CN109641909A

CN109641909A - 雷帕霉素信号通路抑制剂的机理靶标及其治疗应用

Info

Publication number: CN109641909A
Application number: CN201780038513.3A
Authority: CN
Inventors: 郭创新; 童友之
Original assignee: Suzhou Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Current assignee: Suzhou Pharmaceutical Ltd By Share Ltd; Suzhou Kintor Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-06-25
Filing date: 2017-05-17
Publication date: 2019-04-16
Anticipated expiration: 2037-05-17
Also published as: WO2017219800A1; JP6858252B2; CA3028822A1; KR20190020122A; AU2017280293B2; EP3475285A1; JP2019522682A; CA3028822C; EP3475285B1; AU2017280293A1; US20200181147A1; CN109641909B; EP3475285A4; KR102288246B1; US11242346B2

Abstract

本发明提供了式(I)‑(III)的选择性mTOR抑制剂，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其在治疗由异常细胞生长引起的疾病和紊乱、由mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶介导的功能或行为中的用途。此类疾病和紊乱包括癌症、免疫障碍、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍。

Description

雷帕霉素信号通路抑制剂的机理靶标及其治疗应用

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年6月25日提交的美国临时专利申请号为62/354,754的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

背景技术

磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)是在细胞调节机制中发挥重要作用的相关酶家族PI3K能够磷酸化磷酸肌醇脂质(PIs)的3'-OH位置，从而产生脂质第二信使。它们的功能与许多生物过程的调节有关，包括细胞生长、分化、存活、增殖、迁移。已知三种主要的PI3K酶组，其根据其生理学底物特异性分为三种主要的PI3K酶。III类PI3K酶仅磷酸化PI。相反，II类PI3K酶磷酸化PI和PI 4-磷酸[PI(4)P]。I类PI3K酶磷酸化PI、PI(4)P和PI 4,5-二磷酸[PI(4,5)P2]，尽管只有PI(4,5)P2被认为是生理细胞底物。PI(4,5)P2的磷酸化产生脂质第二信使PI3,4,5-三磷酸[PI(3,4,5)P3]。该超家族中相关性更远的成员是IV类激酶，例如mTOR和DNA依赖性激酶，所述激酶磷酸化蛋白质底物丝氨酸/苏氨酸残基。对这些脂质激酶的研究和了解最多的是I类PI3K酶，其进一步分为两组：PI3K IA和PI3K IB。I类PI3Ks是由不同催化和调节亚基组成的异二聚体。IA类PI3K异二聚体含有85kDa调节亚基与不同的p110alpha、beta、delta催化亚基(p110α、β、δ)、可由RTK激酶活化。IB类PI3K异二聚体含有p101调节亚基，βγ亚基和γp110(p110δ)催化亚基。它主要被G蛋白耦联受体激活。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是丝氨酸/苏氨酸激酶。它是磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)相关激酶(PIKKs)家族的成员。mTOR调节细胞代谢、生长和增殖。它影响下游途径并形成两种复合物mTORC1和mTORC2。有报道称生长因子、细胞代谢信号如氨基酸、ATP和氧水平调节mTOR信号传导。mTOR信号通路调节细胞周期进程、翻译、起始、转录应激反应、蛋白质稳定性和细胞存活的几种下游途径是通过mTOR发出信号。

mTOR是PI3K/AKT信号通路的下游效应分子，并形成两种不同的多蛋白复合物mTORC1和mTORC2。这两种复合物各自具有蛋白质伴侣、反馈环、底物和调节剂的独立网络。mTORC1对雷帕霉素敏感，但mTORC2不是，并且通常对营养素和能量信号不敏感。mTORC2被生长因子，磷酸化PKCα，AKT和桩蛋白激活，并调节与细胞存活、迁移和肌动蛋白细胞骨架调节相关的小GTP酶、Rac和Rho的活性。mTORC1信号级联由AKT的磷酸化激活并导致S6K1和4EBP1的磷酸化，这导致致癌过程中的mRNA翻译。

许多人肿瘤是由mTOR信号失调引起的，因此可能对mTOR的抑制具有更高的易感性。在许多类型的癌症中发现了mTOR通路的多个节点的失调，如PI3K扩增/突变、PTEN功能丧失、AKT过表达以及S6K1、4EBP1和eIF4E过表达。因此，mTOR是治疗多种癌症的有趣治疗靶标，mTOR抑制剂作为单一疗法或与其他途径的抑制剂组合。

mTOR是致癌信号通路的多个网络中的关键节点。过表达或激活生长因子受体，PI3K突变和AKT可导致上游PI3K/AKT信号异常调节，人第10染色体缺失的肿瘤抑制磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)是PI3K信号的负调节因子。在许多肿瘤中，PTEN表达是下调的。mTOR下游效应子S6激酶1(S6K1)、真核起始因子4E结合蛋白1(4EBP1)和真核起始因子4E(eIF4E)与细胞转化有关，并且与癌症预后不良有关。

mTOR是临床上验证的靶标，用于治疗许多癌症，例如肾细胞癌、子宫内膜癌和套细胞淋巴瘤。迄今为止，只有大环内酯类雷帕霉素类似物('rapalogues')已被临床批准为mTOR抑制剂。然而，在大多数实体瘤中使用rapalogues作为单一药剂疗法仅表现出中度的客观反应率。目前的理解是，rapalogues仅抑制两种功能性多蛋白复合物中的一种——mTORC1而非mTORC2，这是癌细胞生长和存活的重要驱动因素。此外，在肿瘤细胞中mTORC1和Akt之间存在反馈环，其中mTORC1抑制导致Akt活性的上调导致增强细胞存活。因此，mTORC1/mTORC2双重抑制剂的开发已成为下一代mTOR抑制剂药物发现和开发努力的焦点。

设计mTORC1/mTORC2双重抑制剂是通过与mTOR的催化位点中的ATP竞争。它们抑制mTORC1和mTORC2激酶依赖性的所有功能，因此阻断PI3K/AKT信号的反馈激活，这与仅靶向mTORC1的rapalogs不同。

mTOR与PI3K路径的紧密相互作用也导致PI3K/mTOR双重抑制剂或Pan PI3K泛抑制剂的发展。尽管具有良好的临床前功效结果，但PI3K/mTOR双重抑制剂或PI3K泛抑制剂也可能导致毒性的增加，因此缩小治疗范围(最大功效和范围)，这使得它们在临床实践上更难以与其他作用机制联合应用。许多PI3K亚型在正常细胞的基本细胞调节机制中起关键作用。例如，PI3K泛抑制剂GDC-941是I类PI3K亚型强效抑制剂——PI3Kα/δ在生化激酶抑制试验中的IC50：3nM，对PI3K II、III和IV类成员(包括DNA-PK和mTOR)的活性最小。PI3K/mTOR双重抑制剂BEZ235(Dactolisib)是PI3Kα/γ/δ/β和mTOR(p70S6K)的强效抑制剂，其在生化激酶抑制试验中的IC₅₀为4nM/5nM/7nM/75nM/6nM。尽管具有显著的临床前肿瘤抑制功效，但这两种药物在临床试验中的进展已经因显着的副作用而减慢。

发明内容

本发明提供了式(I)-(III)的选择性mTOR抑制剂，其制备方法，含有它们的药物组合物，以及其在治疗由异常细胞生长引起的疾病和紊乱、由mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶介导的功能或行为中的用途。此类疾病和紊乱包括癌症、免疫障碍、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常。

本发明的一个方面提供了式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中X和X’各自独立地为H、C_1-8烷基、CF₃、-C(O)NR₁₁R₁₂、卤素、氰基、-S(O)R₁₃、-S(O)₂R₁₃、-S(O)₂NR₁₁R₁₂、-NR₁₃S(O)₂NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、-NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂，或被-OH、-NR₁₁R₁₂或-OR₁₃取代的C_1-6烷基；Y和Y’各自独立地为H、C_1-3烷基、氧代或氰基，或Y和Y’与它们所连接的原子一起形成4-至7-元环，所述环中包括吗啡环中1-4个原子；R₃是未取代的苯基或被至少一个R₁₄取代的苯基，未取代的吡啶或被一个或多个R₁₄取代的吡啶，未取代的嘧啶或被一个或多个R₁₄取代的嘧啶，未取代的吲哚或被一个或多个R₁₅取代的吲哚，未取代的氮杂吲哚或被一个或多个R₁₅取代的氮杂吲哚，未取代的吲唑或被一个或多个R₁₅取代的吲唑，未取代的氮杂吲唑或被一个或多个R₁₅取代的氮杂吲唑；R₁₁和R₁₂各自独立地为H、烷基、羟烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，或R₁₁和R₁₂与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元环；R₁₃为H、烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基或杂芳基烷基；R₁₄为H、烷基、卤素、C_1-3烷氧基、CF₃、氨基、氰基、-NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂、-C(O)NR₁₁R₁₂、-S(O)₂NR₁₁R₁₂、-NR₁₃S(O)₂NR₁₁R₁₂、-NR₁₃C(S)NR₁₁R₁₂、-NR₁₃C(＝N-CN)NR₁₁R₁₂、-NR₁₃C(＝NH)NR₁₁R₁₂或-NR₁₃C(＝N-NO₂)NR₁₁R₁₂；以及R₁₅为H、卤素、烷基、氰基、烷氧基、-C(O)NR₁₁R₁₂、-S(O)₂NR₁₁R₁₂、-NR₁₃S(O)₂NR₁₁R₁₂或-NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂。

本发明的另一个方面提供式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中X为H、C_1-8烷基、CF₃、-C(O)NR₁₁R₁₂、卤素、氰基、-S(O)R₁₃、-S(O)₂R₁₃、-S(O)₂NR₁₁R₁₂、-NR₁₃S(O)₂NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、-NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂，或被-OH、-NR₁₁R₁₂或-OR₁₃取代的C_1-6烷基；Y和Y’各自独立地为H、甲基、乙基、氧代或氰基，或Y和Y’与它们所连接的原子一起形成4-至7-元环，所述环中包括吗啡环中1-4个原子；W为O、S、N-CN、NH或N-NO₂；R_Z为未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6烷基，未取代的C_1-6环烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6环烷基，5-或6-元杂芳基，或未取代的苯基或4位被-C(O)NR₁₉R₂₀取代的苯基；R_18a为-OH、氰基、-NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、吗啉、哌嗪或杂环；R₁₉和R₂₀各自独立地为H、未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_19a取代的C_1-6烷基，或R₁₉和R₂₀与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元单环或5-至10-元双环，其中单环或双环中的任何原子可以为NR₂₁或CR₂₂；R_19a为-OH、-OR₁₃、-NR₁₁R₁₂、氰基或吗啉；R₂₁为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基；R₂₂为H、-OH或-NR₂₃R₂₄；和R₂₃和R₂₄各自独立地为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基。

本发明的另一个方面提供式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中X为H、C_1-8烷基、CF₃、-C(O)NR₁₁R₁₂、卤素、氰基、-S(O)R₁₃、-S(O)₂R₁₃、-S(O)₂NR₁₁R₁₂、-NR₁₃S(O)₂NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、-NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂，或被-OH、-NR₁₁R₁₂或-OR₁₃取代的C_1-6烷基；Y和Y’各自独立地为H、甲基、乙基、氧代或氰基，或Y和Y’与它们所连接的原子一起形成4-至7-元环，所述环中包括吗啡环中1-4个原子；W为O、S、N-CN、NH或N-NO₂；R_Z为未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6烷基，未取代的C_1-6环烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6环烷基，5-或6-元杂芳基，或未取代的苯基或4位被-C(O)NR₁₉R₂₀ 4-取代的苯基；R_18a为-OH、氰基、-NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、吗啉、哌嗪或杂环；R₁₉和R₂₀各自独立地为H、未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_19a取代的C_1-6烷基，或R₁₉和R₂₀与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元单环或5-至10-元双环，其中单环或双环中的任何原子可以为NR₂₁或CR₂₂；R_19a为-OH、-OR₁₃、-NR₁₁R₁₂、氰基或吗啉；R₂₁为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基；R₂₂为H、-OH或-NR₂₃R₂₄；和R₂₃和R₂₄各自独立地为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基。

本发明的一个方面提供合成式(I)-(III)的化合物的方法。

本发明的另一个方面提供药物组合物，其包含式(I)-(III)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

通过以下详细描述，本发明的其他方面和优点对于本领域技术人员将变得显而易见，其中仅示出和描述了本发明的说明性实施例。如将认识到的，本发明能够具有其他和不同的实施方式，并且其若干细节能够在各种显而易见的方面上进行修改，所有这些都不脱离本发明。因此，附图和说明书本质上被认为是说明性的，而不是限制性的。

援引加入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体和单独地通过援引加入指出。

附图说明

通过参考以下详细描述以及附图将获得对本发明的特征和优点的更好理解，所述详细描述阐述了利用本发明的原理的说明性实例，在所述附图中：

图1显示了本发明中公开的化合物的代表性结构。

具体实施方式

虽然本文已经显示和描述了本发明的各种实施方式，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方式仅以举例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员可以想到许多变化、改变和替换。应该理解，可以采用本文所述的本发明实施方式的各种替代方案。

本发明包括式I化合物，使用这些化合物作为mTOR激酶结构域抑制剂的方法和含有这些化合物及其盐的药物组合物。

本发明的一个方面提供了式(I)的化合物：

在本文提供的一些实施方式中，在式(I)的化合物中，X’为H。在本文提供的一些实施方式中，在式(I)的化合物中，X为H。在本文提供的一些实施方式中，在式(I)的化合物中，X和X’均为H。在本文提供的一些实施方式中，当式(I)中的X’为H时，X为叔丁基、CF₃、卤素、氰基、-S(O)R₁₃、-S(O)₂R₁₃、-S(O)₂NR₁₁R₁₂、-NR₁₃S(O)₂NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、-NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂或被-OH、-NR₁₁R₁₂或-OR₁₃取代的C_1-6烷基。在本文提供的一些实施方式中，当式(I)中的X和X’均为H时，R₃为吡啶或嘧啶，所述吡啶或嘧啶为未取代的或被一个或多个-NR₁₁R₁₂、甲基、甲氧基或三氟甲基取代。

在本文提供的一些实施方式中，当式(I)中的X’为H时，R₃为4位被-NHC(W)NHR₁₈取代的苯基，其中W为O、S、N-CN、NH或N-NO₂；R₁₈为未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6烷基，未取代的C_1-6环烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6环烷基，5-或6-元杂芳基，或未取代的苯基或4位被-C(O)NR₁₉R₂₀取代的苯基；R_18a为-OH、氰基、-NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、吗啉、哌嗪或杂环；R₁₉和R₂₀各自独立地为H、未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_19a取代的C_1-6烷基，或R₁₉和R₂₀与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元单环或5-至10-元双环，其中单环或双环中的任何原子可以为NR₂₁或CR₂₂；R_19a为-OH、-OR₁₃、-NR₁₁R₁₂、氰基或吗啉；R₂₁为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基；R₂₂为H、-OH或-NR₂₃R₂₄；和R₂₃和R₂₄各自独立地为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基。

在本文提供的一些实施方式中，当式(I)中的X和X’均为H时，R₃为4位被-NHC(W)NHR₁₈取代的苯基，其中W为O、S、N-CN、NH或N-NO₂；R₁₈为未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6烷基，未取代的C_1-6环烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6环烷基，5-或6-元杂芳基，或未取代的苯基或4位被-C(O)NR₁₉R₂₀取代的苯基；R_18a为-OH、氰基、-NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、吗啉、哌嗪或杂环；R₁₉和R₂₀各自独立地为H、未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_19a取代的C_1-6烷基，或R₁₉和R₂₀与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元单环或5-至10-元双环，其中单环或双环中的任何原子可以为NR₂₁或CR₂₂；R_19a为-OH、-OR₁₃、-NR₁₁R₁₂、氰基或吗啉；R₂₁为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基；R₂₂为H、-OH或-NR₂₃R₂₄；和R₂₃和R₂₄各自独立地为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基。

在本文提供的一些实施方式中，当式(I)中的X’为H时，R₃为4位被-NHC(S)NHR₁₈取代的苯基,其中W为O、S、N-CN、NH或N-NO₂；R₁₈为未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6烷基，未取代的C_1-6环烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6环烷基，5-或6-元杂芳基，或未取代的苯基或4位被-C(O)NR₁₉R₂₀取代的苯基；R_18a为-OH、氰基、-NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、吗啉、哌嗪或杂环；R₁₉和R₂₀各自独立地为H、未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_19a取代的C_1-6烷基，或R₁₉和R₂₀与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元单环或5-至10-元双环，其中单环或双环中的任何原子可以为NR₂₁或CR₂₂；R_19a为-OH、-OR₁₃、-NR₁₁R₁₂、氰基或吗啉；R₂₁为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基；R₂₂为H、-OH或-NR₂₃R₂₄；和R₂₃和R₂₄各自独立地为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基。

在本文提供的一些实施方式中，当式(I)中的X和X’均为H时，R₃为4位被-NHC(S)NHR₁₈取代的苯基,其中W为O、S、N-CN、NH或N-NO₂，R₁₈为未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6烷基，未取代的C_1-6环烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6环烷基，5-或6-元杂芳基，或未取代的苯基或4位被-C(O)NR₁₉R₂₀取代的苯基；R_18a为-OH、氰基、-NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、吗啉、哌嗪或杂环；R₁₉和R₂₀各自独立地为H、未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_19a取代的C_1-6烷基，或R₁₉和R₂₀与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元单环或5-至10-元双环，其中单环或双环中的任何原子可以为NR₂₁或CR₂₂；R_19a为-OH、-OR₁₃、-NR₁₁R₁₂、氰基或吗啉；R₂₁为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基；R₂₂为H、-OH或-NR₂₃R₂₄；和R₂₃和R₂₄各自独立地为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基。

在本文提供的一些实施方式中，R₃中的至少一个-OH基团独立地转化为相应的磷酸酯-OP(O)(OH)₂。在本文提供的一些实施方式中，R₃中的至少一个-OH基团独立地转化为-OR₂₅，并且其中R₂₅独立地为酯、醚或取代的醚。在本文提供的一些实施方式中，R₃中-NHC(＝W)NHR₁₈基团的至少一个NH基团独立地被烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或-CH₂OR₂₆取代，并且其中R₂₆独立地为磷酸酯、酯、烷基或烷基芳基。

本发明的另一个方面提供了式(II)的化合物：

在本文提供的一些实施方式中，式(II)的化合物中的X为H。在本文提供的一些实施方式中，式(II)的化合物中的R_Z为C_1-4烷基、C_1-4环烷基，或被一个或多个R_18a取代的C_1-6烷基。在本文提供的一些实施方式中，式(II)的化合物中的R_Z为5-或6-元杂芳基，包括吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、三嗪、恶唑和噻唑。在本文提供的一些实施方式中，式(II)的化合物中的Rz为未取代的苯基或4位被-C(O)NR₁₉R₂₀取代的苯基。在本文提供的一些实施方式中，式(II)的化合物中的W为O或S。

