?-,){> ;.· órán át rázsdtak. Miután az LC-MS szexis« a reakciók, befejeződtek, az oldószereket csökkentett ayoaráson bepótoltuk, és a tnaradékot li(>G' (1 salt alkalmazásával xnesiuk, és FtOAe atkaknazásával (1 ad x 3) exbrshàlîuk. A szerves rétege; ·· csökkented «yoprát®« beíőntényitettük, így a 2. lépés közsisexatékeit kaptuk : - a lépés „„geo eatwOsee >,?<?->'<’nokt »·> es Μ M elsttGaaG > ?* ad 11 -t IX'M ¢1 4 X e > >Vet ,-.:, istiünk a ' kgt·, ko’íi\{?u -e 1t,e xílscsuo bolakht \ »ólakat „ vasak es Ά"·χ' >sa 3 <.<san ,« s< :>O'. \ y d»\'t ! \s \o\ <. s «s c\>' V >'! \pas<k ti Get hí <". H G Met dt , ’ \ vS wklssot a-'aesO- tunk ndndégyik. Solához, A bólékat lezártak és 38eC-on 2 ólán át rázatiuk. Miután sz 1.G-MS szesàsS a reakciók bsikseskdskk, 83 óíetóSsiííste »AaÁkakat ftym&amp;ásssö ApAckA:. As »kkAssAAui b»j?;iA>ksk,. így á K kg?»» RAáAaaá&amp;sA kaptuk,
3, Ippúa: súíUAA· ?5Ó μΐ DMF-t Ahtgskauk »3. Wk$ A«a»»au»ti»ú wíakaasú kskítkbú., »st kk»»kÁA D;kA-í {53 !:«gs 430 j.uusú, 3g) d;v.) A: ;u:Hu4 44·>ά·4» (2? usg, 330 μ.ίκ(Α 2.3 »kv.) (kC-OK, A Aófeskát 0ί:<.?·<·» \ V λ \ -, -, ' H U ' í. ' -. \ ' ' V Ä» -., \A \ ,! (, í\-,i\''''< WM ·, I i
AtóteefceWt cAAkaatutt »wuAsöu feltoltuk A ρ»»ρ»Α»Α BFLV'Vík tAakíoWA Ay a vugAnaA- Sót Rsp'üA, ; ; ϊ i j
I
A 238'-«Ä példákat ss alábbi reskclövázteőn részletezettek szerint'állítottuk elé..
Az általános primer ambok (1. esopett) esetében. az '1. lépés szeriad körhímények DMEd&amp;lEAlfBTU/StF’C/lé óra, A cianocsoponot tartalmazó primer áriának esetében 2. csopop, 1. lépés; DME.'DlFA-;HATüAsOsC/iO őrs. 1 < lépes: Amídképzódés, 1. csoport; Ammokat (550 pmol. 1..5 ekv.) be.lyezt&amp;nk 8 mt-es reakciós íiolákba. esi kővetően 300 pl ÖbíF-t, 500 pl 2-:(i-<'íere-bÍSt;>,eikarbm'sil?plpeíí<lm-.'l-il)aínin«)-5-{(2-{íTÍíne!iAziiii) »toxt)metil)vSH-ptm)lo(2,3·' •-blpboam-'Z-keOíOíísavaS (0..2 M £>lvfF»bert; 100 porok 1.0 ekv.), DiEA-ί (?ö pl, 4(8) umol, 4,0 okv.}, és 13181(1-1 (1'10 porol, I,'? ekv.) mindegyik fiolához. Ä ficlákas lezártok és lO^'C-oo 16 órán át t&amp;zattuk. Miután az LC-MS szerint a reakciók befejeződtek. az oldószereket csökkentett oyoioásoo bepereltük. I mi iehteti NaHCO-.-oldatot adippk mindegytk fiolához. A kapott «legyet ElOAc-al estrahálark (2 mi x 2), A szerves fázisokat összegyűjtőt·· tűk, és vízmentes NajSO* felett szárítottuk. A csökkentett nyomáson végzett szűréssel és bepárlássai nyers köz-tltermékeket kaptunk, amelyeke; közvetlenül felhasználtunk a kővetkező lépésben. 2. csoport: Ammokst (ISO nmei, 1,5 ekv.) helyeztünk 8 mi-es reakciós fiolákba, ezt kővetően 500 pl 2-~o; · -(ierc-butoxj!onbomÍJpipendm-t'd)3j!5mo’i'5'tf2-<tnmetri»zjiji)etosrime;íi)’3H-pinolol2,3-b]pimz'.o-?· -karbonsavat (0,2 M DMF-hen: 100 pmol, 1,(1 ekv.), DlfiA-t (20 pl, 40(1 pmok -4,0 ekv,) és 30(1 pl HATU oldatot iö.ö? M DMF-ben; 200 pmoi, 2.0 ekv.). A fiolákat lezártak és dö^C'-oa ló órán ét mariak. Mintán az LC--MS szerint a reakciók befejeződtek, az oldószereket csökkentett nyomáson bepnokn». I ml telített NaHCCA oldatot adtunk mindegyik, ftolához. A kapott Hegyet EtOAc-al extraháltak (2 ml x 5). A szerves fázisokat ősz- só , í\ V s o,o t„\ \ \P klen ck \v A eo e, ',οηΐ'.υ^ ,resse es bepack "-ri nyers kôzfitcrmékeket .kaptunk, amélyeket kőzvetlenu ' használtunk a következő lépésben.. 2, és 3. lépés; Boc-eltávolitás és SBM-eltávoíitás. I és 1,5 mi TFAíÍXOM (1:4, Λ-) eiegyet adagoltunk az l. lépés köztiiermeken tartalmazó fiolákba. A fiolákat lezártuk. és VFC-on 2 érát; át rázuituk, .Az. oldószereket
ő0kk:Wéí$ kyvsísvást évpáívéívk. I és káívsasd ml svHyáfeék MéöBx ():2, vív) adivsk vavíétí övodsígyilf Î ! ! \ ' x " \ < ' X ' , ' ' S í\ \ ! « \)\ ..xi ' X V \> \X "'< C ' X <\ sa ddésssms: vséékénw ay«vás«s feápétvhöL így a 2. és 3, lépés· ssssnsü kösUiems^ksát kaphâv Âélvékét ?vö:í:v<vkíKiU {éÖíSSxMhxmk a kévsííivaÉ lépésWi. 4. lépést tétó&amp;: 5 öú kdévé NdXXk akUtd adagXXsX: a 2. és X íépés szsswí kôæPteÂdm? w» tahsasé kdskXit ass köviViVv í ss E-OÁe·· és akrkcé ΧΧΧΧΐ í 200 gí«<X. 2X skv,) mmdegyik íkVáhaa. Λ Svilékaî tesSű’íuk és 30”C-'isv 3 asks st íásaksX Mkéév sa .LC~MS sssÄt a svsksíék bafetaaskkaks sa dééásaíss· kői vsökke&amp;ívts üyosaáson ácfairoiííik. így í»;oéékoí kapsnnk, »it pteparatív RPLü-vei íkss siskánk, így ;s vsgkavkXe? kapxk,
A 265AM. példád a .BO-291. példák iîzertnti reakdôvàziattal és eljárással áHstotlu- Au .1- caftporp asssnsA)
A. 3W 42$, péjdákai aigbbs rggteibvyaiasjn részkteîWek szériát äbböätüfc etö,
L csoport; Ahiúsnos «i»k esőién as 1, lépés sserinb kérnböények da>x:bs· P« éébs h Xpbos· Cs?( é)a N > J 2é AS 16 éra, 2. csoport: Négy térigényé çsopoéot targdtnanö s&amp;obmoer sa&amp;inok esaiéa as 1. lépés sasîins: kísúbssé·
1, lépés; N-kiSzorítas, i. Csopoït: a-hinokat {195 ptsois 1.5 eky.) helyéztóök 3 nd-es reakciós fiolákba, 1 ezred. pl 2-brörsr"NfizóprepÍÍ'5-((2'(;firítetsiszsHi)átOsi}r5íeiri}-51fipírróloi3,3-blpjrazin"7-.karfeAaHíl<i (0,13 M dlbkáttban; 13(1 gátol, 1,0 éke,} oldatot ad&amp;goitunk nzosóegylk fiolához, ézt követőét; ÇsjÇÔfe (81,Ó nig, 260 psnoi, 2,0 ekv,), IMjidbíúH (1 1,3 mg, 13 ptnol, 0,1. ekv,} és Xphos-4 (0,2 síp- (3 ptnot, 0,1 eky.) nítrogénnyo' t»ás alatt. À fiolákat lezárlak és 130':'i3-on 1.6 ásás át rásnitak, Minián az I..Ç-MS szetloi a reakciók befejeződ.' :>'k a ’ old >v, sokx, neo , m"oa\, n \ >\s o; uk ,y> , v,. a>t kot L· >n ss \ f;·., < ! rA't Un> '.0,1 nfi mostuk, és EtOAe-al extraháhnk 11 ntl s 31. A szerves fázisokat összegyűjtőn dk, és; Nafetfe felött szárítottak, .A szűrfetct telömésyitsPük, így nyers, 1. lépés szcrnttl köztherínékéker kaptunk, ssál kőzvefienüi tcütaszjfeitnnk a következő lépésbe». ' V séfet »''s ; > ·,\\ \< un Síp sí ,t„. o- (' \'í v,!'' i \ 'izopropíi-ó-((2''(trtutctOszjid}otösfirat5dl}-51fipitrtílö[2;3'bjblraKÍíi-?-karfeosarníd (0,1 M la toluol; 130 grnol, 1,0 ekv;} oldatot adtunk mindegy k fiolához, est követően nfittöKa-t (24,0 ayp, 260 psnol, 2,0 ekv.) és Rd'kdhsh-! U 13» tug l ' ginoi, 0 1 <<,' feephov"'t6,ó tag 13 gntol,0 1 ok\ 1 nsttegenos'SOsäs.da« A lient kát lezártuk és rszattuk .65eC->'0 2 oepou keresztül. Miután as LC-MS szerinta rcakelök beleieződtek, az oldószereket esökkeoteri nyosnssoítbepároltbk, lay nratudékot kapfisuk, A nyers terméket H^ő-vai (1 rali raostuk, és EfeiAn-<d eatrabalínk (1 ntí x 3), A szerves fezlsokat összegyűjtöttük, és öiafekfi lelőtt szártinthsk, A szlnietst hehkadoyketÄ, (gy nyers 1., lépés szerinti köztitertaékekst kaptunk, tun« közvetlenül felhasználtunk a kővet' kezd lépésben, 2„ és 3, lépés; védöeseporí éltávxdÖM (Boe-ebávolttás és SBM-eliéveítíásE 1 ml TFA/ DEM (5:?, v/V) oídsrol adagolsusfe. az 1. lépés közírtermékelr tattahaasés fiolákba, .A fiolákat lezártakés 3Ö*C-«a 4 érán ás rázat-tűk. Ax oldószereit«! esökkeotett nyotnásou bepótoltok, 1 és két-ttzed söl NHeHjö/MeÖfe (1:3, v/v) oldatot adagoltunk urhtdegyik fiolához, A fiolákat lezártuk és 3Öc€oö 2 órán át rázattak, Mintást az IXddfi szórtat a reakciók befejeződtek, az oldószereket csókksuteít nyomáson bepároknk, így &amp; 2, tépés szériád köztíteztnékekeí koptak, 4. lépés: aellezés. Őt század 1300} pl fitöAe-t sdegehnnk a 2, lépés szeri»;· kőztitertsiekeket tsmmazfi íHtndegyik (rotéhoz (130 i.u»;fe 1,0 eke, },, ezt kővetően óöO pl telített 22»Ηί3(>3 oldatét, akrttofi-kferidot (105 ·. v > Is· 'k\ i s 1 >11 \ ; ' >0 m?\ 1 ' ! \ he < k< 1 k nhfe es \> r < ' 3 ,<s n » s " ·. ,k Mm »' » l.C-MS szer«« a retiketók befejeződtek, az oldószereket csökkentett ayoníásor; bepároitus. így »taradékot kapóink, ;anii atepaiauv Hhl.C-vei üsztln noz-h. e:>;· scpurtnékekei kapíaak,
3Λ0 pepiuaftnn: -5U-p{rf«U>|C\ Vb^nnvi«. WÔ2010/063634 sísíírí! ko^cudi iMhiu »v*»e'5«-?vo d’antwJ »aodhn j. 330. prcp&amp;rste«; 2'BrorRA'-iz«prop0-<((2'(tns!ae5}1^85ihv5o\shnttUiJ“5H'pirioM2d'S>lP'?'!,l««-7” --kiidHnaiibd, A Jóurád of Medwál </h<-?rt}.-<try, 56(4), 1673-1642: (2013} sracfeO»! hslye» IwamsæO «Ipk’-î&amp;isai dO/1·· Îltvs. 33? prepsraiÂî -“-kas
A Journal of Msdisittal Chemistry, őö(4), 1677-4402 (2013)' itodalttïl-holy« isomOsnen eháoAsai dösl- ΙΟνο, 332« preparátum; ,3'BHm'>{(2'{hísmeii!s:í08}«íö:sí>soídU~S^>'P^'í'4.tef2,4»b^sifÍiíi.O'?-^íií4soííiSáv< A Medicinal 0 heroishy, 50(4), 1Ö77-1692 (2013) irodahoi ixdyea ismertetett eljmássat elöálkska, 333« preparátum; 2Orôaî~7'j4d~54(24trhHrtilszsKl)rtosl)met5l)-8H-pîrr«5o|23-fe|ptrazj». 2’hs4m-5H-ptrtolo[2,3'b]pifa?«in (8 g, 40,4 mnspl)
Wt i ' c ) ni 'î i J\ t '1 î.,,5 V > \ '>x s ->. m «c id \ < ' ¢. 5>!» Ό 3 a 5\ \<t' innusd u, ’ f órát) àt kevenehüii. A TLC {peuôfevsm-éfet·: EK)Ac, 2:1) azt jelezte, hogy a reakció befejeződött A reakeióele--w vt oh ihukb n» '\xt>\ a kVczIx to\ » Ό0 ' 5 \ A « \» *xvi dattal tuostuk, és Na-jSO« fölött szárítotok. Szörést követően, a;; oidósze« csökken»» uyomáson eltávolitoouk, ? t »Atn ' !<-<U '41 -'unk’i ' '< k ρηχηη t x 'i'!> W kapusul bas-xs --’sknO anv,s®!-,eot Anxtfexxmt ko ínennyiségö 1>Μ1'·'-ΐ). ' ' í b>ls ' > n a 1 bk\ )i , 01 pr »' o ' tnp t, s-< \>U 1 mnx b ,'M' W v t 1 2) I , s' \ ro c ke < \o>m et On > x> s ' wl' 1)M| Kr I o >. '< o all) oldatát .adtuk (CC-oú csoppuatón, és czep. a hösnerseklefen, kuwrtpttök 20 percén át. Ezótán seOvCEt 06,14 g, 96,67 ässnol) adtunk hozzá cseppesdíósn 0 :!C-<?p, és szisósliosnérsékleiíe mnfegitetiök, i órán át. A i'LC tpetrólems-éteóEtöAe, 2:1) azt jelezte, hogy a reakció befejeződön, A reakeiooiégyei lassan jeges yítw öntöttük {300 mis. Az «legyet EtOAc-al exizshálmk (200 sni x 4), és az összegyöjtöh szerves fázist sóddathd mostak, és Na?SO;í fölön száritottak, Szűrési követően az oldószert csökkenteti .nyomáson eifávd.kWpk, és flash oszkjpkrôrnafôgîèfiâsnl űsztitoüek (peiroleam-éterfetil-aeetèt, 4:4), Így a termékei kaptak 03 g, 36 %) s-ayea xnlitid aaraelem 'S WIR MOOMltz, CIX 1,) 6: ü,3S <s, feli, '?!» {s, Bb W2 (s, Bb, V3 \4á υγ: 2B), 0,94-008 (ta, 20), -0,05 is, 911). I.CMS (MAR) 455,7 334, g?repitrátum; hknst-Sörftíivö-tG-UriísnnihAlibelovhnxnib'áK'psnelnPd'klpírszs«'“’ "karkoOkál,
E.lcnés;j2-:8Asn-5lbplrmfel2,fohIghszna5,7?dhl)dnaet;jani. 2-laóin'-5H-pinOÍo(2,3'hjpúazsn t i 16.5 g, 589 minői) dl-nxánhaa í4,7$ E) felvett, kévén oldatához cseppenkérit vises N;di)H·-!. (590 ml, 1175 tinool, 2 M). adósok sObOx'ííi'iei-?kfe,'X' uxed teruselrk lacet (kb al ''S'A snO, ' na'»'(bf· ,>ltuk x Oeda-x s<obahom®TS®kk?en Ixooao a kapott clegs et xmbaheax mckieteu t$ man as kescs ietlok -\ ÎU ipeheteusn-kox feOAc, 20) azt swatis, hegy a khsdnlsst anyag teljesen elfogyott, A három tételt összegyüítötiök a foi-dolgozáshöz. A (cakcsOOegyc; öspáédhsk, az oldószer eltávolítása céháifol A maradékot 2 M b.Cbet semlege- idrettük, és ΕΐΟΑε-όΙ exkaisáltok ( i f, s. 3), ηί összeHíytiítÖÁ szerv^s fázist yfeel. (Î ípI) és sdöldAtnl {( Ml) ütöttük, N&amp;jSía SStott száritottotí és szárezm pároltuk., amelyet klTÖK-vei eidörzsőltüxtk. Így 12-hrcen-5H-· -pim>l«{2.3-bjpiraztn-S,?~dol}dúnetanolt (4 SO g, 95,5%) kaptunk sárga szilárd anyagként. Î..yzuu {réireetretol i ?-to'renréto-pmoto(3,5ddplí;s..-mto."-dnb-dimetanol (ISO g, 580 urtnoíl Tiff-ben felvett t'l,S L) sznszpenziójához escppenként HiO-bim (880 snl) felvett NaOH (70,3 g,: 1758 remed) oldatot aábrek sAdreltométzékleten. Az adákíbást követően a kapöit elegyer szoba^ ltoméirekktur to éren at to",estettük λ HWR net renrettre lt<'g\ rennre, tore knrekden artvag evreut \ ,^,tto s< eines,' reebnherers Akkten kesotretmk \ 11 NMR u’ inon hops a sut tutasr are ig re.,. >re>re, klautet dt ki V vts t 0' ,ret ire,u \ .r w .h\\',mtus matt.de , t'd t,v részét eltávolítóitok. A vises maradékot pH- 3~-4 értékre savanyítottuk 2M BCi-<kd, és RtOAc-ai eatrahákak (3 ret s to a? csszcgy túréit fvst \szrei ti U ..r reoidnirel (e 1 1 mostok, \,t SO„ htréï' s'atnetiuL es be- remén', tk ttok igv (5-tttonvsH-pttr,>h>{2 3 hlpnaetn-to jßmetaro't <381 a, öt>\! kaptunk <uga ».'timet aavag fönsájáfeatp amit nszíitás ftélköl bssznátttrek fél á bovedrezb lépésben; T.toMre.re;BArere5K-grer^ (2'brömréB-psAötoÍ2re-b}préazm-7dl)nteí3U6Í (127 g, 562 motel) aoetonbaö. (2,5 L) Iblvétt szuszpe&amp;zíbjáltoz eseppeokést Jearea reagenst (255 ml, 074 s>\>’ ' Ά tot adunk Id 1 i tttt 5re\>μΑ1·'Κτ V rekreolore« köurezo ' tore,re ,'kre« -.rep creme, rektorén \j petzen u keener ,Α, asncb, tde ,f,.tt t re'.’p-rene tf ze tett unott Patres e. sind assne, t .ms'dott ré- \ hreorn tetc.t t,’>lcig.t««'^re reere. vag-Wk \ ie,:ke!"?',gsi't td'sOto sai o'd ,n ) kr er.; rem, es ,.s.ttt.k a ,/ «ck':xn,s aeetesreal (1 1, re2.t reostok, rer Összegyűjtött szürletet bepárolmk, így 2.-br0n-i-SH-ptri'oiol2,3-bjpirasin'7-knbmdemder ttot g 8k->"„) xapttrre -reze s titré íretekre y tore s retire tot "toldata; i2 ré tol állítattuk elő tömény H:.:S<>.s {184 rel) ÇtOyhoz ¢215,6 g) történő óvatos adagoiásávsl, majd Hjö-val Söö rebre íöttéöá htgttasávak t 4 lépés » (bem Ml ysoeto},‘A hpcrem " »mbret u< ' irren tot-purek| ’ s b pua ns ' res'b.ddetod (75 g. 333 sretrei) és sznltonairtánv (163 g, 1567 tositöl) dfCAátoB;>Ö'b<m (I ,5 1, 4:3, vív)-felveti kevert ekktgiböz. cseppesdcéot NaClO? (36,4 s, 401) tntnoi) és KH?PÖ412.27 g, 1667' sruxtol) H,O-feaa (0,5 i,) felvett oldatát aditmk hozzá 40 perc alatt, ŐX alatti hőmérsékleten. Az adagolást kővetően &amp; kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 erre ár kre értettük. Λ Π ré tpetrok-um ott r 1 r >A<, 1,11 a/s suntta, ’begy a kiindulást anyag tettesen eifogsoít A két léteit (éldölgézásto összégyíiitotttik, A tsaketoaiggyet EtOAe (2 L) és viz ( s I.) között sregosztöttok, EtÓAre -al tovább extraháltul ( 1.5 L). Az összegyűjtött szerves rétegeket vízzel (I L) és sóoldahal {1 L) mostuk, Nä;>SO,; (előtt sstótottok és bçtotoéîtyitottdk, Így 2"btön3'5H-pirreto(2,3“öipir8zire7diäfböreavät (120 g, 757() kaptunk sárga szilárd totyaglcénk ' «.pre \kttt ? b un A? £ ve'eV 1 gusrert ’ kiibrer ti 1 re< n ''ti t" t ok\?A b'P t ,i0,'5 sav 1145g, 602 rertrel) MeOH-ban 11,5 L) felvett Ö°C-os szus^senzlöjához eseppenfcést SOCI^-t (93 g, 781 ranrei) adtunk 40 perc akm. Az adagolási kővetőét:· a kapott elegye', reílaxáíás reelleti melegítettük 4 érán át., amely idő alatt a szttszpereláit oldat tisza leli, majd sárga szilárd anyag csapódott ki, A TLC ipetrékrere·· -etet i'k t \e, 1 Π azt ntu'ntta, begy tooutokni aitvag tet-eren z'togsott A reakereelegv, t szaizvta perettrè, anteb.m bi 1BVel eldótisőhunk, így reeré-Abrém-^B-ptoréeild 3-hiptmztn-"'karho\tkttot ibtog, k„p tunk sárga szilárd anyegitoot.
6:.....legAto..JfteiiLJJÄtoMkM4to^^ NaM (Ikttg, 29" mmol, 6655 Olajhstt) ï>-MP*heft l’eívett (300 úti) Ö'AbviS ;>zaiSz3?enz:ÍÓiál:öz rtietokz-brore-SIto
-psraoio[2.3-b;poezmra-ke:bexdáioi: (ra g, 228 raraöí) adttrak raszlerasbesi. Az adagolást követte a raakelé·'-etegyet 0®C-<sn· 19 pefeéb.át kevertelbik. Batte SAMO-i (49,3 g, 251 mmel) adtunk'hoxzá eseppeakém sx ''kgyhcí O'í dkí-ti hómAvK ieree. F Aims a lopott ekgyet .ζαΟ^ΚΟ'.ζαλΚ leten ) oms x kesermttuk Λ IK.' (peíróiei.mi'4teiZBtÓAe, ira) szí ittteta, .bogy a kiindulást anyag teljese·» elfogyott. A :kéi tételt .feldolgozásra •ösazegyöjláttökt A reskmoekgyet jeges vízre feostiik.-(1,5 LX maid öOAraal extmhalmk-(.:1,5 Lx3). As Össze· gyűjtött szeívés: tstegetrat vízzel (2 k) és saoldadai (1,5 Í3) mosmig Νζ:ξΑ(:Χ.iölStí .szárítottuk és .szárazta párol.· ittk. A ttWádéköt: MÍBb-vel eldérzsöttiik, így ní«nF-^'bn>msM{2dtrttnetiÍ8áüil}eíoss)metli)"5H*p'im'lop.3' -bjpirazin-? -karboxiiáíot í ; OS g. 59 .7 %) kapmok ieisé·· szikied anyagként, Ή NMR (400 MHz, líMSO-dA 5 8 9-, g g-; w. Uh, vs. BB. Vd is BN. \S” M, Bl\ t <’ u ) s,e u?, )H), 4 g) > "A Hra 2ÍB, -4.95 --(?,;·<· («!.. 9B.Î.
