JP6914933B2 - ヤヌスキナーゼ、並びにその組成物及びその使用 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１５年１１月２３日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０９５３１０号及び２０１５年１１月２４日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ／２０１５／０９５４２３号の利益を主張し、これらはそれぞれ全体が参照により本明細書に組み入れられる。

技術分野
本発明は、ＪＡＫ１等のヤヌスキナーゼの阻害剤である式（００Ａ）の化合物に加えて、これら化合物を含有する組成物、及びＪＡＫキナーゼの阻害に応答する病態に罹患している患者の診断又は処置を含むがこれらに限定されない使用方法に関する。

背景技術
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの局面を含む広範囲にわたる生物学的機能を媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２を含むヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びII型のサイトカイン受容体に結合し、そして、サイトカインのシグナル伝達を制御する細胞質タンパク質キナーゼである。サイトカインと同種受容体との結合は、受容体に結合しているＪＡＫの活性化を誘発し、そして、これは、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ媒介チロシンリン酸化、そして、最終的には、特定の遺伝子セットの転写活性化につながる（Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282: 20059-63）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は、広いパターンの遺伝子発現を示すが、ＪＡＫ３の発現は白血球に限定される。サイトカイン受容体は、典型的に、ヘテロダイマーとして機能し、そしてその結果、通常、１種を超えるＪＡＫキナーゼがサイトカイン受容体複合体と結合する。様々なサイトカイン受容体複合体に結合する特異的ＪＡＫが、遺伝学研究を通して多くの状況において見出されており、そして、他の実験的証拠によって裏付けられている。ＪＡＫ酵素の阻害の例示的な処置上の利点は、例えば、国際特許公開第２０１３／０１４５６７号において論じられている。

ＪＡＫ１は、初めは新規キナーゼのスクリーニングにおいて同定された（Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607）。遺伝学的及び生化学的な研究によって、ＪＡＫ１は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、II型インターフェロン（例えば、ＩＦＮガンマ）、並びにＩＬ−２及びＩＬ−６のサイトカイン受容体複合体と機能的に関連し、そして、物理的に結合することが示されている（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662；O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＦ受容体のシグナル伝達が欠損していることから周産期に死亡する（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスに由来する組織の特性評価により、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４、及びＩＬ−６の経路におけるこのキナーゼの重要な役割が立証された。ＩＬ−６経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ）は、中〜重度の関節リウマチの処置について欧州委員会によって承認された（Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274）。

ＣＤ４ Ｔ細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−９、及びＩＬ−１３を含む、肺内におけるＴＨ２サイトカインの生成を通して喘息の発病機序において重要な役割を果たしている（Cohn et al., 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:789-815）。ＩＬ−４及びＩＬ−１３は、粘液産生の増大、好酸球の肺への動員、及びIgE産生の増大を誘導する（Kasaian et al., 2008, Biochem. Pharmacol. 76(2): 147-155）。ＩＬ−９は、肥満細胞の活性化を引き起こすので、喘息の症状を悪化させる（Kearley et al., 2011, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 183(7): 865-875）。ＩＬ−４Ｒα鎖は、ＪＡＫ１を活性化し、そして、共通ガンマ鎖又はＩＬ−１３Ｒα１鎖と組み合わされたとき、それぞれＩＬ−４又はＩＬ−１３に結合する（Pernis et al., 2002, J. Clin. Invest. 109(10):1279-1283）。また、共通ガンマ鎖は、ＩＬ−９Ｒαと組み合わされてＩＬ−９と結合することもでき、そして、ＩＬ−９Ｒαは、更にＪＡＫ１を活性化する（Demoulin et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16(9):4710-4716）。共通ガンマ鎖はＪＡＫ３を活性化するが、ＪＡＫ１がＪＡＫ３よりも優位であり、そして、ＪＡＫ３も活性を有するにもかかわらず、共通ガンマ鎖を通じたシグナル伝達を不活化するにはＪＡＫ１を阻害すれば十分であることが示されている（Haan et al., 2011, Chem. Biol. 18(3):314-323）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路をブロックすることによりＩＬ−４、ＩＬ−１３、及びＩＬ−９のシグナル伝達を阻害すると、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる（Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096；Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161）。

生化学的及び遺伝学的な研究によって、ＪＡＫ２と、単鎖（例えば、EPO）、ＩＬ−3、及びインターフェロンガンマサイトカイン受容体ファミリーとの結合が示されている（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662；O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。このことと一致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは貧血で死亡する（O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ２におけるキナーゼ活性化突然変異（例えば、ＪＡＫ２ V617F）は、ヒトの骨髄増殖性障害と関連している。

ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−7、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１のサイトカイン受容体複合体に存在するガンマ共通サイトカイン受容体鎖と排他的に結合する。ＪＡＫ３は、リンパ腫細胞の発生及び増殖にとって重要であり、そして、ＪＡＫ３の突然変異の結果、重症複合免疫不全（SCID）が生じる（O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。リンパ球の制御におけるその役割に基づいて、ＪＡＫ３及びＪＡＫ３媒介経路は、免疫抑制性適応症（例えば、移植拒絶反応及び関節リウマチ）の標的となっている（Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692；Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878）。

ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３のサイトカイン受容体複合体と結合する（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Watford, W.T. & O’Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697）。このことと一致して、ＴＹＫ２欠損ヒトに由来する一次細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３のシグナル伝達が欠損している。最近、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカインの共有ｐ４０サブユニットを標的とする完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）が、中〜重度の尋常性乾癬の処置について欧州委員会によって承認された（Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92；Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356）。更に、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の経路を標的とする抗体は、クローン病の処置について治験が行われた（Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79）。

国際出願公開第２０１１／００３０６５号では、１つ以上のヤヌスキナーゼの阻害剤として有用であることが報告されている特定のピラゾロピリミジン化合物が論じられている。これには、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２のキナーゼの阻害を示す特定の具体的な化合物についてのデータが提示されている。

現在、ヤヌスキナーゼの阻害剤である更なる化合物が依然として必要とされている。例えば、有用な処置効果を得るのに必要な他の薬理学的特性と組み合わせて、１つ以上のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の阻害剤として有用な能力を有する化合物が必要とされている。例えば、一般にあるヤヌスキナーゼに対して他のキナーゼを超える選択性（例えば、ＪＡＫ１に対してロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）等の他のキナーゼを超える選択性）を示す強力な化合物が必要とされている。また、あるヤヌスキナーゼに対して他のキナーゼを超える選択性（例えば、ＪＡＫ１に対して他のヤヌスキナーゼを超える選択性）を示す強力な化合物も必要とされている。ＪＡＫ１に対して選択性を示すキナーゼは、ＪＡＫ１の阻害に応答する病態において、より少ない副作用で処置効果を提供することができる。更に、現在、製剤化及び吸入による投与に必要な他の特性（例えば、融点、ｐＫ、溶解度等）を有する強力なＪＡＫ１阻害剤が必要とされている。このような化合物は、例えば喘息等の病態を処置するのに特に有用である。

当技術分野では、上記のもの等のＪＡＫキナーゼによって媒介される病態の更なる処置又は代替処置が必要とされている。

発明の概要
ＪＡＫ１キナーゼを阻害するピラゾロピリミジンが本明細書に提供される。

更に、一実施態様は、式（００Ａ）の化合物：

又はその塩を提供する（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＯＲ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｒ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＳＲ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＯＣＦ_３、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＣＦ_３、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＯ_２、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ｂ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）（５〜６員のヘテロアリール）、又は−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）フェニルであり、Ｒ^１は、場合により、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、オキソ、−ＣＦ_３、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＯＲ^ｃ、及び−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されており；
Ｒ^ａは、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ｄ、又は−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^ｃＲ^ｄであり、Ｒ^ａの任意のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、場合により、１つ以上の基Ｒ^ｅで置換されており；
Ｒ^ｂは、独立して、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、該アルキルは、場合により、ハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されているか；あるいは
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、水素、３〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄの任意の３〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_３アルキルは、場合により、ハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されているか；又はＲ^ｃ及びＲ^ｄは、これらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ_３、及びＣ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって場合により置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^ｅは、独立して、オキソ、ＯＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＲ^ｇ、ハロゲン、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｅの任意のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_６アルキルは、場合により、ＯＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＲ^ｇ、ハロゲン、３〜１０員のヘテロシクリル、オキソ、及びシアノからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されており、そして、Ｒ^ｅの任意の３〜１０員のヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、−ＣＦ_３、ＮＲ^ｈＲ^ｋ、３〜６員のヘテロシクリル、並びにハロゲン、オキソ、ＯＲ^ｆ、及びＮＲ^ｈＲ^ｋからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されており；
Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、３〜６員のヘテロシクリル、及びＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇの任意のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、３〜６員のヘテロシクリル、及びＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルは、場合により、１つ以上のＲ^ｍによって置換されており；
各Ｒ^ｍは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びＮＲ^ｈＲ^ｋからなる群から選択され、Ｒ^ｍの任意のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル及び３〜６員のヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、及びＣ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ^ｈ及びＲ^ｋは、それぞれ独立して、水素、並びにハロゲン、シアノ、３〜６員のヘテロシクリル、及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ^ｈ及びＲ^ｋは、これらが結合している原子と共に、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＣＦ_３、並びにハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって場合により置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（３〜６員のヘテロシクリル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）（３〜６員のヘテロシクリル）であり、Ｒ^２は、場合により、１つ以上のハロで置換されており；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ^３は、Ｈ又はＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、Ｈ又はＣＨ_３であり；そして、
Ｒ^５は、Ｈ又はＮＨ_２である）。

また、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。

また、処置、例えば、炎症性疾患（例えば、喘息）の処置における、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用も提供される。また、炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用も提供される。また、患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法であって、処置上有効な量の式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む方法も提供される。

式（００Ａ）の特定の化合物は、１つ以上のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の阻害剤として有益な能力を有する。また、特定の化合物は、ａ）あるヤヌスキナーゼに対して他のキナーゼよりも選択的であり、ｂ）ＪＡＫ１に対して他のヤヌスキナーゼよりも選択的であり、並びに／又はｃ）製剤化及び吸入による投与に必要な他の特性（例えば、融点、ｐＫ、溶解度等）を有する。式（００Ａ）の特定の化合物は、喘息等の病態を処置するために特に有用であり得る。

上記態様及び付随する利点の多くは、添付図面と併せたとき、以下の詳細な説明を参照することによってより深く理解されるものであるとより容易に理解されるであろう。
図１は、本発明の特定の化合物（右の点）及び対応する化合物（式中、基−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２がＣｌで置換されている）（左の点）のマッチドペア分析を示す。

発明を実施するための形態
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。

用語「アルキル」とは、飽和の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは、場合により置換されていてもよい。一例では、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子である（Ｃ_１〜Ｃ_１８）。他の例では、アルキルラジカルは、Ｃ_０〜Ｃ_６、Ｃ_０〜Ｃ_５、Ｃ_０〜Ｃ_３、Ｃ_１〜Ｃ_１２、Ｃ_１〜Ｃ_１０、Ｃ_１〜Ｃ_８、Ｃ_１〜Ｃ_６、Ｃ_１〜Ｃ_５、Ｃ_１〜Ｃ_４、又はＣ_１〜Ｃ_３である。Ｃ_０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、１−ヘプチル、及び１−オクチルを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例により置換されていてもよい。

用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、場合により置換されていてもよく、そして、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。一例では、アルケニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子である（Ｃ_２〜Ｃ_１８）。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ_２〜Ｃ_１２、Ｃ_２〜Ｃ_１０、Ｃ_２〜Ｃ_８、Ｃ_２〜Ｃ_６、又はＣ_２〜Ｃ_３である。例は、エテニル又はビニル（−ＣＨ=ＣＨ_２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ_２ＣＨ=ＣＨ_２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、及びヘキサ−１，３−ジエニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルケニル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例により置換されていてもよい。

用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは、場合により置換されていてもよい。一例では、アルキニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子である（Ｃ_２〜Ｃ_１８）。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ_２〜Ｃ_１２、Ｃ_２〜Ｃ_１０、Ｃ_２〜Ｃ_８、Ｃ_２〜Ｃ_６、又はＣ_２〜Ｃ_３である。例は、エチニル（−ＣoＣＨ）、プロパ−１−イニル（−ＣoＣＣＨ_３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ_２ＣoＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、及びブタ−３−イニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキニル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例により置換されていてもよい。

「アルキレン」とは、親アルカンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって得られる、２つの一価ラジカル中心を有する飽和、分枝鎖又は直鎖の炭化水素基を指す。一例では、二価アルキレン基は、１〜１８個の炭素原子を有する（Ｃ_１〜Ｃ_１８）。他の例では、二価アルキレン基は、Ｃ_０〜Ｃ_６、Ｃ_０〜Ｃ_５、Ｃ_０〜Ｃ_３、Ｃ_１〜Ｃ_１２、Ｃ_１〜Ｃ_１０、Ｃ_１〜Ｃ_８、Ｃ_１〜Ｃ_６、Ｃ_１〜Ｃ_５、Ｃ_１〜Ｃ_４、又はＣ_１〜Ｃ_３である。基Ｃ_０アルキレンは、結合を指す。アルキレンの例は、メチレン（−ＣＨ_２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）−）、（１，２−エチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−）、２，２−プロピル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２−）、１，２−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，１−ジメチルエタ−１，２−イル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）等を含む。

用語「ヘテロアルキル」は、指定の数の炭素原子、又は指定されていない場合、１８個以下の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、そして、該窒素及び硫黄の原子は、場合により酸化されていてもよく、そして、該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択され、該窒素及び硫黄の原子は、場合により酸化されていてもよく、そして、該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、アルキル基が分子の残りに結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る（例えば、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３）。例は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、及び−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３を含む。例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３及び−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３等のように、２個以下のヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例により置換されていてもよい。

「アミノ」は、場合により置換されている一級（すなわち、−ＮＨ_２）、二級（すなわち、−ＮＲＨ）、三級（すなわち、−ＮＲＲ）、及び四級（すなわち、−Ｎ（＋）ＲＲＲ）のアミンを意味し、式中、各Ｒは、同じであるか又は異なり、そして、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、該アルキル、該シクロアルキル、該アリール、及び該ヘテロシクリル基は、本明細書に定義される通りである。具体的な二級及び三級のアミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、及びジアラルキルアミンであり、アルキル及びアリールの部分は、場合により置換されていてもよい。具体的な二級及び三級のアミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。幾つかの実施態様では、四級アミンのＲ基は、それぞれ独立して、場合により置換されているアルキル基である。

「アリール」とは、１個以上の基に縮合しているかどうかにかかわらず、指定の数の炭素原子を有するか、又は数が指定されていない場合１４個以下の炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を指す。一例は、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル等を含む（例えば、Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13^th ed. Table 7-2 [1985]を参照）。具体的なアリールは、フェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニル等の、例えば、本明細書において指定される基から選択される（「場合により置換されている」の定義を参照）１個、２個、３個、４個、又は５個の置換基、例えば、１〜２個、１〜３個、又は１〜４個の置換基で置換されているフェニル基又はアリール基を意味し、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例により置換されていてもよい。用語「置換フェニル」の例は、モノ−又はジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル等；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、これらの保護ヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば、３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ−又はジ（アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−若しくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基、例えば、４−カルボキシフェニル、モノ−若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル、又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ−若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニル；あるいは、モノ−又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルを含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル、２−クロロ−５−ジフルオロメトキシ等に加えて、置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、及び置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノを含む。幾つかの実施態様では、フェニル等のアリールの置換基は、アミドを含む。例えば、アリール（例えば、フェニル）置換基は、−（ＣＨ_２）_０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってよく、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール；非置換３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか；あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。

「シクロアルキル」とは、シクロアルキル基が場合により本明細書に記載される１個以上の置換基で独立して置換されていてもよい、非芳香族の飽和又は部分不飽和の炭化水素環基を指す。一例では、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子である（Ｃ_３〜Ｃ_１２）。他の例では、シクロアルキルは、Ｃ_３〜Ｃ_８、Ｃ_３〜Ｃ_１０、又はＣ_５〜Ｃ_１０である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ_３〜Ｃ_８、Ｃ_３〜Ｃ_６、又はＣ_５〜Ｃ_６である。別の例では、二環としてのシクロアルキル基は、Ｃ_７〜Ｃ_１２である。別の例では、スピロ系としてのシクロアルキル基は、Ｃ_５〜Ｃ_１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、過重水素化シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルを含む。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］の環系を含むが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含むが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、及びスピロ［４．５］デカンを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているシクロアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、アリール、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、シクロアルキルの置換基は、アミドを含む。例えば、シクロアルキル置換基は、−（ＣＨ_２）_０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってよく、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール；非置換３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか；あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。

用語「発明の化合物」及び「本発明の化合物」等は、特に指定しない限り、式(００Ａ)、(００Ｂ)、(００Ｃ)、(００Ｄ)、(００Ｅ)、(００Ｆ)、及び(００Ｇ)の化合物、並びに本明細書における実施例の化合物を含み、これらの立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）、及びプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、溶媒和物、代謝物、同位体、若しくはプロドラッグ、又はこれらの任意の組み合わせは除外される。

「グアニジン」又は「グアニジニル」は、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、該アルキル基、該シクロアルキル基、該アリール基、及び該ヘテロシクリル基は、本明細書に定義する通りである）を意味する。具体的なグアニジンは、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２である。

「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は、互換的に用いられ、そして、環原子が炭素であり、そして、環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、３〜２０個の環原子（例えば、３〜１０個の環原子）を有する任意の単環式、二環式、三環式、又はスピロの、飽和又は不飽和の、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の環系を指す。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、分子の残部への該環系の結合点にかかわらず、その系は複素環である。一例では、ヘテロシクリルは、３〜１１個の環原子（「員」）を含み、そして、環原子が炭素であり、該環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、単環、二環、三環、及びスピロ環系を含む。一例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。一例では、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個、又は１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個、又は１〜４個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員の単環、例えば、５〜６員のヘテロアリールを含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３〜１１員のヘテロシクロアルキル、例えば、４〜１１員のヘテロシクロアルキルを含む。幾つかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個の窒素を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ_２）、そして、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ_４］^＋Ｃｌ⁻、［ＮＲ_４］^＋ＯＨ⁻）。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。硫黄又は酸素の原子と１〜３個の窒素原子とを含有する５員複素環の例は、チアゾリル（チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−オキシドを含む）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含む）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、及びオキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）である。２〜４個の窒素原子を含有する５員複素環の例は、イミダゾリル、例えば、イミダゾール−２−イル；トリアゾリル、例えば、１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、及びテトラゾリル、例えば、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを含む。ベンゾ縮合５員複素環の例は、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、及びベンズイミダゾール−２−イルである。１〜３個の窒素原子及び任意で硫黄又は酸素の原子を含有する６員複素環の例は、例えば、ピリジル、例えば、ピリダ−２−イル、ピリダ−３−イル、及びピリダ−４−イル；ピリミジル、例えば、ピリミダ−２−イル及びピリミダ−４−イル；トリアジニル、例えば、１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル、特に、ピリダジン−３−イル、及びピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシド、並びにピリジル、ピリミダ−２−イル、ピリミダ−４−イル、ピリダジニル、並びに１，３，４−トリアジン−２−イル基は、複素環基の他の例である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、アリール、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル等の複素環式基の置換基は、アミドを含む。例えば、複素環式（例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル）置換基は、−（ＣＨ_２）_０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってよく、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール；非置換３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか；あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。

