KR20140047160A - 인다졸 화합물, 조성물 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 질병의 치료를 위한 화합물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
X, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 기술된 바와 같다.
화학식 I
상기 식에서,
X, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 기술된 바와 같다.
Description
본 발명은 ITK 키나제의 억제제인 화학식 I의 화합물, 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 및 사용 방법, 예컨대 비제한적으로, 포유동물 세포의 시험관 내, 동일 반응계 내 및 생체 내 진단 또는 치료에 관한 것이다.
ITK는 T 세포, NKT 세포, NK 세포 및 비만 세포에서 발현되는 Tec 계열 키나제이다. ITK는 T 세포 수용체(TCR)의 항원 교합의 활성화된 다운스트림이고, PLCg의 인산화 및 활성화를 통한 TCR 신호를 매개한다. ITK가 결실된 마우스는 Th2 부분집합에 대한 T 세포의 결함 있는 분화를 나타냈지만, Th1 부분집합에 대해서는 그렇지 않았다. 추가 연구는 Th2 사이토카인 생산(그러나, 초기 Th2 계통 결정(lineage commitment)이 아님)이 ITK-결핍 마우스 T 세포에서 결함 있는 것을 나타냈다. Th2 세포는 알러지성 염증을 촉진하고, ITK 녹-아웃(knock-out) 마우스는 알러지성 천식 모델에서 감소된 폐 염증, 점액 생산 및 기도 과민성을 갖는다. ITK 녹-아웃 천식 모델에서의 폐 병리의 감소는 키나제-결핍 ITK 이식유전자에 의해서는 구조되지 않고, 이는 ITK의 키나제 활성이 천식 병리의 경우 필수적임을 나타낸다. 면역 및 염증 질환, 예컨대 알러지 질병 아토피 피부염을 갖는 환자는 말초 혈액 T 세포에서 보다 높은 수준의 ITK를 발현한다.
ITK 키나제의 억제제 및 ITK 키나제에 의해 매개되는 질병 및 질환의 치료를 위한 요구가 존재한다.
한 양상은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 기술된다.
다른 양상은 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
다른 양상은 효과량의 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 ITK 키나제의 억제에 반응성인 질병의 치료 방법을 포함한다.
다른 양상은 효과량의 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 면역 또는 염증 질병의 치료 방법을 포함한다.
다른 양상은 치료법에 있어서 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
다른 양상은 ITK 키나제의 억제에 반응성인 질병의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
다른 양상은 면역 또는 염증 질병의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
다른 양상은 면역 또는 염증 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
다른 양상은 하기 화학식 1-3의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 1-4의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다:
[화학식 1-3]
[화학식 1-4]
상기 식에서,
PG는 아미노 보호기이고;
Lv는 이탈기이다.
정의
"아실"은 R이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬-치환된 알킬 또는 헤테로사이클릴-치환된 알킬이되, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 -C(O)-R의 치환기를 함유하는 카본일을 의미한다. 아실 기는 알칸오일(예컨대, 아세틸), 아로일(예컨대, 벤조일) 및 헤테로아로일(예컨대, 피리딘오일)을 포함한다.
용어 "알킬"은 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 상기 알킬 라디칼은 독립적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 하나의 예에서, 상기 알킬 라디칼은 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는다(C1-C18). 다른 예에서, 알킬 라디칼은 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 또는 C1-C3이다. C0 알킬은 결합을 나타낸다. 알킬 기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함한다.
용어 "알켄일"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 이때 알켄일 라디칼은 독립적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배열, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배열을 갖는 라디칼을 포함한다. 하나의 예에서, 알켄일 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자를 갖는다(C2-C18). 다른 예에서, 알켄일 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 예는, 비제한적으로, 에텐일 또는 비닐(-CH=CH2), 프로프-1-엔일(-CH=CHCH3), 프로프-2-엔일(-CH2CH=CH2), 2-메틸프로프-1-엔일, 부트-1-엔일, 부트-2-엔일, 부트-3-엔일, 부타-1,3-다이엔일, 2-메틸부타-1,3-다이엔, 헥스-1-엔일, 헥스-2-엔일, 헥스-3-엔일, 헥스-4-엔일 및 헥사-1,3-다이엔일을 포함한다.
용어 "알콕시"는 R이 본원에 정의된 바와 같이 추가로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 사이클로알킬인 화학식 -OR로 표시되는 선형 또는 분지쇄 1가 라디칼을 나타낸다. 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 모노-, 다이- 및 트라이-플루오로메톡시 및 사이클로프로폭시를 포함한다.
용어 "알킨일"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킨일 라디칼은 독립적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 하나의 예에서, 알킨일 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자를 갖는다(C2-C18). 다른 예에서, 알킨일 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 예는, 비제한적으로, 에틴일(-C≡CH), 프로프-1-인일(-C≡CCH3), 프로프-2-인일(프로파르길, -CH2C≡CH), 부트-1-인일, 부트-2-인일 및 부트-3-인일을 포함한다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 하나의 예에서, 2가 알킬렌 기는 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는다(C1-C18). 다른 예에서, 2가 알킬렌 기는 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 또는 C1-C3이다. 기 C0 알킬렌은 결합을 나타낸다. 알킬렌 기의 예는 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸(-CH(CH3)-), (1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,1-프로필(-CH(CH2CH3)-), 2,2-프로필(-C(CH3)2-), 1,2-프로필(-CH(CH3)CH2-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,1-다이메틸에트-1,2-일(-C(CH3)2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함한다.
"알켄일렌"은 모 알켄의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 하나의 예에서, 알켄일렌 기는 2 내지 18개의 탄소 원자로 이루어진다(C2-C18). 다른 예에서, 알켄일렌 기는 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 알켄일렌 기의 예는 1,2-에틸렌(-CH=CH-)을 포함한다.
"알킨일렌"은 모 알킨의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 하나의 예에서, 알킨일렌 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자로 이루어진다(C2-C18). 다른 예에서, 알킨일렌 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 알킨일렌 라디칼의 예는 아세틸렌(-C≡C-), 프로파르길(-CH2C≡C-) 및 4-펜틴일(-CH2CH2CH2C≡C-)을 포함한다.
"아미딘"은 R이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬-치환된 알킬 또는 헤테로사이클릴-치환된 알킬이되, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴이 본원에 정의된 바와 같은 기 -C(NH)-NHR을 의미한다. 구체적은 아미딘은 기 -NH-C(NH)-NH2이다.
"아미노"는 선택적으로 치환된 1급(즉, -NH2), 2급(즉, -NRH) 및 3급(즉, -NRR) 아민을 의미하고, 이때 R은 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬-치환된 알킬 또는 헤테로사이클릴-치환된 알킬이되, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 바와 같다. 구체적인 2급 및 3급 아민은 알킬아민, 다이알킬아민, 아릴아민, 다이아릴아민, 아르알킬아민 및 다이아르알킬아민이되, 상기 알킬은 본원에 정의된 바와 같고, 선택적으로 치환된다. 구체적인 2급 및 3급 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민 및 다이이소프로필아민이다.
본원에 사용된 "아미노-보호기"는 화합물의 다른 작용기 상에서 반응이 수행되는 동안, 아미노 기를 차단하거나 보호하는데 통상적으로 사용되는 기의 유도체를 지칭한다. 이러한 보호기의 예는 카바메이트, 아미드, 알킬 및 아릴 기, 이민, 및 제거되어 목적 아민 기를 재생할 수 있는 많은 N-헤테로원자 유도체를 포함한다. 구체적인 아미노 보호기는 Pmb(p-메톡시벤질), Boc(3급-부틸옥시카본일), Fmoc(9-플루오렌일메틸옥시카본일) 및 Cbz(카보벤질옥시)이다. 이러한 기의 추가 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]에서 발견된다. 용어 "보호된 아미노"는 상기 아미노-보호기 중 하나로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어의 부분으로서 사용되는 경우, "아릴"은 하나 이상의 기에 융합되거나 융합되지 않은, 14개 이하의 탄소 원자로 표시된 수의 탄소 원자를 갖거나, 표시된 수가 없는 탄소환형 방향족 기를 의미한다. 하나의 예는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 포함한다. 다른 예는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 페난트렌일, 나프타센일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일, 1H-인덴일, 2,3-다이하이드로-1H-인덴일 등을 포함한다(예컨대, 문헌[Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985]] 참고). 구체적인 아릴은 페닐이다. 치환된 페닐 또는 치환된 아릴은 본원에 특정된 기로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개, 예를 들어 1 또는 2개, 1 내지 3개 또는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 기 또는 아릴 기를 의미한다. 하나의 예에서, 아릴 상의 선택적인 치환기는 할로겐(F, Cl, Br, I), 하이드록시, 보호된 하이드록시, 시아노, 니트로, 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬), 알콕시(예를 들어, C1-C6 알콕시), 벤질옥시, 카복시, 보호된 카복시, 카복시메틸, 보호된 카복시메틸, 하이드록시메틸, 보호된 하이드록시메틸, 아미노메틸, 보호된 아미노메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬설폰일아미노, 알킬설폰일아미노알킬, 아릴설폰일아미노, 아릴설폰일아미노알킬, 헤테로사이클릴설폰일아미노, 헤테로사이클릴설폰일아미노알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 다른 특정된 기로부터 선택된다. 이러한 치환기내의 하나 이상의 메틴(CH) 및/또는 메틸렌(CH2) 기는 상기 표시된 기와 유사한 기로 다시 치환될 수 있다. 용어 "치환된 페닐"의 예는 모노- 또는 다이(할로)페닐 기, 예컨대 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,6-다이클로로페닐, 2,5-다이클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-다이브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐 등; 모노- 또는 다이(하이드록시)페닐 기, 예컨대 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 2,4-다이하이드록시페닐, 이들의 보호된-하이드록시 유도체 등; 니트로페닐 기, 예컨대 3- 또는 4-니트로페닐; 시아노페닐 기, 예를 들어, 4-시아노페닐; 모노- 또는 다이(저급 알킬)페닐 기, 예컨대 4-메틸페닐, 2,4-다이메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-(이소프로필)페닐, 4-에틸페닐, 3-(n-프로필)페닐 등; 모노- 또는 다이(알콕시)페닐 기, 예를 들어, 3,4-다이메톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-에톡시페닐, 4-(이소프로폭시)페닐, 4-(t-부톡시)페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐 등; 3- 또는 4- 트라이플루오로메틸페닐; 모노- 또는 다이카복시페닐 또는 (보호된 카복시)페닐 기, 예컨대, 4-카복시페닐, 모노- 또는 다이(하이드록시메틸)페닐 또는 (보호된 하이드록시메틸)페닐, 예컨대 3-(보호된 하이드록시메틸)페닐 또는 3,4-다이(하이드록시메틸)페닐; 모노- 또는 다이(아미노메틸)페닐 또는 (보호된 아미노메틸)페닐, 예컨대 2-(아미노메틸)페닐 또는 2,4-(보호된 아미노메틸)페닐; 또는 모노- 또는 다이(N-(메틸설폰일아미노))페닐, 예컨대 3-(N-(메틸설폰일아미노))페닐을 포함한다. 또한, 용어 "치환된 페닐"은 치환기가 상이한 이치환된 페닐 기, 예를 들어, 3-메틸-4-하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-니트로페닐, 2-하이드록시-4-클로로페닐 등, 및 치환기가 상이한 삼치환된 페닐 기, 예를 들어 3-메톡시-4-벤질옥시-6-메틸 설폰일아미노, 3-메톡시-4-벤질옥시-6-페닐 설폰일아미노, 및 치환기가 상이한 사치환된 페닐 기, 예컨대 3-메톡시-4-벤질옥시-5-메틸-6-페닐 설폰일아미노를 나타낸다. 구체적인 치환된 페닐 기는 2-클로로페닐, 2-아미노페닐, 2-브로모페닐, 3-메톡시페닐, 3-에톡시-페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-메톡시페닐, 3-에톡시-4-벤질옥시페닐, 3,4-다이에톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-메톡시-4-(1-클로로메틸)벤질옥시-6-메틸 설폰일 아미노페닐 기를 포함한다. 융합된 아릴 고리는 또한 치환된 알킬 기와 동일한 방식으로, 본원에 특정된 임의의, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "암", "암성", "신생물" 및 "종양"은 불규칙적인 세포 성장에 의해 전형적으로 특징지어지는 포유동물의 생리적인 상태를 지칭하거나 기술한다. "종양"은 하나 이상의 암 세포를 포함한다. 암의 예는, 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 및 백혈병 또는 악성 림프종을 포함한다. 이러한 암의 보다 구체적인 예는 편평 세포 암(예컨대, 상피 편평 세포 암), 소세포 폐암, 비-소세포 페암("NSCLC"), 폐의 선암 및 폐의 편평 암종을 비롯한 폐암, 복막의 암, 간세포암, 위장관암을 비롯한 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장 또는 콩팥의 암, 전립선암, 외음암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 흑색종, 다발성 골수종 및 B-세포 림프종, 뇌암 및 두경부암, 및 관련 전이를 포함한다.
"화학치료제"는 소정 질환, 예를 들어, 암 또는 염증 질환의 치료에 유용한 약품이다. 화학치료제는 NSAID; 호르몬, 예컨대 글루코코르티코이드; 코르티코스테로이드, 예컨대 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 트라이암시놀론 아세토나이드, 트라이암시놀론 알콜, 모메타손, 암시노나이드, 부데소나이드, 데소나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 할시노나이드, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-발러레이트, 아클로메타손, 다이프로피오네이트, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 다이프로피오네이트, 프레드니카베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타손-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세테이트; 면역 선택적인 항염증 펩티드(ImSAID), 예컨대 페닐알라닌-글루타민-글리신(FEG) 및 이의 D-이성질체 형태(feG)(이뮬란 바이오테라퓨틱스 엘엘씨(IMULAN BioTherapeutics, LLC)); 항류마티스 약물, 예컨대 아자티오프린, 시클로스포린(사이클로스포린 A), D-페니실라만, 금 염, 하이드록시클로로퀸, 레플루오마이드, 메토트렉세이트(MTX), 미노사이클린, 설파살라진, 사이클로포스파미드, 종양 괴사 인자 알파(TNFα) 차단제, 예컨대 에타너셉트(엠브렐(Enbrel)), 인플릭시맙(레미카데(Remicade)), 아달리무맙(후미라(Humira)), 세르톨리주맙 페골(심지아(Cimzia)), 골리무맙(심포니(Simponi)), 인터류킨(Interleukin) 1(IL-1) 차단제, 예컨대 아나킨라(키너레트(Kineret)), B 세포에 대한 단일클론성 항체, 리툭시맙(리투산(RITUXAN, 등록상표)), T 세포 공자극 차단제, 예컨대 아바타셉트(오렌시아(Orencia)), 인터류킨 6(IL-6) 차단제, 예컨대 토실리주맙(악테메라(ACTEMERA, 등록상표)); 인터류킨 13(IL-13) 차단제, 예컨대 레브리키주맙; 인터페론(Interferon) 알파(IFN) 차단제, 예컨대 론탈리주맙(Rontalizumab); 베타 7 인테그린 차단제, 예컨대 rhuMAb 베타7; IgE 경로 차단제, 예컨대 안티(Anti)-M1 프라임; 분비된 동형삼량체 LTa3 및 막 결합된 이형삼량체 LTa1/β2 차단제, 예컨대 항-림프독소 알파(LTa); 호르몬 길항제, 예컨대 타목시펜, 피나스테라이드 또는 LHRH 길항제; 방사성 동위원소(예컨대, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 다양한 연구용 약품, 예컨대 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18-OCH3 또는 파르네실 트랜스퍼라제 억제제(L-739749, L-744832); 폴리페놀, 예컨대 쿼세틴, 레스베라트롤, 피세아탄놀, 에피갈로카테친 갈레이트, 테아플라빈, 플라반올, 프로시아니딘, 베툴린산 및 이의 유도체; 자기소화 억제제, 예컨대 클로로퀸; 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로스포스파미드(사이톡산(CYTOXAN, 등록상표)); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대 알트레타민, 아민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포르아미드, 트라이에틸렌티오포스포르아미드 및 트라이메틸로멜라민; 아세토게닌(특히, 불라타신 및 불라타신온); 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(드로나비놀, 마리놀(MARINOL, 등록상표)); 베타-라파콘; 라파콜; 콜치시네스; 베툴린산; 캄토테신(예컨대, 합성 유사체 토포테칸(하이캄틴(HYCAMTIN, 등록상표)), CPT-11(이리노테칸, 캄토사르(CAMPTOSAR, 등록상표)), 아세틸캄토테신, 스코폴렉틴 및 9-아미노캄토테신); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(예컨대, 이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포사이드; 크립토피신(특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(예컨대, 합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1); 엘류테로빈; 판크라티스타틴, 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로르암부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님너스틴; 항생제, 예컨대 에네다이인 항생제(예컨대, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1(예컨대, 문헌[Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)] 참고); CDP323, 경구 알파-4 인테그린 억제제; 다인미신, 예컨대 다인미신 A; 에스페라미신; 및 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소 단백질 에네다이인 항생 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(예컨대, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN, 등록상표), 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HCl 리포좀 주사(독실(DOXIL, 등록상표)), 리포좀 독소루비신 TLC D-99(미오세트(MYOCET, 등록상표)), 페글리화 리포좀 독소루비신(카엘릭스(CAELYX, 등록상표)) 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 키노스타틴, 조루비신; 대사길항제, 예컨대 메토트렉세이트, 겜시타빈(겜자르(GEMZAR, 등록상표)), 테가푸르(우프토랄(UFTORAL, 등록상표)), 카페시타빈(젤로다(XELODA, 등록상표)), 에포틸론 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사제, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트; 푸린 유사제, 예컨대 플루다라빈, 6-머캡토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사제, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 다이아지퀀; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄시노이드, 예컨대 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK(등록상표) 다당류 복합체(제이에이치에스 내추럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오레곤주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지퀀; 2,2',2'-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이코테센(특히, T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신(엘디신(ELDISINE, 등록상표), 필데신(FILDESIN, 등록상표)); 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 티오테파; 탁소이드, 예컨대, 파클리탁셀(탁솔(TAXOL, 등록상표)), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형(아브락산(ABRAXANE, 상표) 및 도세탁셀(탁소테레(TAXOTERE, 등록상표)); 클로란부신; 6-티오구아닌; 머캡토푸린; 메토트렉세이트; 플래티넘 약품, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴(예컨대, 엘록사틴(ELOXATIN, 등록상표)) 및 카보플라틴; 투불린 중합이 미세소관을 형성하는 것을 방지하는 빈카스, 예컨대 빈블라스틴(벨반(VELBAN, 등록상표)), 빈크리스틴(온코빈(ONCOVIN, 등록상표)), 빈데신(엘디신(ELDISINE, 등록상표), 필데신(FILDESIN, 등록상표)) 및 비노렐빈(나벨빈(NAVELBINE, 등록상표)); 에토포사이드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 류코보린; 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸로르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 펜레티나이드, 레틴산, 예컨대 벡사로텐(타르그레틴(TARGRETIN, 등록상표)); 비스포스폰에이트, 예컨대 클로드로네이트(예를 들어, 보네포스(BONEFOS, 등록상표) 또는 오스탁(OSTAC, 등록상표)), 에티드로네이트(다이드로칼(DIDROCAL, 등록상표)), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트(조메타(ZOMETA, 등록상표)), 알렌드로네이트(포사맥스(FOSAMAX, 등록상표)), 파미드로네이트(아레디아(AREDIA, 등록상표)), 틸루드로네이트(스켈리드(SKELID, 등록상표)) 또는 리세드로네이트(악토넬(ACTONEL, 등록상표)); 트록사시타빈(1,3-다이옥솔란 뉴클레오시드 사이토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서의 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들어, PKC-알파, Raf, H-Ras 및 상피 성장 인자 수용체(EGF-R); 백신, 예컨대 테라토페(THERATOPE, 등록상표) 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어, 알로벡틴(ALLOVECTIN, 등록상표) 백신, 류벡틴(LEUVECTIN, 등록상표) 백신 및 박시드(VAXID, 등록상표) 백신; 토포이소머라제 1 억제제(예컨대, 루르토테칸(LURTOTECAN, 등록상표)); rmRH(예컨대, 아바렐릭스(ABARELIX, 등록상표)); BAY439006(소라페닙; 바이엘(Bayer)); SU-11248(수니티닙, 수텐트(SUTENT, 등록상표), 화이자(Pfizer)); 페리포신, COX-2 억제제(예컨대, 셀레콕십 또는 에토리콕십), 프로테오좀 억제제(예컨대, PS341); 보르테조밉(벨케이드(VELCADE, 등록상표)); CCI-779; 티피파르닙(R11577); 오라페닙, ABT510; Bcl-2 억제제, 예컨대 오블리메르센 나트륨(게나센스(GENASENSE, 등록상표)); 픽산트론; EGFR 억제제(하기 정의 참고); 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 로나파르닙(SCH 6636, 사라사르(SARASAR, 상표); 및 임의의 상기 약품 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체; 및 상기 약품 중 2개 이상의 조합, 예컨대 CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 조합된 치료법에 대한 약어); 및 FOLFOX(5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴(엘록사틴(ELOXATIN, 상표)을 사용하는 치료 섭생법에 대한 약어)를 포함한다.
