[go: up one dir, main page]

RS54824B1 - Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a - Google Patents

Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a

Info

Publication number
RS54824B1
RS54824B1 RS20160298A RSP20160298A RS54824B1 RS 54824 B1 RS54824 B1 RS 54824B1 RS 20160298 A RS20160298 A RS 20160298A RS P20160298 A RSP20160298 A RS P20160298A RS 54824 B1 RS54824 B1 RS 54824B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formulation
weight
component
independently selected
amount
Prior art date
Application number
RS20160298A
Other languages
English (en)
Inventor
Bhavnish Parikh
Bhavesh Shah
Krishnaswamy Yeleswaram
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44201091&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54824(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Publication of RS54824B1 publication Critical patent/RS54824B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Farmaceutska formulacija, emulzija ulje-u-vodi u obliku kreme, za topikalnu primenu na koži, koja sadrži: emulziju ulje-u-vodi, koja sadrži vodu, komponentu ulje, komponentu emulgator, komponentu rastvarač, i terapeutski agens koji je (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propannitril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu emulzija ulja-u-vodi gradi kremu, u kojoj je terapeutski agens prisutan u količini od 0.5% do 1.5% po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu, i u kojoj komponenta rastvarač predstavlja tečnu supstancu ili mešavinu. tečnih supstanci sposobnu da rastvara (R)-3-(4-(7H-piroto[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril.Prijava sadrži još 33 patentna zahteva.

Description

OBLAST TEHNIKE
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije za topikalnu primenu na koži, koje sadrže (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7rl-pirolo[2,3-d]pirimidiri-4-il)-1H-pirazol-1-il]propannitnl, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i upotrebu u lečenju poremećaja kože.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Proteinske kinaze (PK) regulišu različite biološke procese, uključujući između ostalog, rast ćelija, preživljavanje, diferencijaciju, formiranje organa, morfogenezu, neovaskularizaciju, popravljanje tkiva, i regeneraciju. Proteinske kinaze takođe igraju specijalizovane uloge u nizu humanih bolesti uključujući kancer. Citokini, polipeptidi male molekulske težine ili glikoproteini, regulišu mnoge puteve uključene u inflamatomi odgovor domaćina na sepsu. Citokini utiču na diferencijaciju ćelija, proliferaciju i aktivaciju, a mogu da moduliraju proinflamatorne i anti-inflamatorne odgovore i omoguće da domaćin adekvatno reaguje na patogene. Signalizacija širokog spektra citokina uključuje Janus kinaze (JAK) porodicu protein tirozin kinaza i prenosioce signala i aktivatore transkripcije (STAT), Postoje Četiri poznate sisarske Janus kinaze: JAK1 (Janus kinaza-1), JAK2, JAK3 (takođe poznate kao Janus kinaze, leukociti, JAKL i L-JAK), i TYK2 (protein-tirozin kinaza 2).
[0003] Citokinima stimulisani imunski i inflamatomi odgovori doprinose patogenezi bolesti: patologije poput teške kombinovane immunodeficijencije (SCID) proizilaze iz supresije imunskog sistema, dok hiperaktivni ili neodgovarajući imunski/inflamatorni odgovor doprinosi patologiji autoimunih bolesti (npr astma, sistemski lupus eritematozus, tiroiditis, miokarditis) i bolesti kao što su skleroderma i osteoartritis (Ortmann, R.A., T. Cheng et al. (2000.) Arthritis Res 2(1): 16-32).
[0004] Deficijencije u ekspresiji JAK su povezane sa mnogim stanjima bolesti. Na primer, JakW- miševi su zaostali pri rođenju, ne sisaju, i umiru perinatalno (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 373-83.). Jak2-/ mišji embrioni su anemični i umiru oko 12.5 dana postcoitum usled odsustva definitivne eritropoeze.
[0005] Veruje se da JAK/STAT put, a naročito sve četiri JAK, igraju ulogu u patogenezi astmatičnog odgovora, hronične opstruktivne bolesti pluća, bronhitisa i drugih srodnih zapaljenskih bolesti donjeg respiratornog trakta. Više vrsta citokina koji signaliziraju preko JAK su povezani sa inflamatornim bolestima/stanjima gornjeg respiratornog trakta, poput onih koji utiču na nos i sinuse (npr. rinitis i sinusitis) bilo kao klasične alergijske reakcije ili ne. JAK/STAT put je takođe uključen u zapaljenske bolesti/stanja oka i hronične alergijske reakcije.
[0006] Aktivacija JAK/STAT kod raka može nastati stimulacijom citokina (npr. IL-6 ili GM-CSF) ili pomoću redukcije endogenih supresora JAK signalizacije kao što je SOCS (supresor citokinske signalizacije) ili PIAS (proteinski inhibitor aktiviranog STAT) (Boudnv V. i Kovarnik J. Neoplasm 49:349-355, 2002). Aktivacija STAT signalizacije, kao i drugih puteva nizvodno od JAK (npr. Akt), je u korelaciji sa slabom prognozom kod mnogih vrsta raka (Bov/man T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Povišeni nivoi cirkulišućih citokina koji signaliziraju kroz JAK/STAT igraju uzročnu ulogu u kaheksiji i/ili hroničnom umoru. Kao takva, JAK inhibicija može biti korisna kod pacijenata obolelih od raka iz razloga koji prevazilaze potencijalnu antitumorsku aktivnost.
[0007] Takođe je predviđeno da inhibicija JAK kinaza može imati terapeutske koristi kod pacijenata koji pate od imunih poremećaja kože kao što su psorijaza, i senzitizacije kože. Za psorijazu vulgaris, najčešći oblik psorijaze, je opšte prihvaćeno mišljenje da su za održavanje bolesti i njenih pratećih psorijatičnih plakova važni aktivirani T limfociti (Gottlieb, A.B., et al., Nat Rev Drug Disc, 4:19-34). Psorijatični plakovi sadrže značajan imunski infiltrat, uključujući leukocite i monocite, kao i višestruke epidermalne slojeve sa povećanom proliferacijom keratinocita. Dok se početna aktivacija imunih ćelija kod psorijaze ostvaruje pomoću definisanog mehanizma oboljenja, veruje se đa održavanje zavisi od broja inflamatornih citokina, pored različitih hemokina i faktora rasta (JCI, 113:1664-1675). Mnogi od njih, uključujući interleukine -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18 i -23 kao i GM-CSF i IFNg, signal kroz Janus (JAK) kinaze (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74). Kao takvo, blokiranje signala transdukcije na nivou JAK kinaze može da dovede do terapeutske koristi kod pacijenata koji pate od psorijaze ili drugih imunih poremećaja kože.
[0008] WO 2009/158687 opisuje sisteme i postupke za lečenje poremećaja i/ili stanja povezanih sa dermalnim nivoom kože. Postupci generalno obuhvataju davanje nanoemulzija (npr. kompozicija nanočestica) koje sadrže najmanje jedan terapeutski agens.
