[go: up one dir, main page]

EA020494B1 - 3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]ОКТАН- ИЛИ ГЕПТАННИТРИЛ КАК JAK-ИНГИБИТОРЫ - Google Patents

3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]ОКТАН- ИЛИ ГЕПТАННИТРИЛ КАК JAK-ИНГИБИТОРЫ Download PDF

Info

Publication number
EA020494B1
EA020494B1 EA201101666A EA201101666A EA020494B1 EA 020494 B1 EA020494 B1 EA 020494B1 EA 201101666 A EA201101666 A EA 201101666A EA 201101666 A EA201101666 A EA 201101666A EA 020494 B1 EA020494 B1 EA 020494B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidin
pyrazol
compound
pyrrolo
present
Prior art date
Application number
EA201101666A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101666A1 (ru
Inventor
Юнь-Лун Ли
Джеймс Д. Роджерс
Original Assignee
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42246359&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020494(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инсайт Корпорейшн filed Critical Инсайт Корпорейшн
Publication of EA201101666A1 publication Critical patent/EA201101666A1/ru
Publication of EA020494B1 publication Critical patent/EA020494B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к ингибиторам янус-киназы (JAK-ингибиторам) 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрилу или 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрилу, а также их композициям и способам их получения и использования при лечении заболеваний, связанных с активностью янус-киназ, включая, например, воспалительные и аутоиммунные заболевания, кожные воспаления.

Description

Настоящая заявка заявляет о приоритете предварительной заявки на патент США, серийный номер 61/180582, поданной 22 мая 2009 г., включенной путем ссылки в полном объеме.
Область техники
Настоящее изобретение относится к ингибиторам янус-киназы (1АК-ингибиторам) 3-[4-(7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрилу или 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрилу, а также их композициям и способам их использования при лечении заболеваний, связанных с активностью янус-киназ, включая, например, воспалительные и аутоиммунные заболевания, кожные воспаления.
Уровень техники
Протеинкиназы (ПК) регулируют разнообразные биологические процессы, включая рост клеток, их выживаемость, дифференцировку клеток, образование органов, морфогенез, неоваскуляризацию, восстановление тканей и регенерацию, среди всего прочего. Протеинкиназы также играют особые роли во множестве заболеваний человека, включая рак. Цитокины, низкомолекулярные полипептиды или гликопротеины регулируют многие процессы, участвующие в реакциях организма на сепсис, например воспалительных. Цитокины влияют на дифференцировку клеток, пролиферацию и активацию и могут модулировать как провоспалительные, так и антивоспалительные реакции, что позволяет организму адекватно реагировать на патогены. Широкий спектр цитокинов, передающих сигналы, включает семейство янускиназ из протеиновых тирозинкиназ и сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции (СТАТ). Известно четыре янус-киназы в клетках млекопитающих: 1АК1 (янус-киназа-1), 1АК2, 1АК3 (также известная как янус-киназа, лейкоцит; 1АКЬ и ПАК) и ТУК2 (протеин-тирозинкиназа-2).
Стимулируемые цитокинами иммунные и воспалительные ответы вызывают патогенез болезней: патологии, например тяжелый комбинированный иммунодефицит (8СГО) возникает из-за подавления иммунной системы, в то время как гиперактивный или неадекватный иммунный/воспалительный ответ вызывает патологию аутоиммунных заболеваний (например, астмы, системной красной волчанки, тиреоидита, миокардита) и таких заболеваний, как склеродермия и остеоартрит (Ойтапп К. А., Т. СНепд с1 а1. (2000) АПЬг1Й8 Кек 2(1): 16-32).
Многие патологии связаны с дефицитом в организме янус-киназ. Например, 1ак1-/- мыши рождаются карликовыми, они не могут сосать грудное молоко и умирают практически сразу же (Коб1д, 8. 1., М. А. Мега/ с1 а1. (1998) Се11 93(3): 373-83). 1АК2-/-мыши эмбрионов страдают анемией и умирают приблизительно через 12,5 дней после зачатия из-за отсутствия окончательного эритропоэза.
Полагают, что сигнальная система 1АК/8ТАТ, и в частности, все четыре янус-киназы, играют роль в патогенезе астматической реакции, хронического обструктивного заболевания легких, бронхитов и других родственных воспалительных заболеваний нижнего респираторного тракта. Многочисленные цитокины, которые передают сигналы через янус-киназы, связаны с воспалительными заболеваниями/состоянием верхних дыхательных путей, которые затрагивают нос и придаточные пазухи (например, ринит и синусит), независимо от того, являются ли они классическими аллергическими реакциями или нет. Сигнальная система 1АК/8ТАТ также влечет за собой воспалительные заболевания/состояния глаз и хронические аллергические реакции.
Активация сигнальной системы 1АК/8ТАТ при раке может иметь место посредством стимуляции цитокинов (например, Ш-6 или СМ-С8Р) или путем снижения эндогенных супрессоров 1АК-сигналов, таких как 8ОС8 (супрессор цитокиновой сигнализации) или Р1А8 (протеиновый ингибитор активированного 8ТАТ) (Воибпу V. апб Коуапк 1.. №ор1акт. 49:349-355, 2002). Активация сигнальной системы 8ТАТ, а также других систем, нижележащих от янус-киназ (например, Ак-киназа), коррелировала со слабым прогнозированием многих типов раковых заболеваний (Во^тап Т. е1 а1. Опсодепе 19:2474-2488, 2000). Повышенные уровни циркулирующих цитокинов, которые передают сигнал через систему 1АК/8ТАТ, играют причинную роль в кахексии и/или хронической усталости. Поэтому 1АКингибирование может быть полезным для пациентов, больных раком, по причинам, которые выходят за пределы потенциальной противоопухолевой активности.
Тирозинкиназа 1АК2 может быть полезной для пациентов с миелопролиферативными нарушениями, например истинная полицитемия (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), миелоидная метаплазия с миелофиброзом (МММ) (Ъеуш е1 а1, Сапсег С е11, уо1. 7, 2005: 387-397). Ингибирование 1АКТС617Ркиназы снижает пролиферацию гемопоэтических клеток, предполагая, что 1АК2 является потенциальной мишенью для фармакологического ингибирования у пациентов с ИП, ЭТ и МММ.
Ингибирование янус-киназ может оказаться полезным пациентам, страдающим от кожных заболеваний, связанных с нарушением иммунной системы, таких как псориаз и повышенная чувствительность кожи. Полагают, что псориаз зависит от ряда цитокинов, оказывающих влияние на воспалительные процессы, а также от различных хемокинов и факторов роста ЦС1, 113:1664-1675), многие из которых передают сигнал через янус-киназы (Абу РЬагтасо1. 2000; 47:113-74).
Таким образом, ингибиторы янус-киназ или родственных им киназ широко распространены. Например, некоторые ингибиторы янус-киназ, в том числе и пирролопиридины и пирролопиримидины, как сообщается в заявке на патент США, серийный номер 11/637,545, поданной 12 декабря 2006 г.
Поэтому новые или усовершенствованные средства, которые ингибируют киназы, такие как янус- 1 020494 киназы, постоянно необходимы для разработки новых и более эффективных фармацевтических препаратов, направленных на увеличение или подавление иммунного и воспалительного процессов (например, иммуносупрессивные препараты для пересадки органов), а также в качестве препаратов для профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний, болезней, включающих гиперактивную воспалительную реакцию (например, экзему), аллергий, рака (например, рака предстательной железы, лейкемии, множественной миеломы), и некоторых иммунных реакций (например, сыпь на коже или контактный дерматит или диарея), вызванных другими способами лечения. Соединения согласно настоящему изобретению, а также их композиции и способы их использования, описанные здесь, предназначены для удовлетворения этих потребностей, а также для других целей.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится, среди прочего, к ингибитору янус-киназы 3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрилу или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]гептаннитрилу или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим 3-[4-(7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрил или 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрил или их фармацевтически приемлемые соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения любого из различных связанных с активностью янус-киназ заболеваний и расстройств, указанных в этом изобретении, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]октаннитрила или 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрила или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]октаннитрилу или 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрилу или их фармацевтически приемлемой соли для использования в лечебных целях.
Настоящее изобретение также относится к 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]октаннитрилу или 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрилу или их фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для использования в лечебных целях.
Настоящее изобретение также относится к композициям для местного или трансдермального введения, где композиции включают 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрил или 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрил или их фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и кожных расстройств путем местного введения пациенту терапевтически эффективного количества 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрила или 3-[4(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрила или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу получения солей фосфорной кислоты: фосфата 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрила и фосфата 3-[4-(7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрила.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится, среди прочего, к ингибитору янус-киназы 3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрилу (формула I):
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение относится, среди прочего, к ингибитору янус-киназы 3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрилу (формула II):
- 2 020494
или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть асимметричными (например, иметь один или более стереоцентров). Подразумевают оба К/δ энантиомера, если не указано особо. Соединения настоящего изобретения можно выделить в оптически активной или рацемической формах. Способы получения оптически активных форм из оптически неактивных исходных материалов известны в данной области химии и включают, например, разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез. В некоторых вариантах воплощения соединение формулы I или II является К-энантиомером, который при желании можно до высокой степени чистоты отделить от δ-энантиомера. В некоторых вариантах воплощения соединение формулы I или II является δ-энантиомером, который при желании можно до высокой степени чистоты отделить от К-энантиомера.
Разделение рацемических смесей соединений можно выполнить одним из многочисленных способов, известных в этой области химии. Например, один из способов включает фракционную рекристаллизацию с использованием хиральной селективной кислоты, которая является оптически активной, солеобразующей органической кислотой. Подходящие селективные агенты для способов фракционной рекристаллизации включают, например, такие оптические активные кислоты, как Ό и Ь формы винной кислоты, диацетилвинную кислоту, дибензоилвинную кислоту, миндальную кислоту, яблочную кислоту, молочную кислоту или различные оптически активные камфоросульфоновые кислоты, такие как βкамфоросульфоновая кислота.
Разделение рацемических смесей также можно проводить путем элюирования колонки, заполненной оптически активным селективным агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Специалист в данной области может найти подходящий состав элюирующего раствора.
Термин соединение, используемый в документе, включает, если не указано иное, все стереоизомеры и изотопы изображенных структур.
Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли можно получить вместе с другими веществами, такими как вода и растворители (например, гидраты и сольваты), или можно получить отдельно.
В некоторых вариантах воплощения соединения настоящего изобретения или их соли являются, в основном, выделенными. Под термином в основном, выделенные понимают, что соединение, по крайней мере, частично или, в основном, выделено из среды, которую использовали для его получения или обнаружения. Частично выделенный продукт может включать, например, композицию, обогащенную соединением, предлагаемым настоящим изобретением. В основном выделенный продукт может включать композиции, содержащие по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 99 вес.% соединения, предлагаемого настоящим изобретением или его соли. Способы выделения соединений и их солей являются обычными для данной области.
Выражение фармацевтически приемлемый, используемое в настоящем изобретении, относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в пределах области действия официального медицинского заключения подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.
Выражения температура окружающей среды и комнатная температура, используемые в настоящем документе и в данной области, относятся, в основном, к температуре, например температуре проведения реакции, равной приблизительно температуре окружающей среды, в которой проходит реакция, например, температуре от приблизительно 20 до приблизительно 30°С.
Соединения настоящего изобретения, можно получить согласно синтетическим процедурам, описанным ниже в разделе Примеры. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соли фосфорной кислоты соединения формулы III:
- 3 020494
где К1 обозначает Н или метил, включая объединение соединения формулы III с фосфорной кислотой. В некоторых вариантах воплощения объединение осуществляют в присутствии органического растворителя (такого, как спирт) при температуре выше чем приблизительно 20°С (например, выше чем приблизительно 40°С, выше чем приблизительно 60°С, выше чем приблизительно 80 °С, или выше чем приблизительно 100°С). В некоторых вариантах воплощения объединение можно проводить при температуре приблизительно 60°С. В некоторых вариантах воплощения спиртом может быть метанол, этанол, изопропанол или бутанол. В некоторых вариантах воплощения спиртом является изопропанол.
В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение относится к способу получения фосфата 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрила, который включает объединение 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрила с фосфорной кислотой, при желании, в присутствии органического растворителя (такого, как спирт) при температуре значительно выше чем приблизительно 20°С (например, выше чем приблизительно 40°С, выше чем приблизительно 60°С, выше чем приблизительно 80°С, или выше чем приблизительно 100°С). В некоторых вариантах воплощения объединение можно проводить при температуре приблизительно 60°С. В некоторых вариантах воплощения спиртом может быть метанол, этанол, изопропанол или бутанол.
В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение относится к способу получения фосфата 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрила, который включает объединение 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрила с фосфорной кислотой, при желании, в присутствии органического растворителя (такого, как спирт) при температуре значительно выше чем приблизительно 20°С (например, выше, чем приблизительно 40°С, выше чем приблизительно 60°С, выше чем приблизительно 80°С, или выше чем приблизительно 100°С). В некоторых вариантах воплощения объединение можно проводить при температуре приблизительно 60°С. В некоторых вариантах воплощения спиртом может быть метанол, этанол, изопропанол или бутанол.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединений, описанных в настоящем документе. К фармацевтически приемлемым солям в настоящем документе относятся производные открытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем превращения существующей кислотной или основной структуры в его солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, не ограничиваясь, минеральные или органические соли остатков оснований, таких как амины; основные или органические соли остатков кислот, таких как карбоновые кислоты; и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения включают обычные нетоксичные соли исходных соединений, образованных, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно синтезировать из исходного соединения, содержащего основную или кислотную группу, обычными химическими способами. Как правило, такие соли можно получить путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, или в смеси воды и растворителя; как правило, предпочтительнее использовать неводную среду, например эфир, этилацетат, спирты (например, метанол, этанол, изопропанол или бутанол) или ацетонитрил (ΆΘΝ). Перечень подходящих солей приведен в КеттдФп'к РЬагтасеиПса! 8с1спес5. 1710 еб., Маек РиЪНкЫпд Со трапу, ЕаЧоп. Ра., 1985, р. 1418 и в 1оигпа1 оГ РЬагтасеиПса1 Заепсе, 66, 2 (1977), каждый из которых включен в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.