OO^'C hömóraékiéíett 2-brósi-5H:-pitt-oIe(2ra-bjpirazi:n s225 mg, 5,66 mami) é» cèzjurn-karfeoaàt {3250 rag. 9,9.4 rarae!} DMirabes felvett (2(1,0 isii) oldatát trilíl--kieriddal (925 nsg, .1,32 mmoh kezelták, 2 éra mákra a reakcibefegyet környezeti hömérsákiétfe hiiíöttttk és vízre önsöttök (150 mi). Az elegyet szűrtük és a szöréiepényt vízzel (240 mi) 1 óra .alatt eidörzsöltök, A szilárd anyagra eiküiöaúeltük és form ernoiból átkristályosítottuk, Így 2'brôaî-4-trtdi-55Apttrai«raB-bjpiîazrat (250 eng, 52%'s teipîrask szmStden kristáiyos szilárd anyag &amp;rma;.íb.m 1 \ M's > W B s -í ra, ;»'
Nfttögem nyomás alatt, ïRHcA'-huîiklramiHOpùïôiiàinlkarboMktt (850 mg, 4.5 minői), 2'bföm'5-biiti-5FApjtroäo|23--bjptrazin ílísOO mg, 2.3 mnml), gázmentesitett dioxun Μ,Ο »g), nátrium terc-bmoxid (500 mg, 5.2 mtnoi), >M s. bat I5'·" > ' 1 ί sp SK 11 >s m »>-, 's ' - m io ) Kp p > r> k rra* k ' t "t 1 ί p > t tt mse a reakcióeíegyet egy vékony Cekíe'tM páraáa átszdttűlv. és az oldószert vákuumban éltávobtottttk, A kapott nyers olajai feloldottuk 1Ott tnl EtÖAc: víz i:1 arányi) élegydvei.« és a szerves rétegei eximhälbsk. A vizzs fázist 5 m V-ra: U'>v_v\9 dn: ok ,) s Ά> mp ', ,. ,\\>ra n/^skm o\ra '-mi-íiojk, nainair «rabra Fiit «raomttuk szűrtök, vákuumban bírtóményitettök, és oszlop kiotnatográíiávaj üsziisostuk, ira (Araira 'bntti~3~((5-ixrtil-5H·· •pirroio[2,3-b]pirazin-2-il)amino)piiTe.lidin'i-karboxílátot (520 mg. 42%) kaptunk szinteke szilárd anyag tormájában. kOMS (ΜΒβ 546,39. <Í?es \f't(rtiip ' (1 5 ui u N" p s oi>\ \> b p » >'_n m »R , ratt, í g Oil >11 pmο ο.’ 1 b pue >. ' ' 0' \ id ι I \oboxdu x,<s9 η t>, 5 ρ, ;> η οι' 'tAnra κά'οΑ 1 4 Μ Hi 1 -'te» HO ml) eleggyei, ès gmaliâôggsl kezeltük 15 geíeeo Aves/Ao A AAkmóeiegysi szidás 3 óján àl környezed !»·««< sekiexo V'erAiink, es ,v vkms,,ό \enimnlmo «'tiuMs·»; A. g,\ A-A \ inromhe- v5b Miiui-\?> -pureká 2,3-blpstsiz«s-3-x«ßtini i22l mg U«'»'·-0kupisek HVt svkeni I C MA íMAO 44e,í3. 4sJé&amp;4&amp;J.&amp;Ei.-iHí£"XátíE>iüti^^ (RI-/V- vpiuelivj!'} ! dl '-«SH-''·'>' Pj-'«a-ή ' sntnt >,'.'>} ««»g >' -t iu««}<>n '.sememes ku'mronubim HO?' ml) félve». eldáíst Haaisg-éázlssal (0,4 ml, 3,0 îïîsîoI) kszeiiSk, 2:'C-ra kötöttük, és iemeltiík eseppeakèat, viz-me»te$ k|ô:i'oibmbs.i5 (2,0 «il) Ibivei) akdlskleriá oidabal (0,38 ml, 0,47 amiét), '30 perc eite bével, s mkcsèele-;?:vm „ m m « i'tkNM' - m e< hum k ' ' «. k < i ««.ou 'u s a jk 2vv·«. es le%-os· aàM~ «5U'0sd«ígéö4mí'óí!ixáual (15 ml) líveaeselíük. A sxervee réteget: ew&amp;Mruk, és a vises féeist klmmkammial vfesaamtisifeálmk (2 s 10 ml), A szemes fäzisotms össKögyígíObíik, mgtóhss-sxullat. fele» máróebok, szintűk, vákuamhaa feeiesíésylietbíR és oszlop kmoisiegräSsysI. tiszt&amp;öRük, így (R)-l-{3-{{5-tritíl-5//-pIn«to[2,3---Οίρί«ίΖ0θ2-'ί1)δ!χϊή!»)ρίπΐίΗί1ίΐχ·1··ί1)ρΐχϊρ·3··0κ-'1··<>ί!ΐ (221 tag, 97%) -kaptunk srsíntefén szdázd asyag féi'isájá-feaa, LC/MS (MaH) 500,35. - ,v>"> lA-i.'O Fi tok>(2 bip} Vi 0,iiH)x<H <' JVfvp^H'lcn IH) Hixsp '» fi ό ' r t mví i ' síi »} «',>).> m ,d i 1 - , u«. p 1 « « . í, '! m <' * > a>< 0 , \ 0?« i 4 ' «> félve» oldatát környezeti hihtférsékleien 22 ófáa át kevertetmL Vákmimhm beîmîfétiybebdk, és osklep kreraato-gw\ci\,d Os,nsmssk, o's ilH s-( i-«4(5H-psr·>mt2.?-k'pu<3zm~2 jbjrun,Ofi!ivb«l»v 0' uef 2 e·) i «.ni HO" '»,·, 54'\o sip!«-ü» -ameke s iüiO ,-nv’ig mnaagiKn le M$»M ll)2A\> '11 WIR , t>\ \W.', I íMSO Joj «< is H, is, i H), 7,62 (s, IM), 7,43 (s, i H), 6,7?-«,71 im, 111), 6,59-3,54 « ns, IH), 6,26 (s, 1H), 6,1 S-0,09 («s, 111), 5,65 -5,59 (ta. illi,. 4.45-4,01 (ai, 11.1),3,90-3,33 (j», iHg 3,70-3,44 isrs, 3H), 2,22·S AO (ns, ΊΗ), 1,19-1,14 (m, 1H). 336, példa: id)-l-(3"{(5.f.6'ldmeIel2,3"blph'ázia-2"Illm5SÍ5m)pU'ZtdIdla~t"d)ps'Op-2'«Sí"l-»a,
Al ' fs sU sü i k Ri i\< k\, , i iSi u u < ' iousfîi-isH k bo\ xU slkiio i >Ή lépésben:
It W! in "3 0, AMR 0 MA/. ,,îMbs) ' H «s 1A> '«'\s U) 1'· «s W « ' -6,71 (;a, 111), 6,39-5,54 (ai, 111), 6,26 (s, 1H), 6,15-6,09 (sn, IB), 5,65-5,59 (m, SH), 4,45-4,01 (m, HI), 3,99-ks't «m un, k V · il >,!«, Al).I s: «« JA, ' N! ’» 0-0 1H> 337, példa; i-43~{{S//-'Flrr<dai2>3~blpii<s®Oi-2"ilbí3Sí.ii5o)sz<4:ídle-l-inpznp-3'g«-í-em A 173· példa szériát előállítva, kivéve a tere-bu»l-3-a»áaoazetíála·· 1 -karboxilát alkahaazásái a 3 féfesreu ü'MM.M Hl Ui II! AMR (4ü0 \KH 1>M$H-3M· ö 11,4" n- ltl\ >2 m Hl'. "A-' mJHí ,5' (m HO S"»o34«T- -h's At -bo ^iioOi 1Γ> '»rt'.ACir Ίι «% wttr Ή) 1 n i 111 338, példa; á-iCl-ÁkidlöÓplperldls-dAOösli-A'dtmvbudn-SH-pU'roIollJ-blplrsKsmT-karbexiunsd,
x3AnóOlM?WÁáÓkl::toÖ;)AÍto· 2Ásósá'AAAA'-fe«ál)''S'((2'-{á)íáéóÍsA)t))áíáxyíáéáO'SH'iáí:ábé(2JÓApttézáá AAsAbOAOiött <200 $sg,. 0,403 OásAj (Ö ssó éOátibéO íbA-éá sistosbáz “totfexiláktt (103 AA 0,915 Sáséi) és CsA <>-.··; 1300 tág, 0.935 ;sm;;Aï sOútök szotosiááfiiéékksé», Az Azzy« gtoiáéAáéhsáOb és Nj-sftl AObsAb' kbsbiotAb, 002(001Α1 (43 stg». 00)400 ssssO) «#> ápjOA (14 osg,· 00)3 masó) aóAAk hozzá sytáistá, és s OsÁét gitoáéáAsOébíOé Oítt|tt OA-ásO OÁbésOr Mlisjtééák áótoáysxéá «sjat s? Aôôh, Az éOsgélésl bOvséOéá, s? sAyvcs Κ)0<:€·00. «gÿ éizéékóá és sjsbgbAbsb. A Tt-Ç IpsOóisóOáéóís; Oé'Oká, 4:1) ézt ááséábs, lésgy 0--briíéS3i’lÁzz-lááÓ)-OllOlá5íKéólszOOl sé>éóáAÓt)4H^ÁíéSéi7,100páZébS'· \ '\ \<j' iA <i{ χ\η X >\ \ >v I >\ ? n ,:' ; 'ái 1 ι·ι»χ\ , κ s txtú· \ < g', u \ t '<>? áAyfe (ló sO)· A Azes AzzyA aOOaßmosl ew«Mtó lOö tál x 2), Ax összégyOstOlt sjsgws oOzgekzt sAAl&amp;l-tél ssóstáté Aéáííéáés ÍOsAOí léiéit SAÓOOáék, béObáéáyOziOOí, és AöéiéáéiÁltiééss ÓsZOéSíáOi IszOOíégiÓ, pátsAmsAte OtOAé As« -0 1-::2). ;gy At's4áiiO--4x(('7-4lZA«bHáOsáAsísétO)-ó<-((2Aá4A«OÍAOó)z05é5)·' íáéáll'Ail'pásöbpAOjpáaáóí'l'liláKlípípzééiáálAiáóoálMkíí 1)00 tág, 32,750) bsgAásböhjéétá, A.....1&amp;Ä......Ki&amp;AlM)ü.\HMsr.oi)im !ΖΑ-Αΐί0.3·<ΐ4('7,-(ί«ΐΖ-1)ρί:0080>ΖΐΑ01)-11·((2<·όΐΐ5Ζ0)05ζί0.00ΑΖ1)ίίΑό11<·1ί1'ρ0Α0ό(2,2'0)ρόΟζ0Α2'0)θζ0ρ5ρ«ΐ0 OtsA-OstAéstlótöi (ISO titg, 0.70 ssssA) IblélósóSáék TOA/DCM (1 ott«? sá), (;?, vA) kéve?" AsttOttaé szébé'· hosrejiAktes Λ# cto^usZábéhátsuTsél ïcten metîus.<.$:« us/stonat V ; CAA .t.'jtnu^sti, bvgt Ά« 0á00'40i7o)Az43bttfaiiw5é)ö<50)2-llOtá8itÍszi)íÍ)átöxi)s:áé3Í)Alttpttá3é{2,3-'0]pííáZité2-'ÍÍ)ééí)plpóil<bsi-'A Sésk'xAá tuírvr.,'^e Ak-es«-? \ A:\«i ek-gtes '.stotéékin ααΟ^'ϊ^ϊαΆ, <?' ik M-el Ol'bs.k'i tovenuk sgé \ 'áá zvsO s útó?\« H'áí) ? ψψ«\ΐ'ί5 4 <k>\v ‘‘H-p.u?! A\> b pva’tn 'Atóvkázu t 'C>' t»s„ ' 4 '<» áááéib oyéA IFA sóját kopáib. ölajksiá, éátít z kózétkoéó iópésbéá iévábOi ióitikkgozós áótei háSZáábtátt: Ott LCZMO (MAl)44?k2.
3,,,,.Äkk0,.liritesMÄs2s^teä^ttä^ÄÄW^ffi^M?»k25^teäÄ> Ktttpi-etttObj-'tt -ObjOàAÎPlétOjtt-OotsàîtkbéA-Olbktj^SittpbAâtà'lil-'bïptozbél-'béAaéZAiO (100 tág, ~0,20 TFA sóját IbMOottsstt NlliAljCOMéClH Ski tblA-A áb, kl, va) késtél öttittiOstä szábéhOétóÁéÁttíété Az sOzgssl ssObz-böáwsskbíéá 2 ótás át toVOOOtttk A TtC SDCMOttOllk 10:1) azt táétstté, bágy a kUáítoáss -§ow Ägyott, A topott éléáyét vófeáiáíbéá bépásobttí, <A SICMaí áóhéáyszté' kshajAááA Így sasa A'-(ízsztt8íO)'2-SpjpztÁ ólé'4Aiyáó'ólÁp7A>b(2,3AjpbáAsAí'toáAAsíáléól ( 130 tág, A),20 táSáO) topták ékáktot stáb s tovtozszO lépésben tovább; leldolgonás nélkül haseoâlfe&amp;k fel· LC/feîS (M*H) 318,2. A___________Mfefe___________24£kÀMfeîfeip%lÂ?:fe:5ifefe3zfeA^ TMFvHAi (2 mV2: s;l, 1:1. <%} keseo eldfeábife felveti N-ifep-iAjbflfe-ipfperidinA-ifosO-Sifepirtblöfafe-b P V ή' ν' î , , s ". ,K x o , >!' ,anvv,\!, en DP \ ""5 o <\ u"o ' adtunk eseppebkétA. Az efegyei e.z;Asn öfe'-nt hetOffek és afeífeli-kferkfei (2b feg, 0,29 ínzaoj) adfehfc hihzzá í \t ·>ρΐΐ\ ( \ ', tíl\'\'„ V U ,,l k \,í Í. U -, ' !X í "Λ , , ' > Í ! \ f i. ,lb \1 Mu'll 10; 0 az; n-uent«, hegy &amp; reakció befejeződöd. Az Hegyhez 10 pl FfeO-t adbss, «s a vizes «legyet etii-acetáltal extraháltak (1.0 ?,n! χ. 2), Az összegyAitött szerves feákeioksí sööklstbd mosíAk, yfesserstes fesyAíA fefep szífehei-fék, es. vákuumba« belöroényltettük, A k;po;t suaradeket preparativ H?IO«| ífeztitennk. lay 24( I-afcsifeilpi-pendi«~4-likíxi)-N-f ten:-bntib-3H-pírplo(2.J-hjpirazfe-7- karhoz anAdot (mindösszesen 30 mg. 3 lépés 30%-«} kaptunk fehér szilárd anyagként, 1.C.'MS (M-Hl) 372,2. 11 NMR(400 MHz, 0MSOO b fel 14 (s, 1H), 7.981 fe, IH), 7/290 ts, Hl), 6,870-0,802 (tp 1H), 6420-8,078 (m, IH}, 5,688-5,638 íny Hl}, 5,238-8,217 (m, 1H), 3,946 (s, 2H), 3,461 (fp 3B s, z,08ö 0p2K 1,838-1,722 (;p OH), 1,428 is, OKI,
339. példa; 2HO‘AkPifeilptpenäl»>44i}nxl>*M>feopropll<*5H-pirr«Ie|23'blpirasl»<*7»k:a^bdxai%ü<L A 178, példa- szerint előállítva;· ((1-^^1^1^1^^^441)6^.1)4^(1^^0111)--511-^^10(2,3^.1^1^^7--•k«rbex;jnfe:l. kivéve s 2-bróin-i4-íA;pít>pÍl-8-((2-(Írhuetlkszihl}etoxi)tueOi)-5H-pirri5ló(2,3-bjpl!apÍö-?--katbox&amp;tntd atxe 'iv'st , c öbt e Vs.V 11' ' K Wtl· ,0 iV.it DMötz-a,o « í,.p-.í,3s «',n, t Hí 124 vp s ,H, %U d> -. ? H. Ui J ne ; o ' H> 1 Si 4 % „p 1 11) > ?s ífe 5 8,t'9, I i ; 11,. i 0' > -λ Ή ' %,Ρ —ο "H ‘ ', 1 ' '\.k ' i > r H Hí ' A u< 'Ufe/' H) 7,93-8,07 ftp ? Hí 8,13^,32 (tp 1 H) 11.76-12,61 fep 1 H). 341.,· példát 2"((tl6,4S3-:i-Ákr.llní.?"2-st5edipkAtHdin-4>fl}smr«ö}"N-(tene-b«di}-8H~pferökd2!3-h}plra'' zfe~7“karboxsmld; 342, példa; 2-'(((2R,4fe}-3-AkHfelfe2-m«dlpiper<idfe-'401}apl.nö}"fe''H®tv-'l>niil)-'3H-pii'rökd3,3:'b}pl· rszin-7-karbexnndd. 2-br0p-fe-(pp-b«if:l}-3-((2-0rit5Pt;iisziin)efex}};p;b}}-5H-ή <. to{ ’ ' Pfent n> ' p\, né n,' nuelt ’ t Ί t > p4b t ; et^tekaipo 0% <\i ,u\ bnol -4-ao!Í!;o-2-ínenipipemko-l-karhoxilatot (230 -ng, 1,17 îhîïrjI} és CpCffe-i (381 ítíg, 1,17 mtsoi) adtunk szó-bahónrérséklel««. Az elegyes gazr»e«tesiietibk. és fe,-nei többszer kihajtottuk. Pd,(dba.n-t i 8,5 «?g, 0.038 mnxA) és ílppfet (40 mg, 0,073 mmoi} -adtunk hezzá és a palackét gsammífesifetibl·, maid bh-nei klhakcttnk néhányszor sv u a, elebb \ ,\v b % '«»«', p Ám , t ín.k \ tik (pt'f'le»,« 'te 1 O% ' I > <-zi ;n«~ bittó, hogy a. kbpáuiási anyag teljesen eifegyöh, A kapóit elegyet környezet I höttferséklette hütöbük, és az ete-gye- vízzel hígítottuk ilö ml). A vizes e legyet eb l-aceiáital extraháltak 130 ml x 2). Az bsszegydjtött szerves fázist söekisitiíl spestek, vlzsteaies fea:A0-< feleit szérsfeAfek, heié;néttyffettök, és kroataiegraffesan iiszObASAk (szillfeígél, petrôfe'vui -éSerÆiûAc 10:1-1:2 arányú elegye), Így l2S,4S)-iei.'c-bai!l-4-((7-(;ere-hPiiknrbainuiii-3--(s2-(;rânpôhi:5hi}efoe!îuïeul}-?.H-pirr<Ae-i2,3-b'tpkaz!n-2'iî}anÙ!5sO'2-:netilpâfx-’ridî?,i-l -karhoxiktfol (308 n>g, ‘>3%) knppiP rkuA'Ut ' kp, \u Un ,iA s t p, 1 i * O* ieaa_i H p ! no! ' Ί'ρ , ; 1 í%\ nyfe (28»4δΗ4^0χηΐ1»4-((7;4^ν^11^8Η>η8Χ4ΐ)·'$·4(2·'(1ί&amp;^Η1^Ι11ΐ)οΐ0χ3^η«ώ1)·-5Η«ρΙηχ>1ό[2·,3»&amp;]ρ1ϊ42ΐ0·42<··ΙΪ>-amino.i-2-meîilpipendfe-l -karboxilátot (345 súg, 0,616 .nniolt leloldottaok TF08. Df.Al (1 iái.··'? tnl, 1:7, v-'v) \'\Ί del t'x'i , '.t'.l'tk'te ' 1XÎtel'te ν·' v6 4U> \>'vl Ülik \ ' \ te" azé jelezte, hogy a kimdsiiáiií miyzg elfegyoti, A tepsit elegye! vsjkmgnikte beparolbifc, ë§ DCM-él hébáoyször tevéitek, fgÿ N-Cteî'ç.-bgfilj.-S-ChtàRtxmtetOj-S.^CClS^Sj^-rt’ïedîpgîCîidb^tOaîSÎnoX^B-pnitvsto^iS-blpà'àÂ? -7-karho-xanMd (300 mg, "0,616 jnsstól) nyers TFA sóját teptok stetem, arait. » következe tépésben, további fiddtegezte tiélkél használtunk te, LC.MS (MHl ) 361,2. N-(tefe~bntü)-5-{htántóinéfö}'’2-{('(2S:>4S}-2~-»tet0pipoífdfor4-ii)andao)-5H-plrmfo[2,3"hjplm«t-7-· -karbox&amp;mid (500 mg, ---0,616 mmol) IPA sóját feloldottunk NH34.1jO/MeÖIÍ (3 tal/Ó te< 1:3, v/'v) köveit s « ' í \ d ιίι,πκ x, te m \ < , M \<>>t ικρ>, ekku v, n,f i iti i 'men \ 1 >. Ms i t η ο-, hogy a kiindulást anyag elfogyott. A kapott elegyet vákuumban hepároltuk, és DCM-el többször keveatök, így iixots \' lsei, bttei-l CteS 36-2 metdpsputdm'-l'ik,irmifte-tei'pinek'U,5 b pu,mm '-tettes nőidet t.\te óig, "-0,6)6 mmol) kaptunk. olajként, simít a kővetkező lépésben további feldolgozás stélküi hsszteltimk foi. LC. MS (M te is 331,2,
5;..lepete..rge?2-LiX2S,4SteL:.ALdiod-2mmidgipviid»v4-;i)gmigo)-lteiierc?.hutel-5H;p5rmiet2t3-bfetmgOL ' te be\,m",d vkt«. teti'î ' |,' te 10; ) neu pg'<u«dm 1 temen o' "te prnmkj ’ 1 b puanr teib'vvnrt träte óig -Otite ntntoll efoatuhví IHFHAí tS mi, 1:1, \ v) Feien Mdatahan iteobabommsekleien ΠΙΡΙΆ-t i 232 mg, L3 nmml) adtunk cseppenként Az elegyet ezután 0°C*ra hldöttük és akii led-.kies-sete 008.6 mg, 1,2 mm dl .i-mnik hoz i iM'pge stem ,rC ,>n V míg,>)a-,t kcirtiun ,v etegvet tea re >n\te bonnrsekk'ta mckgi-tettük, és 2 érán ói kevenettuk, A T1..C (DCM. MeOH, 10:1) azt mutatta, hogy a reakció befejeződött. Az elegyet 10 ml HjO-zei higimtsok, és etiLaeetáitel extraháltak 1 10 ml x 21. Az összegyűjtött szerves exlraktunickat sóei-teotol oioxtuk \s micnks Xu Sty khtt m'oseetesk. ex lakmmitem bctt't'icm,ucttek \ temm mm,td,kct ί.ι'4ι4!« lll'ît \d Οχζ mteío,, mi me ) oí te -tes ; mdml 2 »vbl-piperete i team ',t>te-\ itmc-b-mll tel -ptrfolo(2,3'b|pirazin-7'karix>xami4o? (mindösszesen 32 mg. N% 3. lépte szermti) kaptunk fehér szilárd anyagként. 1.CVMS (M-teH 385.2. Ή NMR t400 MHz, FlMSCteL) δ 8,??6 (s, IH), 8,10? (s. IHí, 7,909-7.901 pl. 1H1. Lite) -;s. IBI, 0 633-6054 pm UH, teML60Oe pu, 1Η> Vu, iHk k5te-40S2 id. 211), 4,240-4,10) (na, 2H), 3,333-3,2?3 tel. ÍH>, 2.1?é-2«ÖÓÖ ten zHi, 1.070-1,925 (tn, 2H). 1,503 (s, ÓH) 1,407--1,300 id, 310. Α....1όρ.ά^...2Αίίϊ.§Α51ι1:Λ^^^^ dAtdAtA4AÁd....Óte.2dlí2EAE,;^ tes t>o\,tutid t.if 1 0i2S -m > 1 \ksi\te 3 w IpspmtdiF a , Mru-xi) \' p,t< Oittli ^H-etrmlte2,5 bie-ii, n ’- ,. s i'<\ f t 'te \ n! \ te t tllíí'ii mi < tes' , i o \<k > iMht'lí) ο , ,ι \ « i w >' kapimik, tetszőlegesen hozzárendelt abszolút sztereokémia. 1. estes: 2-K(2S,4S)te-Akriloil-2-jaehiptpertdtn'4-}13antino)-N-Ctere-b«lil)-5H-ptr?olop,3-b]ptraztn-7- -karboxamiá. LCVMS iM-Ll-l) 385,2. 2. csecs: 2'l(i2Rt4R)"l--íMírileii-2'íí;eiiipipéridiú--4-5l)antem)--bl-(tgrc--bPtiiÍ-5Hteiírelo[2,3-bjplrazte-7' kwbowmá, LOMS 1A! Ai) 385,2. 343, példái 2-f 0~4kHl«ilpipeHdis--Mllamísm)-itei prop-2'ήι- l-tlj~SH-ptrroioi23-hlplritztn-7" -kartmaamíd. l.;Jmptey)rmAh0ik.l-.iLÄÜte0tes2mi-^ i-sbJptraztn-2-il)amian)piperi.dta-1 -katbnxitát. 2-ti I-ltorc-b«toxtkarbonii)ptpertdtn-4-il>anhno)-5-((2-(tnmett3-szllfl)ctoxl)t»etit)-5H-ptm>fo(2,3-b'jptr<tztn-?-kmboasav vegyidet (3 g, 6,1 ntmoi) 50 ml QMf-ben felvett kevert h lm HtlVti- s, \2tmn<.> intim, t h v-»'Mete mt<hs Pi< ocn t ' eii '< i giétaéklatett 20 gei'óérsálAeverisSkik, ßzbta« pSOp-fe-feA-Aifes (0,67 g, 12,2 «sitiéi) viígyiifeiei és(feNA (3 ,23 g, 12,2 mmoli adtunk hstzzá kőlöokülön. Az adagolási kővetően az elegye? szobahőniétsékieíen 3 órán iu kever-tagok Az LC-M$ azt .fefexie, hegy a sav teljésen eWgyOli, Az efegvhez HAM (70 sal) adfeak, ás a vizes eie-gyét «dhaégsáiisll exizáháifek 150 ud x 4),. A széMéCS exttnktutdőkát yfeme«?«s MibítQa felek szsiátitládí, ás az oldószert vákuumba?? ehávoluottak, A «yes's teneèkei oszfepksomaiogmőásan bsztdoUuk (sziKkagél, EtOAeíBép), Így ierc-bipd-4-(i7-ípiop-2-ía-l-dkai'ba«iod)-5-((2-(h'it«eltiszild)ei»Xí)títefe)-áH-pit?'