[go: up one dir, main page]

RS56728B1 - Pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]pirazinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamidi - Google Patents

Pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]pirazinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamidi

Info

Publication number
RS56728B1
RS56728B1 RS20180008A RSP20180008A RS56728B1 RS 56728 B1 RS56728 B1 RS 56728B1 RS 20180008 A RS20180008 A RS 20180008A RS P20180008 A RSP20180008 A RS P20180008A RS 56728 B1 RS56728 B1 RS 56728B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
linear
branched alkyl
alkyl chain
chain
aryl
Prior art date
Application number
RS20180008A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Frank Brown
Agustin Casimiro-Garcia
Ye Che
Jotham Wadsworth Coe
Mark Edward Flanagan
Adam Matthew Gilbert
Matthew Merrill Hayward
Jonathan David Langille
Justin Ian Montgomery
Jean-Baptiste Telliez
Atli Thorarensen
Rayomand Jal Unwalla
John I Trujillo
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52144776&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56728(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS56728B1 publication Critical patent/RS56728B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Opis
POLJE PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski aktivne heterociklične akrilamide, inter alia, pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]pirazinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamide i njihove analoge. Ova jedinjenja su korisna za inhibiciju Janus Kinaze (JAK). Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kompozicije koje uključuju postupke za izradu ovih jedinjenja i postupke za lečenje i prevenciju stanja posredovanih sa JAK.
POREKLO PRONALASKA
[0002] Protein kinaze su familija enzima koji katalizuju fosforilaciju specifičnih ostataka u proteinima, široko klasifikovanih u tirozin i serin/treonin kinaze. Neodgovarajuća aktivnost kinaze, nastala iz mutacije, prekomerna ekspresija ili neodgovrajuća regulacija, pogoršana regulacija ili deregulacija, kao i prekomerna ili premala reprodukcija faktora rasta ili citokina su umešani u brojne bolesti, uključujući ali bez ograničenja na kancer, kardiovaskularne bolesti, alergije, astmu i druge respiratorne bolesti, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, bolesti kostiju, metaboličke poremećaje i neurološke i neurodegenerativne poremećaje kao što je Alzheimerova bolest. Neodgovarajuća aktivnost kinaze je okidač za različite biološke ćelijske odgovore, povezane sa rastom ćelija, diferencijacijom ćelije, preživljavanjem, apoptozom, mitogenezom, kontrolom ćelijskog ciklusa i mobilnošću ćelija impliciranih u prethodno pomenutim i povezanim bolestima.
[0003] Prema tome, protein kinaze su se pojavile kao važna grupa enzima koja predstavlja ciljeve terapeutske intervencije. Preciznije, JAK familija ćelijskih protein tirozin kinaza (JAK1, JAK2, JAK3 i Tyk2) igra centralnu ulogu u signalizaciji citokina (Kisseleva, i saradnici, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka, i saradnici, Genome Biology, 2004, 5, 253)). Nakon vezivanja za svoje receptore, citokini aktiviraju JAK koje nakon toga fosforilišu citokin receptor, čime stvaraju mesto za vezivanje molekula signalizacije, to jest, članova transducera signala i aktivatora familije transkripcije (STAT) što na kraju dovodi do ekspresije gena. Poznato je da brojni citokini aktiviraju JAK famiiliju. U ove citokine spadaju IFN familija (IFN-alfa, IFN-beta, IFN-omega, Limitin, IFN-gama, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), gp130 familija (IL6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, Leptin, IL-12, IL-23, IL-27 i IL-35), familija gama-zajedničkog lanca (IL-2, IL-4,IL-7, IL-9, IL-15, IL-21,) i IL-13, TLSP, IL-3 familija (IL-3, IL-5, GM-CSF), familija jednog lanca (EPO, GH, PRL, TPO), receptor tirozin kinaza (EGF, PDGF, CSF-1, HGF) i G-protein udvojeni receptori (AT1).
[0004] Ostaje potreba za novim jedinjenjima koja efikasno i selektivno inhibiraju specifične JAK enzime a posebno JAK3. JAK3 je je član Janus familije protein kinaza koju čine JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2 i pojavljuje se u različitim nivoima u svim tkivima. Brojni receptori citokina šalju cignale preko parova JAK kinaze u sledećim kombinacijama: JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/TYK2 ili JAK2/JAK2. Studije na životinjama su pokazale da je JaK3 uključena u razvoj, funkciju i homeostazu imunog sistema. Modulacija imune aktivnosti preko inhibicije aktivnosti JAK3 kinaze može da se pokaže uspešna u tretmanu različitih imunih poremećaja (Murray, P.J. J. Immunol., 178, 2623-2629 (2007); Kisseleva, T., i saradnici, Gene, 285, 1-24 (2002); O’Shea, J. J., i saradnici, Cell, 109, (suppl.) S121-S131 (2002)) uz izbegavanje JAK2 zavisne signalizacije eritropoietina (EPO) i trombopoetina (TPO) (Neubauer, H., i saradnici, Cell, 93(3), 397-409 (1998); Parganas, E., i saradnici, Cell, 93(3), 385-95 (1998)).
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0005] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer i gde
R2je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu;
A je --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, gde su Ra, Rb, Rci Rdnezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, alkilarila, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, amino-karbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)arila, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroarila i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklusa, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
R0, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroaril, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklus)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)arila, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroarila i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklusa, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6ili R7, tim redom, zajedno sa jednim od R4, R5, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4ili R5, tim redom, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
R11je vodonik ili deuterijum;
R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, alkilaril i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca; Y je O ili N, pri čemu, kada je Y O, n je 0; jedna i samo jedna od isprekidanih veza za Z i Z’ gradi jednostruku vezu, a druge nema i ili je Z C kada je isprekidana veza za Z jednostruka veza a Z’ je N ili CR16grupa; ili, Z je CR16grupa ili N kada je isprekidana veza za Z’ jednostruka veza i Z’ je C; gde je R16C1-C4alkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, ili (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, CF3i C3-C6cikloalkil;
X i isprekidane veze stoga mogu da budu prisutne ili ih nema, pri čemu, (a) ukoliko je X prisutan, Y je N i X je O ili --(CReRf)s--, gde su Rei Rfnezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C1-C4alkoksi, amino, CF3, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, ili (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac a navedene isprekidane veze su prisutne i predstavljaju jednostruke veze, pri čemu kada je n 0 i X je O, navedeni O je vezan za H a date isprekidane veze između X i --(CH2)n-nema a kada je X --(CReRf)s-- i X je direktno vezan za Y; i (b) ukoliko nema X, datih isprekidanih veza nema i n je 0, pri čemu je X N, ili (i) navedeni N atom je supstituisan sa H, (ii) Z je C, Z’ je C ili N, isprekidana veza za Z je jednostruka veza, isprekidane veze za Z’ nema, ili (iii) Z je C ili N, Z’ je C, isprekidana veza za Z’ je jednostruka veza, isprekidane veze za Z nema, pri čemu navedeni Y, koji je N atom, može zajedno sa R2i atomima koji se nalaze između da formira 6-člani prsten opciono supstituisan sa C1-C6linearnim ili račvastim alkil lancem ili C3-C6cikloalkil grupom; i, n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
[0006] U narednim aspektima, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje:
farmaceutske kompozicije koje uključuju farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje iz pronalaska;
postupke za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja u koje spadaju reumatoidni artritis, miozitis, vaskulitis, pemfigus, bulozni pemfigoid, imflamatorno oboljenje creva uključujući Kronovu bolest i ulcerativni kolitis, celijačne bolesti, proktitis, eozinofilni gastroenteritis, ili mastocitoza, Alzheimer-ova bolest, lupus, nefritis, sistemski eritematozni lupus, psorijaza, ekcemni dermatitis, pruritus i druga pruritna stanja, vitiligo, alopecija, autoimuni poremećaji tiroidee, multiple skleroza, major depresivni poremećaj, alergija, astma, Sogren-ova bolest, Reiter-ov sindrom, polimiozitis-dermatomiozitis, sistemske skleroze, poliarteritis nodoza, sindrom suvih očiju, Hašimotov tiroiditis, autoimuna hemolitična anemija, autoimuni gastrofični gastritis sa pernicioznom anemijom, autoimuni encefalomijelitis, autoimuni orhitis, Goodpasture-ova bolest, autoimuna trombocitopenija, simpatična oftalmija, mijastenija gravis, Graves-ova bolest, primarna bilijarna ciroza, hronični agresivni hepatitis, membranozna glomerulopatija, odbacivanje transplantiranih organa, graft protiv domaćina bolest, odbacivanje transplantiranih organa i ćelija kao što su koštana srž, hrskavica, rožnjača, srce, međupršljenski disk, ostrvca, bubreg, ud, jetra, pluća, mišići, mioblast, nerv, pankreas, koža, tanko crevno, ili trahea, ili kseno transplantacija, uključujući Cogan-ov sindrom, ankilozni spondilitis, Wegener-ova granulomatoza, autoimuna alopecija, dijabetes tip I ili dijabetes sa ranim početkom i komplikacije od dijabetesa, ili tiroiditis, hronični plućni opstruktivni poremećaj, akutna respiratorna bolest, kaheksija, kancer, uključujući kancer probavnog/gastrointestinalnog trakta, kancer kolona, kancer jetre, kancer kože, uključujući tumor mast ćelija i karcinom skvamoznih ćelija, kancer grudi i dojke, kancer jajnika, kancer prostate, leukemija, leukemija T ćelija kod odraslih slična aktiviranim B ćelijama, difuzni krupnoćelijski B limfom, kancer bubrega, kancer pluća, kancer mišića, kancer kostiju, kancer bešike, kancer mozga, melanoma, ukjučujući oralnu i metastaznu melanomu, Kapošijev sarkom septičkog šoka, kardiopulmonarna disfunkcija, akutna mijeloidna leukemija, akutna limfoblastična leukemija T ćelija, multiple mijeloma, mijeloproliferativni poremećaj, proliferativna dijabetična retinopatija, ili angiogenično-povezani poremećaji uključujući čvrste tumore, pankreatični kancer, tumor mozga, gliome uključujući astrocitomu, oligodendrogliomu i glioblastomu, akutnu traumu CNS uključujući traumatično oštećenje mozga, encefalitis, šlog i oštećenje kičmene moždine, epilepsija, napadi, hronična neuroinflamacija povezana sa neurodegeneracijom uključujući Alzheimer-ovu bolest, Parkinsonovu bolest, amiotropične lateralne skleroze, Huntington-ovu bolest, cerebralna ishemija, demencija, fronto-temporalnog režnja i sa neuropsihijatrijskim poremećajima uključujući šizofreniju, bipolarni poremećaj, depresiju rezistentnu na tretman, poremećaj post traumatičnog stresa, anksioznost i encefalopatije posredovane auto-antitelima, bolesti, poremećaji ili stanja očiju uključujući autoimune bolesti očiju, keratokonjuktivitis, vernalni konjuktivitis, uveitis koji uključuje uveitis povezan sa Behcet-ovom bolešću i uveitis izazvan sočivima, keratitis, herpetični keratitis, konikalni keratitis, epitelijalnu distrofiju kornee, keratoleukomu, okularni premfigus, Mooren-ov ulcer, skleritis, Grave-ova oftalmopatija, Vogt-Koyanagi-Harada sindrom, keratokonjuktivitis sika (suve oči), fliktenule, iridociklitis, sarkoidoze, endokrina oftalmopatija, simpatični oftalmitis, alergijski konjuktivitis i okularna neovaskularizacija, uključujući fazu primene na subjektu efektivne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kako je ovde dato; postupke za lečenje stanja ili poremećaja uključujući atopični dermatitis, ekcemu, psorijazu, sklerodermu, lupus, pruritis, druga pruritična stanja, alergijske reakcije uključujući alergijski dermatitis kod sisara, alergijske bolesti konja uključujući hipersenzitivnost na ujed, ekcem na sunce, alergijsku reakciju konja na ujed, šištanje, inflamatornu bolest disajnih puteva, ponavljajuću opstrukcija disajnih puteva, hiper-reakciju disajnih puteva i hroničnu opstruktivnu bolest pluća, primenom na sisaru kome je to potrebno, terapeutski efektivne količine jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i,
postupke za izradu jedinjenja iz ovog pronalaska. Ovaj pronalazak će biti jasniji iz narednih opisa koji su dati samo kao primer. Ovaj pronalazak se odnosi na grupu pirolo[2,3-d]pirimidinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamida i njihovih analoga. Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja uključuju pirolo[2,3-d]pirimidinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamide koji su korisni kao inhibitori JAK a posebno JAK3. Mada ovaj pronalazak nije ograničen, različiti aspekti pronalaska će se razumeti na pravi način nakon diskusija i primera.
[0007] Naziv "alkil", sam ili u kombinaciji, označava acikličnu, zasićenu ugljovodoničnu grupu formule CnH2n+1koja može da bude ravna ili račvasta. U primere ovakvih grupa spadaju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, izo-amil i heksil grupa. Ukoliko nije drugačije naznačeno, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika. Broj atoma ugljenika alkil i drugih radikala koji sadrže ugljovodonik je naveden prefiksom koji označava najmanji i najveći broj atoma ugljenika u radikalu, to jest, prefiks Ci-Cjpokazuje radikal koji uključuje od celog broja "i" do celog broja "j" atoma ugljenika. Prema tome, na primer, C1-C6alkil se odnosi na alkil grupu sa uključenih jedan do šest atoma ugljenika.
[0008] Naziv "hidroksi," kako se ovde koristi, označava OH grupu. Naziv "heterociklus" se odnosi na zasićeni ili delimično zasićeni (to jest, alifatični) heterociklus koji može da bude vezan preko atoma azota prstena (kada je heterociklus vezan za atom ugljenika) ili atoma ugljenika prstena (u svim slučajevima). Isto tako, kada je supstituisan, supstituent može da se nalazi na atomu azota prstena (ukoliko je supstituent spojen preko atoma ugljenika) ili atoma ugljenika prstena (u svim slučajevima). Specifični primeri uključuju oksiranil, aziridinil, oksetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, piperazinil, azepanil, oksepanil, oksazepanil i diazepinil.
[0009] Naziv "aril" se odnosi na aromatični monociklični ili biciklični ugljovodonik koji može da bude vezan preko atoma ugljenika prstena. Isto tako, kada je supstituisan, supstituent može da se nalazi na atomu ugljenika prstena. Specifični primeri uključuju fenil, tolil, ksilil, trimetilfenil i naftil. Primeri aril supstituenata uključuju alkil, hidroksil, halo, nitril, alkoksi, trifluorometil, karboksamido, SO2Me, benzil i supstituisani benzil.
[0010] Naziv "heteroaril" se odnosi na aromatični heterociklus koji može da bude vezan preko atoma ugljenika prstena (u svim slučajevima) ili atoma azota prstena sa odgovarajućom valencom (kada je heterociklus vezan za atom ugljenika). Isto tako, kada je supstituisan, supstituent može da se nalazi na atomu ugljenika prstena (u svim slučajevima) ili atomu azota prstena sa odgovarajućom valencom (ukoliko je supstituent vezan preko atoma ugljenika). Specifični primeri ulkjučuju tienil, furanil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Naziv "cikloalkil" označava monocikličnu, zasićenu ugljovodoničnu grupu formule CnH2n-1. Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, cikloalkil grupa sadrži od 3 do 8 atoma ugljenika.
[0011] Nazivi "halo" i "halogen" se odnose na fluor (F), hlor (CI), brom (Br) ili jod (I).
[0012] Naziv "sisar" se odnosi na ljude, domaće životinje ili kućne ljubimce.
[0013] Naziv "kućni ljubimac" ili "kućni ljubimci" se odnosi na životinje koje se čuvaju kao ljubimci ili kućne životinje. Primeri kućnih ljubimaca uključuju pse, mačke i glodare uključujući hrčke, zamorce, skočimiševe i slično, zečeve, lasice i ptice.
[0014] Naziv "domaća životinja" se odnosi na životinje koje se čuvaju ili uzgajaju u poljoprivredi sa ciljem da se dobiju produkti kao što su hrana ili vlakna, ili služe kao životinje za rad. U nekim otelotvorenjima, domaće životinje su pogodne za ishranu sisara, na primer, ljudi. U primere domaćih životinja spadaju goveda, koze, svinje, ovce, uključujući jagnjad i zečevi, kao i ptice kao što su kokoške, patke i ćurke.
[0015] Naziv "lečenje" ili "tretman" označava ublažavanje simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem ili zaustavljanje dalje progresije ili pogoršanja ovih simptoma. U zavisnosti od bolesti i stanja pacijenta, naziv "treatman" kako se ovde koristi, može da uključi jedan ili više od kurativnog, palijativnog ili profilaktičkog tretmana. Tretman može takođe d uključi primenu farmaceutske formulacije iz ovog pronalaska u kombinaciji sa drugim terapijama.
[0016] Naziv "terapeutski efektivna" pokazuje sposobnost sredstva da spreči ili poboljša ozbiljnost poremećaja, uz izbegavanje neželjenih sporednih efekata koji su obično povezani sa alternativnim terapijama. Treba razumeti da je izraz "terapeutski efektivan" ekvivalentan sa izrazom "efektivan za tretman, prevenciju ili ublažavanje" i oba se odnose na količinu istog sredstva za upotrebu u kombinovanoj terapiji kojom se postiže ciljano poboljšanje u ozbiljnosti kancera, kardiovaskularne bolesti ili bola i inflamacije i učestalosti incidence nakon tretmana, svakog sredstva kao takvog, uz izbegavanje neželjenih sporednih efekata koji su obično povezani sa alternativnim terapijama.
[0017] "Farmaceutski prihvatljiv" označava pogodnost za upotrebu na sisarima, kućnim ljubimcima i domaćim životinjama.
[0018] Ukoliko su supstituenti opisani kao "nezavisno izabrani" iz grupe, svaki supstituent je izabran nezavisno od drugog. Prema tome, svaki supstituent može da bude identičan sa ili različiti od drugog supstituenta(ata).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0019] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja su selektivni JAK3 modulatori korisni za tretman bolesti i stanja povezanih sa disregulacijom JAK3. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje uključuju ove JAK3 modulatore kao i postupke za lečenje ili prevenciju ovih bolesti i stanja. U skladu sa tim, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer i gde je
R2izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil
1
lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu;
A je --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, gde su Ra, Rb, Rci Rdnezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
R0, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6ili R7, tim redom, zajedno sa jednim od R4, R5, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4ili R5, tim redom, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
R11je vodonik ili deuterijum;
R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, alkilarila i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca; Y je O ili N, pri čemu, kada je Y O, n je 0; jedna i samo jedna od isprekidanih veza za Z i Z’ gradi jednostruku vezu, a druge nema i ili je Z C kada je isprekidana veza za Z jednostruka veza a Z’ je N ili CR16; ili, Z je CR16ili N kada je isprekidana veza za Z’ jednostruka veza a Z’ je C; gde je R16C1-C4alkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, ili (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
X i isprekidane veze stoga mogu da budu prisutne ili ih nema, pri čemu, (a) ukoliko je X prisutan, Y je N i X je O ili -(CReRf)s-, gde su Rei Rfnezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C1-C4alkoksi, amino, CF3, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, ili (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac a navedene isprekidane veze su prisutne i predstavljaju jednostruke veze, pri čemu kada je n 0 i X je O, navedeni O je vezan za H a date isprekidane veze između X i --(CH2)n-nema a kada je X --(CReRf)s-- i X je direktno vezan za Y; i (b) ukoliko nema X, datih isprekidanih veza nema i n je 0, pri čemu je X N, ili (i) navedeni N atom je supstituisan sa H, (ii) Z je C, Z’ je C ili N, isprekidana veza za Z je jednostruka veza, isprekidane veze za Z’ nema, ili (iii) Z je C ili N, Z’ je C, isprekidana veza za Z’ je jednostruka veza, isprekidane veze za Z nema, pri čemu navedeni Y koji je N atom može zajedno sa R2i atomima koji se nalaze između da formira 6-člani prsten opciono supstituisan sa C1-C6linearnim ili račvastim alkil lancem ili C3-C6cikloalkil grupom; i, n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
[0020] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer i gde je
R2izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu;
A je --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, gde su Ra, Rb, Rci Rdnezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6
1
linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
R0, R1, R4, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6ili R7, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
R11je vodonik ili deuterijum;
R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, alkilarila i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca;
Y je O ili N, pri čemu, kada je Y O, n je 0;
jedna i samo jedna od isprekidanih veza za Z i Z’ gradi jednostruku vezu, a druge nema i ili je Z C kada je isprekidana veza za Z jednostruka veza a Z’ je N ili CR16; ili, Z je CR16ili N kada je isprekidana veza za Z’ jednostruka veza a Z’ je C; gde je R16C1-C4alkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, ili (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
X i isprekidane veze stoga mogu da budu prisutne ili ih nema, pri čemu, (a) ukoliko je X prisutan, Y je N i X je O ili -(CReRf)s-, gde su Rei Rfnezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C1-C4alkoksi, amino, CF3, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, ili (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac a navedene isprekidane veze su prisutne i predstavljaju jednostruke veze, pri čemu kada je n 0 i X je O, navedeni O je vezan za H a date isprekidane veze između X i --(CH2)n-nema a kada je X --(CReRf)s-- i X je direktno vezan za Y; i (b) ukoliko nema X, datih isprekidanih veza nema i n je 0, pri čemu je Y N, ili (i) navedeni N atom je supstituisan sa H, (ii) Z je C, Z’ je C ili N, isprekidana veza za Z je jednostruka veza, isprekidane veze za Z’ nema, ili (iii) Z je C ili N, Z’ je C, isprekidana veza za Z’ je jednostruka veza, isprekidane veze za Z nema, pri čemu navedeni Y koji je N atom može zajedno sa R2i atomima koji se nalaze između da formira 6-člani prsten opciono supstituisan sa C1-C6linearnim ili račvastim alkil lancem ili C3-C6cikloalkil grupom; i, n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
[0021] U narednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer i gde je
R2izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti
1
alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu;
A je --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, gde su Ra, Rb, Rci Rdnezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
R0, R1, R4, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim
1
od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
R11je vodonik ili deuterijum;
R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, alkilarila i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca;
Z je CR16ili N, gde je R16C1-C4alkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, ili (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
X i isprekidane veze stoga mogu da budu prisutne ili ih nema, pri čemu, (a) ukoliko je X prisutan, X je O ili --(CReRf)s--, gde su Rei Rfnezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C1-C4alkoksi, amino, CF3, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, ili (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac a navedene isprekidane veze su prisutne i predstavljaju jednostruke veze, pri čemu kada je n 0 i X je O, navedeni O je vezan za H a date isprekidane veze između X i --(CH2)n-- nema; i (b) ukoliko nema X, datih isprekidanih veza nema i n je 0, pri čemu ili (i) susedni N atom je supstituisan sa H, ili (ii) navedeni N atom može zajedno sa R2i atomima koji se nalaze između da formira 6-člani prsten opciono supstituisan sa C1-C6linearnim ili račvastim alkil lancem ili C3-C6cikloalkil grupom; i, n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
[0022] U narednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
1
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer i gde je
R2izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu;
A je --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, gde su Ra, Rb, Rci Rdnezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje
1
opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
R0, R1, R4, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
Z je CR16ili N, gde je R16C1-C4alkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, ili (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
R11je vodonik ili deuterijum;
R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, alkilarila i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca; i,
p, q i r su nezavisno 0, 1 ili 2.
[0023] U narednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
1
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer i gde je
R2izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu;
Ra, Rb, Rci Rdsu nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, aril, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono
2
supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
R0, R1, R4, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
Z je CR16ili N, gde je R16C1-C4alkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, ili (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
R11je vodonik ili deuterijum; i,
R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, alkilaril i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca.
[0024] U narednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer i gde je
R2izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu;
Ra, Rb, Rci Rdsu nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, aril, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
R0, R1, R4, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
R11je vodonik ili deuterijum; i,
R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, alkilaril i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca.
[0025] U narednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
2
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer i gde je
R2izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, - NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu;
Ra, Rb, Rci Rdsu nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, aril, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
R0, R1, R4, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
R11je vodonik ili deuterijum; i,
R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, alkilaril i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca.
[0026] U narednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer i gde je
R2izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil
2
lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, - NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu;
A je --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, gde su Ra, Rb, Rci Rdnezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
Ra, Rb, Rci Rdsu nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, aril, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
R0, R1, R4, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6
2
linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma; i,
R11je vodonik ili deuterijum;
Y je O ili N, pri čemu, kada je Y O, n je 0;
R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, alkilaril i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca;
X i isprekidane veze stoga mogu da budu prisutne ili ih nema, pri čemu, (a) ukoliko je X prisutan, Y je N i X je O ili -(CReRf)s-, gde su Rei Rfnezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C1-C4alkoksi, amino, CF3, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, ili (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac a navedene isprekidane veze su prisutne i predstavljaju jednostruke veze, pri čemu kada je n 0 i X je O, navedeni O je vezan za H a date isprekidane veze između X i --(CH2)n-nema a kada je X --(CReRf)s-- i X je direktno vezan za Y; i (b) ukoliko nema X, datih isprekidanih veza nema i n je 0, pri čemu je Y N, ili (i) navedeni N atom je supstituisan sa H, ili (ii) navedeni N atom može zajedno sa R2i atomima koji se nalaze između da formira 6-člani prsten opciono supstituisan sa C1-C6linearnim ili račvastim alkil lancem ili C3-C6cikloalkil grupom; i,
n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
[0027] U narednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
2
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i gde je
R2izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, - NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu;
R0, R1, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0
2
ili R1i/ili R6, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
R11je vodonik ili deuterijum; i,
R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, alkilaril i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca.
[0028] U narednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer i gde je
R2izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, - NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe
2
koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu;
A je --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, gde su Ra, Rb, Rci Rdnezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
Ra, Rb, Rci Rdsu nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, aril, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
R0, R1, R4, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma; i,
R11je vodonik ili deuterijum;
Y je O ili N, pri čemu, kada je Y O, n je 0;
R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, alkilaril i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca;
X i isprekidane veze stoga mogu da budu prisutne ili ih nema, pri čemu, (a) ukoliko je X prisutan, Y je N i X je O ili -(CReRf)s-, gde su Rei Rfnezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C1-C4alkoksi, amino, CF3, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, ili (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac a navedene isprekidane veze su prisutne i predstavljaju jednostruke veze, pri čemu kada je n 0 i X je O, navedeni O je vezan za H a date isprekidane veze između X i --(CH2)n-nema a kada je X --(CReRf)s-- i X je direktno vezan za Y; i (b) ukoliko nema X, datih isprekidanih veza nema i n je 0, pri čemu je Y N, ili (i) navedeni N atom je supstituisan sa H, ili (ii) navedeni N atom može zajedno sa R2i atomima koji se nalaze između da formira 6-člani prsten opciono supstituisan sa C1-C6linearnim ili račvastim alkil lancem ili C3-C6cikloalkil grupom; i,
n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
[0029] Posebno, pronalazak obezbeđuje jedinjenja izabrana iz grupe koja sadrži:
2-(1-akriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
N-izopropil-2-(3-(N-metilakrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; 2-((3R,4R)-1-akriloil-3-hidroksipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
(S)-2-(1-akriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
1
(S)-2-((1-akriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
2-((1R,3R)-3-akrilamidociklobutilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; i,
(S)-2-((1-akriloilpirolidin-3-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0030] Pronalazak dalje obezbeđuje dodatna jedinjenja izabrana iz grupe koja sadrži:
(R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril;
(R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril;
(R)-1-(3-(5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-(5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3S,4R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2-en-1-on;
(R)-1-(3-(3-hlor-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((1R,2R,5R)-2-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on;
1-((2R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((3R,5R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
2
1-((2S,5R)-5-(5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
(R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitril; i,
(3R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0031] Posebno, pronalazak obezbeđuje 2-(1-akriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; ili, njegovu farmaceutski prihvatljivu so; N-izopropil-2-(3-(N-metilakrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; ili, njegovu farmaceutski prihvaltjivu so; 2-((3R,4R)-1-akriloil-3-hidroksipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; ili, njegovu farmaceutski prihvaltjivu so; (S)-2-(1-akriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; ili, njegovu farmaceutski prihvaltjivu so; (S)-2-((1-akriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2-en-1-on; ili, njegovu farmaceutski prihvaltjivu so;
1-((1R,2R,5R)-2-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; 1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on, ili njegovu prihvatljivu so; 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; ili, njegovu farmaceutski prihvaltjivu so; (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril; ili njegovu farmaceutski prihvaltjivu so.
[0032] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku ili veterinarsku kompoziciju koja uključuje prethodno opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0033] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja izabranih iz grupe koja obuhvata reumatoidni artritis, miozitis, vaskulitis, pemfigus, bulozni pemfigoid, imflamatorno oboljenje creva uključujući Kronovu bolest i ulcerativni kolitis, celijačne bolesti, proktitis, eozinofilni gastroenteritis, ili mastocitozu, Alzheimer-ovu bolest, lupus, nefritis, sistemski eritematozni lupus, psorijazu, ekcemni dermatitis, pruritus i druga pruritna stanja, vitiligo, alopeciju, autoimune poremećaje tiroidee, multiple sklerozu, major depresivni poremećaj, alergiju, astmu, Sogren-ovu bolest, Reiter-ov sindrom, polimiozitis-dermatomiozitis, sistemske skleroze, poliartritis nodozu, sindrom suvih očiju, Hašimotov tiroiditis, autoimunu hemolitičnu anemiju, autoimuni atrofični gastritis sa pernicioznom anemijom, autoimuni encefalomijelitis, autoimuni orhitis, Goodpasture-ovu bolest, autoimunu trombocitopeniju, simpatičnu oftalmiju, mijasteniju gravis, Graves-ovu bolest, primarnu bilijarnu cirozu, hronični agresivni hepatitis, membranoznu glomerulopatiju, odbacivanje transplantiranih organa, graft protiv domaćina bolest, odbacivanje transplantiranih organa i ćelija kao što su koštana srž, hrskavica, rožnjača, srce, međupršljenski disk, ostrvca, bubreg, ud, jetra, pluća, mišići, mioblast, nerv, pankreas, koža, tanko crevno, ili trahea, ili kseno transplantacije, uključujući Cogan-ov sindrom, ankilozni spondilitis, Wegener-ovu granulomatozu, autoimunu alopeciju, dijabetes tip I ili dijabetes sa ranim početkom i komplikacije od dijabetesa, ili tiroiditis, hronični plućni opstruktivni poremećaj, akutnu respiratornu bolest, kaheksiju, kancer, uključujući kancer probavnog/gastrointestinalnog trakta, kancer kolona, kancer jetre, kancer kože, uključujući tumor mast ćelija i karcinom skvamoznih ćelija, kancer grudi i dojke, kancer jajnika, kancer prostate, leukemiju, leukemiju T ćelija kod odraslih sličnu aktiviranim B ćelijama, difuzni krupnoćelijski B limfom, kancer bubrega, kancer pluća, kancer mišića, kancer kostiju, kancer bešike, kancer mozga, melanomu, ukjučujući oralnu i metastaznu melanomu, Kapošijev sarkom septičkog šoka, kardiopulmonarnu disfunkciju, akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju T ćelija, multiple mijelomu, mijeloproliferativni poremećaj, proliferativnu dijabetičnu retinopatiju, ili angiogenično-povezane poremećaje uključujući čvrste tumore, pankreatični kancer, tumor mozga, gliome uključujući astrocitomu, oligodendrogliomu i glioblastomu, akutnu traumu CNS uključujući traumatično oštećenje mozga, encefalitis, šlog i oštećenje kičmene moždine, epilepsiju, napade, hroničnu neuroinflamaciju povezanu sa neurodegeneracijom uključujući Alzheimer-ovu bolest, Parkinsonovu bolest, amiotropične lateralne skleroze, Huntington-ovu bolest, cerebralnu ishemiju, demenciju fronto-temporalnog režnja i sa neuropsihijatrijskim poremećajima uključujući šizofreniju, bipolarni poremećaj, depresiju rezistentnu na tretman, poremećaj post traumatičnog stresa, anksioznost i encefalopatije posredovane auto-antitelima, bolesti, poremećaje ili stanja očiju uključujući autoimune bolesti očiju, keratokonjuktivitis, vernalni konjuktivitis, uveitis koji uključuje uveitis povezan sa Behcet-ovom bolešću i uveitis izazvan
4
sočivima, keratitis, herpetični keratitis, konikalni keratitis, epitelijalnu distrofiju kornee, keratoleukomu, okularni premfigus, Mooren-ov ulcer, skleritis, Grave-ovu oftalmopatiju, Vogt-Koyanagi-Harada sindrom, keratokonjuktivitis sika (suve oči), fliktenule, iridociklitis, sarkoidoze, endokrinu oftalmopatiju, simpatični oftalmitis, alergijski konjuktivitis i okularnu neovaskularizaciju, uključujući fazu primene na subjektu efektivne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje kako je ovde dato;
[0034] U posebnim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje postupak za tretman ili prevenciju kako je prethodno dato, gde je jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži:
2-(1-akriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
N-izopropil-2-(3-(N-metilakrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; 2-((3R,4R)-1-akriloil-3-hidroksipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
(S)-2-(1-akriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; (S)-2-((1-akriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
2-((1R,3R)-3-akrilamidociklobutilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
(S)-2-((1-akriloilpirolidin-3-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
(R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril;
(R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril;
(R)-1-(3-(5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-(5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R, 5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3S,4R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2-en-1-on;
(R)-1-(3-(3-hlor-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((1R,2R,5R)-2-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on;
1-((2R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on,
1-((3R,5R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((2S,5R)-5-(5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
(R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitrila; i, (3R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril; ili, njihovu farmaceutski prihvaltjivu so.
[0035] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju inflamatorne bolesti creva primenom na sisaru kome je to potrebno terapeutski efektivne količine prethodno opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0036] U posebnim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju inflamatorne bolesti creva, pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
2-(1-akriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida;
N-izopropil-2-(3-(N-metilakrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida; 2-((3R,4R)-1-akriloil-3-hidroksipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida;
(S)-2-(1-akriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida; (S)-2-((1-akriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida;
2-((1R,3R)-3-akrilamidociklobutilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida;
(S)-2-((1-akriloilpirolidin-3-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida;
(R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitrila;
(R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitrila;
(R)-1-(3-(5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; (R)-1-(3-(5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-(5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((3R, 5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((3S,4R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
(R)-1-(3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(3-hlor-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((1R,2R,5R)-2-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona,
1-((3R,5R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; (R)-1-(3-(5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((2S,5R)-5-(5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; (R)-1-(3-(5-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; (R)-1-(3-(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitrila; i, (3R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril; ili, njihove farmaceutski prihvaltjive soli.
[0037] Još preciznije, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje poremećaja ili stanja povezanih sa disregulacijom JAK a posebno JAK3, kod subjekta, uključujući primenu na subjektu terapeutski efektivne količine prethodno opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0038] U nekim otelotvorenjima, terapeutski efektivna količina korišćena u skladu sa postupkom je od 0.01 mg/kg telesne težine/dan do 100 mg/kg telesne težine/dan. U nekim drugim otelotvorenjima, terapeutski efektivna količna korišćena u skladu sa postupkom je terapeutski efektivna količna od 0.1 mg/kg telesne težine/dan do 10 mg/kg telesne težine/dan. U primeni postupka, jedinjenje je preferirano izabrano od onih koja su prethodno navedena.
[0039] U nekim otelotvorenjima, terapeutski efektivna količna korišćena u skladu sa postupkom je od 0.01 mg/kg telesne težine/dan do 100 mg/kg telesne težine/dan. U nekim drugim otelotvorenjima, terapeutski efektivna količna korišćena u skladu sa postupkom je terapeutski efektivna količna od 0.1 mg/kg telesne težine/dan do 10 mg/kg telesne težine/dan. U skladu sa postupkom, sisar tretiran sa jedinjenjem iz pronalaska je izabran od kućnih ljubimaca, pasa i domaćih životinja. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje iz pronalaska, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se primeni u skladu sa postupkom oralno, parenteralno ili topično.
[0040] Jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu ali se razlikuju u prirodi ili sekvenci vezivanja njihovih atoma ili rasporeda njihovih atoma u prostoru se nazivaju "izomeri".
Izomeri koji se razlikuju u rasporedu svojih atoma u prostoru se nazivaju "stereoizomeri". Stručnjaku sa iskustvom u tehnici je poznato da jedinjenje iz pronalaska može da egzistira kao cis- i trans- simetrični diastereomer.
[0041] Okvirom opisanih jedinjenja su obuhvaćeni svi izomeri (na primer cis-, trans-, ili diastereomeri) ovde opisanih jedinjenja, sami kao i u bilo kojoj smeši. Svi ovi oblici, uključujući enantiomere, diastereomere, cis, trans, sin, anti, solvate (uključujući hidrate), tautomere i njihove smeše su uključeni u opisana jedinjenja. Stereoizomerne smeše, na primer, smeše diastereomera, mogu da se razdvoje u svoje odgovarajuće izomere na poznat način pomoću odgovarajućih postupaka razdvajanja. Diastereomerne smeše mogu, na primer, da se razdvoje u svoje pojedinačne diastereomere postupkom frakcione kristalizacije, hromatografije, distribucije rastvarača i sličnim procedurama. Ovo razdvajanje može da se izvrši ili na nivou jednog od početnih jedinjenja ili u samom jedinjenju iz pronalaska.
Enantiomeri mogu da se razdvoje formiranjem diastereomernih soli, na primer, formiranjem soli sa enantiomerno čistom asimetričnom kiselinom, ili hromatografijom, na primer pomoću HPLC, koristeći hromatografske supstrate sa asimetričnim ligandima.
[0042] U terapeutskoj upotrebi za lečenje poremećaja kod sisara, jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije mogu da se primene oralno, parenteralno, topično, rektalno, transmukozno ili interstinalno. Parenteralna primena uključuje indirektne injekcije za generisanje sistemskog efekta ili injekcije direktno u obolelu oblast. Topična primena uključuje tretman kože ili organa lako pristupačnih za lokalnu aplikaciju, na primer, oči i uši. Ovim je takođe uključeno transdermalno oslobađanje za generisanje sistemskog efekta. Rektalna primena uključuje oblik supozitorija. Preferirani načini primene su oralno i parenteralno.
[0043] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz pronalaska uključuju njihove soli nastale dodatkom kiseline ili baze. Odgovarajuće soli nastale dodatkom kiseline se formiraju od kiselina koje grade netoksične soli. Primeri uključuju acetatne, adipatne, aspartatne, benzoatne, besilatne, bikarbonatne/karbonatne, bisulfatne/sulfatne, boratne, kamsilatne, citratne, ciklamatne, edisilatne, esilatne, formatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, heksafluorofosfatne, hibenzatne, hidrohloridne/hloridne, hidrobromidne/bromidne, hidrojodidne/jodidne, izetionatne, laktatne, malatne, malonatne, mesilatne, metilsulfatne, naftilatne, 2-napsilatne, nikotinatne, nitratne, orotatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogen fosfatne/dihidrogen fosfatne, piroglutamatne, saharatne, stearatne, sukcinatne, tanatne, tartratne, tosilatne, trifluoroacetatne i ksinofoatne soli.
[0044] Odgovarajuće bazne soli se formiraju sa bazama koje grade netoksične soli. U primere spadaju aluminijum, arginin, benzatin, kalcijum, holin, dietilamin, diolamin, glicin, lizin, magnezijum, meglumin, olamin, kalijum, natrijum, trometamin i cink soli.
[0045] Takođe mogu da se formiraju hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfatne i hemikalcijumove soli. Za pregled odgovarajućih soli videti Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use od Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
[0046] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade, tim redom, jednim ili više od tri postupka: (i) reakcijom jedinjenja sa željenom kiselinom ili bazom; (ii) uklanjanjem kisele ili bazne labilne zaštitne grupe sa odgovarajućeg prekursora jedinjenja iz pronalaska, ili otvaranjem prstena odgovarajućeg cikličnog prekursora, na primer, laktona ili laktama, koristeći željenu kiselinu ili bazu; ili (iii) konverzijom jedne soli jedinjenja iz pronalaska u drugu, reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom ili pomoću odgovarajuće kolone jonskih izmenjivača. Sve tri reakcije se obično izvode u rastvoru.
Dobijena so može da se istaloži i da se izdvoji filtriranjem ili može da se oslobodi uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u nastaloj soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro nejonizovane.
[0047] Farmceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se proizvedu postupcima dobro poznatim u tehnici, na primer, uobičajenim mešanjem, rastvaranjem, granulacijom, izradom dražea, levigacijom, emulgovanjem, enkapsuliranjem, oblikovanjem, procesima liofilizacije ili sušenjem raspršivanjem.
[0048] Farmceutske kompozicije za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se formulišu na uobičajeni način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača koji uključuju ekscipijente i pomoćna sredstva koji omogućavaju prevođenje aktivnog jedinjenja u preparate koji mogu da se koriste u farmaciji. Odgovarajuća formulacija zavisi od izabranog načina primene. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti i nosači su generalno poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici i prema tome su uključeni u osnovni pronalazak. Ovakvi ekscipijenti i nosači su opisani, na primer, u "Remington’s Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991). Formulacije iz pronalaska mogu da budu namenjene za kratkotrajno delovanje, brzo oslobađanje, dugotrajno delovanje i kontinuirano oslobađanje. Prema tome, farmaceutske formulacije mogu takođe da budu formulisane za kontrolisano oslobađanje ili za sporo oslobađanje.
[0049] Farmaceutske kompozicije pogodne za upotrebu u ovom pronalasku uključuju kompozicije u kojima se aktivni sastojci nalaze u količini dovoljnoj da se postigne željeni cilj, to jest, kontrola ili tretman poremećaja ili bolesti. Još preciznije, terapeutski efektivna količina predstavlja količinu jedinjenja efikasnu da spreči, poboljša ili ublaži simptome/znake bolesti ili produži preživljavanje subjekta koji se tretira.
4
[0050] Količina aktivne komponente, koja je jedinjenje iz ovog pronalaska, u farmaceutskoj kompoziciji i njenom jediničnom doznom obliku može široko da varira ili da se podešava u zavisnosti od načina primene, potencije određenog jedinjenja i željene koncentracije.
Određivanje terapeutski efektivne količine je u domenu stručnjaka sa iskustvom. Generalno, količina aktivne komponente će da bude u rasponu između 0.01 % do 99% težine kompozicije.
[0051] Generalno, terapeutski efektivna količina doze aktivne komponente će da bude u rasponu od približno 0.01 do približno 100 mg/kg telesne težine/dan, preferirano od približno 0.1 do približno 10 mg/kg telesne težine/dan, još poželjnije od približno 0.3 do 3 mg/kg telesne težine/dan, čak još poželjnije od približno 0.3 do 1.5 mg/kg telesne težine/dan. Jasno je da doze mogu da variraju u zavisnosti od potreba svakog subjekta i težine poremećaja ili bolesti koja se tretira.
[0052] Željena doza može uobičajeno da bude u pojedinačnoj dozi ili kao podeljene doze primenjene u odgovarajućim intervalima, na primer, kao dve, tri, četiri ili više sub doza dnevno. Sama sub doza može da bude i dalje podeljena, na primer, u više posebnih pokušaja primene kao što su višestruke inhalacije iz insuflatora ili aplikacijom više kapi u oko.
[0053] Takođe, jasno je da primenjena početna doza može da se poveća iznad gornje granice kako bi se brzo postigla tražena koncentracija u plazmi. Sa druge strane, inicijalna doza može da bude manja od optimalne a dnevna doza može progresivno da se povećava u toku trajanja tretmana u zavisnosti od određene situacije. Ukoliko je potrebno, dnevna doza može takođe da se sipa u više doza za primenu, na primer, dva do četiri puta dnevno.
[0054] Postoji stalna potreba za bezbednim i efikasnim sredstvima za kontrolu poremećaja povezanih sa JAK, kao što je atopični dermatitis, i kod ljudi i kod životinja. Za lečenja atopičnog dermatitisa kod životinja tržištem trenutno dominiraju kortikosteroidi koji izazivaju mučne i neželjene sporedne efekte kod životinja, posebno kod kućnih ljubimaca kao što su psi. APOQUEL™ je pan-JAK inhibitor nedavno odobren za atopični dermatitis kod pasa. Antihistamini se takođe koriste, ali imaju slabo dejstvo. Za atopični dermatitis kod pasa se trenutno na tržištu nalazi formulacija ciklosporina (ATOPICA™) ali je skupa i ima spor početak delovanja. Pored toga, postoji postoji problem GI tolerancije sa ATOPICA™.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su JAK inhibitori sa selektivnom efikasnošću na JAK3. Od ovih jedinjenja se očekuje da budu alternativa upotrebi steroida i da obezbede razdvajanje hroničnog pruritusa i inflamacije koji ili postoje u atopičnom dermatitisu ili se polako smanjuju nakon uklanjanja alergena ili nadražajnog srestva, kao što su buve kod alergijskog dermatitisa na buve.
[0055] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene u farmaceutski prihvatljivom obliku ili sama ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava koja moduliraju imuni sistem ili sa anti-inflamatornim sredstvima. Ova sredstva mogu da uključe, ali bez ograničenja na, ciklosporin A (na primer, Sandimmune™ ili Neoral™), rapamicin, FK-506 (takrolimus), leflunomid, deoksispergvalin, mikofenolat (na primer, Cellcept™, azatioprin (na primer, Imuran™), daklizumab (na primer, Zenapax™), OKT3 (na primer, Orthocolone™), AtGam™, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksikam i anti-inflamatorne steroide (na primer, prednizolon ili deksametazon), IFN-beta, teriflunomid, Laquinimod, glatiramer acetat, dimetil fumerat, rituksimab, fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, mitoksantron. Sulfasalazin (Azulfidine), Mesalamin (Aprizo, Asacol, Lialda, i drugi), balsalazid (Colazal) i olsalazin (Dipentum) i mercaptopurin (Purinethol), antibiotici (antimikrobakterijski lekovi, na primer, Metronidazole, ciprofloksacin), Ustekinumab i vedolizumab. Ova sredstva mogu da se pirmene kao deo istih ili odvojenih doznih oblika, istim ili različitim načinima primene i po istom ili različitom rasporedu primene u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom koja je poznata stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
[0056] U skladu sa tim, pronalazak obezbeđuje postupke za lečenje ili prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja povezanih sa JAK kod subjekta, kao što su humani ili ne-humani sisari, uključujući primenu efektivne količne jednog ili više ovde opisanih jedinjenja na subjektu. Odgovarajući subjekti koji mogu da se tretiraju uključuju domaće ili divlje životinje, kućne ljubimce kao što su psi, mačke, konji i slično, životinje za ishranu, uključujući krave i druge preživare, svinje, živinu, zečeve i slično; primate, na primer, majmune kao što su rezus majmuni ili cinomolgus (takođe poznati kao dugorepi ili oni koji se hrane krabama), marmozeti, tamarini, šimpanze, makaki i slično; i glodare, kao što su pacovi, miševi, hrčci, zamorci i slično. U jednom otelotvorenju, jedinjenje se primenjuje u farmaceutski prihvatljivom obliku, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
[0057] Naredno otelotvorenje obezbeđuje postupak selektivne inhibicije JAK3 enzima, koji uključuje dovođenje u kontakt JAK enzima ili sa ne-terapeutskom količinom ili sa terapeutski efektivnom količinom jednog ili više od ovde navedenih jedinjenja. Ovi postupci mogu da se izvedu in vivo ili in vitro. In vitro kontakt može da uključi skrining analizu za određivanje efikasnosti jednog ili više jedinjenja u odnosu na izabrani enzim u različitim količinama ili koncentracijama. In vivo kontakt sa terapeutski efektivnom količinom jednog ili više jedinjenja može da uključi tretman opisane bolesti, poremećaja ili stanja ili profilaksu odbacivanja transplantiranog organa kod životinje kod koje dolazi do kontakta. Takođe, može da se meri ili odredi efekat jednog ili više jedinjenja na JAK enzim i/ili životinju domaćina. Postupci za određivanje JAK aktivnosti obuhvataju one opisane u Primerima kao i one otkrivene u WO99/65908, WO 99/65909, WO01/42246, WO02/00661, WO02/096909, WO2004/046112 i WO2007/012953.
Hemijske sinteze
[0058] Naredne šeme i dati opisi obezbeđuju opšte detalje u vezi sa izradom jedinjenja iz pronalaska. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će znati da može da postoji potreba da osetljive funkcionalne grupe (PG) budu zaštićene i deprotektovane u toku sinteze jedinjenja iz pronalaska. Zaštita i deprotekcija mogu da se izvedu uobičajenim postupcima kako je opisano, na primer, u Protective Groups in Organic Synthesis od strane T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1999) i datim referencama.
[0059] Za izradu ovakvih jedinjenja postoji više postupaka koji su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici i koji su opisani u tekstovima kao što je Advanced Organic Chemistry by J. March, John Wiley & Sons (1985). Naznačeno je da neka jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju transformacijama funkcionalne grupe u zadnjoj fazi sinteze. Ovakve transformacije funkcionalne grupe mogu da uključe jednu fazu ili više faza, na primer, redukciju estra u alkohol, reoksidaciju u aldehid, adiciju organomagnezijum reagensa da se formira sekundarni alkohol, reoksidaciju u keton i konačno, adiciju organomagnezijum reagensa da se dobije tercijerni alkohol. Međuproizvodi jedinjenja su imenovani po ChemDraw11 (CambridgeSoft™) strukturi za naziv konvertera ili ACD Labs Name Software v12. Inkluzija rac- (ili racematnog) modifikatora pokazuje da je materijal racematan. Kada je rac- (ili racematni) označen sa R,S naznakama, cilj je da se prenese relativna stereohemija, međutim, bez prisustva rac- (ili racematni) označavanja poznata je apsolutna stereohemija jednjenja. U nekim slučajevima, rac-(ili racematni) oznaka se odnosi na stereohemiju dela jedinjenja, dok R,S oznake označavaju apsolutnu stereohemiju drugog dela. Na primer, kada su racemati razdvojeni u svoje sastavne enantiomere, apsolutna stereohemija je proizvoljno dodeljena, ukoliko nije drugačije navedeno.
