CN105837574B - N‑(3‑哌啶基)‑芳香胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学医药领域，具体涉及N‑(3‑哌啶基)‑芳香胺衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种N‑(3‑哌啶基)‑芳香胺衍生物，其结构如式Ⅷ所示。本发明还提供了上述N‑(3‑哌啶基)‑芳香胺衍生物的制备方法和用途。本发明提供的N‑(3‑哌啶基)‑芳香胺衍生物，可以选择性地抑制JAK3，为治疗与之相关的疾病，如类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肿瘤等提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
蛋白激酶由一系列结构上相关的酶组成，主要负责细胞内信号转导过程的控制。通常，蛋白激酶通过影响从核苷三磷酸向参与信号传导途径的蛋白受体的磷酰基转移，而介导胞内信号。这些磷酸化事件起到调制或调节目标蛋白生物功能的分子开关作用。很多疾病都与通过上述蛋白激酶介导的事件所引发的异常细胞反应有关。
Janus Kinase(JAK)，包括JAK1,JAK2,JAK3和TYK2，属于细胞质蛋白激酶，与I型和II型细胞因子受体作用，调节细胞因子信号转导。JAK1,JAK2和TYK2可以抑制多种基因表达，然而JAK3仅在粒细胞中发挥作用。细胞因子受体的典型功能是作为异二聚体形式存在，因此通常不是一种IAK激酶与细胞因子受体作用。
JAK家族的下游底物包括转录蛋白的信号转导剂和激活剂(STAT)。JAK/STAT信号转导涉及很多异常免疫反应，如变态反应，哮喘，自身免疫病如移植排斥，类风湿关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤。
JAK3特异性的作用于γ细胞因子受体链，它在IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL-21等细胞因子受体中存在。JAK3在淋巴细胞生长，增生，变异过程中起到重要作用，发生异常可以导致严重的免疫缺失。基于其调节淋巴细胞的作用，JAK3以及JAK3介导的通路用于调节免疫抑制的适应症。JAK3在很多异常免疫应答的介导中有牵连，如变态反应，哮喘，自身免疫疾病如抑制移植排斥，类风湿关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤。
综上所述，迫切需要开发出可用于蛋白激酶抑制剂的化合物，确切的说，需要开发高选择性JAK3抑制剂的化合物。
发明内容
本发明提供了一种N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其结构如式Ⅷ所示：
其中，X1～X3独立地为C、N、O或S；
R1为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8磺酰烷基、C1～C8磺氨烷基、-OH、C3～C8环烷基、-O(C1～C8烷基)CF3、C1～C8烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；
R2、R3独立地为-H、C1～C8烷基、卤素、-CN、-OH、C1～C8烷氧基、C1～C8磺氨烷基、C1～C8烷氨基、-CH2N(CH3)2或-CON(CH3)2；
R4～R7独立地为-H、C1～C8烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8烷氧基或C3～C8环烷基。
上述N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，当R2为-H，R3为甲基时，其结构如式I所示：
其中，X1～X3独立地为C、N、O或S；
R1为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8磺酰烷基、C1～C8磺氨烷基、-OH、C3～C8环烷基、-O(C1～C8烷基)CF3、C1～C8烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；
R4～R7独立地为-H、C1～C8烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8烷氧基或C3～C8环烷基。
作为本发明优选的方案，X1～X3独立地为C或N；R1为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8磺酰烷基、C1～C8磺氨烷基、-OH、C3～C8环烷基、-O(C1～C8烷基)CF3、C1～C8烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C8烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8烷氧基或C3～C8环烷基。
优选的，X1～X3独立地为C或N；R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4磺酰烷基、C1～C4磺氨烷基、-OH、C3～C6环烷基、 -O(C1～C4烷基)CF3、C1～C4烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
优选的，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；X1～X3独立地为C或N；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
进一步优选的，R1为C1～C4烷基、n＝1～4的整数；X1～X3独立地为C或N；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
更进一步优选的，R1为n＝1～4的整数；X1～X3独立地为C或N；R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
再进一步优选的，R1为n＝1或2；X1～X3独立地为C或N；R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基；X1～X3独立地为C或N；R1为n＝1～4的整数。
