KR102473645B1 - (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법 - Google Patents
(2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 제조 과정 중 라세미 화합물을 형성하지 않아, 합성의 편의성 증가, 비용 감소 및 수득률을 향상시킨 화학식 14로 표시되는 (2S, 5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 하기 화학식 14로 표시되는 (2S, 5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 14]
종래 탈모는 유전적 요인이 가장 주요하게 작용하였으나, 최근 두피에 영향을 미치는 환경적인 요소, 예컨대, 온도 변화, 습도 변화, 공해물질 노출 등의 외부 자극으로 인한 스트레스 및 영양 결핍 등으로 인해 탈모 인구가 증가하고 있다. 성인 남성 4명 가운데 1명꼴인 25%가 탈모 인구로 추정되고 있고, 여성들 역시 환경적 요인으로 인해 탈모가 증가하고 있다. 또한 최근 20~30대 비교적 젊은 층에서도 원형 탈모와 같은 부분 탈모 증상이 나타나는 등 탈모로 인해 고통 받고 있는 인구가 꾸준히 증가하고 있는 추세이다.
특히 각종 성형수술이 보편화된 만큼 외모에 대한 관심이 고조되고 있는 상황에서 취업이나 결혼을 앞둔 사람들에게 탈모는 심각한 사회 및 가정문제로 확산되고 있어 탈모 증상을 완화, 개선, 치료하기 위한 발모제 시장 규모도 크게 확대되어 왔다. 세계적으로 발모, 탈모 시장의 대부분은 의약품이 아닌 의약외품 등 일반 외용제나 샴푸 등의 화장품, 공산품 등이 대부분을 차지하고 있다.
남성형 탈모에 있어서 전문가들은 남성 호르몬의 영향을 하나의 원인으로 지목하고 있다. 남성형 탈모증은 테스토스테론이라는 남성호르몬에 의해 나타나는 현상으로, 테스토스테론이 5-알파-환원효소(5-α-reductase)라는 효소에 의해 디하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone, DHT)로 전환되어, DHT가 모낭에 작용하여 모낭을 성장기 단계에서 퇴화기 단계로 유도하여 탈모가 일어나게 된다(공개특허 10-2018-0047227). 탈모 치료제로 사용되고 있는 피나스테리드(finasteride)는 5-알파-환원효소를 억제함으로 테스토스테론이 DHT로 전환되는 것을 억제하여 탈모를 개선시킨다는 것이 알려져 있다. 더 나아가, 테스토스테론에서 DHT의 전환 반응에 관여하는 생체 효소인 5-알파-환원효소의 활성을 저해함으로서 탈모증을 치료하는 약리 활성 물질을 찾아 탈모 치료제 개발에 이용하려는 연구가 많이 이루어지고 있다.
여성형 탈모증은 주로 폐경기 이후 에스트로겐 양의 감소에 의해 발생한다. 여성형 탈모증을 위한 치료제로는 주로 혈류 흐름을 개선하는 작용 기전을 가지고 있는 미녹시딜(minoxidil)이나 에스트로겐이 사용되고 있다. 이외에도 탈모치료제로 Wnt/ß-catenin 신호 증가로 모발의 생성을 촉진하는 S1P(스핑고신-1-포스페이트)등이 사용된다.
이와 같이 복합적인 탈모 원인에 대하여, 혈액 순환 촉진, 남성 호르몬 작용 억제, 모근 기능 강화 등을 목적으로 하는 성분 등이 시중에 제품으로 판매되고 있으나, 뚜렷한 효과를 지닌 것은 아직까지 없으며 때로는 부작용의 문제가 제기되기도 한다. 예를 들어, 미녹시딜의 경우 끈적이는 사용감과 피부에 자극을 유발하는 부작용이 보고된 바 있으며, 피나스테리드의 경우 섭취에 따라 성기능 장애 등의 부작용이 보고되었을 뿐 아니라, 경구복용에 의해서만 효과를 기대할 수 있어서 사용상에 많은 불편함이 있었다. 호르몬 대체요법으로 에스트로겐과 같은 호르몬을 장기 투여하는 경우에는 유방암, 자궁암 등의 발암 위험성, 두통 및 체중 증가와 같은 부작용 등이 발생하는 문제점이 있었다.
그러는 와중에 화이자는 면역 탈모증 환자의 치료를 위해 미국 FDA(Food and Drug Administration)로부터 획기적인 치료법 지정을 받은 연구용 경구제인 야누스 인산화 효소3 (JAK3) 억제제 PF-06651600(1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온)을 발표했다. PF-06651600에 대한 탈모증 치료제의 획기적인 치료법 지정은 2018년 9월 15일 파리에서 열린 제 27회 유럽 피부 과학 아카데미 (EADV) 총회에서의 최신 뉴스 세션에서 발표된 2단계 연구의 긍정적인 결과에 의해 뒷받침되었다. 현재 FDA가 승인한 탈모증 치료제들은 전 세계에서 탈모에 고민하는 수 많은 사람들에게 커다란 영향을 미치고 종종 놀랄만한 효과를 보이고 있다. 화이자의 PF-06651600는 탈모 예방 및 발모에 대한 JAK3 억제제로서 잠재력을 보여주고 있는데, 현재 PF-06651600의 임상 3단계를 행함으로 화이자는 가능한 빨리 탈모증이 있는 환자에게 이 잠재적인 새로운 치료법을 제공한다는 목표로 개발 과정에서 FDA와 긴밀히 협력하고 있다. 또한 FDA가 PF-06651600를 원형탈모 혁신 치료제로 선정함으로써 신속심사대상으로 결정되어 임상이 끝나는 대로 바로 출시가 가능하게 되었다.
