DE60219617T2

DE60219617T2 - Kombination von n- 5- 4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido -2-methylphenyl -4-(3-pyridil)-2pyrimidine-amin mit einem biphosphonat

Info

Publication number: DE60219617T2
Application number: DE60219617T
Authority: DE
Inventors: Christian Bruns; Elisabeth Buchdunger; Terence O'reilly; Sandra Leta Randolph SILBERMAN; Markus Wartmann; Gisbert Weckbecker
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-05-16
Filing date: 2002-05-15
Publication date: 2008-01-03
Anticipated expiration: 2022-05-16
Also published as: CN1700917A; PL392652A1; EP2253319A1; EP1392313B1; DE60219617D1; CO5540315A2; KR20030094415A; HUP0400038A3; HUP0400038A2; ATE359790T1; US20090202541A1; US20120283206A1; HK1062895A1; DK1392313T3; CZ20033098A3; RU2318517C2; AU2002342335B2; NZ529145A; NO20034713D0; CN1700917B

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Kombination, umfassend (a) N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin und (b) ein Chemotherapeutikum, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Bisphosphonaten, und optional wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, zur simultanen, separaten oder sequentiellen Anwendung, insbesondere für die Verzögerung einer Progression oder die Behandlung einer proliferativen Krankheit, insbesondere einer soliden Tumorkrankheit, eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine solche Kombination, die Verwendung einer solchen Kombination zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verzögerung einer Progression oder die Behandlung einer proliferativen Krankheit, und eine Handelspackung oder ein Handelsprodukt, das eine solche Kombination umfasst.
Die WO 02 000 024 A offenbart die Kombination von Imatinib oder des Monomesylatsalzes hiervon, und von Leptomycin B für die Behandlung von CML (chronisch-myeloische Leukämie). Die WO 02 028 409 A offenbart die Kombination von Imatinib oder des Monomesylatsalzes hiervon und Farnesyltransferaseinhibitoren für die Behandlung von CML. Die WO 02 067 941 A betrifft eine Kombination, eine pharmazeutische Kombination oder einen Kit von Imatinib oder einem Monomesylatsalz hiervon, einem EGF Inhibitor (epidermaler Wachstumsfaktor) und ein Epothilonderivat für die Verzögerung einer Progression oder die Behandlung einer proliferativen Krankheit. Die WO 99 003 854 A bezieht sich auf die Kombination von Imatinib oder einem Monomesylatsalz hiervon mit anderen Antitumormitteln für die Behandlung einer proliferativen Krankheit oder einer Transplantatabstoßung. Kano et al. beschreiben in Blut, Band 97(7), April 2001, Seiten 1999 bis 2007, die in vitro zytotoxischen Wirkungen von Imatinib in Kombination mit herkömmlich verwendeten Antileukämiemitteln.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die antineoplastische Wirkung, nämlich insbesondere die Verzögerung einer Progression oder die Behandlung einer proliferativen Krankheit, insbesondere die Behandlung eines Tumors, der refraktär ist gegen andere Chemotherapeutika, die als antineoplastische Mittel bekannt sind, und/oder die Wirkung bei einer Behandlung einer akuten oder chronischen Transplantatabstoßung, bei einer hierin definierten Kombination größer ist als die Wirkungen, die sich mit irgendeiner Art eines Kombinationspartners allein erzielen lassen, nämlich größer ist als die Wirkungen einer Monotherapie mit einer Art an Kombinationspartner allein unter Verwendung lediglich eines der hierin definierten Kombinationspartner (a) und (b).
Demnach bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Kombination, wie ein Kombinationspräparat oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend (a) N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin und (b) ein Chemotherapeutikum, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Bisphosphonaten, worin die Wirkstoffe jeweils in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes vorliegen, und optional wenigstens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur simultanen, separaten oder sequentiellen Anwendung.
Die hierin verwendete Angabe Kombinationspräparat definiert insbesondere einen Kit an Teilen in dem Sinn, dass die Kombinationspartner (a) und (b) gemäß obiger Definition unabhängig dosiert werden können oder durch Verwendung fixer Kombinationen mit distinguierten Mengen der Kombinationspartner (a) und (b), nämlich simultan oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Die Teile des Kits an Teilen können dann beispielsweise simultan oder chronologisch gestaffelt verabreicht werden, nämlich zu verschiedenen Zeitpunkten und mit gleichen oder unterschiedlichen Zeitintervallen für jeden Teil des Kits an Teilen. Ganz bevorzugt werden die Zeitintervalle so gewählt, dass der Effekt auf die behandelte Krankheit bei der kombinierten Anwendung der Teile größer ist als der Effekt, der erhalten werden könnte durch Verwendung lediglich von einem der Kombinationspartner (a) und (b). Das Verhältnis der Gesamtmengen des Kombinationspartners (a) und des Kombinationspartners (b), das in dem Kombinationspräparat verabreicht werden soll, kann schwanken, beispielsweise um den Bedürfnissen einer zu behandelnden Patientenuntergruppe zu begegnen oder auch den Bedürfnissen des einzelnen Patienten, dessen unterschiedliche Bedürfnisse zurückzuführen sein können auf die besondere Krankheit, das Alter, Geschlecht, das Körpergewicht etc. der Patienten. Vorzugsweise gibt es wenigstens einen günstigen Effekt, beispielsweise eine mutuale Verbesserung des Effekts der Kombinationspartner (a) und (b), insbesondere einen Synergismus, beispielsweise einen überadditiven Effekt, zusätzliche günstige Effekte, weniger Nebeneffekte, ein kombinierter therapeutischer Effekt in einer nicht effektiven Dosis eines oder beider der Kombinationspartner (a) und (b), und sehr bevorzugt einen starken Synergismus der Kombinationspartner (a) und (b).
Der hierin verwendete Ausdruck Progressionsverzögerung bedeutet eine Verabreichung der Kombination an Patienten, die sich in einer Vorstufe oder in einer Frühphase der zu behandelnden Krankheit befinden, wobei bei diesen Patienten beispielsweise eine Vorform der entsprechenden Krankheit diagnostiziert wird oder sich diese Patienten in einem Zustand befinden, beispielsweise während einer medizinischen Behandlung oder eines von einem Unfall herrührenden Zustands, wo die Entwicklung der entsprechenden Krankheit wahrscheinlich ist.
