JP2022549807A

JP2022549807A - キサンチンｃｂ１阻害物質

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Publication number: JP2022549807A
Application number: JP2022518259A
Authority: JP
Inventors: ユ，マオリン; ディーウィリアムズ，ブレット; ダブリューレデボー，マーク; ペアルマンジ，ジャン－クリストフ; イーカラ，シドニー
Original assignee: ゴールドフィンチバイオ，インク．
Priority date: 2019-09-25
Filing date: 2020-09-25
Publication date: 2022-11-29
Also published as: US20220380370A1; CN114727983A; CA3155338A1; EP4034101A1; WO2021062089A1; AU2020356570A1

Abstract

構造式（Ｉ）を有する化合物、及び関連する医薬組成物が開示される。また、式（Ｉ）の化合物を使用した治療方法、例えば、糖尿病性腎臓病、糖尿病性腎症、肥満関連腎臓病、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、ネフローゼ症候群、腎線維化、プラダーウィリー症候群、メタボリックシンドローム、消化器疾患、非アルコール性肝臓疾患、アルコール性肝臓疾患、または非アルコール性脂肪性肝臓疾患などの疾患を治療する方法も開示される。【化１】JPEG2022549807000149.jpg37164【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照

本出願は、２０１９年９月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／９０５，６３８号の優先権の利益を主張する。

ＣＢ１カンナビノイド受容体は、脳内で最も豊富に存在するＧタンパク質共役型受容体の１つであり、大脳基底核、海馬、大脳皮質、及び小脳で高発現している。この受容体の中枢神経系（ＣＮＳ）内での分布は、運動機能、認知及び記憶、ならびに鎮痛の制御における役割と相関していた。ＣＢ１受容体はまた、ＣＮＳにおけるレベルよりもはるかに低いが、末梢全体でも発現している。また、この受容体は、様々な循環免疫細胞ならびに多数の末梢組織、例えば、副腎、心臓、肺、前立腺、肝臓、骨髄、及び胸腺でも検出されている。ＣＢ１受容体の内因性リガンドには、アラキドン酸の代謝産物であるＮ－アラキドニルエタノールアミド（アナンダミド）及び２－アラキドニルグリセロール（２－ＡＧ）が含まれ、外因性リガンドには、大麻などの植物性カンナビノイドが含まれる。

実験的研究では、薬物またはその天然リガンドを使用してＣＢ１受容体を刺激すると、いくつかの異なる器官に有害な影響が出る可能性があることが示唆されている。糖尿病性腎臓病ではＣＢ１受容体の発現が変化し、ＣＢ１受容体が糖尿病性腎臓病の病因に関与していることが前臨床試験により確認された。健康な患者であっても、合成カンナビノイドに曝露すると、急性腎臓障害を発症するという報告もいくつかなされている。肝臓では、ＣＢ１及びＣＢ２受容体は、生理学的条件下ではわずかな発現であるが、アルコール性肝臓疾患及び非アルコール性脂肪性肝臓疾患などの肝臓障害では、これらの受容体の誘導及び／またはカンナビノイドのレベル上昇は、よくみられる特徴であり、後者では、脂肪組織及び肝細胞のＣＢ１受容体の上方制御、ならびにアナンダミドの肝合成の増加を特徴とする。ＣＢ１受容体はまた、糖尿病性腎症、肥満関連腎臓病、腎線維化、プラダーウィリー症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、ネフローゼ症候群、メタボリックシンドローム、非アルコール性肝臓疾患、及び各種消化器疾患にも関与している。

ＣＢ１の発現亢進は、多数の疾患の病因と関連しており、ＣＢ１の阻害は、有望な治療戦略である。多くの異なる構造クラスに属する何千ものＣＢ１のオルソステリック阻害物質が合成され、評価されている。しかしながら、この戦略は、当該リード化合物を臨床での使用において、主に望ましくない副作用のために、限られた成功しか収めていない。アロステリック阻害戦略もまた、有望なｉｎｖｉｔｒｏ活性が必ずしもｉｎｖｉｖｏでの効力に結びつくとは限らないため、その価値も限られている。

したがって、ＣＢ１受容体活性の新しい調節物質が必要とされている。

本発明は、少なくとも部分的には、特定の化合物によるＣＢ１受容体の阻害が、異常なＣＢ１活性を特徴とする疾患または状態を治療するのに有用であり得るという発見に基づく。

本発明の１つの態様は、ＣＢ１受容体の阻害物質である化合物である。いくつかの実施形態において、本発明は、構造式Ｉを有する化合物：

またはその医薬的に許容される塩（式中、
Ｒ^１は、アリール、または任意選択によりベンゾ縮合された５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１は、任意選択により置換され、
Ｒ^２は、アリール、または任意選択によりベンゾ縮合された５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^２は、任意選択により置換され、
Ｒ^３は、水素、－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_０～２－カルボシクリル、－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_０～２－ヘテロシクリル、－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_１～２－ピリジニル、または－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_１～２－フェニルであり、ここで、各Ｒ^５は、独立して、水素、または－ＯＨ及びハロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、各カルボシクリル、ヘテロシクリル、ピリジニル及びフェニルは、ハロ、－ＣＮ、またはハロもしくはヒドロキシで任意選択により置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキルから独立して選択される最大２つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ^４は、水素、１～３個のヒドロキシルで任意選択により置換された－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_０～２－シクロアルキル、または－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_０～２－飽和ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^６及びＲ^７のそれぞれは、水素及びＣ_１～Ｃ_４アルキルから独立して選択され、Ｒ^４の任意のアルキルまたはアルキレン部分の任意の２つのメチレン単位は、任意選択により、任意の１つまたは複数の介在するメチレン単位と一緒になってシクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルを形成し、
Ｒ^３が水素である場合、Ｒ^４は水素またはメチルではない）に関する。

１つの態様において、本発明は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む組成物を特徴とする。

１つの一態様において、本発明は、異常なＣＢ１活性を特徴とする疾患または状態を治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明の化合物または組成物を投与するステップを含む、方法に関する。

いくつかの実施形態において、疾患または状態は、糖尿病性腎臓病、糖尿病性腎症、肥満関連腎臓病、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、ネフローゼ症候群、腎線維化、プラダーウィリー症候群、メタボリックシンドローム、消化器疾患、非アルコール性肝臓疾患、アルコール性肝臓疾患、または非アルコール性脂肪性肝臓疾患である。

いくつかの実施形態において、疾患または状態は、糖尿病性腎症である。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、巣状分節性糸球体硬化症である。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、非アルコール性脂肪性肝炎である。

当該方法は、哺乳類、例えば、ヒト及び他の動物、例えば、実験動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、もしくはサル、またはペット及び家畜、例えば、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、もしくはウマを含む様々な対象に有効である。

本発明は、いくつかの利点を提供する。本明細書に記載の予防及び治療方法は、異常なＣＢ１活性を特徴とする疾患または状態の治療に効果的である。さらに、本明細書に記載の方法は、異常なＣＢ１活性を特徴とする疾患または状態を治療するまたはその発症リスクを低減する化合物を同定するのに有効である。

本発明の他の特徴、目的、及び利点は、発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかとなろう。

定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載される化学、細胞及び組織培養、分子生物学、がん細胞生物学、神経生物学、神経科学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝子学ならびにタンパク質及び核酸化学に関連して使用される命名法及びこれらの技術は、当技術分野においてよく知られ、一般的に使用されるものである。

本開示の方法及び技術は、別段の指示がない限り、当技術分野において周知の従来の方法に従って、また本明細書の全体を通して引用され、論じられる種々の一般的な及びより具体的な参考文献に記載されるように、一般的に行われる。例えば“ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＮｅｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅ”，ＭｃＧｒａｗ－ＨｉｌｌＭｅｄｉｃａｌ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，“ＩｎｔｕｉｔｉｖｅＢｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ”，ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）；Ｌｏｄｉｓｈｅｔａｌ．，“ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓｅｔａｌ．，“ＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏＧｅｎｅｔｉｃＡｎａｌｙｓｉｓ，７ｔｈｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）；及びＧｉｌｂｅｒｔｅｔａｌ．，“ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＢｉｏｌｏｇｙ，６ｔｈｅｄ．”，ＳｉｎａｕｅｒＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照されたい。本発明の実施または試験を行う際は、本明細書に記載の方法及び材料と同様または同等のものを使用することができるが、好適な方法及び材料について以下に記載する。

本明細書で使用される化学用語は、本明細書で別段の定義がない限り、“ＴｈｅＭｃＧｒａｗ－ＨｉｌｌＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｒｍｓ”，ＰａｒｋｅｒＳ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）によって例示されるように、当技術分野における従来の使用法に従って使用される。

本出願で言及される上記及び任意の他の刊行物、特許、公開特許出願、または他の参照文献の全ては、参照により本明細書に具体的に援用される。矛盾が生じる場合、その具体的な定義を含め、本明細書が優先されるものとする。さらに、材料、方法、及び実施例は、例示的なものに過ぎず、限定的であるようには意図されていない。

「薬剤」という用語は、化学化合物（有機または無機化合物、化学化合物の混合物など）、生体高分子（核酸、抗体、例えば、その部分、ならびにヒト化、キメラ及びヒト抗体ならびにモノクローナル抗体、タンパク質またはその一部、例えば、ペプチド、脂質、炭水化物など）、または細菌、植物、真菌、または動物（特に、哺乳類）の細胞もしくは組織などの生体物質から得られた抽出物を指すために本明細書において使用される。薬剤には、例えば、その構造が既知の薬剤及び構造が未知の薬剤が含まれる。

「患者」、「対象」、または「個体」は、区別なく使用され、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語には、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどを含む）、伴侶動物（例えば、イヌ科動物、ネコ科動物など）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳類が含まれる。

状態または患者を「治療すること」は、臨床結果を含む、有益な結果または所望の結果を得るためのステップを講じることを指す。本明細書で使用され、また当技術分野でよく理解されるように、「治療」とは、臨床結果等の有益または所望の結果を得るためのアプローチである。有益な臨床結果または所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、１つ以上の症状または状態の緩和または改善、疾患の程度の低減、安定した（すなわち、悪化していない）疾患状態、疾患の拡大防止、疾患進行の遅延または緩徐、疾患状態の改善または一時的軽減、及び寛解（部分的か完全かに関わらない）を挙げることができるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。

物質、化合物または薬剤を対象に「投与すること」またはその「投与」は、当業者に知られている様々な方法のうちの１つを使用して実施することができる。例えば、化合物または薬剤は、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、舌下、経口（摂取による）、鼻腔内（吸入による）、及び経皮（例えば、皮膚の導管を介した吸収による）により投与することができる。化合物または薬剤はまた、当該化合物または薬剤の持続、遅延または制御放出をもたらす、再充填可能もしくは生分解性ポリマーデバイスまたは他のデバイス、例えば、パッチ及びポンプ、または製剤によって適切に導入することができる。投与はまた、例えば、１回、複数回、及び／または１回以上の長期間にわたって行うこともできる。

また、物質、化合物または薬剤を対象に投与する適切な方法は、例えば、対象の年齢及び／または身体状態、ならびに化合物または薬剤の化学的及び生物学的特性（例えば、溶解性、消化性、バイオアベイラビリティ、安定性及び毒性）に依存する。いくつかの実施形態において、化合物または薬剤は、経口、例えば、摂取により、対象に投与される。いくつかの実施形態において、経口投与される化合物または薬剤は、持続放出性または遅延放出性の製剤であるか、あるいは、そのような遅延または持続放出のためのデバイスを使用して投与される。

薬物または薬剤の「治療有効量」または「治療有効用量」とは、対象に投与されるとき、意図された治療効果を有する薬物または薬剤の量である。完全な治療効果は、必ずしも１回用量の投与により生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じる場合もある。したがって、治療有効量は、１回以上の投与でなされ得る。対象に必要とされる正確な有効量は、例えば、その対象の体格、健康状態及び年齢、ならびに治療される状態の性質及び程度による。当業者であれば、日常的な試験により、所与の状況に対する有効量を容易に決定することができる。

「アシル」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－によって表される基を指す。

「アシルアミノ」という用語は当技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－によって表すことができる。

「アシルオキシ」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－によって表される基を指す。

「アルコキシ」という用語は、酸素が結合したアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。

「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式：アルキル－Ｏ－アルキルによって表すことができる。

本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むように意図され、後者は、アルケニル基の１個以上の炭素原子上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を指す。このような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるまたは含まれない１個以上の炭素上にあり得る。さらに、このような置換基は、安定性が抑制される場合を除いて、下記のようにアルキル基に対して企図されるもの全てを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図されている。

「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和した直鎖状または分枝状の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖状または分枝状アルキル基は、別段の定義がない限り、１～約２０個、好ましくは１個～約１０個の炭素原子を有する。直鎖状及び分枝状アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、及びオクチルが挙げられる。Ｃ_１～Ｃ_６の直鎖状または分枝状アルキル基は、「低級アルキル」基とも称される。

さらに、本明細書、実施例、及び請求項の全体において使用する場合、「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むように意図され、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基としては、別段の明記がない限り、例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオフォーメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。好ましい実施形態において、置換アルキル上の置換基は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。より好ましい実施形態において、置換アルキル上の置換基は、フルオロ、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。当業者には、適切な場合、炭化水素鎖上に置換された部分は、それ自体が置換され得る点は理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホン酸塩及びホスフィン酸塩を含む）、スルホニル（硫酸塩、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホン酸塩を含む）、及びシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、－ＣＦ_３、－ＣＮなどの置換及び非置換形態を含み得る。例示的な置換アルキルは下記に記載される。シクロアルキルは、さらにアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、－ＣＦ_３、－ＣＮ等で置換され得る。

別段の指定がない限り、「アルキレン」とは、それ自体で、または別の置換基の一部として、記載された数の炭素原子を有し、対応するアルカンから２個の水素原子を除去することで誘導される、飽和直鎖状または分枝状二価基を指す。直鎖状及び分枝状アルキレン基の例としては、－ＣＨ_２－（メチレン）、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（エチレン）、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（プロピレン）、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）－、
－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－（ペンチレン）、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＨ_２－が挙げられる。

「Ｃ_ｘ～ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分とともに使用される場合、鎖内にｘ～ｙ個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、「Ｃ_ｘ～ｙアルキル」という用語は、ハロアルキル基を含めて、鎖内にｘ～ｙ個の炭素を含む直鎖状アルキル及び分枝状アルキル基を含む置換または非置換飽和炭化水素基を指す。好ましいハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられる。Ｃ_０アルキルは、その基が末端位置にある場合は水素を示し、内部の場合は結合を示す。「Ｃ_２～ｙアルケニル」及び「Ｃ_２～ｙアルキニル」という用語は、上記のアルキルに長さ及び可能な置換が類似しているが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。

本明細書で使用する場合、「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１個のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。

本明細書で使用する場合、「アルキルチオ」という用語は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式：アルキルＳ－によって表すことができる。

本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むように意図され、後者は、アルキニル基の１個以上の炭素原子上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分を指す。このような置換基は、１つ以上の三重結合に含まれるかまたは含まれない１個以上の炭素上にあり得る。さらに、このような置換基は、安定性が抑制される場合を除いて、上記のようにアルキル基について企図されるもの全てを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図されている。

本明細書で使用する場合、「アミド」という用語は、基：

を指す（式中、各Ｒ^Ａは独立的に、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ^Ａは、これらが結合しているＮ原子と一緒になって環構造内に４～８個の原子を有する複素環を完成させる）。

「アミン」及び「アミノ」という用語は当技術分野で認識されており、非置換及び置換アミンの両方、ならびにこれらの塩、例えば、

によって表され得る部分を指す（式中、各Ｒ^Ａは独立的に、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ^Ａは、これらが結合しているＮ原子と一緒になって環構造内に４～８個の原子を有する複素環を完成させる）。

本明細書で使用する場合、「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用する場合、「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、置換または非置換の単環芳香族基を含み、環の各原子は炭素である。好ましくは、この環は６または１０員環であり、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語は、２つの隣接する環で２個以上の炭素が共通している２つ以上の環を有する多環式環系も含み、このとき環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、及び／またはアリールであり得る。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。

「カルバメート」という用語は当技術分野で認識されており、基：

を指す（式中、各Ｒ^Ａは独立的に、水素もしくはヒドロカルビル基（例えば、アルキル基）を表すか、または両方のＲ^Ａは、介在する原子（複数可）と一緒になって環構造内に４個～８個の原子を有する複素環を完成させる）。

本明細書で使用する場合、「炭素環」及び「炭素環式」という用語は、環の各原子が炭素である飽和または非芳香族不飽和環を指す。炭素環には、全ての炭素原子が飽和したシクロアルカン環、及び少なくとも１つの二重結合を有し、芳香族の性質を持たないシクロアルケン環の両方が含まれる。「炭素環」は、５～７員の単環式及び８～１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、各環の各原子が炭素である、飽和及び不飽和非芳香族環から選択され得る。炭素環は、２つの環が１個、２個、もしくは３個またはそれ以上の原子を共有する二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環の各々が他方の環と２個の隣接原子を共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和及び不飽和非芳香族環から選択され得る。原子価が許容される限り、飽和及び不飽和非芳香族二環式環の任意の組合せが炭素環の定義に含まれる。例示的な「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ－３－エン、及びアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデン及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を有することが可能な任意の１つ以上の位置で置換され得る。

「シクロアルキル」基は、完全に飽和した環式炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式及び二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、別段の定義がない限り、３～約１０個の炭素原子、より典型的には３～８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。シクロアルキルは、２つの環が１個、２個、もしくは３個またはそれ以上の原子を共有する二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環の各々が他方の環と２個の隣接する原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を含む環式炭化水素である。

本明細書で使用する場合、「カルボシクリルアルキル」という用語は、カルボシクリル基で置換されたアルキル基を指す。

「カーボネート」という用語は当技術分野で認識されており、基：－ＯＣＯ_２－Ｒ^Ａ（式中、Ｒ^Ａはヒドロカルビル基を表す）を指す。

本明細書で使用する場合、「カルボキシ」という用語は、式：－ＣＯ_２Ｈによって表される基を指す。

本明細書で使用する場合、「エステル」という用語は、基：－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ（式中、Ｒ^Ａはヒドロカルビル基を表す）を指す。

本明細書で使用する場合、「エーテル」という用語は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合しているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称の場合も非対称の場合もある。エーテルの例としては、限定されるものではないが、複素環－Ｏ－複素環及びアリール－Ｏ－複素環が挙げられる。エーテルは「アルコキシアルキル」基を含み、これは一般式：アルキル－Ｏ－アルキルによって表すことができる。

本明細書で使用する場合、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語はハロゲンを意味し、これにはクロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。

本明細書で使用する場合、「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘトアリール基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子の飽和または不飽和鎖を指し、このときいかなる２個のヘテロ原子も隣接しない。

「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、その環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の芳香族単環構造を含み、好ましくは５～７員環、より好ましくは５～６員環である。また、「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、２つの隣接した環で２個以上の炭素が共通している２つ以上の環を有する多環式環系も含み、このとき、環のうちの少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、及び／またはヘテロアリールであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどが含まれる。

本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。

「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、その環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の非芳香族環構造を指し、好ましくは３～１０員環、より好ましくは３～７員環である。また、「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語は、２つの隣接した環で２個以上の炭素が共通している２つ以上の環を有する多環式環系も含み、環の少なくとも１つは複素環式であり、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが含まれる。

本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用する場合、「ヒドロカルビル」という用語は、置換基＝Ｏも置換基＝Ｓも有さず、典型的には少なくとも１個の炭素－水素結合及び主として炭素の主鎖を有するが、任意選択でヘテロ原子を含んでもよい、炭素原子を介して結合している基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基は本発明の目的においてヒドロカルビルとみなされるが、アセチル（結合炭素上に置換基＝Ｏを有する）及びエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して結合している）などの置換基はヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基には、限定されるものではないが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びこれらの組合せが含まれる。

本明細書で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。

「低級」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分とともに使用される場合、置換基に１０個以下、好ましくは６個以下の水素でない原子が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」とは、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。ある特定の実施形態において、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、単独で出現するか、または例えばヒドロキシアルキル及びアラルキルのような他の置換基との組合せで出現するか（この場合、例えばアルキル置換基内の炭素原子を数える際はアリール基内の原子は数えない）に関わらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。

「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２つの隣接した環で２個以上の原子が共通している（例えば、環が「縮合環」である）２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指す。多環の各環は、置換されても非置換でもよい。ある特定の実施形態において、多環の各環は、環内に３～１０個、好ましくは５～７個の原子を含む。

「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合しているケイ素部分を指す。

「置換された」という用語は、骨格の１個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「～で置換された」は、そのような置換が、置換された原子及び置換基の許容原子価に従い、その置換が安定した化合物をもたらす（例えば、転位、環化、脱離などによって自発的に変換を経ない）という、暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図されている。広い見地においては、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対し１つ以上であってもよく、同じでも異なってもよい。本発明の目的において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の可能な置換基を有することができる。置換基としては、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、もしくはチオフォーメート）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。好ましい実施形態において、置換アルキル上の置換基は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。より好ましい実施形態において、置換アルキル上の置換基は、フルオロ、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。適切な場合には、置換基自体が置換されてもよいことが当業者には理解されよう。「非置換」と特に明記されない限り、本明細書における化学部分に対する言及は、置換変異体を含むことを理解されたい。例えば「アリール」基または部分に対する言及は、暗黙的に置換バリアント及び非置換バリアントの両方を含む。

