KR20220092580A

KR20220092580A - 혈액암의 치료를 위한 진단과 치료 방법

Info

Publication number: KR20220092580A
Application number: KR1020227018414A
Authority: KR
Inventors: 후앙 후앙; 아파르나 라발
Original assignee: 제넨테크, 인크.; 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2019-11-06
Filing date: 2020-11-05
Publication date: 2022-07-01
Also published as: EP4055388A1; WO2021092171A1; CA3155922A1; TW202132344A; MX2022005400A; AU2020378330A1; CN115066613A; US20220389103A1; JP2022553803A; IL292458A

Abstract

다발성 골수종 (MM)을 비롯한 혈액암의 치료를 위한 진단과 치료 방법뿐만 아니라 관련된 조성물이 본원에서 개시된다. 특히, 본원 발명은 혈액암 (예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 치료하는 데 이용을 위한 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 수반하는 치료를 위한 진단과 치료 방법에 관계한다.

Description

혈액암의 치료를 위한 진단과 치료 방법

관련된 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2019년 11월 6일 자에 제출된 U.S. 가출원 번호 62/931,574 및 2020년 1월 13일 자에 제출된 U.S. 가출원 번호 62/960,521에 우선권을 주장하고, 이들은 본원에서 온전히 참조로서 편입된다.

서열 목록

본 출원은 서열 목록을 내포하는데, 이것은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었고 본원에서 온전히 참조로서 편입된다. 2020년 11월 3일 자에 창출된 상기 ASCII 사본은 51177-028WO3_Sequence_Listing_11.3.20_ST25로 명명되고 크기에서 38,756 바이트이다.

발명의 분야

혈액암 (예를 들면, 골수종 (예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 치료하는 데 이용을 위한 방법과 조성물이 본원에서 제공된다. 특히, 본원 발명은 환자 확인, 선택 및 치료를 위한 바이오마커를 제공한다.

발명의 배경

암은 여전히 인간 건강에 대한 가장 치명적인 위협 중에서 한 가지이다. U.S.에서, 암은 매년 거의 1.3 백만 명의 새로운 환자에게 영향을 주고, 그리고 대략 사망자 4명 중 1명을 차지하는, 심장병에 뒤이은 사망의 두 번째 주도적인 원인이다. 또한, 암은 5 년 내 사망의 최고 원인으로서 심혈관 질환을 능가할 수 있을 것으로 예측된다. 혈액암인 다발성 골수종 (MM)은 미국에서 매년 거의 20,000명의 사람들에게 영향을 주고, 그리고 전 세계적으로, 대략 160,000명의 사람들이 매년 MM으로 진단된다. MM은 치료에서 진전에도 불구하고 여전히 불치인데, 추정된 중앙 생존이 표준-위험 골수종의 경우 8-10 년 및 높은 위험 질환의 경우 2-3 년이다.

인간에서 면역 관문 저해제를 이용한 연구는 종양 성장을 제어하고 퇴치하기 위해 면역계를 활용하는 가능성을 증명하였다. 예정된 사멸 1 (PD-1) 수용체 및 이의 리간드 예정된 사멸-리간드 1 (PD-L1)은 만성 감염, 임신, 조직 동종이식, 자가면역 질환, 그리고 암 동안 면역계 반응의 억제에 연관된 면역 관문 단백질이다. PD-L1은 T-세포, B-세포 및 단핵구의 표면 상에서 발현되는 저해 수용체 PD-1에 결합함으로써 면역 반응을 조절한다. PD-L1은 또한 다른 수용체, B7-1과의 상호작용을 통해 T-세포 기능을 음성적으로 조절한다. PD-L1/PD-1 및 PD-L1/B7-1 복합체의 형성은 T 세포 수용체 신호전달을 음성적으로 조절하여, T-세포 활성화의 차후 하향조절 및 항종양 면역 활성의 억제를 유발한다.

암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)의 치료에서 유의미한 진전에도 불구하고, 향상된 요법 및 진단 방법이 여전히 모색된다.

발명의 요약

본원 발명은 혈액암 (예를 들면, 골수종 (예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)의 치료를 위한 진단과 치료 방법에 관계한다.

한 양상에서, 본원 발명은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는, 혈액암을 앓는 개체를 확인하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 파골세포 수를 결정하되, 참조 파골세포 수보다 낮은 파골세포 수가 개체를 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 판정하는 단계를 포함한다.

일부 양상에서, 종양 샘플에서 파골세포 수는 종양 부위 내에 파골세포의 수이다. 일부 양상에서, 종양 부위는 종양 세포 및 인접한 골수 세포를 포함하는 구역을 포함한다. 일부 양상에서, 종양 부위는 지방체 및 뼈 섬유주를 포함하지 않는다. 일부 양상에서, 종양 부위는 종양 세포 또는 종양 세포에 인접한 골수 세포의 약 40 μm 내지 약 1 mm 이내의 구역을 포함한다.

일부 양상에서, 종양 샘플에서 파골세포 수는 참조 파골세포 수보다 낮고, 그리고 상기 방법은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 포함하는 치료를 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.

다른 양상에서, 본원 발명은 혈액암을 앓는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 (a) 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 파골세포 수를 결정하되, 종양 샘플에서 파골세포 수가 참조 파골세포 수보다 낮은 것으로 결정된 단계; 및 (b) (a) 단계에서 결정된 종양 샘플에서 파골세포 수에 근거하여, PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 양상에서, 본원 발명은 혈액암을 앓는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 효과량을 개체에게 투여하되, 치료에 앞서 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 파골세포 수가 참조 파골세포 수보다 낮은 것으로 결정된 단계를 포함한다.

일부 양상에서, 참조 파골세포 수는 혈액암을 앓는 개체의 참조 모집단에서 기준선 파골세포 수이고, 상기 참조 모집단은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체로 치료된 개체로 구성된다. 일부 양상에서, 참조 파골세포 수는 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 이용한 치료에 대한 반응성에서 유의미한 차이에 근거하여, 참조 모집단에서 개체의 첫 번째 부분집합을 개체의 두 번째 부분집합으로부터 유의미하게 분리한다. 일부 양상에서, 치료에 대한 반응성은 객관적인 반응의 관점에서이다. 일부 양상에서, 객관적인 반응은 엄격한 완전 반응 (sCR), 완전 반응 (CR), 아주 좋은 부분 반응 (VGPR), 부분 반응 (PR), 또는 최소 반응 (MR)이다.

일부 양상에서, 참조 파골세포 수는 미리 배정된 파골세포 수이다.

일부 양상에서, 상기 방법은 항-CD38 항체를 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함한다.

일부 양상에서, 상기 방법은 항-CD38 항체를 약 16 mg/kg의 용량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 양상에서, 본원 발명은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는, 혈액암을 앓는 개체를 확인하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도를 결정하되, 참조 CD8⁺ T 세포 밀도보다 높은 CD8⁺ T 세포 밀도가 개체를 치료로부터 유익성을 얻을 가능성이 더 높은 개체로서 판정하는 단계를 포함한다.

일부 양상에서, 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도는 종양 클러스터 내에 CD8⁺ T 세포의 밀도이다. 일부 양상에서, 종양 클러스터는 인접한 종양 세포를 포함하는 구역이다. 일부 양상에서, 종양 클러스터는 자체의 가장 긴 축을 따라서 길이에서 적어도 약 25 μm 내지 약 400 μm이다.

일부 양상에서, 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도는 참조 CD8⁺ T 세포 밀도보다 높고, 그리고 상기 방법은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 포함하는 치료를 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.

다른 양상에서, 본원 발명은 혈액암을 앓는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 (a) 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도를 결정하되, 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도가 참조 CD8⁺ T 세포 밀도보다 높은 것으로 결정된 단계; 및 (b) (a) 단계에서 결정된 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도에 근거하여, PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 양상에서, 본원 발명은 혈액암을 앓는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 효과량을 개체에게 투여하되, 치료에 앞서 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도가 참조 CD8⁺ T 세포 밀도보다 높은 것으로 결정된 단계를 포함한다.

일부 양상에서, 참조 CD8⁺ T 세포 밀도는 혈액암을 앓는 개체의 참조 모집단에서 종양 클러스터 내에 CD8⁺ T 세포의 기준선 밀도이고, 상기 참조 모집단은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체로 치료된 개체로 구성된다. 일부 양상에서, 참조 CD8⁺ T 세포 밀도는 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 이용한 치료에 대한 반응성에서 유의미한 차이에 근거하여, 참조 모집단에서 개체의 첫 번째 부분집합을 개체의 두 번째 부분집합으로부터 유의미하게 분리한다.

일부 양상에서, 참조 CD8⁺ T 세포 밀도는 미리 배정된 CD8⁺ T 세포 밀도이다.

일부 양상에서, 개체는 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 치료가 이전에 투여되지 않았다. 일부 양상에서, 개체는 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 포함하는 치료가 이전에 투여되지 않았다.

일부 양상에서, 치료에 대한 반응성은 객관적인 반응의 관점에서이다. 일부 양상에서, 객관적인 반응은 엄격한 완전 반응 (sCR), 완전 반응 (CR), 아주 좋은 부분 반응 (VGPR), 부분 반응 (PR), 또는 최소 반응 (MR)이다.

다른 양상에서, 본원 발명은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 포함하는 치료에 대한, 혈액암을 앓는 개체의 반응성을 모니터링하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 (a) PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 투여 이후의 시점에 개체로부터 획득된 생물학적 샘플에서, 골수에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수를 결정하는 단계; 및 (b) 생물학적 샘플에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수를 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수에 비교하되, 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수에 비하여 생물학적 샘플에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수에서 증가가 개체가 치료에 반응한다는 것을 암시하는 단계를 포함한다.

일부 양상에서, 생물학적 샘플에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수는 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수에 비하여 증가된다. 일부 양상에서, 상기 방법은 (b) 단계에서 결정된 생물학적 샘플에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수에서 증가에 근거하여, 추가 용량의 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 양상에서, 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수는 (i) PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 투여에 앞서 획득된 개체로부터 생물학적 샘플에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수, (ii) 선행 시점에서 개체로부터 획득된 생물학적 샘플에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수 (여기서 선행 시점은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 투여 다음이다); 또는 (iii) 미리 배정된 수의 활성화된 CD8⁺ T 세포이다.

일부 양상에서, 생물학적 샘플은 골수 흡인물이다.

일부 양상에서, 혈액암은 골수종이다. 일부 양상에서, 골수종은 다발성 골수종 (MM)이다. 일부 양상에서, MM은 재발성 또는 불응성 MM이다.

일부 양상에서, 항-CD38 항체는 항-CD38 길항제 항체이다.

일부 양상에서, 항-CD38 항체는 하기 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다: (a) SFAMS (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) AISGSGGGTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) DKILWFGEPVFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) RASQSVSSYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) DASNRAT (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QQRSNWPPTF (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3. 일부 양상에서, 항-CD38 항체는 하기 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다: (a) EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; (b) WYQQKPGQAPRLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; (c) GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 (d) GQGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 양상에서, 항-CD38 항체는 하기 중쇄 가변 영역 FR을 포함한다: (a) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFN (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; (b) WVRQAPGKGLEWVS (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; (c) RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAK (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 (d) WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. 일부 양상에서, 항-CD38 항체는 다음을 포함한다: (a) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGT YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 15)의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIP ARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK (서열 번호: 16)의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인. 일부 양상에서, 항-CD38 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.

일부 양상에서, 항-CD38 항체는 단일클론 항체이다.

일부 양상에서, 항-CD38 항체는 인간 항체이다.

일부 양상에서, 항-CD38 항체는 전장 항체이다.

일부 양상에서, 항-CD38 항체는 다라투무맙이다.

일부 양상에서, 항-CD38 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변 단편 (scFv), 그리고 (Fab')₂ 단편으로 구성된 군에서 선택되는, CD38에 결합하는 항체 단편이다.

일부 양상에서, 항-CD38 항체는 IgG 부류 항체이다. 일부 양상에서, IgG 부류 항체는 IgG1 하위부류 항체이다.

일부 양상에서, PD-L1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제, PD-1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제로 구성된 군에서 선택된다. 일부 양상에서, PD-L1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제이다. 일부 양상에서, PD-L1 결합 길항제는 리간드 결합 파트너 중에서 하나 또는 그 이상에 대한 PD-L1의 결합을 저해한다. 일부 양상에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-1, B7-1, 또는 PD-1 및 B7-1 둘 모두에 대한 PD-L1의 결합을 저해한다.

일부 양상에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 일부 양상에서, 항-PD-1 항체는 MDX1106 (니볼루맙), MK-3475 (펨블로리주맙), MEDI-0680 (AMP-514), PDR001, REGN2810, 또는 BGB-108이다.

일부 양상에서, PD-1 결합 길항제는 Fc 융합 단백질이다. 일부 양상에서, Fc 융합 단백질은 AMP-224이다.

일부 양상에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 양상에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (TECENTRIQ^®), MDX-1105, MEDI4736 (더발루맙), 또는 MSB0010718C (아벨루맙)이다. 일부 양상에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다. 일부 양상에서, 항-PD-L1 항체는 하기 초가변 영역 (HVR)을 포함한다: (a) GFTFSDSWIH (서열 번호: 17)의 HVR-H1 서열; (b) AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 18)의 HVR-H2 서열; (c) RHWPGGFDY (서열 번호: 19)의 HVR-H3 서열; (d) RASQDVSTAVA (서열 번호: 20)의 HVR-L1 서열; (e) SASFLYS (서열 번호: 21)의 HVR-L2 서열; 및 (f) QQYLYHPAT (서열 번호: 22)의 HVR-L3 서열. 일부 양상에서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인. 일부 양상에서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인. 일부 양상에서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인. 일부 양상에서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인. 일부 양상에서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인. 일부 양상에서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인. 일부 양상에서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인. 일부 양상에서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인. 일부 양상에서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.

일부 양상에서, 상기 방법은 PD-L1 축 결합 길항제를 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, PD-L1 축 결합 길항제는 아테졸리주맙이다. 일부 양상에서, 아테졸리주맙은 2 주마다 약 840 mg, 3 주마다 약 1200 mg, 또는 4 주마다 약 1680 mg의 용량으로 개체에게 정맥내 투여된다. 일부 양상에서, 아테졸리주맙은 3 주마다 약 1200 mg의 용량으로 개체에게 정맥내 투여된다. 일부 양상에서, 아테졸리주맙은 1회 또는 그 이상의 21-일 투약 주기의 -2일 내지 4일 자에 약 1200 mg의 용량으로 개체에게 정맥내 투여된다. 일부 양상에서, 아테졸리주맙은 각 21-일 투약 주기의 1일 자에 약 1200 mg의 용량으로 개체에게 정맥내 투여된다.

일부 양상에서, PD-L1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제이다. 일부 양상에서, PD-1 결합 길항제는 리간드 결합 파트너 중에서 하나 또는 그 이상에 대한 PD-1의 결합을 저해한다. 일부 양상에서, PD-1 결합 길항제는 PD-L1, PD-L2, 또는 PD-L1 및 PD-L2 둘 모두에 대한 PD-1의 결합을 저해한다.

일부 양상에서, 개체는 인간이다.

발명의 상세한 설명

I. 도입

본원 발명은 암 치료를 위한 진단과 치료 방법 및 조성물을 제공한다. 본원 발명은 암 (예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체로부터 획득된 샘플에서 예를 들면, 파골세포 수, CD8+ T 세포 밀도 및/또는 활성화된 CD8+ T 세포 수의 결정이 개체의 진단, 치료, 그리고 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)을 포함하는 항암 요법을 이용한 치료에 대한 모니터링에서 유용하다는 조사 결과에 적어도 부분적으로 기초된다.

II. 일반적인 기술

본원에서 설명되거나 또는 언급된 기술과 절차는 일반적으로, 당업자에 의해 전통적인 방법론, 예컨대 예를 들면, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003)); 시리즈 Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); 및 Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993)에서 설명된 폭넓게 활용된 방법론을 이용하여, 충분히 이해되고 통상적으로 이용된다.

III. 정의

본원에서 설명된 발명의 양상과 구체예는 "포함하는", "구성되는" 및 "본질적으로 구성되는" 양상과 구체예를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 별도로 명시되지 않으면, 복수 참고대상을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "약"은 당업자에게 쉽게 공지된 개별 값에 대한 통상의 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 값 또는 파라미터에서 "약"에 대한 언급은 상기 값 또는 파라미터 그 자체에 관계하는 구체예를 포함한다 (및 설명한다). 예를 들면, "약 X"를 지칭하는 설명은 "X"의 설명을 포함한다.

본원에서 교체가능하게 이용된, 바이오마커의 "양", "수준" 또는 "발현 수준"은 생물학적 샘플 내에서 검출 가능한 수준이다. "발현"은 일반적으로 정보 (예를 들면, 유전자-인코딩된 및/또는 후성적)가 세포에서 존재하고 작동하는 구조로 전환되는 과정을 지칭한다. 이런 이유로, 본원에서 이용된 바와 같이, "발현"은 폴리뉴클레오티드로의 전사, 폴리펩티드로의 번역, 또는 심지어 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드 변형 (예를 들면, 폴리펩티드의 번역후 변형)을 지칭할 수 있다. 전사된 폴리뉴클레오티드의 단편, 번역된 폴리펩티드, 또는 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드 변형 (예를 들면, 폴리펩티드의 번역후 변형) 또한, 이들이 대안적 스플라이싱에 의해 산출된 전사체 또는 분해된 전사체로부터, 또는 예를 들면, 단백질분해에 의한 폴리펩티드의 번역후 처리로부터 유래하는지에 상관없이, 발현된 것으로 간주될 것이다. "발현된 유전자"는 mRNA로서 폴리뉴클레오티드로 전사되고, 이후 폴리펩티드로 번역되는 것들, 그리고 또한, RNA로 전사되지만 폴리펩티드로 번역되지 않는 것들 (예를 들면, 전달 및 리보솜 RNAs)을 포함한다. 발현 수준은 당업자에게 공지되고, 그리고 또한 본원에서 개시된 방법에 의해 계측될 수 있다. 바이오마커의 발현 수준 또는 양은 특정 요법 (예를 들면, PD-1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 1회 또는 그 이상의 투약 주기를 포함하는 요법)에 반응하거나, 또는 이것으로부터 유익성을 얻을 가능성이 높을 수 있는, 암 (예를 들면, 혈액암 (예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM) 또는 림프종 (예를 들면, NHL, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 DLBCL 또는 재발성 또는 불응성 FL)))을 앓는 개체를 확인하거나/특징화하는 데 이용될 수 있다.

샘플 내에서 본원에서 설명된 다양한 바이오마커의 존재 및/또는 발현 수준/양은 다수의 방법론에 의해 분석될 수 있고, 면역조직화학 ("IHC"), 웨스턴 블롯 분석, 면역침전, 분자 결합 검정, ELISA, ELIFA, 형광 활성화된 세포 분류 ("FACS"), MassARRAY, 단백질체학, 정량적 혈액 기반 검정 (예를 들면, 혈청 ELISA), 생화학적 효소 활성 검정, 제자리 혼성화, 형광 제자리 혼성화 (FISH), 서던 분석, 노던 분석, 전체 유전체 염기서열분석, 대량으로 병렬 DNA 염기서열분석 (예를 들면, 차세대 염기서열분석), NANOSTRING^®, 정량적 실시간 PCR (qRT-PCR)을 비롯한 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 그리고 다른 증폭 유형 검출 방법, 예컨대 예를 들면, 분지된 DNA, SISBA, TMA 등, RNA-seq, 마이크로어레이 분석, 유전자 발현 프로파일링 및/또는 유전자 발현의 연속 분석 ("SAGE")뿐만 아니라 단백질, 유전자 및/또는 조직 어레이 분석에 의해 수행될 수 있는 매우 다양한 검정 중에서 한 가지를 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 이들 중에서 다수는 당해 분야에서 공지되고 당업자에 의해 이해된다. 유전자 및 유전자 산물의 상태를 평가하기 위한 전형적인 프로토콜은 예를 들면, Ausubel et al., eds., 1995, Current Protocols In Molecular Biology, Units 2 (Northern Blotting), 4 (Southern Blotting), 15 (Immunoblotting) 및 18 (PCR Analysis)에서 발견된다. 다중화된 면역검정 예컨대 Rules Based Medicine 또는 Meso Scale Discovery ("MSD")로부터 가용한 것들 역시 이용될 수 있다.

용어 "길항제"는 가장 넓은 의미에서 이용되고, 그리고 본원에서 개시된 선천적 폴리펩티드의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단하거나, 저해하거나 또는 중화하는 임의의 분자를 포함한다. 적합한 길항제 분자는 길항제 항체 또는 항체 단편 (예를 들면, 항원 결합 단편), 선천적 폴리펩티드의 단편 또는 아미노산 서열 변이체, 펩티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 작은 유기 분자 등을 특정적으로 포함한다. 폴리펩티드의 길항제를 확인하기 위한 방법은 폴리펩티드를 후보 길항제 분자와 접촉시키고, 그리고 폴리펩티드와 정상적으로 연관된 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성에서 검출 가능한 변화를 계측하는 단계를 포함할 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, "CD38"은 CD4⁺, CD8⁺, B 림프구 및 자연 킬러 (NK) 세포를 비롯한 많은 면역 세포의 표면 상에서 발견되는 CD38 당단백질을 지칭하고, 그리고 별도로 표시되지 않으면, 포유동물 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐와 쥐)를 비롯한 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CD38을 포함한다. CD38은 정상적인 림프계 세포 및 골수 세포와 비교하여, 골수종 세포 상에서 더 높은 수준으로 및 더 균일하게 발현된다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CD38뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CD38의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CD38의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. CD38은 또한, 당해 분야에서 분화 클러스터 38, ADP-리보실 시클라아제 1, cADPr 가수분해효소 1, 그리고 환상 ADP-리보오스 가수분해효소 1로서 지칭된다. CD38은 CD38 유전자에 의해 인코딩된다. 예시적인 인간 CD38의 핵산 서열은 NCBI 참조 서열: NM_001775.4하에 또는 서열 번호: 25에서 도시된다. CD38에 의해 인코딩된 예시적인 인간 CD38 단백질의 아미노산 서열은 UniProt 수탁 번호 P28907하에 또는 서열 번호: 26에서 도시된다.

용어 "항-CD38 항체"는 상기 항체가 상기 항원을 발현하는 세포를 표적화하는 데 치료제로서 유용하고, 그리고 아래에 설명된 검정에서 다른 단백질 예컨대 음성 대조 단백질과 유의미하게 교차반응하지 않을 만큼 충분한 친화성으로 CD38에 결합하는 모든 항체를 포괄한다. 예를 들면, 항-CD38 항체는 MM 세포의 표면 상에서 CD38에 결합하고, 그리고 보체-의존성 세포독성, ADCC, 항체-의존성 세포 식균작용 (ADCP) 및 Fc 교차연결에 의해 매개된 아폽토시스의 활성화를 통해 세포 용해를 매개하여, 악성 세포의 고갈 및 전체 암 부담의 감소를 야기할 수 있다. 항-CD38 항체는 또한, 리보실 시클라아제 효소 활성의 저해 및 CD38의 환상 아데노신 이인산염 리보오스 (cADPR) 가수분해효소 활성의 자극을 통해 CD38 효소 활성을 조정할 수 있다. 일정한 양상에서, CD38에 결합하는 항-CD38 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10^-8 M 또는 그 이하, 예를 들면, 10^-8 M 내지 10^-13 M, 예를 들면, 10^-9 M 내지 10^-13 M)의 해리 상수 (K_D)를 갖는다. 일정한 양상에서, 항-CD38 항체는 인간 CD38 및 침팬지 CD38 둘 모두에 결합할 수 있다. 항-CD38 항체는 또한, 항-CD38 길항제 항체를 포함한다. 항체의 한쪽 팔이 CD38에 결합하는 이중특이적 항체 또한 예기된다. 선행하는 항체의 기능적 단편 또한 항-CD38 항체의 이러한 정의에 의해 포괄된다. CD38에 결합하는 항체의 실례는 다라투무맙 (DARZALEX^®) (U.S. 특허 번호: 7,829,673 및 U.S. 공개 번호: 20160067205 A1, 본원에서 명시적으로 참조로서 편입됨); "MOR202" (U.S. 특허 번호: 8,263,746, 본원에서 명시적으로 참조로서 편입됨); 및 이사툭시맙 (SAR-650984) (U.S. 특허 번호: 8,153,765, 본원에서 명시적으로 참조로서 편입됨)을 포함한다.

용어 "PD-L1 축 결합 길항제"는 PD-L1 신호전달 축에서 신호전달로부터 발생하는 T-세포 기능장애를 제거하기 위해 - 결과적으로 T-세포 기능 (예를 들면, 증식, 사이토킨 생산 및/또는 표적 세포 사멸)을 복원하거나 또는 증강하기 위해, PD-L1 축 결합 파트너의 이의 결합 파트너 중 어느 하나 또는 그 이상과의 상호작용을 저해하는 분자를 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, PD-L1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제, PD-1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제를 포함한다.

용어 "PD-L1 결합 길항제"는 PD-L1의 이의 결합 파트너 중 하나 또는 그 이상, 예컨대 PD-1 및/또는 B7-1과의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 결합 파트너에 대한 PD-L1의 결합을 저해하는 분자이다. 특정한 양상에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-1 및/또는 B7-1에 대한 PD-L1의 결합을 저해한다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 이의 결합 파트너 중 하나 또는 그 이상, 예컨대 PD-1 및/또는 B7-1과의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 항-PD-L1 항체, 이들의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 한 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 기능장애성 T-세포를 더욱 적게 기능장애성이 되도록 만들기 위해 (예를 들면, 항원 인식에 대한 작동체 반응을 증강하기 위해), PD-L1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이들을 통해 매개되는 음성 동시자극성 신호를 감소시킨다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 특정한 양상에서, 항-PD-L1 항체는 본원에서 설명된, 2015년 1월 16일 자 공개된 WHO Drug Information (International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances), Proposed INN: List 112, Vol. 28, No. 4 (485 페이지 참조)에서 TECENTRIQ^®로서 시판된 아테졸리주맙이다. 또 다른 특정 양상에서, 항-PD-L1 항체는 본원에서 설명된 MDX-1105이다. 또 다른 특정한 양상에서, 항-PD-L1 항체는 YW243.55.S70이다. 또 다른 특정한 양상에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736 (더발루맙)이다. 또 다른 특정한 양상에서, 항-PD-L1 항체는 MSB0010718C (아벨루맙)이다.

용어 "PD-1 결합 길항제"는 PD-1의 이의 결합 파트너 중 하나 또는 그 이상, 예컨대 PD-L1 및/또는 PD-L2와의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 결합 파트너 중 하나 또는 그 이상에 대한 PD-1의 결합을 저해하는 분자이다. 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 PD-L1 및/또는 PD-L2에 대한 PD-1의 결합을 저해한다. 예를 들면, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2와의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 항-PD-1 항체, 이들의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 한 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 기능장애성 T-세포를 더 적게 기능장애성이 되도록 만들기 위해 (예를 들면, 항원 인식에 대한 작동체 반응을 증강하기 위해), PD-1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이것을 통해 매개되는 음성 동시자극성 신호를 감소시킨다. 일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 본원에서 설명된 MDX-1106 (니볼루맙)이다. 다른 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 본원에서 설명된 MK-3475 (펨블로리주맙)이다. 다른 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 본원에서 설명된 MEDI-0680 (AMP-514)이다. 다른 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 본원에서 설명된 PDR001이다. 다른 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 본원에서 설명된 REGN2810이다. 다른 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 본원에서 설명된 BGB-108이다.

용어 "PD-L2 결합 길항제"는 PD-L2의 이의 결합 파트너 중 하나 또는 그 이상, 예컨대 PD-1과의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 구체예에서, PD-L2 결합 길항제는 결합 파트너 중 하나 또는 그 이상에 대한 PD-L2의 결합을 저해하는 분자이다. 특정한 양상에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-1에 대한 PD-L2의 결합을 저해한다. 일부 구체예에서, PD-L2 길항제는 PD-L2의 이의 결합 파트너 중 하나 또는 그 이상, 예컨대 PD-1과의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 항-PD-L2 항체, 이들의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 한 구체예에서, PD-L2 결합 길항제는 기능장애성 T-세포를 더 적게 기능장애성이 되도록 만들기 위해 (예를 들면, 항원 인식에 대한 작동체 반응을 증강하기 위해), PD-L2를 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이것을 통해 매개되는 음성 동시자극성 신호를 감소시킨다. 일부 구체예에서, PD-L2 결합 길항제는 면역부착소이다.

본원에서 이용된 바와 같이, "투여하는"은 1회 용량의 화합물 (예를 들면, PD-L1 축 결합 길항제 또는 항-CD38 항체) 또는 조성물 (예를 들면, 제약학적 조성물, 예를 들면, PD-L1 축 결합 길항제 또는 항-CD38 항체를 포함하는 제약학적 조성물)을 개체에게 제공하는 방법인 것으로 의미된다. 본원에서 설명된 방법에서 활용된 화합물 및/또는 조성물은 예를 들면, 정맥내 (예를 들면, 정맥내 주입에 의해), 피하, 근육내, 피내, 경피, 동맥내, 복막내, 병변내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉강내, 기관내, 비내, 유리체내, 질내, 직장내, 국소, 종양내, 복막, 결막하, 방광내, 점막, 심낭내, 배꼽내, 안구내, 경구, 국소, 국부, 흡입에 의해, 주사에 의해, 주입에 의해, 연속 주입에 의해, 표적 세포를 직접적으로 베이딩하는 국부 관류에 의해, 카테터에 의해, 세척에 의해, 크렘에서, 또는 지질 조성물에서 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 인자 (예를 들면, 투여되는 화합물 또는 조성물, 그리고 치료되는 상태, 질환 또는 장애의 중증도)에 따라서 변할 수 있다.

본원에서 치료제 (예를 들면, PD-L1 축 결합 길항제, 예를 들면, 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)의 "고정된" 또는 "편평" 용량은 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)에 대한 고려 없이 환자에게 투여되는 용량을 지칭한다. 고정된 또는 편평 용량은 이런 이유로, mg/kg 용량 또는 mg/m² 용량으로서 제공되지 않고, 오히려 치료제의 절대량 (예를 들면, mg)으로서 제공된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 병리학의 코스 동안 치료되는 개체 또는 세포의 자연적인 코스를 변경하도록 설계된 임상적 개입을 지칭한다. 바람직한 치료 효과는 질환 진행의 속도 지연 또는 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 그리고 관해 또는 향상된 예후를 포함한다. 예를 들면, 만약 암성 세포의 증식을 감소시키고 (또는 이들 세포를 파괴하고), 질환으로부터 발생하는 증상을 감소시키고, 질환을 앓는 개체의 삶의 질을 증가시키고, 질환을 치료하는 데 필요한 다른 약제의 용량을 감소시키고, 질환의 진행을 지연시키고 및/또는 개체의 생존을 연장하는 것을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 암과 연관된 한 가지 또는 그 이상의 증상이 경감되거나 또는 제거되면, 개체는 성공적으로 "치료"된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "병용으로" 또는 "함께"는 다른 치료 양상에 더하여 한 가지 치료 양상의 투여를 지칭한다. 따라서, "병용으로" 또는 "함께"는 개체에 다른 치료 양상의 투여 전, 투여 동안 또는 투여 후, 한 가지 치료 양상의 투여를 지칭한다.

"장애" 또는 "질환"은 상당한 정도의 비정상적인 세포 증식과 연관되는 장애, 예를 들면, 암, 예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM) 또는 림프종 (예를 들면, NHL, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL) 또는 재발성 또는 불응성 여포성 림프종 (FL)))을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 치료로부터 유익성을 얻을 임의의 상태이다.

용어 "기능장애"는 면역 기능장애의 문맥에서, 항원 자극에 대한 감소된 면역 반응성의 상태를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "기능장애"는 또한 항원 인식에 대한 불응 또는 무반응, 특이적으로, 항원 인식을 하류 T-세포 작동체 기능, 예컨대 증식, 사이토킨 생산 (예를 들면, 감마 인터페론) 및/또는 표적 세포 사멸로 번역하는 능력의 손상을 포함한다.

용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로, 조절되지 않은 세포 성장에 의해 특징되는, 포유동물에서 생리학적 상태를 지칭하거나 또는 설명한다. 암의 실례는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이런 암의 더 특정한 실례는 골수종 및 B 세포 림프종 (MM (예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM 포함), DLBCL (예를 들면, 재발성 또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들면, 재발성 또는 불응성 FL), 낮은 등급/여포성 비호지킨 림프종 (NHL); 소형 림프성 (SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급 미만성 NHL; 높은 등급 면역모세포 NHL; 높은 등급 림프모구성 NHL; 높은 등급 소형 비균열 세포 NHL; 거대 질환 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련된 림프종; 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증); 만성 림프성 백혈병 (CLL); 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 급성 골수성 백혈병 (AML); 모양 세포성 백혈병; 만성 골수모구성 백혈병 (CML)을 비롯한 혈액암; 폐암, 예컨대 국소 진행성 절제 불가능한 NSCLC (예를 들면, IIIB 기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들면, IV 기 NSCLC)를 비롯한, 편평상피 NSCLC 또는 비-편평상피 NSCLC를 포함하는 비소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종, 또는 편평상피 세포 암 (예를 들면, 상피 편평상피 세포 암); 식도암; 복막의 암; 간세포암; 위장관암 및 위장관 간질 암을 비롯한 위암; 췌장암; 교모세포종; 자궁경부암; 난소암; 간암; 방광암 (예를 들면, 요로상피 방광암 (UBC), 근육 침습성 방광암 (MIBC) 및 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암 (NMIBC)); 요로의 암; 간암; 유방암 (예를 들면, HER2⁺ 유방암 및 삼중 음성 유방암 (TNBC), 이들은 에스트로겐 수용체 (ER-), 프로게스테론 수용체 (PR-) 및 HER2 (HER2-음성)이다; 결장암; 직장암; 결장직장암; 자궁내막 또는 자궁 암종; 타액선 암종; 신장암 (예를 들면, 신장 세포 암종 (RCC)); 전립선암; 외음부암; 갑상선암; 간 암종; 항문 암종; 음경 암종; 표재 확산 흑색종, 악성 흑색점 흑색종, 말단 흑자 흑색종 및 소결절성 흑색종을 비롯한 흑색종; 이식후 림프구증식성 질환 (PTLD); 그리고 골수형성이상 증후군 (MDS)뿐만 아니라 모반증과 연관된 비정상적인 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌 종양과 연관된 것), 메이그 증후군, 뇌암, 두경부암, 그리고 연관된 전이를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

용어 "종양"은 악성 또는 양성인지에 상관없이, 모든 신생물 세포 성장과 증식, 그리고 모든 전암성과 암성 세포와 조직을 지칭한다. 용어 "암", "암성", "세포 증식성 장애", "증식성 장애", 그리고 "종양"은 본원에서 상호간에 배타적으로 지칭되지 않는다.

"종양 면역성"은 종양이 면역 인식과 제거를 회피하는 과정을 지칭한다. 따라서, 치료적 개념으로서, 종양 면역성은 이런 회피가 약화되고, 그리고 종양이 면역계에 의해 인식되고 공격될 때 "치료"된다. 종양 인식의 실례는 종양 결합, 종양 위축 및 종양 제거를 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "전이"는 일차 부위로부터 체내에서 다른 위치로의 암의 확산인 것으로 의미된다. 암 세포는 일차 종양을 이탈하고, 림프관 및 혈관을 뚫고 들어가고, 혈류를 통해 순환하고, 그리고 체내의 다른 곳에서 정상적인 조직 내에 원위 병변에서 성장할 수 있다 (전이할 수 있다). 전이는 국부 또는 원위일 수 있다. 전이는 일차 종양으로부터 분리되고, 혈류를 통해 이동하고, 그리고 원위 부위에서 멈추는 종양 세포에 달려 있는 순차적 과정이다. 새로운 부위에서, 세포는 혈액 공급을 확립하고, 그리고 성장하여 치명적인 덩어리를 형성할 수 있다. 종양 세포 내에 자극성 및 저해성 분자 경로 둘 모두 이러한 거동을 조절하고, 그리고 원위 부위에서 종양 세포 및 숙주 세포 사이에 상호작용 또한 중요하다.

용어 "항암 요법"은 암 (예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM) 또는 림프종 (예를 들면, NHL, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 DLBCL 또는 재발성 또는 불응성 FL))을 치료하는 데 유용한 요법을 지칭한다. 항암 치료제의 실례는 예를 들면, 면역조정제 (예를 들면, 면역조정제 (예를 들면, 하나 또는 그 이상의 면역 동시저해성 수용체 (예를 들면, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA 및/또는 VISTA에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 면역 동시저해성 수용체)를 감소시키거나 또는 저해하는 작용제), 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들면, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들면, 이플리무맙 (YERVOY^®)), 항-TIGIT 길항제 항체, 또는 항-PD-L1 길항제 항체, 또는 하나 또는 그 이상의 면역 동시자극성 수용체 (예를 들면, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM 및/또는 GITR에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 면역 동시자극성 수용체)를 증가시키거나 또는 활성화하는 작용제, 예컨대 OX-40 효현제, 예를 들면, OX-40 효현제 항체)), 화학요법제, 성장 저해제, 세포독성 작용제, 방사선요법에서 이용된 작용제, 항-혈관신생 작용제, 아폽토시스성 작용제, 항-튜불린 작용제, 그리고 암을 치료하기 위한 다른 작용제를 포함하지만 이들에 한정된다. 이들의 조합 또한 본원 발명 내에 포함된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "세포독성 작용제"는 세포 기능을 저해하거나 또는 예방하고 및/또는 세포 사멸 또는 파괴를 유발하는 물질을 지칭한다. 세포독성 작용제는 방사성동위원소 (예를 들면, At²¹¹, I¹³¹, I¹²⁵, Y⁹⁰, Re¹⁸⁶, Re¹⁸⁸, Sm¹⁵³, Bi²¹², P³², Pb²¹² 및 Lu의 방사성동위원소); 화학요법제 또는 약물 (예를 들면, 메토트렉사트, 아드리아마이신, 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실, 다우노루비신 또는 다른 삽입 작용제); 성장 저해제; 효소 및 이들의 단편, 예컨대 핵산분해 효소; 항생제; 독소, 예컨대 소형 분자 독소, 또는 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소뿐만 아니라 이들의 단편 및/또는 변이체; 그리고 아래에 개시된 다양한 항종양 또는 항암 작용제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

"화학요법제"는 암의 치료에서 유용한 화학적 화합물을 포함한다. 화학요법제의 실례는 에를로티닙 (TARCEVA^®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉 (VELCADE^®, Millennium Pharm.), 디술피람, 에피갈로카테킨 갈산염, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, 17-AAG (젤다나마이신), 라디시콜, 유산 탈수소효소 A (LDH-A), 풀베스트란트 (FASLODEX^®, AstraZeneca), 수니팁 (SUTENT^®, Pfizer/Sugen), 레트로졸 (FEMARA^®, Novartis), 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC^®, Novartis), 피나수네이트 (VATALANIB^®, Novartis), 옥살리플라틴 (ELOXATIN^®, Sanofi), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE^®, Wyeth), 라파티닙 (TYKERB^®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파밉 (SCH 66336), 소라페닙 (NEXAVAR^®, Bayer Labs), 제피티닙 (IRESSA^®, AstraZeneca), AG1478, 알킬화제 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN^® 시클로포스파미드; 알킬 술폰산염 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토제닌 (특히 불라탁신 및 불라타시논); 캄프토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 부신피질 스테로이드 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 시프로테론 아세트산염; 피나스테리드 및 두타스테리드를 비롯한 5α-환원효소); 보리노스탯, 로미뎁신, 파노비노스탯, 발프로산, 모세티노스탯 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘루테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 산화물 염산염, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소요소 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네다인 항생제 (예를 들면, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 γ1I 및 칼리키아마이신 ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); 디네미신 A를 비롯한 디네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색단백질 에네다인 항균성 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN^® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질 예컨대 메토트렉사트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉사트, 프테로프테린, 트리메트렉사트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피온산염, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항아드레날제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물 예컨대 프로릴산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에니루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉사트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티니움 아세트산염; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 질산염; 히드록시요소; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK^® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들면, 탁솔 (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE^® (크레모포르-없음), 파클리탁셀의 알부민-가공된 나노입자 제제 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) 및 TAXOTERE^® (도세탁셀, 도세탁셀; Sanofi-Aventis); 클로람부실; GEMZAR^® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토푸린; 메토트렉사트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE^® (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉사트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA^®); 이반드로네이트; CPT-11; 국소이성화효소 저해제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 그리고 전술한 것들 중 어느 것의 제약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다.