Der Ausdruck fester Tumor bedeutet insbesondere Brustkrebs, Krebs des Colons und allgemein des Gastrointestinaltrakts, einen Lungenkrebs, insbesondere einen kleinzelligen Lungenkrebs und einen nicht kleinzelligen Lungenkrebs, Kopf- und Nackenschmerzen, Genitourinarkrebs, beispielsweise Cervixkrebs, Uteruskrebs, Eierstockkrebs, Testiskrebs, Prostatakrebs, Blasenkrebs, Hodgkin-Krankheit oder Kaposi-Sarkom. Die erfindungsgemäßen Kombinationen inhibieren das Wachstum flüssiger Tumoren und insbesondere fester Tumoren. Weiter lässt sich in Abhängigkeit der Tumorart und der verwendeten besonderen Kombination eine Verkleinerung des Tumorvolumens erhalten. Die hierin offenbarten Kombinationen sind auch geeignet zur Verhinderung der metastatischen Ausbreitung von Tumoren und des Wachstums oder einer Entwicklung von Mikrometastasen. Die hierin offenbarten Kombinationen eignen sich insbesondere zur Behandlung von Patienten mit einer schlechten Prognose, beispielsweise solchen Patienten mit einer schlechten Prognose, die an einem nicht kleinzelligen Lungenkrebs leiden.
Bezugnahmen auf die Kombinationspartner (a) und (b) sind selbstverständlich so zu verstehen, dass darin auch die pharmazeutisch akzeptablen Salze eingeschlossen sind. Haben diese Kombinationspartner (a) und (b) beispielsweise wenigstens ein basisches Zentrum, dann können sie Säureadditionssalze bilden. Entsprechende Säureadditionssalze können auch mit Verbindungen gebildet werden, die, falls gewünscht, über ein zusätzlich vorhandenes basisches Zentrum verfügen. Die Kombinationspartner (a) und (b) haben eine saure Gruppe, beispielsweise COOH, und können daher auch Salze mit Basen bilden. Die Kombinationspartner (a) oder (b) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon können auch in Form eines Hydrats verwendet werden oder sonstige Lösemittel einschließen, wie sie zur Kristallisation angewandt werden. So wird beispielsweise N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin, nämlich ein Kombinationspartner (a), bei der vorliegenden Erfindung vorzugsweise in Form seines Monomesylatsalzes (STI 571) verwendet.
Der Kombinationspartner (a) kann gemäß der Beschreibung in WO 99 003 854 A hergestellt und verabreicht werden, wobei das Monomesylatsalz von N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin insbesondere so formuliert werden kann, wie dies in den Beispielen 4 und 6 von WO 99 003 854 A beschrieben ist.
Die hierin verwendete Bezeichnung Bisphosphonate bezieht sich unter anderem auf Etridonsäure, Clodronsäure, Tiludronsäure, Pamidronsäure, Alendronsäure, Ibandronsäure, Risedronsäure und Zoledronsäure. Etridonsäure kann beispielsweise in ihrer Handelsform verabreicht werden, beispielsweise unter der Marke Didronel^®. Clodronsäure kann beispielsweise ebenfalls in ihrer Handelsform verabreicht werden, beispielsweise unter der Marke Bonefos^®. Tiludronsäure kann beispielsweise ebenfalls in ihrer Handelsform verabreicht werden, beispielsweise unter der Marke Skelid^®. Pamidronsäure kann beispielsweise wiederum in ihrer Handelsform verabreicht werden, beispielsweise unter der Marke Aredia^®. Alendronsäure kann ebenfalls in ihrer Handelsform verabreicht werden, beispielsweise unter der Marke Fosamax^®. Ibandronsäure kann ebenfalls in ihrer Handelsform verabreicht werden, beispielsweise unter der Marke Bondranat^®. Risedronsäure kann ebenfalls in ihrer Handelsform verabreicht werden, beispielsweise unter der Marke Actonel^®. Zoledronsäure kann ebenfalls in ihrer Handelsform verabreicht werden, beispielsweise unter der Marke Zometa^®. Zoledronsäure ist spezifisch beschrieben in EP 0 275 821 B sowie in US 4 939 130 A und in JP 2 744 238 A , was alles Schutzrechte des Patentinhabers sind. Unter der Bezeichnung Zoledronsäure wird auch ein pharmakologisch akzeptables Salz hiervon verstanden oder irgendein Hydrat hiervon, wie wasserfreie Zoledronsäure, Zoledronsäuremonohydrat, Dinatriumzoledronat und Trinatriumzoledronat.
Die Struktur der Wirkstoffe, die durch Codenummern, generische Namen oder Markennamen identifiziert sind, kann aus der aktuellen Auflage des Standardkompendiums The Merck Index oder aus Datenbanken entnommen werden, wie Patents International, beispielsweise IMS World Publications.
Eine Kombination, umfassend (a) N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin und (b) ein chemotherapeutisches Mittel, das aus der aus Bisphosphonaten bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin die Wirkstoffe in jedem Fall in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes und optional wenigstens eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers enthalten sind, wird hierin im Folgenden als eine erfindungsgemäße Kombination bezeichnet.
Die Art der proliferativen Krankheiten, wie fester Tumorkrankheiten und akuter oder chronischer Transplantatrejektionen, ist multifaktoral. Unter bestimmten Umständen können Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen kombiniert werden. Eine einfache Betrachtung irgendeiner Kombination an Wirkstoffen, die über eine unterschiedliche Wirkungsart verfügen, führt jedoch nicht unbedingt zu Kombinationen mit vorteilhaften Effekten.
Um so überraschender ist nun die experimentelle Erkenntnis, dass eine in vivo Verabreichung einer erfindungsgemäßen Kombination nicht nur einen günstigen Effekt ergibt, insbesondere einen synergistischen therapeutischen Effekt, beispielsweise bezüglich einer Verlangsamung, Arrestierung oder Reversion der Neoplasmabildung oder eine längere Dauer einer Tumorantwort, sondern auch weitere überraschende und günstige Effekte zeigt, wie wenige Nebeneffekte, eine verbesserte Lebensqualität und eine niedrigere Mortalität und Morbidität, im Vergleich zu einer Monotherapie, bei der lediglich einer der erfindungsgemäß zu verwendenden pharmazeutisch wirksamen Bestandteile zur Anwendung gelangt, insbesondere bei einer Behandlung eines Tumors, der refraktär ist zu anderen als Antikrebsmittel bekannten Chemotherapeutika. Dabei lässt sich vor allem eine erhöhte Aufnahme des Kombinationspartners (b) im Tumorgewebe und in Tumorzellen beobachten, wenn (b) in Kombination mit einem Kombinationspartner (a) zum Einsatz gelangt.
Ein weiterer günstiger Effekt ist, dass erfindungsgemäß niedrigere Dosen der Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Kombination verwendet werden können, so dass die erforderlichen Dosen nicht häufig geringer sein, sondern auch weniger häufig angewandt werden können oder dazu verwendet können, die Inzidenz von Nebeneffekten abzuschwächen. Dies entspricht den Wünschen und Erfordernissen der zu behandelnden Patienten.