「サルフェート」という用語は当技術分野で認識されており、基：－ＯＳＯ_３Ｈ、またはその医薬的に許容される塩を指す。

「スルホンアミド」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：

によって表される基を指す（式中、各Ｒ^Ａは独立的に、水素もしくはヒドロカルビル（例えば、アルキル）を表すか、または両方のＲ^Ａは、介在する原子（複数可）と一緒になって環構造内に４～８個の原子を有する複素環を完成させる）。

「スルホキシド」という用語は当技術分野で認識されており、基：－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^Ａ（式中、Ｒ^Ａはヒドロカルビルを表す）を指す。

「スルホネート」という用語は当技術分野で認識されており、基：ＳＯ_３Ｈ、またはその医薬的に許容される塩を指す。

「スルホン」という用語は当技術分野で認識されており、基：－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^Ａ（式中、Ｒ^Ａはヒドロカルビルを表す）を指す。

本明細書で使用する場合、「チオアルキル」という用語は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用する場合、「チオエステル」という用語は、基：－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^Ａまたは－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ（式中、Ｒ^Ａはヒドロカルビルを表す）を指す。

本明細書で使用する場合、「チオエーテル」という用語は、酸素が硫黄で置換されたエーテルに相当する。

「尿素」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：

によって表すことができる（式中、各Ｒ^Ａは独立的に、水素もしくはヒドロカルビル（例えば、アルキル）を表すか、またはＲ^Ａの任意の出現は、他方及び介在原子（複数可）と一緒になって、環構造内に４～８個の原子を有する複素環を完成させる）。

「保護基」とは、分子内の反応性官能基に結合したときに、官能基の反応性を隠す、低減する、または妨げる原子団を指す。典型的には、保護基は、合成の途中で所望に応じて選択的に除去することができる。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３^ｒｄＥｄ．，１９９９，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ、及びＨａｒｒｉｓｏｎｅｔａｌ．，ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＯｒｇａｎｉｃＭｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８，１９７１－１９９６，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹに見出され得る。代表的な窒素保護基としては、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ならびにニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定されるものではないが、ベンジル及びトリチルエーテルなどのヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体、ならびにアリルエーテルが挙げられる。

本明細書で使用する場合、疾患、障害、または状態を「予防する」またはその「発症リスクを低減する」治療薬とは、統計学的サンプルにおいて、未治療の対照サンプルと比較して治療サンプルにおける疾患もしくは状態の発生を低減する、または未治療の対照サンプルと比較して疾患、障害、もしくは状態の１つ以上の症状の発症を遅らせるもしくはその重症度を低減する化合物を指す。

「治療する」という用語は、療法的治療を含む。治療は、それが、既存の望ましくない状態またはその副作用を低減、改善、もしくは安定させることを意図している場合、療法的である。

ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、単独で使用されてもよいし、別の治療薬と共同投与されてもよい。「共同投与」及び「共同投与される」という表現は、先に投与された治療化合物が体内で依然有効である間に第２の化合物が投与されるように２つ以上の異なる治療化合物を投与するあらゆる形態を指す（例えば、２つの化合物は患者の体内で同時に有効であり、２つの化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、これらの異なる治療化合物は、同じ製剤中または別々の製剤中で、同時または順次に投与することができる。ある特定の実施形態において、異なる治療化合物は、互いから１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与することができる。したがって、このような治療を受ける個体は、異なる治療化合物の組み合わされた効果から恩恵を受けることができる。

ある特定の実施形態において、本発明の化合物と１つ以上の追加の治療薬（複数可）の共同投与は、本発明の化合物または１つ以上の追加の治療薬（複数可）をそれぞれ個別に投与する場合と比べて、改善された効果を提供する。そのような特定の実施形態において、共同投与は、相加効果をもたらし、ここで、相加効果とは、本発明の化合物及び１つ以上の追加の治療薬（複数可）を個別投与した場合の各効果の合計を指す。

「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下で本発明の治療活性薬剤に変換される化合物を包含するように意図されている。プロドラッグの一般的な製造方法の１つは、生理的条件下で加水分解されて所望の分子を生じる１つ以上の選択された部分を含めることである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたは炭酸塩（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたは炭酸塩）は、本発明の好ましいプロドラッグである。ある特定の実施形態において、上記に示した製剤中の本発明の化合物の一部または全ては、対応する適切なプロドラッグで置き換えてもよい（例えば、親化合物中のヒドロキシルをエステルまたはカルボン酸塩として提供、または親化合物中に存在するカルボン酸をエステルとして提供）。

本明細書で使用する場合、「小分子」とは、分子量約３，０００ダルトンを下回る有機小分子または無機小分子を指す。概して、本発明にとって有用な小分子は３，０００ダルトン（Ｄａ）未満の分子量を有する。小分子は、例えば、少なくとも約１００Ｄａ～約３，０００Ｄａ（例えば、約１００～約３，０００Ｄａ、約１００～約２５００Ｄａ、約１００～約２，０００Ｄａ、約１００～約１，７５０Ｄａ、約１００～約１，５００Ｄａ、約１００～約１，２５０Ｄａ、約１００～約１，０００Ｄａ、約１００～約７５０Ｄａ、約１００～約５００Ｄａ、約２００～約１５００、約５００～約１０００、約３００～約１０００Ｄａ、または約１００～約２５０Ｄａ）とすることができる。

「有効量」とは、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。例えば、治療量は、所望の治療効果を得る量である。この量は、疾患の発症または疾患の症状を予防するために必要な量である予防有効量と同じ場合も異なる場合もある。有効量は、１回以上の投与、適用、または薬用量で投与することができる。組成物の治療有効量は、選択される組成物に依存する。組成物は、１日１回以上から週１回以上（１日おきに１回を含む）投与することができる。当業者であれば、ある特定の因子（限定されるものではないが、疾患または障害の重症度、過去の治療、対象の全体的な健康及び／または年齢、ならびに存在する他の疾患を含む）が、対象を効果的に治療するのに必要とされる薬用量及びタイミングに影響を及ぼし得ることは認識されよう。さらに、本明細書に記載の組成物の治療有効量を用いた対象の治療には、単回の治療または一連の治療が含まれ得る。

本発明の化合物
本発明の１つの態様は、ＣＢ１受容体を阻害する小分子を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、構造式Ｉの化合物：

またはその医薬的に許容される塩（式中、
Ｒ^１は、アリール、または任意選択によりベンゾ縮合された５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１は、任意選択により置換され、
Ｒ^２は、アリール、または任意選択によりベンゾ縮合された５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^２は、任意選択により置換され、
Ｒ^３は、水素、－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_０～２－カルボシクリル、－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_０～２－ヘテロシクリル、－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_１～２－ピリジニル、または－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_１～２－フェニルであり、ここで、各Ｒ^５は、独立して、水素、または－ＯＨ及びハロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、各カルボシクリル、ヘテロシクリル、ピリジニル及びフェニルは、ハロ、－ＣＮ、またはハロもしくはヒドロキシで任意選択により置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキルから独立して選択される最大２つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ^４は、水素、１～３個のヒドロキシルで任意選択により置換された－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_０～２－シクロアルキル、または－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_０～２－飽和ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^６及びＲ^７のそれぞれは、水素及びＣ_１～Ｃ_４アルキルから独立して選択され、Ｒ^４の任意のアルキルまたはアルキレン部分の任意の２つのメチレン単位は、任意選択により、任意の１つまたは複数の介在するメチレン単位と一緒になってシクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルを形成し、
Ｒ^３が水素である場合、Ｒ^４は水素またはメチルではない）である。

本明細書で使用する場合、「ベンゾ縮合」されている環は、フェニル環に縮合しており、ここで、各環は、さらに置換され得る。ベンゾ縮合基は、一方の環がフェニル環であり、環のそれぞれが他方の環と隣接する２つの原子を共有している二環式基である。

ある特定の実施形態において、Ｒ^１は、－ＣＮ、－ＣＦ_３、ハロ、またはメチルから独立して選択される最大３個の置換基で任意選択により置換され、Ｒ^２は、－ＣＮ、－ＣＦ_３、ハロ、またはメチルから独立して選択される最大３個の置換基で任意選択により置換される。

ある特定の実施形態において、Ｒ^１またはＲ^２のうちの少なくとも１つは、１つ以上のハロで任意選択により置換されたフェニルである。

ある特定の実施形態において、Ｒ^１は、フェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、またはピラゾール－５－イルであり、Ｒ^１は、メチル及びハロから独立して選択される最大２つの置換基で任意選択により置換される。

ある特定の実施形態において、Ｒ^１は、３－クロロピリジン－２－イル、２－クロロピリジン－３－イル、２－クロロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、または１－メチルピラゾール－５－イルである。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、４－クロロフェニルまたは６－クロロピリジン－３－イルである。

ある特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素、－（ＣＨＲ^５）_０～１－ピペリジン－４－イル、－（ＣＨＲ^５）_０～１－ピリジン－２－イル、－（ＣＨＲ^５）_０～１－テトラヒドロピラン－４－イル、－（ＣＨＲ^５）_０～１－テトラヒドロチオピラン－４－イル、－（ＣＨＲ^５）_０～１－フェニル、－（ＣＨＲ^５）_０～１－シクロヘキシル、－（ＣＨＲ^５）_０～１－１，４－ジオキサン－２－イル、－（ＣＨＲ^５）_０～１－チエタン－３－イル、または－（ＣＨＲ^５）_０～１－テトラヒドロチオフラン－３－イル、－（ＣＨＲ^５）_０～１－であり、ここで、Ｒ^３は、任意の環上で、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）－ＣＨ_２－シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、４－メチルピペラジン－１－イル、モルホリン－４－イルメチル、１，４－ジオキサン－２－イル、１，４－ジオキサン－２－イルメチル、テトラヒドロピラン－４－イルカルバミル、またはテトラヒドロフラン－３－イルカルバミルのうちの１つ以上で任意選択により置換される。

ある特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イルメチル、５－クロロピリジン－２－イルメチル、４－ヒドロキシテトラヒドロピラン－４－イルメチル、５－（テトラヒドロフラン－２－イルカルバミル）ピリジン－２－イルメチル、５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－１－イルカルバミル）ピリジン－２－イルメチル、５－（テトラヒドロピラン－４－イルカルバミル）ピリジン－２－イルメチル、５－（２－ヒドロキシエタン－１－イルアミノスルホニル）ピリジン－２－イル－メチル、１，１－ジオキソチオピラン－４－イルメチル、５－（（１－ヒドロキシシクロプロパ－１－イルメチル）カルバミル）ピリジン－２－イルメチル、５－（３－ヒドロキシプロパン－２－イルカルバミル）ピリジン－２－イルメチル、５－（アミノスルホニル）ピリジン－２－イルメチル、４－フルオロテトラヒドロピラン－４－イルメチル、４－（メチルスルホンイミドイル）フェニルメチル、４－（メチルスルホニル）フェニルメチル、５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イルメチル、４－（アミノスルホニル）フェニルメチル、シクロヘキシル、４－（カルバミル）フェニルエタン－２－イル、４－（２，３－ジヒドロキシルプロパン－１－イル）フェニルメチル、４－（１，４－ジオキサン－２－イル）フェニルメチル、４－（１，４－ジオキサン－２－イルメチル）フェニルメチル、テトラヒドロピラン－４－イルメチル、テトラヒドロピラン－４－イル、４－（２－ヒドロキシエタン－１－イルカルバミル）フェニルエタン－２－イル、４－（カルバミル）フェニルメチル、１－アセチルピペリジン－４－イルメチル、１，４－ジオキサン－２－イルメチル、４－（２－ヒドロキシエタン－１－イルメチルカルバミル）フェニルメチル、４－（２－メトキシエタン－１－オキシメチル）フェニルメチル、４－（モルホリン－４－イルメチル）フェニルメチル、４－（２－ヒドロキシエタン－１－イルメチルアミノメチル）フェニルメチル、４－クロロフェニルメチル、４－（４－メチルピペラジン－１－イルメチル）フェニルメチル、１－（２－ヒドロキシエタン－１－イル）ピペリジン－４－イルメチル、１－メチルピペリジン－４－イルメチル、１－（カルバミルメチル）ピペリジン－４－イルメチル、１－（２，３－ジヒドロキシプロパン－１－イル）ピペリジン－４－イルメチル、４－（２－ヒドロキシエタン－１－イルカルバミル）フェニルメチル、４－カルボキシフェニルメチル、シクロヘキシルメチル、１－（１，１－ジオキソテトラヒドロチオピラン－４－イル）エタン－１－イル、（１，１－ジオキソ－４－フルオロテトラヒドロチオピラン－４－イル）メチル、１－（５－アミノスルホニルピリジン－２－イル）エタン－１－イル、４－（メチルカルボキシ）フェニルメチル、１，１－ジオキソチエタン－３－イルメチル、１，１－ジオキソテトラヒドロフラン－３－イルメチル、１－（４－アミノスルホニルフェニル）エタン－１－イル、（１，１－ジオキソ－テトラヒドロチオピラン－４－イル）メチル、または１－（５－アミノスルホニルピリジン－２－イル）エタン－１－イルである。

ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、水素、メチル、２，３－ジヒドロキシプロパン－１－イル、３－ヒドロキシプロアン－１－イル、２－ヒドロキシエタン－１－イル、カルバミルメチル、１－カルバミルシクロプロパ－１－イルメチル、アミノスルホニルメチル、２－（カルバミル）エタン－２－イル、２－カルバミルプロパン－１－イル、テトラブチルカルボキシメチル、または２－メトキシエタン－１－イルである。

ある特定の実施形態において、化合物は、以下から選択される。

ある特定の実施形態において、本発明の化合物はラセミ体であり得る。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は一方のエナンチオマーが濃縮されてもよい。例えば、本発明の化合物は、３０％超のｅｅ（鏡像異性体過剰率）、４０％超のｅｅ、５０％超のｅｅ、６０％超のｅｅ、７０％超のｅｅ、８０％超のｅｅ、９０％超のｅｅ、またはさらには９５％以上のｅｅを有し得る。

本発明の化合物は、複数の立体中心を有する。したがって、本発明の化合物は、１つ以上のジアステレオマーが濃縮されていてもよい。例えば、本発明の化合物は、３０％超のｄｅ（ジアステレオマー過剰率）、４０％超のｄｅ、５０％超のｄｅ、６０％超のｄｅ、７０％超のｄｅ、８０％超のｄｅ、９０％超のｄｅ、またはさらには９５％以上のｄｅを有し得る。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心に実質的に１つの異性体配置を有し、残りの不斉中心に複数の異性体配置を有する。

ある特定の実施形態において、不斉中心のエナンチオマー過剰率は、少なくとも４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、９２％ｅｅ、９４％ｅｅ、９５％ｅｅ、９６％ｅｅ、９８％ｅｅ、またはそれ以上のｅｅである。

本明細書で使用する場合、立体化学なしで描かれた単結合は、化合物の立体化学を示さない。

本明細書で使用する場合、破線または太線の楔型でない結合は、相対的ではあるが絶対的ではない立体化学的配置を示す（例えば、所与のジアステレオマーのエナンチオマーを区別しない）。

本明細書で使用する場合、破線または太線の楔型結合は、絶対立体化学配置を示す。

医薬組成物
ある特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む組成物に関する。

いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。ある特定の実施形態において、本発明の治療用調製物または医薬組成物は、化合物の一方のエナンチオマーが圧倒的に濃縮されていてもよい。エナンチオマー濃縮混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、もしくはさらには９９モルパーセントの一方のエナンチオマーを含むことができる。ある特定の実施形態において、一方のエナンチオマーを濃縮した化合物は他方のエナンチオマーを実質的に含まない。このとき、実質的に含まないとは、例えば、組成物または化合物の混合物中の他方のエナンチオマーと比較して、当該物質が、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が、９８グラムの第１のエナンチオマー及び２グラムの第２のエナンチオマーを含む場合、９８モルパーセントの第１のエナンチオマー及びわずか２％の第２のエナンチオマーを含むものとされる。

ある特定の実施形態において、治療調製物または医薬組成物は、本発明の化合物の一方のジアステレオマーを圧倒的にもたらすように濃縮されてもよい。ジアステレオマー的に濃縮された混合物は、例えば少なくとも６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、またはさらには９９モルパーセントの一方のジアステレオマーを含むことができる。

本発明の化合物は、遊離塩基、塩（好ましくは、医薬的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、異性体、またはこれらの混合物の形態で、本明細書に記載の状態の治療に使用され得る。全ての形態が本発明の範囲内である。酸付加塩を形成することで、より簡便な使用形態を提供することができ、実際には、塩形態の使用は、本質的に塩基形態の使用に等しい。酸付加塩を調製するために使用することができる酸には、好ましくは、遊離塩基と合わせたときに医薬的に許容される塩、すなわち、そのアニオンが対象生物に医薬用量の塩で無毒である塩を生成するものが含まれ、そのため、アニオンに起因する副作用によって、遊離塩基に本来備わっている有益な特性は阻害されない。塩基性化合物の医薬的に許容される塩が好ましいが、全ての酸付加塩が遊離塩基形態の供給源として有用であり、特定の塩自体が中間生成物としてだけ望まれる場合であっても、例えば、塩が精製及び同定の目的のためだけに形成される場合、またはイオン交換手順によって医薬的に許容される塩を調製する際の中間体として使用される場合であっても、全ての酸付加塩が有用である。

本開示の範囲内である医薬的に許容される塩には、以下の酸：塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸などの鉱酸；ならびに酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸などの有機酸から誘導されるものが含まれる。

「医薬的に許容される」という表現は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、妥当な利益／リスク比に見合った、対象の組織との接触に使用するのに好適な化合物、物質、組成物及び／または剤形を指すために使用される。

「医薬的に許容される塩」は、患者の治療に好適であるか、または適合する酸付加塩または塩基付加塩を指すために本明細書で使用される。

本明細書で使用する「医薬的に許容される酸付加塩」という用語は、本開示の化合物の任意の非毒性の有機塩または無機塩を意味する。好適な塩を形成する無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムなどの金属塩が挙げられる。好適な塩を形成する有機酸の例としては、モノ、ジ及びトリカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、二酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸及びスルホサリチル酸、ならびにｐ－トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸などのスルホン酸が挙げられる。一酸性または二酸性の塩が形成されてもよく、かかる塩は、水和、溶媒和または実質的に無水のいずれかの形態で存在し得る。一般に、本明細書に開示される化合物の酸付加塩は、それらの遊離塩基形態と比較して、水及び様々な親水性有機溶媒への溶解度がより高く、一般により高い融点を示す。適切な塩の選択は、当業者に知られている。他の医薬的に許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、本明細書に開示される化合物の単離における研究室での使用のために、または医薬的に許容される酸付加塩へのその後の変換のために使用され得る。

本明細書で使用する「医薬的に許容される塩基付加塩」という用語は、本明細書で開示される任意の酸化合物の任意の非毒性の有機または無機の塩基付加塩を意味する。好適な塩を形成する無機塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または水酸化バリウムが挙げられる。好適な塩を形成する有機塩基の例としては、脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミン、例えば、メチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンまたはアンモニアが挙げられる。適切な塩の選択は、当業者に知られている。

本明細書で使用する「医薬的に許容される担体」という表現は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化物質などの医薬的に許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、他の製剤成分と適合性があり、かつ対象に有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。医薬的に許容される担体として機能し得る物質のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオ脂及び坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤に採用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。

本発明の組成物及び方法は、それを必要としている対象を治療するために活用され得る。ある特定の実施形態において、対象は、ヒトなどの哺乳類、または非ヒト哺乳類である。ヒトなどの対象に投与される場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される。医薬的に許容される担体は、当技術分野においてよく知られており、例えば、水もしくは生理学的緩衝生理食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、または注射可能な有機エステルなどの他の溶媒もしくはビヒクルを含む。好ましい実施形態において、そのような医薬組成物がヒトへの投与用、特に、侵襲的な投与経路用（すなわち、上皮関門を介した輸送または拡散を回避する注射または埋め込みなどの経路）である場合、水溶液はパイロジェンフリーであるか、または実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすか、または１つ以上の細胞、組織、もしくは器官を選択的に標的とするように選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成のための凍結乾燥体、粉末、溶液、シロップ、坐薬、注入液などの単位剤形であり得る。組成物は、経皮送達システム、例えば、皮膚パッチ剤に存在してもよい。組成物はまた、点眼液などの局所投与に好適な溶液中に存在してもよい。

医薬的に許容される担体は、例えば、本発明の化合物などの化合物を安定化させ、溶解性を高め、または吸収性を増大させるように機能する、生理学的に許容される薬剤を含有し得る。そのような生理学的に許容される薬剤には、例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤が含まれる。生理学的に許容される薬剤を含む、医薬的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または医薬組成物は、自己乳化薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化薬物送達システムであり得る。医薬組成物（調製物）はまた、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであってもよく、その中に、例えば、本発明の化合物を組み込むことができる。リポソームは、例えば、リン脂質または他の脂質を含み、比較的に簡単に作製及び投与される、無毒で、生理学的に許容され、かつ代謝可能な担体である。