óÍóÍ2,3" '•?>jptrazm--2-iba«tâ«o.?p5pe.ridi«-4'.karboxdài.oîi2,? g, 83%; kaptunk sárga szilárd anyagként. 1H feMk (400 MHz, CHCfed) δ -0,07-0,05 (m,· ? H) 0.8SA95 im; 2 Oi i >48 (s> 0 O) i,66 (br s, 6 B) 2,16 (d, >^.vS4.Hz, 2.B) 2,20 fi, M2,Sá Hz, 1 H) 2414-3,06 (m, 2 H) 3,47-3,50 («t, 3 H) 4,01 (hr à, 1 ,H)4,12 (d> Î -,.4 île, ? U) 4, <? «d, ? fe'i 1H, 2 U) VO A«2 <i'i. i Sit O.dX ,S. 2 U'» ”,ôo <,-, 1 H’ 8 <'l ?x i 1H 8,M tj, 1 4 49 Hz. 1 H). X_______lêpsM__^dîdmxüMÜÎELCwsnifald^^ .fetAfeSisPfed· \ , h’ O ‘ ' n dk? l>i K il ' <( î y ls kciI »tib '1 « > < 1 -h)pbazin-2"H)aKaoo)j>iper;di»- l-karhoxh&amp;i (2,2 g, 4,16 «mic-li vizissoies DÇMfee« (10 mit felvég oldatát -3 HO·-«? hiifetdlk jeges metanol birödbe«., EzaOht TEA-( (211 mi) adtunk hezzá eaeppeukéat, Az adagolási követően, a leháiöd feedfe ahávsíliieitak, ás a kapóit -oldatot sxofeibőnfersáklete« 2 órán át keverietfek, Az LÇ-MS azt jelezte, hogy a reakció befejeződött. A -makoiéoldstot beidméstyireliűk, így a Î3CM és TFA nagy-részét ekávoh-íottuk. Ezután MeöH-t (10 ml) adtunk hozzá, és a kapott oldatot újra betőményitettők és «agyvákuum. alatt száritotink, Így 5”(ludrnximedl}~2-{p5peüdh-4-slamsßökN-(pro|>2-in-Mt}'$H-pinnlo(2>3-b]pHn2i«-7-"kafeox&amp;odd (3,57 g, > 100%) TFA sóját kaptok sárga szilárd anyagkénuolajként. LOMS ; Μ·» K) ·“ 329,0. m 1 >U >H pataki' è \p » m ' k«Kx «nid \ íz nemes MeOH-ban (20 «ti) felveti S-flndroximetil i-2-(piperidin-4-tiarthnoi-bi-iprop-i-hl·· i -0.S--5B -pkroioj2,3-bjpmtzin--/'-katboxatsid 13,57 g, nyers) TFA sőjttoak kevert oldatához kAAA-t (5,7 g. 41,6 romol) adagoltunk részletekben ázsíbabötaátaékleten. Az adagolás; hővefea« a kapóit elegyes, szobahőmérsékleten 2 órán át keveneihik. Az K M4 \ ? ek te hej v a ' ' d , o fety'í Ott \ te A<. ο \ m- qn moot vzortux es a -szurletm betotaenvtætilis, syr «',,!» ? iptpettdia -i kantnvAA' ?p»"p H-,s 1 dl èll pasoio (A-Pjpoazut-" feehovotüôoï si,!";' ' iMMt kaptuuk. 1 C MS iM >Hi 2'”? 2 4k fepósí 2-i(í'SikrlloiIplpa?’ldtn-d-Ö)a5nfeo)>-fe-(prop-2-ht-l-d)-3B"pizrpfel2A-l>h>h'íizin-7-•kartsoxamid. 2-{ptpendfe-4-îk!iïife<5 >-S- iprop 2 «« Ί 41)-5H-pirroïo(2,3-b]ptra2i»'?-karf>oxainid (4,49 g, «vers, 4,16 izntol) 1H1 Ï1 -t' (2b ml 2o trd, \ 3" 1 11 eîegvbe« leheti eid-uahozDldLA-t (2A«à 24,8 «η«<41 adtunkesçp-peekáöt À kapok elegyet fe't-ra huiouuk es akrifeit-kloiidot (376 mg, 4,16 rámol.$ adtunk hozzá, cseppeakem: O'-C-o«, Az adagolást kővetően, a.; A tejet o^C-on 1 órás át kswtettgk. Az LC-MS azi jelezte, hogy --2054 kiiadttliisl anyag maradt További aki Am klet időt (376 mg) adtunk hozzá O-S'-C-oo, tnsijd ezen a hőmérsékleten kevettettük ö,S őrá« át. Az C-' is -szt jzfezte, hogy a kifedidási ««vág msgy része elfegvött, A svtakeiéelegyai stil-aeetátial extraháltak (20 ml x 31. A szerves: Oázisokat őssaegtujtonuk ss aöoldaitai tstosmk, vizmenies NajSÖ>i felett, szárítónak, és befeméayiíeitilk. A kapott maradékot prepamdv BFLC-ve! dszdiöttok, Így 2-((1--aki'ílöilptpoiádí«-<l-it}.aoiióo)--N'(prop--2-áí-'l-íl)-5H~pío'okí(2;3-bjpáazfe-7-ka.tboxan«dot (9 ttsgi kantunk ptsz-kosfehár szfeű szifeiA :myagkeíít EG'MS (hfefefe 333.0 IklMMk Ht-m MHz, MeÖH-d4):ő L48-t.«2 ísj 2 Hs 2.2-t d, 1 14.iá Hz, 2 P> 2,8" st, 3 2 51 11?, 1 11) k>'".5A2 (ίΛ, ) Η> 3A5 (Pr . 1 Hl 4,oX-k)2 («i, 2 1Γ» -430 (<1,1-2,26 Hz, 2 H) 4,56 (<(, M3.55 Hz, I H) 5,7/(dd, 2,01 Hz, 1 ih 6,23 (<io, 2-16,81, 2,01 Hz, I H) 6,84 (dd, .1- 16,81, 10,79 Hz, i 0} 7,72 (s, I H) 7,94 is, I H), 748. alita Mains: 2-(( Mím>Buro£}&amp;arfeö?M0PM>í-^ds»~44b&amp;3íd8<0”MíMírtWin$ZÖHktuvibneifi)-'5H-pirro?oi2^-b1ptzazta-7~karbö«sa¥, L.A9æè§;...si§ûLI\te^ :>-br6iß-s- 0.' ufvnetita.uislletöta'muoit éH-furrok |2,7 6Η<η^ην'''Κ3θ\>«Λ5\ pO g, ΐΜΗηΐΐύΗ;, Kg. <\ 548 g, 2ô2,2sut moi) és Hk-ff-héit (1200 rnl) leHetr jödnsetani 34,5 g, 242,9 tntubl) eiegyét öíaiegiástiák 35βΟ·«η bib mérsékleten 2 silón át. Az esegyet szobahőmérsékletre bütötstlk, viszel hígítottak (500 nd) és az Hegyet etil--acetáttai extraháltak (800sx0 x 38. As összegyűjtött szerves bázisokat vízzel (20G0ml s 1 i és sóoldattaí (löOOtói \ " at"»tuk, \untétae1· \a'~Ot äzlett v<.>!'to«uk es .-et-vou'«. iteth k igv unni 1 Mcm v 5,4 tn usonivzíb,'5 etaxtlmét5Í)-SH-pirrolo(2,3-hjpirazíti~7-karboxíiáfot (49 g, 94,484,j kapttutk sárga szilárd :myagkésrt. LCi'MS (M-H)- 387,9, 4.,.....kpég:..... :SI?39ÍM9sá:fej0ÍnióA7ete^4ÍMi- Met|b2-br6(&amp;-.S-((2-(68rtií;pisz!hl)ét6xi)ííjé;ji)-5H-pÍ!y6Íöf2,3 -blpírazinH-
-karboxilát (39 g, 101.3 mmeít 780 mi tolaolban felveti oldatához tere-imtib-Motiáiepipirrki«!·-!-karbizo latot (30,4 g, 151,9 Rímeli és Cs>COy-t (96 g, 2(12,6 írtától) adtnttk szobahőmérséklete«. Az elegyes gázmenteskettük. v\ . 1 ΐ'»Ί?'m viwptmx e t kővetően d xd"tt tg ·> g 10 ' tnm >x dop. s t ' < < II” 000' \ elegye!: ezt követően giizrnenieshetiük, és Nz-ttel többször kihajtottuk, .tóm az előbb, A kapott elegyöt 3007osr toelegiteöők, és ezèn a hőmérsékleten kevertéhük egy éjszakás at stimjgénuysytnás ssleit. A TbC (p6irólputn-6ter: ElöAs -4; 1) azt jéiezle, hogy a .8)001-2^^0-5-((2-(^^01^10)^041^80111:^31^0.^.(0(^3^)11^8^18^7-\> * ' 1 í e tvn J < mo \ xxp0 . gf,-; , \ (ο ! ök .5 > 't (0 tv öv hf\l H 1 oi i <d < V hozzá. A vszes «legyet EtöAc-al extraháltak (300 tnl x 3). Az összegyűjtött szerves fázist sócld&amp;ttal mostak, vízmentes öiäjSCb lolétt azáritöttóg bétöméttyiteítük, és oszlop ktotsitlogíóSássa tisztítottak (szlUkágéh petró-lenm-éler: EtÖAc 10:0-10:3}. így meni-2-((l-(;ere-bníoxskíírbontl)pipendta-4-illammo}-5-((2-(trmietdszilil)' etozijiuetiií-éll-pisroiopj-bJp-irazm-7-kzrixtslköoí (SO g, 78%) kaprunk .sárga szilárd anyagként. 8Î-Î HMR <4(80 MHz, HMSH-ző) 0 ppsft -0,09 (s, 9 H) Ö,M (g 1-7,91 Hz, 2 H) 1,42 (s, 90} 1,94-2,Ő1 (srt, 3 H) 2,96 (fer. s, 2 H) 3,52 (t, :1-3,63 Hz, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 3,84-3,06 int, 3 0} 5,54 (a, 2 11) 6,86 <sl, AH,28 Hz, 811} 7,73 (s. 1 11) 8,29 (s, 1 H) 3A,,,,8g£6äymJMQ4Ä2iMiMikäih2^^
(2.3 -bjpirazin- " karbonsav, Messl-3 -(H (tere-i's8asrkatbt>tnl.)pspend«s 4 ·ΐ|1.η»»ηο}- 5 -5.( ? ttmnrnisíthbvtoxú' Míésil}-511-pirrí>io(2,3-bjpttazú:-7-kísrbos:iiái ( 50 g, 99ns mot} THH-hen felveti (1005) tó) Oldatához vizes 1.M NaOH-t (396 ml) adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán ál kevenettük. A Tl. C Ή I \ '!8 .5 l 55 i 5... '',5;' 5'X 4 !(. ( <{<. 4!. iOV ik<U *'O5i öggKX'ds ' í ií 155550! s ,( ' ,i; HO.'íi S->, .1
\5v'\?'(5>ö!si! Mi ptmiopH Vg'ä-.ä'iu '-kaslvry tat sags 5<\,e ö!sgs«.t!<»tt t soakuoekgvet 4Ά -en ( man .η 551. " iö, , k \ , V 1 7 '' ix ’ r '.5 dz t 5 5 5. Λ5 5.5 !Or \ 55 V 1, 5 és 'á * , !\ \\ Io ' 0 8 l 0 ' O éjszakán ár pieiogitotbik:· Az 8..C-MS isst jelezte, bogy atótegy 4586 észter snartót, NaOH (7.0 g, 198 snatol) TT.p'bes; (200 mi) felveti okiaïiil adtunk a teakcióelegyhez. A reakeiôelsgyeî reflux álás melleit melegítettük. Az LC-M8 azt jelezte, hogy mintegy S% észler rtt&amp;tadl. Miután szobahőmérsékletre hütiktak. a Ï11F nagy részét 0tftw\t.«mi ,'s o, u.ta a. td<‘ a .se .ott x. sUíH .tus 5 < Hleik'«« \z eledel s.mttak. év -'.v pap.}-x\;et.|
SziláAl anyagól kaprunk( Í3zi á szilárd aöyíigöf pH A 5 ériákré savanyboiink HCi-dal Í2M in 0;Ö) és ebi- ••sixuattal égtrabálmk (AOOsd x t). Az ősszegyőjtöti. szerves ssnyttgokáí sxőőa-tal mosóik, vlzmenttís GnAO,·. feisö szarttottuk, ès osőkfcéntétt nyomáson betömépyítoíiíik. így 2-1(1 -(feív-hmósikíirbonii)piptíridto-4Ai)" amtöő)-,5K((2“<trtmétiÍsziljt)étoxi)mólil)-SH-pirrolo(2,3-h]pimzto-7-kírrbtuíSityf (rpindösszesen 29,1 g, 44% a 3 lépésből) kaptunk sárga szilárd anyagként 1H NMR tdÖÖ MHz, CHCh) 3 ppm -0,ö4 («,. 8 11) CA9<9S (rá, 2 H) 1,48 (s, 9 ö) 2,11 (á, >4 1,28 lis, 2 H> 141 V" <nt, 1IV (SV ; o , u, ' H> 1 ' kix ,- t tíi í,->8 <hi a '«U '1 ihi s , ? ttv '< ( >, ’ »'> ' % ο. 1 lliSO4· m, t lb ilbj9gi«L£ü£3<fe JAK Calipes·enzímassay 4 pM-mt vagy böki ΛΊΤ JAK Caliper enzimsmey \ ϊ·?\, οχ i,mt di.neíd s'uífoMdtxns t»MSr>t vldottuk -0 n{\t xs-sk.x ovnua-'totg t>MS{'lsm .5 pontos té l-'g b-vstaa-, u<;, kes/nenunk, a leg«ag>obb koncentrál,to 6%; «\4 v-Gt A x'aztvegsulct-lcmv.' tartalmazott pozitív kontroli lyukakat ss. amelyek ismert tnbibhort tartalmaztak. bogy meghatározzuk a 100% gátlást, és I3MSO-· tartalmazó negatív koutroiHyiikakas a gátlás hiányának meghatározására. A vegyületlemezeket l· 60-ig hígítottuk, tgy a legfelső végső assay vegyületkoncenöáciő 10 μ.Μ és 2% DMSO konc entrât tó. A tesznnintákat és sssaykontrollt 384 lyukú lemezhez adtuk. A reakcíőeiegyek a következőt tartalmaz-h ' ' ab I I t- ' pit 1 bt ! V ' t. n ski d * H s i ' s n » 5 -,et m <il'i m n t l's s' 1 < b$>\ii \t < íAt vu.;, I vi\i VP -- 1 ΛΙ t\s't d^Atbs/irrt \ r \I,l-a.i-. o '. Λ1 1 \k.uk pa···«!,·· >,rt !h KG* a ti ', \ Si s \ Kk; s ntaloxi,·? i·, V o-m 1 η M 1 x ,( u, he,,aaAv.a\.d n„hmtiu, >4 i > -- ex-mérsékleten 35 pereb ' Ά' «<’ inkubáítok. Az enzim koncentrációját és az inkubációs időt valamennyi áj enzimpreparátomra o'tmxtlt, ah. R és idővel ktssé módositottok, hogy biztosítsuk a 20-30%-os toszforliiációt. Az assay-ket a követve >' sor <o koncentrációval állítottuk le: iö mM EÖTA. 0,1% hevonóre&amp;geos és}00 »M HEELS, pH-?,4, Az asáaylemezeket Caliper Life Science Lab Chip Jööö (LC30ÖÖ) eszközre helyeztük, és a los to da othu' vs l<"-„í>\$ian x \'d m 'x ,rtx" ' ! dciAtv ,usbv - nm) \iSt>,o\ a ηχΐ'χ ?iv r v J is,?,.,? „e rúbnények alkalmazásával. í 1ΚΛ kovalens vuhíbitoramak stabilitása ptrtkùnv es embeti telles vérbe« ' hm Vwír U.aIí's p iík„n,fx\ t 'ti 'stt \ <1 »><. Rs,ct i aVratortí'^ ,unn rs m οοζγ' k vizsgálathoz egcsitettllk. Az emberi vért ietfi és nő egészséges alanyból vettük a Pfizer (Groton. C?'s > \^'tp„non,\. Ixelth A 'Λ rlhu'ss Centi r\ j w mmd-' ntk st xgv stho’ e^veo.ottr.h 'boa ,. r rt^mv, ntmd az enbe’ v,at trs^en K, VPl k embc ,erttis rs jigett >otè'tt,ik 1 \,ί ee.v i 4,vot\f tnstvXsebr knüs :es 10 nercig 37“'C-on szídegitőhlokkísn eiőmdegjiettiik. Ezatást hozzáadirtk a tesztvegyőletet î i gM végső koncentráció), és az nikubáhiat 18ö peretg, 37cC-on kétszeres snualéssei folytai tűk. Az inkubaltts akut előre tneghatárazott időpontokban az inkubációs elegy alikvotjaii: belső síastdardöl tartalmazó acentonitrii-alikvottal kevertük össze, vorteseitii.k és eenfrípígáitirk. A kapod ibliilaszot ebávoiliőttak és L€-MS/MH-sel· vizsgáltok, hogy meghatározzuk az anyavegyület koncentrációját. Az anyavegyüiet és a belső standard estksterület-arányás h&amp;sznáituk az: inkubációs idő alatt ntegntaradt anyavegyüiet %-ánttk nteghaiározásuhoz. liVVS í.L-ló snőnSrtd.ta ő 1A1 § Irisztorilaesos assay '».An }ö vpv».'tkn ev»x. .'Gx - 4o t.| UWB t thvp^t.nnat keeel; vmbest .niss vont ad>toh hnKanUnt pl ezt kővetőé« 5 pl/lyöh 4% ÖMhO- t D-PliS -hcn vagy 3ÖX inhibitort: különböző koneentrádóbam 4% DMSO D-BPS-hen (Ca^A-maí vagy Mg^-ntal vagy anélkül), igv IXes koncentrációt áiiítotőinh eió 0,2% DMSO-han. L. i s , ·. \ ott tx V''j> ^s .tikult ta V ' ul P t'rt''t tstmu 1 ilvtGn kos ttv’>1'vcí'v \>x'gl nnw 11 : ' tOrzseidaiOi ivégsO ksttsanimciO 50 sm? tsl) adirmk ba ás báremsgöt ke ver Óik 1 5 nem 3?02-«s inknbbibs mán IX ImskkiikSlé prdibo 051) OhmsOetv 5«: LywlBk BiÄU sOtrnsk a lyekskhes iOOO plZlyute: nügnsyi^- hsa, maid 20 petéig 3702-ssr bkubâî M S pereig 12:00 ps< iéfgssmk. 1000 pl MAŒ Imiiéiben mmWk együk«"ás· 3 psmig t'280 tpm-m imgsiimk, ®β^$4δ§ pl jégindeg iXtm Boiler lli-si addmk mindegyik iyekimZ. ktívbe keverés ( 1-3X), 30 games jégön wlälttotÄs« 1200 ignpeti vsip 5 psaves inegmddibs nélküli iOtgaias j
Os iXms 1000 ml FACX peBerben (iLFlkb sokdy iasiaknmi 04% BSA-t 0« 00 »äpRmß-'MPkP} «tan 250 pjOyok tnemtytssgben s klvásn AlekaFkakb4?-kegiegäb snii-iWkimOTAT5 eliensnyagm is tmzzäpdmh 1025 Winyb FACO grdlwet vald higkáskam Isgyélszakás OW-os bkpHMsl. koveiben mlad^ife miniéi Fd iynké ggilgropüea U-Omeké lemsam vltmk nt, és leges limfoeMätrs kopexeti: áramlésl eiidnieterrei eiienbrizlok, X kapmt k\> ern-rekm « iabkmat muuiia be FBMC IL-15 Mdukàka P-$ Γ VI 5 Λ issmmimbkbét BMSO-ban iilgllbsi séd késeiisdüttk, maid a ysPyOietekei a kOvetkesOkks?l ssnppiemsraáii ROMI 1540 kOäegben (irtvimsgett Ä734O0) mvaisb bglipppk 0 pl vagyidelOOklOCM nriva 130 p) Dtdheese· MszkiiptÄäMi sèôldâïbex ·<D-OÄ, IX), iBOMORÄ, és ss az eldai isméiéit pipsgarbsaval dir- j 1 term OsszekevaiUsé vet, dX): 10 mM BBFBS, pH 7,4, 1 mM aátríewpRPVál, és gaaWisimsküeptemiem, lL-75- j
Ol myknlmrsk FPM 2 1540 kdrsgben 220 ngjmi keneeslraeidig, j
LagyssrüM stnberl FBM<2-4 (200-250 midié seibtkaa) MvasziMiatik lel 3702-erï. A sepekei 10 mi » 1 leg kéregbe vlpük ás 50 ml-es kúpos esőbe és 1200 RPM-en, smbakrmíérsékieten 5 percig venni Ingáimk, A j
RiélóSkOi leszivink, Λ sagekei 3 «d msiég isemlW pinmtaihad arvsrpéodákök és 5702-vsn szévédüknbsié>ékan i md ebalmk'a ' ,<,\ng 5 17250, kp. y campen? mm/ ·*" n2 U l't$\ 's Wmak m/m 5 20« RVM <n w· ; isabötsiémékiéisd 5 percig esddildgéiidk és a Rllliösrát lésziviek, majd a sépékm 20 söl areleg RFXÜ kbregkse · tgramüsependbiiek. lAölmnfcégi: 00 pl mpsrmepsmbéi pipWázMék égy Ob-iynkh, melyiydkii V-teaeké ismea- ; re, és a lemszí. 3702-gn 20 gémig kdmbàitak, 5 pl Végyiiieiéi sdtnök mindegyik lynkhez (végsd 0,37¾ ÖMSÖ), savban verteaekék és 5?*Ù-vm 15 percig ütknbbiiek; 5 pl 47» i)MbÓsPBÓ-s aditmk a keslmnbynknkksz. Mimt- egyik Ivekhez 5 pl 520 egOsó emberi 11-15 Ok (vggsd kéOééOObeió 4i égi mii mitöPk (5 p FBS-t a keeOOiiiyoWkbökk eéybóé vosimóiOk és 3202-00 15 peréig mkobshéb éki kökéiben 0,5 mí i5ó pars- rOnéaiöéiOd/FBO-i (3702) adiuek ériodegyik lyokbék és S iésOéki sxobáhOíéérsékiéién 15 percig iökébáitek, s
iemekekéi 1200 ROM-·;»« ssebebéPïéssékieieé 5 peréig ééidriiogsliok (BeékmsP ÖO-éX vsgy OorvsO imgendX s vkPévoi s nercem s,!g\ k' <>'«»»,» k", m«\ \1 e.se kom mm «W ml wmoOoü Ain ox beerb, a lesaksekei 1200 WM-en, seßbsbbspap0kiei«ii a páréig éééîrilhgsiiék (Bééklésé 25S-ÓR vagy be-rvsií
Legend), a ielölúsró· isméi d-nsaiehús vagy 13-essiöíObs seivbcsOvei ksziviek. Ä iemésekei verméitek és 002 ml 0071 »miamid 0% IkO-si (-2002) adisek bemá lyakankéek és a ismert jégén 20 peréig btkWáiiek, Ó im 0,0 ml lesrépuilbrt adinnk karra l yekankéni, m0 ó a ismerőket 1200 HObl-én, arababbra érnék isise 5 per éig eesipiikgélPik (Hesknsaa 00-OB vagy Ssrvaíi Legend), a teiiddsaéi istáéi ó-ssaíarnas vagy iO-eaaktrtsSs sUvéesevei leszívtak, ntajd 00 tní ibsiógefiérl sdinnk beard iyakanksisi. Xlleién újra 00 tai ibaiépnOéri ariieák heggé iyekapkéöi, a Issnersksi 1200 RÍM-én, SzanahölOéísékleten, 5 psséig ééPtritiigSilak (Bsekrnan éib-5B vagy börvsli i-egendj, a ibiólnsrsi Isméi ii-sssiatnss vagy i2-esatsraás ssivdesdvsl issziviék, Lraian a lemezt verléseiink: és lyakSékéni 250 pl. Alszs Flwtí^fe 047-tei kagjagák ;mii-S2'AT5 ellenanyagéi (1 a 125-bOe Pisilés, 1 pl éiléOédysg 250 pl iésiöpnBeretikém) edinak .kesza, és a lemezt MC-OO egy éjszakán és soiéibsn IskMísimk. 250 pidvök tninibi Oh lynkn, U-lénekO ismsziá vkiénk, és LAÓWaeaiisíisi végeskmk teljes ihaikesiám kapnzvs.
