JP7137696B2

JP7137696B2 - １型糖尿病を予防するための方法および組成物

Info

Publication number: JP7137696B2
Application number: JP2021520987A
Authority: JP
Inventors: レオン，フランシスコ; ヘロルド，ケヴァン・シー．; スカイラー・ジェイ・エス．
Original assignee: Provention Bio Inc
Current assignee: Provention Bio Inc
Priority date: 2019-05-14
Filing date: 2020-05-14
Publication date: 2022-09-14
Anticipated expiration: 2040-05-14
Also published as: JP7696871B2; JP2021534224A; JP2025072504A; IL288024A; US20200399368A1; KR20220034029A; KR102503349B1; JOP20210298A1; WO2020232247A1; JP2023002501A; BR112021022682A2; US20230013752A1; KR20230031981A; US11434291B2

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、その開示全体が参照により本明細書の一部をなす、２０１９年５月１４日出願の米国仮出願第６２／８４７，４６６号、および２０２０年５月１４日出願の米国実用特許出願第１５／９３１，６８５号の優先権および利益を主張するものである。

［配列表］
２０２０年５月１４日にＥＦＳ－Ｗｅｂ経由で提出された、２０２０年５月１４日に作成されたサイズが６，０８３バイトの「０１０７０１ｓｅｑ．ｔｘｔ」という表題のＡＳＣＩＩテキストファイルは、その全体が参照により本明細書の一部をなすものとする。
［発明の分野］

本開示は、一般に、臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症リスクがある対象における、臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症を予防するまたは遅延させる組成物および方法、より詳細には、抗ＣＤ３抗体の使用に関する。

１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、ランゲルハンス島におけるインスリン産生β細胞の自己免疫破壊によって引き起こされ、生存のために外因性インスリン注射に依存するに至る。およそ１６０万人の米国人が１型糖尿病を有しており、また、１型糖尿病は、喘息の次に最も一般的な小児期の疾患の１つのままである^１。介護が改善されているにもかかわらず、Ｔ１Ｄの影響を最も受けている個体は、一貫して、所望の血糖目標値を実現することができない^２。１型糖尿病を有する個体に関しては、罹患率および死亡率の両方のリスクが増大することに関する持続的な懸念が存在している。最近の研究２件により、１０歳未満で診断を受けた小児ついては生存年数が１７．７年減少することが認められ、また、成人で診断されたスコットランド人の男性および女性についてはそれぞれ生存年数が１１年および１３年減少した^３，４。

遺伝的にかかりやすい個体では、Ｔ１Ｄは、顕性高血糖症の前に、まず、自己抗体の出現（ステージ１）、次いで血糖異常（ステージ２）によって特徴付けられる無症候性ステージを通じて進行する。ステージ２では、グルコース負荷に対する代謝応答が損なわれるが、他の代謝的指標、例えば、グリコシル化ヘモグロビンは正常であり、インスリン治療は必要ない^５。これらの免疫学的および代謝的特色から、顕性高血糖症を伴う臨床疾患が発生し、インスリン治療が必要になるリスクが高い個体が同定される（ステージ３）。発症から間もない臨床Ｔ１Ｄを試験した場合に、いくつかの免疫介入によりβ細胞機能の減退が遅延することが示されている^６。有望な治療法の１つは、ＦｃＲ非結合性抗ＣＤ３モノクローナル抗体テプリズマブであり、短期治療によりβ細胞の機能喪失が耐久的に低減することがいくつかの試験において示されており、診断および治療後７年もの間、観察可能な効果が認められた^７～１１。当該薬物は、β細胞死を引き起こす重要なエフェクター細胞であると考えられているＣＤ８＋Ｔリンパ球の機能を改変する^{１２，１３}。

現在まで、臨床的なステージ３のＴ１Ｄへの増悪を変化させるような臨床診断前（すなわち、ステージ１または２）に開始された介入はない。したがって、臨床Ｔ１Ｄの発症リスクが高い個体において臨床Ｔ１Ｄの発症を予防するまたは遅延させる治療が必要とされている。

一態様では、臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症を予防するまたは遅延させる方法であって、
Ｔ１Ｄのリスクがある非糖尿病対象を準備するステップと、
非糖尿病対象が、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）に対する抗体を実質的に有しないこと、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であること、および／または（３）ＨＬＡ－ＤＲ３＋でないことを決定するステップと、
非糖尿病対象に予防有効量の抗ＣＤ３抗体を投与するステップと
を含む方法が提供される。

一部の実施形態では、非糖尿病対象は、Ｔ１Ｄ患者の血縁者である。ある特定の実施形態では、非糖尿病対象は、膵島細胞抗体（ＩＣＡ）、インスリン自己抗体（ＩＡＡ）、およびグルタミン酸脱炭素酵素（ＧＡＤ）、チロシンホスファターゼ（ＩＡ－２／ＩＣＡ５１２）またはＺｎＴ８に対する抗体から選択される糖尿病関連自己抗体を２種以上有する。

一部の実施形態では、Ｔ１Ｄに関連する自己抗体の検出を、一般集団、またはＴ１Ｄ患者の血縁者におけるポイントオブケア（ＰＯＣ）スクリーニング法によって行う。これらのＰＯＣ法は、定性的な迅速側方流動試験であり得る。

一部の実施形態では、非糖尿病対象は、コクサッキーＢウイルス（ＣＶＢ）および／または他のβ細胞向性ウイルス（複数でもよい）による感染を有する。一部の実施形態では、β細胞向性ウイルスに感染しているこの対象は、ＨＬＡ－ＤＲ４を有し、テプリズマブに対する反応性が高い。

種々の実施形態では、非糖尿病対象は、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）で耐糖能の異常を有する。ＯＧＴＴでの耐糖能の異常は、１１０～１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコースレベル、または１４０ｍｇ／ｄＬ以上２００ｍｇ／ｄＬ未満の血漿２時間値、または２００ｍｇ／ｄＬ超のＯＧＴＴ中の３０分、６０分もしくは９０分での途中のグルコース値と定義される。

一部の実施形態では、非糖尿病対象は、ＺｎＴ８に対する抗体を有しない。ある特定の実施形態では、非糖尿病対象は、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、かつＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない。

一実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブである。

種々の実施形態では、予防有効量は、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを、抗ＣＤ３／テプリズマブの総用量を６～１５ミリグラムとして、１０～１０００マイクログラム／平方メートル（μｇ／ｍ^２）で皮下（ＳＣ）注射または静脈内に（ＩＶ）注入する１０～１４日間の毎日のクール、好ましくは、テプリズマブを０～３日目にそれぞれ５１μｇ／ｍ^２、１０３μｇ／ｍ^２、２０７μｇ／ｍ^２、および４１３μｇ／ｍ^２でＩＶ注入し、４～１３日目の各日に８２６μｇ／ｍ^２の単一用量をＩＶ注入する１４日間のクールを含む。ある特定の実施形態では、予防有効量の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブは、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を少なくとも５０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％、または少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、少なくとも３６カ月、少なくとも４８カ月、もしくは少なくとも６０カ月、またはより長く遅延させるものである。

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブを、ＳＣポンプにより、または緩効性バイオマテリアルに包埋して、または経口により投与する。他の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブを、β細胞前駆体もしくはβ細胞が封入されたバイオマテリアルに包埋するか、またはβ細胞前駆体もしくはβ細胞と併せて非経口的に提供する。

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブを、代謝作用剤、Ｂ細胞阻害剤または他の免疫調節剤などの他の薬理学的作用剤と組み合わせて投与する。

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブを、抗原特異的免疫治療法および／またはワクチンと共に投与する。

一部の実施形態では、方法は、非糖尿病対象の末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度をフローサイトメトリーによって決定するステップをさらに含み、ここで、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブの投与後の頻度の増加により、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブに対する応答性が示される。

別の態様は、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症の予防または遅延における抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブに対する応答性を予想する方法であって、
Ｔ１Ｄのリスクがある非糖尿病対象を準備するステップと、
非糖尿病対象に予防有効量のテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブを投与するステップと、
非糖尿病対象の末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度をフローサイトメトリーによって決定するステップと、ここで、頻度の増加により、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブに対する応答性が示される、
を含む、方法に関する。

一部の実施形態では、上記方法は、非糖尿病対象が、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）に対する抗体を実質的に有しないこと、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であること、および／または（３）ＨＬＡ－ＤＲ３＋でないことを決定するステップをさらに含み得る。

本明細書に記載の態様および／または実施形態を組み合わせることができることが当業者には明らかになろう。

参加者のスクリーニング、登録および追跡調査を示す図である。ＴｒｉａｌＮｅｔサイト（試験サイト一覧については付録を参照されたい）において合計１１２名の対象を適格性についてスクリーニングした。対象のうち７６名をランダムに薬物アームまたはプラセボアームとした。１４カ所のＴｒｉａｌＮｅｔサイトのうちの１カ所で対象に試験薬物を注入し、３３カ所のサイトのうちの１カ所において試験プロトコールの通りに追跡した。ランダム化した対象全てが解析に含まれる。Ｔ１Ｄの発生に対するテプリズマブによる治療の効果を示す図である。無糖尿病参加者の割合のカプラン・マイヤー推定値。全体的なハザード比は、０．４３７（９５％ＣＩ：０．２２９、０．８３２）（ｐ＝０．００６、片側、コックスモデル）であった。Ｔ１Ｄまでの時間の中央値は、テプリズマブ群については４８．４ｍｏｓであり、プラセボ群については２４．４ｍｏｓであった。挿入は、試験終了時にＴ１Ｄを有した対象の総数および無糖尿病対象の総数を示す。Ｔ１Ｄの発生に対するテプリズマブによる治療の効果を示す図である。治療群ごとの１型糖尿病の発生頻度ならびに試験実施年ごとの累積および区間ハザード比（９５％信頼区間）（＊年区間中の各治療アームにおけるＴ１Ｄが発生した参加者の数が示されている。さらに、累積ＨＲおよび各年区間についてのＨＲを算出した。†、カイ二乗検定およびハザード比推定の両方について事象までの時間データにマンテル・ヘンゼル法を適用した^３４。ユーロ記号、コックスモデルからの尤度比検定およびハザード比推定および９５％ＣＩ）。Ｔ１Ｄの発生に対するテプリズマブによる治療の効果を示す図である。試験群におけるリンパ球絶対数（ＡＬＣ）。テプリズマブに対する応答の免疫学的影響およびサブグループ解析を示す図である。テプリズマブによる治療を受けた対象およびプラセボによる治療を受けた対象におけるＣＤ８＋ＫＬＲＧ１＋ＴＩＧＩＴ＋ＣＤ５７－Ｔ細胞の頻度（＊ｐ＜０．０５、テプリズマブによる治療を受けた参加者対プラセボによる治療を受けた参加者）。平均値±９５％ＣＩが示されている。各時点でＡＮＣＯＶＡを用いて比較を行い、ベースライン値に対して補正した。さらに、３ｍｏｓ（ｐ＝０．００９）および６ｍｏｓ（ｐ＝０．００７）の時点で、テプリズマブによる治療を受けた参加者ではこれらの細胞の頻度が有意に増加したが、プラセボによる治療を受けた参加者ではこれらの細胞の頻度の優位な増加は認められなかった（対応のあるｔ検定）。テプリズマブに対する応答の免疫学的影響および亜群解析を示す図である。ラダープロットは、示されているベースライン時の参加者の特色のそれぞれについてのハザード率を示す。抗ＺｎＴ８抗体の非存在（ｐ＝０．００４、ＨＲ：陰性について０．０３１、陽性について０．６５７）、ＨＬＡ－ＤＲ４の存在（ｐ＝０．００４、ＨＲ：陰性について１．４７、陽性について０．２０１）、およびＨＬＡ－ＤＲ３の非存在（ｐ＝０．０１、ＨＲ：陰性について０．１８１、陽性について０．９０７）はハザード比に有意に影響を及ぼした。テプリズマブに対する応答の免疫学的影響および亜群解析を示す図である。ベースライン時に抗ＺｎＴ８抗体を有していた患者もしくは有していなかった患者（図３Ｃ）、またはＨＬＡ－ＤＲ３（図３Ｄ）もしくはＨＬＡ－ＤＲ４（図３Ｅ）について陽性であった患者もしくは陰性であった患者における糖尿病の発生が示されている。フローサイトメトリーに使用したモノクローナル抗体を示す表である。試験への登録者数を示すグラフである。ＴＩＧＩＴ（Ｙ軸）対ＫＬＲＧ１（Ｘ軸）の染色を示すＦＡＣＳ等高線プロットである。生きているＣＤ８＋ＣＤ５７－Ｔ細胞に対して電子ゲートを設置した。テプリズマブを用いた治療を受けた対象３名（上の行）およびプラセボを用いた治療を受けた対象３名由来の末梢血液細胞におけるＫＬＲＧ１およびＴＩＧＩＴの発現が示されている。数字は各四分円内にゲーティングされた総細胞の割合を指す。四分円は染色対照に基づいて設置した。治療群におけるＴ細胞サブセットの頻度を示すグラフである。試験訪問時のＣＤ４＋Ｔｒｅｇ（図７Ａ）ＣＤ４＋ＣＤ１２７_ｌｏＦｏｘｐ３＋およびＣＤ８＋ＴＩＧＩＴ－ＫＬＲＧ１－ＣＤ５７－Ｔ細胞（図７Ｂ）の頻度が示されている。各時点についてＡＮＣＯＶＡによって比較し、ベースライン値に対して補正した場合、各治療アームについて、テプリズマブとプラセボの間、およびベースラインから治療後までの両方の細胞サブセットの差異は統計的に有意ではなかった。