Durch etablierte Testmodelle und insbesondere der hierin beschriebenen Testmodelle, kann gezeigt werden, dass eine erfindungsgemäße Kombination zu einer wirksameren Verzögerung der Progression oder Behandlung einer proliferativen Krankheit und/oder einer chronischen Transplantatrejektion führt im Vergleich zu den Effekten, die mit den einzelnen Kombinationspartnern zu beobachten sind. Für den Durchschnittsfachmann bereitete es kein Problem, ein relevantes Testmodell auszuwählen, um die oben und im Folgenden erwähnten therapeutischen Indikationen und günstigen Effekte zu belegen. So kann die pharmakologische Aktivität einer erfindungsgemäßen Kombination beispielsweise gezeigt werden in einer klinischen Studie oder in einem Testverfahren der im Wesentlichen im Folgenden beschriebenen Art.
Geeignete klinische Studien sind beispielsweise offen markierte nicht randomisierte Dosiseskalationsstudien in Patienten mit fortgeschrittenen festen Tumoren. Solche Studien belegen insbesondere den Synergismus der wirksamen Bestandteile der erfindungsgemäßen Kombinationen. Die günstigen Effekte auf proliferative Krankheiten können dabei direkt bestimmt werden durch die Ergebnisse dieser Studien oder Veränderungen des Studienaufbaus, wie dies dem Durchschnittsfachmann bekannt ist. Solche Studien eignen sich vor allem für einen Vergleich der Effekte einer Monotherapie unter Verwendung der wirksamen Bestandteile und einer erfindungsgemäßen Kombination. Vorzugsweise wird der Kombinationspartner (a) mit einer fixen Dosis verabreicht und die Dosis des Kombinationspartners (b) soweit erhöht bis das Maximum der tolerierten Dosis erreicht ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Studie bekommt jeder Patient Tagesdosen des Kombinationspartners (a). Die Wirksamkeit der Behandlung in solchen Studien kann dann bestimmt werden beispielsweise nach 18 oder 24 Wochen durch radiologische Evaluierung der Tumoren alle sechs Wochen.
Alternativ kann auch eine Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie angewandt werden, um die hierin erwähnten Vorteile der erfindungsgemäßen Kombination zu belegen.
Die erfindungsgemäße Kombination kann auch in Kombination mit einer chirurgischen Intervention, einer schwachen prolongierten Ganzkörperhyperthermie und/oder einer Bestrahlungstherapie angewandt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Bisphosphonat speziell ausgewählt aus Pamidronsäure und Zoledronsäure.
Die erfindungsgemäße Kombination ist auch geeignet zur Prävention oder Bekämpfung von Transplantatgefäßkrankheiten, beispielsweise Allo- oder Xenotransplantatvaskulopathien, beispielsweise Transplantatgefäßatherosklerose oder chronischer Transplantatrejektion, beispielsweise in einem Transplantat eines Organs, beispielsweise Herz-, Lunge-, kombinierten Herz-Lunge-, Leber-, Niere- oder Pankreastransplantaten, beispielsweise Pankreasinselzellen, oder zur Verhinderung oder Behandlung einer Venentransplantatstenose, Restenose und/oder Vaskularokklusion nach einer Vaskularschädigung, beispielsweise verursacht durch Katheterisierungsverfahren oder vaskularen Abschabverfahren, wie eine percutane transluminale Angioplastie, eine Laserbehandlung oder sonstige invasive Verfahren, welche die Integrität der Vaskularintima oder des Vaskularendothels zerstören.
Die erfindungsgemäße Kombination kann eine kombinierte Präparation oder eine pharmazeutische Zusammensetzung sein.
Ein Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Menge enthält, welche zusammen therapeutisch effektiv ist gegen eine proliferative Krankheit oder eine akute oder chronische Transplantatrejektion und die eine erfindungsgemäße Kombination enthält. In dieser Zusammensetzung können die Kombinationspartner (a) und (b) zusammen, nacheinander oder separat in einer kombinierten Einheitsdosierungsform oder in zwei separaten Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine fixe Kombination sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur separaten Verabreichung der Kombinationspartner (a) und (b) und zur Verabreichung in einer fixen Kombination, beispielsweise einer einzelnen galenischen Zusammensetzung, welche wenigstens zwei Kombinationspartner (a) und (b) enthält, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden und eignen sich für eine enterale, wie eine orale oder rektale, und eine parenterale Verabreichung an Säuger (warmblütige Tiere) unter Einschluss des Menschen und enthalten eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens eines pharmakologisch wirksamen Kombinationspartners allein oder in Kombination mit einem oder mehr pharmazeutisch akzeptablen Trägern, insbesondere für eine enterale oder parenterale Applikation geeignet.
Die neue pharmazeutische Kombination enthält beispielsweise etwa 10% bis etwa 100%, vorzugsweise etwa 20% bis etwa 60%, der Wirkstoffe. Pharmazeutische Präparate für die Kombinationstherapie zur enteralen oder parenteralen Verabreichung sind beispielsweise solche, die in Einheitsdosierungsformen vorliegen, wie mit Zucker überzogene Tabletten, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien und ferner auch Ampullen. Ist nichts anderes angegeben, dann werden diese Dosierungsformen in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch herkömmliche Verfahren zur Vermischung, Granulation, Zuckerbeschichtung, Auflösung oder Lyophilisation. Es versteht sich von selbst, dass der Einheitsgehalt eines Kombinationspartners, der in einer Einzeldosis einer jeden Dosierungsform vorhanden ist, nicht selbst eine wirksame Menge sein muss, da die erforderliche wirksame Menge auch durch Verabreichung mehrerer Einheitsdosen erreicht werden kann.
Vor allem braucht eine therapeutisch effektive Menge eines jeden der erfindungsgemäßen Kombinationspartner nicht simultan oder sequentiell und in jeder Reihenfolge verabreicht werden, so dass die Komponenten getrennt oder als fixe Kombination verabreicht werden können. So kann beispielsweise das Verfahren zur Verzögerung einer Progression oder einer Behandlung einer proliferativen Krankheit und/oder einer akuten oder chronischen Transplantatrejektion erfindungsgemäß (i) eine Verabreichung des Kombinationspartners (a) in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes und (ii) durch Verabreichung eines Kombinationspartners (b) in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes simultan oder sequentiell in irgendeiner Reihenfolge in zusammen therapeutisch wirksamen Mengen, vorzugsweise in synergistisch wirksamen Mengen, verabreicht werden, beispielsweise in Tagesdosen entsprechend den hierin beschriebenen Mengen. Die einzelnen erfindungsgemäßen Kombinationspartner können separat zu verschiedenen Zeiten während des Verlaufs der Therapie oder konkurrent in unterteilten Formen oder in Einzelkombinationsformen verabreicht werden. Ferner soll von der Bezeichnung Verabreichung auch die Anwendung eines Prodrugs eines Kombinationspartners umfasst werden, der sich in vivo zu einem Kombinationspartner als solchen umwandelt. Die vorliegende Erfindung ist daher so zu verstehen, dass davon auch alle Pläne einer gleichzeitigen oder alternierenden Behandlung verstanden werden, wobei die Bezeichnung Verabreichung dementsprechend zu interpretieren ist.
