KR20210124409A - Tyk2 슈도키나제 리간드 - Google Patents
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Abstract
TYK2 슈도키나제 리간드 및 질병, 장애 또는 병태의 치료에 TYK2 슈도키나제 리간드를 활용하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 또한 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 본 명세서에 기재된다.
Description
상호 참조
본 출원은 2019년 2월 7일자 미국 가특허 출원 제62/802,642호의 우선권을 주장하며, 상기 특허는 그 전체가 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다.
야누스 키나제 (JAK)는 JAK-STAT 경로를 통해 사이토카인 매개 신호를 전달하는 세포 내 비수용체 타이로신 키나제 계열이다. 4 개의 JAK 계열 구성원으로는 야누스 키나제 1 (JAK1), 야누스 키나제 2 (JAK2), 야누스 키나제 3 (JAK3), 및 타이로신 키나제 2 (TYK2)가 있으며, 이는 사이토카인 매개 효과의 핵심 요소인 것으로 나타났다. JAK1 결핍 마우스와는 달리 TYK2 결핍 마우스는 생존할 수 있으며, TYK2 결핍은 다양한 자가면역 모델에서 보호적인 것으로 나타났다.
하나의 양태에서, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물:
화학식 (I);
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴이며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R3 및 R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로사이클로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR11, -N(R11)2, -CN, -C(=O)R12, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -NR11C(=O)R12, -NR11S(=O)2R12, -S(=O)2R12, 및 -S(=O)2N(R11)2으로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 C2-C9헤테로사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환되거나; 또는 2 개의 R6는 조합되어 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴이며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 할로겐, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OH, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, -OR11, -N(R11)2, -CN, -C(=O)R12, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -NR11C(=O)R12, -NR11S(=O)2R12, -S(=O)2R12, 및 -S(=O)2N(R11)2으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9 및 각각의 R10은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, 옥소, -OR11, -N(R11)2, -CN, -C(=O)R12, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -NR11C(=O)R12, -NR11S(=O)2R12, -S(=O)2R12, 및 -S(=O)2N(R11)2으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R11은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 및 페닐으로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR14, -N(R14)2, -C(=O)OR14, 및 -C(=O)N(R14)2으로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R12는 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 수소, 할로겐, 또는 -CN이고;
각각의 R14은 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3인 것인 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 
는 
인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R7은 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트라이아지닐으로부터 선택되되, 여기서 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트라이아지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R7은 피라졸릴, 피리디닐, 및 피리다지닐으로부터 선택되되, 여기서 피라졸릴, 피리디닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R10은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R8은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R8은 할로겐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, p는 1인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, p는 0인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
인, 화학식 (I)의 화합물, 
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 및 아이소싸이아졸릴으로부터 선택되는 5-원 헤테로아릴 고리이되, 여기서 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 및 아이소싸이아졸릴은 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 피라졸릴 및 아이소싸이아졸릴으로부터 선택되는 5-원 헤테로아릴 고리이되, 여기서 피라졸릴 및 아이소싸이아졸릴은 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐으로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴 고리이되, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피리디닐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, n은 1, 2, 3, 또는 4인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 2 개의 R6가 조합하여 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R1은 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 임의로 치환된 C1-C6알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 치환된 C1-C6알킬이고, 각각의 R9은 할로겐, -OR11, 및 -N(R11)2으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 치환된 C1-C6알킬이고, 각각의 R9은 -OH인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 C1-C6알킬인 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 C3-C6사이클로알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R1은 수소인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R2는 수소인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-C6알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 수소 및 C1-C6알킬으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R3는 수소인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R4는 C1-C6알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R4는 -CH3인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R5는 수소인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R5는 C1-C6알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R13는 수소인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R13는 할로겐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, R13는 C1-C6알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본 명세서에 기재된다.
또 다른 양태에서, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 일부 실시형태에서, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 질병은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 백반증, 및 아토피 피부염으로부터 선택된다.
참고문헌으로 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되도록 지시된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
정의
본 개시의 맥락에서, 다수의 용어가 이용될 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 청구되는 주제가 속하는 것으로 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에서 용어에 관한 복수의 정의가 존재하는 경우, 본 섹션의 정의가 우선한다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 간행물 및 공개된 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열 (예를 들어, GenBank 또는 다른 데이터베이스에서 이용 가능한 서열)은 참고 문헌으로 포함된다. URL 또는 기타 식별자 또는 주소에 대한 참조가 있는 경우, 이러한 식별자가 변경될 수 있고 인터넷의 특정 정보가 왔다 갔다 할 수 있지만, 인터넷 검색을 통해 동등한 정보를 찾을 수 있는 것으로 이해한다. 이에 대한 참조는 상기 정보의 가용성 및 공개 배포를 입증한다.
전술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 모두는 오직 예시 및 설명을 위한 것이며, 청구되는 임의의 주제를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서, 단수형의 사용은 달리 특별한 언급이 없는 한, 복수형을 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는, 단수형 (“a,” “an” 및 “the”)은 문맥에서 달리 명확히 언급이 없는 한 복수형을 포함함을 유념하여야 한다. 본 명세서에서, “또는”의 사용은 달리 언급되지 않는 한 “및/또는”을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 그 외 형태, 예컨대, "포함하다" 및 "포함된"의 사용은 제한적인 것이 아니다.
본 명세서에서 사용되는 구획 제목은 단지 구조화를 위한 것이며, 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌 [Carey and Sundberg “Advanced Organic Chemistry 4th Ed.” Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 포함하지만 이에 제한되지 않는 참조 문헌에서 찾을 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 종래의 방법이 사용된다.
특정한 정의가 제공되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 내용과 관련하여 사용되는 명명법, 본 명세서에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의약 및 제약학적 화학의 절차 및 기법은 해당 분야에서 인정되는 것이다. 표준 기법은 화학 합성, 화학 분석, 약학적 제조, 제형, 및 전달, 및 환자의 치료에 사용될 수 있다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환 (예를 들어, 전기천공, 리포펙션)을 위해 표준 기법이 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기법은 제조업체의 사양에 따라, 또는 해당 분야에서 통상적으로 이루어지는 바에 따라 또는 본 출원에 기재된 바와 같이 실시될 수 있다. 전술한 기술 및 절차는 일반적으로 통상적인 방법으로, 및 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 따라 실시될 수 있다.
본 발명은 기재된 방법 및 조성물은 본 명세서에 기재된 특정 방법론, 프로토콜, 세포주, 작제물, 및 시약으로 제한되지 않으며, 그 자체가 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어는 특정 실시형태를 설명하기 위한 목적으로만 사용되며, 본 명세서에 기재된 방법, 화합물, 조성물의 범위를 제한을 하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다.
본 명세서에서 사용 시, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx 포함한다. C1-Cx는 지정하는 모이어티를 구성하는 탄소 원자의 수를 지칭한다 (선택적인 치환기 제외).
“알킬” 기는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 불포화 단위를 포함할 수 있거나, 또는 포함하지 않을 수도 있다. 알킬 모이어티는 “포화 알킬” 기일 수 있으며, 이는 임의의 불포화 단위 (즉, 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합)를 포함하지 않는 것을 의미한다. 알킬 기는 또한 “불포화 알킬” 모이어티일 수 있으며, 이는 적어도 하나의 불포화 단위를 포함함을 의미한다. 포화 또는 불포화 여부와 관계없이, 알킬 모이어티는 분지형, 직쇄형 사슬, 또는 사이클릭일 수 있다.
“알킬” 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본 명세서에 등장할 때마다, “1 내지 6”과 같은 수치 범위는 주어진 범위의 각 정수를 지칭하고; 예를 들어, “1 내지 6 개의 탄소 원자”는 알킬 기가 1 개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자, 등, 최대 6 개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 “알킬”의 발생도 포함한다). 본 명세서에 기재된 화합물의 알킬 기는 “C1-C6알킬” 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 오직 예시로서, “C1-C6알킬”은 알킬 사슬에 1 내지 6 개의 탄소 원자가 존재함을 나타내며, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 프로펜-3-일 (알릴), 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸으로 구성된 군으로부터 선택된다. 알킬 기는 치환되거나, 또는 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라, 알킬 기는 모노라디칼(monoradical) 또는 다이라디칼(diradical) (즉, 알킬렌 기)일 수 있다.
“알콕시”는 “-O-알킬” 기를 지칭하되, 여기서 알킬은 본 발명에 정의된 바와 같다.
용어 “알케닐”은 알킬 기의 처음 2 개의 원자가 방향족 기의 일부가 아닌 이중 결합을 형성하는 알킬 기의 유형을 지칭한다. 즉, 알케닐 기는 원자 -C(R)=CR2으로 시작하며, 여기서 R은 알케닐 기의 남아 있는 부분을 지칭하며, 이는 동일하거나, 또는 상이할 수 있다. 알케닐 기의 예로는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 및 -C(CH3)=CHCH3를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알케닐 모이어티는 분지형, 직쇄형 사슬, 또는 환형일 수 있다 (이러한 경우, 또한 “사이클로알케닐” 기로 공지되어 있음). 알케닐 기는 2 내지 6 개의 탄소를 가질 수 있다. 알케닐 기는 치환되거나, 또는 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라, 알케닐 기는 모노라디칼 또는 다이라디칼 (즉, 알케닐렌 기)일 수 있다.
용어 “알키닐”은 알킬 기의 처음 2 개의 원자가 삼중 결합을 형성하는 알킬 기 유형을 지칭한다. 즉, 알키닐 기는 원자 -C≡C-R으로 시작하며, 여기서 R은 알키닐 기의 남아있는 부분을 지칭한다. 알키닐 기의 예로는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 및 -C≡CCH2CH2CH3을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알키닐 모이어티의 “R” 부분은 분지형, 직쇄형 사슬, 또는 환형일 수 있다. 알키닐 기는 2 내지 6 개의 탄소를 가질 수 있다. 알키닐 기는 치환되거나, 또는 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라, 알키닐 기는 모노라디칼 또는 다이라디칼 (즉, 알키닐렌 기)일 수 있다.
“아미노”는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 “알킬아민” 또는 “알킬아미노”는 -N(알킬)xHy 기를 지칭하되, 여기서 알킬은 본 발명에 정의된 바와 같고, x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0의 군으로부터 선택된다. x=2인 경우, 알킬 기는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 선택적으로 사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있다. “다이알킬아미노”는 -N(알킬)2 기를 지칭하되, 여기서 알킬은 본 발명에 정의된 바와 같다.