Способы
Соединения настоящего изобретения могут модулировать активность одной или более янус-киназ. Термин модулировать означает способность увеличивать или уменьшать активность одного или более членов семейства янус-киназ. Таким образом, соединения изобретения можно использовать в способах модуляции янус-киназ путем контактирования янус-киназ с любым одним или более из соединений или композиций, описанных выше. В некоторых вариантах воплощения соединения настоящего изобретения могут действовать как ингибиторы одной или более янус-киназ. В других вариантах воплощения соединения изобретения можно использовать для модуляции активности янус-киназ в отдельном, нуждающемся в модуляции рецепторе, путем введения модулирующего количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения болезней или расстройств,
- 4 020494 связанных с активностью янус-киназ у индивидуума (например, у пациента) путем введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или лекарственной формы соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции из него. Заболевания, связанные с активностью янус-киназ, могут включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое прямо или косвенно связано с экспрессией или активностью янус-киназ, включая гиперэкспрессию и/или ненормальные уровни активности. Заболевания, связанные с активностью янус-киназ, могут также включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое можно предотвратить, улучшить или вылечить путем модуляции активности янус-киназ.
Примеры заболеваний, связанных с активностью янус-киназ, включают болезни, связанные с иммунной системой, например отторжение органа трансплантата (например, отторжение аллотрансплантата и болезнь трансплантат против хозяина). Другие примеры заболеваний, связанных с активностью янус-киназ, включают аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, диабет I типа, волчанка, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, миастения гравис, иммуноглобулиннефропатия, аутоиммунные расстройства щитовидной железы, и тому подобное. В некоторых вариантах воплощения аутоиммунное заболевание представляет собой аутоиммунные буллезные кожные высыпания, например пузырчатка обыкновенная (ПО) или буллезной пемфигоид (БП).
Другие примеры заболеваний, связанных с активностью янус-киназ, включают аллергические состояния, такие как астма, пищевая аллергия, атопический дерматит и ринит. Другие примеры заболеваний, связанных с активностью янус-киназ, включают вирусные заболевания, такие как вирус ЭпштейнаБарр (ЕВУ), гепатит В, гепатит С , вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), Т-лимфотропный вирус человека I типа (НТЬУ 1), вирус Варицелла-Зостер (νζν) и вирус папилломы человека (НРУ).
Другие примеры заболеваний или состояний, связанных с активностью янус-киназ, включают кожные расстройства, такие как псориаз (например, псориаз обыкновенный), атопический дерматит, кожная сыпь, раздражение кожи, повышенная чувствительность кожи (например, контактный дерматит, или аллергический контактный дерматит). Например, некоторые вещества, в том числе и некоторые фармацевтические препараты, при местном применении могут вызвать повышенную чувствительность кожи. В некоторых вариантах воплощения одновременное или последовательное введение по меньшей мере одного ингибитора янус-киназы настоящего изобретения вместе с агентом, вызывающим нежелательную сенсибилизацию кожи, может быть полезным в лечении такой нежелательной чувствительности кожи или дерматита. В некоторых вариантах воплощения заболевание кожи лечится путем местного применения, по меньшей мере, одного ингибитора янус-киназы настоящего изобретения.
В других вариантах воплощения заболеванием, связанным с активностью янус-киназ, является рак, в том числе типы рака, которые характеризуются твердыми опухолями (например, рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, саркома Капоши, болезнь Кастельмана, меланома и т.д.), рак крови (например, лимфома, лейкемии, такие как острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) или множественная миелома) и рак кожи, например, Т-клеточная лимфома кожи и В-клеточная лимфома кожи. Примеры Т-клеточной лимфомы кожи включают синдром Сезари и грибовидный микоз.
В некоторых вариантах воплощения ΙΆΚ-ингибиторы, описанные в настоящем документе, а также другие ингибиторы янус-киназ, о которых сообщалось в патенте США, серийный номер 11/637545, могут быть использованы для лечения рака, связанного с воспалительными процессами. В некоторых вариантах воплощения заболевание раком связано с воспалительным заболеванием кишечника. В некоторых вариантах воплощения воспалительным заболеванием кишечника является язвенный колит. В некоторых вариантах воплощения воспалительным заболеванием кишечника является болезнь Крона. В некоторых вариантах воплощения раком, связанным с воспалительными способами, является рак на фоне язвенного колита. В некоторых вариантах воплощения раком, связанным с воспалительными процессами, является рак толстой кишки или колоректальный рак. В некоторых вариантах воплощения раком является рак желудка, карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта, стромальные опухоли желудочнокишечного тракта (О18Т), аденокарцинома, мелкоклеточный рак кишечника или рак прямой кишки.
Заболевания, связанные с активностью янус-киназ, могут дополнительно включать заболевания, которые характеризуются экспрессией мутанта ΙΛΚ2. например, те, что имеют по меньшей мере одну мутацию в псевдокиназном домене (например, 1АК2У617Р).
Заболевания, связанные с активностью янус-киназ, могут дополнительно включать миелопролиферативные заболевания (МПЗ), такие как истинная полицитемия (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), миелофиброз с миелоидной метаплазией (МММ), первичный миелофиброз (ПМФ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), гиперэозинофильный синдром (ГЭС), системный мастоцитоз (СМ) и тому подобное. В некоторых вариантах воплощения миелопролиферативным расстройством является первичный миелофиброз (ПМФ) или пост-полицитемия истинная/эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз (пост-ПИ/ЭТ МФ).
Настоящее изобретение также относится к способам лечения псориаза или других кожных заболе- 5 020494 ваний путем введения фармацевтической композиции местного применения, содержащей соединение настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения дерматологических побочных эффектов от применения других лекарственных средств путем введения соединения настоящего изобретения. Например, многочисленные фармацевтические средства приводят к нежелательным аллергическим реакциям, которые могут проявляться как угревая сыпь или схожие дерматиты. Примеры фармацевтических средств, которые имеют такие нежелательные побочные эффекты, включают противораковые препараты, например, гефитиниб, цетуксимаб, эрлотиниб и тому подобное. Соединения настоящего изобретения могут быть введены системно или местно (например, могут быть локализованы в окрестности дерматита) в сочетании с (например, одновременно или последовательно) лекарственным средством, которое имеет нежелательный, дерматологический побочный эффект. В некоторых вариантах воплощения соединения настоящего изобретения могут применяться местно вместе с одним или несколькими другими лекарственными средствами там, где другие лекарственные средства при местном применении в отсутствие соединения настоящего изобретения вызывают контактный дерматит, аллергическую контактную чувствительность кожи или аналогичные расстройства кожи. Таким образом, композиции настоящего изобретения, включают композиции местного применения, содержащие соединение настоящего изобретения, а также лекарственное средство, которое может вызвать дерматит, кожные расстройства или связанные с ним побочные эффекты.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению или соли соединения для использования в одном из способов лечения, как описано в настоящем документе, в другом аспекте настоящее изобретение относится к использованию соединения или соли соединения для получения лекарственного препарата с целью использования в одном из способов лечения, как описано в настоящем документе.
Термин контактирование, используемый в документе, относится к сведению вместе указанных структур в системе ίη νίίτο или в системе ίη νίνο. Например, контактирование янус-киназы с соединением настоящего изобретения включает введение соединения настоящего изобретения индивидууму или пациенту, например человеку, организм которого имеет янус-киназы, а также, например, введение соединения настоящего изобретения в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий янус-киназы.
Термины индивидуум или пациент используются взаимозаменяемо и относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышам, крысам, другим грызунам, кроликам, собакам, котам, свиньям, представителям крупного рогатого скота, овцам, лошадям или приматам и, предпочтительнее всего, человекообразным приматам.
Термин терапевтически эффективное количество, используемый в настоящем документе, означает такое количество действующего соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию, которую исследователь, ветеринар, врач или другой медицинский работник стремится обнаружить в тканях, системе, животном, индивидууме или человеке.
Термин лечить или лечение, используемый в настоящем документе, означает один или более (1) способов предотвращения заболевания; например предотвращение заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который может быть предрасположен к болезни, состоянию или расстройству, но еще не испытал или не проявил патологию или симптомы заболевания; (2) ингибирование заболевания; например ингибирование болезни, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симптомы болезни, состояния или расстройства (то есть остановку дальнейшего развития патологии и/или симптомов); и (3) улучшение течения болезни; например улучшения в течении болезни, улучшение состояния или улучшения в расстройстве у индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симптомы болезни, состояния или расстройства (то есть изменение патологии и/или симптомов в обратную сторону), например, снижение серьезности заболевания.
Комбинированные фармацевтические средства
Одно или несколько дополнительных фармацевтических средств, таких как химиотерапевтические средства, противовоспалительные средства, стероиды, иммунодепрессанты, а также ингибиторы киназы Всг-ЛЫ, Р11-3, КАР и РАК, например, описанные в \УО 2006/056399, или другие средства можно использовать в комбинации с соединением настоящего изобретения для лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с активностью янус-киназы. Один или несколько дополнительных фармацевтических средств можно ввести пациенту одновременно или последовательно.
Химиотерапевтические средства включают ингибиторы протеазы (например, бортезомиб), талидомид, ревлимид и ДНК-повреждающие агенты, такие как мелфалан, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и тому подобное.
Стероиды включают кортикостероиды, такие как дексаметазон или преднизон.
Соответствующие Всг-АЫ-ингибиторы включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, соединения аналогичного рода и вида, раскрытые в патенте США, серийный номер 5521184, \УО 04/005281, ЕР 2005/009967, ЕР 2005/010408, патенте США, серийный номер 60/578491.
Соответствующие РЪ-ингибиторы включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в публикациях \УО 03/037347, \УО 03/099771 и \УО 04/046120.
- 6 020494
Соответствующие КАР-ингибиторы включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в публикациях \УО 00/09495 и \УО 05/028444, Соответствующие РАК-ингибиторы включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в публикациях \УО 04/080980, \УО 04/056786, \\'О 03/024967, \\'О 01/064655, \\'О 00/053595 и \\'О 01/014402.
В некоторых вариантах воплощения соединение настоящего изобретения можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими ингибиторами киназ, включая иматиниб, особенно для лечения больных, резистентных к иматинибу или другим ингибиторам киназы.
В некоторых вариантах воплощения соединение настоящего изобретения можно использовать в комбинации с химиотерапевтическими средствами для лечения рака, такого как множественная миелома, и можно улучшить реакцию на лечение по сравнению с реакцией на применяемое отдельно химиотерапевтическое средство без обострения его токсического действия. Примеры дополнительных фармацевтических средств, используемых для лечения множественной миеломы, могут включать, не ограничиваясь, мелфалан, мелфалан с преднизоном [МП], доксорубицин, дексаметазон и Велкейд (бортезомиб). Дополнительные средства, используемые в лечении множественной миеломы, включают ингибиторов киназы Всг-ЛЫ, Р11-3, КАР и РАК. Аддитивный или синергический эффект является желаемым результатом совместного использования 1АК-ингибитора настоящего изобретения и дополнительного средства. Кроме того, при множественной миеломе сопротивление клеток таким лекарственным средствам, как дексаметазон может быть обратимым при лечении 1АК-ингибитором настоящего изобретения. Лекарственные средства можно комбинировать с соединением настоящего изобретения при разовом или постоянном введении лекарственной формы, или лекарственные средства можно вводить одновременно или последовательно в виде отдельных лекарственных форм.
В некоторых вариантах воплощения, кортикостероид, например дексаметазон, вводят пациенту в комбинации с соединением настоящего изобретения, где дексаметазон назначают с перерывами, а не постоянно.
В некоторых других вариантах воплощения комбинации соединения настоящего изобретения с другими терапевтическими средствами можно вводить пациенту до, во время и/или после трансплантации костного мозга или пересадки стволовых клеток.
Фармацевтические композиции и лекарственные формы
Если соединения настоящего изобретения используются в качестве лекарственных средств, то они могут быть введены в виде фармацевтических композиций. Эти композиции можно приготовить способами, хорошо известными в фармацевтике, и вводить различными способами, в зависимости от того, местное или системное лечение предпочтительнее и какая область подлежит лечению.
Введение может быть местным (в том числе, трансдермальным, эпидермальным, офтальмологическим и через слизистые оболочки, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку лекарственного средства), ингаляционным (например, путем ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, в том числе посредством распылителя; внутритрахеально или интраназально), оральным или парентеральным. Парентеральное введение включает внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную или инъекцию, или инфузию; или внутричерепное, например интратекальное или внутрижелудочковое введение. Парентеральное введение может быть в форме разовой болюсной дозы или может осуществляться непрерывно с помощью перфузионного насоса. Фармацевтические композиции и препараты для местного введения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, аэрозоли, жидкости и порошки. Обычные фармацевтические носители на водной, порошковой или масляной основе, загустители и тому подобные вещества могут быть необходимыми или желательными. Кондомы с покрытием, перчатки и аналогичные изделия также могут применяться.
Это изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (наполнителями). В некоторых вариантах воплощения композиция пригодна для местного введения. При изготовлении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно смешивают с наполнителем, разбавляют наполнителем или заключают в таком наполнителе в форму, например, в капсулу, пакетик, бумажный или другой контейнер. Если наполнитель служит разбавителем, то он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, которое действует как проводник, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, драже, сашэ, облаток, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как в твердой, так и в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 вес.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
При приготовлении композиции активное соединение может быть измельчено до надлежащего размера частиц до смешения с другими ингредиентами. Если активное соединение является практически нерастворимым, то его можно измельчить до размера частиц менее 200 меш. Если активное вещество хорошо растворяется в воде, то размер частиц можно отрегулировать путем измельчения, чтобы обеспечить равномерное распределение активного вещества в фармацевтической композиции, например, до
- 7 020494 размера частиц приблизительно 40 меш.
Соединение настоящего изобретения можно измельчить с помощью известных процедур, таких как мокрый размол с целью получения частиц размером, пригодным для формирования таблетки и для других типов фармацевтических композиций. Тонко измельченные (до наночастиц) препараты соединения настоящего изобретения можно получить с помощью известных способов, описанных, например, в Международной заявке, номер публикации \УО 2002/000196.
Соответствующие наполнители включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, камедь акации, фосфат кальция, альгинат, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Композиции могут дополнительно включать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажняющие агенты; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и ароматизаторы. Композиции настоящего изобретения можно приготовить так, чтобы обеспечить быстрое, продолжительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения композиции пациенту, используя процедуры, известные в данной области.
Композиции могут быть приготовлены в единичной лекарственной форме, каждая доза содержит от приблизительно 5 до приблизительно 1000 мг (1 г), чаще всего от приблизительно 100 до приблизительно 500 мг активного ингредиента. Термин единичная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз для человека и других млекопитающих, каждая единица содержит заранее установленное количество активного материала, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в комбинации с подходящим фармацевтическим наполнителем.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз и, как правило, вводится в фармацевтически эффективном количестве. Однако следует иметь в виду, что количество фактически вводимого соединения, как правило, определяется врачом в зависимости от обстоятельств, в том числе от состояния пациента, выбранного пути введения, конкретного соединения, возраста, веса и реакции пациента, тяжести симптомов пациента и тому подобное.
Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим наполнителем для образования твердой предварительной фармацевтической композиции, содержащей однородную смесь соединения настоящего изобретения. Однородная фармацевтическая композиция означает, что активный ингредиент, как правило, равномерно распределен по всей композиции, так что композицию легко можно разделить с получением эффективных единичных лекарственных форм, таких как таблетки, пилюли и капсулы. Эту твердую предварительную фармацевтическую композицию разделяют с получением единичной лекарственной формы вышеописанного типа, содержащей, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента настоящего изобретения.
Таблетки или пилюли настоящего изобретения могут быть покрыты или иным образом сформованы, чтобы получить лекарственную форму, обеспечивающую преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать дозу внутреннего компонента и дозу внешнего компонента, причем последний в форме оболочки над первым. Два компонента могут быть отделены друг от друга энтеросолюбильным слоем, который противостоит распаду компонента в желудке и позволяет внутреннему компоненту перейти нетронутым в двенадцатиперстную кишку или задерживает его действие на некоторое время. Различные материалы можно использовать для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, включая ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которых соединение и композиции настоящего изобретения можно соединить вместе для перорального введения или в виде инъекций, включают водные растворы, соответствующие ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии, ароматизированные эмульсии со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные проводники лекарственных средств.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать соответствующие фармацевтически приемлемые наполнители, как описано выше. В некоторых вариантах воплощения композиции вводят орально или через носовые дыхательные пути для местного или системного эффекта. Композиции могут быть распылены с использованием инертных газов. Распыленные растворы могут вдыхаться прямо с распылителя или устройство для распыления можно прикрепить к лицевой маске для ингаляций или к дыхательному аппарату с перемежающимся положительным давлением. Раствор, суспензию или порошковую композицию можно вводить перорально или в нос с устройства, которое доставляет лекарственное средство адекватным способом.
Фармацевтические композиции для местного применения могут содержать один или несколько обычных носителей. В некоторых вариантах воплощения мази могут содержать воду и один или более гидрофобных носителей, выбранных из таких соединений, как жидкий парафин, полиоксиэтиленалкиловый эфир, пропиленгликоль, белый вазелин и тому подобное. Носители для фармацевтических
- 8 020494 композиций в форме кремов могут быть основаны на воде в комбинации с глицерином и одним или несколькими другими компонентами, например глицеринмоностеаратом, ПЭГ-глицеринмоностеаратом и цетилстеариловым спиртом. Гели можно получать с использованием изопропилового спирта и воды в комбинации с другими компонентами, такими как глицерин, гидроксиэтилцеллюлоза и тому подобное. В некоторых вариантах воплощения лекарственные препараты для местного применения содержат по меньшей мере приблизительно 0,1, по меньшей мере приблизительно 0,25, по меньшей мере приблизительно 0,5, по меньшей мере приблизительно 1, по меньшей мере приблизительно 2 или по меньшей мере приблизительно 5 вес.% соединения настоящего изобретения. Лекарственные препараты для местного применения должны быть соответствующим образом упакованы в тюбики вместимостью, например, 100 г, которые желательно сопроводить инструкциями по лечению для конкретного заболевания, например, псориаза или другого расстройства кожи.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для местного кожного применения, содержащей терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция содержит эмульсии масло в воде и терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения эмульсия содержит воду, масляный компонент и компонент эмульгатора.
Термин компонент эмульгатора, используемый в настоящем изобретении, означает в одном аспекте вещество или смесь веществ, которые поддерживают элемент или частицу в суспензионном состоянии в жидкой среде. В некоторых вариантах воплощения компонент эмульгатора служит для получения и стабилизации эмульсии при смешении масла и воды. В некоторых вариантах воплощения компонент эмульгатора означает одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ.
В некоторых вариантах воплощения масляный компонент присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 40% (вес./вес.) композиции.
В некоторых вариантах воплощения масляный компонент включает одно или более веществ, независимо выбранных из таких веществ, как петролатум, жирные спирты, минеральные масла, триглицериды и силиконовые масла.
В некоторых вариантах воплощения масляный компонент включает одно или более веществ, независимо выбранных из таких веществ, как белый вазелин, цетиловый спирт, стеариловый спирт, легкое минеральное масло, триглицериды со средней длиной цепи и диметикон.
В некоторых вариантах воплощения масляный компонент включает компонент окклюзивного агента.
В некоторых вариантах воплощения компонент окклюзивного агента присутствует в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 15% (вес./вес.) композиции.
Термин компонент окклюзивного агента, используемый в настоящем изобретении, означает гидрофобный агент или смесь гидрофобных агентов, образующих окклюзивную пленку на коже, которая снижает трансэпидермальную потерю воды (ТЭВП) путем предотвращения испарения воды из рогового слоя.
В некоторых вариантах воплощения компонент окклюзивного агента включает одно или более веществ, выбранных из таких веществ, как жирные кислоты (например, ланолиновая кислота), жирные спирты (например, ланолиновый спирт), углеводородные масла и воски (например, петролатум), полигидроспирты (например, пропиленгликоль), силиконы (например, диметикон), стеролы (например, холестерин), растительные или животные жиры (например, кокосовое масло), растительные воски (например, карнаубский воск) и сложные эфиры воска (например, пчелиный воск).
В некоторых вариантах воплощения компонент окклюзивного агента включает одно или более веществ, выбранных из таких веществ, как ланолиновая кислота, жирные спирты, ланолиновый спирт, петролатум, пропиленгликоль, диметикон, холестерин, кокосовое масло, карнаубский воск и пчелиный воск.
В некоторых вариантах воплощения компонент окклюзивного агента включает петролатум.
В некоторых вариантах воплощения компонент окклюзивного агент включает белый вазелин.
В некоторых вариантах воплощения масляный компонент включает компонент загустителя.
В некоторых вариантах воплощения компонент загустителя присутствует в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 8% (вес./вес.) композиции.
Термин компонент загустителя, используемый в настоящем изобретении, означает вещество или смесь веществ, которые увеличивают вязкость и/или консистенцию композиции или улучшают ее реологию.
В некоторых вариантах воплощения компонент загустителя включает одно или более веществ, независимо выбранных из жирных спиртов.
В некоторых вариантах воплощения компонент загустителя включает одно или более веществ, независимо выбранных из жирных спиртов с длиной цепи С12.2о·
- 9 020494
В некоторых вариантах воплощения компонент загустителя включает одно или более веществ, независимо выбранных из жирных спиртов с длиной цепи С16-18.
В некоторых вариантах воплощения компонент загустителя включает одно или более веществ, независимо выбранных из цетилового спирта и стеарилового спирта·
В некоторых вариантах воплощения масляный компонент включает смягчающий компонент·
В некоторых вариантах воплощения смягчающий компонент присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 15% (вес./вес.) композиции.
Термин смягчающий компонент, используемый в настоящем изобретении, относится к агенту, который смягчает или успокаивает кожу, или успокаивает раздраженную внутреннюю поверхность.
В некоторых вариантах воплощения смягчающий компонент включает одно или более веществ, независимо выбранных из минеральных масел и триглицеридов,
В некоторых вариантах воплощения смягчающий компонент включает одно или более веществ, независимо выбранных из таких веществ, как легкое минеральное масло и триглицериды со средней длиной цепи.
В некоторых вариантах воплощения смягчающий компонент включает одно или более веществ, независимо выбранных из таких веществ, как легкое минеральное масло, триглицериды со средней длиной цепи и диметикон.
В некоторых вариантах воплощения вода присутствует в количестве от приблизительно 35 до приблизительно 65% (вес./вес.) композиции.
В некоторых вариантах воплощения компонент эмульгатора присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 9% (вес./вес.) композиции.
В некоторых вариантах воплощения компонент эмульгатора включает одно или более веществ, независимо выбранных из таких веществ, как глицериновые эфиры жирных кислот и сорбитовые эфиры жирных кислот.
В некоторых вариантах воплощения компонент эмульгатора включает одно или более веществ, независимо выбранных из глицерилстеарата и полисорбата 20.
В некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция также включает компонент стабилизатора.
В некоторых вариантах воплощения компонент стабилизатора присутствует в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 5% (вес./вес.) композиции.
Термин компонент стабилизатора, используемый в настоящем изобретении, означает вещество или смесь веществ, которые улучшают стабильность фармацевтической композиции и/или совместимость компонентов в ней. В некоторых вариантах воплощения компонент стабилизатора предотвращает агломерацию эмульсии и стабилизирует капли в эмульсии типа масло в воде.
В некоторых вариантах воплощения компонент стабилизатора включает одно или более веществ, независимо выбранных из полисахаридов.
В некоторых вариантах воплощения компонент стабилизатора включает ксантановую смолу.
В некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция также включает компонент растворителя.
В некоторых вариантах воплощения стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 35% (вес./вес.) композиции.
Термин компонент растворителя, используемый в настоящем изобретении, означает жидкое вещество или смесь жидких веществ, которые способны растворять соединение настоящего изобретения или другие вещества в фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения компонентом растворителя является жидкое вещество или смесь жидких веществ, в которых соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль имеет достаточную растворимость.
В некоторых вариантах воплощения компонент растворителя включает одно или более веществ, независимо выбранных из алкиленгликолей и полиалкиленгликолей.
В некоторых вариантах воплощения компонент растворителя включает одно или более веществ, независимо выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.
В некоторых вариантах воплощения соединение настоящего изобретения присутствует в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,0% вес./вес. композиции, считая на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения соединение настоящего изобретения присутствует в количестве приблизительно 0,5% вес./вес. композиции, считая на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения соединение настоящего изобретения присутствует в количестве приблизительно 1% вес./вес. композиции, считая на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения соединение настоящего изобретения присутствует в количестве приблизительно 1,5% вес./вес. композиции, считая на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения соединение настоящего изобретения присутствует в количестве, выбранном из таких количеств: приблизительно 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 и 2,0% вес./вес. композиции, считая на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция включает воду; масляный ком- 10 020494 понент; компонент эмульгатора; компонент растворителя; компонент стабилизатора и от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,0% соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли по весу от веса композиции, считая на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция включает от приблизительно 35 до приблизительно 65% воды по весу от веса композиции; от приблизительно 10 до приблизительно 40% масляного компонента по весу от веса композиции; от приблизительно 1 до приблизительно 9% компонента эмульгатора по весу от веса композиции; от приблизительно 10 до приблизительно 35% компонента растворителя по весу от веса композиции;
от приблизительно 0,05 до приблизительно 5% компонента стабилизатора по весу от веса композиции и от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,0% соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли по весу от веса композиции, считая на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения масляный компонент включает одно или более веществ, независимо выбранных из петролатумов, жирных спиртов, минеральных масел, триглицеридов и диметиконов;
компонент эмульгатора включает одно или более веществ, независимо выбранных из глицериновых эфиров жирных кислот и сорбитовых эфиров жирных кислот;
компонент растворителя включает одно или более веществ, независимо выбранных из алкиленгликолей и полиалкиленгликолей; и компонент стабилизатора включает одно или более веществ, независимо выбранных из полисахаридов.
В некоторых вариантах воплощения масляный компонент включает одно или более веществ, независимо выбранных из таких веществ, как белый вазелин, цетиловый спирт, стеариловый спирт, легкое минеральное масло, триглицериды со средней длиной цепи и диметикон;
компонент эмульгатора включает одно или более веществ, независимо выбранных из глицерилстеарата и полисорбата 20;
компонент растворителя включает одно или более веществ, независимо выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликоля; и компонент стабилизатора включает ксантановую смолу.
В некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция включает от приблизительно 35 до приблизительно 65% воды по весу от веса композиции; от приблизительно 2 до приблизительно 15% компонента окклюзивного агента по весу от веса композиции;
от приблизительно 2 до приблизительно 8% компонента загустителя по весу от веса композиции; от приблизительно 5 до приблизительно 15% компонента смягчающего агента по весу от веса композиции;
от приблизительно 1 до приблизительно 9% компонента эмульгатора по весу от веса композиции; от приблизительно 0,05 до приблизительно 5% компонента стабилизатора по весу от веса композиции;
от приблизительно 10 до приблизительно 35% компонента растворителя по весу от веса композиции; и от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,0% соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли по весу от веса композиции, считая на свободное основание.
В некоторых вариантах воплощения компонент окклюзивного агента включает петролатум;
компонент загустителя включает одно или более веществ, независимо выбранных из одного или более жирных спиртов;
смягчающий компонент включает одно или более веществ, независимо выбранных из минеральных масел и триглицеридов;
компонент эмульгатора включает одно или более веществ, независимо выбранных из глицериновых эфиров жирных кислот и сорбитовых эфиров жирных кислот;
компонент стабилизатора включает одно или более веществ, независимо выбранных из полисахаридов; и компонент растворителя включает одно или более веществ, независимо выбранных из алкиленгликолей и полиалкиленгликолей.
В некоторых вариантах воплощения компонент окклюзивного агента включает белый вазелин;
компонент загустителя включает одно или более веществ, независимо выбранных из цетилового спирта и стеарилового спирта;
смягчающий компонент включает одно или более веществ, независимо выбранных из легкого ми- 11 020494 нерального масла, триглицеридов со средней длиной цепи и диметикона;
компонент эмульгатора включает одно или более веществ, независимо выбранных из глицерилстеарата и полисорбата 20;
компонент стабилизатора включает ксантановую смолу и компонент растворителя одно или более веществ, независимо выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.
В некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция дополнительно включает компонент антимикробного консерванта.
В некоторых вариантах воплощения компонент антимикробного консерванта присутствует в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 3% по весу от веса композиции.
Выражение компонент антимикробного консерванта, используемое в настоящем изобретении, означает вещество или смесь веществ, которые ингибируют рост микробов в композиции.
В некоторых вариантах воплощения компонент антимикробного консерванта включает одно или более веществ, независимо выбранных из алкилпарабенов и феноксиэтанола.
В некоторых вариантах воплощения компонент антимикробного консерванта включает одно или более веществ, независимо выбранных из метилпарабена, пропилпарабена и феноксиэтанола.
В некоторых вариантах воплощения фармацевтический препарат дополнительно содержит компонент хелатного агента.
Выражение компонент хелатного агента, используемое в настоящем изобретении, означает вещество или смесь веществ, которые способны образовывать сильные связи с ионами металлов.
В некоторых вариантах воплощения компонент хелатного агента включает динатрия эдетат.