[0060] U toku sinteza jedinjenja iz pronalaska, stručnjak sa iskustvom u tehnici će da prepozna potrebu da uzorkuje i ispita reaktivnu smešu pre izvođenja postupka kako bi se
4
pratio napredak reakcija i donela odluka kada reakcija treba da se nastavi ili kada je spremna za izvođenje kako bi se dobio željeni produkt. U uobičajene postupke za ispitivanje reaktivnih smeša spadaju hromatografija na tankom sloju (TLC), tečna hromatografija/masena spektroskopija (LCMS) i nuklearna magnetna rezonanca (NMR).
[0061] Stručnjak sa iskustvom u tehnici će takođe znati da jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade kao smeše diastereomera ili geometrijskih izomera (na primer, cis i trans supstitucija na cikloalkan prstenu). Ovi izomeri mogu da se razdvoje standardnim hromatografskim tehnikama, kao što su normalna fazna hromatografija na silika gelu, reverzno fazna preparativna visoko efikasna tečna hromatografija i superkritična hromatografija fluida.
Stručnjak sa iskustvom u tehnici će takođe znati da su neka jedinjenja iz pronalaska asimetrična i prema tome mogu da se izrade kao racematne ili skalematne smeše enantiomera. Za razdvajanje enantiomera je stručnjaku sa iskustvom u tehnici na raspolaganju više postupaka. Preferirani postupak za uobičajeno razdvajanje enantiomera je superkritična tečna hromatografija u kojoj se koristi asimetrična stacionarna faza.
EKSPERIMENTALNI DEO
[0062] Ukoliko nije drugačije navedeno, reakcije se izvode u atmosferi azota. Hromatografija na silika gelu se vrši na silika gelu promera 250-400 meša (0.037-0.058 mm) uz upotrebu azota pod pritiskom (∼10-15 psi/ 69-103 kPa) za sprovođenje rastvarača kroz kolonu ("flash hromatografija"). Kada je naznačeno, rastvori i reaktivne smeše se koncentruju rotacionim uparavanjem pod vakuumom.
Primer 1: (R)-1-(3-((3-hlor-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
Primer 2: (R)-4-((1-akriloilpiperidin-3-il)amino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril.
Primer 3: (R)-1-(3-((5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0063]
[0064] Faza 1. Halidi monomera (300 µmol) se rastvore u anhidrovanom DMF (10 ml/mmol, 3 ml) u atmosferi argona. U svaku reaktivnu bočicu se na 0 °C doda NaH (60% suspenzija u mineralnom ulju, 2 equiv, 600 µmol, ∼30 mg). Svaka reaktivna bočica se meša 30 min na 0 °C. U reaktivnu smešu se u kapima doda SEM hlorid (2 equiv, 600 µmol, 106 µL) i mešanje nastavi 16 sati na 25 °C. Završetak reakcije se prati pomoću LCMS/TLC i rastvarači se uklone pomoću termo eksplorera (1 h, 5 torr, (0.66 kPa) i 45 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni koristeći 5-10% etil acetat-heksan kao eluent. Za svaki monomer prinos je približno 75-80%.
[0065] Faza 2. Izradi se uzorak amina (0.2 M rastvor) u anhidrovanom toluenu (rastvor A). Izradi se 0.3 M rastvor SEM zaštićenih halida monomera u anhidrovanom toluenu (rastvor B). U svaku reaktivnu bočicu se doda jedan ml rastvora A (1 equiv, 200 mmol) a nakon toga 1 ml rastvora B (1.5 equiv, 300 µ mol) pod uslovima prečišćavanja argonom. U svaku reaktivnu bočicu se doda anhidrovani t-BuONa (3 equiv, 600 µ mol, ∼60 mg). Pd2(dba)3(0.03 equiv, 6 mmol, ∼6 µg) se sipa pod protokom argona a nakon toga se doda BINAP (0.06 equiv, 12 µmol, ∼7.5 mg). Svaka reaktivna bočica se meša 16 sati na 90°C. Reakcija se proverava pomoću LCMS. Reaktivna smeša se filtrira i rastvarač upari u termo eksploreru (1 h, 5 torr i 45°C)
[0066] Faza 2. (Set 2 monomera) Izradi se uzorak amina (0.2 M rastvor) u t-BuOH (rastvor A). Izradi se 0.3 M rastvor SEM zaštićenih monomera halida u t-BuOH (rastvor B). U svaku reaktivnu bočicu se doda jedan ml rastvora A (1 equiv, 200 µmol) a nakon toga 1 ml rastvora B (1.5 equiv, 300 µmol).103 µL (3 equiv, 600 µmol) DIPEA se sipa u svaku reaktivnu bočicu. Reaktivne bočice se mešaju 16 h na 80°C. Reakcija se proverava pomoću LCMS. Rastvarač se upari u termo eksploreru (1 h, 5 torr i 45°C).
4
[0067] Faze 3 i 4 (Boc deprotekcija i Sem deprotekcija) Svaki ostatak faze 2 se 4 sata tretira sa 2 ml TFA na 25 °C. LCMS kontrola se vrši da se utvrdi potpuna konverzija u međuproizvod hidroksil metil derivat. Po završetku reakcije, rastvarači se upare pomoću termo eksplorera (1h, 5 torr (0.66 kPa) i 45°C) i azeotropiraju sa toluenom da se uklone tragovi TFA (1 h, 5 torr (0.66 kPa) i 45°C). Svaki ostatak se rastvori u 2 ml MeOH i ∼70 µl etilendiamina se doda u svaku reaktivnu bočicu i ponovo meša 16 sati na 25°C. Reakcije se proveravaju pomoću LC-MS. Po završetku reakcije, rastvarač se upari i ostatak se rastvori u 5 ml etil acetata. Organski sloj se ispere sa vodom (2 ml) i slanim rastvorom (2 ml). Organski ekstrakt se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom.
[0068] Faza 5 (Reakcija sa akriloil hloridom). Sva izračunavanja se vrše na svakih 100 µmol finalne faze. Svaki ostatak iz faze 4 se rastvori u anhidrovanom THF (1 ml) u atmosferi argona. U svaku reaktivnu smešu doda se 200 µmol (2 equiv, 28 µL) TEA. Reaktivne smeše se ohlade na 0°C i polako se dodaje rastvor 0.5 equiv akriloil hlorida u THF (4 µL u 500 µL THF) uz hlađenje ledom u toku dodavanja. Nakon 10 min mešanja na 0°C, rastvarač se upari i ostatak se rastvori u 1 ml DMSO.10 µl DMSO rastvora se razblaži do 200 µL sa DMSO za QC analizu i preostala količina se podvrgne prepartivnom HPLC prečišćavanju. Prečišćavanje na Xterra® RP18 (19 x 250 mm, 10 µ, H2O (10mM NH4OAc): CH3CN).
Primer 4: 1-((3S,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0069] Faza 1. (3S,4S)-Benzil 4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U rastvor 4-hlor-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (140 mg, 0.354 mmol) i cezijum fluorida (430 mg, 2.83 mmol) u DMSO (2.0 mL) doda se (3S,4S)-benzil 3-amino-4-fluoropiperidin-1-karboksilat (izrađen kako je opisano u WO2010016005) (100 mg, 0.346 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 9 sati na 120 °C. LCMS pokazuje da je 4-hlor-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se razblaži sa 1:1 smešom DCM/voda (200 mL). Organski sloj se ekstrahuje i vodeni sloj ponovo ekstrahuje
4
sa DCM (2 x 50 mL). Organski ekstrakti se kombinuju, isperu sa slanim rastvorom (2 x 100 mL), suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovi produkt koji se suv prenese sa Celite® na 25g Silicycle HP kolonu i prečisti normalno faznom hromatografijom na koloni (0-75% EtOAc/heptani preko 15 zapremina kolone) da se dobije (3S,4S)-benzil 4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (149.6 mg, 69%) kao bezbojna čvrsta susptanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.74 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.18 (m, 15 H), 7.09-7.05 (m, 5H), 6.84 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.84-4.64 (m, 2H), 4.35 -4.24 (m, 1H), 4.15 -4.05 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H).
[0070] Faza 2. N-((3S,4S)-4-Fluoropiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin U suvu hidrogenizovanu bocu se u atmosferi azota doda 10% Pd/C (65 mg). Nakon toga se doda rastvor (3S,4S)-benzil 4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (150 mg, 0.245 mmol) u anhidrovanom etanolu (5.0 mL) i dobijena smeša se 3 sata hidrogenizuje pod pritiskom H2od 50 psi na temperaturi sredine. LCMS pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se filtrira kroz tanku Celite® ploču i filter pogača se ispere sa etanolom. Kombinovani filtrat se upare, azeotropiraju sa toluenom (5 x) na 75°C da se dobije jedinjenje N-((3S,4S)-4-fluoropiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (104 mg, 89%) kao bezbojna čvrsta susptanca, koja se koristi direktno u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0071] Faza 3.1-((3S,4S)-4-Fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U rastvor N-((3S,4S)-4-fluoropiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (102 mg, 0.214 mmol) u anhidrovanom d-CHCl3(5.0 mL) se doda Huning-ova baza (0.2 mL, 1.0 mmol). Reaktivna smeša se ohladi na 2° C nakon toga tretira, u kapima, sa rastvorom akrilat hlorida (0.017 mL, 0.214 mmol) u anhidrovanom d-CHCl3(1.0 mL). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na temperaturu sredine i posle 30 minuta LCMS pokazuje da je jedinjenje N-((3S,4S)-4-fluoropiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin u potpunosti utrošeno. Reaktivna smeša se ohladi na 2° C i neutrališe sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (5 mL). Organski sloj se ekstrahuje i vodeni sloj ponovo ekstrahuje sa hloroformom (2 x 2 mL). Organski ekstrakti se kombinuju, suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije sirovi produkt koji se suv prenese sa Celite® na 12 g Silicycle HP kolonu i prečisti normalno faznom hromatografijom na koloni (50-80% EtOAc/heptani preko 10 zapremina kolone) da se dobije 1-((3S,4S)-4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-
4
il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (79.0 mg, 69%) kao bezbojna čvrsta susptanca. LCMS (M+H) 532.64.
[0072] Faza 4. Izrada 1-((3S,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Rastvor 1-((3S,4S)-4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (79.0 mg, 0.150 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (1.15 mL) se ostavi da se meša 16 sati na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom i suva prenese sa Celite® na 12 g Silicycle® HP kolonu i prečisti normalno faznom hromatografijom na koloni (0-20% MeOH/DCM preko 10 zapremina kolone) da se dobije 1-((3S,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (37.6 mg, 87%) kao bezbojna čvrsta susptanca. LCMS (M+H) 290.48. HPLC 1.330 min.
<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.20 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, 1H), 6.90-6.62 (m, 2H), 6.21 (t, J = 20 Hz, 1H), 5.82-5.66 (m, 1H), 4.93 - 4.71 (m, 1H), 4.62 - 4.03 (m, 3H), 3.44 - 3.04 (m, 2H), 2.36 -2.24 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 1H).
Primer 5: 1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0073] Faza 1. terc-Butil (6-metilpiridin-3-il)karbamat. U rastvor 6-metilpiridin-3-amina (25 g, 231. mmol)) u EtOH (100 mL) se na 0 °C polako u kapima dodaje (Boc)2O (55.5 g, 298 mmol). Nakon dodavanja, rastvor se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. TLC (petrol etar/EtOAc, 2:1) pokazuje da je 6-metilpiridin-3-amin u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se filtrira i filter pogača ispere sa EtOH (30 mLx3). Kombinovani filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije žuti ostatak, koji se prečisti hromatografijom (petrol etar/EtOAc, 4:1 do 1:1) da se dobije terc-butil (6-metilpiridin-3-il)karbamat (32.5 g, 67.4%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 8.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
[0074] Faza 2. rac-cis/trans-terc-butil (6-metilpiperidin-3-il)karbamat. U suvu hidrogenizovanu bocu, u atmosferi Ar doda se PtO2(2.5 g). Nakon toga se doda rastvor tercbutil (6-metilpiridin-3-il)karbamata (33 g, 158.5 mmol) u HOAc (300 mL) i dobijena smeša hidrogenizuje 30 sati na 50 °C pod pritiskom H2od 55 psi. TLC (petrol etar/EtOAc, 2:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se filtrira i filter pogača ispere sa MeOH (50 mLx2). Kombinovani filtrat se upari da se dobije terc-butil (6-
4
metilpiperidin-3-il)karbamat (34 g, 100%) kao žuto ulje (∼2:1 cis/trans), koje se koristi direktno u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 215.2.
Faza 3. rac-cis/trans-Benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat. U izmešani rastvor terc-butil (6-metilpiperidin-3-il)karbamata (27.0 g, 126 mmol) i NaHCO3(74.2 g, 883 mmol) u smeši THF (350 mL)/H2O (350 mL) se na sobnoj temperaturi u kapima doda CbzCl (32.17 g, 189 mmol). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. TLC (CH2Cl2/MeOH, 10:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc (300 mLx2). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se dalje prečisti hromatografijom (PE/EA, 30:1-10:1) da se dobije rac-cis/trans benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat (44.0 g, 100%) kao bezbojno ulje. (<1>H NMR pokazuje da je ∼ 1mol BnOH.)<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.19 (m, 9 H), 5.14 - 4.99 (m, 2H), 4.82 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 2H), 4.17 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.02 (d, J=14.1 Hz, 1H), 2.49 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.59 (m, 3H), 1.48 (dd, J=1.5, 13.8 Hz, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 8H), 1.11 - 1.01 (m, 3H).
[0075] Faza 4. rac-(2S,5R)-Benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat i rac(2S,5S)-benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat. Rac-cis/trans benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat (44 g) se izdvoji asimetričnom SFC da se dobiju rac-cis -(2S,5R)-benzil
5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat (Pik 2, 24.5 g, 55.68%) i ractrans - (2S,5S)-benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat (Pik 1, 12.3 g, 27.95%). Pik 2, cis materijal se podvrgne uklanjanju Boc. Prep SFC kolona :
ChiralCel OD 300mmx50mm, 10 µm; mobilna faza: A: superkritična CO2, B: IPA (0.1%NH3H2O), A:B =85:15 na 180ml/min; temperatura kolone: 38 °C; pritisak mlaznice: 100Bar; temperatura mlaznice: 60 °C; temperatura evaporatora: 20 °C; trimer Temp: 25 °C; talasna dužina: 220nm
Pik 1 (trans):<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.23 - 5.06 (m, 2H), 4.55 -4.35 (m, 2H), 4.25 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.25 (m, 1H), 2.58 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.87 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.56 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 9H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H).
4
Pik 2 (cis):<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.29 (m, 5H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 4.89 (br s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.05 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.11 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.93 -1.68 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.20 - 1.13 (m, 3H).
[0076] Faza 5. Racematni (2S,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat. U rastvor rac-cis-(2S,5R)-benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilata (pk 2, 40.0 g, 115.6 mmol) u CH2Cl2(60 mL) se na 0 °C u kapima doda 200 mL (4M rastvor HCl (g)/dioksan). Nakon dodavanja, rastvor se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. TLC (petrol etar/EtOAc, 2:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije racematni (2S,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat (31.0 g, 94.8%) kao bela čvrsta supstanca (HCl so).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (br s, 3H), 7.24 - 7.49 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.16 (d, J=8.28Hz, 1H), 3.00 (br s, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.11 (d, J=7.03Hz, 3H).
[0077] Faza 6. Racematni (2S,5R)-benzil 5-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat. Smeša 2,4-dihlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (21.8 g, 0.116 mol), DIPEA (67.7 g, 0.525 mol) i racematnog (2S,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilata (30 g, 0.105 mol) u n-BuOH (300 mL) se zagreva na 140 °C u toku noći. LC-MS pokazuje da je reakcija kompletirana. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i upari do sušenja; ostatak se podeli između EtOAc (500 mL) i vode (500 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt, koji se triturira sa MTBE da se dobije racematni (2S,5R)-benzil 5-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat (36 g, 86 %) kao žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 7.10 (br s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 5.18 - 5.00 (m, 2H), 4.38 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.16 (br s, 1H), 4.03 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 3H).
Faza 7. rac-N-((3R,6S)-6-Metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin.
[0078] U suvu hidrogenizovanu bocu se u atmosferi Ar doda 10% suvi Pd/C (7 g). Po redu se dodaju rastvor racematnog (2S,5R)-benzil 5-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilata (36 g, 0.09 mol) u MeOH (1500 mL) i THF (250 mL) i dobijena smeša se mućka u Par aparatu (45 psi H2na 25 °C 48 sati). LC-MS pokazuje da je Cbz kompletno izdvojen, ali je preostalo ∼30% hlorida. Reaktivna smeša se filtrira i filtrat se ponovo podvrgne uslovima reakcije sa 5 g 10% suvog Pd/C pod pritiskom H2od 50 psi na 45 °C u toku 12 h. LC-MS pokazuje da je reakcija završena. Reaktivna smeša se filtrira kroz Celite® ploču i pogača se tri puta ispere sa MeOH. Kombinovani filtrati se koncentruju da se dobije rac -N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (23 g, 94.6%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.11 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.5, 18.6 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.90 - 6.73 (m, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 1H), 6.10 (dd, J=1.5, 17.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.51 (m, 1H), 4.41 - 3.97 (m, 2H), 3.02 - 2.55 (m, 1H), 1.89 - 1.59 (m, 3H), 1.28 - 1.10 (m, 3H).
[0079] Faza 8. Rac-1-((2S,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U izmešani rastvor rac-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin HCl soli (5.00 g, 18.5 mmol) u THF (250 mL) i zasićenom vodenom rastvoru NaHCO3(250 mL) se u kapima na 0 °C pažljivo doda akriloil hlorid (2.02 g, 22.2 mmol). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 4 sata na 0 °C. TLC (DCM/MeOH/NH4OH, 10:1:1) pokazuje da je rac-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se razblaži sa H2O (125 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (125 mLx3); kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom i suši preko Na2SO4. Najveći deo isparljivih komponenti se ukloni pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (DCM/MeOH, 10:1) da se dobije čist produkt. Produkt se triturira sa EtOAc (150 mL) i filtrira da se dobije rac-1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (2.0 g, 38% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.8, 18.8 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.89-6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (br s, 0.5H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 4.37 (br s, 0.5H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H), 2.96 (t, J=11.9Hz, 0.5H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5H), 1.92 - 1.59 (m, 4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H).
[0080] Faza 9. Izrada (+)-1-((2R,5S)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (pk 1) i (-) 1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (pk 2). Racematno jedinjenje : rac-1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (iz Faze 8) se prečisti asimetričnom SFC da se dobiju čisti enantiomeri. Pik 1 (4.63 g, ) i pik 2 (4.42 g, -) SFC uslovi: kolona: ChiralPak IC (300 mm*50 mm, 10 µm); Mobilna faza: 40% etanol (0.05% NH3u H2O) u CO2; brzina protoka: 200 mL/min; talasna dužina: 220nm.
[0081] Apsolutna stereohemija je određena na osnovu kristalografske analize X-zracima. Pik 1: (+) 1-((2R,5S)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.30 (dd,
1
J=6.8, 18.8Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (br s, 0.5H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 4.37 (br s, 0.5H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H), 2.96 (t, J=11.9, Hz, 0.5H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5H), 1.92 -1.59 (m, 4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H). LC/MS (M+H) 286.2. OR = [a]D<20>= 0.34 (c = 0.6, MeOH).
Pik 2: (-) 1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.8, 18.8 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (br s, 0.5H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 4.37 (br s, 0.5H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H), 2.96 (t, J=11.9, Hz, 0.5H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5H), 1.92 -1.59 (m, 4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H). LC/MS (M+H) 286.2. OR [a]D<20>= -0.36 (c = 0.6, MeOH).
Primer 6: (3R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril.
[0082] Faza 1. Izrada N-((3R,5R)-1-benzil-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U smešu 4-hlor-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (16.3 g, 41.18 mmol) i jedinjenja (3R,5R)-1-benzil-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-amin (izrađeno kako je opisano u Eur. J. Org. Chem.2012, 10, 2023. (12 g, 37.44 mmol) u n-BuOH (250 mL) se na rt doda DIPEA (14.5 g, 112.32 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 3 dana na 110 °C. TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazuje da je najveći deo amina utrošen.
Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i upari do sušenja na 45°C pomoću uljane pumpe; ostatak se podeli između EtOAc (800 mL) i vode (500 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom (EtOAc/PE od 0% do 30%) da se dobije N-((3R,5R)-1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (15 g, 65%) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 679.4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.03 (d, J=2.01 Hz, 6 H) 0.82 (s, 9 H) 1.50 (d, J=12.55 Hz, 1H) 2.31 (d, J=11.54 Hz, 2 H) 2.74 (d, J=12.55 Hz, 1H) 2.96 (br s, 1H) 3.40 - 3.73 (m, 2 H) 3.99 (br s, 1H) 4.50 (br s, 1H) 5.58 (br s, 1H) 6.32 (d, J=4.02 Hz, 1H) 6.90 (d, J=3.51 Hz, 1H) 7.13 - 7.38 (m, 20 H) 8.00 (s, 1H).
[0083] Faza 2. (3R,5R)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U suvu hidrogenizovanu bocu se doda 10% suvi Pd/C (1.5 g). Nakon toga se dodaju rastvor N-((3R,5R)1-benzil-5-((terc-
2
butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (14.8 g, 21.76 mmol) i (Boc)2O (5.22 g, 23.94 mmol) u MeOH (300 mL) i dobijena smeša se hidrogenizuje 12 sati na 40 °C pod pritiskom H2od 50 psi. TLC (PE/EtOAc 4:1) pokazuje da je reakcija završena. Reaktivni rastvor se filtrira kroz Celite® ploču i pogača se tri puta ispere sa MeOH. Kombinovani filtrat se koncentruje da se dobije (3R,5R)-terc-butil 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-karboksilat (14.8 g, ∼100%) kao žuta čvrsta supstanca, koja se koristi direktno u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06 (br s, 6 H) 0.72 - 0.94 (m, 9 H) 1.16 - 1.43 (m, 4 H) 1.49 (br s, 9 H) 1.57 - 2.40 (m, 3 H) 2.93 - 3.13 (m, 1H) 3.37 - 4.01 (m, 3 H) 4.45 (br s, 1H) 4.72 - 5.38 (m, 1H) 6.30 (br s, 1H) 6.90 (br s, 1 H) 7.08 - 7.36 (m, 16 H) 8.01 (s, 1H).
[0084] Faza 3. (3R,5R)-terc-butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U rastvor (3R,5R)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (15 g, 21.74 mmol) u anhidrovanom THF (300 mL) se doda n-Bu4NF (11.38 g, 43.47 mmol). Reaktivna smeša se nakon toga zagreva na 40 °C u toku noći. TLC (PE/EtOAc 4:1) pokazuje da je reakcija završena. Reaktivni rastvor se razblaži sa vodom (300 mL) i nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (2x200 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom, slanim rastvorom i suše preko Na2SO4, da se posle koncentracije dobije (3R,5R)-terc-butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (14.6 g, ∼100%), koji se koristi direktno u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 17H), 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.48 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.83 - 3.51 (m, 4H), 3.23 (br s, 1H), 1.58 - 1.29 (m, 10H).
[0085] Faza 4. (R)-terc-butil 3-okso-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U rastvor jedinjenja (3R,5R)-terc-butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (5.0 g, 8.68 mmol) u DCM (100 mL) se doda Dess-Martin perjodinan (4.0 g, 9.55 mmol). Smeša se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije sirovi produkt (7.8g) kao žuta čvrsta supstanca, koja se prečisti preparativnom HPLC da se dobije (R)-terc-butil 3-okso-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (3.7 g, 74 %) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) = 574.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24 (s, 9 H) 2.20 - 2.45 (m, 2 H) 3.04 - 3.36 (m, 2 H) 3.92 - 4.27 (m, 3 H) 6.88 - 7.46 (m, 16 H) 8.29 - 8.57 (m, 2 H) 10.46 - 10.71 (m, 1H).
[0086] Faza 5. (5R)-terc-butil 3-cijano-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (smeša izomera). U smešu (R)-terc-butil 3-okso-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata_(1.0 g, 1.74 mmol) i TOSMIC (693.7 mg, 3.83 mmol) u DME (30 ml) se na 0 °C u porcijama dodaju t-BuOK (624.4 mg, 5.58 mmol) i EtOH (176.3 mg, 3.83 mmol). Dobijena smeša se meša 0.5 sati na 0 °C. Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 2 sata. TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazuje da je reakcija završena. Reaktivni rastvor se filtrira i filtrat se koncentruje do sušenja i prečisti preparativnom TLC (petrol etar/EtOAc, 2:1) da se dobije (5R)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-3-karbonitril (smeša izomera, 200 mg, 20%) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 585.3.
[0087] Faza 6. Izrada (5R)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitrila (smeša izomera). U rastvor (5R)-terc-butil 3-cijano-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (235 mg, 0.41 mmol) u DCM (1.5 ml) se na 0 °C doda TFA (229.0 mg, 2.0 mmol). Reaktivna smeša se nakon toga meša 12 sati na sobnoj temperaturi. TLC (petrol etar /EtOAc, 1:1) pokazuje da je reakcija završena. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije (5R)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin3-karbonitril (smeša izomera) (235 mg, 100%) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 485.0.
[0088] Faza 7. Izrada (5R)-1-akriloil-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitrila (smeša izomera). U izmešani rastvor (5R)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitrila (100 mg, 0.206 mmol) u THF (3 mL) i vodeni rastvor NaHCO3(2.5 mL) se na 0 °C u kapima doda akriloil hlorid (22.4 mg, 0.247 mmol). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 2 sata na 0 °C. TLC (DCM/MeOH, 20:1) pokazuje da je reakcija završena. Reaktivna smeša se razblaži sa H2O (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (30 mLx2), kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt, koji se dalje prečisti preparativnom TLC (petrol etar/EtOAc, 1:1) da se dobiju (5R)-1-akriloil-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitril i trans izomer (80 mg, 72 %) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 539.1.
4
Faza 8. Izrada (3S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitrila i (3R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitrila.
[0089] U bocu sa okruglim dnom koja sadrži (5R)-1-akriloil-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-3-karbonitril i jedinjenje 5-1 (80 mg, 0.272 mmol) se doda TFA (1 mL). Smeša se meša 12 sati na sobnoj temperaturi. TLC (petrol etar /EtOAc, 1:1) pokazuje da je preostalo 20% početnog materijala. Reakcija se zagreva na 30 °C još 5h.
LCMS pokazuje da je reakcija završena. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije sirovi produkt, koji se dalje prečisti preparativnom TLC (Petrol etar/EtOAc, 1:1) da se dobije smeša (3S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitrila i (3R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitrila (12 mg, 10 % u 3 faze) kao bela čvrsta supstanca. Asimetrični HPLC pokazuje da je to smeša trans/cis, koja se dalje prečisti asimetričnom SFC. Nakon asimetrične SFC, dobija se 1.4 mg pik 1 i 3.3 mg pik 2. Pik 1: (3S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloil piperidin-3-karbonitril i Pik 2: (3R,5R)5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril. SFC uslovi izdvajanja: kolona: ChiralPak AD (250mm x 30mm, 20 µm); Mobilna faza: 50% EtOH+NH3/H2O 80mL/min; kolona: Chiralpak AD-H 250x4.6mm I.D., 5 µm; mobilna faza: etanol (0.05% DEA) u CO2od 5% do 40%; brzina protoka: 2.35mL/min; talasna dužina: 220nm; Pik 1:<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.16 (br s, 1H), 7.10 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=10.4, 16.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.43 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.55 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.00 (d, J=14.6 Hz, 1H). Pik 2:<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.20 (br s, 1H), 7.09 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.54 (m, 2H), 6.32 - 6.07 (m, 1H), 5.90 - 5.57 (m, 1H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 4.40 - 4.01 (m, 2H), 3.71 - 3.40 (m, 2H), 2.39 (br s, 1H), 2.17 (d, J=9.0 Hz, 1H).
Primer 7: 1-((2R,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0090] Faza 1. Metil 5-aminopikolinat. U izmešani rastvor 5-aminopikolinske kiseline (170g, 1.23mol) u MeOH (1700 ml) se na 0°C doda SOCl2(178.6 ml, 2.47mol). Reaktivna smeša se nakon toga refluksuje 72 h. Smeša se nakon toga ohladi na 0°C i doda se još SOCl2(40 ml, 0.55mol). Smeša se ponovo refluksuje 24h. Višak SOCl2se ukloni pod sniženim pritiskom i sirovi materijal se neutrališe sa vodenim rastvorom NaHCO3. Smeša se filtrira i filter pogača suši na 40-50°C u toku noći. Čvrsta supstanca se sakupi da se dobije metil 5-aminopikolinat (350g). Filtrat se dalje ekstrahuje sa DCM (3x2 L). Organski ekstrakt se ispere sa slanim rastvorom, suši (Na2SO4) i koncentruje do sušenja da se dobije sirovo jedinjenje (200g). Sve čvrste supstance se sakupe da se dobije metil 5-aminopikolinat (550g od 680 g jedinjenja 1, 73%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H).
[0091] Faza 2. Metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)pikolinat. Metil 5-aminopikolinat (110g, 0.723mol) se na 20°C u atmosferi N2rastvori u DCM (2000 ml). U reaktivnu smešu se dodaju Boc-anhidrid (173.6g, 0.80mol) i DMAP (8.8 g, 0.0723 mol). Reaktivna smeša se meša 20 h na 20°C. TLC (PE/EA, 2:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se filtrira i ispere sa DCM (4x3000ml). H2O (2000 ml) se doda i slojevi se razdvoje. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog Na2SO4i upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovo jedinjenje se ispere sa petrol etrom (4000mL) i meša 1.0 sat. Filtriranjem i uparavanjem pod vakuumom dobija se metil 5-((tercbutoksikarbonil)amino) pikolinat (750g od 550 g metil 5-aminopikolinata, 82.3%) kao bela čvrsta supstanca za sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) = 253.1.
[0092] Faza 3. terc-butil (6-(hidroksimetil)piridin-3-il)karbamat. LAH prašak (36 g, 0.96mol) se u atmosferi N2suspenduje u bezvodnom THF (1000 ml) i ohladi na 0°C. U smešu se na 0°C polako dodaje jedinjenje 3 (150g, 0.60mol) u bezvodnom THF (1000 ml). Reaktivna smeša se postepeno zagreje na sobnu temperaturu i meša 12h. TLC(PE/EA, 1:1) pokazuje da je reakcija završena i reakcija se neutrališe dodavanjem smeše THF-voda (9:1, 400 mL) u kapima a nakon toga 90 ml 15% vodenog rastvora NaOH i 50 ml vode na 0°C, meša 0.5h na sobnoj temperaturi i filtrira kroz Celite® ploču i nakon toga ispere sa THF (4 x 1000ml). Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE/EA (2:1∼1:2). Tražena frakcija se koncentruje da se dobije terc-butil (6-(hidroksimetil)piridin-3-il)karbamat (450g, 67%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.58 - 9.40 (m, 1H), 8.59 - 8.45 (m, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 1H), 5.42 - 5.21 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
[0093] Faza 4. terc-butil (6-(hidroksimetil)piperidin-3-il)karbamat. U rastvor terc-butil (6-(hidroksimetil)piridin-3-il)karbamata (30g, 0.134mol) u EtOH (300ml) i HOAc (20ml) se u atmosferi N2doda PtO2(3.0g, 0.0223mol). Smeša se hidrogenizuje na 65°C/55 psi H2u toku 72 sata. Smeša se filtrira kroz Celite® ploču i filter pogača se ispere sa EtOH (3x2000ml). Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se uklone EtOH i HOAc. Doda se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3da se dotera pH do 6∼7 i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3x2000ml). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje do sušenja da se dobije sirovi produkt, koji se triturira 2 sata sa PE/EA (1:1) i filtrira da se dobije obnovljeni terc-butil (6-(hidroksimetil)piridin-3-il)karbamat (90g, 50%) kao bela čvrsta supstanca. Vodeni sloj se upari da se ukloni najveći deo vode i dobije smeša terc-butil (6-(hidroksimetil)piperidin-3-il)karbamata (90g, 50%) u vodenom rastvoru NaHCO3, koja se direktno koristi za sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) = 231.2.
[0094] Faza 5. Benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat. U izmešani rastvor terc-butil (6-(hidroksimetil)piperidin-3-il)karbamata (45g, 0.20mol) u THF (600 ml) i H2O (300 ml) se doda NaHCO3(33.6 g, 0.40mol). U ovu smešu se u kapima na 0°C doda Cbz-Cl (41 g, 0.24mol) i dobijena smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 12 h. Pomoću TLC (5% MeOH u DCM) se proveri dali je početni materijal u potpunosti utrošen. Isparive supstance se uklone pod sniženim pritiskom, doda se voda (500ml) i vodena smeša ekstrahuje sa EtOAc (2x600 ml). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju do sušenja da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa DCM/EA (4:1∼2:1) da se dobije benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (90 g ,63%) kao guma.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 5H), 7.05 - 6.76 (m, 1H), 5.20 - 4.99 (m, 2H), 4.89 -4.67 (m, 1H), 4.24 - 3.92 (m, 2H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 3.34-2.88 (m, 1H), 2.18 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.13 (m, 12H).
[0095] Faza 6. (2R,5R)-Benzil 5-((2-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil) piperidin-1-karboksilat. U bocu sa okruglim dnom se dodaju 2,4-dihlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (6.03 g, 17.6 mmol), DIPEA (6.8 mL, 2.2 eq), benzil 5-((tercbutoksikarbonil)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (5.6 g, 1.0 eq) i n-butanol (50 mL). Reaktivna smeša se zagreva na 50 °C u toku noći. Reaktivna smeša se sipa u smešu etil acetat/voda i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje (2 x EtOAc). Organski ekstrakti se sakupe, isperu sa slanim rastvorom, suše (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije ulje, koje nakon hromatografije (silika, etil acetat/heptani) daje dva glavna pika sa ekvivalentnom masom. Pk 1 = 2.5 g (trans materijal); Pk 2 = 3.3 g (cis materijal): Pik 1 (trans): (2S,5R)-benzil 2-(hidroksimetil)-5-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. LC/MS (M+H) 570.1<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.63 - 1.81 (m, 2 H) 1.99 - 2.18 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 3.19 (d, J=12.49 Hz, 1 H) 3.65 - 3.82 (m, 2 H) 4.16 - 4.48 (m, 4 H) 6.85 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 6.90 - 7.20 (m, 5 H) 7.29 - 7.44 (m, 2 H) 7.50 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
Pik 2 (cis): (2R,5R)-benzil 5-((2-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat. LC/MS (M+H) 570.1.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.63 - 2.02 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 2.71 - 2.84 (m, 1 H) 3.61 - 3.81 (m, 3 H) 4.30 - 4.41 (m, 2 H) 5.08 - 5.23 (m, 2 H) 6.74 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 7.26 - 7.44 (m, 7 H) 7.49 (br s, 1 H) 8.03 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
[0096] Faza 7. (2R,5R)-Benzil 5-((2-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil) piperidin-1-karboksilat i (2S,5S)-benzil 5-((2-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat. Racematni -cis-(2R,5R)-benzil 5-((2-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (3.31 g) se izdvoji asimetričnom SFC-Chiral (Lux Cellulose-3250 mm x 21.2 mm, 5 µm, CO2/MeOH, 80 mL/min) da se dobiju dva pika, apsolutna stereohemija proizvoljno dodeljena: pk1 (1.5 g) (2R, 5R)-benzil 5-((2-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat. OR a[D]<20>= -0.10 (c = 0.5, MeOH). Pk2 (1.5 g) (2S,5S)-benzil 5-((2-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat. OR a[D]<20>= 0.12 (c = 0.5, MeOH).
[0097] Faza 8. ((2R,5R)-5-((2-Hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol. U Par hidrogenizovanu bocu se dodaju (2R,5R)-benzil 5-((2-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (u 100 ml EtOH) i Pd(OH)2(1.2 g). Reakcija se mućka 4 h na sobnoj temperaturi u Par šejker aparatu na 20 psi H2. Reaktivna smeša se nakon toga filtrira kroz Celite® ploču i rastvarač ukloni pod vakuumom da se dobije ((2R,5R)-5-((2-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol (1.73 g, 91%). LC/MS (M+H) = 436.1.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.33 - 1.65 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=13.07, 2.93 Hz, 1 H) 2.13 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 2.46 (m, 3 H) 2.52 (t, J=11.32 Hz, 1 H) 2.66 - 2.80 (m, 1 H) 3.39 - 3.64 (m, 3 H) 4.21-4.26 (m, 1 H) 6.76 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 2 H) 7.49 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
[0098] Faza 9. ((2R,5R)-5-((2-Hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol. U bocu sa okruglim dnom koja sadrži (2R,5R)-5-((2-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol (1.1 g, 2.52 mmol) se dodaju MeOH (10 mL) i K2CO3(767 mg, 2.2 eq). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi u toku noći i nakon toga sipa u vodu. Vodena smeša se ekstrahuje sa n-BuOH. Organski ekstrakti se suše (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom (silika gel, DCM/MeOH (10:1, MeOH:NH4OH) da se dobije željeni produkt (610 mg, 86%). LC/MS (M+H) 282.1.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.19 - 1.67 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=13.07, 2.93 Hz, 1 H) 2.18 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 2.67 (dd, J=7.22, 4.10 Hz, 1 H) 3.40 - 3.61 (m, 3 H) 3.94 -4.09 (m, 1 H) 4.26 (t, J=11.32 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.95 - 7.06 (m, 1 H).
[0099] Faza 10. ((2R,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol. U bocu sa okruglim dnom koja sadrži (2R,5R)-5-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol (202 mg, 0.72 mmol) u etanolu (20 mL) se dodaju 10% Pd/C (100 mg) i amonijum format (233 mg, 5 eq). Reaktivna smeša se zagreva pod refluksom u toku noći i nakon toga filtrira kroz Celite® ploču. Rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije ((2R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol (110 mg, 62%). LC/MS (M+H) 248.1.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.80 -2.24 (m, 4 H) 3.35-3.39 (m, 2 H) 3.66 - 3.89 (m, 3 H) 4.49 (t, J=4.10 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.11 - 8.28 (m, 1 H).2.24 (m, 4 H) 3.35-3.39 (m, 2 H) 3.66 - 3.89 (m, 3 H) 4.49 (t, J=4.10 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.11 - 8.28 (m, 1 H).
[0100] Faza 11.1-((2R,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U rastvor ((2R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanola (172 mg, 0.69 mmol) u smeši DCM/CHCl3/CF3CH2OH (3:1:0.5 mL) se doda TEA (0.19 mL, 2.0 eq). Reaktivna smeša se ohladi na 0 °C. Nakon 30 min, u kapima se doda akriloil hlorid (u DCM, 1 mL). Nakon 2 sata, reaktivna smeša se sipa u smešu voda/DCM i slojevi se razdvoje. Organski sloj se sakupi, suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije sirovi produkt (224 mg). Deo sirovog produkta (50 mg) se prečisti pomoću RP-HPLC da se dobije 1-((2R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (4.4 mg). LC/MS (M+H) 302.2.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.72 - 2.22 (m, 4 H) 2.81 - 2.99 (m, 1 H) 3.65 - 3.85 (m, 2 H) 3.88 - 4.17 (m, 2 H) 4.25 - 4.45 (m, 1 H) 5.80 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=16.78 Hz, 1 H) 6.80 - 6.99 (m, 2 H) 7.39 (br s, 1 H) 8.21 - 8.40 (m, 1 H).
Primer 8: 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on.
[0101] Faza 1. terc-butil 1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karboksilat. U rastvor 1H-pirolo[2,3-c]piridina (250 g, 2.12 mol) u CH3CN (2L) se dodaju K2CO3(584 g, 4.23 mol) i DMAP (12.9 g, 0.11 mol). Nakon 10 min, u toku 40 min se dodaje (Boc)2O (508.7 g, 2.33 mol). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. TLC (petrol etar: etil acetat, 1:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Smeša se filtrira i filtrat upari do sušenja i nakon toga podeli između EtOAc (4 L) i vode (2 L). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (1 L), suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije terc-butil 1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karboksilat (830 g, 90%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.3 (bs, 1 H) 8.32 (d, 1 H), 7.65 (bs, 1 H), 7.41-7.39 (m, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 1.62 (s, 9 H).
[0102] Faza 2. (3aS,7aR)-terc-butil oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karboksilat. U suvu hidrogenizovanu bocu se u atmosferi Ar doda PtO2(13 g). Doda se rastvor terc-butil 1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karboksilata (135 g, 0.62 mol) u EtOH (3 L) i dobijena smeša hidrogenizuje 48 sati na 50 psi H2na 80 °C. TLC (petrol etar/EtOAc, 1:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se filtrira i filtrat se koncentruje da se dobije (3aS,7aR)-terc-butil oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karboksilat (810 g, 96.4%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.27 - 1.43 (m, 9 H) 1.49 - 1.95 (m, 4 H) 2.18 - 2.48 (m, 2 H) 2.53 - 2.77 (m, 2 H) 3.09 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 3.19 - 3.42 (m, 2 H) 3.62 (br s, 1 H).
[0103] Faza 3. (3aR,7aR)-Benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat. U izmešani rastvor (3aS,7aR)-terc-butil oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karboksilata (200 g, 0.885 mol) i DIPEA (251 g, 1.95 mol) u DCM (2L) se na 0 °C u toku 45 min u kapima dodaje Cbz-Cl (181 g, 1.06 mol). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se upari do sušenja i nakon toga podeli između EtOAc (8L) i vode (3 L); organski sloj se ispere sa vodom (3 L) i slanim rastvorom (3 L), suši preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruje da se dobije (3aS,7aR)-terc-butil oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karboksilat (1147 g, 90%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 - 1.48 (m, 9 H) 1.51 - 1.65 (m, 1 H) 1.68 - 1.90 (m, 2 H) 2.32 (br s, 1 H) 2.72 (t, J=11.04 Hz, 1 H) 2.97 (br s, 1 H) 3.13 - 3.56 (m, 3 H) 3.73 (s, 2 H) 3.85 - 4.28 (m, 1 H) 4.91 - 5.14 (m, 2 H) 7.12 - 7.38 (m, 5 H).
[0104] Faze 4, 5 i 6. (3aR,7aR)-Benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat i (3aS,7aS)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat. U izmešani rastvor (3aS,7aR)-terc-butil oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karboksilata (280 g, 0.68 mol) u DCM (600 mL) se na 0 °C u kapima u toku 1 sat dodaje 4M rastvor HCl u dioksanu (2.5 L). Reaktivna smeša se meša 15 sati na sobnoj temperaturi. TLC (petrol etar/EtOAc, 2:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se upari do sušenja i nakon toga podeli između MTBE (6L) i H2O (4 L), vodena faza se nakon toga zaalkališe do pH 9∼10 i ekstrahuje sa DCM (3 L*4). Kombinovani organski slojevi se koncentruju da se dobije rac-(3aR,7aR)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (687 g, 85%), koji se izdvoji pomoću SFC da se dobiju (3aS,7aS)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (280 g, 42.2%) i (3aR,7aR)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (270, 39.3%) kao žuto ulje. (Pik 1 je (3aR,7aR)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat, RT = 9.81; pik 2 je (3aS,7aS)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat, RT = 10.63).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 - 1.63 (m, 3 H) 1.68 - 1.90 (m, 2 H) 1.97 - 2.09 (m, 1 H) 2.71 - 3.19 (m, 4 H) 3.26 - 3.43 (m, 1 H) 3.55 - 3.77 (m, 2 H) 5.02 (br s, 2 H) 7.10 - 7.35 (m, 5 H). Uslovi razdvajanja: Instrument: SFC 350; kolona: AS 250mmx50mm,10 µm; mobilna faza: A: superkritična CO2, B: EtOH (0.05%DEA), A:B =65:35 za 240ml/min; temperatura kolone: 38 °C; pritisak mlaznice: 100Bar; temperatura mlaznice: 60 °C; temperatura evaporatora: 20 °C; temperatura trimera: 25 °C; talasna dužina: 220nm.
Faza 7. (3aS,7aS)-Benzil 1-(2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat. Smeša (3aS,7aS)-benzil heksahidro-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilata, pik 2 (135 g, 0.52 mol), DIPEA (268 g, 2.1 mol) i 2,4-dihlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (88.7 g, 0.47 mol) u n-BuOH (1 L) se zagreva 3 sata na 80 °C. TLC (Petrol etar/etar, 2:1) pokazuje da je 2,4-dihlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i upari do sušenja pomoću uljane pumpe na 45 °C. Ostatak se podeli između DCM (2L) i vode (1.5 L); organski sloj se ispere sa vodom (1 L) i slanim rastvorom (1 L), suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije (3aS,7aS)-benzil 1-(2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (310 g, 80%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz,
1
DMSO-d6) δ 1.58 - 2.35 (m, 5 H) 2.90 - 3.28 (m, 2 H) 3.58 - 4.07 (m, 3 H) 4.35 (br s, 2 H) 5.16 (br s, 2 H) 6.46 - 6.85 (m, 1 H) 7.12 - 7.57 (m, 6 H) 11.87 (br s, 1 H).
[0105] Faza 8.4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin. U suvu Par hidrogenizovanu bocu se u atmosferi Ar doda Pd/C (12 g). Nakon toga se doda rastvor (3aS,7aS)-benzil 1-(2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilata (62 g, 0.15 mol) u EtOH (1.2 L) i dobijena smeša hidrogenizuje 48 sati pod pritiskom H2od 50 psi na 65 °C. TLC (Petrol etar/EtOAc, 1:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen; reaktivna smeša se filtrira i filter pogača ispere sa vrućim MeOH i vodom (v/v 1:1, 500 mLx2); kombinovani filtrat se upari da se dobije 4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (190 g, 90%) kao bela čvrsta supstanca.
[0106] Faza 9.1-((3aS,7aS)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on. U rastvor 4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (150 g, 0.54 mol) u vodenom rastvoru NaHCO3(150 g, 1.79 mol) u H2O (1.5 L) se na 0 °C u kapima pažljivo dodaje rastvor akriloil hlorida (53.3 g, 0.59 mol) u MeCN (150 mL). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. TLC (DCM/MeOH, 5:1) pokazuje da je 4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa DCM (500 mL*4) i kombinovani organski slojevi se koncentruju da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on (130 g, 81%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H) 8.09-8.07 (d, J=9.2Hz, 1H) 7.115 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.69-5.85 (m, 1H), 4.69-4.68 (m, 0.5H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 0.5H), 2.19-1.74 (m, 4.5 H).
[0107] Primer 9: 1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
Izradi se racematni 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-etilpiperidin-1-karboksilat koristeći postupak sličan onom za metil međuproizvod. Racematni međuproizvod sadrži cis-izomere kao glavnu komponentu kao što je to slučaj za metil međuproizvod. Racematna smeša se razdvoji u četiri optički čista izomera pomoću asimetričnog SFC i dva cis-izomera se dobijaju kao pik 3 i 4. SFC preparativni uslovi izdvajanja: kolona: Chiralcel OJH 30x250µm; mobilna faza: 95/5 CO2/metanol; brzina protoka: 120mL/min; talasna dužina: 210nm; SFC analitički
2
uslovi: kolona: Chiralcel OJ-H 4.6x25mm; mobilna faza: 5-60% CO2/metanol; brzina protoka: 3mL/min; talasna dužina: 210nm.
[0108] Izrada finalnih analoga pomoću enantimerno čistog benzil 5-((tercbutoksikarbonil)amino)-2-etilpiperidin-1-karboksilata po protokolima sličnim za druge analoge (videti Primer 5). Prema tome 1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on se izradi od pika 3 asimetrično razdvajanog racematnog 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-etilpiperidin-1-karboksilata.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (br s, 1H), 8.11 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=6.6, 21.4 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.9 - 6.7 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.10 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.7 - 5.6 (m, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.90 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.92 - 1.5 (m, 6H), 0.81 (m, 3H).
LCMS (kiselina, 3 min protok): RT 0.76 min. LC/MS (M+H) = 300.25.
Primer 10: 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on
[0109] Faza 1. N-((3R,5R)-1-Benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Smeša (3R,5R)-1-benzil-5-fluoropiperidin-3-amina (izrađena kako je opisano u Eur. J. Org. Chem.2012, 10, 2023 i Org. Lett.2011, 13, 4442) (500 mg, 2.4 mmol), DIPEA (1.55 g, 12 mmol) i 2,4-dihlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (495 mg, 2.64 mmol) u n-BuOH (35 mL) se zagreva na 130-140 °C u toku noći. LC-MS pokazuje da je reakcija završena. TLC (PE/EtOAc, 1:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen i željeni produkt formiran. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i upari do sušenja pod vakuumom na 45 °C. Ostatak se tretira sa vodom (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (30 mL x 2).
Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom da se dobije N-((3R,5R)-1benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (760 mg, 88.0 %) kao ulje. LC/MS (M+H) 360.2.
Faza 2. N-((3R,5R)-5-Fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U suvu Par hidrogenizovanu bocu se u atmosferi Ar doda 10% suvi Pd/C (160 mg) a nakon toga rastvor N-((3R,5R)-1-benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (940 mg, 2.61 mmol) u MeOH (30 mL) i THF (6 mL). Dobijena smeša se hidrogenizuje 72 sata pod pritiskom H2od 50 psi na 35 °C. LC-MS pokazuje da je veći deo početnog materijala u potpunosti utrošen i željeni produkt formiran. Reaktivni rastvor se filtrira kroz Celite® ploču i filter pogača ispere tri puta sa MeOH. Kombinovani filtrat se koncentruje da se dobije N-((3R,5R)-5-fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin_(600 mg, 97.5%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (br s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 8.22 -8.11 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.03 (m, 1H), 6.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.32 - 5.13 (m, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.84 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.32 (br s, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 1H), 1.37 - 0.82 (m, 1H).
Faza 3.1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0110] U izmešani rastvor N-((3R,5R)-5-fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (200 mg, 0.85 mmol) u THF (12 mL) i vodenom rastvoru NaHCO3(12 mL) se na 0 °C u kapima doda akril-Cl (85 mg, 0.93 mmol). Dobijena smeša se meša 2 sata na 0 °C. TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se razblaži sa H2O (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (30 mLx2); kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt, koji se dalje prečisti hromatografijom na koloni silika gela (MeOH: DCM, 0-8%) da se dobije 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (130 mg, 53.0%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (br s, 1H), 8.13 (d, J=18.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.80 (dd, J=10.5, 16.8 Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.13 (dd, J=2.3, 16.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J=10.3 Hz, 1H), 5.17 - 4.91 (m, 1H), 4.71 - 4.18 (m, 3H), 3.40 (d, J=15.1 Hz, 0.5H), 3.19 - 2.98 (m, 1H), 2.61 (t, J=11.5 Hz, 0.5H), 2.29 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.74 (m, 1H).
Primer 11: 1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on
[0111] Faza 1. rac-(3R,4S)-terc-butil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilat. U rastvor rac-(3R,4S)-terc-butil 3-amino-4-metilpiperidin-1-karboksilata (izrađen kako je opisano u WO2011029046) (500 mg, 2.333 mmol) i 2,4-dihlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (483 mg, 2.566 mmol, 1.1 eq.) u n-BuOH (15 mL) se na sobnoj temperaturi doda DIPEA (903 mg, 6.999 mmol, 3.0 eq.) i zagreva na 140 °C u toku noći. Nakon što LCMS pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se koncentruje do sušenja pod vakuumom. Ostatak se rastvori u EtOAc (50 mL) i razblaži sa vodom (50 mL). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj ekstrahuje sa EtOAc (50 mLx1) a kombinovani organski slojevi se
4
isperu sa slanim rastvorom i suše sa natrijum sulfatom. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (EtOAc/PE = 8% ~ 50%) da se dobije rac-(3R,4S)-terc-butil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilat (rac-trans, 563 mg, 66 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.92 (br s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.40 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.08-3.65 (m, 2H), 2.98 - 2.63 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
[0112] Faza 2. Rac-(3R,4S)-terc-butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilat. U suvu Par hidrogenizovanu bocu se u atmosferi N2doda suvi Pd/C (100 mg). Doda se rastvor rac-(3R,4S)-terc-butil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilata (560 mg, 1.531 mmol) u smeši MeOH /THF (30 mL/10 mL) i dobijena smeša zagreva 2 dana na 40 °C pod pritiskom H2od 50 psi. Nakon što LCMS pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se filtrira i filter pogača ispere sa MeOH. Kombinovani filtrat se upari da se dobije rac-(3R,4S)-terc-butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilat (520 mg, 93 %) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) = 332.2.
[0113] Faza 3. Rac-N-((3R,4S)-4-Metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U rastvor rac-(3R,4S)-terc-butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilata (520 mg, 1.531 mmol) u DCM (15 mL) se na 0 °C doda smeša 4.0 M rastvora HCl/dioksan (15 mL). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 3 sata. Nakon što LCMS pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se koncentruje da se dobije rac-N-((3R,4S)-4-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (410 mg, 100 %) kao čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) = 232.2.
Faza 4. rac-1-((3R,4S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0114] U rastvor rac-N-((3R,4S)-4-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (410 mg, 1.530 mmol) u THF (20 mL) i zasićenom rastvoru NaHCO3(15 mL) se na 0 °C doda akriloil hlorid (152 mg, 1.683 mmol, 1.1 eq.). Reaktivna smeša se meša 2 sata na 0 °C. Nakon što TLC (EtOAc/MeOH, 10:1) pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se razblaži sa vodom (50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (50 mL x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni (MeOH/EtOAc, 2%∼10%) i liofilizira da se dobije rac-1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (150 mg, 34 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.08 (d,J=15.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.81 (dt, J=10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.12 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 0.5H), 2.89 - 2.77 (m, 0.5H), 2.71 - 2.60 (m, 0.5H), 2.46 - 2.28 (m, 0.5H), 1.82 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 12.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 286.1.
[0115] Faza 5.1-((3R,4S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pk 1) i 1-((3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pk 2). Rac-1-((3R,4S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (120 mg) se izdvoji asimetričnom SFC (Chiral Pak-AD (250 x 30 mm, 5um), 30% EtOH (0.05% NH3u H2O) u CO2) da se dobije par enantiomera, (pik 1, 47.8 mg) i (pik 2, 48.2 mg) kao bele čvrste supstance, apsolutna stereohemija proizvoljno označena.
[0116] Pik 1 vrednosti:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.08 (d, J=15.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.81 (dt, J=10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.12 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 1H), 3.94 -3.71 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 0.5H), 2.89 - 2.77 (m, 0.5H), 2.71 - 2.60 (m, 0.5H), 2.46 - 2.28 (m, 0.5H), 1.82 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 12.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 285.9. Pik 2 vrednosti:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.08 (d, J=15.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.81 (dt, J=10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.12 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 0.5H), 2.89 - 2.77 (m, 0.5H), 2.71 - 2.60 (m, 0.5H), 2.46 - 2.28 (m, 0.5H), 1.82 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 12.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 285.9.
Primer 12: (R)-1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on
[0117] Faza 1. (R)-terc-butil 3-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U izmešani rastvor 4-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (8.73 g, 28.4 mmol) u n-butanolu (100 mL) se dodaju DIPEA (6.0 mL, 1.2 eq) i terc-butil estar (R)-3-amino piperidin-1-karboksilne kiseline (6.82 g, 1.2 eq). Reaktivna smeša se zagreva na 70°C u toku noći. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak prečisti hromatografijom na koloni (100-200 meša silika gela, 0-3% MeOH u DCM) da se dobije (R)-terc-butil 3-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (5.6 g, 42%). LC/MS (M+H) = 472.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 - 1.30 (m, 4 H) 1.33 (br s, 9 H) 1.49 - 1.94 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 3.37 (br s, 2 H) 3.67 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 4.09 - 4.21 (m, 1 H) 6.39 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 7.10 - 7.29 (m, 2 H) 7.42 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 7.92 - 8.07 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H).
[0118] Faza 2. (R)-terc-butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U izmešani rastvor (R)-terc-butil 3-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (29.4g, 62mmol) u MeOH (96 mL), THF (96 mL) i vodi (96mL) se doda LiOH·H2O (2.99g, 125 mmol, 2 eq). Smeša se zagreva 1 sat na 60°C. Nakon što se reaktivna smeša ohladi na sobnu temperaturu, organski rastvarač se upari pod vakuumom. Vodena smeša se postepeno zakiseli i nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom (4 x 150 mL). Organske frakcije se kombinuju i isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni (100-200 meša silika gela, 0-2% MeOH u DCM) da se dobije 8.5g (70%) (R)-terc-butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata kao beličasta čvrsta supstanca. LC/MS(M+H) 318.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (br s, 9 H) 1.58 - 1.87 (m, 3 H) 2.04 (dd, J=8.39, 4.10 Hz, 1 H) 3.35 - 3.56 (m, 2 H) 3.75 - 3.91 (m, 2 H) 4.22 - 4.38 (m, 1 H) 5.18 (br s, 1 H) 6.33 - 6.47 (m, 1 H) 7.11 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 10.19 (br s, 1 H).
[0119] Faza 3. (R)-N-(Piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U izmešani rastvor (R)-terc-butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata u dioksanu (40 mL) se doda 4M rastvor HCl u dioksanu (60 mL). Reakcija se meša ∼1 h i nakon toga razblaži sa dietil etrom da se formira čvrsta supstanca, koja se filtrira i sakupi. Čvrsta supstanca se suši pod visokim vakuumom da se dobije (R)-N-(piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin HCl so (4.6 g, 92%). LC/MS (M+H) = 218.2.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.70 - 2.31 (m, 4 H) 2.94 - 3.18 (m, 2 H) 3.32 - 3.45 (m, 1 H) 3.64 (dd, J=12.68, 4.10 Hz, 1 H) 4.31 - 4.47 (m, 1 H) 6.78 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 8.24 - 8.35 (m, 1 H).
[0120] Faza 4. (R)-1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U bocu sa okruglim dnom koja sadrži (R)-N-(piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin--4-amin HCl so (1.0 g, 3.44 mmol) se dodaju DCM (30 mL), EtOH (3 mL) i TEA (2.11 mL, 4.4 eq). Nakon 30 min, u kapima se doda akriloil hlorid u 20 ml DCM i reakcija meša 2 sata na rt.
Smeša se sipa u vodu i slojevi se razdvoje. Organski sloj se suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije sirovi produkt (∼900 mg). Materijal se prečisti hromatografijom (silika gel, DCM/MEOH) da se dobije (R)-1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (310 mg, 33%).
LC/MS (M+H) = 272.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 - 2.12 (m, 3 H) 2.61 - 2.76 (m, 1 H) 2.89 - 3.18 (m, 2 H) 3.92 - 4.22 (m, 2 H) 4.55 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 5.47 - 5.75 (m, 1 H) 5.97 - 6.20 (m, 1 H) 6.60 (br s, 1 H) 6.65 - 6.90 (m, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 1 H) 7.25 (d, J=6.63 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=14.44 Hz, 1 H) 11.50 (br s, 1 H).
Primer 13: 1-((2S,5R)-5-((5-(2-Metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on
[0121] Faza 1. (+)-(2S,5R)-Benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat i (-)-(2R,5S)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat. Racematni (2S,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat (Primer 5, faza 5, 10 g) se prečisti asimetričnom SFC (celuloza-2; CO2/MeOH-0.2% NH3/EtOH) da se dobije pk 1: (2R,5S)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat, [a]d<20>= -7.09 (c = 1.1, MeOH).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (br s, 3H), 7.24 - 7.49 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.16 (d, J=8.28Hz, 1H), 3.00 (br s, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.11 (d, J=7.03Hz, 3H). pk2 : (2S,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat, [a]d<20>= 7.09 (c = 1.1, MeOH).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (br s, 3H), 7.24 - 7.49 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.16 (d, J=8.28Hz, 1H), 3.00 (br s, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.11 (d, J=7.03Hz, 3H).
[0122] Faza 2. (2S,5R)-Benzil 5-((5-(2-metoksietil)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat. Smeša 4-hlor-5-(2-metoksietil)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, (+)-(2S,5R)-benzil 5amino-2-metilpiperidin-1-karboksilata i Huningove baze u n-BuOH se kombinuju i zagrevaju na 90 °C u toku noći. Smeša se ukloni sa izvora toplote i koncentruje. Ostatak se prečisti sa CombiFlash® (24g gold kolona, 0 do 50% EA u Hept) da se dobije 264 mg (2S,5R)-benzil 5-((5-(2-metoksietil)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilata. LC/MS (M+H) 578.5. Faza 3.5-(2-Metoksietil)-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U Par reaktivnu bocu se dodaju (2S,5R)-benzil 5-((5-(2-metoksietil)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat (u 10 ml EtOH) i Pd(OH)2(126 mg). Reakcija se meša na rt u toku noći pod pritiskom H2od 25 psi. Smeša se filtrira kroz Celite® i rastvarač ukloni da se dobije 190 mg 5-(2-metoksietil)-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina kao bela pena. LC/MS (M+H): 444.4.
[0123] Faza 4.1-((2S,5R)-5-((5-(2-Metoksietil)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U rastvor 5-(2-metoksietil)-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin hlorforma (5 mL)) se doda Hunig-ova baza. Rastvor se ohladi na 0 °C i doda se akriloil hlorid. Nakon 30 min, pomoću LC/MS se određuje da je reakcija završena i doda se NaHCO3. Reakcija se meša 30min. Organski sloj se izdvoji i koncentruje. Ostatak se prečisti sa CombiFlash® (20 do 100 EA u heptanu) da se dobije 210 mg 1-((2S,5R)-5-((5-(2-metoksietil)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. LC/MS (M+H): 498.4.
[0124] Faza 5.1-((2S,5R)-5-((5-(2-Metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. 1-((2S,5R)-5-((5-(2-Metoksietil)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (200 mg) se rastvori u 3 ml THF. Doda se rastvor TBAF (1 M rastvor u THF, 0.804 mL, 2 eq). Reaktivna smeša se zagreva na 60°C i meša u toku noći. Reakcija se ohladi na rt i razblaži sa 10ml EtOAc.
Rastvor se ispere sa NH4Cl (10%), slanim rastvorom i suši (Na2SO4). Smeša se filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti sa CombiFlash® (12g gold kolona, 0 do 10% MeOH u DCM) da se dobije 100 mg 1-((2S,5R)5-((5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. LC/MS (M+H) = 344.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.82-6.77 (m. 1H), 6.10-6.07 (m, 1H) 5.68-5.66 (m, 1H) 3.61-3.57 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.49-2.48 (m, 3H), 1.87-1.56 (m, 5H), 1.22-1.18 (m, 3H).
Primer 14: 1-((3R,5S)-3-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (asimetrični i rac-cis)
[0125] Faza 1: terc-butil (5-metilpiridin-3-il)karbamat. Rastvor 5-metilpiridin-3-amina (20 g, 185 mmol) i (Boc)2O (44.4 g, 203.5 mmol) u THF (360 mL) se meša 5 h na sobnoj temperaturi. TLC (PE/ EtOAc, 1:1) pokazuje da je reakcija završena. Reaktivna smeša se koncentruje i triturira sa MTBE da se dobije terc-butil (5-metilpiridin-3-il)karbamat (26.4 g, 69%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.15 -8.10 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 6.66 (br s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.53 (s, 9H),
[0126] Faza 2. rac-cis/trans-terc-butil (5-metilpiperidin-3-il)karbamat. U suvu hidrogenizovanu bocu se u atmosferi N2doda PtO2(3.0 g). Doda se rastvor jedinjenja 2 (26.4 g, 127 mmol) u CH3COOH (300 mL) i dobijena smeša zagreva 5 dana na 50 °C pod pritiskom H2od 55 psi.<1>H NMR pokazuje da većina početnog materijala utrošena. Reaktivna smeša se filtrira i filter pogača ispere sa MeOH. Kombinovani filtrat se upari pod visokim vakuumom da se dobije rac-cis/trans-terc-butil (5-metilpiperidin-3-il)karbamat (27.3 g, 100%) kao žuto ulje. LC/MS (M+H) 214.2
[0127] Faza 3. rac-cis/trans-Benzil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilat. U rastvor rac-cis/trans-terc-butil (5-metilpiperidin-3-il)karbamata (27.3 g, 127 mmol) u THF (200 mL) i H2O (100 mL) se na sobnoj temperaturi doda NaHCO3(40.53 g, 482 mmol, 3.8 eq.) i meša 1 h na sobnoj temperaturi. U kapima se doda CbzCl (26 g, 152 mmol, 1.2 eq.) i meša 8 h na sobnoj temperaturi. TLC (PE/EtOAc, 2:1) pokazuje da je reakcija završena. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (100 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (PE/EtOAc, 8:1 ∼ 4:1) da se dobije raccis/trans - benzil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilat (20 g, 45 %, sadrži malo benzil alkohola) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 348.2.
[0128] Faza 4. rac-cis/trans-Benzil 3-amino-5-metilpiperidin-1-karboksilat. U rastvor raccis/trans - benzil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilata (20 g, 57.4 mmol) u DCM (40 mL) se u kapima na sobnoj temperaturi doda smeša HCl (g)/dioksan (50 mL, 4M) i meša 6 sati na sobnoj temperaturi. LCMS pokazuje da je reakcija završena.
Reaktivna smeša se koncentruje i filtrira i nakon toga triturira sa MTBE da se dobije raccis/trans-benzil 3-amino-5-metilpiperidin-1-karboksilat (5.8 g, 43%, 0.817 mol HCl) kao siva čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.12 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.74 - 3.43 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.82 - 2.59 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 1.92 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.78 -1.58 (m, 1H), 1.30 (s, 1H), 1.25 - 1.05 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 3H). LCMS (M+H) = 248.9.
[0129] Faza 5. rac-cis-(3R,5S)-Benzil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilat i rac-trans-(3R,5R)-benzil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilat. U smešu rac-cis/trans - benzil 3-((tercbutoksikarbonil)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilata (izrađenu slično kako je opisano u WO201102904)) (4 g, 14.046 mmol) i 2,4-dihlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (2.9 g, 15.451 mmol, 1.1 eq.) u n-BuOH (70 mL) se na sobnoj temperaturi doda DIPEA (7.248 g, 56.184 mmol, 4.0 eq.). Reaktivna smeša se zagreva 30 h na 140 °C. Nakon što LCMS pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se koncentruje do sušenja pod vakuumom. Ostatak se rastvori u EtOAc (150 mL) i razblaži sa vodom (150 mL) a organski sloj se izdvoji. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (150 mLx2) a kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom i suše sa natrijum sulfatom. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (PE/EtOAc, 6:1 do 2:1) da se dobije rac-cis-(3R,5S)-benzil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilat (raccis, položaj 2 na TLC ploči -visok polaritet, 1.934 g, 34 %) i rac-trans-(3R,5R)-benzil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilat (rac-trans, položaj 1 na TLC ploči-nizak polaritet, 559 mg, 10 %) kao žuta čvrsta supstanca. Pk2: rac-cis-(3R,5S)-benzil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilat (rac-cis):<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 7.09 (br s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 5.21 - 5.01 (m, 2H), 4.33 (br s, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (br s, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.67 (br s, 1H), 1.29 - 1.13 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3H).
[0130] Pk1: rac-trans-(3R,5R)-benzil3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilat (rac-trans):<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (br s, 1H), 7.63 - 6.59 (m, 8H), 5.05 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.35 - 3.95 (m, 2H), 3.86 - 3.51 (m, 2H), 3.11 - 2.64 (m, 1H), 2.19 (br s, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.56 (br s, 1H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3H),
Faza 6. rac-cis-N-((3R,5S)-5-Metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin [0131] U suvu Par hidrogenizovanu bocu se u atmosferi N2doda suvi Pd/C (500 mg). Nakon toga se doda rastvor rac-cis-(3R,5S)-benzil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilata (rac-cis, 1.934 g, 4.835 mmol) u CH3OH/THF (60 mL/20 mL). Dobijena smeša se zagreva 3 dana na 40 °C pod pritiskom H2od 50 psi. Nakon što LCMS pokaže da je reakcija završena i Cl atom se ukloni, reaktivna smeša se filtrira i filter pogača ispere sa MeOH. Kombinovani filtrat se upari da se dobije rac-cis-N-((3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (rac-cis, 1.4 g, 100 %) kao ružičasta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) = 231.2.
[0132] Faza 7. rac-cis-1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
U rastvor rac-cis-N-((3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (400 mg, 1.494 mmol) u THF (20 mL) se na 0 °C doda zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(15 mL).
1
Polako se dodaje akriloil hlorid (149 mg, 1.643 mmol, 1.1 eq.). Reakcija se meša 2 sata na 0 °C. Nakon što TLC (EtOAc/ MeOH, 10:1) pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se razblaži sa vodom (80 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (80 mL x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni (EtOAc/ MeOH, 10:1) da se dobije rac-cis-1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metil-piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (300 mg, 71 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br s, 1H), 8.10 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.94 - 6.78 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.12 (dd, J=8.9, 16.2 Hz, 1H), 5.69 (t, J=10.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.58 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.19 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 3H). LCMS (M+H) 285.9.
[0133] Faza 8.1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on i 1-((3S,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rac-cis-1-((3R,5S)3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on se izdvoji asimetričnom SFC (AD, 250 mm x 30 mm, 20 µm, 35% MeOH/ NH4OH, 80 ml/min) da se dobiju 1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pk1) i 1-((3S,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pk 2).
[0134] Pik 1:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.10 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (brs, 1H), 6.86 (td, J=11.4, 16.4 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.18 - 6.06 (m, 1H), 5.70 (t, J=10.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.30 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.14 (m, 1H), 2.06 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.63 (br s, 1H), 1.39 -1.17 (m, 1H), 0.99 - 0.87 (m, 3H). LCMS (M+H) = 285.9. Pik 2:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.10 (d, J=14.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.94 -6.79 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.12 (dd, J=7.8, 16.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 4.71 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.30 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.15 (m, 1H), 2.06 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.62 (br s, 1H), 1.38 - 1.18 (m, 1H), 0.99 - 0.88 (m, 3H). LCMS (M+H) 285.9.
Primer 15: 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
2
[0135] Faza 1. (2S,4R)-Metil 1-benzil-4-hidroksipirolidin-2-karboksilat. U izmešani rastvor (2S,4R)-metil 4-hidroksipirolidin-2-karboksilata (35 g, 193 mmol, 1 eq.) se u DCM (300 mL) po redu na 0 °C dodaju Et3N (78 g, 772 mmol, 4 eq.) i BnBr (39.5 g, 231 mmol, 1.2 eq.). Reaktivna smeša se meša 12 sati na sobnoj temperaturi. Nakon što TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se razblaži sa zasićenim rastvorom natrijum karbonata (200 ml). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (200 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje do sušenja, a sirovi produkt se prečisti hromatografijom (MeOH/ EtOAc, 0% do 10%) da se dobije (2S,4R)-metil 1-benzil-4- hidroksipirolidin-2-karboksilat (30 g, 66%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.16 - 2.39 (m, 1 H) 2.42 - 2.65 (m, 2 H) 3.18 -3.37 (m, 2 H) 3.60 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 4.03 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 4.97 - 5.23 (m, 1 H) 7.22 - 7.39 (m, 5 H).
[0136] Faza 2. (2S,4S)-Metil 1-benzil-4-fluoropirolidin-2-karboksilat. U izmešani rastvor (2S,4R)-metil 1-benzil-4-hidroksipirolidin-2-karboksilata (6 g, 25.37 mmol, 1 eq.) u anhidrovanom DCM (100 mL) se na -78 °C u atmosferi N2doda DAST (10.2 g, 63.4 mmol, 2.5 eq.). Reaktivna smeša se meša 0.5 sati na -78 °C i nakon toga zagreje na sobnu temperaturu u toku 2 sata. Nakon što TLC (petrol etar/etil acetat, 1:1) pokaže da je početni materijal utrošen, reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom natrijum karbonata (200 ml). Organski sloj se izdvoji i vodeni sloj ponovo ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (200 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju do sušenja, a sirovi produkt se prečisti sa sp1 (EtOAc/petrol etar, 10% do 80%) da se dobije (2S,4S)-metil 1-benzil-4-fluoropirolidin-2-karboksilat (2 g, 34%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.20 - 2.37 (m, 1 H) 2.43 - 2.67 (m, 2 H) 3.22 - 3.35 (m, 2 H) 3.60 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.67 - 3.75 (m, 3 H) 4.03 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 4.99 - 5.22 (m, 1 H) 7.22 -7.38 (m, 5 H).
[0137] Faza 3. ((2S,4S)-1-Benzil-4-fluoropirolidin-2-il)metanol. U izmešani rastvor LiAlH4(1.28 g, 33.7 mmol, 1 eq.) u anhidrovanom THF (50 mL) se na 0 °C u kapima doda rastvor (2S,4S)-metil 1-benzil-4-fluoropirolidin-2-karboksilata (8 g, 33.7 mmol, 1 eq.) u anhidrovanom THF (50 mL). Reaktivna smeša se meša 10 sati na sobnoj temperaturi. Nakon što TLC (petrol etar/etil acetat, 4:1) pokaže da je početni materijal utrošen, reaktivna smeša se ohladi na 0 °C i po redu neutrališe sa vodom (1.3 ml), 15 % rastvorom NaOH (1.3 ml) i vodom (3.9 ml). Doda se MgSO4(5 g) i smeša zagreje na sobnu temperaturu i meša 0.5 sati. Smeša se filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti sa sp1 (EtOAc/petrol etar, 40% do 100%) da se dobije (2S,4S)-1-benzil-4-fluoropirolidin-2il)metanol (6 g, 70%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.09 - 2.51 (m, 3 H) 2.62 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 2.80 (t, J=6.53 Hz, 1 H) 3.13 - 3.35 (m, 2 H) 3.49 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 3.77 (dd, J=11.04, 3.01 Hz, 1 H) 4.05 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 4.94 - 5.16 (m, 1 H) 7.22 - 7.39 (m, 5 H).
[0138] Faza 4. (3R,5S)-3-Azido-1-benzil-5-fluoropiperidin i (2S,4S)-2-(azidometil)-1-benzil-4-fluoropirolidin. U izmešani rastvor (2S,4S)-1-benzil-4-fluoropirolidin-2-il)metanola (4 g, 19 mmol, 1 eq.) u anhidrovanom DCM (200 mL) se na -78 °C u atmosferi N2dodaju n-Bu4NN3(5.96 g, 21 mmol, 1.1 eq.) i XtalFluor® (4.8 g, 21 mmol, 1.1 eq.). Reaktivna smeša se meša 6 sati na -78 °C. Nakon što TLC (petrol etar/etil acetat, 4:1) pokaže da je početni materijal utrošen, reaktivna smeša se neutrališe sa 15% rastvorom NaOH (30 ml) i koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti hromatografijom (EtOAc/petrol etar, 0% do 20%) da se dobije smeša (3R,5S)-3-azido-1-benzil-5-fluoropiperidina i (2S,4S)-2-(azidometil)-1-benzil-4-fluoropirolidina (2.2 g, 50%) kao žuto ulje. Smeša se razdvoji pomoću SFC (ChiralPak AD, 300 x 50 mm, 10 µm, 15% MeOH/NH4OH, 180 mL/min) da se dobiju (3R,5S)-3-azido-1-benzil-5-fluoropiperidin (1.2 g) i (2S,4S)-2-(azidometil)-1-benzil-4-fluoropirolidin (1 g) kao žuto ulje. (3R,5S)-3-azido-1-benzil-5-fluoropiperidin:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.48 -1.67 (m, 1 H) 2.04 - 2.22 (m, 2 H) 2.34 (br s, 4 H) 2.58 - 2.90 (m, 2 H) 2.97 - 3.10 (m, 1 H) 3.50 - 3.65 (m, 2 H) 4.55 - 4.82 (m, 1 H) 7.19 - 7.41 (m, 5 H).
Faza 5. (3R,5S)-1-Benzil-5-fluoropiperidin-3-amin. U rastvor (3R,5S)-3-azido-1-benzil-5-fluoro-piperidina (1.4 g, 5.9 mmol, 1 eq.) u THF (50 mL) se u porcijama na sobnoj temperaturi doda PPh3(2.35 g, 90 mmol, 1.5 eq.). Reaktivna smeša se meša 3 sata na rt. Nakon toga se u smešu u kapima doda voda (0.7 ml) i zagreva 10 sati na 60 °C. Nakon što TLC (petrol etar/etil acetat, 4:1) pokaže da je početni materijal utrošen, reaktivna smeša se koncentruje do sušenja i prečisti pomoću sp1 (MeOH/ CH2Cl20% do 10%) da se dobije (3R,5S)-1-benzil-5-fluoropiperidin-3-amin (1.1 g, 80%) kao bezbojno ulje. LC/MS (M+H) = 209.2.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.53 (m, 1 H) 1.99 (t, J=9.41 Hz, 1 H) 2.12 - 2.36 (m, 2 H) 2.70 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 2.82 - 3.01 (m, 2 H) 3.53 - 3.62 (m, 2 H) 4.55 - 4.77 (m, 1 H) 7.22 - 7.37 (m, 5 H).
[0139] Faza 6. N-((3R,5S)-1-Benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Smeša (3R,5S)-1-benzil-5-fluoropiperidin-3-amina (300 mg, 1.44 mmol), DIPEA (929 mg, 7.2 mmol) i 2,4-dihlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (297 mg, 1.59 mmol) u n-BuOH (10 mL) se zagreva na 130-140 °C u toku noći. Nakon što LC-MS pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i upari do sušenja pod vakuumom
4
na 45 °C. Ostatak se razblaži sa EtOAc (30 mL) i ispere sa vodom (20 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (30 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom i slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom (EtOAc/petrol etar, 10% do 80%) da se dobije N-((3R,5S)1-benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (300 mg, 65 %) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) = 359.2.
[0140] Faza 7. N-((3R,5S)-5-Fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U suvu Par hidrogenizovanu bocu se u atmosferi Ar doda 10% suvi Pd/C (50 mg). Doda se rastvor N-((3R,5S)-1-benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (300 mg, 0.84 mmol) u MeOH (20 mL) i dobijena smeša hidrogenizuje 72 sata pod pritiskom H2od 50 psi na 35 °C. Reaktivna smeša se filtrira kroz Celite® ploču i filter pogača ispere tri puta sa MeOH. Kombinovani filtrat se koncentruje da se dobije N-((3R,5S)-5-fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (200 mg, 100%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.74 - 1.28 (m, 1 H) 1.94 - 2.11 (m, 1 H) 2.31 - 2.46 (m, 1 H) 2.96 (dd, J=12.17, 8.41 Hz, 1 H) 3.43 - 3.56 (m, 2 H) 4.12 (br s, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 4.86 - 5.12 (m, 1 H) 6.62 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.12 (br s, 1 H) 7.53 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.06 - 8.19 (m, 1 H) 11.61 (br s, 1 H).
Faza 8.1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0141] U rastvor N-((3R,5S)-5-fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0.424 mmol) u THF (3 mL) i vodenom rastvoru NaHCO3(3 mL) se u kapima na 0 °C pažljivo dodaje akriloil hlorid (42 mg, 0.468 mmol). Dobijena smeša se meša 2 sata na 0 °C. Nakon što TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokaže da je početni materijal utrošen, reaktivna smeša se razblaži sa vodom (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (30 mLx2); kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije sirovi produkt, koji se dalje prečisti hromatografijom na koloni silika gela (MeOH/DCM, 0% do 8%) da se dobije 1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (60 mg, 50 %) kao bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca se dalje prečisti sa RP-HPLC da se dobije čist produkt (25.7 mg). HPLC: kolona: DIKMA Diamonsil (2) C18 200x20mm*5µm; mobilna faza: 0% MeCN (0.225% FA) u vodi (0.225%FA) do 10% MeCN (0.225%FA) u vodi (0.225% FA).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.75 - 2.13 (m, 1 H) 1.82 - 2.12 (m, 1 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 3.25 (br s, 1 H) 4.27 (br s, 3 H) 4.61 - 4.88 (m, 1 H) 5.67 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 6.10 (dd, J=16.81, 2.26 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 6.64 - 6.82 (m, 1 H) 6.90 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.08 (br s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 11.35 (br s, 1 H).
Primer 16:1-((1R,2R,5R)-2-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on.
[0142] Faza 1. Rac-N-(8-Metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Rastvor 4-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, 8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-amina (Pharmablock) i DIEA u t-butanolu (30 mL) se zagreva na 80 °C u toku noći. LCMS pokazuje da je pirolopirimidin utrošen i jonizacija konzistentna sa željenim produktom. Reakcija se koncentruje pod vakuumom a sirovi materijal se podeli između etil acetata (10 mL) i vode (20 mL). Smeša se filtrira i čvrsta supstanca ispere sa etrom da se dobije 6g rac-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. LC/MS (M+H) = 412.1.
[0143] Faza 2. N-((1R,2R,5S)-8-Azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U rastvor rac-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (4.0 g, 9.72 mmol) u DCE (50 mL) se na 0 °C doda NaHCO3(10 eq, 97.2 mmol, 8.25 g mg) u DCE (50 mL) a nakon toga 1-hloretil hlorformat (10 eq, 10.6 mL, 97.2 mmol). Nakon 10min, reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu.
Dobijena smeša se zagreva 4 sata na 50°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se sipa u Na2CO3(2N) i organski slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski sloj se upari do sušenja. Ostatak se rastvori u EtOH (120 mL) i refluksuje 4h. Sve isparive supstance se uklone pod vakuumom. Ostatak se tretira sa DCM i Na2CO3(aq). Organski sloj se izdvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti se suše (Na2SO4) i rastvarač se ukloni da se dobije 4.0 g sirovog produkta. Sirovi produkt se prečisti sa CombiFlash® (40g gold kolona, 0 do 10% 2M rastvor NH3u MeOH u DCM) da se dobije 2 g racematnog N-((1R,2R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. LC/MS (M+H) = 398.1 (M+H).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.57-6.52 (m, 1H), 5.03-4.91 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.76 (bs, 1H), 3.60 (bs, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.03-1.26 (m, 9H). Racematni N-((1R,2R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (1g) se prečisti asimetričnom SFC da se dobije 400 mg dva pika: enantiomer 1 (pk1): N-((1R,2R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)7-tosil-7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-amin i enantiomer 2 (pk 2): N-((1S,2S,5R)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Kolona: Chiral Tech AS-H 250 mm x 21.2 mm 5um Izokratni uslovi: mobilna faza A: 80% CO2; mobilna faza B: 20%; Metanol+0.2% NH4OH; detekcija 210 nM; protok: 80.0 mL/min; Kontra pritisak: 120 Bar.
[0144] Faza 3.1-((1R,2R,5R)-2-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on. U rastvor N-((1R,2R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (pk1) u hloroformu (10 mL) se doda DIPEA. Rastvor se ohladi na 0 °C i u toku 5min se dodaje akriloil hlorid (u 1 ml CHCl3). Reakcija se meša 30 minuta. Doda se Na2CO3(10%; 5 mL). Reakcija se meša 0.5 h na 0 °C i organska faza izdvoji a rastvarač se upari. Ostatak (300mg) se prečisti sa CombiFlash® (12 g gold kolona, 20 do 100% EA u Hept) da se dobije 208 mg 1-((1R,2R,5R)-2-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-ona. LC/MS (M+H): 452.2.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.50-6.41 (m, 2H), 5.80-5.71 m, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.69-4.60 (br s, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.01-1.53 (m, 8H).
[0145] Faza 4.1-((1R,2R,5R)-2-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on. 1-((1R,2R,5R)-2-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on (200 mg) se rastvori u 5 ml THF. Doda se TBAF (1M rastvor u THF, 1.9 mL). Reakcija se zagreva 48 sati na 60 °C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak se tretira sa EtOAc i NH4Cl (10%) (5 mL svaki). Slojevi se razdvoje i organski sloj sakupi, ispere sa NH4Cl (10%) i zasićenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Organska frakcija se sakupi, suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije 200 mg sirovog produkta, koji se prečisti pomoću RP-HPLC da se dobije 90 mg produkta. Produkt se dalje prečisti sa CombiFlash® (12 g gold kolona, 0 do 10% MeOH u DCM) da se dobije 55 mg 1-((1R,2R,5R)-2-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-ona. LC/MS (M+H) 298.3.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.58-11.47 (m, 1H) 8.44-8.34 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.61-6.42 (m, 2H), 5.84-5.76 (m, 1H) 5.11-5.04 (m, 1H) 4.84-4.82 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 1H), 2.17-1.69 (m, 8H).
Primer 17: 1-((3R,5S)-3-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0146] Faza 1. (3S,5S)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-ol. (3S,5S)-1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil) oksi)piperidin-3-ol (3.6 g, 11.196 mmol) se prenese u EtOH (30 ml) i etanol rastvor se 15 minuta degasira sa argonom nakon čega se doda 10% Pd/C (400 mg) i dobijena smeša hidrogenizuje 16 h koristeći balon sa vodonikom. Nakon što TLC (5% MeOH u DCM) pokaže da je početni materijal utrošen, reaktivna smeša se filtrira kroz Celite® ploču i filtrat se koncentruje da se dobije 3g sirovog (3S,5S)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-ola kao svetlo žuto ulje. Sirovi (3S,5S)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-ol se direktno koristi za sledeću fazu.
[0147] Faza 2. (3S,5S)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-hidroksipiperidin-1-karboksilat. U izmešani rastvor (3S,5S)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-ola (2.59 g, 11.192 mmol) u DCM (19 ml) se na 0 °C dodaju TEA (3.12 ml, 22.385 mmol) i Boc2O (3.086 ml, 13.431 mmol u DCM (4 ml) rastvoru). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu u toku 45 min. Nakon što TLC (70% EtOAc u heksanu) pokaže da je početni materijal utrošen, reaktivna smeša se neutrališe sa vodom (20 ml) i ekstrahuje sa DCM (2 x 50 ml). Organski slojevi se kombinuju i suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti sa CombiFlash® (EtOAc/heksan, 100% heksan do 35% EtOAc u heksanu) da se dobije 3.2 g (86%) (3S,5S)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-hidroksipiperidin-1-karboksilata kao svetlo braon ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.03 -0.10 (m, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.45 (s, 9 H) 1.68 (br s, 1 H) 1.78 - 1.88 (m, 1 H) 3.08 (br s, 1 H) 3.39 (br s, 2 H) 3.57 (dd, J=13.69, 3.42 Hz, 1 H) 3.87 - 4.11 (m, 2 H).
[0148] Faza 3. (3S,5S)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat. U izmešani rastvor (3S,5S)-terc-butil 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-5-hidroksipiperidin-1-karboksilata (3.5 g, 10.557 mmol) u DCM (25 ml) se na 0 °C doda TEA (4.414 ml, 31.671 mmol) a nakon toga mesil hlorid (1.06 ml, 13.724 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se meša 4 h. Nakon što TLC (30% EtOAc u heksanu) pokaže čistu konverziju, reaktivna smeša se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa DCM (2 x 75 ml). Kombinovane organske frakcije se suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije 4.5g sirovog (3S,5S)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilata kao svetlo žuto ulje, koje se direktno koristi u sledećoj fazi.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.08 (d, J=1.47 Hz, 6 H) 0.88 (s, 9 H) 1.33 - 1.49 (m, 9 H) 1.85 (br s, 1 H) 2.09 (br s, 1 H) 2.90 - 3.08 (m, 4 H) 3.40 (br s, 1 H) 3.59 - 3.86 (m, 2 H) 3.95 (br s, 1 H) 4.94 (br s, 1 H).
[0149] Faza 4. (3R,5S)-terc-butil 3-azido-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat. U izmešani rastvor (3S,5S)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilata (4.32 g, 10.546 mmol) u DMF (35 ml) se doda NaN3(2.057 g, 31.639 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 16 h na 100 °C. Reaktivna smeša se koncentruje da se ukloni DMF i ostatak se prenese u EtOAc (200 ml) i ispere sa vodom (3 x 50 ml). Organske frakcije se suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije sirovi materijal, i da se posle CombiFlash® (EtOAc/heksan, 100% heksan do 20 % EtOAc u heksanu) dobije 1.9 g (51%) (3R,5S)-terc-butil 3-azido-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.04 - 0.10 (m, 6 H) 0.88 (s, 9 H) 1.40 -1.46 (m, 9 H) 1.48-1.45 (m, 1 H) 2.26 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 2.36 - 2.60 (m, 2 H) 3.24 - 3.40 (m, 1 H) 3.49 - 3.65 (m,1 H) 3.88 - 4.36 (m, 2 H).
[0150] Faza 5. (3R,5S)-terc-butil 3-amino-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat. U izmešani rastvor (3R,5S)-terc-butil 3-azido-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata (1.9 g, 5.329 mmol) u THF (100 ml) se dodaju H2O (0.671 ml, 37.303 mmol) i PPh3(2.097 g, 7.993 mmol). Reaktivna smeša se refluksuje 16 h. Isparljive supstance se uklone pod sniženim pritiskom i sirovi produkt prečisti hromatografijom na koloni koristeći 100-200 i MeOH/DCM kao eluent (100% DCM do 5% MeOH u DCM) da se dobije 1.52 g (86%) (3R,5S)-terc-butil 3-amino-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.07 (d, J=0.98 Hz, 6 H) 0.88 (s, 9 H) 1.20 - 1.31 (m, 1 H) 1.44 (s, 9 H) 2.07 (s, 1 H) 2.43 -2.55 (m, 1 H) 2.60 - 2.71 (m, 1 H) 2.81 (m, J=9.30, 9.30 Hz, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 1 H) 3.78 -3.97 (m, 2 H).
[0151] Faza 6. (3S,5R)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U izmešani rastvor (3R,5S)-terc-butil 3-amino-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata (1.52 g, 4.598 mmol) u nbutanolu (10 ml) se dodaju 4-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1.698 g, 5.518 mmol) i DIPEA (1.642 ml, 9.197 mmol). Dobijena smeša se refluksuje 36 h i nakon toga se isparivi sastojci uklone pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti sa CombiFlash® (EtOAc/heksan kao eluent, 100% heksan do 60% EtOAc u heksanu) da se dobije 2g (72%) (3S,5R)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.09 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.12 - 1.58 (m, 10 H) 2.13 (d, J=10.76 Hz, 1 H) 2.33 (br s, 3 H) 2.80 - 3.00 (m, 1 H) 3.53 - 3.92 (m, 3 H) 3.98 - 4.13 (m, 2 H) 6.61 - 6.88 (m, 1 H) 7.43 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.59 (br s, 2 H) 7.96 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.25 (s, 1 H).
[0152] Faza 7. N-((3R,5S)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U izmešani rastvor (3S,5R)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (1 g, 1.662 mmol) u DCM (10 ml) se na 0 °C doda TFA (0.763 ml, 9.969 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na temperaturu sredine i meša 16 h. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodenim rastvorom NaHCO3(10 ml) i ekstrahuje sa DCM (2 x 30 ml). Organske frakcije se suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije sirovi materijal. Sirovi materijal se prečisti sa CombiFlash® koristeći (MeOH/DCM, 100% DCM do 8% MeOH u DCM) da se dobije 520 mg (62%) N-((3R,5S)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.03 (s, 6 H) 0.84 (s, 9 H) 1.25 (br s, 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 1 H) 2.01 - 2.20 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.80 - 3.05 (m, 2 H) 3.53 - 3.70 (m, 1 H) 4.05 (m, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 7.43 (d, 2 H) 7.50 -7.62 (m, 2 H) 7.96 (s, 2 H) 8.21 (s, 1 H).
[0153] Faza 8.1-((3S,5R)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U izmešani rastvor N-((3R,5S)-5-((terc-butildimetil-silil)oksi)piperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (520 mg, 1.036 mmol) u DCM (20 ml) se na 0 °C dodaju TEA (0.437 ml, 3.109 mmol) i akriloil hlorid (0.084 ml, 1.036 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se meša 30 minuta na 0°C. Reakcija se neutrališe sa vodom (10 ml) i ekstrahuje sa DCM (2 x 50 ml). Organske frakcije se suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije sirovi materijal koji se prečisti sa CombiFlash® (EtOAc/heksan, 100% heksan do 70% EtOAc u heksanu) da se dobije 450 mg 1-((3S,5R)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.08 (br s, 6 H) 0.810.91 (m, 9 H) 1.53 - 1.66 (m, 1 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.69 - 2.98 (m, 1 H) 3.60 - 3.81 (m, 1 H) 3.86 - 4.07 (m, 1 H) 4.10 - 4.25 (m, 1 H) 4.35 - 4.50 (m, 1 H) 5.59 - 5.74 (m, 1 H) 6.00 - 6.15 (m, 1 H) 6.67 - 6.80 (m, 1 H) 6.86 (m, 1 H) 7.43 (d, 2 H) 7.58 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.61 - 7.79 (m, 1 H) 7.96 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.21 - 8.30 (m, 1 H).
[0154] Faza 9.1-((3S,5R)-3-Hydroksi-5-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U izmešani rastvor 1-((3S,5R)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-5-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2en-1-ona (450 mg, 0.81 mmol) u THF (5 ml) se na 0 °C doda 1M rastvor TBAF u THF (1.21 ml, 1.21 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na temperaturu sredine i meša 4 h. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodom (10 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 ml).
Kombinovane organske frakcije se suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije 300 mg 1-((3S,5R)-3-hidroksi-5-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (sirovi) koji se koristi za sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) = 442.2.
[0155] Faza 10.1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U rastvor 1-((3S,5R)-3-hidroksi-5-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (300 mg, 0.679 mmol) u MeOH (5 ml) se na 0 °C dodaju H2O (1 ml) i K2CO3(132.724 mg, 1.019 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na temperaturu sredine i meša 16 h. Isparljive supstance se uklone pod vakuumom i sirovi materijal se prenese u EtOAc (50 ml) i ispere sa vodom (2 x 20 ml). Organske frakcije se suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije sirovi materijal, od kojeg se posle prečišćavanja preparativnom HPLC dobija 30 mg 1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona kao bela čvrsta supstanca.
[0156] Preparativna -HPLC: Instrument: Waters auto instrument za prečišćavanje; kolona: Zorbax SB-C18 (250x21.2 mm); mobilna faza: Gradient metanola i 0.05% TFA u H2O; detektor: PDA. LC/MS (M+H) = 288.
<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.17 - 1.35 (m, 2 H) 1.67 - 1.90 (m, 1 H) 2.32 (d, J=12.72 Hz, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 3.77 - 3.96 (m, 1 H) 3.99 - 4.19 (m, 1 H) 4.23 - 4.44 (m, 1 H) 5.47 - 5.81 (m, 1 H) 6.00 - 6.21 (m, 1 H) 6.48 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 6.56 - 6.89 (m, 1 H) 7.08 (br s, 1 H) 8.04 - 8.20 (m, 1 H).
Primer 18: 1-((2S,5R)-5-((5-Hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on
[0157] Faza 1. (2S,5R)-Benzil 5-((5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat. Izrađuje se kao u Primeru 13: (2S,5R)-benzil 5-((5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat (190 mg, 56%). LC/MS (M+H) = 400.1.
[0158] Faza 2.5-Hlor-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U bocu koja sadrži (2S,5R)-benzil 5-((5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-
1
metilpiperidin-1-karboksilat (190 mg, 0.47 mmol) se dodaju DCM (5 mL) i HBr/AcOH (5 mL). Nakon 3 sata mešanja na 25 °C, doda se 50 ml dietil etra, reakcija meša 15 min i filtrira. Čvrsta supstanca se suši da se dobije 5-hlor-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin kao HBr so (170 mg, 83%) LC/MS (M+H) = 266.1
Faza 3. Izrada 1-((2S,5R)-5-((5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0159] U bocu koja sadrži 5-hlor-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin-HBr so (170 mg, 0.49 mmol) se dodaju DCM (5 mL) i Huningova baza (0.24 mL, 2.8 mL). Smeša se ohladi na 0 °C i nakon toga se u kapima doda akriloil hlorid u DCM (0.04 mL u 2 mL DCM). Nakon dodavanja, reakcija se meša 1 h na rt i nakon toga sipa u vodu. Slojevi se razdvoje i organski sloj sakupi, suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije žuta čvrsta supstanca, koja se prečisti pomoću RP-HPLC da se dobije 1-((2S,5R)-5-((5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (33 mg, 21 %). LC/MS (M+H) = 320.1.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.24 - 1.45 (m, 3 H) 1.77 - 1.98 (m, 2 H) 2.01 - 2.16 (m, 2 H) 3.03 - 3.23 (m, 1 H) 4.12 (br s, 1 H) 4.45 - 4.74 (m, 2 H) 5.80 (dd, 1 H) 6.25 (dd, 1 H) 6.85 (dd, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H).
Primer 19: 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metoksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0160] Faza 1. (3S,5R)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U rastvor (3R,5S)-terc-butil 3-amino-5-((tercbutildimetil-silil)oksi)piperidin-1-karboksilata (iz primera 17: faza 6) (700 mg, 2.117 mmol) u n-BuOH (10 mL) se na sobnoj temperaturi doda 4-hlor-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1.257 g, 3.176 mmol), a nakon toga DIPEA (802 mg, 6.351 mmol). Dobijena smeša se zagreva na 120 °C u toku noći. Nakon što TLC (Petrol etar: EtOAc, 2:1) pokaže da je početni materijal utrošen, smeša se koncentruje do sušenja da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, EtOAc/Petrol etar, 0-45%) da se dobije (3S,5R)-tercbutil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (708 mg, 48%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 690.9.
[0161] Faza 2. (3S,5R)-terc-butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U rastvor (3S,5R)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-
2
5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (708 mg, 1.026 mmol) u THF (15 mL) se na sobnoj temperaturi doda TBAF (536.5 mg, 2.052 mmol).
Dobijeni rastvor se zagreje i meša na 40 °C u toku noći. Nakon što TLC (EtOAc) pokaže da je početni materijal utrošen, reaktivna smeša se razdvoji sa EtOAc (20 mL) i H2O (20 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje do sušenja da se dobije sirovi (3S,5R)-terc-butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (550 mg, 93%) kao bela čvrsta supstanca, koja se direktno koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 576.3.