进一步优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C2～C4烯基或C3～C6环烷基；X1～X3独立地为C或N；R1为n＝1～4的整数。
更进一步优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素或C2～C4烯基；X1～X3独立地为C或N；R1为n＝1～4的整数。
最优的，X1～X3独立地为C或N；R1为n＝1或2；R4、R5独立地为-H、甲基、-Cl或C2～C4烯基。
上述N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，当X1和X3为N，X2为C时，其结构如式II所示：
其中，R1为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8磺酰烷基、C1～C8磺氨烷基、-OH、C3～C8环烷基、-O(C1～C8烷基)CF3、C1～C8烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；
R4～R7独立地为-H、C1～C8烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8烷氧基或C3～C8环烷基。
作为优选的方案，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4磺酰烷基、C1～C4磺氨烷基、-OH、C3～C6环烷基、 -O(C1～C4烷基)CF3、C1～C4烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
优选的，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
进一步优选的，R1为C1～C4烷基、n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
更进一步优选的，R1为n＝1～4的整数；R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
再进一步优选的，R1为n＝1或2；R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基；R1为n＝1～4的整数。
进一步优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C2～C4烯基或C3～C6环烷基；R1为n＝1～4的整数。
更进一步优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素或C2～C4烯基；R1为 n＝1～4的整数。
最优的，R1为n＝1或2；R4、R5独立地为-H、甲基、-Cl或C2～C4烯基。
上述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，当X1和X2为C，X3为N时，其结构如式III所示：
其中，R1为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8磺酰烷基、C1～C8磺氨烷基、-OH、C3～C8环烷基、-O(C1～C8烷基)CF3、C1～C8烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；
R4～R7独立地为-H、C1～C8烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8烷氧基或C3～C8环烷基。
作为优选的方案，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4磺酰烷基、C1～C4磺氨烷基、-OH、C3～C6环烷基、 -O(C1～C4烷基)CF3、C1～C4烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
优选的，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
进一步优选的，R1为C1～C4烷基、n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
更进一步优选的，R1为n＝1～4的整数；R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
再进一步优选的，R1为n＝1或2；R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基；R1为n＝1～4的整数。
进一步优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C2～C4烯基或C3～C6环烷基；R1为n＝1～4的整数。
更进一步优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素或C2～C4烯基；R1为 n＝1～4的整数。
最优的，R1为n＝1或2；R4、R5独立地为-H、甲基、-Cl或C2～C4烯基。
上述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，当X1～X3为C时，其结构如式IV所示：
其中，R1为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8磺酰烷基、C1～C8磺氨烷基、-OH、C3～C8环烷基、-O(C1～C8烷基)CF3、C1～C8烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；
R4～R7独立地为-H、C1～C8烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8烷氧基或C3～C8环烷基。
作为优选的方案，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4磺酰烷基、C1～C4磺氨烷基、-OH、C3～C6环烷基、 -O(C1～C4烷基)CF3、C1～C4烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
优选的，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