[00O9] S obzirom na korisnost JAK inhibitora u lečenju poremećaja kože, postoji potreba za poboljšanim topikalnim formulacijama JAK inhibitora. Naročito, postoji potreba za stabilnim, lako primenljivim formulacijama JAK inhibitora
sa dobrim karakteristikama prodiranja kroz kožu. Formulacije iz ovog pronalaska, kao i postupci koji su ovde opisani su usmereni ka ovoj potrebi i drugim ciljevima.
REZIME
[0010] Potentan JAK1/JAK2 inhibitor, {R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, je ranije opisan u U.S. Patentu Br. 7,598,257, U.S. Patentnoj Publikaciji Br. 2009/0181959 i U.S. Patentnoj Publikaciji Br. 2008/0312259. Ovaj pronalazak opisuje formulaciju ulja u vodi (R)-3-{4-(7H-pirolo[2J3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril pogodnu za topikalnu primenu i lečenje poremećaja kože.
[0011] Prema tome, predmetni pronalazak obezbeduje,inter atia,farmaceutsku formulaciju, emulziju ulje-u-vodi u obliku kreme za topikalnu primenu na koži, koja sadrži: emulziju ulje u vodi, koja obuhvata vodu, komponentu ulja, komponentu emulgatora, komponentu rastvarača; i terapeutski agens koji je (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]piirmidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propannitril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu emulzija ulje-u-vodi formira kremu, u kojoj je terapeutski agens prisutan u količini od oko 0.5% do oko 1.5 težinskih% formulacije u odnosu na slobodnu bazu i u kojoj je rastvarač tečna supstanca ili mešavina tečnih supstanci koja može da rastvara (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciktopentilpropannitril.
[0012] Predmetni pronalazak takođe obezbeduje farmaceutsku formulaciju za upotrebu u postupku lečenja poremećaja kože, koji sadrži primenu ovde opisane farmaceutske formulacije na delu kože pacijenta.
[0013] Ovaj pronalazak takođe obezbeduje ovde opisane farmaceutske formulacije za upotrebu u lečenju poremećaja kože kod pacijenta kome je to potrebno.
[0014] Ovaj pronalazak takođe obezbeduje upotrebu ovde opisane farmaceutske formulacije za pripremanje leka za upotrebu u lečenju poremećaja kože kod pacijenta kome je to potrebno.
[0015] Detalji jednog ili više načina izvođenja predmetnog pronalaska su navedeni u pratećim crtežima i u donjem opisu. Druge osobine, ciljevi i prednosti predmetnog pronalaska će biti očigledni iz opisa i crteža i iz patentnih zahteva.
OPIS CRTEŽA
[0016] Slika 1 prikazuje dijagram toka opisujući proizvodni proces za formulaciju ulja u vodi soli (R}-3-(4- (7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril fosforne kiseline.
Slika 2 prikazuje promenu skora lezija kod subjekata sa hroničnom plak psorijazom lečenih 0.5%, 1.0%, i 1.5% tež/tež formulacijom ulje-u-vodi soli (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-U)-3-ciklopentilpropannitril fosforne kiseline (u odnosu na slobodnu bazu) u poređenju sa placebo tretmanom tokom 12-nedeljnog perioda (isprekidana linija je bazna linija).
Slika 3 prikazuje fotografije subjekata sa hroničnom plak psorijazom pre (SI. 3 (a)) i posle 84 dana (Slika. 3 (b)) tretmana sa 1.0% tež/tež formulacijom ulje-u-vodi soli (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirirnidin-4-il)-1H-pirazol-1-il) 3 ciklopentilpropannitirl fosforne kiseline (u odnosu na slobodnu bazu).
Slika 4 prikazuje fotografije subjekata sa hroničnom plak psorijazom pre (SI. 4 (a)) i posle 84 dana (Slika. 4 (b)) tretmana sa 1.0% tež/tež formulacijom ulje-u-vodi soli (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril fosforne kiseline (u odnosu na slobodnu bazu).
Slika 5 prikazuje fotografije subjekata sa hroničnom plak psorijazom pre (SI. 5 (a)) i posle 84 dana (slika. 5 (b)) tretmana sa 1.5% tež/tež formulacijom ulja-u-vodi soli (R)-3-(4-(7H-pirolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril fosforne kiseline (u odnosu na slobodnu bazu).
Slika 6 prikazuje fotografije subjekata sa hroničnom plak psorijazom pre (SI. 6 (a)) i posle 84 dana (slika. 6 (b)) tretmana sa 0.5% tež/tež formulacijom ulja-u-vodi soli (R)-3-(4-(7H-pirolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril fosforne kiseline (u odnosu na slobodnu bazu).
Slika 7 prikazuje fotografije subjekata sa hroničnom plak psorijazom pre (SI. 7 (a)) i posle 84 dana (slika. 7 (b)) tretmana sa 1.0% tež/tež formulacijom ulja-u-vodi soli (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril fosforne kiseline (u odnosu na slobodnu bazu).
DETALjAN OPIS
[0017] Prema tome, predmetni pronalazak obezbeduje, između ostalog, farmaceutsku formulaciju za topikalnu primenu na koži, koja sadrži terapeutski efektivnu količinu (R) 3 ciklopentil 3 [4 (7H pirolo [2,3 d]pirimidin 4 U) 1H pirazol-1-il] propannitrila, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0018] Farmaceutska formulacija sadrži: emulziju ulje-u-vodi koja sadrži vodu, uljnu komponentu, komponentu emulgatora, komponentu rastvarača; i terapeutski efikasnu količinu terapeutskog agensa koji je (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo [2l3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propannitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu emulzija ulje-u-vodi gradi kremu, u kojoj je terapeutski agens prisutan u količini od oko 0.5% do oko 1.5 % po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu, i u kojoj je komponenta rastvarača tečna supstanca ili mešavina tečnih supstanei koje mogu da rastvore (R)-3-(4-(7H-pirolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciklopentilpropannitril.
[0019] Emulzija sadrži vodu, komponentu ulje, i komponentu emulgatora.
[0020] Kako se ovde koristi, termin "komponenta emulgatora" se odnosi, u jednom aspektu, na supstancu ili smešu supstanei koja održava elemenat ili česticu u suspenziji u tečnom medijumu. U nekim realizacijama, komponenta emulgatora omogućava uljanoj fazi da u kombinaciji sa vodom gradi emulziju. U nekim realizacijama, komponenta emulgatora se odnosi na jedan ili više nejonogenih surfaktanata.