화학요법제는 또한, (i) 예를 들면, 타목시펜 (NOLVADEX^®; 타목시펜 구연산염 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리녹시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 FARESTON^® (토레미핀 구연산염)을 비롯하여, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 또는 저해하는 작용을 하는 항호르몬 작용제 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 (SERMs); (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타아제를 저해하는 아로마타아제 저해제, 예컨대 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE^® (메게스트롤 아세트산염), AROMASIN^® (엑세메스테인; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR^® (보로졸), FEMARA^® (레트로졸; Novartis) 및 ARIMIDEX^® (아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤라이드 및 고세렐린; 부세렐린, 트립테렐린, 메드록시프로게스테론 아세트산염, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루오시메스테론, 모든 트랜스레티노산, 펜레티나이드뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 저해제 (예를 들면, 역형성 림프종 키나아제 (Alk) 저해제, 예컨대 AF-802 (CH-5424802 또는 알렉티닙으로서 또한 알려져 있음)); (v) 지질 키나아제 저해제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 일탈적 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자, 예컨대 예를 들면, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras의 발현을 저해하는 것들; (vii) 리보자임 예컨대 VEGF 발현 저해제 (예를 들면, ANGIOZYME^®) 및 HER2 발현 저해제; (viii) 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN^®, LEUVECTIN^® 및 VAXID^®; PROLEUKIN®, rIL-2; 국소이성화효소 1 저해제 예컨대 LURTOTECAN^®; ABARELIX^® rmRH; 그리고 (ix) 전술한 것들 중 어느 것의 제약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다.

화학요법제는 또한, 항체 예컨대 알렘투주맙 (Campath), 베바시주맙 (AVASTIN^®, Genentech); 세툭시맙 (ERBITUX^®, Imclone); 파니투무맙 (VECTIBIX^®, Amgen), 리툭시맙 (RITUXAN^®, Genentech/Biogen Idec), 페르투주맙 (OMNITARG^®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (HERCEPTIN^®, Genentech), 토시투모맙 (벡사르, Corixia), 그리고 항체 약물 접합체, 겜투주맙 오조가마이신 (MYLOTARG^®, Wyeth)을 포함한다. 설명된 화합물과 병용되는 작용제로서 치료 잠재력을 갖는 추가의 인간화 단일클론 항체는 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피네우주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 이노투주맙 오조가마이신, 이플리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트라제탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모루킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 그리고 인터류킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전적으로 변형된 재조합 배타적으로 인간-서열, 전장 IgG1 λ 항체인 항-인터류킨-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research 및 Abbott Laboratories)를 포함한다.

화학요법제는 또한, EGFR에 결합하거나 또는 만약 그렇지 않으면 이것과 직접적으로 상호작용하고 이의 신호전달 활성을 예방하거나 또는 감소시키는 화합물을 지칭하고, 그리고 "EGFR 길항제"로서 대체 지칭되는 "EGFR 저해제"를 포함한다. 이런 작용제의 실례는 EGFR에 결합하는 항체 및 소형 분자를 포함한다. EGFR에 결합하는 항체의 실례는 MAb 579 (ATCC CRL HB 8506), MAb 455 (ATCC CRL HB8507), MAb 225 (ATCC CRL 8508), MAb 528 (ATCC CRL 8509) (참조: US 특허 번호 4,943, 533, Mendelsohn et al.) 및 이의 변이체, 예컨대 키메라화 225 (C225 또는 세툭시맙; ERBUTIX®) 및 재성형된 인간 225 (H225) (참조: WO 96/40210, Imclone Systems Inc.); IMC-11F8, 완전 인간, EGFR-표적화된 항체 (Imclone); II형 돌연변이체 EGFR에 결합하는 항체 (US 특허 번호 5,212,290); US 특허 번호 5,891,996에서 설명된 바와 같이 EGFR에 결합하는 인간화 및 키메라 항체; 그리고 EGFR에 결합하는 인간 항체, 예컨대 ABX-EGF 또는 파니투무맙 (참조: WO98/50433, Abgenix/Amgen); EMD 55900 (Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)); EMD7200 (마투주맙), EGFR 결합에 대해 EGF 및 TGF-알파 둘 모두와 경쟁하는, EGFR을 향해 지향된 인간화 EGFR 항체 (EMD/Merck); 인간 EGFR 항체, HuMax-EGFR (GenMab); E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6. 3 및 E7.6. 3으로서 알려져 있고 US 6,235,883에서 설명된 완전 인간 항체; MDX-447 (Medarex Inc); 및 mAb 806 또는 인간화 mAb 806 (Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))을 포함한다. 항-EGFR 항체는 세포독성 작용제와 접합되어 면역접합체를 산출할 수 있다 (참조: 예를 들면, EP659,439A2, Merck Patent GmbH). EGFR 길항제는 소형 분자 예컨대 US 특허 번호: 5,616,582, 5,457,105, 5,475,001, 5,654,307, 5,679,683, 6,084,095, 6,265,410, 6,455,534, 6,521,620, 6,596,726, 6,713,484, 5,770,599, 6,140,332, 5,866,572, 6,399,602, 6,344,459, 6,602,863, 6,391,874, 6,344,455, 5,760,041, 6,002,008 및 5,747,498뿐만 아니라 하기의 PCT 공보: WO98/14451, WO98/50038, WO99/09016 및 WO99/24037에서 설명된 화합물을 포함한다. 특정 소형 분자 EGFR 길항제는 OSI-774 (CP-358774, 에를로티닙, TARCEVA^® Genentech/OSI Pharmaceuticals); PD 183805 (CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 중염산염, Pfizer Inc.); ZD1839, 제피티닙 (IRESSA^®) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, AstraZeneca); ZM 105180 ((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, Zeneca); BIBX-1382 (N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민, Boehringer Ingelheim); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-히드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785 (N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부티나미드); EKB-569 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드) (Wyeth); AG1478 (Pfizer); AG1571 (SU 5271; Pfizer); 이중 EGFR/HER2 티로신 키나아제 저해제 예컨대 라파티닙 (TYKERB^®, GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸술포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민)을 포함한다.

화학요법제는 또한, 선행하는 단락에서 언급된 EGFR-표적화된 약물; 역형성 림프종 키나아제 (Alk) 저해제, 예컨대 AF-802 (CH-5424802 또는 알렉티닙으로서 또한 알려져 있음), ASP3026, X396, LDK378, AP26113, 크리조티닙 (XALKORI^®) 및 세리티닙 (ZYKADIA^®)을 비롯한, 인슐린 수용체 티로신 키나아제의 저해제; 소형 분자 HER2 티로신 키나아제 저해제 예컨대 Takeda로부터 가용한 TAK165; CP-724,714, ErbB2 수용체 티로신 키나아제의 경구 선택적 저해제 (Pfizer 및 OSI); EGFR에 우선적으로 결합하지만 HER2 및 EGFR-과다발현 세포 둘 모두를 저해하는 이중-HER 저해제 예컨대 EKB-569 (Wyeth로부터 가용); 라파티닙 (GSK572016; Glaxo-SmithKline으로부터 가용), 경구 HER2 및 EGFR 티로신 키나아제 저해제; PKI-166 (Novartis로부터 가용); 범-HER 저해제 예컨대 카넬티니브 (CI-1033; Pharmacia); Raf-1 신호전달을 저해하는 Raf-1 저해제 예컨대 ISIS Pharmaceuticals로부터 가용한 안티센스 작용제 ISIS-5132; 비-HER 표적화된 TK 저해제 예컨대 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC^®, Glaxo SmithKline으로부터 가용); 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 예컨대 수니티닙 (SUTENT^®, Pfizer로부터 가용); VEGF 수용체 티로신 키나아제 저해제 예컨대 바탈라닙 (PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG로부터 가용); MAPK 세포외 조절된 키나아제 I 저해제 CI-1040 (Pharmacia로부터 가용); 퀴나졸린, 예컨대 PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대 CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 쿠르쿠민 (디페룰로일 메탄, 4,5-비스 (4-플루오로아닐리노)프탈리미드); 니트로티오펜 모이어티를 내포하는 티르포스틴; PD-0183805 (Warner-Lamber); 안티센스 분자 (예를 들면, HER-인코딩 핵산에 결합하는 것들); 퀴녹살린 (US 특허 번호 5,804,396); 트리포스틴 (US 특허 번호 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); 범-HER 저해제 예컨대 CI-1033 (Pfizer); 아피니탁 (ISIS 3521; Isis/Lilly); 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC^®); PKI 166 (Novartis); GW2016 (Glaxo SmithKline); CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth); 세막시닙 (Pfizer); ZD6474 (AstraZeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); INC-1C11 (Imclone), 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE^®); 또는 임의의 하기 특허 공보에서 설명된 바와 같은 것들: US 특허 번호 5,804,396; WO 1999/09016 (American Cyanamid); WO 1998/43960 (American Cyanamid); WO 1997/38983 (Warner Lambert); WO 1999/06378 (Warner Lambert); WO 1999/06396 (Warner Lambert); WO 1996/30347 (Pfizer, Inc); WO 1996/33978 (Zeneca); WO 1996/3397 (Zeneca) 및 WO 1996/33980 (Zeneca)을 비롯한 "티로신 키나아제 저해제"를 포함한다.

화학요법제는 또한, 덱사메타손, 인터페론, 콜히친, 메토프린, 시클로스포린, 암포테리신, 메트로니다졸, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 아미포스틴, 삼산화비소, 아스파라기나아제, BCG 라이브, 베바쿠지맙, 벡사로텐, 클라드리빈, 클로파라빈, 다베포에틴 알파, 데닐류킨, 덱스라족세인, 에포에틴 알파, 엘로티닙, 필그라스팀, 히스트렐린 아세트산염, 이브리투모맙, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 레날리도미드, 레바미솔, 메스나, 메톡살렌, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 팔리페르민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 이나트륨, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 퀴나크린, 라스부리카제, 사르그라모스팀, 테모졸로미드, VM-26, 6-TG, 토레미펜, 트레티노인, ATRA, 발루비신, 졸레드로네이트 및 졸레드론산, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

화학요법제는 또한, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세트산염, 코르티손 아세트산염, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알코올, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 베타메타손, 베타메타손 인산나트륨, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 플루오코르톨론, 히드로코르티손-17-부티르산염, 히드로코르티손-17-발레르산염, 아클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레르산염, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티르산염, 클로베타솔-17-프로피온산염, 플루오코르톨론 카프론산염, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세트산염; 면역 선택적 항염증성 펩티드 (ImSAIDs) 예컨대 페닐알라닌-글루타민-글리신 (FEG) 및 이의 D-이성질체 형태 (feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC); 항류마티스 약물 예컨대 아자티오프린, 시클로스포린 (시클로스포린 A), D-페니실라민, 금염, 히드록시클로로퀸, 레플루노미드미노사이클린, 술파살라진, 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 차단제 예컨대 에타네르셉트 (엔브렐), 인플릭시맙 (레미케이드), 아달리무맙 (휴미라), 세르톨리주맙 페골 (씸지아), 골리무맙 (심포니), 인터류킨 1 (IL-1) 차단제 예컨대 아나킨라 (키네레트), T 세포 동시자극 차단제 예컨대 아바타셉트 (오렌시아), 인터류킨 6 (IL-6) 차단제 예컨대 토실리주맙 (ACTEMERA^®); 인터류킨 13 (IL-13) 차단제 예컨대 레브리키주맙; 인터페론 알파 (IFN) 차단제 예컨대 론탈리주맙; 베타 7 인테그린 차단제 예컨대 rhuMAb Beta7; IgE 경로 차단제 예컨대 항-M1 프라임; 분비된 동종삼합체성 LTa3 및 막 결합된 이종삼합체 LTa1/β2 차단제 예컨대 항-림프독소 알파 (LTa); 방사성동위원소 (예를 들면, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성동위원소); 기타 치료 시험약 예컨대 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18- OCH3, 또는 파르네실 전달효소 저해제 (L-739749, L-744832); 폴리페놀 예컨대 퀘르세틴, 레스베라트롤, 피세아타놀, 에피갈로카테킨 갈산염, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 이의 유도체; 자가포식 저해제 예컨대 클로로퀸; 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (드로나비놀, MARINOL^®); 베타-라파촌; 라파콜; 콜키시네스; 베툴린산; 아세틸캄포테신, 스코폴렉틴 및 9-아미노캄포테신); 포도필로톡신; 테가푸르 (UFTORAL^®); 벡사로텐 (TARGRETIN^®); 비스포스포네이트 예컨대 클로드로네이트 (예를 들면, BONEFOS^® 또는 OSTAC^®), 에티드로네이트 (DIDROCAL^®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (ZOMETA^®), 알렌드로네이트 (FOSAMAX^®), 파미드로네이트 (AREDIA^®), 틸루드로네이트 (SKELID^®), 또는 리세드로네이트 (ACTONEL^®); 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신 예컨대 THERATOPE^® 백신; 페리포신, COX-2 저해제 (예를 들면. 셀레콕시브 또는 에토리콕시브), 프로테오솜 저해제 (예를 들면. PS341); CCI-779; 티피파르닙 (R11577); 오라페닙, ABT510; Bcl-2 저해제 예컨대 오블리메르센 나트륨 (GENASENSE^®); 픽산트론; 파르네실전달효소 저해제 예컨대 로나파르닙 (SCH 6636, SARASAR^TM); 그리고 전술한 것들 중 어느 것의 제약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중에서 2가지 또는 그 이상의 조합 예컨대 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 병용 요법에 대한 약어인 CHOP; 및 5-FU와 류코보린과 조합된 옥살리플라틴 (ELOXATIN^TM)을 이용한 치료 섭생에 대한 약어인 FOLFOX를 포함한다.

화학요법제는 또한, 진통, 해열 및 항염증 효과를 갖는 비스테로이드성 항염증성 약물을 포함한다. NSAIDs는 효소 시클로옥시게나아제의 비선택적 저해제를 포함한다. NSAIDs의 특정한 실례는 아스피린, 프로피온산 유도체 예컨대 이부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진 및 나프록센, 아세트산 유도체 예컨대 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 디클로페낙, 에놀산 유도체 예컨대 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 및 이속시캄, 페남산 유도체 예컨대 메페남산, 메클로페남산, 플루페나믹산, 톨페나믹산, 그리고 COX-2 저해제 예컨대 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브를 포함한다. NSAIDs는 질환 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 관절병증, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 급성 통풍, 월경곤란증, 전이성 뼈 통증, 두통 및 편두통, 수술후 통증, 염증 및 조직 손상에 기인한 경등도 내지 중등도 통증, 열병, 일레우스, 그리고 신장 산통의 증후 경감을 위해 처방될 수 있다.

화합물, 예를 들면, PD-L1 축 결합 길항제 또는 항-CD38 항체, 또는 이들의 조성물 (예를 들면, 제약학적 조성물)의 "효과량"은 적어도, 원하는 치료적 결과, 예컨대 특정 질환 또는 장애 (예를 들면, 암, 예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM) 또는 림프종 (예를 들면, NHL, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 DLBCL 또는 재발성 또는 불응성 FL)의 전체 생존 또는 진행 없는 생존에서 계측 가능한 증가를 달성하는 데 필요한 최소량이다. 본원에서 효과량은 환자의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 그리고 개체에서 원하는 반응을 이끌어 내는 항체의 능력과 같은 인자에 따라서 변할 수 있다. 효과량은 또한, 치료의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 우위에 있는 것이다. 방지적 용도의 경우에, 유익한 또는 원하는 결과는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 행태적 증상, 이의 합병증, 그리고 질환의 발달 동안 나타나는 중간 병리학적 표현형을 비롯하여, 질환 위험의 제거 또는 감소, 질환의 중증도 축소, 또는 질환의 개시 지연과 같은 결과를 포함한다. 치료적 용도의 경우에, 유익한 또는 원하는 결과는 질환으로부터 발생하는 한 가지 또는 그 이상의 증상의 감소 (예를 들면, 암-관련된 통증에서 감소 또는 지연, 질환을 앓는 개체의 삶의 질 증가, 질환을 치료하는 데 필요한 다른 약제의 용량 감소, 예컨대 표적화를 통한 다른 약제의 효과 증강, 질환의 진행 지연 (예를 들면, 진행 없는 생존); 명백한 임상적 진행 (예를 들면, 암-관련된 통증 진행, Eastern Cooperative Group Oncology Group (ECOG) 수행 상태 (PS) (예를 들면, 질환이 환자의 일상 생활 능력에 영향을 주는 방식)에서 악화)의 지연 및/또는 그 다음 전신 항암 요법의 개시) 및/또는 생존 연장과 같은 임상적 결과를 포함한다. 암 또는 종양의 경우에, 약물의 효과량은 암 세포의 수를 감소시키는; 종양 크기를 감소시키는; 주변 장기 내로 암 세포 침윤을 저해하는 (다시 말하면, 얼마간 늦추거나 또는 바람직하게는 중지시키는); 종양 전이를 저해하는 (다시 말하면, 얼마간 늦추고, 바람직하게는 중지시키는); 종양 성장을 얼마간 저해하는; 및/또는 이러한 장애와 연관된 증상 중에서 한 가지 또는 그 이상을 얼마간 완화하는 데 효과를 가질 수 있다. 효과량은 1회 또는 그 이상의 투여에서 투여될 수 있다. 본원 발명을 위해, 약물, 화합물 또는 제약학적 조성물의 효과량은 예방적 또는 치료적 처치를 직접적으로 또는 간접적으로 달성하는 데 충분한 양이다. 임상적 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 제약학적 조성물의 효과량은 다른 약물, 화합물 또는 제약학적 조성물과 함께 달성되거나 또는 달성되지 않을 수 있다. 따라서, "효과량"은 한 가지 또는 그 이상의 치료적 작용제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있고, 그리고 단일 작용제는 한 가지 또는 그 이상의 다른 작용제와 함께, 바람직한 결과가 달성될 수 있거나 또는 달성되면, 효과량으로 제공된 것으로 고려될 수 있다.

"면역원성"은 면역 반응을 유발하는 특정 물질의 능력을 지칭한다. 종양은 면역원성이고, 그리고 종양 면역원성을 증강하는 것은 면역 반응에 의한 종양 세포의 제거를 보조한다. 종양 면역원성을 증강하는 것의 실례는 항-PD-L1 항체 및 항-CD38 항체를 이용한 치료를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

"개체 반응" 또는 "반응"은 (1) 속도의 늦춤 및 완전한 중지를 비롯하여, 질환 진행 (예를 들면, 암, 예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM) 또는 림프종 (예를 들면, NHL, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 DLBCL 또는 재발성 또는 불응성 FL)의 진행)의 얼마간 저해; (2) 종양 크기에서 감소; (3) 인접한 주변 장기 및/또는 조직 내로 암 세포 침윤의 저해 (다시 말하면, 감소, 속도 늦춤 또는 완전한 중단); (4) 전이의 저해 (다시 말하면, 감소, 속도 늦춤 또는 완전한 중단); (5) 질환 또는 장애 (예를 들면, 암, 예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM) 또는 림프종 (예를 들면, NHL, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 DLBCL 또는 재발성 또는 불응성 FL))와 연관된 한 가지 또는 그 이상의 증상의 얼마간 경감; (6) 전체 생존 및 진행 없는 생존을 비롯한, 생존의 길이에서 증가 또는 연장; 및/또는 (9) 치료 이후에 소정의 시점에서 감소된 사망을 제한 없이 포함하는, 개체에 대한 유익성을 표시하는 임의의 종결점을 이용하여 사정될 수 있다.

"객관적인 반응"은 완전 반응 (CR) 또는 부분 반응 (PR)을 비롯한, 계측 가능한 반응을 지칭한다. 일부 양상에서, "객관적 반응률 (ORR)"은 완전 반응 (CR) 비율 및 부분 반응 (PR) 비율의 합계를 지칭한다. MM의 경우에, ORR은 본원에서 온전히 참조로서 편입되는 Durie et al. Leukemia. 20(9):1467-73 (2006), Durie et al. Leukemia. 29:2416-7 (2015) 및 Kumar et al. Lancet Oncol. 17:e328-46 (2016)에서 개시된 바와 같이, 국제 골수종 실행 그룹 균일 반응 (IMWG) 기준에 의해 규정된 바와 같은, 엄격한 완전 반응 (sCR), 완전 반응 (CR), 아주 좋은 부분 반응 (VGPR), 또는 부분 반응 (PR) (참조: 예를 들면, 아래의 표 1)의 최고 전체 반응을 갖는 환자의 비율로서 규정될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, "객관적인 반응의 지속 기간" (DOR)은 문서화된 객관적인 반응의 첫 번째 발생으로부터 질환 진행 (예를 들면, MM의 경우 IMWG 기준 (참조: 예를 들면, 아래의 표 2 및 3)에 따라서), 또는 치료제의 최종 투약의 30 일 이내에 관련 없는 원인으로 인한 사망 (어느 쪽이든 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로서 규정된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "생존"은 환자가 여전히 살아있다는 것을 지칭하고, 그리고 전체 생존뿐만 아니라 진행 없는 생존을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "전체 생존" (OS)은 특정 지속 기간, 예를 들면, 진단 또는 치료의 시점으로부터 1 년 또는 5 년 후 살아있는, 군에서 개체의 백분율을 지칭한다. 일부 양상에서, OS는 등록으로부터 관련 없는 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 규정될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, "진행 없는 생존" (PFS)은 치료되는 질환 (예를 들면, 암, 예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM) 또는 림프종 (예를 들면, NHL, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 DLBCL 또는 재발성 또는 불응성 FL))이 악화되지 않는, 다시 말하면, 진행하지 않는 (예를 들면, MM의 경우 IMWG 기준 (참조: 예를 들면, 아래의 표 2 및 3)에 따라서), 치료 동안 및 치료 이후의 기간을 지칭한다. 진행 없는 생존은 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간의 양뿐만 아니라 환자가 안정적 질환을 경험한 시간의 양을 포함할 수 있다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 만약 환자가 유사한 상황에 처한 환자의 대조군의 평균 또는 중앙 진행 없는 생존 기간과 비교하여, 질환이 진행하지 않는 더 긴 기간을 경험하면, 환자의 진행 없는 생존은 향상되거나 또는 증강된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "완전 반응" 또는 "CR"은 암의 모든 징후의 소멸 (예를 들면, 표적 병변의 소멸)을 지칭한다. 이것은 암이 치유되었다는 것을 반드시 의미하는 것은 아니다. MM의 경우에, CR은 IMWG 기준 (예를 들면 아래의 표 1에서 설명된 바와 같음)에 따라서 더욱 규정된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "엄격한 완전 반응" 또는 "sCR"은 IMWG 기준 (예를 들면 아래의 표 1에서 설명된 바와 같음)에 의해 규정된 바와 같은 완전 반응 플러스 정상적인 유리 경쇄 (FLC) 비율 및 면역조직화학에 의한 골수에서 클론 세포의 부재 (≥ 100개의 혈장 세포를 계수한 후, 카파 및 람다 환자에 대해, 각각 ≤ 4:1 또는 ≥ 1:2의 카파/람다 비율)를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "부분 반응" 또는 "PR"은 치료에 대한 반응으로, 체내에서 하나 또는 그 이상의 병변 또는 종양의 크기에서, 또는 암의 정도에서 감소를 지칭한다. MM에 대하여, PR은 혈청 M-단백질의 적어도 50% 감소 및 24 시간 소변 M-단백질에서 적어도 90% 감소를 지칭하거나 또는 200 mg/24 시 이하의 수준을 지칭한다. MM의 경우에, PR은 IMWG 기준 (예를 들면 아래의 표 1에서 설명된 바와 같음)에 따라서 더욱 규정된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "아주 좋은 부분 반응" 또는 "VGPR"은 면역고정에 의해서는 검출 가능하지만, 전기이동에서는 검출 가능하지 않는 혈청 및 소변 M-단백질; 또는 IMGW 기준 (참조: 예를 들면, 아래의 표 1)에 의해 규정된 바와 같이, 혈청 M -단백질에서 ≥90% 감소 플러스 < 100 mg/24 시의 소변 M-단백질 수준을 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "최소 반응" 또는 "MR"은 IMGW 기준 (참조: 예를 들면, 아래의 표 2)에 따라서 규정되고, 그리고 혈청 M-단백질의 ≥ 25% 그러나 ≤ 49% 감소 및 24 시간 소변 M-단백질에서 50%-89% 감소, 그리고 부가적으로, 기준선에서 존재하면, 연조직 형질세포종의 크기 (SPD)^c에서 25%-49% 감소를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "안정적 질환" 또는 "SD"는 표적 병변의 위축 및/또는 체내에서 암의 정도에서 감소가 PR의 자격이 있을 만큼 충분하지 않음 및 이의 증가가 PD의 자격이 있을 만큼 충분하지 않음을 지칭한다. MM의 경우에, SD는 만약 그렇지 않으면, IMWG 기준에 따라서 규정된 바와 같은 (예를 들면 아래의 표 1 및 2에서 설명된 바와 같은) MR, CR, VGPR, PR, 또는 PD에 대한 기준에 부합하지 않는 반응을 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "진행성 질환" 또는 "PD"는 치료에 응하여, 체내에서 하나 또는 그 이상의 병변 또는 종양의 크기에서, 또는 암의 정도에서 증가를 지칭한다. MM에 대하여, PD는 (a) 혈청 M-단백질, (b) 소변 M-단백질, (c) 관련된 및 관련이 없는 FLC 수준 사이의 차이, (d) 기준선 상태와 상관없이 골수 형질 세포 백분율, (e) 새로운 병변(들)의 출현, 또는 (f) 순환 혈장 세포에서 적어도 50% 증가 중 적어도 한 가지에서 가장 낮은 반응 값으로부터 적어도 25%의 증가를 지칭한다. MM의 경우에, PD는 IMWG 기준 (예를 들면 아래의 표 2에서 설명된 바와 같음)에 따라서 더욱 규정된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "임상적 재발"은 근원적인 클론 형질 세포 증식성 장애에 관련된 증가하는 질환 및/또는 종말 기관 기능장애의 직접적인 표시를 지칭한다. MM의 경우에, 임상적 재발은 IMWG 기준 (참조: 예를 들면, 아래의 표 2)에 따라서 규정되고, 그리고 (a) 새로운 연조직 형질세포종 또는 뼈 병변의 발달, (b) 계측 가능한 병변의 교차 직경의 결과물의 합계에 의해 연속으로 계측될 때 50% (및 ≥1 cm) 증가로서 규정된, 기존의 형질세포종 또는 뼈 병변의 크기에서 명확한 증가, (c) > 11 mg/dL (2.65 mm/L)의 고칼슘혈증, (d) 요법 또는 다른 비-골수종 관련된 질환과 무관한 헤모글로빈에서 ≥2 g/dL (1.25 mmol/L)의 감소, (e) 요법의 시작으로부터 및 골수종에 기인한 혈청 크레아티닌에서 2 mg/dL 또는 그 이상 (177 μmol/L 또는 그 이상)의 상승 및/또는 (f) 혈청 파라단백질에 관련된 과다점도 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 장애 또는 질환의 "진행 지연"은 질환 또는 장애 (예를 들면, 암, 예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM) 또는 림프종 (예를 들면, NHL, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 DLBCL 또는 재발성 또는 불응성 FL))의 발달을 미루고, 방해하고, 늦추고, 지연시키고, 안정시키고 및/또는 연기시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료되는 질환 및/또는 개체의 이력에 따라서 시간 길이가 변할 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의미한 지연은 개체에서 질환이 발달하지 않는다는 점에서, 실제로 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들면, 후기 단계 암에서, 중추신경계 (CNS) 전이의 발달이 지연될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "암 재발을 감소시키거나 또는 저해하는"은 종양 또는 암 재발, 또는 종양 또는 암 진행을 감소시키거나 또는 저해하는 것을 의미한다.

"감소시키거나 또는 저해한다"는 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 이상의 전반적인 감소를 유발하는 능력인 것으로 의미된다. 감소시키거나 또는 저해한다는 치료되는 장애 (예를 들면, 암, 예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM) 또는 림프종 (예를 들면, NHL, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 DLBCL 또는 재발성 또는 불응성 FL))의 증상, 전이의 존재 또는 크기, 또는 일차 종양의 크기를 지칭할 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, "참조 파골세포 수"는 혈액암을 앓는 개체의 참조 모집단에서 파골세포의 기준선 수이고, 여기서 참조 모집단은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체로 치료되는 개체로 구성되고, 그리고 여기서 참조 파골세포 수는 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 이용한 치료에 대한 반응성에서 유의미한 차이에 근거하여, 참조 모집단에서 개체의 부분집합을 유의미하게 분리한다. 일부 사례에서, 참조 파골세포 수는 미리 배정될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, "참조 CD8⁺ T 세포 밀도"는 혈액암을 앓는 개체의 참조 모집단에서 종양 클러스터 내에 CD8⁺ T 세포의 기준선 CD8⁺ T 세포 밀도이고, 여기서 참조 모집단은 PD-1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체로 치료되는 개체로 구성되고, 그리고 여기서 참조 CD8⁺ T 세포 밀도는 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 이용한 치료에 대한 반응성에서 유의미한 차이에 근거하여, 참조 모집단에서 개체의 부분집합을 유의미하게 분리한다. 일부 사례에서, 참조 CD8⁺ T 세포 밀도는 미리 배정될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, "활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수"는 선행 시점에서, PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 투여에 앞서 획득된, 혈액암을 앓는 개체로부터 생물학적 샘플 (예를 들면, 골수 또는 혈액)에서 CD8⁺HLA-DR⁺Ki-67⁺ T 세포의 수이고; 여기서 선행 시점은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 투여 이후, 그러나 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 추가 투여 이전이고, 여기서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수는 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 이용한 치료에 대한 반응성에서 유의미한 차이에 근거하여, 참조 모집단에서 개체의 부분집합을 유의미하게 분리한다. 일부 사례에서, 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수는 미리 배정된 수일 수 있다.

"생존을 연장하는"은 치료되지 않은 환자에 비하여 (예를 들면, 약제로 치료되지 않은 환자에 비하여), 또는 바이오마커를 지정된 수준에서 발현하지 않는 환자에 비하여 및/또는 승인된 항암제로 치료된 환자에 비하여, 치료된 환자에서 전체 또는 진행 없는 생존을 증가시키는 것으로 의미된다. 객관적인 반응은 엄격한 완전 반응 (sCR), 완전 반응 (CR), 아주 좋은 부분 반응 (VGPR), 부분 반응 (PR), 그리고 최소 반응 (MR)을 비롯한, 계측 가능한 반응을 지칭한다.

본원에서 용어 "검출하는" 및 "검출"은 표적 분자의 정성적 및 정량적 계측 둘 모두를 포함하도록 가장 넓은 의미에서 이용된다. 검출하는 것은 샘플 내에서 표적 분자의 존재를 단순히 확인하는 것뿐만 아니라 표적 분자가 샘플 내에 검출 가능한 수준으로 존재하는지를 결정하는 단계를 포함한다. 검출하는 것은 직접적 또는 간접적일 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "바이오마커"는 샘플에서 검출될 수 있는 지표, 예를 들면, 예측적, 진단적 및/또는 예후적 지표를 지칭한다. 바이오마커는 일정한, 분자적, 병리학적, 조직학적 및/또는 임상적 특질에 의해 특징화되는, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암, 예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM) 또는 림프종 (예를 들면, NHL, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 DLBCL 또는 재발성 또는 불응성 FL))의 특정 아형의 지표로서 역할을 할 수 있다. 일부 양상에서, 바이오마커는 유전자이다. 바이오마커는 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 (예를 들면, DNA 및/또는 RNA), 폴리뉴클레오티드 사본수 변경 (예를 들면, DNA 사본수), 폴리펩티드와 폴리뉴클레오티드 변형 (예를 들면, 번역후 변형), 탄수화물 및/또는 당지질-기초된 분자 마커를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

용어 "항체"는 단일클론 항체 (면역글로불린 Fc 영역을 갖는 전장 항체 포함), 폴리에피토프 특이성을 갖는 항체 조성물, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 디아바디, 그리고 단일 사슬 분자뿐만 아니라 항원 결합 단편, 예컨대 Fab, F(ab')₂ 및 Fv를 비롯한 항체 단편을 포함한다. 용어 "면역글로불린" (Ig)은 본원에서 "항체"와 교체가능하게 이용된다.

기본 4-사슬 항체 단위는 2개의 동일한 가벼운 (L) 사슬 및 2개의 동일한 무거운 (H) 사슬로 구성된 이종사합체성 당단백질이다. IgM 항체는 J 사슬로 불리는 추가 폴리펩티드와 함께 5개의 기본 헤테로사합체 단위로 구성되고 10개의 항원 결합 부위를 내포하고, 반면 IgA 항체는 중합하여 J 사슬과 조합으로 다가 기계조립을 형성할 수 있는 2-5개의 기본 4-사슬 단위를 포함한다. IgG의 경우에, 4-사슬 단위는 일반적으로, 약 150,000 달톤이다. 각 L 사슬은 하나의 공유 이황화 결합에 의해 H 사슬에 연결되고, 반면 2개의 H 사슬은 H 사슬 아이소타입에 따라, 하나 또는 그 이상의 이황화 결합에 의해 서로 연결된다. 각 H와 L 사슬은 또한, 규칙적으로 이격된 사슬내 이황화 다리를 갖는다. 각 H 사슬은 N 말단에서, 가변 도메인 (V_H), 그 이후에 α와 γ 사슬 각각에 대해 3개의 불변 도메인 (C_H) 및 μ와 ε 아이소타입에 대해 4개의 C_H 도메인을 갖는다. 각 L 사슬은 N 말단에서, 가변 도메인 (V_L), 그 이후에 이의 다른 단부에서 불변 도메인을 갖는다. V_L은 V_H에 맞추어 정렬되고, 그리고 C_L은 중쇄의 첫 번째 불변 도메인 (C_H1)에 맞추어 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄와 중쇄 가변 도메인 사이에 인터페이스를 형성하는 것으로 생각된다. V_H와 V_L의 대합은 단일 항원 결합 부위를 함께 형성한다. 항체의 상이한 부류의 구조와 성질에 대해, 예를 들면 Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw (eds), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, page 71 및 Chapter 6을 참조한다. 임의의 척추동물 종으로부터 L 사슬은 그들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 근거하여, 카파와 람다로 불리는 2가지 명확하게 상이한 유형 중에서 한 가지에 배정될 수 있다. 중쇄의 불변 도메인 (CH)의 아미노산 서열에 따라서, 면역글로불린은 상이한 부류 또는 아이소타입에 배정될 수 있다. 5가지 부류의 면역글로불린이 있다: 각각, α, δ, ε, γ 및 μ로서 지정된 중쇄를 갖는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM. γ와 α 부류는 CH 서열과 기능에서 상대적으로 작은 차이에 근거하여, 하위부류로 더욱 나눠진다, 예를 들면, 인간은 하기의 하위부류를 발현한다: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열에서 초가변성인 항체 가변 도메인의 각 영역 ("상보성 결정 영역" 또는 "CDR")을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 CDR을 포함한다: VH에서 3개 (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3), 그리고 VL에서 3개 (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3). 본원에서 예시적인 CDR은 하기를 포함한다:

(a) 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 그리고 96-101 (H3)에서 발생하는 CDR (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917, 1987);

(b) 아미노산 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2), 그리고 95-102 (H3)에서 발생하는 CDR (Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)); 그리고

(c) 아미노산 잔기 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2), 그리고 93-101 (H3)에서 발생하는 항원 접촉 (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745, 1996).

별도로 표시되지 않으면, HVR 잔기 및 가변 도메인에서 다른 잔기 (예를 들면, FR 잔기)는 본원에서 Kabat et al., 위와 같음에 따라서 넘버링된다.

표현 "Kabat에서처럼 가변 도메인 잔기-넘버링" 또는 "Kabat에서처럼 아미노산-위치 넘버링" 및 이들의 변이는 Kabat et al., 위와 같음에서 항체의 편집의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 이용된 넘버링 시스템을 지칭한다. 이러한 넘버링 시스템을 이용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축, 또는 이것 내로 삽입에 상응하는 더 적은 또는 추가 아미노산을 내포할 수 있다. 예를 들면, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 뒤에 단일 아미노산 삽입물 (Kabat에 따른 잔기 52a), 그리고 중쇄 FR 잔기 82 뒤에 삽입된 잔기 (예를 들면, Kabat에 따른 잔기 82a, 82b 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 Kabat 넘버링은 항체의 서열 및 "표준" Kabat 넘버링된 서열의 상동성의 영역에서 정렬에 의해 소정의 항체에 대해 결정될 수 있다.

용어 "가변"은 가변 도메인의 일정한 분절이 항체 사이에서 서열에서 광범위하게 다르다는 사실을 지칭한다. V 도메인은 항원 결합을 매개하고, 그리고 특정 항원에 대한 특정 항체의 특이성을 규정한다. 하지만, 가변성은 가변 도메인의 전체 스팬에 걸쳐 균등하게 분포되지 않는다. 그 대신에, 이것은 경쇄와 중쇄 가변 도메인 둘 모두에서 초가변 영역 (HVR)으로 불리는 3개의 분절에서 농축된다. 가변 도메인의 더욱 고도로 보존된 부분은 프레임워크 영역 (FR)으로 불린다. 선천적 중쇄와 경쇄의 가변 도메인은 각각, 3개의 HVR에 의해 연결된, 베타-시트 입체형상을 주로 채택하는 4개의 FR 영역을 포함하고, 이들은 루프 연결을 형성하고, 그리고 일부 경우에, 베타-시트 구조의 일부를 형성한다. 각 사슬에서 HVR은 FR 영역에 의해 매우 근접하여 묶여지고, 그리고 다른 사슬로부터 HVR과 함께, 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다 (Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)을 참조한다). 불변 도메인은 항체를 항원에 결합시키는 데 직접적으로 관련되지 않지만, 다양한 작동체 기능, 예컨대 항체 의존성 세포 독성에서 항체의 참여를 나타낸다.