进一步优选的，R1为C1～C4烷基、n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
更进一步优选的，R1为n＝1～4的整数；R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
再进一步优选的，R1为n＝1或2；R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基；R1为n＝1～4的整数。
进一步优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C2～C4烯基或C3～C6环烷基；R1为n＝1～4的整数。
更进一步优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素或C2～C4烯基；R1为 n＝1～4的整数。
最优的，R1为n＝1或2；R4、R5独立地为-H、甲基、-Cl或C2～C4烯基。
上述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，当X1为C，X2和X3为N时，其结构如式V所示：
其中，R1为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8磺酰烷基、C1～C8磺氨烷基、-OH、C3～C8环烷基、-O(C1～C8烷基)CF3、C1～C8烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；
R4～R7独立地为-H、C1～C8烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8烷氧基或C3～C8环烷基。
作为优选的方案，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4磺酰烷基、C1～C4磺氨烷基、-OH、C3～C6环烷基、 -O(C1～C4烷基)CF3、C1～C4烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
优选的，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
进一步优选的，R1为C1～C4烷基、n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
更进一步优选的，R1为n＝1～4的整数；R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
再进一步优选的，R1为n＝1或2；R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基；R1为n＝1～4的整数。
进一步优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C2～C4烯基或C3～C6环烷基；R1为n＝1～4的整数。
更进一步优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素或C2～C4烯基；R1为 n＝1～4的整数。
最优的，R1为n＝1或2；R4、R5独立地为-H、甲基、-Cl或C2～C4烯基。
上述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，当X1为N，X2和X3为C时，其结构如式VI所示：
其中，R1为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8磺酰烷基、C1～C8磺氨烷基、-OH、C3～C8环烷基、-O(C1～C8烷基)CF3、C1～C8烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；
R4～R7独立地为-H、C1～C8烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8烷氧基或C3～C8环烷基。
作为优选的方案，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4磺酰烷基、C1～C4磺氨烷基、-OH、C3～C6环烷基、 -O(C1～C4烷基)CF3、C1～C4烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
优选的，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
进一步优选的，R1为C1～C4烷基、n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
更进一步优选的，R1为n＝1～4的整数；R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
再进一步优选的，R1为n＝1或2；R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基；R1为n＝1～4的整数。
进一步优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C2～C4烯基或C3～C6环烷基；R1为n＝1～4的整数。
更进一步优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素或C2～C4烯基；R1为 n＝1～4的整数。
最优的，R1为n＝1或2；R4、R5独立地为-H、甲基、-Cl或C2～C4烯基。
上述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，当X1和X3为C，X2为N时，其结构如式VII所示：
其中，R1为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8磺酰烷基、C1～C8磺氨烷基、-OH、C3～C8环烷基、-O(C1～C8烷基)CF3、C1～C8烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；
R4～R7独立地为-H、C1～C8烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8烷氧基或C3～C8环烷基。
