TWI496779B

TWI496779B - 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物

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Publication number: TWI496779B
Application number: TW098127485A
Authority: TW
Inventors: Shelley Allen; Laura L Celeste; T Gregg Davis; Robert Kirk Delisle; Julie Marie Greschuk; Stefan D Gross; Erik James Hicken; Leila J Jackson; Joseph P Lyssikatos; Jed Pheneger; Nicholas C Kallan; Mark C Munson; Bryson Rast; John E Robinson; Stephen T Schlachter; George T Topalov; A Dale Wright; Qian Zhao
Original assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2008-08-19
Filing date: 2009-08-14
Publication date: 2015-08-21
Also published as: JP5518072B2; US20110144085A1; PL2334677T3; US8575145B2; CN102186851B; EP2334677B1; CA2734831A1; SMT201400154B; CN102186851A; CA2734831C; JP2014129409A; PT2334677E; WO2010022076A1; JP2012500277A; TW201008940A; HRP20131140T1; RS53079B; UY32057A; ES2439501T3; AR073079A1

Description

作為PIM激酶抑制劑之三唑吡啶化合物

本發明係關於新穎化合物，包含該化合物之醫藥組合物，製造該化合物之方法，及該化合物在治療上之用途。更特定言之，其係關於某些三唑并吡啶化合物，其可用於治療與預防可以PIM激酶抑制劑治療之疾病，包括藉由PIM激酶所媒介之疾病。已發現本發明之特定化合物為PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3之抑制劑。

蛋白質激酶係構成結構上相關酵素之族群，其係負責控制龐大陣列之細胞過程。

PIM激酶亞族群係由歸屬於攜鈣素依賴性蛋白質激酶相關(CAMK)組群之三種不同絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶異構重組物(PIM-1、-2及-3)所組成。PIM-2與PIM-3係在胺基酸層次下個別為58%與69%相同於PIM-1。

PIM-1之過度表現已被報告於各種人類淋巴瘤與急性白血病中(Amson,R.等人,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,1989,86：8857-8861)。PIM-1已被証實會與c-Myc產生增效作用，以驅動淋巴瘤生成(Breuer M.等人,Nature,1989,340；61-63)，且在T-細胞發展中之細胞活素發出訊息上扮演一項重要角色(Schmidt,T.等人,EMBO J,1998,17：5349-5359)。此外，有証據顯示PIM-1係被過度表現於前列腺腫瘤形成與人類前列腺癌中(Valdman,A.等人,The Prostate,2004,60：367-371；Cibull,T.L.等人,J. Clin. Pathol.,2006,59：285-288)，且可在前列腺癌之確認上充作有用生物標記物(Dhanasekaran,S.M.等人,Nature,2001,412(13)：822-826)。PIM-1已被証實對於IL-6所媒介之造血細胞增生(Hirano,T.等人,Oncogene 2000,19：2548-2556)以及STAT3所媒介之細胞循環進展(Shirogane,T.等人,Immunity 1999,11：709)係為重要的。

最近，已發現PIM-1係藉由Flt-3向上調節，且可在Flt-3所媒介之細胞存活率上扮演一項重要角色(Kim,K.T.等人,Neoplasia,2005,105(4)：1759-1767)。由於Flt-3本身係牽連白血病，例如AML，故PIM-1之另外打倒作用可為一種治療藉由Flt-3或各種突變所驅動之白血病之有用途徑。因此，PIM-1抑制劑可作為關於多種癌症(譬如血液學癌症)之治療劑使用。

PIM-2係為涉及細胞增生及防止細胞凋零之高度保守絲胺酸/蘇胺酸激酶(Baytel等人,Biochim. Biophys. Acta Gene Struct. Expr. 1442：274(1998))。PIM-2係在AML、CLL中，及可能在前列腺癌中向上調節。

PIM-3係為於胰肝臟與結腸癌中經確認之原致癌基因，且為細胞凋零調節劑(Popivanova,B.等人,Cancer Sci.,98(3)：321(2007))。

以Pim激酶之直接涉及STAT3/5活化作用下游之極多種癌症為基礎，預期Pim激酶之抑制將造成多重癌細胞類型之增生與存活之抑制。於是，預期這會對具有多種癌症(在固態腫瘤與血液學環境兩者中)以及藉由Pim激酶發出訊息所媒介之其他症狀之癌症病患提供治療利益。

除了上文詳述之惡性細胞以外，PIM激酶亦被表現於造血方式所衍生之細胞系與造血方式所衍生之初生細胞中，包括免疫系統之細胞，譬如B細胞、T細胞、單細胞、巨噬細胞、嗜伊紅細胞、嗜鹼細胞及樹突細胞。PIM激酶之表現係藉由細胞活素誘發，其係利用Jak/Stat發出訊息，譬如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-15、GM-CSF、IFNα、IFNγ、促紅血球生成素、血栓造血素及催乳激素，且造血方式所衍生細胞之產生、分化、維護及活化作用係依賴此等細胞活素。再者，已証實PIM蛋白質係為藉由T-細胞受體與IL-2發出訊息所媒介之末梢T細胞之有效增生所需要(Mikkers等人,Mol. Cell Biol.,2004,6104)。雖然PIM激酶在免疫學環境中之正確作用機制尚待充分定義，但已報告其會使涉及細胞增生、分化及生存之許多受質磷醯基化(Bullock等人,J. Biol. Chem.,2005 280：41675;Chen等人,PNAS 2002 99：2175；Dautry等人,J. Biol. Chem. 1998 263：17615)。

慢性與急性炎性及自身免疫疾病係與預發炎細胞活素之過度生產及抵抗身體自有組織之免疫細胞之活化作用有關聯。但是，許多此等疾病並未適當地藉由現行療法治療，及/或此等療法具有顯著副作用/危險。

自身免疫疾病之特定實例為多發性硬化(MS)。MS為進行性中樞神經系統(CNS)炎性自身免疫疾病，其中免疫系統係承載針對CNS成份之回應。對軸索與神經所形成之傷害會導致進行性神經病損害與顯著病廢。MS係影響全世界超過2百50萬人(www.nationalmssociety.org )；但是，許多現行療法僅適度地有效，且具有有問題之危險因素。

因此仍然需要關於治療自身免疫與炎性疾病之化合物與方法。

國際專利申請案公報案號WO 2004/058769係特別揭示某些3-芳基與3-N-芳胺基取代之[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒類，意圖抑制數種蛋白質激酶，包括PIM-1。

國際專利申請案公報案號WO 2008/022164係揭示苯基-與吡啶基-取代之吡類與吡啶類，作為據言可用於治療癌症與發炎之PIM-2抑制劑。

在關於本發明之第一個優先權日期之後，2008年9月4日公告之國際專利申請案公報案號WO 2008/106692係揭示羧醯胺-取代之吡啶類與2-酮基嘧啶類，其係為PIM-1、PIM-2及PIM-3之抑制劑。

目前已發現在三唑并吡啶環之3位置上帶有喹啉基之某些[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶化合物，係為PIM激酶之抑制劑，特別是PIM-1、PIM-2及/或PIM-3激酶，其可用於治療疾病，譬如癌症與炎性疾病。此外，本發明化合物可用於治療免疫細胞有關聯之疾病與病症，譬如炎性與自身免疫疾病。

因此，係提供通式I 化合物：

或其藥學上可接受之鹽，其中：A為OR¹⁰ 或NR¹¹ R¹² ；B為H、F、Cl、OR^a 、(1-6C烷基)NR^b R^c 、(1-6C烷基)OH、CH(OH)CH₂ OH或(1-4C烷基)；R¹ 為H、F、Cl、Br、Me、環丙基或CN；R^1a 、R² 、R³ 及R⁴ 係獨立為H、F、Cl、Br、Me或CN；R⁵ 與R⁷ 係獨立為H、F、Me或CN；R⁶ 為H、F、Me、Br、CN、環丙基、苯基、MeO-或MeOCH₂ CH₂ O-；R¹⁰ 為H、hetCyc¹ 、-(1-3C烷基)hetCyc^1a 、hetCyc² 、(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )CH₂ NR¹⁵ R¹⁶ 、-(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )CH₂ OH、(1-6C烷基)、hetAr¹ 、(1-3C烷基)hetAr^1a ，或被NH₂ 、NH(1-6C烷基)或N(1-6C烷基)₂ 取代之(3-7C)環烷基；R¹¹ 為H或(1-6C)烷基；R¹² 為hetCyc³ 、(1-6C烷基)NR¹⁵ R¹⁶ 、C(O)(1-6C烷基)NR¹⁵ R¹⁶ 、(1-6C烷基)NHC(O)O(1-6C烷基)，或視情況被OH、NH₂ 、NH(1-6C烷基)或N(1-6C烷基)₂ 取代之(4-7C)環烷基；R¹³ 為H、(1-6C)烷基、F或OH，且R¹⁴ 為H、(1-6C)烷基或F，或R¹³ 與R¹⁴ 和彼等所連接之碳原子一起形成3-6員碳環；各R¹⁵ 、R¹⁶ 、R¹⁷ 及R¹⁸ 係獨立為H或(1-6C)烷基，或各R¹⁵ 、R¹⁷ 及R¹⁸ 係獨立為H或(1-6C)烷基，且R¹⁶ 為H、(1-6C)烷基、C(=O)CH₂ F、CH₂ CHF₂ 或CH₂ CF₃ ；或NR¹⁵ R¹⁶ 形成5-6員雜環，具有第一個環雜原子，其係為N，且視情況具有第二個環雜原子，選自N與O；hetCyc¹ 、hetCyc^1a 及hetCyc³ 係獨立為具有環氮原子之4-7員雜環，且視情況被一或多個R⁹ 基團取代，或hetCyc¹ 與hetCyc³ 係獨立為具有環氮原子之4-7員雜環，且視情況被一或多個R⁹ 基團取代，及hetCyc^1a 係選自嗎福啉基與視情況被一或多個R⁹ 基團取代之4-7員氮環狀環；各R⁹ 係獨立選自鹵素、(1-6C)烷基、環丙基甲基、苄基、NR^f R^g 、-(1-6C烷基)NR^h Rⁱ 、OR^j 、(1-6C烷基)OR^k 、(1-6C)氟烷基、C(O)NR^m Rⁿ 、(1-6C烷基)C(O)NR^p R^q 及C(O)O(1-6C烷基)；hetCyc² 為具有環氮原子之8-員橋接雜環；hetAr¹ 與hetAr^1a 係獨立為具有1-2個環氮原子之5或6員雜芳基，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、Me、環丙基、CN、NH₂ 、NH(1-6C烷基)及N(1-6C烷基)₂ ；R^a 為H、(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)-O-(1-6C烷基)或-(1-6C烷基)-O-(3-6C環烷基)；各R^b ,R^f ,R^g ,R^h ,Rⁱ ,R^k ,R^m ,R^p 及R^q 係獨立選自H與(1-6C烷基)；R^j 為H、(1-6C烷基)或環丙基；Rⁿ 為H、(1-6C烷基)、-O(1-6C烷基)或-O(3-6C環烷基)；且p為0,1或2。

亦提供通式I 化合物：

或其藥學上可接受之鹽，其中：A為OR¹⁰ 或NR¹¹ R¹² ；B為H、F、OR^a 、(1-6C烷基)NR^b R^c 、(1-6C烷基)OH、CH(OH)CH₂ OH或(1-4C烷基)；R¹ 為H、F、Cl、Br、Me、環丙基或CN；R^1a 、R² 、R³ 及R⁴ 係獨立為H、F、Cl、Br、Me或CN；R⁵ 與R⁷ 係獨立為H、F、Me或CN；R⁶ 為H、F、Me、Br、CN、環丙基或苯基；R¹⁰ 為H、hetCyc¹ 、-(1-3C烷基)hetCyc^1a 、hetCyc² 、(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )CH₂ NR¹⁵ R¹⁶ 、-(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )CH₂ OH、(1-6C烷基)、hetAr¹ 、(1-3C烷基)hetAr^1a ，或被NH₂ 、NH(1-6C烷基)或N(1-6C烷基)₂ 取代之(3-7C)環烷基；R¹¹ 為H或(1-6C)烷基；R¹² 為hetCyc³ 、(1-6C烷基)NR¹⁵ R¹⁶ 、C(O)(1-6C烷基)NR¹⁵ R¹⁶ 、(1-6C烷基)NHC(O)O(1-6C烷基)，或視情況被OH、NH₂ 、NH(1-6C烷基)或N(1-6C烷基)₂ 取代之(4-7C)環烷基；R¹³ 為H、(1-6C)烷基、F或OH，且R¹⁴ 為H、(1-6C)烷基或F，或R¹³ 與R¹⁴ 和彼等所連接之碳原子一起形成3-6員碳環；各R¹⁵ 、R¹⁶ 、R¹⁷ 及R¹⁸ 係獨立為H或(1-6C)烷基，或NR¹⁵ R¹⁶ 形成5-6員雜環，具有第一個環雜原子，其係為N，且視情況具有第二個環雜原子，選自N與O；hetCyc¹ 、hetCyc^1a 及hetCyc³ 係獨立為具有環氮原子之4-7員雜環，且視情況被一或多個R⁹ 基團取代；各R⁹ 係獨立選自鹵素、(1-6C)烷基、環丙基甲基、苄基、NR^f R^g 、-(1-6C烷基)NR^h Rⁱ 、OR^j 、(1-6C烷基)OR^k 、(1-6C)氟烷基、C(O)NR^m Rⁿ 、(1-6C烷基)C(O)NR^p R^q 及C(O)O(1-6C烷基)；hetCyc² 為具有環氮原子之8-員橋接雜環；hetAr¹ 與hetAr^1a 係獨立為具有1-2個環氮原子之5或6員雜芳基，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、Me、環丙基、CN、NH₂ 、NH(1-6C烷基)及N(1-6C烷基)₂ ；R^a 為H、(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)-O-(1-6C烷基)或-(1-6C烷基)-O-(3-6C環烷基)；各R^b ,R^f ,R^g ,R^h ,Rⁱ ,R^k ,R^m ,R^p 及R^q 係獨立選自H與(1-6C烷基)；R^j 為H、(1-6C烷基)或環丙基；Rⁿ 為H、(1-6C烷基)、-O(1-6C烷基)或-O(3-6C環烷基)；且p為0,1或2。

在某些具體實施例中，B係選自(1-4C烷基)以外之上述任何意義。

於本文中使用之"C₁ -C₆ 烷基"一詞，係個別指一至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價烴基。實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2,2-二甲基丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基及3,3-二甲基-2-丁基。

在某些具體實施例中，R¹ 為H、F或Cl。在某些具體實施例中，R¹ 為H。在某些具體實施例中，R¹ 為F。在某些具體實施例中，R¹ 為Br。

在某些具體實施例中，R^1a 為H或F。在某些具體實施例中，R^1a 為H。

在某些具體實施例中，R² 為H。

在某些具體實施例中，R₃ 為H。

在某些具體實施例中，R⁴ 為H。

在某些具體實施例中，R⁵ 為H。

在某些具體實施例中，R⁶ 為H、F或Br。

在某些具體實施例中，R⁶ 為CN或Me。

在某些具體實施例中，R⁶ 為苯基或環丙基。

在某些具體實施例中，R⁶ 為MeO-或MeOCH₂ CH₂ O-。

在某些具體實施例中，R⁶ 為H。

在某些具體實施例中，R⁷ 為H。

在某些具體實施例中，各R² ,R³ ,R⁴ ,R⁵ 及R⁷ 為H。

在某些具體實施例中，各R¹ ,R^1a ,R² ,R³ ,R⁴ ,R⁵ ,R⁶ 及R⁷ 為H。

在某些具體實施例中，A為OR¹⁰ 。

在某些具體實施例中，A為OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 係以式hetCyc¹ 或(1-3C烷基)hetCyc^1a 表示。hetCyc¹ 與hetCyc^1a 環之特定實例包括六氫吡啶基、四氫吡咯基及一氮七圜烷基環。在某些具體實施例中，hetCyc¹ 與hetCyc^1a 係被一或多個R⁹ 基團取代。

R⁹ 基團，當以鹵素表示時，其實例包括F、Cl及Br。

在某些具體實施例中，R⁹ 為環丙基甲基。

在某些具體實施例中，R⁹ 為苄基。

以式(1-6C)烷基表示之R⁹ 基團之實例，包括甲基、乙基、丙基及異丙基。

以式NR^f R^g 表示之R⁹ 基團之實例，包括其中R^f 為H或Me，且R^g 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基之基團。R⁹ ，當以NR^f R^g 表示時，其特定意義包括NH₂ 與NHMe。

以式-(1-6C烷基)NR^h Rⁱ 表示之R⁹ 基團之實例，包括其中R^h 為H，且Rⁱ 為H或(1-6C)烷基之基團。R⁹ ，當以-(1-6C烷基)NR^h Rⁱ 表示時，其特定意義包括CH₂ NR^h Rⁱ ，例如CH₂ NH₂ 與CH₂ NHMe。

具有式OR^j 之R⁹ 基團之實例，包括其中R^j 為H、(1-6C)烷基[例如甲基、乙基或異丙基]或環丙基之基團。R⁹ ，當以OR^j 表示時，其特定實例包括OH、OMe及-O-環丙基。

以式(1-6C烷基)OR^k 表示之R⁹ 基團之實例，包括其中R^k 為H或Me之基團。此種取代基之特定意義包括CH₂ OH、CH₂ CH₂ OH及CH₂ OMe。

以式(1-6C)氟烷基表示之R⁹ 基團之實例，包括CH₂ CH₂ F。

具有式C(O)NR^m Rⁿ 之R⁹ 基團之實例，包括其中R^m 為H或(1-6C)烷基(例如H或甲基)之基團。在某些具體實施例中，Rⁿ 為H、(1-6C烷基)或O-(1-6C烷基)，例如H、甲基或OMe。R⁹ 之特定意義包括C(O)NH₂ 與C(O)NMe(OMe)。

具有式(1-6C烷基)C(O)NR^p R^q 之R⁹ 基團之實例，包括其中R^p 與R^q 均為氫之基團。在其他具體實施例中，R^p 與R^q 之一為氫，而另一個為(1-6C烷基)。在其他具體實施例中，R^p 與R^q 均獨立選自(1-6C烷基)，例如甲基或乙基。R⁹ 之特定意義包括CH₂ C(=O)NH₂ 、CH₂ CH₂ C(=O)NH₂ 、CH₂ C(=O)NHMe及CH₂ C(=O)NMe₂ 。

具有式C(O)O(1-6C烷基)之R⁹ 基團之實例，包括CO₂ Me與CO₂ C(CH₃ )₃ 。

在特定具體實施例中，hetCyc¹ 與hetCyc^1a 係為未經取代或被一或多個R⁹ 基團取代，取代基獨立選自F、(1-6C)烷基、環丙基甲基、苄基C(O)O(1-6C)烷基、(1-6C烷基)OR^k 、C(O)NR^m Rⁿ 、(1-6C烷基)C(O)NR^p R^q 、OR^j 及(1-6C)氟烷基。

在特定具體實施例中，hetCyc¹ 與hetCyc^1a 係為未經取代或被一或多個R⁹ 基團取代，取代基獨立選自F、(1-6C)烷基、環丙基甲基、苄基、C(O)O(1-6C)烷基、(1-6C烷基)OR^k 、C(O)NR^m Rⁿ 、(1-6C烷基)C(O)NR^p R^q 及OR^j 。

在某些具體實施例中，hetCyc¹ 與hetCyc^1a 係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自F、甲基、乙基、異丙基、CO₂ Me、CO₂ C(CH₃ )₃ 、C(O)NH₂ 、C(O)N(Me)OMe、CH₂ C(=O)NH₂ 、環丙基甲基、苄基、CH₂ OH、CH₂ CH₂ OH、OH、OMe及CH₂ CH₂ F。

在特定具體實施例中，hetCyc¹ 與hetCyc^1a 係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自F、甲基、乙基、異丙基、CO₂ Me、CO₂ C(CH₃ )₃ 、C(O)NH₂ 、C(O)N(Me)OMe、CH₂ C(=O)NH₂ 、環丙基甲基、苄基、CH₂ OH、CH₂ CH₂ OH、OH及OMe。

在某些具體實施例中，各hetCyc¹ 與hetCyc^1a 係獨立地且視情況被一或兩個R⁹ 基團取代。

於另一項具體實施例中，A為OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 係以式(1-3C烷基)hetCyc^1a 表示，且hetCyc^1a 為嗎福啉基。

OR¹⁰ ，當R¹⁰ 為hetCyc¹ 或(1-3C烷基)hetCyc^1a 時，其特定具體實施例包括以下結構：

OR¹⁰ 之其他實例，當R¹⁰ 為hetCyc¹ 或(1-3C烷基)hetCyc^1a 時，係包括以下結構：

在某些具體實施例中，A為OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 為hetCyc² 。hetCyc² 之特定實例包括經橋接之雜環系統，譬如8-氮雙環并[3.2.1]辛烷環系統。OR¹⁰ ，當以-O-hetCyc² 表示時，其特定意義包括以下結構：

在某些具體實施例中，A為OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 係以式(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )CH₂ NR¹⁵ R¹⁶ 表示。在某些具體實施例中，p為0。在其他具體實施例中，p為1或2。在某些具體實施例中，R¹⁷ 與R¹⁸ 均為H。在某些具體實施例中，R¹⁷ 與R¹⁸ 均獨立選自(1-6C烷基)，例如甲基、乙基、丙基及異丙基。在某些具體實施例中，R¹⁷ 與R¹⁸ 之一為H，而另一個為(1-6C烷基)。在某些具體實施例中，R¹³ 與R¹⁴ 係各為H。在某些具體實施例中，R¹³ 與R¹⁴ 係各為F。在其他具體實施例中，R¹³ 與R¹⁴ 係獨立為H或(1-6C)烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基。在其他具體實施例中，R¹³ 與R¹⁴ 和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基環。在某些具體實施例中，R¹⁵ 與R¹⁶ 係各為H。在其他具體實施例中，R¹⁵ 與R¹⁶ 係獨立為H或(1-6C)烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，R¹⁷ 為H。在其他具體實施例中，R¹⁷ 為(1-6C烷基)，例如甲基、乙基、丙基或異丙基。OR¹⁰ ，當以-O-(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )CH₂ NR¹⁵ R¹⁶ 表示時，其特定具體實施例包括以下結構：

在某些具體實施例中，A為OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 係以式(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )CH₂ NR¹⁵ R¹⁶ 表示，且R¹³ 與R¹⁴ 和彼等所連接之碳原子一起形成環戊基環。特定實例為以下結構：

在某些具體實施例中，A為OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 係以式(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )CH₂ NR¹⁵ R¹⁶ 表示，其中各R¹⁵ 、R¹⁷ 及R¹⁸ 係獨立為H或(1-6C)烷基，且R¹⁶ 為H、(1-6C)烷基、C(=O)CH₂ F、CH₂ CHF₂ 或CH₂ CF₃ 。在某些具體實施例中，R¹⁵ 、R¹⁷ 及R¹⁸ 為H，且R¹⁶ 為C(=O)CH₂ F、CH₂ CHF₂ 或CH₂ CF₃ 。特定實例包括以下結構：

在某些具體實施例中，A為OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 係以式-(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )CH₂ OH表示。在某些具體實施例中，p為0。在其他具體實施例中，p為1或2。在某些具體實施例中，R¹⁷ 與R¹⁸ 均為氫。在某些具體實施例中，R¹⁷ 與R¹⁸ 均獨立選自(1-6C烷基)，例如獨立選自甲基、乙基及丙基。在某些具體實施例中，R¹⁷ 與R¹⁸ 之一為氫，而另一個係選自(1-6C烷基)。在某些具體實施例中，R¹³ 與R¹⁴ 係各為H。在某些具體實施例中，R¹³ 與R¹⁴ 係各獨立選自(1-6C)烷基，譬如甲基、乙基、丙基或異丙基。在其他具體實施例中，R¹³ 為OH，且R¹⁴ 為H。在其他具體實施例中，R¹³ 與R¹⁴ 和彼等所連接之原子一起形成3-6員碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基環。OR¹⁰ ，當以-O-(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )CH₂ OH表示時，其特定具體實施例包括以下結構：

在某些具體實施例中，A為OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 為(1-6C烷基)。OR¹⁰ 之特定實例包括以下結構：

在某些具體實施例中，A為OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 為被取代基取代之(3-7C)環烷基，取代基選自NH₂ 、NH(1-6C烷基)或N(1-6C烷基)₂ ，例如NH₂ 、NHMe或NMe₂ 。OR¹⁰ ，當R¹⁰ 為(3-6C)環烷基時，其特定意義包括以下結構：

在某些具體實施例中，A為OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 為hetAr¹ 或(1-3C烷基)hetAr^1a 。hetAr¹ 與hetAr^1a 之實例包括吡啶基與嘧啶基環，視情況被Cl或NH₂ 取代。OR¹⁰ ，當R¹⁰ 為hetAr¹ 或(1-3C烷基)hetAr^1a 時，其特定意義包括以下結構：

在某些具體實施例中，A為OH。

在某些具體實施例中，A為NR¹¹ R¹² 。

在某些具體實施例中，A為NR¹¹ R¹² ，其中R¹² 為視情況被一或多個上述R⁹ 基團取代之hetCyc³ 。hetCyc³ 之特定實例包括六氫吡啶基與四氫吡咯基環。在某些具體實施例中，hetCyc³ 係被一或多個獨立選自(1-6C)烷基之R⁹ 基團取代。在某些具體實施例中，R¹¹ 為H。NR¹¹ R¹² ，當R¹² 為hetCyc³ 時，其特定實例包括以下結構：

在某些具體實施例中，A為NR¹¹ R¹² ，且R¹² 為(1-6C烷基)NR¹⁵ R¹⁶ 。在某些具體實施例中，R¹¹ 為H。在某些具體實施例中，R¹⁵ 與R¹⁶ 係各為H。在某些具體實施例中，R¹⁵ 為H，且R¹⁶ 為(1-6C)烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，NR¹⁵ R¹⁶ 形成5-6員雜環，具有第一個環雜原子，其係為N，且視情況具有第二個環雜原子，選自N與O。雜環狀環之實例包括四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基。NR¹¹ R¹² 之特定具體實施例包括以下結構：

在某些具體實施例中，A為NR¹¹ R¹² ，其中R¹² 為C(O)(1-6C烷基)NR¹⁵ R¹⁶ 。在某些具體實施例中，R¹¹ 為H。在某些具體實施例中，R¹⁵ 與R¹⁶ 係各為H。在某些具體實施例中，R¹⁵ 為H，且R¹⁶ 為(1-6C)烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，NR¹⁵ R¹⁶ 形成5-6員雜環，具有第一個環雜原子，其係為N，且視情況具有第二個環雜原子，選自N與O。雜環狀環之實例包括四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基。NR¹¹ R¹² 之特定意義為NHC(O)CH₂ CH₂ NH₂ 。

在某些具體實施例中，A為NR¹¹ R¹² ，其中R¹² 為(1-6C烷基)NHC(O)O(1-6C烷基)，例如(1-6C烷基)NHC(O)OC(CH₃ )₃ 。在某些具體實施例中，R¹¹ 為H。NR¹¹ R¹² 之特定意義為(CH₂ )₃ NHCO₂ C(CH₃ )₃ 。

在某些具體實施例中，A為NR¹¹ R¹² ，其中R¹² 為(4-7C)環烷基，被選自OH、NH₂ 、NH(1-6C烷基)或N(1-6C烷基)₂ 之取代基取代。在某些具體實施例中，R¹¹ 為H。A之特定實例為以下結構：

在某些具體實施例中，B為H。

在某些具體實施例中，B為F。

在某些具體實施例中，B為OR^a 。

OR^a ，當R^a 係以(1-6C)烷基表示時，其實例包括OMe、OEt及O-(異丁基)。B，當以OR^a 表示時，其特定意義為OMe。

OR^a ，當R^a 係以-(1-6C烷基)-O-(1-6C烷基)表示時，其實例包括-OCH₂ CH₂ OMe與-OCH₂ CH₂ CH₂ OMe。B，當以OR^a 表示時，其特定意義為-OCH₂ CH₂ OMe。

在某些具體實施例中，B為(1-6C烷基)NR^b R^c 。在某些具體實施例中，R^b 為H，且R^c 為H或(1-6C)烷基。B之特定意義包括具有式CH₂ NR^b R^c 之基團，例如CH₂ NHEt與CH₂ NH₂ 。

在某些具體實施例中，B為(1-6C烷基)OH。B之特定意義為CH₂ OH。

在某些具體實施例中，B為CH(OH)CH₂ OH。

在某些具體實施例中，B為(1-4C烷基)。特定實例為甲基。

應明瞭的是，根據本發明之某些化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此可以異構物之混合物，譬如外消旋混合物，或以對掌異構上純式製成與單離。

進一步應明瞭的是，式I 化合物或其鹽可以溶劑合物之形式單離，及因此任何此種溶劑合物係被包含在本發明之範圍內。

式I 化合物包括其藥學上可接受之鹽。此外，式I 化合物亦包括此種化合物之其他鹽，其未必是藥學上可接受之鹽，且其可作為中間物使用，以製備及/或純化式I 化合物，及/或分離式I 化合物之對掌異構物。

式I 之鹽之實例包括酸加成鹽，包括無機與有機酸類之鹽。特定指出者為式I 之鹽酸鹽與三氟醋酸鹽。

根據另一方面，本發明係提供關於製備如本文定義之式I 化合物或其鹽之方法，其包括：

(a)關於式I 化合物，其中A為NR¹¹ R¹² ，係使具有式II 之相應化合物

其中L¹ 表示脫離原子或基團，與具有式HNR¹¹ R¹² 之化合物，使用鈀(II)觸媒與配位體，於鹼存在下偶合；或

(b)使式III 化合物

與具有式IV 之化合物

於有機高價碘試劑存在下反應；或

(c)關於式I 化合物，其中A為OR¹⁰ ，係使具有式V 之相應化合物

與具有式HO-R¹⁰ 之化合物，於偶合劑與三苯膦存在下，在適當溶劑中偶合；或

(d)關於式I 化合物，其中B為(CH₂ )NR^b R^c ，係使具有式VI 之相應化合物

與肼反應；或

(e)關於式I 化合物，其中B為OR^a ，係使具有式VII 之相應化合物

與式R^a -L² 化合物，其中L² 表示脫離原子或基團，於鹼存在下反應；且移除任何一或多個保護基，及若需要則形成鹽。

關於方法(a)，脫離原子L¹ 可為例如鹵原子，譬如Br或I。或者，L¹ 可為脫離基，譬如烴基磺醯氧基，例如三氟甲烷磺酸酯基團或芳基磺醯氧基或烷基磺醯氧基，譬如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯基團。適當鈀觸媒包括Pd₂ (dba)₃ 與Pd(OAc)₂ 。適當配位體包括外消旋-BINAP或DIPHOS。鹼可為例如鹼金屬碳酸鹽或烷氧化物，例如碳酸銫或第三-丁醇鈉。合宜溶劑包括非質子性溶劑，譬如醚類(例如四氫呋喃或對-二氧陸圜)或甲苯。或者，反應可於溶劑不存在下進行。式(II)化合物與HNR¹¹ R¹² 之偶合可合宜地在0℃與回流間之溫度下進行，而更特別是於回流下，例如在100℃下。

