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KR20220051351A - Jak 억제제 - Google Patents

Jak 억제제 Download PDF

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Publication number
KR20220051351A
KR20220051351A KR1020227007324A KR20227007324A KR20220051351A KR 20220051351 A KR20220051351 A KR 20220051351A KR 1020227007324 A KR1020227007324 A KR 1020227007324A KR 20227007324 A KR20227007324 A KR 20227007324A KR 20220051351 A KR20220051351 A KR 20220051351A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
alkyl
acceptable salt
solvate
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020227007324A
Other languages
English (en)
Inventor
라주 모한
존 누쓰
제이슨 하리스
션동 위안
Original Assignee
비말란 바이오사이언스즈, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 비말란 바이오사이언스즈, 인크. filed Critical 비말란 바이오사이언스즈, 인크.
Publication of KR20220051351A publication Critical patent/KR20220051351A/ko
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

야누스 키나제(Janus kinase)(JAK) 억제제, 및 질환, 장애 또는 병태의 치료에 JAK 억제제를 사용하는 방법이 본원에 기재된다. 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물도 본원에 기재된다.

Description

JAK 억제제
교차참조
본원은 전체적으로 본원에 참고로 포함된, 2019년 8월 8일에 출원된 미국 가출원 제62/884,593호의 이익을 주장한다.
야누스 키나제(Janus kinase)(JAK)는 JAK-STAT 경로를 통해 사이토카인 매개 신호를 전달도입하는 세포내 비수용체 티로신 키나제의 패밀리이다. 4개의 JAK 패밀리 구성원들은 야누스 키나제 1(JAK1), 야누스 키나제 2(JAK2), 야누스 키나제 3(JAK3) 및 티로신 키나제 2(TYK2)이고 사이토카인 매개 효과의 핵심 성분인 것으로 밝혀졌다. 사이토카인 신호전달에 있어서 JAK의 중요한 기능은 JAK 억제제가 자가면역 질환 및 염증 질환을 비롯한 다양한 질환들을 위한 잠재적 치료제임을 시사한다.
한 양태에서, 본원은 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
Figure pct00002
는 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴 고리이고;
Figure pct00003
는 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리이고;
X는 C(R11) 또는 N이고;
L1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
L2는 결합 또는 C1-C6알킬이고;
R1은 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 이때 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환되고;
R3은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬 및 C2-C9헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R11은 수소이거나, 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6알킬이고;
R12는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고;
R13은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R14는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00004
가 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00005
가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00006
가 피라졸릴, 피롤릴 및 이미다졸릴로부터 선택된 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (Ia')의 구조를 가진 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00007
일부 실시양태에서,
Figure pct00008
가 피롤리딘 고리인 화학식 (I') 또는 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R14가 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I') 또는 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R14가 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I') 또는 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, p가 1인 화학식 (I') 또는 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, p가 0인 화학식 (I') 또는 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00009
상기 식에서,
Figure pct00010
는 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴 고리이고;
X는 C(R11) 또는 N이고;
L1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
L2는 결합 또는 C1-C6알킬이고;
R1은 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 이때 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환되고;
R2는 -C(=O)OR6이고;
R3은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬 및 C2-C9헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R11은 수소이거나, 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6알킬이고;
R12는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고;
R13은 수소 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00011
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00012
가 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00013
가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00014
가 피라졸릴, 피롤릴 및 이미다졸릴로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00015
가
Figure pct00016
,
Figure pct00017
및
Figure pct00018
로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00019
가
Figure pct00020
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, L2가 C1-C6알킬인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, L2가 결합인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, L1이 C1-C6알킬인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 C3-C9알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 C3-C9알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환되고, C2-C9헤테로아릴은 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 비치환된 C3-C9알킬인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 비치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, R4가 수소인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R12가 수소인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R12가 할로겐인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R12가 C1-C6알킬인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, n이 0인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, n이 1인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 선택된 것인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R7이 수소 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R3이 C1-C6알킬인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, X가 C(R11)인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, X가 C(H)인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, X가 N인 화학식 (I'), (Ia') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00021
상기 식에서,
L1은 결합 또는 C1-C6알킬이고;
L2는 C1-C6알킬이고;
R1은 C1-C9알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 이때 C1-C9알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환되고;
R2는 -C(=O)OR6이고;
R5는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬 및 C2-C9헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R13은 수소 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, L1이 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 C1-C9알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 C1-C9알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환되고, C2-C9헤테로아릴은 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 비치환된 C1-C9알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 비치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, R6이 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 하나의 기는 C1-C6알킬이고, 하나의 기는 -C(=O)OR13이다. 일부 실시양태에서, R6이 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 피롤리디닐인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 이때 하나의 기는 C1-C6알킬이고, 하나의 기는 -C(=O)OR13이다.
일부 실시양태에서, R13이 C1-C6알킬인 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R13이 수소인 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 기재된다.
또 다른 양태에서, 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 이때 상기 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 강직 척추염, 백반증 및 아토피성 피부염으로부터 선택된다.
참고에 의한 포함
본 명세서에서 언급된 모든 간행물들, 특허들 및 특허출원들은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적 및 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
정의
본 개시내용과 관련하여, 다수의 용어들이 이용될 것이다.
달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 청구된 보호대상이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가진다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우, 이 단락의 정의가 우선할 것이다. 본원에서 언급된 모든 특허들, 특허출원들, 간행물들, 및 공개된 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열들(예를 들면, 진뱅크(GenBank) 또는 다른 데이터베이스에서 이용될 수 있는 서열들)은 참고로 포함된다. URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 주소가 언급되어 있는 경우, 이러한 식별자는 변경될 수 있고, 인터넷 상의 특정 정보는 나타났다 사라졌다 할 수 있으나, 인터넷을 검색함으로써 동등한 정보를 발견할 수 있다는 것이 이해된다. 이에 대한 참조는 이러한 정보의 이용 가능성 및 공개 배포를 입증한다.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 예시하고 설명하기 위한 것일 뿐이고 청구된 임의의 보호대상을 제한하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 본원에서, 달리 구체적으로 언급되어 있지 않은 한, 단수형의 사용은 복수형을 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수형은 복수형을 포함함을 인지해야 한다. 본원에서, 달리 언급되어 있지 않은 한, "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미한다. 나아가, 용어 "포함하는"의 사용뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대, "포함한다", "포함하고" 및 "포함된"의 사용도 제한적이지 않다.
본원에서 사용된 단락 제목은 조직화 목적만을 위한 것이고 기재된 보호대상을 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌[Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 포함하나 이들로 제한되지 않는 참고문헌에서 확인될 수 있다. 달리 표시되어 있지 않은 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 통상적인 방법.
특정 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약품 화학과 관련하여 사용된 명명법, 및 이러한 화학 분야의 실험실 절차 및 기법은 해당 분야에서 인정되는 명명법, 실험실 절차 및 기법이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 약학 제조, 제제화 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 표준 기법이 이용될 수 있다. 표준 기법은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예를 들면, 전기천공, 지질감염(lipofection))을 위해 표준 기법이 이용될 수 있다. 반응 및 정제 기법은 예를 들면, 제조사 규격의 키트를 사용함으로써 수행될 수 있거나, 당분야에서 통상적으로 달성되는 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 상기 기법 및 절차는 일반적으로 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반 참고문헌 및 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 통상의 방법으로 수행될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 본원에 기재된 특정 방법, 프로토콜, 세포주, 구축물 및 시약으로 제한되지 않고, 따라서 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 본원에서 사용된 용어는 특정 실시양태만을 기재하기 위한 것이고 본원에 기재된 방법, 화합물 및 조성물의 범위를 제한하기 위한 것이 아니라는 것도 이해해야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 그가 표기하는 모이어티(moiety)를 구성하는 탄소 원자의 수를 지칭한다(임의적 치환기 제외).
"알킬" 기는 불포화를 함유하지 않는, 탄소 및 수소 원자로만 구성된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "알킬" 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다("1 내지 6"과 같은 수치 범위가 본원에서 나타날 때마다, 이 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭한다; 예를 들면, 수치 범위가 표기되어 있지 않은 경우 본 정의가 용어 "알킬"의 존재 또한 커버하지만, "1개 내지 6개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등으로 구성될 수 있되, 최대 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미한다). 본원에 기재된 화합물의 알킬 기는 "C1-C6알킬" 또는 유사한 표기로서 표기될 수 있다. 예를 들면, "C1-C6알킬"은 알킬 쇄 내에 1개 내지 6개의 탄소 원자가 있음을, 즉 알킬 쇄가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 및 헥실로 구성된 군으로부터 선택됨을 표시한다. 알킬 기는 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 알킬 기는 구조에 따라 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알킬렌 기)일 수 있다.
