DE69619114T2

DE69619114T2 - Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE69619114T2
Application number: DE69619114T
Authority: DE
Inventors: Guido Bold; Karl-Diether Brill; Joerg Frei; Peter Traxler
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1995-07-06
Filing date: 1996-06-24
Publication date: 2002-10-02
Anticipated expiration: 2016-06-25
Also published as: NO310359B1; EA199800116A1; JP4146514B2; HUP9900330A3; US6140332A; SK398A3; CY2365B1; MX9800215A; ES2172670T3; KR100437582B1; KR19990028756A; CZ1598A3; IL122855A; WO1997002266A1; CA2224435C; CN1194647A; EP0836605A1; BR9609617A; EA001428B1; NO975956D0

Description

Die Erfindung betrifft 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate, Verfahren und neue Zwischenprodukte zu deren Herstellung, pharmazeutische Formulierungen, die solche Derivate enthalten, und die Verwendung dieser Derivate als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate der Formel I
worin
q für 0 oder 1 steht,
n für 1 bis 3 steht, wenn q für 0 steht, oder n für 0 bis 3 steht, wenn q für 1 steht,
R für Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl steht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,
a) R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander stehen für
α) Phenyl, das durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist,
β) Wasserstoff, mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können,
γ) Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist,
δ) N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl oder Niederalkenyloxy, oder
&epsi;) Niederalkyl, das substituiert ist durch
&epsi;α) Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino oder Diniederalkylamino,
&epsi;β) Phenylamino, das unsubstituiert ist oder im Phenylrest durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl substituiert ist,
&epsi;γ) Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Mercapto oder
&epsi;δ) einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, oder
b) wenn q für 0 steht, dann einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für unsubstituiertes Niederalkyl oder unstubstituiertes Phenyl steht und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen hat, mit Ausnahme von Wasserstoff, oder
c) wenn q für 1 steht, dann R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander für unsubstituiertes Phenyl stehen oder eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen haben und
R&sub6; für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl steht,
oder Salze davon,
mit Ausnahme der Verbindung der Formel I, worin n für 0 oder 2 steht, q für 1 steht, R&sub1; und R&sub6; jeweils für Wasserstoff stehen, R&sub2; für Methyl steht und R für 3,4-Methoxy steht.
Die vorliegend verwendete Vorsilbe "nieder" bezeichnet einen Rest mit bis zu und einschließlich maximal 7, insbesondere bis zu und einschließlich maximal 4, und ganz besonders 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Der Index n steht vorzugsweise für 2 oder insbesondere 1. Existiert nur ein Substituent R, dann befindet sich dieser Substituent vorzugsweise in Stellung 3 am Phenylring. Sind zwei Substituenten R vorhanden, dann befinden sich diese Substituenten vorzugsweise in den Stellungen 3 und 4.
Halogen R steht für Brom, Iod oder vorzugsweise Fluor oder Chlor. Wenn n für 1 steht, dann ist R vorzugsweise Chlor.
Niederalkyl bedeutet beispielsweise Methyl.
Niederalkanoyloxy bedeutet beispielsweise Acetoxy.
Niederalkoxy bedeutet beispielsweise Methoxy.
Niederalkoxycarbonyl bedeutet beispielsweise Methoxycarbonyl.
N-Niederalkylcarbamoyl bedeutet beispielsweise N-Methylcarbamoyl, N-(n-Butyl)carbamoyl oder N-(3-Methylbut-1-yl)carbamoyl.
N,N-Diniederalkylcarbamoyl bedeutet beispielsweise N,N-Dimethylcarbamoyl.
Niederalkanoylamino bedeutet beispielsweise Acetylamino.
Niederalkylamino bedeutet beispielsweise Methylamino.
N,N-Diniederalklylamino bedeutet beispielsweise Dimethylamino.
Niederalkoxycarbonylmethoxy bedeutet beispielsweise Methoxycarbonylmethoxy.
Die substituierte Phenylgruppe R&sub1; oder R&sub2; kann einen oder mehrere, aber vorzugsweise nicht mehr als drei Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können.
Die substituierte Phenylgruppe R&sub1; oder R&sub2; weist vorzugsweise nur einen Substituenten auf, der in ortho-, meta- oder vorzugsweise para-Stellung vorhanden sein kann.
Phenylsubstituiertes Phenyl R&sub1; oder R&sub2; bedeutet beispielsweise Biphenylyl, vorzugsweise 4-Biphenylyl.
Pyridyl bedeutet beispielsweise 2-Pyridyl.
Halogen in einem Rest R&sub1; oder R&sub2; bedeutet Fluor, Brom, Iod oder vorzugsweise Chlor.
Naphthyl bedeutet beispielsweise 2-Naphthyl.
Niederalkenyl bedeutet beispielsweise Vinyl, Prop-1-enyl oder Prop-2-enyl (Allyl).
Niederalkenyloxy bedeutet beispielsweise Vinyloxy, Prop-1-enyloxy oder Prop-2-enyloxy (Allyloxy).
Die substituierte Niederalkylgruppe R&sub1; oder R&sub2; kann einen oder mehrere, aber vorzugsweise nicht mehr als drei, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Die substituierte Niederalkylgruppe R&sub1; oder R&sub2; weist vorzugsweise nur einen Substituenten auf.
Die durch Phenylamino substituierte Niederalkylgruppe R&sub1; oder R&sub2;, welche unsubstituiert oder im Phenylrest substituiert ist durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N- Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl, ist insbesondere eine auf diese Weise substituierte Methylgruppe, wie Anilinomethyl oder 4-Methoxyanilinomethyl.
C&sub4;-C&sub1;&sub0;-1,4-Alkadienylen ist ein zweiwertiger Buta-1,3-dienrest, worin jedes der endständigen Kohlenstoffatome 1 und 4 eine freie Valenz besitzt und durch Niederalkyl substituiert sein kann, wobei jedoch der Rest als Ganzes nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome besitzt, wie beispielsweise Buta-1,3-dien-1,4-ylen.
Aza-1,4-alkadienylen, das bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweist, ist ein wie vorstehend definiertes C&sub4;-C&sub1;&sub0;-1,4-Alkadienylen, worin wenigstens ein Kohlenstoffatom, vorzugsweise ein Kohlenstoffatom der Butadienkette, insbesondere ein endständiges Kohlenstoffatom der Butadienkette, durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wie beispielsweise 1-Aza-1,4-alkadienylen, insbesondere 1-Azabuta-1,3-dien-1,4-ylen. Aza-1,4-alkadienylen enthält vorzugsweise 1 bis 3 und insbesondere nur ein Stickstoffatom. 1-Aza-1,4-alkadienylen mit nur einem Stickstoffatom ist vorzugsweise über das Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom in Stellung 6 des 7H-Pyrrolo[2,3- d]pyrimidinringsystems gebunden.
Salze von Verbindungen der Formel I sind insbesondere Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren nicht toxischen Salze. Geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Kohlensäure (vorzugsweise in Form der Carbonate oder Hydrogencarbonate), Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren sind beispielsweise Carbon-, Phosphon-, Sulfon- oder Sulfaminsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Octansäure, Decansäure, Dodecansäure, Glycolsäure, Milchsäure, 2-Hydroxybuttersäure, Gluconsäure, Glucosemonocarbonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Glucarsäure oder Galactarsäure, Aminosäuren, wie Glutaminsäure, Asparaginsäure, N-Methylglycin, Acetylaminoessigsäure, N- Acetylasparagin oder N-Acetylcystin, Pyruvinsäure, Acetylessigsäure, Phosphoserin, 2- oder 3- Glycerinphosphorsäure, Glucose-6-phosphorsäure, Glucose-1-phosphorsäure, Fructose-1,6- bisphosphorsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Cyclohexancarbonsäure, Adamantancarbonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 1- oder 3-Hydroxynaphthyl-2-carbonsäure, 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, 4-Aminosalicylsäure, Phthalsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Glucuronsäure, Galacturonsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, 2-, 3- oder 4-Methylbenzolsulfonsäure, Methylschwefelsäure, Ethylschwefelsäure, Dodecylschwefelsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure, N-Methyl-, N-Ethyl- oder N- Propylsulfaminsäure oder andere organische Protonensäuren, wie Ascorbinsäure.
Die Verbindungen der Formel I, die wenigstens eine freie Carboxylgruppe aufweisen, können innere Salze oder Metall- oder Ammoniumsalze bilden, beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium- Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, beispielsweise mit tertiären Monoaminen, wie Triethylamin oder Tri(2-hydroxyethyl)amin, oder mit heterocyclischen Basen, wie N-Ethylpiperidin oder N,N'-Dimethylpiperazin.
Zur Isolierung oder Reinigung können auch pharmazeutisch nicht annehmbare Salze verwendet werden, wie Pikrate oder Perchlorate. Therapeutisch werden nur pharmazeutisch annehmbare und (bei geeigneter Dosierung) nicht toxische Salze verwendet, und solche Salze sind daher bevorzugt.
Im Hinblick auf die enge Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze einschließlich der Salze, die als Zwischenprodukte verwendet werden können, nämlich beispielsweise zur Reinigung und Identifizierung der neuen Verbindungen, ist hierin irgendeine Bezugnahme auf die freien Verbindungen so zu verstehen, dass sie sich auch auf die entsprechenden Salze bezieht, sofern dies passend und angebracht ist.
Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologisch brauchbare Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere spezifische Inhibitoreigenschaften, die von pharmakologischem Interesse sind.
Insbesondere sind diese Verbindungen als Tyrosinproteinkinaseinhibitoren und/oder (weiterhin) als Inhibitoren von Serin/Threonin/Proteinkinasen wirksam. Sie wirken zum Beispiel stark inhibierend auf die Tyrosinkinaseaktivität des Rezeptors für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und die c-erbB2 Kinase. Diese rezeptorspezifischen Enzymaktivitäten spielen eine Schlüsselrolle bei der Signalübertragung in einer großen Anzahl von Säugetierzellen einschließlich menschlicher Zellen, insbesondere bei Epithelzellen, Zellen des Immunsystems und Zellen des zentralen und peripheren Nervensystems. Bei verschiedenen Zellarten ist zum Beispiel die durch EGF-induzierte Aktivierung der rezeptorassoziierten Tyrosinproteinkinase (EGF-R-TPK) Voraussetzung für die Zellteilung und daher für das Wachstum der Zellpopulation. Eine Zunahme der Anzahl des EGF-spezifischen Tyrosinkinaseinhibitors inhibiert daher auch das Zellwachstum. Gleiches gilt analog für die anderen hierin erwähnten Proteinkinasen.
Zusätzlich zur oder an Stelle der Inhibierung der EGF Rezeptortyrosinproteinkinase hemmen die Verbindungen der Formel I in unterschiedlichem Maße auch andere Tyrosinproteinkinasen, die an der von trophischen Faktoren vermittelten Signalübertragung beteiligt sind, beispielsweise die abl Kinase, insbesondere die v-abl Kinase, Kinasen aus der Familie der src Kinasen, insbesondere die c- src Kinase, Ick, fyn, andere Kinasen aus der EGF Familie, wie die c-erbB2 Kinase (HER-2), c-erbB3 Kinase, c-erbB4 Kinase, Mitglieder der Familie der PDGF-Rezeptortryrosinproteinkinasen, wie die PDGF-Rezeptorkinase, CSF-1 Rezeptorkinase, Kitrezeptorkinase, VEGF Rezeptorkinase (beispielsweise KDR und Flt-1) und FGF-Rezeptorkinase, die Rezeptorkinase des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors (IGF-1 Kinase) und Serin/Threoninkinasen, wie die Proteinkinase C oder cdc Kinasen, die alle bei der Wachstumsregulierung und Transformation in Säugetierzellen einschließlich menschlicher Zellen eine Rolle spielen.
Die Inhibierung der EGF-rezeptorspezifischen Tyrosinproteinkinase (EGF-R-TPK) kann unter Verwendung bekannter Methoden gezeigt werden, beispielsweise durch Verwendung des rekombinanten intrazellulären Bereichs des EGF Rezeptors (EGF-R ICD, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf E. McGlynn et al., Europ. J. Biochem. 207, 265 bis 275 (1992)). Verglichen mit der Kontrollprobe ohne Inhibitor hemmen die Verbindungen der Formel I die Enzymaktivität um 50% (IC&sub5;&sub0;), beispielsweise in einer Konzentration von 0,0005 bis 1 uM, insbesondere von 0,001 bis 0,1 uM.
Die Wirkung von Verbindungen der Formel I auf die durch EGF stimulierte zelluläre Tyrosinphosphorylierung im EGF Rezeptor kann in der humanen Epithelkrebslinie A431 mittels einer ELISA bestimmt werden, wie dies von U. Trinks et al. in J. Med. Chem. 37: 7, 1015 bis 1027 (1994) beschrieben ist. Bei dieser Prüfung (EGF-R-ELISA) zeigen die Verbindungen der Formel I einen IC&sub5;&sub0;-Wert von ungefähr 0,001 bis 1 uM.
Die Stimulation ruhender BALB/c3T3 Zellen mit EGF bewirkt die rasche Expression von c- fos mRNA. Die Vorbehandlung der Zellen mit einer Verbindung der Formel I vor der Stimulierung mit EGF inhibiert die c-fos-Expression mit einer IC&sub5;&sub0; von ungefähr 0,001 bis 0,1 uM. Dieses Prüfverfahren ist gleichfalls in U. Trinks et al., J. Med. Chem. 37: 7, 1015 bis 1027 (1994) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I zeigen beispielsweise auch im mikromolaren Bereich eine Inhibierung des Zellwachstums von EGF abhängigen Zelllinien, wie der keratinocytären Zelllinie an der epidermoiden BALB/c Maus (B.A. Weissmann und S.A. Aaronson, Cell 32, 599 (1983)) oder der Zelllinie 431, welche anerkannte Standardquellen für von EGF abhängige Epithelialzellen sind (G. Carpenter und J. Zendegni, J. Anal. Biochem. 153, 279 bis 282 (1985)). Nach einem bekannten Prüfverfahren (Meyer et al., Int. J. Cancer 43, 851 (1989)) wird die Inhibitorwirkung von Verbindungen der Formel I in kurzer Zusammenfassung wie folgt bestimmt: BALB/MK Zellen (10 000/Mikrotiterplattenloch) werden auf Mikrotiterplatten mit 96 Löchern übertragen. Die Testverbindungen (gelöst in DMSO) werden in Form von Konzentrationsreihen (Verdünnungsreihen) so zugegeben, dass die DMSO Endkonzentration nicht größer als 1% (Vol.- Tl./Vol.-Tl.) ist. Nach dieser Zugabe werden die Platten drei Tage bebrütet, während der die Kontrollkulturen ohne Testverbindung wenigstens drei Zellteilungszyklen durchlaufen können. Das Wachstum der MK Zellen wird durch Anfärbung mit Methylenblau bestimmt. Nach dem Bebrüten werden die Zellen mit Glutaraldehyd fixiert, mit Wasser gewaschen und mit 0,05% Methylenblau angefärbt. Nach einem Waschschritt wird die Anfärbung mit 3% HCl eluiert und die optische Dichte pro Loch auf der Mikrotiterplatte mittels eines Titertek Multiskan bei 665 nm gemessen. Die IC&sub5;&sub0;- Werte werden mit einem computergestützten System unter Verwendung der folgenden Formel bestimmt
IC&sub5;&sub0; = [(ODTest - ODStart)/(ODKontrolle - ODStart)] · 100.
Der IC&sub5;&sub0;-Wert wird bei diesen Versuchen als die Konzentration der gesuchten Testverbindung erhalten, die bei einer Zellauszählung einen um 50% niedrigeren Wert ergibt als derjenige, der sich bei Verwendung der Kontrollprobe ohne Inhibitor ergibt. Die Verbindungen der Formel I weisen im mikromolekularen Bereich eine Inhibitoraktivität IC&sub5;&sub0; von etwa 0,1 bis 1 uM auf.
Die Verbindungen der Formel I inhibieren auch das Wachstum von Krebszellen in vivo, wie die folgende Prüfung zeigt. Diese Prüfung beruht auf der Inhibierung des Wachstums des humanen Epidermiscarcinoms A431 (ATCC Nr. CRL 1555, American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA, siehe J.B. Santon et al., Cancer Research 46, 4710 bis 4705 (1986) und S. Ozawa et al., Int. J. Cancer 40, 706 bis 710 (1987)), welches in weibliche nackte BALB/c Mäuse (Bomholtgard, Dänemark) transplantiert wird. Der Krebs zeigt ein Wachstum, welches mit der Expression des EGF Rezeptors übereinstimmt. Bei diesem Versuch werden in vivo kultivierte Tumore mit einem Volumen von etwa 1 cm³ unter sterilen Bedingungen aus den Versuchstieren chirurgisch entfernt. Die Tumore werden zerkleinert und im 10fachen Volumen (Gew.-Tl./Vol.-Tl.) einer phosphatgepufferten Kochsalzlösung suspendiert. Die Suspension wird in die linke Lende der Tiere injiziert (0,2 ml/Maus in phosphatgepufferter Kochsalzlösung). Alternativ können 1 · 10&sup6; Zellen aus einer in vitro Kultur in 0,2 ml phosphatgepufferter Kochsalzlösung injiziert werden. Die Behandlung mit den Testverbindungen der Formel I beginnt 5 oder 7 Tage nach der Transplantation, wenn die Tumore einen Durchmesser von 4 bis 5 mm erreicht haben. Die jeweilige Testverbindung wird 15 Tage hintereinander einmal täglich verabreicht (in unterschiedlichen Dosen für unterschiedliche Tiergruppen). Das Tumorwachstum wird durch Messung des Durchmessers des Tumors entlang von drei rechtwinklig zueinander stehenden Achsen bestimmt. Die Tumorvolumina werden unter Verwendung der bekannten Formel p · L · D²/6 (siehe B.D. Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466 bis 468 (1982)) berechnet. Die Ergebnisse sind als Behandlung/Kontrolle in Prozent (T/C · 100 = T/C%) angegeben. Bei einer Dosierung von 3 bis 50 mg/kg Wirkstoff ist eine deutliche Inhibierung des Tumorwachstums zu beobachten, wie beispielsweise T/C %-Werte von weniger als 10 zeigen, was für eine starke Inhibierung des Tumorwachstums spricht.
Genauso wie die EGF Rezeptortyrosinproteinkinase oder an deren Stelle inhibieren die Verbindungen der Formel I auch andere Tyrosinproteinkinasen, die an der von trophischen Faktoren vermittelten Signalübertragung beteiligt sind, wie die abl Kinase, insbesondere die v-abl Kinase (IC&sub5;&sub0; beispielsweise 0,01 bis 5 uM), Kinasen aus der Familie der sic Kinasen, insbesondere die c-src Kinase (IC&sub5;&sub0; beispielsweise 0,1 bis 10 uM) und die c-erbB2 Kinase (HER-2), sowie die Serin/Threoninkinasen, wie die Proteinkinase C, die alle bei der Wachstumsregulierung und Transformation in Säugetierzellen einschließlich menschlicher Zellen eine Rolle spielen.
Die vorstehend erwähnte Inhibierung der v-abl Tyrosinkinase wird nach den Verfahren von N. Lydon et al., Oncogene Research 5, 161 bis 173 (1990) und J. F. Geissler et al., Cancer Research 52, 4492 bis 4498 (1992) bestimmt. Bei diesen Verfahren werden [Val&sup5;]-Angiotensin II und [γ-³²P]- ATP als Substrate verwendet.
Die Inhibierung der c-erbB2 Tyrosinkinase (HER-2) kann unter anderem analog zu dem für EGF-R-TPK verwendeten Verfahren (siehe C. House et al.. Europ. J. Biochem. 140, 363 bis 367 (1984)) bestimmt werden. Die c-erbB2 Kinase kann isoliert und ihre Aktivität mittels an sich bekannter Methoden bestimmt werden, beispielsweise nach T. Akiyama et al,. Science 232, 1644 (1986).
Die Verbindungen der Formel I, welche die Tyrosinkinaseaktivität des Rezeptors für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) oder andere der erwähnten Tyrosinproteinkinasen inhibieren, sind daher unter anderem zur Behandlung gutmütiger oder bösartiger Tumore brauchbar. Sie können die Rückbildung des Tumors bewirken sowie die Bildung von Tumormetastasen und das Wachstum von Mikrometastasen verhindern. Sie können insbesondere in Fällen epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis) und zur Behandlung von Neoplasmen mit epithelioalem Charakter, wie bei Brustkrebs und Leukämie, verwendet werden. Darüber hinaus können die Verbindungen der Formel I (insbesondere die neuen Verbindungen) zur Behandlung von Störungen des Immunsystems, bei denen mehrere oder insbesondere individuelle Tyrosinproteinkinasen beteiligt sind, und/oder von Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems verwendet werden, bei denen an der Signalübertragung mehrere oder insbesondere einzelne Tyrosinproteinkinasen und/oder auch Serin/Threoninproteinkinasen beteiligt sind.
Ganz allgemein betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Inhibierung der erwähnten Proteinkinasen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden, wie mit Inhibitorenzymen bei der Polyaminsynthese, Inhibitoren der Proteinkinase C, Inhibitoren anderer Tyrosinkinasen, von Cytokinen, negativen Wachstumsregulatoren, wie TGF-β oder IFN-β, Aromataseinhibitoren, Antiöstrogenen und/oder cytostatischen Arzneimitteln.
Bei den im folgenden erwähnten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung können allgemeine Definitionen, wo dies passend und angebracht ist, durch die eingangs genannten spezielleren Definitionen ersetzt werden.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
q für 0 oder 1 steht,
n für 1 bis 3 steht, wenn q für 0 steht, oder n für 0 bis 3 steht, wenn q für 1 steht,
R für Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl steht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,
a) R&sub1; und R&sub2; beide voneinander unabhängig stehen für,
α) Phenyl, das durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist,
β) Wasserstoff, mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können,
γ) Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist,
δ) N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl oder Niederalkenyloxy oder
&epsi;) Niederalkyl, das substituiert ist durch
&epsi;α) Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino oder Diniederalkylamino,
&epsi;ß) Phenylamino, das unsubstituiert oder im Phenylrest durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl substituiert ist,
&epsi;γ) Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder
&epsi;δ) einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 1 oder 2 steht, oder
b) wenn q für 0 steht, dann einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für unsubstituiertes Niederalkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen hat, mit Ausnahme von Wasserstoff, und
R&sub6; für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl steht,
und Salze davon,
mit Ausnahme der Verbindung der Formel I, worin n für 0 oder 2 steht, q für 1 steht, R&sub1; und R&sub6; jeweils für Wasserstoff stehen, R&sub2; für Methyl steht und R für 3,4-Methoxy steht.
Weiter bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
q für 0 oder 1 steht,
n für 1 bis 3 steht, wenn q für 0 steht, oder n für 0 bis 3 steht, wenn q für 1 steht,
R für Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl steht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,
a) R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander stehen für Phenyl, das durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist,
für Wasserstoff, mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können,
für Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist,
für N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy oder Niederalkyl, das substituiert ist durch Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino, Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Mercapto, oder für einen Rest der Formel R&sub3;- S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, oder
b) wenn q für 0 steht, einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für unsubstituiertes Niederalkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen hat, oder
c) wenn q für 1 steht, R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander für unsubstituiertes Phenyl stehen oder eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen haben, und
R&sub6; für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl steht,
und die Salze davon,
mit der Ausnahme der Verbindung der Formel I, worin n für 0 oder 2 steht, q für 1 steht, R&sub1; und R&sub6; jeweils für Wasserstoff stehen, R&sub2; für Methyl steht und R für 3,4-Methoxy steht.
Bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formel I, worin
q für 0 oder 1 steht,
n für 1 bis 3 steht, wenn q für 0 steht, oder n für 0 bis 3 steht, wenn q für 1 steht,
R für Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl steht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,
a) R&sub1; für Wasserstoff steht und R&sub2; für Phenyl steht, das durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist, für Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist, für N-Benzylpyridinium- 2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl oder Niederalkenyloxy, oder für Niederalkyl, das durch Halogen substituiert ist, Phenylamino, das unsubstituiert oder im Phenylrest durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl substituiert ist, für Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Mercapto, oder für einen Rest der Formel R&sub3;- S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, oder
b) wenn q für 0 steht, dann einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für unsubstituiertes Niederalkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen hat, mit Ausnahme von Wasserstoff, oder
c) wenn q für 1 steht, dann R&sub1; für Wasserstoff steht und R&sub2; für unsubstituiertes Phenyl steht, und
R&sub6; für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl steht,
oder die Salze davon.
Bevorzugt sind ferner die Verbindungen der Formel I, worin
q für 0 oder 1 steht,
n für 1 bis 3 steht, wenn q für 0 steht, oder n für 0 bis 3 steht, wenn q für 1 steht,
R für Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl steht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,
R&sub1; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, das durch Diniederalkylamino substituiert ist, und
R&sub2; für Phenyl steht, das durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Phenyl, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Hydroxy oder Nitro substitiuert ist, und
R&sub6; für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl steht,
oder ein Salz davon,
mit Ausnahme der Verbindung der Formel I, worin n für 0 oder 2 steht, q für 1 steht, R&sub1; und R&sub6; jeweils für Wasserstoff stehen, R&sub2; für Methyl steht und R für 3,4-Methoxy steht.
Bevorzugt sind auch die 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate der Formel Ia
worin
n für 1 bis 3 steht,
R für Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl steht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,
a) R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander stehen für Phenyl, das durch Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist, für Wasserstoff mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, für Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist, für N- Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy oder Niederalkyl, das substitutiert ist durch Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino, Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Mercapto, oder für einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, oder
b) einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für unsubstituiertes Niederalkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen hat, mit Ausnahme von Wasserstoff,
und die Salze davon.
Besonders bevorzugt sind ferner die Verbindungen der Formel I, worin
q für 0 steht,
n für 1 bis 3 steht,
R für Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl steht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,
a) R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander stehen für Phenyl, das durch Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist, für Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist, für N- Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy oder Niederalkyl, das substitutiert ist durch Halogen, Amino,
Niederalkylamino, Piperazino, Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Mercapto, oder für einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, oder
b) einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für unsubstituiertes Niederalkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen hat, mit Ausnahme von Wasserstoff,
und die Salze davon.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
q für 0 steht,
n für 1 oder 2 steht,
R für Halogen steht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,
a) R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander stehen für Phenyl, das durch Phenyl, Amino, Hydroxy oder Nitro substituiert ist, für Wasserstoff, mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, für Pyridyl, N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl oder Niederalkyl, das durch Diniederalkylamino substituiert ist, oder
b) einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für unsubstituiertes Niederalkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen hat, mit Ausnahme von Wasserstoff,
und die Salze davon.
Speziell bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
q für 0 steht,
n für 1 oder 2 steht,
R für Halogen steht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,
R&sub1; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, das unsubstituiert oder durch Niederalkylamino substituiert ist, und
R&sub2; für Phenyl, das durch Phenyl, Amino, Hydroxy oder Nitro substituiert ist, für Pyridyl, N- Benzlylpyridinium-2-yl oder Naphthyl steht,
und die Salze davon.
Bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formel I, worin
q für 1 steht.
n für 0 bis 3 steht,
R für Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl steht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,
a) R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander stehen für Phenyl, das durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist, für Wasserstoff mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, für Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist, für N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy oder Niederalkyl, das substituiert ist durch Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino, Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Mercapto oder einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, oder
b) R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander stehen für unsubstituiertes Niederalkyl oder unsubstituiertes Phenyl oder eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen haben, und
R&sub6; für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl steht,
und die Salze davon.
Besonders bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formel I, worin
q für 0 oder 1 steht,
n für 1 oder 2 steht, wenn q für 0 steht, oder n für 0 bis 2 steht, wenn q für 1 steht,
R für Halogen oder Niederalkyl steht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,
R&sub1; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, das unsubstituiert oder durch Diniederalkylamino substituiert ist, und
R&sub2; steht für Phenyl, das substituiert ist durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, N,N- Diniederalkylcarbamoyl, Phenyl, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Hydroxy oder Nitro, für Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Piperazinoniederalkyl, Formyl, Cyano oder Carboxy, für Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Pyridyl, N- Benzylcarbamoyl, N-Benzylpyridinium-2-yl oder Naphthyl und
R&sub6; für Wasserstoff, Methyl oder Niederalkoxycarbonyl steht,
und die Salze davon.
Besonders bevorzugt sind weiter auch die Verbindungen der Formel I, worin
q für 0 oder 1 steht,
n für 1 oder 2 steht, wenn q für 0 steht, oder n für 0 bis 2 steht, wenn q für 1 steht,
R für Halogen steht, wobei, diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,
R&sub1; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, das unsubstituiert oder durch Diniederalkylamino substituiert ist,
R&sub2; steht für Phenyl, das substituiert ist durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonyl, Carboxy, Phenyl, Amino, Acetamino, Hydroxy oder Nitro, für Carboxy, Ethoxycarbonyl, N-Niederalkylcarbamoyl, Pyridyl, N- Benzylpyridinium-2-yl oder Naphthyl, und
R&sub6; für Wasserstoff, Methyl oder Methoxycarbonyl steht,
und die Salze davon.
Besonders bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formel I, worin q für 1 steht. Bevorzugt sind überhaupt die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Die Erfindung betrifft auch die Verbindung 4-(3-Chloranilino)-pyrimido[4,5-b]indol, die nicht unter den Schutzumfang der Formel I fällt und gemäß Beispiel 15 (Bezugsbeispiel) erhältlich ist, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Das erfindungsgemäße Verfahren ist gekennzeichnet durch
a) Umsetzung eines Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivats der Formel II
worin X für eine geeignete Abgangsgruppe steht, Z für Wasserstoff oder 1-Arylniederalkyl steht, die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen in den Resten R&sub1; und R&sub2; erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, mit einem Amin der Formel III
worin R, R&sub6;, n und q wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen im Rest R erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, und Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen und, falls vorhanden, auch des 1-Arylniederalkylrestes Z, oder
b) Umsetzung eines Amins der obigen Formel III in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und eines tertiären Amins mit einem Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-onderivat der Formel IV
worin Z' für 1-Arylniederalkyl steht, R&sub1; und R&sub2; wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen in den Resten R&sub1; und R&sub2; erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, und Entfernung aller anwesenden Schutzgruppen, oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für Dimethylaminomethyl steht und die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind, Umsetzung von N,N-Dimethylmethylenimmoniumiodid mit einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für Wasserstoff steht, die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen in den Resten R&sub1; und R&sub2; erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, und Entfernung der vorhandenen Schutzgruppen, oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; für hydroxysubstituiertes Phenyl steht und die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind, Umsetzung von Bortribromid mit einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; für methoxysubstituiertes Phenyl steht, die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und alle vorhandenen freien funktionellen Gruppen in den Resten R, R&sub1; und R&sub2; erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, und Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen, oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; für aminosubstituiertes Phenyl steht und die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind, Unterwerfung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; für nitrosubstituiertes Phenyl steht, die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und alle in den Resten R, R&sub1; und R&sub2; vorhandenen freien funktionellen Gruppen erforderlichenfalls mit leicht entfernbaren Schutzgruppen geschützt sind, einer katalytischen Hydrierung und Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen,
und nach Durchführung einer der Verfahrensvarianten a) bis e), wenn die Herstellung eines Salzes erforderlich ist, Umwandlung einer resultierenden freien Verbindung der Formel I in ein Salz oder, wenn die Herstellung einer freien Verbindung erforderlich ist, Umwandlung eines resultierenden Salzes der Verbindung der Formel I in die freie Verbindung.

