CN113121539A - 一种pf06651600的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种PF06651600的制备方法，具体而言，以纯对映异构体（3R，6S）‑1‑苄基‑6‑甲基哌啶‑3‑胺为起始原料，经过与4‑氯吡咯并[2,3‑D]嘧啶反应，氢化脱苄，与丙烯酰氯反应得到目标物PF06651600。本发明以对映异构体为原料，避免了后期昂贵的手性色谱分离，反应条件温和，可控性高，具有良好的工业化应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言涉及一种制备PF06651600的方法。
背景技术
PF-06651600(1)是辉瑞公司研究开发的一个高选择性的口服生物利用 Janus激酶3(JAK3)抑制剂，代表一种潜在的免疫调节治疗。由于其良好的疗效、 安全性和ADME特性，这种JAk3特异性共价抑制剂已被用于斑秃、类风湿关节 炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗。2018年9月5日，在一项二期研究的积 极结果的支持下，FDA授予PF-06651600治疗斑秃的“突破疗法”称号。专利 WO2015/083028中公开了该化合物的制备方法，具体如下。
专利路线步骤冗长，两次手性色谱柱分离，不仅收率低，成本高，且无 法放大；催化氢化中使用的干Pd/C催化剂，非常危险且经常无法反应完全，需 进行二轮氢化脱氯，显然不适于大规模生产。鉴于此，急需开发一种新的合成 PF06651600的方法，在合成早期使用经典拆分方法制备的对映异构体的原料， 从而避免手性色谱分离；优化工艺流程，淘汰所有色谱纯化，选用更高效的催化 剂，提高总收率。
发明内容
本申请提供了一种PF06651600的制备方法，包括：
(1)(3R，6S)-1-苄基-6-甲基哌啶-3-胺(化合物2)与4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶 (化合物3)的亲核取代反应，得到化合物4；
(2)化合物4经过催化氢化脱苄，得到化合物5；
(3)化合物5与丙烯酰氯的胺解反应，得到化合物PF06651600；
在一些实施例方案中，步骤(1)中反应溶剂为醇类，吡咯烷酮类，酰胺类等， 优选为正丁醇，1-甲基-2-吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺。缚酸剂为无机碱或有机 碱，无机碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钾，碳酸氢钠等，优选碳酸钾； 无机碱选自三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，咪唑等，优选二异丙基乙胺。
在一个具体的实施例中，步骤(1)中的反应溶剂为1-甲基-2-吡咯烷酮， 缚酸剂为碳酸钾；在另一个具体的实施例中，步骤(1)中的反应溶剂为正丁醇， 缚酸剂为二异丙基乙胺。
步骤(2)中的催化剂为钯碳，氢氧化钯碳，优选为20％的湿氢氧化钯碳； N-((3R，6S)-1-苄基-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物4) 和催化剂的质量比为1:0.1～0.3，优选为1:0.2；反应温度为40～60℃，优选为 45～55℃；氢气压力为10～60psi，优选为15psi。
步骤(2)中所用溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃等中的一种或两种混合溶 剂，优选为甲醇。
在一个具体的实施例中，步骤(2)中的溶剂为甲醇，催化剂为20％的湿 氢氧化钯碳，化合物4和催化剂的质量比为1:0.2，反应温度为45～55℃，氢气 压力为15psi。
步骤(3)中所用溶剂为四氢呋喃和水的混合体系，化合物5与四氢呋喃 的质量体积比为1：5～50:,化合物5与水的质量体积比为1：5～50，优选为化合 物5、四氢呋喃和水的质量体积比(g:ml:ml)为1:20:10；化合物5与丙烯酰氯 的摩尔比为1：1.0～2.0:，优选为1：1.2；所用缚酸剂为碳酸钾，碳酸钠，碳酸 铯，碳酸氢钾，碳酸氢钠等，优选为碳酸氢钠；化合物5与碳酸氢钠的摩尔比为 1：1.0～10.0，优选为1：5.0；反应温度为0～30℃，优选为0～5℃。
在一个具体的实施例中，步骤(3)中的化合物5、四氢呋喃和水的质量 体积比(g:ml:ml)为1:20:10；化合物5与丙烯酰氯，碳酸氢钠的摩尔比为1： 1.2：5.0，反应温度为0～5℃。
优势：
该路线步骤较短，直接使用对映异构体的原料进行合成，避免了专利方法中 的两次手性色谱柱拆分；避免使用干钯碳，且不需要重复氢化脱氯，常压氢化， 减少了危险操作，反应温和，可控性高，具有良好的工业化应用前景。
具体实施方式：
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要再次指出的是以下实施例 只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。
N-((3R，6S)-1-苄基-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(4) 的合成
在5L的高压釜中，加入(3R，6S)-1-苄基-6-甲基哌啶-3-胺(170.00g，832.04mmol，1.0eq)，4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶(140.55g，915.24mmol，1.0eq)， 二异丙基乙胺(287.60g，2.50mol，3.0eq)，加入正丁醇(1700ml)升温至140℃ 搅拌过夜，TLC监测(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，反应完全，停止加热，自然降温 至室温。加入乙酸乙酯(3500ml)和水(3500ml)，搅拌后分液，有机相减压浓 缩得棕色半油半固粗品。粗品置于3000ml的单口瓶中加入乙酸乙酯(510ml) 和正己烷(1530ml)，升温至60℃搅拌1h，自然降温至室温搅拌过夜，减压抽滤， 得到黄色固体N-((3R，6S)-1-苄基-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 胺(195.00g，72.91％)，MS:[M+H]＝322.2。