在本文提供的一些实施方式中，Rz中的至少一个-OH基团独立地转化为相应的磷酸酯-OP(O)(OH)₂。在本文提供的一些实施方式中，Rz中的至少一个-OH基团独立地转化为-OR₂₅，并且其中R₂₅独立地为酯、醚或取代的醚。在本文提供的一些实施方式中，-NHC(＝W)NHR_Z基团的至少一个NH基团独立地被烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或-CH₂OR₂₆取代，并且其中R₂₆独立地为磷酸酯、酯、烷基或烷基芳基。

本发明的另一个方面提供了式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中X为H、C_1-8烷基、CF₃、-C(O)NR₁₁R₁₂、卤素、氰基、-S(O)R₁₃、-S(O)₂R₁₃、-S(O)₂NR₁₁R₁₂、-NR₁₃S(O)₂NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、-NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂，或被-OH、-NR₁₁R₁₂或-OR₁₃取代的C_1-6烷基；Y和Y’各自独立地为H、甲基、乙基、氧代或氰基，或Y和Y’与它们所连接的原子一起形成4-至7-元环，所述环中包括吗啡环中1-4个原子；R_Z为未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6烷基，未取代的C_1-6环烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6环烷基，5-或6-元杂芳基，或未取代的苯基或4位被-C(O)NR₁₉R₂₀取代的苯基；R_18a为-OH、氰基、-NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、吗啉、哌嗪或杂环；R₁₉和R₂₀各自独立地为H、未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_19a取代的C_1-6烷基，或R₁₉和R₂₀与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元单环或5-至10-元双环，其中单环或双环中的任何原子可以为NR₂₁或CR₂₂；R_19a为-OH、-OR₁₃、-NR₁₁R₁₂、氰基或吗啉；R₂₁为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基；R₂₂为H、-OH或-NR₂₃R₂₄；和R₂₃和R₂₄各自独立地为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基。

在本文提供的一些实施方式中，式(III)的化合物中的X为氢。在本文提供的一些实施方式中，X为氢。在本文提供的一些实施方式中，X为叔丁基、CF₃、卤素、氰基、-S(O)R₁₃、-S(O)₂R₁₃、-S(O)₂NR₁₁R₁₂、-NR₁₃S(O)₂NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、-NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂或被-OH、-NR₁₁R₁₂或-OR₁₃取代的C_1-6烷基。在本文提供的一些实施方式中，R_Z选自C_1-4烷基、C_1-4环烷基，或被一个或多个R_18a取代的C_1-6烷基。在本文提供的一些实施方式中，R_Z为5-或6-元杂芳基，包括吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、三嗪、恶唑和噻唑。在本文提供的一些实施方式中，Rz为未取代的苯基或4位被-C(O)NR₁₉R₂₀取代的苯基。在本文提供的一些实施方式中，式(III)的化合物中的Rz中的至少一个-OH基团独立地转化为相应的磷酸酯-OP(O)(OH)₂。在本文提供的一些实施方式中，式(III)的化合物中的Rz中的至少一个-OH基团独立地转化为-OR₂₅，并且其中R₂₅独立地为酯、醚或取代的醚。在本文提供的一些实施方式中，式(III)的化合物中的-NHC(S)NHR_Z基团的至少一个NH基团独立地被烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或-CH₂OR₂₆取代，并且其中R₂₆独立地为磷酸酯、酯、烷基或烷基芳基。

在本文提供的一些实施方式中，式(I)-(III)的化合物具有如下化学式：

在本文提供的一些实施方式中，所述化合物的至少一个氢被氘替代。在一些实施方式中，桥环、吡咯环或亚乙基的至少一个氢被氘替代。

本发明的一个方面提供了一种用于合成式(I)-(III)的化合物的方法。

本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，其包含式(I)-(III)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

在本文提供的一些实施方式中，公开了一种治疗与mTOR抑制有关的疾病或紊乱的方法，包括给予一种药物组合物，其包含式(I)-(III)的化合物或其药学上可接受的盐。在本文提供的一些实施方式中，公开了一种治疗与选择性mTOR抑制有关的疾病或紊乱的方法。在本文提供的一些实施方式中，公开了一种治疗与抑制包含PI3K激酶的ATP结合蛋白有关的疾病或紊乱的方法。在本文提供的一些实施方式中，所述紊乱是与PI3K信号通路失调有关的增生。在本文提供的一些实施方式中，所述紊乱是与mTOR信号通路失调有关的相关增生。在本文提供的一些实施方式中，所述紊乱是与增生相关的。

定义

所有术语旨在被理解为能够被本领域技术人员理解。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。以下定义是对本领域技术的补充，其涉及本发明，并且不应归属于任何相关或不相关的情况，例如，归属于任何共同拥有的专利或申请。尽管可在本发明的测试实践中使用与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料，但本文描述了优选的材料和方法。因此，本文使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，不是限制性的。

如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一种分子”包括多种这样的分子等。

本文使用的术语“约(about)”或“接近(nearly)”通常指在指定含量的+/-15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％内。

本文一般使用标准命名法描述化合物。对于具有不对称中心的化合物，应理解(除非另有说明)包括所有光学异构体及其混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z-型和E-型存在，除非另有说明，否则所述化合物的所有异构形式都包括在本发明中。当化合物以各种互变异构形式存在时，所列举的化合物不限于任何一种特定的互变异构体，而是旨在包括所有的互变异构形式。

如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链饱和脂族烃。烷基包括具有1至8个碳原子(C_1-8烷基)、1至6个碳原子(C_1-6烷基)和1至4个碳原子(C_1-4烷基)的基团，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。在某些情况下，具体指出烷基的取代基。例如，“氰基烷基”是指被至少一个氰基取代基取代的烷基。

“烯基”是指直链或支链烯基，其包含至少一个不饱和碳-碳双键。烯基包括C_2-8烯基、C_2-6烯基和C_2-4烯基，它们分别具有2至8、2至6或2至4个碳原子，包括例如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。“炔基”是指直链或支链炔基，其具有一个或多个不饱和碳-碳键，其中至少一个是三键。炔基包括C_2-8炔基、C_2-6炔基和C_2-4炔基，其分别具有2至8、2至6或2至4个碳原子。

“环烷基”是包含一个或多个饱和环的基团，其中所有环成员都为碳，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基。环烷基不包含芳环或杂环。某些环烷基是C_3-7环烷基，其中环烷基含有具有3-7个环成员的单环，所有这些环成员都为碳。“环烯基”是包含一个或多个不饱和环的基团，其中所有环成员都为碳。

“烷氧基”是指通过氧桥连接的如上所述的烷基。烷氧基包括C_1-6烷氧基和C_1-4基团，其分别具有1至6或1至4个碳原子。甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基是代表性的烷氧基。

“烷基氨基”是指具有通式结构-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的仲胺或叔胺，其中每个烷基独立地选自烷基、环烷基和(环烷基)烷基。这些基团包括，例如，单-和二-(C_1-6烷基)氨基，其中每个C_1-6烷基可以相同或不同。显而易见的是，术语“烷基氨基”中使用的“烷基”的定义不同于用于所有其它含烷基的基团包括环烷基和(环烷基)烷基的“烷基”的定义。

“卤素”表示氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”是被一个或多个独立选择的卤素取代的烷基(例如，具有1至6个碳原子和至少一个卤素的“C_1-6卤代烷基”)。卤代烷基的实例包括但不限于单-、二-或三-氟甲基；单-、二-或三-氯甲基；单-、二-、三-、四-或五-氟乙基；单-、二-、三-、四-或五-氯乙基；和1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基。

“杂芳基”是芳族基团，其中至少一个芳环包含至少一个选自N、O和S的杂原子。杂芳基包括例如5-12元杂芳基。实例包括但不限于咪唑、呋喃、呋咱、异噻唑、异恶唑、恶二唑、恶唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、四唑、噻唑和噻吩。

术语“杂环族(heterocyclic)”是指含有3-12个环原子的环结构，其中至少一个环原子是碳，并且至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子。杂环基团可以是芳族的或非芳族的。哌啶和氧杂环丁烷是非芳族杂环的非限制性实例。噻唑和吡啶是芳族杂环的非限制性实例。

本文所用的“取代基”和“取代的”表示分子部分与目标分子内的原子共价键合。例如，环取代基可以是诸如卤素、烷基、卤代烷基或与作为环成员的原子(优选碳或氮原子)共价键合的其他基团的部分。芳族基团的取代基通常与环碳原子共价键合。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数的原子替代，但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数。适合包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如氘和碳，例如¹³C。用较重的同位素如氘替代可以提供某些由更高的代谢稳定性引起的治疗优势；例如，体内半衰期延长或剂量需求减少，因此在某些情况下可能是优选的。

氘(D或²H)是氢的非放射性、稳定同位素，氘的天然丰度约为0.015％。如果化合物的氘含量高于0.015％的天然丰度水平，则应认为该化合物是不自然的。在本发明的化合物中，应理解当特定位置指定为氘时，氘的丰度显著大于0.015％的氘的天然丰度。指定为氘的位置通常在所述化合物中称为氘的每个原子处具有至少3000的最小同位素富集因子。与本发明化合物的稳定同位素取代程度相比，天然丰富的稳定氢的浓度小且不重要。

当使用根据式I的化合物时，术语“药学上可接受的”旨在表示对受试者给药安全的化合物形式。例如，式I的化合物的游离碱、盐形式、溶剂化物、水合物、前药或衍生物形式，其已通过管理机关或监管机构，例如美国的食品和药品管理局(FDA)，被批准通过口服摄入或任何其它施用途径用于哺乳动物，是药学上可接受的。

式I的化合物中包括游离碱化合物的药学上可接受的盐形式。术语“药学上可接受的盐”包括盐，通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐，其已经由监管机构批准。盐由离子缔合、电荷-电荷相互作用、共价键合、络合、配位等形成。盐的性质并不重要，只要它是药学上可接受的。

在一些实施方式中，式I的化合物用于通过施用化合物作为药物组合物来治疗受试者。为此，在一个实施方式中，将化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂(包括载体、稀释剂或佐剂)组合，以形成合适的组合物，其在本文中有更详细的描述。

本文所用的术语“赋形剂”表示除活性药物成分(API)之外的任何药学上可接受的添加剂、载体、佐剂或其他合适的成分，其通常被包括在内用于配制和/或施用目的。“稀释剂”和“佐剂”在下文中定义。

本文所用的术语“处理”、“进行处理”、“处理作用”和“治疗”是指治疗，包括但不限于治愈性治疗、预防性治疗和防止性治疗。预防性治疗通常构成预防障碍的发作或延迟个体的临床前明显的障碍阶段的发作。

短语“有效量”旨在量化每种药剂的量，其将实现改善障碍严重性和每种药剂自身治疗的发生频率的目标，同时避免通常与替代疗法相关的不良副作用。在一个实施方式中，有效量以单一剂型或多剂型给药。

无论选择何种给药途径，将本发明化合物(可以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型或通过其他本领域技术人员已知的方法。

可改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以获得有效量的活性成分，以在对患者无毒的情况下实现对特定患者、组合物和给药方式的所需治疗反应。

所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的本发明特定化合物的活性，给药途径，给药时间，所用的特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与所用的特定刺猬抑制剂联合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、病情、一般健康状况和既往病史等医学艺术领域已知的因素。

具有本领域普通技能的医生或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以以低于实现所需治疗效果所需的水平开启药物组合物中使用的本发明化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至达到所需效果。

通常，本发明化合物的合适日剂量是化合物的量，其是有效产生治疗效果的最低剂量。这种有效剂量通常取决于上述因素。通常，用于患者的本发明化合物的静脉内、脑室内和皮下剂量范围为每天每千克体重约0.0001至约100mg。给药方式对剂量有很大影响。较高剂量可用于局部递送途径。

本发明包括一种药物，其包含根据式(I)-(III)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶液作为活性成分。

一种治疗与mTOR抑制有关的疾病或紊乱的方法，包括给予包含式(I)-(III)中任一项作为活性成分的药物组合物。

一种治疗与选择性mTOR抑制有关的疾病或紊乱的方法，包括给予包含式(I)-(III)中任一项作为活性成分的药物组合物。

一种治疗与选择性mTOR抑制有关的疾病或紊乱的方法，包括口服给予包含式(I)-(III)中任一项作为活性成分的药物组合物。

一种治疗与抑制ATP结合蛋白诸如PI3K激酶有关的疾病或紊乱的方法，包括给予包含式(I)-(III)中任一项作为活性成分的药物组合物。

一种治疗与抑制ATP结合蛋白诸如蛋白激酶有关的疾病或紊乱的方法，包括给予包含式(I)-(III)中任一项作为活性成分的药物组合物。

一种使用包含式(I)-(III)中任一项作为活性成分的药物组合物治疗的方法，其中疾病或紊乱是与PI3K信号通路失调有关的增生。

一种使用包含式(I)-(III)中任一项作为活性成分的药物组合物治疗的方法，其中所述疾病或紊乱是与mTOR通路失调有关的增生。

一种使用包含式(I)-(III)中任一项作为活性成分的药物组合物治疗的方法，其中所述疾病或紊乱是相关增生。

如果需要，活性化合物的有效日剂量可以任选地以单位剂型，作为两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量在一天中以适当的间隔分开施用。本领域技术人员将容易理解，剂量水平可以根据具体化合物、症状的严重程度和受试者对副作用的敏感性而变化。本领域技术人员可通过各种方法容易地确定本文公开的给定化合物的剂量。

合成方法

合成方法的大小和规模将根据所需的最终产物量而变化。应当理解，虽然在实施例中提供了特定的反应物和量，但本领域技术人员知道其他替代的和同样可行的反应物组也将产生相同的化合物。因此，在使用一般氧化剂、还原剂、各种性质的溶剂(非质子、非极性、极性等)的情况下，等同物在本领域中是已知的并且在本文中预期用于本方法中。

以下许多步骤示出了在反应终止后的各种后处理。后处理通常涉及淬灭反应以终止任何剩余的催化活性和起始试剂。通常接着加入有机溶剂并将水层与有机层分离。产物通常从有机层获得，未使用的反应物和其它杂质副产物和不需要的化学物质通常被捕集在水层中并丢弃。在整个文献中发现的标准有机合成方法的后处理通常是通过暴露于干燥剂来干燥产物以除去任何过量的水或残留在有机层中的部分溶解的水性副产物以及浓缩剩余有机层。溶解在溶剂中的产物浓缩可以通过任何已知的方法实现，例如在压力下蒸发，在升高的温度和压力下蒸发等。这种浓缩可以通过使用标准实验室设备如旋转蒸发器蒸馏等来实现。其后任选地进行一个或多个纯化步骤，其可包括但不限于快速柱色谱，通过各种介质过滤和/或本领域已知的其他制备方法和/或结晶/重结晶。(参见，例如，Addison Ault,“Techniques and Experiments for Organic Chemistry,”6th Ed.,University ScienceBooks,Sausalito,Calif.,1998,Ann B.McGuire,Ed.,pp.45-59)。

本发明的式I-III的化合物可根据以下的反应方案及其描述中所示来制备。

方案1

如方案1中所示，2'可以通过标准碱性SNAr置换从1和1a制备，其中碱可以选自(不限于)三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯或CsF，并且溶剂可以选自(不限于)异丙醇、甲苯、乙醇、DMSO、DMA或NMP。最终的化合物4'可以通过在Suzuki条件下将氯化物2'与硼酸或酯3'偶合来合成。钯催化剂可选自许多市售的钯催化剂，例如Pd(dppb)Cl₂。这里的Ar基团可以是芳基或杂芳基。硼酸或酯3'可以商购获得，或者可以通过文献中报道的方法由芳基溴或芳基碘制备。二氯化物1可以商购获得，或者可以通过文献中已知的方法或通过方案2中描述的方法制备。

方案2：2,4-二氯-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(1)的合成。

在25℃下，向1-氨基-1H-吡咯-2-甲酰胺5(1.46g，11.7mmol，根据J.HeterocyclicChem.31,781(1994)制备)和无水吡啶(1.1mL)在二氧六环(15mL)中的混合物中逐滴加入氯甲酸乙酯(1.2mL，1.3mmol)。将反应混合物加热回流2小时，冷却并真空浓缩。将所得残余物在160℃下加热12小时。将冷却的残余物用甲醇(2×5mL)研磨。过滤并真空干燥。得到中间体5”，为褐色固体(1.2g，65％收率)。MS:152(M+H+)。

向二异丙基乙胺(4.5mL)和甲苯(20mL)的共溶剂中加入中间体5”(1.6g，10.4mmol)和POCl 3(2.94mL)。将混合物在120℃下在密封管中加热20小时，然后倒入用冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中。搅拌15分钟。用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。柱层析纯化(50-100％CH₂Cl₂的己烷溶液)，得到所需的二氯化物1，为浅棕色固体(1.2g，86％收率)。¹H NMR(CDCl₃):δ6.98(1H,m),7.05(1H,m),7.86(1H,m)；MS:187(M+H⁺)。

一般方案1

化合物2的合成

在室温下将2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(5.5g，29.3mmol)、吗啉(2.8mL，32.2mmol)和K₂CO₃(8.0g，58.6mmol)的DCM(50mL)溶液搅拌3小时。TLC显示原料完全耗尽并加入H₂O(50mL)。用DCM(50mL×2)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到6.5g化合物2，收率93％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.58-7.57(m,1H),6.74-6.72(m,1H),6.64-6.62(m,1H),4.05(t,4H,J＝4.8Hz),3.84(t,4H,J＝5.2Hz).ESI-MS(M+H)⁺:239。

化合物3的合成

在室温下将2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(150mg，0.80mmol)、(R)-3-甲基吗啉盐酸盐(132mg，0.95mmol)和K₂CO₃(332mg，2.41mmol)的DMF(5mL)溶液搅拌3小时。TLC显示原料完全耗尽，并向混合物中加入H₂O(10mL)。用DCM(20mL×2)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到160mg化合物3，收率79.2％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.50-7.49(m,1H),6.66-6.65(m,1H),6.56-6.54(m,1H),4.78(d,1H,J＝1.6Hz),4.52-4.49(m,1H),3.97(d,1H,J＝8Hz),3.76-3.67(m,2H),3.59-3.47(m,2H),1.42(d,3H,J＝6.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:253。

化合物4的合成

化合物4的方法(140mg，收率：89.7％)与化合物3的方法类似。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.60-7.59(m,1H),6.77-6.76(m,1H),6.67-6.65(m,1H),4.69(d,2H,J＝12.8Hz),3.79-3.71(m,2H),2.99-2.91(m,2H),1.32(d,6H,J＝6.0Hz)。

化合物5的合成

化合物5的方法(140mg，收率：89.7％)与化合物2的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.57(s,1H),6.73-6.72(m,1H),6.63-6.61(m,1H),4.52-4.45(m,4H),3.55-3.53(m,2H),2.02-2.00(m,2H),1.87-1.85(m,2H)。

一般方案2

实施例1的合成(方法A)