關於方法(b)，有機高價碘試劑係指適合形成雜環狀環之任何高價碘試劑。實例包括碘苯二醋酸鹽(IBD)與[羥基(甲苯磺醯基氧基)碘基]苯(HTIB)，其可經由將IBD以對-甲苯磺酸單水合物，在乙腈中處理而製成。當使用IBD時，適當溶劑系統包括含甲醇氫氧化鉀。當使用HTIB時，適當溶劑系統包括中性溶劑，例如乙腈或二氧陸圜。反應可在範圍從80至110℃之溫度下進行。

關於方法(c)，偶合試劑可為熟諳此藝者所已知之任何適當試劑，例如DEAD與PPb₃ 。合宜溶劑包括非質子性溶劑，譬如醚類(例如四氫呋喃)。反應可合宜地在範圍從-78至100℃之溫度下進行。

關於方法(d)，此反應可合宜地於環境溫度下進行。適當溶劑包括醇類，譬如甲醇。

關於方法(e)，脫離原子L² 可為例如鹵原子，譬如Br、Cl或I。或者，L² 可為脫離基，例如芳基磺醯氧基或烷基磺醯氧基，譬如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯基團。鹼可為例如鹼金屬氫化物或碳酸鹽，譬如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。合宜溶劑包括非質子性溶劑，譬如醚類(例如四氫呋喃或對-二氧陸圜)、DMF或丙酮。反應可合宜地在範圍從-78至100℃之溫度下進行。

式II 化合物

可藉由使具有式VIII 之相應化合物

其中P¹ 為醇保護基，於如上述之有機高價碘試劑存在下環化，接著為醇基之去除保護，及醇基之轉化成烷基磺醯氧基(譬如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯基團)而製成。

式VI 化合物可藉由使具有式IX 之相應醛

還原成其相應之醇，接著使該醇與異吲哚啉-1,3-二酮，於三苯膦存在下反應而製成。

咸認式(II )、(V )、(VI )、(VIII )及(IX )化合物係為新穎，且係被提供作為本發明之進一步方面。

式I 化合物包括式Ia化合物

及其藥學上可接受之鹽，其中：A為OR¹⁰ ；B為H、-CH₂ NH₂ 、-OMe、-OCH₂ CH₂ OMe、F、Cl或Me；R¹ 為H、F、Cl、Br、Me、環丙基或CN；R^1a 、R² 、R³ 及R⁴ 係獨立為H、F、Cl、Br、Me或CN；R⁵ 與R⁷ 係獨立為H、F、Me或CN；R⁶ 為H、F、Me、Br、CN、環丙基、苯基、-OMe或-OCH₂ CH₂ OMe；R¹⁰ 為hetCyc¹ 、-(1-3C烷基)hetCyc^1a 或hetCyc² ；hetCyc¹ 為具有環氮原子之4-7員雜環，且視情況被一或多個R⁹ 基團取代；hetCyc^1a 係選自嗎福啉基與視情況被一或多個R⁹ 基團取代之4-7員氮環狀環；各R⁹ 係獨立選自鹵素、(1-6C)烷基、環丙基甲基、OR^j 、(1-6C烷基)OR^k 、(1-6C)氟烷基、C(O)NR^m Rⁿ 、(1-6C烷基)C(O)NR^p R^q 及C(O)O(1-6C烷基)；hetCyc² 為具有環氮原子之8-員橋接雜環；各R^k 、R^m 、R^p 及R^q 係獨立選自H與(1-6C烷基)；R^j 為H、(1-6C烷基)或環丙基；Rⁿ 為H、(1-6C烷基)、-O(1-6C烷基)或-O(3-6C環烷基)；且p為0,1或2。

在式Ia 之某些具體實施例中，各R¹ ,R² ,R³ ,R⁵ 及R⁷ 為氫。

在式Ia 之某些具體實施例中，B為氫。

在式Ia 之某些具體實施例中，R¹⁰ 為hetCyc¹ 或-(1-3C烷基)hetCyc^1a 。

在式Ia 之某些具體實施例中，hetCyc¹ 與-(1-3C烷基)hetCyc^1a 係視情況被一或兩個R⁹ 基團取代，取代基獨立選自Me、Et、異丙基、環丙基甲基、F、OH、OMe、CH₂ OH、CH₂ CH₂ OH、CH₂ CH₂ F、CH₂ OMe、C(=O)OMe、C(=O)NH₂ 及CH₂ C(=O)NH₂ 。

式I 化合物包括式Ib 化合物

及其藥學上可接受之鹽，其中：A為OR¹⁰ ；B為H、-CH₂ NH₂ 、-OMe、-OCH₂ CH₂ OMe、F、Cl或Me；R¹ 為H、F、Cl、Br、Me、環丙基或CN；R^1a 、R² 、R³ 及R⁴ 係獨立為H、F、Cl、Br、Me或CN；R⁵ 與R⁷ 係獨立為H、F、Me或CN；R⁶ 為H、F、Me、Br、CN、環丙基或苯基；R¹⁰ 為H、(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )CH₂ NR¹⁵ R¹⁶ 、-(CR¹⁷ R¹⁸ )_p -(CR¹³ R¹⁴ )CH₂ OH、(1-6C烷基)，或被NH₂ 、NH(1-6C烷基)或N(1-6C烷基)₂ 取代之(3-7C)環烷基環；R¹³ 為H、(1-6C)烷基、F或OH，且R¹⁴ 為H、(1-6C)烷基或F，或R¹³ 與R¹⁴ 和彼等所連接之碳原子一起形成3-6員碳環；各R¹⁵ 、R¹⁷ 及R¹⁸ 係獨立為H或(1-6C)烷基；R¹⁶ 為H、(1-6C)烷基、C(=O)CH₂ F、CH₂ CHF₂ 或CH₂ CF₃ ；且p為0,1或2。

在式Ib 之某些具體實施例中，各R¹ ,R² ,R3,R⁵ 及R⁷ 為氫。

在式Ib 之某些具體實施例中，B為氫。

式I 化合物包括式Ic 化合物

及其藥學上可接受之鹽，其中：A為NR¹¹ R¹² ；B為H、-CH₂ NH₂ 、-OMe、-OCH₂ CH₂ OMe、F、Cl或Me；R¹ 為H、F、Cl、Br、Me、環丙基或CN；R^1a 、R² 、R³ 及R⁴ 係獨立為H、F、Cl、Br、Me或CN；R⁵ 與R⁷ 係獨立為H、F、Me或CN；R⁶ 為H、F、Me、Br、CN、環丙基、苯基、MeO-或MeOCH₂ CH₂ O-；R¹¹ 為H或(1-6C)烷基；R¹² 為hetCyc³ ；hetCyc³ 為具有環氮原子之4-7員雜環，且視情況被一或多個R⁹ 基團取代；各R⁹ 係獨立選自(1-6C)烷基；且p為0,1或2。

在式Ic 之某些具體實施例中，各R¹ ,R² ,R³ ,R⁵ 及R⁷ 為氫。

在式Ic 之某些具體實施例中，B為氫。

式I 化合物包括式Id 化合物

及其藥學上可接受之鹽，其中：A為NR¹¹ R¹² ；B為H、-CH₂ NH₂ 、-OMe、-OCH₂ CH₂ OMe、F、Cl或Me；R¹ 為H、F、Cl、Br、Me、環丙基或CN；R^1a 、R² 、R³ 及R⁴ 係獨立為H、F、Cl、Br、Me或CN；R⁵ 與R⁷ 係獨立為H、F、Me或CN；R₆ 為H、F、Me、Br、CN、環丙基、苯基、MeO-或MeOCH₂ CH₂ O-；R¹¹ 為H或(1-6C)烷基；R¹² 為(1-6C烷基)NR¹⁵ R¹⁶ 、C(O)(1-6C烷基)NR¹⁵ R¹⁶ 、(1-6C烷基)NHC(O)O(1-6C烷基)，或視情況被OH、NH₂ 、NH(1-6C烷基)或N(1-6C烷基)₂ 取代之(4-7C)環烷基；且各R¹⁵ 、R¹⁷ 、R¹⁶ 及R¹⁸ 係獨立為H或(1-6C)烷基。

在式Ic 之某些具體實施例中，各R¹ ,R² ,R³ ,R⁵ 及R⁷ 為氫。

在式Ic 之某些具體實施例中，B為氫。

待測化合物充作PIM-1、PIM-2及/或PIM-3抑制劑之能力可藉由個別描述於實例A、B及C中之檢測証實。

已發現式I 化合物係為PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3之抑制劑，且可用於治療可以Pim-1及/或Pim-2及/或Pim-3激酶抑制劑治療之疾病與病症，包括藉由Pim-1及/或Pim-2及/或Pim-3激酶所媒介之疾病。本發明之特定化合物為Pim-1之抑制劑，因此可用於治療藉由Pim-1所媒介之疾病與病症，譬如癌症，譬如血液學癌症與固態腫瘤(例如乳癌、結腸癌、神經膠質瘤)。

血液學癌症之實例包括例如白血病、淋巴瘤(非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤)、霍奇金(Hodgkin)氏疾病(亦稱為霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤)及骨髓細胞瘤，例如急性淋巴球白血病(ALL)、急性髓樣白血病(AML)、急性前骨髓細胞白血病(APL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、慢性髓樣白血病(CML)、慢性嗜中性白血球白血病(CNL)、急性未鑒別白血病(AUL)、大細胞淋巴退變瘤(ALCL)、前骨髓細胞白血病(PML)、幼年骨髓單細胞白血病(JMML)、成人T-細胞ALL、具有三家系脊髓發育不良之AML(AML/TMDS)、混合家系白血病(MLL)、脊髓發育不良徵候簇(MDS)、骨髓增生病症(MPD)及多發性骨髓瘤。血液學癌症之其他實例包括骨髓增生病症(MPD)，譬如真性紅血球增多症(PV)、自發性血小板減少症(ET)及原發性初生骨髓纖維變性(IMF/IPF/PMF)。可以式I 化合物治療之某些癌症為衍生自T細胞或B細胞之癌症。

本發明之進一步具體實施例係提供式I 化合物或其藥學上可接受之鹽，供使用於治療癌症。

因此，本發明之進一步具體實施例係提供一種在有需要之哺乳動物中治療癌症之方法，其包括對該哺乳動物投予式I 化合物或其藥學上可接受之鹽。於一項具體實施例中，癌症為血液學癌症。於一項具體實施例中，癌症係衍生自T細胞。於一項具體實施例中，癌症係衍生自B細胞。

本發明之進一步具體實施例係提供式I 化合物或其藥學上可接受之鹽，供使用於治療癌症。於一項具體實施例中，癌症為血液學癌症。於一項具體實施例中，癌症係衍生自T細胞。於一項具體實施例中，癌症係衍生自B細胞。

PIM激酶於免疫細胞中之表現係藉由在免疫回應期間所存在之細胞活素誘發。免疫細胞係重要地依賴關於效應子功能在正常與致病免疫回應期間之分化與發展之細胞活素。因此，本發明化合物可用於治療特徵為迷行細胞活素生產與回應及/或迷行免疫細胞活化作用之疾病與病症。

因此，本發明之另一項具體實施例係提供一種在有需要之哺乳動物中治療特徵為迷行細胞活素生產與回應及/或迷行免疫細胞活化作用之疾病與病症之方法，其包括對該哺乳動物投予式I 化合物或其藥學上可接受之鹽。此種疾病與病症之實例包括自身免疫與炎性疾病。

另一項具體實施例係提供式I 化合物或其藥學上可接受之鹽，其係在哺乳動物中用於治療特徵為迷行細胞活素生產與回應及/或迷行免疫細胞活化作用之疾病與病症。此種疾病與病症之實例包括自身免疫與炎性疾病。

可使用式I 化合物治療之疾病與病症之特定實例，包括移植排斥及自身免疫疾病與病症。自身免疫疾病與病症之實例包括多發性硬化、系統性狼瘡紅斑病、炎性腸疾病(IBD)、克隆氏病、刺激性腸徵候簇、胰腺炎、潰瘍性結腸炎、憩室病、格雷武司氏疾病、關節炎(包括風濕性關節炎、幼年風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬關節炎及關節黏連脊椎炎)、重症肌無力、脈管炎、自身免疫甲狀腺炎、皮膚炎(包括異位性皮炎與濕疹性皮膚炎)、牛皮癬、硬皮病、氣喘、過敏反應、系統硬化、白斑病、移植對宿主疾病(GVHD)、Sjogren氏徵候簇、絲球體性腎炎、IgA腎病及糖尿病(類型I)。

如更詳細地於實例E中所述，已發現式I 化合物係有效抑制T細胞之增生，以及抑制藉由經過T細胞受體所刺激之T細胞及藉由活體外之細胞活素之細胞活素生產。此等化合物對IL-4生產與IL-22生產之作用係支持式I 化合物在治療其中此等細胞活素已被証實係扮演一項角色之疾病上之利用性。此種疾病之特定實例包括氣喘、MS與炎性腸疾病(IBD)、狼瘡、牛皮癬及風濕性關節炎。

作為活體外數據之延伸，當藉由增生與活體外之細胞活素生產(實例F)評估時，已發現式I 化合物在抑制T細胞對活體內抗原回應之產生上係為有效。由於T細胞活化作用或增生與細胞活素生產係經常為自身免疫疾病之關鍵成份，故在實例F中所提供之數據係支持式I 化合物在治療與T細胞增生及細胞活素生產有關聯之疾病上之利用性，包括譬如本文中所述之自身免疫疾病。

B細胞亦重要地依賴關於在被稱為同型物轉換之過程中產生特定型式之免疫球蛋白之細胞活素，被稱為抗體(Ab)同型物。隨著時間，同型物轉換可在已經以蛋白質免疫以產生抗體之老鼠中發現，其可接著被定量(Shi等人,1999 Immunity 10：197-206)。如實例G中所証實，已發現式I 化合物在抑制回應蛋白質免疫作用之細胞活素-刺激Ab同型物之生產上係為有效。這指出式I 化合物會影響B細胞，且支持其在治療自身免疫與炎性疾病上之用途，包括被認為部份與致病B細胞及Ab回應有關聯之疾病。此種疾病之實例包括狼瘡、多發性硬化及風濕性關節炎。

如實例H中所証實，已發現式I 化合物在實驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)之T細胞所媒介老鼠模式中係為有效。再者，如實例I中所示，已發現式I 化合物在其中該疾病係因對中樞神經系統(CNS)蛋白質產生免疫回應所造成之第二種EAE模式中係為有效。EAE係模擬多發性硬化(MS)之許多病理學特徵，且此等模式係被廣泛地用以模製人類疾病及其治療。

T細胞亦在炎性腸疾病(IBD)上扮演一項角色，其係為自身免疫疾病。如實例J中所証實，式I 化合物係經顯示在此疾病之T細胞所媒介模式中為有效。

狼瘡為自身免疫疾病，其特徵為迷行T與B細胞回應。特定言之，狼瘡病患可顯示經提高之細胞活素含量及增加量之抗核抗體(Abs)。在狼瘡中，Abs可沉積於腎臟中，且媒介組織傷害，而造成腎炎。在MRL/lpr老鼠中，其為狼瘡之老鼠模式，式I 化合物係經顯示會降低抗-DNA Abs之生產，以及降低蛋白尿，其為腎臟傷害之一種度量方式(實例K)。

此等實例一起採用係顯示式I 化合物在預防活體外與活體內之T細胞回應及活體內之B細胞回應上係為有效。再者，此概念係藉由顯示式I 化合物在多發性硬化、炎性腸疾病及狼瘡之動物模式中之功效而實施，此等疾病係被認為部份與迷行免疫細胞回應有關聯。此等數據係支持式I 化合物在治療與免疫細胞有關聯之疾病(譬如自身免疫與炎性症狀)上之利用性。

因此，根據本發明之某些化合物可用於治療藉由T與B細胞功能所媒介之炎性病症，譬如風濕性關節炎、狼瘡、多發性硬化及炎性腸疾病。

本發明之另一項具體實施例係提供一種治療或預防炎性與自身免疫疾病之方法，其包括對有需要之哺乳動物投予有效量之式I 化合物。可被治療疾病之實例包括炎性或自身免疫疾病。於一項具體實施例中，疾病為多發性硬化。於另一項具體實施例中，疾病為狼瘡。於另一項具體實施例中，疾病為炎性腸疾病。

本發明之進一步具體實施例係提供式I 化合物，供使用於治療炎性或自身免疫疾病。於一項具體實施例中，疾病為多發性硬化。於另一項具體實施例中，疾病為狼瘡。於另一項具體實施例中，疾病為炎性腸疾病。

已發現本文中所揭示三唑并吡啶化合物之子集對於Pim-1具有IC₅₀ 值，其係為至少10倍低於對Pim-2之IC₅₀ 值。作為進一步實例，已發現本文中所揭示之特定三唑并吡啶化合物對Pim-1具有IC₅₀ 值，其係為至少100倍低於對Pim-2之IC₅₀ 。因此，亦提供三唑并吡啶化合物，其係為高度有效Pim-1抑制劑，且對於Pim-1相對於Pim-2係具高度選擇性。

已發現本文中所揭示三唑并吡啶化合物之子集對Pim-1具有IC₅₀ 值，其係為至少10倍低於對Pim-2之IC₅₀ 值，且對Pim-3之IC₅₀ 值係大約相當於對Pim-1所發現者。作為進一步實例，已發現本文中所揭示之特定三唑并吡啶化合物對Pim-1具有IC₅₀ 值，其係為至少100倍低於對Pim-2之IC₅₀ 值，且為Pim-3之IC₅₀ 值係大約相當於對Pim-1所發現者。因此，亦提供三唑并吡啶化合物，其係為高度有效Pim-1/Pim-3雙重抑制劑，且對於Pim-1與Pim-3相對於Pim-2係具高度選擇性。

當於本文中使用時，治療一詞包括預防以及治療現有症狀。

因此，本發明之另一方面係提供一種在哺乳動物中治療藉由Pim-1及/或Pim-2及/或Pim-3激酶所媒介疾病或醫療症狀之方法，其包括對該哺乳動物以有效治療或預防該病症之量投予一或多種式I 化合物，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。

式I 化合物亦可作為對癌症治療之佐劑使用，意即，其可與一或多種其他藥物合併使用，例如藉由相同或藉由不同作用機制而發生作用之化學治療劑。

本發明化合物亦可與一或多種其他藥物合併使用，例如藉由相同或不同作用機制而發生作用之消炎化合物、免疫壓抑化合物或免疫耗乏劑。

"有效量"措辭係意謂化合物當被投予需要此種治療之哺乳動物時，係足以(i)治療或預防藉由Pim-1及/或Pim-2及/或Pim-3激酶所媒介之特定疾病、症狀或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵，或(iii)預防或延遲本文中所述特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵展開之量。

相應於此種量之式I 化合物量，係依一些因素而改變，譬如特定化合物、疾病狀態及其嚴重性，需要治療之哺乳動物之身分(例如體重)，但雖然如此可例行性地由熟諳此藝者測定。

於本文中使用之"哺乳動物"一詞係指溫血動物，其具有或係處於發展本文中所述疾病之危險下，且包括但不限於天竺鼠、狗、貓、大白鼠、老鼠、大頰鼠及靈長類動物，包括人類。

本發明化合物可藉任何合宜途徑投予，例如進入胃腸道(例如直腸方式或經口方式)、鼻子、肺臟、肌或血管分佈中，或以經皮方式或皮膚方式。化合物可以任何合宜投藥形式投予，例如片劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳化液、貼片等。此種組合物可含有習用於醫藥製劑中之成份，例如稀釋劑、載劑、pH改變劑、增甜劑、膨鬆化劑及其他活性劑。若非經腸投藥係為所需要，則組合物將為無菌，且呈適用於注射或灌注之溶液或懸浮液形式。此種組合物係構成本發明之另一方面。

根據另一方面，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含如前文定義之式I 化合物或其藥學上可接受之鹽。於一項具體實施例中，醫藥組合物包含式I 化合物，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

根據另一方面，本發明係提供式I 化合物或其藥學上可接受之鹽，供使用於治療上，譬如治療Pim-1及/或Pim-2及/或Pim-3激酶所媒介之症狀。

根據進一步方面，本發明係提供式I 化合物或其藥學上可接受鹽之用途，其係用於治療如前文定義之Pim-1及/或Pim-2及/或Pim-3激酶所媒介之症狀。

本發明之特定化合物包括：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-(六氫吡啶-4-基)喹啉-8-胺二-三氟醋酸鹽；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)喹啉胺；(反式 )-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基胺基)環己醇；(S )-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-(四氫吡咯-3-基)喹啉-8-胺；(R )-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-(四氫吡咯-3-基)喹啉-8-胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基胺基)丙基胺基甲酸第三-丁酯；N1-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙烷-1,3-二胺；N1-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N1-異戊基丙烷-1,3-二胺；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺；(R )-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(四氫吡咯-3-基氧基)喹啉；(S )-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(四氫吡咯-3-基氧基)喹啉；(2S ,4S )-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)六氫吡啶-2-羧酸甲酯；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(六氫吡啶-4-基甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(2-(六氫吡啶-2-基)乙氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(六氫吡啶-3-基甲氧基)喹啉；(反式 )-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)環己胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺；3-(2-(7-(胺基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇；(3-(8-異丁氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N,N,2,2-四甲基丙-1-胺；(1-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)環丙基)甲醇；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(新戊氧基)喹啉；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-乙基-2,2-二甲基丙-1-胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N,2,2-三甲基丙-1-胺；8-(8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉；(2S)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基戊烷-1-胺；(2R)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基戊烷-1-胺；(2S)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基丁-1-胺；(2R)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基丁-1-胺；(2S)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基己烷-1-胺；(2R)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基己烷-1-胺；(2S,4R)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)四氫吡咯-2-羧酸甲酯；2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇；2-(7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺；4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)六氫吡啶-1-羧醯胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二氟丙-1-胺；(順式)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)環己胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-5-氟基喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(吡啶-4-基甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物#1；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物#2；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物#3；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物#4；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(-3-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉；(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-2-羧酸；(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N,N-二甲基六氫吡啶-2-羧醯胺；(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-甲氧基-N-甲基六氫吡啶-2-羧醯胺；((2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)六氫吡啶-2-基)甲醇；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((2S,4S)-2-(甲氧基甲基)六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-7-溴基喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺；2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式 )-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；順式 -2-(7-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；(S)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(四氫吡咯-2-基甲氧基)喹啉；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙烷-1,2-二醇；3-(2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺；3-(2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺；2,2-二甲基-3-(2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-乙基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-(環丙基甲基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-異丙基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-1-苄基六氫吡啶-4-醇；4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)六氫吡啶-4-醇；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲氧基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(吡啶-4-基氧基)喹啉；4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡啶-2-胺；4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)嘧啶-2-胺；2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-喹啉；2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉；8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)-2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉；2-(4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基六氫吡啶-1-基)乙醯胺；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基-1-甲基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-(4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基六氫吡啶-1-基)乙醇；2-(4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基六氫吡啶-1-基)乙醇；(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)四氫吡咯-2-羧酸甲酯；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；(S)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-(六氫吡啶-3-基甲氧基)喹啉；順式 -2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之對掌異構物1；反式 -2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2；順式 -8-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉之對掌異構物1；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基氧基)-6-氟基喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之對掌異構物1；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之對掌異構物1；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2；2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式 )-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉；8-((反式 )-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)-2-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉之對掌異構物1；8-((反式 )-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)-2-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉之對掌異構物2；3-(8-((反式 )-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲腈；2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式 )-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉；2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((1-乙基-4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基-1-(2-氟基乙基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((3-氟基一氮四圜-3-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((3-氟基一氮四圜-3-基)甲氧基)喹啉；8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉；6-氟基-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉；8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉；(R)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-3,3-二甲基丁烷-1,2-二醇；(R)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3,3-二甲基丁烷-1,2-二醇；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((4-甲氧基一氮七圜烷-4-基)甲氧基)喹啉；2-(4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲氧基一氮七圜烷-1-基)乙醇；4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)一氮七圜烷-4-醇；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲氧基一氮七圜烷-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基-1-甲基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物1；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基-1-甲基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物2；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基-1-甲基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物3；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基-1-甲基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物4；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((順式)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-(反式 -5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉；8-((順式 -4,5)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉；2,2-二甲基-3-(2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺；2-(7-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(( 3R,4S )-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；8-((4-甲氧基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉；2-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)嗎福啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之對掌異構物1；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2；(1-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)環戊基)甲胺；2-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)丁-1-醇；2-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-2-乙基丁-1-醇；4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3,3-二甲基丁-1-胺；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((3-氟基六氫吡啶-3-基)甲氧基)喹啉；N-(3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-氟醯乙胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-1-胺；及其藥學上可接受之鹽。特別指出者為前述化合物之鹽酸鹽(包括二鹽酸鹽與三鹽酸鹽)與三氟醋酸鹽(包括雙-三氟醋酸鹽)。

實例

下述實例係說明本發明。在下文所述之實例中，除非另有指出，否則所有溫度均以攝氏度數提出。試劑係購自市售供應商，譬如Aldrich化學公司、Lancaster、TCI 或Maybridge，且使用之而無需進一步純化，除非另有指出。四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM，二氯甲烷)、甲苯及二氧陸圜係購自Aldrich，在確實密封瓶中，並以剛收到時之情況使用。

下文所敘述之反應係通常在氮或氬之正壓力下，或以乾燥管(除非另有述及)，於無水溶劑中進行，且反應燒瓶典型上係裝有橡膠中隔，供受質與試劑藉注射器之引進。玻璃器具係經烘箱乾燥及/或熱乾燥。

實例A

PIM-1酵素檢測

關於PIM活性測定之檢測，係以得自[γ-³³ P]ATP之[³³ P]PO₄ 併入PIM2tide受質中，及經放射性標識肽之捕獲至WhatmanP81(磷醯基纖維素)濾板上為基礎。然後，經放射性標識產物之量係藉由液體閃爍計數度量。最後緩衝劑條件係如下述：20mM K⁺ MOPS,pH 7.4,10mM MgCl₂ ,0.005% Tween-20,1mM DTT。檢測混合物含有35μM[γ-³³ P]ATP(20μCi/毫升)、7.5μM PIM2tide及0.25nM PIM-1，在總體積為50微升中。培養係於22℃下進行60分鐘，並以75微升200mM H₃ PO₄ 使反應淬滅，經過Whatman P81板過濾，及以200mM H₃ PO₄ 洗滌(1 x 200微升與5 x 100微升)。接著，每井添加液體閃爍藥液(50微升)，且板係使用TopCount NXT計數30秒/井。

IC ₅₀ 測定：

化合物係在50x最後濃度下，於DMSO中，從500μM中間稀釋液，藉由進行3-倍連續稀釋而製成，獲得10-點服藥曲線，具有10μM之高劑量。然後，將此等之一微升液份轉移至上文檢測混合物中，而得DMSO之最後濃度為2%。典型上係在各檢測板上加入標準或參考化合物，以確認該板。對於各板，對照組之百分比(POC)值係針對各井計算。IC₅₀ 係使用標準4-參數符號邏輯學模式估計自POC。IC₅₀ 係被定義為對於吻合曲線在POC等於50下之抑制劑濃度。當在此項檢測中測試時，發現式I 化合物具有平均IC₅₀ 低於10μM。特定IC₅₀ 值係提供於表2中。

實例B

PIM-2酵素檢測

檢測係按實例A中所述，使用4μM[γ-³³ P]ATP(20μCi/毫升)、1.0μM PIM2tide及1.5nM GST-標記之重組全長人類PIM-2替代PIM-1進行。當在此項檢測中測試時，發現式I 化合物具有平均IC₅₀ 低於10μM。特定IC₅₀ 值係提供於表2中。

實例C

PIM-3酵素檢測

檢測係按實例A中所述，使用30μM[γ-³³ P]ATP(20μCi/毫升)、3.75μM PIM2tide及0.5nM重組大白鼠PIM-3替代PIM-1進行。當在此項檢測中測試時，發現式I 化合物具有平均IC₅₀ 低於10μM。特定IC₅₀ 值係提供於表2中。

實例D

細胞增生檢測

關於多種Pim抑制劑在JAK2-驅動之細胞系中之抗增生活性測定之檢測係按下述進行。將細胞在10,000個細胞/井之初始密度下，以95微升浮蓋至96-井板。化合物係在20x最後濃度下，於DMSO中，藉由進行3-倍連續稀釋而製成，獲得10-點服藥曲線，具有1000μM之高劑量。然後，將此等稀釋液之液份(5微升)轉移至含有細胞之96-井板之適當井，而產生最後DMSO濃度為0.5%。接著，將細胞與化合物在37℃，5% CO₂ 下一起培養72小時。然後，添加CelltiterBlue試劑(Promega，目錄#：G8080)(20微升/井)，並在37℃，5% CO₂ 下培養1-8小時，依被分析之細胞系而定。接著，板係採用螢光板讀取器(型號：Gemini[分子裝置]；設定：560毫微米(Ex)/590毫微米(Em)570毫微米(截止點)[CellTiter藍色檢測]定量。

然後，將關於各井之數值轉化成未經處理對照物之百分比(POC)。接著，將此等POC值作圖，作為化合物濃度之函數。4-參數曲線吻合分析係對各化合物稀釋液進行，且IC₅₀ 值係計算自此曲線。

表1係提供關於本發明某些化合物當在此項檢測中測試時之IC₅₀ 值，細胞系A-E係列示於下文(註：全部均可市購得自)。

細胞系

A：PC3(雄激素無關之前列腺癌)

B：K562(Ph+慢性骨髓性白血病)

C：MV4-11(急性骨髓性白血病)

D：BxPC3(胰癌)

E：HepG2(肝細胞癌)

F：BaF3(老鼠pro-B-細胞系)

G：BaF3 TEL-JAK2(以TEL-JAK2融合物轉變之老鼠pro-B-細胞)

H：BaF2 BCR-Abl(以BCR-Abl融合物轉變之老鼠pro-B-細胞)

在表1中之符號為實例1、16、17、18及26化合物抵抗多種細胞系之固有功效(抗增生作用)之相對指標，根據實例D中所概述之一般實驗程序測試。符號之定義如下：

ND　未測得數據

(-)　IC₅₀ 為≧10μM

(+)　IC₅₀ 為≦10μM

(++)　IC₅₀ 為≦5μM

(+++)　IC₅₀ 為≦2μM

表2係提供關於本發明化合物當在實例A、B及/或C之檢測中測試時之IC₅₀ 值。

實例E

T細胞活體外功能性檢測

用以評估實例16、18及26化合物對於T細胞之作用之活體外檢測係按下文檢測A、B、C及D中所述進行。使用CD4+T細胞單離套件(Miltenyi，目錄#130-090-860)，將CD4+T細胞自C57Bl/6J老鼠(Jackson實驗室，目錄#000664)之紅血球耗乏脾細胞單離。

在檢測(A)中，將經純化之CD4+T細胞在90000個細胞/井下，以90微升覆蓋於96井板中。實例16、18及26化合物之稀釋系列係在100x最後濃度下，於DMSO中製成，然後稀釋10倍至完全培養基(10x儲備液)中。將10微升10x化合物儲備液添加至含有細胞之96井板之適當井中，並在37℃，5% CO₂ 下培養1小時。接著，將細胞/化合物混合物轉移至以抗-CD3 mAb(1微克/毫升；BD Pharmingen，目錄#553057)塗覆之96井板，並添加可溶性抗-CD28 mAb(1微克/毫升；BD Pharmingen，目錄#553294)。將板在37℃，5% CO₂ 下培養40小時。移除20微升培養物，以使用CellTitre-Glo^TM 發光檢測(Promega，目錄#G7571)，根據製造者之擬案測定增生。板係在Packard TopCount儀器上，使用發光擬案定量，且數據係使用Prism軟體分析。