[0021] Nađeno je da formulacije ulja u vodi imaju bolji izgled, mazivost i stabilnost u poređenju sa ostalim formulacijama. Formulacije imaju gust, kremast izgled koji omogućava dobru mazivost formulacija na koži. Ova dobra mazivost dovodi do boljeg prodiranja u kožu od sličnih anhidrovanih formulacija. Na primer, formulacije ulje-u-vodi su pokazale veće kumulativne iznose u studijama transporta kroz kožu ljudskih leševa tokom 24 časa u poređenju sa anhidrovanim mastima. Bez želje da se vežemo za bilo koju teoriju, veruje se da su kumulativni iznosi viši zbog bolje mazivosti formulacije ulja u vodi u odnosu na anhiđrovane masti, čime se povećava površina za transport. Veća viskoznost formulacija ulja u vodi se takođe pokazala povoljnijom u pogledu prodiranja kroz kožu, pošto su formulacije veće viskoznosti u obliku kreme imale bolji transport kroz kožu ljudskih leševa u poređenju sa manje viskoznim losionima tipa ulje-u-vodi.
[0022] Nađeno je da ovde opisane formulacije ulje-u-vodi imaju dobru stabilnost tokom perioda od tri meseca kada se čuvaju na 25°C/60% RH i 40°C/75% RH u aluminijumskim tubama i održavaju razumnu viskoznosti tokom vremena. Radi poređenja, formulacije voda-u-ulju pokazuju sinerezis kada se čuvaju na 40°C (sinerezis znači izdvajanje tečnosti iz emulzije).
[0023] Formulacija voda-u-ulju je takođe manje poželjna od formulacije iz ovog pronalaska, jer API rastvoren u bazi tokom vremena, dovodi do veoma promenljivog prodiranja u kožu uin vitrostudijama kao i nedostatak povećanja permeabilnosti sa povećanjem snage formulacije.
[0024] U studijama transporta sa sveže eksciziranom kožom miša, formulacije ulje-u-vodi takođe pokazuju opšti trend povećanja permeabilnosti kada se jačina rastvorene kreme poveća sa 0.5% tež/tež na 1.5% tež/tež, dok ovakav trend nije uočen kod formulacija voda-u-ulju. Tako, izgleda da emulzije voda-u-ulju nemaju nikakvu prednost u pogledu pružanja jačeg prodiranja sa povećanim jačinama.
[0025] Dalje, ovde opisane formulacije su relativno jednostavne za proizvodnju sa ustaljenim procesom formulacije. Dobijeni proizvod se lako pakuje. Izgleda da formulacije imaju dobru stabilnost i relativno dosledne profile prodiranja.
[0026] U nekim izvođenjima, komponenta ulje je prisutna u količini od oko 10% do oko 40% po težini formulacije.
[0027] U nekim izvođenjima, komponenta ulje je prisutna u količini od oko 17% do oko 27% po težini formulacije.
[0028] U nekim izvođenjima, komponenta ulje je prisutna u količini od oko 20% do oko 27% po težini formulacije.
[0029] U nekim izvođenjima, komponenta ulje sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od petrolatuma, masnih alkohola, mineralnih ulja, triglicerida i silikonskih ulja.
[0030] U nekim izvođenjima, komponenta ulje sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od belog petrolatuma, cetil alkohola, stearil alkohola, lakog mineralnog ulja, triglicerida sa srednjim lancem i dimetikona.
[0031] U nekim izvođenjima, komponenta ulje sadrži komponentu okluzivni agens.
[0032] U nekim realizacijama, komponenta okluzivni agens je prisutna u količini od oko 2% do oko 15% težinskih formulacije.
[0033] U nekim realizacijama, komponenta okluzivni agens je prisutna u količini od oko 5% do oko'\ 0%težinskih formulacije.
[0034] Kako se ovde koristi, termin "komponenta okluzivni agens" se odnosi na hidrofobni agens ili smešu hidrofobnih agenasa koji čine okluzivni film na koži koji smanjuje transepidermalni gubitak vode (TEWL) sprečavanjem isparavanja vode iz gornjeg sloja kože, stratum corneum.
[0035] U nekim izvođenjima, komponenta okluzivni agens obuhvata jednu ili više supstanei izabranih od masnih kiselina (npr, lanolinska kiselina), masnih alkohola (npr. lanolin alkohol), ugljovodoničnih ulja i voskova (npr, petrolatum), polihidroksilnih alkohola (na primer, propilen gu'kol), silikona (npr dimetikon), steroli (npr. holesterol), biljnih ili životinjskih masti (npr. kakao buter), biljnih voskova (npr. Karnauba vosak) i voskastih estara (npr. pčelinji vosak).
[0036] U nekim izvođenjima, komponenta okluzivni agens sadrži jednu ili vise supstanei izabranih od masnih alkohola lanolinske kiseline, lanolin alkohola, petrolatuma, propilenglikola, dimetikona, holesterola, kakao butera, karnauba voska, i pčelinjeg voska.
[0037] U nekim izvođenjima, komponenta okluzivni agens sadrži petrolatum.
[0038] U nekim izvođenjima, komponenta okluzivni agens sadrži beli petrolatum.
[0039] U nekim izvođenjima, komponenta ulje sadrži komponentu ukrućivač.
[0040] U nekim izvođenjima, komponenta ukrućivač je prisutan u količini od oko2%do oko 8% težinskih formulacije.
[0041] U nekim izvođenjima, komponenta ukrućivač je prisutan u količini od oko 3% do oko 6% težinskih formulacije.
[0042] U nekim izvođenjima, komponenta ukrućivač je prisutan u količini od oko 4% đo oko7%težinskih formulacije.
[0043] Kako se ovde koristi, termin "komponenta ukrućivač" ozna
ava supstancu ili mešavinu supstanei koje povećavaju viskoznost i/ili konzistenciju formulacije ili poboljšavaju reoloska svojstva formulacije.
[0044] U nekim izvođenjima, komponenta ukrućivač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od masnih alkohola.
[0045] U nekim izvođenjima, komponenta ukrućivač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od C^o masnih alkohola.
[0046] U nekim izvođenjima, komponenta ukrućivač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od Ci6 ,e masnih alkohola.
[0047] U nekim izvođenjima, komponenta ukrućivač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od cetil alkohola i stearil alkohola.
[0048] U nekim izvođenjima, komponenta ulje sadrži komponentu emolijens.
[0049] U nekim izvođenjima, komponenta emolijens je prisutna u količini od oko 5% do oko 15% po težini formulacije.
[0050] U nekim izvođenjima, komponenta emolijens je prisutna u količini od oko7%do oko 13 % po težini formulacije.
[0051] Kako se ovde koristi, termin "komponenta emolijens" se odnosi na sredstvo koje omekšava ili umiruje kožu ili umiruje iritiranu unutrašnju površinu.
[0052] U nekim izvođenjima, komponenta emolijens sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od mineralnih ulja i triglicerida.
[0053] U nekim izvođenjima, komponenta emolijens sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od lakog mineralnog ulja i triglicerida srednjeg lanca.
[0054] U nekim izvođenjima, komponenta emolijens sadrži jednu ili više supstanei odabranih nezavisno od lakog mineralnog ulja, triglicerida srednjeg lanca, i dimetikona.
[0055] U nekim izvođenjima, voda je prisutna u količini od oko 35% do oko 65% po težini formulacije.