Die effektive Dosis eines jeden Kombinationspartners, welche in der erfindungsgemäßen Kombination zur Anwendung gelangen soll, kann schwanken von derjeweils angewendeten Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung, der Art der Verabreichung, dem zu behandelnden Zustand und der Schwere des zu behandelnden Zustands. Der Dosierungsplan für die erfindungsgemäße Kombination wird daher gemäß einer Reihe an Faktoren selektiert, wie dem Verabreichungsweg sowie der Nieren- und Leberfunktion des Patienten. Ein Arzt, Kliniker oder Veterinär mit durchschnittlichem Können kann daher die effektive Dosis der einzelnen Wirkstoffe ohne weiteres bestimmen und festlegen, die zur Prävention, Konterung oder Arrestierung des Fortschritts des Zustands erforderlich ist. Eine optimale Genauigkeit zur Erzielung einer Konzentration der Wirkstoffe innerhalb des Bereichs, der zu einer Wirksamkeit ohne Toxizität führt, erfordert einen Behandlungsplan auf Basis der Kinetiken und der Verfügbarkeit der Wirkstoffe gegen Zielstellen.
N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinaminmonomesylat wird einem Menschen vorzugsweise in einer Dosierung verabreicht, die im Bereich von etwa 2,5 bis 850 mg/Tag, bevorzugter von 5 bis 600 mg/Tag, und am meisten bevorzugt von 20 bis 300 mg/Tag liegt. Sofern hierin nichts anderes gesagt ist, wird die Verbindung vorzugsweise einmal bis viermal pro Tag verabfolgt.
Einzeldosen an Zoledronsäure sollten vorzugsweise nicht über 8 mg hinausgehen, bevorzugter nicht über 4 mg und stärker bevorzugt von etwa 0,5 bis etwa 4 mg reichen. Die Dauer einer intravenösen Infusion sollte vorzugsweise nicht weniger als 15 min betragen. Zoledronsäure enthaltende Zusammensetzungen werden im Stand der Technik beschrieben, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf WO 01 089 494 A2 ( PCT/US01/14886 vom 09. Mai 2001).
Alendronsäure kann einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der von etwa 5 bis 10 mg/Tag variiert.
Clodronsäure kann einem Menschen beispielsweise in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der von etwa 750 bis 1500 mg/Tag variiert.
Etridonsäure kann einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der von etwa 200 bis 400 mg/Tag variiert.
Ibandronsäure kann einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der von etwa 1 bis 4 mg alle drei bis vier Wochen variiert.
Risedronsäure kann einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der von etwa 20 bis 30 mg/Tag variiert.
Pamidronsäure kann einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der von etwa 15 bis 90 mg alle drei bis vier Wochen variiert.
Tiludronsäure kann einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der von etwa 200 bis 400 mg/Tag variiert.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung einer erfindungsgemäßen Kombination zur Verzögerung einer Progression oder zur Behandlung einer proliferativen Krankheit und/oder einer akuten oder chronischen Transplantatrejektion und zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verzögerung einer Progression oder einer Behandlung einer proliferativen Krankheit und/oder einer akuten oder chronischen Transplantatrejektion.
Zur Erfindung gehört auch eine Handelspackung, die eine erfindungsgemäße Kombination als Wirkstoffe enthält, zusammen mit Instruktionen zur simultanen, separaten oder sequentiellen Anwendung hiervon zwecks Verzögerung einer Progression oder einer Behandlung einer proliferativen Krankheit und/oder einer akuten oder chronischen Transplantatrejektion.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele illustriert. Andere dem Durchschnittsfachmann bekannte Testmodelle können ebenfalls zur Bestimmung der günstigen Effekte der erfindungsgemäßen Kombination verwendet werden.
Beispiel 1: Wachstum humaner Zelllinien von Prostatacarcinom DU145 intradermal bei Nacktmäusen
Man lässt humane Zelllinien von Prostatacarcinom DU145 intradermal in Nacktmäusen wachsen. Zu diesem Zweck werden Zelllinien (10⁶) intradermal (i.d.) injiziert in die linke und rechte Flanke von Nacktmäusen. Die Behandlung mit Verbindungen wird nach 25 bis 32 Tagen begonnen, wenn die Tumoren jeweils eine Größe von 80 bis 100 mm² erreicht haben. Zu diesem Zeitpunkt werden die Tiere in Gruppen mit äquivalenten mittleren und bereichsmäßigen Tumorgrößen sortiert. Sodann erfolgt eine randomisierte Behandlung der verschiedenen Gruppen. Anschließend werden die Tumorgrößen mit einem Greifzirkel oder einer sonstigen Lehre gemessen.
Beispiel 2 (Referenzbeispiel): STI 571 allein, Taxol^® allein (Paclitaxel), Doxorubicin allein oder die Kombination von STI 571 plus einem von beiden erwähnten anderen Stoffen gegen Tumorxenotransplantate von Ratten C6 Gliom in weiblichen BALB/c Mäusen
Es werden durch subkutane Injektion von 1 × 10⁶ Ratten C6 Zellen (n = 8/Gruppe) Tumoren injiziert. Nach Erreichung von Tumorgrößen von ~ 75 mm³ wird eine Behandlung mit STI 571 mit einer peroralen Dosis von 100 mg/kg alle 12 h begonnen. Der Kombinationspartner Taxol^® wird in einer intravenösen Dosis von 15 mg/kg alle 48 h fünfmal täglich verabreicht, der Kombinationspartner Doxorubicin wird intravenös in einer Dosis von 9 mg/kg alle 7 Tage verabreicht.
Datenpunkte, die genau die IC₅₀ Werte der Mittel allein oder in Kombination umspannen, werden in das CalcuSyn Programm (CalcuSyn, Biosoft, Cambridge, GB) eingegeben. Dieses Datenprogramm berechnet einen nicht exklusiven Kombinationsindex (CI), welcher ein Wert ist, der für die Wechselwirkung der beiden Verbindungen indikativ ist, wobei CI ~ 1 nahezu additive Effekte bedeutet, CI 0,85 bis 0,9 einen leichten Synergismus zeigt und ein CI Wert von unter 0,85 einen Synergismus indiziert.