在檢測(B)中，將經純化之CD4+細胞以化合物處理，並按關於檢測(A)所述進行刺激。於40小時後，上層清液係使用R＆D雙設定ELISA套件(目錄#DY402)檢測關於IL-2。ELISA板係使用在450毫微米下之分子裝置Versamax讀取器與Softmax Pro軟體，相對於標準曲線進行定量。

在檢測(C)中，將1000000個細胞/毫升之經純化CD4+T細胞與1微克/毫升抗-CD28、10毫微克/毫升IL-4(R＆D系統目錄#404-ML-010/CF)及2微克/毫升抗-IFNγ(R＆D系統目錄#AB-485-NA)混合，並置入以1微克/毫升抗-CD3塗覆之板中。於5天後，採集細胞，洗滌，並在37°，5% CO₂ 下培養過夜。隔天，將50,000個細胞覆蓋至96井板之各井中。稀釋系列之化合物係在200X最後濃度下，於DMSO中製成，然後10X儲備液係藉由在細胞培養基中稀釋而製成。將10毫升10X儲備液添加至96井板中之細胞內，並在37℃，5% CO2下培養2小時。接著，將細胞/化合物混合物轉移至以0.1微克抗-CD3塗覆之井，並在37℃，5% CO₂ 下培養。18小時後，移除培養物上層清液，並藉由ELISA(R&D系統目錄#DY404)測試關於IL-4含量。ELISA板係使用在450毫微米下之分子裝置Versamax讀取器與Softmax Pro軟體，相對於標準曲線進行定量。

在檢測(D)中，將1,000,000個細胞/毫升之經純化CD4+ T細胞與1微克/毫升抗-CD28、50毫微克/毫升IL-6(R&D系統目錄#406-ML-025/CF)、1毫微克/毫升TGFβ(R&D系統目錄#303-B2-002)、2微克/毫升抗-IL-4(R&D系統目錄#AB-404-NA)、2微克/毫升抗-IFNγ(R&D系統目錄#AB-485-NA)混合，並置入以1微克/毫升抗-CD3塗覆之板中。於4天後，採集細胞，洗滌，並將100,000個細胞覆蓋至96井板中。稀釋系列之化合物係在200X最後濃度下，於DMSO中製成，然後10X儲備液係藉由在細胞培養基中稀釋而製成。將10毫升10X儲備液添加至96井板中之細胞內。於2小時後，將50毫微克IL-23(R&D系統目錄#1887-ML-010/CF)添加至各井中，並於18小時後，移除上層清液，且藉由ELISA(R&D系統目錄#M2200)測試關於IL-22含量。ELISA板係使用在450毫微米下之分子裝置Versamax讀取器與Softmax Pro軟體，相對於標準曲線進行定量。

對於各檢測A、B、C及D，將關於各井之數值轉化成媒劑處理(DMSO)對照組之百分比(POC)。將此等POC值以化合物濃度之函數作圖，且IC₅₀ 係使用4-參數曲線吻合分析程式計算而得。表3係提供在檢測A、B、C及D中，實例16、18、26化合物之固有功效之相對指標。

於表3中所示之數據係顯示實例16、18及26之化合物會降低藉由T細胞之增生與細胞活素生產。此等數據係支持式I 化合物在與T細胞或藉由此等細胞所分泌可溶性因子(包括IL-2、IL-4、IL-22)有關聯之疾病上之利用性。

實例F

T細胞活體內功能性檢測

為測定式I化合物對於T細胞回應之作用，係進行下述實驗。於第0天，使C57BL/6(Jackson實驗室#000664，6-8週大)在尾巴之底部處，以100微克母雞卵溶菌酶(HEL；Sigma# L7773)，使用完全Freund氏佐劑(CFA；Sigma# F5881)免疫。於第0天開始，並持續直到第7天為止，使老鼠藉口服投藥一天，服用媒劑(水)或實例26之化合物(200毫克/公斤)兩次。於第7天，移除膕淋巴節，製備單細胞懸浮液，並使200微升中之500,000個細胞於96井板中，以所指示之HEL肽劑量活化。在37℃，5% CO₂ 下培養72小時之後，採集上層清液，以供IFNγELISA(R＆D系統目錄#MIF00)用，且增生係使用CellTitre-Glo^TM 發光檢測(Promega，目錄#G7571)評估，其中兩種檢測均根據製造者之擬案進行。ELISA板係使用在450毫微米下之分子裝置Versamax讀取器與Softmax Pro軟體，相對於標準曲線進行定量；增生係在Packard TopCount儀器上，使用發光擬案定量，且數據係使用excel軟體分析。

圖1顯示以媒劑(方形)或實例26化合物(圓形)之7天活體內處理後之活體外HEL-專一性增生。圖2顯示以媒劑(方形)或實例26化合物(圓形)之7天活體內處理後之IFNγ生產量。HEL-專一性增生與IFNγ生產兩者均在服用式I化合物之後，相對於媒劑被降低。

在圖1與2中所示之數據係証實於式I 化合物存在下之免疫作用會減弱產生T細胞所媒介免疫回應之能力，且支持式I 化合物在治療與免疫系統有關聯之疾病上之利用性。

實例G

B細胞活體內功能性檢測

為測定式I 化合物對於B細胞回應之作用，係進行下述實驗。於第0天，使C57BL/6J老鼠(Jackson實驗室#000664，6-8週大)在尾巴底部處，以20微克母雞卵溶菌酶(HEL；Sigma#L7773)，使用完全Freund氏佐劑(CFA；Sigma#F5881)免疫。使老鼠於第7天，以20微克在明礬(Pierce目錄#77161)中之HEL再免疫。於第0天開始，並持續至第28天，使老鼠藉口服投藥一天，服用媒劑(水)或實例26之化合物(200毫克/公斤)一次。血清係於第0、7、14、21及28天收集，並藉由捕獲ELISA分析關於HEL-專一性總IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b及IgG3抗體生產(抗體購自Invitrogen，目錄#M30007、#M32107、#M32307、#M32507、#M32607)。ELISA板係在450毫微米下，使用分子裝置Versamax讀取器定量。將各抗體分析物之組群平均滴定度轉化成媒劑對照物之百分比(=100%)。

圖3顯示於第21天HEL-專一性總IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b及IgG3抗體之媒劑對照物之百分比。以實例26化合物處理之老鼠(加陰影棒條)具有降低之IgG2a、IgG2b及IgG3滴定度。

此等數據証實式I化合物可改變B-細胞抗體回應之性質，而造成被產生抗體同型物之不同作用形態。抗體之同型物具有差別功能。因此，此等數據係支持式I化合物在治療與B細胞有關聯且特徵為致病抗體之疾病上之利用性。

實例H

繼承轉移實驗性自身免疫腦脊髓炎

已發現式I 化合物會在活體外與活體內抑制T細胞活化作用，式I 化合物對於藉由T細胞所引致之自身免疫疾病之作用係使用繼承轉移EAE模式測定，其係為一種人類多發性硬化之動物模式(Brain(2006),129,1953-1971)。此模式係倚賴得自患有EAE動物之T細胞注入沒有疾病之宿主動物中。此細胞注射係為熟諳此藝者所已知為繼承轉移。藉由以經活化腦原T細胞注射動物，此模式係集中在EAE自身免疫疾病之致病階段。於第14天，使C57BL/6老鼠(Taconic農場；10週大)以完全Freund氏佐劑(Hooke實驗室，目錄#EK-0113)中之致病蛋白質MOG(35-55)肽免疫。於第3天，採集脾臟，製備單細胞懸浮液，然後將5,000,000個細胞/毫升在37℃，5% CO₂ 下以20微克/毫升MOG(33-55)肽(Open Biosystems)、30毫微克/毫升IL-12(R&D系統目錄#419-ML-010)、10微克/毫升抗-IFNγ抗體(BD Biosciences目錄#554408)刺激。於第0天，將1,500,000個此等細胞以靜脈內方式注入C57BL/6接受老鼠之尾靜脈中。將接受老鼠區分成媒劑(蒸餾水；10毫升/公斤)或實例26化合物(200毫克/公斤)之治療組，兩者均藉由口腔灌食法每日投藥兩次，歷經26天。接受老鼠係使用下列臨床記分系統，於第0至26天每日評分：

0.0-無病徵

1.0-下垂尾

2.0-下垂尾與後腳部虛弱

3.0-下垂尾與完全後肢癱瘓，或部份前與後肢癱瘓，或嚴重頭部傾斜，與當由尾拾起時之推著籠子壁及旋轉合併

4.0-下垂尾、完全後肢癱瘓及部份前肢癱瘓

5.0-全身癱瘓或自發性滾動或發現由於癱瘓所致之死亡

圖4顯示相對於未經處理之動物(開口方形)，關於媒劑處理動物(實心菱形)及以實例26化合物處理動物(開口三角形)之繼承轉移實驗延續時間之臨床評分之組群平均+/-SEM(平均之標準誤差)。如所示，以實例26化合物之處理係在此模式中造成疾病展開之顯著延遲(其中"疾病展開"係被定義為連續2天之第一天，具有臨床評分大於或等於1)。未經處理與媒劑組之平均展開天數為第6天，然而以實例26化合物之處理會延長平均展開天數至11天。此等結果係支持式I 化合物在多發性硬化治療上之利用性。

實例I

MOG(35-55)-所引致之實驗性自身免疫腦脊髓炎

為進一步測定式I化合物對於與T細胞及細胞活素有關聯之自身免疫疾病之作用，係進行MOG-所引致之實驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)實驗。MOG-所引致之EAE為一種人類多發性硬化之動物模式(Brain(2006),129,1953-1971)。

於第0天，將C57BL/6J老鼠(Jackson實驗室#000664，6-8週大)以皮下方式注射100微升完全Freund氏佐劑(CFA)，其係被製成(a)含有8毫克/毫升結核分枝桿菌H37RA(Difco，目錄#231141)之不完全Freund氏佐劑(Difco，目錄#263910)，與(b)含有1毫克/毫升MOG(35-55)肽(California肽研究公司)之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)之1:1乳化液。於第0與2天，將老鼠以靜脈內方式注射200毫微克百日咳毒素(List生物實驗室，目錄#181)。於第7天，將老鼠隨機分成接受媒劑(蒸餾水)或實例26化合物(200毫克/公斤)之治療組，藉由口腔灌食法投藥，每日兩次，自第7至27天。

老鼠係使用下列臨床記分系統，於第7至37天每日評分：

0.0-無病徵

0.5-尾虛弱

1.0-下垂尾

1.5-不穩定步態，溫和後肢失調

2.0-部份後肢癱瘓(帶有重量之後肢)

2.5-部份後肢癱瘓(不帶有重量之後肢)

3.0-完全後肢癱瘓

3.5-完全後肢癱瘓與部份前肢癱瘓

4.0-全身癱瘓

圖5顯示隨著時間之每日臨床評分，作為關於各治療組之平均+/-SEM。經媒劑處理之老鼠(填滿菱形)與未經處理之老鼠(開口方形)會發展嚴重EAE，其中對於兩個組群，平均最高評分係達到3.0。以實例26化合物處理之老鼠(開口三角形)具有降低之癱瘓，具有平均最高評分為1.5。

此等結果進一步証實以式I 化合物處理在降低EAE中病徵之嚴重性上係為有效，及進一步支持式I 化合物用於治療與致病T細胞回應有關聯之疾病(包括多發性硬化)之利用性。

實例J

CD4+CD45RBhi繼承轉移炎性腸疾病

進行炎性腸疾病(IBD)之繼承轉移模式，以測定式I 化合物對於IBD之作用，IBD係為與T細胞及細胞活素有關聯之自身免疫疾病。

於第0天，將CD4+T細胞係按實例E中所述，自雌性Balb/cAnNCrl老鼠(查理士河(Charles River)實驗室；12週大)之脾臟單離。所形成之細胞係以抵抗CD4與CD45標記物之螢光抗體標識，並藉由流動細胞計數法，對CD4+CD45RBhi細胞，以螢光為基礎進行揀選。然後，將400,000個CD4+CD45RBhi細胞以腹膜腔內方式注入C.B17/Icr-Prkdc^scid /IcrIcoCrl老鼠(查理士河(Charles River)實驗室品種代碼236；12週大)中。此細胞注射係為熟諳此藝者所已知為繼承轉移。於第21天，將老鼠隨機分成以媒劑(1%羧甲基纖維素鈉(CMC)/0.5% Tween 80，每日一次；CMC，Sigma目錄#C9481，Tween 80 Sigma目錄#P1754)或實例26化合物(200毫克/公斤；每日兩次)之口腔灌食法處理之組群。處理作業係持續至第42天。

在研究結束時，老鼠係被犧牲，並將其結腸之末梢一半放置在10%中性緩衝福馬林(Richard Allen Scientific目錄#53120-1)中，且經石蠟包埋，切成4微米薄片，及以蘇木素與曙紅(H&E)染色，供由委員會檢定合格之獸醫病理學家分析。

對於各H&E染色切片，黏膜下水腫係藉由度量自肌層黏膜至外部肌肉層之內部邊緣之距離而定量，在被認為是此改變之嚴重性最具代表性之非切線區域中。黏膜厚度亦在最代表整體黏膜厚度之切片之非切線區域中度量。此參數係為腺伸長與黏膜增生之指標。發炎之程度(巨噬細胞、淋巴細胞及多形核白血球(PMN)浸潤)係根據下列標準指定嚴重性評分：

正常=0

最低=1(一般性病灶感染1-10%之黏膜，或若滲出則為最低)

溫和=2(一般性病灶感染11-25%之黏膜，或若滲出則為溫和)

中等=3(26-50%之黏膜受到被炎性細胞浸潤物置換之腺損失區域所感染，在黏膜之其餘區域中較溫和)

顯著=4(51-75%之黏膜受到被炎性細胞浸潤物置換之腺損失區域所感染，在黏膜之其餘區域中較溫和)

嚴重=5(76-100%之黏膜受到被炎性細胞浸潤物置換之腺損失區域所感染，在黏膜之其餘區域中較溫和)

反映出上皮細胞損失/傷害之參數係個別地使用涉及記分方法之%面積評分：

無=0

1-10%之黏膜被感染=1

11-25%之黏膜被感染=2

26-50%之黏膜被感染=3

51-75%之黏膜被感染=4

76-100%之黏膜被感染=5

使用%涉入評分之參數包括：結腸腺上皮損失(其包括隱窩上皮以及其餘腺上皮損失)與結腸糜爛(其係反映出表面上皮之損失，且通常係與黏膜出血有關聯(於臨床上及在檢驗屍體時所見及之流血反映)。

此三種評分參數(發炎、腺上皮損失及糜爛)最後係加總，以達成病理組織學評分之總和，其係表示整體傷害，且具有最高評分為15。

圖6顯示於21天處理之後，在未經處理(左邊棒條)或以媒劑(中間棒條)或實例26化合物(右邊棒條)處理之老鼠中，關於發炎(實心棒條)、腺損失(加陰影棒條)及糜爛(磚形棒條)之組群平均+/-SEM結腸病理組織學評分。當藉由此等組織學終點評估時，以實例26之化合物處理會造成降低之疾病嚴重性。圖7顯示對於未經處理之動物(菱形-斑紋棒條)，及對於以媒劑(實心黑色棒條)或實例26化合物(加陰影棒條)處理之動物，關於結腸黏膜厚度之組織學評估之組群平均+/-SEM。相對於媒劑處理之動物，以實例26化合物處理會造成在黏膜變厚(組織傷害之跡象)上之84%降低。

此等結果顯示於IBD之模式中，以式I 化合物處理在降低結腸傷害之嚴重性上係為有效，且支持式I 化合物用於治療與致病T細胞回應有關聯之疾病(包括IBD)之利用性。

實例K

MRL/lpr狼瘡模式

MRL/lpr係被認為是系統性紅斑狼瘡(SLE)(一種自身免疫疾病)之動物模式(Cohen與Maldonado 2003,免疫學之現行擬案第15章，第15.20單元)。MRL/lpr老鼠具有在活化淋巴細胞凋零上之缺陷，且隨著時間會發展出自發性與嚴重淋巴增生病症，其特徵為腫大淋巴樣器官、自身抗體生產及腎臟病，而造成蛋白尿。SLE病患亦顯示自身抗體，且一些病患會發展出腎臟病。為在此SLE模式中測定式I化合物之作用，係進行下述實驗。

將MRL/MpJ-Fas<lpr>與年齡相當之MRL/MpJ對照老鼠(Jackson實驗室，個別為目錄#000485與#000486)以媒劑(1% CMC/0.5% Tween 80)每日處理一次，或以實例26之化合物(200毫克/公斤)每日處理兩次，歷經10週。體重、淋巴腺病及尿液蛋白質含量係每週監測。尿液蛋白質含量係以Bayer Albustix浸量尺(Bayer目錄#2191)測得，並根據下列尺度評分：

0=無任何物質被檢出

0.5=微量

1=30毫克/公合

2=100毫克/公合

3=300毫克/公合

4=2000毫克/公合

抗-ds-DNA抗體之血清含量係於第28天及在研究終止時藉由ELISA(Alpha診斷，目錄#5120)度量。ELISA板係在450毫微米下，使用分子裝置Versamax板讀取器定量，且滴定度係使用4-參數曲線吻合，以Softmax Pro軟體，相對於標準曲線計算而得。

相對於媒劑對照動物(數據未示出)，以實例26之化合物處理28天會造成在血清抗-dsDNA上之74%降低。圖8顯示對於未經處理之動物(斑紋棒條)及以媒劑(實心黑色棒條)或實例26化合物(加陰影棒條)處理之動物，在研究終止時(79天服藥)，抗-dsDNA含量之組群平均+/- SEM。相對於媒劑對照動物，以實例26之化合物處理會造成在血清抗-dsDNA抗體上之99%降低。

圖9顯示對於正常動物(開口方形)及以媒劑(填滿菱形)或實例26化合物(開口三角形)處理之動物，隨著時間之組群平均+/-SEM蛋白尿，且証實相對於媒劑對照物，以實例26之化合物處理會防止蛋白尿之發展。

於圖8與9中所示之結果係支持式I 化合物在治療狼瘡之某些方面上之利用性。

製備實例

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-(六氫吡啶-4-基)喹啉-8-胺二-三氟醋酸鹽

步驟A：8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛之製備： 於8-羥基喹啉-2-羧甲醛(15.0克，86.62毫莫耳)與咪唑(12.97克，190.6毫莫耳)在無水CH₂ Cl₂ (250毫升)中之溶液內，在0℃下添加第三-丁基氯基二甲基矽烷(14.36克，95.28毫莫耳)。使混合物慢慢溫熱至環境溫度，歷經16小時，然後於CH₂ Cl₂ 與水之間作分液處理。以CH₂ Cl₂ 萃取水相，並將合併之有機相以飽和NaHCO₃ 、水及鹽水連續洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉由矽膠墊過濾而純化，以己烷，接著以19:1醋酸乙酯/己烷溶離，提供23.69克(95%)所要之產物，為暗黃色油。

步驟B：(E/Z)-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-((2-(吡啶-2-基)亞肼基)甲基)喹啉之製備： 將8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛(23.40克，81.41毫莫耳)與2-肼基吡啶(8.88克，81.41毫莫耳)在乙醇(500毫升)中之溶液，於環境溫度下攪拌16小時。過濾所形成之沉澱物，以冷乙醇洗滌，並在真空中乾燥，提供30.82克(82%)所要之產物，為米黃色固體。

步驟C：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉之製備 ：於(E/Z)-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-((2-(吡啶-2-基)亞肼基)甲基)喹啉(25.40克，67.10毫莫耳)在無水CH₂ Cl₂ (400毫升)中之懸浮液內，添加亞碘醯苯二醋酸鹽(23.77克，73.81毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌64小時，然後，使溶液於CH₂ Cl₂ 與飽和Na₂ S₂ O₃ 之間作分液處理。以CH₂ Cl₂ 萃取水相，並將合併之有機相以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物以乙醚研製，過濾，及在真空中乾燥，提供18.92克(75%)所要之產物，為米黃色粉末。

步驟D：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇之製備 ：於2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉(18.92克，50.25毫莫耳)在無水THF(400毫升)中之溶液內，在0℃下添加氟化四丁基銨(75.4毫升，1.0M/THF，75.4毫莫耳)。於此溫度下攪拌1小時後，使混合物於飽和NaHCO₃ 與EtOAc之間作分液處理。以EtOAc萃取水相，並將合併之有機相以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物以CH₂ Cl₂ 研製，過濾，及在真空中乾燥，提供11.91克(90%)所要之產物，為米黃色固體。

步驟E：三氟甲烷磺酸2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯之製備 ：於2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(0.485克，1.85毫莫耳)在THF(5毫升)與DMF(2毫升)之混合物中之懸浮液內，添加三乙胺(0.57毫升，4.07毫莫耳)，接著為N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(0.727克，2.03毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌16小時，然後以水(50毫升)處理。將所形成之沉澱物過濾，以水與醚連續洗滌，及在真空中乾燥，提供0.569克(78%)所要之產物，為淡灰色固體。

步驟F：4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基胺基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 於經加蓋之小玻瓶中，將三氟甲烷磺酸2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯(0.100克，0.25毫莫耳)、4-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.102克，0.51毫莫耳)、Pd₂ dba₃ (0.023克，0.025毫莫耳)、BINAP(0.032克，0.05毫莫耳)及碳酸銫(0.124克，0.38毫莫耳)合併，且於100℃下攪拌16小時。使已冷卻之混合物經過GF紙過濾，並使濾液於飽和NaHCO₃ 與EtOAc之間作分液處理。以EtOAc萃取水相，且將合併之有機相以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式管柱層析純化(CH₂ Cl₂ ，接著為1% MeOH/CH₂ Cl₂ )，提供0.107克(95%)所要之產物，為橘色泡沫物。

步驟G：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-(六氫吡啶-4-基)喹啉-8-胺二-三氟醋酸鹽之製備： 於4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基胺基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.107克，0.241毫莫耳)在CH₂ Cl₂ (4毫升)中之溶液內，添加TFA(1毫升)。將溶液於環境溫度下攪拌1小時，然後於減壓下濃縮。將殘留物以醚研製，過濾，及在真空中乾燥，提供0.110克(80%)所要之產物，為二-TFA鹽。經偵測之MS ESI(+)m/z 345(M+1)。

實例2

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)喹啉胺

按實例1中所述製成，於步驟F中，使用4-胺基-2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代4-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MSESI(+)m/z 401(M+1)。

實例3

(反式)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基胺基)環己醇

按實例1中所述製成，於步驟F中，使用反式-(1,4)-4-胺基環己醇取代4-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS APCI(+)m/z 360(M+1)。

(S)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-(四氫吡咯-3-基)喹啉-8-胺

按實例1中所述製成，於步驟F中，使用(S)-3-胺基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯取代4-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 331(M+1)。

實例5

(R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-(四氫吡咯-3-基)喹啉-8-胺

按實例1中所述製成，於步驟F中，使用(R)-3-胺基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯取代4-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 331(M+1)。

實例6

3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基胺基)丙基胺基甲酸第三-丁酯

按實例1中所述製成，於步驟F中，使用3-胺基丙基胺基甲酸第三-丁酯取代4-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 419(M+1)。

實例7

N1-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙烷-1,3-二胺

按實例1中所述，使用3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基胺基)丙基胺基甲酸第三-丁酯(實例6)製成。經偵測之MS ESI(+)m/z 319(M+1)。

實例8

N1-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N1-異戊基丙烷-1,3-二胺

按實例1中所述製成，於步驟F中，使用3-(異戊基胺基)丙基胺基甲酸第三-丁酯取代4-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 389(M+1)。

實例9

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(六氫吡啶-4-基氧基)喹啉二-三氟醋酸鹽

步驟A：4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 於2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(根據實例1製成；112毫克，0.427毫莫耳)在無水THF(5毫升)中之懸浮液內，在環境溫度下，添加4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(95毫克，0.47毫莫耳)、PPh₃ (168毫克，0.64毫莫耳)及DEAD(101微升，0.64毫莫耳)。將所形成之黃色溶液攪拌72小時，然後於飽和NaHCO₃ 與醋酸乙酯(20毫升)之間作分液處理。分離液相，並將水層以醋酸乙酯萃取。使合併之有機物質以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得黃色油。使此油藉急驟式管柱層析純化，使用梯度溶離(CH₂ Cl₂ 至1% MeOH/CH₂ Cl₂ )，以提供Boc-保護之產物(90毫克，47%)，為白色泡沫物。

步驟B：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(六氫吡啶-4-基氧基)喹啉二-三氟醋酸鹽之製備： 使得自步驟A之產物溶於CH₂ Cl₂ (4毫升)中，並以TFA(1毫升)處理。在攪拌2小時後，使反應混合物濃縮，獲得黃色固體。將其以醚研製，過濾，及在真空中乾燥，而得所要之產物，為二-TFA鹽，為白色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 346(M+1)。

3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺

按實例9中所述製成，於步驟A中，使用3-羥丙基胺基甲酸第三-丁酯取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 320(M+1)。

(R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(四氫吡咯-3-基氧基)喹啉

按實例9中所述製成，於步驟A中，使用(S)-3-羥基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 332(M+1)。

實例12

(S)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(四氫吡咯-3-基氧基)喹啉

按實例9中所述製成，於步驟A中，使用(R)-3-羥基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 332(M+1)。

實例13

(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)六氫吡啶-2-羧酸甲酯

按實例9中所述製成，於步驟A中，使用(2S,4R)-4-羥基六氫吡啶-1,2-二羧酸1-第三-丁基2-甲酯取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 404(M+1)。

實例14

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(六氫吡啶-4-基甲氧基)喹啉

按實例9中所述製成，於步驟A中，使用4-(羥甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 360(M+1)。

實例15

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(2-(六氫吡啶-2-基)乙氧基)喹啉

按實例9中所述製成，於步驟A中，使用2-2-(羥乙基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 374(M+1)。

實例16

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(六氫吡啶-3-基甲氧基)喹啉

按實例9中所述製成，於步驟A中，使用3-(羥甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 360(M+1)。

實例17

(反式)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)環己胺

按實例9中所述製成,於步驟A中，使用順式-(1,4)-4-羥基環己基胺基甲酸第三-丁酯取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 360(M+1)。

實例18

3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺

按實例9中所述製成，於步驟A中，使用3-羥基-2,2-二甲基丙基胺基甲酸第三-丁酯作為4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之替代物。經偵測之MS ESI(+)m/z 348(M+1)。

實例19

3-(2-(7-(胺基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇

步驟A：8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-((E)-((Z)-(4-碘基亞吡啶-2(1H)-基)亞肼基)甲基)喹啉之製備： 於DCM(30毫升)中之8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛(3.21克，11.2毫莫耳)內，添加(Z)-1-(4-碘基亞吡啶-2(1H)-基)肼(3.15克，13.4毫莫耳)。將反應物攪拌1小時，獲得黃色沉澱物，將其藉過濾收集，且使用於下一步驟，無需進一步純化。

步驟B：8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-(7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉之製備： 將8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-((E)-((Z)-(4-碘基亞吡啶-2(1H)-基)亞肼基)甲基)喹啉稱重置於1頸燒瓶中，並溶於THF中。分次添加碘苯二醋酸鹽(IBD)(4.199克)，且將反應物攪拌5分鐘。以飽和Na₂ S₂ O3(20毫升)使反應淬滅。分離液相，接著以DCM萃取水相。使合併之有機物質以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物質藉急驟式管柱層析純化(以己烷/醋酸乙酯之2:1混合物溶離)，獲得所要之產物。

步驟C：8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-(7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉之製備： 於NMP/THF(10毫升/10毫升)中之8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-(7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉(2.011克，4.003毫莫耳)內，添加三丁基(乙烯基)錫烷(1.523克，4.803毫莫耳)、三呋喃-2-基膦(0.0929克，0.400毫莫耳)、Pd₂ dba₃ (0.367克，0.4003毫莫耳)及三乙胺(0.405克，4.00毫莫耳)。使反應物以N₂ 脫氣，並加熱至60℃，歷經1小時。將粗製混合物以醋酸乙酯稀釋，且以H₂ O洗滌有機層。使合併之有機物質離份以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物質藉急驟式管柱層析純化(以己烷/醋酸乙酯之5:1混合物溶離)，獲得所要之產物。

步驟D：1-(3-(8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)乙烷-1 ,2-二醇之製備： 於丙酮(10毫升)中之8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-(7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉(1.321克，3.281毫莫耳)內，添加NMO(0.577克，4.93毫莫耳)與OsO₄ (0.5毫升，3.28毫莫耳)(0.025%，在tBuOH中)。將反應物攪拌4小時，以飽和Na₂ S₂ O₃ 使反應淬滅，及在真空中濃縮。將DCM添加至粗製漿液中，並分離水層。使有機物質以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及濃縮，以提供粗產物。

步驟E：3-(8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-羧甲醛之製備： 將過碘酸鈉(6.060毫升，3.939毫莫耳)添加至DCM(10毫升)中之矽膠(6克)內，獲得漿液。將DCM(10毫升)中之1-(3-(8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二醇(1.433克，3.282毫莫耳)添加至漿液中，並將反應物攪拌1小時。藉過濾移除矽膠，且以DCM洗滌。使濾液在真空中濃縮，以提供粗產物。

步驟F：(3-(8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇之製備： 於0℃下，將NaBH₄ (0.124克，3.28毫莫耳)添加至3-(8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-羧甲醛(1.328克，3.283毫莫耳)在MeOH(20毫升)中之溶液內。移除冷浴，並使反應物溫熱至環境溫度，歷經1小時。添加HCl，且使溶液濃縮。將殘留物以DCM研製。過濾所形成之固體，及濃縮，以提供粗產物。

步驟G：2-((3-(8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮之製備： 於0℃下，將DEAD(0.6524毫升，4.143毫莫耳)添加至(3-(8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(1.123克，2.762毫莫耳)、異吲哚啉-1,3-二酮(0.6096克，4.143毫莫耳)及三苯膦(1.087克，4.143毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液內。在添加之後，移除冷浴，並將反應物於環境溫度下攪拌3小時。使粗製反應物濃縮，且使殘留物藉急驟式管柱層析純化(以醋酸乙酯/己烷之1:4混合物溶離)，而得與氧化三苯膦混合之所要產物。

步驟H：2-((3-(8-羥基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮之製備： 於2-((3-(8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.012克，1.889毫莫耳)與矽膠(3克)在THF(20毫升)中之溶液內，添加TBAF(2.267毫升，2.267毫莫耳)(1M，在THF中)。將反應物攪拌20分鐘，然後過濾，並以DCM/MeOH(10:1)洗滌。使合併之有機物質在真空中濃縮，而得所要之粗產物。