在N₂下向化合物2(20mg，0.08mmol)、1H-吲唑-5-基硼酸(18mg，0.1mmol)和碳酸钠溶液(1M，0.25mL)在甲苯(0.5mL)和EtOH(0.15mL)的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(3.5mg)并在120℃下搅拌24小时。然后将混合物用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(10×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩至干燥。通过Pre-HPLC(PE：EA＝1：1)纯化残余物，得到8mg实施例1，收率为29.8％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.74(s,1H),8.41(d,1H,J＝8.8Hz),8.19(s,1H),7.70(s,1H),7.54(d,1H,J＝8.8Hz),6.73-6.71(m,1H),6.69-6.67(m,1H),4.16(t,4H,J＝4.8Hz),3.91(t,4H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:321。

实施例2的合成(方法A)

方法A：使用20mg化合物2获得5mg实施例2，收率17.1％。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.16(d,2H,J＝8.4Hz),7.68(t,1H,J＝1.2Hz),7.45(d,2H,J＝8.4Hz),6.92-6.90(m,1H),6.71-6.69(m,1H),4.14(t,4H,J＝4.8Hz),3.88(t,4H,J＝5.2Hz),3.27-3.23(m,2H),1.82(t,3H,J＝7.2Hz).ESI-MS(M+H)⁺:367。

实施例3的合成(方法A)

方法A：使用20mg化合物3获得15mg实施例3，收率56.7％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.73(s,1H),8.40(d,1H,J＝8.0Hz),8.20(d,1H,J＝0.8Hz),7.71(s,1H),7.55(d,1H,J＝8.0Hz),6.72(s,1H),6.68(s,1H),5.03(d,1H,J＝1.6Hz),4.78-4.76(m,1H),4.11(d,1H,J＝8.8Hz),3.87(s,2H),3.74-3.64(m,2H),1.54(d,3H,J＝5.6Hz).ESI-MS(M+H)⁺:335。

实施例4的合成(方法B)

在N₂下向化合物3(20mg，0.08mmol)、1-乙基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲(37mg，0.12mmol)和碳酸钠溶液(1N，0.25mL)在二恶烷(0.75mL)的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(3.5mg，0.004mmol)并在100℃下搅拌24小时。然后将混合物用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩至干燥。使用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯(1：1))纯化残余物，得到13mg实施例4，收率为43.2％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.15(d,2H,J＝6.8Hz),7.62(s,1H),),7.40-7.39(m,3H),),6.67-6.62(m,2H),5.45-5.44(m,1H),4.92(d,1H,J＝0.8Hz),4.66-4.64(m,1H),4.06-4.04(m,1H),3.83-3.80(m,2H),3.76-3.48(m,2H),3.26(d,2H,J＝5.6Hz),1.47(d,3H,J＝6.4Hz)),1.12(t,3H,J＝5.2Hz).ESI-MS(M+H)⁺:381。

实施例5的合成(方法A)

方法A：使用20mg化合物4获得8mg实施例5，收率30.6％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.66(s,1H),8.33(d,1H,J＝8.8Hz),8.19-8.14(m,1H),7.63(m,1H),7.50(d,1H,J＝8.4Hz),6.67-6.62(m,2H),4.77(d,2H,J＝12.4Hz),3.76-3.72(m,2H),2.91(t,2H,J＝11.6Hz),1.28(d,6H,J＝6.4Hz)。

实施例6的合成(方法B)

方法B：使用20mg化合物4获得14mg实施例6，收率47.3％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.12-8.11(m,2H),7.64(s,1H),7.38-7.37(m,2H),7.08-6.97(m,1H),6.72(s,1H),6.64(s,1H),4.74-4.71(m,2H),3.79-3.78(m,2H),3.30-3.29(m,2H),2.96-2.93(m,2H),1.29(d,6H,J＝11.2Hz),1.17(s,3H).ESI-MS(M+H)⁺:395。

实施例7的合成(方法B)

方法B：使用20mg化合物5获得6mg实施例7，收率22.9％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.75(s,1H),8.43(d,1H,J＝8.0Hz),8.24-8.13(m,1H),7.70(s,1H),7.60(d,1H,J＝8.4Hz),6.73-6.66(m,2H),4.67-4.58(m,4H),3.62(t,2H,J＝6.0Hz),3.30-3.29(m,2H),2.05-1.93(m,2H).ESI-MS(M+H)⁺:347。

实施例8的合成(方法B)

方法B：使用20mg化合物5获得10mg实施例8，收率33.7％。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.16(d,2H,J＝8.4Hz),7.57-7.55(m,1H),7.46(d,2H,J＝8.0Hz),6.89-6.88(m,1H),6.70-6.69(m,1H),4.69-4.63(m,2H),4.56(s,1H),4.20(s,1H),3.56-3.50(m,2H),3.29-3.24(m,2H),2.05-2.00(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.19(t,3H,J＝7.2Hz).ESI-MS(M+H)⁺:393。

实施例9的合成(方法A)

方法A：使用20mg化合物2获得5mg实施例9，收率18.3％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.46(d,2H,J＝8.8Hz),8.27(d,2H,J＝8.8Hz),7.72-7.71(m,1H),6.77-6.72(m,2H),4.15(t,4H,J＝4.8Hz),3.90(t,4H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:326。

实施例10的合成(方法A)

方法A：使用20mg化合物2获得5mg实施例10，收率20.1％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ9.15(s,2H),7.65-7.64(m,1H),6.74-6.72(m,1H),6.68-6.67(m,1H),5.57(s,2H),4.10(t,4H,J＝4.4Hz),3.88(t,4H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:298。

实施例11的合成(方法A)

方法A：使用20mg化合物2获得13mg实施例11，收率48.4％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.99-8.98(m,1H),8.16(d,1H,J＝7.6Hz),7.78-7.77(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.51-7.47(m,1H),6.76-6.72(m,2H),4.16(t,4H,J＝4.8Hz),3.91(t,4H,J＝4.4Hz).ESI-MS(M+H)⁺:321。

实施例12的合成(方法A)

方法A：使用20mg化合物3获得11mg实施例12，收率44.6％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ9.13(s,2H),7.64-7.63(m,1H),6.72-6.71(m,1H),6.67-6.65(m,1H),5.46(s,2H),4.95-4.94(m,1H),4.67-4.64(m,1H),4.09-4.06(m,1H),3.86-3.78(m,2H),3.70-3.59(m,2H),1.50(d,3H,J＝6.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:312。

实施例13的合成

化合物6的合成

将实施例9(20mg，0.06mmol)和Fe(20mg，0.37mmol)的EA(1.5mL)和乙酸(1.5mL)混合物在回流下搅拌过夜。用Na₂CO₃(aq.)将pH调节至8后，用EA萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩至干燥，得到化合物6(10mg，55.1％)。粗产物不经纯化直接用于下一步骤。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.03(d,2H,J＝8.0Hz),7.57-7.55(m,1H),6.65(d,2H,J＝8.4Hz),6.60-6.56(m,2H),4.03(t,4H,J＝4.8Hz),3.80(t,4H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:326。

实施例13的合成(方法C)

将化合物6(10mg，0.03mmol)、CDI(11mg，0.06mmol)和Et₃N(0.2mL)的DMF(1mL)溶液在室温下搅拌2小时。然后加入苯胺(6uL，0.06mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H₂O淬灭，用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩至干燥。通过prep-TLC(PE：EA＝2：1)纯化粗物质，得到实施例13(9mg，25.7％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.91(s,2H),8.16(d,2H,J＝8.0Hz),7.80(s,1H),7.56(d,2H,J＝8.0Hz),7.47(d,2H,J＝7.6Hz),7.30(t,2H,J＝7.6Hz)7.01-6.99(m,2H),6.73-6.72(m,1H),4.08(t,4H,J＝4.8Hz),3.80(t,4H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:415。

实施例14的合成(方法C)

方法C：使用15mg化合物6获得10mg实施例14，收率47.4％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.15(s,1H),9.03(s,1H),8.69(s,1H),8.24-8.22(m,3H),8.02(d,1H,J＝7.6Hz),7.86(s,1H),7.63(d,2H,J＝8.4Hz),7.41-7.38(m,2H),6.79-6.78(m,1H),4.13(t,4H,J＝4.8Hz),3.85(t,4H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:416。

实施例15的合成

化合物8的合成

向化合物7(300mg，1.8mmol)和Et₃N(0.5mL，3.6mmol)的DCM(5mL)溶液中加入(Boc)₂O(427μL，2mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。然后反应用H₂O淬灭并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，通过柱色谱(PE/EA＝50：1)纯化粗产物，得到化合物8(300mg，收率：61.2％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.97(d,2H,J＝8.8Hz),7.42(d,2H,J＝8.4Hz),4.37-4.32(m,2H),1.52(s,9H),1.38(t,3H,J＝7.2Hz)。

化合物9的合成

将化合物8(300mg，1.13mmol)和NaOH(1M，7mL)的MeOH(5mL)溶液在室温下搅拌过夜。浓缩后，将残余物溶于H₂O中，加入1N HCl直至pH＝2，并用EA萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到产物化合物9(200mg，收率：74.5％)。其不经进一步纯化用于下一步。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ12.64(s,1H),9.77(s,1H),7.89(d,2H,J＝8.4Hz),7.61(d,2H,J＝8.8Hz),1.54(s,9H)。

化合物10的合成

将化合物9(160mg，0.67mmol)、HOBT(136.7mg，1.01mmol)、EDCI(193.6mg，1.01mmol)和Et₃N(0.3mL，2.01mmol)的DMF(5mL)溶液在室温下搅拌3小时。然后加入N，N-二甲基哌啶-4-胺(113μL，0.80mmol)。室温搅拌过夜后，将混合物溶于DCM和H₂O中。将有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过柱色谱(PE/EA＝5：1至EA)纯化粗产物，得到化合物10(200mg，收率：85％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.40-7.34(m,4H),6.59(s,1H),2.80-2.77(m,3H),2.48-2.45(m,2H),2.33(s,6H),1.88-1.84(m,2H),1.52(s,9H),1.48-1.45(m,2H)。

化合物11的合成

将化合物10(260mg，0.7mmol)和TFA(1mL)的DCM(5mL)溶液在室温下搅拌过夜。然后用NaHCO₃(aq.)淬灭反应，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到产物化合物11(200mg)。其不经进一步纯化用于下一步。

化合物12的合成

在N₂保护下于0℃下将BTC(40.2mg，0.14mmol)的DCM(3mL)溶液搅拌滴加到化合物6(10mg，0.03mmol)和Et₃N(44μL，0.3mmol)的DCM(3mL)溶液中。加完后，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。反应混合物用NaHCO₃(aq.)稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物12(11mg)。粗产物无需纯化直接用于下一步骤。

实施例15的合成

在室温下，向化合物12(11mg，0.03mmol)的DCM(2mL)溶液中搅拌滴加化合物11(139mg，1.01mmol)的THF(3ml)溶液。滴加后，将反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，粗产物通过Pre-TLC(EA/NH₃H₂O)纯化，得到实施例15(5mg，收率：25.6％)。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.13-8.11(m,2H),7.58-7.57(m,1H),7.50(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.43(s,1H),7.34-7.32(m,2H),6.81-6.80(m,1H),6.61-6.59(m,1H),4.04(t,4H,J＝4.8Hz),3.77(t,4H,J＝4.8Hz),3.50(s,1H),3.40-3.36(m,2H),2.78(s,6H),2.05-2.00(m,2H),1.62-1.58(m,2H),1.53-1.49(m,2H).ESI-MS(M+H)⁺:569。

实施例16的合成

实施例16的方法(5.0mg，收率：23.4％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.84-8.83(m,1H),8.12(d,2H,J＝8.8Hz),8.09-8.06(m,1H),7.58-7.57(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.47(d,2H,J＝8.8Hz),6.81-6.80(m,1H),6.61-6.59(m,1H),4.04(t,4H,J＝4.8Hz),3.77(t,4H,J＝4.8Hz),2.54(s,3H).ESI-MS(M+H)⁺:430。

实施例17的合成

化合物13的合成(方法B)

方法B：使用30mg化合物3获得20mg化合物13，收率54.5％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.01(d,2H,J＝8.4Hz),7.55(dd,1H,J＝2.8,1.6Hz),6.63(d,2H,J＝8.4Hz),6.58(dd,1H,J＝4.4,1.2Hz),6.53(dd,1H,J＝4.4,2.4Hz),4.88(d,1H,J＝6.0Hz),4.60(d,1H,J＝12.6Hz),3.98–3.95(m,1H),3.73(d,2H,J＝3.2Hz),3.63–3.55(m,1H),3.52–3.45(m,1H),1.41(d,3H,J＝6.8Hz)。

实施例17的合成

实施例17的方法(6.0mg，收率：21.3％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.43(s,1H),8.23-8.11(m,5H),8.02(s,1H),7.63(s,1H),7.47(d,2H,J＝8.4Hz),7.25-7.21(m,1H),6.68-6.63(m,2H),4.94-4.93(m,1H),4.66(d,1H,J＝12.4Hz),4.07-4.04(m,1H),3.84-3.75(m,2H),3.69-3.57(m,2H),1.48(d,3H,J＝6.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:430。

实施例18的合成

实施例18的方法(5.0mg，收率：23.7％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.29-11.28(m,1H),10.28(s,1H),8.51(d,2H,J＝6.4Hz),8.19(d,2H,J＝8.4Hz),7.80-7.75(m,3H),7.59(d,2H,J＝8.4Hz),7.00-6.99(m,1H),6.73-6.71(m,1H),4.07(t,4H,J＝4.4Hz),3.79(t,4H,J＝4.0Hz).ESI-MS(M+H)⁺:416。

实施例19的合成

实施例19的方法(20mg，收率：69.5％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.25(d,2H,J＝8.4Hz),8.16(s,1H),7.67-7.66(m,1H),7.56(d,2H,J＝8.8Hz),6.69-6.65(m,2H),5.70(s,1H),4.12(t,4H,J＝5.2Hz),3.89-3.83(m,8H),2.94-2.80(m,4H).ESI-MS(M+H)⁺:424。

实施例20的合成

实施例20的方法(6.9mg，收率：22.6％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.22(d,2H,J＝8.0Hz),7.67(s,1H),7.35(d,2H,J＝8.0Hz),6.72-6.66(m,2H),6.37-6.35(m,1H),5.29(s,1H),4.12-4.11(m,4H),3.96-3.89(m,5H),3.49(t,4H,J＝9.6Hz),1.98-1.95(m,2H),1.47-1.43(m,2H).ESI-MS(M+H)⁺:423。

实施例21的合成

实施例21的方法(15.0mg，收率：53.5％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.24(d,2H,J＝8.8Hz),8.19(s,1H),7.66(s,1H),7.55(d,2H,J＝8.8Hz),6.89-6.64(m,2H),5.83-5.74(m,1H),4.11(t,4H,J＝4.8Hz),3.88(t,4H,J＝4.8Hz),3.11-2.73(m,8H),2.36(s,3H).ESI-MS(M+H)⁺:437。

实施例22的合成

实施例22的方法(15.0mg，收率：56.7％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.42-8.26(m,1H),8.10(d,2H,J＝8.8Hz),7.56(s,1H),7.39(d,2H,J＝8.8Hz),6.59-6.55(m,2H),6.22(s,1H),4.00(t,4H,J＝4.4Hz),3.78(t,4H,J＝4.8Hz),3.37(d,2H,J＝5.2Hz),2.65(t,2H,J＝5.2Hz),2.39(s,6H).ESI-MS(M+H)⁺:410。

实施例23的合成

实施例23的方法(20.0mg，收率：72.8％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.49-8.45(m,1H),8.23-8.21(m,3H),7.67(s,1H),7.60-7.57(m,2H),7.45-7.41(m,1H),6.90-6.89(m,1H),6.71-6.69(m,1H),4.14(t,4H,J＝4.4Hz),3.87(t,4H,J＝4.0Hz),2.64(s,3H).ESI-MS(M+H)⁺:430。

实施例24的合成

化合物14的合成

在0℃下，向化合物14a(50mg，0.218mmol)和DMAP(31mg，0.250mmol)的DCM(0.85mL)溶液中搅拌加入Ac₂O(23μL，0.244mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用3M HCl洗涤，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物14(50mg，83.5％)。粗产物无需进一步纯化直接用于下一步。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ11.65(s,1H),7.91(d,1H,J＝1.6Hz),7.52～7.45(m,2H),2.26(s,3H)。

化合物15的合成

在N₂保护下向化合物14(20mg，0.078mmol)和双(频哪醇合)二硼(39.8mg，0.156mmol)的DMSO(0.5mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(300mg)和AcOK(38g，0.392mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌5小时。混合物溶于DCM中，用硅藻土过滤。将有机相用H₂O和盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩后，通过Pre-TLC(PE/EA＝1：1)纯化粗产物，得到化合物15(6mg，收率：25.3％)，为固体。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.89(s,1H),7.77(d,1H,J＝7.6Hz),7.57(d,1H,J＝7.2Hz),2.52(s,3H),1.36(s,12H)。

实施例24的合成

在N₂保护下向化合物15(30mg，0.094mmol)和2(22.5mg，0.094mmol)在1,4-二恶烷(1.5mL)和H₂O(0.5mL)的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(4.0mg)和Na₂CO₃(50mg，0.47mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物溶于DCM中，用硅藻土过滤。将滤液用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过pre-HPLC纯化，得到化合物实施例24(4.5mg，收率：11.9％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.74(d,1H,J＝1.2Hz),8.37～8.35(m,1H),7.79(d,1H,J＝4.8Hz),7.70～7.69(m,1H),6.85～6.83(m,1H),6.72～6.70(m,1H),4.19～4.17(m,4H),3.93～3.90(m,4H),2.30(s,3H).ESI-MS(M+H)⁺:395.2。

实施例25的合成

化合物17的合成

在N₂保护下向化合物16(150mg，0.58mmol)和双(频哪醇合)二硼(448mg，1.76mmol)的二氧六环(5.0mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(15mg)和AcOK(288mg，2.94mmol)。所得混合物在120℃下搅拌过夜。将混合物溶于DCM中，用硅藻土过滤。有机相用H₂O和盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩后，通过Pre-TLC(PE/EA＝1：1)纯化粗产物，得到化合物17(80mg，收率：45.0％)，为固体。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.88(s,1H),7.77(d,1H,J＝7.6Hz),7.56(d,1H,J＝8.0Hz),2.52(s,3H),1.36(s,12H)。

实施例25的合成

在N₂保护下向化合物17(40mg，0.132mmol)和化合物2(31.5mg，0.132mmol)在二氧六环(2.0mL)和H₂O(1.0mL)的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(10mg)和Na₂CO₃(100mg，0.94mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌过夜。将混合物溶于DCM中，用硅藻土过滤。将滤液用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过pre-HPLC纯化，得到化合物实施例25(5.0mg，收率：11.2％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.16～8.14(m,2H),7.67～7.66(m,1H),7.26(d,1H,J＝4.8Hz),6.90～6.88(m,1H),6.69～6.68(m,1H),4.14～4.11(m,4H),3.87～3.65(m,4H).ESI-MS(M+H)⁺:337.79。