본원에 정의된 추가적인 화학치료제는 암의 성장을 촉진할 수 있는 호르몬의 효과를 조절하거나 감소시키거나 차단하거나 억제하는 "항호르몬제" 또는 "내분비 치료법"을 포함한다. 이들은 호르몬 자체, 예컨대, 비제한적으로, 혼합된 작용제/길항제 프로파일을 갖는 항에스트로겐제, 예컨대 타목시펜(놀바덱스(NOLVADEX, 등록상표)), 4-하이드록시타목시펜, 토레미펜(파레스톤(FARESTON, 등록상표)), 이독시펜, 드롤록시펜, 랄록시펜(에비스타(EVISTA, 등록상표)), 트라이옥시펜, 케옥시펜 및 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 예컨대 SERM3; 작용제 특성이 없는 순수한 항에스트로겐제, 예컨대 풀베스트란트(파슬로덱스(FASLODEX, 등록상표)) 및 EM800(이러한 약품은 에스트로겐 수용체(ER) 이량체화를 차단하고, DNA 결합을 억제하고, ER 턴오버를 증가시키고/시키거나 ER 수준을 억제할 수 있음); 아로마타제 억제제, 예컨대 스테로이드성 아로마타제 억제제, 예컨대 포르메스탄 및 엑세메스탄(아로마신(AROMASIN, 등록상표)) 및 비-스테로이드성 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트라졸(아리미덱스(ARIMIDEX, 등록상표)), 레트로졸(페마라(FEMARA, 등록상표)) 및 아미노글루테티미드일 수 있고, 다른 아로마타제 억제제는 보로졸(리비소르(RIVISOR, 등록상표)), 메게스트롤 아세테이트(메가세(MEGASE, 등록상표)), 파드로졸 및 4(5)-이미다졸; 황체화 호르몬-방출 호르몬 작용제, 예컨대 류프롤라이드(루프론(LUPRON, 등록상표) 및 엘릭가르드(ELIGARD, 등록상표)), 고세렐린, 부세렐린 및 트라이프테렐린; 성 스테로이드, 예컨대 프로게스틴, 예컨대 메게스트롤 아세테이트 및 메드록시프로게스테론 아세테이트, 에스트로겐, 예컨대 다이에틸 스틸베스트롤 및 프레마린 및 안드로겐/레티노이드, 예컨대 플루옥시메스테론, 모든 트랜스레티온산 및 펜레티나이드; 오나프리스톤; 항프로게스테론제; 에스트로겐 수용체 하향조절제(ERD); 항안드로겐제, 예컨대 플루타미드, 니푸타미드 및 비칼루타미드를 포함한다.
추가적인 화학치료제는 치료적 항체, 예컨대 알렘투주맙(캄파스(Campath)), 베바시주맙(아바스틴(AVASTIN, 등록상표), 제넨텍(Genentech)); 세툭시맙(에르비툭스(ERBITUX, 등록상표), 임클론(Imclone)); 파니투무맙(벡티빅스(VECTIBIX, 등록상표), 암겐(Amgen)), 리툭시맙(리툭산(등록상표), 제넨텍/바이오겐 이덱(Biogen Idec)), 퍼투주맙(옴니타르그(OMNITARG, 등록상표), 2C4, 제넨텍), 트라스투주맙(허셉틴(HERCEPTIN, 등록상표), 제넨텍), 토시투모맙(벡사르(Bexxar), 코릭시아(Corixia) 및 항체 약물 접합체), 및 항체 약물 접합체, 겜투주맙 오조가미신(마일로타르그(MYLOTARG, 등록상표), 와이어쓰(Wyeth))를 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용되는 약품으로서 치료적 잠재력을 갖는 추가적인 인간화된 단일클론성 항체는 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 메투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오클렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 및 인터류킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전적으로 개질된 재조합 배타적 인간-서열인 전장 IgG1 λ 항체인 항-인터류킨-12(ABT-874/J695, 와이어쓰 리서치 앤드 아보트 래보러토리스(Wyeth Research and Abbott Laboratories))를 포함한다.
화학치료제는 또한 "EGFR 억제제"를 포함하고, 이는 EGFR에 결합하거나 달리 직접적으로 상호작용하고, 이의 신호전달 활성을 방지하거나 감소시키고, 다르게는 "EGFR 길항제"로서 지칭되는 화합물을 지칭한다. 이러한 약품의 예는 EGFR에 결합하는 소분자 및 항체를 포함한다. EGFR에 결합하는 항체의 예는 MAb 579(ATCC CRL HB 8506), MAb 455(ATCC CRL HB8507), MAb 225(ATCC CRL 8508), MAb 528(ATCC CRL 8509)(멘델손(Mendelsohn) 등의 미국특허 제4,943, 533호 참고) 및 이들의 변이체, 예컨대 키메라화된 225(C225 또는 세툭시맙(Cetuximab); 에르부틱스(ERBUTIX, 등록상표) 및 변형된 인간 225(H225)(임클론 시스템스 인코포레이티드(Imclone Systems Inc.)의 국제특허공개 제96/40210호 참고); IMC-11F8(완전 인간 EGFR-표적화된 항체(임클론); 유형 II 돌연변이체 EGFR을 결합하는 항체(미국 특허 제5,212,290호); 미국 특허 제5,891,996호에 기술된 바와 같이 EGFR을 결합하는 인간화된 항체 및 키메라 항체; 및 EGFR을 결합하는 인간 항체, 예컨대 ABX-EGF 또는 파니투무맙(Panitumumab)(압게닉스/암겐(Abgenix/Amgen)의 국제특허공개 제98/50433호); EMD 55900(스트라글리오토(Stragliotto) 등의 문헌[Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)]); EMD7200(마투주맙)(EGFR을 결합하기 위해 EGF 및 TGF-알파 둘다와 경쟁하는 EGFR을 지향하는 인간화된 EGFR 항체(EMD/메르크(Merck)); 인간 EGFR 항체, HuMax-EGFR(젠맙(GenMab)); E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6. 3 및 E7.6. 3으로서 공지되고 미국 특허 제6,235,883호에 기술된 완전 인간 항체; MDX-447(메다렉스 인코포레이티드(Medarex Inc)); 및 mAb 806 또는 인간화된 mAb 806(문헌[Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)])을 포함한다. 항-EGFR 항체는 세포독성제와 접합하여, 이에 따라 면역접합체를 생성할 수 있다(예컨대, 메르크 파텐트 게엠베하(Merck Patent GmbH)의 유럽 특허공개 제659,439A2호 참고). EGFR 길항제는 소분자, 예컨대 미국 특허 제5,616,582호, 제5,457,105호, 제5,475,001호, 제5,654,307호, 제5,679,683호, 제6,084,095호, 제6,265,410호, 제6,455,534호, 제6,521,620호, 제6,596,726호, 제6,713,484호, 제5,770,599호, 제6,140,332호, 제5,866,572호, 제6,399,602호, 제6,344,459호, 제6,602,863호, 제6,391,874호, 제6,344,455호, 제5,760,041호, 제6,002,008호 및 제5,747,498호, 및 하기 국제특허공개 제98/14451호, 제98/50038호, 제99/09016호 및 제99/24037호에 기술된 화합물을 포함한다. 구체적인 소분자 EGFR 길항제는 OSI-774(CP-358774, 에를로티닙, 타르세바(TARCEVA, 등록상표), 제넨텍/오에스아이 파마슈티컬스(OSI Pharmaceuticals)); PD 183805(CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴린일)프로폭시]-6-퀴나졸린일]-, 다이하이드로클로라이드, 화이자 인코포레이티드); ZD1839, 게피티닙(이레싸즈(IRESSAJ)), 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린, 아스트라제네카(AstraZeneca)); ZM 105180((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, 제네카); BIBX-1382(N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-다이아민, 뵈링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)); PKI-166((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-하이드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; CL-387785(N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸린일]-2-부틴아미드); EKB-569(N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀린일]-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아미드)(와이어쓰); AG1478(화이자); AG1571(SU 5271; 화이자); 이중 EGFR/HER2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙(타이케르브(TYKERB, 등록상표), GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸설폰일)에틸]아미노]메틸]-2-푸란일]-4-퀴나졸린아민)을 포함한다.
화학치료제는 또한 "티로신 키나제 억제제", 예컨대 상기 문단에 기술된 EGFR-표적화된 약물; 소분자 HER2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 TAK165(타케다(Takeda)에서 시판 중); CP-724,714(ErbB2 수용체 티로신 키나제의 경구 선택적인 억제제(화이자 및 OSI)); 이중-HER 억제제, 예컨대 EGFR에 우선적으로 결합하지만 HER2 및 EGFR-과발현 세포를 둘다 억제하지 않는 EKB-569(와이어쓰에서 시판 중); 라파티닙(GSK572016; 글락소-스미스클라인(Glaxo-SmithKline)에서 시판 중), 경구 HER2 및 EGFR 티로신 키나제 억제제; PKI-166(노바티스(Novartis)에서 시판 중); pan-HER 억제제, 예컨대 카네르티닙(CI-1033; 파마시아(Pharmacia)); Raf-1 억제제, 예컨대 Raf-1 신호전달을 억제하는 ISIS-5132(이스이스 파마슈티컬스(ISIS Pharmaceuticals)에 대한 안티센스 약품; 비-HER 표적화된 TK 억제제, 예컨대 이마티닙 메실레이트(글리벡(GLEEVEC)J, 글락소-스미스클라인에서 시판 중); 다중-표적화된 티로신 키나제 억제제, 예컨대 수니티닙(수텐트(SUTENT, 등록상표), 화이자에서 시판 중); VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 바탈라닙(PTK787/ZK222584, 노바티스/쉐링 아게(Schering AG)에서 시판 중); MAPK 세포 외 조절된 키나제 I 억제제 CI-1040(파마시아에서 시판 중); 퀴나졸린, 예컨대 PD 153035, 4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대 CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 쿠르쿠민(다이페룰로일 메탄, 4,5-비스(4-플루오로아닐리노)프탈이미드); 니트로티오펜 잔기를 함유하는 티르포스틴; PD-0183805(워너-램버(Warner-Lamber)); 안티센스 분자(예컨대, HER-코딩 핵산을 결합하는 분자); 퀴녹살린(미국 특허 제5,804,396호); 트리포스틴(미국 특허 제5,804,396호); ZD6474(아스트라제네카); PTK-787(노바티스/쉐링 아게); pan-HER 억제제, 예컨대 CI-1033(화이자); 아피니택(Affinitac)(ISIS 3521; 이스이스/릴리(Lilly)); 이마티닙 메실레이트(글리벡J); PKI 166(노바티스); GW2016(글락소-스미스클라인); CI-1033(화이자); EKB-569(와이어쓰); 세막시닙(Semaxinib)(화이자); ZD6474(아스트라제네카); PTK-787(노바티스/쉐링 아게); INC-1C11(임클론), 라파마이신(시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE, 등록상표))을 포함하거나; 미국 특허 제5,804,396호; 국제특허공개 제1999/09016호(아메리칸 시아나미드(American Cyanamid)); 국제특허공개 제1998/43960호(아메리칸 시아나미드); 국제특허공개 제1997/38983호(워너 램버트); 국제특허공개 제1999/06378호(워너 램버트); 국제특허공개 제1999/06396호(워너 램버트); 국제특허공개 제1996/30347호(화이자 인코포레이티드); 국제특허공개 제1996/33978호(제네카); 국제특허공개 제1996/3397호(제네카) 및 국제특허공개 제1996/33980호(제네카) 중 하나에 기술된 바와 같다.
화학치료제는 또한 천식 치료제, 예컨대 흡입되는 코르티코스테로이드, 예컨대 플루티카손, 부데소나이드, 모메타손, 플루니솔라이드 및 베클로메타손; 류코트라이엔 개질제, 예컨대 몬텔루카스트, 자피르루카스트 및 질류톤; 장기-작용하는 베타 작용제, 예컨대 살메테롤 및 포르모테롤; 상기 약품의 조합, 예컨대 플루티카손 및 살메테롤의 조합 및 부데소나이드 및 포르모테롤의 조합; 단기-작용하는 베타 작용제, 예컨대 알부테롤, 레발부테롤 및 피르부테롤; 이프라트로퓸; 경구 및 정맥 내 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 메틸프레드니솔론; 오말리주맙; 레브리키주맙; 항히스타민제; 및 충혈완화제; 크로몰린; 및 이프라트로퓸을 포함한다.
용어 "NSAID" 및 용어 "비-스테로이드성 항염증 약물"은 진통, 해열 및 항염증 효과를 갖는 치료제를 지칭한다. NSAID는 효소 사이클로옥시게나제의 비-선택적인 억제제를 포함한다. NSAID의 구체적인 예는 아스피린, 프로피온산 유도체, 예컨대 이부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 옥사프로진 및 나프록센, 아세트산 유도체, 예컨대 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 다이클로페낙, 엔올산 유도체, 예컨대 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 및 이속시캄, 페남산 유도체, 예컨대 메펜암산, 메클로펜암산, 플루펜암산, 톨펜암산 및 COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 파레콕십, 로페콕십, 및 발데콕십을 포함한다. NSAID는 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 관절증, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 급성 통풍, 월경곤란증, 전이성 골 통증, 두통 및 편두통, 수술 후 통증, 염증 및 조직 손상에 기인한 경도 내지 중등도 통증, 발열, 장폐색증 및 신산통과 같은 병태의 증상적 구제를 위해 지시될 수 있다.
또한, 화학치료제는 본원에 기술된 임의의 화학치료제의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체, 및 이들 중 2개 이상의 조합을 포함한다.
"사이클로알킬"은 비-방향족 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 고리 기를 지칭하되, 사이클로알킬 기는 독립적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 하나의 예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진다(C3-C12). 다른 예에서, 사이클로알킬은 C3-C8, C3-C10 또는 C5-C10이다. 다른 예에서, 사이클로알킬 기는 단환으로서 C3-C8, C3-C6 또는 C5-C6이다. 다른 예에서, 사이클로알킬 기는 이환으로서 C7-C12이다. 다른 예에서, 사이클로알킬 기는 스피로 시스템으로서 C5-C12이다. 단환 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 퍼듀테리오사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실을 포함한다. 7 내지 2개의 고리 원자를 갖는 이환 사이클로알킬의 예시적인 배열은 비제한적으로 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 시스템을 포함한다. 예시적인 가교 이환 사이클로알킬은, 비제한적으로, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난을 포함한다. 스피로 사이클로알킬의 예는, 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.3]헥산, 스피로[2.4]헵탄, 스피로[2.5]옥탄 및 스피로[4.5]데칸을 포함한다.
본원에 사용된 "카복시-보호기"는 분자의 다른 위치에서의 후속 반응의 조건에 대해 안정한 기를 지칭하고, 이는 분자의 나머지 부분을 혼란시키지 않고 적절한 지점에서 제거되어 보호되지 않은 카복시 기를 제공할 수 있다. 카복시 보호기의 예는 에스터 기 및 헤테로사이클릴 기를 포함한다. 카복실산 기의 에스터 유도체는 화합물의 다른 작용기 상에서 반응이 수행되는 동안 카복실산 기를 차단하거나 보호하기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 에스터 기의 예는 치환된 아릴알킬, 예컨대 치환된 벤질, 예컨대 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, 2,4-다이메톡시벤질, 2,4,6-트라이메톡시벤질, 2,4,6-트라이메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌다이옥시벤질, 벤즈하이드릴, 4,4'-다이메톡시벤즈하이드릴, 2,2',4,4'-테트라메톡시벤즈하이드릴, 알킬 또는 치환된 알킬 에스터, 예컨대 메틸, 에틸, t-부틸 알릴 또는 t-아밀, 트라이페닐메틸(트라이틸), 4-메톡시트라이틸, 4,4'-다이메톡시트라이틸, 4,4',4"-트라이메톡시트라이틸, 2-페닐프로프-2-일, 티오에스터, 예컨대 t-부틸 티오에스터, 실릴 에스터, 예컨대 트라이메틸실릴, t-부틸다이메틸실릴 에스터, 펜아실, 2,2,2-트라이클로로에틸, 베타-(트라이메틸실릴)에틸, 베타-(다이(n-부틸)메틸실릴)에틸, p-톨루엔설폰일에틸, 4-니트로벤질설폰일에틸, 알릴, 신남일, 1-(트라이메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일 및 유사 잔기를 포함한다. 카복시-보호기의 다른 예는 헤테로사이클릴 기, 예컨대 1,3-옥사졸린일을 포함한다. 이러한 기의 다른 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5]에서 발견된다. 용어 "보호된 카복시"는 상기 카복시-보호기 중 하나로 치환된 카복시 기를 지칭한다.
"구아니딘"은 R이 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬-치환된 알킬 또는 헤테로사이클릴-치환된 알킬이되, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴이 본원에 정의된 바와 같은 기 -NH-C(NH)-NHR을 의미한다. 구체적인 구아니딘은 기 -NH-C(NH)-NH2이다.
본원에 사용된 "하이드록시-보호기"는 화합물의 다른 작용기 상에서 반응이 수행되는 동안 하이드록시 기를 차단하거나 보호하기 위하여 통상적으로 사용된 하이드록시 기의 유도체를 지칭한다. 이러한 보호기의 예는 테트라하이드로피란일옥시, 벤조일, 아세톡시, 카바모일옥시, 벤질 및 실릴에터(예컨대, TBS, TBDPS) 기를 포함한다. 이러한 기의 추가 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]에서 발견된다. 용어 "보호된 하이드록시"는 하이드록시-보호기 중 하나로 치환된 하이드록시 기를 지칭한다.