本発明の化合物は、医薬組成物として製剤化され、選択された投与経路に合った様々な形態で、治療を必要としている対象、例えば、ヒト患者などの哺乳類に投与することができる。医薬組成物（調製物）は、例えば、経口（例えば、水性溶液もしくは非水性溶液または懸濁液などの飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に適用するペースト）；口腔粘膜を介した吸収（例えば、舌下）；経肛門、経直腸または経膣（例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして）；非経口（筋肉内、静脈内、皮下、経上皮、肺内、または髄腔内を含む；例えば、無菌溶液または懸濁液として）；鼻腔内；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚に適用するパッチ剤）；及び局所（例えば、皮膚に適用するクリーム、軟膏もしくはスプレーとして、または点眼液として）を含む、多数の投与経路のいずれかによって対象に投与することができる。化合物は、吸入用に製剤化され得る。ある特定の実施形態において、化合物は、滅菌水中に簡単に溶解または懸濁することができる。適切な投与経路及びその投与経路に好適な組成物の詳細については、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号及び同第４，１７２，８９６号、ならびにその引用特許に見出すことができる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであってもよい。

本開示の方法に従って、記載の化合物は、当業者に理解されるように、選択された投与経路に応じた様々な形態で患者に投与され得る。本開示の化合物を含有する組成物は、対象に投与することができる医薬的に許容される組成物を調製するための既知の方法によって調製することができ、それにより、有効量の活性物質が医薬的に許容されるビヒクルと混合されて合わされる。好適なビヒクルは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ＵＳＡ１９８５）に記載されている。これに基づいて、組成物は、排他的ではないが、１つ以上の医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤に関連する物質の溶液を含み、好適なｐＨであり、かつ生理液と等浸透圧である緩衝溶液中に含有される。

本開示の化合物を含む組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤を含み得る。様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって、微生物の作用の抑制を確保することができる。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含むことが望ましい場合もある。加えて、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによって、注射可能な医薬形態の持続的吸収をもたらすことができる。

当業者であれば、好適な製剤の調製方法を認識しているであろう。好適な製剤を選択及び調製するための従来の手順及び成分については、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０－１８ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ）及びＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：ＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ２４ＮＦ１９）（１９９９年出版）に記載されている。

製剤は、簡便に単位剤形で提供することができ、薬学の分野においてよく知られている任意の方法によって調製することができる。担体材料と組み合わせて単一剤形をもたらすことができる活性成分の量は、治療される対象、特定の投与様式に応じて変わり得る。担体材料と組み合わせて単一剤形をもたらすことができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。概して、この量は、１００パーセントのうち、活性成分が約１％～約９９％、好ましくは、約５％～約７０％、最も好ましくは、約１０％～約３０％の範囲である。

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を、担体及び任意選択の１つ以上の補助成分と一緒にするステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体もしくは微粒子状固体担体またはその両方と均一かつ密接に混合し、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。

したがって、本発明の化合物は、全身的に、例えば、不活性希釈剤もしくは吸収可能な食用担体などの医薬的に許容されるビヒクルと組み合わせた経口により、または吸入または吹入により、投与され得る。これらは、ハードシェルまたはソフトシェルのゼラチンカプセル剤に封入されてもよいし、錠剤に圧縮されてもよいし、患者の食事の食物に直接組み込まれてもよい。経口治療投与の場合、化合物は、１つ以上の賦形剤と混合され、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で使用され得る。化合物は、微細な不活性粉末担体と混合され、対象によって吸入されるか、または吹入され得る。そのような組成物及び調製物は、式Ｉの化合物を少なくとも０．１％含有すべきである。組成物及び調製物のパーセンテージは、当然のことながら、変更することができ、好都合には、所与の単位剤形の重量の約２％～約６０％の間であり得る。そのような治療上有用な組成物中の化合物の量は、有効な薬用量レベルが得られるようなものである。

本開示のある実施形態において、口腔投与用の本開示の化合物を含む組成物は、所定量の本開示の化合物を活性成分として各々含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味付けされた基剤、通常、スクロース及びアラビアゴムまたはトラガカントを使用）、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の乳液として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤を使用）などを含み得る。

経口投与に好適な本発明の製剤は、所定量の本発明の化合物を活性成分として各々含有する、カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味付けされた基剤、通常、スクロース及びアラビアゴムまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥体、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の乳液として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠として（ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤を使用）、及び／または洗口液などであり得る。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。

経口投与用の固形剤形（カプセル剤、錠剤、トローチ剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、本開示の化合物を含む１つ以上の組成物は、１つ以上の医薬的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、及び／または以下のいずれかと混合され得る：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、トラガカントガム、トウモロコシデンプン、及び／またはアラビアゴムなど、（３）保湿剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなど、（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレイ、（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物、ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。同様の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用したソフト及びハード充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用することができる。他の様々な材料もコーティングとして存在し得、そうでなければ、固体単位剤形の物理的形態を変更するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、ならびにチェリーまたはオレンジフレーバーなどの矯味剤を含有し得る。任意の単位剤形の調製に使用される任意の材料は、医薬的に許容され、採用される量で実質的に非毒性でなければならない。加えて、化合物は、徐放性の調製物及びデバイスに組み込まれてもよい。例えば、化合物は、持続放出性カプセル剤、持続放出性錠剤、及び持続放出性丸剤に組み込まれ得る。

経口投与用の固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）を調製するために、活性成分は、１つ以上の医薬的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／または以下のいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアラビアゴムなど、（３）保湿剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなど、（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレイ、（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物、（１０）錯化剤、例えば、修飾及び未修飾のシクロデキストリン、ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤を含み得る。同様の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用したソフト及びハード充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用することができる。

錠剤は、任意選択により、１つ以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。

医薬組成物の錠剤、ならびに糖衣剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、丸剤及び顆粒剤などの他の固体剤形は、任意選択により、割線を入れてもよいし、腸溶コーティング及び医薬製剤分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製されてもよい。固体剤形はまた、その中の活性成分の遅延放出または制御放出をもたらすために、例えば、所望の放出プロファイルを提供する様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／またはミクロスフェアを使用して製剤化するができる。固体剤形は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または無菌剤を組み込んで使用直前に滅菌水もしくは何らかの他の滅菌注射用媒体中に溶解することができる無菌固体組成物の形態にすることによって無菌化され得る。これらの組成物はまた、任意選択により乳白剤を含有してもよく、また、胃腸管の特定部分でのみ、または当該部分で優先的に活性成分（複数可）を任意選択により遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切であれば、上記の賦形剤のうちの１つ以上とともにマイクロカプセル化された形態であってもよい。

経口投与用の液体剤形には、医薬的に許容される乳剤、再構成のための凍結乾燥体、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。本開示の化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール（エタノール）、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。経口用組成物はまた、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、着色剤、着香剤及び保存剤などの補助剤を含むことができる。

懸濁剤は、活性化合物、塩及び／またはそのプロドラッグに加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。

経直腸、経膣、または経尿道投与のための医薬組成物の製剤は、１つ以上の活性化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む１つ以上の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐剤として提供され得、これは、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸腔内または膣腔内で溶解して活性化合物を放出するものである。

口腔への投与のための医薬組成物の製剤は、洗口剤、または口腔スプレー、または口腔軟膏として提供され得る。

代替的にまたは追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤー、または他の管腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。そのようなデバイスによる送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用であり得る。

また、経膣投与に好適な製剤には、当技術分野において適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤が含まれる。

局所投与または経皮的投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、医薬的に許容される担体と、必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液、または噴霧剤と、無菌条件下で混合され得る。

軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、活性化合物に加えて、動物性脂肪及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛またはこれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。

散剤及びスプレー剤は、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレー剤は、通常の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素、ならびにブタン及びプロパンなどの揮発性無置換炭化水素をさらに含有し得る。

経皮パッチ剤は、体内への本発明の化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する。そのような剤形は、活性化合物を適切な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。化合物の皮膚透過量を増やすために、吸収促進剤が使用されてもよい。かかる透過量は、速度制御膜を備えるか、ポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって制御することができる。

眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末、溶液などもまた、本発明の範囲内であることが企図される。眼科用製剤の例は、米国公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号及び同第２００５／００４０７４号ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、その内容は、参照により本明細書に援用される。所望により、液体眼科用製剤は、涙液、眼房水もしくは硝子体液と同様の特性を有するか、またはかかる液体に適合するものである。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、点眼薬などの局所投与、またはインプラントによる投与）である。

本明細書で使用する「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という表現は、経腸投与及び局所投与以外の投与様式を意味し、通常は注射によるものであり、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、眼球内、被膜下、クモ膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入を含む。

ある特定の実施形態において、非経口投与に好適な医薬組成物は、本開示の化合物を、１つ以上の医薬的に許容される無菌等張性の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または使用直前に注射用無菌溶液もしくは分散液中に再構成することができる滅菌粉末と組み合わせて含むことができ、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、目的のレシピエントの血液と製剤とを等張にする溶質または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有し得る。本開示の医薬組成物中に採用され得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、また界面活性剤の使用によって、維持することができる。

化合物はまた、注入または注射によって、静脈内投与または腹腔内投与され得る。化合物またはそれらの塩の溶液は、水で調製することができ、任意選択により、非毒性の界面活性剤と混合することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びその混合物中、ならびに油中で調製することができる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の発育を阻止するための保存剤を含有し得る。

注射または注入に好適な医薬剤形には、即時注射用無菌溶液もしくは分散液または即時注入用無菌溶液もしくは分散液の調製物に適した、任意選択によりリポソームに封入され得る、化合物を含む滅菌水溶液もしくは滅菌分散液または滅菌粉末が含まれ得る。全ての場合において、最終的な剤形は、無菌で、流動性があり、製造条件及び保存条件下で安定していなければならない。液体の担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びこれらの好適な混合物を含む、溶媒または液体分散体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合には必要とされる粒径を維持することによって、または界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の抑制は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中の使用によってもたらされ得る。

注射用無菌溶液は、化合物を必要とされる量で、上に列挙される様々な他の成分とともに、適切な溶媒中に組み込み、必要に応じて、濾過滅菌することによって、調製される。注射用無菌溶液の調製のための滅菌粉末の場合、その調製の好ましい方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これにより、事前に滅菌濾過した溶液中に存在する、有効成分及び任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。

いくつかの場合では、薬物の効果を長くするために、皮下または筋肉注射によって薬物の吸収を減速することが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性または非晶質の材料の懸濁液の使用によって達成することができる。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁することによって達成される。

注射用デポ形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製することができる。薬物対ポリマーの比、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射用デポ製剤は、体内組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによって調製される。

局所投与の場合、化合物は、純粋な形態で適用することができる。しかしながら、一般に、固体または液体であり得る皮膚科的に許容される担体と組み合わせて、組成物または製剤として、皮膚に投与することが望ましい。

有用な固体担体には、タルク、クレイ、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粒子状固体が含まれる。他の固体担体には、非毒性のポリマーナノ粒子または微粒子が含まれる。有用な液体担体には、水、アルコールもしくはグリコールまたは水／アルコール／グリコールのブレンドが含まれ、化合物は、これらの担体中に、任意選択により非毒性の界面活性剤を使用して有効濃度で溶解または分散させることができる。香料及び追加の抗菌剤などの補助剤を添加して、所与の用途に合った特性に最適化することができる。得られた液体組成物は、吸収性パッドから適用したり、包帯及び他のドレッシング材に含浸させるために使用したり、ポンプ式またはエアゾール式スプレーを使用して患部に噴霧したりすることができる。

合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性無機物質などの増粘剤もまた液体担体とともに採用して、使用者の皮膚に直接適用するための塗り広げ可能なペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、セッケンなどを形成することができる。

化合物を皮膚に送達するのに使用することができる有用な皮膚科用組成物の例は、当技術分野において知られており、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔｅｔａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈｅｔａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号）及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。これらの全ては、参照により本明細書に援用される。

式Ｉの化合物の有用な薬用量は、そのｉｎｖｉｔｒｏ活性及び動物モデルにおけるｉｎｖｉｖｏ活性を比較することによって、決定され得る。マウス及び他の動物における有効な薬用量をヒトに外挿する方法は、当技術分野において知られており、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号（参照により本明細書に援用される）を参照されたい。

例えば、ローション剤などの液体組成物中の化合物の濃度は、約０．１～２５重量％、または約０．５～１０重量％であり得る。ゲル剤または散剤などの半固形または固体組成物中の濃度は、約０．１～５重量％または約０．５～２．５％重量％であり得る。

本発明の方法における使用のために、活性化合物は、それ自体として、または医薬的に許容される担体と組み合わせて、例えば、約０．１～約９９．５％（より好ましくは、約０．５～約９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えることができる。

導入方法は、再充填可能または生分解性デバイスによって提供されてもよい。近年、タンパク質性のバイオ医薬品を含む薬物の送達を制御するために、様々な遅延放出ポリマーデバイスが開発され、ｉｎｖｉｖｏで試験されている。生分解性及び非分解性の両方のポリマーを含む、多種多様な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位において化合物を持続放出するためのインプラントを形成することができる。

医薬組成物中の活性成分の実際の薬用量レベルは、患者に毒性を与えることなく、特定の患者、組成物及び投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量が得られるように変化させてもよい。

治療における使用に必要な化合物の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢及び状態によっても変わり得、最終的には、主治医または臨床医の判断による。

本発明の薬剤の有効薬用量及び投与経路は、従来のとおりである。薬剤の正確な量（有効用量）は、例えば、対象の種、年齢、体重及び全般的または臨床的状態、治療される任意の障害の重症度または機序、使用される特定の薬剤またはビヒクル、投与の方法及びスケジュールなどに応じて、対象ごとに変わり得る。治療有効用量は、当業者に知られている従来の手順によって実験的に決定することができる。例えば、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，ＭａｃｍｉｌｌａｎＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，ＮｅｗＹｏｒｋを参照されたい。例えば、有効用量は、まず、細胞培養アッセイまたは好適な動物モデルのいずれかで推定することができる。また、動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにも使用され得る。次いで、そのような情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量及び経路を決定することができる。治療用量はまた、同等の治療薬の薬用量に対する類推によって選択することもできる。

特定の投与様式及び投薬レジメンは、症例の詳細（例えば、対象、疾患、関与する疾患状態、及び治療が予防的であるかどうか）を考慮して、担当医によって選択される。治療は、数日から数ヶ月、さらには数年の期間にわたる化合物（複数可）の毎日または１日複数回の投与を伴い得る。

選択される薬用量レベルは、採用される特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用される特定の化合物（複数可）の排泄速度、治療期間、採用される特定の化合物（複数可）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／または物質、治療される対象の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康及び以前の病歴、ならびに医学分野においてよく知られている同様の因子を含む、様々な因子に依存する。

当該分野において通常の技術を有する医師または獣医であれば、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルでの医薬組成物または化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで薬用量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。一般に、化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢及び病歴によって異なることは理解される。有効量に影響する他の因子には、対象の状態の重症度、治療される障害、化合物の安定性、及び所望により、本発明の化合物とともに投与される別の種類の治療薬が含まれ得るが、これらに限定されない。薬剤の複数回投与によって、より多くの総用量を送達することができる。有効性及び薬用量を決定するための方法は、当業者に知られている（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒｅｔａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ１３ｅｄ．，１８１４－１８８２；参照により本明細書に援用される）。

一般に、本発明の組成物及び方法において使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般に、上記の因子に依存する。

所望により、活性化合物の１日有効用量は、１日のなかで適切な間隔で別個に投与される１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上の副用量として、任意に単位剤形で、例えば、１日当たり２回、３回、４回またはそれ以上の副用量として投与され得る。副用量自体がさらに分割されてもよく、例えば、吸入器からの複数回の吸入などの、不連続で緩い間隔の複数回の投与に分割されてもよい。本発明のある特定の実施形態において、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。ある特定の実施形態において、活性化合物は、１日１回投与される。

本開示の化合物及び／または組成物の薬用量は、化合物の薬力学特性、投与様式、レシピエントの年齢、健康、及び体重、症状の性質及び程度、治療の頻度、及び併用治療の種類（ある場合）、ならびに治療される対象における化合物のクリアランス率などの多くの因子に応じて変わり得る。当業者であれば、上記の因子に基づいて、適切な薬用量を決定することができる。本発明の化合物は、最初に好適な薬用量で投与され得るが、必要であれば、臨床応答に応じて調整されてもよい。年齢依存性認知障害のラットの治療に使用された薬用量からヒト等価用量（ＨＥＤ）を算出するには、式：ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝ラット用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．１６を採用することができる（ＥｓｔｉｍａｔｉｎｇｔｈｅＳａｆｅＳｔａｒｔｉｎｇＤｏｓｅｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓｆｏｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｉｎＡｄｕｌｔＨｅａｌｔｈｙＶｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００２，ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＢｉｏｌｏｇｉｃｓＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈ参照）。例えば、この式を使用すると、ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの薬用量は、ヒトにおいて、１．６ｍｇ／ｋｇに相当する。この換算は、より一般的な式：ＨＥＤ＝動物用量ｍｇ／ｋｇ×（動物体重ｋｇ／ヒト体重ｋｇ）０．３３に基づく。同様に、ラットの治療に使用された薬用量からＨＥＤを算出するには、式：ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝ラット用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．０８を採用することができる（ＥｓｔｉｍａｔｉｎｇｔｈｅＳａｆｅＳｔａｒｔｉｎｇＤｏｓｅｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓｆｏｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｉｎＡｄｕｌｔＨｅａｌｔｈｙＶｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００２，ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＢｉｏｌｏｇｉｃｓＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈ参照）。

ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、単独で使用されてもよいし、別のタイプの治療薬と共同投与されてもよい。本明細書で使用する場合、「共同投与」という表現は、先に投与された治療化合物が体内で依然有効である間に第２の化合物が投与されるように２つ以上の異なる治療化合物を投与するあらゆる形態を指す（例えば、２つの化合物は患者の体内で同時に有効であり、２つの化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、これらの異なる治療化合物は、同じ製剤中または別々の製剤中で、同時または順次に投与することができる。ある特定の実施形態において、異なる治療化合物は、互いから１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与することができる。したがって、このような治療を受ける対象は、異なる治療化合物の組み合わされた効果から恩恵を受けることができる。

本発明は、本発明の組成物及び方法における本発明の化合物の医薬的に許容される塩の使用を含む。ある特定の実施形態において、企図される本発明の塩には、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウムの塩が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、企図される本発明の塩には、Ｌ－アルギニン、ベネンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リシン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛の塩が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、企図される本発明の塩には、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩が含まれるが、これらに限定されない。

医薬的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物を調製することもできる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来するか、調製物もしくは結晶化の溶媒に固有であるか、またはそのような溶媒に付随するものであり得る。

湿潤剤、乳化剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤及び着香剤、保存剤及び抗酸化剤も組成物中に存在し得る。

医薬的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど、（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなど、及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。

治療方法
ＣＢ１受容体の異常活性は、糖尿病性腎臓病、糖尿病性腎症、肥満関連腎臓病、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、ネフローゼ症候群、腎線維化、プラダーウィリー症候群、メタボリックシンドローム、消化器疾患、非アルコール性肝臓疾患、アルコール性肝臓疾患、または非アルコール性脂肪性肝臓疾患を含む、多数の疾患及び状態に関係している。

Ａ．巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）
巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）は、腎臓の濾過系（糸球体）を攻撃する疾患であり、重篤な瘢痕病変を引き起こす。ＦＳＧＳはネフローゼ症候群として知られる疾患の多くの原因の１つであり、ネフローゼ症候群は血液中のタンパク質が尿中に漏出する（タンパク尿）ときに生じる。原発性ＦＳＧＳは、基礎疾患による原因が認められない場合、通常はネフローゼ症候群を呈する。続発性ＦＳＧＳは、基礎疾患による原因が同定された場合、通常は腎不全及びタンパク尿を呈する。ＦＳＧＳは遺伝的な場合があり、現在、ＦＳＧＳの遺伝形態におけるいくつかの既知の遺伝的原因が認められている。

ＦＳＧＳ患者が利用可能な治療は非常に少ない。多くの患者はステロイドレジメンによる治療を受けるが、その多くは非常に苛酷な副作用を伴う。一部の患者では免疫抑制薬に加えて血圧薬に正に応答することが示されており、これらの薬剤は尿中のタンパク質レベルを低下させることが示されている。これまでのところ、一般的に受け入れられている有効な治療または療法はなく、ＦＳＧＳを治療するためのＦＤＡ承認薬は存在しない。したがって、タンパク尿を低減または阻害するためのより有効な方法が望まれる。

Ｂ．ＩｇＡ腎症
ＩｇＡ腎症（ＩｇＡ腎炎、ＩｇＡＮ、ベルガー病、または咽頭炎併発性糸球体腎炎とも呼ばれる）は、糸球体腎炎（腎臓の糸球体の炎症）の一形態である。ＩｇＡ腎症は、世界全体で最も一般的な糸球体腎炎である。原発性ＩｇＡ腎症は、糸球体中のＩｇＡ抗体の沈着を特徴とする。糸球体のＩｇＡ沈着を伴う他の疾患もあり、最も一般的なものはヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）であり、これはＩｇＡ腎症の全身形態と考えられている。ヘノッホ・シェーンライン紫斑病は特徴的な紫斑性皮膚発疹、関節炎、及び腹痛を呈し、若年成人（１６～３５歳）でより一般的に起こる。ＨＳＰはＩｇＡ腎症よりも良性の予後を伴う。ＩｇＡ腎症では、２０年の期間中に２５～３０％の症例で慢性腎不全への緩慢な進行が認められる。