[0162] Faza 3. (3S,5R)-terc-butil 3-metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U rastvor (3S,5R)-terc-butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (550 mg, 0.955 mmol)) u anhidrovanom THF (10 mL) se na 0 °C u atmosferi N2doda NaH (84 mg, 2.101 mmol).
Dobijena suspenzija se meša 10 min na 0 °C. Doda se Mel (162.8 mg, 1.146 mmol) u anhidrovanom THF (40 mL). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Nakon što TLC (EtOAc) pokaže da je početni materijal utrošen, reaktivna smeša se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (10 mLx2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju do sušenja da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, EtOAc : Petrol etar, 0-60%) da se dobije (3S,5R)-terc-butil 3-metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (400 mg, 71%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) = 590.3.
Faza 4. N-((3R,5S)-5-Metoksipiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin [0163] U rastvor (3S,5R)-terc-butil 3-metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (400 mg, 0.68 mmol) u anhidrovanom DCM (4 mL) se u kapima na 0 °C doda 4M rastvor HCl/dioksan (4mL). Dobijeni rastvor se meša 1 h na 0 °C. Nakon što TLC (EtOAc) pokaže da je početni materijal utrošen, smeša se koncentruje do sušenja da se dobije N-((3R,5S)-5-metoksipiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (356 mg, 100 %) kao bela čvrsta supstanca.
[0164] Faza 5.1-((3S,5R)-3-Metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U rastvor N-((3R,5S)-5-metoksipiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (356 mg, 0.68 mmol) u THF (10 mL) i zasićenom vodenom rastvoru NaHCO3(10 mL) se na 0 °C doda akril-Cl (73.3 mg, 0.815 mmol).
Dobijena smeša se meša 1 h na 0 °C. TLC (EtOAc) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se razdvoji sa THF i vodom. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (10 mLx2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju do sušenja da se dobije sirovi 1-((3S,5R)-3metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (348 mg, 100%) kao bela čvrsta supstanca. koja se direktno koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) = 544.0.
[0165] Faza 6.1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metoksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvor 1-((3S,5R)-3-metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (348 mg, 0.64 mmol) u TFA (5 mL) se meša na 40 °C u toku noći. TLC (EtOAc) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Smeša se razblaži sa THF i koncentruje do sušenja da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, MeOH: EtOAc= 0-33%) i RP-HPLC da se dobije 1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metoksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (12.1mg, 6.3 %) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) = 302.1.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.43 - 1.66 (m, 1 H) 2.36 (d, 1 H) 2.57 - 3.05 (m, 2 H) 3.19 - 3.35 (m, 3 H) 4.18 (d, 2 H) 4.45 (d, 1 H) 5.61 - 5.76 (m, 1 H) 6.02 - 6.17 (m, 1 H) 6.51 (d, 1 H) 6.63 - 6.97 (m, 1 H) 7.10 (d, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 1 H) 8.058.17 (m, 1 H) 11.56 (br s, 1 H).
Primer 20: (R)-2-(4-((1-akriloilpiperidin-3-il)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)acetonitril.
[0166] Slično izradi iz Primera 12, izuzev što se koristi Het-Cl kao 2-(4-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)acetonitril. LC/MS (M+H) = 311.1.
Primer 21: rac-1-((3aR,7aR)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on.
[0167] Slično izradi za rac-1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on (Primer 8), izuzev što se koristi rac-(3aR,7aR)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat tokom sekvenci sinteze. LC/MS (M+H) = 298.1.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.583 (s, 1H) 8.09-8.07 (d, J=9.2Hz, 1H) 7.11 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.510 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.695-5.851 (m, 1H), 4.69-
4
4.68 (m, 0.5H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 0.5H), 2.19-1.74 (m, 4.5H).
[0168] Primer 22: rac-cis-1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
Videti Primer 14 (faza 7). U rastvor rac-cis-N-((3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (400 mg, 1.494 mmol) u THF (20 mL) se doda zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(15 mL) i na 0 °C se polako doda akriloil hlorid (149 mg, 1.643 mmol, 1.1 eq.). Reakcija se meša 2 sata na 0 °C. Nakon što TLC (EtOAc: MeOH = 10:1) pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se razblaži sa vodom (80 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (80 mL x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni (EtOAc/MeOH, 10:1) da se dobije rac-cis- 1-((3R,5S)-3-((7-H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (300 mg, 71 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br s, 1H), 8.10 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.94 - 6.78 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.12 (dd, J=8.9, 16.2 Hz, 1H), 5.69 (t, J=10.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.58 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.19 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 3H). LCMS (M+H) 285.9.
Primeri 23-40
[0169]
(nastavlja se)
[0170] Primeri 23-40 se izrađuju kako je opisano u niže datoj šemi koristeći paralelne postupke poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici i u svetlu ovde datih opisa.
[0171] Faza 1: Suzuki udvajanje. Izradi se 0.16 M rastvor (R)-terc-butil 3-((5-jod-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata u dioksanu. Izradi se 0.63 M rastvor K3PO4u H2O. Monomer boronat/boronska kiselina (225 µmol, 1.8 eq) se sipa u reaktivnu bočicu zapremine 8 ml. Nakon toga se u bočicu sipa rastvor zapremine 800 µl (R)-terc-butil 3-((5-jod-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (125 µmol, 1.0 eq) a nao toga 400 µl rastvora K3PO4(250 µmol, 2.0 eq) i nakon toga Pd-118 ((1,1’-bis(di-terc-butilfosfino) ferocen paladijum dihlorid) (4.9 mg, 7.5 mmol, 0.06 eq), sve u atmosferi N2. Bočice se zatvore i mućkaju 16 sati na 110 °C. Progres reakcije se proverava pomoću LC-MS. Po završetku, svaka reaktivna smeša se filtrira i koncentruje pomoću Speedvac®. Ostatak se ispere sa H2O i ekstrahuje sa EtOAc (1 ml x 3). Organski slojevi se sakupe, suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentruju pomoću Speedvac® da se dobije sirovi međuproizvod, koji se direktno koristi u sledećoj fazi.
[0172] Faza 2: Deprotekcija. Izradi se smeša rastvora conc. HCl (37% vodeni rastvor) u EtOH (v/v 1:6). Jedan ml HCl rastvora se prenese u bočice zašremine 8ml u kojima se nalazi sirovi međuproizvod iz Faze 1. Bočice se zatvore i mućkaju 16 sati na 80 °C. Rastvarač se upari pomoću Speedvac®. Izradi se smeša rastvora NH3H2O u MeOH (v/v 1:4) i 1ml se sipa u svaku reaktivnu bočicu. Bočica se zatvori i mućka 16 sati na 30 °C. Progres reakcije se proverava pomoću LC-MS. Po završetku, reakcija se filtrira i koncentruje da se dobije sirovi međuproizvod, koji se direktno koristi za finalnu fazu.
[0173] Faza 3: Acilacija. Izradi se zasićeni rastvor NaHCO3u H2O i jedan ml se sipa u bočice koje sadrže produkt iz faze 2. Jedan ml EtOAc se nakon toga sipa u svaku reaktivnu bočicu, a nakon toga akriloil hlorid (250 µmol, 2.0 eq). Bočice se zatvore i mućkaju 2 sata na 30 °C. Progres reakcije se proverava pomoću LC-MS. Po završetku, smeša se koncentruje. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije finalni produkt.
Primer 41: 1-((3aS,7aS)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)2-(trifluorometil)prop-2-en-1-on.
[0174] Faza 1.1-((3aS,7aS)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)-2-(trifluorometil)prop-2-en-1-on. U bocu sa okruglim dnom koja sadrži amin (Primer 8; 4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, 150 mg, 0.47 mmol) se dodaju DCM (5 ml) i DIPEA (0.33 mL, 1.90 mmol). Reaktivna smeša se ohladi na 0 °C i dodaju se BOP (238 mg, 0.52 mmol) i 2-(trifluorometil)akrilna kiselina (73.0 mg, 0.52 mmol). Nakon 1 h, reakcija se sipa u smešu voda/etil acetat i slojevi se razdvoje. Organski sloj se suši (Na2SO4), filtrira i rastvarač ukloni da se dobije ulje, koje se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/MeOH, 25 g) da se dobije glavna frakcija. Ona se dalje prečisti pomoću RP-HPLC da se dobije čist 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)-2-(trifluorometil)prop-2-en-1-on (114 mg, 65%). LC/MS (M+H) 366.2.
Primeri 42-46:
[0175]
gde su R = F, Me, Et, CN, CH2CH2OMe
[0176] Primeri 42-46 se izrađuju kako je opisano u Primerima 1-3, ali koristeći Het-Cl = 4-hlor-5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin ili 4-hlor-5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin ili 4-hlor-5-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin ili 4-hlor-5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.
Primer 47: 1-{(3R)-3-[(3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-on. LC/MS (M+H) 285.
Primer 48: 1-[(3aS,7aS)-1-(5-etinil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on.
Faza 1. (3aS,7aS)-Benzil 1-(2,2,2-trifluoroacetil)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat
[0177] U rastvor (-)-(3aS,7aS)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilata (3.85 g, 14.8 mmol) u DCM (15 mL) se na 0 °C doda DIPEA (5.72 mL, 32.5 mmol) a nakon toga trifluorosirčetni anhidrid (2.2 mL, 15.5 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 sata na rt i nakon toga sipa u zasićenu smešu NaHCO3/DCM. Slojevi se razdvoje i organski sloj suši (Na2SO4) a rastvarač ukloni da se dobije sirovi (3aS,7aS)-benzil 1-(2,2,2-trifluoroacetil)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat, koji se koristi bez prečišćavanja u sledećoj fazi. LC/MS (M+H) 357.1.
[0178] Faza 2.2,2,2-Trifluoro-1-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)etanon. U Par bocu se dodaju 3aS,7aS)-benzil 1-(2,2,2-trifluoroacetil)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (5.27 g,14.8 mmol), etanol (30 mL) i 5% Pd/C (500 mg). Smeša se mućka u toku noći na 25 °C pod pritiskom od 40 psi. Reaktivna smeša se filtrira kroz Celite® i rastvarač ukloni da se dobije 2,2,2-trifluoro-1-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3c]piridin-1-il)etanon. Materijal se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 223.1.
[0179] Faza 3. (3aS,7aS)-2-(Trimetilsilil)etil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat. U bocu koja sadrži 2,2,2-trifluoro-1-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)etanon (3.29, 14.8 mmol) se dodaju DCM (30 mL), TEA (10.3 mL, 73.9 mmol) i Teoc-OSuc (4.19 g, 16.3 mmol). Reaktivna smeša se meša na 25 °C u toku noći i nakon toga sipa u zasićenu smešu NaHCO3/DCM. Slojevi se razdvoje a organski sloj suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije (3aS,7aS)-2-(trimetilsilil)etil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]pirimidin-6(2H)-karboksilat. U (3aS,7aS)-2-(trimetilsilil)etil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (5.42 g, 14.8 mmol) se dodaju MeOH (25 mL) i K2CO3(4.09 g, 29.6 mmol). Smeša se meša 4 sata na rt i nakon toga filtrira i koncentruje. Ostatak se prenese u DCM i ispere sa zasićenim NaHCO3i slanim rastvorom. Organski ekstrakt se suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije željeni produkt (3.2 g, 80%). LC/MS (M+H) 271.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.17 - 0.03 (m, 9 H) 0.80 - 1.00 (m, 2 H) 1.26 (dd, 1 H) 1.33 - 1.72 (m, 4 H) 1.771.94 (m, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 1 H) 2.80 - 3.14 (m, 3 H) 3.34 (dd, 1 H) 3.56 - 3.76 (m, 2 H) 4.04 - 4.21 (m, 2 H) 5.27 (s, 1 H).
[0180] Faza 4.4-Hlor-5-((trimetilsilil)etinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin. U bocu se dodaju 4-hlor-5-jod-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (5.0 g, 17.89 mmol), Cul (681 mg, 3.58 mmol), TMS-acetilen (3.79 mL, 26.8 mmol), Pd(PPh3)4(1.06 g, 0.89 mmol), THF (100 ml), DMF (33 mL) i TEA (1.28 mL). Reakcija se meša 16 sati na rt. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak prenese u DCM (300 mL). Smeša se ispere sa vodom (3 x 75 mL), suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije ulje, koje posle hromatografije (silika gel, 70% EtOAc/Hep) daje željeni produkt (3.8 g, 85%). LC/MS (M+H) 250.0.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.26 (br s, 9 H), 8.09 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H).
[0181] Faza 5. (3aS,7aS)-2-(Trimetilsilil)etil 1-(5-((trimetilsilil)etinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat. U bocu sa okruglim dnom koja sadrži (3aS,7aS)-2-(trimetilsilil)etil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (1.94 g, 7.17 mmol) se dodaju i-PrOH (20 ml), DIPEA (1.89 mL, 10.8 mmol) i 4-hlor-5-((trimetilsilil)etinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1.79 g, 7.17 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 2 sata na 80 °C (LC/MS pokazuje željeni produkt; tms nedirnut). Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak razblaži sa smešom DCM/H2O. Slojevi se razdvoje i organski sloj sakupi, suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije sirovi, koji se prečisti hromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH) da se dobije (3aS,7aS)-2-(trimetilsilil)etil 1-(5-
1
((trimetilsilil)etinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (1.3 g, 38%). LC/MS (M+H) 484.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.07 (s, 9 H) 0.42 (s, 9 H) 0.63 - 1.11 (m, 2 H) 1.19 - 1.36 (m, 1 H) 1.60 - 2.15 (m, 4 H) 2.38 - 2.63 (m, 1 H) 3.25 - 3.73 (m, 2 H) 3.90 - 4.22 (m, 4 H) 4.26 - 4.48 (m, 1 H) 4.51 - 4.76 (m, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 11.86 (br s, 1 H).
Faza 6.5-Etinil-4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.
[0182] U bocu koja sadrži (3aS,7aS)-2-(trimetilsilil)etil 1-(5-((trimetilsilil)etinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (800 mg, 1.65 mmol) se dodaju THF (10 mL) i TBAF (3.64 mL, 1M rastvor u THF). Nakon 48 sati mešanja na rt, reakcija se sipa u vodu i smeša ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti se sakupe, suše (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije ulje (nije produkt). Vodeni sloj se podesi na pH∼10 i nakon toga ekstrahuje sa DCM. Organski ekstrakti se kombinuju, suše (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije sirovi 1-((3aS,7aS)-1-(5-etinil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on (442 mg), koji se koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja.
Faza 7.1-((3aS,7aS)-1-(5-Etinil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on. U bocu koja sadrži 5-etinil-4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (442 mg, 1.65 mmol) se dodaju DCM (7 mL) i TEA (0.51 mL, 3.64 mmol). Boca se ohladi na 0 °C i u kapima se u toku 5 minuta dodaje akriloil hlorid (189 mg u 5 mL DCM). Nakon završenog dodavanja reakcija se meša 30 min. Reaktivna smeša se sipa u vodu i slojevi se razdvoje. Organski sloj se sakupi, ispere sa slanim rastvorom, suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije ulje, koje se prečisti pomoću RP-HPLC da se dobije 1-((3aS,7aS)-1-(5-etinil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on (197 mg, 37%). LC/MS (M+H) 322.1.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.49-2.03 (m, 4 H) 3.40 - 3.93 (m, 4 H) 4.05 (s, 1 H) 4.15 - 4.59 (m, 3 H) 5.42 (d, 1 H) 5.97 - 6.19 (m, 1 H) 6.39 (dd, 1 H) 6.80 (dd, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 8.10 - 8.27 (m, 1 H) 12.13 (br s, 1 H).
Primer 49: 1-[(3aS,7aR)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on.
2
[0183] Faza 1. Dimetil 3-(cijano((difenilmetilen)amino)metil)pentandioat. U bocu koja sadrži 2-((difenilmetilen)amino)acetonitril (4.0 g, 18.16 mmol) u THF se na -78 °C dodaju DBU (1.6 mL, 9.08 mmol) i (E)-dimetil pent-2-enedioat. Smeša se meša na -78 °C u toku noći i nakon toga 24 sata na rt. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i sirovi materijal prečisti hromatografijom (silika gel, EtOAc/Hep, 0 do 30%) da se dobije 3.9 g dimetil 3-(cijano((difenilmetilen)amino)metil)pentandioata. GC/MS 378.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48 - 2.57 (m, 1 H) 2.66 (d, J=6.25 Hz, 2 H) 2.78 - 2.89 (m, 2 H) 3.59 (s, 6 H) 4.51 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 3 H) 7.58 - 7.63 (m, 2 H).
[0184] Faza 2. Metil 2-(1-benzhidril-2-cijano-5-oksopirolidin-3-il)acetat. U bocu koja sadrži dimetil 3-(cijano((difenilmetilen)amino)metil)pentandioat se dodaju HOAc (5.0 mL) i Na(OAc)3BH (5.3 g, 24 mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći i nakon toga koncentruje i razblaži sa zasićenim NaHCO3/EtOAc. Slojevi se razdvoje i organski sloj ispere sa vodom, slanim rastvorom i suši (MgSO4). Rastvarač se ukloni da se dobije sirovi materijal koji posle hromatografije (silika gel, EtOAc/Hep, 0 do 50%) daje metil 2-(1-benzhidril-2-cijano-5-oksopirolidin-3-il)acetat (2.5 g, 73%). LC/MS (M+H) 349.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 2.642.77 (m, 2 H) 2.89 - 3.10 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.88 (d, J=3.12 Hz, 1 H) 4.53 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=13.27 Hz, 1 H) 7.05 - 7.17 (m, 1 H) 7.25 - 7.43 (m, 8 H).
[0185] Faza 3.1-Benzhidriltetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2,5(3H,6H)-dion. U Par bocu se dodaju metil 2-(1-benzhidril-2-cijano-5-oksopirolidin-3-il)acetat ( 2.5 g, 7.2 mmol), MeOH (10 mL) i PtO2(200 mg). Reakcija se mućka 30 sati u toku noći na 60 °C pod pritiskom H2od 40 psi. Reaktivna smeša se filtrira kroz Celite® i rastvarač ukloni pod vakuumom da se dobije sirovi 1-benzhidriltetrahidro-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-2,5(3H,6H)-dion (2.2 g, 96%), koji se koristi bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 321.2.
[0186] Faza 4.1-Benzhidriloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin. U bocu koja sadrži 1-benzhidriltetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2,5(3H,6H)-dion (1.0 g, 3.1 mmol) se dodaju THF (5 mL) i LAH (474 mg, 12.5 mmol). Reakcija se meša na 60 °C u toku noći. Reaktivna smeša se izradi koristeći Fisher-ov postupak. Reaktivna smeša se filtrira kroz Celite® i ispere sa metanolom. Rastvarač se koncentruje da se dobije sirovi 1-benzhidriloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin (900 mg, 98%), koji se koristi bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 293.2.
Faza 5.1-Benzhidril-6-tosiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin. U bocu koja sadrži 1-benzhidril-6-tosiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin (900 mg, 3.08 mmol) se dodaju DCM (10 mL), TEA (0.89 mL, 6.16 mmol) i TsCl (719 mg, 3.69 mmol). Reakcija se meša na rt u toku noći i sipa u smešu DCM/voda. Slojevi se razdvoje i organski sloj sakupi i suši (Na2SO4). Rastvarač se ukloni da se dobije sirovi materijal, koji se prečisti hromatografijom da se dobije 1-benzhidril-6-tosiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin (400 mg, 29%). LC/MS (M+H) 447.2.
[0187] Faza 6.1-Benzhidril-6-tosiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin. U Par bocu koja sadrži 1-benzhidril-6-tosiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin (400 mg, 0.89 mmol) u smeši etanol/sirćetna kiselina (10 mL/1mL) se doda Pd(OH)2(60 mg). Reakcija se mućka na 40 psi H2u toku noći. Reaktivna smeša se filtrira kroz Celite® i rastvarač ukloni da se dobije sirovi 1-benzhidril-6-tosiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin, koji se koristi bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 281.1.
Faza 7.7-tosil-4-((3aS,7aR)-6-tosiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.
[0188] U bocu koja sadrži 4-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (276 mg, 0.89 mmol) se dodaju n-BuOH (5 mL), 1-benzhidril-6-tosiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin (251 mg, 0.89 mmol) i DIPEA (1.14 mL, 6.53 mmol). Reakcija se zagreva 4 sata na 80 °C i nakon toga razblaži sa smešom voda/etil acetat. Slojevi se razdvoje i organski ekstrakt sakupi i suši (Na2SO4). Rastvarač se ukloni da se dobije sirovi materijal, koji se prečisti hromatografijom (silika gel, EtOAc/Hep, 0 do 40%) da se dobiju dva pika sa istom molekulskom težinom. Pk1 (cis - izomer, 25 mg), U poređenju sa Primerom 8, Faza 8 materijal tretiran sa TsCl. LC/MS (M+H) 552.0. Pk2 (trans- izomer, 85 mg): LC/MS (M+H) 552.1.
[0189] Faza 8.4-((3aR,7aR)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin. U bocu koja sadrži 7-tosil-4-((3aS,7aR)-6-tosiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin pk2 (100 mg, 0.18 mmol) u MeOH (5 mL) se dodaju NaHPO4(109 mg, 0.90 mmol) i Na/Hg (20-30 perlica). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći i nakon toga filtrira kroz Celite®. Rastvarač se ukloni i sirovi materijal razblaži sa smešom etil acetat/voda. pH vodenog sloja se podesi na pH∼9 i nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Organski ekstrakti se kombinuju i isperu sa vodom, slanim rastvorom i suše (Na2SO4). Rastvarač se ukloni da se dobije 4-((3aR,7aR)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (35 mg, 80%). LC/MS (M+H) 244.2.
[0190] Faza 9.1-((3aS,7aR)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on. U bocu koja sadrži 4-((3aR,7aR)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-
4
c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (20 mg, 0.08 mmol) u DCM se na 0 °C dodaju DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol) i akriloil hlorid (8.0 mg, 0.08 mmol). Smeša se meša 3 sata na 0 °C i nakon toga razblaži sa smešom voda/DCM. Slojevi se razdvoje i organski sloj sakupi i suši (Na2SO4). Rastvarač se ukloni da se dobije sirovi materijal koji posle hromatografije (silika gel, MeOH/DCM, 0 do 10%) daje 1-((3aS,7aR)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]pirimidin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on (6.5 mg, 27%). LC/MS (M+H) 298.2.
[0191] Primer 50: 1-[(3R,4S)-4-metil-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
Izrada rac-1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (iz Primera 11, Faza 4). U rastvor N-((3R,4S)-4-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (410 mg, 1.530 mmol) u THF (20 mL) i vodenom rastvoru NaHCO3(15 mL) se na 0 °C doda akriloil hlorid (152 mg, 1.683 mmol, 1.1 eq.). Reaktivna smeša se meša 2 sata na 0 °C. Nakon što TLC (EtOAc/MeOH, 10:1) pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se razblaži sa vodom (50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (50 mL x 2).
Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni (MeOH/EtOAc, 2%∼10%) i liofilizira da se dobije rac-1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (150 mg, 34 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.08 (d, J=15.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.81 (dt, J=10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.12 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 1H), 3.16 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 1.82 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 12.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) 286.1.
[0192] Primer 51: rac- 1-[(3aR,7aR)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 8, izuzev što se koristi
rac-(3aR,7aR)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat umesto optički aktivnog materijala u Fazi 7.
LC/MS (M+H) 298.2.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H) 8.09-8.07 (d, J=9.2Hz, 1H) 7.115 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.69-5.85 (m, 1H), 4.69-4.68 (m, 0.5H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 0.5H), 2.19-1.74 (m, 4.5 H).
[0193] Primer 52: 1-[2-(Hidroksimetil)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on (rac-cis/trans).
Izrađuje se kao u Primeru 7, izuzev što se ne vrši razdvajanje diastereomera ili enantiomera. LC/MS (M+H) 302.2.
Primer 53: (R)(-1-(3-((5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0194] Faza 1.1-(4-Hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metilpropan-2-ol. U rastvor NaH (343 mg, 8.57 mmol) u 20ml THF ohlađenom u ledenom kupatilu, se doda 5-bromo-4-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1000 mg, 4.32 mmol). Nakon 10 min, reakcija se ohladi u kupatilu suvi led/aceton. Doda se buLi (1.6M; 4.02 mL, 6.43 mmol). Nakon 30min, polako se dodaje 2,2-dimetiloksiran (927 mg, 12.9 mmol). Reakcija se ostavi da se polako zagreje na rt a nakon toga meša na rt u toku noći. Polako se dodaje NH4Cl (10%, 20 mL). Reakcija se meša 15min. Smeša se koncentruje pod vakuumom da se ukloni organski rastvarač. Vodeni rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 10 mL). Kombinovani organski sloj se suši i koncentruje. Ostatak se prečisti sa CombiFlash® (40g kolona, 10 do 100%EA u heptanu) da se dobije 549 mg 1-(4-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metilpropan-2-ola (56.5%). LC/MS (M+H) 226.2.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.63 (br, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.33 (s.1H), 3.14 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).
[0195] Faza 2. (R)-terc-butil 3-((5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U rastvor pirolopirimidin 1-(4-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metilpropan-2-ola (140 mg, 0.62 mmol) u 5 ml smeše dioksan/H2O (8:4) se dodaju (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilat (124 mg, 0.62 mmol) i kalijum karbonat (172 mg, 1.24 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva 5 dana na 110 °C.
Nakon hlađenja, reaktivna smeša se koncentruje. Vodena smeša se razblaži sa 5 ml vode i ekstrahuje sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (4 x), slanim rastvorom i suši (Na2SO4) a nakon toga filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (0-100% EtOAc u heptanu) da se dobije (R)-terc-butil 3-((5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (85 mg, 35% prinos)). LC/MS (M+H) 390.4.
[0196] Faza 3. (R)-2-Metil-1-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propan-2-ol. U rastvor (R)-terc-butil 3-((5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (85mg, 0.22 mmol) u 5 ml THF se doda HCl (4M rastvor u dioksanu) (5mL) i dobijena smeša meša 3h na RT. Reakcija se koncentruje. Ostatak se rastvori u DCM i koncentruje. Proces se ponovi 3 puta da se dobije 65 mg (R)-2-metil-1-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propan-2-ola kao HCl so. LC/MS (M+H) 290.3.
[0197] Faza 4. (R)-1-(3-((5-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U bocu koja sadrži (R)-2-metil-1-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propan-2-ol (65 mg, 0.2mmol), DIPEA (potrebno 10 eq da se dobije neutralna i homogena so) i DCM (5 mL) se na 0°C doda akriloil hlorid (18 mg, 0.200mmol rastvor u 1 ml DCM). Nakon 45 minuta, reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHCO3(5mL) i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje (2x) sa DCM i kombinovani organski slojevi se koncentruju da se dobije sirovi produkt kao bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije 15 mg željenog produkta. LC/MS (M+H) 344.2.<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.12 (s. 1H), 6.88-6.76 (m, 1H), 6.22-6.14 (m, 1H), 5.78-5.73 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H) 3.79-3.50 (3H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.00-1.769 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 1H), 1.30-1.15 (m, 3H), 1.18-1.149 (m, 3H).
Primer 54: 1-((3S,4R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0198] Faza 1. (3S,4R)-Benzil 4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U rastvor 4-hlor-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (308 mg, 0.779 mmol) i cezijum fluorida (474 mg, 3.12 mmol) u DMSO (3.0 mL) se doda (3S,4R)-benzil 3-amino-4-fluoropiperidin-1-karboksilat (izrađen u skladu sa WO2010/16005 i WO2011/101161) (225 mg, 0.779 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 16 sati na 120 °C. Nakon što LCMS pokaže da je 4-hlor-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin u potpunosti utrošen, reaktivna smeša se razblaži sa 1:1 smešom DCM/voda (200 mL). Organski sloj se ekstrahuje i vodeni sloj ponovo ekstrahuje sa DCM (2 x 50 mL). Organski ekstrakti se kombinuju, isperu sa slanim rastvorom (2 x 100 mL), suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije sirovi produkt koji se suv prenese sa Celite® na Silicycle® 80 g HP kolonu i prečisti pomoću normalno fazne hromatografije na koloni (25-75% EtOAc/heptani preko 10 zapremina kolone) da se dobije (3S,4R)-benzil 4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (400.0 mg, 84%) kao bezbojna čvrsta susptanca. LCMS (M+H) 532.56.
[0199] Faza 2. N-((3S,4R)-4-Fluoropiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U suvu hidrogenizovanu bocu se doda 10% Pd/C (175 mg) u atmosferi azota. Doda se rastvor (3S,4R)-benzil 4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (400 mg, 0.654 mmol) u anhidrovanom etanolu (13.0 mL) i dobijena smeša se hidrogenizuje 3 sata pod pritiskom H2od 50 psi na temperaturi sredine. Nakon što LCMS pokaže da je početni materijal u potpunosti utrošen, reaktivna smeša se filtrira kroz tanku Celite® ploču i filter pogača se ispere sa etanolom. Kombinovani filtrat se upari, azeotropira sa toluenom (5 x) na 75°C da se dobije jedinjenje N-((3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (312 mg, 100%) kao bezbojna čvrsta susptanca, koja se koristi direktno u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0200] Faza 3.1-((3S,4R)-4-Fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U rastvor N-((3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (312 mg, 0.653 mmol) u anhidrovanom CHCl3(15.0 mL) se doda Huning-ova baza (0.6 mL, 4.0 mmol). Reaktivna smeša se ohladi na 2 °C i nakon toga tretira u kapima sa rastvorom akrilat hlorida (0.053 mL, 0.653 mmol) u anhidrovanom CHCl3(3.0 mL). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na temperaturu sredine i posle 35 minuta LCMS pokazuje da je jedinjenje N-((3S,4R)4-fluoropiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin u potpunosti utrošeno. Reaktivna smeša se ohladi na 2 °C i neutrališe sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 mL). Organski sloj se ekstrahuje i vodeni sloj ponovo ekstrahuje sa hloroformom (2 x 10 mL). Organski ekstrakti se kombinuju, suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije sirovi produkt koji se suv prenese sa Celite® na Silicycle® 80 g HP kolonu i prečisti pomoću normalno fazne hromatografije na koloni (50-85% EtOAc/heptani preko 10 zapremina kolone) da se dobije 1-((3S,4R)-4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (280.0 mg, 81%) kao bezbojna čvrsta susptanca. LCMS (M+H) 532.56.
[0201] Faza 4.1-((3S,4R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvor 1-((3S,4R)-4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (270.0 mg, 0.508 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (5.00 mL) se meša 19 sati na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom i suva prenese sa Celite® na Silicycle® 80 g HP kolonu i prečisti pomoću normalno fazne hromatografije na koloni (0-20% MeOH/DCM preko 10 zapremina kolone) da se dobije 1-((3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (146.0 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta susptanca. LCMS (M+H) 290.41.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (S, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91-6.70 (m, 2H), 6.12 (t, J = 20 Hz, 1 H), 5.78 - 5.61 (m, 2H), 5.16 - 4.98 (m, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 4.21 - 2.97 (m, 5H).
[0202] Primer 55: (R)-1-(3-((5-(2-Hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
Izradi se kao u Primerima 1-3, izuzev što se koristi 5-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin kao Het-Cl partner. LC/MS (M+H) 316.3.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.31 - 2.06 (m, 4 H) 2.78 (d, J=11.13 Hz, 2 H) 2.94 - 3.18 (m, 1 H) 3.47 - 3.87 (m, 3 H) 3.96 - 4.21 (m, 2 H) 5.11 - 5.67 (m, 2 H) 5.90 - 6.14 (m, 1 H) 6.50 - 6.90 (m, 2 H) 7.02 - 7.38 (m, 1 H) 8.03 (d, J=13.08 Hz, 1 H) 11.25 (br s, 1 H).
[0203] Primer 56: 1-(2-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on.
Izradi se kako je opisano u Primeru 16, izuzev što se ne vrši asimetrična SFC.
Primer 57: 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-(dimetilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
Faza 1. (R)-terc-butil 3-okso-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat
[0204] U rastvor (3S,5R)-terc-butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (5.0 g, 8.68 mmol) u DCM (100 mL) se doda Dess-Martin perjodinan (4.0 g, 9.55 mmol), nakon toga se smeša meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Nakon što TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokaže da je početni materijal u potpunosti utrošen, reaktivna smeša se koncentruje da se dobije sirovi produkt (7.8g) kao žuta čvrsta supstanca, koja se prečisti preparativnom HPLC da se dobije (R)-terc-butil 3-okso-5-((7-tricil-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (3.7 g, 74 %) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 574.5.
[0205] Faza 2. (3S,5R)-terc-butil 3-(dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U suvu hidrogenizovanu bocu se u atmosferi Ar doda 10% suvi Pd/C (300 mg). Doda se rastvor (R)-terc-butil 3-okso-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (600 mg, 1.05 mmol) u 2M NHMe2/MeOH (20 mL) i dobijena smeša hidrogenizuje pod pritiskom H2od 45 psi na 20 °C u toku noći. Nakon što TLC (DCM/MeOH/NH3OH = 10:1:1) pokaže da je početni materijal u potpunosti utrošen i formiraju dve nove mrlje, reaktivni rastvor se filtrira kroz Celite® ploču i pogača ispere tri puta sa MeOH. Kombinovani filtrat se koncentruje da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, MeOH/NH3/DCM, 0-8%) da se dobiju (3S,5R)-terc-butil 3-(dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (100 mg, 15.8%) kao ulje i (3S,5S)-terc-butil 3-(dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (300 mg, 47.6%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 603.5 (pk1); LC/MS (M+H) 603.5 (pk2).
[0206] Faza 3. (3S,5R)-N3,N3-Dimetil-N5-(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamin. U rastvor (3S,5R)-terc-butil 3-(dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-karboksilata (100 mg, 0.660 mmol) u dioksanu (10 mL) se u kapima na 0 °C doda smeša 4N rastvor HCl/ dioksan (6mL) i meša 4h na rt. Nakon što TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se koncentruje da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, MeOH/DCM, 0-10%) da se dobije (3S,5R)-N3,N3-dimetil-N5-(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamin (100 mg, 100%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 503.5.
[0207] Faza 4.1-((3S,5R)-3-(Dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U izmešani rastvor (3S,5R)-N3,N3-dimetil-N5-(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamina (100 mg, 0.199 mmol) u THF (10 mL) /vodeni rastvor NaHCO3(10 mL) se u kapima na 0 °C doda akriloil hlorid (19.8 mg, 0.219 mmol). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 2 sata na 0 °C. Nakon što TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokaže da je početni materijal u potpunosti utrošen, reaktivna smeša se razblaži sa H2O (10 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije sirovi produkt, koji se direktno koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 557.5.
[0208] Faza 5.1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-(dimetilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. 1-((3S,5R)-3-(Dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-
1
pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (50 mg, 0.089 mmol) u TFA (3 mL) se meša na 30 °C u toku noći. Nakon što TLC (DCM/MeOH/ NH4OH, 10:1:1) ukaže da je početni materijal u potpunosti utrošen, reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom (silika gel, MeOH/NH3/DCM, 0-10%) i dalje prečisti preparativnom HPLC da se dobije 1-((3R,5S)3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-(dimetilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (17 mg, 30.3%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 315.2.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.81 (dd, J=10.5, 16.8 Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.13(d, J=16.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 1H), 4.27 (d, J=12.0 Hz, 0.69H), 4.11 (br s, 1.51H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.64 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.44 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.16 (m, 6H), 1.72 - 1.50 (m, 1H).
Primer 58: (3S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril.
Faza 1. (5R)-terc-butil 3-cijano-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat
[0209] U smešu (R)-terc-butil 3-okso-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (videti Primer 57) (1.0 g, 1.74 mmol) i TOS-MIC (693.7 mg, 3.83 mmol) u DME (30 ml) se na 0 °C u porcijama dodaju t-BuOK (624.4 mg, 5.58 mmol) i EtOH (176.3 mg, 3.83 mmol). Dobijena smeša se meša 0.5 sati na 0 °C, nakon toga se smeša zagreje na sobnu temperaturu i meša 2 sata. Nakon što TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokaže da je reakcija završena, reaktivni rastvor se filtrira i koncentruje do sušenja da se dobije sirovi produkt koji se prečisti preparativnom TLC (Petrol etar/EtOAc, 2:1) da se dobije (5R)-terc-butil 3-cijano-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (200 mg, 20%) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 585.7.
[0210] Faza 2. (5R)-5-((7-Tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitril. U rastvor (5R)-terc-butil 3-cijano-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (235 mg, 0.41 mmol) u DCM (1.5 ml) se na 0 °C doda TFA (229.0 mg, 2.0 mmol). Reakcija se meša 12 sati na rt. Nakon što TLC (Petrol etar/EtOAc, 1:1) pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije (5R)-5-((7-
1 1
tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitril (235 mg, 100%) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 485.2.
[0211] Faza 3. (5R)-1-akriloil-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitril. U izmešani rastvor (5R)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitrila (100 mg, 0.206 mmol) u THF (3 mL)/ vodeni rastvor NaHCO3(2.5 mL) se na 0 °C u kapima doda akriloil hlorid (22.4 mg, 0.247 mmol). Dobijena smeša se meša 2 sata na 0 °C. Nakon što TLC (DCM/MeOH, 20:1) pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se razblaži sa H2O (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (30 mLx2), kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše (Na2SO4) i koncentruju da se dobije sirovi produkt, koji se dalje prečisti preparativnom TLC (Petrol etar/EtOAc, 1:1) da se dobije (5R)-1-akriloil-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitril (80 mg, 72 %) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 539.2.
[0212] Faza 4. (3S,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril. Rastvor (5R)-1-akriloil-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitrila (80 mg, 0.272 mmol) u TFA (1 mL) se meša 12 sati na sobnoj temperaturi. Nakon što TLC (Petrol etar/EtOAc, 1:1) pokaže da je preostalo 20% početnog materijala, reakcija se zagreva na 30 °C narednih 5h. Nakon što LCMS pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se koncentruje da se dobije sirovi produkt, koji se dalje prečisti preparativnom TLC (Petrol etar/EtOAc, 1:1) da se dobije (5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril (12 mg, 10 % u 3 faze) kao bela čvrsta supstanca. Asimetrična HPLC pokazuje da je to smeša trans/cis, koja se prečisti SFC da se dobije 1.4 mg pik1(trans) i 3.3 mg pik2 (cis): SFC uslovi izdvajanja: kolona: ChiralPak AD (250 mm x 30 mm, 20 mm), Mobilna faza: 50% EtOH+NH3H2O, 80 mL/min. SFC analitički uslovi: kolona: Chiralpak AD-H 25034.6mm I.D., 5 µm Mobilna faza: etanol (0.05% DEA) u CO2od 5% do 40%; brzina protoka: 2.35mL/min; talasna dužina: 220nm. Pik 2:<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.20 (br s, 1H), 7.09 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.54 (m, 2H), 6.32 -6.07 (m, 1H), 5.90 - 5.57 (m, 1H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 4.40 - 4.01 (m, 2H), 3.71 - 3.40 (m, 2H), 2.39 (br s, 1H), 2.17 (d, J=9.0 Hz, 1H). LC/MS (M+H) 297.1.
Primer 59: 1-((3aS,7aS)-3a-Metil-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on (racemat-cis).
1 2
[0213] Faza 1. rac-(3aS,7aS)-6-Benzil-3a-metilheksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(7aH)-on. Smeša (3aS,7aS)-1,6-dibenzil-3a-metilheksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(7aH)-ona (975 mg, 2.92 mmol), cikloheksena (7.5 mL, 73 mmol) i 10% Pd/C (175 mg, 0.16 mmol) u etanolu (14 mL) se meša 1.5 h na refluksu. Nakon što TLC pokažće da je konverzija početnog materijala završena, reakcija se ohladi, razblaži sa etil acetatom i filtrira kroz Celite®. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije (3aS,7aS)-6-benzil-3a-metilheksahidro-1H pirolo[2,3-c]piridin-7(7aH)-on (683 mg, 95%) kao mutno ulje. LC/MS (M+Na) 267.2.
[0214] Faza 2. rac-(3aS,7aS)-6-Benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin. U bocu koja sadrži (3aS,7aS)-6-benzil-3a-metilheksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(7aH)-on (677 mg, 2.77 mmol) u THF (10 mL) se na 0 °C doda LAH (150 mg, 3.95 mmol). Reakcija se zagreva 1 h na refluksu. Reakcija se ohladi i neutrališe dodavanjem vode (0.15 mL), 15% NaOH (0.15 mL) i vode (0.45 mL). Suspenzija se razblaži sa etil acetatom i filtrira kroz Celite®. Koncentracijom pod sniženim pritiskom dobija se (3aS,7aS)-6-benzil-3ametiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin (607 mg, 95%) kao žuto ulje. LC/MS (M+H) 231.2.
[0215] Faza 3. rac-4-((3aS,7aR)-6-Benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin. U bocu koja sadrži (3aS,7aS)-6-benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin (607 mg, 2.64 mmol) se dodaju n-butanol (8.5 mL), 4-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (815 mg, 2.65 mmol) i DIPEA (3.8 mL, 22 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 85 °C. Reakcija se ohladi na rt i rastvarač ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom (silika gel, EtOAc/heptan) da se dobije 4-((3aS,7aR)-6-benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (913 mg, 69%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 502.2.
[0216] Faza 4. rac-4-((3aS,7aR)-6-Benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin. U bocu koja sadrži 4-((3aS,7aR)-6-benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (908 mg, 1.81 mmol) se dodaju MeOH (14.4 mL), voda (4.0 mL) i LiOH (124 mg, 5.1 mmol). Reakcija se meša 1 h na 60 °C. Reakcija se razblaži sa vodom (30 mL) i dihlormetanom (30 mL) i pH se podesi na ∼5 sa 1M rastvorom HCl. Slojevi se razdvoje i vodeni rastvor ekstrahuje sa dihlormetanom (20 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (50 mL), suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 4-((3aS,7aR)-6-benzil-3ametiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (628 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 348.2.
1
[0217] Faza 5. Asimetrično razdvajanje rac-4-((3aS,7aR)-6-benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina. Racemat 4-((3aS,7aR)-6-Benzil-3ametiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (622 mg) se prečisti asimetričnom SFC (Chiralpak AD-H, 60/40 CO2/MeOH, 0.2% i-PrNH2) da se dobiju dva pika, pk1 označen kao (4-((3aS,7aR)-6-benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, 263 mg, Rt = 3.97 min) i pk 2 označen kao (4-((3aR,7aS)-6-benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, 233 mg. Rt = 5.31 min). Faza 6.4-((3aR,7aS)-3a-Metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin. U bocu koja sadrži (4-((3aR,7aS)-6-benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin se dodaju etanol (8.0 mL), cikloheksen (2.0 mL, 20 mmol) i Pd(OH)2na ugljeniku (263 mg, 0.38 mmol). Reakcija se meša 1.5 h na refluksu. Reakcija se ohladi, razblaži sa metanolom i filtrira kroz Celite®. Filtrat se koncentruje i produkt precipitira iz etil acetata da se dobije 4-((3aR,7aS)-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (184 mg, 96%) kao bezbojna čvrsta susptanca. LC/MS (M+H) 258.2.
[0218] Faza 7.1-((3aS,7aS)-3a-Metil-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]pirimidin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on. U bocu koja sadrži 4-((3aR,7aS)-3ametiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (50 mg, 0.19 mmol) u DCM (3.0 mL) se na 0 °C dodaju DIPEA (0.2 mL, 0.96 mL) i akriloil hlorid (19 mg, 0.20 mmol). Reakcija se meša 3h na 0 °C i nakon toga razblaži sa smešom voda/DCM (25/25 mL). pH se podesi na pH∼5 i slojevi se razdvoje. Organski ekstrakt se kombinuje, suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije sirovi produkt. Produkt precipitira sa smešm etil acetat/heptani da se dobije 1-((3aS,7aS)-3a-metil-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on (49.6 mg, 83%) kao bezbojna čvrsta susptanca. LC/MS (M+H) 312.2.
Primer 60: 1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0219] Faza 1. N-((3R,5R)-1-Benzil-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U izmešani rastvor (3R,5R)-1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-amina (4 g, 12.479 mmol) u n-butanolu (25 ml) se dodaju 4-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (4.608 g, 14.974 mmol) i DIPEA (4.443 ml, 24.957
1 4
mmol). Dobijena smeša se zagreva 24 h na refluksu. Reaktivna smeša se ohladi na temperaturu sredine. Nakon što TLC (70% EtOAc u heksanu) pokaže da je početni materijal utrošen, rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje se prečisti hromatografijom (silika gel, EtOAc/heksan 0-20 %) da se dobije 5 g (68%) N-((3R,5R)-1-benzil-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 592.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ - 0.07 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.44 (d, J=18.10 Hz, 1 H) 1.93 - 2.31 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.65 (d, J=10.76 Hz, 1 H) 2.94 (br s, 1 H) 3.36 - 3.71 (m, 2 H) 3.81 - 3.98 (m, 1 H) 4.43 (br s, 1 H) 5.63 (br s, 1 H) 6.43 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.13 - 7.35 (m, 7 H) 7.47 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.39 (s, 1 H).
[0220] Faza 2. N-((3R,5R)-1-Benzil-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U izmešani rastvor N-((3R,5R)-1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (3 g, 5.069 mmol) u MeOH (15 ml) se na 0 °C dodaju H2O (3 ml) i K2CO3(1.053 g, 7.603 mmol.
Reakcija se ostavi da se zagreje na rt i meša 16 h. Nakon što TLC (70% EtOAc u heksanu) pokaže da je početni materijal u potpunosti utrošen, rastvarač se ukloni pod vakuumom i sirovi materijal se prečisti hromatografijom (silika gel, EtOAc/heksan, 0 do 70%) da se dobije 1.5 g (68%) N-((3R,5R)-1-benzil-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 437.8.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ - 0.01 (s, 6 H) 0.86 (s, 9 H) 1.74 (d, J=4.89 Hz, 2 H) 2.11 - 2.45 (m, 3 H) 2.80 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 3.38 - 3.70 (m, 2 H) 4.11 (br s, 1 H).4.62 (br s, 1 H) 6.60 (br s, 1 H) 6.94 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=2.69 Hz, 1 H) 7.15 - 7.40 (m, 5 H) 8.06 (s, 1 H) 11.47 (br s, 1 H).
[0221] Faza 3. N-((3R,5R)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Rastvor N-((3R,5R)-1-benzil-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (600 mg, 1.371 mmol) u etanolu se 15 min degasira sa argonom i nakon toga napuni sa 10% Pd/C (60 mg). Smeša se hidrogenizuje koristeći rezervoar vodonika u toku 16 h. Nakon što TLC (10% MeOH/DCM) pokaže da nema početnog materijala, reaktivna smeša se filtrira kroz Celite® i filtrat koncentruje da se dobije sirovi materijal. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni (100-200 silika gel, MeOH/DCM, 0 do 8%) da se dobije 380 mg (80%) N-((3R,5R)-5-((terc-
1
butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.00 (br s, 6 H) 0.82 (s, 9 H) 1.65 - 1.88 (m, 2 H) 2.56 -2.42 (m, 3 H) 2.70 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 2.91 - 3.06 (m, 1 H) 3.96 (br s, 1 H) 4.40 (br s, 1 H) 6.57 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 6.88 - 7.12 (m, 2 H) 8.06 (s, 1 H) 11.46 (br s, 1 H).
[0222] Faza 4.1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U izmešani rastvor N-((3R,5R)-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (400 mg, 1.151 mmol) u DCM (10 ml) se na 0 °C doda TEA (0.481 ml, 3.453 mmol), a nakon toga akriloil hlorid (0.093 ml, 1.15 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 minuta na 0°C. Nakon što TLC (10% MeOH/DCM) pokaže da je početni materijal utrošen, reaktivna smeša se neutrališe sa vodom (10 ml) i ekstrahuje sa DCM (2 x 50 ml). Kombinovane organske supstance se isperu sa vodenim rastvorom NaHCO3(10 ml) i nakon toga sa slanim rastvorom, suše (Na2SO4) i koncentruju da se dobije sirovi materijal koji se prečisti hromatografijom (silika gel, MeOH/DCM 0 do 5%) da se dobije 180 mg (39%) 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 401.8.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ -0.11 - 0.18 (m, 6 H) 0.76 - 0.92 (m, 9 H) 1.64 - 2.07 (m, 2 H) 2.55 - 2.63 (m, 1 H) 3.06 - 3.28 (m, 1 H) 3.77 -4.26 (m, 3 H) 4.44 (br s, 1 H) 4.64 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 5.50 - 5.74 (m, 1 H) 5.96 - 6.15 (m, 1 H) 6.57 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 6.71 (td, J=16.51, 10.51 Hz, 1 H) 7.08 (br s, 1 H) 7.13 - 7.30 (m, 1 H) 7.99 - 8.19 (m, 1 H) 11.51 (br s, 1 H)
[0223] Faza 5.1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U izmešani rastvor 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-((terc-butildimetil-silil)oksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (100 mg, 0.249 mmol) u THF (1 ml) se na 0°C doda 6N rastvor HCl (1 ml). Dobijena smeša se ostavi da se zagreje na temperaturu sredine i meša 4 h. Nakon što TLC (10% MeOH/DCM) pokaže da je početni materijal utrošen, reaktivna smeša se zaalkališe sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa 20% IPA u DCM (5 x 30 ml). Organski ekstrakti se suše (Na2SO4) i filtriraju. Rastvarač se ukloni da se dobije sirovo jedinjenje koje se prečisti sa RP-HPLC da se dobije 25 mg 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) = 288.0.<1>H NMR (400 MHz) δ 1.78 - 2.28 (m, 3 H) 2.83 - 3.01 (m, 1 H) 3.33 - 3.63 (m, 2 H) 3.76 - 3.97 (m, 1 H) 4.00 - 4.22 (m, 2 H)
1
4.45 - 4.67 (m, 1 H) 5.46 - 5.79 (m, 1 H) 5.97 - 6.26 (m, 1 H) 6.46 - 6.70 (m, 2 H) 6.78 (dd, J=16.87, 10.51 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=3.18 Hz, 1 H) 8.06 - 8.23 (m, 1 H).