[0056] U nekim izvođenjima, voda je prisutna u količini od oko 40% do oko 60% po težini formulacije.
[0057] U nekim izvođenjima, voda je prisutna u količini od oko 45% do oko 55% po težini formulacije.
[0058] U nekim izvođenjima, komponenta emulgator je prisutna u količini od oko 1% do oko 9% po težini formulacije.
[0059] U nekim izvođenjima, komponenta emulgator je prisutna u količini od oko 2% do oko 6% po težini formulacije.
[0060] U nekim izvođenjima, komponenta emulgator je prisutna u količini od oko 3% do oko 5% po težini formulacije.
[0061] U nekim izvođenjima, komponenta emulgator je prisutna u količini od oko 4% do oko 7% po težini formulacije.
[0062] U nekim izvođenjima, farmaceutska formulacija sadrži komponentu emulgator i komponentu ukrućivač, pri čemu je kombinovana količina komponente emulgatora i komponente ukrućivača najmanje oko 8% po težini formulacije.
[0063] U nekim izvođenjima, komponenta emulgator sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od gliceril masnih estara i sorbitan masnih estara.
[0064] U nekim izvođenjima, komponenta emulgatora sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od gliceril stearata, i polisorbata 20.
[0065] U nekim izvođenjima, farmaceutska formulacija dodatno sadrži komponentu agens za stabilizaciju.
[0066] U nekim izvođenjima, komponenta agens za stabilizaciju je prisutan u količini od oko 0.05% do oko 5% po težini formulacije.
[0067] U nekim izvođenjima, komponenta agens za stabilizaciju je prisutan u količini od oko 0.1% do oko 2% po težini formulacije.
[0068] U nekim izvođenjima, komponenta agens za stabilizaciju je prisutan u količini od oko 0.3 do oko 0.5% po težini formulacije.
[0069] Kako se ovde koristi, termin "komponenta agens za stabilizaciju" ozna
ava supstancu ili mešavinu supstanei koje poboljšavaju stabilnost farmaceutske formulacije i/ili kompatibilnost komponenata u formulaciji. U nekim izvođenjima, komponenta agens za stabilizaciju sprečava nagomilavanje emulzije i stabilizuje kapljice u emulziji ulje-u-vodi.
[0070] U nekim izvođenjima, komponenta agens za stabilizaciju sadrži jednu ili više supstanei koje su nezavisno izabrane od polisaharida.
[0071] U nekim izvođenjima, komponenta agens za stabilizaciju sadrži ksantan gumu. Farmaceutska formulacija dodatno sadrži komponentu rastvarač.
[0072] U nekim izvođenjima, komponenta rastvarač je prisutna u količini od oko 10% do oko 35% po težini formulacije.
[0073] U nekim izvođenjima, komponenta rastvarač je prisutna u količini od oko 15% do oko 30% po težini formulacije.
[0074] U nekim izvođenjima, komponenta rastvarač je prisutna u količini od oko 20% do oko 25% po težini formulacije.
[0075] Kako se ovde koristi, termin "komponenta rastvarač" je tečna supstanca ili mešavina tečnih supstanei koja može da rastvori (R)-3-(4-(7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklo-pentilpropannitril ili druge supstance u formulaciji. U nekim realizacijama, komponenta rastvarač je tečna supstanca ili mešavina tečnih supstanei u kojoj (R)-3 (4 (7H pirolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ima dovoljnu rastvorljivost. Na primer, rastvorljivosti (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimiđin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila (slobodna baza) ili njene fosfatne soli su navedene u Tabeli 21. U nekim realizacijama, rastvarač je supstanca ili smeša, u kojoj (R)-3-(4-(7H-pirolo [2,3-d]piirmidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (kada se koristi), imaju rastvorljivost od najmanje oko 10 mg/ml ili više, najmanje oko 15 mg/ml ili više, ili na najmanje oko 20 mg/ml ili vise, kada se meri kao što je opisano u Primeru 4.
[0076] U nekim izvođenjima, komponenta rastvarač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od alkilen glikola i poli alkilen glikola.
[0077] U nekim izvođenjima, komponenta rastvarač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od propilen glikola i polietilen glikola.
[0078] Terapeutski agens je prisutan u količini od oko 0.5% do oko 1.5% težine formulacije u odnosu na slobodnu bazu.
[0079] U nekim izvođenjima, terapeutski agens je prisutan u količini od oko 0.5% po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu.
[0080] U nekim izvođenjima, terapeutski agens je prisutan u količini od oko 1% po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu.
[0081] U nekim izvođenjima, terapeutski agens je prisutan u količini od oko 1.5% po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu.
[0082] U nekim izvođenjima, terapeutski agens je (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - iljpropannitril fosfat.
[0083] U nekim izvođenjima, farmaceutska formulacija sadrži: od oko 35% do oko 65% vode po težini formulacije;
od oko 10% do oko 40% komponente ulja po težini formulacije;
od oko 1% do oko 9% komponente emulgatora po težini formulacije;
od oko 10% do oko 35% komponente rastvara
a po težini formulacije;
od oko 0.05% do oko 5% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije; i
od oko 0.5% do oko 1,5% (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propannitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu.
[0084] U nekim izvođenjima, farmaceutska formulacija sadrži: od oko 40% do oko 60% vode po težini formulacije;
od oko 15% do oko 30% komponente ulja po težini formulacije;
od oko 2% do oko 6% komponente emulgatora po težini formulacije;
od oko 15% do oko 30% komponente rastvara
a po težini formulacije;
od oko 0.1% do oko 2% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije; i
od oko 0.5% do oko 1,5% (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propannitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu.
[0085] U nekim izvođenjima, farmaceutska formulacija sadrži: od oko 45% do oko 55% vode po težini formulacije;
od oko 17% do oko 27% komponente ulja po težini formulacije;
od oko 3% do oko 5% komponente emulgatora po težini formulacije;
od oko 20% do oko 25% komponente rastvara
a po težini formulacije;
od oko 0,3% do oko 0,5% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije; i
od oko 0.5% do oko 1,5% (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 il] propan nitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije na u odnosu na slobodnu bazu.
[0086] U nekim izvođenjima, farmaceutska formulacija sadrži: od oko 45% do oko 55% vode po težini formulacije;
od oko 17% do oko 27% komponente ulja po težini formulacije;
od oko 4% do oko 7% komponente emulgatora po težini formulacije;
od oko 20% do oko 25% komponente rastvara
a po težini formulacije;
od oko 0,3% do oko 0,5% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije; i
od oko 0.5% do oko 1,5% (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo [2,3-d]piirmidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il] propannitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu.
[0087] U nekim izvođenjima: komponenta ulje sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od petrolatuma, masnih alkohola, mineralnih ulja, triglicerida, i dimetikona;
komponenta emulgator sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih iz grupe koju čine gliceril masni estri i sorbitan masni estri;
komponenta rastvarač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od alkilen glikola i polialkilen glikola; komponenta agens za stabilizaciju sadrži jednu ili više supstanei koje su nezavisno izabrane od polisaharida.