「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香環であり、そして、一例の実施態様では、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である、任意の単環式、二環式、又は三環式の環系を指す。例えば、Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13^th ed. Table 7-2 [1985]を参照。上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合しており、該アリール環又は該ヘテロアリール環が分子の残部に結合している任意の二環式基もこの定義に含まれる。一実施態様では、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、硫黄、又は酸素である、５〜６員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、及びプリニルに加えて、ベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアリール」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロアリールの置換基は、アミドを含む。例えば、ヘテロアリール置換基は、−（ＣＨ_２）_０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってよく、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール；非置換３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか；あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。

具体的な実施態様では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で結合する。一例として、炭素が結合しているヘテロシクリル基は、ピリジン環の２位、３位、４位、５位、若しくは６位、ピリダジン環の３位、４位、５位、若しくは６位、ピリミジン環の２位、４位、５位、若しくは６位、ピラジン環の２位、３位、５位、若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロールの環の２位、３位、４位、若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾールの環の２位、４位、若しくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾールの環の３位、４位、若しくは５位、アジリジン環の２位若しくは３位、アゼチジン環の２位、３位、若しくは４位、キノリン環の２位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位、又はイソキノリン環の１位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位における結合配置を含む。

特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、Ｎが結合している。一例として、窒素が結合しているヘテロシクリル又はヘテロアリールの基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位における結合配置を含む。

用語「アルコキシ」とは、本明細書に定義される通り、式−ＯＲ（式中、Ｒは、アルキルである）によって表される直鎖又は分枝鎖の一価ラジカルを指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−、及びトリ−フルオロメトキシ、並びにシクロプロポキシを含む。

「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、該アルキル、該シクロアルキル、該アリール、及び該ヘテロシクリルは、本明細書に定義する通りである）によって表されるカルボニル含有置換基を意味する。アシル基は、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）、及びヘテロアロイル（例えば、ピリジノイル）を含む。

「場合により置換されている」とは、特に指定しない限り、基が、置換されていなくてもよく、その基について列挙される置換基のうちの１個以上（例えば、０個、１個、２個、３個、４個、若しくは５個以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲）（該置換基は、同じであっても異なっていてもよい）によって置換されていてもよいことを意味する。実施態様では、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、４個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、５個の置換基を有する。

アルキルラジカルの任意の置換基は、単独で又は別の置換基（例えば、アルコキシ）の一部として、更に、アルキレニル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルも、それぞれ単独で又は別の置換基の一部として、ゼロ〜（２ｍ’＋１）（ｍ’は、このようなラジカル中の炭素原子の合計数である）の範囲の数の、本明細書に記載するもの、更に、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ_３；−ＯＲ’；ペルフルオロ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ；非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル；非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール；非置換３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ_２Ｒ’；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’；−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＲ’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ’Ｒ’’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＳＲ’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯ_２Ｒ’；及び−（ＣＨ_２）_１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はこれらの組み合わせからなる群から選択されるもの等の様々な基であってよい。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール；非置換３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。

同様に、アリール及びヘテロアリールの基の任意の置換基も様々である。幾つかの実施態様では、アリール及びヘテロアリールの基の置換基は、ゼロ〜（２ｍ’＋１）（ｍ’は、このようなラジカル中の炭素原子の合計数である）の範囲の数の、ハロゲン；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ_３；−ＯＲ’；ペルフルオロ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ；非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル；非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール；非置換３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ_２Ｒ’；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’；−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＲ’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ’Ｒ’’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＳＲ’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯ_２Ｒ’；及び−（ＣＨ_２）_１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール；非置換３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。

用語「オキソ」は、＝Ｏ又は（＝Ｏ）_２を指す。

本明細書で使用するとき、化学構造において結合と交差する波線

は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、アスタリスクと一緒の矢印が、結合点を示すために波線のように用いられる。

特定の実施態様では、二価基は、特定の結合配置なしで一般的に記載される。特に指定しない限り、一般的な記載は、両方の結合配置を含むことを意味すると理解される。例えば、基Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３において、基Ｒ^２が−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−と記載されている場合、特に指定しない限り、この基は、Ｒ^１−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３としてもＲ^１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｒ^３としても結合し得ると理解される。

語句「薬学的に許容し得る」とは、必要に応じて、動物、例えば、ヒト等に投与したときに副作用、アレルギー反応、又は他の有害反応を生じさせない分子実体及び組成物を指す。

本発明の化合物は、塩、例えば、薬学的に許容し得る塩の形態であってよい。「薬学的に許容し得る塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスから選択され得る有機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的な効果及び特性を保持し、そして、生物学的にも又は他の点でも望ましくなくない塩を指す。

「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基に由来するものを含む。具体的な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。具体的な有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインを含む。

幾つかの実施態様では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルチミン酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２−フロ酸塩又は３−フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩又はナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１，２−ジスルホン酸塩又はエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩（mesitylate）（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（ショウノウ−１０−スルホン酸塩、例えば、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩（２−（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロチン酸塩、キシリル酸塩（ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩）、及びパモン酸（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルメタン−３，３’−ジカルボン酸塩）から選択される。

「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生体微生物及びその胞子を含まない。

「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、鏡像異性体、配座異性体等を含む。

「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指すが、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。

「ジアステレオマー」とは、２個以上の不斉中心を有し、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動等の高解像度分析手順及びHPＬＣ等のクロマトグラフィー下で分離することができる。

「鏡像異性体」とは、互いの重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。

本明細書で使用する立体化学的な定義及び慣行は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学的活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的活性化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、そのキラル中心を中心とする分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために用いられ、（−）又はｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に記載されている化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体と称することもあり、そして、このような異性体の混合物は、鏡像混合体混合物と呼ばれることが多い。鏡像混合物の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。

用語「互変異性体」又は「互変異性型」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等のプロトンの遊走を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再構成による相互変換を含む。

本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」とは、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物との結合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明の範囲内であることを意図する。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。

「代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の、体内における代謝を通して生成された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られ得る。

代謝産物は、典型的に、本発明の化合物の放射標識（例えば、^１４Ｃ又は^３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg／kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒間〜３０時間）放置し、そして、尿、血液、又は他の生体試料からその変換生成物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボにおいて他の方法で見出されない限り、本発明の化合物の処置的投与についての診断アッセイにおいて有用である。

「アミノ保護基」とは、本明細書で使用するとき、化合物の他の官能基で反応が行われている間アミノ基をブロック又は保護するために一般的に使用される基の誘導体を指す。このような保護基の例は、カルバミン酸塩、アミド、アルキル及びアリールの基、並びにイミンに加えて、除去して所望のアミン基を再生することができる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体を含む。具体的なアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（tert−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護アミノ」とは、上記アミノ保護基のうちの１つで置換されているアミノ基を指す。

「カルボキシ保護基」とは、本明細書で使用するとき、分子の残部を破壊することなく適当な時点で除去して保護されていないカルボキシ基を与えることができる、分子の他の位置における後続反応の条件に対して安定である基を指す。カルボキシ保護基の例は、エステル基及びヘテロシクリル基を含む。カルボン酸基のエステル誘導体は、化合物の他の官能基で反応が行われている間カルボン酸基をブロック又は保護するために用いることができる。このようなエステル基の例は、置換ベンジルを含む置換アリールアルキル、例えば、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル又は置換アルキルエステル、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルアリル、又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、チオエステル、例えば、ｔ−ブチルチオエステル、シリルエステル、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル、及び同様の部分を含む。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾリニル等のヘテロシクリル基である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護カルボキシ」とは、上記カルボキシ保護基のうちの１つで置換されているカルボキシ基を指す。

「ヒドロキシ保護基」とは、本明細書で使用するとき、化合物の他の官能基で反応が行われている間ヒドロキシ基をブロック又は保護するために一般的に使用されるヒドロキシ基の誘導体を指す。このような保護基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル（例えば、TBS、TBDPS）の基を含む。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護ヒドロキシ」とは、上記ヒドロキシ保護基のうちの１つで置換されているヒドロキシ基を指す。

「被験体」、「個体」、又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様では、脊椎動物は、哺乳類である。哺乳類は、家畜（例えば、ウシ）、スポーツ動物、ペット（例えば、モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ、及びウマ）、霊長類、マウス及びラットを含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、哺乳類は、ヒトである。患者に式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む実施態様では、該患者は、典型的には、それを必要としていてよい。

用語「ヤヌスキナーゼ」とは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２のタンパク質キナーゼを指す。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、又はＴＹＫ２のうちの１つとして更に定義され得る。任意の実施態様では、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２のうちの任意の１つを、ヤヌスキナーゼとして具体的に除外し得る。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１である。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１とＪＡＫ２との組み合わせである。

用語「阻害」及び「低減」、又はこれらの用語の任意の変形は、所望の結果を得るための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、約、最大約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲、活性（例えば、ＪＡＫ１活性）が減少し得る。

幾つかの実施態様では、式（００Ａ）の化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式（００Ａ）の化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、若しくはＴＹＫ２、又はＪＡＫ２、ＪＡＫ３、若しくはＴＹＫ２の任意の組み合わせよりもＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式（００Ａ）の化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１及びＪＡＫ２の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式（００Ａ）の化合物は、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。「阻害に対して選択的」とは、該化合物が、別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ３）活性と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲優れた、特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性の阻害剤であるか、あるいは別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ３）活性と比較して少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、又は５００倍優れた、特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性の阻害剤であることを意味する。

「処置上有効な量」とは、（ｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害を治療若しくは予防するか、又は（ii）特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、寛解、若しくは排除し、そして、任意で（iii）本明細書に記載される特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延する、式（００Ａ）の化合物等の本発明の化合物の量を意味する。幾つかの実施態様では、処置上有効な量は、自己免疫性又は炎症性の疾患（例えば、喘息）の症状を低減又は緩和するのに十分な量である。幾つかの実施態様では、処置上有効な量は、Ｂ細胞の活性又は数を著しく減少させるのに十分な、本明細書に記載される化学実体の量である。癌の場合、薬物の処置上有効な量は、癌細胞の数を低減する、腫瘍サイズを低減する、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる）、腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる）、腫瘍の成長をある程度阻害する、又は癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減することができる。薬物が既存の癌細胞の成長を妨げるか又は殺傷することができる程度に、該薬物は細胞増殖抑制性又は細胞毒性であり得る。癌療法については、効果は、例えば、無増悪期間（TTP）を評価するか又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定できる。

「処置」（及び「処置する」又は「処置している」等の変形）とは、処置される個体又は細胞の自然経過を変化させる試みにおける臨床的介入を指し、そして、予防のため又は臨床病理の経過中に実施してよい。処置の望ましい効果は、疾患の発症又は再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の減弱、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患増悪率の低減、疾患状態の寛解又は緩和、処置を受けなかった場合の予測生存期間と比べた生存期間の延長、及び緩解又は予後の改善を含む。幾つかの実施態様では、本発明の化合物、例えば、式（００Ａ）の化合物は、疾患若しくは障害の発現を遅延させるか又は疾患若しくは障害の進行を減速させるために用いられる。処置を必要としているものは、既に病態若しくは障害を有しているものに加えて、病態若しくは障害を有しやすいもの（例えば、遺伝子の突然変異を通して）、又は病態若しくは障害を予防したいものを含む。

「炎症性障害」とは、過剰又は未制御の炎症反応が、過剰の炎症症状、宿主組織の損傷、又は組織機能の喪失につながる任意の疾患、障害、又は症状を指す。また、「炎症性障害」とは、白血球の流入又は好中球の走化性によって媒介される病理学的状態を指す。

「炎症」とは、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所的保護応答を指し、傷害性物質及び傷害組織の両方を破壊、希釈、又は隔離（隔絶）する機能を有する。炎症は、白血球の流入又は好中球の走化性と明白に関連している。炎症は、病原体及びウイルスの感染から、そして、心筋梗塞又は脳卒中後の外傷又は再灌流、外来抗原に対する免疫応答、及び自己免疫応答等の非感染的手段から生じ得る。したがって、本発明の化合物、例えば、式（００Ａ）の化合物による処置が受け入れられる炎症性障害は、特異的防御系の反応及び非特異的防御系の反応に関連する障害を包含する。

「特異的防御系」とは、特異的抗原の存在に反応する免疫系の成分を指す。特異的防御系の応答に起因する炎症の例は、外来抗原に対する古典的な応答、自己免疫疾患、及びＴ細胞によって媒介される遅延型過敏反応を含む。慢性炎症性疾患、固形の移植された組織及び器官、例えば、腎臓及び骨髄の移植片の拒絶反応、並びに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症反応の更なる例である。

用語「非特異的防御系」とは、免疫記憶ができない白血球（例えば、顆粒球及びマクロファージ）によって媒介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的に非特異的防御系の反応に起因する炎症の例は、成人（急性）呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器損傷症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症成分を伴う皮膚疾患；急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害（例えば、脳卒中）；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発毒性等の病態に関連する炎症を含む。

「自己免疫疾患」とは、組織の傷害が身体自身の構成成分に対する体液性又は細胞媒介性の応答に関連している任意の障害群を指す。自己免疫疾患の非限定的な例は、関節リウマチ、ループス、及び多発性硬化症を含む。

「アレルギー疾患」とは、本明細書で使用するとき、アレルギーに起因する任意の症状、組織の損傷、又は組織機能の喪失を指す。「関節疾患」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。「皮膚炎」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。「移植拒絶反応」とは、本明細書で使用するとき、移植された組織及び周囲の組織の機能喪失、疼痛、膨潤、白血球増加症、及び血小板減少症を特徴とする、器官又は細胞（例えば、骨髄）等の移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の処置法は、炎症細胞の活性化に関連する障害を処置する方法を含む。

「炎症細胞の活性化」とは、炎症細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち、好中球、好塩基球、及び好酸球等の多形核白血球）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、及び内皮細胞を含むがこれらに限定されない）における増殖性細胞応答の刺激（サイトカイン、抗原、又は自己抗体を含むがこれらに限定されない）、可溶性メディエーター（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、又は血管作用性アミンを含むがこれらに限定されない）の産生、又は新規の若しくはより多数のメディエーター（主要組織適合性抗原又は細胞接着分子を含むがこれらに限定されない）の細胞表面発現による誘導を指す。これら細胞におけるこれら表現型のうちの１つ又は組み合わせの活性化が、炎症性障害の発症、永続化、又は増悪の一因となり得ることを当業者であれば理解するであろう。

幾つかの実施態様では、本発明の方法に従って処置することができる炎症性障害は、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、及び遅延型過敏反応を含むがこれらに限定されない。

用語「癌」及び「癌性」、「新生物」、及び「腫瘍」、並びに関連する用語は、典型的には未制御の細胞成長を特徴とする、哺乳類における生理学的病態を指すか又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、芽細胞腫、肉腫、精上皮腫、グリア芽細胞腫、黒色腫、白血病、及び骨髄性又はリンパ性の悪性腫瘍を含む。このような癌のより具体的な例は、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、並びに小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「NSCＬＣ」）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌を含む。他の癌は、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、ヘアリーセル白血病、口腔、咽頭（口腔）、口唇、舌、口、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞、胃（gastric）、胃（stomach）、胃腸、小腸、大腸、膵臓、頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝癌、乳、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆汁道、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎、前立腺、精巣、外陰、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系、脳、頭頸部、ホジキン、及び関連する転移を含む。新生物性障害の例は、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む。

「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の処置において有用な剤である。化学療法剤の例は、当技術分野において周知であり、そして、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１０／００４８５５７号に開示されているもの等の例を含む。更に、化学療法剤は、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸、又は誘導体、並びにこれらのうちの２つ以上の組み合わせを含む。

「添付文書」は、処置用製品の適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、及び／又は使用に関する警告についての情報を含む、このような処置用製品の商業用パッケージに慣例上含まれる説明書を指すために用いられる。

特に指定しない限り、本明細書に記載される構造は、同位体的に濃縮された１つ以上の原子の存在のみが異なる化合物を含む。式（００Ａ）の化合物等の本発明の化合物に取り込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含み、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉ等である。同位体標識された化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、^３Ｈ）及びカーボン−１４（すなわち、^１４Ｃ）の同位体は、調製が容易であり、そして、検出可能であるため有用であり得る。更に、ジュウテリウム（すなわち、^２Ｈ）等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性に起因する特定の処置上の利点（例えば、インビボにおける半減期の延長又は必要投与量の低減等）を与えることができる。幾つかの実施態様では、式（００Ａ）の化合物において１つ以上の水素原子が^２Ｈ若しくは^３Ｈによって置換されているか、又は１つ以上の炭素原子が^１３Ｃ若しくは^１４Ｃが濃縮された炭素によって置換されている。陽電子放出同位体、例えば、¹⁵Ｏ、¹³Ｎ、¹¹Ｃ、及び¹⁸Ｆは、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、本明細書のスキーム又は実施例に開示されるものと同様の手順により調製することができる。

本明細書の一実施態様に関して論じられる任意の限定が、本明細書の任意の他の実施態様にも適用され得ることが具体的に企図される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物は、本発明の任意の方法で用いることができ、そして、本発明の任意の方法を用いて、本発明の任意の化合物又は組成物を生成又は利用することができる。

用語「又は」の使用は、一方の選択肢のみを指すか又は選択肢が相互排他的であることを明示しない限り「及び／又は」を意味するために用いられるが、本開示は、一方の選択肢のみ及び「及び／又は」を指す定義を支持する。