Выражение % по весу от веса композиции, используемое в настоящем изобретении, означает концентрацию компонента в композиции, рассчитанную в весовых процентах, то есть % (вес компонента)/(вес композиции). Например, 1% компонента А по весу от веса композиции = [(масса компонента А)/(общая масса композиции)] х100. Используемое в настоящем изобретении выражение % по весу от веса композиции, считая на свободное основание для соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли означает, что концентрацию в весовых процентах рассчитывают, исходя из веса чистого, то есть свободного основания соединения настоящего изобретения по отношению ко всей композиции,
В некоторых вариантах воплощения компоненты присутствуют в точно указанных диапазонах (например, термин приблизительно не употребляется). В некоторых вариантах воплощения термин приблизительно означает плюс или минус 10% от указанного значения.
Как было показано, некоторые компоненты фармацевтических композиций, описанные здесь, могут обладать разными функциями. Например, данное вещество может действовать как компонент эмульгатора и стабилизатор. В некоторых таких случаях функцию данного компонента можно считать единственной, даже, если его свойства позволяют использовать этот компонент, как многофункциональный. В некоторых вариантах воплощения каждый компонент композиции включает в себя разные вещества или смесь веществ.
Термин компонент, используемый в настоящем изобретении, означает одно вещество или смесь веществ.
Термин жирная кислота, используемый в настоящем изобретении, относится к алифатической кислоте - насыщенной и ненасыщенной. В некоторых вариантах воплощения под жирной кислотой понимают смесь различных жирных кислот. В некоторых вариантах воплощения жирная кислота содержит в среднем от приблизительно восьми до приблизительно тридцати атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения жирная кислота имеет, в среднем, от приблизительно 12 до 20, 14-20 или 16-18 атомов углерода. Соответствующие жирные кислоты включают, но, не ограничиваясь, цетиловую кислоту, стеариновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, эруковую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линолеиновую кислоту, гидроксистеариновую кислоту, 12-гидроксистеариновую кислоту, цетостеариновую кислоту, изостеариновую кислоту, сесквиолеиновую кислоту, сескви-9октадекановую кислоту, сесквиизооктадекановую кислоту, бегеновую кислоту, изобегеновую кислоту и арахидоновую кислоту или смеси этих кислот.
Термин жирный спирт, используемый в настоящем изобретении, относится к алифатическому спирту - насыщенному или ненасыщенному. В некоторых вариантах воплощения жирным спиртом является смесь различных жирных спиртов. В некоторых вариантах воплощения жирный спирт имеет в среднем от приблизительно 12 до приблизительно 20, от приблизительно 14 до приблизительно 20 или от приблизительно 16 до приблизительно 18 атомов углерода. Соответствующие жирные спирты включают, но, не ограничиваясь, стеариловый спирт, лауриловый спирт, пальмитиловый спирт, цетиловый спирт, каприловый спирт, каприлиловый спирт, олеиловый спирт, линолениловый, арахидоновый спирт, бегениловый спирт, изобегениловый спирт, селахиловый спир, химиловый и линолеиловый спирт или смеси этих спиртов.
Термин полиалкиленгликоль, который используется здесь один или в сочетании с другими тер- 12 020494 минами, относится к полимеру, содержащему оксиалкиленовые мономерные единицы, или сополимеру, содержащему разные оксиалкиленовые мономерные единицы, где алкиленовая группа имеет от 2 до 6, от 2 до 4 или от 2 до 3 атомов углерода. Термин оксиалкилен, который используется здесь один или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы - О-алкилен-. В некоторых вариантах воплощения полиалкиленгликоль является полиэтиленгликолем.
Термин сорбитовый эфир жирной кислоты, используемый в настоящем изобретении, включает продукты, полученные взаимодействием жирных кислот и сорбита или сорбитола и, как вариант, полимер на основе этиленгликоля, содержащий сорбитовые эфиры, и полиэтоксилированные сорбитовые эфиры. В некоторых вариантах воплощения сорбитовым эфиром жирной кислоты является полиэтоксилированный сорбитовый эфир. Термин сорбитовый эфир, используемый в настоящем изобретении, относится к соединению или смеси соединений, полученных по реакции этерификации сорбитола и, по меньшей мере, одной жирной кислоты. Жирные кислоты, используемые для получения сорбитовых эфиров, включают, но, не ограничиваясь, кислоты, описанные в настоящем документе. Соответствующие сорбитовые эфиры включают, но, не ограничиваясь, эфиры марки Зрап™ (компании Ишцета), которые включают Зрап 20 (сорбитан монолаурат), 40 (сорбитан монопальмитат), 60 (сорбитан моностеарат), 65 (сорбитан тристеарат), 80 (сорбитан моноолеат), и 85 (сорбитан триолеат). Другие подходящие сорбитовые эфиры включают эфиры, перечисленные в публикации К. С. Коуе апб Ρ. 1. Зйекку, НапбЬоок οί рЬаттасеийса1 ехс1р1еп!8, (2006), 51Н еб., включенной путем ссылки в полном объеме.
Используемый здесь термин полиэтоксилированный сорбитовый эфир жирной кислоты относится к соединению или смеси соединений, полученных путем этоксилирования сорбитового эфира жирной кислоты. Полиоксиэтиленовая часть в соединении может находиться между сложноэфирной группой и группой, принадлежащей сорбиту. В некоторых вариантах воплощения полиоксиэтиленовая часть соединения или смеси имеет от приблизительно 2 до приблизительно 200 оксиэтиленовых единиц. В некоторых вариантах воплощения полиоксиэтиленовая часть соединения или смеси имеет от приблизительно 2 до приблизительно 100 оксиэтиленовых единиц. В некоторых вариантах воплощения полиоксиэтиленовая часть соединения или смеси имеет от приблизительно 4 до приблизительно 80 оксиэтиленовых единиц. В некоторых вариантах воплощения полиоксиэтиленовая часть соединения или смеси имеет от приблизительно 4 до приблизительно 40 оксиэтиленовых единиц. В некоторых вариантах воплощения полиоксиэтиленовая часть соединения или смеси имеет от приблизительно 4 до приблизительно 20 оксиэтиленовых единиц. Соответствующие поли этоксилированные сорбитовые эфиры жирных кислот включают, но, не ограничиваясь, соединения марки Туееп'™ (компании Ишцета), которые включают Т\уееп 20 (РОЕ(20) сорбитан монолаурат), 21 (РОЕ(4) сорбитан монолаурат), 40 (РОЕ(20) сорбитан монопальмитат), 60 (РОЕ(20) сорбитан моностеарат), 60К (РОЕ(20) сорбитан моностеарат), 61 (РОЕ(4) сорбитан моностеарат), 65 (РОЕ(20) сорбитан тристеарат), 80 (РОЕ(20) сорбитан моноолеат), 80К (РОЕ(20) сорбитан моноолеат), 81 (РОЕ(5) сорбитан моноолеат) и 85 (РОЕ(20) сорбитан триолеат). Аббревиатура РОЕ относится к полиоксиэтилену. Число после аббревиатуры РОЕ относится к числу оксиэтиленовых повторяющихся единиц в соединении. Другие подходящие полиэтоксилированные сорбитовые эфиры жирных кислот перечислены в публикации К. С. Коуе апб Ρ. 1. Зйекку, НапбЬоок οί рйаттасеибса1 ехс1р1еп!8, (2006), 5!й еб., включенной путем ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах воплощения полиэтоксилированным сорбитовым эфиром жирной кислоты является полисорбат. В некоторых вариантах воплощения полиэтоксилированным сорбитовым эфиром жирной кислоты является полисорбат 20.
Используемый здесь термин глицериновые эфиры жирных кислот относится к моно-, ди- или триглицеридам жирных кислот. Глицериновые эфиры жирных кислот могут быть, как вариант, замещены сульфоновыми кислотными группами или их фармацевтически приемлемыми солями. Соответствующие жирные кислоты для получения глицеридов жирных кислот включают, но, не ограничиваясь, вышеописанные кислоты. В некоторых вариантах воплощения глицериновым эфиром жирной кислоты является моноглицерид жирной кислоты, содержащей 12-18 атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения глицериновым эфиром жирной кислоты является стеарат глицерина.
Используемый здесь термин триглицериды относится к триглицериду жирной кислоты. В некоторых вариантах воплощения триглицеридом являются триглицериды со средней длиной цепи.
Используемый здесь термин алкиленгликоль относится к группе формулы -О-алкилен-, где алкиленовая группа имеет от 2 до 6, от 2 до 4 или 2-3 атома углерода. В некоторых вариантах воплощения алкиленгликолем является пропиленгликоль (1,2-пропандиол).
Используемый здесь термин полиэтиленгликоль относится к полимеру, содержащему этиленгликольные мономерные единицы формулы -О-СН2-СН2-. Соответствующие полиэтиленгликоли могут иметь свободную гидроксильную группу на каждом конце полимерной молекулы или могут иметь одну или более гидроксильных групп, этерифицированных низшим алкилом, метильной группой. Также используются производные полиэтиленгликолей, которые имеют этерифицированные карбоксильные группы. Полиэтиленгликоли, используемые в настоящем изобретении, могут быть полимерами с цепью любой длины или полимерами любого молекулярного веса и могут включать разветвление цепи. В некоторых вариантах воплощения средний молекулярный вес полиэтиленгликоля находится в диапазоне от приблизительно 200 до приблизительно 9000. В некоторых вариантах воплощения средний молекуляр- 13 020494 ный вес полиэтиленгликоля находится в диапазоне от приблизительно 200 до приблизительно 5000. В некоторых вариантах воплощения средний молекулярный вес полиэтиленгликоля находится в диапазоне от приблизительно 200 до приблизительно 900. В некоторых вариантах воплощения средний молекулярный вес полиэтиленгликоля равен приблизительно 400. Соответствующие полиэтиленгликоли включают, но, не ограничиваясь, полиэтиленгликоль-200, полиэтиленгликоль-300, полиэтиленгликоль-400, полиэтиленгликоль-600 и полиэтиленгликоль-900. Число после дефиса означает средний молекулярный вес полимера.
Фармацевтические композиции, представляющие собой эмульсию (крем) типа масло-в-воде можно получить путем использования верхнеприводной мешалки с лопастями с высоким и низким сдвигом. Например, в некоторых вариантах воплощения композиции можно синтезировать по следующей процедуре.
1. Фазу, содержащую часть антимикробного консерванта, можно приготовить путем смешения части компонента антимикробного консерванта с частью компонента растворителя.
2. Далее фазу, содержащую стабилизатор, готовят путем смешения компонента стабилизатора с частью компонента растворителя.
3. Масляную фазу готовят путем смешения смягчающего компонента, компонента эмульгатора, компонента окклюзивного агента и компонента загустителя. Масляную фазу нагревают при температуре 70-80°С до расплавления и образования однородной смеси.
4. Затем водную фазу готовят путем смешения очищенной воды, оставшегося количества компонента растворителя и компонента хелатного агента. Фазу нагревают до температуры 70-80°С.
5. Водную фазу, полученную на стадии 4, антимикробный консервант, полученный на стадии 1, и соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль соединяют вместе с образованием смеси.
6. Затем фазу, содержащую стабилизатор из стадии 2, добавляют к смеси, полученной на стадии 5.
7. Затем масляную фазу из стадии 3 соединяют со смесью, полученной на стадии 6, и перемешивают мешалкой с лопастью с высоким сдвигом с образованием эмульсии.
8. И, наконец, в эмульсию, полученную на стадии 7, можно добавить дополнительный компонент антимикробного консерванта. Перемешивание продолжают, а затем продукт охлаждают при перемешивании мешалкой с низким сдвигом.
Количество соединения или композиции, вводимое пациенту, будет меняться в зависимости от того, что вводят, для чего вводят, то есть с целью профилактики или лечения, а также в зависимости от состояния пациента, способа введения и тому подобное. В терапевтических целях, композиции могут вводиться уже заболевшему пациенту в количестве, достаточном для лечения или, по крайней мере, частично для задержки в развитии симптомов болезни и ее осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от состояния пациента, подлежащего лечению, а также от решения, принимаемого лечащим врачом в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, вес, общее состояние больного, и тому подобное.
Композиции, вводимые пациенту, могут быть в виде фармацевтической композиции, описанной выше. Эти композиции можно стерилизовать обычными способами стерилизации или путем стерилизующей фильтрации. Водные растворы могут быть упакованы для дальнейшего использования, так как они есть или лиофилизованы, и лиофилизованный препарат соединяют со стерильным водным носителем перед введением пациенту. рН приготовленной композиции обычно находится в диапазоне от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует иметь в виду, что использование некоторых из вышеизложенных наполнителей, носителей или стабилизаторов приводит к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая доза соединения настоящего изобретения может варьировать в зависимости от, например, конкретного заболевания, способа введения соединения, здоровья и состояния пациента, и решения врача. Доля или концентрация соединения настоящего изобретения в фармацевтической композиции может варьировать в зависимости от ряда факторов, включая дозировку, химические свойства (например, гидрофобность) и способ введения. Например, соединение настоящего изобретения можно получить в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% (вес./об.) соединения для парентерального введения. Некоторые типичные диапазоны дозы находятся в пределах от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 1 г/кг массы тела в день. В некоторых вариантах воплощения диапазон доз составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в день. Дозировка, вероятно, зависит от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав наполнителя и способ введения. Эффективные дозы можно экстраполировать, исходя из кривых доза-реакция, полученных при изучении ίη νίίτο или при анализе тест-систем экспериментальных моделей на животных.
Композиции настоящего изобретения могут также включать один или несколько дополнительных фармацевтических агентов, таких как химиотерапевтические, стероидные, противовоспалительные со- 14 020494 единения или иммунодепрессанты, примеры которых приведены выше.
Меченые соединения и способы анализа
Другой аспект настоящего изобретения относится к меченым соединениям данного изобретения (с радиоактивной меткой, флуоресцентной меткой и т.д.), которые м огут быть полезны не только в рентгеновских исследованиях, но также при анализах как ίη νίΐΐΌ, так и ίη νί\Ό, для локализации и количественного определения янус-киназы в образцах тканей, включая ткани человека, и для выявления лиганд янускиназы путем ингибирования связывания меченого соединения. Таким образом, настоящее изобретение включает анализы янус-киназ, которые содержат такие меченые соединения. Настоящее изобретение также включает изотопно-меченые соединения данного изобретения. Изотопно- или радиомеченое соединение - это соединение настоящего изобретения, в котором один или более атомов заменены атомом с атомной массой или массовым числом, которые отличаются от атомной массы или массового числа атома, распространенного в природе. Подходящие радионуклиды, которые могут входить в соединения настоящего изобретения, включают, но, не ограничиваясь, следующие: 2Н (Ό для дейтерия), 3Н (Т для трития), 11С, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О,17О,18О, Ι8Ρ, 35δ, 36С1,82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 123Ι, 125Ι и 131Ι. Тип радионуклида, который включают в радиомеченые соединения, зависит от конкретного применения радиомеченого соединения. Например, если метят янус-киназу ίη νίίΐΌ и проводят конкурентный анализ, то 82Вг, 125Ι, обычно используют соединения, включающие 3Н, С, 1Ι, δ. Для использования в радиовизиографии, как правило, используют 11С, 18Р, 125Ι,123Ι,124Ι,131Ι, 75Вг, 76Вг или 77Вг.