"알콕시"는 "-O-알킬" 기를 지칭하고, 이때 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 탄소 및 수소 원자로만 구성된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기를 지칭한다. 알케닐 기의 비제한적 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 및 -C(CH3)=CHCH3를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알케닐 기는 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 알케닐 기는 구조에 따라 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알케닐렌 기)일 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 탄소 및 수소 원자로만 구성된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기를 지칭한다. 알키닐 기의 비제한적 예는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 및 -C≡CCH2CH2CH3를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알키닐 기는 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 알키닐 기는 구조에 따라 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알키닐렌 기)일 수 있다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "알킬아민" 또는 "알킬아미노"는 -N(알킬)xHy 기를 지칭하고, 이때 알킬은 본원에서 정의된 바와 같고, x 및 y는 군 x=1, y=1 및 x=2, y=0으로부터 선택된다. x=2일 때, 알킬 기는 그에 부착된 질소와 함께 임의적으로 환형 고리 시스템을 형성할 수 있다. "디알킬아미노"는 -N(알킬)2 기를 지칭하고, 이때 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "방향족"은 4n+2π개의 전자를 함유하는 비편재화된 π 전자 시스템을 가진 평면 고리를 지칭하고, 이때 n은 정수이다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 원자로부터 형성될 수 있다. 방향족은 임의적으로 치환될 수 있다. 용어 "방향족"은 아릴 기(예를 들면, 페닐, 나프탈레닐) 및 헤테로아릴 기(예를 들면, 피리디닐, 퀴놀리닐) 둘 다를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 원자들 각각이 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 아릴 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 아릴 기는 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프탈레닐을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 아릴 기는 구조에 따라 모노라디칼 또는 디라디칼 아릴 기(즉, 아릴렌 기)일 수 있다.
"카르복시"는 -CO2H를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 카르복시 모이어티는 카르복실산 모이어티와 유사한 물리적 및/또는 화학적 성질을 나타내는 작용기 또는 모이어티를 지칭하는 "카르복실산 생등배전자체"로 대체될 수 있다. 카르복실산 생등배전자체는 카르복실산 기의 생물학적 성질과 유사한 생물학적 성질을 가진다. 카르복실산 모이어티를 가진 화합물은 카르복실산 생등배전자체와 교환된 카르복실산 모이어티를 가질 수 있고 카르복실산 함유 화합물과 비교될 때 유사한 물리적 및/또는 생물학적 성질을 가질 수 있다. 예를 들면, 한 실시양태에서, 카르복실산 생등배전자체는 생리학적 pH에서 카르복실산 기와 거의 동일한 정도로 이온화할 것이다. 카르복실산의 생등배전자체의 예는
Figure pct00022
Figure pct00023
등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 단환형 또는 다환형 비방향족 라디칼을 지칭하고, 이때 고리를 형성하는 원자(즉, 골격 원자) 각각은 탄소 원자이다. 사이클로알킬은 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 사이클로알킬은 방향족 고리와 융합될 수 있다(이 경우, 사이클로알킬은 비방향족 고리 탄소 원자를 통해 결합된다). 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3개 내지 10개의 고리 원자를 가진 기를 포함한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. N 함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티는 고리의 골격 원자들 중 적어도 하나가 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다.
"헤테로사이클로알킬" 기 또는 "헤테로지환족" 기는 적어도 하나의 골격 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 사이클로알킬 기를 지칭한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 용어 헤테로지환족은 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하나 이들로 제한되지 않는 모든 고리 형태의 탄수화물들도 포함한다. 달리 언급되지 않은 한, 헤테로사이클로알킬은 고리 내에 2개 내지 10개의 탄소를 가진다. 헤테로사이클로알킬의 탄소 원자 수를 언급할 때, 헤테로사이클로알킬의 탄소 원자 수는 헤테로사이클로알킬을 구성하는 원자(헤테로원자를 포함함)(즉, 헤테로사이클로알킬 고리의 골격 원자)의 총수와 동일하지 않다는 것이 이해된다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 할로겐은 동일할 수 있거나 상이할 수 있다. 할로알킬의 비제한적 예는 -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3 등을 포함한다.
용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 하나 이상의 불소 원자로 치환된 각각 알킬 및 알콕시 기를 포함한다. 플루오로알킬의 비제한적 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3 등을 포함한다. 플루오로알콕시 기의 비제한적 예는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 골격 쇄 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들면, 산소, 질소, 황, 인, 규소 또는 이들의 조합물로부터 선택된 것인 알킬 라디칼을 지칭한다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 놓일 수 있다. 예는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 추가로, 최대 2개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다(예를 들면, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3). "헤테로알킬"은 헤테로원자의 수를 제외하고 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 원자들이 더 큰 하위구조의 부분인 것으로 간주될 때 2개의 원자들 또는 2개의 모이어티들 사이의 화학 결합을 지칭한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정 분절 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 분자 내에 파묻혀 있거나 분자에 부착되어 있는 화학적 독립체로서 종종 인식된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 수 표기 없이 나타나는 치환기 "R"은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 치환기를 지칭한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 후속 기재된 사건 또는 환경이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고 설명이 상기 사건 또는 환경이 일어난 경우 및 일어나지 않은 경우를 포함함을 의미한다.
용어 "임의적으로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -OH, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, -CN, 알킨, C1-C6알킬알킨, 할로, 아실, 아실옥시, -CO2H, -CO2-알킬, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 및 일치환된 아미노 기 및 이치환된 아미노 기(예를 들면, -NH2, -NHR, -N(R)2)를 비롯한 아미노, 및 이들의 보호된 유도체로부터 개별적 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 임의적 치환기는 LsRs일 수 있고, 이때 Ls는 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(C1-C6알킬)- 또는 -(C2-C6알케닐)-로부터 각각 독립적으로 선택되고; Rs는 H, (C1-C6알킬), (C3-C8사이클로알킬), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 상기 문헌[Greene and Wuts]과 같은 출처에서 발견된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 소정의 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 보다 바람직하게는 5% 이내에 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "치료 유효량"은 필요로 하는 포유동물에게 투여될 때 피부 노화와 관련된 병태를 적어도 부분적으로 완화하거나 적어도 부분적으로 예방하는 데 효과적인 JAK 억제제의 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "발현"은 폴리뉴클레오타이드가 mRNA로 전사되고 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질로 번역되는 과정을 포함한다.
용어 "조절한다"는 표적 분자에 따라 활성 또는 발현의 감소 또는 증가를 포괄한다.
용어 "활성화제"는 임의의 분자 종이 국소 투여될 때 상기 종 그 자체가 수용체에 결합하는지 아니면 상기 종의 대사물질이 수용체에 결합하는지와 관계없이 표시된 수용체의 활성화를 야기하는 임의의 분자 종을 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 따라서, 활성화제는 수용체의 리간드일 수 있거나, 수용체의 리간드로 대사되는 활성화제, 즉 조직에서 형성되고 실제 리간드인 대사물질일 수 있다.
용어 "환자" 또는 "포유동물"은 인간, 비인간 영장류, 갯과 동물, 고양잇과 동물, 소과 동물, 양과 동물, 돼지과 동물, 설치류, 또는 다른 수의학적 또는 실험실 포유동물을 지칭한다. 당분야에서 숙련된 자는 포유동물의 한 종에서 병리의 중증도를 감소시키는 요법이 포유동물의 또 다른 종에 대한 이 요법의 효과를 예측함을 인식한다.
본원에서 사용된 용어 "중독성 없는 약물"은 원하는 표적 조직에서 생물학적 활성을 나타내고 표적 조직에서 그의 효과를 발휘한 후 생물학적 표적에 대한 불활성을 띠는 화합물로 대사되는 약물 및/또는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 중독성 없는 약물은 전신 순환계에서 표적 생물학적 활성을 갖지 않는다.
"약학적으로 허용되는 염"은 산 부가 염 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다. 본원에 기재된 화합물들 중 어느 한 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포괄하기 위한 것이다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않지 않고 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등의 사용을 통해 형성된 염을 지칭한다. 유기 산, 예컨대, 지방족 모노카르복실산 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 주석산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등의 사용을 통해 형성된 염도 포함된다. 따라서, 예시적인 염은 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 카프릴산염, 이소부티르산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세박산염, 푸마르산염, 말레산염, 만델산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 프탈산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 페닐아세트산염, 구연산염, 젖산염, 말산염, 주석산염, 메탄설폰산염 등을 포함한다. 아미노산의 염, 예컨대, 아르긴산염, 글루콘산염 및 갈락투론산염도 고려된다(예를 들면, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)] 참조). 염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조된다.
"약학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유리 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 이 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대, 알칼리 및 알칼리성 토금속 또는 유기 아민의 사용을 통해 형성된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 일차 아민, 이차 아민 및 삼차 아민, 천연 생성 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로마인, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염들을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 상기 문헌[Berge et al.]을 참조한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "경감시키는" 또는 "완화하는"은 본원에서 교환 가능하게 사용된다. 이 용어들은 치료 이익 및/또는 예방 이익을 포함하나 이들로 제한되지 않는 유리한 또는 원하는 결과를 수득하는 방식을 지칭한다. "치료 이익"은 치료되는 기저 장애의 박멸 또는 완화를 의미한다. 또한, 치료 이익은 환자가 여전히 기저 장애로 고통 받고 있음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 관련된 생리학적 증상들 중 하나 이상의 생리학적 증상을 박멸하거나 완화함으로써 달성된다. 예방 이익을 위해, 특정 질환의 진단이 내려지지 않았지만, 이 질환을 발생시킬 위험에 있는 환자, 또는 질환의 생리학적 증상들 중 하나 이상의 생리학적 증상을 호소하는 환자에게 조성물을 투여한다.