Ｃ．糖尿病性腎症
糖尿病性腎症は、キンメルスチール・ウィルソン症候群及び毛細血管内糸球体腎炎としても知られており、腎糸球体の毛細血管のアンジオパチーによって引き起こされる進行性の腎疾患である。糖尿病性腎症は、ネフローゼ症候群及びびまん性糸球体硬化を特徴とする。糖尿病性腎症は長年の糖尿病に起因し、透析の主な原因となる。糖尿病性腎症の経過における最初期の検出可能な変化は、糸球体の肥厚である。この段階では、腎臓は尿中に通常よりも多くの血清アルブミンを漏出し始める可能性がある。糖尿病性腎症が進行するにつれて、結節性糸球体硬化によって破壊される糸球体の数が増え、尿中に排出されるアルブミンの量が増加する。

Ｄ．ネフローゼ症候群
ネフローゼ症候群は、腎臓の損傷に起因する一連の症状である。ネフローゼ症候群は、タンパク尿、低血中アルブミンレベル、高血中脂質、及び顕著な腫脹を含む。他の症状としては、体重増加、疲労感、泡沫尿を挙げることができる。合併症としては、血栓、感染症、及び高血圧を挙げることができる。原因としては、複数の腎疾患、例えば、巣状分節性糸球体硬化症、膜性腎症、及び微小変化型ネフローゼ症候群が挙げられる。また、糖尿病またはループスの合併症として生じることもある。根底にある機序は、典型的には腎臓の糸球体への損傷を伴う。診断は、典型的には尿検査、場合により腎生検に基づいて行われる。ネフローゼ症候群は、尿中に赤血球が認められないという点で腎炎症候群とは異なる。ネフローゼ症候群は、大量のタンパク尿（１日に体表面積１．７３ｍ２当たり３．５ｇ超、または小児では１時間に体表面積１平方メートル当たり４０ｍｇ超）、低アルブミン血症（２．５ｇ／ｄｌ未満）、高脂血症、及び顔面から始まる浮腫を特徴とする。脂肪尿（尿中脂質）も生じることがあるが、ネフローゼ症候群の診断には必須ではない。低ナトリウム血症は、ナトリウム排泄率が低い場合にも生じる。ネフローゼ症候群の遺伝子形態は、典型的にはステロイド及び他の免疫抑制治療に抵抗性を示す。治療の目標は、尿タンパク喪失及び腫脹を制御し、小児が成長できるように十分な栄養を供給し、合併症を予防することである。この障害を制御するために早期かつ積極的な治療が使用される。

Ｅ．糖尿病性腎臓病
糖尿病性腎臓病は、一部の糖尿病患者に起こる腎臓機能の低下である。糖尿病性腎臓病の原因は、複雑であり、多くの要因に関連している可能性が高い。一部の専門家は、腎臓の濾過装置（糸球体）における血液循環の変化が重要な役割を担っている可能性があると考えている。初期段階では、何の症状もない場合もある。腎機能がさらに低下すると、有害な老廃物が蓄積され、患者は、多くの場合、胃に不快感を感じて吐いたり、食欲がなくなったり、しゃっくり及び体液貯留による体重増加が生じたりする。治療せずに放置すると、患者は、心不全及び肺内の体液貯留を発症し得る。Ｉ型（若年発症性またはインスリン依存性）糖尿病の患者では、微量の尿中タンパク質（ミクロアルブミン尿）の存在に基づいて、初期の腎臓病と診断されることがある。このような少量のタンパク質を測定するには、特殊な方法が必要である。尿中タンパク質の量が標準的な検査で検出されるほど多くなった場合、その患者は、「臨床的な」糖尿病性腎臓病と言われる。

Ｆ．肥満関連腎臓病
肥満は、腎臓疾患発症の強力な危険因子である。糖尿病及び高血圧などの慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の主な危険因子の発症リスクを高め、ＣＫＤ及び末期腎不全（ＥＳＲＤ）の発症に直接的な影響がある。肥満を患う個人では、体重増加による代謝要求の高まりに応じるために、代償的な過剰濾過の機序が生じる可能性がある。糸球体内圧の上昇は、腎臓構造に損傷を与え、長期的にはＣＫＤの発症リスクを高める可能性がある。（Ｋｏｖｅｓｄｙ，Ｃ．Ｐ．，ｅｔａｌ．（２０１７）．ＯｂｅｓｉｔｙａｎｄＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅ：ＨｉｄｄｅｎＣｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＥｐｉｄｅｍｉｃ．ＣａｎａｄｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＫｉｄｎｅｙＨｅａｌｔｈａｎｄＤｉｓｅａｓｅ．ｄｏｉ：１０．１１７７／２０５４３５８１１７６９８６６９．）

Ｇ．腎線維化
尿細管間質性線維化及び糸球体硬化を特徴とする腎臓線維化は、慢性腎臓疾患の最終症状である。腎臓線維化は、細胞外マトリックス成分の過剰な蓄積及び沈着を特徴とする。この病理学的結果は、通常、上皮間葉転換、線維芽細胞活性化、単球／マクロファージ浸潤、及び細胞アポトーシスなどの、根底にある複雑な細胞活性と、トランスフォーミング増殖因子ベータ及びアンギオテンシンＩＩなどのシグナル伝達分子の活性化の両方から生じる。（ＣｈｏＭＨ．Ｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ．ＫｏｒｅａｎＪＰｅｄｉａｔｒ．２０１０；５３（７）：７３５－７４０．ｄｏｉ：１０．３３４５／ｋｊｐ．２０１０．５３．７．７３５．）

Ｈ．プラダーウィリー症候群
プラダーウィリー症候群は、特定の遺伝子の機能不全による遺伝病であり、１０，０００人に１人から３０，０００人に１人で発症する。新生児では、筋緊張低下、哺乳不良、及び発達遅滞の症状がある。幼少期からは、絶えず空腹状態となり、肥満及び２型糖尿病になることが多い。症例の約７４％は、父親の第１５番染色体の一部が欠失している場合に生じている。他の２５％の症例では、母由来の第１５番染色体を２本持ち、父由来の染色体を持っておらず、母由来の染色体の一部が機能しないことから、特定の遺伝子コピーが働かなくなる。プラダーウィリー症候群は、治癒しない。しかしながら、治療により、特に早期に実施すれば、転帰が改善し得る。新生児では、栄養チューブで哺乳障害をサポートすることもある。典型的には、３歳頃から、運動プログラムと組み合わせて、厳しい食事管理を始めることが必要となる。成長ホルモン療法もまた転帰を改善し得る。

Ｉ．メタボリックシンドローム
メタボリックシンドロームは、他の名称で呼ばれることもあるが、次の５つの病態：中心性肥満、高血圧、高血糖、高トリグリセリド血症、及び低高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血症のうちの少なくとも３つが重なったものである。メタボリックシンドロームは、心血管疾患及び２型糖尿病の発症リスクと関連している。米国では、成人人口の約４分の１がメタボリックシンドロームであり、その有病率は年齢とともに増加し、特に人種的及び民族的マイノリティが影響を受けている。インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、及び前糖尿病は、互いに密接に関係しており、重複する側面がある。このシンドロームは、エネルギーの利用と貯蔵の基礎疾患により生じると考えられている。メタボリックシンドロームの主要な徴候は、内臓型肥満、男性型肥満またはリンゴ型肥満としても知られている中心性肥満である。これは、主に腰部及び胴体の周辺における脂肪組織の蓄積を特徴とする。メタボリックシンドロームの他の徴候には、高血圧、空腹時血清ＨＤＬコレステロールの低下、空腹時血清トリグリセリド値の上昇、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、または前糖尿病が含まれる。その病態生理学は、非常に複雑で、部分的にしか解明されていない。ほとんどの患者は、高齢で肥満であり、座っていることが多く、ある程度のインスリン抵抗性がある。ストレスもまた一因となり得る。最も重要な危険因子は、食事（特に、砂糖入り飲料の摂取）、遺伝、加齢、座位行動または身体活動の低下、時間生物学／睡眠の乱れ、気分障害／向精神薬の使用、及び過度のアルコール摂取である。メタボリックシンドロームの発症を予防するために、様々な戦略が提案されている。それらには、身体活動を増やすこと（毎日３０分のウォーキングなど）、及びカロリーを抑えた健康的な食事が含まれる。一般に、メタボリックシンドロームを構成する個々の疾患は、医学的に別々に治療される。

Ｊ．消化器疾患
機能性ディスペプシア（ＦＤ）及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの消化器疾患には、内因性カンナビノイド系が関与している。（ＰｅｓｃｅＭ，Ｄ’ＡｌｅｓｓａｎｄｒｏＡ，ＢｏｒｒｅｌｌｉＯ，ｅｔａｌ．Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄｃｏｍｐｏｕｎｄｓｉｎｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｄｉｓｅａｓｅｓ．ＪＣｅｌｌＭｏｌＭｅｄ．２０１８；２２（２）：７０６－７１５．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｃｍｍ．１３３５９）。吐き気、早期飽満感、食後膨満感及び疼痛などのいくつかのＦＤ症状の基礎的な病態生理学機序として、胃適応性弛緩障害、胃排出遅延及び内臓知覚過敏が示唆されている。ドロナビノール（Δ９－ＴＨＣ）の経口投与により、ヒトの胃排出を有意に減少させることができた。さらに、健康な個体において、ＣＢ１アンタゴニスト（リモナバント）を投与すると、胃適応性弛緩を抑制することができたが、胃知覚過敏には影響しなかったことから、胃適応性弛緩におけるＥＣＳの関与が示唆されている。また、ＩＢＳの低悪性度炎症に関与しているという証拠を考えると、内因性カンナビノイドは、炎症反応を低下させることによって、ＩＢＳの症状を改善し得る。

Ｋ．非アルコール性肝臓疾患及び非アルコール性脂肪性肝臓疾患
非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）は、アルコールが原因ではない、肝細胞における余分な脂肪の蓄積である。肝臓にある程度の脂肪が含まれているのは、正常なことである。しかしながら、脂肪が肝臓の重さの５％～１０％を超える場合、脂肪肝（脂肪症）と呼ばれる。非アルコール性脂肪性肝臓疾患のうち、より重症のものは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と呼ばれる。非アルコール性脂肪性肝炎は、肝臓が腫れて、損傷が生じたものである。非アルコール性脂肪性肝炎は、過体重または肥満である人、あるいは、糖尿病、高コレステロールまたは高トリグリセリドを持つ人に発症しやすい傾向がある。しかしながら、いかなる危険因子がない場合でも、非アルコール性脂肪性肝炎になる人もいる。非アルコール性脂肪性肝炎の大部分の人は、４０歳～６０歳である。男性よりも女性に多くみられる。ＮＡＳＨは、多くの場合、症状がなく、症状が現れる前に何年も非アルコール性脂肪性肝炎を患っている場合がある。非アルコール性脂肪性肝炎は、米国において、成人の肝硬変の主な原因の１つである。非アルコール性脂肪性肝炎の成人の最大２５％が肝硬変を有し得る。（“Ｎｏｎ－ＡｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ，” ＡｍｅｒｉｃａｎＬｉｖｅｒＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｖｅｒｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ．ｏｒｇ／ｆｏｒ－ｐａｔｉｅｎｔｓ／ａｂｏｕｔ－ｔｈｅ－ｌｉｖｅｒ／ｄｉｓｅａｓｅｓ－ｏｆ－ｔｈｅ－ｌｉｖｅｒ／ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ－ｆａｔｔｙ－ｌｉｖｅｒ－ｄｉｓｅａｓｅ／番号１５０３４４８２２０８３３－１ｄｃ１６ｄ２７－６３ａｂ）。

Ｌ．アルコール性肝臓疾患
アルコール性肝臓疾患は、脂肪肝、アルコール性肝炎、及び肝臓の線維化または肝硬変を伴う慢性肝炎を含む、アルコールの過剰摂取による肝臓症状を包含する用語である。欧米諸国では、肝臓疾患の主な原因となっている。脂肪症（脂肪肝）は、多量のアルコール飲料を長期間にわたって摂取しているあらゆる個人に発症するが、このプロセスは、一過性で可逆的である。全ての慢性的な大量飲酒者のうち、肝炎または肝硬変を発症するのは１５～２０％のみであり、同時にまたは連続して発生することがある。

したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、異常なＣＢ１活性を特徴とする疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要としている対象に本開示の化合物または組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、疾患または状態は、糖尿病性腎臓病、糖尿病性腎症、肥満関連腎臓病、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、ネフローゼ症候群、腎線維化、プラダーウィリー症候群、メタボリックシンドローム、消化器疾患、非アルコール性肝臓疾患、アルコール性肝臓疾患、または非アルコール性脂肪性肝臓疾患である。

いくつかの実施形態において、疾患または状態は、糖尿病性腎症である。

いくつかの実施形態において、疾患または状態は、巣状分節性糸球体硬化症である。

いくつかの実施形態において、疾患または状態は、非アルコール性脂肪性肝炎である。

治療対象
本発明の１つの態様において、対象は、糖尿病性腎臓病、糖尿病性腎症、肥満関連腎臓病、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、ネフローゼ症候群、腎線維化、プラダーウィリー症候群、メタボリックシンドローム、消化器疾患、非アルコール性肝臓疾患、アルコール性肝臓疾患、または非アルコール性脂肪性肝臓疾患などの、異常なＣＢ１活性を特徴とする疾患または状態を有すること、またはその発症リスクがあることに基づいて選択される。

当該方法は、哺乳類、例えば、ヒト及び他の動物、例えば、実験動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、もしくはサル、またはペット及び家畜、例えば、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、もしくはウマを含む様々な対象に有効である。いくつかの実施形態において、対象は哺乳類である。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。

以下の実施例で本発明についてさらに説明するが、この実施例は、特許請求の範囲に記載される発明の範囲を限定するものではない。

実施例１中間体の調製
以下の化学中間体を合成した。これらの中間体は、本発明の様々な化合物の生成に有用である。本実施例、及び以下の化合物合成例に記載される特定の中間体もまた、本発明の範囲内であることは、当業者には容易に明らかであろう。

Ａ．（４－（（２－メトキシエトキシ）メチル）フェニル）メタノール

４－［（２－メトキシエトキシ）メチル］ベンズアルデヒド。ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の２－メトキシエタノール（５００．００ｍｇ、６．５７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、ＮａＨ（２６２．８０ｍｇ、６．５７１ｍｍｏｌ、１．００当量、６０％）により窒素雰囲気下で、室温で３０分間処理し、続いて、４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（１．５７ｇ、７．８８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で２５％Ｂから４５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を３８％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して４－［（２－メトキシエトキシ）メチル］ベンズアルデヒド（粗製物）を黄色の油状物として得た。

［４－［（２－メトキシエトキシ）メチル］フェニル］メタノール。ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の４－［（２－メトキシエトキシ）メチル］ベンズアルデヒド（１７０．００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（６６．２３ｍｇ、１．７５１ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４２％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、［４－［（２－メトキシエトキシ）メチル］フェニル］メタノール（５０ｍｇ、２９．１１％）を薄黄色の油状物として得た。

Ｂ．［４－［（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル］（メチル）アミノ）メチル］フェニル］メタノール
［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル］（メチル）アミン

ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の２－（メチルアミノ）エタン－１－オール（５００．００ｍｇ、６．６５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１Ｈ－イミダゾール（６７９．７８ｍｇ、９．９８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（２．２０ｇ、７．９８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。溶液を、以下の条件（カラム＝シリカ－ＣＳカラム３３０ｇ；移動相Ａ＝ＰＥ、移動相Ｂ＝ＥＡ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２８０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を３８％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル］（メチル）アミン（１．２ｇ、５７．５０％）を黄色の固体として得た。

４－［（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル］（メチル）アミノ）メチル］ベンズアルデヒド。ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル］（メチル）アミン（３００．００ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．６２ｇ、１．９１４ｍｍｏｌ、２．００当量）及び４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（２２８．５６ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製して、４－［（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル］（メチル）アミノ）メチル］ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、４８．４２％）を無色の油状物として得た。

［４－［（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル］（メチル）アミノ）メチル］フェニル］メタノール。ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の４－［（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル］（メチル）アミノ）メチル］ベンズアルデヒド（２００．００ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（３５．０６ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製して、［４－［（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル］（メチル）アミノ）メチル］フェニル］メタノール（１５０ｍｇ、７４．６５％）を無色の油状物として得た。

Ｃ．（４－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）フェニル）メタノール

［２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］（４－ヨードフェニル）メタノール。ＴＨＦ（１５０．００ｍＬ）中の１，４－ジヨードベンゼン（１０ｇ、３０．３１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｎ－ＢｕＬｉ（１２．１２ｍＬ、３０．３１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルバルデヒド（３．９４ｇ、３０．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で、－７８℃で滴下した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで昇温させた。水（７０ｍＬ）を室温で加えることによって反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣生成物を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３０％Ｂから６０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製して、［２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］（４－ヨードフェニル）メタノール（２．９５ｇ、２９．１３％）を黄色の油状物として得た。

４－［（４－ヨードフェニル）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン。ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中の［２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］（４－ヨードフェニル）メタノール（３．１ｇ、９．２７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（３．２４ｇ、２７．８６５ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（８．７８ｇ、２７．８３８ｍｍｏｌ、３．００当量、４５％）を窒素雰囲気下で、－７８℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）を用いて室温で反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝ＳｐｈｅｒｉｃａｌＣ１８、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ＝水（＋５ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）；移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝５％Ｂ～５％Ｂ、１０分間、２０分間で４０％Ｂ～６０％Ｂの勾配；検出器＝２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を５１％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、４－［（４－ヨードフェニル）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（１．２７ｇ、４３．０３％）を黄色の油状物として得た。

４－［２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］ベンズアルデヒド。ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の４－［（４－ヨードフェニル）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（１．２７ｇ、３．９９２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣＯＯＮａ（０．５４ｇ、７．９８４ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．１２ｇ、１．５９７ｍｍｏｌ、０．４０当量）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物をＣＯ雰囲気下で、９０℃で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０／１から１／１）で溶出して、４－［２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、３４．１２％）を黄色の油状物として得た。

（４－［２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］フェニル）メタノール。ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の４－［２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］ベンズアルデヒド（２５９．００ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（８８．９７ｍｇ、２．３５２ｍｍｏｌ、２．００当量）を空気雰囲気下で、室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝４０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で１５％Ｂから５０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製して、（４－［２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］フェニル）メタノール（１５５ｍｇ、５９．３０％）を薄黄色の油状物として得た。

Ｄ．（４－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）フェニル）メタノール

２－（ブロモメチル）－１，４－ジオキサン。ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中の１，４－ジオキサン－２－イルメタノール（５．００ｇ、４２．３２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＰＢｒ_３（１１．４６ｇ、４２．３２６ｍｍｏｌ、１．００当量）を－３０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００％）で溶出して、２－（ブロモメチル）－１，４－ジオキサン（２．３ｇ、３０．０２％）を黄色の油状物として得た。

４－（１，４－ジオキサン－２－イルメチル）ベンズアルデヒド。ＤＭＡ（２０．００ｍＬ）中の２－（ブロモメチル）－１，４－ジオキサン（１．５０ｇ、８．２８６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－ブロモ－ベンズアルデヒド（３．０７ｇ、１６．５７２ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、ピコリンアミジン（１３０．５９ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＮａＩ（１２４．２０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＮｉＩ_２（６４７．３４ｍｇ、２．０７１ｍｍｏｌ、０．２５当量）、Ｍｎ（９１０．４３ｍｇ、１６．５７２ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＴＦＡ（９４．４８ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。溶液を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で２０％Ｂから４０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製して、４－（１，４－ジオキサン－２－イルメチル）ベンズアルデヒド（７００ｍｇ、４０．９６％）を黄色の油状物として得た。

［４－（１，４－ジオキサン－２－イルメチル）フェニル］メタノール。ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の４－（１，４－ジオキサン－２－イルメチル）ベンズアルデヒド（７００．００ｍｇ、３．３９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（１９２．６１ｍｇ、５．０９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ１／１）によってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、［４－（１，４－ジオキサン－２－イルメチル）フェニル］メタノール（４１０ｍｇ、５８．００％）を黄色の油状物として得た。

Ｅ．（４－（１，４－ジオキサン－２－イル）フェニル）メタノール

２－（４－ブロモフェニル）－１，４－ジオキサン－２－オール。ＴＨＦ（１５０．００ｍＬ）中の４－ブロモヨードベンゼン（１０．００ｇ、３５．３４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１４．１４ｍＬ、３５．３４７ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で、－８０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、－８０℃で１時間撹拌した。上記混合物に１，４－ジオキサン－２－オン（３．６０ｇ、３５．２６３ｍｍｏｌ、０．９当量）を－８０℃で滴下した。得られた混合物を－８０℃でさらに０．５時間撹拌した。混合物を０℃まで昇温させた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）を０℃で加えることによって反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、２－（４－ブロモフェニル）－１，４－ジオキサン－２－オール（粗製物）を黄色の油状物として得た。粗生成物をさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。