그러나 현재까지 알려진 PF-06651600의 제조 방법(Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 60, pp1971-1993, 2017)은 하기와 같은 제조 경로를 가지며, 반응이 매우 까다롭고 수율이 매우 저조하여 대량 생산에 불리하였다.
화합물 14-mix는 시스와 트랜스 형의 혼합물이므로 분리 과정을 요구하며,분리시 고가의 키랄 칼럼(ChiralCel)과 전개 용매로 기체(CO2, 0.1% NH3)와 액체(이소프로필 알코올)의 혼합 용매를 사용해야하는 등 번거로움이 있었다. 그리고 후속 반응에 사용되는 시스 형 화합물을 분리한 이후에도, 분리된 화합물 14-c도 라세미 화합물이므로, 최종 반응으로 생성된 화합물 15(라세미 화합물)를 키랄 칼럼(ChiralPak)과 전개 용매로서 기체(CO2, 0.05% NH3)와 액체(에틸 알코올)의 혼합 용매를 사용하여 분리하여 (2S, 5R) 카이랄 중심을 가지는 순수한 화합물 PF-06651600을 수득해야 하는 번거로움과 45%정도의 낮은 수율을 갖는 비효율적인 합성방법만이 개시되어 있었다.
Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 60, pp1971-1993, 2017
본 발명의 목적은 PF-06651600 합성의 중간체인 (2S, 5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(화학식 14)의 효율적인 제조방법을 확립하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 한 종류의 거울상 이성질체(enantiomers), L-아미노산을 사용함으로 목적물 합성 후 분리 단계에서 고가의 키랄 칼럼(ChiralCel)과 전개 용매로 기체(CO2, NH3)와 액체(알코올)의 혼합 용매를 사용하는 번거로움을 없애는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 비용이 저렴한 아미노산을 사용함으로써 라세미화합물이 아닌 순수한 단일 화합물(화학식 14)을 얻는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 전체 공정이 단순하고, 반응 수율이 높은 화학식 14로 표현되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 공업적 대량 생산을 안정적으로 수행할 수 있는 화학식 14로 표현되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 하기와 같은 (2S,5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법을 제공한다.
비극성 곁사슬 L-아미노산을 에스테르화한 후 축합하여 하기 화학식(a)로 나타나는 옥사졸리디논 에스테르 화합물을 제조하는 단계;
하기 화학식 (a)을 알코올 용매중에서 소수성 곁사슬 L-아미노산 에스테르와 축합반응하여 하기 화학식 (b)의 화합물을 제조하는 단계; 및
하기 화학식 (b)의 화합물을 에테르 용매하에서 치환반응하여 하기 화학식 (c)를 생성하는 단계;
를 포함하는 (2S,5R)-벤질-5-(t부톡시카르보닐 아미노)-2-메틸피페리딘-1- 카르복실레이트 제조방법.
[화학식 (a)]
(A는 H, OR2 중 하나이며, R2는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고;.
R1은 H, 카르바메이트 중 하나이다.)
[화학식 (b)]
(B는 탄소수 1 내지 10의 알킬 에스테르기 또는 OH 에서 선택되고;
C는 H 또는 벤질카르바메이트(Cbz)이며;
Boc는 t-부틸 카르바메이트이다.)
[화학식 (c)]
(X는 OH, Br, Cl, I 중에서 선택된다.)
본 발명의 일 구현예에 있어서, 소수성 곁사슬 L-아미노산은 L-알라닌이며, 비극성 곁사슬 L-아미노산은 L-세린이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 구체적인 (2S,5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법은 하기 a)~j) 단계로 이루어진다.
a) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 탄소수 1 내지 10의 알코올과 환류 반응을 하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻는 단계:
b) 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 탄소수 1 내지 10의 알코올과 환류 반응을 하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계:
c) 화학식 4로 표시되는 화합물을 카르바메이트와 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
d) 화학식 5로 표시되는 화합물을 SOCl2, POCl3 및 PCl3로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 유기산 유도체와 반응하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계:
e) 화학식 6으로 표시되는 화합물을 카르바메이트와 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
f) 화학식 7로 표시되는 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 얻는 단계:
g) 상기 화학식 2와 8로 표시되는 화합물을 환원아미노화 반응으로 서로 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
h) 화학식 9로 표시되는 화합물을 아민기의 N-보호, 환원 및 가수 분해시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 얻는 단계:
i) 화학식 12로 표시되는 화합물을 할로겐분자와 반응시켜 화학식 13으로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 및
j) 화학식 13으로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 14로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법.