"헤테로환형 기", "헤테로환형", "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로"는 단독으로 및 헤테로사이클로알킬 기와 같이 복합체 기의 잔기로서 사용되는 경우 상호교환적으로 사용되고, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는, 임의의 모노-, 바이-, 트라이사이클 또는 스피로 포화 또는 불포화 방향족(헤테로아릴) 또는 비-방향족 고리 시스템을 지칭하고, 이때 고리 원자는 탄소이고, 고리 또는 고리 시스템 내의 하나 이상의 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 헤테로원자이다. 하나의 예에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 원자를 포함하고, 단환, 이환, 삼환 및 스피로 고리 시스템을 포함하고, 고리 원자는 탄소이고, 고리 또는 고리 시스템 내의 하나 이상의 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 헤테로원자이다. 하나의 예에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 단환을 포함한다. 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 단환을 포함한다. 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 3원 단환을 포함한다. 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 4원 단환을 포함한다. 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 5 또는 6원 단환을 포함한다. 하나의 예에서, 헤테로사이클릴 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 포함한다. 임의의 질소 또는 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고(예컨대, NO, SO, SO2), 임의의 질소 헤테로원자는 선택적으로 4급화될 수 있다(예컨대, [NR4]+Cl-, [NR4]+OH-). 헤테로사이클의 예는 옥시란일, 아지리딘일, 티이란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 1,2-다이티에탄일, 1,3-다이티에탄일, 피롤리딘일, 다이하이드로-1H-피롤릴, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로티엔일, 테트라하이드로티엔일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 헥사하이드로티오피란일, 헥사하이드로피리미딘일, 옥사틴안일, 티아진알일, 티옥산일, 호모피페라진일, 호모피페리딘일, 아제판일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 옥사제판일, 다이아제판일, 1,4-다이아제판일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 티아제판일, 테트라하이드로티오피란일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 1,1-다이옥소이소티아졸리딘오닐, 옥사졸리딘오닐, 이미다졸리딘오닐, 4,5,6,7-테트라하이드로[2H]인다졸릴, 테트라하이드로벤조이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이미다졸릴, 1,6-다이하이드로이미다졸[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘일, 티아진일, 옥사진일, 티아다이아진일, 옥사다이아진일, 다이티아진일, 다이옥사진일, 옥사티아진일, 티아트라이아진일, 옥사트라이아진일, 다이티아다이아진일, 이미다졸린일, 다이하이드로피리미딜, 테트라하이드로피리미딜, 1-피롤린일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 티아피란일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 다이티안일, 다이티올란일, 피리미딘오닐, 피리미딘다이온일, 피리미딘-2,4-다이온일, 피페라진오닐, 피페라진다이온일, 피라졸리딘일이미다졸린일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 2-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 8-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자스피로[3.5]노난일, 아자스피로[2.5]옥탄일, 아자스피로[4.5]데칸일, 1-아자스피로[4.5]데칸-2-온일, 아자스피로[5.5]운데칸일, 테트라하이드로인돌릴, 옥타하이드로인돌릴, 테트라하이드로이소인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 1,1-다이옥소헥사하이드로티오피란일이다. 황 또는 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클의 예는 티아졸릴, 예컨대 티아졸-2-일 및 티아졸-2-일 N-옥사이드, 티아다이아졸릴, 예컨대 1,3,4-티아다이아졸-5-일 및 1,2,4-티아다이아졸-5-일, 옥사졸릴, 예를 들어 옥사졸-2-일, 및 옥사다이아졸릴, 예컨대 1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 및 1,2,4-옥사다이아졸-5-일이다. 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 고리 헤테로사이클의 예는 이미다졸릴, 예컨대 이미다졸-2-일; 트라이아졸릴, 예컨대 1,3,4-트라이아졸-5-일; 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-5-일, 및 테트라졸릴, 예컨대 1H-테트라졸-5-일을 포함한다. 벤조-융합된 5원 헤테로사이클의 예는 벤족사졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일을 포함한다. 6원 헤테로사이클의 예는 1 내지 3개의 질소 원자 및 선택적으로 황 또는 산소 원자를 함유하고, 예를 들어 피리딜, 예컨대 피리드-2-일, 피리드-3-일 및 피리드-4-일; 피리미딜, 예컨대 피리미드-2-일 및 피리미드-4-일; 트라이아진일, 예컨대 1,3,4-트라이아진-2-일 및 1,3,5-트라이아진-4-일; 피리다진일, 특히 피리다진-3-일, 및 피라진일을 포함한다. 피리딘 N-옥사이드 및 피리다진 N-옥사이드 및 피리딜, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리다진일 및 1,3,4-트라이아진-2-일 기는 헤테로사이클 기의 다른 예이다. "선택적으로 치환된 헤테로사이클"에 대한 치환기는 하이드록실, 알킬, 알콕시, 아실, 할로겐, 머캡토, 옥소, 카복실, 할로-치환된 알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 아미디노, 구아니디노를 포함한다.
"헤테로아릴"은 단독으로 및 헤테로아르알킬 기와 같은 복합물 기에서 잔기로서 사용되는 경우, 하나 이상의 고리가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 예시적인 양태에서, 하나 이상의 헤테로원자가 질소인 5 또는 6원 방향족 고리인 임의의 일-, 이- 또는 삼환형 고리 시스템을 지칭한다(예를 들어, 상기 문헌[Lang's Handbook of Chemistry] 참고). 상기 헤테로아릴 고리 중 하나가 아릴 고리에 융합된 임의의 이환형 기가 상기 정의에 포함된다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소인 4 내지 6원 단환 방향족 기를 포함한다. 다른 양태에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소인 5 또는 6원 단환 방향족 기를 포함한다. (치환되거나 치환되지 않음) 예시적인 헤테로아릴 기는 티엔일, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 티아트라이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 테트라진일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진일, 이미다졸[1,2-a]피리미딘일 및 푸린일, 및 벤조-융합된 유도체, 예를 들어 벤족사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조이미다졸릴 및 인돌릴을 포함한다. "헤테로아릴" 기의 추가 예는 1,3-티아졸-2-일, 4-(카복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-(카복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일 나트륨 염, 1,2,4-티아다이아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일, 1,3,4-트라이아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-트라이아졸-5-일, 2-하이드록시-1,3,4-트라이아졸-5-일, 2-카복시-4-메틸-1,3,4-트라이아졸-5-일 나트륨 염, 2-카복시-4-메틸-1,3,4-트라이아졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 2-(하이드록시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 1,3,4-티아다이아졸-5-일, 2-티올-1,3,4-티아다이아졸-5-일, 2-(메틸티오)-1,3,4-티아다이아졸-5-일, 2-아미노-1,3,4-티아다이아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-(1-(다이메틸아미노)에트-2-일)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카복시메틸)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카복시메틸)-1H-테트라졸-5-일 나트륨 염, 1-(메틸설폰산)-1H-테트라졸-5-일, 1-(메틸설폰산)-1H-테트라졸-5-일 나트륨 염, 2-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 2-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 4-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 피리드-2-일 N-옥사이드, 6-메톡시-2-(n-옥사이드)-피리다즈-3-일, 6-하이드록시피리다즈-3-일, 1-메틸피리드-2-일, 1-메틸피리드-4-일, 2-하이드록시피리미드-4-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-5,6-다이옥소-4-메틸-as-트라이아진-3-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-4-(폼일메틸)-5,6-다이옥소-as-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6-하이드록시-as-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6-하이드록시-as-트라이아진-3-일 나트륨 염, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6-하이드록시-2-메틸-as-트라이아진-3-일 나트륨 염, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6-하이드록시-2-메틸-as-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6-메톡시-2-메틸-as-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-as-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-2-메틸-as-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-2,6-다이메틸-as-트라이아진-3-일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일 및 8-아미노테트라졸로[1,5-b]-피리다진-6-일이다. 헤테로아릴 기는 헤테로사이클에 대해 기술된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, 헤테로사이클릴 기는 헤테로사이클릴 기의 탄소 원자에서 부착된다. 예를 들어, 탄소 결합된 헤테로사이클릴 기는 피리딘 고리의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘 고리의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진 고리의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤 고리의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸 고리의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸 고리의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘 고리의 위치 2 또는 3, 아제티딘 고리의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린 고리의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 이소퀴놀린 고리의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합 배열을 포함한다.
특정 양태에서, 헤테로사이클릴 기는 N-부착된다. 예를 들어, 질소 결합된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸딘, 3-이미다졸딘, 피라졸, 피라졸딘, 2-피라졸딘, 3-피라졸딘, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모폴린의 위치 4, 및 카바졸 또는 β-카볼린의 위치 9에서 결합 배열을 포함한다.
"이탈기"는 화학 반응의 제1 반응물로부터 치환된 화학 반응의 제1 반응물의 위치를 지칭한다. 이탈기의 예는, 비제한적으로, 할로겐 원자, 알콕시 및 설폰일옥시 기를 포함한다. 예시적인 설폰일옥시 기는, 비제한적으로, 알킬설폰일옥시 기(예를 들어, 메틸 설폰일옥시(메실레이트 기) 및 트라이플루오로메틸설폰일옥시(트라이플레이트 기)) 및 아릴설폰일옥시 기(예를 들어, p-톨루엔설폰일옥시(토실레이트 기) 및 p-니트로설폰일옥시(노실레이트 기))를 포함한다.
"선택적으로 치환된"은 달리 특정되지 않는 한 소정 기가 동일하거나 상이할 수 있는 치환기에 관해 열거된 하나 이상(예컨대, 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 하나의 양태에서, 선택적으로 치환된 기는 1개의 치환기를 갖는다. 다른 양태에서, 선택적으로 치환된 기는 2개의 치환기를 갖는다. 다른 양태에서, 선택적으로 치환된 기는 3개의 치환기를 갖는다.
특정 양태에서, 2가 기는, 예를 들어 기 -CH2C(O)-에서 특정 결합 배열 없이 일반적으로 기술된다. 일반적인 기술인 달리 특정되지 않는 한 결합 배열 둘다를 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 기 R1-R2-R3에서, 기 R2가 -CH2C(O)-로 기술되는 경우, 이러한 기는 달리 특정되지 않는 한 R1-CH2C(O)-R3 및 R1-C(O)CH2-R3 둘다로서 결합되는 것으로 이해된다.
"패키지 삽입물"은 이러한 치료 제품의 사용에 관한 지시, 용법, 투여량, 투여, 사용 금지 사유 및/또는 경고를 함유하는 치료 제품의 상업적인 패키지에 통상적으로 포함된 설명서를 지칭하는데 사용된다.
"약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘다를 포함한다. "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭하고, 이는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등과 같은 무기 산, 및 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로환, 카복실산 및 설폰산 부류의 유기 산, 예컨대 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로부터 선택될 수 있는 유기 산에 의해 형성된다.
"약학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 무기 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 특히 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특히, 유기 비-독성 염기는 이소프로필아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인의 염을 포함한다.
"멸균" 제형은 무균성이거나, 모든 살아 있는 미생물 및 이의 포자가 부재한다.
"입체 이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내의 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체 이성질체는 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 형태 이성질체 등을 포함한다.
"키랄"은 거울상 파트너의 비-대칭성을 갖을 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비-키랄"은 거울상 파트너에 대해 대칭성인 분자를 지칭한다.
"부분입체 이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 또는 생물학적 활성을 갖는다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 고 해상도 분석 과정, 예컨대 전기영동, 및 크로마토그래피, 예컨대 HPLC 하에 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"는 서로 비-대칭성 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학 정의 및 관습은 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 많은 유기 화합물이 광학적인 활성 형태로 존재한다, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기술함에 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심 주위의 분자의 절대 배열을 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전의 기호를 지정하는데 사용되고, (-) 또는 1은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두사를 갖는 화합물은 우선성이다. 소정 화학 구조의 경우, 이러한 입체 이성질체는 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체로서 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되고, 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 전혀 없는, 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(양성자 이동 호변 이성질체로서 또한 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합 전자의 일부의 개편에 의한 상호전환을 포함한다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 결합물 또는 착물을 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착물을 지칭한다.
"대상", "개체" 또는 "환자"는 척추동물이다. 특정 양태에서, 척추동물은 포유동물이다. 포유동물은, 비제한적으로, 농장 동물(예컨대, 암소), 스포츠 동물, 애완동물(예컨대, 고양이, 개 및 말), 영장류, 마우스 및 래트를 포함한다. 특정 양태에서, 포유동물은 인간이다.
"치료 효과량"은 (i) 특정 질병, 병태 또는 질환을 치료하거나 예방하거나 (ii) 특정 질병, 병태 또는 질환의 하나 이상의 증상을 약화시키거나 개선하거나 제거하거나, (iii) 본원에 기술된 특정 질병, 병태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발생을 방지하거나 지연하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 약물의 치료 효과량은 암 세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제하고(즉, 어느 정도까지 늦추고, 바람직하게는 중단시키고); 종양 전이를 억제하고(즉, 어느 정도까지 늦추고, 바람직하게는 중단시키고); 종양 성장을 어느 정도까지 억제하고/하거나; 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시킬 수 있다. 약물이 성장을 방지하고/하거나 존재하는 암 세포를 죽일 수 있다는 점에서, 약물은 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 효능은, 예를 들어, 질병 진행까지의 시간(TTP)을 평가하고/하거나 반응률(RR)을 결정함으로써 측정될 수 있다. 염증 또는 면역 질환의 경우, 치료 효과량은 알러지 질환, 자가면역 및/또는 염증 질병의 증상 또는 급성 염증 반응(예컨대, 천식)의 증상을 감소시키거나 경감하기에 충분한 양이다. 일부 양태에서, 치료 효과량은 Th2 사이토카인 또는 B-세포의 활성, 발현 또는 수를 상당히 감소시키기에 충분한, 본원에 기술된 화학적 독립체의 양이다.
"치료"(및 "치료하다" 또는 "치료하는"과 같은 변형)는 치료되는 개체 또는 세포의 천연 경로를 변경하려는 시도에서의 임상적인 개입을 지칭하고, 예방적으로, 또는 임상 병리의 과정 동안 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는 질병의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 경감, 질병의 임의의 직접적인 또는 간접적인 병리학적 결과의 축소, 질병의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 전이의 예방, 질병 진행 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화, 치료를 수용하지 않은 경우의 기대 생존에 비해 연장된 생존, 및 차도 또는 개선된 예후를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 질병 또는 질환의 발생을 지연시키거나, 질병 또는 질환의 진행을 늦춘다. 치료를 필요로 하는 대상은 병태 또는 질환을 이미 갖는 대상, 병태 또는 질환을 갖기 쉬운 대상(예를 들어, 유전적인 돌연변이를 통해), 또는 병태 또는 질환이 예방되어야 하는 대상을 포함한다.
용어 "본 발명의 화합물"은 달리 지시되지 않는 한 화학식 I의 화합물, 및 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위원소, 염(예컨대, 약학적으로 허용되는 염), 및 이의 전구약물을 포함한다.
ITK의 억제제
하나의 양상은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식 I
상기 식에서,
X, X1, X2 및 X3은 C 또는 N이되, X, X1, X2 및 X3 중 1개 이하는 N이고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)1-2R7, -NR7S(O)1-2R8, -S(O)1-2NR7R8, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴이되, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 R9로 선택적으로 치환되고;
R5는 존재하지 않거나, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌이되, 상기 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌은 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -C(O)R16, -C(O)OR16, -NR16C(O)R17, -NR16S(O)1-2R17, -CF3, -OCF3, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴 및 페닐은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환되고;
R6은 수소, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴이되, R6은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 페닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나; R7 및 R8은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R9는 각각 독립적으로 수소, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -(C0-C6 알킬렌)CN, -(C0-C6 알킬렌)OR10, -(C0-C6 알킬렌)SR10, -(C0-C6 알킬렌)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)CF3, -(C0-C6 알킬렌)NO2, -(C0-C6 알킬렌)C(O)R10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)OR10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)NR10C(O)R11, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2R10, -(C0-C6 알킬렌)NR10S(O)1-2R11, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C6 알킬렌)(3 내지 10원 헤테로사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)C(O)(3 내지 10원 헤테로사이클릴) 또는 -(C0-C6 알킬렌)(6 내지 10원 아릴)이되, R9는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)R12, -S(O)1-2R12, 옥소 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 옥소 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 또는 옥소 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일로 선택적으로 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 페닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR14, -SR14, -NR14R15, -CN, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나; R10 및 R11은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; R12 및 R13은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; R14 및 R15는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 페닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR18, -SR18, -NR18R19, -CN, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐, -OR20, -NR20R21 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나; R16 및 R17은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; R18 및 R19는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
특정 양태는
X, X1, X2 및 X3이 C 또는 N이되, X, X1, X2 및 X3 중 1개 이하가 N이고;
R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)1-2R7, -NR7S(O)1-2R8, -S(O)1-2NR7R8, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴이되, R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 R9로 선택적으로 치환되고;
R5가 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌이되, 상기 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌이 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3으로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬, 알켄일 및 알킨일이 독립적으로 옥소 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R6이 수소, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴이되, R6이 독립적으로 R9로 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 페닐이 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나; R7 및 R8이 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R9가 각각 독립적으로 수소, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -(C0-C6 알킬렌)CN, -(C0-C6 알킬렌)OR10, -(C0-C6 알킬렌)SR10, -(C0-C6 알킬렌)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)CF3, -(C0-C6 알킬렌)NO2, -(C0-C6 알킬렌)C(O)R10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)OR10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)NR10C(O)R11, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2R10, -(C0-C6 알킬렌)NR10S(O)1-2R11, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C6 알킬렌)(3 내지 10원 헤테로사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)C(O)(3 내지 10원 헤테로사이클릴) 또는 -(C0-C6 알킬렌)(6 내지 10원 아릴)이되, R9가 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)R12, -S(O)1-2R12, 옥소 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 옥소 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 또는 옥소 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일로 선택적으로 치환되고;
R10 및 R11이 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 페닐 및 사이클로알킬이 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR14, -SR14, -NR14R15, -CN, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나; R10 및 R11이 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; R12 및 R13이 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R14 및 R15가 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; R14 및 R15가 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16 및 R17이 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 페닐 및 사이클로알킬이 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR18, -SR18, -NR18R19, -CN, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나; R16 및 R17이 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R18 및 R19가 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; R18 및 R19가 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하는,
화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물이 아니다:
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
5-아미노-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
5-아미노-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
N-[1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복스아미드;
N-[1-[2-(다이에틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복스아미드;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로-1H-인다졸-3-카복스아미드;
N-[1-[2-(3,4-다이메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복스아미드;
4-[(2H-인다졸-3-일카본일)아미노]-1H-피라졸-1-아세트산;
N-[1-[2-(페닐메톡시)에틸]-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복스아미드;
N-[1-(4-시아노부틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복스아미드; 또는
N-[1-[(3-시아노페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복스아미드.
특정 양태에서, X, X1, X2 및 X3은 C이다.
특정 양태에서, R1 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -OR7이다.
특정 양태에서, X는 N이고; R1은 존재하지 않고; X1, X2 및 X3은 C이다.
특정 양태에서, X1은 N이고; R2는 존재하지 않고; X, X2 및 X3은 C이다.
특정 양태에서, X2는 N이고; R3은 존재하지 않고; X, X1 및 X3은 C이다.
특정 양태에서, X3은 N이고; R4는 존재하지 않고; X, X1 및 X2는 C이다.
특정 양태에서, R1은 존재하지 않거나, 수소, 할로겐 또는 -OR7이되, R1은 R9로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1은 수소 또는 -OCH3이다. 특정 양태에서, R1은 수소, F 또는 -OCH3이다.
특정 양태에서, R2는 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, -OR7 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이되, R2는 R9로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R2는 수소, F, -OCH3, 피라졸릴 또는 피리딘일이다.
특정 양태에서, R2는 수소, 할로겐, CF3, CN 또는 -NR7R8이다.
특정 양태에서, R2는 R9로 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이다.
특정 양태에서, R2는 다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘일, 피리다진일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라진일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 피페라진일, 3,6-다이하이드로피리딘일, 피라졸릴, 피페리딘일, 2,3-다이하이드로피리도[3,2-b][1,4]옥사진 또는 피리미딘일이되, R2는 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R2는 수소, 할로겐, -OR7, CF3, CN 또는 -NR7R8, 다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘일, 피리다진일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라진일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 피페라진일, 3,6-다이하이드로피리딘일, 피라졸릴, 피페리딘일, 2,3-다이하이드로피리도[3,2-b][1,4]옥사진 또는 피리미딘일이되, R2는 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R3은 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, -OR7, -NR7R8, C1-C12 알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴이되, R3은 R9로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, Cl, F, -CH3, -OCH3, 페닐, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일 또는 이미디졸릴이되, R3은 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 사이클로알킬 또는 -NR7R8이되, 상기 알킬은 할로겐 또는 -OR10으로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R3은 수소, 할로겐, -OR7, -NR7R8, C1-C12 알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴이되, R3은 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R4는 존재하지 않거나, 수소 또는 -OR7이되, R4는 R9로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R4는 수소 또는 -OCH3이다.
특정 양태에서, X, X1, X2 및 X3은 C이고; R1 및 R4는 수소이다.
특정 양태에서, X, X1, X2 및 X3은 C이고; R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)1-2R7, -NR7S(O)1-2R8, -S(O)1-2NR7R8, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴이되, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, C1-C12 알킬, 할로겐, -OR7, 5 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, 할로겐, -OR7, 5 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸, 2-하이드록시에틸, F, Cl, -OCH3, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일 또는 페닐이되, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 2-하이드록시에틸, F, Cl, -OCH3, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일 또는 페닐이되, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R1, R3 및 R4는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 할로겐 또는 C1-C12 알킬이고, R2는 수소, C1-C12 알킬, 할로겐, -OR7, 5 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C12 알킬이고, R2는 수소, C1-C12 알킬, 할로겐, -OR7, 5 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R1, R3 및 R4는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소이고, R2는 존재하지 않거나, 수소, F, -OCH3 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이되, R2는 R9로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1, R3 및 R4는 수소이고, R2는 수소, F, -OCH3 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이되, R2는 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R1, R3 및 R4는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소이고, R2는 R9로 선택적으로 치환된 피라졸릴 또는 피리딘일이다.