A teitefeáí SD High Titeaghpaî templers'H ieDîteeiî BD Ç&amp;Ubw™ HD BAC:$€;î8SîHm árataDA <: îtotteterei <Beteteiik.: B tóbí&amp;íte Estenemay Es vér stabiEitei adatok

Claims (2)

  1. bzsbnrttósn igénypontók ?.. Vegyülök ante Ívnek szerkezeti képi ela:
    vagy gyógyÚMatilsg'.eWagadhátó sója vagy saolvátjs vagy emötiöiaeíe vagy dtósztereoniote, és ahol R2.jelentése a kővetkezők alkotta csoportból választolt: hitRogélt, tlealértntn, Cj-kk egyenes vagy elága zó"láncú atkó < \ κ , ,'ítrtoalkík 0UC;ä arlk «wodklusos vagy biel.kl»sos hetetoart!, amely 5- és/vagy 6-iagn gytó'áí i'artahw», (artlXk-Cç egyenes vagy elágazó Iss«« áltól, (hetefO8ril)CrCy. egye»es vagy elágazó láncé slkik {lteS«í-eoitótises}ig;4¾ egyenes vagy elágazó Une» áltól {CrC§ egyenes vagy elágazó Une» altóRstól,,(Cr •kk egyenes vagy elágazó láncá aitóltóetentapk (CrQ. egyenes vagy elágazó táticíktótóliheienteíktós, CrC6 egyenes: vagy elágazó láncú pertlnoralklk CrQ egyenes vagy elágazó lánca alkotó, CrC« egyenes vagy elágazói iítóeú perfínoíalRoxk lislagón, esano, htórotók ásító», tóttóozt, anlinokarbonäk (Q-Cs egyenes vagy elágazó h\i vu>'n Λ vlan» nn no g < i , ·.< v n·, t ev ï es» n<» a k hnssneo nb a si sys», NRtjSC-sHses SQsMR. jkis es -tóR^ROyVltógtóy aboi az altók aril es Itcletoasà! sóért esőiben egyntóslól tllg-getlenfil szabsziltnált a kővetkezők alkotta csoportból választolt egy vagy több sáubsxtü'UeftSSúl: balogén, h,»\ \ o\ v'VOtUí» ttól Í» Ot, rta Ml » nno t tó n't'knloi y < ,, ; „ tnes vagy elágazói lán cú ätkiljaisinökaiboöil és .·Ο3-€% eiktóaltók rtj jelentése a következők áltóttio csoportból választott: ládt'Ogén, őetnérttiSi, ÓÓ-ÓÓ, egyenes vágy elágazó láncú tótól, Ci-C§: egyenes vagy elágazó Iának pertlsontlkil, lítóogén és elano; A jelentése -rtCR^Rtó^CRJ^b··', tótól R.„ R„, R<, és ,R<. jelenléte egymástól Rlggetlestól a kővetkezők tótóái válaszáéit: tótkogéti, któóy· egyenes vagy elágazó láncú áltól, ÓÓ-ÓV egyenes vagy elágazó któcú perflnotalkil, aril, monociklusos vagy bielklnsos beteroani, amely 5' és/vagy őúagö gyűrűt mrtahnaz, alkilaril» t&amp;cöRG'CV egyenes v&amp;gy elágazó láncú ttlkll, (hetéroanljCi-CV egyenes vagy elágazó láncú alkll haío-^en Itxh-'vS «>' .'”'.vtx\ \?,g\ ük ό n--iv Ubxt, xnm >karb>'s’d da'tcnx-klx·- \i<x* < u’ o lux. allai u , v c-'ms Vsí sgt >' t χ i t \l\s<' (C V< »x\ex>< trg\ elágazó Uttttő: SlkiDttolerOarií és (CrQ. egyenes vagy elágtxe „au t \üü eterocíkhís, ahol tsz alktt adott esek ben továbbá sznhszotwátt a kővetkezők alkotta csoportból választott egy vagy több szubszütneossek halogén, bién'M l,s« >\ <, tí 'Mb'l Rt JJkíi iW' \í S' ‘ X b, ! U R», .R<» S<ís 1U, Âÿ, R,, Rs, Rÿ és R^ jelentése egymástól függetlenül a következők közöl választott hírt-jogún, Gj-€6 egyenes vagy -elágazó láncú alkll, C(-C* egyenes vagy elágazó -láncú perftaoralkrl, G(i-GSÖ aril, monoetklosos vagy biciklnsos hetemanl, amely 5- és/vagy 6-tttgú györtú tartalmaz, (ariDd-C* egyenes vagy elágazó láncú süléi, Otefétt>aril)C-!-C;> -egyenes vagy elágazó- lánc« alkll,. heisrostil, halogén, clano, hlüroxll, Cr -Cí: egyenes vagy elágazó- láncú alkoxl stolen, ksrboxl amiöokst-botúk (hcterocilílöSós)Gí-'C<, egyenes vagy elágazó láncú silói, egyenes vagy elágazó láncú alklharil Ιϋ,Ίό egycoc» Jegy elágazó láncó alkll}- heteroanl és !€>€'«, egyenes vagy elágazó láncú alkihheterocikhts, ahol az allot adott esetben továbbá sziibSZtltuált a kővetkezők -alkotta csoportból választott egy vagy főbb •swb'M'ou'nssél: halogén, hlárox.1 •metöxi, Srtrtse, alkdanttuo, hiaíkOanöttO, CFj és CrCs elkloalkik ahol alternatív módon. Be vagy R, és'vagy vagy R? rendre Rí, R$, R,, Rj. R,; vagy R,< bánnelylkévei együtt, kölest vagy GoG^. egyeses túkdláscot alkothat:;, értvagy, aiiemsöv módon, Ra vagy Rs rendre Rs» Rp R, vagy R.« bármelyikével együtt, egymástól RSggetlonöl kötést vagy Cs -Gs egyenes aMlúneot-alkothat; és/vagy, alternatív módon,.¾ és R? -együtt ő-íbísgd, adott esete ben egy vagy két O vagy X atomot tttrtabnazó gyűrűt alkothat; R: j. jelentésit Ίή-dfôgétt. vagy deatérksHg R:í, S.iís R.;4 és ÍR5 jeieeteso egymástól függetlenül a Következők közöl választott: hidrogén, CX's egy«“ nes vagy elágazó láncú alkll. Cj-C<, egyenes vagy elágazó láncé perllnoralkií. Gf.-G;« acik aíkílaril és (artljCj-C, egyenes vágy elágazó láncú silói; ' c ntt X et ' R ,«x I ha \ ' lentre^ rém χχ > ' be , ' be, s i\ ' xjo x ·> X' Mk<y\ m < o i << μ 1 ki tiX'k cm rssot- a msssk notes jelen, és 2 jelentése C, ha a 2-hez kapcsolódó, pontozással jelöli kötés egyes kötés és 2‘ jelentése N vagy GRít!; vagy 2 jelentése CR;ó vagy N, ha a Z'-hőz kapcsolódó, pontozással jelölt kötés egyes kötés és 2' jelentése C; <h,x R x Rouse « t « xol t < , írd nx>mx kkísis i-ags Ixcd iws heteroanl. ar x \ *> o fagi. gylúéh: tartól»» --(adllCyC« egyenes vagy -elágazó láncú slkti, (hetewarsliGrG^ egyenes vagy elágazd láöcú alkíl, (heieröértíÍtRös)Cr'Cé egyenes vagy elágazó láncú alkll, <GrC« egyenes vagy elágazó láncú alkil>arü, (€;-I o\. η ' >»‘\ Ja\í,o krxü a kiöhcí'ovnl t iga tv c\ cgscncs χ yr· eLza?< ,o\ a ,dkj ih.kitx'ikn ahol ág állal adott eaéíbó». ióvábha sznbszbaíált a kővetkezők, alkotta, csoportból válaaztctt egy vagy több sznbSzbblCóásel: balogén, hklrcxr toetoxi, ;n:;sn;o. €b>. és G.-Gî ctlrtoalkih X és a hozzá kapcsolódó, notttozással jelölt kötések jelen lehetnek, vagy nincsenek jelen, ahol (a) amikor Xif,oita \ xkíXCsx \ «. \ j.kot, xc t‘$x\ gRRl ,húR,. es R »\<nsese envsnastol íogeetlettos hidrogén, deutérium, b&amp;logéo, hidnwú, G;-G4 síkost, annno, Cf«, GrG« egyertes vagy elágazó látszó tdkrt. <YCe elkln&amp;Rél, Ce-G;·, atíl, rntntótúklasos vagy hjeílénsos hetecoadG snaeíy 5- éGvagy ö-tagó györút tartalmaz, tanú' » t μ X ' χ\ηχ xX'jtrt xtt rtk 1 t l oxttis' \ X n » e h a xt R rt\k x<od !»' <.<oat< tv j \ t cx'x<txt \,tx\ etae,tx> lanctt xtlkd, vtet ióetetoetkluaosjt -t , e^xsiu sans »'lae.tzc l,n«'u «tiksl. es a px<ntozassxö
    h Mt kvk Ά s -./G \ ,ιηο,ύ. 's rc\ hűtőm,,, úml ,m ú,,? o ''!-J s V. 's \ -<\,miev O at A H hûi k'toti a pontozással jelölt kötés X és - -(CHj)..,- közön «socs jelen, és amikor X jelentése -iClk-R·;)·,·"· és X közvetlenül Y-hoz kötődik; ês (bi anukor X ώκ» jelen, a pontozással jelölt kötések. nincsenek jelen és n értéke ö, ahol atni-I.ű \ ,kru m >\, v> X oíű,í! l' ' ,>h\ tv,>: -Y -, u«,'cC ? ,kt K m C ' ,m\ \ i' \>" l rprsű lódó, pontozással jelölt kötés egyes köles, a Z'-höz kapcsolódó., pontozással jelölt kötés nincs jelen, vagy óm} Z jelentésé C vágy N, Z’ jelentése £’, a ZXhöa kapcsolódé, pontozással Jóléti kötés-egyes kötés, á '2khez kapeso· ,<!> ponté, « vm <kl sitsw," ' a , x s , 'ícrn \ ,<\ u d -<! - ti υ w\ leső Ocoxkd c,<vt tt ó-tagü gyűrűt alkothat, amely adott esetlxtn Ój-C<. egyenes vagy elágazó láncú allül vagy €;€<< cikloalkii eső-porttal szöbsKtítnáh; és x, /λ g, r és V értéke egymástól Bggedsíiü! 0, 1 vagy 3. ? 4;1 ie?mp„at s'cîinâ! ,,g> óét, amolxHck'-'esi </ot k,p,ct,
    •'W gyógyászatllag elfogadható sója vagy szmvátís, vagy:eaantiotnere vagy'.diasztoteontere, és ahol g3 jelentése a következük átkelt» csoportból választott: méregén, deutéritna, Cr<X egyenes vagy elága zó .láncú áltól, O>XX clktoalkil, €«.··€« aril, .tnoncclkfosos' vagy öie-itóasos heteroaríl, amely 5,- és/vagy 6-tsgtl gyúrót l&amp;rtaltnaz. (anljCrC. egyenes vagy elágazó láncú altok (heîerosnljCjæe egyenes vagy elágazó láncú ;dlül, {heleroetkluaoslCs-C. egyenes vagy elágazó láncú sdkik (C: -€- egyenes vagy elágazó láoeá alkiljani. {£:·· -Cs, egyenes vagy elágazó láncú alklljheteroatil» ÍCpC* egyenes vagy elágazó láncú alkiljhetefoettóns. Cr<« egyenes vagy elágazó· láncú petlluotaltól, CrQ egyenes vagy elágazó láncú alkoxl, Ü;-C6 egyenes vagy elága-ál«,, pe Itűrdhou l degu > -ű » , io’t\, síkú ins mk-ibm»! íj t\ , υ,<.ην\ \ ν\ ela vi/o Ιλη mtolísnvnokatbootlam ne -,C <\ cgxn, , '«v elagaze űneu aiktbuinntok at Ponti úurp \'R xO R ku \X X 4 C«, \K SOM? ói- tM m,- k ud „m x. eíoot som e-ctKn c/'masto, iu,> getlenül szabszthuúh a kővetkezők alkotta csoportból választolt egy vagy több szubsztfotoassel; halogén, htdtwts, metoxt, anuno, ciano, altólamino, dtaltólatnino, €P;,, asniookarbonil, iCrQ egyenes vagy elágazó láncú alküjarmoúkatbootl v» é'-Aj, uklvaltóL R:< jelentése a kővetkezők alkotta csoportból választott·, hidrogén*·, deutérium, CrCs· egyenes vagy ektgst-zó láncú allai, CrC.$ egyenes vagy elágazó láncú perflworaikü, halogén és ciaao; A jelentése -iCR,JR.)(;-(CR;-R:d.--', almi Ra, fo» R, és Ra jelentése egymástól függetlenül » következők közül választod: hidrogén, tYQ egyenes vagy elágazó láncú állói, CrC„ egyenes vagy elágazó láncú perifooralkil, Q-CY, arll, -tnonociklnsos vagy hiettóusos heteroaük amely ?- és/vagy ő-lagu gsutai tartahnaz, > ol iiil , ti’H < s \ ’renés vagy elágazó láncú, síiül, (feetetoanlKi ·<'<, ebenes vagy efágaae lnne« viliéi, halo- górt, eiáno, hldroxik Cçgyédes vagy éiltgaxô láncé alkotó, amiüo, teboxi, ammokarbot (hswoaikla·* sos>€:-€$ egyenes vagy elágazó láss:« alk.il, (CrCs egyenes vagy elágazó láneü attól jasil, (CrQ egyenes vagy elágazó láacá &amp;ikii}heteroaril és (Cs-C, egyenes vagy elágazó Ióntól aiktljheletwikkts, ahol az altól továbbá tsüött· esétbéb a kövétkezök álkottg Csoportból választott egy vagy több sznbszttfuenssel szchsztiteálfc halogen, m<-m\ä, ammo, «dtoUmmv. dxdkikimmo Ch<s»< s ikkolhd R§, R;, R<, Rx, Rs, R<s és R,ô jelentése egymástól íltggestesül a kővetteók közJii választott: hídrögért, Cr •»Cg egyének óágy elágazó láneü áltól, Cj-Q «gyeocs vagy-elágazó lásmó perïlttôralkil» aril, isvmooiklosöa vagy hieiklhsos Mteroaril, wely R- észvagy ödagü gyűrűt tartalmaz, (artí}GrCá egyertes vagy -elágazó: láncé áltól, (heteroaril>Cs-C, egyenes vagy elágazó láncé áltól, heíeroadl, balog«», clano, hidroxii, CeC« egyenes Vagy elágazó kbiés síkost, amítto, kafbotó, anűnotafeenil, {beterotótóttsosjCrkk egyenes vagy elágazó láncé sk' e e i„8v»\>gvdi'a. tam. u alkotót d κ e <>,v«es\, , , 1 v h<xa , 'ioibivivtosrtl es (VcVk «gyem vagy-elágazó léneű altól)bcieroclklás, shöl a:?, altól továbbá-adott esetbo« a- követezők alkotta esopott-· bői választott egy vagy több szttbsztrütenssel szebszfitnáh: halogén, küdraxi, metotó, atntno, -altólamiao, dialkilaatt&amp;o, CFj és C'j'Q cikloaiktl; shc-l alternativ módon Rr. vagy IR ês/vagy Rs rendre R<, Ra, R>,, R„ vagy Rs bármelyikével együtt, .egymástól függetlenül, kötést vagy C<--<R egyenes áltól láneot'.álkoStüt; ésAxgy, altér-· nativ módos, Rs rendre R,, ÍR,, Rc vagy IR hársselylkével együtt, .egymástól ffiggetieaüi, kötést vagy C;-Q egyenes áltól láneot alkothat; éRvagy -alternativ módon, Rs és ÍR» együtt 3-ó~tagü, adott esetbe» egy vagy két Ό vagy N atomot Wtótóozó gyűrűt. alkothat; Ru jelentés« hidrogén vagy deoRrtóitr; R- R i ; R,< és X s kkmté«e egymástól függetleníti a kóveikazók-közül. választ««: hidrogén, C;-Cs egyenes > ár s í'kisv; -<.· üneu dlkit. r - ·< eeveocs s agy elágazó láncé peslhäm&amp;lktk arll, alkiladl és (krilRR-Gk reruns etógar,, tó«, a tótól Y jóieötése Ό vagy N, aboi ha Y jelentése O, s értéked; Z -béz< és .Z’-böz kapcsolódó egy, és csak. egy, -pontozással jelölt késés egyes kötést álkot, a másik nines t k ' ss / < <v>, i' < ha i / h, I io , <·\λ ' ,ssal e ,> tó , , >\ -, s<mcs -s / Vss<. % s n. \ , y vn / triuY'sR ,'>r> \ !a ' >' k'p s, km> p, nf> iss3 ie->Ho< ,,''\es / bkot, set sbol RSt-: jelentése Cj-O alkik C<.aril, tnonocikhtsos vagy bieiki&amp;sos -heteroaril, amely S- és/vagy ó-tagü gybröt tamidtsz, {ariRCyCk egyéses.vagy elágazó: bineb alklk {betefeæii)G;--Cs egyenes vagy elágazó láóeá alkíi, (heterocilclomlCt-C^ egyenes vagy elágazó iáacú altól, egyenes vagy elágazó lánca altóllanl, tCt- , et">s « vu'v tóViM ,eos, tt d hosts ai ' vr v , <t 'kaviv; \ vu kas aboi sz alkíi adótt óáétbón. továbbá sgobs;itîi'«âit a következük álkotla 'cs«p«.ttból választolt egy vagy több szohszütaenssek halogén, bidrcjd, inetoxi, amino, Clb és Cj-Rik crkkítókib X és a hozzá kapcsolódó, pontöZáásél jciólt-.kötések jelen léketek, vagy nincsenek jelen, ahol (a) amikor X jelen van, Y' jelentése K, és X jelentése O '/agy ~<CKR(}.~, ahol ÍR. és Rf jelentése egymástól függetlenül hidrogén, deutérlnm, halogén, hldroat, Cs-C alkotó, atntno, QR, Q-C« egyenes vagy elágazó lánc« áltól, CrC«. etkioalkil, €t,~<Ro aril, monoeüdtisos vagy bicikinsos heietoaril, amely b- étvágy Magó gyűrűt terodtmix, (anl)* G;-kb egyenes Vágy elágazó léneb nikik (C5>Cv egyenes vagy-elágazó láöeá aitóijheterosrik thetetoarOjCiRR egyenes vagy-elágazó láncú áltól; vagy (beterocibinsosiC;-Ce egyenes vagy -«lágszó láneü alkíi, és a börnözással jelölt kötések: jelen vannak és- egyes kötések, ahol atnikor a értéke ö és X jelentése ö, az O Η-hen kötött, és a pontozással jelölt kőiét; X és --{CHj.,·- között nincs jelen, és amikor X jelentése -ί'ΟΚ,,Κρ,- és X tótóvstksxil
    X 5 '> \x>>< «x I/' ' ν'' \ xX i ,.(. >!<'!; <, ' χ x< C\x! {" X '«< h lx ' 'V x x X 5 > Ο kor ΐ idwe-'f \, »? a.’ .'Vi; ' .»1 t,«b-xttnnah, »»? x’ »oknt'x t „ ' V tags ? λ x'-hx" k.ga'Sx1 lódó. pontozással jelöli kötés egyes kötés, &amp; Z'-feÓx kapcsolódó, pontozással jelölt kdlds aines Jetei, vagyfai) Z jelentése C vágyók Z? jelentéw €·„ a Z’-höz kapcsolódó, pontozással jelölt kötés egyes kötés, a Z-hea kapcsolódó, poólogássai jelölt kötés nines jelen, adni az V jelentésű N-atom l^-vel és s köztük lévő atotnokkat egywtt ' * ä a ο )? í tU» η » X V Λ » »bt» χ t ,·->χ -> \ ' \ x »a.» k x ' \ χ ,, k, A \< porttal sznbsztttnáh; ós ft. p, g, f és s értéke cgytnássö: inggetlenbi (t, 1 vagy 2: 1 s '<vn\ ' t x'int xv«,ik> äinboei χ ou es >χ'Ό\!