본 발명의 일 구현예로, 상기 단계 a)와 b)의 에스테르화 반응시, 상기 화학식 1 로 표시되는 L-알라닌(L-Alanine)아미노산의 카르복실산을 CH3로 보호하여 화학식 2를 얻는다. 상기 화학식 3으로 표시되는 L-세린(L-Serine)의 카르복실산을 CH3로 보호하여 화학식 4를 얻는다. 사용되는 메틸 공여체는 메탄올을 포함하는 알코올 군에서 선택되고, 사용되는 유기산 유도체로는 SOCl2, POCl3, 및 PCl3로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되며, 바람직하게는 SOCl2 이다. 반응 용매는 메틸 공여체와 동일할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올이다. 그리고 반응 온도는 0℃ 내지 100℃에서 1 내지 4시간에 걸쳐 이루어지며, 얻어진 염의 결정화 용매는 에테르중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 단계 c)에서 화학식 4로 표시되는 화합물을 카바메이트와 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조시, 사용되는 반응 용매는 할로겐화된 유기용매와 알코올 군에서 선택되는 혼합 용매이다. 사용되는 염기로는 유기물류 중에서 선택되는 어느 하나이며, 아민을 보호하는 카바메이트로서, Boc2O를 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 0℃ 내지 30 ℃ 이며 반응 시간은 1 내지 3시간일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 단계 d)에서 화학식 5를 옥사졸리디논으로 고리화 반응하여 화학식 6 화합물을 제조시, 사용되는 반응 용매는 에테르 용매 중에서 어느 하나이다. 고리화에 사용되는 유기산 유도체로는 SOCl2, POCl3, 및 PCl3로 이루어진 군에서 선택되며, 바람직하게는 SOCl2 이다. 그리고 반응 온도는 0 ℃ 내지 30 ℃ 이며 반응 시간은 1 내지 5시간일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 단계 e)에서 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 카바메이트와 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조시, 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 용매로는 할로겐화된 유기용매나 에테르 용매들 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 사용되는 염기로는 유기물류 중에서 선택되는 어느 하나이며, 아민을 보호하는 카바메이트로서, Boc2O를 사용하는 것이 바람직하다. 그리고 반응 온도는 0 ℃ 내지 30 ℃이며 반응 시간은 1 내지 5시간일 수 있으며, 반응 촉매로는 피리딘 계열의 유기물 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있고, 바람직하게는 DMAP (dimethylaminopyridine)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 단계 f)의 반응시, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 얻는다. 해당 반응에서 수소화된 금속환원제를 사용할 수 있고, 바람직하게는 DIBAL-H (diisobutylaluminium hydride)를 사용할 수 있다. 사용되는 반응 용매는 할로겐화된 유기용매나 벤젠류 군에서 선택되는 용매일 수 있고, 바람직하게는 톨루엔일 수 있다. 그리고 반응 온도는 -78 ℃ 내지 0 ℃ 이며 반응 시간은 1 내지 5시간일 수 있다.
사용되는 반응 용매에 대해서, 의약 용도로 사용되는 화합물의 중간체를 합성시 인체 적용에 대한 안전성이 담보되어야 하는데, 할로겐화 용매는 간 독성이 심하여 적합하지 않을 수 있다. 톨루엔은 벤젠 용매에 비해 발암성이 적은 용매이며, 녹는점과 끓는점의 가용 온도 범위가 넓어 온도 조절이 용이하여, 반응물과 생성물의 합성 과정 조절이 용이하다는 장점이 있어 용매로서 톨루엔이 바람직하다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 단계 g)의 반응시, 상기 화학식 2 및 8로 표시되는 화합물을 환원아미노화 반응으로 서로 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다. 사용되는 반응 용매는 알코올 군에서 선택되는 용매이다. 그 중에서 저급 알코올이 유효한 결과를 보이며, 사용되는 염기로는 무기물류 중에서 선택되는 어느 하나로, 바람직하게는 MOH의 형태의 염기이며, M은 M+ 양이온의 형태를 가지는 금속원소일 수 있다. 환원제로는 보론계열의 환원제가 유용하며, 바람직하게는 NaBH3CN 일 수 있다. 그리고 반응 온도는 0 ℃ 내지 30 ℃ 이며 반응 시간은 1 내지 2시간일 수 있다.
사용되는 반응 용매에 대해서, 화학식 2(염산 염 형태)의 용해를 용이하게 하는 극성이 강한 저급알코올을 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
사용되는 염기에 대해서, NaOH, KOH와 같은 알칼리 금속염기가 저급 알코올에 대한 용해도가 높기 때문에 금속염기가 바람직하다.
사용되는 환원제에 대해서, 이민을 환원시키는 환원제로는 일반적으로 LiAlH4나 NaBH4가 사용되나 LiAlH4는 물에 매우 민감하며, 매우 강한 환원제로 부반응을 일으킬 수 있다. NaBH4도 또한 염기성이 강해 부반응을 일으킬 가능성이 높다. 그러나 NaBH3CN는 물을 포함한 모든 유기 용매에서 사용 가능하며 반응 조절이 쉬워 부반응을 일으키지 않으며 다양한 조건에서 반응이 가능하여 NaBH3CN가 가장 바람직하다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 단계 h)의 반응에서 화학식 10으로 표시되는 화합물의 제조시, 사용되는 반응 용매는 할로겐화된 유기용매군에서 선택되는 용매이다. 사용되는 염기로는 유기물류 중에서 선택되는 어느 하나이며, 카바메이트로 아민을 보호하는 것으로는 CbzCl가 바람직하다. 그리고 반응 온도는 0 ℃ 내지 30 ℃ 이며 반응 시간은 1 내지 2시간일 수 있다.