Für die Kombination von STI 571 und Taxol^® ergibt sich dabei ein CI Wert von 0,3 ± 0,03 und für die Kombination von STI 571 und Doxorubicin erhält man einen CI Wert von 0,4 ± 0,04.
In einem in vitro C6 Gliomtest lässt sich für die Kombination von STI 571 und Vinblastin ein CI Wert von 0,3 ± 0,2 beobachten.
Das gleiche Versuchsprotokoll kann auch für einen Beleg dafür verwendet werden, dass STI 571 synergistische Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen der oben erwähnten Art ergibt.
Der überraschende günstige Effekt der vorliegenden neuen Kombinationen, beispielsweise weniger Nebeneffekte, synergistische therapeutische Effekte, kann auch in klinischen Versuchen studiert werden, wie sie im Wesentlichen wie im Folgenden beschrieben durchgeführt werden und dem Durchschnittsfachmann bekannt sind.
Beispiel 3
Der Zweck dieser Studie ist eine Bestimmung der Effekte einer Behandlung von Patienten mit osteolytischen oder osteoblastischen Knochenmetastasen mit der Kombination von Glivec + Zometa.
Ziele dieser Studie
Das primäre Ziel dieser Studie ist ein Beleg dafür, dass es synergistische Wirkstoffwechselwirkungen und keine Nebeneffekte zwischen Glivec und Zometa (Pharmakokinetik, Pharmakologie, Toxizität) gibt.
Das sekundäre Ziel ist eine Bestimmung des Zeitpunkts einer Progression dieser Krankheit (skeletal, extra-skeletal) bei Patienten, die mit Glivec + Zometa behandelt werden.
Weitere Ziele sind eine Bestimmung der Schmerzwerte, Analgesiewerte, Skelett-bezogenen Ereignisse, objektiven Knochenläsionsantworten, Knochenresorptionsmarker und des Gesamtüberlebens von Patienten, die mit Glivec + Zometa behandelt worden sind. Ein weiteres Ziel ist eine Evaluierung der Effektivität von Glivec + Zometa bei einer Palliativbehandlung schmerzvoller Knochenmetastasen. Dauer der Studie

Zulässige Zeit für eine Registrierung der Patienten : 12 Monate

Dauer der Teilnahme einzelner Patienten : 12 Monate

Gesamtdauer der Studie : 24 Monate
Studienpopulation: 15 Patienten
Einschlusskriterien
Irgendein Krebs mit wenigstens einer Knochenmetastase (lytisch oder blastisch) auf einem Einfachfilm (≥ 1 cm). Patienten können eine Antikrebstherapie zum Zeitpunkt einer Randomisierung erhalten.
Ambulante Patienten mit einem Alter von ≥ 18 Jahren oder dem Alter einer Majorität.
ECOG Performancestatus von 0, 1 oder 2 der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
Besteht beim Patienten die Möglichkeit einer Schwangerschaft, dann ist vor einer Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich.
Fähigkeit zur Einhaltung der Versuchserfordernisse.
Unterbrechung oder Abbruch einer Behandlung
Es wird dokumentiert, ob jeder Patient das klinische Studium erfüllt. Falls irgendein Patient entweder eine Studienbehandlung oder Observationen abbricht, dann wird der Grund hierfür aufgezeichnet. Patienten, die eine Versuchsbehandlung vor Ablauf von 12 Monaten unterbrechen, werden nicht ersetzt. Gründe, warum ein Patient eine Teilnahme bei einer klinischen Studie unterbricht, werden bei einem Vorliegen eines der folgenden Ereignisse in Betracht gezogen:
Nachteilige Ereignisse, abnormale Laborwerte, abnormale Ergebnisse beim Testverfahren, unzufriedenstellender therapeutischer Effekt, Zustand, bei dem der jeweilige Patient keine Studienbehandlung mehr benötigt, Protokollverletzung, Zustimmung zum Rückzug, Verlust einer weiteren Verfolgung, administrative Probleme oder Tod.
Behandlung
Alle Patienten erhalten das Folgende
A) 4 mg Zometa als eine 15 min intravenöse Infusion alle 3 bis 4 Wochen + 400, 600 oder 800 mg Glivec täglich p.o. (die 800 mg Dosis an Glivec wird in Form von 400 mg bid. verabreicht). Am Studientag 1 erhalten auswählbare Patienten eine Infusion von Zometa in einer Dosis von 4 mg/15 min unter einer begleitenden pharmakokinetischen Sammlung. B) Am Tag 4 wird mit einer peroralen Dosierung von Glivec begonnen. Eine pharmakokinetische Sammlung bis zu einem Gleichgewichtszustand der Konzentrationen an Imatinib erfolgt über eine Zeitdauer von 8 h, während der Tage 10 bis 14 und am Tag 28 (fällt mit einer zweiten Dosis an Zometa zusammen). Studienarzneimittelvorräte (Zometa und Glivec) werden zum Apotheker an jedem Zentrum gebracht. Studienwirkstoffe werden während der zwölfmonatigen Studiendauer geliefert. Die Arzneimittel sind in einer offen markierten Weise abgepackt.
Investigationale Therapie
Das Zometa wird in 4 mg lyophilisierten Phiolen geliefert. Jede 4 mg Phiole muss mit 5 ml sterilem Wasser rekonstituiert werden. Das geeignete Volumen an rekonstituiertem Zometa wird derart mit normaler Kochsalzlösung (0,9%) vermischt, dass das gesamte infundierte Volumen 100 ml beträgt. Rekonstituiertes Zometa ist durch intravenöse Infusion während 15 min zu verabreichen.
Können rekonstituierte Lösungen von Zometa nicht sofort verwendet werden, dann müssen diese Lösungen auf Temperaturen zwischen 36 und 46°F (2 bis 8°C) gekühlt und können hierauf bis zu 24 h aufgebraucht werden.
Drei Patienten werden mit 400, 600 oder 800 mg Glivec pro Tag behandelt. Haben dabei irgendwelche Patienten Toxizitäten dritten oder vierten Grades, dann wird die Anzahl an Patienten bei dieser Dosis an Glivec auf 6 Patienten erweitert. Der MTD Wert (die maximal tolerierte Dosis) an Glivec ist dann erreicht, wenn zwei von sechs Patienten Toxizitäten dritten oder vierten Grades zeigen. (Siehe NCl/NIH Common Toxicity Criteria).