용어 “방향족”은 4n+2 π 전자 (n은 정수)를 포함하는, 비편재화된 π-전자계를 가지는 평면 고리를 지칭한다. 방향족 고리는 5, 6, 7, 8, 9 개 이상의 원자로 형성될 수 있다. 방향족은 임의로 치환될 수 있다. 용어 “방향족”은 아릴 기 (예를 들어, 페닐, 나프탈레닐) 및 헤테로아릴 기 (예를 들어, 피리디닐, 퀴놀리닐) 모두를 포함한다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 “아릴”은 방향족 고리를 지칭하되, 여기서 고리를 형성하는 원자 각각은 탄소 원자이다. 아릴 고리는 5, 6, 7, 8, 9 개 이상의 탄소 원자로 형성될 수 있다. 아릴 기는 임의로 치환될 수 있다. 아릴 기의 예로는 페닐, 및 나프탈레닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 구조에 따라, 아릴 기는 모노라디칼 또는 다이라디칼 (즉, 아릴렌 기)일 수 있다.
“카복시”는 -CO2H를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 카복시 모이어티는 “카복실산 생물학적 동등체(bioisostere)”로 대체될 수 있으며, 이는 카복실산 모이어티와 유사한 물리적 및/또는 화학적 성질을 나타내는 작용기 또는 모이어티를 지칭한다. 카복실산 생물학적 동등체는 카복실산 기의 생물학적 성질과 유사한 생물학적 성질을 가진다. 카복실산 모이어티를 가지는 화합물은 카복실산 생물학적 동등체로 교환된 카복실산 모이어티를 가질 수 있으며, 카복실산 함유 화합물과 비교하여 유사한 물리적 및/또는 생물학적 성질을 가질 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시형태에서, 카복실산 생물학적 동등체는 생리학적 pH에서 카복실산 기와 대략 동일한 정도로 이온화될 것이다. 카복실산의 생물학적 동등체의 예로는,
용어 “사이클로알킬”은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 비방향족 라디칼을 지칭하되, 여기서 고리를 형성하는 원자 (즉, 골격 원자) 각각은 탄소 원자이다. 사이클로알킬은 포화, 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 사이클로알킬은 방향족 고리와 융합될 수 있다 (이러한 경우 사이클로알킬은 비방향족 고리 탄소 원자를 통해 결합된다). 사이클로알킬 기는 3 내지 10 개의 고리 원자를 가지는 기를 포함한다.
용어 “헤테로아릴” 또는, 택일적으로, “헤테로방향족”은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. N-함유 “헤테로방향족” 또는 “헤테로아릴” 모이어티는 고리의 골격 원자 중 적어도 하나가 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다.
“헤테로사이클로알킬” 기 또는 “헤테로지환족” 기는 적어도 하나의 골격 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자인 사이클로알킬 기를 지칭한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 용어 헤테로지환족은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 고리에 2 내지 10 개의 탄소를 가진다. 헤테로사이클로알킬의 탄소 원자 개수를 언급할 때, 헤테로사이클로알킬의 탄소 원자 개수는 헤테로사이클로알킬을 구성하는 원자 (헤테로원자 포함) (즉, 헤테로사이클로알킬 고리의 골격 원자)의 전체 개수와 동일하지 않은 것으로 이해된다.
용어 “할로” 또는, 택일적으로, “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어 “할로알킬”은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 할로겐은 동일할 수 있거나, 또는 상이할 수 있다. 할로알킬의 예로는 -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 “플루오로알킬” 및 “플루오로알콕시”는, 각각, 하나 이상의 불소 원자 치환된 알킬 및 알콕시 기를 포함한다. 플루오로알킬의 예로는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 플루오로알콕시 기의 예로는, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 “헤테로알킬”은 하나 이상의 골격 사슬 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소, 황, 인, 규소, 또는 이의 조합으로부터 선택된 알킬 라디칼을 지칭한다. 헤테로원자(들)은 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 예로는, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 최대 2개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다. 헤테로원자의 개수를 제외하고, “헤테로알킬”은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
용어 “결합” 또는 “단일 결합”은 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하위 구조의 일부로 간주되는 경우 두 개의 원자, 또는 두 개의 모이어티 사이의 화학 결합을 지칭한다.
용어 “모이어티”는 분자의 특정 분절 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 종종 분자에 내포되거나 분자에 첨부된 화학적 엔티티(entity)로 인식된다.
본 명세서에서 사용 시, 번호 지정 없이 단독으로 나타나는 치환기 “R”은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합), 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 치환기를 지칭한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"이후에 설명된 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있고, 설명에 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우가 포함된다는 것을 의미한다.
용어 “임의로 치환된” 또는 “치환된”은 언급된 기가 개별적으로 및 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -OH, 알콕시, 아릴옥시, 알킬싸이오, 아릴싸이오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, -CN, 알킨, C1-C6알킬알킨, 할로, 아실, 아실옥시, -CO2H, -CO2-알킬, 나이트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 및 아미노, 예를 들어 모노- 및 다이 -치환된 아미노 기 (예를 들어 -NH2, -NHR, -N(R)2), 및 이의 보호 유도체로부터 선택된 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 선택적인 치환기는 LsRs일 수 있고, 여기서 각각의 Ls는 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(C1-C6알킬)-, 또는 -(C2-C6알케닐)-으로부터 독립적으로 선택되고; 및 각각의 Rs는 H, (C1-C6알킬), (C3-C8사이클로알킬), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 상기 [Greene and Wuts]와 같은 출처에서 발견된다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 “약” 또는 “대략”은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게 10% 이내, 및 더욱 바람직하게 5% 이내를 의미한다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 “치료학적 유효량”은, 이를 필요로 하는 포유 동물에게 투여될 때, 피부 노화와 관련된 병태를 적어도 부분적으로 개선하거나, 또는 적어도 부분적으로 예방하는데 효과적인, TYK2 슈도키나제 리간드의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 “발현”은 폴리뉴클레오타이드가 mRNA로 전사되고, 펩타이드, 폴리펩타이드, 또는 단백질로 번역되는 과정을 포함한다.
용어 “조절하다”는 표적 분자에 따라 활성 또는 발현의 감소 또는 증가를 포괄한다.
용어 "활성화제"는 임의의 분자 종이 국소 투여될 때, 종 자체가 수용체에 결합하거나, 또는 종의 대사 물질이 수용체에 결합하는지 여부와 관계없이, 표시된 수용체의 활성화를 야기하는 임의의 분자 종을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다. 이에 따라, 활성화제는 수용체의 리간드일 수 있거나, 또는 수용체의 리간드로 대사되는 활성화제, 즉, 조직에서 형성되고 실제 리간드인 대사 물질일 수 있다.
용어 “환자” 또는 “포유동물”은 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 설치류, 또는 다른 수의학 또는 실험실 포유동물을 지칭한다. 당업자는 포유동물 중 하나의 종에서의 병리 중증도를 감소시키는 치료가 포유 동물의 또 다른 종에 대한 치료 효과를 예측한다는 것을 인지한다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 “연질 약물”은 원하는 표적 조직에서 생물학적 활성이고, 표적 조직에서 그 효과를 발휘한 후, 생물학적 표적에 대해 불활성인 화합물로 대사되는 약물 물질 및/또는 화합물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 연질 약물은 체순환에서 표적 생물활적 활성을 갖지 않는다.
"약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 모두를 포함한다. 본 명세서에 기재된 임의의 하나의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 및 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 및 약학적으로 허용되는 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용되는 산 부가 염"은, 생물학적 효과 및 유리 염기의 특성을 유지하고, 생물학적으로 또는 기타 바람직하지 않은 것이 아니며, 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불산, 아인산, 등으로 형성되는 염을 지칭한다. 또한 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 다이카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸다이오익산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산, 등을 포함한다. 예를 들어, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 등을 포함하는 유기산으로 형성되는 염을 포함한다. 이에 따른 예시적인 염으로는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 인산일수소, 인산이수소, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 트라이플루오로아세트산염, 프로피온산염, 카프릴산염, 아이소부티르산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 퓨마르산염, 말레산염, 만델산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이나이트로벤조산염, 프탈산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 페닐아세트산염, 시트르산염, 락트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염, 등을 포함한다. 또한 아미노산의 염, 예컨대 알진산염, 글루콘산염, 및 갈락투론산염이 고려된다 (예를 들어, 문헌 [Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)] 참조). 염기성 화합물의 산 부가 염은 자유 염기 형태를, 염을 생성하기에 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 제조한다.
"약학적으로 허용되는 염기 부가 염"은, 생물학적 효과 및 유리 산의 특성을 유지하고, 생물학적으로 또는 기타 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 이러한 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는, 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염, 등 을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염으로는, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생적 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 2-다이에틸아미노에탄올, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, N,N-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로케인, 하이드라바민(hydrabamine), 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 에틸렌다이아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지, 등의 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 문헌 [Berge et al.]을 참고한다.
본 명세서에서 사용 시, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 이러한 용어는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근 방식을 의미한다. "치료적 이점"은 치료되는 기저 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 기저 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선으로 달성되어, 환자가 여전히 기저 장애로 고통받고 있음에도 불구하고, 환자에게서 개선이 관찰된다. 예방적 이점을 위해, 조성물은 특정 질병이 발병할 위험이 있는 환자에게, 또는 상기 질병의 진단이 이루어지지 않음에도 불구하고 질병의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고한 환자에게 투여된다.
TYK2 슈도키나제 리간드
타이로신 키나제의 JAK 계열 구성원으로서, TYK2는 전염증성 사이토카인의 신호를 매개하므로, 다양한 염증성 및 자가면역 질병을 치료하기 위한 표적을 나타낸다. JAK 계열의 특징적인 구조적 특징은 촉매 도메인 (JH1)의 바로 N-말단에 있는슈도키나제 (JH2) 도메인이다. JH2 도메인이 일반적인 촉매 도메인의 전체적인 접힘을 공유하지만, TYK2 JH1와 JH2 도메인 사이의 일련의 개별 잔기 및 입체구조적 차이는 JH2 도메인의 촉매 활성이 부족함을 나타낸다. JAK 계열의 JH2 도메인은 JH1 도메인의 기능을 조절하는 것으로 나타났다. 전반적인 증거는 TYK2 슈도키나제 도메인이 자가 억제성이며 키나제 도메인의 비활성화 상태를 안정화하고, 소분자 리간드가 이러한 자가 억제성 입체 구조를 안정화하여 알로스테릭 방식으로 단백질 기능을 방지할 수 있다는 것과 일치한다 [(Moslin et al., Med. Chem. Commun., 2017, 700-712)].