JAK 억제제
사이토카인은 숙주 방어 및 면역조절에 매우 중요하나, 자가면역 질환의 면역발병에도 중요한 역할을 한다. 구조에 따라, 사이토카인의 몇몇 주요 패밀리들이 인식될 수 있다. 두 주요 클래스는 소위 I형 사이토카인 수용체 및 II형 사이토카인 수용체이다. I형 수용체는 여러 인터류킨(IL), 콜로니 자극 인자 및 호르몬, 예컨대, 에리쓰로포이에틴, 프로락틴 및 성장 호르몬에 결합한다. II형 수용체는 인터페론 및 IL-10 관련 사이토카인에 결합한다. 이 수용체들은 키나제를 코딩하는 세포내 도메인 또는 다른 효소 활성 도메인을 가진 다른 수용체와 대조적으로 이러한 요소를 결여한다. 그 대신, I형 사이토카인 수용체 및 II형 사이토카인 수용체의 세포질 도메인은 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2를 포함하는 야누스 키나제(JAK)로서 알려져 있는 특정 키나제 패밀리의 구성원에 결합한다. 사이토카인 수용체는 사이토카인 결합 시 활성화되는 상이한 JAK와 페어링된다. JAK는 포스포트랜스퍼라제(phosphotranferase)이기 때문에 포스페이트가 ATP로부터 사이토카인 수용체와 같은 다양한 기질들에게 전달되는 것을 촉매작용한다. 이 변형은 DNA 결합 단백질의 전사 신호 전달도입제 및 활성화제(STAT) 패밀리의 구성원을 비롯한 다양한 신호전달 분자들이 동원될 수 있게 한다. STAT는 또 다른 중요한 JAK 기질이다. STAT의 인산화는 그의 핵 축적 및 유전자 발현의 조절을 촉진한다. 추가로, 넉아웃 마우스를 사용한 연구는 I형/II형 사이토카인에 의한 JAK 신호전달의 결정적인 구체적 역할을 뒷받침하고 다른 경로를 뒷받침하지 않는다. 사이토카인 신호전달에 있어서 JAK의 결정적인 기능은 JAK 억제제의 치료 잠재력을 암시한다.
본원에 기재된 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물은 JAK 억제제이다. 본원에 기재된 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 및 이 화합물을 포함하는 조성물은 염증 또는 자가면역 질환의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00024
상기 식에서,
Figure pct00025
는 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴 고리이고;
Figure pct00026
는 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리이고;
X는 C(R11) 또는 N이고;
L1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
L2는 결합 또는 C1-C6알킬이고;
R1은 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 이때 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환되고;
R3은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬 및 C2-C9헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R11은 수소이거나, 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6알킬이고;
R12는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고;
R13은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R14는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, X가 C(R11)인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, X가 C(H)인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, X가 N인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00027
가 페닐인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00028
가 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00029
가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00030
가 피라졸릴, 피롤릴 및 이미다졸릴로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00031
가 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐 및 아지리디닐로부터 선택된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00032
가 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00033
가 피롤리디닐 고리인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00034
가 피페리디닐 고리인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00035
가 피페라지닐 고리인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00036
가 모르폴리닐 고리인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, R14가 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R14가 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, p가 1인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, p가 2인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, p가 0인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 L1이 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L1이 -CH2-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L1이 -CH2CH2-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L1이 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C3-C9알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 비치환된 C3-C9알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 R5는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 R5는 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 비치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 R5는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 R5는 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 C2-C9헤테로아릴이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 L2가 결합인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L2가 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L2가 -CH2-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L2가 -CH2CH2-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L2가 -CH2CH2CH2-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 R13이 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R13이 -CH3인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R13이 -CH2CH3인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R13이 -C(H)(CH3)2인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R13이 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 n이 0인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 n이 1인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 2인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 3인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 1 또는 2이고 R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 1 또는 2이고 R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 1 또는 2이고 R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 1 또는 2이고 R3이 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 1이고 R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 선택된 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 1이고 R3이 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 1이고 R3이 할로겐인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 1이고 R3이 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 R4가 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R4가 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R4가 -CH3인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R4가 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, R12가 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R12가 할로겐인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R12가 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R12가 -CH3인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (Ia')의 구조를 가진 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00037
상기 식에서,
Figure pct00038
는 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리이고;
X는 C(R11) 또는 N이고;
L1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
L2는 결합 또는 C1-C6알킬이고;
R1은 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 이때 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환되고;
R4는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬 및 C2-C9헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R11은 수소이거나, 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6알킬이고;
R12는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고;
R13은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R14는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, X가 C(R11)인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, X가 C(H)인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, X가 N인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00039
가 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐 및 아지리디닐로부터 선택된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00040
가 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00041
가 피롤리디닐 고리인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00042
가 피페리디닐 고리인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00043
가 피페라지닐 고리인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00044
가 모르폴리닐 고리인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, R14가 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R14가 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, p가 1인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, p가 2인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, p가 0인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 L1이 C1-C6알킬인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L1이 -CH2-인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L1이 -CH2CH2-인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L1이 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C3-C9알킬인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 비치환된 C3-C9알킬인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 R5는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 R5는 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 비치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 R5는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 R5는 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 C2-C9헤테로아릴이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 것인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 L2가 결합인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L2가 C1-C6알킬인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L2가 -CH2-인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L2가 -CH2CH2-인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L2가 -CH2CH2CH2-인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 R13이 C1-C6알킬인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R13이 -CH3인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R13이 -CH2CH3인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R13이 -C(H)(CH3)2인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R13이 수소인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 R4가 수소인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R4가 C1-C6알킬인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R4가 -CH3인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R4가 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, R12가 수소인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R12가 할로겐인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R12가 C1-C6알킬인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R12가 -CH3인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00045
상기 식에서,
Figure pct00046
는 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴 고리이고;
X는 C(R11) 또는 N이고;
L1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
L2는 결합 또는 C1-C6알킬이고;
R1은 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 이때 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환되고;
R2는 -C(=O)OR6이고;
R3은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬 및 C2-C9헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R11은 수소이거나, 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6알킬이고;
R12는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고;
R13은 수소 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, X가 C(R11)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, X가 C(H)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, X가 N인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00047
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00048
가 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00049
가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00050
가 피라졸릴, 피롤릴 및 이미다졸릴로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00051
가
Figure pct00052
,
Figure pct00053
및
Figure pct00054
로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00055
가
Figure pct00056
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00057
가
Figure pct00058
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00059
가
Figure pct00060
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 L1이 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L1이 -CH2-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L1이 -CH2CH2-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L1이 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C3-C9알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 비치환된 C3-C9알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 R5는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 R5는 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 비치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 R5는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 R5는 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 C2-C9헤테로아릴이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 L2가 결합인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L2가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L2가 -CH2-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L2가 -CH2CH2-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L2가 -CH2CH2CH2-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 R2가 -C(=O)OR6이고 R6이 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 하나의 기는 C1-C6알킬이고 하나의 기는 -C(=O)OR13이다. 일부 실시양태에서, R6이 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 피롤리디닐은 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환되고, 이때 하나의 기는 C1-C6알킬이고 하나의 기는 -C(=O)OR13이다. 일부 실시양태에서, R6이 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 피롤리디닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 하나의 기는 C1-C6알킬이고 하나의 기는 -C(=O)OR13이다. 일부 실시양태에서, R6이 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 하나의 기는 C1-C6알킬이고 하나의 기는 -C(=O)OR13이다. 일부 실시양태에서, R6이 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 모르폴리닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 하나의 기는 C1-C6알킬이고 하나의 기는 -C(=O)OR13이다. 일부 실시양태에서, R6이 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 피페라지닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 하나의 기는 C1-C6알킬이고 하나의 기는 -C(=O)OR13이다. 일부 실시양태에서, R6이 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 테트라하이드로퓨라닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 하나의 기는 C1-C6알킬이고 하나의 기는 -C(=O)OR13이다.
일부 실시양태에서, 본원은 R13이 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R13이 -CH3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R13이 -CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R13이 -C(H)(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R13이 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 n이 0인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 n이 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 1 또는 2이고 R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 1 또는 2이고 R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 1 또는 2이고 R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 1 또는 2이고 R3이 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 1이고 R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 1이고 R3이 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 1이고 R3이 할로겐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 n이 1이고 R3이 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 R4가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R4가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R4가 -CH3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R4가 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, R12가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R12가 할로겐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R12가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R12가 -CH3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00061
상기 식에서,
L1은 결합 또는 C1-C6알킬이고;
L2는 C1-C6알킬이고;
R1은 C1-C9알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 이때 C1-C9알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환되고;
R2는 -C(=O)OR6이고;
R5는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬 및 C2-C9헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R13은 수소 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원은 L1이 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L1이 -CH2-인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L1이 -CH2CH2-인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L1이 결합인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C9알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C3-C9알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 비치환된 C1-C9알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 비치환된 C3-C9알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 R5는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 R5는 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 비치환된 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 R5는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 R5는 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원은 R1이 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 C2-C9헤테로아릴이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 것인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 L2가 -CH2-인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L2가 -CH2CH2-인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 L2가 -CH2CH2CH2-인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 R2가 -C(=O)OR6이고 R6이 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 하나의 기는 C1-C6알킬이고 하나의 기는 -C(=O)OR13이다. 일부 실시양태에서, R6이 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 것인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 피롤리디닐은 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환되고, 이때 하나의 기는 C1-C6알킬이고 하나의 기는 -C(=O)OR13이다. 일부 실시양태에서, R6이 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 피롤리디닐인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 하나의 기는 C1-C6알킬이고 하나의 기는 -C(=O)OR13이다. 일부 실시양태에서, R6이 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 피페리디닐인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 하나의 기는 C1-C6알킬이고 하나의 기는 -C(=O)OR13이다. 일부 실시양태에서, R6이 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 모르폴리닐인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 하나의 기는 C1-C6알킬이고 하나의 기는 -C(=O)OR13이다. 일부 실시양태에서, R6이 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 피페라지닐인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 하나의 기는 C1-C6알킬이고 하나의 기는 -C(=O)OR13이다. 일부 실시양태에서, R6이 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 테트라하이드로퓨라닐인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것으로서, 이때 하나의 기는 C1-C6알킬이고 하나의 기는 -C(=O)OR13이다.