특정 양태에서, R1, R2 및 R4는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 할로겐 또는 C1-C12 알킬이고, R3은 수소, C1-C12 알킬, 할로겐, -OR7, 5 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R1, R2 및 R4는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소이고, R3은 수소, C1-C12 알킬, 할로겐, -OR7, 5 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, R3은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R1, R2 및 R4는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소이고, R3은 C1-C12 알킬, 할로겐, -OR7, 5 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, R3은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R1, R2 및 R4는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소이고, R3은 R9로 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클릴이다. 특정 양태에서, R1, R2 및 R4는 수소이고, R3은 R9로 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클릴이다.
특정 양태에서, R1, R2 및 R4는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소이고, R3은 R9로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다. 특정 양태에서, R1, R2 및 R4는 수소이고, R3은 R9로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다.
특정 양태에서, R1, R2 및 R4는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소이고, R3은 R9로 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클릴이다. 특정 양태에서, R1, R2 및 R4는 수소이고, R3은 R9로 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클릴이다.
특정 양태에서, R1, R2 및 R4는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소이고, R3은 R9로 선택적으로 치환된 피리딘일 또는 피리미딘일이다. 특정 양태에서, R1, R2 및 R4는 수소이고, R3은 R9로 선택적으로 치환된 피리딘일 또는 피리미딘일이다.
특정 양태에서, R5는 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)R16, -C(O)OR16, -NR16C(O)R17, -NR16S(O)1-2R17, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴 및 페닐은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R5는 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이되, 상기 알킬, 알켄일 및 알킨일은 독립적으로 옥소 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R5는 존재하지 않고, R6은 수소, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴이고, R6은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R5는 존재하지 않고 R6은 수소이어서, -R5-R6은 함께 수소이다.
특정 양태에서, R5는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)-, (R)-CH(CH3)-, (S)-CH(CH3)-, (R)-CH(CH(CH3)2)-, (S)-CH(CH(CH3)2)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-, (R)-CH(CH2CH3)-, (S)-CH(CH2CH3)- 또는 -C(CH3)2-이되, R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)R16, -C(O)OR16, -NR16C(O)R17, -NR16S(O)1-2R17, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴 및 페닐은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R5는 -OH 또는 -N(CH3)2로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이다.
특정 양태에서, R6은 수소이다.
특정 양태에서, R6은 C3-C10 사이클로알킬이되, R6은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R6은 사이클로헥실, 사이클로부틸 또는 노르보르닐이되, R6은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R6은 5 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, R6은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R6은 이미다졸릴, 피롤리딘일, 아제티딘일, 피리다진일, 크로만일, 피리미딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 모폴린일, 옥세탄일, 페닐, 피라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸란일, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 피리딘일, 피페리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일 또는 퀴놀린일이되, R6은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R6은 수소, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 노르보르닐, 이미다졸릴, 피롤리딘일, 아제티딘일, 피리다진일, 크로만일, 피리미딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 모폴린일, 옥세탄일, 페닐, 피라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸란일, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 피리딘일, 피페리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일 또는 퀴놀린일이되, R6은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R6은 페닐, 피라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸란일, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 피리딘일, 피페리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일 또는 퀴놀린일이되, R6은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이되, 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나; R7 및 R8은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성한다.
특정 양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
특정 양태에서, R8은 독립적으로, 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴이다. 특정 양태에서, R8은 독립적으로 피페리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일이되, R8은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알킨일, 할로겐, -CN, -(C0-C6 알킬렌)OR10, -(C0-C6 알킬렌)NR10R11, -CF3, -(C0-C6 알킬렌)C(O)OR10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)(5 또는 6원 헤테로사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)C(O)(5 또는 6원 헤테로사이클릴) 또는 페닐이되, R9는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)R12, -S(O)1-2R12, 옥소 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 옥소 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 또는 옥소 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R9는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, -CN, -OCH3, -OH, -C(O)OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, -CF3, -OCF3, Br, Cl, F, -CH3, -C(CH3)2OH, -NH2, -CH2N(CH3)2, -NH(CH3), -N(CH3)CH2OH, -CH2OH, 모폴린일, -C(O)피페리딘일, 에틴일, 피페라진일, 피리딘일, 테트라졸릴, 페닐, -C(O)NH(CH3), -CH2모폴린일, 이소프로필, 티엔일,
특정 양태에서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이되, 상기 알킬은 독립적으로 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나; R10 및 R11은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성한다.
특정 양태에서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
특정 양태에서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
특정 양태에서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
특정 양태에서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이되, 상기 알킬은 독립적으로 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나; R16 및 R17은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성한다.
특정 양태에서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
특정 양태에서, R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
특정 양태에서, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
특정 양태에서, X, X1, X2 및 X3은 C이고, R1 및 R4는 수소이고, R5는 C1-C6 알킬렌이되, 상기 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌은 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -C(O)R16, -C(O)OR16, -NR16C(O)R17, -NR16S(O)1-2R17, -CF3, -OCF3, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴 및 페닐은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환되고; R2는 C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)1-2R7, -NR7S(O)1-2R8, -S(O)1-2NR7R8, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴이고, R2 및 R3은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R12 내지 R21은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
다른 양상은 실시예 1 내지 140으로부터 선택된 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
다른 양상은 실시예 1 내지 279로부터 선택된 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
다른 양상은 화학식 I의 화합물의 호변 이성질체 형태를 포함한다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(양성자 이동 호변 이성질체로서 또한 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합 전자의 일부의 개편에 의한 상호전환을 포함한다.
다른 양상은 화학식 I의 전구약물을 포함한다. 전구약물은 생리적인 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 특정 화합물 또는 이러한 화합물의 염으로 전환될 수 있는 화합물이다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예컨대, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스터 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유적으로 접합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 비제한적으로 세글자 기호에 의해 통상적으로 표시되는 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하고, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 서툴린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파르길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 3급-부틸글리신을 포함한다.
추가적인 유형의 전구약물이 또한 포함된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 유리 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 다른 예로서, 유리 하이드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은, 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 약술된 바와 같이, 하이드록시 기를, 비제한적으로, 포스페이트 에스터, 헤미석시네이트, 다이메틸아미노아세테이트 또는 포스포릴옥시메틸옥시카본일 기로 전환시킴으로써, 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물이 또한 포함되고, 하이드록시 기의 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스터 및 설페이트 에스터도 포함된다. 비제한적으로, 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 비롯한 기로 선택적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 아실 기가 상기 기술된 아미노산 에스터인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터로서의 하이드록시 기의 유도체화가 또한 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., 1996, 39, 10]에 기술되어 있다. 보다 구체적인 예는 (C1-C6)알칸오일옥시메틸, 1-((C1-C6)알칸오일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알칸오일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카본일옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시-카본일아미노메틸, 석신오일, (C1-C6)알칸오일, α-아미노(C1-C4)알칸오일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기에 의한 알콜 기의 수소 원자의 대체를 포함하고, 이때 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 천연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실로부터 선택된다(이러한 라디칼은 탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 기의 제거로부터 생성됨).
다른 양상은 본원에 인용된 화합물과 구조적으로 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 특정된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 이의 용도의 범주에 속하는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 특정 화합물(예컨대, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 제조 및 검출의 용이함으로 인해 유용하다. 또한, 보다 큰 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성(예컨대, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 조건)에 기인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 이에 따라 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 동위원소-표지되지 않은 약품을 동위원소-표지된 약품으로 치환함으로써, 하기 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 바와 유사한 과정을 따라서 제조될 수 있다.
다른 양상은 본 발명의 화합물의 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 화학식 I의 화합물을 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조된 염을 포함하고, 이러한 염은, 비제한적으로, 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 일수소포스페이트, 이수소포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 포함한다. 본 발명의 단일 화합물이 1개 초과의 산성 또는 염기성 잔기를 포함할 수 있으므로, 본 발명의 화합물은 일염, 이염 또는 삼염을 단일 화합물로 포함할 수 있다. 하나의 예에서, 염은 약학적으로 허용되는 산 부가 염이다. 다른 예에서, 염은 약학적으로 허용되는 염기 부가 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 필수적으로 약학적으로 허용되는 염은 아니고, 화학식 I의 화합물의 제조 및/또는 정제 및/또는 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체의 분리를 위한 중간체로서 유용할 수 있는, 화학식 I의 화합물의 다른 염을 포함한다.
다른 양상은 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 생체 내 대사 생성물을 포함한다. "대사산물"은 특정 화합물 또는 이의 염의 신체 내 대사작용을 통해 생성된 약리학적 활성 생성물이다. 이러한 생성물은, 예를 들어, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소적 분리, 글루쿠론산화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 다른 양상은 화학식 I의 화합물의 대사산물, 예컨대 본 발명의 화합물을 포유동물과 이의 대사 생성물을 생산하기에 충분한 시간 동안 접촉시킴을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다.
대사산물을, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 방사성동위원소-표지된(예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 검출가능한 투여량(예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 인간에게 비경구적으로 투여하고, 대사작용이 발생하기에 충분한 시간(전형적으로 약 30 초 내지 30 시간)을 제공하고, 이의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리함으로써, 확인한다. 이러한 생성물은, 이들이 표지되었으므로, 용이하게 단리된다(나머지는 대사산물 내에 생존하는 에피토프를 결합할 수 있는 항체의 사용에 의해 단리됨). 대사산물 구조는, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석에 의해 전통적인 방식으로 결정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 전통적인 약물 대사작용 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 대사산물은, 달리 생체 내에서 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료적 투여을 위한 진단 분석에 유용하다.
화학식 I의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은, 특히 본원에 포함된 기재내용에 비추어, 화학 분야의 당업자에게 널리 공지된 바와 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적인 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals)(미국 위스콘신주 밀워키 소재)에서 시판 중이거나, 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 제조된다(예컨대, 부록을 비롯한 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)] 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, including supplements]에서 일반적으로 기술된 방법에 의해 제조됨).
화학식 I의 화합물은 단독으로, 또는 2개 이상의 화합물, 예를 들어 5 내지 1,000개의 화합물 또는 10 내지 100개의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 조합적인 "분열 및 혼합" 접근법에 의해, 용액 상 또는 고체 상 화학반응을 사용하는 다중 평행 합성에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 과정에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 양상에 따라서, 2개 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
예시적인 목적을 위하여, 반응식 1 및 2는 본 발명의 화합물 및 핵심 중간체의 일반적인 제조 방법을 나타낸다. 개별적인 반응 단계의 보다 상세한 기재내용은 하기 실시예 부분을 참고한다. 당업자는 다른 합성 경로가 본원에 기술된 화합물의 합성에 사용될 수 있음을 인정할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기 논의되지만, 다른 출발 물질 및 시약이 용이하게 치환되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 하기 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 당업자에게 공지된 화학반응을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 개질될 수 있다.
[반응식 1]
반응식 1은 R1 내지 R6이 화학식 I에 대해 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 알킬화제, 예컨대 알킬할라이드 또는 치환된 알킬할라이드(예를 들어, 에틸브로마이드, 브로모메틸벤젠 또는 1-브로모메틸-3-클로로벤젠)를 사용하거나, 트라이페닐포스핀, 다이아미드, 예컨대 DEAD, 및 하이드록시알킬 또는 치환된 하이드록시알킬 기(예를 들어, 1-페닐에탄올 또는 3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로판-1-올)를 사용하는 미츠노부(Mitsunobu) 유형 알킬화 조건을 사용하여 피라졸 1-1을 알킬화시켜 알킬화된 피라졸 1-2를 수득할 수 있다. 전이 금속 촉매화된 수소화 또는 환원과 같은 조건, 예컨대 팔라듐 및 수소 기체 또는 산성 용액 중 주석 할라이드 염을 사용하여 알킬화된 피라졸 1-2를 환원시켜 아미노 피라졸 1-3을 수득하였다. 아미노 피라졸 1-3을 아미드 커플링 조건을 사용하여 이미다조 카복실산 1-4와 커플링시켜 아미드 1-5를 형성할 수 있다. 아미드 1-5를 R1, R2, R3 및 R4는 중 하나 이상이 독립적으로 할로겐인 커플링 반응(반응식 2에 예시된 바와 같은)에 의해 추가로 유도체화시켜 유도체화된 아미드 1-6을 형성할 수 있다.
[반응식 2]
반응식 2는 아미드 2-1을 교차-커플링시켜 유도체화된 화합물 2-2 또는 2-3을 형성하는 예시적인 방법을 나타낸다. 전이 금속 촉매, 예를 들어 팔라듐을 아릴- 또는 헤테로사이클릴-치환된 기질(이때, M은, 예를 들어 보론산 또는 에스터, 또는 아연, 구리, 주석 또는 마그네슘 유기금속임)과 함께 사용하여 할로겐화된 아미드 2-1을 교차-커플링시켰다.
[반응식 3]
반응식 3은 R1 내지 R6이 화학식 I에 대해 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 산 1-4를 아미노 피라졸과 커플링시켜 아미드 3-1을 형성할 수 있다. 아미드 3-1을 알킬화시켜 알킬화된 아미드 1-5를 형성할 수 있다. 이어서, 알킬화된 아미드를 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다. 또한, R1 내지 R4 중 하나 이상이 독립적으로 할로겐일 때, 아미드 3-1을 유도체화시켜 유도체화된 아미드 3-4를 형성할 수 있고, 이를 알킬화시켜 화합물 3-5를 형성하고, 탈보호시켜 화합물 3-3을 형성할 수 있다. 화합물 3-5가 R6에 할로겐을 함유할 때, 추가 커플링 반응은 유도체화된 화합물 3-6을 생성할 수 있고, 이를 탈보호시켜 화합물 3-3을 형성할 수 있다.
[반응식 4]
반응식 4는 R1 내지 R6이 화학식 I에 대해 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 1과 유사하게, 산 4-1, 4-2, 4-3 또는 4-4를 화합물 1-3과 커플링시켜 아미드 4-5, 4-6, 4-7 또는 4-8을 형성할 수 있다. 아미드를 반응식 1에 제시된 유사한 반응에 따라 더욱 유도체화시켜 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다. 화합물 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산을 문헌[Lynch et al. Can. J. Chem. 1988, 66, 420]에 따라 제조할 수 있고, 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실산 및 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실산을 미국 특허출원공개 제2007-78147 A1호에 따라 제조할 수 있다.
약학 조성물 및 투여
다른 양태는 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 및 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 상온 및 적절한 pH에서 목적 순도로 생리학적으로 허용되는 담체, 즉, 생약 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비-독성인 담체와 혼합됨으로써 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 구체적인 용도 및 농도에 따라 변하지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충제(pH 5)에서 제형화된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 멸균성이다. 화합물은, 예를 들어, 고체 또는 비정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 양호한 의학 실무와 일치하는 방식으로 제형화되고 투약되고 투여된다. 본 문맥에서 고려되는 인자는 치료되는 구체적인 질환, 치료되는 구체적인 포유동물, 개별적인 환자의 임상적인 병태, 질환의 원인, 약품의 전달 부위, 투여 방법, 투여 계획, 및 의학 실무자에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여되는 화합물의 "효과량"은 상기 고려사항에 의해 규정될 것이고, 세포에서 ITK 키나제 활성을 억제하는데 필수적인 최소량이다. 예를 들어, 이러한 양은 전체로서 정상 세포 또는 포유동물에 독성인 양보다 낮을 수 있다.
하나의 예에서, 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 투여 당 약학적 효과량은 1 일 당 환자 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 다른 양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은, 바람직하게는 약 25 내지 100 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예컨대 경구, 국소(예컨대, 협측 및 설하), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 피 내, 척추강 내 및 경막 외 및 비강 내에 의해 투여될 수 있고, 국소 치료에 필요한 경우, 병변 내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 전통적인 투여 형태, 예컨대, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 비말, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제에서 전통적인 성분, 예컨대, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌크화제 및 추가 작용제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은, 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington : The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기술되어 있다. 제형은 또한 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 특성을 향상시키거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조에 도움을 주기 위하여 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁화제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 희석제 및 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태는 약 30 내지 90 mg 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg 마그네슘 스테아레이트와 화합된 약 25mg, 50mg, 100mg, 250mg 또는 500mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말화된 성분을 먼저 함께 혼합한 후, PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을, 전통적인 장치를 사용하여 건조하고, 과립화시키고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 정제 형태로 압축할 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 화합물, 예를 들어 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충제 용액, 예컨대 포스페이트 완충제에 용해시키고, 필요에 따라, 긴장제, 예컨대, 나트륨 클로라이드와 같은 염을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 용액을, 예컨대, 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
따라서, 하나의 양상은 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
다른 양태는 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
다른 양태는 ITK 키나제의 억제에 반응성인 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 다른 양태는 면역 또는 염증 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 다른 양태는 천식 또는 아토피성 피부염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
치료의 적응증 및 방법
ITK는 T 세포 수용체(TCR)의 항원 교합의 활성화된 다운스트림이고, 인산화 및 PLCg의 활성화를 통해 TCR 신호를 매개한다. ITK가 결실된 마우스는 Th2 부분집합에 대한 T 세포의 결함 있는 분화를 나타냈지만, Th1 부분집합에 대해서는 그렇지 않다. 추가 연구는 초기 Th2 계통 투입이 아니라 Th2 사이토카인 생산이 ITK-결핍 마우스 T 세포에서 결합이 있는 것을 나타낸다. Th2 세포는 알러지성 염증을 촉진하고, ITK 녹-아웃 마우스는 알러지성 천식 모델에서 감소된 폐 염증, 점액 생산 및 기도 과민성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 ITK 키나제의 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 염증 및 면역 질병의 치료에 유용하다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증 질병은, 비제한적으로, 천식, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염, 건선, 접촉성 피부염 및 지연형 과민성 반응을 포함한다.