实施例26的合成

化合物19的合成

在0℃向化合物18(1.0g，10.7mmol)的THF(10mL)和水(2mL)的搅拌溶液中加入溴化氰(650mg，11.7mmol)的THF溶液(3mL)，将反应混合物在常温下搅拌16小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，摇动，滤出所得固体，用水洗涤，减压干燥，得到化合物19(700mg，67.7％)。¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ7.21(d,1H,J＝1.6Hz,)7.03～7.01(m,1H),6.96(d,1H,J＝1.2Hz),6.23(s,2H),5.75(s,1H)。

化合物20的合成

将化合物19(200mg，0.94mmol)的Ac₂O(2mL)溶液在室温下搅拌过夜。除去大部分Ac₂O后，将残余物用NaHCO₃洗涤，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物20(120mg，50.1％)。粗产物无需进一步纯化直接用于下一步。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ12.15～12.11(m,1H),11.58(s,1H),7.62～7.57(m,1H),7.42～7.39(m,1H),7.21～7.19(m,1H),2.16(s,3H)。

化合物21的合成

在N₂保护下向化合物20(100mg，0.39mmol)和双(频哪醇合)二硼(300mg，1.18mmol)的二恶烷(5.0mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(15mg)和AcOK(190mg，1.77mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌过夜。将混合物溶于DCM中，用硅藻土过滤。有机相用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩后，通过Pre-TLC(PE/EA＝1：1)纯化粗产物，得到化合物21(52mg，收率：43.0％)，为固体。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.94(s,1H),7.73～7.71(m,1H),7.52～7.48(m,2H),2.41(s,3H),1.35(s,12H)。

实施例26的合成

实施例26的方法(5.0mg，收率：12.4％)与实施例24的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz)δ8.19(s,1H),8.07(d,1H,J＝8.0Hz),7.63(d,1H,J＝0.8Hz),7.30(d,1H,J＝8.4Hz),6.85(d,1H,J＝3.6Hz),6.67～6.65(m,1H),4.09～4.06(m,4H),3.84～3.81(m,4H).ESI-MS(M+H)⁺:337.6。

实施例27的合成

化合物23的合成

向化合物22(500mg，4.6mmol)的DCM(50mL)溶液中加入NBS(820mg，4.6mmol)。混合物避光在室温下搅拌16小时。用DCM(50mL)和1N NaOH(50mL)淬灭反应。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，得到化合物23，为白色固体(700mg，81％收率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.23(s,1H),4.98(bs,2H),2.45(s,3H)。

化合物24的合成

向干燥烧瓶中加入化合物23(50mg，0.27mmol)、乙酸钾(79mg，0.81mmol)、双(频哪醇合)二硼(81mg，0.32mmol)和二氧六环(1.5mL)。将N₂鼓泡通过该溶液1.5分钟，此时加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)(22mg，30μmol)。在N₂下将反应在115℃下搅拌16小时。冷却至室温后，真空除去二恶烷。加入EA并将所得浆液超声处理并过滤。使用额外的EA洗涤固体。浓缩合并的有机物，通过prep-TLC纯化粗产物，得到白色固体(40mg，60％purity,)。通过¹H NMR，该物质是化合物24和化合物22副产物的2：1混合物。将该混合物用于随后的Suzuki反应中。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.53(s,1H),5.77(bs,2H),2.56(s,3H),1.32(s,12H)。

实施例27的合成

向化合物24(40mg，0.17mmol)、化合物2(15mg，0.06mmol)和2M Na₂CO₃(0.5mL)的混合物中加入DME(1.5mL)。将N₂鼓泡通过该溶液1.5分钟，此时加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷加合物(5mg，6μmol)。在N₂下将反应在95℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入EA并将所得浆液超声处理并过滤。使用额外的EA洗涤固体。浓缩合并的有机物，通过prep-TLC(PE：EA：TEA＝1：1：0.01)纯化粗产物，得到实施例27(12mg)，为白色固体。¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ8.54(s,1H),7.68-7.64(m,1H),6.84(s,1H),6.72-6.76(m,1H),6.68-6.72(m,1H),5.03(bs,2H),4.11-4.03(m,4H),3.87-3.80(m,4H).ESI-MS(M+H)⁺:312.67。

化合物28的合成

化合物25的合成

将化合物2(15mg，0.06mmol)、CsF(27mg，0.20mmol)、K₂CO₃(16mg，0.1mm)和哌啶-4-胺(33μL，0.3mmol)的DMSO(2.0mL)溶液在140℃下搅拌过夜。将混合物溶于DCM中，用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过pre-HPLC纯化，得到化合物25(3.0mg，收率：30.9％)。

实施例28的合成

实施例28的方法(4.0mg，收率：9.5％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.53(s,1H),8.06-8.05(m,1H),7.87-7.85(m,1H),7.29-7.26(m,2H),6.26-.6.21(m,1H),6.38-6.36(m,1H),4.27-4.22(m,1H),3.87(t,4H,J＝4.8Hz),3.71(t,4H,J＝4.8Hz),3.56-3.52(m,2H),2.99-2.90(m,2H),1.52-1.49(m,2H),1.43-1.39(m,2H).ESI-MS(M+H)⁺:423。

实施例29的合成

实施例29的方法(20.0mg，收率：51.5％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.17-8.14(m,2H),7.66-7.65(m,1H),7.46-7.43(m,2H),6.89-6.88(m,1H),6.69-6.67(m,1H),4.12(t,4H,J＝5.2Hz),3.85(t,4H,J＝4.8Hz),3.64(t,2H,J＝5.6Hz),3.33(t,2H,J＝4.4Hz).ESI-MS(M+H)⁺:383。

实施例30的合成

实施例30的方法(20.0mg，收率：46.5％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.15(d,2H,J＝8.8Hz),7.66-7.65(m,1H),7.44(d,2H,J＝8.8Hz),6.89-6.87(m,1H),6.69-6.67(m,1H),4.12(t,4H,J＝4.4Hz),3.85(t,4H,J＝4.8Hz),3.12-3.07(m,1H),1.32-1.29(m,2H),1.18(d,3H,J＝6.4Hz).ESI-MS(M+H)⁺:397。

实施例31的合成

化合物26的合成

向化合物2(1.20g，5.03mmol)的DMF(8mL)搅拌溶液中加入NBS(940mg，5.28mmol)的DMF(1mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应用H₂O淬灭并用EA萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，通过柱色谱(PE/EA＝10：1)纯化粗产物，得到化合物26(1.2g，收率：75.2％)。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ6.79(d,1H,J＝4.8Hz),6.69(d,1H,J＝4.8Hz),4.05～4.03(m,4H),3.85～3.83(m,4H)。

化合物27的合成

在N₂保护下向化合物26(1.2g，3.78mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(1.07mL，5.67mmol)和Na₂CO₃(50mg，472mmol)的DMF(5.0mL)和H₂O(1.0mL)混合溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(30mg)。将所得混合物在95℃下搅拌过夜。将混合物溶解在EA中并用硅藻土过滤。将滤液用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱(PE/EA＝10：1)纯化，得到化合物27(340mg，收率：32.3％)。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ6.75(d,1H,J＝4.8Hz),6.66(d,1H,J＝4.8Hz),6.20(d,1H,J＝0.8Hz),5.39(d,1H,J＝1.6Hz),4.05～4.00(m,4H),3.85～3.83(m,4H),2.21(s,3H)。

实施例31的合成

实施例31的方法(5.0mg，收率：20.1％)与实施例24的方法类似。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.17(s,2H),6.76～6.72(m,2H),6.34(d,1H,J＝1.6Hz),5.77～5.76(m,2H),5.41(d,1H,J＝1.6Hz),4.09～4.08(m,4H),3.89～3.86(m,4H),2.28(s,3H).ESI-MS(M+H)⁺:338.73。

实施例32的合成

化合物29的合成

向化合物28(500mg，3.1mmol)的DCM(40mL)溶液中加入NBS(600mg，3.3mmol)。将溶液在室温下避光搅拌2小时。然后用1N NaOH(50mL)淬灭反应，并用DCM(50mL)萃取。将有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10：1)洗脱，得到化合物29(700mg，94％)，为浅黄色固体。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.28(s,1H),6.77(s,1H),4.78(bs,2H)。

化合物30的合成

向干燥烧瓶中加入5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(220mg，0.91mmol)、乙酸钾(446mg，4.55mmol)、双(频哪醇合)二硼(279mg，1.10mmol，1.1eq.)和二氧六环(5mL)。将N₂鼓泡通过该溶液1.5分钟，此时加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)(32mg，45μmol)。在N₂下将反应在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，真空除去二氧六环。加入EA并将所得浆液超声处理并过滤。用乙酸乙酯洗涤固体。浓缩合并的有机物，并使用石油醚：乙酸乙酯(10：1)通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到化合物30(60mg，23％)，为浅黄色固体。¹H NMR(CDCl₃，400MHz):δ8.47(s,1H),6.76(s,1H),5.15(bs,2H),1.34(s,12H)。

实施例32的合成

向化合物30(60mg，0.21mmol)、化合物2(48mg，0.20mmol)和2M Na₂CO₃(0.5ml)的混合物中加入DME(1.5ml)。将N₂鼓泡通过溶液1.5分钟，此时加入Pd(dppf)Cl₂(10mg，10μmol)。在N₂下将反应在95℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯，将所得浆液超声处理并过滤。用乙酸乙酯洗涤固体。浓缩合并的有机物，并使用石油醚：乙酸乙酯(3：1)通过Prep-TLC纯化粗产物，得到实施例32(5mg，7％)，为黄色油状物。¹H NMR(CDCl_3，400MHz):δ8.54(s,1H),7.68-7.64(m,1H),6.84(s,1H),6.72-6.76(m,1H),6.68-6.72(m,1H),5.03(bs,2H),4.11-4.03(m,4H),3.87-3.80(m,4H).ESI-MS(M+H)⁺:365.3。

实施例33的合成

化合物32的合成

向化合物31(500mg，3.06mmol)的DCM(40mL)溶液中加入NBS(1.66g，9.32mmol)。将溶液在室温下避光搅拌2天。然后用1N NaOH(50mL)淬灭反应，并用DCM(50mL)萃取。将有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物32，为白色固体(530mg，73％收率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。¹H NMR(CDCl₃，400MHz):δ8.52(s,1H),5.29(bs,2H)。

化合物33的合成

向干燥烧瓶中加入化合物32(200mg，0.83mmol)、乙酸钾(407mg，4.15mmol)、双(频哪醇合)二硼(272mg，1.07mmol)和二恶烷(15mL)。N₂鼓泡通过该溶液15分钟，加入Pd(dppf)Cl₂(65mg，8μmol)。在N₂下将反应在120℃下搅拌2小时。冷却至室温后，真空除去二恶烷。加入乙酸乙酯并将所得浆液超声处理并过滤。用乙酸乙酯洗涤固体。浓缩合并的有机萃取物，并使用石油醚：乙酸乙酯(10：1)通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到白色固体(100mg)。通过HNMR，该材料是化合物33和化合物31副产物的2：3混合物。该材料用于随后的Suzuki反应中。¹H NMR(CDCl₃，400MHz):δ8.70(s,1H),5.81(bs,2H),1.34(s,12H)。

实施例33的合成

向化合物33(80mg，0.28mmol)、化合物2(22mg，0.09mmol)和2M Na₂CO₃(1.2ml)的混合物中加入二恶烷(6ml)。将N₂鼓泡通过溶液1.5分钟，加入Pd(dppf)Cl₂(12mg，3μmol)。在N₂下将反应在100℃下搅拌1小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯，将所得浆液超声处理并过滤。用乙酸乙酯洗涤固体。浓缩合并的有机萃取物，使用石油醚：乙酸乙酯(3：1)通过Prep-TLC纯化粗品，得到实施例33(10mg)，该化合物不稳定。¹H NMR(CDCl₃，400MHz):δ8.83(s,1H),7.68-7.64(m,1H),6.74-6.78(m,1H),6.70-6.73(m,1H),5.53(bs,2H),4.11-4.04(m,4H),3.87-3.82(m,4H).ESI-MS(M+H)⁺:366.1。

实施例34的合成

实施例34的方法(20.0mg，收率：71.4％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.15(s,1H),8.08(d,2H,J＝8.8Hz),7.79-7.78(m,1H),7.49(d,2H,J＝8.8Hz),6.99-6.97(m,1H),6.71-6.69(m,1H),6.51-6.48(m,1H),4.78(d,1H,J＝4.8Hz),4.06(t,4H,J＝4.4Hz),3.78(t,4H,J＝4.8Hz),3.68-3.65(m,1H),3.14-3.08(m,1H),3.01-2.95(m,1H),1.06(d,3H,J＝6.0Hz).ESI-MS(M+H)⁺:397。

实施例35的合成

实施例35的方法(20.0mg，收率：56.2％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.53(s,1H),8.12(d,2H,J＝8.4Hz),7.80-7.79(m,1H),7.52(d,2H,J＝8.8Hz),7.24-7.21(m,1H),6.99-6.98(m,1H),6.72-6.70(m,1H),4.06(t,4H,J＝4.4Hz),3.96-3.89(m,2H),3.78(t,4H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:421。

实施例36的合成

实施例36的方法(15.0mg，收率：48.5％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.17(d,2H,J＝8.8Hz),7.67-7.66(m,1H),7.48(d,2H,J＝8.8Hz),6.79-6.78(m,1H),6.69-6.68(m,1H),4.15(t,4H,J＝4.4Hz),3.91(t,4H,J＝4.8Hz),3.76(t,4H,J＝4.4Hz),3.39(t,2H,J＝6.4Hz),2.58(t,6H,J＝6.4Hz).ESI-MS(M+H)⁺:452。

实施例37的合成

实施例37的方法(15.0mg，收率：47.4％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.00(s,1H),8.08(d,2H,J＝8.8Hz),7.79-7.78(m,1H),7.49(d,2H,J＝8.8Hz),6.99-6.98(m,1H),6.71-6.69(m,1H),6.47-6.44(m,1H),4.06(t,4H,J＝4.4Hz),3.78(t,4H,J＝4.8Hz),3.58(t,4H,J＝4.4Hz),3.15-3.10(m,2H),2.35-2.29(m,6H),1.59(t,2H,J＝7.2Hz).ESI-MS(M+H)⁺:466。

实施例38的合成

实施例38的方法(15.0mg，收率：58.3％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.17-8.15(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.50-7.48(m,2H),6.83-6.81(m,1H),6.69-6.67(m,1H),4.15(t,4H,J＝4.8Hz),3.89(t,4H,J＝4.8Hz),2.63-2.60(m,1H),0.78-0.76(m,2H),0.55-0.54(m,2H).ESI-MS(M+H)⁺:379。

实施例39的合成

化合物34的合成

化合物34的方法(16mg，收率：44％)与实施例24的方法类似。¹H NMR(CDCl_3，400MHz)δ8.13(d,2H,J＝4.8Hz),6.74～6.68(m,4H),6.49(d,1H,J＝1.6Hz),5.40(s,1H),4.13～4.07(m,4H),3.88～3.78(m,4H),2.29(s,3H)。

实施例39的合成

实施例9的方法(5.0mg，收率：20.1％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz)δ8.39(s,1H),8.12～8.03(m,4H),7.39(d,2H,J＝4.8Hz),7.26～7.22(m,1H),6.61～6.57(m,2H),6.32(s,1H),5.26(s,1H),3.76～3.74(m,4H),3.20～3.19(m,4H),2.15(s,3H).ESI-MS(M+H)⁺:456.97。

实施例40的合成

实施例40的方法(10.0mg，收率：51.1％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.19-8.17(m,2H),7.67(s,1H),7.49-7.47(m,2H),6.76-6.75(m,1H),6.69-6.68(m,1H),4.16-4.15(m,4H),3.92-3.91(m,4H),3.51(d,2H,J＝6.0Hz),2.69(t,2H,J＝6.4Hz).ESI-MS(M+H)⁺:392。

实施例41的合成

实施例41的方法(10.0mg，收率：50.7％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.21(d,2H,J＝8.0Hz),7.67(s,1H),7.34(d,2H,J＝8.0Hz),6.71-6.66(m,2H),6.40(s,1H),4.74-4.70(m,1H),4.12(t,4H,J＝4.4Hz),3.89(t,4H,J＝4.4Hz),1.39(m,9H).ESI-MS(M+H)⁺:395。

实施例42的合成

实施例42的方法(10.0mg，收率：48.7％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ7.88(d,2H,J＝8.8Hz),7.39(s,1H),7.20(d,2H,J＝8.8Hz),6.53-6.52(m,1H),6.42-6.40(m,1H),3.88(t,4H,J＝4.4Hz),3.63(t,4H,J＝4.8Hz),2.95(s,2H),0.96(s,6H).ESI-MS(M+H)⁺:411。

实施例43的合成

实施例43的方法(10.0mg，收率：47.3％)与实施例15的方法类似。1H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.54(d,2H,J＝8.4Hz),8.04(s,1H),7.87-7.85(m,2H),7.15-7.14(m,1H),7.06-7.05(m,1H),4.95(d,2H,J＝4.8Hz),4.80-4.78(m,2H),4.53-4.52(m,4H),4.29-4.28(m,4H),3.79(s,2H),1.74(s,3H).ESI-MS(M+H)⁺:423。

实施例44的合成

实施例44的方法(160.0mg，收率：51.5％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ12.65-12.60(m,1H),9.11(s,1H),9.03(s,1H),8.17(d,2H,J＝8.4Hz),7.88(d,2H,J＝8.4Hz),7.81-7.80(m,1H),7.59-7.57(m,4H),7.01-7.00(m,1H),6.73-6.71(m,1H),4.07(t,4H,J＝4.4Hz),3.79(t,4H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:459。

实施例45的合成

在室温下，将实施例44(20mg，0.04mmol)和HATU(25mg，0.06mmol)的DCM(2mL)混合物加入Et₃N(19uL，0.13mmol)。5分钟后，加入N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(7μL，0.06mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，用H₂O稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过prep-TLC纯化粗物质，得到实施例45(7mg，30.4％)。¹HNMR(MeOD-d₄,400MHz):δ7.97(d,2H,J＝8.0Hz),7.63(d,2H,J＝7.6Hz),7.43(s,1H),7.35-7.31(m,4H),6.55-6.53(m,1H),6.46-6.44(m,1H),3.92-3.91(m,4H),3.67-3.66(m,4H),3.54-3.52(m,2H),3.14-3.13(m,2H),2.73(s,6H).ESI-MS(M+H)⁺:529。

实施例46的合成

实施例46的方法(9.0mg，收率：41.7％)与实施例45的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.21(d,2H,J＝8.4Hz),7.67(s,1H),7.57-7.55(m,4H),7.39(d,2H,J＝8.4Hz),6.81-6.80(m,1H),6.70-6.69(m,1H),4.16-4.15(m,4H),3.91-3.90(m,4H),3.77-3.60(m,4H),2.61-2.60(m,4H),2.44(s,3H).ESI-MS(M+H)⁺:541。

实施例47的合成

实施例47的方法(9.0mg，收率：41.5％)与实施例45的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.21(d,2H,J＝8.4Hz),7.83(d,2H,J＝8.8Hz),7.68(s,1H),7.59-7.53(m,4H),6.79-6.78(m,1H),6.70-6.69(m,1H),4.16-4.15(m,4H),3.91(s,4H),3.53-3.50(m,2H),3.18-3.15(m,2H),2.90(s,6H),2.10-2.04(m,2H).ESI-MS(M+H)⁺:543。