본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물은 TYK2 슈도키나제 리간드이다. 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은 염증성 또는 자가면역 질병의 치료에 유용하다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공되며:
화학식 (I);
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴이며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R3 및 R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로사이클로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR11, -N(R11)2, -CN, -C(=O)R12, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -NR11C(=O)R12, -NR11S(=O)2R12, -S(=O)2R12, 및 -S(=O)2N(R11)2으로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 C2-C9헤테로사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환되거나; 또는 2 개의 R6는 조합되어 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴이며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 할로겐, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OH, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, -OR11, -N(R11)2, -CN, -C(=O)R12, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -NR11C(=O)R12, -NR11S(=O)2R12, -S(=O)2R12, 및 -S(=O)2N(R11)2으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9 및 각각의 R10은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, 옥소, -OR11, -N(R11)2, -CN, -C(=O)R12, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -NR11C(=O)R12, -NR11S(=O)2R12, -S(=O)2R12, 및 -S(=O)2N(R11)2으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R11은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 및 페닐으로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR14, -N(R14)2, -C(=O)OR14, 및 -C(=O)N(R14)2으로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R12는 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 수소, 할로겐, 또는 -CN이고;
각각의 R14은 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시형태에서, 
는 
인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, n은 0인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, n은 1이고, R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, n은 1이고, R6는 할로겐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, n은 1이고, R6는 C1-C6알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, n은 1이고, R6는 C1-C6할로알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, n은 1이고, R6는 C1-C6알콕시인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, n은 2이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, n은 2이고, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, n은 2이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, n은 3이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, n은 3이고, 각각의 R6는 할로겐 및 C1-C6알콕시으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, n은 4이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, n은 4이고, 각각의 R6 는 독립적으로 할로겐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, n은 2이고, 2 개의 R6가 조합하여 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 및 아이소싸이아졸릴으로부터 선택되는 5-원 헤테로아릴 고리이되, 여기서 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 및 아이소싸이아졸릴은 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피라졸릴인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 싸이에닐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 아이속사졸릴인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 아이소싸이아졸릴인것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이며, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 및 아이소싸이아졸릴으로부터 선택되는 5-원 헤테로아릴 고리이되, 여기서 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 및 아이소싸이아졸릴은 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 치환되고 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피라졸릴이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 싸이에닐이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 아이속사졸릴이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 아이소싸이아졸릴이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐으로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴 고리이되, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피리디닐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피리미디닐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피라지닐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피리다지닐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이며, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐으로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴 고리이되, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 치환되고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피리디닐이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피리미디닐이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피라지닐이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피리다지닐이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 
는 
인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, p는 0인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, p는 0이고, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, p는 0이고, R7은 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트라이아지닐으로부터 선택되되, 여기서 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트라이아지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, p는 0이고, R7은 피라졸릴, 피리디닐, 및 피리다지닐으로부터 선택되되, 여기서 피라졸릴, 피리디닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, p는 0이고, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 피라졸릴인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, p는 0이고, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 피리디닐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, p는 0이고, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 피리다지닐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, p는 1인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, p는 1이고, R8은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, p는 1이고, R8은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, R7 은 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트라이아지닐으로부터 선택되되, 여기서 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트라이아지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, p는 1이고, R8은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, R7은 피라졸릴, 피리디닐, 및 피리다지닐으로부터 선택되되, 여기서 피라졸릴, 피리디닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, p는 1이고, R8은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인 피라졸릴인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, p는 1이고, R8은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인 피리디닐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 
이고, p는 1이고, R8은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인 피리다지닐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시형태에서, R2는 수소인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-C6알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R2는 수소이고, R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴이되, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R2는 수소이고 R1은 수소인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R2는 수소이고 R1은 비치환된 C1-C6알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R2는 수소이고 R1은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 치환된 C1-C6알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R2은 수소이고, R1은 1 개의 R9으로 치환된 C1-C6알킬이고, R9은 -C(=O)OR11이고, R11은 C1-C6알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R2은 수소이고, R1은 1 또는 2 개의 R9으로 치환된 C1-C6알킬이고, 각각의 R9은 -OH인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R2는 수소이고 R1은 비치환된 C3-C6사이클로알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. . 일부 실시형태에서, R2는 수소이고 R1은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R2은 수소이고, R1은 1 개의 R9으로 치환된 C3-C6사이클로알킬이고, R9은 할로겐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 및C2-C9헤테로사이클로알킬으로부터 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 수소인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 C1-C6알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 C1-C6헤테로알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 C3-C6사이클로알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 C2-C9헤테로사이클로알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, R5는 수소인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R5는 C1-C6알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, R13는 수소인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R13는 할로겐인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R13는 -CN인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공되고:
화학식 (Ia);
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴이며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로사이클로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR11, -N(R11)2, -CN, -C(=O)R12, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -NR11C(=O)R12, -NR11S(=O)2R12, -S(=O)2R12, 및 -S(=O)2N(R11)2으로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 C2-C9헤테로사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환되거나; 또는 2 개의 R6는 조합되어 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R9 및 각각의 R10은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, 옥소, -OR11, -N(R11)2, -CN, -C(=O)R12, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -NR11C(=O)R12, -NR11S(=O)2R12, -S(=O)2R12, 및 -S(=O)2N(R11)2으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R11은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 및 페닐으로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR14, -N(R14)2, -C(=O)OR14, 및 -C(=O)N(R14)2으로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R12는 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14은 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시형태에서, n은 0인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 것인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R6는 할로겐인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R6는 C1-C6알킬인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R6는 C1-C6할로알킬인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R6는 C1-C6알콕시인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, n은 2이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, n은 2이고, 각각의 R6는 할로겐 및C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, n은 2이고, 각각의 R6는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, n은 3이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, n은 3이고, 각각의 R6는 할로겐 및C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, n은 4이고, 각각의 R6는 할로겐 및C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, n은 4이고, 각각의 R6는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴이되, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 수소인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 C1-C6알킬인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 치환된 C1-C6알킬인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 1 개의 R9으로 치환된 C1-C6알킬이고, R9은 -C(=O)OR11이고, R11은 C1-C6알킬인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 1 또는 2 개의 R9으로 치환된 C1-C6알킬이고, 각각의 R9은 -OH인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 C3-C6사이클로알킬인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 1 개의 R9으로 치환된 C3-C6사이클로알킬이고, R9은 할로겐인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로사이클로알킬으로부터 선택되는 것인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 수소인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 C1-C6알킬인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 C1-C6헤테로알킬인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 C3-C6사이클로알킬인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 C2-C9헤테로사이클로알킬인, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공되고:
화학식 (Ib);
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴이며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로사이클로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR11, -N(R11)2, -CN, -C(=O)R12, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -NR11C(=O)R12, -NR11S(=O)2R12, -S(=O)2R12, 및 -S(=O)2N(R11)2으로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 C2-C9헤테로사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환되거나; 또는 2 개의 R6는 조합되어 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R9 및 각각의 R10은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, 옥소, -OR11, -N(R11)2, -CN, -C(=O)R12, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -NR11C(=O)R12, -NR11S(=O)2R12, -S(=O)2R12, 및 -S(=O)2N(R11)2으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R11은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 및 페닐으로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR14, -N(R14)2, -C(=O)OR14, 및 -C(=O)N(R14)2으로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R12는 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14은 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 및 아이소싸이아졸릴으로부터 선택되는 5-원 헤테로아릴 고리이되, 여기서 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 및 아이소싸이아졸릴은 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피라졸릴인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 싸이에닐인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 아이속사졸릴인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 아이소싸이아졸릴인것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이며, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 및 아이소싸이아졸릴으로부터 선택되는 5-원 헤테로아릴 고리이되, 여기서 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 및 아이소싸이아졸릴은 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환되고 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피라졸릴이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 싸이에닐이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 아이속사졸릴이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 아이소싸이아졸릴이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐으로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴 고리이되, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피리디닐인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피리미디닐인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피라지닐인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피리다지닐인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이며, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐으로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴 고리이되, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환되고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피리디닐이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피리미디닐이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피라지닐이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 
는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피리다지닐이고, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시형태에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴이되, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 수소인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 C1-C6알킬인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 치환된 C1-C6알킬인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 1 개의 R9으로 치환된 C1-C6알킬이고, R9은 -C(=O)OR11이고, R11은 C1-C6알킬인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 1 또는 2 개의 R9으로 치환된 C1-C6알킬이고, 각각의 R9은 -OH인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 C3-C6사이클로알킬인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 1 개의 R9으로 치환된 C3-C6사이클로알킬이고, R9은 할로겐인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로사이클로알킬으로부터 선택되는 것인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 수소인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 C1-C6알킬인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 C1-C6헤테로알킬인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 C3-C6사이클로알킬인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 C2-C9헤테로사이클로알킬인, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공되고:
화학식 (Ic);
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴이며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로사이클로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴이며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 할로겐, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OH, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, -OR11, -N(R11)2, -CN, -C(=O)R12, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -NR11C(=O)R12, -NR11S(=O)2R12, -S(=O)2R12, 및 -S(=O)2N(R11)2으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9 및 각각의 R10은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, 옥소, -OR11, -N(R11)2, -CN, -C(=O)R12, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -NR11C(=O)R12, -NR11S(=O)2R12, -S(=O)2R12, 및 -S(=O)2N(R11)2으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R11은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 및 페닐으로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR14, -N(R14)2, -C(=O)OR14, 및 -C(=O)N(R14)2으로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R12는 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14은 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시형태에서, p는 0인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, p는 0이고, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, p는 0이고, R7은 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트라이아지닐으로부터 선택되되, 여기서 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트라이아지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, p는 0이고, R7은 피라졸릴, 피리디닐, 및 피리다지닐으로부터 선택되되, 여기서 피라졸릴, 피리디닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, p는 0이고, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 피라졸릴인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, p는 0이고, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 피리디닐인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, p는 0이고, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 피리다지닐인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, p는 1인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, p는 1이고, R8은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인 C2-C9헤테로아릴인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, p는 1이고, R8은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, R7 은 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트라이아지닐으로부터 선택되되, 여기서 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트라이아지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, p는 1이고, R8은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, R7은 피라졸릴, 피리디닐, 및 피리다지닐으로부터 선택되되, 여기서 피라졸릴, 피리디닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, p는 1이고, R8은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인 피라졸릴인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, p는 1이고, R8은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인 피리디닐인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, p는 1이고, R8은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 것인 피리다지닐인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시형태에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴이되, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 임의로 치환된 것인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 수소인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 C1-C6알킬인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 치환된 C1-C6알킬인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 1 개의 R9으로 치환된 C1-C6알킬이고, R9은 -C(=O)OR11이고, R11은 C1-C6알킬인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 1 또는 2 개의 R9으로 치환된 C1-C6알킬이고, 각각의 R9은 -OH인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 C3-C6사이클로알킬인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R1은 1 개의 R9으로 치환된 C3-C6사이클로알킬이고, R9은 할로겐인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로사이클로알킬으로부터 선택되는 것인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 수소인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 C1-C6알킬인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 C1-C6헤테로알킬인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 C3-C6사이클로알킬인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, R3는 수소이고, R4는 C2-C9헤테로사이클로알킬인, 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, 다음으로부터 선택된 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, 다음으로부터 선택된 화합물:
일부 실시형태에서, 다음으로부터 선택된 화합물:
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본 명세서에서 고려된다. 명세서 전반에 걸쳐, 이의 기 및 치환기는 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료제(들) (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, (Ia), (Ib), 또는 (Ic))은 약학적 조성물에 약학적으로 허용되는 염으로서 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 기재된 임의의 화합물은 임의의 방법 또는 본 명세서에 기재된 조성물에 적합하다.