[0088] U nekim izvođenjima: komponenta ulje sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od belog petrolatuma, cetil alkohola, stearil alkohola, lakog mineralnog ulja, triglicerida srednjeg lanca, i dimetikona; komponenta emulgator sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od gliceril stearata i polisorbata 20; komponenta rastvarač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od propilen glikola i polietilen glikola; i komponenta agens za stabilizaciju sadrži ksantan gumu.
[0089] U nekim izvođenjima, farmaceutska formulacija sadrži: od oko 35% do oko 65% vode po težini formulacije;
od oko 2% do oko 15% komponente okluzivnog agensa po težini formulacije;
od oko 2% do oko 8% komponente ukrućivača po težini formulacije;
od oko 5% do oko 15% komponente emolijensa po težini formulacije;
od oko 1% do oko 9% komponente emulgatora po težini formulacije;
od oko 0.05% do oko 5% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije;
od oko 10% do oko 35% komponente rastvara
a po težini formulacije; i
od oko 0.5% do oko 1,5% (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propannitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive sol, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu.
[0090] U nekim izvođenjima, farmaceutska formulacija sadrži: od oko 40% do oko 60% vode po težini formulacije;
od oko 5% do oko 10% komponente okluzivnog agensa po težini formulacije;
od oko 2% do oko 8% komponente ukrućivača po težini formulacije;
od oko 7% do oko 12% komponente emolijensa po težini formulacije;
od oko 2% do oko 6% komponente emulgatora po težini formulacije;
od oko 0.1% do oko 2% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije;
od oko 15% do oko 30% komponente rastvara
a po težini formulacije; i
od oko 0.5% do oko 1,5% <R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propannitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu.
[0091] U nekim izvođenjima, farmaceutska formulacija sadrži: od oko 45% do oko 55% vode po težini formulacije;
od oko 5% do oko 10% komponente okluzivnog agensa po težini formulacije;
od oko 3% do oko 6% komponente ukrućivača po težini formulacije;
od oko 7% do oko 13% komponente emolijensa po težini formulacije;
od oko 3% do oko 5% komponente emulgatora po težini formulacije;
od oko 0,3% do oko 0,5% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije;
od oko 20% do oko 25% komponente rastvora
a po težini formulacije; i
od oko 0.5% do oko 1,5% (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propannitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu.
[0092] U nekim izvođenjima, farmaceutska formulacija sadrži: od oko 45% do oko 55% vode po težini formulacije;
od oko 5% do oko 10% komponente okluzivnog agensa po težini formulacije;
od oko 4% do oko 7% komponente ukrućivača po težini formulacije;
od oko 7% do oko 13% komponente emolijensa po težini formulacije;
od oko 4% do oko 7% komponente emulgatora po težini formulacije;
od oko 0,3% do oko 0,5% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije;
od oko 20% do oko 25% komponente rastvara
a po težini formulacije; i
od oko 0.5% do oko 1,5% (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propannitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu.
[0093] U nekim izvođenjima, farmaceutska formulacija sadrži: od oko 45% do oko 55% vode po težini formulacije;
oko 7% komponente okluzivnog agensa po težini formulacije;
od oko 4,5% do oko 5% komponente ukrućivača agensa po težini formulacije;
oko 10% komponente emolijensa po težini formulacije;
od oko 4% do oko 4,5% komponente emulgatora po težini formulacije;
oko 0,4% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije;
oko 22% komponente rastvarača po težini formulacije; i
od oko 0.5% do oko 1,5% (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo [2,3-d]piirmidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propannitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu.
[0094] U nekim izvođenjima, kombinovana količina komponente ukrućivača i komponente emulgatora je najmanje oko 8% po težini formulacije.
[0095] U nekim izvođenjima;
komponenta okluzivni agens sadrži petrolatum;
komponenta ukrućivač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od jednog ili više masnih alkohola; komponenta emolijens sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od mineralnih ulja i triglicerida;
komponenta emulgatora sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih iz grupe koju čine gliceril masni estri i sorbitan masni estri;
komponenta agens za stabilizaciju sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od polisaharida; i komponenta rastvarača sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od alkilen glikola i polialkilen glikola.
[0096] U nekim izvođenjima: komponenta okluzivni agens sadrži beli petrolatum;
komponenta ukrućivač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od cetil alkohola i stearil alkohola; komponenta emolijens sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od lakog mineralnog ulja, triglicerida srednjeg lanca, i dimetilkona;
komponenta emulgatora sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od gliceril stearata i polisorbata 20; komponenta agens za stabilizaciju sadrži ksantan gumu; i
rastvaračka komponenta sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od propilen glikola i polietilen glikola.
[0097] U nekim izvođenjima, farmaceutska formulacija dodatno sadrži komponentu antimikrobni konzervans.
[0098] U nekim izvođenjima, komponenta antimikrobni konzervans je prisutna u količini od oko 0.05% do oko 3% po težini formulacije.
[0099] U nekim izvođenjima, komponenta antimikrobni konzervans je prisutna u količini od oko 0.1% do oko 1% po težini formulacije.
[0100] Kako se ovde koristi, izraz "antimikrobni konzervans" označava supstancu ili smešu supstanei koje inhibiraju rast mikroba u formulaciji.
[0101] U nekim izvođenjima, komponenta antimikrobni konzervans sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od alkil parabena i fenoksietanola.
[0102] U nekim izvođenjima, antimikrobni konzervans sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od metil parabena, propil parabena, i fenoksietanola.
[0103] U nekim izvođenjima, farmaceutska formulacija dodatno sadrži komponentu helacioni agens.
[0104] Kako se ovde koristi, izraz "komponenta helacioni agens" se odnosi na jedinjenje ili smešu jedinjenja koja ima sposobnost snažnog vezivanja sa metalnim jonima.
[0105] U nekim izvođenjima, komponenta helacioni agens sadrži dinatrijum-eđetat.
[0106] (R)-3-(4-(7H-pirolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciklopentilpropannitril može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. patentu 7.598.257 i U.S. Patentnoj Publikaciji Br. 2009/0181959. 1:1 fosfatna so (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciklo-pentilpropannitrila može biti pripremljena kao što je opisano u U.S.
Patentnoj Publikaciji Br. 2008/0312259.