사용되는 아민 보호제에 대해서, 중간체 화합물 14에서는 질소원자가 보호되어야 하는 두개의 아민이 존재한다. 1차 아민의 Boc를 강산으로 탈 보호할 때, 2차 아민을 강산으로부터 보호할 수 있도록 강산에 대해 안정한 보호기인 Cbz가 바람직하다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 단계 h)의 반응에서 화학식 11로 표시되는 화합물의 제조시, 수소화된 금속환원제를 사용할 수 있으나 그 중에서 LAH (Lithium aluminium hydride)가 바람직하다. 사용되는 반응 용매는 에테르 용매들 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃이며 반응 시간은 1 내지 4시간일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 단계 h)의 반응에서, 상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 가수분해 반응을 하여 화합물 12를 제조시, 사용되는 용매는 물 또는 물을 함유하는 알코올 군에서 선택되는 용매이다. 그 중에서 저급 알코올이 유효한 결과를 보이며, 사용되는 염기로는 무기물류 중에서 선택되는 어느 하나이다. 그 중에서 M2CO3 의 모양을 갖는 염기이며, M은 M+ 양이온의 형태를 가지는 금속원소일 수 있다. 그리고 반응 온도는 0 ℃ 내지 30 ℃이며 반응 시간은 1 내지 2시간일 수 있다.
사용되는 염기에 대해서, 옥사졸리디논(oxazolidinone) 고리를 분해(broken)시킬 때, 강 염기를 사용하면 부반응을 일으킬 수 있고, NaHCO3나 KHCO3와 같은 약 염기를 사용하면 반응이 일어나지 않을 수 있기 때문에 반응성이 좋으며 부반응을 일으키지 않는 M2CO3 형태의 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
사용되는 용매에 대해서, 옥사졸리디논 고리를 분해(broken)시킬 때 반응물, 염기성 물질, 및 두 개의 1차 알코올을 포함하고 있는 생성물 모두가 매우 극성이 크므로 해당 물질을 모두 용해시킬 수 있는 용매로 극성이 강한 저급 알코올이 가장 바람직하다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 단계 i)의 반응시, 상기 화학식 12로 표시되는 화합물을 할로겐화 반응하여 화합물 13을 제조하는 것을 특징으로 한다. 할로겐화에 이용되는 물질은 Cl2, Br2, 그리고 I2가 있지만 그 중에서 반응을 진행하기에 I2가 바람직하다. 이는 활성화(반응 개시) 물질로는 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피리딘, 피리미딘에서 하나 이상 선택되는 유기 아민류가 사용되는데 이미다졸이 가장 바람직하다. 해당 반응에는 Ph3P를 더 포함할 수 있다. 사용되는 반응 용매는 에테르 용매들 중에서 선택될 수 있으며, THF가 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이며 반응 시간은 1 내지 4시간일 수 있다.
사용되는 유기 아민류에 대해서, 유기 아민류 중 옥사졸, 피롤, 피리딘, 피리미딘에 비해 이미다졸은 친핵성(nucleophilicity)과 염기성(basicity)의 양쪽 성질을 모두 가지고 있으며, 다수의 유기 용매에 대해 용해도가 높으므로 사용되는 유기 아민류중에서 이미다졸이 가장 바람직하다.
사용되는 반응 용매에 대해서, 반응 중 생성되는 중간체 염인 트리페닐포스포늄 브로마이드는 용해도가 낮아 이를 용해시키기 위해 극성 및 비양성자성(polar aprotic) 용매인 THF가 바람직하다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 단계 j)의 반응시, 상기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 고리화 반응을 하여 화합물 14를 제조하는 것을 특징으로 한다. 고리화 반응에 이용되는 용매는 무수 에테르군 중에서 어느 하나이며, 그 중에 디에틸 에테르가 가장 바람직하다. 또한 사용되는 염기로는 NaH, LDA, n-BuLi, s-BuLi, 그리고 t-BuLi등일 수 있으며, 그 중에서 t-BuLi이 가장 바람직하다. 그리고 반응 온도는 -78 ℃ 내지 0 ℃ 이며 반응 시간은 1 내지 2시간일 수 있다.
사용되는 반응 용매에 대해서, 상기 반응에서 NaH, LDA, n-BuLi, s-BuLi, 및 t-BuLi 등의 염기가 사용될 수 있다. 상기 염기와 반응이 일어나지 않는 용매이며, 반응물의 용해도가 높은 특성을 모두 만족하는 디에틸 에테르가 가장 바람직하다.
