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CN111620880B - Pf-06651600 dl-酒石酸盐，晶型及其制备方法 - Google Patents

Pf-06651600 dl-酒石酸盐，晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了PF‑06651600 DL‑酒石酸盐，晶型及其制备方法。具体的，本发明涉及PF‑06651600 DL‑酒石酸盐的晶型及其制备方法，所得到的PF‑06651600 DL‑酒石酸盐及其晶型具有很好的稳定性、水溶性、不易吸湿性，便于储存和运输，为提高PF‑06651600成药性并具有更好的储存稳定性提供了可能。

Description

PF-06651600 DL-酒石酸盐，晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言涉及PF-06651600 DL-酒石酸盐，晶型及其制备方法。
背景技术
PF-06651600，结构式见式(Ⅱ)，是辉瑞公司研究开发的一个高选择性的口服生物利用Janus激酶3(JAK3)抑制剂，代表一种潜在的免疫调节治疗。由于其良好的疗效、安全性和ADME特性，这种JAK3特异性共价抑制剂已被用于斑秃、类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗。2018年9月5日，在一项二期研究的积极结果的支持下，FDA授予PF-06651600治疗斑秃的“突破疗法”。
Figure BDA0002539607040000011
近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。成盐可改善药物某些不理想的物理化学或者生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低引湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等，选择合适的盐型用于药物开发十分有必要。同时，一种盐可能存在多晶型。不同晶型具有不同的熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定性、机械稳定性等，这些物理化学性能有时直接影响药物的有效性和加工性能。因此，药物研发中进行全面系统的盐型筛选和晶型筛选，选择最适合开发的盐型及其晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
专利WO2015083028A1中公开了PF-06651600及其衍生物，对于其盐及其晶型未见报道。
Org.Process Res.Dev.2019,23,1872-1880：Process Development and ScaleUp of a Selective JAK3Covalent Inhibitor PF-06651600，专利WO2020084435A1均报道了PF-06651600游离碱由于稳定性差，溶解度差的原因不适合成药。
Org.Process Res.Dev.2019,23,1872-1880：Process Development and ScaleUp of a Selective JAK3Covalent Inhibitor PF-06651600，报道了PF-06651600对甲苯磺酸盐的加速稳定性试验考察(相对湿度70％～75％放置7天)，但没有披露具体的数据。
专利WO2020084435A1报道了PF-06651600丙二酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐，详细报道了对甲苯磺酸盐晶型的数据以及相对于丙二酸盐、磷酸盐的稳定性的数据比较(相对湿度70％～75％放置7天)，对于丙二酸盐、磷酸盐只报道了制备方法以及稳定性的数据比较(相对湿度70％～75％放置7天)，晶型表征以及其他的理化性质未见报道。
目前PF-06651600在美国，中国进行临床试验的都是片剂。药物的盐型及其晶型理化性质对于固体制剂尤其是片剂的影响最大。
基于上述背景，筛选更多具有优良性质的PF-06651600的盐型及其晶型，对于该化合物的成药性及其工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供稳定性好，水溶性高，溶出度高的PF-06651600DL-酒石酸盐及其晶型。
本发明一方面提供了一种化合物(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(PF-06651600)与DL-酒石酸形成的如式(Ⅰ)所示的盐，
Figure BDA0002539607040000021
所述的盐为结晶形式，以Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在约4.6、7.3、9.9度处有衍射峰，其熔点为：195℃～197℃。
在某个实施方案中，所得到的盐为结晶形式，以Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在以下角度处有衍射峰。
峰编号 2θ角 d值 强度(％)
1 4.632 19.061 100.0
2 7.307 12.089 5.3
3 9.910 8.918 5.3
在晶体学范围内，峰的强度是可以改变的，但晶型的衍射峰位置是无法改变的。峰的位置可能出现细微偏差，由此导致2θ值的误差波动在约±0.2度，本领域技术人员在确认晶体结构的时候，应当考虑该误差范围。
本发明另一方面提供了所述的盐的制备方法包括以下步骤：室温下将PF-06651600、DL-酒石酸分别溶于溶剂中，搅拌的条件下，将所得的DL-酒石酸的溶液滴加到PF-06651600溶液中，搅拌2～5小时后，析出白色固体，继续搅拌8小时，将固体过滤，真空干燥，得到如式(Ⅰ)所示PF-06651600DL-酒石酸盐。
优选地，所述溶剂为醇类，更优选地，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物。
优选地，所述溶剂为酮类，更优选地，所述溶剂选自丙酮、丁酮、甲基乙基酮中的一种或一种以上的混合物。
优选地，所述溶剂为醇类或酮类与水的混合物，所述醇类选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物，所述酮类选自丙酮、丁酮、甲基乙基酮中的一种或一种以上的混合物。
优选地，溶解PF-06651600的溶剂体积为5.0～10.0v/w(v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝PF-06651600的质量，单位g)；溶解DL-酒石酸的溶剂体积为15.0～20.0v/w(v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝DL-酒石酸的质量，单位g)；
优选地，DL-酒石酸的用量为PF-06651600的0.5～3.0摩尔当量。
本发明所述的式(I)的盐可被制成固体制剂，用于斑秃、类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗。
附图说明
图1是本发明PF-06651600单DL-酒石酸盐晶型的X-射线粉末衍射(XRD)图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。
检测仪器以及方法：
X-射线粉末衍射(XRD)所使用的仪器为：Bruker D8Advance X-rayDiffractometer(XRD)
实施例所使用的PF-06651600丙二酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐参照专利WO2020084435A1制得。
实施例1PF-06651600单DL-酒石酸盐晶型的制备
室温下将PF-06651600(2.00g，7.01mmol)溶于10ml乙醇中，DL-酒石酸(1.05g，7.01mmol，1.0摩尔当量)溶于16ml乙醇中，搅拌的条件下，将所得的DL-酒石酸的溶液滴加到PF-06651600溶液中，搅拌2小时后，析出白色固体，继续搅拌8小时，将固体过滤，50℃真空干燥过夜，得到白色结晶性粉末2.66g，收率87.2％，熔点为：195℃～197℃，HPLC检测DL-酒石酸含量为34.48％，为PF-06651600单DL-酒石酸盐。
实施例2PF-06651600DL-酒石酸盐晶型的制备
室温下将PF-06651600(2.00g，7.01mmol)溶于10ml乙醇中，DL-酒石酸(0.55g，3.66mmol，0.52摩尔当量)溶于10ml乙醇中，搅拌的条件下，将所得的DL-酒石酸的溶液滴加到PF-06651600溶液中，搅拌3小时后，析出白色固体，继续搅拌8小时，将固体过滤，50℃真空干燥过夜，得到白色结晶性粉末1.58g，收率62.0％，熔点为：196℃～197℃，HPLC检测DL-酒石酸含量为34.46％，为PF-06651600单DL-酒石酸盐。
实施例3PF-06651600DL-酒石酸盐的制备
室温下将PF-06651600(2.00g，7.01mmol)溶于10ml乙醇中，DL-酒石酸(0.55g，3.66mmol，0.52摩尔当量)溶于乙醇/水混合液(乙醇10ml，水1ml)中，搅拌的条件下，将所得的DL-酒石酸的溶液滴加到PF-06651600溶液中，搅拌5小时后，析出白色固体，继续搅拌8小时，将固体过滤，50℃真空干燥过夜，得到白色结晶性粉末1.29g，收率50.6％，熔点为：195℃～197℃，HPLC检测DL-酒石酸含量为34.49％，为PF-06651600单DL-酒石酸盐。
实施例4水中溶解度测定
水溶性(按照中国药典要求)，具体操作：称取研成细粉的供试样品，置于25℃一定容量的溶剂中，每隔5min强力震荡30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解，测量结果见表1。
表1 PF-06651600各晶型盐溶解度
Figure BDA0002539607040000052
溶解性试验表明，本发明的PF-06651600单DL-酒石酸盐在水中的溶解度较PF-06651600对甲苯磺酸盐、PF-06651600丙二酸盐、PF-06651600磷酸盐具有显著的提高。
实施例5吸湿性考察试验
将供试品分别放入洁净的坩埚中敞口平摊放置，25℃，20％相对湿度条件下，检查其质量增加百分比，若15min内增重小于0.01％，则继续上升10％，最高湿度至80％；若连续15min内增重大于0.01％，则继续保持该湿度至90min，测定结果见表2。
表2 PF-06651600各晶型盐吸湿性
Figure BDA0002539607040000051
结果表明，本发明的PF-06651600单DL-酒石酸盐的吸湿性明显小于PF-06651600对甲苯磺酸盐、PF-06651600丙二酸盐、PF-06651600磷酸盐。所以本发明的PF-06651600单DL-酒石酸盐具有显著的进步。
实施例6晶型稳定性考察试验
将PF-06651600各盐晶型放置在室温干燥和室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，分别在1天、7天、14天取样检测晶型，检测结果见表3。
表3 PF-06651600各晶型盐晶型稳定性考察
Figure BDA0002539607040000061
结果显示室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，本发明的PF-06651600单DL-酒石酸盐结晶度未变化，PF-06651600对甲苯磺酸盐、PF-06651600丙二酸盐、PF-06651600磷酸盐均有不同程度的降低。
实施例7化学稳定性考察试验
将PF-06651600各盐晶型放置在室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，分别在1天、7天、14天取样检测有关物质，检测结果见表4。
表4 PF-06651600各晶型盐化学稳定性考察
Figure BDA0002539607040000071
结果显示室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，本发明的PF-06651600单DL-酒石酸盐化学稳定性优于PF-06651600对甲苯磺酸盐、PF-06651600丙二酸盐、PF-06651600磷酸盐。