本願全体を通して、用語「約」は、値を決定するために用いられる装置又は方法の誤差の標準偏差を含む値を示すために用いられる。

本明細書で使用するとき、「ａ」又は「ａｎ」は、特に明示しない限り、１つ以上を意味する。本明細書で使用するとき、「別の」は、少なくとも第２の又はそれ以上を意味する。

本明細書で使用する標題は、構造化上の目的だけを意図する。

ヤヌスキナーゼの阻害剤
一実施態様は、式（００Ａ）の化合物又はその塩を提供する。

一実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｒ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、又は−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。

一実施態様では、Ｒ^１は、Ｈである。

一実施態様では、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキルである。

一実施態様では、Ｒ^１は、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｒ^ａである。

一実施態様では、Ｒ^１は、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＲ^ｂである。

一実施態様では、Ｒ^１は、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａである。

一実施態様では、Ｒ^１は、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。

一実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ、メチル、

からなる群から選択される。

一実施態様では、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、又は３〜６員のヘテロシクリルである。

一実施態様では、Ｒ^２は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、又はオキセタニルである。

一実施態様では、ｎは、０である。

一実施態様では、ｎは、１である。

一実施態様では、ｎは、２である。

一実施態様は、式（００Ｂ）の化合物：

又はその塩を提供する。

一実施態様は、式（００Ｃ）の化合物：

又はその塩を提供する。

一実施態様は、式（００Ｄ）の化合物：

（式中、環Ａは、場合により、１つ以上の基Ｒ^ｅで置換されている）；又はその塩を提供する。

一実施態様は、式（００Ｅ）の化合物：

（式中、環Ａは、場合により、１つ以上の基Ｒ^ｅで置換されている）；又はその塩を提供する。

一実施態様は、式（００Ｆ）の化合物：

又はその塩を提供する。

一実施態様は、式（００Ｇ）の化合物：

又はその塩を提供する。

一実施態様では、Ｒ^ｅは、メチル、エチル、

からなる群から選択される。

一実施態様は、実施例１〜１９４に記載の化合物、並びにその塩及び遊離塩基を提供する。

一実施態様では、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＯＲ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｒ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＳＲ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＯＣＦ_３、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＣＦ_３、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＯ_２、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ｂ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）（５〜６員のヘテロアリール）、又は−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）フェニルであり、Ｒ^１は、場合により、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、オキソ、−ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_３、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＯＲ_ｃ、及び−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されている。

一実施態様では、Ｒ^３は、Ｈである。

一実施態様では、Ｒ^４は、Ｈである。

一実施態様では、Ｒ^５は、Ｈである。

一実施態様では、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、それぞれＨである。

一実施態様では、前記化合物は、

又はこれらの塩である。
一実施態様では、前記化合物は、

又はその塩である。

一実施態様では、前記化合物は、

又はその塩である。

一実施態様では、前記化合物は、

又はその塩である。

一実施態様では、前記化合物は、

又はその塩である。

一実施態様では、前記化合物は、

又はその塩である。

一実施態様では、前記疾患又は病態は、癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触皮膚炎、又は遅延型過敏反応である。

一実施態様では、癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触皮膚炎、又は遅延型過敏反応を処置するための式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。

一実施態様では、吸入による投与用に製剤化された組成物が提供される。

一実施態様では、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む定量吸入器が提供される。

一実施態様では、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＬＲＲＫ２の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも５倍強力である。

一実施態様では、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＬＲＲＫ２の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも１０倍強力である。

一実施態様では、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ２の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも５倍強力である。

一実施態様では、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ２の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも１０倍強力である。

一実施態様では、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ３の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも５倍強力である。

一実施態様では、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ３の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも１０倍強力である。

一実施態様では、哺乳類における脱毛を処置する方法であって、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む方法が提供される。

一実施態様では、脱毛を処置するための式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。

一実施態様では、哺乳類における脱毛を処置するための医薬を調製するための、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。

また、本発明の化合物を合成する方法が提供される。例えば、式（ｉ）の化合物：

（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＯＲ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｒ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＳＲ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＯＣＦ_３、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＣＦ_３、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＯ_２、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ｂ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）（５〜６員のヘテロアリール）、又は−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）フェニルであり、Ｒ^１は、場合により、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、オキソ、−ＣＦ_３、−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＯＲ^ｃ、及び−（Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されており；
Ｒ^ａは、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ｄ、又は−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^ｃＲ^ｄであり、Ｒ^ａの任意のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールは、場合により、１つ以上の基Ｒ^ｅで置換されており；
Ｒ^ｂは、独立して、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、該アルキルは、場合により、ハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されているか；あるいは
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、水素、３〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄの任意の３〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_３アルキルは、場合により、ハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されているか；又はＲ^ｃ及びＲ^ｄは、これらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ_３、及びＣ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって場合により置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^ｅは、独立して、オキソ、ＯＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＲ^ｇ、ハロゲン、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｅの任意のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_６アルキルは、場合により、ＯＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＲ^ｇ、ハロゲン、３〜１０員のヘテロシクリル、オキソ、及びシアノからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されており、そして、Ｒ^ｅの任意の３〜１０員のヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、−ＣＦ_３、ＮＲ^ｈＲ^ｋ、３〜６員のヘテロシクリル、並びにハロゲン、オキソ、ＯＲ^ｆ、及びＮＲ^ｈＲ^ｋからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されており；
Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、３〜６員のヘテロシクリル、及びＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇの任意のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、３〜６員のヘテロシクリル、及びＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルは、場合により、１つ以上のＲ^ｍによって置換されており；
各Ｒ^ｍは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びＮＲ^ｈＲ^ｋからなる群から選択され、Ｒ^ｍの任意のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル及び３〜６員のヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、及びＣ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ^ｈ及びＲ^ｋは、それぞれ独立して、水素、並びにハロゲン、シアノ、３〜６員のヘテロシクリル、及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ^ｈ及びＲ^ｋは、これらが結合している原子と共に、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＣＦ_３、並びにハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって場合により置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（３〜６員のヘテロシクリル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）（３〜６員のヘテロシクリル）であり、Ｒ^２は、場合により、１つ以上のハロで置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又はＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、Ｈ又はＣＨ_３であり；
Ｒ^５は、Ｈ又はＮＨ_２であり；そして、
PGは、保護基、例えば、酸に不安定な保護基（例えば、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアセタール（ＳＥＭ）、ｐ−メトキシベンジル（PMB）、２，４−又は３，４−ジメトキシベンジル（DMB））であり、
任意の置換基（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５）は、PGと同じであっても異なっていてもよい１つ以上の適切な保護基によって保護されている）
を調製する方法であって、
式（ii）の化合物

（式中、Ｘは、脱離基、例えば、ハロゲン、トシラート（OTs）、又はトリフラート（OTf）である）
をナトリウム塩、R¹SNa、
パラジウム触媒（例えば、Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃)、
及びホスフィン配位子（例えば、Xantphos）と、
溶媒（例えば、非極性、非プロトン性溶媒、例えば、トルエン又はジオキサン）の存在下、そして、不活性雰囲気下で反応させることを含む方法が提供される。例えば、Mispelaere-Canivet et al., Tetrahedron 61:5253-5259 (2005)及びFernandez-Rodriguez et al., J. Amer. Chem. Soc. 126:2180-2181 (2006)を参照。反応条件は、加熱を含み得る。

本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、該化合物は、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はこれらの混合物として存在し得る。該化合物の合成は、出発物質として又は中間体としてラセミ体、ジアステレオマー、又は鏡像異性体を使用し得る。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、クロマトグラフィー法又は結晶化法によって分離し得るか又は１つ以上の特定のジアステレオマーを濃縮し得る。同様に、鏡像異性体混合物も、同じ技術又は当技術分野において公知の他の技術を用いて分離又は鏡像異性的に濃縮することができる。不斉炭素又は窒素原子は、それぞれ、Ｒ又はＳの配置であってよく、そして、これら配置の両方が本発明の範囲内である。

本明細書に示す構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が想到され、そして、本発明の化合物として含まれる。特定の配置を表す黒くさび又は点線によって立体化学が指定されている場合、その立体異性体は、そのように指定され、そして、規定される。特に指定しない限り、黒くさび又は点線が用いられる場合、相対立体化学が意図される。

別の態様は、生理学的条件下で放出、例えば、加水分解されて本発明の化合物を生成する公知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む、式（００Ａ）の化合物のプロドラッグを含む。

用語「プロドラッグ」とは、親薬物に比べて患者に対する有効性が低く、そして、酵素的に又は加水分解的に活性化され得るか又はより活性の高い親型に変換され得る薬学的活性物質の前駆体又は誘導体の形態を指す。例えば、Wilman, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy” Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella et al., “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,” Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照。プロドラッグは、リン酸塩含有プロドラッグ、チオリン酸塩含有プロドラッグ、硫酸塩含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、並びに５−フルオロシトシン及び５−フルオロウリジンのプロドラッグを含むがこれらに限定されない。

プロドラッグの具体的な分類は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ、又はグアニジドの基中の窒素原子が、ヒドロキシ基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）、又はアシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基（式中、Ｒは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン、又はアリールである）、又は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキルを有する基（式中、Ｐ１及びＰ２は、同じであるか又は異なり、そして、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、又はアリールである）で置換されている化合物である。特定の実施態様では、窒素原子は、式（００Ａ）の化合物のアミジノ基の窒素原子のうちの１つである。プロドラッグは、式（００Ａ）の化合物を活性化基（例えば、アシル基）と反応させて、例えば、該化合物中の窒素原子を活性化アシル基の例示的なカルボニルに結合させることによって調製し得る。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合している脱離基を含有するものであり、そして、例えば、アシルハロゲン化物、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド、例えば、ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。該反応は、一般的に、−７８〜約５０℃等の低温で不活性溶媒中にて実施される。また、該反応は、無機塩基（例えば、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム）又は有機塩基（例えば、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンを含むアミン）等の存在下で実施してもよい。

更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、式（００Ａ）の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されている通り、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミコハク酸塩、アミノ酢酸ジメチル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニルの基等であるがこれらに限定されない基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基の炭酸塩プロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ及びアミノの基のカルバミン酸塩プロドラッグも含まれる。アシル基が、エーテル、アミン、及びカルボン酸の官能基を含むがこれらに限定されない基で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか又はアシル基が上記の通りアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から選択される）等の基による、アルコール基の水素原子の置換を含む。

「脱離基」とは、化学反応における第１の反応物質から変位する、該化学反応における第１の反応物質の部分を指す。脱離基の例は、ハロゲン原子、アルコキシ基、及びスルホニルオキシ基を含むが、これらに限定されない。スルホニルオキシ基の例は、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））、及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））を含むが、これらに限定されない。

ヤヌスキナーゼ阻害剤化合物の合成
化合物は、本明細書に記載する合成経路によって合成することができる。特定の実施態様では、本明細書に含まれる記載に加えて又は考慮して、化学分野で周知のプロセスを用いてよい。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) 等の商業的供給元から一般的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（補遺を含む）（Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能である）、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984に一般的に記載されている方法によって調製される）。

化合物は、１種ずつ調製してもよく、又は少なくとも２種、例えば、５〜１，０００種の化合物又は１０〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリとして調製してよい。化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチによって、又は液相若しくは固相の化学のいずれかを用いる複数の平行合成によって、当業者に公知の手順によって調製することができる。したがって、本発明の更なる態様によれば、式（００Ａ）の化合物等の本発明の少なくとも２種の化合物を含む化合物ライブラリが提供される。

例示目的のために、以下に示す反応スキームは、本発明の化合物に加えて重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を用いてもよいことを理解するであろう。幾つかの具体的な出発物質及び試薬をスキームに示し、そして、以下で論じるが、他の出発物質及び試薬に置き換えて、様々な誘導体又は反応条件を提供することもできる。更に、以下に記載する方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて本開示を考慮して更に改変することができる。

本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基（例えば、一級又は二級のアミン）の保護が必要になることがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変動する。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェニルスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。このような保護の必要性は、当業者によって容易に判定される。保護基及びその使用に関する一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。

本発明の化合物の合成において一般的に用いられ、そして、様々な試薬及び条件を用いて実施することができる他の変換は、以下を含む：
（１）カルボン酸をアミンと反応させてアミドを形成する。このような転換は、当業者に公知の様々な試薬を用いて行うことができるが、包括的な総説は、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852に見出すことができる。
（２）一般的に「Buchwald-Hartwigクロスカップリング」として知られている一級又は二級のアミンとアリールハロゲン化物又は擬ハロゲン化物（例えば、トリフラート）との反応は、様々な触媒、配位子、及び塩基を用いて行うことができる。これら方法の総説は、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581に提供されている。
（３）アリールハロゲン化物とビニルボロン酸又はボロン酸エステルとのパラジウムクロスカップリング反応。この転換は、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483に十分に概説されている反応の分類である「Suzuki-Miyauraクロスカップリング」の１種である。
（４）エステルを加水分解して対応するカルボン酸を与えることは、当業者に周知であり、そして、条件は、以下を含む：メチル及びエチルエステルの場合、水酸化リチウム、ナトリウム、又はカリウム等の水性強塩基又はＨＣｌ等の水性強鉱酸を使用する；tert−ブチルエステルの場合、加水分解は、例えば、ジオキサン中ＨＣｌ又はジクロロメタン（ＤＣＭ）中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の酸を用いて行われる。

スキーム１に示す通り、高温、Ｃｓ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下、そして、適切な溶媒中で、化合物１等の適切なフェノールを２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム塩と反応させることによって、タイプ２の化合物を調製することができる。化合物３をＬＨＭＤＳ、次いで、ＺｎＣｌ_２等の塩基と反応させ、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４等のパラジウム触媒及びタイプ２の化合物に曝露して、タイプ４の化合物を生成する。ニトロ還元によってタイプ５の化合物が生成され、次いで、これを６等の適切なカルボン酸にカップリングさせてタイプ７のアミドを生成することができる。次いで、適切なパラジウム触媒、ホスフィン配位子、及び溶媒の存在下で７等の化合物をチオラートに曝露して、タイプ８の化合物を生成する。８を酸性脱保護条件に曝露してＳＥＭ保護基を除去して、タイプ９の化合物を生成する。

スキーム２に示す通り、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、及び溶媒の存在下でタイプ１の化合物をチオラートと反応させることによって、タイプ２の化合物を調製することができる。次いで、ニトロ還元、それに続いて、アミド結合形成及びＳＥＭ脱保護によって、タイプ６の化合物を生成する。

スキーム３に示す通り、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、及び溶媒の存在下でタイプ１の化合物をチオラートと反応させることによって、タイプ２の化合物を調製することができる。ＳＥＭ脱保護によって、タイプ３の化合物を生成する。次いで、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下でタイプ３の化合物を臭化アルキル等の適切な求電子剤と反応させて、求電子剤の性質、塩基、溶媒、及び反応温度等の反応条件に依存して、様々な比のタイプ４ａ及び４ｂの化合物を生成する。幾つかの例では、位置異性体４ａ及び４ｂは、クロマトグラフィー若しくは結晶化等の方法によって分離してもよく、又は合成シーケンスの後の段階で分離可能であるので、混合物を後続工程に進めてもよい。４ａのニトロ還元に続いて、６等の適切なカルボン酸にカップリングさせて、タイプ７の化合物を生成する。ｔ−ブチルエステル脱保護、それに続いて、適切なアミンにカップリングさせて、タイプ９の化合物を生成する。

スキーム４に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物を臭化アルキル等の適切な求電子剤と反応させることによって、タイプ２の化合物を得ることができる。ｔ−ブチルエステル脱保護に続いて、適切なアミンにカップリングさせて、タイプ４の化合物を生成する。

スキーム５に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物をハロゲン化アルキル等の適切な求電子剤と反応させることによって、タイプ２の化合物を得ることができる。適切なアミンによる単一の還元的アミノ化によって、又は最初に適切なアミンにより還元的アミノ化を行ってタイプ３の化合物を生成し、続いて、適切なアルデヒドにより第２の還元的アミノ化を行うことによって、タイプ４の化合物を得ることができる。

スキーム６に示す通り、ハロゲン化ハロアセチルを２等の適切なアミンと反応させることによってタイプ３の化合物を得ることができる。塩基の存在下でタイプ１の化合物をタイプ３の化合物でアルキル化して、タイプ４の化合物を生成する。

スキーム７に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物を１，２−ジブロモエタンと反応させて、タイプ２の化合物を生成する。タイプ２の化合物を適切なアミンと反応させて、タイプ３の化合物を生成する。

スキーム８に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物を適切な求電子剤でアルキル化して、タイプ２の化合物を生成する。特定の例では、Ｒ_４は保護基であり、これを除去してタイプ３の反応性アミンを遊離させることができる。タイプ３の化合物を還元的アミノ化、アルキル化、又はアシル化の条件下で適切な求電子剤と反応させてタイプ４の化合物を生成することができる。

タイプ２の化合物をアミド結合形成条件下で置換ピペラジンと反応させて、タイプ２及び４の化合物を生成することができる。保護ピペラジンを含有するタイプ２の化合物を脱保護して、タイプ３の化合物を遊離させることができる。タイプ３の化合物に存在する反応性アミンを様々な求電子剤（還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する）と反応させてタイプ４の化合物を生成することができる。

塩基の存在下でタイプ１の化合物を２等の適切な求電子剤と反応させることによって、タイプ３の化合物を得ることができる。tert−ブチルカルバマート等の保護基を除去して、反応性アミンを有するタイプ４の化合物を生成する。タイプ４の化合物を適切な求電子剤（還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する）と反応させてタイプ５の化合物を生成する。

塩基の存在下でタイプ１の化合物を化合物２等のマイケル受容体と反応させ、続いて、酸性条件下で保護基を除去することによって、タイプ３の化合物を得ることができる。タイプ３の化合物を適切な求電子剤（還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する）と反応させて、タイプ４の化合物を生成する。

スキーム１２に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物をプロパギル酸ハロゲン化物と反応させることによって、タイプ２の化合物を得ることができる。ヨウ化銅等の添加剤の存在下、２を３等のアジ化物と反応させて、４等のトリアゾールを生成する。パラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下で４をチオラートと反応させて、タイプ５の化合物を生成する。酸性条件下で保護基を除去し、続いて、露出したアミンを適切な求電子剤（還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する）と反応させてタイプ６の化合物を生成する。

スキーム１３に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物をプロパギル酸ハロゲン化物と反応させることによって、タイプ２の化合物を得ることができる。ヨウ化銅等の添加剤の存在下、２を３等のアジ化物と反応させて、４等のトリアゾールを生成する。酸性条件下で４に存在する保護基を除去し、続いて、露出したアミンを適切な求電子剤（還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する）と反応させてタイプ６の化合物を生成する。