본 명세서에 개시된 화합물의 추가적인 형태
이성질체
또한, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 가진다. 본 명세서에 나타낸 화합물은 모든 시스(cis), 트랜스(trans), 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐 (entgegen, E), 및 추잠멘 (zusammen, Z) 이성질체, 뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 몇몇 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 화학식 내에 가능한 모든 호변이성질체를 포함한다. 일부 상황에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심을 가지며, 각각의 중심은 R 배열 또는 S 배열로 존재한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 광학이성질체, 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법의 추가적인 실시형태에서, 단일 제조 단계, 조합, 또는 상호전환으로부터 생성된 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본 명세서에 기재된 적용에 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 라세미 혼합물의 카이랄 크로마토그래피 분할에 의해 광학적으로 순수한 거울상 이성질체로서 제조된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성칠제 화합물을 형성하고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시형태에서, 해리성 복합체가 바람직하다 (예를 들어, 결정질 분입체이성질체 염). 일부 실시형태에서, 부분입체 이성질체는 구분되는 물리적 성질 (예를 들어, 융점, 끓는점, 용해도, 반응성, 등)을 가지며 이러한 비유사성의 이점을 사용하여 분리된다. 일부 실시형태에서, 부분입체 이성질체는 카이랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게, 용해도의 차이에 기초한 분리/분해 기법에 의해 분리된다. 일부 실시형태에서, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체는 라세미화를 야기하지 않는 임의의 수행 수단에 의해 분해제와 함께 회수된다.
표지 화합물
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 이의 동위원소 표지(isotopically-labeled) 형태로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지 화합물을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지 화합물을 약학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 이에 따라, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 동위원소 표지 화합물을 포함하며, 이는 본 명세서에 인용된 화합물과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 가지는 원자로 대체된 것이다. 본 명세서에 기재된 화합물에 포함되는 동의원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 및 염소, 예컨대, 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 용매화물, 수화물, 또는 유도체는 본 발명의 범위 내에 있다. 특정 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C이 포함된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 준비 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소로 대체하면, 예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소와 같이 대사 안정성이 향상되어 특정 치료적 이점을 제공한다. 일부 실시형태에서, 동위원소 표지 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 용매화물, 수화물, 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
약학적으로 허용되는 염
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로서 존재한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용되는 염을 약학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 산 또는 염기성 기를 보유하므로, 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기와, 무기 및 유기 산과 반응하여, 약학적으로 허용되는 염을 형성한다. 일부 실시형태에서, 이러한 염은 본 명세서에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인 시츄(in situ)로, 또는 유리 염 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 별개로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.
용매화물
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 일부 실시형태에서, 이러한 용매화물을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법이다. 또한 이러한 용매화물을 약학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법이 본 명세서에 기재된다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 일부 실시형태에서는 물, 에탄올, 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매를 사용한 결정화 공정 동안 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되거나, 또는 용매가 알코올인 경우 알코올화물(alcoholate)이 형성된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 용매화물은 본 명세서에 기재된 공정 중에 편리하게 제조 또는 형성된다. 오직 예시로서, 본 명세서에 기재된 화합물의 수화물은 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 또는 MeOH을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해, 편리하게 제조된다. 또한, 본 명세서에 제공되는 화합물은 비용매화, 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
화합물의 합성
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 합성은 화학 문헌에 기재된 방법을 사용하거나, 본 명세서에 기재된 방법을 사용하거나, 또는 이의 조합으로 달성된다. 또한, 본 명세서에 나타낸 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 달라질 수 있다.
다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질 및 시약은 합성되거나, 또는 상업적 공급원, 예컨대 Sigma-Aldrich, FischerScientific (Fischer Chemicals), 및 AcrosOrganics(이에 국한되지 않음)으로부터 수득된다.
추가적인 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기를 가지는 기타 관련 화합물은 본 명세서에 기재된 기법 및 물질, 뿐만 아니라 당해 분야에서 인식되는 기법 및 물질을 사용하여 합성되며, 이는 예를 들어 다음의 문헌에 기재되어 있다: [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), and Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)] (상기 문헌 모두는 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다). 본 명세서에 개시된 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 반응으로부터 유도될 수 있고, 본 명세서에 제시된 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티를 도입하기 위해 반응은 적절한 시약 ?? 조건의 사용으로 변형될 수 있다. 다음의 합성 방법이 지침으로서 사용될 수 있다.
보호기의 사용
기재된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어 하이드록시, 아미노, 이미노, 싸이오 또는 카복시 기가 최종 생성물에서 바람직한 경우, 반응에 이러한 작용기의 원치 않는 참여를 피하기 위해 이를 보호해야 할 필요성이 있다. 보호기는 반응성 모이어티의 일부 또는 전체를 차단하고, 보호기가 제거될 때까지 이러한 작용기가 화학 반응에 참여하는 것을 방지하는데 사용된다. 각각의 보호기가 상이한 수단에 의해 제거될 수 있는 것이 바람직하다. 완전히 다른 반응 조건하에서 절단된 보호기는 차등 제거 요건을 충족한다.
보호기는 산, 염기, 환원 조건 (예를 들어, 수소 첨가 분해), 및/또는 산화 조건에 의해 제거될 수 있다. 트라이틸, 다이메톡시트라이틸, 아세탈 및 t-부틸다이메틸실릴과 같은 기는 산에 불안정하며, 수소첨가분해에 의해 제거 가능한 Cbz 기로, 및 염기에 불안정한 Fmoc 기로 보호된 아미노 기의 존재하에 카복시 및 하이드록시 반응성 모이어티를 보호하도록 사용될 수 있다. 카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 t-부틸 카바메이트와 같은 산 불안정 기 또는 산 및 염기 모두에 안정하지만 가수분해 제거될 수 있는 카바메이트로 차단된 아민의 존재하에, 염기 불안정 기 예컨대 제한 없이, 메틸, 에틸, 및 아세틸렌으로 차단될 수 있다.
카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 또한 벤질 기와 같은 가수분해적으로 제거가능한 보호기로 차단될 수 있는 반면, 산과 수소 결합할 수 있는 아민 기는 Fmoc와 같이 산 불안정 기로 차단될 수 있다. 카복실산 반응성 모이어티는 본 명세서에 예시된 바와 같은 알킬 에스터로의 전환을 비롯한 간단한 에스터 화합물로의 전환에 의해 보호될 수 있거나, 또는 2,4-다이메톡시벤질과 같은 산화적으로 제거가능한 보호기로 차단될 수 있는 반면, 공존하는 아미노 기는 불소에 불안정한 실릴 카바메이트로 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 산 및 염기성 보호기의 존재하에 유용한데, 이는 전자가 안정하고, 이후에 금속 또는 pi-산 촉매에 의해 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴-차단된 카복실산은 산 안정성 t-부틸 카바메이트 또는 염기-불안전성 아세테이트 아민 보호기의 존재하에 Pd0-촉매화 반응으로 보호해제될 수 있다. 또 다른 형태의 보호 기은 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지(resin)이다. 잔기가 수지에 부착되는 한, 작용기는 차단되며 반응할 수 없다. 수지로부터 방출되면, 작용기는 반응할 수 있다.
일반적으로 차단/보호기는 다음으로부터 선택될 수 있다:
다른 보호기와 함께, 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용할 수 있는 기법의 상세한 설명은 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기재되어 있다 (상기 문헌은 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다).
치료 및 예방 방법
일부 실시형태에서, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 염증성 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 자가면역 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 질병, 장애, 또는 병태는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 백반증, 및 아토피 피부염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 질병, 장애, 또는 병태는 류마티스 관절염이다. 일부 실시형태에서, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 질병, 장애, 또는 병태는 다발성 경화증이다. 일부 실시형태에서, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 질병, 장애, 또는 병태는 건선이다. 일부 실시형태에서, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 질병, 장애, 또는 병태는 루푸스이다. 일부 실시형태에서, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 질병, 장애, 또는 병태는 염증성 장질환이다. 일부 실시형태에서, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 질병, 장애, 또는 병태는 크론병이다. 일부 실시형태에서, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 질병, 장애, 또는 병태는 궤양성 대장염이다. 일부 실시형태에서, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 질병, 장애, 또는 병태는 강직성 척추염이다. 일부 실시형태에서, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 질병, 장애, 또는 병태는 백반증이다. 일부 실시형태에서, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 질병, 장애, 또는 병태는 아토피 피부염이다.
약학적 조성물 및 투여 방법
본 명세서에 기재된 TYK2 슈도키나제 리간드는 질병, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 투여에 적합한 생체 적합성(biologically compatible) 형태로 대상체에게 투여된다. 본 명세서에 기재된 TYK2 슈도키나제 리간드의 투여는 치료학적 유효량의 TYK2 슈도키나제 리간드 단독 또는 약학적으로 허용되는 담체와의 조합을 포함하는 임의의 약리학적 형태일 수 있다.
특정 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 순수한 화합물로서 투여된다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 선택된 투여 경로 및 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재된 표준 제약 관행에 기초하여 선택된, 약학적으로 적합한 또는 허용되는 담체 (또한 본 명세서에서 약학적으로 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한 (또는 허용되는) 담체로서 지칭)와 함께 조합된다.