    vagy győgyászatilag eliogadbato »Mát vagy szolvátját, vagy egy-enanöotaerót vagy ólasztcreometét, és ahol Rj jelentése a következők alkoda csapodból választott; hidrogén, áeutéíiam, kj-C), egyenes vagy elágazó lene» alkik C5-C·, eikleelkO, :C«’Cte arik awooiklosos· vagy btoiksasos heteroarik amely 5- és/vggy é-tagé gytlfttt tartalmaz, (árii}C.rCs egyenes vagy alágaxó látta« alldl, iheteröioiljCi-C,, egyenes vagy elágazó láncé alsói, íi,et«ri>oj,kks,s<;8)C;-Cf. egyenes vagy elágazó láncú nlk.ll, (€),»£* egyenes vagy elágazó láncé slkiljarií, t'Cr ’Q egyenes vagy elágazó láncé alkiRheterosnk (€·}-€$ egyenes vagy elágazó látta« alklljheíoi'oeikl«s, C;-Cj, egyenes vagy elágazó láncé perilyoralklk kk-C* egyenes vagy elágazó láncé alkosi, Cs-Cö egyenes vagy elágazó lésen petihtot'stlköxl, halogén, eiano, hkiroxil, annoo, karbeel, aminokarbonlL (Cr^s egyenes vagy elágazó hív« .»'k»lhn»'tiX'h,o!\m mm«'.', « C <.g\o«,.-, \,n<\ e.aç.sz«' l,ax« xjUrb^omokajbc"»!, -SOS.^, -SCRR<í>-NR!?$O:íR;:.>, -SO-bíRj5R,.( és -NR.!}SÖ;jNR:.jS}$; ahol az allot. aril és betetoarll adott esetben egymástól illg-getténltl szobsZtitéált á következők alkotta esoporiból választött egy vagy több szübsztitnenssel: halogén, hidroxk rostok!, amino, elázó, alkilatninn, dialkilanéno, CFj, ammckarboml, <C;-Ch egyenes vagy elágazó láncé áiki 1 larnsookarbesvi és v.- C., cikloalkék R5 jelentése a kővetkezők alkotta csoportból választott; hidrogén, doatáriunt, C;-Ck egyenes vagy elágazó láncé alkik Cj-C;> egyenes vagy elágazó láneé perflootalklk halogén ás eiano; A jelentése --(C.RftR;,ahol Rs, R&amp; R<: és- Ra jelentése egymástól íilggetieidii a kővsikezok közöl választott: hidrogén, CjC« egyenes vagy elágazó láttáé alkil, C$-Q egyenes vagy elágazó láncé petthtoraikik Ök-C«, aril, moööoikbsos vagy bleîklusos tsetemaris, amely .5- éévagy h-tagö gyilrnt tartalmaz, slkilaril, (sriliCj-Ck egyenes vagy elágazó lánca alkik (teéeröaöljGrG egyenes vagy elágazó .láncú alkik halogén, eiano, hitkoxil, CyC« egyetrea vagy elágazó láncé alkoss, amino, karhoxi, annttokarbomi, -(heleroeild'O“ sosiCrCí. egyenes vagy elágazó láncé alktl, (Cj-kg egyenes vagy elágazó láncé alkk)aol, R.k-C,. egyenes vagy elágazó láneé aikli)beteroarii és (CrQ egyenes vagy elágazó lének alkiRbsierOciklns, ahol az alkil továbbá adott esetben a következők alkotta csoportból választod egy vagy több sztibsztiittextssel sznbszlitaált; halogén, x\ ïxOx l!1' !\ 1 ' X i tn ! < , X \ '< \ Γ i ! 1 K ' \ X x 0 Vs S'* to' χΧ ' 1 ' ! xS 'tl < Ί, I < U X 1 ’s > X! S'v ! < 'C.X egyenes vagy elágazó láncú alkll, C-C* egyenes vagy elágazó láncú perflnoraltói, C<,~C»s anl, tnonociídnsos vagy fesciklnsos héletoaril, amely Ö- és/vagy ú-túgú győrié wtaiihaz, (aril)GjxGs egyenes vagy elágazó lásoö 3 ! X X KO 3' s. ' „ X ' 'S ! Ό X 3 X > B X X Ü ! X ?x'O < O ' U '\x Sí >. 1 i X Ö ij 'U < x x i'x > vagy elágazó láncú alkosi, anéno, karboxi, anénokarhosúl, (heicroeikhtsasiCj-C,, egyenes vagy «lágazó kinek áltól, fCi-C* egyenes vagy elágazó lánca altóDaril, <€.’:€* egyenes vagy elágazó láncú alkdjheieroarii és (€(··€<, egyenes vagy éíágaző láncé alkiRhcretoeskhts, ahol az ttlkll továbbá adoli: esetben a kövalkezök atkotiacseportl·-bili választott egy vagy több ssasbsztlttíenssel szrsbsziiítsáh· balogén, ládroxi, jxsetoxi, aroiao, alkllasnioo. dúföataiöé, CFj és Ç^-Ç« oikiöslkik áttol .alternativ «tódon R« vagy R< és/vagy S<< ftonko R,;, Rv vagy Rá bármelyikével együtt, egytn&amp;i’ól függetlenül, kötést vagy C; -€<> egyenes síké láncot alkoénst; és/vagy, stier-ftatlv íaóácn, R4 rendre Rs, 8»„ Rc v&amp;gy R- bármelyikével együtt, egymástól függetlenül, kötést vagy Cj-C« ttgyeoet, áltól láncot alkothat; és-'vagy alternatív «tóikat, Rs és R<- együtt 3-ó-tagú, adott esetben egy vagy két O vagy N atontot t&amp;rtal«sa2ó győrié alkothat: Ris o'k-sno'iv hidrogén rxígydetavnatn: Rí?, Ríj, Rn; és R.« jelentése egymástól léggetlenüt a következők közül válmtod: hidrogén, C,-cö egye-», x \ \> xi<\’no κιχ« ? I s (.xx'\»)o>ux,( <i<?x fv< ,i pentuorattol t t n . askttarn esja.ntk.i-e-; egyenes vagy elágazó láncú áltól; Z jelentése CRtó vagy N, ahol Kijelentése CrC4 altól, Q-Cho aril. ntonocitóusos vagy bletklaaos heteroaril. amely 5- étov&amp;gy ó-tagú gyűrűt tartalmaz, ΟηΊΙίί'Λ-G,·, egyenes vagy elágazó láncú stkth fhetero&amp;rtb-C'j-C's egyenes vagy elágazó láncú altot, (heterocttónsosjC-.-Q egyenes vagy elágazó láncú tótól, (CrQ egyesses vagy elágazó láncé altótjarlk (<?= -<?,, egyenes vagy elágazó láncú alkl.Ijhetotws:í, vagy (Ctok egyenes vagy elágazó láncú alkillhetetociklus, ahol az síkú adott esetben továbbá szubszotuált a következők alkotta csoportból választóé egy vagy több szabsztltöeítssek balogén, Idéróst, atotosá, anstatt, Ch} és Cj-Ój eikloÄsl; X és a hozzá kapcsolódó, pontozással jelölt kötések jelet· lehetnek, vagy nincsenek jelet?, ahol (a? ant?ko? X jelen t i\ ti\ s x\ \ xlvu f' >. a. t K h ? tói R ts R p 011,¾ , oí tü 'mu ' lo >, ' xk, t, s « « ne- >x ' '' e*xs χ t , a\vo xi to?, ' 1 ' < e V, sa x s s,«. χΊ «< t- t - \ 1 t,x-o:f. •'íkíOxékd. ?'., t\,.,?ol, ne'iíoeíLiums «sgy bsxiklo»os betetőzni, antcb, es sags ó tatai plutôt tortaitoai, tarjiy Cs-Cfc egyestes vagy elágazó láncé altól. tf.j-<ó. egyenes vagy elágazó láncé alltólhetetoaril. (beteroart t}i?;-f.'.x egyenes vagy elágazó léccé alkil, vagy t tisteroetki«sos)Ci-€<. egyenes vagy elágazó kátéé al.ktl, os a pontozással telek kötések iciest vaonak e» egxcs kote-ick. «extl .nn-ko? ?\ er?'ke «' es \ pdenu.se O, a? O H 1h ' kotetv x-c 4 pontozással jelöl \ tes \ es -('Œ2)s- közök séges jelen; év (b) atolkör X ölnék jelen, a pontozással jelölt kötések idîtesenek je so x > ? eriske Ö, ahol (ij a szesnszédos N-ateiS H-val száfeszétoáii: vagy (üj az'N-atom Rj-vel es a közlök ló vő atontokkál együtt Ó-tagé gyiéöt alkotéak amely adóé esetben Cj-€<> egyenes vagy elágazó láncé altéi vagy ϋ;ί~ί'.χ cikloalkil csopöröitl szabszíhöált; és », P, ó, z és s értéke egymástól függetlenül b, 1 vagy 2, <, Az: I. igénypont szerint? vegyidet, amelynek szerkezeti képlete:
    vágy gyógyágzatllóg ehegadbciö sója vágy seelvótja vágy csastionisae vagy diesztemmwe« és -<ώοΙ R» jelentése &amp; kővetkezők. alkotta csoportból választott: hidrogén, deutérium, CrCR egyenes -vagy elága- rO Une« a'tok < -t s , skleatlot t\<r ank ov-nca -kau-v« Mg\ bask-osc,* ica-íozeá, ,und< v ex'Sv\ o ügn gyúftli tartalmak tariliCj-éR egyenes vagy elágazó feá· »11$, (hetsmabljCs-<R egyenes vagy elágazó .lóueú alkit, (héteï'iS<;iRlusôs)Gi-C{, egyenes vagy efágazó láncé alklk (CrCa egyen.ee vagy elágazó láncú alkiliaíjl, {Cr '€>, egyenes vagy elágazó láncú alMijheterosrii, (Cj-C·, egyenes vagy elágazó láncú alktlRietetocíklos, Cr-Ca egyenes vagy elágááó láncú perÖnomŰd-l, C<-lR egyenes vagy elágazó láncú alkosh C{-C<< egyenes vagy elága-zó lózieú oezflnoralkosk halogén, clano, hidroxü, amino, karbcxk anúnöMufeonll, (CR-CR egyenes vagy elágazó láncú alkőfannsokarbooitnosno, tCj-Q egyenes vagy elágazó húv.'ú alksriautiaokarbond, -SOR!?. -SR?Ri?x--NR.í^SOjRij, -SCúNRsjR-a és oRRssStRNlRilRs; ahol az alki.l, »ril és heteroarf.1 adóst esetben egymástói függetlenül szybaztltoalt a következők atkóba csoporifeól választott egy vagy több »»«bsztitnenssel; halogén, hldm&amp;i, ntetn&amp;l» murim, elano, álRslánrino, dinlklbmmo,- CIR, aminolutffeentl, tkj-kR egyenes vagy «lágasó iónén alktRanibokarbostl és CR-Rk clklnalksl· R;i jelentése a kővetkezők alkotta csoportból választott: hidrogén, deutérium, kR-kR egyenes v»gy elágazó láncú «.IMI, CrCft egyenes vagy elóghzd lánca pertRotolkik Magén és oianot Ä jelentése -RkiR^RíjRRCRxlRR-, áltól IR, ÍR, ÍR és ÍR jelentése egymástól függetlenül .a »következők kczál választott: Mdrogéöi CrCs egyenes vágy elágazó láncú álksk kk-Cs egyenes vagy elágazó láncú perliuoraíMl, CR-Chs aril, raonoeikíasos vagy bieiklsssos heferoaút, amely S- és/vagy ú-tagú gyárát tanai utaz, alkilaril« (arii}C;--Ck egyenes vagy elágazó láncú alklk íheteroadliGgkR egyenes vagy elágazó láncú álkik fedő- óin hönvn » s. , v»«s-\sig Jvu< h\ í úlo\ <n ne m Ixm mi 4u\>'t ti>, x»ka soRCr tR egyenes vagy elágazó láncú állót, {Ct-<R egyenes vagy elágazó láncú alkiRarik {CR-C.R egyenes vagy elágazó láncú alklljheteroaril és (C.-CR egyenes vagy elágazó- láncú alkrijheierocikius. ahol az alibi továbbá i,,>!t ,‘utl\n s kö»x5kc/0k ükonagon»> i c ,bb ,ubs >í ,e”,,o s«u>s?tnumt: naloeen. hidrozí, shclOxk aoúöOi aiksianíiúo, őíatkllantíttö» ÇFs és kR-kR cikloEÚkil; R»», R:, Rrí, .IR, R$, IR és R-ü jeleslése egymástól ftiggetlenúl a kővetkezők köztit választott: hidrogóu, €R~ V X cv var\ éli ' n< c c «dkf C : s<^sne \<»>?>. c»»-i.a o ám ' \iilu« il>ú < í, 1 ' mono». knos vagy bieíklnsos heteroarlf, amely 5- cs/vagy ö-tagú gyúrilt tartalataz, (ai-íljkR-kR egyenes- vagy elágazó láncú alkll, (heteíósril)üi-íR egyenes vagy olágazö lánc«, altok hetesósrik halogén, elásó, Indoasik RR-RR egyenes Vagy elágazó láncú alkoss, Stölftö, kaífeóxt, assúrnskafboníh {héteiúCitóusos)Cr<R egyenes vagy elágazó láncú alkll, (Cs-Cx egyenes vagy elágazó láncú alkll.sanl, (GR-RR egyenes vagy elágazó láncú alklljbeScroaúl és(RR-CR V Sínest cukp»\< λ V <u\ R its < bú « « , \sl -, amt ä»km z »skr « k< ' z kc«o\ ,-ksúa caoc-on--bél vúlaszinú egy vagy több szcsbsztúscssscl szobsztúoútt: halogén, hiíkosi, œefoxi, aoitao, alkllsanno, úáúknatnlúO» ÖR és CüydR ciklbslkík ahol álteotátlv módén ÍR vagy R; ékvagy IR rende« Rr<, Ra, Rfe, IR vagy
    ík; bármelyikével egyött, egymástól függetlenül, kötést vagy €:-€- egyenest alkll lún-xú alkothat; és/vagy, aîtet-nstfiv utódon, R, rendre R«, R&amp;, Rc vagy R,, bármelyikével együtt, egymástól függetlenül, kötést vagy éh-Çk egyenes aíkfl látíCös fdknshat; ésrVagy .aiwnetix módónt Rs és R§ együtt; ő-ó-tagé, adett esetbe» egy"vagy két Ο \ay\ \ atomot tanatntnzo gsmotailvthal Z jelentése CRS6 vagy N, »bol R^ joierttose Cr-C« alkd, IR-Csv aril, tnnno-eifâusoa vagy bfoiklases. hötótóaril, któely S--es/vagy ő-tagá gythút; tartabxsz, (aRiXk-C« egyenes vagy elágazó Uaeô sikál, Cheterotttil}-Cj -Cs. egyenes vagy elágazó láncú alkll, {heter<«:lklos<ss5)Ct-<% egyenes vagy elágazó láncú sdtàl, (C?s<k egyenes vagy elágazó látó aikiticfíi, (CrQ egycscs vagy elágazó láncú aikiljbeiemdi, vagy (C^Q dgyenes vagy elágazó látvcú slksilhcterodktec áltól az sikk adott esetbe» továbbá seöbsziiinált a következők alkotta csoportból .választott egy vagy több sznbsztltijessssl: halogén, hidroxi, ested, atuino, CFj es -C.yCé «ikfoalkil; R; j jelentése hidrogén vagy deuten»; R;í, KjX ·&amp;).} és bő; jelente egymástól függetlenül » következők. közál választóit: hidrogén, Cj-Q égy»" ses vagy elágazó láncú sikll Cf-C§ egyenes vagy elágazd láncú perflnoralkä, '€'§··€&amp; adl altólaril és tanRCj-C«. egyenes- vagy elágazd láncú alkil és />, g és r értéke egymástól lyggetlenöl II 1 vagy 2. á, Az L igénypont szerinti vegyidet, amelynek szerkezed képlete:
    vagy .gyógyászatilag elfogadható sója vagy szelvátjavagy enajniomere vagy diasztereomere, és ahol R? jelentése a következők alkotta csoportból választón: hidrogén, deotérlmn, Ci-Cx egyenes vagy elágazó láncú síkú, CrC« elkloalkih €<€-}«) tail, mesnoeildusoa vagy hlcikicsos betetoartl, amely S- .és/vagy ö-tagá gyárát bírtsintaz, (ariljCs-(¾ egyenes vagy elágazó láncú alkll, <he-isroartl}Cj-C* egyenes vagy elágazó láncú áltól, (betenmiklnáosiCrCs egyenes vagy elágazó láncú áltól, <e(-G{<.egyenes vagy elágazd láncú a;kil)ásíi, {C;--C<. egyenes vagy elágazó láncú alklljhetemarU, <ll-Cs egyenes vagy elágazó láncú atkíljhaieieelkto, Ct-A egyenes vagy elágazó láncú perÛooralkll, C,-Cô egyenes vagy elágazó láncú alkoxt, Cä-C<, egyenes vagy elágazó láncú pertlnotalköxi, balogén, ciano, bidrotól, omino,.ksrboxi,. aminókarhohlí, (C}-Cg-egyenes vagy elágazó kenu vtkóia»'ímAaíb<.»ike»í»'\ Cv <gve»es etavazo lace» aïl,dî»î»»aA»ib»Oîl 'St'Rs> -ihnR---RRsïSOjRsj, -SOjNRj Jt^ és • NRnSOjMRj.-.R« ahol az alkll arsl és hetetoahl adod esetben egymástól tóg-getlenbl szobsztiináh a következők alkóttá csoportból válaszolt egy vagy több sznhsztitóenasel: balogén, bidhMÍ, ntetoxk amtóo, ciano,-alfcilmtd.no, dla.lfcilatn.te CFj, atmnokarbonil, (OrC, egyenes vagy elágazó láncú- aík.ll)a»baekarfeeail és ík-C« clklealtól; Rj jelentése a kővetkezők alkotta csoportból választón: hidrogén, deotérima, €-t-C$ egyenes vagy elágazó láncé íákil C,;-G;; egyenes vagy elágazó láncú perSuisalkil, halogén és-clano; 3%, R,,, Rt; és Rg jelentése egymástól tbggetieúöl à kővetkezők közöl váiösgmö: Ibdéôgèé, €χ<1§. egyettes vagy élágazó láneú alkb, CrC-s égyéhéá vagy élágazó láttéú rms:|lüoraikib aHli. gikbaál, íádllCpCs égyenos vagy elágazó láncú. alkil, iiseteroaril)C‘rQ egyenes vagy elágazó láncú xlkil, heteroaril, halogén, ciano, hidasaik C>-egyenes vagy elágazó láaeó aikoxi, amino, karhoxi, marnokarbonik (hetenxúktósösjCs-Q egyenes vagy e.agOxC lanco öktl, ;ν i-c, <.g\?n?s mí>\ cltgaco mum ölhbkmk Cf ebenes \.u\ ck»$.t'o kon» aboR bmc<o.ou es a "S < eg\<w<» \«g\ digxe alkdbu'tenx!khi.>, .dml a' ölol »mabK» uk«i ΛΊΚη a követ kezM alkotta csoportból választott. egy vsgy több szobszbmeossel szubsztlmáit: halogén,. .tódsaak snemxí, .•»minő, ibkihmmo, dialtólammn, CF? és(¾¾ sikfeaikíl; R.-,, Rs, R^, R<s, Rss R« és R;« jeleatése egymástól függetlenül a következők közöl választott: hidrogén. Cr s wiKwm i-· i>b, t(Ki I > > ,.%< '<f \ tk. < lóit u pt J uofc C < ·, mu nion·' i\b W' vagy bieiklusos· hetetoari.1, amely· R és/vagy é-mgá gyürői tadalntaa, (mil)CrC$ egyenes vagy elágazó lánc« öböl, (betöí.O«rb}Ci-Ct; egyenes vagy elágazó láncú alkik heteroadl, halogén;, e.iano, hídroxil. €-€,·> egyenes vagy elágazó láncú alkotó·, atnino, karfeoxl, aminokarhcnil, (haieroe-tklnsoOCrC-V egyenes vagy elágazó láncú öböl, (CrQ egyenes vagy 'elágazó láncú «IkiRsdk (CrQ egyenes vagy elágazó láncó alkíl)heteroaril és tCj-C§ egyenes vagy elágazó, láncú alktl^hetcrnciktós, ahol az áltól továbbá adott esetben a kövcikozök alkod» esoporb hói választod agy vagy több. szabszühtenssel szabsztítnált: balogért, iúdfsxí, metoxl, amino, alkilartóno, álalkiiasnino, CF$ és C;rQ citdoalfcö; ahol alternativ módon R.::. vagy R( ésvvagy R<. rendre R<. R.,. Rh. R, vagy \ M 'kitív' K Ml, V V -íi φ K '-<. km MVÍ '<i s [ < , .<!!<.-< dk 'm ' «k '< t i', ,ík nsvv uvdon R, u'öóö b'„ R, t>\ ' S\; ow\R<K'\>'t \'\o«t. k'k\i v<'C\ s' ’\ egyenes áltól láncot alkothat; ós/vsgy alternatív módon, Rs és R..5 együtt 3-Ódagú, adott esetben egy vagy két Ö vagy R atomot tartalmazó, gyűrűi alkothat; jChX',«.'»' < R '.Ö>S \ j;> R, „ vlkíl í , f '»d li'neúö',« '.ö’·. OvjíJuv" heteroadh amely 5- és/vagy Magú gyűrűt tartalmaz, (anlKrQ egyenes vagy elágazó láncú »Ibik tbeteroadl}» C;-Cís egyenes vagy elágazó láncú alkil, {hetctoctldasosKrú'« egyenes vagy elágazó láncú attól. egyenes s , skxlian m C e.x n - ö ehga o h X» tkibhe· χ·,\ ö v v> p « 'p. elágazó tánc« aäktt)heietociklas, ahol az alkil adóit esetbea iovábbá. szabsztimúll a kővetkezők alkon» csoport ból választolt egy vagy több sznbsztitnenssek halogén, bklroxi. metosk ammo. CF> ss vikkcdkil; Rn jelentése tódrogén vagy demésiom: és R,-., R,,. R;.! es R;? idemeae egymástól Ólggetienól a kóveikezök közöl válaszúm: hidrogén. (.Xk egye-íics vagy elágazó láncú aböl, CpCk egyenes vagy elágazó lágeú per.Rooi'aikb, &amp;dl, sikdáni és (<ö's!)C;-Ck •egyenes vagy elágazó tóaeű alkil, ö. Az 1 jgvnsgont szedatl vegyülök amelynek szerkezeti képletei