スキーム１４に示す通り、タイプ１の化合物をトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートと反応させることによって、タイプ２の化合物を得ることができる。適切なパラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下で２等の化合物をチオラートに曝露することによって、タイプ４の化合物を得ることができる。あるいは、適切なパラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下で化合物２をシラン保護チオールで処理して、タイプ３の化合物を生成してもよい。フッ化物源（ＴＢＡＦ）の存在下で３をハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルキル等価物で処理して、タイプ４の化合物を生成することができる。

適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はその調製において用いられる任意の中間体を、縮合、置換、酸化、還元、又は切断の反応を用いる１つ以上の標準的な合成方法によって更に誘導体化し得ることが理解される。具体的な置換アプローチは、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリングの手順を含む。

更なる例では、一級アミン又は二級アミンの基を、アシル化によってアミド基（−ＮＨＣＯＲ’又は−ＮＲＣＯＲ’）に変換することができる。アシル化は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で適切な酸塩化物と反応させることによって、又は好適なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート））の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で適切なカルボン酸と反応させることによって、達成することができる。同様に、アミン基は、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で適切な塩化スルホニルと反応させることによって、スルホンアミド基（−ＮＨＳＯ_２Ｒ’又は−ＮＲ’’ＳＯ_２Ｒ’）に変換することができる。一級アミン又は二級アミンの基は、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で適切なイソシアナートと反応させることによって、ウレア基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ’’又は−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ’’）に変換することができる。

アミン（−ＮＨ_２）は、担体、例えば、炭素に担持されている金属触媒、例えば、パラジウムの存在下、溶媒、例えば、酢酸エチル、又はメタノール等のアルコール中で、例えば水素を用いて、例えば接触水素化によってニトロ（−ＮＯ_２）基を還元することによって得ることができる。あるいは、酸、例えば、塩酸の存在下、例えば、金属、例えば、スズ又は鉄を用いて、化学的還元によって転換を実施してもよい。

更なる例では、アミン（−ＣＨ_２ＮＨ_２）基は、担体、例えば、炭素に担持されている金属触媒、例えば、パラジウム、又はラネーニッケルの存在下、溶媒、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン等の環状エーテル）中で、適切な温度、例えば、約−７８℃から該溶媒の還流温度までにて、例えば、水素を用いて、例えば、接触水素化によって、ニトリル（−ＣＮ）を還元することによって得ることができる。

更なる例では、アミン（−ＮＨ_２）基は、対応するアジ化アシル（−ＣＯＮ_３）への変換、クルチウス転位、及び得られるイソシアナート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解によって、カルボン酸基（−ＣＯ_２Ｈ）から得ることができる。

アルデヒド基（−ＣＨＯ）は、溶媒、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素又はエタノール等のアルコール中で、必要な場合、酸、例えば、酢酸等の存在下、およそ周囲温度で、アミン及びホウ化水素、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムを使用する還元的アミノ化によって、アミン基（−ＣＨ_２ＮＲ’Ｒ’’））に変換することができる。

更なる例では、アルデヒド基は、当業者に公知の標準的な条件下で、適切なホスホラン又はホスホナートを用いて、Wittig反応又はWadsworth-Emmons反応を使用することによって、アルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）に変換することができる。

アルデヒド基は、好適な溶媒、例えば、トルエン中で、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いてエステル基（例えば、−ＣＯ_２Ｅｔ）又はニトリル（−ＣＮ）を還元することによって得ることができる。あるいは、アルデヒド基は、当業者に公知の任意の好適な酸化剤を用いてアルコール基を酸化することによって得ることができる。

エステル基（−ＣＯ_２Ｒ’）は、Ｒの性質に依存して、酸又は塩基によって触媒される（catalused）加水分解によって対応する酸基（−ＣＯ_２Ｈ）に変換することができる。Ｒがｔ−ブチルである場合、酸触媒加水分解は、例えば、水性溶媒中にて有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することによって、又は水性溶媒中にて無機酸、例えば、塩酸で処理することによって行うことができる。

カルボン酸基（−ＣＯ_２Ｈ）は、好適なカップリング剤、例えば、ＨＡＴＵの存在下、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で適切なアミンと反応させることによって、アミド（ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯＮＲ’Ｒ’’）に変換することができる。

更なる例では、カルボン酸は、対応する酸塩化物（−ＣＯＣｌ）に変換し、続いて、Arndt-Eistert合成によって、一炭素増炭（homologated）（すなわち、−ＣＯ_２Ｈから−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈに）することができる。

更なる例では、−ＯＨ基は、溶媒、例えば、メタノール中で、例えば、錯体金属水素化物（例えば、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウム、又は水素化ホウ素ナトリウム）を用いて還元することによって、対応するエステル（例えば、−ＣＯ_２Ｒ’）又はアルデヒド（−ＣＨＯ）から生成することができる。あるいは、アルコールは、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いて対応する酸（−ＣＯ_２Ｈ）を還元することによって、又は溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中でボランを用いることによって調製することもできる。

アルコール基は、当業者に公知の条件を用いて、脱離基（例えば、ハロゲン原子、又はスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ）に変換することができる。例えば、アルコールをハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応させて、対応する塩化物を生成することができる。該反応では塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いてもよい。

別の例では、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン及び活性化剤、例えば、ジエチル−、ジイソプロピル−、又はジメチルアゾジカルボキシラートの存在下、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、フェノール又はアミドをアルコールとカップリングさせることによって、アルコール、フェノール、又はアミドの基をアルキル化することができる。あるいは、アルキル化は、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化し、続いて、アルキル化剤、例えば、アルキルハロゲン化物を付加することによって行うこともできる。

該化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、任意で低温、例えば、約−７８℃で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中にて、塩基（例えば、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルリチウム等のリチウム塩基）で処理することによってハロゲン−金属交換に供し、次いで、求電子剤でクエンチして、所望の置換基を導入することができる。したがって、例えば、ホルミル基は、求電子剤としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることによって導入することができる。あるいは、芳香族ハロゲン置換基を金属（例えば、パラジウム又は銅）触媒反応に供して、例えば、酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテラリール（heteraryl）、アルケニル、アルキニル、チオ−、又はアミノ置換基を導入することができる。使用することができる好適な手順は、Heck、Suzuki、Stille、Buchwald、又はHartwigによって記載されているものを含む。

また、芳香族ハロゲン置換基は、アミン又はアルコール等の適切な求核剤との反応後、求核置換を受けてもよい。有利なことに、このような反応は、マイクロ波照射の存在下で、高温にて実施することができる。

分離方法
各例示的なスキームにおいて、反応生成物を互いに又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術によって所望の均一度に分離又は精製（以後、分離）される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化若しくは粉砕、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；超臨界流体；高、中、及び低圧の液体クロマトグラフィーの方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィーを含む任意の数の方法、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含み得る。

分離方法の別の分類は、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物等に結合するか、又は他の方法でこれらを分離可能にするように選択された試薬で混合物を処理することを含む。このような試薬は、活性炭、分子篩、イオン交換媒体等の吸着剤又は吸収剤を含む。あるいは、該試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、抗体等の結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテル等の選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等であってもよい。

適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。分離方法の例は、沸点、並びに蒸留及び昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性の媒体中の物質の安定性等を含む。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。

ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化等の当業者に周知の方法によって、その物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物等のキラル補助基）と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして、個々のジアステレオ異性体を対応する純鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、そして、本発明の一部としてみなされる。また、鏡像異性体は、キラルHPＬＣカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によって分離することもできる。

実質的にその立体異性体を含まない単一の立体異性体、例えば、鏡像異性体は、光学活性分割剤を用いてジアステレオマーを形成する等の方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得ることができる（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む任意の好適な方法によって分離及び単離することができる：（１）キラル化合物とイオン性ジアステレオマー塩を形成し、そして、分別結晶化又は他の方法によって分離する、（２）キラル誘導体化試薬を用いてジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、そして、純立体異性体に変換する、及び（３）キラル条件下で直接、実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体を分離する。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照。

ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の鏡像異性的に純粋なキラル塩基を、カルボン酸及びスルホン酸等の酸性官能基を有する不斉化合物と反応させることによって形成することができる。ジアステレオマー塩を誘導して、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーによって分離してもよい。アミノ化合物の光学異性体を分離する場合、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸等のキラルカルボン酸又はスルホン酸を付加して、ジアステレオマー塩を形成することができる。

あるいは、分割される基質をキラル化合物のうちの一方の鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメンチル誘導体等の鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、次いで、ジアステレオマーを分離し、そして、加水分解して、純粋な又は濃縮された鏡像異性体を生成することによって形成することができる。光学純度を求める方法は、塩基又はモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセタートの存在下で、ラセミ混合物のメンチルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルマート）等のキラルエステルを作製し、そして、２種のアトロプ異性鏡像異性体又はジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンを分離するための方法（参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第９６／１５１１１号）に従って、順相及び逆相のクロマトグラフィーによって分離及び単離することができる。方法（３）によって、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって２種の鏡像異性体のラセミ混合物を分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989)；Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。濃縮又は精製された鏡像異性体は、旋光性及び円偏光二色性等の、不斉炭素原子を含む他のキラル分子を区別するために用いられる方法によって区別することができる。キラル中心及び鏡像異性体の絶対立体化学は、ｘ線結晶構造解析によって決定することができる。

それを合成するための位置異性体及び中間体は、ＮＭＲ及び分析HPＬＣ等の特性評価法によって観察することができる。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高い特定の化合物については、例えば、分取HPＬＣによって、Ｅ及びＺ異性体を分離することができる。

医薬組成物及び投与
本発明が関係する化合物は、ＪＡＫ１阻害剤等のＪＡＫキナーゼ阻害剤であり、そして、例えば、炎症性疾患（例えば、喘息）等の幾つかの疾患の処置において有用である。

したがって、別の実施態様は、本発明の化合物、例えば、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びに本発明の化合物を用いてこのような医薬組成物又は医薬を調製する方法を提供する。

一例では、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによりガレヌス投与形態に製剤化し得る。製剤のｐＨは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約３〜約８の範囲のいずれでもよい。一例では、式（００Ａの化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、酢酸バッファ中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、本発明の化合物、例えば、式（００Ａ）の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。

組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。

任意の具体的な患者についての具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、及び処置を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な要因に依存することが理解される。最適な用量レベル及び投与頻度は、薬学分野において必要とされているように、臨床試験によって決定される。一般的に、経口投与のための日用量範囲は、単一用量又は分割用量で、約０．００１mg〜約１００mg／kg（ヒトの体重）、多くの場合、０．０１mg〜約５０mg／kg、例えば、０．１〜１０mg／kgの範囲内になる。一般的に、吸入投与についての日用量範囲は、単一用量又は分割用量で、約０．１μg〜約１mg／kg（ヒトの体重）、好ましくは、０．１μｇ〜５０μg／kgの範囲内になる。他方、場合によっては、これら限度外の投与量を用いる必要がある場合もある。

本発明の化合物、例えば、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、吸入及び硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内への投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下への投与が含まれる。幾つかの実施態様では、吸入投与が使用される。

本発明の化合物、例えば、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、ロゼンジ、顆粒剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等の任意の便利な投与形態で投与してよい。このような組成物は、医薬調製品において常用される成分、例えば、希釈剤（例えば、グルコース、ラクトース、又はマンニトール）、担体、ｐＨ調整剤、バッファ、甘味剤、増量剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、着香剤、風味剤、他の公知の添加剤、並びに更なる活性剤を含有し得る。

好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。例えば、担体は、当業者に公知であるような、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、染料、このような類似の物質、及びこれらの組み合わせを含む（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, pp 1289-1329, 1990を参照）。任意の従来の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、処置組成物又は医薬組成物におけるその使用が企図される。例示的な賦形剤は、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、又はこれらの組み合わせを含む。医薬組成物は、それが固体、液体、又はエアゾールの形態のいずれで投与されるか、及びこのような投与経路について滅菌する必要があるかどうかに依存して、様々な種類の担体又は賦形剤を含んでよい。

例えば、経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量提示形態（unit dose presentation form）であってよく、そして、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン；打錠用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリカ；崩壊剤、例えば、バレイショデンプン、又は許容し得る湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等の従来の賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の薬務において周知である方法に従ってコーティングしてもよい。経口用液体調製品は、例えば、水性又は油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、若しくはエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提示されてもよい。このような液体調製品は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、分画ヤシ油、油状エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコール）；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸、及び必要に応じて従来の風味剤又は着色剤等の従来の添加剤を含有し得る。

皮膚への局部塗布については、化合物からクリーム、ローション、又は軟膏を作製してよい。薬物に用いることができるクリーム又は軟膏の製剤は、例えば、英国薬局方等の薬剤学の標準的な教科書に記載されている通り、当技術分野において周知である従来の製剤である。

本発明の化合物、例えば、式（００Ａの化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、吸入用、例えば、鼻用スプレー、又は乾燥粉末若しくはエアゾール吸入器として製剤化してもよい。吸入によって送達する場合、該化合物は、典型的には、マイクロ粒子の形態であり、これは、噴霧乾燥、凍結乾燥、及び微粉化を含む様々な技術によって調製することができる。エアゾールの発生は、例えば、噴射剤駆動定量エアゾールを用いることによって圧力駆動ジェット噴霧器若しくは超音波噴霧器を用いて行ってもよく、又は例えば、吸入カプセル若しくは他の「乾燥粉末」送達系から噴射剤を用いずに微粉化化合物を投与してもよい。

一例として、本発明の組成物は、ネブライザから送達するための懸濁液として、又は例えば、加圧式定量噴霧式吸入器（ＰＭＤＩ）において使用するための液体噴射剤中エアゾールとして調製することができる。ＰＭＤＩにおいて使用するのに好適な噴射剤は、当業者に公知であり、そして、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ_２Ｆ_２）、及びＨＦＡ−１５２（ＣＨ_４Ｆ_２及びイソブタン）を含む。

幾つかの実施態様では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて送達するための乾燥粉末形態である。多くの種類のＤＰＩが公知である。

投与によって送達するためのマイクロ粒子は、送達及び放出を支援する賦形剤を用いて製剤化し得る。例えば、乾燥粉末製剤では、ＤＰＩから肺への流れを支援する大きな担体粒子を用いて、マイクロ粒子を製剤化し得る。好適な担体粒子は、公知であり、そして、ラクトース粒子を含み；該粒子は、例えば、９０μmを超える空気動力学的質量中央粒径を有し得る。

エアゾールに基づく製剤の場合、例は、以下の通りである：
本発明の化合物^＊ ２４mg／キャニスター
レシチン、ＮＦ原液 １．２mg／キャニスター
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇ／キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ／キャニスター。
^＊式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩等。

式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩等の化合物は、用いられる吸入器システムに依存して記載の通り投与してよい。該化合物に加えて、投与形態は、更に、上記のような賦形剤、又は例えば、噴射剤（例えば、定量エアゾールの場合、Frigen）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、風味剤、充填剤（例えば、粉末吸入器の場合、ラクトース）、若しくは必要に応じて更なる活性化合物を含有してよい。

吸入目的のために、患者にとって適切な吸入技術を用いて最適な粒径のエアゾールを生成及び投与することができる多数のシステムが利用可能である。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）、及び洋梨形容器（例えば、Nebulator（登録商標）、Volumatic（登録商標））、並びに特に粉末吸入器の場合、定量エアゾール用のパフ噴霧（puffer spray）を噴出する自動デバイス（Autohaler（登録商標））の使用に加えて、多数の技術的解決策が利用可能である（例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第５，２６３，４７５号に記載されている通り、Diskhaler（登録商標）、Rotadisk（登録商標）、Turbohaler（登録商標）、又は吸入器）。更に、本発明の化合物、例えば、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、多室装置で送達してよく、それによって、併用剤を送達することが可能になる。

式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩等の化合物は、滅菌媒体中で非経口的に投与することもできる。用いられるビヒクル及び濃度に依存して、該化合物は、ビヒクルに懸濁又は溶解し得る。有利なことには、局所麻酔剤、保存剤、又は緩衝剤等の補助剤は、ビヒクルに溶解することができる。

標的吸入薬物送達
局所（吸入）投与によって肺に送達するための薬物の最適化について、最近概説されている（Cooper, A. E. et al. Curr. Drug Metab. 2012, 13, 457-473）。送達装置における制限のため、非常に強力な分子を必要とするヒトにおいて吸入薬の用量が低くなる（約＜１mg／日）可能性がある。乾燥粉末の吸入を介して送達されるようになっている化合物の場合、１〜５μmの大きさに微粒子化することができる化合物の結晶形を作製することも必要である。更に、該化合物は、所望の期間薬理学的効果を発揮することができるように、所与の期間にわたって肺において十分な濃度を維持するが、全身阻害が望ましくない薬理学的標的については、全身曝露を少なくする必要がある。肺は、大きな分子（タンパク質、ペプチド）に加えて、肺半減期の短い小さな分子に対しても本質的に高い透過性を有するので、該化合物の１つ以上の特徴の改変（膜透過性を最小化する、溶解速度を低減する、又はある程度の塩基性を該化合物に導入してリン脂質リッチな肺組織に対する結合を強化する）を通して、又はリソソーム（ｐＨ５）等の酸性細胞内コンパートメントへの捕捉を通して肺吸収速度をおさえる必要がある。したがって、幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、これら特徴のうちの１つ以上を示す。

ヤヌスキナーゼ阻害剤による処置方法及び使用
本発明の化合物、例えば、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ヤヌスキナーゼ、例えば、ＪＡＫ１キナーゼの活性を阻害する。例えば、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ１キナーゼによるシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）のリン酸化及びＳＴＡＴに媒介されるサイトカイン生成を阻害する。本発明の化合物は、ＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−7、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、又はＩＦＮガンマの経路等のサイトカイン経路を通して細胞におけるＪＡＫ１キナーゼ活性を阻害するために有用である。したがって、一実施態様では、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を細胞と接触させて、該細胞におけるヤヌスキナーゼ活性（例えば、ＪＡＫ１活性）を阻害する方法が提供される。

該化合物は、異常なＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−7、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、又はＩＦＮガンマのサイトカインシグナル伝達によって駆動される免疫学的障害を処置するために使用することができる。

したがって、一実施態様は、処置において使用するための式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む。

幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置における式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。更に、炎症性疾患、例えば喘息を処置するための医薬を調製するための、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。また、炎症性疾患（例えば、喘息）の処置において使用するための、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩も提供される。

