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WO2005080330A1 - ヘテロアリールフェニルウレア誘導体 - Google Patents

ヘテロアリールフェニルウレア誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2005080330A1
WO2005080330A1 PCT/JP2005/002923 JP2005002923W WO2005080330A1 WO 2005080330 A1 WO2005080330 A1 WO 2005080330A1 JP 2005002923 W JP2005002923 W JP 2005002923W WO 2005080330 A1 WO2005080330 A1 WO 2005080330A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
phenyl
trifluoromethyl
compound
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/002923
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuhiro Oikawa
Eisaku Mizuguchi
Kenji Morikami
Nobuo Shimma
Nobuya Ishii
Toshiyuki Tsukaguchi
Sawako Ozawa
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority to US10/590,026 priority Critical patent/US8609656B2/en
Priority to EP05719431A priority patent/EP1724258B1/en
Priority to JP2006510293A priority patent/JP4866236B2/ja
Priority to AT05719431T priority patent/ATE553079T1/de
Publication of WO2005080330A1 publication Critical patent/WO2005080330A1/ja

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
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    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6

Definitions

  • the present invention relates to a novel heteroarylphenylperylene derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a synthetic intermediate of the compound, a pharmaceutical composition containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a novel heteroarylphenylperylene derivative a pharmaceutically acceptable salt thereof, a synthetic intermediate of the compound, a pharmaceutical composition containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to compounds useful as Raf inhibitors and angiogenesis inhibitors.
  • the compounds are useful in the treatment of proliferative disorders such as cancer, psoriasis, or atherosclerosis, and in the treatment of rheumatoid arthritis, or diabetes.
  • the Ras signaling pathway responds to a variety of extracellular signals through receptors on the cell surface, such as growth factors, cytodynamic forces, and extracellular matrix (ECM) to regulate the growth, differentiation, and transformation of cells. Plays an important role in coordination.
  • extracellular matrix ECM
  • Ras protein In normal cells, activation of Ras protein is initiated by the action of extracellular signals such as growth factors on cell surface receptors, and activated Ras protein is a serine / threonine protein kinase, Raf And activates Raf (see Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Raf is known to have three isoforms: 68Kd A_Raf, 95Kd B_Raf, and 74Kd Raf_l (c-Raf), interacting with Ras protein and activating the substrate MEK, respectively.
  • A-Raf, B-Raf, and Raf-1 are all essential for survival, although they vary in terms of their ability and distribution of organs.
  • Raf is subsequently activated by phosphorylating the substrate MEK, which activates ERK1 and ERK2 (MAPK).
  • MEK activates ERK1 and ERK2
  • the activated ERK ultimately activates various substrates in the cytoplasm and nucleus, such as transcription factors, and causes cellular changes (proliferation, differentiation, and conversion) in response to extracellular signals.
  • Cell growth including this proliferation is moderately regulated in normal cells.
  • GTP complex constantly activated by about 20% of Ras protein is observed.
  • Raf / MEK / ERK It is known that the growth signal to the cell is maintained and plays an important role in the growth of human cancer cells (see Non-Patent Document 3).
  • Non-Patent Document 4 Recent studies have also shown that B-Raf mutations have been identified in 66% of melanoma cells, 15% of colorectal cancer, and 14% of liver cancer, suggesting that the RafZMEKZERK cascade is still activated.
  • Raf kinase In addition to the previously described role of Ras protein as a direct downstream effector in the RafZMEKZERK cascade, Raf kinase also plays a central role in inhibiting cell apoptosis by various mechanisms. (See Non-Patent Document 5).
  • Cancer cells absorb oxygen and nutrients necessary for survival and growth from the surrounding environment.
  • solid tumors these supplies are made by simple diffusion until the solid tumor reaches a certain size.
  • the growth of solid tumors creates a region more than l_2mm away from the nearest blood vessel, which results in hypoxia with low oxygen, low nutrients, and low pH.
  • Cancer cells respond to this stress by producing various angiogenic factors and stimulate the formation of new blood vessels and blood vessels from nearby vascular endothelial cells. Angiogenesis initiated in this way is thought to be essential for the growth of solid tumors.
  • VEGF vascular endothelial growth facter
  • VGF vascular endothelial growth factor
  • KDR Since KDR performs strongly ligand-dependent autophosphorylation, KDR is considered to be essential for VEGF-dependent biological responses including angiogenesis.
  • KDR many factors other than VEGF that are involved in angiogenesis are known, and they specifically act on vascular endothelial cells that play a central role in angiogenesis, and also inhibit inhibitors of their proliferation and function. There is a strong demand for its development as a therapeutic agent for angiogenic diseases such as cancer.
  • Angiogenesis is an essential physiological phenomenon in embryogenesis during fetal life, wound healing in adults, menstrual cycle in adult women, etc., but abnormalities in angiogenesis in adult individuals are caused by psoriasis, atherosclerosis, It has been reported to be involved in diseases of atherosclerosis, rheumatoid arthritis, and diabetes (see Non-Patent Documents 10 and 11), and inhibition of angiogenesis is associated with these abnormalities of angiogenesis. It is also useful for treating diseases.
  • Non-Patent Documents 12 and 13 For example, the following compound BAY 43-9006 (Patent Document 5, Example 41): [0012] [Formula 1]
  • [0013] is a Raf_l and B-RAF inhibitor and has been reported as an inhibitor of kinases involved in angiogenesis and cancer progression, such as KDR, VEGFR_3, Fit-3, c_KIT, and PDGFR- ⁇ ( Non-Patent Document 14).
  • kinases involved in angiogenesis and cancer progression such as KDR, VEGFR_3, Fit-3, c_KIT, and PDGFR- ⁇
  • the results of a phase I clinical trial of the compound were reported (see Non-Patent Document 15), which indicated that the compound had high lipophilicity, low water-solubility, and low patient-to-patient pharmacokinetic parameters. It has been pointed out that there is a problem such as a large tendency of accumulation due to frequent administration.
  • Patent Document 1 WO 98/52559 pamphlet
  • Patent Document 2 WO 99/32106 pamphlet
  • Patent Document 3 WO 99/32436 pamphlet
  • Patent Document 4 WO 99/32455 pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 00/42012 pamphlet
  • Patent Document 6 WO 02/62763 pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 02/85857 pamphlet
  • Patent Document 8 WO 03/47579 pamphlet
  • Patent Document 9 WO 03/68223 pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 03/40228 pamphlet
  • Patent Document 11 WO 03/40229 pamphlet
  • Patent Document 12 WO 03/68746 pamphlet
  • Patent Document 13 International Publication No. 03/80064 pamphlet
  • Non-Patent Document l Trends Biochem. Sci., Vol. 19, pp. 474-480, 1994
  • Non-Patent Document 2 Science, Vol. 264, pp. 1461-1467, 1994
  • Non-Patent Document 3 Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 29, No. 165 174 pages, 1994
  • Non-Patent Document 4 Nature, Vol. 417, Page 949, 2002
  • Non-Patent Document 5 Biochemical Pharmacology, Vol. 66, pp. 1341-1345, 2003
  • Non-Patent Document 6 Nature, vol. 349, pp. 426-428, 1991
  • Non-Patent Document 7 J. Clinical Oncology, Vol. 21, pp. 60-65, 2003
  • Non-Patent Document 8 Expert Opinion Investigational Drugs, Vol. 12, pp. 51-64
  • Non-Patent Document 9 Science, Vol. 301, pp. 94-96, 2003
  • Non-Patent Document 10 New England Journal of Medicine, Vol. 333, No. 26, No. 1757-63, 1995
  • Non-patent literature l l Angiogenesis, Vol. 5, No. 4, pp. 237-256, 2002
  • Non-patent literature 12 Pharmazeutician Industrie, Vol. 64 (8), pp. 800-807, 200
  • Non-Patent Document 13 Pharmazeutician Industrie, Vol. 64 (9), pp. 985-991, 2002
  • Non-Patent Document 14 AACR_NCI_EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics Proceedings, p. 69, A78, 2003
  • Non-noon document ⁇ 5 American society of Clinical Oncology Annual Meetm g (May 18, 2002, May 21) Abstract rat, No. 121, No. 1816, No. 1916, 2002
  • the present invention relates to a compound having high Raf inhibitory activity and angiogenesis inhibitory activity and useful as a therapeutic and prophylactic agent effective for diseases associated with pathological angiogenesis, such as cancer and cancer metastasis, a method for producing the same, and a method for producing the same. It is an object of the present invention to provide an intermediate compound useful for the present invention, and a pharmaceutical composition containing the compound. Means for solving the problem
  • the present inventors have diligently developed a heteroarylphenylperylene derivative compound having an excellent inhibitory effect on Raf and angiogenesis. As a result, a derivative having a specific structure has an excellent inhibitory action on both. In addition, it was found to be highly soluble in water, exhibit high and stable oral absorption, and was useful as a prophylactic or therapeutic agent (especially a therapeutic agent) with excellent safety for proliferative diseases. The invention has been completed.
  • the compound of the present invention has excellent water solubility as compared with BAY 43-9006 disclosed in Patent Document 5 (International Publication WO 00/42012). Therefore, compared to BAY 43-9006, the compound of the present invention has a smaller difference in PK parameters between patients such as Cmax, AUC value and half-life when administered orally, and has excellent and stable oral absorption in the body Expect to show the value. Further, the compound of the present invention is useful as a safer therapeutic or prophylactic agent (particularly a therapeutic agent) with a small weight loss at a dose showing a therapeutic effect equivalent to that of BAY43-9006 in an animal model.
  • R 1 , R 2 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a c-c alkyl group optionally substituted by one or more halogen atoms, and one or more
  • alkoxy groups are derived from hydroxyl groups, C -C alkoxy groups, halogen atoms and --NRfRg Selected from one or more selected substituents), and one T- (c H) -V
  • Re is a hydrogen atom and a C 1 -C alkyl group (where the alkyl group is
  • Rf and Rg each independently represent a hydrogen atom, a C-C alkyl group and a C-C
  • Rh and Ri are each independently a hydrogen atom and a C 1 -C alkyl group (where
  • the alkyl group is selected from a hydroxyl group, a halogen atom and a c-c alkoxy group 1
  • Rf and Rg, and Rh and Ri together with the nitrogen atom to which they are attached, may form a 4- to 17-membered heterocyclic ring, wherein the heterocyclic ring is substituted by a C-C alkyl group. May be;
  • T is an oxygen atom or a single bond
  • k is an integer selected from 0-4;
  • R 6 and R 7 are each independently selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
  • R 11 is a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group
  • R 12 is a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a monorefolininole group, a piperazinyl group, an amino C -C
  • G 1 is CY 2 or N
  • Ring A is a benzene ring or a 56-membered unsaturated hetero ring; the nitrogen atom contained in the hetero ring may be N-oxide; and the ring A may be the same or different. 3 may be substituted with a substituent W;
  • Y 1 and Y 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C-C alkyl group,
  • a C-C alkynyl group optionally substituted by one or more Y 3
  • a heteroaryl group which may be substituted with one or more Y 3
  • Ra, Ra ', Rb, Rb ⁇ Rc, Rc ⁇ Rd, and Rd' are each independently a hydrogen atom, C
  • Drofuranyl, aryl, heteroaryl, and nitrogen-containing heterocyclyl groups (the heterocyclyl group may be c-substituted on the nitrogen atom)
  • Ra and Rb, Ra 'and Rb, Ra and Rd, Ra and Ra, Ra and Rc, Rc and Rc' and Rd and Ra ' are saturated or unsaturated by closing a ring at their bonding position.
  • the 6-membered heterocycle may be C _C alkyl
  • 16 may be substituted by a phenyl group
  • Ra, Ra ', Rb, Rb ⁇ Rc, Rc', Rd, and Rd ' may be substituted by the same or which may be the same with or different 1 one three also substituents selected from Y 3;
  • c is a hetero group or a heteroaryl group
  • Rx, Rx ', Ry, Ry', and Rz each independently represent a hydrogen atom or a C--C alkyl
  • Rx and Ry, Rx and Rx ′, Rx and Rz, and Rz and Rx ′ may form a saturated or unsaturated 56-membered heterocycle by closing a ring at the bonding position.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, and a c-c alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, and 1
  • R 6 and R 7 are each independently selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
  • R 11 is a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group
  • R 12 is a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a morpholinyl group, a piperazinyl group, an amino C -C
  • G 1 is CY 2 or N
  • Ring A is a benzene ring or a 5-6 membered unsaturated hetero ring; the nitrogen atom contained in the hetero ring may be N-oxide; the ring A may be the same or different 1 May be substituted with one to three substituents W;
  • Y 1 and Y 2 are each independently a hydrogen atom, a C—C alkyl group, a C—C alkoxy
  • Ra, Ra ', Rb, Rb', Rc, Rc ', Rd, and Rd' each independently represent a hydrogen atom, C
  • Ra and Rb, Ra 'and Rb', Ra and Rd, Ra and Ra ', Ra and Rc, Rc and Rc' and Rd and Ra ' are saturated or unsaturated by closing a ring at their bonding position.
  • Ra, Rb, Ra ', Rb ', Rc, Rc ', Rd, and Rd' may be substituted by the same or which may be the same with or different 1 one three substituent selected from Y 3;
  • n is an integer selected from 1-4;
  • Rx, Rx ', Ry, Ry', and Rz are each independently a hydrogen atom or a C_C alkyl
  • Rx and Ry, Rx and Rx ', Rx and Rz, and Rz and Rx' may form a saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocycle by closing a ring at the bonding position.
  • Y 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 11 is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and R 12 is preferably a pyrrolidinyl group or a piperazinyl group.
  • R 2 is preferably a halogen atom, a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group.
  • Q represents a formula which may be substituted by one to three substituents W which may be the same or different:
  • Q may be the same or different, and may be substituted by one to three substituents W:
  • the group may be a group selected from
  • Q may be the same or different, and may be substituted with one to three substituents W:
  • Q is preferably an imidazo [4,5-c] pyridine-11-yl group and a purine-19-yl group.
  • Preferred is a purine 9-yl group substituted by W.
  • R 4 and R 5 are independently a hydrogen atom
  • R 6 and R 7 are a hydrogen atom
  • z 2 and Q are as defined above,
  • R 3 and R 4 each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C-C alkyl group optionally substituted by one or more hydroxyl groups or halogen atoms, 1 or more
  • T is an oxygen atom or a single bond
  • k is an integer selected from 04
  • V-force is a 5- to 6-membered heterocyclyl group selected from a hydroxyl group, an amino group, a c-calkyl group, a c-calkoxy group and a c-calkylcarbonyl group.
  • examples of the group represented by T- (CH) V include, for example, heterocyclyl C -C
  • the relevant heterocyclyl c-c alkyl group is a hydroxyl group, an amino group, a c-c alkyl
  • the -c alkoxy group is a hydroxyl group, an amino group, a c -c alkyl group and a c -c alkyl group.
  • heterocyclyloxy group (which may be substituted with one or more substituents selected from a luponyl group), wherein the heterocyclyloxy group is a hydroxyl group, c -c Al
  • the present invention has a Raf inhibitory effect and an angiogenesis inhibitory effect, and has the above formula (R) for treating cancer, psoriasis, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, and diabetes. Also provided is a compound of 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient. Provided.
  • a Raf inhibitor or an angiogenesis inhibitor comprising, as an active ingredient, the compound of the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • a cancer, psoriasis, or ate comprising a compound of the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof as an active ingredient.
  • a prophylactic or therapeutic agent for a disease selected from Rohm atherosclerosis, rheumatoid arthritis, and diabetes.
  • a prophylactic agent having not only the existing Raf inhibitory and angiogenesis inhibitory effects, but also excellent water solubility, high and stable oral absorption, and excellent safety against proliferative diseases
  • a therapeutic agent particularly, a therapeutic agent
  • a compound useful for a therapeutic or prophylactic agent effective for proliferative diseases such as cancer and cancer metastasis, a method for producing the same, an intermediate compound useful for the production, and a pharmaceutical composition containing these compounds Is provided.
  • halogen atom means a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom and the like.
  • C 1 -C alkyl group refers to a group having 1 carbon atom.
  • Means a alkyl group and includes, for example, methinole, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • a "C 1 -C alkyl group” is a straight-chain or branched-chain a-C 16 alkyl group.
  • Alkyl group includes, for example, a "C-C alkyl group” such as methinole, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t_butyl, etc.
  • C-C alkyl group such as methinole, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t_butyl, etc.
  • a "C 1 -C alkyl group” refers to a straight-chain or branched-chain a
  • Alkyl group includes, for example, “C 1 -C alkyl group”, and “C 1 -C alkyl group”
  • C -C cycloalkyl group refers to a C3-C8 cycloalkyl group. Partial ring
  • the "C alkoxy group” is a straight-chain alkyl group having 116 carbon atoms.
  • an alkyloxy group having a branched alkyl group such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, 3-methylbutoxy, 2 —Methylbutoxy, 1-methylbutoxy, 1-ethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 1-methylpentoxy, 3-methylbutoxy, and 2-ethylbutyloxy And so on.
  • C -C alkenyl group refers to a straight or branched chain having 2 to 8 carbon atoms.
  • etheninole (Biel), 1-propenyl, 2-propeninole (aryl), propene_2_yl, 3-butenyl (homoallyl), and the like.
  • C 1 -C alkynyl group refers to a straight or branched chain having 2 to 8 carbon atoms.
  • aryl group means a C 1 -C aromatic hydrocarbon group, for example,
  • Phenyl, 1-naphthyl, 2_naphthyl and the like are included.
  • heteroaryl group refers to one or more oxygen atoms and nitrogen atoms.
  • the substitution position of the heteroaryl group is not particularly limited as long as it can be substituted on a carbon atom or a nitrogen atom.
  • the term "unsaturated 56-membered hetero ring” refers to a ring having an unsaturated bond containing one or more hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. Means a heterocycle with 5-6 atoms, including aromatic heterocycles. Specifically, for example, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazoline, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, furan, thiophene, oxazole, thiazole and the like are included.
  • the substitution position of the heterocyclic group is not particularly limited as long as it can be substituted on a carbon atom or a nitrogen atom.
  • saturated or unsaturated 5- to 6-membered hetero ring refers to the number of atoms contained in a ring containing one or more hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Represents a 5-6 saturated or unsaturated hetero ring, including an aromatic hetero ring.
  • the substitution position of the heterocyclic group is not particularly limited as long as it can be substituted on a carbon atom or a nitrogen atom.
  • the "56-membered heterocyclyl group” is a ring having one or more hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom and having 5 to 6 atoms contained in a ring. It means a saturated or unsaturated heterocyclic group.
  • 5- to 6-membered heterocyclyl groups include, for example, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazur, pyrrolyl, imidazolinole, imidazolinyl, pyrazodinore, virazoli: ⁇ norre, genkixazoli: ⁇ norre, monorehodininole, jitsumonorehorininore, pyridinylinyl, pyridinylinyl , Pyrimidinyl, pyridazinyl and the like. Nitrogen-containing heterocyclyl groups are preferred. Or pyridinole, pyrrolidinyl, monorefolininole, piperazinyl, and piperidyl
  • the "nitrogen-containing heterocyclyl group” may contain one or more nitrogen atoms and one or more additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. It means a saturated or unsaturated heterocyclic group.
  • the nitrogen-containing heterocyclyl group include pyrrolidinyl, piperidyl, piperazur, pyrrolyl, imidazolinole, imidazolinyl, pyrazolyl, birazolinyl, oxazolinyl, monoreolininole, thiomorpholininole, pyridinole, pyrazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, and pyridinyl.
  • the nitrogen-containing heterocyclyl group is preferably a pyrrolidinyl group, a morpholinyl group, a piperazinyl group, or a piperidyl group.
  • the number of atoms contained in the ring of the nitrogen-containing heterocyclyl group is not particularly limited, but is, for example, 418, preferably 5-7, and more preferably 5-6.
  • the "aryl group” and “heteroaryl group” may be substituted by one or more halogen atoms, C alkyl, C alkoxy in some cases.
  • the number of the substituents may be the maximum number possible in one chemical structure.
  • the number of the substituents is, for example, 115, preferably 113.
  • the heterocycle in which the nitrogen atom contained in the ring is N-oxide includes, for example, pyridine-N-oxide, pyrimidine-N-oxide, pyridazine-N-oxide.
  • C -C alkylene has 1 carbon atom.
  • 16 means a linear or branched divalent alkylene group of 16, for example, methylene, ethylene, propylene (one CH CH
  • hydroxy C-C alkyl group refers to an already existing alkyl group moiety.
  • hydroxymethinole 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxy-prop-2- Yl, 1-hydroxy-1-prop-2-inole and the like.
  • C 1 -C alkoxy C 1 -C alkyl group refers to an alkyl group moiety.
  • Having a C alkoxy group means an alkyl group substituted with an alkoxy group, for example,
  • Methoxymethinole 2-methoxyethyl, 1-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methoxypropyl, 1-methoxypropyl, 2-methoxy-prop_2_yl, 1-methoxy-prop-2-ynole, ethoxymethyl, 2-ethoxyethyl , 1-ethoxystil, 3_ethoxypropyl, 2_ethoxypropyl, 1_ethoxypropyl, 2_ethoxy-prop_2_yl, 1_ethoxy-prop-2-yl, and the like.
  • amino C 1 -C alkyl group has already been defined as an alkyl group moiety.
  • a substituted or unsubstituted alkyl group having an amino group having an amino group.
  • Aminomethinole, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-aminopropyl, 1-aminopropyl, 2-amino-prop-2-ynole, 1-amino-prop-2-yl and the like are included.
  • (C 1 -C alkyl) amino group has already been defined as an alkyl group portion.
  • Examples include methinoleamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and the like.
  • di (C-Calkynole) amino group refers to two alkyl groups.
  • (C—C alkyl) amino C 1 -C alkyl group means two alkyl groups
  • alkylamino group having, as a group portion, independently a c-calkyl group as defined above.
  • Alkylamino having, as a killing moiety, independently a c-calkyl group as defined above.
  • Means an alkyl group substituted by a group for example, (dimethylaminoamino) methyl, 2- (dimethylaminoamino) ethyl, 1_ (dimethylamino) ethyl, 3_ (dimethylamino) propyl, 2- (dimethylamino) propyl, 1_ (dimethylamino) Includes propyl, 2_ (dimethylamino) -prop-2-ynole, 1- (dimethylamino) -prop-1-yl, and the like.
  • amino C-Canolequinoleamino group is an independent alkyl group moiety.
  • alkyl group having, as an alkyl group moiety, independently a c-c alkyl group as defined above;
  • alkylamino group substituted by an amino group such as (2- (methylamino) ethyl) amido (2- (ethylamino) ethyl) amido (3- (methylamino) propyl) amimi (3- (e) And (tinoleamino) propyl) amino.
  • di (C 1 -C alkyl) amino C 1 -C alkylamino group means three
  • alkyl group having, as the alkyl group moiety, independently a c-c alkyl group as defined above.
  • alkylamino group substituted with a amino group such as (2- (dimethylamino) ethyl) amido (2- (dimethylamino) ethyl) amimi (3— (dimethylamino) propyl) amimi (3_ (getylamino) Propyl) amino and the like.
  • Ra and Rb, and Ra ′ and Rb ′ when bonded to the same nitrogen atom, are saturated or unsaturated containing at least one nitrogen atom together with the nitrogen atom. May form a 5- or 6-membered heterocycle.
  • the heterocycle includes, for example, pyrrole, pyrrolidine, piperazine, piperidine, monorephorin, thiomorpholine and the like.
  • the heterocycle includes, for example, oxazolin-2-one and oxazolidin-1-one.
  • the heterocycle includes, for example, imidazolin-2-one and imidazolidine-2-one.
  • the group —N ⁇ C (_Rc) NRaRb may be closed at the bonding position of Ra and Rc to form a saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocycle.
  • _N (_ Rc) NRaRb when the heterocycle is formed includes, for example, a formula:
  • the heterocycle includes, for example, pyrrolin_2_one, pyrrolidine_2_one, piperidin_2_one, and morpholin-3_one.
  • the heterocycle includes, for example,
  • the group —N (—Ra) SO Rc is closed at the bonding position of Ra and Rc, and is saturated.
  • heterocycles include, for example, isothiazole-1,1-dioxide, isoxazoline-11,1-dioxide and the like.
  • the heterocycle includes, for example, pyrrolidine-2,5-dione and piperidine-l, 6-dione.
  • the heterocycle includes, for example, , Oxadiazoline and the like.
  • the present invention includes a salt of the compound represented by the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug of the compound. These salts are produced by contacting the compound or a prodrug of the compound with an acid or base that can be used in the manufacture of a medicament.
  • Such salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, acetate, citrate, malate, salicylate
  • Alkali metal salts such as sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts
  • ammonium salts alkyl ammonium salts, dialkyl ammonium salts, trialkyl salts
  • ammonium salts such as ammonium salts and tetraalkylammonium salts.
  • the "prodrug” of the present invention refers to a compound represented by the formula (
  • a derivative of the compound of formula (1), which is converted to the compound of 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is meant.
  • a prodrug may be inactive when administered to a patient, but is present in vivo in a form converted to the active compound of formula (1).
  • the "prodrugs” of the present invention include, for example:
  • the compound of the formula (1) has a carboxyl group in the molecule, it includes a compound in which the carboxyl group is converted into an ester group or an amide group which may be substituted.
  • examples of the hydroxyl-protecting group include a C 1 -C alkylcarbonyl group and arylcarbonyl.
  • Noresulfonyl group ((amino c-c alkyl) carbonyloxy) C-C alkyl group, Includes saturated heterocyclic carbonyloxy c-c alkyl groups and the like. Also protected
  • the hydroxyl group may be a natural or unnatural amino acid ester, dipeptide ester, tripeptide ester or tetrapeptide ester.
  • Preferred hydroxyl-protecting groups include an acetyl group, a glycinole group, a sarcosyl group, an alanyl group, a leucyl group, and a (5-methyl-2-oxo-1,3_dioxolo-4-yl) methyl group. It is.
  • Examples of the protecting group for the —NH— group or the amino group include a C—C alkylcarbonyl group and an aryl group.
  • the amino group may be a natural or unnatural amino acid amide, dipeptide amide, tripeptide amide, or tetrapeptide amide.
  • Preferred amino-protecting groups include an acetyl group, a glycinole group, a sarcosyl group, an alanyl group, a leucyl group, and a (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolo-4-yl) methyl group.
  • the amino group may be protected to form a saturated or unsaturated heterocyclic group such as a phthalic imide group, a succinimide group, a daltarimide group or a 1-pyrrolyl group.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group such as a phthalic imide group, a succinimide group, a daltarimide group or a 1-pyrrolyl group.
  • ester group When the carboxyl group is converted to an ester group or an amide group which may be substituted, examples of the ester group include a C-C alkyl ester, an aryl ester and a hetero ester.
  • Arylene esters aryl c-C alkyl esters, heteroaryl c-C alkyl
  • Preferred ester groups include a methyl ester group, an ethyl ester group, a 2-hydroxyethyl ester and a 2_ (dimethylamino) ethyl ester group.
  • the amide group is, for example, an amide group represented by —C ( ⁇ ) NR 21 R 22 , wherein R 21 and R 22 are, for example, a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group , Ariel c -c alkyl group, heteroaryl c -c alkyl group, c -c alkoxy c -c al
  • R 21 and R 22 are preferably a methyl group, an ethyl group, a 2-hydroxyethyl group, or a 2_ (dimethylamino) ethyl group.
  • examples of the compound represented by the formula (1) of the present invention include the following compounds, but the present invention is not limited to these examples.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following method, but the production method of the compound of the present invention is not limited thereto.
  • the compounds of the present invention are novel compounds that have not been published in any literature, but can be produced by well-known chemical techniques. As the raw material compounds used in the production, commercially available compounds may be used, or if necessary, may be produced by a conventional method. The following reaction steps
  • R 1 -R 7 , Q, Rc, Rc ', Rd, and Rd' have the same meaning as described in the above formula (1).
  • L is a leaving group such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, and a p-toluenesulfonyloxy group, and PG is a C-C alkylcarbonyl group such as an acetyl group;
  • C-c alkoxycarbonyl group such as butoxycarbonyl group, benzyloxycarbo
  • Aryl c-c alkoxycarbonyl groups such as
  • the 4_heteroaryl nitrobenzene derivative (II) can be obtained by a known method (Ichikawa, J. et al., J. Org. Chem., Vol. 61 (8), pp. 2763-2769, 1996) (the method described in this document).
  • a nitrobenzene derivative (I) can be prepared by adding a heteroaryl derivative Q to an appropriate base (eg, sodium hydride, potassium carbonate, potassium t-butoxide). ), In a suitable solvent (eg, DMF (dimethylformamide), DMS O (dimethylsulfoxide)) to obtain 41-heteroarylnitrobenzene derivative (II).
  • the heteroaryl aniline derivative (III) is dissolved in a suitable solvent (for example, dichloromethane or THF (tetrahydrofuran) or the like) in a urea reagent (for example, carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene, or chloroformate Nitrophenyl) and a suitable base (for example, pyridine, triethylamine, Hanig base (N, N-diisopropylethylamine)) in the presence of an aniline derivative (V).
  • a suitable solvent for example, dichloromethane or THF (tetrahydrofuran) or the like
  • a urea reagent for example, carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene, or chloroformate Nitrophenyl
  • a suitable base for example, pyridine, triethylamine, Hanig base (N, N-diisoprop
  • reaction step 2 after isolating and purifying the 4-heteroarylnitrobenzene derivative (II) obtained in the reaction step 1, a known literature (Panetta, CA et al., J. Org. Chem., No. 34) Vol., P. 2773, 1969) or a similar method, to reduce to 41-heteroarylphenylhydroxylamine derivative (VI).
  • 4-heteroary obtained The compound represented by the formula (lb) can be obtained by reacting the ruphenylhydroxylamine derivative (VI) with the aryl isocyanate derivative (IV) in the same manner as in the reaction step 1.
  • the compound represented by the formula (lb) can be prepared in the same manner as in the reaction step 1 by known literature (Nicolaou, K. C. et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 122 (12), pp. 2966-2967). Macor, JE et al., Tetrahedron Lett, Vol. 40 (14), pp. 2733-2736, 1999, Kitterigham, J. et al., Synth. Commun., Vol. 30, (11), Vol. 1937. (P. 1943, 2000) or a method similar thereto can be used to produce 4-heteroarylhydroxynoreamine derivative (VI) and aniline derivative (V).
  • the nitrobenzene derivative (VII) used in the reaction step 3 can be easily obtained by using a commercially available reagent or by using a known method (eg, an aromatic nitration reaction).
  • the nitrobenzene derivative (VII) is reduced to the phenylhydroxylamine derivative (VIII) in the same manner as in the reaction step 2.
  • the obtained phenylhydroxylamine derivative (VIII) can be produced by reacting with the 4-heteroarylaniline derivative (III) obtained in the reaction step 1 in the same manner as in the reaction step 2.
  • the compounds (la)-(lc) in the reaction steps 1-3 can be further derivatized by converting the functional group W on the heteroaryl group into a functional group using a known organic chemistry technique.
  • step (II) which is the starting material Q and the intermediate in the Derivatives can be obtained by further performing reaction steps 13 after converting the functional groups.
  • a technique of protection and deprotection by an appropriate protecting group for example, acetyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, t-butyldimethylsilanol
  • reaction steps 411-417 are generalized representative examples of the functional group conversion reaction mainly used in the present invention.
  • the target compound can be obtained by reacting the heteroaryl compound with ammonia, primary amine or secondary amine without solvent or in an appropriate solvent (eg, methanol, ethanol, isopropanol).
  • the amino group on the heteroaryl group is acylated to obtain an amide derivative.
  • a carboxylic acid halide or carboxylic anhydride is added to the amino-substituted heteroaryl compound in the presence of a suitable base (for example, Hanig's base (N, N-diisopropylethylamine), triethylamine, pyriamine). Gin, DMAP (dimethylaminopyridine)) to give the target compound. It can also be produced by reacting a carboxylic acid with an amino-substituted heteroaryl compound together with a dehydrating condensing agent and an auxiliary agent.
  • HATU (7-azabenzotriazono 1-yl) N, N, N, N-tetramethylperonium hexafluorophosphate
  • EEDQ (2_ Ethoxy-1_ethoxycarbonyl_1,2-dihydroquinoline)
  • PyBOP (benzotriazoleyloxy) tripyrrolidino-phosphonidenehexafluorophosphato
  • Triethylamid as base It can be added Hanigu salt
  • Alkyl chloroformate is allowed to act on an amino substituted heteroaryl compound in the presence of a suitable base (eg, Hanig base (N, N-diisopropylethylamine), triethylamine, pyridin, or DMAP (dimethylaminopyridine))
  • a suitable base eg, Hanig base (N, N-diisopropylethylamine), triethylamine, pyridin, or DMAP (dimethylaminopyridine)
  • a lumino-substituted heteroaryl compound By reacting a lumino-substituted heteroaryl compound with rubamoyl chloride or isocyanate in the presence of a suitable base (for example, Hanig's base (N, N-diisopropylethylamine), triethylamine, pyridine, DMAP (dimethylaminopyridine)) The ability to obtain the target compound.
  • a suitable base for example, Hanig's base (N, N-diisopropylethylamine), triethylamine, pyridine, DMAP (dimethylaminopyridine)
  • a known Mitsunobu reaction with a heteroaryl compound substituted with a hydroxyl group and a corresponding alcohol that is, a suitable phosphorus conjugate (eg, triphenylphosphine, tri_n_butylphosphine) or a suitable azo compound (eg, DEAD (getyl azodicarboxylate)) , TMAD (1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide)) can be used in any combination to obtain the target compound.
  • a suitable phosphorus conjugate eg, triphenylphosphine, tri_n_butylphosphine
  • a suitable azo compound eg, DEAD (getyl azodicarboxylate)
  • TMAD 1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide)
  • the heteroaryl group Q is imidazo [4,5-c] pyridine
  • a step of introducing a chlorine atom, a cyano group, or the like as the substituent W is suitably prepared according to the method described in a known document (Mizuno, Y. et al., Chem. Pharm. Bull., Vol. 12, (8), 866-873, 1964) or a similar method. It can be oxidized to an imidazo [4,5_c] pyridine-15-oxide derivative in an acidic solvent (eg, acetic acid) using a suitable oxidizing agent (eg, hydrogen peroxide).
  • an acidic solvent eg, acetic acid
  • a suitable oxidizing agent eg, hydrogen peroxide
  • the imidazo [4,5_c] pyridine-5-year-old oxide derivative can be obtained by a known method (Hamana et al., Pharmaceutical Journal, Vol. 120 (2), pp. 206-223, 2000) or a similar method using a similar method. Methods can be used to introduce nucleophiles such as chlorine atoms, cyano groups, etc.
  • the cyano group on the heteroaryl group is converted into a carboxylic acid amide via a carboxylic acid ester. That is, a cyano-substituted heteroaryl compound is treated with an appropriate base (eg, sodium methylate) or an acid (eg, methanol / hydrochloric acid) in an appropriate solvent (eg, methanol) to convert the cyano group to a carboxylic acid methyl ester derivative. Can be converted. After hydrolyzing the carboxylic acid methyl ester to lead to the carboxylic acid, the corresponding amine is allowed to act together with the dehydrating condensing agent and auxiliary agent described in the above Reaction Step 4-2. Carboxamide derivatives can be produced. The carboxylic acid amide derivative can also be obtained in one step by subjecting the methyl carboxylate derivative to an exchange reaction with the corresponding amine in a suitable solvent (for example, methanol).
  • a suitable solvent for example, methanol
  • starting compounds of the compound of the present invention are novel compounds, and these compounds can be easily synthesized in the same manner as known starting compounds or by using methods known to those skilled in the art.
  • the isolation and purification of the target compound shown in the above-mentioned reaction step includes extraction, concentration, distillation, and crystallization. It can be performed by applying ordinary chemical operations such as crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof include all stereoisomers (for example, enantiomers, diastereomers (cis and trans geometric isomers) of the compound represented by the formula (1). )), Racemates of the above isomers, and other mixtures.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof can exist in several tautomeric forms, for example, enol and imine forms, keto and enamine forms, and mixtures thereof.
  • Tautomers exist as a mixture of tautomeric sets in solution. In solid form, one tautomer is usually predominant. Although one tautomer may be described, the present invention includes all tautomers of the compounds of the present invention.
  • the compound of the present invention when obtained as a free form, it can be converted to a salt or a hydrate or solvate thereof which may be formed by the compound according to a conventional method.
  • the compound according to the present invention When the compound according to the present invention is obtained as a salt, hydrate or solvate of the compound, it can be converted to a free form of the compound according to a conventional method.
  • the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has excellent Raf inhibition and angiogenesis inhibitory effects, is excellent in stability in the body and solubility in water, and is useful for cancer, psoriasis, atheroma It is useful as a prophylactic or therapeutic agent (particularly a therapeutic agent) for diseases selected from atherosclerosis, rheumatoid arthritis, and diabetes. Further, the present invention The compound is useful as a prophylactic or therapeutic agent (especially a therapeutic agent) for solid tumor invasion and metastasis
  • the method of administration is oral.
  • Target, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular, subcutaneous), intracisternal, vaginal, intraperitoneal, intravesical, topical (drip, powder, ointment, gel or cream) Administration and inhalation (oral or nasal spray) and the like are included.
  • the dosage forms include, for example, tablets, capsules, granules, powders, pills, aqueous and non-aqueous oral solutions and suspensions, and containers filled into individual doses. Parenteral solutions include. Dosage forms may also be adapted for various methods of administration, including controlled release formulations, such as subcutaneous implantation.
  • compositions are produced by known methods using additives such as excipients, lubricants (coating agents), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, diluents and the like.
  • additives such as excipients, lubricants (coating agents), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, diluents and the like.
  • excipients include starch such as starch, potato starch, corn starch, lactose, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate and the like.
  • Examples of the coating agent include ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, shellac, talc, carnauba wax, paraffin and the like.
  • binder examples include polybutylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the above-mentioned excipients.
  • disintegrant examples include the same compounds as the above-mentioned excipients and chemically modified starch / cellulose such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and cross-linked polybutylpyrrolidone. .
  • Examples of the stabilizer include paraoxybenzoic esters such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol Alcohols such as benzalconidum; phenols such as phenol and tarezol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • paraoxybenzoic esters such as methylparaben and propylparaben
  • chlorobutanol such as methylparaben and propylparaben
  • benzyl alcohol such as benzylethyl alcohol Alcohols
  • benzalconidum such as benzalconidum
  • phenols such as phenol and tarezol
  • thimerosal thimerosal
  • dehydroacetic acid and sorbic acid.
  • flavoring agent examples include commonly used sweeteners, sour agents, flavors and the like.
  • a solvent for producing a liquid preparation ethanol, phenol, cresol monocle, purified water, distilled water, and the like can be used.
  • surfactant or emulsifier examples include polysorbate 80, polyoxinole stearate 40, lauromacrogol, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When used as a therapeutic or prophylactic agent for a disease selected from cancer, psoriasis, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, and diabetes, the compound of the present invention or a pharmaceutical thereof
  • a salt which is acceptable in practice depends on the condition, age, weight, relative health, presence of other medications, administration method, and the like.
  • the generally effective amount is the amount of the active ingredient (the compound of the present invention represented by the formula (I)) in the case of an oral preparation, which is 1 kg of body weight per day.
  • the dose is preferably 0.1 to 1000 mg per kg of body weight per day, more preferably 10 to 800 mg per kg of body weight. It is desirable to administer this once or several times a day, depending on the symptoms.
  • the functional group was protected by a protecting group, if necessary, and after the protected body of the target molecule was prepared, the protecting group was removed.
  • the selection and desorption operations of the protecting group were carried out, for example, by the method described in "Greene and Wuts, 'Protective Group in Organic Synthesis, 2 pieces, jx, John Wiley & Sons, 1991'".
  • the obtained crude product was separated by a silica gel column (Kusano's Si-10 column, 30 cm, dichloromethane: methanol: 15: 1) and separated into 3- (4--2-trophenyl) -3H-imidazo [4,5_c] pyridine. 18.9 mg (8%) and 1_ (4_nitroph 6 ⁇ 6 mg (28%) of (penyl) _1H-imidazo [4,5_c] pyridine were obtained as yellow solids.
  • Example 1 1_ (4-12-Trophenyl) _3H Imidazo [4,5-c] pyridine Prepared in Step A 15. 9 mg (0.066 mmol) was dissolved in 10 mL of methanol, and the mixture was stirred over 5 mg of 10% palladium carbon under a hydrogen atmosphere at room temperature and normal pressure for 1 hour. After removing the palladium carbon by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and dried under vacuum to obtain 4- (imidazo [4,5_c] pyridine-13-yl) aniline as a white solid. The product was used in Step B without further formation.
  • the title compound can be synthesized from indole, 4_fluoronitrobenzene and 4_chloro-3_ (trifluoromethyl) phenylisocyanate in the same manner as in Example 1.
  • the title compound can be synthesized from purine, 4-fluoronitrobenzene and 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate in the same manner as in Example 1.
  • the title compound can be synthesized from purine, 4-fluoronitrobenzene, and 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate in the same manner as in Example 1.
  • the title compound can be synthesized from imidazo [4,5-b] pyridine, 4fluoronitrobenzene and 4_chloro-3_ (trifluoromethyl) phenylisocyanate in the same manner as in Example 1. S can.
  • the title compound can be synthesized from imidazo [4,5-b] pyridine, 4fluoronitrobenzene, and 4_chloro- 3_ (trifluoromethyl) phenylisocyanate in the same manner as in Example 1. S can.
  • the title compound can be synthesized from 5-cyanoindole, 4-fluoronitrobenzene and 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate in the same manner as in Example 1.
  • the title compound can be synthesized from 1H-indole-5-carboxylic acid methyl amide and 4_fluoro-nitrobenzene in the same manner as in Example 1, Step A.
  • the title compound can be synthesized from 1_ (4_nitrophenyl) _1H_indolinone 5_carboxylic acid methylamide in the same manner as in Example 1, Step B.
  • the title compound is synthesized from 1H-indole-6_carboxylic acid, 4_fluoronitrobenzene and 4_chloro-3_ (trifluoromethylinole) phenyl isocyanate in the same manner as in Example 11. That can be S.
  • the title compound can be synthesized from (1H-indole-5-yl) potassium tertiary butyl ester and 3,4-difluoro-nitrobenzene in the same manner as in Step A of Example 1.
  • the title compound can be synthesized from tert-butyl [1_ (2-fluoro-4_nitrophenyl) -1H-indoleno-5-yl] potassium rubamic acid in the same manner as in Step B of Example 1. .
  • the title compound can be synthesized with 1H-indole-4-ol and 4-fluoronitrobenzene in the same manner as in Example 1, Step A.
  • the title compound can be synthesized from 1- (4-nitrophenyl) 1H-indole 4-yl acetate in the same manner as in Step B of Example 1.
  • Example 20 The title compound was obtained in the same manner as in Example 20 and Example 21 by using 1H-indole-4-diol, 4_ (2-hydroxyethynole) pidazine-1_carboxylic acid tert-butyl ester, 4_ Fluoronitrobenzene and 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate.
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 26 by using 1_ ⁇ 4_ [3_ (4_chloro- 3_ (trifluoromethyl) phenyl) ureido] phenyl-2-hydroxy-1H-indoleno_5_carboxamidine and black It can be synthesized from ethyl formate.
  • Adenine (4.5Og, 30.Ommol) was dissolved in lOOmL of dimethyl sulfoxide, and 3.5g (31.Ommol) of potassium tert-butoxide and 5Og (35.Ommol) of 4_fluoronitrobenzene were dissolved therein. ) And stirred at 80 ° C. for 3 hours. The solution was diluted with 200 mL of water, and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried in vacuo.
  • the obtained product (6.66 g) was dissolved in dimethyl sulfoxide (20 mL), and di-tert-butyl dicarbonate (17.lg, 78.Ommol) and 4-dimethylaminoleaminopyridine (0.35 g, 2.86 mmol) were added. Stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was distributed between ethyl acetate and saturated saline, and the organic layer was further washed with saturated saline, dried and concentrated under reduced pressure.
  • the title compound can be synthesized from 6_G-tert-butoxycarbonylamino-9_ (4-nitrophenyl) -9H-purine by the same method as in Step B of Example 1.
  • Example 29 The title compound was prepared in the same manner as in Example 29 and Example 30 by using 3,5-bis- (trifluoro It can be synthesized from (methyl) phenylisocyanate.
  • the title compound can be synthesized from 2_chloro-5- (trifluoromethyl) phenylisocyanate in the same manner as in Examples 29 and 30.
  • the title compound can be synthesized from adenine, 2,4_difluoro-nitrobenzene and 4_chloro-3_ (trifluoromethyl) phenylisocyanate in the same manner as in Examples 29 and 30.
  • the title compound can be synthesized from 2_aminopurine, 4_fluoro-nitrobenzene and 4_chloro-3_ (trifluoromethyl) phenylisocyanate in the same manner as in Examples 29 and 30. .
  • the title compound can be synthesized from 6_chloropurine and 4_fluoro-nitrobenzene in the same manner as in Example 1, Step A.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 35 from 6-chloro mouth purine, methinoleamine, 4-fluoro mouth-nitrobenzene and 4_chloro mouth-3_ (trifluoromethylinole) phenylisocyanate. be able to.
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 16, by using 6-amino-1H-benzoimidazole, di-tert-butyl dicarbonate, 4_fluoro-nitrobenzene and 4_chloro- 3_ (trifluoromethyl) It can be synthesized from phenyl isocyanate.
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 16 by using 6_amino-1H-benzoimidazole, di-tert-butyl dicarbonate, 4_fluoro-nitrobenzene, and 4_chloro-3_ (trifluoromethyl). It can be synthesized from phenyl isocyanate.
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 41, using 1 [4- (5-aminobenzimidazole-1 -yl) phenyl] _3_ (4-chloromethyl _3_ (trifluoromethyl) phenyl) perylene. It can be synthesized from hydrochloride and ethyl ethyl chloroformate.
  • Example 1 40 mg (0.167 mmol) of 1_ (4-nitrophenyl) _1H-imidazo [4,5-c] pyridine obtained in Step A was dissolved in 3 mL of dioxane, and 40 mg of zinc dust and 1 mL of a saturated aqueous solution of ammonium chloride were added. The mixture was vigorously stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated saline, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of N- (4-imidazo [4,5_c] pyridine-11-ylvinyl) -hydroxylamine. Raw The product was used for the next reaction without further purification.
  • the title compound can be synthesized from purine, 4-fluoronitrobenzene, and 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate in the same manner as in Example 45.