步驟I：2-((3-(8-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮製備： 將Cs₂ CO₃ (0.513克，1.57毫莫耳)添加至2-((3-(8-羥基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.221克，0.524毫莫耳)與3-溴基-2,2-二甲基丙-1-醇(0.350克，2.10毫莫耳)在DMA(2毫升)中之溶液內。將反應物密封，並於100℃下加熱，且攪拌30分鐘。使反應物冷卻至環境溫度，及以EtOAc/H₂ O(2:1)稀釋。分離液相，並將水層以醋酸乙酯萃取。使合併之有機物質以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物質藉急驟式管柱層析純化(以DCM/MeOH之20:1混合物溶離)，而得所要之產物。

步驟J：3-(2-(7-(胺基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇之製備 ：於2-((3-(8-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.056克，0.11毫莫耳)在EtOH(2毫升)中之溶液內，添加肼(0.018克，0.55毫莫耳)，並將反應物攪拌30分鐘。濃縮反應物，且使粗製物質藉急驟式管柱層析純化(以DCM/MeOH/NH₄ OH之20:1:0.1混合物溶離)，而得所要之產物(4毫克)。經偵測之MS ESI(+)m/z 378(M+1)。

實例20

(3-(8-異丁氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲胺

按實例19中所述製成，於步驟I，使用2-甲基丙-1-醇取代3-溴基-2,2-二甲基丙-1-醇。經偵測之MSESI(+)m/z 348(M+1)。

實例21

3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N,N,2,2-四甲基丙-1-胺

按實例9中所述製成，於步驟A中，使用3-(二甲胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 376.2(M+1)。

實例22

(1-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)環丙基)甲醇

按實例9中所述製成，於步驟A中，使用1,1-雙(羥甲基)環丙烷取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 347.1(M+1)。

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(新戊氧基)喹啉

於2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(100毫克，0.38毫莫耳)，實例1步驟D，在無水DMA(2毫升)中之溶液內，添加碳酸銫(373毫克，1.14毫莫耳)，接著為碘化新戊烷(101微升，0.76毫莫耳)。將不均勻混合物於環境溫度下攪拌2小、時，然後在100℃下16小時。將已冷卻之混合物以水(30毫升)處理，並以EtOAc(3 x 20毫升)萃取。將合併之有機相以水與鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及濃縮，而得乳黃色固體。將其以醚研製，且藉過濾收集所形成之固體，及在真空中乾燥，提供所要之產物(62毫克，49%)，為白色粉末。經偵測之MS ESI(+)m/z 333.3(M+1)。

實例24

3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇

按實例23中所述製成,使用3-溴基-2,2-二甲基丙-1-醇取代碘化新戊烷。經偵測之MS ESI(+) m/z 349.2(M+1)。

實例25

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉

按實例23中所述製成，使用(順式)-3-氟基-4-(甲磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代碘化新戊烷。Boc去除保護係按實例9步驟B中所述達成。經偵測之MS ESI (+) m/z 364.1(M+1)。

實例26

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽

按實例23中所述製成，使用(反式)-3-氟基-4-(甲磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代(順式)-3-氟基-4-(甲磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI (+) m/z364.1(M+1)。

該合成之更詳細說明係描述於下文步驟A與B中。

步驟A：順式-(3,4)-4.(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氟基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 於圓底燒瓶中，將2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(5.1克，19毫莫耳)、反式-(3,4)-3-氟基-4-(甲磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(5.8克，19毫莫耳)及碳酸銫(19克，58毫莫耳)合併，且溶於120毫升DMA中，並於100℃下加熱過夜，然後藉TLC，反應已完成。過濾反應物，及在真空中濃縮母液。使殘留物藉急驟式管柱層析純化，梯度溶離液為1-10% MeOH/DCM，獲得所要之產物，為含有起始物質2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇之黃色固體，為不純物。經偵測之MS ESI(+)m/z 464.0(M+1)。

步驟B：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(順式-(3,4)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽之製備： 將順式-(3,4)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氟基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(9.0克，19毫莫耳)稱重置於圓底燒瓶中，並溶於300毫升氯仿中。逐滴添加HCl(49毫升，194毫莫耳)，然後於環境溫度下攪拌1小時，此時，藉LC/TLC，反應已完成。將粗產物藉過濾收集，以3 x 100毫升DCM，接著以Et₂ O洗滌，獲得所要之產物(4.7克，13毫莫耳，67%產率)，為灰白色粉末。

實例27

3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-乙基-2,2-二甲基丙-1-胺-三氟醋酸鹽

步驟A：3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙基(乙基)胺基甲酸第三-丁酯之製備： 於3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙基胺基甲酸第三-丁酯(50毫克，0.11毫莫耳)在無水DMF(2毫升)中之溶液內，添加NaH(7毫克，60%，0.17毫莫耳)。於環境溫度下攪拌20分鐘後，添加碘化乙烷(27微升，0.34毫莫耳)，並將混合物進一步攪拌5小時。將混合物以飽和NH₄ Cl(20毫升)處理，且以EtOAc(3 x 10毫升)萃取。將合併之有機相以水與鹽水洗滌，及濃縮，而得黃色膠質。使殘留物藉急驟式管柱層析純化，使用梯度溶離(CH₂ Cl₂ 至1% MeOH/CH₂ Cl₂ 至2% MeOH/CH₂ Cl₂ )，而得所要之產物(45毫克，85%)，為無色膠質。

步驟B：3.(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-乙基-2,2-二甲基丙-1-胺二-三氟醋酸鹽之製備： 於3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙基(乙基)胺基甲酸第三-丁酯(45毫克，0.09毫莫耳)在CH₂ Cl₂ (4毫升)中之溶液內，添加TFA(1毫升)。將黃色/褐色溶液於環境溫度下攪拌2小時，然後濃縮，並在真空中乾燥。將殘留物以醚研製，過濾，及在真空中乾燥，而得所要之產物(44毫克，76%)，為二-TFA鹽，為白色固體。經偵測之MS APCI(+)m/z 376.2(M+1)。

實例28

3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N,2,2-三甲基丙-1-胺

按實例27中所述製成，於步驟A中，使用碘化甲烷取代碘化乙烷。經偵測之MS APCI(+)m/z 362.2(M+1)。

實例29

8-(8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉

按實例9中所述製成，於步驟A中，使用3-羥基-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 372.2(M+1)。

實例30

(2S)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基戊烷-1-胺

步驟A：(2S)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基戊基胺基甲酸第三-丁酯之製備： 將2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(101毫克，0.385毫莫耳)、(2S)-2-乙基-3-羥基戊基胺基甲酸第三-丁酯(89毫克，0.385毫莫耳)、PPh₃ (151毫克，0.577毫莫耳)及DEAD(90.9微升，0.577毫莫耳)，於環境溫度下，在5毫升無水THF中合併。將反應混合物於回流下加熱6小時。使粗製混合物冷卻至環境溫度，並以水與醋酸乙酯稀釋。將粗製混合物以醋酸乙酯萃取，且使合併之有機層以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及在真空中濃縮，提供所要之產物。

步驟B：(2S)-3-(2-([1 ,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基戊烷-1-胺之製備： 使(2S)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基戊基胺基甲酸第三-丁酯溶於5毫升DCM中，並冷卻至0℃。添加TFA(5毫升)，且使混合物溫熱至環境溫度，歷經1小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並使殘留物溶於30毫升DCM中，且以1N NaOH洗滌。使合併之有機層以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮。使殘留物藉矽膠層析，接著製備型TLC純化，而得所要之產物(42.5毫克，29%)。經偵測之MSESI(+)m/z 376.1(M+1)。

實例31

(2R)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基戊烷-1-胺

按實例30中所述製成，於步驟A中，使用(2R)-2-乙基-3-羥基戊基胺基甲酸第三-丁酯取代(2S)-2-乙基-3-羥基戊基胺基甲酸第三-丁酯。經偵測之MSESI(+)m/z 376.1(M+1)。

實例32

(2S)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基丁-1-胺

按實例30中所述製成，於步驟A中，使用(2S)-2-乙基-3-羥丁基胺基甲酸第三-丁酯取代(2S)-2-乙基-3-羥基戊基胺基甲酸第三-丁酯。經偵測之MSESI(+)m/z 362.1(M+1)。

實例33

(2R)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基丁-1-胺

按實例30中所述製成，於步驟A中，使用(2R)-2-乙基-3-羥丁基胺基甲酸第三-丁酯取代(2S)-2-乙基-3-羥基戊基胺基甲酸第三-丁酯。經偵測之MSESI(+)m/z 362.2(M+1)。

實例34

(2S)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基己烷-1-胺

按實例30中所述製成，於步驟A中，使用(2S)-2-乙基-3-羥己基胺基甲酸第三-丁酯取代(2S)-2-乙基-3-羥基戊基胺基甲酸第三-丁酯。經偵測之MSESI(+)m/z 390.2(M+1)。

實例35

(2R)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基己烷-1-胺

按實例30中所述製成，於步驟A中，使用(2R)-2-乙基-3-羥己基胺基甲酸第三-丁酯取代(2S)-2-乙基-3-羥基戊基胺基甲酸第三-丁酯。經偵測之MSESI(+)m/z 390.2(M+1)。

實例36

(2S,4R)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)四氫吡咯-2-羧酸甲酯

按實例13中所述製成，使用(2S,4S)-4-羥基四氫吡咯-1,2-二羧酸1-第三-丁基2-甲酯取代(2S,4R)-4-羥基六氫吡啶-1,2-二羧酸1-第三-丁基2-甲酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 390.2(M+1)。

實例37

2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇

步驟A：2-氯基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶之製備： 將2-甲基丙-2-醇化鉀(4.214克，35.68毫莫耳)慢慢添加至2-氯基-4-硝基吡啶(5.142克，32.434毫莫耳)在2-甲氧基乙醇(40.0毫升，506.74毫莫耳)中之溶液內。將反應物於環境溫度下攪拌2小時，然後於減壓下濃縮。將所形成之油狀物以水(200毫升)稀釋，並以醋酸乙酯(2 x 100毫升)萃取。使合併之有機相以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得5.36克(88%)所要之產物，為無色油。

步驟B：2-肼基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶之製備： 將肼(10毫升，318.6毫莫耳)添加至2-氯基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(1.00克，5.330毫莫耳)在吡啶(25毫升)中之溶液內，然後加熱至回流。18小時後，使反應混合物於H₂ O與DCM之間作分液處理，並將水相以DCM萃取。使合併之有機萃液以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式管柱層析純化(40:DCM/MeOH，接著為20:1DCM/MeOH)，提供320毫克(33%)所要之產物，為白色固體。

步驟C：8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛之製備： 於N₂ 下，使8-羥基喹啉-2-羧甲醛(5.00克，28.9毫莫耳)與咪唑(4.32克，63.5毫莫耳)溶於DCM(50毫升)中。使反應混合物冷卻至0℃，接著添加第三-丁基氯基二甲基矽烷(4.94克，31.8毫莫耳)。於環境溫度下攪拌16小時後，使反應混合物於DCM與H₂ O之間作分液處理。將有機層以H₂ O與飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得橘色油。使殘留物藉急驟式管柱層析純化(10:1己烷/EtOAc)，提供6.85克(83%)所要之產物，為黃色/橘色油。

步驟D：8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-((2-(4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)亞肼基)甲基)喹啉之製備： 將2-肼基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(0.076克，0.415毫莫耳)與8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛(0.119克，0.415毫莫耳)在EtOH(2毫升)中加熱至回流，歷經16小時。於冷卻至環境溫度後，將反應混合物過濾，並以EtOH洗滌，提供105毫克(56%)所要之產物，為橘色固體。

步驟E：8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉之製備： 於8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-((2-(4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)亞肼基)甲基)喹啉(0.101克，0.223毫莫耳)在DCM(1.0毫升)中之溶液內。添加亞碘醯苯二醋酸鹽(0.0719克，0.223毫莫耳)。於環境溫度下攪拌5小時後，使反應混合物於DCM與飽和Na₂ S₂ O₃ 水溶液之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式管柱層析純化(40:1 DCM/MeOH)，提供70毫克(70%)所要之產物。

步驟F：2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇之製備： 於8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉(0.070克，0.155毫莫耳)在THF(8毫升)中之溶液內，添加1M HCl(1.5毫升，1.50毫莫耳)。於環境溫度下攪拌2小時後，添加1M HCl(5毫升)，並將反應混合物再攪拌16小時。以1M NaOH使混合物中和，且以EtOAc稀釋。將有機層以鹽水洗滌，以Na₂ S0₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得40毫克(77%)所要之產物。經偵測之MS APCI(+)m/z 337.3(M+1)。

實例38

2-(7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇

按實例37中所述製成，使用4-甲氧基-2-氯吡啶取代2-氯基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶。經偵測之MS APCI(+)m/z 293.5(M+1)。

實例39

3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺

步驟A：6-氟基-2-甲基喹啉-8-醇之製備： 使2-胺基-5-氟基酚(13.0克，102毫莫耳)溶於6N HCl(78毫升)中，並加熱至回流。將溶液以數份1毫升(E)-丁-2-烯醛(8.8毫升，107毫莫耳)處理，歷經1小時。將反應物於回流下加熱13小時。使反應混合物冷卻，且以濃NH₄ OH調整至pH 8。將反應物以醋酸乙酯稀釋，攪拌30分鐘，然後，經過尼龍薄膜(0.45微米)過濾。分離濾液，並以醋酸乙酯洗滌水溶液，接著，將合併之有機物質以飽和NaHCO₃ 、飽和NaCl洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提供產物，為濃稠暗色油(19克)。經偵測之MS APCI(+)m/z 178.1(M+1)。

步驟B：6-氟基-2-甲基-8-(三異丙基矽烷基氧基)喹啉之製備： 使6-氟基-2-甲基喹啉-8-醇(19.0克，107毫莫耳)溶於二氯甲烷(300毫升)中，並以1H-咪唑(10.9克，160毫莫耳)與三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷酯(33.1毫升，123毫莫耳)處理。將反應物於環境溫度下攪拌13小時。以飽和NH₄ Cl使反應混合物淬滅，且分離。將有機層以飽和NH₄ Cl洗滌兩次，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及在真空中濃縮，提供所要之產物(35克)。

步驟C：6-氟基-8-(三異丙基矽烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛之製備： 使6-氟基-2-甲基-8-(三異丙基矽烷基氧基)喹啉(1.76克，5.29毫莫耳)溶於二氧陸圜(58毫升)與水(0.49毫升)中。將反應物以二氧化硒(0.76克，6.8毫莫耳)處理，並將混合物加熱至回流，歷經13小時。使混合物冷卻，且經過GF/F紙過濾。將已過濾之固體以Et₂ O洗滌，及使所有濾液在真空中濃縮。使粗製混合物在SiO₂ 上層析，以1-5% Et₂ O/己烷之梯度液溶離，提供所要之產物(0.515克)。

步驟D：6-氟基-2-((2-(吡啶-2-基)亞肼基)甲基)-8-(三異丙基矽烷基氧基)喹啉之製備： 將6-氟基-8-(三異丙基矽烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛(15.0克，43.2毫莫耳)與2-肼基吡啶(4.71克，43.2毫莫耳)在100毫升無水EtOH中合併，且於環境溫度下攪拌過夜。在攪拌過夜之後，將所要之產物藉過濾收集(以冷EtOH洗滌)，獲得6-氟基-2-((2-(吡啶-2-基)亞肼基)甲基)-8-(三異丙基矽烷基氧基)喹啉(14.0克，31.9毫莫耳，74%產率)，為黃白色粉末。

步驟E：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-(三異丙基矽烷基氧基)喹啉之製備： 將6-氟基-2-((2-(吡啶-2-基)亞肼基)甲基)-8-(三異丙基矽烷基氧基)喹啉(10克，23毫莫耳)稱重置於1000毫升1頸部圓底燒瓶中，接著添加碘苯二醋酸鹽(8.1克，25毫莫耳)與400毫升二氯甲烷。將混合物於環境溫度下攪拌24小時，此時，反應已完成。使粗製混合物以Na₂ S₂ O₃ 分配，以DCM逆萃取，並將合併之有機物質以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥，然後在真空中濃縮。使粗產物藉急驟式管柱層析純化(SP1 Biotage Horizon，1-15% MeOH/DCM梯度溶離)，獲得所要之產物(9.4克，94%產率)，為白色粉末。

步驟F：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇之製備： 使2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-(三異丙基矽烷基氧基)喹啉(5.00克，11.5毫莫耳)溶於250毫升無水THF中，接著冷卻至0℃，然後添加TBAF(4.49克，17.2毫莫耳)。在1小時之後，藉TLC，反應已完成，並使粗製反應物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。接著，使粗製處理物經過標準濾紙過濾，伴隨著醋酸乙酯洗滌，獲得所要之產物2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇(2.8克，9.99毫莫耳，87%產率)，為白色固體。

步驟G：3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺之製備： 所要之產物係按實例25中所述製成，使用甲烷磺酸3-(第三-丁氧羰基胺基)-2,2-二甲基丙酯取代(順式)-3-氟基-4-(甲磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，且使用2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。經偵測之MS ESI(+)m/z 366(M+1)。

實例40

4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)六氫吡啶-1-羧醯胺

於2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(六氫吡啶-4-基氧基)喹啉(按實例9中所述製成，46毫克，0.133毫莫耳)在CH₂ Cl₂ (5毫升)中之溶液內，添加DIEA(116微升，0.67毫莫耳)、DMAP(2毫克，0.01毫莫耳)及TMS-異氰酸酯(104微升，0.67毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時，然後，於飽和NaHCO₃ 與CH₂ Cl₂ 之間作分液處理。以CH₂ Cl₂ 萃取水層，並將合併之有機相以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式管柱層析純化，使用梯度溶離(CH₂ Cl₂ 至1% MeOH/CH₂ Cl₂ 至3% MeOH/CH₂ Cl₂ )，而得所要之產物(33毫克，64%)，為無色玻璃物質。經偵測之MS ESI(+)m/z 411.2(M+Na⁺ )。

實例41

3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二氟丙-1-胺

按實例23中所述製成，使用甲烷磺酸3-(第三-丁氧羰基胺基)-2,2-二氟丙基酯取代碘化新戊烷。Boc去除保護係按實例9步驟B中所述達成。經偵測之MS ESI(+)m/z 356.2(M+1)。

實例42

(順式)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)環己胺

按實例9中所述製成，使用(反式)-4-羥基環己基胺基甲酸第三-丁酯取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 360.5(M+1)。

實例43

3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-5-氟基喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺

按實例39中所述製成，使用2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-5-氟基喹啉-8-醇(其係於步驟A中，自2-胺基-4-氟基酚取代2-胺基-5-氟基酚而製成)作為2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇之替代物。經偵測之MS ESI(+)m/z 366.2(M+1)。

實例44

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)喹啉 按實例23中所述製成，使用3-(碘基甲基)吡啶取代碘化新戊烷，且使用DMF取代DMA。經偵測之MS ESI(+)m/z 354.2(M+1)。

實例45

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(吡啶-4-基甲氧基)喹啉

按實例23中所述製成，使用4-(溴基甲基)吡啶取代碘化新戊烷，且使用DMF取代DMA。經偵測之MS ESI(+)m/z 354.1(M+1)。

實例46

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉

步驟A：4-氟基-5-酮基一氮七圜烷-1,4-二羧酸1-第三-丁基4-乙酯之製備 ：使NaH(2.66克，105毫莫耳)懸浮於THF(300毫升)中，並冷卻至0℃，且使用添液漏斗添加5-酮基一氮七圜烷-1,4-二羧酸1-第三-丁基4-乙酯(30克，105毫莫耳)作成THF溶液(550毫升)，歷經30分鐘。將混合物攪拌30分鐘，然後以DMF(200毫升)稀釋。添加Selectfluor(41.0克，116毫莫耳)作成DMF溶液(200毫升)。使混合物溫熱至環境溫度，並攪拌2小時。接著，使混合物濃縮，以移除THF，且以1N KHSO₄ (300毫升)、水(300毫升)及EtOAc(750毫升)稀釋。將有機層以鹽水(2 x 250毫升)洗滌。以EtOAc(200毫升)洗滌合併之水層，並將此有機層以鹽水(200毫升)洗滌。然後，使合併之有機層以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物通過矽膠填充柱(1公斤，20至40% EtOAc/己烷)，提供23.6克(74%)產物，為無色油。

步驟B：4-氟基-5-酮基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 於含有得自步驟A之產物(23.5克，77.5毫莫耳)之500毫升燒瓶中，添加DMSO(160毫升)，接著為H₂ O(6.98毫升，387毫莫耳)，然後為LiCl(16.4克，387毫莫耳)。使混合物溫熱至125℃，並攪拌5小時。然後，使所形成之暗色混合物冷卻至環境溫度，且以EtOAc(500毫升)稀釋，及以飽和NaHCO₃ 水溶液：水(1:1，3 x 250毫升)洗滌。將合併之水相以EtOAc(100毫升)洗滌，並以鹽水洗滌合併之有機相，且以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製油藉管柱層析純化(10至30% EtOAc/己烷)，提供10.0克(56%)所要之產物，為淡金色油。

步驟C：4-氟基-5-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 於含有得自步驟B之產物(1.0克，4.32毫莫耳)之50毫升燒瓶中，添加MeOH(20毫升)，並使所形成之溶液冷卻至0℃。小心添加NaBH₄ (0.409克，10.8毫莫耳)，且將混合物在0℃下攪拌3.0小時。使混合物濃縮，以移除溶劑，及使殘留物溶於EtOAc(50毫升)中，並添加飽和NH₄ Cl水溶液(20毫升)，接著為水(20毫升)。將液層混合，且分離，及以EtOAc(2 x 20毫升)萃取水相。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，並以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，然後過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化(10%至60% EtOAc/己烷梯度液)，提供0.980克(97%)產物，為濃稠無色油，當靜置過夜時，其係固化成白色固體。產物含有順式與反式異構物之混合物。

步驟D：4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 按實例9中所述製成，於步驟A中，使用步驟C之產物取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，且以THF：甲苯(1:1)取代THF。經偵測之MS ESI(+)m/z478.1(M+1)。

步驟E：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之製備：於4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5.氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯 (0.157克，0.329毫莫耳)在CHCl₃ (3.2毫升)中之溶液內，添加HCl(3.29毫升，13.2毫莫耳，4.0M，在二氧陸圜中)。將混合物於環境溫度下攪拌5小時，然後直接過濾。將固體以CH₂ Cl₂ (5毫升)與Et₂ O(5毫升)洗滌，並在真空中小心地乾燥，而得所要之產物，為灰白色固體。使此鹽藉管柱層析直接純化(10% MeOH/CH₂ Cl₂ ，具有1% NH₃ )，以提供自由態胺產物，為灰白色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 378.1(M+1)。

實例47

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽之立體異構物#1

步驟A：4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之立體異構物#1之製備： 使得自實例46(步驟D)之外消旋物質藉對掌性HPLC OJ-H 85% MeOH/15% EtOH純化，以提供第一個溶離峰，為單一立體異構物(99% ee，99% de)，稱為立體異構物#1。

步驟B：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽之立體異構物#1之製備： 於含有得自步驟A之產物(0.138克，0.289毫莫耳)之10毫升燒瓶中，添加CHCl₃ (3.0毫升)。於此攪拌溶液中，添加HCl(2.89毫升，11.6毫莫耳，在二氧陸圜中)。將混合物於環境溫度下攪拌3.0小時，然後直接過濾，並以CH₂ Cl₂ 與Et₂ O洗滌，且在真空中小心地乾燥。這提供0.120克(92%)所要之產物，為灰白色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 378.1(M+1)。

實例48

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽之立體異構物#2

步驟A：4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之立體異構物#2之製備： 使得自實例46(步驟D)之外消旋物質藉對掌性HPLC OJ-H 85% MeOH/15% EtOH純化，以提供第二個溶離峰，為單一立體異構物(99% ee，99% de)，稱為立體異構物#2。

步驟B：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽之立體異構物#2之製備： 去除保護係按實例47步驟B中所述進行。經偵測之MS ESI(+)m/z 378.1(M+1)。旋光率：[α]²⁵ _D =-66°(c=0.5，MeOH)。

實例49

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽之立體異構物#3

步驟A：4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之立體異構物#3之製 備：使得自實例46(步驟D)之外消旋物質藉對掌性HPLC OJ-H85% MeOH/15% EtOH純化，以提供第三個溶離峰，為單一立體異構物(99% ee，99% de)，稱為立體異構物#3。

步驟B：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽之立體異構物#3之製備 ：去除保護係按實例47步驟B中所述進行。經偵測之MS ESI(+)m/z 378.1(M+1)。旋光率：[α]²⁵ _D =-71°(c=0.95，MeOH)。

實例50

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽之立體異構物#4

步驟A：4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之立體異構物#4之製備： 使得自實例46(步驟D)之外消旋物質藉對掌性HPLC OJ-H 85% MeOH/15% EtOH純化，以提供第四個溶離峰，為單一立體異構物(99% ee，60% de)，稱為立體異構物#4。

步驟B：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽之立體異構物#4之製備： 去除保護係按實例47步驟B中所述進行。經偵測之MS ESI(+)m/z 378.1(M+1)。

實例51

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(-3-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽

步驟A：6-氟基-5-酮基一氮七圜烷-1,4-二羧酸1-第三-丁基4-乙酯之製備： 將3-氟基-4-酮基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(20.0克，92.1毫莫耳)在1:1(CH₂ Cl₂ ：Et₂ O，250毫升)中之溶液，使用IPA/乾冰浴，冷卻至-60℃。在另一個燒瓶中，添加BF₃ -醚化物(12.8毫升，101毫莫耳)與Et₂ O(40毫升)，使其冷卻至0℃，然後，添加2-重氮基醋酸乙酯(12.6毫升，120毫莫耳)。將此混合物添加至酮基六氫吡啶溶液中，並使反應混合物慢慢溫熱至環境溫度，歷經2小時。添加水(100毫升)，且將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。分離液相，並以EtOAc(100毫升)萃取水相，且將合併之有機相以1N KHSO₄ ，接著以鹽水洗滌，然後以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。這提供產物，為濃稠黃色油(26克)。

步驟B：3-氟基-4-酮基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備 ：使得自步驟A之產物溶於DMSO(200毫升)與H₂ O(8.29克，460毫莫耳)中，接著添加LiCl(19.5克，460毫莫耳)。使溶液溫熱至125℃，並將混合物攪拌過夜。使混合物冷卻至環境溫度，且於EtOAc(2.5升)與水：鹽水(1:1，2.0升)之間作分液處理。使混合物於矽藻土上經過活性炭過濾，將其以EtOAc洗滌，形成可見液層。使有機層以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化(10至80%EtOAc/己烷)，提供4.5克(21%)產物，為濃稠淡橘色油。

步驟C：3-氟基-4-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 於得自步驟B之產物(0.300克，1.30毫莫耳)在MeOH(6毫升)中之溶液內，在0℃下，以一份添加NaBH₄ (0.123克，3.24毫莫耳)，並使混合物溫熱至環境溫度，且攪拌5.0小時。使混合物濃縮，並使殘留物溶於EtOAc(20毫升)與飽和NH₄ Cl水溶液(5毫升)及水(5毫升)中。將液層混合，且分離，及以EtOAc(2 x 10毫升)萃取水相。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，並以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，然後過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化(12%至60% EtOAc/己烷梯度液)，提供0.130克(43%)主要異構物，為無色油，其係固化過夜成白色固體。

步驟D：4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 按實例9中所述製成，於步驟A中，使用3-氟基-4-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，以THF：甲苯(1:1)取代THF，及使用DIAD取代DEAD。

步驟E：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(3-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽之製備： 於得自步驟D之產物(0.10克，0.21毫莫耳)在CHCl₃ (2.1毫升)中之溶液內，添加HCl(2.1毫升，8.4毫莫耳，4.0M，在1,4-二氧陸圜中)，並將反應物於環境溫度下攪拌5.0小時。直接過濾所形成之灰白色懸浮液，且以Et₂ O洗滌固體，及在真空中乾燥。這提供0.089克(88%)所要之產物，為灰白色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 378.1(M+1)。

實例52

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽

步驟A：4-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 使4-酮基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(0.60克，2.81毫莫耳)在MeOH(11毫升)中之溶液冷卻至0℃。添加NaBH₄ (0.266克，7.03毫莫耳)，並使混合物慢慢溫熱至環境溫度，其中，將反應物攪拌過夜。使混合物在真空中濃縮，且使殘留物溶於EtOAc(20毫升)與飽和NH₄ Cl水溶液(20毫升)中。分離液層，及以EtOAc(2 x 10毫升)萃取水相。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，並以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，然後過濾，及濃縮。產物係被單離成濃稠無色油，其係固化過夜成白色固體。

步驟B：4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 按實例9中所述製成，於步驟A中，使用4-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，且以THF：甲苯(1:1)取代THF，及使用DIAD取代DEAD。

步驟C：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽之製備： 於得自步驟B之產物(0.40克，0.870毫莫耳)在CHCl₃ (9毫升)中之溶液內，添加氯化氫(7.62毫升，30.5毫莫耳，4.0M，在二氧陸圜中)，並將反應物於環境溫度下攪拌5小時。藉由直接過濾，移除所形成之黃色固體，且以Et₂ O洗滌固體，及在真空中乾燥，提供0.296克(72%)所要之產物，為黃色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 360.1(M+1)。

實例53

(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-2-羧酸

步驟A：(2S,4S)-4.(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)六氫吡啶-1,2-二羧酸二-第三-丁酯之製備： 按實例9中所述製成，於步驟A中，使用(2S,4R)-4-羥基-1,2-六氫吡啶二羧酸二-第三-丁酯(按J. Org. Chem. 2004 ,69 ,130中所述製成)取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，且使用DIAD取代DEAD。

步驟B：(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3.a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-六氫吡啶-2-羧酸之製備： 將得自步驟A之產物(1.3克，2.38毫莫耳)在TFA(6.42毫升，83.4毫莫耳)中之溶液，於環境溫度下攪拌6小時，此時，藉HPLC，反應已完成。使TFA與己烷共蒸發，並將殘留物以Et₂ O研製，及過濾。將固體以Et₂ O洗滌，且在真空中乾燥，及直接取至下一步驟。

步驟C:(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-2-羧酸之製備： 然後，使得自步驟B之產物溶於THF(7毫升)與H₂ O(3毫升)中，並以NaOH(1.59毫升，4.77毫莫耳，3.0M水溶液)處理。添加Boc₂ O(0.780克，3.57毫莫耳)，且將反應物於環境溫度下攪拌過夜。於真空中移除THF，並使殘留物溶於水(20毫升)與Et₂ O(10毫升)中。將液層混合，且分離，及以Et₂ O(3 x 10毫升)萃取水相。以1N KHSO₄ 調整水相至pH=2。將酸性混合物以EtOAc(75毫升，接著為3 x 25毫升)萃取。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，且以EtOAc(50毫升)洗滌合併之水相。接著，使合併之有機層以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得1.06克(70%純，63%產率)產物。經偵測之MS ESI (+) m/z 489.9(M)。

實例54

(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N,N-二甲基六氫吡啶-2-羧醯胺二鹽酸鹽

步驟A:(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-(二甲基胺甲醯基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 將(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-2-羧酸(實例53；0.100克，0.204毫莫耳)、EDCI(0.0548克，0.286毫莫耳)及HOBT(0.0373克，0.276毫莫耳)在CH₂ Cl₂ (2.5毫升)中混合，並使混合物冷卻至0℃。添加三乙胺(0.0712毫升，0.511毫莫耳)，且將混合物攪拌15分鐘。添加二甲胺(0.153毫升，0.306毫莫耳，2.0M，在THF中)，並使混合物溫熱至環境溫度，且攪拌5.0小時。將混合物以EtOAc(20毫升)稀釋，並以1N KHSO₄ (2 x 10毫升)、接著飽和NaHCO₃ 水溶液及鹽水洗滌。使有機物質以MgSO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮，然後藉管柱層析純化(1至5% MeOH/CH₂ Cl₂ )，而得0.080克(75%)所要之產物。