在3L的反应釜中，加入(3R，6S)-1-苄基-6-甲基哌啶-3-胺(170.00g，832.04mmol，1.0eq)，4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶(140.55g，915.24mmol，1.0eq)， 碳酸钾(126.49g，915.24mmol，1.10eq)，加入1-甲基-2-吡咯烷酮(600ml)，水 (300ml)升温至110℃搅拌过夜，TLC监测(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，反应完全， 停止加热，自然降温至室温。加入水(1200ml)，有大量固体析出，继续搅拌1h， 减压抽滤，得到黄色固体粗品。将粗品置于3000ml的单口瓶中加入乙醇(1360ml)， 升温至60℃搅拌1h，自然降温至室温搅拌过夜，减压抽滤，得到淡黄色固体N- ((3R，6S)-1-苄基-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(195.00g， 72.91％)。MS:[M+H]＝322.2。
N-((3R，6S)-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成(5)
在5L的氢化反应釜中，氮气环境下，加入N-((3R，6S)-1-苄基-6-甲基哌啶-3- 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(190.00g,591.11mmol)，加入20％的湿氢氧化钯 碳(38.00g，20％w/w)，加入甲醇(2850ml)，搅拌下氢气置换三次，升温至55℃， 在氢气环境(15psi)下，45～55℃下保温反应8h，TLC监测(二氯甲烷/甲醇＝10:1， 0.5％氨水)，反应完全，停止加热，降温至室温。氮气置换三次，压滤，甲醇洗 涤滤饼，滤液减压浓缩得白色固体N-((3R，6S)-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-胺(130.00g，95.08％)
(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(PF06651600)的合成
在5000ml的三口瓶中，加入N-((3R，6S)-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-胺(125.00g，540.42mmol，1.0eq)，碳酸氢钠(226.99g,2.70mol， 5.0eq)，加入四氢呋喃(2500ml)，水(1250ml)，搅拌下体系为白色浊液，降温 至0℃，控制内温0～5℃滴加丙烯酰氯(58.69g，648.50mmol)，体系微微变黄， 保温0～5℃下搅拌4h，TLC监测(二氯甲烷/甲醇＝10:1，0.5％氨水)显示原料 反应完全，停止降温，自然升温至室温搅拌。加入水(2500ml)稀释，并用乙酸 乙酯(2500mlx2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(2000ml)洗涤一次,无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体粗品。
在3000ml的单口瓶中，加入粗品，乙酸乙酯(500ml)和正己烷(1000ml)， 升温至60℃搅拌1h，自然降温至室温搅拌过夜，减压抽滤，正己烷淋洗滤饼， 抽干。滤饼转移至2000ml的单口瓶中，加入乙酸乙酯(250ml)和正己烷(500ml)， 升温至60℃搅拌1h，自然降温至室温搅拌过夜，减压抽滤，正己烷淋洗滤饼， 抽干，鼓风烘箱60℃鼓风干燥8h，得到白色固体粉末(101.50g，65.82％)。 MS:[M+H]+＝286.1，[M+Na]+＝308.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.51(br s,1H)，8.11(d,1H)，7.25～7.29(m,1H)，7.08～7.10(m,1H)，6.74～6.85(m,1H)，6.54～6.56(m,1H),6.10(dd,1H)，5.67(dd,1H)，4.80(br s,0.5H)，4.56(d,0.5H)，4.37(br s,0.5H)，4.04～4.15(m,1.5H)，2.96(t,0.5 H)，2.57～2.63(m,0.5H)，1.67～1.84(m,4H)，1.16～1.23(m,3H)。
Claims (5)
1.一种制备PF06651600的方法,包括以下步骤
(1)(3R，6S)-1-苄基-6-甲基哌啶-3-胺(化合物2)与4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶(化合物3)的亲核取代反应，得到化合物4；
(2)化合物4经过催化氢化脱苄，得到化合物5；
(3)化合物5与丙烯酰氯的胺解反应，得到化合物PF06651600；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（1）中的反应溶剂为醇类，吡咯烷酮类，酰胺类等，优选为正丁醇，1-甲基-2-吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺；缚酸剂为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钾，碳酸氢钠等，优选碳酸钾；无机碱选自三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，咪唑等，优选二异丙基乙胺。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（2）中的催化剂为钯碳，氢氧化钯碳，优选为20%的湿氢氧化钯碳； N-（（3R，6S）-1-苄基-6-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（化合物4）和催化剂的质量比为1:0.1～0.3，优选为1:0.2；反应温度为40～60℃，优选为45～55℃；氢气压力为10～60psi，优选为15psi。
4.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（2）中所用溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃等中的一种或两种混合溶剂，优选为甲醇。
5.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（3）中所用溶剂为四氢呋喃和水的混合体系，化合物5与四氢呋喃的质量体积比为1：5～50:,化合物5与水的质量体积比为1：5～50，优选为化合物5、四氢呋喃和水的质量体积比（g:ml:ml）为1:20:10；化合物5与丙烯酰氯的摩尔比为1：1.0～2.0:，优选为1：1.2；所用缚酸剂为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钾，碳酸氢钠等，优选为碳酸氢钠；化合物5与碳酸氢钠的摩尔比为1：1.0～10.0，优选为1：5.0;反应温度为0～30℃，优选为0~5℃。
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