따라서, 적어도 하나의 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염을, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 담체(들) (또는 부형제(들))은 담체가 조성물의 다른 성분과 상용성이 있고 조성물의 수용자 (즉, 대상체)에게 유해하지 않은 경우에 허용되거나 적합하다.
일부 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물, (Ia), (Ib), 또는 (Ic), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이다.
또 다른 실시형태는 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물, (Ia), (Ib), 또는 (Ic), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물으로 본질적으로 이루어진 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물으로 본질적으로 이루어진 약학적 조성물이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물으로 본질적으로 이루어진 약학적 조성물이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물으로 본질적으로 이루어진 약학적 조성물이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물으로 본질적으로 이루어진 약학적 조성물이다.
특정 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 다른 유기 소분자, 예를 들어, 합성 방법 중 하나 이상의 단계에서 생성된 오염 중간체 또는 부산물을 포함한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
이러한 제형으로는 경구, 국소, 협측, 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내), 또는 에어로졸 투여에 적합한 제형을 포함한다.
예시적인 약학적 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 개시된 화합물을, 외부, 경장 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 함께 혼합물로 포함하는 약학적 제제의 형태로, 예를 들어, 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용된다. 일부 실시형태에서, 활성 성분은 정제, 펠렛, 캡슐제, 좌제, 용액, 유탁액, 현탁액, 및 임의의 사용에 적합한 다른 형태를 위해 예를 들어, 통상적인 무독성의, 약학적으로 허용되는 담체와 함께 배합된다. 활성 목적 화합물은 질병의 공정 또는 조건에 바람직한 영향을 생성하기에 충분한 양으로 약학적 조성물에 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 TYK2 슈도키나제 리간드는 피부 질병, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 국소 투여에 적합한, 생체 적합성 형태로 대상체에게 투여된다. “국소 투여에 적합한 생체 적합성”은 임의의 독성 효과가 억제제의 치료적 효과를 능가하여 투여되는 TYK2 슈도키나제 리간드의 형태를 의미한다. 본 명세서에 기재된 TYK2 슈도키나제 리간드의 투여는 치료학적 유효량의 TYK2 슈도키나제 리간드 단독 또는 약학적으로 허용되는 담체와의 조합을 포함하는 임의의 약리학적 형태일 수 있다.
TYK2 슈도키나제 리간드의 국소 투여는 에어로졸, 반고체 약학적 조성물, 분말, 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 용어 “반고체 조성물”은 연고, 크림, 살브(salve), 젤리, 또는 피부에 도포하기에 적합한 실질적으로 유사한 농도의 다른 약학적 조성물을 의미한다. 반고체 조성물의 예가 다음의 문헌 [The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, published by Lea and Febiger (1970)의 Chapter 17] 및 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition (1975) published by Mack Publishing Company의 Chapter 67]에 주어진다.
진피 또는 피부 패치는 본 명세서에 기재된 치료적 또는 약학적 조성물의 경피 전달을 위한 또 다른 방법이다. 패치는 화합물의 흡수를 증가시키기 위해 DMSO와 같은 흡수 증진제를 제공할 수 있다. 패치는 피부에 약물 전달 속도를 조절하는 패치를 포함할 수 있다. 패치는 각각 저장소 시스템 또는 모노리식 (monolithic) 시스템을 포함하는 다양한 투여 시스템을 제공할 수 있다. 저장소 디자인은, 예를 들어, 다음의 4 개의 층을 가질 수 있다: 피부와 직접적으로 접촉하는 접착층, 약물 분자의 확산을 제어하는 제어 막, 약물 분자의 저장소, 및 방수성 후면. 이러한 디자인은 특정 기간에 걸쳐 특정량의 약물을 전달하고, 전달 속도는 상이한 유형의 피부의 포화 한계 미만이어야한다. 모노리식 디자인은, 예를 들어, 일반적으로 오직 다음의 3 개의 층을 가진다: 접착층, 화합물을 함유하는 중합체 매트릭스, 및 방수성 후면. 이러한 디자인은 피부에 포화된 양의 약물을 제공한다. 이에 따라, 전달은 피부에 의해 조절된다. 패치의 약물 양이 포화 수준 이하로 감소함에 따라, 전달 속도가 떨어진다.
하나의 구체예에서, 국소 조성물은, 예를 들어, 폴리아크릴산 또는 폴리아크릴아마이드 기반의 하이드로겔의 형태; 예를 들어 표준 연고 DAB 8 (50% PEG 300, 50% PEG 1500)와 같이, 담체로서 폴리에틸렌글리콜 (PEG)을 가지는 연고로서; 또는 선택적으로 리포좀이 첨가된 유탁액, 특히 유중수(water-in-oil) 또는 수중유(oil-in-water) 기반의 마이크로유탁액으로서 형태를 가질 수 있다. 적합한 투과 촉진제 (혼입제)로는 설폭사이드 유도체 예컨대 다이메틸설폭사이드 (DMSO) 또는 데실메틸설폭사이드 (데실-MSO) 및 트랜스큐톨 (다이에틸렌글리콜모노에틸에터) 또는 사이클로덱스트린; 뿐만 아니라 피롤리돈, 예를 들어 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈-5-카복실산, 또는 생분해성 N-(2-하이드록시에틸)-2-피롤리돈 및 이의 지방산 에스터; 우레아 유도체 예컨데 도대실우레아, 1,3-다이도데실우레아, 및 1,3-다이페닐우레아; 테르펜, 예를 들어 D-리모넨, 멘톤, a-테르피놀, 카르볼, 리모넨 옥사이드, 또는 1,8-시네올을 포함한다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 또한 부형제, 예컨대 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 및 탈크, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 분말 및 스프레이는 또한 부형제 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아마이드 분말, 또는 상기 물질의 혼합물을 포함할 수 있다. 나노결정성 항미생물 금속의 용액이 에어로졸 약제의 제조를 위해 일상적으로 이용되는 임의의 공지된 수단에 의해 에어로졸 또는 스프레이로 전환될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 통상적으로 불활성 담체 기체를 이용하여, 용액의 용기를 가압하거나 가압하는 수단을 제공하고, 가압 기체를 작은 개구를 통해 통과시키는 것을 포함한다. 스프레이는 통상적으로 추진제, 예컨대, 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대, 뷰탄 및 프로판을 추가적으로 포함할 수 있다.
담체는 또한 pH, 삼투압, 점도, 투명도, 색상, 멸균성, 안정성, 용해 속도, 또는 제형의 냄새를 변형시키거나 유지하기 위한 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 항-피부 노화 조성물은 또한 산화 방지제, 자외선 차단제, 천연 레티노이드 (예를 들어, 레티놀), 및 피부 치료 조성물에서 흔히 발견되는 다른 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위한 일부 실시형태에서, 주요 활성 성분은 약학적 담체, 예를 들어, 종래의 정제화 성분 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 슈크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 다이칼슘 포스페이트 또는 검, 및 다른 약학적 희석제, 예를 들어, 물과 함께 혼합되어, 개시된 화합물 또는 이의 무독성 약학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질한 것으로 지칭하는 경우, 활성 성분은 조성물 전체에 걸쳐 균등하게 분산되어, 조성물이 용이하게 효과적인 단위 투약형, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐제로 동일하게 나뉠 수 있는 것을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태 (캡슐제, 정제, 환제, 당제(dragee), 산제, 과립제 등)에, 주제 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 규화 미정질 셀룰로스, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 하이프로멜로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로스및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 크로스포비돈, 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 아가-아가(agar-agar), 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 도큐세이트 소듐, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 일부 실시형태에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유사한 형태의 고체 조성물은 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 또는 경질 충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용된다.
일부 실시형태에서, 정제는 선택적으로 하나 이상의 부차적인 성분과 함께 압축 또는 타정에 의해 제조된다. 일부 실시형태에서, 압축된 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조된다. 일부 실시형태에서, 타정된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 주제 조성물의 혼합물을 적합한 타정기에서 타정함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 정제, 및 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제는 장용 코팅 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 스코어링되거나 또는 제조된다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약학적으로 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투약 형태로는 약학적으로 허용되는 유탁액, 미세유탁액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 주제 조성물 이외에도, 일부 실시형태에서, 액체 투여 형태는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배야유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터, 사이클로덱스트린 및 이의 혼합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 현탁액은, 주제 조성물 이외에도, 현탁제, 예를 들어, 에톡시화 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스, 및 이의 혼합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 분말 및 스프레이는, 주제 조성물 이외에, 부형제 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아마이드 분말, 또는 상기 물질의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 스프레이는 통상적으로 추진제, 예컨대, 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대, 뷰탄 및 프로판을 추가적으로 포함한다.
본 명세서에 개시된 조성물 및 화합물은 택일적으로 에어로졸에 의해 투여된다. 이것은 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 화합물을 함유하는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 일부 실시형태에서, 비수성 (예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용된다. 일부 실시형태에서, 음파 분무기가 사용되는데, 이는 물질이 쪼개지도록 노출되는 것을 최소화하여, 주제 조성물에 함유된 화합물의 분해를 야기하기 때문이다. 일반적으로, 수성 에어로졸은 주제 조성물의 수용액 또는 현탁액을 종래의 약학적으로 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 제형화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정 주제 조성물의 요건에 따라 달라지지만, 일반적으로 비이온성 계면 활성제 (트윈(Tweens), 플루로닉(Pluronics), 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스터, 올레산, 레시틴, 아미노산 예컨대 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 주제 조성물과 함께 하나 이상의 약학적으로-허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용용액, 분산액, 현탁액 또는 유탁액, 또는 사용 직전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말제의 조합을 포함하며, 일부 실시형태에서, 산화 방지제, 완충제, 박테리아억제제, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 포함한다.
약학적 조성물에 사용되는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사 가능한 유기 에스터, 예컨대 에틸 올리에이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용함으로써, 분산액의 경우에서 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지된다.
본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자 (예를 들어, 인간) 조건에 따라, 즉, 질병의 단계, 일반적인 건강 상태, 연령, 및 다른 요인에 따라 달라진다.
약학적 조성물은 치료 (또는 예방)되는 질병에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적합한 투여 기간 및 투여 빈도는 환자의 상태, 환자의 질병 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태, 및 투여방법과 같은 요인에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료적 및/또는 예방적 이점 (예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대 더욱 빈번산 완전 또는 부분적 관해, 또는 더욱 긴 무병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도 감소)를 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험적 모델 및/또는 임상 실험을 사용하여 결정된다. 일부 실시형태에서, 최적 용량은 환자의 체질량, 체중, 또는 혈액량에 따라 달라진다.