사용되는 염기에 대해서, NaH, LDA, n-BuLi, s-BuLi 등의 친핵성(nucleophilicity)염기는 반응물과 반응을 할 수 있기 때문에, 반응물과 반응을 일으키지 않는 염기로 t-BuLi이 가장 바람직하다.
본 발명의 개시를 통해 (2S, 5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(화학식 14)의 효율적인 제조방법을 확립할 수 있다.
종래 공지된 합성 방법인 6-메틸피리딘-3-아민을 출발물질로 하여 라세미 화합물의 형태로 PF-06651600 중간체를 합성하는 방법과 달리 본원발명에서는 생성물을 키랄 칼럼(ChiralCel)과 전개 용매로 기체(CO2, NH3)와 액체(에탄올)의 혼합 용매를 사용해 분리하는 번거로움을 없애 합성의 편의성을 증대시킬 수 있다.
또한, 한 종류의 거울상 이성질체인 아미노산 1과 3을 사용해 순수한 화합물(화학식 14)을 합성 가능하게 하여 제조에 드는 비용을 감소시킬 수 있다.
이에 더하여, 종래의 키랄 칼럼에서 분리하는 방법에서는 rac-cis형(56.8%) 화합물 수득되어 수득률이 좋지 않았으나, 본원발명의 제조방법은 라세미 화합물을 형성하지 않으므로 반응 공정을 단순하게 하는 동시에 수득률을 매우 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 제조 공정의 단순함과, 원재료 비용의 감소, 높은 수득률로 인해 공업적 대량 생산에 대한 이점을 가져 해당 제조방법을 통해 공업적 대량 생산을 안정적으로 수행할 수 있을 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 (2S, 5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(화학식 14)의 합성 경로와, 각 화합물의 분자량은 하기와 같다.
이하, 하기 실시예 및 실험예에 의하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
L-알라닌 메틸 에스테르 염산염 (화학식 2)의 제조
메탄올 (8 mL)에 L-알라닌 (화학식 1, 178.2mg, 2mmol, 1.0eq.)을 0 ℃에서 녹인다. 0 ℃에서 반응 혼합물에 SOCl2 (0.435mL, 6mmol, 3.0eq.)을 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 환류한다. 에스테르화 후에 반응 혼합물을 감압, 농축하고 메탄올 (8mL)을 2회 가하여 감압, 농축한다. 에테르를 농축한 반응물에 적가하고, 강하게 교반하여 고체의 침전물을 얻고, 실온에서 감압하여 건조시킨다 (화학식 2, 270mg, 1.934mmol, 96.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.41-8.60(br s, 3H), 4.07-4.11(br s, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.41-1.43(d, 3H)
[실시예 2]
L-세린 메틸 에스테르 염산염 (화학식 4)의 제조
메탄올 (8 mL)에 L-세린 (화학식 3, 210mg, 2mmol, 1.0eq.)을 0 ℃에서 녹인다. 0 ℃에서 반응 혼합물에 SOCl2 (0.435mL, 6mmol, 3.0eq.)을 가하고 1시간 동안 교반한다. 실온에서 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 환류한다. 에스테르화 후에 반응 혼합물을 감압, 농축하고 메탄올 (8mL)을 2회 가하여 감압, 농축한다. 에테르를 농축한 반응물에 적가하고, 강하게 교반하여 고체의 침전물을 얻고, 감압하여 건조시킨다 (화학식 4, 300mg, 1.928mmol, 96.4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.50(br s, 3H), 5.59(br s, 1H), 4.13(br s, 1H), 3.83(br s, 1H), 3.76 (s, 3H)
[실시예 3]
L-세린-N-Boc- 메틸 에스테르 (화학식 5)의 제조
CH2Cl2 (20mL)와 메탄올 (5mL)에 L-세린 메틸 에스테르 염산염 (화학식 4, 311mg, 2mmol, 1.0eq.)을 0 ℃에서 녹인다. 0 ℃에서 반응 혼합물에 Et3N (1.12 mL, 8mmol, 4.0 eq.)을 가하고 0.5시간 동안 교반한 후, Boc2O (655mg, 3mmol, 1.5eq.)을 0 ℃에서 녹인다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc (50mL)와 물 (50mL)을 가하고 유기 용액을 분리한다. 분리된 유기 용액을 포화 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 후 감압, 농축한다. 농축한 화합물을 CH2Cl2 : MeOH = 19 : 1로 후레시 칼럼 크로마토그래피를 통해 L-세린-N-Boc-메틸 에스테르 (화학식 5, 403mg, 1.839mmol, 91.9%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.44(br s, 1H), 4.36(br s, 1H), 3.89-3.93(m, 2H), 3.76(s, 3H), 2.18 (br s, 1H), 1.43(s, 9H)
[실시예 4]
옥사졸리디논 메틸 에스테르 (화학식 6)의 제조
L-세린-N-Boc-메틸 에스테르 (화학식 5, 438.4mg, 2mmol, 1.0eq.)를 THF (20mL)에 0 ℃에서 녹인다. 0 ℃에서 반응 혼합물에 SOCl2 (1.16mL, 16mmol, 8.0eq.)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 물 (50mL)을 가하고 0.5시간 동안 교반한다. EtOAc (50mL)를 가하고 유기 용액을 분리한다. 분리된 유기 용액을 포화 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 후 감압, 농축한다. 농축한 화합물을 CH2Cl2 : MeOH = 19 : 1로 후레시 칼럼 크로마토그래피를 통해 옥사졸리디논 메틸 에스테르 (화학식 6, 264mg, 1.82mmol, 91%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.00(br s, 1H), 5.02(t, 1H), 4.82(dd, 1H), 4.57(dd, 1H), 3.67(s, 3H)