Понятно, что радиомеченое или меченое соединение - это соединение, которое включает в себя хотя бы один радионуклид. В некоторых вариантах воплощения радионуклид выбирают из группы, состоящей из 3Н, 14С, 125Ι,35δ и 82Вг.
Настоящее изобретение может также включать синтетические способы включения радиоизотопов в соединения данного изобретения. Синтетические способы для включения радиоизотопов в органические соединения хорошо известны в данной области, и специалисты легко выберут способы, применимые для соединений настоящего изобретения.
Меченое соединение настоящего изобретения можно использовать при скрининговом анализе для идентификации/оценки соединений. Например, новое синтезированное или идентифицируемое соединение (например, тестируемое соединение) с меткой можно оценить в отношении его способности связывать янус-киназу путем мониторинга изменения концентрации меченого соединения при контактировании с янус-киназой через отслеживание метки. Например, тестируемое (меченое) соединение можно оценить по его способности уменьшать связывание другого соединения, которое связывает янус-киназу известным образом (например, стандартное соединение). Соответственно способность тестируемого соединения конкурировать со стандартным соединением за связывание янус-киназы непосредственно коррелирует с его связывающей способностью. И, наоборот, при некоторых других скрининговых исследованиях в стандартное соединение включают метку, а в тестируемые соединения - нет. Соответственно проводят мониторинг концентрации меченого стандартного соединения с целью оценивания конкуренции между стандартным и тестируемым соединениями и, таким образом, устанавливают относительную связывающую способность исследуемого соединения.
Наборы
Настоящее изобретение также включает в себя наборы фармацевтических препаратов, которые пригодны, например, при лечении или профилактике заболеваний или расстройств, связанных с янускиназой, таких как рак, которые включают в себя один или несколько контейнеров с фармацевтическими композициями, содержащими терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения. Такие наборы могут дополнительно включать как вариант один или несколько различных, обычных фармацевтических компонентов, например контейнеры с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры и т.д., что хорошо понятно специалистам в данной области. В такие наборы также включают инструкции - либо в виде вставок, либо в виде наклеек, с указанием количества компонентов для введения, руководства по назначению и/или руководства для смешения компонентов.
Изобретение будет описано подробнее на конкретных примерах. Следующие примеры приводятся для иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения в любой форме. Специалисты в данной области легко определят несущественные параметры, которые можно изменять или модифицировать без изменения результата.
Примеры
Пример 1. Соль фосфорной кислоты
Фосфат 3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пирамидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]октаннитрила
- 15 020494
Стадия 1: Окт-2-еннитрил
К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (165 мл, 0,165 моль) при температуре 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (27 мл, 0,17 моль) в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную массу нагрели до комнатной температуры, а затем снова охладили до 0°С после перемешивания в течение 30 мин. К реакционной смеси добавили раствор гексаналя (18 мл, 0,15 моль) в тетрагидрофуране (150 мл). Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Затем смесь охладили водой и экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс). Объединенные органические слои промыли соленым раствором, осушили М§804, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 0-15% ЕЮАс в гексане) для получения желаемого продукта (~17 г, 92%) в виде смеси циси транс-изомеров. МС (масс-спектрометрия) для С’дНмЖМ+Н)': рассчитано масса/заряд (т/ζ) = 124,113; найдено: 124,3.
Стадия 2: 3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] октаннитрил
Смесь 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, полученного, по сути, как описано в примере 65 в заявке США, номер публикации 2007/0135461 или в международной заявке, номер РСТ/и82006/047369 (номер публикации \У0 2007/070514); 12 г, 0,038 моль), окт-2-еннитрила (6,0 г, 0,049 моль) и 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ, 4,6 мл, 0,030 моль) в ацетонитриле (120 мл, 2,3 моль) перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После концентрирования в вакууме полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 040% ЕЮАс в гексане), чтобы получить желаемый продукт (15 г, 89,89%). Энантиомеры (время удержания первого пика 11,02 мин, время удержания второго пика 14,10 мин) разделяли на колонке СЫга1Се1 ΟΌ-Η (30x250 мм, 5 мкм), элюируя подвижной фазой, содержащей 15% этанола и 85% гексана при скорости 25 мл/мин. МС для ^3Η35Ν6Ο8ί(Μ+Η)+: рассчитано т/ζ = 439,264; найдено: 439,4.
Ή ΝΜΚ (300 ΜΗζ, СЭС13) δ 8.91 (1Н, к), 8.38 (1Н, к), 8.37 (1Н, к), 7.46 (1Н, ά, I = 3.8 Ηζ), 6.86 (1Н, б, I = 3.8 Ηζ), 5.73 (2Н, к), 4.59 (1Н, т), 3.60 (2Н, ί, I = 8.3 Ηζ), 3.06 (2Н, !б, I = 16.8 и 7.5 Ηζ), 2.21 (1Н, т), 2.01 (1Н, т), 1.40-1.21 (6Н, т), 0.98 (2Н, ί, I = 8.3 Ηζ), 0.91 (3Н, ί, I = 6.3 Ηζ), 0.00 (9Η, к) ррт.
Стадия 3. 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрил
К раствору 3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]октаннитрила (13 г, 0,030 моль) (пик 2 из хирального разделения на стадии 2) в ацетонитриле (200,0 мл, 3,829 моль) и воде (16,0 мл, 0,888 моль, ~8% ацетонитрил/вода) добавили тетрафторборат лития (28,4 г, 0,297 моль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 100°С в течение ночи. Смесь охладили и при комнатной температуре добавили 7,2 М раствор гидроксида аммония в воде (17 мл, 0,12 моль) порциями в течение 5 мин, регулируя рН до 9-10 при перемешивании в течение 2 ч. Твердое вещество удалили фильтрацией, фильтрат разбавили ацетонитрилом, водой и МеОН и очищали на препаративной колонке ЬСМЗ (ХВпбде С18 Со1итп, элюируя градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,15% ΝΗ4ΟΗ), чтобы получить желаемый продукт (5,9 г, 64%). МС для С17Н21^(М+Н)+: рассчитано т/ζ = 309,183; найдено: 309,3. Ή ΝΜΚ (300 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-Ό6) δ 12.10 (1Н, к), 8.78 (1Η, к), 8.66 (1Η, к), 8.36 (1Н, к), 7.58 (1Н, т), 6.97 (1Н, т), 4.71 (1Н, т), 3.18 (1Н, т), 3.16 (1Н, Ьг к), 1.93 (1Н, т), 1.81 (1Н, т), 1.19 (5Н, т), 0.97 (1Н, т), 0.78 (3Н, ί, I = 6.3 Ηζ) ррт.
- 16 020494
Стадия 4. Фосфат 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрила
К раствору 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрила (из стадии 3, 4,50 г, 0,0146 моль) в изопропиловом спирте (80 мл, 1 моль) добавили фосфорную кислоту (1,43 г, 0,0146 моль) в изопропиловом спирте (5,0 мл), поддерживая температуру раствора 60°С. Соль фосфорной кислоты выпала в осадок. Дальнейшее нагревание не оказало влияние на растворение. После охлаждения до комнатной температуры соль фосфорной кислоты отфильтровали, высушили на воздухе, затем промыли небольшим количеством диэтилового эфира и снова высушили на воздухе. МС для основания 07Η21Ν6(Μ+Η)+: рассчитано т/ζ = 309,183; найдено: 309,3.
'ΐΐ ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ80-ά6) δ 12.10 (1Н, δ), 8.79 (1Н, 5), 8.66 (1Н, 5), 8.36 (1Н, 5), 7.58 (1Н, ά, ί = 3.6 Н), 6.97 (1Н, ά, ί = 3.6 Нг), 4.71 (1Н, т), 3.17 (2Н, т), 1.94 (1Н, т), 1.81 (1Н, т), 1.18 (5Н, т), 0.97 (1Н, т), 0.78 (3Н, ΐ, ί = 6.8 Нг). 99,9% чистоты продукта было достигнуто за счет трехразовой прогонки через обращенно-фазовую колонку ВЭЖХ (НРЬС) и 99,7% энантиомерной чистоты продукта получено путем шести разных прогонов через хиральную колонку ВЭЖХ.
Пример 2. Фосфат 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрила
Стадия 1. Гепт-2-еннитрил
К 1,00 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (49,3 мл, 49,3 ммоль) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (8,37 мл, 51,7 ммоль) в тетрагидрофуране (63 мл). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры, а затем снова охладили до 0°С. К реакционной смеси добавили раствор пентаналя (5,0 мл, 47 ммоль) в тетрагидрофуране (12,6 мл). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали всю ночь. После охлаждения водой смесь экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промыли соленым раствором, осушили и выпарили досуха. Эту сырьевую смесь использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (жидкостная хроматомасс-спектрометрия) для СЩ^^+Н^: рассчитано т/ζ = 110,1; найдено: 110,3.
Стадия 2. 3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] гептаннитрил
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3фпиримидина (6,1 г, 19 ммоль) в ацетонитриле (58 мл) добавили неочищенный гепт-2-еннитрил (2,6 г, 23 ммоль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,49 мл, 23,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных, а затем выпарили досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% этилацетатом в гексане с получением целевого продукта (6,90 г, 84%). ЖХМС для 02^^081^+^+: рассчитано т/ζ = 425,2; найдено: 425,4. Рацемическую смесь разделяли на колонке 0Э-Н (3x25 см, 5 мкм), элюируя смесью из 15% этанола и 85% гексана при скорости потока 28 мл/мин, чтобы получить два желаемых энантиомера. Время удержания первого пика составило 9,46 мин; время удержания второго пика - 12,35 мин.
Стадия 3. 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрил
В 500-мл круглодонную колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и входом для подачи азота добавили ацетонитрил (58 мл), воду (5,0 мл), 3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)эпокси]метил}-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрил (2-ой пик из хирального разделения в стадии 2; 3,50 г, 8,24 ммоль) и тетрафторборат лития (7,88 г, 82,4 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. К реакционной смеси добавили порциями 7,2 М раствор гидроксида ам- 17 020494 мония (4,3 мл, 31 ммоль) в воде в течение 5 мин при комнатной температуре, доводя рН до 9-10. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Твердое вещество удалили фильтрацией, а фильтрат очищали на колонке КР-НРЬС (колонка ХВпйде С18; 30 х 100 мм 5 мкм); с объемом введенной пробы 5 мл и скоростью потока 60 мл/мин; при градиенте вода - ацетонитрил и 0,15% ХН4ОН), чтобы получить желаемый продукт (1,79 г, 74%). ЖХМС для ^6Η19Ν6(Μ+Η)+: рассчитано т/ζ = 295.2; найдено: 295,2.
Стадия 4. Фосфат 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрила
К раствору 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрила (0,363 г, 1,23 ммоль) в изопропиловом спирте (8,0 мл) добавили фосфорную кислоту (0,133 г, 1,36 ммоль) в 1,0 мл изопропилового спирта при 60°С. Смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, затем охладили до комнатной температуры. Осадок отфильтровали и высушили на воздухе, промыли этиловым эфиром, а затем высушили на воздухе для получения желаемой соли фосфорной кислоты (418 мг, 86,5%).
Ή ΝΜΚ (ОМ§О-й6, 400 ΜΗζ) δ 12.10 (1Н, 5), 8.78 (1Н, 5), 8.66 (1Н, 5), 8.36 (1Н, 5), 7.58 (1Н, т), 6.97 (1Н, т), 4.71 (1Н, т), 3.18 (1Н, т), 3.17 (1Н, т), 1.93 (1Н, т), 1.82 (1Н, т), 1.21 (3Н, т), 0.95 (1Н, т), 0.78 (3Н, ΐ, ί = 7.2 Нг) ррт.
Пример А: Анализ янус-киназы ίη νίίτο
Соединения настоящего изобретения испытывали на ингибирующую активность в отношении мишеней янус-киназы в соответствии со следующим анализом ίη νίίτο, описанным в публикации Рагк с1. а1, Апа1уйса1 Вюскет15йу, 1999, 269, 94-104. Каталитические домены человеческой Н15-меченой янускиназы ίΑΚ-1 (а.а. 837-1142), ίΑΚ-2 (а.а. 828-1132) и ίΑΚ-3 (а.а. 781-1124) с Ν-терминалом экспрессировали в системе бакуловирус и очищали. Каталитическую активность ίΑΚ-1, ίΑΚ-2 и ίΑΚ-3 оценивали путем измерения фосфорилирования биотинилированного пептида. Фосфорилированный пептид обнаруживали с помощью гомогенной флуоресценции с разрешением по времени (НТКР). Величину 1С50 измеряли для каждой киназы в реакциях объемом 40 мкл, содержащих энзим, АТФ и 500 нМ пептид в 50 мМ Трис-буфере (рН 7,8) с 100 мМ ШС1, 5 мМ ДТТ (дитиотреитол) и 0,1 мг/мл (0,01%) ΒδΑ (бычий сывороточный альбумин). Концентрация АТФ в реакциях составляла 90 мкМ для Лак1. 30 мкМ для 1ак2 и 3 мкМ для 1ак3. Реакции проводили при комнатной температуре в течение одного часа, затем обрывали добавлением 20 мкл 45 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусной кислоты), 300 нМ стрептавидинааллофикоцианина (δΑ-ΑΡϋ), 6 нМ Еи-Ру20 в аналитическом буферном растворе (Регкш Е1тег, Βο5ίοη, ΜΑ). Привязывание к меченому европием антителу происходило в течение 40 мин, а сигнал НТКР замеряли на сканирующем спектрофотометре для прочтения планшетов Ршюп (Регкш Е1тег, Βο5ίοη, ΜΑ).