경구 용량은 일반적으로 하루에 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 1회 내지 4회, 또는 그 이상의 범위이다.
용량 투여는 투여 제형의 약동학적 파라미터 및 사용되는 투여 경로에 따라 반복될 수 있다.
투여의 용이함 및 투여량(dosage)의 균일성을 위하여, 조성물을 단위 투약형(dosage unit form)으로 제형화하는 것이 유리하다. 본 명세서에서 사용된 단위 투약형은 치료되는 포유동물 대상체를 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 이산된 단위를 의미하고; 사전 결정된 양의 활성 화합물을 함유하는 각각의 단위는 요구되는 약학적 담체와 연관되어 바람직한 치료 효과를 생성하도록 계산된다. 단위 투약형에 대한 사양은 (a) TYK2 슈도키나제 리간드의 고유한 특성과 달성할 특정 치료적 효과 및 (b) 개인의 감수성을 치료하기 위한 이러한 활성 화합물을 배합하는 분야에 내재된 제한에 의해 지시되고, 이에 직접적으로 의존한다. 특정 용량은 예를 들어 환자의 대략적인 체중 또는 체표면적 또는 점유될 체적 공간에 따라 당업자에 의해 용이하게 계산될 수 있다. 용량은 또한 선택되는 특정 투여 경로에 따라 계산될 것이다. 치료를 위한 적절한 투여량을 결정하기 위해 필요한 계산의 추가적인 개선은 당업자에 의해 일상적으로 이루어진다. 이러한 계산은 표적 세포의 분석 제제에서 본 명세서에 개시된 TYK2 슈도키나제 리간드 활성에 비추어 당업자에 의해 과도한 실험 없이 이루어질 수 있다. 정확한 용량은 표준 용량-반응 연구와 함께 결정된다. 실제로 투여되는 조성물의 양은, 병태 또는 치료될 병태, 투여되는 조성물의 선택, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자 증상의 중증도, 및 선택된 투여 경로를 포함하는 관련 상황에 비추어, 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
이러한 TYK2 슈도키나제 리간드의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어, LD50 (모집단의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50 (모집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)을 결정하기 위해, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 제약학적 절차들에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과간의 용량 비율은 치료 지수이며, 이는 LD50 /ED50 비율로 표현될 수 있다. 치료 지수가 큰 TYK2슈도키나제 리간드가 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 TYK2슈도키나제 리간드가 사용될 수 있지만, 비감염 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하고 부작용을 감소시키기 위해 이러한 화합물이 영향을 받은 조직의 부위를 표적화하는 전달 시스템을 설계하는데 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 사람에서 사용하기 위한 용량 범위를 계산하는데 사용될 수 있다. TYK2 슈도키나제 리간드의 용량은 바람직하게는 거의 또는 전혀 독성이 없이 ED50를 포함하는 순환하는 농도 범위에 속한다. 투여량은 사용된 투약 형태 및 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 달라질 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에 사용되는 임의의 TYK2 슈도키나제 리간드 있어서, 치료학적으로 효과적인 용량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 IC50 (즉, 증상의 절반-최대 저해를 달성하는 TYK2 슈도키나제 리간드의 농도)를 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 투여량을 더욱 정확하게 측정하기 위해 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
실시예
다음 실시예는 설명의 목적으로 제공되며, 본 명세서에 제공된 청구 범위를 제한하고자 함이 아니다. 이러한 실시예 및 본 명세서 전반에 걸친 모든 문헌 인용은 이에 의해 제공되는 모든 법적 목적을 위해 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질 및 시약은 합성되거나, 또는 상업적 공급원, 예컨대 Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka, 및 Fischer Scientific (이에 국한되지 않음)으로부터 수득될 수 있다.
문헌 [J. Org. Chem. 2007 72(1): 23A-24A]에 정의된 표준 약어 및 두문자어가 본 명세서에 사용된다. 본 명세서에 사용된 다른 약어 및 두문자어는 다음과 같다:
실시예 1: 5-((3,5-다이메틸페닐)아미노)-
N
-메틸-7-(메틸아미노)피라졸 [1, 5-
a
]피리미딘-3-카복사마이드 (9)의 합성
불활성 분위기 하에서 MeOH (840 mL) 중의 소듐 에톡사이드 (32.90 g, 0.48 mmol)의 교반되는 용액에 다이에틸 말로네이트 (2) (25.80 g, 161.08 mmol) 및 에틸 3-아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트 (1) (25 g, 161.08 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켜 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 여과하고, 에탄올 (840 mL)으로 세척하고, 여과하고, MeOH (50 mL)으로 세척하고, 감압하에 건조하였다. 고체를 물 (30 mL)로 희석하고 진한 HCl으로 pH를 3-4로 조정하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고 물 (50 mL), 에탄올 (50 mL), 다이에틸 에터 (50 mL)로 세척하고, 감압하에 건조하여, 옅은 노란색 고체로서 에틸 5,7-다이하이드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (3) (6.5 g, 18%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.98 (br s, 1H), 10.34 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 3.53 (br s, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
불활성 분위기 하에서 POCl3 (59.15 mL) 중의 에틸 5,7-다이하이드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (3) (6.5 g, 29.14 mmol)의 교반되는 용액에 N,N-다이에틸아닐린 (2.94 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (300 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 105 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 1N HCl 용액 (3 x 75 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 에틸 5,7-다이클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (4) (6.8 g, 19%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS: 262.1 (M+H)+.
불활성 분위기 하에서 THF (36 mL) 중의 에틸 5,7-다이클로로피라졸로[1, 5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (4) (1.8 g, 6.97 mmol)의 교반되는 용액에 트라이에틸 아민 (2.81 g, 27.79 mmol) 및 메틸 아민 (861 mg, 27.79 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 용액 (50 mL)으로 희석하고 EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 옅은 노란색 고체로서 에틸 5-클로로-7-(메틸아미노)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (5) (1.2 g, 68%)를 수득하였다. 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.69-8.66 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS: 255.2 (M+H)+.
불활성 분위기 하에서 1,4-다이옥산 (2 mL) 중의 에틸 5-클로로-7-(메틸아미노)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (5) (100 mg, 0.38 mmol)의 교반되는 용액에 3,5-다이메틸아닐린 (6) (72 mg, 0.59 mmol) 및 세슘 카보네이트 (192 mg, 0.59 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 5 분간 퍼징하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (23 mg, 0.10 mmol) 및 (±) BINAP (98 mg, 0.15 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 20 분 동안 120 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 에틸 5-((3,5-다이메틸페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (7) (55 mg, 41%)를 수득하였다. 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.62 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 2.89 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS: 340.3 (M+H)+.
불활성 분위기 하에서 EtOH (2 mL) 중의 에틸 5-((3,5-다이메틸페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (7) (100 mg, 0.29 mmol)의 교반되는 용액에 2 N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 4 시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 하이드로클로라이드 수용액 (50 mL)으로 희석하고 10% MeOH/CH2Cl2 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 회백색 고체로서 5-((3,5-다이메틸페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸[1,5-a 피리미딘-3-카복실산 (8) (45 mg, 49%)를 수득하였다. 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.51 (br s, 1H), 4.10 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 2H), 1.38 (s, 1H), 0.33 (s, 1H), 2.34 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.98 (s, 6H). LCMS: 312.2 (M+H)+.
불활성 분위기 하에서 DMF (4 mL) 중의 5-((3,5-다이메틸페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (8) (150 mg, 0.48 mmol)의 교반되는 용액에 메틸 아민 하이드로클로라이드 (129 mg, 1.92 mmol), HBTU (274 mg, 0.72 mmol) 및 다이아이소프로필 에틸 아민 (311 mg, 2.41 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 출발 물질이 소비된 후 (TLC에 의한); 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 5-((3,5-다이메틸페닐)아미노)-N-메틸-7-(메틸아미노)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (9) (50 mg, 32%)를 수득하였다. 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.90 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.29 (s, 6H). LCMS: 325.1 (M+H)+.
실시예 2: 5-((3,5-다이메틸페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸[1,5- a ]피리미딘-3-카복사마이드 (10)의 합성
불활성 분위기 하에서 DMF (4 mL) 중의 5-((3,5-다이메틸페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (8) (150 mg, 0.48 mmol)의 교반되는 용액에 암모늄 클로라이드 (102 mg, 1.92 mmol), HBTU (274 mg, 0.72 mmol) 및 다이아이소프로필 에틸 아민 (311 mg, 2.41 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 5-((3,5-다이메틸페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (10) (40 mg, 27%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.90 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.25 (s, 6H). LCMS: 311.2 (M+H)+.
실시예 3:
에틸 (5-((3, 5-다이메틸페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸[1,5-
a
]피리미딘-3-카보닐)글리시네이트 (11)의 합성
불활성 분위기 하에서 DMF (3 mL) 중의 5-((3,5-다이메틸페닐) 아미노)-7-(메틸아미노) 피라졸 [1, 5-a] 피리미딘-3-카복실산 (8) (100 mg, 0.32 mmol)의 교반되는 용액에 EDCI (73.69 mg, 0.38 mmol), HOBt (44 mg, 0.32 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘 (40 mg, 0.32 mmol) 및 글리신 에틸 에스터 HCl (54 mg, 0.38 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)으로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 에틸 (5-((3, 5-다이메틸페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸[1, 5-a]피리미딘-3-카보닐)글리시네이트 (11) (45 mg, 35%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.39 (s, 1H), 8.30 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.17-4.06 (m, 4H), 2.91 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS: 397.1 (M+H)+.
실시예 4:
5-((3,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸[1,5-
a
]피리미딘-3-카복사마이드 (13) 의 합성
불활성 분위기 하에서 1,4-다이옥산 (36 mL) 중의 에틸 5-클로로-7-(메틸아미노)피라졸로[1, 5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (5) (1.8 g, 7.08 mmol)의 교반되는 용액에 3, 5-다이플루오로-2-메톡시아닐린 (1.69 g, 10.62 mmol) 및 세슘 카보네이트 (3.46 g, 10.62 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 5 분간 퍼징하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (413 mg, 1.83 mmol) 및 (±) BINAP (1.76 g, 2.82 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 120 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 옅은 노란색 고체로서 5-((3, 5-다이플루오로-2-메톡시페닐) 아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1, 5-a]피리미딘-3-카복실산 (12) (1.2 g, 44%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70- 8.61 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.54-6.49 (m, 1H), 6.27-6.25 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS: 378.2 (M+H)+.