Detaillierte Beschreibung der Verfahrensschritte

Das obige Verfahren wird im folgenden näher beschrieben (siehe auch DE 30 36 390 A und A. Jorgensen et al., Heterocycl. Chem. 22, 859 (1985)). In der folgenden genaueren Beschreibung sind die Reste R, R&sub1; und R&sub2; und der Index n wie für die Verbindungen der Formel I definiert, sofern nichts anderes gesagt ist.

Allgemeine Gesichtspunkte

Die Endprodukte der Formel I können Substituenten enthalten, die auch als Schutzgruppen im Ausgangsmaterial zur Herstellung anderer Endprodukte der Formel I verwendet werden können. Sofern aus dem Zusammenhang nichts anderes hervorgeht, wird durch den Ausdruck "Schutzgruppe" hierin eine leicht entfernbare Gruppe bezeichnet, die kein Bestandteil des speziell gewünschten Endprodukts der Formel I ist.

Verfahrensschritt a)

In den Verbindungen der Formel II sind geeignete Abgangsgruppen X vorzugsweise Halogen, wie Brom, Iod oder insbesondere Chlor. Der 1-Arylniederalkylrest Z steht vorzugsweise für 1-Phenylniederalkyl, insbesondere für 1-Phenylethyl und vor allem für Benzyl.
In den Resten R&sub1; und R&sub2; vorhandene funktionelle Gruppen, die erforederlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, sind insbesondere Amino oder Niederalkylamino.
Schutzgruppen und ihre Einführung und Entfernung werden beispielsweise beschrieben in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973, in Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, 4. Auflage, Band 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, und in Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981. Für Schutzgruppen ist kennzeichnend, dass sie leicht entfernt werden können, nämlich ohne unerwünschte Sekundärreaktionen, wie durch Solvolyse, Reduktion, Photolyse oder auch unter physiologischen Bedingungen.
Eine geschützte Aminogruppe kann beispielsweise in Form einer leicht abspaltbaren Acylamino-, Arylmethylamino-, veretherten Mercaptoamino- oder 2-Acylniederalk-1-enylaminogruppe vorliegen.
In einer solchen Acylaminogruppe ist Acyl zum Beispiel der Acylrest einer organischen Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere einer unsubstituierten oder einer beispielsweise durch Halogen oder Aryl substituierten Alkancarbonsäure, einer unsubstituierten oder beispielsweise durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro substituierten Benzoesäure oder eines Carbonsäurehalbesters. Solche Acylgruppen sind beispielsweise Niederalkanoyl, wie Formyl, Acetyl oder Propionyl, Halogenniederalkanoyl, wie 2-Halogenacetyl, insbesondere 2-Chlor-, 2-Brom-, 2- Iod-, 2,2,2-Trifluor- oder 2,2,2-Trichloracetyl, eine unsubstituierte oder beispielsweise durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro substituierte Benzoylgruppe, wie Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4- Methoxybenzoyl oder 4-Nitrobenzoyl, oder Niederalkoxycarbonyl, das in Stellung 1 des Niederalkylrests verzweigt oder in den Stellungen 1 oder 2 geeignet substituiert ist, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, wie tert.-Butoxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl mit ein oder zwei Arylresten, die vorzugsweise Phenyl sind, das unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert ist, beipielsweise durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro, wie unsubstituiertes oder substituiertes Benzyloxycarbonyl, beispielsweise 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder substituiertes Diphenylmethyoxycarbonyl, wie Benzhydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)methoxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise Benzoyl ist, das unsubstituiert oder beispielsweise durch Halogen, wie Brom, substituiert ist, wie Phenacyloxycarbonyl, 2- Halogenniederalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl oder 2- Iodethoxycarbonyl oder in Stellung 2 trisubstituiertes Silylethoxycarbonyl, worin die Substituenten unabhängig voneinander unsubstituierte oder beispielsweise durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Halogen oder Nitro substituierte aliphatische, araliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen sind, wie entsprechend unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Cycloalkyl oder Phenyl, beispielsweise 2- Triniederalkylsilylethoxycarbonyl, wie 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl oder 2-(Di-n-butylmethylsilyl)ethoxycarbonyl, oder 2-Triarylsilylethoxycarbonyl, wie 2-Triphenylsilylethoxycarbonyl.
In einer Arylmethylaminogruppe, die eine Mono-, Di- oder insbesondere eine Triarylmethylaminogruppe ist, sind die Arylreste insbesondere unsubstituierte oder substituierte Phenylreste. Solche Reste sind unter anderem Benzyl, Diphenylmethyl und besonders Tritylamino.
Eine veretherte Mercaptogruppe in einer von solchen Resten geschützten Aminogruppe ist insbesondere Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere Phenyl ist, das unsubstituiert oder beispielsweise substituiert ist durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro. Eine entsprechende Aminoschutzgruppe ist zum Beispiel 4-Nitrophenylthio.
In einem 2-Acylniederalk-1-en-1-ylrest, der als Aminoschutzgruppe verwendet werden kann, ist Acyl beispielsweise der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, einer Benzoesäure, die unsubstituiert oder beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro, oder insbesondere einem Kohlensäurehalbester, wie einem Kohlensäureniederalkylhalbester, substituiert ist. Entsprechende Schutzgruppen sind insbesondere 1-Niederalkanoylprop-1-en-2-yl, wie 1-Acetylprop-1-en-2-yl, oder 1-Niederalkoxycarbonylprop-1-en-2-yl, wie beipielsweise 1-Ethoxycarbonylprop-1-en-2-yl.
Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, das unsubstituiert oder beispielsweise wie angegeben substituiert ist, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, auch Trityl oder Formyl.
Die Umsetzung zwischen dem Derivat der Formel II und dem Amin der Formel III erfolgt in geeigneten inerten polaren Lösemitteln, insbesondere Alkoholen, beispielsweise niederen Alkanolen, wie Methanol, Propanol, oder Isopropanol und insbesondere Ethanol oder n-Butanol. In manchen Fällen ist die Zugabe eines Lösevermittlers, wie 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU), von Vorteil. Die Reaktion erfolgt bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise im Temperaturbereich von 70 bis 150ºC, vorzugsweise unter Rückflusstemperatur.
Wenn Z in der Verbindung der Formel II für 1-Arylniederalkyl steht, wird dieser Rest aus dem resultierenden Vorläufer der Verbindung der Formel I (mit Z an Stelle des Wasserstoffatoms am Stickstoff) entfernt. Dies wird beispielsweise durch Behandlung mit Protonensäuren bewirkt, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, bei bevorzugten Temperaturen von 20ºC bis 150ºC und, sofern vorteilhaft, in Anwesenheit von Wasser (das ist das besonders bevorzugte Verfahren, wenn Z für 1-Phenylethyl steht) oder vorzugsweise durch Behandlung mit Lewis-Säuren, insbesondere AlCl&sub3;, in einem aromatischen Lösemittel, insbesondere in Benzol und/oder Toluol, bei erhöhten Temperaturen, insbesondere unter Rückflusstemperatur [das ist die besonders bevorzugte Variante wenn Z für Benzyl steht, siehe das analoge Verfahren in Chem. Pharm. Bull. 39(5), 1152 (1991)].
Die Entfernung der Schutzgruppen, die nicht Bestandteil des gewünschten Endproduktes der Formel I sind, erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder durch Reduktion, insbesondere Hydrogenolyse oder chemische Reduktion, je nach Zweckmäßigkeit schrittweise oder gleichzeitig.
Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter Weise je nach Art der Schutzgruppe auf verschiedenen Wegen freigesetzt, vorzugsweise durch Solvolyse oder Reduktion. 2- Halogenniederalkoxycarbonylamino (je nach Zweckmäßigkeit nach Umwandlung einer 2- Bromniederalkoxycarbonylaminogruppe in eine 2-Iodniederalkoxycarbonylaminogruppe), Aroylmethoxycarbonylamino oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino können beispielsweise durch Behandlung mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink, in Anwesenheit einer geeigneten Carbonsäure, wie wässrige Essigsäure, abgespalten werden. Aroylmethoxycarbonylamino kann auch durch Behandlung mit einem nucleophilen, und vorzugsweise salzbildendem Reagens, wie Natriumthiophenolat, und 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino kann auch durch Behandlung mit einem Alkalimetalldithionit, wie Natriumdithionit, gespalten werden. Unsubstituiertes oder substituiertes Diphenylmethoxycarbonylamino, tert.-Niederalkoxycarbonylamino oder in Stellung 2 trisubstituiertes Silylethoxycarbonylamino können durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gespalten werden. Unsubstituiertes oder substituiertes Benzyloxycarbonylamino kann beispielsweise mittels Hydrogenolyse, nämlich durch Behandlung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Hydrierungskatalysators, wie einem Palladiumkatalysator, abgespalten werden. Unsubstituiertes oder substituiertes Triarylmethylamino oder Formylamino kann beispielsweise durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, je nach Zweckmäßigkeit in Anwesenheit von Wasser, abgespalten werden, und eine durch eine organische Silylgruppe geschützte Aminogruppe kann beispielsweise durch Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden. Eine durch 2-Halogenacetyl geschützte Aminogruppe, wie 2-Chloracetyl, kann durch Behandlung mit Thioharnstoff in Anwesenheit einer Base oder mit einem Thiolatsalz, wie einem Harnstoffalkalimetallthiolat, unter nachfolgender Solvolyse, wie Alkoholyse oder Hydrolyse, aus dem resultierenden Kondensationsprodukt freigesetzt werden. Eine Aminogruppe, die durch in Stellung 2 substituiertes Silylethoxycarbonyl geschützt ist, kann auch durch Behandlung mit einem Salz von Fluorwasserstoffsäure, das Fluoridionen liefert, in die freie Aminogruppe umgewandelt werden.

Verfahrensschritt b)

In einer Verbindung der Formel IV, in der 2' für 1-Arylniederalkyl steht, ist dieses vorzugsweise 1-Phenylethyl und auch Benzyl.
Die Verbindung der Formel IV liegt im tautomeren Gleichgewicht (Lactam/Lactimform) vor, in dem die Lactamform (Formel IV) vorherrscht. Die Formel IV repräsentiert die beiden möglichen Gleichgewichtsformen.
Die Lactimform hat die Formel IVa
worin die Reste wie für Verbindungen der Formel IV definiert sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft gleichermaßen die neuen Verbindungen der Formeln IV und IVa.
Es wird ein Dehydrierungsmittel, vorzugsweise ein starkes chemisches Dehydrierungsmittel, insbesondere Phosphorpentoxid (P&sub4;O&sub1;&sub0;), verwendet.
Als geeignetes tertiäres Amin wird insbesondere Ammoniak verwendet, der durch drei Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Alkyl, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl oder Ethyl, oder aus Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclohexyl, beispielsweise N,N-Dimethyl-N-cyclohexylamin, N-Ethyl-N,N-diisopropylamin oder Triethylamin oder auch aus Pyridin, N-Methylmorpholin oder 4-Dimethlyaminopyridin.
Die Umsetzung zwischen dem Pyrrolopyrimidinon der Formel IV und dem Amin der Formel III erfolgt bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 200 bis 250ºC.

Verfahrensschritt c)

Die Umsetzung erfolgt unter Ausschluss von Feuchtigkeit in einem geeigneten inerten Lösemittel, beispielsweise einem geeigneten Ether, wie einem cyclischen Ether, insbesondere Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückflusstemperatur.