別の態様は、患者におけるヤヌスキナーゼ活性（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ活性）の阻害に応答する疾患又は病態（例えば、喘息）を予防、治療、又は重篤度を低減する方法を含む。該方法は、処置上有効な量の式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を患者に投与する工程を含み得る。一実施態様では、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ）の阻害に応答する疾患又は病態は、喘息である。

一実施態様では、該疾患又は病態は、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する病態（例えば、移植拒絶反応）、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する病態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞の活性化を伴う病的免疫病態、CNS障害、又は骨髄増殖性障害である。

一実施態様では、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、接触皮膚炎、又は遅延型過敏反応である。一実施態様では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、ループス、又は多発性硬化症である。

一実施態様では、癌は、乳、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、陰茎、泌尿生殖器、精上皮腫、食道、喉頭、胃、胃、胃腸、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、メラノーマ、肺、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（NSCＬＣ）、肺腺癌、肺の扁平上皮癌、結腸、膵臓、甲状腺、乳頭、膀胱、肝臓、胆汁道、腎臓、骨、骨髄障害、リンパ球障害、ヘアリーセル、口腔及び咽頭（口）、口唇、舌、口、唾液腺、咽頭、小腸、結腸、直腸、肛門、腎臓、前立腺、外陰、甲状腺、大腸、子宮内膜、子宮、脳、中枢神経系、腹膜の癌、肝細胞癌、頭部癌、頸部癌、ホジキン又は白血病である。

一実施態様では、該疾患は、骨髄増殖性障害である。一実施態様では、骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。

別の実施態様は、本明細書に記載される疾患（例えば、炎症性障害、免疫学的障害、又は癌）を処置するための医薬を製造するための、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を含む。一実施態様では、本発明は、ＪＡＫキナーゼ、例えば、ＪＡＫ１の阻害を標的とすることによって、本明細書に記載される疾患又は病態、例えば、炎症性障害、免疫障害、又は癌）を処置する方法を提供する。

併用療法
該化合物は、単独で又は処置用の他の剤と組み合わせて使用してよい。医薬組成物又は投与レジメンの第２の化合物は、典型的には、互いに有害な影響を与えないように本発明の化合物に対して補完的な活性を有する。このような剤は、好適には、意図する目的のために有効な量で併存する。該化合物は、単一の医薬組成物で一緒に又は別々に投与してよく、そして、別々に投与するとき、同時に又は逐次投与してよい。このような逐次投与は、時間的に近接していても離れていてもよい。

例えば、他の化合物を、喘息等の炎症性疾患の予防又は治療のために式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と組み合わせてよい。併用療法に好適な処置剤は、以下を含むが、これらに限定されない：アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト；抗感染性；非ステロイド性グルココルチコイド受容体（ＧＲ受容体）アゴニスト；酸化防止剤；□２アドレナリン受容体アゴニスト；ＣＣＲ１アンタゴニスト；ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１ではない）；コルチコステロイド；ＣＲＴｈ２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト；ホルミルペプチド受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ活性化剤；クロリドチャネルｈＣＬＣＡ１ブロッカー；上皮ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮＡＣブロッカー；細胞間接着分子１ブロッカー（ＩＣＡＭブロッカー）；ＩＫＫ２阻害剤；ＪＮＫ阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ阻害剤）；リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；二重□２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト（ＭＡＢＡ化合物）；ＭＥＫ−１阻害剤；ミエロペルオキシダーゼ阻害剤（ＭＰＯ阻害剤）；ムスカリン性アンタゴニスト；ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤；ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼδ阻害剤（ＰＩ３−キナーゼδ阻害剤）；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼγ阻害剤（ＰＩ３−キナーゼγ阻害剤）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニスト）；プロテアーゼ阻害剤；レチノイン酸受容体調節因子（ＲＡＲγ調節因子）；スタチン；トロンボキサンアンタゴニスト；ＴＬＲ７受容体アゴニスト；又は血管拡張剤。

更に、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を以下と組み合わせてもよい：（１）コルチコステロイド、例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アメロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、ビクレソニド（biclesonide）、プロピオン酸ブロベタゾール（blobetasol propionate）、デスイソブチリルシクレソニド、デキサメタゾン、ヂチプレドノールジクロアセタート（dtiprednol dicloacetate）、フルオシノロンアセトニド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール（局所）又はフロ酸モメタゾン；（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、リモテロール（rimoterol）、テルブタリン、トレトキノール、ツロブテロール）、及び長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、サルメテロール、インダカテロール、フォルモテロール（フマル酸フォルモテロールを含む）、アルフォルモテロール、カルモテロール、アベジテロール、ビランテロールトリフェナタート、オロダテロール；（３）コルチコステロイド／長時間作用型β２アゴニスト組み合わせ製品、例えば、サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Advair（登録商標）、Seretide（登録商標）としても販売)、フォルモテロール／ブデソニド（Symbicort（登録商標）)、フォルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Flutiform（登録商標）)、フォルモテロール／シクレソニド、フォルモテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／フロ酸モメタゾン、ビランテロールトリフェナート（vilanterol trifenate）／フロ酸フルチカゾン、又はアルフォルモテロール／シクレソニド；（４）抗コリン剤、例えば、ムスカリン性−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、アクリジニウム（ＬＡＳ−３４２７３)、臭化グリコピロニウム、臭化ウメクリジニウム；（５）Ｍ３−抗コリン剤／β２−アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせ製品、例えば、ビランテロール／ウメクリジニウム（Anoro（登録商標）Ellipta（登録商標）)、オロダテロール／臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウム／インダカテロール（Ultibro（登録商標）、Xoterna（登録商標）としても販売)、臭化水素酸フェノテロール／臭化イプラトロピウム（Berodual（登録商標）)、硫酸アルブテロール／臭化イプラトロピウム（Combivent（登録商標）)、フマル酸フォルモテロール／グリコピロラート、又は臭化アクリジニウム／フォルモテロール；（６）二重薬理Ｍ３−抗コリン／β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、コハク酸バフェンテロール、ＡＺＤ−２１１５、又はＬＡＳ−１９０７９２；（７）ロイコトリエン調節因子（例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、モンテルカスト、ザフィルラスト（zafirulast）、又はプランルカスト）、又はロイコトリエン生合成阻害剤（例えば、ジレウトン）、又はＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、アメルバント）、又はＦＬＡＰ阻害剤（例えば、フィボフラポン、ＧＳＫ−２１９０９１５；（８）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤（経口又は吸入）、例えば、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ロリプラム、テトミラスト、ＡＶＥ−８１１２、レバミラスト（revamilast）、ＣＨＦ ６００１；（９）抗ヒスタミン剤、例えば、選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト（例えば、フェキソフェナジン、シチリジン（citirizine）、ロラチジン（loratidine）、又はアステミゾール）、又は二重Ｈ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト（例えば、ＧＳＫ ８３５７２６又はＧＳＫ １００４７２３）；（１０）鎮咳剤、例えば、コデイン又はデキストラモルファン（dextramorphan；（１１）粘液溶解剤、例えば、Ｎ−アセチルシステイン又はフドステイン；（１２）去痰剤／粘液作動調節剤（mucokinetic modulator）（例えば、アンブロキソール）、高張液（例えば、生理食塩水又はマンニトール）、又は界面活性剤；（１３）ペプチド粘液溶解剤、例えば、組み換えヒトデオキシリボノクレアーゼ（deoxyribonoclease）Ｉ（ドルナーゼ−アルファ及びｒｈＤＮａｓｅ）又はヘリチジン（helicidin）；（１４）抗生物質、例えば、アジスロマイシン、トブラマイシン、又はアズトレオナム；（１５）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、イブプロフェン又はケトプロフェン；（１６）ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ；（１７）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第９７／０３０９４号及び同第９７／０２２８９号に記載されているもの；（１８）ＴＡＣＥ阻害剤及びＴＮＦ−α阻害剤（例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体、例えば、Remicade（登録商標）及びＣＤＰ−８７０）及びＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えば、Enbrel（登録商標））；（１９）マトリクスメタロプロテアーゼの阻害剤、例えば、ＭＭＰ−１２；（２０）ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、例えば、ＢＡＹ−８５−８５０１、又はそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第２００５／０２６１２４号、同第２００３／０５３９３０号、及び同第０６／０８２４１２号に記載されているもの；（２１）Ａ２ｂアンタゴニスト、例えば、参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第２００２／４２２９８号に記載されているもの；（２２）サイトカイン受容体機能の調節因子、例えば、ＣＣＲ３及びＣＣＲ８のアンタゴニスト；（２３）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えば、トロンボキサンＡ_２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト（例えば、ラロピプラント）又はアサピプラント（asapiprant）ＣＲＴＨ２アンタゴニスト（例えば、ＯＣ０００４５９、フェビピプラント、ＡＤＣ ３６８０、又はＡＲＲＹ ５０２）；（２４）ＰＰＡＲアルファアゴニスト（例えば、フェノフィブラート）、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、及びバラグリタゾン）を含むＰＰＡＲアゴニスト；（２５）メチルキサンチン（例えば、テオフィリン又はアミノフィリン）及びメチルキサンチン／コルチコステロイドの組み合わせ、例えば、テオフィリン／ブデソニド、テオフィリン／プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン／シクレソニド、テオフィリン／フロ酸モメタゾン、及びテオフィリン／ジプロピオン酸ベクロメタゾン；（２６）Ａ２ａアゴニスト、例えば、欧州特許第１０５２２６４号及び同第１２４１１７６号に記載されているもの；（２７）ＣＸＣＲ２又はＩＬ−８のアンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ−５０６９、ＡＺＤ−４７２１、ダニリキシン；（２８）ＩＬ−Ｒシグナル伝達調節因子、例えば、キネレット（kineret）及びＡＣＺ ８８５；（２９）ＭＣＰ−１アンタゴニスト、例えば、ＡＢＮ−９１２;（３０）ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤、例えば、ＢＣＴ１９７、ＪＮＪ４９０９５３９７、ロスマピモド、又はＰＨ−７９７８０４;（３１）ＴＬＲ７受容体アゴニスト、例えば、ＡＺＤ ８８４８；（３２）ＰＩ３キナーゼ阻害剤、例えば、ＲＶ１７２９又はＧＳＫ２２６９５５７）。

幾つかの実施態様では、式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、１つ以上の更なる薬物、例えば、抗過剰増殖剤、抗癌剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、抗炎症剤、又は化学療法剤、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許公開第２０１０／００４８５５７号に開示されている剤等と併用してよい。式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知である通り、放射線療法又は外科手術と併用してもよい。

製品
別の実施態様は、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ）の阻害に応答する疾患又は障害を処置するための製品（例えば、キット）を含む。該キットは、
（ａ）式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む第１の医薬組成物；及び
（ｂ）使用説明書
を含み得る。

別の実施態様では、該キットは、更に、
（ｃ）上記の処置用剤、例えば、炎症性障害を処置するための剤又は化学療法剤を含む医薬組成物等の第２の医薬組成物
を含む。

一実施態様では、該説明書には、それを必要としている患者に対する該第１及び第２の医薬組成物の同時、逐次、又は別々の投与について説明されている。

一実施態様では、該第１及び第２の組成物は、別々の容器に含まれている。別の実施態様では、該第１及び第２の組成物は、同じ容器に含まれている。

使用するための容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。該容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成し得る。該容器は、病態を処置するのに有効な式（００Ａ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含み、そして、滅菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈注射用溶液袋又はバイアルであってよい）。ラベル又は添付文書は、該化合物が、喘息又は癌等の対象病態を処置するために用いられることを示す。一実施態様では、該ラベル又は添付文書は、該化合物が障害を処置するために用いられ得ることを示す。更に、該ラベル又は添付文書は、処置される患者が、過剰な又は不規則なＪＡＫ１活性等の過剰な又は不規則なヤヌスキナーゼ活性を特徴とする障害を有する患者であることを示し得る。また、該ラベル又は添付文書は、該化合物が他の障害を処置するために用いられ得ることも示し得る。

あるいは又は更に、該キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、又はデキストロース溶液等の薬学的に許容し得るバッファを含む第２の（又は第３の）容器を更に含んでよい。それは、他のバッファ、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的に、そして、ユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでよい。

本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。しかし、これら実施例は、本発明を限定するものではなく、そして、本発明を実施する方法を示唆することのみを意味すると理解されたい。当業者は、記載されている化学反応が、本発明の他の化合物を調製するために容易に適用可能であり、そして、該化合物を調製する代替方法が本発明の範囲内であることを理解する。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、又は反応条件を通例通り改変することによって等、当業者に明らかな改変によって成功裏に実施することができる。あるいは、本明細書に開示されているか又は当技術分野において公知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有すると認識される。

実施例
一般的な実験の詳細
全ての溶媒及び市販の試薬は、特に指定しない限り、そのまま使用した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する場合、これは、シリカゲル（Kieselgel 60、２２０〜４４０メッシュ、３５〜７５μm）を手動で充填したガラスカラム又はIsolute（登録商標）SPE Si IIカートリッジのいずれかを用いて実施した。「Isolute SPE Siカートリッジ」とは、平均径５０μμm及び公称多孔度６０Åを有する不規則形状粒子を含む非結合活性シリカを含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。Isolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを用いた場合、「Isolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ」とは、非末端保護プロピルスルホン酸官能化シリカ強カチオン交換吸着剤を含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。

手順及びＬＣＭＳ条件
方法Ａ（ＬＣＭＳ１５）
C18−逆相カラム（５０×３mm Xtimate（商標）-C18、粒径２．２μｍ）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：

方法Ｂ（ＬＣＭＳ３０）
C18−逆相カラム（５０×２．１mm Xtimate（商標）-C18、粒径２．６μｍ）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡで溶出した：

方法Ｃ（ＬＣＭＳ３３）
C18−逆相カラム（５０×３mm Xtimate（商標）-C18、粒径２．２μｍ）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．１％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ ギ酸で溶出した。勾配：

方法Ｄ（ＬＣＭＳ３４）
C18−逆相カラム（５０×３mm Gemini-NX ３μ-C18 110A、粒径３．０μｍ）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出した。勾配：

方法Ｅ（ＬＣＭＳ３９）
C18−逆相カラム（５０×２．１mm Xtimate（商標）-C18、粒径２．７μｍ）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水／０．１％ ＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．１％ ＦＡで溶出した：

方法Ｆ（ＬＣＭＳ４５）
C18−逆相カラム（３０×２．１mm Ascentis Express C18、粒径２．７μｍ）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：

方法Ｇ（ＬＣＭＳ４５）
C18−逆相カラム（５０×２．１mm Xtimate（商標）-C18、粒径２．７μｍ）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：

方法Ｈ（ＬＣＭＳ４５）
C18−逆相カラム（５０×２．１mm Xtimate（商標）-C18、粒径２．７μｍ）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：

方法Ｉ（ＬＣＭＳ５３）
C18−逆相カラム（５０×３．０mm Xtimate（商標）XB-C18、粒径２．６μｍ）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡで溶出した：

方法Ｊ（ＬＣＭＳ３４）
C18−逆相カラム（５０×３mm Gemini-NX ３μ-C18 110A、粒径３．０μｍ）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣで実施し、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出した。勾配：

方法Ｋ（ＬＣＭＳ１５）
C18−逆相カラム（５０×３mm Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μｍ）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：

方法Ｌ（ＬＣＭＳ３４）
C18−逆相カラム（５０×３mm Gemini-NX ３μ-C18 110A、粒径３．０μｍ）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出した。勾配：

方法Ｍ（ＬＣＭＳ３４）
C18−逆相カラム（５０×３mm Gemini-NX ３μ-C18 110A、粒径３．０μｍ）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出した。勾配：

方法Ｎ（ＬＣＭＳ４０）
C18−逆相カラム（５０×２．１mm Asentis Express C18、粒径２．７μｍ）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．１％ ＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＦＡで溶出した。

方法Ｏ（ＬＣＭＳ５３）
C18−逆相カラム（５０×２．１mm Ascentis Express C18、粒径２．７μｍ）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて実験を実施し、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：

方法Ｐ
イオン化源としてＥＳＩを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分析計に連結されたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＵＨＰＬＣで実験を実施した。ＬＣ分離は、流速０．４mL／分でPhenomenex XB-C18、１．７mm、５０×２．１mmカラムを用いた。溶媒Ａは、０．１％ ＦＡを含む水であり、そして、溶媒Ｂは、０．１％ ＦＡを含むアセトニトリルである。勾配は、７分間にわたって２→９８％ 溶媒Ｂ、そして、１．５分間９８％ Ｂで保持、次いで、１．５分間平衡化である。ＬＣカラム温度は、４０℃である。ＵＶ吸光度は、２２０nm及び２５４nmで収集した。

一般的な略語のリスト
ＡＣＮ アセトニトリル
ブライン 飽和塩化ナトリウム水溶液
ＣＨ-_３ＯＤ 重水素化メタノール
ＣＤＣｌ_３ 重水素化クロロホルム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ又はＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ＨＯＡｃ 酢酸
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＡＴＵ （Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート）
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ 工業用変性アルコール
Ｌ リットル
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＨＭＤＳ又はＬＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド（lithium hexamethydisylazide）
ＭＤＡＰ 質量分離自動精製
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
ＮＭＲ 核磁気共鳴分析法
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物
ＰＥ 石油エーテル
分取ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィー
ＳＣＸ−２ 強カチオン交換
ＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン

実施例１

Ｎ−（３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０００mL）及び水（５００mL）中の４−ブロモ−２−ヨードフェノール（２８２ｇ、９４３．４４７mmol）の溶液に、ナトリウム ２−クロロ−２，２−ジフルオロアセタート（２１６ｇ、１．４１７mol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６１７ｇ、１．８９４mol）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌し、室温まで放冷して、氷水（３０００mL）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５００mL）で抽出し、有機層を合わせた。酢酸エチル抽出物をブライン（１０００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−ヨードベンゼン ３００ｇ（９１％）を、黄色の油状物として与えた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) □: (ppm) 7.96 (dd, J = 5.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H ), 6.39 (t, J = 72.9 Hz, 1H)。