하나의 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서의 ITK 키나제의 억제에 반응성인 질병의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 양태는 치료법에 있어서 화학식 I의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
다른 양태는 ITK 키나제의 억제에 반응성인 질병의 치료 또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
다른 양태는 염증 질병의 치료 또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
다른 양태는 천식, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염, 건선, 접촉성 피부염 및 지연형 과민성 반응의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
다른 양태는 염증 질병의 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
다른 양태는 천식, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염, 건선, 접촉성 피부염 및 지연형 과민성 반응의 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
다른 양태는 염증 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
다른 양태는 천식, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염, 건선, 접촉성 피부염 및 지연형 과민성 반응의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
다른 양태는 염증 질병의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
다른 양태는 천식, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염, 건선, 접촉성 피부염 및 지연형 과민성 반응을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
다른 양태는 염증 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
다른 양태는 천식, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염, 건선, 접촉성 피부염 및 지연형 과민성 반응의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
다른 양태는 치료법에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
다른 양태는 면역 또는 염증 질병의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
다른 양태는 면역 또는 염증 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
다른 양태는 면역 또는 염증 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
다른 양태는 효과량의 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 환자에서의 ITK 키나제의 억제에 반응성인 질병의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 ITK를 과발현하는 세포에서 염증을 감소시키는데 유용하다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 T 세포 수용체의 이상 또는 과활성 항원 교합을 갖는 세포에서 염증을 감소시키는데 유용하다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 PLCg의 과활성화 또는 인산화를 갖는 세포에서 염증을 감소시키는데 유용하다. 또한, 화합물은 Th2 사이토카인을 과발현하는 세포에서 염증 또는 면역 질환의 치료에 사용될 수 있다. 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서의 암의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
병용 요법
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 치료를 위한 다른 화학치료제와 병용으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가적인 약물, 예를 들어 항-과증식제, 항암제, 세포증식억제제, 세포독성제, 항염제 또는 화학치료제와 병용으로 사용될 수 있다. 약학 병용 제형 또는 투여 섭생법의 부차적인 화합물은 바람직하게는 서로 불리한 효과를 주지 않도록 본 발명의 화합물에 대한 보충적인 활성을 갖는다. 이러한 약품은 의도된 목적을 위해 효과적인 양으로 조합으로 적절히 존재한다. 화합물은 단일의 약학 조성물로 함께 또는 별개로 투여될 수 있고, 별개로 투여되는 경우, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이러한 순차적인 투여는 밀접한 시간 또는 긴 시간으로 수행될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 시스플라틴, 독소루비신, 탁솔, 탁소테레 및 미토마이신 C로 이루어진 군으로부터 선택된 세포증식억제 화합물과 병용-투여된다. 다른 양태에서, 세포증식억제 화합물은 독소루비신이다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 NSAID 및 코르티코스테로이드로부터 선택된 항염제와 병용-투여된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 임의의 항천식제, 예컨대 비제한적으로 베타2-아드레날린 작용제, 흡입형 및 경구 코르티코스테로이드, 류코트라이엔 수용체 길항제 및 오말리주맙과 병용-투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 NSAID, 플루티카손 및 살메테롤의 조합, 부데소나이드 및 포르모테롤의 조합, 오말리주맙, 레브리키주맙, 및 플루티카손, 부데소나이드, 모메타손, 플루니소라이드 및 베클로메타손으로부터 선택된 코르티코스테로이드로부터 선택된 항천식제와 병용-투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 항류마티스제, 하나의 예에서, 리툭산(등록상표)과 병용-투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 에타너셉트(엔브렐(Enbrel)), 인플릭시맙(레미카데(Remicade)), 아달리무맙(후미라(Humira)), 세르톨리주맙 페골(심지아(Cimzia)), 골리무맙(심포니(Simponi)), 인터류킨 1(IL-1) 차단제, 예컨대 아나킨라(키네레트(Kineret)), B 세포에 대한 단일클론성 항체, 예컨대 리툭시맙(리툭산(등록상표)), T 세포 공자극 차단제, 예컨대 아바타셉트(오렌시아(Orencia)), 인터류킨 6(IL-6) 차단제, 예컨대 토실리주맙(악테메라(등록상표)); 인터류킨 13(IL-13) 차단제, 예컨대 레브리키주맙; 인터페론 알파(IFN) 차단제, 예컨대 론탈리주맙; 베타 7 인테그린 차단제, 예컨대 rhuMAb 베타7; IgE 경로 차단제, 예컨대 안티(Anti)-M1 프라임; 분비된 동형삼량체 LTa3 및 막 결합된 이형삼량체 LTa1/β2 차단제, 예컨대 항림프독소 알파(LTa)로부터 선택된 화학치료제와 병용-투여된다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선 요법과 병용으로 사용될 수 있다. 어구 "방사선 요법"은 신생물 형성의 치료에 있어서 전자기 또는 미립자 방사의 사용을 지칭한다. 방사선 요법은 표적 면적에 충분히 높은 방사선의 선량을 전달하여 종양 및 정상 조직 둘다에서 재생산 세포의 죽음을 유발한다. 방사선 투여 섭생법은 일반적으로 방사선 흡수된 선량(rad), 시간 및 분류에 의해 정의되고, 종양학자에 의해 주의깊게 정의되어야 한다. 환자가 수용하는 방사선의 양은 다양한 고려사항에 따라 변할 수 있지만, 가장 중요한 고려사항 중 2개는 신체의 다른 중요한 구조 또는 기관에 대한 종양의 위치 및 종양이 퍼진 정도이다. 방사선치료제의 예는 문헌[Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devita et al., 4th ed., vol 1, 1993)]에 제공된다. 방사선 요법의 대안적인 형태는 3차원 등각 외부 빔 방사선, 강도 조절된 방사선 요법(IMRT), 주촉성 방사선수술 및 근접치료법(brachytherapy)(사이질 방사선 요법)을 포함하고, 후자는 이식된 "시드(seed)"로서 방사선의 공급원을 종양에 직접 위치시킨다. 이러한 대안적인 치료 양식은 보다 큰 방사선 선량을 종양에 전달하고, 이는 표준 외부 빔 방사선 요법과 비교되는 경우 이들의 증가된 효능을 설명한다.
제조사의 제품
다른 양태는 하기 화학식 1-3의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 1-4의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다:
화학식 1-3
화학식 1-4
상기 식에서,
PG는 아미노 보호기이고;
Lv는 이탈기이다.
특정 양태에서, PG는 BOC 기이다. 특정 양태에서, Lv는 OH이다.
다른 양태는 ITK 키나제의 억제에 반응성인 질병 또는 질환을 치료하기 위한 키트를 포함한다. 키트는 (a) 화학식 I의 화합물을 포함하는 제1 약학 조성물; 및 (b) 사용을 위한 설명서를 포함한다.
다른 양태에서, 키트는 (c) 화학치료제를 포함하는 제2 약학 조성물을 추가로 포함한다.
하나의 양태에서, 설명서는 이를 필요로 하는 환자로의 상기 제1 및 제2 약학 조성물의 동시, 순차 또는 별개 투여를 기술한다.
하나의 양태에서, 제1 및 제2 조성물은 별개 용기에 함유된다.
하나의 양태에서, 제1 및 제2 조성물은 동일한 용기에 함유된다.
사용하기 위한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 시린지, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로부터 형성될 수 있다. 용기는 화학식 I의 화합물 또는 제형을 포함하고, 병태의 치료에 효과적이고 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 피하 주사 침에 의해 관통될 수 있는 마개를 갖는 정맥 내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 용기는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 해당 병태, 예컨대 암의 치료에 사용됨을 나타낸다. 하나의 양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 질환의 치료에 사용될 수 있음을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 삽입물은 치료되는 환자가 과활동 또는 비규칙적 키나제 활성에 의해 특징지어지는 질환을 갖는 환자임을 나타낼 수 있다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 또한 조성물이 다른 질환의 치료에 사용될 수 있음을 나타낼 수 있다.
제조사의 제품은 (a) 화학식 I의 화합물을 갖는 제1 용기; 및 (b) 화학치료제를 포함하는 제2 약학 제형을 갖는 제2 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 양태에서 제조사의 제품은 제1 및 제2 화합물이 뇌졸중, 혈전 또는 혈전증 질환의 위험이 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타내는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 다르게는 또는 추가적으로, 제조사의 제품은 약학적으로 허용되는 완충제, 예컨대 주사용 정균수(BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2(또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 상업적인 사용자 견지에서 바람직한 다른 물질, 예컨대 다른 완충제, 희석제, 필터, 침 및 시린지를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명을 설명하기 위하여, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 이러한 실시예가 본 발명을 제한하지 않고 단지 본 발명의 실시 방법을 시사함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 기술된 화학반응이 화학식 I의 다른 화합물을 제조하는데 용이하게 적용될 수 있고 화학식 I의 화합물의 대안적인 제조 방법이 본 발명의 범주에 속함을 인정할 것이다. 예를 들어, 예시되지 않은 본 발명에 따른 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 개질, 예컨대, 간섭하는 기를 적절히 보호함으로써, 기술된 시약 외에 당해 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 이용함으로써, 및/또는 반응 조건의 일상적인 개질을 수행함으로써, 성공적으로 실행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되고 당해 분야에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 적용가능한 것으로 인정될 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고하여 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이러한 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
중간체 실시예
실시예 A
6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터의 합성
메탄올(50 mL, 1 mol) 중 6-브로모-1H-인다졸-3-카복실산(3.00 g, 12 mmol)의 현탁액에 황산(1.50 mL, 28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃까지 4 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 200 mL EtOAc로 희석하고, 150 mL 포화 NaHCO2(aq) 및 150 mL 식염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하여 2.42 g(76%)의 순수한 6-브로모-1H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터를 황색 고체로서 수득하였다. 이러한 물질을 테트라하이드로푸란(50 mL)에서 희석하고, 0℃까지 냉각한 후, 나트륨 하이드라이드(0.417 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, [β-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드(1.85 mL, 10.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 90 분에 걸쳐 실온까지 천천히 가온한 후, MeOH를 첨가하여 과량의 하이드라이드를 급랭시키고, 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 잔사를 200 mL EtOAc로 희석한 후, 200 mL 식염수로 세척하였다. 수성 층을 50 mL EtOAc로 더욱 추출한 후, 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하였다. 콤비플래쉬(CombiFlash)(40 g 컬럼; CH2Cl2로 적재; 30분에 걸쳐 100:0 → 50:50 헵탄:EtOAc)로 정제하여 3.22 g(88%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 B
6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산의 합성
테트라하이드로푸란(30 mL) 중 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터(3.22 g, 8.36 mmol)의 용액에 물(10 mL) 중 리튬 하이드록사이드(0.800 g, 33.4 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 40 mL 1 N HCl(aq)에 붓고, 50 mL H2O 및 100 mL EtOAc로 희석하였다. 층을 분리한 후, 유기 상을 100 mL 식염수로 추가로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하여 2.51 g(81%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 C
5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복실산
제1 단계에서 6-브로모-1H-인다졸-3-카복실산을 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산으로 치환하여, 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 D
5-페닐-1
H
-인다졸-3-카복실산의 합성
다이옥산/H2O(1 mL/1 mL) 및 Cs2CO3(1.3 g, 4.2 mmol) 중 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산(500 mg, 2.1 mmol) 및 페닐보론산(400 mg, 3.1 mmol)을 마이크로파 반응 튜브에서 합하였다. 혼합물을 수 분 동안 N2에 의해 발포시킴으로써 퍼징한 후, Pd(dppf)Cl2(150 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20 분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 50% 순도(600 mg, 40%)로 수득하였다.
실시예 E
6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-3-카복실산의 합성
바이알을 테트라하이드로푸란(11 mL) 중 에틸 6-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(500.00 mg, 1.8581 mmol), 피롤리딘(170.6 μL, 2.044 mmol), RuPhos 팔라듐(II) 펜에틸아민 클로라이드(81.24 mg, 0.1115 mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(52.02 mg, 0.1115 mmol)로 충전하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란(5.6 mL, 5.6 mmol) 중 1.0 M의 리튬 헥사메틸다이실라자이드를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 니들 유입구/유출구를 통한 N2의 스트림으로 수 분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 농축 건조하였다. 조질 물질을 10 - 90% EtOAc/헵탄으로 용리하는 12 G 실리카 컬럼 상에서의 콤비플래쉬(무수 적재)에 의해 정제하여 0.288 mg 에틸 6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 수득하였다. 테트라하이드로푸란(8 mL) 중 이러한 물질의 용액에 리튬 하이드록사이드(0.133 g, 5.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 2 N HCl로 pH 3까지 산성화시켰고, 백색 분말이 침전되었다. 이러한 백색 분말을 진공 여과에 의해 수집하고, EtOAc에 용해시키고, 농축하여 250 mg(95%, 2 단계)의 표제 화합물 결정질 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 F
6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1H-피라졸-4-일)-아미드의 합성
CH2Cl2(1500 mL) 중 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산(57.2 g, 0.154 mol), HATU(64.4 g, 0.169 mol) 및 다이이소프로필에틸아민(69.7 g, 0.539 mol)의 교반 혼합물에 DMF(500 mL) 중 1H-피라졸-4-아민(22.4 g, 0.270 mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시켰다. MTBE를 혼합물에 첨가하고, 분리 후, 수성 층을 MTBE로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 3회 및 포화 식염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 농축한 후, 잔사를 MTBE로 마쇄하여 55 g의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. (수율: 82%).
실시예 G
N-(1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-3-카복스아미드의 합성
6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산을 1-트라이틸-1H-인다졸-3-카복실산으로 대체하여, 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1H-피라졸-4-일)-아미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 H
3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴의 합성
N,N-다이메틸폼아미드(200 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸(4.00 g, 35.4 mmol)의 용액에 K2CO3(5.867 g, 42.45 mmol), 및 이어서 m-시아노벤질 브로마이드(6.935 g, 35.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 혼합물을 300 mL EtOAc로 희석하고, 2 x 200 mL 1:1 H2O:식염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하였다. 콤비플래쉬(120 g 컬럼; 무수 적재; 32 분에 걸쳐 0:100 EtOAc/헵탄)로 정제하여 7.60 g(95%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 I
3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴의 합성
에탄올(40 mL) 중 3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(1.38 g, 6.06 mmol)의 용액에 물 중 포화 용액인 암모늄 클로라이드(1.62 g, 30.3 mmol) 및 이어서 철(1.69 g, 30.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 분 동안 80℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 150 mL EtOAc로 희석하고, 100 mL 포화 NaHCO3(aq) 및 100 mL 식염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하였다. 미정제 잔사(1.20 g; 정량적)를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 J
6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(3-시아노-벤질)-1H-피라졸-4-일]-아미드의 합성
N,N-다이메틸폼아미드(25.0 mL) 중 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(1.20 g, 6.06 mmol) 및 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산(1.50 g, 4.04 mmol)의 용액에 HATU(1.843 g, 4.848 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.056 mL, 6.060 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 36 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 200 mL EtOAc로 희석하고, 200 mL 포화 NaHCO3(aq) 및 3 x 200 mL 1:1 H2O:식염수로 세척하였다. 수성 분획을 100 mL EtOAc로 추가로 추출한 후, 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하였다. 콤비플래쉬(80 g 컬럼; 무수 적재; 30분에 걸쳐 80:20 → 40:60 헵탄:EtOAc)로 정제하여 911 mg(41%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 K
5-브로모-
N
-(1-(3-시아노벤질)-1
H
-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1
H
-인다졸-3-카복스아미드
5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복실산으로 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산을 치환하여, 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(3-시아노-벤질)-1H-피라졸-4-일]-아미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 L
6-[1-(
테트라하이드로
-피란-2-일)-1H-
피라졸
-4-일]-1-(2-
트라이메틸실란일
-에톡시메틸)-1H-
인다졸
-3-
카복실산
(1H-
피라졸
-4-일)-아미드
아세토니트릴(20 mL) 중 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1H-피라졸-4-일)-아미드(1.86 g, 4.26 mmol) 및 칼륨 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-트라이플루오로보레이트(2.20 g, 8.52 mmol)의 현탁액에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드(0.348 g, 0.426 mmol) 및 나트륨 카보네이트(1.13 g, 10.6 mmol)를 H2O 중 1.0 M 용액으로서 첨가하고, 혼합물을 120℃까지 마이크로파에서 30 분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 100 mL EtOAc로 희석하고, 100 mL 식염수로 세척하였다. 수성 상을 100 mL EtOAc로 추가로 추출한 후, 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하였다. 콤비플래쉬(40 g 컬럼; 무수 적재; 30분에 걸쳐 50:50 →0:100 헵탄:EtOAc)로 정체하여 1.71 g(79%)의 표제 화합물을 연분홍색 고체로서 수득하였다.
실시예 M
N-(1H-피라졸-4-일)-6-(3-피리딜)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인다졸-3-카복스아미드
3-피리딘일보론산으로 칼륨 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-트라이플루오로보레이트를 치환하여, 6-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1H-피라졸-4-일)-아미드의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 N
6-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(3-브로모-벤질)-1H-피라졸-4-일]-아미드
N,N-다이메틸폼아미드(1 mL) 중 6-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1H-피라졸-4-일)-아미드(200.0 mg, 0.3940 mmol)의 용액에 3-브로모벤질 브로마이드(128.0 mg, 0.5122 mmol) 및 세슘 카보네이트(166.9 mg, 0.5122 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 50 mL EtOAc로 희석하고, 2 x 50 mL 1:1 H2O:식염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하였다. 콤비플래쉬(12 g; 무수 적재; 16 분에 걸쳐 70:30 → 30:70 헵탄:EtOAc; 생성물 피크의 개시 시 2개의 혼합된 분획은 저장되지 않음)로 정체하여 173 mg(0.256 mmol; 65%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
O
N-[1-[(2-클로로티아졸-4-일)메틸]피라졸-4-일]-6-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인다졸-3-카복스아미드
2-클로로-4-(클로로메틸)티아졸로 3-브로모벤질 브로마이드를 치환하여, 6-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(3-브로모-벤질)-1H-피라졸-4-일]-아미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 P
6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1-티아졸-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드
N,N-다이메틸폼아미드(2 mL) 중 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1H-피라졸-4-일)-아미드(251 mg, 0.575 mmol)의 용액에 4-(클로로메틸)티아졸 하이드로클로라이드(147 mg, 0.863 mmol) 및 세슘 카보네이트(562 mg, 1.72 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 72 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 80% 초과의 전환을 나타냈고, 따라서, 추가로 0.5 당량의 클로라이드 및 1.0 당량의 염기를 첨가하고, 혼합물을 추가로 20 시간 동안 실온에서 및 12 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 50 mL EtOAc로 희석하고, 2 x 50 mL 1:1 H20:식염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하였다. 콤비플래쉬(12 g; 무수 적재; 16 분에 걸쳐 50:50 → 0:100 헵탄:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(146 mg; 0.274 mmol; 48%)을 수득하였다.
실시예 Q
N-(1-벤질-1H-
피라졸
-4-일)-6-
브로모
-1-((2-(
트라이메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1H-인다졸-3-
카복스아미드
벤질 브로마이드로 4-(클로로메틸)티아졸 하이드로클로라이드를 치환하고 염기의 당량수를 1.0만큼 감소시켜, 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1-티아졸-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 R
N-(1-(4-폼일벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-3-카복스아미드
N-(1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-3-카복스아미드로 6-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1H-피라졸-4-일)-아미드를 치환하고 4-(브로모메틸)벤즈알데하이드로 3-브로모벤질 브로마이드를 치환하여, 6-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(3-브로모-벤질)-1H-피라졸-4-일]-아미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예
S
N-(1-(3-
폼일벤질
)-1H-
피라졸
-4-일)-1-
트라이틸
-1H-
인다졸
-3-
카복스아미드
N-(1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-3-카복스아미드로 6-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1H-피라졸-4-일)-아미드를 치환하고 3-(브로모메틸)벤즈알데하이드로 3-브로모벤질 브로마이드를 치환하여, 6-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(3-브로모-벤질)-1H-피라졸-4-일]-아미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 T
1-(3-브로모프로필)-4-니트로-1
H
-피라졸
DIAD(5.4 g, 0.03 mol)를 THF(200 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸(2.0 g, 0.02 mol), 3-브로모프로판-1-올(3.6 g, 0.03 mol) 및 PPh3(7.0 g, 0.03 mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc = 2:1)로 정제하여 표제 화합물(조질, 순도 = 50%)을 백색 고체로서 수득하였다(4.1 g, 44%).
실시예 U
1-(2-브로모에틸)-4-니트로-1
H
-피라졸
2-브로모에탄올로 3-브로모프로판-1-올을 치환하여, 1-(3-브로모프로필)-4-니트로-1H-피라졸과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 V
에틸 4-(4-니트로-1
H
-피라졸-1-일)부타노에이트
THF(100 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸(5.0 g, 44.3 mmol)의 용액에 NaH(2.3 g, 57.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 4-브로모-부티르산 에틸 에스터(12.9 g, 66.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, 농축하고, EtOAc로 추출하였다. 이를 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(10 g, 99%)을 수득하였다.
실시예
W
4-(4-니트로-1
H
-피라졸-1-일)부탄-1-올
THF 중 LAH(0.60 g, 17.6 mmol)의 용액에 THF(10 mL) 중 4-(4-니트로-피라졸-1-일)-부티르산 에틸 에스터(2.0 g, 8.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC가 출발 물질의 소비를 나타낸 후, EtOAc(100 mL) 및 물(1 mL)을 첨가하였다. 10 분 후, 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 6:1)로 정제하여 표제 화합물(0.50 g, 30.3%)을 수득하였다.
실시예 X
1-(4-클로로부틸)-4-니트로-1
H
-피라졸
4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)부탄-1-올(0.50 g, 2.7 mmol)을 SOCl2와 함께 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 이를 농축한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(0.30 g, 54.7%)을 수득하였다.
실시예 Y
1-(3-(4-니트로-1
H
-피라졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올
DMF/H2O(1:1) 중 1-(3-브로모프로필)-4-니트로-1H-피라졸(2.2 g, 0.01 mol), 피페리딘-3-올(13.0 g, 0.1 mol)의 혼합물을 Cs2CO3(31.0 g, 0.1 mol)과 함께 혼합하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(2.4 g, 95%)을 수득하였다.
실시예 Z
1-(2-(4-니트로-1
H
-
피라졸
-1-일)에틸)피페리딘-3-올
1-(2-브로모에틸)-4-니트로-1H-피라졸로 1-(3-브로모프로필)-4-니트로-1H-피라졸을 치환하여, 1-(3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 AA
1-(4-(4-니트로-1
H
-
피라졸
-1-일)부틸)피페리딘-3-올
1-(4-클로로부틸)-4-니트로-1H-피라졸로 1-(3-브로모프로필)-4-니트로-1H-피라졸을 치환하고 온도를 80℃까지 증가시켜, 1-(3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 AB
1-(3-(4-아미노-1
H
-피라졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올
MeOH(100 mL) 중 1-(3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올(2.4 g, 0.01 mol) 및 라니(Raney) Ni의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 라니 Ni를 여과에 의해 제거하고, 용액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
실시예 AC
1-(2-(4-아미노-1
H
-피라졸-1-일)에틸)피페리딘-3-올
1-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘-3-올로 1-(3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올을 치환하여, 1-(3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 AD
1-(4-(4-아미노-1
H
-
피라졸
-1-일)부틸)피페리딘-3-올
1-(4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)부틸)피페리딘-3-올로 1-(3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올을 치환하여, 1-(3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 AE
3-(프로프-1-엔-2-일)벤조니트릴
n-BuLi(20.0 mL, 2.5 M, 50.0 mmol)의 용액을 THF(200 mL) 중 PPh3MeI(20.2 g, 50.0 mmol)의 용액에 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 3-아세틸-벤조니트릴(4.85 g, 33.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(400 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, CH2Cl2(200 mL x 2)로 추출하였다. 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 50:1)로 정제하여 표제 화합물(3.4 g, 79%)을 수득하였다.