Verfahrensschritt d)

Die Umsetzung erfolgt unter Ausschluss von Feuchtigkeit in einem geeigneten inerten Lösemittel, beispielsweise einem geeigneten Halogenkohlenwasserstoff, insbesondere Methylenchlorid, bei Temperaturen von etwa -20ºC bis +50ºC, vorzugsweise unter Eiskühlung, oder bei Raumtemperatur.

Verfahrensschritt e)

Die Hydrierung erfolgt unter erhöhtem Druck oder vorzugsweise unter Normaldruck in Anwesenheit eines geeigneten Hydrierungskatalysators, insbesondere Raney-Nickel, in einem inerten Lösemittel oder Lösemittelgemisch, insbesondere einem Gemisch aus einem geeigneten cyclischen Ether und einem geeigneten niederen Alkanol, vorzugsweise einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Methanol, bei Temperaturen von etwa 0ºC bis +50ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Ausgangsmaterialien

Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind neu, so dass sich die vorliegende Erfindung auch darauf bezieht. Sie können analog zu den in DE 28 18 767 A und DE 30 36 390 A beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin X für Chlor steht, erhält man beispielsweise aus einer zur Formel II analogen Verbindung, worin X für Hydroxy steht, durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid, P(=O)Cl&sub3;) unter Feuchtigkeitsausschluss bei Rückflusstemperatur. Gewünschtenfalls kann die Weiterreaktion des so erhaltenen Ausgangsmaterials der Formel II, worin X für Chlor steht, mit einem Amin der Formel III im gleichen Reaktor durchgeführt werden, nämlich als Eintopfreaktion. Hierzu wird das Reaktionsgemisch dieser Umsetzung, nach vollständiger Reaktion mit Phosphoroxychlorid, durch Eindampfung zur Trockne konzentriert, mit einem geeigneten Lösemitttel, wie n-Butanol, eine Suspension hergestellt und diese Suspension mit dem Amin der Formel III weiter umgesetzt.
Eine zur Formel II analoge Verbindung, worin X für Hydroxy steht, wird beispielsweise erhalten aus einer Verbindung der Formel V
worin die Symbole wie oben definiert sind, durch Umsetzung mit Ameisensäure, die auf die Verbindung der Formel V bezogen, vorzugsweise im Überschuss verwendet wird, wie einem 10- bis 30fachen molaren Überschuss, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösemittels, wie Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Temperaturen von 80ºC bis zur Siedetemperatur.
Alternativ wird eine zur Formel II analoge Verbindung, worin X für Hydroxy steht und die restlichen Symbole wie oben definiert sind, beispielsweise erhalten aus einer Verbindung der Formel VI
worin R&sub4; für Niederalkyl, insbesondere Ethyl steht, und die restlichen Symbole wie oben definiert sind, durch Umsetzung mit einem großen Überschuss an Formamid in einem Gemisch aus wasserfreiem Dimethylformamid und Ameisensäure. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 100ºC bis 150ºC, und vorzugsweise unter Schutzgas.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die neuen Ausgangsmaterialien der Formeln V und VI.
Die als Zwischenprodukte verwendeten 1-(Z')-2-Amino-3-cyanopyrrole der Formel V können mit guten Ausbeuten nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf H.J. Roth und K. Eger, Arch. Pharmaz. 308, 179 (1975). Zu diesem Zweck wird beispielsweise eine Verbindung der Formel VII
zuerst mit einem Amin der Formel Z'-NH&sub2; unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII
umgesetzt, die dann mit Malonsäuredinitril der Formel CH&sub2;(CN)&sub2; in das gewünschte Zwischenprodukt der Formel V umgewandelt wird. Im einzelnen erfolgt die Umsetzung mit dem Amin Z'-NH&sub2; unter üblichen Kondensationsbedingungen, beispielsweise in Anwesenheit katalytischer Mengen einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei erhöhter Temperatur vorzugsweise bei Siedetemperatur in einem geeigneten Lösemittel, wie Benzol oder Toluol, unter Entfernung des Wassers und Bildung des jeweiligen α-Aminoketons der Formel VIII. Letzteres wird nicht isoliert, sondern sofort mit Malonsäuredinitril unter Erhitzung und weiterer Entfernung von Wasser, erforderlichenfalls unter Zusatz einer geringen Menge einer Base, wie Piperidin, kondensiert, wobei eine Verbindung der Formel V erhalten wird.
Die Verbindungen der Formel VI, worin R&sub2; für N-Benzylpyridinium-2-yl steht und die restlichen Symbole wie oben definiert sind, die als Zwischenprodukte verwendet werden, werden beispielsweise erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI, worin R&sub2; für Wasserstoff steht und die restlichen Symbole, wie oben definiert sind, mit N-Benzyl-2-brompyridiniumbromid in einem geeigneten Lösemittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, insbesondere Methylenchlorid. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Schutzgas im Dunkeln und unter wasserfreien Bedingungen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 20ºC bis 80ºC, und in Anwesenheit von 2,6-Dimethylpyridin (2,6-Lutidin) durchgeführt. Die restlichen Verbindungen der Formel VI werden beispielsweise erhalten durch Umsetzung eines 2-Amidinoessigsäureniederalkylesters der Formel IX
worin R&sub4; wie oben definiert ist, mit einem 2-X-1-R&sub2;-Ethan-1-onderivat der Formel X
worin die Symbole wie oben definiert sind. Die Abgangsgruppe X ist vorzugsweise Brom. Der 2-Amidinoessigsäureniederalkylester der Formel IX wird von seinem Säureadditionssalz, insbesondere dem Hydrochlorid, befreit, bevor die Reaktion mit Hilfe äquimolarer Mengen einer Base, insbesondere Natriumethanolat, unter Eiskühlung beginnt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösemittel, insbesondere Ethanol, bei bevorzugten Temperaturen von 0ºC bis 50ºC, insbesondere bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Allgemeine Verfahrensbedingungen

Freie Verbindungen der Formel I, die Salze bilden können, und die nach diesem Verfahren erhältlich sind, können in an sich bekannter Weise in ihre Salze umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Säuren oder geeigneten Derivaten davon, beispielsweise durch Addition einer geeigneten Säure an die Verbindung der Formel I, welche in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise einem Ether, wie einem cyclischen Ether, insbesondere Dioxan, vor allem aber Tetrahydrofuran, gelöst ist.
Isomerengemische, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind, können in an sich bekannter Weise in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemate können beispielsweise durch Bildung von Salzen mit optisch reinen salzbildenden Reagentien und Auftrennung des Gemisches der so erhaltenen Diastereomeren, beispielsweise mittels einer fraktionierten Kristallisation, gespalten werden.
Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, in Abwesenheit, gewöhnlich aber in Anwesenheit von Lösemitteln oder Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die den verwendeten Reaktanten gegenüber inert und dafür Lösemittel sind, in Abwesenheit oder Anwesenheit von Katalysatoren, Kondensationsmitteln (beispielsweise Phosphorpentoxid) oder Neutralisationsmitteln, beispielsweise Basen, insbesondere Stickstoffbasen, wie Triethylaminhydrochlorid, je nach Art der Reaktion und/oder der Reaktanten bei reduzierter, normaler oder erhöhter Temperatur, beispielsweise in einem Temperaturbereich von ungefähr -80ºC bis ungefähr 200ºC, vorzugsweise von ungefähr -20ºC bis ungefähr 150ºC, beispielsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösemittels, unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Reaktor, sofern zweckmäßig unter Druck und/oder in inerter Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff.
Die für jeden Fall angegebenen spezifischen Reaktionsbedingungen sind bevorzugt.
Lösemittel und Verdünner sind unter anderem Wasser, Alkohole, beispielsweise Niederalkylhydroxide, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder insbesondere Butanol, Diole, wie Ethylenglycol, Triole, wie Glycerin, oder Arylalkohole, wie Phenol, Säureamide, beispielsweise Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon (DMPU), Carbonsäuren, insbesondere Ameisensäure oder Essigsäure, Amide anorganischer Säuren, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, Ether, beispielsweise cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder acyclische Ether, wie Diethylether oder Ethylenglycoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Halogenniederalkane, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ketone, wie Aceton, Nitrile, wie Acetonitril, Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Ester, wie Ethylacetat, Bisalkansulfine, wie Dimethylsulfoxid, stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen, wie Pyridin, Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Niederalkane, wie Heptan, oder aromatische Verbindungen, wie Benzol, Toluol oder Xylole, oder Gemische dieser Lösemittel, wobei die für die vorstehend erwähnten Reaktionen geeigneten Lösemittel in jedem Fall ausgewählt werden können.
Für die Aufarbeitung der erhältlichen Verbindungen der Formel I oder deren Salze werden gebräuchliche Verfahren verwendet, wie Solvolyse überschüssiger Reaktanten, Umkristallisation, Chromatographie, zum Beispiel Verteilungs-, Ionen- oder Gelchromatographie, Verteilung zwischen anorganischen und organischen Lösemittelphasen, Einfach- oder Mehrfachextraktion, insbesondere nach dem Ansäuern oder der Erhöhung der Basizität oder des Salzgehaltes, Trocknung über hygroskopischen Salzen, Digerierung, Filtration, Waschen, Auflösung, Konzentrierung durch Verdampfung (wenn erforderlich unter Vakuum oder Hochvakuum), Destillation, Kristallisation, beispielsweise bei in Ölform oder in Form der Mutterlauge erhaltenen Verbindungen, auch Animpfen mit einem Kristall des Endproduktes ist möglich, oder eine Kombination von zwei oder mehreren der erwähnten Aufarbeitungsschritte, die auch wiederholt verwendet werden können und dergleichen.
Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte können in reiner Form, beispielsweise nach der Aufarbeitung, wie gerade erwähnt, in teilweise reiner Form oder auch beispielsweise direkt in Form des Rohproduktes verwendet werden.
Im Hinblick auf den engen Zusammenhang zwischen den Verbindungen der Formel I in freier Form und in Form der Salze, gilt jede hier vorstehend oder nachstehende Bezugnahme auf die freien Verbindungen und deren Salze auch für die entsprechenden Salze und freien Verbindungen, sofern geeignet und zweckmäßig, vorausgesetzt, dass die Verbindungen salzbildende Gruppen enthalten.
Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze können auch in Form der Hydrate erhalten werden, oder ihre Kristalle können zum Beispiel das zur Kristallisation verwendete Lösemittel enthalten.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren sind die Ausgangsmaterialien vorzugsweise diejenigen, die zu den eingangs als besonders wertvoll beschriebenen neuen Verbindungen der Formel I führen.
Die Erfindung betrifft auch jene Verfahrensformen, nach denen eine als Zwischenprodukt erhältliche Verbindung bei jedem Verfahrensschritt als Ausgangsmaterial verwendet wird, und die restlichen Verfahrensschritte durchgeführt werden, oder bei dem ein Ausgangsmaterial unter Verfahrensbedingungen gebildet wird, oder zur Bildung eines Derivats, beispielsweise eines Salzes davon, verwendet wird.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivates der Formel Ia, die unter den Umfang der Formel I fällt
worin n für 1 bis 3 steht,
R für Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl steht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,
a) R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander stehen für Phenyl, das durch Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist, für Wasserstoff mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, für Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist, für N- Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy oder Niederalkyl, das substitutiert ist durch Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino, Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Mercapto, oder für einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, oder
b) einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für unsubstituiertes Niederalkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen hat, mit Ausnahme von Wasserstoff,
oder eines Salzes davon,
welches gekennzeichnet ist durch
a) Umsetzung eines Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivates der Formel II
worin X für eine geeignete Abgangsgruppe steht, Z für Wasserstoff oder 1-Arylniederalkyl steht, die restlichen Substituenten wie ober für die Verbindungen der Formel Ia definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen in den Resten R&sub1; und R&sub2; erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, mit einem Anilinderivat der Formel IIIa
worin R und n wie oben für die Verbindungen der Formel Ia definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen im Rest R erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind und Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen und, falls vorhanden, auch den 1-Arylniederalkylrest Z, oder
b) Umsetzung eines Phenylamins der obigen Formel IIIa in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und eines tertiären Amins mit einem Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-onderivat der Formel IV
worin Z' für 1-Arylniederalkyl steht, R&sub1; und R&sub2; wie oben für die Verbindungen der Formel Ia definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen in den Resten R&sub1; und R&sub2;, erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, und Entfernung aller anwesenden Schutzgruppen, oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, worin R&sub1; für Dimethylaminomethyl steht und die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel Ia definiert sind, Umsetzung von N,N-Dimethylmethylenimmoniumiodid mit einer der Formel Ia, worin R&sub1; für Wasserstoff steht, die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel Ia definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen in den Resten R&sub1; und R&sub2; erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, und Entfernung der vorhandenen Schutzgruppen, oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, worin wenigstens einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; für hydroxysubstituiertes Phenyl steht und die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel Ia definiert sind, Umsetzung von Bortribromid mit einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; für methoxysubstituiertes Phenyl steht, die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel Ia definiert sind und alle vorhandenen freien funktionellen Gruppen in den Resten R, R&sub1; und R&sub2; erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, und Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen, oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, worin wenigstens einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; für aminosubstituiertes Phenyl steht und die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel Ia definiert sind, Unterwerfung einer Verbindung der Formel Ia, worin wenigstens einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; für nitrosubstituiertes Phenyl steht, die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel Ia definiert sind und alle in den Resten R, R&sub1; und R&sub2; vorhandenen freien funktionellen Gruppe erforderlichenfalls mit leicht entfernbaren Schutzgruppen geschützt sind, einer katalytischen Hydrierung und Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen,
und nach Durchführung einer der Verfahrensvarianten a) bis e), wenn die Herstellung eines Salzes erforderlich ist, Umwandlung einer resultierenden freien Verbindung der Formel Ia in ein Salz oder, wenn die Herstellung einer freien Verbindung erforderlich ist, Umwandlung eines resultierenden Salzes der Verbindung der Formel Ia in die freie Verbindung
Die Erfindung betrifft auch Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate der Formel IIa
worin
X' für Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe steht,
Z für Wasserstoff oder 1-Arylniederalkyl steht,
R&sub1; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, das unsubstituiert oder durch Diniederalkylamino substituiert ist, und R&sub2; steht für
a) Phenyl, das durch Carbamoylmethoxy, Carboxmethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist,
b) Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist,
c) N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy oder
d) Niederalkyl, das substituiert ist durch
α) Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino oder Diniederalkylamino,
β) Phenylamino, das unsubstituiert ist oder im Phenylrest substituiert ist durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl,
γ) Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Mercapto oder
δ) einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, oder ein 4-Ketoderivat, das ein Tautomer der Verbindung der Forml II ist, worin X' für Hydroxy steht,
oder ein Salz einer solchen Verbindung.
Die Erfindung betrifft auch Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate der Formel IIa
worin X' für Hydroxy oder eine Abgangsgruppe steht,
Z für Wasserstoff oder 1-Arylniederalkyl steht, und
a) R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander stehen für Phenyl, das durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzoyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, N,N- diniederalkxylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro, Wasserstoff, Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist, N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N,-Diniederalkylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy oder Niederalkyl, das substituiert ist durch Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino oder Diniederalkylamino, Phenylamino, das unsubstituiert ist oder im Phenylrest substituiert ist durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederlakylamino oder Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N- Diniederalkylcarbamoyl, Mercapto oder einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, substituiert ist oder
einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für unsubstituiertes Niederalkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; eine der oben im Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen hat, mit Ausnahme von Wasserstoff, oder
c) R&sub1; und R&sub2; zusammen stehen für C&sub4;-C&sub1;&sub0;-1,4-Alkadienylen, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N- Diniederalkylamino, Nitro, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Cyano, oder für Aza-1,4-alkadienylen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, und die 4-Ketoderivate, die Tautomere der Verbindungen der Formel IIa sind, worin X' für Hydroxy steht,
und Salze solcher Verbindungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate der obigen Formel IIa,
worin X' für Hydroxy oder eine Abgangsgruppe steht,
Z für Wassertoff oder 1-Arylniederalkyl steht, und
a) R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander stehen für Phenyl, das durch Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N- Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist, Wasserstoff, Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist, N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy oder Niederalkyl, das substituiert ist durch Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino, Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Mercapto oder einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, oder
b) einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für unsubstituiertes Niederalkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; eine der oben im Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen hat, mit Ausnahme von Wasserstoff, oder
c) R&sub1; und R&sub2; zusammen stehen für C&sub4;-C&sub1;&sub0;-1,4-Alkadienylen, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N- Diniederalkylamino, Nitro, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Cyano, oder für Aza-1,4-alkadienylen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen,
und die 4-Ketoderivate, die Tautomere der Verbindungen der Formel IIa sind, worin X' für Hydroxy steht,
und Salze solcher Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel IIa und die 4-Ketoderivate, die Tautomere der Verbindungen der Formel IIa sind, worin X' für Hydroxy steht, können als Ausgangsmaterialien für die Verbindungen der oben angegebenen Formeln II, IV und IVa verwendet werden und werden analog zu diesen Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die Erfindung betrifft auch Pyrrolderivate der Formel XI
worin
Z für Wasserstoff oder 1-Arylniederalkyl steht,
a) R&sub1; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, das unsubstituiert oder durch Alkylamino substituiert ist und
R&sub2; steht für
α) Phenyl, das durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist,
β) Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist,
γ) N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl, oder Niederalkenyloxy,
δ) Niederalkyl, das substituiert ist durch
δα) Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino oder Diniederalkylamino,
δβ) Phenylamino, das unsubstituiert ist oder im Phenylrest durch Halogen, Niederalklyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl,
δγ) Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N- Diniederalkylcarbamoyl oder
δδ) einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, und
R&sub5; für Cyano oder Niederalkoxycarbonyl steht, mit Ausnahme der Verbindungen der Formel XI, worin Z für Wasserstoff steht, R&sub1; für Methyl steht,
R&sub2; für Ethyl steht, das durch R&sub3;-S(O)m- substituiert ist, worin der Rest R&sub3; für Methyl und m für 0 steht und R&sub5; für Cyano steht, oder worin Z für Wasserstoff steht, R&sub1; für Methyl steht, R&sub2; für Phenyl steht, das durch Hydroxy substituiert ist, und R&sub5; für Cyano steht, und die Salze solcher Verbindungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere Pyrrolderivate der Formel XI,
worin Z für Wasserstoff oder 1-Arylniederalkyl steht,
a) R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander stehen für Phenyl, das durch Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N- Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist, Wasserstoff, Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist, N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy oder Niederalkyl, das substituiert ist durch Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino, Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Mercapto oder einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, oder
b) einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für unsubstituiertes Niederalkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; eine der oben im Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen hat, mit Ausnahme von Wasserstoff, und
R&sub5; für Cyano oder Niederalkoxycarbonyl steht,
und die Salze dieser Verbindungen.
Die Pyrrolderivate der Formel XI können als Ausgangsmaterialien für die vorstehend angegebenen Formeln V und VI verwendet werden und werden in Analogie zu diesen Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die Erfindung betrifft auch Zwischenprodukte der Formeln IIa und XI, worin die Substituenten so definiert sind, dass die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 erhalten werden.
Die folgenden Ausführungen betreffen pharmazeutische Zusammensetzungen, deren Herstellung und die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel I und von Zusammensetzungen, welche solche Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I als Wirkstoffe enthalten und die insbesondere zur Behandlung der eingangs erwähnten Krankheiten verwendet werden können. Zusammensetzungen zur enterischen Verabreichung, wie zur nasalen, bukkalen, rektalen oder insbesondere oralen Verabreichung und zur parenteralen Verabreichung, wie zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Verabreichung an Warmblüter, insbesondere Menschen, sind besonders bevorzugt. Die Zusammensetzungen umfassen den reinen Wirkstoff, vorzugsweise aber in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Die jeweilige Wirkstoffdosis ist abhängig von der zu behandelnden Krankheit und vom Alter, Gewicht und Zustand des jeweiligen Individuums, den individuellen pharmakokinetischen Daten und der Art der Verabreichung.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen und tierischen Körpers, ein Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen (insbesondere in Form von Zusammensetzungen zur Tumorbehandlung) und ein Verfahren zur Behandlung von Tumorkrankheiten, insbesondere den vorstehend erwähnten Krankheiten.
Bevorzugst sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Verabreichung an Warmblüter, insbesondere Menschen, geeignet sind, welche an Krankheiten leiden, die auf eine Hemmung der Proteinkinase ansprechen, wie Psoriasis oder ein Tumor, wobei solche Zusammensetzungen eine Verbindung der Formel I oder, wenn salzbildende Gruppen anwesend sind, ein Salz davon in einer zur Inhibierung der Proteinkinase wirksamen Menge zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten etwa 1% bis etwa 95% Wirkstoff, Darreichungsformen in Form der Einzeldosis enthalten etwa 20% bis etwa 90% Wirkstoff, während Darreichungsformen, die nicht als Einzeldosis vorliegen, etwa 5% bis etwa 20% Wirkstoff enthalten. Formen von Einzeldosen sind zum Beispiel Dragees, Tabletten, Ampullen, Fläschchen, Suppositorien oder Kapseln. Andere Formen der Verabreichung sind beispielsweise Salben, Cremes, Pasten, Schäume, Tinkturen, Lippenstifte, Tropfen, Sprays oder Dispersionen. Beispiele hierfür sind Kapseln, die etwa 0,05 g bis etwa 1,0 g Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Granulier-, Konfektionier-, Lösungs- oder Gefriertrocknungsverfahren.
Der Verwendung in Form von Wirkstofflösungen und auch Suspensionen und Dispersionen, insbesondere von wässrigen isotonischen Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen, die beispielsweise im Fall gefriergetrockneter Zusammensetzungen den Wirkstoff als solchen oder zusammen mit einem Träger, wie Mannit, umfassen und die vor Gebrauch hergestellt werden, ist bevorzugt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können sterilisiert werden und/oder Zusätze enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Emulgatoren, Lösevermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer, und solche Zusammensetzungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise nach herkömmlichen Lösungs- oder Gefrietrocknungsverfahren. Die erwähnten Lösungen oder Dispersionen können auch viskositätserhöhende Substanzen enthalten, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Dextran, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
Suspensionen auf Öl-Basis umfassen als Ölbestandteil für Injektionszwecke gebräuchliche pflanzliche-, synthetische- oder halbsynthetische Öle. Als solche seien insbesondere erwähnt flüssige Fettsäureester, die als Säurekomponente eine langkettige Fettsäure mit 8 bis 22, insbesondere mit 12 bis 22, Kohlenstoffatomen enthalten, wie Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Arachidinsäure oder Behensäure, oder die entsprechenden ungesättigten Säuren, wie Ölsäure, Elaidinsäure, Erucasäure, Brassidinsäure oder Linolsäure, wenn gewünscht auch unter Zusatz von Antioxidantien, wie Vitamin E, β-Carotin oder 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxytoluol. Die Alkoholkomponente dieser Fettsäureester hat maximal 6 Kohlenstoffatome und ist ein mono- oder polyhydrischer, beispielsweise ein mono-, di- oder trihydroxyfunktioneller, Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder Pentanol oder ein Isomer hiervon, insbesondere aber Glycol und Glycerin. Die folgenden Beispiele von Fettsäureestern sollen daher erwähnt werden: Ethyloleat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, "Labrafil M 2375" (Polyethylenglycerintrioleat, Gattefossé, Paris), "Labrafil M 1944 CS" (ungesättigtes polyglycolisiertes Glycerid aus der Alkoholyse von Aprikosenkernöl, bestehend aus Glyceriden und Polyethylenglycolester, Gattefossé, Frankreich), "Labrasol" (gesättigte polyglycolisierte Glyceride aus der Alkoholyse von TCM, bestehend aus Glyceriden und Polyethylenglycolester, Gattefossé, Frankreich) und/oder "Miglyol 812" (Triglycerid gesättigter Fettsäuren mit einer Kettenlängen von C&sub8; bis C&sub1;&sub2;, Hüls AG, Deutschland), insbesondere aber Pflanzenöle, wie Baumwollsamenöl, Mandelöl, Olivenöl, Ricinusöl, Sesamöl, Sojabohnenöl und ganz besonders Erdnussöl.
Die Injektionszusammensetzungen werden in üblicher Weise unter sterilen Bedingungen hergestellt. Gleiches gilt für die Abfüllung der Zusammensetzungen in Ampullen, Fläschchen und das Versiegeln der Behältnisse.
Pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können beispielsweise durch Kombination des Wirkstoffs mit einem oder mehreren festen Trägern erhalten werden, wobei das erhaltene Gemisch gewünschtenfalls granuliert und das Granulat, falls erwünscht oder notwendig, durch Zugabe von Hilfsstoffen weiterverarbeitet werden kann, um Tabletten oder Dragéekerne zu bilden.
Geeignete Träger sind insbesondere Füllstoffe, beispielsweise Zucker, wie Lactose, Sacharose, Mannit oder Sorbit, Celluloseformulierungen und/oder Calciumphosphate, wie Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, und auch Bindemittel, wie Stärken, beispielsweise Mais-, Weizen- oder Kartoffelstärke, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und/oder, sofern gewünscht, Zerfallshilfsstoffe, wie die vorstehend erwähnten Stärken, sowie Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure oder deren Salze, wie Natriumalginat. Weitere Hilfsstoffe sind insbesondere Fließkonditioniermittel und Gleitmittel, wie Kieselsäure, Talkum, Stearinsäure und deren Salze, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglycol und Derivate davon.
Dragéekerne können mit geeigneten, gegebenenfalls enterischen, Beschichtungen versehen werden, wozu unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, die Gummi arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid enthalten können, oder Beschichtungslösungen in geeigneten organischen Lösemitteln oder Lösemittelgemischen verwendet werden, oder wozu zwecks Bildung enterischer Beschichtungen Lösungen geeigneter Celluloseformulierungen zum Einsatz gelangen, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Den Beschichtungen für Tabletten oder Dragees können Farbstoffe oder Pigmente zugesetzt werden, beispielsweise für Identifizierungszwecke oder zur Kennzeichnung unterschiedlicher Wirkstoffdosierungen.
Zu oral verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen gehören auch Hartgelatinekapseln und Weichgelatinekapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit, bestehen. Die Hartgelatinekapseln können den Wirkstoff in Form von Garnulaten enthalten, beispielsweise einem Gemisch mit Füllstoffen, wie Maisstärke, Bindemitteln und/oder Gleitmitteln, wie Talkum oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren. In Weichgelatinekapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten flüssigen Hilfsstoffen gelöst oder suspendiert, wie in Fettölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylengylcolen oder Ethylen- oder Propylengylcolfettsäurestern, denen auch Stabilisatoren und Detergentien zugegeben werden können, wie solche vom Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester-Typ.
Andere orale Dosierungsformen, wie in üblicher Weise hergestellte Sirupe, enthalten den Wirkstoff beispielsweise in suspendierter Form und in einer Konzentration von etwa 5% bis 20%, vorzugsweise etwa 10%, oder in einer ähnlichen Konzentration, die eine geeignete Einzeldosis ergibt, beispielsweise bei Verabreichung in Mengen von 5 oder 10 ml. Geeignet sind beispielsweise auch pulverförmige oder flüssige Konzentrate zur Herstellung von Shakes, wie Milchshakes. Solche Konzentrate können auch in Einzeldosierungsmengen abgepackt sein.
Geeignete rectal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind beispielsweise Suppositorien, die aus einer Kombination aus Wirkstoff und einer Suppositoriengrundlage bestehen. Geeignete Suppositoriengrundlagen sind beispielsweise natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglycole oder höhere Alkanole.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich insbesondere wässrige Lösungen wasserlöslicher Wirkstoffe, beispielsweise in Form eines wasserlöslichen Salzes, oder wässrige Injektionssuspensionen, die viskositätserhöhende Substanzen, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gewünschtenfalls auch Stabilisatoren enthalten. Der Wirkstoff kann gegebenenfalls zusammen mit Hilfsstoffen auch in gefriergetrockneter Form vorliegen und vor einer parenteralen Verabreichung durch Zugabe geeigneter Lösemittel gelöst werden.
Lösungen, wie sie beispielsweise zur parenteralen Verabreichung verwendet werden, können auch in Form von Infusionslösungen angewandt werden.
Bevorzugte Konservierungsmittel sind beispielsweise Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, oder Mikrobiocide, wie Sorbinsäure oder Benzoesäure.
Salben sind Öl-in-Wasser Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise aber 20% bis 50%, Wasser oder wässrige Phase enthalten. Als Fettphase eignen sich besonders Kohlenwasserstoffe, wie Petroleumgel, Paraffinöl oder Hartparaffine, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen enthalten, wie Fettalkohole oder deren Ester, wie Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitanfettsäureester (Spans), beispielsweise Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur wässrigen Phase sind beispielsweise Feuchthaltemittel, beispielsweise Polyalkohole, wie Glycerin, Propylenglycol, Sorbit und/oder Polyethylenglycol, und auch Konservierungsmittel sowie Parfüme.
Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Paraffin, Petroleumgel oder Paraffinöl, sowie natürliche oder teilsynthetische Fette, wie Kokosfettsäuretriglyceride, oder vorzugsweise gehärtete Öle, wie hydriertes Erdnussöl oder Ricinusöl, und auch Glycerinfettsäureteilester, wie Glycerinmonostearat und/oder Glycerindistearat, und beispielsweise Fettalkohole, welche eine Absorption von Wasser erhöhen, Emulgatoren und/oder Zusätze, wie sie im Zusammenhang mit den Salben erwähnt wurden.
Cremes sind Öl-in-Wasser Emulsionen, die mehr als 50% Wasser enthalten. Als Ölgrundlagen werden insbesondere Fettalkohole, beispielsweise Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, wie Palmitinsäure oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, wie Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, wie Petroleumgel (Petrolatum) oder Paraffinöl, verwendet. Geeignete Emulgatoren sind oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften und die entsprechenden nicht ionischen Emulgatoren, beispielsweise Fettsäureester von Polyalkoholen oder deren Ethylenoxidaddukte, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Tweens), Fettalkoholether oder Fettssäureester von Polyoxyethylen, oder die entsprechenden ionischen Eumulgatoren, beispielsweise Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, wie Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, wie Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet werden. Zusätze für die wässrige Phase sind unter anderem Mittel, welche die Austrocknung von Cremes vermindern, beispielsweise Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Proplenglycol und/oder Polyethylenglycole, und auch Konservierungsmittel sowie Parfüme.
Pasten sind Cremes und Salben mit sekretabsorbierenden Pulverbestandteilen, wie Metalloxide, beispielsweise Titandioxid oder Zinkoxid, oder auch Talkum und/oder Aluminiumsilicate, deren Zweck eine Bindung vorhandener Feuchtigkeit oder Sekretion ist.
Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind flüssige Öl-in-Wasser Emulsionen in Aerosolform. Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, beispielsweise Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan, oder vorzugsweise nicht halogenierte gasförmige Kohlenwasserstoffe, Luft, N&sub2;O oder Kohlendioxid werden als Treibgase verwendet. Als Ölphase werden unter anderem die oben im Zusammenhang mit Salben und Cremes genannten Zusätze angewandt.
Tinkturen und Lösungen haben generell eine wässrig-ethanolische Grundlage, der unter anderem Polyalkohole, wie Glycerin, Glycole und/oder Polyethylenglycol, als Feuchthaltemittel zur Verminderung der Verdampfung und fettrestaurierende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedermolekularen Polyethylenglycolen, nämlich lipophile Substanzen, die im wässrigen Gemisch löslich sind, als Ersatz für die Fettsubstanzen, die durch Ethanol aus der Haut entfernt werden, und erforderlichenfalls auch andere Hilfsstoffe und Zusätze beigegeben werden.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren oder eine Methode zur Behandlung der vorstehend erwähnten pathologischen Zustände, insbesondere solcher Zustände, die für eine Inhibierung der Proteinkinase verantwortlich sind. Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen, vorbeugend oder therapeutisch, vorzugsweise in einer gegenüber der Krankheit wirksamen Menge, an Warmblüter, wie Menschen, die einer solchen Behandlung bedürfen, verabreicht werden, wobei die Verbindungen insbesondere in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen angewandt werden. Im Falle eines Lebewesens mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg beträgt die verabreichte Tagesdosis einer erfindungsgemäßen Verbindung etwa 0,1 g bis etwa 5 g, vorzugsweise etwa 0,5 g bis etwa 2 g.
Die folgenden Beispiel dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne deren Umfang einzuschränken.
Die verwendeten Kurzformen und Abkürzungen sind wie folgt definiert.