    vagy gyógyászattiag elfogadható sója vagy azolvátja vagy emmttntncre vagy diasztcrenmerc, és ahol IC jelentése a következők alkotta csoportból választott: hidrogén, deutérium, CrQ. egyenes vagy elágazó lánc« stiksl, C\-Cs eiklo;dk.ú, C6-Cjo aril, msmotnklasos vagy bieihhtsos heteroartl, amely 5- étvágy 6-tagó gyárát tartalmaz, :(&amp;«!)€ j~Q egyenes vagy plágazó. láncú alkii, {bétesZ;sá!iCpCő egyenes vagy elágazó láncé atkru tlteteroesKKv. w , c <s^ o. ’ i< > , υ olu, ibl a ! ·, ·', « \ , > \ , < t > 11 , t m’’1 ä o egyenes vagy elágazó láncú alklljhetetoartl, (CrCg egyenes vagy elágazó láncú alkiDheteroeiklys, Ct-€<< cnvettes vaav etagazo láncú perttuorakd < <. ι»να\π » xxsyv « \ ,g\ dt\i zó láncú perllnossslkosk halogén, .ciaao, hiároxll, asntno, kerboxí, áminokafbósbh (CpCs egyenes vagy élágazó láncé alki!)aMteokaíhöoltaiöó, (C^C;e egyenes vagy elágazó láncé alkihamtaokarbonUs -SÖRp, •••SOzR.tze· "NRijSCkRi·;, 'SÖjNK^Ría és «hol az álkik aril és betetoarú adott esetben egymástól ing- getlenúl szttesztlíoáh: a következők alkotta csoportból választott egy vágy több szobszútíxenssek halogén, hldmzi, mctöxi, snohio, cknsö vödtasjön, d'Jktlammo, Oh, snenoharhenó, tCpC, «.gM'nvs \,ígs elag.u»’ lm cé aikii)ammókarhonil és Cs-Cs cikloalkli; E5 jelentése a következők alkotta csoportból választott: Iridksgéö, oeőtér!«ng C(-£\ egyenes vagy elágazó láncú slkd, C5-Cg-egyenes vagy elágazó láncú perdnoralkil, halogén. és elanő; Es, IC,, R., ès K,; jelentése egymástól biggetlenúl a következők közéi választott: hidrogén, CpC* egyenes vagy elágazó láncé, állói, Cs-Ck egyenes vagy elágazó láncé pcriluomlkii, aril, -alkilaril. (arii)Ct-Q egyenes vagy elágazó láncú alktl, (betetoerllíCrCs egyenes vagy elágazó láncú alku, heteroaril. halogén,, dann, hsórösil, Co -C* egyenes vagy elágazó láncé alkokt, soniao, karbont, amiöokarboatl, (iieteiOciklnsos)Ci-CSl egyenes vagy elágazó láncú zM, (C,-C4 egyenes vagy elágazó láncú alkújarú, (€<-<0. egyenes vagy elágazó láncú atlótl-iteteroarii és <C,-C0 egyenes vagy elágazó láncé alkülheterooikhí!», ahol az alldl továbbá adott esetben a kővetkezők alkotta csoportból választott egy vagy több sznbszisíúenssel sznbsztltoalt: halogén, hidröxi, rnetosk ennno. alkiiamiao, dialkiíatnixto, CF\ és €}·€<, eikloailül; E<;, Rs, R4, R$s Rs, R<j és Rf« jelentése egymástól iúggetlenöi a kővetkezők közül választott; bidíogón, Co -C;, egyenes vagy elágazó láncú stlkik CpC$ egyenes vagy elágazó láncú perlluoralkih Cs-Cp aril, monoolkkeses vagy bicikiusm heteto&amp;rll, amely 5- és/vagy ú-tagú gyúrót tartalmaz, (sril}CpC;; egyenes vagy elágazó láncú stlkí.1, '{BeteroatíljCrQ egyenes vagy elágazó iáaeá alktk beteroaíl!, halogén, eisno, biútözik CpC, egyenes vagy elágazó láncú aikoxk asntoo, karhoz:!, amiookathonil. iheteiecikinsos}Ci-CA egyenes vagy elágazó láncú alkii, (üi-C-i egyenes vagy elágazó láncú aUdi)aril. ICpC* egyenes vagy elágazó lánca a!kii}besetoari! és (CpCg egyenes vagy elágazó láncú alkillheteroeiklas, ab.ol az alkii továbbá átlőtt esetben a következők alkotta csoportból választott (így vagy több sznbsztúnenssel szabszútoálb Igúogés, hlörosi, jnctoxn andno, alkdao mv, úisilúlanúno, €F; és €>·£<> eikloalkib ahol altcrnabv módon R(I vagy R, ékvagy R,s rendre IC, R;;, P, R \.t?\
    Bg WbdyikAwI együUs ágygbsaA bggsAsibi, katási vagy <.'· <'·*· ggyasas sikk (bb<a abvk-S: ; e*;vagy, áiv-s'-vaAv ísbátb, R<. r^aàt«·· Bs, lg« Rs vagy IA feamskAkavas agyaik vgysïésbi föggeiteÄ svbst vagy iA-SA vgyaaas sikk iasvss aibAbag AsAsgy akasaauv bStba:, kg as ÍA sgyäü ÁébagA, abab asvibav vgy vágy kB ö vagy A s;a;v«· avvéavtsA ayarb Bfevte; M« jeksRásá hkh'Agvs vagy ÁvaianvAg ás Bgx RíSi By* vs iátebsa agyaiasiAi kiggakesAÍ a kösbbsaöb bősAi vsbsgkb: bkkágbi CAiig sgyá-sss vagy viágava kaivá alkík (k-áA ágyásas vagy viágasS lábas äsarflbBBÄ C<?>€\$ srik aikikbi és Âa'ïkÇyCs ágyssas vagy alágavó íBbA akii. Az i. igériypisai sásnak vagyaivá aáAályöáfeswkeggA k^lAív:
    vagy gyágyászakiag vibgstÖsbA sAis vagy sadvayb vagy vbbAAbárá vagy skasbsbvwAk ás aWi Áj gAvSás·; a köváikásAk tAkvS-á rsc-parbA; váíasxsög: bkitvgAs. dsavadaía. iA-G;. agyvavs vagy Bags* Bt láíbó agsig Cj-C<; aikkiáiksl, iA-Csj gsR, iaisasbiätbos vagy bicskbisas RvbraaHI, asaeiy A- ásAsgy BiagA gyArb brigiABA {aidiGAA agyasbs vágy vbgagA kassá alkii, (ibbasasklCiBA agyagva vagy giagasA Rastas alia! ikwsacÄAAiC;'-kA agyvavs vagy visgasA isaaA tARik (CrQ agyvsvs vagy abgaav lássak sikbitsdL (C,-AA vgvgags vagy giagasA Rbba gikiiihagaAàai, (Cs-G* ggygavs vagy giágagá iaavk aBOsvAgsaikiAg Α,··<Α ágysas« vagy dágsvá ÍBbA gsknsasibksk C;~Cv agyvava vagi? alAgass RbcA sikbvk vACs sgyvaAs vagy aiAga* vA RbaA gadkivAkfegák kaÍAggá, viaaa. hivaisik aaaav, kbkaSk sasbaskväGvask ((¾¾¾ ágysava vagy alágavá iaaaâ aikikiaaíavkaakögkagiia*, (¢7 -(¾ ágysava vagy víagsaA iváva BAibbbsvktáÁvbk 'Β0Β<:ν Ά<ΑΒίΥ~ "Akvïkkkk-ij, -AÍAARsíBs/s és -ΒΑ«$(ΑΜΒΐ;Βίίΐ »-bös av. Akik arg va háíáásark aktig svstbva agybAstAl (kg* gatbsbi sAsksAkask a kAvsbssbk aikvata sstsgsribai vAlasvbii ágy Vágy bbk sáöbsgikáéassgk k Avass, kkbássk: asábsk vasba, viassa, sAkikasba, tlbikibbb«, ÖA, aaasakasbaask {Cr<A sgyvsás vagy aisgasA iba vá AMÁaakiakáfkaAk és €;··€« cskbaikik kA jBvaiésv a sAvvAvvAk ;siktba ssgggrAsk vAbsBAik lAAragáá, AvaiáBtaa, (A -G.·. ágysava vagy aláássa IssvA aitók G :-(¾ vgvgyss vagy siâgasA láissó gvalkiöívikíi, isBaggg ás siaatst R.., IÁ,, (¾ és RJáisaSésá ágyasAsbl RiggviiSaAl a kávatkvaAk kABU vábsgAb: kbrygáíg <AC;, vgyvass vagy BágavÁ kisgé albi, ¢3,-(¾ ágysava vagy eiagaxá UdáA pátkAassikb, áab akaisAk (asÁMAÁg agyaiba vagy aiágagA igasA ak:k; (kebbaAÓCaka ágysava vagy áiágaáA séAsA gíksk bvisawil, baktass, tavas, bkksbk A,. -<\ sgysvss vagy aiágaav basa takavk Abba, kavbtssi, abkbkvbvait ikatasbiktevskAAA ágysava vagy VlágasA libák alkik {G;-<k. sgyvááS vagy alágásb basa glküjadk b'AA vgyavas vagy alágavö bava bibi· ibbrátvii ás (G; -G;, ggyásss vagy giggaas iâasà dkilbasártbíkba, skai gg alkk isvábká v<b>A sssbvs a kAvai-kgaAk aikgka asggsSibgi vajasába ágy vagy bbb sgAbsgbagssssi sasabsbiAaay kabgég, ΑΑ«..·χν «aswk
    aikíláttttno, -díalManttttO, Cl 4 es <\<\ ukloaRsl 1C, R;, R/, Rn Ro R; és kj;: egymástól függetleníti 3 kővetkezők közttl választott; bkkozén, C;· '€* egyenes vagy elágazó láncú alktl, ÍA-ÍR egyenes vagy elágazd láncú pcrtlnoraüsii, €<,-£(« aril, monoclklmtns vagy bkéklosos hetemarii, amely S- és/vagy ó-tagú gyúrót t&amp;rtaiow, (aril}€j*€&amp; egyenes vagy elágazó láncú dk,! \ e vili 4. > í. K \ V !c<. -, , ik -,v. < itt no- -, 4 χ n >, < - h ,. t -, >> 4 -, vágy elágazd láncú alkotó, strério, karboxi, zönnokarboail, (îteteroeSktoes)Çr^ egyenes vagy elágazó- láncé alktl, iCA ~Cfi egyenes vagy elágazd.láncá <tlkil)arli, <Cr<R egyenes vagy elágazó láncú »tkiilhstecoaril és. f€>C·® egyenes vagy elágazó láncú aikíi)hsteftx:ikhis, ttbol az ai-kíl továbbá adott esetben a kővetkezők alkotta .csoport-bél választott egy -vagy több sKabsabtaonssol szsíbszdtsatt: halogén, hídtoxí. mstöxk amino, alkilantíno, •«haltölammo, CtR és Cj-C§. olkloalktl; ahol alternatív' módon R; vagy Rj és/vagy S<< rendte ÍR, R,, R;„ Rs vagy Rd bármelyikével együtt, egymástól töggeflonúi, kötést vagy Cä-<k egyenes olidl láncot'alkothat; ésévagy, al'ter-natív módon, IR rendre IR, R„ îR. vagy Rábármelyikével együtt, egymástól ffiggeileaül, kötést vagy C,-íR egyenes alktl láncot alkothat; ésivagy alternativ módón, R$..és R<> agyőit- d-ó-tagú, adóit esetben egy vagy kot O vagy N -atomot, tartalmazó gyünk alkothat; ÍR, - jotemésollúdrogén vagy «hadárban; ás Ri:.:, Ri:!, R„ és Rf5 jelenláse egymástól túggeiienúi.a következők közül választott: h idrogen, k'rC6 egyenes vagy elágazó láncé alkik C5-C(. egyenes vagy elágazó láncé perfluoralkil. Q-Cj« aril, allolanl vs {aril}C:-<R egyenes-vagy elágazd -láncé alkíi. R Az 1. igénypont szerinti vagyület,.-amelynek szerkezeti képlete:
    vagy győgyászatdag aRogaöható-sója vagy szolvá^a vagyemmtiomere vagydiasztereomere, és -ahol R:> jelentése a kővetkezők alkotta csoportbdi választott: hidrogén, deutérium,-Cj-C« egyenes vagy elágazó láncú allíil, Crkk cákloaikih CXR, aril, rt-dïsoelklnsos vagy- bífciktuses hetetoarii,. -amely 5~ és/vagy ó-íagá gy-Sröt ísttslmaz, -(a.ril)C-rC§ egyenes -vagy elágazó láncé aikik (MemarilK’rQ: egyenes vagy elágazó láncé alkik (bfiíeroeíkittsoslCrCft egyenes-vagy eiágszd láncé alkik (<RRh egyenes vagy elágazó láncé aüdljaril-, (Çr egyenes vagy elágazó láncú aikíllbe-eíoadk (Ct-Q egyenes vagy elágazó láncé aüdijheteroelklns, CrC.j egyenes vagy elágazd láncé perSaoraiidk CrCk egyenes vagy elágazd láncú aikoxi, C<<k egyenes vagy élágazó láncú perflnorslkosh halogén, cls.no, hidrozlb amino, kathoxi, -amlnnimiböíbi, (CrC<, egyenes vagy elágazd láncú alkiDatttlnokarhoailaniin«', iCh-Q egyezés vagy elágazd láncé alksOammokarbonik -SOR:.;, -SO^Rp.,-•.NRuhOtk-n, -»O?.biR«R44 .es \RnV' \ 1 ,é:0 anol. az itt' 'el \ ’ wtef vktt «. ->ttb<n ,ν nwl h » g%<k'444tt ίΖίύ',,ζ-ίηοΌ a Vn<f\<col, vkotto í'\>posttO' \,4Í4\, »ott -.y we- »ebo -/jó>ttttnenss<' l',tk-$<n itldtoxi, métoxi, amino, clano, aikikaníno, díalkiíamínó, Cl-y, asúnoten-bosih íC;-Rg egyeées vagy elágazd lás-cő alkí'l)stnínokurbo«li és Cj-.C§ eikloslkü; R- ? kx'xetl,<.\'t, adet! t -.so-vrsM \ davixto' boRx-gen, xleoros set",, C C„ ogvencs \,sgx okig© zó láncé alkil, ÊVCg agjmdcs vagy elágttzó itwé perflaoralldl, halogén éa oinao; \ xK vX' e to R t R R >x < \ R s l\ ) , ' x s< ' í ki μ x< <i, ! ν' xsk' x>k \> Í << ' ! ’x λ -, 1 i Í. \t toX X Cs X X ' xto.i V K X X e \ ' 5' s ' x ' Î. perthioralkii, G.-C:n anl, monoeilünsos vagy bicikinsos heteroarsk amely 5·· és/vagy ó-tagú gyürét tnrtalntaz, alkdanl, (arlbCj-G egyenes vagy elágazó íán<ú alkll, (hetewardjCrC,, egyenes vagy elágazó láncú alkit, halo-gén, ci&amp;eo, btőrosrl, C\-Q egyenes vagy elágazó láncú «Ikoni, smi.oo, karboxl, aminoksrbonil, (hetetociklo-sos)C(-G egyenes vagy elágazó láncú alkil, (CrG egyenes vagy elágazó láncú alk.ilkml, {ΟΓΟ> egyenes vagy elágazó láncó alklijbeteroerll ás (C;-ák egyenes vagy elágazó láncú aikxl)h.esereciklns. ahol az alkll továbbá adott esetben a kővetkezők alkotta «sopottböl választott egy vagy több szabsztRuenssel szabszntoálf^ Italogéé, hídfővé metoxi, astúno, alkibmétrö, dlnSölainittö, C'ky és Őb-Cé öikloalkil; R,,, ló,. ló ex R. Centese cgym-Mo! függetlenít! a kővetkezők kozni választott Sndioy.öa, tC'· egxx'Sx'x vagy elágazó látreó alkll, G-íó egyenes vagy álágazóláncé periKsöiälkti, aril, alkilaril, (ariljCróé egyenes vagy elágazó láncú ;dk.d, (heteroaríDG-C« egyenes vagy elágazó láncó alfe.il, heteroaril, halogén, ciano, hsómxtk C\--Q egyenes vagy elágazó láncú. alkod, atnino, ha-boxl, amlnsikarbbtrik {betermüM'ttsóajCs'-Cs őgySítex kegy elágazó láncú alkll, <€;·€.$ egyenes vagy elágazó láncú alkütas'lk (G-kó egyenes vagy elágazó láncú nlkil)·· heteroaril és (G-G egyenes vagy elágazó láncú alkllíhotcrociklus,.ahol az alkll továbbá adott esetben a kövéb-kezók alkotta csoportból választott egy vagy több ssíöbszdtóétrsse! sznösztitoéié balogén, öidroyi, ttíctoyi, anünn, alktkttoáto, dlalkilssnism, CG és Cx-€« cibloalkll, ahol az alkll továbbá adott: esetben a következők alkotta csoportból választott egy vagy több szübsztitaenssel szabSKSltoúlt; halogén, hidrovi, tttetoxl, amino, alkdaswKO, diztkilstntoö, C'G és CGG cskloaikik R.-j, R · , R<, G,:Rs, R© és Ríö jelentése egymástól löggetlenül a következők közöl választóéi hídrogérs, C;--Ck egyenes vagy elágazó láncé alkll, O -G egyenes vagy elágazó láncú pesílttor&amp;lkik €<;-€ ív adj; preaoeiktosox vagy blolklesos heterosdl, -amely 5- és/vagy ö-togé gyűrűt tartalmaz, úril)G-G egyenes vagy elágazó iáévá alkll, {öxúSfoarillCrC,·, egyenes vagy elágazó láaeá alktk heteröartk halogén, clatto, hidroxé, Cj-G egyenes vagy elágazó láncú alfcoxt, aramé, karbosk assittokarbotúl, theterovlkhises)C;-é';, egyenes vagy elágazó láncú alkll, (C:-G egyenes vagy elágazó láncú, aikiljard, tCl -€<< egyenes vagy elágazó láncú alkiljbeteröard és (G-G; egyenes vagy elágazó láncú aÍk.il)beietOetkl«s, ahol az aikd továbbá adott esetben a kővetkezők alkotta csoportból választott egy vagy több szofesztsíneosssl szabszötoált: halogén, hldroxk «tetőzi, amino, aikilzúnnö, óialkliamino, CF5 és Cä-G cildoalktl; ab«! alternatív módos R« vagy Rj «só-agy G. rendre I>G G, R©, G. vagy Gt bármelyikével «gyStt, egymástól függetlenül, kötést vagy Cj-Cxvgyettex alkll látteot alkölbst; és/vagy alter-öadv módon R< tondre Rs, R,> vagy bárntelyikével vgyntt, egytoástól Inggetléoöl, kötést vagy G~Cs egyenes alkil: láncol őlkothat; ús/vagy alternatív «tódon, R» és R9 együtt á-ő-tagó, adod esetben egy vagy két Ô vagy hí atoRioí tartalmazó györöt alkothat; Ríj jelentése bi-h ogsn vagy deutéfinm ; Y jelentése ö vagy R, ahol amikor Y jelentésa Ο, n értéke Ő; \ R R , K R eloií ex, ev η ,-ο,ι » gv -t'ül a »owtfcezox sozsn választón bd,o\' < -, ,r-t. sv X e ' V o s -, dkd r - a X n \ -- x’ > üx pxt bx 1 ti c < on rktl <n obt t egyenes vagy elágazó láncú alkll; X és a hozzá kapcsolódó, (xsnezássel jelölt kötések jelen lehetnek, vagy nincsenek jelen, ahol <a> amikor
    \ »len -ira Y jelemére N, es X jelentése O v&amp;gy · 0 010:0-. ah»; ï< es H, jelemé«; egyorà-eôt tnggetiemô blelragén. àemérùmk kàlogés, Itklíoxk C)*Ca álkozi, moine, CFs» CrQ egygtras vágy elágazó táram ölkik 'Cy-Q sikloalkik kk-Cratirii, asöramiklrarns vágy oleiklssoS belerosnl, mnoly 5- es/vagy é-tógö gyßröt tartalmaz? (<ίί)χ t . . 'U x'x S " \ V ' ! ’ l'î. ',« Sv.l 'x x. é . \ > V 1' R > \ \ \ ' \ h x' Í ! ' ; il t ' ' S í «. < tgxe«ex \..«χ <' R \nakit \ gm ixk sv-?C v\ xgxo.'x'x ra<\ e'aga'C krau «Roi, - a Rvi! eteô kciex's» mk n ' .raratk es egux móexd, .thol .rankt» n ertekt v es \ setemexe d .v d « Iras k»te« ex a p'H>> îssahx !i\'i.'\\(\ vv\-) V Ή Ks nr cs vt» «>t \ Atu» eV' cKVv\nil\ bóz kősóit; és (b) amikor X nines jeles, a ponto2<aaal jelölt kötések ranesenek jeles és n értéke 0, ahol araikor ¥ ieleníóse N, 0) ö N-ásóra H-val sztsoszötmált; vagy í»j az.N-atöm Rrvel és a köztök tévő atomokkal egyűrt é-rtagö györöt alkothat amely adói? esetbe« €a-xk «gye»«» vagy alúgaző láncú sikít vagy CrC« ciktoalkil .«-porttal szebaztööált; és m e, g. z és s értéke egyrtmtôi (úggetlenöi 0, 1 vagy 2.