일부 실시양태에서, 본원은 R13이 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R13이 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R13이 -CH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R13이 -C(H)(CH3)2인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 R13이 수소인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화합물들로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00062
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화합물들로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00063
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK/TYK2 어세이에서 약 50 nM 이하의 IC50을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK/TYK2 어세이에서 약 100 nM 이하의 IC50을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK/TYK2 어세이에서 약 10 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 25 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 100 nM 이하, 약 250 nM 이하, 또는 약 500 nM 이하의 IC50을 가진다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK2, JAK3 및 TYK2에 비해 JAK1을 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK1, JAK3 및 TYK2에 비해 JAK2를 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK1, JAK2 및 TYK2에 비해 JAK3을 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK1, JAK2 및 JAK3에 비해 TYK2를 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK3 및 TYK2에 비해 JAK1 및 JAK2를 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK2 및 TYK2에 비해 JAK1 및 JAK3을 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK2 및 JAK3에 비해 JAK1 및 TYK2를 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK1 및 TYK2에 비해 JAK2 및 JAK3을 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK1 및 JAK3에 비해 JAK2 및 TYK2를 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK1 및 JAK2에 비해 JAK3 및 TYK2를 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 TYK2에 비해 JAK1, JAK2 및 JAK3을 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK3에 비해 JAK1, JAK2 및 TYK2를 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK2에 비해 JAK1, JAK3 및 TYK2를 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 JAK1에 비해 JAK2, JAK3 및 TYK2를 선택적으로 억제한다.
다양한 변수들에 대해 전술된 기들의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본 명세서 전체에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당분야에서 숙련된 자에 의해 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료제(들)(예를 들면, 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물)는 약학적으로 허용되는 염으로서 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 전술된 임의의 화합물은 본원에 기재된 임의의 방법 또는 조성물에 적합하다.
본원에 개시된 화합물의 추가 형태
이성질체
나아가, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 가진다. 본원에서 제공된 화합물은 모든 시스(cis), 트랜스(trans), 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(E) 및 주삼멘(Z) 이성질체뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물도 포함한다. 일부 경우, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내의 모든 가능한 호변이성질체들을 포함한다. 일부 경우, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 각각의 중심은 R 배위 또는 S 배위로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태들뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물도 포함한다. 본원에서 제공된 화합물 및 방법의 추가 실시양태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 비롯된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 라세미체 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미체 혼합물을 광학 활성 분리제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물들을 형성하고 부분입체이성질체들을 분리하고 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 해리 가능한 착물이 바람직하다(예를 들면, 결정성 부분입체이성질체 염). 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 상이한 물성(예를 들면, 융점, 끓는점, 용해도, 반응성 등)을 갖고 이 차이점을 이용함으로써 분리된다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 용해도의 차이에 기반한 분리/분할 기법에 의해 분리된다. 그 다음, 일부 실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미체화를 야기하지 않는 임의의 실용적 수단에 의해 분리제와 함께 회수된다.
표지부착된 화합물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 동위원소-표지부착된 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소-표지부착된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소-표지부착된 화합물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 가진 원자로 대체되어 있다는 점을 제외하고 본원에 언급된 동위원소-표지부착된 화합물과 동일한 동위원소-표지부착된 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물 내로 혼입되는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 17O, 180, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범위 내에 있다. 일부 동위원소-표지부착된 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 및 14C가 혼입되어 있는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 어세이에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출 가능성 때문에 특히 바람직하다. 추가로, 중동위원소, 예컨대, 중수소, 즉 2H를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구로부터 비롯된 일부 치료 이점을 생성한다. 일부 실시양태에서, 동위원소-표지부착된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생체발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나 이들로 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지부착된다.
약학적으로 허용되는 염
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 약학적으로 허용되는 염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용되는 염을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 가지므로, 다수의 무기 또는 유기 염기들 및 무기 산들과 유기 산들 중 어느 하나와 반응하여 약학적으로 허용되는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서 제조되거나, 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 따로 반응시키고 이로써 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.
용매화물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 용매화물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법도 본원에 기재된다.
용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하고, 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등을 사용한 결정화의 과정 동안 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올일 때 알코올화물이 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 과정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라하이드로퓨란 또는 MeOH을 포함하나 이들로 제한되지 않는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 편리하게 제조된다. 추가로, 본원에서 제공된 화합물은 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에서 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로서 간주된다.
화합물의 합성
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 합성은 화학 문헌에 기재된 수단을 이용하거나, 본원에 기재된 방법을 이용하거나, 이들을 병용함으로써 달성된다. 또한, 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 달라질 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 합성을 위해 사용되는 출발 재료 및 시약은 합성되거나, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 피셔사이언티픽(FischerScientific)(피셔 케미칼스(Fischer Chemicals)) 및 아크로스오가닉스(AcrosOrganics)와 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 상업적 공급원으로부터 입수된다.
추가 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 상이한 치환기를 가진 다른 관련 화합물은 본원에 기재된 기법 및 재료뿐만 아니라, 당분야에서 인정되는, 예를 들면, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), and Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)](이들 모두가 이러한 개시내용에 대해 참고로 포함됨)에 기재된 기법 및 재료도 이용함으로써 합성된다. 본원에 개시된 화합물의 일반적인 제조 방법은 반응으로부터 유도될 수 있고, 반응은 본원에서 제공된 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티들의 도입을 위해 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형될 수 있다. 하기 합성 방법들이 가이드로서 이용될 수 있다.
보호기의 사용
기재된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들면, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기가 최종 생성물에서 요구되는 경우 반응에 원치 않게 참여하는 것을 피하기 위해 이 작용기를 보호할 필요가 있을 수 있다. 보호기는 반응성 모이어티의 일부 또는 전부를 차단하거나 보호기가 제거될 때까지 이러한 기가 화학 반응에 참여하는 것을 방지하는 데 사용된다. 각각의 보호기는 상이한 수단에 의해 제거될 수 있는 것이 바람직하다. 완전히 상이한 반응 조건 하에서 절단되는 보호기는 차등적 제거의 요건을 충족시킨다.
보호기는 산, 염기, 환원 조건(예를 들면, 수소화분해) 및/또는 산화 조건에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산 불안정성을 나타내고 수소화분해에 의해 제거될 수 있는 Cbz 기 및 염기 불안정성을 나타내는 Fmoc 기에 의해 보호된 아미노 기의 존재 하에서 카르복시 반응성 모이어티 및 하이드록시 반응성 모이어티를 보호하는 데에 사용될 수 있다. 카르복실산 반응성 모이어티 및 하이드록시 반응성 모이어티는 산 불안정성 기, 예컨대, t-부틸 카르바메이트에 의해, 또는 산 안정성 및 염기 안정성 둘 다를 나타내지만 가수분해에 의해 제거될 수 있는 카르바메이트에 의해 차단된 아민의 존재 하에서 메틸, 에틸 및 아세틸과 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 염기 불안정성 기에 의해 차단될 수 있다.
카르복실산 반응성 모이어티 및 하이드록시 반응성 모이어티는 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예컨대, 벤질 기에 의해 차단될 수도 있지만, 산과 수소 결합할 수 있는 아민 기는 염기 불안정성 기, 예컨대, Fmoc에 의해 차단될 수 있다. 카르복실산 반응성 모이어티는 알킬 에스테르로의 전환을 포함하는, 본원에 예시된 단순한 에스테르 화합물로의 전환에 의해 보호될 수 있거나, 산화에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예컨대, 2,4-디메톡시벤질에 의해 차단될 수 있지만, 공존하는 아미노 기는 플루오라이드 불안정성 실릴 카르바메이트에 의해 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 안정하고 금속 또는 pi-산 촉매에 의해 나중에 제거될 수 있기 때문에 산 보호기 및 염기 보호기의 존재 하에서 유용하다. 예를 들면, 알릴에 의해 차단된 카르복실산은 산 불안정성 t-부틸 카르바메이트 또는 염기 불안정성 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에서 Pd0 촉매작용 반응에 의해 탈보호될 수 있다. 또 다른 형태의 보호기는 화합물 또는 중간체에 부착될 수 있는 수지이다. 잔기가 상기 수지에 부착되어 있는 한, 그 작용기는 차단되어 반응할 수 없다. 상기 작용기는 일단 상기 수지로부터 방출되면 반응에 이용될 수 있다.
전형적으로 차단기/보호기는 하기 기들로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00064
다른 보호기, 및 보호기의 생성과 이의 제거에 적용될 수 있는 기법의 상세한 설명은 이러한 개시내용에 대해 본원에 참고로 포함된 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999] 및 문헌[Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기재되어 있다.