[0107] Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na soli dobijene dodavanjem farmaceutski prihvatljivih kiselina ili baza jedinjenjima koja su ovde opisana. Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na supstancu koja je prihvatljiva za upotrebu u farmaceutskim aplikacijama iz toksikološke perspektive i ne utiče štetno u interakciji sa aktivnim sastojkom. Farmaceutski prihvatljive soli, uključujući mono- i bi- soli, uključuju, ali nisu ograničeni na, one izvedene iz organskih i neorganskih kiselina kao što su, ali nisu ograničene na, sirćetnu, mlečnu, [imunsku, cimetnu, vinsku, ćilibarnu, fumarnu, maleinsku, malonsku , bademovu, jabučnu, oksalnu, propionsku, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, fosfornu, azotnu, sumpornu, glikolnu, piruvinsku, metansulfonsku, etansulfonsku, toluensulfonsku, salicilnu, benzoevu, i slične poznate prihvatljive kiseline. Liste pogodnih soli se mogu naći u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Companv, Easton, PA., 1985, str. 1418 i Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
[0108] Takođe se podrazumeva da jedinjenja koja su ovde opisana mogu postojati u solvatizovanim, na primer hidratisanim kao i nesolvatizovanim oblicima. Dalje se podrazumeva da ovaj pronalazak obuhvata sve takve solvatizovane oblike jedinjenja.
[0109] Kako se ovde koristi, "% po težini formulacije" označava procentnu koncentraciju komponente u formulaciji na bazi težina/težina. Na primer, 1% tež/tež komponente A = [(masa komponente A)/(ukupna masa formulacije)] x 100.
[0110] Kako se ovde koristi, "% po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu" (R)-3-(4-(7H-pirolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli" znači da se % tež/tež obračunava na osnovu težine (R)-3-(4-(7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila u ukupnoj formulaciji. Na primer, "0.5% tež/tež u odnosu na slobodnu bazu" (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-đ]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril fosfata znači da na 100 grama ukupne formulacije, dolazi 0.66 grama (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciklopentilpropannitril fosfata u formulaciji (što je jednako 0,5 grama slobodne baze, (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciklopentil propan nitrila).
[0111] U nekim izvođenjima, komponente su prisutne u tačno navedenim opsezima (na primer, izraz "oko" nije prisutan). U nekim rešenjima, "oko" znači plus ili minus 10% od vrednosti.
[0112] Kao što će biti jasno, neke komponente ovde opisanih farmaceutskih formulacija poseduju višestruke funkcije. Na primer, data supstanca može delovati i kao kao emulgatorska komponenta i kao agens za stabilizaciju. U nekim takvim slučajevima, funkcija date komponente se može smatrati jednom, iako njegova svojstva dozvoljavaju višestruku funkcionalnost. U nekim realizacijama, svaka komponenta formulacije sadrži drugačiju supstancu ili smešu supstanei.
[0113] Kako se ovde koristi, termin "komponenta" može da znači jednu supstancu ili smešu supstanei.
[0114] Kako se ovde koristi, termin "masna kiselina" odnosi se na alifatičnu kiselinu koja je zasićena ili nezasićena. U nekim realizacijama, masna kiselina je u smeši različitih masnih kiselina. U nekim realizacijama, masna kiselina ima između oko osam do oko trideset atoma ugljenika u prošeku. U nekim realizacijama, masna kiselina ima oko 12 do 20, 14-20 ili 16-18 ugljenika u prošeku. Pogodne masne kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, cetil kiselinu, stearinsku kiselinu, laurinsku kiselinu, miristinsku kiselinu, erukinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, palmitoleinsku kiselinu, kaprinsku kiselinu, kaprilnu kiselinu, oleinsku kiselinu, linolnu kiselinu, linoleinsku kiselinu, hidroksistearinsku kiselinu, 12-hidroksistearinsku kiselinu, cetostearinsku kiselinu, izostearinsku kiselinu, seskvioleinsku kiselinu, seskvi-9-oktadekanonsku kiselinu, seskviizooktadekanonsku kiselinu, behensku kiselinu, izobehenijsku kiselinu i arahidonsku kiselinu, ili njihove smeše.
[0115] Kako se ovde koristi, termin "masni alkohol" se odnosi na alifatične alkohole koji su zasićeni ili nezasićeni. U nekim realizacijama, masni alkohol je u smeši različitih masnih alkohola. U nekim realizacijama, masni alkohol ima između oko 12 do oko 20, oko 14 do oko 20, ili oko 16 do oko 18 ugljenika u prošeku. Pogodni masni alkoholi uključuju, ali nisu ograničeni na, stearil alkohol, lauril alkohol, palmitil alkohol, cetil alkohol, kapril alkohol, kaprilil alkohol, oleil alkohol, linolenil alkohol, arahidonski alkohol, behenil alkohol, izobehenil alkohol, selacil alkohol, ehimil alkohol, i linoleil alkohol, ili njihove smeše.
[0116] Kako se ovde koristi, termin "polialkilen glikol", sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na polimer koji sadrži oksialkilen monomerne jedinice, ili kopolimer različitih oksialkilen monomernih jedinica, u kojem alkilen grupa ima od 2 do 6, 2 do 4, ili 2 do 3 atoma ugljenika. Kako se ovde koristi, termin "oksialkilen", sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -O-alkilen-. U nekim izvođenjima, polialkilen glikol je polietilen glikol.
[0117] Kako se ovde koristi, termin "sorbitan masni estar" obuhvata proizvode dobijene od sorbitana ili sorbitola i masne kiseline i opciono, poli (etilen glikol) jedinice, uključujući sorbitan estre i polietoksilovane sorbitan estre. U nekim realizacijama, sorbitan masni estar je polietoksilovani sorbitan estar.
[0118] Kako se ovde koristi, termin "sorbitan estar" se odnosi na jedinjenja, ili smešu jedinjenja, dobijenu esterifikacijom sorbitola i najmanje jedne masne kiseline. Masne kiseline korisne za dobijanje sorbitan estara uključuju, ali nisu ograničene na one ovde opisane. Pogodni sorbitan estri uključuju, ali nisu ograničeni na, Span™ serije (dostupan kod Uniqema), koja uključuje Span 20 (sorbitan monolaurat), 40 (sorbitan monopalmitat), 60 (sorbitan monostearat), 65 (sorbitan-tristearat), 80 (sorbitan monooleat), i 85 (sorbitan trioleat). Drugi pogodni sorbitan estri uključuju one navedene u R. C. Rowe i P. J. Sheskv, Handbook of pharmaceutical excipijens, (2006), 5th Ed.