Eluierungsmittel (Gradienten)

HPLC Gradienten:
Grad&sub2;&sub0; 20% → 100% a) in b) während 20 min.
Eluierungsmittel a) Acetonitril + 0,095 TFA. Eluierungsmittel b) Wasser + 0,05% TFA. Säule (250 · 4,6 mm), gefüllt mit Umkehrphasenmaterial C&sub1;&sub8;-Nucleosil® (5 um mittlere Teilchengröße, Silicagel, mit Octadecylsilan kovalent derivatisiert, Macherey & Nagel, Düren, Deutschland). Nachweis durch UV-Absorption bei 254 nm. Die Retentionszeiten (tRet) sind in Minuten angegeben. Durchlaufgeschwindigkeit: 1 ml/min.

Abkürzungen

abs Absolut (wasserfrei)
Salzlösung (Brine) Gesättigte Natriumchloridlösung
DEPC Diethylpyrocarbonat (Dicarbonsäurediethylester)
DMPU 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon
DMSO Dimethylsulfoxid
EI-MS Elektronenstrahlionisationsmassenspektroskopie
FAB-MS Massenspektroskopie mit schnellem Atombeschuss
HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie
HV Hochvakuum
min Minuten
Fp Schmelzpunkt
MS Massenspektroskopie
RT Raumtemperatur
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
TLC Dünnschichtchromatogramm
TLC-R&sub1; R&sub1;-Wert aus der Dünnschichtchromatographie
TPTU O-(1,2-Dihydro-2-oxo-1-pyridyl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat

In den NMR-Spektren verwendete Abkürzungen

b Breit
d Doublette
J Kopplungskonstante
m Multiplett
s Singulett
t Triplett

Bemerkungen

Hexan bedeutet ein Gemisch aus den Hexanisomeren. Buntanol bedeutet n-Butanol.

Beispiel 1

4-(3-Chloranilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin

Unter Argon werden 40 ml DMPU zu 6,53 g (28,3 mmol) 4-Chlor-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin und 4,46 ml (42,5 mmol) 3-Chloranilin zu 90 ml n-Butanol gegeben und das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 140ºC gerührt. Die dunkelbraune Suspension wird abgekühlt und filtriert. Zusätzliches Produkt kann aus der Mutterlauge durch Fällung mit 100 ml Wasser erhalten werden. Digerieren mit Ethanol/THF liefert die Titelverbindung, Fp > 300ºC, ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;): 12.49 und 9.66 (2s, 2H), 8.63 (d, J = 5, 1H), 8.40 und 8.25 (2s, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8, 1H), HPCL: tRet (Grad&sub2;&sub0;) = 10,1 min. MS: (M)&spplus; = 321. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

Stufe 1.1

2-(5-Amino-4-ethoxycarbonyl-H-pyrrol-2-yl)-N-benzylpyridiniumbromid

Unter Argon werden 658 mg (2,0 mmol) N-Benzyl-2-brom-pyridiniumbromid (zur Darstellung vergl. J. Hetrocyclic Chem. 28, 1083 (1991)) zu 20 ml abs. Methylenchlorid zugegeben und dazu 308 mg (2,0 mmol) 2-Aminopyrrol-3-carbonsäureethylester (zur Herstellung vergl. J. Heterocyclic Chem. 23, 1555 (1986)) hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage unter Ausschluss von Licht gerührt. Da die Reaktion nicht vollständig ist, werden 232 ul (2 mmol) 2,6-Lutidin und weitere 0,20 mmol 2-Aminopyrrol-3-carbonsäureethylester zugegeben. Nach weiteren 12 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch durch Verdampfung konzentriert und der Rückstand mit Isopropanol digeriert. Filtration, Hexanwäsche und Trocknung liefern die Titelverbindung, die gemäß ihrem ¹H-NMR-Spektrum noch ungefähr 10% N-Benzyl-2-brompyridiniumbromid enthält, ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 11.45 (1H), 8.79 (d, J = 7, 1H), 8.38 (t, J = 7, 1H), 8.00 (d, J = 7, 1H), 7.67 (t, J = 7, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.14 (d, F = 7, 2H), 6.85 (d, J = 3, 1H), 6.45 (sb, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7, 2H), 1.19 (1, J = 7, 3H), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 213.

Stufe 1.2

6-(Pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol

Unter Schutzgas werden 27,07 g 2-(4-Amino-4-ethoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-N- benzylpyridiniumbromid in 195 ml Formamid mit 97,6 ml DMF (über Molekularsieb 4Å getrocknet) und 48,8 ml Ameisensäure 16 Stunden bei 150ºC erhitzt. Wird das dunkelbraune Reaktionsgemisch in einen Eisbad abgekühlt, kristallisiert die Titelverbindung aus und kann abfiltriert und mit Isopropanol und Diethylether gewaschen werden, ¹H-NMR (300 MHz, DMSO- db): 12.5 und 11.9 (25, 2H), 8.60 (d, J = 7, 1H), 8.05-7.8 (m, 3H), 7.28 (dd, J&sub1; = 7, J&sub2; = 9, 1H), 7.20 (s, 1H), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 213.

Stufe 1.3

4-Chlor-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Unter Feuchtigkeitsausschluss werden 7,05 g (33,2 mmol) 6-(Pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol und 70 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die dunkelbraune Suspension wird durch Eindampfung auf ein Restvolumen von 20 ml konzentriert. Der Rückstand wird portionsweise in Wasser gegeben, mit festen NaHCO&sub3; neutralisiert und 0,2 l Ethylacetat zugefügt. Filtrieren und Waschen mit heißem THF liefert die Titelverbindung, ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 13.2 (sb, 1H), 8.72 (d, J = 7, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.23 (d, J = 11, 1H), 7.97 (t, J = 11, 1H), 7.46 (dd, J&sub1; = 7, J&sub2; = 11, 1H), 7.35 (s, 1H). Zusätzliches Produkt kann aus dem Filtrat und der THF- Waschlösung isoliert werden, die durch Verdampfung konzentriert, zwischen Ethylacetat/Wasser verteilt und in Ethylacetatl/Diethylether digeriert wird.

Beispiel 2

4-(3-Chloranilin)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid

1,48 g (4,6 mmol) 4-(3-Chloranilin-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (vergl. Beispiel 1) werden in 115 ml Dioxan suspendiert, 46 ml 0,1-n HCl-Lösung zugesetzt und die Reaktionssuspension 2,5 Stunden bei RT gerührt. Die Suspension wird durch Abdampfen konzentriert und der Rückstand in 400 ml heißem Methanol gerührt und filtriert. Das Filtrat wird noch heiß über Aktivkohle filtriert, durch Verbdampfung konzentriert und in kaltem Ethanol digeriert, Fp 276-278ºC, ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-H&sub6;): 13.1 und 10.7 (2s, 2H), 8.71 (d, J = 5, 1H), 8.45 und 8.08 (2s, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8, 1H).

Beispiel 3:

4-(3-Chloranilin)-5-dimethylaminomethyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin

Unter Feuchtigkeitsauschluss werden 60,1 mg (0,325 mmol) N,N-Dimethylmethylenimmoniumiodid (Fluka; Buchs/Schweiz) zu 80,4 mg (0,25 mmol) 4-(3-Chloranilin)-5- dimethylaminomethyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (vergl. Beispiel 1) in 3 ml abs.
THF zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Tage am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und gesättigter Na&sub2;CO&sub3;-Lösung verteilt, die anorganische Phase abgetrennt und mit 2 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird 3-mal mit, Wasser und einmal mit "Brine" gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und durch Verdampfung konzentriert. Digerierung mit Ethylacetat/Diethylether liefert die Titelverbindung; Fp 247-251ºC, ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 12.8 und 12.2 (2s, 2H), 8.71 (M, 1H), 8.37 und 8.23 (2s, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8, 1H), 7.47 (d, J = 8, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.40 (s, 6H), MS: (M)&spplus; = 378.

Beispiel 4

4-(3-Chlor-4-fluoranilin)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolol[2,3-d]pyrimidin

Unter Schutzgas werden 20 mg (0,09 mmol) 6-(Pyrid-2.yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol (vergl. Stufe 1.2) mit 1 ml Phosphoroxychlorid 30 min bei Siedetemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und in 1 ml n-Butanol suspendiert. Es werden 16,6 mg (0,108 mmol) 3-Chlor-4-fluoranilin zugegeben und die Suspension unter Rückfluss 2 Stunden gekocht. Die dunkelbraune Suspension wird durch Verdampfung konzentriert und der Rückstand in Methanol gelöst. Silicagel wird zugegeben und getrocknet. Das Pulver wird auf eine Silicagelsäule aufgegeben und mit Ethylacetat eluiert, was die Titelverbindung liefert; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): 12,5 (sb, HN), 9.64 (s, HN), 8.64 (d, J = 5, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (dd, J&sub1; = 7, J&sub2; = 3, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (t, J = 9, 1H), 7.33 (m, 1H), HPCL: tRet(Grad&sub2;&sub0;) = 10,4 min, MS: (M)&spplus; = 339.

Beispiel 5

4-(3-Chloranilin)-5-methyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und

4-(3-Chloranilin)-5-methyl-6-(N-benzylpyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinbromid

Unter Luftausschluss werden 529 ul (5,0 mmol) 3-Chloranilin zu ungefähr 1,2 mmol 4-Chlor-5- methyl-6-(N-benzylpyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in 10 ml Isopropanol zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird durch Verdampfung konzentriert und der Rückstrand an Silicagel chromatographiert. Die Eluierung mit Methylenchlorid/Ethanol (7 : 3) und Methylenchlorid/Methaanol (7 : 3) liefert zuerst 4-(3-Chloranilin)- 5-methyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A) und anschließend 4-(3-Chloranilin)-5- methyl-6-(N-benzylpyridiium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinbromid (B). A wird auch durch Erhitzen von B erhalten. A: Fp 251-252ºC, ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): 12.75 und 9.25 (2sb), 8.75 (d, J = 5, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05-7.85 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8, 12H), 2.84 (s, 3H), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 336. B: Fp 171-172ºC (intensiv schäumend), ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): 12.65 (sb), 9.48 (d, J = 6, 1H), 8.80 (t, J = 8, 1H), 8.59 (sb, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.3 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8, 1H), 7.40 (t, J = 8, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8, 1H), 6.94 (M, 2H), 5.93 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 426.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

Stufe 5.1.