항체의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노 말단 도메인을 지칭한다. 중쇄와 경쇄의 가변 도메인은 각각, "VH" 및 "VL"로서 지칭될 수 있다. 이들 도메인은 일반적으로, 항체의 최대 가변적 부분 (동일한 부류의 다른 항체에 비하여)이고 항원 결합 부위를 내포한다.

"프레임워크" 또는 "FR"은 초가변 영역 (HVR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인: FR1, FR2, FR3 및 FR4로 구성된다. 따라서, HVR과 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 하기의 순서로 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.

용어 "전장 항체", "무손상 항체" 및 "전체 항체"는 항체 단편과는 대조적으로, 실제적으로 무손상 형태에서 항체를 지칭하기 위해 교체가능하게 이용된다. 구체적으로, 전체 항체는 Fc 영역을 포함하는 중쇄와 경쇄를 갖는 것들을 포함한다. 불변 도메인은 선천적 서열 불변 도메인 (예를 들면, 인간 선천적 서열 불변 도메인) 또는 이들의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 일부 경우에, 무손상 항체는 하나 또는 그 이상의 작동체 기능을 가질 수 있다.

"항체 단편"은 무손상 항체의 부분, 바람직하게는 무손상 항체의 항원 결합 및/또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 실례는 Fab, Fab', F(ab')₂및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체 (참조: U.S. 특허 번호 5,641,870, 실시예 2; Zapata et al., Protein Eng. 8(10): 1057-1062 (1995)); 단일 사슬 항체 분자; 그리고 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다. 항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편으로 불리는 2개의 동일한 항원 결합 단편, 그리고 쉽게 결정화하는 능력을 반영하는 명칭인 잔여 "Fc" 단편을 생산하였다. Fab 단편은 H 사슬의 가변 영역 도메인 (V_H), 그리고 중쇄의 첫 번째 불변 도메인 (C_H1)과 함께, 전체 L 사슬로 구성된다. 각 Fab 단편은 항원 결합에 대하여 일가이다, 다시 말하면, 이것은 단일 항원 결합 부위를 갖는다. 항체의 펩신 처리는 상이한 항원 결합 활성을 갖는 2개의 이황화 연결된 Fab 단편에 거의 상응하고 항원을 여전히 교차 연결할 수 있는 단일 큰 F(ab')₂ 단편을 산출한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터 하나 또는 그 이상의 시스테인을 포함하는 C_H1 도메인의 카르복시 말단에서 소수의 추가 잔기를 가짐으로써 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 본원에서, 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 자유 티올 기를 보유하는 Fab'에 대한 명칭이다. F(ab')₂ 항체 단편은 Fab' 단편의 쌍으로서 최초 생산되었는데, 이들은 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는다. 항체 단편의 다른 화학적 연계 역시 알려져 있다.

Fc 단편은 이황화물에 의해 묶인 양쪽 H 사슬의 카르복시 말단 부분을 포함한다. 항체의 작동체 기능은 Fc 영역 내에 서열에 의해 결정되는데, 이러한 영역은 또한, 일정한 유형의 세포 상에서 발견되는 Fc 수용체 (FcR)에 의해 인식된다.

항체의 "기능적 단편"은 무손상 항체의 항원 결합 또는 가변 영역, 또는 변형된 FcR 결합 능력을 유지하거나 또는 갖는 항체의 Fc 영역을 일반적으로 포함하는 무손상 항체의 일부를 포함한다. 항체 단편의 실례는 선형 항체, 단일 사슬 항체 분자 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.

"Fv"는 완전 항원-인식 및 -결합 부위를 내포하는 최소 항체 단편이다. 이러한 단편은 단단한, 비공유 연관에서 하나의 중쇄와 하나의 경쇄 가변 영역 도메인의 이합체로 구성된다. 이들 두 도메인의 접힘으로부터, 항원 결합을 위한 아미노산 잔기에 기여하고 항원 결합 특이성을 항체에 부여하는 6개의 초가변 루프 (H와 L 사슬 각각으로부터 3개의 루프)가 발산된다. 하지만, 심지어 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 단지 3개의 HVR만을 포함하는 Fv의 절반)도 비록 전체 결합 부위보다 친화성이 낮긴 하지만, 항원을 인식하고 이에 결합하는 능력을 갖는다.

또한 "sFv" 또는 "scFv"로서 약칭되는 "단일 사슬 Fv"는 단일 폴리펩티드 사슬 내로 연결된 V_H와 V_L 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 바람직하게는, sFv 폴리펩티드는 V_H와 V_L 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 더욱 포함하는데, 이것은 sFv가 항원 결합을 위한 원하는 구조를 형성할 수 있게 한다. sFv에 관한 검토를 위해, Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)를 참조한다.

본원에서 용어 "Fc 영역"은 선천적 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 비롯하여, 면역글로불린 중쇄의 C 말단 영역을 규정하는 데 이용된다. 비록 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계가 변할 수도 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 위치 Cys226에서 아미노산 잔기로부터, 또는 Pro230으로부터 이들의 카르복실 말단까지 뻗어 있는 것으로 통상적으로 규정된다. Fc 영역의 C 말단 리신 (EU 넘버링 시스템에 따라 잔기 447)은 예를 들면, 항체의 생산 또는 정제 동안, 또는 항체의 중쇄를 인코딩하는 핵산을 재조합적으로 조작함으로써 제거될 수 있다. 따라서, 무손상 항체의 조성물은 모든 K447 잔기가 제거된 항체 개체군, K447 잔기가 제거되지 않은 항체 개체군, 그리고 K447 잔기가 있고 없는 항체의 혼합물을 갖는 항체 개체군을 포함할 수 있다. 설명된 항체에서 이용을 위한 적합한 선천적 서열 Fc 영역은 인간 IgG1, IgG2 (IgG2A, IgG2B), IgG3 및 IgG4를 포함한다. 본원에서 별도로 특정되지 않으면, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에서 설명된 바와 같이, EU 색인으로 또한 불리는 EU 넘버링 시스템에 따른다.

용어 "디아바디"는 V 도메인의 사슬내가 아닌 사슬간 대합이 달성되어 이가 단편, 다시 말하면, 2개의 항원 결합 부위를 갖는 단편이 산출되도록, V_H와 V_L 도메인 사이의 짧은 링커 (약 5-10개 잔기)로 sFv 단편 (선행하는 단락 참조)을 작제함으로써 제조된 작은 항체 단편을 지칭한다. 이중특이적 디아바디는 2개의 "교차" sFv 단편의 이형이합체인데, 여기서 이들 두 항체의 V_H와 V_L 도메인은 상이한 폴리펩티드 사슬 상에 존재한다. 디아바디는 예를 들면, EP 404,097; WO 93/11161; Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)에서 더 상세하게 설명된다.

본원에서 단일클론 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 또는 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 또는 이들 서열에 상동하고, 반면 사슬(들)의 나머지 부분이 다른 종으로부터 유래되거나 또는 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 또는 이들 서열에 상동한 "키메라" 항체 (면역글로불린)뿐만 아니라 원하는 생물학적 활성을 나타내기만 하면, 이런 항체의 단편을 특정적으로 포함한다 (U.S. 특허 번호 4,816,567; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). 본원에서 관심되는 키메라 항체는 PRIMATTZFD^® 항체를 포함하는데, 여기서 상기 항체의 항원 결합 영역은 예를 들면, 마카크 원숭이를 관심되는 항원으로 면역화함으로써 생산된 항체로부터 유래된다. 본원에서 이용된 바와 같이, "인간화 항체"는 "키메라 항체"의 부분집합으로서 이용된다.

항체의 "부류"는 이의 중쇄에 의해 소유된 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체의 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있고, 그리고 이들 중에서 몇몇은 하위부류 (아이소타입), 예를 들면, IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄, IgA₁ 및 IgA₂로 더욱 나눠질 수 있다. 면역글로불린의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각, α, δ, ε, γ 및 μ로 불린다.

"친화성"은 분자 (예를 들면, 항체)의 단일 결합 부위 및 이의 결합 파트너 (예를 들면, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총계의 강도를 지칭한다. 별도로 표시되지 않으면, 본원에서 이용된 바와 같이, "결합 친화성"은 결합 쌍의 구성원 (예를 들면, 항체와 항원) 사이에 1:1 상호작용을 반영하는 내재성 결합 친화성을 지칭한다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화성은 일반적으로, 해리 상수 (K_D)에 의해 표현될 수 있다. 친화성은 본원에서 설명된 것들을 비롯한, 당해 분야에서 공지된 통상적인 방법에 의해 계측될 수 있다. 결합 친화성을 계측하기 위한 특정한 예시적이고 모범적인 양상은 하기에서 설명된다.

"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 설명한다. 바람직한 FcR은 선천적 서열 인간 FcR이다. 게다가, 바람직한 FcR은 IgG 항체 (감마 수용체)에 결합하고, 그리고 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 하위부류의 수용체뿐만 아니라 이들 수용체의 대립형질 변이체 및 대안으로 스플라이싱된 형태를 포함하는 것이고, FcγRII 수용체는 FcγRIIA ("활성화 수용체") 및 FcγRIIB ("저해 수용체")를 포함하는데, 이들은 주로 세포질 도메인에서 다른 유사한 아미노산 서열을 갖는다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 세포질 도메인에서 면역수용체 티로신-기초된 활성화 모티프 (ITAM)를 내포한다. 저해 수용체 FcγRIIB는 세포질 도메인에서 면역수용체 티로신-기초된 저해 모티프 (ITIM)를 내포한다 (참조: 예를 들면, M. Da

ron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997). FcR은 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4: 25-34 (1994); 및 de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995)에서 검토된다. 장래에 확인될 것들을 비롯한 다른 FcR은 본원에서 용어 "FcR"에 의해 포괄된다.

"인간 항체"는 인간에 의해 생산된 항체의 것에 상응하는 아미노산 서열을 소유하고 및/또는 본원에서 개시된 바와 같은 인간 항체를 만들기 위한 임의의 기술을 이용하여 만들어진 항체이다. 인간 항체의 이러한 정의는 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 특정적으로 배제한다. 인간 항체는 파지 전시 라이브러리를 비롯한, 당해 분야에서 공지된 다양한 기술을 이용하여 생산될 수 있다. Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991). 인간 단일클론 항체의 제조를 위해 Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)에서 설명된 방법이 또한 가용하다. 또한, van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001)를 참조한다. 인간 항체는 항원 공격에 대한 응답으로 이런 항체를 생산하도록 변형되지만, 내인성 좌위에 장애가 있는 유전자도입 동물, 예컨대 면역화된 제노마우스에 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다 (예를 들면, XENOMOUSE^TM 기술에 관하여 U.S. 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584를 참조한다). 또한, 인간 B-세포 하이브리도마 기법을 통해 산출된 인간 항체에 관하여, 예를 들면, Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)를 참조한다.

비인간 (예를 들면, 뮤린) 항체의 "인간화" 형태는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 내포하는 키메라 항체이다. 한 양상에서, 인간화 항체는 수용자의 HVR (아래에 규정됨)로부터 잔기가 원하는 특이성, 친화성 및/또는 수용력을 갖는, 비인간 종 (공여자 항체), 예컨대 생쥐, 쥐, 토끼 또는 비인간 영장류의 HVR로부터 잔기에 의해 대체되는 인간 면역글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 양상에서, 인간 면역글로불린의 프레임워크 ("FR") 잔기가 상응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다. 게다가, 인간화 항체는 수용자 항체에서 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능, 예컨대 결합 친화성을 더욱 정밀화하기 위해 만들어질 수 있다. 일반적으로, 비록 FR 영역이 항체 성과, 예컨대 결합 친화성, 이성화, 면역원성 등을 향상시키는 하나 또는 그 이상의 개별 FR 잔기 치환을 포함할 수 있긴 하지만, 인간화 항체는 적어도 1개, 그리고 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실제적으로 모두 포함할 것이고, 여기서 초가변 루프 중에서 전부 또는 실제적으로 전부가 비인간 면역글로불린 서열의 것들에 상응하고, 그리고 FR 영역 중에서 전부 또는 실제적으로 전부가 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. FR에서 이들 아미노산 치환의 수는 전형적으로, H 사슬에서 6개 이내이고 L 사슬에서 3개 이내이다. 인간화 항체는 임의적으로 또한, 전형적으로 인간 면역글로불린의 면역글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부를 포함할 것이다. 추가 상세를 위해, 예를 들면, Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)을 참조한다. 또한, 예를 들면 Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994); 및 U.S. 특허 번호 6,982,321 및 7,087,409를 참조한다.

본원에서 개시된 다양한 항체를 설명하는 데 이용될 때, 용어 "단리된 항체"는 이것이 발현된 세포 또는 세포 배양액으로부터 확인되고 분리된 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 자연 환경의 오염체 성분은 전형적으로, 폴리펩티드에 대한 진단적 또는 치료적 이용을 간섭하는 물질이고, 그리고 효소, 호르몬, 그리고 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 항체는 예를 들면, 전기이동 (예를 들면, SDS-PAGE, 등전위 초점 (IEF), 모세관 전기이동) 또는 크로마토그래피 (예를 들면, 이온 교환 또는 역상 HPLC)에 의해 결정될 때, 95% 또는 99% 이상의 순도로 정제된다. 항체 순도의 사정을 위한 방법에 관한 검토를 위해, 예를 들면, Flatman et al., J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)을 참조한다. 바람직한 양상에서, 항체는 (1) 스피닝 컵 서열분석기의 이용에 의해 N 말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 획득하는 데 충분한 정도까지, 또는 (2) 쿠마시 블루 또는 바람직하게는, 은 염색을 이용하여 비환원 또는 환원 조건하에 SDS-PAGE에 의해 균질성까지 정제될 것이다. 단리된 항체는 재조합 세포 내에서 원지에서 항체를 포함하는데, 그 이유는 폴리펩티드의 자연 환경의 적어도 한 가지 성분이 존재하지 않을 것이기 때문이다. 통상적으로, 하지만, 단리된 폴리펩티드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "단일클론 항체"는 실제적으로 균질한 항체의 개체군으로부터 획득된 항체를 지칭한다, 다시 말하면, 상기 개체군을 구성하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이 및/또는 번역후 변형 (예를 들면, 이성화, 아미드화)을 제외하고 동일하다. 단일클론 항체는 고도로 특이적이고 단일 항원성 부위에 대해 지향된다. 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 지향된 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 다중클론 항체 제조물과 대조적으로, 각 단일클론 항체는 항원 상에서 단일 결정인자에 대해 지향된다. 단일클론 항체는 그들의 특이성에 더하여, 하이브리도마 배양에 의해 합성되고, 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에서 유리하다. 수식어 "단일클론"은 항체의 실제적으로 균질한 개체군으로부터 획득되는 것으로서 항체의 특징을 표시하고, 그리고 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들면, 본원 발명에 따라서 이용되는 단일클론 항체는 예를 들면, 하이브리도마 방법 (예를 들면, Kohler and Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo et al., Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2^nded. 1988); Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), 재조합 DNA 방법 (예를 들면, U.S. 특허 번호 4,816,567을 참조한다), 파지 전시 기술 (예를 들면, Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004)를 참조한다), 그리고 인간 면역글로불린 서열을 인코딩하는 인간 면역글로불린 좌위 또는 유전자 중에서 일부 또는 전부를 갖는 동물에서 인간 또는 인간-유사 항체를 생산하기 위한 기술 (예를 들면, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993); U.S. 특허 번호 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 및 5,661,016; Marks et al., Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); 그리고 Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)를 참조한다)를 비롯한 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "결합한다", "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적이다"는 계측 가능하고 재현 가능한 상호작용, 예컨대 표적 및 항체 사이의 결합을 지칭하는데, 이것은 생물학적 분자를 비롯한 분자의 이질성 개체군의 존재에서 표적의 존재를 결정한다. 예를 들면, 표적 (이것은 에피토프일 수 있다)에 특이적으로 결합하는 항체는 이것이 다른 표적에 결합하는 것보다 더 큰 친화성으로, 결합능으로, 더 쉽게 및/또는 더 큰 지속 기간에서 이러한 표적에 결합하는 항체이다. 한 양상에서, 관련 없는 표적에 항체의 결합의 정도는 예를 들면, 방사면역검정 (RIA)에 의해 계측될 때 표적에 대한 상기 항체의 결합의 약 10%보다 적다. 일정한 양상에서, 표적에 특이적으로 결합하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, 또는 ≤ 0.1 nM의 해리 상수 (K_D)를 갖는다. 일정한 양상에서, 항체는 상이한 종으로부터 단백질 사이에서 보존되는 단백질 상에 에피토프에 특이적으로 결합한다. 다른 양상에서, 특이적 결합은 배타적 결합을 포함할 수 있지만, 이를 필요로 하지는 않는다. 본원에서 이용된 바와 같이, 상기 용어는 예를 들면, 표적에 대해 10^-4 M 또는 그 이하, 대안으로 10^-5 M 또는 그 이하, 대안으로 10^-6 M 또는 그 이하, 대안으로 10^-7 M 또는 그 이하, 대안으로 10^-8 M 또는 그 이하, 대안으로 10^-9 M 또는 그 이하, 대안으로 10^-10 M 또는 그 이하, 대안으로 10^-11 M 또는 그 이하, 대안으로 10^-12 M 또는 그 이하의 K_D, 또는 10^-4 M 내지 10^-6 M 또는 10^-6 M 내지 10^-10 M 또는 10^-7 M 내지 10^-9 M의 범위 안에 K_D를 갖는 분자에 의해 나타내질 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 친화성 및 K_D 값은 역으로 관련된다. 항원에 대한 높은 친화성은 낮은 K_D 값에 의해 계측된다. 한 양상에서, 용어 "특이적 결합"은 분자가 임의의 다른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 에피토프에 실제적으로 결합하지 않으면서, 특정 폴리펩티드 또는 특정 폴리펩티드 상에서 에피토프에 결합하는 결합을 지칭한다.

참조 폴리펩티드 서열에 대하여 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성"은 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 필요하면, 갭을 도입한 후에, 그리고 임의의 보존성 치환을 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않고, 참조 폴리펩티드 서열 내에 아미노산 잔기와 동일한, 후보 서열 내에 아미노산 잔기의 백분율로서 규정된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하는 목적을 위한 정렬은 당해 분야의 기술 범위 안에 있는 다양한 방식으로, 예를 들면, 공개적으로 가용한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 이용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 비롯하여, 서열을 정렬하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 하지만, 본원에서 목적을 위해, % 아미노산 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 이용하여 산출된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에 의해 저술되었고, 그리고 소스 코드가 사용자 문서로 U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559에 제출되었는데, 여기서 이것은 U.S. Copyright 등록 번호 TXU510087하에 등록된다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc., South San Francisco, California로부터 공개적으로 가용하거나, 또는 소스 코드로부터 편집될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 비롯한 UNIX 운영 체계에서 이용을 위해 편집되어야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 세팅되고 변하지 않는다.

ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 이용되는 상황에서, 소정의 아미노산 서열 B에 대한 소정의 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성 (이것은 대안으로, 소정의 아미노산 서열 B에 대해 일정한 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 또는 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있다)은 아래와 같이 계산된다:

100 곱하기 분율 X/Y

여기서 X는 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해, 상기 프로그램의 A와 B의 정렬에서 동일한 정합으로서 채점된 아미노산 잔기의 수이고, 그리고 여기서 Y는 B에서 아미노산 잔기의 총수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동등하지 않은 경우에, B에 대한 A의 % 아미노산 서열 동일성은 A에 대한 B의 % 아미노산 서열 동일성과 동등하지 않을 것으로 인지될 것이다. 별도로 특정되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 이용하여 직전 단락에서 설명된 바와 같이 획득된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "개체" 또는 "피험자"는 인간 또는 비인간 포유동물, 예컨대 소, 말, 개, 양, 또는 고양이를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 포유동물인 것으로 의미된다. 일부 양상에서, 개체는 인간이다. 환자 또한 본원에서 개체이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "샘플"은 예를 들면, 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특징에 근거하여, 특징화되고 및/또는 확인되는 세포 및/또는 다른 분자 실체를 내포하는 관심 피험자 및/또는 개체로부터 획득되거나 또는 유래되는 조성물을 지칭한다. 예를 들면, 관용구 "종양 샘플", "질환 샘플" 및 이들의 변이는 특징화되는 세포 및/또는 분자 실체를 내포할 것으로 예상되거나 또는 내포하는 것으로 알려져 있는 관심되는 개체로부터 획득된 임의의 샘플을 지칭한다. 일부 양상에서, 샘플은 종양 조직 샘플 (예를 들면, 종양 생검, 예를 들면, 림프절 생검 (예를 들면, 림프액)), 골수 샘플 (예를 들면, 골수 흡인물), 또는 혈액 샘플 (예를 들면, 전혈 샘플, 혈청 샘플, 또는 혈장 샘플)이다. 다른 샘플은 일차 또는 배양된 세포 또는 세포주, 세포 상층액, 세포 용해물, 혈소판, 유리체액, 윤활액, 여포액, 정액, 양수, 유액, 혈액-유래된 세포, 소변, 뇌척수액, 타액, 객담, 눈물, 땀, 점액, 대변, 종양 용해물, 그리고 조직 배양 배지, 조직 추출물 예컨대 균질화된 조직, 세포 추출물, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "단백질"은 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐와 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 단백질을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 단백질뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 단백질의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, 단백질의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다.

본원에서 교체가능하게 이용된 바와 같이, "폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체를 지칭하고 DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 또는 염기 및/또는 이들의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 중합효소에 의해 또는 합성 반응에 의해 중합체 내로 통합될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본원에서 규정된 바와 같은 폴리뉴클레오티드는 제한 없이, 단일 가닥과 이중 가닥 DNA, DNA 포함 단일 가닥과 이중 가닥 영역, 단일 가닥과 이중 가닥 RNA, RNA 포함 단일 가닥과 이중 가닥 영역, 그리고 단일 가닥 또는 더욱 전형적으로, 이중 가닥일 수 있거나 또는 단일 가닥과 이중 가닥 영역을 포함하는 DNA와 RNA를 포함하는 하이브리드 분자를 포함한다. 이에 더하여, 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "폴리뉴클레오티드"는 RNA 또는 DNA, 또는 RNA와 DNA 둘 모두를 포함하는 삼중 가닥 영역을 지칭한다. 이런 영역에서 가닥은 동일한 분자로부터 또는 상이한 분자로부터 유래될 수 있다. 이들 영역 모두 이들 분자 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함할 수 있지만, 더욱 전형적으로는 이들 분자 중에서 일부의 영역만을 필요로 할 수 있다. 삼중-나선 영역의 분자 중에서 한 가지는 종종 올리고뉴클레오티드이다. 용어 "폴리뉴클레오티드" 및 "핵산"은 mRNA 및 cDNA를 특정적으로 포함한다.

폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화된 뉴클레오티드 및 이들의 유사체를 포함할 수 있다. 존재하면, 뉴클레오티드 구조에 변형은 중합체의 조립 전후에 부여될 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 비뉴클레오티드 성분이 끼어들 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 합성 후, 예컨대 표지와의 접합에 의해 더욱 변형될 수 있다. 다른 유형의 변형은 예를 들면, "캡", 자연 발생 뉴클레오티드 중에서 하나 또는 그 이상의 유사체로의 치환, 뉴클레오티드간 변형, 예컨대 예를 들면, 하전되지 않은 연쇄 (예를 들면, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, 카바메이트 등)를 갖는 것들 및 하전된 연쇄 (예를 들면, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)를 갖는 것들, 펜던트 모이어티, 예컨대 예를 들면, 단백질 (예를 들면, 뉴클레아제, 독소, 항체, 신호 펩티드, 폴리-L-리신 등)을 내포하는 것들, 삽입제 (예를 들면, 아크리딘, 소랄렌 등)를 갖는 것들, 킬레이터 (예를 들면, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화 금속 등)를 내포하는 것들, 알킬레이터를 내포하는 것들, 변형된 연쇄 (예를 들면, 알파 아노머 핵산 등)을 갖는 것들뿐만 아니라 폴리뉴클레오티드(들)의 변형되지 않은 형태를 포함한다. 게다가, 당 내에 통상적으로 존재하는 임의의 히드록실 기가 예를 들면, 포스포네이트 기, 인산염 기에 의해 대체되거나, 표준 보호 기에 의해 보호되거나, 또는 추가 뉴클레오티드에 추가 연쇄를 만들기 위해 활성화될 수 있거나, 또는 고체 또는 반고체 지지체에 접합될 수 있다. 5' 및 3' 말단 OH는 인산화되거나, 또는 1 내지 20개 탄소 원자의 아민 또는 유기 캡핑 기 모이어티로 치환될 수 있다. 다른 히드록실은 또한, 표준 보호 기에 유도체화될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 또한, 예를 들면, 2'-O-메틸-, 2'-O-알릴, 2'-플루오로- 또는 2'-아지도-리보오스, 탄소환상 당 유사체, α-아노머 당, 에피머성 당, 예컨대 아라비노오스, 자일로오스 또는 릭소오스, 피라노오스 당, 푸라노오스 당, 세도헵툴로오스, 비환상 유사체 및 무염기 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 메틸 리보시드를 비롯하여, 당해 분야에서 전반적으로 공지되어 있는 유사한 형태의 리보오스 또는 데옥시리보오스 당을 내포할 수 있다. 하나 또는 그 이상의 포스포디에스테르 연쇄가 대안적 연결 기에 의해 대체될 수 있다. 이들 대안적 연결 기는 인산염이 P(O)S ("티오에이트"), P(S)S ("디티오에이트"), (O)NR₂ ("아미데이트"), P(O)R, P(O)OR', CO 또는 CH₂ ("포름아세탈")에 의해 대체되는 양상을 포함하지만 이들에 한정되지 않는데, 여기서 각 R 또는 R'은 독립적으로 H, 또는 에테르 (-O-) 연쇄, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 아르알딜을 임의적으로 내포하는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 (1-20 C)이다. 폴리뉴클레오티드 내에 모든 연쇄가 동일할 필요는 없다. 상기 설명은 RNA 및 DNA를 비롯한, 본원에서 언급된 모든 폴리뉴클레오티드에 적용된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "운반체"는 이용된 용량과 농도에서 거기에 노출되는 세포 또는 포유동물에 비독성인 제약학적으로 허용되는 운반체, 부형제 또는 안정제를 포함한다. 종종, 생리학적으로 허용되는 운반체는 수성 pH 완충된 용액이다. 생리학적으로 허용가능 운반체의 실례는 완충액, 예컨대 인산염, 구연산염 및 다른 유기 산; 아스코르빈산을 비롯한 항산화제; 저분자량 (약 10개 이하의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신; 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당 알코올, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEEN™, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 PLURONICS™를 포함한다.

관용구 "제약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분 및/또는 그것으로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 양립성이어야 한다는 것을 지시한다.

용어 "제약학적 제제"는 그 안에 내포된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 허용하는 그런 형태이고, 그리고 이러한 제제가 투여될 개체에게 받아들이기 어려울 정도로 독성인 추가 성분을 내포하지 않는 제조물을 지칭한다.

"제조 물품"은 적어도 하나의 시약, 예를 들면, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암, 예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM) 또는 림프종 (예를 들면, NHL, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 DLBCL 또는 재발성 또는 불응성 FL))의 치료를 위한 약제, 그리고 포장 삽입물을 포함하는 임의의 제조물 (예를 들면, 패키지 또는 용기) 또는 키트이다. 일정한 양상에서, 제조물 또는 키트는 본원에서 설명된 방법을 수행하기 위한 단위로서 홍보되거나, 배포되거나, 또는 판매된다.

"포장 삽입물"은 포장된 산물의 처방, 용법, 용량, 투여, 금기, 포장된 산물과 조합되는 다른 약제에 관한 정보 및/또는 이런 약제의 이용에 관련된 주의사항을 내포하는 약제의 상업적인 패키지 내에 관례적으로 포함되는 징후에 관한 정보를 내포하는 약제의 상업적인 패키지 내에 관례적으로 포함되는 사용설명서를 지칭한다.

IV. 진단 방법 및 용도

PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체에서 암 (예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM))을 치료하기 위한 진단 방법 및 용도가 본원에서 제공된다.

예측 바이오마커로서 파골세포 수

본원 발명은 혈액암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 존재하는 파골세포의 수가 개체가 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 판정하는 데 이용될 수 있다는 발견에 적어도 부분적으로 기초된다. 특히, 혈액암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체는 참조 파골세포 수보다 낮은 파골세포 수에 근거하여, PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 판정될 수 있다. 따라서, 본원 발명은 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는, 혈액암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체를 확인하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 파골세포 수를 결정하되, 참조 파골세포 수보다 낮은 파골세포 수가 개체를 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 판정하는 단계를 포함한다.

일부 사례에서, 종양 샘플에서 파골세포 수는 종양 부위 내에 파골세포의 수이다. 일정한 구체예에서, 종양 부위는 종양 세포 및 인접한 골수 세포를 내포하는 구역을 내포한다. 일부 사례에서, 종양 부위는 지방체 및 뼈 섬유주를 내포하지 않는다. 일부 구체예에서, 종양 부위는 종양 세포 또는 종양 세포에 인접한 골수 세포의 약 40 μm 내지 약 1 mm (예를 들면, 약 40 μm 내지 약 900 μm, 예를 들면, 약 40 μm 내지 약 850 μm, 예를 들면, 약 40 μm 내지 약 700 μm, 예를 들면, 약 40 μm 내지 약 600 μm, 예를 들면, 약 40 μm 내지 약 500 μm, 예를 들면, 약 40 μm 내지 약 400 μm, 예를 들면, 약 40 μm 내지 약 350 μm, 예를 들면, 약 40 μm 내지 약 300 μm, 예를 들면, 약 50 μm 내지 약 300 μm, 예를 들면, 약 60 μm 내지 약 300 μm, 예를 들면, 약 70 μm 내지 약 300 μm, 예를 들면, 약 80 μm 내지 약 300 μm, 예를 들면, 약 90 μm 내지 약 300 μm, 예를 들면, 약 100 μm 내지 약 300 μm, 예를 들면, 약 100 μm 내지 약 280 μm, 예를 들면, 약 100 μm 내지 약 260 μm, 예를 들면, 약 100 μm 내지 약 240 μm, 예를 들면, 약 100 μm 내지 약 220 μm, 예를 들면, 약 100 μm 내지 약 200 μm, 예를 들면, 약 110 μm 내지 약 200 μm, 예를 들면, 약 120 μm 내지 약 200 μm, 예를 들면, 약 130 μm 내지 약 200 μm, 예를 들면, 약 140 μm 내지 약 200 μm, 예를 들면, 약 150 μm 내지 약 200 μm, 예를 들면, 약 160 μm 내지 약 200 μm, 예를 들면, 약 170 μm 내지 약 200 μm, 예를 들면, 약 180 μm 내지 약 200 μm, 예를 들면, 약 190 μm 내지 약 200 μm, 예를 들면, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 또는 200 μm), 예컨대 약 200 μm 내에 구역을 내포한다. 일부 구체예에서, 종양 부위는 종양 세포 또는 종양 세포에 인접한 골수 세포의 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 320, 340, 350, 360, 380, 400, 450, 500, 550, 600, 700, 800, 900, 또는 1000 μm 내에 구역을 내포한다.

일부 구체예에서, 종양 샘플에서 파골세포 수가 참조 파골세포 수보다 낮을 때, 개체는 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료가 투여될 수 있다.

일부 사례에서, 참조 파골세포 수는 혈액암을 앓는 개체의 참조 모집단에서 미리 배정된 수의 파골세포이고, 상기 참조 모집단은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체로 치료된 개체로 구성된다. 일부 양상에서, 참조 파골세포 수는 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 이용한 치료에 대한 반응성에서 유의미한 차이에 근거하여, 참조 모집단에서 개체의 부분집합을 유의미하게 분리한다. 참조 파골세포 수는 1개 및 약 200개 파골세포 사이 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 110, 115, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200개 파골세포)일 수 있다. 바람직하게는, 참조 파골세포 수는 약 3개 및 약 70개 파골세포 사이 (예를 들면, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 또는 70개 파골세포)일 수 있다.

일부 구체예에서, 종양 샘플 (예를 들면, 생검)은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체 치료의 개시에 앞서, 예컨대, 치료의 개시 전 약 3 일 내지 약 20 주 사이 (예를 들면, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 4 주, 8 주, 12 주, 16 주, 또는 20 주), 예컨대 약 4 주에 개체로부터 채취될 수 있다.

예측 바이오마커로서 CD8 ⁺ T 세포 밀도

본원 발명은 혈액암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 존재하는 CD8⁺ T 세포의 밀도가 개체가 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 판정하는 데 이용될 수 있다는 발견에 적어도 부분적으로 기초된다. 특히, 혈액암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체는 참조 CD8⁺ T 세포 밀도보다 높은 CD8⁺ T 세포 밀도에 근거하여, PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 판정될 수 있다. 따라서, 본원 발명은 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체 (예를 들면, 다라투무맙))를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는, 혈액암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체를 확인하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도를 결정하되, 참조 CD8⁺ T 세포 밀도보다 높은 CD8⁺ T 세포 밀도가 개체를 치료로부터 유익성을 얻을 가능성이 더 높은 개체로서 판정하는 단계를 포함한다.

일부 사례에서, 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도는 종양 클러스터 내에 CD8⁺ T 세포의 밀도이다. 일부 구체예에서, 종양 클러스터는 인접한 종양 세포를 내포하는 구역이다. 일부 구체예에서, 종양 클러스터는 자체의 가장 긴 축을 따라서 길이에서 적어도 약 25 μm 내지 약 400 μm (예를 들면, 약 25 μm 내지 약 380 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 360 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 340 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 320 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 300 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 280 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 260 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 240 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 220 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 200 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 180 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 160 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 140 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 120 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 100 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 90 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 80 μm, 예를 들면, 약 25 μm 내지 약 75 μm, 예를 들면, 약 30 μm 내지 약 70 μm, 예를 들면, 약 35 μm 내지 약 65 μm, 예를 들면, 약 40 μm 내지 약 60 μm, 예를 들면, 약 45 μm 내지 약 55 μm, 예를 들면, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 또는 55 μm), 예컨대 약 50 μm이다. 일부 구체예에서, 종양 클러스터는 자체의 가장 긴 축을 따라서 길이에서 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 또는 400 μm이다. 일부 구체예에서, 종양 클러스터는 적어도 약 500 μm² 내지 약 125000 μm² (예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 120000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 110000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 100000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 90000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 80000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 70000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 60000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 50000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 45000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 40000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 35000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 30000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 25000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 20000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 15000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 10000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 9000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 8000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 6000 μm², 예를 들면, 약 500 μm² 내지 약 5000 μm², 예를 들면, 약 700 μm² 내지 약 4000 μm², 예를 들면, 약 1000 μm² 내지 약 3500 μm², 예를 들면, 약 1250 μm² 내지 약 3000 μm², 예를 들면, 약 1500 μm² 내지 약 2500 μm², 예를 들면, 약 1750 μm² 내지 약 2250 μm², 예를 들면, 약 1800 μm² 내지 약 2200 μm², 예를 들면, 약 1850 μm² 내지 약 2150 μm², 예를 들면, 약 1900 μm² 내지 약 2100 μm², 예를 들면, 약 1950 μm² 내지 약 2050 μm², 예를 들면, 1950, 1960, 1970, 1980, 1990, 2000, 2010, 2020, 2030, 2040, 또는 2050 μm²), 예컨대 약 2000 μm²의 면적을 갖는 종양 세포 질량이다. 일부 구체예에서, 종양 클러스터는 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1810, 1820, 1830, 1840, 1850, 1860, 1870, 1880, 1890, 1900, 1910, 1920, 1930, 1940, 1950, 1960, 1970, 1980, 1990, 2000, 2010, 2020, 2030, 2040, 2050, 2060, 2070, 2080, 2090, 2100, 2110, 2120, 2130, 2140, 2150, 2160, 2170, 2180, 2190, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000, 15000, 20000, 25000, 30000, 35000, 40000, 45000, 50000, 55000, 60000, 65000, 70000, 80000, 90000, 100000, 110000, 또는 120000 μm²의 면적을 갖는 종양 세포 질량이다.

일부 구체예에서, 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도가 참조 CD8⁺ T 세포 밀도보다 높을 때, 개체는 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료가 투여될 수 있다.

일부 사례에서, 참조 CD8⁺ T 세포 밀도는 혈액암을 앓는 개체의 참조 모집단에서 종양 클러스터 내에 CD8⁺ T 세포의 미리 배정된 CD8⁺ T 세포 밀도이고, 상기 참조 모집단은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체로 치료된 개체로 구성된다. 일부 양상에서, 참조 CD8⁺ T 세포 밀도는 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 이용한 치료에 대한 반응성에서 유의미한 차이에 근거하여, 참조 모집단에서 개체의 부분집합을 유의미하게 분리한다. 참조 CD8⁺ T 세포 밀도는 약 100개 및 약 700개 물체/mm² 면적 사이 (예를 들면, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 115, 120, 130, 140, 150, 175, 200, 225, 250, 300, 400, 500, 600, 또는 700개 물체/mm² 면적)일 수 있다. 바람직하게는, 참조 CD8⁺ T 세포 밀도는 약 200개 및 600개 물체/mm² 면적 (예를 들면, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 215, 220, 225, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 또는 600개 물체/mm² 면적)일 수 있다.

치료 반응성을 모니터링하기 위한 활성화된 CD8 ⁺ T 세포 수의 이용

본원 발명은 골수에서 활성화된 CD8⁺ T 세포 (CD8⁺HLA-DR⁺Ki-67⁺ T 세포)의 수가 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료에 대한, 혈액암 (예를 들면, 골수종 (예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM))을 앓는 개체의 반응성을 모니터링하는 데 이용될 수 있다는 발견에 적어도 부분적으로 기초된다. 특히, 혈액암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체는 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수에서 증가에 근거하여, PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료에 대한 반응성에 대해 모니터링될 수 있다. 따라서, 상기 방법은 (a) PD-1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 투여 이후의 시점에서 개체로부터 획득된 생물학적 샘플을 이용하여 골수에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수를 결정하는 단계; 및 (b) 생물학적 샘플에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수를 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수에 비교하되, 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수에 비하여, 생물학적 샘플에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수에서 증가가 개체가 치료에 반응한다는 것을 암시하는 단계를 포함한다.