步驟B：(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N,N-二甲基六氫吡啶-2-羧醯胺二鹽酸鹽之製備： 於得自步驟A之產物(0.080克，0.155毫莫耳)中，添加氯仿(1.6毫升)。於所形成之溶液中，添加氯化氫(0.387毫升，1.55毫莫耳，4.0M，在1,4-二氧陸圜中)，造成溶液轉變成黃色。將混合物於環境溫度下攪拌3小時。添加另外之氯化氫(0.387毫升，1.55毫莫耳，4.0M，在1,4-二氧陸圜中)，並將反應物於環境溫度下再攪拌3小時。以乙醚(5毫升)稀釋混合物，且過濾。將產物以Et₂ O洗滌，及在真空中乾燥，提供0.068克(86%)所要之產物，為黃色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 417.1(M+1)。

實例55

(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-甲氧基-N-甲基六氫吡啶-2-羧醯胺二鹽酸鹽

步驟A：(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備 ：將(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-2-羧酸(實例53；0.100克，0.204毫莫耳)、EDCI(0.0548克，0.286毫莫耳)及HOBT(0.0359克，0.266毫莫耳)在CH₂ Cl₂ (2.5毫升)中混合，並使混合物冷卻至0℃。添加三乙胺(0.0712毫升，0.511毫莫耳)，且將混合物攪拌15分鐘。添加二甲基羥基胺HCl(0.0299克，0.306毫莫耳)，並使混合物溫熱至環境溫度，且攪拌4.5小時。將混合物以EtOAc(20毫升)稀釋，並以1N KHSO₄ (2 x 10毫升)，接著以飽和NaHCO₃ 水溶液及鹽水洗滌。使有機層以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉管柱層析純化(1至5% MeOH/CH₂ Cl₂ )，提供0.076克(70%)產物，為白色泡沫物。

步驟B：(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-甲氧基-N-甲基六氫吡啶-2-羧醯胺二鹽酸鹽之製備 ：於得自步驟A之產物(0.032克，0.0601毫莫耳)中，添加CHCl₃ (0.600毫升)與HCl(0.451毫升，1.80毫莫耳，4.0M，在二氧陸圜中)。將混合物於環境溫度下攪拌9小時，然後以Et₂ O(5毫升)稀釋，並過濾。將固體以Et₂ O洗滌，且在真空中乾燥。這提供0.026克(82%)所要之產物，為淡黃色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 433.1(M+1)。

實例56

((2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)六氫吡啶-2-基)甲醇二鹽酸鹽

步驟A：(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-(羥甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 使(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-2-羧酸(實例53；0.250克，0.511毫莫耳)溶於TKF(5.0毫升)中，並使混合物冷卻至0℃。添加BH₃ -SMe₂ (0.242毫升，2.55毫莫耳)，且使混合物溫熱至環境溫度，及攪拌27小時。以MeOH(2毫升)使反應淬滅，並濃縮。使殘留物溶於EtOAc(30毫升)、水(5毫升)及飽和Na₂ CO3水溶液(5毫升)中。將液層混合，且分離，及以CH₂ Cl₂ (10毫升)洗滌水相一次。將合併之有機相以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。在濃縮期間，沉澱物形成，將其在MeOH中配成漿液，藉過濾單離，並以Et₂ O洗滌，獲得0.119克(49%)所要之產物，為淡黃色固體。

步驟B：((2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)六氫吡啶-2-基)甲醇二鹽酸鹽之製備： 使得自步驟A之產物(0.017克，0.036毫莫耳)溶於CHCl₃ (1.0毫升)中。添加HCl(0.27毫升，1.1毫莫耳，4.0M，在二氧陸圜中)。將反應物於環境溫度下攪拌7小時。以Et₂ O(10毫升)稀釋反應物，並過濾混合物。將固體以Et₂ O洗滌，且在真空中乾燥，而得0.0098克(55%)所要之產物，為灰白色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 376.1(M+1)。

實例57

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((2S,4S)-2-(甲氧基甲基)六氫吡啶-4-基氧基)喹啉

步驟A：(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-(羥甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 將(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-2-羧酸(實例53；0.250克，0.511毫莫耳)與THF(5.0毫升)攪拌10分鐘(直到溶液完成為止)，並冷卻至0℃。添加BH₃ -SMe₂ (0.242毫升，2.55毫莫耳)，且使混合物溫熱至環境溫度，歷經48小時。以MeOH(1毫升)小心地使反應淬滅，及濃縮。使殘留物溶於CH₂ Cl₂ (20毫升)、水(5毫升)及飽和Na₂ CO₃ 水溶液(5毫升)中。將液層混合，並分離，且以CH₂ Cl₂ (10毫升)洗滌水相。將合併之有機相以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之固體在25% CH₂ Cl₂ /Et₂ O中配成漿液，並過濾，提供0.140克(57%)所要之產物，為黃色固體。

步驟B：(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-(甲氧基甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 使得自步驟A之產物(0.150克，0.315毫莫耳)溶於無水DMF(2.1毫升)中，並使溶液冷卻至0℃。添加NaH(0.0159克，0.631毫莫耳)，且將混合物在0℃下攪拌1小時。反應物顏色從黃色進行至深紅色/褐色。添加MeI(0.197毫升，3.15毫莫耳)，並使混合物溫熱至環境溫度，且攪拌2.0小時，於此段期間內，反應物顏色變成較淺色。將混合物以飽和NaHCO₃ 水溶液(10毫升)稀釋，且以CH₂ Cl₂ (3 x 10毫升)萃取混合物。將合併之有機相以鹽水洗滌，並以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，然後過濾，及濃縮。使粗產物通過矽膠填充柱，以提供粗製黃色產物(0.280克)，將其在1:1 Et₂ O：己烷中配成漿液，接著過濾，提供0.075克(48%)產物，為淡黃色固體。

步驟C：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((2S,4S)-2-(甲氧基甲基)六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之製備： 使得自步驟B之產物(0.070克，0.14毫莫耳)溶於CHCl₃ (1.4毫升)中。然後添加HCl(1.4毫升，5.7毫莫耳，4.0M，在二氧陸圜中)，並將混合物於環境溫度下攪拌5.0小時。直接過濾混合物，且將固體以CH₂ Cl₂ ，接著以Et₂ O洗滌，及乾燥。使粗製固體藉製備型TLC純化(1毫米，8% MeOH/DCM，具有1% NH₃ )。這提供0.031克(56%)產物，為淡橘色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 390.2(M+1)。

實例58

3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-7-溴基喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺二鹽酸鹽

步驟A：7.溴基-2-甲基喹啉-8-醇之製備： 於250毫升燒瓶中，添加甲苯(150毫升)與t-BuNH₂ (7.26毫升，69.1毫莫耳)。使溶液冷卻至-25℃，並添加溴(1.95毫升，38.0毫莫耳)。使溶液冷卻至-78℃，且添加2-甲基喹啉-8-醇(5.5克，34.6毫莫耳)作成CH₂ Cl₂ 溶液(15毫升)。使反應混合物逐漸溫熱至環境溫度，歷經6小時。將混合物以水(50毫升)洗滌，並以3.0M NaOH水溶液(250毫升)處理。這提供大量沉澱物，於添加約600毫升水後，使其溶解。將液層混合，且分離。以濃HCl(~50毫升)小心地使鹼性萃液酸化。將溶液以CH₂ Cl₂ (4 x 200毫升)萃取，以鹽水洗滌合併之萃液，並以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。發現最初水洗液，含有顯著量之產物，故添加10毫升1M HCl，且以CH₂ Cl₂ (2 x 75毫升)萃取酸性溶液，並將此等液層亦以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。合併有機相，提供5.01克(60%)所要之產物，為紅色/褐色固體。

步驟B：7-溴基-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基喹啉之製備： 於得自步驟A之產物(3.0克，12.6毫莫耳)中，添加咪唑(1.89克，27.7毫莫耳)與CH₂ Cl₂ (40毫升)。使溶液冷卻至0℃，然後，以一份添加第三-丁基氯基二甲基矽烷(2.09克，13.9毫莫耳)。使反應物逐漸溫熱至環境溫度，歷經1小時，接著攪拌過夜。將混合物以飽和NH₄ Cl水溶液(25毫升)與CH₂ Cl₂ (40毫升)稀釋。將液層混合，且分離，及以鹽水洗滌有機層，並以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化(2至20% CH₂ Cl₂ /己烷)，提供3.36克(76%)所要之產物，為白色固體。

步驟C：7-溴基-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛之製備： 使SeO₂ (0.869克，7.83毫莫耳)與1,4-二氧陸圜(20毫升)之漿液溫熱至80℃，並添加得自步驟B之產物(2.3克，6.53毫莫.耳)作成1,4-二氧陸圜溶液(20毫升)。將混合物於80℃下攪拌32小時，然後冷卻至環境溫度，且經過GF/F濾紙過濾。將殘留固體以CH₂ Cl₂ 洗滌，並使濾液濃縮，及藉由通過矽膠填充柱純化，以50% CH₂ Cl₂ /己烷溶離，提供2.14克(89%)產物，為黃色/橘色固體。

步驟D：7-溴基-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-((2-(吡啶-2-基)亞肼基)甲基)喹啉之製備： 於得自步驟C之產物(2.95克，8.05毫莫耳)中，添加EtOH(30毫升，無水)。於此溶液中，添加2-肼基吡啶(0.967克，8.86毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌24小時。將所形成之沉澱物藉真空過濾單離，以冷EtOH洗滌，接著在真空中乾燥，而得2.98克(73%)產物。

步驟E：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-7-溴基-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉之製備： 於得自步驟D之產物(2.95克，6.45毫莫耳)中，添加CH₂ Cl₂ (60毫升)。添加碘苯二醋酸鹽(2.28克，7.09毫莫耳)，並將混合物於環境溫度下攪拌過夜。使混合物濃縮，且使產物藉管柱層析直接純化(1至8% MeOH/CH₂ Cl₂ )，而得2.87克(88%)產物。

步驟F：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-7-溴基喹啉-8-醇之製備： 於得自步驟E之產物(2.8克，6.15毫莫耳)中，添加THF(60毫升)。使溶液冷卻至0℃，然後添加TBAF.3H₂ O(2.33克，7.38毫莫耳)，並將混合物攪拌1小時。接著，以EtOAc(100毫升)稀釋混合物，然後以飽和NaHCO₃ 水溶液(75毫升)洗滌。分離液層，且以EtOAc(100毫升)洗滌水相。將合併之有機相以鹽水洗滌，並以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製混合物以MeOH研製，並過濾。將固體以Et₂ O洗滌，提供0.730克(35%)產物。

步驟G：3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-7-溴基喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙基胺基甲酸第三-丁酯之製備： 按實例9中所述製成，於步驟A中，使用3-羥基-2,2-二甲基丙基胺基甲酸第三-丁酯取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。將此粗產物直接使用於下一步驟。

步驟H：3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-7-溴基喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺二鹽酸鹽之製備： 於得自步驟G之產物(0.115克，0.143毫莫耳，以具有氧化三苯膦之混合物單離)中，添加CHCl₃ (1.5毫升)。於此溶液中，添加HCl(1.43毫升，5.72毫莫耳，4.0M，在二氧陸圜中)，並將混合物於環境溫度下攪拌2.5小時。以CH₂ Cl₂ (2毫升)稀釋混合物，且直接過濾，及將所形成之固體以CH₂ Cl₂ (5毫升)，接著以Et₂ O洗滌。使固體乾燥，提供0.059克(81%)所要之產物，為不含氧化三苯膦之二-HCl鹽，且為灰白色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 426.1(M+H)。

實例59

2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3.a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉

步驟A：5-氟基-2-肼基吡啶之製備： 於做內襯之反應器中，將2-氯基-5-氟基吡啶(5.00克，38.01毫莫耳)與肼單水合物(15毫升，303.0毫莫耳)合併。將反應物以氬氣滌氣，並密封，接著加熱至200℃過夜。在加熱過夜之後，使反應混合物在減壓下蒸發成固體，然後溶於含有NaHCO₃ 之水中。將混合物轉移至分液漏斗，且以EtOAc萃取4次。使合併之有機萃液以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮成殘留物，接著藉急驟式管柱層析純化，以DCM中之5% MeOH 0.5% NH₄ OH溶離，而得所要之5-氟基-2-肼基吡啶(1.50克，31%產率)。經偵測之MS APCI(+)m/z 128.0(M+1)。

步驟B：8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛之製備： 使8-羥基喹啉-2-羧甲醛(10.00克，57.75毫莫耳)與咪唑(8.649克，127.0毫莫耳)在DCM(290毫升，57.75毫莫耳)中之溶液，於冰浴上冷卻至0℃。添加TBDMS-Cl(9.574克，63.52毫莫耳)，並將反應物於環境溫度下攪拌過夜。添加水，且將反應物轉移至分液漏斗。以DCM萃取水相3次，合併有機物質，接著，以水與鹽水洗滌。使合併之有機層以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮成殘留物。使殘留物藉急驟式管柱層析純化，以25% EtOAc/己烷溶離，獲得產物(12.2克，74%產率)。經偵測之MS APCI(+)m/z 288.1(M+1)。

步驟C：8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-(6-氟基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉之製備： 於環境溫度下，將8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛(1.39克，4.83毫莫耳)與5-氟基-2-肼基吡啶(1.28克，6.04毫莫耳)在DCM(12.1毫升，4.83毫莫耳)中合併，且攪拌15分鐘。使混合物冷卻至0℃，接著添加碘苯二醋酸鹽(IBD；1.87克，5.80毫莫耳)。使反應物溫熱至環境溫度，並攪拌過夜。添加另外之IBD(0.8當量，4.64毫莫耳)，且將反應物於環境溫度下攪拌總計48小時。將混合物轉移至分液漏斗，以水與DCM稀釋。將有機相以飽和Na₂ SO₃ 水溶液洗滌，然後，以DCM逆萃取水相2次。合併有機物質，並以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮成殘留物，接著藉急驟式管柱層析純化，而得產物(1.08克，57%產率)。經偵測之MS APCI(+)m/z 395.3(M+1)。

步驟D：2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇之製備： 使8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉(560毫克，1.4195毫莫耳)在THF(10.13毫升，1.267毫莫耳)中之溶液，於冰浴中冷卻至0℃。藉注射器添加TBAF(1M，在THF中，2.122毫升，2.129毫莫耳)，並將混合物在0℃下攪拌1小時。添加水，接著為飽和NaHCO₃ 水溶液。將混合物轉移至分液漏斗，以EtOAc與水稀釋。以EtOAc萃取混合物，將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式管柱層析純化，以EtOAc中之10-15% MeOH 1% NH₄ OH溶離，獲得產物，為黃色薄膜(35毫克，9%產率)。經偵測之MS APCI(+)m/z 281.2(M+1)。

步驟E：(順式)-3-氟基-4-(2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 將(反式)-3-氟基-4-(甲磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(24毫克，0.0807毫莫耳)、2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(23.8毫克，0.0850毫莫耳)及Cs₂ CO₃ (55.4毫克，0.170毫莫耳)在DMA(425微升，0.0850毫莫耳)中之混合物，加熱至90℃，歷經16小時。將混合物轉移至分液漏斗，並以EtOAc與水稀釋。然後，以EtOAc萃取混合物，且將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮成殘留物，而得產物，無需進一步純化(33毫克，81%產率)。經偵測之MS APCI(+)m/z 481.9(M+1)。

步驟F：2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之製備： 於環境溫度下，使(順式)-3-氟基-4-(2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(33毫克,0.069毫莫耳)溶於2毫升DCM中。添加TFA(2毫升)，並將混合物於環境溫度下攪拌1小時。使反應物在減壓下蒸發，且藉製備型TLC純化，以(0.5% NH₄ OH在MeOH中)：DCM之1:10混合物溶離，而得產物(4.5毫克，17%產率)。經偵測之MS APCI(+)m/z 382.1(M+1)。

實例60

順式-2-(7-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉

按實例59中所述製成，使用4-氟基-2-肼基吡啶(按：JOC ,2005, 70:2494製成)取代5-氟基-2-肼基吡啶。經偵測之MS ESI(+)m/z 382.2(M+1)。

實例61

(S)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(四氫吡咯-2-基甲氧基)喹啉

按實例25中所述製成，使用(S)-2-((甲磺醯基氧基)甲基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯取代(順式)-3-氟基-4-(甲磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。Boc去除保護係按實例9步驟B中所述達成。經偵測之MS ESI(+)m/z 346.2(M+1)。

實例62

3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙烷-1,2-二醇

按實例9步驟A中所述製成，使用(2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜-4-基)甲醇取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。縮酮去除保護係按實例9步驟B中所述達成，使用HCl水溶液取代TFA/DCM。經偵測之MS ESI(+)m/z 337.1(M+1)。

實例63

3-(2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺二鹽酸鹽

步驟A：2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-喹啉之製備： 按實例1步驟A-C中所述製成，使用5-溴基-2-肼基吡啶取代2-肼基吡啶。

步驟B：2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇之製備： 按實例1步驟D中所述製成，使用2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-喹啉取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-。

步驟C：3-(2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙基胺基甲酸第三-丁酯之製備： 按實例9步驟A中所述製成，使用3-羥基-2,2-二甲基丙基胺基甲酸第三-丁酯取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，且使用2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。

步驟D：3-(2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺二鹽酸鹽之製備： 於3-(2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙基胺基甲酸第三-丁酯(0.108克，0.205毫莫耳)在2毫升二氯甲烷中之溶液內，添加純TFA(0.395毫升，5.13毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌4小時，然後，使其濃縮。使殘留物自二氯甲烷/己烷濃縮兩次，獲得固體，使其在真空中乾燥。使固體溶於數滴甲醇與最少二氯甲烷中，且將此溶液添加至20毫升醚與1.5毫升2M HCl/醚之正在激烈攪拌溶液中，造成沉澱作用。將固體攪拌5分鐘，接著，經過中等玻璃燒結漏斗藉過濾單離，其方式是使溶劑以氮壓力推送經過漏斗，以醚沖洗兩次，以1:1二氯甲烷：醚兩次，以醚兩次，及在真空中乾燥，而得標題化合物(0.042克，0.0841毫莫耳，41.0%產率)，為淡黃色粉末。經偵測之MS APCI(+)m/z 426/428(M+1)(Br同位素)。

實例64

3-(2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺二鹽酸鹽

步驟A：8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉之製備： 將2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉(0.500克，1.10毫莫耳)、環丙基二羥基硼烷(0.123克，1.43毫莫耳)、Pd(OAc)₂ (0.012克，0.0549毫莫耳)、P(Cy)₃ (0.031克，0.110毫莫耳)及K₃ PO₄ (0.699克，3.29毫莫耳)與5.5毫升甲苯和0.55毫升H₂ O(在使用之前，皆以氮脫氣30分鐘)合併。使混合物音振，並置於100℃反應板塊上，且攪拌3小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，以甲苯稀釋，經過壓縮之矽藻土真空過濾，以甲苯沖洗，及使濾液濃縮。使粗製物質於矽膠上純化(5%至60%醋酸乙酯在二氯甲烷中)，而得標題化合物(0.159克，0.382毫莫耳，34.8%產率)，為褐色泡沫物。

步驟B：2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇之製備： 於8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉(0.159克，0.382毫莫耳)在4毫升THF中之0℃溶液內，添加固體TBAF水合物(0.150克，0.573毫莫耳)，造成反應混合物轉變成混濁。於5分鐘後，使反應混合物溫熱至環境溫度，接著攪拌17小時，然後，將其以飽和NH₄ Cl與水稀釋，造成固體形成。使固體經過布氏漏斗藉由真空過濾單離，以水沖洗，及在真空中風乾，而得標題化合物(0.072克，0.238毫莫耳，62.4%產率)，為淡粉紅色粉末。

步驟C：3-(2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙基胺基甲酸第三-丁酯之製備： 按實例9步驟A中所述製成，使用3-羥基-2,2-二甲基丙基胺基甲酸第三-丁酯取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，且使用2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。

步驟D：3-(2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺二鹽酸鹽之製備： 按實例63步驟D中所述製成，使用3-(2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙基胺基甲酸第三-丁酯取代3-(2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙基-胺基甲酸第三-丁酯。經偵測之MS APCI(+)m/z 388(M+1)。

實例65

2,2-二甲基-3.(2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺二鹽酸鹽

步驟A：2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇之製備： 將2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉(0.500克，1.10毫莫耳)、苯基二羥基硼烷(0.167克，1.37毫莫耳)、Pd(PPh₃ )₄ (0.0634克，0.0549毫莫耳)及2M Na₂ CO₃ 水溶液(2.74毫升，5.49毫莫耳)(在使用之前，以氮脫氣30分鐘)與7毫升二氧陸圜(在使用之前，以氮脫氣30分鐘)合併，音振，並在反應板塊中加熱至110℃，歷經18小時，於此段期間內，反應物係乾燥。使反應混合物冷卻至環境溫度，以DMF稀釋，且使此懸浮液經過壓縮之矽藻土真空過濾，以DMF沖洗，及使濾液濃縮。使粗製物質於矽膠上純化(1-20%甲醇在二氯甲烷梯度液中)，而得標題化合物(0.138克，0.408毫莫耳，37.1%產率)，為褐色固體。

步驟B：2,2-二甲基-3-(2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙基胺基甲酸第三-丁酯之製備： 按實例9步驟A中所述製成，使用3-羥基-2,2-二甲基丙基胺基甲酸第三-丁酯取代4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，且使用2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。

步驟C：2,2-二甲基-3-(2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺二鹽酸鹽之製備： 按實例63步驟D中所述製成，使用2,2-二甲基-3-(2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙基胺基甲酸第三-丁酯取代3-(2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙基-胺基甲酸第三-丁酯。經偵測之MS APCI(+)m/z 424(M+1)。

實例66

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽

步驟A：4-氟基-4-(羥甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 於4-氟基六氫吡啶-1,4-二羧酸1-第三-丁基4-乙酯(3.0克，10.90毫莫耳)在55毫升THF中之0℃溶液內，添加THF中之1M氫化鋰鋁(21.79毫升，21.79毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌3.5小時，然後，藉由添加1:1 Na₂ SO₄ -10H₂ O：矽藻土使其小心地淬滅，以THF稀釋，溫熱至環境溫度，並激烈攪拌2小時。使漿液於布氏漏斗上經過GF/F紙真空過濾，以THF沖洗，及使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物(2.69克)，為透明無色油，使用之而無需進一步純化。

步驟B：4-氟基-4-((甲磺醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 於4-氟基-4-(羥甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(2.60克，11.1毫莫耳)與三乙胺(2.33毫升，16.7毫莫耳)在55毫升二氯甲烷中之0℃溶液內，藉注射器逐滴添加不含溶劑之氯化甲烷磺醯(0.949毫升，12.3毫莫耳)。使反應混合物慢慢溫熱至環境溫度，並於環境溫度下攪拌17小時。添加飽和NaHCO₃ ，將混合物以二氯甲烷萃取，且使合併之萃液脫水乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，及濃縮。使粗製物於矽膠上純化(4:1己烷：醋酸乙酯至1:1己烷：醋酸乙酯)，而得標題化合物(3.2克，92.2%產率)，為白色粉末。

步驟C：4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 按實例23中所述製成，使用4-氟基-4-((甲磺醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代碘化新戊烷。經偵測之MS APCI(+)m/z 478(M+1)。

步驟D：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽之製備： 按實例63步驟D中所述製成，使用4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代3-(2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙基-胺基甲酸第三-丁酯。經偵測之MS APCI(+)m/z 378(M+1)。

實例67

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽

步驟A：4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 根據實例66步驟A-C之方法製成，使用4-甲基六氫吡啶-1,4-二羧酸1-第三-丁基4-乙酯取代4-氟基六氫吡啶-1,4-二羧酸1-第三-丁基4-乙酯。經偵測之MS APCI(+)m/z 474(M+1)。

步驟B：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽之製備： 根據實例63步驟D之方法製成，使用4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲基-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代3-(2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙基-胺基甲酸第三-丁酯。經偵測之MS APCI(+)m/z 374(M+1)。

實例68

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-乙基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽

步驟A：六氫吡啶-1,4-二羧酸4-乙基4-乙酯之製備： 於甲基六氫吡啶-4-羧酸1-第三-丁酯(2.0克，14.0毫莫耳)在35毫升THF中之0℃溶液內，添加THF中之1M LHMDS(27.9毫升，27.9毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌90分鐘，然後，藉注射器慢慢添加不含溶劑之碘化乙烷(3.91毫升，48.9毫莫耳)。將反應混合物攪拌10分鐘，溫熱至環境溫度，並攪拌18小時。添加飽和NH₄ Cl，將混合物以醋酸乙酯萃取，且使合併之萃液脫水乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，及濃縮。使粗製物於矽膠上純化，以10:1己烷：醋酸乙酯溶離，而得標題化合物(0.843克，3.11毫莫耳，22.2%產率)，為透明無色油。

步驟B：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-乙基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽之製備： 按關於實例66所述製成，使用4-甲基六氫吡啶-1,4-二羧酸1-第三-丁基4-乙酯取代4-氟基六氫吡啶-1,4-二羧酸1-第三-丁基4-乙酯。經偵測之MS APCI(+)m/z 388(M+1)。

實例69

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-(環丙基甲基)六氫吡啶4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽

按關於實例68所述製成，使用(溴基甲基)環丙烷取代碘化乙烷。經偵測之MS APCI(+)m/z 414(M+1)。

實例70

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-異丙基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽

按關於實例68所述製成，使用2-碘化丙烷取代碘化乙烷。經偵測之MS APCI(+)m/z 402(M+1)。

實例71

4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-1-苄基六氫吡啶-4-醇

按實例23中所述製成，使用6-苄基-1-氧-6-氮螺[2.5]辛烷取代碘化新戊烷。經偵測之MS APCI(+)m/z 466(M+1)。

實例72

4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)六氫吡啶-4-醇雙(三氟醋酸鹽)

步驟A：4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 按實例23中所述製成，使用1-氧-6-氮螺[2.5]辛烷-6-羧酸第三-丁酯取代碘化新戊烷。

步驟B：4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-六氫吡啶-4-醇雙(三氟醋酸鹽)之製備： 於4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.006克，0.013毫莫耳)在0.15毫升二氯甲烷中之溶液內，添加純TFA(0.029毫升，0.37毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌5小時，然後，使其濃縮至乾涸。使殘留物溶於二氯甲烷中，並將所形成之溶液逐滴添加至激烈攪拌之醚中，造成沉澱作用。使所形成之固體經過0.2微米尼龍盤濾機，藉過濾單離，以醚沖洗，及在真空中乾燥，而得標題化合物(0.005克，65.7%產率)，為淡黃色粉末。經偵測之MS APCI(+)m/z 376(M+1)。

實例73

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲氧基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉雙(三氟醋酸鹽)

步驟A：4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲氧基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備 ：於4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.033克，0.069毫莫耳)在2毫升DMF中之0℃懸浮液內，添加礦油中之60% NaH(0.0117克，0.486毫莫耳)。使反應混合物溫熱至環境溫度，並攪拌2小時。添加不含溶劑之碘甲烷(0.035毫升，0.56毫莫耳)，且將反應混合物攪拌21小時。使反應混合物濃縮，並將殘留物以飽和NH₄ Cl稀釋，且以二氯甲烷萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，及濃縮。使粗製物藉製備型TLC純化(0.5毫米板，9:1二氯甲烷：甲醇)，而得標題化合物(0.016克，47.1%產率)，為黃色殘留物。

步驟B：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲氧基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉雙(三氟醋酸鹽)之製備： 按關於實例72步驟B所述製成，使用4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-甲基)-4-甲氧基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代4-((2-([1,2,4]三唑并-[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS APCI(+)m/z 390(M+1)。

實例74

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(吡啶-4-基氧基)喹啉

按實例23中所述製成，使用4-氟基吡啶鹽酸鹽(將其使用二異丙基乙胺當場轉化成自由態鹼)取代碘化新戊烷。經偵測之MS APCI(+)m/z 340(M+1)。

實例75

4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡啶-2-胺

步驟A：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(2-氯基吡啶-4-基氧基)喹啉之製備： 按實例23中所述製成，使用2-氯基-4-硝基吡啶取代碘化新戊烷。經偵測之MS APCI(+)m/z 374(M+1)。

步驟B：4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡啶-2-胺之製備： 於2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(2-氯基吡啶-4-基氧基)喹啉(0.105克，0.281毫莫耳)在71毫升THF(在使用之前，以氮脫氣30分鐘)中之溶液內，藉注射器連續添加XPHOS(0.0107克，0.0225毫莫耳)、Pd₂ dba₃ (0.0103克，0.0112毫莫耳)及THF中之1M LHMDS(0.590毫升，0.590毫莫耳)。將反應混合物加熱至回流，並攪拌3小時。使反應混合物冷卻至0℃，且添加1M HCl水溶液(1.40毫升，1.40毫莫耳)，造成乳白色固體形成。將反應混合物攪拌30分鐘，然後以水與二氯甲烷稀釋，及將水層以二氯甲烷洗滌。以1M NaOH使水層鹼化(pH>10)，並將乳白色混合物以氯仿萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，及濃縮。使粗製物藉製備型TLC純化(9:1氯仿：6% NH₄ OH在甲醇中)，而得標題化合物(0.027克，0.0762毫莫耳，27.1%產率)，為黃色/橘色粉末。經偵測之MS APCI(+)m/z 355(M+1)。

實例76

4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)嘧啶-2-胺

步驟A：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(2-氯基嘧啶-4-基氧基)喹啉之製備： 按實例23中所述製成，使用2,4-二氯嘧啶啶代碘化新戊烷。經偵測之MS APCI(+)m/z 375(M+1)。

步驟B：4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-嘧啶-2-胺之製備： 按實例75步驟B中所述製成，使用2-([1,2,4]三啶并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(2-氯基嘧啶-4-基氧基)喹啉取代2-([1,2,4]三啶并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(2-氯基吡啶-4-基氧基)喹啉。經偵測之MS APCI(+)m/z 356(M+1)。

實例77

2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-喹啉二鹽酸鹽

按實例66中所述製成，於步驟C中，使用2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。經偵測之MS APCI(+)m/z 456/458(M+1)(Br同位素)。

實例78

2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽

按實例66中所述製成，於步驟C中，使用(反式)-3-氟基-4-(甲磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代4-氟基-4-((甲磺醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，且使用2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。經偵測之MS APCI(+)m/z 442/444(M+1)(Br同位素)。

實例79

2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽

按實例66中所述製成，使用2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。經偵測之MS APCI(+)m/z 418(M+1)。

實例80

2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽

按實例66中所述製成，於步驟C中，使用2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇，且使用(反式)-3-氟基-4-(甲磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代4-氟基-4-((甲磺醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS APCI(+)m/z 404(M+1)。

實例81

8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉二鹽酸鹽

按實例66中所述製成，於步驟C中，使用2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。經偵測之MS APCI(+)m/z 454(M+1)。

實例82

8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)-2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉二鹽酸鹽