Erfährt ein einzelner Patient eine Toxizität dritten oder vierten Grades, dann wird eine Behandlung unter dieser Studie mit Zometa + Glivec unterbrochen. Der Patient erhält dann eine Behandlung entsprechend einer Vorschrift durch seinen Arzt.
Ein einzelner Patient kann eine Behandlung mit Zometa + Glivec bis zu zwölf Monate unterbrechen, falls eine Progression der Knochenkrankheit gegeben ist.
Standardtherapie gegen Krebs:
Die Patienten müssen eine Antikrebstherapie zur Zeit einer Randomisierung erhalten. Patienten mit Brustkrebs, die eine Hormontherapie erhalten, müssen auf einer Hormontherapie der ersten oder der zweiten Reihe für eine Metastasenkrankheit stehen. Patienten mit Brustkrebs dürfen nicht mehr als eine Hormontherapie der zweiten Reihe für metastatische Krankheiten zum Zeitpunkt einer Randomisierung erhalten, sofern keine Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie erfolgt. Veränderungen der anfänglichen antineoplastischen Verabreichungsvorschrift während der Studie, sind dem Ermessen des behandelnden Arztes überlassen. Patienten in beiden Krankheitsgruppen können alle spezifischen antineoplastischen Therapien zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung unterbrechen. Patienten, die nicht länger mehr antineoplastische Therapien erhalten, müssen den Erhalt von Studienwirkstoffinfusionen in Zeitintervallen von drei bis vier Wochen solange unterbrechen, bis die stipulierte Therapie von 12 Monaten beendet ist.
Blutchemie:
Während der anhaltenden Überwachung der Versuche der Phase III mit Zometa^® wird vom Sicherheitsüberwachungspaneel eine mögliche höhere Frequenz von Erhöhungen im Serumkreatinin und von AEs aufgezeichnet, was mit der Anwendung von Zometa^® assoziiert ist, wobei dann auch empfohlen wird, den Kreatiningehalt im Serum vor einer jeden Dosierung der Studienarznei zu messen. Vor der nächsten Dosierung ist ein Fenster von 72 h zur Prüfung des Kreatiningehalts zulässig. Das lokale Serumkreatininergebnis wird nach den folgenden Kriterien evaluiert.
Liegt das Grundlinienserumkreatinin des Patienten zum Zeitpunkt des Beginns der Studie bei < 1,4 mg/dl, dann erfordert eine Erhöhung von 0,5 mg/dl oder mehr die Verschiebung der Dosis des Studienarzneimittels so lange, bis das Serumkreatinin des Patienten wieder auf nicht höher als 10% über der Grundlinie zurückkehrt. Beträgt das Grundlinienserumkreatinin des Patienten ≥ 1,4 mg/dl, dann erfordert jede Erhöhung im Serumkreatinin auf 1,0 mg/dl oder darüber, dass die Verabreichung des Studienwirkstoffs so lange verschoben wird, bis das Serumkreatinin der Patienten auf einen Wert von nicht mehr als 10% über dem Grundlinienwert zurückkehrt.
Irgendeine Verdoppelung des Grundliniewerts für das Serumkreatinin macht es notwendig, dass der Studienwirkstoff so lange verzögert wird, bis das Serumkreatinin des Patienten zurückkehrt auf einen Grundlinienwert von nicht über 10%.
Soll das Studienarzneimittel verschoben werden, dann ist eine Messung des Serumkreatinins des Patienten so lange unter Zeitabständen fortzuführen, die der Beurteilung des die jeweilige Untersuchung durchführenden klinischen Arztes überlassen bleibt, aber wenigstens bei den regulär festgesetzten Studien Visiten bis zu einer vollen Erholung (nämlich einer Rückkehr auf nicht mehr als 10% über dem Grundlinienwert). Andere Studienverfahren sollten entsprechend dem vorgeschriebenen Behandlungsprotokoll sogar dann verfolgt werden, wenn ein Studium des jeweiligen Arzneimittels weiter beibehalten wird.
Erfährt der Patient eine hämatologische Toxizität vom Grad 3 bis 4, was durch einen ANC Wert von < 1 × 10⁹/l definiert ist, oder einen Blutplättchenwert von < 50 × 10⁹/l, dann muss das Glivec solange abgesetzt werden, bis die Toxizität wieder auf einen Grad 2 zurückgekehrt ist, nämlich ≤ Grad 2 beträgt. Ein ANC Wert (absoluter Neutrophilenwert) erhält Vorrang gegenüber einem WBC Wert (weiße Blutzellen) bei der Bestimmung des Ausmaßes einer Neuropathie, da beispielsweise Dosierungen nicht bei einem Patienten mit einem WBC Wert von < 2,0 × 10⁹/l, aber einem ANC Wert von > 1 × 10⁹/l unterbrochen werden sollten. Löst sich das Toxizitätsproblem innerhalb von zwei Wochen auf den Grad 1, dann kann die Behandlung mit Glivec unter der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei einer Rückkehr einer Toxizität vom Grad 3/4 oder einer Andauer während mehr als zwei Wochen, muss Glivec abgesetzt und die Tagesdosis hiervon dann um 200 mg (beispielsweise von 800 mg/Tag auf 600 mg/Tag) erniedrigt werden, sobald sich das Toxizitätsproblem auf einen Grad von ≤ 1 verändert hat. Tritt wiederum eine Toxizität vom Grad 3/4 auf, dann muss eine Behandlung mit Glivec gestoppt werden. Es werden dann auch keine weiteren Dosisreduktionen mehr durchgeführt für eine Anämie vom Grad 1 bis 4. Entwickelt der Patient eine Anämie, dann kann man ihm eine Transfusion nach dem Ermessen des untersuchenden Arztes verabreichen.
Die optimale Dosis an Glivec bei einem bis jetzt noch undefinierten Krankheitsspektrum ist unbekannt, doch kann die Möglichkeit einer klinisch relevanten Dosisantwort von Bedeutung sein. Es ist daher möglich, dass höhere Dosen an Glivec sogar dann Antworten reduzieren, wenn eine niedrigere Dosis versagt. Tritt ein Erbrechen auf, dann sollte an diesem Tag keine weitere Versuchsmedikation mehr genommen werden, um das erbrochene Material zu ersetzen.
Erfolgt aus irgendeinem Grund eine Unterbrechung der Behandlung mit Glivec um 14 Tage oder länger, dann sollte der Patient von der Behandlung abgesetzt werden.
Skelett-bezogene Ereignisse:
Solche als SRE bezeichnete Ereignisse sind definiert als pathologische Knochenfrakturen, eine Spinalkompression, eine Knochenoperation und eine radiotherapeutische Behandlung von Knochen.