Соединения предлагаемого изобретения оказались мощными ингибиторами янус-киназы. В примере 1 установлено, что энантиомер, полученный из пика 2 стадии хирального разделения, обладает величиной 1С50 меньшей, чем 10 нМ для ίΑΚ2. Соль фосфорной кислоты (фосфат) того же энантимера оказалась такой же активной. Также для примера 1 было установлено, что энантиомер, полученный из пика 1 стадии хирального разделения, обладает величиной 1С50 меньшей, чем 10 нМ для ίΑΚ2, хотя он не был таким же мощным, как другой энантиомер.
Таблица
Образец ίΑΚΙ 1С50, внМ при Кт (Константа Михаэлиса) АТФ ίΑΚ2 1С50 (нМ) при Кт АТФ
1, первый пик (нейтральное основание) 3.9 2.2
1, второй пик (нейтральное основание) 0,34 0.26
1, второй пик (фосфат, то есть соль фосфорной кислоты) 0.63 0.29
2, первый пик (нейтральное основание) 1.8 1.4
2, второй пик (нейтральное основание) 0.57 0,3
2, второй пик (фосфат) 2 0.65
Пример В. Клеточный анализ
Линии раковых клеток, зависимые от цитокинов и, следовательно, от сигнальной трансдукции ίΑΚ/δΤΑΤ, для роста (например, ΙΝΑ-6), высевают при плотности 6000 клеток в каждую ячейку (96ячейчной пластины) в среде ΚΡΜΙ 1640, содержащей 10% ФБС (фетальная бычья сыворотка) и 1 нг/мл соответствующего цитокина. Соединения добавляют к клеткам в ДМСО/среде (конечная концентрация
- 18 020494
ДМСО 0,2%) и инкубируют в течение 72 ч при температуре 37°С, 5% СО2. Действие соединения на жизнеспособность клеток оценивают с помощью люминесцентного анализа жизнеспособности клеток Се11ТПег-С1о (Рготеда) с последующим количественным анализом ТорСоий (Регкш Е1тег, Βοβΐοη, МА). Потенциальные неспецифичные эффекты соединений измеряют параллельно, используя линию клеток необработанных янус-киназ с аналогичным считыванием показаний анализа. Все эксперименты, как правило, выполняли дважды.
Вышеуказанные линии клеток используют для анализа влияния соединений на фосфорилирование янус-киназ или таких потенциально нижележащих субстратов, как белки §ТАТ, Ак1, §Ър2 или Егк. Эти эксперименты выполняют после голодания цитокинов в течение целой ночи после краткой предварительной инкубации с соединением (2 ч или менее) и стимуляции цитокинов в течение примерно 1 ч или меньше. Затем белки извлекают из клеток и анализируют с помощью способов, известных в данной области, включая вестерн-блоттинг или иммуноферментный анализ (ИФА или ЕЬРЗА), используя антитела, которые могут различать фосфорилированный и общий белок. В этих экспериментах нормальные или раковые клетки используют для исследования активности соединений в отношении биологии выживания опухолевых клеток или медиаторов воспалительных заболеваний. Например, что касается последних, то такие цитокины, как 1Ь-6, 1Ь-12, 1Ь-23 или ΙΡΝ используют, чтобы стимулировать активацию янускиназы, что в результате приводит к фосфорилированию белка(-ов) §ТАТ и потенциально к транскрипционным факторам (оцениваемым технологией массивов или технологией с|РСР) или получению и/или выделению таких белков, как 1Ь-17. Способность соединений ингибировать эти промежуточные эффекты цитокинов измеряют с помощью способов, известных в данной области.
Соединения настоящего изобретения можно проверить на клеточных моделях, предназначенных для оценивания их эффективности и активности против мутантных янус-киназ, например мутации 1АК2У617Р, обнаруженной при миелопролиферативных заболеваниях. В этих экспериментах часто используют цитокинзависимые клетки гематологических линий (например, ВаР/3), в которых янус-киназы дикого типа или мутантные янус-киназы эктопически экспрессированы (публикация 1атев С. е1 а1. №Циге 434:1144-1148; публикация §1аегк I. е1 а1. 1ВС 280:41893-41899). Конечные показатели включают влияния соединений на выживаемость клеток, пролиферацию и фосфорилированные янус-киназы, белки §ТАТ, Ак1 или Егк.
Соединения настоящего изобретения можно оценить по их активности ингибировать пролиферации Т-клеток. Такой анализ можно считать дополнительным анализом пролиферации, активированной цитокином (то есть янус-киназой), а также упрощенным анализом подавления иммунитета или ингибирования иммунной активности. Ниже кратко приводится пример выполнения таких экспериментов. Моноядерные клетки периферической крови (МКПК) получают из образцов цельной крови человека, используя способ разделения Иео11 Нурадие, а Т-клетки (фракцию 2000) получают из МКПК путем отстаивания. Свежевыделенные Т-клетки человека сохраняют в культивируемой среде (КРМ1-растворе 1640 с 10% ФБС, 100% ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) при плотности 2х106 клеток/мл при 37°С в течение двух дней. Для анализа пролиферации клеток, стимулированных 1Ь-2, Т-клетки вначале обрабатывают фитогемагглютином (ФГЛ) при конечной концентрации 10 мкг/мл в течение 72 ч. После промывки фосфатно-солевым буферным раствором (ФСБ), 6000 клеток/ячейка высеивают на 96ячеечный планшет и обрабатывают соединениями при различных концентрациях в культивируемой среде в присутствии 100 ед/мл. 1Ь-2 человека (Рго8рес-Тапу ТесЪпоОепе; КеЪоуор 1вгае1). Планшеты инкубируют при температуре 37°С в течение 72 ч, а индекс пролиферации оценивают с помощью люминесцентных реагентов Се11ТПег-С1о, придерживаясь предложенного протокола производителя (Рготеда; МаЛвоп, XVI).
Пример С. Противоопухолевая эффективность ίη У1уо
Соединения настоящего изобретения можно оценивать с помощью ксенотрансплантантных моделей, в которых опухолевые клетки человека пересаживают иммунодефицитным мышам. Например, онкогенный вариант клеточной линии плазмоцитома ΙΝΑ-6 можно использовать для введения мышам с серьезным комбинированным иммунодефицитом (ТКИД) подкожно (Вигдег К. е! а1. Нета1о1 ί. 2:42-53, 2001). Животные-опухоленосители случайным образом разделяли на две группы - на группу лекарственной терапии и терапии плацебо, а различные дозы соединений можно было вводить обычными способами, включая оральное, внутрибрюшинное введение или непрерывное вливание, используя вживляемые насосы для вливаний. Рост опухоли можно отслеживать с помощью акушерского циркуля. Кроме того, образцы опухоли можно собирать в любое время после начала лечения для проведения анализа, как описано выше (Пример В), чтобы оценить сложные влияния соединений на активность янус-киназы и нижележащих белков сигнальных путей. Кроме того, избирательность соединения можно оценить, используя опухолевые ксенотрансплантантные модели, которые активируются другими известными киназами (например, Всг-АЫ) такими, как модель опухоли К562.
Пример Ό: Реакция кожной гиперчувствительности замедленного типа у мышей
Соединения настоящего изобретения также можно проверить на эффективность (ингибирования мишеней янус-киназы) на тестовой модели реакции кожной гиперчувствительности замедленного типа у
- 19 020494 мышей, индуцируемой Т-клетками. Реакция кожной гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) у мышей считается надежной моделью клинических проявлений контактных дерматитов и других Тлимфоцитзависимых иммунологических нарушений кожи, таких как псориаз (Iттиηο1 Тойау. 1998 Тт; 19(1):37-44). У мышиной ГЗТ много общих характеристик с псориазом, в том числе иммунный инфильтрат, сопровождающийся увеличением воспалительных цитокинов и гиперпролиферацией кератиноцитов. Кроме того, многие классы веществ, которые являются эффективными при лечении псориаза в клинике, являются также эффективными ингибиторами реакции ГЗТ у мышей (АдеШз АсПопз. 1993 1ап;38(12):116-21).
В первые два дня у лабораторных белых мышей (популяции Ва1Ь/с) повышали чувствительность путем местного действия на их бритые брюшки антигена 2,4-динитрофторбензола (ДНФБ). На пятый день толщину ушей измерили обычным микрометром. Результаты этих измерений записали и использовали в качестве исходных. Затем оба уха животных подвергли контрольному заражению путем местного введения ДНФБ в количестве 20 мкл раствора (10 мкл на внутренней ушной раковине и 10 мкл - на внешней) при концентрации 0,2%. Через 24 и 72 ч после заражения толщину ушей измеряли снова. Лечение с помощью тестируемого соединения проводилось в течение фаз повышения чувствительности и проверки иммунной реакции (после заражения) (с первого по седьмой день) или перед и во время фазы проверки иммунной реакции (обычно во второй половине дня с четвертого по седьмой день). Лечение с помощью тестируемого соединения (при различных концентрациях) проводилось либо системно, либо локально (местное применение лечения ушей). На эффективность тестируемого соединения указывает снижение опухоли на ухе по сравнению с ситуацией без лечения. Если соединение вызывает уменьшение опухоли на 20% и более, то оно считается эффективным. В некоторых экспериментах мышей подвергали заражению, но не повышали чувствительность (отрицательный контроль).
Ингибирующий эффект (ингибирование активации сигнальной системы ΙΛΚ-δΤΆΤ) тестируемого соединения можно подтвердить с помощью иммунно-химического анализа. Активация сигнальных путей ΙΑΚ-δΤΑΤ приводит к образованию и транслокации функциональных транскрипционных факторов. Кроме того, приток иммунноцитов и повышенная пролиферация кератиноцитов также должны обеспечить уникальные изменения профиля экспрессии в ухе, которые можно исследовать и оценить количественно. Зафиксированные формалином и запарафиненные образцы уха (собранные после фазы проверки на иммунную реакцию) в модели ГЗТ подвергли иммунногистохимическому исследованию, используя антитела, которые специфически взаимодействуют с фосфорилированными δΤΑΤ3 (клон 58Е12, Се11 δί§η;·ι1ίη§ ΤесΗηο1οд^е5). Мышиные уши обрабатывали тестируемым соединением, плацебо или дексаметазоном (клинически эффективным для лечения псориаза) или оставляли без лечения в модели ГЗТ для сравнения. Тестируемое соединение и дексаметазон могут привести к аналогичным транскрипционным изменениям - качественным и количественным, также и тестируемое соединение, и дексаметазон могут уменьшить число инфильтрующих клеток. Как системное применение, так и местное применение тестируемого соединения может давать ингибирующие эффекты, то есть уменьшать число инфильтрующих клеток и ингибировать транскрипционные изменения.
Пример Е: Противовоспалительное действие ίη νίνο
Соединения настоящего изобретения можно оценивать на моделях с грызунами или моделях без грызунов, предназначенных для воспроизведения реакции на отдельную или сложную опухоль. Например, модели артрита грызунов можно использовать для оценивания терапевтического потенциала соединений, вводимых с профилактической или лечебной целью. Такие модели включают, но, не ограничиваясь, коллаген-индуцированный артрит мышей или крыс, адъювант-индуцированный артрит крыс и коллаген/антитело-индуцированный артрит. Аутоиммунные заболевания включают, но, не ограничиваясь, рассеянный склероз, сахарный диабет I типа, увеоретинит, тиреодит, миастению гравис, иммуноглобулин-нефропатию, миокардит, чувствительность дыхательных путей (астму), туберкулез кожи или колит, которые можно также использовать для оценивания терапевтического потенциала данных соединений. Эти модели положительно зарекомендовали себя в научно-исследовательском сообществе и хорошо знакомы специалистам в данной области (публикация СоБдап ЕЕ. е! а1., Сиггеп! Рго1осо1з ίη ЫппипоФду, νο1. 3., \7Пеу Ргезз.; публикация ХУтуагй, Р.О. апй ^ШоидйЬу Ό.Α., МеФойз т Мо1еси1аг Вю1оду: νο1. 225, ФйаттаПоп РгоФсоК, Нитапа Ргезз, 2003.).
Пример Р: Животные модели для лечения синдрома сухости глаз, увеита и конъюнктивита
Лекарственные средства могут оцениваться с помощью одной или нескольких доклинических моделей синдрома сухости глаз, хорошо знакомым специалистам в этой области, включая, но, не ограничиваясь, модели конканавалина А (СопА) слезной железы кролика, модели скополамина, вводимого мышам (подкожно или трансдермально), модели ботулизма слезной железы мыши или любой из множества аутоиммунных спонтанных моделей грызунов, которые приводят к дисфункции глазных желез (например, ΝΟΌ-δΟΌ, МКЬ/1рг или ΝΖΕ/ΝΖν) (ВагаЫпо е! а1., Е\рептеп1а1 Еуе Кезеагсй 2004, 79, 613-621 и δΟιπ^Γ е! а1., Эеуе1ортеп1а1 ОрЫа1то1оду, Кагдег 2008, 41, 298-312). Конечные критерии оценки в этих моделях могут включать гистопатологию глазных желез или глаза (роговицы и т.д.) и, возможно, классический тест Ширмера ^сЫгтег) или его модифицированную версию (ВагаЫпо е! а1.), где измеряют количество выделенных слез. Действие средства можно оценить путем введения средств разными способа- 20 020494 ми (например, системное или местное введение), которое можно начать до или после измеримого заболевания.
Средства могут оцениваться с помощью одной или нескольких доклинических моделей увеита, хорошо знакомым специалистам в этой области. Они включают, но, не ограничиваясь, экспериментальные модели аутоиммунного увеита и модели увеита, индуцированного эндотоксином. Экспериментальные модели аутоиммунного увеита можно выполнять на кроликах, крысах или мышах, и они могут включать пассивную или активную иммунизацию. Например, любой из антигенов сетчатки можно использовать для повышения чувствительности животных к соответствующему иммуногену, после чего животных можно наглядно стимулировать аналогичным антигеном. Модель увеита, индуцированного эндотоксином, является более острой и включает местное или системное введение липополисахарида в сублетальных дозах. Конечные критерии оценки для обеих моделей могут включать осмотр глазного дна, гистопатологию, помимо всего прочего. Эти модели рассматривает Смит (διηίΐΐι) с сотрудниками (1ттиио1оду апб Се11 Бю1оду 1998, 76, 497-512).
Действие средства оценивают путем введения средств разными способами (например, системное или местное введение), которое можно начать до или после измеримого заболевания. Некоторые модели, приведенные выше, могут также вызывать склерит/эписклерит, хориоидит, циклит или воспаление радужной оболочки и поэтому используются при исследовании потенциального действия соединений для терапевтического лечения этих заболеваний.