本開示は、一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブによる治療に応答する非糖尿病対象はＺｎＴ８に対する抗体を有しないという驚くべき発見を提供する。ある特定の実施形態では、そのような非糖尿病対象は、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、かつＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない。予想外に、抗ＣＤ３抗体による治療に応答するそのような非糖尿病対象では、テプリズマブの投与後（例えば、１カ月後、２カ月後、３カ月後、またはそれよりも後もしくはそれよりも前）に、末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度（または相対量）（例えば、フローサイトメトリーによって）の増加が実証される。

一部の実施形態では、臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症を予防するまたは遅延させる方法であって、Ｔ１Ｄのリスクがある非糖尿病対象を準備するステップと、非糖尿病対象が、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）に対する抗体を実質的に有しないこと、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であること、および／または（３）ＨＬＡ－ＤＲ３＋でないことを決定するステップと、非糖尿病対象に予防有効量の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを投与するステップとを含む方法が本明細書で提供される。

ある特定の実施形態では、Ｔ１Ｄの発症の予防または遅延における抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブに対する応答性を予想する方法が提供される。方法は、Ｔ１Ｄのリスクがある非糖尿病対象を準備するステップと、非糖尿病対象に予防有効量の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを投与するステップと、非糖尿病対象の末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度をフローサイトメトリーによって決定するステップであって、頻度の増加により、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブに対する応答性が示される、ステップとを含み得る。

［定義］
特定の用語を本明細書において以下に定義する。追加的な定義が本出願全体を通して提供される。

本明細書で使用される場合、「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という冠詞は、その冠詞の文法上の目的語の１つまたは１つよりも多く、例えば、少なくとも１つを指す。「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という単語の使用は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と併せて使用される場合、本明細書では、「１つ（ｏｎｅ）」を意味し得るが、「１つまたは複数の（ｏｎｅｏｒｍｏｒｅ）」、「少なくとも１つの（ａｔｌｅａｓｔｏｎｅ）」、および「１つまたは１つよりも多く（ｏｎｅｏｒｍｏｒｅｔｈａｎｏｎｅ）」の意味とも一致する。

本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」は、一般に、測定の性質または精度を考慮して、測定された数量に関して許容される誤差の程度を意味する。例示的な誤差の程度は、所与の値の範囲の２０パーセント（％）以内、一般には１０％以内、より一般には５％以内である。「実質的に」という用語は、５０％超、好ましくは８０％超、および最も好ましくは９０％または９５％超を意味する。

本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」という用語は、所与の実施形態に存在する組成物、方法、およびそれらのそれぞれの構成成分（複数でもよい）に関して使用されるが、不特定の要素の包含に対して開かれている。

本明細書で使用される場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」という用語は、所与の実施形態に必要とされる要素を指す。この用語は、本開示のその実施形態の基本的なおよび新規のまたは機能的な特徴（複数でもよい）に実質的に影響を及ぼさない追加的な要素の存在を許容するものである。

「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」という用語は、本明細書に記載の組成物、方法、およびそれらのそれぞれの構成成分を指し、その実施形態の説明に記載されていないいかなる要素も排除される。

「抗体」という用語は、本明細書では、最も広範な意味で使用され、これだけに限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の抗原結合活性を示す限りは抗体断片を含めた種々の抗体構造を包含する。

「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合する、インタクトな抗体の一部を含むインタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、これだけに限定されないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２；ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）；直鎖状抗体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；および抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「予防剤」という用語は、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状の予防、治療、管理または好転に使用することができる、テプリズマブなどのＣＤ３結合性分子を指す。

本明細書で使用される場合、１型糖尿病に関連した疾患の「発症」という用語は、患者が、米国糖尿病学会により１型糖尿病の診断のために確立された基準を満たすことを指す（Ｍａｙｆｉｅｌｄｅｔａｌ．，２００６，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ５８：１３５５－１３６２を参照されたい）。

本明細書で使用される場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、予防剤または治療剤の投与に起因する、対象におけるＴ１Ｄの１つまたは複数の症状の発症の予防を指す。

本明細書で使用される場合、「プロトコール」は、投薬スケジュールおよび投薬レジメンを含む。本明細書におけるプロトコールは使用方法であり、予防プロトコールおよび治療プロトコールを含む。「投薬レジメン」または「治療のクール」は、治療剤または予防剤をいくつかの用量で１～２０日間にわたって投与することを含み得る。

本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用される。本明細書で使用される場合、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」および「対象（ｓｕｂｊｅｃｔｓ）」という用語は、動物、好ましくは、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、およびマウス）ならびに霊長類（例えば、サルまたはヒト）を含めた哺乳動物、より好ましくは、ヒトを指す。

本明細書で使用される場合、「予防有効量」という用語は、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状の発生、再発または発症の遅延または予防をもたらすために十分なテプリズマブの量を指す。一部の実施形態では、予防有効量は、対象のＴ１Ｄの発症を少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％遅延させるテプリズマブの量を指すことが好ましい。

本開示の種々の態様を以下にさらに詳細に記載する。追加的な定義は本明細書全体を通して詳述する。

＜抗ＣＤ３抗体および医薬組成物＞
「抗ＣＤ３抗体」および「ＣＤ３に結合する抗体」という用語は、表面抗原分類３（ＣＤ３）に十分な親和性で結合することができる抗体または抗体断片を指し、したがって、当該抗体は、ＣＤ３の標的化において予防剤、診断剤および／または治療剤として有用である。一実施形態では、抗ＣＤ３抗体の、ＣＤ３ではない無関係なタンパク質への結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、当該抗体のＣＤ３への結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗体の解離定数（Ｋｄ）は、＜１μΜ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば、１０^－８Ｍから１０^－１３Ｍまで、例えば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍまで）である。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、異なる種由来のＣＤ３の間で保存されているＣＤ３のエピトープに結合する。

一実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３（オテリキシズマブ）であり得る。オテリキシズマブは、ヒト化Ｆｃ非結合性抗ＣＤ３であり、ＢｅｌｇｉａｎＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｇｉｓｔｒｙ（ＢＤＲ）による第２相試験において最初に評価され、次いでＴｏｌｅｒｘによって開発され、次いで、ＴｏｌｅｒｘがＧＳＫと組んで、第３相ＤＥＦＥＮＤ新規発症Ｔ１Ｄ試験（ＮＣＴ００６７８８８６、ＮＣＴ０１１２３０８３、ＮＣＴ００７６３４５１）が実施された。オテリキシズマブを８日間にわたる注入でＩＶ投与する。例えば、全て参照により本明細書の一部をなす，Ｗｉｃｚｌｉｎｇｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０（５）（Ｍａｙ２０１０）４９４－５０６；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２００５；３５２：２５９８－６０８；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎｅｔａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．２０１０；５３：６１４－２３；Ｈａｇｏｐｉａｎｅｔａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１３；６２：３９０１－８；Ａｒｏｎｓｏｎｅｔａｌ．，ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ．２０１４；３７：２７４６－５４；Ａｍｂｅｒｙｅｔａｌ．，ＤｉａｂｅｔＭｅｄ．２０１４；３１：３９９－４０２；Ｂｏｌｔｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｌＹＹ３．２３：４０３－４１１；Ｖｌａｓａｋａｋｉｓｅｔａｌ．，ＢｒＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ（２０１９）８５７０４－７１４；Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉｅｔａｌ，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＴｈｅｒａｐｙ，１６：６，８４１－８４６；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２００５；３５２：２５９８－６０８；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎｅｔａｌ．，ＢＬＯＯＤ２０１０，ＶＯＬ１１５，Ｎｏ．６；Ｓｐｒａｎｇｅｒｓｅｔａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１１）３（１１），１３０３－１３１６；Ｄａｉｆｏｔｉｓｅｔａｌ．，ＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１３）１４９，２６８－２７８を参照されたい。

別の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、ビシリズマブ（ＨｕＭ２９１；Ｎｕｖｉｏｎとも称される）であり得る。ビシリズマブは、突然変異型ＩｇＧ２アイソタイプ、Ｆｃγ受容体への結合性の欠如、および活性化Ｔ細胞において選択的にアポトーシスを誘導する能力を特徴とするヒト化抗ＣＤ３モノクローナル抗体である。ビシリズマブは、移植片対宿主病（ＮＣＴ００７２０６２９；ＮＣＴ０００３２２７９）ならびに潰瘍性大腸炎（ＮＣＴ００２６７３０６）およびクローン病（ＮＣＴ００２６７７０９）に関して患者において評価されている。例えば、参照により本明細書の一部をなすＳａｎｄｂｏｒｎｅｔａｌ．，Ｇｕｔ５９（１１）（Ｎｏｖ２０１０）１４８５－１４９２を参照されたい。

別の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、ＴｉｚｉａｎａＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＰＬＣによりＮＡＳＨおよびＴ２Ｄに関して開発されている（ＮＣＴ０３２９１２４９）完全ヒト抗ＣＤ３モノクローナル抗体であるフォラルマブであり得る。例えば、全て参照により本明細書の一部をなすＯｇｕｒａｅｔａｌ．，ＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ．２０１７；１８３：２４０－２４６；Ｉｓｈｉｋａｗａｅｔａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００７；５６（８）：２１０３－９；Ｗｕｅｔａｌ．，ＪＩｍｍｕｎｏｌ．２０１０；１８５（６）：３４０１－７を参照されたい。

別の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブであり得る。テプリズマブは、ｈＯＫＴ３ｙｌ（Ａｌａ－Ａｌａ）（２３４位および２３５位にアラニンを含有する）としても公知であり、膵臓の島のインスリン産生β細胞の破壊を媒介するＴリンパ球の機能が変更されるように工学的に作製された抗ＣＤ３抗体である。テプリズマブは、成熟Ｔ細胞上に発現されるＣＤ３ｓ鎖のエピトープに結合し、それにより、それらの機能を変化させる。テプリズマブの配列および組成は、それぞれの全体が参照により本明細書の一部をなす米国特許第６，４９１，９１６号；同第８，６６３，６３４号；および同第９，０５６，９０６号に開示されている。軽鎖および重鎖の完全な配列を以下に記載する。太字部分は相補性決定領域である。
テプリズマブ軽鎖（配列番号１）：