실시예 AF
3-(2-(4-니트로-1
H
-피라졸-1-일)프로판-2-일)벤조니트릴
톨루엔(10 mL) 중 요오드(89 mg, 0.35 mmol) 및 3-이소프로펜일-벤조니트릴(0.50 g, 3.5 mmol)의 용액에 4-니트로-1H-피라졸(0.40 g, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 24 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 포화 나트륨 설파이트 용액으로 급랭시키고, EtOAc로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 4:1)로 정제하여 표제 화합물(0.10 g, 12%)을 수득하였다.
실시예 AG
4-니트로-1-(2-페닐프로판-2-일)-1
H
-피라졸
DCE(100 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸(1.0 g, 8.8 mmol) 및 프로프-1-엔-2-일벤젠(1.0 g, 8.8 mmol)의 용액을 FeCl3과 혼합하고, 80℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 4.4%)을 수득하였다.
실시예 AH
3-(2-(4-아미노-1
H
-피라졸-1-일)프로판-2-일)벤조니트릴
EtOH(50 mL) 및 H2O(5 mL) 중 3-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)벤조니트릴(1.1 g, 4.3 mmol) 및 NH4Cl(2.3 g, 43 mmol)의 용액에 Fe(2.4 g, 43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(0.84 g, 87%)을 수득하였다.
실시예 AI
1-(2-페닐프로판-2-일)-1
H
-피라졸-4-아민
4-니트로-1-(2-페닐프로판-2-일)-1H-피라졸로 3-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)벤조니트릴을 치환하여, 3-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)벤조니트릴과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 AJ
(S)-6-브로모-N-(1-(1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드
THF(5 mL) 중 6-브로모-N-(1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드(1 mmol)의 용액에 트라이부틸포스핀(3.3 mmol), (R)-1-페닐프로판-1-올(3.3 mmol) 및 다이아미드(3.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 70℃에서 교반한 후, 혼합물을 300 mL EtOAc로 희석하고, 2 x 200 mL 1:1 H2O:식염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하였다. 콤비플래쉬(40 g 컬럼; 15 분에 걸쳐 50:50 → 0:100 헵탄:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
생성물 실시예
실시예 1: 5-클로로-N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
5-클로로-1H-인다졸-3-카복실산(49.1 mg, 0.25 mmol) 및 조질 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(59.5 mg, 0.30 mmol)을 칭량하여 반응 바이알에 넣은 후, 다이클로로메탄(0.50 mL) 및 MF(0.5 mL)를 첨가하였다. 이어서, HOBt 수화물(57.4 mg, 0.375 mmol) 및 EDCI(71.9 mg, 0.375 mmol)를 첨가하였다. 반응물을, 추가 반응이 LC-MS에서 관찰되지 않을 때까지, 실온에서 교반하였다. 혼합물을 충분한 DMF에 용해시킨 후, 역상 HPLC로 정제하여 목적 생성물(17.3 mg, 18.4%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.93 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.54 (m, J = 4.9, 1.9 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H). MS: m/z = 377.0 (M+H)+.
실시예 2: N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 5-클로로-1H-인다졸-3-카복실산을 5-메틸-1H-인다졸-3-카복실산으로 치환함으로써, 실시예 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.58 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). MS: m/z = 357.1 (M+H)+.
실시예
3: N-(1-(3-
시아노벤질
)-1H-
피라졸
-4-일)-6-
플루오로
-1H-
인다졸
-3-
카복스아미드
표제 화합물을 5-클로로-1H-인다졸-3-카복실산을 6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산으로 치환함으로써, 실시예 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.75 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H). MS: m/z = 361.1 (M+H)+.
실시예 4: N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-메톡시-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 5-클로로-1H-인다졸-3-카복실산을 4-메톡시-1H-인다졸-3-카복실산으로 치환함으로써, 실시예 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.52 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). MS: m/z = 373.1 (M+H)+.
실시예 5: N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 5-클로로-1H-인다졸-3-카복실산을 7-메톡시-1H-인다졸-3-카복실산으로 치환함으로써, 실시예 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.90 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 4H), 7.60 - 7.54 (m, J = 5.2 Hz, 2H), 7.22 - 7.11 (m, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, J = 7.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.99 (s, 3H). MS: m/z = 373.1 (M+H)+.
실시예 6: N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 5-클로로-1H-인다졸-3-카복실산을 6-메톡시-1H-인다졸-3-카복실산으로 치환함으로써, 실시예 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.43 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, J = 4.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). MS: m/z = 373.1 (M+H)+.
실시예 7: N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 5-클로로-1H-인다졸-3-카복실산을 5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산으로 치환함으로써, 실시예 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.24 - 13.37 (m, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H). MS: m/z = 361.0 (M+H)+.
실시예 8: N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 5-클로로-1H-인다졸-3-카복실산을 5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실산으로 치환함으로써, 실시예 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, J = 4.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). MS: m/z = 373.0 (M+H)+.
실시예 9: 6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 (1-퀴놀린-8-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드
N,N-다이메틸폼아미드(1 mL) 중 6-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1H-피라졸-4-일)-아미드(40.0 mg, 0.0788 mmol)의 용액에 8-브로모메틸-퀴놀린(20.0 mg, 0.0900 mmol) 및 세슘 카보네이트(30.8 mg, 0.0946 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 mL CH2Cl2 및 5 mL 식염수로 희석하고, 상 분리기를 통해 여과하여 수성 층을 제거하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 1.0 mL 트라이플루오로아세트산으로 희석한 후, 트라이이소프로필실란(80.9 μL, 0.394 mmol) 및 몇개의 점적의 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축한 후, 자동화된 역상 HPLC로 정제하여 11 mg(32%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 4H), 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H). MS: m/z = 435.2 (M+H)+.
실시예 10: 3-(4-{[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-피라졸-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스터
표제 화합물을 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 3H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). MS: m/z = 442.2 (M+H)+.
실시예
11: 6-(1H-
피라졸
-4-일)-1H-
인다졸
-3-
카복실산
(1-
펜에틸
-1H-
피라졸
-4-일)-아미드
표제 화합물을 1-브로모-2-페닐에탄으로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H). MS: m/z = 398.2 (M+H)+.
실시예
12: 6-(1H-
피라졸
-4-일)-1H-
인다졸
-3-
카복실산
[1-(4-
카바모일
-벤질)-1H-
피라졸
-4-일]-아미드
표제 화합물을 4-브로모메틸-벤즈아미드로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. MS: m/z = 427.1 (M+H)+.
실시예 13: 6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 {1-[2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드
표제 화합물을 4-(2-브로모-에틸)-3,5-다이메틸-1H-피라졸로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. MS: m/z = 416.2 (M+H)+.
실시예 14: 6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 (1-1,2-벤즈이속사졸-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드
표제 화합물을 3-브로모메틸-1,2-벤즈이속사졸로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.99 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 3H), 7.79 - 7.74 (m, 3H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H). MS: m/z = 425.1 (M+H)+.
실시예 15: 6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(5-메틸카바모일-푸란-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-아미드
표제 화합물을 5-클로로메틸-푸란-2-카복실산 메틸아미드로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.28 - 8.11 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.72 (d, J = 4.6 Hz, 3H). MS: m/z = 431.2 (M+H)+.
실시예 16: 6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(5-페닐-이속사졸-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-아미드
표제 화합물을 4-(2-브로모-에틸)-3,5-다이메틸-1H-피라졸로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.63 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.36 - 8.22 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 5.49 (s, 2H). MS: m/z = 451.2 (M+H)+.
실시예 17: 6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 (1-벤조티아졸-2-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드
표제 화합물을 2-브로모메틸-벤조티아졸로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.64 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H). MS: m/z = 441.2 (M+H)+.
실시예 18: 6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(5-모폴린-4-일메틸-이속사졸-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-아미드
표제 화합물을 4-(3-클로로메틸-이속사졸-5-일메틸)-모폴린으로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. MS: m/z = 474.2 (M+H)+.
실시예 19: 6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 (1-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드
표제 화합물을 4-(3-클로로메틸-이속사졸-5-일메틸)-모폴린으로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.88 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H). MS: m/z = 424.2 (M+H)+.
실시예 20: 6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(2-페닐-티아졸-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-아미드
표제 화합물을 4-클로로메틸-2-페닐-티아졸로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 3H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (s, 1H),7.58 - 7.46 (m, 5H), 5.47 (s, 2H). MS: m/z = 467.1 (M+H)+.
실시예 21: 6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(2-이소프로필-티아졸-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-아미드
표제 화합물을 4-클로로메틸-2-이소프로필-티아졸로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS: m/z = 433.2 (M+H)+.
실시예
22: 6-(1H-
피라졸
-4-일)-1H-
인다졸
-3-
카복실산
{1-[3-(4-
하이드록시
-피페리딘-1-카본일)-벤질]-1H-
피라졸
-4-일}-아미드
표제 화합물을 (3-클로로메틸-페닐)-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온으로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.75 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.28 - 3.01 (m, 2H), 1.85 - 1.60 (m, 2H), 1.45 - 1.25 (m, 2H). MS: m/z = 511.2 (M+H)+.
실시예
23: 6-(1H-
피라졸
-4-일)-1H-
인다졸
-3-
카복실산
[1-(2-티오펜-2-일-티아졸-4-
일메틸
)-1H-
피라졸
-4-일]-아미드
표제 화합물을 4-클로로메틸-2-티오펜-2-일-티아졸로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 5.43 (s, 2H). MS: m/z = 473.1 (M+H)+.
실시예 24: 6-(1H-피라졸-4-일)-N-[1-[[2-(2-피리딜)티아졸-4-일]메틸]피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 4-(3-클로로메틸-이속사졸-5-일메틸)-모폴린으로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 5.49 (s, 2H). MS: m/z = 468.1 (M+H)+.
실시예 25: N-[1-[(3-에틴일페닐)메틸]피라졸-4-일]-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 메탄설폰산 3-에틴일-벤질 에스터로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 4.18 (s, 1H). MS: m/z = 408.1 (M+H)+.
실시예 26: 6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 (1-티아졸-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드
표제 화합물을 4-(클로로메틸)티아졸 하이드로클로라이드로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환하고 추가적인 당량의 세슘 카보네이트를 첨가하여, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.36 - 7.96 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 5.45 (s, 2H). MS: m/z = 391.2 (M+H)+.
실시예 27: 6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(5-시아노-티오펜-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-아미드
표제 화합물을 5-브로모메틸-티오펜-2-카보니트릴로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H). MS: m/z = 415.2 (M+H)+.
실시예 28: 6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-아미드
표제 화합물을 (4-브로모메틸-피리딘-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스터로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.19 (s, 2H). MS: m/z = 400.3 (M+H)+.
실시예 29: 6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(3-카바모일-벤질)-1H-피라졸-4-일]-아미드
표제 화합물을 3-(클로로메틸)벤즈아미드로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.96 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.36 (s, 2H). MS: m/z = 400.3 (M+H)+.
실시예 30: 6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(3-시아노-벤질)-1H-피라졸-4-일]-아미드
표제 화합물을 m-시아노벤질 브로마이드로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 2H), 8.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 5.40 (s, 2H). MS: m/z = 409.3 (M+H)+.
실시예 31: N-[1-[(3-카바모일페닐)메틸]피라졸-4-일]-6-(3-피리딜)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 3-(클로로메틸)벤즈아미드로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환하고, N-(1H-피라졸-4-일)-6-(3-피리딜)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인다졸-3-카복스아미드로 6-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1H-피라졸-4-일)-아미드를 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.87 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.37 (s, 2H). MS: m/z = 438.3 (M+H)+.
실시예 32: N-[1-[(2-아미노-4-피리딜)메틸]피라졸-4-일]-6-(3-피리딜)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 3급-부틸 N-[4-(브로모메틸)-2-피리딜]카바메이트 및 N-(1H-피라졸-4-일)-6-(3-피리딜)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인다졸-3-카복스아미드로 6-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1H-피라졸-4-일)-아미드를 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.89 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.20 (s, 2H). MS: m/z = 411.3 (M+H)+.
실시예 33: N-[1-[[5-(메틸카바모일)-2-푸릴]메틸]피라졸-4-일]-6-(3-피리딜)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 3-(클로로메틸)벤즈아미드로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환하고 N-(1H-피라졸-4-일)-6-(3-피리딜)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인다졸-3-카복스아미드로 6-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1H-피라졸-4-일)-아미드를 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.87 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.70 (s, 3H). MS: m/z = 442.3 (M+H)+.
실시예
34: 6-(3-
피리딜
)-N-[1-(티아졸-4-
일메틸
)
피라졸
-4-일]-1H-
인다졸
-3-카복스아미드
표제 화합물을 4-(클로로메틸)티아졸 하이드로클로라이드로, 추가적인 당량의 세슘 카보네이트 및 N-(1H-피라졸-4-일)-6-(3-피리딜)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인다졸-3-카복스아미드를 첨가하면서, 6-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1H-피라졸-4-일)-아미드를 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H). MS: m/z = 402.2 (M+H)+.
실시예 35:
5-(4-{[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-피라졸-1-일메틸)-푸란-2-카복실산
표제 화합물을 5-클로로메틸-푸란-2-카복실산 에틸 에스터로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환하고, 산성 탈보호 전에 염기성 가수분해 단계(LiOH, THF/MeOH)를 도입함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.90 - 12.55 (m, 2H), 10.56 (s, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H). MS: m/z = 418.1 (M+H)+.
실시예
36: 6-(1H-
피라졸
-4-일)-1H-
인다졸
-3-
카복실산
[1-(3-피리딘-3-일-벤질)-1H-
피라졸
-4-일]-아미드
아세토니트릴(0.5 mL, 10 mmol) 중 6-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(3-브로모-벤질)-1H-피라졸-4-일]-아미드(30.0 mg, 0.0443 mmol) 및 3-피리딜보론산(0.0109 g, 0.0887 mmol)의 현탁액에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드(0.00362 g, 0.00443 mmol) 및 나트륨 카보네이트(0.00940 g, 0.0887 mmol)를 H2O 중 1.0 M 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 120℃까지 30 분 동안 마이크로파에서 가열한 후, 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 5 mL CH2Cl2 및 5 mL 식염수로 희석한 후, 상 분리기를 통해 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 트라이플루오로아세트산(1 mL)으로 희석하고, 균질화를 위하여 트라이이소프로필실란(45.5 μL, 0.222 mmol) 및 몇개의 점적의 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반한 후, 진공 중에 농축하였다. 자동화된 역상 HPLC로 정제하여 9.7 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H). MS: m/z = 461.2 (M+H)+.
실시예
37: 6-(1H-
피라졸
-4-일)-1H-
인다졸
-3-
카복실산
[1-(3-피리딘-4-일-벤질)-1H-
피라졸
-4-일]-아미드
표제 화합물을 4-피리딜보론산으로 3-피리딜보론산을 치환함으로써, 실시예 36에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.62 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.30 - 8.02 (m, 4H), 7.77 - 7.72 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.41 (s, 2H). MS: m/z = 461.2 (M+H)+.
실시예
38: 6-(1H-
피라졸
-4-일)-1H-
인다졸
-3-
카복실산
[1-(3-피리딘-2-일-벤질)-1H-
피라졸
-4-일]-아미드
표제 화합물을 2-피리딜보론산으로 3-피리딜보론산을 치환함으로써, 실시예 36에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.65 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.41 (s, 2H). MS: m/z = 461.2 (M+H)+.
실시예
39: N-[1-[[3-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐
]
메틸
]
피라졸
-4-일]-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-
인다졸
-3-
카복스아미드
THF(0.5 mL) 중 N-[1-[(3-브로모페닐)메틸]피라졸-4-일]-6-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인다졸-3-카복스아미드(50.0 mg; 0.0739 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진(2 당량; 0.148 mmol; 0.0166 mL), RUPHOS(0.1 당량; 0.00739 mmol; 3.52 mg) 및 (RUPHOS) 팔라듐(II) 펜에틸아민 클로라이드(0.1 당량; 0.00739 mmol; 5.38 mg), 및 이어서 LiHMDS(1 M; 2 당량; 0.148 mmol; 0.148 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃까지 3 시간 동안 가열하고, 이때 용액은 진한 갈색이 되었고, LC-MS는 깨끗하고 완전한 전환을 나타냈다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 5 mL CH2Cl2 및 5 mL 식염수로 희석하고, 이어서, 상 분리기를 통해 여과하였다. 유기 분획을 진공 중에 농축하였다. 잔사를 TFA(1 mL) 및 균질화를 위한 트라이이소프로필실란(5 당량; 0.369 mmol; 0.0764 mL) 및 몇개의 점적의 CH2Cl2로 희석한 후, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축하고, 잔사를 자동화된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(14 mg; 0.02907 mmol; 39.4%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.55 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.14 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 4H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.21 (s, 3H). MS: m/z = 482.3 (M+H)+.
실시예 40: N-[1-[(3-모폴리노페닐)메틸]피라졸-4-일]-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 모폴린으로 1-메틸피페라진을 치환함으로써, 실시예 39에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.58 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.80 - 3.58 (m, 4H), 3.15 - 3.00 (m, 4H). MS: m/z = 469.3 (M+H)+.
실시예 41:
N-[1-[(2-모폴리노티아졸-4-일)메틸]피라졸-4-일]-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
DMSO(0.5 mL) 중 N-[1-[(2-클로로티아졸-4-일)메틸]피라졸-4-일]-6-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인다졸-3-카복스아미드(50 mg; 0.07822 mmol; 50 mg)의 용액에 모폴린(5 당량; 0.3911 mmol; 0.0342 mL)을 첨가하고, 혼합물을 140℃까지 60 분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 50 mL EtOAc로 희석하고, 2 x 50 mL 1:1 H2O:식염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하였다.
잔사를 균질화를 위한 몇개의 점적의 CH2Cl2 및 트라이이소프로필실란(5 당량; 0.3841 mmol; 0.0795 mL) 및 TFA(1.0 mL)로 희석하고, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 진공 중에 농축한 후, 잔사를 자동화된 HPLC로 정제하여 표제 화합물(22.7 mg; 0.0477 mmol; 62.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 4H), 3.38 - 3.32 (m, 4H). MS: m/z = 476.3 (M+H)+.
실시예 42: N-[1-[[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일]메틸]피라졸-4-일]-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 N-메틸피페라진으로 모폴린을 치환함으로써, 실시예 41에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.38 - 7.91 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.39 (s, 4H), 2.25 (s, 3H). MS: m/z = 489.1 (M+H)+.
실시예 43: 6-(1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-3-카복실산 (1-티아졸-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드
아세토니트릴(1 mL) 중 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1-티아졸-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드(49.0 mg, 0.0918 mmol)의 용액에 1H-피라졸-2-보론산(20.6 mg, 0.184 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드(7.50 mg, 0.00918 mmol) 및 나트륨 카보네이트(29.2 mg, 0.276 mmol)를 물 중 1.0 M 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 110℃까지 20 분 동안 마이크로파에서 가열한 후, 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 5 mL CH2Cl2 및 5 mL 식염수로 희석하고, 상 분리기를 통해 여과하였다. 진공 중에 농축한 후, 잔사를 TFA(1 mL), 트라이이소프로필실란(93 μL, 0.45 mmol) 및 몇개의 점적의 CH2Cl2로 희석하여 균질화시키고, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 진공 중에 농축한 후, 잔사를 자동화된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(12 mg; 0.0297 mmol; 33%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 12.95 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.45 (s, 2H). MS: m/z = 391.1 (M+H)+.
실시예 44: 6-(5-시아노-피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복실산 (1-티아졸-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드
표제 화합물을 3-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스터로 1H-피라졸-2-보론산을 치환하여, 실시예 43에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.97 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H). MS: m/z = 427.1 (M+H)+.
실시예 45: 6-(6-아미노-피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복실산 (1-티아졸-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드
표제 화합물을 2-아미노피리딘-5-보론산, 피나콜 에스터로 1H-피라졸-2-보론산을 치환하여, 실시예 43에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.66 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.45 (s, 2H). MS: m/z = 417.1 (M+H)+.
실시예 46: 3-(4-{[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-피라졸-1-일메틸)-벤조산
메탄올(1 mL) 및 THF(1 mL) 중 3-(4-{[6-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-피라졸-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스터(39 mg, 0.059 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(0.0043 g, 0.18 mmol)를 H2O 중 1.0 M 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 60 분 동안 마이크로파에서 가열한 후, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 TFA(1 mL), 트라이이소프로필실란(61 μL, 0.30 mmol) 및 몇개의 점적의 CH2Cl2로 희석하여 혼합물을 균질화시켰다. 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 자동화된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(11.6 mg; 0.0271 mmol; 46% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 8.22 - 8.10 (m, 4H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 5.37 (s, 2H). MS: m/z = 428.1 (M+H)+.
실시예 47:
6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 {1-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤질]-1H-피라졸-4-일}-아미드
THF(1.0 mL, 12 mmol) 중 3-(4-{[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-피라졸-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스터(실시예 10, 36 mg, 0.082 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각한 후, 메틸마그네슘 클로라이드(0.0610 g, 0.816 mmol)를 THF 중 3.0 M 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 약 1 mL 포화 NH4Cl(aq)을 첨가함으로써, 반응물을 급랭시키고, 이어서, 혼합물을 50 mL EtOAc로 희석하고, 50 mL 식염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하고, 잔사를 자동화된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(11.9 mg, 0.0269 mmol, 33%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.24 - 8.11 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 1.41 (s, 6H). MS: m/z = 442.3 (M+H)+.
실시예 48:
6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산 {1-[3-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-1H-피라졸-4-일}-아미드
톨루엔(0.5 mL) 중 N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드(45 mg, 0.072 mmol)의 용액에 아지도트라이부틸주석(IV)(0.030 mL, 0.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃까지 4 일 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 중에 농축한 후, 메틸렌 클로라이드(1.0 mL), TFA(1.0 mL) 및 트라이이소프로필실란(0.074 mL, 0.36 mmol)으로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반한 후, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(19.4 mg, 0.042 mmol, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.37 - 7.99 (m, 4H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H). MS: m/z = 452.2 (M+H)+.
실시예 49: N-(1-(3-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
THF(1 mL) 중 N-(1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-3-카복스아미드(75 mg, 0.16 mmol)의 용액에 트라이부틸포스핀(107 mg, 0.48 mmol), m-클로로벤질알콜(68 mg, 0.48 mmol) 및 다이아미드(84 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 10 mL EtOAc로 희석하고, 2 x 10 mL 1:1 H2O:식염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하였다. 콤비플래쉬(12 g 컬럼; 15 분에 걸쳐 DCM 중 1-5% MeOH)로 정제하여 95 mg(95%)의 N-(1-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-3-카복스아미드를 수득하였다. 잔사를 1.0 mL 트라이플루오로아세트산으로 희석한 후, 트라이이소프로필실란(80.9 μL, 0.394 mmol) 및 몇개의 점적의 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축한 후, 자동화된 역상 HPLC로 정제하여 35 mg(32%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.22 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 35.7, 22.2, 7.0 Hz, 7H), 5.34 (s, 2H). MS: m/z = 352.0 (M+H)+.
실시예 50: N-(1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 p-시아노벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.71 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.42 - 8.07 (m, 2H), 7.99 - 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.13 (m, 3H), 5.45 (s, 2H). MS: m/z = 343.1 (M+H)+.
실시예 51: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 6H), 5.32 (s, 2H). MS: m/z = 318.0 (M+H)+.
실시예 52: N-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 피리딘-4-일메탄올로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. MS: m/z = 319.0 (M+H)+.
실시예 53: N-(1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 p-메틸벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.32 - 8.07 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 28.1, 6.6 Hz, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 1H), 7.16 (s, 4H), 5.25 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). MS: m/z = 332.1 (M+H)+.
실시예 54: N-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 피리딘-2-일메탄올로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.71 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.75 - 8.40 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 20.6, 12.5 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.20 (m, 2H), 5.38 (s, 2H). MS: m/z = 319.0 (M+H)+.
실시예 55: N-(1-(3-메틸벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 m-메틸벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.38 - 8.09 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 6.91 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). MS: m/z = 332.1 (M+H)+.
실시예 56: N-(1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 o-메틸벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.10 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.30 (s, 3H). MS: m/z = 332.1 (M+H)+.
실시예 57: N-(1-(3,5-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 3,5-다이클로로벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.72 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.34 - 8.11 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 39.3, 34.0, 30.9 Hz, 4H), 7.29 (s, 3H), 5.36 (s, 2H). MS: m/z = 386.0 (M+H)+.
실시예 58: N-(1-(4-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 p-클로로벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. MS: m/z = 352.0 (M+H)+.
실시예 59: N-(1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 3-(트라이플루오로메틸)벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.47 - 8.07 (m, 2H), 8.01 - 7.51 (m, 7H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H). MS: m/z = 386.1 (M+H)+.
실시예 60: N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 2-(트라이플루오로메틸)벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. MS: m/z = 386.1 (M+H)+.
실시예 61: N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 2,6-다이클로로벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 40.6, 32.8 Hz, 2H), 7.87 - 7.54 (m, 4H), 7.54 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H). MS: m/z = 386.0 (M+H)+.
실시예 62: N-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 4-(트라이플루오로메틸)벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.40 - 8.04 (m, 2H), 7.91 - 7.54 (m, 4H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H). MS: m/z = 386.1 (M+H)+.
실시예 63: N-(1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 m-플루오로벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.71 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 17.3, 8.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 21.9, 12.2 Hz, 3H), 6.62 (s, 1H), 5.35 (s, 2H). MS: m/z = 336.1 (M+H)+.
실시예 64:
N-(1-(2-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 2-메톡시벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H). MS: m/z = 348.1 (M+H)+.
실시예 65:
N-(1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 o-플루오로벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.72 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.65 - 8.42 (m, 2H), 8.24 (d, J = 25.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.40 (s, 3H). MS: m/z = 336.1 (M+H)+.
실시예 66:
N-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 4-메톡시벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.38 - 8.02 (m, 3H), 7.88 - 7.57 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (s, 4H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). MS: m/z = 348.1 (M+H)+.
실시예 67:
N-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 3-메톡시벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.30 - 8.08 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 14.5 Hz, 3H), 5.28 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). MS: m/z = 348.1 (M+H)+.
실시예 68:
N-(1-(3,4-다이플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 3,4-다이플루오로벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.22 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.87 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 6.94 (m, 5H), 5.32 (s, 2H). MS: m/z = 354.0 (M+H)+.
실시예 69:
N-(1-(2,5-다이플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 2,5-다이플루오로벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.41 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.81 - 7.54 (m, 2H), 7.33 (ddd, J = 20.2, 13.6, 5.8 Hz, 4H), 5.38 (s, 2H). MS: m/z = 354.0 (M+H)+.
실시예 70:
N-(1-(3,5-다이메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 3,5-다이메톡시벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.88 - 13.28 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.37 - 8.00 (m, 2H), 7.84 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 3H), 5.23 (s, 2H). MS: m/z = 378.1 (M+H)+.
실시예 71:
N-(1-(2,4-다이플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 2,4-다이플루오로벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.66 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.40 - 8.07 (m, 3H), 7.84 - 7.54 (m, 3H), 7.35 (ddd, J = 21.4, 13.4, 7.1 Hz, 5H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 3H). MS: m/z = 354.0 (M+H)+.
실시예 72:
N-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 4-(트라이플루오로메톡시)벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.88 - 13.28 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.37 - 8.00 (m, 2H), 7.84 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 3H), 5.23 (s, 2H). MS: m/z = 402.0 (M+H)+.
실시예 73:
N-(1-(2,4-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 2,4-다이클로로벤질 알콜로 m-클로로벤질 알콜을 치환하여, 실시예 49에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.88 - 13.28 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.37 - 8.00 (m, 2H), 7.84 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 3H), 5.23 (s, 2H). MS: m/z = 386.0 (M+H)+.
실시예 74:
N
-(1-(3-(3-하이드록시피페리딘-1-일)프로필)-1
H
-피라졸-4-일)-1
H
-인다졸-3-카복스아미드
THF(150 mL) 중 1-(3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올(0.20 g, 0.89 mmol) 및 1H-인다졸-3-카복실산(1.4 g, 8.6 mmol)의 용액에 HATU(5.0 g, 0.015 mol) 및 DIPEA(2.2 g, 0.020 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하고, 잔사의 부분을 자동화된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(34 mg, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.30 - 2.96 (m, 6H), 2.24 - 2.0 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 3H). MS: m/z = 368.9 (M+H)+.
실시예 75:
N
-(1-(2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)-1
H
-피라졸-4-일)-1
H
-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 1-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘-3-올로 1-(3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올을 치환함으로써, 실시예 74에 따라 합성하였다. 1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.64 - 3.45 (m, 4H), 3.19 - 3.00 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1 H), 1.95 - 1.70 (m, 3H). MS: m/z = 355.1 (M+H)+.
실시예
76:
N
-(1-(4-(3-
하이드록시피페리딘
-1-일)부틸)-1
H
-
피라졸
-4-일)-1
H
-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 1-(4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)부틸)피페리딘-3-올로 1-(3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올을 치환함으로써, 실시예 74에 따라 합성하였다. 1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.29 (td, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 4 H), 2.87 (s, 1H), 2.0 - 1.67 (m, 8H). MS: m/z = 382.9 (M+H)+.
실시예 77:
N
-(1-(2-(3-시아노페닐)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 3-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)벤조니트릴로 1-(3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올을 치환함으로써, 실시예 74에 따라 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.74 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.210 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 1.95 (s, 6H). MS: m/z = 371.1 (M+H)+.
실시예 78:
N
-(1-(2-페닐프로판-2-일)-1
H
-피라졸-4-일)-1
H
-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 1-(2-페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-4-아민으로 1-(3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올을 치환함으로써, 실시예 74에 따라 합성하였다. 1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 4H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 2.0 (s, 6H). MS: m/z = 367.9 (M+Na)+.
실시예 79:
N
-(1-(3-시아노벤질)-1
H
-피라졸-4-일)-5-페닐-1
H
-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴로 1-(3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올을 치환하고 5-페닐-1H-인다졸-3-카복실산으로 1H-인다졸-3-카복실산을 치환함으로써, 실시예 74에 따라 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.72 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.76 - 7.75 (m, 6H), 7.71 (m, 2 H), 7.58 - 7.57 (m, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 5.40 (s, 1H). MS: m/z = 419.0 (M+H)+.
실시예
80:
N
-(1-(3-
시아노벤질
)-1
H
-
피라졸
-4-일)-5-(1
H
-
피라졸
-3-일)-1
H
-
인다졸
-3-
카복스아미드
표제 화합물을 5-브로모-N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드로 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1-티아졸-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드를 치환하고 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 1H-피라졸-2-보론산을 치환함으로써, 실시예 43에 따라 합성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.59 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.45 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 5.29 (s, 2H). MS: m/z = 409.1 (M+H)+.
실시예 81:
N
-(1-(3-시아노벤질)-1
H
-피라졸-4-일)-5-(1
H
-피라졸-4-일)-1
H
-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 치환함으로써, 실시예 80에 따라 합성하였다. 1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 5.43 (s, 2H). MS: m/z = 409.1 (M+H)+.
실시예 82
다이옥산(100 mL) 중 5-브로모-N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드(1.0 g, 1.8 mmol)의 용액에 (E)-2-(2-에톡시비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(435 mg, 2.18 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(165 mg, 0.18 mmol) 및 K2CO3(497 mg, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 N2 하에 밤새 교반한 후, 출발 물질을 TLC에 의해 지시된 바와 같이 소비하였다. 실온까지 냉각하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 1:1 → 1:2)로 정제하여 (E)-N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(2-에톡시비닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드(700 mg, 72%)를 수득하였다. 엔올 에터를 EtOH(50 mL)로 희석하고, 농축 HCl(3.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 출발 물질을 TLC에 의해 지시된 바와 같이 소비하였다. 포화 NaHCO3 용액을 pH 8 내지 pH 9까지 첨가하였다. EtOAc(50 mL x 3)로 추출하고, 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(2-옥소에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드(400 mg, 60%)를 수득하였다. MeOH(30 mL) 중 상기 알데하이드의 용액에 NaBH4(45 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 출발 물질이 TLC에 의해 지시된 바와 같이 소비된 후, 포화 NaHCO3(30 mL)을 첨가하고, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하고, 농축하여 추가 정제 없이 N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(2-하이드록시에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드(280 mg, 69%)를 수득하였다. EtOH(20 mL) 중 상기 알콜의 용액에 농축 HCl(2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열하였고, 출발 물질을 TLC에 의해 지시된 바와 같이 소비하였다. 농축하고, 자동화된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(11.5 mg, 5.5%). 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.62, (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H). MS: m/z = 387.1 (M+H)+.
실시예
83:
N-(1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)-6-(1H-
피라졸
-4-일)-1H-
인다졸
-3-
카복스아미드
표제 화합물을 브로모에탄으로 8-브로모메틸-퀴놀린을 치환함으로써, 실시예 9에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.01 (s, 2H), 10.47 (s, 1H), 8.26 - 8.11 (m, J = 8.5 Hz, 3H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 4H). MS: m/z = 322.0 (M+H)+.
실시예 84: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-(5-시아노피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드로 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1-티아졸-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드를 치환하고 3-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스터로 1H-피라졸-2-보론산을 치환함으로써, 실시예 43에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 9.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.40 - 7.22 (m, 6H), 5.32 (s, 2H). MS: m/z = 420.3 (M+H)+.
실시예 85:
N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드로 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1-티아졸-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드를 치환하고 5-메톡시-3-피리딘보론산 피나콜 에스터로 1H-피라졸-2-보론산을 치환함으로써, 실시예 43에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.19 (m, 5H), 5.32 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). MS: m/z = 425.0 (M+H)+.
실시예 86:
N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-3-카복실산으로 5-클로로-1H-인다졸-3-카복실산을 치환함으로써, 실시예 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.97 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 1.99 (t, J = 6.3 Hz, 4H). MS: m/z = 412.1 (M+H)+.
실시예 87:
N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
바이알을 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1-벤질-1H-피라졸-4-일)-아미드(0.202 g, 0.383 mmol) 및 4-(부틸다이펜틸스탄일)-1-메틸-1H-이미다졸(0.344 g, 1.15 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 N2 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(0.0271 g, 0.0383 mmol)으로 퍼징하고, 아세토니트릴(2.00 mL)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 2 시간 동안 열로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 큰 부피의 EtOAc로 희석하고, 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 이어서, 진공 중에 농축하여 고체를 수득하였다. 이러한 잔사를 콤비플래쉬(12 g; 무수 적재; 90:10 → 0:100 헵탄:EtOAc)로 정제하여 96 mg(100% 초과)의 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드를 수득하였다. 고체를 TFA(1 mL), 트라이이소프로필실란(5.0 당량) 및 몇개의 점적의 CH2Cl2로 희석하였다. 생성된 용액을 90 분 동안 교반한 후, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 자동화된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 6H), 7.16 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). MS: m/z = 398.0 (M+H)+.
실시예 88:
N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
바이알 중에서 t-BuOH 중 6-브로모-N-[1-[(3-시아노페닐)메틸]피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인다졸-3-카복스아미드의 용액에 세슘 카보네이트, (RuPhos) 팔라듐(II) 펜에틸아민 클로라이드, RuPhos(리간드) 및 3-하이드록시피롤리딘을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉한 후, 수 분 동안 슬러리를 통해 N2를 발포시킴으로써 혼합물을 탈기하였다. 이어서, 밀봉된 바이알을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 물, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 이어서, 고체로 농축하였다. 콤비플래쉬(12 g; 무수 적재; 90:10 → 10:90 헵탄:EtOAc)로 정제하여 170 mg의 N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드를 수득하였다. 고체를 TFA(1 mL) 및 트라이이소프로필실란(5.0 당량) 및 몇개의 점적의 CH2Cl2로 희석하였다. 생성된 용액을 90 분 동안 교반한 후, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 자동화된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.97 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 23.2, 9.3 Hz, 3H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.43 (s, 1H). MS: m/z = 429.1 (M+H)+.
실시예 89:
N-(1-(3-((다이메틸아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
메탄올(3 mL) 중 N-(1-(3-폼일벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-3-카복스아미드(115 mg, 0.20 mmol)의 용액에 다이메틸아민 HCl(160 mg, 2.0 mmol), 및 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(291 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 20 mL EtOAc로 희석하고, 2 x 200 mL 1:1 H2O:식염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하였다. 잔사를 1.0 mL 트라이플루오로아세트산으로 희석한 후, 트라이이소프로필실란(80.9 μL, 0.394 mmol) 및 몇개의 점적의 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축한 후, 자동화된 역상 HPLC로 정제하여 25 mg(32%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 20.4, 12.2 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 34.7, 26.2 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 37.0, 18.7, 5.6 Hz, 7H), 5.30 (s, 3H), 3.34 (d, J = 16.7 Hz, 6H), 2.13 (s, 8H). MS: m/z = 375.2 (M+H)+.
실시예 90:
N-(1-(3-((2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 1-아미노-2-메틸프로판-2-올로 다이메틸아민 HCl을 치환함으로써, 실시예 89에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.08 (s, 7H). MS: m/z = 419.2 (M+H)+.
실시예 91: N-(1-(3-(아제티딘-1-일메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 아제티딘으로 다이메틸아민 HCl을 치환함으로써, 실시예 89에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.71 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 7.4, 2.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.9 Hz, 5H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 2H). MS: m/z = 387.1 (M+H)+.
실시예 92: N-(1-(3-((2,2-다이플루오로에틸아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 2,2-다이플루오로에탄아민으로 다이메틸아민 HCl을 치환함으로써, 실시예 89에 따라 합성하였다. MS: m/z = 411.1 (M+H)+.
실시예
93: N-(1-(3-((2-
하이드록시프로필아미노
)
메틸
)벤질)-1H-
피라졸
-4-일)-1H-
인다졸
-3-
카복스아미드
표제 화합물을 1-아미노프로판-2-올로 다이메틸아민 HCl을 치환함으로써, 실시예 89에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H). MS: m/z = 405.2 (M+H)+.
실시예 94:
N-(1-(3-((사이클로부틸아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 사이클로부틸아민으로 다이메틸아민 HCl을 치환함으로써, 실시예 89에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.72 - 1.43 (m, 4H). MS: m/z = 401.2 (M+H)+.
실시예 95: N-(1-(3-((사이클로프로필메틸아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 사이클로프로필메틸아민으로 다이메틸아민 HCl을 치환함으로써, 실시예 89에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.38 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.95 - 0.82 (m, 1H), 0.43 - 0.34 (m, 2H), 0.12 - 0.05 (m, 2H). MS: m/z = 401.2 (M+H)+.
실시예 96: N-(1-(3-((2-하이드록시에틸아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 에탄올아민으로 다이메틸아민 HCl을 치환함으로써, 실시예 89에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H). MS: m/z = 391.1 (M+H)+.
실시예 97:
N-(1-(3-((프로필아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 프로필아민으로 다이메틸아민 HCl을 치환함으로써, 실시예 89에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.45 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS: m/z = 389.2 (M+H)+.
실시예 98:
N-(1-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 사이클로프로필아민으로 다이메틸아민 HCl을 치환함으로써, 실시예 89에 따라 합성하였다. MS: m/z = 387.2 (M+H)+.
실시예 99:
N-(1-(3-((에틸아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 에틸아민으로 다이메틸아민 HCl을 치환함으로써, 실시예 89에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 7.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS: m/z = 375.2 (M+H)+.
실시예
100:
N-(1-(3-(((2-
시아노에틸
)(
메틸
)아미노)
메틸
)벤질)-1H-
피라졸
-4-일)-1H-
인다졸
-3-
카복스아미드
표제 화합물을 3-(메틸아미노)프로판니트릴로 다이메틸아민 HCl을 치환함으로써, 실시예 89에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.16 (s, 3H). MS: m/z = 414.2 (M+H)+.
실시예 101: N-(1-(3-((메틸아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 메틸아민 HCl로 다이메틸아민 HCl을 치환함으로써, 실시예 89에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.25 (s, 3H). MS: m/z = 361.1 (M+H)+.
실시예 102: N-(1-(3-((2-(다이메틸아미노)에틸아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 N1,N1-다이메틸에탄-1,2-다이아민으로 다이메틸아민 HCl을 치환함으로써, 실시예 89에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H). MS: m/z = 418.2 (M+H)+.
실시예 103: N-(1-(4-(아제티딘-1-일메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 아제티딘으로 다이메틸아민 HCl을 치환하고 N-(1-(4-폼일벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-3-카복스아미드로 N-(1-(3-폼일벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-3-카복스아미드를 치환함으로써, 실시예 89에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 5.27 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 2H). MS: m/z = 387.2 (M+H)+.
실시예 104: N-(1-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 N1,N1-다이메틸에탄-1,2-다이아민으로 아제티딘을 치환함으로써, 실시예 103에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 6H), 5.28 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.53 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H). MS: m/z = 418.2 (M+H)+.
실시예 105: N-(1-(4-((2,2-다이플루오로에틸아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 2,2-다이플루오로에탄아민으로 아제티딘을 치환함으로써, 실시예 103에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 5H), 5.98 (tt, J = 56.4, 4.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.82 (td, J = 15.9, 4.2 Hz, 2H). MS: m/z = 411.1 (M+H)+.
실시예 106: N-(1-(4-((2-하이드록시프로필아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 1-아미노프로판-2-올로 아제티딘을 치환함으로써, 실시예 103에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 4.39 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 2.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H). MS: m/z = 405.2 (M+H)+.
실시예 107: N-(1-(4-((사이클로부틸아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 사이클로부틸아민으로 아제티딘을 치환함으로써, 실시예 103에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.72 - 1.44 (m, 4H). MS: m/z = 401.2 (M+H)+.
실시예 108: N-(1-(4-((사이클로프로필메틸아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 사이클로프로필메틸아민으로 아제티딘을 치환함으로써, 실시예 103에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.39 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.96 - 0.82 (m, 1H), 0.43 - 0.36 (m, 2H), 0.12 - 0.05 (m, 2H). MS: m/z = 401.2 (M+H)+.
실시예 109:
N-(1-(4-((프로필아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 프로필아민으로 아제티딘을 치환함으로써, 실시예 103에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS: m/z = 389.2 (M+H)+.
실시예 110:
N-(1-(4-((에틸아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 에틸아민으로 아제티딘을 치환함으로써, 실시예 103에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 5.29 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS: m/z = 375.2 (M+H)+.
실시예 111:
N-(1-(4-(((2-시아노에틸)(메틸)아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 3-(메틸아미노)프로판니트릴로 아제티딘을 치환함으로써, 실시예 103에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.15 (s, 3H). MS: m/z = 414.2 (M+H)+.
실시예 112: N-(1-(4-((메틸아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 메틸아민 HCl로 아제티딘을 치환함으로써, 실시예 103에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.66 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.25 (s, 3H). MS: m/z = 361.1 (M+H)+.
실시예 113:
N-(1-(4-((2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 1-아미노-2-메틸프로판-2-올로 아제티딘을 치환함으로써, 실시예 103에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.75 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.08 (s, 6H). MS: m/z = 419.2 (M+H)+.
실시예 114: N-(1-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 3-하이드록시피롤리딘으로 아제티딘을 치환함으로써, 실시예 103에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.8 - 3.1 (bm, 5H). MS: m/z = 417.2 (M+H)+.
실시예 115: N-(1-(4-((다이메틸아미노)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 다이메틸아민 HCl로 아제티딘을 치환함으로써, 실시예 103에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 5H), 5.29 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.12 (s, 6H). MS: m/z = 375.2 (M+H)+.
실시예 116:
N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 4-피리딘일보론산으로 1H-피라졸-2-보론산을 치환하고 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(3-시아노-벤질)-1H-피라졸-4-일]-아미드로 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 (1-티아졸-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드를 치환하여, 실시예 43에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.42 - 8.21 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 - 7.43 (m, 5H), 5.41 (s, 2H). MS: m/z = 420.1 (M+H)+.
실시예 117: N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 4-메톡시-3-피리딘일보론산으로 4-피리딘일보론산을 치환하여, 실시예 116에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.02 - 13.50 (m, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 65.5, 6.6 Hz, 3H), 7.93 - 7.43 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). MS: m/z = 450.1 (M+H)+.
실시예
118: N-(1-(3-
시아노벤질
)-1H-
피라졸
-4-일)-6-(2-
메틸피리딘
-3-일)-1H-인다졸-3-
카복스아미드
표제 화합물을 2-메틸피리딘-3-보론산으로 4-피리딘일보론산을 치환함으로써, 실시예 116에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.46 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.54 (s, 3H). MS: m/z = 434.1 (M+H)+.
실시예 119:
N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-페닐-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 페닐보론산으로 4-피리딘일보론산을 치환함으로써, 실시예 116에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H). MS: m/z = 419.1 (M+H)+.
실시예 120: N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 2-피콜린-5-보론산으로 4-피리딘일보론산을 치환함으로써, 실시예 116에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.46 (s, 3H). MS: m/z = 434.1 (M+H)+.
실시예 121:
N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스터로 4-피리딘일보론산을 치환함으로써, 실시예 116에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.89 (s, 3H). MS: m/z = 423.1 (M+H)+.
실시예 122: 6-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민으로 4-피리딘일보론산을 치환함으로써, 실시예 116에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 3H), 7.71 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.40 (s, 2H). MS: m/z = 435.1 (M+H)+.
실시예 123:
N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 3-피리딘일보론산으로 4-피리딘일보론산을 치환함으로써, 실시예 116에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.88 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H). MS: m/z = 420.1 (M+H)+.
실시예 124:
N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 1H-피라졸-3-일보론산으로 4-피리딘일보론산을 치환함으로써, 실시예 116에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 12.95 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.40 (s, 2H). MS: m/z = 409.1 (M+H)+.
실시예 125:
N-(1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
THF(5 mL) 중 N-(1H-피라졸-4-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드(561 mg, 1.13 mmol)의 용액에 트라이부틸포스핀(752 mg, 3.3 mmol), 3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로판-1-올(600 mg,3.3 mmol) 및 다이아미드(588 mg, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 70℃에서 교반한 후, 혼합물을 300 mL EtOAc로 희석하고, 2 x 200 mL 1:1 H2O:식염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하였다. 콤비플래쉬(40 g 컬럼; 15 분에 걸쳐 DCM 중 1% - 5% MeOH)로 정제하여 525 mg(75%)의 N-(1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드를 수득하였다. 잔사를 1.0 mL 트라이플루오로아세트산으로 희석한 후, 트라이이소프로필실란(80.9 uL, 0.394 mmol) 및 몇개의 점적의 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축한 후, 자동화된 역상 HPLC로 정제하여 300 mg(66%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 5.47 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.11 - 2.01 (m, 2H). MS: m/z = 455.2 (M+H)+.
실시예 126: (S)-N-(1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 키랄 정지상을 사용하는 자동화된 SFC 크로마토그래피에 의해 이의 라세미체(N-(1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드; 실시예 125)로부터 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 5.47 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.11 - 2.01 (m, 2H). MS: m/z = 455.2 (M+H)+.
실시예 127: (R)-N-(1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 키랄 정지상을 사용하는 자동화된 SFC 크로마토그래피에 의해이의 라세미체(N-(1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드; 실시예 125)로부터 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 5.47 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.11 - 2.01 (m, 2H). MS: m/z = 455.2 (M+H)+.
실시예 128: (S)-N-(1-(1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 (R)-1-페닐프로판-1-올로 3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로판-1-올을 치환함으로써, 실시예 125에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z = 412.2 (M+H)+.
실시예 129:
(S)-N-(1-(1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 (R)-1-페닐프로판-1-올로 3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로판-1-올을 치환하고 N-(1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-3-카복스아미드로 N-(1H-피라졸-4-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드를 치환함으로써, 실시예 125에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 7H), 5.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS: m/z = 346.1 (M+H)+.
실시예 130:
(R)-N-(1-(1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 (S)-1-페닐프로판-1-올로 3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로판-1-올을 치환하고 N-(1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-3-카복스아미드로 N-(1H-피라졸-4-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드를 치환함으로써, 실시예 125에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 7H), 5.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS: m/z = 455.2 (M+H)+.
실시예 131:
N-(1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 1-페닐에탄올로 3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로판-1-올을 치환하고 N-(1H-피라졸-4-일)-1-트라이틸-1H-인다졸-3-카복스아미드로 N-(1H-피라졸-4-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드를 치환함으로써, 실시예 125에 따라 합성하였다. MS: m/z = 332.1 (M+H)+.
실시예
132:
N-(1-(2-
하이드록시
-1-
페닐에틸
)-1H-
피라졸
-4-일)-6-(1H-
피라졸
-4-일)-1H-
인다졸
-3-
카복스아미드
THF(5 mL) 중 N-(1H-피라졸-4-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드(561 mg, 1.13 mmol)의 용액에 트라이부틸포스핀(752 mg, 3.3 mmol), 3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로판-1-올(600 mg, 3.3 mmol) 및 다이아미드(588 mg, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 70℃에서 교반한 후, 혼합물을 300 mL EtOAc로 희석하고, 2 x 200 mL 1:1 H2O:식염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하였다. 콤비플래쉬(40 g; 50:50 → 0:100 헵탄:EtOAc)로 정제하여 메틸 2-(4-(6-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미도)-1H-피라졸-1-일)-2-페닐아세테이트를 수득하였다. THF(5 mL) 중 메틸 2-(4-(6-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미도)-1H-피라졸-1-일)-2-페닐아세테이트(650 mg, 1.1 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고, 리튬 알루미늄 하이드라이드(3.3 mmol)로 충전하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 물 및 3 mL의 1M HCl로 급랭시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 경사분리하였다. 이어서, 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 조질 6-브로모-N-(1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드를 수득하였다. 이러한 물질을 아세토니트릴(10 mL) 및 칼륨 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-트라이플루오로보레이트(2.5 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드(0.1 mmol) 및 나트륨 카보네이트(3 mmol)에 H2O 중 1.0 M 용액으로서 용해시키고, 혼합물을 120℃까지 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 100 mL EtOAc로 희석하고, 100 mL 식염수로 세척하였다. 수성 상을 100 mL EtOAc로 추가로 추출한 후, 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하였다. 잔사를 5 mL TFA로 희석하고, 트라이이소프로필실란(5 mmol) 및 몇개의 점적의 CH2Cl2를 첨가하였다. 90 분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공 중에 농축하고, 잔사를 자동화된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 5.44 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H). MS: m/z = 414.2 (M+H)+.
실시예 133:
(S)-N-(1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 키랄 정지상을 사용하는 자동화된 SFC 크로마토그래피에 의해 이의 라세미체(N-(1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드; 실시예 132)로부터 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 5.44 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H). MS: m/z = 414.2 (M+H)+.
실시예 134: (R)-N-(1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 키랄 정지상을 사용하는 자동화된 SFC 크로마토그래피에 의해 이의 라세미체(N-(1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드; 실시예 132)로부터 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 5.44 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H). MS: m/z = 414.2 (M+H)+.
실시예 135:
N-(1-(2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 2-(다이메틸아미노)-1-페닐에탄올로 3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로판-1-올을 치환함으로써, 실시예 125에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 5.60 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.9, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 6H). MS: m/z = 441.2 (M+H)+.
실시예 136: (S)-6-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(1-(1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민으로 4-피리딘일보론산을 치환하고 (S)-6-브로모-N-(1-(1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드로 6-브로모-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 [1-(3-시아노-벤질)-1H-피라졸-4-일]-아미드를 치환함으로써, 실시예 116에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.83 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z = 438.2 (M+H)+.
실시예 137: (S)-N-(1-(1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 1H-피라졸-3-일보론산으로 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 치환함으로써, 실시예 136에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.57 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 4H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z = 412.2 (M+H)+.
실시예 138:
(S)-N-(1-(1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 피리미딘-5-보론산으로 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 치환함으로써, 실시예 136에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.94 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z = 424.2 (M+H)+.
실시예 139: (S)-N-(1-(1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 피리딘-3-보론산으로 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 치환함으로써, 실시예 136에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.85 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 7.6, 2.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.2, 3H). MS: m/z = 423.2 (M+H)+.
실시예 140:
(S)-N-(1-(1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
표제 화합물을 4-피리딘일보론산으로 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 치환함으로써, 실시예 136에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.99 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.82 - 8.75 (m, 2H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z = 423.2 (M+H)+.
하기 표 1의 실시예는 상기 일반적인 과정에 따라 제조되었다.
[표 1]
생물학적 실시예
실시예 (i)
펩티드 인산화를 촉매화하는 정제된 ITK(인비트로겐(Invitrogen) PV3875)의 능력을 칼리퍼 랩칩(Caliper LabChip) 3000 미세유체 장치를 사용하여(칼리퍼 분석), 또는 워터스 억퀴티(Waters Acquity) 시스템을 사용하는 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)(LC-MS 분석)에 의해 모닝터링하였다. 칼리퍼 분석에서, ITK를 실온에서 시험 화합물과 함께 45 분 동안 10 mM MgCl2, 2 mM 다이티오스레이톨(DTT), 20 μM 아데노신-5'-트라이포스페이트(ATP), 0.015% 브리즈(Brij) 35, 2% 다이메틸설폭사이드(DMSO) 및 2 μM (5-카복시플루오레세인)-EFPIYDFLPAKKK-NH2 펩티드 기질을 함유하는 100 mM 2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에탄설폰산(HEPES) 완충제 (pH 7.2)에서 항온처리하였다. 2,2',2'',2'''-(에탄-1,2-다이일다이니트릴리오)테트라아세트산(50 mM 최종)을 첨가함으로써 반응을 급랭시켰다. 인산화되지 않은 기질 및 인산화된 생성물 펩티드를 분리하고, 칼리퍼 랩칩 3000 기기를 사용하여 정량화시켰다. LC-MS 분석에서, ITK를 실온에서 시험 화합물과 함께 1 시간 동안 15 mM MgCl2, 2 mM DTT, 20 μM ATP, 0.015% 브리즈 35, 2% DMSO 및 2 μM 아세틸-EFPIYDFLPAKKK-NH2 펩티드 기질을 함유하는 50 mM HEPES 완충제(pH 7.2)에서 항온처리하였다. 트라이클로로아세트산(5% v/v 최종)을 첨가함으로써 반응을 급랭시켰다. 초고 성능 LC에 의해 인산화되지 않은 기질 및 인산화된 생성물 펩티드를 분리하고, 정량화를 위한 다중 반응 모니터링(MRM)을 적용하는 커플링된 삼중 사중극자 MS 장치에 의해 검출하였다. MRM-추출된 질량 신호의 면적을 사용하여 시험 화합물에 의한 억제를 평가하였다. 밀착 결합의 잠재력을 설명하는 모리슨(Morrison) 이차 방정식을 사용하고, 또한 경쟁 억제를 설명하는 전환 인자 및 분석에 사용된 ATP의 농도를 이의 겉보기 미카엘리스(Michaelis) 상수(K m , app)에 관한 분석에 적용함으로써, ITK 억제제에 대한 평형 해리 상수(K i) 값을 활성 대 억제제 농도의 도표로부터 계산하였다.
실시예 1 내지 140을 상기 분석에서 시험하였고, 시험의 결과를 하기 표 2에 제시한다(이때, +는 0.01 내지 1 nM이고, ++는 1 내지 100 nM이고, +++는 100 내지 3,500 nM 또는 이보다 높음).
[표 2]
상기 분석 실시예 (i)에서 시험된 특정 실시예에 대한 특정 값은 하기 표 3에 포함된다.
[표 3]
Claims (19)
- 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
화학식 I
상기 식에서,
X, X1, X2 및 X3은 C 또는 N이되, X, X1, X2 및 X3 중 1개 이하는 N이고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)1-2R7, -NR7S(O)1-2R8, -S(O)1-2NR7R8, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴이되, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 R9로 선택적으로 치환되고;
R5는 존재하지 않거나, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌이되, 상기 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌은 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -C(O)R16, -C(O)OR16, -NR16C(O)R17, -NR16S(O)1-2R17, -CF3, -OCF3, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴 및 페닐은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환되고;
R6은 수소, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴이되, R6은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 페닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나; R7 및 R8은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R9는 각각 독립적으로 수소, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -(C0-C6 알킬렌)CN, -(C0-C6 알킬렌)OR10, -(C0-C6 알킬렌)SR10, -(C0-C6 알킬렌)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)CF3, -(C0-C6 알킬렌)NO2, -(C0-C6 알킬렌)C(O)R10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)OR10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)NR10C(O)R11, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2R10, -(C0-C6 알킬렌)NR10S(O)1-2R11, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C6 알킬렌)(3 내지 10원 헤테로사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)C(O)(3 내지 10원 헤테로사이클릴) 또는 -(C0-C6 알킬렌)(6 내지 10원 아릴)이되, R9는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)R12, -S(O)1-2R12, 옥소 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 옥소 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 또는 옥소 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일로 선택적으로 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 페닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR14, -SR14, -NR14R15, -CN, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나; R10 및 R11은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; R12 및 R13은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; R14 및 R15는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 페닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR18, -SR18, -NR18R19, -CN, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐, -OR20, -NR20R21 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나; R16 및 R17은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; R18 및 R19는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이되;
상기 화합물은
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
5-아미노-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
5-아미노-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
N-[1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복스아미드;
N-[1-[2-(다이에틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복스아미드;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로-1H-인다졸-3-카복스아미드;
N-[1-[2-(3,4-다이메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복스아미드;
4-[(2H-인다졸-3-일카본일)아미노]-1H-피라졸-1-아세트산;
N-[1-[2-(페닐메톡시)에틸]-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복스아미드;
N-[1-(4-시아노부틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복스아미드; 및
N-[1-[(3-시아노페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복스아미드
가 아니다. - 제1항에 있어서,
X, X1, X2 및 X3이 C인 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1 및 R4가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -OR7인 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 수소, 할로겐, -OR7, CF3, CN, -NR7R8, 다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘일, 피리다진일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라진일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 피페라진일, 3,6-다이하이드로피리딘일, 피라졸릴, 피페리딘일, 2,3-다이하이드로피리도[3,2-b][1,4]옥사진 또는 피리미딘일이되, R2가 R9로 선택적으로 치환되는 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 수소, 할로겐, -OR7, -NR7R8, C1-C12 알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴이되, R3이 R9로 선택적으로 치환되는 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)-, (R)-CH(CH3)-, (S)-CH(CH3)-, (R)-CH(CH(CH3)2)-, (S)-CH(CH(CH3)2)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-, (R)-CH(CH2CH3)-, (S)-CH(CH2CH3)- 또는 -C(CH3)2-이되, R5가 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)R16, -C(O)OR16, -NR16C(O)R17, -NR16S(O)1-2R17, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원 아릴로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴 및 페닐이 독립적으로 R9로 선택적으로 치환되는 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 수소, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 노르보르닐, 이미다졸릴, 피롤리딘일, 아제티딘일, 피리다진일, 크로만일, 피리미딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 모폴린일, 옥세탄일, 페닐, 피라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸란일, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 피리딘일, 피페리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일 또는 퀴놀린일이되, R6이 독립적으로 R9로 선택적으로 치환되는 화합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R7 및 R8이 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이되, 상기 알킬이 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나; R7 및 R8이 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R9가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, -CN, -OCH3, -OH, -C(O)OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, -CF3, -OCF3, Br, Cl, F, -CH3, -C(CH3)2OH, -NH2, -CH2N(CH3)2, -NH(CH3), -N(CH3)CH2OH, -CH2OH, 모폴린일, -C(O)피페리딘일, 에틴일, 피페라진일, 피리딘일, 테트라졸릴, 페닐, -C(O)NH(CH3), -CH2모폴린일, 이소프로필, 티엔일,
인 화합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R10 및 R11이 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이되, 상기 알킬이 독립적으로 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나; R10 및 R11이 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R12 내지 R21이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 치료법에 있어서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 면역 또는 염증 질병의 치료에 있어서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 면역 또는 염증 질병의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 또는 염증 질병의 치료에 사용하기 위한 화합물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여함을 포함하는, 환자에서 ITK 키나제의 억제에 반응성인 질병의 치료 방법.
- 하기 화학식 1-3의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 1-4의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
화학식 1-3
화학식 1-4
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같고;
PG는 아미노 보호기이고;
Lv는 이탈기이다. - 상기 본원에 기술된 발명.
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