[0119] Kako se ovde koristi, termin "potietoksilovani sorbitan estar" se odnosi na jedinjenje, ili njihovu mešavinu, dobijenu etoksilacijom sorbitan estra. Polioksietilenski deo jedinjenja može biti između masnog estra i sorbitanskog ostatka. Kako se ovde koristi, termin "sorbitan estar" se odnosi na jedinjenja, ili njihove smeše, dobijene esterifikacijom sorbitola i najmanje jedne masne kiseline. Masne kiseline korisne za dobijanje polietoksilovanih sorbitan estara uključuju, ali nisu ograničene na one ovde opisane. U nekim izvođenjima, polioksietilenski deo jedinjenja ili mešavine ima oko 2 do oko 200 oksietilenskih jedinica. U nekim izvođenjima, polioksietilenski deo jedinjenja ili smeše ima oko 2 do oko 100 oksietilenskih jedinica. U nekim izvođenjima, polioksietilenski deo jedinjenja ili smeše ima oko 4 do oko 80 oksietilenskih jedinica. U nekim izvođenjima, polioksietilenski deo jedinjenja ili smeše ima oko 4 do oko 40 oksietilenskih jedinica. U nekim realizacijama, polioksietilenski deo jedinjenja ili smeše ima oko 4 do oko 20 oksietilenskih jedinica. Pogodni polietoksilovani sorbitan estri uključuju, ali nisu ograničeni na seriju Tween "*
(dostupnu kod Uniqema), koja uključuje Tvveen 20 (POE(20) sorbitan monolaurat), 21 (POE(4) sorbitan monolaurat), 40 (POE(20) sorbitan monopalmitat), 60 (POE(20) sorbitan monostearat), 60K (POE(20) sorbitan monostearat), 61 (POE(4) sorbitan monostearat), 65 (POE (20) sorbitan tristearat), 80 (POE (20) sorbitan monooleat), SOK (POE(20) sorbitan monooleat), 81 (P0E(5) sorbitan monooleat), i 85 (POE (20) sorbitan trioleat). Kako se ovde koristi, skraćenica "POE" se odnosi na polioksietilen. Broj nakon POE skraćenice se odnosi na broj oksietilen ponavljajućih jedinica u jedinjenju. Drugi pogodni polietoksilovani sorbitan estri obuhvataju polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina, navedene u R. C. Rowe i P. J. Sheskv, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed. U nekim realizacijama, polietoksilovani sorbitan estar je polisorbat. U nekim realizacijama, polietoksilovani sorbitan estar je polisorbat 20.
[0120] Kako se ovde koristi, termin "gliceril masni estri" se odnosi na mono-, di- ili trigliceride masnih kiselina. Masni estri Glicerola opciono mogu biti supstituisani sa grupama sulfonske kiseline, ili njene farmaceutski prihvatljive soli. Pogodne masne kiseline za dobijanje glicerida masnih kiselina uključuju, ali nisu ograničeni na one ovde opisane. U nekim izvođenjima, gliceril masni estar je mono-glicerid masne kiseline koja ima 12 do 18 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, gliceril masni estar je gliceril stearat.
[0121] Kako se ovde koristi, termin "trigliceridi" se odnosi na trigliceride masnih kiselina. U nekim realizacijama, trigliceridi su trigliceridi srednjeg lanca.
[0122] Kako se ovde koristi, termin "alkilen glikol" se odnosi na grupu formule -O-alkilen-, gde alkilen grupa ima 2 do 6, 2 do 4, ili 2 do 3 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkilen glikol je propilen glikol (1,2-propandiol).
[0123] Kako se ovde koristi, termin "polietilen glikol" se odnosi na poli me r koji sadrži etilen glikol monomerne jedinice formule -0-CH2-CHr. Pogodni polietilen glikoli mogu imati slobodne hidroksilne grupe na svakom kraju molekula polimera, ili mogu imati jednu ili više hidroksilnih grupa eterifikovanih sa nižim alkilom, npr. metil grupom. Takođe su pogodni derivati polietilen glikola koji imaju karboksilne grupe koje mogu biti esterifikovane. Polietilen glikoli korisni u predmetnom pronalasku mogu biti polimeri bilo koje dužine lanca ili molekulske težine, i mogu biti razgranati. U nekim realizacijama, prosečna molekulska težina polietilen glikola je od oko 200 do oko 9000. U nekim realizacijama, prosečna molekulska težina polietilen glikola je od oko 200 do oko 5000. U nekim realizacijama, prosečna molekulska težina polietilen glikola je od oko 200 do oko 900. U nekim realizacijama, prosečna molekulska težina polietilen glikola je oko 400. Pogodni polietilen glikoli uključuju, ali nisu ograničeni na polietilen glikol-200, polietilen glikol-300, polietilen glikol-400, polietilen glikol-600 i polietilen glikol-900. Broj iza crtice u nazivu se odnosi na prosečne molekulske težine polimera.
[0124] Dalje će se ceniti da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih realizacija, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u okviru jedne realizacije. Obrnuto, različite karakteristike pronalaska koje su radi kratkoće, opisane u kontekstu jedne realizacije, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj pod-kombinaciji.
Metode
[0125] Farmaceutske formulacije iz ovog pronalaska su korisne u lečenju poremećaja kože. U nekim realizacijama, poremećaj kože je autoimuni bulozni poremećaj kože kao što je pemfigus vulgaris (PV) ili bulozni pemfigoid (BP). U nekim realizacijama, poremećaj kože je psorijaza (na primer, psorijaza vulgaris), atopični dermatitis, osip kože, iritacija kože, senzibilizacija kože (npr, kontaktni dermatitis ili alergijski kontaktni dermatitis). Na primer, neke supstance uključujući neke lekove kada se nanose mogu izazvati senzitizaciju kože. U nekim realizacijama, ko-admim'stracija ili sekvencijalna administracija topičkih formulacija iz ovog pronalaska zajedno sa agensom koji izaziva neželjenu senzitizaciju može biti korisna u tretiranju takve neželjene senzitizacije ili đermatitisa.
[0126] Predmetni pronalazak dalje obezbeduje farmaceutsku formulaciju za upotrebu u postupku za tečenje dermatoloških neželjenih efekata drugih farmaceutika administracijom jedinjenja iz pronalaska. Na primer, brojna farmaceutska sredstva dovode do neželjenih alergijskih reakcija koje se mogu manifestovatt kao akneiformni osip ili srodni dermatitis. Primer farmaceutskih agenasa koji imaju takva neželjena dejstva uključuju antikancerogene lekove kao što su gefitinib, cetuksimab, erlotinib, i slični. Formulacije iz ovog pronalaska se mogu ordinirati sistemski ili topikalno (npr. lokalizovano u blizini dermatitisa) u kombinaciji sa (npr. simultano ili sekvencijalno) farmaceutskim agensom koji ima neželjene dermatološke sporedne efekte. U nekim realizacijama, formulacija iz pronalaska se može ordinirati površinski zajedno sa jednim ili više drugih lekova, pri čemu kada se drugi farmaceutici topikalno primenjuju u odsustvu formulacije iz pronalaska prouzrokuju kontaktni dermatitis, alergijsku kontaktnu senzitizaciju, ili sličan poremećaj kože. Shodno tome, formulacija iz pronalaska uključuje površinske formulacije koje sadrže i dodatni farmaceutski agens koji može izazvati dermatitis, kožne poremećaje ili srodne neželjene efekte.
[0127] Kako se ovde koristi, termin "pojedinac" ili "pacijent" koji se koriste kao sinonimi, odnosi se na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje, ili primate, najpoželjnije ljude.
[0128] Kako se ovde koristi, izraz "terapeutski efikasna količina" se odnosi na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor koji se traži u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara.