無水ＴＨＦ（１０００mL）中の４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１００ｇ、４１０．９５mmol）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳの溶液（４９０mL、ＴＨＦ中１．０mol／L）を、窒素下、−７０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を−５０℃で１時間撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＺｎＣｌ_２（５００mL、ＴＨＦ中０．７mol／L）を−７０℃で滴下した。得られた溶液を室温まで放温し、室温で１時間撹拌した。混合物に、４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−ヨードベンゼン（１５０ｇ、８５９．８１８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２４ｇ、２０．７６９mmol）を加えた。得られた溶液を一晩加熱還流した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この反応を２回繰り返した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。これが、全てにおいて５−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール ３００ｇ（７９％）を淡黄色の固体としてもたらした。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: (ppm) 8.27 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 72.5 Hz, 1H), 5.44-5.19 (m, 2H), 3.72-3.54 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１０００mLの丸底フラスコ内に、トルエン（５００mL）、５−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（６０ｇ、１２９．２１mmol）、ＮａＳＭｅ（２６ｇ、３７１mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（６．７ｇ、６．４７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７．５ｇ、１２．９６mmol）を入れた。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この反応を３回繰り返した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、全てにおいて５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール １７１ｇを黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３２．１、Ｒ_Ｔ＝１．２３分間；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: (ppm) 8.25 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 5.36-5.22 (m, 2H), 3.74-3.55 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。

５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１７１ｇ、４０７．８５１mmol）、エタノール（２０００mL）、水（２００mL）の混合物に、鉄粉末（２２８ｇ、４．０８３mol）、ＮＨ_４Ｃｌ（１２０ｇ、２．２４３mol）を加えた。反応混合物を窒素下、還流下で３時間撹拌し、室温に冷やした。固体を濾取した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０００mL）で溶解し、ブライン（１×５００mL）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これが、５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン １４８ｇを黄色の油状物としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０２．１、Ｒ_Ｔ＝０．９３分。

３０００mLの３口丸底フラスコ内に、ＤＭＡ（１５００mL）、５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１４８ｇ）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１０２ｇ）、ＨＡＴＵ（３２５ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．５ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１４２ｇ）を入れた。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌し、氷水（２０００mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０００mL）で抽出して、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（１×１０００mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（４：１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用して、Ｎ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ２００ｇを淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４７．２、Ｒ_Ｔ＝１．１０分；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: (ppm) 9.63 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 5.46-5.38 (m, 2H), 3.70-3.59 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.03 (s, 9H)。

メタノール（６００mL）中のＮ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６０ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（３００mL）を加えた。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体を濾過により回収した。固体を水（２００mL）に懸濁した。溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウムで８に調整した。生成物を濾過により回収し、乾燥させて、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ３０ｇ（６６％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１７．０、Ｒ_Ｔ＝０．８０分間；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 13.02 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.33 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H)。

中間体１

２−（３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルチオ）フェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０mLの丸底フラスコ内に、ジオキサン中の塩化水素飽和溶液（１５０mL）、５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ、２３．２mmol）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。次に、反応物を重炭酸ナトリウム（３００mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（５×５００mL）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（３０％）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。これが、３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール ４．０１ｇ（５７％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０２．３、Ｒ_Ｔ＝０．８９分間。

１００mLの丸底フラスコ内に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）、３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．５０ｇ、１１．６mmol）、tert−ブチル ２−ブロモアセタート（４．５０ｇ、２３．１mmol）を入れた。これに、ＤＩＰＥＡ（４．５０ｇ、３４．８mmol）の添加を続けた。３０ 得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次に、反応物を水／氷（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２０％）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、tert−ブチル ２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート ４．０１ｇ（８３％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１６．４、Ｒ_Ｔ＝１．１０分。

１００mLの丸底フラスコ内に、エタノール（３０mL）、水（５mL）、tert−ブチル ２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート（１．００ｇ、２．４１mmol）、Ｆｅ（１．３５ｇ、２４．２mmol）、ＮＨ_４Ｃｌ（６４０mg、１２．０mmol）を入れた。得られた溶液を油浴中、９５℃で２時間撹拌した。固体を濾取した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００mL）に溶解した。得られた混合物をブライン（１×１００mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これが、tert−ブチル ２−［４−アミノ−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート ８００mg（８６％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８６．１、Ｒ_Ｔ＝０．８２分。

１００mLの３口丸底フラスコ内に、ＤＭＡ（３０mL）、tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（２．００ｇ、５．１９mmol）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１．４４ｇ、８．８３mmol）、ＨＡＴＵ（４．５９ｇ、８．８３mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ、０．５２mmol）、ＤＩＰＥＡ（２．０１ｇ、１５．６mmol）を入れた。得られた溶液を油浴中、６０℃で３時間撹拌した。次に、反応物を水／氷（２００mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（１×１００mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（８０％）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、Ｎ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド２．５１ｇ（９２．６％）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３１．２、Ｒ_Ｔ＝１．０６分。

１００mLの丸底フラスコ内に、ジクロロメタン（４０mL）、tert−ブチル ２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート（１．８０ｇ、３．３９mmol）、トリフルオロ酢酸（２０mL）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。次に、反応物を水（５０mL）の添加によりクエンチした。固体を濾過により回収した。これが、２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸 １．１１ｇ（６８％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７５．１、Ｒ_Ｔ＝０．８１分；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 9.77 (s, 1H), 9.36 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.73-8.65 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 73.8Hz ,1H), 5.07 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)。

中間体２

２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸
ジオキサン（１０mL）中の５−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（５．０１ｇ、１０．８mmol）、（プロパン−２−イルスルファニル）ナトリウム（３．１７ｇ、３２．３mmol）の懸濁液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（５５７mg、０．５３８mmol）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６２３mg、１．０８mmol）を加えた。得られた溶液をＮ_２雰囲気下、油浴中で８５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／石油エーテル（３／１）で溶離するシリカゲルカラムにかけて、５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール ３．７９ｇ（７７％）を、淡黄色の粗固体として与えた。¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃): δ (ppm) 8.26 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.37-5.23 (m, 2H), 3.71-3.54 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.95-0.86 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。

ジクロロメタン（２４mL）中の５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（３．８１ｇ、８．２７mmol）の溶液に、ＴＦＡ（６．０mL）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール ２．９８ｇ（粗）を淡黄色の固体としてもたらした。ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒ_ｆ＝０．１。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．９８ｇ、９．１１mmol）及びＤＩＰＥＡ（５．７１ｇ、４４．２mmol）の溶液に、tert−ブチル ２−ブロモアセタート（５．１７ｇ、２６．５mmol）を室温で加えた。得られた溶液をこの温度で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ml）に溶解し、混合物を水及びブラインで洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／石油エーテル（３／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用して、tert−ブチル ２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート ２．６４ｇ（６４％）を、淡黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１、Ｒ_ｆ＝０．３。

エタノール（３０mL）中のtert−ブチル ２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート（２．６０ｇ、５．８６mmol）の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（９４０mg、１７．６mmol）、Ｆｅ（１．６４ｇ、２９．４mmol）及び水（３．０mL）を加えた。得られた溶液を油浴中、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）に懸濁した。固体を濾取した。濾液を水及びブラインで洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラム上に適用して、tert−ブチル ２−［４−アミノ−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート １．７２ｇ（７０％）を淡黄色の固体として与えた。ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．１。

ＤＭＡ（３０mL）中のtert−ブチル ２−［４−アミノ−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート（１．７０ｇ、４．１１mmol）及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１．０１ｇ、６．１９mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１００mg、０．８２２mmol）、ＤＩＰＥＡ（１．５９ｇ、１２．３mmol）及びＰｙＡＯＰ（３．２１ｇ、６．１７mmol）を加えた。得られた溶液を油浴中、４５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３００mL）に溶解した。得られた混合物を水（２×１００mL）及びブライン（１×１００mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用して、tert−ブチル ２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート２．０５ｇ（８７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．３、Ｒ_Ｔ＝１．１８分。

ジオキサン（２０ml）中のtert−ブチル ２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート（２．０１ｇ、３．５８mmol）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液（２０mL、１５％ｗ／ｗ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸 １．６８ｇ（粗）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０３．２、Ｒ_Ｔ＝１．２０分；¹H-NMR ( 400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 9.70 (s, 1H), 9.34 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

中間体３

Ｎ−（５−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
エタノール（２０００mL）及び水（２００mL）中の５−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（５０．１ｇ、１０８mmol）の溶液に、Ｆｅ（６０．１ｇ、１．０７mol）及びＮＨ_４Ｃｌ（２８．０ｇ、０．５２３mol）を加えた。得られた溶液を油浴中、１００℃で３時間撹拌した。固体を濾取した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０００mL）に溶解した。得られた混合物をブライン（１×５００mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの粗生成物５０．１ｇを黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３４．２、Ｒ_Ｔ＝０．９３分間。

ＤＭＡ（１５００mL）中の５−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５０．１ｇ、１１５mmol）の溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３２．１ｇ、１９６．０mmol）、ＰｙＡＯＰ（１０２ｇ、１９６mmol）、ＤＭＡＰ（１．４１ｇ、１１．０mmol）及びＤＩＰＥＡ（４４．１ｇ、０．３４１mol）を加えた。得られた溶液を油浴中、６０℃で３時間撹拌した。次に、反応物を水／氷（２０００mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０００mL）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（１×１０００mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（８０％）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。固体を、Ｈ_２Ｏ（１５０mL）を用いて室温で撹拌し、固体を濾過により回収した。自然乾燥させた。これが、Ｎ−（５−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ６０．１ｇ（９１％）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７９．１＆５８１．１、Ｒ_Ｔ＝１．１０分。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 9.62 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 72.6 Hz, 1H), 5.53 - 5.27 (m, 2H), 3.73 - 3.50 (m, 2H), 0.88 (ddd, J = 9.5, 6.4, 4.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。

中間体４

Ｎ−［３−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（２００mL）中のＮ−［５−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１０．１ｇ、１７．３mmol）の溶液に、Ｍｅ_３ＯＢＦ_４（２．８１ｇ、１８．９mmol）を室温で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、ＥｔＯＨ（１０mL）を反応混合物に加え、反応混合物を１時間撹拌し、この溶液にＨＣｌ（濃）（５．０mL）を加え、１時間撹拌して、得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（２０％）で８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（８０％）で溶離するシリカゲルカラム上に適用して、Ｎ−［３−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ５．５ｇ（６９％）を淡黄色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 9.86 (s, 1H), 8.80 (dd, J= 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。

実施例５

Ｎ−（３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルチオ）フェニル）−１−（２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（７００mg、１．４８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５６４mg、２．９４mmol）、ＨＯＢｔ（４００mg、２．９６mmol）、ＤＩＰＥＡ（７６２mg、５．９０mmol）及び４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン（５０２mg、２．９５mmol）を窒素下で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。更なる量のＥＤＣ．ＨＣｌ（５６４mg、２．９４mmol、）、ＨＯＢｔ（４００mg、２．９６mmol）及びＤＩＰＥＡ（７６２mg、５．９０mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（２０／１〜５／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ：カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水及びＭｅＣＮ（７分で２０．０％ ＭｅＣＮ〜５０．０％に増加）；検出器、ＵＶ ２５４nmにより更に精製して、適切な画分をプールし、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶化して、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ３６１．５mg（３９％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２７．３、Ｒ_Ｔ＝１．４７分；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 9.08 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.69-8.53 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 5.34-5.18 (m, 2H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.11-4.07(m, 1H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.25-3.08 (m, 1H), 2.89-2.69 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 4H), 2.56 (s, 3 H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 2H)。

実施例１１

（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルチオ）フェニル）−１−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５００mLの丸底フラスコ内に、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５．００ｇ、１２．０mmol）、テトラヒドロフラン（１５０mL）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５．７ｇ、４８．２mmol、）、１，２−ジブロモエタン（４５．０ｇ、２４０mmol）を入れた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温まで放冷して、真空下で濃縮した。粗生成物を、３／１の比でヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒から再結晶化した。固体を濾過により回収した。これが、Ｎ−［１−（２−ブロモエチル）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ５．８０ｇ（９２％）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２５．１、Ｒ_Ｔ＝１．４８分。

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００mLの丸底フラスコ内に、ＣＨ_３ＣＮ（２５mL）、Ｎ−［１−（２−ブロモエチル）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００mg、０．３８２mmol）、ＤＩＰＥＡ（２４７mg、１．９１mmol）、（３Ｒ）−オキソラン−３−アミン（１００mg、１．１５mmol）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物（２００mg）を、以下の条件［カラム、XBridge RP18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相Ａ：１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；（８分で３２％Ｂ〜Ｂ：６４％Ｂに増加）；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−（２−［［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ２７．２mg（１３％）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３０．２、Ｒ_Ｔ＝１．４６分；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.34 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 6.9 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.74-3.31 (m, 3H), 3.10-3.04 (m, 2H), 3.16-2.96 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H)。

実施例１２

（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルチオ）フェニル）−１−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（１２mL）中のＣｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９２mmol）、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８２０mg、１．９７mmol）の混合物に、tert−ブチル （３Ｒ）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１０ｇ、３．９４mmol）を加えた。得られた溶液を６０℃で６０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（３／２）及び酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラム上に適用した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、tert−ブチル ３−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート ３３０mg（２４％）を淡黄色の油状物としてもたらした。ＴＬＣ：酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．４。

tert−ブチル （３Ｓ）−３−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３３０mg、０．５５０mmol）、ジクロロメタン（６．０mL）、トリフルオロ酢酸（４．０mL）の混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ４００mg（粗）を淡黄色の油状物としてもたらした。ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．４。

Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４００mg、０．８０１mmol）、メタノール（１０mL）、ホルムアルデヒド（７００mg、３７％水溶液）の混合物。混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（２０２mg、３．２１４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で更に４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（２０／１〜１０／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［カラム、XBridge Shield RP18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水及びＭｅＣＮ（９分で２０．０％ ＭｅＣＮ〜５５．０％ ＭｅＣＮに増加）；検出器、ＵＶ４nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド １９．５mg（５％）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１４．２、Ｒ_Ｔ＝１．３７分間；¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 9.08 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 4.50-4.36 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.04-1.70 (m, 3H)。

実施例２５

Ｎ−（３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルチオ）フェニル）−１−（２−（４−（（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００mLの丸底フラスコ内に、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．１０ｇ、６．６３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）、tert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（１．２４ｇ、６．６６mmol）、ＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、２０．０mmol）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。これが、tert−ブチル ４−［（ジメチルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート １．６１ｇ（８９％）を淡黄色の固体としてもたらした。ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５。Ｒ_ｆ＝０．４。

ジクロロメタン（２０mL）及びトリフルオロ酢酸（１０mL）中のtert−ブチル ４−［（ジメチルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．６１ｇ、５．９０mmol）の溶液を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド ９００mg（粗）を黄色の油状物としてもたらした。ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５、Ｒ_ｆ＝０．１。

ＭｅＯＨ（２０mL）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド（１．７５ｇ）及びtert−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（３．２７ｇ、１５．３mmol）のＴＦＡ塩の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（９６０mg、１５．２７６mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（８％ ＭｅＯＨ）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。これが、tert−ブチル ４−（［４−［（ジメチルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート １．３１ｇ（３５％）を無色の油状物としてもたらした。ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール＝８／１、Ｒ_ｆ＝０．４。

５０mLの丸底フラスコ内に、tert−ブチル ４−（［４−［（ジメチルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．２０ｇ、３．２６mmol）、ジオキサン中の飽和ＨＣｌ溶液（４．０mL）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド ＨＣｌ塩 ８５０mg（９７％）を白色の固体としてもたらした。

５０mLの丸底フラスコ内に、２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（１５０mg、０．３１６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１２１mg、０．６３２mmol）を入れた。これにＨＯＢｔ（８５．４mg、０．６３２mmol）の添加を続けた。これに、ＤＩＰＥＡ（１６４mg、１．２７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド ＨＣｌ塩（１７０mg）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８％ ＭｅＯＨ）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物を、以下の条件［カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、８分以内にＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝１８％〜ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝４１％に増加；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより更に精製して、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［２−［４−（［４−［（ジメチルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ３．６mg（２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７２５．３、Ｒ_Ｔ＝２．３７分；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 9.09 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.66-8.65 (m, 2H), 8.36 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 74 Hz, 1H), 5.31-5.17 (m, 2H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.95 (s, 3 H), 2.77-2.74 ((m, 1H), 2.59-2.53 (m, 10 H), 2.27-2.25 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 3H), 1.20-1.14 (m, 2H)。

実施例４６

Ｎ−（３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルチオ）フェニル）−１−（２−（４−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１０００mLの丸底フラスコ内に、ピペリジン−４−オン塩酸塩（５０ｇ、３６８．７５３mmol）、ジクロロメタン（２００mL）、重炭酸ナトリウム（６２．２ｇ、０．７４１mol）を入れた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、反応混合物を氷浴により冷却した。ニートの２−ブロモアセチルブロミド（７４．１ｇ、３６７mmol）を、冷却した氷浴下、冷却した反応混合物に滴下した。反応物を室温まで放温し、室温で一晩撹拌した。固体を濾取した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。これが、１−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−４−オン ２３．８ｇ（２９％）をもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２０．０、Ｒ_Ｔ＝０．５４分。

５００mLの丸底フラスコ内に、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１０．０ｇ、２４．０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０mL）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５．７ｇ、４８．１mmol）、１−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−４−オン（１０．５ｇ、４７．９mmol）を入れた。得られた溶液を６０℃で８０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００mL）に溶解し、水（２×１００mL）、ブライン（１×１００mL）で連続して洗浄し、乾燥させて、減圧下で濃縮した。これが、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド １１．２ｇ（８４％）を固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５６．０、Ｒ_Ｔ＝０．９２分。

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０mLの丸底フラスコ内に、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１７０mg、０．３０６mmol）、エタノール（８．０mL）、オキセタン−３−アミン（４５．０mg、０．６１６mmol）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（１７７mg、０．６２３mmol）を入れた。混合溶液を、６０℃で３時間撹拌した。溶液を室温に冷やした。次に、ＡｃＯＨ（０．０３mL、０．５２４mmol）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（３９．０mg、０．６２１mmol）を、混合溶液に加えた。得られた溶液を６０℃で５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−（２−［４−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド １０７mg（５７％）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１３．０、Ｒ_Ｔ＝０．８１分。

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５mLの丸底フラスコ内に、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−（２−［４−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８６．０mg、０．１４０mmol）、メタノール（５．０mL）、ホルムアルデヒド（１８６mg、３７％水溶液、２．３０mmol）、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１３．４mg、０．２１３mmol）を入れた。得られた溶液を２５℃で５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物を、以下の条件［カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、８分以内にＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝１８％〜ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝４１％に増加；検出器、ＵＶ ２５４nm）］で分取ＨＰＬＣにより更に精製して、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−（２−［４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド １２．４mg（１４％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２７．１、Ｒ_Ｔ＝１．４５分；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 9.10 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.66-8.65 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.34-5.17 (m, 1H), 4.69-4.61 (m,5H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H)。