实施例48的合成

实施例48的方法(5.0mg，收率：21.9％)与实施例45的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.19(s,1H),8.28(s,1H),8.17(d,2H,J＝8.8Hz),7.79(d,2H,J＝8.8Hz),7.58-7.53(m,4H),7.01-7.00(m,3H),6.73-6.71(m,1H),4.07(t,4H,J＝4.0Hz),3.79(t,4H,J＝4.4Hz),3.57(t,4H,J＝4.0Hz),3.38-3.34(m,2H),2.47-2.41(m,6H).ESI-MS(M+H)⁺:571。

实施例49的合成

实施例49的方法(10.0mg，收率：42.9％)与实施例45的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.21(d,2H,J＝8.8Hz),7.80(d,2H,J＝8.8Hz),7.68(s,1H),7.58-7.55(m,4H),6.82-6.81(m,1H),6.70-6.69(m,1H),4.16(s,4H),3.91(s,4H),3.58-3.55(m,2H),2.91-2.73(m,10H),2.58(s,3H).ESI-MS(M+H)⁺:584。

实施例50的合成

化合物35的合成

将2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(150mg，0.8mmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(103mg，1.04mmol)和K₂CO₃(221mg，1.6mmol)的DMF(4.5mL)混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示起始原料完全耗尽，并将DCM(10mL)加入混合物中，并将混合物用水(5mL)和盐水洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到化合物35(160mg，81％)。

化合物36的合成

向化合物35(161mg，0.64mmol)、(4-氨基苯基)硼酸(212mg，0.97mmol)和1.8MNa₂CO₃(1.5ml)的混合物中加入二氧六环(6ml)。将N₂鼓泡通过溶液1.5分钟后，加入Pd(dppf)Cl₂(44mg，60μmol)。在N₂下将反应在120℃下搅拌20小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(20mL)，将所得浆液超声处理并过滤。用乙酸乙酯洗涤固体。浓缩合并的有机萃取物，并通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)纯化粗物质，得到化合物36(30mg)，为白色固体。

实施例50的合成

实施例50的方法(15.0mg，收率：30.0％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz):δ9.05(s,1H),8.93(s,1H),8.62(d,1H,J＝2.2Hz),8.25-8.19(m,1H),8.15(d,2H,J＝8.6Hz),8.00-7.94(m,1H),7.75-7.70(m,1H),7.57(d,2H,J＝8.6Hz),7.37-7.30(m,1H),6.73-6.65(m,2H),4.35-5.04(m,8H).ESI-MS(M+H)⁺:428.1。

实施例51的合成

实施例51的方法(5.0mg，收率：17.9％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.15(d,2H,J＝8.4Hz),7.65(s,1H),7.43(d,2H,J＝8.8Hz),6.81-6.80(m,1H),6.69-6.68(m,1H),4.14(s,4H),3.91-3.90(m,4H),3.61(s,2H),1.34(s,6H).ESI-MS(M+H)⁺:411。

实施例52的合成

实施例52的方法(5.0mg，收率：18.6％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.15(d,2H,J＝8.8Hz),7.66(s,1H),7.45(d,2H,J＝8.8Hz),6.84-6.83(m,1H),6.69-6.67(m,1H),4.14(t,4H,J＝4.4Hz),3.89(t,5H,J＝4.8Hz),3.56-3.55(m,2H),1.21(d,3H,J＝6.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:397。

实施例53的合成

实施例53的方法(5.0mg，收率：18.6％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.17(d,2H,J＝6.8Hz),7.67(s,1H),7.51-7.45(m,2H),6.76(s,1H),6.69(s,1H),4.15(s,4H),3.91(s,5H),3.61-3.52(m,2H),1.21-1.19(m,3H).ESI-MS(M+H)⁺:397。

实施例54的合成

实施例54的方法(18mg，85％)与实施例45的方法类似。¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.01(d,2H,J＝4.2Hz),8.17(d,2H,J＝8.7Hz),7.78-7.83(m,1H),7.0-7.64(m,6H),7.00(dd,1H,J＝4.4,1.1Hz),6.72(dd,1H,J＝4.5,2.7Hz),5.73(d,1H,J＝6.0Hz),4.43-4.55(m,2H),4.23(bs,1H),4.13-3.97(m,5H),3.86-3.70(m,5H).ESI-MS(M+H)⁺:514.2。

实施例55的合成

实施例55的方法(16mg，72％)与实施例45的方法类似。HNMR(CDCl₃,400MHz)δ8.37(s,1H),8.30(s,1H),8.14(d,2H,J＝8.4Hz),7.63-7.68(m,1H),7.20(s,4H),6.72-6.61(m,2H),4.00-4.22(m,5H),3.98-3.79(m,6H),3.55-3.78(m,2H),3.10-3.50(m,3H),3.00–3.10(m,1H).ESI-MS(M+H)⁺:542.3。

实施例56的合成

化合物37的合成

化合物37的方法(40mg)与实施例45的方法类似。

实施例56的合成

将化合物37(40mg，0.064mmol)HCl/EA(5mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。过滤反应混合物，滤饼用NaHCO₃(aq.)和DCM稀释，分离，水层用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过prep-TLC(EA：CH₃OH：NH₄OH＝2：1：0.1)纯化粗产物，得到实施例56(10mg，30％)，为白色固体。¹HNMR(CDCl₃+CD₃OD,400MHz)δ8.10-8.17(m,1H),7.59-7.64(m,1H),7.51-7.42(m,5H),7.27-7.32(m,2H),6.59-6.68(m,2H),4.02-4.12(m,4H),3.79-3.89(m,4H),3.55-3.75(m,4H),2.85-3.00(m,4H)。ESI-MS(M+H)⁺:527.3

实施例57的合成

实施例57的方法(12mg，54％)与实施例45的方法类似。¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ8.64-8.59(m,2H),8.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.69-7.61(m,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.45(m,2H),6.60-6.70(m,2H),4.02-4.13(m,4H),3.80-3.90(m,4H),3.80-3.20(m,5H),2.54(s,6H),1.5-2.4(m,2H).ESI-MS(M+H)⁺:555.3

实施例58的合成

实施例58的方法(12mg，50％)与实施例45的方法类似。¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ8.64-8.59(m,2H),8.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.69-7.61(m,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.45(m,2H),6.60-6.70(m,2H),4.02-4.13(m,4H),3.80-3.90(m,4H),3.80-3.20(m,5H),2.54(s,6H),1.5-2.4(m,2H).ESI-MS(M+H)⁺:555.3

实施例59的合成

实施例59的方法(12mg，54％)与实施例45的方法类似。¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ8.65(bs,1H),8.55(bs,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,2H),7.64(s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.30-7.44(m,2H),6.60-6.70(m,2H),4.02-4.14(m,4H),3.80-3.90(m,4H),2.80-3.75(m,8H),2.63(s,3H),2.03-2.25(m,2H).ESI-MS(M+H)⁺:555.3

实施例60的合成

实施例60的方法(8.0mg，收率：22.9％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.15(d,2H,J＝8.8Hz),7.65-7.64(m,1H),7.44(d,2H,J＝8.8Hz),6.88-6.87(m,1H),6.69-6.67(m,1H),4.11(t,4H,J＝4.8Hz),3.86-3.81(m,5H),3.72-3.63(m,4H).ESI-MS(M+H)⁺:413。

实施例61的合成

实施例61的方法(4.0mg，收率：6.2％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ9.22(s,1H),9.10(s,1H),8.18(d,2H,J＝8.8Hz),8.02-8.00(m,1H),7.81(s,1H),7.65-7.56(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.01-7.00(m,1H),6.73-6.72(m,1H),4.07-4.06(m,4H),3.80-3.79(m,4H),2.78-2.77(m,3H).ESI-MS(M+H)⁺:490

实施例62的合成

化合物38的合成

搅拌下向化合物2(20mg，0.084mmol)的DCM(3mL)溶液中加入NIS(60mg，0.251mmol)的DCM(1mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌一周。然后用H₂O淬灭反应，并用EA萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，通过Pre-TLC(PE/EA＝3：1)纯化粗产物，得到化合物38(17mg，收率：56％)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ6.85(d,1H,J＝4.8Hz),6.82(d,1H,J＝4.8Hz),4.03～4.02(m,4H),3.85～3.83(m,4H)。

化合物39的合成

在N₂保护下向化合物38(100mg，0.274mmol)和CuI(62mg，0.329mmol)的DMF(5.0mL)溶液中加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(316mg，1.65mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将混合物溶于EA和H₂O中。将有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过Pre-HPLC(PE：EA＝3：1)纯化，得到化合物39(50mg，收率：59.4％)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ6.96(d,1H,J＝4.8Hz),6.73(d,1H,J＝5.2Hz),4.08～4.06(m,4H),3.87～3.84(m,4H)。

化合物40的合成

化合物40的方法(12.0mg，收率：50.6％)与实施例24的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.16(d,2H,J＝8.8Hz),6.95(d,1H,J＝4.8Hz),6.80(d,2H,J＝8.8Hz),6.66(d,1H,J＝4.8Hz),4.13～4.10(m,4H),3.90～3.88(m,4H)。

实施例62的合成

实施例62的方法(7.0mg，收率：52.6％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz)δ8.34(s,1H),8.04～8.02(m,2H),7.98～7.95(m,1H),7.91～7.89(m,1H),7.30(d,2H,J＝8.8Hz),7.16～7.13(m,1H),6.75(d,1H,J＝4.4Hz),6.54(d,1H,J＝4.4Hz),3.91～3.90(m,4H),3.68～3.66(m,4H).ESI-MS(M+H)⁺:484.26。

实施例63的合成

化合物41的合成

在N₂保护下，向乙酸汞(384mg，1.34mmol)的H₂O(1.5mL)溶液中加入化合物27(340mg，1.22mmol)的THF(1.5mL)溶液。在室温下搅拌3小时后，向混合物中加入3N NaOH(1.5mL)和0.5N NaBH₄(1.5mL)。将得到的混合物在室温下再搅拌3小时。然后用EA萃取反应。将有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，通过柱色谱(PE/EA＝10：1)纯化粗产物，得到化合物41(110mg，收率：30.4％)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ6.69(d,1H,J＝4.8Hz),6.48(d,1H,J＝4.8Hz),4.06～4.03(m,4H),3.85～3.82(m,4H),1.68(s,6H)。

化合物42的合成

化合物42的方法(90mg，收率：68.7％)与实施例24的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.06(d,2H,J＝8.4Hz),6.73(d,2H,J＝8.4Hz),6.63(d,1H,J＝4.8Hz),6.47(d,1H,J＝4.4Hz),4.12～4.10(m,4H),3.88～3.85(m,4H),1.74(s,6H)。

实施例63的合成

实施例63的方法(2.0mg，收率：24.9％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz)δ8.31(brs,1H),8.29～8.28(m,1H),8.27～8.26(m,1H),8.20～8.17(m,3H),7.57(d,2H,J＝8.8Hz),6.70(d,1H,J＝4.8Hz),6.53(d,1H,J＝4.8Hz),4.16～4.14(m,4H),3.91～3.89(m,4H),1.77(s,6H).ESI-MS(M-H)^-:472.34。

实施例64、实施例65、实施例66的合成

化合物43的合成

化合物43的方法(22.0mg，收率：56.2％)与实施例15的方法类似。¹HNMR(MeOD-d₄,400MHz)δ8.14(d,2H,J＝8.8Hz),7.87～7.85(m,2H),7.42～7.40(m,4H),6.86(d,1H,J＝4.4Hz),6.60(d,,J＝4.8Hz,1H),4.03～4.00(m,4H),3.83～3.79(m,4H)。

实施例64的合成

实施例64的方法(7.0mg，收率：82.7％)与实施例45的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz)δ8.11(d,2H,J＝8.4Hz),7.41～7.38(m,4H),7.24(t,2H,J＝8.8Hz),6.85(d,1H,J＝4.8Hz),6.58(d,1H,J＝4.8Hz),4.03～3.98(m,4H),3.80～3.75(m,4H),3.31～3.21(m,5H),2.69(s,6H),2.06～1.94(m,2H),1.58～1.48(m,2H).ESI-MS(M+H)⁺:637.16

实施例65的合成

实施例65的方法(4.0mg，收率：34.6％)与实施例45的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz)δ8.17(d,2H,J＝8.4Hz),7.43(d,2H,J＝8.8Hz),7.38(d,2H,J＝8.0Hz),7.28(s,2H),6.91(d,1H,J＝4.4Hz),6.61(d,1H,J＝4.8Hz),4.07～4.05(m,4H),3.85～3.84(m,4H),3.69～3.62(m,4H),2.62～2.55(m,4H),2.39(s,3H).ESI-MS(M+H)⁺:609.14

实施例66的合成

实施例66的方法(4.0mg，收率：33.8％)与实施例45的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.59～8.58(m,2H),8.18(d,2H,J＝8.4Hz),7.50(d,2H,J＝7.6Hz),7.32～7.30(m,1H),7.26～7.24(m,1H),6.93(d,J＝4.4Hz,1H),6.62(d,1H,J＝4.8Hz),4.08～4.06(m,4H),3.87～3.84(m,4H),3.81～3.78(m,1H),3.64～3.62(m,1H),3.53～3.51(m,2H),2.90(s,1H),2.35～2.33(m,6H),1.90～1.87(m,1H),1.28～1.23(m,1H).ESI-MS(M+H)⁺:623.12

实施例67的合成

实施例67的方法(20mg，收率：71％)与实施例45的方法类似。ESI-MS(M+H)⁺:528.17

实施例68的合成

实施例68的方法(20mg，收率：71％)与实施例45的方法类似。ESI-MS(M+H)⁺:528.17

实施例69的合成

实施例69的方法(20mg，收率：52％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.86(s,1H),8.08(d,2H,J＝8.8Hz),7.78(s,1H),7.48(d,2H,J＝8.8Hz),6.97-6.95(m,1H),6.71-6.70(m,1H),6.32-6.31(m,1H),4.98-4.95(m,1H),4.78-4.75(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.01(d,1H,J＝8.0Hz),3.80-3.70(m,2H),3.61-3.43(m,4H),3.19-3.15(m,2H),1.38(d,3H,J＝6.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:397

实施例70的合成

实施例70的方法(30mg，收率：78％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.66(s,1H),8.09(d,2H,J＝8.8Hz),7.78(s,1H),7.50(d,2H,J＝8.8Hz),6.97-6.95(m,1H),6.72-6.70(m,1H),6.55-6.54(m,1H),4.98-4.94(m,1H),4.68-4.62(m,1H),4.01(d,1H,J＝8.0Hz),3.80-3.70(m,2H),3.61-3.48(m,2H),2.57-2.54(m,1H),1.38(d,3H,J＝6.8Hz),0.65-0.62(m,2H),0.43-0.40(m,2H).ESI-MS(M+H)⁺:393

实施例71的合成

在N₂保护下，向化合物2(20mg，0.083mmol)和3-吡啶硼酸片呐酯(34.0mg，0.167mmol)在二氧六环(2.0mL)和H₂O(0.5mL)的混合溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(10mg)和Na₂CO₃(35mg，0.325mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌过夜。将混合物溶于DCM中，用硅藻土过滤。将滤液用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过prep-HPLC纯化，得到化合物实施例71(15.0mg，收率：63.6％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ9.51(s,1H),8.67(d,1H,J＝3.2Hz),8.60(d,1H,J＝8.0Hz),7.70(dd,1H,J＝2.4,1.6Hz),7.42(dd,1H,J＝7.6,4.8Hz),6.75(dd,1H,J＝4.4,1.2Hz),6.71(dd,1H,J＝4.4,2.8Hz),4.18～4.11(m,4H),3.93～3.86(m,4H)。

实施例72的合成

将化合物2(8mg，0.03mm)、CsF(40mg，0.26mm)和吗啉(34.0mg，0.167mmol)的DMSO(2.0mL)溶液在140℃下搅拌过夜。将混合物溶于DCM中，用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过prep-HPLC纯化，得到化合物实施例72(3.0mg，收率：30.9％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.54(s,1H),6.61-6.60(m,1H),6.50-6.49(m,1H),3.98(t,4H,J＝4.8Hz),3.84(t,4H,J＝4.8Hz),3.79(t,4H,J＝4.4Hz),3.64(t,4H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:290

实施例73的合成

实施例73的方法(14mg，60％)与实施例6的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.30-8.28(m,2H),7.70-7.69(m,1H),7.47-7.44(m,3H),6.73-6.68(m,2H),4.14(t,4H,J＝4.4Hz),3.89(t,4H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:281

实施例74的合成

实施例74的方法(15mg，64％)与实施例6的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.72(d,2H,J＝1.2Hz),8.18(d,2H,J＝3.6Hz),7.72-7.71(m,1H),6.77-6.72(m,2H),4.15(t,4H,J＝4.8Hz),3.90(t,4H,J＝5.2Hz).ESI-MS(M+H)⁺:282

实施例75的合成

实施例75的方法(10mg，42％)与实施例6的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ9.56(s,2H),9.28(s,1H),7.71-7.70(m,1H),6.78-6.77(m,1H),6.74-6.72(m,1H),4.14(t,4H,J＝4.4Hz),3.89(t,4H,J＝5.2Hz).ESI-MS(M+H)⁺:283

实施例76的合成

化合物44的合成

化合物44的方法(20mg，43.7％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ12.59(brs,1H),9.43(s,1H),9.32(s,1H),8.16(d,2H,J＝8.8Hz),7.88(d,2H,J＝8.8Hz),7.81-7.80(m,1H),7.59-7.56(m,4H),6.97(d,1H,J＝3.6Hz),6.72-6.71(m,1H),4.98-4.96(m,1H),4.67-4.64(m,1H),4.03-4.00(m,2H),3.71-3.70(m,2H),3.58-3.55(m,1H),1.39(d,3H,J＝4.8Hz)

实施例76的合成

实施例76的方法(15mg，51％)与实施例45的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.41(s,1H),9.37(s,1H),8.16(d,2H,J＝8.8Hz),7.80(s,1H),7.59-7.54(m,4H),7.38(d,2H,J＝8.8Hz),6.98(d,1H,J＝8.0Hz),6.73-6.71(m,1H),5.00-4.97(m,1H),4.69-4.63(m,2H),4.02(d,1H,J＝8.4Hz),3.81-3.71(m,2H),3.62-3.49(m,2H),3.10-3.04(m,2H),2.70(s,6H),2.03-2.01(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.39(d,3H,J＝6.4Hz),1.19(t,2H,J＝7.2Hz).ESI-MS(M+H)⁺:583

实施例77的合成

实施例77的方法(10mg，72％)与实施例45的方法类似。¹HNMR(MeOD-d₄,400MHz)δ8.10-8.25(m,2H),7.46-7.70(m,7H),6.75-6.85(m,1H),6.62-6.72(m,1H),4.96-5.08(m,1H),4.46-4.80(m,3H),4.34-4.44(m,1H),4.15-4.25(m,1H),4.03-4.13(m,1H),3.93-4.12(m,1H),3.80-3.92(m,2H),3.55-3.75(m,2H),1.45-1.58(m,3H).ESI-MS(M+H)⁺:528.17