불활성 분위기 하에서 DMF (2 mL) 중의 5-((3, 5-다이플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-(메틸아미노) 피라졸로[1, 5-a]피리미딘-3-카복실산 (12) (100 mg, 0.26 mmol)의 교반되는 용액에 암모늄 클로라이드 (56.75 mg, 1.06 mmol), HATU (151 mg, 0.39 mmol) 및 다이아이소프로필 에틸 아민 (0.23 mL, 1.32 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)으로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 5-((3, 5-다이플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸[1, 5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (13) (25 mg, 27%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.93 (d, J = 4.9 Hz, 3H). LCMS: 349.2 (M+H)+.
실시예 5:
N
-사이클로프로필-5-((2-메톡시페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카복사마이드 (16)의 합성
불활성 분위기 하에서 THF: H2O (1:1, 334 mL) 중의 에틸 5-클로로-7-(메틸아미노)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (5) (10 g, 39.37 mmol)의 교반되는 용액에 리튬 하이드록사이드 모노 하이드레이트 (3.2 g, 78.74 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 x 100 mL) 및 2 N 하이드로클로라이드 수용액으로 희석하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 여과하고 감압 하에 건조하여, 회백색 고체로서 5-클로로-7-(메틸아미노)피라졸로[1, 5-a]피리미딘-3-카복실산 (14) (8.5 g, 65%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.20 (br s, 1H), 8.63-8.59 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 3H).
불활성 분위기 하에서 DMF (75 mL) 중의 5-클로로-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (14) (5.5 g, 24.33 mmol)의 교반되는 용액에 사이클로프로판아민 (2.08 g, 36.50 mmol), HATU (13.87 g, 36.50 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (12.72 mL, 73 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)으로 희석하고 EtOAc (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (200 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 5-클로로-N-사이클로프로필-7-(메틸아미노) 피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-3-카복사마이드 (15) (4.5 g, 70%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.73 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.82-2.75 (m, 1H), 0.79-0.72 (m, 2H), 0.55-0.48 (m, 2H).
불활성 분위기 하에서 1,4-다이옥산 (2 mL) 중의 5-클로로-N-사이클로프로필-7-(메틸아미노) 피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-3-카복사마이드 (15) (100 mg, 0.37 mmol)의 교반되는 용액에 2-메톡시아닐린 (69 mg, 0.56 mmol) 및 세슘 카보네이트 (184 mg, 0.56 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 5 분간 퍼징하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (17 mg, 0.07 mmol) 및 (±) BINAP (93 mg, 0.15 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 120 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-사이클로프로필-5-((2-메톡시페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1, 5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (16) (16 mg, 12%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.72 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.83-7.70 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.81-2.74 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 2H), 0.35-0.28 (m, 2H). LCMS: 353.3 (M+H)+.
실시예 6:
N
-사이클로프로필-7-(메틸아미노)-5-((2,3,5,6-테트라플루오로페닐)아미노)피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카복사마이드 (17)의 합성
불활성 분위기 하에서 1,4-다이옥산 (4 mL) 중의 5-클로로-N-사이클로프로필-7-(메틸아미노) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (15) (200 mg, 0.74 mmol)의 교반되는 용액에 2,3,5,6-테트라플루오로아닐린 (186 mg, 1.12 mmol) 및 세슘 카보네이트 (368 mg, 1.12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 5 분간 퍼징하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (34 mg, 0.14 mmol) 및 (±) BINAP (140 mg, 0.22 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 물 (20 mL)으로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 N -사이클로프로필-7-(메틸아미노)-5-((2,3,5,6-테트라플루오로페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (17) (20 mg, 7%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.56 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.58 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 2.93 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.73-2.65 (m, 1H), 0.65-0.59 (m, 2H), 0.16-0.07 (m, 2H). LCMS: 395.1 (M+H)+.
실시예 7:
N
-사이클로프로필-5-((3,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-(메틸아미노피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카복사마이드 (19)의 합성
불활성 분위기 하에서 EtOH (40 mL) 중의 에틸 5-((3,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (18) (1.0 g, 2.65 mmol)의 교반되는 용액에 2 N 소듐 하이드록사이드 수용액 (4 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 하이드로클로라이드 수용액 (50 mL)으로 희석하고, 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔여물을 10% MeOH/CH2Cl2 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 회백색 고체로서 5-((3,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (12) (650 mg, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.82 (s, 1H), 9.06-8.85 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.95-7.82 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
불활성 분위기 하에서 DMF (4.5 mL) 중의 5-((3, 5-다이플루오로-2-메톡시페닐) 아미노)-7-(메틸아미노) 피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-3-카복실산 (12) (150 mg, 0.42 mmol)의 교반되는 용액에 사이클로프로판아민 (37 mg, 0.64 mmol), HATU (244 mg, 6.44 mmol) 및 다이아이소프로필 에틸 아민 (0.21 mL, 1.28 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)으로 희석하고 EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 N-사이클로프로필-5-((3,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (19) (65 mg, 39%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.83-2.73 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 2H), 0.45-0.35 (m, 2H). LCMS: 389.1 (M+H)+.
실시예 8:
N
-사이클로프로필-5-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (20)의 합성
불활성 분위기 하에서 1,4-다이옥산 (5 mL) 중의 5-클로로-N-사이클로프로필-7-(메틸아미노) 피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-3-카복사마이드 (15) (250 mg, 0.94 mmol)의 교반되는 용액에 2,3-다이하이드로벤조 [b] [1, 4] 다이옥신-5-아민 2 (213 mg, 1.41 mmol) 및 세슘 카보네이트 (461 mg, 1.41 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 5 분간 퍼징하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (42 mg, 0.18 mmol) 및 (±) BINAP (234 mg, 0.37 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 물 (20 mL)으로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서 N-사이클로프로필-5-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (20) (40 mg, 11%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.34-4.25 (m, 4H), 2.88 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.80-2.76 (m, 1H), 0.70-0.63 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H). LCMS: 381.1 (M+H)+.
실시예 9:
N
-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-5-((2-메톡시페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카복사마이드
(22)의 합성
불활성 분위기 하에서 DMF (15 mL) 중의 5-클로로-7-(메틸아미노) 피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-3-카복실산 (14) (1 g, 4.42 mmol)의 교반되는 용액에 3-아미노-2, 2-다이메틸프로판-1-올 (683 mg, 6.63 mmol), HATU (2.52 g, 6.63 mmol) 및 다이아이소프로필 에틸 아민 (2.31 mL, 13.27 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)으로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 5-클로로-N-(3-하이드록시-2, 2-다이메틸프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (21) (800 mg, 58%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.78-8.75 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 0.86 (s, 6H).
불활성 분위기 하에서 1,4-다이옥산 (3 mL) 중의 5-클로로-N-(3-하이드록시-2, 2-다이메틸프로필)-7-(메틸아미노) 피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-3-카복사마이드 (21) (150 mg, 0.48 mmol)의 교반되는 용액에 2-메톡시아닐린 (89 mg, 0.72 mmol) 및 세슘 카보네이트 (235 mg, 0.72 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 5 분간 퍼징하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (21 mg, 0.09 mmol) 및 (±) BINAP (120 mg, 0.19 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 물 (20 mL)으로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-5-((2-메톡시페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (22) (30 mg, 16%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.69 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.60 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.10 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 0.69 (s, 6H). LCMS: 399.3 (M+H)+.
실시예 10:
5-((3,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (23)의 합성
불활성 분위기 하에서 1,4-다이옥산 (3 mL) 중의 5-클로로-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (21) (150 mg, 0.48 mmol)의 교반되는 용액에 3, 5-다이플루오로-2-메톡시아닐린 (115 mg, 0.72 mmol) 및 세슘 카보네이트 (235 mg, 0.72 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 5 분간 퍼징하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (21 mg, 0.09 mmol) 및 (±) BINAP (120 mg, 0.19 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 물 (20 mL)으로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 5-((3,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (23) (30 mg, 14%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.11 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.77-7.65 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.57 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.14 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 0.69 (s, 6H). LCMS: 435.2 (M+H)+.
실시예 11:
N
-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-7-(메틸아미노)-5-((2,3,5,6-테트라플루오로페닐)아미노)피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카복사마이드 (24)의 합성
불활성 분위기 하에서 1,4-다이옥산 (3 mL) 중의 5-클로로-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (21) (150 mg, 0.48 mmol)의 교반되는 용액에 2,3,5,6-테트라플루오로아닐린 2 (119 mg, 0.72 mmol) 및 세슘 카보네이트 (235 mg, 0.72 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 5 분간 퍼징하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (21 mg, 0.09 mmol) 및 (±) BINAP (120 mg, 0.19 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서 N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-7-(메틸아미노)-5-((2,3,5,6-테트라플루오로페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (24) (50 mg, 23%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 2.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.94 (s, 2H), 0.58 (s, 6H). LCMS: 441.3 (M+H)+.
실시예 12:
5-((2, 3-다이하이드로벤조[
b
][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-
N
-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카복사마이드
(25)의 합성
불활성 분위기 하에서 1,4-다이옥산 (3 mL) 중의5-클로로-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (21) (150 mg, 0.48 mmol)의 교반되는 용액에 2, 3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-아민 (109 mg, 0.72 mmol) 및 세슘 카보네이트 (235 mg, 0.72 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 5 분간 퍼징하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (21 mg, 0.09 mmol) 및 (±) BINAP (120 mg, 0.19 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 물 (20 mL)으로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 옅은 갈색 고체로서 5-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (25) (25 mg, 12%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.71 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.59 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.31-4.24 (m, 4H), 3.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 0.70 (s, 6H). LCMS: 427.3 (M+H)+.
실시예 13: 5-((3,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-
N
-(2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카복사마이드 (26)의 합성
불활성 분위기 하에서 DMF (6 mL) 중의 5-((3,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (12) (200 mg, 0.57 mmol)의 교반되는 용액에 3-아미노-2-메틸프로판-1, 2-다이올 (90 mg, 0.85 mmol), HATU (326 mg, 0.85 mmol) 및 다이아이소프로필 에틸 아민 (0.29 mL, 1.71 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)으로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 5-((3,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (26) (60 mg, 24%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.06 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.09-6.87 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.64 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.36-3.22 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H). LCMS: 437.4 (M+H)+.