２－（４－ブロモフェニル）－１，４－ジオキサン。ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）中の粗製２－（４－ブロモフェニル）－１，４－ジオキサン－２－オール（９．５０ｇ、３６．６６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（９．３８ｇ、８０．６６４ｍｍｏｌ、２．２０当量）及びＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１０．２２ｍＬ、７２．０２２ｍｍｏｌ、２．２０当量）を窒素雰囲気下で、－３０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、－３０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を０℃まで昇温させた。飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１０ｍＬ）を０℃で加えることによって反応をクエンチした。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をエタノール（２０ｍＬ）から再結晶化して、２－（４－ブロモフェニル）－１，４－ジオキサン（６ｇ、６７．３１％）を白色の固体として得た。

［４－（１，４－ジオキサン－２－イル）フェニル］メタノール。１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）－１，４－ジオキサン（１．００ｇ、４．１１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４７５．３４ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）及び（トリブチルスタンニル）メタノール（１．９８ｇ、６．１７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、８０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で２０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製して、［４－（１，４－ジオキサン－２－イル）フェニル］メタノール（７００ｍｇ、８７．６１％）を黄色の固体として得た。

Ｆ．６－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド

６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド。ＤＣＭ（２００．００ｍＬ）中の６－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（１５．００ｇ、７０．７４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミン（１８．２０ｇ、７０．７２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（２１．４７ｇ、２１２．２２４ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１２００ｍＬ）から再結晶化して、６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（３０ｇ、９７．９６％）を白色の固体として得た。

エチル５－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］ピリジン－２－カルボキシレート。ＥｔＯＨ（５００．００ｍＬ）及びＤＣＭ（６００．００ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（４０．００ｇ、９２．３９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ（ＡｃＯ）_２（４．１５ｇ、１８．４７９ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びキサントホス（２１．３８ｇ、３６．９５８ｍｍｏｌ、０．４０当量）及びＴＥＡ（４６．７５ｇ、４６１．９７９ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を一酸化炭素雰囲気下で、６０℃で１６時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（５×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。

６－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド。ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）及びＤＣＭ（５０．００ｍＬ、７８６．５０２ｍｍｏｌ、１２．３４当量）中のエチル５－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］ピリジン－２－カルボキシレート（３０．００ｇ、６３．７５７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＢＨ_４（３．６２ｇ、９５．６８４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）を用いて室温で反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、６－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（１０ｇ、３６．６０％）をオフホワイト色の固体として得た。

Ｇ．６－（１－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド

６－アセチル－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド。ＤＭＦ中の６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（２．００ｇ、４．６２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリブチル－（１－エトキシエテニル）スタンナン（２．５０ｇ、６．９３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．６５ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで冷却させた。上記混合物にＨＣｌ（２Ｍ）（２．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で４０％Ｂから６０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４８％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、６－アセチル－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（１．４ｇ、６８．７９％）を白色の固体として得た。

６－（１－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド。ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の６－アセチル－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（１．４０ｇ、３．１７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（１８０．３６ｍｇ、４．７６７ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３５％Ｂから６０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を５２％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。６－（１－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（９００ｍｇ、６３．９９％）を薄黄色の固体として得た。

Ｉ．７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン

［７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート。ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の［７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（６．００ｇ、１２．２２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５－ブロモ－１－メチルピラゾール（２．９５ｇ、１８．３３２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、Ｘ－Ｐｈｏｓ（０．５８ｇ、１．２２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホスＰＤＧ３（１．１６ｇ、１．２２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＮａＨＣＯ_３（２．５７ｇ、３０．５５４ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＣｕＩ（６．９８ｇ、３６．６６４ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、１３０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して、［７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（２ｇ、２８．６６％）を白色の固体として得た。

７－（４－クロロフェニル）－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン。ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）及び水（１０．００ｍＬ）中の［７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（２．００ｇ、３．５０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．４２ｇ、１０．５０７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を１ＭＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、７－（４－クロロフェニル）－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン（１．１ｇ、９１．６３％）を白色の固体として得た。

７－（４－クロロフェニル）－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン（１．１０ｇ、３．２０９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（２．０７ｇ、１６．０４７ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌溶液に、ＳＥＭＣｌ（０．５９ｇ、３．５３０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。

７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－２，６－ジオン。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１．２０ｇ、２．５３７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１．０５ｇ、７．６１１ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、ＭｅＩ（０．７２ｇ、５．０７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して、７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－２，６－ジオン（９５０ｍｇ、７６．８９％）を白色の固体として得た。

７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－２，６－ジオン（９５０．００ｍｇ、１．９５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８シリカゲル；移動相＝ＡＣＮ／水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、２５分間で２５％から５０％の勾配；検出器＝ＵＶ２５４ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（４９０ｍｇ、７０．４１％）を白色の固体として得た。

実施例２化合物１００及び１０２の調製

２－アミノ－７－ベンジル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩。ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中の２－アミノ－９－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン（１００ｇ、３５３．０５２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（１４４．９２ｇ、８４７．３２６ｍｍｏｌ、２．４当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。上記混合物にＨＣｌ（２５０ｍＬ、３０００．０００ｍｍｏｌ、８．５０当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。上記混合物にＭｅＯＨ（３Ｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。沈殿した固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄して、２－アミノ－７－ベンジル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（８５ｇ、８６．６９％）を白色の固体として得た。

７－ベンジル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン。ＡｃＯＨ（２Ｌ）及び水（２００ｍＬ）中の２－アミノ－７－ベンジル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン塩酸塩（８５ｇ、３０６．０７５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を１１０℃で１５分間撹拌した。溶液を５０℃まで冷却させた。上記混合物に、水（２００ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（８５ｇ、１２３１．９６８ｍｍｏｌ、４．０３当量）の溶液を５０℃で２時間かけて滴下した。得られた混合物を５０℃でさらに１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで冷却させた。沈殿した固体を濾過によって収集し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄して、７－ベンジル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（４３ｇ、５８．００％）を薄黄色の固体として得た。

（７－ベンジル－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル２，２－ジメチルプロパノエート。ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の７－ベンジル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（５．５ｇ、２２．７０５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９．４１ｇ、６８．１１５ｍｍｏｌ、３当量）及びクロロメチル２，２－ジメチルプロパノエート（８．５５ｇ、５６．７６２ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で滴下した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１００ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１から３：１）で溶出して、（７－ベンジル－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル２，２－ジメチルプロパノエート（４．５ｇ、４２．１２％）を白色の固体として得た。

（３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル２，２－ジメチルプロパノエート
１００ｍＬのＡｃＯＨ中の（７－ベンジル－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル２，２－ジメチルプロパノエート（４．５ｇ、９．５６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で加えた。混合物を、水素バルーンを用いた水素雰囲気下で、室温で１６時間水素化した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。溶液をセライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、（３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル２，２－ジメチルプロパノエート（２．７ｇ、７４．２２％）を白色の固体として得た。

［７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）メチル２，２－ジメチルプロパノエート（２．７ｇ、７．０９８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、（４－クロロフェニル）ボロン酸（２．５５ｇ、１６．３２５ｍｍｏｌ、２．３当量）、Ｃｕ（ＡｃＯ）_２（６４４．６０ｍｇ、３．５４９ｍｍｏｌ、０．５当量）及びピリジン（１．６８ｇ、２１．２９３ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１から５：１）で溶出して、［７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（１．３ｇ、３７．３１％）を白色の固体として得た。

［７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート。ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の［７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（９００ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（２７９．０８ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ、１当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）（５ｍＬ）を室温で加えることによって反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣／粗生成物を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＦＡ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を４０％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、［７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（２５０ｍｇ、３６．１９％）を白色の固体として得た。

［７－（４－クロロフェニル）－３－シクロヘキシル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート。脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の［７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（８００ｍｇ、２．１２３ｍｍｏｌ、１当量）及びＰＰｈ_３（１１１３．７４ｍｇ、４．２４６ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（７３９．５１ｍｇ、４．２４６ｍｍｏｌ、２当量）及びシクロヘキサノール（２１２．６６ｍｇ、２．１２３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。溶液を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で７０％Ｂから９０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を８９％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、［７－（４－クロロフェニル）－３－シクロヘキシル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（４００ｍｇ、４１．０５％）を白色の固体として得た。

［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－シクロヘキシル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート。脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の［７－（４－クロロフェニル）－３－シクロヘキシル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（３００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１－ブロモ－２－クロロベンゼン（１８７．７２ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．５３ｇ、１．６３４ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）_２（２９．３５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＣｕＩ（３７３．４８ｍｇ、１．９６１ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物を密封チューブ中、窒素雰囲気下で、１３０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣／粗生成物を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＴＦＡ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝７０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で７０％Ｂから９５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を９４％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－シクロヘキシル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（２００ｍｇ、５３．７３％）をオフホワイト色の固体として得た。

８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－シクロヘキシル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－シクロヘキシル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（１７０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２３．８８ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、２当量、６０％）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物をＨＣｌ（１Ｎ水溶液）でｐＨ７に中和した。残渣を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＴＦＡ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝７０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で６０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を６８％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－シクロヘキシル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、７３．５７％）を白色の固体として得た。

実施例３化合物１０４の調製

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－シクロヘキシル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１２．１４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、２当量）及び２－ブロモエタン－１－オール（１０．９８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。得られた混合物を５５℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで冷却させた。溶液を、以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ＝規定せず、移動相Ｂ＝規定せず；流量＝２５ｍＬ／分；勾配＝１２分間で４５％Ｂから６０％Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ＝１１．３８分）を用いた逆相フラッシュによって精製して、８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－シクロヘキシル－１－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（５ｍｇ、２２．７９％）をオフホワイト色の固体として得た。

化合物１０１、１０３、１０５及び１０６は、適切な試薬を使用して、化合物１０４について上述した方法及びスキームによって調製した。

実施例４化合物１４７の調製

［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート。ＤＭＦ（２．００Ｌ）中の［７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（４０．００ｇ、８１．４７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２－ブロモクロロベンゼン（２３．４０ｇ、１２２．２１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＸＰｈｏｓ（３．８８ｇ、８．１４８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＮａＨＣＯ_３（１７．１１ｇ、２０３．６９１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（６．９０ｇ、８．１４８ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｕＩ（３１．０３ｇ、１６２．９５３ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物を密封チューブ中、窒素雰囲気下で、１４０℃で２０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で７０％Ｂから９５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を８７％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（３２ｇ、６５．３０％）を白色の固体として得た。

８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン。ＴＨＦ（２００．００ｍＬ）及び水（２００．００ｍＬ）中の［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（３２．００ｇ、５３．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（６．３８ｇ、１５９．６０６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を６５℃で５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで冷却させた。混合物をＨＣｌ（１Ｎ水溶液）でｐＨ５に酸性化した。沈殿した固体を濾過によって収集し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄して、８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン（１７ｇ、８５．６２％）を白色の固体として得た。

８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン。ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン（１．８０ｇ、４．８２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．１２ｇ、２４．１１６ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＳＥＭＣｌ（８０４．１４ｍｇ、４．８２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。溶液を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で６０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を６５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（２．３ｇ、９４．７２％）を黄色の油状物として得た。

８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－２，６－ジオン。ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（２．３０ｇ、４．５６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１２６２．７５ｍｇ、９．１３７ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＭｅＩ（７７８．１２ｍｇ、５．４８２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。

８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン。１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－２，６－ジオン（２．００ｇ、３．８６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ）（２０．００ｍＬ、６５８．２３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ７に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝７０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３５％Ｂから４５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を４０％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１．１ｇ、７３．５０％）をオフホワイト色の固体として得た。

実施例５化合物１１０の調製

ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（３０．００ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰｈ_３（６０．９６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（４０．４８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、３．００当量）及びシクロヘキシルメタノール（１０．６２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。粗生成物を、以下の条件（カラム＝ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨＯＢＤカラム３０＊１５０ｍｍ５ｕｍ；移動相Ａ＝水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝７分間で５５％Ｂから９３％Ｂ、次いで、９３％Ｂから０％Ｂ、７から０分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１＝６．７３）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（シクロヘキシルメチル）－１－メチル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１２ｍｇ、３２．０４％）をオフホワイト色の固体として得た。

化合物１２０及び１２２は、適切な試薬を使用して、化合物１１０について記載した方法及びスキームによって調製した。

実施例６化合物１０９の調製

ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（３０．００ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（１９．１０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５０．４９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。粗生成物（２０ｍｇ）を、以下の条件（カラム＝ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨＯＢＤカラム３０＊１５０ｍｍ５ｕｍｎ；移動相Ａ＝水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝７分間で５５％Ｂから９０％Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ＝６．３５分）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（４－クロロフェニル）メチル］－１－メチル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１０ｍｇ、２５．２２％）をオフホワイト色の固体として得た。

化合物１０８は、適切な試薬を使用して、化合物１０９について記載した方法及びスキームによって調製した。

実施例７化合物１１１、１１２及び１１４の調製

４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］安息香酸。ＴＨＦ（２．５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．５０ｍＬ）中のメチル４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ベンゾエートの溶液／混合物（６０．００ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（２６．８４ｍｇ、１．１２１ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を酢酸でｐＨ５に塩基性化した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５５％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を６４％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］安息香酸（３０ｍｇ、５１．３５％）を白色の固体として得た。

４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ベンズアミド。ＤＭＡ（１．５０ｍＬ）中の４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］安息香酸（１２０．００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（１３１．２８ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で３０分間撹拌し、続いて、ＮＨ４Ｃｌ（３６．９４ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。上記混合物にＴＥＡ（２３２．９１ｍｇ、２．３０２ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で３０分間加えた。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。粗生成物を、以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ＝水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝２５ｍＬ／分；勾配＝７分間で２５％Ｂから４６％Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ＝６．９２分）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ベンズアミド（１００ｍｇ、８３．４９％）を白色の固体として得た。

４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド。ＤＭＡ（２．００ｍＬ）中の４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］安息香酸（１００．００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（１０９．４０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液／混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて、２－アミノエタン－１－オール（３５．１５ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。上記混合物にＴＥＡ（１９４．０９ｍｇ、１．９１８ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で３０分間かけて加えた。得られた混合物を室温でさらに８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。粗生成物を、以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ＝水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝２５ｍＬ／分；勾配＝７分間で３６％Ｂから５６％Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ＝６．８分）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド（８０ｍｇ、７３．９０％）を白色の固体として得た。

化合物１２６、１６０、１６１、１６２、１６５、１６６及び１６７は、適切な試薬を使用して、化合物１１２について上述した方法及びスキームによって調製した。

実施例８化合物１３１及び１３４の調製

メチル４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンゾエート。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１５０．００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰｈ_３（３０４．８１ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（２０２．３９ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、３．００当量）及び４－（１－ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（１３９．６１ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム８０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で６０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を７３％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、メチル４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンゾエート（１５０ｍｇ、７０．４８％）をオフホワイト色の固体として得た。

４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］安息香酸。ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のメチル４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンゾエート（１５０．００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（６５．３８ｍｇ、２．７３０ｍｍｏｌ、１０．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（３．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５５％Ｂから７５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を６５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］安息香酸（１１０ｍｇ、７５．２６％）を白色の固体として得た。

４－［（１Ｓ）－１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド及び４－［（１Ｒ）－１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド。ＤＭＡ（５．００ｍＬ）中の４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］安息香酸（１１０．００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液をＨＡＴＵ（１１７．１８ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）で室温で３０分間処理し、続いて、エタノールアミン（３７．６５ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。上記混合物にＴＥＡ（６２．３７ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で３０分間加えた。得られた混合物を室温でさらに一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。粗生成物を、以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；流量＝２５ｍＬ／分；勾配＝７分間で３７Ｂから４２Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１＝６．５；ＲＴ２＝；注入量＝ｍＬ；）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［（１Ｓ）－１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド（４０ｍｇ、３３．６６％）及び４－［（１Ｒ）－１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド（４０ｍｇ、３３．６６％）を白色の固体として得た。

実施例９化合物１０７の調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１００．００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１６８．２９ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液／混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４３．６９ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム４０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で６０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を７７％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２５ｍｇ、８２．８１％）をオフホワイト色の固体として得た。

８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３－（ピペリジン－４－イルメチル）プリン－２，６－ジオン。ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２５．００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液／混合物に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３－（ピペリジン－４－イルメチル）プリン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、７７．２３％）を薄黄色の油状物として得た。

３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチルプリン－２，６－ジオン。ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３－（ピペリジン－４－イルメチル）プリン－２，６－ジオン（８０．００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（５０．１４ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液に、塩化アセチル（１５．５６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で１６時間加えた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３０％Ｂから６０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４９％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチルプリン－２，６－ジオン（４０ｍｇ、４６．０１％）を白色の固体として得た。

実施例１０化合物１１５の調製

メチル２－（４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－イル）アセテート。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１００．００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５７．０６ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、２．００当量）及び２－ブロモ酢酸メチル（３７．９０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して、メチル２－（４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－イル）アセテート（６０ｍｇ、５２．２３％）を黄色の固体として得た。

２－（４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－イル）酢酸。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５．００ｍＬ）中のメチル２－（４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－イル）アセテート（７０．００ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（３０．１３ｍｇ、１．２５８ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＡｃＯＨでｐＨ６に酸性化した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム８０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で２０％Ｂから４０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を３４％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、２－（４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－イル）酢酸（４０ｍｇ、５８．６２％）をオフホワイト色の固体として得た。

２－（４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－イル）アセトアミド。ＤＭＡ（３．００ｍＬ）中の２－（４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－イル）酢酸（２０．００ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（２１．０３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、室温で３０分間、続いて、ＮＨ_４Ｃｌ（５．９２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。上記混合物にＴＥＡ（３７．３１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で３０分間かけて加えた。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。粗生成物を、以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ＝水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝２５ｍＬ／分；勾配＝７分間で３５％Ｂから６０％Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ＝７．２２分）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－イル）アセトアミド（１６ｍｇ、８０．１５％）をオフホワイト色の固体として得た。

実施例１１化合物１１３の調製

８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（１－［［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］ピペリジン－４－イル）メチル］－１－メチル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン。ＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（５０．００ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルバルデヒド（２６．８７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。上記混合物にＮａＢＨ_３ＣＮ（１２．９７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。

８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［１－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］ピペリジン－４－イル］メチル）－１－メチル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン。ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（１－［［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］ピペリジン－４－イル）メチル］－１－メチル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（５０．００ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（３．００ｍＬ、２Ｎ）を室温で加えた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ＝規定せず、移動相Ｂ＝規定せず；流量＝２５ｍＬ／分；勾配＝８分間で５０％Ｂから５８％Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ＝５．３０分）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［１－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］ピペリジン－４－イル］メチル）－１－メチル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（２０ｍｇ、４２．８７％）をオフホワイト色の固体として得た。

実施例１２化合物１１６の調製

８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン。アセトニトリル（５．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（３０．００ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（水溶液３７％、５０．２６ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及びテトライソプロポキシチタン（２６．４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．７８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。周囲温度で１６時間撹拌後、反応混合物を、以下の条件：カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ＝水（＋０．０５％ＴＦＡ）；移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝２５ｍＬ／分；勾配（Ｂ）：７分間で２５％から４７％；検出器＝ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって直接精製した。所望の生成物を含む画分を３９％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（５．０ｍｇ、１６％）をオフホワイト色の固体として得た。

実施例１３化合物１１９の調製

［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート。ＭｅＯＨ（１００．００ｍＬ）及びＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（８．００ｇ、１３．３０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（２．０２ｇ、１３．３０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加え、得られた反応混合物を１６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｎ水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム＝シリカ－ＣＳカラム３３０ｇ；移動相Ａ＝ＰＥ、移動相Ｂ＝ＥＡ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５０％Ｂから７０％Ｂ；２５４／２８０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を６０％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、３５．４８％）をオフホワイト色の固体として得た。

［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（４－クロロフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート。ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（４００．００ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（５３４．８５ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（３３７．３１ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で７５％Ｂから９５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を８９％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（４－クロロフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（４００ｍｇ、７９．６４％）をオフホワイト色の固体として得た。

８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（４－クロロフェニル）メチル］－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン。ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（４－クロロフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（４００．００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１３０．７３ｍｇ、３．２６９ｍｍｏｌ、５．００当量、６０％）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で６５％Ｂから９０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を８４％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（４－クロロフェニル）メチル］－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、１５．３７％）を白色の固体として得た。

実施例１４化合物１２１の調製

メチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセテート。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（２００．００ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１０９．８０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、２．００当量）及び２－ブロモ酢酸メチル（７２．９２ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製して、メチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセテート（２００ｍｇ、８７．４８％）を薄黄色の油状物として得た。

メチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセテート。１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）及びＨＣｌ（１２Ｍ）（２０．００ｍＬ）の撹拌溶液に、メチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセテート（２００．００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１．００当量）を空気雰囲気下で、室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ６に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：３）で溶出して、メチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセテート（１００ｍｇ、６４．６３％）をオフホワイト色の固体として得た。

メチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（４－ホルミルフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセテート。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のメチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセテート（１００．００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４６．３５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、２．００当量）及び４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（５３．６４ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製して、メチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（４－ホルミルフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセテート（６０ｍｇ、４７．４２％）をオフホワイト色の固体として得た。

メチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［［４－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセテート。ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）中のメチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（４－ホルミルフェニル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセテート（６０．００ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、モルホリン（１８．５６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。上記混合物にＮａＢＨ_３ＣＮ（８．０３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製して、メチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［［４－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセテート（４５ｍｇ、６６．５９％）を無色の油状物として得た。