[실시예 5]
N-Boc-옥사졸리디논 메틸 에스테르 (화학식 7)의 제조
옥사졸리디논 메틸 에스테르 (화학식 6, 290.2mg, 2mmol, 1.0eq.)를 THF (20mL)에 0 ℃에서 녹인다. 0 ℃에서 반응 혼합물에 Et3N (0.335mL, 2.4mmol, 1.2eq.)을 가하고 0.5시간 동안 교반한 후, Boc2O (567mg, 2.6mmol, 1.3eq.)과 DMAP (49mg, 0.4mmol, 0.2eq.)을 0 ℃에서 녹인다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, EtOAc (50mL)와 물 (50mL)을 가하고 유기 용액을 분리한다. 분리된 유기 용액을 포화 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 후 감압, 농축한다. 농축한 화합물을 후레시 칼럼 크로마토그래피를 통해 N-Boc-옥사졸리디논 메틸 에스테르 (화학식 7, 465.7mg, 1.9mmol, 95%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.02(t, 1H), 4.82(dd, 1H), 4.57(dd, 1H), 3.67(s, 3H), 1.40(s, 9H)
[실시예 6]
N-Boc-옥사졸리디논 알데히드 (화학식 8)의 제조
N-Boc-옥사졸리디논 메틸 에스테르 (화학식 7, 245.1mg, 1mmol, 1.0eq.)를 톨루엔 (20mL)에 실온에서 녹인다. -78 ℃에서 반응 혼합물에 톨루엔에 녹아있는 1M 디이소부틸알루미늄 수산화물(diisobutylaluminium hydride, 1.5mL, 1.05mmol, 1.05eq.)을 가하고 1.0시간 동안 교반한 후, 0.1N HCl (20mL)을 0 ℃에서 반응 혼합물에 가하여 반응을 끝낸다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 0.5시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 (4 x 20mL)로 추출한다. 분리된 유기 용액을 포화 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 후 감압, 농축한다. 농축한 화합물 (화학식 8)을 바로 다음 반응에 사용한다.
[실시예 7]
(S)-t-부틸-4-(((S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (화학식 9)의 제조
L-알라닌 메틸 에스테르 염산염 (화학식 2, 3.657g, 26.2mmol, 1.31eq.)을 메탄올 15mL에 녹이고 0 ℃에서 KOH (1,500mg, 26.8mmol, 1.34eq.)를 가한 후, 강하게 교반한다. 덩어리가 완전히 녹으면 N-Boc-옥사졸리디논 알데히드 (화학식 8, 4.3g, 20mmol, 1.0eq.)를 가하고 실온에서 15분간 교반한다. 0 ℃에서 메탄올 (5mL)에 NaBH3CN (475mg, 7.54mmol, 0.377eq.)을 녹인 용액을 30분에 걸쳐 서서히 반응 혼합물에 서서히 적가한다. 적가가 끝난 후, 실온에서 30분간 교반한다. KOH (400mg, 7mmol, 0.35eq.) 를 0 ℃에서 다시 적가한다. 덩어리가 완전히 녹을 때까지 교반 후, 반응 혼합물을 여과한다. 여과액을 감압. 농축한 후, EtOAc (50mL)와 물 (50mL)을 가하고 유기 용액을 분리한다. 분리된 유기 용액을 포화 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 후 감압. 농축한다. 농축한 화합물을 후레시 칼럼 크로마토그래피를 통해 (S)-t-부틸-4-(((S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (화학식 9, 5.441g, 18mmol, 90%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.43(dd, 1H), 4.18(dd, 1H), 4.42(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.63(q, 1H), 2.89(dd, 1H), 2.64(dd, 1H), 2.00(br s, NH, 1H), 1.40(s, 9H), 1.28(d, 3H).
[실시예 8]
(S)-t-부틸-4-(((벤질옥시카르보닐)((S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (화학식 10)의 제조
트리에틸아민 (0.167mL, 1.2mmol, 1.2eq.)과 (S)-t-부틸-4-(((S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (화학식 9, 302mg, 1.0mmol, 1.0eq.)를 CH2Cl2 (20mL)에 녹인다. CbzCl (0.154mL, 1.1mmol, 1.1eq.)을 0 ℃에서 서서히 가하고 1시간 동안 교반한다. 0.1N HCl (20mL)을 0 ℃에서 반응 혼합물에 가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 (2 x 20mL)로 추출한다. 분리된 유기 용액을 포화 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 후 감압, 농축한다. 농축한 화합물 (화학식 10)을 후레시 칼럼 크로마토그래피를 통해 생성물 (화학식 10, 416mg, 0.95mmol, 95%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.33-7.39(m, 5H), 5.34(s, 2H), 4.81(m, 1H), 4.60(q, 1H), 4.43(dd, 1H), 4.18(dd, 1H), 3.67(s, 3H), 3.31(dd, 1H), 3.06(dd, 1H), 1.48(d, 3H), 1.40(s, 9H).