Средства также можно оценивать с помощью одной или нескольких доклинических моделей конъюнктивита, хорошо знакомым специалистам в этой области. Они включают, но, не ограничиваясь, модели грызунов, где используют морских свинок, крыс или мышей. Модели с морскими свинками включают модели, в которых используется активная или пассивная иммунизация и/или протоколы иммунной стимуляции антигенами, такими как яичный альбумин или амброзии (представленных в СгопеЬегд Ό.Ά., е1 а1., Л11егду 2003, 58, 1101-1113). Модели с крысами и мышами аналогичны по общей схеме с моделями с морскими свинками (также рассмотренные СгопеЬегд). Действие средства можно оценивать путем введения средства разными способами (например, системное или местное введение), которое можно начать до или после измеримого заболевания. Конечные к ритерии о ценки таких исследований могут включать, например, гистологический, иммунологический, биохимический или молекулярный анализ глазных тканей, таких как конъюнктивы.
Различные модификации настоящего изобретения в дополнение к описанным здесь будут понятны специалистам в данной области из вышеизложенного описания. Такие модификации также попадают в пределы настоящей формулы изобретения. Каждая ссылка, в том числе ссылки на все патенты, патентные заявки и публикации, которые указаны в настоящем документе, включены в настоящую путем ссылки в полном объеме.

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы
    3 - [4-(7Н-пиролло [2,3 -б] пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил] октаннитрил и 3-[4-(7Н-пирролло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]гептаннитрил или их фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]октаннитрилом или его фармацевтически приемлемой солью.
  3. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является (3К)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрилом или его фармацевтически приемлемой солью.
  4. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является (38)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрилом или его фармацевтически приемлемой солью.
  5. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является фосфатом 3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрила.
  6. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является фосфатом (3К)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрила.
  7. 7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является фосфатом (38)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрила.
  8. 8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]гептаннитрилом или его фармацевтически приемлемой солью.
  9. 9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является (3К)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрилом или его фармацевтически приемлемой солью.
  10. 10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является (38)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрилом или его фармацевтически приемлемой солью.
  11. 11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является фосфатом 3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрила.
  12. 12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является фосфатом (3К)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3- 21 020494
    й] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1 -ил] гептаннитрила.
  13. 13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является фосфатом (3§)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3й] пиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] гептаннитрила.
  14. 14. Композиция, обладающая 1ΛΚ ингибирующей активностью, включающая соединение или соль по любому из пп.1-4 и 8-10 или соль любого из пп.5-7 и 11-13, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  15. 15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что является пригодной для местного введения.
  16. 16. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что является пригодной для трансдермального введения.
  17. 17. Композиция по п.16 в форме трансдермального пластыря, мази, лосьона, крема или геля.
  18. 18. Способ лечения поражения кожи у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-4 и 8-10 или соли по любому из пп.5-7 и 11-13.
  19. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что упомянутое поражение кожи является атопическим дерматитом или псориазом.
  20. 20. Способ по п.18, отличающийся тем, что упомянутое кожное поражение является повышенной чувствительностью кожи, раздражением кожи, кожной сыпью, контактным дерматитом или аллергическим контактным дерматитом.
  21. 21. Способ по п.18, где поражение кожи является псориазом.
  22. 22. Способ получения соли фосфорной кислоты соединения формулы III где К1 обозначает Н или метил, включающий объединение соединения формулы III с фосфорной кислотой в растворителе при температуре выше чем приблизительно 20°С.
  23. 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что он является способом получения фосфата 3-[4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]октаннитрила.
  24. 24. Способ по п.22, отличающийся тем, что он является способом получения фосфата 3-[4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]гептаннитрила.
  25. 25. Способ по любому из пп. 22-24, отличающийся тем, что растворитель является органическим растворителем.
  26. 26. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанным органическим растворителем является спирт.
  27. 27. Способ по п.26, отличающийся тем, что спирт выбирают из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол и бутанол.
  28. 28. Способ по любому из пп.22-24, отличающийся тем, что объединение проводят при температуре выше приблизительно 60°С.
EA201101666A 2009-05-22 2010-05-21 3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]ОКТАН- ИЛИ ГЕПТАННИТРИЛ КАК JAK-ИНГИБИТОРЫ EA020494B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18058209P 2009-05-22 2009-05-22
PCT/US2010/035728 WO2010135621A1 (en) 2009-05-22 2010-05-21 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101666A1 EA201101666A1 (ru) 2012-05-30
EA020494B1 true EA020494B1 (ru) 2014-11-28

Family

ID=42246359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101666A EA020494B1 (ru) 2009-05-22 2010-05-21 3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]ОКТАН- ИЛИ ГЕПТАННИТРИЛ КАК JAK-ИНГИБИТОРЫ

Country Status (36)

Country Link
US (3) US8604043B2 (ru)
EP (2) EP3643312A1 (ru)
JP (2) JP6172939B2 (ru)
KR (1) KR20120030447A (ru)
CN (2) CN102458411A (ru)
AR (1) AR076920A1 (ru)
AU (1) AU2010249443B2 (ru)
BR (1) BRPI1012108B8 (ru)
CA (1) CA2761954C (ru)
CL (1) CL2011002955A1 (ru)
CO (1) CO6470876A2 (ru)
CR (1) CR20110621A (ru)
CY (1) CY1122425T1 (ru)
DK (1) DK2432472T3 (ru)
EA (1) EA020494B1 (ru)
EC (1) ECSP11011534A (ru)
ES (1) ES2761300T3 (ru)
HR (1) HRP20192203T1 (ru)
HU (1) HUE046493T2 (ru)
IL (1) IL216359A (ru)
LT (1) LT2432472T (ru)
ME (1) ME03556B (ru)
MX (1) MX2011012262A (ru)
MY (1) MY161416A (ru)
NZ (1) NZ596374A (ru)
PE (1) PE20120371A1 (ru)
PL (1) PL2432472T3 (ru)
PT (1) PT2432472T (ru)
RS (1) RS59632B1 (ru)
SG (2) SG176111A1 (ru)
SI (1) SI2432472T1 (ru)
SM (1) SMT201900698T1 (ru)
TW (1) TWI484962B (ru)
UA (1) UA106078C2 (ru)
WO (1) WO2010135621A1 (ru)
ZA (1) ZA201108541B (ru)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201506912RA (en) 2005-12-13 2015-10-29 Incyte Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SI2740731T1 (sl) 2007-06-13 2016-07-29 Incyte Holdings Coroporation Kristalinične soli inhibitorja za janus kinazo (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopen tilpropannitrila
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
EA020777B1 (ru) * 2007-11-16 2015-01-30 Инсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
MY161416A (en) 2009-05-22 2017-04-14 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane-or heptane-nitrile as jak inhibitors
KR101771401B1 (ko) 2009-05-22 2017-08-25 인사이트 홀딩스 코포레이션 야누스 키나제 억제제로서 피라졸­４­일­피롤로［２,３­ｄ］피리미딘 및 피롤­３­일­피롤로［２,３­ｄ］피리미딘의 Ｎ­(헤테로)아릴­피롤리딘 유도체
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
TWI850648B (zh) 2010-03-10 2024-08-01 美商英塞特控股公司 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
MY178634A (en) 2010-05-21 2020-10-19 Incyte Corp Topical formulation for a jak inhibitor
PH12013501001A1 (en) 2010-11-19 2019-09-02 Incyte Holdings Corp Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
CA2818545C (en) 2010-11-19 2019-04-16 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
EP2675451B9 (en) 2011-02-18 2017-07-26 Novartis Pharma AG mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
TWI577676B (zh) 2011-06-20 2017-04-11 英塞特控股公司 作為ｊａｋ抑制劑之吖丁啶基苯基、吡啶基或吡基羧醯胺衍生物
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP2758050B1 (en) * 2011-09-22 2016-08-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Acyclic cyanoethylpyrazoles as janus kinase inhibitors
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
HUE055894T2 (hu) 2012-11-15 2021-12-28 Incyte Holdings Corp A ruxolitinib nyújtott felszabadulású dózisformái
EP2951590A1 (en) 2013-02-04 2015-12-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for assaying jak2 activity in red blood cells and uses thereof
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
ES2626793T3 (es) 2013-05-17 2017-07-26 Incyte Holdings Corporation Derivados de bipirazole como inhibidores de JAK
CR20190343A (es) 2013-08-07 2019-10-02 Incyte Corp FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN PROLONGADA PARA UN INHIBIDOR DE JAK 1 (Divisional de Exp: 2016-0102)
AU2014309017A1 (en) 2013-08-20 2016-03-10 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated C-reactive protein levels
NZ763326A (en) 2014-04-08 2023-04-28 Incyte Holdings Corp Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitor
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
PT3179992T (pt) 2014-08-11 2022-07-12 Acerta Pharma Bv Combinações terapêuticas de um inibidor de btk, um inibidor de pd-1 e/ou um inibidor de pd-l1
HUE056329T2 (hu) 2014-08-11 2022-02-28 Acerta Pharma Bv BTK-inhibitor és BCL-2-inhibitor terápiás kombinációi
WO2016024232A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor
US11339181B2 (en) * 2016-12-21 2022-05-24 Japan Tobacco Inc. Crystalline forms of a Janus kinase inhibitor
WO2018167283A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling
WO2018189335A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma
AU2018360059B2 (en) 2017-11-03 2023-07-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyrimidine JAK inhibitors and methods of making and using the same
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
HRP20220510T1 (hr) 2018-01-30 2022-05-27 Incyte Corporation Postupci za pripravu (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinil) piperidin-4-ona)
BR112020016628A2 (pt) 2018-02-16 2020-12-15 Incyte Corporation Inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas
EP3775284A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
FI3773593T3 (fi) 2018-03-30 2024-06-18 Incyte Corp Hidradenitis suppurativan hoito jak-estäjiä käyttäen
US11372003B2 (en) 2018-04-13 2022-06-28 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
CN112469418A (zh) 2018-06-01 2021-03-09 因赛特公司 治疗pi3k相关病症的给药方案
CA3224945A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
WO2020033955A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrimidine itk inhibitors
SG11202104321PA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Incyte Corp Combination therapy for treatment of hematological diseases
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN110538183B (zh) * 2019-10-09 2021-05-04 吉林大学 一种预防和治疗小儿湿疹的组合物及其制备方法
EP4041204A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
CN115038443A (zh) 2019-11-22 2022-09-09 因西特公司 包含alk2抑制剂和jak2抑制剂的组合疗法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CA3184275A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP4200278A1 (en) 2020-08-18 2023-06-28 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
CA3192099A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak inhibitor
US11957661B2 (en) 2020-12-08 2024-04-16 Incyte Corporation JAK1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
TW202302104A (zh) * 2021-02-18 2023-01-16 美商阿克拉里斯醫療股份有限公司 Jak 1/3抑制劑的局部配方及其用於治療異位性皮膚炎和其他皮膚狀況之用法
US12071439B2 (en) 2021-07-12 2024-08-27 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
CN113813228B (zh) * 2021-10-11 2023-04-18 北京鑫开元医药科技有限公司 一种具有jak激酶抑制活性的注射液及其制备方法和用途
CN117384163A (zh) * 2022-07-05 2024-01-12 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 一种含偕二氟基的化合物及其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007070514A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Incyte Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors

Family Cites Families (279)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) * 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) * 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) * 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) * 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) * 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
JPH0710876Y2 (ja) 1989-08-31 1995-03-15 石垣機工株式会社 スクリュープレスにおける脱水筒の洗浄装置
JP2541702B2 (ja) 1989-10-11 1996-10-09 帝人株式会社 二環性ピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする医薬製剤
IT1258781B (it) * 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) * 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PL324486A1 (en) 1995-07-05 1998-05-25 Du Pont Fungicidal pyrimidinones
DE69619114T2 (de) 1995-07-06 2002-10-02 Novartis Ag, Basel Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
US5630943A (en) * 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU727939B2 (en) 1996-04-03 2001-01-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
CA2251955A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Nancy E. Kohl A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
AU3215197A (en) 1996-05-30 1998-01-05 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
JP2001524079A (ja) 1997-04-07 2001-11-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ガンの治療方法
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US5908841A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-b:2',3'-e!azepine-6-ones and their use in the prevention of treatment of HIV infection
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
WO1999062908A2 (en) 1998-06-04 1999-12-09 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
IL139586A0 (en) 1998-06-19 2002-02-10 Pfizer Prod Inc PYRROLO [2,3-d] PYRIMIDINE COMPOUNDS
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
CA2339961C (en) 1998-08-11 2009-01-20 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
PT1109534E (pt) 1998-09-10 2003-06-30 Nycomed Danmark As Composicoes farmaceuticas de farmacos de libertacao rapida
US6375839B1 (en) * 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) * 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6413419B1 (en) * 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
CA2362495A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Theresa M. Williams Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) * 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) * 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
WO2000063168A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
AU766233B2 (en) 1999-10-13 2003-10-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
ES2208433T3 (es) 1999-12-10 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como inhibidores de proteina quinasas.
MXPA02006338A (es) * 1999-12-24 2002-12-13 Aventis Pharma Ltd Azaindoles.