치료 및 예방 방법
일부 실시양태에서, 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 염증 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것으로서, 이때 상기 질환, 장애 또는 병태는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 강직 척추염, 백반증 및 아토피성 피부염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것으로서, 이때 상기 질환, 장애 또는 병태는 류마티스 관절염이다. 일부 실시양태에서, 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것으로서, 이때 상기 질환, 장애 또는 병태는 다발성 경화증이다. 일부 실시양태에서, 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것으로서, 이때 상기 질환, 장애 또는 병태는 건선이다. 일부 실시양태에서, 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것으로서, 이때 상기 질환, 장애 또는 병태는 루푸스이다. 일부 실시양태에서, 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것으로서, 이때 상기 질환, 장애 또는 병태는 장 질환이다. 일부 실시양태에서, 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것으로서, 이때 상기 질환, 장애 또는 병태는 크론병이다. 일부 실시양태에서, 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것으로서, 이때 상기 질환, 장애 또는 병태는 궤양성 대장염이다. 일부 실시양태에서, 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것으로서, 이때 상기 질환, 장애 또는 병태는 강직 척추염이다. 일부 실시양태에서, 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것으로서, 이때 상기 질환, 장애 또는 병태는 백반증이다. 일부 실시양태에서, 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것으로서, 이때 상기 질환, 장애 또는 병태는 아토피성 피부염이다.
약학 조성물 및 투여 방법
본원에 기재된 JAK 억제제는 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위한 투여에 적합한 생물학적으로 적합한 형태로 대상체에게 투여된다. 본원에 기재된 JAK 억제제의 투여는 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 치료 유효량의 JAK 억제제를 포함하는 임의의 약리학적 형태로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)]에 기재된 바와 같이, 선택된 투여 경로 및 표준 약학 관행에 근거하여 선택된 약학적으로 적합한 또는 허용되는 담체(본원에서 약학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 담체로서도 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 본원은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적어도 하나의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 담체가 조성물의 다른 성분과 병용 가능하고 조성물의 수용자(즉, 대상체)에게 유해하지 않은 경우, 담체(들)(또는 부형제(들))는 허용되거나 적합하다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태는 본질적으로 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I'), (Ia'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본질적으로 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본질적으로 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본질적으로 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본질적으로 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 다른 유기 소분자, 예컨대, 합성 방법의 하나 이상의 단계에서 생성된 오염 중간체 또는 부산물을 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
이 제제는 경구, 국소, 협측, 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 또는 에어로졸 투여에 적합한 제제를 포함한다.
예시적인 약학 조성물은 외용, 장용 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 함께 혼합물 내에 하나 이상의 개시된 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약학 제제의 형태, 예를 들면, 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 예를 들면, 정제, 펠렛, 캡슐, 좌약, 용액, 유화액, 현탁액 및 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 위해 통상의 무독성 약학적으로 허용되는 담체와 배합된다. 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대한 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약학 조성물에 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 JAK 억제제는 피부 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위한 국소 투여에 적합한 생물학적으로 적합한 형태로 대상체에게 투여된다. "국소 투여에 적합한 생물학적으로 적합한 형태"는 억제제의 치료 효과가 임의의 독성 효과를 능가하는 경우 투여되는 JAK 억제제의 형태를 의미한다. 본원에 기재된 JAK 억제제의 투여는 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 치료 유효량의 JAK 억제제를 포함하는 임의의 약리학적 형태의 투여일 수 있다.
JAK 억제제의 국소 투여는 에어로졸, 반고체 약학 조성물, 분말 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 용어 "반고체 조성물"은 연고, 크림, 고약, 젤리, 또는 피부에의 도포에 적합한 실질적으로 유사한 점조도의 다른 약학 조성물을 의미한다. 반고체 조성물의 예는 문헌[The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, published by Lea and Febiger (1970)]의 제17장 및 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition (1975) published by Mack Publishing Company]의 제67장에 제공되어 있다.
진피 또는 피부 패치는 본원에 기재된 치료 또는 약학 조성물의 경피 전달을 위한 또 다른 방법이다. 패치는 화합물의 흡수를 증가시키기 위해 DMSO와 같은 흡수 향상제를 제공할 수 있다. 패치는 피부로의 약물 전달 속도를 조절하는 패치를 포함할 수 있다. 패치는 각각 저장기 시스템 또는 모놀리식(monolithic) 시스템을 비롯한 다양한 투약 시스템들을 제공할 수 있다. 저장기 디자인은 예를 들면, 4개의 층을 가질 수 있다: 피부와 직접 접촉하는 접착 층, 약물 분자의 확산을 조절하는 조절 막, 약물 분자의 저장기, 및 방수 백킹. 이러한 디자인은 특정된 시간에 걸쳐 균일한 양의 약물을 전달하고, 전달 속도는 상이한 유형의 피부의 포화 한계 미만이어야 한다. 모놀리식 디자인은 예를 들면, 전형적으로 3개의 층만을 가진다: 접착 층, 화합물을 함유하는 중합체 매트릭스, 및 방수 백킹. 이 디자인은 포화량의 약물을 피부에 전달한다. 이로써, 전달은 피부에 의해 조절된다. 패치에서 약물 양이 포화 수준 미만으로 감소함에 따라, 전달 속도는 떨어진다.
한 실시양태에서, 국소 조성물은 예를 들면, 폴리아크릴산 또는 폴리아크릴아미드에 기반한 하이드로겔; 표준 연고 DAB 8(50% PEG 300, 50% PEG 1500)처럼, 예를 들면, 담체로서 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 사용하는 연고; 또는 임의적으로 리포좀이 첨가되는 유화액, 특히 유중수 또는 수중유에 기반한 미세유화액의 형태를 취할 수 있다. 적합한 투과 촉진제(연행제)는 설폭사이드 유도체, 예컨대, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 데실메틸설폭사이드(데실-MSO) 및 트랜스큐톨(디에틸렌글리콜모노에틸에테르) 또는 사이클로덱스트린뿐만 아니라; 피롤리돈, 예를 들면, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈-5-카르복실산, 또는 생체분해성 N-(2-하이드록시에틸)-2-피롤리돈 및 이의 지방산 에스테르; 우레아 유도체, 예컨대, 도데실우레아, 1,3-디도데실우레아 및 1,3-디페닐우레아; 및 테르펜(terpene), 예를 들면, D-리모넨(limonene), 멘톤(menthone), a-테르피놀(terpinol), 카르볼(carvol), 리모넨 산화물 또는 1,8-시네올(cineol)도 포함한다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 부형제, 예컨대, 전분, 트라가칸쓰, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산 및 탈크, 또는 이들의 혼합물도 함유할 수 있다. 분말 및 스프레이는 부형제, 예컨대, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이 물질들의 혼합물도 함유할 수 있다. 나노결정성 항균 금속의 용액은 에어로졸 약제의 제조에 관용적으로 사용되는 임의의 공지된 수단에 의해 에어로졸 또는 스프레이로 전환될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 통상적으로 불활성 담체 기제를 사용하여 용액의 용기를 가압하거나 가압하기 위한 수단을 제공하는 단계, 및 작은 천공을 통해 가압된 기체를 통과시키는 단계를 포함한다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대, 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대, 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
담체는 제제의 pH, 오스몰농도, 점도, 투명도, 색채, 멸균성, 안정성, 용해 속도 또는 향을 변경시키거나 유지하기 위해 다른 약학적으로 허용되는 부형제도 함유할 수 있다. 항-피부 노화 조성물은 항산화제, 자외선 차단제, 천연 레티노이드(예를 들면, 레티놀), 및 피부 치료 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 첨가제도 추가로 포함할 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위한 일부 실시양태에서, 주 활성 성분을 약학 담체, 예를 들면, 통상의 타정 성분, 예컨대, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 및 다른 약학 희석제, 예를 들면, 물과 혼합하여, 개시된 화합물 또는 이의 무독성 약학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이 예비제제 조성물을 균질한 조성물로서 지칭할 때, 이것은 조성물이 동등하게 효과적인 유닛 제형, 예컨대, 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분되도록 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 있음을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 제형(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 산제, 과립 등)에서, 본 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 물질들 중 임의의 물질과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 규화된 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로스, 하이프로멜로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대, 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일부 규산염, 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대, 파라핀; (6) 흡수 가속화제, 예컨대, 사차 암모늄 화합물; (7) 습윤화제, 예를 들면, 도큐세이트 나트륨, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 일부 실시양태에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등도 사용하는 연질 충전된 젤라틴 캡슐 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서도 사용된다.
일부 실시양태에서, 정제는 임의적으로 하나 이상의 보조 성분을 사용하는 압착 또는 성형에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 압착된 정제는 결합제(예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면 활성제 또는 분산제를 사용함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 성형된 정제는 불활성 액체 희석제에 의해 보습된 본 조성물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 정제 및 다른 고체 제형, 예컨대, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 선이 새겨지거나, 코팅제 및 외피, 예컨대, 장코팅제 및 다른 코팅제를 갖도록 제조된다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 산제를 포함한다. 경구 투여용 액체 제형은 약학적으로 허용되는 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 제형은 본 조성물 이외에 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 현탁액은 본 조성물 이외에 현탁제, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸쓰, 및 이들의 혼합물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 산제 및 스프레이는 본 조성물 이외에 부형제, 예컨대, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이 물질들의 혼합물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대, 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대, 부탄 및 프로판을 추가로 함유한다.