按實例66中所述製成，於步驟C中，使用2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇，且使用(反式)-3-氟基-4-(甲磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代4-氟基-4-((甲磺醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS APCI (+) m/z 440(M+1)。

實例83

2-(4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基六氫吡啶-1-基)乙醯胺

於2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽(0.050克，0.111毫莫耳)與TEA(0.0619毫升，0.444毫莫耳)在0.4毫升THF、0.3毫升二氯甲烷及0.2毫升DMF中之懸浮液內，添加2-溴乙醯胺(0.0184克，0.133毫莫耳)。將反應混合物在40℃反應板塊中加熱，並攪拌1小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，添加數滴飽和NaHCO₃ ，且將乳白色混合物加熱回復至40℃，及再攪拌3小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，以水稀釋，並使所形成之固體經過0.2微米尼龍盤濾機，藉真空過濾收集，以水沖洗，風乾，然後，以醋酸乙酯、二氯甲烷及醚連續洗滌，空氣乾燥，及在真空中乾燥，而得標題化合物(0.014克，0.0322毫莫耳，29.0%產率)，為白色粉末。經偵測之MS APCI (+) m/z 435(M+1)。

實例84

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基-1-甲基六氫吡啶-4.基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽

於2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽(0.050克，0.111毫莫耳)與三乙胺(0.0619毫升，0.444毫莫耳)在0.6毫升DCE與0.3毫升DMF中之懸浮液內，添加水中之37%甲醛(0.0413毫升，0.555毫莫耳)。於環境溫度下攪拌15分鐘後，添加Na(OAc)₃ BH(0.0471克，0.222毫莫耳)，並將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。添加另外10當量之37%甲醛，接著為10當量之Na(OAc)₃ BH。將反應混合物再攪拌6小時，且添加飽和NaHCO₃ 。將混合物以二氯甲烷萃取，並使合併之萃液脫水乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，及濃縮。使粗製物藉製備型TLC純化(1毫米板，6:1二氯甲烷：6% NH₄ OH在甲醇中)。使所形成之殘留物溶於最少二氯甲烷中，並將此溶液添加至1.5毫升2M HCl/醚在15毫升醚中之正在激烈攪拌溶液內，造成沉澱作用。使固體經過中等玻璃燒結漏斗藉過濾單離，其方式是使溶劑以氮壓力推送經過此玻料，以醚沖洗，於氮氣壓力下乾燥，及在真空中乾燥，而得標題化合物(0.015克，0.0323毫莫耳，29.1%產率)，為白色粉末。經偵測之MS APCI(+)m/z 392(M+1)。

實例85

2-(4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基六氫吡啶-1-基)乙醇二鹽酸鹽

按實例84中所述製成，使用2-乙醇醛取代37%甲醛。經偵測之MS APCI(+)m/z 422(M+1)。

實例86

按實例84中所述製成，使用2-乙醇醛取代37%甲醛，且使用2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽。經偵測之MS APCI(+)m/z 418(M+1)。

實例87

(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)四氫吡咯-2-羧酸甲酯

按實例36中所述製成，使用(2S,4R)-4-羥基四氫吡咯-1,2-二羧酸1-第三-丁基2-甲酯取代(2S,4S)-4-羥基六氫吡啶-1,2-二羧酸1-第三-丁基2-甲酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 390.1(M+1)。

實例88

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉

按實例26中所述製成，使用2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-喹啉-8-醇。經偵測之MS ESI(+)m/z 382.2(M+1)。

實例89

(S)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-(六氫吡啶-3-基甲氧基)喹啉

按實例16中所述製成，使用(S)-3-(羥甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代3-(羥甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，且使用2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-喹啉-8-醇。經偵測之MS ESI(+)m/z 378.2(M+1)。

實例90

順式-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之對掌異構物1

步驟A：反式-4-氟基-5-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 使4-氟基-5-酮基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(20.0克，86.5毫莫耳)溶於THF(430毫升)溶液中，並使溶液冷卻至-5℃。經由注射器添加L-選擇劑(112毫升，112毫莫耳，1.0M，在THF中)。使混合物逐漸溫熱至環境溫度，歷經3小時，並再攪拌20小時。將所形成之混濁混合物以110毫升MeOH稀釋，接著，於其中添加NaOH(355毫升，355毫莫耳，1.0M水溶液)。使混合物在水浴中冷卻，且經由添液漏斗小心添加H₂ O₂ (80.4毫升，709毫莫耳，30%水溶液)，歷經30分鐘。將混合物激烈攪拌1小時，然後以水稀釋，並以EtOAc(3 x 200毫升)萃取。將合併之有機層以水與1N KHSO₄ (2 x 150毫升)洗滌，且以EtOAc(200毫升)逆萃取合併之水相。將合併之有機層以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌，接著以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物經由管柱層析純化(15%至60% EtOAc/己烷)，以提供產物，為濃稠無色油，其係慢慢地變成白色固體(13.9克，69%；非對映異構比例(dr)：~7:1反式：順式)。

步驟B：反式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺醯氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 使反式-4-氟基-5-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(12.36克，52.98毫莫耳)溶於CH₂ Cl₂ (110毫升)中。使溶液冷卻至0℃，添加氯化4-硝基苯-1-磺醯(14.09克，63.58毫莫耳)，並將混合物攪拌10分鐘。添加NEt₃ (11.08毫升，79.48毫莫耳)，且使混合物慢慢溫熱至環境溫度，歷經1小時，及再攪拌2小時。將混合物以CH₂ Cl₂ 稀釋，並以水，接著以1N KHSO₄ (2 x 50毫升)，然後以飽和NaHCO₃ 水溶液(50毫升)及鹽水洗滌，且使合併之有機層以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物經由管柱層析純化(10至70% MTBE/己烷)，提供18.4克產物(84%)，為單一異構物，且為暗淡橘色粉末。

步驟C：順式-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 將反式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺醯氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(0.526克，1.26毫莫耳)與2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇(0.320克，1.14毫莫耳)在CH₃ CN(5.5毫升)中配成漿液。於此混合物中，逐滴添加2-第三-丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.276毫升，1.37毫莫耳)。使混合物溫熱至40℃，並攪拌過夜。使混合物冷卻至環境溫度，且以水(10毫升)稀釋，及攪拌15分鐘，然後過濾，並將固體以水與己烷洗滌，及乾燥。這提供0.460克標題化合物(81%)，為灰白色固體(>95%純，藉HPLC)。經偵測之MS ESI(+)m/z 496.0(M+1)。

步驟D：順式-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之對掌異構物1之單離： 將外消旋順式-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯於製備型對掌性OJ-H管柱上，藉對掌性HPLC，使用下列溶劑混合物分離：75%庚烷、20% EtOH、3% MeOH、2%乙腈，以提供對掌異構物，為吸收峰1(7.573分鐘)與吸收峰2(8.373分鐘)。單離吸收峰1，提供標題化合物99%ee，99%de。經偵測之MS ESI(+)m/z 496.0(M+1)。

步驟E：順式-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之對掌異構物1之製備： 使順式-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之對掌異構物1(0.119克，0.240毫莫耳)溶於CHCl₃ (2.4毫升)中。添加HCl(2.40毫升，9.61毫莫耳，4.0M，二氧陸圜)，並將混合物於環境溫度下攪拌3小時。使混合物經過聚丙烯濾器過濾，且以CH₂ Cl₂ 與Et₂ O洗滌，接著，在己烷中配成漿液，及在真空中小心地乾燥，提供0.095克所要之產物，為白色固體(85%)。經偵測之MS ESI(+)m/z 396.1(M+1)。旋光率：[α]²⁵ _D =-49.6°(c=0.95，MeOH)。

實例91

反式-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2

步驟A：反式-4-氟基-5-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 使4-氟基-5-酮基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(20.0克，86.5毫莫耳)溶於THF(430毫升)溶液中，並使溶液冷卻至-5℃。經由注射器添加L-選擇劑(112毫升，112毫莫耳，1.0M，在THF中)。使混合物逐漸溫熱至環境溫度，歷經3小時，且再攪拌20小時。將所形成之混濁混合物以110毫升MeOH稀釋，接著添加NaOH(355毫升，355毫莫耳，1.0M水溶液)。使混合物在水浴中冷卻，並經由添液漏斗小心添加H₂ O₂ (80.4毫升，709毫莫耳，30%水溶液)，歷經30分鐘。將混合物激烈攪拌1小時。以水稀釋混合物，且以EtOAc(3 x 200毫升)萃取。將合併之有機層以水與1N KHSO₄ (2 x 150毫升)洗滌，並以EtOAc(200毫升)逆萃取合併之水相。將合併之有機層以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物經由管柱層析純化(15%至60% EtOAc/己烷)，以提供產物，為濃稠無色油，其係慢慢地變成白色固體(13.9克，69%；非對映異構比例(dr)：~7:1反式：順式)。

步驟B：順式-4-氟基-5-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 使反式-4-氟基-5-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(25.00克，107.2毫莫耳)溶於THF(1100毫升)中。於此溶液中，添加2-氯醋酸(15.19克，160.8毫莫耳)與PPh₃ (42.16克，160.8毫莫耳)。使溶液冷卻至0℃，且添加DEAD(25.31毫升，160.8毫莫耳)作成THF溶液(250毫升)。反應混合物係被保護以隔離光線，及當其係慢慢地增加至環境溫度時，攪拌過夜。於真空中移除THF，並以EtOAc置換。將溶液以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物溶於二氧陸圜(500毫升)中，並添加水(250毫升)。添加1N NaOH溶液，直到pH值達到~10(200毫升)為止。將混合物攪拌1小時，然後，以1N KHSO₄ (250毫升)使反應淬滅。以EtOAc(3 x 250毫升)萃取混合物，且將合併之有機相以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌，以Na₂ CO₃ 脫水乾燥，過濾，及濃縮成白色糊劑。接著，將糊劑在50% Et₂ O/己烷(200毫升)中配成漿液，並經過定性紙過濾。將所形成之白色固體以50% Et₂ O/己烷(3 x 200毫升)洗滌，且使濾液濃縮。使粗製殘留物藉管柱層析純化(10至40%丙酮/己烷)，以提供產物(22.4克，89%)，為濃稠無色油。

步驟C：順式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺醯氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 使順式-4-氟基-5-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(22.3克，95.59毫莫耳)溶於CH₂ Cl₂ (240毫升)中。使溶液冷卻至0℃，添加氯化4-硝基苯-1-磺醯(25.42克，114.7毫莫耳)，並將混合物攪拌30分鐘。添加NEt₃ (19.99毫升，143.4毫莫耳)，且使混合物慢慢溫熱至環境溫度，歷經2小時，並攪拌過夜。將混合物以CH₂ Cl₂ 稀釋，且以1N KHSO₄ (2 x 100毫升)洗滌，接著以飽和NaHCO₃ 水溶液(100毫升)與鹽水洗滌。使有機層以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製橘色固體溶於最少熱CH₂ Cl₂ 中，並添加己烷，且攪拌，直到溶液持續變成混濁為止。使溫熱之混合物冷卻至環境溫度，及使其未受干擾靜置1小時。藉過濾收集固體，並將固體以己烷，接著以50% Et₂ O/己烷連續洗滌，及最後以己烷再一次洗滌，以提供產物之純淨順式異構物，為淡黃色固體(27.05克，68%)。

步驟D：反式-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5.氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 將順式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺醯氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(0.484克,1.16毫莫耳)與2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇(0.300克，1.07毫莫耳)在CH₃ CN(5.0毫升)中配成漿液。於此混合物中，逐滴添加2-第三-丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.259毫升，1.28毫莫耳)。使暗色溶液溫熱至40℃，並攪拌過夜。使混合物冷卻至環境溫度，且以水(10毫升)稀釋，及攪拌15分鐘，然後過濾。將固體以水與己烷洗滌，並在真空中乾燥。使產物經由管柱層析純化(10至50%丙酮/CH₂ Cl₂ )，以提供產物，為灰白色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 496.0(M+1)。

步驟E：反式-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之對掌異構物2之單離： 將外消旋反式4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯於製備型對掌性OJ-H管柱上，藉對掌性HPLC，使用下列溶劑系統分離：20% EtOH與80%己烷，以提供兩種對掌異構物，為吸收峰1(9.715分鐘)與吸收峰2(14.265分鐘)。單離吸收峰2，提供具有98% ee與99% de之標題化合物。

步驟F：反式-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2： 使反式-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之對掌異構物2(0.210克，0.424毫莫耳)溶於CHCl₃ (4.3毫升)中。於此溶液中，添加HCl(4.24毫升，17.0毫莫耳，4.0M，二氧陸圜)，並將混合物於環境溫度下攪拌3小時。使混合物經過聚丙烯濾器過濾，且以CH₂ Cl₂ 與Et₂ O洗滌，接著，在己烷中配成漿液，及在真空中乾燥，提供所要之產物，為白色固體。經偵測之MSESI(+)m/z 396.1(M+1)。旋光率：[α]²⁵ _D =-77°(c=0.95，MeOH)。

實例92

順式-8-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉之對掌異構物1

步驟A：2-肼基-4-甲基吡啶之製備： 於燒瓶中，使2-氯基-4-甲基吡啶(3.43毫升，39.19毫莫耳)與肼水合物(19.07毫升，391.9毫莫耳)一起懸浮，並加熱至150℃，歷經72小時。使混合物在真空中濃縮成油狀物。使此油溶於EtOAc中，且藉由真空過濾移除所形成之固體。將有機濾液以40% NaOH水溶液(2 x 50毫升)洗滌，並以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供所要之產物(2.42克，54%)，為白色固體。

步驟B：(E)-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-((2-(4-甲基吡啶-2-基)亞肼基)甲基)喹啉之製備： 使2-肼基-4-甲基吡啶(0.280克，2.27毫莫耳)與8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛(0.653克，2.27毫莫耳)懸浮於EtOH(6毫升)中，並於環境溫度下攪拌過夜。過濾所形成之懸浮液，且將固體以冷EtOH洗滌，及在真空中乾燥，提供標題化合物(0.720克；81%)。

步驟C：8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉之製備： 於環境溫度下，使(E)-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-((2-(4-甲基吡啶-2-基)亞肼基)甲基)喹啉(0.720克，1.83毫莫耳)懸浮於DCM(6毫升)中。添加碘苯二醋酸鹽(0.650克，2.02毫莫耳)，並將溶液於環境溫度下攪拌過夜。使混合物濃縮成橘色油，且藉管柱層析直接純化(20% EtOAc/DCM至50% EtOAc/DCM)，提供所要之產物(0.590克，82%)。

步驟D：2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇之製備. 　使8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉(0.580克，1.49毫莫耳)懸浮於THF(2毫升)中，並使溶液冷卻至0℃。將氟化四丁基銨水合物(0.582克，2.23毫莫耳)添加至溶液中，且將混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著溫熱至環境溫度，並攪拌4小時。將混合物以飽和NH₄ Cl水溶液與EtOAc稀釋。藉真空過濾單離所形成之白色固體，且與有機層合併，使其濃縮。將如此獲得之固體在H₂ O中配成漿液，歷經10分鐘，並藉真空過濾單離固體，及乾燥，以提供標題化合物(0.320克，78%)，為白色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 277.1(M+1)。

步驟E：順式-4-氟基.5-(2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 於環境溫度下，使2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(300毫克，1.09毫莫耳)懸浮於CH₃ CN(5毫升)中，並添加反式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺醯氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(454毫克，1.09毫莫耳)與2-第三-丁基-1,1,3,3-四甲基胍(263微升，1.30毫莫耳)。將暗色溶液於40℃下攪拌過夜，然後濃縮成灰色固體，將其在水中配成漿液，歷經10分鐘。將固體過濾，洗滌，及在真空中乾燥，提供所要之產物。經偵測之MS ESI(+)m/z 492.3(M+1)。

步驟F：順式-4-氟基-5-(2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之對掌異構物1之單離 ：將外消旋順式-4-氟基-5-(2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯於製備型對掌性OJ-H管柱上，藉對掌性HPLC，使用下列溶劑系統分離：90%己烷、10% EtOH，以提供兩種對掌異構物，為吸收峰1(7.397分鐘)與吸收峰2(10.335分鐘)。收集吸收峰1，提供具有99%ee，99% de之標題化合物。

步驟G：順式-8-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉之對掌異構物1： 使順式-4-氟基-5-(2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之對掌異構物1(0.161克，0.328毫莫耳)溶於CHCl₃ (3毫升)中。於此溶液中，添加HCl(6.55毫升，13.1毫莫耳，2.0M，Et₂ O)，並將混合物於環境溫度下攪拌4小時。使混合物經過聚丙烯濾器過濾，以CH₂ Cl₂ 與Et₂ O洗滌，在己烷中配成漿液，接著在真空中小心地乾燥，提供所要之產物，為白色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 392.1(M+1)。旋光率：[α]²⁵ _D =-50°(c=1.0，MeOH)。

實例93

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基氧基)-6-氟基喹啉二鹽酸鹽

步驟1A：N-(2,4-二氟苯基)桂皮醯胺之製備： 使2,4-二氟苯胺(9.0克，69.71毫莫耳)與吡啶(5.6毫升，69.71毫莫耳)溶於二氯甲烷(45毫升)中，並使溶液冷卻至0℃。逐滴添加已溶於二氯甲烷(45毫升)中之氯化桂皮醯(13.04克，76.7毫莫耳)之溶液，且於添加後，使反應物溫熱至環境溫度，及攪拌16小時。以飽和NaHCO₃ 使反應淬滅，並分離液層。將有機層以1M HCl洗滌，然後以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提供白色固體。將固體在二氯甲烷(150毫升)中配成漿液，攪拌30分鐘，接著添加己烷(150毫升)。於攪拌數分鐘後，藉過濾收集白色固體，以二氯甲烷洗滌，及風乾，提供13.5克所要之產物。經偵測之MS APCI(-)m/z 258.0(M-1)。

步驟1B：6,8-二氟喹啉-2-醇之製備： 將固體N-(2,4-二氟苯基)桂皮醯胺(13.2克，50.7毫莫耳)以三氯化鋁(20.29克，152.2毫莫耳)預混合，並將混合物於溫和流動之氮氣下加熱至160℃，歷經80分鐘。使反應物冷卻，且以冰使反應淬滅，及將所形成之米黃色固體藉過濾收集，以水洗滌，並風乾成淡黃褐色固體(9.89克)。

步驟1C：2-氯基-6,8-二氟喹啉之製備： 將6,8-二氟喹啉-2-醇(9.89克，54.6毫莫耳)在1,2-二氯乙烷(550毫升)中配成漿液，並以DMF(1毫升)處理，接著逐滴添加CH₂ Cl₂ 中之2M氯化草醯(81.9毫升，164毫莫耳)。將反應物加熱至70℃，歷經1小時，然後冷卻，及在真空中濃縮。使殘留物溶於CHCl₃ 中，且以50%飽和NaHCO₃ 洗滌。將水層(pH 8)以CHCl₃ 洗滌兩次，並使合併之有機物質以Na₂ SO₄ 與炭脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成褐色固體。使固體自熱己烷與1,2-二氯乙烷(最小體積)藉由再結晶純化。收集固體，以己烷洗滌，及風乾，提供所要之產物，為灰白色固體(5.78克)。

步驟2：[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶之製備： 將2-肼基吡啶(5.06克，46.4毫莫耳)以三乙氧基甲烷(50.2毫升，302毫莫耳)處理，並將混合物於空氣冷凝器上方加熱至回流，歷經4小時，伴隨著氮流動。將空氣冷凝器以小的蒸餾頭置換，且自系統移除低沸點溶劑(75-80℃)。持續加熱16小時。使反應物冷卻至環境溫度，及在真空中濃縮成暗色殘留物。使殘留物在SiO₂ 上層析，以6% NH₄ OH在MeOH/醋酸乙酯中之梯度液溶離。所要之產物係被單離成淡橘色固體(4.2克)。經偵測之MS APCI(+)m/z 120.0(M+1)。

步驟3：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6,8-二氟喹啉之製備： 將2-氯基-6,8-二氟喹啉(0.025克，0.125毫莫耳)與[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(0.016克，0.14毫莫耳)、微粉化Cs₂ CO₃ (0.082克，0.25毫莫耳)及PdCl₂ (PPh₃ )₂ (0.0088克，0.013毫莫耳)合併，且將固體在二氧陸圜(1.25毫升)中配成漿液。使反應物以氬(起泡通過溶液)脫氣，然後加熱至回流，歷經20小時。使粗製反應混合物於SiO₂ 上層析，無需處理，以6%NH₄ OH在MeOH/醋酸乙酯中之梯度液溶離，提供所要之產物，為橘色固體(21毫克)。

步驟4A：1-苄基-3,3-二氟六氫吡啶-4,4-二醇之製備： 使1-苄基-5,5-二氟-4-酮基六氫吡啶-3-羧酸乙酯(6.00克，20.2毫莫耳；按WO 2005/040120，第30頁中所述製成)溶於3N HCl(60毫升)中，並加熱至回流，歷經16小時。使反應物冷卻，以固體NaHCO₃ 調整至pH 8，接著以醋酸乙酯萃取三次。將合併之有機物質以飽和NaCl洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及在真空中濃縮成白色固體(5.1克)。經偵測之MS APCI(+)m/z 244.0(M+1)。

步驟4B：3,3-二氟-4,4-二羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 使1-苄基-3,3-二氟六氫吡啶-4,4-二醇(2.05克，8.43毫莫耳)溶於95% EtOH(40毫升)中，並以二碳酸二-第三-丁酯(3.68克，16.9毫莫耳)與10% Pd/碳(Degeussa類型，200毫克)處理。將反應物置於氫氣氣瓶下，並攪拌12小時。使反應混合物經過尼龍薄膜過濾，以乙醇洗滌，及在真空中濃縮成無色油(4.05克)。

步驟4C：3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 使3,3-二氟-4,4-二羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(3.10克，12.2毫莫耳)溶於95% EtOH(50毫升)中，並將溶液以硼氫化鈉(2.32克，61.2毫莫耳)處理，且於環境溫度下攪拌3小時。將反應物以3N HCl逐滴處理，直到激烈氣體釋出停止，接著於環境溫度下攪拌20分鐘(此時，混合物之pH值為3-4)。以飽和NaHCO₃ 使反應物中和，及在真空中濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯與水中，並分離液層。將水層以醋酸乙酯洗滌，且以飽和NaCl洗滌合併之有機層，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及在真空中濃縮，提供所要之產物，為白色固體(1.39克)。

步驟5A：4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 將3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.0706克，0.298毫莫耳)以THF中之1M KOtBu(0.283毫升，0.283毫莫耳)處理，並攪拌15分鐘。將溶液以2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6,8-二氟喹啉(0.042克，0.149毫莫耳)與DMF(0.80毫升)處理，然後，將混合物於環境溫度下攪拌16小時。使混合物在SiO₂ 上直接層析，以2% NH₄ OH在異丙醇/醋酸乙酯中之梯度液溶離。收集所要之產物，及濃縮成無色油(72毫克)。經偵測之MS APCI(+)m/z 500.0(M+1)。

步驟5B：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基氧基)-6-氟基喹啉二鹽酸鹽之製備： 使4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.072克，0.144毫莫耳)溶於MeOH(0.72毫升)中，並以二氧陸圜中之4.0M HCl(0.360毫升，1.44毫莫耳)處理，然後於環境溫度下攪拌2小時。使反應混合物在真空中濃縮。使殘留物溶於MeOH中，且濃縮三次。使殘留物在SiO₂ 上層析，以2% NH₄ OH在異丙醇/二氯甲烷中之梯度液溶離。使所要之產物溶於MeOH(2毫升)中，以醚中之2.0M HCl(0.809毫升，1.62毫莫耳)處理，並在真空中濃縮。使殘留物再一次溶於MeOH中，及在真空中濃縮數次，接著置於真空下，而得所要之產物，為白色固體(27.8毫克)。經偵測之MS APCI(+)m/z 400.3(M+1)。

實例94

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽之對掌異構物1

步驟1A：N-(2-氟苯基)桂皮醯胺之製備： 使氯化桂皮醯(89.2克，535毫莫耳)溶於THF(170毫升)中，並逐滴添加至已溶於THF(170毫升)中之2-氟苯胺(54.1克，486毫莫耳)與吡啶(39.35毫升，486.5毫莫耳)之0℃溶液內。於添加後，使混合物溫熱至環境溫度，且攪拌15小時。添加2M HCl溶液(1250毫升)，並將混合物於環境溫度下攪拌8小時，於此段期間內，最初油狀物係固化成淡粉紅色固體。將此物質藉過濾收集，以數份水洗滌，及風乾，提供所要之產物(119.5克)。

步驟1B：8-氟基喹啉-2-醇之製備： 將N-(2-氟苯基)桂皮醯胺(97.2克，403毫莫耳)與AlCl₃ (161克，1209毫莫耳)合併，且將固體充分混合。將乾燥之混合物加熱至160℃，歷經100分鐘。使反應物冷卻，並藉由添加冰使反應淬滅。於完成暗色固體之分散液後，米黃色固體形成，且將其攪拌過夜。過濾米黃色固體，及風乾過夜，提供所要之產物，為自由流動性固體(69.8克)。

步驟1C：2-氯基-8-氟基喹啉之製備： 將8-氟基喹啉-2-醇(35克，215毫莫耳)在1,2-二氯乙烷(875毫升)中配成漿液，並以DMF(3毫升)處理，然後逐滴添加氯化草醯溶液(2M，在CH₂ Cl₂ 中)(322毫升，644毫莫耳)。於添加後，將反應物加熱至70℃，歷經1小時，接著冷卻，及在真空中濃縮。使殘留物溶於CHCl₃ 中，並以50%飽和NaHCO₃ 洗滌。將水層(pH 8)以CHCl₃ 洗滌兩次，且使合併之有機物質以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成褐色固體(約52克)。使此粗製固體溶於二氯甲烷中，並經過SiO₂ 填充柱過濾，以二氯甲烷溶離。所要之物質係被單離成淡橘色固體(32.9克)。

步驟2：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-氟基喹啉之製備： 將2-氯基-8-氟基喹啉(0.75克，4.13毫莫耳)與[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(0.541克，4.54毫莫耳)、微粉化Cs₂ CO₃ (2.69克，8.26毫莫耳)及PdCl₂ (PPh₃ )₂ (0.290克，0.413毫莫耳)合併，接著，將混合物在二氧陸圜(20毫升)中配成漿液。使反應物以氬脫氧，並加熱至回流，歷經20小時，然後冷卻，以CHCl₃ 稀釋，及經過墊過濾。使濾液於Na₂ SO₄ 粉末(15克)上濃縮，且使混合物在SiO₂ 上層析，以0-2% MeOH/醋酸乙酯之階式梯度液溶離。所要之產物係被單離成乳黃色固體(1.12克)。經偵測之MS APCI(+)m/z 265.3(M+1)。

步驟3A：4-(三甲基矽烷基氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苄酯之製備 ：於DMF(650毫升)中之4-酮基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(152克，650毫莫耳)內，添加TMS-Cl(148毫升，117毫莫耳)，接著為三乙胺(326毫升，234毫莫耳)。使漿液溫熱至80℃，歷經16小時，以己烷(1升)稀釋，以飽和NaHCO₃ 溶液洗滌3次，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮，以獲得4-(三甲基矽烷基氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(199克，652毫莫耳)，為橘色油。

步驟3B：3-氟基-4-酮基六氫吡啶-1-羧酸苄酯之製備 ：將(181.2克，511.4毫莫耳)分次添加(約25克，數份)至4-(三甲基矽烷基氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(142克，465毫莫耳)在CH₃ CN(2升)中之冰冷溶液內，歷經大約30分鐘。移除冰浴，並使混合物靜置12小時。使混合物濃縮成漿液，以EtOAc與鹽水稀釋，且分離液層。將鹽水相以EtOAc萃取一次，並將合併之有機相以飽和NaHCO₃ 與鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，提供所要之產物，為暗色濃稠油(112克)。

步驟3C：順式-3-氟基-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸苄酯之製備 ：將L-選擇劑(663毫升，663毫莫耳)逐滴添加至已溶於無水THF(421毫升)中之3-氟基-4-酮基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(138.9克，552.8毫莫耳)之冰冷溶液內。移除冰浴，並使反應物靜置12小時。將反應混合物小心添加(逐滴，經由添液漏斗)至80毫升MeOH、2NNaOH(1400毫升)、H₂ O₂ (376毫升，50%)在大量冰中之正在激烈攪拌混合物內，小心控制溫度上升。將混合物攪拌12小時，然後添加2升EtOAc。將混合物再攪拌1小時。分離液層，且以EtOAc萃取水相。使合併之有機相以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成油狀物(112克)。使殘留物藉急驟式管柱層析純化(矽膠，以30% EtOAc至75% EtOAc在己烷中之梯度液溶離)，而得38克所要之化合物。

步驟3D：非外消旋順式-3-氟基-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸苄酯之製備： 將步驟3C之物質之32克試樣藉對掌性SFC分離法分離(3公分x 15公分Chiralpak AD-H管柱；流動相22%乙醇/CO₂ ，100巴；流率100毫升/分鐘；50毫克/毫升注射，1.5毫升注射體積；220nM)，而得第一個溶離峰(吸收峰1；11.2克，Rt 2.63分鐘)，>99% ee，與第二個溶離峰(吸收峰2；11.8克，Rt 4.01分鐘)，>99% ee。

步驟4A：(順式)-4-(2.([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氟基六氫吡啶-1-羧酸苄酯之對掌異構物1之製備： 將非外消旋(順式)-3-氟基-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(實例94步驟3D之吸收峰1；0.288克，1.14毫莫耳)以THF中之1.0M KOtBu(1.10毫升，1.10毫莫耳)處理，並於環境溫度下攪拌15分鐘。以固體添加2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-氟基喹啉(0.200克，0.757毫莫耳)，接著添加DMF(3.3毫升)，且將所形成之混合物於環境溫度下攪拌40小時。使粗製反應混合物在SiO₂ 上層析，以(2% NH₄ OH在異丙醇中)/二氯甲烷之梯度液溶離。所要之產物係被單離成淡黃色固體(196毫克)。經偵測之MS APCI (+) m/z 498.2(M+1)。

步驟4B：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之對掌異構物1之製備： 使(順式)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氟基六氫吡啶-1-羧酸苄酯之對掌異構物1(0.185克,0.372毫莫耳)溶於二氧陸圜(4.6毫升)中，並以6M氯化氫(4.65毫升，27.9毫莫耳)處理，且將反應混合物在100℃下加熱2小時。使反應物冷卻，並以固體NaHCO₃ 小心地中和。將所形成之水層(pH 8-9)以二氯甲烷萃取四次，且合併所形成之有機層，及以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，然後在真空中濃縮。使殘留物在SiO₂ 上層析，以6% NH4OH在MeOH/二氯甲烷中之梯度液溶離。所要之物質係被單離成無色薄膜(22毫克)。經偵測之MS APCI (+) m/z 364.1(M+1)。

步驟4C：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之對掌異構物1之二鹽酸鹽之製備： 使非外消旋2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉(20毫克，0.055毫莫耳)溶於MeOH(2毫升)中，並以二氧陸圜中之4M HCl(1毫升，4毫莫耳)處理。將混合物攪拌5分鐘，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於新的MeOH中，及在真空中濃縮三次成淡黃色固體(20.7毫克，86%)。旋光率：[α]²⁰ _D =+26°(c=0.45，1:1水/95%乙醇)。