2-(Amino-4-cyano-3-methyl-1H-Pyrrol-2-yl)-N-Benzylpyridiniumbromid

Unter Argon werden 1,81 g (5,5 mmol) N-Benyl-2-brom-pyridiniumbromid (zur Herstellung vergl. J. Heterocyclic Chem. 28, 1083 (1919)) zu 605,5 mg (5,0 mmol) 2-Amino-3-cyano-4-methylpyrrol (zur Herstellung vergl. Synthesis (1976), 51) in 40 ml Methylenchlorid und 639 ul (5,5 mmol) Lutidin zugegeben. Nach 5,5 Stunden Rühren bei RT wird das Reaktionsgemisch durch Verdampfung auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumen konzentriert. Filtrieren und Waschen mit Methylenchlorid/Ethylacetat (1 : 1) und Ethylacetat/Hexan (1 : 1) liefert die Titelverbindung, ¹H- NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 10.83 (s, 1H), 9.10 (d, J = 7, 1H), 8.49 (t, J = 7, 1H), 7.96 (m. 2H), 7.30 (m, 3H), 6.95 (M, 2H), 6.57 und 5.80 (2s, jeweils 2H), 1.76 (s, 3H), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 289.

Stufe 5.2.

5-Methyl-6-(N-benzylpyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol

Unter Schutzgas werden 1,182 g (3,2 mmol) 2-(5-Amino-4-cyano-3-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-N- benzylpyridiniumbromid in 12 ml Ameisensäure 90 min auf 11 UºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Verdampfung konzentriert, worauf der Rückstand aus Wasser und schließlich zweimal aus Dioxan, das eine kleine Menge Wasser enthält, gefriergetrocknet wird und die Titelverbindung liefert, ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): 12.0 (sb), 9.40 (d, J = 8, 1H), 8.73 (t, J = 8, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), HPCL tRet(Grad&sub2;&sub0;) = 5,8 min. FAB-MS: (M + H)&spplus; = 3,17.

Stufe 5.3.

4-Chlor-5-methyl-6-(N-benzylpyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Unter Feuchtigkeitsausschluss werden 500 mg (1,2 mmol) 5-Methyl-6-(N-benzylpyridinium2-yl)- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol und 15 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Konzentrierung des Reaktionsgemisches durch Eindampfung gibt die Titelverbindung, HPCL: tRet(Grad&sub2;&sub0;) = 8,8 min. FAB-MS: (M + H)&spplus; 335.

Beispiel 6

4-(3-Chlor-4-fluoranilin)-5-methyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 5 mit 3-Chlor-4-fluoranilin erhalten, Fp 277-278ºC, ¹H- NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 9.3 (sb), 8.73 (d, H = 5, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8, 1H), 7.52 (t, J = 9, 1H), 7.40 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), MS: (M)&spplus; = 353.

Bezugsbeispiel 7 (nicht beansprucht)

4-(3-Chloranilin)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

133 mg (0,866 mmol) 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (Herstellung vergl. Chem. Ber. 112, 3526 (1979) und 136 ul 3-Chloranilin werden in 4 ml n-Butanol 90 min zum Sieden erhitzt. Die dunkelgrüne Reaktionslösung wird mit Ethanol verdünnt und noch heiß durch Aktivkohle filtriert. Konzentrierung durch Verdampfung, Einrühren in Isopropanol, Filtration und Rekristallisation aus Isopropanol, das eine kleine Menge Ethanol enthält, liefert die Titelverbindung, Fp 230-233ºC, 12.5 und 10.7 (2sb, 2H), 8.42 und 7.97 (2s, 2H), 7.67 (d, J = 8, 1H), 7.48 (t, J = 8, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8, 1H), 6.93 (sb, 1H), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 245.

Beispiel 8

4-(-3-Chloranilin)-6-biphen-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Eine Suspension aus 220 mg (0,72 mmol) 4-Chlor-6-(biphen-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 151 ul (1,44 mmol) 3-Chloranilin in 5 ml Butanol werden über Nacht zum Sieden erhitzt. Kühlen, filtrieren und waschen mit einer großen Menge Ethanol und schließlich mit Hexan, liefert die Titelverbindung, ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): 12.46 (sb, 1H), 9.6 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8, 2H), 7.8 (m, 5H), 7.52 und 7.38 (2t, J = 8, beide 2H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (db, J = 8, 1H), MS(M)&spplus; = 397.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

Stufe 8.1.

2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-(biphen-4-yl)-1H-pyrrol

Unter Argon werden zu 1,65 g (10 mmol) 2-Amidinoessigsäureethylesterhydrochlorid (Herstellung vergl. Liebigs Ann. Chem., 1895 (1977)) in 10 ml Ethanol bei 0-5ºC mit 0,73 g (10 mmol) Natriumethanolat versetzt. Die hellgelbe Suspension wird 20 min gerührt worauf 1,4 g (5 mmol) 2- Brom-1-(biphen-4-yl)-ethan-1-on (2-Brom-4'-phenylacetophenon, (Aldrich, Milwaukee, USA) zugegeben werden. Nach 48-stündigem Rühren bei RT, wird das Reaktionsgemisch durch Eindampfung konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit 3 Portionen Wasser und "Brine" gewaschen. Die wässrigen Phasen werden 2-mal mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen über MgSO&sub4; getrocknet und durch Verdampfung konzentriert. Die Säulenchromatographie (SiO&sub2;; Ethylacetat/Hexan (1 : 1)) und das Einrühren in Diisopropylether/Hexan liefert die Titelverbindung, Fp 186-188ºC, TLC-Rt = 0,17 (Ethylacetat/Hexan (1 : 1)), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 306.

Stufe 8.2.

6-(Biphen-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol

766 mg (2,5 mmol) 2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-(biphen-4-yl)-1H-pyrrol werden in 5 ml Formamid, 2,5 ml DMF und 1,25 ml Ameisensäure 20 Stunden bei 150ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Isopropanol verdünnt und filtriert. Waschen mit Isopropanol und Hexan liefert die Titelverbindung, Fp > 300ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 288.

Stufe 8.3.

4-Chlor-6-(biphen-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Unter Schutzgas werden 430,5 mg (1,5 mmol) 6-(Biphen-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ol in 6 ml Phosphoroxychlorid 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser und Ethylacetat gegossen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Konzentrierung der organischen Phase durch Eindampfung und Rühren des Rückstandes in heißem THF/Isopropanol liefert die Titelverbindung, Fp 295-300ºC (Zersetzung), FAB-MS: (M + H)&spplus; 306.

Beispiel 9

4-(3-Chloranilin)-6-(naphth-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

98 mg (0,35 mmol) 4-Chlor-6-(naphth-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 73 ul (0,7 mmol) 3-Chloranilin in 8 ml Butanol werden 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Kühlen. Filtrieren und Waschen mit Isopropanol und Hexan liefern die Titelverbindung, Fp. 278-284ºC, TLC-Rf = 0,5 (Ethylacetat/Hexan (1 : 1)), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 371.

Stufe 9.1.

2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-(naphth-2-yl)-1H-pyrrol

Unter Argon werden 834 mg (5 mmol) 2-Anilinessigsäureethylesterhydrochlorid (Herstellung vergl. Liebigs Ann. Chem., 1895 (1977)) in 10 ml Ethanol bei 0-5ºC mit 358 mg (5 mmol) Natriumethanolat versetzt. Die hellgelbe Suspension wird 15 min gerührt worauf 623 mg (2,5 mmol) 2-Brom-1-(naphth-2-yl)-ethan-1-on (2-Brom-2'-Acetophenon, Aldrich, Milwaukee, USA) zugegeben werden. Nach dreitägigem Rühren bei RT wird das Reaktionsgemisch durch Verdampfung konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Wasser aufgenommen, filtriert, die organische Phase abgetrennt und mit 3 Protionen Wasser und "Brine" gewaschen. Die wässrigen Phasen werden über MgSO&sub4; getrocknet und durch Verdampfung konzentriert. Die Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Ethylacetat/Hexan (1 : 1)) und Rühren in Diethylether/Hexan liefern die Titelverbindung, Fp. 149-151ºC, TLC-Rf = 0,5 (Ethylacetat/Hexan (1 : 1)), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 281.

Stufe 9.2.

6-(Naphth-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol

420 mg (1,5 mmol) 2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-(naphth-2-yl)-1H-pyrrol werden in 3 ml Formamid, 1,5 ml DMF und 0,75 ml Ameisensäure 22 Stunden bei 150ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit etwa 1 ml Isopropanol verdünnt und filtriert. Waschen mit Ethanol. Isopropanol und Hexan liefert die Titelverbindung, Fp. > 300ºC, ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): 12.2 (sb), 8.39 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.9 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.11 (s, 1H).

Stufe 9.3.

4-Chlor-6-(naphth-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Unter Schutzgas werden 198,5 mg (0,76 mmol) 6-Naphth-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol in 3 ml Phosphoroxychlorid 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und zur Vervollständigung der Reaktion 1 Stunde gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Lösung des Rohproduktes in THF/Methanol, Filtration der Lösung durch Aktivkohle, Konzentrieren des Filtrats durch Verdampfung, Rühren des Rückstrandes in Isopropanol und Waschen mit Hexan liefert die Titelverbindung, Fp 268-269ºC (Zersetzung), FAB- MS: (M + H)&spplus; = 280.

Beispiel 10

4-(3-Chloranilin)-6-(2-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid

In eine trockene Apparatur werden unter Argon 6,72 g (19,16 mmol) 4-(3-Chloranilin)-6-(2- methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in 150 ml Methylenchlorid gegeben. Dazu wird im Verlauf von 1 Stunde unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 18,4 ml (191,6 mmol) Bortribromid in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 3-stündigem Rühren in einem Eisbad wird die Suspension in 0,5 l Eiswasser gegossen und filtriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, Wasser und "Brine" gewaschen. Die wässrigen Phasen werden 2-mal mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen über MgSO&sub4; getrocknet, durch Verdampfung konzentriert und aus Ethanol/Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung anfällt, ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 8.41 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8, 1H), 7.64 (d, J = 8, 1H), 7.50 (m, 28), 7.35 (d, J = 8, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8, 1H), 6.95 (dd, J = 8, 1H), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 337.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

Stufe 10.1.

2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-(2-methoxyphenyl)-1H-pyrrol

Analog zu Stufe 8.1. werden 14,5 g (87 mmol) 2-Amidinoessigsäurethylesterhydrochlorid in 150 ml abs. Ethanol mit 5,9 g (87 mmol) Natriumethanolat und 10,3 g (44 mmol) 2-Brom-1-(2- methoxyphenyl)-ethan-1 (2-Brom-2'-methoxyacetophenon, Aldrich, Milwaukee, USA) umgesetzt, um die Titelverbindung zu liefern, Fp 128ºC, TLC-Rf = 0,25 (Hexan/Ethylacetat (2 : 1)).

Stufe 10.2.

6-(2-Methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol

Unter Schutzgas werden 7,66 g (31 mmol) 2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-(2-methoxyphenyl)-1H- pyrrol in 63 ml Formamid, 31,5 ml DMF und 17,7 ml Ameisensäure über Nacht auf 150ºC erhitzt. Die analog zu 8.2. erfolgende Aufarbeitung liefert die Titelverbindung, TLC-Rf = 0,33 (Hexan/Ethylacetat (1 : 1)).

Stufe 10.3.

4-Chlor-6-(2-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Unter Argon werden 6,2 g (25,7 mmol) 6-(2-Methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol und 62 ml Phosphoroxychlorid 1,5 Stunden auf 125ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser, NaHCO&sub3;-Lösung und "Brine" gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und durch Verdampfung konzentriert. Filtration über eine Silicagel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat liefert die Titelverbindung, TLC-Rf = 0,8 (Hexan/Ethylacetat (1 : 1)).

Stufe 10.4.

4-(3-Chloranilin)-6-(2-methoxyphenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

6,6 g (25,4 mmol) 6-(2-Ethoxyphenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 5,34 ml (50,8 mmol) 3- Chloranilin werden in 100 ml n-Butanol 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und mit Diethylether und Hexan gewaschen. Die Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, trocken angewendet, Hexan/Ethylacetat (2 : 1) -> Ethanol/Aceton (1 : 1)) liefert die Titelverbindung, Fp 221-222ºC, TLC-Rf = 0,3 (Hexan/Ethylacetat (1 : 1), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 351.

Beispiel 11

4-(3-Chloranilino)-6-(3-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidinhydrobromid

Analog zu Beispiel 10 werden 4,53 g (12,91 mmol) 4-(3-Chloranilino)-6-(3-methoxyphenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in 150 ml Methylenchlorid mit 12,4 ml (129 mmol) Bortribromid in 150 ml Methylenchlorid umgesetzt, um die Titelverbindung zu liefern, HPLC: tRet(Grad&sub2;&sub0;) = 10,5 min. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;): 12.61, 10.07 und 9.68 (3sb, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8, 1H), 7.39 (dd, J = 8, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (1H), 7.11 (s, 1H), 6.77 (m, 1H).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

Stufe 11.1.

2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrrol

Analog zu Stufe 8.1. werden 14,5 g (87 mmol) 2-Amidinoessigsäureethylesterhydrochlorid in 150 ml abs. Ethanol mit 5,9 g (87 mmol) Natriumethanolat und 10,3 g (44 mmol) 2-Brom-1-(3- methoxyphenyl)-ethan-1 (2-Brom-3'-methoxyacetophenon, Janssen) zur Titelverbindung umgesetzt, Fp 96-97ºC, TLC-Rf = 0,2 (Hexan/Ethylacetat (2 : 1)).

Stufe 11.2.

6-(3-Methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol

Unter Schutzgas werden 7,19 g (29 mmol) 2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-(3-methoxyphenyl)-1H- pyrrol in 59 ml Formamid, 29,5 ml DMF und 14,7 ml Ameisensäure über Nacht auf 150ºC erhitzt. Die analog zu Stufe 8.2. erfolgende Aufarbeitung liefert die Titelverbindung, TLC-Rf = 0,3 (Hexan/Ethylacetat (1 : 1)).

Stufe 11.3.

4-Chlor-6-(3-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Unter Feuchtigkeitsausschluss werden 5,28 g (21,9 mmol) 6-(3-Methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-ol und 53 ml Phosphoroxychlorid 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit NaHCO&sub3;-Lösung, Wasser und "Brine" gewaschen. Die wässrigen Phasen werden einmal mit Ethylacetat extrahiert, mit MgSO&sub4; getrocknet und durch Verdampfung konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern, TLC-Rf = 0,73 (Hexan/Ethylacetat (1 : 1)).

Stufe 11.4.

4-(3-Chloranilino)-6-(3-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

5,68 g (21,9 mmol) 4-Chlor-6-(3-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 4,59 g (43,7 mmol) 3-Chloranilin werden in 75 ml n-Butanol 1,5 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Die analog zu 10.4. erfolgende Aufarbeitung liefert die Titelverbindung, Fp 262-263ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 351.

Beispiel 12

4-(3-Chloranilino)-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinhydrobromid

Unter Feuchtigkeitsausschluss werden im Verlauf von 40 min bei etwa 0ºC 6 ml Bortribromid in 100 ml Methylenchlorid zu 2.0 g (5,7 mmol) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]-pyrimidin in 60 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 21-stündigem Rühren bei RT wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Rohprodukt wird aus dem Filtrat mit etwa 1 l Hexan ausgefällt, abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Der Rückstand wird in 0,2 l Wasser und 0,6 l Ethylacetat aufgenommen und mit 5% NaHCO&sub3;-Lösung neutral eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und "Brine" gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und durch Verdampfung konzentriert. Die Kristallisation aus heißem Methanol mit Hexan liefert die Titelverbindung. Berechnete Analysenwerte für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub4;OBrCl (+0,13 H&sub2;O): C 51,47%, H 3,36%, N 13,34%, Br 19,02%, Cl 8,44%. Gefunden: C 51,58%, H 3,32%, N 13,37%, Br 19,29%, Cl 8,46%: ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;): 12.85 und 10.60 (2sb, 2H), 10.5-9.5 (sb), 8.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8, 2H), 7.63 (d, J = 8, 1H), 7.51 (dd, J = 8, 1H), 7.33 (d, J = 8, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8, 2H).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:

Stufe 12.1.

2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrrol

Analog zu Stufe 8.1. werden 1.67 g (10 mmol) 2-Amidinoessigsäureethylesterhydrochlorid in 20 ml abs. Ethanol mit 716 mg (10 mmol) Natriumethanolat und 1,145 g (5,0 mmol) 4- Methoxyphenacylbromid (Fluka, Buchs, Schweiz) umgesetzt, um die Titelverbindung zu bilden, Fp 141-142ºC, TLC-Rf = 0,4 (Hexan/Ethylacetat(1 : 1)), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 261.

Stufe 12.2.

6-(4-Methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol

Unter Schutzgas werden 611 mg (2,3 mmol) 2-Amino-3-ethoxycarbonly-5-(4-methoxyphenyl)-1H- pyrrol in 5 ml Formamid, 2,5 ml DMF und 1,25 ml Ameisensäure über Nacht auf 150ºC erhitzt. Die analog zu 8.2. erfolgende Aufarbeitung liefert die Titelverbinmdung, Fp > 300ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; 242.

Stufe 12.3.

4-Chlor-6-(4-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Unter Feuchtigkeitsausschluss werden 121 mg (0,50 mmol) 6-(4-Methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-ol und 1 ml Phosporoxychlorid 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden 3-mal mit Wasser und "Brine" gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und durch Verdampfung konzentriert. Das Einrühren des Rückstandes in Diethylether liefert die Titelverbindung, Fp 248-249ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 260.

Stufe 12.4.

4-(3-Chloranilino)-6-(4-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Eine Lösung aus 95 mg (0,365 mmol) 4-Chlor-6-(4-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 77 ul (0,732 mmol) 3-Chloranilin in 3 ml n-Butanol und einige Tropfen DMPU wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anbgekühlt, mit Diethylether und Isopropanol verdünnt und filtriert, Fp 294-295ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 351

Beispiel 13

4-(3-Chloranilino)-5-dimetehylaminomethyl-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin

Unter Argon werden 96.2 mg (0,52 mmol) N,N-Dimethylmethylenimmoniumiodid (Fluka, Buchs, Schweiz) zu 134,7 mg (0,40 mmol) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in 4,8 ml abs. THF gegeben und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung nach Beispiel 3 und die Umkristallisation aus heißem Ethanol liefert die Titelverbindung, Fp 269-271ºC, TLC-Rf = 0,31 (CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (1 : 1)), MS: (M)&spplus; = 393, ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;): 12.48, 11.91 und 9.75 (3s, 3H), 8.32 und 8.25 (2s, 2H), 7.40 (d, J = 8, 1H), 7.32 (d, J = 8, 2H), 7.00 (d, J = 8, 1H). 6.89 (d, J = 8, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.36 (s, 6H).

Beispiel 14

4-(3-Chloranilino)-5-dimethylaminomethyl-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Unter Argon werden 898,2 mg (2,80 mmol) 4-(3-Chloranilino)-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin in 33,6 ml abs. THF über Nacht mit 673,4 mg (3,64 mmol) N,N- Dimethylmethylenimmonuimiodid (Fluka, Buchs, Schweiz) am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und 1-n ( = ein normal) Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und 3-mal mit Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen werden noch einmmal mit Ethylacetat extrahiert und mit festem Natriumcarbonat basisch eingestellt, wobei eine Suspension resultiert, welcher Ethylacetat zugegeben wird, worauf sich der Feststoff in der organischen Phase anreichert. Die organische Phase wird 3-mal mit Wassesr neutral gewaschen und die wässrigen Phasen werden nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen (Suspensionen) werden durch Verdampfung konzentriert. Das Einrühren des Rückstandes in Diethylether liefert die Titelverbindung, MS: (M)&spplus; = 377, ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): 12.57 und 12.12 (2s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.5-7.3 (m, 3H), 7.04 (dm, J = 8, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.38 (s, 6H).
Das Ausgngswmaterial wird wie folgt hergestellt:

Stufe 14.1.

6-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol

Unter Schutzgas werden 2,30 g (10 mmol) 2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-phenyl-1H-pyrrol (Herstellung vergl. Synthesis, 272 (1987)) in 20 ml Formamid, 10 ml DMF und 5 ml Ameisensäure 24 Stunden auf 150ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und er Rückstand mit Isopropanol/Hexan gewaschen. Die Einrührung in heißes Isospropanol liefert die Titelverbindung, Fp > 300ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 212.

Stufe 14.2.

4-Chlor-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Unter Feuchtigkeitsausschluss werden 1,795 g (8,5 mmol) 6-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4- ol und 27 ml Phosphoroxychlorid 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Eingießen des Reaktionsgemisches in Eiswasser, Filtration und Waschen mit heißem Isopropanol und Hexan liefert die Titelvebindung, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 230.

Stufe 14.3.

4-(3-Chloranilino)-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Eine Suspension aus 1,251 g (5,45 mmol) 4-Chlor-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3]pyrimidin und 1,15 ml (10,9 mmol) 3-Chloranilin in 20 ml n-Butanol und 0,5 ml DMPU wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und filtriert. Das Einrühren des Rückstandes in heißes THF/Methanol liefert die Titelverbindung, Fp 285-286ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 321. Beispiel 15(Bezugsbeispiel): 4-(3-Chloranilino)-pyrimido[4,5-b]indol
Eine Suspension aus 7,6 g wasserfreiem AlCl&sub3; in 50 ml Toluol wird mit 5,7 g (15 mmol) N-Benzyl- 4-(3-chloranilino)-pyrimido[4,5-b]indol versetzt und das Reaktionsgemisch 45 min auf 100ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt, in Eiswasser gegossen und etwa 30 min gerührt, wobei das Rohprodukt ausfällt. Das Rohprodukt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird verworfen. Das Rohprodukt wird in THF/Ethylacetat gelöst, mit 5% Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Beim Stehen im Kühschrnak fallen Kristalle von 4-(3-Chloranilino)-pyrimido[4,5- b]indol aus. Das Produkt wird mit Cyclohexan vollständig ausgefällt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Digerierung in Ethylacetat. Die Titelverbindung wird in Form leicht pink-farbener Kristalle erhalten, Fp > 260ºC, ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;): 12.20 (s, Pyrrol NH), 8.97 (s, Anilin NH) 7.1-8.5 (m, 8 aromat. H + Pyrimidin H), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 295.