作为优选的方案，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4磺酰烷基、C1～C4磺氨烷基、-OH、C3～C6环烷基、 -O(C1～C4烷基)CF3、C1～C4烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
优选的，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
进一步优选的，R1为C1～C4烷基、n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
更进一步优选的，R1为n＝1～4的整数；R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
再进一步优选的，R1为n＝1或2；R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基。
优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基或C3～C6环烷基；R1为n＝1～4的整数。
进一步优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素、C2～C4烯基或C3～C6环烷基；R1为n＝1～4的整数。
更进一步优选的，R4、R5独立地为-H、C1～C4烷基、卤素或C2～C4烯基；R1为 n＝1～4的整数。
最优的，R1为n＝1或2；R4、R5独立地为-H、甲基、-Cl或C2～C4烯基。
上述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其结构式为：
本发明还提供了上述N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物的制备方法，合成路线为：
其中，X1～X3独立地为C、N、O或S；R1为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8磺酰烷基、C1～C8磺氨烷基、-OH、C3～C8环烷基、-O(C1～C8烷基)CF3、C1～C8烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C8烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8烷氧基或C3～C8环烷基。
本发明所用原料或试剂英文缩写的中文含义见表1所示。
表1原料或试剂英文缩写的中文含义
| 试剂 | 缩写 | 试剂 | 缩写 |
| 多聚甲醛 | (CH2O)n | N,N-二异丙基乙胺 | DIEA |
| 金属钠 | Na | N,N-二甲基甲酰胺 | DMF |
| 硼氢化钠 | NaBH4 | 盐酸溶液 | HCl |
| 甲醇 | MeOH | 乙酸乙酯 | EtOAc |
| 三乙胺 | Et3N | 石油醚 | PE |
上述N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物的制备方法，操作步骤为：
a、室温下，将Na、原料1、和(CH2O)n在溶剂中反应过夜，然后加入硼氢化钠加热回流约2h，再除去溶剂，加入10％wt氢氧化钠溶液溶解反应液，用甲基叔丁基醚多次萃取，收集油层，油层经饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，除去溶剂得到中间体2；所述Na、原料1、(CH2O)n、硼氢化钠、氢氧化钠的摩尔比为5︰1︰1.4︰1︰1；所述溶剂为甲醇；
b、在溶有中间体2和原料3的DMF中加入Et3N，然后加热至80℃，反应过夜；TLC监测反应完全后，用EtOAc和水多次萃取反应液，收集油层，油层经饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，油层除去溶剂后用柱层析纯化，得到中间体4；所述中间体2、原料3、Et3N的摩尔比为1︰1︰2；
c、反应瓶中加入中间体4，溶剂1,4-二氧六环，室温下搅拌，滴入适量1,4-二氧六环的饱和HCl溶液，反应过夜，析出固体，除去溶剂后得到中间体5；
d、往溶有中间体5的DMF中，室温下滴加DIEA和原料6，反应过夜；TLC监测反应完全后，用EtOAc和水多次萃取反应液，收集油层，油层经饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，油层除去溶剂后用柱层析纯化，得到式Ⅰ化合物；所述中间体5、DIEA、原料6的摩尔比为1︰4︰1。
本发明还提供了上述N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物药学上可接受的盐。。其中与酸成盐是指，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等。有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
本发明还提供了上述N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物药学上可接受的水合物。
一种药物组合物，是由式I～VII所示的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物及其盐或水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
本发明还提供了上述N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物及其盐或水合物在制备JAK3抑制剂中的用途。
本发明还提供了上述N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物及其盐或水合物在制备治疗类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或肿瘤药物中的用途。
本发明提供的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，可以选择性地抑制JAK3，为治疗与之相关的疾病，如类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肿瘤等提供了新的选择。
具体实施方式
