KR102558716B1

KR102558716B1 - 단일-투여량, 즉시-사용가능한 주사용 제제

Info

Publication number: KR102558716B1
Application number: KR1020197015685A
Authority: KR
Inventors: 루이스 에이 델라메리
Original assignee: 사뮤메드, 엘엘씨
Priority date: 2016-11-07
Filing date: 2017-11-07
Publication date: 2023-07-21
Anticipated expiration: 2037-11-07
Also published as: MA46696A; WO2018085865A1; JP2023011723A; JP2019533702A; US20230139639A1; US11446288B2; US11819499B2; US20210145807A1; EP3534878A1; US20180133199A1; US10758523B2; KR20190082834A; JP7630905B2

Abstract

제공된 것은 식 (I)의 화합물

I
그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제 및 그 제제를 제조하기 위한 방법이다.

Description

단일-투여량, 즉시-사용가능한 주사용 제제

관련 출원

이 출원은 2016년 11월 7일에 출원된 미국 가출원 제 62/418,688호의 이익을 주장하고, 이는 여기에 그 전체가 참고로서 포함된다.

기술 분야

여기서 제공된 것은 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체 및 비정질 형태를 포함하는, 식 (I)의 화합물을 함유하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제이다. 추가로 여기서 제공된 것은 이를 제조하기 위한 공정이다.

식 (I)의 화합물

(I)

N-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드는 Wnt 저해제이다. 식 (I)의 화합물은 그 전체가 여기에 참고로서 포함된 미국 특허 제 8,252,812호에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다형체 및 비정질 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물은 Wnt 경로 신호전달 활성화를 특징으로 하는 장애 (예를 들어, 암, 비정상 세포 증식, 혈관신생, 알츠하이머병, 폐 질환 및 골관절염)의 치료, Wnt 경로 신호전달에 의해 매개된 세포 이벤트의 조절, 그리고 Wnt 경로 및/또는 Wnt 신호전달 성분의 하나 이상의 돌연변이 또는 조절장애로 인한 유전 질환 및 신경학적 병태/장애/질환에서 사용될 수 있다. 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다형체 및 비정질 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 함유하는 제제, 가령 즉시-사용가능한, 단일-투여량 제제에 대한 필요가 있다.

요약

여기서 제공된 것은 식 (I)의 화합물

(I),

또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제를 제조하기 위한 공정이다, 상기 공정은 다음을 포함한다:

(a) 물을 포함하는 수성 용액을 제공하는 것;

(b) 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함하는 슬러리를 제공하는 것;

(c) 상기 수성 용액 및 상기 슬러리를 혼합하여 현탁액을 형성하는 것; 그리고

(d) 용기를 상기 현탁액으로 충전하여 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제를 제조하는 것.

여기서 제공된 공정은 물을 포함하는 수성 용액을 제공하는 것을 포함한다. 여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 완충제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 수성 완충제는 포스페이트 완충제이다. 일부 구체예에서, 포스페이트 완충제는 소듐 포스페이트 2염기산, 소듐 포스페이트 1염기산, 포타슘 포스페이트 1염기산, 포타슘 포스페이트 2염기산, 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 포스페이트 완충제는 소듐 포스페이트 2염기산 6수화물 및 소듐 포스페이트 1염기산 1수화물의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 상기 완충제는 포스페이트 완충된 식염수이다.

여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 부형제는 계면활성제, 점도 증가제, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 점도 증가제는 물-가용성 중합체이다. 일부 구체예에서, 상기 점도 증가제는 셀룰로스 유도체이다. 일부 구체예에서, 상기 셀룰로스 유도체는 소듐 카복시메틸셀룰로스이다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 약 0.01 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 1.0 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 25 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 10 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 7.5 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 5.5 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 2.5 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 5 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 10 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 25 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약. 0.1 내지 약 5 g/kg; 약 2.5 g/kg 내지 약 7.5 g/kg; 약 5 g/kg 내지 약 10 g/kg; 또는 약 10 g/kg 내지 약 20 g/kg의 점도 증가제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 약 5.5 g/kg의 셀룰로스 유도체를 포함한다.

여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트이다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 약 0.01 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.025 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.05 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 0.1 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 1 g/kg; 또는 약 1 g/kg 내지 약 2 g/kg의 계면활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 약 0.5 g/kg의 계면활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 약 5.55 g/kg의 소듐 카복시메틸셀룰로스 및 약 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80를 포함한다.

여기서 제공된 공정은 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함하는 슬러리를 제공하는 것을 포함한다. 여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 0.001 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 0.01 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 2.5 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 1 g/kg; 또는 약 1 g/kg 내지 약 2 g/kg의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 0.15 g/kg, 약 0.35 g/kg, 또는 약 1.15 g/kg의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 다형체는 형태 1이고 6.8±0.2, 12.4±0.2, 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물의 혼합물을 포함한다.

여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 부형제는 계면활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트이다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 0.01 g/kg 내지 약 5 g/kg; 0.01 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.025 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.05 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 0.1 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 2.5 g/kg 내지 약 5 g/kg; 또는 약 1 g/kg 내지 약 2 g/kg의 계면활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 0.5 g/kg의 계면활성제를 포함한다.

여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 0.15 g/kg의 다형체 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 및 약 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 최대 5 중량%의 다른 형태를 포함한다. 예를 들어, 최대 1% 또는 0.1% 미만의 비정질을 포함하는 또다른 형태. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 0.35 g/kg의 다형체 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 및 약 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 1.15 g/kg의 다형체 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 및 약 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80을 포함한다.

여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 여과된 혼합물이다. 일부 구체예에서, 상기 여과된 혼합물은 물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 여과된 혼합물은 물 및 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 부형제는 계면활성제, 점도 증가제, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 살균 여과된 혼합물이다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 가열-살균된 혼합물이다.

여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 살균 희석제를 포함한다.

여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 1차 살균된 혼합물이고; 상기 슬러리는 2차 살균된 혼합물이고; 그리고 상기 공정은 1차 살균된 혼합물 및 2차 살균된 혼합물 혼합을 포함한다.

여기서 제공된 것은 상기 수성 용액 및 상기 슬러리를 혼합하여 현탁액을 형성하는 것을 포함하는 공정이다. 여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 수성 용액 및 슬러리는 혼합되어 약 0.005 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL, 또는 약 0.015 mg/mL 내지 약 0.115 mg/mL의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함하는 현탁액을 형성한다.

여기서 제공된 것은 용기를 상기 현탁액으로 충전하여 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제를 제조하는 것을 포함하는 공정이다. 여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 용기는 약 0.005 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.005 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 약 0.001 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 1.8 mg/mL, 약 0.015 mg/mL 내지 약 0.115, 약 0.025 mg/mL 내지 약 1.6 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL, 약 0.075 mg/mL 내지 약 1.25 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 또는 약 0.25 mg/mL 내지 약 0.75 mg/mL의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함하는 현탁액을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 바이알, 병, 앰풀, 및 시린지로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 바이알은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리올레핀, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 G, 폴리(비닐 클로라이드), 및 그의 혼합물로 만들어진 유리 바이알 또는 플라스틱 바이알이다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 또는 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 9 mL, 또는 10 mL의 부피를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 3 mL 폴리프로필렌 바이알이다.

여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 혼합은 무균으로 수행된다.

여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 충전은 무균으로 수행된다.

일부 구체예에서, 상기 공정은 상기 현탁액을 함유하는 충전된 용기를 최종적으로 살균하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 상기 현탁액이 약 0.05 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함할 때 최종적으로 살균된다. 예를 들어, 상기 현탁액은 약 0.05 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.1 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.25 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, bout 0.5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 2.5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 2.5 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 또는 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함한다.

또한 여기서 제공된 것은 다음을 포함하는 공정에 의해 제조된, 식 (I)의 화합물

(I),

또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제이다:

(a) 물을 포함하는 수성 용액을 제공하는 것;

여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제는 물을 포함하는 수성 용액을 제공하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 완충제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 수성 완충제는 포스페이트 완충제이다. 일부 구체예에서, 포스페이트 완충제는 소듐 포스페이트 2염기산, 소듐 포스페이트 1염기산, 포타슘 포스페이트 1염기산, 포타슘 포스페이트 2염기산, 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 포스페이트 완충제는 소듐 포스페이트 2염기산 6수화물 및 소듐 포스페이트 1염기산 1수화물의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 상기 완충제는 포스페이트 완충된 식염수이다.

여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제의 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 부형제는 계면활성제, 점도 증가제, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 점도 증가제는 셀룰로스 유도체이다. 일부 구체예에서, 상기 셀룰로스 유도체는 물-가용성 셀룰로스 유도체이다. 일부 구체예에서, 상기 셀룰로스 유도체는 소듐 카복시메틸셀룰로스이다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 약 0.01 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 1.0 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 25 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 10 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 7.5 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 5.5 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 2.5 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 5 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 10 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 25 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 2.5 g/kg 내지 약 7.5 g/kg; 약 5 g/kg 내지 약 10 g/kg; 또는 약 10 g/kg 내지 약 20 g/kg의 점도 증가제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 약 5.5 g/kg의 셀룰로스 유도체를 포함한다.

여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제의 일부 구체예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트이다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 약 0.1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 0.1 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 0.1 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 1 g/kg; 또는 약 1 g/kg 내지 약 2 g/kg의 계면활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 약 0.5 g/kg의 계면활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 약 5.55 g/kg의 소듐 카복시메틸셀룰로스 및 약 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80를 포함한다.

여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제는 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함하는 슬러리를 제공하는 것을 포함한다. 여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 0.001 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 0.01 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 2.5 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 1 g/kg; 또는 약 1 g/kg 내지 약 2 g/kg의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 0.15 g/kg, 약 0.35 g/kg, 또는 약 1.15 g/kg의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 다형체는 형태 1이고 6.8±0.2, 12.4±0.2, 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 최대 5 중량%의 다른 형태를 포함한다. 예를 들어, 최대 1% 또는 0.1% 미만의 비정질을 포함하는 또다른 형태.

여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제의 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 부형제는 계면활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트이다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 0.01 g/kg 내지 약 5 g/kg; 0.01 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.025 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.05 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 0.1 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 2.5 g/kg 내지 약 5 g/kg; 또는 약 1 g/kg 내지 약 2 g/kg의 계면활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 0.5 g/kg의 계면활성제를 포함한다.

여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제의 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 0.15 g/kg의 다형체 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 및 약 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 0.35 g/kg의 다형체 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 및 약 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 1.15 g/kg의 다형체 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 및 약 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80을 포함한다.

여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제의 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 여과된 혼합물이다. 일부 구체예에서, 상기 여과된 혼합물은 물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 여과된 혼합물은 물 및 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 부형제는 계면활성제, 점도 증가제, 또는 그의 혼합물을 포함한다.

여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제의 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 살균 희석제를 포함한다.

여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제의 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 살균-여과된 혼합물 또는 1차 벌크 살균된 혼합물 또는 둘 다이고; 상기 슬러리는 2차 벌크 살균된 혼합물이고; 그리고 상기 공정은 1차 벌크 살균된 혼합물 및 2차 벌크 살균된 혼합물의 혼합을 포함한다.

여기서 제공된 것은 상기 수성 용액 및 상기 슬러리를 혼합하여 현탁액을 형성하는 것을 포함하는 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제이다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액 및 슬러리는 혼합되어 약 0.005 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.001 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL, 또는 약 0.015 mg/mL 내지 약 0.115 mg/mL의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함하는 현탁액을 형성한다.

여기서 제공된 것은 용기를 상기 현탁액으로 충전하여 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제를 제조하는 것을 포함하는 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제이다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 약 0.005 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.005 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 1.8 mg/mL, 약 0.015 mg/mL 내지 약 0.115, 약 0.025 mg/mL 내지 약 1.6 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL, 약 0.075 mg/mL 내지 약 1.25 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 또는 약 0.25 mg/mL 내지 약 0.75 mg/mL의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함하는 현탁액을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 바이알, 병, 앰풀, 및 시린지로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 바이알은 유리 바이알 또는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리올레핀, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 G, 폴리(비닐 클로라이드), 및 그의 혼합물로 만들어진 플라스틱 바이알이다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 또는 5 mL의 부피를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 3 mL 폴리프로필렌 바이알이다.

여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제의 일부 구체예에서, 혼합은 무균으로 수행된다.

여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제의 일부 구체예에서, 충전은 무균으로 수행된다.

여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제의 일부 구체예에서, 상기 현탁액을 함유하는 용기는 최종적으로 살균된다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 상기 현탁액이 약 0.05 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함할 때 최종적으로 살균된다. 예를 들어, 상기 현탁액은 약 0.05 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.1 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.25 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, bout 0.5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 2.5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 2.5 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 또는 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함한다.

또한 여기서 제공된 것은, 치료적으로 효과적인 양의 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는, 치료적으로 효과적인 양의 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 골관절염을 치료하기 위한 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 제제의 투여는 관절내이다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 개체에 한 번 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 한 번 초과로, 각각의 주사가 약 3 개월 내지 약 60 개월 분리되어 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 매 2 주, 매 3 주, 매 4 주, 매 6 주, 매 8 주, 또는 매 3 개월, 6 개월, 9 개월, 12 개월, 18 개월, 24 개월, 30 개월, 또는 60 개월에 한 번 투여된다.

여기서 제공된 공정, 제제, 및 용도의 다른 특징 및 장점은 다음 설명과 도면, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.

도 1A-1D는 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1의 스캔이다. 도 1A는 완전히 건조된 형태 1의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 1B는 형태 1의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 1C는 형태 1의 열 중량 분석 스캔이다. 도 1D는 형태 1의 동적 증기 수착 스캔이다.
도 2A-2H는 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 2, 2*, 및 2**의 스캔이다. 도 2A는 완전히 건조된 형태 2의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 2B는 형태 2의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 2C는 형태 2의 열 중량 분석 스캔이다. 도 2D는 완전히 건조된 형태 2*의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 2E는 형태 2*의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 2F는 형태 2*의 열 중량 분석 스캔이다. 도 2G는 형태 2**의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 2H는 형태 2**의 시차 주사 열량계 스캔이다.
도 3A-3C는 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 3의 스캔이다. 도 3A는 완전히 건조된 형태 3의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 3B는 형태 3의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 3C는 형태 3의 열 중량 분석 스캔이다.
도 4A-4I는 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 4, 4*, 및 4**의 스캔이다. 도 4A는 완전히 건조된 형태 4의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 4B는 형태 4의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 4C는 형태 4의 열 중량 분석 스캔이다. 도 4D는 완전히 건조된 형태 4*의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 4E는 형태 4*의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 4F는 형태 4*의 열 중량 분석 스캔이다. 도 4G는 형태 4**의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 4H는 형태 4**의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 4I는 형태 4**의 열 중량 분석 스캔이다.
도 5A-5D는 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 5 및 5*의 스캔이다. 도 5A는 완전히 건조된 형태 5의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 5B는 형태 5의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 5C는 형태 5의 열 중량 분석 스캔이다. 도 5D는 형태 5*의 x-선 분말 회절 스캔이다.
도 6A 및 6B는 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 6의 스캔이다. 도 6A는 형태 6의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 6B는 형태 6의 시차 주사 열량계 스캔이다.
도 7A-7C는 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 7의 스캔이다. 도 7A는 완전히 건조된 형태 7의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 7B는 형태 7의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 7C는 형태 7의 열 중량 분석 스캔이다.
도 8A-8C는 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 8의 스캔이다. 도 8A는 완전히 건조된 형태 8의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 8B는 형태 8의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 8C는 형태 8의 열 중량 분석 스캔이다.
도 9A-9D는 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 9의 스캔이다. 도 9A는 완전히 건조된 형태 9의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 9B는 형태 9의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 9C는 형태 9의 열 중량 분석 스캔이다. 도 9D는 형태 9의 동적 증기 수착 스캔이다.
도 10A-10E는 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 10 및 10*의 스캔이다. 도 10A는 완전히 건조된 형태 10의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 10B는 형태 10의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 10C는 형태 10의 열 중량 분석 스캔이다. 도 10D는 형태 10*의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 10E는 형태 10*의 시차 주사 열량계 스캔이다.
도 11A-11F는 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 11 및 11*의 스캔이다. 도 11A는 완전히 건조된 형태 11의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 11B는 형태 11의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 11C는 형태 11의 열 중량 분석 스캔이다. 도 11D는 완전히 건조된 형태 11*의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 11E는 형태 11*의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 11F는 형태 11*의 열 중량 분석 스캔이다.
도 12A-12C는, 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 예시인 형태 12의 스캔이다. 도 12A는 형태 12의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 12B는 형태 12의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 12C는 형태 12의 열 중량 분석 스캔이다.
도 13A-13D는 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 예시인 형태 13의 스캔이다. 도 13A는 형태 13의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 13B는 형태 13의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 13C는 형태 13의 열 중량 분석 스캔이다. 도 13D는 형태 13의 동적 증기 수착 스캔이다.
도 14는 여기서 기술된 예시적 공정을 나타내는 플로우차트이다.
도 15A-15D는 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물의 예시인, 증가하는 상대습도 (RH) 존재 하의 형태 1의 스캔이다. 도 15A는 무수 형태 1로서 10% RH에 노출된 형태 1의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 15B는 형태 1의 부분 수화물로서 20% RH에 노출된 형태 1의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 15C는 형태 1의 수화물 (10-12% 물 섭취)로서 30% RH에 노출된 형태 1의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 15D는 형태 1의 완전 수화물 (17-20% 물 섭취)로서 90% RH에 노출된 형태 1의 x-선 분말 회절 스캔이다.

1. 정의

다르게 정의되지 않는다면, 여기서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시물이 속하는 업계에서의 숙련가에 의해 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 방법 및 물질은 본 개시물에서의 사용을 위해 여기서 기술되고; 업계에서 공지된 다른, 적합한 방법 및 물질도 또한 사용될 수 있다. 상기 물질, 방법, 및 예시는 단지 예시적이고 제한적으로 의도되지 않는다. 여기서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리, 및 다른 문헌은 그 전체가 참고로서 포함된다. 충돌의 경우 정의를 포함하는 본명세서가 우선한다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 생물학적으로 또는 바람직하지 않은 것이 아닌 어느 및 모든 용매, 코-용매, 복합화제, 분산 매체, 코팅제, 살균제 및 살진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질에 대한 그러한 매체 및 물질의 사용은 업계에서 널리 공지되어 있다. 활성 성분과 비적합한 종래의 매체 또는 물질을 제외하고, 치료적 제제에서의 그의 사용이 고려된다. 보충적 활성 성분도 또한 상기 제제 내로 포함될 수 있다. 또한, 다양한 부형제, 가령 업계에서 통상 사용되는 부형제가 포함될 수 있다. 이들 및 다른 그러한 화합물은 문헌, 예를 들어, Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ에서 기술되어 있다. 약제학적 조성물 내 다양한 성분의 함입에 대한 고려사항이, 예를 들어, Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies in Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman 및 Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies에서 기술되어 있다.

여기서 사용된, "단일-투여량"은 비경구 투여 (주사 또는 주입)용 용기 내에 포장된 살균 제제를 지칭한다. 단일-투여량 제제는 단일 주사/주입로서 단일 환자에서의 사용을 위해 설계된다. 단일-투여량 제제에서의 사용을 위한 용기의 예시는 바이알, 앰풀, 병, 및 시린지를 포함한다.

여기서 사용된 "즉시-사용가능한"은 지정된 경로에 의한 사용 이전 희석제, 예를 들어, 주사용수 또는 다른 적합한 희석제의 규정된 양으로 구성 또는 희석이 필요하지 않는 제제를 지칭한다. 예를 들어, 시린지로부터 꺼내기만 하면 되는, 소정 농도의 바이알 내 제제.

여기서 사용된 용어 "다형체"는 결정 격자 내 분자 순서의 결과로서 상이한 물리적 특성을 가지는 동일 분자의 결정을 지칭한다. 단일 화합물의 다형체는 하나 이상의 서로 상이한 화학적, 물리적, 기계적, 전자적, 열동력학적, 및/또는 생물학적 특성을 가진다. 다형체가 나타내는 물리적 특성 상 차이는 약제학적 파라미터 가령 저장 안정성, 압축성, 밀도 (조성물 및 생성물 제조에서 중요한), 용출 속도 (생물학적이용율 결정에서 중요한 인자), 용해도, 융점, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 분말 유동성, 물 수착, 압축, 및 입자 모양에 영향을 미칠 수 있다. 안정성 차이는 화학적 반응성에서의 변화 (예를 들어, 투여 형태가 또다른 다형체를 포함할 때보다 하나의 다형체를 포함할 때 더욱 빨리 탈색하도록 하는 시차 산화) 또는 기계적 변화 (예를 들어, 열력학적으로 유리한 다형체가 열동력학적으로 더욱 안정적 다형체로 전환함에 따라 저장상 결정 변화) 또는 둘 다 (예를 들어, 하나의 다형체가 다른 것보다 더욱 흡습성)로부터 유발될 수 있다. 용해도/용출 차이의 결과, 일부 전이는 효능 및/또는 독성에 영향을 미친다. 또한, 결정의 물리적 특성은 가공에서 중요할 수 있다; 예를 들어, 하나의 다형체는 더욱 용이하게 용매화물을 형성할 수 있고 또는 불순물 없이 여과 및 세척하기 어려울 수 있다 (즉, 입자 형상 및 크기 분포가 다른 것에 비해 하나의 다형체 사이에서 상이할 수 있다). "다형체"는 상기 화합물의 비정질 형태를 포함하지 않는다. 여기서 사용된, "비정질"은 상기 화합물의 고체 상태 형태 또는 상기 화합물의 용해된 형태일 수 있는 화합물의 비-결정성 형태를 지칭한다. 예를 들어, "비정질"은 분자 또는 외부면 평면의 규칙적인 반복 배열이 없는 화합물을 지칭한다.

여기서 사용된 용어 "무수"는 중량으로 1% 이하 물을 가지는 식 (I)의 화합물의 결정 형태를 지칭한다. 예를 들어, 중량으로 0.5% 이하, 0.25% 이하, 또는 0.1% 이하 물.

여기서 사용된 용어 "용매화물"은, 결정 격자가 결정화의 하나 이상의 용매를 포함하는, 식 (I)의 화합물의 결정성 형태, 가령 상기 화합물의 다형체 형태를 지칭한다.

용어 "비-화학양론적 수화물" 은 물을 포함하지만, 물 함량의 편차가 결정 구조에 상당한 변화를 유발하지 않는 식 I의 화합물의 결정성 형태를 지칭한다. 일부 구체예에서, 비-화학양론적 수화물은 결정 구조 전체를 통해 물 분자가 확산할 수 있는 채널 또는 네트워크를 가지는 식 I의 화합물의 결정성 형태를 지칭할 수 있다. 비-화학양론적 수화물의 건조 동안, 상당한 비율의 물이 결정 네트워크를 상당히 방해하지 않고 제거될 수 있고, 결정은 연이어 재수화되어 초기의 비-화학양론적 수화된 결정성 형태를 생성할 수 있다. 화학양론적 수화물과 달리, 비-화학양론적 수화물의 탈수화 및 재수화는 상전이를 동반하지 않고 따라서 비-화학양론적 수화물의 모든 수화 상태는 동일 결정 형태를 나타낸다. 일부 구체예에서, 비-화학양론적 수화물은 최대 약 20 중량% 물, 가령, 중량으로 약 20%, 약 19%, 약 18%, 약 17%, 약 16%, 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 초과 1% 물을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 비-화학양론적 수화물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물, 가령 사이의 1% 및 약 5%, 1% 및 약 10%, 1% 및 약 15%, 약 2% 및 약 5%, 약 2% 및 약 10%, 약 2% 및 약 15%, 약 2% 및 약 20%, 약 5% 및 약 10%, 약 5% 및 약 15%, 약 5% 및 약 20%, 약 10% 및 약 15%, 약 10% 및 약 20%, 또는 약 15% 및 약 20 중량% 물을 가질 수 있다.

일부 구체예에서 결정 형태, 가령 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물인 중량 % 물은, Karl Fischer 적정 방법에 의해 결정된다. 일부 구체예에서, 상기 결정 형태는 Karl Fischer 적정 이전에 건조된다.

식 (I)의 화합물의 다형체를 포함하는 조성물의 언급에서 사용된 때 "순도"는 언급된 조성물 내 식 (I)의 화합물의 또다른 다형체 형태 또는 비정질 형태에 상대적인 하나의 특이적 다형체 형태의 퍼센트를 지칭한다. 예를 들어, 순도 90%의 형태 1를 가지는 다형체를 포함하는 조성물은 90 중량부 형태 1 및 10 중량부의 식 (I)의 화합물의 다른 다형체 및/또는 비정질 형태를 포함한다.

여기서 사용된, 화합물 또는 조성물은 상기 화합물 또는 조성물이 상당한 양의 그러한 다른 성분을 함유하지 않는다면 하나 이상의 다른 성분이 "실질적으로 없다". 그러한 성분은 여기서 제공된 상기 화합물 및 조성물의 제조 및/또는 분리로부터 발생할 수 있는 출발 물질, 잔류 용매, 또는 다른 불순물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 여기서 제공된 다형체 형태는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 특정 다형체는 특정 다형체가 존재하는 식 (I)의 화합물의 적어도 약 95 중량%를 구성한다면 다른 다형체가 "실질적으로 없다". 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 특정 다형체는 특정 다형체가 존재하는 식 (I)의 화합물의 적어도 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99.5 중량%를 구성한다면 다른 다형체가 "실질적으로 없다". 특정의 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 특정 다형체는 물이 그 다형체의 최대 약 2%, 약 1%, 또는 약 0.5 중량%를 구성한다면 물이 "실질적으로 없다".