본원에 개시된 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여된다. 이것은 상기 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, 비수성(예를 들면, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용된다. 일부 실시양태에서, 음파 분무기는 작용제가 본 조성물에 함유된 화합물의 분해를 초래할 전단에 노출되는 것을 최소화하기 때문에 사용된다. 통상적으로, 수성 에어로졸은 통상의 약학적으로 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 본 조성물의 수성 용액 또는 현탁액을 제제화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 구체적인 본 조성물의 요건에 따라 변경되나, 전형적으로 비이온성 계면활성제(Tween, Pluronic 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글리신과 같은 아미노산, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 일부 실시양태에서 항산화제, 완충제, 정균제, 제제가 대상으로 삼은 수용자의 혈액과 등장성을 갖게 만드는 용질, 현탁제 또는 증점제를 함유하는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 또는 사용 직전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말과 함께 본 조성물을 포함한다.
약학 조성물에 사용되는 적합한 수성 담체 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성유, 예컨대, 올리브유, 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들면, 코팅 물질, 예컨대, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구된 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지된다.
적어도 하나의 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예를 들면, 인간) 상태, 즉 질환의 병기, 일반적인 건강 상태, 연령 및 다른 요인에 따라 상이하다.
약학 조성물은 치료될(또는 예방될) 질환에 적합한 방식으로 투여된다. 적절한 용량, 및 적합한 투여 지속기간과 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 구체적인 형태, 및 투여 방법과 같은 요인에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 용법은 치료 및/또는 예방 이익(예를 들면, 개선된 임상 결과, 예컨대, 보다 더 빈번한 완전한 또는 부분적 관해, 또는 보다 더 긴 무질환 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 경감)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 이용함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액 부피에 의해 좌우된다.
경구 용량은 전형적으로 하루에 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 1회 내지 4회 이상이다.
용량 투여는 투약 제제의 약동학적 파라미터 및 이용된 투여 경로에 따라 반복될 수 있다.
투여의 용이함 및 용량의 균일성을 위해 조성물을 유닛 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용된 유닛 제형은 치료될 포유동물 대상체를 위한 단위 용량으로서 맞추어진 물리적으로 분리된 유닛을 지칭하고; 각각의 유닛은 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정 양의 활성 화합물을 요구된 약학 담체와 함께 함유한다. 유닛 제형에 대한 상세요건은 (a) JAK 억제제의 고유 특성 및 달성될 구체적인 치료 효과, 및 (b) 개체에서 민감성의 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 분야에 내재하는 한계에 의해 좌우되고 이들에 직접적으로 의존한다. 구체적인 용량은 예를 들면, 환자의 대략적인 체중 또는 신체 표면적, 또는 점유될 신체 공간의 부피에 따라 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 용이하게 계산될 수 있다. 상기 용량은 선택된 구체적인 투여 경로에 따라 계산될 수도 있다. 치료를 위한 적절한 용량을 결정하는 데 필요한 계산은 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 관용적으로 더 개량된다. 이러한 계산은 표적 세포의 어세이 준비에서 본원에 개시된 JAK 억제제 활성에 비추어 볼 때 당분야에서 숙련된 자에 의해 과도한 실험 없이 수행될 수 있다. 정확한 용량은 표준 용량-반응 연구와 함께 결정된다. 의사는 치료되는 병태 또는 병태들, 투여되는 조성물의 선택, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 및 선택된 투여 경로를 포함하는 관련 환경을 고려하여 실제로 투여되는 조성물의 양을 결정할 것으로 이해될 것이다.
이러한 JAK 억제제의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서, 예를 들면, LD50(집단의 50%에게 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 측정하는 표준 약학 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고 비 LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 JAK 억제제가 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 JAK 억제제가 사용될 수 있지만, 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화함으로써 부작용을 감소시키기 위해 이러한 억제제를 영향 받은 조직 부위로 표적화하는 전달 시스템을 디자인하는 데 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 어세이 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에 사용될 용량 범위를 공식화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 JAK 억제제의 용량은 바람직하게는 독성을 거의 또는 전혀 갖지 않으면서 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 용량은 사용되는 제형 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 본원에 기재된 방법에서 사용되는 임의의 JAK 억제제에 대한 치료 유효 용량은 먼저 세포 배양 어세이로부터 추정될 수 있다. 세포 배양에서 측정된 IC50(즉, 증상의 절반 최대 억제를 달성하는 JAK 억제제의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 용량을 공식화할 수 있다. 이러한 정보는 인간에 유용한 용량을 더 정확히 결정하는 데 사용될 수 있다. 혈장 중의 수준은 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 예시 목적으로 제공되고 본원에서 제공된 청구범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 이 실시예 및 이 명세서 전체에서 모든 문헌 인용은 이에 의해 제공되는 모든 법적 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 합성에 사용된 출발 재료 및 시약은 합성될 수 있거나, 시그마-알드리치, 아크로스 오가닉스, 플루카(Fluka) 및 피셔 사이언티픽과 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있다.
문헌[J. Org. Chem. 2007 72(1): 23A-24A]에서 정의된 표준 약어 및 두문자어가 본원에서 사용된다. 본원에서 사용된 다른 약어 및 두문자어는 다음과 같다:
Figure pct00065
일반 합성 반응식:
Figure pct00066
일반 절차
Cs2CO3(2.5 당량)을 DMF 중의 화합물 2(1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 화합물 1(1.5 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃ 내지 90℃에서 가열하여 화합물 3을 제공하였다.
화합물 3(1.0 당량)과 화합물 4(HCl 염, 1.4 당량)를 무수 EtOH에서 조합하였다. 혼합물을 20시간 내지 48시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 120℃에서 가열하여 화합물 5를 제공하였다.
실시예 A: 중간체 1의 합성
Figure pct00067
알코올을 DCM 및 피리딘(5 당량)에 용해시켰다. 0℃에서 MsCl(1.5 당량) 또는 TsCl(1.5 당량)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하여 화합물 1을 제공하였다.
실시예 B: 중간체 4-a, 4-b, 4-c, 4-d, 4-e의 합성
Figure pct00068
4-a의 합성
Cs2CO3(8.13 g, 2.5 당량)을 무수 DMF(15 ㎖) 중의 4-니트로피라졸(1.13 g, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 30분 동안 실온에서 교반한 후, 브로모아세테이트(2 g, 1.2 당량)를 반응물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖ 에틸 아세테이트 및 10 ㎖ 헥산으로 희석하였다. 무기물을 여과로 제거하였다. 여과액을 30 ㎖ 물 및 염수로 3회 세척하였다. 미정제 물질을 ISCO 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 화합물 6(1.65 g, 수율 83%)을 제공하였다.
Pd/C(10% 탄소 상 Pd, 165 mg)을 에틸 아세테이트(40 ㎖) 중의 중간체 6(1.65 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 30 psi에서 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하였다. 에테르(10 ㎖) 중의 2 N HCl을 에틸 아세테이트 용액에 첨가하고 5분 동안 실온에서 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하여 HCl 염(1.5 g)으로서 화합물 4-a를 제공하였다.
4-c, 4-d 및 4-e를 4-a에 대해 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 4-b의 합성
NaH(광유 중의 60%, 0.48 g, 1.0 당량)을 N2 하에서 0℃에서 무수 THF(15 ㎖)에 현탁하였다. 무수 THF(5 ㎖) 중의 3-아미노피라졸(1.0 g, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 브로모아세테이트(2.0 g, 1.0 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하였고, 여과액을 진공에서 농축하여 오일을 제공하였고, 이 오일을 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서 직접 정제하여 화합물 7(0.28 g)을 제공하였다. 화합물 7을 에테르 중의 2 N HCl으로 처리하여 HCl 염으로서 화합물 4-b를 제공하였다.
실시예 1: 에틸 (2S,4R)-4-(2-(4-((7-((S)-2-에틸-3-메틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세톡시)-1-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트(133)의 합성
Figure pct00069
디클로로메탄(20 ㎖) 중의 4,4-디메틸아미노피리딘(0.5 g) 및 트리에틸아민(8.8 ㎖)을 디클로로메탄(100 ㎖) 중의 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(9)(7 g, 40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 디클로로메탄(15 ㎖) 중의 이소발레로일 클로라이드(5 g, 41.4 mmol)를 앞서 제조된 혼합물에 첨가하고 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 0℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하였고, 상을 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), HCl(2 N, 30 ㎖), 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 건조될 때까지 증발시켜 황색 오일로서 화합물 10(9.5 g)을 제공하였다.
N2 하에서 -78℃에서 무수 THF(10 ㎖) 중의 화합물 10(1.3 g, 5 mmol)의 용액을 무수 THF(20 ㎖) 중의 NaHMDS의 용액(6 ㎖, 6 mmol; THF 중의 1 M)에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 요오도에탄(3.12 g, 20 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후, -5℃에 도달하게 하고 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온까지 가온하였다. 포화된 NH4Cl 수용액(30 ㎖)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였고, 생성물을 에틸 아세테이트(3x50 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 빙냉 HCl(1 M, 20 ㎖), 포화된 NaHCO3 수용액(2x30 ㎖) 및 염수로 연속적으로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 화합물 11(0.75 g)을 제공하였다.