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Description

明 細 書
ヘテロァリ一ルフヱニルゥレア誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、新規なヘテロァリールフエニルゥレア誘導体、その医薬的に許容し得る 塩、前記化合物の合成中間体、前記化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 む医薬組成物に関する。
[0002] 特に本発明は、 Raf阻害剤ならびに血管新生阻害剤として有用な化合物に関する 。前記化合物は、増殖性疾患、例えば、癌、乾癬、またはァテローム性動脈硬化症な どの治療に、また、慢性関節リウマチ、または糖尿病などの治療に有用である。
背景技術
[0003] Rasシグナル伝達経路は細胞表面の受容体を通じ種々の細胞外シグナル、例えば 増殖因子、サイト力イン、そして細胞外マトリックス (ECM)に応答して、細胞の増殖、 分化、および形質転換の調整に重要な役割を果たす。
[0004] Rasタンパクの活性化は通常の細胞では増殖因子などの細胞外シグナルが細胞表 面の受容体に作用することにより始まり、活性化された Rasタンパクはセリン .トレオニ ンプロテインキナーゼである Rafと相互作用し Rafを活性化する（非特許文献 1および 非特許文献 2を参照）。 Rafには 68Kdの A_Raf、 95Kdの B_Raf、 74Kdの Raf_l ( c一 Raf)の 3種類のァイソフォームが存在することが知られおり、それぞれ Rasタンパク との相互作用、基質である MEKの活性化の能力、発現の臓器分布などの面で異な つているが、ノックアウトマウスを用いた研究で A— Raf、 B— Raf、 Raf— 1すべてが生 存に必須であることが示されている。活性化された Rafは引き続き、基質である MEK をリン酸化することで活性化し、活性化された MEKは ERK1と ERK2 (MAPK)を活 性化する。活性化された ERKは最終的に細胞質内や細胞核内のさまざまな基質た とえば転写因子などを活性化し、細胞外シグナルに呼応した細胞変化 (増殖、分化、 転換）をもたらす。この増殖をはじめとする細胞変化は正常細胞においては適度に調 節されている力 ヒト癌細胞においては約 20%の Rasタンパクに常に活性化された状 態（GTP複合体）への変異が観察されており、結果的に Raf/MEK/ERKカスケ ードへの増殖シグナルが維持されており、ヒト癌細胞増殖において重要な役割を果 たしていることが知られている（非特許文献 3を参照）。また最近の研究では B— Rafの 変異がメラノーマ細胞の 66%、大腸癌の 15%、肝癌の 14%において確認され、や はり RafZMEKZERKカスケードが活性化された状況にあることが報告されている（ 非特許文献 4を参照)。
[0005] また既に述べた RafZMEKZERKカスケードの中での Rasタンパクの直接のダウ ンストリームエフェクターとしての役割以外にも、 Rafキナーゼは細胞のアポトーシスを 様々なメカニズムで抑制するのに中心的な役割を果たすことが知られている（非特許 文献 5を参照）。
[0006] これらのことより、 Rafキナーゼを標的として阻害することにより癌細胞の増殖に重要 な働きを果たしている Rasシグナル伝達経路を遮断することで癌の治療効果を得る 手法は有用であると考えられ、実際に Rafの発現を RNAアンチセンスにより阻害する ことにより in vitroおよび in vivoにおいて種々のヒトの癌の生育を抑制することが報 告されてレ、る (非特許文献 6を参照)。
[0007] 癌細胞は、生存および増殖に必要な酸素や養分を周囲の環境から吸収している。
固形癌においてこれらの供給は固形癌がある一定の大きさになるまでは単純拡散に よってなされている。しかし固形癌が生育することで最も近い血管から l_2mm以上 に離れる領域ができることにより、この領域においては低酸素、低養分、低 pHのハイ ポキシァとなる。このストレスに対し癌細胞は各種血管新生因子の産生で応答し近傍 の血管内皮細胞からの新しレ、血管の形成を刺激する。このようにして始まる血管新生 は固形癌の増殖に必須なものと考えられている。血管内皮細胞特異的な増殖因子 である VEGF (vascular endothelial growth facter;血管内皮増殖因子）と癌と の関連性が示唆される報告が多数あり、 VEGFもしくは、そのレセプターのチロシン キナーゼ活性を標的とした薬剤の開発が近年進んでいる（非特許文献 7および非特 許文献 8を参照)。現在までに VEGFは VEGFR—1 (flt-l)、 VEGFR-2 (KDR)、 V EGFR-3 (fit一 4)の 3種類のリセプターチ口シンキナーゼと結合することが知られて レ、るが KDRはリガンド依存性の強い自己リン酸化を行うため KDRは血管新生をはじ め VEGF依存性の生物学的応答に必須のものと考えられている。 [0008] 一方、 VEGF以外にも血管新生に関与する因子は多数知られており、血管新生の 中心的役割を果たす血管内皮細胞に特異的に作用し、その増殖や機能の阻害剤に ついても、癌などの血管新生性疾患の治療薬としてその開発が切望されている。
[0009] 以上にあげた 2つの癌治療の標的、すなわち Rafと血管新生の関わり合いについ ては最近興味深い報告がなされている。 B— Rafおよび Raf— 1の活性化は Rasタンパ クのみに依存するのではなぐ増殖因子のシグナルにも依存している。 b_FGF (basi c fibroblast growth factor)は PAK—1 (p21— activated protein kinase— 1 )を経て、 Raf— 1をセリン 338と 339をリン酸化することで活性化し、 MEK1に非依存 的にアポトーシス力も保護する。 VEGFシグナルは Srcキナーゼを経て Raf_lをチロ シン 340と 341のリン酸ィ匕により活性ィ匕し、内皮細胞をアポトーシス力、ら MEK1依存 的に保護する。これにより Rafが癌細胞の増殖ば力 でなく血管新生時に内皮細胞 の生存の制御にも中心的な役割を果たしていることが明らかになった (非特許文献 9 を参照）。
[0010] また血管新生は胎児期の胚形成、成人の創傷治癒、成人女性の月経周期などに おける必須の生理的現象であるが、成人個体に於ける血管新生の異常が、乾癬、ァ テローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、および糖尿病の疾患に関わっていること が報告されており（非特許文献 10および非特許文献 11を参照）、血管新生の阻害は これらの血管新生の異常に伴う疾患の治療にも有用である。
[0011] これまで、 Rafおよび血管新生にかかわるキナーゼのいずれかを阻害することで抗 癌作用をしめすウレァ化合物は数多く報告されている（特許文献 1一 13)。しかし、こ れらの化合物には、疎水性の高さおよびフエニルゥレア骨格に起因する結晶性の高 さのため水に対する溶解性に問題がある。水に対する溶解性が悪いという性質は特 に経口薬剤の場合は臨床開発において、吸収率の低下、患者間 PKの個体差のた め安定した効果を示せない、またあるいは蓄積の傾向を示すといった重大な問題に 結びつきやすい（非特許文献 12および非特許文献 13を参照）。例えば、下記化合 物 BAY 43—9006 (特許文献 5、実施例 41)： [0012] [化 1]
Figure imgf000006_0001
[0013] は、 Raf_lおよび B— RAF阻害剤であり、また KDR、 VEGFR_3、 Fit— 3、 c_KIT、 PDGFR- β等の血管新生および癌の進行に関わるキナーゼの阻害剤として報告さ れている（非特許文献 14を参照）。しかし当該化合物の第一相臨床試験の結果が報 告され (非特許文献 15を参照）、それによれば該化合物は、脂溶性が高く水に対する 溶解性が低い、薬物動態パラメータの患者間差が大きい、頻回投与による蓄積の傾 向等の問題を有することがが指摘されている。
特許文献 1：国際公開第 98/52559号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 99/32106号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 99/32436号パンフレット
特許文献 4：国際公開第 99/32455号パンフレット
特許文献 5 :国際公開第 00/42012号パンフレット
特許文献 6 :国際公開第 02/62763号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 02/85857号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 03/47579号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 03/68223号パンフレット
特許文献 10 :国際公開第 03/40228号パンフレット
特許文献 11 :国際公開第 03/40229号パンフレット
特許文献 12：国際公開第 03/68746号パンフレット
特許文献 13：国際公開第 03/80064号パンフレット
非特許文献 l : Trends Biochem. Sci.，第 19卷、第 474— 480頁、 1994年 非特許文献 2 : Science,第 264卷、第 1463— 1467頁、 1994年
非特許文献 3 : Annual Reports in Medicinal Chemistry、第 29卷、第 165— 174頁、 1994年
非特許文献 4 : Nature、第 417卷、第 949頁、 2002年
非特許文献 5： Biochemical Pharmacology,第 66卷、第 1341— 1345頁、 2003 年
非特許文献 6 : Nature、第 349卷、第 426— 428頁、 1991年
非特許文献 7 :J. Clinical Oncology,第 21卷、第 60—65頁、 2003年
非特許文献 8 : Expert Opinion Investigational Drugs、第 12卷、第 51—64頁
、 2003年
非特許文献 9 : Science,第 301卷、第 94— 96頁、 2003年
非特許文献 10 : New England Journal of Medicine、第 333卷、第 26号、第 1 757— 63頁、 1995年
非特許文献 l l : Angiogenesis、第 5卷、第 4号、第 237—256頁、 2002年 非特許文献 12 : Pharmazeutische Industrie,第 64卷（8)、第 800—807頁、 200
2年
非特許文献 13 : Pharmazeutische Industrie,第 64卷（9)、第 985—991頁、 200 2年
非特許文献 14 : AACR_NCI_EORTC International Conference on Mole cular Targets and Cancer Therapeutics プロシーアイングズ、第 69頁、 A7 8番、 2003年
非特午文献丄 5： American society of Clinical Oncology Annual Meetm g (2002年 5月 18曰一 5月 21曰）アブス卜ラタ卜、第 121番、第 1816番、第 1916番、 2002年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明は、高い Raf阻害活性および血管新生阻害活性を有し、病的血管新生を伴 う疾患、例えば癌、癌転移に有効な治療および予防薬に有用な化合物、その製造方 法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物を 提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0015] 本件発明者らは、優れた Rafおよび血管新生阻害効果を有するヘテロァリールフエ ニルゥレア誘導体化合物の開発を鋭意行なった結果、特異な構造を有する誘導体 が、優れた両者の阻害作用を有するのみならず、水に対する溶解性に優れており高 く安定した経口吸収性を示し、増殖性疾患に対する安全性に優れた予防剤または治 療剤（特に治療剤）として有用であることを見いだし、本件発明を完成するに至った。
[0016] すなわち特許文献 5 (国際公開第 00/42012号パンフレット）で開示されている B AY 43-9006と比較して本発明の化合物は優れた水溶性をもつ。それゆえ、本発 明の化合物は BAY 43— 9006にくらべ経口投与した際に Cmax、 AUC値、半減期 といった患者間 PKパラメータの差が小さぐまた体内での経口吸収に優れ安定して 優れた値を示すことが期待できる。また本発明の化合物は動物モデルにおいて BA Y 43— 9006と同等の治療効果を示す投与量において体重減少が少なくより安全 な治療剤または予防剤 (特に治療剤）として有用である。
[0017] すなわち、本発明の 1つの側面によれば、式（1)：
[0018] [化 2]
Figure imgf000008_0001
[式中、
R1, R2および R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、 1またはそれ以上 のハロゲン原子で置換されていてもよい c -cアルキル基、および 1またはそれ以上
1 6
のハロゲン原子で置換されていてもよい c -cアルコキシ基から選択され；
1 6
R3および R4は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、 _NRfRg、 -CONRfR g、 _CH = NORe、 C _Cアルコキシ基および C _Cアルキル基（当該アルキル基及
1 6 1 6
びアルコキシ基は、水酸基、 C -Cアルコキシ基、ハロゲン原子および—NRfRgから 選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、および一 T一 (c H ) 一 Vから選択され、
2 k
ここで、 Reは、水素原子および C -Cアルキル基（ここで当該アルキル基は、水酸
1 6
基、 C— Cアルコキシ基、ハロゲン原子および— NRhRiから選択される 1
1 6 一 3個の置 換基により置換されてレ、てもよレ、）から選択され、
Rfおよび Rgは、それぞれ独立に、水素原子、 C -Cアルキル基および C -Cアル
1 6 1 6 キルカルボニル基（ここで当該アルキル基およびアルキルカルボニル基は、水酸基、
C -Cアルコキシ基、ハロゲン原子および—NRhRiから選択される 1一 3個の置換基
1 6
により置換されてレ、てもよレ、）から選択され、
Rhおよび Riは、それぞれ独立に、水素原子および C -Cアルキル基（ここで当該
1 6
アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および c -cアルコキシ基から選択される 1
1 6 一
3個の置換基により置換されてレ、てもよレ、）から選択され、または
Rfと Rgおよび Rhと Riは、それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 4一 7員へテ 口環を形成してもよぐ当該へテロ環は C 一 Cアルキル基により置換されていてもよく；
1 6
Tは酸素原子または単結合であり； kは 0— 4で選択される整数であり；
Vは、 1またはそれ以上の Y3で置換されていてもょレ、 5— 6員へテロシクリル基、 -N RaRb、一 C〇NRaRb、 _OC ( =〇） NRaRb、 -SO NRaRb
2 、 _N (— Ra) C ( = 0) NR a， Rb，、一 N (-Ra) C ( = 0)〇Rdゝ一 C ( =〇）〇Rd、一 S ( = O) — Rd、一 O— Rd、一〇 C ( = 0) Rc、 _N (_Ra) C ( = 0) Rc、 -N (-Ra) SO Rc、一 C ( = NRa) NRa' Rb，、一
2
C ( = N〇Ra) Rc、または _C ( =〇）Rcであり；
R6および R7は、それぞれ独立に、水素原子、およびハロゲン原子から選択され； Z1および Z2は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、および一〇（CHRu) OC ( =〇
) R12から選択され；
ここで R11は水素原子、または C -Cアルキル基であり；
1 6
R12はピロリジニル基、ピペリジル基、モノレホリニノレ基、ピペラジニル基、ァミノ C -C
1 6 アルキル基、モノまたはジ（C— Cアルキル）ァミノ C— Cアルキル基、ァミノ C— Cァ
1 6 1 6 1 6 ノレキノレアミノ基、またはモノもしくはジ（C— Cアルキル）ァミノ C— Cアルキルアミノ基
1 6 1 6
であり； Qは、
[0020] [化 3]
Figure imgf000010_0001
[0021] の基であり；ここで G1は C-Y2または Nであり；
環 Aはベンゼン環または 5 6員不飽和へテロ環であり；当該へテロ環に含まれる窒 素原子は N—ォキシドであってもよく；当該環 Aは、同一または異なってもよい 1一 3の 置換基 Wで置換されてレ、てもよく；
Y1および Y2は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cアルキル基、 C
1 6 2
— Cアルケニル基、 C— Cアルコキシ基、モノおよびジヒドロキシ C— Cアルキル基、
6 1 6 1 6
C— Cァノレコキシ c— Cァノレコキシ基、ァミノ C— Cァノレコキシ基、 (C— Cァノレキノレ）
1 6 1 6 1 6 1 6 ァミノ C— Cアルコキシ基、ジ（C— Cアルキル）ァミノ C— Cアルコキシ基、 C— Cァ
1 6 1 6 1 6 1 6 ノレコキシ c— Cアルキル基、ァミノ C— Cアルキル基、（C— Cアルキル）ァミノ C— C
1 6 1 6 1 6 1 6 アルキル基、ジ（c -cアルキル）ァミノ c -cアルキル基、アミノ基、 (c -cアルキ
1 6 1 6 1 6 ル）アミノ基、およびジ（c -cアルキル）ァミノ基から選択され；
1 6
Wは、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、水酸基、 _NRaRb、 _N = C (— Rc)NRa Rb、— C〇NRaRb、— OC ( = O) NRaRb、—SO NRaRb、— N (— Ra) C( = 0) NRa '
2
Rb，、一 N (— Ra)C( =〇）ORd、 _N[C ( = 0) ORd] [C ( = 0) ORd， ]、一 C ( = 0)〇 Rd、 -S( = 0) — Rd、一O— Rd、 _〇C ( = O) Rc、一 N (-Ra) C ( = O) Rc、一 N [C ( = 0)Rc] [C( =〇）Rc，]、_N(_Ra)S〇 Rc、 _N(S〇 Rc) (SO Rc，）、一 C ( = NORd
2 2 2
) NRa， Rb，、一 C ( = NRa) NRa ' Rb，、一 C ( = NORa) Rc、一 C ( =〇） Rc、 1もしくは それ以上の Y3で置換されていてもよい C -Cアルキル基、 1もしくはそれ以上の Y3で
1 6
置換されていてもよい C—Cアルケニル基、 1もしくはそれ以上の Y3で置換されてい
2 7
てもよい C—Cアルキニル基、 1もしくはそれ以上の Y3で置換されていてもよいァリー ル基、または 1もしくはそれ以上の Y3で置換されていてもよいへテロアリール基であり
Ra、 Ra'、 Rb、 Rb \ Rc、 Rc \ Rd、および Rd'は、それぞれ独立に、水素原子、 C
-c アルキル基、 c -cシクロアルキル基、 c -cアルケニル基、 c -cアルキニル
1 10 3 8 2 8 2 8 基、— [ (c -cアルキレン)— o] — (c -cアルキル）、テトラヒドロビラニル基、テトラヒ
1 6 n 1 3
ドロフラニル基、ァリール基、ヘテロァリール基、および含窒素へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は窒素原子上を c 置換されていてもよレ、）力 選択
1 -cアルキルで
3
され；または
Raおよび Rb、 Ra'および Rb，、 Raおよび Rd、 Raおよび Ra，、 Raおよび Rc、 Rcお よび Rc'ならびに Rdおよび Ra'は、それらの結合位置において閉環することにより、 飽和または不飽和 5— 6員へテロ環を形成してもよぐ当該へテロ環は C _Cアルキ
1 6 ル基により置換されてレ、てもよく；
Ra、 Ra'、 Rb、 Rb \ Rc、 Rc '、 Rd、および Rd'は、 Y3から選択される同一または 異なっていてもよい 1一 3個の置換基により置換されていてもよく；
mは 0— 2から選択される整数であり、 nは 1一 4から選択される整数であり； Y3は、ハロゲン原子、一 NRxRy、一 C ( = 0) ORz、一 C ( =〇）Rz、一〇Rz、一 C ( = 0
) NRxRy、 -OC ( = O) NRxRy、 -SO NRxRy、 _N (— Rx) C ( = 0) NRx' Ry'、 -
2
N (-Rx) C ( = 0) ORz、— S— Rz、— SO— Rz、—SO— Rz、— O (C = O) Rz、— N (Rx)
2
C ( = O) Rz、一 C ( = NORz) NRx ' Ry，、一 C ( = NRx) NRx， Ry，、一 C ( = NORx) R z、 _[〇_ (C -Cアルキレン）] -0 (C -Cアルキル）、 _N (_Rx) _ (C -Cアルキレ
1 6 n 1 3 1 6 ン )—〇（C— Cアルキル）、— C ( = 0) Rz、 C— Cアルキル基、 C -Cアルケニル基、
1 3 1 6 2 8
c ノレ基、またはへテロアリール基であり；
2 -cアルキニル基、ァリー
8
Rx、 Rx'、 Ry、 Ry'、 Rzは、それぞれ独立に、水素原子、および C—Cアルキルか
1 4 ら選択され；
Rxおよび Ry、 Rxおよび Rx'、 Rxおよび Rz、ならびに Rzおよび Rx'は、それらの結 合位置において閉環することにより、飽和または不飽和 5 6員へテロ環を形成して もよい]
で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、もしくはそれらのプロドラッグが 提供される。
[0022] 本発明の別の側面によれば、式（1)：
[0023] [化 4]
Figure imgf000012_0001
[0024] [式中、
R1, R2、 R3、 R4および R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、および 1ま たはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい c -cアルキル基、および 1ま
1 6
たはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい c -cアルコキシ基から選択さ
1 6
れ；
R6および R7は、それぞれ独立に、水素原子、およびハロゲン原子から選択され； Z1および Z2は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基ぉょび_〇（〇^11^11)〇〇（=0) R12から選択され；
ここで R11は水素原子、または C -Cアルキル基であり；
1 6
R12はピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ァミノ C -C
1 6 アルキル基、モノまたはジ（c -cアルキル）ァミノ c -cアルキル基、ァミノ c -cァ
1 6 1 6 1 6 ノレキノレアミノ基、またはモノまたはジ（c -cアルキル）ァミノ c -cアルキルアミノ基
1 6 1 6
であり；
Qは、下式： [0025] [化 5]
Figure imgf000013_0001
[0026] の基であり；ここで G1は C-Y2または Nであり；
環 Aはベンゼン環または 5— 6員不飽和へテロ環であり；当該へテロ環に含まれる窒 素原子は N—ォキシドであってもよく；当該環 Aは、同一または異なってもよい 1一 3の 置換基 Wで置換されてよく；
Y1および Y2は、それぞれ独立に、水素原子、 C— Cアルキル基、 C -Cアルコキシ
1 6 1 6 基、ヒドロキシ C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ c— Cアルキル基、ァミノ C— C
1 6 1 6 1 6 1 6 アルキル基、 （c -cアルキル）ァミノ c -cアルキル基、ジ（c -cアルキル）ァミノ C
1 6 1 6 1 6 1
— Cアルキル基、アミノ基、 (C— Cアルキル）アミノ基、およびジ（C— Cアルキル）ァ
6 1 6 1 6 ミノ基から選択され；
Wは、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、水酸基、 _NRaRb、 -N = C(-Rc)NRa Rb、— C〇NRaRb、— OC ( = O) NRaRb、—SO NRaRb、— N (— Ra) C( = 0) NRa '
2
Rb，、一 N (— Ra)C( =〇）ORd、 _N[C ( = 0) ORd] [C ( = 0) ORd， ]、一 C ( = 0)〇 Rd、 -S( = 0) — Rd、一O— Rd、 _〇C ( = O) Rc、一 N (-Ra) C ( = O) Rc、一 N [C ( = m
0)Rc] [C( =〇）Rc，]、_N(_Ra)S〇 Rc、 _N(S〇 Rc) (SO Rc，）、一 C ( = NORd
2 2 2
)NRa，Rb，、_C( = NRa)NRa，Rb，、_C( = N〇Ra)Rc、_C( =〇）Rc、 Y3で置換 されていてもよい C -Cアルキル基、 Y3で置換されていてもよい C -Cアルケニル基
1 6 2 7
、 Y3で置換されていてもよい C— Cアルキニル基、 Y3で置換されていてもよいァリー
2 7
ル基、または Y3で置換されていてもよいへテロアリール基であり；
Ra、 Ra'、 Rb、 Rb'、 Rc、 Rc'、 Rd、および Rd'は、それぞれ独立に、水素原子、 C
-c アルキル基、 c -cシクロアルキル基、 c -cアルケニル基、 c -cアルキニノレ
1 10 3 8 2 8 2 8
基、— [(c -cアルキレン)— o]— (c -cアルキル）、ァリール基またはへテロアリー ル基、ピロリジニル基、およびピペリジル基（当該ピロリジニル基またはピペリジル基 は窒素原子上を c -cアルキルで置換されていてもよレ、）力 選択され；または
1 3
Raおよび Rb、 Ra'および Rb '、 Raおよび Rd、 Raおよび Ra'、 Raおよび Rc、 Rcお よび Rc'ならびに Rdおよび Ra'は、それらの結合位置において閉環することにより、 飽和または不飽和 5— 6員へテロ環を形成してもよく；
Ra、 Rb、 Ra'、 Rb '、 Rc、 Rc '、 Rd、および Rd'は、 Y3から選択される同一または 異なっていてもよい 1一 3個の置換基により置換されていてもよく；
mは 0 2から選択される整数であり、 nは 1一 4から選択される整数であり；
Y3は、ハロゲン原子、一 NRxRy、一 C ( = 0) ORz、一〇Rz、一 C〇NRxRy、一 OC ( = O) NRxRy、 -SO NRxRy、一 N (-Rx) C ( = 0) NRx' Ry'、一 N (-Rx) C ( = O)〇R
2
z、一 S— Rz、一 S〇一 Rz、 -SO— Rz、一〇（C =〇）Rz、一 N (Rx) C ( =〇） Rz、一 C ( = N
2
ORz) NRx' Ry'、— C ( = NRx) NRx' Ry'、— C ( = N〇Rx) Rz、— [O— (C— Cアル
1 6 キレン） ] _0 (C -Cアルキル）、 -N (-Rx) - (C -Cアルキレン) -O (C -Cアルキ n 1 3 1 6 1 3 ノレ）、— C〇Rz、 C -Cアルキル基、 C— Cアルケニル基、 C— Cアルキニル基、ァリ
1 6 2 8 2 8
ール基、またはへテロアリール基であり；
Rx、 Rx'、 Ry、 Ry'、 Rzは、それぞれ独立に、水素原子、および C _Cアルキルか
1 4 ら選択され；
Rxおよび Ry、 Rxおよび Rx'、 Rxおよび Rz、ならびに Rzおよび Rx'は、それらの結 合位置において閉環することにより、飽和または不飽和 5— 6員へテロ環を形成して もよい]
で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、もしくはそれらのプロドラッグが 提供される。
[0027] 前記式（1)中において、 Y2は好ましくは水素原子である。また、 R11は好ましくは水 素原子、またはメチル基であり、 R12は好ましくはピロリジニル基、ピペラジニル基であ る。また、 R2は好ましくは、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、またはトリフルォロメト キシ基である。
[0028] また、本発明の別の側面によれば、前記式（1)において、 Qは、同一もしくは異なつ てもよい 1一 3の置換基 Wで置換されてよい式：
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
の基である、化合物またはその医薬的に許容し得る塩、もしくはそれらのプロドラッグ もまた提供される。 [0031] ここで、 Qは、同一もしくは異なってもよレ、 1一 3の置換基 Wで置換されてよい式:
[0032] [化 7]
Figure imgf000016_0001
[0033] から選択される基であってもよい。
[0034] また、 Qは、同一もしくは異なってもよい 1一 3の置換基 Wで置換されてよい式:
[0035] [化 8]
Figure imgf000017_0001
[0036] から選択される基であってもよい。
[0037] さらに、 Qはイミダゾ [4, 5— c]ピリジン一 1ーィル基およびプリン一 9ーィル基が好ましく
、さらに具体的には、 Qは下式：
[0038] [化 9]
Figure imgf000017_0002
[0039] で表される、 4位が Wで置換されたイミダゾ [4, 5-c]ピリジン一 1-ィル基および 6位が
Wで置換されたプリン一 9ーィル基が好ましレ、。
[0040] 本発明のさらに別の側面によれば、
Figure imgf000017_0003
R4および R5は、独立に、水素原子
、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、およびトリフルォロメチル基から選択され； R6および R7は、水素原子であり；
Z1および Z2は、独立に、水素原子、および水酸基から選択される、上記式（1)の化 合物またはその医薬的に許容し得る塩、もしくはそれらのプロドラッグもまた提供され る。
[0041] 本発明のさらに別の側面によれば、
Figure imgf000018_0001
z2および Qは既に定義 されたとおりであり、
R3および R4力 それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、 1またはそれ以上の水 酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい C—Cアルキル基、 1またはそれ以
1 6
上のハロゲン原子で置換されていてもよい C— Cアルコキシ基および— T— (CH ) 一
1 6 2 k
Vから選択され；
Tが酸素原子または単結合であり； kは 0 4で選択される整数であり；
V力 5— 6員へテロシクリル基であり、当該へテロシクリル基は、水酸基、アミノ基、 c -cアルキル基、 c -cアルコキシ基および c -cアルキルカルボニル基から選
1 6 1 6 1 6
択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項 1に記載の 式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、もしくはそれらのプロドラ ッグが提供される。
[0042] ここで、 T一（CH ) Vで表される基の例には、例えば、ヘテロシクリル C -Cアル
2 k 1 4 キル基（当該へテロシクリル c -cアルキル基は、水酸基、アミノ基、 c -cアルキル
1 4 1 6 基および c -cアルキルカルボニル基から選択される 1またはそれ以上の置換基に
1 6
より置換されていてもよい）、ヘテロシクリル C _Cアルコキシ基（当該へテロシクリル C
1 4
-cアルコキシ基は、水酸基、アミノ基、 c -cアルキル基および c -cアルキル力
1 6 1 6 1 6 ルポニル基から選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、 およびへテロシクリルォキシ基（当該へテロシクリルォキシ基は、水酸基、 c -cアル
1 6 キル基および c -cアルコキシ基から選択される 1またはそれ以上の置換基により置
1 6
換されていてもよい）などが含まれる。
[0043] 本発明のさらに別の側面によれば、 Raf阻害ならびに血管新生阻害作用を有し、 癌、乾癬、ァテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、および糖尿病の治療のため の、上記式（1)の化合物またはその薬学上許容しうる塩あるいはそれらのプロドラッ グもまた提供される。
[0044] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式（1)の化合物またはその薬学上許容さ れる塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物もまた提 供される。
[0045] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式（1)の化合物またはそれらの薬学上許 容される塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する Raf阻害または 血管新生阻害剤もまた提供される。
[0046] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式（1)の化合物またはそれらの薬学上許 容される塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、癌、乾癬、ァテ ローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、および糖尿病から選択される疾患の予防 もしくは治療剤もまた提供される。
発明の効果
[0047] 本発明により、既存の Raf阻害ならびに血管新生阻害作用を有するのみならず、水 に対する溶解性に優れており高く安定した経口吸収性を示し、増殖性疾患に対する 安全性に優れた予防剤または治療剤（特に治療剤）が提供される。また本発明により 、増殖性疾患、例えば癌、癌転移に有効な治療および予防薬に有用な化合物、その 製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組 成物が提供される。
発明の実施の形態
[0048] 本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子などを意味する。
[0049] 本発明において「C -Cアルキル基」とは、炭素数 1
1 3 一 3の直鎖状、分岐鎖状のァ ルキル基を意味し、例えば、メチノレ、ェチル、 n プロピル、 i プロピルなどが含まれる [0050] 本発明において「C -Cアルキル基」とは、炭素数 1 鎖状のァ
1 4 一 4の直鎖状、分岐
ルキル基を意味し、例えば、メチノレ、ェチル、 n プロピル、 i プロピル、 n—ブチル、 i ーブチル、 sec—ブチル、 tert ブチルなどが含まれる。
[0051] 本発明において「C -Cアルキル基」とは、炭素数 1一 6の直鎖状、分岐鎖状のァ
1 6
ルキル基を意味し、例えば、メチノレ、ェチル、 n プロピル、 i プロピル、 n—ブチル、 s -ブチル、 iーブチル、 t_ブチルなどの「C -Cアルキル基」が含まれ、さらに、 n ペン
1 4
チル、 3 -メチルブチル、 2 -メチルブチル、 1ーメチルブチル、 1_ェチルプロピル、 n_ へキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルぺ ンチル、 3—ェチルブチル、および 2 ェチルブチルなどが含まれる。
[0052] 本発明において「C -C アルキル基」とは、炭素数 1一 10の直鎖状、分岐鎖状のァ
1 10
ルキル基を意味し、例えば、「C -Cアルキル基」、および「C -Cアルキル基」が含ま
1 4 1 6
れ、さらに、 n—へプチル、 n—ォクチル、 n—ノニル、および n—デカニルなどが含まれる [0053] 本発明において「C -Cシクロアルキル基」とは、炭素数 3— 8の環状および部分環
3 8
状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、 シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロォクチノレ、シクロプロピノレメチノレ、シクロへキ シルメチル、 c -cアルキル基で置換されたシクロプロピル、 c -cアルキル基で置
1 5 1 3
換されたシクロペンチル、 c -cアルキル基で置換されたシクロへキシルなどが含ま
1 2
れる。
[0054] 本発明において「C アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数 1一 6の直鎖
1-6
または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルォキシ基を意味し、例えば、メトキシ 、エトキシ、 n プロポキシ、 i プロポキシ、 n ブトキシ、 s ブトキシ、 i ブトキシ、 tーブ トキシ、 n ペントキシ、 3—メチルブトキシ、 2—メチルブトキシ、 1 メチルブトキシ、 1- ェチルプロポキシ、 n—へキシルォキシ、 4ーメチルペントキシ、 3—メチルペントキシ、 2 ーメチルペントキシ、 1ーメチルペントキシ、 3 ェチルブトキシ、および 2—ェチルブトキ シなどが含まれる。
[0055] 本発明において「C -Cアルケニル基」とは、炭素数 2— 8の直鎖または分岐鎖状
2 8
のアルケニル基を意味し、例えば、ェテニノレ（ビエル）、 1 プロぺニル、 2—プロぺニ ノレ（ァリル）、プロペン _2_ィル、 3—ブテュル（ホモアリル）、などが含まれる。
[0056] 本発明において「C -Cアルキニル基」とは、炭素数 2— 8の直鎖または分岐鎖状
2 8
のアルキニル基を意味し、例えば、ェチュル、 1_プロビュル、 2_プロピニル、 1—ブチ ニル、 2—ブチュル、および 3—ブチュルなどが含まれる。
[0057] 本発明において「ァリール基」とは、 C -C 芳香族炭化水素基を意味し、例えば、
6 10
フエニル、 1一ナフチル、 2_ナフチルなどが含まれる。
[0058] 本発明において「ヘテロァリール基」とは、 1またはそれ以上の酸素原子、窒素原子 および硫黄原子から選択されるへテロ原子を含む 5— 10員芳香族へテロ環基を意 味し、例えば、フリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、ィ ソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ォキサジァゾリル、チアジアゾリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、ピリジノレ、ピリミジェノレ、ピラジュル、ピリダジニル、インドリル、キ ノリニルなどが含まれる。当該へテロアリール基の置換位置は、炭素原子上または窒 素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。
[0059] 本発明において「不飽和 5 6員へテロ環」とは、 1またはそれ以上の酸素原子、窒 素原子および硫黄原子から選択されるへテロ原子を含む、不飽和結合を有する、環 に含まれる原子数が 5— 6のへテロ環を意味し、芳香族へテロ環も含まれる。具体的 には、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラゾリン、ピリジン、ピラジン、ピ リミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チォフェン、ォキサゾール、チアゾールなどが 含まれる。当該へテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可 能な位置であれば特に限定されなレ、。
[0060] 本発明において「飽和または不飽和 5— 6員へテロ環」とは、窒素原子、酸素原子 および硫黄原子から選択されるへテロ原子を 1またはそれ以上含む、環に含まれる 原子数が 5— 6の飽和または不飽和へテロ環を意味し、芳香族へテロ環も含まれる。 具体的には、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピロール、イミダゾール、ィ ミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、ォキサゾリン、モノレホリン、チオモルホリン、ピリジ ン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、へキサメチレンィミン、フラン、テトラヒドロフラン、 チォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジォキソラン、ォキサチオラン、ジォキサンなどが 含まれる。当該へテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可 能な位置であれば特に限定されない。
[0061] 本発明において「5 6員へテロシクリル基」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原 子から選択されるへテロ原子を 1またはそれ以上含む、環に含まれる原子数が 5— 6 の飽和または不飽和へテロ環基を意味する。 5— 6員へテロシクリル基には、例えば、 ピロリジニル、ピペリジル、ピぺラジュル、ピロリル、イミダゾリノレ、イミダゾリニル、ピラゾ ジノレ、ビラゾリ:^ノレ、才キサゾリ:^ノレ、 モノレホジニノレ、チ才モノレホリニノレ、ピリジノレ、ビラ ジニル、ピリミジニル、ピリダジニルなどが含まれる。含窒素へテロシクリル基は、好ま しくは、ピリジノレ、ピロリジニル、モノレホリニノレ、ピペラジニル、およびピペリジルである
[0062] 本発明において「含窒素へテロシクリル基」は、 1またはそれ以上の窒素原子、およ び窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるさらなるヘテロ原子を 1または それ以上含んでもよい、飽和または不飽和へテロ環基を意味する。含窒素へテロシ クリル基には、例えば、ピロリジニル、ピペリジル、ピぺラジュル、ピロリル、イミダゾリノレ 、イミダゾリニル、ピラゾリル、ビラゾリニル、ォキサゾリニル、モノレホリニノレ、チオモルホ リニノレ、ピリジノレ、ピラジュル、ピリミジニル、ピリダジニルなどが含まれる。含窒素へテ ロシクリル基は、好ましくは、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、およ びピペリジル基である。含窒素へテロシクリル基の環に含まれる原子数は特に限定は されないが、例えば 4一 8、好ましくは 5— 7である、より好ましくは 5— 6である。
[0063] 本発明において、「ァリール基」および「ヘテロァリール基」は、場合によっては 1ま たはそれ以上のハロゲン原子、 C アルキル、 C アルコキシにより置換されていても
1-6 1-6
よい。置換基の数は 1一化学構造上取りうる最大数であってよい。置換基の数は、例 えば、 1一 5、好ましくは 1一 3である。
[0064] 本明細書において、環に含まれる窒素原子が N—ォキシドとなっているへテロ環に は、例えば、ピリジン一 N—ォキシド、ピリミジン一 N—ォキシド、ピリダジン一 N—ォキシド
、ピラジン一 N—ォキシドおよびトリアジンー N—ォキシドなどが含まれる。
[0065] 本発明におけて、「C -Cアルキレン」は、炭素数 1
1 6 一 6の直鎖状、または分岐鎖状 の 2価のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン（一 CH CH
2 2
CH一、 -CH (-CH ) CH—および _CH (_CH CH )—などを含む）、およびブチレ
2 3 2 2 3
ン (-CH CH CH CH一、 -CH (一 CH ) CH CH一、一 CH CH (一 CH ) CH一、一 C
2 2 2 2 3 2 2 2 3 2
H -CH CH (-CH )―、 -CH (― CH CH ) CH―、一 CH CH (― CH CH )―、一 CH
2 2 3 2 3 2 2 2 3
(-CH CH CH )—および— CH (— CH ) CH (— CH )—などを含む）などが含まれる。
2 2 3 3 3
[0066] 本明細書にぉレ、て「ヒドロキシ C― Cアルキル基」とは、アルキル基部分として既に
1 6
定義した c -cアルキル基を有する、ヒドロキシノレ基で置換されたアルキル基を意味
1 6
し、例えば、ヒドロキシメチノレ、 2—ヒドロキシェチル、 1—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキ シプロピル、 2—ヒドロキシプロピル、 1—ヒドロキシプロピル、 2—ヒドロキシ—プロプ— 2— ィル、 1—ヒドロキシ一プロプ一2-イノレなどが含まれる。
[0067] 本明細書にぉレ、て「C -Cアルコキシ C -Cアルキル基」とは、アルキル基部分とし
1 6 1 6
て既に定義した c -cアルキル基を有し、アルコキシ基部分として既に定義した c -
1 6 1
Cアルコキシ基を有する、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味し、例えば、
6
メトキシメチノレ、 2—メトキシェチル、 1—メトキシェチル、 3—メトキシプロピル、 2—メトキ シプロピル、 1—メトキシプロピル、 2—メトキシ—プロプ _2_ィル、 1—メトキシ—プロプ— 2 ーィノレ、エトキシメチル、 2—エトキシェチル、 1一エトキシェチル、 3_エトキシプロピル、 2_エトキシプロピル、 1_エトキシプロピル、 2_エトキシ—プロプ _2_ィル、 1_エトキシ —プロプ一 2—ィル、などが含まれる。
[0068] 本明細書にぉレ、て「ァミノ C -Cアルキル基」とは、アルキル基部分として既に定義
1 6
した c -cアルキル基を有する、ァミノ基で置換されたアルキル基を意味し、例えば、
1 6
アミノメチノレ、 2_アミノエチル、 1_アミノエチル、 3—ァミノプロピル、 2—ァミノプロピル、 1—ァミノプロピル、 2—ァミノ—プロプ— 2-ィノレ、 1—ァミノ—プロプ -2—ィルなどが含まれ る。
[0069] 本明細書にぉレ、て「（C -Cアルキル）アミノ基」とは、アルキル基部分として既に定
1 6
義した c -cアルキル基を有する、アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例え
1 6
ば、メチノレアミノ、ェチルァミノ、 n-プロピルァミノ、イソプロピルァミノなどが含まれる。
[0070] 本明細書において「ジ（C—Cアルキノレ）アミノ基」とは、 2つのアルキル基部分とし
1 6
て独立に既に定義した c -cアルキル基を有する、アルキル基で置換されたァミノ基
1 6
を意味し、例えば、ジメチルアミ入ェチルメチルアミ入ジェチルアミ入ジ n-プロピ ノレアミノ、ジイソプロピルァミノ、メチルー n—プロピルァミノ、メチルーイソプロピルアミノ などが含まれる。
本明細書にぉレ、て「（C— Cアルキル）ァミノ C -Cアルキル基」とは、 2つのアルキル
1 6 1 6
基部分として、独立に、既に定義した c -cアルキル基を有する、アルキルアミノ基
1 6
で置換されたアルキル基を意味し、例えば、（メチノレアミノ）メチノレ、 2—(メチノレアミノ） ェチル、 1—(メチルァミノ）ェチル、 3—(メチルァミノ）プロピル、 2—(メチルァミノ）プロ ピル、 1—(メチルァミノ）プロピル、 2—(メチルァミノ）—プロプ _2_ィル、 1—(メチルアミ ノ）—プロプ一 2—ィルなどが含まれる。 [0071] 本明細書において「ジ（C -Cアルキル）ァミノ C -Cアルキル基」とは、 3つのアル
1 6 1 6
キル基部分として、独立に、既に定義した c -cアルキル基を有する、アルキルアミノ
1 6
基で置換されたアルキル基を意味し、例えば、（ジメチノレアミノ）メチル、 2- (ジメチノレ ァミノ）ェチル、 1_ (ジメチルァミノ）ェチル、 3_ (ジメチルァミノ）プロピル、 2—(ジメチ ルァミノ）プロピル、 1_ (ジメチルァミノ）プロピル、 2_ (ジメチルァミノ）—プロプ— 2—ィ ノレ、 1- (ジメチルァミノ）—プロプ一 2—ィルなどが含まれる。
[0072] 本明細書にぉレ、て「ァミノ C -Cァノレキノレアミノ基」とはアルキル基部分として、独立
1 6
に、既に定義した c -cアルキル基を有する、ァミノ基で置換されたアルキルアミノ基
1 6
を意味し、例えば（2—アミノエチル）アミ入（3—ァミノプロピノレ）ァミノ、（4_アミノブチ ノレ)ァミノなどが含まれる。
[0073] 本明細書にぉレ、て「モノ（C— Cアルキル）ァミノ C -Cアルキルアミノ基とは 2つの
1 6 1 6
アルキル基部分として、独立に、既に定義した c -cアルキル基を有する、アルキル
1 6
ァミノ基で置換されたアルキルアミノ基を意味し、例えば（2— (メチルァミノ）ェチル）ァ ミ入（2 - (ェチルァミノ）ェチル）アミ入（3- (メチルァミノ）プロピル）アミ入（3- (ェチ ノレアミノ）プロピル）ァミノなどが含まれる。
[0074] 本明細書において「ジ（C -Cアルキル）ァミノ C -Cアルキルアミノ基」とは 3つのァ
1 6 1 6
ルキル基部分として、独立に、既に定義した c -cアルキル基を有する、アルキルァ
1 6
ミノ基で置換されたアルキルアミノ基を意味し、例えば（2— (ジメチルァミノ）ェチル）ァ ミ入（2— (ジェチルァミノ）ェチル）アミ入（3— (ジメチルァミノ）プロピル）アミ入（3_ ( ジェチルァミノ）プロピル）ァミノなどが含まれる。
[0075] 本発明において Raおよび Rb、ならびに Ra'および Rb'は、同一の窒素原子に結 合する場合に、当該窒素原子と一緒になつて、少なくとも一つの窒素原子を含む飽 和または不飽和 5— 6員へテロ環を形成してもよレ、。当該へテロ環には、例えば、ピロ ール、ピロリジン、ピぺラジン、ピぺリジン、モノレホリン、チオモルホリンなどが含まれる
[0076] 本発明において基 _N (_Ra) C ( =〇）ORdは、 Raおよび Rdの結合位置で閉環し、 飽和または不飽和 5— 6員へテロ環を形成してもよレ、。当該へテロ環には、例えば、 ォキサゾリンー 2—オンおよびォキサゾリジン一 2—オンなどが含まれる。 [0077] 本発明にぉぃて基_N (_Ra) C ( =〇）NRa，Rb，は、 Raおよび Ra'の結合位置で 閉環し、飽和または不飽和 5— 6員へテロ環を形成してもよレ、。当該へテロ環には、 例えば、イミダゾリン- 2_オンおよびイミダゾリジン- 2_オンなどが含まれる。
[0078] 本発明において基— N = C (_Rc) NRaRbは、 Raおよび Rcの結合位置で閉環し、 飽和または不飽和 5— 6員へテロ環を形成してもよい。当該へテロ環形成した場合の _N= (_Rc) NRaRbには、例えば、式：
[0079] [化 10]
Figure imgf000025_0001
[0080] などが含まれる。
[0081] 本発明において基—N (— Ra) C ( =〇）Rcは、 Raおよび Rcの結合位置で閉環し、 飽和または不飽和 5— 6員へテロ環を形成してもよレ、。当該へテロ環には、例えば、 ピロリン _2_オン、ピロリジン _2_オン、ピぺリジン _2_オンおよびモルホリン— 3_オン などが含まれる。
[0082] 本発明において基- C ( = N〇Ra) Rcは、 Raおよび Rcの結合位置で閉環し、飽和 または不飽和 5— 6員へテロ環を形成してもよレ、。当該へテロ環には、例えば、イソキ
[0083] 本発明において基- N (— Ra) SO Rcは、 Raおよび Rcの結合位置で閉環し、飽和
2
または不飽和 5— 6員へテロ環を形成してもよレ、。当該へテロ環には、例えば、イソチ ァゾールー 1, 1ージォキシドおよびイソキサゾリン一 1, 1ージォキシドなどが含まれる。
[0084] 本発明におレ、て基- N [C ( =〇） Rc] [C ( = O) Rc ' ]は、 Rcおよび Rc，の結合位置 で閉環し、飽和または不飽和 5— 6員へテロ環を形成してもよい。当該へテロ環には 、例えば、ピロリジン— 2， 5—ジオンおよびピぺリジン一 2, 6—ジオンなどが含まれる。
[0085] 本発明にぉぃて基_C ( = N〇Rd) NRa' Rb'は、 Rdおよび Ra'の結合位置で閉環 し、飽和または不飽和 5— 6員へテロ環を形成してもよレ、。当該へテロ環には、例えば 、ォキサジァゾリンなどが含まれる。
[0086] 本発明は、式 (I)で表される化合物の塩および当該化合物のプロドラッグの薬学的 に許容な塩を含む。これらの塩は、当該化合物または当該化合物のプロドラッグと、 医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。 当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸 塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、酢酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩などの力 ルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩、アルキルアンモニゥム塩、 ジアルキルアンモニゥム塩、トリアルキルアンモニゥム塩、テトラアルキルアンモニゥム 塩などのアンモニゥム塩などが含まれる。
[0087] 本発明の「プロドラッグ」とは、生理条件下、酵素的または非酵素的分解よつて、式（
1)の化合物または製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式（1)の化合物の 誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよい が、生体内では活性のある式（ 1 )の化合物に変換されて存在するものである。
[0088] 本発明の「プロドラッグ」には、例えば：
1)式（1)の化合物が分子内に水酸基を有する場合、当該水酸基が保護基により保 護された化合物；
2)式（1)の化合物が分子内に一 NH—基、またはアミノ基を有する場合、これらの基が 保護基により保護された化合物；および
3)式（ 1 )の化合物が分子内にカルボキシル基を有する場合、当該カルボキシル基が エステル基または置換されていてもよいアミド基に変換された化合物、などが含まれ る。
[0089] ここで、水酸基の保護基の例には、 C -Cアルキルカルボニル基、ァリールカルボ
1 6
ニル基、ヘテロァリールカルボニル基、 c -Cアルコキシカルボニル基、 c -Cアル
1 6 1 6 キルアミノカルボニル基、ジ（c -cアルキル）ァミノカルボニル基、ァリール c -cァ
1 6 1 6 ノレキノレ基、ヘテロァリール c -Cァノレキノレ基、ァリール C -Cアルキルアミノカルボ二
1 6 1 6
ル基、 _P ( =〇） (OH) 、 -CH OP ( = 0) (OH) 、 C _Cアルキル基、 C _Cアルキ
2 2 2 1 6 1 6 ノレスルホニル基、 （（ァミノ c -cアルキル）カルボニルォキシ） C—Cアルキル基、不 飽和へテロ環カルボニルォキシ c -cアルキル基などが含まれる。また、保護された
1 6
水酸基は、天然型あるいは非天然型アミノ酸のエステル、ジペプチドのエステル、トリ ペプチドのエステルおよびテトラペプチドのエステルであってもよレ、。好ましい水酸基 の保護基には、ァセチル基、グリシノレ基、ザルコシル基、ァラニル基、ロイシル基、ま たは（5—メチルー 2—ォキソ—1 , 3_ジォキソロ _4一ィル)メチル基、などが含まれる。
[0090] —NH—基またはァミノ基の保護基の例には、 C -Cアルキルカルボニル基、ァリー
1 6
ノレカルボニル基、ヘテロァリールカルボニル基、 c -Cアルコキシカルボニル基、 c
1 6 1
-Cアルキルアミノカルボニル基、ジ（c -cアルキル）ァミノカルボニル基、ァリール
6 1 6
c -cアルキル基、ヘテロァリール c -cアルキル基、（ァリール c -cアルキル）ァ
1 6 1 6 1 6 ミノカノレボニノレ基、一 P ( = 0) (OH) 、 -CH OP ( = 0) (OH) 、 C— Cアルキル基、
2 2 2 1 6
C— Cアルキルスルホニル基などが含まれる。また、保護された一 NH—基またはアミ
1 6
ノ基は、天然型あるいは非天然型アミノ酸のアミド、ジペプチドのアミド、トリペプチド のアミドおよびテトラペプチドのアミドであってもよい。好ましいァミノ基の保護基には 、ァセチル基、グリシノレ基、ザルコシル基、ァラニル基、ロイシル基、または（5—メチル — 2 ォキソ— 1 , 3—ジォキソロ— 4 ィル)メチル基、などが含まれる。
[0091] また、アミノ基は保護されることにより、フタル酸イミド基、コハク酸イミド基、ダルタル 酸イミド基、 1 ピロリル基などの飽和または不飽和へテロ環基を形成してレ、てもよレ、。
[0092] カルボキシル基がエステル基または置換されていてもよいアミド基に変換される場 合、当該エステル基の例には、 C -Cアルキルエステル、ァリールエステル、ヘテロ
1 6
ァリーノレエステル、ァリール c -Cアルキルエステル、ヘテロァリール c -Cアルキル
1 6 1 6 エステル、 C -Cアルコキシ C -Cアルキルエステル、ァリールォキシ C -Cアルキ
1 6 1 6 1 6 ノレエステル、ァリール C— Cアルキルォキシ C— cアルキルエステル、ヒドロキシ c -
1 6 1 6 1 cアルキルエステル、ァミノ c -cアルキルエステル、 c -Cアルキルアミノ C -Cァ
6 1 6 1 6 1 6 ノレキルエステル、ジ（c -Cアルキル）ァミノ c -cアルキルエステルなどが含まれる。
1 6 1 6
好ましいエステル基には、メチルエステル基、ェチルエステル基、 2—ヒドロキシェチ ルエステルまたは 2_ (ジメチルァミノ）ェチルエステル基などが含まれる。
[0093] 当該アミド基は、例えば- C ( =〇）NR21R22で示されるアミド基であり、 R21および R22 は、例えば、水素原子、 C -Cアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリール c -cアルキル基、ヘテロァリール c -cアルキル基、 c -cアルコキシ c -cアル
1 6 1 6 1 6 1 6 キル基、ァリールォキシ c 1 -cアルキル基、ァリール
6 c 1 -cアルキルォキシ
6 c 1 -cァ
6 ノレキル基、ヒドロキシ c -cアルキル基、ァミノ c ルキル基、 ルキルァ
1 6 1 -cア
6 c 1 -cア
6 ミノ c -cアルキル基、ジ（C— Cアルキル）ァミノ C— Cアルキル基、水酸基、アルコ
1 6 1 6 1 6
キシ基から独立に選択されうる。 R21および R22は、好ましくは、メチル基、ェチル基、 2 —ヒドロキシェチル基、または 2_ (ジメチルァミノ）ェチル基である。
[0094] 本発明の式（ 1 )で表される化合物としてより具体的には例えば以下に記載するもの をあげることができるが本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
[0095] [表 1-1]
Figure imgf000029_0001
1-2]
Figure imgf000030_0001
1-3]
Figure imgf000031_0001
1 - 4]
Figure imgf000032_0001
1-5]
Figure imgf000033_0001
1-6]
Figure imgf000034_0001
1-7]
Figure imgf000035_0001
1-8]
Figure imgf000036_0001
1-9]
Figure imgf000037_0001
1-10]
Figure imgf000038_0001
1-11]
Figure imgf000039_0001
1-12]
Figure imgf000040_0001
1-13]
Figure imgf000041_0001
2-1]
Figure imgf000042_0001
2-2]
Figure imgf000043_0001
]
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
1- (4-ヒ キシメチル一 3— 《ト ίίフ
/レオ メチル》 フ ル》 -3- [4- (6 震俩 - 《メチルァミノ》 プリン一 9—ィル》 フ 1 8？ .3 ル] ウレァ
1- [4— (6— (メチ /1ァミノ） プ
—ィル》 プ / ] -3- [4- (4.....メチ 富籠綱 Λ ルピペラジン'一1 ィルメチル —3— (ト 1 68
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1- [ - ¾— 《メチ /レアミノ》 プ J ン一 § —ィル》 フ -ル] -3- 1- "モル ϊ ！Jン 宴逾《 —4—ィル'メチル一3™ (ト JJフルォ πメチ 1 89 Λ-) フ =ル'） ウレァ i- (3 ジメチル ·7"ミノ■······ 6 ······· ( l- !Jフ.ル ォロメチル》 フ; エル） -3- [4- (6- ¾ Cr 実篇舊
(メチルァミノ》 プリソ→—ィル》 フ * 1 70 ゥレア
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。 フ ォ Ϊ3メチル フ;: Cュル] ウレァ ]
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
2-9]
Figure imgf000050_0001
2- 10]
Figure imgf000051_0001
2- 11]
Figure imgf000052_0001
3-1]
Figure imgf000053_0001
3-2]
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
2923
Figure imgf000058_0001
次に本発明化合物の製造方法について説明する。なお、以下に示した製造方法 におレ、て、定義した基が実施方法の条件下で望まなレ、ィ匕学的変換を受けてしまう場 合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施するこ とができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Sythesis" (第 2片及, John Wiley & Sons 1991 )」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。 また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。一般式（ 1)で示される本発明化合物の製造方法としては、種々の方法が考えられ、通常の有 機合成手段を用いて合成できるが、代表的なものとしては例えば以下に示す方法に より製造することができる。
[0126] ^ ^ 本発明の式（1)であらわされる化合物は、例えば下記の方法に従って製造すること ができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものでない。本発明 の化合物はいずれも文献未載の新規化合物であるが、周知の化学的手法により製 造すること力 sできる。なお製造に際して用いる原料化合物としては市販されているも のを用いても、または必要に応じて常法により製造してもよい。なお以下の反応工程
1一 4— 7およびその説明において、 R1— R7、 Q、
Figure imgf000059_0001
Rc 、 Rc'、 Rd、および Rd'は前記式（1)に記載のものと同意義である。また Lは、例えば ハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ基、および p—トルエンスルホニルォキシ基など の脱離基であり、 PGは、例えばァセチル基などの C -Cアルキルカルボニル基、 t-
1 6
ブトキシカルボニル基などの c -cアルコキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボ
1 6
ニル基などのァリール c -cアルコキシカルボニル基、および t一ブチルジメチルシリ
1 6
ル基などのトリ c -cアルキルシリル基等の保護基を表す。
1 6
[0127] 1.式（1)の Z1および Z2がともに Hである場合の化合物（la)の一般的合成法
ェ禾呈 1
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
4_ヘテロァリールニトロベンゼン誘導体（II)は、公知の文献（Ichikawa、 J. ら、 J. Org. Chem.、第 61卷（8)、第 2763—2769頁、 1996年）（こ記載の方法あるレヽ fま類 似の方法により製造することができる。この方法ではニトロベンゼン誘導体 (I)をへテ ロアリール誘導体 Qと、適当な塩基の存在下（例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム 、カリウム t一ブトキシド）、適当な溶媒中（例えば DMF (ジメチルホルムアミド）、 DMS O (ジメチルスルホキシド） )において反応させることで 4一へテロァリールニトロべンゼ ン誘導体 (II)を得る。得られた 4一へテロアリールニトロベンゼン誘導体 (II)を単離精 製後、公知の方法 (例えば接触還元）により 4一へテロァリールァニリン誘導体 (III)に 還元する。得られた 4一へテロァリールァニリン誘導体 (III)を適当な溶媒中（例えば ジクロロメタン、 THF)、ァリールイソシァネート誘導体 (IV)と反応させることにより式（ la)で表される化合物を得ることができる。ァリールイソシァネート誘導体 (IV)は市販 試薬を利用することにより、もしくは公知の文献（Knolker、 H. J.ら、 Angew. Chem . Int. Ed. Engl.、第 34卷（22)、第 2497—2500頁、 1995年）に記載された方法 あるいは類似の方法を用いることにより容易に入手することができる。また式（la)で 表される化合物は公知の文献（Nicolaou、 K. C.ら、 J. Am. Chem. Soc. ,第 12 2卷（12)、第 2966— 2967頁、 2000年； Macor、 J. E.ら、 Tetrahedron Lett. 、 第 40卷（14)、第 2733— 2736頁、 1999年； Kitterigham, J.ら、 Synth. Commu n.、第 30卷（11)、第 1937—1943頁、 2000年）に記載された方法あるいは類似の 方法を用いることでも製造することができる。すなわち 4一へテロァリールァニリン誘導 体 (III)を適当な溶媒中（例えばジクロロメタン、または THF (テトラヒドロフラン)など） 、ウレァ化試薬（例えばカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン ,クロ口ぎ酸 p_ニトロフエニル）および適当な塩基（例えばピリジン、トリェチルァミン、 ハニグ塩基 (N, N—ジイソプロピルェチルァミン)）の存在下、ァニリン誘導体 (V)と反 応させることによつても得ることができる。
[0130] 2.式（1)の Z1が H、 Z2が OHである場合の化合物（lb)の一般的合成法
反応工程 2
[0131] [化 12]
Figure imgf000061_0001
[0132] 反応工程 2においてはは反応工程 1で得られる 4一へテロァリールニトロベンゼン誘 導体（II)を単離精製後、公知の文献（Panetta、 C. A.ら、 J. Org. Chem.、第 34 卷、第 2773頁、 1969年）に記載された方法あるいは類似の方法を用いて 4一へテロ ァリールフエニルヒドロキシルァミン誘導体 (VI)に還元する。得られた 4—ヘテロァリー ルフエニルヒドロキシルァミン誘導体 (VI)を反応工程 1と同様にしてァリールイソシァ ネート誘導体 (IV)と反応させることにより式（lb)で表される化合物を得ることができる 。また式（lb)で表される化合物は反応工程 1と同様に公知の文献 (Nicolaou、 K. C .ら、 J. Am. Chem. Soc.、第 122卷（12)、第 2966— 2967頁、 2000年； Macor、 J. E.ら、 Tetrahedron Lett,第 40卷（14)、第 2733— 2736頁、 1999年、 Kitteri gham、J.ら、 Synth. Commun.、第 30卷（11)、第 1937— 1943頁、 2000年）に 記載された方法あるいは類似の方法を用いて 4一へテロァリールヒドロキシノレアミン誘 導体 (VI)およびァニリン誘導体 (V)力ら製造することもできる。
[0133] 3.式（1)の Z1が〇H、Z2が Hである場合の化合物（lc)の一般的合成法
ェ禾呈 3
[0134] [化 13]
Figure imgf000062_0001
[0135] 反応工程 3において用いるニトロベンゼン誘導体 (VII)は、市販試薬を利用するこ とにより、もしくは公知の方法 (例えば芳香族ニトロ化反応）を用いることにより容易に 入手すること力 Sできる。ニトロベンゼン誘導体 (VII)を反応工程 2と同様にしてフエ二 ルヒドロキシルァミン誘導体 (VIII)に還元する。得られたフエニルヒドロキシルァミン 誘導体 (VIII)を、反応工程 2と同様にして、反応工程 1において得られる 4一へテロァ リールァニリン誘導体 (III)と反応させることで製造することができる。
[0136] 4.ヘテロァリール基 Q上の置換基 Wの官能基変換
反応工程 1一 3における化合物（la)—（lc)は公知の有機化学的手法を用いてへ テロアリール基上の官能基 Wを官能基変換することにより更に誘導化することが可能 である。また反応工程 1一 3における出発物質 Q、中間体である（II)の段階で同様の 官能基を変換した後更に反応工程 1一 3を行うことで誘導体を得ることも可能である。 官能基変換を行う際には、必要に応じ公知の方法によって適当な保護基 (例えばァ セチル、 t一ブトキシカルボニル、ベンジルォキシカルボニル、 t一ブチルジメチルシリ ノレ）による保護、脱保護の技法を用レ、ることができる。
[0137] 反応工程 4一 1一 4一 7は本発明において主に用いた官能基変換反応の代表的な例 を一般化して挙げる。
[0138] 反応工程 4一 1
[0139] [化 14]
Rb
Figure imgf000063_0001
[0140] ヘテロァリール基上の塩素のァミノ基への変換反応の工程である。クロ口置換へテ ロアリール化合物にアンモニア、 1級ァミンもしくは 2級アミンを無溶媒あるいは適当な 溶媒 (例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール）中で作用させることにより目 的化合物を得ることができる。
[0141] 反応工程 4一 2
[0142] [化 15]
Figure imgf000063_0002
[0143] ヘテロァリール基上のアミノ基をアシノレ化しアミド誘導体を得る工程である。アミノ置 換ヘテロァリール化合物にカルボン酸ハライド、カルボン酸無水物を適当な塩基存 在下（例えばハニグ塩基（N, N—ジイソプロピルェチルァミン）、トリェチルァミン、ピリ ジン、 DMAP (ジメチルァミノピリジン)）作用させることにより目的化合物を得ることが できる。またアミノ置換へテロアリール化合物にカルボン酸を脱水縮合剤および補助 剤とともに作用させても製造できる。脱水縮合剤としては HATU (0-(7-ァザべンゾ トリァゾーノレ— 1_ィル） N， N， N， N—テトラメチルゥロニゥムへキサフルオロフォスフ エート）、 EEDQ (2_エトキシ— 1_エトキシカルボニル _1， 2—ジヒドロキノリン）、 PyB OP ( (ベンゾトリァゾールイルォキシ）トリピロリジノ—ホスホニゥム へキサフルォロホス フアート）、 PyBrOP (ブロモ—トリス（ピロリジノ）—ホスホニゥム=へキサフルォロホスフ アート）、 DCC (ジシクロへキシルカルボジイミド）、 EDC (1—ェチノレ—3— (3， 3，—ジメ チルァミノプロピルカルボジイミド）など、補助剤としては HOSu (N—ヒドロキシスクシ ンイミド）、 HOAt (l—ヒドロキシー 7—ァザべンゾトリァゾール）、 HOBt (l—ヒドロキシ ベンゾトリァゾール）などを挙げることができる。塩基としてトリェチルァミン、ハニグ塩 基 (N， N—ジイソプロピルェチルァミン)等を添加することができる。
[0144] 反応工程 4 3
[0145] [化 16]
Figure imgf000064_0001
[0146] ヘテロァリール基上のアミノ基をォキシカルボニル化し力ルバメート誘導体を得るェ 程である。ァミノ置換へテロアリール化合物にクロ口ぎ酸アルキルを適当な塩基存在 下（例えばハニグ塩基（N, N—ジイソプロピルェチルァミン）、トリェチルァミン、ピリジ ン、または DMAP (ジメチルァミノピリジン)など）作用させることにより目的化合物を得 ること力 Sできる。
[0147] 反応工程 4 4 [0148] [化 17]
Figure imgf000065_0001
[0149] ヘテロァリール基上のアミノ基を力ルバモイル化しウレァ誘導体を得る工程である。
ァミノ置換へテロアリール化合物に塩化力ルバモイルまたはイソシァネートを適当な 塩基存在下（例えばハニグ塩基（N, N-ジイソプロピルェチルァミン）、トリェチルアミ ン、ピリジン、 DMAP (ジメチルァミノピリジン)）作用させることにより目的化合物を得 ること力 Sできる。
[0150] 反応工程 4一 5
[0151] [化 18] HO Rd
Figure imgf000065_0002
へ0
[0152] ヘテロァリール基上の水酸基をアルキル化しアルコキシ誘導体を得る工程である。
水酸基で置換されたへテロァリールィヒ合物と対応するアルコールで公知の光延反応 すなわち適当なリンィ匕合物（例えばトリフエニルホスフィン、トリ _n_ブチルホスフィン） に適当なァゾ化合物（例えば DEAD (ァゾジカルボン酸ジェチル）， TMAD (1、 1 '一 ァゾビス（N， N—ジメチルホルムアミド））を任意に組み合わせてもちいることにより目 的化合物を得ることができる。
[0153] 反応工程 4一 6 [0154] [化 19]
Figure imgf000066_0001
[0155] ヘテロァリール基 Qがイミダゾ [4, 5-c]ピリジンの場合に置換基 Wとして塩素原子 、シァノ基などを導入する工程である。イミダゾ [4, 5_c]ピリジンは公知の文献 (Miz uno、 Y.ら、 Chem. Pharm. Bull.、第 12卷（8)、第 866—873、 1964年）記載の 方法あるいは類似の方法に従って適当な酸性溶媒中（例えば酢酸）、適当な酸化剤 (例えば過酸化水素）を用いて、イミダゾ [4, 5_c]ピリジン一 5—ォキシド誘導体へ酸 化することができる。イミダゾ [4, 5_c]ピリジン一 5—才キシド誘導体は公知の文献 (浜 名ら、薬学雑誌、第 120卷（2)、第 206—223頁、 2000年）に記載されたライセルト法 あるいは類似の方法を用いて求核試薬例えば塩素原子、シァノ基などを導入できる
[0156] 反応工程 4一 7
[0157] [化 20]
Figure imgf000066_0002
[0158] ヘテロァリール基上のシァノ基を、カルボン酸エステルを経て、カルボン酸アミドへ 変換する工程である。すなわちシァノ置換へテロアリール化合物を適当な溶媒 (例え ばメタノール）中、適当な塩基 (例えばナトリウムメチラート）あるいは酸 (例えばメタノ ール塩酸）で処理することで、シァノ基をカルボン酸メチルエステル誘導体に変換で きる。カルボン酸メチルエステルを加水分解しカルボン酸に導いた後に、対応するァ ミンを、前記反応工程 4 - 2に記載した脱水縮合剤および補助剤とともに作用させて カルボン酸アミド誘導体を製造できる。カルボン酸アミド誘導体はカルボン酸メチルェ ステル誘導体を対応するァミンと適当な溶媒中（例えばメタノール)交換反応を行うこ とでも 1段階で得ることができる。
[0159] )の 成
本発明化合物の原料ィヒ合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知 の原料ィ匕合物と同様にして、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成でき る。
[0160] 以上、本発明に係る式 (I)の化合物の製造方法の一例を示したが、上述の反応ェ 程に示した目的化合物の単離 ·精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、 各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
[0161] 本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、式（1)で表される化合物 の全ての立体異性体（例えば、ェナンチォマー、ジァステレオマー（シス及びトランス 幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。
[0162] また本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、いくつかの互変異性 形態、例えばェノール及びイミン形態、ケト及びェナミン形態、並びにそれらの混合 物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物とし て存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変 異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体 が含まれる。
[0163] 本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していても よい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換すること ができる。
[0164] また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得 られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
[0165] 本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、優れた Raf阻害ならび に血管新生阻害作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ 、癌、乾癬、ァテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、および糖尿病から選択さ れる疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。さらに本発明の化 合物は、固形癌の浸潤 ·転移の予防剤または治療剤 (特に治療剤）として有用である
[0166] これらの方法は、開示した本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 む医薬組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とするかまたはこのよう な疾患または状態にかかった患者に投与する工程を包含する。
[0167] 本発明の医薬組成物を、癌、乾癬、ァテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、 および糖尿病から選択される疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合、その投 与方法は、経口的、直腸的、非経口的 (静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣 内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム)投与お よび吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例え ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および 懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用 溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包 含する種々の投与方法に適応させることもできる。
[0168] 上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤 (コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味 矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
[0169] 例えば、賦形剤としては、デンプン、ノくレイショデンプン、トウモロコシデンプン等の デンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
[0170] コーティング剤としては、例えば、ェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナゥバロウ、パラフィン等 を挙げることができる。
[0171] 結合剤としては、例えばポリビュルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様 の化合物を挙げることができる。
[0172] 崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウ ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビュルピロリドンのような化学修飾さ れたデンプン ·セルロース類を挙げることができる。
[0173] 安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息 香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フヱニルエチルアルコール のようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、タレゾールのようなフエェ ノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
[0174] 矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げるこ とができる。
[0175] また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フヱノール、クロ口クレゾ一 ノレ、精製水、蒸留水等を使用することができる。
[0176] 界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート 80、ステアリン酸ポリオキ シノレ 40、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
[0177] 本発明の医薬組成物を、癌、乾癬、ァテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、 および糖尿病から選択される疾患の治療剤若しくは予防剤として使用する場合、本 発明の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重、相 対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者 (温血動 物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分 (式 (I)で表される本発明の 化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重 lkg当たり好ましくは 0. 1— 1000m g、さらに好ましくは体重 lkg当たり 1一 400mgであり、一日当たりの使用量は、普通 の体重の成人患者に対しては、好ましくは 10— 800mgの範囲にある。非経口剤の 場合、一日にっき体重 lkg当たり好ましくは 0. 1— 1000mg、さらに好ましくは体重 1 kg当たり 10— 800mgである。これを 1日 1回又は数回に分けて、症状に応じて投与 することが望ましレ、
実施例
[0178] 以下、本発明を実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例により 限定されるものではない。
[0179] なお NMR解析は、 JEOL社衡 NM— EX270 (270MHz)あるレ、 fお NMGSX400
(400MHz)を用いて行レ、、 NMRデータは ppm (parts per million : δ )であらわ し、サンプノレ溶媒からの重水素ロック信号を参照した。質量スペクトルデータは JEOL 社衡 MS— DX303あるいは JMS— SX/SX102Aを用いて、または Agilent Tech nologies社製 Agilentl 100勾配高速液体クロマトグラフィーを備えたマイクロマス（F innigan社製 Navigator)を用いて得た。比旋光度はナトリウム D線を用いて室温で 測定し:
[0180] 有機合成反応には市販の試薬を更に精製することなく用いた。室温とは 20— 25°C 程度の範囲を言う。すべての禁水性反応は、窒素雰囲気下で実施した。減圧下での 濃縮および溶媒留去は、特に言及しない限りロータリーエバポレータを用いて行った ものである。
[0181] 化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子の保 護体を調製した後、保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は例えば「Gr eeneおよび Wuts、 'Protective Group in Organic Synthesis 弟 2片 jx、Joh n Wiley & Sons、 1991年」に記載の方法により実施した。
[実施例 1]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3- (4—イミダゾ [4, 5-c]ピリジン 一 1—ィルフエニル)ゥレア（表 1化合物番号 1)の合成
工程 A
3_ (4_ニトロフエニル )_3H—イミダゾ [4, 5_c]ピリジンおよび 1_ (4_ニトロフエ二 ノレ) _1H—イミダゾ [4, 5— c]ピリジンの調製
[0182] [化 21]
Figure imgf000070_0001
イミダゾ [4, 5_c]ピリジン 119mg (l . OOmmol)をジメチルホルムアミド 3mLに溶 解し、これに炭酸カリウム 138mg (l . OOmmol)および 4—フルォロニトロベンゼン 14 lmg (l . OOmmol)を加え、 80°Cで 2時間撹拌した。溶液を水 10mLで希釈し、生成 した沈殿物を濾集、水洗して真空中乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム (草野社製 Si— 10カラム 30cm、ジクロロメタン：メタノーノレ = 15 : 1)で分離し 3— (4—二 トロフエ二ル)— 3H—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン 18· 9mg (8%)および 1_ (4_ニトロフ ヱニル) _1H—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン 66· 6mg (28%)をそれぞれ黄色固体として 得た。
[0184] 3_(4_ニトロフエニル )_3H—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン
'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :7.77 (2Η, d, J = 9.9Hz) , 7.83(1
3
H, dd, J=l.0, 5.6Hz)， 8.30(1H, s)， 8.51 (2H, d, J = 9.9Hz) , 8.59(1 H, dd, J=l.0, 5.6Hz)， 9.03(1H, s)
1— (4—ニトロフエ二ル）— 1H—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン
'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :7.51(1Η, dd, J=l.0， 5.6Hz) , 7