实施例78的合成

化合物45的合成

将化合物2(100mg，0.419mmol)和2-甲基丙-2-醇(383mL，4.19mmol)溶于H₂SO₄(2.0mL)，混合物在100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物溶于EA和H₂O中。将有机相用NaHCO₃、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过Pre-HPLC(PE：EA＝8：1)纯化，得到化合物45(100mg，收率：80.9％)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ6.68(d,1H,J＝4.8Hz),6.44(d,1H,J＝4.8Hz),4.03～4.00(m,4H),3.86～3.81(m,4H),1.48(s,9H)。

化合物46的合成

化合物44的方法(50.0mg，收率：41.9％)与实施例24的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.16(d,2H,J＝8.4Hz),6.75(d,2H,J＝8.0Hz),6.63(d,1H,J＝4.4Hz),6.45(d,1H,J＝4.4Hz),4.09～4.07(m,4H),3.88～3.85(m,4H),1.50(s,9H)

实施例78的合成

实施例78的方法(7.0mg，收率：37.4％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.19(d,2H,J＝8.4Hz),7.41(d,2H,J＝7.6Hz),6.62(d,1H,J＝4.4Hz),6.43(d,1H,J＝4.4Hz),4.09～4.05(m,4H),3.84～3.83(m,4H),3.66～3.63(m,2H),3.36～3.33(m,2H),1.52(s,9H)

实施例79的合成

实施例79的方法(8.0mg，收率：39.7％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz)δ8.34(s,1H),8.29～8.27(m,3H),8.16(d,1H,J＝4.0Hz),7.53(d,2H,J＝4.8Hz),7.31～7.29(m,1H),6.65(d,1H,J＝4.8Hz),6.47(d,1H,J＝4.4Hz),4.10～4.08(m,4H),3.88～3.86(m,4H),1.52(s,9H)

实施例80的合成

实施例80的方法(10mg，36％)与实施例45的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.21(d,2H,J＝8.8Hz),7.67(s,1H),7.60(d,2H,J＝8.4Hz),7.54(d,2H,J＝8.4Hz),7.45(d,2H,J＝8.4Hz),6.90(d,1H,J＝4.0Hz),6.70-6.68(m,1H),5.05-5.03(m,1H),4.75-4.72(m,1H),4.09-4.06(m,1H),3.88-3.80(m,4H),3.71-3.60(m,2H),3.12-3.04(m,3H),2.75(s,3H),1.49(d,3H,J＝6.8Hz),1.33-1.29(m,3H).ESI-MS(M+H)⁺:555

实施例81的合成

实施例81的方法(15mg，53％)与实施例45的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.21(d,2H,J＝8.8Hz),7.67-7.66(m,1H),7.58-7.52(m,4H),7.38(d,2H,J＝8.8Hz),6.90-6.88(m,1H),6.70-6.68(m,1H),5.04-5.01(m,1H),4.75-4.71(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.92-3.56(m,6H),1.94-1.85(m,2H),1.56-1.48(m,5H),1.33-1.28(m,2H).ESI-MS(M+H)⁺:556

化合物47的合成

化合物47的方法(20.0mg，收率：68.3％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz)δ8.20～8.18(m,2H),7.90～7.88(m,2H),7.48～7.44(m,4H),6.60～6.57(m,1H),6.40～6.38(m,1H),4.06～4.03(m,4H),3.86～3.84(m,4H),1.48(s,9H)

实施例82的合成

将化合物47(10mg，0.019mmol)、HATU(11.1mg，0.029mmol)和Et₃N(7.37mmL，0.058mmol)的DCM(2mL)溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入N,N-二甲基哌啶-4-胺(3.74mg，0.029mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物溶于DCM和H₂O中。有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过Pre-HPLC(DCM：MeOH＝10：1)纯化，得到实施例82(7.0mg，收率：57.7％)。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz)δ8.19～8.15(m,2H),7.52～7.50(m,4H),7.35～7.32(m,2H),6.75～6.73(m,1H),6.49～6.46(m,1H),4.06～4.03(m,4H),3.86～3.84(m,4H),3.46～3.44(m,1H),2.78(s,6H),2.13～2.10(m,2H),1.67～1.65(m,2H),1.51(s,9H),1.23～1.20(m,2H),1.16～1.13(m,2H).ESI-MS(M+H)⁺:625.46

实施例83的合成

实施例83的方法(6.0mg，收率：51.7％)与实施例45的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.16～9.13(m,2H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.60～7.53(m,4H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝4.8Hz,1H),6.51(d,J＝4.8Hz,1H),4.05～4.03(m,4H),3.78～3.76(m,4H),3.09～3.07(m,4H),2.47(s,3H),2.44～2.42(m,2H),2.02～1.95(m,2H),1.53(s,9H).ESI-MS(M+H)⁺:625.46.ESI-MS(M+H)⁺:597.34

实施例84的合成

实施例84的方法(9mg，31％)与实施例45的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.21(d,2H,J＝8.8Hz),7.67-7.66(m,1H),7.59-7.51(m,6H),6.90-6.88(m,1H),6.70-6.68(m,1H),5.04-5.02(m,1H),4.75-4.71(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.88-3.80(m,4H),3.71-3.60(m,4H),3.52-3.47(m,1H),2.47-2.19(m,8H),1.49(d,3H,J＝6.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:569

实施例85的合成

实施例85的方法(9mg，31％)与实施例45的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.21(d,2H,J＝8.8Hz),7.67-7.59(m,5H),7.54(d,2H,J＝8.8Hz),6.90-6.88(m,1H),6.70-6.68(m,1H),5.04-5.02(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.54-4.23(m,4H),4.08-4.05(m,1H),3.98-3.96(m,1H),3.87-3.79(m,2H),3.71-3.56(m,2H),2.76(s,6H),1.48(d,3H,J＝6.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:555

实施例86的合成

实施例86的方法(15mg，69％)与实施例45的方法类似。¹HNMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.22(d,2H,J＝8.4Hz),7.67-7.59(m,5H),7.54(d,2H,J＝8.8Hz),6.91-6.90(m,1H),6.70-6.69(m,1H),4.69-4.25(m,4H),4.13(t,4H,J＝4.4Hz),4.07-4.04(m,1H),3.86(t,4H,J＝4.8Hz),2.83(s,6H).ESI-MS(M+H)⁺:541

实施例87的合成

实施例87的方法(5mg，24％)与实施例45的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.39(d,2H,J＝9.2Hz),8.31-8.28(m,2H),8.17(d,2H,J＝8.8Hz),7.81(d,3H,J＝8.4Hz),7.58-7.53(m,4H),7.00-6.99(m,1H),6.73-6.71(m,1H),4.08-4.06(m,4H),3.80-3.78(m,4H),3.52-3.48(m,2H),3.32-3.31(m,2H).ESI-MS(M+H)⁺:502

实施例88的合成

实施例88的方法(10mg，36％)与实施例45的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.66(s,1H),9.62(s,1H),8.15(d,2H,J＝8.8Hz),7.80(s,1H),7.59-7.47(m,6H),6.98-6.97(m,1H),6.73-6.71(m,1H),5.02-4.95(m,2H),4.69-4.63(m,1H),4.32-4.24(m,1H),4.03-4.01(m,1H),3.81-3.71(m,2H),3.65-3.46(m,5H),1.93-1.79(m,2H),1.39(d,3H,J＝6.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:542

实施例89的合成

实施例89的方法(5mg，18％)与实施例45的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.20(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,1H),7.57-7.49(m,6H),6.84-6.83(m,1H),6.70-6.68(m,1H),5.07-5.01(m,1H),4.52-4.40(m,1H),4.12-4.09(m,1H),3.90-3.45(m,9H),2.05-1.97(m,2H),1.53(d,3H,J＝7.2Hz).ESI-MS(M+H)⁺:542

实施例90的合成

实施例90的方法(2.7mg，收率：20.1％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz)δ8.39(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.60～7.44(m,4H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝4.8Hz,1H),6.64(d,J＝4.8Hz,1H),4.14～4.12(m,4H),3.87～3.85(m,4H),3.23～3.18(m,5H),2.85(s,6H),2.19～2.10(m,2H),2.03～2.01(m,2H),1.77(s,6H)

实施例91的合成

实施例91的方法(2.0mg，收率：8.35％)与实施例24的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ9.12(s,1H),9.03(s,1H),6.75～6.72(m,1H),6.62～6.53(m,1H),4.08～4.05(m,4H),3.85～3.83(m,4H),1.74(s,6H)

实施例92的合成

实施例92的方法(10mg，收率：39％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.16(d,2H,J＝8.8Hz),7.64(s,1H),7.50(d,2H,J＝8.4Hz),6.85-6.84(m,1H),6.67-6.66(m,1H),4.99-4.98(m,1H),4.70-4.67(m,1H),4.05-4.02(m,1H),3.84-3.76(m,2H),3.65-3.56(m,4H),3.29-3.28(m,2H),2.95(s,6H),1.45(d,3H,J＝6.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:424

实施例93的合成

实施例93的方法(25mg，收率：57％)与实施例6的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.56(s,1H),8.35-8.33(m,1H),7.80-7.78(m,1H),7.62-7.61(m,1H),7.45-7.41(m,1H),6.66-6.61(m,2H),6.29-6.28(m,1H),4.06(t,4H,J＝4.8Hz),3.81(t,4H,J＝4.8Hz),2.98(d,3H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:338

实施例94的合成

实施例94的方法(15mg，收率：52％)与实施例6的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.23-8.21(m,2H),7.68-7.67(m,1H),6.95(d,1H,J＝8.8Hz),6.71-6.65(m,2H),4.77(s,2H),4.13(t,4H,J＝4.4Hz),3.93(s,3H),3.89(t,4H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:341

实施例95的合成

化合物48的合成

将溴化氰(54mg，0.51mmol)和化合物6(50mg，0.17mmol)的乙醚(2mL)溶液在室温下搅拌过夜。TLC显示原料未完全消耗。将混合物用NaHCO₃稀释，并用DCM萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物用Prep-TLC纯化，得到化合物48(10mg，18.4％)。

实施例95的合成

将化合物48(10mg，0.03mmol)和苯胺盐酸盐(4mg，0.03mmol)的二甲苯(2mL)溶液在135℃下搅拌过夜。浓缩大部分溶剂后，将残余物用NaHCO₃稀释，并用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗品用Prep-TLC纯化至实施例95(2mg，15％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.36(d,2H,J＝8.0Hz),7.67(s,1H),7.49-7.47(m,2H),7.41-7.34(m,5H),6.75-6.70(m,2H),4.13(t,4H,J＝4.8Hz),3.89(t,4H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:414。

实施例96的合成

实施例96的方法(7mg，收率：9％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.02(s,1H),8.86(s,1H),8.54(d,1H,J＝2.4Hz),8.17(d,1H,J＝8.8Hz),7.95-7.93(m,1H),7.82-7.81(m,2H),7.57(d,2H,J＝8.8Hz),7.40(d,1H,J＝8.4Hz),7.01-7.00(m,1H),6.74-6.72(m,1H),5.33(t,1H,J＝6.0Hz),4.51(d,2H,J＝6.0Hz),4.08(t,4H,J＝4.8Hz),3.80(t,4H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:446

实施例97的合成

实施例97的方法(7mg，收率：21％)与实施例95的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.53(d,1H,J＝1.2Hz),8.33-8.26(m,3H),7.65-7.64(m,2H),7.34-7.28(m,3H),6.70-6.67(m,1H),4.09(t,4H,J＝4.4Hz),3.86(t,4H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:415

实施例98的合成

实施例98的方法(4mg，收率：5％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.44-8.42(m,1H),8.24(d,2H,J＝8.8Hz),8.20-8.18(m,1H),7.70-7.69(m,1H),7.59(d,2H,J＝8.8Hz),7.39-7.36(m,1H),6.93-6.92(m,1H),6.73-6.71(m,1H),4.83(s,2H),4.16(t,4H,J＝4.4Hz),3.89(t,4H,J＝5.2Hz).ESI-MS(M+H)⁺:446

实施例99的合成

实施例99的方法(5mg，收率：6％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.10(d,2H,J＝8.4Hz),7.90(d,1H,J＝6.8Hz),7.56(s,1H),7.44(d,2H,J＝8.4Hz),6.80-6.76(m,2H),6.65-6.59(m,2H),5.11(s,2H),4.02(t,4H,J＝4.4Hz),3.76(t,4H,J＝4.4Hz).ESI-MS(M+H)⁺:446

实施例100的合成

化合物50的合成

在N₂保护中，于0℃下，向3-氨基吡啶(100mg，1.1mmol)的THF(5mL)溶液中搅拌滴加CSCl₂(244mg，2.2mmol)的H₂O(0.5mL)溶液。加完后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时。用NaHCO₃水溶液(5mL)稀释反应混合物，分离，水层用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物50。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。

实施例106的合成

向化合物50(140mg，1.04mmol)的DMF(3mL)溶液中加入化合物6(102mg，0.34mmol)的DMF(1mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用H₂O淬灭并用EA萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液浓缩，残余物通过Pre-TLC纯化，得到实施例106(48mg，38％)。1H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.53(d,1H,J＝1.2Hz),8.33-8.26(m,3H),7.65-7.64(m,3H),7.34-7.28(m,3H),6.70-6.67(m,1H),4.04(t,4H,J＝4.4Hz),3.79(t,4H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:432

化合物51的合成

向实施例106(50mg，0.1mmol)和NaOH(7mg，0.2mmol)在EtOH(5mL)的混合物中加入CH₃I(11uL，0.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料完全消耗。然后将反应混合物用H₂O淬灭并用EA萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥并过滤。浓缩滤液，得到化合物51(50mg)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。

实施例100的合成

将化合物51(50mg，0.1mmol)和氨腈(13mg，0.3mm)、三亚乙基四胺(2mg，0.01mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在80℃下搅拌5小时。过滤后，将滤液浓缩，残余物通过Pre-TLC纯化，得到实施例100(6mg，6％)。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz):δ8.44(d,1H,J＝2.4Hz),8.24-8.20(m,2H),7.82-7.79(m,1H),7.59-7.58(m,1H),7.47-7.44(m,1H,),7.36-7.32(m,3H),6.83-6.81(m,1H),6.65-6.60(m,1H),4.04(t,4H,J＝4.4Hz),3.76(t,4H,J＝4.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:440

实施例101的合成

化合物53的合成

将3-氨基吡啶(100mg，1.1mmol)和苯甲醛(113mg，1.1mmol)溶解在DCM(5mL)中并在回流下搅拌12小时。真空除去溶剂。将残留物溶于甲醇(5mL)中，并将硼氢化钠固体(80mg，2.2mmol)缓慢加入到甲醇溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后加入2NHCl淬灭过量的硼氢化钠。一旦泡腾停止，加入2M NaOH调节pH至9。将黄色溶液用DCM萃取，用水(15mL)洗涤，分离，经MgSO₄干燥、过滤并浓缩。使用石油醚：乙酸乙酯(2：1)通过柱层析纯化残余物，得到化合物53(172mg，88％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.10(d,1H,J＝2.8Hz),7.97(d,1H,J＝5.6Hz),7.36(d,4H,J＝4.4Hz),7.33–7.28(m,1H),7.10–7.02(m,1H),6.90(dd,1H,J＝7.8,2.2Hz),4.33(s,2H)

实施例101的合成

实施例101的方法(6mg，收率：8％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.54(s,2H),8.19(d,2H,J＝8.2Hz),7.70(d,1H,J＝8.4Hz),7.65(s,1H),7.43(d,3H,J＝8.4Hz),7.35–7.27(m,5H),6.69(d,1H,J＝4.2Hz),6.67–6.64(m,1H),5.00(s,2H),4.14–4.07(m,4H),3.91–3.84(m,4H)

实施例102的合成

化合物55的合成

化合物55的方法(35mg，75％)与化合物53的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.08(d,1H,J＝2.8Hz),7.98(dd,1H,J＝4.8 1.2Hz),7.43–7.28(m,2H),7.12–6.95(m,3H),6.89–6.85(m,1H),4.32(d,2H,J＝4.2Hz)

实施例102的合成

实施例102的方法(8mg，10％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz)δ8.44(d,1H,J＝4.8Hz),8.41(d,1H,J＝2.4Hz),8.18(d,2H,J＝8.6Hz),7.72(d,1H,J＝8.0Hz),7.66(s,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,3H),7.34–7.30(m,2H),7.03(t,2H,J＝8.8Hz),6.90(d,1H,J＝5.6Hz),6.70–6.68,(m,1H),5.00(s,2H),4.16–4.09(m,4H),3.93–3.81(m,4H)

实施例103的合成

实施例103的方法(6mg，6.8％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.07(s,1H),8.93(s,1H),8.57(s,1H),8.17(d,2H,J＝8.7Hz),7.96(d,1H,J＝7.4Hz),7.84–7.77(m,1H),7.57(d,2H,J＝8.7Hz),7.40(d,1H,J＝5.1Hz,)7.04–6.96(m,1H),6.73(dd,1H,J＝4.5,2.6Hz),4.14–4.00(m,4H),3.85–3.73(m,4H),3.62(dd,6H,J＝5.6,3.2Hz),2.44–2.31(m,4H)

实施例104的合成

实施例104的方法(8mg，8.9％)与实施例15的方法类似。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.09(s,1H),8.97(s,1H),8.59–8.53(m,1H),8.17(d,2H,J＝8.8Hz),7.95(dd,1H,J＝8.4,2.5Hz),7.80(dd,1H,J＝3.8,2.6Hz),7.57(d,2H,J＝8.8Hz),7.36(d,1H,J＝8.2Hz),7.01(dd,1H,J＝4.5,1.3Hz),6.73(dd,1H,J＝4.6,2.6Hz),4.12–4.02(m,4H),3.84–3.75(m,4H),3.65–3.55(m,2H),2.71(dd,4H,J＝17.5,5.5Hz),2.31(dd,4H,J＝14.2,7.8Hz),2.00(dd,3H,J＝10.2,4.7Hz)

实施例105的合成

实施例105的方法(32mg，21％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.70(d,1H,J＝4.4Hz),8.58(d,1H,J＝2.0Hz),8.16(d,2H,J＝8.8Hz),7.77(d,1H,J＝8.4Hz),7.65(dd,1H,J＝2.4,1.6Hz),7.60-7.57(m,1H),7.38(d,2H,J＝8.8Hz),6.70-6.64(m,2H),6.13-6.11(m,1H),5.00-4.94(m,1H),4.11(t,4H,J＝5.0Hz),3.88(t,4H,J＝5.2Hz),1.14(d,6H,J＝6.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:458