0℃에서 THF(15 ㎖) 및 H2O(5 ㎖) 중의 화합물 11(0.87 g, 3 mmol)의 용액을 약 30% H2O2 수용액(2 ㎖)으로 처리한 후, H2O(3 ㎖) 중의 LiOH(0.24 g, 6 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시켰고, 2 M Na2SO3 수용액(5 ㎖)을 첨가하였다. THF를 감압 하에서 제거하였다. 수성 잔사를 2 M NaOH 수용액으로 pH 12 내지 13까지 염기성화하고 CH2Cl2(5x20 ㎖)으로 추출하였다. 수성 층을 0℃까지 냉각시키고 10% HCl 수용액으로 pH 1까지 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(5x20 ㎖)로 추출하였고, 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 화합물 12(0.27 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 12(265 mg, 1.0 당량)를 무수 THF(8 ㎖)에 용해시키고 N2 하에서 빙수조로 냉각시켰다. THF 중의 LAH 1 M(6.1 ㎖, 3.0 ㎖)을 5분에 걸쳐 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 0℃에서 2 N HCl으로 켄칭한 후(pH 약 1) DCM(3x20 ㎖)으로 추출하였다. 조합된 DCM 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하여 화합물 13(232 mg, 수율 98%)을 제공하였고, 이 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
MsCl(1.5 당량)을 0℃에서 DCM(15 ㎖) 중의 화합물 13(230 mg, 1.0 당량) 및 DIEA(770 mg, 3.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 DCM(30 ㎖)으로 희석하고 1 N HCl(2x30 ㎖), 물 및 포화된 NaHCO3으로 세척하였다. 미정제 혼합물을 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 투명한 오일로서 화합물 14(276 mg, 수율 72%)를 제공하였다.
화합물 14(276 mg, 1.0 당량), 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(218 mg, 1.0 당량) 및 Cs2CO3(1156 mg, 2.5 당량)을 무수 DMF(10 ㎖)에서 조합하였다. 혼합물을 15시간 동안 N2 하에서 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 헥산(30 ㎖)으로 희석한 후, 물(3x30 ㎖) 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 투명한 오일로서 화합물 15(280 mg, 수율 78%)를 제공하였다.
화합물 15(500 mgs, 1.0 당량)와 에틸 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드(4-a)(650 mg, 1.5 당량)를 iPrOH(40 ㎖)에서 조합하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 125℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(300 ㎖)에 용해시키고 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 미정제 혼합물을 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 화합물 16(480 mg, 수율 61%)을 제공하였다.
2 N NaOH(5 ㎖)을 THF(30 ㎖) 중의 화합물 16(400 mg, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였고, 잔사를 물(10 ㎖)로 희석하였고, 2 N HCl을 첨가하여 pH를 약 5로 조절하였다. 침전된 고체를 여과로 모아 탈이온수(2x5 ㎖)로 세척하였다. 고체를 고진공에서 건조하여 화합물 17(288 mg, 수율 80%)을 제공하였다.
화합물 18(5 g)을 무수 EtOH(120 ㎖)에 용해시켰다. 0℃에서 HCl 기체를 5분 동안 용액에 버블링시켰다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 밀봉된 압력 병 내에서 65℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 빙수(20 ㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃에서 교반하였고, 포화된 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH를 pH 8로 조절하였다. 유기 상을 분리하였고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2x30 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 화합물 19(3.0 g)를 제공하였고, 이 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
DIEA(2.2 g, 3.0 당량)를 DMF(25 ㎖) 중의 화합물 17(2.0 g, 1.0 당량)의 현탁 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하여 투명한 용액을 형성한 다음, 빙수조로 냉각시켰다. EDCI(1.94 g, 1.8 당량), HOBT(1.36 g, 1.8 당량) 및 화합물 19(1.75 g, 1.8 당량)를 N2 하에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(80 ㎖) 및 헥산(20 ㎖)으로 희석하고 물(3x50 ㎖) 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 ISCO (40 g 컬럼) 상에서 정제하여 에틸 (2S,4R)-4-(2-(4-((7-((S)-2-에틸-3-메틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세톡시)-1-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트(133)(2.25 g, 수율 78%)를 제공하였다. MS: 512.4 [M+H]+.
화합물 129 내지 132, 134 및 135를 상기 실시예에 기재된 바와 유사한 절차로 제조하였다.
Figure pct00070
실시예 2: JAK/TYK2 어세이
DMSO 중의 10 mM 시험 화합물 스톡 또는 1 mM 대조군 화합물 스톡(토포시티닙(tofocitinib), 룩솔리티닙(ruxolitinib) 또는 스타우로스포린(staurosporine))을 DMSO로 0.4 mM까지 희석하였다. 그 다음, DMSO로 3배 연속 희석을 수행하여 10개의 상이한 화합물 농도를 생성하였다. 어세이를 384웰 백색 플레이트에서 수행하였다. 상이한 농도의 0.5 ㎕의 40x 화합물 DMSO 용액을 반응 완충제(20 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 0.01% Tween, 1 mM DTT, pH 7.5)에서 제조된 10 ㎕의 2x 효소와 혼합하였다. 이어서, 반응 완충제에서 제조된 10 ㎕의 2x 기질 혼합물을 첨가하여 반응을 시작하였다. 짧게 회전시켜 모든 용액들을 플레이트의 바닥에 가라앉혔다. 반응 혼합물에서 시험 화합물의 최종 농도는 10000, 3333, 1111, 370, 123, 41.2, 13.7, 4.57, 1.52 및 0.51 nM이었다. 대조군 화합물의 농도는 10배 더 적었다. 효소 반응을 1시간 내지 2시간 동안 25℃에서 수행하였다. 10 ㎕의 키나제 Glo 시약을 첨가하여 반응을 중단시키고 발광 신호를 생성하였고, 엔비젼(Envision)을 이용하여 이 신호를 측정하였다. 발광 신호는 키나제 활성과 반비례 관계에 있었다. 효소를 함유하지 않은 반응 혼합물은 음성 대조군으로서 사용되었다. 임의의 화합물을 갖지 않은 혼합물은 양성 대조군이었다. 효소와 기질의 최종 농도 및 인큐베이션 시간은 하기 표에 요약되어 있다.
Figure pct00071
IC50 값은 하기 표에 표시되어 있다.
Figure pct00072
실시예 3: JAK1/JAK3: PBMC 어세이에서 IL-2에 의해 자극된 STAT5 인산화
인간 PBMC: (정밀 생물의약)
설명서에 따라 해동시킨다. 냉동된 PBMC를 37℃ 수조에서 해동시킨다. 세포 현탁액을 9 ㎖의 미리 가온된 완전 배지(RPMI+10%FBS+L-Glu+Pen/Strep)로 옮긴다. 5분 동안 400xg로 원심분리하고 10 ㎖의 완전 배지로 세포를 세척한다. 3x106개 세포/㎖의 세포 총수를 위해 펠렛을 재현탁시킨다.
화합물 및 사이토카인 처리
실험 플레이트 배치를 기반으로 80 ㎕/웰의 세포를 96 딥웰에 시딩한다. 상이한 농도(10x 농도)의 화합물 10 ㎕를, 대조군(비자극)을 제외한 모든 웰들에 첨가하고 200 ㎕ 멀티채널 피펫으로 혼합한다. 동일한 %DMSO를 가진 완전 RPMI 배지 10 ㎕를 대조군에 첨가한다. 화합물의 희석 및 희석 범위에 대해서는 부록을 참조한다. 37℃에서 1시간 동안 5% CO2 인큐베이터 내에서 인큐베이션한다. 10 ㎕의 (10x 농도) IL-2(최종 농도 50 ng/㎖)를, 비자극 및 비염색 대조군을 제외한 각각의 웰에 첨가하고 37℃ 수조 내에서 20분 동안 더 인큐베이션한다.
고정
900 ㎕의 미리 가온된 1X 고정/용해 용액(부록)을 첨가하고, 1000 ㎕ 멀티채널 피펫을 이용하여 이를 적절히 혼합하고; 10분 동안 37℃ 수조에서 더 인큐베이션한다. 5분 동안 800xg로 원심분리하고, 900 ㎕의 상청액을 제거하고, 1000 ㎕의 새로 제조된 세척 완충제 또는 1x PBS를 첨가한다. 5분 동안 800xg로 원심분리하고, 900 ㎕의 상청액을 제거하고, 펠렛을 남은 완충제에 재현탁시킨다.
투과성 부여
약하게 두드려 펠렛을 파괴하고 1000 ㎕의 빙냉 BD 포스플로우 펌(BD Phosflow Perm) 완충제 III을 첨가하고 30분 동안 얼음 상에서 더 인큐베이션한다. 5분 동안 800xg로 원심분리한다. 1000 ㎕의 BD 염색 완충제로 2회 더 세척하고, 마지막 세척 후 100 ㎕의 완충제를 제외한 상청액을 제거한다.
항체 처리
약하게 두드려 펠렛을 파괴하고, 100 ㎕의 염색 완충제 및 5 ㎕의 pSTAT5_Alex488(pY701)을 모든 적절한 웰들에 첨가하고, 200 ㎕ 멀티채널 피펫을 이용하여 적절히 혼합한다. 40℃에서 하룻밤 동안 플레이트를 인큐베이션한다. 900 ㎕의 BD 염색 완충제를 첨가하고 5분 동안 800xg로 원심분리한다. 1000 ㎕의 완충제로 1회 추가 세척한다. 마지막으로, 펠렛을 300 ㎕의 BD 염색 완충제에 재현탁시킨다. 세포를 96웰 v-바닥 플레이트로 옮기고 세포를 벡크만 코울터 사이토플렉스(Beckman Coulter Cytoflex)에서 획득한다. 유세포분석기에서의 세포 획득: 역치 값을 250으로 유지한다. 적어도 8,000개 내지 10,000개의 세포를 획득한다.
부록
시약의 제조
RPMI 1640 완전 배지: RPMI 1640 배지 + 10% FBS.