上述N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物的制备方法，合成路线为：
其中，X1～X3独立地为C、N、O或S；R1为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8磺酰烷基、C1～C8磺氨烷基、-OH、C3～C8环烷基、-O(C1～C8烷基)CF3、C1～C8烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3；n＝1～4的整数；R4～R7独立地为-H、C1～C8烷基、卤素、-CN、-OH、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C1～C8烷氧基或C3～C8环烷基。
上述N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物的制备方法，操作步骤为：
a、室温下，将Na、原料1、和(CH2O)n在溶剂中反应过夜，然后加入硼氢化钠加热回流约2h，再除去溶剂，加入10％wt氢氧化钠溶液溶解反应液，用甲基叔丁基醚多次萃取，收集油层，油层经饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，除去溶剂得到中间体2；所述Na、原料1、(CH2O)n、硼氢化钠、氢氧化钠的摩尔比为5︰1︰1.4︰1︰1；所述溶剂为甲醇；
b、在溶有中间体2和原料3的DMF中加入Et3N，然后加热至80℃，反应过夜；TLC监测反应完全后，用EtOAc和水多次萃取反应液，收集油层，油层经饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，油层除去溶剂后用柱层析纯化，得到中间体4；所述中间体2、原料3、Et3N的摩尔比为1︰1︰2；
c、反应瓶中加入中间体4，溶剂1,4-二氧六环，室温下搅拌，滴入适量1,4-二氧六环的饱和HCl溶液，反应过夜，析出固体，除去溶剂后得到中间体5；
d、往溶有中间体5的DMF中，室温下滴加DIEA和原料6，反应过夜；TLC监测反应完全后，用EtOAc和水多次萃取反应液，收集油层，油层经饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，油层除去溶剂后用柱层析纯化，得到式Ⅰ化合物；所述中间体5、DIEA、原料6的摩尔比为1︰4︰1。
实施例1 (R)-1-(3-(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-基)-2-烯基丙酮(化合物II-1)的制备
原料3为6-氯嘌呤，原料6为酰氯丙烯。
a、室温下，将Na(1.27g，55mmol)、(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶(原料1，2.0g，10mmol)、和(CH2O)n(1.26g，14mmol)在甲醇中反应过夜，然后加入硼氢化钠(379mg，10mmol)加热回流约2h，再除去甲醇，加入10％wt氢氧化钠溶液溶解反应液，用甲基叔丁基醚多次萃取，收集油层，油层经饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，除去溶剂得到(R)-1-叔丁氧羰基-3-(甲基氨基)哌啶(中间体2，1.3g)；
b、在溶有中间体2(1.3g，6.1mmol)和6-氯嘌呤(原料3，940mg，6.1mmol)的DMF中加入Et3N(三乙胺)(1.24g，12.2mmol)，然后加热至80℃，反应过夜；TLC监测反应完全后，用EtOAc(乙酸乙酯)和水多次萃取反应液，收集油层，油层经饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，油层除去溶剂后用柱层析纯化，得到(R)-1-叔丁氧羰基-3-(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶(中间体4，1.16g)；
c、反应瓶中加入中间体4(1.16g)，溶剂为1,4-二氧六环，室温下搅拌，滴入适量1,4-二氧六环的饱和HCl溶液，反应过夜，析出固体，除去溶剂后得到(R)-N-甲基-(哌啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐(中间体5，1.0g)；
d、往溶有中间体5(152mg，0.5mmol)的DMF中，室温下滴加DIEA(260mg，2.0mmol)和丙烯酰氯(原料6，45.3mg，0.5mmol)，反应过夜；TLC监测反应完全后，用EtOAc和水多次萃取反应液，收集油层，油层经饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，油层除去溶剂后用柱层析纯化，得到化合物II-1(78mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),6.82(m,1H),6.10(dd,J＝16.6,6.6Hz,1H),5.65(dd,J＝29.7,10.2Hz,1H),4.46(d,J＝10.9Hz,1H),4.07(d,J＝10.7Hz,1H),3.01(s,1H),2.92(s,1H),2.50(s,3H),1.96(m,1H),1.86(m,2H),1.48(s,1H)。
MS(ESI),m/z:287.20[M+H]+。
实施例2 (R)-2-氯-1-(3-(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物II-2)的制备
制备方法与化合物II-1相同，原料3为6-氯嘌呤，原料6为酰氯丙烯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),4.46(d,J＝10.9Hz,1H),4.31(s,2H),4.07(d,J＝10.7Hz,1H),3.01(s,1H),2.92(s,1H),2.50(s,3H),1.96(m,1H),1.86(m,2H),1.48(s,1H)。
MS(ESI),m/z:287.20[M+H]+。
实施例3 (R)-2-甲基-1-(3-(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-基)-2-烯基丙酮(化合物II-3)的制备