テプリズマブ重鎖（配列番号２）：

一部の実施形態では、医薬組成物が本明細書で提供される。そのような組成物は、予防有効量の抗ＣＤ３抗体、および薬学的に許容される担体を含む。特定の実施形態では、「薬学的に許容される」という用語は、動物、より詳細にはヒトにおける使用に関して連邦または州政府の規制当局により承認されている、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。「担体」という用語は、治療薬が共に投与される、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような医薬担体は、水、および、石油、動物、野菜または合成起源のものを含めた油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの滅菌された液体であり得る。水は、医薬組成物を静脈内に投与する場合に好ましい担体である。生理食塩水溶液ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、液体担体として、特に注射液として使用することができる。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、イネ、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる（例えば、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ＡｒｔｈｕｒＨ．Ｋｉｂｂｅ（ｅｄ．，２０００、その全体が参照により本明細書の一部をなすものとする）、Ａｍ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃを参照されたい。

所望であれば、組成物は、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有してよい。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、エマルション、錠剤、ピル、カプセル剤、散剤、徐放製剤などの形態をとってよい。経口製剤は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準の担体を含み得る。適切な医薬担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。そのような組成物は、予防有効量または治療有効量の予防剤または治療剤を、好ましくは精製された形態で、患者への適当な投与のための形態をもたらすために適量の担体と一緒に含有する。製剤は、投与形式に合うものであるべきである。好ましい実施形態では、医薬組成物は、滅菌されており、対象、好ましくは動物対象、より好ましくは哺乳動物対象、最も好ましくはヒト対象への投与に適する形態である。

特定の実施形態では、医薬組成物を、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合があり、これは、例えば、これに限定するものではなく、注射による局所注入によって、またはインプラントを用いて実現することができ、前記インプラントは、シラスティック膜などの膜、または線維を含めた多孔質材料、非多孔質材料、もしくはゼラチン質材料である。好ましくは、抗ＣＤ３抗体を投与する場合には、抗ＣＤ３抗体が吸収されない材料を使用するように注意しなければならない。

別の実施形態では、組成物を小胞、特にリポソームとして送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９：１５２７－１５３３（１９９０）；Ｔｒｅａｔｅｔａｌ．，ｉｎＬｉｐｏｓｏｍｅｓｉｎｔｈｅＴｈｅｒａｐｙｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅａｎｄＣａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ－ＢｅｒｅｓｔｅｉｎａｎｄＦｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ｐｐ．３５３－３６５（１９８９）；Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ，ｉｂｉｄ．，ｐｐ．３１７－３２７；一般に同書を参照されたい）。

さらに別の実施形態では、組成物を制御放出性または徐放性のシステムで送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用して、制御放出または持続放出を実現することができる（Ｌａｎｇｅｒ，ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ，（１９８７），ＣＲＣＣｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０；Ｂｕｃｈｗａｌｄｅｔａｌ．，１９８０，Ｓｕｒｇｅｒｙ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋｅｔａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照されたい）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用して、本発明の抗体またはその断片の制御放出または持続放出を実現することができる（例えば、ＭｅｄｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，ＬａｎｇｅｒａｎｄＷｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣＰｒｅｓ．，ＢｏｃａＲａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）；ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇＢｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，ＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔＤｅｓｉｇｎａｎｄＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，ＳｍｏｌｅｎａｎｄＢａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８４）；ＲａｎｇｅｒａｎｄＰｅｐｐａｓ，（１９８３），Ｊ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１を参照されたい；また、Ｌｅｖｙｅｔａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇｅｔａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄｅｔａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５）；米国特許第５，６７９，３７７号；米国特許第５，９１６，５９７号；米国特許第５，９１２，０１５号；米国特許第５，９８９，４６３号；米国特許第５，１２８，３２６号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／１５１５４号；およびＰＣＴ公開第ＷＯ９９／２０２５３号を参照されたい）。徐放製剤に使用されるポリマーの例としては、これだけに限定されないが、ポリ（メタクリル酸２－ヒドロキシエチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ酸無水物、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、およびポリオルトエステルが挙げられる。好ましい実施形態では、徐放製剤に使用されるポリマーは、不活性であり、浸出する可能性がある不純物を含まず、保管中安定であり、無菌であり、生分解性である。さらに別の実施形態では、制御放出または持続放出系を治療標的、すなわち、肺の近傍に置くことができ、したがって、全身用量のほんの一部しか必要ない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎＭｅｄｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，ｓｕｐｒａ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８（１９８４）を参照されたい）。

制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒによる総説（１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９：１５２７－１５３３）において考察されている。当業者に公知の任意の技法を使用して、本発明の１つまたは複数の抗体またはその断片を含む徐放製剤を作製することができる。例えば、そのそれぞれの全体が参照により本明細書の一部をなす、米国特許第４，５２６，９３８号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／０５５４８号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／２０６９８号；Ｎｉｎｇｅｔａｌ．，１９９６，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ３９：１７９－１８９；Ｓｏｎｇｅｔａｌ．，１９９５，ＰＤＡＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ５０：３７２－３９７；Ｃｌｅｅｋｅｔａｌ．，１９９７，Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：８５３－８５４；およびＬａｍｅｔａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．ＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：７５９－７６０を参照されたい。

医薬組成物を、その意図された投与経路に適合するように製剤化することができる。投与経路の例としては、これだけに限定されないが、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与、鼻腔内投与（例えば、吸入）、経皮（局部）投与、経粘膜投与、および直腸内投与が挙げられる。特定の実施形態では、組成物を常套的な手順に従って、ヒトへの静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、鼻腔内投与または局部投与に適合させた医薬組成物として製剤化する。好ましい実施形態では、医薬組成物を常套的な手順に従って、ヒトへの皮下投与用に製剤化する。一般には、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性緩衝剤中の溶液である。必要であれば、組成物は、可溶化剤および注射部位の疼痛を和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔薬も含んでよい。

組成物は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル中または複数用量容器中に入れ、保存剤を添加して提供することができる。組成物は、懸濁液、溶液または油性もしくは水性ビヒクル中のエマルションの形態を取り得、また、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化用薬剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙａｇｅｎｔ）を含有し得る。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水を用いて構成するための粉末形態であり得る。

特定の実施形態では、本開示は、抗ＣＤ３抗体を数時間または数日間の期間にわたって、例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４日間、５日間、７日間、１０日間または１４日間の期間にわたって連続的に投与することを可能にする剤形（例えば、ポンプまたはそのような送達のための他のデバイスに関連する）を提供する。他の特定の実施形態では、本発明は、用量を連続的に増加させて、例えば、５１μｇ／ｍ^２／日から８２６μｇ／ｍ^２／日まで増加させて、２４時間、３０時間、３６時間、４日間、５日間、７日間、１０日間または１４日間の期間にわたって投与することを可能にする剤形を提供する。

組成物を中性または塩の形態として製剤化することができる。薬学的に許容される塩としては、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来するものなどの、陰イオンを用いて形成される塩、および、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２－エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来するものなどの、陽イオンを用いて形成される塩が挙げられる。

一般に、本明細書に開示される組成物の成分は、別々に、または混合して単位剤形としてのいずれかで、例えば、乾燥した凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、活性薬剤の数量を示すアンプルまたはサシェなどの密封容器中に入れて供給される。組成物を注入によって投与する場合、滅菌医薬品グレード水または生理食塩水を含有する注入ビンを用いて分配することができる。組成物を注射によって投与する場合、成分を投与前に混合することができるように注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。

特に、本開示は、薬剤の数量を示すアンプルまたはサシェなどの密封容器中に包装することができる抗ＣＤ３抗体またはその医薬組成物を提供する。一実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその医薬組成物を、密封容器中の乾燥した滅菌凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として供給し、これを、例えば水または生理食塩水を用いて対象への投与に適した濃度に再構成することができる。抗ＣＤ３抗体またはその医薬組成物を、密封容器中の乾燥した滅菌凍結乾燥粉末として、少なくとも５ｍｇ、より好ましくは少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇの単位投与量で供給することが好ましい。本明細書の凍結乾燥した予防剤、または医薬組成物は、その元の容器中で２℃から８℃の間で保管すべきであり、また、本発明の予防剤もしくは治療剤、または医薬組成物は、再構成後１週間以内に、好ましくは５日以内に、７２時間以内に、４８時間以内に、２４時間以内に、１２時間以内に、６時間以内に、５時間以内に、３時間以内に、または１時間以内に投与すべきである。代替の実施形態では、医薬組成物を、薬剤の数量および濃度を示す密封容器中の液体形態で供給する。投与される組成物の液体形態は、密封容器中、少なくとも０．２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも１００ｍｇ／ｍｌで供給されることが好ましい。液体形態は、その元の容器中、２℃から８℃の間で保管すべきである。

特定の実施形態では、本開示は、抗ＣＤ３抗体の数量を示すアンプルまたはサシェなどの密封容器中に包装される本発明の組成物を提供する。

組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイスに入れて提供することができる。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックなどを含む。

Ｔ１Ｄに付随する１つまたは複数の症状の予防または好転に有効な本発明の組成物の量は、標準の臨床技法によって決定することができる。製剤に使用される正確な用量は、投与経路、および状態の重篤度にも依存し、実践者の判断および各患者の状況に従って決定すべきである。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導き出された用量反応曲線から推定することができる。

＜方法および使用＞
ある特定の実施形態では、本開示は、１型糖尿病が発生する素因を有するまたは前臨床ステージの１型糖尿病を有するが、米国糖尿病学会またはＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙｏｆＤｉａｂｅｔｅｓＳｏｃｉｅｔｙによって確立された診断基準を満たさない個体に、１型糖尿病の発症を予防するもしくは遅延させるために、かつ／またはそのような患者へのインスリンの投与の必要性を予防するもしくは遅延させるために、テプリズマブなどの抗ヒトＣＤ３抗体を投与することを包含する。ある特定の実施形態では、素因を有する対象を同定するための高リスク因子としては、１型糖尿病と診断された第一度近親者もしくは第二度近親者を有すること、空腹時グルコースレベルの異常（例えば、絶食（８時間食事なし）後のグルコースレベルが１００～１２５ｍｇ／ｄｌであることの少なくとも１回の判定）、７５ｇＯＧＴＴに応答した耐糖能障害（例えば、７５ｇＯＧＴＴに応答した２時間後のグルコースレベルが１４０～１９９ｍｇ／ｄｌであることの少なくとも１回の判定）、コーカサス人ではＨＬＡ型がＤＲ３、ＤＲ４もしくはＤＲ７であること、アフリカ系人ではＨＬＡ型がＤＲ３もしくはＤＲ４であること、日系人ではＨＬＡ型がＤＲ３、ＤＲ４もしくはＤＲ９であること、ウイルス（例えば、コクサッキーＢウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、風疹、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス）への曝露、技術分野で認められている基準に従った少なくとも１つの他の自己免疫障害（例えば、甲状腺疾患、小児脂肪便症）の陽性診断、ならびに／または、血清もしくは他の組織における自己抗体、特にＩＣＡおよび１型糖尿病関連自己抗体の検出が挙げられる。ある特定の実施形態では、１型糖尿病が発生する素因を有すると同定された対象は、本明細書に記載されており、かつ／または当技術分野で公知のリスク因子の少なくとも１つを有する。本開示は、１型糖尿病が発生する素因を有する対象の同定も包含し、ここで、前記対象は、本明細書に開示されるまたは当技術分野で公知のリスク因子の２つ以上、３つ以上、４つ以上、または５つよりも多くの組合せを示す。