実施例５５

Ｎ−［１−（２−［４−［（３Ｓ）−３−シアノピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（Ｓ）−異性体Ｎ−［１−（２−［４−［（３Ｓ）−３−シアノピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及び（３Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニトリルから同じ方法により調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５０．３、Ｒ_Ｔ＝１．５０分；¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 9.07 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.65 - 8.63 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz,1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1 H), 6.73 (t, J = 74.1Hz, 1H), 5.27 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 5 H), 2.52 (s, 3 H), 1.86 - 1.50 (m, 8H)。

実施例５８

Ｎ−［１−（２−［４−［（３Ｒ）−３−シアノピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
エタノール（１５mL）中のＮ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．００ｇ、１．８０mmol）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（１．０２ｇ、３．６０mmol）及び（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニトリル（５９５mg、５．４０mmol）を加えた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。次に、ＡｃＯＨ（０．１mL、１．７５mmol）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（１１４mg、１．８１mmol）を加えた。得られた溶液を６０℃で５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９２／８）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物（７００mg）を、以下の条件［カラム、XBridge Shield RP18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、７分以内にＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝２４％〜ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝５４％に増加；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより更に精製した。これが、Ｎ−［１−（２−［４−［（３Ｒ）−３−シアノピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ３６６．５mg（３１％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５０．３、Ｒ_Ｔ＝１．５１分；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 8.96 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.53 - 8.51 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.78 - 2.45 (m, 7H), 2.41 (s, 3H), 1.76 - 1.47 (m, 8 H)。

実施例６３

Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
エタノール（１０mL）中のＮ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１５０mg、０．２７０mmol）の溶液に、１−メチルピペラジン（５４．１mg、０．５３９mmol）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（１５６mg、０．５４９mmol）を加えた。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。次に、ＡｃＯＨ（０．０３１mL、０．５２４mmol）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（３４．１mg、０．５４１mmol）を加えた。得られた溶液を、６０℃で更に２時間撹拌しながら反応させた。次に、反応物を水（２mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（４／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。次に、残留物を、以下の条件［カラム、XBridge Prep フェニル OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、水（０．０５％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）及びＡＣＮ（１２分で２０％ ＡＣＮ〜５０．０％に増加）；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ７１．７mg（４２％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４０．３、ＲＴ＝２．６７分；¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 8.98 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.53 - 8.51 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.96 - 3.94 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 5H), 2.54 - 2.41 (m, 8 H), 2.17 (s, 3H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.55 - 1.29 (m, 2H)。

実施例７１

Ｎ−（３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルチオ）フェニル）−１−（２−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
水素化ナトリウム（１．００ｇ、鉱油中６０％、２５．００mmol）を、無水ＴＨＦ（２５mL）中のtert−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（５．００ｇ、２４．８４mmol）の溶液に、窒素下、室温で数回に分けて加えた。水素ガスの発生が止まった後、エチル ２−ブロモアセタート（８．４０ｇ、５０．３mmol）を滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。これが、tert−ブチル ４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート ５．００ｇ（７０％）を無色の油状物としてもたらした。ＴＬＣ：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４、Ｒ_ｆ＝０．３。

１００mLの丸底フラスコ内に、tert−ブチル ４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．００ｇ、１７．４mmol）、水酸化ナトリウム（３．００ｇ、７５．０mmol）、水（２０mL）、エタノール（２０mL）を入れた。得られた溶液を室温で２日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３mol／L）で２に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２×）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。これが、２−（［１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）酢酸 ４．００ｇ（８９％）を油状物としてもたらした。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．４。

１００mLの丸底フラスコ内に、２−（［１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）酢酸（２．００ｇ、７．７１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）、１−メチルピペラジン（１．５５ｇ、１５．５mmol）、ＨＡＴＵ（５．９０ｇ、１５．５mmol）、ＤＩＰＥＡ（３．９９ｇ、３０．９mmol）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラム上に適用した。これが、tert−ブチル ４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート ３．００ｇ（粗）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４２．０、Ｒ_Ｔ＝０．７９分。

１００mLの丸底フラスコ内に、tert−ブチル ４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．００ｇ、８．７９mmol）、ジオキサン中の飽和ＨＣｌ溶液（１０mL）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。これが、所望の生成物 ３．００ｇ（粗）をもたらした。ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５、Ｒ_ｆ＝０．０５。

５０mLの丸底フラスコ内に、２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（３００mg、０．６３２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）、１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エタン−１−オン（２６３mg、１．０９mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２４３mg、１．２７mmol）、ＨＯＢｔ（１７１mg、１．２７mmol）、ＤＩＰＥＡ（３２７mg、２．５３mmol）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物（３００mg）を、以下の条件［カラム、XBridge Prep RP18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相Ａ：１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；（７分で１８％Ｂ〜４０％Ｂに増加；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−（２−［４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ９０．４mg（２０％）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６９８．４、Ｒ_Ｔ＝２．５２分；¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 9.04 (dd, J = 7.2, 1.5Hz, 1H), 8.62-8.61 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.4Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 5.29-5.22 (m, 2H), 4.35-4.12 (m, 2H), 3.70-3.47 (m, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.42-2.30 (m, 4H), 2.24 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 1.92-1.79 (m, 3H), 1.59-1.41 (m, 1H)。

実施例７６

Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３０mLの密閉管内に、Ｎ−［１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．１９６mmol）、ジクロロメタン（６．０mL）、ＨＣＨＯ（１００mg、３７％水溶液）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６３．０mg、０．２９７mmol）を加えた。得られた溶液を、室温で更に６時間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をＨ_２Ｏで洗浄した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物（１００mg）を、以下の条件［カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、移動相Ａ：１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ、８分以内に１２％Ｂ〜８２％Ｂに増加；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［１−［３−（シアノメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル］−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド １５．９mg（１５％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２５．２、Ｒ_Ｔ＝２．０７分；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 9.79 (s, 1H), 9.35 (d, J = 6.8, 1H), 8.70-8.68 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.19 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。

実施例７７

Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１００mLの丸底フラスコ内に、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２ｇ、４．８０３mmol）、tert−ブチル ３−（シアノメチリデン）アゼチジン−１−カルボキシラート（９３３mg、４．８０mmol）、ＣＨ_３ＣＮ（３０mL）、ＤＢＵ（５１２mg、３．３６mmol）を入れた。得られた溶液を５０℃で７時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。これが、tert−ブチル ３−（シアノメチル）−３−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート １．５ｇ（５１％）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１１．２、ＲＴ＝１．１８分。

ジクロロメタン（８．０mL）及びトリフルオロ酢酸（４．０mL）中のtert−ブチル ３−（シアノメチル）−３−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート（２００mg、０．３２８mmol）の溶液に、室温で５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物（１００mg）を、以下の条件［カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、Ａ：１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ、８分以内に１２％Ｂ〜８２％Ｂに増加；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド １９．８mg（１２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１１．１、Ｒ_Ｔ＝２．０３分；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 9.80 (s, 1H), 9.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)。

実施例８１

Ｎ−（３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルチオ）フェニル）−１−（（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３−クロロプロパ−１−イン（３５１mg、４．７１１mmol）を、ＤＭＦ（３０mL）中のＮ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．００ｇ、２．４０mmol）とＣｓ_２ＣＯ_３（１．５７ｇ、４．８１mmol）との混合物に加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（３／２）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ６００mg（５５％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５５．０。Ｒ_Ｔ＝１．６２分。

ＤＭＦ（２０mL）中のtert−ブチル ４−ブロモピペリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、３．７９mmol）の溶液に、ＮａＮ_３（７３９mg、１１．４mmol）及びＮａＩ（１１３mg、０．７５４mmol）を加えた。得られた溶液を６０℃で２０時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出して、有機層を合わせた。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１９）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、tert−ブチル ４−アジドピペリジン−１−カルボキシラート６２０mg（７２％）を黄色の油状物としてもたらした。ＴＬＣ：ＰＥ／ＥＡ＝４／１、Ｒ_ｆ＝０．３。

５０mLの丸底フラスコ内に、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５００mg、１．１０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）、tert−ブチル ４−アジドピペリジン−１−カルボキシラート（１２５mg、０．５５２mmol）、ＣｕＩ（３８．０mg、０．２００mmol）、ＤＩＰＥＡ（２８４mg、２．２０mmol）を入れた。得られた溶液を２５℃で１５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラム上に適用した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、tert−ブチル ４−［４−（［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート ２２８mg（３０％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８１．２。Ｒ_Ｔ＝１．５２分。

メタノール（１０mL）中のtert−ブチル ４−［４−（［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２００mg、０．２９４mmol）と濃塩酸（３．０mL）との混合物を、２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ２２０mg（粗）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８１．２。Ｒ_Ｔ＝１．４１分間。

ＤＣＭ（１５mL）中のＮ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１９３mg、０．３３２mmol）、オキサン−４−オン（１３３mg、１．３３mmol）の混合物を、２５℃で１５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７０６mg、３．３３mmol）を加えた。得られた溶液を２５℃で更に４時間 した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−（［１−［１−（オキサン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ５１．９mg（２３％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６５．０、Ｒ_Ｔ＝１．４８分；¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 9.07 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.64-4.45 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.29-2.06 (m, 4H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H)。

実施例１０１

Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ジオキサン（５．０mL）中のＮ−［５−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００mg、０．３４５mmol）の溶液に、（プロパン−２−イルスルファニル）ナトリウム（１０２mg、１．０４mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（３１．６mg、０．０３０５mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３９．９mg、０．０６９０mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。これが、Ｎ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ−］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド １０３mg（５２％）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．３、Ｒ_Ｔ＝１．１８分。

ジクロロメタン（５．０mL）中のＮ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１０３mg、０．１７９mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３．１mL）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、６分でＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝２０％〜ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝４６％に増加；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド １３．６mg（１７％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４５．２、Ｒ_Ｔ＝１．８４分；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 13.04 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.33 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 8.68 - 8.65 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。

実施例１２９

Ｎ−（１−［２−［４−（３−シアノアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
メタノール（１０mL）中のtert−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、５．０２mmol）の溶液に、ＮａＯＡｃ（４１２mg、５．０２mmol）及びアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（７１４mg、６．０２mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３１５mg、５．０２mmol）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロリドメタン／メタノール（９５／５）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。これが、tert−ブチル ４−（３−シアノアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート１．４１ｇ（粗）を白色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６６．４、Ｒ_Ｔ＝０．７１分。

ジオキサン（４．０mL）中のtert−ブチル ４−（３−シアノアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．４１ｇ、５．３０mmol）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４．０ml、１５％ｗ／ｗ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩 １．３２ｇ（粗）を白色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６６．２、Ｒ_Ｔ＝０．１７分；¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 4.52 - 4.30 (m, 4H), 3.67 - 3.54 (m, 4H), 3.08 (t, J = 12.75 Hz, 2H), 2.39 - 2.17 (m, 2H), 1.18 - 1.69 (m, 2H)。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０mL）中の２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（１．１１ｇ、２．１９mmol）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８４２mg、４．３９mmol）、ＨＯＢｔ（５９２mg、４．３８mmol）及びＤＩＰＥＡ（１１３１mg、８．７５mmol）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に、１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（６６３mg、３．２８６mmol）を加えた。得られた溶液を４５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（５０mL）で希釈した。得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。次に、以下の条件［カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、水（１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３）及びＡＣＮ（１３分で２８．０％ＡＣＮ〜４２．０％に増加）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた生成物をエタノールで結晶化して、Ｎ−（１−［２−［４−（３−シアノアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ４１９．８mg（３０％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５０．３、Ｒ_Ｔ＝１．７２分；¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 9.09 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 8.64 - 8.62 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.20 (m, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 4H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.05-3.08 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H), 1.90 - 1.68 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 8H)。

実施例１４４

Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
トルエン（１０mL）中のＮ−［３−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３５０mg、０．７５６mmol）の溶液に、（プロパン−２−イルスルファニル）ナトリウム（２２２mg、２．２６mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（３４．１mg、０．０３３１mmol）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３４．１mg、０．０５９１mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を油浴中、８５℃で一晩撹拌した。この反応を２回繰り返した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶化により精製して、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ３５６．８mg（５２％）を黄色の固体として与えた。（方法Ａ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５９．２ Ｒ_Ｔ＝２．０２分；1H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 9.88 (s, H), 8.79 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。

実施例１５０

メチル ４−［［１−（２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（２００mg、０．３９８mmol）及びメチル４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１９２mg、０．７９６mmol）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１５３mg、０．７９６mmol）、ＨＯＢｔ（１０８mg、０．７９６mmol）、ＤＩＰＥＡ（２０６mg、１．５９mmol）を室温で加えた。得られた溶液を４５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（５０mL）で希釈した。得られた混合物をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ＴＨＦ（９０／１０）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物を、１／５の比率のメタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、メチル４−［［１−（２−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート １３６．８mg（４７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７２６．４、Ｒ_Ｔ＝１．８５分；¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 9.09 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 8.63 - 8.61 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 6.79(t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.07 (m, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.56 - 3.38 (m, 5H), 3..22 - 3.15 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.38 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.22 - 1.12 (m, 2H)。

実施例１５６

Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１−（［１−［１−（オキソラン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中のＮ−［３−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２．００ｇ、４．４５mmol）とＣｓ_２ＣＯ_３（１．７４ｇ、５．３４mmol）の懸濁液に、３−クロロプロパ−１−イン（４００mg、５．３７mmol）を室温で滴下した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈した。得られた混合物を水及びブラインで洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／酢酸エチル（４／６）で溶離するシリカゲルカラム上に適用して、Ｎ−［３−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド １．８３ｇ（８４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８７．１、Ｒ_Ｔ＝１．１４分。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中のtert−ブチル ４−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．５０ｇ、５．３７mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（７７１mg、１１．９mmol）を室温で加えた。得られた溶液を油浴中、１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ml）で希釈した。酢酸エチル溶液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。これが、tert−ブチル ４−アジドピペリジン−１−カルボキシラート １．３０ｇ（粗）を黄色の油状物としてもたらした。粗生成物を更にいかなる精製することなくそのまま用いた。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０mL）中のＮ−［３−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２．００ｇ、４．１１mmol）の溶液に、tert−ブチル ４−アジドピペリジン−１−カルボキシラート（１．８６ｇ、８．２２mmol）、ＣｕＩ（７７９mg、４．１１mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．０６ｇ、８．２０mmol）を、Ｎ_２雰囲気下、室温で加えた。得られた溶液を、Ｎ_２雰囲気下、室温で１２時間撹拌し、酢酸エチル（２００ml）で希釈した。得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶離するシリカゲルカラム上に適用して、tert−ブチル ４−［４−（［３−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート １．０２ｇ（３５％）を褐色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法ＧＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５７．２、Ｒ_Ｔ＝０．９９分。

トルエン（１５mL）中のtert−ブチル ４−［４−（［３−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３００mg、０．４２０mmol）の溶液に、（プロパン−２−イルスルファニル）ナトリウム（１２４mg、１．２６mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（２１．８mg、０．０２１１mmol）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２４．３mg、０．０４１９mmol）を、Ｎ_２雰囲気下で加えた。得られた溶液を、Ｎ_２雰囲気下、油浴中にて８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶離するシリカゲルカラム上に適用して、tert−ブチル ４−［４−（［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート ２７３mg（９２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７０９．４、Ｒ_Ｔ＝１．１６分。

ジオキサン（５．０mL）中のtert−ブチル ４−［４−（［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２７３mg、０．３８５mmol）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（５．０mL、１５％、ｗ／ｗ）を室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌した。固体を濾過により回収した。これが、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１−［［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩 ２５７mg（粗）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０９．４、Ｒ_Ｔ＝０．７４分。

ジクロロメタン（１５mL）中のＮ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１−［［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２５７mg、０．４２２mmol）の溶液に、オキソラン−３−オン（１４５mg、１．６９mmol）及びＮａＯＡｃ（３６．１mg、０．４４２mmol）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１７９mg、０．８４４mmol）を一度に加えた。得られた溶液を、室温で更に１２時間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物（１７８mg）を、以下の条件［カラム、XBridgeo Shield RP18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、水（１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３）及びＡＣＮ（８分で２５．０％ＡＣＮ〜５０．０％に増加）；検出器、ＵＶ２２０nm、２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１−（［１−［１−（オキソラン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ５３．１mg（１８％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｍ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７９．４、Ｒ_Ｔ＝２．６９分；¹H NMR (400 MHz,CD₃OD-d₄): δ (ppm) 9.10 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.65 - 8.64 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.68 - 4.48 (m, 1H), 4.03 - 3.84 (m, 2H), 3.85 - 3.61 (m, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 3.24 - 3.02 (m, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 5H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

実施例１５９

Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）スルファニル］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
トルエン（４０ml）中の水素化ナトリウム（２６０mg、１０．８mmol）の懸濁液に、トリス（プロパン−２−イル）シランチオール（１．２３ｇ、６．４７mmol）を、Ｎ２雰囲気下、室温で滴下した。混合物が澄明に変化するまで、混合物をこの温度で１時間撹拌した。次に、Ｎ−［３−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２．５０ｇ、５．４０mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（１８４mg、０．１７８mmol）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２５０mg、０．４３２mmol）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた溶液をＮ_２雰囲気下、９０℃で３０分間撹拌した。次に、反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥＡ（１００mL）で希釈した。有機層を分離し、水（３×５０mL）及びブライン（２×５０mL）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用して、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−［［トリス（プロパン−２−イル）シリル］スルファニル］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ２．３５ｇ（７６％）をオフホワイトの固体として与えた。ＴＬＣ：ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４。

ジクロロメタン（１５mL）中の１，３−ジフルオロプロパン−２−オール（１０２mg、１．０４mmol）及びＤＩＰＥＡ（１３４mg、１．０４mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１４４mg、１．２５mmol）を０℃で滴下した。次に、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。これが、１，３−ジフルオロプロパン−２−イル リフルオロメタンスルホナート １１２mg（粗生成物）を黄色の油状物としてもたらした。得られた生成物をいかなる精製することなくそのまま用いた。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のＮ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−［［トリス（プロパン−２−イル）シリル］スルファニル］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１５０mg、０．２６２mmol）の溶液に、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルリフルオロメタンスルホナート（１１０mg、０．４８２mmol）を加えた。次に、テトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（０．２６mL、ＴＨＦ中１M、０．２６mmol）を室温で滴下した。得られた溶液をこの温度で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件［カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、Ａ：水（１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３）移動相Ｂ：ＡＣＮ；（９分で３３％Ｂ〜６７％Ｂに増加；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）スルファニル］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド １３．９mg（１１％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９５．２、Ｒ_Ｔ＝１．７１分；¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ (ppm) 9.69 (s, 1H), 9.33 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.66 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 - 3.76 (m, 1H)。