3
.72 (2H, d, J=9.9Hz)， 8.23(1H, s)， 8.50 (2H, d, J = 9.9Hz)， 8.59(1 H, dd, J=l.0, 5.6Hz)， 9.24(1H, s)
工程 B
4_ (イミダゾ [4, 5_c]ピリジン _1_ィル）ァニリンの調製
[0185] [化 22]
Figure imgf000071_0001
[0186] 工程 Aで調製した 1_(4_ニトロフエニル) _1H_イミダゾ [4， 5_c]ピリジン 33mg (0 .137mmol)をメタノール 20mLに溶解し、 10%パラジウム炭素 5mg上、水素雰囲 気下、室温常圧で 1時間撹拌した。ノ ラジウム炭素を濾過によって除去したのち溶媒 を減圧下留去して、真空下乾燥して、 4一 (イミダゾ [4, 5— c]ピリジン一 1一ィル)ァニリ ンを白色固体として得た。生成物は更に精製することなく工程 Cに用いた。
[0187] 工程 C
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3- (4—イミダゾ [4, 5-c]ピリジン 一 1ーィルフエニル)ゥレア (表 1化合物番号 1)の調製 [0188] [化 23]
Figure imgf000072_0001
[0189] 工程 Bで調製した 4— (イミダゾ [4, 5— c]ピリジン _1_ィル）ァニリンをジクロロメタン 1 OmLに溶解し、 4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フヱニルイソシァネート 30mg(0.1 37mmol)をカ卩え、室温で 3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物 を酢酸ェチルより再結晶し、 1- (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル) -3- (4 イミダゾ [4, 5_c]ピリジン 1ーィルフエニル）ゥレア（表 1化合物番号 1)35· 0mg(5 1%)を無色結晶として得た。
[0190] H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :7.62-7.76 (7Η, m) , 8.14(1
6
H, d, J = 2.0Hz), 8.43(1H, d, J = 5.6Hz) , 8.70(1H, s) , 9.09(1H, s) , 9.18(1H, s), 9.28(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 431.9(M + H)。
[実施例 2]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3- (4—イミダゾ [4, 5-c]ピリジン _3—ィルフエニル)ゥレア（表 1化合物番号 2)
工程 A
4— (イミダゾ [4, 5— c]ピリジン— 3_ィル）ァニリンの調製
[0191] [化 24]
Figure imgf000072_0002
[0192] 実施例 1工程 Aで調製した 1_ (4一二トロフエニル) _3H イミダゾ [4, 5-c]ピリジン 15. 9mg (0. 066mmol)をメタノール lOmLに溶解し、 10%パラジウム炭素 5mg上 、水素雰囲気下、室温、常圧で 1時間撹拌した。パラジウム炭素を濾過によって除去 したのち、溶媒を減圧下留去して、真空下乾燥して、 4一 (イミダゾ [4, 5_c]ピリジン一 3—ィル)ァニリンを白色固体として得た。生成物は更に生成することなく工程 Bに用い た。
[0193] 工程 B
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3- (4—イミダゾ [4, 5-c]ピリジン 一 3—ィルフエニル)ゥレア（表 1化合物番号 2)の調製
[0194] [化 25]
Figure imgf000073_0001
[0195] 工程 Aで調製した 4— (イミダゾ [4, 5— c]ピリジン一 3—ィル）ァニリンをジクロロメタン 1 OmLに溶解し、 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネート 14· 2mg (0 . 064mmol)を加え、室温で 3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成 物を酢酸ェチルより再結晶し、 1- (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル) -3- ( 4_イミダゾ [4, 5_c]ピリジン _3_ィルフヱニル）ゥレア（表 1化合物番号 2) 20. 2mg ( 73%)を無色結晶として得た。
[0196] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 7. 63—7. 80 (7H, m)， 8. 14 (1
H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 43 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 77 (1H, s) , 8. 98 (1H， s) , 9. 18 (1H, s) , 9. 29 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 431. 9 (M + H)。
[実施例 3]
1- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3- (4—インドーノレ _1—ィルフエ二 ル)ゥレア (表 1化合物番号 3) [0197] [化 26]
Figure imgf000074_0001
[0198] 表題化合物は実施例 1と同様の手法により、インドール、 4_フルォロニトロベンゼン および 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートより合成することがで きる。
[0199] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 6. 68 (IH, d, J = 3. 3Hz) , 7. 0
3-7. 20 (2H, m)， 7. 50 (2H, d, J = 8. 6Hz)， 7. 60—7. 70 (7H, m)， 8. 14 (1 H, d, J= l . 0Hz) , 9. 06 (1H， s)， 9. 24 (IH, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 429. 9 (M + H)。
[実施例 4]
1- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3- (4—プリン _7—ィルフエニル） ゥレア (表 1化合物番号 4)
[0200] [化 27]
Figure imgf000074_0002
[0201] 表題化合物は実施例 1と同様の手法により、プリン、 4一フルォロニトロベンゼンおよ び 4_クロ口 _3—（トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートより合成することができる
[0202] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 7. 62-7. 67 (3Η, m)， 7. 73 (3
H, s)， 8. 12 (1H, m) , 9. 08 (2H, d, J = 5. 3Hz)， 9. 21 (IH, s) , 9. 36 (1H， s)， 9. 50 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 433 (M + H)。
[実施例 5]
1- (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル） -3- (4—プリン— 9—ィルフエニル） ゥレア (表 1化合物番号 5) [0203] [化 28]
Figure imgf000075_0001
[0204] 表題化合物は実施例 1と同様の手法により、プリン、 4一フルォロニトロベンゼンおよ び 4_クロ口 _3—（トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートより合成することができる
[0205] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :7.63 (2H, m) , 7.85 (4H， dd, J
= 23.8, 11.8Hz)， 8.08(1H， d, J = 3.7Hz) , 8.93(1H, s)， 9.02(1H, s) , 9. 17(1H, s), 9.28(1H, s) , 9.30(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 433 (M + H)。
[実施例 6]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3- (4—ピロ口 [2， 3-b]ピリジン— 1ーィルフエニル)ゥレア (表 1化合物番号 6)
[0206] [化 29]
Figure imgf000075_0002
[0207] 表題化合物は実施例 1と同様の手法により、ピロ口 [2， 3— b]ピリジン、 4一フルォロ ニトロベンゼンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートより合 成すること力 Sできる。
[0208] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :6.70 (1H, d, J = 3.6Hz), 7.1
9(1H, dd, J = 7.9, 4.8Hz)， 7.58—7.66(4H， m)， 7.80 (2H, d, J = 8.9Hz ), 7.89(1H， d, T = 3.7Hz) , 8.04—8.13(2H, m) , 8.30(1H， m)， 9.02(1 H, s) , 9. 22 (1H, s)
ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 431 (M + H)。
[実施例 7]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3- (4—イミダゾ [4, 5-b]ピリジン _1—ィルフエニル)ゥレア（表 1化合物番号 7)
[0209] [化 30]
Figure imgf000076_0001
[0210] 表題化合物は実施例 1と同様の手法により、イミダゾ [4, 5— b]ピリジン、 4 フルォロ ニトロベンゼンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートより合 成すること力 Sできる。
[0211] JH-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 7. 39 (1Η, dd, J=4. 6, 7. 9Hz
) , 7. 60-7. 70 (4H, m) , 7. 85 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 13 (1H, m) , 8. 20 (1 H, m) , 8. 43 (1H, m) , 8. 85 (1H, s) , 9. 11 (1H, s) , 9. 25 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 432 (M + H) 0
[実施例 8]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3- (4—イミダゾ [4, 5-b]ピリジン _3—ィルフエニル)ゥレア（表 1化合物番号 8)
[0212] [化 31]
Figure imgf000076_0002
[0213] 表題化合物は実施例 1と同様の手法により、イミダゾ [4, 5— b]ピリジン、 4 フルォロ ニトロベンゼンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートより合 成すること力 Sできる。
[0214] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 7. 37 (1Η, dd, J = 4. 9, 8. 2Hz ), 7. 60-7. 75 (6H, m) , 8. 05(1H, dd, J=l. 3, 7. 9Hz) , 8. 14(1H, d, J = 2. 3Hz), 8. 51(1H, dd, J=l. 7, 5. OHz) , 8. 81(1H, s), 9. 17(1H, s), 9. 28(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 432(M + H)0
[実施例 9]
1_ (4_クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエニル） _3_[4_ (5_シァノインドーノレ一 1_ ィル)フエニル]ゥレア（表 1化合物番号 9)
[化 32]
Figure imgf000077_0001
[0216] 表題化合物は実施例 1と同様の手法により、 5 シァノインドール、 4 フルォロニトロ ベンゼンおよび 4 クロロー 3—（トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートより合成す ること力 Sできる。
[0217] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :6. 85 (1Η, d, J = 3. 3Hz) , 7. 5
6
0-7. 56 (3H, m)， 7. 60—7. 72 (5H, m)， 7. 83(1H， d, J = 3. 3Hz)， 8. 13(1 H, d, J = 2. 3Hz), 8. 21 (1H, d, J = 0. 7Hz) , 9. 12(1H, s) , 9. 24(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 455 (M + H)。
[実施例 10]
1- (4—ベンズイミダゾーノレ _1—ィルフエ二ノレ） -3- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチ ノレ)フエニル)ゥレア (表 1化合物番号 10)
[0218] [化 33]
F¾ F H H
[0219] 表題化合物は実施例 1と同様の手法により、ベンズイミダゾール、 4_フルォロニトロ ベンゼンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートより合成す ること力 Sできる。
[0220] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 7. 28-7. 33 (2H, m) , 7. 55-7
. 80 (8H, m) , 8. 14 (1H, d, J = 0. 8Hz) , 8. 51 (1H, s) , 9. 14 (1H, s) , 9. 28 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 431 (M + H)。
[実施例 11]
1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_111_ インドールー 5_カルボン酸 メチルアミド（表 1化合物番号 11)
工程 A
1H—インドーノレ _5_カルボン酸メチルアミドの調製
[0221] [化 34]
Figure imgf000078_0001
[0222] 1H—インドーノレ一 5—カルボン酸 500mg (3. lmmol) , 40%メチノレアミン 750mg ( 9. 3mmol) , ベンゾトリアゾーノレ—1—オール 1水和物 477mg (3. lmmol)および（3 —ジメチルァミノプロピル）ェチルカルボジイミド塩酸塩 713mg (3. 8mmol)を N, N— ジメチルホルムアミド 5mLに溶解し、室温で 3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し た。得られた残留物を酢酸ェチル 200mLに溶解し、順に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液（50mL、 2回）、飽和食塩水（50mL)で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮して 1 H_インドーノレ _5_カルボン酸メチルアミドの粗生成物 397mg (73%)を得た。生成 物は更に精製することなく次の反応に使用した。
[0223] JH-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 3. 01 (3Η, d, J = 4. 9Hz) , 6. 2
0 (1H, br. s) , 6. 59 (1H, br. s) , 7. 20-7. 22 (2H, m) , 7. 37 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 60 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 07 (1H, s) , 8. 64 (1H, br. s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 175 (M + H)。
[0224] (4_ニトロフエニル） _1H—インドーノレ一 5_カルボン酸メチルアミドの調製
[0225] [化 35]
Figure imgf000079_0001
[0226] 表題化合物は実施例 1工程 Aと同様にして、 1H—インドールー 5—力ルボン酸メチル アミドおよび 4_フルオローニトロベンゼンより合成することができる。
[0227] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.84 (3H, d, J = 4.8Hz) , 6.9
3(1H, d, J = 3.3Hz), 7.80 (2H, s), 7.90-8.00(3H, m) , 8.24(1H, s), 8 .42-8.50 (3H, m)
工程 C
1- (4—ァミノフエニル) _1H—インドールー 5_カルボン酸メチルアミドの調製
[0228] [化 36]
Figure imgf000079_0002
[0229] 表題化合物は実施例 1工程 Bと同様にして、 1_(4_ニトロフヱニル) _1H_インドー ノレ一 5_カルボン酸メチルアミドから合成することができる。
[0230] 'H-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm)： 2.95 (3H, d, J = 4.8Hz)， 6.78(1
H, d, J = 3.3Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.6Hz) , 7.21 (2H, d, J = 9.6Hz)， 7.3 8-7.41 (2H, m)， 7.62(1H, dd, J=l.6, 8.5Hz) , 8.13(1H, d, J=l.3Hz ) , 8. 34 (1H, br. s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 266 (M + H)。
[0231] 工程 D
1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_111_ インドールー 5—力ルボン酸 メチルアミド（表 1化合物番号 11)の調製
[0232] [化 37]
Figure imgf000080_0001
[0233] 表題化合物は実施例 1工程 Cと同様にして、 1_(4_アミノフヱニル) _1H_インドー ノレ _5_カルボン酸メチルアミドおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニルイソ シァネートより合成することができる。
[0234] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 81 (3H, d, J = 4. 3Hz) , 6. 7
9 (1H, d, J = 3. 3Hz) , 7. 50—7. 55 (3H, m)， 7. 63—7. 75 (6H, m)， 8. 14 (1 H, d, J = 2. OHz) , 8. 20 (1H, d, J = 0. 7Hz) , 8. 38 (1H， q, J = 4. 3Hz)， 9. 0 9 (1H, s) , 9. 24 (1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 487 (M + H)。
[実施例 12]
1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_111_ インドールー 4一力ルボン酸 メチノレアミド（表 1化合物番号 12)
[0235] [化 38]
Figure imgf000080_0002
表題化合物は実施例 11と同様の手法により、 1H—インドールー 4一力ルボン酸、 4- フルォロニトロベンゼンおよび 4一クロロー 3—（トリフルォロメチル）フエニルイソシァネ 一卜より合成すること力 Sできる。 [0237] Ή-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.84 (3H, d, J = 4.3Hz) , 7.0
9(1H, d, J = 3.3Hz), 7.23(1H, dd, J = 8.3, 7.6Hz), 7.47-7.53(3H, m ), 7.60-7.75 (6H, m) , 8.14(1H, d, J = 2. OHz), 8.29(1H, t, J = 4.3Hz ), 9.08(1H， s), 9.24(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 487.2(M + H)。
[実施例 13]
1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_111_ インドールー 6_カルボン酸 メチルアミド（表 1化合物番号 13)
[0238] [化 39]
Figure imgf000081_0001
[0239] 表題化合物は実施例 11と同様の手法により、 1H—インドールー 6_カルボン酸、 4_ フルォロニトロベンゼンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチノレ）フエ二ルイソシァネ ートより合成すること力 Sできる。
[0240] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d) δ (ppm) :2.88 (3Η, d, J = 4.3Hz) , 6.7
3(1H, d, J = 3. OHz), 7.55 (2H, d, J = 8.9Hz) , 7.60—7.76 (7H, m), 8.0 0(1H, s)， 8.14(1H, d, J = 2.3Hz)， 8.40(1H, t, J = 4.3Hz)， 9.10(1H, s ), 9.26(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 487.0(M + H)。
[実施例 14]
1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_111_ インドーノレ一 5—力ルボン酸 チアゾールー 2—ィルアミド（表 1化合物番号 14) [0241] [化 40] 。
[0242] 表題化合物は実施例 11と同様の手法により、 1H—インドールー 5-カルボン酸、 4_ フルォロニトロベンゼン、 2—ァミノチアゾールおよび 4一クロロー 3—（トリフルォロメチル )フエ二ルイソシァネートより合成することができる。
[0243] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :6.52(1H, s)， 7.12(1H, d, J =
4.3Hz), 7.39-7.40 (2H, m)， 7.60—7.75 (7H, m)， 7.85(1H, d, J = 8.6 Hz), 8. 16(1H， s), 8.31(1H， s) , 9.23(1H, s) , 9.39(1H, s)， 11.30(1H , s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 556 (M + H)。
[実施例 15]
1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_111_ ベンズイミダゾールー 5_カルボン酸 メチノレアミド（表 1化合物番号 15)
[0244] [化 41]
Figure imgf000082_0001
[0245] 表題化合物は実施例 11と同様の手法により、 1H_ベンズイミダゾールー 5_カルボ ン酸、 4_フルォロニトロベンゼンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチノレ）フエ二ルイ ソシァネートより合成することができる。
[0246] H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.82 (3Η, d, J = 2.7Hz) , 7.7
6-7.90 (8H, m), 8.17(1H, br. d, J=l.0Hz) , 8.30(1H, s) , 8.50(1H, b r. s), 8.61(1H, s), 9.45(1H, br. s) , 9.60(1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 488 (M + H)。
[実施例 16] _[3_ (4_クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド] _2_フルオロフ _1H—インドールー 5—ィル）力ルバミン酸 tert—ブチルエステル（表 1化合物 番号 16)
(1H—インドーノレ— 5—ィノレ）力ルバミン酸 tert—ブチルエステルの調製
[0247] [化 42]
Figure imgf000083_0001
[0248] 5—ァミノインドール 2· 64g (20mmol)をメタノール lOOmLに溶解し、トリェチルアミ ン 4. 15mL (30mmol)および Boc〇 5. 23g (24mmol)を加え、室温で 6時間攪 拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸ェチル（200mL)および水（lOOmL) で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後減圧下濃縮し、残渣を シリカゲルカラム（ヮコ一ゲル C200： 300g、 n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製 し、 （1H—インドーノレ _5_ィル）力ルバミン酸 tert—ブチルエステル 4. 38g (94%)を 白色固体として得た。
[0249] 'H-NMR (270MHz, CDCI ) δ (ppm) : 1. 43 (9Η, s) , 6. 38 (1H, br. s) , 6.
29-6. 33 (1H， m)， 7. 04 (1H, dd, J = 2. 3, 8. 9Hz)， 7. 19 (1H, s)， 7. 23 (1 H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 61 (1H， br. s)
[1_ (2_フルォロ一 4_ニトロフエ二ノレ） _1H—インドーノレ一 5—ィル]力ルバミン酸 ter t_ブチルエステルの調製 [0250] [化 43]
Figure imgf000084_0001
[0251] 表題化合物は実施例 1工程 Aと同様にして、（1H—インドールー 5—ィル)力ルバミン 酸 tert—ブチルエステルと 3, 4—ジフルオローニトロベンゼンより合成することができる
[0252] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 1. 49 (9Η, s) , 6. 74 (IH, d, J =
3. 3Hz) , 7. 29 (2H, s)， 7. 62 (1H, t, J = 3. 3Hz)， 7. 82 (1H, br. s) , 7. 96 ( IH, dd, J = 8. 6, 8. 7Hz) , 8. 23—8. 29 (1H, m)， 9. 26 (IH, br. s)
工程 C
[1_ (4—ァミノ— 2_フルオロフェニル）— IH—インドーノレ— 5_ィル]力ルバミン酸 ter t_ブチルエステルの調製
[0253] [化 44]
Figure imgf000084_0002
[0254] 表題化合物は実施例 1工程 Bと同様にして、 [1_ (2—フルオロー 4_ニトロフヱニル） —1H—インドーノレ一 5—ィル]力ルバミン酸 tert—ブチルエステルより合成することがで きる。
[0255] 'H-NMR (270MHz, CDCI ) δ (ppm) : 1. 49 (9Η， s) , 6. 40—6. 58 (4Η, m)
3
, 7. 04-7. 20 (4Η, m) , 7. 69 (1Η， br. s) 工程 D
(1_{4_[3_ (4_クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド] _2_フルオロフ ェニル }_1H—インドールー 5—ィル）力ルバミン酸 tert—ブチルエステル（表 1化合物 番号 16)の調製
[0256] [化 45]
Figure imgf000085_0001
[0257] 表題化合物は実施例 1工程 Cと同様にして、 [1一 (4一アミノー 2—フルオロフェニル） —1H—インドーノレ一 5—ィル]力ルバミン酸 tert—ブチルエステルおよび 4_クロ口— 3_ ( トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートよりより合成することができる。
[0258] H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 1. 58 (9Η, s) , 6. 60 (IH, d, J =
6
3. 3Hz) , 7. 06 (1H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 21 (IH, d, J = 8. 9Hz) , 7. 34 (1H, d d, J = 0. 8, 9. 2Hz) , 7. 42-7. 54 (2H, m) , 7. 62-7. 78 (4H, m) , 8. 12 (1H , d, J= l . 3Hz) , 9. 18 (1H, s) , 9. 28 (1H, s) , 9. 33 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 563. 0 (M + H)。
[実施例 17]
1— [4— (5—ァミノインドーノレ一 1—ィル）一3—フルオロフェニル ]—3— (4—クロ口一 3— (ト リフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩（表 1化合物番号 17)
[0259] [化 46]
Figure imgf000085_0002
[0260] (1_{4_[3_ (4—クロロー 3—（トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド] _2—フルオロフ ェニル }_1H—インドールー 5_ィル）力ルバミン酸 tert—ブチルエステル 104mg (0 . 18mmol)を酢酸ェチル 2mLに溶解し、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 2mLを加え 、室温で 1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた生成物を酢酸ェチルからトリ チユレーシヨンして、 1— [4— (5—ァミノインドーノレ- 1-ィル）—3—フルオロフェニル ]—3 - (4-クロ口- 3—（トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩（表 1化合物番号 17) 8 0mg(86%)を得た。
[0261] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :6.80 (1Η, d, J = 2.6Hz), 7.1
7(1H, d, J = 8.9Hz), 7.29(1H, d, J = 8.9Hz) , 7.34(1H, d, J = 9.2Hz) , 7.55(1H, t, J = 8.9Hz), 7.67 (4H, m)， 7.78(1H, d, J=13.2Hz) , 8.14 (1H, s)， 9.74(1H, br. s) , 9.78 (1H, br. s) , 10.00 (2H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 463.2(M + H)。
[実施例 18]
酢酸 i— {4— [3— (4—クロ口—3— (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ノレ } _1H_インドール— 4—イノレ エステル（表 1化合物番号 18)
工程 A
1_ (4—ニトロフエ二ル）— 1H—インドーノレ— 4_オールの調製
[0262] [化 47]
Figure imgf000086_0001
[0263] 表題化合物は実施例 1工程 Aと同様にして、 1H—インドールー 4一オールおよび 4一 フルォロニトロベンゼン力 合成することができる。
[0264] 'H-NMR (270MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :6.11-6.14(1Η， m)， 6.82(1
H, dd, J = 0.7, 7.6Hz)， 7.06—7. 10(2H, m)， 7.16 (1H, t, J = 7.9Hz)， 7 .34-7.38 (2H, m) , 8.20—8.28 (2H, m) , 11.45(1H, br. s)
工程 B
酢酸 i_(4_ニトロフヱニル）— iH—インドーノレ _4—ィル エステルの調製 [0265] [化 48]
Figure imgf000087_0001
[0266] 1— (4—ニトロフエ二ル）一 1Η—インドーノレ一 4—オール 387mg (l . 52mmol)を塩 化メチレン 8mLに溶解し、無水酢酸 0· 186mL (2. OOmmol)およびトリェチルアミ ン 0. 318mL (2. 28mmol)を加え、室温で 14時間攪拌した。反応液を塩化メチレン (50mL)および飽和塩化アンモニゥム水溶液（20mL)で分配し、飽和食塩水（20m L)で洗浄し、有機層を乾燥後減圧濃縮し、酢酸 1一 (4一二トロフエニル)一 1H -イン ドール一 4ーィルエステルを得た。生成物は更に精製することなく次の反応に使用した
[0267] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) : 2. 66 (3Η, s) , 6. 47-6. 49 (1H, m)
3
, 6. 97-7. 07 (3H, m) , 7. 16-7. 41 (3H, m) , 8. 12-8. 22 (2H, m) , 8. 37 ( 1H, d, J = 8. 6Hz)
工程 C
酢酸 i_(4_アミノフヱ二ル）— iH—インドーノレ _4—ィル エステルの調製
[0268] [化 49]
Figure imgf000088_0001
[0269] 表題化合物は実施例 1工程 Bと同様にして、酢酸 1- (4-ニトロフエニル) 1H—ィ ンドール 4ーィル エステルから合成することができる。
[0270] 'H-NMR (270MHz, CDCI ) δ (ppm) : 2. 65 (3Η, s) , 3. 59 (2H, s)， 6. 65
3
-6. 71 (5H, m)， 7. 05—7. 16 (1H, m)， 7. 20 (1H, d, J = 3. 2Hz) , 7. 35 (1 H, d, J = 2. 7Hz) , 8. 12 (1H, d, J = 5. 5Hz)
工程 D
酢酸 i— {4— [3— (4—クロ口—3— (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ノレ } _1H—インドールー 4ーィルエステル (表 1化合物番号 18)の調製
[0271] [化 50]
Figure imgf000088_0002
[0272] 表題化合物は実施例 1工程 Cと同様にして、酢酸 1一 (4ーァミノフエニル)一 1H—ィ ンドーノレ _4—ィルエステルおよび 4_クロ口一 3_ (トリフルォロメチノレ）フエ二ルイソシァ ネートから合成することができる。
[0273] H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm)： 2. 66 (3H, s) , 6. 60 (1H, d, J =
3. 5Hz) , 6. 75 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 6. 99 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 28 (1H, t , J = 8. 3Hz) , 7. 45 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 60 (2H, m) , 7. 82 (1H, d, J = 4. 1Hz), 8. 11(2H， m)， 8.82(1H, s)， 9.12(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 488 (M + H)。
[実施例 19]
1_ (4_クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）一 3_[4_ (4—ヒドロキシインドーノレ一 1_ィル)フエニル]ゥレア (表 1化合物番号 19)
[0274] [化 51]
Figure imgf000089_0001
[0275] 酢酸 1_{4_[3_(4—クロロー 3—（トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル} — 1H-インドーノレ一 4-ィルエステル 60mg(0.12mmol)をテトラヒドロフラン 3mLに 溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 lmLをカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応液を 1 N塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減 圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルから再結晶して、 1一 (4一クロロー 3—（トリフルォ ロメチル）フエニル） _3_[4_ (4—ヒドロキシインドーノレ— 1_ィル）フエニル]ゥレア（表 1 化合物番号 19) 17mg (31 %)を白色固体として得た。
[0276] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :6.21 (1H, br) , 6.48 (1H, d, J
=8.1Hz), 6.63(1H， s)， 6.89 (4H, s)， 6.95—7.02 (2H, m)， 7.05(1H, d, J = 8. OHz), 7. 19(1H， d, J = 8.9Hz) , 7.25(1H, t, J = 3. OHz), 7.43(2 H, d, J = 8.6Hz), 8.11(1H， s)， 8.90(1H, s)， 9.12(1H, s)， 11.24(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 446 (M + H)。
[実施例 20]
[2_(1_{4_[3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_ 1H—インドールー 4一ィルォキシ）ェチノレ]ーメチルカルバミン酸 tert—ブチルエステ ノレ (表 1化合物番号 20) 工程 A
[2_ (1H—インドーノレ 4 ィルォキシ）ェチル]ーメチルカルバミン酸 tert ブチル エステルの調製
[0277] [化 52]
Figure imgf000090_0001
[0278] 1H—インドーノレ一 4_オール 200mg (l . 5 lmmol)および 2—ヒドロキシェチル一メチ ルカルバミン酸 tert—ブチルエステル 527mg (3. OOmmol)をテトラヒドロフラン 50 mLに溶解し、ァゾジカルボン酸ジェチル 40%トルエン溶液 1. 51mL (3. OOmmol) およびトリフエニルホスフィン 788mg (3. OOmmol)を加え室温で 14時間攪拌した。 反応液を濃縮後酢酸ェチルおよび飽和塩化アンモニゥム水溶液で分配した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラム（50g、 n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製して、 [2_ (1^1—ィンドールー4_ィルォキシ） ェチル]—メチルカルバミン酸 tert—ブチルエステル 433mg (99%)を粘調な油状物 質として得た。
[0279] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1. 48 (9Η, s) , 3. 06 (3H, s)， 3. 70
3
(2H, br. s) , 4. 25 (2H, br. s) , 6. 50 (1H， d, J = 7. 3Hz)， 6. 63 (1H, t, J = 2 . 1Hz) , 7. 02-7. 15 (3H, m)， 8. 19 (1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 291 (M + H)。
[0280] 工程 B
[2_ (1_{4_[3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_ 1H_インドーノレ _4_ィルォキシ）ェチノレ]—メチルカルバミン酸 tert—ブチルエステ ノレ (表 1化合物番号 20) [0281] [化 53]
,¾ J rN 。
[0282] 表題化合物は実施例 1と同様の手法で [2_ (1H—インドールー 4一ィルォキシ)ェチ ノレ]ーメチルカルバミン酸 tert ブチルエステル、 4 フルォロニトロベンゼンおよび 4 —クロ口一 3- (トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートより得ることができる。
[0283] JH-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 1. 38 (9Η, d, J= l l . 3Hz) , 2.
6
94 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 3. 63 (2H, t, J = 5. 4Hz) , 4. 22 (2H, br) , 6. 63 (1H , d, J = 3. 0Hz) , 6. 65 (1H, br) , 7. 10 (2H, d, J = 4. 5Hz) , 7. 48 (3H, m) , 7. 63-7. 70 (4H, m) , 8. 13 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 9. 12 (1H, br) , 9. 30 (1H , br)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 603 (M + H)。
[実施例 21]
1- (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル） _3_{4_[4_ (2—メチルァミノ—エト キシ)—インドール _1_ィル]フエ二ル}ゥレア 塩酸塩 (表 1化合物番号 21)
[0284] [化 54]
Figure imgf000091_0001
[0285] [2_ (1_{4_[3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フヱニル}_ 1H_インドーノレ _4_ィルォキシ）ェチノレ]—メチルカルバミン酸 tert—ブチルエステ ノレ 200mg (0. 33mmol)を 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 5mLに溶解し室温で 14時 間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を酢酸ェチルカ トリチユレーシ ヨンし 1_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）— 3_{4_[4_(2—メチルァミノ— エトキシ)—インドール _1_ィル]フエ二ル}ゥレア 塩酸塩（表 1化合物番号 21) 110m g (66%)を白色固体として得た。 [0286] Ή-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.71 (3H, t, J = 5.4Hz) , 3.42
(2H, br. s), 4.39 (2H, t, J = 4.8Hz) , 6.68(1H, dd, J = 6.8, 1.6Hz), 6. 85(1H, d, J = 3.5Hz), 7.08-7. 17(2H, m) , 7.48 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7. 53(1H, d, J = 2.9Hz)， 7.65—7.70 (4H, m)， 8.14(1H, d, J = 2.1Hz), 9. 48(1H, s)， 9.74(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 503 (M + H)。
[実施例 22]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）—3— {4— [4— (2—モルホリン _4—ィ ノレ—エトキシ）インドール _i_ィル]フエ二ル}ゥレア（表 1化合物番号 22)
[0287] [化 55]
Figure imgf000092_0001
[0288] 表題化合物は実施例 20と同様の方法で、 1H—インドールー 4_オール、 2_モルホリ ン— 4—ィルエタノール、 4_フルォロニトロベンゼンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメ チル）フエ二ルイソシァネートより得ることができる。
[0289] JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.68 (4Η, t, J = 4.6Hz) , 2.94 (2H
, t, J = 5.4Hz) , 3.76 (4H, t, J=4.6Hz) , 4.32 (2H, t, J = 5.4Hz) , 6.58 ( 1H, t, J=4.1Hz), 6.70(1H, s) , 6.77(1H, d, J=3.2Hz) , 6.81 (1H, s), 7.12(2H, d, J=4.9Hz), 7.19(1H, d, J = 3.2Hz) , 7.43-7.51(5H, m) , 7.63(1H, d, J = 7.3Hz), 7.73(1H, d, J = 2.4Hz)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 559 (M + H)。
[実施例 23]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル)—3— {4— [4— (2—ピぺラジン- 1-ィ ノレーエトキシ)一インドールー 1-ィル]フエ二ル}ゥレア 塩酸塩（表 1化合物番号 23) [0290] [化 56]
Figure imgf000093_0001
[0291] 表題化合物は実施例 20および実施例 21と同様の方法で、 1H—インドールー 4ーォ ール、 4_ (2—ヒドロキシェチノレ）ピぺラジン一 1_カルボン酸 tert—ブチルエステル、 4_ フルォロニトロベンゼンおよび 4一クロロー 3—（トリフルォロメチル）フエニルイソシァネ 一卜より得ること力 Sできる。
[0292] JH-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :3.10-3.80(10Η, br. s), 4.5
6
3(2H, br. s), 6.68(1H, dd, J = 6.8, 1.6Hz) , 6.80(1H, d, J = 3.5Hz) , 7 .08-7.18 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.53 (1H, d, J=2.9Hz) , 7 .65-7.70 (4H, m), 8. 14(1H, d, J = 2.1Hz), 9.42(1H, s) , 9.66(1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 558 (M + H)。
[実施例 24]
1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニ —ヒ ドロキシー 1H—インドーノレ一 5_カルボキサミジン（表 1化合物番号 24)
[0293] [化 57]
,^ "¾ ^
[0294] 1_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル) _3_ [4— (5—シァノインドーノレ- 1_ ィル）フエニル]ゥレア 91mg(0.20mmol)をエタノール 10mLに溶解し、トリェチル ァミン 109/iL(0.79mmol)およびヒドロキシルァミン塩酸塩 55mg(0.79mmol)を 加え、 5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後して得られる残渣を酢酸ェチルお よび水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮し て得られる残渣をメタノールから再結晶して、 1_{4_[3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロ メチル）フエニル）ウレイド]フエ二 —ヒドロキシ— 1H_インドーノレ _5_カルボキサ ミジン (表 1化合物番号 24) 51· 6mg(53%)を得た。
[0295] 'H-NMR (270MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :5.78 (2Η, br. s) , 6.72 (1H, d
, J = 3.3Hz), 7.45-7.68(10H, m) , 7.96(1H, s), 8.14(1H, d, J = 2. z), 9.08(1H， s), 9.23(1H, s) , 9.47(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 488.5(M + H)。
[実施例 25]
1_{4_[3_(3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_11^—インド _5—カルボキサミジン (表 1化合物番号 25)
[0296] [化 58]
Figure imgf000094_0001
[0297] 1-{4-[3- (4—クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル 一Ν—ヒ ドロキシ一1H—インドーノレ一 5_カルボキサミジン 12mg (0.025mmol)をメタノーノレ 1 OmLに溶解し、 10%パラジウム炭素 lOmg上、水素雰囲気下室温で 14時間水素添 加接触還元を行った。触媒をメンブレンフィルターで除去した後、減圧濃縮して得ら れた生成物をジェチルエーテルよりトリチユレーシヨンし、 1_{4-[3-(3- (トリフルォ ロメチノレ）フエ二ノレ）一ウレイド]フエ二ノレ }_1H—インドーノレ一 5_カルボキサミジン（表 1 化合物番号 25) 3mg (25%)を得た。
[0298] JH-NMR (270MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :6.90-6.98 (1Η, m) , 7.25-7
.35 (2H, m), 7.45—7.85 (8H, m) , 8.03(1H, d, J = 4.9Hz) , 8.24(1H, s ), 8.49(1H, s), 8.62(0.5H, s), 8.79(0.5H, s) , 8.93(0.5H, s) , 9.09 (0.5H, s), 9.24(0.5H, s) , 9.34(0.5H, s), 9.38(0.5H, s) , 9.47(0.5 H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 438 (M + H)。
[実施例 26]
1_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル） _3_{4_[5_(5_メチル 2, 4 ]ォキサジァゾ一ルー 3_ィル）インドール _1_ィル]フエ二ル}ゥレア（表 1化合物番号 2 6)
[0299] [化 59]
Figure imgf000095_0001
[0300] 1-{4-[3- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}— N—ヒ ドロキシ _1H—インドーノレ一 5_カルボキサミジン 10· 5mg(0.022mmol)をピリジン 0.2mLに溶解し、無水酢酸 10mg(0.098mmol)を力 0え、 14時間 80°Cで攪拌した 。反応液を減圧濃縮後して得られる残渣をメガボンドエルートシリカゲル (バリアン社 、 lg、塩化メチレン：メタノール =20:1)で精製し、 1— (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチ ノレ）フエニル) _3_{4_[5_(5—メチルー [1, 2, 4]ォキサジァゾ一ノレ _3—ィル）インド 一ルー 1一ィル]フエ二ル}ゥレア（表 1化合物番号 26) 4· lmg(37%)を得た。
[0301] 'H-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :2.68 (3H, s) , 6.78 (1H, d, J = 3.
3
3Hz), 7.45-7.53 (3H, m) , 7.55-7.68(5H, m) , 7.87(1H, dd, J=l.7, 8.6Hz), 7.96(1H， d, J = 2.3Hz) , 8.37(1H, d, J=l.3Hz)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 512.0(M + H)。
[実施例 27]
l_{4_[5_(5_tert_ブチル 2, 4]ォキサジァゾ一ノレ— 3_ィル）インドーノレ _1 —ィル]フヱニル}_3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ゥレア（表 1化合 物番号 27)
[0302] [化 60]
Figure imgf000095_0002
[0303] 表題化合物は実施例 26と同様の手法により、 1一 {4-[3-(4—クロ口- 3—（トリフルォ ロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二 —ヒドロキシ—1H—インドーノレ _5_カルボキ サミジンおよび無水ビバリン酸より合成することができる。 [0304] Ή-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1. 44 (9H, s) , 6. 63 (1H, d, J = 3. 3
Hz) , 7. 13 (1H, d, J = 3. 0Hz) , 7. 20-7. 40 (7H, m) , 7. 50 (1H, dd, J = 2. 3, 8. 5Hz) , 7. 58 (1H, d, J = 2. 3Hz) , 7. 62 (1H, br. s) , 7. 78 (1H, dd, J = 1. 7, 8. 6Hz) , 8. 36 (1H, d, J= l . 3Hz)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 554 (M + H)。
[実施例 28]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）—3— {4— [5— (5—ォキソ—4, 5—ジ ヒドロ一 [1， 2, 4]ォキサジァゾ一ノレ一 3_ィル）インドーノレ一 1_ィル]フエ二ル}ウレァ（ 表 1化合物番号 28)
[0305] [化 61]
Figure imgf000096_0001
[0306] 表題化合物は実施例 26と同様の手法により、 1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォ ロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二 —ヒドロキシ—1H—インドーノレ _5_カルボキ サミジンおよびクロ口ぎ酸ェチルより合成することができる。
[0307] JH-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 6. 84 (1Η, d, J = 3. 2Hz) , 7. 5
5 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 65-7. 71 (6H, m) , 7. 77 (1H, d, J = 3. 2Hz) , 8. 1 4-8. 16 (2H, m) , 9. 13 (1H, s) , 9. 26 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 514. 0 (M + H)。
[実施例 29]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3-{4-[6- (ジ一 tert—ブトキシカ ルポニルァミノ）プリン一 9一ィル]フエ二ル}ゥレア（表 1化合物番号 29)
工程 A
6—ジー tert—ブトキシカルボニルァミノ— 9— (4—ニトロフエ二ル）— 9H—プリンの調製 [0308] [化 62]
Figure imgf000097_0001
[0309] アデニン 4· 05g (30. Ommol)をジメチルスルホキシド lOOmLに溶解し、これに力 リウム— tert—ブトキシド 3· 5g (31. Ommol)および 4_フルォロニトロベンゼン 5· Og ( 35. Ommol)を力 0え、 80°Cで 3時間撹拌した。溶液を水 200mLで希釈し生成した沈 殿物を濾集、水洗して、真空中乾燥した。得られた生成物（6. 66g)をジメチルスル ホキシド 20mLに溶解し二炭酸ジ— tert—ブチル 17. lg (78. Ommol)および 4—ジメ チノレアミノピリジン 0. 35g (2. 86mmol)を加え室温で 6時間攪拌した。反応液を酢 酸ェチルおよび飽和食塩水で分配し有機層を更に飽和食塩水で洗浄し乾燥し減圧 下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヮコ一ゲル C_200 : 300g、 n—へキサン：酢酸 ェチル = 2 : 1)で分離し 6—ジ— tert—ブトキシカルボニルァミノ— 9— (4—ニトロフエニル )_9H_プリン 7. 86g (57%)を白色固体として得た。
[0310] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1. 50 (9Η, s) , 1. 56 (9H, s)， 8. 09
3
(2H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 45—8. 52 (3H, m)， 8. 98 (1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 457 (M + H)。
[0311] 工程 B
9- (4—ァミノフエニル)—6—ジー tert—ブトキシカルボニルァミノ— 9H—プリンの調製 [0312] [化 63]
Figure imgf000098_0001
[0313] 表題化合物は実施例 1工程 Bと同様の手法により、 6_ジー tert—ブトキシカルボ二 ルァミノ— 9_ (4—ニトロフエ二ル)— 9H—プリンより合成することができる。
[0314] ESI(LC_MSポジティブモード） mZz 427(M + H)0
[0315] 工程 C
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）—3— {4— [6— (ジ— tert—ブトキシカ ルポニルァミノ）プリン一 9一ィル]フヱニル}ゥレア（表 1化合物番号 29)の調製
[0316] [化 64]
Figure imgf000098_0002
[0317] 表題化合物は実施例 1工程 Cと同様の手法により、 9 (4ーァミノフエニル) 6—ジー t ert—ブトキシカルボニルァミノ _9H—プリンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル） フエ二ルイソシァネートより合成することができる。
[0318] H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.41(18Η, s), 7.65-7.86(6
Η, m), 8.14(1Η, d, J = 2. OHz) , 8.91 (1H, s) , 9.02(1H, s) , 9. 18(1H s), 9.28(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 648 (M + H)。 [実施例 30]
1_[4_ (6—ァミノ—プリン— 9一ィル）フエ二ル]— 3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル )フエニル）ゥレア 塩酸塩 (表 1化合物番号 30)
[0319] [化 65]
Figure imgf000099_0001
[0320] 1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3-{4-[6- (ジ一 tert—ブトキシカ ルボニルァミノ）—プリン一 9_ィル]フエ二ル}ゥレア 32mg (0. 049mmol)を 4N塩化 水素酢酸ェチル溶液 3mLに溶解し、室温で 3時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣 をジェチルエーテルからトリチュレーシヨンして、 1_[4_ (6—ァミノ—プリン— 9一ィル）フ ェニル]一 3_ (4—クロ口 _3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩（表 1化合物 番号 30) 22mg (定量的）を白色固体として得た。
[0321] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 7. 65 (2Η, s) , 7. 71 (4H, s) , 8
. 14 (1H, s) , 8. 51 (1H， s) , 8. 82 (1H, s) , 9. 57 (1H, s) , 9. 76 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 448 (M + H)。
[実施例 31]
1_[4_ (6—ァミノプリン _9_ィル）フエ二ル]— 3_ (3, 5—ビス—（トリフルォロメチル) フエニル)ゥレア 塩酸塩 (表 1化合物番号 31)
[0322] [化 66]
Figure imgf000099_0002
[0323] 表題化合物は実施例 29および実施例 30と同等の方法で、 3, 5 -ビス -（トリフルォ ロメチル）フエ二ルイソシァネートから合成することができる。
[0324] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :7.65 (2Η, s), 7.70-7.77 (3H
, m), 14 (2H, s) , 8.54(1H, s) , 8.88(1H, s) , 9.57(1H, s), 9.88(1H , s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 482(M + H)0
[実施例 32]
1_[4_(6—ァミノプリン _9_ィル）フエニル] _3_(2_クロ口— 5_ (トリフルォロメチル) フエニル)ゥレア 塩酸塩 (表 1化合物番号 32)
[0325] [化 67]
Figure imgf000100_0001
[0326] 表題化合物は実施例 29および 30と同等の方法で、 2_クロ口- 5—（トリフルォロメチ ノレ）フエ二ルイソシァネートから合成することができる。
[0327] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :7.29 (1Η, dd, J = 2.0, 8.3Hz
), 7.70-7.77 (5H, m) , 8.48(1H， s) , 8.64(1H， d, J = 2. OHz), 8.80(1 H, s)， 8.86(1H, s)， 10.19(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 448 (M + H)。
[実施例 33]
1— [4— (6—ァミノプリン _9_ィル）—2—フルオロフヱ二ル]— 3— (4—クロ口— 3— (トリフ ルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩（表 1化合物番号 33) [0328] [化 68]
Figure imgf000101_0001
[0329] 表題化合物は実施例 29および 30と同等の方法で、アデニン、 2, 4_ジフルオロー ニトロベンゼンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートから合 成すること力 Sできる。
[0330] H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :7.43-7.60 (4Η, m) , 7.96(1
H, d, J = 2.0Hz), 8.14(1H, dd, J = 5.6, 8.0Hz) , 8.43 (2H, s) , 8.62(1 H, s), 9.95(1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 466 (M + H)。
[実施例 34]
1_[4_(2—ァミノプリン一 9一ィル）フエニル] _3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル) フエニル）ゥレア 塩酸塩 (表 1化合物番号 34)
[0331] [化 69]
Figure imgf000101_0002
[0332] 表題化合物は実施例 29および 30と同様の方法で、 2_アミノプリン、 4_フルオロー ニトロベンゼンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートから合 成すること力 Sできる。
[0333] H-NMR (270MHz, DMSO—d) δ (ppm) :7.65-7.73 (6Η, m), 8.12(1
H, d, J = 2.0Hz), 8.73(1H, s), 8.96(1H, s), 9.46 (1H, s), 9.65(1H, s
)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 448 (M + H)。 [実施例 35]
1- (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル) _3_{4_[6_ (2—メトキシーェチル ァミノ）プリン一 9一ィル]フエ二ル}ゥレア 塩酸塩 (表 1化合物番号 35)
工程 A
6—クロ口— 9— (4—ニトロフエニル）—9H—プリンの調製
[化 70]
Figure imgf000102_0001
[0335] 表題化合物は実施例 1工程 Aと同様の方法で、 6_クロ口プリン， 4_フルオローニトロ ベンゼンより合成することができる。
[0336] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 8. 27-8. 33 (2H, m)， 8. 51—8
. 56 (2H, m)， 8. 95 (1H, s)， 9. 32 (1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 276 (M + H)。
[0337] 工程 B
(2—メトキシェチル)— [9_ (4_ニトロフエ二ル)— 9H—プリン一 6—ィル]—力ルバミン酸 tert—ブチルエステルの調製
[0338] [化 71]
Figure imgf000102_0002
6_クロ口一 9_ (4_ニトロフエ二ノレ）_9H—フリン 100mg (0. 36mmol)をイソフロパノ ール ImLに溶解し 2—メトキシェチルァミン 400mg (5. 3mmol)をカロえ 80°Cで 4時間 攪拌した。反応液を減圧下濃縮後酢酸ェチルおよび飽和食塩水で分配した。有機 層を更に飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後減圧下濃縮した。得られた残渣をジメチ ルホルムアミド lmLに溶解し二炭酸ジブチル 114mg (0. 525mmol)および 4—ジメ チルァミノピリジン 4mg (0. 035mmol)をカ卩ぇ室温で攪拌した。反応液を減圧下濃 縮し、残渣をメガボンドエルートシリカゲル（5g、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で 精製し、 （2—メトキシェチル） _[9_ (4_ニトロフエ二ル）— 9H—プリン _6_ィル]—カル バミン酸 tert—ブチルエステル 118mg (72%)を得た。
[0340] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 50 (9H, s)， 3. 25 (3H, s)， 3
. 65 (2H, t, J = 5. 7Hz) , 3. 70 (2H, br. s)， 7. 96 (1H, s)， 8. 27—8. 33 (2H , m) , 8. 49-8. 52 (2H, m) , 8. 85 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 315 (M + H)。
[0341] 工程 C
1- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一3— {4— [6— (2—メトキシ一ェチノレ ァミノ）プリン一 9一ィル]フエ二ル}ゥレア 塩酸塩 (表 1化合物番号 35)の調製
[0342] [化 72]
Figure imgf000103_0001
[0343] 表題化合物は実施例 1工程 B、 Cおよび実施例 30の方法で、（2 -メトキシェチル) - [ 9- (4—二ト口フエニル）—9H—プリン一 6—ィル]—力ルバミン酸 tert—ブチルエステ ルおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートから合成すること ができる。
[0344] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 3. 29 (3H, s)， 3. 59 (2H, br. s)
, 3. 73 (2H, br. s)， 7. 60—7. 80 (7H, m) , 8. 13 (1H， s) , 8. 40 (1H， br. s)， 8. 72 (1H, br. s)， 9. 50 (1H, br. s) , 9. 70 (1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 506 (M + H) o
[実施例 36]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3- [4- (6- (メチルァミノ）プリン— 9ーィノレ）フ .ル]ウレァ 塩酸塩 (表 1化合物番号 36)
[0345] [化 73]
Figure imgf000104_0001
[0346] 表題化合物は実施例 35と同様の方法で、 6_クロ口プリン、メチノレアミン、 4一フルォ 口—ニトロベンゼンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチノレ）フエ二ルイソシァネートか ら合成することができる。
[0347] JH-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :3.54 (3Η, s), 7.60-7.80 (7H
, m), 8. 13(1H， s), 8.46(1H, s) , 8.73(1H, s) , 9.52(1H, s)， 9.72(1H , s)
ESI(LC— MSポジティブモード） m/z 462(M + H)。
[実施例 37]
(3_{4_[3_ (4_クロ口 _3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_311_ ベンズイミダゾールー 5—ィル）力ルバミン酸 tert—ブチルエステル（表 1化合物番号 3 7)
[0348] [化 74]
Figure imgf000104_0002
[0349] 表題化合物は実施例 16と同様の方法で、 6—アミノー 1H—べンゾイミダゾール、二炭 酸ジー tert—ブチル、 4_フルォ口—ニトロベンゼンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメ チル）フエ二ルイソシァネートから合成することができる。
[0350] JH-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.50(9Η, s) , 6.87(1Η, s), 6.98
3
(1Η, dd, J=l.9, 8.6Hz), 7.34-7.50 (7H, m) , 7.65(1H, s) , 7.70(1H , d, J = 8. 9Hz) , 7. 85 (1H, s) , 7. 97 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 546 (M + H)。
[実施例 38]
(1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_111_ ベンズイミダゾーノレ一 5_ィル）力ルバミン酸 tert—ブチルエステル（表 1化合物番号 3 8)
[0351] [化 75]
Figure imgf000105_0001
[0352] 表題化合物は実施例 16と同様の方法で、 6_アミノー 1H—べンゾイミダゾール、二炭 酸ジ—tert—ブチル、 4_フルォロ—ニトロベンゼンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメ チル）フエ二ルイソシァネートから合成することができる。
[0353] JH-NMR (270MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 50 (9Η, s) , 7. 37-7. 50 (2H
, m) , 7. 55-7. 70 (6H, m) , 7. 88 (1H, s) , 8. 12 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 42 (1H, s) , 9. 11 (1H, s) , 9. 25 (1H, s) , 9. 34 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 546 (M + H)。
[実施例 39]
1— [4— (6—ァミノべンズイミダゾーノレ _1一ィル）フエ二ル]— 3— (4—クロ口一 3— (トリフ ルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩（表 1化合物番号 39)
[0354] [化 76]
Figure imgf000105_0002
[0355] 表題化合物は実施例 17と同様な方法で、（3_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロ メチノレ）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_311—ベンズイミダゾーノレ 5_ィル）力ルバミン 酸 tert ブチルエステルから合成することができる。
[0356] H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :4.79 (2Η, br. s) , 7.20-7.27
(2H, m), 7.60-7.82 (7H, m) , 8.14(1H， s) , 9.39(1H， s)， 9.96(1H, s) , 10. 11(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 446 (M + H)。
[実施例 40]
1_[4_ (5—ァミノべンズイミダゾーノレ一 1_ィル）フエニル] _3_ (4_クロ口一 3_ (トリフ ルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩（表 1化合物番号 40)
[0357] [化 77]
Figure imgf000106_0001
[0358] 表題化合物は実施例 17と同様な方法で（1-{4-[3— (4 クロ口- 3 （トリフルォロメ チノレ）フエ二ノレ）ウレイド]フエ二 }_1H_ベンズイミダゾーノレ一 5-ィル）力ルバミン酸 t ert ブチルエステルから合成することができる。
[0359] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d) δ (ppm) :7.23 (1Η, d, J = 9.5Hz) , 7.5
2(1H, s)， 7.63-7.77 (7H, m)， 8.13(1H, s) , 9.32(1H， s) , 9.85(1H， s ), 10.00(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 446 (M + H)。
[実施例 41]
N-(3-{4-[3- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}— 3 H—ベンズイミダゾール _5_ィル）ァセトアミド（表 1化合物番号 41) [0360] [化 78]
Figure imgf000107_0001
[0361] 1_[4_(6—ァミノべンズイミダゾーノレ一 1_ィル）フエニル] _3_(4_クロ口一 3_ (トリフ ルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩 40mg(0.083mmol)を塩化メチレン 2mLお よびピリジン ImLの混合液に溶解し、無水酢酸 0.016mL(0.16mmol)を加え、室 温で 14時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸ェチルおよび飽和塩ィ匕 アンモニゥム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下濃 縮した。残渣を n—へキサン：酢酸ェチル =1:2でトリチュレーシヨンして N_(3_{4_[ 3- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ノレ }— 3H—ベンズイミ ダゾールー 5—ィル）ァセトアミド（表 1化合物番号 41) 28mg (70%)を白色固体として 得た。
[0362] JH-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm)： 2.04 (3H, s) , 7.32 (1Η, dd, J
=1.6, 8.9Hz), 7.55 (2H, d, J=8.9Hz) , 7.62-7.70 (5H, m) , 8.11(2 H, dd, J = 2.0, 8.9Hz), 9.15(1H, s), 9.28(1H, s), 10.05(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 488 (M + H)。
[実施例 42]
N-(l-{4-[3- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}— 1 H—ベンズイミダゾールー 5_ィル）ァセトアミド（表 1化合物番号 42)
[0363] [化 79]
Figure imgf000107_0002
[0364] 表題化合物は実施例 41と同様な方法で、 1 [4 5—ァミノべンズイミダゾールー 1 ィル)—フエニル] _3_ (4—クロ口 _3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩 および無水酢酸から合成することができる。
[0365] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.07 (3Η, s), 7.41-7.55 (2H
6
, m), 7.62-7.70 (6H, m) , 8.12(2H, dd, J = 2.0， 5.9Hz) , 8.45(1H, s) , 9. 13(1H， s), 9.26(1H, s) , 9.98(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 488 (M + H)。
[実施例 43]
(1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_111_ ベンズイミダゾーノレ _5_ィル）力ルバミン酸 ェチルエステル（表 1化合物番号 43) [0366] [化 80]
Figure imgf000108_0001
[0367] 表題化合物は実施例 41と同様な方法で、 1 [4一（5—ァミノべンズイミダゾールー 1 —ィル）フエニル ]_3_ (4—クロ口 _3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩お よびクロ口ぎ酸ェチルから合成することができる。
[0368] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d) δ (ppm) :1.27 (3Η, t, J = 7.0Hz) , 4.15
6
(2H, q, J = 7.0Hz), 7.41-7.70 (7H, m) , 7.91 (1H, s) , 8.11-8.13(2H , m), 8.45(1H, d, J = 3.5Hz) , 9.13(1H, s) , 9.25(1H, s) , 9.63(0.5H , s)， 9.99(0.5H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 518(M + H)。
[実施例 44]
(1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_111_ ベンズイミダゾーノレ _5_ィル）力ルバミン酸 2—メトキシェチルエステル（表 1化合物 番号 44) [0369] [化 81]
Figure imgf000109_0001
[0370] 表題化合物は実施例 41と同様な方法で、 1一 [4— (5—ァミノべンズイミダゾールー 1 —ィル）フエニル] _3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩お よびクロ口ぎ酸メトキシェチルから合成することができる。
[0371] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 3. 27 (3H, s)， 3. 57 (2H, m) , 4
. 22 (2H, m) , 7. 41—7. 70 (7H, m)， 7. 92 (1H, s)， 8. 11—8. 13 (2H, m)， 8 . 45 (1H, d, J= 3. 5Hz) , 9. 13 (1H, s)， 9. 26 (1H, s)， 9. 76 (0. 5H, s) , 9. 99 (0. 5H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 548 (M + H)。
[実施例 45]
1- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一3—ヒドロキシー 3— (4—イミダゾ [4 , 5— c]ピリジン一 1一ィルフヱニル）ゥレア（表 1化合物番号 45)
工程 A
N_ (4—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン一 1ーィルーフエニル）ヒドロキシルァミンの調製
[0372] [化 82]
Figure imgf000109_0002
実施例 1工程 Aで得た 1_ (4—ニトロフエニル) _1H—イミダゾ [4, 5-c]ピリジン 40m g (0. 167mmol)をジォキサン 3mLに溶解し、亜鉛末 40mgおよび飽和塩化アンモ ニゥム水溶液 lmLを加え、激しく室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルおよ び水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下濃縮し、 N - (4 -イミ ダゾ [4, 5_c]ピリジン一 1ーィルーフヱニル)ーヒドロキシルァミンの粗生成物を得た。生 成物は更に精製することなく次の反応に使用した。
[0374] ESI (LC_MSポジティブモード） m/z 227 (M + H)。
[0375] 工程 B
1- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一3—ヒドロキシ一 3— (4—イミダゾ [4 , 5_c]ピリジン _1_ィルフヱニル）ゥレア（表 1化合物番号 45)の調製
[0376] [化 83]
Figure imgf000110_0001
[0377] 工程 Aで得た、 N— (4—イミダゾ [4, 5— c]ピリジン _1—ィル一フエニル）ヒドロキシノレ ァミン 37mgを塩化メチレン 5mLに溶解し、 4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエ二 ノレイソシァネート 41mg (l . 84mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液を濃縮 後、残渣を酢酸ェチルおよび飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液で分配した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を n -へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1でトリチユレーシヨンして 1— (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 3—ヒドロ キシ— 3_ (4—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン _1_ィルフヱニル）ゥレア（表 1化合物番号 45 ) 12mg ( 16 % )を白色固体として得た。
[0378] JH-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 7. 62-7. 76 (7Η, m) , 8. 14-8
. 43 (2H, m) , 8. 55 (1H, m) , 8. 98 (1H, m) , 10. 00 (1H, s) , 11. 10 (1H, s
)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 448 (M + H)。
[実施例 46]
1- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一 3—ヒドロキシ _3— (4—プリン _7— ィルフエニル)ゥレア（表 1化合物番号 46) [0379] [化 84]
Figure imgf000111_0001
[0380] 表題化合物は実施例 45と同様の手法により、プリン、 4一フルォロニトロベンゼンお よび 4_クロ口 _3—（トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートより合成することができ る。
[0381] JH-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :7.65 (1Η, d, J=10.9Hz) , 7.