HCl-Salz

2,8 g 4-(3-Chloranilino)-pyrimido[4,5-b]indol werden heiß in 400 ml THF gelöst, auf RT abgekühlt und unter Rühren 2,8 ml einer 5-molaren HCl-Lösung in Diethylether zugegeben. Nach Zugabe von etwa 250 ml Diethylether und Kühlung in einem Eisbad, fällt das 4-(3-Chloranilino)-pyrimido[4,5- b]indolhydrochlorid ind Form farbloser Kristalle aus, Fp 280-286ºC.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt.

Stufe 15.1.

4-Hydroxy-5,6-tetramethylen-7-benzylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin

15 g 2-Amino-1-benzyl-3-cyano-4,5,6,7-tetrahydroindol (hergestellt aus 2-Hydroxy-cyclohexanon, Benzylamin und Malonsäuredinitril nach bekanntem Verfahren (vergl. H. J. Roth und K. Eger, Arch. Pharmaz. 308, 179 (1975)) werden mit 100 ml 85% Ameisensäure 5 Stunden bei 110ºC gekocht. Die Reaktionslösung wird in einem Eisbad abgekühlt, wobei hellbraune Kristalle ausfallen. Die Suspension wird in etwa 200 ml Eiswasser gegossen und etwa 10 min gerührt. Der Niederschlag wird anschließend abgesaugt. Die Kristalle werden mit Wasser und anschließend mit Hexan gewaschen, getrocknet und liefern die Titelverbindung mit einem Fp von 104-105ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 280.

Stufe 15.2.

4-(3-Chloranilino)-5,6-tetramethylen-7-benzyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

0,65 g 4-Chlor-5,6-tetramethylen-7-benzy-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 0,27 ml 3-Chloranilin in 10 ml Ethanol werden 17 Stunden am Rückfluss gekocht. Die braune Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, worauf die Ethylacetatlösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und durch Verdampfen konzentriert wird. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert. Die Titelverbindung wird in Form weißer Kristalle mit einem Fp von 145-147ºC erhalten, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 389.

Stufe 15.3

N-Benzyl-4-(3-chloranilino)-pyrimido[4,5-b]indol

14,1 g (62 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) werden einer Lösung von 12,1 g (31 mmol) 4-(3-Chloranilino)-5,6-tetramethylen-7-benzyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in 260 ml Toluol zugesetzt. Die tiefrote Lösung wird 30 min am Rückfluss erhitzt und dann auf RT abgekühlt. Unlösliches Material wird abfiltriert und das Filtrat mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das Rohprodukt wird an Silicagel (Eluierung mit Hexan/Ethylacetat) chromatographiert, wobei farblose Kristalle der Titelverbindung mit einem Fp von 174-176ºC anfallen, ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;): 12.20 (s, Pyrrol NH), 9.0 (s, Anilin H), 7.0-8.6 (m, 13 aromat. H und 1 Pyrimidin H), 5.66 (s, 2H, Benzylgruppe), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 385.

Beispiel 16

4-(3-Chloranilino)-5-methyl-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinhydro-bromid

Die Titelverbindung wird in Form eines farblosen Pulvers analog zu Beispiel 10 erhalten, indem die Methylgruppe aus 5 g (6,85 mmol) 4-(3-Chloranilino)-5-methyl-6-(4-methoxyphenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin mit 4,4 g Bortribromid in 30 ml Methylenchlorid entfernt wird. Fp 295- 296ºC, ¹H.NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;): 11.85 (s, Pyrrol NH), 9.68 (s, phenolisches H), 8.29 (s, Anilin NH), 8.27 (s, Pyrimidin H), 7.94 (m, aromat. H), 7.70 (m, aromat. H), 7.42 (d, 2 aromat. H), 7.35 (t, aromat H), 7.06 (m, aromat. H),6.90 (d, 2 aromat H), 2.58 (s, 3H), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 351.

HCl-Salz

Zur Herstellung des HCl-Salzes werden 600 mg 4-(3-Chloranilino)-5-methyl-6-(4-hydroxyphenyl)- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinhydrobromid heiß in 50 ml Ethylacetat gelöst, der pH-Wert bei RT auf 9,5 eingestellt und die organische Phase 2-mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, durch Verdampfung konzentriert, der Rückstand in 30 ml Ethanol gelöst und 5-n (= 5 normal) ethanolische HCL-Lösung zugegeben. Bei 0ºC wird unter Rühren und Zugabe von Diethylether 4-(3-Chloranilino)-5-methyl-6-(4-hydlroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidinhydrochlorid in Form eines farblosen Pulvers mit einem Fp von 280-282ºC erhalten.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

Stufe 16.1.

4-Chlor-5-methyl-6-(4-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrirnidin

Die Titelvebindung wird analog zu Stufe 1.3. aus 4-Hydroxy-5-methyl-6-(4-methoxyphenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin durch Kochen in Phosphoroxychlorid erhalten, FAB-MS:(M + H)&spplus; = 274.

Stufe 16.2.

4-(3-Chloranilino)-5-methyl-6-(4-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

4 g 4-Chlor-5-methyl-6-(methoxyphenyl-7H-pyrrolo[2,3]pyrimidin und 8,45 ml 3-Chloranilin werden in 400 ml n-Butanol 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Die braune Lösung wird konzentriert, wobei das erwünschte Produkt bereits ausfällt. Die Lösung wird über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, das Produkt abgesaugt und mit Hexan/Ethylacetat gewaschen, wobei die Titelverbindnmg in Form farbloser Kristalle anfällt, Fp = 265-268ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 365.

Beispiel 17

4-(3-Chloranilino)-6-(4-nitrophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Die Titelverbindung wird in Form rostbrauner Kristalle analog zu Beispiel 5 durch Kochen von 0,25 g (0,91 mmol) 4-Chlor-6-(4-nitorphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin mit 0,19 ml 3-Chloranilin in 5 ml n-Butanol erhalten, Fp > 250ºC, ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;): 12.95 (s, Pyrrol NH), 10.3 (s, Anilin NH), 8.45 (s, Pyrimidin H), 8.24 (s, aromat. H), 7.18-8.4 (7 aromat. H + Pyrrol 5H); MS: (M)&spplus; = 365.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

Stufe 17.1.

2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-(4-nitrophenyl)-pyrrol

In einem Dreihalskolben werden 75 ml abs. Ethanol und 6,5 g (390 mmol) 2- Amidinoessigsäureethylesterhydrochlorid (Herstellung vergl. Liebigs Ann. Chem., 1895 (1977)) auf 0-5ºC abgekühlt und 2,65 g (390 mmol) Natriumethanolat zugegeben. Anschließend werden 5 g (195 mmol) 2-Brom-1-(4-nitrophenyl)-ethan-1-on zugegeben, worauf man sich das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen läßt, bevor es anschließend 48 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Ehtylacetat-Phase wird 3-mal mit Wasser und einmal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und das Filtrat durch Verdampfung konzentriert. Der rotbraune Niederschlag wird in Hexan suspendiert, worauf die Titelverbindung in Form des Rohproduktes (Reinheit 93%) ausfällt, das für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird, MS: (M)&spplus; = 275.

Stufe 17.2.

4-Hydroxy-6-(4-nitrophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

2,5 g (97 mmol) 2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-(4-nitrophenyl)-pyrrol, 19,4 ml Formamid, 9,7 ml DMF und 3,1 ml Ameisensäure werden zusammen 22 Stunden bei 150ºC gerührt. Dem heißen Reaktionsgemisch wird 1 ml Isopropanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Das Produkt wird nacheinander 3-mal mit jeweils 10 ml Ethanol, 2-mal mit jeweils 10 ml Isopropanol und 2-mal mit jeweils 10 ml Hexan gewaschen, wobei die Titelverbindung in Form rostbrauner Kristalle anfällt, die für den nächsten Schritt verwendet werden; MS: (M)+ = 256.

Stufe 17.3.

4-Chlor-6-(4-nitrophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

4-Chlor-6-(4-nitrophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin wird analog zu Stufe 1.3. durch Erhitzen von 4-Hydroxy-6-(4-nitrophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin mit POCl&sub3; hergestellt (Reinheit 93%), Fp > 280ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 275.

Beispiel 18

4-(3-Chloranilino)-6-(4-amoinophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

150 mg (0,41 mmol) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-nitrophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin werden mit 50 mg Raney Nickel in 20 ml THF/Methanol bei RT und unter Normaldruck 5 Stunden hydriert, wobei das Reaktionsprodukt bereits ausfällt. Der Katalysator wird abfiltriert und der Filterrückstand mit heißem THF gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird durch mehrmalige Digerierung in Methanol gereinigt und aus THF/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung in Form hellbeiger Kristalle anfällt, Fp > 290ºC, ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;): 12.5 (s, Pyrrol NH), 9,38 (s, Anilin NH), 8.31 (s, Pyrimidin H), 8.24 (s, aromat. H), 7,80 (d, aromat. H), 7.53 (d, 2 aromat H), 7.35 (t, aromat. H), 7.05 (d, aromat. H), 6.90 (s, Pyrrol SH), 6.64 (d, 2 aromat. H), 5.35 (s, NH&sub2;); MS: (M)&spplus; = 335. Bezugsbeispiel 19 (nicht beansprucht): 4-(3-Chlorphenylamino)-9H-pyrido[3',2';4,5]pyrroio-[2,3-d]pyrimidin
Unter Rühren und Stickstoff wird ein Gemisch aus 0,034 g (0,166 mmol) 4-Chlor-9H- pyrido[3',2';4,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 19 16 050) und 0,524 ml (4,99 mmol) 3-Chloranilin 1 Stunde auf 120ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann 5 ml Ethanol zugegeben. Nach weiterer Abkühlung auf 0ºC wird das Reaktionsgemisch filtriert, worauf die Kristalle mit Ethanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet werden. Die resultierende Titelvebindung schmilzt bei > 260ºC; EI-MS: M = 295 (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;ClN&sub5;).

Beispiel 20

Unter Verwendung der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen erhalten (Beispiele a-c sind Bezugsbeispiele)
a) 4-Benzylamino-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid, FP = 115-117ºC.
b) (R)-5,6-Dimethyl-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 206-208ºC,
c) (S)-5,6-Dimethyl-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 206-207ºC,
d) (R)-6-(4-Aminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 234- 235ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 330 (erhalten durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung mit Raney Nickel analog zu Beispiel 18)
e) (S)-6-(4-Aminophenyl-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 235- 236ºC, FAM-MS: (M + H)&spplus; = 330 (erhalten durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung mit Raney Nickel analog zu Beispiel 18),
f) 6-(4-Aminophenyl)-4-benzylamino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (erhalten durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung mit Raney Nickel analog zu Beipiel 18),
g) 6-(4-Aminophenyl)-4-[(3-chlorbenzyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (erhalten durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung mit Raney Nickel analog zu Beispiel 18),
h) (R)-6-(4-Aminophenyl)-4-[(1-methoxycarbonylbenzyl)]-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
i) (S)-6-(4-Aminophenyl)-4-[(1-methoxycarbonylbenzyl)]-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
j) 6-(4-Acetylaminophenyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp > 310ºC, MS: (M)&spplus; = 377,
k) 6-(-4-Carbamoylmethoxyphenyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 297- 298ºC,
l) 6-(4-Aminophenyl)-4-(3-methylanilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 288-290ºC (erhalten durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung mit Raney Nickel analog zu Beispiel 18),
m) 6-(4-Aminophenyl)-4-(3-chlor-4-fluoranilion)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp > 300ºC, MS: (M)&spplus; = 353 (erhalten durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung mit Raney Nickel analog zu Beispiel 18),
n) 6-(3-Acetylaminophenyl-4-(3-chloranilino)7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (bevorzugt hergestellt analog zu Beispiel 21), Fp > 300ºC, MS: (M)&spplus; = 377,
o) 6-(3-Aminophenyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 293-295ºC (erhalten durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung mit Raney Nickel analog zu Beispiel 18),
p) 6-(4-Carboxymethoxyphenyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 305-307ºC.
q) 6-(4-[Benzyloxycarbonylmethoxy]-phenyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 263-265ºC,
r) 6-(3-Carbamoylmethoxyphenyl)-4-(3.chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 283- 285ºC,
s) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-methoxycarbvamoylmethoixy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 262-264ºC,
t) 4-(3-Chloranilino)-6-(3-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 225-227ºC,
u) 6-Carboxy-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp > 290ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 289,
v) 4-(3-Chloranilino)-6-ethoxycarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp > 290ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 317,
w) 6-n-Butylaminocarbonyl-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 282-284ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 344,
x) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp > 300ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 393,
y) 6-(4-Carboxyphenyl)-6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp > 300ºC, Rf = 0,47 (Ethylacetat/Methanol (6 : 4)),
z) 6-Benzylaminocarbonyl-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 295ºC (Zersetzung), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 378,
za) 4-(3-Chloranilino)-6-(N-[3-methyl-but-1-yl]-carbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (cf. Beispiel 45), Fp = 304-306ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 358,
zb) 5-(Anilinomethyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und
zc) 5-(Anilino)-4-(3-chloranilino-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.
Die vorliegend aufgeführten Verbindungen der Beispiele 20a, 20d, 20e, 20f, 20g, 20l und 20m werden vorzugsweise durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung mit Raney Nickel analog zu Beispiel 18 erhalten.

Beispiel 21

6-(4-Acetylaminophenyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (cf. Beispiel 20j)

0,05 ml (0,56 mmol) Essigsäureanhydrid werden zu 0,2 g (0,56 mmol) 6-(4-Aminophenyl)-4-3- chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, das in 0,5 ml Pyridin suspendiert ist, gegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0ºC gerührt, bis im TLC kein Ausgangsmaterial mehr übrig ist. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Das Rohprodukt wird an einer Silicagel-Säule chromatographiert. Die Titelverbindung wird aus THF/Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, Fp > 310ºC, MS: (M)+ = 377.

Beispiel 22

Die nachstehend aufgeführten Verbindungen werden analog zu Beispiel 1 oder zu den anderen, nachstehend aufgeführten Beispielen, hergestellt:
a) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-propionylaminophenyl)-7-H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (hergestellt analog zu Beispiel 21), Fp > 300ºC, MS: (M)&spplus; = 391,
b) 4-(3-Chloranilino)-6-(3-propionylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (hergestellt analog zu Beispiel 21), Fp > 300ºC, MS: (M)&spplus; = 391,
c) (R)-6-(4-Acetylaminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3]pyrimidin (hergestellt analog zu Beispiel 21), Fp = 304-305ºC, MS: (M)&spplus; = 371,
d) (R)-4-[(1-Phenylethyl)-amino]-6-(4-propionylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, MS: (M)&spplus; = 385 (cf. Beispiel 28a) und
e) (R)-6-(3-Acetylaminophenyl)-4-[(-1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 150-180ºC, MS: (M)&spplus; = 371.

Beispiel 23

4-(3-Chloranilino)-6-(isobutyrylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

0,2 (0,56 mmol) 6-(4-Aminophenyl)-4-(3-Chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 0,064 ml (0,62 mmol) Isobuttersäurechlorid werden 2 Stunden bei 0ºC mit 1 ml abs. Dimethylacetamid gerührt, bis im TLC kein Ausgangsmaterial mehr übrig ist. Das Reaktionsgemisch wird in 20 ml Eiswasser gegossen, worauf das Produkt ausfällt. Das Produkt wird mit ungefähr 50 ml Ethylacetat, ungefähr 2 ml THF und 20 ml 5% wässriger NaHCO&sub3;-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Verdampfung konzentriert, wobei die gewünschte Verbindung auskristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Ethylacetat gewaschen. Eine weitere Menge der Titelverbindung wird durch Zugabe von Hexan zur Mutterlauge erhalten, Fp > 300ºC, MS: (M)&spplus; = 405.

Beispiel 24

Die folgenden Verbindungen werden analog zu Beipiel 23 hergestellt.
a) 4-(3-Chloranilino))-6-(4-pivaloylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp > 300ºC, MS: (M)&spplus; = 419,
b) 4-(3-Chloranilino)-6-[4-(DL-2-methylbutyrylamino)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp > 300ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 420,
c) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-isovalerylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp > 300ºC, MS: (M)&spplus; = 419 und
d) 4-(3-Chloranilino)-6-(3-isobutyrylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp > 300ºC, MS: (M)&spplus; = 405.

Beispiel 25

4-(3-Chloranilino)-6-(4-ethylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

110 ul (1,93 mmol) Acetaldehyd werden zu 0,3 g (0,89 mmol) 6-(4-Aminophenyl)-4-(3-chloranilino)- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrinmidin, das in 15 ml THF gelöst ist, zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 5ºC gerührt (orange Lösung). Anschließend werden 75 mg (1,15 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Die Reaktionslösung wird weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstrand wird in Ethylacetat aufgenommen und die Lösung mit 1-n HCl auf pH = 2 eingestellt. Die Ethylacetatphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird über eine Silicagel-Säule chromatographiert. Die Titelverbindung wird aus Methanol/Hexan oder Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, Fp = 265-270ºC, MS: (M)&spplus; = 363.

Beispiel 26

Die folgenden Verbindungen werden analog zu Beispiel 25 hergestellt:
a) (R)-6-(4-diethylaminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 286-287ºC, MS: (M)+ = 386,
b) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-dimethylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 279-282ºC, MS: (M)+ = 363 (gebildet während der Reaktion von 6-(4-Aminophenyl)-4-(3-chloranilino)- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin mit Formaldehyd),
c) 4-(3-Chloranilino)-6-(3-ethylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, MS: (M)+ = 363 und
d) 6-(4-Dimethylaminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.

Beispiel 27

Die Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung mit Raney Nickel analog zu Beispiel 18 liefert die folgenden Verbindungen:
a) 6-(4-Aminophenyl)-4-(3-methylbenzylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 291-292ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 330,
b) (R)-6-(3-aminophenyl-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, amorph, FAB- MS: (M + H)&spplus; = 330,
c) (R,S)-6-(4-aminophenyl)-4-[(1-(3-chlorphenyl)-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 281-283ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 364.

Beispiel 28

die folgenden Verbindungen werdedn analog Beispiel 21 hergestellt:
a) (R)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-6-(4-propionylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, MS: (M)&spplus; = 385 (cf. Beispiel 22d),
b) (R)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-6-(-propionylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, MS: (M)&spplus; = 385.

Beispiel 29

Die folgenden Verbindungen werden analog zu Beispiel 23 hergestellt:
a) (R)-6-(3-isobutyrylaminophenyl)-4-[(1-phenylethyt)-amino]-7H-pyrroio[2,3-d]pyrimidin, Fp = 206-208ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 400,
b) (R)-6-(4-isobutyrylaminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, FP = 296-297ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 400,
c) (R)-6-(4-pivaloylaminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp > 300ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 414,
d) (R)-6-(3-pivaloylaminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, FP = 148-152ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 414.

Beispiel 30

4-(3-Chloranilino)-6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

900 mg (2,95 mmol) 4-Chlor-6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin werden mit 0,63 ml (6 mmol) 3-Chloranilin und 22 ml n-Butanol 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Titelverbindung wird entweder an einer Silicagel-Säule chromatographiert oder aus Tetrahydrofuran/Diethylether kristallisiert, Fp > 300ºC, FAB-MS (M + H)&spplus; = 393.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

Stufe 30.1.

2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-(4-ethoxycarbonylphenyl)-1H-pyrrol

Analog zu Stufe 8.1. werden 4,92 g (29,5 mmol) 2-Amidinoessigsäureethylesterhydrochlorid in 40 ml absolutem Ethanol mit 2,0 g (29,5 mmol) Natriumethanolat und 4,0 g (14,8 mmol) 2-Brom-4- ethoxycarbonyl)-natriumethanolat unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt, Fp = 150-151ºC, MS: (M)&spplus; = 302.

Stufe 30.2.

6-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol

Analog zu Stufe 8.2. werden 2,6 g (8,6 mmol) 2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-(4- ethoxycarbonylphenyl)-1H-pyrrol mit 19 ml Formamid, 8 ml DMF und 0,6 ml Ameisensäure unter Schutzgas über Nacht auf 150ºC erhitzt. Die analog zu Stufe 8.2. erfolgende Aufarbeitung liefert die Titelverbindung, FP > 250ºC, FAB-MS: (M+)&spplus; = 284.

Stufe 30.3.

4-Chlor-6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Analog zu Stufe 8.3. werden 1,45 g 6-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in 15 ml Phosphoroxychlorid unter Schutzgas 2 Stunden erhitzt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, was die Titelverbindung liefert, Fp = 250ºC (Zersetzung), TLC-Rf = 0,63 (Ethylacetat/Hexan (1 : 1)), FAB-MS: (M + H)&supmin; = 302.

Beispiel 31

4-(3-Chloranilino)-6-(3-ethoxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 30 erhalten, Fp > 300ºC, TLC-Rf = 0,66 (Ethylacetat/Hexan (1 : 1)), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 393.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

Stufe 31.1.

2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-(3-ethoxycarabonylphenyl)-1H-pyrrol

Die Titelverbindung wird analog zu Stufe 30.1. erhalten, Fp = 136-137ºC, TLC-Rf = 0,37 (Ethylacetat/Hexan(1 : 1)), MS: (M)&spplus; = 302.