Pathologische Frakturen sind definiert als Knochenfrakturen, die spontan auftreten oder eine Folge eines trivialen Traumas sind. Eine Fraktur durch eine neue Vertebralkompression ist definiert als eine Abnahme der gesamten Vertebralhöhe oder einer älteren Vertebralhöhe oder einer späteren Vertrebralhöhe von ≥ 25% gegenüber der Basislinie (Visite 1). Eine alte (schon vorher existierende) Fraktur durch eine Vertebralkompression kann bei einer Visite 1 vorliegen. Bei einer schon vorher existierenden Fraktur infolge einer Vertebralkompression ist eine Visite 1 definiert als eine totale oder anteriore oder posteriore Abnahme der Vertebralhöhe um ≥ 25% im Vergleich zu einer früheren Spinalaufnahme oder im Vergleich zu einer benachbarten Vertebra. Eine weitere Abnahme der totalen oder anterioren oder posterioren Vertebralhöhe einer alten Vertebralfraktur um ≥ 25% während der Studie ist klassifiziert als eine Fraktur durch eine neue Vertebralkompression. Jede pathologische Fraktur (vertebral oder nicht vertebral unter Einschluss von Rippenfrakturen) muss dokumentiert werden durch ein Vollfilmröntgenbild während der Studie und ist nicht getrennt zu zählen.
Gesamtprogression einer Krankheit
Die Gesamtprogression einer Krankheit wird alle drei Monate durch den untersuchenden Arzt unter Anwendung der Tumorantwortkriterien bestimmt, wie sie in einer Form A (für multiple Myelompatienten) und B (für Brustkrebspatienten) beschrieben sind. Diese Zuordnung einer Tumorprogression ist in Betracht zu ziehen bei der Beurteilung von seriellen knochenradiographischen Studien und geeigneten seriellen radiographischen Studien von nicht skeletalen Tumorstellen, falls vorhanden, durch den Radiologen.
ECOG Performancestatus:
Ein ECOG Performancestatus wird wenigstens alle drei Monate durchgeführt.
Lebensqualität (QOL):
Die QOL wird ermittelt und bewertet durch einen alle drei Monate zu erstellenden FACT-G Fragebogen (Functional Assessment of Cancer Therapy General). Die Qualität von Lebensqualitätsfragebögen wird durch den Patienten nach Ankunft in der Klinik und bevor der Patient entweder durch den Arzt befragt worden ist oder eine Studienmedikation erhalten hat, komplettiert.
Analgetische Daten:
Analgetische Daten werden alle drei Monate entsprechend dem Analgesiewert ermittelt.
Schmerzwerte:
Der Schmerzwert wird alle drei Monate entsprechend der Schmerzwertfeststellung (BPI) in kurzer Form ermittelt. Der BPI kann dabei drei Schmerzwerte produzieren: ein schlechtester Schmerzwert, ein Kompositschmerzwert und ein Schmerzinterferenzwert. Der Kompositschmerzwert wird bei dieser Studie angewandt.
Marker einer Knochenresorption:
Durch ein Zentrallabor werden hierfür die folgenden Parameter gemessen:

– Serumgehalt an PTH (Parathormon) (Visiten 1, 6, 10, 14 und 19). Die Messungen von PTH werden unter Verwendung eines Immunochemilumineszenzassays (ICMA-PTH) vorgenommen. Hierzu wird eine Probe (5 ml) in ein mit 5,0 ml Red-Top oder in ein mit SST (Serumseparator) gefülltes Röhrchen gegeben und zentrifugiert. Unmittelbar nach der Zentrifugation wird Serum (2 ml) entfernt, in eine Kunststofftransportphiole gegeben und eingefroren. Sodann wird das in den Kunststoffphiolen befindliche eingefrorene Serum auf Trockeneis gegeben und zum Zentrallabor geschickt. Die Daten bleiben für die entsprechenden Stellen unbekannt.
– BAP (alle drei Monate). Hierzu wird venöses Blut für eine BAP (Knochenalkaliphosphatase) entnommen. Die Daten bleiben dabei den Studienüberwachungen und Untersuchungsstellen unbekannt.
– Urinchemie (alle drei Monate). Nach dem Aufstehen am Morgen wird die anfängliche Urinprobe des Patienten verworfen. Hierauf wird eine zweite Urinprobe gesammelt. Der Patient muss dann nicht weiter fasten, wobei aber in der Mitte des Morgens unter Reduktion einer diurinalen Variation eine andere Probe gesammelt wird. Anschließend muss der Urin gründlich durchmischt werden, bevor Teilmengen hiervon zur Bestimmung des Gehalts an Kreatinin, Pyridinolin, Desoxypyridinolin und N-Telopeptid verwendet werden. Die dabei erhaltenen Daten bleiben den Studienmonitoren und den Untersuchungsstellen verborgen.

Sicherheitsbewertungen:
Die Sicherheitsbewertungen bestehen aus einer Überwachung und Aufzeichnung aller nachteiligen Ereignisse und ernsten nachteiligen Ereignisse, der regulären Überwachung einer Hämatologie sowie der Blutchemie und der Harnwerte und der Durchführung physikalischer Prüfungen. Ferner wird auch der Zeitpunkt des Abbruchs des Studienarzneimittels evaluiert und die Überlebensrate bewertet.
Wirkstoffmengen und pharmakokinetische Bewertungen:
An der Visite 1 wird eine Blutprobe (5 ml) zwecks Bestimmung der Serumkonzentration von alpha-1-Säureglycoprotein gezogen. An der Visite 2 werden sequentielle Blutproben (5 ml) zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Zoledronsäure wie folgt gezogen: 0 h (Infusion vor dem Beginn), 15 min (innerhalb von 30 s nach dem Ende der Infusion), 45 min, 1,5 h, 3 h, 5 h, 8 h.
Es werden auch sequentielle Proben (5 ml, 7,5 ml für die 0 h Probe) zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Imatinib (Imatinib und Zoledronsäure in der 0 h Probe) an der Visite 2A (zu irgendeiner Zeit zwischen den Tagen 10 bis 14 nach der ersten Dosierung mit Zometa) wie folgt gezogen: 0 h (vororale Dosis), 1,5 h, 3 h, 5 h, 8 h.
Sequentielle Blutproben (7,5 ml) zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen an Imatinib und Zoledronsäure werden an der Visite 3 wie folgt erhalten: 0 h (vororales Glivec und intravenöses Zometa), 15 min, 45 min, 1,5 h, 3 h, 5 h, 8 h).
Weiter werden sequentielle Blutproben (7,5 ml) zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen an Imatinib und Zoledronsäure an der Visite 6 wie folgt erhalten: 0 h (vororales Glivec und intravenöses Zometa), 15 min, 45 min, 1,5 h, 3 h, 5 h, 8 h.