82 (4H, dd, J = 25.3, 13.0Hz) , 8.04(1H, dd, J = 9.2, 3.7Hz) , 8.33(1 H, d, J = 2.3Hz), 9.08(2H, d, J = 6.8Hz) , 9.24(1H, s) , 10.0(1H, s) , 11.06 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 449 (M + H)。
[実施例 47]
1- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一3—ヒドロキシ一 3— (4—プリン一 9— ィルフエニル)ゥレア（表 1化合物番号 47)
[0382] [化 85]
Figure imgf000111_0002
[0383] 表題化合物は実施例 45と同様の手法により、プリン、 4一フルォロニトロベンゼンお よび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートより合成することができ る。
[0384] JH-NMR (270MHz, DMSO—d) δ (ppm) :7.66 (1Η, d, J = 8.9Hz) , 7.8
8(4H, dd, J = 20.3, 12.8Hz) , 8.05(1H, dd, J = 8.9, 2.3Hz) , 8.33(1H , d, J = 2.3Hz), 9.02(2H, d, J=l.3Hz) , 9.29(1H, s) , 9.96(1H, s) , 11 .0(1H, s) ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 449 (M + H)。
[実施例 48]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3-{4-[6- (ジ一 tert—ブトキシカ ルボニルァミノ）プリン _9_ィル]フヱニル}_3—ヒドロキシゥレア（表 1化合物番号 48)
[0385] [化 86]
Figure imgf000112_0001
[0386] 表題化合物は実施例 45と同様の手法により、 6_ジー tert—ブトキシカルボニルアミ ノ _9_ (4—ニトロフエ二ル）— 9H—プリンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ 二ルイソシァネートより合成することができる。
[0387] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1. 50 (9Η, s) , 7. 44 (1H, d, J = 8. 6
3
Hz) , 7. 62 (2H, d, J = 7. OHz) , 7. 77 (1H, dd, J = 8. 9, 3. OHz) , 7. 86 (2H , d, J = 7. 2Hz) , 7. 97 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 8. 2 (1H, s) , 8. 48 (1H， d, J = 4 . 3Hz) , 8. 83 (1H， s) , 9. 43 (1H, br)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 664 (M + H)。
[実施例 49]
1_[4_ (6—ァミノプリン一 9一ィル）フエニル] _3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル） フエニル)一 1ーヒドロキシゥレア 塩酸塩 (表 1化合物番号 49)
[0388] [化 87]
Figure imgf000112_0002
表題化合物は実施例 30と同様の手法により、 1一 (4—クロ口 _3—（トリフルォロメチル )フエ二ル）— 3_{4_[6—(ジ—tert—ブトキシカルボニルァミノ）プリン _9_ィル]フエ二 ノレ }_3—ヒドロキシゥレアより合成すること力 Sできる。
[0390] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 7. 65 (1Η, d, J = 8. 9Hz) , 7. 8
0 (4H, dd, J= 15. 9, 9. 3Hz) , 8. 04 (1H, dd, J = 8. 9, 2. 3Hz) , 8. 34 (1H, d, J = 3. 6Hz) , 8. 43 (1H, s) , 8. 79 (1H, s) , 9. 98 (1H, s)， 11. 05 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 464 (M + H)。
[実施例 50]
3- (4_クロ口一 3_ (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ） _1—ヒドロキシ _1_[4_ (6—メチノレ プリン _9_ィル）フエニル]ゥレア（表 1化合物番号 50)
[0391] [化 88]
Figure imgf000113_0001
[0392] 表題化合物は実施例 45と同様の手法により、 6_メチルプリン、 4_フルォロニトロべ ンゼンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートより合成するこ とができる。
[0393] JH-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm)： 2. 80 (3H, s) , 7. 65 (1H, d, J =
8. 9Hz) , 7. 87 (4H, dd, J = 8. 5, 7. 6Hz) , 8. 05 (1H, dd, J = 8. 6, 2. 6Hz) , 8. 34 (1H, d, J = 2. 6Hz)， 8. 85 (1H, s) , 8. 98 (1H， s) , 9. 98 (1H， s) , 11 . 01 (1H, s)
ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 463 (M + H)。
[実施例 51]
3- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一1—ヒドロキシー 1— (4一イミダゾ [4 , 5— b]ピリジン一 1一ィルフヱニル）ゥレア（表 1化合物番号 51) [0394] [化 89]
Figure imgf000114_0001
[0395] 表題化合物は実施例 45と同様の手法により、イミダゾ [4, 5-b]ピリジン、 4_フルォ ロニトロベンゼンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートより 合成すること力できる。
[0396] JH-NMR (400MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :7.40 (1Η, dd, J = 3.2, 4.8Hz
), 7.66(1H, d, J = 9.2Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.93 (2H, d, J = 8. 8Hz), 8.06(1H, d, J = 7.6Hz) , 8.22(1H, d, J = 8.0Hz) , 8.35(1H, d, J =2.4Hz), 8.45(1H, d, J=4.8Hz) , 8.90(1H, s) , 9.98(1H, s) , 10.99( 1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 448 (M + H)。
[実施例 52]
1_[4_(6_クロ口プリン _9_ィル）フエニル] _3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル） フエ二ル)— 1—ヒドロキシゥレア（表 1化合物番号 52)
[0397] [化 90] I
Figure imgf000114_0002
[0398] 表題化合物は実施例 45と同様の手法により、 6 クロ口プリン、 4 フルォロニトロべ ンゼンおよび 4 クロロー 3—（トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートより合成するこ とができる。
[0399] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d) δ (ppm) :7.65 (1Η, d, J = 8.5Hz) , 7.8
8(4H, s)， 8.04(1H, dd, J = 8.5, 2.3Hz)， 8.32(1H, d, J = 2.5Hz) , 8.8 5(1H, s)， 9.12(1H, s)， 10.01 (1H, s) , 11.03(1H， s) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 483 (M + H)。
[実施例 53]
3- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチノレ）フエニル） 1—ヒドロキシー
ァミノ）プリン _9_ィル)フエニル]ゥレア (表 1化合物番号 53)
[0400] [化 91]
Figure imgf000115_0001
[0401] 1_[4_(6_クロ口プリン _9_ィル）フエニル」 _3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル） フエ二ル）一 1—ヒドロキシゥレア 30mg (0.062mmol)を 40%メチルァミンメタノール 溶液 2mLに溶解し、室温で 18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後残渣をメガボ ンドエルートシリカゲル（lg,酢酸ェチル：メタノール =10: Dで精製し 3_(4_クロ口— 3- (トリフルォロメチル）フエニル） _1—ヒドロキシ— 1_[4_ (6- (メチルァミノ）プリン— 9 —ィル)フヱニル]ゥレア (表 1化合物番号 53) 3. 21mg(ll%)を得た。
[0402] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3. 51 (3H, br. s) , 7.67(1H, d
, J = 8. 1Hz), 7.82 (4H, m) , 8.06(1H, dd, J = 8. 2, 2. 5Hz) , 8. 28(1H, s ), 8. 35(1H, d, J = 2.6Hz), 8. 56(1H, s) , 9. 96(1H, s) , 10. 98(1H, s) ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 478 (M + H)。
[実施例 54]
1— { 4— [ 6— (ベンジルーメチルァミノ）プリン _9—ィル]フエ二ノレ }_3— (4—クロロ— 3— ( トリフルォロメチル）フエ二ル)— 1—ヒドロキシゥレア（表 1化合物番号 54)
[0403] [化 92]
Figure imgf000115_0002
[0404] 表題化合物は実施例 53と同様の手法により、 1一 [4一（6—クロ口プリン一 9一ィル)フ ェニル ]_3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 1—ヒドロキシゥレアおよび ベンジルメチルァミンより合成することができる。
[0405] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.27 (3Η, s) , 7.26-7.32 (5H, m)
3
, 7.38(1H， d, J=13.4Hz) , 7.42 (2H, d, J=12.8Hz)， 7.54(1H, dd, J = 13.4, 2.6Hz)， 7.65(2H, d, J=12.3Hz)， 7.80(1H, d, J = 2.7Hz) , 7.8 9(1H, s)， 8.15(1H, s)， 8.39(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 568 (M + H)。
[実施例 55]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）—3—ヒドロキシ— 3— [4— (6- (モル ホリン— 4_ィル）プリン _9_ィル）フヱニル]ゥレア（表 1化合物番号 55)
[0406] [化 93]
Figure imgf000116_0001
[0407] 表題化合物は実施例 53と同様の手法により、 1一 [4— (6—クロ口プリン一 9一ィル)フ ェニル ]_3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 1—ヒドロキシゥレアおよび モルホリンより合成することができる。
[0408] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.77 (4H, t, J = 4.8Hz)， 4.27
(4H, br), 7.65(1H, d, J = 8.9Hz)， 7.82 (4H, s)， 8.03(1H, dd, J = 8.9, 2.6Hz), 8.32 (2H, d, J = 2.5Hz) , 8.61(1H， s) , 9.97(1H, s) , 10.98(1 H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 534 (M + H)。
[実施例 56]
3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル)— 1_[4_(6—ジメチルァミノ—プリン 一 9一ィル）フエニル]一 1ーヒドロキシゥレア（表 1化合物番号 56) [0409] [化 94]
Figure imgf000117_0001
[0410] 表題化合物は実施例 53と同様の手法により、 1一 [4一（6—クロ口プリン一 9一ィル)フ ェニル ]_3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 1—ヒドロキシゥレアおよび ジメチルァミンより合成することができる。
[0411] JH-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :3.51 (6Η, br) , 7.67 (1H, d, J
=8.1Hz), 7.82 (4H, m) , 8.06(1H, dd, J = 8.2, 2.5Hz) , 8.28(1H, s) , 8.35(1H, d, J = 2.6Hz), 8.56(1H, s), 9.96(1H, s) , 10.98(1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 492 (M + H)。
[実施例 57]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル)—3—ヒドロキシー 3— (4— { 6— [ (2—ヒ ドロキシェチル)ーメチルァミノ]プリン一 9ーィル }フヱニル）ゥレア（表 1化合物番号 57)
[0412] [化 95]
Figure imgf000117_0002
表題化合物は実施例 53と同様の手法により、 1一 [4- (6-クロ口プリン一 9一ィル)フ ェニル ]_3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 1—ヒドロキシゥレアおよび 2—メチルアミノエタノールより合成することができる。
H-NMR (270MHz, DMSO—d) δ (ppm) :3.71 (2Η, br) , 4.80 (2H, br) , 7
.66(1H, d, J=8.9Hz), 7.82 (4H, m) , 8.05(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz) , 8 .27(1H, s), 8.33(1H， d, J = 2.3Hz)， 8.56(1H, s)， 9.97(1H, s) , 10.9 9(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 522 (M + H)。 [実施例 58]
(l-{4-[3- (4_クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエニル） _1—ヒドロキシウレイド]フ ェニル }_1H—インドールー 5—ィル）力ルバミン酸 tert—ブチルエステル（表 1化合物 番号 58)
[0414] [化 96]
Figure imgf000118_0001
[0415] 表題化合物は実施例 45と同様の手法により、（1H—インドールー 5—ィル)一力ルバミ ン酸 tert—ブチルエステル、 4一フルォロニトロベンゼンおよび 4一クロロー 3—（トリフル ォロメチル）フエ二ルイソシァネートより合成することができる。
[0416] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) 5 (ppm) : 1. 56 (9Η, s) , 6. 57 (2H, d, J = 2. 7
3
Hz) , 6. 88-7. 01 (2H, br) , 7. 15-7. 70 (9H, m) , 7. 83 (IH, d, J = 2. 6Hz )， 8. 18 (1H， s)， 8. 37 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 561 (M + H)。
[実施例 59]
1— [4— (5—ァミノインドーノレ一 1—ィル）フエ二ノレ]— 3— (4—クロ口一 3— (トリフルォロメ チル）フエニル ヒドロキシゥレア塩酸塩（表 1化合物番号 59)
[0417] [化 97]
Figure imgf000118_0002
[0418] 表題化合物は実施例 17と同様の手法により、（1一 {4ー[3_ (4—クロロー 3—（トリフノレ ォロメチル）フエニル）一 1—ヒドロキシウレイド]フエ二ノレ }_1H—インドーノレ一 5_ィル）力 ノレバミン酸 tert—ブチルエステルより合成することができる。
[0419] ESI (LC_MSポジティブモード） mZz 461 (M + H)。 [実施例 60]
(l-{4-[3- (4_クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエニル) _1—ヒドロキシウレイド]フ ェニル }_1H—インドールー 4一ィル）力ルバミン酸 tert—ブチルエステル（表 1化合物 番号 60)
[化 98]
Figure imgf000119_0001
[0421] 表題化合物は実施例 45と同様の手法により、 4ーァミノインドール、二炭酸ジ tert— ブチル、 4一フルォロニトロベンゼンおよび 4一クロロー 3—（トリフルォロメチル）フエニル イソシァネートより合成することができる。
[0422] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) : 1. 55 (9Η, s) , 6. 52 (IH, br) , 6. 7
3
1 (1H, s) , 7. 04-7. 56 (6H, m) , 7. 65 (1H, m) , 7. 88 (1H, s) , 8. 17 (1H, s ) , 8. 30 (1H， br)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 505 (M + H)。
[実施例 61]
1_[4_ (4—ァミノインドーノレ一 1_ィル）フエニル] _3_(4_クロ口一 3_ (トリフルォロメ チル）フエ二ル)— 1—ヒドロキシゥレア塩酸塩（表 1化合物番号 61)
[0423] [化 99]
Figure imgf000119_0002
[0424] 表題化合物は実施例 17と同様の手法により（1-{4-[3— (4一クロ口- 3—（トリフルォ ロメチノレ）フエ二ノレ）_1—ヒドロキシウレイド]フエ二ノレ }_1H—インドーノレ一 4_ィル）カル バミン酸 tert—ブチルエステルより合成することができる。
[0425] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 6. 85 (IH, d, J = 3. 2Hz) , 7. 1 0 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 21 (1H, t, J = 8. 3Hz) , 7. 48 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 56 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 65 (1H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 75 (1H, d, J = 3. 3H z) , 7. 80 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 14 (1H, dd, J = 9. 0, 2. 8Hz) , 9. 95 (1H, s ) , 11. 02 (1H, br)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 461 (M + H)。
[実施例 62]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）—3— {4— [6— (ジ— tert—ブトキシカ ルボニルァミノ）プリン _9_ィル]フヱニル}_1—ヒドロキシゥレア（表 1化合物番号 62) 工程 A
N- (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ヒドロキシルァミン塩酸塩の調製
[0426] [化 100]
Figure imgf000120_0001
[0427] 2_クロ口一 5_ニトロべンゾトリフルオライド 4. 51g (20mmol)をエタノール 21mLに 溶解し、亜鉛末 3. 8gおよび塩化アンモニゥム 420mgを水 5mLに溶解したもの加え 、 70°Cで 1時間攪拌した。不溶物をろ過によって除去した反応液を濃縮し、残渣を水 および酢酸ェチルで分配し、飽和食塩水で有機層を洗浄した。有機層を乾燥後減 圧下濃縮し、得られた残渣に 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 30mLを加え、生成する 白色沈殿を濾集し、酢酸ェチルで洗浄し、真空下乾燥し、 N- (4-クロ口- 3- (トリフ ルォロメチル）フエニル）ヒドロキシルァミン塩酸塩 3. 08g (63%)を得た。
[0428] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 7. 10 (1Η, dd, J = 2. 6, 8. 5Hz
) , 7. 29 (1H， d, J = 2. 6Hz)， 7. 48 (1H, d, J = 8. 5Hz)， 7. 55 (3H, br. s) ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 249 (M + H)。
工程 B
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）—3— {4— [6— (ジ— tert—ブトキシカ ルボニルァミノ）プリン _9_ィル]フヱニル}_1—ヒドロキシゥレア（表 1化合物番号 62) の調製 [0430] [化 101]
Figure imgf000121_0001
[0431] 実施例 29工程 Bにて調製した 9一 (4一アミノフヱニル)一 6_ジー tert—ブトキシカルボ ニノレアミノ—9H—プリン 100mg(2.35mmol)を塩化メチレン 6mLに溶解し、トリホス ゲン 28mg(0.94mmol)を一度に加えた。ついでハニグ塩基 0.042mL(2.42m mol)を加え、室温で 5分間攪拌した。生じたスラリーに N— (4—クロ口 _3—（トリフルォ ロメチル）フエニル）ヒドロキシルァミン塩酸塩 64mg (2.59mmol)をハニグ塩基 0.1 23mL(7.05mmol)および塩化メチレン 4mLに溶解したものを滴下し、室温で 1時 間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸ェチル（lOOmL)および水（100 mL)で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後減圧下濃縮し、残 渣をメガボンドエルートシリカゲルカラム（5g、 n—へキサン：酢酸ェチル =1:1)で精 製し 1_(4一クロロー 3—（トリフルォロメチル）フエニル） _3_{4_[6—（ジー tert—ブトキシ カルボニルァミノ）—プリン一 9一ィル]フエ二ル}_1—ヒドロキシゥレア（表 1化合物番号 6 2) 57mg (37 %)を白色固体として得た。
[0432] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.50(18Η, s), 6.80 (1Η, m) , 7.
3
39(1H, d, J = 9.0Hz), 7.48(1H, d, J = 9.2Hz) , 7.62 (4H, dd, J = 26.1, 8.9Hz), 7.82(1H, m)， 8.03(1H, m) , 8.15(1H, s) , 8.22(1H, s)， 8.2 8(1H, s)， 8.74(1H, br) , 8.88(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 664 (M + H)。
[実施例 63]
1_[4_(6—ァミノプリン _9_ィル）フエニル] _3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル） フエニル) _3—ヒドロキシゥレア 塩酸塩（表 1化合物番号 63) [0433]
Figure imgf000122_0001
[0434] 表題化合物は実施例 30と同様の手法を用いて、 1- (4一クロ口 _3—（トリフルォロメ チル）フエ二ル）— 3_{4_[6—(ジ _tert_ブトキシカルボニルァミノ）—プリン _9_ィル] フエニル卜 1—ヒドロキシゥレアより合成することができる。
[0435] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 7. 38 (1H, d, J = 8. 6Hz)， 7. 6
6-7. 78 (4H, m)， 7. 95 (3H, d, J = 6. 9Hz)， 8. 20 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 8. 5 5 (1H, d, J = 2. 6Hz) , 8. 83 (1H, d, J = 4. 3Hz) , 9. 86 (1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 464 (M + H)。
[実施例 64]
(1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル)— 3—ヒドロキシーウレイド] —2—フルオロフェニノレ }—1Η-インドーノレ一 5-ィル）力ルバミン酸 tert-ブチルエステ ル (表 1化合物番号 64)
[0436] [化 103]
Figure imgf000122_0002
[0437] 表題化合物は実施例 62と同様の手法をもちいて、 N- (4一クロ口 _3—（トリフルォロ メチル）フエニル）ヒドロキシルァミン塩酸塩および [1— (4—ァミノ— 2_フルオロフェニ ノレ）— 1H_インドーノレ _5_ィル]力ルバミン酸 tert—ブチルエステルより合成することが できる。
[0438] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 52 (9H, s)， 6. 60 (1H, d, J
= 3. 6Hz) , 7. 08 (1H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 22 (1H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 44 (1H , d, J=l.0Hz), 7.55(1H, t, J = 8.9Hz) , 7.68-7.78 (3H, m) , 7.85-7. 95 (2H, m), 8. 18(1H, d, J = 2.3Hz) , 9.19(1H, s) , 10.00(1H, s) , 11.1 9(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 523.03 (M + H-t-Bu )
[実施例 65]
3— [4— (5—ァミノインドーノレ一 1—ィル）一3—フルオロフェニル ]—1— (4—クロ口一 3— (ト リフルォロメチル）フエ二ル)— 1—ヒドロキシゥレア（表 1化合物番号 65)
[化 104]
Figure imgf000123_0001
[0440] 表題化合物は実施例 30と同様の手法を用いて、 （1_{4_[3_(4_クロ口— 3_ (トリフ ルォロメチル）フエ二ル）— 3—ヒドロキシ—ウレイド]— 2—フルオロフェニル }—1Η—インド 一ノレ一 5—ィル）力ルバミン酸 tert—ブチルエステルより合成することができる。
[0441] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :6.81 (1H, d, J = 2.8Hz)， 7.1
6
6(1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz)， 7.32(1H, d, J = 9.6Hz) , 7.55(1H, t, J = 8. 8Hz), 7.67 (2H, d, J = 2.0Hz)， 7.73—7.76 (2H, m) , 7.93 (2H, d, J=ll .2Hz), 8.19(1H, d, J = 2.4Hz) , 10.04(1H, s) , 10.09(2H, br. s) , 11. 27(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 463.2(M + H)。
[実施例 66]
3- (4_クロ口一 3_ (トリフノレ才ロメチノレ）フエ二ノレ） _3—ヒドロキシー 1_[4_ (6—メチノレ プリン 9 ィル）フエニル]ゥレア（表 1化合物番号 66) [0442] [化 105]
Figure imgf000124_0001
[0443] 表題化合物は実施例 62と同様の手法をもちいて、 N_ (4—クロロー 3—（トリフルォロ メチル）フエニル）ヒドロキシルァミン塩酸塩および 6—メチルプリン、 4_フルォロニトロ ベンゼンより合成することができる。
[0444] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.79 (3Η, s), 7.70 (1H, d, J
=8.9Hz), 7.81-7.98 (5H, m)， 8.19(1H, d, J = 2.7Hz) , 8.83(1H， s) , 8.90(1H, s), 9.86(1H， s) , 11.12(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 463(M + H)0
[実施例 67]
1_ (4_クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエニル） _3_[4_ (5_シァノインドーノレ一 1_ ィル）フヱニル]— 1—ヒドロキシゥレア（表 1化合物番号 67)
[0445] [化 106]
Figure imgf000124_0002
[0446] 表題化合物は実施例 62と同様の手法をもちいて、 N_(4_クロ口 _3_ (トリフルォロ メチル）フエニル）ヒドロキシルァミン塩酸塩および 5_シァノインドール、 4_フルォロニ トロベンゼンより合成することができる。
[0447] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :6.84 (1Η, d, J = 3.3Hz)， 7.5
2-7.59 (3H, m), 7.64(1H, d, J = 8.9Hz) , 7.73(1H, d, J = 8.9Hz) , 7.8 6(1H, d, J = 3.3Hz), 7.89-7.96 (3H, m) , 8.20 (2H, m) , 9.96 (1H, s) , 11.11(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 471. 1(M + H)。 [実施例 68]
3- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル)— 1— [4— (6—ジメチルァミノプリン一 9一ィル）フエニル]一 3—ヒドロキシゥレア（表 1化合物番号 68)
[化 107]
Figure imgf000125_0001
[0449] 表題化合物は実施例 62と同様の手法をもちいて、 N_ (4—クロロー 3—（トリフルォロ メチル）フエニル）ヒドロキシルァミン塩酸塩および [9— (4—ァミノフエ二ル)— 9H—プリ ン一 6—ィル]ージメチルァミンより合成することができる。
[0450] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 7. 70 (1H, d, J = 9. 2Hz) , 7. 8
6
0 (4H, dd, J = 30. 0, 8. 9Hz)， 7. 91 (1H, dd, J = 8. 9, 2. 6Hz)， 8. 19 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 8. 27 (1H, s) , 8. 52 (1H, s) , 9. 83 (1H, s)， 11. 12 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 492 (M + H) 0
[実施例 69]
(1— {4— [3— (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一3—ヒドロキシウレイド]フ ェニノレ）—1H—インドーノレ _5—ィノレ）力ルバミン酸 tert—ブチルエステル（表 1化合物 番号 69)
[0451] [化 108]
Figure imgf000125_0002
[0452] 表題化合物は実施例 62と同様の手法をもちいて、 N_ (4—クロロー 3—（トリフルォロ メチル）フエニル）ヒドロキシルァミン塩酸塩および（1H—インドールー 5—ィル)—力ルバ ミン酸 tert—ブチルエステル、 4一フルォロニトロベンゼンより合成することができる。
[0453] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1. 53 (9Η, s) , 6. 59 (1H, d, J = 3. 3Hz) , 7. 11 (1H, dd, J = 8. 9, 2. 3Hz) , 7. 30 (1H, d, J = 3. 3Hz) , 7. 35-7 . 48 (4H, m) , 7. 64 (2H, d, J = 6. 6Hz) , 7. 70 (1H, br) , 7. 87 (1H, dd, J = 8. 9, 2. 7Hz) , 8. 08 (1H, d, J= 2. 7Hz) , 8. 55 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 561 (M + H)。
[実施例 70]
1— [4— (5—ァミノインドーノレ一 1—ィル）フエ二ル]— 3— (4—クロ口一 3— (トリフルォロメ チル）フエ二ル)— 3—ヒドロキシゥレア塩酸塩（表 1化合物番号 70)
[化 109]
Figure imgf000126_0001
[0455] 表題化合物は実施例 30と同様の手法を用いて、 （1— {4— [3— (4—クロ口— 3— (トリフ ノレオロメチノレ）フエ二ノレ）一 3—ヒドロキシウレイド]フエ二ノレ }—1Η—インドーノレ一 5_ィル） 力ルバミン酸 tert—ブチルエステルより合成することができる。
[0456] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 6. 78 (1H, d, J = 3. 3Hz)， 7. 1
6
8 (1H, dd, J = 8. 9, 2. 4Hz) , 7. 53 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 55-7. 80 (3H, m ) , 7. 88 (1H, J = 9. 8Hz) , 8. 20 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 9. 80 (1H, s)， 10. 11 ( 1H, br) , 11. 16 (1H, s)
ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 461 (M + H)。
[実施例 71]
1— [4— (4—ァミノインドール一 1—ィル）フエ二ル]— 3— (4—クロ口一 3— (トリフルォロメ チル）フエニル)一 3—ヒドロキシゥレア塩酸塩 (表 1化合物番号 71) [0457] [化 110]
Figure imgf000127_0001
[0458] 表題化合物は実施例 70と同様の手法を用いて、 N— (4 クロ口- 3 （トリフルォロメ チル）フエニル）ヒドロキシルァミン塩酸塩および 4ーァミノインドール、二炭酸ジ tert— ブチル、 4 フルォロニトロベンゼンより合成することができる。
[0459] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 6. 84 (1Η, d, J = 3. 3Hz) , 7. 0
2 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 19 (1H, t, J = 7. 6Hz)， 7. 42 (1H, d, J = 7. 9Hz) ,
7. 51 (2H, d, J = 8. 9Hz)， 7. 77-7. 84 (2H, m)， 7. 89 (2H, d, J = 8. 9Hz)
8. 20 (1H, d, J = 2. 6Hz)， 9. 80 (1H, s)， 11. 12 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 461 (M + H)。
[実施例 72]
1— {4— [3— (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 3—ヒドロキシ—ウレイド] フエ二ル}_1H—インドーノレ _5_カルボン酸 メチノレアミド（表 1化合物番号 72)
[0460] [化 111]
Figure imgf000127_0002
[0461] 表題化合物は実施例 62と同様の手法をもちいて、 N_ (4_クロ口 _3_ (トリフルォロ メチル）フエニル）ヒドロキシルァミン塩酸塩および 1_ (4—ァミノフエニル) _1H_インド 一ルー 5_カルボン酸メチルアミドより合成することができる。
[0462] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 82 (3Η, d, J = 4. 3Hz) , 6. 8
0 (1H, d, J = 3. 3Hz) , 7. 53-7. 58 (3H, m) , 7. 68-7. 74 (3H, m) , 7. 85-7 . 93 (3H, m) , 8. 20 (2H, m) , 8. 37 (1H, q, J = 4. 3Hz) , 9. 83 (1H, s) , 11. 12 (1H, s) ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 503. 5 (M + H)。
[実施例 73]
N- (l-{4-[3- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一3—ヒドロキシーゥレイ ド]フエ二ル}_111—インドーノレ _5—ィル）_2, 2—ジメチルプロピオンアミド（表 1化合 物番号 73)
[化 112]
Figure imgf000128_0001
[0464] 表題化合物は実施例 41と同様の手法をもちいて、 1一 [4一（5—ァミノインドールー 1一 ィル）フエニル] _3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 3—ヒドロキシウレ ァ塩酸塩および無水ビバリン酸より合成することができる。
[0465] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 23 (9H, s)， 6. 62 (1H, d, J
6
= 3. 3Hz) , 7. 34 (1H， d, J = 8. 9Hz) , 7. 46 (1H， d, J = 8. 9Hz) , 7. 50 (2H , d, J = 8. 9Hz) , 7. 56 (1H, d, J = 3. 3Hz) , 7. 72 (1H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 87 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 90—7. 96 (2H, m)， 8. 20 (1H, d, J = 2. 3Hz) , 9. 12 (1H, s)， 9. 78 (1H, s)， 11. 09 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 545 (M + H)。
[実施例 74]
N- (l-{4-[3- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一3—ヒドロキシーゥレイ ド]フエ二ル}_1^1一インドールー 5—ィル）ァセトアミド（表 1化合物番号 74)
[0466] [化 113]
Figure imgf000128_0002
[0467] 表題化合物は実施例 41と同様の手法をもちいて、 1一 [4一（5-ァミノインドールー 1- ィノレ）フエニル] _3_ (4_クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）一 3—ヒドロキシウレ ァ塩酸塩および無水酢酸より合成することができる。
[0468] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.04 (3Η, s), 6.62 (1H, d, J
=4.3Hz), 7.27(1H, dd, J = 9.3， 2. OHz), 7.35—7.65 (4H, m)， 7.70(1
H, d, J = 8.9Hz), 7.83 (2H, d, J = 9. OHz), 7.94(1H, dd, J=9.2, 2.7Hz ), 7.97(1H, s), 8.20(1H, d, J = 2.7Hz) , 9.78(1H, s) , 9.86(1H， s) , 1
I.09(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 503 (M + H)。
[実施例 75]
N-(l-{4-[3- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一3—ヒドロキシ一ウレィ ド]フヱニル}_111—インドーノレ— 5_ィル）ペンタンアミド（表 1化合物番号 75)
[0469] [化 114]
Figure imgf000129_0001
[0470] 表題化合物は実施例 41と同様の手法をもちいて、 1一 [4一（5—ァミノインドールー 1一 ィル）フエニル] _3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 3—ヒドロキシウレ ァ塩酸塩および n—バレロイルクロリドより合成することができる。
[0471] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :0.90 (3Η, q, J = 5. 1Hz), 1.3
1 (2H, m), 1.61 (2H, m) , 2.31 (1H, t, J = 6.5Hz) , 2.76 (1H, t, J = 5.5H z), 6.62(1H, d, J = 3.3Hz) , 7.29(1H, dd, J = 8.9, 2. OHz), 7.46 (1H, d , J = 8.9Hz), 7.55(2H, d, J = 8.9Hz) , 7.58(1H, d, J = 3.3Hz) , 7.70(2 H, d, J = 8.9Hz), 7.74(1H, d, J = 2.1Hz), 7.78(1H, d, J = 8.9Hz) , 7.9 4(1H, d, J = 2.6Hz), 8.00(1H, d, J = 2.6Hz) , 9.65(1H, s) , 9.77(1H, s ),
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 545 (M + H)。
[実施例 76] N- (l-{4-[3- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一3—ヒドロキシーゥレイ ド]フエ二ル}_1^1一インドールー 5—ィル）デカンアミド（表 1化合物番号 76)
[0472] [化 115]
Figure imgf000130_0001
[0473] 表題化合物は実施例 41と同様の手法をもちいて、 1一 [4一（5-ァミノインドールー 1- ィノレ）フエニル] _3_ (4—クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）一 3—ヒドロキシウレ ァ塩酸塩および n—デカノイルクロリドより合成することができる。
[0474] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) : 0. 89 (3Η, t, J = 6. 3Hz)， 1. 27 (14
3
H, br) , 2. 32 (2H, t, J = 8. OHz) , 6. 61 (IH, d, J = 3. 3Hz)， 7. 06—7. 31 (5 H, m) , 7. 35-7. 50 (3H, m) , 7. 71 (IH, d, J = 2. 3Hz) , 7. 75 (1H, s) , 7. 7 8 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 9. 81 (IH, br)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 615 (M + H)。
[実施例 77]
(1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 3—ヒドロキシ—ウレイド] フエ二ル}_1H_インドーノレ _5_ィル）力ルバミン酸 メチルエステル（表 1化合物番号 77)
[0475] [化 116]
Figure imgf000130_0002
[0476] 表題化合物は実施例 41と同様の手法をもちいて、 1一 [4一（5-ァミノインドールー 1- ィノレ）フエニル] _3_ (4—クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）一 3—ヒドロキシウレ ァ塩酸塩およびクロ口ぎ酸メチルより合成することができる。
[0477] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) : 3. 71 (3Η, s) , 6. 60 (IH, d, J = 3. OHz), 6.75(1H, s), 7.04(1H, d, J = 8.9Hz) , 7. 15-7.30 (5H, m) , 7.3 6(1H, d, J = 8.9Hz), 7.51 (1H, s), 7.68-7.72 (2H, m) , 7.93(1H, d, J =2.6Hz), 8.93 (1H, br)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 519(M + H)。
[実施例 78]
(1— {4— [3— (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一3—ヒドロキシウレイド]フ ェニル }_1H_インドーノレ _5_ィル）力ルバミン酸 ェチルエステル（表 1化合物番号 7 8)
[0478] [化 117]
Figure imgf000131_0001
[0479] 表題化合物は実施例 41と同様の手法をもちいて、 1一 [4一（5-ァミノインドールー 1- ィノレ）フエニル] _3_ (4—クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）一 3—ヒドロキシウレ ァ塩酸塩およびクロ口ぎ酸ェチルより合成することができる。
[0480] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.23 (3Η, t, J = 7. 1Ηζ)， 4.14(2
3
H, q, J = 7.2Hz), 6.62(1H, d, J = 2.6Hz) , 6.63(1H， s) , 7.09(1H， dd, J =8.9, 2. OHz), 7.25-7.45 (6H, m) , 7.53(1H， d, J = 2. OHz), 7.75(1 H, dd, J = 8.2, 2.3Hz)， 7.95(1H, d, J = 2.6Hz)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 533 (M + H)。
[実施例 79]
(1— {4— [3— (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一3—ヒドロキシウレイド]フ ェニル }_1H_インドーノレ _5_ィル）力ルバミン酸 ペンチルエステル（表 1化合物番 号 79) [0481] [化 118]
Figure imgf000132_0001
[0482] 表題化合物は実施例 41と同様の手法をもちいて、 1一 [4一（5-ァミノインドールー 1- ィノレ）フエニル] _3_ (4—クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）一 3—ヒドロキシウレ ァ塩酸塩およびクロ口ぎ酸 n—ペンチルより合成することができる。
[0483] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :0.91 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.32(4
3
H, m), 1.62(2H, m)， 4.03 (2H, t, J = 6.6Hz)， 6.61 (IH, d, J = 2.6Hz) , 6.70(1H, s), 7.07(1H, dd, J = 8.5, 2. OHz), 7.16—7.35 (6H, m) , 7. 37(1H, d, J = 8.9Hz)， 7.51 (IH, d, J = 2. OHz), 7.72(1H, br) , 7.75(1H ， br), 7.95(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 575 (M + H)。
[実施例 80]
(1— {4— [3— (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一3—ヒドロキシウレイド]フ ヱ二 }_1H_インドーノレ _5_ィル）力ルバミン酸 デシルエステル（表 1化合物番号 8 0)
[0484] [化 119]
Figure imgf000132_0002
[0485] 表題化合物は実施例 41と同様の手法をもちいて、 1一 [4一（5—ァミノインドールー 1一 ィノレ）フエニル] _3_ (4—クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）一 3—ヒドロキシウレ ァ塩酸塩およびクロ口ぎ酸 n-デシノレより合成すること力 Sできる。
[0486] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :0.89 (3Η, m), 1.30(14H, br) , 1.
3
61 (2H, m), 4.03 (2H, t, J = 7. OHz), 6.60(1H, d, J = 3.3Hz) , 6.68(1H , s), 6.76(1H, d, J = 8.9Hz) , 7.07(1H, dd, J = 9.0, 2. OHz) , 7.17-7.3 6(6H, m), 7.38(1H, d, J = 8.8Hz) , 7.52(1H, d, J = 2. OHz), 7.66-7.7 5(2H, m), 7.95 (1H, d, J = 2.7Hz) , 8.92 (1H, br)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 645 (M + H)。
[実施例 81]
N-(l-{4-[3- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一3—ヒドロキシゥレイ ド]フエ二ル}_111_インドーノレ _5_ィル） _3_メチルブチルアミド（表 1化合物番号 81 )
[0487] [化 120]
Figure imgf000133_0001
[0488] 表題化合物は実施例 41と同様の手法をもちいて、 1一 [4一（5—ァミノインドールー 1一 ィル）フエニル] _3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 3—ヒドロキシウレ ァ塩酸塩およびイソバレロイルクロリドより合成することができる。
[0489] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :0.95 (6H, d, J = 6.3Hz)， 2.1
2(1H, m), 2.21 (2H, m)， 6.62(1H, d, J = 2.3Hz) , 7.29(1H, d, J = 8.9 Hz), 7.45-7.95 (7H, m) , 8.00(1H, d, J = 2. OHz), 8. 19(1H, d, J = 2.7 Hz), 9.75 (2H, d, J = 5.9Hz) , 11.08(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 545 (M + H)。
[実施例 82]
N-(l-{4-[3- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一3—ヒドロキシーゥレイ ド]フエ二ル}_1^1一インドーノレ一 5—ィル) -3, 3-ジメチルブチルアミド（表 1化合物番 号 82) [0490] [化 121]
Figure imgf000134_0001
[0491] 表題化合物は実施例 41と同様の手法をもちいて、 1一 [4一（5-ァミノインドールー 1- ィノレ）フエニル] _3_ (4—クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）一 3—ヒドロキシウレ
Figure imgf000134_0002
[0492] H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.03 (9H, s), 2.20 (2H, s) , 6
.62(1H, d, J=3.2Hz), 7.27(1H, d, J=10.8Hz)， 7.45(1H, d, J = 8.9H z), 7.51 (2H, d, J = 8.9Hz)， 7.59(1H, d, J = 3.2Hz) , 7.72(1H, d, J = 9 .2Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.9Hz) , 7.93(1H， d, J=ll.3Hz) , 8.00(1H， s ), 8. 19(1H， d, J = 2.4Hz), 9.69(1H, s) , 9.78(1H, s) , 11.09(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 559 (M + H)。
[実施例 83]
(1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 3—ヒドロキシ—ウレイド] フエ二ル}_1H—インドーノレ _5_ィル）力ルバミン酸 2—メトキシェチルエステル（表 1 化合物番号 83)
[化 122]
Figure imgf000134_0003
[0494] 表題化合物は実施例 41と同様の手法をもちいて、 1一 [4一（5—ァミノインドールー 1一 ィル）フエニル] _3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 3—ヒドロキシウレ ァ塩酸塩およびクロ口ぎ酸 2—メトキシェチルより合成することができる。
[0495] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :3.28 (3Η, s)， 3.57 (2H, t, J =
5. OHz), 4.21 (2H, t, J = 5. OHz), 6.60(1H, d, J = 3.3Hz) , 7.25(1H, d , J = 8.6Hz), 7.45(1H, d, J = 8.9Hz) , 7.52 (2H, d, J = 8.9Hz) , 7.58(1 H, d, J = 3.3Hz), 7.70(1H, d, J = 8.6Hz) , 7.78(1H, br) , 7.85(2H, d, J =8.9Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.9, 2.3Hz) , 8.20(1H, d, J = 2.6Hz) , 9.5 8(1H, br), 9.75(1H, s)， 11.10(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 563(M + H)。
[実施例 84]
3— (1— {4— [3— (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 3—ヒドロキシ—ウレィ ド]フエ二ル}_111_インドーノレ _5_ィル） _1 , 1—ジメチルゥレア（表 1化合物番号 84)
[0496] [化 123]
Figure imgf000135_0001
[0497] 表題化合物は実施例 41と同様の手法をもちいて、 1 [4一（5-ァミノインドールー 1- ィル）フエニル] _3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 3—ヒドロキシウレ ァ塩酸塩および N， N_ジメチルカルバミン酸クロリドより合成することができる。
[0498] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.92 (3H, s)， 3.16 (3H, s)， 4
.66(1H, br), 6.38(1H， d, J = 3. OHz), 6.56(1H, dd, J = 8.6, 2. OHz), 6 .76(1H, d, J=2. OHz), 7.26(1H, d, J = 8.6Hz)， 7.43(1H, d, J = 3.3Hz ), 7.50 (2H, d, J = 8.9Hz)， 7.65(2H, d, J = 8.9Hz)， 7.75(1H, d, J = 8. 9Hz), 7.99(1H， d, J = 2.3Hz)， 9.55(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 532 (M + H)。
[実施例 85]
モノレホリン 4—カルボン酸 （ 1— { 4— [ 3— (4—クロ口一 3— (トリフノレオ口メチル）フエ二 ノレ)一 3—ヒドロキシ一ウレイド]フエ二ル}_1^1—インドールー 5—ィル）アミド（表 1化合物 番号 85) [0499] [化 124]
Figure imgf000136_0001
[0500] 表題化合物は実施例 41と同様の手法をもちいて、 1一 [4一（5-ァミノインドールー 1一 ィノレ）フエニル] _3_ (4—クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）一 3—ヒドロキシウレ ァ塩酸塩および 4一モルホリニルカルバミン酸クロリドより合成することができる。
[0501] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 3. 41 (4Η, m) , 3. 63 (4H, m) ,
6
6. 58 (1H, d, J = 2. 1Hz) , 7. 22 (1H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 40-7. 78 (6H, m) ,
7. 85 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 96 (1H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 19 (1H, d, J = 2. OH z) , 8. 45 (1H, s) , 9. 78 (1H, s) , 11. 08 (1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 574 (M + H)。
[実施例 86]
(2S, 3S)_2—ァミノ _3—メチルペンタン酸 （1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォ ロメチル）フエ二ル）一 3—ヒドロキシウレイド]フヱニル}_111—インドーノレ一 5_ィル）アミ ド (表 1化合物番号 86)
工程 A
[1_ (1_{4_[3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 3—ヒドロキシゥレイ ド]フエ二ル}_111_インドーノレ— 5—ィルカルバモイル）—（2S, 3S) _2_メチルブチル ]力ルバミン酸 tert_ブチルエステルの調製
[0502] [化 125]
Figure imgf000136_0002
[0503] 1— [4— (5—ァミノインドーノレ一 1—ィル）フエ二ル]— 3— (4—クロ口一 3— (トリフルォロメ チル）フエニル）_3—ヒドロキシゥレア塩酸塩 80mg (0. 16mmol)をメタノール 0· 2m Lおよび塩化メチレン 2. OmLの混合液に溶解し， tert ブトキシカルボ二ルー L イソ ロイシン N—ヒドロキシスクシンイミドエステル 59mg (0. 18mmol)およびピリジン 0 . 5mLを加え、室温で 15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸ェチ ルおよび水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後減圧下濃 縮し、残渣をメガボンドエルートシリカゲル（2g、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で 精製し [ 1_ (1_{4_[3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル) _3—ヒドロキシ ウレイド]フエ二ル}_1H_インドーノレ— 5—ィルカルバモイル）—（2S， 3S)_2_メチル ブチル]力ルバミン酸 tert—ブチルエステル 15. 0mg (14%)を白色固体として得た
[0504] ESI (LC_MSポジティブモード） mZz 674 (M + H) 0
[0505] 工程 B
(2S, 3S)_2—アミノー 3—メチルペンタン酸 （1_{4_[3_ (4 クロロー 3 （トリフルォ ロメチノレ）フエ二ノレ）一 3—ヒドロキシウレイド]フエ二ノレ }—1Η-インドーノレ一 5-ィル）アミ ド (表 1化合物番号 86)の調製
[0506] [化 126]
Figure imgf000137_0001
[1_ (1_{4_[3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 3—ヒドロキシゥレイ ド]フエ二ル}_111_インドーノレ— 5—ィルカルバモイル）—（2S, 3S) _2_メチルブチル ]力ルバミン酸 tert—ブチルエステル 15. Omg (14%)を 4N塩化水素酢酸ェチル溶 液 2mLに溶解し、氷冷下 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をジェチル エーテルからトリチユレーシヨンし（2S, 3S) _2—ァミノ _3—メチルペンタン酸 （1_{4 -[3- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチノレ）フエニル） 3—ヒドロキシウレイド]フエ二ノレ } 1H インドールー 5 ィル）アミド（表 1化合物番号 86) 7. Omg (17%)を白色固体と して得た。 [0508] H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :0.85-1.03 (6H, m), 1.63(1
H, m), 1.95 (1H, br) , 3.85 (1H, br) , 6.68 (1H, d, J = 3.3Hz) , 7.32-7. 95 (8H, m), 8.21 (1H, m) , 9.73(1H, d, J = 6.9Hz) , 10.53(1H. br) , 11 .19(1H, d, J=3.3Hz)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 574 (M + H)。
[実施例 87]
(S)— 2—ァミノ一 N— (1— {4— [3— (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一3—ヒ ドロキシウレイド]フエ二ル}_1H—インドーノレ— 5_ィル） _3_メチルブチルアミド（表 1 化合物番号 87)
[0509] [化 127]
Figure imgf000138_0001
[0510] 表題化合物は実施例 86と同様の手法を用いて、 1 [4一（5—ァミノインドールー 1 ィノレ）フエニル] _3_ (4—クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル）一 3—ヒドロキシウレ ァ塩酸塩および tert—ブトキシカルボ二ルー L—パリン N—ヒドロキシスクシンイミドエス テルより合成できる。
[0511] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.02 (6Η, d, J = 7. OHz), 2.2
2(1H, m), 3.83(1H， br) , 6.69(1H， d, J = 3.3Hz) , 7.40(1H, dd, J = 8. 9, 2. OHz), 7.68 (1H, d, J = 8.9Hz) , 7.75-7.95 (7H, m)， 8.20 (1H, s) , 8.27 (2H, br), 9.75(1H, br) , 10.55(1H, br) , 11.17(1H, br)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 560 (M + H)。
[実施例 88]
1- (4_クロ口一 3_ (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ） _1—ヒドロキシ一 3_{4_[4_ (2- ( モルホリン— 4_ィル）エトキシ）インドーノレ _1_ィル]フエ二ル}ゥレア（表 1化合物番号 88) [0512] [化 128]
Figure imgf000139_0001
[0513] 表題化合物は実施例 62と同様の方法で、 N— (4-クロ口- 3—（トリフルォロメチル)フ ェニル）ヒドロキシルァミン塩酸塩、 1H—インドールー 4—オール、 2— (モルホリン一 4ーィ ノレ）エタノール、 4_フルォロニトロベンゼンより得ることができる。
[0514] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 55 (4Η, br) , 2. 80 (2H, t, J
6
= 5. 4Hz) , 3. 60 (4H, t, J = 4. 6Hz) , 4. 25 (2H, t, J= 5. 7Hz) , 6. 66 (2H, m) , 7. 11 (2H, m) , 7. 50 (3H, m) , 7. 70 (1H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 86 (2H, d , J = 8. 9Hz) , 8. 20 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 9. 79 (1H, s) , 11. 10 (1H, s) ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 575 (M + H)。
[実施例 89]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）—3— [4— (5—ォキシ—イミダゾ [4， 5 -c]ピリジン— 1_ィル）フエニル]ゥレア（表 1化合物番号 89)の合成
[0515] [化 129]
Figure imgf000139_0002
[0516] 実施例 1で調製した、 1_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル)— 3— (4_イミ ダゾ [4, 5— c]ピリジン _1—ィルフエニル）ゥレア 540mg (l . 25mmol)を酢酸 10m Lに溶解し、 30%過酸化水素水 3mLをカ卩ぇ 50°Cで 1日撹拌した。溶媒を減圧下留 去した残渣をシリカゲルカラム（草野社製 Si— 10カラム 30cm、ジクロロメタン:メタノー ノレ = 9： 1一 4： 1)で分離し、 1- (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル） _3_[4_ (5_ォキシ—イミダゾ [4， 5_c]ピリジン _1_ィル）フヱニル]ゥレア（表 1化合物番号 89 ) 282mg ( 53 % )を白色固体として得た。 [0517] H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :7.60-7.78 (7H, m) , 8.13-8
.15(2H, m), 8.77(1H, s), 8.83(1H, d, J=l.3Hz) , 9.20(1H, s) , 9.29 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 448 (M + H)。
[実施例 90]
1_[4_(4_クロ口—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン— 1_ィル）フヱニル] _3_(4_クロ口 _3 - (トリフルォロメチル)フエニル)ゥレア（表 1化合物番号 90)の合成
工程 A
1_(4_ニトロフエニル) _1H_イミダゾ [4, 5_c]ピリジン 5—ォキシドの調製
[0518] [化 130]
Figure imgf000140_0001
[0519] 実施例 1工程 Aで調製した 1_ (4—ニトロフエニル) _1H_イミダゾ [4， 5_c]ピリジン 483mg(2. Olmmol)を酢酸 15mLに溶解し、 30%過酸化水素水 2mLを加え、 50 °Cで 14時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（草野 社製 Si-10カラム 30cm、ジクロロメタン：メタノール =9: 1)で分離し、 1_(4_ニトロフ 工ニル) _1H_イミダゾ [4, 5_c]ピリジン 5—ォキシド 298mg(57%)を淡黄色固体 として得た。
[0520] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :7.80 (1Η, dd, J = 0.6, 7.2Hz
), 8.05 (2H, m), 8.20(1H, dd, J=l.7, 7.0Hz) , 8.45 (2H, m) , 8.87(1 H, s), 8.97(1H, s)
工程 B
4—クロ口— 1— (4—ニトロフエニル)— 1H—イミダゾ [4, 5— c]ピリジンの調製 [0521] [化 131]
Figure imgf000141_0001
[0522] 工程 Aで調製した 1_ (4_ニトロフエニル）イミダゾ _1H_[4, 5_c]ピリジン一 5—ォキ シド 42mg (0. 164mmol)をォキシ塩化リン 5mLに溶解し、 80°Cで 14時間撹拌し た。過剰試薬を減圧下留去し、残渣を酢酸ェチル（10mLx2)および炭酸水素ナトリ ゥム水溶液（lOmL)で分配した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（草野社製 Si— 10カラ ム 30cm、ジクロロメタン：メタノール = 19 : 1)で分離し 4—クロ口一 1— (4—ニトロフエ二 ノレ)—1H—イミダゾ [4, 5— c]ピリジン 45mg (定量的）を淡黄色固体として得た。
[0523] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 7. 48 (1Η, d, J = 5. 6Hz) , 7. 70—7
3
. 80 (3H, m) , 8. 30 (1H， s)， 8. 36 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 56 (2H, m) ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 275 (M + H)。
[0524] 工程 C
1_[4_ (4_クロ口—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン— 1_ィル）フヱニル] _3_ (4_クロ口 _3 - (トリフルォロメチル)フヱニル)ゥレア（表 1化合物番号 90)の調製
[0525] [化 132]
Figure imgf000141_0002
工程 Bで調製した 4_クロ口— 1_ (4—ニトロフエ二ル)— 1H—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン 41mg (0. 150mmol)を 50%醉酸に溶角早し、鉄粉 42mg (0. 75mmol)をカロ免、 50 °Cで 1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸ェチル（10mLx2) および炭酸水素ナトリウム水溶液（lOmL)で分配した。合わせた有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し 1一 (4一アミノフヱニル)一 4一 クロ口イミダゾー 1H— [4, 5— c]ピリジンを粗生成物として得た。粗生成物を更に精製 することなくジクロロメタン 10mLに溶解し、 4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエ二 ノレイソシァネート 31mg(0. 15mmol)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。溶媒を減圧 下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（草野社製 Si— 10カラム 30cm、ジクロロメ タン:メタノール =19: 1)で分離し、得られた粗成生物をエタノールから再結晶して、 1— [4— (4—クロ口—イミダゾ [4, 5— c]ピリジン—1—ィル）フエ二ル]— 3— (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア（表 1化合物番号 90) 44mg (63%)を無色結晶 として得た。
[0527] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :7. 60—7. 67(5H, m)， 7. 70—7
6
. 75 (2H, m), 8. 14(1H, d, J = 2. OHz), 8. 23(1H, d, J = 5. 6Hz)， 8. 79(1 H， s)， 9. 19(1H， s)， 9. 29(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 467(M + H)0
[実施例 91]
1_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル) _3_[4_(4_シァノイミダゾ [4, 5- c]ピリジン- 1-ィル)フエニル]ゥレア (表 1化合物番号 91)
[0528] [化 133]
Figure imgf000142_0001
[0529] 実施例 89で調製した 1_(4一クロロー 3—（トリフルォロメチル）フエニル) _3_[4_(5— ォキシ一イミダゾ [4, 5— c]ピリジン— 1一ィル）フエニル]ゥレア 112mg(0. 25mmol) をァセトニトリル 10mLに溶解し、トリメチルシリルシアニド 104 iL(0. 75mmol)およ び 1, 8-ジァザビシクロ [5· 4. 0コゥンデセン 20 L(0. 75mmol)をカロえ、 80。Cで 6 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した残渣をシリカゲルカラム（草野社製 Si— 10カラ ム 30cm、ジクロロメタン：メタノール = 9 :1—4: 1)で分離し、 1— (4—クロ口一 3— (トリフ ルォロメチル）フエ二ル)— 3_[4_(4_シァノイミダゾ [4, 5_c]ピリジン一 1_ィル）フエ ニル]ゥレア（表 1化合物番号 91)15mg(15%)を白色固体として得た。
[0530] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :7. 62-7. 67 (4Η, m) , 7. 70-7
6
. 75 (2H, m), 7. 98(1H， d, J = 7. 3Hz) , 8. 13(1H， d, J = 2. 3Hz)， 8. 59(1 H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 99 (1H, s) , 9. 19 (1H, s) , 9. 29 (1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 457 (M + H)。
[実施例 92]
1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）—ウレイド]フヱニル}_111 一イミダゾ [4, 5_c]ピリジン一 4_カルボン酸 （2—（ジメチルァミノ）ェチル）アミド（表 1 化合物番号 92)
工程 A
1— (4—ニトロフエニル）—1H_イミダゾ [4, 5— c]ピリジン— 4—カルボ二トリルの調製
[0531] [化 134]
Figure imgf000143_0001
[0532] 実施例 90工程 Aで調製した 1一 (4一二トロフエニル)イミダゾー 1H— [4, 5_c]ピリジ ン— 5—ォキシド 100mg (0. 39mmol)をジメチルホルムアミド lmLおよびジォキサ ン 2mLの混合溶媒に溶解し、トリメチルシリルシアニド 310 x L (0. 78mmol)および N， N—ジメチルカルバモイルクロリド 144 し（0. 78mmol)をカ卩え、 90。Cで 14時間 撹拌した。溶媒を減圧下留去した残渣を酢酸ェチル（10mLx2)および炭酸水素ナト リウム水溶液（10mL)で分配した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルでトリチュレーシヨンして 1 _ (4—ニトロフエ二ル）— 1H—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン— 4_カルボ二トリノレ 78mg (7 5%)を淡黄色固体として得た。
[0533] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 8. 07—8. 13 (2H, m)， 8. 14—8
. 16 (1H, m) , 8. 47-8. 53 (2H, m) , 8. 67 (1H, d, J = 5. 5Hz) , 9. 20 (1H, )
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 266 (M + H)。
工程 B
1_ (4_ニトロフエニル） _1H—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン一 4_カルボン酸メチルエス テルの調製
[0535] [化 135]
Figure imgf000144_0001
[0536] 工程 Aで調製した 1_ (4_ニトロフエニル）イミダゾ _1H_[4, 5_c]ピリジン 4_カル ボニトリル 74mg (0. 28mmol)をメタノール 10mLに溶解し、 4N塩化水素ジォキサ ン溶液 2mLをカ卩え、 4時間加熱還流攪拌した。溶媒を減圧下留去した残渣を酢酸ェ チル（10mLx2)および炭酸水素ナトリウム水溶液（lOmL)で分配した。合わせた有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。溶媒を 減圧下留去した残渣をメガボンドエルートシリカゲル（2g、ジクロロメタン：メタノーノレ = 30 : 1)で分離し 1_ (4_ニトロフエニル)—1H—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン 4_カル ボン酸メチルエステル 34mg (41 %)を白色固体として得た。
[0537] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) : 4. 17 (3Η, s)， 7. 70—7. 80 (3H, m
3
) , 8. 40 (1H， s) , 8. 52-8. 57 (2H, m) , 8. 72-8. 74 (1H, d, J = 6. 3Hz) ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 299 (M + H)。
[0538] 工程 C
1_ (4_ニトロフエニル） _1H_イミダゾ [4, 5_c]ピリジン _4_カルボン酸（2—(ジメチ ルァミノ）ェチル)アミドの調製
[0539] [化 136]
Figure imgf000144_0002
工程 Bで調製した 1_ (4_ニトロフエ二ル)— 1H—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン _4_カル ボン酸メチルエステル l lmg (0. 037mmol)をメタノール 5mLに溶解し、 N， N—ジ メチルエチレンジァミン 100 /i Lをカ卩ぇ 2時間加熱還流攪拌した。溶媒を減圧下留去 した残渣をメガボンドエルートシリカゲル（lg、ジクロロメタン：メタノール = 30 : 1— 4 : 1)で分離し 1_ (4—ニトロフエニル) _1H_イミダゾ [4, 5-c]ピリジン 4_カルボン酸（ 2 (ジメチルァミノ）ェチル）アミド 7· 3mg (51 %)を白色固体として得た。
[0541] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 30 (6Η, s)， 2. 65 (2H, t, J = 6. 3
3
Hz) , 3. 73 (2H, t, J = 5. 9Hz) , 7. 62 (1H, d, J = 5. 3Hz) , 7. 73-7. 77 (2H , m) , 8. 39 (1H， s) , 8. 50—8. 54 (2H, m) , 8. 64 (1H， d, J = 5. 6Hz) , 8. 90 (1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 355 (M + H)。
[0542] 工程 D
1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_111_ イミダゾ [4， 5-c]ピリジン一 4_カルボン酸（2— (ジメチルァミノ）ェチル）アミド（表 1ィ匕 合物番号 92)の調製
[0543] [化 137]
Figure imgf000145_0001
[0544] 表題化合物は実施例 1工程 Bおよび Cと同様の方法で 1_ (4_ニトロフエ二ル)— 1H —イミダゾ [4, 5-c]ピリジン _4_カルボン酸（2— (ジメチルァミノ）ェチル）アミドおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートより合成することができる。
[0545] 'H-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) : 2. 39 (6H, s) , 2. 73 (2H, t, J = 6.