２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［（モルホリン－４－イル）メチル］フェニル］メチル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］酢酸。ＴＨＦ（３．００ｍＬ）及び水（３．００ｍＬ）中のメチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［［４－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセテート（４５．００ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１６．９８ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。

２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［（モルホリン－４－イル）メチル］フェニル］メチル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド。ＤＭＡ（３．００ｍＬ）中の２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［（モルホリン－４－イル）メチル］フェニル］メチル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］酢酸（１２．００ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１．０３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。上記混合物にＮＨ_４Ｃｌ（１．２４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに０．５時間撹拌した。上記混合物にＴＥＡ（５．８７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。溶液を、以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ＝水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝２５ｍＬ／分；勾配＝７分間で２３％Ｂから４５％Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ＝６．７８分）を用いた逆相フラッシュによって精製して、２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［（モルホリン－４－イル）メチル］フェニル］メチル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（３ｍｇ、２５．０４％）をオフホワイト色の固体として得た。

化合物１１８は、適切な試薬を使用して、化合物１２１について記載した方法及びスキームによって調製した。

実施例１５化合物１１７の調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のメチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセテート（５０．００ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（７３．１８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液／混合物に、４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６．８６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、９２．４０％）を薄黄色の油状物として得た。

メチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセテート。ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８０．００ｍｇ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、メチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセテート（６０ｍｇ、８８．８４％）を薄黄色の油状物として得た。

メチル２－［３－［（１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセテート。ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のメチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセテート（６０．００ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ_２ＣＯ_３（３０．５８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液／混合物に、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（３９．６９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、メチル２－［３－［（１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセテート（４１ｍｇ、５２．９０％）を薄黄色の固体として得た。

２－［３－［（１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］酢酸。ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中のメチル２－［３－［（１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセテート（４１．００ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（１４．０１ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、１０当量）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（２．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、２－［３－［（１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］酢酸（２５ｍｇ、６２．２２％）をオフホワイト色の固体として得た。

２－［３－［（１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド。ＤＭＡ（３．００ｍＬ）中の２－［３－［（１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］酢酸（２５．００ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２０．７６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記混合物にＮＨ_４Ｃｌ（５．８４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記混合物にＴＥＡ（３６．８４ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、２－［３－［（１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（２０ｍｇ、８０．１２％）を薄黄色の固体として得た。

２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［［１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド。ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の２－［３－［（１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（２０．００ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ（２Ｍ）（２．００ｍＬ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム＝ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ５ｕｍ；移動相Ａ＝水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝７分間で１５％Ｂから３９％Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ＝６．０２分）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［［１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（８ｍｇ、４８．００％）をオフホワイト色の固体として得た。

実施例１６化合物１２５の調製

メチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（オキサン－４－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセテート。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のメチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセテート（３０．００ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４３．９１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、４－（ブロモメチル）オキサン（２４．１３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、メチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（オキサン－４－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセテート（３０ｍｇ、８１．９４％）を薄黄色の油状物として得た。

［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（オキサン－４－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］酢酸。ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中のメチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（オキサン－４－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセテート（３０．００ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（２．００ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１３．２２ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物／残渣をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（オキサン－４－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］酢酸（粗製物）を薄黄色の油状物として得た。

２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（オキサン－４－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド。ＤＭＡ（５．００ｍＬ）中の［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（オキサン－４－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］酢酸（３０．００ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（３２．３２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液／混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて、ＮＨ_４Ｃｌ（９．０９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。上記混合物にＴＥＡ（１７．２０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、３当量）を室温で３０分間かけて加えた。得られた混合物を室温でさらに一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；流量＝２５ｍＬ／分；勾配＝７分間で３５％Ｂから５０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ＝６．５分）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（オキサン－４－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（１５ｍｇ、５０．０９％）を白色の固体として得た。

実施例１７化合物１２４、１２７、及び１２８の調製

メチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（１，４－ジオキサン－２－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセテート。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のメチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセテート（３０．００ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰｈ_３（５３．０２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液／混合物に、ＤＥＡＤ（３５．２０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で滴下した。上記混合物に１，４－ジオキサン－２－イルメタノール（１１．９４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温でさらに一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、メチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（１，４－ジオキサン－２－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセテート（３０ｍｇ、８１．６４％）を薄黄色の油状物として得た。

［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（１，４－ジオキサン－２－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］酢酸。ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中のメチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（１，４－ジオキサン－２－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセテート（３０．００ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（２．００ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３．９５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。粗生成物をさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。

２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（１，４－ジオキサン－２－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド。ＤＭＡ（３．００ｍＬ）中の［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（１，４－ジオキサン－２－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］酢酸（２５．００ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２６．８３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記混合物にＮＨ_４Ｃｌ（７．５５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記混合物にＴＥＡ（１４．２８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；流量＝２５ｍＬ／分；勾配＝７分間で３５％Ｂから４５％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ＝６．５分）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（１，４－ジオキサン－２－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（１０ｍｇ、４０．０７％）を白色の固体として得た。

２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド及び２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド。ラセミ体（スケールアップバッチ）を、以下の条件（カラム＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＥ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ＝Ｈｅｘ（０．２％ＩＰＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ＝ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量＝１７ｍＬ／分；勾配＝３９分間で５０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１＝２６．０９９）を用いた逆相フラッシュによって精製して、２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（３０ｍｇ、１６．２２％）及び２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（３０ｍｇ、１６．２２％）を白色の固体として得た。

実施例１８化合物１２３の調製

メチル２－［３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセテート。ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のメチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）プリン－１－イル］アセテート（７０．００ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３９．１８ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、３．００当量）及び塩化アセチル（２０．２６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製して、メチル２－［３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセテート（５０ｍｇ、６６．２９％）を無色の油状物として得た。

［３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］酢酸。ＴＨＦ（２．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．００ｍＬ）中のメチル２－［３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセテート（５０．００ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２０．４９ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物をＨＣｌ（２Ｎ水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ１０：１）によって精製して、［３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］酢酸（３０ｍｇ）を得た。

２－［３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド。ＤＭＡ（５．００ｍＬ）中の［３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］酢酸（３０．００ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３０．００ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。上記混合物にＮＨ_４ＯＡｃ（４．８６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに０．５時間撹拌した。上記混合物にＴＥＡ（１５．９７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。溶液を、以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；流量＝２５ｍＬ／分；勾配＝７分間で３０％Ｂから５０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ＝６．５分）を用いた逆相フラッシュによって精製して、２－［３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（２０ｍｇ、６６．７８％）を白色の固体として得た。

実施例１９化合物１２２の調製

ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（２０．００ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰｈ３（４０．６４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（２６．９９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、３当量）及び［４－［（２－メトキシエトキシ）メチル］フェニル］メタノール（１５．２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム＝ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨＯＢＤカラム３０＊１５０ｍｍ５ｕｍｎ；移動相Ａ＝水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝７分間で４３％Ｂから８０％Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ＝６．５０分）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［（２－メトキシエトキシ）メチル］フェニル］メチル）－１－メチルプリン－２，６－ジオン（１５ｍｇ、５１．３６％）を白色の固体として得た。

実施例２０化合物１３０の調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（３００．００ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４０１．１４ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４２．５０ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で８０％Ｂから９５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を９０％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、４５．０８％）をオフホワイト色の固体として得た。

［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート。ＤＣＭ（４．００ｍＬ、６２．９２０ｍｍｏｌ、１７２．３１当量）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１９０．００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１２．３４３ｍｍｏｌ、３３．８０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（粗製物）をオフホワイト色の固体として得た。

［３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート。ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（１９０．００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び塩化アセチル（５１．０４ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（９８．６８ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、［３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（１５０ｍｇ、７３．６５％）をオフホワイト色の固体として得た。

３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン。ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の［３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（１５０．００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液／混合物に、ＮａＨ（４７．８８ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ、５当量、６０％）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５５％Ｂから７０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を６５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（８８ｍｇ、７１．７４％）をオフホワイト色の固体として得た。

（Ｒ）－３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］プリン－２，６－ジオン。ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（４０．００ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（６７．０６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（５９．４２ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して、３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］プリン－２，６－ジオン（粗製物）を薄黄色の油状物として得た。

（Ｒ）－３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］プリン－２，６－ジオン。ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｒ）－３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［［２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］プリン－２，６－ジオン（４０．００ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ（２Ｍ）（２．００ｍＬ）の室温の撹拌溶液／混合物に。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ７に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ＝水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝７分間で３５Ｂから６５Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１＝６．５；ＲＴ２＝；注入量＝ｍＬ；）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［２，３－ジヒドロキシプロピル］プリン－２，６－ジオン（２０ｍｇ、５３．４２％）を白色の固体として得た。

実施例２１化合物１３９及び１４０の調製

エチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－１－イル］プロパノエート。ＤＭＦ（８．００ｍｇ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（８００．００ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．０４ｇ、３．１７８ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、ａ－ブロモプロピオン酸エチル（４３１．４８ｍｇ、２．３８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で８０％Ｂから９８％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を９３％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、エチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－１－イル］プロパノエート（８７０ｍｇ、９０．７１％）を黄色の油状物として得た。

エチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］プロパノエート。１，４－ジオキサン（４．００ｍＬ）中のエチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－１－イル］プロパノエート（８７０．００ｍｇ、１当量）及びＨＣｌ（１２Ｍ）（８．００ｍＬ）の室温の撹拌溶液に。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で８０％Ｂから９８％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を９５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、エチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］プロパノエート（５６０ｍｇ、８２．０８％）を白色の固体として得た。

２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］プロパン酸。ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中のエチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］プロパノエート（５６０．００ｍｇ、１．１８３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（２８３．３４ｍｇ、１１．８３２ｍｍｏｌ、１０．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（３．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム８０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で６０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を７０％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］プロパン酸（４５０ｍｇ、８５．４２％）を薄黄色の油状物として得た。

２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］プロパンアミド。ＤＭＡ（８．００ｍＬ）中の２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］プロパン酸（４５０．００ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液をＨＡＴＵ（５７６．４２ｍｇ、１．５１６ｍｍｏｌ、１．５０当量）で室温で３０分間処理し、続いて、ＮＨ_４Ｃｌ（１６２．１８ｍｇ、３．０３２ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。上記混合物にＴＥＡ（３０６．８０ｍｇ、３．０３２ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で３０分間加えた。得られた混合物を室温でさらに一晩撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５５％Ｂから７５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を６４％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］プロパンアミド（３２０ｍｇ、７１．２７％）を白色の固体として得た。

（２Ｒ）－２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（オキサン－４－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］プロパンアミド。ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］プロパンアミド（１２０．００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰｈ_３（２１２．５３ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（１４１．１２ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、３当量）及びオキサン－４－イルメタノール（４７．０６ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下で、０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８カラム、３０×１５０ｍｍ５ｕｍ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝８分間で３０Ｂから５０Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１＝７．１９；ＲＴ２＝；注入量＝ｍＬ）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｒ）－２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（オキサン－４－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］プロパンアミド（３０ｍｇ、２０．４８％）及び（２Ｓ）－２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（オキサン－４－イルメチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］プロパンアミド（３５ｍｇ、２３．８９％）を白色の固体として得た。

実施例２２化合物１３７及び１３８の調製

（２Ｓ）－２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（オキサン－４－イル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］プロパンアミド及び（２Ｒ）－２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（オキサン－４－イル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］プロパンアミド。ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］プロパンアミド（１２０．００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（１４１．１２ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰＰｈ_３（２１２．５３ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８カラム、３０×１５０ｍｍ５ｕｍ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝８分間で３０Ｂから５０Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１＝７．１９；ＲＴ２＝；注入量＝ｍＬ；）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ）－２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（オキサン－４－イル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］プロパンアミド（１５ｍｇ、１０．４９％）を白色の固体として、また（２Ｒ）－２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（オキサン－４－イル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］プロパンアミド（１５ｍｇ、１０．４９％）を白色の固体として得た。

実施例２３化合物１３２の調製

メチル４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ベンゾエート。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（３００．００ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４０１．１４ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液／混合物に、４－（ブロモメチル）安息香酸メチル（２１１．５２ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム８０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で６０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を７１％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、メチル４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ベンゾエート（２８０ｍｇ、７１．５７％）を白色の固体として得た。

４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］安息香酸。ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のメチル４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ベンゾエート（６００．００ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（２７５．６１ｍｇ、１１．５０９ｍｍｏｌ、１０当量）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（１０．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物／残渣をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５０％Ｂから７０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を６１％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］安息香酸（４００ｍｇ、８２．２１％）を白色の固体として得た。

４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ベンズアミド。ＤＭＡ（１０．００ｍＬ）中の４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］安息香酸（５００．００ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液をＨＡＴＵ（５６２．１０ｍｇ、１．４７８ｍｍｏｌ、１．５当量）で室温で３０分間処理し、続いて、ＮＨ_４Ｃｌ（１５８．１５ｍｇ、２．９５７ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記混合物にＴＥＡ（２９９．１８ｍｇ、２．９５７ｍｍｏｌ、３当量）を室温で３０分間加えた。得られた混合物を室温でさらに６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で４０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を５３％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ベンズアミド（３５０ｍｇ、７０．１４％）を白色の固体として得た。

４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ベンズアミド。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－１Ｈ－プリン－３－イル］メチル］ベンズアミド（７０．００ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（Ｓ）－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１１８．７６ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（１０５．２３ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して、（Ｒ）－４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ベンズアミド（粗製物）を薄黄色の油状物として得た。

４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ベンズアミド。ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ベンズアミド（７０．００ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ（２Ｍ）（４．００ｍＬ）の室温の撹拌溶液に。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ７に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝７分間で２５Ｂから４２Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１＝６．５）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ベンズアミド（３５ｍｇ、５３．４５％）を白色の固体として得た。

実施例２４化合物１３５の調製

ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１００．００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１６８．２９ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、４－（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（９６．８９ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５０％Ｂから７０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を６６％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８カラム、３０×１５０ｍｍ５ｕｍ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝１１分間で４０％Ｂから５５％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１＝９．６８；ＲＴ２＝；注入量＝ｍＬ；）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ、３１．３２％）をオフホワイト色の固体として得た。

実施例２５化合物１５０及び１５１の調製

メチル４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンゾエート。ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（９００．００ｍｇ、１．８４７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰｈ_３（１４５３．１４ｍｇ、５．５４０ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（９６４．８７ｍｇ、５．５４０ｍｍｏｌ、３．００当量）及び４－（１－ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（４９９．１９ｍｇ、２．７７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４０％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。これにより、メチル４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンゾエート（６００ｍｇ、５０％）をオフホワイト色の固体として得た。

４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－１Ｈ－プリン－３－イル］エチル］安息香酸。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のメチル４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンゾエート（６００．００ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（２２１．２２ｍｇ、９．２３７ｍｍｏｌ、１０．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（５．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で４５％Ｂから７０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を５８％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－１Ｈ－プリン－３－イル］エチル］安息香酸（３３０ｍｇ、６８．５２％）を白色の固体として得た。

４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－１Ｈ－プリン－３－イル］エチル］ベンズアミド。ＤＭＡ（６．００ｍＬ）中の４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－１Ｈ－プリン－３－イル］エチル］安息香酸（３３０．００ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３６１．０１ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記混合物にＮＨ_４Ｃｌ（１０１．５７ｍｇ、１．８９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記混合物にＴＥＡ（１９２．１５ｍｇ、１．８９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を６３％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－１Ｈ－プリン－３－イル］エチル］ベンズアミド（１５０ｍｇ、４５．５４％）を白色の固体として得た。

４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンズアミド。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－１Ｈ－プリン－３－イル］エチル］ベンズアミド（１５０．００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＢＵ（１３１．６５ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１６５．０８ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンズアミド（１２０ｍｇ、６５．６１％）を白色の固体として得た。

４－［（１Ｓ）－１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンズアミド及び４－［（１Ｒ）－１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンズアミド。ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の４－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンズアミド（７０．００ｍｇ、１当量）及びＨＣｌ（２Ｍ）（３．００ｍＬ）の室温の撹拌溶液に。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ７に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ＝ＭＴＢＥ（１０ｍＭのＮＨ_３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ＝ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量＝１４ｍＬ／分；勾配＝１２分間で３０Ｂから３０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１＝７．０１２；ＲＴ２＝９．０３；注入量＝０．５ｍＬ；ラン数＝７）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［（１Ｓ）－１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンズアミド（１５ｍｇ、２２．８７％）及び４－［（１Ｒ）－１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンズアミド（１５ｍｇ、２２．８７％）を白色の固体として得た。

実施例２６化合物１５２の調製

［７－（４－クロロフェニル）－８－（２－クロロピリジン－３－イル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート。ＤＭＦ（２０．００ｍＬ、２５８．４３５ｍｍｏｌ）中の［７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（１．７０ｇ、３．４６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－ブロモ－２－クロロピリジン（９９９．５６ｍｇ、５．１９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ_３（７２７．２３ｍｇ、８．６５７ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＸＰｈｏｓ（１６５．０７ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（２９３．１０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｕＩ（１．３２ｇ、６．９２５ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物を密封チューブ中、窒素雰囲気下で、１３０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で７０％Ｂから９０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を８５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、［７－（４－クロロフェニル）－８－（２－クロロピリジン－３－イル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（１．１ｇ、５２．７３％）を白色の固体として得た。

７－（４－クロロフェニル）－８－（２－クロロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン。ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の［７－（４－クロロフェニル）－８－（２－クロロピリジン－３－イル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（１．１０ｇ、１．８２６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＯＨ（２１９．０８ｍｇ、５．４７７ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（２０．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで冷却させた。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で２５％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、７－（４－クロロフェニル）－８－（２－クロロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン（１６０ｍｇ、２３．４２％）を白色の固体として得た。

７－（４－クロロフェニル）－８－（２－クロロピリジン－３－イル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン。ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－８－（２－クロロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン（１６０．００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（８５．５５ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１６５．７９ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で４５％Ｂから７５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を６３％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、７－（４－クロロフェニル）－８－（２－クロロピリジン－３－イル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１６５ｍｇ、７６．５０％）を薄黄色の固体として得た。

７－（４－クロロフェニル）－８－（２－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－２，６－ジオン。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－８－（２－クロロピリジン－３－イル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１６５．００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ_２ＣＯ_３（９０．４１ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、ＣＨ_３Ｉ（５１．０７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗混合物をさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。

７－（４－クロロフェニル）－８－（２－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン。ジオキサン（３．００ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－８－（２－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－２，６－ジオン（１５０．００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ）（６．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ７に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３５％Ｂから５５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４７％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、７－（４－クロロフェニル）－８－（２－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、８９．０４％）を白色の固体として得た。

７－（４－クロロフェニル）－８－（２－クロロピリジン－３－イル）－３－シクロヘキシル－１－メチルプリン－２，６－ジオン。ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－８－（２－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１００．００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰｈ_３（０．２０ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（１３４．５８ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びシクロヘキサノール（３８．７０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム＝ＳｕｎｆｉｒｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、１０ｕｍ、１９＊２５０ｍｍ；移動相Ａ＝規定せず、移動相Ｂ＝規定せず；流量＝２５ｍＬ／分；勾配＝７分間で７０Ｂから９５Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１＝５．９；ＲＴ２＝；注入量＝ｍＬ；）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、７－（４－クロロフェニル）－８－（２－クロロピリジン－３－イル）－３－シクロヘキシル－１－メチルプリン－２，６－ジオン（４０ｍｇ、３３．０１％）を白色の固体として得た。

実施例２７化合物１４１及び１４５の調製

［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］酢酸。ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のエチル２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセテート（３００．００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（１５６．４３ｍｇ、６．５３２ｍｍｏｌ、１０．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（３．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で４５％Ｂから６５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を５３％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］酢酸（２００ｍｇ、７１．００％）を白色の固体として得た。

２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド。ＤＭＡ（４．００ｍＬ）中の［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］酢酸（２００．００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２６４．５２ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記混合物にＮＨ_４Ｃｌ（７４．４３ｍｇ、１．３９１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記混合物にＴＥＡ（１４０．７９ｍｇ、１．３９１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で４０％Ｂから７０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を５９％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（１５０ｍｇ、７５．１７％）をオフホワイト色の固体として得た。

２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］フェニル］メチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（２０ｍｇ、１０．９１％）及び２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］フェニル］メチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド。ＴＨＦ（３．００ｍｇ）中の２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（１３０．００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰｈ_３（２３７．７５ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（１５７．８６ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、３．００当量）及び［４－（１，４－ジオキサン－２－イル）フェニル］メタノール（８８．０３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］フェニル］メチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（２０ｍｇ、１０．９１％）を薄黄色の固体として、また２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］フェニル］メチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（２０ｍｇ、１０．９１％）を薄黄色の固体として得た。

実施例２８化合物１４６及び１４８の調製

２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］フェニル］メチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（１５０．００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰｈ_３（２７４．３３ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（１８２．１５ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ、３．００当量）及び［４－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］フェニル］メタノール（１１６．２４ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４０％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］フェニル］メチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（１８０ｍｇ、８１．３７％）を白色の固体として得た。