実施例１６０

Ｎ−［３−［５−（シクロプロピルスルファニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
トルエン（８０mL）中の水素化ナトリウム（３１０mg、１２．９mmol）の懸濁液に、シクロプロパンチオール（９６０mg、１２．９mmol）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。得られた懸濁液を窒素下、この温度で６時間撹拌した。次に、Ｎ−［５−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５．００ｇ、８．６３mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（４５０mg、０．４３５mmol）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（５００mg、０．８６４mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。温度をＮ_２雰囲気下、油浴中で８５℃で維持しながら、得られた溶液を更に１２時間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用して、Ｎ−［５−５−（シクロプロピルスルファニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ３．８７ｇ（７８％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７３．２、Ｒ_Ｔ＝１．１２分。

メタノール（１２mL）中のＮ−［５−［５−（シクロプロピルスルファニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１２０mg、０．２１０mmol）の溶液に、濃ＨＣｌ（６mL、１２M）を室温で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡで溶離するシリカゲルカラム上に適用した。生成物（１５０mg）を、以下の条件［カラム、XBridge Shield RP18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、９分以内にＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝２１％〜ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝５０％に増加；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより更に精製して、Ｎ−［３−［５−（シクロプロピルスルファニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ４９．７mg（５４％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｎ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４３．２、Ｒ_Ｔ＝３．１２分；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 9.09 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.66 - 8.64 (m, 2H), 8.27 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 73.8 Hz,1 H), 2.31 - 2.23 (m, 1 H), 1.12 - 1.02 (m, 2 H), 0.70 - 0.64 (m, 2 H)。

実施例１６３

Ｎ−［３−［５−（シクロプロピルスルファニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（１５mL）中の４−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］モルホリン（５００mg、２．５１mmol）及びＤＩＰＥＡ（８１．０mg、０．６２７mmol）の溶液に、ＤＣＭ（５．０ml）中の２−ブロモアセチルブロミド（６６０mg、３．２７mmol）の溶液を０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で１０時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素で２に調整した。得られた溶液を水（３×５０mL）で抽出し、水層を合わせた。重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを８に調製した。得られた溶液をジクロロメタン（３×１００ML）で抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾取した。得られた混合物を真空下で濃縮して、２−ブロモ−１−［４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン ７４５mg（９３％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．１、ＲＴ＝０．１５分。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のＮ−［３−［５−（シクロプロピルスルファニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．２２６mmol）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４７mg、０．４５１mmol）を加えた。次に、２−ブロモ−１−［４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン（３６０mg、１．１２mmol）をいくつかのバッチで加えた。得られた溶液を６０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（４／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。生成物（８０mg）を、以下の条件［カラム、XBridge Shield RP18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水及びＭｅＣＮ（１３分で１３．０％ ＭｅＣＮ〜５０．０％に増加）；検出器、ＵＶ２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−［５−（シクロプロピルスルファニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ７．６１mg（５％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８２．３、Ｒ_Ｔ＝１．５４分；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD-d₄) : δ (ppm) 9.09 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.66 - 8.65 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 8H), 2.61 - 2.55 (m, 12H), 2.30 - 2.26 (m, 1H), 1.13 - 1.08 (m, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 2H)。

実施例１６７

Ｎ−［１−（２−［４−［（２−シアノ−２，２−ジメチルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−３−［５−（シクロプロピルスルファニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中のＮ−［３−［５−（シクロプロピルスルファニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７００mg、１．５８mmol）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．０１ｇ、３．０７mmol）を加えた。次に、１−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−４−オン（６９４mg、３．１５mmol）をいくつかのバッチで加えた。得られた溶液を油浴中、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた溶液をＨ_２Ｏ（１００mL）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（２０／１〜１０／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、Ｎ−［３−［５−（シクロプロピルスルファニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ９５０mgを淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８２．２、Ｒ_Ｔ＝０．９９分。

ジクロロメタン（１０mL）中のＮ−［３−［５−（シクロプロピルスルファニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１５０mg、０．２５８mmol）の溶液に、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンニトリル（３８．１mg、０．３８７mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８２．１mg、０．３８７mmol）を加えた。得られた溶液を、室温で更に２時間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［カラム、XBridge Shield RP18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水及びＭｅＣＮ（１０分で１５．０％ ＭｅＣＮ〜５０．０％に増加）；検出器、ＵＶ２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［１−（２−［４−［（２−シアノ−２，２−ジメチルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−３−［５−（シクロプロピルスルファニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ６４．２mg（３８％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６４．４、Ｒ_Ｔ＝２．６６分。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 9.08 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.64 - 8.62 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 5.33 - 5.17 (m, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 1 H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 1 H), 2.88 - 2.68 (m, 3 H), 2.32 - 2.20 (m, 1 H), 2.08 - 1.90 (m, 2 H), 1.51 - 1.25 (m, 8 H), 1.15 - 1.04 (m, 2 H), 0.71 - 0.55 (m, 2 H)。

実施例１７５

Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（オキセタン−３−イルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
トルエン（１６mL）中のＮ−［５−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００mg、０．３４５mmol）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（４０．１mg、０．０３８７mmol）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３６．０mg、０．０６２２mmol）、炭酸カリウム（１４３mg、１．０４mmol）及びオキセタン−３−チオール（１５６mg、１．７３mmol）を窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を、油浴中で１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ＰＥ（７０％ ＥＡ）で溶離するシリカゲルカラム上に適用して、Ｎ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（オキセタン−３−イルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド １２０mg（５９％）を、黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８１．１、Ｒ_Ｔ＝０．９９分。

ジクロロメタン（１５mL）中のＮ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（オキセタン−３−イルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１２０mg、０．２０４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６．０mL）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１２０mg）を、以下の条件［カラム、XBridge Prep フェニル OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、水（０．０５％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）及びＡＣＮ（１２分で２０．０％ ＡＣＮ〜５０．０％に増加）；検出器、ＵＶ ２２０nm、２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（オキセタン−３−イルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド１８．７mg（２０％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５９．１、Ｒ_Ｔ＝１．５９分；¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 9.08 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.66 - 8.63 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz,1H), 6.78 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.01 (m, 2H), 4,62 - 4.57 (m, 3H)。

実施例１７９

Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（オキセタン−３−イルスルファニル）フェニル］−１−（２−［［trans−３−ヒドロキシシクロブチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１４mL）中のＮ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（オキセタン−３−イルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５００mg、１．０９mmol）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．４２ｇ、４．３７mmol）及び１，２−ジブロモエタン（４．０８３ｇ、２１．７mmol）を加えた。得られた溶液を油浴中、８０℃で４．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ_２Ｏ及びジクロロメタンに溶解した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｎ−［１−（２−ブロモエチル）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（オキセタン−３−イルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ５２０mg（８４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６５．０、Ｒ_Ｔ＝１．３９分。

ＣＨ_３ＣＮ（１８mL）中のＮ−［１−（２−ブロモエチル）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（オキセタン−３−イルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５２０mg、０．９２０mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５９５mg、４．６０mmol）及びtrans−３−アミノシクロブタン−１−オール（２４１mg、２．７６mmol）を加えた。得られた溶液を油浴中、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８５／１５）で溶離するシリカゲルカラム上に適用した。次に、粗生成物を、以下の条件［カラム、XBridge Shield RP18 OBD カラム、１９＊１５０mm、５um；移動相、８分以内にＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝１２％〜ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝３８％に増加；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより更に精製して、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（オキセタン−３−イルスルファニル）フェニル］−１−（２−［［trans−３−ヒドロキシシクロブチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ３５６．７mg（６８％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７２．２、Ｒ_Ｔ＝０．９８分。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 9.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.66 - 8.63 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.06 - 5.03 (m, 2 H), 4.67 - 4.52 (m, 3H), 4.42 - 4.32 (m, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.13 (m, 4H)。

実施例１９３

Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（エチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
トルエン（５mL）中のＮ−［５−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００mg、０．３４５mmol）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（３１．６mg、０．０３０５mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３９．９mg、０．０６９０mmol）及び（エチルスルファニル）ナトリウム（１４５mg、１．７３mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を、Ｎ_２雰囲気下、油浴中で９０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラム上に適用して、Ｎ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（エチルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド １０１mg（５２％）を、淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６１．３、Ｒ_Ｔ＝１．７７分。

ジクロロメタン（５．０mL）中のＮ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（エチルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１０１mg、０．１７８mmol）の溶液に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（０．５１mL）を室温で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件［カラム、XBridge Prep C18 OBD、１９＊１５０mm、５um；移動相、８分以内にＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝２５％〜ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝４４％に増加；検出器、ＵＶ ２５４nm］で分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（エチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ３３．３mg（４３％）を、淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｌ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３１．１、Ｒ_Ｔ＝３．１５分；¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄): δ (ppm) 9.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.71 - 8.61 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 6.6, 4.5 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 2.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

式（Ｉ）の以下の代表的な化合物を、本明細書のスキーム及び実施例で記載されたものと同様の手順を用いて調製した。

酵素アッセイ
ＪＡＫ酵素アッセイを以下の通り実施した：
Caliper LabChip（登録商標）技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を用いてＪＡＫ３（Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr、５−カルボキシフルオレセインでＮ末端を蛍光標識）に由来するペプチドのリン酸化をモニタリングすることによって、単離した組み換えのＪＡＫ１及びＪＡＫ２のキナーゼドメインの活性を測定した。阻害定数（Ｋｉ）を求めるために、化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、そして、最終ＤＭＳＯ濃度が２％になるように、精製酵素（１．５nM ＪＡＫ１又は０．２nM ＪＡＫ２）、１００mM ＨＥＰＥＳバッファ（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１．５μM ペプチド基質、ＡＴＰ（２５μM）、１０mM ＭｇＣｌ_２、４mM ＤＴＴを含有するキナーゼ反応液 ５０μLに添加した。反応液を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート内で２２℃にて３０分間インキュベートし、次いで、ＥＤＴＡ含有溶液 ２５μL（１００mM ＨＥＰＥＳバッファ（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１５０mM ＥＤＴＡ）を添加することによって停止させたところ、最終ＥＤＴＡ濃度は５０mMになった。キナーゼ反応の終結後、製造業者の仕様書に従ってCaliper LabChip（登録商標）3000を用いて、総ペプチド基質の分率としてリン酸化生成物の比率を求めた。次いで、ＡＴＰ競合阻害用に改変したMorrison緊密結合モデル（Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)；William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)）［Ｋｉ＝K_i,app／（１＋［ＡＴＰ］／K_m,app）］を用いてＫｉ値を求めた代表的な化合物のデータを表２に示す。

細胞株におけるＪＡＫ１経路アッセイを以下の通り実施した：
ＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴリン酸化を測定するために設計された細胞ベースアッセイにおいて阻害剤能（ＥＣ_５０）を決定した。上述の通り、Ｊａｋ／Ｓｔａｔシグナル伝達経路をブロックすることによるＩＬ−４、ＩＬ−１３、及びＩＬ−９のシグナル伝達の阻害は、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる（Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096；Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161）。

あるアッセイアプローチでは、American Type Culture Collection (ＡＴＣＣ；Manassas, VA)から入手したＴＦ−１ヒト赤白血病細胞を用いて、ＩＬ−１３刺激の下流のＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴ６リン酸化を測定した。アッセイで使用する前に、０．５％ チャコール／デキストランで処理したウシ胎仔血清（FBS）、０．１mM 非必須アミノ酸（NEAA）、及び１mM ピルビン酸ナトリウムを添加したＯｐｔｉＭＥＭ培地（Life Technologies, Grand Island, NY）中で、ＴＦ−１細胞を一晩GM-CSF欠乏させた。３００，０００細胞／ウェルを用いて、３８４ウェルプレートの無血清ＯｐｔｉＭＥＭ培地中でアッセイを実施した。第２のアッセイアプローチでは、ＡＴＣＣから入手したＢＥＡＳ−２Ｂヒト気管支上皮細胞を、実験の１日前に９６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルでプレーティングした。完全成長培地（気管支上皮基本培地＋bulletkit；Lonza；Basel, Switzerland）においてＢＥＡＳ−２Ｂアッセイを行った。

試験化合物をＤＭＳＯで１：２連続希釈し、次いで、使用直前に培地で１：５０希釈した。希釈した化合物を、最終ＤＭＳＯ濃度が０．２％になるように細胞に添加し、そして、３７℃で３０分間（ＴＦ−１アッセイの場合）又は１時間（ＢＥＡＳ−２Ｂアッセイの場合）インキュベートした。次いで、各個々のロットについて既に決定していた通り、それぞれのEC₉₀濃度のヒト組み換えサイトカインで細胞を刺激した。３７℃で１５分間、細胞をＩＬ−１３（R&D Systems, Minneapolis, MN)で刺激した。ＴＦ−１細胞の反応は、１０×ｌｙｓｉｓバッファ（Cell Signaling Technologies, Danvers, MA)を直接添加することによって停止させたが、一方、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞のインキュベートは、培地を除去し、そして、１×ｌｙｓｉｓバッファを添加することによって停止させた。得られたサンプルを−８０℃でプレート内にて冷凍した。MesoScale Discovery（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg, MD）を用いて、細胞溶解物中でＳＴＡＴ６リン酸化の化合物媒介阻害を測定した。ＤＭＳＯ対照について測定されたものに対してＳＴＡＴリン酸化を５０％阻害するために必要な化合物の濃度として、ＥＣ_５０値を決定した。代表的な化合物のデータを表２に示す。

ＬＲＲＫ２アッセイ
IC50値を測定するためのＬＲＲＫ２アッセイ条件は、SelectScreen Profilingを使用するLife Technologies（商標）Adapta（登録商標）Assay条件下で実施される手順に従う（７５μM ＡＴＰ；１０μMで出発し、３倍希釈される試験化合物の１０点曲線（１０μm〜０．５０８μM））。

以下の表は、ＪＡＫ１及びＬＲＲＫ２に対する化合物の能力を示す。５−スルファニルフェニル化合物Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇは、その５−クロロフェニルマッチドペアＡよりも、ＪＡＫ１に対してＬＲＲＫ２を超える高い選択性を有する。同様に、５−スルファニルフェニル化合物Ｈは、その５−クロロフェニルマッチドペアＢよりも、ＪＡＫ１に対してＬＲＲＫ２を超える高い選択性を有し、そして、５−スルファニルフェニル化合物Ｉは、その５−クロロフェニルマッチドペアＣよりも、ＪＡＫ１に対してＬＲＲＫ２よりも大きな選択性を有する。ＬＲＲＫ２を超えるＪＡＫ１に対する高度の選択性は、５−スルファニルフェニル化合物Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びＮについても維持される。

更に、図１は、式（００Ａ）の化合物（右の点）と対応する化合物（式中、基−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２がＣｌで置換されている）（左の点）との間でＬＲＲＫ２の阻害を比較する。Ｙ軸は、０．１μMの試験濃度におけるＬＲＲＫ２の阻害率％を表す。連結点は、基−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２とＣｌとの間でのみ異なるマッチドペアを表す。式（００Ａ）の各化合物は、基−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２がＣｌで置換されている対応する化合物と比べて、ＬＲＲＫ２の阻害の低下を示した。

Claims (29)

1. 式（００Ａ）の化合物：
   

   

   
   又はその塩（式中、
   Ｒ^１は、Ｈ、メチル、
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   からなる群から選択され；
   Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（３〜６員のヘテロシクリル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）（３〜６員のヘテロシクリル）であり、Ｒ^２は、場合により、１つ以上のハロで置換されており；
   ｎは、０、１、又は２であり；
   Ｒ^３は、Ｈ又はＮＨ_２であり；
   Ｒ^４は、Ｈ又はＣＨ_３であり；そして、
   Ｒ^５は、Ｈ又はＮＨ_２である）。
2. Ｒ ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、又は３〜６員のヘテロシクリルである、請求項１記載の化合物又はその塩。
3. Ｒ^２が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、又はオキセタニルである、請求項１若しくは２記載の化合物又はその塩。
4. ｎが１である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
5. ｎが２である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
6. 式（００Ｂ）の化合物：
   

   

   
   である、請求項１記載の化合物又はその塩。
7. Ｒ ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、又は３〜６員のヘテロシクリルである、請求項６記載の化合物又はその塩。
8. Ｒ^２が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、又はオキセタニルである、請求項６記載の化合物又はその塩。
9. Ｒ^３がＨである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
10. Ｒ^４がＨである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
11. Ｒ^５がＨである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
12. 

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    から選択される化合物又はその塩。
13. 

    
    

    

    
    から選択される化合物又はその塩。
14. 

    
    である、請求項１記載の化合物又はその塩。
15. 

    
    である、請求項１記載の化合物又はその塩。
16. 

    
    である、請求項１記載の化合物又はその塩。
17. 

    
    である、請求項１記載の化合物又はその塩。
18. 

    
    である、請求項１記載の化合物又はその塩。
19. 請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその塩を含む、医薬組成物。
20. 炎症性疾患の処置のための、請求項１９記載の医薬組成物。
21. 炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
22. 炎症性疾患の処置において使用するための請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
23. 炎症性疾患が喘息である、請求項２０記載の医薬組成物。
24. 炎症性疾患が喘息である、請求項２１記載の使用。
25. 炎症性疾患が喘息である、請求項２２記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
26. ヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減するための医薬組成物であって、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
27. 前記疾患又は病態が喘息である、請求項２６記載の医薬組成物。
28. 前記ヤヌスキナーゼがＪＡＫ１である、請求項２６記載の医薬組成物。
29. 式（ｉ）の化合物：
    

    

    
    （式中、
    Ｒ^１は、Ｈ、メチル、
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    からなる群から選択され；
    Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（３〜６員のヘテロシクリル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）（３〜６員のヘテロシクリル）であり、Ｒ^２は、場合により、１つ以上のハロで置換されており；
    Ｒ^３は、Ｈ又はＮＨ_２であり；
    Ｒ^４は、Ｈ又はＣＨ_３であり；
    Ｒ^５は、Ｈ又はＮＨ_２であり；そして、
    PGは、保護基である）
    を調製する方法であって、式（ii）の化合物
    

    

    
    （式中、Ｘは脱離基である）
    をＲ^１ＳＮａ、パラジウム触媒、及びホスフィン配位子と、溶媒の存在下及び不活性雰囲気下で反応させることを含む、方法。

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