여기서 사용된, 화합물은 적어도 약 50 중량%의 상기 화합물이 그 다형체의 형태이면 주어진 다형체로서 "실질적으로 존재한다". 일부 구체예에서, 적어도 약 60 중량%의 상기 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 70 중량%의 상기 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 80 중량%의 상기 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 90 중량%의 상기 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 95 중량%의 상기 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 96 중량%의 상기 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 97 중량%의 상기 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 98 중량%의 상기 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 99 중량%의 상기 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 99.5 중량%의 상기 화합물이 그 다형체의 형태이다.

"실온" 또는 "RT"는 대표적으로 약 25℃인 대표적 실험실의 주변 온도를 지칭한다.

용어 "투여" 또는 "투여하는 것"은 화합물 또는 약제학적 제제의 투여량을 포유동물, 조류, 어류 또는 양서류를 포함하는 척추동물 또는 비척추동물에게 투여하는 방법을 지칭한다. 바람직한 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들어, 약제학적 제제의 성분, 질환의 부위, 및 질환의 경중도에 따라서 다양할 수 있다.

여기서 사용된 "개체"는 사람, 또는 비- 사람 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 비-사람 유인원 또는 조류 예를 들어, 닭, 그리고 다른 척추동물 또는 비척추동물을 의미한다. 일부 구체예에서, 상기 개체는 사람이다.

여기서 사용된, "치료적으로 효과적인 양"은 소정의 영향을 달성하기에 충분한, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함하는 여기서 제공된 제제의 양이고, 질환 상태의 특성과 경중도, 및 상기 화합물의 강도에 따라서 다양할 수 있다. 치료적 영향은 어느 정도까지 질환의 하나 이상의 증상의 완화이고, 질환 치료를 포함할 수 있다. "치료"는 활성 질환의 증상이 제거되는 것을 의미한다. 그러나, 치료 이후에도 질환의 특정의 장기 또는 영구적 영향이 존재할 수 있다 (가령, 예를 들어, 광범위한 조직 손상).

여기서 사용된 "치료하다," "치료," 또는 "치료하는"은 치료적 목적으로 여기서 제공된 화합물 또는 약제학적 제제를 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "치료적 처치"는 이미 질환에 걸린 환자에게 치료제를 투여하는 것, 따라서 치료적으로 유리한 영향을 유발하는 것, 가령 기존 증상을 완화, 부가적 증상의 예방, 증상의 기저 대사적 원인의 완화, 장애의 추가 발병 방지 및/또는 발병이 예상되는 증상의 경중도를 감소시키는 것을 지칭한다.

2. 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제를 제조하기 위한 공정

여기서 제공된 것은 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제를 제조하기 위한 공정이다

(I). 상기 공정은 다음을 포함한다:

(a) 물을 포함하는 수성 용액을 제공하는 것;

(b) 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 슬러리를 제공하는 것;

(c) 상기 수성 용액을 혼합하여 슬러리 현탁액을 형성하는 것; 그리고

(d) 무균으로 용기를 상기 현탁액으로 충전하여 단일-투여량 제제를 제조하는 것.

여기서 제공된 공정에서, 상기 공정은 물을 포함하는 수성 용액을 제공하는 것을 포함한다. 적합한 타입의 물은, 비제한적으로, 탈이온수, 증류수, 역삼투압 여과수, 시약 등급 물, 주사용수 (WFI), 약제, 및 수성 완충제 용액에서의 사용에 적합한 USP/EP 등급 물을 포함한다. 상기 물은 오염물, 가령 기생충, 병원균, 화학적 오염물, 및 미립자오염이 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 완충제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 완충제 및 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 부형제는 계면활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 부형제는 점도 증가제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 부형제는 계면활성제, 점도 증가제, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 상기 수성 용액은 수성 완충제 내에 계면활성제 및 점도 증가제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 점도 증가제는 셀룰로스 유도체이다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 포스페이트 완충된 식염수 내 약 5.55 g/kg의 소듐 카복시메틸셀룰로스 및 약 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80를 포함한다.

여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 점도 증가제를 포함한다. 점도 증가제는, 예를 들어, 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체 또는 합성 중합체일 수 있다. 점도 증가제의 예시는, 비제한적으로, 미세결정성 셀룰로스 (Avicel: Asahi Kasei Corp., 등), 미세결정성 셀룰로스 카멜로스 소듐 (Avicel RC: Asahi Kasei Corp., 등), 메틸 셀룰로스 (Metolose SM: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 에틸 셀룰로스 (Ethocel: Dow Chemical Co., 등), 히드록시프로필 셀룰로스 (Nisso HPC: Nippon Soda Co., Ltd., 등), 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 2208 (Metolose 90SH: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 2906 (Metolose 65SH: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 2910 (Metolose 60SH: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 셀룰로스 프탈레이트 200731 (HPMCP: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 셀룰로스 프탈레이트 220824 (HPMCP: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (Shin-Etsu AQOAT: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 카멜로스 (NS-300: Gotoku Chemical Co., Ltd., 등), 카멜로스 칼슘 (ECG-505: Gotoku Chemical Co., Ltd., 등), 카멜로스 소듐 (Cellogen: Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd., 등), 크로스카멜로스 소듐 (Ac-Di-Sol: Asahi Kasei Corp., 등), 카복시메틸 에틸 셀룰로스 (CMEC: Freund Corp., 등), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP: Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 등), 히드록시에틸 셀룰로스 (NATROSOL: Aqualon Corp., 등), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 점도 증가제는 셀룰로스 유도체이다. 일부 구체예에서, 상기 셀룰로스 유도체는 물-가용성 셀룰로스 또는 물-가용성 셀룰로스 유도체이다. 일부 구체예에서, 상기 셀룰로스 유도체는 카복시메틸셀룰로스, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예를 들어, 상기 수성 용액은 소듐 카복시메틸셀룰로스를 포함한다.

점도 증가제는 약 0.01 g/kg 내지 약 50 g/상기 수성 용액의 kg의 양으로 상기 수성 용액 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 약 0.01 g/kg 내지 약 25 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 25 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 10 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 7.5 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 5.5 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 25 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 10 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 7.5 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 5.5 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 2.5 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 5 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 10 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 25 g/kg 내지 약 50 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 2.5 g/kg 내지 약 7.5 g/kg; 약 5 g/kg 내지 약 10 g/kg; 그리고 약 10 g/kg 내지 약 20 g/상기 수성 용액의 kg. 일부 구체예에서, 상기 점도 증가제는 약 5 g/상기 수성 용액의 kg에서 상기 수성 용액 내에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 점도 증가제는 약 5.55 g/상기 수성 용액의 kg에서 상기 수성 용액 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 수성 용액은 약 5.55 g/kg 소듐 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 일부 구체예에서, 셀룰로스 유도체는 상기 수성 용액의 약 0.05% 내지 약 5 중량%의 양으로 상기 수성 용액 내에 존재한다. 예를 들어, 상기 수성 용액의 약 0.05% 내지 약 2.5%; 약 0.05% 내지 약 1%; 약 0.05% 내지 약 0.75%; 약 0.05% 내지 약 0.55%; 약 0.05% 내지 약 0.25%; 약 0.1% 내지 약 5%; 약 0.1% 내지 약 2.5%; 약 0.1% 내지 약 1%; 약 0.1% 내지 약 0.75%; 약 0.1% 내지 약 0.55%; 약 0.1% 내지 약 0.25%; 약 0.25% 내지 약 5%; 약 0.5% 내지 약 5%; 약 1% 내지 약 5%; 약 2.5% 내지 약 5%; 약 0.25% 내지 약 0.75%; 약 0.5% 내지 약 1%; 그리고 약 1% 내지 약 2 중량%. 일부 구체예에서, 상기 점도 증가제는 상기 수성 용액의 약 0.55 중량%에서 상기 수성 용액 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 수성 용액은 중량으로 약 0.55% 소듐 카복시메틸셀룰로스를 포함한다.

여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 예시는, 비제한적으로, 폴리소르베이트 가령 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 및 폴리소르베이트 85; 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 가령 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 60 및 폴리옥실 35 피마자유; 소르비탄 지방산 에스테르; 수크로스 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜; 폴리옥시에틸렌 지방산 에테르; 폴리옥실 스테아레이트; 포스파티딜콜린; 비제한적으로 지방산, 지방산 알콜, 또는 그의 조합, 및 탄소 사슬 길이 사이의 4 및 20 탄소를 함유하는 포스파티딜글리세롤를 포함하는 포스파티딜글리세롤; 그리고 비제한적으로, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-(포스포-s-(1-글리세롤)), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-(포스포-rac-(1-글리세롤)), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-(포스포-rac-(1-글리세롤)), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 데옥시콜린산, 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (dl), 디스테아로일포스파티딜콜린 (dl), 도큐세이트 소듐, 달걀 인지질, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 트리올레에이트, 수소화된 대두 레시틴, 가수분해된 콩 단백질 (효소적; 2000 mw), 히드록시에틸피페라진 에탄 설폰산, 레시틴, 미리피리움 클로라이드, n-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-phiv, 올레산, 팔미트산, peg 식물성 기름, peg-20 소르비탄 이소테아레이트, peg-40 피마자유, 인지질, poloxamer 188, 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소듐 콜레스테릴 설페이트, 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 n-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-glyc, 소듐 올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 스테아르산, 트리카프릴린, 또는 그의 혼합물을 포함하는 다른 계면활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트이다. 예를 들어, 상기 수성 용액은 폴리소르베이트 80를 포함한다.

계면활성제는 약 0.01 g/kg 내지 약 5 g/상기 수성 용액의 kg의 양으로 상기 수성 용액 내에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 계면활성제의 농도는 개별 계면활성제의 임계 미셀 농도에 의존한다. 일부 구체예에서, 계면활성제의 양은 계면활성제의 임계 미셀 농도를 초과하기에 충분, 입자의 표면 면적을 코팅하기에 충분, 또는 둘 다이다. 예를 들어, 약 0.01 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.025 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.05 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 1 g/kg; 그리고 약 1 g/kg 내지 약 2 g/상기 수성 용액의 kg. 일부 구체예에서, 상기 계면활성제는 약 0.5 g/상기 수성 용액의 kg에서 상기 수성 용액 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 수성 용액은 약 0.5 g/kg 폴리소르베이트 80를 포함한다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 상기 수성 용액의 약 0.001% 내지 약 0.5 중량%의 양으로 상기 수성 용액 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 수성 용액의 약 0.001% 내지 약 0.25%; 약 0.001% 내지 약 0.1%; 약 0.001% 내지 약 0.075%; 약 0.001% 내지 약 0.05%; 약 0.001% 내지 약 0.025%; 약 0.0025% 내지 약 0.5%; 약 0.005% 내지 약 0.5%; 약 0.1% 내지 약 0.5%; 약 0.01% 내지 약 0.5%; 약 0.01% 내지 약 0.25%; 약 0.01% 내지 약 0.1%; 약 0.01% 내지 약 0.075%; 약 0.01% 내지 약 0.05%; 약 0.01% 내지 약 0.025%; 약 0.025% 내지 약 0.5%; 약 0.05% 내지 약 0.5%; 약 0.1% 내지 약 0.5%; 약 0.025% 내지 약 0.5%; 약 0.025% 내지 약 2.5%; 약 0.025% 내지 약 0.075%; 약 0.05% 내지 약 2.5%; 약 0.05% 내지 약 0.1%; 그리고 약 0.1% 내지 약 0.2 중량%. 일부 구체예에서, 상기 계면활성제는 상기 수성 용액의 약 0.05 중량%에서 상기 수성 용액 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 수성 용액은 중량으로 약 0.05% 폴리소르베이트 80를 포함한다.

여기서 제공된 공정에서, 상기 공정은 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 슬러리를 제공하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 다형체 형태 1이다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 계면활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 물을 포함한다. 예를 들어, 상기 슬러리는 물 내에 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물 및 계면활성제를 포함할 수 있다.

그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물은 약 0.001 g/kg 내지 약 5 g/kg의 슬러리의 양으로 상기 슬러리 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 약 0.001 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.001 g/kg 내지 약 0.01 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.01 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 2.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 1 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.5 g/kg; 약 0.1 g/kg 내지 약 0.25 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 1 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 2.5 g/kg 내지 약 5 g/kg; 약 0.25 g/kg 내지 약 0.75 g/kg; 약 0.5 g/kg 내지 약 1 g/kg; 그리고 약 1 g/kg 내지 약 2 g/kg의 슬러리. 일부 구체예에서, 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물은 약 0.15 g/kg의 슬러리에서 상기 슬러리 내에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물은 약 0.35 g/kg의 슬러리에서 상기 슬러리 내에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물은 약 1.15 g/kg의 슬러리에서 상기 슬러리 내에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 0.15 g/kg 다형체 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 0.35 g/kg 다형체 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 약 1.15 g/kg 다형체 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함한다.

일부 구체예에서, 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물은 약 0.0001% 내지 약 0.5 중량%의 상기 슬러리의 양으로 상기 슬러리 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 약 0.0001% 내지 약 0.5%; 약 0.0001% 내지 약 0.25%; 약 0.0001% 내지 약 0.1%; 약 0.0001% 내지 약 0.075%; 약 0.0001% 내지 약 0.05%; 약 0.0001% 내지 약 0.025%; 약 0.0001% 내지 약 0.001%; 약 0.001% 내지 약 0.5%; 약 0.001% 내지 약 0.25%; 약 0.001% 내지 약 0.1%; 약 0.001% 내지 약 0.075%; 약 0.001% 내지 약 0.05%; 약 0.001% 내지 약 0.025%; 약 0.01% 내지 약 0.25%; 약 0.01% 내지 약 0.1%; 약 0.01% 내지 약 0.075%; 약 0.01% 내지 약 0.05%; 약 0.01% 내지 약 0.025%; 약 0.025% 내지 약 0.5%; 약 0.05% 내지 약 0.5%; 약 0.1% 내지 약 0.5%; 약 0.25% 내지 약 0.5%; 약 0.025% 내지 약 0.075%; 약 0.05% 내지 약 0.1%; 그리고 약 0.1% 내지 약 0.2 중량%의 상기 슬러리. 일부 구체예에서, 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물은 약 0.015 중량%의 상기 슬러리에서 상기 슬러리 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 슬러리는 약 0.015 중량%의 다형체 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물은 약 0.035 중량%의 상기 슬러리에서 상기 슬러리 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 슬러리는 약 0.035 중량%의 다형체 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물은 약 0.115 중량%의 상기 슬러리에서 상기 슬러리 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 슬러리는 약 0.115 중량%의 다형체 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함한다.

일부 구체예에서, 상기 슬러리는 물 내에 약 0.15 g/kg의 식 (I)의 화합물, 예를 들어, 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 및 약 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 최대 5 중량%의 다른 형태를 가진다. 예를 들어, 최대 1% 또는 0.1% 미만의 부가적 형태 비정질을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 물 내에 약 0.35 g/kg의 식 (I)의 화합물, 예를 들어, 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물, 및 약 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 물 내에 약 1.15 g/kg의 식 (I)의 화합물, 예를 들어, 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물, 및 약 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80를 포함한다.

일부 구체예에서, 상기 슬러리는 물을 포함한다. 적합한 타입의 물은, 비제한적으로, 탈이온수, 증류수, 역삼투압 여과수, 시약 등급 물, 주사용수 (WFI), 약제, 및 수성 완충제 용액에서의 사용에 적합한 USP/EP 등급 물을 포함한다. 상기 물은 오염물, 가령 기생충, 병원균, 화학적 오염물, 및 미립자오염이 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 주사용수를 포함한다.

여기서 제공된 공정에서, 상기 공정은 상기 수성 용액 및 슬러리를 혼합하여 현탁액을 형성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 상기 슬러리에 부가된다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 상기 수성 용액에 부가된다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액 및 상기 슬러리는 실질적으로 동시에 용기에 부가된다.

일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 여과된 혼합물이다. 일부 구체예에서, 상기 여과된 혼합물은 물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 여과된 혼합물은 물 및 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 부형제는 계면활성제, 점도 증가제, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 여과된 혼합물은 상기 수성 용액을 0.2 μm 여과를 통해 여과시킴에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 상기 여과는 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 니트레이트, 나일론, 중합체, 가령 폴리에테르설폰 또는 폴리테트라플루오르에틸렌, 재생 셀룰로스, 또는 유리를 포함하는 막을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 여과 막은 중합체 막이다. 일부 구체예에서, 상기 여과 막은 폴리에테르설폰 (PES) 막이다. 일부 구체예에서, 살균 희석제는 여과된 혼합물과 혼합된다.

일부 구체예에서, 상기 수성 용액, 상기 슬러리, 또는 둘 다는, 살균된다. 일부 구체예에서, 살균은 가열에 의한 것이다. 일부 구체예에서, 살균은 벌크 증기 살균에 의한 것이다. 일부 구체예에서, 살균은 건조 가열 살균에 의한 것이다. 일부 구체예에서, 살균은 조사에 의한 것이다. 일부 구체예에서, 살균은 여과에 의한 것이다. 일부 구체예에서, 살균은 벌크 증기 살균, 건조 가열 살균, 조사, 또는 그의 조합에 의한 것이다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 여과 또는 가열에 의해 또는 여과 및 가열의 조합에 의해 살균된다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 살균되어 상기 슬러리와의 혼합 이전에 1차 살균된 혼합물을 형성한다. 일부 구체예에서, 상기 여과된 혼합물은 상기 슬러리와의 혼합 이전에 살균된다. 일부 구체예에서, 상기 여과된 혼합물은 무균으로 살균 희석제와 혼합되고 상기 슬러리와의 혼합 이전에 살균된다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 살균되어 상기 수성 용액과의 혼합 이전에2차 살균된 혼합물을 형성한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러리는 가열에 의해 살균된다. 일부 구체예에서, 상기 수성 용액은 살균되어 1차 살균된 혼합물을 형성하고 상기 슬러리는 살균되어 혼합 이전에 2차 살균된 혼합물을 형성한다.

일부 구체예에서, 상기 수성 용액 및 상기 슬러리는 무균으로 혼합되어 현탁액을 형성한다. 혼합은 살균 희석제 또는 주사용 용액으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 상업적으로 이용가능한 주사용 살균 희석제 또는 용액이 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 주사용 살균 용액은 비제한적으로, 포타슘 클로라이드과 함께 또는 없이 식염수, 예를 들어, 0.9% 식염수 용액, 덱스트로스, 예를 들어, 5% 덱스트로스 용액, 포스페이트 완충제, 젖산 링거 용액, 및 그의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 주사용 살균 용액은 히알루론산 또는 히알루론산 유도체를 함유하는 상업적으로 이용가능한 용액이다. 일부 구체예에서, 상기 살균 희석제는 0.015 mg/mL의 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 현탁액을 유도하기에 충분한 양으로 무균으로 부가된다. 일부 구체예에서, 상기 살균 희석제는 0.035 mg/mL의 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 현탁액을 유도하기에 충분한 양으로 무균으로 부가된다. 일부 구체예에서, 살균 희석제는 0.115 mg/mL의 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 현탁액을 유도하기에 충분한 양으로 무균으로 부가된다.

여기서 제공된 공정에서, 상기 수성 용액 및 슬러리는 혼합되어 현탁액을 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물은, 상기 현탁액의 수성 상 내에 완전히 용해되지 않는다. 여기서 제공된 공정에서, 상기 현탁액은 약 0.005 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL, 또는 약 0.015 mg/mL 내지 약 0.115 mg/mL의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 현탁액은 0.015 mg/mL의 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 현탁액은 0.035 mg/mL의 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 현탁액은 0.115 mg/mL의 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함한다.

여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 수성 용액, 상기 슬러리, 상기 현탁액, 또는 그의 조합은, 탱크 내에서 제조된다. 예를 들어, 탱크는 제조용으로 사용된 탱크일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 탱크는 스테인레스 스틸 탱크이다. 일부 구체예에서, 상기 탱크는 증기용 자켓형이다. 일부 구체예에서, 상기 탱크는 하나 이상의 믹서, 예를 들어, 표준 믹서 및/또는 균질화기를 구비하고, 이는 탱크에 부가된 성분을 혼합하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 상기 탱크는 가열 및/또는 냉각 장치를 구비한다. 일부 구체예에서, 상기 탱크는 부가용 포트, 재순환 장비, 전이 장비, 믹서, 가열 및/또는 냉각 장비, 및 그의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 탱크는 약 5 L 및 약 5000 L 사이의 용량을 가진다. 일부 구체예에서, 상기 탱크는 약 5 L 및 약 3000 L; 약 5 L 및 약 2000 L; 약 5 L 및 약 1000 L; 약 5 L 및 약 500 L; 약 5 L 및 약 300 L; 약 5 L 및 약 150 L; 약 5 L 및 약 100 L; 약 5 L 및 약 50 L; 약 5 L 및 약 30 L; 약 5 L 및 약 20 L; 약 20 L 및 약 5000 L; 약 20 L 및 약 3000 L; 약 20 L 및 약 2000 L; 약 20 L 및 약 1000 L; 약 20 L 및 약 500 L; 약 20 L 및 약 300 L; 약 20 L 및 약 150 L; 약 20 L 및 약 100 L; 약 20 L 및 약 50 L; 약 20 L 및 약 30 L; 약 30 L 및 약 5000 L; 약 30 L 및 약 3000 L; 약 30 L 및 약 2000 L; 약 30 L 및 약 1000 L; 약 30 L 및 약 500 L; 약 30 L 및 약 300 L; 약 30 L 및 약 150 L; 약 30 L 및 약 100 L; 약 30 L 및 약 50 L; 약 50 L 및 약 5000 L; 약 50 L 및 약 3000 L; 약 50 L 및 약 2000 L; 약 50 L 및 약 1000 L; 약 50 L 및 약 500 L; 약 50 L 및 약 300 L; 약 50 L 및 약 150 L; 약 50 L 및 약 100 L; 약 100 L 및 약 5000 L; 약 100 L 및 약 3000 L; 약 100 L 및 약 2000 L; 약 100 L 및 약 1000 L; 약 100 L 및 약 500 L; 약 100 L 및 약 300 L; 약 100 L 및 약 150 L; 약 150 L 및 약 5000 L; 약 150 L 및 약 3000 L; 약 150 L 및 약 2000 L; 약 150 L 및 약 1000 L; 약 150 L 및 약 500 L; 약 150 L 및 약 300 L; 약 300 L 및 약 5000 L; 약 300 L 및 약 3000 L; 약 300 L 및 약 2000 L; 약 300 L 및 약 1000 L; 약 300 L 및 약 500 L; 약 500 L 및 약 5000 L; 약 500 L 및 약 3000 L; 약 500 L 및 약 2000 L; 약 500 L 및 약 1000 L; 약 1000 L 및 약 5000 L; 약 1000 L 및 약 3000 L; 약 1000 L 및 약 2000 L; 약 2000 L 및 약 5000 L; 약 2000 L 및 약 3000 L; 또는 약 3000 L 및 약 5000 L 사이의 용량을 가진다. 일부 구체예에서, 상기 탱크는 약 5000 L, 약 3000 L, 약 2000 L, 약 1000 L, 약 500 L, 약 300 L, 약 150 L, 약 100 L, 약 50 L, 약 30 L, 약 20 L, 또는 약 5 L의 용량을 가진다. 다른 크기 탱크가 공지되어 있고 제공된 공정과 함께 사용될 수 있다.

일부 구체예에서, 상기 공정은 대량 제조 공정을 사용하여 수행된다. 대량 제조 공정은 1 L 또는 약 1 L 초과 또는 1 갤런 또는 약 1 갤런 초과, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 또는 그 이상 리터를 초과하는 부피로 사용될 수 있다.

여기서 제공된 공정에서, 상기 공정은 무균으로 용기를 상기 현탁액으로 충전하여 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제를 제조하는 것을 포함한다. 용기의 예시는 비제한적으로, 바이알, 병, 앰풀, 및 시린지를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 현탁액은 단일-사용 바이알 내로 무균으로 충전된다 (즉, 각각의 바이알의 비사용된 부분은 폐기하고 이후의 투여용으로 보관하지 않는다). 일부 구체예에서, 상기 바이알은 플라스틱 바이알이다. 예를 들어, 상기 바이알은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리올레핀, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 G, 폴리(비닐 클로라이드), 및 그의 혼합물로 만들어질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 바이알은 폴리프로필렌 바이알이다. 일부 구체예에서, 상기 바이알은 유리 바이알이다. 상기 용기는 상기 제제의 소정의 양을 맞출 수 있는 어느 크기일 수 있다. 예를 들어, 상기 용기는 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 9 mL, 또는 10 mL 용기일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 3 mL 바이알이다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 5 mL 바이알이다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 3 mL 폴리프로필렌 바이알이다. 예를 들어, 성형동시충전(blow-fill-seal) 기술을 사용하여 제조된 폴리프로필렌 바이알. 일부 구체예에서, 상기 바이알은 시린지로 상기 제제를 인출하기 쉽게 설계된다. 일부 구체예에서, 상기 바이알은 루어 슬립 디자인을 가진다. 일부 구체예에서, 상기 바이알은 루어 록 디자인을 가진다.