일부 사례에서, 생물학적 샘플에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수는 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수에 비하여 증가된다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 (b) 단계에서 결정된 생물학적 샘플에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수에서 증가에 근거하여, 추가 용량의 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수는 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 투여에 앞서 획득된, 개체로부터 생물학적 샘플에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수이다. 일부 양상에서, 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수는 선행 시점에서 개체로부터 획득된 생물학적 샘플에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수이고, 여기서 선행 시점은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 투여 다음이다. 일부 사례에서, 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수는 미리 배정된 수의 활성화된 CD8⁺ T 세포이다.

일부 구체예에서, 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수는 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 투여에 앞서 약 1 분 내지 약 12 개월 사이 (예를 들면, 1 분, 5 분, 10 분, 20 분, 30 분, 40 분, 50 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 16 시간, 20 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 4 주, 8 주, 12 주, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 8 개월, 10 개월, 또는 12 개월), 예컨대 약 2 주에, 개체로부터 획득된 생물학적 샘플 (예를 들면, 골수 또는 혈액)에서 활성화된 T 세포의 수일 수 있다.

일부 양상에서, 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수는 선행 시점에서 개체로부터 획득된 생물학적 샘플에서 활성화된 T 세포의 수일 수 있고, 여기서 선행 시점은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 투여 다음이다. 선행 시점은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 투여 이후에, 약 1 분 내지 약 12 개월 (예를 들면, 1 분, 5 분, 10 분, 20 분, 30 분, 40 분, 50 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 16 시간, 20 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 4 주, 8 주, 12 주, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 8 개월, 10 개월, 또는 12 개월), 예컨대 약 2 주일 수 있다. 선행 시점은 후속 시점에 앞서 약 1 주 내지 약 12 개월 (예를 들면, 1 주, 2 주, 4 주, 8 주, 12 주, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 8 개월, 10 개월, 또는 12 개월)일 수 있다.

일부 양상에서, 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수는 미리 배정된 수일 수 있다. 활성화된 CD8⁺ T 세포의 미리 배정된 참조 수는 약 1 x 10⁵ 내지 약 1 x 10⁸개 세포 (예를 들면, 약 1 x 10⁵ 내지 약 1 x 10⁸개 세포, 예를 들면, 약 2 x 10⁵ 내지 약 9 x 10⁷개 세포, 예를 들면, 약 3 x 10⁵ 내지 약 8 x 10⁷개 세포, 예를 들면, 약 4 x 10⁵ 내지 약 7 x 10⁷개 세포, 예를 들면, 약 5 x 10⁵ 내지 약 6 x 10⁷개 세포, 예를 들면, 약 6 x 10⁵ 내지 약 5 x 10⁷개 세포, 예를 들면, 약 7 x 10⁵ 내지 약 4 x 10⁷개 세포, 예를 들면, 약 8 x 10⁵ 내지 약 3 x 10⁷개 세포, 예를 들면, 약 9 x 10⁵ 내지 약 2 x 10⁷개 세포, 예를 들면, 약 1 x 10⁶ 내지 약 1 x 10⁷개 세포, 예를 들면, 약 1 x 10⁶ 내지 약 9 x 10⁶개 세포, 예를 들면, 1 x 10⁵, 1.1 x 10⁵, 1.2 x 10⁵, 1.3 x 10⁵, 1.4 x 10⁵, 1.5 x 10⁵, 1.6 x 10⁵, 1.7 x 10⁵, 1.8 x 10⁵, 1.9 x 10⁵, 2 x 10⁵, 2.5 x 10⁵, 3 x 10⁵, 3.5 x 10⁵, 4 x 10⁵, 4.5 x 10⁵, 5 x 10⁵, 6 x 10⁵, 7 x 10⁵, 8 x 10⁵, 9 x 10⁵, 1 x 10⁶, 2 x 10⁶, 3 x 10⁶, 4 x 10⁶, 5 x 10⁶, 6 x 10⁶, 7 x 10⁶, 8 x 10⁶, 9 x 10⁶, 1 x 10⁷, 2 x 10⁷, 3 x 10⁷, 4 x 10⁷, 5 x 10⁷, 6 x 10⁷, 7 x 10⁷, 8 x 10⁷, 9 x 10⁷, 또는 1 x 10⁸개 세포)일 수 있다. 일부 구체예에서, 활성화된 CD8⁺ T 세포의 미리 배정된 참조 수는 1 x 10⁵, 1.1 x 10⁵, 1.2 x 10⁵, 1.3 x 10⁵, 1.4 x 10⁵, 1.5 x 10⁵, 1.6 x 10⁵, 1.7 x 10⁵, 1.8 x 10⁵, 1.9 x 10⁵, 2 x 10⁵, 2.5 x 10⁵, 3 x 10⁵, 3.5 x 10⁵, 4 x 10⁵, 4.5 x 10⁵, 5 x 10⁵, 6 x 10⁵, 7 x 10⁵, 8 x 10⁵, 9 x 10⁵, 1 x 10⁶, 2 x 10⁶, 3 x 10⁶, 4 x 10⁶, 5 x 10⁶, 6 x 10⁶, 7 x 10⁶, 8 x 10⁶, 9 x 10⁶, 1 x 10⁷, 2 x 10⁷, 3 x 10⁷, 4 x 10⁷, 5 x 10⁷, 6 x 10⁷, 7 x 10⁷, 8 x 10⁷, 9 x 10⁷, 또는 1 x 10⁸개 세포일 수 있다.

일부 구체예에서, 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수와 비교하여, 생물학적 샘플에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수에서 적어도 약 1.1배 및 약 100배 사이 (예를 들면, 1.1배, 1.15배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.75배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 17배, 18배, 19배, 20배, 21배, 22배, 23배, 24배, 25배, 26배, 27배, 28배, 29배, 30배, 35배, 40배, 45배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배), 예컨대 약 2배의 증가는 개체를 치료에 반응하는 것으로 판정한다.

일부 양상에서, 생물학적 샘플은 골수 흡인물이다.

일부 양상에서, 생물학적 샘플은 혈액이다.

V. 치료 방법 및 용도

본원 발명은 혈액암 (예를 들면, 골수종 (예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM))을 앓는 개체를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 사례에서, 본원 발명의 방법은 본원 발명의 바이오마커 (예를 들면, 파골세포 수, CD8⁺ T 세포 밀도, 또는 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수)에 근거하여, PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 임의의 PD-L1 축 결합 길항제, 항-CD38 항체, 또는 본원에서 설명되거나 또는 당해 분야에서 공지된 다른 항암제가 이들 방법에서 이용될 수 있다.

치료 방법에 대한 예측 바이오마커로서 파골세포 수

본원 발명은 혈액암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 존재하는 파골세포의 수가 개체가 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 판정하는 데 이용될 수 있다는 발견에 적어도 부분적으로 기초된다. 특히, 혈액암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체는 참조 파골세포 수보다 낮은 파골세포 수에 근거하여, PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 판정될 수 있다.

따라서, 본원 발명은 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는, 혈액암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 파골세포 수를 결정하되, 참조 파골세포 수보다 낮은 파골세포 수가 개체를 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 판정하는 단계를 포함한다.

일부 사례에서, 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 파골세포 수는 참조 파골세포 수보다 더 낮고 (예를 들면, 적어도 약 1개 내지 약 50개 파골세포 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50개 파골세포)에 의해), 상기 개체는 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료가 투여될 수 있다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 혈액암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체를 치료하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 (a) 개체로부터 획득된 종양 샘플 (예를 들면, 종양 생검)에서 파골세포 수를 결정하되, 종양 샘플에서 파골세포 수가 참조 파골세포 수보다 더 낮은 (예를 들면, 적어도 약 1개 내지 약 50개 파골세포 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50개 파골세포)에 의해) 것으로 결정된 단계; 및 (b) (a) 단계에서 결정된 종양 샘플에서 파골세포 수에 근거하여, PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 사례에서, 혈액암을 앓는 개체를 치료하는 방법은 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료에 앞서, 예컨대, 치료에 앞서 약 3 일 내지 약 20 주 사이 (예를 들면, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 4 주, 8 주, 12 주, 16 주, 또는 20 주)에, 예컨대 약 4 주에, 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 파골세포 수가 참조 파골세포 수보다 낮은 것으로 결정되었다.

본원에서 설명된 방법에서 활용되는 조성물 (예를 들면, PD-L1 축 결합 길항제, 항-CD38 항체, 그리고 다른 항암 치료제)은 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 경피, 동맥내, 복막내, 병소내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉강내, 기관내, 척수강내, 비내, 질내, 직장내, 국소, 종양내, 복막, 결막하, 방광내, 점막, 심낭내, 배꼽내, 안구내, 안와내, 경구, 국소, 경피, 유리체내 (예를 들면, 유리체내 주사에 의해), 점안약에 의해, 흡입에 의해, 주사에 의해, 이식에 의해, 주입에 의해, 연속 주입에 의해, 표적 세포를 직접적으로 베이딩하는 국부 관류에 의해, 카테터에 의해, 세척액에 의해, 크렘에서, 또는 지질 조성물에서 투여될 수 있다. 본원에서 설명된 조성물은 또한 전신 또는 국부 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 인자 (예를 들면, 투여되는 화합물 또는 조성물, 그리고 치료되는 상태, 질환 또는 장애의 중증도)에 따라서 변할 수 있다. 일부 사례에서, PD-L1 축 결합 길항제는 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 경구, 경피, 복막내, 안와내, 이식에 의해, 흡입에 의해, 척수강내, 심실내, 또는 비내 투여된다. 투약은 투여가 단기 또는 장기인지에 부분적으로 따라서, 임의의 적합한 루트, 예를 들면, 주사, 예컨대 정맥내 또는 피하 주사에 의할 수 있다. 단회 투여 또는 다양한 시점에 걸쳐 복수 투여, 일시 투여, 그리고 펄스 주입을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 투약 일정이 본원에서 예기된다.

예를 들면, PD-L1 축 결합 길항제, 항-CD38 항체, 그리고 본원에서 설명된 다른 항암 치료제 (또는 임의의 추가 치료제) (예를 들면, 항체, 결합 폴리펩티드 및/또는 소형 분자)를 비롯한 치료제는 모범 의료행위 지침과 일치하는 방식으로 조제되고, 투약되고, 투여될 수 있다. 이러한 문맥에서 고려되는 인자는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여의 일정, 그리고 개업의에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 치료제는 반드시 그러할 필요는 없지만, 문제되는 장애를 예방하거나 치료하는 데 현재 이용되는 한 가지 또는 그 이상의 작용제로 임의적으로 조제되고 및/또는 이것과 동시에 투여된다. 이런 다른 작용제의 효과량은 제제 내에 존재하는 치료제의 양, 장애 또는 치료의 유형, 그리고 상기 논의된 다른 인자에 의존한다. 이들은 일반적으로, 본원에서 설명된 바와 동일한 용량에서 및 투여 루트로, 또는 본원에서 설명된 용량의 약 1 내지 99%에서, 또는 경험적으로/임상적으로 적합한 것으로 결정되는 임의의 용량에서 및 임의의 루트에 의해 이용된다.

암 (예를 들면, 혈액암 (예를 들면, 골수종 (예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM))의 치료를 위해, 본원에서 설명된 치료제 (예를 들면, PD-L1 축 결합 길항제, CD38 길항제, 또는 임의의 다른 항암 치료제)의 적절한 용량 (단독으로 이용되거나 또는 한 가지 또는 그 이상의 다른 추가 치료제와 병용될 때)은 치료되는 암의 유형, 암의 중증도와 경과, 치료제가 예방적 또는 치료적 목적을 위해 투여되는지의 여부, 선행 요법, 환자의 임상 병력, 그리고 주치의의 재량에 의존할 것이다. 치료제는 적합하게는, 한꺼번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 환자에게 투여된다. 한 가지 전형적인 일일량은 전술된 인자에 따라서, 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg 또는 그 이상의 범위일 수도 있다. 수일 또는 그 이상에 걸쳐 반복된 투여의 경우에, 상태에 따라서, 치료는 일반적으로, 질환 증상의 원하는 억제가 발생할 때까지 지속될 것이다. 이런 용량은 간헐적으로, 예를 들면, 매주 또는 3 주마다 (예를 들면, 환자가 예를 들면, 치료제의 약 2 내지 약 20회, 또는 예를 들면, 약 6회 분량을 제공받도록) 투여될 수 있다. 초기 더 높은 부하 용량, 그 이후에 1회 또는 그 이상의 더 낮은 용량이 투여될 수 있다. 하지만, 다른 투약 섭생이 유용할 수도 있다. 이러한 요법의 진행은 전통적인 기술과 검정에 의해 쉽게 모니터링된다.

예를 들면, 일반적인 명제로서, 인간에게 투여되는 항체 (예를 들면, 항-PD-L1 길항제 항체 또는 CD38 길항제 항체)의 치료 효과량은 1회 또는 그 이상의 투여에 의하는지에 상관없이 환자 체중의 약 0.01 내지 약 50 mg/kg의 범위 안에 있을 것이다. 일부 사례에서, 이용되는 항체는 예를 들면, 약 0.01 mg/kg 내지 약 45 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 35 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이 매일, 주 1회, 2 주마다, 3 주마다, 또는 월 1회 투여된다. 일부 사례에서, 항체는 15 mg/kg으로 투여된다. 하지만, 다른 투약 섭생이 유용할 수도 있다. 한 가지 사례에서, 본원에서 설명된 항-PD-L1 항체는 21-일 주기 (3 주마다, q3w)의 1일 자에 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 또는 약 1800 mg의 용량으로 인간에게 투여된다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 항체 아테졸리주맙은 3 주마다 (q3w) 1200 mg으로 정맥내 투여된다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 항체 아테졸리주맙은 2 주마다 (q2w) 840 mg으로 정맥내 투여된다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 항체 아테졸리주맙은 4 주마다 (q4w) 1680 mg으로 정맥내 투여된다. 용량은 단회 용량으로서, 또는 복수 용량 (예를 들면, 2 또는 3회 용량), 예컨대 주입으로서 투여될 수 있다. 병용 치료에서 투여되는 항체의 용량은 단일 치료와 비교하여 감소될 수 있다. 이러한 요법의 진행은 전통적인 기술에 의해 쉽게 모니터링된다.

일부 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)의 효과량은 2 주마다 약 30 mg 내지 약 1650 mg 사이 (예를 들면, 약 30 mg 내지 약 1650 mg 사이, 예를 들면, 약 50 mg 내지 약 1600 mg 사이, 예를 들면, 약 100 mg 내지 약 1500 mg 사이, 예를 들면, 약 200 mg 내지 약 1400 mg 사이, 예를 들면, 약 300 mg 내지 약 1300 mg 사이, 예를 들면, 약 400 mg 내지 약 1200 mg 사이, 예를 들면, 약 500 mg 내지 약 1100 mg 사이, 예를 들면, 약 600 mg 내지 약 1000 mg 사이, 예를 들면, 약 700 mg 내지 약 900 mg 사이, 예를 들면, 약 800 mg 내지 약 900 mg 사이, 예를 들면, 840 mg ± 10 mg, 예를 들면, 840 ± 6 mg, 예를 들면, 840 ± 5 mg, 예를 들면, 840 ± 3 mg, 예를 들면, 840 ± 1 mg, 예를 들면, 840 ± 0.5 mg, 예를 들면, 840 mg)의 고정된 용량이다. 일부 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)의 효과량은 3 주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg 사이 (예를 들면, 약 30 mg 내지 약 1100 mg 사이, 예를 들면, 약 60 mg 내지 약 1000 mg 사이, 예를 들면, 약 100 mg 내지 약 900 mg 사이, 예를 들면, 약 200 mg 내지 약 800 mg 사이, 예를 들면, 약 300 mg 내지 약 800 mg 사이, 예를 들면, 약 400 mg 내지 약 800 mg 사이, 예를 들면, 약 400 mg 내지 약 750 mg 사이, 예를 들면, 약 450 mg 내지 약 750 mg 사이, 예를 들면, 약 500 mg 내지 약 700 mg 사이, 예를 들면, 약 550 mg 내지 약 650 mg 사이, 예를 들면, 600 mg ± 10 mg, 예를 들면, 600 ± 6 mg, 예를 들면, 600 ± 5 mg, 예를 들면, 600 ± 3 mg, 예를 들면, 600 ± 1 mg, 예를 들면, 600 ± 0.5 mg, 예를 들면, 600 mg)의 고정된 용량이다. 일부 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)의 효과량은 3 주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg 사이 (예를 들면, 약 50 mg 내지 600 mg 사이, 예를 들면, 약 60 mg 내지 약 600 mg 사이, 예를 들면, 약 100 mg 내지 약 600 mg 사이, 예를 들면, 약 200 mg 내지 약 600 mg 사이, 예를 들면, 약 200 mg 내지 약 550 mg 사이, 예를 들면, 약 250 mg 내지 약 500 mg 사이, 예를 들면, 약 300 mg 내지 약 450 mg 사이, 예를 들면, 약 350 mg 내지 약 400 mg 사이, 예를 들면, 약 375 mg)의 고정된 용량이다. 일부 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)의 효과량은 3 주마다 약 600 mg의 고정된 용량이다. 일부 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)의 효과량은 600 mg의 고정된 용량이다.

일부 양상에서, 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 효과량은 약 8 mg/kg 내지 약 24 mg/개체의 체중 kg 사이 (예를 들면, 약 8 mg/kg 내지 약 22 mg/kg 사이, 예를 들면, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 사이, 예를 들면, 약 10 mg/kg 내지 약 18 mg/kg 사이, 예를 들면, 약 12 mg/kg 내지 약 16 mg/kg 사이, 예를 들면, 약 16 ± 2 mg/kg, 약 16 ± 1 mg/kg, 약 16 ± 0.5 mg/kg, 약 16 ± 0.2 mg/kg, 또는 약 16 ± 0.1 mg/kg, 예를 들면, 약 16 mg/kg)의 용량이다. 일부 양상에서, 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 효과량은 약 16 mg/kg의 용량이다.

본원 발명의 임의의 방법과 용도에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)는 적어도 9회의 투약 주기 (예를 들면, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50회 또는 그 이상의 투약 주기)를 포함하는 투약 섭생에서 투여될 수 있다. 다른 양상에서, 투약 섭생은 적어도 12회의 투약 주기를 포함한다. 다른 양상에서, 투약 섭생은 적어도 16회의 투약 주기를 포함한다. 일부 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 투약 주기는 임상적 유익성의 상실 (예를 들면, 확증된 질환 진행, 약제 내성, 사망, 또는 받아들일 수 없는 독성)이 있을 때까지 계속된다. 일부 양상에서, 각 투약 주기의 길이는 약 15 내지 24 일 (예를 들면, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 또는 24 일)이다. 일부 양상에서, 각 투약 주기의 길이는 약 21 일이다.

일부 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)는 각 투약 주기의 대략 1일 자 (예를 들면, 1일 자 ± 1 일)에 투여된다. 예를 들면, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)는 1차 주기의 2일 자 및 16일 자에, 그리고 그 후 28-일 주기마다 1일 자 및 15일 자에 약 840 mg의 고정된 용량에서 (다시 말하면, 2 주마다 약 840 mg의 고정된 용량에서) 정맥내 투여된다. 다른 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)는 각 21 일 주기의 1일 자에 약 600 mg의 고정된 용량에서 (다시 말하면, 3 주마다 약 600 mg의 고정된 용량에서) 정맥내 투여된다. 다른 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)는 각 21 일 주기의 2일 자에 약 600 mg의 고정된 용량에서 (다시 말하면, 3 주마다 약 600 mg의 고정된 용량에서) 정맥내 투여된다. 유사하게, 일부 양상에서, 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)는 1-3차 투약 주기 각각의 대략 1일 자 (예를 들면, 1일 자 ± 1 일), 8일 자 (예를 들면, 8일 자 ± 1 일) 및 15일 자 (예를 들면, 15일 자 ± 1 일), 4-8차 투약 주기 각각의 대략 1일 자 (예를 들면, 1일 자 ± 1 일), 그리고 9차 투약 주기의 대략 1일 자 (예를 들면, 1일 자 ± 1 일)에 투여된다. 예를 들면, 항-CD38 항체는 1차, 2차와 3차 투약 주기의 1일 자, 8일 자 및 15일 자 각각에; 4차, 5차, 6차, 7차, 8차 및 9차 투약 주기 각각의 1일 자에 16 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 양상에서, 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)는 9차 주기의 대략 1일 자에서 시작하여 4 주마다 1회 투여된다. 예를 들면, 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)는 9차 투약 주기의 1일 자에, 10차 투약 주기의 8일 자에, 11차 투약 주기의 15일 자에, 13차 투약 주기의 1일 자에, 14차 투약 주기의 8일 자에, 15차 투약 주기의 15일 자에, 17차 투약 주기의 1일 자에, 그리고 그 후 4 주마다 1회, 16 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 양상에서, 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 임의의 용량은 2회 분량으로 분할되고, 그리고 2 연속일의 코스에 걸쳐 개체에게 투여될 수 있다. 일부 양상에서, 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 첫 번째 용량은 1차 주기의 1일 자 및 2일 자에 걸쳐 투여된다.

일부 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)가 동일자에 투여되는 것으로 예정될 때, 항-CD38 항체는 그 날에, 또는 그 다음 연속일에 투여될 수 있다. 따라서, 일부 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)는 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여되고, 그리고 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)는 투약 주기의 2일 자에 개체에게 투여된다. 다른 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)는 둘 모두 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여된다. 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)가 둘 모두 동일자에 개체에게 투여되는 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)는 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)에 앞서 투여된다.

일부 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)는 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)에 앞서 개체에게 투여된다. 일부 양상에서, 예를 들면, 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 이후에 및 항-CD38 항체의 투여 전, 상기 방법은 개재성 첫 번째 관찰 기간을 포함한다. 일부 양상에서, 상기 방법은 항-CD38 항체의 투여 이후에 두 번째 관찰 기간을 더욱 포함한다. 일부 양상에서, 상기 방법은 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 이후에 첫 번째 관찰 기간 및 항-CD38 항체의 투여 이후에 두 번째 관찰 기간 둘 모두를 포함한다. 일부 양상에서, 첫 번째와 두 번째 관찰 기간은 각각 길이에서 약 30 분 내지 약 60 분 사이이다. 첫 번째와 두 번째 관찰 기간이 각각 길이에서 약 60 분인 양상에서, 상기 방법은 첫 번째와 두 번째 관찰 기간 동안, 각각 항-PD-L1 길항제 항체 및 항-CD38 항체의 투여 후 약 30 ± 10 분에서 개체의 활력 징후 (예를 들면, 맥박수, 호흡률, 혈압 및 온도)를 기록하는 단계를 포함할 수 있다. 첫 번째와 두 번째 관찰 기간이 각각 길이에서 약 30 분인 양상에서, 상기 방법은 첫 번째와 두 번째 관찰 기간 동안, 각각 항-PD-L1 길항제 항체 및 항-CD38 항체의 투여 후 약 15 ± 10 분에서 개체의 활력 징후 (예를 들면, 맥박수, 호흡률, 혈압 및 온도)를 기록하는 단계를 포함할 수 있다.

다른 양상에서, 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)에 앞서 개체에게 투여된다. 일부 양상에서, 예를 들면, 항-CD38 항체의 투여 이후에 및 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 전, 상기 방법은 개재성 첫 번째 관찰 기간을 포함한다. 일부 양상에서, 상기 방법은 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 이후에 두 번째 관찰 기간을 포함한다. 일부 양상에서, 상기 방법은 항-CD38 항체의 투여 이후에 첫 번째 관찰 기간 및 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 이후에 두 번째 관찰 기간 둘 모두를 포함한다. 일부 양상에서, 첫 번째와 두 번째 관찰 기간은 각각 길이에서 약 30 분 내지 약 60 분 사이이다. 첫 번째와 두 번째 관찰 기간이 각각 길이에서 약 60 분인 양상에서, 상기 방법은 첫 번째와 두 번째 관찰 기간 동안, 각각 항-CD38 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 후 약 30 ± 10 분에서 개체의 활력 징후 (예를 들면, 맥박수, 호흡률, 혈압 및 온도)를 기록하는 단계를 포함할 수 있다. 첫 번째와 두 번째 관찰 기간이 각각 길이에서 약 30 분인 양상에서, 상기 방법은 첫 번째와 두 번째 관찰 기간 동안, 각각 항-CD38 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 후 약 15 ± 10 분에서 개체의 활력 징후 (예를 들면, 맥박수, 호흡률, 혈압 및 온도)를 기록하는 단계를 포함할 수 있다.

일부 양상에서, 상기 방법과 용도는 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 각 투여에 앞서 코르티코스테로이드 (예를 들면, 메틸프레드니솔론), 해열제 (예를 들면, 아세트아미노펜) 및 항히스타민제 (예를 들면, 디펜히드라민) 중에서 한 가지 또는 그 이상을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 양상에서, 상기 방법과 용도는 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 각 투여에 앞서 코르티코스테로이드 (예를 들면, 메틸프레드니솔론), 해열제 (예를 들면, 아세트아미노펜) 및 항히스타민제 (예를 들면, 디펜히드라민)를 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 예를 들면, 100 mg IV 메틸프레드니솔론, 650-1000 mg 경구 아세트아미노펜 및/또는 25-50 mg 경구 또는 IV 디펜히드라민이 항-CD38 항체의 투여보다 약 1 내지 3 시간 앞서 개체에게 투여된다. 다른 양상에서, 상기 방법과 용도는 투여 다음 날에 시작하여, 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 투여 이후에 2일 각각에 코르티코스테로이드를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 20 mg 메틸프레드니솔론이 항-CD38 항체의 투여 이후에 1일 자 및 2일 자에 개체에게 투여된다.

다른 양상에서, 본원 발명은 적어도 9회 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 840 mg의 고정된 용량에서 아테졸리주맙 및 16 mg/kg의 용량에서 다라투무맙을 개체에게 투여함으로써 재발성 또는 불응성 MM을 앓는 개체를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각 투약 주기의 길이는 21 일이고, 그리고 여기서 (a) 항-PD-L1 길항제 항체는 2 주마다 1회 투여되고, 그리고 (b) 항-CD38 항체는 1-2차 투약 주기 각각 동안 주 1회, 3-6차 투약 주기 각각 동안 2 주마다 1회, 그리고 7차 투약 주기에서 시작하여 4 주마다 1회 투여된다.

다른 양상에서, 본원 발명은 암 (예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM))을 앓는 개체를 치료하는 방법에서 이용을 위한 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 제공하고, 여기서 상기 방법은 적어도 9회 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 설명된 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 (a) 항-PD-L1 길항제 항체는 3 주마다 1회 투여되고; 그리고 (b) 항-CD38 항체는 1-2차 투약 주기 각각 동안 주 1회, 3-6차 투약 주기 각각 동안 2 주마다 1회, 그리고 7차 투약 주기에서 시작하여 4 주마다 1회 투여된다.

본원 발명의 임의의 방법과 용도에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)는 적어도 9회의 투약 주기 (예를 들면, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50회 또는 그 이상의 투약 주기)를 포함하는 투약 섭생에서 투여된다. 다른 양상에서, 투약 섭생은 적어도 12회의 투약 주기를 포함한다. 다른 양상에서, 투약 섭생은 적어도 16회의 투약 주기를 포함한다. 일부 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 투약 주기는 임상적 유익성의 상실 (예를 들면, 확증된 질환 진행, 약제 내성, 사망, 또는 받아들일 수 없는 독성)이 있을 때까지 계속된다. 일부 양상에서, 각 투약 주기의 길이는 약 15 내지 28 일 (예를 들면, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 또는 28 일)이다. 일부 양상에서, 각 투약 주기의 길이는 약 28 일이다.

일부 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)가 동일자에 투여되는 것으로 예정될 때, 항-CD38 항체는 그 날에, 또는 그 다음 연속일에 투여된다. 따라서, 일부 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)는 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여되고, 그리고 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)는 투약 주기의 2일 자에 개체에게 투여된다. 다른 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)는 둘 모두 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여된다. 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)가 둘 모두 동일자에 개체에게 투여되는 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)는 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)에 앞서 투여된다.

일부 양상에서, 상기 방법은 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 각 투여에 앞서 코르티코스테로이드 (예를 들면, 메틸프레드니솔론), 해열제 (예를 들면, 아세트아미노펜) 및 항히스타민제 (예를 들면, 디펜히드라민) 중에서 한 가지 또는 그 이상을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 양상에서, 상기 방법과 용도는 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 각 투여에 앞서 코르티코스테로이드 (예를 들면, 메틸프레드니솔론), 해열제 (예를 들면, 아세트아미노펜) 및 항히스타민제 (예를 들면, 디펜히드라민)를 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 예를 들면, 100 mg IV 메틸프레드니솔론, 650-1000 mg 경구 아세트아미노펜 및/또는 25-50 mg 경구 또는 IV 디펜히드라민이 항-CD38 항체의 투여보다 약 1 내지 3 시간 앞서 개체에게 투여된다. 다른 양상에서, 상기 방법은 투여 다음 날에 시작하여, 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 투여 이후에 2일 각각에 코르티코스테로이드를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 20 mg 메틸프레드니솔론이 항-CD38 항체의 투여 이후에 1일 자 및 2일 자에 개체에게 투여된다.

다른 양상에서, 본원 발명은 암 (예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM))을 앓는 개체를 치료하는 방법에서 이용을 위한 약제의 제조 또는 준비에서 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)의 효과량의 용도를 제공하고, 여기서 상기 방법은 적어도 9회 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 효과량과 병용으로 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 약제의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 (a) 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 약제는 2 주마다 1회 투여되고; 그리고 (b) 항-CD38 항체는 1-2차 투약 주기 각각 동안 주 1회, 3-6차 투약 주기 각각 동안 2 주마다 1회, 그리고 7차 투약 주기에서 시작하여 4 주마다 1회 투여된다.

다른 양상에서, 본원 발명은 암 (예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM))을 앓는 개체를 치료하는 방법에서 이용을 위한 약제의 제조 또는 준비에서 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 효과량의 용도를 제공하고, 여기서 상기 방법은 적어도 9회 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)의 효과량과 병용으로 항-CD38 항체를 포함하는 약제의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 (a) 항-PD-L1 길항제 항체는 2 주마다 1회 투여되고; 그리고 (b) 항-CD38 항체를 포함하는 약제는 1-2차 투약 주기 각각 동안 주 1회, 3-6차 투약 주기 각각 동안 2 주마다 1회, 그리고 7차 투약 주기에서 시작하여 4 주마다 1회 투여된다.

다른 양상에서, 본원 발명은 암 (예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM))을 앓는 개체를 치료하는 방법에서 이용을 위한 약제의 제조 또는 준비에서 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)의 효과량 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 효과량의 용도를 제공하고, 여기서 상기 방법은 적어도 9회 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD38 항체를 포함하는 약제의 효과량과 병용으로 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 약제의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 (a) 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 약제는 2 주마다 1회 투여되고; 그리고 (b) 항-CD38 항체를 포함하는 약제는 1-2차 투약 주기 각각 동안 주 1회, 3-6차 투약 주기 각각 동안 2 주마다 1회, 그리고 7차 투약 주기에서 시작하여 4 주마다 1회 투여된다.

본원에서 설명된 임의의 방법은 추가 치료제를 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 추가 치료제는 면역요법 작용제, 세포독성 작용제, 성장 저해제, 방사선요법 작용제, 항신생혈관제, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 사례에서, 두 번째 치료제는 활성화 동시자극성 분자를 향해 지향되는 효현제이다. 일부 사례에서, 두 번째 치료제는 저해성 동시자극성 분자를 향해 지향되는 길항제이다.

치료 방법에 대한 예측 바이오마커로서 CD8 ⁺ T 세포 밀도

본원 발명은 혈액암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 존재하는 CD8⁺ T 세포의 밀도가 개체가 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 판정하는 데 이용될 수 있다는 발견에 적어도 부분적으로 기초된다. 특히, 혈액암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체는 참조 CD8⁺ T 세포 밀도보다 높은 CD8⁺ T 세포 밀도에 근거하여, PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 가능성이 높은 것으로 판정될 수 있다.

따라서, 본원 발명은 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체 (예를 들면, 다라투무맙))를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는, 혈액암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도를 결정하되, 참조 CD8⁺ T 세포 밀도보다 높은 CD8⁺ T 세포 밀도가 개체를 치료로부터 유익성을 얻을 가능성이 더 높은 개체로서 판정하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도는 참조 CD8⁺ T 세포 밀도보다 더 높고 (예를 들면, 적어도 약 50개 내지 약 600개 물체/mm² 면적 (예를 들면, 약 50, 51, 52, 53, 54, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 200, 250, 300, 400, 500, 600개 물체/mm² 면적에 의해), 그리고 상기 개체는 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료가 투여된다.

일부 사례에서, 본원 발명은 혈액암을 앓는 개체를 치료하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 (a) 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도를 결정하되, 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도가 참조 CD8⁺ T 세포 밀도보다 높은 것으로 결정된 단계; 및 (b) (a) 단계에서 결정된 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도에 근거하여, PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 사례에서, 상기 방법은 혈액암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체를 치료하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 효과량을 개체에게 투여하되, 치료에 앞서, 예컨대, 치료에 앞서 약 3 일 내지 약 20 주 사이 (예를 들면, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 4 주, 8 주, 12 주, 16 주, 또는 20 주)에, 예컨대 약 4 주에, 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도가 참조 CD8⁺ T 세포 밀도보다 더 높은 (예를 들면, 적어도 약 50개 내지 약 600개 물체/mm² 면적 (예를 들면, 약 50, 51, 52, 53, 54, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 200, 250, 300, 400, 500, 600개 물체/mm² 면적에 의해) 것으로 결정된 단계를 포함한다.

치료 방법에 대한 치료 반응성을 모니터링하기 위한 활성화된 CD8 ⁺ T 세포 수의 이용

본원 발명은 골수에서 활성화된 CD8⁺ T 세포 (CD8⁺HLA-DR⁺Ki-67⁺ T 세포)의 수가 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료에 대한, 혈액암 (예를 들면, 골수종 (예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM))을 앓는 개체의 반응성을 모니터링하는 데 이용될 수 있다는 발견에 적어도 부분적으로 기초된다. 특히, 혈액암 (예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체는 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수에서 증가에 근거하여, PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 치료에 대한 반응성에 대해 모니터링될 수 있다.

따라서, 본원 발명은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 포함하는 치료에 대한, 혈액암을 앓는 개체의 반응성을 모니터링하기 위한 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 (a) PD-1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 투여 이후의 시점 (예를 들면, 약 1 분 내지 약 12 개월 (예를 들면, 1 분, 5 분, 10 분, 20 분, 30 분, 40 분, 50 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 16 시간, 20 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 4 주, 8 주, 12 주, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 8 개월, 10 개월, 또는 12 개월))에서 개체로부터 획득된 생물학적 샘플 (예를 들면, 골수 흡인물)을 이용하여 골수에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수를 결정하는 단계; 및 (b) 생물학적 샘플에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수를 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수에 비교하되, 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수에 비하여, 생물학적 샘플 (예를 들면, 골수 흡인물)에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수에서 증가 (예를 들면, 적어도 약 1.1배 내지 약 100배 (예를 들면, 1.1배, 1.15배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.75배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 17배, 18배, 19배, 20배, 21배, 22배, 23배, 24배, 25배, 26배, 27배, 28배, 29배, 30배, 35배, 40배, 45배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배))가 개체가 치료에 반응한다는 것을 암시하는 단계를 포함한다.

일부 사례에서, 상기 방법은 (b) 단계에서 결정된 생물학적 샘플에서 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수에서 증가에 근거하여, 추가 용량의 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

복수의 바이오마커의 조합

본원에서 설명된 바이오마커의 방법과 용도는 단독으로 이용되거나 또는 서로 및/또는 당해 분야에서 공지된 방법과 병용될 수 있다.

예를 들면, 일부 양상에서, 개체로부터 획득된 하나 또는 그 이상의 종양 샘플에서 파골세포 수 및 CD8⁺ T 세포 밀도가 본원에서 개시된 치료 방법 중 한 가지에 대한 바이오마커로서 이용될 수 있다. 일부 양상에서, 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 파골세포 수 및 개체로부터 획득된 골수에서 활성화된 CD8⁺ T 세포 수가 본원에서 개시된 치료 방법 중 한 가지에 대한 바이오마커로서 이용될 수 있다. 일부 양상에서, 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 CD8⁺ T 세포 밀도 및 개체로부터 획득된 골수에서 활성화된 CD8⁺ T 세포 수가 본원에서 개시된 치료 방법 중 한 가지에 대한 바이오마커로서 이용될 수 있다. 일부 양상에서, 개체로부터 획득된 종양 샘플에서 파골세포 수 및 개체로부터 획득된 골수에서 활성화된 CD8⁺ T 세포 수가 본원에서 개시된 치료 방법 중 한 가지에 대한 바이오마커로서 이용될 수 있다. 일부 양상에서, 개체로부터 획득된 하나 또는 그 이상의 종양 샘플에서 파골세포 수 및 CD8⁺ T 세포 밀도, 그리고 개체로부터 획득된 골수에서 활성화된 CD8⁺ T 세포 수가 본원에서 개시된 치료 방법 중 한 가지에 대한 바이오마커로서 이용될 수 있다.

추가 바이오마커가 본원에서 개시된 치료 방법 중 한 가지에 대해, 본원에서 설명된 임의의 바이오마커와 병용될 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 개체로부터 획득된 종양 샘플, 혈액, 또는 골수에서 존재하는 대식세포의 수가 본원에서 개시된 치료 방법 중 한 가지에 대해, 본원에서 설명된 임의의 바이오마커와 병용될 수 있다. 일부 양상에서, 개체로부터 획득된 샘플 (예를 들면, 종양 샘플, 혈액 샘플, 골수 샘플)에서 종양 세포, 면역 세포 (예를 들면, CD8⁺ T 세포, CD4⁺ T 세포, 파골세포, 또는 대식세포), 또는 종양 세포에 인접한 다른 세포 (예를 들면, 섬유모세포)에 의한 면역 관문 저해제의 발현이 본원에서 개시된 치료 방법 중 한 가지에 대해, 본원에서 설명된 임의의 바이오마커와 병용될 수 있다. 일부 양상에서, 개체로부터 획득된 샘플 (예를 들면, 종양 샘플, 혈액 샘플, 골수 샘플)에서 혈관신생 (예를 들면, VEGF의 발현) 또는 혈관분포상태 (예를 들면, 모세관간 거리 및 미세혈관 밀도)의 증인이 본원에서 개시된 치료 방법 중 한 가지에 대해, 본원에서 설명된 임의의 바이오마커와 병용될 수 있다.

반응 기준

일부 구체예에서, PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 이용한 요법은 바람직하게는, 객관적인 반응을 유발하고, 여기서 객관적인 반응은 엄격한 완전 반응 (sCR), 완전 반응 (CR), 아주 좋은 부분 반응 (VGPR), 부분 반응 (PR), 또는 최소 반응 (MR)이다 (표 1). 일부 구체예에서, PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 이용한 요법은 질환 진행을 저해하고 및/또는 지연시킨다 (표 2).