制备方法与化合物II-1相同，原料3为6-氯嘌呤，原料6为甲基丙烯酰氯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),5.90(s,1H),5.56(s,1H),4.46(d,J＝10.9Hz,1H),4.07(d,J＝10.7Hz,1H),3.01(s,1H),2.92(s,1H),2.50(s,3H),1.99(s,3H),1.96(m,1H),1.86(m,2H),1.48(s,1H)。
MS(ESI),m/z:301.20[M+H]+。
实施例4 (R,E)-1-(3-(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-基)-2-烯基丁酮(化合物II-4)的制备
制备方法与化合物II-1相同，原料3为6-氯嘌呤，原料6为2-丁烯酰氯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),6.78(dd,J＝14.9,6.9Hz,1H),6.16(d,J＝15.1Hz,1H),4.46(d,J＝10.9Hz,1H),4.07(d,J＝10.7Hz,1H),3.01(s,1H),2.92(s,1H),2.50(s,3H),1.96(m,1H),1.86(m,2H),1.83(d,J＝6.5Hz,3H),1.48(s,1H)。
MS(ESI),m/z:301.20[M+H]+。
实施例5 (R)-3-甲基-1-(3-(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-基)-2-烯基丁酮(化合物II-5)的制备
制备方法与化合物II-1相同，原料3为6-氯嘌呤，原料6为3-甲基巴豆酰氯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),5.95(s,1H),4.46(d,J＝10.9Hz,1H),4.07(d,J＝10.7Hz,1H),3.01(s,1H),2.92(s,1H),2.50(s,3H),2.19(s,3H),1.96(m,1H),1.89(s,3H),1.86(m,2H),1.48(s,1H)。
MS(ESI),m/z:315.20[M+H]+。
实施例6 (R)-3-(3-(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-基)丙氰(化合物II-6)的制备
制备方法与化合物II-1相同，原料3为6-氯嘌呤，原料6为氯丙氰。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),4.46(d,J＝10.9Hz,1H),4.07(d,J＝10.7Hz,1H),3.06(t,J＝10.9Hz,2H),3.01(s,1H),2.92(s,1H),2.77(t,J＝10.9Hz,2H),2.50(s,3H),1.96(m,1H),1.86(m,2H),1.48(s,1H)。
MS(ESI),m/z:286.20[M+H]+。
实施例7 化合物III-1～VII-6的制备
制备方法与化合物II-1相同，采用相应的原料，制备得到化合物III-1～VII-6，见表2所示。
表2化合物III-1～VII-6
实施例48药理活性筛选实验
材料：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶(购自Carna公司)；多肽FAM-P22和多肽FAM-P30(购自GL Biochem公司)；ATP(三磷酸腺苷)、DMSO(二甲基亚砜)和EDTA(乙二胺四乙酸)(购自Sigma公司)；96孔板(购自Corning公司)，阳性对照Staurosporine(购自Sigma公司)。
其中，Staurosporine(星形孢菌素)的结构式为：
方法：
1、配备1x激酶的碱缓冲液和终止缓冲液。
1)JAK1和JAK3的1x激酶碱缓冲液包含50mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)，Ph7.5；0.0015％Brij-35(布里杰35)；10mM MgCl2；2mM DTT(二硫代苏糖醇)。
2)JAK2和TYK2的1x激酶碱缓冲液包含25mM HEPES，Ph 7.5；0.001％Brij-35；0.01％Triton(2,4,6-三硝基甲苯)；0.5mM EGTA(乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸)；10mMMgCl2；2mM DTT。
3)终止缓冲液包含100mM HEPES，Ph 7.5；0.015％Brij-35；0.2％CoatingReagent(涂膜试剂)#3；50mM EDTA。
2、化合物的配制。
1)用100％的DMSO将受试化合物配置成最高测试浓度的50倍。转移100μL化合物稀释液到孔板里。
2)增加100μL的100％DMSO到2个孔里，并将该板记为原始板。从原始板上转移10μL化合物到一块新的96孔板并记为中间板，往中间板的每个孔中加入90μL的1x激酶碱缓冲液，并将板子置于摇床上使化合物溶液与1x激酶碱缓冲液混合均匀。再从中间板上各取5μL混合物到384孔板上形成复孔，并将该板记为检测板。
3、酶反应。
1)配备2.5x酶溶液，将激酶加入到1x的激酶碱缓冲液中。
2)配备2.5x多肽缓冲液，将FAM-标志多肽和ATP加入到1x的激酶碱缓冲液中。
3)转移2.5x酶溶液到检测板中。检测板的每个孔装有5μL包含10％DMSO的化合物溶液，再加入10μL的2.5x酶溶液，于25℃孵育10min。
4)往检测板的每个孔中加入2.5x多肽溶液，于28℃孵育适宜时长后加入25μL的终止缓冲液以终止酶反应。
4、读出并记录每孔的原始数据，并对原始数据进行相应的转换。
1)抑制率＝(最大值-化合物转换值)/(最大值-最小值)*100，其中，最大值为DMSO控制组数据，最小值为没有加入酶的空白值。
2)计算半数抑制浓度IC50值，以log[给药浓度]为横坐标，抑制率为纵坐标，在Graphpad Prism 5中拟合出一条剂量反应曲线，得出其50％抑制率时的药物浓度，即为此化合物在激酶水平上的IC50值。
表3提供了本发明化合物关于JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的平均IC50范围，其中，“A”表示IC50值小于10nM，“B”表示IC50值在10nM与100nM之间，“C”表示IC50值在100nM与1000nM之间，“D”表示IC50值大于1000nM。