１型糖尿病または１型糖尿病が発生する素因に関連する血清中自己抗体は、膵島細胞自己抗体（例えば、抗ＩＣＡ５１２自己抗体）、グルタミン酸デカルバミラーゼ自己抗体（例えば、抗ＧＡＤ６５自己抗体）、ＩＡ２抗体、ＺｎＴ８抗体および／または抗インスリン自己抗体である。したがって、この実施形態に従った特定の例では、本発明は、個体を、１型糖尿病が発生する素因に関連するか、初期１型糖尿病に関連する検出可能な自己抗体（例えば、抗ＩＡ２、抗ＩＣＡ５１２、抗ＧＡＤもしくは抗インスリン自己抗体）を用いて治療することを包含し、ここで、前記個体は、１型糖尿病と診断されておらず、かつ／または、１型糖尿病患者の第一度近親者もしくは第二度近親者である。ある特定の実施形態では、自己抗体の存在を、ＥＬＩＳＡ、電気化学発光（ＥＣＬ）、ラジオアッセイ（例えば、Ｙｕｅｔａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８１：４２６４－４２６７を参照されたい）、凝集ＰＣＲ（Ｔｓａｉｅｔａｌ，ＡＣＳＣｅｎｔｒａｌＳｃｉｅｎｃｅ２０１６２（３），１３９－１４７）によって、または本明細書に記載されているもしくは当業者に公知の、抗体を免疫特異的に検出するための任意の他の方法によって検出する。

治療の前、その間、およびその後のβ細胞機能を、本明細書に記載の方法によって、または当業者に公知の任意の方法によって評価することができる。例えば、ＤｉａｂｅｔｅｓＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＣｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓＴｒｉａｌ（ＤＣＣＴ）研究グループにより、血中グルコース制御を評価するための標準としてパーセンテージグリコシル化ヘモグロビン（ＨＡ１およびＨＡ１ｃ）をモニタリングすることが確立された（ＤＣＣＴ，（１９９３），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２９：９７７－９８６）。あるいは、１日のインスリン必要量、Ｃペプチドレベル／応答、低血中グルコースエピソード、および／またはＦＰＩＲの特徴付けをβ細胞機能のマーカーとして、または治療指数を確立するために使用することができる（それぞれＫｅｙｍｅｕｌｅｎｅｔａｌ．，２００５，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２：２５９８－２６０８；Ｈｅｒｏｌｄｅｔａｌ．，２００５，Ｄｉａｂｅｔｅｓ５４：１７６３－１７６９；米国特許出願公開第２００４／００３８８６７号Ａ１；およびＧｒｅｅｎｂａｕｍｅｔａｌ．，２００１，Ｄｉａｂｅｔｅｓ５０：４７０－４７６を参照されたい）。例えば、ＦＰＩＲは、ＩｓｌｅｔＣｅｌｌＡｎｔｉｂｏｄｙＲｅｇｉｓｔｅｒＵｓｅｒ’ｓＳｔｕｄｙプロトコールに従って実施されるＩＧＴＴの１分後および３分後のインスリン値の合計として算出される（例えば、Ｂｉｎｇｌｅｙｅｔａｌ．，１９９６，Ｄｉａｂｅｔｅｓ４５：１７２０－１７２８およびＭｃＣｕｌｌｏｃｈｅｔａｌ．，１９９３，ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ１６：９１１－９１５を参照されたい）。

一部の実施形態では、Ｔ１Ｄが発生する素因を有する個体は、Ｔ１Ｄ患者の血縁者である非糖尿病対象であり得る。ある特定の実施形態では、非糖尿病対象は、膵島細胞抗体（ＩＣＡ）、インスリン自己抗体（ＩＡＡ）、およびグルタミン酸脱炭素酵素（ＧＡＤ）、チロシンホスファターゼ（ＩＡ－２／ＩＣＡ５１２）またはＺｎＴ８に対する抗体から選択される糖尿病関連自己抗体を２種以上有する。

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブに応答する非糖尿病対象は、ＺｎＴ８に対する抗体を有しない。ある特定の実施形態では、そのような非糖尿病対象は、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、かつＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない。一部の実施形態では、そのような抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブに応答する非糖尿病対象では、投与後（例えば、１カ月後、２カ月後、３カ月後、またはそれよりも後もしくはそれよりも前）に、末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度（または相対量）の増加が（例えば、フローサイトメトリーによって）実証される。

種々の実施形態では、予防有効量は、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを１０～１０００マイクログラム／平方メートル（μｇ／ｍ^２）で皮下（ＳＣ）注射または静脈内（ＩＶ）注入する１０～１４日間のクールを含む。一実施例では、予防有効量は、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを、０～３日目にそれぞれ５１μｇ／ｍ^２、１０３μｇ／ｍ^２、２０７μｇ／ｍ^２、および４１３μｇ／ｍ^２でＩＶ注入し、４～１３日目の各日に８２６μｇ／ｍ^２の単一用量をＩＶ注入する１４日間のクールを含む。ある特定の実施形態では、予防有効量は、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を少なくとも５０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％、または少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、少なくとも３６カ月、少なくとも４８カ月、もしくは少なくとも６０カ月、またはそれよりも長く遅延させるものである。

ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを用いた投薬のクールを、２カ月、４カ月、６カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、２４カ月、３０カ月、または３６カ月の間隔を空けて繰り返すことができる。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを用いた治療の有効性を、前の治療の２カ月後、４カ月後、６カ月後、９カ月後、１２カ月後、１５カ月後、１８カ月後、２４カ月後、３０カ月後、または３６カ月後に本明細書に記載の通りまたは当技術分野で公知の通り決定する。

別の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、または好転させるために、およそ０．５～５０μｇ／ｋｇ、およそ０．５～４０μｇ／ｋｇ、およそ０．５～３０μｇ／ｋｇ、およそ０．５～２０μｇ／ｋｇ、およそ０．５～１５μｇ／ｋｇ、およそ０．５～１０μｇ／ｋｇ、およそ０．５～５μｇ／ｋｇ、およそ１～５μｇ／ｋｇ、およそ１～１０μｇ／ｋｇ、およそ２０～４０μｇ／ｋｇ、およそ２０～３０μｇ／ｋｇ、およそ２２～２８μｇ／ｋｇまたはおよそ２５～２６μｇ／ｋｇの抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである１つまたは複数の単位用量を投与する。別の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、または好転させるために、約２００μｇ／ｋｇ、１７８μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１２８μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、２６μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、１３μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、６．５μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、３．２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、１．６μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、または０．０５μｇ／ｋｇの抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである１つまたは複数の単位用量を投与する。

特定の実施形態では、対象に、約５～１２００μｇ／ｍ^２、好ましくは、５１～８２６μｇ／ｍ^２の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである１つまたは複数の用量を投与する。別の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、その増悪を緩徐にする、その発症を遅延させる、またはそれを好転させるために、１２００μｇ／ｍ^２、１１５０μｇ／ｍ^２、１１００μｇ／ｍ^２、１０５０μｇ／ｍ^２、１０００μｇ／ｍ^２、９５０μｇ／ｍ^２、９００μｇ／ｍ^２、８５０μｇ／ｍ^２、８００μｇ／ｍ^２、７５０μｇ／ｍ^２、７００μｇ／ｍ^２、６５０μｇ／ｍ^２、６００μｇ／ｍ^２、５５０μｇ／ｍ^２、５００μｇ／ｍ^２、４５０μｇ／ｍ^２、４００μｇ／ｍ^２、３５０μｇ／ｍ^２、３００μｇ／ｍ^２、２５０μｇ／ｍ^２、２００μｇ／ｍ^２、１５０μｇ／ｍ^２、１００μｇ／ｍ^２、５０μｇ／ｍ^２、４０μｇ／ｍ^２、３０μｇ／ｍ^２、２０μｇ／ｍ^２、１５μｇ／ｍ^２、１０μｇ／ｍ^２、または５μｇ／ｍ^２の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである１つまたは複数の単位用量を投与する。

別の実施形態では、対象に、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの予防有効量の１つまたは複数の用量を含む治療レジメンを投与し、ここで、治療のクールを、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間または１４日間にわたって投与する。一実施形態では、治療レジメンは、予防有効量の用量を毎日、１日おきに、２日おきに、３日おきに、または４日おきに投与することを含む。ある特定の実施形態では、治療レジメンは、予防有効量の用量を、１４用量、１３用量、１３用量、１２用量、１１用量、１０用量、９用量、または８用量が投与されるまで、所与の週の月曜日、火曜日、水曜日、木曜日に投与し、同じ週の金曜日、土曜日、および日曜日には予防有効量の用量を投与しないことを含む。ある特定の実施形態では、投与される用量は、レジメンの各日で同じである。

ある特定の実施形態では、対象に、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの予防有効量の１つまたは複数の用量を含む治療レジメンを投与し、ここで、予防有効量は、２００μｇ／ｋｇ／日、１７５μｇ／ｋｇ／日、１５０μｇ／ｋｇ／日、１２５μｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日、９５μｇ／ｋｇ／日、９０μｇ／ｋｇ／日、８５μｇ／ｋｇ／日、８０μｇ／ｋｇ／日、７５μｇ／ｋｇ／日、７０μｇ／ｋｇ／日、６５μｇ／ｋｇ／日、６０μｇ／ｋｇ／日、５５μｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日、４５μｇ／ｋｇ／日、４０μｇ／ｋｇ／日、３５μｇ／ｋｇ／日、３０μｇ／ｋｇ／日、２６μｇ／ｋｇ／日、２５μｇ／ｋｇ／日、２０μｇ／ｋｇ／日、１５μｇ／ｋｇ／日、１３μｇ／ｋｇ／日、１０μｇ／ｋｇ／日、６．５μｇ／ｋｇ／日、５μｇ／ｋｇ／日、３．２μｇ／ｋｇ／日、３μｇ／ｋｇ／日、２．５μｇ／ｋｇ／日、２μｇ／ｋｇ／日、１．６μｇ／ｋｇ／日、１．５μｇ／ｋｇ／日、１μｇ／ｋｇ／日、０．５μｇ／ｋｇ／日、０．２５μｇ／ｋｇ／日、０．１μｇ／ｋｇ／日、もしくは０．０５μｇ／ｋｇ／日である；および／または、予防有効量は、１２００μｇ／ｍ^２／日、１１５０μｇ／ｍ^２／日、１１００μｇ／ｍ^２／日、１０５０μｇ／ｍ^２／日、１０００μｇ／ｍ^２／日、９５０μｇ／ｍ^２／日、９００μｇ／ｍ^２／日、８５０μｇ／ｍ^２／日、８００μｇ／ｍ^２／日、７５０μｇ／ｍ^２／日、７００μｇ／ｍ^２／日、６５０μｇ／ｍ^２／日、６００μｇ／ｍ^２／日、５５０μｇ／ｍ^２／日、５００μｇ／ｍ^２／日、４５０μｇ／ｍ^２／日、４００μｇ／ｍ^２／日、３５０μｇ／ｍ^２／日、３００μｇ／ｍ^２／日、２５０μｇ／ｍ^２／日、２００μｇ／ｍ^２／日、１５０μｇ／ｍ^２／日、１００μｇ／ｍ^２／日、５０μｇ／ｍ^２／日、４０μｇ／ｍ^２／日、３０μｇ／ｍ^２／日、２０μｇ／ｍ^２／日、１５μｇ／ｍ^２／日、１０μｇ／ｍ^２／日、もしくは５μｇ／ｍ^２／日である。