표 1: IMWG 균일 반응 기준에 따른 반응 범주

반응 하위범주	반응 기준
모든 반응 범주는 임의의 새로운 요법을 시작하기 전 임의의 시점에서 이루어진 2번의 연속 사정을 필요로 한다.
sCR	아래에 규정된 바와 같은 CR, 플러스: 면역조직화학에 의한 BM에서 정상적인 FLC 비율 및 클론 세포의 부재 (≥100개의 혈장 세포를 계수한 후, 카파 및 람다 환자, 각각에 대한 카파/람다 비율 ≤ 4:1 또는 ≥1:2) ^a
CR	혈청 및 소변의 면역고정에서 초기 단일클론 단백질 아이소타입(들)의 증거 없음, ^b BM에서 임의의 연조직 형질세포종의 소멸 및 ≤ 5% 혈장 세포
VGPR	혈청 및 소변 M-단백질이 면역고정에 의해서는 검출 가능하지만 전기이동에서는 그렇지 않음; 또는 혈청 M-단백질에서 ≥90% 감소 플러스 < 100 mg/24 시의 소변 M-단백질 수준
PR	혈청 M-단백질의 ≥50% 감소 및 24 시간 소변 M-단백질에서 ≥90% 감소 또는 < 200 mg/24 시까지 감소. · 만약 혈청 및 소변 M-단백질이 계측될 수 없으면, 관련된 및 관련이 없는 FLC 수준 사이의 차이에서 ≥50% 감소가 M-단백질 기준 대신에 요구된다. · 만약 혈청 및 소변 M-단백질이 계측될 수 없고 혈청 FLC 검정 또한 계측될 수 없으면, 기준선 BM 형질 세포 백분율이 ≥30%라면, 혈장 세포에서 ≥50% 감소가 M-단백질 대신에 요구된다. · 상기 열거된 기준에 더하여, 기준선에서 존재하면, 연조직 형질세포종의 크기 (SPD)^c에서 ≥50% 감소가 또한 요구된다.
MR	혈청 M 단백질의 ≥25% 그러나 ≤ 49% 감소 및 24 시간 소변 M-단백질에서 50%-89% 감소 · 상기 기준에 더하여, 기준선에서 존재하면, 연조직 형질세포종의 크기 (SPD)^c에서 25%-49% 감소가 또한 요구된다.
SD	MR, CR, VGPR, PR, 또는 PD에 대한 기준에 부합하지 않음

표 2: IMWG 균일 반응 기준에 따른 질환 진행과 재발

재발 하위범주	재발 기준
PD^{d, e}	하기 중 한 가지에서 가장 낮은 반응 값으로부터 ≥25%의 임의의 증가: · 혈청 M-단백질 (절대적 증가는 ≥0.5 g/dL이어야 한다) · 만약 가장 낮은 M 구성요소가 ≥ 5g/dL이면, ≥1g/dL의 혈청 M-단백질 증가 · 소변 M-단백질 (절대적 증가는 ≥200 mg/24 시이어야 한다) · 계측 가능한 혈청 및 소변 M-단백질 수준이 없는 환자에서: 관련된 및 관련이 없는 FLC 수준 사이의 차이 (절대적 증가는 > 10 mg/dL이어야 한다) · 계측 가능한 혈청 및 소변 M-단백질 수준이 없고 FLC에 의한 계측 가능한 질환이 없는 환자에서: 기준선 상태와 상관없이 BM 형질 세포 백분율 (절대적 %는 ≥10%이어야 한다) ^b · 새로운 병변(들)의 출현, > 1개 병변의 SPD에서 최저점으로부터 ≥50% 증가, 또는 짧은 축에서 > 1 cm의 이전 병변의 최장 직경에서 ≥50% 증가 · 순환 혈장 세포 (마이크로리터당 최소 200개의 세포)에서 ≥50% 증가, 만약 이것이 질환의 유일한 척도라면
임상적 재발	하기 중에서 한 가지 또는 그 이상을 필요로 한다: · 근원적인 클론 형질 세포 증식성 장애에 관련된 증가하는 질환 및/또는 종말 기관 기능장애의 직접적인 표시 (CRAB 특질) f. 이것은 진행까지 시간 또는 PFS의 계산에 이용되지 않지만, 임의적으로 또는 임상 실무에서 이용을 위해 보고될 수 있는 무엇인가로서 여기에 열거된다. · 새로운 연조직 형질세포종 또는 뼈 병변의 발달 (골다공증성 골절은 진행인 것으로 여겨지지 않는다) · 기존 형질세포종 또는 뼈 병변의 크기에서 명확한 증가. 명확한 증가는 계측 가능한 병변의 교차 직경의 결과물의 합계에 의해 연속으로 계측될 때 50% (및 ≥1 cm) 증가로서 규정된다. · > 11 mg/dL (2.65 mmol/L)의 고칼슘혈증 · 요법 또는 다른 비-골수종 관련된 질환과 무관한, ≥2 g/dL (1.25 mmol/L)의 헤모글로빈에서 감소 · 요법의 시작으로부터 및 골수종에 기인한, 혈청 크레아티닌에서 2 mg/dL 또는 그 이상 (177 μmol/L 또는 그 이상) 상승 · 혈청 파라단백질에 관련된 과다점도
CR로부터 재발 (연구된 종결점이 PFS인 경우에만 이용됨) ^c	하기 중에서 한 가지 또는 그 이상: · 면역고정 또는 전기이동에 의한 혈청 또는 소변 M-단백질의 재출현 · BM에서 ≥5% 혈장 세포의 발달 · 진행의 임의의 다른 징후 (다시 말하면, 새로운 형질세포종, 용해성 뼈 병변, 또는 고칼슘혈증)의 출현
BM = 골수; CR = 완전 반응; CT = 전산화 단층촬영술; FLC = 유리 경쇄; M-단백질 = 단일클론 단백질; MR = 최소 반응; MRI = 자기 공명 영상법; PD = 진행성 질환; PET = 양전자 방출 단층촬영술; PFS = 진행 없는 생존; PR = 부분 반응; sCR = 엄격한 완전 반응; SD = 안정적 질환; SPD = 직경의 결과물의 합계; VGPR = 아주 좋은 부분 반응. ^a 특히, 면역계의 올리고클론 재구성에 종종 관련된, 전통적인 CR을 달성한 환자의 세팅에서, 치료 이후에 상이한 M-단백질의 출현에 특별한 관심을 기울어야 한다. 이들 띠는 전형적으로, 시간의 추이에서 소멸하고, 그리고 일부 연구에서 더 우수한 결과와 연관되었다. 또한, 단일클론 항체를 제공받는 환자에서 IgGk의 출현은 치료 항체와 구별되어야 한다. ^b 일부 사례에서 본래 M-단백질 경쇄 아이소타입이 면역고정에서 여전히 검출되는 것이 가능하지만, 동행하는 중쇄 구성요소는 소멸하였다; 비록 중쇄 구성요소가 검출되진 않지만, 이것은 CR인 것으로 고려되지 않을 것인데, 그 이유는 클론이 경쇄만을 분비하는 것으로 진화하는 것이 가능하기 때문이다. 따라서, 만약 환자가 IgA 람다 골수종을 앓으면, CR로서 자격을 갖추기 위해, 혈청 또는 소변 면역고정에서 검출 가능한 IgA가 없어야 한다; 만약 자유 람다가 IgA 없이 검출되면, 이것은 상이한 중쇄 아이소타입 (IgG, IgM 등)을 동반해야 한다. Durie et al. Leukemia. 20(9):1467-73 (2006)으로부터 변형됨. 이것은 임의의 새로운 요법의 주입 전 임의의 시점에서 실행되는 2번의 연속 사정을 필요로 한다 (Durie et al. Leukemia. 29:2416-7 (2015)). ^c 형질세포종 치수는 PET/CT 또는 MRI 스캔의 CT 부분, 또는 적용 가능한 경우에 전용 CT 스캔으로부터 취해져야 한다. 단지 피부 침범만을 앓는 환자의 경우에, 피부 병변은 자로 계측되어야 한다. 종양 크기의 치수는 SPD에 의해 결정될 것이다. ^d 이전에 CR을 달성한 것으로 분류된 환자에서 양성 면역고정 단독은 진행인 것으로 고려되지 않을 것이다. CR로부터 재발에 대한 기준은 질환 없는 생존을 계산할 때에만 이용되어야 한다. ^e 값이 조사관 재량으로 허위 결과 (예를 들면, 가능한 실험실 오차)인 것으로 느껴지는 경우에, 상기 값은 가장 낮은 값을 결정할 때 고려되지 않을 것이다. ^f CRAB 특질 = 칼슘 상승, 신부전, 빈혈, 용해성 뼈 병변.

VI. 본원 발명의 방법과 용도에서 이용을 위한 예시적인 치료제

방법, 용도 및 이용을 위한 조성물에 따라서 암 (예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체 (예를 들면, 인간)를 치료하는 데 유용한 예시적인 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체가 본원에서 설명된다.

A. 예시적인 PD-L1 결합 길항제

본원 발명은 항-PD-L1 길항제 항체를 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있고 및/또는 이러한 치료에 반응성인 개체인 것으로 결정된 개체 (예를 들면, 인간)에서 암 (예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 치료하는 데 유용한 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)를 제공한다.

일정한 양상에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, YW243.55.S70, MDX-1105, MEDI4736 (더발루맙), 또는 MSB0010718C (아벨루맙)이다. 항체 YW243.55.S70은 WO 2010/077634에서 설명된 항-PD-L1 항체이다. BMS-936559로서 또한 알려져 있는 MDX-1105는 WO2007/005874에서 설명된 항-PD-L1 항체이다. MEDI4736은 WO2011/066389 및 US2013/034559에서 설명된 항-PD-L1 단일클론 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 PD-L1 및 PD-1 사이의 및/또는 PD-L1 및 B7-1 사이의 결합을 저해할 수 있다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 단일클론 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv 및 (Fab')₂ 단편으로 구성된 군에서 선택되는 항체 단편이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 인간화 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 인간 항체이다.

본원 발명의 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 실례, 그리고 이들을 만들기 위한 방법은 PCT 특허 출원 번호 WO 2010/077634, WO 2007/005874, WO 2011/066389에서 및 US 2013/034559에서 설명되고, 이들은 본원에서 참조로서 편입된다. 본원 발명에서 유용한 항-PD-L1 항체뿐만 아니라 이런 항체를 내포하는 조성물은 단일요법으로서 이용되거나, 또는 한 가지 또는 그 이상의 추가 치료제, 예를 들면, 백금-기반 화학요법과 병용될 수 있다.

임의의 적합한 항-PD-L1 항체가 본원에서 제공된 방법과 조성물에서 이용될 수 있다. WO 2010/077634 A1 및 US 8,217,149에서 설명된 항-PD-L1 항체가 본원에서 제공된 방법과 조성물에서 이용될 수 있다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 항체는 서열 번호: 23의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 서열 번호: 24의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 또 다른 사례에서, 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되고, 여기서:

(a) 중쇄 서열은 하기 중쇄 서열에 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 23), 그리고

(b) 경쇄 서열은 하기 경쇄 서열에 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열 번호: 24).

한 가지 사례에서, 항-PD-L1 항체는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서:

(a) HVR-H1 서열은 GFTFSX₁SWIH (서열 번호: 27)이고;

(b) HVR-H2 서열은 AWIX₂PYGGSX₃YYADSVKG (서열 번호: 28)이고;

(c) HVR-H3 서열은 RHWPGGFDY (서열 번호: 19)이고;

더 나아가 여기서: X₁은 D 또는 G이고; X₂는 S 또는 L이고; X₃은 T 또는 S이다. 한 가지 특정한 양상에서, X₁은 D이고; X₂는 S이고 X₃은 T이다. 다른 양상에서, 폴리펩티드는 화학식: (FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)에 따라서, 이들 HVR 사이에 병치된 가변 영역 중쇄 프레임워크 서열을 더욱 포함한다. 또 다른 양상에서, 프레임워크 서열은 인간 공통 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가의 양상에서, 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 공통 프레임워크이다. 다른 추가의 양상에서, 프레임워크 서열 중에서 적어도 하나는 아래와 같다:

FR-H1은 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (서열 번호: 29)이고

FR-H2는 WVRQAPGKGLEWV (서열 번호: 30)이고

FR-H3은 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (서열 번호: 31)이고

FR-H4는 WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)이다.

다른 추가의 양상에서, 중쇄 폴리펩티드는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3을 포함하는 가변 영역 경쇄와 더욱 조합되고, 여기서:

(a) HVR-L1 서열은 RASQX₄X₅X₆TX₇X₈A (서열 번호: 32)이고;

(b) HVR-L2 서열은 SASX₉LX₁₀S, (서열 번호: 33)이고;

(c) HVR-L3 서열은 QQX₁₁X₁₂X₁₃X₁₄PX₁₅T (서열 번호: 34)이고;

여기서: X₄는 D 또는 V이고; X₅는 V 또는 I이고; X₆은 S 또는 N이고; X₇은 A 또는 F이고; X₈은 V 또는 L이고; X₉는 F 또는 T이고; X₁₀은 Y 또는 A이고; X₁₁은 Y, G, F, 또는 S이고; X₁₂는 L, Y, F 또는 W이고; X₁₃은 Y, N, A, T, G, F 또는 I이고; X₁₄는 H, V, P, T 또는 I이고; X₁₅는 A, W, R, P 또는 T이다. 다른 추가의 양상에서, X₄는 D이고; X₅는 V이고; X₆은 S이고; X₇은 A이고; X₈은 V이고; X₉는 F이고; X₁₀은 Y이고; X₁₁은 Y이고; X₁₂는 L이고; X₁₃은 Y이고; X₁₄는 H이고; X₁₅는 A이다.

다른 추가의 양상에서, 경쇄는 화학식: (FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)에 따라서, 이들 HVR 사이에 병치된 가변 영역 경쇄 프레임워크 서열을 더욱 포함한다. 다른 추가의 양상에서, 프레임워크 서열은 인간 공통 프레임워크 서열로부터 유래된다. 다른 추가의 양상에서, 프레임워크 서열은 VL 카파 I 공통 프레임워크이다. 다른 추가의 양상에서, 프레임워크 서열 중에서 적어도 하나는 아래와 같다:

FR-L1은 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열 번호: 35)이고

FR-L2는 WYQQKPGKAPKLLIY (서열 번호: 36)이고

FR-L3은 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열 번호: 37)이고

FR-L4는 FGQGTKVEIKR (서열 번호: 38)이다.

다른 사례에서, 중쇄와 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체 또는 항원 결합 단편이 제공되고, 여기서:

(a) 중쇄는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3을 포함하고, 여기서 더 나아가:

(i) HVR-H1 서열은 GFTFSX₁SWIH; (서열 번호: 27)이고

(ii) HVR-H2 서열은 AWIX₂PYGGSX₃YYADSVKG (서열 번호: 28)이고

(iii) HVR-H3 서열은 RHWPGGFDY (서열 번호: 19)이고, 그리고

(b) 경쇄는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3을 포함하고, 여기서 더 나아가:

(i) HVR-L1 서열은 RASQX₄X₅X₆TX₇X₈A (서열 번호: 32)이고

(ii) HVR-L2 서열은 SASX₉LX₁₀S; (서열 번호: 33)이고

(iii) HVR-L3 서열은 QQX₁₁X₁₂X₁₃X₁₄PX₁₅T; (서열 번호: 34)이고

여기서: X₁은 D 또는 G이고; X₂는 S 또는 L이고; X₃은 T 또는 S이고; X₄는 D 또는 V이고; X₅는 V 또는 I이고; X₆은 S 또는 N이고; X₇은 A 또는 F이고; X₈은 V 또는 L이고; X₉는 F 또는 T이고; X₁₀은 Y 또는 A이고; X₁₁은 Y, G, F, 또는 S이고; X₁₂는 L, Y, F 또는 W이고; X₁₃은 Y, N, A, T, G, F 또는 I이고; X₁₄는 H, V, P, T 또는 I이고; X₁₅는 A, W, R, P 또는 T이다. 특정한 양상에서, X₁은 D이고; X₂는 S이고 X₃은 T이다. 다른 양상에서, X₄는 D이고; X₅는 V이고; X₆은 S이고; X₇은 A이고; X₈은 V이고; X₉는 F이고; X₁₀은 Y이고; X₁₁은 Y이고; X₁₂는 L이고; X₁₃은 Y이고; X₁₄는 H이고; X₁₅는 A이다. 또 다른 양상에서, X₁은 D이고; X₂는 S이고, X₃은 T이고, X₄는 D이고; X₅는 V이고; X₆은 S이고; X₇은 A이고; X₈은 V이고; X₉는 F이고; X₁₀은 Y이고; X₁₁은 Y이고; X₁₂는 L이고; X₁₃은 Y이고; X₁₄는 H이고 X₁₅는 A이다.

추가의 양상에서, 중쇄 가변 영역은 (FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)로서, 이들 HVR 사이에 병치된 하나 또는 그 이상의 프레임워크 서열을 포함하고, 그리고 경쇄 가변 영역은 (FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)로서, 이들 HVR 사이에 병치된 하나 또는 그 이상의 프레임워크 서열을 포함한다. 다른 추가의 양상에서, 프레임워크 서열은 인간 공통 프레임워크 서열로부터 유래된다. 다른 추가의 양상에서, 중쇄 프레임워크 서열은 Kabat 하위군 I, II, 또는 III 서열로부터 유래된다. 다른 추가의 양상에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 공통 프레임워크이다. 다른 추가의 양상에서, 중쇄 프레임워크 서열 중에서 하나 또는 그 이상은 서열 번호: 29, 30, 31 및 14로서 진술된다. 다른 추가의 양상에서, 경쇄 프레임워크 서열은 Kabat 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 다른 추가의 양상에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 공통 프레임워크이다. 다른 추가의 양상에서, 경쇄 프레임워크 서열 중에서 하나 또는 그 이상은 서열 번호: 35, 36, 37 및 38로서 진술된다.

다른 추가의 특정한 양상에서, 항체는 인간 또는 뮤린 불변 영역을 더욱 포함한다. 다른 추가의 양상에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3 및 IgG4로 구성된 군에서 선택된다. 다른 추가의 특정한 양상에서, 인간 불변 영역은 IgG1이다. 다른 추가의 양상에서, 뮤린 불변 영역은 IgG1, IgG2A, IgG2B 및 IgG3으로 구성된 군에서 선택된다. 다른 추가의 양상에서, 뮤린 불변 영역은 IgG2A이다. 다른 추가의 특정한 양상에서, 항체는 감소되거나 또는 최소 작동체 기능을 갖는다. 다른 추가의 특정한 양상에서, 최소 작동체 기능은 "작동체-없는 Fc 돌연변이" 또는 비글리코실화로부터 발생한다. 다른 추가의 사례에서, 작동체-없는 Fc 돌연변이는 불변 영역에서 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다.

또 다른 사례에서, 중쇄와 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 항-PD-L1 항체가 제공되고, 여기서:

(a) 중쇄는 GFTFSDSWIH (서열 번호: 17), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 18) 및 RHWPGGFDY (서열 번호: 19)에 각각, 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 더욱 포함하거나, 또는

(b) 경쇄는 RASQDVSTAVA (서열 번호: 20), SASFLYS (서열 번호: 21) 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 22)에 각각, 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 서열을 더욱 포함한다.

특정한 양상에서, 서열 동일성은 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%이다.

다른 양상에서, 중쇄 가변 영역은 (FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)로서, 이들 HVR 사이에 병치된 하나 또는 그 이상의 프레임워크 서열을 포함하고, 그리고 경쇄 가변 영역은 (FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)로서, 이들 HVR 사이에 병치된 하나 또는 그 이상의 프레임워크 서열을 포함한다. 또 다른 양상에서, 프레임워크 서열은 인간 공통 프레임워크 서열로부터 유래된다. 다른 추가의 양상에서, 중쇄 프레임워크 서열은 Kabat 하위군 I, II, 또는 III 서열로부터 유래된다. 다른 추가의 양상에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 공통 프레임워크이다. 다른 추가의 양상에서, 중쇄 프레임워크 서열 중에서 하나 또는 그 이상은 서열 번호: 29, 30, 31 및 14로서 진술된다. 다른 추가의 양상에서, 경쇄 프레임워크 서열은 Kabat 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 다른 추가의 양상에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 공통 프레임워크이다. 다른 추가의 양상에서, 경쇄 프레임워크 서열 중에서 하나 또는 그 이상은 서열 번호: 35, 36, 37 및 38로서 진술된다.

추가의 양상에서, 중쇄 가변 영역은 (FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)로서, 이들 HVR 사이에 병치된 하나 또는 그 이상의 프레임워크 서열을 포함하고, 그리고 경쇄 가변 영역은 (FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)로서, 이들 HVR 사이에 병치된 하나 또는 그 이상의 프레임워크 서열을 포함한다. 다른 추가의 양상에서, 프레임워크 서열은 인간 공통 프레임워크 서열로부터 유래된다. 다른 추가의 양상에서, 중쇄 프레임워크 서열은 Kabat 하위군 I, II, 또는 III 서열로부터 유래된다. 다른 추가의 양상에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 공통 프레임워크이다. 다른 추가의 양상에서, 중쇄 프레임워크 서열 중에서 하나 또는 그 이상은 아래와 같다:

FR-H1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS (서열 번호: 39)

FR-H2 WVRQAPGKGLEWVA (서열 번호: 40)

FR-H3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (서열 번호: 31)

FR-H4 WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14).

다른 추가의 양상에서, 경쇄 프레임워크 서열은 Kabat 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 다른 추가의 양상에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 공통 프레임워크이다. 다른 추가의 양상에서, 경쇄 프레임워크 서열 중에서 하나 또는 그 이상은 아래와 같다:

FR-L1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열 번호: 35)

FR-L2 WYQQKPGKAPKLLIY (서열 번호: 36)

FR-L3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열 번호: 37)

FR-L4 FGQGTKVEIK (서열 번호: 41).

(c) 중쇄는 GFTFSDSWIH (서열 번호: 17), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 18) 및 RHWPGGFDY (서열 번호: 19)에 각각, 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 더욱 포함하고, 및/또는

(d) 경쇄는 RASQDVSTAVA (서열 번호: 20), SASFLYS (서열 번호: 21) 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 22)에 각각, 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 서열을 더욱 포함한다.

다른 양상에서, 중쇄 가변 영역은 (FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)로서, 이들 HVR 사이에 병치된 하나 또는 그 이상의 프레임워크 서열을 포함하고, 그리고 경쇄 가변 영역은 (FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)로서, 이들 HVR 사이에 병치된 하나 또는 그 이상의 프레임워크 서열을 포함한다. 또 다른 양상에서, 프레임워크 서열은 인간 공통 프레임워크 서열로부터 유래된다. 다른 추가의 양상에서, 중쇄 프레임워크 서열은 Kabat 하위군 I, II, 또는 III 서열로부터 유래된다. 다른 추가의 양상에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 공통 프레임워크이다. 다른 추가의 양상에서, 중쇄 프레임워크 서열 중에서 하나 또는 그 이상은 서열 번호: 29, 30, 31 및 WGQGTLVTVSSASTK (서열 번호: 42)로서 진술된다.

다른 추가의 양상에서, 경쇄 프레임워크 서열은 Kabat 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 다른 추가의 양상에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 공통 프레임워크이다. 다른 추가의 양상에서, 경쇄 프레임워크 서열 중에서 하나 또는 그 이상은 서열 번호: 35, 36, 37 및 38로서 진술된다. 다른 추가의 특정한 양상에서, 항체는 인간 또는 뮤린 불변 영역을 더욱 포함한다. 다른 추가의 양상에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3 및 IgG4로 구성된 군에서 선택된다. 다른 추가의 특정한 양상에서, 인간 불변 영역은 IgG1이다. 다른 추가의 양상에서, 뮤린 불변 영역은 IgG1, IgG2A, IgG2B 및 IgG3으로 구성된 군에서 선택된다. 다른 추가의 양상에서, 뮤린 불변 영역은 IgG2A이다. 다른 추가의 특정한 양상에서, 항체는 감소되거나 또는 최소 작동체 기능을 갖는다. 다른 추가의 특정한 양상에서, 최소 작동체 기능은 "작동체-없는 Fc 돌연변이" 또는 비글리코실화로부터 발생한다. 다른 추가의 사례에서, 작동체-없는 Fc 돌연변이는 불변 영역에서 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다.

또 다른 사례에서, 중쇄와 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되고, 여기서:

(a) 중쇄 서열은 하기 중쇄 서열에 적어도 85% 서열 동일성을 갖고: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK (서열 번호: 43), 또는

(a) 경쇄 서열은 하기 경쇄 서열에 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열 번호: 44).

일부 사례에서, 중쇄와 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되고, 여기서 경쇄 가변 영역 서열은 서열 번호: 44의 아미노산 서열에 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 일부 사례에서, 중쇄와 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되고, 여기서 중쇄 가변 영역 서열은 서열 번호: 43의 아미노산 서열에 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 일부 사례에서, 중쇄와 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되고, 여기서 경쇄 가변 영역 서열은 서열 번호: 44의 아미노산 서열에 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖고, 그리고 중쇄 가변 영역 서열은 서열 번호: 43의 아미노산 서열에 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 일부 사례에서, 중쇄 및/또는 경쇄의 N 말단에서 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 아미노산 잔기가 결실되거나, 치환되거나 또는 변형될 수 있다.

또 다른 사례에서, 중쇄와 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되고, 여기서:

(a) 중쇄 서열은 하기 중쇄 서열에 적어도 85% 서열 동일성을 갖고: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열 번호: 45), 및/또는

(a) 경쇄 서열은 하기 경쇄 서열에 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 46).

일부 사례에서, 중쇄와 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되고, 여기서 경쇄 서열은 서열 번호: 46의 아미노산 서열에 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 사례에서, 중쇄와 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되고, 여기서 중쇄 서열은 서열 번호: 45의 아미노산 서열에 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 사례에서, 중쇄와 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되고, 여기서 경쇄 서열은 서열 번호: 46의 아미노산 서열에 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖고, 그리고 중쇄 서열은 서열 번호: 45의 아미노산 서열에 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 사례에서, 서열 번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공된다.

일부 사례에서, 단리된 항-PD-L1 항체는 비글리코실화된다. 항체의 글리코실화는 전형적으로, N-연결되거나 또는 O-연결된다. "N-연결된"은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. 삼중펩티드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌 (여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산이다)은 아스파라긴 측쇄에 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드 내에 이들 삼중펩티드 서열 중 어느 하나의 존재는 잠재적 글리코실화 부위를 창출한다. O-연결된 글리코실화는 비록 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록시리신 또한 이용될 수 있긴 하지만, 히드록시아미노산, 가장 흔하게는 세린 또는 트레오닌에 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토오스, 또는 자일로오스 중에서 한 가지의 부착을 지칭한다. 항체로부터 글리코실화 부위의 제거는 전술된 트리펩티드 서열 (N-연결된 글리코실화 부위의 경우) 중에서 한 가지가 제거되도록, 아미노산 서열을 변경함으로써 편의하게 달성된다. 변경은 글리코실화 부위 내에 아스파라긴, 세린 또는 트레오닌 잔기의 다른 아미노산 잔기로의 치환 (예를 들면, 글리신, 알라닌 또는 보존성 치환)에 의해 만들어질 수 있다.

본원에서 임의의 사례에서, 단리된 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1, 예를 들면, UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9NZQ7.1에서 도시된 바와 같은 인간 PD-L1, 또는 이의 변이체에 결합할 수 있다.

또 다른 사례에서, 본원에서 설명된 임의의 항체를 인코딩하는 단리된 핵산이 제공된다. 일부 사례에서, 핵산은 임의의 전술된 항-PD-1 항체를 인코딩하는 핵산의 발현에 적합한 벡터를 더욱 포함한다. 다른 추가의 특정한 양상에서, 벡터는 핵산의 발현에 적합한 숙주 세포 내에 있다. 다른 추가의 특정한 양상에서, 숙주 세포는 진핵 세포 또는 원핵 세포이다. 다른 추가의 특정한 양상에서, 진핵 세포는 포유류 세포, 예컨대 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포이다.

항체 또는 이의 항원 결합 단편은 당해 분야에서 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, 발현에 적합한 형태에서 임의의 전술된 항-PD-L1 항체 또는 항원 결합 단편을 인코딩하는 핵산을 내포하는 숙주 세포를 이런 항체 또는 단편을 생산하는 데 적합한 조건하에 배양하고, 그리고 상기 항체 또는 단편을 회수하는 단계를 포함하는 과정에 의해 만들어질 수 있다.

다른 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체가 제공되고, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 양상의 경우에서와 같은 VH 및 앞서 제공된 임의의 양상의 경우에서와 같은 VL을 포함하고, 여기서 이들 가변 도메인 서열 중에서 하나 또는 둘 모두 번역후 변형을 포함한다.

본원 발명의 방법에 유용한 항-PD-L1 항체 및 이들을 만들기 위한 방법의 실례는 본원에서 참조로서 편입된 PCT 공개 번호: WO 2017/053748에서 설명된다. 본원 발명에서 유용한 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)뿐만 아니라 이런 항체를 내포하는 조성물은 혈액암 (예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM))을 치료하기 위해, 항-CD38 항체와 병용될 수 있다.

임의의 상기 양상에 따른 항-PD-L1 길항제 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 포함하는, 단일클론 항체일 수 있다. 한 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')₂ 단편이다. 다른 양상에서, 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG 항체 (예를 들면, 무손상 IgG1 항체), 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.

추가의 양상에서, 임의의 상기 양상에 따른 항-PD-L1 길항제 항체는 아래의 섹션 1-6에서 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.

B. 예시적인 PD-1 결합 길항제

본원 발명은 PD-L1 축 결합 길항제 항체를 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있고 및/또는 이러한 치료에 반응성인 개체인 것으로 결정된 개체 (예를 들면, 인간)에서 암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 치료하는 데 유용한 PD-1 결합 길항제를 제공한다.

일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 이의 리간드 결합 파트너에 대한 결합을 저해하는 분자이다. 특정한 양상에서, PD-1 리간드 결합 파트너는 PD-L1 및/또는 PD-L2이다. 다른 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 결합 파트너에 대한 PD-L1의 결합을 저해하는 분자이다. 특정한 양상에서, PD-L1 결합 파트너는 PD-1 및/또는 B7-1이다. 다른 구체예에서, PD-L2 결합 길항제는 결합 파트너에 대한 PD-L2의 결합을 저해하는 분자이다. 특정한 양상에서, PD-L2 결합 파트너는 PD-1이다. 길항제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 또는 올리고펩티드일 수 있다.

일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체 (예를 들면, 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체)이다. 임의의 적합한 항-PD-1 항체가 본원 발명의 맥락에서 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1106 (니볼루맙), MK-3475 (펨브로리주맙), MEDI-0680 (AMP-514), PDR001, REGN2810, 그리고 BGB-108로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 면역부착소 (예를 들면, 불변 영역 (예를 들면, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역부착소이다. 일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 또는 니볼루맙으로서 또한 알려져 있는 MDX-1106은 WO2006/121168에서 설명된 항-PD-1 항체이다. 람브롤리주맙으로서 또한 알려져 있는 MK-3475는 WO2009/114335에서 설명된 항-PD-1 항체이다. B7-DCIg로서 또한 알려져 있는 AMP-224는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에서 설명된 PD-L2-Fc 융합 가용성 수용체이다.

일부 사례에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1106이다. "MDX-1106"에 대한 대안적 명칭은 MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 그리고 니볼루맙을 포함한다. 일부 사례에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 또 다른 사례에서, 서열 번호: 47로부터 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열 번호: 48로부터 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항-PD-1 항체가 제공된다. 또 다른 사례에서, 중쇄 및/또는 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-1 항체가 제공되고, 여기서:

(a) 중쇄 서열은 하기 중쇄 서열에 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (서열 번호: 47), 그리고

(b) 경쇄 서열은 하기 경쇄 서열에 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다: EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 48).

또 다른 구체예에서, 본원에서 설명된 임의의 항체를 인코딩하는 단리된 핵산이 제공된다. 일부 구체예에서, 핵산은 임의의 전술된 항-PD-1 항체를 인코딩하는 핵산의 발현에 적합한 벡터를 더욱 포함한다. 다른 추가의 특정한 양상에서, 벡터는 핵산의 발현에 적합한 숙주 세포 내에 있다. 다른 추가의 특정한 양상에서, 숙주 세포는 진핵 세포 또는 원핵 세포이다. 다른 추가의 특정한 양상에서, 진핵 세포는 포유류 세포, 예컨대 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포이다.

항체 또는 이의 항원 결합 단편은 당해 분야에서 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, 발현에 적합한 형태에서 임의의 전술된 항-PD-1 항체를 인코딩하는 핵산을 내포하는 숙주 세포를 이런 항체 또는 단편을 생산하는 데 적합한 조건하에 배양하고, 그리고 상기 항체 또는 단편을 회수하는 단계를 포함하는 과정에 의해, 또는 아래에 설명된 임의의 방법에 따라서 만들어질 수 있다.

추가의 양상에서, 임의의 상기 양상에 따른 항-PD-1 항체는 아래의 섹션 1-6에서 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.

C. 예시적인 항-CD38 항체

본원 발명은 항-CD38 항체를 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 수 있고 및/또는 이러한 치료에 반응성인 개체인 것으로 결정된 개체 (예를 들면, 인간)에서 암 (예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 치료하는 데 유용한 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 제공한다.

일정한 양상에서, 항-CD38 항체는 (a) SFAMS (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) AISGSGGGTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) DKILWFGEPVFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) RASQSVSSYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (e) DASNRAT (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및/또는 (f) QQRSNWPPTF (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 또는 상기 HVR 중 하나 또는 그 이상의 조합, 그리고 서열 번호: 1-6 중 한 가지에 적어도 약 90% 서열 동일성 (예를 들면, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성)을 갖는 이들의 하나 또는 그 이상의 변이체에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVR을 포함한다.

일부 양상에서, 임의의 상기 항-CD38 항체는 (a) SFAMS (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) AISGSGGGTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) DKILWFGEPVFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) RASQSVSSYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) DASNRAT (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) QQRSNWPPTF (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.

일부 양상에서, 항-CD38 항체는 하기 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역 (FR): EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGQAPRLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및/또는 GQGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4, 또는 상기 FR 중 하나 또는 그 이상의 조합, 그리고 서열 번호: 7-10 중 한 가지에 적어도 약 90% 서열 동일성 (예를 들면, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성)을 갖는 이들의 하나 또는 그 이상의 변이체 중에서 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개를 더욱 포함한다. 일부 양상에서, 예를 들면, 상기 항체는 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGQAPRLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 GQGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4를 더욱 포함한다.

일부 양상에서, 항-CD38 항체는 하기 중쇄 가변 영역 FR: EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFN (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WVRQAPGKGLEWVS (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAK (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및/또는 WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 상기 FR 중 하나 또는 그 이상의 조합, 그리고 서열 번호: 11-14 중 한 가지에 적어도 약 90% 서열 동일성 (예를 들면, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성)을 갖는 이들의 하나 또는 그 이상의 변이체 중에서 적어도 1개, 2개, 3개, 또는 4개를 더욱 포함한다. 일부 양상에서, 항-CD38 항체는 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFN (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WVRQAPGKGLEWVS (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAK (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4를 포함한다.

일부 양상에서, 항-CD38 항체는 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 15)의 서열, 또는 이것에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIP ARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK (서열 번호: 16)의 서열, 또는 이것에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 갖는다.

다른 양상에서, 항-CD38 항체가 제공되고, 여기서 상기 항체는 앞서 제공된 임의의 양상의 경우에서와 같은 VH 및 앞서 제공된 임의의 양상의 경우에서와 같은 VL을 포함하고, 여기서 이들 가변 도메인 서열 중에서 한 가지 또는 둘 모두 번역후 변형을 포함한다.

일부 양상에서, 항-CD38 항체는 MM 세포의 표면 상에서 CD38에 결합하고, 그리고 보체-의존성 세포독성, ADCC, 항체-의존성 세포 식균작용 (ADCP) 및 Fc 교차연결에 의해 매개된 아폽토시스의 활성화를 통해 세포 용해를 매개하여, 악성 세포의 고갈 및 전체 암 부담의 감소를 야기할 수 있다. 일부 양상에서, 항-CD38 항체는 또한, 리보실 시클라아제 효소 활성의 저해 및 CD38의 환상 아데노신 이인산염 리보오스 (cADPR) 가수분해효소 활성의 자극을 통해 CD38 효소 활성을 조정할 수 있다. 일정한 양상에서, CD38에 결합하는 항-CD38 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10^-8 M 또는 그 이하, 예를 들면, 10^-8 M 내지 10^-13 M, 예를 들면, 10^-9 M 내지 10^-13 M)의 해리 상수 (K_D)를 갖는다. 일정한 양상에서, 항-CD38 항체는 인간 CD38 및 침팬지 CD38 둘 모두에 결합할 수 있다.

일부 양상에서, 본원에서 설명된 방법 또는 용도는 CD38에 결합에 대해, 전술된 임의의 항-CD38 항체와 경쟁하는 단리된 항-CD38 항체를 이용하거나 또는 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 방법은 CD38에 결합에 대해, 하기 6개의 HVR: (a) SFAMS (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) AISGSGGGTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) DKILWFGEPVFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) RASQSVSSYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (e) DASNRAT (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) QQRSNWPPTF (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 갖는 항-CD38 항체와 경쟁하는 단리된 항-CD38 항체를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본원에서 설명된 방법은 또한, 전술된 항-CD38 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항-CD38 항체를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

일정한 양상에서, 항-CD38 항체는 다라투무맙 (DARZALEX^®)이다. 다른 양상에서, 항-CD38 항체는 MOR202 또는 이사툭시맙 (SAR-650984)이다. 본원 발명의 방법에 유용한 항-CD38 항체 및 이들을 만들기 위한 방법의 실례는 U.S. 특허 번호: 7,829,673; 8,263,746; 및 8,153,765; 그리고 U.S. 공개 번호: 20160067205 A1에서 설명된다.

임의의 상기 양상에 따른 항-CD38 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체를 포함하는, 단일클론 항체일 수 있다. 한 양상에서, 항-CD38 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')₂ 단편이다. 다른 양상에서, 항체는 전장 항체, 예를 들면, 무손상 IgG 항체 (예를 들면, 무손상 IgG1 항체), 또는 본원에서 규정된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.

추가의 양상에서, 임의의 상기 양상에 따른 항-CD38 항체는 아래의 섹션 1-6에서 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.

1. 항체 변이체

일정한 양상에서, 본원에서 제공된 항-PD-L1 길항제 항체, 항-PD-1 항체 및/또는 항-CD38 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10^-8M 또는 그 이하, 예를 들면 10^-8M 내지 10^-13M, 예를 들면 10^-9M 내지 10^-13 M)의 해리 상수 (K_D)를 갖는다.