實例95

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽之對掌異構物2

步驟1：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2之製備： 根據實例94之方法製成，於步驟4A中，使用非外消旋(順式)-3-氟基-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(實例94步驟3D)之吸收峰2取代非外消旋(順式)-3-氟基-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(實例94步驟3D)之吸收峰1。經偵測之MS APCI(+)m/z 364.1(M+1)。

步驟2：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2之二鹽酸鹽之製備： 按實例94中所述製成，於步驟4C中，使用非外消旋2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉。旋光率：[α]²⁰ _D =-48°(c=0.46，1:1水/95%乙醇)。

實例96

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽之對掌異構物1

步驟1A：(反式)-4-(苯甲醯氧基)-3-氟基六氫吡啶-1-羧酸 苄酯之對掌異構物1之製備： 將非外消旋(順式)-3-氟基-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(實例94步驟3D之吸收峰1；0.306克，1.21毫莫耳)以三苯膦(0.475克，1.81毫莫耳)與苯甲酸(0.221克，1.81毫莫耳)處理，並使固體溶於THF(5毫升)中，然後冷卻至0℃。將溶液以已溶於THF(1毫升)中之偶氮二羧酸二異丙酯(0.357毫升，1.81毫莫耳)逐滴處理。使溶液以浴液溫熱至環境溫度，並攪拌7天，接著在真空中濃縮。使殘留物溶於CH₂ Cl₂ 中，且以飽和NH₄ Cl、水、50%飽和NaHCO₃ 洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及在真空中濃縮成無色油。使此油在SiO₂ 上層析，以1:12丙酮/己烷溶離。將所要之溶離份單離，提供所要之產物，為無色油(385毫克)。

步驟1B：(反式)-3-氟基-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸 苄酯之對掌異構物1之製備： 使(反式)-4-(苯甲醯氧基)-3-氟基六氫吡啶-1-羧酸苄酯之對掌異構物1(6.50克，18.2毫莫耳)溶於THF/MeOH/水(2:2:1，50毫升)中，並以氫氧化鋰水合物(1.53克，36.4毫莫耳)處理，且將反應物於50℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻，以飽和NH₄ Cl使反應淬滅至pH 8，在真空中濃縮，並將水層(pH 8)以二氯甲烷萃取。使合併之有機層以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及在真空中濃縮成無色油(295毫克)。使粗製物質在SiO₂ 上層析，以2:1己烷/醋酸乙酯溶離。所要之物質係被單離成無色油(3.7克)。

步驟2A：(反式)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氟基六氫吡啶-1-羧酸 苄酯之對掌異構物1之製備： 將非外消旋(反式)-3-氟基-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(0.192克，0.757毫莫耳)以THF中之1.0M KOtBu(0.757毫升，0.757毫莫耳)處理，並於環境溫度下攪拌15分鐘。添加2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-氟基喹啉(0.200克，0.757毫莫耳)，伴隨著DMF(2.25毫升)，且將混合物於50℃下攪拌15小時。使反應物冷卻，及在SiO₂ 上層析，以2% NH₄ OH在異丙醇/二氯甲烷中之梯度液溶離。於真空中濃縮後，所要之產物係被單離成米黃色固體(0.306克)。經偵測之MS APCI(+)m/z 498.1(M+1)。

步驟2B：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之對掌異構物1之製備 ：使非外消旋(反式)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氟基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(0.304克，0.611毫莫耳)溶於二氧陸圜(7.6毫升)中，並以6M氯化氫(7.64毫升，45.8毫莫耳)處理，且將反應混合物在100℃下加熱15小時。使反應物冷卻，並以固體NaHCO₃ 小心地中和。當中和作用進行時，添加另外之水，以使所形成之NaCl溶解。將所形成之水層(pH 8-9)以二氯甲烷萃取，且使合併之有機層以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物在SiO₂ 上層析，以2% NH₄ OH在異丙醇/二氯甲烷中之梯度液溶離。所要之產物係被單離成白色泡沫物(62.6毫克)。經偵測之MS APCI(+)m/z 364.2(M+1)。

步驟2C：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之對掌異構物1之二鹽酸鹽之製備 ：按實例94中所述製成，於步驟4C中，使用非外消旋2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉。旋光率：[α]²⁰ _D =-3.3°(c=0.45，1:1水/95%乙醇)。

實例97

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽之對掌異構物2

步驟1：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2之製備： 根據實例96之方法製成，於步驟1A中，使用非外消旋(順式)-3-氟基-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(實例94步驟3D)之吸收峰2取代非外消旋(順式)-3-氟基-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(實例94步驟3D)之吸收峰1。經偵測之MS APCI(+)m/z 364.1(M+1)。

步驟2：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2之二鹽酸鹽之製備： 按實例94中所述製成，於步驟4C中，使用非外消旋2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉。旋光率：[α]²⁰ _D =+2.7°(c=0.45，1:1水/95%乙醇)。

實例98

2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基一氮 七圜烷-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽

步驟A：2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇之製備： 根據實例64步驟A-B之方法製成。經偵測之MS APCI(+)m/z 303(M+1)。

步驟B：反式-4-(2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 根據實例90之方法製成，於步驟C中，使用順式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺醯氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯取代反式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺醯氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯，且使用2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇，及在50℃下進行反應。

步驟C：2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽之製備： 於反式-4-(2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(0.076克，0.147毫莫耳)在1.5毫升DCM中之溶液內，添加不含溶劑之三氟醋酸(0.339毫升，4.40毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌90分鐘，然後自DCM濃縮兩次，並在真空中乾燥。使粗製物溶於DCM中，且添加數滴三乙胺與數滴MeOH。接著，使粗製物質藉製備型TLC純化(首先以MeOH中之9:1 DCM：6% NH₄ OH，接著以MeOH中之4:1 DCM：6% NH₄ OH溶離)。單離產物譜帶，並使經單離之物質溶於1毫升DCM與數滴MeOH中。將此溶液逐滴添加至1毫升2M HCl/醚在15毫升醚中之正在激烈攪拌溶液內，造成沉澱物形成。使固體經過中等玻璃燒結漏斗藉過濾單離，其方式是使溶劑以氮壓力推送經過，以醚沖洗，於氮氣壓力下乾燥，及在真空中乾燥，而得所要之產物，為二鹽酸鹽(0.036克，50.0%產率)，為白色粉末。經偵測之MS APCI(+)m/z 418(M+1)。

實例99

8-((反式)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)-2-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉二鹽酸鹽之對掌異構物1

步驟A：(反式)-4-(2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備. 　根據實例98之方法製成，於步驟A中，使用2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。

步驟B：(反式)-4-氟基-5-(2-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之對掌異構物1之製備. 　於(反式)-4-(2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(0.125克，0.225毫莫耳)與Pd(PPh₃ )₄ (0.0519克，0.0449毫莫耳)在1.9毫升THF中之溶液內，藉注射器添加THF中之2M甲基氯化鋅(0.225毫升，0.449毫莫耳)，並將反應混合物在80℃反應板塊中加熱。6小時後，使反應混合物冷卻至環境溫度，且添加飽和NH₄ Cl與水，造成沉澱物形成。使固體經過定性濾紙藉真空過濾單離，以水沖洗，風乾，及在真空中乾燥。使粗製物於矽膠上純化(1-8% MeOH在DCM梯度液中)，獲得外消旋(反式)-產物。將所形成之混合物藉對掌性HPLC，使用Chiracell OJ-H管柱，己烷中之9.5% EtOH，流率16毫升/分鐘分離，獲得吸收峰1反式-產物(0.018克，16%，99%ee)，為白色固體，與吸收峰2反式-產物(0.014克，13%，92% ee)，為白色固體。

步驟C：8-((反式)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)-2-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉二鹽酸鹽之對掌異構物1之製備. 　於得自步驟C之吸收峰1反式-產物(0.018克，0.0366毫莫耳)在0.8毫升DCM中之溶液內，添加不含溶劑之三氟醋酸(0.141毫升，1.83毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，然後濃縮至乾涸，並在真空中乾燥。使所形成之殘留物溶於1.5毫升DCM與數滴MeOH中，且將此溶液添加至1毫升2M HCl/醚在10毫升醚中之正在激烈攪拌溶液內，造成沉澱物形成。將混合物攪拌5分鐘，接著濃縮至乾涸，及在真空中乾燥。使固體溶於1毫升DCM與數滴MeOH中，並將此溶液逐滴添加至10毫升醚之正在激烈攪拌溶液中，造成沉澱作用。使固體經過0.2微米尼龍膜濾器藉過濾單離，其方式是使溶劑以氮壓力推送經過，以醚、1:1醚/DCM，及再一次以醚沖洗，於氮氣壓力下乾燥，及在真空中乾燥，獲得其相應之反式-對掌異構物1，為二鹽酸鹽(0.013克，76.5%產率)，為淡黃色粉末。經偵測之MS APCI(+)m/z 392(M+1)。

實例100

8-((反式)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)-2-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉之對掌異構物2

根據實例99之方法製成，於步驟C中，使用吸收峰2反式-產物(得自步驟C)取代吸收峰1反式-產物。經偵測之APCI(+)m/z 392(M+1)。

實例101

3-(8-((反式)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲腈二鹽酸鹽

步驟A：3-(8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲腈之製備. 　根據實例98步驟B-C之方法製成，於步驟B中，使用5-氰基-2-肼基吡啶取代2-肼基吡啶。

步驟B：3-(8-羥基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲腈之製備. 　根據實例64之方法製成，於步驟B中，使用3-(8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲腈取代8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉，並將粗產物以水、醋酸乙酯及醚沖洗。

步驟C：(反式)-4-(2-(6-氰基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備. 　根據實例90之方法製成，於步驟C中，使用順式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺醯氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯取代反式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺醯氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯，且使用3-(8-羥基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲腈取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇，及在50℃下進行反應。

步驟D：3-(8-((反式)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲腈二鹽酸鹽之製備. 　根據實例99之方法製成，於步驟C中，使用(反式)-4-(2-(6-氰基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯取代吸收峰1反式-對掌異構物，而得標題化合物，為二鹽酸鹽。經偵測之MS APCI(+)m/z 403(M+1)。

實例102

2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉二鹽酸鹽

根據實例101之方法製成，於步驟A中，使用5-氟基-2-肼基吡啶取代5-氰基-2-肼基吡啶，而得標題化合物，為二鹽酸鹽。經偵測之MS APCI(+)m/z 396(M+1)。

實例103

2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽

根據實例101之方法製成，於步驟A中，使用5-氟基-2-肼基吡啶取代5-氰基-2-肼基吡啶，且於步驟C中，使用甲烷磺酸(4-氟基六氫吡啶-4-基)甲酯取代(順式)-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺醯氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯，而得標題化合物，為二鹽酸鹽。經偵測之MS APCI(+)m/z 396(M+1)。

實例104

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((1-乙基-4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽

根據實例84之方法製成，使用乙醛取代水中之37%甲醛，而得標題化合物，為二鹽酸鹽。經偵測之MS APCI(+)m/z 406(M+1)。

實例105

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基-1-(2-氟基乙基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽

於2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽(實例66；0.070克，0.16毫莫耳)與1-溴基-2-氟基乙烷(0.16克，1.24毫莫耳)在0.8毫升DMF中之懸浮液內，添加DIEA(0.11毫升，0.62毫莫耳)。將反應混合物在80℃下攪拌5天。使反應混合物濃縮，並使粗製物藉製備型TLC純化兩次(1毫米板，9:1 DCM：MeOH)。使所形成之殘留物溶於0.8毫升DCM中，且添加至1.5毫升2M HCl/醚在30毫升醚中之正在激烈攪拌溶液內，造成沉澱作用。使混合物濃縮，並在真空中乾燥。使所形成之固體溶於數滴MeOH與1毫升DCM中，且將此溶液添加至醚之正在激烈攪拌溶液中，造成沉澱作用。使固體經過0.2微米尼龍盤濾機藉過濾單離，其方式是使溶劑以氮壓力推送經過濾器，以醚、1:1醚/DCM，及再一次以醚沖洗，於氮氣壓力下乾燥，接著在真空中乾燥，而得所要之產物，為二鹽酸鹽(0.020克，26%產率)，為灰白色粉末。經偵測之MS APCI(+)m/z 424(M+1)。

實例106

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽

根據實例66之方法製成，於步驟C中，使用2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇(實例39步驟F)取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。經偵測之MS APCI(+)m/z 396(M+1)。

實例107

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((3-氟基一氮四圜-3-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽

步驟A：3-酮基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯之製備. 於2M氯化草醯(31.8毫升，63.5毫莫耳)在200毫升DCM中之-78℃溶液內，添加DMSO(9.01毫升，127毫莫耳)，接著經由添液漏斗，緩慢添加3-羥基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(10.0克，57.7毫莫耳)在200毫升DCM中之溶液。將混濁反應混合物於-78℃下攪拌15分鐘，然後經由添液漏斗，慢慢添加三乙胺(32.2毫升，231毫莫耳)在40毫升DCM中之溶液。將反應混合物再攪拌15分鐘，移除浴液，並使反應物溫熱至環境溫度，且攪拌15小時。添加水與鹽水，並將混合物以DCM萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，及濃縮。使粗製物於矽膠上純化(3-20%醋酸乙酯在己烷梯度液中)，而得所要之產物(9.0克，91.1%產率)，為白色固體。

步驟B：3-亞甲基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯之製備. 於KOtBu(5.90克，52.6毫莫耳)在95毫升醚中之0℃混合物內，添加溴化甲基三苯基鏻(18.8克，52.6毫莫耳)。使反應混合物溫熱至環境溫度，並攪拌1.5小時。添加3-酮基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(4.50克，26.3毫莫耳)在10毫升醚中之溶液。將反應混合物加熱至回流，歷經2小時，然後冷卻至環境溫度。使固體經過壓縮之矽藻土藉由真空過濾移除，且以醚沖洗，及濃縮濾液。使所形成之殘留物懸浮於1:1己烷：醋酸乙酯中，並使固體經過GF/F紙藉由真空過濾移除，且以1:1己烷：醋酸乙酯沖洗。使濾液濃縮，及使所形成之油狀物於矽膠上純化(5-20%醋酸乙酯在己烷梯度液中)，而得所要之產物(3.50克，78.7%產率)，為透明無色油。

步驟C：1-氧-5-氮螺[2.3]己烷-5-羧酸第三-丁酯之製備. 　於3-亞甲基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(3.50克，20.7毫莫耳)在115毫升CHCl₃ 中之0℃溶液內，以3批次添加77% mCPBA(13.9克，62.0毫莫耳)。添加異丙醇(2毫升)。將反應混合物攪拌10分鐘，接著溫熱至環境溫度，並攪拌。19小時後，使乳白色反應混合物冷卻至0℃，添加10毫升異丙醇(反應混合物澄清)，且添加另外1當量之mCPBA。使反應混合物溫熱至環境溫度，並攪拌2小時，然後，分次添加另外1當量之mCPBA。於總計40小時後，使反應混合物冷卻至0℃，並藉由經過冰分次傾倒，慢慢添加200毫升1:1飽和Na₂ S₂ O₃ /飽和NaHCO₃ (監測內部溫度；發現最初10℃放熱)。將混合物攪拌30分鐘，接著以CHCl₃ 萃取，且使合併之萃液脫水乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，及濃縮。使粗製物於矽膠上純化(5-50%醋酸乙酯在己烷梯度液中)，而得所要之產物(1.0克，26.1%產率)，為透明無色油。

步驟D：3-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-3-羥基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯之製備. 　根據實例66之方法製成，於步驟C中，使用1-氧-5-氮螺[2.3]己烷-5-羧酸第三-丁酯取代4-氟基-4-((甲磺醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，及在70℃下進行反應。

步驟E：3-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-3-氟基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯之製備. (註：反應係在10毫升塑膠瓶中進行)於3-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-3-羥基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(0.070克，0.156毫莫耳)在2毫升DCM中之0℃混濁溶液內，添加Deoxo-Fluor(0.0346毫升，0.188毫莫耳)。使反應混合物溫熱至環境溫度，且於30分鐘後，使其冷卻回復至0℃，並添加另外2當量之去氧氟(DeoxoFluor)，且將反應混合物在0℃下持續攪拌。於總計3.5小時後，小心逐滴添加飽和NaHCO₃ ，直到使過量去氧氟(Deoxofluor)淬滅為止。將混合物以DCM萃取，並使合併之萃液脫水乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，及濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化(2毫米板，9:1 DCM：MeOH)，而得所要之產物(0.0156克，22.2%產率)，為白色泡沫物。

步驟F：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((3-氟基一氮四圜-3-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽之製備. 　於3-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-3-氟基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(0.016克，0.0356毫莫耳)在1毫升DCM中之溶液內，添加不含溶劑之三氟醋酸(0.137毫升，1.78毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，然後，使其濃縮。使粗製物於C18逆相上純化(10-40%乙腈在水梯度液中)。使所形成之固體溶於1毫升DCM加上數滴MeOH中，並將此溶液添加至1毫升2M HCl/醚在15毫升醚中之正在激烈攪拌溶液內，造成沉澱作用。將混合物攪拌5分鐘，接著濃縮至乾涸，及在真空中乾燥。使固體溶於最少MeOH/DCM中，並將此溶液逐滴添加至20毫升激烈攪拌之醚中，造成沉澱作用。使白色固體經過0.2微米尼龍盤濾機藉過濾單離，其方式是使溶劑以氮壓力推送經過，以醚沖洗，於氮氣壓力下乾燥，及在真空中乾燥，而得標題化合物，為二鹽酸鹽(0.002克，13%)，為白色粉末。經偵測之MS APCI(+)m/z 350(M+1)。

實例108

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((3-氟基一氮四圜-3-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽

按關於實例107所述製成，於步驟D中，使用2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇(實例39步驟F)取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。經偵測之MS APCI(+)m/z 368(M+1)。

實例109

8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉二鹽酸鹽

步驟A：2-肼基-5-甲氧基吡啶之製備. 　將2-溴基-5-甲氧基吡啶(4.90克，26.06毫莫耳)與無水肼(8.179毫升，260.6毫莫耳)合併，且在砂浴中慢慢加熱至140℃，並攪拌24小時。將反應混合物以THF稀釋，及濃縮三次。使所形成之固體懸浮於20毫升THF中，激烈攪拌，並添加100毫升醚。使所形成之固體在冷藏室中冷卻2小時，然後，經過0.4微米尼龍盤濾機，使用氮壓力，藉過濾單離，以醚、1:1醚：醋酸乙酯及醚沖洗，並在真空中乾燥，而得所要之產物(>100%)。

步驟B：2-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇之製備. 　按關於實例1步驟A-D所述製成，於步驟B中，使用2-肼基-5-甲氧基吡啶取代2-肼基吡啶。

步驟C：8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉二鹽酸鹽之製備. 　根據實例66步驟C-D之方法製成，於步驟C中，使用2-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇，而得所要之產物。經偵測之MS APCI(+)m/z 408(M+1)。

實例110

6-氟基-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉二鹽酸鹽

按關於實例109所述製成，於步驟C中，使用6-氟基-2-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(實例39步驟F)取代2-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。經偵測之MS APCI(+)m/z 426(M+1)。

實例111

8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉二鹽酸鹽

步驟A：2-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶之製備. 　於Cs₂ CO₃ (18.73克，57.48毫莫耳)在150毫升DMF中之0℃懸浮液內，添加6-氟基吡啶-3-醇(5.0克，44.21毫莫耳)。將混濁褐色混合物攪拌15分鐘，接著添加1-溴基-2-甲氧基乙烷(6.232毫升，66.32毫莫耳)。將反應混合物在110℃砂浴中加熱，並攪拌17小時，然後，使其冷卻至環境溫度，並於真空中移除DMF。將所形成之殘留物與飽和NH₄ Cl合併，且將混合物以DCM萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，及濃縮。使粗製物質於矽膠上純化(5-50%醋酸乙酯在己烷梯度液中)，而得所要之產物(7.00克，92.50%產率)，為透明無色油。

步驟B：8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉二鹽酸鹽之製備. 　按關於實例109所述製成，於步驟A中，使用2-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶取代2-溴基-5-甲氧基吡啶，而得所要之產物，為二鹽酸鹽。經偵測之MS APCI(+)m/z 452(M+1)。

實例112

(R)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-3,3-二甲基丁烷-1,2-二醇二鹽酸鹽

步驟A：(R)-3,3-二甲基丁烷-1,2,4-三醇之製備： 將(R)-3-羥基-4,4-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(3.21克，24.7毫莫耳)添加至30毫升THF中，並冷卻至0℃。慢慢添加氫化鋰鋁(24.7毫升，24.7毫莫耳)，且使反應物溫熱至環境溫度，及在回流下加熱6小時，於此段期間內，白色固體之不均勻混合物形成。使反應物冷卻至環境溫度，並添加1毫升水，接著添加1毫升15% NaOH水溶液(w/v)與3毫升水，且將反應物攪拌過夜。使反應物通過矽藻土，並過濾，以大量醋酸乙酯沖洗，然後以Na₂ SO₄ 脫水乾燥。過濾混合物，使濾液濃縮，及使過量水與甲苯-DCM(1-1)共沸。使殘留物在高真空下乾燥1小時，而產生2.4克所要之產物，為透明濃稠油。

步驟B：(R)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜-4-基)-2-甲基丙-1-醇之製備： 將(R)-3,3-二甲基丁烷-1,2,4-三醇(2.7克，20毫莫耳)與4-甲苯磺酸(0.017克，0.10毫莫耳)添加至25毫升丙酮與催化用4-甲苯磺酸(0.017克，0.10毫莫耳)中，並於環境溫度下攪拌過夜。蒸發溶液，且於殘留物中，添加醋酸乙酯。將有機層以Na₂ CO₃ 水溶液洗滌，以MgSO₄ 脫水乾燥，及過濾。使濾液濃縮，提供1.7克所要之產物，為透明油。

步驟C：4-硝基苯磺酸(R)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜-4-基)-2-甲基丙酯之製備： 將(R)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜-4-基)-2-甲基丙-1-醇(0.823克，4.72毫莫耳)添加至10毫升DCM中，並冷卻至0℃。添加三乙胺(0.982毫升，7.09毫莫耳)與次氯酸4-硝基苯磺酸酐(1.35克，5.67毫莫耳)，且使溶液溫熱至環境溫度，及攪拌過夜。濾出固體，並蒸發濾液。使殘留物於矽膠上純化，使用己烷與醋酸乙酯，而產生0.9克所要之產物，為暗米黃色固體。

步驟D：(R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜-4-基)-2-甲基丙氧基)-6-氟基喹啉之製備： 將2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇(0.09克，0.34毫莫耳)、甲烷磺酸(R)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜-4-基)-2-甲基丙酯(0.11克，0.45毫莫耳)及碳酸銫(0.22克，0.69毫莫耳)加入1至2毫升DMA中，並加熱至85℃，歷經4-5小時。使反應物濃縮，且以水與醋酸乙酯處理。將反應物以醋酸乙酯萃取數次。使有機層以MgSO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，使用醋酸異丙酯與DCM中之2% NH₄ OH，提供200毫克所要之產物(85%純)。

步驟E：(R)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-3,3-二甲基丁烷-1,2-二醇二鹽酸鹽之製備： 將(R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜-4-基)-2-甲基丙氧基)-6-氟基喹啉(0.190克，0.435毫莫耳)添加至以HCl飽和之甲醇中，並攪拌30分鐘。蒸發溶液，添加DCM，且將此物質研製，及過濾，而產生140毫克所要之產物，為橘色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 397(M+1)。

實例113

(R)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3,3-二甲基丁烷-1,2-二醇

步驟A：(R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜-4-基)-2-甲基丙氧基)喹啉之製備： 將2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(0.25克，0.95毫莫耳)、4-硝基苯磺酸(R)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜-4-基)-2-甲基丙酯(0.41克，1.1毫莫耳)及碳酸銫(0.62克，1.9毫莫耳)添加至最少量之N,N-二甲基乙醯胺中，並加熱至85℃。使反應物冷卻，添加醋酸乙酯，且使混合物音振。濾出固體，並使濾液以MgSO₄ 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗製物質於矽膠上純化，使用含有2% NH₄ OH與DCM之異丙醇，而產生30毫克所要之產物(90%純)。將粗製物質使用於下一步驟，無需進一步純化。

步驟B：(R)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3,3-二甲基丁烷-1,2-二醇之製備： 將(R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜-4-基)-2-甲基丙氧基)喹啉(0.030克，0.072毫莫耳)添加至甲醇中之1N HCl內，並攪拌30分鐘，然後蒸發，在甲醇中共蒸發一次，且在DCM中研製，23毫克95%純所要之產物係以米黃色固體單離。經偵測之MS ESI(+)m/z 379(M+1)。

實例114

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((4-甲氧基一氮七圜烷-4-基)甲氧基)喹啉雙-三氟醋酸鹽

步驟A：4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 將2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇(0.065克，0.25毫莫耳)、碳酸銫(0.16克，0.50毫莫耳)及1-氧-6-氮螺[2.6]壬烷-6-羧酸第三-丁酯(0.068克，0.30毫莫耳)添加1毫升DMF中，並加熱至72℃過夜。使反應混合物濃縮，且將DCM添加至殘留物中。藉過濾移除固體，及使濾液於矽膠上純化，使用MeOH與DCM中之6% NH₄ OH，而產生74毫克所要之產物，為灰白色泡沫物。經偵測之MS ESI(+)m/z 490(M+1)。

步驟B：4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)甲基)4-甲氧基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 將4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(0.060克，0.106毫莫耳)與氫化鈉(0.00468克，0.117毫莫耳)添加至1毫升DMF中，接著添加碘甲烷(0.00732毫升，0.117毫莫耳)，並將反應物於環境溫度下攪拌1小時。使反應混合物濃縮，且將DCM添加至殘留物中。藉過濾移除固體，及使濾液於矽膠上純化，使用MeOH與DCM中之6% NH₄ OH，而產生32毫克所要之產物，為透明油。經偵測之MS ESI(+)m/z 522(M+1)。

步驟C：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((4-甲氧基一氮七圜烷-4-基)甲氧基)喹啉之製備： 將4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲氧基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(0.032克，0.061毫莫耳)添加至三氟醋酸與DCM(1:1)之混合物中，歷經1小時。使反應物濃縮，並與乙醚共蒸發數次，而產生32毫克所要之產物，為白色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 422(M+1)。

實例115

2-(4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲氧基一氮七圜烷-1-基)乙醇二鹽酸鹽

使2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((4-甲氧基一氮七圜烷-4-基)甲氧基)喹啉之自由態鹼(按實例114步驟C中所述製成)(0.006克，0.0142毫莫耳)溶於DMA中，並添加2-溴基乙醇(0.00402毫升，0.0569毫莫耳)與N-異丙基-N-甲基丙-2-胺(0.00899毫升，0.0569毫莫耳)。將反應混合物於75℃下攪拌1小時，然後冷卻，蒸發，與DCM共蒸發。添加乙醚中之HCl，且單離所形成之固體，及乾燥，而產生6毫克所要之產物，為二鹽酸鹽。經偵測之MS ESI(+)m/z 466(M+1)。

實例116

4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)一氮七圜烷-4-醇雙-三氟醋酸鹽

步驟A：4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 於密封小玻瓶中，將2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(0.09克，0.34毫莫耳)、1-氧-6-氮螺[2.6]壬烷-6-羧酸第三-丁酯(0.086克，0.38毫莫耳)及碳酸銫(0.22克，0.69毫莫耳)添加至1毫升DMA中，並加熱至70℃過夜。使反應物濃縮，且使殘留物於矽膠上純化，使用MeOH與CHCl₃ 中之6% NH₄ OH，而產生56毫克70%純所要之產物(被起始酚污染)。經偵測之MS ESI(+)m/z 490(M+1)。

步驟B：4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)一氮七圜烷-4-醇之製備： 將4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(0.0039克，0.0080毫莫耳)以三氟醋酸與DCM(1:1)之混合物處理1小時。使反應物濃縮，提供4毫克所要之物質，為固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 390(M+1)。

實例117

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲氧基一氮七圜烷-4-基)甲氧基)喹啉二鹽酸鹽

步驟A：4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 根據實例116步驟A中所述之程序製成。

步驟B：4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲氧基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之製備： 於環境溫度下，將4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(0.056克，0.114毫莫耳)、碘甲烷(0.00858毫升，0.137毫莫耳)及氫化鈉(0.00915克，0.229毫莫耳)添加至DMF(1毫升)中，並攪拌2小時。濃縮反應物，並使殘留物於矽膠上純化，使用甲醇(含有6% NH₄ OH)與DCM，而產生39毫克所要之產物(67%純)。經偵測之MS ESI (+) m/z 504(M+1)。

步驟C：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲氧基一氮七圜烷-4-基)甲氧基)喹啉之製備： 將4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲氧基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(0.040克，0.079毫莫耳)添加至三氟醋酸與DCM(1:1)之混合物中，歷經30分鐘，並使反應物濃縮。添加醋酸乙酯，且使此懸浮液經過Waters濾器過濾(以移除任何移動矽膠)，及濃縮濾液。添加DCM，接著為以已溶於乙醚中之HCl之沉澱作用，蒸發，在乙醚中共蒸發，而產生16毫克所要之產物，為黃色固體(95%純，藉LC)。經偵測之MS ESI(+)m/z 404(M+1)。

實例118

2-([1,2,4]三唑并[4,3.a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基-1-甲基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物1與2

步驟A：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3.基)-8-((5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物1與2之製備： 順式與反式4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之混合物係根據實例46步驟E製成。使粗製物質藉管柱層析純化(Biotage SP1，340G SNAP，15%至60% EtOAc/己烷)，並收集第一個溶離之物質，以提供立體異構物1與2之外消旋混合物，為濃稠無色油，其係慢慢地變成白色固體。

步驟B：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基-1-甲基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物1與2之製備： 將2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物1與2之混合物(0.023克，0.0511毫莫耳)在CH₂ Cl₂ (3毫升)中配成漿液。添加飽和Na₂ CO₃ 水溶液溶液(5毫升)，並將混合物於環境溫度下攪拌0.5小時。分離液層，且以CH₂ Cl₂ 萃取水相。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製殘留物以甲酸(0.289毫升，7.66毫莫耳)與甲醛(0.0380毫升，0.511毫莫耳)處理。將混合物在90℃下攪拌4小時。使混合物冷卻至環境溫度，且以飽和Na₂ CO₃ 水溶液小心地處理，以調整混合物至約pH 11。以CHCl₃ 萃取混合物，並將合併之有機相以鹽水洗滌，且以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉製備型TLC純化(0.5毫米，10% MeOH/CH₂ Cl₂ ，具有1% 7N NH₃ /MeOH)，提供所要之產物(0.011克，55%)，為白色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 392.1(M+1)。

實例119

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-5-氟基-1-甲基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物3與4

步驟A：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物3與4之製備： 順式與反式4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之混合物係根據實例46步驟E製成。使粗製物質藉管柱層析純化(Biotage SP1，340G SNAP，15%至60% EtOAc/己烷)，並收集第二個溶離之物質，以提供異構物之立體異構物3與4之外消旋混合物，為濃稠無色油，其係慢慢地變成白色固體。