２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］フェニル］メチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド及び２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］フェニル］メチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド。ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］フェニル］メチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（１８０．００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ（２Ｍ）（４．００ｍＬ）の室温の撹拌溶液に。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ７に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ＝Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭのＮＨ_３－ＭＥＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ＝ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；流量＝２０ｍＬ／分；勾配＝１９分間で４０Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１＝１３．４６；ＲＴ２＝１６．０７５；注入量＝０．４ｍＬ；ラン数＝７）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］フェニル］メチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（４０ｍｇ、２３．７２％）及び２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］フェニル］メチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（４０ｍｇ、２３．７２％）を白色の固体として得た。

化合物１３３及び１４３は、適切な試薬を使用して、上記化合物１４６及び１４８について記載した方法及びスキームによって調製した。

実施例２９化合物１２９の調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（１－カルバモイルエチル）－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］プロパンアミド（８０．００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１１７．３４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．１９ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＦＡ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で６５％Ｂから８５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を７３％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（１－カルバモイルエチル）－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、５１．９４％）を薄黄色の油状物として得た。

２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）プリン－１－イル］プロパンアミド。ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（１－カルバモイルエチル）－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６０．００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で６０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を７１％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）プリン－１－イル］プロパンアミド（４０ｍｇ、７８．９９％）を無色の油状物として得た。

２－［３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］プロパンアミド。ＤＭＡ（２．００ｍＬ）中の酢酸（４．７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。上記混合物に２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）プリン－１－イル］プロパンアミド（４０．００ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記混合物にＴＥＡ（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；流量＝２５ｍＬ／分；勾配＝７分間で３７Ｂから４２Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１＝６．５）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［３－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］プロパンアミド（１５ｍｇ、３４．８０％）を白色の固体として得た。

実施例３０化合物１３６の調製

ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（３０．００ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４５．４４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、４－（ブロモメチル）－１λ^６－チアン－１，１－ジオン（１９．００ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。粗生成物を、以下の条件（カラム＝ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；流量＝２５ｍＬ／分；勾配＝８分間で２５Ｂから５０Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１＝７．１９；）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（２０ｍｇ、４９．７６％）を白色の固体として得た。

化合物１５３、１８５、及び１８６は、適切な試薬を使用して、化合物１３６について記載した方法及びスキームによって調製した。

実施例３１化合物１５５の調製

ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（４０．００ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰｈ_３（７３．１５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（４８．５７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、３．００当量）及び（４－メタンスルホニルフェニル）メタノール（２５．９７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム＝ＳｕｎｆｉｒｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、１０ｕｍ、１９＊２５０ｍｍ；流量＝２５ｍＬ／分；勾配＝１１分間で４５Ｂから５３Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１＝１０．２；）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（４－メタンスルホニルフェニル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（３０ｍｇ、５３．９２％）を白色の固体として得た。

化合物１５４、１５７、及び１５８は、適切な試薬を使用して、化合物１５５について記載した方法及びスキームによって調製した。

実施例３２化合物１４２及び１４４の調製

ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］プロパンアミド（８０．００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１１７．３４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、４－（ブロモメチル）－１λ^６－チアン－１，１－ジオン（４９．０８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ）－２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チアン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］プロパンアミド（３０ｍｇ、２８．２１％）を白色の固体として、また（２Ｒ）－２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チアン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］プロパンアミド（３０ｍｇ、２８．２１％）を白色の固体として得た。

実施例３３化合物１５９の調製

６－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド。ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１．２０ｇ、３．０９９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰｈ_３（２．４４ｇ、９．２９７ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、６－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（１．９９ｇ、４．６４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＥＡＤ（１．６２ｇ、９．２９７ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を７１％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。６－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（１．８ｇ、７２．８１％）を白色の固体として得た。

６－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピリジン－３－スルホンアミド。ＴＦＡ（７．００ｍＬ）中の６－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（１．８０ｇ、２．２５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の室温の撹拌溶液に。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで冷却させた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ６に塩基性化した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４２％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。６－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（１．０２ｇ、８１．１０％）を白色の固体として得た。

実施例３４化合物１６４の調製

Ｎ－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－６－クロロピリジン－３－スルホンアミド。ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中の（２－アミノエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（２．４８ｇ、１４．１４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．８６ｇ、２８．２９７ｍｍｏｌ、３．００当量）及び６－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（２．００ｇ、９．４３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝３０分間で６０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を７０％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、Ｎ－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－６－クロロピリジン－３－スルホンアミド（３ｇ、９０．６３％）を薄青色の固体として得た。

メチル５－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］スルファモイル）ピリジン－２－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中のＮ－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－６－クロロピリジン－３－スルホンアミド（１．００ｇ、２．８５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（８６５．０４ｍｇ、８．５４９ｍｍｏｌ、３．００当量）、キサントホス（６５９．５３ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ、０．４０当量）及びＰｄ（ＡｃＯ）_２（１２７．９５ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物をＣＯ雰囲気下で、６０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝２５分間で５０％Ｂから７０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を６４％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、メチル５－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］スルファモイル）ピリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、４６．８５％）を白色の固体として得た。

Ｎ－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド。ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中のメチル５－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］スルファモイル）ピリジン－２－カルボキシレート（５００．００ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（１０１．０１ｍｇ、２．６７０ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝２５分間で５０％Ｂから７０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を６４％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、Ｎ－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（３３０ｍｇ、７１．３３％）を白色の固体として得た。

Ｎ－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－６－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピリジン－３－スルホンアミド。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（５０．００ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（４４．７４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰｈ_３（１０１．６０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（６７．４６ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。溶液を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で６０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を６９％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、Ｎ－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－６－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（７０ｍｇ、７５．７４％）を白色の固体として得た。

６－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－スルホンアミド。ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のＮ－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－６－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（１００．００ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ）（３．００ｍＬ、９８．７３６ｍｍｏｌ、７０６．６７当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ７に中和した。溶液を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝３０分間で３５％Ｂから６０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を４５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、６－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－スルホンアミド（５０ｍｇ、５９．５０％）をオフホワイト色の固体として得た。

実施例３５化合物１５６の調製

ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（２０．００ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ_２ＣＯ_３（３２．１２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌溶液に、Ｎ－［［４－（ブロモメチル）フェニル］（メチル）オキソ－ラムダ６－スルファニリデン］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１９．２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。上記混合物にＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－（［４－［イミノ（メチル）オキソ－ラムダ６－スルファニル］フェニル］メチル）－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。

実施例３６化合物１６３の調製

［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート。ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の［７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（２．００ｇ、４．０７４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＨＣＯ_３（１．７１ｇ、２０．３６９ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌溶液に、２－ブロモ－３－クロロピリジン（１．１８ｇ、６．１１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＸＰｈｏｓ（３８８．４１ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（６８９．６６ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＣｕＩ（３．１０ｇ、１６．２９５ｍｍｏｌ、４．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、１４０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５５％Ｂから８５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を７１％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（１ｇ、４０．７４％）を褐色の油状物として得た。

７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（１．００ｇ、１．６６０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＯＨ（１９９．１７ｍｇ、４．９８０ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（５．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、８０．５１％）を薄緑色の固体として得た。

７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン。ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン（５００．００ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（８６３．５１ｍｇ、６．６８１ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＳＥＭＣｌ（２２２．７８ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。溶液を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝２５分間で６５％Ｂから８５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を６９％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（３５０ｍｇ、５１．９２％）を黄色の固体として得た。

エチル２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，６－ジオキソ－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－１－イル］アセテート。ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（３５０．００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１９１．７８ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びブロモ酢酸エチル（１３９．０５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。

［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］酢酸。１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）中のエチル２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，６－ジオキソ－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－１－イル］アセテート（４００．００ｍｇ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ）（１０．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で４０％Ｂから６０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を５５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］酢酸（２００ｍｇ、５１．２４％）を薄黄色の固体として得た。

２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド。ＤＭＡ（８．００ｍＬ）中の［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］酢酸（２００．００ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（１９７．９４ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の室温の撹拌溶液に。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記混合物にＮＨ_４Ｃｌ（５５．６９ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。上記混合物にＴＥＡ（１０５．３５ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で２０％Ｂから４０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を３３％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（１５０ｍｇ、７５．１７％）を白色の固体として得た。

２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－［（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（７０．００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１０５．７８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、４－（ブロモメチル）－１λ^６－チアン－１，１－ジオン（４４．２４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－［（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（５０ｍｇ、５３．３４％）を白色の固体として得た。

実施例３７化合物１７０の調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（カルバモイルメチル）－７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（１００．００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１５１．１１ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２９．０２ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で４０％Ｂから６０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を５６％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（カルバモイルメチル）－７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、７５．４７％）を白色の固体として得た。

２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，６－ジオキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）プリン－１－イル］アセトアミド。ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（カルバモイルメチル）－７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１１０．００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ７に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で４０％Ｂから６０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４９％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，６－ジオキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）プリン－１－イル］アセトアミド（８０ｍｇ、８６．５１％）を薄黄色の固体として得た。

２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－［（１－メタンスルホニルピペリジン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド。ピリジン（５．００ｍｇ）中の２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，６－ジオキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）プリン－１－イル］アセトアミド（７０．００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメタンスルホン酸無水物（６５．９３ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、２．００当量）の窒素雰囲気下の室温の撹拌溶液に。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３０％Ｂから６０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を５５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－［（１－メタンスルホニルピペリジン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（１０ｍｇ、１２．４５％）を黄色の固体として得た。

実施例３８化合物１６８の調製

ＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）中の２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（５０．００ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（４５．０６ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、１，６－ジオキサスピロ［２．５］オクタン（２６．５３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。溶液を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３５％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４２％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（４－ヒドロキシオキサン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（３０ｍｇ、４７．４２％）を白色の固体として得た。

実施例３９化合物１６９の調製

８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（５－クロロピリジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン。ＤＭＦ（７．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン（７０．００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５－クロロ－２－（クロロメチル）ピリジン（４５．５８ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（７２．７３ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝５０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で４０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を５６％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（５－クロロピリジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、５３．４５％）を白色の固体として得た。

［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（５－クロロピリジン－２－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メタンスルホンアミド。ＤＭＦ（７．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（５－クロロピリジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（６０．００ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＢＵ（９１．５７ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌溶液に、ブロモメタンスルホンアミド（４１．８７ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を４０℃で３６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（５－クロロピリジン－２－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メタンスルホンアミド（５ｍｇ、７．０２％）を白色の固体として得た。

実施例４０化合物１７４の調製

メチル（２Ｓ）－３－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－１－イル］－２－メチルプロパノエート。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１５０．００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰｈ_３（２３４．４３ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸メチル（５２．７９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＥＡＤ（１５５．６６ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を６５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。メチル（２Ｓ）－３－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－１－イル］－２－メチルプロパノエート（１４０ｍｇ、７７．８５％）を薄黄色の固体として得た。

メチル（２Ｓ）－３－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］－２－メチルプロパノエート。ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－３－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－１－イル］－２－メチルプロパノエート（１４０．００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液／混合物に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ７に塩基性化した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で４０％Ｂから７０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を５５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。メチル（２Ｓ）－３－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］－２－メチルプロパノエート（１００ｍｇ、９１．０９％）を白色の固体として得た。

（２Ｓ）－３－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］－２－メチルプロパン酸。ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－３－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］－２－メチルプロパノエート（１００．００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（５０．６０ｍｇ、２．１１３ｍｍｏｌ、１０．００当量）の撹拌溶液／混合物に、Ｈ_２Ｏ（４．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３０％Ｂから６０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。（２Ｓ）－３－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］－２－メチルプロパン酸（８５ｍｇ、８７．６０％）を白色の固体として得た。

（２Ｓ）－３－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］－２－メチルプロパンアミド。ＤＭＡ（４．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－３－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］－２－メチルプロパン酸（９０．００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（１１１．７６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。上記混合物にＮＨ_４Ｃｌ（３１．４５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記混合物にＴＥＡ（５９．４９ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３０％Ｂから６０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－３－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］－２－メチルプロパンアミド（８０ｍｇ、８９．０８％）を白色の固体として得た。

（２Ｓ）－３－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］－２－メチルプロパンアミド。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－３－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］－２－メチルプロパンアミド（８０．００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１７０．６２ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液に、（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（８３．３７ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。得られた混合物を３０℃で３０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で４０％Ｂから７０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を６１％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。（２Ｓ）－３－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］－２－メチルプロパンアミド（６５ｍｇ、６１．６０％）を白色の固体として得た。

化合物１７５は、適切な試薬を使用して、化合物１７４について記載した方法及びスキームによって調製した。

実施例４１化合物１８３及び１８４の調製

７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－１－メチル－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－２，６－ジオン。ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１．８０ｇ、３．５６８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ_２ＣＯ_３（０．９９ｇ、７．１３７ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、ＣＨ_３Ｉ（０．６１ｇ、４．２８２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を空気雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物を空気雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出して、７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－１－メチル－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－２，６－ジオン（１．２ｇ、６４．８６％）をオフホワイト色の固体として得た。

７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン。ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－１－メチル－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－２，６－ジオン（１．２０ｇ、２．３１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．４６３ｍｍｏｌ、５．８２当量）を空気雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物を空気雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（８００ｍｇ、８９．０４％）をオフホワイト色の固体として得た。

６－［１－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド。ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（８００．００ｍｇ、２．０６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－（１－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（９１１．９４ｍｇ、２．０６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（７９９．０１ｍｇ、６．１８２ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰＰｈ_３（１６２１．５１ｍｇ、６．１８２ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出して、６－［１－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（１ｇ、５９．７１％）をオフホワイト色の固体として得た。

６－［（１Ｒ）－１－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ピリジン－３－スルホンアミド。５０ｍＬ丸底フラスコに、６－［１－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（１．００ｇ、１．２３０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（２０．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を空気雰囲気下で、６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８シリカゲル；移動相＝ＡＣＮ／水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、２５分間で２０％から５０％の勾配；検出器＝ＵＶ２５４ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物（５００ｍｇ）を、以下の条件（カラム＝ＣＨＩＲＡＬＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ＝Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭのＮＨ_３－ＭＥＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ＝ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流量＝２０ｍＬ／分；勾配＝１３．５分間で６０Ｂから６０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１＝５．５５７；ＲＴ２＝１１．８７２；注入量＝２．９６ｍＬ；ラン数＝５；）を用いた分取キラルＨＰＬＣによって精製して、６－［（１Ｓ）－１－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ピリジン－３－スルホンアミド（１７５．２ｍｇ）をオフホワイト色の固体として、また６－［（１Ｒ）－１－［７－（４－クロロフェニル）－８－（３－クロロピリジン－２－イル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ピリジン－３－スルホンアミド（１６０．６ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。

実施例４２化合物１７９及び１８０の調製

６－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１００．００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２５２．４３ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、１－（５－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］ピリジン－２－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（２３１．１５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で４０％Ｂから７０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を６０％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。６－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（１５０ｍｇ、７１．５５％）を白色の固体として得た。

６－［（１Ｓ）－１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ピリジン－３－スルホンアミド及び６－［（１Ｒ）－１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ピリジン－３－スルホンアミド。ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）中の６－［１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（３５０．００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の６０℃の撹拌溶液に。得られた混合物を還流状態で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物／残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ６に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝７分間で４０Ｂから６０Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１＝５．９；ＲＴ２＝；注入量＝ｍＬ；）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、６－［（１Ｓ）－１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ピリジン－３－スルホンアミド（１１５ｍｇ、４６．６７％）及び６－［（１Ｒ）－１－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ピリジン－３－スルホンアミド（１１５ｍｇ、４６．６７％）を白色の固体として得た。

実施例４３化合物１８７及び１８８の調製

６－［１－［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（３６０．００ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－（１－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（５３５．８４ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（４０８．０８ｍｇ、２．０１８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰＰｈ_３（５２９．３２ｍｇ、２．０１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、６－［１－［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（４２０ｍｇ、粗製物）を白色の固体として得た。

４－［（１Ｓ）－１－［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンゼンスルホンアミド及び４－［（１Ｒ）－１－［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンゼンスルホンアミド。２５ｍＬ丸底フラスコに、４－［１－［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（８００．００ｍｇ）及びＴＦＡ（１０．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を空気雰囲気下で、６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８シリカゲル；移動相＝ＡＣＮ／水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、２５分間で２０％から４５％の勾配；検出器＝ＵＶ２５４ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物（３５０ｍｇ）を得た。粗生成物（３５０ｍｇ）を、以下の条件（カラム＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＧ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ＝Ｈｅｘ（１０ｍＭのＮＨ_３）、移動相Ｂ＝ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流量＝２０ｍＬ／分；勾配＝１７分間で３５Ｂから３５Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１＝１２．８３７；ＲＴ２＝１５．３２５；注入量＝０．９ｍＬ；ラン数＝１７；）を用いた分取キラル－ＨＰＬＣによって精製して、４－［（１Ｓ）－１－［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンゼンスルホンアミド（１２５．８ｍｇ）をオフホワイト色の固体として、また４－［（１Ｒ）－１－［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ベンゼンスルホンアミド（１２８．６ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。

実施例４４化合物１８２の調製

６－［［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド。ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（６０．００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（８６．４８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（６８．０１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰＰｈ_３（８８．２２ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、６－［［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（９０ｍｇ）を白色の固体として得た。

６－［［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピリジン－３－スルホンアミド。５０ｍＬ丸底フラスコに、６－［［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（９０．００ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（５．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８シリカゲル；移動相＝ＡＣＮ／水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、２０分間で２５％から４５％の勾配；検出器＝ＵＶ２５４ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。６－［［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（３４．６ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。

化合物１８１は、適切な試薬を使用して、化合物１８２について記載した方法及びスキームによって調製した。

実施例４５化合物１７６及び１７７の調製

Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－カルボキサミド。ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－カルボン酸（５．００ｇ、２８．０５８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（１２．８０ｇ、３３．６７０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（２．０６ｇ、３３．６７０ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＴＥＡ（８．５２ｇ、８４．１７５ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出して、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－カルボキサミド（４ｇ、６４．４３％）を白色の固体として得た。

４－アセチル－１λ^６－チアン－１，１－ジオン。ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－カルボキサミド（３．００ｇ、１３．５５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液／混合物に、１ＭＭｅＭｇＢｒ（２．４３ｇ、２０．３３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下で、室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）を用いて室温で反応をクエンチした。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、４－アセチル－１λ^６－チアン－１，１－ジオン（１．９ｇ、７９．５２％）を無色の油状物として得た。

４－（１－ヒドロキシエチル）－１λ^６－チアン－１，１－ジオン。ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の４－アセチル－１λ^６－チアン－１，１－ジオン（１．９０ｇ、１０．７８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（０．８２ｇ、２１．５６３ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）を用いて室温で反応をクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、４－（１－ヒドロキシエチル）－１λ^６－チアン－１，１－ジオン（１．７ｇ、８８．４６％）を無色の油状物として得た。

１－（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート。ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中の４－（１－ヒドロキシエチル）－１λ^６－チアン－１，１－ジオン（１．７０ｇ、９．５３７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（４．８３ｇ、４７．６８６ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１２ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＴｓＣｌ（２．７３ｇ、１４．３０６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８シリカゲル；移動相＝ＡＣＮ／水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、２０分間で２０％から４０％の勾配；検出器＝ＵＶ２５４ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（２．５ｇ、７８．８５％）を白色の固体として得た。

２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（１Ｓ）－１－（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）エチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド及び２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（１Ｒ）－１－（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）エチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド。ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（１００．００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２２７．１８ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、１－（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１１５．９０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を４０℃で３０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で４０％Ｂから７０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を５５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（１Ｓ）－１－（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）エチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（７０ｍｇ、５１．０１％）及び２－［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（１Ｒ）－１－（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）エチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（７０ｍｇ、５１．０１％）を白色の固体として得た。

実施例４６化合物１７２の調製

［８－クロロ－７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート。ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の［７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（５．００ｇ、１０．１８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（２．０４ｇ、１５．２７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の室温の撹拌溶液に。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を７０％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。［８－クロロ－７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（４．２ｇ、７８．４９％）を薄黄色の固体として得た。

［７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート。ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の［８－クロロ－７－（４－クロロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（１．００ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｕ（ＡｃＯ）_２（３４５．７２ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２，４－ジフルオロフェニルボロン酸（６９１．３０ｍｇ、４．３７８ｍｍｏｌ、２．３０当量）及びピリジン（６０２．２３ｍｇ、７．６１４ｍｍｏｌ、４．００当量）をＯ_２雰囲気下で、室温で加えた。得られた混合物をＯ_２雰囲気下で、５０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を６８％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。［７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（６００ｍｇ、５２．２７％）を薄黄色の固体として得た。

７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン。ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の［７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（５００．００ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨ_２Ｏ（６．００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１３２．６６ｍｇ、３．３１７ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温まで冷却させた。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５に酸性化した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で２０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を３５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、８０．４６％）を白色の固体として得た。

７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン（２５０．００ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（２５８．６７ｍｇ、２．００１ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＳＥＭ－Ｃｌ（１３３．４７ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で４０％Ｂから７０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を６５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、７４．２１％）を薄黄色の固体として得た。

エチル２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－１－イル］アセテート。ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（２５０．００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４８３．９０ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ブロモ酢酸エチル（１６５．３５ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し，無水Ｎａ_２ＳＯ_４Ｆで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。

エチル２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセテート。ＤＣＭ（８．００ｍＬ）中のエチル２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－１－イル］アセテート（２５０．００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ７に塩基性化した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３０％Ｂから７０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４２％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。エチル２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセテート（１５０ｍｇ、７６．９６％）を白色の固体として得た。