Stufe 31.2.

6-(3-Ethoxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol

Die Titelverbindung wird analog zu Stufe 30.2. erhalten, Fp > 250ºC, TLC-Rf = 0,29 (Ethylacetat/Hexan (1 : 1)), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 284.

Stufe 31.3.

4-Chlor-6-(3-ethoxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Die Titelverbindung wird analog zu Stufe 30.3. erhalten, Fp > 250ºC, TLC-Rf = 0,62 (Ethylacetat/Hexan (1 : 1)). FAB-MS: (M + H)&spplus; = 302.

Beispiel 32

4-(3-Chloranilino)-6-(4-carboxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (vergl. Beispiel 20y)

0,2 g (0,51 mmol) 4-3-Chloranilino)-6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, das in 1,2 ml absolutem Ethanol gelöst ist, wird mit 62,7 mg (1,52 mmol) in Wasser gelöstem Lithiumhydroxid am Rückfluss erhitzt, bis in der TLC kein Ausgangsmaterial mehr auftritt (12 Stunden). Die Lösung wird auf RT abgekühlt und mit 1-n NaOH auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, wobei das gewünschte Produkt ausfällt, welches abfiltriert wird. Die Titelverbindung wird aus Ethanol/Wasser oder THF/Hexan umkristllisiert, Fp > 300ºC, Rf = 0,47 (Ethylacetat/Methanol (60 : 40)), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 365.

Beispiel 33

4-(3-Chloranilino)-6-(3-carboxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 32 erhalten, Fp > 300ºC, Rf = 0,5 (Ethylacetat/Methanol (60 : 40)), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 365.

Beispiel 34

4-(3-Chloranilino)-6-(methoxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Eine Suspension von 0,5 g (1,37 mmol) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-carboxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin in 100 ml Methanol wird mit 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird konzentriert und in Methanol/Diethylether eingerührt. Die Kristalle werden abfiltirert und anschließend ind Methanol/Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7-8 eingestellt und 30 min bei RT gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser, Methanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Titelverbindung wird in Form farbloser Kristalle erhalten, Fp > 300ºC, TLC-Rf = 0,6 (Toluol/Ethylacetat (3 : 7)), FAB-MS: (M + H)&spplus; 378.

Beispiel 35

die folgenden Verbindungen werden analog zu Beispiel 34 hergestellt:
a) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp > 300ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 393,
b) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-propyloxycarbonylphenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp > 250ºC, Rf = 0,41 (Ethylacetat/Hexan (1 : 1)), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 407,
c) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-isopropyloxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp > 250ºC, Rf = 0,41 (Ethylacetat/Hexan (1 : 1)), FAB-MS: (M + H)&spplus; 407,
d) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-isobutyloxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp > 250ºC, Rf = 0,48 /Ethylacetat/Hexan (1 : 1)), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 421.

Beispiel 36

4-(3-Chloranilino)-6-(4-dimetylaminocarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

369 mg (1,01 mmol) 6-(4-Carboxyphenyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 0,4 ml (2,3 mmol) Dimethylamin und 0,3 ml (1,51 mmol) DEPC (Aldrich) in 10 ml DMF werden 1 Stunde bei RT gerührt. Die braune Suspension wird mit Wasser verdünnt, filtriert und die Kristalle mit Wasser, Methanol und Diethylether gewaschen. Die Titelverbindung wird in Form farbloer Kristalle erhalten, Fp > 250ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 392.

Beispiel 37

4-(3-Chloranilino)-6-(4-diethylaminocarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 8 erhalten, Fp > 250ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 420.

Beispiel 38

Die folgende Verbindung wird analog zu Beispiel 25 hergestellt:
4-(3-Chloranilino)-6-(4-dimethylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Fp = 282-284ºC, MS: (M)&spplus; = 363.

Beispiel 39

(R)-6-(4-hydroxyphenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Die Titelverbindung wird in Form eines farblosen Pulvers in Analogie zu Beispiel 10 erhalten, indem die Methylgruppe aus (R)-6-(4-methoxyphenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin mit Bortribromid entfernt wird, FP = 216-218ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 331.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

Stufe 39.1.

(R)-6-(4-methoxyphenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Die Titelverbindung wird analog zu den Beispielen 8 oder 9 aus 4-Chlor-6-(4-methoxyphenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und (R)-(+)-1-Phenylethylamin in n-Butanol erhalten, Fp = 256-257ºC, FAB- MS: (M + H)&supmin; = 345.

Beispiel 40

4-(Chloranilino)-5-dimethylaminomethyl-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 3 aus 4-(3-Chloranilino)-6-(4-hydroxyphenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und N,N-Dimethylmethylenimmoniumiodid erhalten, Fp = 243-244ºC, MS: (M)&spplus; = 393.

Beispiel 41

4-(3-Chloranilino)-6-ethoxycarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Unter Argon werden 29.0 g (128 mmol) 4-Chlor-6-ethoxycarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 18,0 ml (171 mmol) 3-Chloranilin in 430 ml n-Butanol 3 Stunden bei 100ºC gerührt (nach 1 Stunde fast gelöst, worauf sich eine dicke Suspension bildet). Das Reaktionsgemisch wird auf 50ºC abgekühlt, worauf 400 ml Isopropanol/Hexan (1 : 1) zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird dann auf RT abgekühlt, das Produkt abfiltriert und mit Isopropanol und Hexan gewaschen. Rühren in Diethylether liefert die Titelverbindung, ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,0 und 10,53 (2 sb, 2 HN), 8.48 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.78 (dm, J = 8, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (t, J = 9, 1H), 7.21 (dm, J = 8, 1H), 4.37 (q, J = 7, 2H), 1.37 (t, J = 7, 3H).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

Stufe 41.1.

2-Amino-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-1H-pyrrol

Bei 0-5ºC werden 56,0 g (0,43 mmol) 2-Amidinoessigsäureethylester (Herstellung vergl. Liebigs Ann. Chem., 1561 (1981)) zu 172 ml DMPU zugegeben und im Verlauf vom 30 min 56,0 ml (0,45 mol) Brombrenztraubensäureethylester zugetropft, worauf das Reaktionsgemisch anschließend 3 Stunden auf 60ºC erwärmt wird. Die dunkelbraune Reaktionslösung wird in 1 Liter Eiswasser gegossen und mit 1 Liter Ethylacetat und zweimal mit jeweil 0,5 l Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden 3-mal mit 0,5 l Wasser und 0,5 l "Brine" gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Die Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Hexan/Ethylacetat (1 : 1)) und die Kristallisation aus Diethyleter/Hexan liefern die Titelverbindung, Fp = 149ºC, MS: (M)&spplus; = 226.

Stufe 41.2.

6-Ethoxycarbonyl-4-hydroxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Unter Luftausschluss werden 51,5 g (227 mmol) 2-Amino-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-1H-pyrrol, 455 ml Formamid, 227 ml DMF und 113 ml Ameisensäure 27 Stunden bei 140ºC gerührt. Die resultierende gelbe Suspension wird auf 0-5ºC abgekühlt. Filtrieren und Waschen mit Isopropanol und Hexan liefert die Titelverbindung, ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13-12 (2 HX), 7.99 und 7.11 (25, 2H), 4.31 (q, J = 7, 2H), 132 (t, J = 7, 3H).

Stufe 41.3.

4-Chlor-6-ethoxycarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Unter Stickstoff werden 32,0 g (154 mmol) 6-Ethoxycarbonyl-4-hydroxy-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin unter Rühren bei RT in 308 ml (338 mmol) POCl&sub3; suspendiert, die Suspension auf 120ºC aufgeheizt, wobei sich der Feststoff löst. Nach 3-stündigem Rühren bei 120ºC wird das überschüssige POCl&sub3; abdestillliert (65ºC Badtemperatur, 15 mbar). Der Rückstand wird in 50 ml eiskaltem Toluol suspendiert, abfiltriert und mit Toluol gewaschen, um die Titelverbindung zu liefern, Fp = 219-221ºC, ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8.77 und 7.24 (2s, 2H), 4.39 (q, J = 7, 2H), 1.36 (t, J = 7, 3H). Zusätzliches Produkt kann erhalten werden, wenn das Filtrat durch Verdampfung konzentriert und das Konzentrat in Ethylacetat/Wasser dispergiert wird.

Beispiel 42

6-Carboxy-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Eine Lösung aus 25 mg (0,6 mmol) LiOH·H&sub2;O in 0,4 ml H&sub2;O wird zu einer Suspension von 95 mg (0,30 mmol) 4-(3-Chloranilino)-6-ethoxycarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin in 0,7 ml Methanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4, 5 Stunden zum Sieden erhitzt, worauf es in einem Eisbad abgekühlt und mit 0,6 ml 1-n HCl-Lösung angesäuert wird. Filtrieren und Waschen mit Wasser liefert die Titelverbindung, HPCL: tRet(Grad&sub2;&sub0;) = 8.7, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 289.

Beispiel 43

6-(N-n-Butylcarbamoyl)-4-(3-chloranilino)7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

95 mg (0,30 mmol) 4-(3-Chloranilino)-6-ethoxycarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin werden in 1 ml n-Butylamin 20 Stunden auf 60ºC erwärmt. Die blassgelbe Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Isopropanol gerührt, filtriert und mit Hexan gewaschen, wobei die Titelverbindung anfällt, Fp = 282-284ºC, TLC-Rf = 0,45 (CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (10 : 1)), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 344.

Beispiel 44

6-Benzylaminocarbonyl-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

95 mg (0,30 mmol) 4-(3-Chloranilino)-6-ethoxycarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 0,5 ml Benzylamin werden 27 Stunden auf 100ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Eiswasser abgekühlt, mit 1 ml Isopropanol und 1 ml Hexan gerührt, flitriert und der Rückstand getrocknet, wobei die Titelverbindung anfällt. FAB-MS: (M + H)&spplus; = 378.

Beispiel 45

4-(3-Chloranilino)-6-[N-(3-methylbut-1-yl)-carbamoyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

95 mg (0,30 mmol) 4-(3-Chloranilino)-6-ethoxycarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin werden in 1 ml (3-Methylbut-1-yl)-amin 12 Stunden auf 80ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in THF gelöst, die Lösung durch Verdampfung nochmals konzentriert, mit Diethylether gerührt und filtriert, was die Titelverbindung liefert, Fp = 304-306ºC, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 358.

Beispiel 46

4-(3-Chloranilino)-6-(N,N-dimethylcarbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Unter Stickstoff werden 97,6 mg (0,338 mmol) 6-Carboxy-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin zu 7 ml DMF, 119 mg (0,40 mmol) TPTU und einer Lösung von 164 mg (33% in Ethanol; 1,2 mmol) Dimethylamin in 1 ml DMF zugegeben. Nach 2 Stunden werden der Reaktionslösung weitere 30 mg TPTU zugesetzt, worauf diese 2 Tage bei RT gerührt, anschließend in 30 ml Eiswasser gegossen, gerührt, filtiriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen wird, was die Titelverbindung liefert, HPCL: TRet(Grad&sub2;&sub0;) = 9.5, TLC-Rf = 0,38 (CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (10 : 1)), FAB- MS: (M + H)&spplus; 316.

Beispiel 47

6-Aminocarbonyl-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

In einem Autoklaven werden 90 mg (0,285 mmol) 4-(3-Chloranilino)-6-ethoxycarbonyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in 30 ml Methanol und 5 g Ammoniak 48 Stunden auf 120ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Silicagel versertzt, das Gemisch anschließend eingedampft, worauf der Rückstand in Pulverform auf eine Silicagel-Säule aufgegeben und schließlich mit Methylenchlorid/Methanol/THF (210 : 35 : 10) eluiert wird. Filtration mit Methanol durch eine Aluminiumoxid-Säule (basisch) und Rühren in Ethylacetat liefert die Titelverbindun, HPCL: tRet(Grad&sub2;&sub0;) = 8.1, TLC-Rf = 0,18 (CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (10 : 1)), hochauflösende MS: (M + H)&spplus; = 288.0669 (ber. 288.0652).
Die Titelverbindung kann alternativ auf folgende Weise erhalten werden:
Ein Gemisch aus 2,165 g (7,5 mmol) 6-Carboxy-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (cf. Beispiel 42) in 60 ml THF und 10 ml DMPU werden 30 min am Rückfluss gekocht und dann auf 0ºC abgekühlt (→ feine Suspension). Anschließend werden nacheinander 824 ul (7,5 mmol) N- Methylmorpholin und 981 ul (7,5 mmol) Chlorameisensäureisobutylester in 10 ml THF zugetropft. Nach 1 h bei 0ºC werden nochmals 824 ul N-Methylmorpholin und 981 ul Ameisensäureisobutylester zugegeben. Das Gemisch wird 1 h gerührt, worauf 70 ml einer gesättigten NH&sub3;-Lösung in Dioxan zugetropft werden. Nach 3 h wird das Gemisch im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gegossen, der Niederschlag abfiltirert und mit Wasser und kochendem Isopropanol gewaschen, was die Titelverbindung liefert. Zusätzliches Produkt kann aus dem Isopropanol-Filtrat isoliert werden.

Beispiel 48

4-(3-Chloranilino)-6-methylaminocarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

In einem Bombenrohr werden 95 mg (0,30 mmol) 4-(3-Chloranilino)-6-ethoxycarbonyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in 6 ml Methylamin (33% in Ethanol) 96 Stunden auf 50ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Verdampfung konzentriert. Die präparative HPLC und Rühren in Diethylether liefern die Titelverbindung, HPLC: tRet(Grad&sub2;&sub0;) = 8,6, TLC-Rf = 0,49 (CH&sub2;Cl&sub2;/THF/Ethanol (6 : 2 : 1), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 302.

Beispiel 49

4-(3-Chloranilino)-6-hydroxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Unter Stickstoff werden 1,4 g (37 mmol) Lithiumaluminiumhydrid portionsweise zu 5,70 g (18 mmol) 4-(3-Chloranilino)-6-ethoxycarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in 300 ml THF zugegeben. Nach 2- stündigem Rühren bei 50ºC werden zum Reaktionsgemisch I00 ml Wasser zugetropft, worauf dieses durch Celite filtriert wird. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, welches dann 3-mal mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organischen Phasen werden 3-mal mit Wasser und "Brine" gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die Umkristallisation aus Isopropanol liefert die Titelverbindung, HPLC: tRet(Grad&sub2;&sub0;) = 8,2, TLC-Rf = 0,11 (CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (10 : 1)), MS: (M)&spplus; = 274.

Beispiel 50

4-(3-Chloranilino)-6-formyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Einer Suspension aus 715 mg (2,6 mmol) 4-(3-Chloranilino)-6-hydroxymethyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin in 170 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung 1,9 g Mangandioxid (85%) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei RT gerührt, worauf dem Reaktionsgemisch 20 ml DMPU zugegeben werden, welches 1 Stunde gerührt und dann durch Hyflo filtriert wird. Der Filterrückstand wird nochmals 1 Stunde in 50 ml Methylenchlorid/DMPU (1 : 1) gerührt und dann abfiltriert. Die beiden Filtrate werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat/THF und Wasser aufgenommen. Die wässrigen Phasen werden 2-mal mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen werden 4-mal mit Wasser und "Brine" gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und auf ein Restvolumen von 20 ml eingedampft. Die Zugabe von Diethylether und Filtration liefert die Titelverbindung, HPLC: tRet(Grad&sub2;&sub0;) = 10,1, TLC-Rf = 0,24 (CH&sub2;Cl&sub2;/Methaonol (10 : 1)).

Beispiel 51

(R)-6-Ethoxycarbonyl-4-[1-phenylethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Unter Stickstoff werden 902 mg (4,0 mmol) 4-Chlor-6-ethoxycarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin (Stufe 41.3) und 1,12 ml (8,8 mmol) 1(R)-Phenylethylamin in 10 ml n-Butanol 17 Stunden bei 150ºC gerührt (anfangs gelöst, dann eine dicke Suspension). Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, die Titelverbindung abfiltriert und mit Isopropanol und Hexan gewaschen, HPLC: tRet(Grad&sub2;&sub0;) = 10,6, TLC-Rf = 0,49 (CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (10 : 1)), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 311.

Beispiel 52

(R)-6-Methylaminocarbonyl-4-(1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

In einem Bombenrohr werden 155 mg (0,50 mmol) 6-Ethoxycarbonyl-4-[1(R)-phenylethylamino]-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 2,5 mg (0,05 mmol) NaCN in 4 ml Methylamin (33% in Ethanol) 30 Stunden auf 50ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in THF gelöst, worauf 25 ml Wasser zugegeben werden und das Gemisch durch Verdampfung auf ein Restvolumen von 25 ml konzentriert wird. Die resultierenden Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Umkrisallisation aus heißen THF und Ethylacetat ergibt die Titelverbindung, HPLC: tRet(Grad&sub2;&sub0;) = 8,3 TLC-Rf = 0.31 (CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (10 : 1)), FAB-MS: (M + H)&spplus; = 296.

Beispiel 53

Die folgenden Verbindungen werden analog zu den in der vorliegenden Beschreibung angegebenen Verfahren erhalten:
a) (R)-6-Carabamoyl-4-[1-phenylethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
b) (R)-6-Cyano-4-[1-phenylethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (erhältlich aus der vorstehenden Verbindung a)),
c) 4-(3-Chloranilino)-6-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (erhältlich aus der in Beispiel 47 beschriebenen Verbindung, cf- Beispiel 54),
d) (R)-6-Formyl-4-[1-phenylethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
e) (R)-6-Aminomethyl-4-[1-phenylethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (erhältlich aus der vorstehenden Verbindung d) durch reduzierende Aminierung),
f) 6-Aminomethyl-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyridin (erhältlich aus der in Beispiel 50 beschriebenen Verbindung durch reduzierende Aminierung),
g) 4-(3-Chloranilino)-6-(dimethylaminomethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
h) 6-(Dimethylaminomethyl)-4-[1(R)-phenylethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
i) 6-(Piperazinomethyl)-4-[1(R)-phenylethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.
j) 4-(3-Chloranilino)-6-(piperazinomethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.

Beispiel 54

4-(3-Chloranilino)-6-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (cf. Beispiel 53c)

Zu 1,048 g (3,6 mmol) 6-Aminocarbonyl-4-(3-chloranilino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (cf. Beispiel 47) und 0,7 ml N,N-Dimethylacetamid werden 13 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur und 4 h bei 100ºC wird das Reaktionsgemisch in eisgekühlte gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung gegossen. Extraktion mit Ethylacetat (3x), Waschen der organischen Schichten mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, Wasser und "Brine", Trocknung (Na&sub2;SO&sub4;) und Aufkonzentrierung ergibt einen Feststoff. Die Säulenchromatographie (SiO&sub2;; Ethylacetat) und Rühren des Rohproduktes in Diethylether und Hexan liefert die Titelverbindung, Fp = 284-287ºC, TLC-Rf = 0,71, (CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (10 : 1)), HPLC: tRet(Grad&sub2;&sub0;) = 11,8.

Beispiel 55:

4-(3-Chloranilino)-6-methoxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Einer eisgekühlen Suspension aus 82,5 mf (0,30 mmol) 4-(3-Chloranilino-6-hydroxymethyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (cf. Beispiel 49) in 5 ml Diethylether werden unter Argon 14 ul (0,15 mmol) Phosportribromnid zugesetzt. Nach 18 h Rühren bei 0ºC und 18 h bei RT (→ 4-(3-Chloranilino)-6- brommethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin), werden 2 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird 2 h gerührt, worauf 1 ml Natriummethanolat (5,4-m in Methanol) zugetropft wird. Nach 18 h wird das Gemisch im Vakuum konzentriert, der Rückstand wieder in Methanol gelöst, Silicagel zugegeben und das Gemisch zu einem trockenen Pulver eingedampft. Das Pulver wird auf eine Chromatographiesäule aufgegeben (SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2;/Ethanol (2 : 1)). Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2;/Ethanol (2 : 1), Konzentrieren und Waschen mit Ethylacetat/Diethylether/Hexan liefert die Titelverbindung, Fp = 226-230ºC, TLC-Rf 0,59, (CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (19 : 1)), HPLC: tRet(Grad&sub2;&sub0;) = 9,7.

Beispiel 56

6-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Eine Lösung aus 144 mg (0,50 mmol) 6-Carboxy-4-(3-chloranilino)-7H-[2,3-d]pyrimidin (cf, Beispiel 42) und 116 ul (1,1 mmol) tert-Butylamin in 5 ml DMF wird mit 114 ul (0,75 mmol) Diethylcyanophosphonat (Aldrich, Milwaukee, USA) versetzt. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, 30 min gerührt und schließlilch filtriert. Der Rückstand wird wieder in Isopropanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Konzentrierung im Vakuum und Waschen mit Dichlormethan/Diethylether liefert die Titelverbindung, HPLC: tRet(Grad&sub2;&sub0;) = 11,4, FAB-MS: (M + H)&spplus; = 344.

Beispiel 57

4-(3-Chloranilino)-6-(N,N-dimethylaminomethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

Ein Gemisch aus 109 mg (0,40 mmol) 4-(3-Chloranilino)-6-formyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin (cf Beispiel 50), 110 ul (0,9 mmol) Dimethylamin (33% in Ethanol) und 50 ul (0,88 mmol) Essigsäure in 6 ml Etanol und 1 ml DMPU wird eine h bei 50ºC geschüttelt. Dann werden 20 mg Raney Nickel zugegeben, worauf das Gemisch bei 50ºC hydriert wird. Der Katalysator wird abfiltriert, ausgiebig mit Methanol gewaschen und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat und gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, die wässrige Schicht abgetrennt und 2-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden 2-mal mit Wasser und "Brine" gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Die Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;(Methanol (10 : 1 → 8 : 1)) liefert die Titelverbindung, TLC-Rf = 0,06 (CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (10.1)), HPLC: tRet(Grad&sub2;&sub0;) = 7,2.