表3本发明化合物关于JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的平均IC50范围
本发明提供的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，可以选择性地抑制JAK3，为治疗与之相关的疾病，如类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肿瘤等提供了新的选择。
Claims (21)
1.N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其结构如式Ⅷ所示：
其中，X1～X3独立地为C或N；R1为C2～C8烯基、n＝1～4的整数；R2为-H或C1～C8烷基；R3为C1～C8烷基；R4～R5独立地为-H、卤素、-CN或C2～C8烯基。
2.根据权利要求1所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其特征在于：当R2为-H，R3为甲基时，其结构如式I所示：
其中，X1～X3独立地为C或N；R1为C2～C8烯基、n＝1～4的整数；R4～R5独立地为-H、卤素、-CN或C2～C8烯基。
3.根据权利要求2所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其特征在于：R4、R5独立地为-H、卤素或C2～C4烯基；X1～X3独立地为C或N；R1为n＝1～4的整数。
4.根据权利要求3所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其特征在于：X1～X3独立地为C或N；R1为n＝1或2；R4、R5独立地为-H、-Cl或C2～C4烯基。
5.根据权利要求2所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其特征在于：当X1和X3为N，X2为C时，其结构如式II所示：
其中，R4、R5独立地为-H、卤素或C2～C4烯基；R1为n＝1～4的整数。
6.根据权利要求5所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其特征在于：R1为 n＝1或2；R4、R5独立地为-H、-Cl或C2～C4烯基。
7.根据权利要求2所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其特征在于：当X1和X2为C，X3为N时，其结构如式III所示：
其中，R4、R5独立地为-H、卤素或C2～C4烯基；R1为n＝1～4的整数。
8.根据权利要求7所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其特征在于：R1为 n＝1或2；R4、R5独立地为-H、-Cl或C2～C4烯基。
9.根据权利要求2所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其特征在于：当X1～X3为C时，其结构如式IV所示：
其中，R4、R5独立地为-H、卤素或C2～C4烯基；R1为n＝1～4的整数。
10.根据权利要求9所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其特征在于：R1为 n＝1或2；R4、R5独立地为-H、-Cl或C2～C4烯基。
11.根据权利要求2所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其特征在于：当X1为C，X2和X3为N时，其结构如式V所示：
其中，R4、R5独立地为-H、卤素或C2～C4烯基；R1为n＝1～4的整数。
12.根据权利要求11所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其特征在于：R1为 n＝1或2；R4、R5独立地为-H、-Cl或C2～C4烯基。
13.根据权利要求2所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其特征在于：当X1为N，X2和X3为C时，其结构如式VI所示：
其中，R4、R5独立地为-H、卤素或C2～C4烯基；R1为n＝1～4的整数。
14.根据权利要求13所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其特征在于：R1为 n＝1或2；R4、R5独立地为-H、-Cl或C2～C4烯基。
15.根据权利要求2所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其特征在于：当X1和X3为C，X2为N时，其结构如式VII所示：
其中，R4、R5独立地为-H、卤素或C2～C4烯基；R1为n＝1～4的整数。
16.根据权利要求15所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其特征在于：R1为 n＝1或2；R4、R5独立地为-H、-Cl或C2～C4烯基。
17.N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其结构式为：
18.权利要求1～17任一项所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，是由权利要求1～17任一项所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物或权利要求18所述的盐添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
20.权利要求1～17任一项所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物或权利要求18所述的盐在制备JAK3抑制剂中的用途。
21.权利要求1～17任一项所述的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物或权利要求18所述的盐在制备治疗类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或肿瘤药物中的用途。
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