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1142566B1 (fr) 2000-04-07 2003-10-01 Laboratoire Medidom S.A. Formulations ophtalmiques à base de ciclosporine, d'acide hyaluronique et du polysorbate
WO2001081345A1 (fr) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Composes d'amides aromatiques
US7498304B2 (en) * 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
AU2001275495B2 (en) 2000-06-16 2006-08-17 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CN100548375C (zh) * 2000-06-23 2009-10-14 田边三菱制药株式会社 抗肿瘤作用增效剂
PT1294724E (pt) 2000-06-26 2006-07-31 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo (2,3-d ) pirimidina como agentes imunosupressivos
CN1321628C (zh) 2000-06-28 2007-06-20 史密斯克莱·比奇曼公司 湿磨方法
WO2002016370A1 (fr) 2000-08-22 2002-02-28 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derives de 1h-imidazopyridine
ATE407132T1 (de) * 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
EP1351936A1 (en) * 2001-01-15 2003-10-15 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
CA2455181C (en) 2001-08-01 2010-04-06 Merck & Co., Inc. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
PL369530A1 (en) 2001-09-19 2005-05-02 Aventis Pharma S.A. Chemical compounds
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
IL161156A0 (en) 2001-10-30 2004-08-31 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
US6949668B2 (en) * 2001-11-30 2005-09-27 Teijin Limited Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
WO2003091246A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
EP1503757B1 (en) 2002-05-02 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2484632C (en) * 2002-05-07 2012-12-11 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
CN100558715C (zh) 2002-05-23 2009-11-11 西托匹亚有限公司 蛋白激酶抑制剂
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
US7385018B2 (en) 2002-06-26 2008-06-10 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, process for producing the same, and hot-melt adhesive composition containing the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004007472A1 (ja) * 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
EP1542768A1 (en) 2002-09-20 2005-06-22 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
ATE371656T1 (de) 2002-11-04 2007-09-15 Vertex Pharma Heteroaryl-pyrimidinderivate als jak-inhibitoren
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
KR20050086784A (ko) 2002-11-26 2005-08-30 화이자 프로덕츠 인크. 이식 거부반응의 치료 방법
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
UY28126A1 (es) * 2002-12-24 2004-06-30 Alcon Inc Uso de glucocorticoides selectivos para la superficie ocular en el tratamiento de la sequedad ocular
TW200418806A (en) * 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
JP2006518381A (ja) 2003-02-07 2006-08-10 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2522595A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US7326788B2 (en) 2003-07-22 2008-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
US8362017B2 (en) 2003-08-29 2013-01-29 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
SI1679074T1 (sl) * 2003-10-24 2011-04-29 Santen Pharmaceutical Co Ltd Terapevtsko sredstvo za keratokonjuktivno motnjo
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005051393A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
AU2004305317A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-D] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
SI1696920T1 (sl) 2003-12-19 2015-02-27 Plexxikon Inc. Spojine in postopki za razvoj modulatorjev ret
WO2005066147A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Schering Corporation Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
EP1706385B1 (en) 2003-12-23 2010-10-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050165029A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
EP1744751A4 (en) 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
JP4937112B2 (ja) 2004-03-30 2012-05-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用なアザインドール
US8076338B2 (en) 2004-04-23 2011-12-13 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US20060106020A1 (en) * 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
EP1755680A1 (en) 2004-05-03 2007-02-28 Novartis AG Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
EP1753428A4 (en) 2004-05-14 2010-09-15 Abbott Lab INHIBITORS OF KINASES AS THERAPEUTIC AGENTS
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
US7745437B2 (en) 2004-06-10 2010-06-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP5315611B2 (ja) * 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) * 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
CN101006186A (zh) 2004-08-23 2007-07-25 财团法人牧岩生命工学研究所 用于检测sars冠状病毒的引物和探针，包括该引物和/或探针的试剂盒及其检测方法
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
ES2308551T3 (es) * 2004-10-13 2008-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirazolobenzodiazepinas disustituidas utiles como inhibidores para cdk2 y angiogenesis, y para el tratamiento de cancer de mama, colon, pulmon y prostata.
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
ES2354824T3 (es) 2004-11-04 2011-03-18 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de proteínas cinasas.
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
US7517870B2 (en) * 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
WO2006065916A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(s)-hode and its analogs
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
EP1844037A1 (en) 2005-01-20 2007-10-17 Pfizer Limited Chemical compounds
CN101142218B (zh) * 2005-02-03 2013-02-06 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶
WO2007044050A2 (en) 2005-02-04 2007-04-19 Bristol-Myers Squibb Company 1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2006101783A2 (en) 2005-03-15 2006-09-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
MX2007012393A (es) 2005-04-05 2008-02-22 Pharmacopeia Inc Derivados de purina e imidazopiridina para la inmunosupresion.
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1881983B1 (en) * 2005-05-20 2012-01-11 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
MX286273B (es) 2005-06-08 2011-05-04 Rigel Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibicion de la via jak.
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
HUE027370T2 (en) 2005-06-22 2016-10-28 Plexxikon Inc Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
EP1926735A1 (en) 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
RU2008117151A (ru) 2005-09-30 2009-11-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Деазапурины, пригодные в качестве ингибиторов янус-киназ
US20070128633A1 (en) 2005-10-11 2007-06-07 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
EP1937664B1 (en) 2005-10-14 2011-06-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compound and pesticidal use of the same
RU2463302C2 (ru) 2005-10-28 2012-10-10 Астразенека Аб Производные 4-(3-аминопиразол)пиримидина для применения в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения злокачественного новообразования
BR122021011787B1 (pt) * 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) * 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
PT1962830E (pt) * 2005-12-23 2013-05-29 Glaxosmithkline Llc Inibidores azaindólicos de cinases aurora
BRPI0706537A2 (pt) 2006-01-17 2011-03-29 Vertex Pharma azaindóis úteis como inibidores de janus cinases
US20070208053A1 (en) * 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP2009525350A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
EP1995246A4 (en) * 2006-03-10 2010-11-17 Ono Pharmaceutical Co NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE
ES2453372T3 (es) * 2006-04-03 2014-04-07 Astellas Pharma Inc. Derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1
US8741912B2 (en) * 2006-04-05 2014-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of Janus kinases
JP2009533416A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 ファイザー・リミテッド ケモカインｃｃｒ５受容体の調節剤としてのピロリジン誘導体
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
JP2009537505A (ja) 2006-05-18 2009-10-29 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト インプリタピドを含む薬学的組成物およびこの薬学的組成物の使用方法
US7691811B2 (en) * 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
EP2044061A2 (en) * 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) * 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
ATE517868T1 (de) * 2006-08-16 2011-08-15 Boehringer Ingelheim Int Pyrazinverbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren
WO2008028937A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Novartis Ag N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
WO2008043031A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pharmacopeia, Inc. 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US7915268B2 (en) * 2006-10-04 2011-03-29 Wyeth Llc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
BRPI0718029A2 (pt) 2006-11-06 2013-11-26 Supergen Inc Derivados de imidazo(1,2-b)piridazina e pirazolo(1,5-a)pirimidina e seu uso como inibidores da proteína cinase
US20080119496A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
SI3034075T1 (sl) 2006-11-22 2018-12-31 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazini in imidazopirimidini kot inhibitorji kinaze
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
JP2010513283A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 アボット・ラボラトリーズ 新規なオキサジアゾール化合物
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
MX2009006543A (es) 2006-12-20 2009-06-26 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer.
SG176525A1 (en) 2006-12-22 2011-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
ES2415863T3 (es) * 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008106692A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use
RS52862B (en) 2007-04-03 2013-12-31 Array Biopharma Inc. IMIDASO [1,2-A] Pyridine Compounds as Tyrosine Kinase Receptor Inhibitors
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008145681A2 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
SI2740731T1 (sl) 2007-06-13 2016-07-29 Incyte Holdings Coroporation Kristalinične soli inhibitorja za janus kinazo (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopen tilpropannitrila
ES2523303T3 (es) 2007-07-11 2014-11-24 Pfizer Inc. Composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de trastornos del ojo seco
KR20100038119A (ko) * 2007-08-01 2010-04-12 화이자 인코포레이티드 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
WO2009064486A2 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
EA020777B1 (ru) 2007-11-16 2015-01-30 Инсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
HUE030767T2 (en) * 2008-01-18 2017-05-29 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Acad Of Sciences Of The Czech Republic New, cytostatic 7-deazapurine nucleosides
EA019309B1 (ru) 2008-02-04 2014-02-28 Меркьюри Терапьютикс, Инк. Модуляторы ampk (амф-активируемой протеинкиназы)
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
SG191660A1 (en) 2008-03-11 2013-07-31 Incyte Corp Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
JP5384611B2 (ja) 2008-03-21 2014-01-08 ノバルティス アーゲー 新規ヘテロ環式化合物およびそれらの使用
JP2011525892A (ja) 2008-06-18 2011-09-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
CN102076333A (zh) 2008-06-26 2011-05-25 安特里奥公司 真皮递送
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
NZ605292A (en) 2008-08-20 2014-06-27 Zoetis Services Llc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
AU2009289316A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Bicyclic kinase inhibitors
US8759338B2 (en) 2008-09-02 2014-06-24 Novartis Ag Heterocyclic kinase inhibitors
JP5412519B2 (ja) 2008-09-02 2014-02-12 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのピコリンアミド誘導体
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
MY161416A (en) * 2009-05-22 2017-04-14 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane-or heptane-nitrile as jak inhibitors
KR101771401B1 (ko) 2009-05-22 2017-08-25 인사이트 홀딩스 코포레이션 야누스 키나제 억제제로서 피라졸­４­일­피롤로［２,３­ｄ］피리미딘 및 피롤­３­일­피롤로［２,３­ｄ］피리미딘의 Ｎ­(헤테로)아릴­피롤리딘 유도체
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CA2767079A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
WO2011025685A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2770252C (en) 2009-09-08 2018-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and uses thereof for treating cancer
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
KR101805936B1 (ko) 2009-10-09 2017-12-07 인사이트 홀딩스 코포레이션 3-（4-（7Ｈ-피롤로〔2,3-ｄ〕피리미딘-4-일）-1Ｈ-피라졸-1-일）-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체
BR112012009327A2 (pt) 2009-10-20 2017-06-06 Cellzome Ltd análogos de heterociclil pirazolopirimidina como inibidores de jak
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
WO2011066369A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Antagonists of il-6 to raise albumin and/or lower crp
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
AR079984A1 (es) 2010-01-12 2012-03-07 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de jak1
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
EP2536729A1 (en) 2010-02-18 2012-12-26 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
TWI850648B (zh) 2010-03-10 2024-08-01 美商英塞特控股公司 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
CN102985424B (zh) 2010-04-14 2015-03-11 阵列生物制药公司 5,7-取代的-咪唑并[1,2-c]嘧啶
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
MY178634A (en) 2010-05-21 2020-10-19 Incyte Corp Topical formulation for a jak inhibitor
US8637529B2 (en) * 2010-06-11 2014-01-28 AbbYie Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds
WO2012003457A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
EP2621489A1 (en) 2010-09-30 2013-08-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
CA2818545C (en) * 2010-11-19 2019-04-16 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
PH12013501001A1 (en) 2010-11-19 2019-09-02 Incyte Holdings Corp Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
KR20130137011A (ko) 2010-12-03 2013-12-13 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 Jak-2 매개 병태의 치료 방법
EP2675451B9 (en) * 2011-02-18 2017-07-26 Novartis Pharma AG mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
TWI577676B (zh) 2011-06-20 2017-04-11 英塞特控股公司 作為ｊａｋ抑制劑之吖丁啶基苯基、吡啶基或吡基羧醯胺衍生物
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) * 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
EP2890691B1 (en) 2012-08-31 2018-04-25 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
HUE055894T2 (hu) 2012-11-15 2021-12-28 Incyte Holdings Corp A ruxolitinib nyújtott felszabadulású dózisformái
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
ES2626793T3 (es) 2013-05-17 2017-07-26 Incyte Holdings Corporation Derivados de bipirazole como inhibidores de JAK
CR20190343A (es) 2013-08-07 2019-10-02 Incyte Corp FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN PROLONGADA PARA UN INHIBIDOR DE JAK 1 (Divisional de Exp: 2016-0102)
AU2014309017A1 (en) 2013-08-20 2016-03-10 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated C-reactive protein levels
SG11201607083VA (en) 2014-02-28 2016-09-29 Incyte Corp Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
NZ763326A (en) 2014-04-08 2023-04-28 Incyte Holdings Corp Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitor
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007070514A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Incyte Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL216359A0 (en) 2012-01-31
ES2761300T3 (es) 2020-05-19
ECSP11011534A (es) 2012-01-31
HRP20192203T1 (hr) 2020-03-06
BRPI1012108B1 (pt) 2020-08-25
EP3643312A1 (en) 2020-04-29
SMT201900698T1 (it) 2020-01-14
US20160067253A1 (en) 2016-03-10
NZ596374A (en) 2014-01-31
ZA201108541B (en) 2018-11-28
AU2010249443B2 (en) 2015-08-13
JP2016040271A (ja) 2016-03-24
IL216359A (en) 2016-09-29
CL2011002955A1 (es) 2012-03-30
US9216984B2 (en) 2015-12-22
PE20120371A1 (es) 2012-05-17
KR20120030447A (ko) 2012-03-28
PT2432472T (pt) 2019-12-09
SG10201402492TA (en) 2014-08-28
ME03556B (me) 2020-07-20
CA2761954A1 (en) 2010-11-25
WO2010135621A1 (en) 2010-11-25
BRPI1012108A2 (pt) 2016-03-29
CR20110621A (es) 2012-02-09
CO6470876A2 (es) 2012-06-29
US9623029B2 (en) 2017-04-18
SI2432472T1 (sl) 2019-11-29
EP2432472A1 (en) 2012-03-28
US8604043B2 (en) 2013-12-10
TW201106951A (en) 2011-03-01
SG176111A1 (en) 2011-12-29
AR076920A1 (es) 2011-07-20
CN106967070A (zh) 2017-07-21
MY161416A (en) 2017-04-14
EA201101666A1 (ru) 2012-05-30
JP6172939B2 (ja) 2017-08-02
CN102458411A (zh) 2012-05-16
JP6302442B2 (ja) 2018-03-28
PL2432472T3 (pl) 2020-03-31
AU2010249443A1 (en) 2011-12-01
TWI484962B (zh) 2015-05-21
CY1122425T1 (el) 2021-01-27
BRPI1012108B8 (pt) 2021-05-25
LT2432472T (lt) 2020-02-10
JP2012527481A (ja) 2012-11-08
DK2432472T3 (da) 2019-11-18
MX2011012262A (es) 2012-01-25
HUE046493T2 (hu) 2020-03-30
EP2432472B1 (en) 2019-10-02
CA2761954C (en) 2018-07-31
RS59632B1 (sr) 2020-01-31
UA106078C2 (ru) 2014-07-25
US20100298355A1 (en) 2010-11-25
US20140073657A1 (en) 2014-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020494B1 (ru) 3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]ОКТАН- ИЛИ ГЕПТАННИТРИЛ КАК JAK-ИНГИБИТОРЫ
ES2829914T3 (es) Tratamiento de enfermedades malignas de células B mediante una combinación de inhibidor de JAK y PI3K
TWI835786B (zh) 使用ｊａｋ抑制劑治療化膿性汗腺炎
UA128369C2 (uk) Сполуки, що інгібують rip1, а також способи їх одержання та застосування
EA023444B1 (ru) Циклобутановые и метилциклобутановые производные, композиции на их основе и способы их применения
UA128160C2 (uk) Сполуки, що інгібують rip1, а також способи їх одержання та застосування
KR20180101617A (ko) Ｊａｋ 저해제에 대한 국소 제형
JP2018513173A (ja) Ｓｙｋ阻害剤を用いた慢性移植片対宿主病の処置
JP2014514337A (ja) 多発性骨髄腫治療
EA027987B1 (ru) Оксазолидин-2-онпиримидиновые производные
JP2022549807A (ja) キサンチンｃｂ１阻害物質
AU2015255289A1 (en) 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
EA046969B1 (ru) Лечение гнойного гидраденита с использованием ингибиторов jak
EA046406B1 (ru) Соединения, ингибирующие rip1, а также способы их получения и применения

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment