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CN105120862A - Wnt信号途径的3-(苯并咪唑-2-基)-吲唑抑制剂及其治疗应用 - Google Patents

Wnt信号途径的3-(苯并咪唑-2-基)-吲唑抑制剂及其治疗应用 Download PDF

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CN105120862A
CN105120862A CN201480013031.9A CN201480013031A CN105120862A CN 105120862 A CN105120862 A CN 105120862A CN 201480013031 A CN201480013031 A CN 201480013031A CN 105120862 A CN105120862 A CN 105120862A
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CN
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alkyl
disease
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cancer
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CN201480013031.9A
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S·库马克西
J·胡德
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Biosplice Therapeutics Inc
Original Assignee
WINTHERIX LLC
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Abstract

公开了用于治疗多种疾病和病变的吲唑化合物。更具体地，本发明涉及吲唑化合物或其类似物在疾病治疗中的应用，所述疾病的特征是：Wnt通路信号传导的激活(例如，癌症、异常细胞增殖、血管发生、阿尔兹海默病、肺病和骨关节炎)、Wnt通路信号传导介导的细胞事件的调节，以及Wnt通路和/或一种或多种Wnt信号传导组分的突变或调节异常所致的遗传疾病和神经学病症/紊乱/疾病。还提供了治疗Wnt相关疾病状态的方法。

Description

Wnt信号途径的3-(苯并咪唑-2-基)-吲唑抑制剂及其治疗应用
相关申请
本申请要求2013年1月8日提交的美国临时申请号61/750,221的权益，该申请通过引用全文纳入本文。
技术领域
本发明涉及Wnt通路中一种或多种蛋白质的抑制剂，包括一种或多种Wnt蛋白质的抑制剂，以及包含该抑制剂的组合物。更具体地，本发明涉及吲唑化合物或其盐或类似物在疾病治疗中的应用，所述疾病的特征是：Wnt通路信号传导的激活(例如，癌症、异常细胞增殖、血管发生、阿尔兹海默病、肺病和骨关节炎)、Wnt通路信号传导介导的细胞事件的调节，以及Wnt通路和/或一种或多种Wnt信号传导组分的突变或调节异常所致的遗传疾病和神经学病症/紊乱/疾病。还提供了治疗Wnt相关疾病状态的方法。
背景技术
Wnt生长因子家族包括在小鼠中鉴定到的超过10种基因以及在人中鉴定到的至少19种基因。Wnt信号传导分子家族成员介导无脊椎动物和脊椎动物发育期间的许多短程和远程模式化过程。已知Wnt信号传导通路在调节生长和分化的诱导相互作用中起作用，还可能在胚胎后组织完整性的内稳态维持中起作用。Wnt使胞质β-连锁蛋白稳定，其刺激包括c-myc、cjun、fra-l和细胞周期蛋白Dl在内的基因的表达。此外，Wnt信号传导的误调节可导致发育缺陷，并涉及数种人癌症的起因。最近发现Wnt通路涉及越来越多的成人组织中的干细胞或祖细胞的维持，所述组织目前包括皮肤、血液、肠、前列腺、肌肉和神经系统。
概述
本发明提供了方法和试剂，包括使细胞接触足够量的试剂(例如吲唑化合物)以拮抗Wnt活性，例如，逆转或控制异常生长状态或纠正因Wnt信号传导组分突变所致的遗传疾病。
本文公开的一些实施方式包括含吲唑核的Wnt抑制剂。本文公开的其它实施方式包括使用这些化合物的药物组合物和治疗方法。
本发明的一个实施方式包括式I的化合物：
在式(I)的一些实施方式中：
R1是–杂芳基R3R4；
R2选自H、卤素、C1-3烷基、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10、–杂芳基R5、-杂环基R6和–芳基R7；
R3是与杂芳基环连接的1个取代基且选自H、C1-3烷基、-CF3、-NR9R10、–NHC(＝O)R8、-(C1-3烷基)杂环基R6和-(C1-3烷基)NR9R10；
R4是与杂芳基环连接的1个取代基且选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3；
R5是与杂芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3；
R6是与杂环基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3；
R7是与芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3；
R8各自独立地选自C1-9烷基、–杂芳基R12、-杂环基R13、–芳基R14、碳环基R11、-(C1-3烷基)杂芳基R12、-(C1-3烷基)杂环基R13、-(C1-3烷基)芳基R14和-(C1-3烷基)碳环基R11；
R9各自独立地选自H、C1-6烷基、–杂芳基R12、-杂环基R13、–芳基R14、碳环基R11、-(C1-3烷基)杂芳基R12、-(C1-3烷基)杂环基R13、-(C1-3烷基)芳基R14和-(C1-3烷基)碳环基R11；
R10各自独立地选自H和C1-6烷基；或
R9和R10任选地连接以形成5或6元杂环基环；
R11是与碳环基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3；
R12是与杂芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3；
R13是与杂环基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3；
R14是与芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3；
前提是式I的化合物不是选自下组的化合物：
一些实施方式包括式(I)的化合物的立体异构体和药学上可接受的盐。
一些实施方式包括式(I)的化合物的前药。
本发明的一些实施方式包括包含式(I)的化合物和药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本文公开的实施方式包括抑制Wnt通路的一个或多个成员(包括一种或多种Wnt蛋白)的方法，该方法包括向患有与异常Wnt信号传导有关的紊乱或疾病(如癌症)以及与异常血管生成、细胞增殖、细胞周期和Wnt信号传导组分突变相关联的其它疾病的患者给予式(I)的化合物。因此，本文提供的化合物和组合物可用于治疗癌症、减轻或抑制血管生成、减轻或抑制细胞增殖和纠正因Wnt信号传导组分突变所致的遗传病症。
可利用本文提供的化合物和组合物治疗的疾病的非限制性例子包括：各种癌症、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、类风湿性关节炎、脓毒血症、强直性脊柱炎、牛皮癣、硬皮病、霉菌和病毒感染、骨软骨发育不良、阿尔茨海默病、肺病、骨关节炎、关节软骨(软骨)缺陷、退行性颈椎间盘疾病(或椎间盘退变)、结肠息肉病、骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管发生、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、副中肾管退化和男性化、SERKAL综合征、2型糖尿病、富尔曼(Fuhrmann)综合征、AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征、牙-甲-皮肤发育异常、肥胖症、裂手/足畸形、尾侧重复综合征、先天性缺牙、维尔姆斯瘤、骨骼发育异常、灶性皮肤发育不全、常染色体隐性甲缺如、神经管缺陷、α地中海贫血(ATRX)综合征、脆性X综合征、ICF综合征、安琪曼(Angelman)综合征、帕-魏二氏综合征、贝-威二氏综合征、诺里病和Rett综合征。
本发明的一些实施方式包括制备式(I)的化合物的方法。
应理解，上文的一般性描述和下列详细描述都只是示例和说明性的，不构成对要求保护的本发明的限制。
详细描述
用于抑制Wnt通路的一个或多个成员(包括一种或多种Wnt蛋白)的组合物和方法是有用的。
一些实施方式涉及一种治疗疾病的方法，该疾病包括但不限于：各种癌症、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、类风湿性关节炎、脓毒血症、强直性脊柱炎、牛皮癣、硬皮病、霉菌和病毒感染、骨和软骨疾病、阿尔茨海默病、肺病、骨关节炎、关节软骨(软骨)缺陷、退行性颈椎间盘疾病(或椎间盘退变)、结肠息肉病、眼中骨密度和血管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管发生、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、副中肾管退化和男性化、SERKAL综合征、II型糖尿病、富尔曼(Fuhrmann)综合征、AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征、牙-甲-皮肤发育异常、肥胖症、裂手/足畸形、尾侧重复综合征、先天性缺牙、维尔姆斯瘤、骨骼发育异常、灶性皮肤发育不全、常染色体隐性甲缺如、神经管缺陷、α地中海贫血(ATRX)综合征、脆性X综合征、ICF综合征、安琪曼(Angelman)综合征、帕-魏二氏综合征、贝-威二氏综合征、诺里病和Rett综合征。
在一些实施方式中，可以使用本发明提供的化合物和组合物治疗的骨和软骨疾病的非限制性示例包括骨刺(骨赘)、颅缝早闭、骨化进行性纤维发育不良、纤维发育不良、骨巨细胞瘤、髋关节盂唇撕裂、半月板撕裂、骨关节炎、关节软骨(软骨)缺陷、退行性颈椎间盘疾病(或椎间盘退变)、剥脱性骨软骨炎、骨软骨瘤(骨肿瘤)、骨硬化病、复发性多软骨炎和萨尔特-哈里斯骨折(Salter-Harrisfractures)。
在一些实施方式中，提供了有效治疗动物(例如哺乳动物)中因Wnt通路病理性激活或突变所致疾病的药物组合物。该组合物包含药学上可接受的运载体和本文所述的化合物。
定义
除非另外定义，否则，本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。所有专利、申请、公开申请和其它出版物通过引用全文纳入。在对本文中术语有多个定义的情况中，除非另有说明，以本节中的定义为准。
本文所用的"烷基"表示仅含碳和氢的支链或直链化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基和新戊基。烷基可以是未取代，或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、羧基、羰基、苄氧基、芳基、杂芳基或其它如果对于本发明目的必需可用保护基团适当封端的官能团。烷基可以是饱和的，或在一个或多个位置不饱和(例如含-C＝C-或-C≡C-亚单元)。通常，烷基含1-9个碳原子(例如1-6个、1-4个或1-2个碳原子)。
本文所用的“碳环基”表示在环体系骨架中仅含碳原子的环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。碳环基可包括多个稠环。碳环基可具有任何饱和度，前提是环体系中的至少一个环不是芳族的。碳环基可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代的，所述取代基例如是烷基，卤素，烷氧基，酰氧基，氨基，酰氨基，氰基，硝基，羟基，巯基，羧基，羰基，苄氧基，芳基，杂芳基或出于本发明目的必要时可用保护基团适当封端的其它官能团。通常，碳环基可包含3-10个碳原子(例如3-6个碳原子)。
本文所用的“低级烷基”表示具有1-3个碳原子且可以是直链或支链的烷基子集。低级烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。同样，使用术语“低级”的基团表示在基团的烷基部分中具有1至约3个碳的基团。
在本文中，“酰氨基”指H-CON-、烷基-CON-、碳环基-CON-、芳基-CON-、杂芳基-CON-或杂环基-CON，其中烷基、碳环基、芳基或杂环基如文中所定义。
本文所用的“芳基”表示具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)并且在环骨架中仅存在碳原子的芳族基团。芳基基团可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是氨基、氰基、羟基、低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硝基、卤素、巯基和其它取代基。一个示例性碳环芳基是苯基。
本文中术语“杂芳基”表示单环、双环、三环或多环基团，其具有5-14个环原子，或者5、6、9或10个环原子；其在循环阵列上共有6、10或14pi电子；且该系统中的至少一个环含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。杂芳基基团可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基是例如氨基、氰基、羟基、低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硝基、卤素、巯基和其它取代基。杂芳基的示例包括：噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色原烷、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂芑、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯(oxathiine)等。
本文所用的“酰胺”包括RNR’CO-(在R＝烷基、烷氨基羰基-的情况中)和RCONR’-(在R＝烷基、烷基羰基氨基-的情况中)。在两种情况中，R’＝H或烷基。在一些实施方式中，R’是H。
本文所用的术语“酯”包括ROCO-(在R＝烷基，烷氧基羰基-的情况中)和RCOO-(在R＝烷基，烷基羰氧基-的情况中)。
在本文中，"酰基"指H-CO-或烷基-CO-，碳环基-CO-，芳基-CO-，杂芳基-CO-或杂环基-CO-，其中烷基、碳环基、芳基或杂环基如文中所定义。在一些实施方式中，酰基含有低级烷基。示例性烷基酰基基团包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、叔丁基乙酰基、丁酰基和棕榈酰基。
本文所用的“卤代”、“卤化物”或“卤素”是氯、溴、氟或碘原子基团。在一些实施方式中，该卤素是氟。
本文所用的"卤代烷基"指烃取代基，它是被氯、溴、氟或碘原子取代的直链或支链或环状的烷基。在一些实施方式中，卤代烷基是氟代烷基，其中一个或多个氢原子已经被氟取代。卤代烷基的长度可以是1至约3个碳(例如1至约2个碳)。在一些实施方式中，该卤代烷基的长度是1个碳。
本文所用的“杂环基”指在环体系骨架中包含至少一个杂原子的非芳族环体系。杂环基可包括多个稠环。杂环基可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是烷基、卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、羧基、羰基、苄氧基、芳基、杂芳基和其它取代基，可通过任何可利用的价位(例如任何可用的碳或氮)与其它基团连接。在一些实施方式中，杂环是5-7元的。在六元单环杂环中，杂原子选自O、N或S中的一个到多至三个，其中当杂环是五元环时，其可具有一个或两个选自O、N或S的杂原子。杂环基团的示例包括：吖丙因基(azirinyl)、氮丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、1,4,2-二硫唑基(dithiazolyl)、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、亚硫酰基(thiinyl)、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、硫代吗啉基等。
本文所用的“取代的氨基”指被一个或两个烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的氨基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基如上文所述。
本文所用的“取代的巯基”指RS-基，其中R是烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基如上文所述。
如本文所用，当指示两个基团“连接”或“结合”形成“环”时，应理解在这两个基团之间形成键，可包括用键取代一个或两个基团上的氢原子，从而形成碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环。本领域技术人员应认识到这些环可容易地通过常规化学反应形成，在本领域技术人员的知识范围内能想到这些环及其形成方法。在一些实施方式中，各环是3-7元的(例如5或6元)。本文所用的术语“环”或“多个环”在通过组合两个基团而形成时称为杂环、碳环、芳基或杂芳基环。
本领域技术人员将认识到本文中所述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，它们可以很好地用其它化学结构表示(即使在动态时)，本领域技术人员能够认识到这些结构仅仅是这些化合物样品的极小部分。应该清楚理解这些化合物落在本发明的范围内，但是这些共振形式或互变异构体在本文中并未给出。
本文提供的化合物可包括各种立体化学形式。所述化合物还包括非对映异构体和光学异构体，例如对映异构体的混合物(包括外消旋混合物)，以及独立的对映异构体和非对映异构体，它们是由于特定化合物中的结构不对称而产生。利用本领域技术人员熟知的各种方法可分离各异构体或者选择性合成各异构体。除非另有说明，当用具有一个或多个手性中心但并未指定立体化学的结构命名或描述所公开的化合物时，应理解为表示该化合物的所有可能立体异构体。
术语“给药”或“给予”表示将一定剂量的本发明所述化合物或药物组合物给予脊椎动物或无脊椎动物(包括哺乳动物，禽类，鱼或两栖动物)的方式，该方式是例如口服给药、皮下给药、静脉内给药、鼻腔给药、局部给药、经皮给药、腹膜内给药、肌内给药、肺内给药、阴道给药、直肠给药、本体给药、神经-耳科给药、眼内给药、结膜下给药、经眼前房注射、玻璃体内给药、腹膜内给药、鞘内给药、囊内(intracystically)给药、胸膜内给药、经伤口灌洗、颊内给药、腹内给药、关节内给药、耳内给药、支气管内给药、被膜内(intracapsularly)给药、脑膜内给药、经吸入给药、经气管内支气管内点滴法、经直接滴注到肺空洞、脊柱内给药、滑膜腔内给药、胸内给药、经胸膜腔造口术灌洗、硬膜外给药、鼓室内给药、脑池内给药、血管内给药、心室内给药、骨内给药、经感染骨的灌洗、或者经通过假肢器官施加任意掺混物的一部分。给药方法可根据各种因素而变化，例如药物组合物的组分、疾病的位置、所涉及的疾病、以及疾病的严重程度。
本文所用的“诊断”指辅助鉴定和表征健康或疾病状态的化合物、方法、体系或装置。如本领域已知，可在标准试验中使用诊断。
术语“哺乳动物”以其常规生物学含义使用。因此，该术语具体包括人、牛、马、狗、猫、小鼠、大鼠、绵羊、猪、山羊和非人灵长类动物，还包括许多其它物种。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、共溶剂、络合剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂等等，这些试剂在生物学方面或其它方面不具有不利作用。药学活性物质的这类介质和试剂的用法是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂都与活性成分不相容，否则可考虑在治疗组合物中使用这些介质或试剂。也可在组合物中纳入补充活性成分。另外，可加入各种佐剂，例如本领域中常用的佐剂。这些和其它这类化合物描述于文献，例如美国新泽西州罗韦默克公司的默克索引(MerckIndex,Merck&Company,Rahway,NJ)。在药物组合物中引入各种组分的考虑参见例如Gilman等编写的(2010)；《哥德曼和 基尔曼的治疗的药理学基础》(GoodmanandGilman’s:ThePharmacologicalBasisof Therapeutics)，第12版，MH公司(TheMcGraw-HillCompanies)。
术语“药学上可接受的盐”指保持本文提供的化合物的生物学效力和性质的盐，该盐在生物学方面或其它方面不具有不利作用。在许多情况中，本文提供的化合物能利用存在的氨基和/或羧基或类似的基团形成酸盐和/或碱盐。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸形成。可获得盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可获得盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱形成。可获得盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。在一些实施方式中，这些碱衍生自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可获得盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然产生的取代胺)，环胺，碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。此类盐中的多种为本领域已知，如WO87/05297所述。
“溶剂合物”指溶剂与本发明所提供化合物、其代谢物或其盐相互作用形成的化合物。合适的溶剂合物是药学上可接受的溶剂合物，包括水合物。
本文所用的“患者”或“对象”指人或非人哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、奶牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类动物或禽类(例如鸡)以及任何其它脊椎动物或非脊椎动物。
本文提供的化合物的“治疗有效量”或“药物有效量”是指足以实现所需效果的量，其可根据疾病病症的性质和严重度以及所述化合物的效力而变化。“治疗有效量”也可以包括一种或多种式(I)和/或(Ia)的化合物与一种或多种能够有效抑制Wnt相关疾病和/或病症的其他试剂的组合。在一些实施方式中，化合物的组合是具有协同作用的组合。联合给予时的作用大于这些化合物以单一试剂单独给予时的叠加效果时，出现协同作用(例如Chou和Talalay，AdvancesinEnzymeRegulation(1984),22,27-55所述)。通常，化合物在低于最佳浓度时最清楚地显现出协同作用。应理解，对于预防和治疗活动性疾病，可采用不同的浓度。该量还可取决于病人的身高、体重、性别、年龄和病史。
治疗效果在一定程度上缓解疾病的一个或多个症状，且可包括治愈疾病。“治愈”意味着活动性疾病的症状消除。但是，即使治愈后，一些长期或永久的疾病影响仍可能存在(例如广泛性组织损伤)。
本文所用的“治疗”、“医治”或“处理”指出于治疗目的给予本文提供的化合物或药物组合物。术语“医疗性治疗”指对已经患有疾病的病人给予治疗，从而产生医疗上有益的效果，例如改善已有的症状，防止其它症状，改善或预防症状的潜在代谢原因，延迟或预防疾病的进一步发展，和/或减轻将要或预计要发展的症状的严重度。
化合物
文中所述的化合物和组合物可用作抗增殖剂，例如抗癌剂和抗血管生成剂，并且/或者用作Wnt信号传导通路的抑制剂，例如用于治疗与异常Wnt信号传导相关的疾病或紊乱。此外，所述化合物可被用作一种或多种激酶、激酶受体或激酶络合物的抑制剂。这些化合物和组合物还可用于控制细胞增殖、分化和/或凋亡。
本发明的一些实施方式包含式(I)的化合物，其盐、药学上可接受的盐或前药：
在式I的一些实施方式中，R1是–杂芳基R3R4。
在式I的一些实施方式中，R2选自H、卤素、C1-3烷基、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10、–杂芳基R5、-杂环基R6和–芳基R7。
在式I的一些实施方式中，R3是与杂芳基环连接的1个取代基且选自H、C1-3烷基、-CF3、-NR9R10、–NHC(＝O)R8、-(C1-3烷基)杂环基R6和-(C1-3烷基)NR9R10。
在式I的一些实施方式中，R4是与杂芳基环连接的1个取代基且选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3。
在式I的一些实施方式中，R5是与杂芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3。
在式I的一些实施方式中，R6是与杂环基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3。
在式I的一些实施方式中，R7是与芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3。
在式I的一些实施方式中，R8各自独立地选自C1-9烷基、–杂芳基R12、-杂环基R13、–芳基R14、碳环基R11、-(C1-3烷基)杂芳基R12、-(C1-3烷基)杂环基R13、-(C1-3烷基)芳基R14和-(C1-3烷基)碳环基R11。
在式I的一些实施方式中，R9各自独立地选自H、C1-6烷基、–杂芳基R12、-杂环基R13、–芳基R14、碳环基R11、-(C1-3烷基)杂芳基R12、-(C1-3烷基)杂环基R13、-(C1-3烷基)芳基R14和-(C1-3烷基)碳环基R11。
在式I的一些实施方式中，R10各自独立地选自H和C1-6烷基。
在式I的一些实施方式中，R9和R10连接以形成5或6元的杂环基环。
在式I的一些实施方式中，R11是与碳环基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3。
在式I的一些实施方式中，R12是与杂芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3。
在式I的一些实施方式中，R13是与杂环基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3。
在式I的一些实施方式中，R14是与芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3。
在式I的一些实施方式中，前提是式I的化合物不是选自下组的化合物：
本发明的一些实施方式包含式(Ia)的化合物，其盐、药学上可接受的盐或前药：
在式Ia的一些实施方式中，R1是–吡啶R3R4。
在式Ia的一些实施方式中，R2选自H、卤素、C1-3烷基、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10、–杂芳基R5、-杂环基R6和–芳基R7。
在式Ia的一些实施方式中，R3是与杂芳基环连接的1个取代基且选自H、C1-3烷基、-CF3、-NR9R10、–NHC(＝O)R8、-(C1-3烷基)杂环基R6和-(C1-3烷基)NR9R10。
在式Ia的一些实施方式中，R4是H。
在式Ia的一些实施方式中，R5是与杂芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3。
在式Ia的一些实施方式中，R6是与杂环基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3。
在式Ia的一些实施方式中，R7是与芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3。
在式Ia的一些实施方式中，R8各自独立地选自C1-9烷基、–杂芳基R12、-杂环基R13、–芳基R14、碳环基R11、-(C1-3烷基)杂芳基R12、-(C1-3烷基)杂环基R13、-(C1-3烷基)芳基R14和-(C1-3烷基)碳环基R11。
在式Ia的一些实施方式中，R9各自独立地选自H、C1-6烷基、–杂芳基R12、-杂环基R13、–芳基R14、碳环基R11、-(C1-3烷基)杂芳基R12、-(C1-3烷基)杂环基R13、-(C1-3烷基)芳基R14和-(C1-3烷基)碳环基R11。
在式Ia的一些实施方式中，R10各自独立地选自H和C1-6烷基。
在式Ia的一些实施方式中，R9和R10连接以形成5或6元的杂环基环。
在式Ia的一些实施方式中，R11是与碳环基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3；
在式Ia的一些实施方式中，R12是与杂芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3；
在式Ia的一些实施方式中，R13是与杂环基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3；
在式Ia的一些实施方式中，R14是与芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3；
在式Ia的一些实施方式中，前提是式Ia的化合物不是选自下组的化合物：
在式I的一些实施方式中，R1是吡啶R3R4。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R1是吡啶-3-基R3R4。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R3和R4都是H。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R3是-C1-2烷基且R4是H。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R3是甲基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R3是乙基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R3是–CH2NR9R10。
在式I的一些实施方式中，R4是H。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R9是-C1-2烷基；R10是-(C1-2烷基)；且R4是H。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R4和R9都是H；且R10选自-C1-2烷基、–CH2苯基和–CH2碳环基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R9是–CH2环丙基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R9是–CH2环丁基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R9是–CH2环戊基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R9是–CH2环己基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R9和R10连接以形成5或6元的杂环基环且R4是H。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R9和R10连接形成吗啉环。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R9和R10连接形成哌啶环。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R9和R10连接形成吡咯烷环。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R9和R10连接形成哌嗪环。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R3是–NHC(＝O)R8。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R4是H；且R8选自–C1-5烷基、–CH2苯基、苯基和–碳环基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R8是–C1-5烷基。例如，该–C1-5烷基可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和新戊基。在某些实施方式中，R8是甲基。在另一个实施方式中，R8是乙基。在另一个实施方式中，R8是正丙基。在另一个实施方式中，R8是异丙基。在另一个实施方式中，R8是正丁基。在另一个实施方式中，R8是异丁基。在另一个实施方式中，R8是仲丁基。在另一个实施方式中，R8是叔丁基。在另一个实施方式中，R8是正戊基。在另一个实施方式中，R8是异戊基。在另一个实施方式中，R8是新戊基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R8是–CH2苯基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R8是苯基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R8是碳环基。例如，该碳环基可选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方式中，R8是环丙基。在另一个实施方式中，R8是环丁基。在另一个实施方式中，R8是环戊基。在另一个实施方式中，R8是环己基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R3是–NR9R10。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R3是–NH2且R4是H。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R9是-C1-2烷基；R10是-C1-2烷基；且R4是H。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R9是甲基且R10是甲基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R9是甲基且R10是乙基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R9是乙基且R10是乙基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R4和R9都是H；且R10是-C1-4烷基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R10是-C1-4烷基。例如，该–C1-4烷基可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在某些实施方式中，R10是甲基。在另一个实施方式中，R10是乙基。在另一个实施方式中，R10是正丙基。在另一个实施方式中，R10是异丙基。在另一个实施方式中，R10是正丁基。在另一个实施方式中，R10是异丁基。在另一个实施方式中，R10是仲丁基。在另一个实施方式中，R10是叔丁基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R2是H。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R2是–杂芳基R5。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R5是H。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R2是-吡啶。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R2是-吡啶-2-基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R2是-吡啶-3-基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R2是-吡啶-4-基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R2是噻吩。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R2是呋喃。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R2是-咪唑基R5；且R5是选自H或-C1-2烷基的1个取代基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R5是甲基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R5是乙基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R2是杂环基。例如，该杂环基可选自吗啉基、哌嗪基、1-甲基哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。在某些实施方式中，R2是哌啶基。在另一个实施方式中，R2是哌嗪基。在另一个实施方式中，R2是1-甲基哌嗪基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R2是-哌嗪R6；且R6是选自H或-C1-2烷基的1个取代基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R6是甲基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R6是乙基。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R2是–苯基R7。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R7是1个氟原子。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R7是2个氟原子。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R1是吡啶-3-基R3R4；R2是-苯基R7；R3选自H、-C1-2烷基、–CH2NR9R10、–NR9R10和–NHC(＝O)R8；R4是H；R7是1-2个氟原子；R8选自-C1-5烷基、–CH2苯基、苯基和–碳环基；R9选自-C1-3烷基、–CH2苯基和–CH2碳环基；R10是H或-C1-2烷基；或者R9和R10任选地连接以形成哌啶或吡咯烷环。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R1是吡啶-3-基R3R4；R2是吡啶；R3选自-C1-2烷基、–CH2NR9R10、–NR9R10和–NHC(＝O)R8；R4是H；R8选自-C1-5烷基、–CH2苯基和–碳环基；R9选自H、-C1-3烷基、–CH2苯基和–CH2碳环基；R10是H或-C1-2烷基；或者R9和R10任选地连接以形成吡咯烷环。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R1是吡啶-3-基R3R4；R2是1-甲基哌嗪基-或哌啶基-；R3选自H、-C1-2烷基、–CH2NR9R10、–NR9R10和–NHC(＝O)R8；R4是H；R8选自-C1-5烷基、–CH2苯基、苯基和–碳环基；R9是H或-C1-2烷基；R10是-C1-3烷基；或者R9和R10任选地连接以形成哌啶或吡咯烷环。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R1是吡啶-3-基R3R4；R2选自呋喃、噻吩和-咪唑基R5；R3选自–CH2NR9R10、–NR9R10和–NHC(＝O)R8；R4是H；R5是H或-C1-2烷基；R8选自-C1-5烷基、–CH2苯基和–碳环基；R9选自H、-C1-3烷基和–CH2苯基；R10是H或-C1-2烷基；或者R9和R10任选地连接以形成哌啶或吡咯烷环。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R1是吡啶-3-基R3R4；R2是H；R3选自-C1-2烷基、–CH2NR9R10和–NHC(＝O)R8；R4是H；R8选自-C1-5烷基、苯基和–碳环基；R9是–CH2苯基；且R10是H。
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R2选自下组：
在式I和/或Ia的一些实施方式中，R3选自下组：
说明性式I和/或Ia的化合物如表1所示。
表1.
给药和药物组合物
一些实施方式包括药物组合物，该组合物包含：(a)治疗有效量的本文所提供的化合物或其相应的对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的运载体。
本文提供的化合物也可以与其他已知试剂联用(一起或依次给予)。
可用式(I)或(Ia)的化合物和其它已知试剂联合治疗的疾病的非限制性示例有：结肠直肠癌、卵巢癌、糖尿病视网膜病、肺纤维化和骨关节炎。
在一些实施方式中，结肠直肠癌可用式(I)或(Ia)的化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：5-氟尿嘧啶(5-FU)，其可与维生素样药物甲酰四氢叶酸(也称作亚叶酸)给予；卡培他滨伊立替康奥沙利铂能进一步联合式(I)或(Ia)的化合物的这些药物的组合的示例有FOLFOX(5-FU、甲酰四氢叶酸和奥克赛铂)、FOLFIRI(5-FU、甲酰四氢叶酸和伊立替康)、FOLFOXIRI(甲酰四氢叶酸、5-FU、奥克赛铂和伊立替康)和CapeOx(卡培他滨和奥克赛铂)。就直肠癌而言，可在手术前施予5-FU或卡培他滨化学法联合放射法(新辅助治疗)。
在一些实施方式中，卵巢癌可用式(I)或(Ia)的化合物和如下药物中的一种或多种联合治疗：拓扑替康、脂质体多柔比星吉西他滨环磷酰胺长春瑞宾异环磷酰胺依托泊苷(VP-16)、六甲蜜胺卡培他滨伊立替康(CPT-11、)、美法仑、培美曲塞和白蛋白结合紫杉醇(蛋白结合型紫杉醇、)。能够进一步联合式(I)或(Ia)的化合物的这些药物组合的示例有：TIP(紫杉醇[紫杉酚]、异环磷酰胺和顺氯氨铂)、VeIP(长春碱、异环磷酰胺和顺氯氨铂)和VIP(依托泊苷[VP-16]、异环磷酰胺和顺氯氨铂)。
在一些实施方式中，式(I)或(Ia)的化合物可与如下任何方法联用以治疗癌症：(a)激素治疗，例如芳香酶抑制剂、LHRH[促黄体素-释放激素]类似物和抑制剂等；(b)消融或栓塞法，例如射频消融(RFA)、乙醇(酒精)消融、微波热疗和冷冻手术(冷冻疗法)；(c)采用烷基化试剂的化疗法，所述烷基化试剂例如顺氯氨铂和卡波铂、奥克赛铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺；(d)采用代谢拮抗剂的化疗法，所述代谢拮抗剂例如咪唑硫嘌呤和巯基嘌呤；(e)采用植物类碱和萜类的化疗法，所述植物类碱和萜类例如长春花生物碱(即，长春新碱、长春花碱、长春瑞滨和长春地辛)和紫杉烷；(f)采用鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷和多西他赛的化疗法；(g)采用拓扑异构酶抑制剂的化疗法，所述拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和替尼泊苷；(h)采用细胞毒抗生素的化疗法，所述细胞毒抗生素例如放线菌素、氨茴环霉素、阿霉素、道诺红霉素、戊柔比星、黄胆素、表柔比星、博莱霉素、普卡霉素和丝裂霉素；(i)采用酪氨酸激酶抑制剂的化疗法，所述酪氨酸激酶抑制剂例如甲磺酸伊马替尼(也称作STI–571)、吉非替尼(易瑞沙，也称作ZD1839)、埃罗替尼(市售名称)、硼替佐米他莫昔芬、托法替尼、克里唑地尼、Bcl-2抑制剂(例如，临床试验中的奥巴克拉、ABT-263和棉子酚)、PARP抑制剂(例如，临床试验中的伊利帕尼、奥拉帕尼)、PI3K抑制剂(例如，III期试验中的哌立福辛)、VEGF受体2抑制剂(例如，阿帕替尼)、AN-152，(AEZS-108)Braf抑制剂(例如，维罗菲尼、达拉菲尼和LGX818)、MEK抑制剂(例如，曲美替尼和MEK162)、CDK抑制剂，(例如，PD-0332991)、盐霉素和索拉非尼；(j)采用单克隆抗体的化疗法，所述单克隆抗体例如利妥昔单抗(市售名称或)、曲妥单抗(赫赛汀，也称作ErbB2)、西妥昔单抗(市售名称)和贝伐单抗(市售名称)；和(k)放射治疗。
在一些实施方式中，糖尿病视网膜病可用式(I)或(Ia)的化合物和如下天然补充品中的一种或多种联合治疗：越桔、假叶树、银杏、葡萄籽提取物和碧萝芷(松树皮)。
在一些实施方式中，式(I)或(Ia)的化合物可与如下任何方法联用以治疗肺纤维化：氧疗、肺康复和手术。
在一些实施方式中，式(I)或(Ia)的化合物可与如下任何方法联用以治疗骨关节炎：(a)非类固醇抗炎药物(NSAID)，例如布洛芬、萘普生、阿司匹林和醋氨酚；(b)物理治疗；(c)注射皮质甾类药物；(d)注射透明质酸衍生物(例如，海尔根、欣维可)。
本文所述化合物或其药学上可接受的盐的给予可以是任何接受的给药方式，包括但不限于：口服给药、皮下给药、静脉内给药、鼻腔给药、局部给药、经皮给药、腹膜内给药、肌内给药、肺内给药、阴道给药、直肠给药、本体给药、神经-耳科给药、眼内给药、结膜下给药、经眼前房注射、玻璃体内给药、腹膜内给药、鞘内给药、囊内给药、胸膜内给药、经伤口灌洗、颊内给药、腹内给药、关节内给药、耳内给药、支气管内给药、被膜内给药、脑膜内给药、经吸入给药、经气管内支气管内点滴法、经直接滴注到肺空洞、脊柱内给药、滑膜腔内给药、胸内给药、经胸膜腔造口术灌洗、硬膜外给药、鼓室内给药、脑池内给药、血管内给药、心室内给药、骨内给药、经感染骨的灌洗、或者经作为假体装置中任意掺混物的一部分而施加。在一些实施方式中，该给药方法包括口服或胃肠道外给药。
旨在用于药学应用的本文提供的化合物可作为晶体或无定形产品给予。药学上可接受的组合物可以是固体、半固体、液体、溶液、胶体、脂质体、乳剂、混悬剂、络合物、团聚体和气溶胶。本发明提供了各种剂型，例如片剂、胶囊剂、粉末剂、液体制剂、混悬剂、栓剂、气溶胶、植入物、控释制剂等。它们可以通过例如固体栓、粉末或薄膜，通过例如沉淀、结晶、研磨、磨碎、超临界流体处理、凝聚、络合凝聚、包封、乳化、络合作用、冻干、喷雾干燥或蒸发干燥等方法获得。微波或射频干燥可用于此目的。这些化合物也可以缓释或控释剂型给予，包括长效注射剂、渗透泵、丸剂(片剂和/或胶囊剂)、经皮(包括电转运)贴片、植入物等，用于以预定的速率长时间给予和/或定时、脉冲给予。
这些化合物可单独给药，或者与传统药物运载体、赋形剂等联用。药学上可接受的赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬质酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，药物剂型中使用的表面活性剂，例如吐温(Tweens)、泊洛沙姆或其它类似的聚合物递送基质，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，tris，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电介质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物，以及羊毛脂。环糊精如α-、β和γ-环糊精，或化学改性的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其它溶液化的衍生物也可用于提高文中所述的化合物的递送。可制备包含0.005％-100％范围内的本文所述化合物的剂型或组合物，余量由非毒性运载体补足。所考虑的组合物可包含0.001％-100％的本文提供的化合物，在一个实施方式中为0.1-95％，在另一个实施方式中为75-85％，在又一个实施方式中20-80％。制备这种剂型的实际方法是已知的，或是本领域技术人员所明白的；例如参见《雷明顿：药物科学和实践》(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)，第22版(英国伦敦的药物出版社(PharmaceuticalPress)，2012)。
在一个实施方式中，组合物可采取诸如丸剂或片剂等单位剂型形式，因此该组合物除本文提供的化合物外还可包含：稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，粉末、药丸、溶液或混悬液(例如在碳酸亚丙酯、植物油、PEG’s、泊洛沙姆124或甘油三酸酯中)被包封在胶囊内(明胶或纤维素基胶囊)。也可以考虑其中本发明提供的一种或多种化合物或其他活性剂物理上隔开的单位剂型，例如包含各药物颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；双层片剂；双室凝胶胶囊等。也考虑肠溶包衣或缓释的口服剂型。
药学上可给予的液体组合物(例如)可通过以下方式制备：将本发明提供的化合物以及任选的药用佐剂溶解、分散或以其它方式置于载体中，从而形成溶液、胶体、脂质体、乳液、络合物、团聚体或混悬液，所述载体例如是水、盐水、水性右旋糖、甘油、二醇、乙醇等。如果需要，药物组合物可还包含少量无毒辅助物质如润湿剂、乳化剂、共溶剂、增溶剂、pH缓冲剂等(例如醋酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、单月桂酸去水山梨糖醇酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。
在一些实施方式中，人体中式(I)和/或(Ia)的化合物的单位剂量为约0.25mg/Kg至约50mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)和/或(Ia)的化合物的单位剂量为约0.25mg/Kg至约20mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)和/或(Ia)的化合物的单位剂量为约0.50mg/Kg至约19mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)和/或(Ia)的化合物的单位剂量为约0.75mg/Kg至约18mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)和/或(Ia)的化合物的单位剂量为约1.0mg/Kg至约17mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)和/或(Ia)的化合物的单位剂量为约1.25mg/Kg至约16mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)和/或(Ia)的化合物的单位剂量为约1.50mg/Kg至约15mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)和/或(Ia)的化合物的单位剂量为约1.75mg/Kg至约14mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)和/或(Ia)的化合物的单位剂量为约2.0mg/Kg至约13mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)和/或(Ia)的化合物的单位剂量为约3.0mg/Kg至约12mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)和/或(Ia)的化合物的单位剂量为约4.0mg/Kg至约11mg/Kg。
在一些实施方式中，人体中式(I)和/或(Ia)的化合物的单位剂量为约5.0mg/Kg至约10mg/Kg。
在一些实施方式中，该组合物以适合单次给药的单位剂型提供。
在一些实施方式中，该组合物以适合一天两次给药的单位剂型提供。
在一些实施方式中，该组合物以适合一天三次给药的单位剂型提供。
注射剂可以制备成常规形式，例如液体溶液、胶体、脂质体、络合物、团聚体或混悬液，或乳液，或适合在注射前在液体中重建的固体形式。这种胃肠外组合物中包含的本发明提供的化合物的百分比高度取决于其特殊性质，以及化合物的活性和患者的需要。但是，可使用溶液中0.01％-10％的活性成分百分比，如果组合物是固体或悬浮液，则可以更高，随后可以稀释到上述百分比。
在一些实施方式中，该组合物在溶液中包含约0.1-10％的活性剂。
在一些实施方式中，该组合物在溶液中包含约0.1-5％的活性剂。
在一些实施方式中，该组合物在溶液中包含约0.1-4％的活性剂。
在一些实施方式中，该组合物在溶液中包含约0.15-3％的活性剂。
在一些实施方式中，该组合物在溶液中包含约0.2-2％的活性剂。
在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-96小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-72小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-48小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-24小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-12小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，该组合物是适用于在约1-6小时内静脉输注连续给药的剂型。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约5mg/m2至约300mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约5mg/m2至约200mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约5mg/m2至约100mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约10mg/m2至约50mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约50mg/m2至约200mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约75mg/m2至约175mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约100mg/m2至约150mg/m2的剂量向人体静脉输注。
需要注意的是，浓度和剂量值还会根据特定的化合物和待缓解的病症严重程度而变化。还应理解，对于任何具体的病人，应当随着时间根据个体的需求以及给予或监督组合物给予的人员的专业判断来调节具体的给药方案，本文所列浓度范围仅仅是示例性的，不会对所要求保护的组合物的范围或实施构成限制。
在一个优选的实施方式中，组合物例如通过雾化器、计量吸入器、喷雾器、薄雾器、气溶胶、干粉吸入器、吹入器、液体滴注器或其他合适的设备或技术给予呼吸道(包括鼻腔和肺部)。
在一些实施方式中，提供旨在向鼻腔粘膜递送的气溶胶用于通过鼻子吸入。对于鼻腔的最优递送而言，吸入粒径约为5-100微米是有用的，优选粒径约为10-60微米。对于鼻腔递送，需要较大的吸入粒径使得对于鼻腔粘膜的作用最大化并且使得给予制剂的肺部沉积最小化或者防止肺部沉积。在一些实施方式中，提供旨在向肺部递送的气溶胶用于通过鼻子或嘴吸入。对于向肺部的递送，吸入气动粒径为约小于10μm(例如约1至约10微米)是有用的。吸入颗粒可以是包含溶解的药物的液滴，包含悬浮的药物颗粒的液滴(如果药物在悬浮介质中不溶)，纯药物物质的干燥颗粒，掺入赋形剂的药物物质，脂质体，乳剂，胶体系统，团聚体，药物纳米颗粒的聚集体，或者包含包埋的药物纳米颗粒的稀释剂的干燥颗粒。
在一些实施方式中，旨在呼吸递送(全身性或局部性)的本文所述式(I)和/或(Ia)的化合物可以以水性制剂形式，以非水溶液或悬浮液形式，以含或不含醇的卤化烃推进剂的悬浮液或溶液形式，以胶体系统形式，以乳剂、团聚体形式或者以干燥粉末形式给予。水性制剂可以采用液压或超声雾化作用或者通过改良的微泵系统(如软雾吸入器，或系统)通过液体雾化器气雾化。基于推进剂的系统可采用合适的加压计量吸入器(pMDIs)。干燥粉末可采用干粉吸入器装置(DPIs)，其能够有效分散药物物质。可以通过选择合适的装置获得所需的粒径和分布。
在一些实施方式中，本文所述式(I)和/或(Ia)的化合物可以通过各种方法给予至耳部。例如，可以使用圆窗导管(例如美国专利号6,440,102和6,648,873)。
或者，制剂可掺入管芯在外耳和中耳间使用(例如美国专利号6,120,484)或者吸收到胶原海绵或其他固体支持物上(例如美国专利号4,164,559)。
如果需要，本发明的制剂可以掺入凝胶制剂中(例如美国专利号4,474,752和6,911,211)。
在一些实施方式中，旨在递送至耳朵的本文所述式(I)和/或(Ia)的化合物可以通过植入泵和递送系统给予，经过针直接进入中耳或内耳(耳蜗)，或者经过耳蜗植入物管心针电极通道或者可选制备的药物递送通道(例如但不限于经颞骨进入耳蜗的针)。
其他选择包括通过泵经薄膜递送，所述薄膜涂覆在多通道电极上，或者涂覆在具有为此目的刻入薄膜的特别包埋药物的递送通道(通路)的电极上。在其他实施方式中，酸性或碱性的固体加环利定(gacyclidine)可以通过外部或内部植入的泵系统的储库递送。
本发明的制剂可以通过鼓室内注射入中耳、内耳或者耳蜗给予耳朵(例如美国专利号6,377,849和系列号11/337,815)。
治疗剂的鼓室内注射是将治疗剂在鼓膜后面注射到中耳和/或内耳的技术。在一个实施方式中，本文所述的制剂可以通过经鼓膜注射直接给予到蜗窗膜上。在另一个实施方式中，本文所述的离子通道调节剂耳朵可接受的制剂可以通过非经鼓膜到内耳的途径给予到蜗窗膜上。在其他实施方式中，本文所述的制剂可以通过包括蜗窗嵴的修复的进入蜗窗膜的外科手术方法给予到蜗窗膜上。
在一些实施方式中，也可任选地将式(I)和/或(Ia)的化合物配制为直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、胶冻栓剂或滞留灌肠剂，其包含常规栓剂基料如可可油或其它甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、PEG(如PEG软膏)等。
用于直肠给药的栓剂(溶液、胶体、悬浮液或络合物的形式)可以通过将本发明提供的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因而在直肠中熔化或溶蚀/溶解并释放化合物。这些材料包括可可豆脂、甘油明胶、氢化植物油、泊洛沙姆、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。在本发明的栓剂形式中，首先熔化低熔点的蜡(例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物)，任选地与可可豆脂一起熔化。
固体组合物可以不同类型的剂型提供，取决于本发明提供的化合物的物理化学性质、所需的溶解速率、成本考虑和其它标准。在一个实施方式中，固体组合物是单一单位。单一单位是指一个单位剂量的化合物包含在单个物理形状的固体形式或制品中。换言之，固体组合物是连贯的，这与多单位剂型不同，后者中各单位是不连贯的。
可用作固体组合物剂型的单一单位的示例包括片剂例如压缩片剂、膜样单位、箔样单位、薄片、冻干基质单位等等。在一个实施方式中，固体组合物是高度多孔的冻干形式。有时这种冻干物也称为薄片或冻干片剂，由于崩解迅速使得化合物能迅速溶解而特别有用。
另一方面，对于一些应用，固体组合物还可以上述多单位剂型形式形成。多单位的示例是粉末、颗粒、微粒、小丸、微型片、珠、冻干粉末等。在一个实施方式中，固体组合物是冻干粉末。这种分散的冻干体系包含大量粉末颗粒，并且由于在粉末形成中使用冻干工艺，各颗粒具有不规则的多孔微结构，借助该结构粉末能非常迅速地吸收水，实现快速溶解。考虑泡腾组合物以助于化合物的快速分散和吸收。
也能实现快速药物溶解的另一类多颗粒体系是水溶性赋形剂的粉末、颗粒或小丸的体系，所述赋形剂用本发明提供的化合物包衣，从而该化合物位于各颗粒的外表面上。在该类体系中，水溶性低分子量赋形剂可用于制备这类包衣颗粒的核，然后用包含化合物和(例如)一种或多种其它赋形剂的包衣组合物对核进行包被，所述其它赋形剂例如是粘合剂、成孔剂、糖类、糖醇、成膜聚合物、增塑剂或药物包衣组合物中使用的其它赋形剂。
本文还提供药盒。通常，药盒包含一种或多种本文所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，药盒可包含一个或多个递送系统，例如，用于递送或给予本文提供的化合物，以及药盒的使用说明(例如，用于治疗患者的说明书)。在另一个实施方式中，所述药盒可包含本文所述的化合物或组合物和指示该内容物要给予癌症患者的标签。在另一个实施方式中，药盒可包含文中所述的化合物或组合物和指示该内含物要给予患有以下疾病中的一种或多种的病人的标签：肝细胞癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、类风湿性关节炎、脓毒血症、强直性脊柱炎、牛皮癣、硬皮病、霉菌和病毒感染、骨和软骨疾病、阿尔茨海默病、肺病、骨关节炎、关节软骨(软骨)缺陷、退行性颈椎间盘疾病(或椎间盘退变)、结肠息肉病、骨密度和眼脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管发生、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、副中肾管退化和男性化、SERKAL综合征、2型糖尿病、富尔曼(Fuhrmann)综合征、AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征、牙-甲-皮肤发育异常、肥胖症、裂手/足畸形、尾侧重复综合征、先天性缺牙、维尔姆斯瘤、骨骼发育异常、灶性皮肤发育不全、常染色体隐性甲缺如、神经管缺陷、α地中海贫血(ATRX)综合征、脆性X综合征、ICF综合征、安琪曼(Angelman)综合征、帕-魏二氏综合征、贝-威二氏综合征、诺里病和Rett综合征。
治疗方法
本文提供的化合物和组合物可用作Wnt通路中一个或多个组分(包括一种或多种Wnt蛋白)的抑制剂和/或调节剂，因此可用于治疗涉及Wnt信号传导异常的各种病症和疾病，例如癌症或与异常血管生成、细胞增殖和细胞周期相关的其它疾病。因此，本文所述的化合物和组合物可用于治疗Wnt通路和/或一种或多种Wnt信号传导组分的突变或失调导致的癌症，减少或抑制血管发生，减少或抑制细胞增殖，矫正遗传性障碍，和/或治疗神经学病症/紊乱/疾病。可以用本文所述的化合物和组合物治疗的疾病的非限制性例子包括：各种癌症、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、类风湿性关节炎、脓毒血症、强直性脊柱炎、牛皮癣、硬皮病、霉菌和病毒感染、骨和软骨疾病、神经学病症/疾病如阿耳茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、运动神经元疾病、多发性硬化或孤独症、肺病、骨关节炎、关节软骨(软骨)缺陷、退行性颈椎间盘疾病(或椎间盘退变)、结肠息肉病，骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管发生、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、副中肾管退化和男性化、SERKAL综合征、II型糖尿病、富尔曼(Fuhrmann)综合征、AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征、牙-甲-皮肤发育异常、肥胖症、裂手/足畸形、尾侧重复综合征、先天性缺牙、维尔姆斯瘤、骨骼发育异常、灶性皮肤发育不全、常染色体隐性甲缺如、神经管缺陷、α地中海贫血(ATRX)综合征、脆性X综合征、ICF综合征、安琪曼(Angelman)综合征、帕-魏二氏综合征、贝-威二氏综合征、诺里病和Rett综合征。
对于癌症，已知Wnt通路在各种癌症中组成型激活，所述癌症包括(例如)结肠癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和白血病(如CML、CLL和T-ALL)。所以，本文所述的化合物和组合物可用于治疗其中Wnt通路组成型激活的这些癌症。在某些实施方式中，所述癌症选自肝细胞癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和卵巢癌。
本文所述的化合物和组合物还可治疗其它癌症。
更具体地说，本文所述化合物、组合物和方法可治疗的癌症包括但不限于以下：
1)乳腺癌，包括例如ER+乳腺癌，ER-乳腺癌，her2-乳腺癌，her2+乳腺癌，间质肿瘤，例如纤维腺瘤，叶状肿瘤和肉瘤，以及上皮肿瘤，例如大管道乳头状瘤；乳房恶性肿瘤，包括原位(非浸润性)癌和浸润性(浸润)癌，原位(非浸润性)癌包括原位导管癌(包括佩吉特病)和原位小叶癌，浸润性(浸润)癌包括但不限于浸润性导管癌，浸润性小叶癌，髓样癌，胶样(粘液)癌，管状癌和浸润性乳头状癌；以及各种恶性肿瘤。乳腺癌的其它例子可包括：管状A型(luminalA)、管状B型(luminalB)、基底A型(basalA)、基底B型(basalB)，以及三阴乳腺癌，其是雌激素受体阴性(ER-)、孕酮受体阴性和her2阴性的(her2-)。在一些实施方式中，乳腺癌可具有高风险Oncotype评分。
2)贲门癌，包括例如肉瘤，例如血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤和脂肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤和畸胎瘤。
3)肺癌，包括例如支气管癌，例如鳞状上皮细胞癌，未分化小细胞癌，未分化大细胞癌和腺癌；肺泡和细支气管癌；支气管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；软骨瘤性错构瘤；和间皮瘤。
4)胃肠癌，包括例如食管癌，例如鳞状上皮细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃癌，例如癌瘤，淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，例如导管腺癌，胰岛素瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤和舒血管肠肽瘤；小肠癌，例如腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，卡波西肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤和纤维瘤；大肠癌，例如腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤和平滑肌瘤。
5)生殖泌尿道癌，包括例如肾癌，例如腺癌，维尔姆斯瘤(肾胚细胞瘤)，淋巴瘤和白血病；膀胱和尿道癌症，例如鳞状上皮细胞癌，移行细胞癌和腺癌；前列腺癌，例如腺癌和肉瘤；睾丸癌，例如精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎性癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，间质细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样瘤和脂肪瘤。
6)肝癌，包括例如肝癌，例如肝细胞癌；胆管癌；肝毒细胞瘤；血管肉瘤；肝细胞腺瘤；和血管瘤。
7)骨癌，包括例如成骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)，骨样骨瘤和巨细胞瘤。
8)神经系统癌，包括例如颅癌，例如骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黄色瘤和畸形性骨炎；脑膜癌，例如脑脊膜瘤，脑脊膜肉瘤和神经胶质瘤病；脑癌，例如星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤(松果体瘤)，多形性成胶质细胞瘤(glioblastomamultiform)，少突神经胶质瘤，神经鞘瘤，视网膜母细胞瘤和先天性肿瘤；和脊髓癌，例如神经纤维瘤，脑脊膜瘤，神经胶质瘤和肉瘤。
9)妇科癌症，包括例如子宫癌，例如子宫内膜癌；宫颈癌，例如子宫颈癌(cervicalcarcinoma)，癌前宫颈非典型增生；卵巢癌症，例如卵巢癌(ovariancarcinoma)，包括浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌，颗粒-卵泡膜细胞癌，撑持细胞睾丸间质细胞瘤(SertoliLeydigcelltumors)，无性细胞瘤和恶性畸胎瘤；外阴癌，例如鳞状上皮细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤和黑素瘤；阴道癌，例如透明细胞癌，鳞状上皮细胞癌，葡萄状肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤；输卵管癌，例如癌瘤。
10)血液癌症，包括例如血癌，例如急性髓细胞样白血病，慢性髓细胞样白血病，急性成淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征，霍奇金氏淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。
11)皮肤癌和皮肤病症，包括例如恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状上皮细胞癌，卡波西肉瘤，莫尔斯发育不良痣(molesdysplasticnevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤和银屑病。
12)肾上腺癌，包括例如成神经细胞瘤。
这些癌症可以是转移性或非转移性实体瘤。这些癌症还可以作为弥散性组织出现，例如白血病。因此，本文提供的术语“肿瘤细胞”包括受上述任一疾病影响的细胞。
利用本文所述化合物或组合物治疗癌症的方法可与现有的癌症治疗方法(例如化疗、放疗或外科手术(如卵巢切除术))联用。在一些实施方式中，可在另一抗癌症药物或治疗之前、期间或之后给予化合物或组合物。
本文所述化合物和组合物可用作抗血管生成药剂和调节和/或抑制蛋白激酶活性的药剂，因此能治疗癌症和与蛋白激酶介导的细胞增殖相关的其它疾病。因此，本文提供了一种通过激酶抑制治疗癌症或预防或减少血管发生的方法。
除了治疗癌症，本文所述化合物和组合物还可用作细胞周期控制剂以治疗患者的增殖性疾病。过度增殖有关的疾病包括，例如癌症、硬皮病、涉及白细胞不良增殖的免疫疾病以及再狭窄和其它平滑肌疾病。此外，此类化合物可用于预防有丝分裂后组织和/或细胞的去分化。
与不受控或异常细胞增殖相关的疾病或病症包括但不限于以下：
各种癌症，包括但不限于：癌瘤、淋巴谱系的造血系统肿瘤、骨髓谱系的造血系统肿瘤、间充质来源的肿瘤、中枢和周围神经系统的肿瘤，以及其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤和卡波西肉瘤。
以异常细胞增殖为特征的疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、关节炎、小球肾炎、血管成形术或血管外科手术后再狭窄、炎性肠病、移植排斥、内毒素性休克和真菌感染。纤维变性疾病如皮肤纤维化；硬皮病；进行性全身纤维化；肺纤维化；肌肉纤维化；肾纤维化；肾血管球硬化症；肾小球肾炎；肥厚性瘢痕；子宫纤维化；肾脏纤维化；肝硬化，肝纤维化；粘连，如那些发生在腹部、骨盆、脊柱或腱的粘连；慢性阻塞性肺病；心肌梗塞后纤维化；肺纤维化；与扩散/间质性肺病相关的纤维化和瘢痕形成；中枢神经系统纤维化，如中风后纤维化；与神经变性疾病如阿耳茨海默病或多发性硬化相关的纤维化；与增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)相关的纤维化；再狭窄；子宫内膜异位；局部缺血疾病和放射性纤维化。
凋亡缺陷相关的疾病，例如癌症(包括但不限于上述提到的类型)，病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)，感染HIV的个体中AIDS发展的预防，自身免疫性疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎，脓毒血症、强直性脊柱炎、牛皮癣、硬皮病、自身免疫介导的肾小球肾炎、炎性肠病和自身免疫性糖尿病)，神经变性疾病(包括但不限于阿耳茨海默病、肺病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、色素性视网膜炎、帕金森病、爱滋病引起的痴呆症、脊髓性肌萎缩和小脑变性)，骨髓增生异常综合征，再生障碍性贫血，与心肌梗塞相关的局部缺血性损伤，中风和再灌注损伤，心律不齐，动脉粥样硬化，毒素诱导的或酒精引起的肝病，血液疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)，肌骨骼系统的退行性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)，阿司匹林过敏性鼻窦炎(aspirin-sensitiverhinosinusitis)，囊性纤维化，多发性硬化症，肾脏疾病和癌性疼痛。
Wnt信号传导组分突变所致遗传疾病，例如结肠息肉病，骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合征，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合征，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合征，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合征，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合征，脆性X综合征，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征，帕-魏二氏综合征，贝-威二氏综合征和Rett综合征。
而且，本文所述的化合物和组合物可用于治疗Wnt信号传导通路功能障碍导致的神经学病症、紊乱和/或疾病。可采用本文提供的化合物和组合物治疗的神经病症/紊乱/疾病的非限制性示例包括：阿尔兹海默病、失语症、失用症、蛛网膜炎、共济失调毛细血管扩张、注意缺陷障碍、言语听觉处理失调、孤独症、醇中毒、贝尔氏麻痹、两极型异常、臂丛神经损伤、卡纳万病、腕管综合征、灼痛、中枢性疼痛综合征、脑桥中央脊髓溶解、中央合肌病、头部疾病、脑动脉瘤、脑动脉硬化、大脑萎缩、脑性巨人症、脑性麻痹、脑血管炎、颈椎管狭窄、腓骨肌萎缩症、小脑扁桃体下疝畸形、慢性疲劳综合征、慢性炎性脱髓鞘型多发性神经病(CIDP)、慢性疼痛、科–罗氏综合征、复杂区域疼痛综合征、压缩性神经病变、先天性两侧面瘫、皮质基底核退化症、颅动脉炎、颅缝早闭、克雅二氏症、积累性损伤错乱、库兴氏综合征、巨细胞包涵体体疾病(CIBD)、第四脑室闭锁综合征、唐氏综合征、德-卡氏综合征、下臂丛麻痹、德热里那-索塔斯病、睡眠周期延迟综合征、痴呆、皮肌炎、发展性运动障碍、糖尿病性神经病、弥漫性硬化、法拉维综合征、家族性自主神经异常、计算障碍、书写困难、诵读困难、张力障碍、空蝶鞍综合征、脑炎、脑膨出、脑三叉神经区血管瘤、大便失禁、癫痫、欧勃氏麻痹、红斑性肢痛病、特发性震颤、法布瑞氏症、华尔思综合征、家族性痉挛性瘫痪、热性癫痫、费舍尔综合征、弗里德希氏共济失调、纤维肌痛、福维尔氏综合征、高歇氏病、格斯特曼氏综合征、巨细胞性动脉炎、巨细胞性包涵体病、球形细胞样脑白质病、灰质异位症、格林-巴利综合征、HTLV-1相关脊髓病、蛋白球色素退变综合征、偏侧面肌痉挛、遗传性痉挛性截瘫、多神经炎性遗传性运动失调、耳带状疱疹、带状疱疹、平山综合征、前脑无裂畸形、亨廷顿氏舞蹈病、水脑畸形、脑水肿、皮质醇增多症、缺氧、免疫介导的脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失调症、小儿植烷酸存储疾病、小儿雷夫叙姆病、婴儿点头痉挛、炎症性肌病、颅内囊肿、颅内压增高、朱波特氏综合征、卡拉科氏综合征、克恩-塞尔综合征、甘乃迪氏症、金斯波兰尼综合征、短颈综合征、克拉博病、库格博-伟兰德症、库鲁病、拉夫拉病、兰伯特-伊顿肌无力综合征、兰道-克莱夫纳综合征、延髓外侧(Wallenberg)综合征、利氏病、林-格综合征、莱仕-奈恩综合征、脑白质营养不良、路易体痴呆症、无脑回症、闭锁综合征、路格里克氏病、腰椎间盘突出症、腰椎椎管狭窄、莱姆病、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、巨脑、视物显大症、巨脑、梅-罗综合征、美尼尔病、脑膜炎、门克氏病、异染性脑白质营养不良、小头、视物显小症、米勒费舍尔综合征、恐音症、线粒体性肌病、默比乌斯综合征、单肢肌萎缩、运动神经元症、运动技能疾患、烟雾病、黏多糖贮积症、多发梗塞性痴呆、多灶性运动神经病、多发性硬化、多系统萎缩症、肌肉萎缩症、肌痛性脑脊髓炎、重症肌无力、脑脱髓鞘弥漫性硬化、婴儿抽搐性脑症、肌阵挛、肌病、肌小管性肌病、先天性肌强直、发自睡病、神经纤维瘤病、神经阻滞剂恶性综合征、红斑狼疮、神经性肌强直、神经元蜡样脂褐质沉积症、尼曼—匹克病、奥沙利文-麦克劳德综合征、枕神经痛、脊髓拴系综合征、大田原综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩、眼阵挛-肌阵挛综合征、视神经炎、直立性低血压、重复视、感觉异常、帕金森氏病、先天性肌强直病、癌旁病、阵发性发作、帕罗综合征、佩梅氏病、周期性麻痹、周围神经病变、旋光性喷嚏反射、植烷酸贮积病、匹克氏病、多小脑回(PMG)、多肌炎、脑穿通、小儿麻痹后综合征、带状疱疹后遗神经痛(PHN)、体位性低血压、普拉德-威利综合征、原发性脊髓侧索硬化、朊病毒病、进行性面部偏侧萎缩、进行性多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、假性脑瘤、I型姆齐亨特氏综合征、II型姆齐亨特氏综合征、III型姆齐亨特氏综合征、拉斯马森脑炎、反射神经血管萎缩症、雷夫叙姆病、多动腿综合征、逆转录病毒相关脊髓病、解救综合征、雷氏综合征、律动疾病、龙伯格综合征、舞蹈病、山霍夫氏病、精神分裂症、席勒氏病、脑裂、感觉统合机能障碍、视隔发育不良、害羞拖拉综合征、肖格伦综合征、饱食喷嚏症(snatiation)、儿童期巨脑畸形综合征、痉挛状态、脊柱裂、脊髓肿瘤、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑性共济失调、斯-里-奥三氏综合征、僵人综合征、中风、斯-韦二氏综合征、亚急性硬化性全脑炎、皮层下动脉硬化性脑病、表面铁沉积病、西登哈姆氏舞蹈病、晕厥、共同感觉、脊髓空洞症、跗管综合征、迟发性运动障碍、迟发性精神障碍、塔洛夫囊肿、泰-萨二氏病、颞动脉炎、强直、骨髓栓系综合征、肌强直性白内障、胸廓出口综合征、三叉神经痛、托德氏瘫痪、妥瑞症、中毒性脑病、短暂性脑缺血发作、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、震颤、三叉神经痛、热带痉挛性轻截瘫、嗜眠病、结节性脑硬化、Ubisiosis病、视网膜小脑及脊髓血管瘤症(VHL)、韦纽伊斯克脑脊髓炎(VE)、瓦伦贝综合症、韦德尼希病、霍夫曼病、韦斯特综合征、威廉姆斯综合征、威尔森病和脑肝肾综合征。
本发明的化合物和组合物也可用于抑制侵入性癌症的发展、肿瘤血管发生和转移。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗与异常细胞增生相关的疾病或病症的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种式(I)和/或(Ia)的化合物，联合(同时或依次)给予至少一种其他试剂。
在一些实施方式中，药物组合物包含治疗有效量的式(I)和/或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗患者中与异常Wnt信号传导相关的疾病或病症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)和/或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是癌症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是糖尿病视网膜病。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是肺纤维化。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是类风湿性关节炎。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是硬皮病。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是霉菌或病毒感染。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是骨或软骨疾病。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是阿尔茨海默病。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是骨关节炎。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是肺疾病。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是Wnt信号传导组分突变所致遗传疾病，所述遗传疾病选自下组：结肠息肉病、骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管发生、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、副中肾管退化和男性化、SERKAL综合征、2型糖尿病、富尔曼综合征、AARRS短肢综合征、牙-甲-皮肤发育异常、肥胖症、裂手/足畸形、尾侧重复综合征、先天性缺牙、维尔姆斯瘤、骨骼发育异常、灶性皮肤发育不全、常染色体隐性甲缺如、神经管缺陷、α地中海贫血(ATRX)综合征、脆性X综合征、ICF综合征、安琪曼综合征、帕-魏二氏综合征、贝-威二氏综合征、诺里病和Rett综合征。
在一些实施方式中，所述患者是人。
在一些实施方式中，所述癌症选自：肝细胞癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤、肉瘤和卵巢癌。
在一些实施方式中，所述癌症选自：肺癌-非小细胞、肺癌-小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌-基底和鳞状细胞癌、皮肤癌-黑素瘤、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、喉癌或喉咽癌、肾脏癌、卡波西肉瘤、妊娠滋养细胞疾病、胃肠道间质瘤、胃肠道类癌肿瘤、胆囊癌、眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)、尤因瘤、食道癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、子宫颈癌、脑或脊髓肿瘤、骨转移、骨癌、膀胱癌、胆管癌、肛门癌和肾上腺皮质癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肝细胞癌。
在一些实施方式中，所述癌症是结肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是乳腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胰腺癌。
在一个实施方式中，所述癌症是慢性髓细胞性白血病(CML)。
在一个实施方式中，所述癌症是慢性骨髓单核细胞性白血病。
在一个实施方式中，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
在一个实施方式中，所述癌症是急性髓细胞样白血病。
在一个实施方式中，所述癌症是急性淋巴细胞性白血病。
在一些实施方式中，所述癌症是霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是淋巴瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是卵巢癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肺癌-非小细胞肺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肺癌-小细胞肺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是鼻咽癌。
在一些实施方式中，所述癌症是神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是成骨肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是阴茎癌。
在一些实施方式中，所述癌症是垂体瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是前列腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是视网膜母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是横纹肌肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是唾液腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是皮肤癌-基底和鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，所述癌症是皮肤癌-黑素瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是小肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胃癌。
在一些实施方式中，所述癌症是睾丸癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胸腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是甲状腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子宫肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是阴道癌。
在一些实施方式中，所述癌症是外阴癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肾母细胞瘤(Wilmstumor)。
在一些实施方式中，所述癌症是喉癌或喉咽癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肾癌。
在一些实施方式中，所述癌症是卡波西肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是妊娠滋养细胞疾病。
在一些实施方式中，所述癌症是胃肠道间质瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是胃肠道类癌肿瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是胆囊癌。
在一些实施方式中，所述癌症是眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)。
在一些实施方式中，所述癌症是尤因瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是食道癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子宫内膜癌。
在一些实施方式中，所述癌症是结肠直肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子宫颈癌。
在一些实施方式中，所述癌症是脑或脊髓肿瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是骨转移癌。
在一些实施方式中，所述癌症是骨癌。
在一些实施方式中，所述癌症是膀胱癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胆管癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肛门癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肾上腺皮质癌。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是神经学病症、紊乱或疾病，该神经学病症/紊乱/疾病选自：阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、朊病毒病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、多发系统萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、包涵体肌炎、自闭症、退化性肌病、糖尿病性神经病、其他代谢神经病变、内分泌神经病变、体位性低血压、多发性硬化症和腓骨肌萎缩症。
在一些实施方式中，式(I)和/或(Ia)的化合物抑制Wnt途径中的一种或多种蛋白质。
在一些实施方式中，式(I)和/或(Ia)的化合物抑制一种或多种Wnt蛋白诱导的信号传导。
在一些实施方式中，所述Wnt蛋白选自：WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11和WNT16。
在一些实施方式中，式(I)和/或(Ia)的化合物抑制激酶活性。
在一些实施方式中，提供了治疗患者中Wnt途径介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)和/或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(I)和/或(Ia)的化合物抑制一种或多种Wnt蛋白。
在一些实施方式中，提供了治疗患者中激酶活性介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)和/或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述疾病或病症包括肿瘤生长、细胞增殖或血管发生。
在一些实施方式中，该方法抑制蛋白激酶受体活性，该方法包括使所述受体与治疗有效量的式(I)和/或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施方式中，提供了治疗患者中与异常细胞增殖相关的疾病或病症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)和/或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，该方法预防或减少患者血管发生，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)和/或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，该方法预防或减少患者异常细胞增殖，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)和/或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，提供了治疗患者中与异常细胞增殖相关的疾病或病症的方法，该方法包括给予患者一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式(I)和/或(Ia)的化合物以及药学上可接受的载体和一种或多种其他药剂。
此外，所述化合物和组合物(例如，作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂)可调节细胞RNA和DNA合成水平，因此预期可用于治疗病毒感染，例如HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、EB病毒、腺病毒、辛德毕斯病毒、痘病毒等。
本文所述化合物和组合物可抑制，例如CDK/细胞周期蛋白复合物的激酶活性，例如在细胞周期的G0或G1期的那些，如CDK2、CDK4和/或CDK6复合物。
生物学活性评估
采用本领域技术人员已知的任何合适试验，参见例如WO2001/053268或WO2005/009997检验本文所述化合物的生物学活性。例如，可采用以下概述的一种或多种测试方法检验化合物的活性。
在一个实施例中，可筛选肿瘤细胞进行独立于Wnt的生长。在此类方法中，感兴趣的肿瘤细胞与感兴趣的化合物(即，抑制剂)接触，并监测，例如通过氚化胸苷的摄取监测细胞增殖。在一些实施方式中，可分离经筛选存在与Wnt信号传导通路突变相关的癌症的候选患者的肿瘤细胞。候选癌症包括但不限于以上列出的。
在另一实施例中，可采用Wnt生物学活性的体外试验，例如稳定β-连锁蛋白并促进干细胞生长。Wnt生物学活性的试验包括β-连锁蛋白的稳定化，其可通过，例如连续稀释候选抑制剂组合物来检测。Wnt生物学活性的示例性试验将Wnt组合物在有候选抑制剂存在下与细胞，例如小鼠L细胞接触。将细胞培养足以稳定β-连锁蛋白的一段时间，通常是至少约1小时，然后裂解。通过SDSPAGE分辨细胞裂解液，然后转移至硝酸纤维素(膜)并用β-连锁蛋白的特异性抗体检测。
在进一步的实施例中，可采用爪蟾副轴生物学试验检测候选化合物的活性(Leyns,L等.Cell(1997),88(6),747-756)。
为了进一步说明本发明，给出以下实施例。当然，这些实施例不应理解为对本发明构成特定限定。在权利要求范围内的这些实施例的变化形式在本领域技术人员的知识范围内，应认为落在所描述要求保护的本发明的范围内。读者能认识到本领域技术人员在本内容的基础上，无需穷尽的实施例就能制备和使用本发明。
实施例
化合物制备
用于制备本发明化合物的原料是已知的，可通过已知方法制备的，或者可市售获得。本领域技术人员清楚了解涉及本发明所要求保护的化合物的前体和官能团的制备方法一般在文献中描述。考虑到文献和本发明，本领域技术人员对制备任何所述化合物就有了充足的准备。
应认识到，有机化学领域的技术人员无需进一步指导就能容易地进行一些操作，也就是说，完成这些操作在该领域技术人员的能力范围和实践内。这些操作包括：羰基化合物还原为相应的醇，氧化，酰化，芳族取代，亲电和亲核反应，醚化，酯化和皂化，等等。这些操作讨论于以下标准教科书：例如March'sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure(《马奇高等有机化学:反应，机理和结构》)，第7版，约翰威利父子公司(JohnWiley&Sons)(2013),Carey和Sundberg，AdvancedOrganicChemistry(《高等有机化学》)，第5版，施普林格公司(Springer)(2007)，ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupTransformations(《有机官能团转换综合:官能团转换指南》)，第2版，约翰威利父子公司(1999)等。
本领域技术人员很容易理解，一些反应在分子中其它官能团被掩蔽或保护时进行最佳，从而避免任何不利的副反应和/或提高反应的产率。通常，本领域技术人员使用保护基团来获得这种提高的产率或避免不利反应。这些反应可参见文献且也在本领域技术人员所掌握的范围内。许多这些操作的例子可参见例如T.Greene和P.Wuts的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(《有机合成中的保护基团》)，第4版，约翰威利父子公司(JohnWiley&Sons)(2007)。
本文所用的商标仅仅是示例，反映提出本发明时使用的示例性材料。本领域技术人员认识到，批次、制造工艺等的变化是可以预期的。因此，实施例以及其中使用的商标是非限制性的，它们不旨在限制本发明，而仅仅是说明本领域技术人员如何选择进行本发明的一个或多个实施方式。
使用BrukerNMR波谱仪(AvanceTMDRX300，300MHz，1H，或者AvanceTMDRX500,500MHz，1H)或者VarianNMR波谱仪(Mercury400BB,400MHz，1H)，在所示的溶剂中测量1H核磁共振波谱(NMR)。峰值位置表示为相对于四甲基硅烷的低场偏移百万分率(ppm)。峰多重性标示如下：s表示单峰；d表示双峰；t表示三重峰；q表示四重峰；ABq表示AB四重峰；quin表示五重峰；sex表示六重峰；sep表示七重峰；non表示九重峰；dd表示双峰的双峰；d/ABq表示AB四重峰的双峰；dt表示三重峰的双峰；td表示双峰的三重峰；dq表示四重峰的双峰；m表示多重峰。
以下缩写具有所示含义：
盐水＝饱和氯化钠水溶液
CDCl3＝氘代氯仿
CsCO3＝碳酸铯
DCE＝二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DHP＝3,4-二氢-2H-吡喃
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6＝氘代二甲亚砜
ESIMS＝电喷雾质谱
EtOAc＝乙酸乙酯
Et3SiH＝三乙基硅烷
HCl＝盐酸
HOAc＝乙酸
KOAc＝乙酸钾
KOH＝氢氧化钾
K3PO4＝磷酸钾
LAH＝氢化铝锂
MeOH＝甲醇
MgSO4＝硫酸镁
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠
Na2CO3＝碳酸钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
NaHSO3＝亚硫酸氢钠
NaOAc＝乙酸钠
NMR＝核磁共振
Pd/C＝钯碳(palladiumoncarbon)
Pd2(dba)3＝三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
PdCl2(dppf)2＝二氯化1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)
Pd(PPh3)2Cl2＝二氯-二(三苯基膦)钯(II)
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)
PE＝石油醚
PPTS＝对甲苯磺酸吡啶
rt＝室温
SEM＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
提供以下示例性方案给读者作为指导，共同说明制备本文所提供化合物的示例性方法。此外，基于以下反应方案和实施例，制备本发明化合物的其它方法对本领域普通技术人员也是显而易见的。本领域技术人员能够透彻理解如何通过文献和本公开内容给出的方法制备这些化合物。下文所示合成方案中使用的化合物编号仅仅用于具体的方案，不应理解为与本申请其它章节中使用的相同编号，或者与这些相同编号混淆。除非另有说明，所有变量如上所定义。
一般步骤
可按照方案1所述制备本发明的式(I)和/或(Ia)的化合物。
方案1
方案1描述了一种制备吲唑衍生物(IX)的方法，该方法包括：首先使5-溴-1H-吲哚(I)甲酰化以生成5-溴-1H-吲唑-3-醛(II)，随后用SEM-Cl保护以获得5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-醛(III)。然后使溴化物(III)与双(频哪醇合)二硼反应以形成硼酸酯(IV)。与各种溴化物(V)进行铃木(Suzuki)偶联，生成吲唑衍生物(VI)。使醛(VI)与各种1,2-二胺(VII)反应，生成(VIII)。最后，使吡唑氮去保护，生成所需的吲唑衍生物(IX)。
示例性化合物实施例
中间体(IV)的制备如以下方案2所示。
方案2
步骤1
将内含NaNO2(110.4g,1.6mol,8当量)的水(200mL)溶液逐滴添加至在-10→0℃搅拌的内含5-溴吲哚(I)(39.2g,0.2mol,1当量)的丙酮(1000mL)溶液，而添加NaNO2时该溶液温度保持在低于20℃。将2NHCl水溶液(480mL)在剧烈搅拌下缓慢添加至该溶液，同时保持内部温度在0～20℃。所述溶液在添加后于20℃另搅拌3小时。使所述溶液在减压下浓缩，以去除丙酮，同时保持温度低于35℃。固体通过过滤收集，并转移至烧瓶。添加冷(-10℃)DCM(200mL)并在-5℃搅拌30分钟，固体经过滤并在40℃下真空干燥以获得棕色固体状的5-溴-1H-吲唑-3-醛(II)(34.0g,151mmol,产率76％)。ESIMS，对应于C8H5BrN2Om/z225(M+H)。
步骤2
在0℃下在30分钟内向内含NaH(6.6g,166mmol,1.10当量)的DMF(500mL)悬液逐滴添加内含5-溴-1H-吲唑-3-醛(II)(34.0g,151mmol,1.00当量)的DMF(50mL)溶液。该混合物在室温下搅拌2小时，然后逐滴添加SEM-Cl(26.4g,159mmol,1.08当量)，并使该混合物在室温下另搅拌3小时。然后，将该混合物倒入冰水混合物(1000mL)并用EtOAc(300mLx3)萃取，合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，所得残余物通过快速色谱在硅胶(PE:EtOAc＝20:1→10:1)上纯化，以获得5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-醛(III)，其为黄色油状的区域异构体的混合物(53.0g,151mmol,产率100％)。ESIMS，对应于C14H19BrN2O2Sim/z355(M+H)。
步骤3
向内含5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-醛(III)(53.0g,151mmol,1.0当量)、双(频哪醇合)二硼(38.0g,150mmol,1.0当量)和KOAc(44.0g,450mmol,3.00当量)的DMF(1000mL)混合溶液添加Pd(dppf)Cl2(7.7g,10.5mmol,0.07当量)。使该混合物在氮气下于90℃搅拌10小时。过滤该混合物；将滤液倒至水(1000mL)上并用EtOAc(500mLx3)萃取。对合并的有机相干燥、过滤并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱在硅胶(PE:EtOAc＝10:1→1:1)上纯化以获得5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-醛(IV)，其为黄色油状的区域异构体混合物(42.9g,106mmol,产率71％)。ESIMS，对应于C20H31BN2O4Sim/z403(M+H)。
根据如下方案3中所示，制备中间体N-(5-溴吡啶-3-基)异丁酰胺(VII)。
方案3
步骤1
将3-氨基-5-溴吡啶(V)(1当量)溶解在DCM中，并冷却至0℃，然后添加吡啶(2.2当量)和异丁酰氯(VI)(1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，直到TLC显示反应完成。用DCM稀释反应混合物，用水洗涤。将有机萃取物干燥，浓缩，通过柱色谱用硅胶(100-200目)纯化，得到灰白色固体N-(5-溴吡啶-3-基)异丁酰胺(VII)(产率为71％)。1HNMR(CDCl3)δppm8.55-8.35(m,3H),7.32(s,1H),2.59-2.48(m,1H),1.28-1.27(d,6H)；ESIMS，对应于C9H11BrN2Om/z243.05(M+H)。
根据上文方案3所述的过程制备如下化合物。
N-(5-溴吡啶-3-基)丙酰胺(VIII)：灰白色固体(产率为92％)。1HNMR(DMSO-d6)δppm1.09(t,J＝7.54Hz,3H),2.36(q,J＝7.54Hz,2H),8.36(m,2H),8.65(d,J＝2.07Hz,1H),10.26(s,1H)；ESIMS，对应于C8H9BrN2Om/z231(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)丁酰胺(IX)：黄色固体(2.1g，8.64mmol，产率为88.8％)。ESIMS，对应于C9H11BrN2Om/z243(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)戊酰胺(X)：黄色固体(2.0g，7.78mmol，产率为85.3％)。ESIMS，对应于C10H13BrN2Om/z257(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(XI)：灰白色固体(产率为67％)，1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm8.55-8.42(m,3H),7.62(s,1H),2.31-2.18(m,3H),1.02-1.01(d,J＝6Hz,6H)；ESIMS，对应于C10H13BrN2Om/z258.80(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺(XII):黄色固体(1.7g，6.27mmol，产率为78.6％)。ESIMS，对应于C11H15BrN2Om/z271(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)棕榈酰胺(XIII)：灰白色固体(1.082g,4.22mmol,产率为73.1％)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.23(s,9H),8.37(d,J＝2Hz,1H),8.39(t,J＝2Hz,1H),8.80(d,J＝2Hz,1H),9.58(brs,1H)；ESIMS，对应于C10H13BrN2Om/z257.0(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺(XIV)：白色固体(2.5g，8.59mmol，产率为77.9％)。ESIMS，对应于C13H11BrN2Om/z291(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)苯甲酰胺(XV)：白色固体(2.7g，9.74mmol，产率为60％)。ESIMS，对应于C12H9BrN2Om/z277(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺(XVI):灰白色固体,(产率83％),1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm8.46-8.39(m,3H),7.54(bs,1H),1.56-1.50(m,1H),1.13-1.07(m,2H),0.96-0.90(m,2H)；ESIMS，对应于C9H9BrN2Om/z240.9(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺(XVII):黄色固体(2.1g，6.27mmol，产率为86.6％)。ESIMS，对应于C10H11BrN2Om/z255(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺(XVIII)：黄色固体(1.9g，7.06mmol，产率为80.2％)。ESIMS，对应于C11H13BrN2Om/z269(M+H)。
N-(5-溴吡啶-3-基)环己烷羧酰胺(XIX):黄色固体(2.0g，7.06mmol，产率为84.3％)。ESIMS，对应于C12H15BrN2Om/z283(M+H)。
中间体5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺(XXI)的制备在如下方案4中描述。
方案4
步骤1
向内含3,5-二溴吡啶(XX)(2.37g,10.0mmol)的无水DMF(20.0mL)溶液添加K2CO3(4.5g,33mmol)和二甲基氨基盐酸酯(1.79g,22mmol)。使该混合物于200℃下在密封管中加热过夜。使该溶液冷却至室温，真空除去过量DMF。使残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机相。将水相用EtOAc洗涤，而合并的有机相用MgSO4干燥，并浓缩以获得5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺(XXI)，其为灰白色固体(1.78g,8.85mmol,产率88％)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.94(s,6H),7.25(t,J＝2Hz,1H),7.91(d,J＝2Hz,1H),8.07(d,J＝2Hz,1H)；ESIMS，对应于C7H9BrN2m/z201.1(M+H)。
中间体5-溴-N-异丙基吡啶-3-胺(XXIIII)的制备在如下方案5中描述。
方案5
步骤1
向内含5-溴吡啶-3-胺(XXII)(535mg,3.09mmol)的MeOH(62mL)溶液添加丙酮(296μL,4.02mL)。用HOAc将pH调节至4，并搅拌30分钟。添加NaCNBH3(272mg,4.33mmol)并在室温下搅拌过夜。真空下去除MeOH，并使残余物在EtOAc和饱和水性NaHCO3之间分配。有机层用MgSO4干燥，并真空蒸发。使粗产物在硅胶柱(100％己烷→90:10己烷:EtOAc)上纯化以产生5-溴-N-异丙基吡啶-3-胺(XXIII)，其为油状，缓慢固化成灰白色固体(309mg,1.44mmol,产率47％)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.12(d,J＝6.3Hz,6H),3.55-3.59(m,1H),6.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.05-7.06(m,1H),7.75(d,J＝2Hz,1H),7.90(d,J＝2Hz,1H)；ESIMS，对应于C8H11BrN2m/z215(M+H)。
根据如下方案6中所示，制备中间体1-(5-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(XXV)。
方案6
步骤1
向5-溴烟醛(XXIV)(5.0g,26.9mmol)的DCE(108mL)溶液中加入二甲基胺-HCl(4.39g,53.8mmol)和TEA(7.5g,53.8mmol)。反应在室温搅拌1小时。加入NaBH(OAc)3，反应液室温搅拌过夜。反应液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥，真空浓缩得到棕色液体的1-(5-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(XXV)(5.36g,24.9mmol,产率92.6％)。1HNMR(CDCl3)δppm2.15(s,6H),3.43(s,2H),7.94(s,1H),8.47(d,J＝1.1Hz,1H),8.59(d,J＝2.2Hz,1H)；ESIMS，对应于C8H11BrN2m/z215(MBr79+H)和217(MBr81+H)。
根据上述方案6所述的步骤制备如下中间体。
3-溴-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶(XXVI)：金色液体(1.35g,产率97％)。1HNMR(DMSO-d6)1.68-1.71(m,4H),2.42-2.44(m,4H),3.60(s,2H),7.96(s,1H),8.48(d,J＝2Hz,1H),8.58(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS，对应于C10H13BrN2m/z242(M+H)。
3-溴-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶(XXVII)：棕色液体(13.1g,产率94％)。1HNMR(DMSO-d6)1.36-1.39(m,2H),1.46-1.51(m,4H),2.31-2.32(m,4H),3.46(s,2H),7.94(s,1H),8.47(d,J＝2Hz,1H),8.58(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS，对应于C11H15BrN2m/z257(M+H)。
N-((5-溴吡啶-3-基)甲基)乙胺(XXVIII)：金色液体(1.29g,6.00mmol,产率60％)。ESIMS，对应于C8H11BrN2m/z215(M+H)。
N-苄基-1-(5-溴吡啶-3-基)甲胺(XXIX)：金色液体(77mg,0.28mmol,产率25％)。ESIMS，对应于C13H13BrN2m/z277(M+H)。
如下方案7所述制备中间体(5-溴吡啶-3-基)甲基(环戊基甲基)氨基甲酸叔丁酯(XXXIV)。
方案7
步骤1
向内含5-溴烟醛(XXIV)(2.0g,10.8mmol,1当量)的MeOH(20mL)溶液添加NaBH4(2.4g,64.9mmol,6当量)，并使该反应混合物在室温下搅拌3小时。使该混合物真空浓缩并使残余物在水中稀释(15mL)，水相用DCM(10mLx3)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以获得无色油状的(5-溴吡啶-3-基)甲醇(XXX)(1.8g,9.57mmol,产率90.0％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm4.73(s,2H),7.90(s,1H),8.47(s,1H),8.57(s,1H)。ESIMS，对应于C6H6BrNOm/z188(M+H)。
步骤2
在0℃于N2下向搅拌的内含(5-溴吡啶-3-基)甲醇(XXX)(1.60g,8.5mmol,1当量)、酞亚胺(1.24g,8.5mmol,1当量)和PPh3(3.33g,12.75mmol,1.5当量)的无水THF(15mL)溶液逐滴添加DEAD(2.21g,12.75mmol,1.5当量)。接着，将反应混合物于室温搅拌6小时。混合物用饱和的NaHCO3溶液(15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)依次洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压浓缩，所得的残余物用快速色谱在硅胶(PE:EtOAc＝4:1)上纯化以获得白色固体状的2-((5-溴吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(XXXI)(2.5g,7.88mmol,产率82.3％)。ESIMS，对应于C14H9BrN2O2m/z317(M+H)。
步骤3
使内含2-((5-溴吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(XXXI)(1.9g,6.0mmol,1当量)和水合肼(2.0g,40mmol,6当量)的EtOH(20mL)溶液在70℃加热3小时。使该混合物过滤通过硅藻土垫，并使滤液真空浓缩，使粗产物溶解于1NHCl溶液(15mL)并浓缩至干，然后其用丙酮(10mLx3)洗涤，沉淀物通过过滤收集，真空干燥以获得白色固体状的(5-溴吡啶-3-基)甲胺(XXXII)(1.3g,6.95mmol,产率97.7％)。1HNMR(D2O,400MHz)δppm4.34(s,2H),8.56(s,1H),8.75(d,J＝1.2Hz,1H),8.91(d,J＝1.6Hz,1H)。ESIMS，对应于C6H7BrN2m/z187(M+H)。
步骤4
使内含(5-溴吡啶-3-基)甲胺(XXXII)(1.30g,5.8mmol,1.0当量)、环戊醛(0.57g,5.8mmol,0.1当量)和TEA(0.60g,5.8mmol,1.0当量)的MeOH(15mL)溶液在室温下搅拌2小时。然后，添加NaBH3CN(1.98g,34.6mmol,6.0当量)并使混合物在相同温度下另搅拌3小时。在减压下去除溶剂，然后使残余物在水(20mL)中稀释并用DCM(10mLx3)萃取，合并的有机层用MgSO4干燥并真空浓缩以获得棕色油状的1-(5-溴吡啶-3-基)-N-(环戊基甲基)甲胺(XXXIII)(1.23g,0.57mmol,产率79.3％)。ESIMS，对应于C12H17BrN2m/z269(M+H)。
步骤5
在0℃向内含1-(5-溴吡啶-3-基)-N-(环戊基甲基)甲烷(XXXIII)(1.00g,3.7mmol,1当量)和TEA(0.93g,9.2mmol,2.5当量)的DCM(20mL)溶液分步添加(Boc)2O(0.85g,4.0mmol,1.1当量)，该反应混合物在室温下搅拌1小时。该混合物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，有机层经分离，用MgSO4干燥并真空浓缩以获得白色固体状的(5-溴吡啶-3-基)甲基(环戊基甲基)氨基甲酸叔丁酯(XXXIV)(1.25g,3.38mmol,产率91.9％)。ESIMS，对应于C17H25BrN2O2m/z369(M+H)。
根据如下方案8中所示，制备中间体3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯-1,2-二胺(XXXVII)。
方案8
步骤1
在氮气下，将3-氯-2-硝基-苯胺(XXXV)(1.0g,5.8mmol)、碳酸钾(2.4g,17.4mmol)和4-甲基咪唑的干燥DMF溶液在120℃加热过夜。使反应冷却，在真空下蒸发溶剂。将残余物悬浮在饱和NaHCO3溶液中，用CH2Cl2萃取。合并的有机相用MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗产物，得到3-(4-甲基-咪唑-1-基)-2-硝基-苯基胺(XXXVI)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm2.19(s,3H),6.53(m,1H),6.79(m,1H),6.93(m,1H),7.32(m,1H),7.60(m,1H)。
步骤2
向3-(4-甲基-咪唑-1-基)-2-硝基-苯基胺(XXXVI)的甲醇溶液中加入5％Pd/C。将该组合在氢气囊下在40℃搅拌6小时。然后通过硅藻土垫过滤溶液。滤液在真空下浓缩，得到3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯-1,2-二胺(XXXVII)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm2.17(s,3H),6.54(m,1H),6.80(m,1H),6.97(m,1H),7.28(m,1H),7.56(m,1H)。
中间体2'-氟联苯基-2,3-二胺(XLI)的制备如以下方案9所示。
方案9
步骤1
将内含3-溴-2-硝基苯胺(XXXVIII)(2.00g，9.30mmol，1当量)、2-氟苯基硼酸(XXXIX)(1.42g，10.14mmol，1.1当量)、Pd(PPh3)4(0.35g，0.03mmol，0.03当量)、Na2CO3(1.95g，18.40mmol，2当量)的甲苯(15mL)、水(9mL)和乙醇(3ml)混合溶剂的溶液在氮气气氛下75℃搅拌15小时。随后对反应混合物使用盐水(20mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，在硅胶上通过色谱纯化所得残留物(PE:EtOAc＝3:1)以得到黄色固体状的2'-氟-2-硝基联苯-3-胺(XL)(1.0g，4.30mmol，产率46.6％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm6.54(d,J＝6.4Hz,1H),6.64(s,2H),7.04(dd,J＝8.8Hz,J＝1.2Hz,1H),7.18-7.31(m,2H),7.33-7.47(m,3H)；ESIMS，对应于C12H9FN2O2m/z233(M+H)。
步骤2
在氮气气氛下向内含2'-氟-2-硝基联苯-3-胺(XL)(1.0g，3.45mmol，1当量)的MeOH(50mL)溶液中添加Pd/C(0.5g)，将混合物在50psi的H2下室温搅拌6小时。随后对混合物进行过滤并真空浓缩以生成黑色固体状的2’-氟联苯-2,3-二胺(XLI)(0.8g，3.96mmol，产率92％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm3.99(s,2H),4.62(s,2H),6.32(d,J＝7.6Hz,1H),6.49(t,J＝7.6Hz,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.35(m,3H),7.35-7.45(m,1H)；ESIMS，对应于C12H11FN2m/z203(M+H)。
根据上述方案9所述的步骤制备如下中间体。
3'-氟联苯-2,3-二胺(XLII)：白色固体(2.0g，9.89mmol，产率为81％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm4.16(s,2H),4.64(s,2H),6.38(dd,J＝7.6Hz,J＝1.6Hz,1H),6.51(t,J＝7.6Hz,1H),6.60(d,J＝6Hz,1H),7.11-7.26(m,3H),7.48(q,J＝6.4Hz,1H)；ESIMS，对应于C12H11FN2m/z203(M+H)。
4'-氟联苯-2,3-二胺(XLIII)：白色固体(2.4g，11.87mmol，产率为98％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm4.07(s,2H),4.60(s,2H),6.34(dd,J＝7.6Hz,J＝1.6Hz,1H),6.50(t,J＝7.6Hz,1H),6.58(dd,J＝7.6Hz,J＝1.6Hz,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,2H),7.40(q,J＝5.6Hz,2H)；ESIMS，对应于C12H11FN2m/z203(M+H)。
3-(吡啶-3-基)苯-1,2-二胺(XLIV)：白色固体(1.36g，7.34mmol，产率为92.5％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm1.57(brs,2H),3.42(brs,2H),6.66(dd,J＝6Hz,J＝3.2Hz,1H),6.68-6.72(m,2H),7.31(dd,J＝8Hz,J＝4.8Hz,1H),7.71(td,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),8.54(dd,J＝4.8Hz,J＝1.6Hz,1H),8.64(d,J＝1.6Hz,1H)；ESIMS，对应于C11H11N3m/z186(M+H)。
3-(噻吩-3-基)苯-1,2-二胺(XLV)：白色固体(1.2g，6.31mmol，产率为94％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm4.19(s,2H),4.59(s,2H),6.47(dd,J＝4.8Hz,J＝1Hz,2H),6.55(q,J＝4.8Hz,1H),7.24(dd,J＝4.8Hz,J＝1Hz,1H),7.50(t,J＝1.6Hz,1H),7.63(dd,J＝4.8Hz,J＝2.8Hz,1H)；ESIMS，对应于C10H10N2Sm/z191(M+H)。
3-(呋喃-3-基)苯-1,2-二胺(XLVI)：白色固体(1.3g，7.46mmol，产率为85％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm4.24(brs,2H),4.57(brs,2H),6.46-6.50(m,1H),6.50-6.56(m,2H),6.72(s,1H),7.74(t,J＝1.6Hz,1H),7.87(s,1H)；ESIMS，对应于C10H10N2Om/z175(M+H)。
中间体(XLIX)的制备如以下方案10所示。
方案10
步骤1
将1-甲基哌嗪(XLVII)(20mL)和3-氯-2-硝基苯胺(XXXV)(1.5g，8.7mmol，1当量)的混合物在微波辐照下50℃搅拌1小时。对反应混合物使用水(100mL)稀释并过滤，对滤饼使用水(30mLx3)清洗、真空干燥以得到黄色固体状的3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺(XLVIII)(1.64g，6.94mmol，产率80％)。ESIMS，对应于C11H16N4O2m/z237(M+H)。
步骤2
将MeOH(20mL)中3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺(XLVIII)(1.64g，6.9mmol，1当量)和Pd/C(0.2g)的混合物在30psi的H2下室温搅拌过夜。用TLC监测反应。将混合物过滤并真空浓缩滤液以生成黑色固体状的3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(XLIX)(1.31g，6.35mmol，产率92％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm2.30(s,3H),3.30(brs,2H),3.68(brs,2H),6.46(dd,J＝7.2Hz,J＝2Hz,1H),6.54-6.63(m,2H)；ESIMS，对应于C11H18N4m/z207(M+H)。
根据如下方案11中所示，制备中间体3-(哌啶-1-基)-苯-1,2-二胺(LI)。
方案11
步骤1
向内含3-氯-2-硝基苯胺(XXXV)(2.00g，11.6mmol，1当量)和哌啶(2.95g，34.7mmol，3当量)的DMF(60ml)溶液中添加一份K2CO3(4.78g，34.4mmol，3当量)并将混合物在氮气下120℃搅拌过夜。对反应混合物使用EtOAc(60ml)稀释并使用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤。对有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩，通过硅胶柱色谱纯化所得残留物(PE:EtOAc＝5:1→1:1)以得到黑色固体状的2-硝基-3-(哌啶-1-基)苯胺(L)(1.8g，8.14mmol，产率70.3％)。ESIMS，对应于C11H15N3O2m/z222(M+H)。
步骤2
将MeOH(20mL)中2-硝基-3-(哌啶-1-基)苯胺(L)(1.64g，6.9mmol，1当量)和Pd/C(0.50g)的混合物在30psiH2下室温搅拌过夜。在原料完全消耗后，通过硅藻土垫过滤混合物并真空浓缩滤液以得到黄色固体状的3-(哌啶-1-基)苯-1,2-二胺(LI)(1.1g，5.75mmol，产率76％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm1.59(brs,2H),1.73(quin,J＝5.6Hz,4H),2.84(brs,4H),3.50(brs,4H),6.52(dd,J＝6.4Hz,J＝1.6Hz,1H),6.59-6.75(m,2H)；ESIMS，对应于C11H17N3m/z192(M+H)。
根据如下方案12中所示，制备中间体3-(吡啶-4-基)-苯-1,2-二胺(LVII)。
方案12
步骤1
0℃下向2-溴苯胺(LII)(50g，0.29mol，1当量)的乙酸酐(265mL)溶液中逐滴添加硝酸(发烟)(36.75mL，0.93mol，3.2当量)并随后在该温度下搅拌，在消耗完原料后，过滤混合物并将滤液倒在冰水中。使用碳酸氢钠水溶液将水相碱化至pH＝7，随后使用EtOAc(30mLx3)萃取混合物。对有机层合并、干燥并真空浓缩以得到白色固体状的N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺(LIII)(12.6g，48.6mmol，产率16.7％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm2.06(s,3H),7.43(t,J＝8Hz,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),8.05(d,J＝8Hz,1H)；ESIMS，对应于C8H7BrN2O3m/z259(M+H)。
步骤2
将DME(30mL)和H2O(10mL)混合溶剂中的N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺(LIII)(2.59g，10mmol，1.0当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(LIV)(2.05g，10mmol，1.3当量)、Na2CO3(2.12g，20mmol，2当量)和Pd(PPh3)4(1.16g，1mmol，0.1当量)的脱气混合物在氮气下加热至回流并过夜，将混合物倒在水(40ml)上并使用EtOAc(30mLx3)萃取。对合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，通过柱色谱纯化所得残留物(EtOAc:PE＝1:4→100％EtOAc)以得到黄色固体状的N-(2-硝基-6-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺(LV)(1.42g，5.52mmol，产率55％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm1.92(s,3H),7.46(d,J＝5.6Hz,2H),7.69(t,J＝8Hz,1H),7.80(dd,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz,1H),8.06(dd,J＝8Hz,J＝1.6Hz,1H),8.73(d,J＝6Hz,2H),9.96(s,1H)；ESIMS，对应于C13H11N3O3m/z258(M+H)。
步骤3
向N-(2-硝基-6-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺(LV)(3.94g，15mmol，1当量)的MeOH(20mL)溶液中添加2NNaOH水溶液(50mL)并将混合物回流直至原料完全消耗，通过过滤收集沉淀以得到黄色固体状的2-硝基-6-(吡啶-4-基)苯胺(LVI)(3.0g，13.9mmol，产率91％)。ESIMS，对应于C11H9N3O2m/z216(M+H)。
步骤4
向2-硝基-6-(吡啶-4-基)苯胺(LVI)(3g，14mmol，1当量)的EtOAc(350mL)溶液中添加Pd/C(0.3g)并将混合物在1atm的H2气氛下室温搅拌过夜，对混合物过滤并真空浓缩以得到白色固体状的产物3-(吡啶-4-基)苯-1,2-二胺(LVII)(2.4g，13.0mmol，产率93％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm4.35(s,2H),4.75(s,2H),6.45(dd,J＝7.6Hz,J＝1Hz,1H),6.58(t,J＝7.6Hz,1H),6.67(d,J＝6.8Hz,1H),7.47(d,J＝6Hz,2H),8.65(d,J＝6Hz,2H)；ESIMS，对应于C11H11N3m/z186(M+H)。
根据如下方案13中所示，制备中间体3-(吡啶-2-基)-苯-1,2-二胺3HCl(LXII)。
方案13
步骤1
向2-溴吡啶(LVIII)(10g，63mmol，1.00当量)的THF(150mL)溶液中添加n-BuLi(25.3mL，63mmol，1.00当量)并将混合物在氮气气氛下-70℃搅拌30分钟。然后添加n-Bu3SnCl(21.7g，67mmol，1.06当量)并使混合物在相同温度下再搅拌2小时。向溶液中添加饱和氯化铵溶液(150mL)并使用EtOAc(150mLx3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以获得黄色油状的粗2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(LIX)(25.9g，63mmol，产率100％)。该粗产物无需进一步纯化即可使用。
步骤2
将甲苯(60mL)中N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺(LIII)(4.8g，19mmol，1.00当量)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(LIX)(7.5g，20mmol，1.05当量)和Pd(PPh3)4(2.1g，1.8mmol，0.01当量)的脱气混合物在氮气下加热至回流并过夜。向混合物中添加饱和碳酸氢钠溶液(50mL)并使用EtOAc(50mLx3)萃取。对合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，在硅胶上通过柱色谱纯化残留物(EtOAc:PE＝1:2→100％EtOAc)以得到灰白色固体状的N-(2-硝基-6-(吡啶-2-基)苯基)乙酰胺(LX)(4.4g，17.1mmol，产率92％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm1.93(s,3H),7.43-7.51(m,1H),7.51-7.65(m,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(dd,J＝7.6Hz,J＝2.4Hz,3H),8.75(d,J＝4.4Hz,1H),10.52(s,1H)；ESIMS，对应于C13H11N3O3m/z258(M+H)。
步骤3
向N-(2-硝基-6-(吡啶-2-基)苯基)乙酰胺(LX)(4.41g，17mmol，1当量)的MeOH(20mL)溶液中添加2NNaOH水溶液(50mL)并使混合物回流直至搅拌的材料被完全消耗。将混合物真空浓缩以除去MeOH并通过过滤收集沉淀以得到黄色固体状的2-硝基-6-(吡啶-2-基)苯胺(LXI)(2.4g，11.2mmol，产率65％)。ESIMS，对应于C11H9N3O2m/z216(M+H)。
步骤4
向2-硝基-6-(吡啶-2-基)苯胺(LXI)(2.4g，0.01mmol，1当量)的EtOAc(350mL)溶液中添加Pd/C(1g)并将混合物在1atm的H2气氛下室温搅拌过夜，过滤并随后真空浓缩以得到黄色油状的3-(吡啶-2-基)苯-1,2-二胺(1.9g，10.3mmol，产率89％)。ESIMS，对应于C11H11N3m/z186(M+H)。
步骤5
向3-(吡啶-2-基)苯-1,2-二胺(1.86g，0.01mmol)的EtOAc(200mL)溶液中添加含HCl的EtOAc(40mL)并将混合物在0℃下搅拌20分钟。通过过滤收集沉淀以得到黄色固体状的3-(吡啶-2-基)苯-1,2-二胺-3HCl(LXII)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm6.89(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(brs,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.54-7.66(m,2H),7.97(d,J＝8Hz,1H),8.16(brs,1H),8.75(brs,1H)。
实施例1.
N-(5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺(202)的制备如下文方案14所示。
方案14
步骤1
将内含N-(5-溴吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺(XIV)(2.2g，5.5mmol，1.00当量)、5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-醛(IV)(1.5g，5.5mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(0.28g，0.39mmol，0.07当量)和Na2CO3(0.8g，16.5mmol，3.00当量)的1,2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(5mL)混合溶剂的溶液在氮气气氛下回流3小时。对反应混合物在水(30mL)中稀释并使用EtOAc(20mLx3)萃取。对合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，在硅胶上通过快速色谱纯化所得残留物(PE/EtOAc＝10:1→3:1)以得到棕色油状的N-(5-(3-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺(LXIII)(2.3g，4.73mmol，产率51％)。ESIMS，对应于C27H30N4O3Sim/z487(M+H)。
步骤2
向充分搅拌的内含N-(5-(3-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺(LXIII)(100mg，0.205mmol，1.0当量)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(XLIX)(46mg，0.223mmol，1.09当量)的CH3CN(2mL)溶液中添加化合物2,3,5,6-四氯环己-2,5-二烯-1,4-二酮(60mg，1.1当量)。将反应混合物回流3小时，TLC分析(1:1,PE/EtOAc)显示原料(LXIII)的完全消耗。通过过滤收集沉淀，用CH3CN清洗并减压干燥以得到N-(5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺(LXIV)(41mg，0.061mmol，产率29.6％)。ESIMS，对应于C38H44N8O2Sim/z673(M+H)。
步骤3
向充分搅拌的N-(5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺(LXIV)(40mg，0.06mmol，1.0当量)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(0.3mL)并室温搅拌2小时，TLC分析(10:1,DCM/MeOH)显示化合物(LXIV)的完全消耗。随后对反应混合物添加NH4OH(2mL)并用EtOAc和水清洗，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，粗产物为固体，通过制备型HPLC纯化以得到白色固体状的N-(5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺202(20mg，0.037mmol，产率60.9％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm2.98(s,3H),3.22-3.31(m,2H),3.51-3.61(m,2H),3.67-3.76(m,2H),3.88(s,2H),4.11-4.20(m,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.51(m,7H),7.91(ABq,2H),8.84(s,1H),8.88(s,1H),8.93(s,1H),9.06(s,1H)；ESIMS，对应于C32H30N8Om/z543.3(M+H)。
根据上面实施例1所述的过程制备如下化合物。
N-(5-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丙酰胺1
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.29(t,J＝7.2Hz,3H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),7.23-7.40(m,2H),7.61-7.77(m,5H),7.94(d,J＝8Hz,1H),7.99(s,1H),8.87(s,1H),8.95(s,1H),9.04(s,1H),9.33(s,1H)；ESIMS，对应于C28H21FN6Om/z477.2(M+H)。
3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑4
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm7.32(t,J＝8Hz,1H),7.59-7.73(m,4H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(brs,1H),8.93(d,J＝5.2Hz,2H),9.18(d,J＝7.6Hz,1H),9.46(s,1H)；ESIMS，对应于C25H16FN5m/z406.1(M+H)。
3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑5
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm2.45(s,3H),7.08(dt,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.53(m,4H),7.62(d,J＝8Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,1H),8.43(brs,1H),8.51(brs,1H),8.60(s,1H)；ESIMS，对应于C26H18FN5m/z420.1(M+H)。
5-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)-N,N-二甲基吡啶-3-胺7
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.30(s,6H),7.32(t,1H),7.58-7.68(m,3H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.94-8.08(m,3H),8.17(s,1H),8.21(s,1H),8.51(s,1H),8.82(s,1H)；ESIMS，对应于C27H21FN6m/z449.1(M+H)。
N-(5-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)异丁酰胺9
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.31(d,J＝6.8Hz,6H),2.83(sep,J＝6.8Hz,1H),7.24-7.33(m,1H),7.62-7.71(m,4H),7.72(t,J＝8Hz,1H),7.97(d,1H),8.00(s,2H),8.86(s,1H),9.01(s,1H),9.06(s,1H),9.36(s,1H)；ESIMS，对应于C29H23FN6Om/z491.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺10
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm3.89(s,2H),7.22-7.46(m,6H),7.60-7.77(m,5H),7.95(d,J＝8Hz,1H),8.00(s,2H),8.81(s,1H),9.01(s,1H),9.03(s,1H),9.29(s,1H)；ESIMS，对应于C33H23FN6Om/z539.1(M+H)。
1-(5-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺13
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm3.12(s,6H),4.80(s,2H),7.36(dt,J＝8.8Hz,J＝2Hz,1H),7.64-7.77(m,4H),7.83(t,J＝7.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(d,J＝8Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),9.11(s,1H),9.41(s,1H),9.51(s,1H)；ESIMS，对应于C28H23FN6m/z463.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺16
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.04(s,9H),2.30(s,2H),7.09(t,J＝8Hz,1H),7.41-7.52(m,3H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.71(m,2H),7.76(Abq,2H),8.69(s,1H),8.71(s,1H),8.83(brs,1H),9.17(brs,1H)；ESIMS，对应于C31H27FN6Om/z519.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)戊酰胺18
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm0.90(t,J＝7.2Hz,3H),1.36(sex,J＝7.2Hz,2H),1.66(quin,J＝7.6Hz,2H),2.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.13-7.22(m,1H),7.50-7.59(m,4H),7.63(t,J＝8Hz,1H),7.82-7.93(m,3H),8.72(s,1H),8.88(s,1H),8.95(s,1H),9.24(s,1H)；ESIMS，对应于C30H25FN6Om/z505.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺19
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm0.95(d,J＝7.6Hz,4H),1.94-2.05(m,1H),7.22(dt,J＝6.8Hz,J＝1.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.55-7.71(m,3H),7.91(Abq,2H),8.10(d,J＝6.8Hz,1H),8.22(d,J＝10.4Hz,1H),8.92(s,1H),8.97(s,1H),9.02(s,1H),9.17(s,1H)；ESIMS，对应于C29H21FN6Om/z489.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺21
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.66-1.78(m,2H),1.78-1.89(m,2H),1.89-2.01(m,2H),2.01-2.12(m,2H),3.01(quin,J＝8Hz,1H),7.26-7.35(m,1H),7.62-7.73(m,4H),7.76(t,J＝8Hz,1H),7.98(d,J＝8Hz,1H),8.02(s,2H),8.83(s,1H),9.03(s,1H),9.05(s,1H),9.35(d,J＝1.6Hz,1H)；ESIMS，对应于C31H25FN6Om/z517.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环己烷羧酰胺22
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm1.27(d,J＝14.8Hz,1H),1.38(q,J＝13.6Hz,2H),1.54(q,J＝10.4Hz,2H),1.72(d,J＝12.4Hz,1H),1.84(d,J＝13.6Hz,2H),1.94(d,J＝12.4Hz,2H),2.49(q,J＝10.8Hz,1H),7.18-7.28(m,1H),7.54-7.64(m,4H),7.68(t,J＝8Hz,1H),7.90(d,J＝8Hz,1H),7.95(s,2H),8.76(s,1H),8.94(s,1H),8.97(s,1H),9.27(s,1H)；ESIMS，对应于C32H27FN6Om/z531.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺26
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.08(d,J＝6.4Hz,6H),2.28(non,J＝6.8Hz,1H),2.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,1H),7.72(t,1H),7.87(dd,J＝8.4Hz,J＝5.2Hz,2H),7.94(d,1H),8.00(s,2H),8.84(s,1H),9.02(s,1H),9.06(s,1H),9.32(s,1H)；ESIMS，对应于C30H25FN6Om/z505.1(M+H)。
3-(4-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑29
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm2.69(s,3H),7.30-7.42(m,2H),7.63(d,J＝6Hz,1H),7.69-7.87(m,4H),7.94-8.06(m,2H),8.14(brs,1H),8.56(brrs,1H),8.80(brs,1H),8.92(brs,1H)；ESIMS，对应于C26H18FN5m/z420.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺32
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.42(s,9H),7.39(t,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.80-7.91(m,2H),7.98(d,J＝8Hz,1H),8.02(s,2H),8.87(s,1H),9.10(s,1H),9.26(s,1H),9.39(s,1H)；ESIMS，对应于C30H25FN6Om/z505.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)异丁酰胺33
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.29(d,J＝6.8Hz,6H),2.79(sep,J＝6.8Hz,1H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(t,1H),7.82-7.93(m,3H),7.98(s,2H),8.78(s,1H),8.98(s,1H),9.00(s,1H),9.23(s,1H)；ESIMS，对应于C29H23FN6Om/z491.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺35
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm7.43(t,2H),7.61-7.82(m,5H),7.92(dd,2H),8.00(d,1H),8.08(Abq,J＝5.6Hz,2H),8.16(d,J＝7.6Hz,2H),8.89(s,1H),9.13(s,1H),9.34(s,1H),9.47(s,1H)；ESIMS，对应于C32H21FN6Om/z525.1(M+H)。
3-(4-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑38
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm2.14(brs,2H),2.26(brs,2H),3.35(brs,4H),3.70(brs,2H),7.36(t,J＝8Hz,2H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(t,1H),7.82(brs,2H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝8Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),9.02(s,1H),9.03(s,1H),9.32(s,1H),9.38(s,1H)；ESIMS，对应于C30H25FN6m/z489.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺41
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.12(t,J＝7.2Hz,3H),1.87(sex,J＝7.6Hz,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),7.45(t,J＝8.4Hz,2H),7.73(dd,J＝6.8Hz,J＝1Hz,1H),7.81(t,J＝8Hz,1H),7.90(dd,J＝8.4Hz,J＝5.2Hz,2H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(d,J＝1Hz,2H),8.87(s,1H),9.11(s,1H),9.12(s,1H),9.37(d,J＝1.6Hz,1H)；ESIMS，对应于C29H23FN6Om/z491.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)戊酰胺42
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm0.92(t,J＝7.2Hz,3H),1.38(sex,J＝7.6Hz,2H),1.66(quin,J＝7.6Hz,2H),2.72(d,J＝5.2Hz,2H),7.34-7.46(m,3H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(s,2H),8.29(brs,2H),8.93(s,1H),8.96(s,1H),9.03(s,1H),9.19(s,1H)；ESIMS，对应于C30H25FN6Om/z505.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺43
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.43(d,J＝7.2Hz,2H),1.50(brs,2H),1.59(t,J＝7.2Hz,1H),7.78(t,2H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),8.14(brs,2H),8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.40(s,2H),9.24(s,1H),9.42(brs,2H),9.69(s,1H)；ESIMS，对应于C29H21FN6Om/z489.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺44
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.92-2.02(m,1H),2.07-2.19(m,1H),2.28-2.39(m,2H),2.39-2.51(m,2H),3.42-3.53(m,1H),7.40(t,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(t,J＝8Hz,1H),7.85(Abq,J＝8Hz,J＝4.8Hz,2H),8.01(d,J＝8Hz,1H),8.03(s,2H),8.87(s,1H),9.10(s,2H),9.38(s,1H)；ESIMS，对应于C30H23FN6Om/z503.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺45
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.64-1.76(m,2H),1.76-1.87(m,2H),1.87-1.97(m,2H),1.97-2.11(m,2H),3.00(quin,J＝8Hz,1H),7.36(t,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(t,1H),7.86(Abq,J＝8Hz,J＝5.2Hz,2H),7.91(d,J＝8Hz,1H),7.97(s,2H),8.80(s,1H),9.00(s,2H),9.26(s,1H)；ESIMS，对应于C31H25FN6Om/z517.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环己烷羧酰胺46
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.44(q,J＝12.8Hz,2H),1.62(q,J＝14.8Hz,2H),1.90(d,J＝12.8Hz,2H),2.01(d,J＝16Hz,2H),2.50-2.68(m,1H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,1H),7.67(t,1H),7.90(t,3H),7.98(s,2H),8.80(s,1H),8.97(s,1H),8.99(s,1H),9.21(s,1H)；ESIMS，对应于C32H27FN6Om/z531.2(M+H)。
N-苄基-1-(5-(3-(4-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲胺47
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm4.47(s,2H),4.64(s,2H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),7.48-7.53(m,3H),7.62-7.69(m,3H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.85(Abq,J＝8.4Hz,J＝5.2Hz,2H),8.02(Abq,J＝10.8Hz,J＝8.8Hz,2H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),8.96(brs,1H),8.97(s,1H),9.21(s,1H),9.36(brs,1H)；ESIMS，对应于C33H25FN6m/z525.2(M+H)。
N-((5-(3-(4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙胺54
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.49(t,J＝7.2Hz,3H),3.29-3.38(m,2H),4.62(s,2H),7.36-7.49(m,2H),7.57-7.73(m,3H),7.79(t,J＝8Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,2H),9.05(s,1H),9.08(s,1H),9.41(s,1H),9.45(s,1H)；ESIMS，对应于C28H23FN6m/z463.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)异丁酰胺57
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.30(d,J＝6.8Hz,6H),2.84(sep,J＝7.2Hz,1H),7.36-7.49(m,2H),7.61(q,J＝7.2Hz,1H),6.65(d,7.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),8.00(s,2H),8.05(d,J＝8Hz,1H),8.85(s,1H),9.02(s,1H),9.08(brs,1H),9.36(brs,1H)；ESIMS，对应于C29H23FN6Om/z491.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺59
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm7.36-7.47(m,2H),7.56-7.65(m,3H),7.65-7.76(m,3H),7.78(t,1H),8.00-8.11(m,2H),8.13(d,J＝7.6Hz,3H),8.91(s,1H),9.18(s,1H),9.34(s,1H),9.53(s,1H)；ESIMS，对应于C32H21FN6Om/z525.2(M+H)。
5-(3-(4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)-N-异丙基吡啶-3-胺60
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.23(d,J＝5.6Hz,6H),3.78(sep,J＝5.6Hz,1H),7.22-7.35(m,2H),7.49(q,J＝6.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝8Hz,1H),7.83(s,2H),7.93(d,J＝8Hz,3H),8.30(s,1H),8.65(s,1H)；ESIMS，对应于C28H23FN6m/z463.1(M+H)。
3-(4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑63
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.61(brs,1H),1.83-2.07(m,5H),2.17(s,1H),2.69(s,1H),3.13-3.29(m,2H),3.65(d,J＝9.6Hz,2H),7.42(quin,J＝8.8Hz,2H),7.61(q,J＝6.8Hz,1H),7.69(q,J＝8.4Hz,2H),7.79(t,J＝8Hz,1H),H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(t,J＝7.6Hz,2H),9.10(s,1H),9.48(s,1H)；ESIMS，对应于C31H27FN6m/z503.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)戊酰胺66
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.02(t,J＝7.6Hz,3H),1.48(sex,J＝7.2Hz,2H),1.77(quin,J＝7.6Hz,2H),2.51(t,J＝8Hz,2H),7.37(quin,J＝8.4Hz,3H),7.46(sex,J＝7.6Hz,3H),7.77-7.89(m,4H),8.53(s,1H),8.74(s,1H),8.79(s,1H),8.85(s,1H)；ESIMS，对应于C30H25FN6Om/z505.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺69
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm1.57-1.69(m,2H),1.66-1.76(m,2H),1.73-1.86(m,2H),1.90-2.02(m,2H),2.95(quin,J＝8Hz,1H),7.34-7.55(m,5H),7.76(brd,J＝7.2Hz,1H),7.82-8.00(m,3H),8.78(s,1H),8.84(s,1H),8.92(s,1H),9.09(s,1H)；ESIMS，对应于C31H25FN6Om/z517.2(M+H)。
1-环戊基-N-((5-(3-(4-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)甲胺72
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.16-1.36(m,4H),1.51-1.70(m,4H),1.88(brs,2H),2.80(s,1H),3.10-3.17(m,2H),7.23-7.36(m,2H),7.45-7.55(m,1H),7.54-7.64(m,2H),7.64-7.73(m,1H),7.92(d,J＝8Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,2H),9.00(brs,2H),9.37(brs,1H),9.43(brs,1H)；ESIMS，对应于C32H29FN6m/z517.2(M+H)。
5-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺75
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm7.63(t,J＝8Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(s,2H),7.93(d,J＝8Hz,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(s,1H),3.00(dd,J＝8Hz,1H),8.45(s,1H),8.88(s,1H),8.94(d,J＝5.6Hz,1H),9.36(d,J＝8Hz,1H),9.73(s,1H)；ESIMS，对应于C24H17N7m/z404.1(M+H)。
5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑77
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm2.68(s,3H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(Abq,J＝6.8Hz,J＝4Hz,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),8.11-8.31(m,2H),8.32(dd,1H),8.69(s,1H),8.78(d,J＝6.4Hz,1H),8.92(s,1H),9.01(d,J＝6Hz,1H),9.11(d,1H),9.50(s,1H)；ESIMS，对应于C25H18N6m/z403.2(M+H)。
N,N-二甲基-5-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺79
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm3.10(s,6H),7.42(t,J＝8Hz,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.61(dd,J＝8Hz,J＝3.2Hz,1H),7.67(d,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,1H),8.07(d,1H),8.23(s,1H),8.30(s,1H),8.57(d,J＝3.6Hz,1H),8.61(brs,1H),8.82(s,1H),9.25(brs,1H)；ESIMS，对应于C26H21N7m/z432.2(M+H)。
N-异丙基-5-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺84
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.34(d,J＝6.4Hz,6H),3.88(sep,J＝6.4Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(s,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),8.02-8.07(m,2H),8.32(dd,J＝8Hz,J＝5.6Hz,1H),8.46(s,1H),8.91(s,1H),8.98(d,J＝5.6Hz,1H),9.28(d,J＝8.4Hz,1H),9.70(s,1H)；ESIMS，对应于C27H23N7m/z446.2(M+H)。
3,3-二甲基-N-(5-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺88
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.19(s,9H),2.36(s,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(quin,J＝5.2Hz,2H),7.76(q,J＝6.8Hz,2H),8.22(brs,2H),8.41(s,1H),8.55(d,J＝4.4Hz,1H),8.65(s,1H),8.67(brs,1H),8.82(s,1H),8.85(s,1H),9.31(brs,1H)；ESIMS，对应于C30H27N7Om/z502.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺89
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.09(t,J＝7.6Hz,3H),1.84(sex,J＝7.2Hz,2H),2.59(t,J＝7.6Hz,2H),7.64(t,J＝8Hz,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.88-7.99(m,3H),8.33(dd,J＝8Hz,J＝5.6Hz,1H),8.94(d,J＝5.6Hz,1H),8.98(s,1H),9.08(t,J＝1.8Hz,2H),9.29(d,J＝1.6Hz,1H),9.36(d,J＝8.4Hz,1H),9.90(s,1H)；ESIMS，对应于C28H23N7Om/z474.1(M+H)。
N-(5-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)戊酰胺90
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.02(t,J＝7.6Hz,3H),1.48(sex,J＝7.6Hz,2H),1.77(quin,J＝7.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),7.83(d,J＝6Hz,2H),8.00(s,2H),8.14(d,J＝6Hz,1H),8.38(t,J＝7.2Hz,1H),9.05(t,J＝7.6Hz,3H),9.14(d,J＝7.6Hz,1H),9.18(s,1H),9.43(s,1H),9.57(s,1H)；ESIMS，对应于C29H25N7Om/z488.1(M+H)。
N-(5-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺92
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.86-1.98(m,1H),2.06(sex,J＝9.6Hz,1H),2.19-2.31(m,2H),2.38(quin,J＝9.2Hz,2H),3.34(quin,J＝8.4Hz,1H),7.31(t,J＝8Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.52-7.60(m,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(s,1H),8.35(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.61(d,J＝7.6Hz,1H),8.69(s,1H),8.76(s,1H),9.25(s,1H)；ESIMS，对应于C29H23N7Om/z486.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环己烷羧酰胺94
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.45(q,J＝12.8Hz,2H),1.61(q,J＝13.2Hz,2H),1.79(d,J＝12.8Hz,1H),1.91(d,J＝12.8Hz,2H),2.03(d,J＝11.6Hz,2H),2.60(t,J＝11.2Hz,1H),2.77(d,J＝4.4Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(s,2H),8.01(d,J＝8Hz,1H),8.35(t,J＝6.4Hz,1H),8.97(d,J＝5.2Hz,1H),9.01(s,1H),9.08(s,1H),9.11(s,1H),9.29(d,J＝8Hz,1H),9.36(s,1H),9.78(s,1H)；ESIMS，对应于C31H27N7Om/z514.3(M+H)。
N-苄基-1-(5-(3-(4-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲胺95
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm4.39(s,2H),4.62(s,2H),7.34-7.42(m,3H),7.58(t,J＝4.4Hz,2H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(t,J＝7.2Hz,2H),8.21(t,1H),8.85(d,J＝4.4Hz,1H),8.93(brs,1H),9.04(s,1H),9.11(s,1H),9.36(s,1H),9.37(brs,1H),9.65(s,1H)；ESIMS，对应于C32H25N7m/z508.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺104
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.42(s,9H),7.72(t,J＝8Hz,1H),7.92-8.00(m,3H),8.07(d,J＝8Hz,1H),8.95(d,J＝5.6Hz,2H),9.02(s,1H),9.06(d,J＝6Hz,2H),9.12(s,1H),9.28(s,1H),9.41(s,1H)；ESIMS，对应于C29H25N7Om/z488.1(M+H)。
2-苯基-N-(5-(3-(4-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)乙酰胺106
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm3.92(s,2H),7.25-7.45(m,6H),7.59(t,1H),7.87-7.98(m,4H),8.92(d,J＝6.4Hz,2H),8.98(s,1H),9.03(s,1H),9.12(s,2H),9.15(d,J＝5.2Hz,1H)；ESIMS，对应于C32H23N7Om/z522.1(M+H)。
N-异丙基-5-(3-(4-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺108
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.23(d,J＝6Hz,6H),3.78(sep,J＝6Hz,1H),7.68(t,J＝8Hz,1H),7.79-7.87(m,3H),7.93(s,1H),7.98(s,1H),8.03(d,J＝8Hz,1H),8.36(s,1H),8.67(d,J＝6.4Hz,2H),8.83(s,1H),8.96(d,J＝6Hz,2H)；ESIMS，对应于C27H23N7m/z446.3(M+H)。
3-(4-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑110
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm2.04-2.32(m,6H),3.64(brs,2H),4.67(s,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.82-8.01(m,4H),8.72(s,1H),8.87(brs,1H),8.96(d,J＝6.8Hz,2H),9.00(s,1H),9.15(d,J＝6Hz,2H),9.27(brs,1H)；ESIMS，对应于C29H25N7m/z472.1(M+H)。
N-(5-(3-(4-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)戊酰胺114
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.00(t,J＝7.2Hz,3H),1.47(sex,J＝7.2Hz,2H),1.76(quin,J＝7.6Hz,2H),2.58(t,J＝8Hz,2H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.86-7.98(m,4H),8.97(s,1H),8.98(d,J＝6.4Hz,2H),9.01(s,1H),9.05(s,1H),9.14(d,J＝6.4Hz,2H),9.22(s,1H)；ESIMS，对应于C29H25N7Om/z488.1(M+H)。
N-(5-(3-(4-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺116
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.92-2.04(m,1H),2.12(sex,1H),2.27-2.37(m,2H),2.43(quin,2H),3.50(quin,1H),7.81(t,1H),7.94(d,1H),7.99(s,2H),8.16(d,1H),8.75(d,2H),9.01(s,1H),9.06(s,1H),9.10(d,2H),9.12(s,1H),9.41(s,1H)；ESIMS，对应于C29H23N7Om/z486.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺117
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm1.53-1.64(m,2H),1.64-1.73(m,2H),1.73-1.84(m,2H),1.86-2.01(m,2H),2.91(quin,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝8Hz,1H),7.85(s,3H),8.65(s,1H),8.75(s,1H),8.79(s,1H),8.83(s,4H),8.90(s,1H),10.38(s,1H)；ESIMS，对应于C30H25N7Om/z500.1(M+H)。
N-(5-(3-(4-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环己烷羧酰胺118
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.25-1.50(m,3H),1.58(q,J＝14.4Hz,2H),1.76(d,J＝12.4Hz,1H),1.88(d,J＝12.8Hz,2H),1.98(d,J＝12Hz,2H),2.50(quin,1H),7.53(t,J＝8Hz,1H),7.78-7.89(m,3H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),8.82(s,2H),8.88(s,1H),8.93(d,J＝6Hz,3H),9.16(d,J＝6Hz,2H)；ESIMS，对应于C31H27N7Om/z514.2(M+H)。
3-甲基-N-(5-(3-(4-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺122
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.09(d,J＝6.8Hz,6H),2.27(non,J＝6.8Hz,1H),2.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.64(t,J＝8Hz,1H),7.89(q,J＝8.8Hz,2H),7.98(d,J＝8Hz,1H),8.05(brs,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),8.68-8.79(m,2H),8.96(s,1H),9.08(s,1H),9.16(s,2H),9.33(s,1H)；ESIMS，对应于C29H25N7Om/z488.2(M+H)。
5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑125
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm2.72(s,3H),7.69-7.81(m,2H),7.96(d,J＝8Hz,1H),8.06(d,J＝6.8Hz,1H),8.08-8.22(m,3H),8.66(brs,1H),8.70-8.80(m,3H),9.01(s,1H),9.05(brs,1H)；ESIMS，对应于C25H18N6m/z403.1(M+H)。
N,N-二甲基-5-(3-(4-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺127
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm2.68(s,3H),2.92(s,3H),7.68(t,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,1H),8.00-8.10(m,2H),8.10-8.23(m,2H),8.60(s,1H),8.69(t,J＝8Hz,1H),8.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.99(s,1H),9.06(d,J＝4.8Hz,1H)；ESIMS，对应于C26H21N7m/z432.3(M+H)。
N-(5-(3-(4-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)异丁酰胺129
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.32(d,J＝6.8Hz,6H),2.85(sep,J＝6.8Hz,1H),7.63(t,J＝8Hz,1H),7.91(q,J＝8.8Hz,2H),7.97(d,J＝8Hz,1H),8.04(brs,1H),8.12(d,J＝7.2Hz,1H),8.71(t,J＝7.2Hz,1H),8.78(d,J＝8Hz,1H),8.97(s,1H),9.15(s,2H),9.32(s,1H)；ESIMS，对应于C28H23N7Om/z474.1(M+H)。
N,N-二甲基-1-(5-(3-(4-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲胺133
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm3.11(brs,6H),4.87(brs,2H),7.50(brs,1H),7.72(brs,1H),7.84(brs,2H),7.99(brs,1H),8.06(brs,1H),8.52(brs,1H),8.66(brs,1H),8.96(brs,1H),9.10(brs,1H),9.15(brs,1H),9.60(brs,1H),9.64(brs,1H)；ESIMS，对应于C27H23N7m/z446.1(M+H)。
3-(4-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑134
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm1.92(brs,2H),2.07(brs,2H),3.23(brs,2H),3.48(brs,2H),4.74(brs,2H),7.53(brs,1H),7.88(brs,2H),8.02(brs,1H),8.14(brs,2H),8.75(brs,1H),9.04(brs,1H),9.12(s,1H),9.17(brs,1H),9.20(brs,1H),9.41(s,1H),9.60(s,1H),12.01(brs,1H)；ESIMS，对应于C29H25N7m/z472.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)戊酰胺138
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm0.94(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(sex,J＝7.2Hz,2H),1.39(quin,J＝7.6Hz,2H),2.52(t,J＝8Hz,2H),7.21-7.42(m,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.65-7.98(m,4H),8.16(d,J＝8Hz,1H),8.62(d,J＝8.8Hz,1H),8.95(s,1H),9.01(s,1H),9.03-9.17(m,2H)；ESIMS，对应于C29H25N7Om/z488.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺140
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.92-2.05(m,1H),2.05-2.20(m,1H),2.26-2.40(m,2H),2.37-2.51(m,2H),3.46(quin,J＝8.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.72(d,J＝8Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8Hz,1H),7.96(d,J＝8Hz,1H),8.06(brs,1H),8.62(d,J＝7.6Hz,1H),8.71(brs,1H),8.80(s,1H),8.98(s,1H),9.10(s,2H),9.28(s,1H)；ESIMS，对应于C29H23N7Om/z486.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环己烷羧酰胺142
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.37-1.66(m,3H),1.38(d,J＝12.4Hz,1H),1.90(d,J＝12.8Hz,2H),2.02(d,J＝11.2Hz,2H),2.59(s,1H),7.65(t,J＝8Hz,1H),7.95(s,2H),8.00(d,J＝7.6Hz,2H),8.21(d,J＝7.5Hz,1H),8.70(t,J＝7.6Hz,1H),8.87(d,J＝8.4Hz,1H),9.02(s,1H),9.11(s,1H),9.13-9.20(m,2H),9.25(s,1H)；ESIMS，对应于C31H27N7Om/z514.3(M+H)。
1-环戊基-N-((5-(3-(4-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)甲胺144
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.44(brs,2H),1.68(brs,2H),1.77(brs,2H),2.01(brs,2H),2.45(brs,1H),3.30(brs,2H),7.58(brs,1H),7.86(d,J＝6Hz,1H),7.96(d,J＝6.8Hz,1H),8.05(brs,3H),8.69(brs,2H),9.13(brs,3H),9.59(brs,1H),9.61(brs,1H)；ESIMS，对应于C31H29N7m/z500.2(M+H)。
3-甲基-N-(5-(3-(4-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺146
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.08(d,J＝6.8Hz,6H),1.90(brs,2H),2.16-2.33(m,5H),2.44(d,J＝7.6Hz,2H),4.21(brs,4H),7.47(t,J＝8Hz,1H),7.56(d,J＝8Hz,1H),7.80(d,J＝8Hz,1H),7.93(s,2H),9.03(s,2H),9.10(s,1H),9.26(s,1H)；ESIMS，对应于C29H31N7Om/z494.3(M+H)。
N,N-二甲基-5-(3-(4-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺151
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.80(brs,2H),2.10(brs,4H),3.16(s,6H),4.07(brs,4H),7.22-7.29(m,1H),7.31-7.41(m,1H),7.47(d,J＝8Hz,1H),7.68(d,1H),7.78(d,1H),8.01(s,1H),8.10(s,1H),8.38(s,1H),8.87(s,1H)；ESIMS，对应于C26H27N7m/z438.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺155
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm1.79(brs,2H),2.17(brs,4H),4.16(brs,4H),7.46(t,J＝8Hz,1H),7.52-7.63(m,3H),7.70(t,1H),7.79(d,J＝8Hz,1H),7.92(d,1H),7.98(d,1H),8.12(d,J＝7.2Hz,2H),9.11(s,2H),9.37(s,1H),9.49(s,1H)；ESIMS，对应于C31H27N7Om/z514.0(M+H)。
N-异丙基-5-(3-(4-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺156
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm1.35(d,J＝6.4Hz,6H),1.94(brs,2H),2.25(brs,4H),3.92(sep,J＝6.4Hz,1H),4.18(brs,4H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(s,2H),8.06(s,2H),8.45(s,1H),9.04(s,1H)；ESIMS，对应于C27H29N7m/z452.3(M+H)。
3-(4-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑158
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.97(brs,3H),2.16(brs,2H),2.32(brs,6H),2.70(brs,1H),3.43(d,J＝5.2Hz,2H),3.76(brs,2H),4.11(brs,4H),7.58(d,J＝6.8Hz,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(s,1H),8.14(d,J＝4.4Hz,1H),9.19(brs,1H),9.37(brs,1H),9.58(brs,1H),9.62(brs,1H)；ESIMS，对应于C29H31N7m/z478.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)戊酰胺162
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.02(t,J＝7.2Hz,3H),1.48(sex,J＝7.6Hz,2H),1.66-1.81(m,4H),1.88-2.00(m,2H),2.48(t,J＝7.6Hz,2H),3.51(brs,4H),4.63(brs,2H),6.77(d,1H),7.20(q,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.28(m,1H),7.79(dq,J＝7.6Hz,J＝1,6Hz,2H),8.51(s,1H),8.71(d,J＝1.6Hz,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.93(s,1H)；ESIMS，对应于C29H31N7Om/z494.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环己烷羧酰胺166
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.23(m,3H),1.51(q,J＝10.8Hz,2H),1.67(d,J＝11.6Hz,1H),1.78(d,J＝10.8Hz,4H),1.90(d,J＝11.6Hz,2H),2.13(brs,4H),2.46(t,J＝12Hz,1H),4.08(brs,4H),7.38(t,J＝8Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝8Hz,1H),7.82(s,2H),8.97(d,J＝2.4Hz,2H),9.08(s,1H),9.17(s,1H)；ESIMS，对应于C31H33N7Om/z520.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺179
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm2.38(s,3H),7.52(t,1H),7.56-7.66(m,3H),7.71(d,1H),7.77(d,J＝8Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,1H),8.15(s,1H),8.20(d,J＝7.6Hz,2H),8.93(s,1H),9.07(s,1H),9.14(s,1H),9.51(s,1H),10.12(s,1H)；ESIMS，对应于C30H22N8Om/z511.2(M+H)。
3,3-二甲基-N-(5-(3-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺184
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm1.07(s,9H),2.34(s,2H),2.45(s,3H),7.49(t,J＝8Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝8Hz,1H),7.87(q,J＝7.6Hz,2H),8.46(s,1H),8.63(s,1H),8.84(s,1H),8.86(s,1H),8.97(s,1H),9.99(s,1H),10.68(s,1H)；ESIMS，对应于C29H28N8Om/z505.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)戊酰胺186
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.03(t,J＝7.2Hz,3H),1.49(sex,J＝7.6Hz,2H),1.75(quin,J＝8Hz,2H),2.36(s,3H),2.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.43(m,2H),7.44-7.57(1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(brs,1H),8.22(s,1H),8.41(d,J＝10.4Hz,1H),8.56(s,1H),8.61(s,1H),8.65(s,1H)；ESIMS，对应于C28H26N8Om/z491.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺189
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.66-1.80(m,2H),1.78-1.87(m,2H),1.87-2.00(m,2H),2.01-2.12(m,2H),2.55(s,3H),3.04(quin,J＝8Hz,1H),7.53(t,J＝8Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝8Hz,1H),7.90(Abq,J＝13.2Hz,J＝8.8Hz,2H),8.21(s,1H),8.93(s,1H),9.04(s,2H),9.32(s,1H),10.04(d,J＝1.2Hz,1H)；ESIMS，对应于C29H26N8Om/z503.2(M+H)。
N-苄基-1-(5-(3-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲胺191
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm2.33(s,3H),4.36(s,2H),4.44(s,2H),7.36-7.51(m,5H),7.51-7.61(m,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),8.36(s,3H),8.68(d,J＝1,6Hz,1H),8.92(s,1H),9.02(d,J＝1.6Hz,1H),9.11(brs,1H)；ESIMS，对应于C31H26N8m/z511.2(M+H)。
3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑196
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm3.02(s,3H),3.58(brs,4H),3.85(brs,4H),6.78(brs,1H),7.24(t,J＝8Hz,1H),7.28(brs,1H),7.62(dd,J＝7.6Hz,J＝4.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),8.59(d,J＝4.4Hz,1H),8.85(s,1H),9.02(s,1H)；ESIMS，对应于C24H23N7m/z410.2(M+H)。
3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑197
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm2.39(s,3H),2.46(s,6H),2.74(brs,5H),7.18(brs,2H),7.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),8.44(d,J＝5.6Hz,1H),8.52(s,2H),8.57(s,1H)；ESIMS，对应于C25H25N7m/z424.1(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺200
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.36(s,9H),2.42(s,3H),2.82(s,4H),3.67(brs,4H),6.68(brs,1H),7.18(brs,2H),7.22-7.33(m,2H),8.50(brs,1H),8.69(brs,1H),8.77(brs,1H),8.84(brs,1H)；ESIMS，对应于C29H32N8Om/z509.2(M+H)。
N-(5-(3-(7-(5-氟吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丙酰胺207
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.52(brs,2H),1.60-1.72(m,4H),2.48(s,3H),2.55(brs,5H),2.87(brs,4H),3.61-3.80(m,5H),6.71(brs,1H),7.21(brs,2H),7.78(d,1H),7.85(d,1H),8.23(brs,1H),8.54(brs,1H),8.88(brs,1H),8.91(brs,1H)；ESIMS，对应于C30H34N8Om/z507.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺209
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.05(t,J＝7.6Hz,3H),1.78(sex,J＝7.6Hz,2H),2.45(t,J＝7.6Hz,2H),2.84(s,3H),3.35(brs,4H),3.85(brs,4H),6.73(brs,1H),7.17-7.28(m,2H),7.77(Abq,J＝8.8Hz,J＝2.8Hz,2H),8.54(brs,1H),8.69(brs,2H),8.81(s,1H)；ESIMS，对应于C28H30N8Om/z495.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环戊烷羧酰胺213
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.25(d,J＝8.8Hz,1H),1.50-1.62(m,2H),1.62-1.83(m,6H),1.82-1.95(m,2H),2.31(s,3H),2.70(brs,4H),2.77(quin,1H),3.53(brs,1H),6.55(brs,1H),7.05(brs,2H),7.60(Abq,J＝5.6Hz,2H),8.35(s,1H),8.53(s,1H),8.65b(s,1H),8.68(s,1H)；ESIMS，对应于C30H32N8Om/z521.2(M+H)。
N-(5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺218
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.07(d,J＝6.4Hz,6H),2.26(sep,J＝6.8Hz,1H),2.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.68(dd,J＝6Hz,J＝2.8Hz,2H),7.95(dd,J＝6.4Hz,J＝3.2Hz,2H),8.01(s,2H),8.98(s,2H),9.09(s,1H),9.35(s,1H)；ESIMS，对应于C24H22N6Om/z411.2(M+H)。
3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑221
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm2.41(s,3H),7.29(dd,J＝6Hz,J＝3.2Hz,2H),7.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(d,1H),7.67(brd,J＝3.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.50(s,2H)；ESIMS，对应于C20H15N5m/z326.1(M+H)。
N-(5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)异丁酰胺225
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.29(d,J＝6.8Hz,6H),2.81(sep,J＝6.8Hz,1H),7.69(dd,J＝6.4Hz,J＝3.2Hz,2H),7.96(dd,J＝6Hz,J＝3.2Hz,2H),8.03(d,J＝1Hz,2H),9.01(s,1H),9.04(t,J＝2Hz,1H),9.13(d,J＝1.6Hz,1H),9.39(d,J＝2Hz,1H)；ESIMS，对应于C23H20N6Om/z397.1(M+H)。
N-(5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺227
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm7.31(dd,J＝6Hz,J＝3.2Hz,2H),7.57(t,J＝7.6Hz,2H),7.64(t,1H),7.70(brs,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,2H),8.59(s,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.84(s,1H),9.01(d,J＝2Hz,1H)；ESIMS，对应于C26H18N6Om/z431.1(M+H)。
N-(5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺232
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.05(s,9H),2.34(s,2H),7.56(dd,J＝6Hz,J＝2.8Hz,2H),7.85(dd,J＝6Hz,J＝3.2Hz,2H),7.90(s,2H),8.89(d,J＝2Hz,1H),8.93(s,1H),9.04(s,1H),9.31(s,1H)；ESIMS，对应于C25H24N6Om/z425.2(M+H)。
N-(5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)戊酰胺234
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.02(t,J＝7.2Hz,3H),1.49(sex,J＝7.2Hz,2H),1.78(quin,J＝7.6Hz,2H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),7.70(dd,J＝6Hz,J＝3.2Hz,2H),7.98(dd,J＝6Hz,J＝3.2Hz,2H),8.04(s,2H),9.02(s,1H),9.05(s,1H),9.15(s,1H),9.42(d,J＝2Hz,1H)；ESIMS，对应于C24H22N6Om/z411.1(M+H)。
N-(5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺235
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm0.90-0.98(m,2H),1.01-1.07(m,2H),1.87(quin,1H),7.32(dd,J＝6.4Hz,J＝3.2Hz,2H),7.71(dd,J＝6Hz,J＝3.2Hz,2H),7.80(q,J＝8.8Hz,2H),8.46(t,J＝0.4Hz,1H),8.74(d,J＝2Hz,1H),8.82(s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H)；ESIMS，对应于C23H18N6Om/z395.1(M+H)。
N-(5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环己烷羧酰胺238
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.14-1.40(m,3H),1.48(q,J＝12Hz,2H),1.66(d,J＝11.6Hz,1H),1.78(d,J＝12.8Hz,2H),1.89(d,J＝12.4Hz,2H),2.60(t,J＝11.6Hz,1H),7.57(dd,J＝6.4Hz,J＝3.2Hz,2H),7.85(dd,J＝6Hz,J＝3.6Hz,2H),7.90(s,2H),8.91(s,2H),9.01(s,1H),9.26(s,1H)；ESIMS，对应于C26H24N6Om/z437.1(M+H)。
1-(5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-N-苄基甲胺239
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm4.25(s,2H),4.32(s,2H),7.33(dd,J＝6Hz,J＝3.2Hz,2H),7.40-7.58(m,5H),7.71(dd,J＝6Hz,J＝3.2Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.8Hz,J＝1.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.87(s,1H),9.06(d,J＝2Hz,1H)；ESIMS，对应于C27H22N6m/z431.2(M+H)。
N-((5-(3-(4-(噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙胺246
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm1.12(t,J＝7.2Hz,3H),2.74(q,J＝7.2Hz,2H),4.00(s,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.71(dd,J＝5.2Hz,J＝3.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.27(s,1H),8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.77(d,J＝1.6Hz,1H),8.96(d,J＝2Hz,1H),8.99(s,1H)；ESIMS，对应于C26H22N6Sm/z451.1(M+H)。
N-(5-(3-(4-(噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)异丁酰胺249
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm1.19(d,J＝6.8Hz,6H),2.71(sep,J＝7.2Hz,1H),7.31(t,J＝8Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,2H),7.84(s,2H),8.16(d,J＝4.4Hz,1H),8.60(brs,1H),8.72(brs,2H),8.79(brs,1H),8.93(brs,1H)；ESIMS，对应于C27H22N6OSm/z479.1(M+H)。
2-苯基-N-(5-(3-(4-(噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)乙酰胺250
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm3.86(s,2H),7.24-7.46(m,8H),7.52(d,1H),7.63(d,J＝6Hz,2H),7.89(s,2H),8.11(brs,1H),8.61(brs,1H),8.94(brs,2H)；ESIMS，对应于C31H22N6OSm/z527.1(M+H)。
N,N-二甲基-1-(5-(3-(4-(噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲胺253
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm3.02(s,6H),4.62(d,J＝2.8Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,2H),7.78(dd,J＝4.8Hz,J＝3.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝4.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),8.56(s,1H),9.10(s,2H),9.23(s,1H),9.47(s,1H),11.77(brs,1H)；ESIMS，对应于C26H22N6Sm/z451.1(M+H)。
5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-3-(4-(噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑254
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm2.17(brs,2H),2.30(brs,2H),3.33(s,2H),3.39(brs,2H),3.60(brs,2H),7.61(d,J＝4Hz,1H),7.67-7.79(m,3H),7.97-8.10(m,3H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),9.13(s,1H),9.15(s,1H),9.52(s,1H),9.61(s,1H)；ESIMS，对应于C28H24N6Sm/z477.1(M+H)。
N-(5-(3-(4-(噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环丁烷羧酰胺260
ESIMS，对应于C28H22N6OSm/z491.1(M+H)。
5-(3-(4-(呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺267
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm7.03(s,1H),7.57-7.69(m,2H),7.75(s,1H),7.81(d,1H),7.93(Abq,2H),8.05(d,J＝2Hz,1H),8.10(s,1H),8.33(s,1H),8.43(s,1H),8.77(s,1H)；ESIMS，对应于C23H16N6Om/z393.0(M+H)。
N-(5-(3-(4-(呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺272
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.40(s,9H),7.20(brs,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.53(brs,1H),7.66(s,1H),Abq(7.80[d,J＝9.2Hz,1H],7.86[dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz,1H]),8.58(s,1H),8.75(d,J＝2Hz,2H),8.84(d,J＝6.4Hz,1H),8.96(s,1H)；ESIMS，对应于C28H24N6O2m/z477.2(M+H)。
5-(3-(4-(呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)-N-异丙基吡啶-3-胺276
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.32(d,J＝6.4Hz,6H),3.83(sep,J＝6Hz,1H),7.20(brs,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.50(brs,1H),7.66(s,1H),Abq(7.74[d,J＝8.4Hz,1H],7.80[dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz,1H]),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝2Hz,1H),8.78(brs,1H),8.88(brs,1H)；ESIMS，对应于C26H22N6Om/z435.1(M+H)。
3-(4-(呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑279
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.85-2.03(m,4H),2.90(s,4H),3.62(d,J＝10.4,2H),4.64(s,2H),7.01(s,1H),7.63-7.73(m,2H),7.76(s,1H),7.92(d,J＝5.2Hz,1H),Abq(7.99[d,J＝9.2Hz,1H],8.11[d,J＝8.8Hz,1H]),8.33(s,1H),8.97(s,1H),9.01(s,1H),9.24(s,1H),9.36(s,1H)；ESIMS，对应于C29H26N6Om/z475.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺281
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm1.08(t,J＝7.6Hz,3H),1.82(sex,J＝7.2Hz,2H),2.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.20(brs,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.82(q,J＝8.8Hz,2H),8.57(s,1H),7.73(s,1H),8.80(s,1H),8.94(s,1H)；ESIMS，对应于C27H22N6O2m/z463.2(M+H)。
N-(5-(3-(4-(呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺283
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm0.73-0.87(m,2H),0.87-0.99(m,2H),1.76(quin,J＝4Hz,1H),7.08(brs,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.68(q,J＝8.8Hz,2H),8.46(s,1H),8.59(s,1H),8.65(s,1H),8.81(s,1H)；ESIMS，对应于C27H20N6O2m/z461.1(M+H)。
实施例2.
采用下文所述的针对Wnt活性的试验过程来筛选上述合成的化合物。
可通过慢病毒构建体稳定转导癌症细胞系(例如，结肠癌)的细胞来产生报告细胞系，所述慢病毒构建体包含驱动萤火虫荧光素酶基因表达的wnt反应启动子。
可制备慢病毒构建体，其中SP5启动子，即具有衍生自SP5启动子的8个TCF/LEF结合位点的启动子连接在荧光素酶基因上游。该慢病毒构建体包含潮霉素抗性基因作为选择标记。使用SP5启动子构建体转导SW480细胞，这种结肠癌细胞系具有产生截短的APC蛋白的突变APC基因，从而导致β-连锁蛋白的失控累积。使用含有SV40启动子控制下的荧光素酶基因的另一慢病毒构建体产生对照细胞系，其激活无需β-连锁蛋白。
将携带报告构建体的培养SW480细胞以每孔约10,000个细胞分散在384孔多孔板中。随后使用三微摩尔最高浓度(threemicromolartopconcentration)将化合物以半对数稀释加入各孔。针对各细胞类型的一系列对照孔仅装有缓冲液和化合物溶剂。化合物加入后24小时，测定荧光素酶的报告子活性，例如通过加入BrightGlo发光试剂(普罗迈格公司(Promega))和利用Victor3平板读数计(帕金埃尔默公司(PerkinElmer))检测。根据仅用DMSO处理的细胞对读数进行标准化，然后将标准化的活性用于IC50计算。表2显示了本发明提供的所选化合物的活性。
表2.
本文所用的术语“包含”与“包括”，“含有”或“特征在于”同义，为封闭式或开放式表述，并不排除其它未列举的要素或方法步骤。

Claims (54)

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是–杂芳基R3R4；
R2选自H、卤素、C1-3烷基、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10、–杂芳基R5、-杂环基R6和–芳基R7；
R3是与杂芳基环连接的1个取代基且选自H、C1-3烷基、-CF3、-NR9R10、–NHC(＝O)R8、-(C1-3烷基)杂环基R6和-(C1-3烷基)NR9R10；
R4是与杂芳基环连接的1个取代基且选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3；
R5是与杂芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3；
R6是与杂环基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3；
R7是与芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3；
R8各自独立地选自C1-9烷基、–杂芳基R12、-杂环基R13、–芳基R14、碳环基R11、-(C1-3烷基)杂芳基R12、-(C1-3烷基)杂环基R13、-(C1-3烷基)芳基R14和-(C1-3烷基)碳环基R11；
R9各自独立地选自H、C1-6烷基、–杂芳基R12、-杂环基R13、–芳基R14、碳环基R11、-(C1-3烷基)杂芳基R12、-(C1-3烷基)杂环基R13、-(C1-3烷基)芳基R14和-(C1-3烷基)碳环基R11；
R10各自独立地选自H和C1-6烷基；
R9和R10任选地连接以形成5或6元杂环基环；
R11是与碳环基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3；
R12是与杂芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3；
R13是与杂环基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3；
R14是与芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3；
前提是式I的化合物不是选自下组的化合物：
2.一种式Ia的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是–吡啶R3R4；
R2选自H、卤素、C1-3烷基、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10、–杂芳基R5、-杂环基R6和–芳基R7；
R3是与杂芳基环连接的1个取代基且选自H、C1-3烷基、-CF3、-NR9R10、–NHC(＝O)R8、-(C1-3烷基)杂环基R6和-(C1-3烷基)NR9R10；
R4是H；
R5是与杂芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3；
R6是与杂环基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3；
R7是与芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-OR8、-OH、-(C1-3烷基)OR8、-NR9R10、-(C1-3烷基)NR9R10和–OCF3；
R8各自独立地选自C1-9烷基、–杂芳基R12、-杂环基R13、–芳基R14、碳环基R11、-(C1-3烷基)杂芳基R12、-(C1-3烷基)杂环基R13、-(C1-3烷基)芳基R14和-(C1-3烷基)碳环基R11；
R9各自独立地选自H、C1-6烷基、–杂芳基R12、-杂环基R13、–芳基R14、碳环基R11、-(C1-3烷基)杂芳基R12、-(C1-3烷基)杂环基R13、-(C1-3烷基)芳基R14和-(C1-3烷基)碳环基R11；
R10各自独立地选自H和C1-6烷基；
R9和R10任选地连接以形成5或6元杂环基环；
R11是与碳环基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3；
R12是与杂芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3 、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3；
R13是与杂环基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3；
R14是与芳基环连接的1-3个取代基且各自独立地选自H、C1-3烷基、-CF3、卤素、-CN、-O(R10)、-(C1-3烷基)OR10、-N(R10)2、-(C1-3烷基)N(R10)2和–OCF3；
前提是式Ia的化合物不是选自下组的化合物：
3.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是吡啶R3R4。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，R1是吡啶-3-基R3R4。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，R3和R4都是H。
6.如权利要求4所述的化合物，其中，R3是-C1-2烷基且R4是H。
7.如权利要求4所述的化合物，其中，R3是–CH2NR9R10。
8.如权利要求7所述的化合物，其中，R9是-C1-2烷基；R10是-(C1-2烷基)；且R4是H。
9.如权利要求7所述的化合物，其中，R4和R10都是H；且R9选自-C1-2烷基、–CH2苯基和–CH2碳环基。
10.如权利要求7所述的化合物，其中，R9和R10连接以形成五元或六元杂环基环；且R4是H。
11.如权利要求4所述的化合物，其中，R3是–NHC(＝O)R8。
12.如权利要求11所述的化合物，其中，R4是H且R8选自–C1-5烷基、–CH2苯基、苯基和–碳环基。
13.权利要求4所述的化合物，其中，R3是-NR9R10。
14.如权利要求4所述的化合物，其中，R3是–NH2且R4是H。
15.如权利要求13所述的化合物，其中，R9是-C1-2烷基；R10是-C1-2烷基；且R4是H。
16.如权利要求13所述的化合物，其中，R4和R9都是H；且R10是-C1-4烷基。
17.如权利要求4-16中任一项所述的化合物，其中，R2是H。
18.如权利要求4-16中任一项所述的化合物，其中，R2是–杂芳基R5。
19.如权利要求4-16中任一项所述的化合物，其中，R2是–吡啶R5。
20.如权利要求4-16中任一项所述的化合物，其中，R2是噻吩R5。
21.如权利要求4-16中任一项所述的化合物，其中，R2是呋喃R5。
22.如权利要求4-16中任一项所述的化合物，其中，R2是-咪唑基R5；且R5是选自H或-C1-2烷基的1个取代基。
23.如权利要求4-16中任一项所述的化合物，其中，R2是–杂环基R6。
24.如权利要求4-16中任一项所述的化合物，其中，R2是–哌啶R6。
25.如权利要求4-16中任一项所述的化合物，其中，R2是-哌嗪R6；且R6是选自H或-C1-2烷基的1个取代基。
26.如权利要求4-16中任一项所述的化合物，其中，R2是–苯基R7。
27.如权利要求26所述的化合物，其中，R7是1-2个氟原子。
28.如权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是吡啶-3-基R3R4；R2是–苯基R7；R3选自H、-C1-2烷基、–CH2NR9R10、–NR9R10和–NHC(＝O)R8；R4是H；R7是1-2个氟原子；R8选自-C1-5烷基、–CH2苯基、苯基和–碳环基；R9选自-C1-3烷基、–CH2苯基和–CH2碳环基；R10是H或-C1-2烷基；或者R9和R10任选地连接以形成哌啶或吡咯烷环。
29.如权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是吡啶-3-基R3R4；R2是吡啶；R3选自-C1-2烷基、–CH2NR9R10、–NR9R10和–NHC(＝O)R8；R4是H；R8选自-C1-5烷基、–CH2苯基和–碳环基；R9选自H、-C1-3烷基、–CH2苯基和–CH2碳环基；R10是H或-C1-2烷基；或者R9和R10任选地连接以形成吡咯烷环。
30.如权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是吡啶-3-基R3R4；R2是1-甲基哌嗪基-或哌啶基-；R3选自H、-C1-2烷基、–CH2NR9R10、–NR9R10和–NHC(＝O)R8；R4是H；R8选自-C1-5烷基、–CH2苯基、苯基和–碳环基；R9是H或-C1-2烷基；R10是-C1-3烷基；或者R9和R10任选地连接以形成哌啶或吡咯烷环。
31.如权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是吡啶-3-基R3R4；R2选自呋喃、噻吩和-咪唑基R5；R3选自–CH2NR9R10、–NR9R10和–NHC(＝O)R8；R4是H；R5是H或-C1-2烷基；R8选自-C1-5烷基、–CH2苯基和–碳环基；R9选自H、-C1-3烷基和–CH2苯基；R10是H或-C1-2烷基；或者R9和R10任选地连接以形成哌啶或吡咯烷环。
32.如权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是吡啶-3-基R3R4；R2是H；R3选自-C1-2烷基、–CH2NR9R10和–NHC(＝O)R8；R4是H；R8选自-C1-5烷基、苯基和–碳环基；R9是–CH2苯基；R10是H。
33.如权利要求1或2所述的化合物，其中，R2选自下组：
34.如权利要求1或2所述的化合物，其中，R3选自下组：
35.如权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有选自下组的结构：
36.如权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有选自下组的结构：
37.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
38.一种治疗紊乱或疾病的方法，所述紊乱或疾病选自癌症、肺纤维化、骨或软骨疾病、神经学病症/紊乱/疾病、骨关节炎、肺病、纤维化疾病，所述方法包括向患者给予治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
39.一种治疗紊乱或疾病的方法，所述紊乱或疾病选自：结肠息肉病、骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管发生、早期冠心病、先天性四肢切断综合征、副中肾管退化和男性化、SERKAL综合征、2型糖尿病、富尔曼综合征、AARRS短肢综合征、牙-甲-皮肤发育异常、肥胖症、裂手/足畸形、尾侧重复综合征、先天性缺牙、维尔姆斯瘤、骨骼发育异常、灶性皮肤发育不全、常染色体隐性甲缺如、神经管缺陷、α地中海贫血(ATRX)综合征、脆性X综合征、ICF综合征、安琪曼综合征、帕-魏二氏综合征、贝-威二氏综合征、诺里病和Rett综合征，所述方法包括向患者给予治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
40.如权利要求38所述的方法，所述紊乱或疾病是癌症。
41.如权利要求38所述的方法，所述紊乱或疾病是肺纤维化。。
42.如权利要求38所述的方法，所述紊乱或疾病是骨或软骨疾病。
43.如权利要求38所述的方法，所述紊乱或疾病是神经学病症、紊乱或疾病，所述神经学病症/紊乱/疾病选自：额颞叶痴呆、路易体痴呆、朊病毒病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、多发系统萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、包涵体肌炎、自闭症、退化性肌病、糖尿病性神经病、其他代谢神经病变、内分泌神经病变、体位性低血压、多发性硬化症和腓骨肌萎缩症。
44.如权利要求38所述的方法，所述紊乱或疾病是骨关节炎。
45.如权利要求38所述的方法，所述紊乱或疾病是肺病。
46.如权利要求38所述的方法，所述紊乱或疾病是纤维化疾病，所述纤维化疾病选自：皮肤纤维化；硬皮病；进行性全身纤维化；肺纤维化；肌肉纤维化；肾纤维化；肾血管球硬化症；肾小球肾炎；肥厚性瘢痕；子宫纤维化；肾脏纤维化；肝硬化，肝纤维化；粘连；慢性阻塞性肺病；心肌梗塞后纤维化；肺纤维化；与扩散/间质性肺病相关的纤维化和瘢痕形成；中枢神经系统纤维化；与增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)相关的纤维化；再狭窄；子宫内膜异位；局部缺血疾病和放射性纤维化。
47.如权利要求38所述的方法，所述患者是人。
48.如权利要求40所述的方法，所述癌症选自：肝细胞癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤、肉瘤和卵巢癌。
49.如权利要求40所述的方法，所述癌症选自：肺癌–非小细胞、肺癌–小细胞、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌–基底和鳞状细胞、皮肤癌–黑素瘤、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、喉癌或喉咽癌、肾脏癌、卡波西肉瘤、妊娠滋养细胞疾病、胃肠道间质瘤、胃肠道类癌肿瘤、胆囊癌、眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)、尤因瘤、食道癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、子宫颈癌、脑或脊髓肿瘤、骨转移、骨癌、膀胱癌、胆管癌、肛门癌和肾上腺皮质癌。
50.如权利要求38所述的方法，所述化合物抑制Wnt通路中的一种或多种蛋白质。
51.如权利要求50所述的方法，所述化合物抑制一种或多种Wnt蛋白诱导的信号传导。
52.如权利要求51所述的方法，所述Wnt蛋白选自：WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11和WNT16。
53.如权利要求38所述的方法，所述化合物抑制激酶活性。
54.一种预防或减少患者中血管发生的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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