Claims (7)

1.一种如式1所示的化合物(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的DL-酒石酸盐的结晶形式，其特征在于，所述结晶形式的X射线粉末衍射主要峰的衍射角2θ如图1所示，
Figure FDA0003600683480000011
2.权利要求1所述的的DL-酒石酸盐的结晶形式，其以Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在约4.6、7.3、9.9度处有衍射峰。
3.权利要求1或2所述的DL-酒石酸盐的结晶形式，特征在于其熔点为：195℃～197℃。
4.一种权利要求3所述的DL-酒石酸盐的结晶形式的制备方法，包括以下步骤：室温下将(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、DL-酒石酸分别溶于醇类溶剂或醇类与水的混合物中，搅拌的条件下，将所得的DL-酒石酸的溶液滴加到(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮溶液中，搅拌2～5小时后，析出白色固体，继续搅拌8小时，将固体过滤，真空干燥；所述醇类选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物。
5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于：溶解(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的溶剂体积为5.0～10.0v/w，v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的质量，单位g；溶解DL-酒石酸的溶剂体积为15.0～20.0v/w，v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝DL-酒石酸的质量，单位g。
6.权利要求4所述的制备方法，DL-酒石酸的用量为(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的0.5～3.0摩尔当量。
7.权利要求3所述的DL-酒石酸盐的结晶形式在制备治疗斑秃、类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎药物中的应用。
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