여기서 제공된 공정에 의해 제조된 얻어진 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제는 약 0.005 mg/mL 및 약 2.5 mg/mL 사이의, 예를 들어, 약 0.005 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 1.8 mg/mL, 약 0.015 mg/mL 내지 약 0.115, 약 0.025 mg/mL 내지 약 1.6 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL, 약 0.075 mg/mL 내지 약 1.25 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 또는 약 0.25 mg/mL 내지 약 0.75 mg/mL 사이의 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 용기 내로 충전된다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 약 0.015 mg/mL의 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 약 0.035 mg/mL의 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 약 0.115 mg/mL의 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 약 0.1 mg/mL 및 4 mg/mL 사이의 농도를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 농도는 2 mg/mL이다.

일부 구체예에서, 상기 공정은 상기 현탁액을 함유하는 용기를 최종적으로 살균하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 살균은 NLT 2의 F_o를 달성하기 위해 121.1℃ (250°F) 또는, 예를 들어, 약 70-100℃ 사이의 더 낮은 온도에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 NLT는 10 초과 또는 30 초과이다. 일부 구체예에서, 상기 용기는 상기 현탁액이 약 0.05 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함할 때 최종적으로 살균된다. 예를 들어, 상기 현탁액은 약 0.05 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.1 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.25 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, bout 0.5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 2.5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 2.5 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 또는 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함한다.

일부 구체예에서, 상기 공정은 용기를 라벨링하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 용기를, 예를 들어, 박스, 종이상자 예비-형성된 블리스터 내로 포장하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 박스, 종이상자 예비-형성된 블리스터 라벨링하는 것을 추가로 포함한다.

3. 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제

여기서 제공된 것은, 여기서 기술된 공정에 의해 제조된 식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제이다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 단일-투여량 제제로서 제조된다. 여기서 제공된 것은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태로부터 제조된 약제학적 제제이다. 일부 구체예에서, 상기 다형체 형태는 형태 1이다. 일부 구체예에서, 상기 다형체 형태는 형태 1과 형태 9의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 상기 다형체는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물이다.

일부 구체예에서, 상기 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 식 (I)의 화합물의 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 다형체 형태는 형태 1이다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 형태의 혼합물인 식 (I)의 화합물의 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 형태의 혼합물은 형태 1과 9의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물인 식 (I)의 화합물의 다형체 형태를 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 적어도 약 90% (물 또는 용매를 포함하지 않는)의 순도를 가지는 다형체 형태 1를 함유한다. 일부 구체예에서, 순도는 적어도 약 95%이다. 일부 구체예에서, 순도는 적어도 약 98%이다. 예를 들어, 순도는 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%이다. 일부 구체예에서, 형태 1를 포함하는 제제는 식 (I)의 화합물의 다른 형태 예를 들어, 형태 9가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 15 중량% 미만의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 또는 0.001 중량% 미만의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 식 (I)의 화합물의 다른 형태는 식 (I)의 화합물의 다른 무수 형태이다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 약 15 중량% 미만의 식 (I)의 하나 이상의 다른 화합물을 함유한다. 예를 들어, 상기 제제는 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 또는 0.001 중량% 미만의 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 제제는 약 15 중량% 미만의 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 형태 1, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 적어도 약 90%의 순도를 가지는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 다형체를 함유한다. 일부 구체예에서, 순도는 적어도 약 95%이다. 일부 구체예에서, 순도는 적어도 약 98%이다. 예를 들어, 순도는 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%이다. 일부 구체예에서, 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함하는 제제는 식 (I)의 화합물의 다른 형태 예를 들어 형태 9가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 15 중량% 미만의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 또는 0.001 중량% 미만의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 식 (I)의 화합물의 다른 형태는 식 (I)의 화합물의 다른 무수 형태이다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 약 15 중량% 미만의 식 (I)의 하나 이상의 다른 화합물을 함유한다. 예를 들어, 상기 제제는 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 또는 0.001 중량% 미만의 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 제제는 약 15 중량% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제는 주사 당 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 약 0.001 mg 내지 약 5.0 mg를 포함한다. 예를 들어, 일부 구체예에서 상기 제제는 약 0.001 mg 내지 약 4 mg, 약 0.001 mg 내지 약 3 mg, 약 0.001 mg 내지 약 2 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.5 mg, 0.001 mg 내지 약 0.4 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.25 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.2 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.15 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.1 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.075 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.055 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.05 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.035 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.025 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.01 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.005 mg, 약 0.005 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.0075 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.7 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.23 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.07 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.05 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.03 mg, 약 0.03 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.03 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.03 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.03 mg 내지 약 1.0 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.7 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.23 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.1 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.07 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.05 mg, 약 0.07 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.07 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.07 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.07 mg 내지 약 1.0 mg, 약 0.07 mg 내지 약 0.7 mg, 약 0.07 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.07 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.07 mg 내지 약 0.23 mg, 약 0.07 mg 내지 약 0.1 mg, 약 0.025 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.045 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.075 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.25 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.025 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg, 및 약 0.15 mg 내지 약 0.25 mg의 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 약 0.001 mg, 0.005 mg, 0.01 mg, 0.03 mg, 0.05 mg, 0.07 mg, 0.1 mg, 0.23 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1.0 mg, 1.2 mg, 1.5 mg, 1.7 mg, 2.0 mg, 2.2 mg, 2.5 mg, 2.7 mg, 3.0 mg, 3.2 mg, 3.5 mg, 3.7 mg, 4.0 mg, 4.2 mg, 4.5 mg, 4.7 mg, 또는 5.0 mg의 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제는 0.03 mg의 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제는 0.07 mg의 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제는 0.115 mg의 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함한다.

그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제는 종래의 약제학적 담체, 부형제, 등을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물은, 현탁액으로서 제제화된다. 예를 들어, 식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 완전히 용해되지 않는다, 즉, 식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 현탁시킨다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 현탁된 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 현탁된 식 (I)의 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 현탁된 형태 1를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 현탁된 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 용액이다, 즉, 식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 완전히 용해된다.

일부 구체예에서, 상기 다형체 형태는 약제학적으로 허용가능한 담체 와의 혼합 이전에 건조된다.

일부 구체예에서, 상기 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적으로 투여가능한, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 제제는, 임의로 담체, 예를 들어, 물, 식염수, 완충제, 수성 덱스트로스, 만니톨, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등 내에 약제학적 부형제를 포함하여, 현탁액을 형성할 수 있다. 필요시, 약제학적 제제는 비독성 보조제 가령 습윤화제, 유화제, 코-용매, 가용화제, pH 완충제, 등의 부수적 양을 또한 함유할 수 있다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 물을 포함한다. 적합한 물의 타입은 비제한적으로, 탈이온수, 증류수, 역삼투압 여과수, 시약 등급 물, 주사용수 (WFI), 약제 및 수성 완충제 용액에서의 사용에 적합한 USP/EP 등급 물을 포함한다. 물은 오염물, 가령 기생충, 병원균, 화학적 오염물, 및 미립자오염이 실질적으로 없다. 예를 들어, 약제학적 제제는 수성 완충제 용액을 포함할 수 있다. 완충제의 예시는 비제한적으로, 아세트산, 아세트산 무수물, 아디프산, 알라닌, 알부민, 알콜, 알파덱스, 암모니아, 암모늄 아세테이트, 암모늄 설페이트, 무수 시트르산, 무수 덱스트로스, 무수 락토스, 무수 트리소듐 시트레이트, 아르기닌, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 칼슘 클로라이드, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 히드록사이드, 칼슘, 카프릴산, 이산화탄소, 시트르산 1수화물, 2염기산 포타슘 포스페이트, 디에탄올아민, 디소듐 시트레이트 1.5수화물, 디소듐 수소 시트레이트, 에데테이트 칼슘 디소듐, 에데테이트 디소듐, 에데테이트 소듐, 에데트산, 에탄올아민 염산, 페릭 클로라이드, 글루셉테이트 소듐, 글리신 염산, 글리신, 구아니딘 염산, 히스티딘, 염산, 이소류신, 젖산, 락토비온산, 류신, 라이신 아세테이트, 라이신, 라이신 1수화물, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 스테아레이트, 말레산, 메타인산, 메탄설폰산, 질산, 포스페이트 이온, 인산, 포타슘 클로라이드, 포타슘 히드록사이드, 포타슘 포스페이트 (1염기산), 소듐 아세테이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 바이설페이트, 소듐 카보네이트, 소듐 시트레이트, 소듐 히드록사이드, 소듐 하이포클로라이트, 소듐 포스페이트 2수화물, 소듐 포스페이트, 소듐 포스페이트 p-32, 소듐 포스페이트 2염기산 2수화물, 소듐 포스페이트 2염기산 12수화물, 소듐 포스페이트 2염기산, 소듐 포스페이트 2염기산 (무수), 소듐 포스페이트 2염기산 6수화물, 소듐 포스페이트 1염기산 (무수), 소듐 포스페이트 1염기산 2수화물, 소듐 포스페이트 1염기산 1수화물, 소듐 포스페이트 1염기산, 소듐 설페이트 (무수), 소듐 설페이트, 소듐 티오글리콜레이트, 소듐 티오말레이트, 소듐 티오설페이트, 숙신산, 황산, 타르타르산, 타르타르산 (dl), 트리플루오로아세트산, 트로만타딘, 및 트로메타민을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 포스페이트 완충된 식염수를 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 점도 증가제를 포함한다. 점도 증가제는 예를 들어, 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체 또는 합성 중합체일 수 있다. 점도 증가제의 예시는 비제한적으로, 미세결정성 셀룰로스 (Avicel: Asahi Kasei Corp., 등), 미세결정성 셀룰로스 카멜로스 소듐 (Avicel RC: Asahi Kasei Corp., 등), 메틸 셀룰로스 (Metolose SM: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 에틸 셀룰로스 (Ethocel: Dow Chemical Co., 등), 히드록시프로필 셀룰로스 (Nisso HPC: Nippon Soda Co., Ltd., 등), 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 2208 (Metolose 90SH: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 2906 (Metolose 65SH: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 2910 (Metolose 60SH: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 셀룰로스 프탈레이트 200731 (HPMCP: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 셀룰로스 프탈레이트 220824 (HPMCP: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (Shin-Etsu AQOAT: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 카멜로스 (NS-300: Gotoku Chemical Co., Ltd., 등), 카멜로스 칼슘 (ECG-505: Gotoku Chemical Co., Ltd., 등), 카멜로스 소듐 (Cellogen: Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd., 등), 크로스카멜로스 소듐 (Ac-Di-Sol: Asahi Kasei Corp., 등), 카복시메틸 에틸 셀룰로스 (CMEC: Freund Corp., 등), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP: Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 등), 히드록시에틸 셀룰로스 (NATROSOL: Aqualon Corp., 등), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 점도 증가제는 셀룰로스 유도체이다. 일부 구체예에서, 상기 셀룰로스 유도체는 물-가용성 셀룰로스 또는 물-가용성 셀룰로스 유도체이다. 일부 구체예에서, 셀룰로스 유도체는 카복시메틸셀룰로스, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예를 들어, 셀룰로스 유도체는 소듐 카복시메틸셀룰로스이다. 점도 증가제는 약 0.1% 내지 약 5 중량%의 상기 제제의 양으로 상기 제제 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 제제의 약 0.1% 내지 약 2.5%; 약 0.1% 내지 약 1%; 약 0.1% 내지 약 0.75%; 약 0.1% 내지 약 0.5%; 약 0.1% 내지 약 0.25%; 약 0.25% 내지 약 5%; 약 0.5% 내지 약 5%; 약 1% 내지 약 5%; 약 2.5% 내지 약 5%; 약 0.25% 내지 약 0.75%; 약 0.5% 내지 약 1%; 그리고 약 1% 내지 약 2 중량%. 일부 구체예에서, 상기 점도 증가제는 상기 제제의 약 0.5 중량%에서 상기 제제 내에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 점도 증가제는 셀룰로스 유도체이고 상기 제제의 약 0.5 중량%에서 상기 제제 내에 존재한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 비-제한적 예시는 폴리소르베이트 가령 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 및 폴리소르베이트 85; 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 가령 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 60 및 폴리옥실 35 피마자유; 소르비탄 지방산 에스테르; 수크로스 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜; 폴리옥시에틸렌 지방산 에테르; 폴리옥실 스테아레이트; 포스파티딜콜린; 비제한적으로 지방산, 지방산 알콜, 또는 그의 조합, 및 4 및 20 사이의 탄소 사슬 길이의 탄소를 함유하는 포스파티딜글리세롤를 포함하는 포스파티딜글리세롤; 그리고 비제한적으로, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-(포스포-s-(1-글리세롤)), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-(포스포-rac-(1-글리세롤)), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-(포스포-rac-(1-글리세롤)), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 데옥시콜린산, 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (dl), 디스테아로일포스파티딜콜린 (dl), 도큐세이트 소듐, 달걀 인지질, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 트리올레에이트, 수소화된 대두 레시틴, 가수분해된 콩 단백질 (효소적; 2000 mw), 히드록시에틸피페라진 에탄 설폰산, 레시틴, 미리피리움 클로라이드, n-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-phiv, 올레산, 팔미트산, peg 식물성 기름, peg-20 소르비탄 이소테아레이트, peg-40 피마자유, 인지질, poloxamer 188, 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소듐 콜레스테릴 설페이트, 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 n-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-glyc, 소듐 올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 스테아르산, 트리카프릴린, 또는 그의 혼합물을 포함하는 다른 계면활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트이다. 예를 들어, 약제학적 제제는 폴리소르베이트 80를 포함한다. 계면활성제는 상기 제제의 약 0.001% 내지 약 0.5 중량%의 양으로 상기 제제 내에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 계면활성제의 농도는 개별 계면활성제의 임계 미셀 농도에 의존한다. 일부 구체예에서, 계면활성제의 양은 계면활성제의 임계 미셀 농도를 초과하기에 충분, 입자의 표면 면적을 코팅하기에 충분, 또는 둘 다이다. 예를 들어, 상기 제제의 약 0.001% 내지 약 0.25%; 약 0.001% 내지 약 0.1%; 약 0.001% 내지 약 0.075%; 약 0.001% 내지 약 0.05%; 약 0.001% 내지 약 0.025%; 약 0.0025% 내지 약 0.5%; 약 0.005% 내지 약 0.5%; 약 0.1% 내지 약 0.5%; 약 0.01% 내지 약 0.5%; 약 0.01% 내지 약 0.25%; 약 0.01% 내지 약 0.1%; 약 0.01% 내지 약 0.075%; 약 0.01% 내지 약 0.05%; 약 0.01% 내지 약 0.025%; 약 0.025% 내지 약 0.5%; 약 0.05% 내지 약 0.5%; 약 0.1% 내지 약 0.5%; 약 0.025% 내지 약 0.5%; 약 0.025% 내지 약 2.5%; 약 0.025% 내지 약 0.075%; 약 0.05% 내지 약 2.5%; 약 0.05% 내지 약 0.1%; 그리고 약 0.1% 내지 약 0.2 중량%. 일부 구체예에서, 상기 계면활성제는 상기 제제의 약 0.05 중량%에서 상기 제제 내에 존재할 수 있다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 예를 들어, 상기 제제는 식 (I)의 화합물 및 식염수, 예를 들어, 포스페이트 완충된 식염수를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 예를 들어, 상기 제제는 식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 포스페이트 완충된 식염수, 및 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 계면활성제 및 셀룰로스 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 예를 들어, 폴리소르베이트 80이다. 일부 구체예에서, 상기 셀룰로스 유도체는 소듐 카복시메틸셀룰로스이다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 식 (I)의 화합물, 예를 들어, 식 (I)의 다형체 형태, 예를 들어, 형태 1, 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 포스페이트 완충된 식염수, 및 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 소듐 카복시메틸셀룰로스 및 폴리소르베이트, 예를 들어, 폴리소르베이트 80를 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 수성 완충제 내에 식 (I)의 화합물, 예를 들어, 식 (I)의 다형체 형태, 약 0.01% 내지 약 5 중량%의 셀룰로스 유도체, 및 약 0.01% 내지 약 0.5 중량%의 계면활성제를 포함한다. 예를 들어, 여기서 제공된 약제학적 제제는 포스페이트 완충된 식염수 내에 식 (I)의 화합물, 예를 들어, 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물, 약 0.5 중량% 소듐 카복시메틸셀룰로스 및 약 0.05 중량% 폴리소르베이트 80를 포함할 수 있다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 약 6.0 내지 약 8.0의 pH를 가진다. 예를 들어, 약제학적 제제는 약 7.3 또는 7.4의 pH을 가질 수 있다. 일부 구체예에서 여기서 제공된 약제학적 제제는 약 3.0 내지 약 5.0의 pH를 가진다. 예를 들어, 약제학적 제제는 약 3.8의 pH을 가질 수 있다.

여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 부형제를 함유할 수 있다. 여기서 사용된 용어 "부형제"는 여기서 제공된 화합물(들), 예를 들어, 그의 다형체 및 비정질 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물 외의 어느 성분을 기술하는 것이다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 비제한적으로, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화 약물 송달 시스템 (SEDDS) 가령 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 약제학적 투여 형태에서 사용된 계면활성제 가령 Tweens, poloxamers 또는 다른 유사한 중합체 송달 매트릭스, 혈청 단백질, 가령 사람 혈청 알부민, 완충제 물질 가령 포스페이트, tris, 글리신, 소르빈산, 포타슘 소르베이트, 부분 글리세리드의 혼합물 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질, 가령 프로타민 설페이트, 디소듐 수소 포스페이트, 포타슘 수소 포스페이트, 소듐-클로라이드, 아연 염, 콜로이달 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 및 울 지방, 가용화제, 등장화제, 안정화제, 보존제, 염 형성 물질, 킬레이터/킬레이팅제, 점도 증가제, 조영제, 소포제, 제어방출제, 윤활제, 접착제, 진통제, 항헤파린제, 항바이러스제, 착색제, 보습제, 추진제, 및, 비제한적으로 활성화된 차콜, 바륨 설페이트, 비밥시티드, 브로크리나트, 칼코부트롤, 글루타치온, 아연, 아연 아세테이트, 아연 카보네이트, 아연 클로라이드, 및 아연 옥사이드를 포함하는 다른 부형제를 포함한다. 시클로덱스트린 가령 α-, β, 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체 가령, 2- 및 3-히드록시프로필-b-시클로덱스트린를 포함하는 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체도 또한 여기서 기술된 화합물의 송달을 증가시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다. 나머지는 비-독성 담체로 구성된, 0.005% 내지 100% 범위에서의 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 함유하는 투여 형태 또는 제제가 제조될 수 있다. 고려되는 제제는 0.001%-100%, 하나의 구체예에서 0.1-95%, 또다른 구체예에서 75-85%, 추가 구체예에서 20-80% 활성 성분을 함유할 수 있다. 그러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 본업계에서의 숙련가에게 공지, 또는 명백하고; 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22^nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012) 참조.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 가용화제를 함유한다. 가용화제의 예시는 비제한적으로, 아세틸트립토판 (dl), 알라닌, 알부민 (응집체), 알콜, 알파덱스 강내 분말, 암모니아, 무수 덱스트로스, 무수 락토스, 무수 트리소듐 시트레이트, 아르기닌, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 벤질 클로라이드, 베타덱스 설포부틸 에테르 소듐, 부탄올 (혼합된 이성질체), 카프릴산, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 피마자유, 콜레스테롤, 옥수수유, 면실유, 크레아틴, 크레아티닌, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈 시스테인 염산, 시스테인, 시스테인 (dl), 덱스트란 40, 덱스트란, 디아세틸화 모노글리세리드, 디에탄올아민, 디메틸 설폭사이드, 에탄올아민 염산, 에틸 아세테이트, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 (15% 비닐 아세테이트), 감마 시클로덱스트린, 젤라틴, 겐티신산 에탄올아미드, 겐티신산, 글루코락톤, 글루쿠론산, 글리세린, 헤타전분, 사람 알부민 마이크로스피어, 히알루로네이트 소듐, 히드록시프로필 베타덱스 근육내 주사, 히프로멜로스, 이소프로필 알콜, 메틸셀룰로스, 메틸피롤리돈, 미세결정성 셀룰로스, N,N-디메틸아세트아미드, 니아신아미드, 올레산, 팔미트산, 땅콩유, peg 식물성 기름, peg-20 소르비탄 이소테아레이트, peg-40 피마자유, 페닐에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 양귀비씨 기름, 포비돈 k12, 포비돈 k17, 포비돈 프롤린, 프로필 갈레이트, 프로필렌 글리콜, 참기름, 대두유, 전분, 스테아르산, 트리메틸실릴 처리된 디메티오코놀/트리메틸실록시실리케이트 가교중합체, 및 황납, 및 그의 조합을 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 등장화제를 함유한다. 등장화제의 예시는 비제한적으로, 덱스트로스 1수화물, 덱스트로스 용액, 덱스트로스, 디메틸 설폭사이드, 프럭토스, 글루코락톤, 글루쿠론산, 글리세린, 글리신 염산, 글리신, 구아니딘 염산, 히스티딘, 염산, 고장성 소듐 클로라이드 용액, 이소류신, 이소프로필 알콜, 등장성 소듐 클로라이드 용액, 젖산 (dl), 락토비온산, 락토스 1수화물, 락토스, 류신, 라이신 아세테이트, 라이신, 라이신 1수화물, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 스테아레이트, 말레산, 만니톨, 메글루민, 메티오닌, 메틸보론산, 폴리프로필렌 글리콜, 포타슘 클로라이드, 포타슘 히드록사이드, 포타슘 포스페이트 (1염기산), 프롤린, 프로필 갈레이트, 프로필렌 글리콜, 사카린 소듐, 세린, 소듐 아세테이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 바이설페이트, 소듐 카보네이트, 소듐 클로라이드, 소듐 시트레이트, 소듐 글루코네이트, 소듐 히드록사이드, 소듐 하이포클로라이트, 소듐 락테이트, 소듐 포스페이트 2수화물, 소듐 포스페이트, 소듐 포스페이트 p-32, 소듐 포스페이트 2염기산 2수화물, 소듐 포스페이트 2염기산 12수화물, 소듐 포스페이트 2염기산, 소듐 포스페이트 2염기산 (무수), 소듐 포스페이트 2염기산 6수화물, 소듐 포스페이트 1염기산 (무수), 소듐 포스페이트 1염기산 2수화물, 소듐 포스페이트 1염기산 1수화물, 소듐 포스페이트 1염기산, 소듐 설페이트 (무수), 소듐 설페이트, 소듐 티오글리콜레이트, 소듐 티오말레이트, 소듐 티오설페이트, 솔비톨, 숙신산, 수크로스, 황산, 타르타르산, 타르타르산 (dl), 트레오닌, 트레할로스, 트리플루오로아세트산, 트리소듐 시트레이트 2수화물, 트로메타민, 트립토판, 티로신, 우레아, 우레탄, 및 발린 및 그의 조합을 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 안정화제를 함유한다. 안정화제의 예시는 비제한적으로, 아세틸트립토판 (dl), 알라닌, 알부민 (응집체), 알콜, 알파덱스 강내 분말, 암모니아, 무수 덱스트로스, 무수 락토스, 무수 트리소듐 시트레이트, 아르기닌, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 벤질 클로라이드, 베타덱스 설포부틸 에테르 소듐, 붕산, 부탄올 (혼합된 이성질체), 카프릴산, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 피마자유, 콜레스테롤, 크레아틴, 크레아티닌, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈 시스테인 염산, 시스테인, 시스테인 (dl), 덱스트란 40, 덱스트란, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 (15% 비닐 아세테이트), 젤라틴, 겐티신산 에탄올아미드, 겐티신산, 헤타전분, 사람 알부민 마이크로스피어, 히알루로네이트 소듐, 히프로멜로스, 메글루민, 메티오닌, 메틸보론산, 메틸셀룰로스, 메틸피롤리돈, 미세결정성 셀룰로스, 미리피리움 클로라이드, n-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-phiv, N,N-디메틸아세트아미드, 니아신아미드, 페닐알라닌, 폴리비닐 알콜, 포비돈 K12, 포비돈 K17, 포비돈 세린, 소듐 시트레이트, 소듐 글루코네이트, 소듐 락테이트, 전분, 트레오닌, 트레할로스, 트리카프릴린, 트리메틸실릴 처리된 디메티오코놀/트리메틸실록시실리케이트 가교중합체, 트리소듐 시트레이트 2수화물, 트립토판, 티로신, 우레아, 및 발린 및 그의 조합을 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 보존제를 함유한다. 보존제의 예시는 비제한적으로, 아세톤 소듐 바이설파이트, 알파-토코페롤, 벤잘코늄 클로라이드, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 벤질 클로라이드, 붕산, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸파라벤, 클로로부탄올, 클로로부탄올 반수화물, 크레졸, 디에틸 파이로카보네이트, 에데테이트 칼슘 디소듐, 에데테이트 디소듐, 에데테이트 소듐, 에데트산, 헥실레조시놀, 메타크레졸, 메틸파라벤, 미리피리움 클로라이드, 모노티오글리세롤, 질소, 페놀, 페닐에틸 알콜, 페닐수은 니트레이트, 포타슘 바이설파이트, 포타슘 메타바이설파이트, 프로필파라벤, 소듐 아스코르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 바이설페이트, 소듐 클로레이트, 소듐 디티오나이트, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트, 소듐 아이오다이드, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트, 소듐 타르트레이트, 황 디옥사이드, 황산, 및 티머로살 및 그의 조합을 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 염 형성제를 함유한다. 염 형성제의 예시는 비제한적으로, 아세트산, 아세트산 무수물, 아디프산, 암모늄 아세테이트, 암모늄 설페이트, 무수 시트르산, 벤조산, 칼슘 클로라이드, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 히드록사이드, 칼슘, 이산화탄소, 시트르산 1수화물, 2염기산 포타슘 포스페이트, 디에탄올아민, 디소듐 시트레이트 1.5수화물, 디소듐 수소 시트레이트, 염산, 이소류신, 젖산 (dl), 락토비온산, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 스테아레이트, 말레산, 메타인산, 메탄설폰산, 질산, 포스페이트 이온, 인산, 소듐 히드록사이드, 소듐 하이포클로라이트, 소듐 포스페이트 2수화물, 소듐 포스페이트, 소듐 포스페이트 p-32, 소듐 포스페이트 2염기산 2수화물, 소듐 포스페이트 2염기산 12수화물, 소듐 포스페이트 2염기산, 소듐 포스페이트 2염기산 (무수), 소듐 포스페이트 2염기산 6수화물, 소듐 포스페이트 1염기산 (무수), 소듐 포스페이트 1염기산 2수화물, 소듐 포스페이트 1염기산 1수화물, 소듐 포스페이트 1염기산, 및 트리플루오로아세트산 및 그의 조합을 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 킬레이터 또는 킬레이팅제를 함유한다. 킬레이터 또는 킬레이팅제의 예시는 비제한적으로, 칼디아미드 소듐, 칼록세테이트 트리소듐, 칼테리돌 칼슘, 에데테이트 칼슘 디소듐, 에데테이트 디소듐, 에데테이트 소듐, 에데트산, 페릭 클로라이드, 글루셉테이트 소듐, 메틸보론산, 니옥심, 옥시드로네이트 디소듐, peg-60 수소화된 피마자유, 펜타소듐 펜테테이트, 펜테테이트 칼슘 트리소듐, 펜테트산, 소듐 포스파이트, 소듐 파이로포스페이트, 소듐 숙시네이트 헥사수화물, 소듐 트리메타포스페이트, 숙시머, 및 베르세트아미드 및 그의 조합을 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 점도 증가제를 함유한다. 점도 증가제의 예시는 비제한적으로, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 (15% 비닐 아세테이트), 젤라틴, 헤타전분, 사람 알부민 마이크로스피어, 히알루로네이트 소듐, 히프로멜로스, 메틸셀룰로스, 메틸피롤리돈, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 포비돈 K12, 포비돈 K17, 포비돈 전분, 및 트리메틸실릴 처리된 디메티오코놀/트리메틸실록시실리케이트 가교중합체 및 그의 조합을 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 조영제를 함유한다. 조영제의 예시는 비제한적으로, 디아트리조산, 퍼플루트렌, 주석 클로라이드, 주석 플루오라이드, 주석 타르트레이트, 테트라키스(2-메톡시이소부틸이소시아니드)구리(I) 테트라플루오로보레이트, 및 테트로보스민 및 그의 조합을 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 소포제를 함유한다. 소포제의 예시는 비제한적으로, 디메치콘, 폴리실옥산, 실리콘, 및 시메치콘 및 그의 조합을 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 방출제어제를 함유한다. 방출제어제의 예시는 비제한적으로, 폴리(dl-락틱-코-글리콜산), (50:50; 12000 mw), 폴리글락틴, 및 폴리락티드 및 그의 조합을 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 윤활제를 함유한다. 윤활제의 예시는 비제한적으로, 실리콘 및 시메치콘 및 그의 조합을 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 접착제를 함유한다. 접착제의 예시는 비제한적으로, Duro-Tak 87-2287를 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 진통제를 함유한다. 진통제의 예시는 비제한적으로, 디소듐 설포살리실레이트를 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 항헤파린제를 함유한다. 항헤파린제의 예시는 비제한적으로, 프로타민 설페이트를 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 항바이러스제를 함유한다. 항바이러스제의 예시는 비제한적으로, 트로만타딘을 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 착색제를 함유한다. 착색제의 예시는 비제한적으로, 메틸렌블루를 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 보습제를 함유한다. 보습제의 예시는 비제한적으로, 우레탄을 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 추진제를 함유한다. 추진제의 예시는 비제한적으로, 디클로로디플루오로메탄을 포함한다.

여기서 제공된 공정에 의해 제조된 제제는 비경구 투여 (주사 또는 주입)용 용기 내에 포장된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제이다. 예를 들어, 약제학적 제제는 치료적으로 효과적인 양의 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 함유하도록 제조되고, 단일 주입 또는 주사용 단일 개체에서 사용되도록 의도된다. 여기서 제공된 제제는 다수의-투여량 투여 또는 다수의 사용을 위해 설계되지 않는다. 여기서 제공된 제제는 "즉시-사용가능한," 즉, 지정된 경로에 의한 규정된 양의 희석제, 예를 들어, 주사용수 또는 다른 적합한 희석제로 구성 또는 희석을 요하지 않는 제제이다. 사용 이전 예를 들어, 소정의 농도의 바이알 내 제제는 시린지 내로의 인출만이 필요하다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 용기 당 (즉, 주사 당) 약 0.1 mL 내지 약 10 mL의 부피를 포함한다. 예를 들어, 약 0.1 mL 내지 약 10 mL, 약 0.1 mL 내지 약 5 mL, 약 0.1 mL 내지 약 4 mL, 약 0.1 mL 내지 약 3 mL, 약 0.1 mL 내지 약 2 mL, 약 0.1 mL 내지 약 1 mL, 약 0.1 mL 내지 약 0.5 mL, 약 0.1mL 내지 약 0.25 mL, 약 2 mL 내지 약 10 mL, 약 2 mL 내지 약 5 mL, 약 2 mL 내지 약 4 mL, 약 2 mL 내지 약 3 mL, 약 3 mL 내지 약 5 mL, 약 3 mL 내지 약 10 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1 mL, 약 0.25 mL 내지 약 2 mL. 일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 용기 당 (즉, 주사 당)약 1 mL 내지 약 10 mL의 부피를 포함한다. 예를 들어, 약 1 mL 내지 약 10 mL, 약 1 mL 내지 약 5 mL, 약 1 mL 내지 약 4 mL, 약 1 mL 내지 약 3 mL, 약 1 mL 내지 약 2 mL, 약 2 mL 내지 약 10 mL, 약 2 mL 내지 약 5 mL, 약 2 mL 내지 약 4 mL, 약 2 mL 내지 약 3 mL, 약 3 mL 내지 약 5 mL, 약 3 mL 내지 약 10 mL. 일부 구체예에서, 상기 제제는 용기 당 (즉, 주사)약 2 mL의 부피를 포함한다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 약 0.1 μg/kg 내지 약 10 μg/사람에서의 체중의 kg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 약 0.1 μg /kg 내지 약 5 μg/사람에서의 체중의 kg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 약 0.2 μg /kg 내지 약 9 μg/사람에서의 체중의 kg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 약 0.25 μg /kg 내지 약 8 μg/사람에서의 체중의 kg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 약 0.3 μg /kg 내지 약 7 μg/사람에서의 체중의 kg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 약 0.4 μg /kg 내지 약 6 μg/사람에서의 체중의 kg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 약 0.5 μg /kg 내지 약 5 μg/사람에서의 체중의 kg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 약 0.6 μg/kg 내지 약 5 μg/사람에서의 체중의 kg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 약 1.0 μg /kg 내지 약 4 μg/사람에서의 체중의 kg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 약 2.0 μg /kg 내지 약 4 μg/사람에서의 체중의 kg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 약 3.0 μg /kg 내지 약 5 μg/사람에서의 체중의 kg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 약 4.0 μg /kg 내지 약 6 μg/사람에서의 체중의 kg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 약 5.0 μg /kg 내지 약 10 μg/사람에서의 체중의 kg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서의 체중의 0.001 mg 내지 1 mg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서의 체중의 0.001 mg 내지 0.5 mg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서 0.001 mg 내지 0.3 mg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서의 체중의 0.01 mg 내지 1 mg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서의 체중의 0.01 mg 내지 0.5 mg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서 0.01 mg 내지 0.3 mg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서의 체중의 0.03 mg 내지 0.9 mg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서의 체중의 0.03 mg 내지 0.23 mg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서의 체중의 0.05 mg 내지 0.8 mg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서의 체중의 0.07 mg 내지 0.7 mg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서의 체중의 0.08 mg 내지 0.7 mg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서의 체중의 0.1 mg 내지 0.6 mg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서의 체중의 0.12 mg 내지 0.6 mg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서의 체중의 0.14 mg 내지 0.5 mg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서의 체중의 0.16 mg 내지 0.5 mg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서의 체중의 0.18 mg 내지 0.4 mg이다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 단위 투여량은 사람에서의 체중의 0.2 mg 내지 0.4 mg이다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 적어도 3 개월 동안 안정적이다. 예를 들어, 상기 제제는 시간, 예를 들어, 적어도 3 개월 경과에 따라 제조 후 최초제제와 비교하여 하나 이상의 다형체 형태, 외관, pH, 퍼센트 불순물, 활성 (인 비트로 어세이에 의해 측정된), 또는 삼투성에서의 변화 (예를 들어, 5% 초과) (예를 들어, 특정의 형태의 증가 또는 감소)를 나타내지 않는다. 일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 적어도 6 개월 동안 안정적이다. 예를 들어, 상기 제제는 시간, 예를 들어, 적어도 6 개월 경과에 따라 제조 후 최초제제와 비교하여 하나 이상의 다형체 형태, 외관, pH, 퍼센트 불순물, 활성 (인 비트로 어세이에 의해 측정된), 또는 삼투성에서의 변화 (예를 들어, 5% 초과) (예를 들어, 특정의 형태의 증가 또는 감소)를 나타내지 않는다. 일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 적어도 9 개월 동안 안정적이다. 예를 들어, 상기 제제는 시간, 예를 들어, 적어도 9 개월 경과에 따라 제조 후 최초제제와 비교하여 하나 이상의 다형체 형태, 외관, pH, 퍼센트 불순물, 활성 (인 비트로 어세이에 의해 측정된), 또는 삼투성에서의 변화 (예를 들어, 5% 초과) (예를 들어, 특정의 형태의 증가 또는 감소)를 나타내지 않는다. 일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 적어도 12 개월 동안 안정적이다. 예를 들어, 상기 제제는 시간, 예를 들어, 적어도12 개월 경과에 따라 제조 후 최초제제와 비교하여 하나 이상의 다형체 형태에서, 외관, pH, 퍼센트 불순물, 활성 (인 비트로 어세이에 의해 측정된), 또는 삼투성에서 International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)에 의해 정의된 변화 (예를 들어, 5% 초과) (예를 들어, 특정의 형태의 증가 또는 감소)를 나타내지 않는다.

일부 그러한 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제는 약 0.005 mg/mL 및 2.5 mg/mL 사이의, 예를 들어, 약 0.005 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 1.8 mg/mL, 약 0.025 mg/mL 내지 약 1.6 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL, 약 0.075 mg/mL 내지 약 1.25 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 또는 약 0.25 mg/mL 내지 약 0.75 mg/mL 사이의 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 약 0.015 mg/mL 내지 약 0.115 mg/mL의 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 약 0.015 mg/mL의 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 약 0.035 mg/mL의 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 약 0.115 mg/mL의 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 주사 부피는 약 0.1 mg/mL 및 4 mg/mL 사이를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 주사 부피는 2 mg/mL이다.

여기서 제공된 공정에 의해 제조된, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제는, 복수의 입자로서 제제화될 수 있다. 예를 들어, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물의 입자는 20 μm 미만 (예를 들어, 약 15 μm 미만; 약 10 μm 미만; 약 7.5 μm 미만; 약 5 μm 미만; 약 2.5 μm 미만; 약 1 μm 미만; 그리고 약 0.5 μm 미만)의 중간 입자 크기를 가질 수 있다. 예를 들어, 중간 입자 크기는 약 0.1 μm 및 20 μm 사이, 가령 약 0.5-20, 0.5-15, 0.5-10, 0.5-7.5, 0.5-5, 0.5-2.5, 0.5-1, 2.5-15, 5-10, 7.5-20, 또는 1-5 μm 사이일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 입자는 또한 중합체를 포함한다. 적합한 중합체의 예시는 생적합성이고 생분해가능한 중합체 가령 폴리(젖산), 폴리(글리콜산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 및 그의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 입자는 폴리(락틱-코-글리콜산) (PLGA)를 포함한다.

일부 구체예에서, 그의 비정질 및 다형체 형태 예를 들어, 식 (I)의 다형체 형태, 예를 들어, 형태 1를 포함하는 식 (I)의 화합물은, 입자 크기 분포 (D 값), 예를 들어, 약 1 및 약 6 μm 사이의, 가령 약 1.5 및 약 5 μm, 또는 약 2.4 내지 약 2.55 μm 사이의 D50를 가진다. 예를 들어, D50은 약 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 4, 4.5, 또는 5 μm일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 D50 값은 약 2.55 μm이다. 일부 구체예에서, 상기 D50 값은 약 2.45 μm이다. 일부 구체예에서, 상기 D50 값은 약 2.1 μm이다. 일부 구체예에서, 상기 D50 값은 약 2 μm이다. 일부 구체예에서, 상기 D50 값은 약 1.6 μm이다. D50은 본업계에서의 숙련가에게 널리 공지된 종래의 입자 크기 측정 기술에 의해 측정될 수 있다. 그러한 기술은 예를 들어, 침강 필드 흐름 분별, 광자 상관 분광계, 광산란, 레이저 회절 및 디스크 원심분리를 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제는, 근육내, 관절내, 관절주변, 척수내, 디스크 내, 활막 내, 및 경막외를 포함하는 비경구 내 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 디스크 퇴행이 있는 환자에 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 골관절염에 걸린 환자에 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 점액낭 주사, 꼬리 주사 (예를 들어, 꼬리 경막외 스테로이드 주사 (ESI)), 측면 주사, 측면 활막 주사, 엉덩이 관절 주사, 디스크 내 주사, 후두신경 주사, 좌골신경/이상근 주사, 천장 (SI) 관절 주사, 또는 그의 조합일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 제제는, 예를 들어, 골관절염에 걸린 환자에서, 골관절 염 부위 (예를 들어, 무릎, 엉덩이, 어깨, 등)에서, 국소로 주사될 수 있다. 주사는 관절 주변 하나 이상의 위치에서 발생할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 주사는 조영 방법 가령 초음파를 사용하여 안내된다. 일부 구체예에서, 상기 제제의 투여 (예를 들어, 주사)는 국소마취제가 선행 또는 이와 조합된다.

여기서 제공된 공정에 의해 제조된, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제는, 또한 다른 공지된 약제와 조합하여 투여 (함께 또는 순차적으로 투여된다)될 수 있다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제는, 다음 중 하나 이상과 조합하여 투여될 수 있다 : (a) 비제한적으로, 이부프로펜, 나프록센, 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신 (예를 들어, INDOCIN^® 및 TIVORBEX^®), 경구 또는 병변 부위로의 디클로페낙 (예를 들어, VOLTAREN^®, ZIPSOR^®, PENNSAID^®, FLECTOR^®, 및 CATAFLAM^®), 멜록시캄 (예를 들어, MOBIC^®), 셀레콕시브 (예를 들어, CELEBREX^®), 피록시캄 (예를 들어, FELDENE^®), 에토돌락 (예를 들어, LODINE^®), 나부메톤 (예를 들어, RELAFEN^®), 루미라콕시브, 발데콕시브 (예를 들어, BEXTRA^®), 에토리콕시브, 파레콕시브, 페노프로펜 (예를 들어, NALFON^®), 옥사프로진 (예를 들어, DAYPRO®), 메파남산 (예를 들어 PONSTEL^®), 디플루니살 (예를 들어, DOLOBID^®), 페노프로펜 (예를 들어, NALFON^®), 플루비로펜 (예를 들어, ANSAID^®), 케토프로펜 (예를 들어, ORUVAIL^®), 케토롤락 (예를 들어, TORADOL^®), 술린닥 (예를 들어, CLINORIL^®), 메클로페나메이트, 콜린 살리실레이트-마그네슘 살리실레이트, 살살레이트 (예를 들어, DISALCID^®), 및 톨메틴 (예를 들어, TOLECTIN^®)를 포함하는 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs); (b) 물리적 요법; (c) 코르티코이드 약제 가령, 예를 들어, 프레드니손, 덱사메타손, 하이드로코티손, 및 메틸프레니솔론의 주사; (d) 히알루론산 유도체의 주사 (예를 들어, HYALGAN^®, SYNVISC^®, EUFLEXXA^®, GEL-ONE ^®, MONOVISC^®, ORTHOVISC^®, 및 SUPARTZ^®); (e) Capsaicin의 주사 또는 외용 적용 (예를 들어, CAPSAGEL^®); (f) 마약류, 가령, 예를 들어, 코데인, 펜타닐, 하이드로코돈 하이드로모르폰, 모르핀, 메페리딘, 옥시코돈 및 트라마돌 (예를 들어, ULTRAM^®, CONZIP^®, 및 RYZOLT^®); (g) 항우울제 가령 둘제틴 (예를 들어, CYMBALTA^®); (h) 팔찌 및/또는 신발 삽입물 또는 관절을 고정 또는 지지하여 압력 제거를 돕는 장치 (예를 들어, 스플린트, 팔찌, 신발 삽입물 또는 다른 의료 장치); (i) 뼈 교정 (골절술); (j) 관절 대체물 (관절성형); 그리고 (k) 만성 통증 부류.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제는, 골관절염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 다음 약물 또는 방법 중 하나 이상과 조합하여 골관절염을 치료하기 위해 사용될 수 있다: 프레드니손, 메틸프레드니솔론, SYNVISC^® (hylan G-F 20), ABT-981 [MAbs (2015) 7(3):605-619], 줄기 세포 주사, JNJ-42160443 (풀라누맙), 혈소판 풍부 혈장 (PRGF) 주사, 타네주맙, 벤라팍신, PH-797804, PG-530742 (2수화된 소듐 염 PG-116800), 스프리퍼민 (AS902330, rhFGF-18), 트랜스퍼솜 내 경피 케토프로펜 (IDEA-033) [Annals of the Rheumatic Diseases (2007) 66(9):1178-1183], FX005 및 FX006 (둘 다 Flexion Therapeutics, Inc. 제조), JNJ-39439335 (Mavatrep) [J. Med. Chem. (2015) 58(9):3859-3874], 폴마콕시브 (Acelex, CG100649), 발리카팁 (AAE581), GSK3196165, 세브라노파돌 (GRT6005), 파시누맙 (REGN475), TPX-100 (OrthoTrophix 제조), PRX167700 (Proximagen 제조), EP 104IAR (지연방출 플루카손 프로피오네이트 조성물), LY2951742 및 LY545694 (둘 다 Eli Lilly & Co 제조), Adalimumab (Humira^®), GW842166 (GSK 제조), YY1201 (제조 Yooyoung Pharmaceutical Co., Ltd.), CF101 (IB-MECA) 및 CF602 (둘 다 Can-Fite BioPharma 제조), PLA-695 (Pfizer 제조), VX-150 (Vertex 제조), ADL5859 및 ADL5747 (둘 다 Adolor Corporation 현재 Cubist Pharmaceuticals 제조), 푸마피드 (INN) (TV-45070, XEN402), AGG-523 (Pfizer 제조) [Osteoarthritis Cartilage (2011) 19(3):315-323], CNTX-4975 (Centrexion Corporation에 의한 주사용 캡사이신), CR845 (Cara Therapeutics 제조), ASP7962 (Astellas Pharma 제조), DA-5202 (Dong-A ST Co., Ltd. 제조), GZ389988 (Sanofi-Genzyme 제조), 및 MEDI 7352 (AstraZeneca 제조), LNA043 (Novartis 제조).

4. 키트

또한 여기서 제공된 것은 키트이다. 대표적으로, 키트는 여기서 기술된 바와 같은 하나 이상의 제제, 예를 들어, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제를 포함한다. 특정의 구체예에서, 키트는 예를 들어, 여기서 제공된 제제를 송달 또는 투여하기 위한 하나 이상의 송달 시스템, 및 키트 사용에 대한 설명서 (예를 들어, 환자를 치료하기 위한 설명서)를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 키트는 여기서 기술된 바와 같은 제제 및 내용물이 뼈 또는 연골 질환 또는 골관절염에 걸린 환자에 투여됨을 나타내는 라벨을 포함할 수 있다. 여기서 제공된 식 (I)의 화합물의 실제 투여량은 특이적 화합물, 및 처리될 병태에 의존한다; 적절한 투여량의 선택은 확실히 통상의 기술자의 지식 범위 내이다.

5. 골관절염을 치료하기 위한 방법

제공된 것은 개체에서의 골관절염의 치료 방법이다. 이 방법은 개체에게 치료적으로 효과적인 양의, 그의 염 및 비정질 또는 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 여기서 제공된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 여기서 제공된 공정에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 치료적으로 효과적인 양의, 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제의 관절내 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 여기서 제공된 공정에 의해 제조된 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제의 관절내 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 다형체 형태는 형태 1이다. 일부 구체예에서, 상기 다형체 형태는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물이다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물을 포함하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 약제학적 제제를 개체에 대해 관절내 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 골관절염을 치료하기 위한 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 제제 내 식 (I)의 화합물은 형태 1를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제제 내 식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제제 내 식 (I)의 화합물은 1% 및 20 중량% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물로서 실질적으로 존재한다.

여기서 제공된 방법의 일부 구체예에서, 여기서 제공된 공정에 의해 제조된, 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제는, 근육내, 관절내, 관절주변, 척수내, 디스크 내, 활막 내, 및 경막외를 포함하는 비경구로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 디스크 퇴행이 있는 환자에 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 골관절염에 걸린 환자에 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 점액낭 주사, 꼬리 주사 (예를 들어, 꼬리 경막외 스테로이드 주사 (ESI)), 측면 주사, 측면 활막 주사, 엉덩이 관절 주사, 디스크 내 주사, 후두신경 주사, 좌골신경/이상근 주사, 천장 (SI) 관절 주사, 또는 그의 조합일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 제제는, 예를 들어, 골관절염에 걸린 환자에서, 골관절 염 부위 (예를 들어, 무릎, 엉덩이, 어깨, 등)에서, 국소로 주사될 수 있다. 주사는 관절 주변의 하나 이상의 위치에서 발생할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 주사는 조영 방법 가령 초음파를 사용하여 안내된다. 일부 구체예에서, 상기 제제의 투여 (예를 들어, 주사)는 국소마취제가 선행 또는 이와 조합된다.

여기서 제공된 방법의 일부 구체예에서, 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 제제는 한 번 투여된다. 일부 구체예에서, 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 제제는 한 번 초과로 투여된다. 예를 들어, 상기 제제는 적어도 7 일 떨어진 간격으로 주사로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 2 주마다 한 번 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 3 주마다 한 번 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 4 주마다 한 번 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 6 주마다 한 번 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 8 주마다 한 번 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 12 주(3 개월)마다 한 번 투여된다.

6. 다형체

여기서 제공된 것은 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물:

(I)

를 포함하는 제제이다.

여기서 제공된 식 (I)의 화합물은 본 업계에서의 숙련가에게 공지되고 이해되는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 가령 PCT/US2013/031055에서 기술된 합성 방법이 사용될 수 있고 이 출원은 여기서 그 전체가 참고로서 포함된다.

여기서 제공된 제제는 식 (I)의 화합물의 다형체 형태를 함유할 수 있다. 이 형태는, 예를 들어, 다형체 형태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13를 포함하는, 예를 들어 식 (I)의 화합물의 용매화물, 수화물, 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물, 및 비-용매화된 형태를 포함한다.

하나의 그러한 다형체는 형태 1로서 공지된 다형체이다. 형태 1은 식 (I)의 화합물의 무수 다형체이다. 하나의 구체예에서, 형태 1은 적어도 6.8±0.2, 12.4±0.2, 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 얻어진 X-선 분말 회절 (XRPD 또는 XRD) 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 1은 적어도 6.8±0.2, 12.4±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 및 19.2±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 1은 적어도 6.8±0.2, 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2, 및 24.6±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 1은 적어도 6.8±0.2, 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2, 14.5±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2, 20.3±0.2, 및 24.6±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 제제는 다형체 형태 1를 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 15 중량% 미만의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 식 (I)의 화합물의 다른 무수 형태를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 15 중량% 미만의 다형체 형태 9를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 형태 9의 다형체를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 15 중량% 미만의 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 및 형태 11, 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 수착된 물과 관련된 시차 주사 열량계 (DSC)에 의해 측정된 약 50-100℃ 사이의 흡열을 나타내는 다형체 형태 1를 포함하는 제제이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 1은 약 270-290℃ 사이, 예를 들어, 약 280℃에서 관찰되는 재결정화 발생을 나타낸다. 일부 구체예에서, 상기 흡열 및 발열은 분 당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 관찰된다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 약 363℃의 융점을 갖는 형태 9로 재결정화하는 다형체 형태 1를 포함하는 제제이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 1은, 열 중량 분석 (TGA)에 의해 측정된 약 100℃ 이전, 예를 들어, 약 39℃ 내지 약 100℃에서 약 0.33% 총 질량 감소를 격는다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 1은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 건조하여, 다형체 형태 1을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 1은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 1를 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 실온 (RT)에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도, 가령, 예를 들어, 약 75℃에서 행해진다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 1은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 1을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 메탄올이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 톨루엔이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 헵탄이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 디클로로메탄 (DCM)이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 상기 용매는 물 및 아세토니트릴, 메탄올, 에틸 아세테이트 (EA), 메틸 tert-부틸 에테르 (MtBE), 이소프로필 알콜 (IPAc), 메틸 아세테이트 (MA), 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), DCM, n-부틸 아세테이트, 헵탄, 톨루엔, 또는 n-부탄올의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 1 은, 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도, 가령, 예를 들어, 약 75℃에서 행해진다.

여기서 제공된 것은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함하는 제제이다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 30% 상대습도 (RH) 초과에서, 형태 1은 쉽게 물을 수착하고 6.8±0.2 내지 6.2±0.2 및 12.6±0.2 내지 11±0.2 형태 1 피크에서 고유의 시프트를 나타낸다. 일부 구체예에서, 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물은 최대 약 20 중량% 물을 포함한다. 예를 들어, 중량으로 최대 약 20%, 약 19%, 약 18%, 약 17%, 약 16%, 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 1% 초과 물. 일부 구체예에서, 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물은 중량으로 1 내지 약 20% 사이의 물, 예를 들어, 중량으로 1% 및 약 10%, 약 5% 및 약 15%, 약 10% 및 약 20%, 1% 및 약 5%, 약 5% 및 약 10%, 약 10% 및 약 15%, 약 15% 및 약 20%, 또는 약 17% 및 약 20% 사이의 물을 가진다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 포함하는 제제이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 식 (I)의 화합물의 다른 형태 (예를 들어, 식 (I)의 화합물의 무수 형태)를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 20 중량% 미만의 4.9±0.2, 18.6±0.2, 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 다형체 형태 9를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 형태 9, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 형태 9의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15% 미만의 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.

다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 또다른 예시는 형태 12로 지칭된다.

하나의 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 12를 포함하는 제제이다. 일부 구체예에서, 형태 12는, 적어도 °2θ 위치 6.4±0.2, 11.0±0.2, 및 18.4±0.2에서의 피크를 갖는 CuKα1-방사선으로 얻어진 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 12는 적어도 °2θ 위치 6.4±0.2, 9.2±0.2, 11.0±0.2, 18.4±0.2, 및 19.7±0.2에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 12는 적어도 °2θ 위치 6.4±0.2, 9.2±0.2, 11.0±0.2, 15.6±0.2, 18.4±0.2, 19.7±0.2, 24.4±0.2, 및 25.2±0.2에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 12는 적어도 °2θ 위치 6.4±0.2, 9.2±0.2, 11.0±0.2, 15.6±0.2, 16.1±0.2, 18.4±0.2, 19.7±0.2, 20.8±0.2, 24.4±0.2, 및 25.2±0.2에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 DSC에 의해 측정된 약 50-100℃ 사이의 흡열을 나타내는 다형체 형태 12이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 12는 약 283℃에서 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 분 당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 상기 흡열 및 발열이 관찰된다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 약 364℃의 융점을 가지는 다형체 형태 12이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 12는 약 100℃ 이전, 예를 들어, 약 30℃ 내지 약 100℃, TGA에 의해 측정된 약 1.4%의 중량 감소를 격는다.

다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 하나의 예시는 형태 13로 지칭된다.

하나의 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 13를 포함하는 제제이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 13는, 적어도 6.8±0.2, 12.4±0.2, 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 얻어진 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 13는 적어도 6.8±0.2, 12.4±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 및 19.2±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 13는 적어도 6.8±0.2, 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2, 및 24.6±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 13는 적어도 6.8±0.2, 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2, 14.5±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2, 20.3±0.2, 및 24.6±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 13는 DSC에 의해 측정된 약 50-100℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 13는 약 265-285℃ 사이, 예를 들어, 약 278℃에서 발열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분 당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 상기 흡열 및 발열이 관찰된다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 13는 약 363℃의 융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 13는 약 100℃ 이전 TGA에 의해 측정된 약 1.9%의 중량 감소를 격는다.

여기서 제공된 것은 다형체 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 제조하는 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 형성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 다형체 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 및 형태 1의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도, 가령, 예를 들어, 약 75℃에서 행해진다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 다형체 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 및 형태 1의 혼합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 형성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 상기 용매는 물 및 아세토니트릴, 메탄올, MtBE, MA, MIBK, DCM, IPAc, n-부틸 아세테이트, 헵탄, 톨루엔, 또는 n-부탄올의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.

여기서 제공된 것은 형태 2로서 공지된 다형체를 포함하는 제제이다. 형태 2는 식 (I)의 화합물의 무수 다형체이다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 2는, 적어도 7.0±0.2, 21.5±0.2, 및 22.0±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 얻어진 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 2는 적어도 7.0±0.2, 18.9±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 및 24.2±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 2는 적어도 7.0±0.2, 14.1±0.2, 18.9±0.2, 19.2±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 24.2±0.2, 및 26.4±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 2는 적어도 7.0±0.2, 10.4±0.2, 14.1±0.2, 17.6±0.2, 18.9±0.2, 19.2±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 24.2±0.2, 및 26.4±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 2를 포함하는 조성물을 포함하는 제제이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 형태 1, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 DSC에 의해 측정된 약 50-100℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 약 220-230℃사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 약 233-238℃ 사이의 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 약 290-295℃ 사이의 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 분 당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 상기 흡열 및 발열이 관찰된다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 약 363℃의 융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 약 116℃ 이전, 예를 들어, 약 36℃ 내지 약 116℃, TGA에 의해 측정된 약 2.7%의 중량 감소를 격는다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 2를 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러링은 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도, 가령, 예를 들어, 약 75℃에서 행해진다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 2을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 아세토니트릴이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 에탄올이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 상기 용매는 물 및 에탄올 또는 물 및 n-프로판올의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.

여기서 제공된 것은 형태 3로서 공지된 다형체를 포함하는 제제이다. 형태 3는 식 (I)의 화합물의 무수 다형체이다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 3는, 적어도 7.2±0.2, 22.2±0.2, 및 24.4±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 얻어진 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 3은 적어도 6.3±0.2, 7.2±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2, 및 24.4±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 3은 적어도 6.3±0.2, 7.2±0.2, 11.0±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2, 및 24.4±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 3은 적어도 6.3±0.2, 7.2±0.2, 11.0±0.2, 14.2±0.2, 17.8±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2, 및 24.4±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 3를 포함하는 조성물을 포함하는 제제이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 형태 1, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 3는 DSC에 의해 측정된 약 190-220℃ 사이의 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 3는 DSC에 의해 측정된 약 225-235℃ 사이, 예를 들어, 약 230℃에서 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 3는 DSC에 의해 측정된 약 292-300℃ 사이, 예를 들어, 약 297℃에서 발열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분 당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 상기 흡열 및 발열이 관찰된다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 3는 약 365℃의 융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 3는 TGA에 의해 측정된 약 81℃ 이전 약 1.6%의 중량 감소 및 약 81-169℃ 사이의 약 1.7% 중량 감소를 격는다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 3는 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 3를 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러링은 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도, 가령, 예를 들어, 약 75℃에서 행해진다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 3는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 3을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 IPAc이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 n-부틸 아세테이트이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.

여기서 제공된 것은 형태 4로서 공지된 다형체를 포함하는 제제이다. 형태 4는 식 (I)의 화합물의 무수 다형체이다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 4는, 적어도 7.0±0.2, 21.8±0.2, 및 25.1±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 얻어진 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 4은 적어도 7.0±0.2, 19.5±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2, 및 25.1±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 4은 적어도 7.0±0.2, 17.6±0.2, 18.3±0.2, 19.5±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2, 25.1±0.2, 및 25.8±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 4은 적어도 7.0±0.2, 9.6±0.2, 17.6±0.2, 18.3±0.2, 19.5±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2, 25.1±0.2, 25.8±0.2, 및 29.3±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 4를 포함하는 조성물을 포함하는 제제이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 형태 1, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 DSC에 의해 측정된 약 50-100℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 약 180-215℃ 사이에서 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 약 220-230℃사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 약 230-240℃ 사이, 예를 들어, 약 235℃에서 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 약 300-310℃ 사이에서 발열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분 당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 상기 흡열 및 발열이 관찰된다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 약 366-369℃ 사이의, 예를 들어, 약 367℃의 융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 TGA에 의해 측정된 약 200℃ 이전, 예를 들어, 약 42℃ 내지 약 200℃, 약 8.3%의 중량 감소를 격는다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 4를 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러링은 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도, 가령, 예를 들어, 약 75℃에서 행해진다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 4을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 EA이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 MA이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 MtBE이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 n-프로판올이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 아세톤이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 상기 용매는 물 및 MA, EA, 또는 아세톤의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.

여기서 제공된 것은 형태 5로서 공지된 다형체를 포함하는 제제이다. 형태 5는 식 (I)의 화합물의 무수 다형체이다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 5는, 적어도 7.3±0.2, 22.3±0.2, 및 24.5±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 얻어진 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 5은 적어도 6.3±0.2, 7.3±0.2, 21.7±0.2, 22.3±0.2, 및 24.5±0.2 의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 5은 적어도 6.3±0.2, 7.3±0.2, 11.0±0.2, 19.1±0.2, 19.5±0.2, 21.7±0.2, 22.3±0.2, 및 24.5±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 5은 적어도 6.3±0.2, 7.3±0.2, 11.0±0.2, 14.3±0.2, 19.1±0.2, 19.5±0.2, 21.7±0.2, 22.3±0.2, 24.5±0.2, 및 26.5±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 5를 포함하는 조성물을 포함하는 제제이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 형태 1, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 DSC에 의해 측정된 약 50-100℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 약 210-235℃ 사이, 예를 들어, 약 222℃에서 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 약 227-240℃ 사이, 예를 들어, 약 235℃에서 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 약 280-300℃ 사이, 예를 들어, 약 293℃에서 발열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분 당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 상기 흡열 및 발열이 관찰된다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 약 363℃의 융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 TGA에 의해 측정된 약 100℃ 이전 약 3.1% 및 약 100-250℃ 사이에서 약 1.7%의 중량 감소를 격는다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 5를 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러링은 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도, 가령, 예를 들어, 약 75℃에서 행해진다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 5을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 MtBE이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.

여기서 제공된 것은 형태 6로서 공지된 다형체를 포함하는 제제이다. 형태 6는 식 (I)의 화합물의 무수 다형체이다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 6를 포함하는 조성물을 포함하는 제제이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 형태 1, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 6는 DSC에 의해 측정된 약 245-260℃ 사이의 발열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분 당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 상기 흡열 및 발열이 관찰된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 6는 약 364℃의 융점을 가진다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 6는 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 6를 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러링은 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도, 가령, 예를 들어, 약 75℃에서 행해진다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 6는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 6을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 IPAc이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 상기 용매는 물 및 IPAc의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.

여기서 제공된 것은 형태 7로서 공지된 다형체를 포함하는 제제이다. 형태 7는 식 (I)의 화합물의 무수 다형체이다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 7는, 적어도 7.1±0.2, 21.6±0.2, 및 23.2±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 얻어진 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 7은 적어도 4.9±0.2, 7.1±0.2, 18.5±0.2, 21.6±0.2, 및 23.2±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 7은 적어도 4.9±0.2, 7.1±0.2, 10.9±0.2, 18.5±0.2, 19.4±0.2, 21.6±0.2, 23.2±0.2, 및 30.3±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 7은 적어도 4.9±0.2, 7.1±0.2, 8.8±0.2, 10.9±0.2, 18.5±0.2, 19.4±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.2±0.2, 및 30.3±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 7를 포함하는 조성물을 포함하는 제제이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 형태 1, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 7는 DSC에 의해 측정된 약 227-235℃ 사이, 예를 들어, 약 232℃의 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 7는 약 299-305℃ 사이, 예를 들어, 약 303℃의 발열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분 당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 상기 흡열 및 발열이 관찰된다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 7는 약 365℃의 융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 7는 TGA에 의해 측정된, 약 200℃ 이전, 예를 들어, 약 36℃ 내지 약 200℃ 약 12%의 중량 감소를 격는다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 7는 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 7를 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러링은 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도, 가령, 예를 들어, 약 75℃에서 행해진다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 7는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 7을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 메틸 에틸 케톤 (MEK)이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 상기 용매는 물 및 MEK의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.

여기서 제공된 것은 형태 8로서 공지된 다형체를 포함하는 제제이다. 형태 8는 식 (I)의 화합물의 무수 다형체이다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 8는, 적어도 6.9±0.2, 17.7±0.2, 및 21.5±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 얻어진 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 8은 적어도 6.9±0.2, 11.5±0.2, 17.7±0.2, 21.5±0.2, 및 27.6±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 8은 적어도 6.9±0.2, 11.5±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 17.7±0.2, 21.5±0.2, 27.6±0.2, 및 28.9±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 8은 적어도 6.9±0.2, 11.5±0.2, 12.7±0.2, 14.2±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 17.7±0.2, 21.5±0.2, 27.6±0.2, 및 28.9±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 8를 포함하는 조성물을 포함하는 제제이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 형태 1, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 8는 DSC에 의해 측정된 약 41-60℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 8는 약 221-235℃ 사이, 예를 들어, 약 231℃에서 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 8는 약 279-290℃ 사이, 예를 들어, 약 285℃의 흡열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분 당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 상기 흡열 및 발열이 관찰된다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 8는 약 364℃의 융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 8는 TGA에 의해 측정된, 약 190℃ 이전 약 4.2% 및 약 190-261℃ 사이에서 약 3.9%의 중량 감소를 격는다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 8는 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 8를 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러링은 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도, 가령, 예를 들어, 약 75℃에서 행해진다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 8는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 8을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 MIBK이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.

여기서 제공된 것은 형태 9로서 공지된 다형체를 포함하는 제제이다. 형태 9는 식 (I)의 화합물의 무수 다형체이다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 9는, 적어도 4.9±0.2, 18.6±0.2, 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 얻어진 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 9은 적어도 4.9±0.2, 18.6±0.2, 21.1±0.2, 24.1±0.2, 및 25.2±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 9은 적어도 4.9±0.2, 15.3±0.2, 16.5±0.2, 18.6±0.2, 21.1±0.2, 22.4±0.2, 24.1±0.2, 및 25.2±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 9은 적어도 4.9±0.2, 10.1±0.2, 15.3±0.2, 16.5±0.2, 18.6±0.2, 21.1±0.2, 22.4±0.2, 24.1±0.2, 25.2±0.2, 및 28.6±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 9를 포함하는 조성물을 포함하는 제제이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 10, 형태 11, 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 형태 1, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 9는 DSC에 의해 측정된 약 364℃에서 단일 용융 흡열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 흡열은 분 당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 관찰된다. 일부 구체예에서, 여기서 제공된 다른 다형체 형태, 가령, 예를 들어, 형태 1 및 형태 2는, 용융 직전 (즉, 약 364℃)까지 가열된 때 형태 9로 전환할 수 있다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 9는 약 364℃의 융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 9는 TGA에 의해 측정된, 약 100℃ 이전, 예를 들어, 약 30.5℃ 내지 약 100℃, 약 0.28%의 중량 감소를 격는다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 9는 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 9를 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러링은 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도, 가령, 예를 들어, 약 75℃에서 행해진다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 9는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 9을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 n-부탄올이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 IPAc이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 n-부틸 아세테이트이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 상기 용매는 물 및 에탄올 또는 물 및 n-프로판올의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.

여기서 제공된 것은 형태 10로서 공지된 다형체를 포함하는 제제이다. 다형체 형태 10는 DMSO를 포함하는 식 (I)의 화합물의 다형체이다. 예를 들어, DMSO는 다형체의 표면 상에 있다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 10는, 적어도 20.7±0.2, 21.7±0.2, 및 24.2±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 얻어진 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 10은 적어도 18.2±0.2, 19.0±0.2, 20.7±0.2, 21.7±0.2, 및 24.2±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 10은 적어도 17.8±0.2, 18.2±0.2, 19.0±0.2, 20.7±0.2, 21.7±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2, 및 27.9±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 10은 적어도 6.7±0.2, 17.8±0.2, 18.2±0.2, 19.0±0.2, 19.9±0.2, 20.7±0.2, 21.7±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2, 및 27.9±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 10를 포함하는 조성물을 포함하는 제제이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 11, 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 형태 1, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 10는 DSC에 의해 측정된 약 212-237℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 10는 약 234-245℃ 사이, 예를 들어, 약 237℃에서 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 10는 약 300-325℃ 사이, 예를 들어, 약 308℃의 발열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분 당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 상기 흡열 및 발열이 관찰된다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 10는 약 364-372℃ 사이의, 가령, 예를 들어, 약 369℃의 융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 10는 TGA에 의해 측정된 약 100℃ 이전 약 0.6%의 중량 감소, 약 100-170℃ 사이에서 약 3.8% 중량 감소, 및 약 170-260℃ 사이에서 약 7.1% 중량 감소를 격는다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 10는 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 10를 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러링은 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도, 가령, 예를 들어, 약 75℃에서 행해진다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 10는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 10을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 DMSO이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 상기 용매는 물 및 DMSO의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.

여기서 제공된 것은 형태 11로서 공지된 다형체를 포함하는 제제이다. 형태 11은 식 (I)의 화합물의 무수 다형체이다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 11은, 적어도 6.4±0.2, 18.5±0.2, 및 22.4±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 얻어진 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 11은 적어도 6.4±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 19.9±0.2, 및 22.4±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 11은 적어도 6.4±0.2, 8.4±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 19.9±0.2, 22.4±0.2, 24.5±0.2, 및 26.8±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 11은 적어도 6.4±0.2, 8.4±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 19.9±0.2, 20.3±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 24.5±0.2, 및 26.8±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 11를 포함하는 조성물을 포함하는 제제이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 작은 하나 이상의 식 (I)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 형태 1, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 11는 DSC에 의해 측정된 약 215-230℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 11는 약 230-240℃ 사이, 예를 들어, 약 235℃에서 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 11는 약 300-315℃ 사이, 예를 들어, 약 310℃의 발열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분 당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 상기 흡열 및 발열이 관찰된다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 11은 약 368℃의 융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 11는 TGA에 의해 측정된 약 100℃ 이전 약 0.8%의 중량 감소 및 약 100-249℃ 사이에서 약 7.0% 중량 감소를 격는다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 11은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 11를 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 슬러링은 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도, 가령, 예를 들어, 약 75℃에서 행해진다.

일부 구체예에서, 다형체 형태 11은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 11을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 디메틸포름아미드 (DMF)이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 상기 용매는 물 및 DMF의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.

실시예

실시예 1: 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제의 제조

0.015 mg/mL, 0.025 mg/mL 또는 0.115 mg/mL의 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1를 함유하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제를 제조하였다. 식 (I)의 화합물을, 여기에 그 전체가 참고로서 포함된 US 2013/0267495에서 제공된 공정에 따라서 제조하였다. 형태 1의 다형체를 여기서 기술된 바와 같이 제조하였다.

0.015 mg/mL 제제에 대해:

물, 소듐 카복시메틸셀룰로스 (CMC) (5.55 g/kg), 폴리소르베이트 80 (0.50 g/kg), 소듐 포스페이트 1염기산 1수화물 (0.268 g/kg), 소듐 포스페이트 2염기산 6수화물 (2.44 g/kg), 및 소듐 클로라이드 (9.11 g/kg)를 300 L 1차 탱크에 부가하였다. 1차 탱크 내 수성 용액을 이후 0.2 μm 폴리에테르설폰 (PES) 여과를 통해 2차 탱크 내로 여과하고, 여기서 이를 벌크 살균시켰다. 0.15 g/kg의 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1, 주사용수, 및 0.5 g/kg 폴리소르베이트 80를 30 L 제 3 탱크에 부가하여 15 μg/mL의 식 (I)의 화합물을 함유하는 슬러리를 형성시켰다. 상기 슬러리를 오버헤드 증기 압력에 의해 살균시키고, 이후 상기 수성 용액을 함유하는 2차 탱크에 부가하였다. 상기 슬러리를 30 Hz에서 균질화하고 오버킬 사이클 (F0 ≥ 30)의 원칙을 사용하여 제조하였다. 상기 혼합물을 무균으로 살균 희석제와 혼합하여 0.015 mg/mL의 식 (I)의 화합물의 농도를 가지는 현탁액을 형성시켰다. 벌크 용액 온도를 바닥 TC에 의해 모니터링된 250°F에서 유지하고 오버헤드 압력을 탱크 자켓 내에 도입된 증기 압력 (~>5 psi) 보다 크게 유지하였다. 탱크 위에서 TC를 모니터링하는 믹서 바로 옆에 있는 상단 밸브의 블리딩 동안 오버헤드 압력을 유지시키기 위해, 공기 여과를 통해 탱크 내로 증기를 도입하여 압력 및 높은 온도를 유지시켰다. 증기 압력을 모니터링하고 벌크 살균을 수행하였다. 상기 현탁액을 이후 Weiler 624 BFS 기계를 사용하여 식 (I)의 화합물의 2.5 mL의 표적 부피 및 0.015 mg/mL의 최종 농도로 3 mL 폴리프로필렌 바이알 내로 무균으로 충전하였다. 각각의 바이알은 2 mL 포스페이트 완충된 식염수 내 0.03 mg 형태 1의 식 (I)의 화합물을 함유하였다. 상기 바이알을 라벨링하고 포장하였다.

0.035 mg/mL 제제에 대해:

물, 소듐 카복시메틸셀룰로스 (CMC) (5.55 g/kg), 폴리소르베이트 80 (0.50 g/kg), 소듐 포스페이트 1염기산 1수화물 (0.268 g/kg), 소듐 포스페이트 2염기산 6수화물 (2.44 g/kg), 및 소듐 클로라이드 (9.11 g/kg)를 300 L 1차 탱크에 부가하였다. 1차 탱크 내 수성 용액을 이후 0.2 μm 폴리에테르설폰 (PES) 여과를 통해 2차 탱크 내로 여과하고, 여기서 이를 벌크 살균시켰다. 0.35 g/kg의 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1, 주사용수, 및 0.5 g/kg 폴리소르베이트 80를 30 L 제 3 탱크에 부가하여 35 μg/mL의 식 (I)의 화합물을 함유하는 슬러리를 형성시켰다. 상기 슬러리를 오버헤드 증기 압력에 의해 살균시키고, 이후 상기 수성 용액을 함유하는 2차 탱크에 부가하였다. 상기 슬러리를 30 Hz에서 균질화하고 오버킬 사이클 (F0 ≥ 30)의 원칙을 사용하여 제조하였다. 상기 혼합물을 무균으로 살균 희석제와 혼합하여 0.035 mg/mL의 식 (I)의 화합물의 농도를 가지는 현탁액을 형성시켰다. 벌크 용액 온도를 바닥 TC에 의해 모니터링된 250°F에서 유지하고 오버헤드 압력을 탱크 자켓 내에 도입된 증기 압력 (~>5 psi) 보다 크게 유지하였다. 탱크 위에서 TC를 모니터링하는 믹서 바로 옆에 있는 상단 밸브의 블리딩 동안 오버헤드 압력을 유지시키기 위해, 공기 여과를 통해 탱크 내로 증기를 도입하여 압력 및 높은 온도를 유지시켰다. 증기 압력을 모니터링하고 벌크 살균을 수행하였다. 상기 현탁액을 이후 Weiler 624 BFS 기계를 사용하여 2.5 mL의 표적 부피 및 0.035 mg/mL의 최종 농도의 식 (I)의 화합물을 갖는 3 mL 폴리프로필렌 바이알 내로 무균으로 충전하였다. 각각의 바이알은 2 mL 포스페이트 완충된 식염수 내 0.07 mg 형태 1의 식 (I)의 화합물을 함유하였다. 상기 바이알을 라벨링하고 포장하였다.

0.075 mg/mL 제제에 대해:

물, 소듐 카복시메틸셀룰로스 (CMC) (5.55 g/kg), 폴리소르베이트 80 (0.50 g/kg), 소듐 포스페이트 1염기산 1수화물 (0.268 g/kg), 소듐 포스페이트 2염기산 6수화물 (2.44 g/kg), 및 소듐 클로라이드 (9.11 g/kg)를 300 L 1차 탱크에 부가하였다. 1차 탱크 내 수성 용액을 이후 0.2 μm 폴리에테르설폰 (PES) 여과를 통해 2차 탱크 내로 여과하고, 여기서 이를 벌크 살균시켰다. 0.75 g/kg의 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1, 주사용수, 및 0.5 g/kg 폴리소르베이트 80를 30 L 제 3 탱크에 부가하여 75 μg/mL의 식 (I)의 화합물을 함유하는 슬러리를 형성시켰다. 상기 슬러리를 오버헤드 증기 압력에 의해 살균시키고, 이후 상기 수성 용액을 함유하는 2차 탱크에 부가하였다. 상기 슬러리를 30 Hz에서 균질화하고 오버킬 사이클 (F0 ≥ 30)의 원칙을 사용하여 제조하였다. 상기 혼합물을 무균으로 살균 희석제와 혼합하여 0.075 mg/mL의 식 (I)의 화합물의 농도를 가지는 현탁액을 형성시켰다. 벌크 용액 온도를 바닥 TC에 의해 모니터링된 250°F에서 유지하고 오버헤드 압력을 탱크 자켓 내에 도입된 증기 압력 (~>5 psi) 보다 크게 유지하였다. 탱크 위에서 TC를 모니터링하는 믹서 바로 옆에 있는 상단 밸브의 블리딩 동안 오버헤드 압력을 유지시키기 위해, 공기 여과를 통해 탱크 내로 증기를 도입하여 압력 및 높은 온도를 유지시켰다. 증기 압력을 모니터링하고 벌크 살균을 수행하였다. 상기 현탁액을 이후 Weiler 624 BFS 기계를 사용하여 2.5 mL의 표적 부피 및 0.075 mg/mL의 최종 농도의 식 (I)의 화합물을 갖는 3 mL 폴리프로필렌 바이알 내로 무균으로 충전하였다. 각각의 바이알은 2 mL 포스페이트 완충된 식염수 내 0.15 mg 형태 1의 식 (I)의 화합물을 함유하였다. 상기 바이알을 라벨링하고 포장하였다.

0.115 mg/mL 제제에 대해:

물, 소듐 카복시메틸셀룰로스 (CMC) (5.55 g/kg), 폴리소르베이트 80 (0.50 g/kg), 소듐 포스페이트 1염기산 1수화물 (0.268 g/kg), 소듐 포스페이트 2염기산 6수화물 (2.44 g/kg), 및 소듐 클로라이드 (9.11 g/kg)를 300 L 1차 탱크에 부가하였다. 1차 탱크 내 수성 용액을 이후 0.2 μm 폴리에테르설폰 (PES) 여과를 통해 2차 탱크 내로 여과하고, 여기서 이를 벌크 살균시켰다. 0.15 g/kg의 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1, 주사용수, 및 0.5 g/kg 폴리소르베이트 80를 30 L 제 3 탱크에 부가하여 115 μg/mL의 식 (I)의 화합물을 함유하는 슬러리를 형성시켰다. 상기 슬러리를 오버헤드 증기 압력에 의해 살균시키고, 이후 상기 수성 용액을 함유하는 2차 탱크에 부가하였다. 상기 슬러리를 30 Hz에서 균질화하고 오버킬 사이클 (F0 ≥ 30)의 원칙을 사용하여 제조하였다. 상기 혼합물을 무균으로 살균 희석제와 혼합하여 0.115 mg/mL의 식 (I)의 화합물의 농도를 가지는 현탁액을 형성시켰다. 벌크 용액 온도를 바닥 TC에 의해 모니터링된 250°F에서 유지하고 오버헤드 압력을 탱크 자켓 내에 도입된 증기 압력 (~>5 psi) 보다 크게 유지하였다. 탱크 위에서 TC를 모니터링하는 믹서 바로 옆에 있는 상단 밸브의 블리딩 동안 오버헤드 압력을 유지시키기 위해, 공기 여과를 통해 탱크 내로 증기를 도입하여 압력 및 높은 온도를 유지시켰다. 증기 압력을 모니터링하고 벌크 살균을 수행하였다. 상기 현탁액을 이후 Weiler 624 BFS 기계를 사용하여 2.5 mL의 표적 부피 및 0.035 mg/mL의 최종 농도의 식 (I)의 화합물을 갖는 3 mL 폴리프로필렌 바이알 내로 무균으로 충전하였다. 각각의 바이알은 2 mL 포스페이트 완충된 식염수 내 0.23 mg 형태 1의 식 (I)의 화합물을 함유하였다. 상기 바이알을 라벨링하고 포장하였다.

실시예 2: 다형체 스크린

식 (I)의 화합물의 다형체 형태를 상기 실시예 1에서 기술된 즉시-사용가능한 제제에서 사용하였다. 용해도, 다형성, 및 열동력학적 안정성을 결정하기 위해 식 (I)의 화합물에 대해 다형체 스크린을 수행하였다.

A. 출발 고체의 분석

식 (I)의 출발 고체 화합물의 X-선 분말 회절 (XRD), 시차 주사 열량계 (DSC), 및 열 중량 분석 (TGA) 스캔은 출발 고체가 결정성 물질이고 형태 1 및 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물의 혼합물임을 나타냈다. DSC 스캔에 따라서 (도 12B), 고체는 50℃-100℃ 사이의 넓은 흡열을 나타냈고; 또한 284℃에서 급격한 발열을 나타냈고; 그리고 고체는 결국 364℃에서 용융하였다. TGA 스캔에 따라서 (도 12C), 1.4% 중량 감소가 100℃ 이전 관찰되었다.

출발 고체의 용해도를 중량 방법에 의해 측정하였고 상기 화합물이 DMF 및 DMSO를 제외하고 시험된 모든 용매 내에서 RT에서 및 50℃에서 낮은 용해도를 가졌음을 나타냈다. RT에서 및 50℃에서의 용해도 데이터 시험으로부터의 결과를 표 3에 나타낸다.

표 3. 출발 고체 (형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물)의 용해도 데이터

용매	RT에서 용해도 (mg/mL)	50℃에서 용해도 (mg/mL)
아세톤	1	1
아세토니트릴	~0	0
MeOH	1	1
톨루엔	1	1
EtOH	2	2
IPAc	~0	~0
EA	1	1
MtBE	~0	~0
IPA	2	5
MEK	1	1
MA	~0	~0
n-프로판올	1	2
MIBK	1	1
n-부틸 아세테이트	~0	~0
물	1	1
헵탄	~0	~0
n-부탄올	1	2
DMSO	n/a	n/a
DMF	12	16
DCM	2	2
아세트산	~0	3

다양한 용매 내 재슬러리 실험을 수행하였다. 대략 30-80 mg의 출발 고체 (중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물)을 39개의 상이한 용매 (순수 및 2 용매; 유기 용매/물 (V/V)의 비는 95%/5%) 내에서 RT 및 50℃에서 5 일 동안 슬러링하였다. 세 개의 용매화물, 하나의 수화물, 및 일곱 개의 비-용매화된 형태가 확인되었다. 특정 형태 뒤의 "*", 예를 들어, 형태 2*는, 부수적 차이로 유사한 XRD 스캔을 가지고 동일한 부류에 속한다고 고려됨을 나타낸다. 일반적으로, 확인된 형태는 시차 주사 열량계 (DSC) 스캔 상 다수의 흡열/발열을 나타냈고; 형태 9는 단일 흡열을 나타냈다. 습윤 및 건조 샘플 둘 다의 XRD를 스캐닝하였다 (도 12A (건조 샘플)). 그 데이터를 아래 표 4 및 5에 나타낸다.

표 4. RT에서 슬러리 실험의 결과

용매	결정성 형태 (습윤/건조)		용매	결정성 형태 (습윤/건조)
아세톤	용매화물 1	형태 2	아세톤/물	용매화물 2	형태 4**
아세토니트릴	형태 2	형태 1	아세토니트릴/물	형태 12	형태 1
MeOH	형태 13	형태 1	MeOH/물	형태 12	형태 1
톨루엔	형태 1	형태 2*	톨루엔/물	형태 13	형태 1
EtOH	형태 2*	형태 3	EtOH/물	용매화물 3	형태 2
IPAc	형태 3	형태 4	IPAc/물	형태 12	형태 1
EA	형태 4*	형태 5	EA/물	형태 12	형태 1
MtBE	형태 5*	형태 6	MtBE/물	형태 12	형태 1
IPA	형태 6	형태 7	IPA/물	형태 6	형태 6
MEK	형태 7	형태 4	MEK/물	형태 7	형태 7
MA	형태 4	형태 4*	MA/물	형태 13	형태 1
n-프로판올	형태 4*	형태 8	n-프로판올/물	형태 2**	형태 2**
MIBK	형태 8	형태 3	MIBK/물	형태 12	형태 1
n-부틸 아세테이트	형태 3*	형태 1	n-부틸 아세테이트/물	형태 13	형태 12
물	형태 13	형태 1	헵탄/물	형태 13	형태 12
헵탄	형태 1	형태 9	n-부탄올/물	형태 13	형태 13
n-부탄올	형태 9	형태 10	DMSO/물	비정질	형태 10
DMSO	비정질	형태 11	DMF/물	형태 11	형태 11
DMF	형태 11	형태 1	DCM/물	형태 13	형태 1
DCM	형태 1	형태 2

표 5. 50℃에서 슬러리 실험의 결과

용매	결정성 형태 (습윤/건조)		용매	결정성 형태 (습윤/건조)
아세톤	용매화물 2	형태 4**	아세톤/물	형태 4**	형태 4**
아세토니트릴	형태 2*	형태 2	아세토니트릴/물	형태 13	형태 13
MeOH	형태 1	형태 1	MeOH/물	형태 13	형태 13
톨루엔	형태 1	형태 1	톨루엔/물	형태 13	형태 13
EtOH	형태 2*	형태 2*	EtOH/물	형태 9	형태 9
IPAc	형태 9	형태 9	IPAc/물	형태 13	형태 13
EA	형태 4*	형태 4	EA/물	형태 4*	형태 4*
MtBE	형태 5*	형태 4	MtBE/물	형태 13	형태 13
IPA	형태 6	형태 6	IPA/물	형태 6	형태 6
MEK	형태 7	형태 7	MEK/물	형태 7	형태 7
MA	형태 4	형태 4	MA/물	형태 12	형태 4
n-프로판올	형태 4	형태 4**	n-프로판올/물	형태 9	형태 9
MIBK	형태 8	형태 8	MIBK/물	형태 13	형태 1
n-부틸 아세테이트	형태 9	형태 9	n-부틸 아세테이트/물	형태 13	형태 1
물	형태 13	형태 13	헵탄/물	형태 13	형태 1
헵탄	형태 13	형태 13	n-부탄올/물	형태 13	형태 1
n-부탄올	형태 9	형태 9	DMSO/물	비정질	형태 10
DMSO	비정질	형태 10*	DMF/물	형태 11	형태 11
DMF	형태 11	형태 11*	DCM/물	형태 13	형태 1
DCM	형태 13	형태 13

상기 슬러리 실험은 습윤 샘플로부터 3개의 용매화된 형태 (용매화물 1, 2, 및 3); 형태 1의 2 비-화학양론적 수화물 (형태 12 및 13); 그리고 11 개의 비-용매화된 형태 (형태 1-11)를 확인하였다. 어떤 경우, 부수적 차이를 갖는 유사한 XRD 스캔을 얻었다. 이들은 동일 부류 (예를 들어, 동일 형태)의 일부로 고려되었다. 예를 들어, 형태 2 및 형태 2* 의 XRD 스캔은 유사하고 동일 부류에 속한다고 고려되었다. 상기 용매화된 형태를 습윤 샘플 분석으로부터 얻고; 건조 후, 샘플은 상이한 XRD를 나타냈다.

용매화물 1을 RT에서 아세톤으로부터 얻었고, 건조 후, 낮은 결정성 고체가 형성되었다. 용매화물 2을 아세톤 (RT에서) 및 아세톤/물 (RT에서)로부터 얻었고 건조 후, 형태 4**가 형성되었다. 용매화물 3을 RT에서 EtOH/물로부터 얻었고, 건조 후, 형태 2가 형성되었다.

B. 형태 1

형태 1를 제조한 실험을 아래 표 6에 나타낸다. 형태 1은 일반적으로 형태 13 또는 형태 12의 건조로부터 얻어졌다. 형태 1은 탈수된 수화물로서 고려될 수 있다. 많은 2 용매 (5% 물 함유) 내 재슬러리는 형태 1을 형성하였다. 잔류 고체의 순도는 98.9%였다. 형태 1 (하나의 샘플) 고체의 KF는 5.8%; 형태 1 고체의 잔류 MeOH는 0.01%였다. 완전히 건조된 형태 1 고체의 TGA 스캔을 수행하였다 (도 1C). 0.33% 중량 감소가 100℃ 이전 관찰되었다.

형태 1는 XRD 스캔 상 급격한 결정성 피크를 나타냈다 (도 1A). 형태 1의 XRD 피크를 아래 표 7에 나타낸다. DSC 스캔에 따라서 (도 1B), 고체는 50-100℃ 사이의 넓은 흡열을 나타냈고; 281℃에서 급격한 발열을 나타냈고; 그리고 융점은 363℃였다. 형태 1은 대략적 크기: a [Å] = 29.062, b [Å] = 23.945, c [Å] = 7.245 및 [Å³/셀] = 5,041.7 셀의 대략적 부피 및 Pbca (61)로서 정의된 공간 그룹을 갖는 원시 사방정계 결정 구조를 가진다.

형태 1 고체를 밤새 진공 하에서 75℃에서 건조하고, XRD, DSC, 및 TGA 스캔을 수행하였다. 1차 및 2차 XRD 스캔 (밤새 진공 하에서75℃에서 건조 후)의 비교는 무변화를 나타냈다. 그러나, DSC 스캔은 흡열 부재를 나타냈다. DSC 스캔 상 초기 피크 감소는 XRD 흔적에 영향이 없었고 무 용매로 인해 DSC 스캔 상50-100℃ 사이의 넓은 흡열을 나타냈다.

형태 1 고체를 305℃ (약 280℃ 흡열/발열을 지나서)까지 DSC 체임버 내에서 가열하고, 이후 XRD에 의해 스캐닝하였다. 제 1 및 제 3 XRD 및 DSC 스캔의 비교는 305℃까지 가열 후, 형태 1이 형태 9로 전환되었음을 나타낸다. 약 280℃ 흡열/발열은 용융/결정화 이벤트로 인한 것일 수 있다고 결론내릴 수 있다.

형태 1은 40~50% 초과 RH에서 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물 (형태 13)로 전환되는 경향이 있었다. 이 수화물은 30% RH 아래에서 그 물을 잃었다. 형태 1은 공기에 노출된 때 형태 13로 전환한다.

형태 1 고체의 동적 증기 수착 (DVS) 스캔은 90% RH에서 17% 물 흡수를 나타냈다 (도 1D). XRD 데이터는 DVS 시험에서 사용된 고체가 DVS 시험 시작 이전에 수화물 형태로 전환되었음을 나타냈다. 그러나, 0% RH에서, 물을 잃었고, 아마도 고체가 형태 1임을 나타낸다.

표 6. 형태 1를 제조한 실험의 요약

형태	용매	온도	습윤	건조
형태 1	MeOH	RT	형태 13	형태 1
	MeOH	50℃	형태 1	형태 1
	톨루엔	RT	형태 1	형태 1
	톨루엔	50℃	형태 1	형태 1
	물	RT	형태 13	형태 1
	헵탄	RT	형태 1	형태 1
	DCM	RT	형태 1	형태 1
	아세토니트릴/물	RT	형태 12	형태 1
	MeOH/물	RT	형태 12	형태 1
	톨루엔/물	RT	형태 13	형태 1
	IPAc/물	RT	형태 13	형태 1
	EA/물	RT	형태 12	형태 1
	MtBE/물	RT	형태 12	형태 1
	MA/물	RT	형태 13	형태 1
	MIBK/물	RT	형태 12	형태 1
	MIBK/물	50℃	형태 13	형태 1
	DCM/물	RT	형태 13	형태 1
	DCM/물	50℃	형태 13	형태 1
	n-부틸 아세테이트/물	50℃	형태 13	형태 1
	헵탄/물	50℃	형태 13	형태 1
	n-부탄올/물	50℃	형태 13	형태 1

*2 용매 내 물의 양은 5%이다

표 7. 형태 1의 XRD 피크

2-세타	d(A)	BG	높이	I%	면적	I%	FWHM
5.778	15.2835	57	97	28.3	1765	18.5	0.309
6.801	12.9871	19	343	100	8306	87.1	0.412
9.26	9.5427	20	178	51.9	3884	40.7	0.371
12.421	7.1203	30	231	67.3	4862	51	0.358
13.919	6.357	35	147	42.9	3668	38.5	0.424
14.501	6.1033	40	133	38.8	3439	36.1	0.44
16.5	5.3681	47	196	57.1	4286	44.9	0.372
17.26	5.1333	53	46	13.4	560	5.9	0.207
18.52	4.7868	68	342	99.7	9539	100	0.474
19.161	4.6282	54	215	62.7	4130	43.3	0.327
20.302	4.3706	49	133	38.8	2823	29.6	0.361
20.619	4.304	43	80	23.3	2047	21.5	0.435
23.056	3.8543	41	38	11.1	765	8	0.342
24.642	3.6098	33	175	51	7235	75.8	0.703
25.302	3.5171	86	80	23.3	2345	24.6	0.498
26.1	3.4113	83	69	20.1	1545	16.2	0.381
27.46	3.2453	52	46	13.4	872	9.1	0.322
28.739	3.1038	39	84	24.5	2146	22.5	0.434
30.444	2.9337	34	32	9.3	1080	11.3	0.54
33.302	2.6882	30	27	7.9	683	7.2	0.405

C. 형태 2, 2*, 및 2***

형태 2, 2*, 및 2**를 제조한 실험을 아래 표 8에 나타낸다. 형태 2, 2* 및 2**의 XRD 스캔을 수행하였다 (도 2A, 2D, 및 2G는 형태 2, 2*, 및 2**, 각각의 XRD 스캔을 나타낸다). 형태 2 및 2*의 XRD 피크를 아래 표 9 및 10, 각각에 나타낸다. DSC 스캔을 또한 수행하였다 (도 2B, 2E, 및 2H는 형태 2, 2*, 및 2**, 각각의 DSC 스캔을 나타낸다). DSC 스캔에 따라서, 형태 2, 2* 및 2** 각각은 50℃-100℃ 사이의 넓은 흡열, 및 다수의 흡열 및 용융 이전에 363℃에서 발열을 나타냈다. 100℃ 이전의 넓은 흡열은 고체 내 물/용매의 함유로 인한 것일 수 있다. 형태 2을 아세토니트릴로부터; 형태 2*를 에탄올로부터; 형태 2**를 n-프로판올/5% 물로부터 얻었다.

형태 2의 TGA 스캔 (도 2C)는 116℃ 이전 2.7% 중량 감소를 나타냈다. 도 2F 형태 2*의 TGA 스캔을 나타낸다

형태 2의 PLM 사진을 취했고, 이 고체의 입자 크기가 약 50um임을 나타낸다.

형태 2 고체를 DSC 기계에서 90℃까지 (50-100℃ 사이의 넓은 흡열을 지나서); 270℃까지 (약 240℃ 흡열/발열을 지나서); 그리고 최종적으로 330℃까지 (약 330℃ 발열을 지나서) 가열하였다. 잔류 고체를 XRD에 의해 분석하였다. 1차 및 2차 XRD 및 DSC 스캔에 따라서, 형태는 90℃까지 가열 이전 및 이후 변하지 않았다. 50-100℃ 사이의 넓은 흡열은 무 용매 또는 수화물일 수 있다. 제 1 및 제 3 XRD 및 DSC 스캔에 따라서, 형태 2 샘플을 270℃까지 가열 후, 고체는 낮은 결정성 고체로 전환되었다. 제 1 및 제 4 XRD 및 DSC 스캔에 따라서, 샘플을 330℃까지 가열 후, 고체는 형태 9로 전환되었다. 따라서, 약 290℃ 발열은 재-결정화의 발생이었다. XRD 및 DSC 오버레이에 따라서, 형태 2*의 거동은 형태 2와 유사하였다.

형태 2 및 2* 내 잔류 아세토니트릴 및 EtOH은 검출되지 않았다.

표 8. 형태 2, 2*, 및 2**를 제조한 실험의 요약

형태	용매	온도	습윤	건조
형태 2	아세토니트릴	RT	형태 2	형태 2
	아세토니트릴	50℃	형태 2*	형태 2
	EtOH/물	RT	용매화물 3	형태 2
형태 2*	EtOH	RT	형태 2*	형태 2*
	EtOH	50℃	형태 2*	형태 2*
	아세토니트릴	50℃	형태 2*	형태 2
형태 2**	n-프로판올/물	RT	형태 2**	형태 2**

*2 용매 내 물의 양은 5%이다

표 9. 형태 2의 XRD 피크

2-세타	d(A)	BG	높이	I%	면적	I%	FWHM
7.021	12.5802	164	2202	54.1	36151	38.2	0.279
8.298	10.6462	156	194	4.8	2332	2.5	0.204
10.399	8.5	193	397	9.8	6246	6.6	0.267
11.258	7.8531	206	151	3.7	1407	1.5	0.158
12.239	7.2259	181	287	7	5980	6.3	0.354
14.1	6.2759	186	648	15.9	14147	15	0.371
14.597	6.0632	195	182	4.5	7983	8.4	0.746
16.18	5.4734	235	201	4.9	4033	4.3	0.341
16.561	5.3484	251	280	6.9	8382	8.9	0.509
17.033	5.2013	288	160	3.9	1810	1.9	0.192
17.639	5.0238	295	366	9	3542	3.7	0.165
18.878	4.6968	316	1210	29.7	29303	31	0.412
19.22	4.614	333	585	14.4	21169	22.4	0.615
19.863	4.4662	340	95	2.3	437	0.5	0.078
20.411	4.3474	385	86	2.1	671	0.7	0.133
21.48	4.1335	532	1944	47.8	61345	64.8	0.536
22.04	4.0297	647	4071	100	94605	100	0.395
23.036	3.8576	634	142	3.5	1478	1.6	0.177
24.24	3.6686	497	1688	41.5	28976	30.6	0.292
25.561	3.482	422	120	2.9	2545	2.7	0.361
25.918	3.4349	365	271	6.7	11426	12.1	0.717
26.379	3.3759	349	497	12.2	15133	16	0.518
26.739	3.3313	387	181	4.4	2845	3	0.267
27.979	3.1863	297	235	5.8	4050	4.3	0.293
29.043	3.072	338	347	8.5	4584	4.8	0.225
29.661	3.0094	321	310	7.6	7879	8.3	0.432
30.204	2.9565	355	135	3.3	1501	1.6	0.189
31.58	2.8308	232	206	5.1	3991	4.2	0.329
32.602	2.7443	193	63	1.5	1129	1.2	0.305

표 10. 형태 2*의 XRD 피크

2-세타	d(A)	BG	높이	I%	면적	I%	FWHM
4.859	18.1701	127	87	1.2	1714	1.9	0.335
7.119	12.4067	148	3587	48.4	44853	50.4	0.213
8.321	10.6166	149	407	5.5	4871	5.5	0.203
10.439	8.4669	186	1184	16	13629	15.3	0.196
11.319	7.8109	190	413	5.6	4673	5.3	0.192
12.3	7.1899	179	1010	13.6	13220	14.9	0.223
12.803	6.9089	182	140	1.9	1587	1.8	0.193
14.121	6.2667	179	1966	26.5	27290	30.7	0.236
14.559	6.0791	199	169	2.3	4381	4.9	0.441
16.236	5.4546	244	436	5.9	5696	6.4	0.222
16.62	5.3297	271	674	9.1	7919	8.9	0.2
17.059	5.1935	313	629	8.5	6279	7.1	0.17
17.699	5.0071	303	1094	14.7	12619	14.2	0.196
18.858	4.7018	359	2334	31.5	31734	35.7	0.231
19.321	4.5903	325	1650	22.2	28313	31.8	0.292
19.823	4.4751	412	127	1.7	582	0.7	0.078
20.321	4.3665	327	333	4.5	3361	3.8	0.172
21.479	4.1336	451	3245	43.8	56365	63.3	0.295
22.119	4.0154	612	7417	100	89000	100	0.204
22.782	3.9	536	327	4.4	11890	13.4	0.618
23.098	3.8475	466	638	8.6	11127	12.5	0.296
24.3	3.6597	361	4873	65.7	61170	68.7	0.213
25.599	3.4769	487	475	6.4	7278	8.2	0.26
25.88	3.4399	541	562	7.6	10968	12.3	0.332
26.361	3.3782	372	1289	17.4	20859	23.4	0.275
26.739	3.3312	266	660	8.9	13196	14.8	0.34
27.938	3.1909	284	560	7.6	9888	11.1	0.3
28.641	3.1142	319	210	2.8	2324	2.6	0.188
29.398	3.0357	357	100	1.3	2376	2.7	0.404
29.779	2.9977	295	708	9.5	13168	14.8	0.316
30.3	2.9473	283	451	6.1	6600	7.4	0.249
31.658	2.8239	239	667	9	9228	10.4	0.235
32.519	2.7511	221	191	2.6	2896	3.3	0.258
33.903	2.6419	213	72	1	876	1	0.207
34.82	2.5744	229	110	1.5	3822	4.3	0.591
35.504	2.5264	230	97	1.3	3876	4.4	0.679

D. 형태 3

형태 3를 제조한 실험을 아래 표 11에 나타낸다. 형태 3의 XRD 및 DSC 스캔을 취했다 (도 3A 및 3B, 각각). 아래 표 12는, 형태 3의 XRD 피크를 나타낸다. 다수의 발열 및 흡열이 형태 3의 DSC 스캔으로부터 관찰되었다.

형태 3의 TGA 스캔을 취했고 (도 3C) 81℃ 이전 고체의 1.6% 중량 감소, 이후 81℃ 및 169℃ 사이에서1.7% 중량 감소를 나타냈다.

형태 3을 RT에서 IPAc으로부터 얻었고, 형태 3*을 n-부틸 아세테이트 내 재슬러리로부터 얻었다.

표 11. 형태 3 및 형태 3*를 제조한 실험의 요약

형태	용매	온도	습윤	건조
형태 3	IPAc	RT	형태 3	형태 3
형태 3	n-부틸 아세테이트	RT	형태 3*	형태 3
형태 3*	n-부틸 아세테이트	RT	형태 3*	형태 3

표 12. 형태 3의 XRD 피크

2-세타	d(A)	BG	높이	I%	면적	I%	FWHM
5.024	17.5739	231	87	4.4	845	1.9	0.165
6.34	13.9294	368	1030	52.5	12361	27.5	0.204
7.219	12.2357	182	1962	100	36491	81.1	0.316
8.441	10.4665	188	159	8.1	3261	7.2	0.349
9.237	9.5659	207	320	16.3	3365	7.5	0.179
10.561	8.37	240	278	14.2	6270	13.9	0.383
10.998	8.0381	217	849	43.3	17119	38.1	0.343
11.46	7.715	256	87	4.4	662	1.5	0.129
12.439	7.11	215	311	15.9	6502	14.5	0.355
12.865	6.8756	209	92	4.7	1599	3.6	0.295
14.22	6.2233	231	522	26.6	12265	27.3	0.399
15.524	5.7034	273	311	15.9	2957	6.6	0.162
16.021	5.5276	309	218	11.1	2669	5.9	0.208
16.78	5.2792	368	330	16.8	3780	8.4	0.195
17.181	5.1567	384	99	5	2614	5.8	0.449
17.782	4.9837	428	496	25.3	6264	13.9	0.215
18.381	4.8227	509	551	28.1	5102	11.3	0.157
19.02	4.6622	447	589	30	20513	45.6	0.592
19.758	4.4896	487	423	21.6	14362	31.9	0.577
20.8	4.267	520	214	10.9	1518	3.4	0.121
21.19	4.1893	408	418	21.3	4581	10.2	0.186
21.6	4.1107	553	1017	51.8	41986	93.3	0.702
22.181	4.0044	662	1736	88.5	44981	100	0.44
23.185	3.8333	508	259	13.2	3327	7.4	0.218
24.44	3.6392	467	1441	73.4	29510	65.6	0.348
25.198	3.5313	551	232	11.8	1362	3	0.1
25.618	3.4745	557	79	4	365	0.8	0.079
26.103	3.4109	512	180	9.2	7374	16.4	0.696
26.479	3.3634	475	306	15.6	11652	25.9	0.647
27.3	3.264	455	133	6.8	1016	2.3	0.13
28.04	3.1796	378	93	4.7	1485	3.3	0.271
28.82	3.0953	372	201	10.2	3455	7.7	0.292
29.258	3.0499	362	76	3.9	2580	5.7	0.577
29.88	2.9878	334	191	9.7	4011	8.9	0.357
31.802	2.8115	251	205	10.4	4094	9.1	0.34
32.62	2.7429	231	87	4.4	1109	2.5	0.217
32.943	2.7167	215	52	2.7	1107	2.5	0.362
33.961	2.6375	217	101	5.1	1686	3.7	0.284

E. 형태 4

형태 4, 4*, 및 4**를 제조한 실험을 아래 표 13에 나타낸다. 형태 4, 4*, 및 4**의 XRD을 취했다 (도 4A, 4D, 및 4G, 각각). 아래 표 14 및 15는 형태 4 및 형태 4*, 각각의 XRD 피크를 나타낸다. 형태 4, 4*, 및 4**의 DSC 스캔을 또한 수행하였다 (도 4B, 4E, 및 4H, 각각). DSC 스캔에 따라서, 형태 4는 50℃-100℃ 사이의 넓은 흡열, 이후 다수의 흡열/발열을 나타냈고, 이후 약 367℃에서 용융하였다. 형태 4* 및 4**는 형태 4로서 유사한 DSC 패턴을 나타냈다.

형태 4, 형태 4*, 및 형태 4**의 TGA 스캔을 취했다 (도 4C, 4F, 및 4I, 각각). 형태 4에 대해, 200℃ 이전8.3% 중량 감소가 있었고; 형태 4*에 대해, 102℃ 이전 4.4% 중량 감소, 이후 102℃ 및 250℃ 사이에서 0.5% 중량 감소가 있었고; 그리고 형태 4**에 대해, 각각 2.8%, 1.9%, 및 1.3%인 세 개의 단계의 중량 감소가 있었다.

이들 고체 형태는 메틸 아세테이트, n-프로판올, MIBK, MtBE, 에틸 아세테이트, 아세톤/물, 및 에틸 아세테이트/물로부터 얻어졌다.

표 13. 형태 4, 4*, 및 4**를 제조한 실험의 요약

형태	용매	온도	습윤	건조
형태 4	EA	RT	형태 4*	형태 4
	EA	50°C	형태 4*	형태 4
	MA	RT	형태 4	형태 4
	MA	50°C	형태 4	형태 4
	MA/물	50°C	형태 12	형태 4
	MtBE	50°C	형태 5*	형태 4
	n-프로판올	RT	형태 4	형태 4*
형태 4*	EA	RT	형태 4*	형태 4*
	EA	50°C	형태 4*	형태 4
	EA/물	50°C	형태 4*	형태 4*
	n-프로판올	RT	형태 4	형태 4*
형태 4**	아세톤/물	RT	용매화물 2	형태 4**
	아세톤	50°C	용매화물 2	형태 4**
	n-프로판올	50°C	형태 4	형태 4**
	아세톤/물	50°C	형태 4**	형태 4**

*2 용매 내 물의 양은 5%이다

표 14. 형태 4의 XRD 피크

2-세타	d(A)	BG	높이	I%	면적	I%	FWHM
3.433	25.7129	197	48	1	697	0.7	0.247
7.019	12.5829	222	3897	77.3	66968	69.4	0.292
8.659	10.203	242	448	8.9	8198	8.5	0.311
8.98	9.8395	223	219	4.3	7649	7.9	0.594
9.64	9.1672	251	516	10.2	6969	7.2	0.23
10.917	8.0978	210	77	1.5	1041	1.1	0.23
12.339	7.1673	220	465	9.2	9572	9.9	0.35
13.82	6.4023	268	501	9.9	11493	11.9	0.39
14.278	6.1981	271	192	3.8	7288	7.6	0.645
14.923	5.9314	288	172	3.4	1636	1.7	0.162
16.462	5.3804	310	329	6.5	3066	3.2	0.158
17.041	5.199	375	105	2.1	942	1	0.153
17.638	5.0241	435	1073	21.3	13511	14	0.214
18.281	4.8488	487	772	15.3	9782	10.1	0.215
19.52	4.5437	504	1590	31.5	31949	33.1	0.342
21.759	4.081	677	5040	100	96504	100	0.326
23.22	3.8275	693	1457	28.9	28109	29.1	0.328
25.12	3.5421	710	3091	61.3	69330	71.8	0.381
25.76	3.4556	455	827	16.4	22029	22.8	0.453
27.221	3.2733	419	180	3.6	2915	3	0.275
28.638	3.1145	409	210	4.2	4338	4.5	0.351
29.259	3.0498	461	568	11.3	11998	12.4	0.359
30.137	2.9629	409	149	3	1946	2	0.222
31.817	2.8102	253	110	2.2	4034	4.2	0.623
32.319	2.7677	245	137	2.7	3829	4	0.475

표 15. 형태 4*의 XRD 피크

2-세타	d(A)	BG	높이	I%	면적	I%	FWHM
4.981	17.7282	270	684	15.8	12231	12.6	0.304
7.22	12.2329	244	3416	79	65744	67.8	0.327
8.459	10.4447	202	335	7.7	4814	5	0.244
10.56	8.3707	219	629	14.5	10739	11.1	0.29
11.42	7.7419	240	203	4.7	2908	3	0.244
12.42	7.1209	221	614	14.2	11445	11.8	0.317
13.019	6.7947	238	59	1.4	423	0.4	0.122
14.26	6.2057	227	1052	24.3	20787	21.4	0.336
16.318	5.4274	409	85	2	665	0.7	0.133
16.722	5.2973	332	496	11.5	8980	9.3	0.308
17.199	5.1515	393	226	5.2	3448	3.6	0.259
17.82	4.9733	402	725	16.8	8502	8.8	0.199
18.98	4.672	432	1352	31.3	36895	38.1	0.464
19.44	4.5623	439	990	22.9	28546	29.4	0.49
20.46	4.3371	444	119	2.8	1163	1.2	0.166
21.58	4.1144	458	1982	45.8	71568	73.8	0.614
22.22	3.9974	837	4325	100	96937	100	0.381
23.16	3.8373	758	114	2.6	1085	1.1	0.162
24.42	3.6421	522	2466	57	48977	50.5	0.338
25.679	3.4663	590	252	5.8	5211	5.4	0.352
26.5	3.3607	470	671	15.5	23177	23.9	0.587
26.95	3.3056	356	313	7.2	3645	3.8	0.198
28.118	3.1709	385	255	5.9	5045	5.2	0.336
29.9	2.9858	360	383	8.9	13112	13.5	0.582
30.421	2.9359	346	239	5.5	5602	5.8	0.398
31.779	2.8134	293	336	7.8	5905	6.1	0.299
32.618	2.743	267	124	2.9	1934	2	0.265

F. 형태 5 및 5*

형태 5 및 5*를 제조한 실험을 아래 표 16에 나타낸다. 형태 5 및 5*의 XRD 스캔을 취했다 (도 5A 및 5D, 각각). 형태 5의 XRD 피크를 아래 표 17에 나타낸다. 형태 5의 DSC 스캔을 또한 수행하였고 50℃-100℃ 사이의 넓은 흡열, 및 363℃에서 용융 이전에 다수의 흡열 및 발열을 나타냈다 (도 5B).

형태 5 고체의 TGA 스캔은 100℃ 이전 3.1% 중량 감소, 이후 100℃ 및 250℃ 사이에서1.7% 중량 감소를 나타냈다 (도 5C).

형태 5 및 5*를 MtBE 내 RT 및 50℃에서 형태 12의 슬러링으로부터 얻었다. 습윤 고체는 형태 5*을 나타냈고 건조 고체는 형태 5를 나타냈다.

표 16. 형태 5 및 5*를 제조한 실험의 요약

형태	용매	온도	습윤	건조
형태 5	MtBE	RT	형태 5*	형태 5
형태 5*	MtBE	RT	형태 5*	형태 5
형태 5*	MtBE	50℃	형태 5*	형태 4

표 17. 형태 5의 XRD 피크

2-세타	d(A)	BG	높이	I%	면적	I%	FWHM
5.098	17.3185	260	155	2.4	2464	2.1	0.27
6.38	13.8428	256	1778	27.7	34733	29.6	0.332
7.28	12.1332	214	3964	61.6	78158	66.5	0.335
8.518	10.3715	234	241	3.7	3170	2.7	0.224
9.24	9.5627	227	472	7.3	6614	5.6	0.238
10.639	8.3083	266	765	11.9	20508	17.5	0.456
11.019	8.0226	242	1596	24.8	37620	32	0.401
11.483	7.6998	398	133	2.1	949	0.8	0.121
12.44	7.1091	246	584	9.1	11910	10.1	0.347
12.94	6.8358	249	152	2.4	4189	3.6	0.469
14.301	6.1883	279	1114	17.3	22226	18.9	0.339
14.839	5.9648	300	167	2.6	5989	5.1	0.61
15.581	5.6827	404	376	5.8	4045	3.4	0.183
16.08	5.5073	452	459	7.1	9013	7.7	0.334
16.357	5.4146	509	260	4	11967	10.2	0.782
16.839	5.2606	521	473	7.4	7195	6.1	0.259
17.254	5.1351	550	258	4	4373	3.7	0.288
17.839	4.968	562	414	6.4	4207	3.6	0.173
18.439	4.8078	667	590	9.2	5946	5.1	0.171
19.059	4.6527	616	1603	24.9	35964	30.6	0.381
19.5	4.5486	671	1163	18.1	30384	25.9	0.444
20.882	4.2506	850	305	4.7	2860	2.4	0.159
21.679	4.0959	935	2272	35.3	66194	56.4	0.495
22.28	3.9867	1083	6430	100	117449	100	0.311
23.221	3.8273	856	564	8.8	9429	8	0.284
24.461	3.6361	697	4250	66.1	74709	63.6	0.299
25.276	3.5206	726	170	2.6	1349	1.1	0.135
26.081	3.4137	756	442	6.9	17518	14.9	0.674
26.52	3.3582	689	1014	15.8	34615	29.5	0.58
28.139	3.1686	528	306	4.8	4846	4.1	0.269
28.821	3.0952	533	463	7.2	7067	6	0.259
29.94	2.9819	499	755	11.7	15565	13.3	0.35
30.458	2.9324	435	467	7.3	9861	8.4	0.359
31.86	2.8065	343	648	10.1	13697	11.7	0.359
32.642	2.741	314	125	1.9	2403	2	0.327
34.002	2.6344	298	123	1.9	1956	1.7	0.27

G. 형태 6

형태 6를 제조한 실험을 아래 표 18에 나타낸다. 형태 6의 XRD 및 DSC 스캔을 취했다 (도 6A 및 6B, 각각). DSC 스캔에 따라서, 고체는 250℃에서 작은 발열 및 358℃에서 급격한 용융 흡열을 나타냈다.

형태 6을 IPA 및 IPA/5% 물 내 RT 및 50℃에서 출발 물질 슬러링에 의해 얻었다.

표 18. 형태 6를 제조한 실험의 요약

형태	용매	온도	습윤	건조
형태 6	IPA	RT	형태 6	형태 6
	IPA	50℃	형태 6	형태 6
	IPA/물	RT	형태 6	형태 6
	IPA/물	50℃	형태 6	형태 6

*2 용매 내 물의 양은 5%이다

H. 형태 7

형태 7를 제조한 실험을 아래 표 19에 나타낸다. 형태 7의 XRD 및 DSC 스캔을 취했다 (도 7A 및 7B, 각각). 형태 7의 XRD 피크를 아래 표 20에 나타낸다. DSC 스캔에 따라서, 고체는 227℃ 및 299℃에서 두 개의 발열, 이후 365℃에서 용융 흡열을 나타냈다. 형태 7는 XRD 상 낮은 정도의 결정성을 나타냈다. DSC 스캔 상 이중 발열은 XRD 스캔 상 관찰된 낮은 결정성과 관련될 수 있다.

형태 7 고체의 TGA 스캔은 200℃ 이전12% 중량 감소를 나타냈다 (도 7C).

형태 7을 RT 및 50℃에서 MEK 및 MEK/5% 물으로부터 얻었다.

표 19. 형태 7를 제조한 실험의 요약

형태	용매	온도	습윤	건조
형태 7	MEK	RT	형태 7	형태 7
	MEK	50℃	형태 7	형태 7
	MEK/물	RT	형태 7	형태 7
	MEK/물	50℃	형태 7	형태 7

*2 용매 내 물의 양은 5%이다

표 20. 형태 7의 XRD 피크

2-세타	d(A)	BG	높이	I%	면적	I%	FWHM
4.94	17.8745	362	1384	23.3	50829	29.2	0.624
7.06	12.5111	286	3171	53.3	69159	39.8	0.371
8.759	10.0876	370	628	10.6	9606	5.5	0.26
9.9	8.9272	429	537	9	11110	6.4	0.352
10.881	8.1241	546	879	14.8	16425	9.4	0.318
11.84	7.4681	588	413	6.9	7187	4.1	0.296
12.997	6.8061	463	135	2.3	1351	0.8	0.17
14.404	6.1442	604	126	2.1	3331	1.9	0.449
15.1	5.8626	791	596	10	8819	5.1	0.252
15.92	5.5622	792	593	10	24460	14.1	0.701
16.581	5.3421	739	641	10.8	14919	8.6	0.396
18.5	4.7919	1066	1555	26.1	43174	24.8	0.472
19.4	4.5717	1087	930	15.6	17521	10.1	0.32
20.382	4.3535	1178	154	2.6	867	0.5	0.096
21.56	4.1183	1424	5949	100	173972	100	0.497
22.098	4.0192	1830	692	11.6	17678	10.2	0.434
23.22	3.8275	1749	1971	33.1	42151	24.2	0.364
24.203	3.6743	1776	351	5.9	11935	6.9	0.578
24.884	3.5751	1658	271	4.6	2378	1.4	0.149
25.759	3.4556	1416	492	8.3	19894	11.4	0.687
26.3	3.3858	1335	499	8.4	23631	13.6	0.805
27.34	3.2594	1192	307	5.2	4494	2.6	0.249
28.641	3.1142	1004	382	6.4	18030	10.4	0.802
29.078	3.0684	979	324	5.4	14234	8.2	0.747
30.28	2.9492	759	711	12	16004	9.2	0.383
31.985	2.7959	551	111	1.9	4816	2.8	0.738
33.402	2.6804	509	102	1.7	2060	1.2	0.343
34.24	2.6167	474	92	1.5	1901	1.1	0.351

I. 형태 8

형태 8를 제조한 실험을 아래 표 21에 나타낸다. 형태 8의 XRD 및 DSC 스캔을 취했다 (도 8A 및 8B, 각각). 형태 8의 XRD 피크를 아래 표 22에 나타낸다. DSC 스캔에 따라서, 고체는 205℃ 및 231℃에서 두 개의 흡열, 이후 279℃에서 발열, 이후 362℃에서 용융 흡열을 나타냈다. 형태 8는 XRD 스캔 상 낮은 정도의 결정성을 나타냈다. DSC 스캔 상 이중 발열은 XRD 상 보인 낮은 결정성을 확인시킬 수 있다 (낮은 결정성 물질은 높은 결정성 고체로 전환).

형태 8의 TGA 스캔은 190℃ 이전4.2% 중량 감소, 이후 190℃ 및 261℃ 사이의3.9% 중량 감소를 나타냈다 (도 8C).

형태 8을 RT 및 50℃에서 MIBK으로부터 얻었다. MIBK/5% 물 재슬러리는 동일 형태를 형성하지 않는다.

표 21. 형태 8를 제조한 실험의 요약

형태	용매	온도	습윤	건조
형태 8	MIBK	RT	형태 8	형태 8
형태 8	MIBK	50℃	형태 8	형태 8

표 22. 형태 8의 XRD 피크

2-세타	d(A)	BG	높이	I%	면적	I%	FWHM
6.88	12.8368	318	2815	80.8	71578	51.7	0.432
10.699	8.2619	380	70	2	722	0.5	0.175
11.48	7.7016	344	466	13.4	9513	6.9	0.347
12.66	6.9866	348	136	3.9	1759	1.3	0.22
14.16	6.2496	435	166	4.8	3298	2.4	0.338
15.259	5.8017	483	269	7.7	6267	4.5	0.396
16.879	5.2484	669	333	9.6	7638	5.5	0.39
17.681	5.0121	780	1959	56.2	76035	54.9	0.66
19.618	4.5213	833	134	3.8	2110	1.5	0.268
21.5	4.1296	1116	3484	100	138450	100	0.676
24.244	3.6682	899	99	2.8	2643	1.9	0.454
27.559	3.234	753	366	10.5	11182	8.1	0.519
28.881	3.0889	636	279	8	8137	5.9	0.496
30.878	2.8935	403	87	2.5	1890	1.4	0.369
31.221	2.8624	386	69	2	1898	1.4	0.468

J. 형태 9

형태 9를 제조한 실험을 아래 표 23에 나타낸다. 형태 9의 XRD 및 DSC 스캔을 취했다 (도 9A 및 9B, 각각). 형태 9의 XRD 피크를 아래 표 24에 나타낸다. DSC 스캔에 따라서, 고체는 364℃에서 단일 용융 흡열을 나타냈다. 형태 9는 대략적 크기: a [Å] = 17.135, b [Å] = 14.342, c [Å] = 10.186; α(deg)=90, β(deg)=95.99, γ(deg)=90 및 셀의 대략적 부피 [Å³/셀]=2,489.5 및 P2₁/c (14) 로서 정의된 공간 그룹을 갖는 원시 단사정계 결정 구조를 가진다.

형태 9의 TGA 스캔은 100℃ 이전 0.28% 중량 감소를 나타냈다 (도 9C).

다른 형태는, 364℃에서 용융 직전까지 가열된 때, 형태 9로 전환하는 것으로 보였다. 이는 형태 1 및 2에 대해 확인되었다.

형태 9의 DVS 스캔은 90% RH에서 0.8% 물 흡수를 나타냈다. 형태 9는 DVS 스캔 이전 및 이후 그 형태가 변하지 않았다 (도 9D).

표 23. 형태 9를 제조한 실험의 요약

형태	용매	온도	습윤	건조
형태	n-부탄올	RT	형태 9	형태 9
형태 9	IPAc	50℃	형태 9	형태 9
	n-부틸 아세테이트	50℃	형태 9	형태 9
	n-부탄올	50℃	형태 9	형태 9
	EtOH/물	50℃	형태 9	형태 9
	n-프로판올/물	50℃	형태 9	형태 9

*2 용매 내 물의 양은 5%이다

표 24. 형태 9의 XRD 피크

2-세타	d(A)	BG	높이	I%	면적	I%	FWHM
4.94	17.8746	21	895	100	23398	100	0.444
6.26	14.1076	21	34	3.8	513	2.2	0.257
10.099	8.7516	28	66	7.4	1172	5	0.302
11.883	7.4413	30	46	5.1	828	3.5	0.306
13.16	6.7221	27	37	4.1	400	1.7	0.184
15.341	5.771	39	71	7.9	1541	6.6	0.369
16.518	5.3622	40	93	10.4	1728	7.4	0.316
18.622	4.7608	46	260	29.1	7069	30.2	0.462
19.74	4.4938	80	138	15.4	1937	8.3	0.239
21.101	4.2068	64	342	38.2	8314	35.5	0.413
22.42	3.9622	56	77	8.6	1721	7.4	0.38
24.1	3.6897	58	198	22.1	3904	16.7	0.335
25.2	3.5311	63	157	17.5	3615	15.5	0.391
26.897	3.312	46	44	4.9	1307	5.6	0.505
28.577	3.121	35	54	6	1754	7.5	0.552
29.884	2.9874	32	30	3.4	477	2	0.254
30.926	2.8891	35	32	3.6	682	2.9	0.341

K. 형태 10 및 10*

형태 10 및 10*를 제조한 실험을 아래 표 25에 나타낸다. 형태 10 및 10*의 XRD 스캔을 취했다 (도 10A 및 10D, 각각). 형태 10의 XRD 피크를 아래 표 26에 나타낸다. 형태 10 및 10*의 DSC 스캔을 또한 취했고 다수의 흡열/발열, 이후 367℃에서 용융을 나타냈다 (도 10B 및 10E, 각각).

형태 10 및 10*를 비정질 고체 (RT 및 50℃에서 DMSO 및 DMSO/물 재슬러리로부터 얻어진)의 건조에 의해 제조하였다. 형태 10 및 10*는 둘 다 DMSO 와 관련된다.

TGA 스캔 형태 10의 고체는 100℃ 이전 0.6% 중량 감소, 이후 100℃ 및 170℃ 사이에서3.8% 중량 감소, 이후 170℃ 및 260℃ 사이에서7.1% 중량 감소를 나타냈다 (도 10C).

표 25. 형태 10 및 10*를 제조한 실험의 요약

형태	용매	온도	습윤	건조
형태 10	DMSO	RT	비정질	형태 10
	DMSO/물	RT	비정질	형태 10
	DMSO/물	50°C	비정질	형태 10
형태 10*	DMSO	50°C	비정질	형태 10*

*2 용매 내 물의 양은 5%이다

표 26. 형태 10의 XRD 피크

2-세타	d(A)	BG	높이	I%	면적	I%	FWHM
6.701	13.1792	148	1553	32.1	31364	34.4	0.343
8.3	10.6444	207	1026	21.2	17914	19.6	0.297
9.38	9.4203	212	1352	27.9	21528	23.6	0.271
10.819	8.1705	223	514	10.6	8714	9.6	0.288
11.919	7.4192	271	635	13.1	9435	10.3	0.253
12.919	6.8469	266	1160	24	22094	24.2	0.324
13.718	6.45	242	81	1.7	856	0.9	0.18
14.84	5.9646	271	244	5	4716	5.2	0.329
15.536	5.6988	312	147	3	1304	1.4	0.151
16.58	5.3424	392	1813	37.5	30451	33.4	0.286
17.821	4.9731	434	2208	45.6	58342	64	0.449
18.16	4.881	434	2862	59.2	89029	97.6	0.529
19.001	4.6667	1021	3215	66.5	45840	50.2	0.242
19.88	4.4623	1163	1454	30.1	19014	20.8	0.222
20.701	4.2873	1514	4838	100	78140	85.7	0.275
21.66	4.0994	596	4067	84.1	91229	100	0.381
23.38	3.8017	596	2251	46.5	64928	71.2	0.49
24.22	3.6717	663	4578	94.6	84228	92.3	0.313
26	3.4242	595	430	8.9	11172	12.2	0.442
27.12	3.2853	639	146	3	1986	2.2	0.231
27.88	3.1974	642	2073	42.8	48132	52.8	0.395
28.88	3.089	638	477	9.9	14155	15.5	0.504
29.867	2.9891	544	205	4.2	4572	5	0.379
30.32	2.9454	528	568	11.7	11936	13.1	0.357
31.098	2.8735	517	443	9.2	5841	6.4	0.224
31.661	2.8236	433	118	2.4	953	1	0.137
33.379	2.6822	433	311	6.4	9235	10.1	0.505
34.22	2.6181	444	281	5.8	6059	6.6	0.367
34.822	2.5743	460	84	1.7	2707	3	0.548
35.438	2.5309	465	89	1.8	858	0.9	0.164

L. 형태 11 및 11*

형태 11 및 11*를 제조한 실험을 아래 표 27에 나타낸다. 형태 11 및 11*의 XRD 스캔을 취했다 (도 11A 및 11D, 각각). 형태 11 및 형태 11*의 XRD 피크를 아래 표 28 및 29, 각각에 나타낸다. DSC 스캔 형태 11의 및 11*를 또한 취했다 (도 11B 및 11E, 각각). DSC 스캔에 따라서, 고체는 다수의 흡열/발열을 나타냈고 결국 368℃에서 용융하였다. 두 형태 모두의 XRD에서 비정질 halo가 관찰되었다. 두 형태 모두의 DSC 상 이중 발열도 또한 XRD 스캔 상 관찰된 비정질 halo 와 관련될 수 있다.

형태 11 및 11*의 TGA 스캔을 취했다 (도 11C 및 11F, 각각). 형태 11 고체는 100℃ 이전 0.8% 중량 감소, 이후 100℃ 및 249℃ 사이에서 7.0% 중량 감소를 나타냈다. 형태 11* 고체는 100℃ 이전 1.0% 중량 감소, 및 이후 250℃ 이전 7.0% 중량 감소를 나타냈다.

RT 및 50℃에서 DMF 및 DMF/5%물로부터 형태 11 및 11*가 얻어졌다.

표 27. 형태 11 및 11*를 제조한 실험의 요약

형태	용매	온도	습윤	건조
형태 11	DMF	RT	형태 11	형태 11
	DMF	50°C	형태 11	형태 11*
	DMF/물	RT	형태 11	형태 11
	DMF/물	50°C	형태 11	형태 11
형태 11*	DMF	50°C	형태 11	형태 11*

*2 용매 내 물의 양은 5%이다

표 28. 형태 11의 XRD 피크

2-세타	d(A)	BG	높이	I%	면적	I%	FWHM
6.42	13.7554	19	496	81.7	9502	100	0.326
8.421	10.4908	20	335	55.2	5775	60.8	0.293
8.86	9.9726	24	166	27.3	4268	44.9	0.437
10.859	8.1404	21	91	15	1292	13.6	0.241
12.479	7.0871	44	83	13.7	1004	10.6	0.206
12.977	6.8165	29	51	8.4	1542	16.2	0.514
14.519	6.0957	28	91	15	1421	15	0.265
16.801	5.2727	57	104	17.1	2226	23.4	0.364
17.801	4.9787	103	358	59	5109	53.8	0.243
18.519	4.7871	101	607	100	8460	89	0.237
18.861	4.7011	102	125	20.6	1763	18.6	0.24
19.922	4.453	85	383	63.1	7376	77.6	0.327
20.258	4.38	79	180	29.7	5778	60.8	0.546
20.899	4.247	76	105	17.3	1291	13.6	0.209
21.738	4.085	86	55	9.1	757	8	0.234
22.441	3.9585	94	471	77.6	7125	75	0.257
22.859	3.8871	78	167	27.5	3724	39.2	0.379
24.458	3.6365	60	298	49.1	4544	47.8	0.259
26.82	3.3213	45	195	32.1	4777	50.3	0.416
29	3.0764	43	99	16.3	3112	32.8	0.534
29.524	3.023	63	37	6.1	190	2	0.087
31.04	2.8788	38	46	7.6	826	8.7	0.305
31.825	2.8095	36	56	9.2	737	7.8	0.224
32.456	2.7563	31	40	6.6	857	9	0.364

표 29. 형태 11*의 XRD 피크

2-세타	d(A)	BG	높이	I%	면적	I%	FWHM
6.441	13.7116	24	424	93.4	8643	100	0.347
6.944	12.7196	20	84	18.5	2078	24	0.421
8.518	10.3718	22	227	50	4871	56.4	0.365
8.86	9.9721	23	147	32.4	3581	41.4	0.414
10.859	8.141	26	107	23.6	1695	19.6	0.269
12.519	7.0648	34	90	19.8	2165	25	0.409
13.021	6.7935	31	54	11.9	1517	17.6	0.478
14.618	6.0547	32	76	16.7	1605	18.6	0.359
16.638	5.3238	55	115	25.3	2410	27.9	0.356
17.838	4.9684	71	368	81.1	6709	77.6	0.31
18.522	4.7864	130	454	100	7473	86.5	0.28
19.96	4.4447	109	315	69.4	6433	74.4	0.347
20.26	4.3795	109	146	32.2	5359	62	0.624
20.904	4.2461	127	58	12.8	559	6.5	0.164
21.639	4.1034	142	194	42.7	4690	54.3	0.411
22.441	3.9586	161	368	81.1	5409	62.6	0.25
22.94	3.8735	78	150	33	6057	70.1	0.686
23.398	3.7988	78	116	25.6	2330	27	0.341
24.44	3.6391	75	305	67.2	5097	59	0.284
26.819	3.3215	68	206	45.4	4795	55.5	0.396
29.018	3.0745	56	109	24	4093	47.4	0.638
29.566	3.0188	82	43	9.5	341	3.9	0.135
31.022	2.8804	58	55	12.1	509	5.9	0.157
31.881	2.8047	49	48	10.6	482	5.6	0.171
32.338	2.7661	42	50	11	1360	15.7	0.462

식 (I)의 화합물의 형태 1을 사용한 부가적 실험은 형태 1이 수분에 노출된 때(도 15A-15D), 형태 1이 비-화학양론적 또는 화학양론적 수화물을 형성함을 나타냈다. 물이 수착된 때 형태 1의 결정 격자는 팽창하고 주요 XRD 패턴을 유지하면서 ~5, ~7 및 ~11 정도에서 XRD 피크를 만들었다. 식 (I)의 화합물의 형태 1의 수화물 (형태 11)은 완전히 가역적이고, 20% 미만% RH에 노출된 때 물을 잃었고, 형태 11을 형태 1의 수화된 형태 및 무수 형태 1로 전환시켰다.

M. 형태 13 및 형태 12

형태 13 및 형태 12를 제조한 실험을 아래 표 30 및 32, 각각에 나타낸다. 형태 12 및 13는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 예시이다. 형태 13 및 형태 12의 XRD 스캔을 취했다 (도 13A 및 12A, 각각). 형태 13의 XRD 피크를 아래 표 31에 나타낸다. 형태 13 및 형태 12의 DSC 스캔을 또한 취했다 (도 13B 및 12B, 각각). DSC 스캔에 따라서, 형태 13 고체는 50℃-100℃ 사이의 넓은 흡열, 이후 278℃에서 작은 발열; 그리고 363℃에서 용융 흡열을 나타냈다. DSC 스캔에 따라서, 형태 12 고체는 50℃-100℃ 사이의 넓은 흡열, 이후 283℃에서 급격한 발열; 그리고 364℃에서 용융 흡열을 나타냈다.

형태 13 샘플의 순도는 98.8%였고; 비건조된 형태 13 샘플의 KF는 35.7%였다. 형태 13 고체의 DVS 스캔은 90% RH에서 17% 물 수착을 나타냈다 (도 13D). 형태 13은 건조에 의해 형태1로 전환되었다.

형태 13 고체의 TGA 스캔은 100℃ 이전1.9% 중량 감소를 나타냈다 (도 13C).

형태 13 고체를 170℃까지 (50-100℃ 사이의 흡열을 지나서) DSC 체임버 내에서 가열하고, 이후 XRD에 의해 스캐닝하였다. 170℃까지 가열 후 1차 및 2차 XRD 및 DSC 스캔의 비교는 형태 13이 형태 1로 전환되었을 나타냈다. 50-100℃ 사이의 흡열은 결합된 물로 인한 것이라고 결론내릴 수 있다.

형태 13은 대략적 크기: a [Å]= 33.759, b [Å]=22.590, c [Å]=7.386 및 셀의 대략적 부피 [Å³/셀] = 5,632.5 및 Pbca(61)로서 정의된 공간 그룹을 갖는 원시 사방정계 결정 구조를 가진다.

형태 13 고체를 DSC 체임버 내에서 330℃까지 (약 300℃ 흡열/발열을 지나서) 가열하고, 이후 XRD에 의해 스캐닝하였다. 170℃까지 가열 후 제 1 및 제 3 XRD 및 DSC 스캔의 비교는 형태 13이 형태 9로 전환되었음을 나타냈다. 흡열/발열은 용융/결정화 이벤트로 인한 것이라고 결론내릴 수 있다.

표 30. 형태 13를 제조한 실험의 요약

형태	용매	온도	습윤	건조
형태 13	MeOH	RT	형태 13	형태 1
	MeOH/물	50℃	형태 13	형태 13
	물	RT	형태 13	형태 1
	물	50℃	형태 13	형태 13
	톨루엔/물	RT	형태 13	형태 1
	톨루엔/물	50℃	형태 13	형태 13
	MA/물	RT	형태 13	형태 1
	n-부틸 아세테이트/물	RT	형태 13	형태 12
	n-부틸 아세테이트/물	50℃	형태 13	형태 1
	헵탄	50℃	형태 13	형태 13
	헵탄/물	RT	형태 13	형태 12
	헵탄/물	50℃	형태 13	형태 1
	n-부탄올/물	RT	형태 13	형태 13
	n-부탄올/물	50℃	형태 13	형태 1
	DCM	50℃	형태 13	형태 13
	DCM/물	RT	형태 13	형태 1
	DCM/물	50℃	형태 13	형태 1
	아세토니트릴/물	50℃	형태 13	형태 13
	IPAc/물	50℃	형태 13	형태 13
	MtBE/물	50℃	형태 13	형태 13
	MIBK/물	50℃	형태 13	형태 1

*2 용매 내 물의 양은 5%이다

표 31. 형태 13의 XRD 피크

2-세타	d(A)	BG	높이	I%	면적	I%	FWHM
5.06	17.45	278	309	6.5	3685	4.8	0.203
6.379	13.8451	223	4743	100	76110	100	0.273
9.24	9.5632	164	1370	28.9	20018	26.3	0.248
11	8.0364	173	3445	72.6	51777	68	0.256
12.899	6.8574	195	173	3.6	3114	4.1	0.306
13.462	6.572	199	204	4.3	2376	3.1	0.198
14.159	6.2498	202	390	8.2	5424	7.1	0.236
15.56	5.6901	262	1335	28.1	19295	25.4	0.246
16.059	5.5145	302	1002	21.1	17561	23.1	0.298
16.841	5.26	313	774	16.3	7797	10.2	0.171
17.46	5.075	322	314	6.6	3863	5.1	0.209
18.419	4.8128	339	2354	49.6	29374	38.6	0.212
19.3	4.5951	357	210	4.4	8112	10.7	0.657
19.741	4.4935	329	1566	33	30236	39.7	0.328
20.202	4.3919	342	210	4.4	2880	3.8	0.233
20.84	4.2589	300	1054	22.2	18033	23.7	0.291
21.201	4.1873	284	964	20.3	15700	20.6	0.277
22.121	4.015	259	197	4.2	2208	2.9	0.191
23.2	3.8307	268	482	10.2	7844	10.3	0.277
24.42	3.642	280	1101	23.2	16244	21.3	0.251
24.839	3.5816	303	468	9.9	9306	12.2	0.338
25.219	3.5284	385	1093	23	16646	21.9	0.259
26.164	3.4032	359	357	7.5	5064	6.7	0.241
26.499	3.3609	402	317	6.7	7316	9.6	0.392
26.798	3.324	346	179	3.8	8025	10.5	0.762
27.339	3.2594	394	720	15.2	13063	17.2	0.308
27.639	3.2247	341	318	6.7	5673	7.5	0.303
28.799	3.0974	256	805	17	16756	22	0.354
29.902	2.9857	262	234	4.9	3508	4.6	0.255
31.234	2.8613	230	106	2.2	1473	1.9	0.236
31.96	2.798	226	308	6.5	3908	5.1	0.216
32.939	2.717	208	117	2.5	1444	1.9	0.21
33.962	2.6375	199	266	5.6	4617	6.1	0.295
34.917	2.5675	217	73	1.5	736	1	0.171

표 32. 형태 12를 제조한 실험의 요약

형태	용매	온도	습윤	건조
형태 12	아세토니트릴/물	RT	형태 12	형태 1
	MeOH/물	RT	형태 12	형태 1
	IPAc/물	RT	형태 12	형태 1
	EA/물	RT	형태 12	형태 1
	MtBE/물	RT	형태 12	형태 1
	MIBK/물	RT	형태 12	형태 1
	n-부틸 아세테이트/물	RT	형태 13	형태 12
	헵탄/물	RT	형태 13	형태 12
	MA/물	50℃	형태 12	형태 4

*2 용매 내 물의 양은 5%이다

N. 용매화물 1-3

용매화물 1, 2, 및 3를 제조한 실험을 아래 표 33에 나타낸다. 용매화물 1 및 2 고체를 공기에 밤새 노출시키고, 이후 XRD에 의해 분석하였다. 분석 후, 고체를 50℃에서 진공 하에서 건조시키고, 및 이후 XRD에 의해 다시 분석하였다.

밤새 공기에 노출 후, 용매화물 1은 낮은 결정성으로 전환되었고; 50℃에서 건조 후, 샘플은 여전히 낮은 결정성 고체였다. 밤새 공기에 노출 후, 용매화물 2의 XRD 패턴은 약간 변했고; 50℃에서 건조 후, 형태는 밤새 공기에 노출된 고체와 동일하게 남았다.

표 33. 용매화물 1-3를 제조한 실험의 요약

형태	용매	온도	습윤	건조
용매화물 1	아세톤	RT	용매화물 1	낮은 결정성
용매화물 2	아세톤/물	RT	용매화물 2	형태 4**
용매화물 2	아세톤	50°C	용매화물 2	형태 4**
용매화물 3	EtOH/물	RT	용매화물 3	형태 2

*2 용매 내 물의 양은 5%이다

실시예 2: 다형체 형태 사이의 경쟁적 슬러리 실험

상이한 형태 사이의 열동력학적 안정성을 찾아내기 위해, 몇 가지 경쟁적 슬러리 실험을 수행하였다. 형태 1, 형태 2, 형태 2*, 형태 3, 형태 4, 형태 4*, 형태 4**, 형태 5, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 11*, 및 형태 13 (각각에 대해 10 mg)을 RT 및 50℃ 둘 다에서 2 mL의 용매 내에서 혼합하고 슬러링하였다. 고체를 3-5 일 동안 슬러링하고 이후 XRD에 의해 분석하였다. 분석 데이터에 따라서, 형태 2*는 RT 및 50℃ 둘 다에서 MeOH, EtOH, 및 아세톤 시스템 내에서 가장 안정적 형태였다. 형태 4 또는 4*는 RT 및 50℃에서 EA 내에서 가장 안정적이었다. 형태 13은 RT 및 50℃에서 물 내에서 가장 안정적이었다. 표 34는 경쟁적 슬러리 실험으로부터의 XRD 스캔 결과를 나타낸다.

표 34. XRD 스캔의 결과 경쟁적 슬러리 실험

온도	용매	3 일 후 형태; 습윤/건조	5 일 후 형태; 습윤/건조
RT	MeOH	형태 2/형태 2	형태 2/형태 2
	EtOH	형태 2/형태 2	형태 2/형태 2
	아세톤	형태 2/형태 2	형태 2/형태 2
	EA	형태 4/ 형태 4	형태 4/ 형태 4
	물	형태 13/ 형태 13	형태 13/형태 1&형태 13
50°C	MeOH	형태 2/형태 2	형태 2/형태 2
	EtOH	형태 2/형태 2	형태 2/형태 2
	아세톤	형태 2/형태 2	형태 2/형태 2
	EA	형태 4/ 형태 4	형태 4/ 형태 4
	물	형태 13/ 형태 13	형태 13/ 형태 13

형태 13 및 형태 9 사이의 열동력학적 안정성을 알아내기 위해, 몇 가지 경쟁적 슬러리 실험을 수행하였다. 15 mg의 형태 1, 형태 9 및 형태 13 고체를 1 mL의 톨루엔, IPAc, 및 n-부틸 아세테이트 내에서 혼합하고, 3 일 동안 RT 및 50℃에서 슬러링하였다.

잔류 고체를 XRD에 의해 분석하였다. 3일 슬러리 후, 형태 13 및 형태 9 사이에서 어느 것이 더 안정적인지 알기 어려웠다. 실험의 XRD 스캔 결과는 아래 표 35에 나타낸다.

표 35. XRD 스캔 결과 경쟁적 슬러리 실험

온도	용매	3 일 후 형태; 습윤/건조
RT	톨루엔	형태 13/형태 1
	IPAc	형태 9+형태 13/형태 9+형태 1
	n-부틸 아세테이트	형태 9+형태 13/형태 9+형태 1
50℃	톨루엔	형태 9+형태 13/형태 9+형태 1
	IPAc	형태 9/형태 9
	n-부틸 아세테이트	형태 9+형태 13/형태 9+형태 1

다른 구체예

상기한 설명은 예시적이고 본 개시물의 범위를 제한하는 의도가 아니고, 본 개시물의 범위는 첨부된 청구항의 범위에 의해 정의된다고. 다른 양상, 장점 및 변형은 다음 청구항의 범위 이내이다.

Claims

식 (I)의 화합물을 포함하는 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제를 제조하기 위한 공정,

(I)
상기 공정은 다음을 포함함:
(a) 완충제 및 부형제를 포함하는 수성 용액을 제공하는 단계, 여기서 완충제는 포스페이트 완충제이고 부형제는 0.1 g/kg 내지 2.5 g/kg의 폴리소르베이트 계면활성제, 1 g/kg 내지 25 g/kg의 소듐 카복시메틸셀룰로스인 점도증가제, 또는 이의 혼합물을 포함함;
(b) 0.01 g/kg 내지 2.5 g/kg의 식 (I)의 화합물을 포함하는 슬러리를 제공하는 단계, 여기서 상기 화합물은 50 중량% 이상의 다형체 형태 1이고 6.8±0.2, 12.4±0.2, 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지고, 상기 화합물은 5 중량% 이하의 4.9±0.2, 18.6±0.2, 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 다형체 형태 9를 포함함;
(c) 상기 수성 용액 및 상기 슬러리를 혼합하여 현탁액을 형성하는 단계, 여기서 현탁액은 0.01 mg/mL 내지 1.0 mg/mL의 식 (I)의 화합물을 포함함; 및
(d) 용기를 상기 현탁액으로 충전하여 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제를 제조하는 단계.
제1항에 있어서, 수성 용액은 여과에 의해 또는 가열에 의해 또는 여과 및 가열의 조합에 의해 살균되는 공정.
제1항에 있어서, 슬러리는 가열에 의해 살균되는 공정.
제1항에 있어서, 수성 용액 및 상기 슬러리를 혼합하여 현탁액을 형성하는 것은 무균으로 수행되고 이후 용기를 무균으로 충전하는 공정.
제1항에 있어서, 최종 단일-투여량, 즉시-사용가능한 제제는 무균인 공정.
제1항에 있어서, 포스페이트 완충제는 소듐 포스페이트 2염기산, 소듐 포스페이트 1염기산, 포타슘 포스페이트 1염기산, 포타슘 포스페이트 2염기산, 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 공정.
제1항에 있어서, 포스페이트 완충제는 소듐 포스페이트 2염기산 6수화물 및 소듐 포스페이트 1염기산 1수화물의 혼합물인 공정.
제1항에 있어서, 수성 용액은 1 g/kg 내지 25 g/kg; 1 g/kg 내지 10 g/kg; 1 g/kg 내지 7.5 g/kg; 1 g/kg 내지 5.5 g/kg; 1 g/kg 내지 2.5 g/kg; 2.5 g/kg 내지 7.5 g/kg; 5 g/kg 내지 10 g/kg; 또는 10 g/kg 내지 20 g/kg의 점도 증가제를 포함하는 공정.
제8항에 있어서, 수성 용액은 5.5 g/kg의 점도 증가제를 포함하는 공정.
제1항에 있어서, 수성 용액은 0.1 g/kg 내지 2.5 g/kg; 0.1 g/kg 내지 1 g/kg; 0.1 g/kg 내지 0.75 g/kg; 0.1 g/kg 내지 0.5 g/kg; 0.1 g/kg 내지 0.25 g/kg; 0.25 g/kg 내지 0.75 g/kg; 0.5 g/kg 내지 1 g/kg; 또는 1 g/kg 내지 2 g/kg의 계면활성제를 포함하는 공정.
제10항에 있어서, 수성 용액은 0.5 g/kg의 계면활성제를 포함하는 공정.
제1항에 있어서, 수성 용액은 5.55 g/kg의 소듐 카복시메틸셀룰로스 및 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80를 포함하는 공정.
제1항에 있어서, 완충제는 포스페이트 완충된 식염수인 공정.
제1항에 있어서, 슬러리는 0.01 g/kg 내지 2.5 g/kg; 0.01 g/kg 내지 1 g/kg; 0.01 g/kg 내지 0.75 g/kg; 0.01 g/kg 내지 0.5 g/kg; 0.01 g/kg 내지 0.25 g/kg; 0.1 g/kg 내지 2.5 g/kg; 0.1 g/kg 내지 1 g/kg; 0.1 g/kg 내지 0.75 g/kg; 0.1 g/kg 내지 0.5 g/kg; 0.1 g/kg 내지 0.25 g/kg; 0.25 g/kg 내지 5 g/kg; 0.5 g/kg 내지 5 g/kg; 1 g/kg 내지 5 g/kg; 2.5 g/kg 내지 5 g/kg; 0.25 g/kg 내지 0.75 g/kg; 0.5 g/kg 내지 1 g/kg; 또는 1 g/kg 내지 2 g/kg의 식 (I)의 화합물을 포함하는 공정.
제14항에 있어서, 슬러리는 0.15 g/kg, 0.35 g/kg, 0.75 g/kg 또는 1.15 g/kg의 식 (I)의 화합물을 포함하는 공정.
제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 최대 1 중량%의 형태 9를 포함하는 공정.
제16항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 0.1 중량% 미만의 형태 9를 포함하는 공정.
제1항에 있어서, 슬러리는 부형제를 포함하는 공정.
제18항에 있어서, 부형제는 계면활성제를 포함하는 공정.
제19항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트인 공정.
제19항에 있어서, 슬러리는 0.01 g/kg 내지 5 g/kg; 0.01 g/kg 내지 2.5 g/kg; 0.01 g/kg 내지 1 g/kg; 0.01 g/kg 내지 0.75 g/kg; 0.01 g/kg 내지 0.5 g/kg; 0.01 g/kg 내지 0.25 g/kg; 0.025 g/kg 내지 5 g/kg; 0.05 g/kg 내지 5 g/kg; 1 g/kg 내지 5 g/kg; 0.1 g/kg 내지 5 g/kg; 0.1 g/kg 내지 2.5 g/kg; 0.1 g/kg 내지 1 g/kg; 0.1 g/kg 내지 0.75 g/kg; 0.1 g/kg 내지 0.5 g/kg; 0.1 g/kg 내지 0.25 g/kg; 0.25 g/kg 내지 5 g/kg; 0.25 g/kg 내지 2.5 g/kg; 0.25 g/kg 내지 0.75 g/kg; 0.5 g/kg 내지 5 g/kg; 0.5 g/kg 내지 2.5 g/kg; 0.5 g/kg 내지 1 g/kg; 1 g/kg 내지 5 g/kg; 2.5 g/kg 내지 5 g/kg; 또는 1 g/kg 내지 2 g/kg의 계면활성제를 포함하는 공정.
제21항에 있어서, 슬러리는 0.5 g/kg의 계면활성제를 포함하는 공정.
제20항에 있어서, 슬러리는 0.15 g/kg의 식 (I)의 화합물 및 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80을 포함하는 공정.
제20항에 있어서, 슬러리는 0.35 g/kg의 식 (I)의 화합물 및 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80을 포함하는 공정.
제20항에 있어서, 슬러리는 0.75 g/kg의 식 (I)의 화합물 및 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80을 포함하는 공정.
제20항에 있어서, 슬러리는 1.15 g/kg의 식 (I)의 화합물 및 0.5 g/kg의 폴리소르베이트 80을 포함하는 공정.
제1항에 있어서, 수성 용액은 여과된 혼합물인 공정.
제1항에 있어서, 수성 용액은 살균 희석제를 포함하는 공정.
제1항에 있어서, 수성 용액은 1차 살균된 혼합물이고; 상기 슬러리는 2차 살균된 혼합물이고; 그리고 상기 1차 살균된 혼합물 및 2차 살균된 혼합물의 혼합을 포함하는 공정.
제1항에 있어서, 수성 용액 및 슬러리는 혼합되어 0.01 mg/mL 내지 1 mg/mL, 0.01 mg/mL 내지 0.5 mg/mL, 0.01 mg/mL 내지 0.2 mg/mL, 또는 0.015 mg/mL 내지 0.115 mg/mL의 식 (I)의 화합물을 포함하는 현탁액을 형성하는 공정.
제1항에 있어서, 용기는 0.005 mg/mL 내지 2 mg/mL, 0.001 mg/mL 내지 2 mg/mL, 0.01 mg/mL 내지 1.8 mg/mL, 0.015 mg/mL 내지 0.115, 0.025 mg/mL 내지 1.6 mg/mL, 0.05 mg/mL 내지 1.5 mg/mL, 0.075 mg/mL 내지 1.25 mg/mL, 0.1 mg/mL 내지 1 mg/mL, 또는 0.25 mg/mL 내지 0.75 mg/mL의 식 (I)의 화합물을 포함하는 현탁액을 포함하는 공정.
제1항에 있어서, 용기는 바이알, 병, 앰풀, 및 시린지로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 공정.
제32항에 있어서, 바이알은 유리 바이알 또는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리올레핀, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 G, 폴리(비닐 클로라이드), 및 그의 혼합물로 만들어진 플라스틱 바이알인 공정.
제33항에 있어서, 용기는 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 9 mL, 또는 10 mL의 부피를 가지는 공정.
제34항에 있어서, 용기는 3 mL 폴리프로필렌 바이알인 공정.
제34항에 있어서, 용기는 2 mL 유리 바이알인 공정.
제1항에 있어서, 혼합은 무균으로 수행되는 공정.
제1항에 있어서, 충전은 무균으로 수행되는 공정.
제1항에 있어서, 최종적으로 충전된 용기를 살균하는 것을 추가로 포함하는 공정.
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