3
6Hz) , 3. 73 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 7. 50—7. 70 (4H, m) , 7. 73—7. 77 (3H, m ) , 8. 04 (1H， m)， 8. 54 (1H, m) , 8. 66 (1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 546 (M + H)。
[実施例 93]
1_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_111_ イミダゾ [4, 5-c]ピリジン 4一力ルボン酸 メチルアミド（表 1化合物番号 93) [0546] [化 138]
Figure imgf000146_0001
[0547] 表題化合物は実施例 92工程 Cおよび Dと同様の方法で l- (4-ニトロフエニル)一 1 H—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン一 4一力ルボン酸メチルエステル、メチルァミンおよび 4一 クロ口 _3_ (トリフルォロメチルフエニル)イソシァネートより合成することができる。
[0548] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 93 (3Η, d, J = 4. 6Hz) , 7. 6
6
2-7. 80 (7H, m) , 8. 14 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 49 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 8 3 (1H, s) , 9. 02 (1H, br. q, J=4. 6Hz) , 9. 21 (1H, s) , 9. 30 (1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 489 (M + H)
[実施例 94]
1_{4_[3_ (4_クロ 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエニル }_N—メ チルー 1H—イミダゾ [4 5_c]ピリジン一 4_カルボキサミジン 塩酸塩（表 1化合物番 号 94)
[0549] [化 139] OL
h
[0550] 実施例 91で調製した 1_ (4—クロ口 _3_ (トリフルォロメチル）フエニル) _3_ [4— (4— シァノイミダゾ [4, 5— c]ピリジン— 1_ィル）フエニル]ゥレア 12mg (0. 026mmol)をメ タノール 5mLに溶解し、ナトリウムメチラートの 28%メタノール溶液を 1滴 (触媒量)加え 室温で 6時間撹拌した。反応液を酢酸 1滴で中和後ジメチルァミン 40%メタノール溶 液を 50 μ L加えさらに室温で 14時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した残渣を逆相 高圧液体クロマトグラフィー（C18カラム、ァセトニトリル：水 = 55 : 45 0. 05%トリフ ルォロ酢酸)で分離した。 目的物を含む画分を濃縮した後トリフルォロ酢酸を塩酸と 置換し 1_{4_[3_ (4_クロ口 _3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_ N—メチルー 1H—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン一 4一カルボキサミジン塩酸塩（表 1化合物 番号 94) 4. 2mg (30%)を白色固体として得た。
[0551] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 3. 20 (3H, d, J = 5. 2Hz) , 7. 6
6
3-7. 8 (6H， m)， 8. 05 (1H, d, J = 5. 6Hz)， 8. 13 (1H, s)， 8. 68 (1H, d, J = 5. 6Hz)， 9. 16 (1H， s)， 9. 68 (1H， s)， 9. 73 (1H, s)， 9. 86 (1H， s)， 9. 89 ( 1H, s)， 10. 34 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 457 (M + H)。
[実施例 95]
N'- (9-{4-[3- (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_ 9H—プリン一 6—ィル) _N, N—ジメチルホルムアミジン 塩酸塩（表 1化合物番号 95) [0552] [化 140]
Figure imgf000147_0001
[0553] 1_[4_ (6—ァミノ—プリン— 9一ィル）フエ二ル]— 3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル )フエニル）ゥレア 塩酸塩 463mg (0. 957mmol)をピリジン 10mLに溶解し、ジメ チルホルムアミドジメチルァセタール 455mg (3· 83mmol)を加え、室温で 16時間 攪拌した。減圧下反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸ェチルからトリチユレーシヨンし濾 集して真空下乾燥した。 白色固体をメタノールおよび 4N塩酸 10mLに溶解し減圧下 濃縮した。残渣を酢酸ェチルからトリチユレーシヨンし、濾集後真空下乾燥して、 Ν'- (9-{4-[3- (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_9^1_ プリン一 6-ィル) -Ν, Ν-ジメチルホルムアミジン 塩酸塩（表 1化合物番号 95) 580 mg (定量的）を白色固体として得た。
[0554] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 3. 30 (3H, s)， 3. 45 (3H, s)， 4
6
. 30 (1H, br. s)， 7. 60—7. 80 (6H, q, J = 7. 2Hz) , 8. 14 (1H, m)， 8. 75 (1H , s)， 9. 02 (1H, s)， 9. 63 (1H, s) , 10. 09 (1H， s) , 10. 38 (1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 503 (M + H)。 [実施例 96]
(S) _2—ァミノ一 4ーメチノレーペンタン酸 （9_{4_[3_ (4—クロ口 _3_ (トリフルォロメ チル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_9^1—プリン 6 ィル）アミド 塩酸塩（表 1化合物 番号 96)
工程 A
[1_ (9_{4_[3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_ 9H—プリン— 6—ィルカルボ二ノレ）— 3—メチルブチノレ]力ルバミン酸 tert—ブチルエステ ルの調製
[0555] [化 141]
Figure imgf000148_0001
[0556] 1_[4_ (6—ァミノ—プリン _9_ィル）フエニル] _3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル )フエニル）ゥレア 塩酸塩 300mg (0. 620mmol)をテトラヒドロフラン 15mLに溶解 し、 tert—ブトキシカルボ二ノレ—L—ロイシン 771mg (3. lOmmol)および（ベンゾトリ ァゾールイルォキシ）トリピロリジノ—ホスホニゥム へキサフルォロホスフアート（PyBO P) l . 60g (3. lOmmol)およびハニグ塩基 0. 54mL (3. lOmmol)を加え、室温で 3日間攪拌した。減圧下反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸ェチルおよび水で分配した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメガボンドエルート シリカゲル（lOg,酢酸ェチル）で精製し、 [1- (9-{4-[3- (4-クロ口- 3—（トリフルォ ロメチノレ）フエ二ノレ）ウレイド]フエ二 }_9H—プリン一 6-ィルカルボ二ノレ）一 3-メチル ブチル]力ルバミン酸 tert ブチルエステル 320mg (78%)を白色固体として得た。
[0557] ESI (LC_MSポジティブモード） m/z 661 (M + H)。
[0558] 工程 B
(S) _2—ァミノ一 4ーメチノレーペンタン酸 （9_{4_[3_ (4—クロ口 _3_ (トリフルォロメ チル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_9^1—プリン 6 ィル）アミド 塩酸塩（表 1化合物 番号 96)の調製 [0559] [化 142]
Figure imgf000149_0001
[0560] [1_(9_{4_[3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_
Figure imgf000149_0002
ノレ 310mg(0.47mmol)を 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 5mLに溶解し、室温で 2時 間攪拌した。減圧下反応液を濃縮し、残渣を酢酸ェチルからトリチユレーシヨンし、濾 集後真空下乾燥して、（S)_2—ァミノ— 4_メチル ^ンタン酸 （9_{4_[3_(4_クロ 口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_91^—プリン _6_ィル）アミド 塩酸塩 (表 1化合物番号 96) 280mg (定量的）を得た。
[0561] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :0.90 (3Η, d, J = 4.6Hz) , 0.9
6(3H, d, J = 4.0Hz), 1.60—1.65(1H, m) , 1.70—1.80(2H, m) , 4.40(1 H, br. s), 7.65-7.83 (6H, m) , 8.14(1H, d, J = 2.3Hz) , 8.30-8.37(3 H, m), 8.75 (1H, s) , 8.93 (1H, br. s), 9.38 (1H, br. s), 9.55 (1H, br. s
)
ESI(LC— MSポジティブモード） m/z 561 (M + H)。
[実施例 97]
2—ァミノ一 N_ (9_{4_[3_ (4_クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フ ェニル }_9H-プリン一 6 -ィル）ァセトアミド 塩酸塩（表 1化合物番号 97)
[0562] [化 143]
Figure imgf000149_0003
表題化合物は実施例 96と同様の方法を用いて、 1一 [4— (6—アミノープリン一 9ーィル )フエニル ]_3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および te rt—プトキシカルボ二ルーグリシンから合成できる。
[0564] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :4.17 (2Η, m) , 7.65-7.84(6
6
H, m), 8.14(1H, d, J = 2.0Hz) , 8.20—8.25 (3H, m) , 8.75(1H, s), 8.9 2(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 505(M + H)o
[実施例 98]
N-(9-{4-[3- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}— 9 H—プリン _6_ィル) _2_メチルアミノアセトアミド 塩酸塩（表 1化合物番号 98)
[0565] [化 144]
Figure imgf000150_0001
[0566] 表題化合物は実施例 96と同様の方法を用いて、 1一 [4一 (6—アミノープリン一 9ーィル )フエ二ル]— 3_ (4—クロ口 _3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および te rt—ブトキシカルボ二ルーザルコシンから合成できる。
[0567] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :3.30 (3Η, br. s) , 4.87 (2H, b
6
r. s), 7.65-7.84 (6H, m) , 8.14(1H, d, J = 2.3Hz) , 8.87(1H, s), 8.93 (1H, s), 9.48(1H, br. s) , 9.53(1H, br. s) , 9.67(1H, br. s)
ESI(LC— MSポジティブモード） m/z 519(M + H)。
[実施例 99]
(S)—ピロリジン _2_カルボン酸 （9_{4_[3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フ ヱニル）ウレイド]フエ二ル}_911—プリン _6_ィル）アミド 塩酸塩（表 1化合物番号 99 ) [0568] [化 145]
Figure imgf000151_0001
[0569] 表題化合物は実施例 96と同様の方法を用いて、 1一 [4— (6—アミノープリン一 9ーィル )フエニル ]_3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および te rt—ブトキシカルボ二ルー L—プロリンから合成できる。
[0570] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.53—2.58 (2H, m)， 2.62-2
6
.68 (2H, m), 3.83—3.85(1H, m)， 4.34—4.36 (2H, m)， 7.64—7.84(6 H, m), 8.14(1H, d, J = 2.3Hz)， 8.77(1H, s)， 8.93(1H， s) , 8.95(1H, br. s), 9.55(1H, br. s)， 9.77(1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 545 (M + H)。
[実施例 100]
(S)_2—ァミノ— N_(9_{4_[3_(4_クロ口 _3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレイ ド]フエニルト 9H-プリン一 6-ィル）プロピオンアミド 塩酸塩（表 1化合物番号 100) [0571] [化 146]
Figure imgf000151_0002
[0572] 表題化合物は実施例 96と同様の方法を用いて、 1一 [4— (6—アミノープリン一 9ーィル )フエニル ]_3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および te rt—ブトキシカルボ二ルー L—ァラニンから合成できる。
[0573] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.54 (3H, d, J = 6.9Hz)， 4.4
6
(1H, br. s), 7.65-7.83 (6H, m) , 8.14 (1H, d, J = 2.3Hz) , 8.30—8.37 ( 3H, m), 8.79(1H, s) , 8.93(1H， s) , 8.95(1H, br. s) , 9.52(1H, br. s)， 9.72(1H, br. s) ESI (LC_MSポジティブモード） m/z 519 (M + H)。
[実施例 101]
(S) _2—ァミノ _N_ (9-{4-[3- (4_クロ口 _3_ (トリフルォロメチル）フエニル)—ウレ イド]フヱニル}_911—プリン _6_ィル) _3， 3—ジメチルブチルアミド 塩酸塩（表 1ィ匕 合物番号 101)
[化 147]
Figure imgf000152_0001
[0575] 表題化合物は実施例 96と同様の方法を用いて、 1一 [4— (6—アミノープリン一 9ーィル )フエニル ]_3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および te rt-ブトキシカルボ二ルー L一 tert—ブチルグリシンから合成できる。
[0576] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 1. 00 (9Η, s) , 4. 40 (1H, br. s
6
) , 7. 65-7. 80 (6H, m) , 8. 14 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 30-8. 37 (3H, m) , 8 . 80 (1H, s) , 8. 92 (1H, s)
ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 561 (M + H)。
[実施例 102]
(R)— 2—ァミノ— N— (9— {4— [3— (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル)—ウレ イド]フエ二ル}_911-プリン一 6 -ィル)一 3 -メチルブチルアミド 塩酸塩（表 1化合物番 号 102)
[0577] [化 148]
Figure imgf000152_0002
表題化合物は実施例 96と同様の方法を用いて、 1一 [4— (6—アミノープリン一 9ーィル )フエニル ]_3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および te rt—ブトキシカルボ二ルー D_パリンから合成できる。
[0579] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.07 (3Η, d, J = 6.9Hz)
3(3H, d, J = 6.9Hz), 2.30-2.35(1H, m) , 4.15-4.20(1H, m) , 7.66-7 .84 (6H, m), 8.14(1H， d, J = 2.3Hz) , 8.30—8.40 (3H, m) , 8.79(1H, s ), 8.92(1H, s), 9.51(1H, br. s)， 9.70(1H, br. s)， 11.48(1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 547 (M + H)。
[実施例 103]
(S)—4—ァミノ— 4— (9— {4— [3— (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレイ ド]フエ二ル}_911—プリン一 6—ィルカルバモイル）ブタン酸 塩酸塩（表 1化合物番号 103)
[0580] [化 149]
Figure imgf000153_0001
[0581] 表題化合物は実施例 96と同様の方法を用いて、 1一 [4一 (6—アミノープリン一 9ーィル )フエニル] _3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および te rt—ブトキシカルボ二ルー L—グルタミン酸 5_tert—ブチルエステルから合成できる。
[0582] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.53-2.58 (2Η, m) , 2.62-2
.68 (2H, m), 3.83-3.85 (1H, m) , 4.34-4.36 (2H, m) , 7.64-7.84(6 H, m), 8.14(1H, d, J = 2.3Hz) , 8.79(1H, s) , 8.92(1H, s) , 9.33(1H, br. s), 9.47(1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 577 (M + H)。
[実施例 104]
(S)—2—ァミノ— 4— (9— {4— [3— (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレイ ド]フエ二ル}_911—プリン一 6—ィルカルバモイル）ブタン酸 塩酸塩（表 1化合物番号 104) [0583] [化 150]
Figure imgf000154_0001
[0584] 表題化合物は実施例 96と同様の方法を用いて、 1一 [4— (6—アミノープリン一 9ーィル )フエニル ]_3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および te rt—ブトキシカルボ二ルー L—グルタミン酸 l_tert_ブチルエステルから合成できる。
[0585] ESI (LC_MSポジティブモード） mZz 577 (M + H) 0
[実施例 105]
(S) -2, 6—ジァミノへキサン酸 （9_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フ ヱニル）ウレイド]フエ二ル}_911—プリン _6_ィル）アミド 塩酸塩（表 1化合物番号 10 5)
[0586] [化 151]
Figure imgf000154_0002
[0587] 表題化合物は実施例 96と同様の方法を用いて、 1一 [4一 (6—アミノープリン一 9ーィル )フエニル ]_3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩およびジ tert—ブトキシカルボ二ルー L—リジンから合成できる。
[0588] ESI (LC_MSポジティブモード） mZz 576 (M + H) 0
[実施例 106]
(S) _4—メチノレ一 2_ (メチノレアミノ）ペンタン酸 (9-{4-[3- (4—クロ口一 3_ (トリフノレ ォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル }_9H—プリン _6_ィル）アミド塩酸塩（表 1ィ匕 合物番号 106) [0589] [化 152]
Figure imgf000155_0001
[0590] 表題化合物は実施例 96と同様の方法を用いて、 1一 [4— (6—アミノープリン一 9ーィル )フエニル ]_3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および N —メチルー tert—ブトキシカルボ二ルー L—ロイシンから合成できる。
[0591] ESI (LC_MSポジティブモード） mZz 575 (M + H) 0
[実施例 107]
ペンタン酸（9_{4_[3_ (4_クロ口 _3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱ ニル卜 9H—プリン _6_ィル）アミド（表 1化合物番号 107)
[0592] [化 153]
Figure imgf000155_0002
[0593] 1_[4_ (6—ァミノ—プリン— 9一ィル）フエ二ル]— 3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル )フエニル）ゥレア 塩酸塩 30mg (0. 062mmol)をピリジン 3mLに溶解し、無水バ レリン酸 35mg (0. 186mmol)および 4— (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン 8mg (0· 06 2mmol)を加え、室温で 14時間攪拌した。減圧下反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸 ェチルおよび水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し濃縮した。残渣をメ ガポンドエルートシリカゲル（lg,酢酸ェチル）で精製して、ペンタン酸（9_{4_[3_ ( 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_91^_プリン— 6—ィル )アミド (表 1化合物番号 107) 22. 2mg (56%)を白色固体として得た。
[0594] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 0. 93 (3H, t, J = 7. 0Hz)， 1. 3
6
7 (2H, m) , 1. 61 (2H, m)， 2. 59 (2H, m) , 7. 64—7. 83 (6H, m) , 8. 14 (1H , d, J = 2. 3Hz) , 8. 68 (1H， s)， 8. 83 (1H, s)， 9. 16 (1H, s)， 9. 27 (1H, s)， 10. 73 (1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 532 (M + H)。
[実施例 108]
N- (9-{4-[3- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}— 9 H—プリン一 6—ィル)一 2, 2—ジメチルプロピオンアミド（表 1化合物番号 108)
[化 154]
Figure imgf000156_0001
[0596] 表題化合物は実施例 107と同様の方法を用いて、 1一 [4_(6_アミノープリン一 9ーィ ノレ）フエニル] _3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および 無水ビバリン酸から合成できる。
[0597] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 1. 30 (9Η, s) , 7. 60-7. 82 (6H
6
, m) , 8. 14 (1H, d, J = 2. 3Hz)， 8. 76 (1H, s) , 8. 81 (1H， s) , 9. 17 (1H, s) , 9. 28 (1H, s) , 10. 24 (1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 532 (M + H)。
[実施例 109]
N- (9-{4-[3- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}— 9 H—プリン一 6—ィル) _2_ [ 2_ ( 2—メトキシェトキシ)エトキシ]ァセトアミド（表 1化合物 番号 109)
[0598] [化 155]
Figure imgf000156_0002
[0599] 表題化合物は実施例 107と同様の方法を用いて、 1一 [4一 (6—アミノープリン一 9ーィ ノレ）フエニル] _3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および 2_[2_(2—メトキシエトキシ)エトキシ]ァセチルクロリドから合成できる。
[0600] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 3. 20 (2Η, s) , 3. 41-3. 45 (2H
6
, m) , 3. 55-3. 65 (4H, m) , 4. 69—4. 75 (2H, m) , 4. 37 (3H, s)， 7. 64—7. 84 (6H, m) , 8. 14 (1H， d, J = 2. 3Hz)， 8. 73 (1H, s) , 8. 88 (1H， s) , 9. 25 ( 1H, br. s) , 9. 39 (1H， br. s) , 10. 45 (1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 608 (M + H)。
[実施例 110]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）—3— {4— [6— (ジ—メタンスルホニル ァミノ)—プリン _9_ィル]—フエ二ル}ゥレア (表 1化合物番号 110)
[0601] [化 156]
Figure imgf000157_0001
[0602] 表題化合物は実施例 107と同様の方法を用いて、 1一 [4_(6_アミノープリン一 9ーィ ノレ）フエニル] _3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および メタンスルホユルクロリド力、ら合成できる。
[0603] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 3. 93 (6Η, s)， 7. 62-7. 91 (6H
6
, m) , 8. 14 (1H， br. s)， 8. 40 (1H, t, J = 7. 9Hz)， 8. 83—8. 86 (2H, m) , 9. 05 (1H, s)， 9. 16 (1H, s)， 9. 32 (1H, br. s)， 9. 45 (1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 604 (M + H)。
[実施例 111]
(9_{4_[3_ (4_クロ口 _3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_911_ プリン一 6—ィル）力ルバミン酸 ペンチルエステル（表 1化合物番号 111) [0604] [化 157]
Figure imgf000158_0001
[0605] 表題化合物は実施例 107と同様の方法を用いて、 1一 [4一 (6—アミノープリン一 9ーィ ノレ）フエ二ル]— 3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および クロ口ぎ酸ペンチルから合成できる。
[0606] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :0.90 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1.3
2—1.36 (4H, m), 1.66 (2H, dd, J = 6.6, 7.3Hz) , 4.14(2H, t, J = 6.6Hz ), 7.60-7.80 (6H, m) , 8.16(1H, d, J = 2.7Hz) , 8.67(1H, s) , 8.81(1 H, s), 9.38 (1H, br. s) , 9.49 (1H, br. s) , 10.58 (1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 562(M + H)0
[実施例 112]
(9_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_911_ プリン一 6_ィル）力ルバミン酸 ェチルエステル（表 1化合物番号 112)
[0607] [化 158]
Figure imgf000158_0002
[0608] 表題化合物は実施例 107と同様の方法を用いて、 1一 [4一 (6—アミノープリン一 9ーィ ノレ）フエ二ル]— 3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および クロ口ぎ酸ェチルから合成できる。
[0609] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.28 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 4.1
9(2H, t, J = 6.9Hz), 7.62-7.82(6H, m)， 8.15(1H， d, J = 2.3Hz) , 8.6 8(1H, s)， 8.82(1H, s)， 9.32(1H, br. s)， 9.45(1H, br. s) , 10.58(1H, br. s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 520 (M + H)。
[実施例 113]
(9_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）—ウレイド]フヱニル}_911 —プリン一 6—ィル）力ルバミン酸 イソブチルエステル（表 1化合物番号 113)
[化 159]
Figure imgf000159_0001
[0611] 表題化合物は実施例 107と同様の方法を用いて、 1一 [4一 (6—アミノープリン一 9ーィ ノレ）フエニル] _3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および クロ口ぎ酸イソブチルから合成できる。
[0612] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 0. 97 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 1. 9
6
5 (1H, m) , 3. 95 (2H, d, J = 6. 6Hz) , 7. 62—7. 82 (6H, m) , 8. 18 (1H, br. s) , 8. 67 (1H, s) , 8. 80 (1H, s) , 9. 17 (1H, br. s) , 9. 29 (1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 548 (M + H)。
[実施例 114]
(9_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_911_ プリン一 6_ィル）力ルバミン酸 ァリルエステル（表 1化合物番号 114)
[0613] [化 160]
Figure imgf000159_0002
表題化合物は実施例 107と同様の方法を用いて、 1- [4- (6-ァミノ-プリン -9-ィ ル）フエ二ル]— 3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および クロ口ぎ酸ァリルから合成できる。
[0615] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :4.69 (2Η, d, J = 5.3Hz) , 5.2
7(1H, dd, J = 2.0, 10.5Hz) , 5.44(1H, dd, J = 2.0, 15.5Hz) , 6.00(1H ， m)， 7.62-7.82 (6H, m)， 8.17(1H, d, J = 2.3Hz)， 8.68(1H， s)， 8.83 (1H, s)， 9.49(1H, br. s) , 9.60(1H， br. s) , 10.84(1H， br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 532 (M + H)。
[実施例 115]
(9_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_911_ プリン一 6_ィル）力ルバミン酸 2—メトキシェチルエステル（表 1化合物番号 115)
[0616] [化 161]
Figure imgf000160_0001
[0617] 表題化合物は実施例 107と同様の方法を用いて、 1一 [4_(6_アミノープリン一 9ーィ ノレ）フエニル] _3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および クロ口ぎ酸 2—メトキシェチルから合成できる。
[0618] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :3.29 (3Η, s)， 3.60 (2H, d, J
=4.6Hz), 4.28 (2H, d, J = 4.6Hz) , 7.65—7.82 (6H, m) , 8.13(1H， d, J =2.0Hz), 8.68(1H， s)， 8.80(1H, s)， 9.15(1H, br. s) , 9.25(1H, br. s ), 10.78(1H, br. s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 550 (M + H)。
[実施例 116]
1- (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル) _3_{4_[6_ (2—ォキソ—ォキサゾ リジン一 3—ィル）プリン一 9一ィル]フエ二ル}ゥレア（表 1化合物番号 116) [0619] [化 162]
Figure imgf000161_0001
[0620] 表題化合物は実施例 107と同様の方法を用いて、 1一 [4一 (6—アミノープリン一 9ーィ ノレ）フエニル] _3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および クロ口ぎ酸 2_クロロェチルカ 合成できる。
[0621] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 3. 90 (2Η, t, J = 5. 3Hz) , 4. 4
6
3 (2H, t, J = 5. 3Hz) , 7. 62-7. 82 (6H, m) , 8. 14 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 6 9 (1H, s) , 8. 83 (1H, s) , 9. 17 (1H, br. s) , 9. 29 (1H, br. s)
ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 518 (M + H)。
[実施例 117]
(9_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_911_ プリン一 6_ィル）力ルバミン酸 2—(メチルァミノ）ェチルエステル 塩酸塩（表 1化合 物番号 117)
工程 A
(9_{4_[3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_911_ プリン— 6—ィノレ）力ルバミン酸 2_ (tert—ブトキシカルボニルァミノ）ェチルエステル の調製
[0622] [化 163]
Figure imgf000161_0002
[0623] (2—ヒドロキシェチノレ）—メチルカルバミン酸 tert—ブチルエステル 110mg (0. 6 2mmol)、ハニグ塩基 108 し（0. 62mmol)を塩化メチレン 3mLに溶解し、トリホス ゲン 74mg (0. 248mmol)を一度に加え、 15分間攪拌した。 1_[4_ (6_アミノ―プ リン一 9-ィノレ）フエ二ノレ]— 3_ (4—クロ口一 3_ (トリフルォロメチノレ）フエニル）ゥレア 塩 酸塩 30mg (0. 062mmol)をピリジン 3mLに溶解した溶液を加え、室温で 3時間攪 拌した。減圧下反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸ェチルおよび水で分配し、有機層を 飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をメガボンドエルートシリカゲル（lg、メ タノ一ノレ：酢酸ェチル = 1： 30)で精製し（9_{4_[3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチ ノレ）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_911—プリン _6_ィル）力ルバミン酸 2_ (tert_ブト キシカルボニルァミノ）ェチルエステル 13mg (33%)を白色固体として得た。
[0624] ESI (LC_MSポジティブモード） mZz 649 (M + H) 0
[0625] 工程 B
(9_{4_[3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_911_ プリン一 6_ィル）力ルバミン酸 2—(メチルァミノ）ェチルエステル 塩酸塩（表 1化合 物番号 117)の調製
[0626] [化 164]
Figure imgf000162_0001
[0627] (9-{4-[3- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_911— プリン 6 ィル）力ルバミン酸 2—（tert ブトキシカルボニルァミノ）ェチルエステル 13mg (0. 02mmol)を 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 2mLに溶解し、室温で 2時間 攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を n -へキサン:酢酸ェチル = 1： 1からトリチ ユレーシヨンし濾集して真空下乾燥し、（9— {4— [3— (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチ ノレ）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_911—プリン _6_ィル）力ルバミン酸 2_ (メチルアミ ノ）ェチルエステル塩酸塩 1. 7mg (16%)を白色固体として得た。
[0628] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 3. 85 (3H, br. s) , 4. 37 (2H, t
J = 5. 3Hz)， 7. 62-7. 81 (6H, m)， 8. 08 (1H, br. s) , 8. 14 (1H, s)， 8. 71 (1H, s), 8.88(1H, s), 9.60(1H, br. s), 9.82(1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 549 (M + H)。
[実施例 118]
(9_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_911_ プリン一 6_ィル）力ルバミン酸 2_アミノエチルエステル 塩酸塩（表 1化合物番号 11 8)
[0629] [化 165]
Figure imgf000163_0001
[0630] 表題化合物は実施例 117と同様の手法を用いて、 1一 [4一 (6—アミノープリン一 9ーィ ノレ）フエ二ル]— 3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および (2—ヒドロキシェチル）力ルバミン酸 tert—ブチルエステルから合成することができる
[0631] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :3.19 (2Η, m) , 3.85 (3H, br. s
), 4.37 (2H, t, J = 5.3Hz), 7.62-7.81 (6H, m) , 8.08 (1H, br. s) , 8. 14 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.88(1H, s) , 9.60(1H, br. s), 9.82(1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 535 (M + H)。
[実施例 119]
1_(9_{4_[3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_9 1^_プリン_6_ィル)_3_プロピルゥレァ（表1化合物番号119) [0632] [化 166]
Figure imgf000164_0001
[0633] 1_[4_(6—ァミノ—プリン _9_ィル）フエニル] _3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル )フエニル）ゥレア 塩酸塩 300mg(0.62mmol)をピリジン 10mLに溶解し、プロピ ノレイソシァネート 1.58g(18.6mmol)を加え 50°Cで 8時間攪拌した。減圧下反応溶 液を濃縮後、残渣を酢酸ェチルおよび水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥し濃縮した。残渣を n—へキサン:酢酸ェチル =1： 1からトリチュレーシヨンし濾集 して真空下乾燥し 1_ (9_{4_[3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル)フヱニル）ウレ イド]フエ二ル}_911-プリン一 6—ィル )-3-プロピルウレァ（表 1化合物番号 119) 210 mg (64% )を白色固体として得た。
[0634] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :0.96 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1.5
6
6(2H, q, J = 7.3Hz), 3.25 (2H, m)， 7.62-7.79 (6H, m) , 8. 16(1H， d, J =2.3Hz), 8.59(1H, s), 8.79(1H, s), 9.45(1H, br. s) , 9.59(1H, br. s ), 9.68 (1H, br. s), 9.72 (1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 533 (M + H)。
[実施例 120]
1_(9_{4_[3_(4_クロ口 _3_ (トリフルォロメチノレ）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_9 H—プリン— 6—ィル )_3—シクロへキシルゥレア（表 1化合物番号 120)
[0635] [化 167]
Figure imgf000164_0002
[0636] 表題化合物は実施例 119と同様の手法を用いて、 1一 [4— (6—アミノープリン一 9ーィ ノレ）フエ二ル]— 3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および シクロへキシルイソシァネートから合成することができる。
[0637] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.35 (6Η, m), 1.70 (2H, m) ,
6
1.90 (2H, m), 3.67(1H, m)， 7.65—7.83 (6H, m) , 8. 13(1H， d, J = 2.0 Hz), 8.59(1H, s), 8.79(1H, s) , 9.16(1H， s) , 9.26 (1H, s)， 9.47(1H, br. s), 9.61(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 573 (M + H)。
[実施例 121]
1_(9_{4_[3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_9 H—プリン _6_ィル) _3—ェチルゥレア（表 1化合物番号 121 )
[0638] [化 168]
Figure imgf000165_0001
[0639] 表題化合物は実施例 119と同様の手法を用いて、 1一 [4一 (6—アミノープリン一 9ーィ ノレ）フエ二ル]— 3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および ェチルイソシァネートから合成することができる。
[0640] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.17 (3Η, t, J = 7.1Hz), 3.3
6
0(2H, m), 7.62-7.80 (6H, m) , 8.13 (1H, d, J = 2.3Hz) , 8.59 (1H, s) , 8.79(1H, s), 9. 15(1H, br. s)， 9.26(1H, br. s)， 9.39(1H, br. s) , 9.66 (1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 519 (M + H)。
[実施例 122]
1—ァリル— 3_ (9_{4_[3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フ ェニル }_9H—プリン _6_ィル）ゥレア（表 1化合物番号 122) [0641] [化 169]
Figure imgf000166_0001
[0642] 表題化合物は実施例 119と同様の手法を用いて、 1一 [4一 (6—アミノープリン一 9ーィ ノレ）フエ二ル]— 3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩および ァリルイソシァネートから合成することができる。
[0643] 'H-NMR (400MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :3.95 (2Η, m)、 5. 13 (1H, d, J
= 10. OHz), 5.24(1H, d, J=17.2Hz) , 6.95(1H, m)， 7.62-7.80 (6H, m)， 8.12(1H, d, J=2.4Hz)， 8.59(1H, s)， 8.79(1H, s)， 9.15(1H, br. s)， 9.25 (1H, br. s) , 9.55(1H, br. s)， 9.78(1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 531 (M + H)。
[実施例 123]
1_(9_{4_[3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_9 H—プリン _6_ィル) _1_メチル _3_プロピルウレァ（表 2化合物番号 1)
[0644] [化 170]
Figure imgf000166_0002
[0645] 表題化合物は実施例 119の手法を用いて、 1一 (4一クロ口 _3—（トリフルォロメチル) フエニル) -3- [4- (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル]ゥレア 塩酸塩およ びプロピルイソシァネートから合成することができる。
[0646] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :0.93 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 1.5
4(2H, m), 3.22 (2H, q, J = 7.9Hz) , 3.84 (3H, s) , 7.60-7.80 (6H, m) , 8.14(1H, d, J = 2.3Hz)8.61 (1H, s), 8.79(1H, s), 9.18(1H, s) , 9.30 (1H, s) , 10. 01 (1H, t, J = 5. 6Hz)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 547 (M + H)。
[実施例 124]
1_ (9_{4_[3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_9 H—プリン _6_ィル) _3_ (2—ヒドロキシェチル）ゥレア（表 2化合物番号 2)
[0647] [化 171]
Figure imgf000167_0001
[0648] 1—ァリル— 3_ (9_{4_[3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フ ェニル }— 9H—プリン _6—ィル）ゥレア 50mg (0. 09mmol)をテトラヒドロフラン 3mL、 水 ImLの混液に溶解し、 0. 1M四酸化オスミウム水溶液 19 Ai Lおよび過ヨウ素酸ナ トリウム 81mg (0. 19mmol)をカ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルおよび水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。 残渣をエタノール 2mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 5mg (0. 13mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。反応液を濃縮しシリカゲルカラム (ジクロロメタン:メタノール = 9： 1)で精製し、 目的物 5mg (13%)を白色結晶として得た。
[0649] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 3. 30 (2Η, m) , 3. 54 (2H, m) ,
4. 86 (1H, t, J=4. 9Hz) , 7. 60—7. 80 (6H, m) , 8. 14 (1H, d, J = 2. 0Hz) 8 . 58 (1H, s) , 8. 79 (1H, s) , 9. 30 (1H， s) , 9. 44 (1H， s) , 9. 52 (1H, m)， 9 . 69 (1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 535 (M + H)。
[実施例 125]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3- (4_{ 6_[ (2—ヒドロキシェチ ル)—メチルァミノ]プリン— 9—ィル }フエニル)ゥレア（表 2化合物番号 3) [0650] [化 172]
Figure imgf000168_0001
[0651] 表題化合物は実施例 35の手法により、 6_クロ口プリン、 2—(メチルァミノ）ェタノ ノレ、 4_フルォロニトロベンゼンおよび 4_クロ口一 3_ (トリフルォロメチノレ）フエ二， シァネートから合成することができる。
[0652] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.30 (5H, m) , 3.78 (2H, m)，
6
4.78(1H, t, J = 5.3Hz), 7.60—7.80 (6H, m) , 8.13(1H， s)8.28(1H, s) , 8.52(1H, s), 9.16(1H， m)， 9.29(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 506 (M + H)。
[実施例 126]
1- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチノレ）フエニル） -3- [4- (6—モルホリン _4—イノレー プリン 9 ィル)フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 4)
[0653] [化 173]
Figure imgf000168_0002
[0654] 表題化合物は実施例 35の手法により 6_クロ口プリン、モノレホリン、 4_フルォロニトロ ベンゼンおよび 4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートから合成す ること力 Sできる。
[0655] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.74 (4H, m) , 4.28 (4H, m)，
6
7.60-7.80 (6H, m) , 8. 13(1H， d, J = 2. OHz), 8.32(1H, s) , 8.57(1H, s)， 9.18(1H, m), 9.29(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 517(M + H)0 [実施例 127]
1- (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル) -3- [4- (6- (ペンチルァミノ）プリ ン一 9一ィル)フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 5)
[0656] [化 174]
Figure imgf000169_0001
[0657] 表題化合物は実施例 35の手法により、 6—クロ口プリン、 n—ペンチルァミン、 4一フル ォロニトロベンゼンおよび 4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートか ら合成することができる。
[0658] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 0. 88 (3H, t, J = 6. 9Hz)， 1. 3
2 (4H, m) , 1. 61 (2H, m)， 3. 49 (2H, m) , 7. 60—7. 80 (6H, m) , 7. 98 (1H , br. s) , 8. 13 (1H， d, J = 2. OHz) , 8. 28 (1H, s) , 8. 52 (1H, s) , 9. 16 (1H， m)， 9. 29 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 518 (M + H)。
[実施例 128]
1- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチノレ）フエニル） -3- [4- (6—ピぺラジン _1—イノレー プリン一 9一ィル)フエニル]ゥレア 塩酸塩 (表 2化合物番号 6)
[0659] [化 175]
Figure imgf000169_0002
表題化合物は実施例 35の手法により、 6—クロ口プリン、ピぺラジン、 4一フルォロニト 口ベンゼンおよび 4一クロロー 3—（トリフルォロメチル）フエ二ルイソシァネートから合成 すること力 Sできる。
[0661] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :4.50 (4H, m) , 5. 16 (4H, m)
7.60-7.78 (6H, m) , 8. 14(1H, d, J = 2.0Hz) , 8.66(1H, s) , 9.28(1H, br. s), 9.74(1H, s) , 9.89(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 517(M + H)0
[実施例 129]
1— [4— (6—ァミノ— 8—ョードプリン—9_ィル）フエ二ル]— 3— (4—クロ口— 3— (トリフル ォロメチル)フエニル)ゥレア (表 2化合物番号 7)
[0662] [化 176]
Figure imgf000170_0001
[0663] 1_[4_(6—ァミノプリン _9_ィル）フエニル」 _3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル） フエニル）ゥレア 300mg(0.67mmol)をテトラヒドロフラン 18mLに懸濁し、 _70°Cに 冷却した。リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（1.8M)3mLを滴下 し、 2時間かけて 0°Cまで昇温させながら攪拌した。再度- 70°Cに冷却し、ヨウ素 350 mg(l.38mmol)を加え、 1時間攪拌した。酢酸 100 / Lを加え、反応液を濃縮し、 シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノーノレ = 9： 1)で精製し、 目的物 243mg (63%) を黄色固体として得た。
[0664] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :7.37 (2Η, d, J = 8.9Hz) , 7.4
5(2H, s), 7.65-7.70 (4H, m) , 8.02(1H, s) , 8. 14(1H, s) , 9. 19(1H, s ), 9.30(1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 574 (M + H)。
[実施例 130]
1— [4— (6—ァミノ— 8—ビュルプリン— 9—ィル）フエ二ル]— 3— (4—クロ口— 3— (トリフル ォロメチル)フエニル)ゥレア (表 2化合物番号 8) [0665] [化 177]
Figure imgf000171_0001
1— [4— (6—ァミノ— 8—ョードプリン— 9 ィル）フエ二ル]— 3— (4—クロ口— 3— (トリフル ォロメチル）フエニル）ゥレア 158mg (0.28mmol)をジメチルホルムアミド 2mLに溶 解し、ビニノレトリブチルスズ 262mg(0.82mmol)およびテトラキストリフエニルホスフ インパラジウム 20mg(0. Olmmol)を加え、 95°Cで 3時間攪拌した。反応液を濃縮し
Figure imgf000171_0002
：メタノール = 9:1)で精製し、 目的物 122mg(93%
)を白色固体として得た。
[0667] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :5.60 (IH, dd, J = 0.1, 11. IH z), 6.27(1H, dd, J = 0. 1， 17.5Hz) , 6.52(1H, dd, J=ll.1， 17.5), 7.3 7(2H, d, J = 8.9Hz), 7.45 (2H, s)， 7.65—7.70 (4H, m)， 8.05(1H, s)， 8 .14(1H, s), 9.19(1H， s) , 9.30(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 474 (M + H)。
[実施例 131]
1— { 4— [6—ァミノ— 8— ( 1 , 2—ジヒドロキシェチル）プリン— 9—ィル]フエ二ル }— 3— (4 クロロー 3 （トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア（表 2化合物番号 9)
[化 178]
Figure imgf000171_0003
[0669] 1-[4- (6—ァミノ— 8—ビエルプリン _9—ィル）フエ二ル]— 3— (4—クロ口— 3— (トリフル ォロメチル）フエニル）ゥレア 20mg (0.04mmol)をテトラヒドロフラン lmLに溶解し、 0.1M四酸化オスミウム水溶液 20 μ Lおよび 3%過酸化水素水 143 μ Lを力 Ρえ、室 温で 14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム (ジクロロメタン:メタノ ール =9:1)で精製し、 目的物 16.4mg (77%)を白色結晶として得た。
'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.70 (1H, m) , 3.80(1H， m) ,
4.58(1H, m), 4.76(1H, m)， 5.58(1H, m) , 7.27 (2H, s)， 7.42 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.65-7.70 (4H, m)， 8.05(1H, s)， 8.15(1H, s)， 9.20(1H , s)， 9.30(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 508 (M + H)。
[実施例 132]
1— [4— (6—ァミノ一 8— (ヒドロキシメチノレ）プリン _9_ィル）フエ二ル]— 3— (4—クロ口一 3- (トリフルォロメチル）フヱニル）ゥレア（表 2化合物番号 10)
[0671] [化 179]
Figure imgf000172_0001
[0672] 1— [4— (6—ァミノ— 8—ホルミルプリン—9—ィル）フエニル]—3— (4—クロ口— 3— (トリフ ルォロメチル）フエニル）ゥレア 20mg(0.04mmol)をテトラヒドロフラン 4mL、水 lmL の混液に溶解し、 0.1M四酸化オスミウム水溶液 20 /iLおよび過ヨウ素酸ナトリウム 4 0mg(0.19mmol)をカ卩え、室温で 14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸ェ チルおよび水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を エタノール 2mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 5mg(0.13mmol)を加え、室温 で 1時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン:メタノール =9: 1)で精製し、 目的物 13· 4mg(66%)を白色結晶として得た。
[0673] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :4.53 (2Η, d, J = 5.2Hz) , 5.4
8(1H, t, J = 5.2Hz), 7.29 (2H, s) , 7.46 (2H, d, J = 8.9Hz) (4H, m) , 8. 08 (1H, s) , 8. 13 (1H, s) , 9. 19 (1H, s) , 9. 34 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 478 (M + H)。
[実施例 133]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）—3— {4— [6— (2—モルホリン— 4—ィ ノレ—ェチルァミノ）プリン _9_ィル]フエ二ル}ゥレア（表 2化合物番号 11)
[0674] [化 180]
Figure imgf000173_0001
[0675] 表題化合物は実施例 35の手法により、 6_クロ口プリン、 2_モルホリン一 4ーィルェチ ノレアミン、 4_フルォロニトロベンゼンおよび 4_クロ口一 3_ (トリフルォロメチノレ）フエ二 ノレイソシァネートから合成することができる。
[0676] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 44 (4Η, m) , 2. 60 (4H, m) ,
3. 50-3. 70 (4H, m) , 4. 78 (1H, t, J = 5. 3Hz) , 7. 60-7. 80 (6H, m) , 8. 1 3 (1H, s) 8. 28 (1H, s)， 8. 52 (1H, s)， 9. 14 (1H, m) , 9. 29 (1H， s)
ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 561 (M + H)。
[実施例 134]
1— [4— (6—ァミノ一 8—ジメチルアミノメチノレ一プリン一 9-ィル）フエ二ル]— 3— (4—クロ ロー 3—（トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア（表 2化合物番号 12)
工程 A
1-[4- (6—ァミノ— 8—ホルミルプリン— 9一ィル）フエニル]—3— (4—クロ口— 3— (トリフ ルォロメチル）フエニル）ゥレアの調製 [0677] [化 181]
Figure imgf000174_0001
[0678] l-[4- (6—ァミノ— 8—ビエルプリン一 9—ィル）フエ二ル]— 3— (4—クロ口— 3— (トリフル ォロメチル）フエニル）ゥレア 20mg (0. 04mmol)をテトラヒドロフラン 4mL、水 lmLの 混液に溶解し、 0. 1M四酸化オスミウム水溶液 20 Ai Lおよび過ヨウ素酸ナトリウム 40 mg (0. 19mmol)をカ卩え、室温で 14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、生成物を シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール = 9： 1)で精製し、 目的物 18mg (90%)を 白色結晶として得た。
[0679] ESI (LC_MSポジティブモード） m/z 476 (M + H)。
[0680] 工程 B
1— [4— (6—ァミノ一 8—ジメチルアミノメチノレ一プリン一 9-ィル）フエ二ル]— 3— (4—クロ 口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ゥレア（表 2化合物番号 12)の調製
[0681] [化 182]
Figure imgf000174_0002
1_ [4— (6—ァミノ— 8—ホルミルプリン—9—ィル）フエニル]—3— (4—クロ口— 3— (トリフ ルォロメチル）フエニル）ゥレア 15mg (0. 03mmol)をメタノール lmLに溶解し、酢酸 15 /i Lおよび 2Nジメチルァミン 0. lmL (0. 20mmol)を加え、室温で 30分攪拌した 。さらに水素化シァノホウ素ナトリウム 10mg (0. 26mmol)を加え、室温で 1時間攪拌 した。反応液を濃縮し、水および酢酸ェチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄 し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸ェチル:メタノール =9: 1)で精製し、 目的物 3 .45mg(19%)を白色固体として得た。
[0683] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.16 (6Η, s), 5.44 (2H, s) , 7
.45-7.47 (4H, m) , 7.61—7.67 (4H, m) , 8. 11(1H， s) , 8.16(1H， s) , 9 .79(1H, s), 9.96(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 505 (M + H)。
[実施例 135]
1_(9_{4_[3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_8 —ビュル— 9H—プリン _6_ィル） _3_プロピルウレァ（表 2化合物番号 13)
[0684] [化 183]
Figure imgf000175_0001
[0685] 表題化合物は実施例 119の手法を用いて、 1一 [4一（6—アミノー 8—ビニルプリン一 9一 ィノレ）フエ二ル]— 3_ (4—クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレアおよびプロピ ノレイソシァネートから合成することができる。
[0686] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :0.91 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 1.5
6(1H, m), 3.24 (2H, m) , 5.76(1H, dd, J=l.8, 12.7Hz) , 6.42(1H, dd , J=l.8， 15.1Hz), 6.60(1H， dd, J=12.7, 15.1Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 .9Hz), 7.65-7.70 (4H, m)， 8.15(1H, s)， 8.47(1H, s)， 9.30(1H, s)， 9.39(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 559 (M + H)。
[実施例 136]
1— [4— (6—ァミノ— 8—メトキシプリン—9_ィル）フエ二ル]— 3— (4—クロ口— 3— (トリフノレ ォロメチル)フエニル)ゥレア (表 2化合物番号 14) [0687] [化 184]
Figure imgf000176_0001
[0688] 1— [4— (6—ァミノ— 8—ョードプリン—9_ィル）フエ二ル]— 3— (4—クロ口— 3— (トリフル ォロメチル）フエニル）ゥレア 25mg (0. 04mmol)をメタノール 2mLに溶解し、ナトリウ ムメチラート 5. 6mg (0. lOmmol)を加え、 14時間還流攪拌した。反応液を濃縮し、 シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール = 9： 1)で精製し、 目的物 7mg (34%)を 白色固体として得た
'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 4. 11 (3Η, s) , 6. 90 (2H, s) , 7
6
. 45 (2H, d, J= 8. 8Hz) , 7. 65-7. 74 (4H, m) , 8. 01 (1H, s) , 8. 20 (1H, s) , 9. 11 (1H， s) , 9. 25 (1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 478 (M + H)。
[実施例 137]
1_[9_{4_[3_(4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_8 2—ジヒドロキシェチル )_9H—プリン一 6_ィル] _3_プロピルウレァ（表 2化合物 番号 15)
[0689] [化 185]
Figure imgf000176_0002
表題化合物は実施例 131と同様の手法により、 1_ (9_{4_[3_(4_クロ口 _3_ (トリ フルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フエ二ル}— 8—ビュル— 9H—プリン _6_ィル）—3— プロピルゥレアより調製することができる。
[0691] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :0.93 (3Η, t, J = 7.6Hz) , 1.5
6(1H, m), 3.24 (2H, m) , 3.72(1H, m) , 3.80(1H, m) , 4.64(1H, m) , 4 .84(1H, t, J = 6. OHz), 5.70(1H, d, J = 6. OHz), 7.45 (2H, d, J = 8.9Hz ), 7.65-7.70 (4H, m) , 8.18(1H， d, J = 2.4Hz) , 8.46(1H， s) , 9.25(1 H, d, J = 6. OHz), 9.35-9.45 (2H, m)， 9.50 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 593 (M + H)。
[実施例 138]
1— [4— (6—ァミノプリン _9_ィル）—2—ブロモフエ二ル]— 3— (4—クロ口— 3— (トリフル ォロメチル)フエニル)ゥレア (表 2化合物番号 16)
[0692] [化 186]
Figure imgf000177_0001
[0693] 1_[4_ (6—ァミノプリン 9 ィル）フエ二ル]— 3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル） フエニル）ゥレア lg (2· 23mmol)および酢酸ナトリウム 0· 8g(9.75mmol)を酢酸 3 OmLに溶解し、臭素 0.7g(4.38mmol)を滴下し、 50°Cで 1時間攪拌した。水 40m Lをカ卩え、析出物を濾集し、エタノールより再結晶し、 目的物 1· 095g(93%)を白色 固体として得た。
[0694] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :7.43 (2Η, s), 7.65 (1H, d, J
=1.3Hz), 7.91(1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz) , 8.13(1H, s), 8.20-8.23(2 H, m), 8.29(1H, d, J = 2.3Hz)， 8.42(1H, s)， 8.62(1H, s) , 9.96(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 529 (M + H)。
[実施例 139]
1_[4_(6—ァミノプリン _9_ィル）フエニル] _3_(4_ブロモ _3_ (トリフルォロメチル )フエニル）ゥレア塩酸塩 (表 2化合物番号 17)
工程 A
1_[4_(6—ジ _(tert_ブトキシカルボニル）ァミノプリン 9 ィル）フ
—ブロモ— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレアの調製
[0695] [化 187]
Figure imgf000178_0001
[0696] 4—ブロモ—3— (トリフルォロメチル）ァニリン 73mg(0.30mmol)をジクロロメタン 0.