別の実施形態では、１型糖尿病の１つまたは複数の症状を予防する、治療する、または好転させるために、１２００μｇ／ｍ^２以下、１１５０μｇ／ｍ^２以下、１１００μｇ／ｍ^２以下、１０５０μｇ／ｍ^２以下、１０００μｇ／ｍ^２以下、９５０μｇ／ｍ^２以下、９００μｇ／ｍ^２以下、８５０μｇ／ｍ^２以下、８００μｇ／ｍ^２以下、７５０μｇ／ｍ^２以下、７００μｇ／ｍ^２以下、６５０μｇ／ｍ^２以下、６００μｇ／ｍ^２以下、５５０μｇ／ｍ^２以下、５００μｇ／ｍ^２以下、４５０μｇ／ｍ^２以下、４００μｇ／ｍ^２以下、３５０μｇ／ｍ^２以下、３００μｇ／ｍ^２以下、２５０μｇ／ｍ^２以下、２００μｇ／ｍ^２以下、１５０μｇ／ｍ^２以下、１００μｇ／ｍ^２以下、５０μｇ／ｍ^２以下、４０μｇ／ｍ^２以下、３０μｇ／ｍ^２以下、２０μｇ／ｍ^２以下、１５μｇ／ｍ^２以下、１０μｇ／ｍ^２以下、または５μｇ／ｍ^２以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブである静脈内用量を約２４時間、約２２時間、約２０時間、約１８時間、約１６時間、約１４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約５分、約２分、約１分、約３０秒間または約１０秒間にわたって投与する。レジメンの持続時間にわたる総投与量は、合計で９０００μｇ／ｍ^２未満、８０００μｇ／ｍ^２未満、７０００μｇ／ｍ^２未満、６０００μｇ／ｍ^２未満であることが好ましく、５０００μｇ／ｍ^２未満、４０００μｇ／ｍ^２未満、３０００μｇ／ｍ^２未満、２０００μｇ／ｍ^２未満、または１０００μｇ／ｍ^２未満であり得る。特定の実施形態では、レジメンで投与される総投与量は、１００μｇ／ｍ^２～２００μｇ／ｍ^２、１００μｇ／ｍ^２～５００μｇ／ｍ^２、１００μｇ／ｍ^２～１０００μｇ／ｍ^２、または５００μｇ／ｍ^２～１０００μｇ／ｍ^２である。

好ましい実施形態では、治療レジメンの用量の最初の４分の１、最初の半分または最初の２／３にわたって（例えば、１日当たり１用量の１０日間、１２日間、１４日間、１６日間、１８日間または２０日間のレジメンの最初の２日間、３日間、４日間、５日間、または６日間にわたって）、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの１日の予防有効量が達成されるまで用量を漸増させる。ある特定の実施形態では、対象に、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの予防有効量の１つまたは複数の用量を含む治療レジメンを投与し、ここで、予防有効量を、例えば、治療が進行するにしたがい、毎日０．０１μｇ／ｋｇずつ、０．０２μｇ／ｋｇずつ、０．０４μｇ／ｋｇずつ、０．０５μｇ／ｋｇずつ、０．０６μｇ／ｋｇずつ、０．０８μｇ／ｋｇずつ、０．１μｇ／ｋｇずつ、０．２μｇ／ｋｇずつ、０．２５μｇ／ｋｇずつ、０．５μｇ／ｋｇずつ、０．７５μｇ／ｋｇずつ、１μｇ／ｋｇずつ、１．５μｇ／ｋｇずつ、２μｇ／ｋｇずつ、４μｇ／ｋｇずつ、５μｇ／ｋｇずつ、１０μｇ／ｋｇずつ、１５μｇ／ｋｇずつ、２０μｇ／ｋｇずつ、２５μｇ／ｋｇずつ、３０μｇ／ｋｇずつ、３５μｇ／ｋｇずつ、４０μｇ／ｋｇずつ、４５μｇ／ｋｇずつ、５０μｇ／ｋｇずつ、５５μｇ／ｋｇずつ、６０μｇ／ｋｇずつ、６５μｇ／ｋｇずつ、７０μｇ／ｋｇずつ、７５μｇ／ｋｇずつ、８０μｇ／ｋｇずつ、８５μｇ／ｋｇずつ、９０μｇ／ｋｇずつ、９５μｇ／ｋｇずつ、１００μｇ／ｋｇずつ、もしくは１２５μｇ／ｋｇずつ増加させる；または、例えば、毎日１μｇ／ｍ^２ずつ、５μｇ／ｍ^２ずつ、１０μｇ／ｍ^２ずつ、１５μｇ／ｍ^２ずつ、２０μｇ／ｍ^２ずつ、３０μｇ／ｍ^２ずつ、４０μｇ／ｍ^２ずつ、５０μｇ／ｍ^２ずつ、６０μｇ／ｍ^２ずつ、７０μｇ／ｍ^２ずつ、８０μｇ／ｍ^２ずつ、９０μｇ／ｍ^２ずつ、１００μｇ／ｍ^２ずつ、１５０μｇ／ｍ^２ずつ、２００μｇ／ｍ^２ずつ、２５０μｇ／ｍ^２ずつ、３００μｇ／ｍ^２ずつ、３５０μｇ／ｍ^２ずつ、４００μｇ／ｍ^２ずつ、４５０μｇ／ｍ^２ずつ、５００μｇ／ｍ^２ずつ、５５０μｇ／ｍ^２ずつ、６００μｇ／ｍ^２ずつ、もしくは６５０μｇ／ｍ^２ずつ増加させる。ある特定の実施形態では、対象に、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの予防有効量の１つまたは複数の用量を含む治療レジメンを投与し、ここで、予防有効量を、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの１日の予防有効量が達成されるまで１．２５倍、１．５倍、２倍、２．２５倍、２．５倍、または５倍に増加させる。

特定の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、または好転させるために、２００μｇ／ｋｇ以下、好ましくは１７５μｇ／ｋｇ以下、１５０μｇ／ｋｇ以下、１２５μｇ／ｋｇ以下、１００μｇ／ｋｇ以下、９５μｇ／ｋｇ以下、９０μｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ以下、７０μｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ以下、５０μｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ以下、３０μｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ以下、１０μｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以下、１．５μｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５μｇ／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブである１つまたは複数の用量を筋肉内投与する。

別の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、または好転させるために、２００μｇ／ｋｇ以下、好ましくは１７５μｇ／ｋｇ以下、１５０μｇ／ｋｇ以下、１２５μｇ／ｋｇ以下、１００μｇ／ｋｇ以下、９５μｇ／ｋｇ以下、９０μｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ以下、７０μｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ以下、５０μｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ以下、３０μｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ以下、１０μｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以下、１．５μｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５μｇ／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブである１つまたは複数の用量を皮下投与する。

別の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、または好転させるために、１００μｇ／ｋｇ以下、好ましくは９５μｇ／ｋｇ以下、９０μｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ以下、７０μｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ以下、５０μｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ以下、３０μｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ以下、１０μｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以下、１．５μｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５μｇ／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブである１つまたは複数の用量を静脈内投与する。別の実施形態では、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、または好転させるために、１００μｇ／ｋｇ以下、９５μｇ／ｋｇ以下、９０μｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ以下、７０μｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ以下、５０μｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ以下、３０μｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ以下、１０μｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以下、１．５μｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５μｇ／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブである静脈内用量を、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約５分、約２分、約１分、約３０秒間または約１０秒間にわたって投与する。

別の実施形態では、対象に、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、または好転させるために、１００μｇ／ｋｇ以下、好ましくは９５μｇ／ｋｇ以下、９０μｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ以下、７０μｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ以下、５０μｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ以下、３０μｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ以下、１０μｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以下、１．５μｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５μｇ／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブである１つまたは複数の用量を経口投与する。別の実施形態では、Ｔ１Ｄの１つまたは複数の症状を予防する、治療する、または好転させるために、１００μｇ／ｋｇ以下、９５μｇ／ｋｇ以下、９０μｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ以下、７０μｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ以下、５０μｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ以下、３０μｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ以下、１０μｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以下、１．５μｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、または０．５μｇ／ｋｇ以下の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブである経口用量を、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約５分、約２分、約１分、約３０秒間または約１０秒間にわたって投与する。

投薬レジメンの最初の数日間にわたって漸増用量を投与する特定の実施形態では、レジメンの１日目の用量は、５～１００μｇ／ｍ^２／日、好ましくは５１μｇ／ｍ^２／日であり、３日目、４日目、５日目、６日目または７日目までに、直上に記載されている１日用量まで漸増させる。例えば、対象に、１日目におよそ５１μｇ／ｍ^２／日の用量を投与し、２日目におよそ１０３μｇ／ｍ^２／日を投与し、３日目におよそ２０７μｇ／ｍ^２／日を投与し、４日目におよそ４１３μｇ／ｍ^２／日を投与し、レジメンのその後の数日間（例えば、５～１４日目）に８２６μｇ／ｍ^２／日を投与する。別の実施形態では、対象に、１日目におよそ２２７μｇ／ｍ^２／日の用量を投与し、２日目におよそ４５９μｇ／ｍ^２／日を投与し、３日目およびその後の数日間はおよそ９１９μｇ／ｍ^２／日を投与する。別の実施形態では、対象に、１日目におよそ２８４μｇ／ｍ^２／日の用量を投与し、２日目におよそ５７４μｇ／ｍ^２／日を投与し、３日目およびその後の数日間はおよそ１１４８μｇ／ｍ^２／日を投与する。

他の実施形態では、初用量は、レジメンの最後の１日用量の１／４、その１／２、それと同量であるが、６時間、８時間、１０時間または１２時間の間隔を空けて小分けして投与する。例えば、１３μｇ／ｋｇ／日の用量を、抗体の投与によって引き起こされるサイトカイン放出のレベルを低下させるために３～４μｇ／ｋｇの４用量で６時間の間隔を空けて投与する。特定の実施形態では、サイトカイン放出および他の有害作用の可能性を低減するために、レジメンの最初の１用量、２用量、３用量、または４用量または全ての用量を静脈内投与によってより緩徐に投与する。例えば、５１μｇ／ｍ^２／日の用量を、約５分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、および約２２時間にわたって投与することができる。ある特定の実施形態では、用量を、緩徐注入により、例えば、２０～２４時間の期間にわたって投与する。特定の実施形態では、用量をポンプで、好ましくは注入が進行するにしたがって投与する抗体の濃度を上昇させて注入する。

他の実施形態では、上記の５１μｇ／ｍ^２／日～８２６μｇ／ｍ^２／日レジメンに対する用量の指定の画分を漸増用量で投与する。ある特定の実施形態では、画分は、上記のレジメンの１日用量の１／１０、１／４、１／３、１／２、２／３または３／４である。したがって、画分が１／１０である場合、１日用量は、１日目が５．１μｇ／ｍ^２、２日目が１０．３μｇ／ｍ^２、３日目が２０．７μｇ／ｍ^２、４日目が４１．３μｇ／ｍ^２、および５～１４日目が８２．６μｇ／ｍ^２になる。画分が１／４である場合、用量は、１日目が１２．７５μｇ／ｍ^２、２日目が２５．２５μｇ／ｍ^２、３日目が５１μｇ／ｍ^２、４日目が１０３μｇ／ｍ^２、および５～１４日目が２０７μｇ／ｍ^２になる。画分が１／３である場合、用量は、１日目が１７μｇ／ｍ^２、２日目が３４．３μｇ／ｍ^２、３日目が６９μｇ／ｍ^２、４日目が１３７．６μｇ／ｍ^２、および５～１４日目が２７５．３μｇ／ｍ^２になる。画分が１／２である場合、用量は、１日目が２５．５μｇ／ｍ^２、２日目が５１μｇ／ｍ^２、３日目が１０３μｇ／ｍ^２、４日目が２０７μｇ／ｍ^２、および５～１４日目が４１３μｇ／ｍ^２になる。画分が２／３の場合、用量は、１日目が３４μｇ／ｍ^２、２日目が６９μｇ／ｍ^２、３日目が１３７．６μｇ／ｍ^２、４日目が２７５．３μｇ／ｍ^２、および５～１４日目が５５０．１μｇ／ｍ^２になる。画分が３／４の場合、用量は、１日目が３８．３μｇ／ｍ^２、２日目が７７．３μｇ／ｍ^２、３日目が１５５．３μｇ／ｍ^２、４日目が３０９．８μｇ／ｍ^２、および５～１４日目が６２０μｇ／ｍ^２になる。他の実施形態では、レジメンは、上記のレジメンのうちの１つと同一であるが、１～４日目、１～５日目、または１～６日目のみにわたる。例えば、特定の実施形態では、用量は、１日目が１７μｇ／ｍ^２、２日目が３４．３μｇ／ｍ^２、３日目が６９μｇ／ｍ^２、４日目が１３７．６μｇ／ｍ^２、ならびに５日目および６日目が２７５．３μｇ／ｍ^２になる。