实施例107的合成

实施例107的方法(35mg，33％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ10.16(s,1H),10.11(s,1H),8.19(d,2H,J＝8.8Hz),7.82(d,1H,J＝2.6Hz),7.60(dd,4H,J＝12.6,8.6Hz),7.36(d,2H,J＝8.6Hz),7.01(dd,1H,J＝4.6,1.2Hz),6.74(dd,1H,J＝4.6,2.8Hz),4.15–4.00(m,4H),3.87–3.70(m,4H),2.93-2.91(m,4H),2.24(s,6H),1.77(s,2H),1.36(d,3H,J＝9.4Hz)

实施例108的合成

实施例108的方法(10mg，8％)与实施例106的方法类似。分析数据：¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ10.40(s,1H),10.28(s,1H),8.44(d,2H,J＝6.2Hz),8.21(d,2H,J＝8.6Hz),7.82(dd,1H,J＝2.6,1.4Hz),7.66(d,2H,J＝6.4Hz),7.63(d,2H,J＝8.6Hz),7.01(dd,1H,J＝4.6,1.4Hz),6.74(dd,1H,J＝4.6,2.8Hz),4.15–4.03(m,4H),3.84–3.73(m,4H),1.24(s,3H)

实施例109的合成

实施例109的方法(21mg，16％)与实施例106的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ10.09(s,1H),9.84(s,1H),8.47(d,1H,J＝2.6Hz),8.20(d,2H,J＝8.8Hz),7.82(d,2H,J＝2.6Hz),7.62(d,2H,J＝8.8Hz),7.24(d,1H,J＝8.4Hz),7.01(dd,1H,J＝4.6,1.4Hz),6.74(dd,1H,J＝4.6,2.8Hz),4.14–4.01(m,4H),3.90–3.66(m,4H),2.45(s,3H)

实施例110的合成

实施例110的方法(38mg，27％)与实施例106的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ10.09(s,1H),9.52(s,1H),8.34(dd,1H,J＝4.8,1.6Hz),8.21(d,2H,J＝8.8Hz),7.82(dd,1H,J＝2.6,1.4Hz),7.69(dd,1H,J＝7.8,1.6Hz),7.66(s,1H),7.64(s,1H),7.25(dd,1H,J＝7.8,4.8Hz),7.01(dd,1H,J＝4.6,1.4Hz),6.74(dd,1H,J＝4.6,2.8Hz),4.14–3.99(m,4H),3.87–3.72(m,4H),2.46(s,3H)

化合物58的合成

在N₂保护下于0℃下，向化合物6(500mg，1.7mmol)的THF(15ml)溶液中搅拌滴加CSCl₂(393mg，3.4mmol)的H₂O(5mL)溶液。加完后，将反应混合物在0℃下搅拌2小时。用NaHCO₃水溶液(15mL)稀释反应混合物，分离，水层用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物58，为浅黄色固体(390mg，71％收率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

实施例111的合成

将2-甲基吡啶-4-胺(50mg，0.15mmol)和化合物58(13mg，0.12mmol)溶解在DMF(5mL)中并在40℃下搅拌12小时。浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱(EA)纯化粗品，得到实施例111(10mg，19％)，为浅黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ10.33(s,1H),10.16(s,1H),8.31(d,1H,J＝6.4Hz),8.21(d,2H,J＝8.8Hz),7.82(d,1H,J＝4.0Hz),7.63(d,2H,J＝8.6Hz),7.49(s,1H),7.46(d,1H,J＝5.6Hz),7.02(dd,1H,J＝4.6,1.4Hz),6.74(dd,1H,J＝4.6,2.8Hz),4.13–4.04(m,4H),3.82–3.76(m,4H),2.43(s,3H)。

实施例112的合成

实施例112的方法(24mg，47.0％)与实施例111的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.96(s,1H),9.88(s,1H),8.19(d,2H,J＝8.4Hz,)7.82–7.81(m,1H),7.63(d,2H,J＝8.8Hz),7.51(d,2H,J＝7.6Hz),7.36–7.33(m,2H),7.16–7.12(m,1H),7.02–7.00(m,1H),6.74–6.72(m,1H),4.09–4.06(m,4H),3.80–3.71(m,4H)

实施例113的合成

实施例113的方法(19mg，40.2％)与实施例111的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.78(s,1H),8.17(d,2H,J＝8.8Hz),7.84(s,1H),7.81–7.79(m,1H),7.60(d,2H,J＝8.4Hz),7.00–6.99(m,1H),6.73–6.71(m,1H),4.81(s,1H),4.08–4.05(m,4H),3.79–3.77(m,4H),3.58–3.55(m,4H)

实施例114的合成

实施例114的方法(17mg，59％)与实施例111的方法类似。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz)δ9.78(s,1H),8.17(d,2H,J＝8.8Hz),7.84(s,1H),7.81–7.79(m,2H),7.60(d,2H,J＝8.4Hz),7.00–6.99(m,2H),6.73–6.71(m,1H),4.81(s,1H),4.08–4.05(m,2H),3.79–3.77(m,2H),3.58–3.55(m,2H),1.48(d,3H,J＝6.8Hz)

实施例115的合成

实施例115的方法(120mg，36％)与实施例106的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ10.20(s,1H),9.96(s,1H),8.64(d,1H,J＝2.4Hz),8.34(dd,1H,J＝4.8,1.2Hz),8.22(d,2H,J＝8.8Hz),7.99-7.96(m,1H),7.82(dd,1H,J＝2.8,1.6Hz),7.63(d,2H,J＝8.8Hz),7.39(dd,1H,J＝8.4,4.8Hz),7.05(dd,1H,J＝4.4,1.2Hz),6.74(dd,1H,J＝4.4,2.4Hz),4.78(d,2H,J＝12.4Hz),3.74-3.70(m,2H),2.92(d,2H,J＝12.4Hz),1.24(d,6H,J＝6.4Hz).ESI-MS(M+H)⁺:460

实施例116的合成

实施例116的方法(40mg，63％)与实施例111的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.30(d,2H,J＝8.4Hz),7.80-7.79(m,1H),7.71-7.70(m,1H),7.31-8.30(d,2H,J＝8.4Hz),6.81-6.80(m,1H),6.72(dd,1H,J＝4.4,2.8Hz),6.28-6.20(m,1H),4.15(t,4H,J＝4.8Hz),3.91(t,4H,J＝5.2Hz),3.72-3.67(m,2H),1.21(t,3H,J＝7.2Hz).ESI-MS(M+H)⁺:383

实施例117的合成

实施例117的方法(25mg，33.2％)与实施例111的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ10.10(s,1H),10.06(s,1H),8.19(d,2H,J＝8.8Hz),7.82(dd,1H,J＝2.4,1.2Hz),7.61-7.56(m,4H),7.35(d,2H,J＝8.8Hz),7.01(dd,1H,J＝4.8,1.6Hz),6.74(dd,1H,J＝4.4,2.8Hz),4.08(t,4H,J＝4.8Hz),3.79(t,4H,J＝4.8Hz),3.46(s,4H),2.30(s,4H),2.18(s,3H).ESI-MS(M+H)⁺:557

实施例118的合成

化合物59的合成

方法B：使用1.0g化合物4，得到1.1g化合物59，产率90.2％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.10(d,2H,J＝8.8Hz),7.63(dd,1H,J＝2.4,1.6Hz),6.74(d,2H,J＝8.4Hz),6.67-6.62(m,2H),4.78(d,2H,J＝12.8Hz),3.79-3.73(m,2H),2.93-2.91(m,2H),1.31(d,6H,J＝6.0Hz)

化合物60的合成

在0℃下，向化合物59(100mg，0.309mmol)的10mL无水THF的搅拌溶液中滴加CSCl₂(71mg，0.618mmol)的1mL THF溶液，然后加入1mL H₂O。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。然后将反应混合物用10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，将水层分离并用EA萃取。合并有机层，用无水Na₂SO₄干燥，过滤。将滤液浓缩，残余物通过柱色谱(SiO₂，EtOAc/PE＝1/2)纯化，得到90mg化合物60(79.4％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.30-8.26(m,2H),7.66(dd,1H,J＝2.4,1.2Hz),7.31-7.28(m,2H),6.73-6.68(m,2H),4.78(d,2H,J＝12.8Hz),3.82-3.74(m,2H),2.96-2.94(m,2H),1.33(d,6H,J＝6.0Hz)

实施例118的合成

实施例118的方法(21mg，32％)与实施例111的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ10.38(s,1H),10.25(s,1H),8.44(d,2H,J＝5.6Hz),8.22(d,2H,J＝8.8Hz),7.82(t,1H,J＝1.4Hz),7.66-7.64(m,4H),7.05(d,1H,J＝4.4Hz),6.74(dd,1H,J＝4.4,2.8Hz),4.79(d,2H,J＝13.0Hz),3.75-3.70(m,2H),2.93-2.91(m,2H),1.24(d,6H,J＝6.0Hz).ESI-MS(M+H)⁺:460

实施例119的合成

实施例119的方法(56mg，44％)与实施例111的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.80(s,1H),8.17(d,2H,J＝8.8Hz),7.86(s,1H),7.81(dd,1H,J＝2.8,1.6Hz),7.62(d,2H,J＝8.8Hz),7.04(dd,1H,J＝4.8,1.6Hz),6.73(dd,1H,J＝4.8,2.4Hz),4.83-4.76(m,3H),3.74-3.70(m,2H),3.58(s,4H),2.92-2.91(m,2H),1.24(d,6H,J＝6.0Hz).ESI-MS(M+H)⁺:427

实施例120的合成

化合物61的合成

方法B：使用814mg化合物5，得到938mg化合物61，产率95％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.11-8.08(m,2H),7.63(dd,1H,J＝2.8,1.6Hz),6.75-6.70(m,2H),6.66-6.60(m,2H),4.61-4.53(m,4H),3.83(s,2H),3.57-3.53(m,2H),2.01-1.89(m,4H)

化合物62的合成

在0℃下，向化合物61(110mg，0.343mmol)的10mL无水THF中的搅拌溶液中，滴加CSCl₂(78mg，0.686mmol)的1mL THF溶液，然后加入1mL H₂O。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。然后将反应混合物用10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分离水层并通过EA萃取。合并有机层，用无水Na₂SO₄干燥，过滤。将滤液浓缩，残余物通过柱色谱(SiO₂，EtOAc/PE＝1/4)纯化，得到104mg化合物62(85％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.30-8.27(m,2H),7.66(dd,1H,J＝2.8,1.6Hz),7.30-7.28(m,2H),6.72-6.66(m,2H),4.61-4.56(m,4H),3.61-3.56(m,2H),2.05-1.87(m,4H)

实施例120的合成

实施例120的方法(31mg，67％)与实施例111的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ10.18(s,1H),9.94(s,1H),8.64(d,1H,J＝2.4Hz),8.34(dd,1H,J＝4.8,1.2Hz),8.20(d,2H,J＝8.4Hz),7.99-7.96(m,1H),7.81(dd,1H,J＝2.8,1.6Hz),7.62(d,2H,J＝8.4Hz),7.39(dd,1H,J＝8.4,4.8Hz),6.97(dd,1H,J＝4.4,1.2Hz),6.72(dd,1H,J＝4.4,2.8Hz),4.58-4.52(m,4H),3.49-3.46(m,2H),1.90-1.77(m,4H).ESI-MS(M+H)⁺:458

实施例121的合成

实施例121的方法(34mg，73％)与实施例111的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ10.36(s,1H),10.22(s,1H),8.44(d,2H,J＝6.0Hz),8.20(d,2H,J＝8.8Hz),7.81(dd,1H,J＝2.8,1.6Hz),7.65(dd,4H,J＝14.4,8.8Hz),6.97(dd,1H,J＝4.4,1.2Hz),6.72(dd,1H,J＝4.4,2.8Hz),4.58-4.52(m,4H),3.49-3.46(m,2H),1.90-1.76(m,4H).ESI-MS(M+H)⁺:458

实施例122的合成

实施例122的方法(60mg，62％)与实施例111的方法类似。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.81(s,1H),8.16(d,2H,J＝8.8Hz),7.86(s,1H),7.80(dd,1H,J＝2.4,1.2Hz),7.60(d,2H,J＝8.8Hz),6.97(dd,1H,J＝4.8,1.6Hz),6.72(dd,1H,J＝4.4,2.4Hz),4.84(s,1H),4.58-4.51(m,4H),3.57(t,4H,J＝2.0Hz),3.48-3.45(m,2H),1.89-1.77(m,4H).ESI-MS(M+H)⁺:425

实施例123的合成

实施例123的方法(32mg，36％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.03(s,1H),8.90(s,1H),8.63(d,1H,J＝2.4Hz),8.22-8.17(m,3H),7.98-7.95(m,1H),7.80(dd,1H,J＝2.4,1.6Hz),7.58(d,2H,J＝8.8Hz),7.33(dd,1H,J＝8.4,4.8Hz),7.03(dd,1H,J＝4.8,1.2Hz),6.72(dd,1H,J＝4.8,2.8Hz),4.78(d,2H,J＝12.4Hz),3.75-3.70(m,2H),2.94-2.89(m,2H),1.25(d,6H,J＝6.4Hz).ESI-MS(M+H)⁺:444

实施例124的合成

实施例124的方法(38mg，50％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.76(s,1H),8.10(d,2H,J＝8.8Hz),7.78(dd,1H,J＝2.4,1.2Hz),7.49(d,2H,J＝8.8Hz),7.01(dd,1H,J＝4.4,1.2Hz),6.71(dd,1H,J＝4.4,2.8Hz),6.25(t,1H,J＝5.6Hz),4.75(dd,3H,J＝10.0,5.2Hz),3.75-3.68(m,2H),3.47(q,2H,J＝5.6Hz),3.18(q,2H,J＝5.6Hz),2.93-2.87(m,2H),1.24(d,6H,J＝6.0Hz).ESI-MS(M+H)⁺:411

实施例125的合成

实施例125的方法(71mg，74％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.78(s,1H),8.11(d,2H,J＝8.8Hz),7.79-7.78(m,1H),7.49(d,2H,J＝8.8Hz),7.38-7.34(m,4H),7.32-7.28(m,1H),6.98(t,1H,J＝2.2Hz),6.71(dd,1H,J＝4.4,2.8Hz),6.29(t,1H,J＝5.6Hz),4.53(s,2H),4.06(t,4H,J＝4.6Hz),3.79(t,4H,J＝4.8Hz),3.52(t,2H,J＝5.4Hz),3.34(t,2H,J＝5.6Hz).ESI-MS(M+H)⁺:473

实施例126的合成

实施例126的方法(36mg，37.4％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.09(s,1H),8.97(s,1H),8.63(d,1H,J＝2.8Hz),8.22-8.21(m,1H),8.17(d,2H,J＝8.8Hz),7.99-7.96(m,1H),7.79(t,1H,J＝2.4Hz),7.57(d,2H,J＝8.8Hz),7.34(dd,1H,J＝8.4,4.8Hz),6.95(d,1H,J＝4.4Hz),6.71(dd,1H,J＝4.4,2.8Hz),4.56-4.54(m,4H),3.47(d,2H,J＝12.4Hz),1.90-1.76(m,4H).ESI-MS(M+H)⁺:442

实施例127的合成

实施例127的方法(47mg，52％)与实施例15的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.77(s,1H),8.09(d,2H,J＝8.8Hz),7.77(s,1H),7.48(d,2H,J＝8.8Hz),6.94(d,1H,J＝4.8Hz),6.69(dd,1H,J＝4.4,2.8Hz),6.24(t,1H,J＝2.8Hz),4.74(s,1H),4.56-4.51(m,4H),3.46(t,4H,J＝5.6Hz),3.18(q,2H,J＝5.6Hz),1.89-1.77(m,4H).ESI-MS(M+H)⁺:409

实施例128的合成

向实施例29(100mg，0.26mmol)的无水THF(10mL)搅拌溶液中加入新戊酰氯(94mg，0.78mmol)和三乙胺(106mg，1.05mmol)的THF(2mL)溶液。将所得混合物在65℃下搅拌1.5小时。加入20mL EA后，将反应混合物用5mL盐水淬灭，水层用EA萃取，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液浓缩，残余物通过柱色谱(SiO₂，EA/PE＝1/1)纯化，得到54mg实施例128(44％)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.83(s,1H),8.10(d,2H,J＝8.8Hz),7.79(dd,1H,J＝2.4,1.6Hz),7.50(d,2H,J＝8.8Hz),6.99(dd,1H,J＝4.4,1.2Hz),6.71(dd,1H,J＝4.8,2.8Hz),6.26(t,1H,J＝5.8Hz),4.08-4.05(m,6H),3.79(t,4H,J＝2.4Hz),3.39-3.34(m,2H),1.16(s,9H).ESI-MS(M+H)⁺:467。

实施例129的合成

向实施例29(150mg，0.39mmol)的无水THF(10mL)搅拌溶液中加入异丙基氯(126mg，1.18mmol)和三乙胺(159mg，1.57mmol)的THF(2mL)溶液。将所得混合物在65℃下搅拌1.5小时。加入20mL EA后，将反应混合物用5mL盐水淬灭，水层用EA萃取，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液浓缩，残余物通过柱色谱(SiO₂，EA/PE＝2/1)纯化，得到46mg实施例129(26％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.81(s,1H),8.11(d,2H,J＝8.8Hz),7.79(dd,1H,J＝2.4,1.6Hz),7.50(d,2H,J＝8.8Hz),6.99(dd,1H,J＝4.8,1.6Hz),6.71(dd,1H,J＝4.8,2.8Hz),6.30(t,1H,J＝5.6Hz),4.07(dd,6H,J＝10.4,5.2Hz),3.79(t,4H,J＝2.4Hz),3.38-3.37(m,2H),2.56(dd,1H,J＝14.0,6.4Hz),1.11(d,6H,J＝6.8Hz).ESI-MS(M+H)⁺:453

实施例130的合成

实施例130的方法(50mg，41.5％)与实施例128的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.87(s,1H),8.18(d,2H,J＝8.4Hz),7.98(s,1H),7.82(m,1H),7.53(d,2H,J＝8.8Hz),7.02-7.01(m,1H),6.74-6.73(m,1H),4.19(t,2H,J＝5.6Hz),4.07(t,4H,J＝4.4Hz),3.80-3.78(m,6H),1.18(s,9H)

实施例131的合成

实施例131的方法(60mg，62％)与实施例111的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.84(s,1H),8.18(d,2H,J＝8.4Hz),7.93(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.58(d,2H,J＝8.8Hz),7.39-7.36(m,4H),7.35-7.25(m,1H),7.02(d,1H,J＝4.4Hz),6.74(d,1H,J＝4.4Hz),4.54(s,2H),4.14-4.03(m,4H),3.83-3.77(m,4H),3.74(d,2H,J＝4.4Hz),3.63(t,2H,J＝5.4Hz)

实施例132的合成

实施例132的方法(30mg，17％)与实施例128的方法类似。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz),δ9.84(s,1H),8.19(d,2H,J＝8.8Hz),7.97(s,1H),7.87-7.74(m,1H),7.54(d,2H,J＝8.8Hz),7.03-7.00(m,1H),6.74(d,1H,J＝4.4Hz),4.20(t,2H,J＝5.6Hz),4.07(t,4H,J＝4.4Hz),3.80-3.77(m,6H),2.61-2.55(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)