2mLに溶解し、 1, 1，—カルボ二ルビス 1H_イミダゾール 52mg(0.32mmol)を加 え、室温で 3時間攪拌した。 6—ジ _tert_ブトキシカルボニルァミノ _9_(4—ァミノフエ 二ノレ）_9H—プリン 126mg(0.30mmol)のジクロロメタン溶液 0.5mLをカロえ、 24時 間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水および酢酸ェチルで分配し、有機層を飽和 食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。生成物を酢酸ェチルより再結晶し、 目的物を白色 結晶として得た。
[0697] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.41(18Η、 s), 7.58 (2Η, m)
, 7.70 (3H, m), 7.82 (2H, m) , 8. 14(1H, d, J = 2.6Hz) , 8.91 (1H, s) , 9 .02(1H, s), 9.18(1H, s) , 9.27(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 692, 694(M + H)。
工程 B
1_[4_(6—ァミノプリン _9_ィル）フエニル] _3_(4_ブロモ _3_ (トリフルォロメチル )フエニル)ゥレア塩酸塩 (表 2化合物番号 17)の調製 [0699] [化 188]
I
Figure imgf000179_0001
[0700] 1_[4_ (6_ジ— (tert—ブトキシカルボニル）ァミノプリン _9_ィル）フエ二ル]— 3_ (4 —ブロモ— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 25mgをトリフルォロ酢酸 lmLに溶 解し、室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和重曹水で中和し、結晶を 濾集して大量の水で水洗した。結晶を塩ィ匕水素メタノール溶液に溶解し、減圧濃縮 したのち酢酸ェチルからトリチユレーシヨンし、 目的物 9. 66mgを白色固体として得た
[0701] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 7. 57 (2H, m) , 7. 69 (4H, m)，
7. 79 (2H, m) , 8. 14 (1H， d, J = 2. 6Hz) , 8. 46 (1H， s) , 8. 78 (1H, s) , 9. 5 3 (1H, s) , 9. 72 (1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 493 (M + H)。
[実施例 140]
1— {4— [6—ァミノ— 8— (2—メトキシ一エトキシ）プリン一 9一ィル]—フエ二ル}_3— (4—ク ロロ一 3—(トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア（表 2化合物番号 18)
[0702] [化 189]
Figure imgf000179_0002
表題化合物は実施例 136の手法により、 1一 [4_(6_アミノー 8_ョードプリン一 9ーィ ル）フエニル] _3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレアおよび 2—メトキ シエタノールより調製することができる。
[0704] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :3.28 (3Η, s), 3.69 (2H, m) ,
6
4.63(2H, m), 6.93 (2H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.9Hz) , 7.60-7.70(4H: m)， 8.03(1H, s), 8.14(1H， s) , 9. 10(1H， s) , 9.26(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 522 (M + H)。
[実施例 141]
1— [4— (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] -3- (3- (トリフルォロメチノレ) フエニル)ゥレア (表 2化合物番号 19)
[0705] [化 190]
Figure imgf000180_0001
[0706] 表題化合物は実施例 29および 30の手法により、 [9一 (4一アミノフヱニル)一 9H—プ リン一 6—ィル]ーメチルカルバミン酸 tert—ブチルエステルおよび 3—トリフルォロメチ ルァニリンより調製することができる。
[0707] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :3.00 (3Η, s), 7.32 (1H, d, J
6
=7.6Hz), 7.50-7.62 (2H, m) , 7.66 (2H, d, J = 8.9Hz) , 7.79 (2H, d, J =8.9Hz), 7.84(1H, br. s) , 8.03(1H, s) , 8.28(1H, s) , 8.52(1H, s) , 9 .05(1H, s), 9.13(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 428 (M + H)。
[実施例 142]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3- [4- (8—ョード—6— (メチルアミ ノ）プリン _9_ィル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 20) [0708] [化 191]
Figure imgf000181_0001
[0709] 表題化合物は実施例 129の手法により、 1_ (4一クロ口 _3—（トリフルォロメチル)フエ ニル) _3_[4_ (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル]ゥレアより調製することが できる。
[0710] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 97 (3H, s)， 7. 37 (2H, d, J
6
= 8. 9Hz) , 7. 65-7. 72 (4H, m)， 8. 00 (1H, s)， 8. 09 (1H, s)， 8. 14 (1H, s)， 9. 20 (1H, s)， 9. 31 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 588 (M + H)。
[実施例 143]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3- [4- (8—メトキシ— 6— (メチル ァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 21)
[0711] [化 192]
Figure imgf000181_0002
[0712] 表題化合物は実施例 136の手法により、 1- (4一クロ口- 3—（トリフルォロメチル)フエ ニル)—3— [4— (8—ョード—6— (メチルァミノ）プリン— 9—ィル）フエニル]ゥレアおよびメ タノールより調製することができる。
[0713] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 97 (3H, s)， 7. 45 (2H, d, J
6
= 8. 6Hz) , 7. 59-7. 67 (4H, m)， 8. 09 (1H, s)， 8. 10 (1H, s)， 8. 13 (1H, s)， 9. 11 (1H, s)， 9. 25 (1H, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 492 (M + H)。
[実施例 144]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル） -3- [4- (8—エトキシ—6— (メチル ァミノ）プリン _9_ィル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 22)
[0714] [化 193]
Figure imgf000182_0001
[0715] 表題化合物は実施例 136の手法により、 1- (4 クロ口- 3 （トリフルォロメチル)フエ ニル)—3— [4— (8—ョード—6— (メチルァミノ）プリン— 9—ィル）フエニル]ゥレアおよび エタノールより調製することができる。
[0716] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 1. 38 (3Η, t, J = 5. 3Hz) , 2. 9
6
7 (3H, s) , 4. 55 (2H, q, J = 5. 3Hz) , 7. 47 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 60-7. 7 0 (4H, m) , 8. 10 (1H, s) , 8. 14 (1H, s) , 9. 10 (1H, s) , 9. 26 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 506 (M + H)。
[実施例 145]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル)—3— {4— [8— (2—メトキシーエトキシ )_6—(メチルァミノ）プリン _9_ィル]フエ二ル}ゥレア (表 2ィ匕合物番号 23)
Figure imgf000183_0001
[0718] 表題化合物は実施例 136の手法により、 1_ (4一クロ口 _3—（トリフルォロメチル)フエ ニル）—3— [4— (8—ョード—6— (メチルァミノ）プリン— 9—ィル）フエニル]ゥレアおよび 2 ーメトキシエタノールより調製することができる。
[0719] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 97 (3H, s)， 3. 26 (3H, s)， 3
6
. 69 (2H, m) , 4. 63 (2H, m)， 7. 32 (1H, s)， 7. 47 (2H, d, J = 8. 3Hz)， 7. 6 0-7. 70 (4H, m)， 8. 12 (1H, s)， 8. 14 (1H, s) , 9. 11 (1H， s) , 9. 26 (1H, s
)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 536 (M + H)。
[実施例 146]
1- (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル) _3_{4_[8_ (2—ジメチルァミノ— エトキシ) -6- (メチルァミノ）プリン一 9一ィル]フエ二ル}ゥレア（表 2化合物番号 24) [0720] [化 195]
Figure imgf000183_0002
[0721] 表題化合物は実施例 136の手法により、 1_ (4一クロ口 _3—（トリフルォロメチル)フエ ニル）—3— [4— (8—ョード—6— (メチルァミノ）プリン— 9—ィル）フエニル]ゥレアおよび 2 一 (ジメチルァミノ）エタノールより調製することができる。
[0722] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 17 (6Η, s) , 2. 64 (2Η, t, J =
6
5. 6Hz) , 2. 98 (3H, s) , 4. 57 (2H, t, J = 5. 6Hz) , 7. 27 (1H, m) , 7. 48 (2 H, d, J = 8.6Hz), 7.58-7.65 (4H, m) , 8.10(1H, s), 8.12(1H, s), 9.0 9(1H, s), 9.26(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 549 (M + H)。
[実施例 147]
1— [4— (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] -3- [ 3- (4—メチルピペラジン _1一ィルメチル) _5_ (トリフルォロメチル）フヱニル]ゥレア（表 2化合物番号 25) 工程 A
メチル _(9H_プリン _6_ィル）ァミンの調製
[0723] [化 196]
Figure imgf000184_0001
[0724] 6_クロ口プリン 12.5g(79mmol)を 40%メチルァミンメタノール溶液 20mLおよび エタノール 20mLに溶解し、封管中 120°Cで 4時間攪拌した。反応液を濃縮後 150m Lの水からトリチュレーシヨンしてフィルター上に濾集し、水洗した後、真空下乾燥し、 メチル _ ( 9H—プリン— 6_ィル）ァミン 10.78 g ( 90 % )を白色固体として得た。
[0725] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.98 (3H, br. s) , 7.58(1H, b
6
r. s), 8.06(1H, s), 8.19(1H, br. s) , 12.89(1H, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 150 (M + H)。
[0726] 工程 B
メチルー [9_(4_ニトロフエニル )_9H—プリン 6_ィル]ァミンの調製
[0727] [化 197]
Figure imgf000184_0002
[0728] メチル _(9H—プリン _6_ィル）ァミン 10.78g (80mmol)を 120mLのジメチルスル ホキシドに溶解し、水素化ナトリウム（60%) 1. 98g (82. 5mmol)をへキサンで洗浄 した後加え、室温で 1時間攪拌した。 4—フルォロニトロベンゼン 13. 0g (92mmol)を 滴下して、 80°Cで 2時間攪拌した。反応液を水 300mLで希釈し、析出する結晶をフ ィルター上濾集した後水 lOOmLついでエタノール 500mLで順に洗浄し、真空下乾 燥し目的物 16. 14g (83%)を黄色固体として得た。
[0729] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 98 (3H, br. s) , 7. 98 (1H， b
6
r. s) , 8. 30-8. 50 (5H, m)， 8. 81 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 271 (M + H)。
[0730] 工程 C
[ 9- (4_アミノフヱニル) _9H—プリン _6_ィル]—メチルァミンの調製
[0731] [化 198]
Figure imgf000185_0001
[0732] メチルー [9_ (4_ニトロフエニル )_9H—プリン一 6_ィル]ァミン 13· 0g (48mmol)を lOOOmLのメタノールに懸濁し、 10%パラジウム炭素 1. 8gを加え、 60°Cで 6時間水 素雰囲気下攪拌した。パラジウム炭素をセライトろ過で除去し、減圧下生成物を濃縮 して得られた粗組成生物をシリカゲルカラム（酢酸ェチル：メタノーノレ = 9： 1)で精製 し、 目的物 8. 2g (70%)を淡黄色固体として得た。
[0733] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 98 (3H, br. s) , 5. 38 (2H、 s
6
) , 6. 73 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 38 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 75 (1H, s)， 8. 23 (1H, s)， 8. 31 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 241 (M + H)。
[0734] 工程 D
(3_ニトロ _5_ (トリフルォロメチル）フエニル） - (4—メチルピペラジン _1_ィル）メタノ ン [0735] [化 199]
Figure imgf000186_0001
[0736] 3_トリフルォロメチノレ— 5_ニトロ安息香酸 5.0g(21mmol)をジクロロメタン 50mL に懸濁し、ォキサリノレクロリド 4.3g(34mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応 液を減圧下濃縮し、ジクロロメタン 70mLに溶解したものを 1—メチルビペラジンのジク ロロメタン 70mL溶液に氷冷下滴下した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で 洗浄し、減圧下濃縮し、 目的物 6.77g (定量的）を得た。
[0737] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.35 (3Η, s), 2.15-2.60 (4H, m
3
), 3.43 (2H, br. s), 3.83 (2H, br. s), 8.02(1H, s), 8.45(1H, s), 8.55( 1H, s)
ESI(LC— MSポジティブモード） m/z 318(M + H)。
[0738] 工程 E
(3—ァミノ— 5_ (トリフルォロメチル）フエニル) - (4ーメチルビペラジン一 1_ィル）メタノ ンの調製
[0739] [化 200]
Figure imgf000186_0002
(3—ニトロ _5_ (トリフルォロメチル）フエニル） - (4—メチルピペラジン _1_ィル）メタノ ン 6.77g(21mmol)をメタノール 50mLに溶解し、 10%パラジウム炭素 400mgをカロ え、常圧水素雰囲気下、室温で 3時間攪拌した。触媒をろ過で除き、減圧下濃縮し、 残渣をへキサンおよびジェチルエーテルより再結晶し、 目的物 6· 14g (定量的）を白 色固体として得た。
[0741] 'H-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) : 2. 32 (3H, s) , 2. 25-2. 60 (4H,
3
m)， 3. 43 (2H, br. s)， 3. 78 (2H, br. s) , 3. 98 (2H, br. s) , 6. 83 (1H， s) , 6 . 91 (1H, s) , 6. 96 (1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 288 (M + H)。
[0742] 工程 F
3_ (4—メチルピペラジン一 1一ィルメチル） _5_ (トリフルォロメチル）ァニリンの調製 [0743] [化 201]
Figure imgf000187_0001
[0744] (3—ァミノ _5_ (トリフルォロメチル）フエニル) - (4ーメチルビペラジン一 1_ィル）メタノ ン 6· 14g (21mmol)をテトラヒドロフラン 50mLに溶解し、ボランテトラヒドロフラン錯 体（1Nテトラヒドロフラン溶液） 65mLをカ卩え、 6時間還流攪拌した。濃塩酸 60mLを 滴下し、室温で 12時間攪拌した。反応液を固体炭酸ナトリウムで中和し、酢酸ェチル で抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮し、残渣をへキサンおよびジェチ ルエーテルより再結晶し、 目的物 1 · 76g (30%)を白色固体として得た。
[0745] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 23 (3H, s)， 2. 35—2. 50 (8H
， m)， 3. 43 (2H, s)， 3. 82 (2H, s)， 6. 76 (1H, s)， 6. 82 (1H, s)， 6. 95 (2H , d, J = 8. 9Hz)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 274 (M + H) 0
工程 G
1— [4— (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] -3- [ 3- (4—メチルピペラジン _1一ィルメチル) _5_ (トリフルォロメチル）フヱニル]ゥレア（表 2化合物番号 25)の調 [0747] [化 202]
Figure imgf000188_0001
[0748] 3- (メチルビペラジン _1_ィルメチル） _5_ (トリフルォロメチル）ァニリン 608mg (2.
12mmol)をジクロロメタン 2mLに溶解し 1、 1 '―カルボ二ルビス—1H_イミダゾール 3 80mg (2. 34mmol)を氷冷下加え、室温で 3時間攪拌した。 [9— (4—アミノフヱニル） _9H_プリン _6_ィル]—メチルァミン 520mg (2. 16mmol)およびジメチルホルムァ ミド 4mLを加え、さらに 40°Cで 4時間攪拌した。反応液を濃縮し得られる残渣を水お よび酢酸ェチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮した。生成物を 酢酸ェチルより再結晶し、 目的物 742mg (62%)を白色結晶として得た。
[0749] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 16 (3Η, s) , 2. 25-2. 45 (8H
6
, m) , 2. 95-3. 05 (3H, br. s) , 3. 53 (2H, s) , 7. 22 (1H, s) , 7. 55 (1H, s) , 7. 66 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 79 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 81 (1H, br. s) , 7. 9 1 (1H, s)， 8. 29 (1H, s)， 8. 51 (1H, s) , 8. 99 (1H， s) , 9. 15 (1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 540 (M + H)。
[実施例 148]
1_ [4_ (6—ァミノプリン一 9一ィル）フエ二ル]— 3_ [ 3_ (4—メチルビペラジン一 1—ィル メチル )_5_ (トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 26)
工程 A
[9- (4—ニトロフエニル）— 9H—プリン _6_ィル]ァミンの調製 [0750] [化 203]
Figure imgf000189_0001
[0751] アデニン 4· 05g (30. Ommol)をジメチルスルホキシド lOOmLに溶解し、これに力 リウム tert—ブトキシド 3· 5g (31. Ommol)および 4—フルォロニトロベンゼン 5· Og ( 35. Ommol)を力 0え、 80°Cで 3時間撹拌した。溶液を水 200mLで希釈し、生成した 沈殿物を濾集し、水 100mL、エタノール 30mLで順に洗浄して真空中乾燥し、 目的 物 7· 2g (84%)を黄色固体として得た。
[0752] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 7. 53 (2Η, br. s) , 8. 28 (1H, s
6
) , 8. 32 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 48 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 84 (1H, s)
工程 B
[9- (4—ァミノフエニル)— 9H—プリン一 6—ィル]ァミンの調製
[0753] [化 204]
Figure imgf000189_0002
[0754] [9— (4—ニトロフエ二ル）— 9H—プリン _6_ィル]ァミン 13· lg (51mmol)を lOOOm Lのメタノールに懸濁し、 10%パラジウム炭素 1. Ogを加え、 60°Cで 22時間水素雰 囲気下攪拌した。パラジウム炭素をセライトろ過で除去し、熱メタノール 3Lで洗浄した 。メタノール溶液を減圧下濃縮して得られた粗成生物をシリカゲルカラム（酢酸ェチ ル:メタノール = 8 : 1)で精製し、 目的物 10· 29g (89%)を淡黄色固体として得た。
[0755] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 5. 45 (2Η、 s) , 6. 70 (2Η, d, J
6
= 8. 5Hz) , 7. 30 (2H, s)， 7. 38 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 15 (1H, s) , 8. 34 (1 H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 227 (M + H)。 [0756] 工程 C
1_ [4_ (6—ァミノプリン一 9一ィル）フエ二ル]— 3_ [ 3_ (4—メチルビペラジン一 1—ィル メチル)一 5—（トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 26)の調製
[0757] [化 205]
Figure imgf000190_0001
[0758] 表題化合物は実施例 147工程 Gの手法により、 3_ (メチルビペラジン一 1ーィルメチ ノレ）一 5_ (トリフルォロメチル）ァニリンおよび [9— (4—ァミノフエ二ル）一 9H—プリン _6_ ィル]ァミンより調製することができる。
[0759] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 16 (3H, s)， 2. 30—2. 45 (8H
6
, m) , 3. 52 (2H, s) , 7. 22 (1H， s) , 7. 38 (2H, s) , 7. 56 (1H, s)， 7. 66 (2H , d, J = 8. 9Hz) , 7. 79 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 93 (1H, s) , 8. 20 (1H, s) , 8. 53 (1H, s)， 8. 99 (1H, s)， 9. 15 (1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 526 (M + H)。
[実施例 149]
l-[4- (6—ァミノ— 8—ョードプリン— 9一ィル）フエニル]—3— [ 3- (4ーメチルビペラジ ンー 1一ィルメチル)一 5—（トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 27) [0760] [化 206]
Figure imgf000190_0002
[0761] 表題化合物は実施例 129の手法により、 1一 [4_(6—ァミノプリン一 9一ィル)フエニル ]-3-[3- (4—メチルビペラジン一 1-ィルメチル） -5- (トリフルォロメチル）フエニル] ゥレアより調製することができる。
[0762] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.17 (3Η, s), 2.30-2.50 (8H
, m), 3.53 (2H, s) , 7.23(1H, s) , 7.38 (2H, d, J = 8.9Hz) , 7.44 (2H, br . s)， 7.56(1H, s)， 7.68 (2H, d, J = 8.9Hz)， 7.94(1H, s)， 8.01 (1H, s)， 9.08(1H, s), 9.20(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 652(M + H)0
[実施例 150]
1— [4— ( 6—ァミノ— 8—ビュルプリン— 9—ィル）フエニル]— 3— [ 3— (4—メチルビペラジ ン一 1一ィルメチル) _5_ (トリフルォロメチル）フヱニル]ゥレア（表 2化合物番号 28)
[0763] [化 207]
Figure imgf000191_0001
[0764] 表題化合物は実施例 130の手法により、 1一 [4一 (6—アミノー 8—ョードプリン一 9ーィ ノレ）フエニル] _3_[3_ (4—メチルピペラジン一 1一ィルメチル） _5—(トリフルォロメチル )フエニル]ゥレアより調製することができる。
[0765] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.16 (3Η, s), 2.30-2.50 (8H
, m), 3.53(2H, s) , 5.61(1H, dd, J=0.1, 11.6), 6.28(1H, dd, J = 0.1 , 17.2Hz), 6.55(1H, dd, J=ll.6, 17.2Hz) , 7.23(1H, s), 7.35-7.40 (4H, m), 7.57(1H, s) , 7.70 (2H, d, J = 7.6Hz) , 7.93(1H， s) , 8.08(1 H, d, J=l.7Hz), 9.09(1H， s)， 9.20(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 552 (M + H)。
[実施例 151]
1— [4— (6—ァミノプリン _9_ィル）フエニル] -3- ( 3—ジメチルァミノメチル—5— (トリ フルォロメチル）フエニル）ゥレア（表 2化合物番号 29) [0766] [化 208]
Figure imgf000192_0001
[0767] 表題化合物は実施例 147工程 Gの手法により、 3 (ジメチルァミノ)メチルー 5 （トリ フルォロメチル）ァニリンおよび [9— (4—ァミノフエ二ル）— 9H—プリン _6_ィル]ァミン より調製することができる。
[0768] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 19 (6H, s)， 3. 46 (2H, s)， 7
6
. 24 (1H, s) , 7. 36 (2H, s) , 7. 59 (1H, s) , 7. 66 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 78 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 88 (1H， s)， 8. 20 (1H, s)， 8. 52 (1H, s)， 9. 00 (1H ， s)， 9. 13 (1H， s)
ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 471 (M + H)。
[実施例 152]
1- (3—ジメチルアミノメチノレー 5_ (トリフルォロメチル）フエニル) -3- [4- (6- (メチ ルァミノ）プリン 9 ィル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 30)
[0769] [化 209]
Figure imgf000192_0002
[0770] 表題化合物は実施例 147工程 Gの手法により、 3 (ジメチルァミノ)メチルー 5 （トリ フルォロメチル）ァニリンおよび [ 9- (4—ァミノフエニル）—9H—プリン _6_ィル]—メチ ルァミンより調製することができる。
[0771] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 19 (6H, s)， 2. 95 (3H, s)， 3 .46 (2H, s), 7.22(1H, s) , 7.57(1H, s) , 7.66(2H, d, J = 8.9Hz) , 7.79 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.81(1H, br. s) , 7.88(1H, s) , 8.28(1H, s) , 8.51( 1H, s)， 8.99(1H, s)， 9.13(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 471 (M + H)。
[実施例 153]
1_[4_(4_シァノ—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン— 1_ィル）フヱニル]— 3_[3_(4—メチ ルピペラジン一 1_ィルメチル） _5_ (トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 2化合物 番号 31)
工程 A
1- (4—ァミノフエニル)— 1H—イミダゾ [4, 5— c]ピリジン— 4—カルボ二トリルの調製
[0772] [化 210]
Figure imgf000193_0001
[0773] 1— (4—ニトロフエ二ル）一 1H—イミダゾ [4, 5— c]ピリジン一 4—カノレボニトリノレ 240mg
(0.9mmol)をメタノール lOOmLに溶解し、 10%パラジウム炭素 170mgを加え 1時 間水素雰囲気下還流攪拌した。パラジウム炭素をセライトろ過で除去し、減圧下濃縮 して得られた粗成生物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン:メタノール =40： 1)で精製 し、 目的物 65mg(30%)を淡黄色固体として得た。
[0774] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :5.57 (2H, s)， 6.74 (2H, d, J
=8.9Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.9Hz) , 7.86(1H， d, J = 5.6Hz) , 8.54(1H , d, J = 5.6Hz), 8.84(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 236 (M + H)。
工程 B
1_[4_(4—シァノーイミダゾ [4, 5_c]ピリジン一 1_ィル）フエニル ]_3_[3_(4—メチ ルビペラジン一 1一ィルメチル) _5—(トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 2化合物 番号 31)の調製 [0776] [化 211]
Figure imgf000194_0001
[0777] 表題化合物は実施例 147工程 Gの手法により、 3_ (メチルビペラジン一 1ーィルメチ ノレ) _5_ (トリフルォロメチル）ァニリンおよび 1_ (4—ァミノフエ二ル)一 1H—イミダゾ [4, 5_c]ピリジン一 4一カルボ二トリルより調製することができる。
[0778] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 16 (3Η, s) , 2. 30-2. 50 (8H
, m) , 3. 53 (2H, s) , 7. 24 (1H, s) , 7. 55 (1H, s) , 7. 66 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 76 (2H, d, J = 8. 9Hz)， 7. 93 (1H, s) , 7. 99 (1H， d, J = 5. 6Hz)， 8. 59 ( 1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 99 (1H, d, J = 3. 0Hz) , 9. 10 (1H, s) , 9. 19 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 535 (M + H)。
[実施例 154]
1_ [4_ (6_アミノー 8_ェチルプリン一 9一ィル）フエ二ル]— 3_ [ 3_ (4—メチルビペラジ ン一 1一ィルメチル) _5_ (トリフルォロメチル）フヱニル]ゥレア（表 2化合物番号 32)
[0779] [化 212]
Figure imgf000194_0002
1— [4— ( 6—ァミノ— 8—ビュルプリン— 9—ィル）フエニル]— 3— [ 3— (4—メチルビペラジ ン一 1—ィルメチノレ） -5- (トリフルォロメチノレ）フエニル]ゥレア 20mg (0. lmmol)をメ タノール 3mLに溶解し、 10%パラジウム炭素 10mgを加え、 1時間水素雰囲気下還 流攪拌した。パラジウム炭素をろ過で除去し、減圧下濃縮して得られた粗成生物をジ ェチルエーテルからトリチュレーシヨンし、 目的物 18mg (90%)を淡黄色固体として 得た。
[0781] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 1. 21 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 2. 1
6
6 (3H, s)， 2. 30-2. 50 (8H, m)， 2. 73 (2H, q, J = 7. 3Hz)， 3. 53 (2H, s)， 7 . 16 (2H, s) , 7. 23 (1H, s) , 7. 40 (2H, d, J = 8. 9Hz)， 7. 56 (IH, s) , 7. 68 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 93 (1H， s)， 8. 03 (1H, s)， 9. 07 (1H, s)， 9. 21 (IH , s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 554 (M + H)。
[実施例 155]
1_ (4_{ 3_[3_(4—メチルピペラジン _1_ィルメチル） _5_ (トリフルォロメチル）フエ ニル]ウレイド '}_フエ二ル）— 1H—イミダゾ [4， 5_c]ピリジン— 4_カルボン酸 アミド（ 表 2化合物番号 33)
[0782] [化 213]
Figure imgf000195_0001
[0783] 1_ [4— (4—シァノーイミダゾ [4, 5_c]ピリジン 1_ィル）フエニル ]_3_[3_ (4—メチ ルビペラジン 1_ィルメチル） _5_ (トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア 40mg (0. 07 mmol)をジメチルスルホキシド ImLに溶解し、 30%過酸化水素水 40 μ L (0. 35m mol)および炭酸カリウム 21mg (0. 15mmol)をカ卩え、 50°Cで 1時間攪拌した。反応 液を酢酸ェチルおよび水で分配し、有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し減圧下 濃縮した。粗成生物をァミノシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノーノレ = 10： 1)で精 製し、 目的物 19mg (45%)を白色固体として得た。
[0784] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 16 (3Η, s)， 2. 30—2. 50 (8H
6
, m) , 3. 53 (2H, s) , 7. 24 (1H, s) , 7. 56 (1H, s) , 7. 65 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 74 (2H, d, J = 8. 9Hz)， 7. 79 (1H, d, J = 5. 3Hz)， 7. 86 (1H, s)， 7. 93 ( 1H, s), 8.50(1H, d, J = 5.3Hz) , 8.62(1H, s), 8.84(1H, s), 9.10(1H, s), 9.20(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 553 (M + H)。
[実施例 156]
l-[4- (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] -3- [4- (4—メチルピペラジン _1_ィル) _3_ (トリフルォロメチル）フヱニル]ゥレア（表 2化合物番号 34)
工程 A
4_ (4_メチルピペラジン _1_ィル） _3_ (トリフルォロメチル）ァニリンの調製
[0785] [化 214]
Figure imgf000196_0001
[0786] 2-フルォロ- 5-ニトロべンゾトリフノレオリド 300mg(l.44mmol)をジメチルホルムァ ミド 10mLに溶解し、 4-メチルビペラジン 287mg(2.88mmol)、炭酸カリウム 792m g(5.76mmol)を加え、激しい攪拌下 70°Cで 3時間加熱した。冷却後、反応液を飽 和重曹水に空け酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層をその まま次の接触還元の基質として用いた。 10%パラジウム炭素 lOmgをカ卩え、常圧水 素下、室温で 16時間攪拌した。触媒をろ過で除き得られたろ液を濃縮、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 350mg(94%)の目的物を茶褐色固体として得た。
[0787] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.32 (3Η, s)、 2.51 (2H, br)、 2.8
3
8(4H, t、J=4.6Hz), 3.71 (2H, br) , 6.80 (1H, dd, J = 8.5Hz, 3. OHz) , 6 .91 (1H, d, J=3. OHz), 7.22(1H, d, J = 8.5Hz)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 260 (M + H)。
[0788] 工程 B
メチル _[9_ (4- {3- [4- (4—メチルビペラジン _1_ィル） _3_ (トリフルォロメチル） フエ二ノレ]ウレイド '}フエ二ノレ）_9H_プリン一 6—ィノレ]力ルバミン酸 tert—ブチル エス テルの調製 [0789] [化 215]
Figure imgf000197_0001
[0790] 4— (4—メチルピペラジン— 1_ィル）— 3— (トリフロォロメチル）ァニリン 100mg (0. 39 mmol)、 1 , 1，—カルボニルビス— 1H—イミダゾール 69mg (4. 25mmol)をジクロルメ タン ImLに溶解し、室温で 16時間攪拌した。反応液に実施例 36で調製した [9- (4 —ァミノフエニル）_9H—プリン一 6_ィル]—メチルカルバミン酸 tert—ブチルエステル 92mg (4. 25mmol)をジクロルメタン 2mLに溶かした溶液を加え、室温で 20時間攪 拌した。反応液を濃縮後残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 目的物 78mg を（72%)白色固体で得た。
[0791] ESI (LC_MSポジティブモード） m/z 626 (M + H)。
[0792] 工程 C
1-[4- (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] -3- [4- (4—メチルピペラジン _1一ィル) _3—（トリフルォロメチル)フヱニル]ゥレア（表 2化合物番号 34)の調製 [0793] [化 216]
Figure imgf000197_0002
メチル _[9_ (4_{ 3_[4_ (4—メチルビペラジン _1_ィル） _3_トリフルォロメチル—フ ェニノレ]—ウレイド）フエ二ノレ）— 9_プリン _6_ィル]力ルバミン酸 tert—ブチルエステ ル、 54mg (0. 086mmol)をトリフルォロ酢酸 ImLに溶解し、室温で 1時間攪拌した 。濃縮後、酢酸ェチルに溶解し、飽和重曹溶液で洗浄、ついで飽和食塩水で洗レ、、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチル、へキサンの混 合溶媒で固形化させ、へキサンで洗浄し、 目的物 38mg (83%)を白色固体として得 た。
'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 20 (3H, s)， 2. 43 (2H, br) ,
2. 80 (4H, t, J = 4. 5Hz) , 2. 98 (2H, br) , 7. 50 (1H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 57 ( 1H, dd, J = 8. 9, 2. 6Hz)， 7. 66 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 76 (2H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 93 (1H， d, J = 2. 6Hz)， 8. 27 (1H, s) , 8. 50 (1H， s) , 9. 02 (1H, s) , 9. 04 (1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 526 (M + H)。
[実施例 157]
l-[4- (6—ァミノプリン _9_ィル）フエニル] -3- { 4- [ (2—ジメチルアミノエチル)—メ チルァミノ ]_3—（トリフルォロメチル）フエ二ル}ゥレア（表 2化合物番号 35)
工程 A
N1—（2—（ジメチルァミノ）ェチノレ）—N1—メチルー 2—（トリフルォロメチル）ベンゼン一 1 , 4ージァミンの調製
[0796] [化 217]
Figure imgf000198_0001
[0797] 表題化合物は実施例 156、工程 Aと同じ手法により、 2—フルオロー 5—二トロべンゾト リフルオリドおよび N， N， N，一トリメチルエチレンジァミンから中間体を得て引き続き ニトロ基を還元することにより合成できる。
[0798] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 20 (6Η, s)， 2. 26-2. 35 (2H, m
3
) , 2. 59 (3H, s) , 2. 84-2. 98 (2H, m) , 6. 82 (1H, dd, J = 8. 0, 2. 8Hz) , 6 . 91 (1H, d, J= 2. 8Hz)， 7. 25 (1H, d, J = 8. 0Hz)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 262 (M + H) 0 [0799] 工程 B
l-[4- (6—ァミノプリン _9一ィル）フエニル] -3- { 4— [ (2—ジメチルアミノエチル)—メ チルァミノ] -3—（トリフルォロメチル）フエ二ル}ゥレア（表 2化合物番号 35)の調製 [0800] [化 218]
Figure imgf000199_0001
[0801] 表題化合物は実施例 156、工程 Bおよび Cの手法により 6_ジー tert—ブトキシカル ボニルァミノ— 9_ (4—ァミノフエニル)—9H—プリンおよび N1— (2— (ジメチルァミノ）ェ チル）—N1—メチルー 2_ (トリフルォロメチル）ベンゼン— 1， 4—ジアミンをゥレア化した 後、トリフルォロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
[0802] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 17 (6Η, s) , 2. 34 (2Η, t, J =
7. 8Hz) , 2. 61 (3H, s) , 2. 97 (2H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 32-8. 20 (7H, m) , 8 . 25 (1H, s) , 9. 00 (1H, s)
ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 514 (M + H)。
[実施例 158]
l-[4- (6—ァミノプリン -9-ィル）フエニル] -3- (4—ジメチルァミノ— 3— (トリフルォ ロメチル）フエニル）ゥレア（表 2化合物番号 36)
工程 A
N1, N1—ジメチルー 2_ (トリフルォロメチル）ベンゼン一 1， 4—ジァミンの調製
[0803] [化 219]
Figure imgf000199_0002
表題化合物は実施例 156、工程 Aと同じ手法により 2_フルォロ— 5_ニトロべンゾトリ フルオリドおよびジメチルァミンから中間体を得て引き続きニトロ基を還元することによ り合成できる。
[0805] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.62 (6H, s), 3.70 (2H, br) , 6.8
3
0(1H, dd, J = 8.6, 2.8Hz) , 6.90(1H, d, J = 2.8Hz) , 7.27(1H, d, J = 8.
6Hz)。
[0806] 工程 B
1— [4— (6—ァミノプリン _9_ィル）フエニル] -3- (4—ジメチルァミノ— 3— (トリフルォ ロメチル)フエニル)ゥレア (表 2化合物番号 36)の調製
[0807] [化 220]
Figure imgf000200_0001
[0808] 表題化合物は実施例 156、工程 Bおよび Cと同じ手法により 6—ジー tert ブトキシカ ルボニルァミノ _9_(4—ァミノフエニル )_9H—プリンおよび N1, N1 ジメチルー 2_ (トリ フルォロメチル）ベンゼン 1, 4ージアミンをゥレア化した後、トリフルォロ酢酸で脱保 護することによって得ること力 Sできる。
[0809] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.61 (6Η, s), 7.37 (2H, s) , 7
.53(1H, d, J=8.8Hz), 7.60(1H, d, J = 2.3Hz) , 7.65(2H, d, J = 8.8Hz ), 7.76 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.90(1H, d, J = 2.3Hz) , 8.20(1H, s), 8.51 (1H, s)， 8.99 (2H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 457 (M + H)。
[実施例 159]
1_ [4_ (6—ァミノプリン _9_ィル）フエ二ル]— 3_ [ 3_ (4—メチルピペラジン _1_カル ボニル) _5_ (トリフルォロメチル）フヱニル]ゥレア（表 2化合物番号 37) [0810] [化 221]
Figure imgf000201_0001
[0811] 表題化合物は実施例 156、工程 Bおよび Cと同じ手法により 6—ジー tert—プトキシカ ルボニルァミノ— 9— (4—ァミノフエ二ル)— 9H—プリンおよび（3—ァミノ— 5— (トリフルォ ロメチノレ）フエ二ノレ）一（4-メチルビペラジン一 1-ィノレ）メタノンをゥレア化した後、トリフ ルォロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
[0812] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 21 (3H, s)， 2. 31 (2H, br. s
6
) , 2. 37 (2H, br. s)， 3. 22-3. 34 (2H, m) , 3. 63 (2H, br. s)， 7. 30 (1H, s) , 7. 38 (2H, s) , 7. 67 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 69 (1H， s) , 7. 79 (2H, d, J = 8 . 9Hz) , 8. 02 (1H, s) , 8. 20 (1H, s)， 8. 53 (1H, s)， 9. 24 (1H, s)， 9. 35 (1 H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 540 (M + H)。
[実施例 160]
3- { 3- [4- (6—ァミノプリン _9_ィル）フエニル]ウレイド }_N— (2—ジメチルアミノエ チル) _5—（トリフルォロメチル）ベンズアミド（表 2化合物番号 38)
工程 A
3_アミノー N_ (2— (ジメチルァミノ）ェチル) _5_ (トリフルォロメチル）ベンズアミドの 調製 [0813] [化 222]
Figure imgf000202_0001
[0814] 表題化合物は実施例 147、工程 Dおよび Eと同じ手法により、 3_トリフルォロメチル _5—二トロ安息香酸を N, N—ジメチルエチレンジァミンでアミド化した後、接触還元 することによって得ること力 Sできる。
[0815] 'H-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) : 2. 31 (6H, s) , 2. 57 (2H, t, J = 6.