特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブを、何日にもわたって１日用量で投与するのではなく、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、２４時間、３０時間または３６時間にわたる連続様式での注入によって投与する。注入は一定であってもよく、例えば、注入の最初の１時間、２時間、３時間、５時間、６時間、または８時間は低投与量で開始し、その後、より高い投与量に増加することもできる。注入のクールにわたって、患者は、上記の５～２０日間のレジメンで投与される量と等しい用量を受ける。例えば、およそ１５０μｇ／ｍ^２、２００μｇ／ｍ^２、２５０μｇ／ｍ^２、５００μｇ／ｍ^２、７５０μｇ／ｍ^２、１０００μｇ／ｍ^２、１５００μｇ／ｍ^２、２０００μｇ／ｍ^２、３０００μｇ／ｍ^２、４０００μｇ／ｍ^２、５０００μｇ／ｍ^２、６０００μｇ／ｍ^２、７０００μｇ／ｍ^２、８０００μｇ／ｍ^２、または９０００μｇ／ｍ^２の用量。特に、注入のスピードおよび持続時間を、投与後の対象における遊離の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブのレベルが最小限になるようにデザインする。ある特定の実施形態では、遊離の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブのレベルは、遊離抗体１ｍｌ当たり２００ｎｇを超えるべきではない。さらに、注入を、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％のＴ細胞受容体コーティングと調節の組合せが実現されるようにデザインされる。

他の実施形態では、１型糖尿病の１つまたは複数の症状を治療する、予防する、またはその発症もしくは増悪を緩徐にするもしくは遅延させる、またはそれを好転させるために、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブを長期にわたって投与する。例えば、ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブを、低用量で、上記の６～１４日間の投与量レジメンの代替としてか、またはそのようなレジメン後にその効果を増強もしくは維持するために、１カ月に１回、１カ月に２回、１カ月に３回、週に１回またはさらに頻繁に投与する。そのような低用量は、１μｇ／ｍ^２から１００μｇ／ｍ^２までの任意の用量、例えば、およそ５μｇ／ｍ^２、１０μｇ／ｍ^２、１５μｇ／ｍ^２、２０μｇ／ｍ^２、２５μｇ／ｍ^２、３０μｇ／ｍ^２、３５μｇ／ｍ^２、４０μｇ／ｍ^２、４５μｇ／ｍ^２、または５０μｇ／ｍ^２などであり得る。

他の実施形態では、対象に、抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブ、オテリキシズマブまたはフォラルマブの投薬レジメンの施行後のいつかに、例えば、１つまたは複数の生理的パラメータに基づいて再投薬を行うこともでき、当然のこととして再投薬を行うこともできる。そのような再投薬の施行および／またはそのような再投薬の必要性の評価は、投薬レジメンの施行の２カ月後、４カ月後、６カ月後、８カ月後、９カ月後、１年後、１５カ月後、１８カ月後、２年後、３０カ月後または３年後に行うことができ、また、６カ月ごと、９カ月ごと、１年ごと、１５カ月ごと、１８カ月ごと、２年ごと、３０カ月ごとまたは３年ごとに無制限に治療のクールを施行することを含み得る。

［要約］
背景：インスリン産生β細胞の破壊および生存のための外因性インスリンへの依存に至る１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、慢性自己免疫疾患である。臨床疾患を有する患者におけるインスリン産生の喪失を減弱させることに関していくつかの介入の成功が示されているが、当該疾患が発生するリスクが高い個体における疾患の増悪に影響を及ぼすことができた介入は現在まで存在していない。

方法：臨床疾患のリスクが高いＴ１Ｄ患者の非糖尿病血縁者に対してテプリズマブ（ＦｃＲ非結合性抗ＣＤ３ｍＡｂ）のランダム化プラセボ対照二重盲検試験を行った。患者を、薬物またはプラセボの単回の１４日間のクールにランダム化し、およそ６カ月の間隔で疾患増悪について経口ブドウ糖負荷試験を使用して追跡調査した。

結果：合計７６名の対象について、４４名をテプリズマブアームに、３２名をプラセボアームにランダムに割り当てた。参加者の７２パーセントが小児であった。テプリズマブによる治療により、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値が２４．４カ月から４８．４カ月まで遅延し（コックス比例ハザード、ｐ＝０．００６）、１年当たりの糖尿病の発生率が９．８％から４．１％までになった。薬物治療により、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合が増大した。ＺｎＴ８に対する抗体を有しない参加者（ｐ＝０．０１）、ＨＬＡ－ＤＲ４＋である参加者（ｐ＝０．００６）、およびＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない参加者（ｐ＝０．０５）がテプリズマブに応答する可能性が最も高かった。

結論：テプリズマブにより、リスクが高い個体におけるＴ１Ｄの診断を遅延させることができる。個体の亜群が治療法および効果に応答する可能性がより高い可能性がある。

［方法］
＜試験参加者＞
参加者をＴｒｉａｌＮｅｔＮａｔｕｒａｌＨｉｓｔｏｒｙＳｔｕｄｙ^１４を通じて同定した。この試験は、２０１１年７月から２０１８年１１月の間に米国、カナダおよびドイツ内のサイトで行われた。各参加サイトにおいて治験審査委員会（ＩＲＢ）の認可を得た。患者、患者の親、または両者から試験に入る前に書面のインフォームドコンセントを得た。

適格参加者は、１型糖尿病を有する患者の非糖尿病血縁者であり、ランダム化時に８歳を超えており、臨床糖尿病が発生するリスクが高い参加者であった。適格参加者は、ランダム化前６カ月以内の２つの試料収集物に関して糖尿病関連自己抗体を２種以上有した。さらに、適格参加者は、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）に関して、登録後５２日以内に２度、１１０～１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコースレベル、または１４０ｍｇ／ｄＬ超２００ｍｇ／ｄＬ未満の血漿２時間値、または２００ｍｇ／ｄＬ超のＯＧＴＴ中の３０分後、６０分後、もしくは９０分後での途中のグルコース値と定義される耐糖能の異常を有した。２０１４年にプロトコールを修正して、単回のＯＧＴＴ異常を有する１８歳未満の参加者の登録を認めた。これは、この年齢群では確証ＯＧＴＴを伴う場合と伴わない場合とでＴ１Ｄ増悪の速度が同様であったことが理由である。これらの対象８名（５名がテプリズマブアームおよび３名がプラセボアーム）では、第２の治療前ＯＧＴＴを試験薬物投与の１日目に行った。他の重要な病歴、臨床化学検査値または血球数の異常を有する個体は除外した。

＜患者の同定＞
対象をＴｒｉａｌＮｅｔＰａｔｈｗａｙｔｏＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＰＴＰ）試験において同定した。図５を参照されたい。ＰＴＰ試験には、１～４５歳のＴ１Ｄ患者の第一度近親者、および２０歳までの第二度近親者または第三度近親者を登録し、微小インスリンに対する糖尿病自己抗体（ｍＩＡＡ）、グルタミン酸脱炭素酵素－６５（ＧＡＤ）、およびインスリノーマ関連抗原－２（ＩＡ－２、またはＩＣＡ５１２）について評価した。検査した他の抗体の少なくとも１種が陽性であった場合、膵島細胞（ＩＣＡ）および亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）自己抗体を測定した。

＜試験デザインおよび介入＞
テプリズマブまたはプラセボのいずれかを受けるように参加者をランダム化し、各群への割り当ては同等にした。ランダム化を各ＴｒｉａｌＮｅｔ試験サイトにおいて年齢（１８歳超または１８歳未満）、および事前ランダム化ＯＧＴＴ状態の間のグルコースによって層別化した。治療への割り当てを二重マスク化した。

参加者は、臨床研究センターにおいて、外来患者として、以前に記載されている薬物投薬レジメン^９，１０を使用してテプリズマブまたはプラセボを投与する１４日間のクールを受けた。具体的には、活性試験薬物を受けるように割り当てられた参加者は、テプリズマブを、テプリズマブの１日のＩＶ注入を、試験０～３日目にそれぞれ５１マイクログラム／平方メートル（μｇ／ｍ^２）、１０３μｇ／ｍ^２、２０７μｇ／ｍ^２、および４１３μｇ／ｍ^２、ならびに試験４～１３日目の各日に８２６μｇ／ｍ^２の単一用量の１日のスケジュールに従って受けた。プラセボアームにランダム化された参加者は、対応するＩＶ生理食塩水の１４日間のクールを受けた。参加者は、最初の５日間は注入前にイブプロフェンおよびジフェンヒドラミンを受け、その後、症候を軽減するために必要に応じてイブプロフェン、ジフェンヒドラミンおよび／またはアセトアミノフェンのさらなる投薬を受けた。プロトコールに定義された試験薬物注入の中止基準に従った。

試験全体の間、対象全員が試験担当者と有害事象および糖尿病の症状に関する形式的な問診のために一時的に接触した。

＜エンドポイントおよび評価＞
主要転帰は、米国糖尿病学会によって定義された基準^１５を使用した、ランダム化から糖尿病の診断までの経過時間であった。

予定したＯＧＴＴ試験を注入の３カ月後および６カ月後、ならびに、その後６カ月ごとに行った。ランダムグルコースのスクリーニングを３カ月おきに実施し、ランダムグルコースが２００ｍｇ／ｄｌ超であり、糖尿病の症状が伴った場合にはＯＧＴＴ試験を実施した。糖尿病ＯＧＴＴ試験を逐次的に確認することが必要であり、診断日を第２の診断検査時として同定した。治療の割り当てを知らない状態で転帰の検討を行った。

血液試料を、ＴｒｉａｌＮｅｔコア研究室を中心として、実験方法に記載の方法を用いて分析した。フローサイトメトリーを使用して、末梢血中のＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットを分析した（図４）。