  2. 9. Äz 1. igénypont szerinti vsgyület amelynek szerkezeti képlete;
    vagy gyögyászáőiag eGogzillsatö sósa, és ahol A j?xra><. tAtu . ras j ko ,< , ep< rhô \» eet '«.Ιοηχ» mmeo « . ; v m s < η. > χ \ο e \a-ζό látra« slkik Cy-Cg dkloalkik €<<-Cí<í at'll, rae?íoeikl«soa vagy bieikkisos rag««»»!!, amely 5· és/vsgy ó-tagú gymöl: tartalmaik egyenes vágy elágazó láncú alkll, (bderoeriDCi-Cz egyenes vagy elágasö látra« alfcil, (beiBröelkhrteS)CrCe egyenes vagy elágazó iára;« silói, {(ό-ίό egyenes Vagy elágazó látra» aikíljerlk (G,-< iCtetra? rab» ékig«·« a««« xtlixibbeR" »rak « < <Oxenex \ tgs ekira.v \trea \lktbhenm\ k'ra-· < t egyenes vagy elágazó látra» pesönoralkík Ü:»CÍ; eg.ye»es vagy elágazó làndi dkoök €:¥?<..egyenes vagy elágazó láncú pet'Öueraikóök hslogéra elásó, hiéiröók »mibsy kartxmk sitrahoktrabestll, tGoCe -egyenes. vagy elágazó lant» alkihamirmkarbomiarnmo. iCj-Cj. egyenes vagy elágazó láncú »Iklimmmokmfeonit, -SOi-kj, ·8Ο;:1Ίί:.:,·· -NRijSfáíRíj, -SÖ-iKRjsRi.i és -NRn$ó:.?XRi..:iG<; ából az alkít, sell es hetero»«! adott esetben egymástól t«g~ getienùl szt-hsztimáít a következők alkotói csoportból választott egy vagy több szutrazómensset: balogén, hkirtxl. metozi, amino, das». alkilantmo. dndkilannno. Cl'., aminokorhonit, tój -Q, egyenes vagy elágazó láncú .iltxilktnn.Kk<5i»'oi»t ex C» <\ x'tkl«xíkit. Ry jélestése-a következők ailitms csoportból vsiasíkótt; Imitögéík deeléftstat, Gj-C<., egyenes vagy elágazó láncú Siikík Cs-Q egyenes vagy elágazó látra« petHuotalkik balogén és ciano: Ra, Ri, Rz< R.» R$ és -Rij) jelentése egymástól tllkgeüeaül á kővetkezők közöl válaszíoö; 'hidrogén, Gy-Cs egyenes vagy elágazó Sára;» tőiét, €,-€<. egyenes vagy elágazó láneá perlieoralkii, CVCio aril, menneiklusos vagy bielkinstrt heteroartl, amely S- és/vagy 6-tagú gyűrűt tartalmaz. {adl)Cr<?(, egyenes vagy elágazó Iára;» dk rtePoi. i ia ) χ »\’x x- .xígv tb'ixl χ ők ltot. ο.! ö ' ti. z ' x’<»o ''ixs.m t t .<νγ\ Vágy elégszó Iára;» álfcXkl, trndno,· káRmxi; íiramoksróoíúk (ímtetsratklssosj€rüs egyenes vagy elágszó láncú slkik (€;<¥ egyénéé vagy elágazó látraö slkílksii, (Ο-ίό egyenes vagy elágazó láncú stkinkeierasdl és (Gj-kó i 22720-4I85QK.ÖH ÉÍW739581
    egye««» vagy «kigaeé löste« alkíí>het«íO«lklus. ahol aa aîkü tevöbbé adott esetben a kővetkezők alkotiöesc-pnrt« bel vétaseteR egy vögy több sstsbssilseensse! esstRssktssétl:: balogén, feklsetö, astt^ östöse, iilkllasasnts, áittMamltno, OR és kR-kR esklssstkik ahol akesttsasv méta R-,; vsgy Rí étövagy ;R rassise fe R,.. Rí: vagy IR· bfetselyltötvel egyset, egy teástól teggdkessk kötést vagy C-RR «gyetïes ítlktl fess® tötöstbtsg é»?vsgy, tötet-sa· Ív isaRleö, Ma ssessböí R„ Ra, ÍR vtigy kg. feâmelyikéwl «gyîRk egytsáfel Ríggetissssk keié»l »égy RR--RR egyest«» altöl kesses alkttlltak étövagv skerssöltv sstötlöss, Rs és R.-> egyitb é-é-gsgtk sstök esetbe® egy vágy két 0 vagy R stesssöS sattöbssseb gyéebt -tll s-töat; R j tehess ve bxbeges! vese sk-eSs-tvet® t-v R ' Γ x< , v\ R s I V ! "v->. ! y η \tö Rgvsä s!k I e<?e-tk ' ők ké í \ e -, ' κ e -. ' -, vy tse» visgy elégítsd lé««® slklk CR-CR egyesre» vstgy elégösal létfe gestöferstlklk ÍRAiM.I, attölssil éa íssiÍiCrC<; egyen««. vagy elégésé lessee slbk 1R: Μ I. Igéssygöiil ssesktö ««gyltlet, ítstselystöf ssfeesell kégltíte:
    vagy gybgyá»®atl|ag tölötytöbötö stöitö vagy »yölvétjak vagy egy «tt«tösöets?s vggy tllásslétyessitöéí, és aböl R , eve-itöv >,>\>! «ön.».'«r\ ttvî \ »kt'hO tömőg^« tk^te.-ste\ \ C e < se bissest alklk (RAR etkleslktl. CfeRs sttél, ssstsssíselklsssös vögy bielkleses Isesesafel, stsssely tö év vagy R-tagsl gylRltt teststösss, iatöÍjtö,R?<; «gyesses vagy töégssé löste« öltök íkötswattöRRtöy egyest«» vagy étögsstö léstest. alktl, (bsaesööstösssestötöC« ágyeees vagy elégasé lastest öltök fe-RR egyessé» vagy «légöttö löstest alkiRstt'lk AA-AR agyessts vagy elégasé késed slklkiketesöatak (CR AR egyest«» vagy Aksgöáb iéssdá tötöÍ)llétö!'ö«lktö», Cj-CR egyenes vsgy elégítse kefe gfeeesstlklk Ce-kR egyese® vagy elágazó létsea. aíkesk CR AR egyest«» vagy elégse ad laissai gettöböSöltötök Isatögéss, etöste, Itsdífek öíöltlsy kat'bevt. ««sesekasbssnsk (ék tök egyesas essgy elégítse itt' név ítkstS-v η n "n. it t e'tc .s.\ etgt.® e e s v i n t® s Aatö » Aé stö R 'töRijyöjRsj., -SOíNR· -Ríj és -MR:AvyNtö.Reg öltöt ös altöl, tösl «.» bétötssötil átlőtt tssetöéd egysstéétöi tilg--getletsßl »sasbstölfek a kdveíketötk alkotta «»stpssslltdl vélssasdtd egy vstgy több asttbaslssstestaael: btöégéss, lssslse.sk tstetsssk assiste, estate, aiklktssssse, ábtlkllassssSse·, Cf® atssiidskat'bcaalk iCe-CR egye««» vagy élàgase fetal alkllsötssfekösbösssl ésCj-kR tkklealkik Rs letösttöse á s evetkesők elkestg e tepee bői véses-e-t: bxRögétk tléölötéstél, IR-kR égyéSáes vagy elégte eb lööeb tötök C: -(R egyes!«» vagy elégaakl .lasted öestösotatksk Itötögéö töa vltösb; A tölestssiae ®t5tsl RSî Rs, RR és kR jtöétltésé égysSíéytöl tllggettööbl a kísvétkéttök ttösstl völösstöSt; bstöttgést, CR-kR egyes«» vagy elégase léstett öltök Ct-kR agyeftes vögy étygyse lésteg tttötöyesa.ltök kRAR« aslk sssessttesklesea vstgy btöstööáes hsSss'össdk Salsely S* tfe'ögy Résig« gyíit'tlt sastaltaast, tsltötöták ífeláCR'CR egyesttes vagy elégésé léttéö altök (hetöseaellKR'CR «gyeeea vögy «légöstö léttest. alklk hsáé-géb, esöae, kklttötök CRRR egyes«» vttgy elégöttö löse« oltói, íttets«, ksrltötö, atsstöefebössik Ibeteabélkiö" Siss>C:-C'a egyestes vagy elágazó làtteà slklí, Icj-to egyenes vagy elágazó láncú altól}aril, ÍC;-C<; egyesea vagy elágazó láncú alktlRtsteroarll és {<Χ·<Χ egyenes vagy elágazó láxscú aiklllhetcroçxkîas. ahol az alkil továbbá adott esetbe:« a kővetkezők alkotta csoportból választott egy vg.gy több sz«bstoye«»sel szabsztttaált: kstlogém bbtexi, tnetösj, alnlxto, alklktmme, diaikllamino, CJ-j és Q,-G elktolkik K„ Ke, Re és R„ jelentése egymástól ihggetienúl a kővetkezők közöl választott: hidrogén, C-Ck egyenes ; '·. X1- V < η« V y K X V , Λ $ \ s ' \ p ! X ο X p\> \ >t d\tt í> t\ii nt n lx. e < te tes t s elágazó láooú alkil, (heteroarilK'-j-'C, egyenes vagy elágazó láncé, toil, heiero&amp;rtl, halogén, ciano. bidroxii, €(-·'€.$ egyenes elágazó láncú ttikoxs, annno, isarboxi, amsnoto-feoml, (hoteroeitówsjiCs-C« egyenes, vagy '»"\W ,<-«>. « Ök' x' x'eza x kt'V ·., SÓ '' S X',',1 !t < X ><.<;!x's <. Ï.Vi-Ρ' *3V'U Ü 0' hemroaril és (CrC6 egyenes vagy elágazó láncú aiklljhetetociklös, ahol az alkil továbbá adott esetben a következők alkotta csoportból válásztött egy vagy több szúbsztlhteassel szubsztltnált: balogén, hidroxi. metoxr, amiho, alkdasthm, dialldiámln©, Gtoés CrQ eikletoik ahol azálktl továbbá adott esetben a következők alkotta eaoportböl -választón egy vagy több -szobszötaenssei szobsztítnáln halogén, biörcoó, «tetőst, amioo, alkttotío«, úiatki!s«nnix\ í I-, es ; .·<., tolcsikí! R*, R,, tu R«, R», to és RUí jeierttésa egyníástól függetlenül- a xb\étkezők k<“' dil választón: hidrogén, CÇ ~G<, egyenes vagy elágazó iáxícú alkik €:-€<. egyenes vagy elágaz bnea pet tlno» toxi, C<-Cjí atil monocikinsos vagy bieifclusös feeteroartl, amely 5- és·vagy b-fagó gyúrói. htt-tstins? pakk \«t\ egyenek vagy elágazó láoeú alkil, <hete?oadl}CrC$ egyenes -vagy elágazó láncú alàll, 'hetotwll, balogeö, eiano, hldroxtk Ci-Ct. egyenes vagy elágazó láneó alkoxl, amino,. kafbosj, aminőkarhonil, .(hcieroeÍkltksosjCrG egyenes vagy elágazó lánca «Ihn, 'xt ~C, egvenes \ae> togxi.p Ιο,κηalkúV»«, ,t t „ „\«v, nos vagv etaza/e lm««,altohbeteroan-l es tov-G,. egyenes vagy elágazó láncú-alkO>hetoeiklas, tok az .alkll továbbá adott esetbe« a következők alkotta csoportból választott, egy vagy több sznhsztítaenssel szuhszsimáh: bálögéxg hblrnss, metöki, amino,. tiÜolaödno, dialkilatnixto, CFs és G.;-<b etkloalkü; ahol alternativ módon R« vagy R, és/vagy R* rendte R», Rs, Rh· R« W Rd bártnelyikévc.1 együtt, egymástól függetleníti, kötést vagy G-Q egyenes alkil táncöt alkothat; és/vagy alter-tory módon Λ, rendre M»· Ks, R- vagy JG bármelyikével együtt, egymástól töggedtod..kötést vagy£j-G, egyenes alkll láncát alkothat: és R.( « jelentése hidrogén .vagy dentódntn; Y jelentése O vagy N, ahol. ha Y jelentése ay sr értéke 0; lén. Ríj, Rh és Si$ jelentése egymástól ftlggetlenöl a következők közöl választott hidrogén, Cj-Cö egyenes vagy elágazó láncú alkll, Cs-C* egyones vagy elágazó lánca perfbiomtkil, Q-Go ttril, aiktlaril és <anÍ)€rG> egyenes, vagy elágazó.láncé alkll; X és g hozzá „kacsolódó, pontozással jclök kötések jeto lehetnek, vagy- nincsenek jelen, ahol (a) amikor X jelen veti, Y jelentése N, és X jelentése O vagy —t(711,10),-, ahol S<;, és R.f jeleiké,se egymástól függetlenül hidrogén, deutérntm, halogén, itidroxt, C:-C.·: alkoss, atstixto, CF;„ Cj-€,·> egyenes vagy elágazó láncú &amp;'tklk C5-ÍY, eiklöálktl, G-Cjg arlí, ntonoclkkssos vagy bielklusOs keterosxjl, ttntely 5- és/vagy Ó-la gú gyűrűt .tartalmaz, íarllí-s s x, »vuíí» s ' λ »'χ ’ „ x n. x,i 1 I <. f, ·, x s \ ! x e í. i hx t sb In ten t , ti -Λ xtarnb χ egyenes, vagy -elágazó-láncé aikíl, vagy {hetej-ocikiosetslGí-Ck cgyexses vagy elágazó láncé alkil, és st pontozással letölt kötések jelen v&amp;tmak és egyes kötések, tost antike·!· n értéke 0 és X jelentése O, az O Η-hoz kötött, és a pontit.?,vast; jelölt kötés X és - tCl! !.. - kozott «mes telet! es .ntnl.er X jelentése -{CR,,Rik", is közt et lenni k-íxíz kötött; és (») amikor X «mes jelen, a pontozással jelölt kötések oxocsenek jel«« és « értéke Ô, ahol amikor Y Isîtelés?) N. (1) a Ntesos 11-vol v-ppy (11) ao N-íoossx R >· vd às a kitelik làvd alsósakkal ogted Ο ρο;!; g> add atetasg aoíolv adod sxsabos Id-C* «gyssaa v&amp;gv eláaaaó llteà teli -:::;. tete. tebalkll 550--p585ial ssisbteiliteilg és ' X ' \ X x 'X ' , V .. ', ti, Aa .1. teájgasm aulaiak!) vteeadk sslkolSss asagtete teskste Yákvlllol:: R-lasspáopl 1-2 -( 2-(N -ssíolllakíslaaskkilaasSIte- 1 - ·ί 1)--211 - psssolo)2-f .3 -o Ipte-bi- 7 - .(teteotesssl; blte'Xígígérsdíte^teúntetes-apíS^g’Wá’tetete^P^tetetetexiteá.; {teteéternóilptetetetetebteteteprteé'®'^tewítetegéteítekteí>xa?te; (2))-2-((1.-·ό1ίΐ·11ί>)ΐ55ΐί3<ίΐ8ΐΐ53:-:2--5ΐ)ΐ;58ΐ1ΐ8ΐ5555ΐ5>)<-14-50355ΐ38)>ί1-2Η’·ξ5ΐ?'55ϊΐ!3(2.2-1:3ΐρΐ588ίΐ3'7-1ϊόϊΐ8ί88?85ί):; 2-(( Íte:te-é-'teteteteteteíisteíöite-tepí^üx$lteirteíí2,te}tetetetetexiteá; te '' , >κ< V te .\ >3 ' > "í<!' ! ">>r V \ < a-, p 'al 'tna o ' 3 0 p p n 'ί \ \ 5 a (}Χ>4-4ν·8^»0^ρφ«^4^1<·ΐΙί0^&amp;<Ο -ill-38s58l8(2,2-b]ô8'lill8-2-:li8rb33sii5î'll.; (Ej-?-! g-ákrtetegtete--'Mktete ^H--plte<Ote>]gl4te--3-hte:Pteík (El- I-(3-( S-klteTH-plrtó^lsS^iplníEdlte'd-ilsmtelpiporldb-l-ihpfap-S-oö-lte? l-déExéSl-é-ldH-ïïlsteks^Sxé-lllpâéSîllllôS'd-ljsasteî-é-lsllfesialplpteitel -ll)jsá>p-ú tes-(tel; (1))-1 -(2-(8-(2-t53o83xl8l5l)-7ll-p8533k>12x3'd)plí'l;8(íl83í-4-lls38858)ólp0í'5dl8-Í-8)pAsp-2-a8-l-i88 1 -(8-(7(l-pl385ld(2i8-d)plP5a85ll584-ll858l383)-2-(l3ldsO8l838l:llÍ8lpte5l83')-ll)p535p-2te3-l-5>8; l.-((2Bx28)-2-(7ÍÍ-pÍ5'5'5>l55(2-2-5lll3ly533!l5llí3'4-5li5i!3l85>)-2-l3853plgS355llí3-).-lï)p538(3-2’(?l3--l-Oîl; 1-·((8ίΐ3ί8ί'2'·(7ί·1-ρΐ5333ΐ53(2<8-·5ΐ|ΐ5ΐ38353)5ΐ1ΐ3'4-))ί3533ΐ3:ΐ53}--4-·:ϊ353;5ΐ1ϊ3ΐρ5ΐ5ΐάΐ35-·)-11))5,5'51)3-2-·5ί5ΐ-1-(355; 0 te 35 3 x Jt 0 n\' 3 χ '5 5 3.1 < -1 kä358.'> 3 1 fCT85^r<h ! Γ '0 <55 ! x 5 -5 5 2 S jK)“2-(7H-p53533l53px2-5llp555a3lill8'4-ll5558l35a5-2~S?5HplpoAd38-1 -3OprteS-5:-55-: -5555; (lé) -1. -(2-(2 (1 tetaldí 2,2 - d jpl53388l8!-4 - 5las33:í55o)plpos'lsl88 1 -illpagte -055-1 -55535 .3 '3\ 'te ' x \-x .;,> >n -. 5- -1 '5 \ Ί" 4 V 11 'ir,' << ’ χ > pi’ te \ Ml Is sir . 3 y ' -, -1 -533?; tRi ! - < te . í'x 53'.' < ' ' ?' -< 133 " - i ' 3te5s 'fU'H' 1 pate te ' te ' 1 -(( I Rÿ2R j;R)-2-(2(Í-pÍ33?3kí(2 ¢2-418888^58-4-1)858838)-2-538551358511155(2,2.1 l8k858-2-3l)pS8p-2-08-1 -8533 )-(5 2ite5R 5-5d2ïl-plâ'555.Ud2'2'5î ipoteá! I5;"4'llaî53iâ353ï-2d.li5d5's>5iî?3<?ill Ipïptete 1 -í.l.d8«p-2-vö-1 -osa; l--H2Rs2R:5-2'(7H-pÖT55)53(2,2'5lj33t5'553335l353-4-5li353353353.S-;3-5lí55555plptel553-(-lÍ))5S'Od'2-5533-(-<553:; ! Ri- 5 "í 2 -(,5-3533 535 - "U-tetOteted 1)85 553 553)355-1 -3 53^:8380308031353- 1 - 5? tpS.'p-3'<'S3-1 -3'!'5, l"((2Rs5R)-5-(7él-p5í83l8(2,2-d)088535di8'4-5:kí!83í38)-8-533éídplpó:35)3íí-l-H)lte3)3-2-óo-l-88; l"((22,8R)-5-(8-(2-S53Ol:O8385:ll)-?R-plä'58l33(2,2'ilij53ri?8l:d85-4-l58?8838)-2-ä8s5llplpOä;ädl8-)-)l)pSOp-2-iiÖ-)-5.53; 1 "((2Rs22í)-2"(7(l-p??3í3b(2,2"dlp?ílí58dl8-4-lla58bd)-8-588l5l)33)35í3?l5llí5--3-)1))35338-2-08-1-88; í-((3'Rp')8)-2'-(?(l-)3O’3'33l?>)’2,2''5l)p5í853ldhS-4-llsa8lS58)-4-353855l)3l)í5?í'5í)85-l-ll))>3330-2-íí8-l-<53l; « te- s -a 2-(5-<-3 ï 1-2(1 -pifítel 2,2-dte'tete-l -slatetepiposote-1 - lbprop-2-ο:;-1 -só ; ' ' χΧ ' ' )' ' '1' ! te ' ! O 2.5 * 80 (' 3> pxíidi ' i )' . ' te ' :"3 (lO-d-ll.-isloôlôllpipôridiïi-à-iîaiïiliiôl-Oll-plÎ'îObbJ-çiliÎii-jôïldssï-tetei'bsssilltil; te .5)5 Ί<5 K'(5 pnite ' ' xip.iiOtei te ϋ'Ού 1 3k! l! 'dp3px í í-3 5: * k.ül'x i3'iíi? vagy gyogyàsxsstiitg elfogadható sója. Î3, Λζ 1. igénypont--sxerind, kővetkezők.alkotta-csoportbél vdlmtolí vegyidet: ' < k 5 > pi \t 'i ' \ u \ ót' '! ' <! '·.? ' ' λ i υ \s boy un >1 \ >peo ' i ' <. ι’ \ t < X '» >» > i s I V « x b^njomz-m-l-^karboxatmU; 2-íOR,4R}-l-akn!oil' Mbtk»xip!p«ridin-4-iía«sino}'M~5Zopropi!~xi>H-'pim>b'>[2,3-b|piraziK-’?-'kt!rbox;tm3d, {S)-2-(i.~akrÎ!oilpistolsàidà3eiînminô}x'iiv:izçtptx»ptl’SK-piiràl.o[2,3-b‘jpbnxi»“?”kaibox.s»t!à; {S)--2"{(l~aknloiipitteiidm-2"ilj®etilaoM»is)--N~izopn>pi!~5H«pirro!o[2.3-blpirazm-?-kari®xami<k l-tOaS/JaSV l-(?H-plrrelo(2..3-d]pinmi<iia-4*ll>tetr8hid!r>-!H’p}rrolo|'23-cjp!r5d5n-ö<2H,?H,7aH}'i!)prop“2“en-•I-ore l“({lR.2d,5R)-2-({?H“pb-fök>[2.dV“djpidoridin-4“ii}ami«o)-b-«ziib!cii;io(3,2J joktaäs-k'-äi.lprop-d-en-'i'öo; S <0R,4SV A "Π- ptrR’K>î 23-dipt«»«xbiM -sl'annnx<M-nictdptpt ndtn*i · d)prop-2’vn- § -o». :h(iC2S.S.R>x5X7H-plrt'0.1of2,.?«dl!>l:ftmidtft«4’ilanrl?io>'2-medlpiper}dln-l-il)p»5p’2-en-l-o-n; es tRI I U dxdv pto«., ,οι.. 3 jlx.m.a î ptox< ·.,s ' ' p, io n ' rt b«' u , vagy gyôgyâszabbig ei&amp;gadhato soja. H λ. \ ->x>\ S'· Í \ î \ >\ >> t l t,t\ ! Π 1 V£ ! ! i l'i 1 JH i \ < SV«S ' t I i X ’<· ' "> > \ gyégyâszatüag elfogadható »óját és gyógyászauiug elfogadható hordozót lartabnaz. h\x,í'K\ xh tus \ X \ »ι ! <. h '» ! ! i n ' <ï SP'-·,. X <> k>. ' il λ s\,s< rund lenesség vagy állapot kezelésében- vagy ategvlőzáséb«« történő alkalmazásra: oíuiöíbs nrtrîbsx, izomgyulladás, ét^yulhtdás, peicpisígús, hullom peatphlgokl, gyulladásos hélhetsgség, közte Cmha-betógség és fekélyen vas-Uigbélgyuikíőás, oöllákia betegségek, vegböígyulladás, eozúsodl gyomor-hélgydlladás vagy tnaazroe dózis, Alá" helöiéí-beíégség, lupusa, .neftstisz, sziszlötuás lupusz eriteusatózlsz, pszoriázís, ekcéma deromtilsx, viszketés vagy egyéb vhzketéses állapotok, viliiig», -alopecia, autoimmun pajzsmirigy-tundellenosségek, szkterózis und“ úplex, major deptemiéj. allergia, asztma, SjugiXiji'betugsog, Keiter^xindnétna, pciyaryositls-dermatonxyosltls, szisztémás szkterőzis, polyarteritis nodosa, azáraz axent szindróma, .HaxSbimotn-psjísmírlgyg-ytdiadás, aufoitn-utuo hemolidkus anémia, súlyos vérsxegénységgel összafoggő autoimmun -alröfiás gaaztdtisz, autoitmm® enkefidotmelittsz, autoimmun orchids, öondpnsture-Wtegíiég., antnbmmm tromboolmpàtia, szimpatikus aftalmia, »syaathenia gravis, Graves-betegség, .primer biliéds eirrözis, krónikus agresszív .májgyulladás, membrán glomerulepátia, áStltsteít szerv kifok vdvse. graft-versus-host betegség, átültetett szerv- és sejt - mint péidáu! csontvelő, porc, szaruháriya, szív, lutervsnebfabs lemez, hasnyálmirigy-sziget, vese, végtag, mák tüdő, íxont, miőblaszt,; iáég, hasnyálmirigy, bőr, vékonybél vagy légcső. vagy ze»«lrmzszp.teá«ié -- kilökődése, közte Gogan-szindroma, spondylitis ankytopoet&amp;a, Wfigeoer-grastelomstozis, autoimmun álopeeís, Ï, típusé vagy Mamikon < ukot b< seg-u g vüket betegség szövődményei vagy pajzaatlrlgy-gyulladás, krónikus tüdőbetegség, akut légúti oesegseg. cachexta. rak ktvte e«>*xxtv aí> > «. »'»,»» bokául· \u 'Sk, vt xfo$ia\txtk, mattak; bor ab, kxVte aiAcn-w« x's fophamsejtes kaiélsóms, mell- és emlődaganat, petefészekték, pusztaiatok, leukémia, akto alt B-\uis?etu lökted t stoos leukémia,.-diffúz «ágy fo-scjtes .limföma, veserák, tüdőrák, Ixotorák, esout-takx bohxigíxsk, agyra!« metatMUâ, käste száj' és iostaéstaiikus iselaööeaí, Saposi-ssat-kóítía szeptikus shösk, kajdtopulnvaatti·» xh\?ínnk< so, xtkurmieloíd leukémia, TAeites akut bmióblasztos leukéttba, mieíémit multiplex.