3
8Hz) , 3. 50 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 7. 04 (1H, s) , 7. 28 (1H, s)， 7. 31 (1H, s) ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 275 (M + H)。
[0816] 工程 B
3- { 3- [4- (6—ァミノプリン _9_ィル）フエニル]ウレイド }_N— (2—ジメチルアミノエ チル)一 5—（トリフルォロメチル)ベンズアミド (表 2ィ匕合物番号 38)の調製
[0817] [化 223]
Figure imgf000202_0002
[0818] 表題化合物は実施例 156、工程 Bおよび Cと同じ手法により、 6—ジー tert—ブトキシ カルボニルァミノ— 9— (4—ァミノフエニル)—9H—プリンおよび 3—ァミノ— N— (2- (ジメ チルァミノ）ェチル)一 5—（トリフルォロメチル）ベンズアミドをゥレア化した後、トリフル ォロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
[0819] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 19 (6Η, s) , 2. 34-2. 50 (2Η
6
, m) , 3. 22-3. 40 (2Η, m) , 7. 37 (2H, s) , 7. 68 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 79 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.9Hz) , 8.07(1H, s), 8.17(1H, s), 8.20(1H , s), 8.53(1H, s), 8.66(1H, t, J = 5.8Hz) , 9.20(1H, s) , 9.41 (1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 524 (M + H)。
[実施例 161]
1— [4— (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] -3- [ 3- (4—メチルピペラジン _1_カルボニル) _5_ (トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 39)
[0820] [化 224]
Figure imgf000203_0001
[0821] 表題化合物は実施例 156、工程 Bおよび Cと同じ手法により、 [9一 (4一アミノフヱ二 ノレ） _9H—プリン一 6—ィル]ーメチルカルバミン酸 tert—ブチルエステルおよび（3—ァ ミノ _5_ (トリフルォロメチル）フエ二ノレ） - (4-メチルピペラジン一 1-ィノレ）メタノンをウレ ァ化した後、トリフルォロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
[0822] 'H-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :2.34 (3H, s) , 2.47 (2H, br. s),
3
2.54 (2H, br. s), 3.14(3H, br. s) , 3.50 (2H, s), 3.79 (2H, br. s) , 7.35 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 9.2Hz) , 7.71 (2H, d, J = 9.2Hz) , 7.80(1H, s) , 7.94(1H, s), 8.27(1H, s) , 8.30(1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 554 (M + H)。
[実施例 162]
N_ (2—ジメチルアミノエチノレ) -3- {3- [4- (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエ ニル]ウレイド }_5_ (トリフルォロメチル）ベンズアミド（表 2化合物番号 40) [0823] [化 225]
Figure imgf000204_0001
[0824] 表題化合物は実施例 156、工程 Bおよび Cと同じ手法により、 [9一 (4一アミノフヱ二 ノレ）_9H_プリン _6_ィル]—メチルカルバミン酸 tert—ブチルエステルおよび 3_アミ ノ _N_ (2- (ジメチルァミノ）ェチル) -5- (トリフルォロメチル）ベンズアミドをウレアイ匕 した後、トリフルォロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
[0825] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 18 (6H, s)， 2. 32-2. 46 (2H
6
, m) , 2. 99 (3H， br. s)， 3. 22-3. 42 (2H, m)， 7. 69 (2H, d, J = 8. 9Hz)， 7 . 79 (2H, d, J = 8. 9Hz)， 7. 74-7. 89 (2H, m)， 8. 07 (1H, s) , 8. 17 (1H， s) , 8. 29 (1H, s) , 8. 52 (1H, s) , 8. 09-8. 20 (1H, m) , 9. 30 (1H, s) , 9. 50 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 542 (M + H)。
[実施例 163]
l-[4- (6—ァミノプリン一 9一ィル）フエニル] -3- [4- (4ーメチルビペラジン一 1—ィル )-3—（トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 41)
[0826] [化 226]
Figure imgf000204_0002
表題化合物は実施例 156、工程 Βおよび Cと同じ手法により、 4一 (4ーメチルビペラ ジン— 1—ィル）_3_ (トリフルォロメチル）ァニリンおよび 6—ジ _tert_ブトキシカルボ二 ルァミノ— 9— (4—ァミノフエ二ル)— 9H—プリンをゥレア化した後、トリフルォロ酢酸で脱 保護することによって得ること力 Sできる。
[0828] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 23 (3Η, s) , 2. 83 (4H, t, J =
4. 5Hz) , 7. 35-7. 93 (7H, m) , 8. 18 (1H, s) , 8. 49 (1H, s) , 9. 03 (2H, br
)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 512 (M + H) 0
[実施例 164]
1- (4—ジメチルァミノ— 3— (トリフルォロメチル）フエニル) -3- [4- (6- (メチルァミノ )プリン _9_ィル）フヱニル]ゥレア（表 2化合物番号 42)
[0829] [化 227]
Figure imgf000205_0001
[0830] 表題化合物は実施例 156、工程 Bおよび Cと同じ手法により、 N1, N1—ジメチルー 2 - (トリフルォロメチル）ベンゼン— 1 , 4—ジァミンおよび [9— (4—ァミノフエニル) _9H_ プリン一 6—ィル]ーメチルカルバミン酸 tert—ブチルエステルをゥレア化した後、トリフ ルォロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
[0831] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 61 (6Η, s)， 2. 99 (3H, br) ,
7. 02 (1H, br) , 7. 50-7. 91 (7H, m) , 8. 28 (1H, br) , 8. 50 (1H, s) , 9. 00 ( 2H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 471 (M + H)。
[実施例 165]
1_[4_ (6—ァミノプリン _9_ィル）フエニル] _3_ (3_ブロモ _5_ (トリフルォロメチル )フエニル)ゥレア (表 2化合物番号 43) [0832] [化 228]
Figure imgf000206_0001
[0833] 表題化合物は実施例 156、工程 Bおよび Cと同じ手法により、 3_プロモ— 5—（トリフ ルォロメチル）ァニリンおよび 6—ジ _tert_ブトキシカルボニルァミノ— 9_ (4—アミノフ 工ニル)一 9H—プリンをゥレア化した後、トリフルォロ酢酸で脱保護することによって得 ること力 Sできる。
[0834] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 7. 53 (1Η, s) , 7. 70-7. 74 (4H
6
, m) , 7. 89 (1H, s) , 7. 96 (1H, s) , 8. 48 (1H, s) , 8. 80 (1H, s) , 9. 60 (1H , m) , 9. 82 (1H， s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 492 (M + H)。
[実施例 166]
1_[4_ (1 , 2—ジヒドロキシェチル) _3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル]— 3_[4_ (6- (メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 44)
工程 A
(9_{4_[3_ (4—ブロモ _3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ウレイド]フヱニル}_91^ —プリン _6_ィル）—メチノレ—力ルバミン酸 tert_ブチル エステルの調製
[0835] [化 229]
Figure imgf000206_0002
表題化合物は実施例 156、工程 Bの手法により、 4一ブロモ _3—（トリフルォロメチル )ァ二リンおよび 6—ジ— tert—ブトキシカルボニルァミノ— 9— (4—ァミノフエ二ル）— 9H— プリンをゥレア化することによって得ることができる。
[0837] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.45 (9Η, s), 3.30 (3H, s) , 7
6
.65-7.80 (6H, m), 8. 14(1H, d, J = 2.6Hz) , 8.79(1H, s) , 8.91 (1H, s) ， 9. 17(1H, s)， 9.27(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 606, 608(M + H)。
[0838] 工程 B
メチル _ (9_{4_[3_ (3_トリフルォロメチル _4—ビュルフエニル）ウレイド]フエ二ル} —9H—プリン一 6—ィル）—力ルバミン酸 tert—ブチル エステルの調製
[0839] [化 230]
Figure imgf000207_0001
[0840] (9-{4-[3- (4—ブロモ _3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_9^1 —プリン 6 ィル）ーメチルー力ルバミン酸 tert ブチル エステノレ 900mg(l.48mm ol)を 1—プロパノール 10mL,ジイソプロピルェチルァミン 680 /i Lに溶解し、カリウム (トリフノレオ口）ビニルポレート 330mg (2.46mmol) ,ジクロロビストリフエニルホスフィ ンパラジウム 70mg(0.09mmol)を加え、アルゴン雰囲気下 80°Cで 7時間攪拌した 。反応液を濃縮し、残渣を水および酢酸ェチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗 浄し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラム（酢酸ェチル)で精製し、 目的物 618 mg (75%)を白色結晶として得た。
[0841] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.46 (9Η, s)， 3.40 (3H, s)， 5
6
.40 (1H, d, J=ll.9Hz)， 5.86 (1H, d, J=17. lHz)， 6.91 (1H, dd, J=ll .9, 17.1Hz), 7.60-7.80 (6H, m) , 8.02(1H, d, J = 2.6Hz)， 8.79(1H, s)， 8.91 (1H, s)， 9.12(1H, s)， 9.20(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 554 (M + H)。
[0842] if呈 C [9- (4-{ 3-[4-(l, 2—ジヒドロキシェチル) _3_ (トリフルォロメチル）フエニル]ゥ レイド }フエ二ル）— 9H—プリン一 6—ィル]ーメチノレー力ルバミン酸 tert—ブチル エステ ルの調製
[化 231]
Figure imgf000208_0001
[0844] メチル— (9-{4-[3- (3—トリフルォロメチル _4—ビュルフエニル）ウレイド」フエ二ル} —9H—プリン— 6—ィノレ）—力ルバミン酸 tert—ブチル エステノレ 100mg (0. 18mmol )をテトラヒドロフラン 2mLに溶解し、 0. 1M四酸化オスミウム水溶液 200 および 3 0%過酸化水素水 400 z Lをカ卩え、室温で 14時間攪拌した。反応液を水および酢酸 ェチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲ ノレカラム（酢酸ェチル)で精製し、 目的物 39mg (36%)を白色結晶として得た。
[0845] ESI (LC_MSポジティブモード） m/z 588 (M + H)。
[0846] 工程 D
1_[4_ (1 , 2—ジヒドロキシェチル) _3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル]— 3_[4_ (6- (メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 44)の調製
[0847] [化 232]
Figure imgf000208_0002
表題化合物は実施例 156工程 Cと同じ手法により、 [9一 (4一 { 3-[4—（1 , 2_ジヒド 口キシェチル） -3- (トリフルォロメチノレ）フエニル]ウレイド }フエニル）一 9H—プリン _6 —ィル Ί—メチルー力ルバミン酸 tert—ブチル エステルをトリフルォロ酢酸で脱保護 することによって得ること力 Sできる。
[0849] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.99 (3Η, s), 3.39 (2H, m) ,
6
4.84 (2H, m), 5.44 (1H, d, J = 4.3Hz) , 7.55-7.70 (4H, m) , 7.78 (2H , d, J = 8.9Hz), 7.85(1H, br. s) , 7.95(1H, d, J=l.9Hz)， 8.28(1H, s) , 8.51(1H, s), 9.01 (1H, s) , 9.07(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 488 (M + H)。
[実施例 167]
1- (4—ヒドロキシメチル _3_ (トリフルォロメチル）フエニル） -3- [4- (6- (メチルアミ ノ）プリン _9_ィル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 45)
工程 A
(9-{4-[3- (4—ホルミル— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_9 H—プリン一 6—ィル）ーメチノレー力ルバミン酸 tert—ブチル エステルの調製
[0850] [化 233]
Figure imgf000209_0001
[0851] メチル— (9-{4-[3- (3—トリフルォロメチル— 4—ビュルフエニル）ウレイド]フエ二 —9H プリン 6 ィル）—力ルバミン酸 tert ブチル エステノレ 324mg (0.59mmol )をテトラヒドロフラン 10mL、水 5mLの混液に溶解し、 0.1M四酸化オスミウム水溶 液 200/iLおよび過ヨウ素酸ナトリウム 510mg (2.38mmol)を加え、室温で 14時間 攪拌した。反応液を水および酢酸ェチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラム（へキサン:酢酸ェチル = 1： 2)で精製し目 的物 243mg (75%)を白色結晶として得た。
[0852] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.44 (9Η, s), 3.40 (3H, s) , 7
6
.70-7.82 (5H, m), 8.08(1H, d, J = 8.2Hz) , 8.20(1H, d, J=l.6Hz) , 8 .79(1H, s), 8.91(1H, s) , 9.29(1H, s) , 9.68(1H, s) , 10.14(1H, s) ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 556 (M + H)。
[0853] 工程 B
(9_{4_[3_ (4—ヒドロキシメチル -3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二 ノレ }_9H_プリン _6_イノレ）一メチノレ一力ルバミン酸 tert—ブチノレ エステルの調製 [0854] [化 234]
Figure imgf000210_0001
[0855] (9-{4-[3- (4—ホルミル— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_9 H—プリン _6_ィル）—メチノレ—力ルバミン酸 tert—ブチル エステノレ 25mg (0. 05m mol)をエタノール 2mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 10mg (0. 26mmol)をカロ え、室温で 1時間攪拌した。反応液を濃縮しシリカゲルカラム（酢酸ェチル)で精製し 、 目的物 24mg (96%)を白色結晶として得た。
[0856] ESI (LC_MSポジティブモード） mZz 558 (M + H)。
[0857] 工程 C
1- (4—ヒドロキシメチル _3_ (トリフルォロメチル）フエニル） -3- [4- (6- (メチルアミ ノ）プリン一 9一ィル)フエニル]ゥレア (表 2化合物番号 45)の調製
[0858] [化 235]
Figure imgf000210_0002
表題化合物は実施例 156工程 Cと同じ手法により（9_{4一 [3— (4—ヒドロキシメチル _3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_91^—プリン _6_ィル）—メチノレ -カルバミン酸 tert—ブチル エステルをトリフルォロ酢酸で脱保護することによって 得ること力 Sできる。
[0860] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 99 (3Η, s) , 4. 49 (2H, d, J
= 5. 0Hz) , 5. 40 (1H， t, J = 5. 0Hz)， 7. 60—7. 70 (4H, m)， 7. 78 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 85 (1H, br. s) , 7. 95 (1H, d, J= l . 9Hz) , 8. 28 (1H, s) , 8. 5 1 (1H, s)， 9. 01 (1H, s)， 9. 07 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 458 (M + H)。
[実施例 168]
l-[4- (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] -3- [4- (4—メチルピペラジン _1一ィルメチル) _3_ (トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 46)
[0861] [化 236]
Figure imgf000211_0001
[0862] (9-{4-[3- (4—ホルミル _3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ノレ }_9 H—プリン _6_ィル）—メチノレ—力ルバミン酸 tert—ブチル エステル 40mg (0. 07m mol)をエタノール 2mLに溶解し、酢酸 15 μ Lおよび 1—メチルビペラジン 20mg (0. 20mmol)を加え、室温で 30分攪拌した。さらに水素化シァノホウ素ナトリウム 10mg ( 0. 26mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を濃縮し水および酢酸ェチル で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸ェチ ル:メタノール =4 : 1)で精製した。得られた中間体をトリフルォロ酢酸 lmLに溶解し 、 1時間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和重曹水および酢酸ェチルで分配し、有機 層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、酢酸ェチルでトリチユレーシヨンすることで精 製し、 目的物 27· 4mg (70%)を白色固体として得た。
[0863] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 16 (3Η, s) , 2. 30-2. 50 (8H , m), 2.99 (3H, s) , 3.53 (2H, s) , 7.55-7.70 (4H, m) , 7.79 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.81(1H, br. s) , 7.95(1H, d, J=l.8Hz) , 8.30(1H, s) , 8.50( 1H, s), 9.03(1H, s), 9.09(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 540 (M + H)。
[実施例 169]
1— [4— (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] -3- (4—モルホリン _4_ィルメ チルー 3_ (トリフルォロメチル）フヱニル）ゥレア（表 2化合物番号 47)
[化 237]
Figure imgf000212_0001
[0865] 表題化合物は実施例 168の手法で、モルホリンおよび（9一 {4一 [3— (4一ホルミル一 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ノレ }_9H—プリン _6—ィノレ）一メチノレー 力ルバミン酸 tert—ブチル エステルから調製することができる。
[0866] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.40 (4Η, m) , 2.99 (3H, s) ,
6
3.53 (2H, s), 3.61 (4H, m) , 7.55-7.70 (4H, m) , 7.79 (2H, d, J = 8.9H z), 7.81(1H, br. s), 7.95(1H, d, J=l.8Hz) , 8.30(1H, s), 8.50(1H, s ), 9.03(1H, s), 9.09(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 527 (M + H)。
[実施例 170]
1- (3—ジメチルァミノ— 5— (トリフルォロメチル）フエニル) -3- [4- (6- (メチルァミノ )プリン _9_ィル）フヱニル]ゥレア（表 2化合物番号 48)
工程 A
5- (トリフルォロメチル）ベンゼン— 1 , 3—ジァミンの調製 [0867] [化 238]
Figure imgf000213_0001
[0868] 3, 5—ジニトロべンゾトリフノレオリド 500mg (2. 12mmol)を酢酸ェチル 10mL、メタ ノール lmLの混合溶媒に溶解し、 10%パラジウム炭素 20mgを加え、常圧水素雰囲 気下室温で 20時間攪拌した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮乾燥させた。 380mg (100%)茶褐色オイル状の目的物を得た。
[0869] ESI (LC_MSポジティブモード） mZz 177 (M + H) 0
[0870] 工程 B
N— (3—ァミノ— 5— (トリフルォロメチル）フエ二ル）— 2， 2, 2—トリフルォロアセトアミド の調製
[0871] [化 239]
Figure imgf000213_0002
[0872] 5— (トリフルォロメチル）ベンゼン— 1 , 3—ジァミン 370mg (2. lOmmol)、ピリジン 0 . 25mL (3. 15mmol)をジクロルメタンに溶かし氷浴で冷却する。トリフルォロ酢酸 無水物 0. 293mL (2. lOmmol)をゆっくり加えその温度で 1時間攪拌した。水に空 け酢酸ェチルで抽出しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 138mg (25%
)の淡黄色オイル状の目的物を得た。
[0873] ESI (LC_MSポジティブモード） m/z 273 (M + H)。
[0874] 工程 C
N, N—ジメチルー 5— (トリフルォロメチル）ベンゼン一 1,3—ジァミンの調製 [0875] [化 240]
Figure imgf000214_0001
[0876] N_ (3—ァミノ— 5_ (トリフルォロメチル）フエ二ル)— 2, 2, 2_トリフルォロアセトアミド 150mg (0. 55mmol)、 370/0ホノレムァノレデヒド水溶 ί夜 0. 076mL (0. 9mmol)、酢 酸 0· 05mLをメタノール 3mLに溶解し、ナトリウムシァノボロヒドリド 47mg (0· 74mm ol)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液を水に空け、酢酸ェチルで抽出し、飽 和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン 6mLに溶解した。この溶液に飽和 重曹 10mLを加え、 50°Cで 20時間加熱した。反応液を水に空け、酢酸ェチルで抽 出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製した。 lOOmg (89%)の薄茶色オイル状の目的物を得た。
[0877] ESI (LC_MSポジティブモード） mZz 205 (M + H) o
[0878] 工程 D
1- (3—ジメチルァミノ— 5— (トリフルォロメチル）フエニル) -3- [4- (6- (メチルァミノ )プリン _9_ィル)フエニル]ゥレア（表2化合物番号48)の調製
[0879] [化 241]
Figure imgf000214_0002
[0880] 表題化合物は実施例 156、工程 Bおよび Cと同じ手法により [9一 (4一アミノーフエ二 ノレ）_9H_プリン _6_ィル]—メチルカルバミン酸 tert—ブチルエステルおよび N， N —ジメチルー 5—（トリフルォロメチル）ベンゼン一 1， 3—ジアミンをゥレア化した後、トリフ ルォロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
[0881] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 96 (6Η, s) , 6. 58 (1H, s) , 6
. 97 (1H, s) , 7. 23 (1H， s) , 7. 66 (2H, d, J = 8. 8Hz)， 7. 77 (2H, d, J = 8. 8 Hz), 8.29(1H, br), 8.51(1H, s) , 8.96(1H, s) , 8, 98(1H, s)
ESI(LC— MSポジティブモード） m/z 471 (M + H)。
[実施例 171]
1_[4_(6—ァミノプリン _9_ィル）フエ二ル]— 3_[4_(2—ジメチルアミノエトキシ)— 3 - (トリフルォロメチル）フヱニル]ゥレア（表 2化合物番号 49)
工程 A
4- (2- (ジメチルァミノ）エトキシ) -3- (トリフルォロメチル）フエニルァミンの調製
[0882] [化 242]
Figure imgf000215_0001
[0883] 2—ジメチルァミノエタノール 256mg(2.87mmol)をジメチルホルムアミド 6mLに溶 解し、水素化ナトリウム 42mg(l.05mmol)をカ卩え、室温で 10分攪拌した後、 2—フ ノレ才口一 5_ニトロべンゾ卜リフノレ才リド 200mg(0.96mmol)をカロえ、 50。Cで 2時間カロ 熱した。反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に空け酢酸ェチルで抽出後、飽和食 塩水で洗浄した。有機層に 10%パラジウム炭素 20mg、メタノール 2mLをカ卩え、常圧 水素下、室温で 16時間攪拌した。ろ過の後、濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 230mg(97%)黄色オイル状の目的物を得た。
[0884] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.34(6Η， s)， 2.74 (2H, t, J = 6.0
3
Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.0Hz) , 6.70—6.90 (3H, m)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 249 (M + H)。
[0885] 工程 B
1_[4_(6—ァミノプリン- 9-ィル）フエ二ル]— 3_[4_(2—ジメチルアミノエトキシ)— 3 - (トリフルォロメチル)フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 49)の調製 [0886] [化 243]
Figure imgf000216_0001
[0887] 表題化合物は実施例 156、工程 Bおよび Cと同じ手法により、 6_ジー tert—ブトキシ カルボニルァミノ— 9_ (4—ァミノフエニル)—9H—プリンおよび 4_ (2- (ジメチルァミノ） エトキシ) _3—(トリフルォロメチル）フエニルアミンをゥレア化した後、トリフルォロ酢酸 で脱保護することによって得ること力できる。
[0888] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 31 (6Η, s) , 2. 76 (2H. m) ,
4. 18 (2H, m) , 7. 25 (1H, d, J = 9. 6Hz) , 7. 37 (2H, s) , 7. 59 (1H, dd, J = 9. 6, 2. 7Hz) , 7. 62 (2H, d, J= 9. lHz)、 7. 77 (2H, d, J = 9. lHz)、 7. 87 ( 1H, d, J = 2. 7Hz) , 8. 19 (1H, s) , 8. 51 (1H, s) , 8. 90 (1H, s)、 9. 01 (1H, s)
ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 501 (M + H)。
[実施例 172]
1_[4_ (6—ァミノプリン _9_ィル）フエニル] _3_[4_ (2_モルホリン— 4—ィル—エト キシ) _3_トリフルォロメチル]フヱニル]ゥレア（表 2化合物番号 50)
[0889] [化 244]
Figure imgf000216_0002
表題化合物は実施例 171と同じ手法により、 2-フルォ口- 5-二ト口べンゾトリフルォ リドおよび 4_ ( 2—ヒド口キシェチル）モノレホリンより調製した 4_ ( 2—モルホリンー 4ーィル —エトキシ) _3_ (トリフルォロメチル）ァニリンを 6_ジー tert—ブトキシカルボニルァミノ _9_(4—ァミノフエニル)一 9H—プリンとゥレア化した後、トリフルォロ酢酸で脱保護す ることによって得ること力 Sできる。
[0891] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.76 (2Η, br) , 3.58 (4H, br)
, 4. 19 (2H, br)、 7.15(1H, d, J = 8.8Hz) , 7.37 (2H, s) , 7.56(1H, dd, J =8.8, 2.5Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.9Hz)， 7.76 (2H, d, J = 8.9Hz) , 7.86 (IH, d, J = 2.5Hz), 8.20(1H, s)， 8.51 (IH, s)， 8.85(1H, s)， 8.97(1H , s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 543 (M + H)。
[実施例 173]
1- (3—ァミノ— 5— (トリフルォロメチル）フエニル) -3- [4- (6- (メチルァミノ）プリン— 9_ィル)フエニル]ゥレア (表 2化合物番号 51)
[0892] [化 245]
Figure imgf000217_0001
[0893] 表題化合物は実施例 156、工程 Bおよび Cと同じ手法により、 5_ (トリフルォロメチ ノレ）ベンゼン一 1, 3—ジァミンを [9— (4—ァミノフエ二ル）一 9H—プリン _6_ィル]—メチ ルカルバミン酸 tert ブチルエステルとゥレア化した後、トリフルォロ酢酸で脱保護 することによって得ること力できる。
[0894] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.99 (3Η, br) , 5.59 (2H, s)，
6.49(1H, s), 6.85(1H, s) , 7.04(1H， s) , 7.65 (2H, d、J = 9. OHz), 7.7 7(2H, d、J = 9. OHz), 8.29(1H, s), 8.51 (IH, s)8.80(1H, s), 8.88(1H , s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 443 (M + H)。
[実施例 174]
1_[4_ (2—ジメチルアミノエトキシ) _3_ (トリフルォロメチル）フエニル ]_3_[4_ (6- (メチルァミノ）プリン 9 ィル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 52) [0895] [化 246]
Figure imgf000218_0001
[0896] 表題化合物は実施例 156、工程 Bおよび Cと同じ手法により、 [9一 (4一アミノフヱ二 ノレ）— 9H_プリン— 6—ィノレ]—メチルカルバミン酸 tert—ブチルエステルおよび 4_ (2 - (ジメチルァミノ）エトキシ)—3—（トリフルォロメチル）フエニルアミンをゥレア化した後 、トリフルォロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
[0897] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 26 (6Η, s) , 2. 69 (2H, m) ,
6
2. 99 (3H, br) , 4. 16 (2H, t, J = 5. 6Hz) , 7. 25 (1H, d, J = 9. 6Hz) , 7. 59 ( 1H, dd, J = 9. 6, 2. 7Hz) , 7. 62 (2H, d, J = 9. lHz)、 7. 77 (2H, d, J = 9. 1 Hz)、 7. 87 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 8. 28 (1H, br) , 8. 50 (1H, s) , 8. 85 (1H, s )、8. 96 (1H， s)
ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 515 (M + H)。
[実施例 175]
1— [4— (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] -3- [4- (2—モルホリン— 4—ィ ノレ—エトキシ) _3_ (トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 53)
[0898] [化 247]
Figure imgf000218_0002
[0899] 表題化合物は実施例 171と同じ手法により、 2-フルォロ -5-ニトロべンゾトリフルォ リドおよび 4_ ( 2—ヒド口キシェチル）モノレホリンより調製した 4_ ( 2—モルホリンー 4ーィル —エトキシ） _3_ (トリフルォロメチル）ァニリンを [9— (4—ァミノフエ二ル）— 9H—プリン— 6_ィル]—メチルカルバミン酸 tert—ブチルエステルとゥレア化した後、トリフルォロ 酢酸で脱保護することによって得ることができる。
[0900] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 74 (2Η, m) , 2. 99 (3H, br)
, 3. 54 (4H, t、 J = 4. 3Hz) , 4. 19 (2H, t、J = 5. 6Hz)、 7. 25 (1H, d, J = 8. 9 Hz) , 7. 60 (1H， dd, J = 8. 8， 2. 8Hz) , 7. 64 (2H, d, J = 8. 9Hz)， 7. 76 (2H , d, J = 8. 9Hz) , 7. 85 (1H, d, J = 2. 8Hz) , 8. 29 (1H, s) , 8. 50 (1H, s) , 8. 84 (1H, s)， 8. 96 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 557 (M + H)。
[実施例 176]
N_ (2—ヒドロキシ一 1—ヒドロキシメチノレーエチル） _3_{ 3_[4_ (6- (メチノレアミノ）プ リン _9_ィル）フヱニル]ウレイド }_5_ (トリフルォロメチル）ベンズアミド（表 2化合物番 号 54)
工程 A
3_ (3_{4_[6_(tert_ブトキシカルボ二ルーメチルァミノ）プリン 9 ィル]フエ二ル} ウレイド) -5- (トリフルォロメチル)安息香酸ベンジノレ エステルの調製
[0901] [化 248]
Figure imgf000219_0001
[ 9- (4—ァミノフエニル）—9H—プリン _6_ィル」—メチルカルバミン酸 tert—ブチル エステノレ 201. 7mg (0. 59mmol)のジクロロメタン（lmL) /ピリジン 95. 7 x L (0. 59mmol)溶液に、クロロギ酸 p—ニトロフエニル 143mg (0. 71mmol)をゆっくりカロ え、氷冷下 1時間半攪拌した。その反応溶液に、 3—ァミノ- 5_トリフルォロメチル安息 香酸べンジルエステル 192. 5mg (0. 65mmol)の N、 N—ジメチルホルムアミド（lm L)溶液を加え、還流下一昼夜攪拌した。反応溶液にジクロロメタンカ卩え、水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1：1-1： 3)で精製することにより、 目的物 229.3mg (59%)を淡黄色アモルファスとして得た。
[0903] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.54 (9Η, s), 3.59 (3H, s), 5.35
3
(2H, s), 7.26-7.51 (9H, m) , 7.93(1H, s) , 8.05(1H, s) , 8. 12(1H, s) ， 8. 16(1H， s)， 8.19(1H， s)， 8.35(1H, s)， 8.77(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 662(M + H)0
[0904] 工程 B
3_ (3_{4_[6_ (tert—ブトキシカルボ二ル―メチルァミノ）—プリン _9_ィル]フエ二 ノレ }ゥレイド) -5- (トリフルォロメチル)安息香酸の調製
[0905] [化 249]
Figure imgf000220_0001
[0906] 3_(3_{4_[6_(tert_ブトキシカルボ二ルーメチルァミノ）プリン 9 ィル]フエ二ル} ウレイド） _5_ (トリフルォロメチル）安息香酸ベンジル エステル 229.3mg(0.349 mmol)をメタノール（2mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素 22mgを加え、水素雰囲 気下室温で 2時間攪拌した。ろ過で触媒を除去し、減圧下溶媒留去することによって 、 目的物 188.6mg (95%)を白色固体として得た。
[0907] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.43 (9Η, s), 3.41 (3H, s) , 7
.73 (2H, d, J=9. lHz)， 7.79(1H, s)， 7.82 (2H, d, J = 9. lHz)， 8.21(1 H, s), 8.28(1H, s), 8.79(1H, s) , 8.92(1H, s) , 9.24(1H, s) , 9.46(1H , s)， 13.52(1H, br. s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 572 (M + H)。
Figure imgf000220_0002
[9— (4— {3— [3— (2—ヒドロキシ _1—ヒドロキシメチル—ェチルカルバモイル）— 5—トリ フルォロメチノレ一フエ二ノレ]ウレイド）フエ二ノレ）一 9H—プリン一 6—ィノレ]—メチノレ一力ルバ ミン酸 tert—ブチル エステルの調製 [0909] [化 250]
Figure imgf000221_0001
[0910] 3_(3_{4_[6_(tert_ブトキシカルボ二ル―メチルァミノ）—プリン _9_ィル]フエ二 ノレ }ゥレイド） -5- (トリフルォロメチル）安息香酸 60mg (0.105mmol)をジクロ口メタ ン（3.5mL)に溶角军し、才ギザリノレクロリド 54.9 xL(0.63mmol)をゆっくりカロえ、還 流下 1時間半攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をテトラヒドロ フラン（0.75mL) (こ溶角军した。 2—ァミノ _1， 3_プロノヽ。ンジォ一ノレ 28.7mg(0.315 mmol)のメタノール（0.5mUとテトラヒドロフラン（0.25mL)の溶液に、先ほど調製 したテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温にて 1時間半攪拌した。反応溶液を減圧下 溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノ ール =20 :1—5:1)で精製することにより、 目的物 40.8mg (60%)を白色固体として 得た。
[0911] 'H-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :1.49 (9H, s) , 3.49 (3H, s), 3.6
3
6-3.85 (4H, m), 4.11-4.27 (1H, m) , 7.71 (2H, d, J = 9.5Hz) , 7.75(2 H, d, J = 9.5Hz), 7.82(1H, s) , 8.08 (2H, s), 8.67(1H, s), 8.75(1H, s )
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 645 (M + H)。
[0912] 工程 D
N_ (2—ヒドロキシ一 1—ヒドロキシメチノレーエチル） _3_{ 3_[4_ (6- (メチノレアミノ）プ リン _9_ィル）フヱニル]ウレイド }_5_ (トリフルォロメチル）ベンズアミド（表 2化合物番 号 54)の調製 [0913] [化 251]
Figure imgf000222_0001
[0914] [9_ (4_{ 3_[3_(2—ヒドロキシ— 1—ヒドロキシメチル—ェチルカルバモイル） _5_トリ フルォロメチノレ一フエ二ノレ]ウレイド）フエ二ノレ）一 9H—プリン一 6—ィノレ]—メチノレ一力ルバ ミン酸 tert—ブチル エステノレ 40. 8mg (0. 063mmol)にトリフルォロ酢酸 lmLを 加え、室温にて 1時間攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をメタ ノール（lmL)と水（60 L)に溶解し、炭酸カリウム 43. 7mg (0. 315mmol)をカロ え、室温にて 1時間半攪拌した。反応溶液に水を加え、得られた固体を濾取し、減圧 下乾燥させることにより、 目的物 32mg (93 % )を白色固体として得た。
[0915] 'H-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) : 3. 14 (3H, br. s) , 3. 69-3. 82 (4
3
H, m) , 4. 13-4. 29 (1H, m) , 7. 66 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 71 (2H, d, J = 9 . 0Hz) , 7. 82 (1H, s) , 8. 08 (2H, s) , 8. 27 (1H, s) , 8. 30 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 545 (M + H)。
[実施例 177]
3- { 3- [4- (6—ァミノプリン 9 ィル）フエニル]ウレイド } -N- ( 2 , 3—ジヒドロキシプ 口ピル) _5_ (トリフルォロメチル）ベンズアミド（表 2化合物番号 55)
[0916] [化 252]
Figure imgf000222_0002
[0917] 表題化合物は実施例 176と同じ手法により 3-ァミノ- 5-トリフルォロメチル安息香 酸べンジルエステルおよび 6—ジー tert—ブトキシカルボニルァミノ _9_(4—ァミノフエ ニル) 9H—プリンをゥレア化、接触還元による脱べンジル化、 1 アミノー 2, 3_プロ パンジオールによるアミド化、最後にトリフルォロ酢酸で脱保護することによって得る こと力 Sできる。
[0918] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3. 06—3. 28 (2H, m)， 3. 28—3
6
. 50 (2H, m), 3. 58—3. 74(1H, m)， 4. 60(1H, t, J=5. 8Hz)， 4. 85(1H, d , J = 4. 9Hz)， 7. 38 (2H, s)， 7. 68 (2H, d, J = 9. OHz), 7. 79 (2H, d, J = 9. OHz), 7. 83(1H， s), 8. 07(1H, s) , 8. 17(1H, s)， 8. 20(1H, s)， 8. 53(1H , s)， 8. 68(1H, s)， 9. 19(1H, s) , 9. 39(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 531 (M + H)。
[実施例 178]
3— { 3— [4— (6—ァミノプリン _9_ィル）フエニル]ウレイド }—N— (2—ヒドロキシ— 1—ヒ ドロキシメチノレーエチル) _5_ (トリフルォロメチル）ベンズアミド（表 2化合物番号 56)
[0919] [化 253]
Figure imgf000223_0001
[0920] 表題化合物は実施例 176と同じ手法により 3-ァミノ- 5-トリフルォロメチル安息香 酸べンジルエステルおよび 6_ジ— tert—ブトキシカルボニルァミノ _9_(4—ァミノフエ 二ル)— 9H_プリンをゥレア化、接触還元による脱べンジル化、 2—ァミノ _1， 3_プロ パンジオールによるアミド化、最後にトリフルォロ酢酸で脱保護することによって得る こと力 Sできる。
[0921] 'H-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :3. 74 (4H, d, J = 5. 8Hz)， 4. 20(1
3
H, t, J=5. 8Hz)， 7. 66 (2H, d, J = 9. lHz)， 7. 71 (2H, d, J = 9. 1Hz), 7. 8 1(1H, s)， 8. 08 (2H, s)， 8. 22(1H, s) , 8. 36(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 531 (M + H)。
[実施例 179] N—（2, 3—ジヒドロキシプロピル)— 3— { 3— [4— (6- (メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フ ヱニル]ウレイド卜 5—（トリフルォロメチル）ベンズアミド（表 2化合物番号 57)
[0922] [化 254]
Figure imgf000224_0001
[0923] 表題化合物は実施例 176と同じ手法により、 3-アミノー 5-トリフルォロメチル安息香 酸べンジルエステルおよび [9_ (4ーァミノフエニル) _9H—プリン一 6—ィル]ーメチルカ ノレバミン酸 tert—ブチルエステルをゥレア化、接触還元による脱べンジル化、 1_アミ ノー 2, 3—プロパンジオールによるアミド化、最後にトリフルォロ酢酸で脱保護すること によって得ることができる。
[0924] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 99 (3Η, br. s) , 3. 11-3. 56
6
(4H, m) , 3. 60-3. 72 (1H, m) , 7. 34 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 79 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 84 (1H, s)， 7. 92 (1H, s)， 8. 07 (1H, s)， 8. 17 (1H, s)， 8. 3 0 (1H, s)， 8. 53 (1H, s)， 8. 68 (1H, t, J = 5. 7Hz) , 9. 12 (1H, s) , 9. 31 (1 H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 545 (M + H)。
[実施例 180]
3- { 3- [4- (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル]ウレイド '}_Ν_ (2—モルホリ ン _4_ィル—ェチル）_5_ (トリフルォロメチル）ベンズアミド（表 2化合物番吾 58) [0925] [化 255]
Figure imgf000225_0001
[0926] 表題化合物は実施例 176と同じ手法により、 3_アミノー 5_トリフルォロメチル安息香 酸べンジルエステルおよび [9— (4—ァミノフエ二ル）— 9H—プリン _6_ィル]—メチルカ ノレバミン酸 tert_ブチルエステルをゥレア化、接触還元による脱べンジル化、 2—モ ルホリン一 4ーィルーェチルァミンによるアミド化、最後にトリフルォロ酢酸で脱保護する ことによって得ることができる。
[0927] 'H-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) : 2. 48-2. 61 (4H, m) , 2. 63 (2H,
3
t, J = 6. 7Hz) , 3. 14 (3H, br. s) , 3. 57 (2H, t, J = 6. 7Hz) , 3. 72 (4H, t, J =4. 7Hz) , 7. 66 (2H, d, J = 9. 2Hz) , 7. 71 (2H, d, J = 9. 2Hz) , 7. 77 (1H , s) , 8. 09 (2H, s) , 8. 27 (1H, s) , 8. 31 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 584 (M + H)。
[実施例 181]
1- (4—ジメチルアミノメチノレー 3_ (トリフルォロメチル）フエニル) -3- [4- (6- (メチ ノレアミノ）プリン一 9_ィル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 59)
[0928] [化 256]
Figure imgf000225_0002
表題化合物は実施例 168の手法で、ジメチルァミンおよび（9一 {4一 [3— (4ーホルミ ノレ _3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_91^—プリン _6_ィル）—メチ ノレ一力ルバミン酸 tert ブチルエステルから調製することができる。
[0930] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 23 (6Η, s) , 2. 99 (3H, s) , 3
. 48 (2H, s) , 7. 60-7. 70 (4H, m) , 7. 76 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 85 (IH, br . s)， 7. 95 (1H, s)， 8. 29 (1H, s) , 8. 50 (1H， s) , 9. 02 (1H, s) , 9. 09 (1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 485 (M + H)。
[実施例 182]
1_{4_[ (2—ジメチルァミノ—ェチルァミノ）—メチル ]_3_ (トリフルォロメチル）フエ二 ノレ }_3_[4_ (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 60)
[0931] [化 257]
Figure imgf000226_0001
[0932] 表題化合物は実施例 168の手法で、 N, N—ジメチルエチレンジァミンおよび（9一 { 4_[3_(4_ホルミル 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ウレイド]フエ二ル}_911—プリ ンー 6—ィル)ーメチルー力ルバミン酸 tert ブチルエステルから調製することができる
[0933] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 14 (6Η, s) , 2. 31 (2H, t, J =
6. 4Hz) , 2. 55 (2H, t, J = 6. 4Hz) , 2. 99 (3H, s) , 3. 80 (2H, s) , 7. 55-7. 70 (4H, m) , 7. 79 (2H, d, J = 8. 9Hz)， 7. 81 (1H， br. s)， 7. 95 (IH, d, J = 1. 8Hz) , 8. 30 (1H， s)， 8. 50 (1H, s)， 9. 10 (1H, s)， 9. 15 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 528 (M + H)。
[実施例 183]
l-[4- (6—ァミノプリン _9_ィル）—フエニル] _3_ [4- ( 1—メチルビペリジン— 4—ィ ルォキシ) _3_ (トリフルォロメチル）フヱニル]ゥレア（表 2化合物番号 61) [0934] [化 258]
Figure imgf000227_0001
[0935] 表題化合物は実施例 171と同じ手法により、 2-フルォロ -5-ニトロべンゾトリフルォ リドおよび 4ーヒドロキシー 1ーメチルビペリジンより調製した 4_(1ーメチルビペリジン一 4 —ィルォキシ）—3— (トリフルォロメチル）ァニリンを 6—ジー tert—ブトキシカルボニルアミ ノー 9_ (4—ァミノフエニル)一 9H—プリンとゥレア化した後、トリフルォロ酢酸で脱保護 することによって得ること力できる。
[0936] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.68 (2H, br) , 1.88 (2H, br)
6
, 2.20 (3H, br), 4.52(1H, br) , 7.26(1H, d, J = 9. OHz), 7.37 (2H, s) , 7 .56(1H, dd, J = 2.5, 9. OHz), 7.65(2H, d, J=9. OHz), 7.77 (2H, d, J = 9. OHz), 7.85(1H, d, J = 2.5Hz) , 8.20(1H, s) , 8.51(1H, s) , 8.84(1H , s)， 8.96(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 527 (M + H)。
[実施例 184]
l-[4- (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）—フエニル] _3_ [4- ( 1—メチルピペリジ ン一 4一ィルォキシ)一 3—（トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 62) [0937] [化 259]
Figure imgf000227_0002
[0938] 表題化合物は実施例 171と同じ手法により、 2-フルォロ -5-ニトロべンゾトリフルォ ·Ι=Γ 'ΡΡ ΉΙ)0Ζ "9 '(s ΉΖ) 8 "8： (radd) § ( ΐθαθ 'ΖΗ1 Ι0ΖΖ)Η] ΙΝ-Ηΐ [2 60コ
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) , 6. 88-7. 04 (2H, m) , 7. 48 (1H, d, J = 8. 4Hz)。
[0943] ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 188 (M + H)。
[0944] 工程 B
4- (2—ヒドロキシェチル） _3_ (トリフルォロメチル）ァニリンの調製
[0945] [化 261]
Figure imgf000229_0001
[0946] 3—トリフルォロメチノレー 4—ビニルァニリン 2· 47g (13. 2mmol)を無水テトラヒドロフ ラン 10mlに溶解し、アルゴン雰囲気下ボラン'ジメチルスルフイド錯体 2· 75ml (30. Ommol)を滴下し、室温で 4時間攪拌した。 1N水酸化ナトリウム水溶液 5mlおよび 3 0%過酸化水素水溶液 3mlを加え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を 水および酢酸ェチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。生成 物をシリカゲルカラム (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し目的物 1. 3g (48% )を淡黄色オイルとして得た。
[0947] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 90 (2Η, t, J = 5. 7Hz) , 3. 70—3
3
. 80 (4H, m) , 6. 86 (1H， dd, J = 2. 6， 8. 2Hz) , 6. 91 (1H， m)， 7. 15 (1H, d , J = 8. 2Hz)。
[0948] ESI (LC—MSポジティブモード） m/z206 (M + H)。
[0949] 工程 C
[9_ (4_{ 3_[4_ (2—ヒドロキシェチル） _3_ (トリフルォロメチル）フエニル]ウレイド、} フエニル） _9H_プリン— 6—ィル]ーメチルー力ルバミン酸 tert—ブチルエステルの調 製 [0950] [化 262]
Figure imgf000230_0001
[0951] 表題化合物は実施例 176工程 Aと同様の手法により 4一（2—ヒドロキシェチル)一 3_
(トリフルォロメチル）ァニリンおよび [9— (4—ァミノフエ二ル）— 9H_プリン— 6—ィル]— メチルカルバミン酸 tert—ブチルエステルより合成することができる。
[0952] ESI (LC_MSポジティブモード） mZz 572 (M + H) 0
[0953] 工程 D
メチル _[9_ (4— { 3_ [4— (2—ォキソェチル） _3_ (トリフルォロメチル）フエニル]ウレ イド '}フヱニル）— 9H—プリン _6_ィル]—力ルバミン酸 tert—ブチルエステルの調製 [0954] [化 263]
Figure imgf000230_0002
[0955] [9_ (4_{ 3_[4_(2—ヒドロキシェチル) _3_ (トリフルォロメチル）フエニル]ウレイド } フエ二ル）— 9H—プリン— 6—ィノレ]ーメチノレー力ルバミン酸 tert—ブチルエステル 300 mg (0. 52mmol)をジクロロメタン 50mlに溶解し氷冷下、 Dess—Martin ペルョー ジナン（periodinane) 270mg (0. 64mmol)をカ卩ぇ 0°Cで 1時間、さらに室温で 3時 間半攪拌した。反応液を水および酢酸ェチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗 浄し減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラム（酢酸ェチル)で精製し目的物 140mg (47%)を無色アモルファスとして得た。
[0956] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1. 57 (9Η, s)， 3. 60 (3H, s)， 3. 82
3
(2H, s)， 7. 18 (1H, d, J = 8. 4Hz)， 7. 34—7. 52 (4H, m)， 7. 62 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 71 (1H, s)， 8. 06 (1H, s)， 8. 10 (1H, s)， 8. 15 (1H, s)， 8. 77 ( 1H, s) , 9. 69 (1H, s)。
[0957] ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 570 (M + H)。
[0958] 工程 E
1_[4_ (2—ジメチルァミノ—ェチノレ）— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル]— 3_[4_ (6 - (メチルァミノ）プリン一 9一ィル)フヱニル]ゥレア（表 2化合物番号 68)の調製
[0959] [化 264]
Figure imgf000231_0001
[0960] メチルー [9— (4— { 3_ [4— (2—ォキソェチル) _3_ (トリフルォロメチル）フエニル]ウレ イド }フエ二ル）_9H—プリン一 6—ィル]—力ルバミン酸 tert—ブチルエステル 25mg (0 . 04mmol)をエタノール lmlに溶解し、酢酸 10 /i lおよび 2Nジメチルァミン 0· lml ( 0. 20mmol)を加え室温で 30分攪拌した。さらに水素化シァノホウ素ナトリウム 7mg ( 0. l lmmol)を加え室温で 1時間攪拌した。反応液を濃縮した残渣にトリフルォロ酢 酸 0. 5mlをカ卩ぇ室温で 1時間攪拌した。反応液を濃縮し、逆層 HPLC (和光純薬社 製 CombiODS 28mmX50mm, 0. 05%ァセトニトリル—水， 30ml/min)で目 的物を生成した。 目的物を含むフラクションを濃縮した後、メタノールに溶解しアミノシ リカゲル R66030B (Silicycle社製）を加え中和した後，固体をろ過によって除き濃 縮し表題化合物 15mg (52%)を得た。
[0961] 'H-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) : 2. 36 (6H, m) , 2. 54-2. 66 (2H,
3
m)， 2. 88-3. 00 (2H, m) , 3. 14 (3H， br. s)， 7. 38 (1H, d, J = 8. 4Hz)， 7. 56-7. 73 (5H, m)， 7. 87 (1H, d, J= 2. 1Hz) , 8. 27 (1H, s)， 8. 29 (1H, s) ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 499 (M + H)。
[0962] 実施例 185と同様の手法により以下に示す実施例 186、 187, 230— 237の化合 物は調製することができる。
[実施例 186]
1-[4- (6- (メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル Ί -3- {4-[2- (4—メチルビペラ ジン一 1一ィル)ーェチル]一 3—（トリフルォロメチル）フエ二ル}ゥレア（表 2化合物番号 6
9)
[0963] [化 265]
Figure imgf000232_0001
[0964] Ή-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :2.55 (3Η, s) , 2.60—3.00(12H,
3
m)， 3.15(3H, br. s)， 7.39(1H, d, J = 8.6Hz) , 7.58—7.72 (5H, m)， 7. 86(1H, d, J = 2.2Hz), 8.27(1H, s)， 8.30(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 554 (M + H)。
[実施例 187]
1— [4— (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] -3- [4- (2—モルホリン— 4—ィ ノレーエチル)一 3—（トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 70)
[0965] [化 266]
Figure imgf000232_0002
[0966] H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.33-2.59 (6H, m) , 2.76-2
6
.89 (2H, m), 3.16(3H, br. s) , 3.49 (4H, t, J = 4.6Hz) , 7.42(1H, d, J = 8.2Hz), 7.59(1H, d, J = 8.2Hz) , 7.67 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.77 (2H, d , J = 9. 1Hz), 7.83(1H, br. s) , 7.96(1H， d, J = 2.1Hz), 8.28(1H, s) , 8 .50(1H, s), 9.30(1H， s) , 9.32(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 541 (M + H)。
[0967] 実施例 185と同様の手法により以下に示す実施例 188— 190, 227, 228の化合 物は 5—ブロモー 3—（トリフルォロメチル）ァニリンより調製することができる。 [実施例 188]
1_[3_ (2—ジメチルァミノ—ェチノレ) _5_ (トリフルォロメチル）フエニル] 一 (メチルァミノ）プリン一 9一ィル)フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 71)
[化 267]
Figure imgf000233_0001
[0969] Ή-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.19(6H, s)， 2.50 (2H, m) ,
6
2.78 (2H, t, J = 4.9Hz), 2.99 (3H, s) , 7.20(1H, s) , 7.46(1H， s) , 7.6 5-7.83 (6H, m)， 8.29 (IH, s)， 8.50 (IH, s) , 9.03(1H， s) , 9.06(1H， s
)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 499 (M + H)。
[実施例 189]
l-[4- (6- (メチルァミノ）プリン _9一ィル）フエニル] -3- { 3— [ 2— (4—メチルーピべ ラジン _1一ィル)一ェチル ]_5—（トリフルォロメチル）フエ二ル}ゥレア（表 2化合物番号 72)
[0970] [化 268]
Figure imgf000233_0002
H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.23 (3H, s), 2.30-2.50 (8H
6
, m) , 2.55 (2H, m) , 2.80 (2H, t, J=4.9Hz) , 2.99 (3H, s) 7.20 (IH, s) , 7.46 (IH, s), 7.65-7.83 (6H, m) , 8.29(1H, s) , 8.50(1H, s) , 9.03(1 H, s), 9.06(1H, s) ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 554 (M + H)。
[実施例 190]
1_[4_ (6—(メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル] _3_[3_ (2—モルホリン一 4ーィ ルーェチル) _5_ (トリフルォロメチル）フヱニル]ゥレア（表 2化合物番号 73)
[0972] [化 269]
Figure imgf000234_0001
[0973] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 32 (4Η, s)， 2. 54 (2H, t, J =
4. 9Hz) , 2. 81 (2H, t, J = 4. 9Hz)， 2. 99 (3H, s)， 3. 57—3. 59 (4H, m)， 7 . 22 (1H, s) , 7. 49 (1H, s) , 7. 65—7. 83 (6H, m) , 8. 29 (1H, s) , 8. 50 (1H , s) 9. 07 (1H, s)， 9. 08 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 541 (M + H)。
[実施例 191]
1_[4_ (3—ジメチルァミノ—プロピル） _3_ (トリフルォロメチル）フエニル ]_3_[4_ ( 6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フヱニル]ゥレア（表 2化合物番号 74)
工程 A
3- (4—ニトロ _2_ (トリフルォロメチル）フエニル）プロピオンアルデヒドの調製
[0974] [化 270]
Figure imgf000234_0002
[0975] 4—ブロモ—3— (トリフルォロメチル）ニトロベンゼン 50mg (0. 19mmol)をジメチル ホルムアミド 3mlに溶解しァリルアルコール 33mg (0. 56mmol) ,テトラプチルアンモ 二ゥ Iムブロミド 43mg (0. 19mmol) ,酢酸パラジウム 2· lmg (5mol%)およびトリエ チノレアミン 52 μ 0. 37mmol)を加えアルゴン雰囲気下 90°Cで 2時間攪拌した。反 応液を水および酢酸ェチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。 シリカゲルカラム（n—へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製し目的物 78mg (79%)を 淡黄色オイルとして得た。
[0976] 工程 B
4— (3—ジメチルァミノ—プロピル)一 3— (トリフルォロメチル）ァニリンの調製 [0977] [化 271]
Figure imgf000235_0001
[0978] 3_ (4—二トロー 2—（トリフルォロメチル）フエニル）プロピオンアルデヒド 100mg (0. 4 lmmol)をテトラヒドロフラン 6mlに溶解し 2Nジメチルァミンメタノール溶液 405 /i L ( 0. 8 lmmol) ,トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 171mg (0. 81mmol)および酢 酸 100 / Lをカ卩ぇ室温で終夜攪拌した。反応液を水および酢酸ェチルで分配し、有 機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮し得られた中間体をエタノール 10mlに溶解し 水素雰囲気下， 10mgの Pd/C (10%)上 20時間攪拌した。触媒をろ過によって除 き濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム (n—へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製 し目的物 109mg (定量的）を淡黄色オイルとして得た。
[0979] ESI (LC_MSポジティブモード） mZz 247 (M + H) 0
[0980] 工程 C
1_[4_ (3—ジメチルァミノ—プロピル） _3_ (トリフルォロメチル）フエニル ]_3_[4_ ( 6- (メチルァミノ）プリン一 9一ィル)フヱニル]ゥレア（表 2化合物番号 74)の調製 [0981] [化 272]
Figure imgf000236_0001
[0982] 表題化合物は実施例 176と同様の手法によりウレァ化を行レ、、引き続きトリフルォロ 酢酸による脱保護を行うことで得る事ができる。
[0983] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 72 (2H, m) , 2. 27 (6H, s) ,
6
2. 41 (2H, m) , 2. 67 (2H, m)， 2. 99 (3H, s) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 56 (1H, dd, J = 2. 0, 8. 4Hz)， 7. 66—7. 84 (5H, m)， 8. 29 (1H, s)， 8. 50 (1 H, s) , 9. 07 (1H, s) , 9. 08 (1H, s)
ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 513 (M + H)。
[0984] 実施例 191と同様の手法により実施例 192— 195の化合物は調製することができる
[実施例 192]
1-[4- (6- (メチルァミノ）プリン _9一ィル）フエニル] -3- { 4_ [ 3— (4—メチルーピべ ラジン _1一ィル)一プロピル] _3—(トリフルォロメチル）フエ二ル}ゥレア（表 2化合物番 号 75)
[0985] [化 273]
Figure imgf000236_0002
[0986] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 72 (2Η, m) , 2. 23 (3H, s) ,
6
2. 30-2. 50 (8H, m) , 2. 41 (2H, m)， 2. 67 (2H, m) , 2. 99 (3H, s) , 7. 41 ( 1H, d, J = 8.7Hz), 7.56(1H， dd, J = 2.0, 8.4Hz) , 7.66-7.84 (5H, m)， 7.95(1H, m), 8.29(1H, s), 8.50(1H, s), 9.07(1H, s), 9.08(1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 568 (M + H)。
[実施例 193]
l-[4- (6- (メチルァミノ）プリン— 9一ィル）フエニル] _3_[4— (3—モルホリン— 4—ィ ループ口ピル)一 3_ (トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 76)
[0987] [化 274]
Figure imgf000237_0001
[0988] Ή-NMR (270MHz, DMS〇— d ) δ (ppm) :1.90 (2Η, m) , 2.32 (4H, s)，
2.41 (2H, m), 2.67 (2H, m)， 2.99 (3H, s) , 3.57—3.59(4H, m) , 7.41 ( 1H, d, J = 8.7Hz), 7.56(1H, dd, J = 2.0, 8.4Hz) , 7.66-7.84 (5H, m)， 7.95(1H, m), 8.29(1H, s), 8.50(1H, s), 9.11(1H, s), 9.12(1H, s)
ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 555 (M + H)。
[実施例 194]
1_[4— (6— (メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル]一 3— [4— (3_ピロリジン一 1ーィ ノレ一プロピル)一 3—（トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 77)
[0989] [化 275]
Figure imgf000238_0001
[0990] H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.76 (6H, m) , 2.40-2.60(8
6
H, m), 2.99(3H, s) , 7.41 (1H, d, J = 8.7Hz) , 7.56 (1H, dd, J = 2.0, 8. 4Hz), 7.66-7.84 (5H, m) , 7.95(1H, m) , 8.29(1H, s) , 8.50(1H, s) , 9.08(1H, s), 9.09(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 539 (M + H)。
[実施例 195]
1_[4_(6—(メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエ二ル]— 3_[4_(3—ピペリジン _1—ィ ノレ—プロピル) _3_ (トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 78)
[0991] [化 276]
Figure imgf000238_0002
Ή-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.40—1.80 (8H, m)， 2.40—2
6
.60 (8H, m), 2.99 (3H, s)， 7.41 (1H, d, J = 8.7Hz) , 7.56(1H, dd, J = 2 .0, 8.4Hz)， 7.66-7.84 (5H, m)， 7.95(1H， m) , 8.29(1H, s)， 8.50(1 H, s)， 9.08(1H, s)， 9.09(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 553 (M + H)。
[実施例 196]
1_[3_ (2—ジメチルァミノ—エトキシ) _5_ (トリフルォロメチル）フエニル] _3_[4_ (6 - (メチルァミノ）プリン 9 ィル)フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 86)
[0993] [化 277]
Figure imgf000239_0001
[0994] 表題化合物は実施例 171と同様の手法により 3-フルォロ -5-ニトロべンゾトリフル 才リドより調製すること力 Sできる。
[0995] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.24 (6Η, s)， 2.66 (2H, m) ,
6
2.99 (3H, s), 4. 13 (2H, m)， 6.88(1H, s)， 7.30(1H, s)， 7.49(1H, s)， 7.65(2H, d, J = 9. lHz)、 7.79 (2H, d, J = 9. lHz)、 7.85(1H, m) , 8.30( 1H, s)， 8.53(1H, s)， 9.08(1H, s)、 9.11(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 515 (M + H)。
[実施例 197]
1— [4— (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] -3- [ 3- ( 1—メチノレ一ピペリジ ン _4_ィルォキシ) _5_ (トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 2化合物番号 91) [0996] [化 278]
Figure imgf000239_0002
[0997] 表題化合物は実施例 171と同様の手法により 3-フルォロ -5-ニトロべンゾトリフル 才リドより調製すること力 Sできる。
[0998] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.70 (2Η, m) , 2.00-2.10(5
6
H, m), 2.36 (4H, m) , 2.99(3H, s), 4.53(1H, m) , 6.86(1H, s) , 7.30( 1H, s)， 7. 49 (1H, s)， 7. 68-7. 85 (5H, m) , 8. 29 (1H， s) , 8. 51 (1H， s) , 9. 08 (1H, s) , 9. 10 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 541 (M + H)。
[実施例 198]
1_[4_ (6—ァミノプリン _7_ィル）フエニル] _3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル) フエニル)ゥレア 塩酸塩 (表 3化合物番号 1)
工程 A
7- (4—ァミノフエニル)—6—ジ— tert—ブトキシカルボニルァミノ— 7H—プリンの調製
[0999] [化 279]
Figure imgf000240_0001
[1000] 表題化合物は実施例 29工程 Aの 6—ジー tert—ブトキシカルボニルアミノー 9一（4一二 トロフエニル)一 9H—プリンの調製の際の副生産物として得られる 6_ジー tert—ブトキ シカルボニルァミノ— 7_ (4—ニトロフエ二ル)— 7H—プリンを実施例 29工程 Bと同様の 手順で還元することにより調製することができる。
[1001] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 29 (18H, s)， 5. 59 (2H, s) ,
6. 66 (2H, d, J = 8. 6Hz)， 7. 12 (2H, d, J = 8. 6Hz)， 8. 84 (1H, s)， 8. 98 (1 H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 427 (M + H) 0
工程 B
1_[4_ (6—ァミノプリン _7_ィル）フエニル] _3_ (4_クロ口— 3_ (トリフルォロメチル） フエニル)ゥレア 塩酸塩 (表 3化合物番号 1)の調製
表題化合物は実施例 29工程 Cと同様の手順で調製した中間体を 4N塩化水素酢 酸ェチル溶液で脱保護することにより調製する事ができる。 [1003] [化 280]
Figure imgf000241_0001
[1004] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :7.54 (2H, d, J = 8.9Hz)， 7.6
3(2H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.9Hz)， 8.73(1H, s) , 8.80(1H， s) , 9.68(1 H, s)， 9.80(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 448(M + H)。
[実施例 199]
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル) -3- [4- (6- (メチルァミノ）プリン一 7—ィル）フエニル]ゥレア塩酸塩 (表 3化合物番号 2)
工程 A
[ 7- (4—ァミノフエニル）—7H—プリン一 6—ィル]ーメチルカルバミン酸 tert—ブチル エステルの調製
[1005] [化 281]
Figure imgf000241_0002
[1006] 表題化合物は実施例 36で調製した [9一 (4ーァミノフエニル)一 9H—プリン一 6—ィル] ーメチルカルバミン酸 tert—ブチルエステルの調製の際の副生産物として得られる [ 7_ (4—二トロフエニル） _7H—プリン一 6—ィル]ーメチルカルバミン酸 tert—ブチルェ ステルを実施例 29工程 Bと同様の手順で還元することにより調製することができる。
[1007] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.10(18Η, s), 3.26 (3Η, s) ,
5.40 (2H, s), 6.62(1H, d, J = 8.6Hz) , 7.16(1H, d, J
H, s)， 8.78(1H, s)， 8.88(1H, s) ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 341 (M + H)。
[1008] 工程 B
1- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル) -3- [4- (6- (メチルァミノ）プリン一 7_ィル)フエニル]ゥレア塩酸塩 (表 3化合物番号 2)の調製
[1009] [化 282]
Figure imgf000242_0001
[1010] 表題化合物は実施例 29工程 Cと同様の手順で調製した中間体を 4N塩化水素酢 酸ェチル溶液で脱保護することにより調製する事ができる。
[1011] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 3. 01 (3Η, d, J = 4. 6Hz) , 7. 2
6
0 (1H, m) , 7. 55 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 68 (2H, m) , 7. 78 (2H, d, J = 8. 9 Hz) , 8. 15 (1H, s) , 8. 74 (1H, s) , 8. 82 (1H, s) , 9. 98 (1H, s) , 10. 08 (1H , s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 462 (M + H)。
[実施例 200]
1- (7-{4-[3- (4_クロ口一 3_ (トリフルォロメチノレ）フエニル）一ウレイド]フエ二ル}_ 7H—プリン一 6—ィル)一 3—プロピルウレァ（表 3化合物番号 3)
[1012] [化 283]
Figure imgf000242_0002
[1013] 表題化合物は実施例 119と同様の手順で 1_[4_ (6—ァミノプリン一 7—ィル)フヱニ ノレ]— 3_ (4—クロ口— 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア 塩酸塩より調製する事 ができる。 [1014] H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :0.83 (3H, t, J=4.9Hz) , 1.4
6
0(2H, m), 2.02(2H， m)， 7.55-7.78 (6H, m)， 8.20(1H, s)， 8.67(1H, s), 8.72(1H, s), 9.30(1H, s), 9.40(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 533 (M + H)。
[実施例 201]
1_[4_(6—ァミノ—プリン _7_ィル）フエニル] _3_[3_(4_メチル—ピぺラジン _1_ ィルメチル) _5_ (トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 4)
[1015] [化 284]
Figure imgf000243_0001
[1016] 表題化合物は実施例 147工程 Gの手法により 3- (メチルビペラジン一 1ーィルメチル ) _5_ (トリフルォロメチル）ァニリンおよび 7_ (4—ァミノフエニル) _6_ジー tert—ブトキ シカルボニルァミノ— 7H—プリンをゥレア化し、次いで酸で脱保護後、中和することに より調製することができる。
[1017] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.16 (3Η, s), 2.38 (8H, m) ,
6
3.52 (2H, s), 6. 12(2H, s) , 7.21 (1H, s) , 7.48(1H, s) , 7.55 (2H, d, J =8.7Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.83(1H, s) , 8.30(1H, s) , 8.46(1 H, s)， 9.09(1H, s)， 9.19(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 526 (M + H)。
[実施例 202]
9-{4-[3- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）—ウレイド]フエ二ル}— 9H —プリン一 6—カルボン酸 メチル エステル（表 3化合物番号 5) [1018] [化 285]
Figure imgf000244_0001
[1019] 表題化合物は実施例 92と類似の手法により 6_シァノプリンより調製することができ る。
[1020] ESI (LC_MSポジティブモード） mZz 492 (M + H) 0
[実施例 203]
9-{4-[3- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）—ウレイド]フエ二ル}— 9H プリン 6—力ルボン酸 (表 3化合物番号 6)
[1021] [化 286]
Figure imgf000244_0002
[1022] 9-{4-[3- (4—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエニル）一ウレイド]フエ二ル}— 9H —プリン一 6—カルボン酸メチルエステル 45mg (0. 092mmol)をメタノール 3mLに溶 解し、 0. 1N水酸化ナトリウム水溶液 2mlをカ卩ぇ終夜室温で攪拌した。 0. 1N塩酸で 反応液を中和後、析出した成生物を水洗し目的物 30mg (69%)を淡黄色固体とし て得た。
[1023] ESI (LC_MSポジティブモード） mZz 477 (M + H) 0
[実施例 204]
9-{4-[3- (4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエニル）—ウレイド]フエ二ル}— 9H —プリン一 6—力ルボン酸 メチノレアミド（表 3化合物番号 7) [1024] [化 287]
Figure imgf000245_0001
[1025] 9-{4-[3- (4_クロ口一 3_ (トリフルォロメチル）フエニル）一ウレイド]フエ二ル}_911 —プリン一 6—カルボン酸 30mg(0.063mmol)をジメチルホルムアミド 3mLに溶解し 、 40%メチノレアミン 10 xL, HATU17mg(0.13mmol), HOAt(0.13mmol),を 加え終夜室温で攪拌した。反応液を酢酸ェチルおよび水で分配し有機層を水、飽和 食塩水で順に洗浄し減圧下濃縮した。粗成生物を酢酸ェチルから再結晶し目的物 1 6mg (52%)を白色固体として得た。
[1026] ESI(LC_MSポジティブモード） mZz 490(M + H)o
[実施例 205]
1— [4— (6—ァミノ—プリン— 7-ィル）フエ二ル]— 3— (3—ジメチルアミノメチノレ- 5—トリ フルォロメチルーフヱニル）ゥレア（表 3化合物番号 8)
[1027] [化 288]
Figure imgf000245_0002
[1028] 表題化合物は実施例 151にて調製した 3— (ジメチルァミノ)メチルー 5—（トリフルォロ メチル)ァニリンより実施例 201と同様にして調製できる。
[1029] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.18 (6H, s)， 3.47 (2H, s)， 6
.12(2H, s), 7.22(1H, s) , 7.48(1H, s) , 7.58 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.70 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.86(1H， s)， 8.29(1H, s)， 8.47(1H, s)， 9.09(1H , s)， 9.18(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 471 (M + H) [実施例 206]
3- { 3- [4- (6—ァミノプリン _7—ィル）フエニル]ウレイド } -N- ( 2-
Figure imgf000246_0001
ェチル)一 5—（トリフルォロメチル）ベンズアミド（表 3化合物番号 9)
[1030] [化 289]
Figure imgf000246_0002
[1031] 表題化合物は実施例 162にて調製した 3_アミノー N—（2— (ジメチルァミノ）ェチル）
—5— (トリフルォロメチル)ベンズアミドより実施例 201と同様にして調製できる。
[1032] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :2.22 (6Η, s), 2.39-2.57 (2H
6
, m), 3. 15-3.47 (2H, m) , 6.12(2H, bs) , 7.52 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.7 3(2H, d, J = 8.7Hz), 7.80(1H, s), 8.08(1H, s), 8.17(1H, s), 8.38(1 H, s), 8.46 (1H, s), 8.68(1H, s) , 9.35(1H, s) , 9.50(1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 528 (M + H)。
[実施例 207]
l-[4- (6—ァミノプリン _7—ィル）フエニル] -3- [ 3- (4ーメチノレービペラジン _1—力 ルボニル)一 5—（トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 10)
[1033] [化 290]
Figure imgf000246_0003
[1034] 表題化合物は実施例 161にて調製した（3-ァミノ- 5—（トリフルォロメチル)フエニル
)_(4-メチルビペラジン- 1-ィル)メタノンより実施例 201と同様にして調製できる。
[1035] 'H-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :2.34 (3H, s) , 2.47 (2H, bs)， 2.