实施例133的合成

实施例133的方法(15mg，41％)与实施例128的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.36(d,2H,J＝8.4Hz),7.69-7.67(m,1H),7.34(d,2H,J＝8.4Hz),6.71(d,1H,J＝4.4Hz),6.67(d,1H,J＝4.4Hz),4.60-4.57(m,4H),3.79(t,2H,J＝4.8Hz),3.58(d,2H,J＝12.8Hz),3.49(t,2H,J＝2.4Hz),2.03-1.99(m,2H),1.94–1.86(m,2H),1.07(s,9H)

实施例134的合成

实施例134的方法(90mg，75％)与实施例128的方法类似。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ9.91(s,1H),8.18(d,2H,J＝8.8Hz),7.98(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.53(d,2H,J＝8.8Hz),6.97(d,1H,J＝4.4Hz),6.72(d,1H,J＝4.4Hz),4.61-4.49(m,4H),4.19(t,2H,J＝5.6Hz),3.78(d,2H,J＝5.2Hz),3.53-3.41(m,2H),1.90-1.88(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.18(s,9H)

化合物63的合成

向实施例122(212mg，0.5mmol)、(S)-2–((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(217mg，1.0mmol)、DCC(206mg，1.0)和DMAP(30mg,0.25mmol)的DCM(5mL)/DMF(2mL)溶液中加入Et₃N(0.21mL，1.5mmol)，将混合物在20℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入水中并用DCM萃取，合并有机层并用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，通过TLC(PE：EA＝1：1)纯化粗产物，得到无色油状物(180mg，57.8％)。

实施例135的合成

将化合物63(160mg，0.26mmol)和CF₃COOH(2mL)的溶液加入到DCM(4mL)中，将混合物在20℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将反应物倒入饱和NH₄Cl中，用DCM萃取，合并有机层并用NaCl(aq.)(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过TLC(DCM：MeOH＝10：1)纯化粗产物，得到实施例135(30mg，22.1％)。¹H NMR(MeOD-d₄,400MHz)δ8.30(d,2H,J＝8.6Hz),7.70(s,1H),7.45(d,2H,J＝8.6Hz),6.92(d,1H,J＝4.5Hz),6.72(d,1H,J＝4.5Hz),4.69(d,2H,J＝12.9Hz),4.56(d,2H,J＝2.0Hz),4.43(t,2H,J＝5.4Hz),3.98(m,2H),3.68(d,1H,J＝4.8Hz),3.55(d,2H,J＝12.5Hz),2.22(m,1H),2.00(m,2H),1.92(m,2H),1.05(d,3H,J＝6.9Hz),1.02(d,3H,J＝6.9Hz)

生物活性

本发明的化合物是mTOR激酶和/或一种或多种I类PI3K亚型的选择性抑制剂。优选的化合物是选择性mTOR激酶抑制剂，其对PI3K和其他激酶如VEGF2、FGFR1、HER1(EGFR)和HER2的活性最小。如在发明背景中所讨论的，选择性mTOR抑制剂可用于治疗PI3K/mTOR相关疾病和失调，尤其是癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍。本发明化合物可以单独使用或与一种或多种其他治疗剂组合使用。

使用K-LISA^TM mTOR(重组)活性试剂盒(EMD：Calbiochem)，一种利用p70S6K-GST融合蛋白作为mTOR特异性底物的ELISA的活性测定，测定待测化合物抑制重组mTOR磷酸化的能力。该测定的原理是mTOR底物与谷胱甘肽包被的96孔板的孔结合，然后与含mTOR的样品一起温育。在ATP存在下，活性mTOR在Thr³⁸⁹处磷酸化p70S6K。用抗p70S6K-pT389抗体检测磷酸化的底物，然后用HRP-抗体偶联物和TMB底物检测。通过读取450/540nm或450/595nm的双波长处的吸光度来确定相对活性。在存在和不存在测试抑制剂的情况下，可以基于mTOR活性产生抑制率。大多数测试的化合物表现出小于1μM的IC₅₀值。本文描述的许多化合物表现出小于0.1μM的IC₅₀。

将一些实施例化合物提交给Life Technologies CorporationProfiling Service，以测试它们抑制mTOR、PI3Kα、VEGF2、FGFR1、HER1(EGFR)和HER2的激酶活性。所有测定使用相应激酶的Km处的ATP浓度。mTOR(FRAP1)、VEGF2、FGFR1、HER1(EGFR)和HER2测定使用技术。PI3Kα测定使用技术。结果显示如表1所示。本文使用的符号“inh％”通常是指抑制百分比。与不具有显着抑制mTOR活性的PI3Kα抑制剂GDC0941不同，式I-III化合物是有效的mTOR抑制剂，其抑制mTOR活性具有至少≥10X的较弱的PI3Kα活性(基于估计的Ki值)和最小的VEGF2、FGFR1、HER1(EGFR)和HER2活性。

表1：选定的实施例化合物对mTOR和选定的激酶的抑制活性

通过在细胞培养基中扩增哺乳动物肿瘤细胞系如PC-3、LNCAP、U87、Huh-7、HepG2和MDA-MB-468来测量式I-III示例性化合物的细胞毒性或细胞抑制活性。加入试验化合物，培养细胞5天的时间，通过MTT试验测定细胞活力，获得每种测试化合物的剂量反应数据，并将肿瘤细胞生长的抑制程度表示为IC₅₀值。大多数测试化合物表现出IC₅₀值小于5μM。本文描述的许多化合物表现出小于0.5μM的IC₅₀。例如，实施例14、15、46、29、45、49、122、88、54、55、58、59、63、64、66、67、68、113、86、90的化合物。

细胞增殖/存活测定条件

将PC-3(或U87)细胞以低密度(每孔2,000个细胞)接种在补充有10％FBS的培养基(生长培养基)中的96孔板中，并在24小时后转换为无血清培养基(1％FBS)。向每个孔中加入指定浓度的药物。将细胞温育120小时。在药物暴露结束时，加入20μL/孔的MTT溶液。在37℃、湿润的5％CO₂中孵育4小时后，使用酶标仪检测490nm处的吸光度。使用适用于Windows的GraphPad Prism版本5计算IC₅₀。使用具有log(抑制剂)与响应公式的非线性回归模型拟合曲线。

还通过将选定的实施例化合物提交至US NCI-Chemotherapeutic AgentsRepository，通过NCI60组筛选来评估本发明化合物对癌细胞的细胞生长抑制活性。美国NCI-60平台是一个癌细胞平台，由来自9种不同器官的60种不同的人类癌细胞系建立。该平台代表相应肿瘤类型的生物学特征。通过测量每种测试化合物在一系列浓度下抑制各种肿瘤细胞生长的能力来筛选药物。结果总结在下表2中。测试的实施例化合物显示出针对NCI60人细胞系的有效抗增殖活性，其平均GI₅₀为59-120nM。

表2：选定的实施例化合物对NCI 60细胞系的生长抑制(GI₅₀)

药代动力学研究

通过酶和/或细胞水平测定mTOR抑制剂活性来评估药代动力学性质。优选的化合物具有低清除率、长半衰期和/或良好口服生物利用度(Fpo)的药代动力学特性。在体外，通过与人肝微粒体(HLM)一起温育60分钟来评估所选实施例化合物的代谢稳定性。代谢较慢的化合物(即较高的剩余％)是优选的。发现许多实施例化合物具有代谢稳定性，例如，实施例14、15、46、29、55、56、64、67、89、96、122、106和127。通过体内实验进一步评估HLM测定中代谢稳定更高的实施例化合物的药代动力学特性。在相对应的实验中，选定的实施例化合物对大鼠给药通过静脉注射(IV，5mg/kg，30％PEG400+30％PG+1％DMSO在盐水中)和口服灌胃(PO，10mg/kg，2.4％DMSO+0.1％Tween80在0.5％CMC-Na中)，给药后，在设计的时间点取大鼠血液样品，并使用LC-MS/MS分析测试的药物浓度。药代动力学参数来自药物浓度的时间曲线。选定的实施例化合物的结果总结于下表3中。

表3：选定的实施例化合物的大鼠药代动力学研究结果

N.D.：在大鼠血浆中未检测到测试药物

肿瘤异种移植模型

基于酶学以及细胞水平中测定的更有效的mTOR抑制活性以及更优的药代动力学特性的mTOR抑制剂，通过小鼠肿瘤异种移植模型(例如U87、PC-3和Huh-7)中评估体内活性。在这些研究中，将肿瘤细胞植入免疫缺陷动物中，并且一般在植入后不同的时间给予(通过IP、PO或IV)测试化合物来评估化合物对肿瘤细胞存活、生长、转移和体积以及其他性质的影响。使用该测定法，可以检测化合物在对肿瘤生长的抑制作用。更加好的情况是，即使在药物治疗(4-6周)停止后，化合物也可以防止肿瘤再生。

Claims

1.式(I)的化合物，

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中

X和X’各自独立地为H、C_1-8烷基、CF₃、-C(O)NR₁₁R₁₂、卤素、氰基、-S(O)R₁₃、-S(O)₂R₁₃、-S(O)₂NR₁₁R₁₂、-NR₁₃S(O)₂NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、-NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂，或被-OH、-NR₁₁R₁₂或-OR₁₃取代的C_1-6烷基；

Y和Y’各自独立地为H、C_1-3烷基、氧代或氰基，或Y和Y’与它们所连接的原子一起形成4-至7-元环，所述环中包括吗啡环中1-4个原子；

R₃是未取代的苯基或被至少一个R₁₄取代的苯基，未取代的吡啶或被一个或多个R₁₄取代的吡啶，未取代的嘧啶或被一个或多个R₁₄取代的嘧啶，未取代的吲哚或被一个或多个R₁₅取代的吲哚，未取代的氮杂吲哚或被一个或多个R₁₅取代的氮杂吲哚，未取代的吲唑或被一个或多个R₁₅取代的吲唑，未取代的氮杂吲唑或被一个或多个R₁₅取代的氮杂吲唑；

R₁₁和R₁₂各自独立地为H、烷基、羟烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，或R₁₁和R₁₂与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元环；

R₁₃为H、烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基或杂芳基烷基；

R₁₄为H、烷基、卤素、C_1-3烷氧基、CF₃、氨基、氰基、-NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂、-C(O)NR₁₁R₁₂、-S(O)₂NR₁₁R₁₂、-NR₁₃S(O)₂NR₁₁R₁₂、-NR₁₃C(S)NR₁₁R₁₂、-NR₁₃C(＝N-CN)NR₁₁R₁₂、-NR₁₃C(＝NH)NR₁₁R₁₂或-NR₁₃C(＝N-NO₂)NR₁₁R₁₂；以及

R₁₅为H、卤素、烷基、氰基、烷氧基、-C(O)NR₁₁R₁₂、-S(O)₂NR₁₁R₁₂、-NR₁₃S(O)₂NR₁₁R₁₂或-NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂。

2.权利要求1所述的化合物，其中X’为H。

3.权利要求1所述的化合物，其中X为H。

4.权利要求1所述的化合物，其中X和X’均为H。

5.权利要求2所述的化合物，其中X为叔丁基、CF₃、卤素、氰基、-S(O)R₁₃、-S(O)₂R₁₃、-S(O)₂NR₁₁R₁₂、-NR₁₃S(O)₂NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、-NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂或被-OH、-NR₁₁R₁₂或-OR₁₃取代的C_1-6烷基。

6.权利要求4所述的化合物，其中R₃为吡啶或嘧啶，所述吡啶或嘧啶为未取代的或被一个或多个-NR₁₁R₁₂、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的。

7.权利要求2所述的化合物，其中

R₃为4位被-NHC(W)NHR₁₈取代的苯基，其中W为O、S、N-CN、NH或N-NO₂；

R₁₈为未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6烷基，未取代的C_1-6环烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6环烷基，5-或6-元杂芳基，或未取代的苯基或4位被-C(O)NR₁₉R₂₀取代的苯基；

R_18a为-OH、氰基、-NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、吗啉、哌嗪或杂环；

R₁₉和R₂₀各自独立地为H、未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_19a取代的C_1-6烷基，或R₁₉和R₂₀与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元单环或5-至10-元双环，其中单环或双环中的任何原子可以为NR₂₁或CR₂₂；

R_19a为-OH、-OR₁₃、-NR₁₁R₁₂、氰基或吗啉；

R₂₁为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基；

R₂₂为H、-OH或-NR₂₃R₂₄；和

R₂₃和R₂₄各自独立地为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基。

8.权利要求4所述的化合物，其中

R_19a为-OH、-OR₁₃、-NR₁₁R₁₂、氰基或吗啉；

R₂₁为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基；

R₂₂为H、-OH或-NR₂₃R₂₄；和

R₂₃和R₂₄各自独立地为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基。

9.权利要求2所述的化合物，其中

R₃为4位被-NHC(S)NHR₁₈取代的苯基；

R_19a为-OH、-OR₁₃、-NR₁₁R₁₂、氰基或吗啉；

R₂₁为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基；

R₂₂为H、-OH或-NR₂₃R₂₄；和

R₂₃和R₂₄各自独立地为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基。

10.权利要求4所述的化合物，其中

R₃为4位被-NHC(S)NHR₁₈取代的苯基；

R_19a为-OH、-OR₁₃、-NR₁₁R₁₂、氰基或吗啉；

R₂₁为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基；

R₂₂为H、-OH或-NR₂₃R₂₄；和

R₂₃和R₂₄各自独立地为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基。

11.权利要求7所述的化合物的前药，其中R₃中的至少一个-OH基团独立地转化为相应的磷酸酯-OP(O)(OH)₂。

12.权利要求7所述的化合物的前药，其中R₃中的至少一个-OH基团独立地转化为-OR₂₅，并且其中R₂₅独立地为酯、醚或取代的醚。

13.权利要求8所述的化合物的前药，其中R₃中-NHC(＝W)NHR₁₈基团的至少一个NH基团独立地被烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或-CH₂OR₂₆取代，并且其中R₂₆独立地为磷酸酯、酯、烷基或烷基芳基。

14.根据式(II)的权利要求1的化合物：

X为H、C_1-8烷基、CF₃、-C(O)NR₁₁R₁₂、卤素、氰基、-S(O)R₁₃、-S(O)₂R₁₃、-S(O)₂NR₁₁R₁₂、-NR₁₃S(O)₂NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、-NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂，或被-OH、-NR₁₁R₁₂或-OR₁₃取代的C_1-6烷基；

Y和Y’各自独立地为H、甲基、乙基、氧代或氰基，或Y和Y’与它们所连接的原子一起形成4-至7-元环，所述环中包括吗啡环中1-4个原子；

W为O、S、N-CN、NH或N-NO₂；

R_Z为未取代的C_1-6烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6烷基，未取代的C_1-6环烷基或被一个或多个R_18a取代的C_1-6环烷基，5-或6-元杂芳基，或未取代的苯基或4位被-C(O)NR₁₉R₂₀取代的苯基；

R_19a为-OH、-OR₁₃、-NR₁₁R₁₂、氰基或吗啉；

R₂₁为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基；

R₂₂为H、-OH或-NR₂₃R₂₄；和

R₂₃和R₂₄各自独立地为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基。

15.权利要求14所述的化合物，其中X为氢。

16.权利要求14所述的化合物，其中R_Z为C_1-4烷基、C_1-4环烷基，或被一个或多个R_18a取代的C_1-6烷基。

17.权利要求14所述的化合物，其中R_Z为5-或6-元杂芳基，包括吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、三嗪、恶唑和噻唑。

18.权利要求14所述的化合物，其中Rz为未取代的苯基或4位被-C(O)NR₁₉R₂₀取代的苯基。

19.权利要求14所述的化合物，其中W为O或S。

20.权利要求14所述的化合物的前药，其中Rz中的至少一个-OH基团独立地转化为相应的磷酸酯-OP(O)(OH)₂。

21.权利要求14所述的化合物的前药，其中Rz中的至少一个-OH基团独立地转化为-OR₂₅，并且其中R₂₅独立地为酯、醚或取代的醚。

22.权利要求14所述的化合物的前药，其中-NHC(＝W)NHR_Z基团的至少一个NH基团独立地被烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或-CH₂OR₂₆取代，并且其中R₂₆独立地为磷酸酯、酯、烷基或烷基芳基。

23.根据式(III)的权利要求1的化合物：

R_19a为-OH、-OR₁₃、-NR₁₁R₁₂、氰基或吗啉；

R₂₁为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基；

R₂₂为H、-OH或-NR₂₃R₂₄；和

R₂₃和R₂₄各自独立地为H、甲基、C_1-3烷基或环烷基。

24.权利要求23所述的化合物，其中X为氢。

25.权利要求23所述的化合物，其中X为叔丁基、CF₃、卤素、氰基、-S(O)R₁₃、-S(O)₂R₁₃、-S(O)₂NR₁₁R₁₂、-NR₁₃S(O)₂NR₁₁R₁₂、-OR₁₃、-NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂或被-OH、-NR₁₁R₁₂或-OR₁₃取代的C_1-6烷基。

26.权利要求23所述的化合物，其中R_Z选自C_1-4烷基、C_1-4环烷基，或被一个或多个R_18a取代的C_1-6烷基。

27.权利要求23所述的化合物，其中R_Z为5-或6-元杂芳基，包括吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、三嗪、恶唑和噻唑。

28.权利要求23所述的化合物，其中Rz为未取代的苯基或4位被-C(O)NR₁₉R₂₀取代的苯基。

29.权利要求23所述的化合物的前药，其中Rz中的至少一个-OH基团独立地转化为相应的磷酸酯-OP(O)(OH)₂。

30.权利要求23所述的化合物的前药，其中Rz中的至少一个-OH基团独立地转化为-OR₂₅，并且其中R₂₅独立地为酯、醚或取代的醚。

31.权利要求23所述的化合物的前药，其中-NHC(S)NHR_Z基团的至少一个NH基团独立地被烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或-CH₂OR₂₆取代，并且其中R₂₆独立地为磷酸酯、酯、烷基或烷基芳基。

32.权利要求1-31所述的化合物，其中所述化合物选自：

33.权利要求1-31所述的化合物，其中所述化合物的至少一个氢被氘替代。

34.一种合成权利要求1-33所述的化合物的方法。

35.一种药物组合物，其包含权利要求1-34所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

36.一种治疗与mTOR抑制有关的疾病或紊乱的方法，包括给予根据权利要求35所述的药物组合物。

37.一种治疗与选择性mTOR抑制有关的疾病或紊乱的方法，包括给予根据权利要求35所述的药物组合物。

38.一种治疗与抑制包含PI3K激酶的ATP结合蛋白有关的疾病或紊乱的方法，包括给予根据权利要求35所述的药物组合物。

39.一种治疗与抑制包含蛋白激酶的ATP结合蛋白有关的疾病或紊乱的方法，包括给予根据权利要求35所述的药物组合物。

40.权利要求36所述的方法，其中所述紊乱是与PI3K信号通路失调有关的相关增生。

41.权利要求36所述的方法，其中所述紊乱是与mTOR信号通路失调有关的相关增生。

42.权利要求36所述的方法，其中所述紊乱是与增生相关的。