[실시예 9]
(S)-t-부틸-4-(((벤질옥시카르보닐)((S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (화학식 11)의 제조
질소 가스하에서 무수 디에틸 에테르 (25mL)에 LiAlH4 (210mg, 5.53mmol)을 가한다. 무수 디에틸 에테르 (30mL)에 (S)-t-부틸-4-(((벤질옥시카르보닐)((S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (화학식 10, 2.96g, 6.78mmol)을 녹인 용액을 0 ℃에서 LiAlH4 용액에 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 가열, 환류하고, 온도를 낮춰 0 ℃에서 물 (20mL)을 서서히 가한다. 연이어 반응 혼합물에 10% NaOH (3mL)을 가하고 실온에서 30분간 교반한다. EtOAc (100mL)와 물 (100mL)을 가하고 유기 용액을 분리한다. 분리된 유기 용액을 포화 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 후 감압. 농축한다. 농축한 화합물을 후레시 칼럼 크로마토그래피를 통해 생성물 (화학식 11, 2.354g, 5.763mmol, 85%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.33-7.39(m, 5H), 5.34(s, 2H), 4.81(m, 1H), 4.78(br s, OH, 1H), 4.43(dd, 1H), 4.18(dd, 1H), 3.88(dd, 1H), 3.85(q, 1H), 3.63(dd, 1H), 3.31(dd, 1H), 3.06(dd, 1H), 1.40(s, 9H), 1.30(d, 3H).
[실시예 10]
(S)-t-부틸-4-(((벤질옥시카르보닐)((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-2- 히드록시프로판-3-카르복실레이트 (화학식 12)의 제조
(S)-t-부틸-4-(((벤질옥시카르보닐)((S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (화학식 11, 408.4mg, 1.0mmol, 1.0eq.)을 aq.MeOH (10mL)에 녹이고, K2CO3 (276.4mg, 2.0mmol, 2.0eq.)을 적가한다. 실온에서 1시간 30분 동안 교반한 후, 0 ℃에서 물 (20mL)을 가하고, 연이어 0.1N HCl (20mL)을 0 ℃에서 반응 혼합물에 가하여 30분 동안 교반한 후, CH2Cl2 (2 x 20mL)로 추출한다. 분리된 유기 용액을 포화 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 후 감압, 농축한다. 농축한 화합물 (화학식 12)을 후레시 칼럼 크로마토그래피를 통해 생성물 (화학식 12, 336.6mg, 0.85mmol, 85%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.67(br s, NH, 1H), 7.26-7.39(m, 5H), 5.34(s, 2H), 4.78(br s, OH, 2H), 4.30(m, 1H), 3.88(dd, 2H), 3.85(m, 1H), 3.63(dd, 2H), 3.31(dd, 1H), 3.06(dd, 1H) 1.40(s, 9H) ,1.30(d, 3H).
[실시예 11]
(S)-t-부틸-4-(((벤질옥시카르보닐)((S)-1-아이오도프로판-2-일)아미노)메틸)-2-아이오도프로판-3-카르복실레이트 (화학식 13)의 제조
THF (20 mL)에 (S)-t-부틸-4-(((벤질옥시카르보닐)((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-2-히드록시프로판-3-카르복실레이트 (화학식 12, 512mg, 1.338mmol, 1.0eq.), Ph3P (772.4mg, 2.944mmol, 2.2eq.) 그리고 활성화 물질로서 imidazole (400.8mg, 5.888mmol, 4.4eq.)을 실온에서 녹인다. 0 ℃에서 iodine (747.2mg, 2.944mmol, 2.2eq.)을 가하고, 1시간 동안 교반한다. 연이어 10 % sodium thiosulfate (40mL)을 0 ℃에서 반응 혼합물에 가하여 30분 동안 교반한 후, CH2Cl2 (2 x 30mL)로 추출한다. 분리된 유기 용액을 포화 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 후 감압, 농축한다. 농축한 화합물 (화학식 13)을 후레시 칼럼 크로마토그래피를 통해 생성물 (화학식 13, 805.7 mg, 1.338 mmol, quant.)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.67(br s, NH, 1H), 7.26-7.39(m, 5H), 5.34(s, 2H), 4.37(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.64(dd, 2H), 3.47(dd, 2H), 3.31(dd, 1H), 3.22(dd, 2H), 3.06(dd, 1H) 1.40(s, 9H) ,1.30(d, 3H).