Beispiel 58

Die folgenden Verbindungen werden unter Verwendung der in dieser Anmeldung beschriebenen Verfahren erhalten:
a) 6-(Carboxy-4-(3-chloranilino)-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
b) 4-(3-Chloranilino)-6-formyl-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
c) 4-(3-Chloranilino)-6-hydroxymethyl-5-methlyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
d) 5-Carboxy-4-(3-chloranilino)-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
e) 4-(3-Chloranilino)-5-formyl-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
f) 4-(3-Chloranilino)-5-hydroxymethyl-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.

Beispiel 59

Hartgelatinekapseln

5000 Kapseln, wovon jede 0,25 g einer der in den vorangehenden Beispielen erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff enthält, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung:

Wirkstoff 1250 g
Talkum 180 g
Weizenstärke 120 g
Magnesiumstearat 80 g
Lactose 20 g
Herstellungsverfahren: Die aufgeführten Substanzen werden pulverisiert und durch ein Sieb von 0,6 mm Maschenweite gertrieben. Jeweils 0,33 g dieses Gemisches werden mit einer Kapselfüllmaschine in Gelatinekapseln eingefüllt.

Beispiel 60

Weichgelatinekapseln

5000 Weichgelatinekapseln, wovon jede 0,05 g einer der in den vorangehenden Beispielen erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff enthält, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetuzung:

Wirkstoff 250 g
Lauroglykol® 2 l
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird pulverisiert und in Lauroglycol® (Laurinsäurepropylenglykolester, Gattefosse S. A., Saint Priest, Frankreich) suspendiert und in einer Nassmühle auf eine Teilchengröße von ungefähr 1 bis 3 um gemahlen. Jeweils 0,419 g dieses Gemisches werden mit einer Kapselfüllmaschine in Weichgelatinekapseln eingefüllt.

Claims

1. 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate der Formel I

worin

q für 0 oder 1 steht,

n für 1 bis 3 steht, wenn q für 0 steht, oder n für 0 bis 3 steht, wenn q für 1 steht,

R für Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl steht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,

a) R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander stehen für

α) Phenyl, das durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist,

β) Wasserstoff, mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können,

γ) Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist,

δ) N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl oder Niederalkenyloxy,

&epsi;) Niederalkyl, das substituiert ist durch

&epsi;α) Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino oder Diniederalkylamino,

&epsi;ß) Phenylamino, das unsubstituiert ist oder im Phenylrest durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl substituiert ist,

&epsi;γ) Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Mercapto oder

&epsi;δ) einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, oder

b) wenn q für 0 steht, dann einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für unsubstituiertes Niederalkyl oder unstubstituiertes Phenyl steht und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen hat, mit Ausnahme von Wasserstoff, oder

c) wenn q für 1 steht, dann R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander für unsubstituiertes Phenyl stehen oder eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen haben und

R&sub6; für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl steht,

oder ein Salz davon,

mit Ausnahme der Verbindung der Formel I, worin n für 0 oder 2 steht, q für 1 steht, R&sub1; und R&sub6; jeweils für Wasserstoff stehen, R&sub2; für Methyl steht und R für 3,4-Methoxy steht.

2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin

q für 0 oder 1 steht,

a) R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander stehen für

δ) N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl oder Niederalkenyloxy oder

&epsi;) Niederalkyl, das substituiert ist durch

&epsi;α) Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino oder Diniederalkylamino,

&epsi;β) Phenylamino, das unsubstituiert ist oder im Phenylrest durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Nideralkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl substituiert ist,

&epsi;γ) Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder

&epsi;δ) einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 1 oder 2 steht, oder

b) wenn q für 0 steht, dann einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für unsubstituiertes Niederalkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen hat, mit Ausnahme von Wasserstoff, und

oder ein Salz davon,

3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin

q für 0 oder 1 steht,

R für Halogen, Niederalklyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl steht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,

a) R&sub1; für Wasserstoff steht und R&sub2; für Phenyl steht, das durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist, für Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist, für N-Benzylpyridinium- 2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl oder Niederalkenyloxy, oder für Niederalkyl, das durch Halogen substituiert ist, Phenylamino, das unsubstituiert oder im Phenylrest durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl substituiert ist, für Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Mercapto, oder für einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, oder

b) wenn q für 0 steht, dann einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für unsubstituiertes Niederalkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen hat, mit Ausnahme von Wasserstoff, oder

c) wenn q für 1 steht, dann R&sub1; für Wasserstoff steht und R&sub2; für unsubstituiertes Phenyl steht, und

oder ein Salz davon.

4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin

q für 0 oder 1 steht,

a) R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander stehen für Phenyl, das durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist, für Wasserstoff mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, für Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist, für N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N- Benzylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy oder Niederalkyl, das substituiert ist durch Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino, Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Mercapto oder für einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, oder

c) wenn q für 1 steht, dann R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander für unsubstituiertes Phenyl stehen oder eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen haben, und

oder ein Salz davon,

mit Ausnahme der Verbindung der Formel I, worin n für 0 oder 2 steht, q für 1 steht, R&sub1; und R&sub6; jeweils für Wasserstoff stehen, R&sub2; für Methyl und R für 3,4-Methoxy steht.

5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin

q für 0 oder 1 steht,

R&sub1; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, das durch Diniederalkylamino substituiert ist, und

R&sub2; für Phenyl steht, das durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Phenyl, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Hydroxy oder Nitro substitiuert ist, und

oder die Salze davon,

6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin

q für 0 steht,

n für 1 bis 3 steht,

a) R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander stehen für Phenyl, das durch Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist, für Wasserstoff mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, für Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist, für N- Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy oder Niederalkyl, das substitutiert ist durch Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino, Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Mercapto, oder für einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, oder

b) einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für unsubstituiertes Niederalkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht und der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; eine der vorstehend unter Abschnitt a) angegebenen Bedeutungen hat, mit Ausnahme von Wasserstoff,

und die Salze davon.

7. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin

q für 0 steht,

n für 1 oder 2 steht,

R für Halogen steht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,

a) R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander stehen für Phenyl, das durch Phenyl, Amino, Hydroxy oder Nitro subsstituiert ist, für Wasserstoff, mit der Maßgabe, dass R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, für Pyridyl, N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl oder Niederalkyl, das durch Diniederalkylamino substituiert ist, oder

und die Salze davon.

8. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin

q für 0 steht,

n für 1 oder 2 steht,

R&sub1; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, das unsubstituiert oder durch Niederalkylamino substituiert ist, und

R&sub2; für Phenyl, das durch Phenyl, Amino, Hydroxy oder Nitro substituiert ist, für Pyridyl, N- Benzlylpyridinium-2-yl oder Naphthyl steht,

und die Salze davon.

9. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin

q für 0 oder 1 steht,

n für 1 oder 2 steht, wenn q für 0 steht, oder n für 0 bis 2 steht, wenn q für 1 steht,

R für Halogen oder Niederalkyl steht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,

R&sub1; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, das unsubstituiert oder durch Diniederalkylamino substituiert ist, und

R&sub2; steht für Phenyl, das substituiert ist durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, N,N- Diniederalkylcarbamoyl, Phenyl, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Hydroxy oder Nitro, für Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Piperazinoniederalkyl, Formyl, Cyano oder Carboxy, für Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Pyridyl, N- Benzylcarbamoyl, N-Benzylpyridinium-2-yl oder Naphthyl und

R&sub6; für Wasserstoff, Methyl oder Niederalkoxycarbonyl steht,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

10. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin

q für 0 oder 1 steht,

R für Halogen steht, wobei, diese Reste gleich oder verschieden sein können, wenn mehrere Reste R im Molekül vorhanden sind,

R&sub1; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, das unsubstituiert oder durch Diniederalkylamino substituiert ist,

R&sub2; steht für Phenyl, das substituiert ist durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonyl, Carboxy, Phenyl, Amino, Acetamino, Hydroxy oder Nitro, für Carboxy, Ethoxycarbonyl, N-Niederalkylcarbamoyl, Pyridyl, N- Benzylpyridinium-2-yl oder Naphthyl, und

R&sub6; für Wasserstoff, Methyl oder Methoxycarbonyl steht,

oder ein Salz davon.

11. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 9 oder 10, worin q für 1 steht.

12. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharamzeutisch verträgliches Salz davon, ausgewählt aus

4-(3-Chloranilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid,

4-(3-Chloranilino)-5-dimethylaminomethyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-5-methyl-6-(pyrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-5-methyl-6-(N-benzylpyridinium-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinbromid,

4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-5-methyl-6-(pyxrid-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(biphen-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(naphth-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(2-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(3-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-5-dimethylaminomethyl-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-5-dimethylaminomethyl-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-5-methyl-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(4-nitrophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(4-aminophenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

und den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon.

13. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ausgewählt aus

a) (R)-(4-Aminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

b) (S)-6-(4-Aminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

c) 6-(4-Aminophenyl)-4-benzylamino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

d) 6-(4-Aminophenyl)-4-[(3-chlorbenyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

e) (R)-6-(4-aminophenyl)-4-[(1-methoxycarbonylbenzyl)]-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

f) (S)-6-(4-Aminophenyl)-4-[(1-methoxycarbonylbenzyl)]-amino-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin,

g) 6-(4-Acetylaminophenyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

h) 6-(4-Carbamoylmethoxyphenyl)-4-(3-chloranilino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

i) 6-(4-Aminophenyl)-4-(3-methylanilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

j) 6-(4-Aminophenyl)4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

k) 6-(3-Acetylaminophenyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

l) 6-(3-Aminophenyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

m) 6-(4-Carboxymethoxyphenyl)-4-(3-chloranmilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

n) 6-(4-[Benzyloxycarbonylmethoxy]-phenyl-4-(3-chloranilino-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin,

o) 6-(3-Carbamoylmethoxyphenyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

p) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

q) 4-(3-Chloranilino)-6-(3-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

r) 6-Carboxy-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

s) 4-(3-Chloranilino)-6-ethoxycarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

t) 6-(N-n-Butylcarbamoyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

u) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

v) 6-(4-Carboxyphenyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

w) 6-(N-Benzylcarbamoyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

x) 4-(3-Chloranilino)-6-(N-[3-methylbut-1-yl]-carbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.

14. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ausgewählt aus

a) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-propionylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

b) 4-(3-Chloranilino)-6-(3-propionylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

c) (R)-6-(4-Acetylaminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

d) (R)-4-[(1-Phenylethyl)-amino]-6-(propionylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

e) (R)-6-(3-Acetylaminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

f) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-isobutylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

g) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-pivaloylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

h) 4-(3-Chloranilino)-6-[4-(DL-2-methylbutyrylamino)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

i) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-isovalerylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

j) 4-(3-Chloranilino)-6-(3-isobutyrylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

k) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-ethylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

l) 6-(4-Ethylaminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

m) 4-(3-Chloranilino)-6-(4-dimethylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

n) 4-(3-Chloranilino)-6-(3-ethylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

o) 6-(4-Dimethylaminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

und den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.

15. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ausgewählt aus

6-(4-Aminophenyl)-4-(3-methylbenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

(R)-6-(3-Aminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

(R,S)-6-(4-Aminophenyl)-4-[(1-(3-chlorphenyl)-ethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

(R)-4-[(1-Phenylethyl)-amino]-6-(4-propionylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

(R)-6-(3-Isobutyrylaminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino-7H-pyrrolo] [2,3-d]pyrimidin,

(R)-6-(4-Isobutyrylaminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.

(R)-6-(4-Pivaloylaminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

(R)-6-(3-Pivaloylaminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimdin,

4-(3-Chloranilino)-6-(3-ethoxycarabonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(3-carboxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(4-methoxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolol[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(4-propyloxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(4-isopropyloxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(4-isobutyloxycarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(4-dimethylaminocarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(4-diethylaminocarbonylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

(R)-6-(4-Diethylaminophenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(3-dimethylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(N,N-dimethylcarbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

6-Aminocarbonyl-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-methylaminocarbonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-hydroxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-formyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

(R)-6-Ethoxycarbonyl-4-[1-phenylethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

(R)-6-Methylaminocarbonyl-4-[1-phenylethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

(R)-6-Carbamoyl-4-[1-phenylethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

(R)-6-Cyano-4-[1-phenylethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

(R)-6-Formyl-4-[1-phenylethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

(R)-6-Aminomethyl-4-[1-phenylethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(dimethylaminomethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

(R)-6-(Dimethylaminomethyl)-4-[1-phenylethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

(R)-6-(Piperazinomethyl)-4-[1-phenylethylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(piperazinomethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-methoxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

6-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-(3-chloranilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-(N,N-dimethylaminomethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

6-Carboxy-4-(3-chloranilino)-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-6-formyl-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino-6-hydroxymethyl-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

5-Carboxy-4-(3-chloranilino)-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-5-formyl-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,

4-(3-Chloranilino)-5-hydroxymethyl-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

und den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.

16. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die Verbindung

(R)-4-[(1Phenylethyl)-amino]-6-(3-propionylaminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin ist.

17. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die Verbindung

(R)-6-(4-Hydroxyphenyl)-4-[(1-phenylethyl)-amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin ist.

18. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

19. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung und einen pharmazeutischen Träger.

20. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Tumoren in Warmblütern einschließlich Menschen, enthaltend eine gegen Tumore wirksame Menge einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung und einen pharmazeutischen Träger.

21. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes einer solchen Verbindung zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungn zur Verwendung bei der Tumorchemotherpie.

22. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes einer solchen Verbindung zur Tumorchemotherapie.

23. Verfahren zur Herstellung eines 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivats der Formel I

worin,

q für 0 oder 1 steht,

a) R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander stehen für

α) Phenyl, das durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzlyoxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substituiert ist,

δ) N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl oder Niederalkenyloxy oder

&epsi;) Niederalkyl, das substituiert ist durch

&epsi;α) Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino oder Diniederalkylamino,

&epsi;β) Phenylamino, das unsubstituiert ist oder im Phenylrest durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl substituiert ist,

&epsi;δ) einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-,worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, oder

oder eines Salzes davon,

mit Ausnahme der Verbindung der Formel I, worin n für 0 oder 2 steht, q für 1 steht, R&sub1; und

R&sub6; jeweils für Wasserstoff stehen, R&sub2; für Methyl steht und R für 3,4-Methoxy steht gekennzeichnet durch

a) Umsetzung eines Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivats der Formel II

worin X für eine geeignete Abgangsgruppe steht, Z für Wasserstoff oder 1-Arylniederalkyl steht, die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen in den Resten R&sub1; und R&sub2; erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, mit einem Amin der Formel III

worin R, R&sub6;, n und q wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen im Rest R erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, und Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen und, falls vorhanden, auch des 1-Arylniederalkylrestes Z, oder

b) Umsetzung eines Amins der obigen Formel III in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und eines tertiären Amins mit einem Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-onderivat der Formel IV

worin 2' für 1-Arylniederalkyl steht, R&sub1; und R&sub2; wie oben iir die Verbindungen der Formel I definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen in den Resten R&sub1; und R&sub2; erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, und Entfernung aller anwesenden Schutzgruppen, oder

c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für Dimethylaminomethyl steht und die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind, Umsetzung von N,N-Dimethylmethylenimmoniumiodid mit einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für Wasserstoff steht, die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen in den Resten R&sub1; und R&sub2; erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, und Entfernung der vorhandenen Schutzgruppen, oder

d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; für hydroxysubstituiertes Phenyl steht und die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind, Umsetzung von Bortribromid mit einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; für methoxysubstituiertes Phenyl steht, die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und alle vorhandenen freien funktionellen Gruppen in den Resten R, R&sub1; und R&sub2; erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, und Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen, oder

e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; für aminosubstituiertes Phenyl steht und die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind, Unterwerfung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; für nitrosubstituiertes Phenyl steht, die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und alle in den Resten R, R&sub1; und R&sub2; vorhandenen freien funktionellen Gruppen erforderlichenfalls mit leicht entfernbaren Schutzgruppen geschützt sind, einer katalytischen Hydrierung und Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen,

und nach Durchführung einer der Verfahrensvarianten a) bis e), wenn die Herstellung eines Salzes erforderlich ist, Umwandlung einer resultierenden freien Verbindung der Formel I in ein Salz oder, wenn die Herstellung einer freien Verbindung erforderlich ist, Umwandlung eines resultierenden Salzes der Verbindung der Formel I in die freie Verbindung.

24. Verfahren zur Herstellung eines 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivats der Formel Ia

worin

n für 1 bis 3 steht,

oder eines Salzes davon,

gekennzeichnet durch

a) Umsetzung eines Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivats der Formel II

worin X für eine geeignete Abgangsgruppe steht, Z für Wasserstoff oder 1-Arylniederalkyl steht, die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen in den Resten R&sub1; und R&sub2; erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, mit einem Anilin der Formel IIIa

worin R und n wie oben für die Verbindungen der Formel Ia definiert sind und alle im Rest R vorhandenen freien funktionellen Gruppen erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, und Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen und, falls vorhanden, auch des 1-Arylniederalkylrestes Z, oder

b) Umsetzung eines Amins der obigen Formel IIIa in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels und eines tertiären Amins mit einem Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-onderivat der Formel IV

worin Z' für 1-Arylniederalkyl steht, R&sub1; und R&sub2; wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen in den Resten R&sub1; und R&sub2; erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, und Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen, oder

c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für Dimethylaminomethyl steht und die restlichen Substituenten wie vorstehend für Verbindungen der Formel Ia definiert sind, Umsetzung mit N,N-Dimethylmethylenimmoniumiodid einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für Wasserstoff steht, die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen in den Resten R&sub1; und R&sub2; erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, und Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen, oder

d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, worin wenigstens einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; für hydroxysubstituiertes Phenyl steht und die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel Ia definiert sind, Umsetzung mit Bortribromid einer Verbindung der Formel Ia, worin wenigstens einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; für methoxysubstituiertes Phenyl steht, die restlichen Substituenten wie oben für Verbindungen der Formel Ia definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen in den Resten R, R&sub1; und R&sub2; erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, und Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen, oder

e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, worin wenigstens einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; für aminosubstituiertes Phenyl steht und die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind, Umsetzung durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel Ia, worin wenigstens einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; für nitrosubstituiertes Phenyl steht, die restlichen Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und alle freien funktionellen Gruppen in den Resten R, R&sub2; und R&sub2; erforderlichenfalls durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt sind, und Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen,

und nach Durchführung einer der Verfahrensvarianten a) bis e), wenn die Herstellung eines Salzes erforderlich ist, Umwandlung einer resultierenden freien Verbindung der Formel Ia in ein Salz oder, wenn die Herstellung einer freien Verbindung erforderlich ist, Umwandlung eines resultierenden Salzes der Verbindung der Formel Ia in die freie Verbindung.

25. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivat der Formel IIa

worin

X' für Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe steht,

Z für Wasserstoff oder 1-Arylniederalkyl steht,

R&sub1; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, das unsubstituiertes oder durch Diniederalkylamino substituiert ist, und R&sub2; steht für

a) Phenyl, das durch Carbamoylmethoxy, Carboxymethoxy, Benzyloxycarbonylmethoxy, Niederalkoxycarbonylmethoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano oder Nitro substiuiert ist,

b) Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist,

c) N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl oder Niederalkenyloxy oder

d) Niederalkyl, das substituiert ist durch

α) Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino oder Diniederalkylamino,

β) Phenylamino, das unsubstituiert ist oder im Phenylrest substituiert ist durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl,

γ) Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Mercapto oder

δ) einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, oder ein 4-Ketoderivat, das ein Tautomer einer Verbindung der Forml II ist, worin X' für Hydroxy steht,

oder ein Salz einer solchen Verbindung.

26. Pyrrolderivat der Formel XI

worin

Z für Wasserstoff oder 1-Arylniederalkyl steht,

a) R&sub1; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, das unsubstituiert oder durch Alkylamino substituiert ist und

R&sub2; steht für

β) Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist,

γ) N-Benzylpyridinium-2-yl, Naphthyl, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, Formyl, Niederalkanoyl, Niederalkenyl, oder Niederalkenyloxy,

δ) Niederalkyl, das substituiert ist durch

δa) Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino oder Diniederalkylamino,

δβ) Phenylamino, das unsubstituiert ist oder im Phenylrest durch Halogen, Niederalklyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluormethyl,

δγ) Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N- Diniederalkylcarbamoyl oder

δδ) einen Rest der Formel R&sub3;-S(O)m-, worin R&sub3; für Niederalkyl steht und m für 0, 1 oder 2 steht, und

R&sub5; für Cyano oder Niederalkoxycarbonyl steht,

mit Ausnahme der Verbindungen der Formel XI, worin Z für Wasserstoff steht, R&sub1; für Methyl steht, R&sub2; für Ethyl steht, das durch R&sub3;-S(O)m- substituiert ist, worin der Rest R&sub3; für Methyl und m für 0 steht und R&sub5; für Cyano steht, oder worin Z für Wasserstoff steht, R&sub1; für Methyl steht, R&sub2; für Phenyl steht, das durch Hydroxy substituiert ist, und R&sub5; für Cyano steht,

oder ein Salz einer solchen Verbindung.