사이토카인 희석: 1) 100 ㎍/㎖의 IL-2 스톡. 5 ㎕의 스톡을 995 ㎕의 cRPMI에 첨가함으로써 0.5 ㎍/㎖ 희석물을 제조한다. 이를 사용할 때까지 얼음 상에서 보관한다.
용해/고정 완충제 제조: MQ 물을 사용하여 5X 용해/고정 완충제를 1X까지 희석하고 사용할 때까지 37℃에서 보관한다.
BD 포스플로우 펌 완충제 III: 얼음/냉장고에서 보관한다.
화합물 희석
Figure pct00073
실시예 4: 용해된 전혈에서의 보조자극 어세이; JAK2: GM-CSF에 의해 자극된 STAT5 인산화 및 JAK1/TYK2에 의해 자극된 STAT1 인산화 어세이
앱캠(abcam)의 RBC 용해 완충제를 사용한 인간 혈액 용해
RBC 용해 완충제를 증류수로 1X까지 희석한다. 2 ㎖의 혈액을 38 ㎖의 1X RBC 용해 완충제에 첨가한다. 어두운 곳에서 실온에서 15분 동안 인큐베이션한다. 5분 동안 300g로 회전시켜 펠렛을 모은다. 필요하다면 재용해시킨다. 펠렛을 5 ㎖의 cRPMI에 재현탁시킨다.
화합물 및 사이토카인 처리
80 ㎕의 용해된 인간 혈액을 96 딥웰 플레이트의 웰 내로 분취한다. 상이한 농도(10X 농도)의 화합물 10 ㎕를, 대조군(비염색 및 비자극)을 제외한 모든 웰들에 첨가하고 100 ㎕ 멀티채널을 이용하여 이를 혼합한다. 10 ㎕의 RPMI 배지를 대조군에 첨가한다. 화합물의 희석 및 희석 범위에 대해서는 부록을 참조한다. 37℃에서 1시간 동안 수조 또는 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션한다. 10 ㎕의 (10X 농도) 사이토카인 혼합물(GM-CSF 및 IFNa)(최종 농도 10 ng/㎖의 GM-CSF 및 100 ng/㎖의 IFNa)을, 비자극 및 비염색 대조군을 제외한 각각의 웰에 첨가하고 37℃ 수조에서 20분 동안 더 인큐베이션한다.
RBC 용해 및 고정
900 ㎕의 미리 가온된 1X 고정/용해 용액(부록)을 첨가하고 1000 ㎕ 멀티채널을 이용하여 이를 적절히 혼합하고 (첨가 시간을 포함하는) 10분 동안 37℃ 수조에서 더 인큐베이션한다. 40℃에서 5분 동안 800xg로 원심분리하고; 900 ㎕의 상청액을 제거하고 900 ㎕의 1X PBS를 첨가한다. 40℃에서 5분 동안 800xg로 원심분리하고, 900 ㎕의 상청액을 제거한다. 900 ㎕의 PBS(임의적)로 1회 더 세척하고 펠렛을 100 ㎕의 PBS에 재현탁시킨다.
투과성 부여
약하게 두드려 펠렛을 파괴하고 1000 ㎕의 BD 포스플로우 펌 완충제 III에 재현탁시키고 플레이트를 30분 동안 얼음 상에서 인큐베이션한다. 플레이트를 40℃에서 5분 동안 800xg로 원심분리한다. 1000 ㎕의 BD 파밍겐(Pharmingen) 염색 완충제로 2회 더 세척한다.
항체 처리
약하게 두드려 펠렛을 파괴한다. 펠렛을 100 ㎕의 염색 완충제에 재현탁시키고 5 ㎕의 pSTAT5_AF488 Ab 및 5 ㎕의 pSTAT1_PE를, 비염색 대조군을 제외한 모든 웰들에 첨가하고 200 ㎕ 멀티채널을 이용하여 적절히 혼합하고 40℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션한다. 900 ㎕의 세척 완충제를 첨가하고 40℃에서 3분 동안 1800 rpm으로 원심분리한다. 1000 ㎕의 BD 파밍겐 염색 완충제로 1회 더 세척한다. 마지막으로, 펠렛을 300 ㎕의 BD 파밍겐 염색 완충제에 재현탁시킨다. 세포를 96웰 v-바닥 플레이트로 옮기고 벡크만 코울터 사이트엑스퍼트(CytExpert)에서 세포를 획득한다. 유세포분석기에서의 세포 획득: 역치 값을 250으로 유지하고, 세포 농도는 100개 내지 500개 세포/㎕를 초과하지 않아야 한다. 적어도 5,000개 내지 10,000개의 세포를 획득한다.
부록
시약의 제조
RPMI 1640 완전 배지: RPMI 1640 배지 + 10% FBS.
사이토카인 희석: 1) 100 ㎍/㎖의 GM-CSF 스톡. 2 ㎕의 스톡을 198 ㎕의 cRPMI에 첨가함으로써 1 ㎍/㎖의 중간체 희석물을 제조한다. 100 ㎕의 중간체 스톡을 900 ㎕의 cRPMI에 첨가함으로써 100 ng/㎖까지 더 희석한다. 2) 200 ㎍/㎖의 IFNa 스톡. 전술된 바와 같이 5 ㎕의 스톡을 1000 ㎕의 100 ng/㎖ GM-CSF 작업 스톡에 첨가함으로써 IFNa 스톡을 1:200 희석하여, 1000 ng/㎖의 IFNa와 100 ng/㎖ GM-CSF의 조합된 작업 스톡(10x)을 제공한다. 이를 사용할 때까지 얼음 상에서 보관한다.
용해/고정 완충제 제조: MQ 물을 사용하여 5X 용해/고정 완충제를 1X까지 희석하고 사용할 때까지 37℃에서 보관한다.
BD 포스플로우 펌 완충제 III: 얼음/냉장고에서 보관한다.
화합물 희석
Figure pct00074
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 예시하기 위한 것일 뿐이고, 일부 실시양태에서, 다양한 변형 또는 변화는 개시내용의 범위 및 첨부된 청구범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (54)

  1. 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00075

    상기 식에서,
    Figure pct00076
    는 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴 고리이고;
    Figure pct00077
    는 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리이고;
    X는 C(R11) 또는 N이고;
    L1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
    L2는 결합 또는 C1-C6알킬이고;
    R1은 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 이때 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환되고;
    R3은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
    R5는 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R7은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬 및 C2-C9헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R11은 수소이거나, 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R12는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고;
    R13은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R14는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00078
    가 C2-C9헤테로아릴 고리인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00079
    가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00080
    가 피라졸릴, 피롤릴 및 이미다졸릴로부터 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia')의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00081
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00082
    가 피롤리딘 고리인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R14가 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R14가 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  11. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00083

    상기 식에서,
    Figure pct00084
    는 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴 고리이고;
    X는 C(R11) 또는 N이고;
    L1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
    L2는 결합 또는 C1-C6알킬이고;
    R1은 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 이때 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환되고;
    R2는 -C(=O)OR6이고;
    R3은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
    R5는 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R6은 C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬이고;
    R7은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬 및 C2-C9헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R11은 수소이거나, 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R12는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고;
    R13은 수소 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  12. 제11항에 있어서,
    Figure pct00085
    가 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  13. 제11항에 있어서,
    Figure pct00086
    가 C2-C9헤테로아릴 고리인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 제13항에 있어서,
    Figure pct00087
    가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 제14항에 있어서,
    Figure pct00088
    가 피라졸릴, 피롤릴 및 이미다졸릴로부터 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  16. 제15항에 있어서,
    Figure pct00089
    가
    Figure pct00090
    ,
    Figure pct00091
    및
    Figure pct00092
    로부터 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  17. 제16항에 있어서,
    Figure pct00093
    가
    Figure pct00094
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 결합인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C3-C9알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 이때 C3-C9알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환되고, C2-C9헤테로아릴이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 비치환된 C3-C9알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 비치환된 C3-C6사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1이, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  33. 제32항에 있어서, R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  35. 제34항에 있어서, R3이 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C(R11)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C(H)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  38. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  39. 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00095

    상기 식에서,
    L1은 결합 또는 C1-C6알킬이고;
    L2는 C1-C6알킬이고;
    R1은 C1-C9알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 이때 C1-C9알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환되고;
    R2는 -C(=O)OR6이고;
    R5는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R6은, C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬이고;
    R7은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6사이클로알킬 및 C2-C9헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R13은 수소 및 C1-C6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  40. 제39항에 있어서, L1이 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, R1이 C3-C9알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 이때 C3-C9알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C9헤테로아릴이 1개, 2개 또는 3개의 R5로 임의적으로 치환되고, C2-C9헤테로아릴이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7 및 -N(R7)2로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 비치환된 C3-C9알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  44. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 비치환된 C3-C6사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  45. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R1이, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  46. 제11항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6이, C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬이고, 이때 하나의 기가 C1-C6알킬이고, 하나의 기가 -C(=O)OR13인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  47. 제11항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R6이, C1-C6알킬 및 -C(=O)OR13으로부터 선택된 2개의 기로 치환된 피롤리디닐이고, 이때 하나의 기가 C1-C6알킬이고, 하나의 기가 -C(=O)OR13인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  49. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  50. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00096

    Figure pct00097
  51. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00098
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  53. 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 질환이 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 강직 척추염, 백반증 및 아토피성 피부염으로부터 선택된 것인 방법.
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