한 양상에서, K_D는 방사성표지화된 항원 결합 검정 (RIA)에 의해 계측된다. 한 양상에서, RIA는 관심되는 항체의 Fab 버전 및 이의 항원으로 수행된다. 예를 들면, 항원에 대한 Fabs의 용해 결합 친화성은 표지화되지 않은 항원의 적정 연속의 존재에서 Fab를 최소 농도의 (¹²⁵I)-표지된 항원과 평형시키고, 이후 결합된 항원을 항-Fab 항체-코팅된 평판으로 포획함으로써 계측된다 (참조: 예를 들면, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881(1999)). 검정을 위한 조건을 확립하기 위해, MICROTITER^® 다중웰 평판 (Thermo Scientific)이 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6)에서 5 μg/ml의 포획 항-Fab 항체 (Cappel Labs)로 하룻밤 동안 코팅되고, 그리고 차후에, 실온 (대략 23℃)에서 2 내지 5 시간 동안 PBS에서 2% (w/v) 소 혈청 알부민으로 차단된다. 비흡착성 평판 (Nunc #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [¹²⁵I]-항원이 관심되는 Fab의 연속 희석액과 혼합된다 (예를 들면, Presta et al., Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)에서 항-VEGF 항체, Fab-12의 사정과 일치). 관심되는 Fab는 이후, 하룻밤 동안 항온처리된다; 하지만, 항온처리는 평형이 도달되도록 담보하기 위해 더 긴 기간 (예를 들면, 약 65 시간) 동안 계속될 수도 있다. 그 후에, 혼합물이 실온에서 항온처리를 위해 포획 평판으로 이전된다 (예를 들면, 1 시간 동안). 용액은 이후, 제거되고, 그리고 평판이 PBS에서 0.1% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20^®)으로 8회 세척된다. 평판이 건조될 때, 150 μl/웰의 신틸란트 (MICROSCINT-20 ^TM; Packard)가 첨가되고, 그리고 이들 평판은 TOPCOUNT ^TM 감마 계수기 (Packard)에서 10 분 동안 계수된다. 최대 결합의 20% 이하이거나 또는 이와 동등한 결합을 제공하는 각 Fab의 농도가 경쟁적 결합 검정에서 이용을 위해 선택된다.

다른 양상에 따라서, K_D는 BIACORE^® 표면 플라스몬 공명 검정을 이용하여 계측된다. 예를 들면, BIACORE^®-2000 또는 BIACORE^®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)을 이용한 검정이 ~10 반응 단위 (RU)에서 고정된 항원 CM5 칩으로 25℃에서 수행된다. 한 양상에서, 카르복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, BIACORE, Inc.)은 공급업체의 사용설명서에 따라서 N-에틸-N'- (3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS)로 활성화된다. 항원은 거의 10 반응 단위 (RU)의 연계된 단백질을 달성하기 위해, 5 μl/분의 유속에서 주입 전에 10 mM 아세트산나트륨, pH 4.8로 5 μg/ml (~0.2 μM)까지 희석된다. 항원의 주입 이후에, 반응하지 않은 기를 차단하기 위해 1 M 에탄올아민이 주입된다. 동역학 계측을 위해, Fab의 2배 연속 희석액 (0.78 nM 내지 500 nM)이 거의 25 μl/분의 유속에서 25℃에서 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20™) 계면활성제를 포함하는 PBS (PBST)에 주입된다. 연관 속도 (k_온) 및 해리 속도 (k_오프)는 연관 및 해리 센서그램을 동시에 적합시킴으로써 단순한 1 대 1 랭뮤어 결합 모형 (BIACORE^® 평가 소프트웨어 버전 3.2)을 이용하여 계산된다. 평형 해리 상수 (K_D)는 비율 k_오프/k_온으로서 계산된다. 참조: 예를 들면, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999). 온 레이트가 상기 표면 플라스몬 공명 검정에 의해 10⁶ M^-1 s^-1를 초과하면, 온 레이트는 분광계, 예컨대 정지-유동 구비된 분광광도계 (Aviv Instruments) 또는 교반 큐벳이 달린 8000-시리즈 SLM-AMINCO^TM 분광광도계 (ThermoSpectronic)에서 계측될 때 증가하는 농도의 항원의 존재에서 PBS, pH 7.2에서, 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 25℃에서 형광 방출 강도 (여기 = 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 대역)의 증가 또는 감소를 계측하는 형광 퀀칭 기술을 이용함으로써 결정될 수 있다.

2. 항체 단편

일정한 양상에서, 본원에서 제공된 항-PD-L1 길항제 항체, 항-PD-1 항체 및/또는 항-CD38 항체는 항체 단편이다. 항체 단편은 Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')₂, Fv 및 scFv 단편, 그리고 아래에 설명된 다른 단편을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일정한 항체 단편에 관한 검토를 위해, Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)를 참조한다. ScFv 단편의 검토를 위해, 예를 들면 Pluckth

n, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)를 참조한다; 또한, WO 93/16185; 및 U.S. 특허 번호 5,571,894와 5,587,458을 참조한다. 구제 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')₂ 단편에 관한 논의를 위해, U.S. 특허 번호 5,869,046을 참조한다.

디아바디는 이가 또는 이중특이적일 수 있는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 항체 단편이다. 참조: 예를 들면, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003); 및 Hollinger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993). 트리아바디 및 테트라바디 역시 Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)에서 설명된다.

단일 도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인 중에서 전부 또는 일부, 또는 항체의 경쇄 가변 도메인 중에서 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 일정한 양상에서, 단일 도메인 항체는 인간 단일 도메인 항체이다 (Domantis, Inc., Waltham, MA; 참조: 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,248,516 B1).

항체 단편은 본원에서 설명된 바와 같이, 무손상 항체의 단백질분해 소화뿐만 아니라 재조합 숙주 세포 (예를 들면 대장균 (E. coli) 또는 파지)에 의한 생산을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있다.

3. 키메라 및 인간화 항체

일정한 양상에서, 본원에서 제공된 항-PD-L1 길항제 항체, 항-PD-1 항체 및/또는 항-CD38 항체는 키메라 항체이다. 일정한 키메라 항체는 예를 들면, U.S. 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))에서 설명된다. 한 가지 실례에서, 키메라 항체는 비인간 가변 영역 (예를 들면, 생쥐, 쥐, 햄스터, 토끼, 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 추가의 실례에서, 키메라 항체는 "부류 전환된" 항체인데, 여기서 부류 또는 하위부류가 부모 항체의 것으로부터 변화되었다. 키메라 항체는 이들의 항원 결합 단편을 포함한다.

일정한 양상에서, 키메라 항체는 인간화 항체이다. 전형적으로, 비인간 항체는 부모 비인간 항체의 특이성 및 친화성을 유지하면서, 인간에 대한 면역원성을 감소시키기 위해 인간화된다. 일반적으로, 인간화 항체는 HVR, 예컨대 CDR (또는 이들의 부분)이 비인간 항체로부터 유래되고, 그리고 FR (또는 이들의 부분)이 인간 항체 서열로부터 유래되는 하나 또는 그 이상의 가변 도메인을 포함한다. 인간화 항체는 임의적으로, 인간 불변 영역의 적어도 일부를 또한 포함할 것이다. 일부 양상에서, 인간화 항체에서 일부 FR 잔기는 예를 들면, 항체 특이성 또는 친화성을 복원하거나 또는 향상시키기 위해, 비인간 항체 (예를 들면, HVR 잔기가 유래되는 항체)로부터 상응하는 잔기로 치환된다.

인간화 항체 및 이들을 만드는 방법은 예를 들면, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)에서 검토되고, 그리고 예를 들면, Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); US 특허 번호 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321 및 7,087,409; Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005) (특이성 결정 영역 (SDR) 합체를 설명); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) ("표면치환"을 설명); Dall'Acqua et al., Methods 36:43-60 (2005) ("FR 셔플링"을 설명); 그리고 Osbourn et al., Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (FR 셔플링에 대한 "보도된 선택" 접근법을 설명)에서 더욱 설명된다.

인간화에 이용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다: "최고 적합" 방법을 이용하여 선택된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Sims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993)); 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 특정 하위군의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); 및 Presta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)); 인간 성숙 (체성으로 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)); 그리고 선별검사 FR 라이브러리로부터 유래된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)).

4. 인간 항체

일정한 양상에서, 본원에서 제공된 항-PD-L1 길항제 항체, 항-PD-1 항체 및/또는 항-CD38 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 당해 분야에서 공지된 다양한 기술을 이용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)에서 전반적으로 설명된다.

인간 항체는 항원 공격에 대한 응답으로 무손상 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 포함하는 무손상 항체를 생산하도록 변형된 유전자도입 동물에 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 이런 동물은 전형적으로, 내인성 면역글로불린 좌위를 대체하거나, 또는 염색체외로 존재하거나 또는 동물의 염색체 내로 무작위로 통합되는 인간 면역글로불린 좌위 중에서 전부 또는 일부를 내포한다. 이런 유전자도입 생쥐에서, 내인성 면역글로불린 좌위는 일반적으로 비활성화된다. 유전자도입 동물로부터 인간 항체를 획득하기 위한 방법에 관한 검토를 위해, Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)를 참조한다. 또한, 예를 들면, XENOMOUSE^TM 기술을 설명하는 U.S. 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584; HuMab^® 기술을 설명하는 U.S. 특허 번호 5,770,429; K-M MOUSE^® 기술을 설명하는 U.S. 특허 번호 7,041,870, 그리고 VelociMouse^® 기술을 설명하는 U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2007/0061900을 참조한다. 이런 동물에 의해 산출된 무손상 항체로부터 인간 가변 영역은 예를 들면, 상이한 인간 불변 영역과 조합함으로써 더욱 변형될 수 있다.

인간 항체는 또한, 하이브리도마-기초된 방법에 의해 만들어질 수 있다. 인간 단일클론 항체의 생산을 위한 인간 골수종 및 생쥐-인간 헤테로골수종 세포주가 설명되었다. (참조: 예를 들면, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991).) 인간 B-세포 하이브리도마 기법을 통해 산출된 인간 항체 역시 Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)에서 설명된다. 추가 방법은 예를 들면, U.S. 특허 번호 7,189,826 (하이브리도마 세포주로부터 단일클론 인간 IgM 항체의 생산을 설명) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (인간-인간 하이브리도마를 설명)에서 설명된 것들을 포함한다. 인간 하이브리도마 기법 (트리오마 기술) 역시 Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)에서 설명된다.

인간 항체는 또한, 인간-유래된 파지 전시 라이브러리에서 선택되는 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리함으로써 산출될 수 있다. 이런 가변 도메인 서열은 이후, 원하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선택하기 위한 기술은 아래에 설명된다.

5. 라이브러리-유래된 항체

항-PD-L1 길항제 항체, 항-PD-1 항체 및/또는 항-CD38 항체는 원하는 활성 또는 활성들을 갖는 항체에 대해 조합 라이브러리를 선별검사함으로써 단리될 수 있다. 예를 들면, 파지 전시 라이브러리를 산출하고, 그리고 원하는 결합 특징을 소유하는 항체에 대해 이런 라이브러리를 선별검사하기 위한 다양한 방법이 당해 분야에서 공지된다. 이런 방법은 예를 들면, Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 검토되고, 그리고 예를 들면, McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)에서 더욱 설명된다.

일정한 파지 전시 방법에서, VH와 VL 유전자의 레퍼토리는 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 의해 별도로 클로닝되고 파지 라이브러리에서 무작위로 재조합되는데, 이들 라이브러리는 이후, Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)에서 설명된 바와 같이 항원 결합 파지에 대해 선별검사될 수 있다. 파지는 전형적으로, 단일 사슬 Fv (scFv) 단편으로서 또는 Fab 단편으로서 항체 단편을 전시한다. 면역화된 공급원으로부터 라이브러리는 하이브리도마를 구축하는 요건 없이 면역원에 대한 높은 친화성 항체를 제공한다. 대안으로, 미경험 레퍼토리는 Griffiths et al., EMBO J, 12: 725-734 (1993)에 의해 설명된 바와 같이, 면역화 없이 넓은 범위의 비자가 및 또한 자가 항원에 대한 항체의 단일 공급원을 제공하도록 클로닝될 수 있다 (예를 들면, 인간으로부터). 최종적으로, 미경험 라이브러리는 또한, Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)에 의해 설명된 바와 같이, 줄기 세포로부터 재배열되지 않은 V-유전자 분절을 클로닝하고, 그리고 고도로 가변적 CDR3 영역을 인코딩하고 시험관내에서 재배열을 달성하기 위한 무작위 서열을 내포하는 PCR 프라이머를 이용함으로써 합성적으로 만들어질 수 있다. 인간 항체 파지 라이브러리를 설명하는 특허 공보는 예를 들면, US 특허 번호 5,750,373, 그리고 US 특허 공개 번호 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936 및 2009/0002360을 포함한다.

인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항-PD-L1 길항제 항체 및/또는 항-CD38 항체 또는 항체 단편은 본원에서 인간 항체 또는 인간 항체 단편인 것으로 고려된다.

6. 항체 변이체

일정한 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체, 항-PD-1 항체 및/또는 항-CD38 항체의 아미노산 서열 변이체가 예기된다. 본원에서 상세하게 설명된 바와 같이, 항-PD-L1 길항제 항체 및/또는 항-CD38 항체는 원하는 구조적 및 기능적 특성에 근거하여 최적화될 수 있다. 예를 들면, 항체의 결합 친화성 및/또는 다른 생물학적 성질을 향상시키는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 상기 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 내로 적절한 변형을 도입함으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 이런 변형은 예를 들면, 항체의 아미노산 서열로부터 결실 및/또는 이들 서열 내로 삽입 및/또는 이들 서열 내에 잔기의 치환을 포함한다. 최종 작제물이 원하는 특징, 예를 들면, 항원 결합을 소유한다면, 최종 작제물에 도달하기 위해 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 만들어질 수 있다.

I. 치환, 삽입 및 결실 변이체

일정한 양상에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 갖는 항-PD-L1 길항제 항체, 항-PD-1 항체 및/또는 항-CD38 항체 변이체가 제공된다. 치환적 돌연변이유발을 위한 관심되는 부위는 HVR 및 FR을 포함한다. 보존성 치환은 "바람직한 치환"의 표제하에 표 3에서 도시된다. 더 실제적인 변화는 "예시적인 치환"의 표제하에 표 3에서 제공되고, 그리고 아미노산 측쇄 부류에 관하여 아래에 더욱 설명된다. 아미노산 치환은 관심되는 항체 내로 도입될 수 있고, 그리고 산물은 원하는 활성, 예를 들면, 유지된/향상된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 향상된 ADCC 또는 CDC에 대해 선별검사될 수 있다.

표 3. 예시적이고 바람직한 아미노산 치환

본래 잔기	예시적인 치환	바람직한 치환
Ala (A)	Val; Leu; Ile	Val
Arg (R)	Lys; Gln; Asn	Lys
Asn (N)	Gln; His; Asp, Lys; Arg	Gln
Asp (D)	Glu; Asn	Glu
Cys (C)	Ser; Ala	Ser
Gln (Q)	Asn; Glu	Asn
Glu (E)	Asp; Gln	Asp
Gly (G)	Ala	Ala
His (H)	Asn; Gln; Lys; Arg	Arg
Ile (I)	Leu; Val; Met; Ala; Phe; 노르류신	Leu
Leu (L)	노르류신; Ile; Val; Met; Ala; Phe	Ile
Lys (K)	Arg; Gln; Asn	Arg
Met (M)	Leu; Phe; Ile	Leu
Phe (F)	Trp; Leu; Val; Ile; Ala; Tyr	Tyr
Pro (P)	Ala	Ala
Ser (S)	Thr	Thr
Thr (T)	Val; Ser	Ser
Trp (W)	Tyr; Phe	Tyr
Tyr (Y)	Trp; Phe; Thr; Ser	Phe
Val (V)	Ile; Leu; Met; Phe; Ala; 노르류신	Leu

아미노산은 공통 측쇄 특성에 따라 군화될 수 있다:

(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;

(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;

(3) 산성: Asp, Glu;

(4) 염기성: His, Lys, Arg;

(5) 사슬 배향정위에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;

(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.

비보존성 치환은 이들 부류 중에서 한 가지의 구성원을 다른 부류로 교환하는 것을 수반할 것이다.

치환 변이체의 한 가지 유형은 부모 항체의 하나 또는 그 이상의 초가변 영역 잔기를 치환하는 것을 수반한다 (예를 들면, 인간화 또는 인간 항체). 일반적으로, 추가 연구를 위해 선택되는 결과의 변이체(들)는 부모 항체에 비하여 일정한 생물학적 특성에서 변형 (예를 들면, 향상) (예를 들면, 증가된 친화성, 감소된 면역원성)을 가질 것이고 및/또는 부모 항체의 실제적으로 유지된 일정한 생물학적 특성을 가질 것이다. 예시적인 치환 변이체는 친화성 성숙된 항체인데, 이것은 예를 들면, 파지 전시-기초된 친화성 성숙 기술, 예컨대 본원에서 설명된 것들을 이용하여 편의하게 산출될 수 있다. 간단히 말하면, 하나 또는 그 이상의 HVR 잔기가 돌연변이되고, 그리고 변이체 항체는 파지에서 전시되고 특정 생물학적 활성 (예를 들면, 결합 친화성)에 대해 선별검사된다.

예를 들면, 항체 친화성을 향상시키기 위해 HVR에서 변경 (예를 들면, 치환)이 만들어질 수 있다. 이런 변경은 HVR "핫스팟", 다시 말하면, 체성 성숙 과정 동안 높은 빈도로 돌연변이를 겪는 코돈에 의해 인코딩된 잔기 (참조: 예를 들면, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)) 및/또는 항원에 접촉하는 잔기에서 만들어질 수 있으며, 결과의 변이체 VH 또는 VL은 결합 친화성에 대해 검사된다. 이차 라이브러리를 구축하고 이들로부터 재선별함에 의한 친화성 성숙은 예를 들면, Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001).)에서 설명되었다. 친화성 성숙의 일부 양상에서, 다양성이 임의의 다양한 방법 (예를 들면, 오류 가능성 PCR, 사슬 셔플링, 또는 올리고뉴클레오티드-유도 돌연변이)에 의해, 성숙을 위해 선택된 가변적 유전자 내로 도입된다. 이차 라이브러리가 이후 창출된다. 상기 라이브러리는 이후, 원하는 친화성을 갖는 임의의 항체 변이체를 확인하기 위해 선별검사된다. 다양성을 도입하기 위한 다른 방법은 HVR-지향된 접근법을 수반하는데, 여기서 여러 HVR 잔기 (예를 들면, 한 번에 4-6개 잔기)가 무작위화된다. 항원 결합에 관련된 HVR 잔기는 예를 들면, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모형화를 이용하여 특이적으로 확인될 수 있다. 특히, CDR-H3 및 CDR-L3이 종종 표적화된다.

일정한 양상에서, 치환, 삽입 또는 결실은 이런 변경이 항원에 결합하는 항체의 능력을 실제적으로 감소시키지 않으면, 하나 또는 그 이상의 HVR 내에서 일어날 수 있다. 예를 들면, 결합 친화성을 실제적으로 감소시키지 않는 보존성 변경 (예를 들면, 본원에서 제시된 바와 같은 보존성 치환)이 HVR에서 만들어질 수 있다. 이런 변경은 예를 들면, HVR에서 항원 접촉 잔기의 외부에 있을 수 있다. 앞서 제공된 변이체 VH와 VL 서열의 일정한 양상에서, 각 HVR은 변경되지 않거나, 또는 단지 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함한다.

돌연변이유발을 위해 표적화될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역의 확인을 위한 유용한 방법은 Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085에 의해 설명된 바와 같이 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"로 불린다. 이러한 방법에서, 잔기 또는 표적 잔기의 군 (예를 들면, 하전된 잔기, 예컨대 Arg, Asp, His, Lys 및 Glu)이 확인되고, 그리고 항체의 항원과의 상호작용이 영향을 받는지를 결정하기 위해 중성 또는 음성으로 하전된 아미노산 (예를 들면, 알라닌 또는 폴리알라닌)에 의해 대체된다. 추가 치환은 초기 치환에 기능적 감수성을 나타내는 아미노산 위치에서 도입될 수 있다. 대안으로 또는 부가적으로, 항체 및 항원 사이에 접촉 포인트를 확인하기 위한 항원 항체 복합체의 결정 구조. 이런 접촉 잔기 및 인접한 잔기는 치환을 위한 후보로서 표적화되거나 또는 제거될 수 있다. 변이체는 그들이 원하는 특성을 내포하는지를 결정하기 위해 선별검사될 수 있다.

아미노산 서열 삽입은 1개 잔기로부터 100개 또는 그 이상의 잔기를 내포하는 폴리펩티드까지의 길이 범위에서 변하는 아미노 및/또는 카르복실 말단 융합뿐만 아니라 단일 또는 복수 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 실례는 N 말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 효소 (예를 들면, ADEPT의 경우) 또는 폴리펩티드에 대한 항체의 N 또는 C 말단에 융합을 포함한다.

II. 글리코실화 변이체

일정한 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체, 항-PD-1 항체 및/또는 항-CD38 항체는 항체가 글리코실화되는 정도가 증가하거나 또는 감소하도록 변형될 수 있다. 항-PD-L1 길항제 항체 및/또는 항-CD38 항체에 글리코실화 부위의 부가 또는 결실은 하나 또는 그 이상의 글리코실화 부위가 창출되거나 또는 제거되도록 아미노산 서열을 변형함으로써 편의하게 달성될 수 있다.

항체가 Fc 영역을 포함하는 경우에, 거기에 부착된 탄수화물은 변형될 수 있다. 포유류 세포에 의해 생산된 선천적 항체는 전형적으로, Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-연쇄에 의해 일반적으로 부착되는 분지된, 바이안테나리 올리고당류를 포함한다. 참조: 예를 들면, Wright et al. TIBTECH 15:26-32 (1997). 올리고당류는 다양한 탄수화물, 예를 들면, 만노오스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토오스 및 시알산뿐만 아니라 바이안테나리 올리고당류 구조의 "줄기"에서 GlcNAc에 부착된 푸코오스를 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 항체에서 올리고당류의 변형은 일정한 향상된 특성을 갖는 항체 변이체를 창출하기 위해 만들어진다.

한 양상에서, Fc 영역에 부착된 (직접적으로 또는 간접적으로) 푸코오스를 결여하는 탄수화물 구조를 갖는 항-PD-L1 길항제 항체 및/또는 항-CD38 항체 변이체가 제공된다. 예를 들면, 이런 항체에서 푸코오스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코오스의 양은 예를 들면, WO 2008/077546에서 설명된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분광분석법에 의해 계측될 때, Asn 297에 부착된 모든 당구조의 총합 (예를 들면, 복합체, 하이브리드 및 높은 만노오스 구조)에 비하여, Asn297에서 당 사슬 내에 푸코오스의 평균량을 계산함으로써 결정된다. Asn297은 Fc 영역 내에 대략 위치 297 (Fc 영역 잔기의 EU 넘버링)에서 위치된 아스파라긴 잔기를 지칭한다; 하지만, Asn297은 또한, 항체에서 경미한 서열 변이로 인해, 위치 297의 대략 ± 3개 아미노산 상류 또는 하류에, 다시 말하면, 위치 294 및 300 사이에 위치될 수 있다. 이런 푸코실화 변이체는 향상된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 참조: 예를 들면, US 특허 공개 번호 US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd). "탈푸코실화된" 또는 "푸코오스-결함성" 항체 변이체에 관련된 간행물의 실례는 다음을 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). 탈푸코실화된 항체를 생산할 수 있는 세포주의 실례는 단백질 푸코실화에서 결함성인 Lec13 CHO 세포 (Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); US 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO 2004/056312 A1, Adams et al., 특히 실시예 11), 그리고 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실전달효소 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포 (참조: 예를 들면, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO2003/085107)를 포함한다.

상기에 비추어, 일부 양상에서, 본원 발명의 방법은 분할, 용량 증량 투약 섭생의 문맥에서 비당화 부위 돌연변이를 포함하는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)) 및/또는 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙) 변이체를 개체에게 투여하는 단계를 수반한다. 일부 양상에서, 비당화 부위 돌연변이는 항체의 작동체 기능을 감소시킨다. 일부 양상에서, 비당화 부위 돌연변이는 치환 돌연변이이다. 일부 양상에서, 항체는 작동체 기능을 감소시키는 Fc 영역에서 치환 돌연변이를 포함한다. 일부 양상에서, 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297, L234, L235 및/또는 D265 (EU 넘버링)에 위치한다. 일부 양상에서, 치환 돌연변이는 N297G, N297A, L234A, L235A, D265A 및 P329G로 구성된 군에서 선택된다. 일부 양상에서, 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297에 위치한다. 바람직한 양상에서, 치환 돌연변이는 N297A이다.

항-PD-L1 길항제 항체 및/또는 항-CD38 항체 변이체는 양분된 올리고당류가 더욱 제공되는데, 예를 들면, 여기서 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테나리 올리고당류는 GlcNAc에 의해 양분된다. 이런 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 향상된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이런 항체 변이체의 실례는 예를 들면, WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.); US 특허 번호 6,602,684 (Umana et al.); 및 US 2005/0123546 (Umana et al.)에서 설명된다. 올리고당류 내에 적어도 하나의 갈락토오스 잔기가 Fc 영역에 부착되는 항체 변이체 역시 제공된다. 이런 항체 변이체는 향상된 CDC 기능을 가질 수 있다. 이런 항체 변이체는 예를 들면, WO 1997/30087 (Patel et al.); WO 1998/58964 (Raju, S.); 및 WO 1999/22764 (Raju, S.)에서 설명된다.

III. Fc 영역 변이체

일정한 양상에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 변형이 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)), 항-PD-1 항체 및/또는 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 Fc 영역 내로 도입되고, 그것에 의하여 Fc 영역 변이체가 산출된다 (참조: 예를 들면, US 2012/0251531). Fc 영역 변이체는 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형 (예를 들면, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.

일정한 양상에서, 본원 발명은 전부는 아니지만 일부 작동체 기능을 소유하는 항-PD-L1 길항제 항체 또는 항체 항-CD38 항체 변이체를 예기하는데, 이들 기능으로 인해 이것은 생체내에서 항체의 반감기가 중요하고, 반면 일정한 작동체 기능 (예를 들면, 보체 및 ADCC)이 불필요하거나 또는 유해한 적용을 위한 바람직한 후보가 된다. CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확증하기 위해 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 검정이 수행될 수 있다. 예를 들면, 항체가 FcγR 결합을 결여 (따라서, ADCC 활성을 아마도 결여)하지만, FcRn 결합 능력을 유지하도록 담보하기 위해, Fc 수용체 (FcR) 결합 검정이 수행될 수 있다. ADCC를 매개하기 위한 일차 세포인 NK 세포는 단지 FcγRIII만을 발현하고, 반면 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포 상에서 FcR 발현은 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)의 464 페이지 상에 표 3에서 요약된다. 관심되는 분자의 ADCC 활성을 사정하기 위한 시험관내 검정의 무제한적 실례는 U.S. 특허 번호 5,500,362 (예를 들면, Hellstrom, I. et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)을 참조한다) 및 Hellstrom, I et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987)을 참조한다)에서 설명된다. 대안으로, 비방사성 검정법이 이용될 수 있다 (참조: 예를 들면, 유세포분석법의 경우에 ACTI™ 비방사성 세포독성 검정 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA; 및 CYTOTOX96^® 비방사성 세포독성 검정 (Promega, Madison, WI). 이런 검정을 위한 유용한 작동체 세포는 말초혈 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 킬러 (NK) 세포를 포함한다. 대안으로 또는 부가적으로, 관심되는 분자의 ADCC 활성은 생체내에서, 예를 들면, 동물 모형, 예컨대 Clynes et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)에서 개시된 것에서 사정될 수 있다. 항체가 C1q에 결합할 수 없고, 따라서 CDC 활성을 결여한다는 것을 확증하기 위해, C1q 결합 검정 또한 실행될 수 있다. 참조: 예를 들면, WO 2006/029879 및 WO 2005/100402에서 C1q와 C3c 결합 ELISA. 보체 활성화를 사정하기 위해, CDC 검정이 수행될 수 있다 (참조: 예를 들면, Gazzano-Santoro et al. J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. et al. Blood. 101:1045-1052 (2003); 및 Cragg, M.S. and M.J. Glennie Blood. 103:2738-2743 (2004)). FcRn 결합 및 생체내 소실/반감기 결정이 또한, 당해 분야에서 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다 (참조: 예를 들면, Petkova, S.B. et al. Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)).

감소된 작동체 기능을 갖는 항체는 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중에서 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 것들을 포함한다 (U.S. 특허 번호 6,737,056 및 8,219,149). 이런 Fc 돌연변이체는 잔기 265 및 297의 알라닌으로의 치환을 갖는 이른바 "DANA" Fc 돌연변이체를 비롯하여, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 2개 또는 그 이상에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이체를 포함한다 (US 특허 번호 7,332,581 및 8,219,149).

일정한 양상에서, 항체 내에 야생형 인간 Fc 영역의 위치 329에서 프롤린이 글리신 또는 아르기닌, 또는 Fc의 프롤린 329 및 FcgRIII의 트립토판 잔기 Trp 87과 Trp 110 사이에 형성되는 Fc/Fc.감마 수용체 인터페이스 내에 프롤린 샌드위치를 파괴할 만큼 충분히 큰 아미노산 잔기로 치환된다 (Sondermann et al.: Nature 406, 267-273 (20 Jul. 2000)). 일정한 양상에서, 항체는 적어도 한 가지 추가 아미노산 치환을 포함한다. 한 양상에서, 추가 아미노산 치환은 S228P, E233P, L234A, L235A, L235E, N297A, N297D, 또는 P331S이고, 그리고 또 다른 양상에서 적어도 한 가지 추가 아미노산 치환은 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A와 L235A 또는 인간 IgG4 Fc 영역의 S228P와 L235E이고 (참조: 예를 들면, US 2012/0251531), 그리고 또 다른 양상에서 적어도 한 가지 추가 아미노산 치환은 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 L235A 및 P329G이다.

FcR에 향상된 또는 축소된 결합을 갖는 일정한 항체 변이체가 설명된다. (참조: 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,737,056; WO 2004/056312, 그리고 Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001).)

일정한 양상에서, 항체 변이체는 ADCC를 향상시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 예를 들면 Fc 영역의 위치 298, 333 및/또는 334 (잔기의 EU 넘버링)에서 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다.

일부 양상에서, 예를 들면, US 특허 번호 6,194,551, WO 99/51642 및 Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)에서 설명된 바와 같이, 변경된 (다시 말하면, 향상된 또는 축소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 유발하는, Fc 영역에서 변경이 만들어진다.

증가된 반감기, 그리고 태아에 모계 IgGs의 전달을 책임지는 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 향상된 결합을 갖는 항체 (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994))는 US2005/0014934A1 (Hinton et al.)에서 설명된다. 이들 항체는 FcRn에 Fc 영역의 결합을 향상시키는, 그 안에 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 이런 Fc 변이체는 다음의 Fc 영역 잔기: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434 중 하나 또는 그 이상에서 치환, 예를 들면, Fc 영역 잔기 434의 치환을 갖는 것들을 포함한다 (US 특허 번호 7,371,826).

Fc 영역 변이체의 다른 실례와 관련하여, Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); U.S. 특허 번호 5,648,260; U.S. 특허 번호 5,624,821; 및 WO 94/29351을 또한 참조한다.

일부 양상에서 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)) 및/또는 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)는 N297G 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함한다.

IV. 시스테인 조작된 항체 변이체

일정한 양상에서, 시스테인 조작된 항-PD-L1 길항제 항체, 항-PD-1 항체 및/또는 항-CD38 항체, 예를 들면 "thioMAbs"를 창출하는 것이 바람직한데, 여기서 항체의 하나 또는 그 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된다. 특정한 양상에서, 치환된 잔기는 상기 항체의 접근 가능한 부위에서 발생한다. 이들 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올 기는 따라서, 항체의 접근 가능한 부위에서 위치되고, 그리고 항체를 다른 모이어티, 예컨대 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 접합하여 본원에서 더욱 설명된 바와 같은 면역접합체를 창출하는 데 이용될 수 있다. 일정한 양상에서, 하기 잔기 중에서 하나 또는 그 이상이 시스테인으로 치환된다: 경쇄의 V205 (Kabat 넘버링); 중쇄의 A118 (EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 넘버링). 시스테인 조작된 항체는 예를 들면, U.S. 특허 번호 7,521,541에서 설명된 바와 같이 산출될 수 있다.

V. 항체 유도체

일정한 양상에서, 본원에서 제공된 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 항-PD-L1 길항제 항체 또는 이의 변이체 (예를 들면, 아테졸리주맙)), 항-PD-1 항체 및/또는 항-CD38 항체 (예를 들면, 다라투무맙 또는 이의 변이체)는 당해 분야에서 공지되고 쉽게 가용한 추가의 비단백질성 모이어티를 내포하도록 더욱 변형된다. 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 수용성 중합체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 수용성 중합체의 무제한적 실례는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1,3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산 (동종중합체 또는 무작위 공중합체 중 어느 한 가지), 그리고 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 동종중합체, 프롤릴프로필렌 산화물/에틸렌 산화물 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올 (예를 들면, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 그리고 이들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물에서 안정성으로 인해, 제조 시에 이점을 가질 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 그리고 분지되거나 또는 분지되지 않을 수 있다. 항체에 부착된 중합체의 수는 변할 수 있고, 그리고 하나 이상의 중합체가 부착되면, 이들은 동일하거나 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 이용되는 중합체의 수 및/또는 유형은 향상되는 항체의 특정 특성 또는 기능, 항체 유도체가 규정된 조건하에 요법에서 이용될 것인지의 여부 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 고려 사항에 근거하여, 결정될 수 있다.

다른 양상에서, 방사선에 노출에 의해 선택적으로 가열될 수 있는 항체 및 비단백질성 모이어티의 접합체가 제공된다. 한 양상에서, 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브이다 (Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005)). 방사선은 임의의 파장일 수 있고, 그리고 일상적인 세포를 훼손하지 않지만 비단백질성 모이어티를 항체-비단백질성 모이어티 근위의 세포가 사멸되는 온도까지 가열하는 파장을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

재조합 생산 방법

항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)), 항-PD-1 항체 및/또는 항-CD38 항체 (예를 들면, 다라투무맙)는 예를 들면 U.S. 특허 번호 4,816,567 (이것은 본원에서 온전히 참조로서 편입된다)에서 설명된 바와 같이, 재조합 방법과 조성물을 이용하여 생산될 수 있다.

항-PD-L1 길항제 항체 및/또는 항-CD38 항체의 재조합 생산의 경우에, 항체를 인코딩하는 핵산이 단리되고, 그리고 숙주 세포에서 추가 클로닝 및/또는 발현을 위해 하나 또는 그 이상의 벡터 내로 삽입된다. 이런 핵산은 전통적인 절차를 이용하여 (예를 들면, 항체의 중쇄와 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 이용함으로써) 쉽게 단리되고 염기서열분석될 수 있다.

항체-인코딩 벡터의 클로닝 또는 발현을 위한 적합한 숙주 세포는 본원에서 설명된 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들면, 항체는 특히 글리코실화 및 Fc 작동체 기능이 필요하지 않을 때 세균에서 생산될 수 있다. 세균에서 항체 단편 및 폴리펩티드의 발현에 대해, 예를 들면, U.S. 특허 번호 5,648,237, 5,789,199 및 5,840,523을 참조한다. (대장균 (E. coli)에서 항체 단편의 발현을 설명하는, Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254를 또한 참조한다). 발현 후, 항체는 가용성 분획물에서 세균 세포 페이스트로부터 단리될 수 있고 더욱 정제될 수 있다.

원핵생물에 더하여, 진핵 미생물, 예컨대 글리코실화 경로가 "인간화"되어, 부분적으로 또는 완전 인간 글리코실화 패턴을 갖는 항체의 생산을 유발하는 균류 및 효모 균주를 비롯한, 실모양 균류 또는 효모가 항체-인코딩 벡터에 대한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 참조: Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004) 및 Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006).

글리코실화된 항체의 발현을 위한 적합한 숙주 세포는 또한, 다세포 생물체 (무척추동물 및 척추동물)로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 실례는 식물과 곤충 세포를 포함한다. 특히, 스포도프테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) 세포의 형질감염을 위해, 곤충 세포와 함께 이용될 수 있는 다양한 바쿨로바이러스 계통이 확인되었다.

식물 세포 배양액 또한, 숙주로서 활용될 수 있다. 참조: 예를 들면, US 특허 번호 5,959,177, 6,040,498, 6,420,548, 7,125,978 및 6,417,429 (유전자도입 식물에서 항체를 생산하기 위한 PLANTIBODIES^TM 기술을 설명).

척추동물 세포 또한, 숙주로서 이용될 수 있다. 예를 들면, 현탁 상태에서 성장하도록 적응되는 포유류 세포주가 유용할 수 있다. 유용한 포유류 숙주 세포주의 다른 실례는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7); 인간 배아 신장 세포주 (예를 들면, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)에서 설명된 바와 같은 293 또는 293 세포); 아기 햄스터 신장 세포 (BHK); 생쥐 세르톨리 세포 (예를 들면, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)에서 설명된 바와 같은 TM4 세포); 원숭이 신장 세포 (CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76); 인간 경부 암종 세포 (HELA); 개 신장 세포 (MDCK; 버팔로 쥐 간 세포 (BRL 3A); 인간 폐 세포 (W138); 인간 간 세포 (Hep G2); 생쥐 유방 종양 (MMT 060562); 예를 들면, Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)에서 설명된 바와 같은 TRI 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포이다. 다른 유용한 포유류 숙주 세포주는 DHFR- CHO 세포를 비롯한, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 그리고 골수종 세포주, 예컨대 Y0, NS0 및 Sp2/0을 포함한다. 항체 생산에 적합한 일정한 포유류 숙주 세포주에 관한 검토를 위해, 예를 들면, Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)을 참조한다.

면역접합체

본원 발명은 또한, 하나 또는 그 이상의 세포독성 작용제, 예컨대 화학요법제 또는 약물, 성장 저해제, 독소 (예를 들면, 단백질 독소, 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소, 또는 이들의 단편), 또는 방사성동위원소에 접합된 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)), 항-PD-1 항체 및/또는 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함하는 면역접합체를 제공한다.

일부 양상에서, 면역접합체는 항체-약물 접합체 (ADC)인데, 여기서 항체는 메이탄시노이드 (U.S. 특허 번호 5,208,020, 5,416,064 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1을 참조한다); 아우리스타틴, 예컨대 모노메틸라우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF (MMAE 및 MMAF) (U.S. 특허 번호 5,635,483 및 5,780,588 및 7,498,298을 참조한다); 돌라스타틴; 칼리키아마이신 또는 이의 유도체 (U.S. 특허 번호 5,712,374, 5,714,586, 5,739,116, 5,767,285, 5,770,701, 5,770,710, 5,773,001 및 5,877,296; Hinman et al., Cancer Res. 53:3336-3342 (1993); 및 Lode et al., Cancer. Res. 58:2925-2928 (1998)을 참조한다); 안트라사이클린, 예컨대 다우노마이신 또는 독소루비신 (Kratz et al., Current Med. Chem. 13:477-523 (2006); Jeffrey et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362 (2006); Torgov et al., Bioconj. Chem. 16:717-721 (2005); Nagy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000); Dubowchik et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532 (2002); King et al., J. Med. Chem. 45:4336-4343 (2002); 및 U.S. 특허 번호 6,630,579를 참조한다); 메토트렉사트; 빈데신; 탁산, 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀 및 오르타탁셀; 트리코테센; 및 CC1065를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 하나 또는 그 이상의 약물에 접합된다.