＜実験方法＞
Ｃペプチドを、凍結した血漿から、２つのサイトでの酵素免疫測定アッセイ（ＴｏｓｏｈＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＳｏｕｔｈＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）によって測定した。ＨｂＡ_１ｃを、イオン交換高速液体クロマトグラフィー（ＶａｒｉａｎｔＩＩ、Ｂｉｏ－ＲａｄＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して測定した。各アッセイについて、分割した２連の試料からの信頼度係数は０．９９を上回った。ｍＩＡＡ、ＧＡＤ－６５Ａｂ、ＩＣＡ－５１２Ａｂ、ＺｎＴ８ＡをＢａｒｂａｒａＤａｖｉｓＤｉａｂｅｔｅｓＣｅｎｔｅｒ、ＡｎｓｃｈｕｌｔｚＣＯにおいて放射免疫結合アッセイを使用して測定し、ＩＣＡをＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＦｌｏｒｉｄａａｔＧａｉｎｅｓｖｉｌｌｅにおいて間接免疫蛍光法を使用して測定した。Ｃペプチド、グルコースおよびＨｂＡ_１ｃをＮｏｒｔｈｗｅｓｔＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡにおいて測定した。Ｃペプチドを凍結した血漿から２つのサイトでの酵素免疫測定アッセイ（ＴｏｓｏｈＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，ＳｏｕｔｈＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）によって測定し、ＨｂＡ_１ｃをイオン交換高速液体クロマトグラフィー（ＶａｒｉａｎｔＩＩ、Ｂｉｏ－ＲａｄＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して測定した。各アッセイについて、分割した２連の試料からの信頼度係数は０．９９を上回った。全血中のＥＢＶおよびＣＭＶウイルス負荷量をＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｏｌｏｒａｄｏにおいて以前に記載された方法^１を使用して測定した。

＜フローサイトメトリー＞
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を処理し、ＮＩＤＤＫレポジトリにおいて保管した。ＰＢＭＣの凍結バイアルを、図４に示されている抗体パネルを用いたフローサイトメトリーによる分析のためにＢｅｎａｒｏｙａＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅに送付した。ＰＢＭＣに対してＴ細胞表現型決定をＬＳＲ－Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェアを用いて以前に記載されている通り実施し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアバージョン９．５（ＴｒｅｅＳｔａｒ、Ａｓｈｌａｎｄ、ＯＲ）を用いて解析した。ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ＋ＣＤ５７－、ＴＩＧＩＴ－ＫＬＲＧ１－ＣＤ５７－、またはＣＤ４＋ＣＤ１２７_ｌｏＦｏｘｐ３＋（ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ）であるＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度を以前に記載されている通り決定した^２。四分円を染色対照に基づいて設置した。

＜試験監督＞
本試験は、国立衛生研究所（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ）および青少年糖尿病研究財団（ＪｕｖｅｎｉｌｅＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ）による資金援助を受けてＴｙｐｅ１ＤｉａｂｅｔｅｓＴｒｉａｌＮｅｔによって開発され、実施された。

ＣＢＣおよび白血球分画ならびに常套的な化学検査を注入実施サイトで分析した以外は、試験のコーディネート、臨床検査、およびデータ管理は中心的に行った。独立したメディカルモニター（治療の割り当てに関してはマスク化された）が得られた安全性データ全てを精査した。

＜統計解析＞
各群内のランダム化からの経時的な糖尿病発症の累積的な発生率を「無糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ－ｆｒｅｅ）」生存関数のカプラン・マイヤー推定値から推定した^１６。６カ月の間隔の累積的な発生率関数の治療群間の差異をハザード比（ＨＲ）および尤度比検定を使用した仮説検定によって推定した；どちらもコックス比例ハザード（ＰＨ）モデルに基づいた^１７。一次仮説についての検定統計量の臨界値を群逐次手順によって決定した。

期待された登録速度よりも遅かったので、元のプロトコール（ｎ＝１４４の対象）を、アルファレベル０．０２５で８０％の検出力でハザード率の６０％（以前は５０％）低下（ＨＲ＝０．４）が検出されるように改訂した（片側）。このプロトコールでは、試験の目標を、少なくとも７１名の対象を登録し、当該対象を４０名の対象がＴ１Ｄと診断されるまで追跡することに設定した^１８。

安全性および有効性に関するデータが年に２回、独立したデータ安全性監視委員会（ＤＳＭＢ）によって評価された。Ｔ１Ｄ症例の予測数の５０％が観察された時に暫定解析を行い、その時点で形式的な比較をＤＳＭＢに提出し、ＬａｎＤｅＭｅｔｓ中止規則を使用した^１９。治療企図原理に従ってデータを解析した。本明細書において報告されている有意性の検定は、デザインに従って有意性０．０２５の閾値を使用した片側検定であったが、治療交互作用検定については両側検定であった。指示がなければ、９５％信頼区間が報告される。フローサイトメトリーデータを反復測定ＡＮＯＶＡによって解析した。統計解析はＴＩＢＣＯＳｐｏｔｆｉｒｅＳ＋８．２ＷｏｒｋｂｅｃｈまたはＳＡＳ９．４のいずれかを使用して実施した。

［結果］
患者：適格性についてスクリーニングした１１２名の対象のうち、７６名を登録した：４４名をテプリズマブに、３２名をプラセボにランダムに割り当てた（図１）。ランダム化プロセスの結果、試験群に不均等な割合が生じ、これは、おそらく、登録された対象が少数（＜３）である試験サイトにおけるランダム化の結果、アーム間の不均等な分布が生じたことによって説明される。参加者全員が少なくとも２種を超える自己抗体を有しており、参加者の７１％が３種以上を有していた。治療アームは一般に十分に平衡した（表１）。大多数の対象（５５、７２％）が小児であり、約半分がＴ１Ｄ患者の同胞であった。１８歳未満の対象のうち、４７名について、ランダム化前に血糖代謝異常ＯＧＴＴが確認された。単回血糖代謝異常ＯＧＴＴ後にランダム化された対象のうち、２名が「糖尿病」ＯＧＴＴを有し、６名が正常な治療前ＯＧＴＴを有した：これらの８個体は登録前の血糖異常ＯＧＴＴに基づいて登録した。

テプリズマブ群およびプラセボ群にランダム化された対象のそれぞれ９３パーセント（４１／４４）および８７．５％（２８／３２）が１４日間の薬物治療法を完了した。投与されたテプリズマブの総用量は９（ＩＱＲ：９．０１～９．３７）μｇ／ｍ^２であった^１４。薬物による治療を受けた対象３名およびプラセボによる治療を受けた対象４名は、検査値異常（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ）（ｎ＝４）、静脈路確保を確立できないこと（ｎ＝２）、または皮疹（ｎ＝１）が原因で治療を完了しなかった。追跡調査の中央値は７４５日間（７４～２６８３日間の範囲）であった。追跡調査の持続時間は対象の７５％で３年を超えた。Ｔ１Ｄは参加者の４２名（５５％）で診断された。

有効性：単一クールのテプリズマブを用いた治療により、Ｔ１Ｄまでの時間が遅延した（図２Ａ、ｐ＝０．００６）：Ｔ１Ｄまでの時間の中央値は、プラセボ群では２４．４ｍｏｓであり、テプリズマブ群では４８．４ｍｏｓであった（ハザード比＝０．４３７（ＩＱＲ：０．２２９、０．８３２）。Ｔ１Ｄ発生の年率はプラセボ群およびテプリズマブ群についてそれぞれ９．８％および４．１％であった。テプリズマブ群の対象２５名（５７％）およびプラセボ群の対象９名（２８％）が試験終了時に無Ｔ１Ｄであった（カイ二乗分布、ｐ＝０．０１２）。ハザード比は、年齢、ランダム化前のＯＧＴＴ中のグルコース、または抗ＧＡＤ６５抗体という予め指定された共変量について調整した場合にも統計学的に異なるままであった。

Ｔ１Ｄへの全体的な増悪率は、試験に入った最初の年が、２年目（ｎ＝１０、２４％）、３年目（ｎ＝６、１４％）、または４年目（ｎ＝５、１２％）と比較して最大であった（ｎ＝１７、４１％）。テプリズマブによる治療の効果も試験に入った最初の年が最大であった（図１Ｂ）。ハザード比は、試験登録後最初の３６カ月が最低であり、その後は比較的一定かつ統計的に有意なままであった（ｐ＜０．０１）。

治療の投与および安全性：一般に、テプリズマブによる治療は、忍容性が良好であった。試験薬物に関連するかもしれない、おそらく関連する、または明確に関連するものとして指定された有害事象を表２に示す。５日目に７２．３％（ＩＱＲ８２．１、６８．４％）（ｐ＜０．０００１）でリンパ球数が最下点まで減少したが、その後迅速に回復した。テプリズマブ群のグレード３事象のうち１５例（３４．１％）は試験薬物投与後最初の３０日の間のリンパ球減少症を伴った。いずれの治療アームでも３０日目よりも後にはリンパ球減少症の症例はなかった（図１Ｃ）。上記の通り、自然に消散する皮疹が、薬物による治療を受けた対象の３６％に生じた^１１。感染率は２つの治療アームで同様であった。

参加時に、３０名の対象（３９％）（テプリズマブによる治療１６名およびプラセボによる治療１４名）がＥＢＶウイルスに対する抗体を有していた。試験薬物による治療後、第３週～第６週に、全てテプリズマブ群の参加者７名において数量化できるＥＢＶウイルス負荷量が存在した。検出可能なウイルス負荷量を有した参加者のうち、１名が３８日目に咽頭炎、鼻漏、および咳の症状を有した。ＥＢＶウイルス負荷量は４３日目から１３４日目の間（平均７４日）に数量化のレベルを下回るまで減少した。参加時に、１７名の参加者（テプリズマブ１０名およびプラセボ７名）がＣＭＶウイルスに対する抗体を有した。ＣＭＶ血清陽性であったテプリズマブの対象１名が、２０日目に検出可能なレベルのＣＭＶウイルスを有し、これは４２日目までに検出不可能になった。

応答バイオマーカー：テプリズマブによる治療後の応答性の低下に関連するマーカーＴＩＧＩＴ、ＫＬＲＧ１、およびその他の発現などのＣＤ８＋Ｔ細胞の変化について、本発明者らは以前に記載した^{１２，１３}。臨床転帰がこれらのＣＤ８＋Ｔ細胞の変化に関連付けられるかどうかを決定するために、２つの治療アームにおけるＣＤ８＋ＫＬＲＧ１＋ＴＩＧＩＴ＋ＣＤ５７－Ｔ細胞の頻度を比較した。テプリズマブによる治療により、これらのＴ細胞の頻度が３カ月および６カ月の時点でベースラインと比較して増大し（それぞれｐ＝０．００９、０．００７）、３ｍｏｓおよび６ｍｏｓにおけるレベルはテプリズマブによる治療を受けた参加者においてプラセボによる治療を受けた参加者よりも高かった（それぞれｐ＝０．０２、０．０４）。（図３Ａ、図６）。プラセボによる治療を受けた対象においてこれらの細胞の変化は同定されなかった。Ｔ細胞サブセットの全てがテプリズマブの影響を受けたとは限らなかった：いずれの群でもＣＤ４＋ＴｒｅｇまたはＣＤ８＋ＫＬＲＧ１－ＴＩＧＩＴ－ＣＤ５７－細胞に有意な変化はなかった^８，２０（図７Ａ、７Ｂ）。

参加者の人口統計的特性が臨床応答に関連したかどうかを決定するために、予め指定された解析において、年齢、ＨＬＡ型、前治療ＣペプチドおよびＯＧＴＴ中のグルコース、および自己抗体に基づく参加者の亜群におけるテプリズマブの効果を解析した（図３Ｂ）。抗ＺｎＴ８抗体を有しない参加者では抗ＺｎＴ８抗体を有する参加者と比較してより大きなテプリズマブに対する応答が示された（ｐ＝０．００４）（図３Ｃ）。他の自己抗体の存在または非存在は臨床応答には関連しなかった。テプリズマブ対象の４９％および６５％がそれぞれＨＬＡ－ＤＲ３およびＨＬＡ－ＤＲ４であった。ＨＬＡ－ＤＲ４の存在およびＨＬＡ－ＤＲ３の非存在がテプリズマブに対するより頑強な応答に関連した（それぞれｐ＝０．００４および０．０１、両側検定）（図３Ｄ、Ｅ）。