［７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］酢酸。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のエチル２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセテート（１５０．００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（７７．９５ｍｇ、３．２５５ｍｍｏｌ、１０当量）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（５．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５に酸性化した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で２０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を３５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。［７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］酢酸（１２０ｍｇ、８５．１９％）を白色の固体として得た。

２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド。ＤＭＡ（５．００ｍＬ）中の［７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］酢酸（１２０．００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（１５８．１５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。上記混合物にＮＨ_４Ｃｌ（４４．５０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。上記混合物にＴＥＡ（８４．１７ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で２０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を３５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（１００ｍｇ、８３．５２％）を白色の固体として得た。

２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－［（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド。ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］アセトアミド（１１０．００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２４９．０２ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１２１．６７ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を３６％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。２－［７－（４－クロロフェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－［（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チアン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］アセトアミド（１００ｍｇ、６７．９１％）を白色の固体として得た。

化合物１７３は、適切な試薬を使用して、化合物１７２について記載した方法及びスキームによって調製した。

実施例４７化合物１７１の調製

（１－シアノシクロプロピル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート。ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中の１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（２．００ｇ、２０．５９４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＡＰ（２５１．５９ｍｇ、２．０５９ｍｍｏｌ、０．１０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１０．４２ｇ、１０２．９６９ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＴｓＣｌ（５．８９ｇ、３０．８９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で２０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４５％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。（１－シアノシクロプロピル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（４ｇ、７７．２９％）をオフホワイト色の固体として得た。

１－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－１－イル］メチル］シクロプロパン－１－カルボニトリル。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１５０．００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２９１．２２ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、（１－シアノシクロプロピル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１１２．３１ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で５０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を７２％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。１－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－１－イル］メチル］シクロプロパン－１－カルボニトリル（１６０ｍｇ、９２．１８％）を白色の固体として得た。

１－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］メチル］シクロプロパン－１－カルボニトリル。ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の１－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－１－イル］メチル］シクロプロパン－１－カルボニトリル（１６０．００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ６に塩基性化した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム３３０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で４０％Ｂから６０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４７％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。１－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］メチル］シクロプロパン－１－カルボニトリル（１２０ｍｇ、９６．６０％）を白色の固体として得た。

１－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル］シクロプロパン－１－カルボニトリル。１－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－２，６－ジオキソ－３Ｈ－プリン－１－イル］メチル］シクロプロパン－１－カルボニトリル（０．１２０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）及び（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（０．１２７ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．２５９ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ＝水（＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）；移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配（Ｂ）：４０分間で３０％から６０％；検出器＝ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４７％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、１－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル］シクロプロパン－１－カルボニトリル（０．１００ｇ、６３％）を白色の固体として得た。

１－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル］シクロプロパン－１－カルボニトリル（１００．００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び白金（２＋）ジメチル亜ホスフィン酸ジジメチルホスフィニット（７．１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１０当量）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（０．５０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。残渣を、以下の条件：カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝８０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で３０％Ｂから６０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を４８％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。１－［［８－（２－クロロフェニル）－７－（４－クロロフェニル）－３－［（１，１－ジオキソ－１λ^６－チアン－４－イル）メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（７０ｍｇ、６７．９６％）を白色の固体として得た。

実施例４８化合物１４９の調製

［７－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート。ＤＭＦ（５００．００ｍＬ）中の（３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソ－７Ｈ－プリン－１－イル）メチル２，２－ジメチルプロパノエート（１０．００ｇ、２６．２８８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｕ（ＡｃＯ）_２（４．７７ｇ、２６．２８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、６－クロロピリジン－３－イルボロン酸（９．５１ｇ、６０．４６３ｍｍｏｌ、２．３０当量）及びピリジン（６．２４ｇ、７８．８６４ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物をＯ_２雰囲気下で、５０℃で４０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（４００ｍＬ）でのトリチュレーションによって精製して、［７－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（３．５ｇ、２７．０６％）を白色の固体として得た。

［８－（２－クロロフェニル）－７－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート。ＤＭＦ（８０．００ｍＬ）中の［７－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（３．５０ｇ、７．１１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＨＣＯ_３（２．９９ｇ、３５．５７４ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌溶液に、２－ブロモクロロベンゼン（２．０４ｇ、１０．６７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）Ｘ－Ｐｈｏｓ（０．６８ｇ、１．４２３ｍｍｏｌ、０．２０当量）ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（１．２０ｇ、１．４２３ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＣｕＩ（５．４２ｇ、２８．４５９ｍｍｏｌ、４当量）を窒素雰囲気下で、１３０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で、１３０℃で２４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×６００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー：カラム＝シリカ－ＣＳカラム３３０ｇ；移動相Ａ＝ＰＥ、移動相Ｂ＝ＥＡ；流量＝７０ｍＬ／分；勾配＝４０分間で２０％Ｂから４０％Ｂ；２５４／２８０ｎｍによって精製した。所望の生成物を含む画分を２８％Ｂで収集し、減圧下で濃縮した。［８－（２－クロロフェニル）－７－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（１．２ｇ、２８．００％）を白色の固体として得た。

８－（２－クロロフェニル）－７－（６－クロロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５．００ｍＬ）中の［８－（２－クロロフェニル）－７－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－［［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル］－２，６－ジオキソプリン－１－イル］メチル２，２－ジメチルプロパノエート（１．００ｇ、１．６６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、苛性ソーダ（１９９．１７ｍｇ、４．９８０ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温でおよそ１０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物をＨＣｌ（１Ｎ水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝２０分間で５５％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を５９％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、８－（２－クロロフェニル）－７－（６－クロロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン（２５６ｍｇ、４１．２２％）を白色の固体として得た。

８－（２－クロロフェニル）－７－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン。ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（６－クロロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロプリン－２，６－ジオン（２５６．００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２６５．２７ｍｇ、２．０５２ｍｍｏｌ、３．００当量）及び［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（１１４．０６ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝２５分間で６０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍカラム）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を６７％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、８－（２－クロロフェニル）－７－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（２１６ｍｇ、６２．５９％）を白色の固体として得た。

８－（２－クロロフェニル）－７－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－２，６－ジオン。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（２１６．００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７１．０２ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びヨウ化メチル（７３．００ｍｇ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしに次のステップで使用した。

８－（２－クロロフェニル）－７－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン。１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）中の８－（２－クロロフェニル）－７－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］プリン－２，６－ジオン（２２０．００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び塩化水素（１０ｍＬ）の溶液を室温で１０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ６に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝３０分間で３５％Ｂから６０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を３９％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、８－（２－クロロフェニル）－７－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１２１ｍｇ、７３．４５％）を白色の固体として得た。

８－（２－クロロフェニル）－７－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－シクロヘキシル－１－メチルプリン－２，６－ジオン。ＴＨＦ中の８－（２－クロロフェニル）－７－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－３Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１２１．００ｍｇ、１当量）及びＰＰｈ_３（２４５．００ｍｇ、３．００当量）の撹拌溶液に、シクロヘキサノール（３１．００ｍｇ、１．００当量）及びＤＥＡＤ（１６３．００ｍｇ、３．００当量）を窒素雰囲気下で、０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム＝Ｃ１８カラム１２０ｇ；移動相Ａ＝水（１０ｍＭのＡｃＯＨ）、移動相Ｂ＝ＡＣＮ；流量＝６０ｍＬ／分；勾配＝２５分間で６０％Ｂから８０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製した。所望の生成物を含む画分を６８％Ｂで収集し、減圧下で濃縮して、８－（２－クロロフェニル）－７－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－シクロヘキシル－１－メチルプリン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、３４．１１％）を白色の固体として得た。

実施例４９化合物１８９及び１９０の調製

６－［（１Ｓ）－１－［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ピリジン－３－スルホンアミド及び６－［（１Ｒ）－１－［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ピリジン－３－スルホンアミド。５０ｍＬ丸底フラスコに、６－［１－［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－スルホンアミド（４２０．００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出して、粗生成物を得た。粗生成物（２４０ｍｇ）を、以下の条件（カラム＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ＝Ｈｅｘ（１０ｍＭのＮＨ_３）、移動相Ｂ＝ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流量＝１６ｍＬ／分；勾配＝２５分間で７０Ｂから７０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１＝７．９５５；ＲＴ２＝２１．８６８；注入量＝２．６６７ｍＬ；ラン数＝３；）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、６－［（１Ｓ）－１－［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ピリジン－３－スルホンアミド（８２ｍｇ）をオフホワイト色の固体として、また６－［（１Ｒ）－１－［７－（４－クロロフェニル）－１－メチル－８－（２－メチルピラゾール－３－イル）－２，６－ジオキソプリン－３－イル］エチル］ピリジン－３－スルホンアミド（８１．７ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。

以下の化合物を上記の方法を使用して調製した：

実施例５０ＣＢ１及びＣＢ２ｃＡＭＰアンタゴニストアッセイ
ＬＡＮＣＥＵｌｔｒａｃＡＭＰキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、ＣＢ１受容体を安定して発現するＦｌｐ－ＩｎＣＨＯ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＣＢ１受容体を安定して発現するＣＢ１－ＣＨＯ細胞（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、またはＣＢ２受容体を安定して発現するＣＢ２－ＣＨＯ細胞（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において生成される３’，５’－環状アデノシンモノリン酸（ｃＡＭＰ）の量を定量した。

最初にフォルスコリンを滴定して、細胞の反応を決定した。フォルスコリンのＥＣ_９０を化合物の試験に使用した。ＣＰ５５９４０を滴定し、フォルスコリンのＥＣ_９０を使用して、アゴニストの刺激レベルを決定した。アゴニストのＥＣ_９０を後続の化合物の試験に使用した。

ＣＢ１アッセイの場合、フォルスコリン（Ｓｉｇｍａ）、ＣＰ５５９４０（ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌｓ）、及びＡＭ２５１（ＭＣＥ）を１００％ＤＭＳＯ中に希釈し、それぞれ１００ｍＭ、１ｍＭ、及び１ｍＭから始まる３倍連続希釈とした。ＣＢ２アッセイの場合、フォルスコリン（Ｓｉｇｍａ）、ＣＰ５５９４０（ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌｓ）、及びＡＭ６３０（ＭＣＥ）を１００％ＤＭＳＯ中に希釈し、それぞれ１００ｍＭ、１ｍＭ、及び３０ｍＭから始まる３倍連続希釈とした。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に希釈し、１０ｍＭから始まる３倍連続希釈とした。ｃＡＭＰアッセイ緩衝液は、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋を含む１ｘハンクス緩衝生理食塩水（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、５．３ｍＭＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．０５％ＢＳＡ、０．５ｍＭＩＢＭＸ（Ｓｉｇｍａ）を含有する。

全てのアッセイで、細胞を回収し、計数し、ｃＡＭＰアッセイ緩衝液で１×１０^５細胞／ｍＬに希釈した。生存率が８５％を超える細胞のみをアッセイに使用した。３８４ウェルプレートに細胞を１０００細胞／ウェルで播種し、１０ｎＬ／ウェルのＡＭ２５１（ＣＢ１の場合）、ＡＭ６３０（ＣＢ２の場合）または試験化合物を加え、３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、フォルスコリン及びアゴニストをＥＣ_９０に達するまで加え、２５℃で３０分間インキュベートした。生成されたｃＡＭＰの量を検出するために、５μＬのＥｕ－ｃＡＭＰトレーサーの１００倍希釈ストック及び５μＬのＵｌｉｇｈｔ－抗ｃＡＭＰの２００倍希釈ストックを各ウェルに加え、プレートを２５℃で１５分間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを使用して、ＦＲＥＴシグナルを読み取った（λ_ｅｘ＝３２０ｎｍ、λ_ｅｍ＝６１５ｎｍ及び６６５ｎｍ）。

結果は、阻害率（％）＝１００－１００×（Ｕ－Ｃ２）／（Ｃ１－Ｃ２）である阻害率（％）で表され、ここで、Ｕは、サンプルのＦＲＥＴ比（λ_ｅｍ（６６５ｎｍ）／λ_ｅｍ（６１５ｎｍ））であり、Ｃ１は、高コントロールの平均（アンタゴニストを加えていない場合のシグナル）であり、Ｃ２は、低コントロールの平均（最高濃度のＡＭ２５１またはＡＭ６３０アンタゴニストの場合のシグナル）である。ＸＬｆｉｔまたはＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍのいずれかで４パラメータフィッティングを使用して、化合物濃度の関数としての阻害パーセンテージをヒルの式に当てはめることによって、ＩＣ_５０を決定した。

上記アッセイを使用して、各化合物について、以下のＩＣ_５０データを得た（番号＝化合物番号；Ａ＜１００ｎＭ；１００ｎＭ≦Ｂ＜１μＭ；１μＭ≦Ｃ＜５μＭ；Ｄ≧５μＭ；ＮＴ－試験なし）：

参照による援用
本明細書に引用される全ての米国特許ならびに米国特許出願公開及び国際出願公開は、参照により本明細書に援用される。

均等物
上記の明細書の記載は、当業者による本発明の実施を可能とするうえで十分なものである。各実施例は本発明の１つの態様の単一の例示として意図されるものであり、他の機能的に同等の実施形態も本発明の範囲に含まれることから、本発明の範囲は、記載される実施例によって限定されるべきでない。本明細書に示され説明されるもの以外の本発明の様々な改変が上記の説明から当業者には明らかとなろう。これらの改変は、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。本発明の利点及び目的は、必ずしも本発明の各実施形態に包含されるわけではない。

Claims

構造式Ｉを有する化合物：

またはその医薬的に許容される塩（式中、
Ｒ^１は、アリール、または任意選択によりベンゾ縮合された５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１は、任意選択により置換され、
Ｒ^２は、アリール、または任意選択によりベンゾ縮合された５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^２は、任意選択により置換され、
Ｒ^３は、水素、－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_０～２－カルボシクリル、－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_０～２－ヘテロシクリル、－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_１～２－ピリジニル、または－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_１～２－フェニルであり、ここで、各Ｒ^５は、独立して、水素、または－ＯＨ及びハロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、各カルボシクリル、ヘテロシクリル、ピリジニル及びフェニルは、ハロ、－ＣＮ、またはハロもしくはヒドロキシで任意選択により置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキルから独立して選択される最大２つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ^４は、水素、１～３個のヒドロキシルで任意選択により置換された－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_０～２－シクロアルキル、または－（Ｃ（Ｒ^５）_２）_０～２－飽和ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^６及びＲ^７のそれぞれは、水素及びＣ_１～Ｃ_４アルキルから独立して選択され、Ｒ^４の任意のアルキルまたはアルキレン部分の任意の２つのメチレン単位は、任意選択により、任意の１つまたは複数の介在するメチレン単位と一緒になってシクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルを形成し、
Ｒ^３が水素である場合、Ｒ^４は水素またはメチルではない）。
Ｒ^１が、－ＣＮ、－ＣＦ_３、ハロ、またはメチルから独立して選択される最大３個の置換基で任意選択により置換され、
Ｒ^２が、－ＣＮ、－ＣＦ_３、ハロ、またはメチルから独立して選択される最大３個の置換基で任意選択により置換される、
請求項１に記載の化合物または塩。
Ｒ^１またはＲ^２のうちの少なくとも１つが、１つ以上のハロで任意選択により置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物または塩。
Ｒ^１が、フェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、またはピラゾール－５－イルであり、Ｒ^１が、メチル及びハロから独立して選択される最大２つの置換基で任意選択により置換される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
Ｒ^１が、３－クロロピリジン－２－イル、２－クロロピリジン－３－イル、２－クロロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、または１－メチルピラゾール－５－イルである請求項４に記載の化合物または塩。
Ｒ^２が、４－クロロフェニルまたは６－クロロピリジン－３－イルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
Ｒ^３が、水素、－（ＣＨＲ^５）_０～１－ピペリジン－４－イル、－（ＣＨＲ^５）_０～１－ピリジン－２－イル、－（ＣＨＲ^５）_０～１－テトラヒドロピラン－４－イル、－（ＣＨＲ^５）_０～１－テトラヒドロチオピラン－４－イル、－（ＣＨＲ^５）_０～１－フェニル、－（ＣＨＲ^５）_０～１－シクロヘキシル、－（ＣＨＲ^５）_０～１－１，４－ジオキサン－２－イル、－（ＣＨＲ^５）_０～１－チエタン－３－イル、または－（ＣＨＲ^５）_０～１－テトラヒドロチオフラン－３－イル、－（ＣＨＲ^５）_０～１－であり、ここで、Ｒ^３は、任意の環上で、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）－ＣＨ_２－シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、４－メチルピペラジン－１－イル、モルホリン－４－イルメチル、１，４－ジオキサン－２－イル、１，４－ジオキサン－２－イルメチル、テトラヒドロピラン－４－イルカルバミル、またはテトラヒドロフラン－３－イルカルバミルのうちの１つ以上で任意選択により置換される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
Ｒ^３が、水素、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イルメチル、５－クロロピリジン－２－イルメチル、４－ヒドロキシテトラヒドロピラン－４－イルメチル、５－（テトラヒドロフラン－２－イルカルバミル）ピリジン－２－イルメチル、５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－１－イルカルバミル）ピリジン－２－イルメチル、５－（テトラヒドロピラン－４－イルカルバミル）ピリジン－２－イルメチル、５－（２－ヒドロキシエタン－１－イルアミノスルホニル）ピリジン－２－イル－メチル、１，１－ジオキソチオピラン－４－イルメチル、５－（（１－ヒドロキシシクロプロパ－１－イルメチル）カルバミル）ピリジン－２－イルメチル、５－（３－ヒドロキシプロパン－２－イルカルバミル）ピリジン－２－イルメチル、５－（アミノスルホニル）ピリジン－２－イルメチル、４－フルオロテトラヒドロピラン－４－イルメチル、４－（メチルスルホンイミドイル）フェニルメチル、４－（メチルスルホニル）フェニルメチル、５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イルメチル、４－（アミノスルホニル）フェニルメチル、シクロヘキシル、４－（カルバミル）フェニルエタン－２－イル、４－（２，３－ジヒドロキシルプロパン－１－イル）フェニルメチル、４－（１，４－ジオキサン－２－イル）フェニルメチル、４－（１，４－ジオキサン－２－イルメチル）フェニルメチル、テトラヒドロピラン－４－イルメチル、テトラヒドロピラン－４－イル、４－（２－ヒドロキシエタン－１－イルカルバミル）フェニルエタン－２－イル、４－（カルバミル）フェニルメチル、１－アセチルピペリジン－４－イルメチル、１，４－ジオキサン－２－イルメチル、４－（２－ヒドロキシエタン－１－イルメチルカルバミル）フェニルメチル、４－（２－メトキシエタン－１－オキシメチル）フェニルメチル、４－（モルホリン－４－イルメチル）フェニルメチル、４－（２－ヒドロキシエタン－１－イルメチルアミノメチル）フェニルメチル、４－クロロフェニルメチル、４－（４－メチルピペラジン－１－イルメチル）フェニルメチル、１－（２－ヒドロキシエタン－１－イル）ピペリジン－４－イルメチル、１－メチルピペリジン－４－イルメチル、１－（カルバミルメチル）ピペリジン－４－イルメチル、１－（２，３－ジヒドロキシプロパン－１－イル）ピペリジン－４－イルメチル、４－（２－ヒドロキシエタン－１－イルカルバミル）フェニルメチル、４－カルボキシフェニルメチル、シクロヘキシルメチル、１－（１，１－ジオキソテトラヒドロチオピラン－４－イル）エタン－１－イル、（１，１－ジオキソ－４－フルオロテトラヒドロチオピラン－４－イル）メチル、１－（５－アミノスルホニルピリジン－２－イル）エタン－１－イル、４－（メチルカルボキシ）フェニルメチル、１，１－ジオキソチエタン－３－イルメチル、１，１－ジオキソテトラヒドロフラン－３－イルメチル、１－（４－アミノスルホニルフェニル）エタン－１－イル、（１，１－ジオキソ－テトラヒドロチオピラン－４－イル）メチル、または１－（５－アミノスルホニルピリジン－２－イル）エタン－１－イルである、請求項７に記載の化合物または塩。
Ｒ^４が、水素、メチル、２，３－ジヒドロキシプロパン－１－イル、３－ヒドロキシプロアン－１－イル、２－ヒドロキシエタン－１－イル、カルバミルメチル、１－カルバミルシクロプロパ－１－イルメチル、アミノスルホニルメチル、２－（カルバミル）エタン－２－イル、２－カルバミルプロパン－１－イル、テトラブチルカルボキシメチル、または２－メトキシエタン－１－イルである、請求項１～８のいずれか１項に記載の塩の化合物。
以下の構造：

のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
異常なＣＢ１活性を特徴とする疾患または状態を治療する方法であって、それを必要としている対象に請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１１に記載の組成物を投与するステップを含む、前記方法。
前記疾患または状態が、糖尿病性腎臓病、糖尿病性腎症、肥満関連腎臓病、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、ネフローゼ症候群、腎線維化、プラダーウィリー症候群、メタボリックシンドローム、消化器疾患、非アルコール性肝臓疾患、アルコール性肝臓疾患、または非アルコール性脂肪性肝臓疾患である、請求項１２に記載の方法。
前記疾患または状態が、糖尿病性腎症である、請求項１３に記載の方法。
前記疾患または状態が、巣状分節性糸球体硬化症である、請求項１３に記載の方法。
前記疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１３に記載の方法。