다른 양상에서, 면역접합체는 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 사슬 (녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)으로부터), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디 (Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피토라카 아메리카나 (Phytolaca americana) 단백질 (PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모디카 차란티아 (momordica charantia) 저해제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스 (sapaonaria officinalis) 저해제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 효소적으로 활성 독소 또는 이의 단편에 접합된 본원에서 설명된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙) 및/또는 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함한다.

다른 양상에서, 면역접합체는 방사접합체를 형성하기 위해 방사성 원자에 접합된 본원에서 설명된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙) 및/또는 본원에서 설명된 바와 같은 항-CD38 항체 (예를 들면, 다라투무맙)를 포함한다. 다양한 방사성 동위원소가 방사접합체의 생산에 가용하다. 실례는 At²¹¹, I¹³¹, I¹²⁵, Y⁹⁰, Re¹⁸⁶, Re¹⁸⁸, Sm¹⁵³, Bi²¹², P³², Pb²¹² 및 Lu의 방사성 동위원소를 포함한다. 방사접합체가 검출에 이용될 때, 이것은 신티그래피 연구를 위한 방사성 원자, 예를 들면, Tc99m 또는 I123, 또는 핵 자기 공명 (NMR) 영상화 (자기 공명 영상법, mri로서 또한 알려져 있음)를 위한 스핀 표지, 예컨대 요오드-123 어게인, 요오드-131, 인듐-111, 플루오르-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다.

항체 및 세포독성 작용제의 접합체는 다양한 이중기능성 단백질 연계 작용제, 예컨대 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피온산염 (SPDP), 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1-카르복실산염 (SMCC), 이미노티올란 (IT), 이미도에스테르의 이중기능성 유도체 (예를 들면, 디메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스테르 (예를 들면, 디숙신이미딜 수베르산염), 알데히드 (예를 들면, 글루타르알데히드), 비스-아지도 화합물 (예를 들면, 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체 (예를 들면, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (예를 들면, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트) 및 비스-활성 플루오르 화합물 (예를 들면, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)을 이용하여 만들어질 수 있다. 예를 들면, 리신 면역독소는 Vitetta et al., Science 238:1098 (1987)에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지화된 1-이소티오시아나토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (MX-DTPA)은 항체에 방사성뉴클레오티드의 접합을 위한 예시적인 킬레이트화제이다. WO94/11026을 참조한다. 링커는 세포에서 세포독성 약물의 방출을 용이하게 하는 "개열 가능한 링커"일 수 있다. 예를 들면, 산-불안정 링커, 펩티드분해효소-민감성 링커, 광불안정 링커, 디메틸 링커 또는 이황화물-내포 링커 (Chari et al., Cancer Res. 52:127-131 (1992); U.S. 특허 번호 5,208,020)가 이용될 수 있다.

본원에서 면역접합체 또는 ADC는 상업적으로 가용한 (예를 들면, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A로부터) BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 술포-EMCS, 술포-GMBS, 술포-KMUS, 술포-MBS, 술포-SIAB, 술포-SMCC 및 술포-SMPB, 그리고 SVSB (숙신이미딜-(4-비닐술폰)벤조에이트)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 교차연결제 시약으로 제조된 이와 같은 접합체를 명시적으로 예기하지만, 이들에 한정되지 않는다.

VII. 제약학적 조성물과 제제

본원에서 설명된 임의의 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)가 제약학적 조성물과 제제에서 이용될 수 있다. PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 또는 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)의 제약학적 조성물과 제제는 동결 건조된 제제 또는 수성 용액의 형태에서, 원하는 정도의 순도를 갖는 이런 항체를 한 가지 또는 그 이상의 임의적인 제약학적으로 허용되는 운반체와 혼합함으로써 제조될 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)). 제약학적으로 허용되는 운반체는 일반적으로, 이용된 용량과 농도에서 수용자에게 비독성이고, 그리고 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다: 완충액, 예컨대 인산염, 구연산염, 그리고 다른 유기 산; 아스코르빈산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 염화헥사메토늄; 염화벤잘코늄; 염화벤제토늄; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 이하의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들면, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 본원에서 예시적인 제약학적으로 허용되는 운반체는 세포간 약물 분산 작용제, 예컨대 가용성 중성-활성 히알루론산분해효소 당단백질 (sHASEGP), 예를 들면, 인간 가용성 PH-20 히알루론산분해효소 당단백질, 예컨대 rHuPH20 (HYLENEX^®, Baxter International, Inc.)을 더욱 포함한다. rHuPH20을 포함하는 일정한 예시적인 sHASEGP 및 이용 방법은 US 특허 공개 번호 2005/0260186 및 2006/0104968에서 설명된다. 한 양상에서, sHASEGP는 한 가지 또는 그 이상의 추가 글리코사미노글리카나아제, 예컨대 콘드로이티나아제와 조합된다.

예시적인 동결 건조된 항체 제제는 US 특허 번호 6,267,958에서 설명된다. 수성 항체 제제는 US 특허 번호 6,171,586 및 WO2006/044908에서 설명된 것들을 포함하는데, 후자 제제는 히스티딘-아세트산염 완충액을 포함한다.

본원에서 제제는 또한, 치료되는 특정 징후에 대해 필요에 따라 한 가지 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로에 부정적으로 영향을 주지 않는 상보성 활성을 갖는 것들을 내포할 수 있다. 예를 들면, 추가 치료제 (예를 들면, 화학요법제, 세포독성 작용제, 성장 저해제 및/또는 항호르몬 작용제, 예컨대 상기 본원에서 언급된 것들)를 더욱 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이런 활성 성분은 적절하게는, 의도된 목적에 효과적인 양에서 조합으로 존재한다.

활성 성분은 예를 들면, 액적형성 기술에 의해 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들면 각각, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들면, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로유제, 나노입자 및 나노캡슐)에서 또는 마크로유제에서 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 포획될 수 있다. 이런 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에서 개시된다.

지속된 방출 제조물이 제조될 수 있다. 지속된 방출 제조물의 적합한 실례는 항체를 내포하는 고체 소수성 중합체의 반투성 매트릭스를 포함하는데, 이들 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 생체내 투여에 이용되는 제제는 일반적으로 무균이다. 무균은 예를 들면, 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.

VIII. 제조 물품과 키트

본원 발명의 다른 양상에서, 전술된 장애의 치료 및/또는 진단에 유용한 물질을 내포하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 제조 물품은 용기 및 용기 상에 또는 용기와 결합된 표지 또는 포장 삽입물을 포함한다. 적합한 용기로는, 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백 등이 포함된다. 상기 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로부터 형성될 수 있다. 용기는 단독으로, 또는 질환을 치료하고, 예방하고 및/또는 진단하는 데 효과적인 다른 조성물과 조합으로 조성물을 보유하고, 그리고 무균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들면, 용기는 정맥내 용액 백, 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통 가능한 마개를 갖는 바이알일 수 있다).

제조 물품과 키트는 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 및 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함할 수 있다. 표지 또는 포장 삽입물은 조성물이 선택 질환 (예를 들면, 암, 예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 치료하는 데 이용된다는 것을 표시한다. 게다가, 제조 물품은 (a) 조성물이 그 안에 내포된 첫 번째 용기 (여기서 상기 조성물은 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙)를 포함한다); 및 (b) 조성물이 그 안에 내포된 두 번째 용기 (여기서 상기 조성물은 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)를 포함한다)를 포함할 수 있다. 이러한 양상에서 제조 물품은 조성물이 특정 질환을 치료하는 데 이용될 수 있다는 것을 표시하는 포장 삽입물을 더욱 포함한다. 추가적으로, 제조 물품은 제약학적으로 허용되는 완충액, 예컨대 정균성 주사용수 (BWFI), 인산염-완충된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 세 번째 (또는 네 번째) 용기를 더욱 포함할 수도 있다. 이것은 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 비롯하여, 상업적 관점 및 이용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 더욱 포함할 수도 있다.

한 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)), 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙), 그리고 적어도 9회 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 약 30 mg 내지 약 1200 mg 사이의 고정된 용량에서 항-PD-L1 길항제 항체 및 약 8 mg/kg 내지 약 24 mg/kg 사이의 용량에서 항-CD38 항체를 혈액암 (예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM))을 앓는 개체에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트가 제공되고, 여기서 (a) 항-PD-L1 길항제 항체는 2 주마다 1회 투여되고, 그리고 (b) 항-CD38 항체는 1-2차 투약 주기 각각 동안 주 1회, 3-6차 투약 주기 각각 동안 2 주마다 1회, 그리고 7차 투약 주기에서 시작하여 4 주마다 1회 투여된다.

다른 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)), 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙), 그리고 적어도 9회 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 840 mg의 고정된 용량에서 항-PD-L1 길항제 항체 및 16 mg/kg의 용량에서 항-CD38 항체를 MM (예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트가 제공되고, 여기서 각 투약 주기의 길이는 21 일이고, 그리고 여기서 (a) 항-PD-L1 길항제 항체는 2 주마다 1회 투여되고, 그리고 (b) 항-CD38 항체는 1-2차 투약 주기 각각 동안 주 1회, 3-6차 투약 주기 각각 동안 2 주마다 1회, 그리고 7차 투약 주기에서 시작하여 4 주마다 1회 투여된다.

다른 양상에서, 아테졸리주맙, 다라투무맙, 그리고 적어도 9회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 840 mg의 고정된 용량에서 아테졸리주맙 및 16 mg/kg의 용량에서 다라투무맙을 MM (예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트가 제공되고, 여기서 각 투약 주기의 길이는 21 일이고, 그리고 여기서 (a) 아테졸리주맙은 2 주마다 1회 투여되고, 그리고 (b) 다라투무맙은 1-2차 투약 주기 각각 동안 주 1회, 3-6차 투약 주기 각각 동안 2 주마다 1회, 그리고 7차 투약 주기에서 시작하여 4 주마다 1회 투여된다.

다른 양상에서, 본원 발명은 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)), 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙), 그리고 본원에서 개시된 임의의 방법에 따라서 개체에서 암 (예를 들면, 혈액암, 예를 들면, 골수종 (예를 들면, MM, 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM))을 치료하기 위한 항-PD-L1 길항제 항체 및 항-CD38 항체의 사용설명서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트를 특징으로 한다.

다른 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)), 그리고 1회 또는 그 이상의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 약 30 mg 내지 약 1200 mg 사이의 고정된 용량에서 항-PD-L1 길항제 항체를 혈액암 (예를 들면, 골수종 (예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트가 제공되고, 여기서 항-PD-L1 길항제 항체는 2 주마다 1회 투여된다.

다른 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)), 그리고 1회 또는 그 이상의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 840 mg의 고정된 용량에서 항-PD-L1 길항제 항체를 MM (예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트가 제공되고, 여기서 각 투약 주기의 길이는 21 일이고, 그리고 여기서 항-PD-L1 길항제 항체는 2 주마다 1회 투여된다.

다른 양상에서, 아테졸리주맙, 그리고 1회 또는 그 이상의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 840 mg의 고정된 용량에서 아테졸리주맙을 MM (예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 앓는 개체에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트가 제공되고, 여기서 각 투약 주기의 길이는 21 일이고, 그리고 여기서 아테졸리주맙은 2 주마다 1회 투여된다. 일부 양상에서, 사용설명서는 아테졸리주맙이 단일요법으로서 투여된다는 것을 더욱 표시할 수 있다.

다른 양상에서, 본원 발명은 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 본원에서 개시된 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)), 그리고 본원에서 개시된 임의의 방법에 따라서 개체에서 암 (예를 들면, 혈액암 (예를 들면, 골수종 (예를 들면, 다발성 골수종 (MM), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 MM)을 치료하기 위한 항-PD-L1 길항제 항체의 사용설명서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트를 특징으로 한다.

임의의 상기 양상에서, 개체는 예를 들면, 인간일 수 있다. 본원에서 설명된 임의의 PD-L1 축 결합 길항제 (예를 들면, 항-PD-L1 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙) 또는 항-CD38 항체 (예를 들면, 항-CD38 길항제 항체, 예를 들면, 다라투무맙)가 키트 내에 포함될 수 있는 것으로 특이적으로 예기된다.

실시예

다음은 본원 발명의 방법의 실례이다. 앞서 제공된 일반적인 설명을 고려할 때, 다양한 다른 양상이 실시될 수 있는 것으로 이해된다.

실시예 1. 다발성 골수종 (재발성/불응성 및 포스트-자가 줄기 세포 이식 후)을 앓는 환자에서 단독으로 또는 면역조절 약물 및/또는 다라투무맙과 병용으로 아테졸리주맙 (항-PD-L1 항체)의 안전성과 약물동력학에 관한 연구

적격인 환자의 부분집합에 대한 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 추가된 신규한 작용제 예컨대 레날리도미드 및 프로테아좀 저해제의 도입으로 인한 진전에도 불구하고, 많은 환자가 최적 반응을 달성하는 데 실패하고, 그리고 전형적으로 모든 환자가 궁극적으로 재발한다.

불응성 환자의 치료는 질환 이질성 및 내성을 야기하는 기전에 관한 분명한 이해의 결여로 인해, 여전히 해결과제이다. 다라투무맙 및 개발 중인 다른 항-CD38 단일클론 항체가 승인되면, 이들 요법에 실패하는 환자에 대한 치료 옵션에 대한 요구가 증가할 것이다. 이러한 프로토콜은 재발성 또는 불응성 환자 모집단 둘 모두에서 아테졸리주맙 및 다양한 아테졸리주맙 병용을 투여하는 것의 실행가능성 및 내약성을 평가한다.

이러한 다중심, 개방 표지, 임상 1상 단계 연구는 재발했거나 또는 ASCT를 겪은, MM을 앓는 참가자에서 단독으로 또는 다라투무맙 및/또는 다양한 면역조정제와 병용으로 아테졸리주맙의 안전성, 효능 및 약물동력학을 평가한다.

아테졸리주맙 (MPDL3280A로서 또한 알려져 있음)은 2개의 중쇄 (448개 아미노산) 및 2개의 경쇄 (214개 아미노산)로 구성되는 인간화 IgG1 단일클론 항체이고 중국 햄스터 난소 세포에서 생산된다. 아테졸리주맙은, Fc 수용체에 최소 결합을 갖는 비글리코실화된 항체를 유발하고 인간에서 예상된 농도에서 Fc-작동체 기능을 예방하는, 중쇄 상에서 위치 298에서 단일 아미노산 치환 (아스파라긴에서 알라닌으로)을 통해 Fc-작동체 기능이 제거되도록 조작되었다. 아테졸리주맙은 인간 예정된 사멸-리간드 1 (PD-L1)을 표적으로 하고, 그리고 이의 수용체, 예정된 사멸-1 (PD-1) 및 B7.1 (CD80, B7-1)과의 상호작용을 저해한다. 이들 상호작용의 양쪽 모두 T 세포에 대한 저해 신호를 제공하는 것으로 보고된다. 한 가지 특정 이론 또는 작용 기전에 한정됨 없이, 아테졸리주맙은 MM 세포 상에 존재하는 PD-L1에 결합할 수 있고, 그것에 의하여 종양 특이적 T-세포 반응의 크기와 품질을 증강하고, 향상된 항종양 활성을 야기할 수 있다.

다라투무맙, 레날리도미드 및 덱사메타손 섭생은 고도로 활성이었는데, 환자 중 81% 및 34%의 ORR은 sCR 또는 CR을 겪었다. 상관적 연구의 분석은 다라투무맙이 면역조절 특성을 갖는다는 것을 드러냈는데, 그 이유는 치료가 말초혈과 골수 T 세포의 견실한 확대 및 증가된 T 세포 수용체 클론형성능을 야기했기 때문이다. 한 가지 특정 이론 또는 작용 기전에 한정됨 없이, 다라투무맙은 MM 세포 상에 존재하는 CD38에 결합하고, 그것에 의하여 이들의 면역원성을 증가시키고 항종양 T 세포 반응을 증강한다.

대상 및 종결점

i. 일차 효능 목표

본 연구에 대한 일차 효능 목표는 하기 종결점에 기준하여, 단독으로 또는 레날리도미드; 다라투무맙; 레날리도미드 및 다라투무맙; 또는 포말리도미드 및 다라투무맙과 병용으로 투여된 아테졸리주맙의 효능을 평가하는 것이다:

· IMWG 기준에 의해 규정된 대로, sCR, CR, VGPR 또는 PR의 최고 전체 반응으로서 규정된 바와 같은 ORR

· 아테졸리주맙과 병용으로 레날리도미드, 아테졸리주맙 및 다라투무맙과 병용으로 레날리도미드의 권고된 임상 2상 단계 용량을 결정하기 위해

· 아테졸리주맙 및 다라투무맙과 병용으로 포말리도미드의 권고된 임상 2상 단계 용량을 결정하기 위해

ii. 이차 효능 목표

본 연구에 대한 이차 효능 목표는 하기 종결점에 기준하여, 단독으로, 또는 레날리도미드; 다라투무맙; 레날리도미드 및 다라투무맙; 또는 포말리도미드 및 다라투무맙과 병용으로 투여된 아테졸리주맙의 효능을 평가하는 것이다:

· 환자가 반응 (sCR, CR, VGPR 또는 PR)을 달성한 첫 번째 관찰로부터 처음 기록된 진행 또는 관련 없는 원인으로 인한 사망의 일자 때까지의 시간으로서 규정된 반응 지속 기간.

· 치료의 시작으로부터 첫 번째 기록된 질환 진행 (IMWG 기준에 따른) 또는 관련 없는 원인으로 인한 사망의 일자까지의 시간으로서 규정된 PFS

· IMWG 기준의 이용으로 조사관에 의해 결정된 대로 연구에서 각각, 6, 9 및 12 개월째에 sCR, CR, VGPR 또는 PR을 달성하고 유지한 환자의 비율로서 규정된, 6, 9 및 12 개월째에 ORR (Kumar et al. 2016)

· 치료의 시작으로부터 관련 없는 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 규정된 OS

iii. 탐색적 바이오마커 목표

본 연구에 대한 탐색적 바이오마커 목표는 하기 종결점에 기준하여, 질환 생물학과 연관된 바이오마커의 확인 및 프로파일링; 단독으로 및 레날리도미드, 다라투무맙, 레날리도미드/포말리도미드와 병용으로 아테졸리주맙의 작용 기전; 단독으로 및 다라투무맙 및/또는 레날리도미드/포말리도미드와 병용으로 아테졸리주맙에 대한 내성 기전; 약력학; 예후; 및 진단 검정의 향상이다:

· 혈액 및 골수에서 바이오마커 (체성 돌연변이를 포함할 수 있다), 그리고 효능, 안전성, PK, 면역원성 또는 다른 바이오마커 종결점 사이의 관계

iv. 면역원성 목표

본 연구에 대한 면역원성 목표는 하기 종결점에 기준하여, 아테졸리주맙 및 다라투무맙에 대한 면역 반응을 평가하는 것이다:

· 기준선에서 ADA의 출현율에 비하여 연구 동안 ADA의 발생률

v. 안전성 목표

본 연구에 대한 안전성 목표는 하기 종결점에 기준하여, 단독으로 또는 레날리도미드; 다라투무맙; 레날리도미드 및 다라투무맙; 또는 포말리도미드 및 다라투무맙과 병용으로 투여된 아테졸리주맙의 안전성을 평가하는 것이다:

· 부작용의 발생률, 여기서 중증도는 국립 암 연구소 이상 반응 공통 용어 기준 버전 4.0의 이용을 통해 결정된다.

· 표적 활력 징후에서 기준선으로부터 변화

· 표적 임상 실험실 검사 결과에서 기준선으로부터 변화

· 신체 검사 결과에서 기준선으로부터 변화

vi. 약물동력학적 목표

본 연구에 대한 약물동력학적 목표는 하기 종결점에 기준하여, 아테졸리주맙, 레날리도미드, 포말리도미드 및 다라투무맙의 약물동력학을 특징화하는 것이다:

· 특정된 시점에서 아테졸리주맙, 레날리도미드, 포말리도미드 및 다라투무맙의 혈청 농도

연구 설계

고형 종양에서 아테졸리주맙에 관한 폭넓은 경험에 근거하여, 아테졸리주맙 단일요법은 다발성 골수종을 앓는 환자에서 안전하고 내약성일 것으로 예상된다. 하지만, 다발성 골수종에서 아테졸리주맙 단독의 유용성은 덜 분명하다. 이런 이유로, 본 연구의 접근법은 진전된 임상 개발을 위한 유망하고, 안전한, 내약성의 신규한 요법을 확인하기 위해, 단독으로 및 다양한 중추 치료제 (예를 들면, IMiDs 및/또는 다라투무맙 또는 다라투무맙 단독)와 병용으로 아테졸리주맙을 검사하는 것이다.

이것은 MM을 앓는 환자의 2가지 모집단; 재발했거나 또는 불응성인 질환을 앓는 환자 및 ASCT를 제공받은 후 계측가능 질환을 앓는 환자에서 단독으로 또는 병용으로, 아테졸리주맙의 다중심, 개방 표지, 임상 1상 단계 연구이다. 재발성 또는 불응성 질환을 앓고 3가지 또는 그 이하의 선행 요법 라인을 제공받은 환자 (코호트 D3 및 F 제외)에서, 하기 치료 섭생이 조사될 것이다:

· 코호트 A: 아테졸리주맙 단독

· 코호트 B: 아테졸리주맙 및 레날리도미드

코호트 B1: 용량 증량

· 코호트 D: 아테졸리주맙 및 다라투무맙

코호트 D1: 안전성 런인

코호트 D2: 확대

코호트 D3: 확대 (≥2가지의 선행 요법 라인, 그리고 단독으로 또는 병용으로 항-CD38 단일클론 항체로 치료 중 진행)

· 코호트 E: 아테졸리주맙, 다라투무맙 및 레날리도미드

코호트 E1: 용량 증량

코호트 E2: 확대

재발성 또는 불응성 질환을 앓고 4가지 또는 그 이상의 선행 요법 라인을 제공받은 환자에서, 하기 치료 섭생이 조사될 것이다:

· 코호트 F: 아테졸리주맙, 다라투무맙 및 포말리도미드

코호트 F1: 용량 증량

코호트 F2: 확대

코호트 F3: 확대 대조 부문 (다라투무맙, 포말리도미드, 덱사메타손)

용량과 일정

아테졸리주맙 용량과 일정에 대한 이론적 근거

아테졸리주맙에 대한 표적 노출이 종양 보유 생쥐에서 비임상 조직 분포 데이터, 종양에서 표적-수용체 점유, 그리고 인간에서 관찰된 아테졸리주맙 중간 약물동력학을 비롯한, 임상과 비임상 파라미터에 기초하여 예상되었다. 목표 트로프 농도 (C_트로프)가 1) 효능을 위해 95% 종양 수용체 포화가 필요하고, 그리고 2) 종양-세포간 농도 대 혈장 비율이 종양 보유 생쥐에서 조직 분포 데이터에 근거하여 0.30이라는 것을 비롯한, 여러 가정에 기초하여 6 μg/mL인 것으로 예상되었다.

진행된 고형 종양 및 혈액암을 앓는 환자에서 인체 대상 첫 임상 연구인 연구 PCD4989g에서, 30명의 환자가 용량 증량 시기 동안 q3w 투여된 0.01-20 mg/kg의 범위를 갖는 용량에서 아테졸리주맙으로 치료되었고, 그리고 247명의 환자가 용량 확대 시기 동안 q3w 투여된 10, 15 또는 20 mg/kg의 용량에서 아테졸리주맙으로 치료되었다. 항종양 활성이 1-20 mg/kg의 범위를 갖는 용량의 전역에서 관찰되었다. 연구 PCD4989g에서 용량 의존성 독성의 증거는 없었다. 아테졸리주맙의 최대 내성 용량은 도달되지 않았고, 그리고 어떤 용량 제한 독성도 관찰되지 않았다.

아테졸리주맙에 대한 ADA는 더 낮은 용량 코호트 (0.3, 1 및 3 mg/kg)에서 일부 환자에 대한 약물동력학에서 변화와 연관되었지만, 10-, 15- 및 20-mg/kg 용량으로 치료된 환자는 ADA의 검출에도 불구하고 예상된 C_트로프를 유지하였다. 용량의 범위에 대한 가용한 PK 및 ADA 데이터의 검토 후, 15 mg/kg q3w (1200 mg q3w 또는 840 mg q2w와 동등)가 C_트로프를 ≥6 μg/mL에서 유지할 수 있고, 그리고 치료이하 수준의 아테졸리주맙을 야기하는 환자간 가변성 및 잠재적인 ADA에 대비하여 더욱 보호할 수 있는 아테졸리주맙 투약 섭생으로서 확인되었다.

시뮬레이션은 체중 조정 용량과 비교하여 고정 용량 이후에 노출에서 임상적으로 의미 있는 어떤 차이도 암시하지 않는다. 이런 이유로, 본 연구에서 환자는 1200 mg의 고정된 용량에서 q3w 또는 840 mg의 고정된 용량에서 q2w 치료된다 (둘 모두 15 mg/kg의 평균 체중 기반 용량과 동등하다).

레날리도미드/포말리도미드 용량 증량에 대한 이론적 근거

IMiDs는 널리 공지된 면역조절 특성을 갖고, 그리고 아테졸리주맙 및/또는 다라투무맙과 병용될 때 상승적 또는 부가적일 수 있었다. 증가된 면역-매개된 부작용의 위험이 또한 있다. 이런 이유로, 아테졸리주맙과 병용으로 여러 용량의 레날리도미드 또는 포말리도미드가 탐색되고 있다. 10 mg의 레날리도미드 시작 용량은 포스트-ASCT 유지에서 이용된 용량과 동등하다. 레날리도미드의 3가지 용량 수준이 초기에 아테졸리주맙과 병용으로 탐색될 것인데, 가장 높은 용량은 다발성 골수종을 앓는 환자에게 처방되는 레날리도미드의 표준 용량과 동등하다. 아테졸리주맙, 다라투무맙 및 레날리도미드 병용에서, 레날리도미드의 2가지 용량 수준이 탐색될 것이다. 포말리도미드의 2가지 용량 수준이 아테졸리주맙 및 다라투무맙과 병용으로 탐색될 것인데, 가장 높은 용량은 다발성 골수종 환자에게 처방되는 포말리도미드의 표준 용량과 동등하다. 다라투무맙은 표준 용량의 레날리도미드 (25 mg) 및 포말리도미드 (4mg)와 안전하게 병용되었다.

다라투무맙 용량에 대한 이론적 근거

다라투무맙은 지역 처방 정보에 따라서 표준 용량으로 제공될 것이다.

포함 기준

일반적인 포함 기준 (모든 코호트)

환자는 연구 엔트리를 위해 하기 기준에 부합해야 한다:

· ≥ 18 세의 연령

· 정상적인 의료의 일부가 아닌 임의의 연구-관련 절차의 수행 전 자발적 서면 동의서 제출

· 표준 기준에 근거하여 MM으로 이전에 진단됨

· 코호트 A, B, C, D1 및 E에 등록된 환자는 적어도 1가지, 그러나 3가지보다 많지 않은 선행 요법 라인을 제공받았어야 한다. 본 연구의 목적으로, 유도 화학요법, ASCT로 강화, 하루 15 mg 이내의 용량에서 레날리도미드 단독으로 유지 요법은 집합적으로 1가지 요법 라인으로서 고려될 것이다. 유도 화학요법의 완료 후 6 개월 이상 시점에, 또는 질환의 진행으로 인해 착수된 ASCT (다시 말하면, 구제 요법)는 별개의 요법 라인으로 고려될 것이다. 하루 15 mg 이상의 용량에서 또는 다른 작용제 (예를 들면, 덱사메타손)와 병용으로 레날리도미드로 포스트-ASCT는 별개의 요법 라인으로 고려될 것이다.

· 코호트 D2에 등록된 환자는 프로테아좀 저해제 및 IMiD (단독으로 또는 병용으로)를 포함해야 하는 2가지, 그러나 3가지보다 많지 않은 선행 요법 라인을 제공받았어야 하고, 그리고 마지막 치료 라인에 불응성이었어야 한다.

· 코호트 D3에 등록된 환자는 2가지 또는 그 이상의 선행 요법 라인을 제공받았어야 하고, 프로테아좀 저해제 및 IMiD 둘 모두에 불응성이었어야 하고, 그리고 단일 작용제로서 또는 병용으로서 항-CD38 단일클론 항체 (예를 들면, 다라투무맙, 이사툭시맙, MOR202)로 치료 중에 진행했어야 한다 (IMWG 기준에 의해 규정된 대로). 가장 최근 섭생은 항-CD38 단일클론 항체를 내포했어야 하고, 그리고 환자는 항-CD38-내포 요법으로 적어도 최소 반응 (IMWG 기준에 따른)을 달성했어야 한다.

· 코호트 F에 등록된 환자는 4가지 또는 그 이상의 선행 요법 라인을 제공받았어야 하고, 그리고 마지막 치료 라인에 불응성이었어야 한다.

· 진행하고 구제 요법의 개시를 필요로 하지만, "원발성 불응성 질환" 또는 "재발성 및 불응성" 질환에 대한 기준에 부합하지 않는 이전에 치료된 골수종으로서 규정된 재발성 질환, 또는

· 질환 진행 전 적어도 최소 반응 (MR) 또는 더 나은 반응이 달성된 가장 최근 요법의 완료 후 60 일 이내에 구제 요법에 무반응성이거나 또는 진행하는 질환으로서 규정된 불응성 질환

· 선별검사 동안 및 연구 동안 BM 흡인 및 생검 조직 샘플 수집을 기꺼이 받고 받을 수 있음. 연구 엔트리를 위해 전처리 평가가능 조직이 요구된다.

· ≤ 2의 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 수행 상태 점수

· 하기 중에서 적어도 한 가지로서 규정된 계측가능 질환:

≥ 0.5 g/dL (≥ 5 g/L)의 혈청 M 단백질

≥ 200 mg/24 시의 소변 M 단백질

혈청 유리 경쇄 (sFLC) 검정: ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L)의 관련된 sFLC 및 비정상적인 sFLC 비율 (< 0.26 또는 > 1.65)

· 기준선 심장 좌심실 박출 계수는 초음파심장검진 또는 멀티-게이팅 혈관조영술 스캔 (MUGA) 중 어느 한 가지에 의해 ≥ 40%이다

· 임신 가능성이 있는 여성의 경우 음성 혈청 또는 소변 임신 검사 결과

· 임신 가능성이 있는 여성의 경우: 치료 기간 동안, 그리고 아테졸리주맙의 최종 투약 후 적어도 5 개월 또는 다라투무맙의 최종 투약 후 90 일, 또는 레날리도미드 또는 포말리도미드의 최종 투약 후 30 일 (어느 쪽이든 더 긴 것) 동안 금욕을 유지하거나 (이성 교제를 자제하거나) 또는 연간 < 1%의 실패율을 유발하는 피임법을 이용하는 데 동의

여성은 만약 비월경이고, 폐경후 상태 (폐경 이외에 확인된 원인이 없는 ≥ 12개월 연속 무월경)에 도달하지 못하였고, 그리고 외과적 불임 수술 (난소 및/또는 자궁의 제거)을 받지 않았다면 임신 가능성이 있는 것으로 고려된다.

연간 < 1%의 실패율을 갖는 피임법의 실례는 양측 난관 결찰, 남성 불임 수술, 배란을 저해하는 호르몬 피임제의 확립되고 적절한 이용, 호르몬-방출 자궁내 장치, 그리고 구리 자궁내 장치를 포함한다.

금욕의 신뢰도는 임상 시험의 지속 기간 및 환자의 선호되고 일상적인 생활양식과 관련하여 평가되어야 한다. 주기적 금욕 (예를 들면, 일정표, 배란, 증상체온, 또는 배란후 방법) 및 질외 사정은 허용되는 피임법이 아니다.

· 남성의 경우: 아래에 규정된 바와 같이, 금욕을 유지하거나 (이성 교제를 자제하거나) 또는 피임법을 이용하는 데 동의, 그리고 정자를 공여하는 것을 자제하는 데 동의

여성 파트너가 임신 가능성이 있거나 또는 임산부일 때, 남성은 치료 기간 동안, 그리고 레날리도미드 또는 포말리도미드의 최종 투약 후 적어도 90 일 동안 금욕을 유지해야 하거나 또는 콘돔을 이용해야 한다. 남성은 이러한 동일한 기간 동안 정자를 공여하는 것을 자제해야 한다.

· 아테졸리주맙에 대한 금기 없음.

코호트 A-, B-, D-, E- 및 F-특이적 포함 기준: 재발성 또는 불응성 환자 모집단

모든 코호트에 대한 일반적인 포함 기준에 부합하는 것에 더하여, 코호트 A, B, D, E 및 F에서 환자는 또한, 연구 사정의 일정에 명기된 시점 내에 하기 임상 실험실 검사 결과 포함 기준에 부합해야 한다:

· ≥1000개 세포/μL의 ANC (성장 인자는 선행 7 일 이내에 이용될 수 없다)

· 하기의 경우를 제외하고, ≤2.5 x 정상 상한 (ULN)의 AST, ALT 및 ALP:

문서화된 골수외 간 침범을 겪는 환자: ≤5 x ULN의 AST 및 ALT

문서화된 골수외 간 침범 또는 광범위한 뼈 침범을 겪는 환자: ≤5 x ULN의 ALP

· ≥50,000개/μL의 혈소판 수치 (선행 7 일 이내에 혈소판 수혈 없음); ≥30,000개/μL (만약 골수종 골수 침범이 ≥50%이면)

· ≤2 x ULN의 총 빌리루빈 (≤3 x ULN의 혈청 빌리루빈을 갖는, 공지된 길버트병을 앓는 환자는 등록될 수 있다).

· ≤2.0 mL/dL의 크레아티닌 및 ≥40 mL/분의 크레아티닌 청소율 (CrCl) (계산되거나 또는 24 시간 소변 채취마다). 레날리도미드를 제공받는 환자의 경우: Cockcroft-Gault 공식을 이용하여, ≥60 mL/분의 CrCl.

· ULN에서 또는 그 미만에서 혈청 칼슘 (알부민에 대해 교정됨) 수준 (고칼슘혈증의 치료가 허용되고, 그리고 만약 고칼슘혈증이 표준 치료로 정상으로 복귀하면 환자는 등록할 수 있다).

코호트 B-, C-, E- 및 F-특이적 포함 기준: 재발성 또는 불응성 환자 모집단

모든 코호트에 대한 일반적인 포함 기준 및 코호트 A-, B-, E-, F-특이적 포함 기준에 부합하는 것에 더하여, 코호트에서 B, E 및 F에서 환자는 또한, 하기 엔트리 포함 기준에 부합해야 한다:

· 레날리도미드 또는 포말리도미드가 처방되는 모든 환자는 최소한 21-28 일마다 임신 예방 조치 및 태아 노출의 위험에 관한 조언을 받아야 한다. 코호트 B1, C, E1 또는 E2에서 모든 환자는 레블리미드 Risk Evaluation and Mitigation Strategy®(REMS) 프로그램에 등록되는 데 동의해야 하고 이의 모든 요건을 준수해야 한다. 코호트 F1 및 F2에 등록된 모든 환자는 포말리스트 REMS™ 프로그램에 등록되는 데 동의해야 하고 이의 모든 요건을 준수해야 한다.

· 임신 가능성이 있는 여성의 경우: 치료 기간 동안, 그리고 아테졸리주맙의 최종 투약 후 5 개월 또는 다라투무맙의 최종 투약 후 90 일 (어느 쪽이든 더 긴 것) 동안 금욕을 유지하거나 또는 연간 <1%의 실패율을 유발하는 피임법을 이용하는 데 동의.

임신 가능성이 있는 여성은 혈청 또는 소변 임신 검사 결과가 음성이어야 한다. 임신 검사의 7 일 이내에, 코호트 B1, C, E1, E2, F1 또는 F2에 등록된 임신 가능성이 있는 여성은 만약 상기 환자가 월 1회 확증되는 절대적이고 연속적인 금욕에 전념하지 않으면, 요법의 시작 전 4 주 동안, 요법 동안, 레날리도미드 또는 포말리도미드 요법의 최종 용량이 투여된 후 4 주 내내, 그리고 투약 중단 동안 2가지 효과적인 피임법을 이용해야 한다. 만약 환자가 효과적인 피임법의 이용을 확고히 하지 못했다면, 상기 환자는 효과적인 피임법이 시작될 수 있도록 피임 조언을 받기 위해, 적절하게 훈련된 의료 전문가에게 보내져야 한다.

레날리도미드 및 덱사메타손을 섭취하는 MM을 앓는 환자에서, 그리고 정도가 덜하긴 하지만, 레날리도미드 단일요법을 섭취하는 골수형성이상 증후군을 앓는 환자에서 정맥성 혈전색전증의 증가된 위험의 결과로서, 복합 경구용 피임제는 권고되지 않는다. 만약 환자가 현재 복합 경구 피임법을 이용하고 있다면, 상기 환자는 하기의 효과적인 산아 제한 방법 중 한 가지로 전환해야 한다:

레보노르게스트렐-방출 자궁내 시스템

메드록시프로게스테론 아세트산염 데포

난관 불임법

장관 절제된 남성 파트너하고만 성교; 정관절제술은 2번의 음성 정액 분석에 의해 확증되어야 한다

배란 저해성 프로게스테론 전용 피임약 (다시 말하면, 데소게스트렐)

정맥성 혈전색전증의 위험은 복합 경구 피임법을 중단한 후 4-6 주 동안 계속된다.

코호트 C-특이적 포함 기준: 진행 없이 포스트-ASCT 환자 모집단

모든 코호트에 대한 포함 기준에 부합하는 것에 더하여, 코호트 C에서 환자는 또한, 하기 엔트리 포함 기준에 부합해야 한다:

· 환자는 아테졸리주맙 유지 요법을 개시하기 위해, 그들의 첫 번째 또는 두 번째 ASCT로부터 (바람직하게는 자가 이식 후 60 및 90 일 사이에, 그러나 ≥60 일 및 120 일 이하) 충분히 회복되었어야 한다 (선별검사는 자가 이식 후 61-120일 자 사이에 시작될 수 있지만, 늦어도 자가 이식 후 121일 자까지는 시작되어야 한다).

· 점막염 및 위장관 증상이 해결됨, 과섭취 중단 (off) 및 IV 수화

· ≥14 일 동안 입증된 감염, 개연적 감염, 또는 가능한 감염의 치료를 위한 항생제 및 암포테리신 B 제제, 보리코나졸 또는 다른 항진균제 요법 중단 (off) (European Organisation for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group 2008 기준 (De Pauw et al. 2008)에 따라서 규정됨). 감염에 대한 치료를 완료했지만 예방을 위해 항생제 또는 항진균제 요법을 계속하고 있는 환자는 후원자의 승인을 받으면, 연구를 계속하는 데 적격이다.