［考察］
この第ＩＩ相試験において、単一クールのテプリズマブにより、試験参加時にＯＧＴＴ中の耐糖能の異常を有する非糖尿病血縁者のＴ１Ｄへの増悪が有意に緩徐になることが見いだされた。糖尿病の診断の遅延の中央値は２年であった。また、試験終了時に、無糖尿病個体の頻度は薬物による治療を受けた対象（５７％）ではプラセボによる治療を受けた対象（２８％）の２倍であった。小児および成人における安全性知見は良好であり、予測される有害事象は皮疹および一過性リンパ球減少症であった。本発明者らの知見によると、これは、Ｔ１Ｄの発症を遅延させたまたは予防した最初の治療法である。日々の管理という課題を伴う臨床Ｔ１Ｄの発症の遅延は臨床的に重要である。さらに、診断時の年齢が若いほど転帰が悪い^２，４。大規模かつ十分にデザインされたものでありながら予防に失敗した以前の試験では免疫細胞に対する免疫治療法を利用しておらず、本発明者らの発見は、Ｔ１Ｄが慢性Ｔ細胞媒介性疾患であるという見解を裏付けるものである^{２１，２２}。さらに、この治療法が、診断前の疾患増悪、および診断後のβ細胞機能の喪失に影響を及ぼすという知見から、自己免疫プロセスの連続が存在することが示唆され、臨床疾患の発症前に免疫調節を使用する試みが確証される^{９～１１，２３～２５}。

薬物の効果は、投与後最初の３年間で最大であった。糖尿病が発生した個体の４１パーセントが、ランダム化後最初の年に発生し、テプリズマブに曝露された個体ではその時にＨＲが最低であった。プラセボ群における糖尿病への増悪速度が比較的迅速であったことは、これらの個体のリスクが非常に高かったことを反映する^５。実際に、臨床疾患を有しないこれらの対象を登録するという本発明者らの決定は、２種を超える自己抗体および血糖異常が見いだされる場合の増悪の必然性を反映するものであり、これは、これらの個体におけるβ細胞死の率が高いという本発明者らの報告と一致する^２６。さらに、臨床Ｔ１Ｄの迅速な発生は、増悪の速度が迅速な参加者中に小児参加者が多くなること（７２．４％）を反映し得る^{２７，２８}。

試験登録時の対象の特徴に基づき、テプリズマブに対する応答に差異が見られた。Ｔ１Ｄ関連ＭＨＣ対立遺伝子の１つであるＨＬＡ－ＤＲ３は存在しないが別のＴ１Ｄ関連ＭＨＣ対立遺伝子であるＨＬＡ－ＤＲ４が存在し、抗ＺｎＴ８抗体が存在しないことにより、応答する可能性が最も高い個体が同定される。ＭＨＣは、Ｔ細胞レパートリーに対する影響を通じて、おそらく、Ｔ細胞活性化の状態および薬物による影響の受けやすさを変更することを通じて、テプリズマブに対する応答性を調節し得る。抗ＺｎＴ８抗体がより劇症性の免疫応答、またはＴ細胞がテプリズマブの影響を受けやすいものになる他の特色を有する個体に関するマーカーである可能性もある。疾患がより早い段階にある個体において治療が有効であるかどうかは確信できない。さらなる免疫学的および代謝的試験により、この治療が有益である可能性が最も高い個体を定義する特色が同定される可能性がある。

薬物治療のリンパ球数に対する一過性の影響は、細胞枯渇ではなく末梢血からの放出を反映する可能性が最も高い^{２９，３０}。本発明者らのフローサイトメトリー試験から、ＣＤ８＋Ｔ細胞の表現型の変化が臨床応答のマーカーであることが示唆される。これらの影響は、非応答性または「消耗した」表現型に関連するが、ウイルス負荷量が増加していた個体においてＥＢＶおよびＣＭＶに対する活発な応答が見られたことから、ＣＤ８＋Ｔ細胞を不活性にするものではない^{３１，３２}。テプリズマブのＴ細胞に対する機能的影響は、Ｔ細胞の抗原に対する結合活性の影響を受ける可能性があり、結合活性が高いＴ細胞、例えばウイルス抗原反応性細胞は影響を受けない可能性があるが、結合活性が低いＴ細胞、例えば自己反応性Ｔ細胞は不活性になる可能性がある。この仮説に対応するには抗原反応性Ｔ細胞を用いたさらなる試験が必要になる。

この臨床試験を考慮するにはわずかな限定がある。コホートが比較的小さく、また、プラセボ群におけるＴ１Ｄへの増悪の速度が迅速であった。試験対象はＴ１Ｄ患者の血縁者であり、したがって、これらの所見がＴ１Ｄのリスクがあることが見いだされた非血縁者に一般に適用可能であるかどうかはわからない。最近の報告から、遺伝学的にリスクが高い個体では、糖尿病の率が非血縁者と血縁者で同様であることが示唆される^３３。さらに、既知の疾患発生率を反映すると同時に、集団は圧倒的に非ヒスパニックコーカサス人であった。疾患発症の遅延の中央値が増大することが理想的である。この試験では、薬物を１クールしか与えておらず、また、ＨＲに関する本発明者らの解析から、活動性疾患を有する個体をより多く捕捉するため、および治療効果を延長するためには反復投薬が必要であり得ることが示唆される^９，２５。治療の標的集団の同定および薬物クールの数を探究する必要がある。

要約すると、これは、Ｔ１Ｄの遅延または予防を示す最初の試験である。発症時の年齢および糖尿病の持続時間が代謝的管理および合併症の重要な決定因子であるので、また、日々の管理負担から、糖尿病ではない時はいつでも臨床的意義を有する。応答する可能性が最も高い個体、反復投薬、またはテプリズマブと相補的な作用機構を有する他の薬剤の組合せの選択により、臨床疾患を長期にわたって予防することが可能になり得る。

本開示に記載の方法および組成物の改変および変形が本開示の範囲および主旨から逸脱することなく当業者には明らかになるであろう。本開示は特定の実施形態に関連して記載されているが、特許請求される本開示はそのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことが理解されるべきである。実際に、本開示を実行するための記載の方式の種々の改変は、以下の特許請求の範囲によって表される本開示の範囲内に入ることが意図されており、本開示が属する関連分野の当業者に理解される。

［参照による組込み］
本明細書において言及される特許および刊行物は全て、それぞれ独立した特許および刊行物が具体的にかつ個別に参照により組み込まれることが示されたものと同じく参照により本明細書の一部をなすものとする。

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Claims

臨床１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）のリスクがあるが無症候性である非糖尿病対象においてＴ１Ｄの発症を予防するまたは遅延させるための医薬組成物であって、
前記非糖尿病対象が、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）に対する抗体を有しない、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋である、かつ（３）ＨＬＡ－ＤＲ３＋でなく、
前記医薬組成物が予防有効量のテプリズマブを含む、医薬組成物。
前記非糖尿病対象が、Ｔ１Ｄ患者の血縁者である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記非糖尿病対象が、膵島細胞抗体（ＩＣＡ）、インスリン自己抗体（ＩＡＡ）、グルタミン酸脱炭素酵素（ＧＡＤ）に対する抗体およびチロシンホスファターゼ（ＩＡ－２／ＩＣＡ５１２）に対する抗体から選択される糖尿病関連自己抗体を２種以上有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
前記非糖尿病対象が、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）で耐糖能の異常を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
前記ＯＧＴＴでの耐糖能の異常が、１１０～１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコースレベル、または１４０ｍｇ／ｄＬ以上２００ｍｇ／ｄＬ未満のＯＧＴＴ開始後２時間での血漿グルコース値、または２００ｍｇ／ｄＬ超のＯＧＴＴ開始後３０分、６０分もしくは９０分でのグルコース値である、請求項４に記載の医薬組成物。
前記予防有効量のテプリズマブが、１０～１０００マイクログラム／平方メートル（μｇ／ｍ^２）であって、１０～１４日間のクールで皮下（ＳＣ）注射または静脈内（ＩＶ）注入または経口投与されるものである、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記予防有効量のテプリズマブが、１４日間のクールで、０日目に５１μｇ／ｍ ^２、１日目に１０３μｇ／ｍ ^２、２日目に２０７μｇ／ｍ ^２、３日目に４１３μｇ／ｍ ^２をＩＶ注入し、４日目～１３日目の各日に８２６μｇ／ｍ ^２の単一用量をＩＶ注入されるものである、請求項６に記載の医薬組成物。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも５０％遅延させるものである、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも８０％遅延させるものである、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも９０％遅延させるものである、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも１２カ月遅延させるものである、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも１８カ月遅延させるものである、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも２４カ月遅延させるものである、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも３６カ月遅延させるものである、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも４８カ月遅延させるものである、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも６０カ月遅延させるものである、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記非糖尿病対象の末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の相対量がテプリズマブ投与後に増加することによりテプリズマブに対する応答性が示される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症の予防または遅延におけるテプリズマブに対する応答性を予想する方法であって、
Ｔ１Ｄのリスクがあるが無症候性であり、かつ予防有効量のテプリズマブを投与された非糖尿病対象から単離された末梢血準備するステップと、
前記非糖尿病対象の末梢血単核細胞中のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の相対量をフローサイトメトリーによって決定するステップと、ここで、相対量の増加がテプリズマブに対する応答性を示す、
を含む方法。
前記非糖尿病対象が、Ｔ１Ｄ患者の血縁者である、請求項１８に記載の方法。
前記非糖尿病対象が、膵島細胞抗体（ＩＣＡ）、インスリン自己抗体（ＩＡＡ）、グルタミン酸脱炭素酵素（ＧＡＤ）に対する抗体およびチロシンホスファターゼ（ＩＡ－２／ＩＣＡ５１２）に対する抗体から選択される糖尿病関連自己抗体を２種以上有する、請求項１８に記載の方法。
前記非糖尿病対象が、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）で耐糖能の異常を有する、請求項１８に記載の方法。
前記ＯＧＴＴでの耐糖能の異常が、１１０～１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコースレベル、または１４０ｍｇ／ｄＬ以上２００ｍｇ／ｄＬ未満のＯＧＴＴ開始後２時間での血漿グルコース値、または２００ｍｇ／ｄＬ超のＯＧＴＴ開始後３０分、６０分もしくは９０分でのグルコース値である、請求項２１に記載の方法。
前記非糖尿病対象が、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）に対する抗体を有しないこと、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であること、および（３）ＨＬＡ－ＤＲ３＋でないことを決定するステップをさらに含む、請求項１８～２２のいずれか１項に記載の方法。
前記予防有効量のテプリズマブが、１０～１０００マイクログラム／平方メートル（μｇ／ｍ^２）であり、１０～１４日間のクールで皮下（ＳＣ）注射または静脈内（ＩＶ）注入または経口投与される、請求項１８～２３のいずれか１項に記載の方法。
前記予防有効量のテプリズマブが、１４日間のクールで、０日目に５１μｇ／ｍ ^２、１日目に１０３μｇ／ｍ ^２、２日目に２０７μｇ／ｍ ^２、３日目に４１３μｇ／ｍ ^２をＩＶ注入し、４日目～１３日目の各日に８２６μｇ／ｍ ^２の単一用量をＩＶ注入される、請求項２４に記載の方法。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも５０％遅延させるものである、請求項１８～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも８０％遅延させるものである、請求項１８～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも９０％遅延させるものである、請求項１８～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも１２カ月遅延させるものである、請求項１８～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも１８カ月遅延させるものである、請求項１８～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも２４カ月遅延させるものである、請求項１８～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも３６カ月遅延させるものである、請求項１８～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも４８カ月遅延させるものである、請求項１８～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記予防有効量が、Ｔ１Ｄの臨床診断までの時間の中央値を、プラセボによる治療を受けた非糖尿病対象と比較して少なくとも６０カ月遅延させるものである、請求項１８～２５のいずれか１項に記載の方法。