    tnteioproHlenrtiv rendellenességek, proliferativ dtalxösszes rednopáiia, angiogénnei kapcstskttes rendellenességek,. köz?« szcdtd nnsioroig hàiæyàhnirigyïàk, agyáégénatok, ghsdndk, közte aszírookóina, óUgsaiehdrogliötn« és 'Jsf'hk’vK’n Z »hot I Ccpontî akgrtittk’initaîu '•ro'te t<»»m?s cultes ét", s ch sys; dt,s,!,. >, tgwcî'es 0-gerincvelő sèrtskà., epilepszia, görcsstibairtok, neurodegeneráetóvai - közte Aizlteinierkôr, Parkinson-kêr, %i'is < ? '> ’i its Ük l< , ' *i V > \C Oí ss Ί\ ' ' Ϊ.Λ !t'O s ihüí li iXU <í ss < í i, * pSztchiániéi íéndéliettssségekkei ···· közte szkésotrénia, a -bípóUri« repdcdéítcáség, szonmgás és anio--s?««esiek által közvetítet? ettkeihiopátiák - kapcsolatos krónikás ttenroinltamtnáeió. szetrtbe|.egségek, --tetnleiletnotsbgek vagy -állapotok, közte a sz«tn antortntna« betegségei, szortdrártya- és kötőhánya-gynlladás. tavaszt kölőhárlya-pvn- ad»,., nt, rgs-dlnb-, v\r tU''b«t tv eg»ew oss,otky i »>eug\«o\i,k» es 1 omaxtlencse- möuttattsí 'uveagyuliadás, .ázSftfoáriya-gyuilaááSj hetpeszcs szantháítya-gypliadás, kópos ssajuhärtya, .szardhteya-epitésiunr dss,ti<diàja: keratoieukôsna, sees» pentpnigus, Moore«-fekély, inhártyagyuiladás, Grave- o&amp;ömo-pátía, V<vt k< vanagi-Harada sztodröwa, keraioconjintehvitis sicca (száraz szem szindróma}. phlyctenule. szl-váryáayhártya- és sugártesógytthadáé, sarcoidosis, endokrin ohalntopátié, szimpatikus szemgyülladás, allergiás kótóhártys-gyaliadás és szem neovaszkuiarizációja, 1$ Az t igénypont ,-zerís;ti vegyólet, vagy gyógyfearilag elfogadható sója, gyulladásos bálbetegség kezelésében vágy tnegelökésében történő alkalmazásra.- ló. Az 1·. Igénypont szerinti vegyidet vagy - gyégyaszatllag elfogadható sója a 15. igeayponl: szerinti ;d-kidiöszásrs, ahol. s gytdbxiásps héibetegség Ctnlnybek-gség. I?, .Az 1, igénypont szerinti vegyidet vagy gyógyászatilag elfogadható sója a 15- igénypont szerrati alkalmazásra; ahol a gyulladásos béibctegség fokéi yes vasíagbéigyulladás. Í8, A 14, igénypont szerinti készítnte»n az en meghatározott alkalmazásra, ahol a rendellenesség vagy áÍlépot reumás artririsz. V? t :-> zero pon, s’ertcti V- naze«' íz ott rtkg‘nt,n>\Ott » kudusnixd ,t tende „encs\,g sa^v átlépői alopecia. tik Az 1, igénypont: szeren; vegyöleh «mely ÍA(2S;őR}'S“(7H-pirrobp3-djplritpidin.4-:dáKdíín}-G--tnenlpipendipA dg'top ? ut î-mitag- t,w ts^aoisg ePogadhmc sept 21, A 20. igénypont szeristi vegyidéi, atnély
HUE14816404A 2013-12-05 2014-11-20 Pirrolo[2,3-d]pirimidinil-, pirrolo[2,3-b]pirazinil- és pirrolo[2,3-d]-piridinil- akrilamidok HUE035264T2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361912074P 2013-12-05 2013-12-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE035264T2 true HUE035264T2 (hu) 2018-05-02

Family

ID=52144776

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE17200940A HUE054560T2 (hu) 2013-12-05 2014-11-20 Pirrolo[2,3-d]pirimidinil, pirrolo[2,3-b]pirazinil és pirrolo[2,3-d]piridinil akrilamidok
HUE14816404A HUE035264T2 (hu) 2013-12-05 2014-11-20 Pirrolo[2,3-d]pirimidinil-, pirrolo[2,3-b]pirazinil- és pirrolo[2,3-d]-piridinil- akrilamidok
HUS2300040C HUS2300040I1 (hu) 2013-12-05 2023-11-14 Pirrolo[2,3-d]pirimidinil-, pirrolo[2,3-b]pirazinil- és pirrolo[2,3-d]-piridinil- akrilamidok

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE17200940A HUE054560T2 (hu) 2013-12-05 2014-11-20 Pirrolo[2,3-d]pirimidinil, pirrolo[2,3-b]pirazinil és pirrolo[2,3-d]piridinil akrilamidok

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUS2300040C HUS2300040I1 (hu) 2013-12-05 2023-11-14 Pirrolo[2,3-d]pirimidinil-, pirrolo[2,3-b]pirazinil- és pirrolo[2,3-d]-piridinil- akrilamidok

Country Status (47)

Country Link
US (3) US9617258B2 (hu)
EP (2) EP3318565B1 (hu)
JP (2) JP6192839B2 (hu)
KR (1) KR101930603B1 (hu)
CN (2) CN106061973B (hu)
AP (1) AP2016009269A0 (hu)
AR (1) AR099363A1 (hu)
AU (1) AU2014358792C1 (hu)
BR (1) BR112016012262B1 (hu)
CA (1) CA2932425C (hu)
CL (1) CL2016001216A1 (hu)
CR (1) CR20160250A (hu)
CU (1) CU24396B1 (hu)
CY (3) CY1119778T1 (hu)
DK (2) DK3077395T3 (hu)
DO (1) DOP2016000124A (hu)
EA (1) EA030472B1 (hu)
ES (2) ES2654051T3 (hu)
FI (1) FIC20230035I1 (hu)
FR (1) FR23C1042I2 (hu)
GE (1) GEP20186840B (hu)
GT (1) GT201600098A (hu)
HR (2) HRP20171846T1 (hu)
HU (3) HUE054560T2 (hu)
IL (1) IL246038B (hu)
LT (2) LT3077395T (hu)
MA (1) MA39092B1 (hu)
MD (1) MD4649C1 (hu)
ME (1) ME02883B (hu)
MX (1) MX368464B (hu)
MY (1) MY187446A (hu)
NI (1) NI201600075A (hu)
NL (1) NL301245I2 (hu)
NO (2) NO3134430T3 (hu)
NZ (1) NZ720092A (hu)
PE (1) PE20161246A1 (hu)
PH (1) PH12016500938B1 (hu)
PL (2) PL3318565T3 (hu)
PT (2) PT3077395T (hu)
RS (2) RS56728B1 (hu)
SI (2) SI3318565T1 (hu)
SV (1) SV2016005209A (hu)
TN (1) TN2016000227A1 (hu)
TW (1) TWI548636B (hu)
UA (1) UA117040C2 (hu)
UY (1) UY35861A (hu)
WO (1) WO2015083028A1 (hu)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101879422B1 (ko) * 2013-09-18 2018-07-17 베이징 한미 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 Btk 및/또는 jak3 키나제의 활성을 억제하는 화합물
PL3318565T3 (pl) * 2013-12-05 2021-10-04 Pfizer Inc. Pirolo[2,3-d]pirymidynylowe, pirolo[2,3-b]pirazynylowe i pirolo[2,3-d]pirydynylowe akryloamidy
WO2016000615A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Heteroaryl compounds and pharmaceutical applications thereof
AU2015308437C1 (en) 2014-08-28 2020-11-05 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
CN105712998B (zh) * 2014-12-05 2019-12-13 上海润诺生物科技有限公司 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2018502853A (ja) * 2015-01-23 2018-02-01 コンフルエンス・ライフ・サイエンシズ，インコーポレーテッド 炎症およびがんを処置するための複素環式ｉｔｋ阻害剤
CN105837574B (zh) * 2015-02-02 2018-03-02 四川大学 N‑(3‑哌啶基)‑芳香胺衍生物及其制备方法和用途
WO2016178110A1 (en) * 2015-05-01 2016-11-10 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl, pyrrolo[2,3-b]pyridinyl acrylamides and epoxides thereof
KR102081272B1 (ko) * 2015-05-29 2020-02-25 우시 포춘 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 Janus 키나아제 억제제
CN106432246B (zh) * 2015-08-05 2020-07-07 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
KR101771219B1 (ko) * 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
US10100049B2 (en) 2015-11-03 2018-10-16 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc JAK kinase inhibitor compounds for treatment of respiratory disease
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
IL260638B2 (en) 2016-02-25 2025-01-01 Asceneuron S A Acidic addition salts of piperazine derivatives
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
MX2018010191A (es) 2016-02-25 2019-05-20 Asceneuron S A Inhibidores de glucosidasa.
EP3419971B1 (en) 2016-02-25 2022-04-20 Asceneuron SA Glycosidase inhibitors
JP2019519579A (ja) * 2016-06-30 2019-07-11 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体
WO2018039310A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Arqule, Inc. Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
MX2019005319A (es) * 2016-11-23 2019-06-20 Jiangsu Hengrui Medicine Co Método de preparación e intermediario de derivado de un anillo heteroaromático de seis miembros pirrolo.
WO2018095345A1 (zh) * 2016-11-23 2018-05-31 无锡福祈制药有限公司 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法
RU2764980C2 (ru) 2017-01-20 2022-01-24 Лео Фарма А/С Бициклические амины в качестве новых ингибиторов jak-киназы
EP3585790A1 (en) 2017-02-27 2020-01-01 Janssen Pharmaceutica NV [1,2,4]-triazolo [1,5-a]-pyrimidinyl derivatives substituted with piperidine, morpholine or piperazine as oga inhibitors
SG11201907840RA (en) 2017-03-09 2019-09-27 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Fused imidazo-piperidine jak inhibitors
CN108794480A (zh) * 2017-04-28 2018-11-13 天津药物研究院有限公司 吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法和用途
AR111495A1 (es) 2017-05-01 2019-07-17 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos de imidazo-piperidina fusionada como inhibidores de jak
WO2018204236A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Crystalline forms of a jak inhibitor compound
EP3609498A1 (en) 2017-05-01 2020-02-19 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Methods of treatment using a jak inhibitor compound
EP3652169A1 (en) * 2017-08-01 2020-05-20 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Pyrazolo and triazolo bicyclic compounds as jak kinase inhibitors
US11213525B2 (en) 2017-08-24 2022-01-04 Asceneuron Sa Linear glycosidase inhibitors
EP3710431A4 (en) 2017-11-03 2021-07-07 Aclaris Therapeutics, Inc. SUBSTITUTED PYRROLOPYRIMIDINE-BASED JAK INHIBITORS AND THEIR MANUFACTURING AND USE PROCEDURES
KR20200085278A (ko) * 2017-11-07 2020-07-14 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건 공유 에피토프-칼레티쿨린 상호 작용의 소분자 억제제　및 사용 방법
CN107857778B (zh) * 2017-11-21 2020-03-24 江苏乐斯化学有限公司 含膦酰基的α-氨基腈的制备方法
BR112020013141B1 (pt) * 2017-12-28 2022-03-15 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd Compostos de óxi-fluoropiperidina como inibidores de quinase, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seu uso na prevenção ou no tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas ou doenças hiperproliferativas e doenças imunomediadas, cânceres, tumores
KR102577241B1 (ko) 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체
KR102577242B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체
JP7462951B2 (ja) * 2018-03-21 2024-04-08 リャオ，シビン Ｊａｋ阻害剤
CN108358797A (zh) * 2018-04-20 2018-08-03 南京农业大学 一种烷基甘氨酸的合成方法
CN108640923A (zh) * 2018-07-09 2018-10-12 湖南天地恒制药有限公司 一种托法替布关键中间体的制备方法
CA3107548A1 (en) * 2018-08-06 2020-02-13 Moexa Pharmaceuticals Limited Smad3 inhibitors
CN112823005B (zh) * 2018-08-10 2024-08-20 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 吡咯并嘧啶itk抑制剂
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
WO2020039027A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Pyrrolidine glycosidase inhibitors
PL3841093T3 (pl) 2018-08-22 2023-12-11 Asceneuron Sa Sole addycyjne kwasu bursztynowego lub kwasu fumarowego z pochodnymi piperazyny użyteczne jako inhibitory glikozydazy
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
TWI808250B (zh) 2018-09-04 2023-07-11 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 用於製備jak抑制劑之方法及其中間體
AR116114A1 (es) 2018-09-04 2021-03-31 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Amidas heterocíclicas de entre 5 y 7 miembros como inhibidores de jak
TWI791886B (zh) 2018-09-04 2023-02-11 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 作為jak抑制劑之二甲基胺基氮雜環丁烷醯胺
WO2020067887A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Erasmus University Medical Center Rotterdam Specific inhibition of janus kinase 3 (jak3) for modulating anti-tumor immune responses
JP6944496B2 (ja) * 2018-10-22 2021-10-06 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントシル酸塩、その結晶形態、ならびにその製造方法および中間体
AU2019373059A1 (en) 2018-10-29 2021-05-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 2-azabicyclo hexane compound as JAK inhibitor
JP2022518741A (ja) 2019-01-23 2022-03-16 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ＪＡＫキナーゼ阻害剤としてのイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン、１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンおよびイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン
WO2020182159A1 (zh) * 2019-03-14 2020-09-17 上海华汇拓医药科技有限公司 Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
EP3946606B1 (en) * 2019-03-27 2025-01-01 Insilico Medicine IP Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
CN113727975A (zh) * 2019-05-02 2021-11-30 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 作为jak抑制剂的被取代的吡咯并吡啶
EP3969458A4 (en) 2019-05-13 2023-05-17 Borah, Inc. CHEMICAL COMPOUNDS
JP7137696B2 (ja) 2019-05-14 2022-09-14 プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド １型糖尿病を予防するための方法および組成物
CN110183455B (zh) * 2019-06-18 2021-04-20 中国医科大学 氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其制备方法与其用途
CN112430235B (zh) * 2019-08-26 2024-04-05 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种pf-06651600中间体的制备方法
KR102228668B1 (ko) 2019-10-08 2021-03-17 (주)부흥산업사 메틸피퍼리딘 아미노피롤로 피리미딘의 제조방법
BR112022007826A2 (pt) 2019-11-14 2022-07-05 Pfizer Combinações de 1-(((2s,3s,4s)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metóxi)-7-metóxi-isoquino¬lina-6-carboxamida e formas de dosagem oral
CN112824381B (zh) * 2019-11-21 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 一种哌啶胺的制备方法
CN113121413B (zh) * 2019-12-31 2024-04-09 江苏艾立康医药科技有限公司 一种jak3酶抑制剂关键中间体的制备方法
CN113121539A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 江苏艾立康医药科技有限公司 一种pf06651600的制备方法
US20230338380A1 (en) 2019-12-31 2023-10-26 Pfizer R&D Uk Limited Stable Immediate Release Tablet and Capsule Formulations of 1-((2S,5R)-5-((7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidin-4-YL)Amino)-2-Methylpiperidin-1-YL)Prop-2-EN-1-One
CN111138361B (zh) * 2020-01-03 2022-05-06 中国医科大学 取代苯氧基-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物及其制备方法和应用
CN115244055B (zh) * 2020-01-21 2024-09-03 江苏先声药业有限公司 嘧啶并五元环类衍生物及其应用
TW202144343A (zh) 2020-03-02 2021-12-01 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 Jak抑制劑化合物之結晶水合物
US20230149407A1 (en) 2020-04-04 2023-05-18 Pfizer Inc. Methods of Treating Coronavirus Disease 2019
WO2021252917A2 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
CN111620879B (zh) * 2020-06-15 2022-06-10 江苏艾立康医药科技有限公司 Pf-06651600马来酸盐，晶型及其制备方法
CN111620880B (zh) * 2020-06-15 2022-06-10 江苏艾立康医药科技有限公司 Pf-06651600 dl-酒石酸盐，晶型及其制备方法
WO2022002210A1 (zh) * 2020-07-02 2022-01-06 南京明德新药研发有限公司 嘧啶并吡咯基类氘代化合物
WO2022012587A1 (zh) * 2020-07-14 2022-01-20 苏州晶云药物科技股份有限公司 丙烯酮类化合物的丙二酸盐晶型及其制备方法
CN111995623A (zh) * 2020-08-18 2020-11-27 上海毕得医药科技有限公司 一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法
KR102473645B1 (ko) 2020-08-28 2022-12-05 (주)부흥산업사 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법
CN113061137B (zh) * 2021-04-02 2022-08-02 广西医科大学 含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐和用途
CN113429427A (zh) * 2021-07-05 2021-09-24 湖南南新制药股份有限公司 杂环化合物及其制备方法和药物用途
JP2024531433A (ja) * 2021-08-25 2024-08-29 杭州禹泓医薬科技有限公司 芳香族複素環式化合物、それを含む医薬組成物及びその使用
WO2023029943A1 (zh) * 2021-09-03 2023-03-09 星药科技(北京)有限公司 一种芳杂环化合物及其制备方法和用途
WO2023151069A1 (zh) * 2022-02-14 2023-08-17 湖南南新制药股份有限公司 吡咯并[2,3-d]六元杂芳环衍生物、其制备方法和药物用途
WO2024084363A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Use of patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 compounds
WO2024084360A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
WO2024150110A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Pfizer Inc. Compositions and methods for the treatment and/or prevention of type 1 diabetes
CN116120347B (zh) * 2023-01-18 2024-08-23 杭州禹泓医药科技有限公司 芳杂环类化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用
CN116496280B (zh) * 2023-06-25 2023-09-08 北京科翔中升医药科技有限公司 氘代丙烯酰胺类jak3抑制剂药物及用途

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
EP1087970B1 (en) 1998-06-19 2004-04-28 Pfizer Products Inc. PYRROLO 2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
DK1382339T3 (da) 1999-12-10 2008-01-28 Pfizer Prod Inc Kompositioner indeholdende pyrrolo 2,3-d pyrimidinderivater
CA2412560C (en) * 2000-06-26 2008-12-30 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
MXPA05005403A (es) 2002-11-21 2005-08-03 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-amino-piperadina y metodos de fabricacion.
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
BRPI0613876A2 (pt) 2005-07-29 2011-02-15 Pfizer Prod Inc derivados de pirrolo [2,3-d] pirimidina; seus intermediários e sìntese
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
ES2543904T3 (es) 2005-12-13 2015-08-25 Incyte Corporation Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
HUE028712T2 (hu) 2006-09-22 2016-12-28 Pharmacyclics Llc Bruton tirozinkináz inhibitorok
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
WO2010016005A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Pfizer Inc. 6 substituted 2-heterocyclylamino pyrazine compounds as chk-1 inhibitors
EP2352827A4 (en) 2008-09-05 2016-07-20 Celgene Avilomics Res Inc ALGORITHM FOR DESIGNING IRREVERSIBLE INHIBITORS
MX2011004494A (es) 2008-10-31 2011-05-24 Genentech Inc Compuestos de pirazolopirimidina inhibidores de jak y metodos.
WO2010063634A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazinyl urea kinase inhibitors
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
ES2659725T3 (es) * 2009-05-05 2018-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos
JO3030B1 (ar) 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
EP2448473A4 (en) 2009-06-30 2014-06-25 Edwards Lifesciences Corp SYSTEMS AND METHODS FOR MONITORING AND DISPLAYING A PATIENT STATUS
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
AR077465A1 (es) 2009-07-08 2011-08-31 Leo Pharma As Derivados de pirrolopirimidina como inhibidores de receptores jak y protein tirosin quinasas y uso farmaceutico de los mismos
US8486355B2 (en) 2009-08-07 2013-07-16 Metaleach Limited Method for leaching cobalt from oxidised cobalt ores
TWI711610B (zh) 2009-09-04 2020-12-01 美商百健Ｍａ公司 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑
ES2642109T3 (es) 2009-12-09 2017-11-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compuestos terapéuticamente activos para su uso en el tratamiento de cáncer caracterizados por tener una mutación de IDH
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
WO2011144585A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo [2, 3 - b] pyrazine - 7 - carboxamide derivatives and their use as jak and syk inhibitors
JP2013533868A (ja) 2010-07-09 2013-08-29 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての新規ホモピペラジン誘導体およびそれらの医薬使用
US8937077B2 (en) * 2010-10-22 2015-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
EP2788000B1 (en) * 2011-12-06 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
LT2796460T (lt) 2011-12-21 2018-10-10 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. Pirolo šešianario heteroarilo žiedo darinys, jo gavimo būdas ir jo medicininis panaudojimas
AU2013312477B2 (en) * 2012-09-06 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2015006191A (es) 2012-11-16 2015-08-10 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de purina de fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana.
WO2014081732A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as jak3 inhibitors
CN103896946B (zh) * 2012-12-28 2018-04-03 浙江导明医药科技有限公司 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
PL3318565T3 (pl) * 2013-12-05 2021-10-04 Pfizer Inc. Pirolo[2,3-d]pirymidynylowe, pirolo[2,3-b]pirazynylowe i pirolo[2,3-d]pirydynylowe akryloamidy
JP6427599B2 (ja) * 2014-05-19 2018-11-21 チャンスー ヘンルイ メディシン カンパニー，リミテッド チロシンキナーゼ阻害剤としての置換エチニルヘテロ二環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CU20160077A7 (es) 2017-01-10
UA117040C2 (uk) 2018-06-11
US12077533B2 (en) 2024-09-03
MA39092A1 (fr) 2018-06-29
ES2654051T3 (es) 2018-02-12
WO2015083028A1 (en) 2015-06-11
PH12016500938A1 (en) 2016-06-27
NI201600075A (es) 2016-08-09
EP3318565B1 (en) 2021-04-14
KR101930603B1 (ko) 2018-12-18
AP2016009269A0 (en) 2016-06-30
SV2016005209A (es) 2018-04-11
MX368464B (es) 2019-10-02
CR20160250A (es) 2016-09-19
MD4649C1 (ro) 2020-04-30
BR112016012262A2 (pt) 2020-06-30
GEP20186840B (en) 2018-04-10
CA2932425A1 (en) 2015-06-11
US11111242B2 (en) 2021-09-07
EA201600373A1 (ru) 2016-10-31
ME02883B (me) 2018-04-20
MD4649B1 (ro) 2019-09-30
IL246038B (en) 2020-10-29
TW201524977A (zh) 2015-07-01
CN106061973B (zh) 2019-07-09
FR23C1042I2 (fr) 2024-11-15
CA2932425E (en) 2015-06-11
EP3077395A1 (en) 2016-10-12
FR23C1042I1 (fr) 2023-12-29
CN106061973A (zh) 2016-10-26
SI3318565T1 (sl) 2021-07-30
KR20160092012A (ko) 2016-08-03
NL301245I2 (nl) 2023-11-20
JP2016539137A (ja) 2016-12-15
MY187446A (en) 2021-09-22
AR099363A1 (es) 2016-07-20
CN107417684A (zh) 2017-12-01
AU2014358792A1 (en) 2016-06-02
HRP20171846T1 (hr) 2018-01-12
DK3077395T3 (en) 2018-01-02
HRP20210770T1 (hr) 2021-06-25
HUS2300040I1 (hu) 2023-12-28
EA030472B1 (ru) 2018-08-31
US20230009153A1 (en) 2023-01-12
CY1119778T1 (el) 2018-06-27
CL2016001216A1 (es) 2017-01-20
TN2016000227A1 (fr) 2017-10-06
IL246038A0 (en) 2016-08-02
MD20160058A2 (ro) 2016-11-30
RS61897B1 (sr) 2021-06-30
PE20161246A1 (es) 2016-11-25
FIC20230035I1 (fi) 2023-11-22
JP2018008996A (ja) 2018-01-18
UY35861A (es) 2015-07-31
ES2871524T3 (es) 2021-10-29
DOP2016000124A (es) 2016-10-31
NZ720092A (en) 2019-05-31
TWI548636B (zh) 2016-09-11
EP3318565A1 (en) 2018-05-09
CA2932425C (en) 2018-07-17
PT3077395T (pt) 2018-01-03
PH12016500938B1 (en) 2016-06-27
US20150158864A1 (en) 2015-06-11
SI3077395T1 (en) 2018-03-30
HUE054560T2 (hu) 2021-09-28
PT3318565T (pt) 2021-05-28
GT201600098A (es) 2019-10-17
RS56728B1 (sr) 2018-03-30
EP3077395B1 (en) 2017-11-15
CY2024002I1 (el) 2024-09-20
DK3318565T3 (da) 2021-05-25
CY1124793T1 (el) 2022-11-25
US20170247372A1 (en) 2017-08-31
AU2014358792B2 (en) 2017-06-08
LT3318565T (lt) 2021-06-25
MA39092B1 (fr) 2018-09-28
BR112016012262B1 (pt) 2021-04-13
AU2014358792C1 (en) 2021-08-26
JP6192839B2 (ja) 2017-09-06
LT3077395T (lt) 2018-02-12
PL3077395T3 (pl) 2018-04-30
RS61897B9 (sr) 2021-09-30
CY2024002I2 (el) 2024-09-20
CU24396B1 (es) 2019-04-04
PL3318565T3 (pl) 2021-10-04
US9617258B2 (en) 2017-04-11
NO3134430T3 (hu) 2018-08-18
NO2024001I1 (no) 2024-01-09
MX2016007156A (es) 2016-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE035264T2 (hu) Pirrolo[2,3-d]pirimidinil-, pirrolo[2,3-b]pirazinil- és pirrolo[2,3-d]-piridinil- akrilamidok
HUE025013T2 (hu) Szulfonamid-származékok
TW412512B (en) Non-peptide tachykinin receptor antagonists
HUE035408T2 (hu) Amino-szubsztituált imidazo[1,2-a]piridinkarboxamidok és alkalmazásuk
HUE031895T2 (hu) Új indolizin-származékok, eljárás elõállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó, rákos megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények
Lee Multiplicity of Ca2+ messengers and Ca2+ stores: a perspective from cyclic ADP-ribose and NAADP
CN105899498B (zh) 用于合成吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂的方法
HU229959B1 (hu) Új alkalikus proteáz-variánsok és ezeket tartalmazó mosó- és tisztítószerek
HU228503B1 (hu) Gombaölõ heterociklusos aromás amidok, ezeket tartalmazó készítmények és eljárás alkalmazásukra
HU230679B1 (en) Mammalian interleukin-12 p40 and interleukin b30, combinations thereof, antibodies, uses in pharmaceutical compositions
UA126563C2 (uk) Химерний нейротоксин
HU229105B1 (en) 4-pyrimidinyl-n-acyl-l-phenylalanines
CN110234403A (zh) 作为sting激动剂的环状二核苷酸
EA020510B1 (ru) Модифицированные полипептиды рецептора активина и их применение
HU230334B1 (hu) Vírus közreműködésével történő, a citoszolba irányuló molekulabevitelre szolgáló fotokémiai internalizáció és eljárás
HU230384B1 (hu) Xantinszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk gyógyszerként
HUE026089T2 (hu) NGF elleni antitestek és eljárás alkalmazásukra
HU228450B1 (en) Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases
TW461878B (en) IL-8 receptor antagonists
HU230380B1 (hu) N-Védett amino-hidroxi-adamantán-karbonsav és eljárás az előálllítására
HUE032400T2 (hu) Imidazopiridazin-származékok mint GABAA receptor modulátorok
UA80819C2 (en) Phosphonate analogs of compounds inhibiting hiv proteases, pharmaceutical composition on their basis and their use
HU229869B1 (en) Novel compounds of anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory effect, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1998044928A1 (fr) ACTIVATEURS DE CELLULES NKT, CONTENANT DES α-GLYCOSYLCERAMIDES
HUT52784A (en) Process for producing glycine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components