· 임의의 방사선요법의 완료된 투여

· ≥75 x 10⁹/L의 혈소판 수치 (선행 7 일 이내에 수혈 없음)

· 계측의 7 일 이내에 필그라스팀 투여 없이, 또는 계측의 14 일 이내에 페그-필그라스팀 투여 없이 ≥1.5 x 10⁹/L의 ANC

· ≤2.5 x ULN의 AST, ALT 및 ALP

· ≤2.0 mL/dL의 크레아티닌 및 ≥40 mL/분의 계산된 크레아티닌 (CrCl) (계산되거나 또는 24 시간 소변 채취마다). 레날리도미드를 제공받는 환자의 경우:

Cockcroft-Gault 공식의 이용으로 또는 24 시간 소변 채취마다 계측된 ≥60 mL/분의 CrCl.

배제 기준

일반적인 배제 기준 (모든 코호트)

하기 기준 중 어느 것에 부합하는 환자는 연구 엔트리로부터 배제된다:

· 전이 또는 사망의 위험이 미미한 악성종양 (예를 들면, ≥90%의 5-년 OS), 예컨대 화학요법을 필요로 하지 않는 관상피내암, 자궁경부의 온당하게 치료된 제자리 암종, 비흑색종 피부 암종, 낮은 등급의 치료를 필요로 하지 않는 국지화된 전립선암 (≤7의 Gleason 점수), 또는 온당하게 치료된 I 기 자궁암을 제외하고, 선별검사에 앞서 2 년 이내에 다른 악성종양의 이력,

· 아테졸리주맙, 또는 CD137 효현제, 항-PD-1, 항-CTLA-4 및 항-PD-L1 치료 항체를 비롯한 다른 면역치료제를 이용한 선행 요법

· 통제되지 않는 암 통증. 통증 약제를 필요로 하는 환자는 연구 엔트리에서 안정된 섭생 중에 있어야 한다. 완화성 방사선요법에 순응하는 증상성 병변 (예를 들면, 골성 병변 또는 형질세포종)은 등록에 앞서 치료되어야 한다.

· 30 일 이내에 또는 임상시험용 약물의 5 반감기 이내에 (어느 쪽이든 더 긴 것), 임의의 임상시험용 약물을 이용한 치료

· 키메라, 인간 또는 인간화 항체, 또는 융합 단백질에 대한 중증 알레르기성 아나필락시스 반응, 또는 CHO 세포에서 생산된 생물약제 또는 아테졸리주맙 또는 다라투무맙 제제의 임의의 성분에 대한 공지된 과민성의 이력

· 통제되지 않는 자가면역 갑상선 질환 또는 제1형 당뇨병, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 사구체신염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 혈관염, 특발성 폐섬유증 (IPF, 폐색성 세기관지염 기질화 폐렴 포함) 및 염증성 장 질환을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 자가면역 질환의 이전 진단은 연구 참여로부터 배제된다. 안정된 약제 섭생 중에 잘 제어되는 자가면역 갑상선 질환 및 제1형 당뇨병을 앓는 환자는 연구에 적격일 수 있다.

· 1차 주기, 1일 자의 14 일 이내에 선행 전신, 항-골수종 요법

· 임의의 요법에서 최소 반응 또는 더 나은 반응을 달성하지 못한 환자에서 무반응성인 질환으로서 규정된 원발성 불응성 MM

· 자가 줄기 세포 이식을 제외하고, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 또는 다른 형태의 입양 세포 요법을 이용한 선행 치료

· POEMS 증후군 (다발신경병증, 장기비대, 내분비병증, 단일클론 단백질 및 피부 변화)

· 형질 세포 백혈병 (표준 백혈구백분율에 의한 >2.0 x 10⁹/L 순환 혈장 세포)

· 선행 치료로부터 미해결되거나 또는 지지 요법으로 쉽게 관리되고 제어되지 않는 임의의 >1 등급 (NCI CTCAE v.4.0에 따른) 유해 반응. 통증이 없는 ≤ 2 등급의 탈모증 또는 말초 신경병증의 존재는 허용된다.

· 선행 동종이계 줄기 세포 이식 또는 고형 장기 이식

· 1차 주기, 1일 자의 6 주 이내에 면역억제 요법 (아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 시클로스포린, 타크롤리무스, 메토트렉사트, 그리고 항종양 괴사 인자 (TNF) 작용제를 포함하지만 이들에 한정되지 않음)

· 1차 주기, 1일 자에 앞서 2 주 이내에 코르티코스테로이드 (하루 > 10 mg 프레드니손 또는 등가물) (흡입 코르티코스테로이드 제외)에 대한 매일 요구

· 선별검사에서 양성 HIV 검사

· 활동성 B형 간염 바이러스 (HBV) (만성 또는 급성, 선별검사에서 양성 B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 검사 결과를 갖는 것으로 규정됨)

선별검사에서 음성 HBsAg 검사 결과 및 양성 총 B형 간염 코어 항체 (HBcAb) 검사 결과를 갖는 것으로 규정된, 과거에 HBV 감염을 겪었거나 또는 이러한 감염이 해결된 환자는 만약 활동성 HBV 감염이 지역 지침에 따른 HBV DNA 바이러스 부하에 기초하여 배제되면, 연구에 적격이다.

· 양성 HCV 항체 검사 결과를 갖는 활동성 C형 간염 바이러스 (HCV) 환자는 만약 중합효소 연쇄 반응 검정이 HCV RNA에 대해 음성이면, 연구에 적격이다.

· 임상적으로 유의미한 심혈관 질환 (예를 들면, 통제되지 않는 또는 임의의 뉴욕 심장 학회 부류 3 또는 4, 울혈성 심부전, 통제되지 않는 협심증, 연구 엔트리의 6 개월 이내에 심근 경색 또는 뇌졸중의 이력, 통제되지 않는 고혈압 또는 약제에 의해 제어되지 않는 임상적으로 유의미한 부정맥)

· < 40%의 LVEF

· 조사관의 견해에서, 연구 동안 환자를 폐 합병증의 유의미한 위험에 빠뜨릴 통제되지 않는, 임상적으로 유의미한 폐 질환 (예를 들면, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐 고혈압, IPF)

· 폐렴의 이력

· 통제되지 않는 감염, 파종성 혈관내 응고, 또는 연구 요구사항의 준수를 제한할 정신 질환/사회적 상황을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 통제되지 않는 병발성 질병

· 임신 또는 모유 영양 여성

· 1차 주기, 1일 자에 앞서 4 주 이내에 살아있는, 약독화 백신 (예를 들면, FluMist®)을 제공받음, 또는 이런 살아있는, 약독화 백신이 연구 동안 필요할 것이라는 예상.

인플루엔자 예방접종은 인플루엔자 시즌 (북반구에서는 대략 10월 내지 5월, 그리고 남반구에서는 대략 4월 내지 9월) 동안에만 제공되어야 한다. 환자는 연구 치료의 개시에 앞서 28 일 이내에, 치료 동안, 또는 아테졸리주맙의 최종 투약 이후에 5 개월 이내에 (아테졸리주맙에 무작위배정된 환자의 경우) 살아있는, 약독화 인플루엔자 백신 (예를 들면, FluMist^®)을 제공받지 않는 데 동의해야 한다.

· 등록에 앞서 14 일 이내에 경구 또는 IV 항생제를 필요로 하는 심각한 감염 (추가 석명이 필요한 경우에는 메디컬 모니터와의 논의가 권장된다)

문서화된 감염의 부재에서 방지적 항생제, 항진균제 및 항바이러스제를 복용 중인 환자는 적격이다

· 조사관 또는 메디컬 모니터의 판단으로, 환자의 안전한 연구 참여 및 연구의 완료를 불가능하게 하거나, 또는 프로토콜의 준수 또는 결과의 해석에 영향을 줄 수 있는, 임상 실험실 검사에서 임의의 심각한 의학적 상태 또는 이상

코호트 B-, C-, E- 및 F-특이적 배제 기준

모든 코호트에 대한 배제 기준에 더하여, 하기 기준 중 어느 것에 부합하는 코호트 B, C, E 및 F에서 환자는 연구로부터 배제된다:

· 선행 IMiD 예컨대 탈리도미드, 레날리도미드 또는 포말리도미드에 대한 다형 홍반 또는 중증 과민성의 이력

· 정맥혈전증 예방요법을 견뎌낼 능력이 없음

코호트 C-특이적 배제 기준

모든 코호트에 대한 배제 기준에 더하여, 하기 기준 중 어느 것에 부합하는 코호트 C에서 환자는 연구로부터 배제된다:

· 하기 중 어느 것에 의해 증명된 바와 같은, 이식전 평가와 비교하여 진행성 MM의 증거:

ULN보다 > 25 mmol/L (> 1 mg/dL) 높은 또는 > 2.875 mmol/L (> 11.5 mg/dL)의 혈청 칼슘으로서 규정된 고칼슘혈증

수반성 의학적 상태에 의해 설명될 수 없는 < 40 mL/분의 CRCL (검증된 공식 예컨대 Cockroft-Gault로부터 계측되거나 또는 계산됨), 또는 CRCL에서 ≥ 20% 감소의 기준선과 비교하여 악화하는 신부전에 의해 규정된 바와 같은 새로운 신부전

수반성 의학적 상태에 의해 설명될 수 없는 정상 하한보다 ≤ 10 gm/dL 또는 ≥ 2 gm/dL 낮은 헤모글로빈 (Hgb)에 의해 규정된 바와 같은 빈혈

새로운 용해성 뼈 병변 또는 생검 입증된 형질세포종

코호트 D-, E- 및 F-특이적 배제 기준

모든 코호트에 대한 배제 기준에 더하여, 하기 기준 중 어느 것에 부합하는 코호트 D1, D2, D3, E 및 F에서 환자는 연구로부터 배제된다:

· 다라투무맙을 비롯한, 임의의 항-CD38 요법을 이용한 선행 치료 (코호트 D3 제외)

· 환자가 예측된 정상치의 < 50%의 1초 강제 호기량 (FEV1)을 갖는 공지된 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)을 앓는다. COPD를 앓는 것으로 의심되는 환자의 경우에 FEV1 검사가 필요하고, 그리고 만약 FEV1가 예측된 정상치의 < 50%이면, 환자가 배제되어야 한다는 점에 주의한다.

· 환자가 과거 2 년 이내에 공지된 중등도 또는 중증의 지속적 천식을 앓거나, 또는 현재 임의의 분류의 통제되지 않는 천식을 앓는다. 현재 제어된 간헐적 천식 또는 제어된 경미한 지속적 천식을 앓는 환자는 연구에서 허용된다는 점에 주의한다.

· > 470 msec의 기준선 교정된 QT 간격 (QTc)을 보여주는 선별검사 ECG

효능 분석

단일 작용제로서, 또는 항-CD38 항체와 병용으로 항-PD-L1 길항제 항체의 활성을 결정하기 위한 하기 분석은 MM의 경우 국제 골수종 실행 그룹 균일 반응 (IMWG) 기준 (Durie et al. 2015 및 Kumar et al. 2016으로부터 조정됨) 또는 DLBCL/FL의 경우 악성 림프종에 대한 Lugano 반응 기준에 따른 객관적인 반응의 정의에 근거될 것이다. 반응 사정은 신체 검사에 근거하여 사정될 것이다. MM의 경우 IMWG 반응 기준 및 DLBCL/FL의 경우 루가노 분류에 따라서, CT 스캔, 플루오로데옥시글루코오스 (FDG) 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 스캔, PET/CT 스캔 및/또는 MRI 스캔, 그리고 골수 검사.

반응 사정 데이터, 진행 없는 생존, 전체 반응의 지속 기간 및 OS는 질환 코호트 및 치료별로, 모든 치료된 환자에 대해 도표화되고 열거될 것이다. 사건 데이터까지 시간은 카플란 마이어 곡선으로 요약될 것이다.

전체 반응은 IMWG 반응 기준의 2016 갱신을 이용한 조사관 사정에 의해 결정된 바와 같은 sCR, CR, VGPR 또는 PR로서 규정된다. 결측 또는 평가불가 반응 사정을 겪는 환자는 반응률의 계산에서 분모 (사정된 환자의 총수) 내에 포함될 것이다. OR 비율이 계산될 것이고, 그리고 이의 95% CI가 클로퍼 피어슨 방법을 이용하여 추정될 것이다.

반응을 겪는 환자 중에서, DOR은 환자가 초기 sCR, CR, VGPR 또는 PR을 달성한 첫 번째 관찰의 일자로부터 첫 번째 기록된 질환 진행 또는 사망의 일자까지의 시간으로서 규정될 것이다. 만약 환자가 연구의 종료 전 사망 또는 질환 진행을 경험하지 않으면, DOR은 마지막 종양 사정의 일자에서 중도절단될 것이다. 만약 sCR, CR, PR 또는 VGPR의 첫 번째 기록된 발생의 일자 후 종양 사정이 수행되지 않았다면, DOR은 OR의 첫 번째 발생의 일자에서 중도절단될 것이다. PFS는 연구 치료의 첫 번째 일자로부터 첫 번째 기록된 질환 진행 또는 사망 (어느 쪽이든 먼저 발생하는 것)의 일자까지의 시간으로서 규정된다. 만약 환자가 분석을 위한 데이터 컷오프의 시점에서 PD 또는 사망을 경험하지 않았다면, PFS는 마지막 종양 사정의 일자에서 중도절단될 것이다. 기준선후 종양 사정이 없는 환자는 비-무작위배정된 환자에 대한 첫 번째 연구 치료의 일자 플러스 1 일에서 중도절단될 것이다.

특정한 코호트의 경우에, 예측 확률 및/또는 사후 확률이 해석 및 의사 결정을 뒷받침하는 데 이용될 것이다: 최종 분석에서 사후 확률 및 중간 분석에서 예측 확률.

중간 분석은 확대 코호트에서 등록의 잠재적인 조기 중단을 보도하기 위해 통합될 수 있다. 예측 확률 및/또는 사후 확률이 코호트 D2, E2 및 D3에서 IMWG 기준에 의해 규정된 바와 같은 효능 종결점을 과거 대조의 것들과 비교하는 데 이용될 것이다. 과거 대조 데이터에서 불확실성이 대조 반응률에서 분포를 활용함으로써 충분히 고려되도록 변형된 점을 제외하고, 설계가 Lee 및 Liu (2008)에 기초된다. 중간 분석 의사 결정 규칙은 본 시험이 만약 완료까지 실행될 경우에 양성 결과를 가질 예측 확률에 근거될 것이다. 분석의 시점에서 가용한 비슷한 R/R MM 환자에서 기존 요법의 효능에 관한 최신 정보가 비교를 위한 과거 대조로서 이용될 것이다. 과거 대조로서 이용되는 가능한 데이터 출처는 중간 분석의 시점까지 가용할, 유사한 R/R MM 환자 군에서 다른 연구로부터 효능에 관한 간행물, RWD 소스, 그리고 다른 신뢰성 있는 정보일 수 있다. 만약 임의의 시점에서, 중간 분석이 일정한 코호트에서 연구의 종료에서 양성 결과에 대한 예측 확률이 너무 낮다는 것을 암시하면, 후원자는 데이터를 검토하고 상기 코호트에 등록을 중단할 것을 권고할지를 결정할 것이다.

코호트 D3의 경우에, 중간 분석이 첫 20명 및 40명의 환자 이후에 무용에 대해 수행될 수 있을 뿐만 아니라 100명 환자까지의 코호트 확대에 관한 결정을 내리기 위해 수행될 수 있다. 이러한 코호트에서 효능 종결점을, 분석의 시점에서 가용한 최신 과거 데이터로부터 획득된 비슷한 환자 모집단에서 효능 데이터와 비교하기 위해 100명-환자 시기에서 베이지안 사후 확률 분석이 또한 수행될 수 있다. 현재 가용한 데이터는 IMWG 기준에 근거된 과거 ORR이 다라투무맙 단일요법에서 1-12가지의 선행 치료 라인을 겪은 R/R 환자 (n = 148)에서 31.1% (Usmani et al. 2016), 다라투무맙/ 포말리도미드/덱사메타손 섭생에서 다라투무맙 불응성 환자에서 33.3% (Nooka et al. 2016), 그리고 베네토클락스 단일요법에서 1-15가지의 선행 요법 라인을 겪은 R/R 환자 (n = 66)에서 21% (Kumar et al. 2016)이라는 것을 암시한다.

실시예 2. 종양 부위에서 더 낮은 파골세포 수는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종에서 항-PD-L1 및 항-CD38 병용 치료의 임상 효능과 연관된다

PD-1/PD-L1 경로를 표적으로 하는 면역 관문 저해는 재발성 또는 불응성 (R/R) 다발성 골수종 (MM)에서 임상적 반응을 유도하는 데 불충분하다. 우리는 아테졸리주맙 (A; 항-PD-L1)을, 골수종 세포를 표적으로 하고 면역조정 활성을 갖는 다라투무맙 (D; 항-CD38)과 병용하는 것이 종양 미세환경 (TME)을 세포독성 T-세포 활성화 및 임상적 활동에 대해 우호적이도록 변경할 수 있다고 상정하였다. 이러한 병용의 효능을 사정하기 위해, 우리는 임상 1b상 단계 연구 (GO29695; NCT02431208)로부터 다라투무맙-미경험 환자 및 다라투무맙-불응성 환자에서 파골세포를 연구하였다.

치료에 대한 민감도를 조절하는 기전을 이해하기 위해, 우리는 뼈 생검을 이용한 듀얼플렉스 면역조직화학 (IHC) (CD138/파골세포)에 의해, CD138⁺ 종양 세포에 대하여 파골세포의 공간적 국지화를 연구하였다. 파골세포는 TRAP 확실성 및 형태에 근거하여 계산되었다. 종양 부위에서 파골세포의 수는 내성 환자에서 더 높았는데, 이것은 이들 세포가 보고된 바와 같이 T-세포의 저해에 기여할 수 있다는 것을 암시한다(An et al 2016;128;1590-1603). 이러한 가설은 기준선에서 다라투무맙-불응성 환자에서 더 높은 파골세포 수에 의해 더욱 뒷받침되었다 (표 4 및 5).

표 4. 아테졸리주맙 (A) 및 다라투무맙 (D)으로 치료된 환자에서 반응자 및 무반응자 사이의 차이

코호트	치료	D 상태 (선행 치료 라인으로부터)	말초: 치료 중 %CD8 ⁺ HLA-DR ⁺ Ki-67 ⁺ 대 기준선 중앙 변화[95% CI]	반응 (A-D 치료에 대한)	BMA: 치료 중 %CD8 ⁺ HLA-DR ⁺ Ki-67 ⁺ 대 기준선 중앙 변화[95% CI]	기준선 IHC CD8 ⁺ T-세포 밀도 (물체/mm ² 면적)		기준선 IHC 파골세포 수(종양 부위) 중앙값[95% CI]
D1, D2	A-D	D-미경험 (n=21)	11.9 [1.4, 15.7] (n=7)	예(n=9)	4.6 [2.9, 4.6] (n=3)	510 [137, 639]	359 [241, 605]	3 [0, 17] (n=4)
D3	A-D	D-불응성 (n=15) A-D D3	-0.3 [-1.2, 0.1] (n=8)	아니요(n=12)	0.8 [-0.67, 0.9] (n=6)	190 [110, 258] (n=11)	426 [199, 482] (n=12)	30 [8, 40] (n=13)
				아니요(n=15)

표 5. 기준선에서 다라투무맙 (D)-미경험 환자 및 D-불응성 환자 사이의 차이

코호트	치료	환자 (n)	D 상태 (선행 치료 라인으로부터)	BMA MFI PD (CD8 ⁺ Temra) 중앙값 [95% CI]	BMA MFI PD-1(CD8 ⁺ Tem) 중앙값 [95% CI]	IHC 파골세포 수(종양 부위) 중앙값 [95% CI] 359 [241, 605] (n=4)
A	A	6	D-미경험 (n=43)	1600 [1300, 1990] (n=26)	2710 [2120, 3190] (n=26)	10.5 [4, 18] (n=22)
B	A-Len	9
E	A-D-Len	7
D1, D2	A-D	21
D3	A-D	15	D-불응성 (n=15)	1250 [1020, 1390]	1660 [1490, 1900] (n=6)	40 [8, 168] (n=7)

A, 아테졸리주맙; D, 다라투무맙; Len, 레날리도미드; 코호트 A, A 단일요법으로 치료된 D-미경험 환자; 코호트 B, A-Len으로 치료된 D-미경험 환자; 코호트 D1 및 D2, A-D로 치료된 D-미경험 환자; D3, A-D로 치료된 D-불응성 환자; 코호트 E, A-D-Len으로 치료된 D-미경험 환자; BMA, 골수 흡인물; MFI, 중앙 형광 강도; CD8⁺ T-작동체 세포 (Temra, CD3⁺CD8⁺CD45RO-CCR7-); CD8⁺ T-작동체 기억 (Tem, CD3⁺CD8⁺CD45RO⁺CCR7-); IHC, 면역조직화학

실시예 3. 종양 클러스터에서 더 높은 CD8 ⁺ 세포 밀도는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종에서 항-PD-L1 및 항-CD38 병용 치료의 임상 효능과 연관된다

재발성 또는 불응성 다발성 골수종에서 항-PD-L1 및 항-CD38 병용 치료의 효능을 사정하기 위해, 우리는 다라투무맙-미경험 환자 및 다라투무맙-불응성 환자에서 CD8⁺ T 세포에서 변화를 연구하였다.

CD138⁺ 종양 세포에 대하여 CD8⁺ T 세포의 공간적 국지화를 연구하기 위해, 뼈 생검을 이용한 듀얼플렉스 면역조직화학 (CD138/CD8, CD8/Ki-67)이 수행되었다. 종양 클러스터 내에 더 높은 밀도의 CD8⁺ T 세포 (> 2000 μm²의 CD138⁺ 세포 질량)가 기준선에서 내성 환자와 대비하여 민감성 환자에서 목격되지만, 이것은 종양 클러스터의 외부에서는 관찰되지 않았다 (표 4).

실시예 4. 골수 내에 활성화된 CD8 ⁺ T-세포 모집단에서 치료 중 증가는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종에서 항-PD-L1 및 항-CD38 병용 치료에 대한 치료 반응성과 연관된다

우리는 종적 말초혈 (PB) 샘플을 이용한 유세포분석법을 이용하여, 그리고 종적 골수 생검을 이용한 IHC (CD8/Ki-67)를 이용하여, 아테졸리주맙에 대한 약력학적 마커인 CD8⁺ T-세포 활성화와 증식 (%CD8⁺HLA-DR⁺Ki-67⁺)을 연구하였다 (Herbst et al 2014;515:563-567). 모든 다라투무맙-미경험 환자는 다라투무맙-불응성 환자에서는 관찰되지 않았던, 기준선과 비교하여 말초 (C1D15-C2D1) 내에 %CD8⁺HLA-DR⁺Ki-67⁺ 세포에서 치료 중 증가를 보여주었다 (표 4). BMA에서, %CD8⁺HLA-DR⁺Ki-67⁺ (C2D15-C4D1)에서 증가가 아테졸리주맙-다라투무맙에 대한 임상적 반응을 겪는 다라투무맙-미경험 환자 (민감성)에서는 관찰되지만, 무반응자 (내성) 또는 다라투무맙-불응성 환자 (완전 내성)에서는 그렇지 않았는데, 이것은 민감성 환자가 면역-지지적 TME를 겪는다는 것을 암시한다. 예비적 IHC 염색 또한, 치료 후 2명의 반응자에서 CD8⁺Ki-67⁺ T 세포에서 증가를 보여주었다.

흥미롭게도, CD8⁺ T-작동체 세포 및 CD8⁺ T-작동체 기억 세포에서 PD-1의 더 높은 중앙 형광 강도가 기준선에서 다라투무맙-불응성 환자에 비하여 다라투무맙-미경험 환자에서 관찰되었고, 반면 종양 세포에서 PD-L1 발현의 수준은 유사하였다. 다라투무맙-미경험 환자에서 반응자에서 치료 후 관찰된 활성화된 증식 T 세포 (%CD8⁺HLA-DR⁺Ki-67⁺)에서 증가는 이러한 부분집합에서 높은 PD-1 발현이 CD8⁺ T-세포 소진의 마커가 아닌, 기능적 능력의 마커라는 것을 암시한다 (표 5).

다른 양상

비록 전술된 발명이 이해의 명료함을 위해 예시와 실례로서 일부 상세하게 설명되긴 했지만, 이들 설명과 실례는 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에서 인용된 모든 특허와 과학 문헌의 개시는 명시적으로 온전히 참조로서 편입된다.

SEQUENCE LISTING <110> Genentech, Inc. F. Hoffmann-La Roche AG <120> DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC METHODS FOR TREATMENT OF HEMATOLOGIC CANCERS <130> 51177-028WO3 <150> US 62/960,521 <151> 2020-01-13 <150> US 62/931,574 <151> 2019-11-06 <160> 48 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Ser Phe Ala Met Ser 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 6 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 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Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn 20 25 30 <210> 12 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 12 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 1 5 10 <210> 13 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 13 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Lys 20 25 30 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 14 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 15 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 15 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 16 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 16 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 17 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 17 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His 1 5 10 <210> 18 <211> 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Trp Val 35 40 45 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 24 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 24 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 25 <211> 5620 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 25 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aagtcctaca tttagtatca agctagagac tgaatttgaa 1740 ctcaactctg tccaactcca aaattcatgt gctttttcct tctaggcctt tcataccaaa 1800 ctaatagtag tttatattct cttccaacaa atgcatattg gattaaattg actagaatgg 1860 aatctggaat atagttcttc tggatggctc caaaacacat gtttttcttc ccccgtcttc 1920 ctcctcctct tcatgctcag tgttttatat atgtagtata cagttaaaat atacttgttg 1980 ctggtactgg cagcttatat tttctctctt ttttcatgga ttaaccttgc ttgagggctt 2040 taacaattgt attacttttt caaagaacta agctttagct tcattgattt ttttctattt 2100 aattgggttt tgctcttctc tttagcattg gaaacataga aatgctttct gatttctttg 2160 ggtagattta cgtattcagc ttcttgagat ggaagtttag atcactgatc cttcagcttg 2220 ttttcttttt tgtatacata gattttagga cgatatattt tcccttgagt tctgctttag 2280 ctgcagctct tatgttttga tatgcctctc tttattatcc ttcagttaaa aatatctttc 2340 aattcattgt tatataaaaa tatgtgccta gtttttaaca tctggagatt ttctagtttt 2400 gaaaaaaaca taagccaggc atggtggctc acacctgtat ccccagcact ttgggaggcc 2460 gagacgggag gatcgcctga gctcaggagt ttttacacca gcctgggaat aacagtgaga 2520 cattatctcc aaaaaaatta 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Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 46 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 46 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 47 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 47 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 115 120 125 Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 130 135 140 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 145 150 155 160 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 165 170 175 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 180 185 190 Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 195 200 205 Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 210 215 220 Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 225 230 235 240 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 245 250 255 Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 260 265 270 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 275 280 285 Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 290 295 300 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 305 310 315 320 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 325 330 335 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr 340 345 350 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 355 360 365 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 370 375 380 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 385 390 395 400 Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe 405 410 415 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 420 425 430 Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 48 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 48 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims

PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는, 혈액암을 앓는 개체를 확인하는 방법이며,
개체로부터 획득된 종양 샘플 중의 파골세포 수를 결정하는 단계를 포함하고, 참조 파골세포 수보다 낮은 파골세포 수는 상기 개체를 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는 개체로서 판정하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 종양 샘플 중의 파골세포 수는 종양 부위 내 파골세포의 수인 방법.
제2항에 있어서, 종양 부위는 종양 세포 및 인접한 골수 세포를 포함하는 구역을 포함하는 것인 방법.
제2항 또는 제3항에 있어서, 종양 부위는 지방체 및 뼈 섬유주를 포함하지 않는 것인 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 종양 부위는 종양 세포 또는 종양 세포에 인접한 골수 세포의 약 40 μm 내지 약 1 mm 이내의 구역을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
종양 샘플 중의 파골세포 수는 참조 파골세포 수보다 낮고,
상기 방법은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 포함하는 치료를 개체에게 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
혈액암을 앓는 개체를 치료하는 방법이며,
(a) 개체로부터 획득된 종양 샘플 중의 파골세포 수를 결정하는 단계이고, 종양 샘플 중의 파골세포 수가 참조 파골세포 수보다 낮은 것으로 결정되는 것인 단계, 및
(b) 상기 (a) 단계에서 결정된 종양 샘플 중의 파골세포 수에 근거하여, PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 효과량을 개체에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법.
혈액암을 앓는 개체를 치료하는 방법이며,
PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 치료에 앞서 개체로부터 획득된 종양 샘플 중의 파골세포 수가 참조 파골세포 수보다 낮은 것으로 결정되었던 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
참조 파골세포 수는 혈액암을 앓는 개체의 참조 모집단 중의 기준선 파골세포 수이고,
상기 참조 모집단은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체로 치료받았던 개체로 구성되는 것인 방법.
제9항에 있어서, 참조 파골세포 수는, PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 이용한 치료에 대한 반응성에서의 유의미한 차이에 근거하여, 참조 모집단 중의 개체의 첫 번째 부분집합을 개체의 두 번째 부분집합으로부터 유의미하게 분리하는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 참조 파골세포 수는 미리 배정된 파골세포 수인 방법.
PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 수 있는, 혈액암을 앓는 개체를 확인하는 방법이며,
개체로부터 획득된 종양 샘플 중 CD8⁺ T 세포 밀도를 결정하는 단계를 포함하고, 참조 CD8⁺ T 세포 밀도보다 높은 CD8⁺ T 세포 밀도는 상기 개체를 치료로부터 유익성을 얻을 가능성이 더 높은 개체로서 판정하는 것인 방법.
제12항에 있어서, 종양 샘플 중 CD8⁺ T 세포 밀도는 종양 클러스터 내 CD8⁺ T 세포의 밀도인 방법.
제13항에 있어서, 종양 클러스터는 인접한 종양 세포를 포함하는 구역인 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 종양 클러스터는 자체의 가장 긴 축을 따른 길이가 적어도 약 25 μm 내지 약 400 μm인 방법.
제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
종양 샘플 중 CD8⁺ T 세포 밀도는 참조 CD8⁺ T 세포 밀도보다 높고,
상기 방법은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 포함하는 치료를 개체에게 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
혈액암을 앓는 개체를 치료하는 방법이며,
(a) 개체로부터 획득된 종양 샘플 중 CD8⁺ T 세포 밀도를 결정하는 단계이고, 종양 샘플 중 CD8⁺ T 세포 밀도가 참조 CD8⁺ T 세포 밀도보다 높은 것으로 결정되는 것인 단계, 및
(b) 상기 (a) 단계에서 결정된 종양 샘플 중 CD8⁺ T 세포 밀도에 근거하여, PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 효과량을 개체에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법.
혈액암을 앓는 개체를 치료하는 방법이며,
PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 효과량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 치료에 앞서 개체로부터 획득된 종양 샘플 중 CD8⁺ T 세포 밀도가 참조 CD8⁺ T 세포 밀도보다 높은 것으로 결정되었던 것인 방법.
제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
참조 CD8⁺ T 세포 밀도는 혈액암을 앓는 개체의 참조 모집단에서 종양 클러스터 내 CD8⁺ T 세포의 기준선 밀도이고,
상기 참조 모집단은 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체로 치료받았던 개체로 구성되는 것인 방법.
제19항에 있어서, 참조 CD8⁺ T 세포 밀도는, PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 이용한 치료에 대한 반응성에서의 유의미한 차이에 근거하여, 참조 모집단 중의 개체의 첫 번째 부분집합을 개체의 두 번째 부분집합으로부터 유의미하게 분리하는 것인 방법.
제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 참조 CD8⁺ T 세포 밀도는 미리 배정된 CD8⁺ T 세포 밀도인 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에게 PD-L1 축 결합 길항제를 포함하는 치료가 이전에 투여된 적 없는 것인 방법.
제22항에 있어서, 개체에게 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 포함하는 치료가 이전에 투여된 적 없는 것인 방법.
PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 포함하는 치료에 대한, 혈액암을 앓는 개체의 반응성을 모니터링하는 방법이며,
(a) PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체 투여 이후의 시점에 개체로부터 획득된 생물학적 샘플 중의 골수 내 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수를 결정하는 단계, 및
(b) 생물학적 샘플 중의 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수를 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수에 비교하는 단계이고, 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수에 비하여 생물학적 샘플 내 활성화된 CD8⁺ T 세포 수의 증가는 상기 개체가 치료에 반응한다는 것을 암시하는 것인 단계
를 포함하는 방법.
제24항에 있어서, 생물학적 샘플 중 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수는 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수에 비하여 증가되는 것인 방법.
제25항에 있어서, 상기 (b) 단계에서 결정된 생물학적 샘플 중 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수 증가에 근거하여, 추가 용량의 PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화된 CD8⁺ T 세포의 참조 수는
(i) PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 투여에 앞서 획득된, 개체로부터의 생물학적 샘플 중 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수이거나,
(ii) PD-L1 축 결합 길항제 및 항-CD38 항체의 투여 이후인 선행 시점에서 개체로부터 획득된 생물학적 샘플 중 활성화된 CD8⁺ T 세포의 수이거나, 또는
(iii) 미리 배정된 수의 활성화된 CD8⁺ T 세포인
방법.
제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플은 골수 흡인물인 방법.
제10항, 제20항 및 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 대한 반응성은 객관적인 반응의 관점에서인 방법.
제29항에 있어서, 객관적인 반응은 엄격한 완전 반응 (sCR), 완전 반응 (CR), 아주 좋은 부분 반응 (VGPR), 부분 반응 (PR), 또는 최소 반응 (MR)인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액암은 골수종인 방법.
제31항에 있어서, 골수종은 다발성 골수종 (MM)인 방법.
제32항에 있어서, MM은 재발성 또는 불응성 MM인 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체는 항-CD38 길항제 항체인 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체는 하기 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 것인 방법:
(a) SFAMS (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1,
(b) AISGSGGGTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2,
(c) DKILWFGEPVFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3,
(d) RASQSVSSYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1,
(e) DASNRAT (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및
(f) QQRSNWPPTF (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
제35항에 있어서, 항-CD38 항체는 하기 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역 (FR)을 포함하는 것인 방법:
(a) EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1,
(b) WYQQKPGQAPRLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2,
(c) GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3, 및
(d) GQGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
제36항에 있어서, 항-CD38 항체는 하기 중쇄 가변 영역 FR을 포함하는 것인 방법:
(a) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFN (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1,
(b) WVRQAPGKGLEWVS (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2,
(c) RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAK (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3, 및
(d) WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체는 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGT YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 15)의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인,
(b) EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIP ARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK (서열 번호: 16)의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인, 또는
(c) 상기 (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 상기 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인.
제38항에 있어서, 항-CD38 항체는 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
(b) 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체는 단일클론 항체인 방법.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체는 인간 항체인 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체는 전장 항체인 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체는 다라투무맙인 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')₂ 단편으로 구성된 군에서 선택되는, CD38에 결합하는 항체 단편인 방법.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체는 IgG 부류 항체인 방법.
제45항에 있어서, IgG 부류 항체는 IgG1 하위부류 항체인 방법.
제6항 내지 제11항 및 제16항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체를 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제6항 내지 제11항 및 제16항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체를 약 16 mg/kg의 용량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제, PD-1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제49항에 있어서, PD-L1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제인 방법.
제50항에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 리간드 결합 파트너 중 하나 이상에 대한 PD-L1의 결합을 저해하는 것인 방법.
제51항에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 PD-1, B7-1, 또는 PD-1 및 B7-1 둘 모두에 대한 PD-L1의 결합을 저해하는 것인 방법.
제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체인 방법.
제53항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (TECENTRIQ^®), MDX-1105, MEDI4736 (더발루맙), 또는 MSB0010718C (아벨루맙)인 방법.
제54항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙인 방법.
제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 하기 초가변 영역 (HVR)을 포함하는 것인 방법:
(a) GFTFSDSWIH (서열 번호: 17)의 HVR-H1 서열,
(b) AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 18)의 HVR-H2 서열,
(c) RHWPGGFDY (서열 번호: 19)의 HVR-H3 서열,
(d) RASQDVSTAVA (서열 번호: 20)의 HVR-L1 서열,
(e) SASFLYS (서열 번호: 21)의 HVR-L2 서열, 및
(f) QQYLYHPAT (서열 번호: 22)의 HVR-L3 서열.
제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인,
(b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인, 또는
(c) 상기 (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 상기 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인.
제57항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인,
(b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 또는
(c) 상기 (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 상기 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인.
제58항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인,
(b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 또는
(c) 상기 (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 상기 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인.
제59항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인,
(b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 또는
(c) 상기 (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 상기 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인.
제60항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인,
(b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 또는
(c) 상기 (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 상기 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인.
제61항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인,
(b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 또는
(c) 상기 (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 상기 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인.
제62항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인,
(b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 또는
(c) 상기 (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 상기 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인.
제63항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인,
(b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 또는
(c) 상기 (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 상기 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인.
제64항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
(b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제6항 내지 제11항 및 제16항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 축 결합 길항제를 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제66항에 있어서, PD-L1 축 결합 길항제는 아테졸리주맙인 방법.
제67항에 있어서, 아테졸리주맙은 2 주마다 약 840 mg, 3 주마다 약 1200 mg, 또는 4 주마다 약 1680 mg의 용량으로 개체에게 정맥내 투여되는 것인 방법.
제68항에 있어서, 아테졸리주맙은 3 주마다 약 1200 mg의 용량으로 개체에게 정맥내 투여되는 것인 방법.
제69항에 있어서, 아테졸리주맙은 1회 이상의 21-일 투약 주기의 -2일 내지 4일 자에 약 1200 mg의 용량으로 개체에게 정맥내 투여되는 것인 방법.
제70항에 있어서, 아테졸리주맙은 각 21-일 투약 주기의 1일 자에 약 1200 mg의 용량으로 개체에게 정맥내 투여되는 것인 방법.
제49항에 있어서, PD-L1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제인 방법.
제72항에 있어서, PD-1 결합 길항제는 리간드 결합 파트너 중 하나 이상에 대한 PD-1의 결합을 저해하는 것인 방법.
제73항에 있어서, PD-1 결합 길항제는 PD-L1, PD-L2, 또는 PD-L1 및 PD-L2 둘 모두에 대한 PD-1의 결합을 저해하는 것인 방법.
제49항 및 제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체인 방법.
제75항에 있어서, 항-PD-1 항체는 MDX1106 (니볼루맙), MK-3475 (펨블로리주맙), MEDI-0680 (AMP-514), PDR001, REGN2810, 또는 BGB-108인 방법.
제49항 및 제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 결합 길항제는 Fc 융합 단백질인 방법.
제77항에 있어서, Fc 융합 단백질은 AMP-224인 방법.
제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 인간인 방법.