실시예 14:
N
-사이클로프로필-5-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (27)의 합성
N-사이클로프로필-5-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (27)는 선행하는 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 28-116을 선행하는 실시예와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 15: JAK/TYK2 분석
DMSO 중의 10mM 테스트 화합물 스톡 또는 1mM 대조군 화합물 스톡 (토포시티닙, 룩소리티닙 또는 스타우로스포린)을 DMSO에서 0.4mM으로 희석하였다. 그런 다음 DMSO에서 3배 연속 희석을 수행하여, 10가지 상이한 화합물 농도를 생성하였다. 384-웰 화이트 플레이트에서 분석을 수행하였다. 상이한 농도의 0.5 uL의 40x 화합물 DMSO 용액을 반응 완충액 (20 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 0.01% Tween, 1 mM DTT, pH 7.5)에서 제조된 10 uL 2x 효소와 혼합하였다. 반응 완충액에서 제조된 10 uL 2x 기질 혼합물을 첨가하여 반응을 시작하였다. 모든 용액을 플레이트 바닥에 가라앉히기 위해 짧은 회전을 수행하였다. 반응 혼합물 내 테스트 화합물의 최종 농도는 10000, 3333, 1111, 370, 123, 41.2, 13.7, 4.57, 1.52 및 0.51 nM이었다. 대조군 화합물의 농도는 10 배 낮았다. 효소 반응은 1-2 시간 동안 25 ℃에서 실시하였다. 10 uL의 Kinase Glo 시약을 첨가하여 반응을 중단하고 발광 신호를 생성하여 이를 Envision을 사용하여 측정한다. 발광 신호는 키나제 활성과 반비례 관계에 있다. 효소를 포함하지 않는 반응 혼합물은 음성 대조군으로서 역할을 하였다. 임의의 화합물의 없는 혼합물은 양성 대조군이었다. 효소와 기질의 최종 농도 및 인큐베이션 시간이 하기 표에 요약되어 있다.
실시예 16:
용해된 전혈에서 공동 자극 분석; JAK2: GM-CSF 자극 STAT5 인산화 및 JAK1/TYK2 자극 STAT1 인산화 분석
abcam의 RBC 용해 완충액을 사용한 인간 혈액 용해
RBC 용해 완충액을 증류수에 1X 희석한다. 2 mL 혈액을 38 mL의 1X RBC-용해 완충액에 첨가한다. 어둠의, 실온에서 15 분간 인큐베이션한다. 5 분간, 300g으로 회전시켜 펠릿을 수집한다. 필요한 경우 재용해한다. 5 mL의 cRPMI에 펠릿을 재현탁한다.
화합물 및 사이토카인 처리
80 μL의 용해된 인간 혈액을 96 딥 웰 플레이트의 웰에 등분한다. 대조군 (염색되지 않은 및 자극되지 않은)을 제외한 10 μl의 (10X 농도)의 상이한 농도의 화합물 모두 웰에 첨가하고, 100 uL 다중채널의 도움으로 이를 혼합한다. 10 uL의 RPMI 배지를 대조군에 첨가한다. 화합물의 희석 및 희석 범위는 부록을 참조한다. 수조 또는 CO2 인큐베이터에서 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 10 μl의 (10X 농도)의 사이토카인 혼합물 (GM-CSF 및 IFNa) (최종 농도는 10ng/mL의 GM-CSF 및 100 ng/mL의 IFNa)을 각각의 웰에 첨가하되, 자극되지 않은 및 염색되지 않은 대조군은 제외하여 첨가하고, 37 ℃의 물에서 20분간 추가로 인큐베이션 한다.
RBC 용해 및 고정
900 μL의 예열된 1X Fix/Lyse 용액 (부록) 을 첨가하고, 1000μl 다중채널을 사용하여 적절하게 혼합하고, 10 분간 (첨가 시간 포함) 37 ℃의 수조에서 추가적으로 인큐베이션한다. 40 ℃에서 5분 동안 800 x g에서 원심분리하고; 900 uL의 상층액을 제거하고 900 μL의 1X PBS를 첨가한다. 40 ℃에서 5분 동안 800 x g에서 원심분리하고; 900 uL의 상층액을 제거한다. 900 μL의 PBS (선택 사항)로 한 번 더 세척하고 100 uL의 PBS에서 펠릿을 재현탁한다.
투과성
펠릿을 부드럽게 두드려 흐트러지게 하고, 1000 μL의 BD Phosflow Perm Buffer III에 재현탁시키고, 30분 동안 얼음 위에서 플레이트를 인큐베이션한다. 플레이트를 40 ℃에서 5분 동안 800 x g에서 원심분리한다. 1000 μL의 BD Pharmingen Stain Buffer으로 2회 이상 세척한다.
항체 처리
펠릿을 부드럽게 두드려 흐트러지게 한다. 펠릿을 100 uL의 Stain Buffer에 재현탁하고 5 μL의 pSTAT5_AF488 Ab 및 5 uL의 pSTAT1_PE을 모든 웰에 첨가하되 염색되지 않은 대조군은 제외하여 첨가하고 200μl 다중채널을 사용하여 적절하게 혼합하고, 40 ℃에서 밤새 인큐베이션한다. 900 μL의 세척 완충액을 첨가하고 40 ℃에서 3 분간 1800 rpm으로 원심분리한다. 1000 μL의 BD Pharmingen Stain Buffer으로 한번 더 세척한다. 펠릿을 300 uL의 BD Pharmingen Stain Buffer에 재현탁한다. 세포를 96웰 v-바닥 플레이트로 옮기고 Beckman Coulter CytExpert에서 세포를 획득한다. 유세포 분석기에서 세포를 획득한다: 임계값을 250으로 유지하고 세포 농도는 100-500 세포/μL를 초과하지 않아야 한다. 적어도 5,000-10,000 세포를 수득한다.
부록
시약의 제조
RPMI 1640 완전 배지: RPMI 1640 배지 + 10% FBS.
사이토카인 희석액: 1) 100 ug/mL의 GM-CSF 스톡. 198 uL의 cRPMI에 2 uL의 스톡을 추가하여 1 ug/mL의 중간 희석액을 제조한다 100 uL의 중간 스톡을 900 uL의 cRPMI에 추가하여 100 ng/mL로 추가적으로 희석한다. 2) 200 ug/mL의 IFNa 스톡. 상기와 같이 5 uL의 스톡을 1000 uL의 100 ng/mL GM-CSF 워킹 스톡에 첨가하여, 1000 ng/mL의 IFNa 및 100 ng/mL GM-CSF (10x)의 조합된 워킹 스톡을 수득하여, IFNa 스톡 1:200을 희석한다. 사용될 때까지 얼음에 보관한다.
Lyse/ Fix 완충액 제조: MQ 물을 사용하여 5X Lyse/Fix 완충액을 1X으로 희석하고 사용될 때까지 37 ℃에서 보관한다.
BD Phosflow 투과 완충액(perm buffer) III: 얼음/냉장고에서 보관한다.
화합물 희석
IC50 값이 하기 표에 나타난다.
A: IC50 <100 nM; B: IC50 >100 nM 및 < 1 uM; C: IC50 >1 uM 및 < 10 uM; D: IC50 > 300 nM (상기 화합물에 대해 테스트되는 최고 농도); E: IC50 > 3 uM (상기 화합물에 대해 테스트되는 최고 농도); NT = 테스트하지 않음
본 명세서에 기재된 실시예 및 실시형태는 단지 예시를 위한 것이며, 일부 실시형태에서 다양한 수정 또는 변경은 첨부된 청구범위의 개시 및 범위 내에 포함되어야 한다.
Claims (45)
- 하기 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
화학식 (I);
상기 식에서,
는 1, 2, 또는 3 개의 R6,
, 또는
으로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴이며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R3 및 R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬, 및 C2-C9헤테로사이클로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR11, -N(R11)2, -CN, -C(=O)R12, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -NR11C(=O)R12, -NR11S(=O)2R12, -S(=O)2R12, 및 -S(=O)2N(R11)2으로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 C2-C9헤테로사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환되거나; 또는 2 개의 R6는 조합되어 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴이며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 C6-C10아릴은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 할로겐, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OH, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, -OR11, -N(R11)2, -CN, -C(=O)R12, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -NR11C(=O)R12, -NR11S(=O)2R12, -S(=O)2R12, 및 -S(=O)2N(R11)2으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9 및 각각의 R10은 각각 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, 옥소, -OR11, -N(R11)2, -CN, -C(=O)R12, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R11)2, -NR11C(=O)R12, -NR11S(=O)2R12, -S(=O)2R12, 및 -S(=O)2N(R11)2으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R11은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 및 페닐으로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C2-C9헤테로아릴, -OR14, -N(R14)2, -C(=O)OR14, 및 -C(=O)N(R14)2으로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R12는 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 수소, 할로겐, 또는 -CN이고;
각각의 R14은 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이다. - 제1항에 있어서,는
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서, R7은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환된 C2-C9헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트라이아지닐으로부터 선택되되, 여기서 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트라이아지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 피라졸릴, 피리디닐, 및 피리다지닐로부터 선택되되, 여기서 피라졸릴, 피리디닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R10으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서,는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제11항에 있어서,는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제12항에 있어서,는 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 및 아이소싸이아졸릴으로부터 선택되는 5-원 헤테로아릴 고리이되, 여기서 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 및 아이소싸이아졸릴은 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제12항에 있어서,는 피라졸릴 및 아이소싸이아졸릴으로부터 선택되는 5-원 헤테로아릴 고리이되, 여기서 피라졸릴 및 아이소싸이아졸릴은 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제11항에 있어서,는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제15항에 있어서,는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴 고리이되, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐은 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제16항에 있어서,는 1, 2, 또는 3 개의 R6으로 임의로 치환된 피리디닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서,는
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제18항에 있어서, n은 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 2 개의 R6가 조합하여 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 임의로 치환된 C1-C6알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 치환된 C1-C6알킬이고, 각각의 R9은 할로겐, -OR11, 및 -N(R11)2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1, 2, 또는 3 개의 R9으로 치환된 C1-C6알킬이고, 각각의 R9은 -OH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 C1-C6알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 C3-C6사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C6알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 수소 및 C1-C6알킬으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1-C6알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1-C6알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 C1-C6알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
및
- 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
및
- 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
및
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 염증성 또는 자가면역 질병의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제44항에 있어서, 질병은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 백반증, 및 아토피 피부염으로부터 선택되는, 방법.
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