Diese Proben werden bei –20°C aufbewahrt und dann zum Labor geschickt, um die jeweiligen Konzentrationen an Glivec (Imatinib) und Zometa (Zoledronsäure) zu bestimmen.
Durch diese Studie wird gezeigt, dass das Toxizitätsprofil der Kombination aus Glivec und Zometa besser ist als das anderer Kombinationen. Ferner zeigt die Kombination aus Glivec und Zometa einen synergistischen therapeutischen Effekt, eine höhere Effizienz, eine Effizienz bei einer palliativen Behandlung schmerzvoller Knochenmetastasen und weitere günstige Effekte, wie dies in der obigen Beschreibung erwähnt worden ist.
Beispiel 4
Protokollzusammenfassung
Studienziele:
Verbesserung der Sicherheit und Effizienz von Glivec (Imatinibmesylat, STI 571) und von Zometa (Zoledronsäure) bei der palliativen Behandlung schmerzvoller Knochenmetastasen infolge eines von Androgen-abhängigem Prostatakrebs. Ein Beleg dafür, dass die Kombination von Glivec und Zometa einen synergistischen therapeutischen Effekt, eine höhere Effizienz, eine verbesserte Sicherheit und weitere günstige Effekte zeigt, wie dies in der obigen Beschreibung erwähnt worden ist.
Patienteninklusionskriterien:
Patienten mit histologisch bestätigtem Prostatakrebs, die eine fortgeschrittene übliche Behandlung mit Hormonen erfahren haben (unter Einschluss eines Antiandrogenentzugs), und deren symptomatische Knochenmetastasen eligierbar sind. Eligierbare Patienten erhalten weiterhin eine primäre Hormontherapie, haben einen PSA Wert (prostataspezifisches Antigen) von ≥ 5 ng/ml, zeigen einen ECOG Performancestatus von ≤ 3 und verfügen über eine adäquate hämatologische, hepatische und renale Funktion.
Patientenausschlusskriterien:
Patienten mit einer ernsten medizinischen Krankheit, einer aktiven Sekundärmalignität, bei denen es sich nicht um Melomahautkrebse handelt, werden nicht verwendet. Patienten, die innerhalb der vergangenen 30 Tage radiotherapeutisch, innerhalb von drei Monaten durch Bisphosphonate, innerhalb von 60 Tagen mit Radiopharmazeutika oder innerhalb von 30 Tagen einer investigationalen Therapie unterzogen worden sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen.
Behandlungsschema:

4 mg Zometa intravenös alle 28 Tage und 600 mg Glivec per o.s. täglich.

Primäres Ziel:
Eine Schmerzantwort, die definiert ist als eine Reduktion um zwei Punkte auf der aus sechs Punkten bestehenden Skala für eine Schmerzintensität, und zwar der Skala des Schmerzfragebogens von McGill-Melzack (I. Tannock et al., Treatment of metastatic prostatic cancer with low-dose prednisone: evaluation of pain and quality of life as pragmatic indices of response, J. Clin. Oncol. 1989, 7(5), Seiten 590 bis 597, R. Melzack, The McGill Pain Questionnaire: major properties and scoring methods, Pain, 1975, 1, Seiten 277 bis 299), wobei diese Reduktion der Werte für die Schmerzintensität während zwei aufeinanderfolgender Evaluierungen wenigstens vier Wochen erhalten bleibt, und zwar ohne eine Zunahme des Verbrauchs an Analgetikum.
Sekundärziele:
Eine 50%ige Abnahme der Anwendung einer Analgesiemedikation ohne eine Zunahme des Schmerzes, die bei zwei aufeinanderfolgenden Evaluierungen in einem Abstand von wenigstens vier Wochen gehalten wird.
Eine PSA Antwort (prostataspezifisches Antigen), die als eine 50%ige Erniedrigung des PSA Werts definiert ist, der bei zwei aufeinanderfolgenden Evaluierungen wenigstens vier Wochen auseinandergehalten wird.
Ein Einfluss der Therapie auf Marker von Knochenveränderungen, insbesondere von Serumknochen-spezifischer Alkaliphosphatase, Serumosteocalcin und N-Telopeptiden im Harn, vor einer Behandlung und nach 2, 4, 8 und 12 Wochen nach einer Behandlung.
Durch den PSA Wert gemessene Progressionszeit und Endpunkte des Schmerzes.
Eine Verbesserung der Lebensqualität, die durch den EORTC Kernfragebogen QLQ-C30 gemessen wird (N.K. Aaranson et al., The European Organisation for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in the international clinical trials in oncology. Journal of the National Cancer Institute, 1993, 85(5), Seiten 365 bis 376, D. Osoba et al., Psychometric properties and responsiveness of the EORTC Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30) in patients with breast, ovarian and lung cancer, Quality of Life Research, 1994, 3, Seiten 353 bis 364) and a module specific for prostate cancer designed according to EORTC guidelines.
Toxizität der Kombination von Glivec und Zometa.

Claims

Kombination, umfassend (a) N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin und (b) ein Chemotherapeutikum, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Biphosphonaten, worin die Wirkstoffe jeweils in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder eines Hydrats hiervon vorhanden sind.
Kombination nach Anspruch 1, worin die Verbindung (a) in Form ihres Monomethansulfonatsalzes verwendet wird.
Kombination nach Anspruch 1 oder 2, die ein Kombinationspräparat oder eine pharmazeutische Zusammensetzung ist.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Chemotherapeutikum (b) Zoledronsäure ist.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur simultanen, separaten oder sequentiellen Anwendung.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die eine fixe Kombination ist.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung für die Behandlung eines menschlichen oder tierischen Körpers.
Verwendung einer Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verzögerung einer Progression oder zur Behandlung einer proliferativen Krankheit.
Verwendung einer Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verzögerung einer Progression oder die Behandlung einer akuten oder chronischen Transplantatabstoßung.
Verwendung einer Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels für die palliative Behandlung schmerzvoller Knochenmetastasen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in einer Menge, die gemeinsam therapeutisch wirksam ist gegen eine proliferative Krankheit oder eine akute oder chronische Transplantatabstoßung, und wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Handelspackung, umfassend (a) N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin und (b) ein Chemotherapeutikum, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Biphosphonaten, worin die Wirkstoffe jeweils in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder eines Hydrats hiervon vorliegen, zusammen mit Instruktionen zur simultanen, separaten oder sequentiellen Anwendung hiervon.
Handelspackung nach Anspruch 12, worin das Chemotherapeutikum (b) Zoledronsäure ist.