[실시예 12]
(2S, 5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (화학식 14)의 제조
질소 가스하에서 무수 디에틸에테르 100mL에 (S)-t-부틸-4-(((벤질옥시카르보닐)((S)-1-아이오도프로판-2-일)아미노)메틸)-2-아이오도프로판-3-카르복실레이트 (화학식 13, 6.02g, 10.0mmol, 1.0eq.)를 녹이고 -23 ℃에서 무수 디에틸에테르에 녹아있는 1M t-BuLi(22mL, 22mmol, 2.2eq.)을 서서히 적가한다. 적가 후 -23 ℃에서 30분간 교반하고, 아이스 배스를 제거 후, 반응 혼합물이 실온이 될 때까지 교반한다. 그 후, 0 ℃에서 물 (100mL)을 서서히 가한다. 30분간 교반 후, EtOAc (100mL)와 물 (100mL)을 가하고 유기 용액을 분리한다. 분리된 유기 용액을 포화 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 후 감압. 농축한다. 농축한 화합물을 후레시 칼럼 크로마토그래피를 통해 생성물 (화학식 14, 2.439g, 7.0mmol, 70%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.30-7.44(m, 5H), 5.01-5.24(m, 2H), 4.43-4.58(m, 1H), 4.38(br s, 1H), 4.26(d, 1H), 3.48(br s, 1H), 2.58(t, 1H), 1.88(d, 1H), 1.77(tt, 1H), 1.53-1.65(m, 2H), 1.44(s, 9H) ,1.14(d, 3H)
Claims (12)
- 비극성 곁사슬 L-아미노산을 에스테르화한 후 축합하여 하기 화학식(a)로 나타나는 옥사졸리디논 에스테르 화합물을 제조하는 단계;
하기 화학식 (a)을 알코올 용매중에서 소수성 곁사슬 L-아미노산 에스테르와 축합반응하여 하기 화학식(b)의 화합물을 제조하는 단계; 및
하기 화학식 (b)의 화합물을 에테르 용매하에서 치환반응하여 하기 화학식 (c)를 생성하는 단계;
를 포함하는 (2S,5R)-벤질-5-(t부톡시카르보닐 아미노)-2-메틸피페리딘-1- 카르복실레이트 제조방법.
[화학식 (a)]
(A는 H, OR2 중 하나이며, R2는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고;
R1은 H, 카르바메이트 중 하나이다.)
[화학식 (b)]
(B는 탄소수 1 내지 10의 알킬 에스테르기 또는 OH 에서 선택되고;
C는 H 또는 벤질카르바메이트(Cbz)이며;
Boc는 t-부틸 카르바메이트이다.)
[화학식 (c)]
(X는 OH, Br, Cl, I 중에서 선택되고;
Cbz은 벤질카르바메이트이다.) - 제1항에 있어서, 소수성 곁사슬 L-아미노산은 L-알라닌이며, 비극성 곁사슬 L-아미노산은 L-세린인 것을 특징으로 하는 (2S,5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조 방법.
- a) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 탄소수 1 내지 10의 알코올과 환류 반응을 하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻는 단계:
b) 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 탄소수 1 내지 10의 알코올과 환류 반응을 하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계:
c) 화학식 4로 표시되는 화합물을 카르바메이트와 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
d) 화학식 5로 표시되는 화합물을 SOCl2, POCl3 및 PCl3로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 유기산 유도체와 반응하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계:
e) 화학식 6으로 표시되는 화합물을 카르바메이트와 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
f) 화학식 7로 표시되는 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 얻는 단계:
g) 화학식 2와 8로 표시되는 화합물을 환원아미노화 반응으로 서로 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
h) 화학식 9로 표시되는 화합물을 아민기의 N-보호, 환원 및 가수 분해시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 얻는 단계:
i) 화학식 12로 표시되는 화합물을 할로겐화 반응시켜 화학식 13으로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 및
j) 화학식 13으로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 14로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법.
(상기 화학식 12 내지 화학식 14에서, Cbz은 벤질카르바메이트이다.) - 제3항에 있어서, 상기 단계 f)의 반응시, 사용되는 반응 용매는 톨루엔을 포함하는 할로겐화된 유기용매 또는 벤젠류로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 상기 단계 g) 또는 상기 단계 h)의 반응시, 사용되는 반응 용매는 탄소수 1 내지 5개의 저급 알코올에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 상기 단계 g)의 반응시, 사용되는 염기로는 MOH형태의 무기 염기 중에서 하나 이상 선택되며, M은 M+ 양이온의 형태를 가지는 금속원소인 것을 특징으로 하는 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 상기 단계 g)의 반응시, 사용되는 환원제로는 NaBH3CN를 포함하는 보론계열의 환원제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 상기 단계 h)의 반응시, 아민기를 보호하기 위한 카바메이트는 벤질카르바메이트클로라이드인 것을 특징으로 하는 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 상기 단계 h)의 반응시, 사용되는 염기로는 M2CO3형태의 무기 염기 중에서 하나 이상 선택되며, M은 M+ 양이온의 형태를 가지는 금속원소인 것을 특징으로 하는 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 상기 단계 i)의 반응시, 할로겐화 반응 활성화 물질로는 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피리딘, 피리미딘로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 상기 단계 i) 및 단계 j)의 반응시, 사용되는 반응 용매는 THF, 디메틸 에테르 및 디에틸 에테르로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 에테르 용매중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 상기 단계 j)의 반응시, 사용되는 염기로는 NaH, 리튬디이소프로필아미드(LDA), n-BuLi, s-BuLi, 및 t-BuLi로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법.
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