步驟B：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-5-氟基-1-甲基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物3與4之製備 ：使4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之立體異構物3與4之混合物(0.021克，0.0440毫莫耳)溶於甲酸(0.332毫升，8.80毫莫耳)中。添加甲醛(0.0327毫升，0.440毫莫耳，37%水溶液)，並將混合物在90℃下攪拌4小時。使混合物冷卻至環境溫度，且以飽和Na₂ CO₃ 水溶液處理，以調整混合物至約pH 11。以CHCl₃ 萃取混合物，並將合併之有機相以鹽水洗滌，且以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉製備型TLC純化(0.5毫米，10% MeOH/CH₂ Cl₂ ，具有1% 7N NH₃ /MeOH)，提供所要之產物(0.016克，93%)，為白色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 392.1(M+1)。

實例120

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((順式)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2

使(順式)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之對掌異構物2(實例90步驟D；0.119克，0.240毫莫耳)溶於CHCl₃ (2.4毫升)中。添加HCl(2.40毫升，9.61毫莫耳，4.0M，二氧陸圜)，並將混合物於環境溫度下攪拌3小時。使混合物經過聚丙烯濾器過濾，且以CH₂ Cl₂ ，接著以Et₂ O洗滌，然後，在己烷中配成漿液，及在真空中小心地乾燥，提供0.095克所要之產物，為白色固體(85%)。經偵測之MS ESI(+)m/z 396.1(M+1)。

實例121

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-(反式-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉

使反式-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之對掌異構物1(得自實例91步驟E之吸收峰1；0.210克，0.424毫莫耳)溶於CHCl₃ (4.3毫升)中。於此溶液中，添加HCl(4.24毫升，17.0毫莫耳，4.0M，二氧陸圜)，並將混合物於環境溫度下攪拌3小時。使混合物經過聚丙烯濾器過濾，且以CH₂ Cl₂ 與Et₂ O洗滌，在己烷中配成漿液，然後在真空中小心地乾燥，提供所要之產物，為白色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 396.1(M+1)。

實例122

8-((順式-4,5)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉

使順式-4-氟基-5-(2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯之對掌異構物2(得自實例92步驟F之吸收峰2；0.161克，0.328毫莫耳)溶於CHCl₃ (3毫升)中。於此溶液中，添加HCl(6.55毫升，13.1毫莫耳，2.0M，Et₂ O)，並將混合物於環境溫度下攪拌4小時。然後，使混合物經過聚丙烯濾器過濾，且以CH₂ Cl₂ ，接著以Et₂ O洗滌，及最後在己烷中配成漿液，接著在真空中小心地乾燥，提供所要之產物，為白色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 392.1(M+1)。

實例123

2,2-二甲基-3-(2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺三鹽酸鹽

步驟A：(E/Z)-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-((2-(4-甲基吡啶-2-基)亞肼基)甲基)喹啉之製備： 將8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛(6.11克，21.3毫莫耳)與2-肼基-4-甲基吡啶(2.62克，21.3毫莫耳)在乙醇(60毫升)中之混合物，於環境溫度下攪拌過夜。過濾所形成之沉澱物，以冷乙醇洗滌，及在真空中乾燥，提供5.92克(71%)所要之產物，為米黃色固體。

步驟B：8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉之製備： 於(E/Z)-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-((2-(4-甲基吡啶-2-基)亞肼基)甲基)喹啉(5.92克，15.1毫莫耳)在二氯甲烷(50毫升)中之懸浮液內，添加亞碘醯苯二醋酸鹽(5.34克，16.6毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌過夜，然後在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以1:4醋酸乙酯/己烷，接著以1:2醋酸乙酯/己烷溶離，提供5.00克(85%)所要之產物。

步驟C：2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇之製備： 於8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉(5.00克，12.8毫莫耳)在四氫呋喃(100毫升)中之溶液內，在0℃下，添加氟化四丁基銨(19.2毫升，1M，在四氫呋喃中，19.2毫莫耳)。將反應物於環境溫度下攪拌6小時，然後以飽和氯化銨水溶液稀釋。使混合物在減壓下濃縮，以水研製，過濾，及風乾，提供3.50克(99%)所要之產物，為白色固體。

步驟D：2,2-二甲基-3-(2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙基胺基甲酸第三-丁酯之製備： 將2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(根據實例1製成；50毫克，0.18毫莫耳)、甲烷磺酸3-(第三-丁氧羰基胺基)-2,2-二甲基丙酯(102毫克，0.36毫莫耳)及碳酸銫(118毫克，0.36毫莫耳)在二甲基乙醯胺(2毫升)中之混合物加熱至50℃過夜。使混合物在減壓下濃縮，並藉由連續矽膠層析純化，以1:9甲醇/二氯甲烷與二氯甲烷至1:9甲醇/二氯甲烷之梯度液溶離。接著，使殘留物藉由製備型薄層層析純化，以3:7丙酮/二氯甲烷溶離，提供35毫克(42%)所要之產物，為淡黃色固體。

步驟E：2,2-二甲基-3-(2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺三鹽酸鹽之製備 ：將2,2-二甲基-3-(2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙基胺基甲酸第三-丁酯(35毫克，0.076毫莫耳)與鹽酸(4M，在二氧陸圜中，0.57毫升，2.3毫莫耳)在二氯甲烷(0.5毫升)中之混合物攪拌過夜。使反應物在減壓下濃縮。使殘留物自甲苯蒸發兩次，自己烷一次，以己烷研製，過濾，及在真空中乾燥，提供25毫克(70%)所要之產物，為三鹽酸鹽。經偵測之MS ESI(+)m/z 362(M+1)。

實例124

2-(7-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((3R,4S)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉

根據實例123之方法製成，於步驟A中，使用4-氯基-2-肼基吡啶取代2-肼基-4-甲基吡啶，且於步驟D中，使用(3R,4R)-3-氟基-4-(甲磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代甲烷磺酸3-(第三-丁氧羰基胺基)-2,2-二甲基丙酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 398(M+1)。

實例125

8-((4-甲氧基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉二-三氟醋酸鹽

步驟A：4-羥基-4-((2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 將2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(根據實例1製成；20毫克，0.72毫莫耳)、1-氧-6-氮螺[2.5]辛烷-6-羧酸第三-丁酯(178毫克，0.83毫莫耳)及碳酸銫(472毫克，1.5毫莫耳)在二甲基乙醯胺(2.5毫升)中之混合物加熱至98℃過夜。使混合物冷卻至環境溫度，經過矽藻土過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，使用二氯甲烷至1:9甲醇/二氯甲烷之梯度液，提供170毫克(48%)所要之產物。

步驟B：4-甲氧基-4-((2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備： 將4-羥基-4-((2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(50毫克，0.10毫莫耳)與氫化鈉(18毫克，0.82毫莫耳)在二甲基甲醯胺(1毫升)中之混合物，於環境溫度下攪拌15分鐘。添加碘甲烷(0.051毫升，0.82毫莫耳)，並將溶液於環境溫度下攪拌過夜。使反應物在減壓下濃縮。使殘留物溶於二氯甲烷中，且以飽和碳酸銨水溶液洗滌兩次。使有機相以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物以己烷研製，並藉由製備型薄層層析進一步純化，使用1:9甲醇/二氯甲烷，提供25毫克(46%)所要之產物。

步驟C：8-((4-甲氧基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉二-三氟醋酸鹽之製備： 將4-甲氧基-4-((2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(30毫克，0.060毫莫耳)與三氟醋酸(0.37毫升，4.8毫莫耳)在二氯甲烷(1毫升)中之混合物，於環境溫度下攪拌30分鐘。使反應物在減壓下濃縮。將殘留物以乙醚研製，過濾，及在真空中乾燥，提供12毫克(52%)所要之產物，為二-三氟醋酸鹽。經偵測之MS ESI(+)m/z 404(M+1)。

實例126

2-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)嗎福啉

根據實例16之方法製成，使用2-(羥甲基)嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯取代3-(羥甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 362.1(M+1)。

實例127

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之對掌異構物1

根據實例90之程序製成，使用2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉(實例52)作為起始物質。將外消旋-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉-1-羧酸酯於製備型對掌性OJ-H管柱上，藉對掌性HPLC，使用下列溶劑混合物分離：75%庚烷、20% EtOH、3% MeOH、2%乙腈，以提供對掌異構物，為吸收峰1(7.32分鐘)與吸收峰2(8.54分鐘)。單離吸收峰1，提供標題化合物99% ee。經偵測之MS ESI(+)m/z 360.1(M+1)。

實例128

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2

根據實例90之程序製成，使用2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉(實例52)作為起始物質。將外消旋-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉-1-羧酸酯於製備型對掌性OJ-H管柱上，藉對掌性HPLC，使用下列溶劑混合物分離：75%庚烷、20% EtOH、3% MeOH、2%乙腈，以提供對掌異構物，為吸收峰1(7.32分鐘)與吸收峰2(8.54分鐘)。單離吸收峰2，提供標題化合物98% ee。經偵測之MS ESI(+)m/z 360.1(M+1)。

實例129

(1-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)環戊基)甲胺

根據實例16之方法製成，使用(1-(羥甲基)環戊基)甲基胺基甲酸第三-丁酯取代3-(羥甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 374.5(M+1)。

實例130

2-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)丁-1-醇

根據實例22之方法製成，使用2-乙基丙烷-1,3-二醇取代1,1-雙(羥甲基)環丙烷。經偵測之MS ESI(-)m/z 347.2(M-1)。

實例131

2-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-2-乙基丁-1-醇

根據實例22之方法製成，使用2,2-二乙基丙烷-1,3-二醇取代1,1-雙(羥甲基)環丙烷。經偵測之MS ESI(-)m/z 377.2(M+1)。

實例132

4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3,3-二甲基丁-1-胺

根據實例18之方法製成，使用4-羥基-3,3-二甲基丁基胺基甲酸第三-丁酯取代3-羥基-2,2-二甲基丙基胺基甲酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 362.3(M+1)。

實例133

2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((3-氟基六氫吡啶-3-基)甲氧基)喹啉

根據實例16之方法製成，使用3-氟基-3-(羥甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代使用2-(羥甲基)嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 378.2(M+1)。

實例134

N-(3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-氟醯乙胺

於0℃下，將2-氟基氯化乙醯(12毫克，0.13毫莫耳)添加至3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺(根據實例18製成；30毫克，0.086毫莫耳)與二異丙基乙胺(45微升，0.26毫莫耳)在DCM(2毫升)中之經攪拌溶液內。30分鐘後，以飽和重碳酸鹽水溶液(5毫升)使反應淬滅，於EtOAc中萃取，以水洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，接著在真空中濃縮。使所形成之油狀物藉急驟式管柱層析純化(矽膠)，以100% EtOAc(Biotage)溶離，而得所要之產物(12毫克，0.029毫莫耳，34%產率)，為白色固體。經偵測之MS ESI(+)m/z 408.2(M+1)。

實例135

3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽

於環境溫度下，將三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(17微升，0.13毫莫耳)添加至3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺(30克，0.086毫莫耳)與二異丙基乙胺(39微升0.22毫莫耳)在無水THF/DMF(1毫升/1毫升)中之經攪拌溶液內。於攪拌過夜後，將反應物以EtOAc稀釋，以飽和重碳酸鹽水溶液洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式管柱層析純化(矽膠)，以50% EtOAc/己烷溶離，獲得所要之產物(10毫克)。經偵測之MS ESI(+)m/z 412.2(M+1)。

實例136

3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-1-胺

根據實例135之方法製成，使用三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯取代三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯。經偵測之MS ESI(+)m/z 430.2(M+1)。

圖1顯示以HEL蛋白質之活體內引動及以實例26化合物(圓形)或媒劑對照動物(方形)之7天處理後，在採集自老鼠之細胞中，活體外增生以回應所指示HEL蛋白質濃度之量。

圖2顯示以HEL蛋白質之活體內引動及以實例26化合物(圓形)或媒劑對照物(方形)之7天處理後，在採集自老鼠之細胞中，活體外IFN生產以回應所指示HEL蛋白質濃度之量。

圖3顯示以蛋白質抗原之2次免疫作用及以實例26化合物之21天活體內處理之後，相對於媒劑對照物(被定義為100%)，存在於老鼠血清中之HEL抗原專一性IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b及IgG3抗體之含量。

圖4顯示在老鼠中所引致之實驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)疾病，隨著時間之平均臨床評分，藉由腦原細胞之繼承轉移，於進一步處理不存在下(開口方形)，在媒劑處理之動物中，自第0天至第26天(實心菱形)，及在以實例26化合物處理之動物中，自第0天至第26天投予(開口三角形)。

圖5顯示對於自第7天至第27天以媒劑(實心菱形)或實例26化合物(開口三角形)處理之老鼠，及對於未經處理之動物(開口方形)，平均臨床EAE疾病評分對MOG(33-55)肽免疫作用後之天數。

圖6顯示與正常老鼠比較，在正常老鼠或以媒劑或實例26化合物21天處理後之老鼠之結腸中，關於發炎(實心棒條)、腺損失(加陰影棒條)及糜爛(磚形棒條)之組織學評分，如在炎性腸疾病之老鼠CD4+CD45RBhi繼承轉移模式中所顯示。

圖7顯示與正常動物(菱形-斑紋棒條)比較，在以媒劑(實心棒條)或實例26化合物(加陰影棒條)之21天處理後，於炎性腸疾病之老鼠CD4+CD45RBhi繼承轉移模式中，關於黏膜變厚之組織學評分。

圖8顯示在狼瘡之MRL/lpr模式中，以媒劑(實心黑色棒條)或以實例26化合物(加陰影棒條)之79天處理後，於老鼠血清中之抗-dsDNA自身抗體之滴定度，對正常老鼠中之滴定度(斑紋棒條)。

圖9顯示相對於正常動物(開口方形)，以媒劑(填滿菱形)或實例26化合物(開口三角形)之處理後，在狼瘡之MRL/lpr模式中，存在於老鼠中之蛋白尿之評分層次，歷經實驗之時間過程。

(無元件符號說明)

Claims

一種通式I 化合物：或其藥學上可接受之鹽，其中：A為OR¹⁰ 或NR¹¹ R¹² ；B為H、F、Cl、OR^a 、(1-6C烷基)NR^b R^c 、(1-6C烷基)OH、CH(OH)CH₂ OH或(1-4C烷基)；R¹ 為H、F、Cl、Br、甲基、環丙基或CN；R^1a 、R² 、R³ 及R⁴ 係獨立為H、F、Cl、Br、甲基或CN；R⁵ 與R⁷ 係獨立為H、F、甲基或CN；R⁶ 為H、F、甲基、Br、CN、環丙基、苯基、甲基O-或甲基OCH₂ CH₂ O-；R¹⁰ 為H、hetCyc¹ 、-(1-3C烷基)hetCyc^1a 、hetCyc² 、(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )CH₂ NR¹⁵ R¹⁶ 、-(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )CH₂ OH、(1-6C烷基)、hetAr¹ 、(1-3C烷基)hetAr^1a ，或被NH₂ 、NH(1-6C烷基)或N(1-6C烷基)₂ 取代之(3-7C)環烷基；R¹¹ 為H或(1-6C)烷基；R¹² 為hetCyc³ 、(1-6C烷基)NR¹⁵ R¹⁶ 、C(O)(1-6C烷基)NR¹⁵ R¹⁶ 、(1-6C烷基)NHC(O)O(1-6C烷基)，或視情況被OH、NH₂ 、NH(1-6C烷基)或N(1-6C烷基)₂ 取代之(4-7C)環烷基；R¹³ 為H、(1-6C)烷基、F或OH，且 R¹⁴ 為H、(1-6C)烷基或F，或R¹³ 與R¹⁴ 和彼等所連接之碳原子一起形成3-6員碳環；各R¹⁵ 、R¹⁶ 、R¹⁷ 及R¹⁸ 係獨立為H或(1-6C)烷基，或各R¹⁵ 、R¹⁷ 及R¹⁸ 係獨立為H或(1-6C)烷基，且R¹⁶ 為H、(1-6C)烷基、C(=O)CH₂ F、CH₂ CHF₂ 或CH₂ CF₃ ；或NR¹⁵ R¹⁶ 形成5-6員雜環，具有第一個環雜原子，其係為N，且視情況具有第二個環雜原子，選自N與O；hetCyc¹ 、hetCyc^1a 及hetCyc³ 係獨立為具有環氮原子之4-7員雜環，且視情況被一或多個R⁹ 基團取代，或hetCyc¹ 與hetCyc³ 係獨立為具有環氮原子之4-7員雜環，且視情況被一或多個R⁹ 基團取代，且hetCyc^1a 係選自嗎福啉基與視情況被一或多個R⁹ 基團取代之4-7員氮環狀環；各R⁹ 係獨立選自鹵素、(1-6C)烷基、環丙基甲基、苄基、NR^f R^g 、-(1-6C烷基)NR^h Rⁱ 、OR^j 、(1-6C烷基)OR^k 、(1-6C)氟烷基、C(O)NR^m Rⁿ 、(1-6C烷基)C(O)NR^p R^q 及C(O)O(1-6C烷基)；hetCyc² 為具有環氮原子之8-員橋接雜環；hetAr¹ 與hetAr^1a 係獨立為具有1-2個環氮原子之5或6員雜芳基，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、甲基、環丙基、CN、NH₂ 、NH(1-6C烷基)及N(1-6C烷基)₂ ；R^a 為H、(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)-O-(1-6C烷基)或-(1-6C烷基)-O-(3-6C環烷基)；各R^b ,R^c ,R^f ,R^g ,R^h ,Rⁱ ,R^k ,R^m ,R^p 及R^q 係獨立選自H與(1-6C烷基)； R^j 為H、(1-6C烷基)或環丙基；Rⁿ 為H、(1-6C烷基)、-O(1-6C烷基)或-O(3-6C環烷基)；且p為0,1或2。
如請求項1之化合物，其中：A為OR¹⁰ 或NR¹¹ R¹² ；B為H、F、OR^a 、(1-6C烷基)NR^b R^c 、(1-6C烷基)OH、CH(OH)CH₂ OH或(1-4C烷基)；R¹ 為H、F、Cl、Br、甲基、環丙基或CN；R^1a 、R² 、R³ 及R⁴ 係獨立為H、F、Cl、Br、甲基或CN；R⁵ 與R⁷ 係獨立為H、F、甲基或CN；R⁶ 為H、F、甲基、Br、CN、環丙基或苯基；R¹⁰ 為H、hetCyc¹ 、-(1-3C烷基)hetCyc^1a 、hetCyc² 、-(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )CH₂ NR¹⁵ R¹⁶ 、-(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )CH₂ OH、(1-6C烷基)、hetAr¹ 、(1-3C烷基)hetAr^1a ，或被NH₂ 、NH(1-6C烷基)或N(1-6C烷基)₂ 取代之(3-7C)環烷基；R¹¹ 為H或(1-6C)烷基；R¹² 為hetCyc³ 、(1-6C烷基)NR¹⁵ R¹⁶ 、C(O)(1-6C烷基)NR¹⁵ R¹⁶ 、(1-6C烷基)NHC(O)O(1-6C烷基)，或視情況被OH、NH₂ 、NH(1-6C烷基)或N(1-6C烷基)₂ 取代之(4-7C)環烷基；R¹³ 為H、(1-6C)烷基、F或OH，且R¹⁴ 為H、(1-6C)烷基或F，或R¹³ 與R¹⁴ 和彼等所連接之碳原子一起形成3-6員碳環；各R¹⁵ 、R¹⁶ 、R¹⁷ 及R¹⁸ 係獨立為H或(1-6C)烷基，或NR¹⁵ R¹⁶ 形成5-6員雜環，具有第一個環雜原子，其係為N，且視情況具有第二個環雜原子，選自N與O；hetCyc¹ 、hetCyc^1a 及hetCyc³ 係獨立為具有環氮原子之4-7員雜環，且視情況被一或多個R⁹ 基團取代；各R⁹ 係獨立選自鹵素、(1-6C)烷基、環丙基甲基、苄基、NR^f R^g 、-(1-6C烷基)NR^h Rⁱ 、OR^j 、(1-6C烷基)OR^k 、(1-6C)氟烷基、C(O)NR^m Rⁿ 、(1-6C烷基)C(O)NR^p R^q 及C(O)O(1-6C烷基)；hetCyc² 為具有環氮原子之8-員橋接雜環；hetAr¹ 與hetAr^1a 係獨立為具有1-2個環氮原子之5或6員雜芳基，且視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、甲基、環丙基、CN、NH₂ 、NH(1-6C烷基)及N(1-6C烷基)₂ ；R^a 為H、(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)-O-(1-6C烷基)或-(1-6C烷基)-O-(3-6C環烷基)；各R^b ,R^c ,R^f ,R^g ,R^h ,Rⁱ ,R^k ,R^m ,R^p 及R^q 係獨立選自H與(1-6C烷基)；R^j 為H、(1-6C烷基)或環丙基；Rⁿ 為H、(1-6C烷基)、-O(1-6C烷基)或-O(3-6C環烷基)；且p為0,1或2。
如請求項1或2之化合物，其中B為H、F、OR^a 、(1-6C烷基)NR^b R^c 、(1-6C烷基)OH或CH(OH)CH₂ OH。
如請求項1或2之化合物，其中A為OR¹⁰ 。
如請求項4之化合物，其中R¹⁰ 為hetCyc¹ 、-(1-3C烷基)hetCyc^1a 或hetCyc² ，其中hetCyc¹ 與hetCyc^1a 係視情況被一或多個R⁹ 基團取代。
如請求項5之化合物，其中各R⁹ 係獨立選自F、(1-6C)烷基、C(O)O(1-6C)烷基、(1-6C烷基)OR^k 、C(O)NR^m Rⁿ 、(1-6C烷基)C(O)NR^p R^q 及OR^j 。
如請求項6之化合物，其中hetCyc¹ 與-(1-3C烷基)hetCyc^1a 係視情況被一或兩個R⁹ 基團取代，取代基獨立選自甲基、乙基、異丙基、環丙基甲基、F、OH、O甲基(OCH₃ )、CH₂ OH、CH₂ CH₂ OH、CH₂ CH₂ F、CH₂ O甲基、C(=O)O甲基、C(=O)NH₂ 及CH₂ C(=O)NH₂ 。
如請求項4之化合物，其中R¹⁰ 為-(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )-CH₂ NR¹⁵ R¹⁶ 。
如請求項4之化合物，其中R¹⁰ 為-(CR¹⁷ R¹⁸ )_p (CR¹³ R¹⁴ )-CH₂ OH。
如請求項4之化合物，其中R¹⁰ 為(1-6C烷基)。
如請求項4之化合物，其中R¹⁰ 為被NH₂ 、NH(1-6C烷基)或N(1-6C烷基)₂ 取代之(3-7C)環烷基。
如請求項4之化合物，其中R¹⁰ 為hetAr¹ 或(1-3C烷基)hetAr^1a 。
如請求項1或2之化合物，其中A為NR¹¹ R¹² 。
如請求項13之化合物，其中R¹² 為視情況被一或多個R⁹ 基團取代之hetCyc³ 。
如請求項14之化合物，其中各R⁹ 係獨立選自(1-6C)烷基。
如請求項13之化合物，其中R¹² 為視情況被OH、NH₂ 、NH(1-6C烷基)或N(1-6C烷基)₂ 取代之(4-7C)環烷基。
如請求項13之化合物，其中R¹² 為(1-6C烷基)NR¹⁵ R¹⁶ 、C(O)(1-6C烷基)NR¹⁵ R¹⁶ 或(1-6C烷基)NHC(O)(1-6C烷基)。
如請求項1或2之化合物，其中B為H。
如請求項1或2之化合物，其中B為OR^a 。
如請求項19之化合物，其中B係選自O甲基、-OCH₂ CH₂ O甲基及-OCH₂ CH₂ O(環丙基)。
如請求項1或2之化合物，其中B為F。
如請求項1或2之化合物，其中B為(1-6C烷基)NR^b R^c 。
如請求項1或2之化合物，其中B為(1-6C烷基)OH。
如請求項1或2之化合物，其中B為CH(OH)CH₂ OH。
如請求項1或2之化合物，其中B為(1-4C烷基)。
如請求項1之化合物，其中B為Cl。
2及26中任一項之化合物，其中各R¹ ,R² ,R³ ,R⁵ 及R⁷ 為氫。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至27中任一項之式I 化合物，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
2及26中任一項之式I 化合物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療炎性或自身免疫疾病。
如請求項29之化合物，其中炎性或自身免疫疾病為多發性硬化、狼瘡或炎性腸疾病。
2及26中任一項之式I 化合物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療癌症。
一種如請求項1至27中任一項之式I 化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在哺乳動物中治療PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3激酶所媒介之症狀。
一種如請求項1至27中任一項之式I 化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在哺乳動物中治療炎性或自身免疫病症。
如請求項33之用途，其中炎性或自身免疫疾病為多發性硬化、狼瘡或炎性腸疾病。
一種如請求項1至27中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在有需要之病患中治療癌症。
一種製備如請求項1之化合物之方法，其包括：(a)關於式I 化合物，其中A為NR¹¹ R¹² ，係使具有式II 之相應化合物其中L¹ 表示脫離原子或基團，與具有式HNR¹¹ R¹² 之化合物，使用鈀(II)觸媒與配位體，於鹼存在下偶合；或(b)使式III 化合物與具有式IV 之化合物於有機高價碘試劑存在下反應；或(c)關於式I 化合物，其中A為OR¹⁰ ，係使具有式V 之相應化合物與具有式HO-R¹⁰ 之化合物，於偶合劑與三苯膦存在下，在適當溶劑中偶合；或(d)關於式I 化合物，其中B為(CH₂ )NR^b R^c ，係使具有式VI 之相應化合物與肼反應；或(e)關於式I 化合物，其中B為OR^a ，係使具有式VII 之相應化合物與式R^a -L² 化合物，其中L² 表示脫離原子或基團，於鹼存在下反應；及移除任何一或多個保護基，及若需要則形成鹽。
如請求項1之化合物，其係選自：2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-(六氫吡啶-4-基)喹啉-8-胺二-三氟醋酸鹽；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基)喹啉胺；(反式)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基胺基)環己醇；(S)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-(四氫吡咯-3-基)喹啉-8-胺；(R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-(四氫吡咯-3-基)喹啉-8-胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基胺基)丙基胺基甲酸第三-丁酯；N1-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙烷-1,3-二胺；N1-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N1-異戊基丙烷-1,3-二胺；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺；(R)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(四氫吡咯-3- 基氧基)喹啉；(S)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(四氫吡咯-3-基氧基)喹啉；(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)六氫吡啶-2-羧酸甲酯；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(六氫吡啶-4-基甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(2-(六氫吡啶-2-基)乙氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(六氫吡啶-3-基甲氧基)喹啉；(反式)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)環己胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺；3-(2-(7-(胺基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇；(3-(8-異丁氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N,N,2,2-四甲基丙-1-胺；(1-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)環丙基)甲醇；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(新戊氧基)喹啉； 3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-乙基-2,2-二甲基丙-1-胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N,2,2-三甲基丙-1-胺；8-(8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉；(2S)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基戊烷-1-胺；(2R)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基戊烷-1-胺；(2S)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基丁-1-胺；(2R)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基丁-1-胺；(2S)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基己烷-1-胺；(2R)-3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基己烷-1-胺； (2S,4R)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)四氫吡咯-2-羧酸甲酯；2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇；2-(7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺；4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)六氫吡啶-1-羧醯胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二氟丙-1-胺；(順式)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)環己胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-5-氟基喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(吡啶-4-基甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物#1(滯留時間：5.51分鐘)； 2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物#2(旋光率：[α]²⁵ _D =-66°(c=0.5，甲醇))；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物#3(旋光率：[α]²⁵ _D =-71°(c=0.95，甲醇))；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之立體異構物#4(滯留時間：9.72分鐘)；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(-3-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉；(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-2-羧酸；(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N,N-二甲基六氫吡啶-2-羧醯胺；(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-甲氧基-N-甲基六氫吡啶-2-羧醯胺；((2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)六氫吡啶-2-基)甲醇；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((2S,4S)-2-(甲氧基甲基)六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-7-溴基喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺； 2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；順式-2-(7-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；(S)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(四氫吡咯-2-基甲氧基)喹啉；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙烷-1,2-二醇；3-(2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺；3-(2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺；2,2-二甲基-3-(2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-乙基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-(環丙基甲基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-異丙基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉； 4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-1-苄基六氫吡啶-4-醇；4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)六氫吡啶-4-醇；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲氧基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(吡啶-4-基氧基)喹啉；4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡啶-2-胺；4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)嘧啶-2-胺；2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-喹啉；2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉；8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)-2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉； 2-(4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基六氫吡啶-1-基)乙醯胺；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基-1-甲基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-(4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基六氫吡啶-1-基)乙醇；2-(4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基六氫吡啶-1-基)乙醇；(2S,4S)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)四氫吡咯-2-羧酸甲酯；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；(S)-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-(六氫吡啶-3-基甲氧基)喹啉；順式-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之對掌異構物1(旋光率：[α]²⁵ _D =-49.6°(c=0.95，甲醇))；反式-2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2(旋光率：[α]²⁵ _D =-77°(c=0.95，甲醇))；順式-8-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉之對掌異構物1(旋光率：[α]²⁵ _D =-50°(c=1.0，甲醇))；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基氧基)-6-氟基喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之對掌異構物1(旋光率：[α]²⁰ _D =+26°(c=0.45，1：1水/95%乙醇))；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((順式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2(旋光率：[α]²⁰ _D =-48°(c=0.46，1：1水/95%乙醇))；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之對掌異構物1(旋光率：[α]²⁰ _D =-3.3°(c=0.45，1：1水/95%乙醇))；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2(旋光率：[α]²⁰ _D =+2.7°(c=0.45，1：1水/95%乙醇))；2-(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉；8-((反式)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)-2-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉之對掌異構物1(滯留時間：13.886分鐘)；8-((反式)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)-2-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉之對掌異構物2(滯留時間：17.31分鐘)；3-(8-((反式)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲腈；2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉；2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((1-乙基-4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基-1-(2-氟基乙基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((3-氟基一氮四圜-3-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((3-氟基一氮四圜-3-基)甲氧基)喹啉；8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉；6-氟基-8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉；8-((4-氟基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉；(R)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-3,3-二甲基丁烷-1,2-二醇；(R)-4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3,3-二甲基丁烷-1,2-二醇；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((4-甲氧基一氮七圜烷-4-基)甲氧基)喹啉；2-(4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲氧基一氮七圜烷-1-基)乙醇；4-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)一氮七圜烷-4-醇；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲氧基一氮七圜烷-4-基)甲氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基-1-甲基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((順式)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-(反式-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉；8-((順式-4,5)-5-氟基一氮七圜烷-4-基氧基)-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉；2,2-二甲基-3-(2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺；2-(7-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((3R,4S)-3-氟基六氫吡啶-4-基氧基)喹啉；8-((4-甲氧基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-2-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉；2-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)嗎福啉；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之對掌異構物1(滯留時間：7.32分鐘)；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(一氮七圜烷-4-基氧基)喹啉之對掌異構物2(滯留時間：8.54分鐘)；(1-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)環戊基)甲胺；2-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)丁-1-醇；2-((2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-2-乙基丁-1-醇；4-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3,3-二甲基丁-1-胺；2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-((3-氟基六氫吡啶-3-基)甲氧基)喹啉；N-(3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-氟醯乙胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-1-胺；或其藥學上可接受之鹽。
如請求項37之化合物，其中該化合物之藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。