Primer 61: 1-[(5R)-2,2-Dimetil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
[0224] Faza 1. N-(1-Benzil-6,6-dimetilpiperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Boca koja sadrži 4-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (212mg 0.688 mmol), 1-benzil-6,6-dimetil-piperidin-3-amin (200 mg, 0.688 mmol), DIEA (1.22 mL, 6.88 mmol) i n-BuOH (2.5 mL) se zagreva na 110°C u toku noći. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti flash hromatografijom (CombiFlash®, 12g gold kolona, 10 do 50% EA u heptanu) da se dobije 140 mg (41.6%) N-(1-benzil-6,6-dimetilpiperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina.
LC/MS (M+H) 490.1.
[0225] Faza 2. N-(6,6-Dimetilpiperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U rastvor N-(1-benzil-6,6-dimetilpiperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0.204 mmol) u 5 ml EtOH doda se 20 mg Pd/C (5%, 50% voda) a nakon toga HCOONH4(64.4 mg, 1,02 mmol). Reakcija se zagreva 24 sata na refluksu. Reakcija se ostavi da se ohladi na rt i filtrira. Filtrat se koncentruje. Ostatak se rastvori u DCM i ispere sa vodom. Organski sloj se izdvoji i koncentruje da se dobije 70 mg N-(6,6-dimetilpiperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. LC/MS (M+H) 400.1.
[0226] Faza 3.1-(2,2-Dimetil-5-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U rastvor N-(6,6-dimetilpiperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (70 mg, 0.18 mmol) u hloroformu (5 mL)) se doda DIPEA (0.124 mL, 0.700 mmol). Rastvor se ohladi na 0 °C i doda se akriloil hlorid (23.7 mg, 0.26 mmol) u 1 ml CHCl3. Nakon 30 min, doda se zasićeni rastvor NaHCO3(5 mL) i reaktivna smeša meša 30min. Organski sloj se izdvoji i koncentruje da se dobije 80 mg 1-(2,2-dimetil-5-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.36 (d.1H), 6.35-6.28 (m, 1H), 6.07-6.02 (m, 1H), 5.42-5.39 (m, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.45 (d, 6H); m/z 454.1 (M+H).
[0227] Faza 4. (R)-1-(5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U bocu koja sadrži 1-(2,2-dimetil-5-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-
1
il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (80mg, 0.17) se doda THF (2ml). Reaktivna smeša se ohladi na 0 °C i doda se t-BuOK (0.348 mL, 0.3 mmol). Ledeno kupatilo se ukloni posle 1 h. Nakon 1.5h, doda se 0.5 mL (0.5 mmol) novog t-BuOK i reakcija meša na rt. Nakon 2 sata, reakcija se neutrališe sa NH4Cl (aq) i smeša ekstrahuje sa DCM. DCM sloj se suši i rastvarač ukloni da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom (silika gel, MeOH/DCM) da se dobije rac-1-(5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Racemat se razdvoji asimetričnom HPLC da se dobiju dva pika.
Primer 61a: Enantiomer 1, 3.2 mg, RT 3.27, m/z 299.9 (M+H).
Primer 61b: Enantiomer 2, 4.4 mg, RT 3.92, m/z 299.8 (M+H).
Primer 62: 3-(4-{[(3R)-1-akriloilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril.
[0228] Faza 1. (R)-terc-butil 3-((5-(2-cijanoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. (a) U bocu koja sadrži (R)-terc-butil 3-((5-(2-hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (400 mg, 1.11 mmol) u DCM (6.0 mL) se na 0 °C dodaju CH3SO2Cl (0.10 mL, 1.33 mmol) i DIPEA (0.6 mL, 3.32 mmol). Smeša se meša 30 min na 0 °C i nakon toga sipa u smešu vodu/DCM. Slojevi se razdvoje i organski ekstrakti sakupe i suše (Na2SO4). Rastvarač se ukloni da se dobije sirovi (R)-tercbutil 3-((5-(2-((metilsulfonil)oksi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (540 mg), koji se koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja. (b) U sirovi (R)-tercbutil 3-((5-(2-((metilsulfonil)oksi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (540 mg, 1.23 mmol) se dodaju DMF (5 mL) i NaCN (303 mg, 6.1 mmol).
Reakcija se meša 30 minuta na 50 °C i nakon toga sipa u smešu voda/etil acetat. Slojevi se razdvoje i organski ekstrakt sakupi i suši (Na2SO4). Rastvarač se ukloni da se dobije sirovi materijal, koji posle hromatografije (silika gel, MeOH/DCM 0 do 5%) daje (R)-terc-butil 3-((5-(2-cijanoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (302 mg, 66%).
LC/MS (M+H) 371.4.
[0229] Faza 2. (R)-3-(4-(Piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril. (c) U bocu koja sadrži (R)-terc-butil 3-((5-(2-cijanoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (302 mg, 0.82 mmol) se dodaju DCM (2 mL) i TFA (0.32 mL). Smeša se meša 4 sata na rt i rastvarač ukloni da se dobije sirovi (R)-3-(4-(piperidin-3-
1
ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril, koji se koristi bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 271.3. Faza 3.3-(4-{[(3R)-1-akriloilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril. U bocu koja sadrži (R)-3-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril (53 mg, 0.20 mmol) u DCM (1.5 mL) se na 0 °C doda DIPEA (0.10 mL, 0.58 mmol). Nakon 30 min, doda se akriloil hlorid (14.2 mg, 0.157 mmol) i reakcija meša 1 h. Reakcija se razblaži sa zasićenim NaHCO3/DCM i slojevi se razdvoje. Organski sloj se sakupi, suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom (silika gel, MeOH/DCM, 5 - 8%) da se dobije (R)-3-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril (32 mg, 50%). LC/MS (M+H) 325.4.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.29 - 1.52 (m, 1 H) 1.60 - 2.05 (m, 3 H) 2.59 - 2.76 (m, 2 H) 2.82 - 2.95 (m, 1 H) 2.99 - 3.24 (m, 3 H) 3.60 - 3.86 (m, 1 H) 3.95 - 4.22 (m, 2 H) 5.385.73 (m, 1 H) 5.86 - 6.21 (m, 2 H) 6.55 - 6.87 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.94 - 8.18 (m, 1 H) 11.42 (br s, 1 H).
Primer 63: 1-[(3R)-3-{[2-(Piridin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
[0230] Faza 1.2,4-Dihlor-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin. U suspenziju natrijum hidrida (60 mt%, 510 mg, 12.76 mmol) u DMF (15 mL) se na 0°C u kapima doda rastvor 2,4-Dihlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (2 g, 10.63 mmol) u anhidrovanom DMF (5 mL). Kada se dodavanje završi, u kapima se doda 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid (2.45 mL, 13.83 mmol) i reaktivna smeša meša na 0°C. Nakon 1.5 sat, reaktivna smeša se razblaži sa vodom i etil acetatom. Slojevi se razdvoje i organski ekstrakt ispere sa slanim rastvorom i suši (Na2SO4). Rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije sirovi materijal da se posle hromatografije (silika gel, EtOAc/Hex, 0-5%) dobije 3.1 g (92%) 2,4-dihlor-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina kao svetlo žuta tečnost. LC/MS 318.0.
[0231] Faza 2. (R)-terc-butil 3-((2-hlor-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U izmešani rastvor 2,4-dihlor-7-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (2.85 g, 8.95 mmol) u n-butanolu (100 mL) se dodaju (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilat (1.79 g, 8.95 mmol) i DIPEA (7.80 mL, 44.77 mL). Reaktivna smeša se zagreva 16 sati na 80 °C. Nakon što TLC pokaže da je reakcija završena sa tragovima neizreagovanog SM, sirova smeša se koncentruje pod
1
vakuumom i prečisti pomoću CombiFlash® hromatografije (koristeći 0-30% etil acetat/heksan) da se dobije 2.5 g (58%) (R)-terc-butil 3-((2-hlor-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat kao bezbojna lepljiva čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 482.4.
[0232] Faza 3. (R)-terc-butil 3-((2-(piridin-3-ilamino)-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U izmešani rastvor (R)-terc-butil 3-((2-hlor-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (1.4 g, 2.90 mmol) u dioksanu (30 mL) se dodaju piridin-3-amin (314 mg, 3.34 mmol), Cs2CO3(2.36 g, 7.26 mmol) i ksantfos (67 mg, 0.116 mmol). Reaktivna smeša se degasira protokom argona ispod površine u toku 30 minuta. U reaktivnu smešu se doda Pd2(dba)3 (53 mg, 0.058 mmol) i nakon toga zagreva na 150°C 16 sati u zatvorenoj epruveti. Nakon što TLC (40% EtOAc u heksanu) pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se filtrira kroz Celite® i ispere sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje pod vakuumom i prečisti pomoću CombiFlash® hromatografije (koristeći 0-80% etil acetat/heksan) da se dobije 1.3 g (83%) (R)-terc-butil 3-((2-(piridin-3-ilamino)-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata kao beličasta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 540.2.
[0233] Faza 4. (R)-N4-(Piperidin-3-il)-N2-(piridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin. U izmešani rastvor (R)-terc-butil 3-((2-(piridin-3-ilamino)-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (300 mg, 0.556 mmol) u DCM (5 mL) se u kapima na 0°C doda TFA (5 mL). Reaktivna smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Nakon što TLC (50% EtOAc u heksanu) pokaže da je reakcija završena, reakcija se koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se rastvori u metanolu (6 mL) i u kapima se na 0°C doda etilen diamin (0.5 mL). Smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje i podeli između DCM i vode. Organski sloj se izdvoji i ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije 210 mg (∼100%) (R)-N4-(piperidin-3-il)-N2-(piridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina kao braon lepljiva čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 310.4.
[0234] Faza 5. (R)-1-(3-((2-(Piridin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U izmešani rastvor (R)-N4-(piperidin-3-il)-N2-(piridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina (210 mg, 0.679 mmol) u DCM (5 mL) se na 0°C dodaju DIPEA (0.356 mL, 2.04 mmol) i akriloil hlorid (0.06 mL, 0.747 mmol).
Reaktivna smeša se meša 30 minuta na 0 °C. Nakon što TLC (5% MeOH u DCM) pokaže da
11
je reakcija završena, reaktivna smeša se razblaži sa smešom DCM/voda. Organski ekstrakti se izdvoje i isperu sa vodom, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti sa CombiFlash® hromatografijom (koristeći 0-3% MeOH/DCM) a nakon toga triturira sa smešom etar-pentan da se dobije 38 mg (16%) (R)-1-(3-((2-(piridin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (br, 1H), 8.89-8.86 (m, 2H), 8.32-8.23 (m, 1H), 8.00-8.01 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.90-6.60 (m, 1H), 6.47 (br, 1H), 6.15-5.99 (m, 1H), 5.72-5.47 (m, 1H), 4.55-4.15 (m, 2H), 4.10-3.90 (1H), 3.21-2.60 (m, 2H), 2.20-1.92 (m 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.75-1.32 (m, 2H); m/z 364.2 (M+H).
Primer 64: 1-[(3S,4R)-4-Hidroksi-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on) (rac-cis).
[0235] Faza 1. terc-butil 5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat. Boc-anhidrid (61.4 mL, 267.7 mmol) se na 0 °C doda u izmešani rastvor 1,2,3,6-tetrahidropiridina (22 g, 265 mmol) u 10% Na2CO3(74.8mL). Reaktivna smeša se meša 1 h na 0 °C i nakon toga 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda zasićeni rastvor NaCl i vodena smeša ekstrahuje sa dietil etrom. Organski sloj se suši (Na2SO4) i koncentruje da se dobije terc-butil 5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (39.6 g, 81.8 %) kao bledo žuta tečnost. TLC sistem: Rf = 0.5 (20% etil acetat u petrol etru).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.75-5.85 (m, 1H), 5.6-5.72 (m, 1H), 3.8 (d, 2H), 3.6 (dt, 2H), 2.15 (d, 2H), 1.4 (s, 9H). GCMS: (m/z) = 82.2 (M+ -Boc)<+>; (čistoća: 87.95%).
[0236] Faza 2. terc-butil 7-oksa-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilat. Natrijum bikarbonat (29 g, 346.2 mmol) se u porcijama na 0 °C doda u rastvor terc-butil 5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (39.6 g, 216.3 mmol) u DCM (871 mL). Nakon toga se u porcijama na 0 °C doda m-Hlorperbenzoeva kiselina (78 g, 454.4 mmol) i meša 2 h na istoj temperaturi i nakon toga na sobnoj temperaturi još 2 h. Nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem i filtrat se ispere sa vodom, suši (Na2SO4) i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša), uz eluiranje sa 10% etil acetata u petrol etru da se dobije terc-butil 7-oksa-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilat (29.25 g, 69 %) kao bledo žuta tečnost. TLC sistem: Rf = 0.3 (30% etil acetat u petrol etru).<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.7 (t, 2H), 3.05-3.45 (preklapajući signali, 4H), 1.7-2.0 (m, 2H), 1.4 (s, 9H). GCMS: (m/z) 199.2 (M+); (čistoća: 98%).
[0237] Faza 3. terc-butil 4-azido-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat i terc-butil 3-azido-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat. U rastvor terc-butil 7-oksa-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilata (29 g, 145.7 mmol) u 1,4-dioksanu (406 mL), se na sobnoj temperaturi dodaju voda (81 mL) i natrijum azid (13.8 g, 212.7 mmol) i dobijena smeša zagreva 12 h na 110 °C. Nakon hlađenja na rt, u reaktivnu smešu se doda voda i dobijena vodena smeša ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti se suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) uz eluiranje sa gradijentom 10% do 20% etil acetat u petrol etru da se dobiju terc-butil 4-azido-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (16.9 g) kao bledo žuta tečnost i terc-butil 3-azido-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (4 g) kao žuta tečnost. (Kombinovani prinos: 59%). TLC sistem: Rf = 0.3 (40% etil acetat u petrol etru). Terc-butil 4-azido-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 5.55 (d, 1H), 3.9 (dd, 1H), 3.8 (dd, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.2-3.35 (m, 1H), 2.65-2.85 (br, 1H), 2.5-2.65 (br, 1H), 1.8 (dd, 1H), 1.4 (s, 9H). LCMS: (m/z) 143.1 (M+H-Boc)<+>; (čistoća: 98.5%).
Terc-butil 3-azido-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 5.35 (d, 1H), 3.7-3.85 (široko, 1H), 3.6-3.7 (široko, 1H), 3.4-3.55 (m, 1H), 3.2-3.35 (široko, 1H), 2.6-3.0 (preklapanje, 2H), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). LCMS: (m/z) = 143.1 (M+H-Boc)<+>; (čistoća: 98.7%).
[0238] Faza 4. rac-(3S,4S)-terc-butil 4-amino-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat. 10% Pd-C (5 g) se u porcijama doda u rastvor terc-butil 4-azido-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (23 g, 181 mmol) u metanolu (200 mL u toku 45 min u atmosferi azota). Dobijena smeša se meša 12 h pod pritiskom rezervoara vodonika. Smeša se filtrira kroz Celite® i ploča ispere sa metanolom. Filtrat se koncentruje i sirovi materijal rastvori u DCM i ponovo filtrira kroz Celite® da se uklone ostaci Pd. Filtrat se koncentruje da se dobije rac-(3S,4S)-terc-butil 4-amino-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (11.5 g, 76%) kao žuti sirup. TLC sistem: Rf = 0.3 (10% MeOH u DCM).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.9-5.1 (br s, 1H), 3.60-4.0 (2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.60-2.80 (br, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.50-1.80 (preklapanje, 3H), 1.40 (s, 9H). LCMS: (m/z) = 217.15 (M+H)<+>; (čistoća: 96.5%). Faza 5. Rac-(3S,4S)-terc-butil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat. U bocu koja sadrži rac-(3S,4S)-terc-butil 4-amino-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (460 mg, 2.13 mmol) se dodaju n-butanol (4 mL), 2,4-dihlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (400 mg, 2.13 mmol) i DIPEA (2 mL, 10 mmol). Smeša se zagreva na 95 °C u toku noći. Reakcija se sipa u smešu EtOAc/slani rastvor i slojevi se razdvoje. Organski ekstrakt se ispere sa slanim rastvorom, suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije sirovi materijal, da se posle hromatografije (silika gel, EtOAc/ heptan) dobije rac-(3S,4S)-terc-butil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (549 mg, 70%). LC/MS (M+H) 368.1.<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.101.72 (m, 10 H) 1.96 -2.11 (m, 1 H) 2.74 -3.19 (m, 2 H) 3.59 - 4.37 (m, 4 H) 5.69 (br s, 1 H) 6.29 (br s, 1 H) 6.82 - 7.07 (m, 1 H) 10.82 (br. s, 1 H).
[0239] Faza 6. Rac-(3S,4R)-terc-butil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((4-nitrobenzoil)oksi)piperidin-1-karboksilat. U smešu rac-(3S,4S)-terc-butil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (0.4 g, 1.09 mmol) u toluenu (6 mL) se dodaju 4-nitrobenzoeva kiselina (0.254 g, 1.52 mmol) i trifenilfosfin (0.461 g, 1.74 mmol)). Smeša se degasira sa azotom i zatvori u posudu sa pregradom na vrhu. U žitku masu se u kapima doda DEAD (0.316 mL, 1.74 mmol). Sve čvrste supstance se rastvore i smeša meša 4 h na sobnoj temperaturi. Smeša se podeli između slanog rastvora i etil acetata. Slojevi se razdvoje i organska faza ispere sa 1N rastvorom HCl, zasićenim natrijum bikarbonatom i nakon toga slanim rastvorom. Organska faza se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom (silika gel, EtOAc/heptan) da se dobije rac-(3S,4R)-terc-butil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((4-nitrobenzoil)oksi)piperidin-1-karboksilat (499.5 mg, 88%). LC/MS (M+H) 517.2. Faza 7. Rac-(3S,4R)-terc-butil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat. U bocu koja sadrži (3S,4R)-tercbutil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((4-nitrobenzoil)oksi)piperidin-1-karboksilat (499 mg, 0.96 mmol) se dodaju dioksan (8 mL) i NaOH (5 mL, 1M rastvor). Smeša se zagreva 1 h na 50 °C i sipa u smešu slani rastvor/EtOAc. Slojevi se razdvoje i vodena faza ekstrahuje dva puta sa po 25 mL etil acetata. Kombinovani etil acetat ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi materijal, koji se prečisti hromatografijom (silika gel, EtOAc/Hep, 0 do 100%) da se dobije rac-(3S,4R)-terc-butil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (183 mg, 51%). LC/MS (M+H) 368.2.<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.37 - 1.49 (m, 10 H) 1.60 - 1.88 (m, 3 H) 3.08 - 3.90 (m, 4 H) 4.34 - 4.48 (m, 1 H) 6.35 (br s, 1 H) 6.47 (br s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 10.42 (br s, 1 H). Faza 8. Rac-(3S,4R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-4-ol. U smešu rac-
11
(3S,4R)-terc-butil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (0.1826 g) u etanolu (2 mL) se dodaju cikloheksen (2 mL) i 1.25 M rastvor HCl u metanolu (1 mL). Smeša se prenese u atmosferu azota i doda se 10% Pd/C i refluksuje u toku noći. Nakon hlađenja na rt, smeša se filtrira kroz Celite® i filtrat koncentruje da se dobije rac-(3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-4-ol (150 mg, 98%). LC/MS (M+H) 234.2.<1>H NMR (400 MHz) δ 1.89 - 2.20 (m, 3 H) 3.03 - 3.22 (m, 1 H) 3.36 -3.53 (m, 2 H) 4.12 - 4.28 (m, 1 H) 4.51 - 4.73 (m, 1 H) 7.02 (br s, 1 H) 7.36 (br s, 1 H) 8.38 (br s, 1 H).
[0240] Faza 9. Rac-1-((3S,4R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U smešu rac-(3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-4-ola (75 mg, 0.24 mmol) u DCM (2 mL) i acetonitrilu (2 mL) se doda NMM (0.083 mL, 0.73 mmol). Smeša se meša 10 minuta u ledenom kupatilu za koje vreme se u kapima 10 minuta dodaje rastvor akriloil hlorida (0.02 mL, 0.24 mmol)) u DCM (0.5 mL). Smeša se meša 1.5 h na 0 °C. DMF (3 mL) se doda i reakcija meša 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti pomoću RP-HPLC da se dobije rac-1-((3S,4R)3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (7.1 mg). LC/MS (M+H) 288.18.
Primer 65: Rac-1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0241] Faza 1. Rac-N-((3R,5R)-5-Metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U suvu Par bocu se u atmosferi N2doda Pd/C (200 mg). Nakon toga se doda rastvor rac-(3R,5R)-benzil 3-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilata (videti Primer 14, Faza 5, rac-trans, 559 mg, 1.398 mmol) u smeši MeOH/THF (30 mL/10 mL) i dobijena smeša zagreva 3 dana na 40 °C pod pritiskom H2od 50 psi. LCMS pokazuje da je reakcija kompletirana. Reaktivna smeša se filtrira i filter pogača ispere sa MeOH. Kombinovani filtrat se upari da se dobije rac-N-((3R,5R)-5-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (rac-trans, 413 mg, 100 %) kao ružičasta čvrsta supstanca.
[0242] Faza 2. Rac-1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U rastvor rac-N-((3R,5R)-5-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina ((413 mg, 1.542 mmol) u THF (20 mL) se na 0 °C dodaju zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(15 mL) i akriloil hlorid (154 mg, 1.70 mmol, 1.1 eq.). Nakon 2 sata na 0 °C, TLC (EtOAc: MeOH = 10:1) pokazuje da je reakcija završena. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom (50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (50 mL x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni (EtOAc: MeOH = 10:1) da se dobije rac-1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (221 mg, 50 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H), 8.30 - 8.04 (m, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 6.83 (dd, J=10.3, 16.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 6.36 (dd, J=10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.20 (m, 1H), 4.04 - 3.84 (m, 2H), 3.61 - 3.37 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 3H). LC/MS (M+H) 285.9.
[0243] Primer 66. (R)-1-(3-((5-(6-Metilpiridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao derivati u Primerima 23-40. LC/MS (M+H) 363.2.
[0244] Primer 67.1-(5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
Izradi se kako je opisano u Primeru 61, izuzev što nema asimetričnog razdvajanja.
[0245] Primer 68.1-((2R,5S)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
Izradi se kako je opisano u Primeru 5, Faza 9; pk1<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.8, 18.8Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (brs, 0.5H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 4.37 (br s, 0.5H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H), 2.96 (t, J=11.9, 10 Hz, 0.5H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5H), 1.92 - 1.59 (m, 4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H).19 H’s obs; 19 exp. LC/MS (M+H) 286.2. OR = [a]D<20>= 0.34 (c = 0.6, MeOH).
[0246] Primer 69: 1-(5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 7, izuzev što nema razdvajanja diastereomera ili enantiomera. LC/MS (M+H) 302.2. Videti Primer 52.
Primeri 70, 71 i 72:
11
Primer 70: (S)-1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
Primer 71: 1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
Primer 72: (R)-1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0247] Faza 1.1-terc-butil 3-metil 3-metilpiperidin-1,3-dikarboksilat. U rastvor 1-terc-butil 3-metil piperidin-1,3-dikarboksilata (15 g, 0.062 mol) u THF (250 ml) se u kapima na -65 °C u zaštitnoj atmosferi N2doda LHMDS (74.4 ml, 0.074 mol). Reaktivna smeša se meša 1 h na -65 °C. U kapima se doda Mel (10.5 g, 0.074 mol). Dobijeni rastvor se meša 2 h na -65 °C i 1 h na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (200 ml). Organski sloj se izdvoji a vodeni sloj ekstrahuje sa MTBE (200 ml x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju do sušenja da se dobije 1-terc-butil 3-metil 3-metilpiperidin-1,3-dikarboksilat (15.86 g, 100%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (s, 3 H) 1.32 - 1.47 (m, 12 H) 1.94 (br s, 1 H) 3.05 (d, J=12.30 Hz, 2 H) 3.42 (br s, 1 H) 3.61 (br s, 3 H) 3.82 (br s, 1 H).
[0248] Faza 2.1-terc-butil 3-metil 3-metilpiperidin-1,3-dikarboksilat. U rastvor 1-terc-butil 3-metil 3-metilpiperidin-1,3-dikarboksilata (15.86 g, 0.062 mol) u THF (100 ml) i H2O (10 ml) se na sobnoj temperaturi doda LiOH·H2O (7.76 g, 0.186 mol). Smeša se refluksuje 6 h na 70 °C. Nakon što TLC (Petrol etar/EtOAc, 4:1, obojen jodom) pokaže da je početni materijal utrošen, smeša se koncentruje do sušenja. Ostatak se razblaži sa H2O (300 mL) i nakon toga ekstrahuje sa MTBE (100 mL x 2). Organski slojevi se odbace. Dobijeni vodeni sloj se zakiseli do pH 1 sa 1M rastvorom HCl (aq.) i nakon toga dva puta ekstrahuje sa MTBE.
Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju do sušenja da se dobije 1-terc-butil 3-metil 3-metilpiperidin-1,3-dikarboksilat (13.97 g, 93%) kao bela čvrsta supstanca.
[0249] Faza 3. terc-butil 3-izocijanato-3-metilpiperidin-1-karboksilat. U rastvor 1-terc-butil 3-metil 3-metilpiperidin-1,3-dikarboksilata (5.97 g, 24.5 mmol) u anhidrovanom toluenu (65 mL) se u kapima na sobnoj temperaturi dodaju TEA (3.5 mL, 24.5 mmol) i DPPA (6 mL, 27
11
mmol). Reaktivna smeša se meša 30 min na rt i nakon toga 2 h refluksuje na 90 °C. Reakcija se sipa u ledenu vodu (100 mL) i ekstrahuje sa MTBE (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše (Na2SO4) i koncentruju do sušenja da se dobije terc-butil 3-izocijanato-3-metilpiperidin-1-karboksilat (5.9 g, 100%) kao žuto ulje, koje se koristi bez prečišćavanja u sledećoj fazi.
[0250] Faza 4. terc--butil 3-amino-3-metilpiperidin-1-karboksilat. U rastvor terc-butil 3-izocijanato-3-metilpiperidin-1-karboksilata (5.89 g, 24.54 mmol) u THF (140 ml) se doda 2M rastvor NaOH (aq) (140 ml). Dobijeni rastvor se energično meša na sobnoj temperaturi u toku noći. TLC pokazuje da je željeni produkt formiran. Reaktivna smeša se zakiseli do pH 1 sa 1M rastvorom HCl (aq) i nakon toga ekstrahuje sa MTBE (200 ml x 3). Organski slojevi se odbace. Dobijeni vodeni sloj se zaalkališe do pH 10 sa 1M rastvorom NaOH (aq.) i nakon toga ekstrahuje sa MTBE (250 ml x 3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom do neutralnog pH, suše preko Na2SO4i koncentruju do sušenja da se dobije tercbutil 3-amino-3-metilpiperidin-1-karboksilat (3.7 g, 36%) kao bezbojno ulje koje se direktno koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ d 1.09 (s, 3 H) 1.27 -1.40 (m, 2 H) 1.46 (s, 10 H) 1.53 - 1.65 (m, 2 H) 3.04 - 3.56 (m, 4 H). Faza 5. tercbutil 3-metil-3-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. Tercbutil-3-amino-3-metilpiperidin-1-karboksilat (3.3 g, 15.398 mmol) i terc-butil 3amino-3-metilpiperidin-1-karboksilat (3.9 g, 12.7 mmol) se mešaju na 140 °C u toku noći. Nakon što TLC pokaže da je terc-butil 3-amino-3-metilpiperidin-1-karboksilat utrošen, smeša se razblaži sa DCM (80 ml). DCM sloj se ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO3(aq) i slanim rastvorom i koncentruje do sušenja da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom (silika gel, EtOAc /Petrol etar, 0-40%) da se dobije terc-butil 3-metil-3-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (2.4 g, 40%) kao bela čvrsta supstanca.
[0251] Faza 6. N-(3-Metilpiperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U rastvor terc-butil 3-metil-3-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (3g, 6.2 mmol) u dioksanu (30 ml) se u kapima na 0 °C doda 4 M rastvor HCl/dioksan (30 ml). Nakon toga se reaktivna smeša zagreje na sobnu temperaturu i meša 2 h. Nakon što LC-MS pokaže da je početni materijal utrošen, reaktivna smeša se koncentruje do sušenja da se dobije sirovi produkt (2.6 g, 100%) kao bela čvrsta supstanca koja se direktno koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
11
[0252] Faza 7.1-(3-Metil-3-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U rastvor N-(3-metilpiperidin-3-il)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (2.5g, 5.93 mmol) u THF (100 ml)/zasićeni rastvor NaHCO3(aq) (100 ml) se u kapima na 0 °C doda akriloil hlorid (0.64 g, 7.115 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na 0 °C. Nakon što TLC pokaže da je početni materijal utrošen, reaktivna smeša se razblaži sa vodom (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi se koncentruju do sušenja da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom (silika gel, EtOAc/petrol etar = 0-66%) da se dobije 1-(3-metil-3-((7tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (1.618 g, 62%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 440.2.
[0253] Faza 8.1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U rastvor 1-(3-metil-3-((7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (1 g, 2.277 mmol) u THF (10 ml) i H2O (2 ml) se dodaju LiOH·H2O (0.2 g, 4.554 mmol) i t-BuOK (0.5 g, 4.554 mmol). Reaktivna smeša se refluksuje 7 h na 65°C. Nakon što TLC pokaže da je početni materijal većinom utrošen, smeša se neutrališe sa AcOH i koncentruje do sušenja da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom (silika gel, MeOH/EtOAc, 0-6%, 6-8%) da se dobije 1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (180 mg) (97% čistoće pomoću LC-MS). Sirovi produkt se dalje prečisti sa SP1 (MeOH/EtOAc, 0-2%) da se dobije 70 mg (12%) bele čvrste supstance.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (s, 3 H) 1.58 (br s, 1 H) 1.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 3.12 -3.26 (m, 3 H) 3.59 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 3.81 (br s, 1 H) 5.44 (br s, 1 H) 5.93 (br s, 1 H) 6.23 (br s, 1 H) 6.60 (br s, 2 H) 7.03 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 11.00 - 11.57 (m, 1 H).
[0254] Faza 9. (R)-1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on i (S)1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Sedamdeset miligrama 1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona se izdvoje asimetričnom SFC da se dobiju dva pika, proizvoljno označena: pk1, (R)-1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (17 mg) i pk 2, (S)-1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (21.3 mg). Pk1: (R)-1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (d, J=1.25 Hz, 3 H) 1.58 (br s, 1 H) 1.68 - 1.83 (m, 2 H) 1.76 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 3.07 (br s, 2 H) 3.30 (br s, 1 H) 3.60 (d, J=13.55
11
Hz, 1 H) 3.78 (br s, 1 H) 5.50 (br s, 1 H) 5.96 (br s, 1 H) 6.20 (br s, 1 H) 6.57 (br s, 2 H) 7.03 (br s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 11.24 (br s, 1 H).
Pk2: (S)-1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (s, 3 H) 1.59 (br s, 2 H) 1.75 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 3.06 (br s, 2 H) 3.31 (br s, 1 H) 3.60 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.78 (br s, 1 H) 5.48 (br s, 1 H) 5.96 (br s, 1 H) 6.19 (br s, 1 H) 6.57 (br s, 2 H) 7.03 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 11.25 (br s, 1 H).
Primer 73: 1-[(3aS,7aS)-1-(2-Amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on.
[0255] Faza 1. (3aS,7aS)-Benzil 1-(2-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]pirimidin-6(2H)-karboksilat. Smeša (3aS,7aS)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilata (Primer 8, Faza 7, pk2) (464 mg, 1.786 mmol), DIPEA (1.15 g, 8.928 mmol) i 4-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (300 mg, 1.786 mol) u n-BuOH (6mL) se zagreva 8 sati na 130 °C. Nakon što TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i upari do sušenja a ostatak se prečisti hromatografijom (silika gel, DCM/MeOH, 1%-12%) da se dobije (3aS,7aS)-benzil 1-(2-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (350 mg, 50%) kao braon čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 393.4.
<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.73-1.76 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 3 H), 2.51 (br. s, 1H), 3.05-2.41 (m, 2 H), 4.11-3.81 (m, 3 H), 4.81-4.47 (m, 3 H), 5.29-5.07 (m, 3 H), 6.79-6.35.
[0256] Faza 2.4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-amin. U suvu Par bocu se u atmosferi Ar doda Pd/C (50 mg). Nakon toga se doda rastvor (3aS,7aS)-benzil 1-(2-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilata (200 mg, 0.510 mol) u EtOH (15 mL) i dobijena smeša hidrogenizuje 18 sati pod pritiskom H2od 45 psi na 25 °C. Nakon što TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokaže da je početni materijal utrošen, reaktivna smeša se filtrira i filter pogača ispere sa EtOH. Kombinovani filtrat se upari da se dobije 4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-amin (120 mg, 91.6%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 259.2.
[0257] Faza 3.1-[(3aS,7aS)-1-(2-Amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on. U izmešani rastvor 4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-
11
pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (150 mg, 0.58 mol) i NaHCO3(150 mg, 1.74 mmol) u H2O (8 mL) se u kapima na 0 °C pažljivo doda akriloil hlorid (63 mg, 0.70 mmol). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 6 sati na sobnoj temperaturi. Nakon što LC-MS pokaže da je 4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-amin utrošen, reaktivna smeša se razblaži sa H2O (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (20 mL x 4), a kombinovani organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije 1-[(3aS,7aS)-1-(2-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on (56 mg, 30.9%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.655 (s, 1H) 6.72-6.71 (d, 2H) 6.41 (s, 1H), 6.09-6.05 (d, 1H), 5.64-5.61 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.28-3.69 (m, 5H), 3.34-3.29 (d, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.09-1.72 (m, 5H).
Primeri 74 i 75:
Primer 74: 1-[(3R,5R)-3-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
[0258] Primer 75: 1-((3S,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
Videti Primer 14 (Faza 5) i Primer 65 (Faza 2).
[0259] Faza 1.1-[(3R,5R)-3-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on i 1-((3S,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rac-trans: 1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (videti Primer 14, Faza 5; Primer 65, Faza 2) (150 mg) se izdvoji asimetričnom SFC da se dobiju dva pika proizvoljno označena: 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pk 1, 60 mg, 80 %) kao bela čvrsta supstanca i 1-((3S,5S)3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pk 2, 60 mg, 80%) kao bela čvrsta supstanca. SFC uslovi: ChiralPak AD (250mmx30mm, 5 mm); 20% EtOH, NH3H2O; 60mL/min. Pk1: 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (br s, 1H), 8.19 - 8.07 (m, 1H), 7.06 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.84 (dd, J=10.2, 16.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 1H), 6.35 (dd, J=10.4, 16.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J=18.6 Hz, 1H), 5.88 (dd, J=2.3, 16.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J=10.3 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=2.3, 10.5
12
Hz, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 1H), 4.06 - 3.84 (m, 2H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.00 - 0.86 (m, 3H). LCMS (M+H) 286.1.
Pk 2: 1-((3S,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (br s, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.84 (dd, J=10.3, 16.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.55 (m, 1H), 6.35 (dd, J=10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J=15.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.35 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.19 (m, 1H), 4.06 - 3.82 (m, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 1H), 1.72 - 1.53 (m, 1H), 1.23 (br s, 1H), 1.01 - 0.64 (m, 3H). LCMS (M+H) 286.1.
[0260] Primer 76: 1-[(3aR,7aR)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 8, izuzev što se koristi rac-(3aS,7aS)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat u fazi 7. LC/MS (M+H) 298.0.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H) 8.09-8.07 (d, J=9.2Hz, 1H) 7.11 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.69-5.85 (m, 1H), 4.69-4.68 (m, 0.5H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 0.5H), 2.19-1.74 (m, 4.5H).
Primeri 77 i 78:
Primer 77: 1-[(3R,5R)-3-Metoksi-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
Primer 78: 1-{(3R,5R)-3-Metoksi-5-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-on.
[0261] Faza 1. N-((3R,5R)-1-Benzil-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U smešu 4-hlor-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (16.3 g, 41.18 mmol) i (3R,5R)-1-benzil-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-amina (12 g, 37.44 mmol) u n-BuOH (250 mL) se doda DIPEA (14.5 g, 112.32 mmol). Smeša se zagreva 3 dana na 110 °C. Nakon što TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokaže da je reakcija završena, reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i upari do sušenja. Ostatak se razblaži sa EtOAc (800 mL) i vodom (500 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom (silika gel, EtOAc/PE, 0% do 30%) da se dobije N-((3R,5R)-1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (15 g, 65%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ -0.02 (s, 6 H), 0.82 (s, 9 H), 1.50-1.45 (m, 1H), 2.31-2.29 (m, 2 H), 2.75-2.73 (m, 1 H), 2.97 (br. S, 1 H), 3.69-3.49 (m, 2 H), 4.00-3.98 (m, 1 H), 4.49 (br. s, 1 H), 5.57 (br s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.17-7.15 (m, 5 H), 7.33-7.26 (m, 15 H), 7.99 (s, 1 H).
[0262] Faza 2. (3R,5R)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U Par bocu se u atmosferi Ar doda 10% suvi Pd/C (1.5 g). Nakon toga se dodaju rastvor N-((3R,5R)-1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (14.8 g, 21.76 mmol) i (Boc)2O (5.22 g, 23.94 mmol) u MeOH (300 mL). Dobijena smeša se hidrogenizuje 12 sati pod pritiskom H2od 50 psi na 40 °C. Nakon što TLC (PE/EtOAc, 4:1) pokaže da je reakcija završena, reaktivni rastvor se filtrira kroz Celite® ploču i filter pogača ispere tri puta sa MeOH. Kombinovani filtrat se koncentruje da se dobije (3R,5R)-terc-butil 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (14.8 g, ∼100%) kao žuta čvrsta supstanca, koja se koristi direktno u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 0.06 (s, 6 H), 0.86 (s, 9 H), 1.53 (s, 9 H), 1.83 (br. s, 1 H), 2.28 - 2.04 (m, 1 H), 3.09 (br s 1 H), 3.49 (br s, 2 H), 3.93-3.71 (m, 4 H), 4.44 (br. s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H) 7.26-7.14 (m, 15 H), 8.00 (s, 1 H).
[0263] Faza 3. (3R,5R)-terc-butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U rastvor (3R,5R)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (15 g, 21.74 mmol) u anhidrovanom THF (300 mL) se doda n-Bu4NF (11.38 g, 43.47 mmol) i nakon toga zagreva na 40 °C u toku noći. Nakon što TLC (PE/EtOAc, 4:1) pokaže da je reakcija završena, reaktivni rastvor se razblaži sa vodom (300 mL) i nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (200 mL x2). Kombinovani organski slojevi se po redu isperu sa vodom i slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije (3R,5R)-terc-butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (14.6 g, ∼100%), koji se koristi direktno u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 8.01 (s, 1 H), 7.37 - 7.08 (m, 17H), 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.48 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.83 - 3.51 (m, 4H), 3.23 (br s, 1H), 1.58 - 1.29 (m, 10H).
[0264] Faza 4. (3R,5R)-terc-butil 3-metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat i (3R,5R)-terc-butil 3-metoksi-5-(metil(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U rastvor (3R,5R)-terc-butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata
(0.6 g, 1.043 mmoL) u DMF (1 mL) se doda Ag2O (0.48 g, 2.086 mmol), a nakon toga Mel (0.6 g, 4.22 mmol). Reaktivna smeša se zatvori i zagreva 48 sati na 30 °C. Nakon što LC-MS pokaže da je početni materijal utrošen i da je formirano ∼20% produkta dimetilacije, smeša se filtrira kroz Celite® ploču i pogača ispere sa EtOAc. Kombinovani filtrati se isperu sa vodom, slanim rastvorom, suše (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom (silika gel, EtOAc/PE, 0% do 50%) da se dobiju (3R,5R)-terc-butil 3-metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat i (3R,5R)-terc-butil 3-metoksi-5-(metil(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (250 mg, 50 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS pokazuje da je odnos monometilacije i di-metilacije ∼1:1. LC/MS (M+H) 590 i 604.
[0265] Faza 5. N-((3R,5R)-5-Metoksipiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin i N-((3R,5R)-5-metoksipiperidin-3-il)-N-metil-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U rastvor mono i dimetilovanog jedinjenja (250 mg, 0.36 mmol) u DCM (2 mL) se na 10∼15 °C doda 4M rastvor HCl (g)/dioksan (2 mL). Nakon 2 h mešanja, LC-MS pokazuje da je reakcija završena. Reaktivni rastvor se koncentruje da se dobiju N-((3R,5R)-5-metoksipiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin i N-((3R,5R)-5-metoksipiperidin-3-il)-N-metil-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (208 mg, 100%), koji se koriste direktno u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 490.1 i 504.1.
[0266] Faza 6.1-((3R,5R)-3-Metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on i 1-((3R,5R)-3-Metoksi-5-(metil(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U izmešani rastvor mono/dimetilovanog jedinjenja (208 mg, 0.36 mmol) u THF (5 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(5 mL) se u kapima na 0-5 °C doda akriloil hlorid (40 mg, 0.43 mmol). Nakon 2 sata mešanja dobijene smeše na 0∼10 °C, TLC (DCM/MeOH/NH4OH, 10:1:1) pokazuje da je amin utrošen u potpunosti.
[0267] Reaktivna smeša se razblaži sa H2O (10 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (30 mLx3), kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobiju sirovi 1-((3R,5R)-3-metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on i 1-((3R,5R)-3-metoksi-5-(metil(7-tricil-7H-
12
pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (240 mg, ∼100%), koji se koriste direktno u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. Faza 7.1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metoksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on i 1-((3R,5R)-3-Metoksi-5-(metil(1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
Rastvor mono/dimetilovanog jedinjenja (240 mg, 0.44 mmol) u TFA (3 mL) se meša na temperaturi sredine (10∼20 °C) u toku noći. Nakon što TLC (DCM/MeOH/NH4OH, 10:1:1) pokaže da je preostalo ∼30% početnog materijala, reakcija se zagreva na 40 °C narednih 6 h, kada LC-MS pokazuje da je početni materijal utrošen. Reaktivni rastvor se razblaži sa THF i koncentruje da se dobije sirovi produkt, koji se direktno prečisti preparativnom HPLC da se dobiju 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metoksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (32 mg, 24% u 3 faze) i 1-((3R,5R)-3-metoksi-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (25 mg) kao bela čvrsta supstanca. Pk1(mono-Me):<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (br s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.13 - 6.94 (m, 2H), 6.69 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.07 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.14 (br s, 1H), 3.65 (br s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (d, J=14.1 Hz, 2H), 2.15 (br s, 1H), 1.85 (br s, 1H). Pk2 (di-Me):<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (br s, 1H), 8.19 - 8.04 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.69 (m, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 1H), 6.10 (dd, J=7.2, 16.6 Hz, 1H), 5.73 - 5.58 (m, 1H), 5.03 - 4.80 (m, 1H), 4.72 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.28 -3.10 (m, 6H), 2.96 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.18 - 1.90 (m, 2H).
[0268] Primer 79: 1-[(1S,2S,5S)-2-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]prop-2-en-1-on.
Izradi se kako je opisano u Primeru 16, izuzev što se pk2 posle asimetrične separacije izvodi kroz Faze 3 i 4.
[0269] Primer 80-87: Naredna jedinjenja su izrađena kao u Primeru 41, koristeći odgovarajuću kiselinu ili kiseli hlorid.
[0270] Primer 88: 1-[(3R,5R)-3-(Dimetilamino)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 57, izuzev što se koristi trans-izomer.
Faza 1. (3R,5R)-N3,N3-Dimetil-N5-(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamin
[0271] U rastvor (3R,5R)-terc-butil 3-(dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (300 mg, 0.498 mmol) u dioksanu (15 mL) se u kapima na 0 °C doda 4N rastvor HCl/ Dioksan (10 mL) i meša 4h na rt. TLC (CH2Cl2/MeOH = 10:1) pokazuje da je reakcija završena. Reaktivni rastvor se koncentruje da se dobije sirovi (3R,5R)-N3,N3-dimetil-N5-(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamin (300 mg, 100%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0272] Faza 2.1-((3R,5R)-3-(Dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U izmešani rastvor (3R,5R)-N3,N3-dimetil-N5-(7-
12
tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamina (300 mg, 0.597 mmol) u THF (18 mL) i vodenom rastvoru NaHCO3(18 mL) se na 0 °C u kapima doda akriloil hlorid (59.4 mg, 0.657 mmol). Nakon 2 sata mešanja dobijene smeše na 0 °C, TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazuje da je reakcija završena. Reaktivna smeša se razblaži sa H2O (10 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (30 mL x 2), a kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt, koji se direktno koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0273] Faza 3.1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-(dimetilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. 1-((3R,5R)-3-(Dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (170mg, 0.305 mmol) u TFA (5 mL) se meša na 30 °C u toku noći. TLC (DCM/MeOH/NH4OH, 10:1:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom (silika gel, MeOH/NH3/DCM = 0-10%) i dalje prečisti pre-HPLC da se dobije 1-((3R,5R)3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-(dimetilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (59 mg, 61.4%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 315.2.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.60 (br s, 2H), 5.98 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.49 (br s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.59 (br s, 4H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.08 (br s, 1H), 1.87 (br s, 1H).
[0274] Primer 89: 1-{(3aS,7aS)-1-[5-(2-Metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il}prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 8, izuzev što se koriste rac-(3aS,7aS)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat i 4-hlor-5-(2-metoksietil)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin u fazi 7. LC/MS (M+H) 356.2.<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.44-1.99 (m, 5 H) 2.42 - 2.58 (m, 1 H) 2.83-2.77 (m, 1 H) 2.893.06 (m, 2 H) 3.24 - 3.38 (m, 4 H) 3.59-3.42 (m, 3 H) 3.98-3.91 (m, 1 H) 4.25 - 4.41 (m, 1 H) 4.45 - 4.65 (m, 2 H) 5.21 (dd, J=9.37, 3.32 Hz, 1 H) 5.89 - 6.15 (m, 2 H) 6.95 (s, 1 H) 8.33 (br s, 1 H) 10.25 (br s, 1 H).
Primer 90: 1-[(4aR,8aS)-4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-il]prop-2-en-1-on.
12
[0276] Faza 1. (4aR,8aS)-terc-butil 4-(7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(7H)-karboksilat. U bocu koja sadrži (4aR,8aS)-terc-butil heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(7H)-karboksilat (500 mg, 2.06 mmol) i 4-jod-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (800 mg, 2.0 mmol) u n-butanolu (2 mL) se doda DIPEA (0.9 mL, 5 mmol). Reakcija se zagreva na 85 °C u toku noći i nakon toga sipa u smešu slani rastvor/etil acetat. Slojevi se razdvoje i vodena faza ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani etil acetat ekstrakti se isperu dva puta sa slanim rastvorom, suše preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti flash hromatografijom (silika gel, 12 g, EtOAc/Hep) da se dobije (4aR,8aS)-terc-butil 4-(7-tosil-7H pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(7H)-karboksilat (877 mg, 85%).
[0277] Faza 2.1-((4aR,8aS)-4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(7H)-il)prop-2-en-1-on. Slično sa Primerom 12 (Faze 2-4). LC/MS (M+H) 314.2.<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.70 - 2.07 (m, 2 H) 2.90 (t, J=12.59 Hz, 1 H) 3.16 -3.65 (m, 3 H) 3.70 - 3.99 (m, 3 H) 4.15 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 4.48-4.87 (m, 2 H) 5.52 - 5.77 (m, 1 H) 6.32 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 6.44-6.70 (m, 2 H) 7.13 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 8.18-8.42 (m, 1 H) 10.95 (br s, 1 H).
Primer 91-107:
[0278] Izrađuje se kao u Primeru 12, izuzev što se u finalnoj fazi koristi odgovarajuća kiselina ili kiseli hlorid.
12
12 (nastaviće se)
Primer 108-111:
[0279] Izrađuju se kao u Primeru 12, izuzev što se u finalnoj fazi koristi odgovarajuća kiselina ili kiseli hlorid.
Primer 111: 1-[(3aR,7aR)-1-(5-Acetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on.
12
[0280] Faza 1.1-[(3aR,7aR)-l-(5-Acetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on. U bocu koja sadrži 1-((3aR,7aR)-1-(5-etinil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on (30 mg, 0.1 mmol) se doda smeša acetonitril/voda sa 0.1 % TFA (5 mL). Smeša se meša 2 sata na rt i nakon toga se rastvarač ukloni pod vakuumom da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti pomoću RP-HPLC da se dobije 1-[(3aR,7aR)-1-(5-acetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on (9.4 mg). LC/MS (M+H) 340.2.
[0281] Primer 112: 1-[(3S,4R)-4-Metil-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 11, Faza 5.1-((3R,4S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pk 1) i 1-((3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pk 2). Rac-1-((3R,4S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (120 mg) se razdvoji asimetričnom hromatografijom da se dobiju 1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metil-piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pik 1, 47.8 mg, 80 %) kao bela čvrsta supstanca i 1-((3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pik 2, 48.2 mg, 80%) kao bela čvrsta supstanca. Chiral SFC: ChiralPak AD (250 x 30 mm, 5 mm); 30% EtOH/NH4OH; 30% EtOH (0.05% NH3u H2O) u CO2), 60 mL/min. Pik 1 vrednosti (Primer 11):<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (br s, 1H), 8.08 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.88 - 6.72 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.12 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.83 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.66 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 1.82 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.28-1.13 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.1, 11.7 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 285.9. Pik 2 vrednosti (Primer 112):<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (br s, 1H), 8.09 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.89 - 6.72 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.12 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.93-3.70 (m, 1H), 3.02 (t, J=13.3 Hz, 1H), 2.83 (t, J=11.7Hz, 1H), 2.66 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.42 (t, J=11.5 Hz, 1H), 1.82 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 11.5 Hz, 3H). LCMS (M+H) 285.9.
Primer 113: rac-1-[(3S,4S)-4-Hidroksi-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
1
Izrađuje se kao u Primeru 5, izuzev što se koristi amin (rac-(3R,4R)-terc-butil 3-amino-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat). 1-[(3S,4S)-4-Hidroksi-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) piperidin-1-il]prop-2-en-1-on. U rastvor rac-(3R,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-4-ola (100 mg, 0.33 mmol) u DCM (5 mL) se na 0 °C dodaju DBU (0.20 mL, 1.3 mmol), a nakon toga akriloil hlorid (29.6 mg, 0.33 mmol). Reaktivna smeša se meša 4 sata na 60 °C. Reaktivna smeša se koncentruje i deo sirovog materijala (50 mg) prečisti pomoću RP-HPLC da se dobije rac-1-[(3S,4S)-4-hidroksi-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on (5.0 mg). LC/MS (M+H) 288.2.
Primeri 114 i 115:
Primer 114: 1-[(2S,5S)-2-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
[0282] Primer 115: 1-[(2R,5R)-2-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 5, izuzev što se koristi rac-trans-(2S,5S)-terc-butil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat.
[0283] Faza 1. (2R,5R)-Benzil 5-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat. Smeša 2,4-dihlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (266.5 mg, 1.425 mmol), DIPEA (613 mg, 4.75 mmol) i rac-(2R,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilata (270 mg, 0.950 mmol) u n-BuOH (10 mL) se zagreva na 130 °C u toku noći. LC-MS pokazuje da je rac-(2R,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i upari do sušenja pod vakuumom a ostatak prečisti hromatografijom (silika gel, PE/EA , 12%-100%) da se dobije (2R,5R)-benzil 5-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat (290 mg, 76.5%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 7.57 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.21 - 6.98 (m, 6H), 6.78 (br s, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.92-4.79 (m, 1H), 4.34 (brs, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.19 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.27-2.12 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.66 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.44-1.30 (m, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 3H).
[0284] Faza 2. N-((3R,6R)-6-Metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U Par bocu se u atmosferi Ar doda 10% Pd/C (100 mg). Nakon toga se doda rastvor (2R,5R)-benzil 5-((2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilata (290 mg,
1 1
0.727 mmol) u MeOH (20 mL) i dobijena smeša hidrogenizuje 18 sati pod pritiskom H2od 45 psi na 25 °C. Nakon što TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokaže da je početni materijal utrošen, reaktivna smeša se filtrira i filter pogača ispere sa MeOH. Kombinovani filtrat se upari da se dobije rac-N-((3R,6R)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (180 mg, 100%) kao bela čvrsta supstanca.
[0285] Faza 3. Rac-1-((2R,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U izmešani rastvor rac-N-((3R,6R)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (130 mg, 0.563 mmol) u vodenom rastvoru NaHCO3(1mL) i THF (1 mL) se na 0 °C u kapima doda akriloil hlorid (55.7 mg, 0.619 mmol). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 3 sata na 0 °C. TLC (CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 10:1:1) pokazuje da je rac-N-((3R,6R)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se razblaži sa H2O (5 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (5 mL*4), kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti preparativnom TLC da se dobije rac-1-((2R,5R)5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (30 mg, 18.75%).
[0286] Faza 4.1-[(2S,5S)-2-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on i 1-[(2R,5R)-2-metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on. Rac-1-((2R,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on se prečisti asimetričnom SFC da se dobiju dva pika, stereohemijski proizvoljno označena: Pk1, 1-[(2S,5S)-2-metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on (5.1 mg) i Pk2, 1-[(2R,5R)-2-metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on (5.2 mg).
[0287] SFC uslovi: kolona: ChiralPak IC 250x4.6mm I.D., 5 µm; mobilna faza: etanol (0.05% DEA) u CO2od 5% do 40%; brzina protoka: 2.35mL/min; talasna dužina: 215nm
Pk<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.06 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.38 (br s, 2H), 3.53 -3.34 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.80 (br s, 1H), 1.571.45 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H). Pk<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.07 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.65 (d,
J=3.3 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.50 - 4.22 (m, 2H), 3.52-3.34 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.29 (s, 3H).
1 2
[0288] Primer 116: Rac-1-((1R,4R,5S)-4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)prop-2-en-1-on. Za izradu sličnog sistema prstena videti (Tetrahedron, 2012, 68, 7848). Faza 1. Rac-(1R,3S,4S)-Metil 2-benzil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-karboksilat. U Par bocu se dodaju rac-(1S,3S,4R)-metil 2-benzil-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboksilat (1.0 g, 4.11 mmol), EtOAc/HOAc (10:1, 20 mL) i 10% Pd/C (50 mg). Reakcija se mućka 4 sata pod pritiskom H2od 40 psi. Reakcija se filtrira kroz Celite® ploču i rastvarač ukloni da se dobije rac-(1R,3S,4S)-metil 2-benzil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-karboksilat (990 mg). GC/MS 245.<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.16 - 1.51 (m, 3 H) 1.53 - 1.75 (m, 2 H) 1.89 - 2.08 (m, 2 H) 2.56 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 2.72 (s, 1 H) 3.36 (s, 1 H) 3.68 - 3.87 (m, 4 H) 7.12 - 7.45 (m, 5 H).
[0289] Faza 2. Rac-((1R,3S,4S)-2-Benzil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-il)metanol.
U rastvor rac-(1R,3S,4S)-metil 2-benzil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-karboksilata (2.2 g, 9.0 mmol) u THF (20 mL) se na 0 °C doda LAH (9.05 mL, 1M rastvor u THF). Nakon dodavanja, reakcija se ostavi da se zagreje na rt i meša 12 sati. Reaktivna smeša se sipa u smešu 1N NaOH/Et2O i slojevi se razdvoje. Organski sloj se sakupi i vodeni sloj ekstrahuje (2 x) sa etil acetatom. Organski ekstrakti se kombinuju, isperu sa slanim rastvorom i suše (Na2SO4). Rastvarač se ukloni da se dobije ulje (1.52 g, 78%), koje se koristi bez naknadnog prečišćavanja. GC/MS 217.<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.11-1.43 (m, 3 H) 1.51 - 1.72 (m, 2 H) 1.81 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 1.95 - 2.12 (m, 1 H) 2.17 - 2.28 (m, 2 H) 3.17 - 3.38 (m, 2 H) 3.60 - 3.81 (m, 2 H) 4.16 (q, J=7.15 Hz, 1 H) 7.18 - 7.41 (m, 5 H).
[0290] Faza 3. Rac-(1R,4R,5S)-4-azido-2-benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan. U bocu koja sadrži rac-((1R,3S,4S)-2-benzil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-il)metanol (2.0 g, 9.20 mmol) u DCM (150 mL) se na rt doda Bu4N3(2.97 g, 10.1 mmol). Reakcija se ohladi na -78 °C i doda se Xtal-FluorE (2.37 g, 4.25 mmol). Reaktivna smeša se ostavi 2 sata da se zagreje na rt. Nakon 2 sata, reakcija se neutrališe sa 3.75 N rastvorom NaOH (100 mL). Slojevi se razdvoje i organski sloj sakupi, suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom (silika gel, EtOAc/Hep, 5 do 45%) da se dobije rac-(1R,4R,5S)-4-azido-2-benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan (1.0 g, 45%). GC/MS 242.<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.08 - 1.51 (m, 3 H) 1.691.99 (m, 2 H) 2.15 (d, J=11.32 Hz, 1 H) 2.33-2.48 (m, 2 H) 2.73 (d, J=13.27 Hz, 1 H) 3.19 (brs, 1 H) 3.34 - 3.60 (m, 3 H) 7.14 - 7.44 (m, 5 H).
[0291] Faza 4. Rac-(1R,4R,5S)-2-benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-4-amin. U bocu koja sadrži rac-(1R,4R,5S)-4-azido-2-benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan (1.9 g, 7.84 mmol) se dodaju THF:H2O (10:1, 20 mL) i PPh3(2.3 g, 8.62 mmol). Reakcija se zagreva na 50 °C u toku noći i
1
nakon toga ohladi na rt. Rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije bela čvrsta supstanca. Sirova supstanca se prečisti hromatografijom (silika gel, MeOH/DCM/NH4OH (10:1 MeOH/NH4OH), 5 do 20%) da se dobije rac-(1R,4R,5S)-2-benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-4-amin (1.25g, 73%) kao ulje. GC/MS 216.<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.12 - 1.47 (m, 3 H) 1.68 - 1.94 (m, 2 H) 2.06 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 2.17 - 2.30 (m, 1 H) 2.36 - 2.52 (m, 2 H) 2.74 (br s, 1 H) 3.13 (t, J=4.68 Hz, 1 H) 3.35 - 3.55 (m, 3 H) 7.15 -7.45 (m, 5 H).
[0292] Faza 5. Rac- N-((1R,4R,5S)-2-Benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U bocu koja sadrži rac-(1R,4R,5S)-2-benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-4-amin (1.23 g, 5.68 mmol) se dodaju n-BuOH (10 mL), DIPEA (2.2 mL, 12.5 mmol) i 2,4-dihlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1.07 g, 5.69 mmol). Smeša se zagreva na 80 °C u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje i ostatak razblaži sa smešom DCM/H2O. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj ekstrahuje (2 x EtOAc). Organski ekstrakti se kombinuju, isperu sa slanim rastvorom, suše (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije ulje, od koga se posle hromatografije (silika gel, EtOAc/Hep, 80 do 100%) dobije rac-N-((1R,4R,5S)-2-benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (1.44g,68%). LC/MS (M+H) 368.1.<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.24 - 1.34 (m, 2 H)1.37 - 1.61 (m, 3 H) 1.71 (s, 2 H) 1.76 - 2.04 (m, 4 H) 2.65 (br s, 3 H) 3.21 (br s, 1 H) 3.38 - 3.57 (m, 2 H) 4.16 (q, J=7.41 Hz, 1 H) 6.42 (br s, 1 H) 7.09 (br s, 1 H). Faza 6. Rac-N-((1R,4R,5S)-2-Azabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U bocu sa okruglim dnom koja sadrži rac-N-((1R,4R,5S)-2-benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (1.22 g, 3.3 mmol) se dodaju EtOH (40 mL), 10% Pd/C (400 mg) i amonijum format (1.08 g, 16.6 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 24 sata na refluksu.
Reakcija se filtrira kroz Celite® ploču i rastvarač ukloni da se dobije sirovi rac-N-((1R,4R,5S)-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin, koji se koristi bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 244.1.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.29 -1.63 (m, 4 H) 1.80 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 2.09 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 2.69 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 2.84 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 3.29 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 3.49 (br s, 1 H) 4.04 (t, J=4.10 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H).
[0293] Faza 7. Rac-1-((1R,4R,5S)-4-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)prop-2-en-1-on. U bocu koja sadrži rac-N-((1R,4R,5S)-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (129 mg, 0.53 mmol) u DCM se na 0 °C doda DIPEA (0.31 mL, 1.75 mL). Nakon 30 min, doda se akriloil hlorid (59.3 mg,
1 4
0.64 mmol u 5 mL DCM). Reakcija se meša 1 h na rt i nakon toga sipa u smešu voda/DCM. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj ekstrahuje (2 x DCM). Organski ekstrakti se kombinuju, suše (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije sirovi rac-1-((1R,4R,5S)-4-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-azabiciklo[3.2.1]oktan2-il)prop-2-en-1-on (110 mg), deo (50 mg) se prečisti pomoću RP-HPLC da se dobije (6.5 mg) čist materijal. LC/MS (M+H) 298.2.
Primer 117: 1-[(2S,5S)-2-(Hidroksimetil)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
[0294] Primer 118: 1-[2-(Hidroksimetil)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
Primer 118: Izradi se kako je opisano u Primeru 7, izuzev što se (2S,5S)-benzil 5-((2-hlor-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (drugi cis izomer, pk 2) podvrgne Fazama 7-10. LC/MS (M+H) 302.2.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.72 - 2.22 (m, 4 H) 2.81 - 2.99 (m, 1 H) 3.65 - 3.85 (m, 2 H) 3.88 - 4.17 (m, 2 H) 4.25 -4.45 (m, 1 H) 5.80 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=16.78 Hz, 1 H) 6.80 - 6.99 (m, 2 H) 7.39 (br s, 1 H) 8.21 - 8.40 (m, 1 H).
[0295] Primer 119: 1-[(4aS,8aS)-4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-il]prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 1, izuzev što se koristi (4aS,8aS)-terc-butil heksahidro-2H-pirido[4,3b][1,4]oksazin-6(7H)-karboksilat umesto (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilata. LC/MS (M+H) 314.2.<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.32-1.58 (m, 2 H) 2.45 -2.76 (m, 2 H) 3.46-3.95 (m, 3 H) 3.98- 4.14 (m, 2 H) 4.80 (d, J=12.49 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 5.74 (d, J=11.52 Hz, 1 H) 6.22 - 6.57 (m,2H) 6.90 (dd, J=16.88, 10.44 Hz, 1 H) 7.087.29 (m, 2 H) 8.50 (s, 1 H) 9.98 (br s, 1 H).
Primer 120: 1-(4-{[(3S,4R)-1-akriloil-4-fluoropiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)prop-2-en-1-on.
[0296] Primer 121: rac-1-((2R,3S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
1
Izrađuje se kao u Primeru 12, izuzev što se rac-(2R,3S)-benzil 3-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat koristi umesto (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilata. LC/MS (M+H) 286.4.
[0297] Primer 122: 1-((3aR,7aR)-3a-Metil-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on.
1-((3aR,7aR)-3a-metil-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on se izradi kao u Primeru 59, izuzev što se koristi (4-((3aS,7aR)-6-benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin u fazi 5. LC/MS (M+H) 312.2.
[0298] Primer 123: 1-[(5S)-2,2-Dimetil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
Za izradu, videti Primer 61 i Primer 67.
Primeri 124 i 125:
Primer 124: 1-[(2R,5R)-2-etil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
[0299] Primer 125: 1-[(2S,5S)-2-etil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 9 za cis-derivat, počevši od optički čistog transamina izdvojenog asimetričnom SFC (Pikovi 1 i 2). Pk1: 1-[(2R,5R)-2-etil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on. LC/MS (M+H) 300.3.<1>H NMR pokazuje dva seta signala koji bi mogli da potiču od rotamera na RT.<1>H NMR na 345 K: (500MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.82 - 5.78 (m, 1H), 5.30 - 5.28 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 3H), 3.07 (po zgledu br s, voda 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 2H), 0.75 (t, J=10 Hz, 3H). Pk2: 1-[(2S,5S)-2-etil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on. LC/MS (M+H) 300.3.<1>H NMR na 345 K: (500MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.82 - 5.78 (m, 1 H), 5.30 - 5.28 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 3H), 3.07 (po izgledu br s, voda 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 2H), 0.75 (t, J=10 Hz, 3).
1
Primeri 126 i 127:
Primer 126: . 1-((1S,4S,5R)-4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)prop-2-en-1-on.
[0300] Primer 127:1-((1R,4R,5S)-4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)prop-2-en-1-on.
Primeri 126 i 127 se izrađuju prečišćavanjem racematnog produkta Primera 116 asimetričnim RP-HPLC (IA, 21x250 mm, 5um, CO2/0.1%NH4OH u EtOH, 80:20 A/B zadržavanje od 10 min, 40 °C, 75 mL/min), apsolutna stereohemija proizvoljno označena.
Pk1: Rt = 5.67 min (IA, 4.6x100mm, 5um, CO2/0.1% NH4OH u EtOH, 800:20 zadržavanje od 10 min), Primer 126: LC/MS (M+H) 297.9. Pk2: Rt = 5.72 min (isto kao gore), Primer 127: LC/MS (M+H) 297.9.
[0301] Primer 128: 1-[(3R,5S)-3-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
Za izradu 1-[(3R,5S)-3-metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona, videti Primer 14, Faza 8. Pik 2:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.10 (d, J=14.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.12 (dd, J=7.8, 16.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 4.71 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.30 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.81-2.54 (m, 1H), 2.42-2.15 (m, 1H), 2.06 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.62 (br s, 1H), 1.38-1.18 (m, 1H), 0.99-0.88 (m, 3H). LCMS (M+H) 285.9.
[0302] Primer 129: rac-1-[(2S,5R)-2-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
Za izradu rac-1-[(2S,5R)-2-metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona, videti Primer 5, Faza 8.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.8, 18.8 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.89-6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (br s, 0.5H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 4.37 (br s, 0.5H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H), 2.96 (t, J=11.9Hz, 0.5H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5H), 1.92 - 1.59 (m, 4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H).
[0303] Primer 130: 1-{(3R,4R)-4-Metil-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 12, Faza 4, izuzev što se koristi N-metil-N-((3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin kao amin partner. LC/MS (M+H)
1
300.1.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.82 - 1.19 (m, 3 H) 1.49 - 1.85 (m, 2 H) 2.41 (br s, 1 H) 3.34 (s, 3 H) 3.39 - 4.08 (m, 4 H) 4.86 (br s, 1 H) 5.48 - 5.78 (m, 1 H) 6.12 (d, J=16.39 Hz, 1 H) 6.56 (br s, 1 H) 6.74 - 6.93 (m, 1 H) 7.14 (brs, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 11.66 (br s, 1 H).
[0304] Primer 131: 1-[(1S,6R)-8-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[4.2.0] okt-3-il]prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 12, izuzev što se koristi (1S,6R)-terc-butil 3,8-diazabiciklo[4.2.0]oktan-3-karboksilat u fazi 1. LC/MS (M+H) 284.1.
[0305] Primer 132: rac-1-[(3S,4S)-4-Metil-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 12 izuzev što se koristi rac-(3R,4R)-terc-butil 3-amino-4-metilpiperidin-1-karboksilat u Fazi 1. LC/MS (M+H) 286.2.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (d, J=6.87 Hz, 3 H) 1.39 - 1.63 (m, 1 H) 1.84 (d, J=10.44 Hz, 1 H) 2.00 - 2.22 (m, 1 H) 2.89 (t, J=10.30 Hz, 1 H) 3.98 - 4.19 (m, 1 H) 4.26-4.52 (m, 1 H) 5.33 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 5.66 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=16.21 Hz, 1 H) 6.06 (d, J=15.66 Hz, 1 H) 6.33 (dd, J=16.76, 10.44 Hz, 1 H) 6.60 - 6.87 (m, 2 H) 7.07 (br s, 1 H) 7.97 - 8.21 (m, 1 H) 11.46 (br s, 1 H).
[0306]Primer 133: 1-{(3R)-3-[Metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 12, izuzev što se koristi (R)-terc-butil 3-(metilamino)piperidin-1-karboksilat u fazi 1. LC/MS (M+H) 285.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49-1.53 (m, 1 H), 1.80-1.82 (d, J=9.28 Hz, 2 H), 1.90-1.95 (m, 1 H), 2.55-2.63 (m, 1 H), 2.85-2.90 (t, J=11.48 Hz, 0.5 H), 2.99-3.04 (t, J=12.7 Hz, 0.5 H), 3.22-3.24 (d, J=11.72 Hz, 3 H), 4.03 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 5.64-5.69 (t, J=13.2 Hz, 1 H), 6.09-6.12 (dd, J=2.0,16.7 Hz, 1 H), 6.55-6.57 (d, J=9.28 Hz, 1 H), 6.75-6.84 (m, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 8.06-8.11 (m, 1 H), 11.65 (br s, 1 H).
[0307] Primer 134: 1-[(1R,6S)-8-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[4.2.0]okt-3-il]prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 12, izuzev što se koristi (1R,6S)-terc-butil 3,8-diazabiciklo[4.2.0]oktan-3-karboksilat u fazi 1. LC/MS (M+H) 284.1.
Primeri 135 i 136:
1
Primer 135: (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-Metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il](metil)amino}-piperidin-1-il]but-2-en-1-on.
[0308] Primer 136: 1-[(3R)-3-{[5-(2-Metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il](metil)amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 12, izuzev što se koriste (R)-terc-butil 3-(metilamino)piperidin-1-karboksilat i 4-hlor-5-(2-metoksietil)-7-tosil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin u fazi 1 i za fazu 4, (E)-but-2-enoitna kiselina i akrilna kiselina se koriste u kombinaciji sa EDCl/DIEA/DCM. Pr.
135: LC/MS (M+H) 358.1. Pr.136: LC/MS (M+H) 344.1.
[0309] Primer 137: 1-[(3R)-3-{[5-(4-Hidroksibenzil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 12, izuzev što se koristi 5-(4-(benziloksi)benzil)-4-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin u Fazi 1 i dodatna faza za uklanjanje benzil zaštitne grupe nakon uklanjanja atoma hlora. Za Fazu 4, akrilna kiselina se koristi u kombinaciji sa EDC/DIPEA/DMAP/DMF. LC/MS (M+H) 378.1.
[0310] Primer 138: (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(4-Hidroksibenzil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 12, izuzev što se koristi 5-(4-(benziloksi)benzil)-4-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin u Fazi 1 i dodatna faza za uklanjanje benzil zaštitne grupe nakon uklanjanja atoma hlora. Za Fazu 4, (E)-but-2-enoitna kiselina se koristi u kombinaciji sa EDC/DIPEA/DMAP/DMF. Pr.138: LC/MS (M+H) = 392.0.
[0311] Primer 139: 1-[(3R)-3-{[5-(4-hidroksibenzil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]-2metilprop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 12, izuzev što se koristi 5-(4-(benziloksi)benzil)-4-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin u Fazi 1 i dodatna faza za uklanjanje benzil zaštitne grupe nakon uklanjanja atoma hlora. Za Fazu 4, (E)-but-2-enoitna kiselina se koristi u kombinaciji sa EDC/DIPEA/ DMAP/DMF se koristi u kombinaciji sa EDC/DIPEA/DMAP/DMF. Pr.139: LC/MS (M+H) 392.3.
Primeri 140-148:
[0312] Primeri 140-148 su izrađeni u skladu sa niže datom šemom
1
Primer 140
[0313] Faza 1.4-Hlor-N,N-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid. U bocu se dodaju 4-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksilna kiselina (200 mg, 1.01 mmol), dimetil amin (82.5 mg, 1.01 mmol) i CH3CN (2 mL). Nakon 10 min, dodaju se HATU (476 mg, 1.21 mmol) i DIEA (0.44 mL, 2.43 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 sata na rt i nakon toga sipa u smešu voda/DCM. Slojevi se razdvoje i organski ekstrakt ispere sa vodom, slanim rastvorom i suši (Na2SO4). Rastvarač se ukloni da se dobije sirovi materijal, koji se prečisti hromatografijom (silika gel, MeOH/DCM, 0 do 10%) da se dobije 4-hlor-N,N-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid (100 mg, 44%).
C/MS (M+H) 225.1.
[0314] Faza 2. (R)-terc-butil 3-((5-(dimetilkarbamoil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U mikrotalasnu epruvetu koja sadrži 4-hlor-N,N-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid (100 mg, 0.44 mmol) u smeši dioksan/voda (2 mL/ 0.5 mL) se dodaju (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilat (267mg, 1.34 mmol) i K2CO3(123 mg, 0.89 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na 120 °C u toku noći i nakon toga ostavi da se ohladi. Smeša se sipa u smešu EtOAc/voda i slojevi se razdvoje i organski ekstrakt ispere sa vodom, slanim rastvorom i suši (Na2SO4). Rastvarač se ukloni da se dobije sirovi materijal, koji se prečisti hromatografijom (silika gel, EtOAc/Hep, 90 do 100%) da se dobije (R)-terc-butil 3-((5-(dimetilkarbamoil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (75 mg, 43%). LC/MS (M+H) 389.3.
[0315] Faza 3. (R)-N,N-Dimetil-4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid. Boca koja sadrži (R)-terc-butil 3-((5-(dimetilkarbamoil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-piperidin-1-karboksilat (70mg, 0.18 mmol) u DCM (2mL) se tretira sa 4N rastvorom HCl u dioksanu (0.360mL, 1.44mmoL). Reakcija se meša 2 sata na rt i nakon toga rastvarač se ukloni da se dobije (R)-N,N-dimetil-4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin5-karboksamid (50 mg, 70%).
14
Faza 4. (R)-4-((1-akriloilpiperidin-3-il)amino)-N,N-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid.
[0316] U bocu koja sadrži (R)-N,N-dimetil-4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid (40 mg, 0.14 mmol) u DMF (2 mL) se dodaju akrilna kiselina (0.01 mL, 0.12 mmol), EDCl (47 mg, 0.23 mmol) i DIEA (0.06 mL, 0.35 mmol). Reakcija se meša 2 sata na rt i nakon toga sipa u smešu voda/etil acetat. Slojevi se razdvoje i organski ekstrakt ispere sa vodom, suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije sirovi (R)-4-((1-akriloilpiperidin-3-il)amino)-N,N-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid, koji se prečisti pomoću RP-HPLC da se dobije čist produkt (48 mg, 63 %). LC/MS (M+H) 343.3.
Primer 151: (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-on.
[0317] Faza 1. (R)-terc-butil 3-((5-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U bocu koja sadrži 5-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etil)-4-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1.0 g, 3.2 mmol) u smeši dioksan/voda (10 mL/6 mL) se dodaju (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilat i K2CO3(1.33 g, 9.6 mmol). Smeša se zagreva 30 sati na 100 °C i ohladi na rt. Reakcija se sipa u smešu etil acetat/slani rastvor i slojevi se razdvoje. Organski ekstrakt se sakupi, suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije ulje, od koga se posle hromatografije (silika gel, MeOH/DCM, 0 do 10%) dobije (R)-terc-butil 3-((5-(2-((terc-butildimetilsilil)-oksi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (914 mg, 60%). LC/MS (M+H) 476.5.
[0318] Faza 2. (R)-2-(4-(Piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etanol. U bocu koja sadrži (R)-terc-butil 3-((5-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (914 mg, 1.92 mmol) se doda dioksan (8 mL) a nakon toga smeša 4M HCl/dioksan (3 mL). Reaktivna smeša se meša 4h. Doda se etar i čvrsta supstanca filtrira da se dobije (R)-2-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etanol (750 mg) kao HCl so. LC/MS (M+H) 262.3.
[0319] Faza 3. (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-Hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-on. U bocu koja sadrži (R)-2-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etanol (100 mg, 0.38 mmol) u DCM (3 mL) se dodaju transkrotonska kiselina (27 mg, 0.30 mmol), EDCl (81.5 mg, 0.42 mmol), DIEA (0.67 mL, 3.83 mmol) i DMAP (2.30 mg, 0.02 mmol). Reaktivna smeša se meša 3 sata i nakon toga sipa u smešu voda/DCM. Slojevi se razdvoje i organski ekstrakt suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije 114 mg sirovog materijala koji se prečisti hromatografijom (silika gel, MeOH/DCM, 0 do 10%) i nakon toga RP-HPLC da se dobije (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-on (26 mg, 21%). LC/MS (M+H) 330.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 - 1.86 (m, 5 H) 2.77 (m, 2 H) 2.86-3.20 (m, 2 H) 3.54 - 3.79 (m, 3H) 3.84 - 4.21 (m, 2 H) 5.05 - 5.46 (m, 1 H) 6.21 - 6.63 (m, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 6.96 - 7.31 (m, 1 H) 8.04 (br s, 1 H) 11.25 (br s, 1 H).
Primer 152: 1-[(3R)-3-{[5-(2-Hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]-2-metilprop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 151, izuzev što se koristi metakrilna kiselina u fazi 3. LC/MS (M+H) 330.3.
Primer 153: 2-Metil-1-[(3R)-3-(3-metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
[0320] Faza 1. (R)-terc-butil 3-((5-bromo-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U rastvor 5-bromo-4-hlor-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (2.0 g, 5.5 mmol) u smeši dioksan/voda (10 mL:5 mL) se dodaju (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilat (2.21 g, 11.0 mmol) i K2CO3(1.52 g, 11.0 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 72 sata na 100 °C i nakon toga ohladi na rt. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom (10 mL) i vodena smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa vodom, slanim rastvorom i suše (Na2SO4). Rastvarač se ukloni da se dobije ulje, od koga se posle hromatografije (silika gel, EtOAc/Hep, 0 do 50%) dobija (R)-terc-butil 3-((5-bromo-7-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (600 mg, 41%). LC/MS (M+H) 528.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.26--0.01 (m, 9 H) 0.69 - 0.91 (m, 2 H) 1.29 (s, 9 H) 1.51 - 1.93 (m, 4 H) 3.12 - 3.31 (m, 1 H) 3.38 - 3.51 (m, 2 H) 3.53 (d, J=14.05 Hz, 3 H) 4.29 (br s, 1 H) 5.36 - 5.54 (m, 2 H) 6.11 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 6.87 - 7.03 (m, 1 H) 8.17 - 8.30 (m, 1 H).
[0321] Faza 2. (R)-terc-butil 3-(alil(5-bromo-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U bocu koja sadrži (R)-terc-butil 3-((5-bromo-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (100 mg, 0.19 mmol) u THF (4 mL) se doda NaH (8.4 mg, 0.21 mmol). Nakon 15 min, doda se alil jodid (64 mg, 0.38 mmol) i reakcija meša 2 sata na 40 °C. Smeša se sipa u voda/EtOAc i slojevi se razdvoje. Organski sloj se sakupi, suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije (R)-terc-butil 3-(alil(5-bromo-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. LC/MS (M+H) 568.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.22--0.01 (m, 9 H) 0.72-0.96 (m, 3 H) 1.15 - 1.46 (m, 11 H) 2.65 (t, J=11.81 Hz, 1 H) 2.92-3.07 (m, 1 H) 3.30-3.60 (m, 2 H) 3.93-4.35 (m, 6 H) 5.04 (d, J=10.15 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=17.18 Hz, 1 H) 5.44 - 5.59 (m, 2 H) 5.79 - 5.99 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 8.36 (s, 1 H).
14
[0322] Faza 3. (R)-terc-butil 3-(3-metilen-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-karboksilat. U bocu koja sadrži (R)-terc-butil 3-(alil(5-bromo-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (400 mg, 0.71 mmol) se dodaju DMF (5 mL), KOAc (173 mg, 1.76 mmol) i Pd(PPh3)4 (83.7 mg, 0.07 mmol). Boca se zagreva 5 sati na 85 °C i nakon toga ohladi na rt. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom (10 mL) i vodena smeša ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti se kombinuju, isperu sa slanim rastvorom, suše (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije sirovi produkt, od koga se posle hromatografije (silika gel, EtOAc/Hep, 0 do 25%) dobijaju dve glavne frakcije, F1: (R)-terc-butil 3-(3-metilen-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-karboksilat i F2: (R)-terc-butil 3-(3-metil-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-karboksilat. F1: LC/MS (M+H) 486.3. F2: LC/MS (M+H) 486.3.
[0323] Faza 4. (3R)-terc-butil 3-(3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-karboksilat. U Par bocu koja sadrži (R)-terc-butil 3-(3-metilen-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-karboksilat (420 mg, 0.86 mmol) se dodaju etanol (10 mL) i 10% Pd/C (104.8 mg). Reakcija se mućka 3 sata na rt pod pritiskom H2od 40 psi i nakon toga filtrira kroz Celite® ploču. Ploča se ispere sa metanolom i rastvarač ukloni da se dobije (3R)-terc-butil 3-(3-metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-karboksilat (422 mg, 100%), koji se koristi bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 488.5.
[0324] Faza 5.3-Metil-5-((R)-piperidin-3-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen. U bocu koja sadrži (3R)-terc-butil 3-(3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-karboksilat (422 mg, 0.86 mmol) se dodaju DCM (10 mL) i TFA (5 mL). Reaktivna smeša se meša 3 sata na rt i nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u metanolu i nakon toga se doda NH4OH (10 mL). Smeša se meša 3 sata na rt i rastvarač ukloni pod vakuumom a ostatak prečisti hromatografijom (silika gel, MeOH/DCM, 0 do 10%) da se dobije 3-metil-5-((R)-piperidin-3-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen (300 mg, 135% kontaminirane soli). LC/MS (M+H) 258.3.
[0325] Faza 6.2-Metil-1-((3R)-3-(3-metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U bocu koja sadrži 3-metil-5-((R)-piperidin-3-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen (75 mg, 0.29 mmol) se dodaju THF (5 mL) i TEA (0.1 mL, 0.58 mmol). Smeša se ohladi na 0 °C i nakon toga se doda metakriloil hlorid (30.4 mg, 0.29 mmol). Nakon 5 sati mešanja na rt, reakcija se razblaži sa smešom etil acetat/voda.
Slojevi se razdvoje i organski sloj sakupi, suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije sirovi materijal od koga se posle hromatografije (silika gel, MeOH/DCM, 0 do 15%) dobije 2-metil-1-((3R)-3-(3-metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (5.0 mg, 5%). LC/MS (M+H) = 326.4.<1>H NMR (400 MHz, EDCl3) δ 1.111.34 (m, 3 H) 1.54-2.11 (m, 8 H) 2.82 - 3.28 (m, 3 H) 3.41 - 3.65 (m, 1 H) 3.88 - 4.25 (m, 1 H) 4.54 (br s, 2 H) 4.94 - 5.19 (m, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 8.33 (br s, 1 H) 9.47 (br s, 1 H).
[0326] Primer 154: (2E)-1-[(3R)-3-(3-metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-il]but-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 153, izuzev za Fazu 6 u kojoj se koristi trans-krotonil hlorid umesto metakriloil hlorida. LC/MS (M+H) 326.4.
[0327] Primer 155: 1-[(3R)-3-(3-Metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 153, izuzev za Fazu 6 u kojoj se koristi akriloil hlorid umesto metakriloil hlorida. LC/MS (M+H) 312.2.
Primer 156: 4-{[(3R)-1-akriloilpiperidin-3-il]amino}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril.
[0328] Faza 1. (R)-4-((1-Benzilpiperidin-3-il)amino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril. U mikrotalasnu epruvetu se dodaju 4-hlor-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril (172 mg, 0.97 mmol), (R)-1-benzil-piperidin-3-amin (553 mg, 2.91 mmol) i NMP (0.5 mL). Smeša se zagreva 2 h na 130 °C i nakon toga ohladi na rt. Smeša se razblaži sa smešom voda/etil acetat i slojevi se razdvoje. Organski ekstrakt se ispere sa vodom, suši (Na2SO4) i rastvarač ukloni da se dobije sirovi materijal, od koga se posle hromatografije (silika gel, EtOAc/Hep, 0 do 100%) dobije (R)-4-((1-benzilpiperidin-3-il)amino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril (249 mg, 77%). LC/MS (M+H) 332.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 - 1.80 (m, 5 H) 2.38 (br s, 2H) 2.56 - 2.73 (m, 1 H) 3.50 (s, 2 H) 4.23 (br s, 1 H) 6.44 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J=3.71, 1.95 Hz, 1 H) 7.10-7.40 (m, 6 H) 8.04 (s, 1 H) 11.77 (br s, 1 H).
[0329] Faza 2. (R)-4-(Piperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril. U bocu koja sadrži (R)-4-((1-benzilpiperidin-3-il)amino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril (155 mg, 0.47 mmol) se dodaju etanol (3 mL), amonijum format (296 mg, 4.68 mmol) i Pd(OH)2(32.3 mg, 0.02 mmol). Smeša se zagreva 2 sata na 100 °C i nakon toga ohladi na rt. Smeša se
14
filtrira kroz Celite® i rastvarač ukloni da se dobije sirovi materijal, od koga se posle hromatografije (silika gel, MeOH/DCM 0 do 40%) dobije (R)-4-(piperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril (71 mg, 63%). LC/MS (M+H) 242.3.
[0330] Faza 3.4-{[(3R)-1-akriloilpiperidin-3-il]amino}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril. U bocu koja sadrži (R)-4-(piperidin-3-ilamino)-H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril (25 mg, 0.1 mmol) se dodaju THF (1 mL) i TEA (30 µL, 0.2 mmol). Smeša se ohladi na 0 °C i nakon toga se doda akriloil hlorid (7.5 µL, 0.10 mmol) i reakcija meša 1 h. Smeša se razblaži sa smešom voda/etil acetat i slojevi se razdvoje. Organski ekstrakt se ispere sa vodom, slanim rastvorom i suši (Na2SO4). Rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije sirovi materijal, od koga se posle hromatografije (silika gel, MeOH/DCM, 0 do 15%) dobije 4-{[(3R)-1-akriloilpiperidin-3-il]amino}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril (17 mg, 55%). LC/MS (M+H) 296.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (br s, 1 H) 1.61-1.79 (m, 2 H) 1.92-2.14 (m, 1 H) 2.64-3.21 (m, 2 H) 3.76-4.26 (m, 2 H) 4.43 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 5.45-5.70 (m, 1 H) 5.92-6.19 (m, 1 H) 6.44-6.89 (m, 3 H) 7.23 (br s, 1 H) 7.90 -8.10 (m, 1 H) 11.81 (brs, 1 H).
Primer 157: 3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-(Dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il}amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]propannitril.
Faza 1. (R)-terc-butil 3-((5-(2-cijanoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat.
[0331] U bocu koja sadrži (R)-terc-butil 3-((5-(2-hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (400 mg, 1.11 mmol) u DCM (6.0 mL) se na 0 °C dodaju CH3SO2Cl (0.10 mL, 1.33 mmol) i DIPEA (0.6 mL, 3.32 mmol). Smeša se meša 30 min na 0 °C i nakon toga sipa u smešu voda/DCM. Slojevi se razdvoje i organski ekstrakti sakupe i suše (Na2SO4). Rastvarač se ukloni da se dobije sirovi (R)-terc-butil 3-((5-(2-((metilsulfonil)oksi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (540 mg), koji se koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja. U sirovi (R)-terc-butil 3-((5-(2-((metilsulfonil)oksi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (540 mg, 1.23 mmol) se dodaju DMF (5 mL) i NaCN (303 mg, 6.1 mmol). Reakcija se meša 30 minuta na 50 °C i nakon toga sipa u smešu voda/etil acetat. Slojevi se razdvoje i organski ekstrakt sakupi i suši (Na2SO4). Rastvarač se ukloni da se dobije sirovi materijal, od koga se posle hromatografije (silika gel, MeOH/DCM 0 do 5%) dobije (R)-terc-butil 3-((5-(2-
14
cijanoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (302 mg, 66%). LC/MS (M+H) 371.4.
[0332] Faza 2. (R)-3-(4-(Piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril. U bocu koja sadrži (R)-terc-butil 3-((5-(2-cijanoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (302 mg, 0.82 mmol) se dodaju DCM (2 mL) i TFA (0.32 mL). Smeša se meša 4 sata na rt i rastvarač ukloni da se dobije sirovi (R)-3-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propan-nitril, koji se koristi bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 271.3.
[0333] Faza 3.3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-(Dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il}amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]propannitril. U bocu koja sadrži (R)-3-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril (100 mg, 0.37 mmol) se dodaju DCM (2 mL), EDCl (78 mg, 0.41 mmol), (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoitna kiselina (61 mg, 0.37 mmol), DIPEA (0.6 mL, 3.7 mmol) i DMAP (2.2 mg, 0.018 mmol). Smeša se meša u toku noći na rt. Reakcija se razblaži sa zasićenim NaHCO3i DCM. Slojevi se razdvoje i organski ekstrakt sakupi i suši (Na2SO4). Rastvarač se ukloni da se dobije sirovi 3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il}amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]propannitril, koji se prečisti pomoću RP-HPLC da se dobije čist materijal (32.8 mg). LC/MS (M+H) 382.1.
[0334] Primer 158: 3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-Hidroksibut-2-enoil]piperidin-3-il}amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]propannitril.
Izrađuje se kao u Primeru 157, izuzev u Fazi 3 gde je korišćena kiselina bila (E)-4-hidroksibut-2-enoitna kiselina. LC/MS (M+H) 355.3.
[0335] Primer 159: (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 53, izuzev što se u finalnoj fazi koristi (E)-but-2-enoil hlorid used umesto akriloil hlorida.
[0336] Primer 160: rac-(2E)-1-[(3S,4R)-4-Hidroksi-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]but-2-en-1-on.
Izrađuje se kao u Primeru 64, izuzev u poslednjoj fazi gde se koristi (E)-but-2-enoil hlorid umesto akriloil hlorida. LC/MS (M+H) 302.1.
[0337] Primer 161: 1-[(2R,5R)-2-(Hidroksimetil)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
Za izradu, videti Primer 7.
14
Primer 162: 1-{(3R,5S)-3-[(5-Hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-5-hidroksipiperidin-1-il}prop-2-en-1-on.
[0338] Faza 1. (3S,5R)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. Smeša (3R,5S)-terc-butil 3-amino-5-((tercbutildimetilsilil)-oksi)piperidin-1-karboksilata (200 mg, 0.61 mmol), 4,5-dihlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (136 mg, 0.73 mmol) i DIPEA (156 mg, 1.21 mmol) u n-BuOH (5 mL) se zagreva 20 sati na 80°C. LC-MS pokazuje da je približno 60% 4,5-dihlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina preostalo. Doda se 200 mg (3R,5S)-terc-butil 3-amino-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata i reaktivna smeša zagreva 20 sati na 90 °C. Reaktivna smeša se upari do sušenja da se dobije sirovi materijal i da se posle hromatografije (silika gel, DCM/MeOH, 100:0∼90:10) dobije (3S,5R)-terc-butil 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-5-((5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (290 mg, 83%) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 482.1.
[0339] Faza 2. N-((3R,5S)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U izmešani rastvor (3S,5R)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (290 mg, 0.60 mmol) u CH2Cl2(10 mL) se na 0°C doda TFA (3mL). Nakon 2 sata mešanja dobijene smeše na sobnoj temperaturi, TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se upari do sušenja i nakon toga prečisti hromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH, 100:0∼80:20) da se dobije N-((3R,5S)-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (120 mg, 52.4%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0340] Faza 3.1-((3S,5R)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U izmešani rastvor N-((3R,5S)-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0.26 mmol) i DIPEA (68 mg, 0.52 mmol) u THF-H2O (5 mL, v/v = 1: 1) se na 0 °C doda akriloil hlorid (28.5 mg, 0.31 mmol). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 20 min na sobnoj temperaturi. TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se upari do sušenja i sirovi materijal koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja.
[0341] Faza 4.1-((3R,5S)-3-((5-Hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Sirovi 1-((3S,5R)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((5-
14
hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on se u bocu rastvori u THF (5 mL) i na 0 °C se doda TBAF (0.3 mL, 1 M rastvor u THF). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. LC-MS pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se upari do sušenja i sirovi materijal se prečisti pomoću RP-HPLC (bazni modifikator) da se dobije 1-((3R,5S)-3-((5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (31 mg,) kao bela čvrsta supstanca. HNMR pokazuje da je prisutno malo TBAF, pa se daljim prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (TFA modifikator) dobija 1-((3R,5S)-3-((5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (13 mg, 16.7) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.13 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=7.9, 18.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=13.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=10.7, 16.7 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=10.4, 16.7 Hz, 1H), 6.01- 5.83 (m, 1H), 5.61 (d, J=12.5 Hz, 1H), 5.51 - 5.29 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.04 - 3.74 (m, 3H), 3.51 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.11 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.83 (d, J=13.1 Hz, 1H).
[0342] Primer 163: 4-{[(3R,6S)-1-akriloil-6-metilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitril.
Izrađuje se kao u Primeru 18, izuzev što se koristi 4-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitril u Fazi 1. LC/MS (M+H) 311.4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.27 (m, 3 H) 1.59-2.08 (m, 5 H) 2.76 (br s, 1 H) 4.04-4.24 (m, 1 H) 4.44-4.82 (m, 2 H) 5.45 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 5.56-5.70 (m, 1 H) 6.24 (dd, J=16.78, 1.95 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=16.59, 10.73 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H).
[0343] Primer 164: 4-{[(3R,6S)-1-akriloil-6-metilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid.
Izrađuje se kao u Primeru 18, izuzev što se koristi 4-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitril u Fazi 1. Amid je sporedni produkt uklanjanja Z-izomera sa HBr/AcOH. LC/MS (M+H) 328.4.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.02-1.29 (m, 3 H) 1.54 - 2.06 (m, 5 H) 2.51 -2.73 (m, 1 H) 2.91 (br s, 1 H) 3.96 (br s, 2 H) 5.66 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 5.96 - 6.20 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=16.78, 10.54 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 9.65 (d, J=7.02 Hz, 1 H).
[0344] Primer 165: 4-{[(3R,6S)-1-akriloil-6-metilpiperidin-3-il]amino}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril.
Izrađuje se kao u Primeru 2, izuzev što se koristi (2S,5R)-terc-butil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat umesto (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilata. LC/MS (M+H) 310.3.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.36 (m, 3 H) 1.60-1.86 (m, 3 H) 1.98 - 2.12 (m, 1 H)
14
2.54 - 2.78 (m, 1 H) 3.42 - 3.52 (m, 2 H) 5.12- 5.29 (m, 1 H) 5.59-5.63 (m, 1 H) 5.64 - 5.73 (m, 1 H) 6.19-6.31 (m, 1 H) 6.44 (br s 1 H) 6.45 - 6.62 (m, 1 H) 7.24 (br s, 1 H) 7.52 - 7.69 (m, 1 H) 7.96-8.10 (m, 1 H).
Primer 166: 1-[1-Metil-7-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]prop-2-en-1-on.
[0345] Faza 1.3-Bromo-N-metil-5-nitropiridin-4-amin. U rastvor 3-bromo-4-hlor-5-nitropiridina (10 g, 42 mmol) u THF (100 mL) se na sobnoj temperaturi polako dodaje smeša 30% MeNH2/H2O (20 mL, 210 mmol). Nakon dodavanja, reaktivna smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. TLC (Petrol etar/EtOAc, 4:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se podeli između EtOAc (300 mL) i vode (200 mL) i organski sloj se suši preko Na2SO4i koncentruje do sušenja da se dobije 3-bromo-N-metil-5-nitropiridin-4-amin (8 g, 80%) kao žuta čvrsta supstanca, koja se koristi direktno u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.22 (d, J=5.52 Hz, 3 H) 7.15 (br s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H).
[0346] Faza 2.5-Bromo-N4-metilpiridin-3,4-diamin. U rastvor sirovog 3-bromo-N-metil-5-nitropiridin-4-amina (8 g, 34.56 mmol) u AcOH (200ml) se na sobnoj temperaturi doda Fe (11.6 g, 207.34 mmol). Dobijena smeša se zagreva 3 sata na 80 °C. TLC (EtOAc) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se filtrira i filtrat se koncentruje do sušenja i nakon toga prečisti hromatografijom (silika gel, MeOH/DCM, 0% do 10%) da se dobije 8 g 5-bromo-N4-metil-piridin-3,4-diamina (prinos 100%).
[0347] Faza 3.7-Bromo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin. U izmešani rastvor 5-bromo-N4-metilpiridin-3,4-diamina (8 g, 40 mmol) u trimetil ortoformatu (200 mL) se doda TsOH•H2O (344 mg, 1.8 mmol). Reakcija se nakon toga meša 4 sata na 80 °C. TLC (EtOAc) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se koncentruje do sušenja i nakon toga prečisti hromatografijom (silika gel, MeOH/EtOAc, 0% do 10%) da se dobije 6.5 g 7-bromo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (prinos 77%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 (s, 3 H) 8.43 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 8.92 (s, 1 H).
[0348] Faza 4. N-(Difenilmetilen)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin. U izmešani rastvor 7-bromo1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (5.5 g, 26.2 mmol) i NHCPh2(7.07 g, 39.3 mmol) u anhidrovanom toluenu (200 mL) se dodaju BINAP (1.7 g, 2.62 mmol) i Cs2CO3(34 g, 104.8 mmol). Nakon dodavanja, reakcija se degasira pod vakuumom i prečisti sa N2
1
nekoliko puta. Nakon toga se u reaktivnu smešu u atmosferi N2doda Pd(OAc)2(588 mg, 2.62 mmol). Suspenzija se degasira pod vakuumom i prečisti sa N2nekoliko puta. Reaktivna smeša se meša 12 sati na 130 °C. LCMS pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen.
Reaktivna smeša se filtrira i filtrat se koncentruje do sušenja i nakon toga prečisti hromatografijom (silika gel, MeOH/EtOAc, 0% do 10%) da se dobije N-(difenilmetilen)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin (6.2 g, 76%) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 312.9.
[0349] Faza 5.1-Metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin. U izmešani rastvor N-(difenilmetilen)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina (6.2 g, 20 mmol) u MeOH (150 mL) se dodaju NaOAc (4.24 g, 52 mmol) i NH2OH·HCl (2.78 g, 40 mmol). Nakon 12 sati mešanja smeše na 80 °C, TLC (DCM/ MeOH, 10:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se filtrira i filtrat se koncentruje do sušenja i nakon toga prečisti hromatografijom (silika gel, MeOH/DCM, 0% do 30%) da se dobije 1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin (5 g, 100% uključujući malo neorganske soli) kao bela čvrsta supstanca.
[0350] Faza 6. N-(1-Metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamid. Rastvor 1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin7-amina (3.3 g, 22.3 mmol) u sirćetnom anhidridu (20 mL) se meša 4 sata na 60 °C. TLC (DCM/ MeOH, 10:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim natrijum karbonatom (20 ml). Rastvor se koncentruje do sušenja i sirovi produkt prečisti hromatografijom (silika gel, MeOH/DCM, 0% do 30%) da se dobije N-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamid (2 g, 47% kroz 2 faze) kao žuto ulje. Faza 7.7-Acetamido-5-benzil-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ium. U izmešani rastvor N-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamida (2 g, 10.5 mmol) u toluenu (20 mL) se doda BnBr (1.8 g, 10.5 mmol). Nakon 12 sati mešanja smeše na 110 °C, TLC (DCM/ MeOH, 10:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se filtrira da se dobije 7-acetamido-5-benzil-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ium (2.6 g, 88%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 - 4.18 (m, 3 H) 5.84 (s, 2 H) 7.32 - 7.65 (m, 5 H) 8.69 - 9.01 (m, 2 H) 9.77 (s, 1H).
[0351] Faza 8. N-(5-Benzil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamid. U izmešani rastvor 7-acetamido-5-benzil-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-iuma (500 mg, 1.8 mmol) u MeOH (10 mL) se na -10 °C u porcijama doda NaBH4(140 mg, 3.6 mmol). Nakon mešanja smeše na istoj temperaturi u toku 30 minuta, TLC (DCM/ MeOH, 10:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se koncentruje
1 1
do sušenja i sirovi produkt se prečisti hromatografijom (silika gel, MeOH/DCM, 0% do 10%) da se dobije N-(5-benzil-1metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamid (180 mg, 36%) kao žuto ulje.
[0352] Faza 9.5-Benzil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin. Rastvor N-(5-benzil-1metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamida (100 mg, 0.36 mmol) u 6M rastvoru HCl (5 mL) se meša 12 sati na 70 °C. TLC (DCM/ MeOH, 10:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se azeotropira sa EtOH tri puta da se dobije jedinjenje 5-benzil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin (100 mg, 95%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.86 (br s, 2 H) 2.62-2.76 (m, 1 H) 3.23 - 3.33 (m, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 2 H) 3.67 - 3.72 (m, 1 H) 3.83 (s, 1 H) 3.74 - 3.81 (m, 1 H) 3.84 - 3.93 (m, 1 H) 7.17 - 7.55 (m, 5 H).
[0353] Faza 10.5-Benzil-N-(2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin. Smeša 5-benzil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina (300 mg, 1.08 mmol), DIPEA (697 mg, 5.4 mmol) i 2,4-dihlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (244 mg, 1.3 mmol) u n-BuOH (10 mL) se zagreva na 135 °C u toku noći. LC-MS pokazuje da je reakcija završena. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i upari do sušenja. Ostatak se razblaži sa EtOAc (30 mL) i ispere sa vodom (20 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (30mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom i slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom (silika gel, EtOAc/petrol etar, 10% do 80%) da se dobije 5-benzil-N-(2-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin (250 mg, 60 %) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 393.9.
[0354] Faza 11.1-Metil-N-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin. U Par hidrogenizovanu bocu se u atmosferi Ar doda 10% suvi Pd/C (10 mg). Nakon toga se doda rastvor 5-benzil-N-(2hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina (100 mg, 0.25 mmol) u MeOH (10 mL) i dobijena smeša hidrogenizuje 72 sata pod pritiskom H2od 50 psi na 30 °C.
Reaktivni rastvor se filtrira kroz Celite® ploču i pogača se tri puta ispere sa MeOH.
Kombinovani filtrat se koncentruje da se dobije 1-metil-N-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin (60 mg, 89.5%) kao žuto ulje, koje se direktno koristi u sledećoj fazi bez naknadne obrade.
[0355] Faza 12.1-(7-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)prop-2-en-1-on. U izmešani rastvor 1-metil-N-(7H-pirolo[2,3-
1 2
d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina (60 mg, 0.22 mmol) u THF (2 mL) i vodi (2 mL) se na 0 °C dodaju DIPEA (86 mg, 0.67 mmol) i akriloil hlorid (24 mg, 0.27 mmol). Nakon 2 sata mešanja dobijene smeše na 0 °C, LCMS pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se razblaži sa H2O (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (30 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije sirovi produkt, koji se dalje prečisti pomoću HPLC da se dobije 1-(7-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)prop-2-en-1-on (1.5 mg, 2.5 %) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 324.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 2.26-2.38 (m, 1 H) 2.61 - 2.73 (m, 1 H) 3.44 - 3.52 (m, 3 H) 3.59 (dd, J=14.43, 2.64 Hz, 1 H) 3.91 - 4.21 (m, 2 H) 4.36 - 4.52 (m, 1 H) 5.04 - 5.63 (m, 1 H) 5.88 - 6.39 (m, 1 H) 6.52 - 6.64 (m, 1 H) 6.99 -7.10 (m, 1 H) 7.59 - 7.85 (m, 1 H) 8.17 - 8.27 (m, 1 H) 11.56 (br s, 1 H).
Primeri 167-196
[0356]
[0357] Početni uzorci. (2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid i 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin) se izrađuju kako je opisano u WO2010/063634 i Journal of Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013). Primeri 165-196 su izrađeni u skladu sa niže datim sintetičkim postupcima.
[0358] Faza 1:
1
(a) Prekursor 330 (CONHiPr).0.1 M rastvor 2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid (330) se izradi u toluenu. Amin partneri (150 µmol, 2.0 eq.) se sipaju u reaktivne bočice zapremine 8 ml. Cs2CO3(48.9 mg, 150 µmol, 2.0 eq.) se sipa u svaku reaktivnu bočicu.750 µl (75 µmol, 1.0 eq.) 2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid rastvora se doda u svaku reaktivnu bočicu, a nakon toga se dodaju Pd2(dba)3(6.9 mg, 7.5 µmol, 0.1 eq.) i nakon toga dppf (2.5 mg, 10 µmol, 0.13 eq.) u atmosferi N2. Bočice se zatvore i mućkaju 16 sati na 100 °C. Nakon što LC-MS pokaže da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se ispere sa H2O (1 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (1 mL x 3). Organski sloj se sakupi i koncentruje da se dobiju međuproizvodi faze 1.
(b) Prekursor 329 (H). Izradi se 0.1 M rastvor 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (329) u dioksanu. Amin partneri (150 µmol, 2.0 eq.) se sipaju u reaktivne bočice zapremine 8 ml. t-BuONa (14.4 mg, 150 µmol, 2.0 eq.) se doda u svaku reaktivnu bočicu, a nakon toga se u atmosferi N2doda 750 µl rastvora (75 µmol, 1.0 eq.) 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina, Pd2(dba)3(6.9 mg, 7.5 µmol, 0.1 eq.) i Ruphos (4.2 mg, 9 µmol, 0.12 eq.). Bočice se zatvore i mućkaju 16 sati na 110 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se ispere sa H2O (1 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (1 mL x 3). Organski sloj se sakupi i koncentruje da se dobije međuproizvodi faze 1.
[0359] Faza 2: Deprotekcija (De-Boc & De-SEM). Jedan ml smeše TFA/ DCM (v/v= 1/ 7) se sipa u bočice koje sadrže međuproizvode faze 1. Bočice se zatvore i mućkaju 4 sata na 30 °C. Rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. U svaku reaktivnu bočicu se dodaju jedna i dve desetine ml NH3·H2O/ MeOH (v/v= 1/ 3). Bočice se zatvore i mućkaju 2 sata na 30 °C.
Nakon što LC-MS pokaže da su reakcije završene, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom da se dobije međuproizvod Faze 2.
[0360] Faza 3: Acilacija. Pet stotina µl anhidrovanog DMF se sipa u bočice koje sadrže međuproizvod Faze 2. U svaku reaktivnu bočicu se doda DIEA (29 mg, 225 µmol, 3.0 eq.), a nakon toga akriloil hlorid (8.1 mg, 90 µmol, 1.2 eq.) na temperatures ispod 0 °C. Bočice se drže 15 minuta na 0 °C i nakon toga mućkaju 2 sata na 30 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije finalni produkt.
1 4
1
1 (nastavlja se)
[0361] Primeri 199-212 se izrađuju kako je opisano u niže datoj Šemi.
[0362] Faza 1: Suzuki udvajanje. Boronska kiselina/boronati (200 µmol, 2.0 eq.) se sipa u reaktivnu bočicu zapremine 8 mL, a nakon toga rastvor 600 µl (100 µmol, 1.0 eq.) 2-bromo-7-jod-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (0.167 M) u CH3CN, 200 µl toluena, 400 µl (400 µmol, 4.0 eq.) NaHCO3rastvora (1.0 M u H2O) i nakon toga Pd(dppf)Cl2(7.3 mg, 10 µmol, 0.1 eq.) u atmosferi N2. Bočice se zatvore i mućkaju 4 sata na 65 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom i ostatak ispere sa H2O (1 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (1 mL x 3). Organski slojevi se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobiju međuproizvodi Faze 1.
[0363] Faza 2: N-odstranjivanje. Rastvor t-BuONa (19.2 mg, 200 µmol, 2.0 eq.) se sipa u bočice koje sadrže međuproizvode faze 1, a nakon toga 800 µl (200 µmol, 2.0 eq.) terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat rastvor (0.25 M rastvor u dioksanu), Pd2(dba)3(9.2 mg, 10
1
µmol, 0.1 eq.) i RuPhos (5.6 mg, 12 µmol, 0.12 eq.) u atmosferi N2. Bočice se zatvore i mućkaju 16 sati na 110 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom i ostatak ispere sa H2O (1 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (1 mL x 3). Organski slojevi se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobiju međuproizvodi faze 2.
[0364] Faze 3 & 4: Deprotekcija (De-Boc & De-SEM). Jedan ml smeše TFA/ DCM (1:7, v/v) se sipa u bočice koje sadrže međuproizvode faze 2. Bočice se zatvore i mućkaju 16 sati na 30 °C. Rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Jedna i dve desetine ml NH3·H2O/ MeOH (1:3, v/ v) rastvora se dodaju u svaku reaktivnu bočicu. Bočice se zatvore i mućkaju 2 sata na 30 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom da se dobiju međuproizvodi faze 3/4.
[0365] Faza 5: Acilacija. Osam stotina (800) µl DMF se sipa u bočice koje sadrže međuproizvode Faze 3 i 4, a nakon toga DIEA (38.7 mg, 300 µmol, 3.0 eq.) i akriloil hlorid (18 mg, 200 µmol, 2.0 eq.) na 0 °C. Bočice se drže 15 min na 0 °C i nakon toga mućkaju 30 min na 30 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije finalni produkt.
1
(nastavlja se)
[0366] Primeri 213-229 se izrađuju kako je detaljno dato u niže datoj emi.
[0367] Faza 1: O-odstranjivanje. t-BuOK (33.6 mg, 300 µmol, 2.0 eq.) se sipa u reaktivnu bočicu zapremine 8 mL, a nakon toga 600 µl (150 µmol, 1.0 eq.) 2-bromo-7-jod-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin rastvora (0.25 M rastvor u THF), 600 µl (600 µmol, 4.0 eq.) terc-butil 4-hidroksi piperidin-1-rastvora (1.0 M rastvor u THF). Bočice se zatvore i mućkaju 0.5 h na 30 °C i nakon toga mućkaju 16 sati na 80 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom i ostatak se ispere koristeći H2O (1 mL) i ekstrahuju koristeći EtOAc (1 mL x 3). Organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobiju međuproizvodi faze 1.
1
[0368] Faza 2: Suzuki udvajanje. Međuproizvodi Faze 1 (0.15 M rastvor u dioksanu) se sipaju u reaktivne bočice zapremine 8 mL, a nakon toga se dodaju Cs2CO3(97.7 mg, 300 µmol, 3.0 eq.), 1 mL (150 µmol, 1.0 eq.) smeše boronske kiseline/ boronat rastvor i Pd(dppf)Cl2(11 mg, 15 µmol, 0.1 eq.) u atmosferi N2. Bočice se zatvore i mućkaju 16 sati na 100 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom i ostatak se ispere koristeći H2O (1 mL) i ekstrahuje koristeći EtOAc (1 mL x 3). Organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobiju međuproizvodi faze 2.
[0369] Faze 3 & 4: Deprotekcija (De-Boc & De-SEM). Jedan i jedna polovina ml smeše TFA/ DCM (1:4, v/v) rastvora se sipa u bočice koje sadrže međuproizvode faze 2. Bočice se zatvore i mućkaju 8 sati na 30 °C. Rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Dva ml NH3·H2O/ MeOH (1:3, v/v) rastvora se sipa u svaku reaktivnu bočicu. Bočice se zatvore i mućkaju 2 sata na 30 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Rastvarači se upare da se dobiju međuproizvodi faze 3.
[0370] Faza 5: Acilacija.750 µl DMF se sipa u bočice koje sadrže međuproizvode faze 3, a nakon toga DIEA (58 mg, 450 µmol, 3.0 eq.) i akriloil hlorid (27 mg, 300 µmol, 2.0 eq.) na 0 °C. Bočice se drže 0.5 h na 0 °C i nakon toga mućkaju 2 sata na 30 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije finalni produkt.
1
(nastavlja se)
[0371]Primeri 230 - 291 se izrađuju kako je detaljno dato u niže datoj Šemi.
1 1
[0372] Generalno za primarne amine (Grupa 1), uslovi faze 1 su DMF/DIEA/HBTU/30 °C/ 16 sati.
[0373] Za primarne amine sa cijano grupom (Grupa 2), uslovi faze 1 su DMF/DIEA/HATU/60 °C/16 sati.
Faza 1: Formiranje amida.
[0374] Grupa 1: Amini (150 µµmol, 1.5 eq.) se sipaju u reaktivne bočice zapremine 8 mL, a nakon toga se u svaku reaktivnu bočicu doda 300 µl DMF, 500 µl 2-((1-(tercbutoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilne kiseline (0.2 M u DMF; 100 µmol, 1.0 eq.), DIEA (70 µl, 400 mmol, 4.0 eq.) i HBTU (170 µmol, 1.7 eq.). Bočice se zatvore i mućkaju 16 sati na 30 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Jedan ml zasićenog rastvora NaHCO3se stavi u svaku reaktivnu bočicu. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 mLx3). Organski slojevi se kombinuju i suše sa anhidrovanim Na2SO4. Filtriranjem i uparavanjem pod sniženim pritiskom dobijaju se sirovi međuproizvodi koji se direktno koriste u sledećoj fazi.
[0375] Grupa 2: Amini (150 mmol, 1.5 eq.) se sipaju u reaktivne bočice zapremine 8 mL, a nakon toga se dodaju 500 µl 2-((1-(tertbutoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilne kiseline (0.2 M u DMF; 100 µmol, 1.0 eq.), DIEA (70 µl, 400 µmol, 4.0 eq.) i 300 µl HATU rastvora (0.67 M u DMF; 200 µmol, 2.0 eq.). Bočice se zatvore i mućkaju 16 sati na 30 °C. Kada se pomoću LC-MS
1 2
konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Jedan ml zasićenog rastvora NaHCO3se stavi u svaku reaktivnu bočicu. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 mLx3). Organski slojevi se kombinuju i suše sa anhidrovanim Na2SO4.
Filtriranjem i uparavanjem pod sniženim pritiskom dobijaju se sirovi međuproizvodi koji se direktno koriste u sledećoj fazi. Faze 2 & 3: De-Boc & De-SEM. Jedan i jedna polovina ml smeše TFA/ DCM (1:4, v/v) se sipa u bočice koje sadrže međuproizvode faze 1. Bočice se zatvore i mućkaju 2 sata na 30 °C. Rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Jedan i dve desetine ml smeše NH3·H2O/ MeOH (1:2, v/v) se nakon toga sipaju u svaku reaktivnu bočicu. Bočice se zatvore i mućkaju 2 sata na 30 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom da se dobiju međuproizvodi faze 2/3, koji se direktno koriste za sledeću fazu.
[0376] Faza 4: Acilacija: Jedan ml zasićenog rastvora NaHCO3se sipa u bočice koje sadrže međuproizvode faze 2/3, a nakon toga se u svaku reaktivnu bočicu sipa 1 ml EtOAc i akriloil hlorid (200 µmol, 2.0 eq.). Bočice se zatvore i mućkaju 2 sata na 30 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije finalni produkt.
1
(nastavlja se)
14 (nastavlja se)
1 (nastavlja se)
[0377] Primeri 265 - 289 su izrađeni u skladu sa Šemom i postupkom za Primere 230 - 291. (Grupa 1 amina)
1
1 (nastavlja se)
[0378] Primeri 290 - 328 se izrađuju kako je detaljno dato u niže datoj Šemi.
1
[0379] Grupa 1: Generalni uslovi za amine su za Fazu 1 dioksan/Pd2(dba)3/Xphos/Cs2CO3/N2/120 °C/16 sati.
Grupa 2: Za sekundarne amine sa grupom koja ima prostorne zahteve uslovi za Fazu 1 su toluen/Pd2(dba)3/Ruphos/tBuONa/N2/65 °C/ 2 dana.
[0380] Faza 1: N-odstranjivanje. Grupa 1: Amini (195 µmol, 1.5 eq.) se sipaju u reaktivne bočice zapremine 8 mL. Hiljadu µl 2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (0.13 M rastvor u dioksanu; 130 µmol, 1.0 eq.) se sipa u svaku reaktivnu bočicu, a nakon toga Cs2CO3(81.9 mg, 260 µmol, 2.0 eq.), Pd2(dba)3(11.9 mg, 13 µmol, 0.1 eq.) i Xphos (6.2 mg, 13 µmol, 0.1 eq.) u atmosferi N2. Bočice se zatvore i mućkaju 16 sati na 120 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom da se dobiju ostaci. Sirovi produkt se ispere sa H2O (1 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (1 mL x 3). Organski slojevi se kombinuju i suše preko Na2SO4. Filtrat se koncentruje da se dobiju sirovi međuproizvodi faze 1, koji se direktno koriste za sledeću fazu.
[0381] Grupa 2: Amini (195 µmol, 1.5 eq.) se sipaju u reaktivne bočice zapremine 8 mL. Hiljadu µl 2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (0.1 M rastvor u toluenu; 130 µmol, 1.0 eq.) se sipa u svaku reaktivnu bočicu, a nakon toga t-BuONa (24.9 mg, 260 µmol, 2.0 eq.), Pd2(dba)3(11.9 mg, 13 µmol, 0.1 eq.) i Ruphos (6.0 mg, 13 µmol, 0.1 eq.) u atmosferi N2. Bočice se zatvore i mućkaju 2 dana na 65 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod
1
sniženim pritiskom da se dobiju ostaci. Sirovi produkt se ispere sa H2O (1 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (1 mL x 3). Organski slojevi se kombinuju i suše preko Na2SO4. Filtrat se koncentruje da se dobiju sirovi međuproizvodi faze 1, koji se direktno koriste za sledeću fazu.
[0382] Faze 2&3 : Deprotekcija (De-Boc & De-SEM). Jedan ml rastvora TFA/ DCM (1:7, v/v) se sipa u bočice koje sadrže međuproizvode faze 1. Bočice se zatvore i mućkaju 4 sata na 30 °C. Rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Jedan i dve desetine ml NH3·H2O/ MeOH (1:3, v/v) rastvora se sipa u svaku reaktivnu bočicu. Bočice se zatvore i mućkaju 2 sata na 30 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom da se dobiju međuproizvodi faze 2.
[0383] Faza 4: Acilacija. Pet stotina (500) µl EtOAc se sipa u svaku reaktivnu bočicu koja sadrži međuproizvode Faze 2 (130 µmol, 1.0 eq.), a nakon toga se sipa 500 µl zasićenog rastvora NaHCO3, akriloil hlorid (195 µmol, 1.5 eq.) i DIEA (390 µmol, 3.0 eq.). Bočice se zatvore i mešaju 2 sata na 30 °C. Kada se pomoću LC-MS konstatuje da je reakcija završena, rastvarači se upare pod sniženim pritiskom da se dobiju ostaci koji se prečiste preparativnom HPLC da se dobiju finalni produkti.
1
11
12
Izrada 329: 2-Bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin.
[0384] Izrađuje se kako je opisano u WO2010/063634.
Izrada 330: 2-Bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid.
[0385] Izrađuje se kako je opisano u Journal of Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
Izrada 331: 2-Bromo-N-(terc-butil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid.
[0386] Izrađuje se kako je opisano u Journal of Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
Izrada 332: 2-Bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilna kiselina.
[0387] Izrađuje se kako je opisano u Journal of Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
Izrada 333: 2-Bromo-7-jod-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin.
[0388] Faza 1.2-Bromo-7-jod-5H-pirolo[2,3-b]pirazin. U rastvor 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (8 g, 40.4 mmol) u DMF (160 mL) se na sobnoj temperaturi doda N-jodsukcinimid
1
(11.8 g, 3.6 mmol) i meša 1 h. TLC (Petrol etar: EtOAc, 2:1) pokazuje da je reakcija kompletirana. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom (500 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (300 mL x 3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom i suše preko Na2SO4. Nakon filtriranja, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije 2-bromo-7-jod-5H-pirolo[2,3-b]pirazin (26.1 g, 100 %) kao braon čvrsta supstanca (sadrži malo DMF).
[0389] Faza 2.2-Bromo-7-jod-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin. U suspenziju NaH (4.83 g, 120.83 mmol) u DMF (100 mL) se na 0 °C u kapima doda rastvor jedinjenja 2 (26.1 g, 80.56 mmol) u DMF (200 mL) i meša 20 min na ovoj temperaturi.
Nakon toga se u kapima na 0 °C doda sem-CI (16.14 g, 96.67 mmol) i zagreva 1 sat na sobnoj temperaturi. TLC (petrol etar/EtOAc, 2:1) pokazuje da je reakcija završena. Reaktivna smeša se polako sipa u ledenu vodu (300 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (200 mL x 4) i kombinovani organski slojevi isperu sa slanim rastvorom i suše preko Na2SO4. Nakon filtriranja, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i prečisti flash hromatografijom na koloni (petrol etar/etil acetat, 4:1) da se dobije produkt (13 g, 36 %) kao žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.33 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). LCMS (M+H) 455.7.
Izrada 334: Metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat.
[0390]
[0391] Faza 1. (2-Bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-5,7-dil)dimetanol. U izmešani rastvor 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (116.5 g, 589 mmol) u dioksanu (1.75 L) se u kapima na
1 4
sobnoj temperaturi doda vodeni rastvor NaOH (590 mL, 1175 mmol, 2 M), nakon toga se u smešu doda formaldehid (481 mL, 5884 mmol, 37% vodeni rastvor) na sobnoj temperaturi. Nakon toga se dobijena smeša meša 18 sati na sobnoj temperaturi. TLC (petrol etar/EtOAc, 2:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Tri serije se zajedno kombinuju u izradi. Reaktivna smeša se upari da se ukloni najveći deo rastvarača. Ostatak se neutrališe sa 2 M rastvorom HCl i ekstrahuje sa EtOAc (1 L x 3), kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (1 mL) i slanim rastvorom (1 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju do sušenja, a zatim trituriraju sa MTBE da se dobije (2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-5,7-diil)dimetanol (450 g, 95.5%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0392] Faza 2. (2-Bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)metanol. U suspenziju (2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-5,7-diil)dimetanola (150 g, 586 mmol) u THF (1.5 L) se na sobnoj temperaturi u kapima doda rastvor NaOH (70.3 g, 1758 mmol) u H2O (880 mL). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. HNMR pokazuje da je preostalo približno 18% početnog materijala. Reaktivna smeša se meša 48 sati na sobnoj temperaturi. HNMR pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Tri serije se zajedno kombinuju u izradi. Reaktivna smeša se upari da se ukloni najveći deo THF. Vodeni ostatak se zakiseli do pH= 3∼4 sa 2M rastvorom HCl i ekstrahuje sa EtOAc (3 mL x 3), kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (3 L) i slanim rastvorom (3 L), suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije (2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)metanol (381 g, 96%) kao žuta čvrsta supstanca, koja se koristi za sledeću fazu bez prečišćavanja.
[0393] Faza 3.2-Bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karbaldehid. U suspenziju (2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)metanola (127 g, 562 mmol) u acetonu (2.5 L) se u kapima na temperaturi ispod 10 °C doda Jones reagens (253 mL, 674 mol, 2.67 M). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 50 min na sobnoj temperaturi, za koje vreme suspenzija postane bistra a nakon toga braon čvrsta supstanca precipitira. Tri serije se zajedno kombinuju u izradi. Reaktivna smeša se neutrališe sa i-PrOH (60 mL) i filtrira, filter pogača se ispere sa acetonom (1 L x2) a kombinovani filtrat se upari da se dobije 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karbaldehid (320 g, 84.4%) kao žuta čvrsta supstanca. (Zaliha Jones reagensa (2.67 M) se izradi pažljivim dodavanjem koncentrovane H2SO4(184 mL) u CrO3(213.6 g) a zatim razblaži do 800 mL sa H2O.)
[0394] Faza 4.2-Bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilna kiselina. U izmešani rastvor 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karbaldehida (75 g, 333 mmol) i sulfaminske kiseline (163 g, 1667 mmol) u dioksanu-H2O (1.5 L, 4:1, v/v) u kapima se u toku 40 min na
1
temperaturi ispod 10 °C doda rastvor NaClO2(36.4 g, 400 mmol) i KH2PO4(227 g, 1667 mmol) u H2O (0.5 L). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. TLC (petrol etar/EtOAc, 1:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Dve serije se zajedno kombinuju u izradi. Reaktivna smeša se podeli između EtOAc (2 L) i vode (1 L) i dalje ekstrahuje sa EtOAc (1.5 L). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (1 L) i slanim rastvorom (1 L), suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilna kiselina (120 g, 75%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0395] Faza 5. Metil 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat. U suspenziju 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilne kiseline (145 g, 602 mmol) u MeOH (1.5 L) sa na 0 °C u kapima doda SOCl2(93 g, 781 mmol) u toku 40 min. Nakon dodavanja, dobijena smeša se zagreva 4 sata na refluksu, za koje vreme suspendovani rastvor postaje bistar a nakon toga žuta čvrsta supstanca precipitira. TLC (petrol etar/EtOAc, 1:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se upari do sušenja i triturira sa MTBE da se dobije metil 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat (109 g, 71%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0396] Faza 6. Metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat. U suspenziju NaH (11.9 g, 297 mmol, 60% u ulju) u DMF (500 mL) se na 0 °C u porcijama doda metil 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat (55 g, 228 mmol).
Nakon dodavanja, reaktivna smeša se meša 10 min na 0 °C. Nakon toga se u kapima u smešu doda SEMSl (49.3 g, 251 mmol) na temperaturi ispod 0 °C. Nakon toga se dobijena smeša meša 3 sata na sobnoj temperaturi. TLC (petrol etar/EtOAc, 1:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Dve serije se zajedno kombinuju u izradi. Reaktivna smeša se sipa u ledenu vodu (1.5 L), a zatim ekstrahuje sa EtOAc (1.5 Lx3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (2 L) i slanim rastvorom (1.5 L3), suše preko Na2SO4i koncentruju do sušenja. Ostatak se triturira sa MTBE da se dobije metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat (105 g, 59.7 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.85 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.83 (t, J=7.8 Hz, 2H), -0.05 -0.14 (m, 9H).
Primer 335: (R)-1-(3-((5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0397]
1
[0398] Faza 1.2-Bromo-5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin. Rastvor 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (725 mg, 3.66 mmol) i cezijum karbonata (3250 mg, 9.95 mmol) u DMF (20.0 mL) se na 40 °C tretira sa tricil hloridom (925 mg, 3.32 mmol). Nakon 2 sata, reaktivna smeša se ohladi na temperaturu sredine i sipa u vodu (150 mL). Smeša se filtrira i filter pogača se 1 sat triturira sa vodom (250 mL). Čvrsta supstanca se izdvoji i rekristališe iz vrućeg etanola da se dobije 2-bromo-5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin (750 mg, 52%) kao bezbojna kristalna čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 440.16.
[0399] Faza 2. (R)-terc-butil 3-((5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-karboksilat. U atmosferi azota, rastvor (R)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata (850 mg, 4.5 mmol), 2-bromo-5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (1000 mg, 2.3 mmol), degasiranog dioksana (9.0 mL), natrijum terc-butoksida (500 mg, 5.2 mmol), Pd2(dba)3(35 mg, 0.23 mmol) i MePhos (85 mg, 0.23 mmol) se zagrevaju na 125 °C. Nakon 90 minuta, reaktivna smeša se filtrira kroz tanku ploču Celite™ i rastvarač se ukloni pod vakuumom. Dobijeno sirovo ulje se rastvori u 100 ml smeše 1:1 EtOAc:voda i organski sloj se ekstrahuje. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 mL). Organski slojevi se kombinuju, suše preko natrijum sulfata, filtriraju, koncentruju pod vakuumom i prečiste pomoću hromatografije na koloni da se dobije (R)-terc-butil 3-((5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-karboksilat (520 mg, 42%) kao bezbojna čvrsta susptanca. LC/MS (M+H) 546.39.
[0400] Faza 3. (R)-N-(Pirolidin-3-il)-5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-amin. Rastvor (R)-terc-butil 3-((5-tritil5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-karboksilata (250 mg, 0.46 mmol) se tretira sa 2.0 M rastvorom HCl/etar (10 mL) i sonicira 15 minuta. Reaktivna smeša se nakon toga meša 3 sata na temperaturi sredine i rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije (R)-N-(pirolidin-3-il)-5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-amin (221 mg, 100%) kao HCl so. LC/MS (M - H) 446.33.
1
[0401] Faza 4. (R)-1-(3-((5-Tritil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop -2-en-1-on. Rastvor (R)-N-(pirolidin-3-il)-5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-amina (220 mg, 0.47 mmol) u anhidrovanom hlorformu (10.0 mL) se tretira sa Huning-ovom bazom (0.4 mL, 3.0 mmol), ohladi na 2 °C i tretira, u kapima, sa rastvorom akrilat hlorida (0.38 mL, 0.47 mmol) u anhidrovanom hlorformu (2.0 mL). Nakon 30 minuta, reaktivna smeša se zagreje na temperaturu sredine i ostavi da se meša 1 sat a zatim ohladi na 2 °C i neutrališe sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata (15 mL). Organski sloj se ekstrahuje i vodeni sloj ponovo ekstrahuje sa hloroformom (2 x 10 mL). Organski slojevi se kombinuju, suše preko magnezijum sulfata, filtriraju, koncentruju pod vakuumom i prečiste pomoću hromatografije na koloni da se dobije (R)-1-(3-((5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop -2-en-1-on (221 mg, 97%) kao bezbojna čvrsta susptanca. LC/MS (M+H) 500.35. Faza 5. (R)-1-(3-((5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvor (R)-1-(3-((5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop -2-en-1-ona (221 mg, 0.5 mmol) u TFA (4.9 mL) se ostavi da se meša 22 sata na temperaturi sredine.
Koncentruje se pod vakuumom i prečisti pomoću hromatografije na koloni da se dobije (R)-1-(3-((5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on (107 mg, 84%) kao bezbojna čvrsta susptanca. LC/MS (M+H) 258.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s,1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.59-5.54 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.65-5.59 (m, 1H), 4.45-4.01 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.70-3.44 (m, 3H), 2.22 - 1.86 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 1H).
Primer 336: (S)-1-(3-((5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0402] Izrađuje se kao u Primeru 173, izuzev što se koristi (S)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilat u fazi 2.
LC/MS (M+H) 258.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.59-5.54 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.65-5.59 (m, 1H), 4.45-4.01 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.70-3.44 (m, 3H), 2.22-1.86 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 1H).
Primer 337: 1-(3-((5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)azetidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0403] Izrađuje se kao u Primeru 173, izuzev što se koristi terc-butil 3-aminoazetidin-1-karboksilat u fazi 2. LC/MS (M+H) 244.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 7.62 (s,1H), 7.46 (s,1H), 7.17 (bs, 1H), 6.36-6.29 (m, 1H), 6.24 (s,1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 5.65-5.62 (m, 1H), 4.56 -4.54 (m, 2H), 4.68-3.75 (m, 3H).
1
Primer 338: 2-((1-akriloilpiperidin-4-il)oksi)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid.
[0404]
[0405] Faza 1. terc-butil 4-((7-(terc-butilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)oksi)piperidin-1-karboksilat. U rastvor 2-bromo-N-(terc-butil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi) metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (200 mg, 0.468 mmol) u 10 ml toluena se na sobnoj temperaturi dodaju terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (188 mg, 0.935 mmol) i Cs2CO3(305 mg, 0.935 mmol). Smeša se degasira i prečisti sa N2nekoliko puta. Odmah se dodaju Pd2(dba)3 (43 mg, 0.0468 mmol) i dppf (34 mg, 0.06 mmol) i sadržaj degasira i prečisti sa N2nekoliko puta kao ranije. Nakon dodavanja, smeša se zagreva na 100 °C u toku noći. TLC (petrol etar: EtOAc, 4:1) pokazuje da je 2-bromo-N-(terc-butil)-5-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid u potpunosti utrošen. Dobijena smeša se ohladi na temperaturu sredine i smeša se razblaži sa H2O (30 mL). Vodena smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (30 mL x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko anhidrovanog Na2SO4, koncentruju i prečiste hromatografijom (silika gel, petrol etar: EtOAc od 10:1 do 1:2) da se dobije tercbutil 4-((7-(terc-butilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)oksi)piperidin-1-karboksilat (160 mg, 62.7%) kao ulje. Faza 2. N-(terc-butil)-5-(hidroksimetil)-2-(piperidin-4-iloksi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. terc-Butil 4-
1
((7-(terc-butilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)oksi)piperidin-1-karboksilat (160 mg, 0.29 mmol) se na sobnoj temperaturi rastvori u smeši rastvora TFA/DCM (1 mL/7 mL, 1:7, v/v). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. LC-MS pokazuje da je najveći deo terc-butil 4-((7-(terc-butilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)oksi)piperidin-1-karboksilata utrošen. Dobijena smeša se koncentruje pod vakuumom i istisne sa DCM nekoliko puta da se dobije sirova TFA so N-(terc-butil)-5-(hidroksimetil)-2-(piperidin-4-iloksi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (200 mg, ∼0.29 mmol) kao ulje koje se koristi u sledećoj fazi bez dalje prerade. LC/MS (M+H) 348.2.
[0406] Faza 3. N-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloksi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. TFA so N-(terc-butil)-5-(hidroksimetil)-2-(piperidin-4-iloksi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (200 mg, ∼0.29 mmol) se na sobnoj temperaturi rastvori u smešu rastvora NH3•H2O/MeOH (1.8 mL/5.4 mL, 1:3, v/v). Smeša se meša 2h na sobnoj temperaturi. TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazuje da je početni materijal utrošen. Dobijena smeša se upari pod vakuumom i istisne sa DCM nekoliko puta da se dobije sirovi N-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloksi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid (160 mg, ∼0.29 mmol) kao ulje koje se koristi u sledećoj fazi bez dalje prerade. LC/MS (M+H) 318.2.
[0407] Faza 4.2-((1-akriloilpiperidin-4-il)oksi)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. U rastvor N-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloksi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (80 mg, ∼0.145 mmol) u smešu rastvora THF/H2O (2 mL/2 mL, 1:1, v/v) se na sobnoj temperaturi u kapima doda DIPEA (56 mg, 0.435 mmol). Smeša se nakon toga ohladi na 0 °C i u kapima se doda akriloil hlorid (26 mg, 0.29 mmol). Nakon dodavanja, smeša se meša 2h na 0 °C. TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazuje da je reakcija završena. U smešu se doda 10 ml H2O i vodena smeša ekstrahuje sa etil acetatom (10 mL x 2). Kombinovane organske frakcije se isperu sa slanim rastvorom, suše preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 2-((1-akriloilpiperidin-4-il)oksi)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid (ukupno 30 mg, 30% iz 3 faze) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 372.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.114 (s, 1H), 7.981 (s, 1H), 7.790 (s, 1H), 6.870-6.802 (m, 1H), 6.126-6.078 (m, 1H), 5.688-5.656 (m, 1H), 5.236-5.217 (m, 1H), 3.946 (s, 2H), 3.461 (m, 3H), 2.080 (m, 2H), 1.838-1.722 (m, 2H), 1.428 (s, 9H).
Primer 339: 2-((1-akriloilpiperidin-4-il)oksi)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid.
1
[0408] Izrađuje se kao u Primeru 176: ((1-akriloilpiperidin-4-il)oksi)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid, izuzev što se koristi 2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid u prvoj fazi. LC/MS (M+H) 358.2.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 - 1.38 (m, 6 H) 1.74 (br. s., 2 H) 2.13 (br. s., 2 H) 3.41 - 3.60 (m, 2 H) 3.84 - 4.28 (m, 3 H) 5.25 (dt, J=8.09, 4.11 Hz, 1 H) 5.59 - 5.80 (m, 1 H) 6.13 (dd, J=16.69, 2.38 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=16.69, 10.42 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.95 -8.07 (m, 1 H) 8.13 - 8.32 (m, 1 H) 11.76 - 12.61 (m, 1 H).
Primer 341: 2-(((2S,4S)-1-akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid.
Primer 342: 2-(((2R,4R)-1-akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid.
[0409] Faza 1. (2S,4S)-terc-butil 4-((7-(terc-butilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat. U rastvor 2-bromo-N-(terc-butil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (250 mg, 0.58 mmol) u 15 ml toluena se na sobnoj temperaturi dodaju (2S,4S)-terc-butil 4-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat (250 mg, 1.17 mmol) i Cs2CO3(381 mg, 1.17 mmol). Smeša se degasira i prečisti nekoliko puta sa N2. Dodaju se Pd2(dba)3(55 mg, 0.058 mmol) i dppf (40 mg, 0.075 mmol) i boca se degasira i prečisti nekoliko puta sa N2kao prethodno. Smeša se zagreva na 100 °C u toku noći. TLC (petrol etar/EtOAc, 2:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Dobijena smeša se ohladi na temperaturu sredine i razblaži sa H2O (30 mL). Vodena smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (30 mL x 2). Kombinovana organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog Na2SO4, koncentruje i prečisti hromatografijom (silika gel, petrol etar/EtOAc od 10:1 do 1:2) da se dobije (2S,4S)-terc-butil 4-((7-(terc-butilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)2-metilpiperidin-1-karboksilat (308 mg, 95%) kao ulje.
[0410] Faza 2. N-(terc-butil)-2-(((2S,4S)-2-Metilpiperidin-4-il)amino)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. (2S,4S)-terc-butil 4-((7-(terc-butilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat (345 mg, 0.616 mmol) se na sobnoj temperaturi rastvori u smeši rastvora TFA/DCM (1 mL/7 mL, 1:7, v/v). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. LC-MS pokazuje da je
1 1
početni materijal utrošen. Dobijena smeša se upari pod vakuumom i istisne sa DCM nekoliko puta da se dobije sirova TFA so N-(terc-butil)-5-(hidroksimetil)-2-(((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (500 mg, ∼0.616 mmol) kao ulje koje se koristi u sledećoj fazi bez dalje prerade. LC/MS (M+H) 361.2.
[0411] TFA so N-(terc-butil)-5-(hidroksimetil)-2-(((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (500 mg, ∼0.616 mmol) se na sobnoj temperaturi rastvori u smeši rastvora NH3•H2O/MeOH (3 mL/9 mL, 1:3, v/v). Smeša se meša 2h na sobnoj temperaturi. LC-MS pokazuje da je početni materijal utrošen. Dobijena smeša se upari pod vakuumom i istisne nekoliko puta sa DCM da se dobije sirovi N-(terc-butil)-2-(((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid (500 mg, ∼0.616 mmol) kao ulje, koje se koristi u sledećoj fazi bez dalje prerade. LC/MS (M+H) 331.2.
[0412] Faza 3. rac- 2-(((2S,4S)-1-akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. U rastvor N-(terc-butil)-2-(((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (500 mg, ∼0.616 mmol) u smeši rastvora THF/H2O (8 mL, 1:1, v/v) se na sobnoj temperaturi u kapima doda DIPEA (232 mg, 1.8 mmol). Smeša se nakon toga ohladi na 0 °C i u kapima se na 0 °C doda akriloil hlorid (108.6 mg, 1.2 mmol). Nakon dodavanja, smeša se zagreje na temperaturu sredine i meša 2h. TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazuje da je reakcija završena. Smeša se razblaži sa 10 ml H2O i ekstrahuje sa etil acetatom (10 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije rac-2-(((2S,4S)-1-akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid (ukupno 32 mg, 14% iz 3 faze) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 385.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.776 (s, 1H), 8.107 (s, 1H), 7.999-7.991 (d, 1H), 7.673 (s, 1H), 6.622-6.554 (m, 1H), 6.352-6.306 (m, 1H), 5.729-5.698 (m, 1H), 4.596-4.582 (d, 2H), 4.240-4.191 (m, 2H), 3.333-3.273 (m, 1H), 2.176-2.090 (m, 2H), 1.970-1.925 (m, 2H), 1.503 (s, 9H) 1.407-1.390 (d, 3H).
[0413] Faza 4.2-(((2S,4S)-1-akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid i 2-(((2R,4R)-1-akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. Rac-2-(((2S,4S)-1-akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid se prečisti asimetričnom SFC (21x250 ChiralPak IA, CO2/EtOH) da se dobiju dva pika, proizvoljno označene apsolutne stereohemije.
1 2
Pik 1: 2-(((2S,4S)-1-akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. LC/MS (M+H) 385.2.
Pik 2: 2-(((2R,4R)-1-akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. LC/MS (M+H) 385.2.
[0414] Primer 343: 2-((1-akriloilpiperidin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid.
Faza 1. terc-butil 4-((7-(prop-2-in-1-ilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2, 3b]pirazin-2-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U izmešani rastvor jedinjenja 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilne kiseline (3 g, 6.1 mmol) u 50 ml DMF se na 0 °C doda HATU (2.78 g, 7.32 mmol). Nakon dodavanja, smeša se meša 20 min na sobnoj temperaturi. Nakon toga se posebno dodaju jedinjenje prop-2-in-1-amin (0.67 g, 12.2 mmol) i Et3N (1.23 g, 12.2 mmol). Nakon dodavanja, smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. LC-MS pokazuje da je kiselina u potpunosti utrošena. U smešu se doda H2O (70 mL) i vodena smeša ekstrahuje sa etil acetatom (50 mL x 4). Organski ekstrakti se suše preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač ukloni pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, EtOAc/Hep) da se dobije terc-butil 4-((7-(prop-2-in-1-ilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)piperidin-1-karboksilat (2.7 g, 83%) kao žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ -0.07 - -0.05 (m, 7 H) 0.85 - 0.95 (m, 2 H) 1.48 (s, 9 H) 1.66 (br s, 6 H) 2.16 (d, J=9.54 Hz, 2 H) 2.29 (t, J=2.51 Hz, 1 H) 2.94 - 3.06 (m, 2 H) 3.47 - 3.56 (m, 3 H) 4.01 (br s, 1 H) 4.12 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 4.32 (d, J=2.01 Hz, 2 H) 4.50 - 4.62 (m, 1 H) 5.55 (s, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.39 (t, J=4.89 Hz, 1 H).
[0415] Faza 2.5-(Hidroksimetil)-2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. Rastvor terc-butil 4-((7-(prop-2-in-1-ilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)piperidin-1-karboksilata (2.2 g, 4.16 mmol) u anhidrovanom DCM (10 mL) se ohladi na -5 °C u kupatilu led-metanol. Nakon toga se u kapima doda TFA (20 mL). Nakon dodavanja, kupatilo za hlađenje se ukloni i dobijeni rastvor meša 2 sata na sobnoj temperaturi. LC-MS pokazuje da je reakcija završena. Reaktivni rastvor se koncentruje da se ukloni najveći deo DCM i TFA. Nakon toga se doda MeOH (10 mL) i dobijeni rastvor ponovo koncentruje i suši pod visokim vakuumom da se dobije TFA so 5-(hidroksimetil)-2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-
1
b]pirazin-7-karboksamida (3.57 g, >100%) kao smeša žute čvrste supstance/ulja. LC/MS (M+H) = 329.0.
[0416] Faza 3.2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. U izmešani rastvor TFA soli 5-(hidroksimetil)-2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (3.57 g, sirovi) u anhidrovanom MeOH (20 mL) se u porcijama na sobnoj temperaturi doda K2CO3(5.7 g, 41.6 mmol). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. LC-MS pokaže da je reakcija završena. Reaktivna suspenzija se filtrira i filtrat koncentruje da se dobije sirovi 2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid (4.47 g, >100%). LC/MS (M+H) = 299.2
Faza 4.2-((1-akriloilpiperidin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid.
[0417] U rastvor 2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (4.49 g, sirovi, 4.16 mmol) u smeši THF/H2O (20 mL/20 mL, V/V=1:1) se u kapima doda DIPEA (2.7mL, 20.8 mmol). Dobijena smeša se ohladi na 0 °C i u kapima se na 0 °C doda akriloil hlorid (376 mg, 4.16 mmol). Nakon dodavanja, smeša se meša 1 h na 0 °C. LC-MS pokazuje da je preostalo ∼20% početnog materijala. Doda se nova količina akriloil hlorida (376 mg) na 0-5 °C i nakon toga meša 0.5h na ovoj temperaturi. LC-MS pokazuje da je najveći deo početnog materijala utrošen. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (20 mL x 3). Organske faze se kombinuju i isperu sa slanim rastvorom, suše preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruju. Dobijeni ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 2-((1-akriloilpiperidin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid (9 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H)= 353.0<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.48 - 1.62 (m, 2 H) 2.24 (t, J=14.18 Hz, 2 H) 2.87 (t, J=2.51 Hz, 1 H) 3.07 - 3.22 (m, 1 H) 3.45 (br. s., 1 H) 4.08 - 4.23 (m, 2 H) 4.30 (d, J=2.26 Hz, 2 H) 4.50 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 5.77 (dd, J=10.54, 2.01 Hz, 1 H) 6.23 (dd, J=16.81, 2.01 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=16.81, 10.79 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H).
Izrada 344: 2-((1-(terc-Butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilna kiselina.
[0418] Faza 1. metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat. Smeša 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-
1 4
karboksilne kiseline ( 50g, 134.8mmol), K2CO3(28g, 202.2mmol) i jodmetana (34.5g, 242.9mmol) u DMF ( 1200mL) se zagreva 2h na 35 °C. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom (500mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (800mL x 3).
Kombinovane organske faze se isperu sa vodom (2000mL x 1) i slanim rastvorom (1000mL x 1), suše preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruju da se dobije metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat (49g, 94.4%) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H)= 387.9.
[0419] Faza 2. Metil 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat. U rastvor metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilata (39g, 101.3 mmol) u 780 ml toluena se na sobnoj temperaturi dodaju terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat (30.4g, 151.9 mmol) i Cs2CO3(66 g, 202.6 mmol). Smeša se degasira i prečisti sa N2nekoliko puta, a nakon toga se doda još Pd2(dba)3(9.3g, 10.13 mmol) i dppf (7.3g, 13.17 mmol).
Smeša se zatim degasira i nekoliko puta prečisti sa N2kao prethodno. Dobijena smeša se zagreva na 80 °C i meša na ovoj temperaturi u toku noći u atmosferi N2. TLC (Petrol etar: EtOAc =4:1) pokazuje da je metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat u potpunosti utrošen. Dobijena smeša se ohladi na temperaturu sredine i doda se H2O (400 mL). Vodena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (300 mL x 3). Kombinovana organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog Na2SO4, koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, petrol etar: EtOAc od 10:0 do 10:3) da se dobije metil 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat ( 50 g, 78%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.09 (s, 9 H) 0.81 (t, J=7.91 Hz, 2 H) 1.42 (s, 9H)1.94-2.01 (m, 3 H) 2.96 (br. s, 2 H) 3.52 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.84 - 3.96 (m, 3 H) 5.54 (s, 2 H) 6.86 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H).
[0420] Faza 3.2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilna kiselina. U rastvor metil 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilata ( 50g, 99mmol) u THF (1000mL) se doda 1M vodeni rastvor NaOH (396mL). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. TLC (PE/EA=2:1) pokazuje da je preostao najveći deo metil 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilata.
Reaktivna smeša se zagreva 3h na 45 °C. TLC (PE/EA=2:1) još uvek pokazuje da je preostao
1
estar. Reaktivna smeša se zagreva na 60 °C u toku noći. LC-MS pokazuje da je preostalo približno 15% estra. U reaktivnu smešu se doda rastvor NaOH (7.9g, 198 mmol) u H2O (200mL). Reaktivna smeša se zagreva na refluksu. LC-MS pokazuje da je preostalo približno 8% estra. Nakon hlađenja na rt, najveći deo THF se ukloni i za to vreme se formira zelena čvrsta supstanca. Smeša se filtrira i dobija se 45g svetlo zelene čvrste supstance. Ova čvrsta supstanca se zakiseli do pH=4-5 sa HCl (2M u H2O) i ekstrahuje sa etil acetatom (400mLx3). Kombinovane organske supstance se isperu sa slanim rastvorom, suše preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 2-((1-(tercbutoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilna kiselina (ukupno 29.1 g, 44% iz 3 faze) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -0.04 (s, 8 H) 0.89 - 0.95 (m, 2 H) 1.48 (s, 9 H) 2.11 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 2.94 - 3.05 (m, 3 H) 3.53 - 3.60 (m, 2 H) 3.97 (br. s., 1 H) 4.08 (br. s., 2 H) 4.71 (br. s., 1 H) 5.58 (s, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H)
Biološka procena
Ispitivanje JAK Caliper enzima sa 4 µM ili 1mM ATP
[0421] Test uzorak se solubilizira u dimetil sulfoksidu (DMSO) u osnovnoj koncentraciji od 30 mM. U DMSO se izrade serije razblaženja od 11.5 log sa najvećom koncentracijom od 600 µM. Ploča test jedinjenja takođe sadrži otvore sa pozitivnom kontrolom u kojima se nalazi poznati inhibitor za definiciju 100% inhibicije i otvore sa negativnom kontrolom u kojima se nalazi DMSO da definiše da nema inhibicije. Ploče sa jedinjenjem se razblaže od 1 do 60 čime se dobija najveća finalna koncentracija ispitivanog jedinjenja od 10 µM i koncentracija DMSO od 2%.
[0422] Test jedinjenja i kontrole ispitivanja se nanesu na ploče sa 384 otvora. Reaktivne smeše sadrže 20 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM magnezijum hlorida, 0.01% albumina seruma govečeta (BSA), 0.0005% Tween 20, 4 µM ili 1 mM ATP i 1 µM supstrata peptida. JAK3 analiza sadrži 1 µM JAKtid peptida (FITC-KGGEEEEYFELVKK). Analiza se započinje dodavanjem 1 nM JAK3 enzima i inkubira 75 minuta na sobnoj temperaturi za JAK3.
Koncentracija enzima i vremena inkubacije se optimizuju za pripremu svakog novog enzima i blago modifikuju u toku vremena da se osigura 20%-30% fosforilacije. Analiza se zaustavlja
1
sa finalnom koncentracijom od 10 mM EDTA, 0.1 % reagensa za oblaganje i 100 mM HEPES, pH=7.4. Ploče za analizu se prenesu na Caliper Life Science Lab Chip
3000 (LC3000) instrument i svaki otvor se uzorkuje pod odgovarajućim uslovima razdvajanja za merenje nefosforilisanog i fosforilisanog peptida.
Stabilnost JAK3 kovalentnih inhibitora u ukupnoj krvi pacova i ljudi
[0423] Krv pacova se uzme od 3 mužjaka Sprague-Dawley pacova (200-250g, Charles River Laboratories) i koristi za svaku studiju. Krv ljudi se uzme od jednog zdravog muškarca i jedne zdrave žene u Occupational Health & Wellness Center at Pfizer, Groton, CT i koristi za svaku studiju. I krv pacova i krv ljudi se uzme sveža u K2-EDTA epruvete i čuva na ledu. Alikvot krvi se prenese u mikrokivete i prethodno zagreva 10 minuta na 37°C, koristeći blok za zagrevanje. Nakon toga se dodaje test jedinjenje (1 µM finalne koncentracije) i inkubacija se nastavi 180 min na 37 °C, u duplikatima. Alikvot inkubirane smeše se odvoji u određenim vremenskim tačkama u toku procesa inkubacije, izmeša sa alikvotom acetonitrila koji sadrži unutrašnji standard, izmućka i centrifugira. Dobijeni supernatanti se izdvoje i podvrgnu LC-MS/MS analizama da se odrede koncentracije osnovnog jedinjenja. Odnosi oblasti pika osnovnog jedinjenja i unutrašnjeg standarda se koriste za određivanje % preostalog osnovnog jedinjenja u odnosu na vreme inkubacije.
Analiza HWB IL-15 indukovane STAT5 fosforilacije
[0424] Nakon serijskog razblaženja test jedinjenja u odnosu 1:2 u DMSO pri željenoj koncentraciji (500X finalno), jedinjenja se dalje razblaže u PBS (dodavanjem 4 µL smeše jedinjenje/DMSO u 96 µL PBS, [DMSO]=4%, 20X finalno). U polipropilenske ploče sa 96 otvora se doda 90 µl HWB (ukupna ljudska krv tretirana heparinom)/otvor, nakon toga 5 µl/otvor 4% DMSO u D-PBS ili različite koncentracije 20X inhibitora u 4% DMSO u D-PBS (m/o Ca+2 ili Mg+2) da se dobije 1X u 0.2% DMSO. Nakon mešanja i 45 minuta inkubiranja na 37°C, doda se 5 µl D-PBS (nestimulisana kontrola) ili 20X osnovnog rastvora 5µl humanog IL-(finalna koncentracija je 50 ng/ml) i meša tri puta. Nakon 15 minuta inkubiranja na 37°C, doda se 1X liza/Fix pufer (BD Phosflow 5x liza/Fix pufer) u sve otvore u količini od 1000 µl/otvor, nakon toga inkubira 20 minuta na 37 °C i centrifugira 5 minuta na 1200 opm. Nakon ispiranja u 1000 µl FACS pufera 1X i centrifugiranja 5 minuta na 1200 opm, u svaki otvor se doda po 400 µl ledeno hladnog Perm pufera III. Nakon blagog mešanja (1-2X) i 30 minuta inkubiranja na ledu, 5 minuta centrifugiranja na 1200 opm bez prekida i 1X ispiranja u 1000 ml ledenog FACS pufera (D-PBS koji sadrži 0.1 % BSA i 0.1 % natrijum azida) doda se
1
250 µl/otvor traženog AlexaFluor647-konjugovanog anti-fosfo STAT5 antitela u razblaženju od 1:125 u FACS puferu. Nakon inkubacije na 4 °C u toku noći, svi uzorci se prenesu u polipropilen ploče sa U-dnom sa 96 otvora i ispituju gejtovanom protočnom citometrijom na ukupne limfocite. Dobijene IC50vrednosti su date u Tabeli.
PBMC IL-15 indukovani P-STAT5
[0425] Test jedinjenja se serijski razblaže u DMSO, i dalje razblaže u RPMI 1640 medijumu (Invitrogen #72400) obogaćenom sa 10 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM natrijum piruvijata i penicilin/streptomicin (uz dodavanje 5 µL jedinjenja/DMSO u 120 µL Dulbecco-vog pufera fosfatnih soli (D-PBS, 1X), [DMSO]=4% i rastvor meša ponavljanjem pipetiranja, 6X). IL-15 se razblaži do koncentracije od 820 ng/mL u RPMI 1640 medijumu.
[0426] Zamrznute humane PBMC (200-250 miliona ćelija/bočica) se otope na 37 °C. Ćelije se prenesu u 10 mL zagrejanog medijuma u konične kivete zapremine 50 mL i centrifugiraju 5 minuta pri 1,200 OPM na sobnoj temperaturi. Supernatant se izvuče. Ćelije se suspenduju u 3 mL tople humane plazme i inkubiraju 1.5 do 2 h na 37 °C u inkubatoru kulture tkiva. Nakon dodavanja 47 ml D-PBS (37 °C) u suspenziju PBMC/FBS, 5 min centrifugiranja na 1,200 OPM na sobnoj temperaturi i aspiriranja supernatanta, ćelije se resuspenduju u 20 mL toplog RPMI medijuma. Devedeset µl ćelijske suspenzije se pipetira po otvoru u ploči sa 96 dubokih otvora V-dna i ploča se inkubira 30 minuta na 37 °C. U svaki otvor se prenese po 5 µl jedinjenja (finalno 0.2% DMSO), blago izmućka i inkubira 15 minuta na 37°C; u kontrolne otvore se doda po 5 µL 4% DMSO/PBS. Nakon dodavanja po 5 µL 820 ng/ml humanih IL-15 (finalno 41 ng/mL) u svaki otvor (5 mL PBS u kontrolne otvore), blagog mućkanja i 15 minuta inkubiranja na 37 °C, a nakon toga dodavanjem po 0.3 mL 1% paraformaldehida/PBS (37 °C) u svaki otvor i 15 minuta inkubiranja ploče na sobnoj temperaturi, ploče se centrifugiraju 5 minuta na 1,200 OPM (Beckman GS-6R ili Sorvall Legend) na sobnoj temperaturi a supernatant se aspirira pomoću višestrukog pipetora sa 8-kanala ili 12-kanala. Nakon dodavanja 0.8 mL pufera za bojenje po otvoru, ploče se centrifugiraju 5 minuta na 1,200 OPM (Beckman GS-6R ili Sorvall Legend) na sobnoj temperaturi i supernatant se ponovo aspirira pomoću višestrukog pipetora sa 8-kanala ili 12-kanala. Ploča se mućka i po 0.35 mL smeše 90% metanol/10% H2O (-20°C) se doda u svaki otvor i ploče inkubiraju 30 minuta na ledu. Nakon ponovog dodavanja po 0.8 mL pufera za bojenje po otvoru, ploče se centrifugiraju 5 minuta na 1,200 OPM (Beckman GS-6R ili Sorvall Legend) na sobnoj temperaturi i supernatant se ponovo aspirira pomoću višestrukog pipetora sa 8-kanala ili 12-kanala a nakon toga se doda po 0.8 mL pufera za bojenje. Nakon još jednog dodavanja 0.8
1
mL pufera za bojenje u svaki otvor, ploče se centrifugiraju 5 minuta na 1,200 OPM (Beckman GS-6R ili Sorvall Legend) na sobnoj temperaturi i supernatant se ponovo aspirira pomoću višestrukog pipetora sa 8-kanala ili 12-kanala. Nakon toga se ploče mućkaju i doda se 250 mL/otvor Alexa Fluor® 647 konjugovanog anti-STAT5 antitela (razblaženje 1 do 125 dilution; 1 µL antitela po 250 mL pufera za bojenje) i ploča se inkubira na 4 °C u toku noći, zaštićeno od svetlosti. Uzorci u količini od 250 µL/otvor se prenesu u ploču sa 96 otvora U-dna a analiza FACS se vrši gejtovanjem na ukupne limfocite. Uzorci se analiziraju pomoću BD Calibur™ ili BD FACSCanto™ protočnog citometra opremljenog sa BD High Throughput Sampler-om.
Tabela 1. Analiza enzima i rezultati stabilnosti krvi.
1
1 (nastavlja se)
11 (nastavlja se)
12 (nastavlja se)
1 (nastavlja se)
14 (nastavlja se)
1 (nastavlja se)
1 (nastavlja se)
1 (nastavlja se)
1 (nastavlja se)
1 (nastavlja se)
2 (nastavlja se)
21 (nastavlja se)
22 (nastavlja se)
2 (nastavlja se)
24 (nastavlja se)
2 (nastavlja se)
2 (nastavlja se)
2 (nastavlja se)
2 (nastavlja se)
2 (nastavlja se)
21 (nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
21 (nastavlja se)
(nastavlja se)
21 (nastavlja se)
21 (nastavlja se)
21 (nastavlja se)
21 (nastavlja se)
21 (nastavlja se)
22 (nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
22 (nastavlja se)
(nastavlja se)
22 (nastavlja se)
22 (nastavlja se)
22 (nastavlja se)
22 (nastavlja se)
22 (nastavlja se)
2 (nastavlja se)
21 (nastavlja se)
22 (nastavlja se)
2 (nastavlja se)
24 (nastavlja se)
2 (nastavlja se)
2 (nastavlja se)
2 (nastavlja se)
2 (nastavlja se)
2 (nastavlja se)
24

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer naznačeno time što R2je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu; A je --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, gde su Ra, Rb, Rci Rdnezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, alkilarila, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, amino-karbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)arila, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroarila i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklusa, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; R0, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroaril, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklus)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)arila, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroarila i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklusa, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6ili R7, tim redom, zajedno sa jednim od R4, R5, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4ili R5, tim redom, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma; R11je vodonik ili deuterijum; R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, alkilaril i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca; Y je O ili N, pri čemu, kada je Y O, n je 0; jedna i samo jedna od isprekidanih veza za Z i Z’ gradi jednostruku vezu, a druge nema i ili je Z C kada je isprekidana veza za Z jednostruka veza a Z’ je N ili CR16grupa; ili, Z je CR16grupa ili N kada je isprekidana veza za Z’ jednostruka veza i Z’ je C; gde je R16C1-C4alkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, ili (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; X i isprekidane veze stoga mogu da budu prisutne ili ih nema, pri čemu, (a) ukoliko je X prisutan, Y je N i X je O ili --(CReRf)s--, gde su Rei Rfnezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C1-C4alkoksi, amino, CF3, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, ili (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac a navedene isprekidane veze su prisutne i predstavljaju jednostruke veze, pri čemu kada je n 0 i X je O, navedeni O je vezan za H a date isprekidane veze između X i --(CH2)n-nema a kada je X --(CReRf)s-- i X je direktno vezan za Y; i (b) ukoliko nema X, datih isprekidanih veza nema i n je 0, pri čemu je Y N, ili (i) navedeni N atom je supstituisan sa H, (ii) Z je C, Z’ je C ili N, isprekidana veza za Z je jednostruka veza, isprekidane veze za Z’ nema, ili (iii) Z je C ili N, Z’ je C, isprekidana veza za Z’ je jednostruka veza, isprekidane veze za Z nema, pri čemu navedeni Y, koji je N atom, može zajedno sa R2i atomima koji se nalaze između da formira 6-člani prsten opciono supstituisan sa C1-C6linearnim ili račvastim alkil lancem ili C3-C6cikloalkil grupom; i, n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:
    24 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, naznačeno time što je R2izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu; A je --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, gde su Ra, Rb, Rci Rdnezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; R0, R1, R4, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6ili R7, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma; R11je vodonik ili deuterijum; R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, alkilarila i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca; Y je O ili N, pri čemu, kada je Y O, n je 0; jedna i samo jedna od isprekidanih veza za Z i Z’ gradi jednostruku vezu, a druge nema i ili je Z C kada je isprekidana veza za Z jednostruka veza a Z’ je N ili CR16; ili, Z je CR16ili N kada je isprekidana veza za Z’ jednostruka veza a Z’ je C; gde je R16C1-C4alkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, ili (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; X i isprekidane veze stoga mogu da budu prisutne ili ih nema, pri čemu, (a) ukoliko je X prisutan, Y je N i X je O ili -(CReRf)s-, gde su Rei Rfnezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C1-C4alkoksi, amino, CF3, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, ili (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac a navedene isprekidane veze su prisutne i predstavljaju jednostruke veze, pri čemu kada je n 0 i X je O, navedeni O je vezan za H a date isprekidane veze između X i --(CH2)n-nema a kada je X --(CReRf)s-- i X je direktno vezan za Y; i (b) ukoliko nema X, datih 24 isprekidanih veza nema i n je 0, pri čemu je Y N, ili (i) navedeni N atom je supstituisan sa H, (ii) Z je C, Z’ je C ili N, isprekidana veza za Z je jednostruka veza, isprekidane veze za Z’ nema, ili (iii) Z je C ili N, Z’ je C, isprekidana veza za Z’ je jednostruka veza, isprekidane veze za Z nema, pri čemu navedeni Y koji je N atom može zajedno sa R2i atomima koji se nalaze između da formira 6-člani prsten opciono supstituisan sa C1-C6linearnim ili račvastim alkil lancem ili C3-C6cikloalkil grupom; i, n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, naznačeno time što R2je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; 24 R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu; A je --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, gde su Ra, Rb, Rci Rdnezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; R0, R1, R4, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma; R11je vodonik ili deuterijum; R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, alkilarila i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca; Z je CR16ili N, gde je R16C1-C4alkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, 24 (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, ili (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; X i isprekidane veze stoga mogu da budu prisutne ili ih nema, pri čemu, (a) ukoliko je X prisutan, X je O ili --(CReRf)s--, gde su Rei Rfnezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C1-C4alkoksi, amino, CF3, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, ili (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac a navedene isprekidane veze su prisutne i predstavljaju jednostruke veze, pri čemu kada je n 0 i X je O, navedeni O je vezan za H a date isprekidane veze između X i --(CH2)n-- nema; i (b) ukoliko nema X, datih isprekidanih veza nema i n je 0, pri čemu ili (i) susedni N atom je supstituisan sa H, ili (ii) navedeni N atom može zajedno sa R2i atomima koji se nalaze između da formira 6-člani prsten opciono supstituisan sa C1-C6linearnim ili račvastim alkil lancem ili C3-C6cikloalkil grupom; i, n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, naznačeno time što R2je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6- 24 člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu; A je --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, gde su Ra, Rb, Rci Rdnezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; R0, R1, R4, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0 24 ili R1i/ili R6, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma; Z je CR16ili N, gde je R16C1-C4alkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, ili (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; R11je vodonik ili deuterijum; R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, alkilarila i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca; i, p, q i r su nezavisno 0, 1 ili 2.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, naznačeno time što R2je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6- 2 člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu; Ra, Rb, Rci Rdsu nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, aril, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; R0, R1, R4, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da 2 1 formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma; Z je CR16ili N, gde je R16C1-C4alkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, ili (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; R11je vodonik ili deuterijum; i, R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, alkilaril i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, naznačeno time što R2je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili 2 2 račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu; Ra, Rb, Rci Rdsu nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, aril, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; R0, R1, R4, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, 2 alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma; R11je vodonik ili deuterijum; i, R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, alkilaril i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, naznačeno time što R2je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, - NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; 2 4 R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu; Ra, Rb, Rci Rdsu nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, aril, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; R0, R1, R4, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma; R11je vodonik ili deuterijum; i, R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, alkilaril i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu: 2
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, naznačeno time što R2je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, - NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu; A je --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, gde su Ra, Rb, Rci Rdnezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje 2 opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; Ra, Rb, Rci Rdsu nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, aril, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; R0, R1, R4, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma; i, R11je vodonik ili deuterijum; Y je O ili N, pri čemu, kada je Y O, n je 0; R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, alkilaril i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca; X i isprekidane veze stoga mogu da budu prisutne ili ih nema, pri čemu, (a) ukoliko je X prisutan, Y je N i X je O ili -(CReRf)s-, gde su Rei Rfnezavisno vodonik, deuterijum, halo, 2 hidroksi, C1-C4alkoksi, amino, CF3, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, ili (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac a navedene isprekidane veze su prisutne i predstavljaju jednostruke veze, pri čemu kada je n 0 i X je O, navedeni O je vezan za H a date isprekidane veze između X i --(CH2)n-nema a kada je X --(CReRf)s-- i X je direktno vezan za Y; i (b) ukoliko nema X, datih isprekidanih veza nema i n je 0, pri čemu je Y N, ili (i) navedeni N atom je supstituisan sa H, ili (ii) navedeni N atom može zajedno sa R2i atomima koji se nalaze između da formira 6-člani prsten opciono supstituisan sa C1-C6linearnim ili račvastim alkil lancem ili C3-C6cikloalkil grupom; i, n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so naznačeno time što: R2je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, - NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe 2 koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu; R0, R1, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma; R11je vodonik ili deuterijum; i, R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, alkilaril i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:
    2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer naznačeno time što: R2je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heterociklus, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti alkoksi lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkoksi lanac, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonilamino, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil, -SOR12, -SO2R12, - NR13SO2R12, -SO2NR13R14i -NR13SO2NR14R15; gde su navedeni alkil, aril i heteroaril nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF3, aminokarbonil, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)aminokarbonil i C3-C6cikloalkil grupu; R3je izabran iz grupe koja uključuje vodonik, deuterijum, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C1-C6linearni ili račvasti perfluoroalkil lanac, halogen i cijano grupu; A je --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, gde su Ra, Rb, Rci Rdnezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; Ra, Rb, Rci Rdsu nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, aril, alkilaril, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili 2 račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; R0, R1, R4, R6, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10arila, monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (heteroaril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, heteroarila, halogena, cijano, hidroksil, C1-C6linearnog ili račvastog alkoksi lanca, amino, karboksi, aminokarbonila, (heterociklični)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)aril, (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heteroaril i (C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca)heterociklus, pri čemu je navedeni alkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; gde, alternativno, R0ili R1i/ili R6, tim redom, zajedno sa jednim od R4, Ra, Rb, Rcili Rd, mogu nezavisno da formiraju vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R4po redu, zajedno sa jednim od Ra, Rb, Rcili Rd, može nezavisno da formira vezu ili C1-C6linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R8i R9mogu zajedno da formiraju 3-6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili dva O ili N atoma; i, R11je vodonik ili deuterijum; Y je O ili N, pri čemu, kada je Y O, n je 0; R12, R13, R14i R15su nezavisno izabrani od vodonika, C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca, C1-C6linearnog ili račvastog perfluoroalkil lanca, C6-C10aril, alkilaril i (aril)C1-C6linearnog ili račvastog alkil lanca; X i isprekidane veze stoga mogu da budu prisutne ili ih nema, pri čemu, (a) ukoliko je X prisutan, Y je N i X je O ili -(CReRf)s-, gde su Rei Rfnezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C1-C4alkoksi, amino, CF3, C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, monociklični ili biciklični heteroaril, uključujući 5- i/ili 6-člane prestenove, (aril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, (C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac)heteroaril, (heteroaril)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac, ili (heterociklični)C1-C6linearni ili račvasti alkil lanac a navedene isprekidane veze su prisutne i predstavljaju jednostruke veze, pri čemu kada je n 0 i X je O, navedeni O je vezan za H a date isprekidane veze između X i --(CH2)n-nema a kada je X --(CReRf)s-- i X je direktno vezan za Y; i (b) ukoliko nema X, datih isprekidanih veza nema i n je 0, pri čemu je Y N, ili (i) navedeni N atom je supstituisan sa H, ili (ii) navedeni N atom može zajedno sa R2i atomima koji se nalaze između da formira 6-člani prsten opciono supstituisan sa C1-C6linearnim ili račvastim alkil lancem ili C3-C6cikloalkil grupom; i, n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1,naznačeno time što je izabrano iz grupe koja sadrži: 2-(1-akriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; N-izopropil-2-(3-(N-metilakrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; 2-((3R,4R)-1-akriloil-3-hidroksipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; (S)-2-(1-akriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; (S)-2-((1-akriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; 2-((1R,3R)-3-akrilamidociklobutilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; i, (S)-2-((1-akriloilpirolidin-3-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril; (R)-1-(3-(5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-(5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3S,4R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(3-hlor-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((1R,2R,5R)-2-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on; 1-((2R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,5R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((2S,5R)-5-(5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitril; i, (3R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je izabrano iz grupe koja sadrži: 2-(1-akriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; N-izopropil-2-(3-(N-metilakrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; 2-((3R,4R)-1-akriloil-3-hidroksipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; (S)-2-(1-akriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; (S)-2-((1-akriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2-en-1-on; 1-((1R,2R,5R)-2-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on; 2 1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; i, (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril; ili njegovu farmaceutski prihvaltjivu so.
  13. 13. Farmaceutska ili veterinarska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  14. 14. Kompozicija koja uključuje jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja ili stanja izabranih iz grupe koja obuhvata reumatoidni artritis, miozitis, vaskulitis, pemfigus, bulozni pemfigoid, imflamatorno oboljenje creva uključujući Kronovu bolest i ulcerativni kolitis, celijačne bolesti, proktitis, eozinofilni gastroenteritis, ili mastocitozu, Alzheimer-ovu bolest, lupus, nefritis, sistemski eritematozni lupus, psorijazu, ekcemni dermatitis, pruritus i druga pruritna stanja, vitiligo, alopeciju, autoimune poremećaje tiroidee, multiple sklerozu, major depresivni poremećaj, alergiju, astmu, Sogren-ovu bolest, Reiter-ov sindrom, polimiozitis-dermatomiozitis, sistemske skleroze, poliartritis nodozu, sindrom suvih očiju, Hašimotov tiroiditis, autoimunu hemolitičnu anemiju, autoimuni atrofični gastritis sa pernicioznom anemijom, autoimuni encefalomijelitis, autoimuni orhitis, Goodpasture-ovu bolest, autoimunu trombocitopeniju, simpatičnu oftalmiju, mijasteniju gravis, Graves-ovu bolest, primarnu bilijarnu cirozu, hronični agresivni hepatitis, membranoznu glomerulopatiju, odbacivanje transplantiranih organa, graft protiv domaćina bolest, odbacivanje transplantiranih organa i ćelija kao što su koštana srž, hrskavica, rožnjača, srce, međupršljenski disk, ostrvca, bubreg, ud, jetra, pluća, mišići, mioblast, nerv, pankreas, koža, tanko crevno, ili trahea, ili kseno transplantacije, uključujući Cogan-ov sindrom, ankilozni spondilitis, Wegener-ovu granulomatozu, autoimunu alopeciju, dijabetes tip I ili dijabetes sa ranim početkom i komplikacije od dijabetesa, ili tiroiditis, hronični plućni opstruktivni poremećaj, akutnu respiratornu bolest, kaheksiju, kancer, uključujući kancer probavnog/gastrointestinalnog trakta, kancer kolona, kancer jetre, kancer kože, uključujući tumor mast ćelija i karcinom skvamoznih ćelija, kancer grudi i dojke, kancer jajnika, kancer prostate, leukemiju, leukemiju T ćelija kod odraslih sličnu aktiviranim B ćelijama, difuzni krupnoćelijski B limfom, kancer bubrega, kancer pluća, kancer mišića, kancer kostiju, kancer bešike, kancer mozga, melanomu, ukjučujući oralnu i metastaznu melanomu, Kapošijev sarkom septičkog šoka, kardiopulmonarnu disfunkciju, akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju T ćelija, multiple mijelomu, mijeloproliferativni poremećaj, proliferativnu dijabetičnu retinopatiju, ili angiogeničnopovezane poremećaje uključujući čvrste tumore, pankreatični kancer, tumor mozga, gliome uključujući astrocitomu, oligodendrogliomu i glioblastomu, akutnu traumu CNS uključujući traumatično oštećenje mozga, encefalitis, šlog i oštećenje kičmene moždine, epilepsiju, napade, hroničnu neuroinflamaciju povezanu sa neurodegeneracijom uključujući Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest, amiotropične lateralne skleroze, Huntington-ovu bolest, cerebralnu ishemiju, demenciju fronto-temporalnog režnja i sa neuropsihijatrijskim poremećajima uključujući šizofreniju, bipolarni poremećaj, depresiju rezistentnu na tretman, poremećaj post traumatičnog stresa, anksioznost i encefalopatije posredovane auto-antitelima, bolesti, poremećaje ili stanja očiju uključujući autoimune bolesti očiju, keratokonjuktivitis, vernalni konjuktivitis, uveitis koji uključuje uveitis povezan sa Behcet-ovom bolešću i uveitis izazvan sočivima, keratitis, herpetični keratitis, konikalni keratitis, epitelijalnu distrofiju kornee, keratoleukomu, okularni premfigus, Mooren-ov ulcer, skleritis, Grave-ovu oftalmopatiju, Vogt-Koyanagi-Harada sindrom, keratokonjuktivitis sika (suve oči), fliktenule, iridociklitis, sarkoidoze, endokrinu oftalmopatiju, simpatični oftalmitis, alergijski konjuktivitis i okularnu neovaskularizaciju.
  15. 15. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili negova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu za lečenje ili prevenciju inflamatornog oboljenja creva.
  16. 16. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 15, pri čemu je inflamatorno oboljenje creva Kronova bolest.
  17. 17. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 15, pri čemu je inflamatorno oboljenje creva ulcerativni kolitis.
  18. 18. Kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 14, naznačena time što je poremećaj ili stanje reumatoidni artritis. 2
  19. 19. Kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 14, naznačena time što je poremećaj ili stanje alopecija.
  20. 20. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  21. 21. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 20 to jest
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20180008A 2013-12-05 2014-11-20 Pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]pirazinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamidi RS56728B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361912074P 2013-12-05 2013-12-05
EP14816404.9A EP3077395B1 (en) 2013-12-05 2014-11-20 Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides
PCT/IB2014/066202 WO2015083028A1 (en) 2013-12-05 2014-11-20 Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56728B1 true RS56728B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=52144776

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210657A RS61897B9 (sr) 2013-12-05 2014-11-20 Pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]pirazinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamidi
RS20180008A RS56728B1 (sr) 2013-12-05 2014-11-20 Pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]pirazinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamidi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210657A RS61897B9 (sr) 2013-12-05 2014-11-20 Pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]pirazinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamidi

Country Status (48)

Country Link
US (4) US9617258B2 (sr)
EP (2) EP3077395B1 (sr)
JP (2) JP6192839B2 (sr)
KR (1) KR101930603B1 (sr)
CN (2) CN106061973B (sr)
AP (1) AP2016009269A0 (sr)
AR (1) AR099363A1 (sr)
AU (1) AU2014358792C1 (sr)
BR (1) BR112016012262B1 (sr)
CA (1) CA2932425C (sr)
CL (1) CL2016001216A1 (sr)
CR (1) CR20160250A (sr)
CU (1) CU24396B1 (sr)
CY (3) CY1119778T1 (sr)
DK (2) DK3077395T3 (sr)
DO (1) DOP2016000124A (sr)
EA (1) EA030472B1 (sr)
ES (2) ES2871524T3 (sr)
FI (1) FIC20230035I1 (sr)
FR (1) FR23C1042I2 (sr)
GE (1) GEP20186840B (sr)
GT (1) GT201600098A (sr)
HR (2) HRP20171846T1 (sr)
HU (3) HUE054560T2 (sr)
IL (1) IL246038B (sr)
LT (3) LT3077395T (sr)
LU (1) LUC00322I2 (sr)
MA (1) MA39092B1 (sr)
MD (1) MD4649C1 (sr)
ME (1) ME02883B (sr)
MX (1) MX368464B (sr)
MY (1) MY187446A (sr)
NI (1) NI201600075A (sr)
NL (1) NL301245I2 (sr)
NO (2) NO3134430T3 (sr)
NZ (1) NZ720092A (sr)
PE (1) PE20161246A1 (sr)
PH (1) PH12016500938B1 (sr)
PL (2) PL3077395T3 (sr)
PT (2) PT3077395T (sr)
RS (2) RS61897B9 (sr)
SI (2) SI3318565T1 (sr)
SV (1) SV2016005209A (sr)
TN (1) TN2016000227A1 (sr)
TW (1) TWI548636B (sr)
UA (1) UA117040C2 (sr)
UY (1) UY35861A (sr)
WO (1) WO2015083028A1 (sr)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX368781B (es) * 2013-09-18 2019-10-16 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Compuesto inhibidor de las actividades de las cinasas btk y/o jak3.
PE20161246A1 (es) * 2013-12-05 2016-11-25 Pfizer Acrilamidas de pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo y pirrolo[2,3-d]piridinilo
CN105777756B (zh) * 2014-07-02 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
KR102043337B1 (ko) 2014-08-28 2019-11-11 아셰뉴론 에스아 글리코시다제 저해제
CN105712998B (zh) * 2014-12-05 2019-12-13 上海润诺生物科技有限公司 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2016209046A1 (en) * 2015-01-23 2017-07-20 Aclaris Therapeutics, Inc. Heterocyclic ITK inhibitors for treating inflammation and cancer
CN105837574B (zh) * 2015-02-02 2018-03-02 四川大学 N‑(3‑哌啶基)‑芳香胺衍生物及其制备方法和用途
EP3288943B1 (en) * 2015-05-01 2022-09-28 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase
KR102081272B1 (ko) * 2015-05-29 2020-02-25 우시 포춘 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 Janus 키나아제 억제제
CN106432246B (zh) * 2015-08-05 2020-07-07 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
KR101771219B1 (ko) * 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
CN108349972B (zh) 2015-11-03 2021-06-08 施万生物制药研发Ip有限责任公司 用于治疗呼吸疾病的jak激酶抑制剂化合物
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
CN109071526B (zh) 2016-02-25 2023-02-28 阿森纽荣股份公司 哌嗪衍生物的酸加成盐
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
US11612599B2 (en) 2016-02-25 2023-03-28 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
US10556902B2 (en) 2016-02-25 2020-02-11 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
BR112018074621B1 (pt) 2016-06-30 2021-06-08 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd compostos derivados de pirazolopirimidina como inibidores de quinase, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos
TW201811795A (zh) 2016-08-24 2018-04-01 美商亞闊股份有限公司 胺基－吡咯并嘧啶酮化合物及其用途
TWI771342B (zh) * 2016-11-23 2022-07-21 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 吡咯并六員雜芳環類衍生物的製備方法及中間體
PT3511333T (pt) * 2016-11-23 2021-08-02 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Forma cristalina e forma de sal do composto 7hpirrolo[ 2,3-d]pirimidina e método de preparação para o mesmo
CN110291090A (zh) * 2017-01-20 2019-09-27 利奥制药有限公司 作为新型jak激酶抑制剂的双环胺
JP2020509004A (ja) 2017-02-27 2020-03-26 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｏｇａ阻害剤としての、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンで置換されている［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジニル誘導体
US10196393B2 (en) 2017-03-09 2019-02-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc JAK inhibitors containing a 4-membered heterocyclic amide
CN108794480A (zh) * 2017-04-28 2018-11-13 天津药物研究院有限公司 吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法和用途
WO2018204233A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods of treatment using a jak inhibitor compound
WO2018204236A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Crystalline forms of a jak inhibitor compound
AR111495A1 (es) 2017-05-01 2019-07-17 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos de imidazo-piperidina fusionada como inhibidores de jak
WO2019027960A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc BICYCLIC PYRAZOLO AND TRIAZOLO COMPOUNDS AS JAK KINASE INHIBITORS
WO2019037860A1 (en) 2017-08-24 2019-02-28 Asceneuron S.A. LINEAR INHIBITORS OF GLYCOSIDASE
CN111566095B (zh) 2017-11-03 2024-09-27 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
MX2020004566A (es) * 2017-11-07 2020-08-13 Univ Michigan Regents Inhibidores de molécula pequeña de interacciones de epítopo compartido-calreticulina y métodos de uso.
CN107857778B (zh) * 2017-11-21 2020-03-24 江苏乐斯化学有限公司 含膦酰基的α-氨基腈的制备方法
KR102577242B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체
PE20201146A1 (es) * 2017-12-28 2020-10-26 Dae Woong Pharma Derivado de oxi-fluoropiperidina como inhibidor de quinasa
KR102577241B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체
JP7462951B2 (ja) * 2018-03-21 2024-04-08 リャオ，シビン Ｊａｋ阻害剤
CN108358797A (zh) * 2018-04-20 2018-08-03 南京农业大学 一种烷基甘氨酸的合成方法
CN108640923A (zh) * 2018-07-09 2018-10-12 湖南天地恒制药有限公司 一种托法替布关键中间体的制备方法
CA3107548A1 (en) * 2018-08-06 2020-02-13 Moexa Pharmaceuticals Limited Smad3 inhibitors
CN112823005B (zh) * 2018-08-10 2024-08-20 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 吡咯并嘧啶itk抑制剂
US11795165B2 (en) 2018-08-22 2023-10-24 Asceneuron Sa Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
WO2020039029A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Spiro compounds as glycosidase inhibitors
US12016852B2 (en) 2018-08-22 2024-06-25 Asceneuron Sa Pyrrolidine glycosidase inhibitors
MX2021002111A (es) 2018-08-22 2021-07-16 Asceneuron S A Sales de adición de ácido de succinato y fumarato de derivados de piperazina útiles como inhibidores de glucosidasa.
BR112021004052A2 (pt) 2018-09-04 2021-05-25 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc amidas de dimetil-amino azetidina como inibidores de jak
CN112638902A (zh) 2018-09-04 2021-04-09 施万生物制药研发Ip有限责任公司 用于制备jak抑制剂的方法及其中间体
MX2021002484A (es) 2018-09-04 2021-05-12 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Amidas heterociclicas de 5 a 7 miembros como inhibidores de jak.
WO2020067887A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Erasmus University Medical Center Rotterdam Specific inhibition of janus kinase 3 (jak3) for modulating anti-tumor immune responses
JP6944496B2 (ja) * 2018-10-22 2021-10-06 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントシル酸塩、その結晶形態、ならびにその製造方法および中間体
US10968222B2 (en) 2018-10-29 2021-04-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 2-azabicyclo hexane JAK inhibitor compound
WO2020154350A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Imidazo[1,5-a]pyridine, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine and imidazo[1,5-a]pyrazine as jak inhibitors
EP3939979A4 (en) * 2019-03-14 2022-04-06 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd Jak kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine
WO2020198583A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Insilico Medicine Ip Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
WO2020223728A1 (en) * 2019-05-02 2020-11-05 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyridines as jak inhibitors
EP3969458A4 (en) 2019-05-13 2023-05-17 Borah, Inc. CHEMICAL COMPOUNDS
JOP20210298A1 (ar) 2019-05-14 2023-01-30 Provention Bio Inc طرق وتركيبات للوقاية من مرض السكري من النوع الأول
CN110183455B (zh) * 2019-06-18 2021-04-20 中国医科大学 氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其制备方法与其用途
CN112430235B (zh) * 2019-08-26 2024-04-05 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种pf-06651600中间体的制备方法
CN114761013A (zh) 2019-09-27 2022-07-15 迪斯克医药公司 治疗骨髓纤维化和相关病症的方法
KR102228668B1 (ko) 2019-10-08 2021-03-17 (주)부흥산업사 메틸피퍼리딘 아미노피롤로 피리미딘의 제조방법
CA3161153A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Pfizer Inc. 1-(((2s,3s,4s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
CN112824381B (zh) * 2019-11-21 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 一种哌啶胺的制备方法
CN113121413B (zh) * 2019-12-31 2024-04-09 江苏艾立康医药科技有限公司 一种jak3酶抑制剂关键中间体的制备方法
US20230338380A1 (en) * 2019-12-31 2023-10-26 Pfizer R&D Uk Limited Stable Immediate Release Tablet and Capsule Formulations of 1-((2S,5R)-5-((7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidin-4-YL)Amino)-2-Methylpiperidin-1-YL)Prop-2-EN-1-One
CN113121539A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 江苏艾立康医药科技有限公司 一种pf06651600的制备方法
CN111138361B (zh) * 2020-01-03 2022-05-06 中国医科大学 取代苯氧基-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物及其制备方法和应用
WO2021147953A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 江苏先声药业有限公司 嘧啶并五元环类衍生物及其应用
EP4100409B1 (en) * 2020-02-03 2024-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH [1,3]diazino[5,4-d]pyrimidines as her2 inhibitors
TW202144343A (zh) 2020-03-02 2021-12-01 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 Jak抑制劑化合物之結晶水合物
US20230149407A1 (en) 2020-04-04 2023-05-18 Pfizer Inc. Methods of Treating Coronavirus Disease 2019
KR20230012539A (ko) 2020-05-13 2023-01-26 디스크 메디슨, 인크. 골수섬유증을 치료하기 위한 항-헤모주벨린 (hjv) 항체
WO2021252917A2 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
CN111620880B (zh) * 2020-06-15 2022-06-10 江苏艾立康医药科技有限公司 Pf-06651600 dl-酒石酸盐，晶型及其制备方法
CN111620879B (zh) * 2020-06-15 2022-06-10 江苏艾立康医药科技有限公司 Pf-06651600马来酸盐，晶型及其制备方法
WO2022002210A1 (zh) * 2020-07-02 2022-01-06 南京明德新药研发有限公司 嘧啶并吡咯基类氘代化合物
WO2022012587A1 (zh) * 2020-07-14 2022-01-20 苏州晶云药物科技股份有限公司 丙烯酮类化合物的丙二酸盐晶型及其制备方法
CN111995623A (zh) * 2020-08-18 2020-11-27 上海毕得医药科技有限公司 一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法
KR102473645B1 (ko) 2020-08-28 2022-12-05 (주)부흥산업사 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법
CN113061137B (zh) * 2021-04-02 2022-08-02 广西医科大学 含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐和用途
JP2024524214A (ja) 2021-06-25 2024-07-05 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Ｊａｋ阻害剤としてのイミダゾロインダゾール化合物
CN113429427A (zh) * 2021-07-05 2021-09-24 湖南南新制药股份有限公司 杂环化合物及其制备方法和药物用途
CN115724857B (zh) * 2021-08-25 2024-06-21 杭州禹泓医药科技有限公司 一种芳杂环类化合物、含其的药物组合物及其应用
WO2023029943A1 (zh) * 2021-09-03 2023-03-09 星药科技(北京)有限公司 一种芳杂环化合物及其制备方法和用途
WO2023151069A1 (zh) * 2022-02-14 2023-08-17 湖南南新制药股份有限公司 吡咯并[2,3-d]六元杂芳环衍生物、其制备方法和药物用途
WO2024084363A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Use of patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 compounds
EP4605076A1 (en) 2022-10-18 2025-08-27 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
WO2024150110A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Pfizer Inc. Compositions and methods for the treatment and/or prevention of type 1 diabetes
CN116120347B (zh) * 2023-01-18 2024-08-23 杭州禹泓医药科技有限公司 芳杂环类化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用
CN116496280B (zh) * 2023-06-25 2023-09-08 北京科翔中升医药科技有限公司 氘代丙烯酰胺类jak3抑制剂药物及用途
WO2025146702A1 (en) * 2024-01-03 2025-07-10 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Solid state forms of 1-{(2s,5r)-2-methyl-5-[(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidine-1-yl}prop-2-en-1-one 4-methylbenzene-1-sulfonic acid
WO2025181247A1 (en) * 2024-02-28 2025-09-04 Almirall, S.A. Heterobicyclic derivatives as itk inhibitors
WO2025257773A1 (en) 2024-06-11 2025-12-18 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of ritlecitinib and intermediates thereof

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
AU3951899A (en) 1998-06-19 2000-01-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds
DE60037345T2 (de) 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
AU784297C (en) * 2000-06-26 2007-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
CN101353321A (zh) 2002-11-21 2009-01-28 辉瑞产品公司 3-氨基-哌啶衍生物及其制备方法
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
NZ565363A (en) 2005-07-29 2010-03-26 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
HUE025173T2 (hu) 2005-12-13 2016-01-28 Incyte Corp Heteroaril-szubsztituált pirrollo[2,3-b]piridinek és pirrolo[2,3-b]pirimidinek mint Janus-kináz inhibitorok
EP2526934B1 (en) 2006-09-22 2015-12-09 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
ES2378513T3 (es) 2008-08-06 2012-04-13 Pfizer Inc. Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posición 6 como inhibidores de CHK-1
WO2010028236A1 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Avila Therapeutics, Inc. Algorithm for designing irreversible inhibitors
RU2539568C2 (ru) 2008-10-31 2015-01-20 Дженентек, Инк. Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы
JP5431495B2 (ja) 2008-12-05 2014-03-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジニル尿素キナーゼ阻害薬
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
ES2659725T3 (es) 2009-05-05 2018-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos
JO3030B1 (ar) 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
EP2448473A4 (en) 2009-06-30 2014-06-25 Edwards Lifesciences Corp SYSTEMS AND METHODS FOR MONITORING AND DISPLAYING A PATIENT STATUS
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
JP5690823B2 (ja) * 2009-07-08 2015-03-25 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ Ｊａｋ受容体およびタンパク質チロシンキナーゼ阻害薬としての複素環化合物
US8486355B2 (en) 2009-08-07 2013-07-16 Metaleach Limited Method for leaching cobalt from oxidised cobalt ores
NZ598985A (en) 2009-09-04 2013-07-26 Biogen Idec Inc Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2011072174A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
WO2011144585A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo [2, 3 - b] pyrazine - 7 - carboxamide derivatives and their use as jak and syk inhibitors
TW201204732A (en) * 2010-07-09 2012-02-01 Leo Pharma As Novel homopiperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
EP2629777B1 (en) * 2010-10-22 2018-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
EP2788000B1 (en) * 2011-12-06 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
SI2796460T1 (sl) * 2011-12-21 2018-10-30 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd Pirolni šestčlenski derivat heteroarilnega obroča, postopek priprave zanj in medicinske uporabe le-tega
JP6318156B2 (ja) * 2012-09-06 2018-04-25 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼをモジュレートするための化合物および方法、ならびにその指標
KR20150082613A (ko) 2012-11-16 2015-07-15 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 인간 포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타의 퓨린 억제제
JP2016500076A (ja) 2012-11-20 2016-01-07 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｊａｋ３阻害剤としてのアザインドール誘導体
CN103896946B (zh) * 2012-12-28 2018-04-03 浙江导明医药科技有限公司 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
PE20161246A1 (es) * 2013-12-05 2016-11-25 Pfizer Acrilamidas de pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo y pirrolo[2,3-d]piridinilo
EP3145512B1 (en) * 2014-05-19 2019-07-17 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Substituted ethynyl heterobicyclic compounds as tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016012262B1 (pt) 2021-04-13
JP2016539137A (ja) 2016-12-15
CY2024002I1 (el) 2024-09-20
PT3077395T (pt) 2018-01-03
DK3077395T3 (en) 2018-01-02
NI201600075A (es) 2016-08-09
UY35861A (es) 2015-07-31
MD4649B1 (ro) 2019-09-30
US20170247372A1 (en) 2017-08-31
CR20160250A (es) 2016-09-19
US12077533B2 (en) 2024-09-03
AU2014358792A1 (en) 2016-06-02
LT3318565T (lt) 2021-06-25
RS61897B1 (sr) 2021-06-30
ME02883B (me) 2018-04-20
WO2015083028A1 (en) 2015-06-11
NZ720092A (en) 2019-05-31
TWI548636B (zh) 2016-09-11
NO3134430T3 (sr) 2018-08-18
US20250134869A1 (en) 2025-05-01
HUS2300040I1 (hu) 2023-12-28
EP3318565A1 (en) 2018-05-09
KR20160092012A (ko) 2016-08-03
DOP2016000124A (es) 2016-10-31
DK3318565T3 (da) 2021-05-25
MD4649C1 (ro) 2020-04-30
PL3077395T3 (pl) 2018-04-30
AU2014358792B2 (en) 2017-06-08
RS61897B9 (sr) 2021-09-30
LUC00322I2 (sr) 2026-02-02
SV2016005209A (es) 2018-04-11
MA39092B1 (fr) 2018-09-28
EA030472B1 (ru) 2018-08-31
HUE054560T2 (hu) 2021-09-28
CY1119778T1 (el) 2018-06-27
BR112016012262A2 (pt) 2020-06-30
CL2016001216A1 (es) 2017-01-20
LTC3077395I2 (sr) 2025-09-10
CY1124793T1 (el) 2022-11-25
FR23C1042I2 (fr) 2024-11-15
SI3077395T1 (en) 2018-03-30
JP6192839B2 (ja) 2017-09-06
LT3077395T (lt) 2018-02-12
PH12016500938A1 (en) 2016-06-27
EP3077395B1 (en) 2017-11-15
GEP20186840B (en) 2018-04-10
EA201600373A1 (ru) 2016-10-31
AU2014358792C1 (en) 2021-08-26
MA39092A1 (fr) 2018-06-29
FIC20230035I1 (fi) 2023-11-22
NO2024001I1 (no) 2024-01-09
CU24396B1 (es) 2019-04-04
ES2871524T3 (es) 2021-10-29
LTPA2023537I1 (sr) 2024-01-10
CN106061973B (zh) 2019-07-09
MX2016007156A (es) 2016-07-21
MX368464B (es) 2019-10-02
HRP20171846T1 (hr) 2018-01-12
PH12016500938B1 (en) 2016-06-27
PT3318565T (pt) 2021-05-28
CN106061973A (zh) 2016-10-26
ES2654051T3 (es) 2018-02-12
HRP20210770T1 (hr) 2021-06-25
CY2024002I2 (el) 2024-09-20
MD20160058A2 (ro) 2016-11-30
IL246038A0 (en) 2016-08-02
CN107417684A (zh) 2017-12-01
PE20161246A1 (es) 2016-11-25
FR23C1042I1 (fr) 2023-12-29
CA2932425A1 (en) 2015-06-11
KR101930603B1 (ko) 2018-12-18
JP2018008996A (ja) 2018-01-18
CA2932425E (en) 2015-06-11
UA117040C2 (uk) 2018-06-11
US20150158864A1 (en) 2015-06-11
US20230009153A1 (en) 2023-01-12
IL246038B (en) 2020-10-29
AR099363A1 (es) 2016-07-20
US11111242B2 (en) 2021-09-07
EP3318565B1 (en) 2021-04-14
GT201600098A (es) 2019-10-17
NL301245I2 (nl) 2023-11-20
CU20160077A7 (es) 2017-01-10
TW201524977A (zh) 2015-07-01
TN2016000227A1 (fr) 2017-10-06
PL3318565T3 (pl) 2021-10-04
US9617258B2 (en) 2017-04-11
HUE035264T2 (hu) 2018-05-02
SI3318565T1 (sl) 2021-07-30
MY187446A (en) 2021-09-22
CA2932425C (en) 2018-07-17
EP3077395A1 (en) 2016-10-12
AP2016009269A0 (en) 2016-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12077533B2 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides
US8551981B2 (en) Furo[3,2-d]pyrimidine compounds
US8637529B2 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds
JP6761815B2 (ja) ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルアクリルアミド、およびそのエポキシド
JP2013512282A (ja) 新規三環式化合物
CN105732636A (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
HK1242689A1 (en) Heterocyclic acrylamides
HK1228913A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides
HK1228913B (zh) 吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-b]吡嗪基和吡咯并[2，3-d]吡啶基丙烯酰胺
OA17901A (en) Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidinyl, Pyrrolo[2,3B]Pyrazinyl and Pyrrolo[2,3-D]Pyridinyl Acrylamides.