3
54 (2H, bs), 3.49 (2H, bs) , 3.80 (2H, bs) , 7.37(1H, s) , 7.55 (2H, d, J =8.9Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.9Hz) , 7.81(1H, s) , 7.95(1H, s) , 8.33(1 H, s)， 8.38(1H, s)， 8.39(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 540 (M + H)。
[実施例 208]
3- {3- [4- (6—ァミノプリン _9_ィル）フエニル]ウレイド }— N— (2—モルホリン _4—ィ ルーェチル) _5_ (トリフルォロメチル）ベンズアミド（表 3化合物番号 11)
[1036] [化 291]
Figure imgf000247_0001
[1037] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.39—2.50 (6H, m)， 3.35(2
H, m), 3.58 (4H, m)， 7.38 (2H, s)， 7.68 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.78(1H, s)， 7.80 (2H, d, J = 9.2Hz) , 8.07(1H, s) , 8.16(1H, s)， 8.20(1H, s)， 8 .53(1H, s), 8.68(1H， m)， 9.19(1H, s)， 9.39(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 570 (M + H)。
以下に示す実施 f列 209 214, 216— 226, 243、 246、 247、 248に示すィ匕合物 は実施例 168と同様の方法により対応するァミンあるいはその t一ブトキシカルボニル 保護体より合成することができる。
[実施例 209]
1-[4- (6- (メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル] -3- (4—ピぺラジン一 1一ィルメ チルー 3—（トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア（表 3化合物番号 12) [1039] [化 292]
Figure imgf000248_0001
[1040] Ή-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :2.42-2.56 (4H, m) , 2.85-2.9
3
5(4H, m), 3. 15 (3H, br. s), 3.62 (2H, s) , 7.60-7.74 (6H, m) , 7.89(1 H, s), 8.28(1H, s), 8.30(1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 526 (M + H)。
[実施例 210]
1_[4_ (6—(メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル] _3_ (4—ピロリジン一 1一ィルメ チルー 3—（トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア（表 3化合物番号 13)
[1041] [化 293]
Figure imgf000248_0002
Ή-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :2.64 (4Η, s) , 3.41(4H， s), 3.9
3
4(3H, br. s), 4.60 (2H, s)， 8.36—8.57 (6H, m)， 8.69(1H, s)， 9.07(2 H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 511 (M + H)。
[実施例 211]
1_[4_(4—ェチル一ピペラジン一 1-ィルメチノレ） _3_ (トリフルォロメチノレ）フエ二ノレ] -3-[4- (6- (メチルァミノ）プリン一 9一ィル)フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 14) [1043] [化 294]
Figure imgf000249_0001
[1044] H-NMR (400MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.16 (3H, t, J = 7.2Hz) , 2.2
6
5-2.36(10H, br. ), 2.29 (3H, br. s) , 3.62 (2H, s), 7.60-7.71 (4H, m) , 7.71-7.90 (3H, m) , 7.99(1H, s) , 8.28(1H, s), 8.50(1H, s), 9.16( 1H, s), 9.24(1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 554 (M + H)。
[実施例 212]
l-[4- (6- (メチルァミノ）プリン— 9—ィル）フエニル] -3- { 4— [ (2—ピロリジン— 1—ィ ノレーエチルァミノ）メチル]一 3—（トリフルォロメチル）フエ二ル}ゥレア（表 3化合物番号 15)
[1045] [化 295]
Figure imgf000249_0002
H-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :1.81 (4Η, br. s), 2.59 (4H, br. i
3
), 2.61-2.81 (4H, m) , 3.14 (3H, br. s) , 3.90 (2H, s) , 7.50-7.75 (6H , m), 7.91 (1H, s), 8.20—8.32 (2H, m)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 554 (M + H)。
[実施例 213]
l-[4- (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] -3- (4—ピペリジン—1—ィルメ チルー 3 （トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア（表 3化合物番号 16)
[化 296]
Figure imgf000250_0001
[1048] Ή-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) : 1. 43—1. 58 (2Η, s)， 1. 58—1. 70
3
(4H, m) , 2. 50 (4H, br. s)， 3. 14 (3H, br. s)， 3. 64 (2H, s)， 7. 56—7. 63 ( 6H， m)， 7. 89 (1H， d, J = 2. 1Hz) , 8. 26 (1H, s)， 8. 28 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 525 (M + H)。
[実施例 214]
1- (4- (シクロへキシルァミノ）メチル _3_ (トリフルォロメチル）フエニル） _3_[4_ ( 6- (メチルァミノ）プリン 9 ィル)フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 17)
[1049] [化 297]
Figure imgf000250_0002
H-NMR (400MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 1. 10-1. 33 (6H, m) , 1. 54-1
6
. 65 (1H, m) , 1. 75 (2H, br. s) , 2. 02 (2H, br. s) , 3. 00 (3H, br. s) , 4. 11 (2H, br. s) , 7. 60—7. 89 (8H, m) , 8. 06 (IH, s)， 8. 29 (1H, s)， 8. 51 (IH , s)， 9. 31 (IH, s)， 9. 43 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 539 (M + H)。
[実施例 215]
1- (4_イミダゾ [4， 5-c]ピリジン _1_ィル—フエニル）—3— [4— (4—メチル—ピペラジ ンー 1一ィルメチル)一 3—（トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 18) [化 298]
Figure imgf000251_0001
[1052] 表題化合物は実施例 1にて調製した 4一 (イミダゾ [4, 5_c」ピリジン一 1一ィル)ァニリ ンより実施例 147工程 Gと同様の手法を用いて合成することができる。
[1053] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 17 (3H, s)， 2. 25-2. 45 (8H
6
, m) , 2. 95-3. 05 (3H, br. s)， 3. 53 (2H, s)， 7. 60—7. 75 (7H, m)， 7. 99 ( IH, s)， 8. 42 (1H, s)， 8. 69 (1H, s)， 9. 06 (IH, s) , 9. 13 (1H， s) , 9. 15 (1 H, s)
ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 510 (M + H)。
[実施例 216]
1_[4_ (6—(メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル]一 3_{4_ [ (テトラヒドロ—ピラン 一 4一ィルァミノ）一メチル ]_3—（トリフルォロメチル）フエ二ル}ゥレア（表 3化合物番号 1 9)
[1054] [化 299]
Figure imgf000251_0002
Ή-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 27-1. 49 (2Η, m)， 1. 76—1
6
. 94 (2H, m) , 3. 00 (3H, br. s) , 3. 05 (1H, br. s)， 3. 21—3. 31 (2H, m)， 3 . 81-3. 92 (2H, m) , 3. 96 (2H, br. s)， 7. 60—7. 90 (8H, m)， 8. 01 (IH, s) , 8. 29 (1H， s) , 8. 51 (1H， s) , 9. 19 (1H， s)， 9. 27 (1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 541 (M + H)。
[実施例 217]
1_{4一 [ (3_ (ジメチルァミノ）プロピルァミノ）メチル ]_3_ (トリフルォロメチル）フエ 二ノレ }— 3— [4— (6- (メチルァミノ）プリン— 9—ィル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 2 0)
[化 300]
Figure imgf000252_0001
[1057] Ή-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) : 1. 80—1. 93 (2Η, m) , 2. 61 (6H,
3
s)， 2. 83-2. 96 (4H, m)， 3. 15 (3H, br. s) , 3. 99 (2H, s)， 7. 53—7. 78 (6 H, m) , 7. 94 (1H， s) , 8. 28 (1H, s) , 8. 30 (1H， m)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 542 (M + H)。
[実施例 218]
1— [4— (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] -3- { 4- [ (3—モルホリン— 4— ィル—プロピルアミノ）メチノレ ]_3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル}ゥレア（表 3化合物番 号 21)
[1058] [化 301]
Figure imgf000252_0002
[1059] H-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) : 1. 84-1. 98 (2Η, m) , 2. 52 (4H,
3
t, J = 4. 5Hz) , 2. 59 (2H, t, J = 6. 4Hz) , 3. 15 (3H, br. s) , 3. 17-3. 26 (2 H, m), 3.63 (4H, t, J=4.7Hz) , 4.30 (2H, s) , 7.60-7.75 (5H, m), 7.8 6(1H, d, J = 8.6Hz), 8.06 (IH, s), 8.28(1H, s), 8.30(1H, m)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 584 (M + H)。
[実施例 219]
1— [4— (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] -3- [4- (ピペリジン _4—ィノレ アミノメチノレ) -3- (トリフルォロメチル)フヱニル]ゥレア（表 3化合物番号 22)
[化 302]
Figure imgf000253_0001
[1061] Ή-NMR (500MHz, CD〇D) δ (ppm) :1.57—1.70 (2Η, m) , 2.07—2.1
3
0(2H, m), 2.85-3.07 (IH, m) , 3.15(3H, br. s) , 3.36—3.47 (2H, m) , 3.94 (2H, s), 7.60-7.75 (6H, m) , 7.90(1H， s) , 8.27(1H, s) , 8.29(1 H, m)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 540 (M + H)。
[実施例 220]
l-[4- (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] -3- (4— { [ (ピペリジン— 4—ィ ルメチル）ァミノ]メチル }一 3—（トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア（表 3化合物番号 2 3)
[1062] [化 303]
Figure imgf000253_0002
[1063] Ή-NMR (500MHz, CD〇D) δ (ppm) :1.22-1.41 (2Η, m), 1.75-1.8
3
5(1H, m), 2.00 (2H, d， T=12.8Hz)， 2.54 (2H, d, T = 6.9Hz)， 2.94 (2H , dt, J = 3.2, 12.8Hz), 3.10-3.19(3H, m) , 3.31-3.34 (2H, m) , 7.57 -7.73 (6H, m)， 7.88(1H, s)， 8.27(1H, s) , 8.29(1H， m)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 554 (M + H)。
[実施例 221]
1_{4_ [(シクロへキシル—メチルァミノ）メチル ]_3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル} -3-[4- (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 24) [化 304]
Figure imgf000254_0001
[1065] Ή-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :1.11—2.06(11Η, m) , 2.42(3Η
3
, br. s), 3.14(3Η， br. s) , 4.00 (2Η, s) , 7.61—7.77 (6Η, m) , 7.96(1Η， s)， 8.28(1Η, s)， 8.30(1Η, m)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 553 (M + H)。
[実施例 222]
1_[4_(4_アミノ―ピペリジン _1—ィルメチノレ）— 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル]— 3- [4- (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フヱニル]ゥレア（表 3化合物番号 25) [1066] [化 305]
Figure imgf000254_0002
[1067] ESI(LC_MSポジティブモード） m/z 540(M + H)。
[実施例 223] 1_[4_(4—ヒドロキシ一ピペリジン一 1-ィルメチノレ） _3_ (トリフルォロメチル）フエ二 ル]一 3— [4一 (6- (メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 26) [化 306]
Figure imgf000255_0001
[1069] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.31—1.50 (2H, m)， 1.63—1
6
.69(2H, m), 2.00 (2H, d, J=10. OHz), 2.60—2.72 (2H, m) , 2.99 (3H , br. s), 3.41-3.56(1H， br. s)， 3.51 (2H, s)， 4.56(1H, d, J=3.8Hz)， 7.55-7.91 (7H, m) , 7.98(1H， d, J=l.6Hz)， 8.28(1H, s) , 8.51(1H， s)， 9.12(1H, s)， 9.17(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 541 (M + H)。
[実施例 224]
1- (4-{ [ (2— (ジメチルァミノ）ェチル) -メチルァミノ] -メチル}-3- (トリフルォロメ チル）フエニル) -3-[4- (6- (メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル]ゥレア（表 3ィ匕 合物番号 27)
[1070] [化 307]
Figure imgf000255_0002
Ή-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :2.26 (3Η, s) , 2.47 (6H, s), 2.6
3
3(2H, t, J = 6.8Hz)， 2.82 (2H, t, J = 6.8Hz)， 3.15(3H， br. s)， 3.67(2 H， s)， 7.61-7.78 (6H, m)， 7.87(1H, d, J=l.6Hz) , 8.27(1H, s)， 8.3 0(1H, m) ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 542 (M + H)。
[実施例 225]
1_[4_(4_イソプロピル一ピペラジン一 1-ィルメチノレ） _3_ (トリフルォロメチノレ）フエ 二ル]— 3— [4— (6- (メチルァミノ）プリン— 9—ィル）フヱニル]ゥレア（表 3化合物番号 2 8)
[化 308]
Figure imgf000256_0001
[1073] Ή-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :1.21 (3Η, s), 1.24 (3H, s) , 1.2
3
3-1.37(1H, m)， 2.65 (4H, br. s)， 2.94 (4H, br. s) , 3.15(3H, br. s)， 3 .67(2H, s), 7.60-7.75 (6H, m) , 7.88(1H, d, J=l.6Hz) , 8.27(1H, s) , 8.30(1H, m)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 568 (M + H)。
[実施例 226]
1_(4_{[(3_ (ジメチルァミノ）プロピル)ーメチルァミノ]メチル卜 3—（トリフルォロメ チル）フエニル) -3-[4- (6- (メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル]ゥレア（表 3ィ匕 合物番号 29)
[1074] [化 309]
Figure imgf000256_0002
[1075] Ή-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :1.80—1.95 (2Η, m) , 2.33 (3H,
3
s)， 2.54 (2H, t, T = 6.6Hz)， 2.77 (6H, s)， 2.99—3.08 (2H, m)， 3.15(3 H, br. s), 3.65 (2H, s) , 7.61-7.76 (6H, m) , 7.87 (1H, d, J = 2.2Hz) , 8 .27(1H, s), 8.30(1H, m)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 556 (M + H)。
[実施例 227]
1_[4_(6—(メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエ二ル]— 3_[3_(2—ピペリジン _1—ィ ルーェチル) _5_ (トリフルォロメチル）フヱニル]ゥレア（表 3化合物番号 30)
[1076] [化 310]
Figure imgf000257_0001
[1077] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.39 (2H, m), 1.50 (4H, m)
2.40 (4H, m), 2.50 (2H, m)， 2.80 (2H, t, J = 4.9Hz) , 2.99 (3H, s) , 7. 20(1H, s)， 7.46 (1H, s)， 7.65—7.83 (6H, m) , 8.29(1H, s) , 8.50(1H, s)9.08(1H， s), 9.09(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 539 (M + H)。
[実施例 228]
1_[4_(6—(メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] _3_[3_(2_ピロリジン— 1—ィ ルーェチル) 5—(トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 31)
[1078] [化 311]
Figure imgf000257_0002
[1079] H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.70 (4H, s), 2.50 (4H, m)
6 2.68 (2H, m), 2.82(2H, t, J = 4.9Hz) , 2.99 (3H, s), 7.21 (1H, s), 7.4 8(1H, s)， 7.65-7.83 (6H, m)， 8.29(1H, s) , 8.50(1H， s)9.06(1H， s) , 9.08(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 525 (M + H)。
[実施例 229]
l-[4-(3- (ジメチルァミノ）プロポキシ) _3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル]— 3_[4 - (6_ (メチルァミノ）プリン一 9一ィル)フエニル]ゥレア (表 3化合物番号 32)
[1080] [化 312]
Figure imgf000258_0001
[1081] 表題化合物は実施例 171と同様の手法により 2_フルォロ— 5_ニトロべンゾトリフル 才リドより調製すること力 Sできる。
[1082] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.85 (2H, m) , 2. 18 (6H, s) ,
2.40 (2H, m), 2.99 (3H, s)， 4.08 (2H, m) , 7.20(1H, d, J = 9.6Hz)， 7. 59(1H, dd, J = 9.6, 2.7Hz) , 7.62(2H, d, J = 9. lHz)、 7.77 (2H, d, J = 9 . lHz)、 7.87(1H, d, J = 2.7Hz) , 8.28(1H, br. s)， 8.50(1H, s)， 8.84(1 H, s)、 8.96(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 529 (M + H)
[実施例 230]
1_[4_(6—(メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル] _3_[4_(2—ピペリジン一 1ーィ ルーェチル)一 3—(トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 33) [1083] [化 313]
Figure imgf000259_0001
[1084] H-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :1.50-1.62 (2H, m), 1.65-1.7
3
9(4H, m), 2.69-2.89 (6H, m) , 2.95—3.09 (2H, m) , 3.14 (3H, br. s) ,
7.39(1H, d, J = 8.4Hz), 7.57-7.73 (5H, m) , 7.88(1H, d, J = 2.1Hz),
8.27(1H, s), 8.29(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 539 (M + H)。
[実施例 231]
1_[4_(6—(メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] _3_[4_(2_ピロリジン— 1—ィ ノレ—ェチル) _3_ (トリフルォロメチル）フヱニル]ゥレア（表 3化合物番号 34)
[1085] [化 314]
Figure imgf000259_0002
Ή-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :1.83—1.97 (4Η, m) , 2.77-2.9
3
3(6H, m), 2.99-3.07 (2H, m) , 3.15(3H, br. s) , 7.40(1H, d, J = 8.6H z), 7.59-7.72 (5H, m) , 7.88(1H， d, J = 2.1Hz), 8.27(1H, s) , 8.30(1 H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 525 (M + H)。
[実施例 232]
l-{4-[2- (シクロへキシル—メチルァミノ）ェチル ]—3— (トリフルォロメチル）フエ二 ノレ }_3_[4_ (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フヱニル]ゥレア（表 3化合物番号 35) [1087] [化 315]
Figure imgf000260_0001
[1088] H-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :1.23-1.47 (4H, m) , 1.51-1.7
3
6(2H, m), 1.85-2.00 (4H, m) , 2.54 (3H, s) , 2.76—2.85 (1H, m), 2.8 5-3.05 (4H, m), 3.15 (3H, br. s), 7.40 (1H, d, J = 8.4Hz) , 7.60-7.77 (5H, m), 7.89(1H, d, J = 2.1Hz), 8.27(1H, s) , 8.30(1H, s)
ESI(LC— MSポジティブモード） m/z 567(M + H)。
[実施例 233]
1_(4_{2_[(2—(ジメチルァミノ）ェチル)—メチルァミノ]—ェチル卜 3_ (トリフルォ ロメチル）フエニル) -3-[4- (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル]ゥレア（表 3 化合物番号 36)
[1089] [化 316]
Figure imgf000260_0002
Ή-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :2.41 (3Η, s) , 2.51 (6H, s), 2.6
3
4-2.85 (6H, m)， 2.88—3.00 (2H, m)， 3.14(3H， br. s)， 7.39 (1H, d, J =8.6Hz), 7.60-7.72 (5H, m)， 7.86 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.27(1H, s) , 8.30(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 556 (M + H)。
[実施例 234]
1_{4_[2_(4_イソプロピル—ピペラジン _1_ィル）ェチル ]_3_ (トリフルォロメチル )フエニル卜 3— [4— (6- (メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル]ゥレア（表 3化合物 番号 37)
[化 317]
Figure imgf000261_0001
[1092] Ή-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :1.26 (3Η, s), 1.29 (3H, s), 2.6
3
1-3.24(13H, m)， 3.15(3H, br. s)， 7.39(1H, d, J = 8.4Hz) , 7.60—7.7 3(5H， m)， 7.86(1H， d, J = 2.1Hz), 8.27(1H, s)， 8.29(1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 582 (M + H)。
[実施例 235]
1- (4-{2-[ (3- (ジメチルァミノ）プロピル) -メチルァミノ]ェチルト 3- (トリフルォ ロメチル）フエニル) -3-[4- (6- (メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル]ゥレア（表 3 化合物番号 38)
[1093] [化 318]
Figure imgf000261_0002
Ή-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :1.72—1.89 (2Η, m) , 2.41 (3H,
3
s)， 2.48-2.77 (6H, m)， 2.52 (6H, s)， 2.88—3.00 (2H, m) , 3.15(3H， br. s), 7.39(1H， d, J = 8.9Hz)， 7.56—7.73 (5H, m) , 7.86(1H， d, J = 2 1Hz), 8.27(1H, s), 8.29(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 570 (M + H)。 [実施例 236]
l-{4-[2- (4—ェチノレービペラジン一 1一ィル）ェチル ]_3_ (トリフルォロメチル）フエ 二ル}— 3— [4— (6- (メチルァミノ）プリン一 9—ィル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 3 9)
[1095] [化 319]
Figure imgf000262_0001
[1096] Ή-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :1.12(3Η, t, J = 7.3Hz) , 2.46(2
3
H, q, J = 7.3Hz), 2.50-2.72(10H, m) , 2.90-3.00 (2H, m) , 3.15(3H , br. s), 7.38 (1H, d, J = 8.8Hz) , 7.55-7.72 (5H, m) , 7.86 (1H, d, J = 2 .3Hz), 8.27(1H, s) , 8.30(1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 568 (M + H)。
[実施例 237]
l-[4- (6- (メチルァミノ）プリン _9一ィル）フエニル] -3- [4— (2—ピぺラジン _1—ィ ノレーエチル) _3—(トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 40)
[1097] [化 320]
Figure imgf000262_0002
Ή-NMR (270MHz, CD〇D) δ (ppm) :2.55—2.68 (6Η, m) , 2.88—3.0
3
5(6H, m), 3. 15(3H, br. s)， 7.38(1H, d, J = 8.4Hz) , 7.56—7.72 (5H, m)， 7.86(1H, d, J=2.3Hz)， 8.27(1H, s)， 8.29(1H, s) ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 540 (M + H)。
[実施例 238]
1_[4_ (2—メトキシーエトキシ) _3_ (トリフルォロメチル）フエニル]
チルァミノ）プリン _9_ィル）フヱニル]ゥレア（表 3化合物番号 41)
[化 321]
Figure imgf000263_0001
[1100] 表題化合物は実施例 171と同様の手法により 2-フルォロ -5-ニトロべンゾトリフル 才リドより調製すること力 Sできる。
[1101] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2. 99 (3H, s)， 3. 68 (2H, m) .
6
4. 20 (2H, m), 7. 24(1H, d, J = 9. 6Hz) , 7. 59(1H, dd, J = 9. 6， 2. 7Hz) , 7. 62(2H, d, J = 9. lHz)、 7. 77 (2H, d, J = 9. lHz)、 7. 87(1H, d, J = 2. 7H z), 8. 28(1H, br. s)， 8. 50(1H, s)， 8. 84(1H, s)、 8. 96(1H， s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 502 (M + H)。
[実施例 239]
1_{4_[2_ (2—メトキシ—エトキシ）エトキシ] _3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル}_3 -[4- (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル)フエニル]ゥレア (表 3化合物番号 42)
[1102] [化 322]
Figure imgf000263_0002
[1103] 表題化合物は実施例 171と同様の手法により 2_フルォロ— 5_ニトロべンゾトリフル 才リドより調製すること力 Sできる。
[1104] ESI(LC_MSポジティブモード） m/z 546(M + H)。 [実施例 240]
1_[4_(6—(メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル] _3_[4_(2—ピペリジン一 4ーィ ノレーエトキシ)一 3—（トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 43)
[化 323]
Figure imgf000264_0001
[1106] 表題化合物は実施例 171と同様の手法により 2-フルォロ -5-ニトロべンゾトリフル 才リドより調製すること力 Sできる。
[1107] ESI(LC_MSポジティブモード） m/z 555(M + H)。
[実施例 241]
1-[4- (6- (メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル] -3- [4— (ピペリジン一 4一ィルメ トキシ)一 3—（トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 44)
[1108] [化 324]
Figure imgf000264_0002
[1109] 表題化合物は実施例 171と同様の手法により 2_フルォロ— 5_ニトロべンゾトリフル 才リドより調製すること力 Sできる。
[1110] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.20 (1Η, m) , 1.70-1.90(4
6
H, m), 2.99 (3H, s) , 3.01 (4H, m) , 3.68 (2H, m) .3.90 (2H, m) , 7.24 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.59(1H, dd, J = 9.6, 2.7Hz) , 7.62(2H, d, J = 9.1 Hz)、 7.77 (2H, d， J = 9. lHz)、 7.87(1H, d, J=2.7Hz) , 8.28(1H, br. s) , 8.50(1H, s), 8.94(1H, s)、 9.10(1H, s) ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 541 (M + H)。
[実施例 242]
1_[4_(6—(メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル] _3_[3_(3_ピロリジン一 1ーィ ループ口ピル） _5_ (トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 45)
[化 325]
Figure imgf000265_0001
[1112] 表題化合物は実施例 191と同様の手法により 5_プロモー 3_ (トリフルォロメチル)二 トロベンゼンより調製することができる。
[1113] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.70-1.90 (6Η, s), 2.60-2.
6
70 (8H, m), 2.99 (3H, s) , 7.21 (IH, s) , 7.48 (IH, s), 7.65-7.83 (6H, m), 8.29(1H, s) , 8.50(1H, s)9.06(1H, s) , 9.08(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 539 (M + H)。
[実施例 243]
l-[4-(3, 5_ジメチルーピペラジン一 1_ィルメチル） _3_ (トリフルォロメチル）フエ ニル]一 3-[4- (6- (メチルァミノ）プリン一 9-ィル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 4 6)
[1114] [化 326]
Figure imgf000265_0002
[1115] H-NMR (500MHz, CD OD) δ (ppm) :1.11 (3Η, s) , 1. 12(3H, s), 1.8
3
2(1H, t、J=ll.5Hz), 2.84(1H, d、J=ll.5Hz) , 3.03-3.08(1H, m) , 3 . 11 (3H, s) , 3. 63 (2H, s) , 7. 60-7. 72 (6H, m) , 7. 88 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 28 (1H, s) , 8. 30 (1H, s)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 554 (M + H)。
[実施例 244]
1_[4_ (6—(メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] _3_[4_ (2_ピリジン— 4—ィル —ェチル)—3_ (トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 47)
工程 A
4- (4—ニトロ _2_ (トリフルォロメチル）フエニルェチュル）ピリジンの調製 [化 327]
Figure imgf000266_0001
[1117] 4_ブロモ _3_ (トリフルォロメチル）ニトロベンゼン 1 · 0g (3. 7mmol)をジメチルホ ルムアミド 20mlに溶解し 4—ェチェルピリジン 0· 502g (3. 7mmol) ,ヨウ化銅 43mg (3mol%) ,ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム 78mg (3mol%)およびト リエチルァミン 2. 06mL (0. 56mmol)を加えアルゴン雰囲気下 50°Cで終夜攪拌し た。反応液を水および酢酸ェチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃 縮した。シリカゲルカラム (n—へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し目的物 1. 3g (定 量的）を淡黄色オイルとして得た。
[1118] ESI (LC_MSポジティブモード） m/z 293 (M + H)。
[1119] 工程 B
4_ (2—ピリジン _4_ィル—ェチル ) _3_ (トリフルォロメチル）ァニリンの調製 [1120] [化 328]
Figure imgf000267_0001
[1121] 4_ (4_ニトロ _2_ (トリフルォロメチル）フエニルェチュル）ピリジン 1. 3g (4. 45mm ol)をエタノール 20mlに溶解し 10%パラジウム炭素 lOOmg上で水素雰囲気下室温 で終夜攪拌した。触媒をろ過によって除き、濃縮した残渣をシリカゲルカラム (n—へ キサン：酢酸ェチル = 1： 2)で精製し目的物 1. 0g (85%)を淡黄色オイルとして得た
[1122] ESI (LC_MSポジティブモード） m/z 266 (M + H)
工程 C
1_[4_ (6—(メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル] _3_[4_ (2—ピリジン一 4ーィル —ェチル) _3一（トリフルォロメチル)フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 47)の調製
[1123] [化 329]
Figure imgf000267_0002
[1124] 表題化合物は実施例 176工程 Aと同様の手法により 4一（2—ピリジン一 4ーィルーェチ ノレ）一 3_ (トリフルォロメチル）ァニリンおよび [9— (4—ァミノフエ二ル）一 9H—プリン _6_ ィノレ]ーメチルカルバミン酸 tert—ブチルエステルをゥレア化し次いでトリフルォロ酢 酸で脱保護することにより合成することができる。
[1125] 'H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 90-3. 10 (5Η, m) , 3. 40 (2
6
H, m) , 7. 36-7. 77 (8H, m) , 7. 86 (1H, br. s) , 7. 96 (1H, d, J = 2. 1Hz) , 8. 28 (1H, s) , 8. 50-8. 60 (3H, m) , 9. 08 (1H, s) , 9. 10 (1H, s) ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 533 (M + H)。
[実施例 245]
1_[4_ (6—(メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル] _3_[3_ (3—モルホリン一 4ーィ ループ口ピル) _5_ (トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 48)
[化 330]
Figure imgf000268_0001
[1127] 表題化合物は実施例 191と同様の手法により 5_プロモー 3_ (トリフルォロメチル)二 トロベンゼンより調製することができる。
[1128] ESI (LC_MSポジティブモード） m/z 555 (M + H)。
[実施例 246]
1-[4- (6- (メチルァミノ）プリン _9一ィル）フエニル] -3- [4— (4—ペンタノィルーピ ペラジン _1一ィルメチル) _3—(トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 49)
[1129] [化 331]
Figure imgf000268_0002
H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 0. 88 (3H, t, J = 5. 6Hz) , 1. 2
6
8 (2H, m) , 1. 46 (2H, m) , 2. 30 (4H, m) , 2. 99 (3H, s) , 3. 46 (4H, m) , 3 . 56 (2H, s) , 7. 60-7. 71 (4H, m) , 7. 71-7. 90 (3H, m) , 7. 99 (1H, s) , 8 . 29 (1H, s) , 8. 50 (1H, s) , 9. 04 (1H, s) , 9. 14 (1H, s)
ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 610 (M + H)。 [実施例 247]
1_[4_(4_ァセチルーピペラジン一 1ーィルメチノレ） _3_ (トリフルォロメチル）フエ二 ル]一 3 - [4一 (6- (メチルァミノ）プリン一 9一ィル）フエニル]ゥレア（表 3化合物番号 50)
[1131] [化 332]
Figure imgf000269_0001
[1132] H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.99 (3H, s), 2.30 (4H, m)
2.99 (3H, s), 3.46 (4H, m)， 3.56 (2H, s)， 7.60—7.71 (4H, m)， 7.71— 7.90 (3H, m), 7.99(1H， s)， 8.29(1H, s)， 8.50(1H, s)， 9.04(1H, s)， 9.14(1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） m/z 568 (M + H)。
[実施例 248]
l-{4-[4-(2, 2—ジメチル—プロピオニル）—ピペラジン _1_ィルメチル] _3_ (トリ フルォロメチル）フエ二ル}_3_[4_ (6—メチルァミノ—プリン _9_ィル）フエニル]ゥレア (表 3化合物番号 51)
[1133] [化 333]
Figure imgf000269_0002
[1134] Ή-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :1.02 (9H, s)， 2.30 (4H, m)
2.99 (3H, s), 3.46 (4H, m)， 3.56 (2H, s)， 7.60—7.71 (4H, m)， 7.71— 7.90 (3H, m), 7.99(1H, s), 8.29(1H, s), 8.50(1H, s), 9.04(1H, s) , 9. 14 (1H, s)
ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 610 (M + H)。
[実施例 249]
1— [4— (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）フエニル] -3- (4—ピリジン— 4—ィルメチ ノレ— 3—(トリフルォロメチル）フエニル）ゥレア（表 3化合物番号 52)
工程 A
1— (4—ブロモ—3—トリフルォロメチル—フエ二ル）— 2, 5—ジメチル— 1H—ピロールの 調製
[1135] [化 334]
Figure imgf000270_0001
[1136] 4_ブロモ _3_ (トリフルォロメチル）ァニリン 3· 6g (15mmol)をトノレェン 50mlに溶 解し 2, 5—へキサンジオン 2. 06g (18mmol)および p—トルエンスルホン酸一水和物 54mg (0. 28mmol)をカ卩え、 2時間還流攪拌した。反応液を飽和重曹水および酢酸 ェチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。シリカゲルカラム (n— へキサン：酢酸ェチル = 9： 1)で精製し目的物 4. 66g (97%)を淡黄色オイルとして 得た。
[1137] ESI (LC_MSポジティブモード） m/z 319 (M + H)。
[1138] 工程 B
[4- (2, 5—ジメチルピロ一ノレ _1_ィル） _2_ (トリフルォロメチル）フエ二ル]—ピリジ ン一 4ーィルーメタノールの調製 [1139] [化 335]
Figure imgf000271_0001
[1140] 1— (4—ブロモ—3—トリフルォロメチルーフエ二ル）— 2, 5—ジメチルー 1H—ピロール 1 · 08g (3. 4mmol)の無水エーテル 12ml溶液に n ブチルリチウム 1 · 4ml (テトラヒドロ フラン溶液、 2. 44M、）を— 60°Cでカロえ、 1時間攪拌した。次いで 4—ホルミルピリジン 350mg (3. 27mmol)のテトラヒドロフラン溶液 5mlを— 60°Cで加え、 1時間かけて室 温に昇温しながら攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液および酢酸ェチ ルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。シリカゲルカラム (n—へキ サン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し 754mg (66%)を淡黄色オイルとして得た。
[1141] ESI (LC_MSポジティブモード） mZz 347 (M + H) 0
[1142] 工程 C
4-[4- (2, 5—ジメチル一ピロ一ノレ一 1_ィル） _2_トリフルォロメチノレ一ベンジル]—ピ リジンの調製
[1143] [化 336]
Figure imgf000271_0002
[4— (2, 5_ジメチルビロール 1_ィル） _2_ (トリフルォロメチル）フエニル]—ピリジ ンー 4ーィルーメタノール 287mg (0. 83mmol)の無水テトラヒドロフラン 20ml溶液に チォカノレボニルジイミダゾーノレ 450mg (2. 52mmol)を加え、 3時間還流攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後シリカゲルカラム（酢酸ェチル)で精製し 371mg (98%)の チォカルボニル中間体を得た。この中間体 254mg (0. 56mmol)のトルエン 6ml溶 液にトリ n ブチルチンヒドリド 454mg (l . 56mmol)をカ卩え、 2時間還流攪拌した。反 応液を減圧濃縮した後シリカゲルカラム (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し 目的物 234mg (87%)を得た。
[1145] ESI (LC_MSポジティブモード） m/z 331 (M + H)。
[1146] 工程 D
4— (ピリジン一 4一ィル）メチルー 3— (トリフルォロメチル）ァニリンの調製
[1147] [化 337]
Figure imgf000272_0001
[1148] 4-[4- (2, 5—ジメチル一ピロ一ノレ一 1_ィル） _2_トリフルォロメチノレ一ベンジル]—ピ リジン 227mg (0. 69mmol)のエタノール 10ml溶液に塩酸ヒドロキシルァミン 191m g (2. 75mmol)およびトリェチルァミン 200 x Lをカ卩え、 18時間還流攪拌した。反応 液を飽和重曹水および酢酸ェチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃 縮した。シリカゲルカラム（n—へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し目的物 144mg ( 83%)を淡黄色オイルとして得た。
[1149] ESI (LC_MSポジティブモード） m/z 253 (M + H)。
[1150] 工程 E
[1151] [化 338]
Figure imgf000272_0002
表題化合物は実施例 176工程 Aと同様の手法により 4- (ピリジン- 4-ィル)メチル 3—（トリフルォロメチル）ァニリンおよび [9_ (4ーァミノフエニル) _9H—プリン一 6—ィル ]_メチルカルバミン酸 tert—ブチルエステルをゥレア化し次いでトリフルォロ酢酸で 脱保護することにより合成すること力できる。 [1153] H-NMR (270MHz, DMSO—d ) δ (ppm) :3.00 (3H, s), 4.14 (2H, m) ,
6
7.13(2H, m), 7.34(1H, d, J = 8.4Hz) , 7.56-7.87 (6H, m) , 8.04(1H , d, J = 2.2Hz), 8.28(1H, s), 8.50—8.60(3H, m) , 9.08(1H, s), 9.10( 1H, s)
ESI (LC—MSポジティブモード） mZz 519(M + H)。
[実施例 250] N_メチル _3_ (4- {3- [4- (6_ (メチルァミノ）プリン _9_ィル)—フヱ二 ノレ]ウレイド卜 2_ (トリフルォロメチル）フエニル）プロピオンアミド（表 3化合物番号 53) 工程 A
(E)_3_(4_ニトロ _2_トリフルォロ—フヱニル）アクリル酸 ェチルエステルの合成 [1154] [化 339]
Figure imgf000273_0001
[1155] 4—プロモ一 3— (トリフルォロメテノレ）ニトロベンゼン 1.0mg(3.7mmol)をジメチノレ ホルムアミド 10mlに溶解しアクリル酸ェチル 450mg (4.5mmol) ,酢酸パラジウム 8 2mg(0.37mmol),トリフエニルホスフィン lOOmg (0.37mmol)およびトリェチルァ ミン 1. lmL(7.9mmol)を加えアルゴン雰囲気下 100°Cで 2時間攪拌した。反応液 を水および酢酸ェチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。シリ 力ゲルカラム（n キサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製し目的物 500mg (49%)を淡 黄色オイルとして得た。
[1156] 工程 B
3- (4一アミノー 2—（トリフルォロメチル）フエニル）プロピオン酸ェチルエステルの調 製 [1157] [化 340]
Figure imgf000274_0001
[1158] (E)_3_(4_ニトロ _2_トリフルォロ—フエニル）アクリル酸 ェチルエステル lOOmg
(3. 7mmol)をエタノール 5mlに溶解し 10%パラジウム炭素 10mgを加え水素雰囲 気下室温で 2時間攪拌した。触媒をろ過によって除き反応液を減圧濃縮し目的物 90 mg (95%)を淡黄色オイルとして得た。
[1159] 工程 C
N—メチル—3— (4— { 3- [4— (6- (メチルァミノ）プリン _9_ィル）—フエニル]ウレイド }— 2- (トリフルォロメチル)フヱニル)プロピオンアミド（表 3化合物番号 53)の調製
[1160] [化 341]
Figure imgf000274_0002
[1161] 表題化合物は実施例 176工程 Aと同様の手法により 3_ (4—ァミノ _2_ (トリフルォロ メチル）フエニル）プロピオン酸ェチルエステルおよび [9— (4—ァミノフエ二ル）— 9H— プリン一 6—ィル]ーメチルカルバミン酸 tert—ブチルエステルをゥレア化する。次いで エステル中間体を実施例 203と同様の手法で水酸化リチウムによるアルカリ加水分 解する。得られた酸を実施例 176工程 Cと同様の手法によりアミド化した後にトリフル ォロ酢酸により脱保護する事によって得る事ができる。
[1162] 'H-NMR (500MHz, DMSO—d ) δ (ppm) : 2. 35 (2Η, t、 J = 7. 8Hz) , 2. 5
7 (3H, s)， 2. 91 (2H, t, J = 7. 8Hz)， 2. 99 (3H, s) , 7. 36 (1H， d, J = 8. 5Hz ) , 7. 67 (2H, d, J = 9. 1Hz) , 7. 76 (2H, d, J = 9. 1Hz) , 7. 70-7. 89 (1H、 br . s) , 7. 96 (1H, d, J = 2. 1Hz) , 8. 28 (1H, s) , 8. 50 (1H, s) ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 513 (M + H)。
[1163] [実施例 B— 1]
RAF - 1酵素阳.害試,験
本発明に関する化合物、および下記の公知化合物（BAY 43-9006)に関し、 Ra f一 1阻害活性を測定した。酵素反応は、組換え Raf— 1蛋白質による組換え MEK1蛋 白質への33 P—リン酸の取り込みにて測定した。種々の濃度の本発明に関する化合物 、化合物 BAY43—9006のジメチルスルホキシド溶液を含む 50 μ Lの反応液を調製 し (反応液は最終濃度として、 50mMトリス塩酸緩衝液（ρΗ7. 5)、 ImMジチオスレ イト一ノレ、 lOOmM塩ィ匕ナトリウム、 10mMフツイ匕カリウム、 ImMバナジン酸ナトリウム 、 10mM塩化マグネシウム、 ΙΟ μ Μアデノシン三リン酸（ATP、 12580Bqの33 P—A TPを含む）、および 2 μ gの GST—MEK1と 25ngの活性化型 GST_Raf_lを含む） 、 45分間、 30°Cでの保温後、反応液の二倍容の 100。/o三塩化酢酸を加え、蛋白質 成分を沈殿させた。沈殿物をガラスフィルター上に回収し、回収物の放射活性を測 定することにより活性を測定した。被験化合物を含まない対照に対する阻害率より、 5 0%阻害濃度 (IC )を算出した。
50
[1164] [化 342]
Figure imgf000275_0001
[1165] なお、化合物 BAY43—9006は、 WO00/42012の記載（実施例 41)に基づいて 調製した。 Raf— 1阻害活性測定の結果を表 4 1一表 4 3に示す。
[1166] [表 4-1] 表 4一 1. 50%酵素阻害濃度（I C5。値） /
Figure imgf000276_0001
[1167] [表 4-2]
表 4一 2. 50%酵素阻害濃度（I CSQ値） / WM
Figure imgf000276_0002
[1168] [表 4-3]
表 4一 3 . 5 0 %酵素阻害濃度（I C 5 0値） / μ Μ
Figure imgf000277_0001
[1169] 表 4一 1一表 4-3に記載したように、本発明に関する化合物群は、 Raf— 1酵素阻害 活性を有する。
[実施例 B - 2] 本発明に関する化合物、および公知化合物（BAY 43— 9006)に関し、細胞増殖 阻害活性を測定した。
[1170] 被験化合物はジメチルスルホキシドにて系列希釈後、 Ca2+ , Mg2+不含リン酸緩衝 生理食塩水で 50倍希釈し、その 20 Lを 96穴プレートに分注した。ヒト大腸癌細胞 株 HCT1 16は、 McCoy' s 5a培地に 10%牛胎児血清を添加した培地で、 VEGF 非依存的なヒトさい帯静脈血管内皮細胞（Human umbilical vein endothelial cell; HUVEC、 Clonetics社より購入）増殖阻害の測定の場合は、 PRMI1640培地に 10% 牛胎児血清、 30 μ g/mL血管内皮細胞成長培養助剤、 50 μ gZmLへパリンを添 加した培地、 VEGF依存的な HUVEC増殖阻害の測定の場合は、 PRMI1640培 地に 10%牛胎児血清および 20ng/mL VEGFを添加した培地で、それぞれの 30 00細胞/ 180 μ Lとなるよう細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を被験化合物 添加済みプレートに 1ゥエルあたり 180 分注し、 37°C、 5%炭酸ガスインキュベー ターにて培養した。 72時間後、 20 /i. l WST_8 (HCT1 16、同仁）又は WST— 1 ( HUVEC、 Roche Diagnostics社製）を各ゥエルに添加し、 450 nmの吸光度（対 象波長： 650nm)を測定した。被験化合物無添加の対照に対する被験化合物添加 時の増殖阻害率より、被験化合物の 50%増殖阻害濃度 (IC 値)を算出した。
50
[1171] 本発明の化合物群の代表例に関して、 HCI116および、 HUVEC(VEGF非依存 的および依存的増殖）、の IC 値を表 5 - 1一表 5 - 3に示す。
50
[1172] [表 5-1] 表 5— 1. 50%増殖阻害濃度 （ I C5。値） I
Figure imgf000278_0001
[1173] [表 5-2] 表 5— 2. 50%増殖阻害濃度 （ I C50値） I M
Figure imgf000278_0002
[1174] [表 5-3] 表 5— 3 . 5 0 %増殖阻害濃度 （ I C 5 0値） I μ Μ
Figure imgf000279_0002
[1175] 表 5— 1一表 5— 3に記載したように、本発明に関する化合物群は、ヒト大腸癌細胞株 HCT116の増殖阻害活性を有する。また、ヒトさい帯静脈血管内皮細胞（HUVEC) に対し、増殖阻害活性を有する。
[1176] [実施例 Β— 3]
杭腫瘍試験
本発明に関する化合物、および公知化合物（ΒΑΥ43-9006)に関し、細胞増殖阻 害活性を測定した。
ヒト大腸癌細胞株 HCT116の細胞懸濁液をハンクス液にて調製し、その 5. OxlO6個 を雌性 BalbZcヌードマウスそ頸部皮下に移植した。腫瘍体積が 200— 250mm3に 達したときより、被験化合物を 1日 1回、 5日間、経口投与した。腫瘍体積は、 0. 5x短 径 2x長径の計算式にて算出し、腫瘍増殖阻害率は、対照群の腫瘍増殖に対する被 験化合物投与群の腫瘍増殖より算出した。抗腫瘍試験における投与量、最終投与 日における腫瘍増殖阻害率および投与後 7 0目における体重減少率を表 6— 1およ び表 6 - 2に示す。
[1177] [表 6-1]
Figure imgf000279_0001
[1178] [表 6-2]
Figure imgf000280_0001
[1179] 表 6— 1および表 6_2に記載したように、本発明に関する化合物群は抗腫瘍活性を 有しており、また体重減少率が少ない安全な化合物である。
[1180] [実施例 B— 4]
[模擬空腹時胆汁入り腸液への溶解性の測定法]
96穴プレートに本発明に関する化合物、化合物 BAY43—9006のジメチルスルホ キシド溶液をそれぞれ 2 μ Lずつ分注し、模擬空腹時胆汁入り腸液 (ρΗ6. 5)を 200 z Lずつ加え 37°Cで 20時間振とうした。溶液をメンブランフィルタ一にて濾過し、濾 液 101 μ Lを UVプレートに移し、エタノール：水の 2 : 1混液を 100 /i L加えた。一方 スタンダードとしてジメチルスルホキシド溶液 2 μ Lに、ジメチルスルホキシド 4 μ L、ェ タノ一ノレ 400 μ L、水 200 μ Lを加えた溶液を 101 μ Lずつ UVプレートに移し模擬 空腹時胆汁入り腸液 (ρΗ6· 5)を 100 Ai Lずつ加えた。溶解度の算出は下式で行つ た。
溶解度 = (試料溶液の吸光度 ブランク）/ (スタンダード溶液の吸光度 ブランク） X
(165 / Mは標準溶液の濃度）
[模擬空腹時胆汁入り腸液組成]
E. Galiaら， Pharm. Res. ， 1998, 698ページに準拠して調製した。
[1181] タウロコール酸 161mg, L—ひ—ホスファチジルコリン 59mg，りん酸二水素カリウム 0 . 39g,塩化カリウム 0. 77gを水で約 90mLをカロえ、水酸化ナトリウム水溶液で pH 6 . 5に調節後、 lOOmLに希釈し、メンブランフィルタ一にて濾過した。
[1182] 本発明の化合物群の代表例に関しての値を表 7— 1一表 7— 3に示す。
[1183] [表 7-1] 表 7— 1 溶解性試験
化合物 溶解度 （ g/mL)
BAY 43- 9006 1 0
表 1化合物 21 24 表 1化合物 34 34 表 1化合物 35 24 表 1化合物 36 22 表 1化合物 92 76 表 1化合物 96 1 0 2 表 1化合物 1 09 39 表 1化合物 1 1 5 1 9 表 1化合物 1 1 9 39
[1184] [表 7-2]
Figure imgf000281_0001
[1185] [表 7-3] 表 7— 3 溶解性試験
化合物 溶解度 g/mL)
B AY4 3- 9006 1 0
表 2化合物 6 2 35
表 2化合物 7 7 34
表 3化合物 4 2 1 9
表 3化合物 1 5 1 04
表 3化合物 36 1 0 7
表 3化合物 3 7 1 93
表 3化合物 38 1 4 7
表 3化合物 45 7 9
表 3化合物 46 2 3
表 7— 1一表 7— 3に記載したように、本発明に関する化合物群は模擬空腹時胆汁入 り腸液における溶解性に優れてレ、る。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (1) :
[化 1]
Figure imgf000283_0001
[式中、
R2および R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、 1またはそれ以上 のハロゲン原子で置換されていてもよい c 基、および
1 -cアルキル
6 1またはそれ以上 のハロゲン原子で置換されていてもよい c アルコキシ基力、ら選択され；
1 -c 6
R3および R4は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、 -NRfRg, -CONRf Rg、 _CH = N〇Re、 C _Cアルコキシ基および C _Cアルキル基（当該アルキル基
1 6 1 6
及びアルコキシ基は、水酸基、 C -Cアルコキシ基、ハロゲン原子および—NRfRgか
1 6
ら選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、および一 τ_(
CH ) 一 Vから選択され、
2 k
ここで、 Reは、水素原子および C -Cアルキル基（ここで当該アルキル基は、水酸
1 6
基、 C -Cアルコキシ基、ハロゲン原子および—NRhRiから選択される 1一 3個の置
1 6
換基により置換されてレ、てもよレ、）から選択され、
Rfおよび Rgは、それぞれ独立に、水素原子、 C -Cアルキル基および C -Cアル
1 6 1 6 キルカルボニル基（ここで当該アルキル基およびアルキルカルボニル基は、水酸基、
C -Cアルコキシ基、ハロゲン原子および一 NRhRiから選択される 1一 3個の置換基
1 6
により置換されてレ、てもよレ、）から選択され、
Rhおよび Riは、それぞれ独立に、水素原子および C -Cアルキル基（ここで当該
1 6
アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および c 基から選択される
1 -cアルコキシ
6 1一
3個の置換基により置換されてレ、てもよレ、）から選択され、または Rfと Rgおよび Rhと Riは、それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 4一 7員へテ 口環を形成してもよぐ当該へテロ環は C -Cアルキル基により置換されていてもよく
1 6
Tは酸素原子または単結合であり； kは 0 4で選択される整数であり；
Vは、 1またはそれ以上の Y3で置換されていてもょレ、 5— 6員へテロシクリル基、— N RaRb、 _C〇NRaRb、 _OC ( =〇） NRaRb、一SO NRaRb、 _N (_Ra) C ( =〇） NR
2
a， Rb，、一 N (-Ra) C ( = O)〇Rd、 _C ( =〇）〇Rd、 _S ( = O) _Rd、 _0_Rd、 _〇 m
C( = 0)Rc、 _N(_Ra)C( = 0)Rc、 -N (-Ra) SO Rc、 _C ( = NRa) NRa， Rb，、一
2
C( = N〇Ra)Rc、または _C( =〇）Rcであり；
R6および R7は、それぞれ独立に、水素原子、およびハロゲン原子から選択され； Z1および Z2は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、および— O CHI^^OC :
0)R12から選択され；
ここで R11は水素原子、または C -Cアルキル基であり；
1 6
R12はピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ァミノ C -C
1 6 アルキル基、モノまたはジ（c -cアルキル）ァミノ c -cアルキル基、ァミノ c -cァ
1 6 1 6 1 6 ノレキノレアミノ基、またはモノもしくはジ（c -cアルキル）ァミノ c -cアルキルアミノ基
1 6 1 6
であり；
Qは、下式：
[化 2]
Figure imgf000284_0001
の基であり；ここで G1は C-Y2または Nであり；
環 Aはベンゼン環または 5 6員不飽和へテロ環であり；当該へテロ環に含まれる窒 素原子は N—ォキシドであってもよく；当該環 Aは、同一または異なってもよい 1一 3の 置換基 Wで置換されてレ、てもよく；
Y1および Y2は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cアルキル基、 C
1 6
-Cアルケニル基、 c -cアルコキシ基、モノおよびジヒドロキシ c キル基
2 6 1 6 1 -cアル
6
、 c -cァノレコキシ c -cァノレコキシ基、ァミノ c -cァノレコキシ基、 (c -cァノレキ
1 6 1 6 1 6 1 6 ル）ァミノ c -cアルコキシ基、ジ（c -cアルキル）ァミノ C— cアルコキシ基、
1 6 1 6 1 6 c 1 - cアルコキシ c -cアルキル基、ァミノ c -cアルキル基、（c -cアルキル）ァミノ
6 1 6 1 6 1 6
c -cアルキル基、ジ（C— Cアルキル）ァミノ c -cアルキル基、アミノ基、 (C— C
1 6 1 6 1 6 1 6 ァノレキノレ）アミノ基、およびジ（c -cアルキル）ァミノ基から選択され；
1 6
Wは、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、水酸基、 _NRaRb、 -N = C(-Rc)NRa Rb、— C〇NRaRb、— OC ( = O) NRaRb、—SO NRaRb、— N (— Ra) C( = 0) NRa，
2
Rb，、一 N (— Ra)C( =〇）ORd、 _N[C ( = 0)〇Rd] [C ( = 0) ORd， ]、一 C ( = 0)〇 Rd、 -S( = 0) _Rd、一O— Rd、 _〇C ( = O) Rc、一 N (-Ra) C ( = O) Rc、一 N [C ( = m
0)Rc][C( =〇）Rc，]、_N(—Ra)S〇 Rc、一 N(SO Rc) (SO Rc，）、一 C( = N〇R
2 2 2
d) NRa ' Rb，、一 C ( = NRa) NRa， Rb，、一 C ( = NORa) Rc、一 C ( = O) Rc、 1もしくは それ以上の Y3で置換されていてもよい C -Cアルキル基、 1もしくはそれ以上の Y3で
1 6
置換されていてもよい c -cアルケニル基、 1もしくはそれ以上の Y3で置換されてい
2 7
てもよい c -cアルキニル基、 1もしくはそれ以上の Y3で置換されていてもよいァリー
2 7
ル基、または 1もしくはそれ以上の Y3で置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール基であり Ra、 Ra'、 Rb、 Rb'、 Rc、 Rc'、 Rd、および Rd'は、それぞれ独立に、水素原子、 C
-c アルキル基、 c -cシクロアルキル基、 c -cアルケニル基、 c -cアルキニ
1 10 3 8 2 8 2 8 ル基、— [(C— cアルキレン)— o]— (c -cアルキル）、テトラヒドロビラニル基、テト
1 6 n 1 3
ラヒドロフラニノレ基、ァリール基、ヘテロァリール基、および含窒素へテロシクリル基（ 当該へテロシクリル基は窒素原子上を c -cアルキルで置換されていてもよレ、）から
1 3
選択され;または
Raおよび Rb、 Ra'および Rb，、 Raおよび Rd、 Raおよび Ra，、 Raおよび Rc、 Rcお よび Rc'ならびに Rdおよび Ra'は、それらの結合位置において閉環することにより、 飽和または不飽和 5— 6員へテロ環を形成してもよぐ当該へテロ環は C -C アルキ
1 6 ル基により置換されてレ、てもよく；
Ra、 Ra'、 Rb、 Rb\ Rc、 Rc\ Rd、および Rd'は、 Y3から選択される同一または 異なっていてもよい 1一 3個の置換基により置換されていてもよく；
mは 0 2から選択される整数であり、 nは 1一 4から選択される整数であり； Y3は、ハロゲン原子、一 NRxRy、一 C ( =〇）〇Rz、一 C ( =〇）Rz、一〇Rz、一 C ( =〇 ) NRxRy、一〇C ( = O) NRxRy、一SO NRxRy、一 N (-Rx) C ( =〇） NRx' Ry'、 -
2
N (_Rx) C ( = 0)〇Rz、 _S_Rz、 _SO_Rz、一SO _Rz、 _0 (C =〇）Rz、 _N (Rx)
2
C ( = O) Rz、― C ( = NORz) NRx ' Ry，、― C ( = NRx) NRx， Ry，、― C ( = NORx) R z、 -[0- (C -Cアルキレン）] -0 (C -Cアルキル）、 _N (_Rx) _ (C -Cアルキ
1 6 n 1 3 1 6 レン)—〇（C— Cアルキル）、— C ( =〇）Rz、 C— Cアルキル基、 C— Cアルケニノレ
1 3 1 6 2 8
基、 c -c アルキニル基、ァリーノレ基、またはへテロアリール基であり；
2 8
Rx、 Rx'、 Ry、 Ry'、 Rzは、それぞれ独立に、水素原子、および C _Cアルキルか
1 4 ら選択され；
Rxおよび Ry、 Rxおよび Rx'、 Rxおよび Rz、ならびに Rzおよび Rx'は、それらの結 合位置において閉環することにより、飽和または不飽和 5— 6員へテロ環を形成して もよい]
で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、もしくはそれらのプロドラッグ。
[2] R2が、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、およびトリフルォロメトキシ基から選択さ れる、請求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、もしくはそれらの プロドラッグ。
[3] Q力 同一もしくは異なってもよい 1一 3の置換基 Wで置換されていてもよい式：
[化 3]
Figure imgf000287_0001
Figure imgf000287_0002
Figure imgf000287_0003
から選択される基である、請求項 1または 2に記載の化合物またはその医薬的 ί し得る塩、もしくはそれらのプロドラッグ。
Figure imgf000288_0001
Figure imgf000288_0002
から選択される基である、請求項 1一 3のいずれ力 1項に記載の化合物またはその医 薬的に許容し得る塩、もしくはそれらのプロドラッグ。
Q力 同一もしくは異なってもよい 1一 3の置換基 Wで置換されていてもよい式：
[化 5]
Figure imgf000289_0001
から選択される基である、請求項 1一 4のいずれ力、 1項に記載の化合物またはその医 薬的に許容し得る塩、もしくはそれらのプロドラッグ。
[6] R2、 R3、 R4および R5が、それぞれ独立に、水素原子、塩素原子、フッ素原子、 臭素原子、およびトリフルォロメチル基から選択され；
R6および R7が、水素原子であり；
Z1および Z2が、それぞれ独立に、水素原子、および水酸基から選択される、請求項 1一 5のいずれ力 4項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、もしくはそ れらのプロドラッグ。
[7] R3および R4が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、 1またはそれ以上の水 酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい c -cアルキル基、 1またはそれ以
1 6
上のハロゲン原子で置換されていてもよい C -Cアルコキシ基および _T_(CH ) -
1 6 2 k
Vから選択され；
Tが酸素原子または単結合であり； kは 0— 4で選択される整数であり；
V力 5— 6員へテロシクリル基であり、当該へテロシクリル基は、水酸基、アミノ基、 c -cアルキル基、 c -cアルコキシ基および c -cアルキルカルボニル基から選
1 6 1 6 1 6
択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項 1一 5のいず れカ、 1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、もしくはそれらのプロド ラッグ。
[8] Raf阻害作用ならびに血管新生阻害作用を有し、癌、乾癬、ァテローム性動脈硬 化症、慢性関節リウマチ、および糖尿病の治療のための、請求項 1一 7のいずれか 1 項に記載の化合物またはその薬学上許容しうる塩あるいはそれらのプロドラッグ。
[9] 請求項 1一 7のいずれ力 4項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、もし くはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
[10] 請求項 1一 7のいずれ力 4項に記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、 もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する Raf阻害または血管新生阻害 剤。
[11] 請求項 1一 7のいずれ力 4項に記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、 もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、癌、乾癬、ァテローム性動 脈硬化症、慢性関節リウマチ、および糖尿病から選択される疾患の予防もしくは治療 剤。
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