[0129] Kako se ovde koristi, termin "tretiranje" ili "tretman" se odnosi na jedno ili više od sledećeg (1) Prevencija bolesti; na primer, prevencija bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji mogu biti predispozicija za bolest, stanje ili poremećaj ali još ne doživljavaju ili pokazuju patologiju ili simptomatologiju bolesti; (2) inhibiranje bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji prolazi ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (npr., zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); i (3) ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji prolazi ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (npr., umanjivanje patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje težine oboljenja.
Kombinacija Terapija
[0130] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su, na primer, hemioterapeutici, anti-inflamatorni agensi, steroidi, imunosupresanti kao inhibitori Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK kinaza kao što su, na primer, oni opisani u WO 2006/056399, ili drugi agensi se mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama iz predstavljenog pronalaska za tečenje bolesti poremećaja ili stanja povezanih sa Janus kinazama. Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa se mogu ordinirati pacijentu simultano ili sekvencijalno.
[0131] Primeri hemoterapeutika uključuju inhibitore proteozoma (npr. bortezomib), talidomid, revlimid i agense za uništavanje DNK kao što su melfalan, doksorubicin, ciktofosfamid, vinkristin, etopozid, karmustin, i slično.
[0132] Primeri steroida uključuju kortikosteroide kao što su deksametazon ili prednizon.
[0133] Primeri Bcr-Abl inhibitora uključuju jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli, rodova i vrsta opisanih u U.S.
Patentu Br. 5.521.184, WO 04/005281, i U.S. Ser. No. 60/578,491.
[0134] Primeri pogodnih flt-3 inhibitora uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je opisano u WO 03/037347, WO 03/099771, i WO 04/046120.
[0135] Primeri pogodnih RAF inhibitora uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je opisano u WO 00/09495 i WO 05/028444.
[0136] Primeri pogodnih inhibitora FAK uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je opisano u WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, i WO 01/014402.
[0137] U nekim izvođenjima, formulacije iz ovog pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora kinaza uključujući imatinib, naročito za lečenje pacijenata rezistentnih na imatinib ili druge inhibitore kinaza.
[0138] U nekim izvođenjima, kortikosteroid kao što je deksametazon se ordinira pacijentu u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska gde se deksametazon primenjuje povremeno za razliku od kontinuirane primene.
Obeležena Jedinjenja i Test Metode
[0139] Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na formulacije koje sadrže obeleženo aktivno jedinjenje (radio-obeleženo, fluorescentno-obeleženo, itd.) koje će biti korisne ne samo u tehnikama snimanja već takođe i u ispitivanjima, kakoin vitroiin vivo,za lokalizaciju i kvantifikaciju JAK u uzorcima tkiva, uključujući čoveka, i za identifikaciju JAK liganada pomoću inhibicije vezivanja obeleženog jedinjenja. Prema tome, predstavljeni pronalazak obuhvata JAK testove koji sadrže takva obeležena jedinjenja.
[0140] Predmetni pronalazak dalje obuhvata formulacije jednog izotopski obeleženog jedinjenja. "Izotopski" ili "radio-obeleženo" jedinjenje je jedinjenje u kojem je jedan ili vise atoma zamenjeno ili supstituisano atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja oblika koji se obično nalazi u prirodi (tj, prirodnog). Pogodni radionuklidi koji mogu biti inkorporirani u jedinjenja iz predstavljenog pronalaska uključuju ali nisu ograničeni na<!>H (takođe se označava sa D za deuterijum),<3>H (takođe se označava sa T za tricijum), "C,<n>C, "C, "N, ,5N,<15>o, "O,,<a>O,,<8>F,35S,<3f>O, S7Br,<75>Br, 7tBr,<77>Br,,<Z3>J,,<Z4>J,,<25>J i,<3>,J. Koji je radionukleotid inkorporiran u trenutno radioaktivno obeležena jedinjenja će zavisiti od specifične primene tog radioaktivno obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro JAK obeležavanje i oglede kompeticije, jedinjenja koja sadrže<3>H, "C,<sz>Br,,<Z5>J,,<3>,l, ili<35>S će generalno biti najkorisnija. Za aplikacije radio-imidžinga "C,,<5>F,,<23>l, '"J, '"J, ,3,J,<75>Br, '"Brili 77Br će generalno biti najkorisniji.
[0141] Podrazumeva se da je "radioaktivno obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" jedinjenje koje ima inkorporiran bar jedan radionuklid. U nekim realizacijama radionuklid je izabran iz grupe koju čine 3H,<l4>C,,<:5>I,<3S>S i<5!>Br.
Kompleti
[0142] Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutske komplete korisne, na primer, u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja povezanih sa Janus kinazama, kao Što je kancer, koji uključuju jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutsku formulaciju prema ovom pronalasku. Takvi kompleti mogu dalje uključivati, ukoliko se želi, jednu ili više različitih konvencionalnih farmaceutskih komponenti, kao što su, na primer, posuda sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni kontejneri itd, što će biti očigledno stručnjacima u ovoj oblasti. Instrukcije, bilo kao inserti ili kao etikete, ukazuju na količine komponenti koje se ordiniraju, uputstva za upotrebu i/ili smernice za mešanje komponenti, takođe mogu biti uključeni u komplet.
[0143] Pronalazak će detaljnije biti opisan putem specifičnih primera. Sledeći primeri su dati u ilustrativne svrhe i nisu namenjeni da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci u ovoj oblasti će lako prepoznati različite nekritične parametre koji mogu biti menjani ili modifikovani da se dobiju suštinski isti rezultati. U nekim realizacijama, predstavljeni pronalazak obezbeduje farmaceutske formulacije koje sadrže komponente navedene u primerima formulacija (npr. Primer 3), u kojem su komponente prisutne u iznosima približnim navedenim u Tabelama 2-5.
PRIMERI
Primer 1: (3R)- i (3S)-3-Ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-đ]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il] propannitril
[0144]
Korak 1. ( 2E)-i ( 2Z)- 3- Ciklopentilakrilonitrit
[0145] U rastvor 1.0 M kalijum terc-butoksida u THF (235 mL) na 0°C u kapima je dodat rastvor dietilcijanometilfosfonata (39.9 mL, 0.246 mol) u THF (300 mL). Hladno kupatilo je sklonjeno i reakcija je zagrevana do sobne temperature a zatim je ponovo ohlađena na 0°C, a za to vreme je, u kapima, dodat rastvor ciklopentankarbaldehida (22.0 g, 0.224 mol) u THF (60 mL). Kupatilo je sklonjeno i reakcija zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 64 sata. Smeša je razdeljena između dietil etra i vode, vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije etra, a zatim sa dve porcije etil acetata. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, zatim osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniin vacuodajući smešu koja sadrži 24.4 g olefinskih izomera koji su koriŠćeni bez daljeg prečišćavanja (89%).
[0146] 'H NMR (400 MHz, CDCI3): <5 6.69 (dd, 1H, trans olefin), 6.37 (t, 1H, cis olefin), 5.29 (dd, 1H, trans olefin), 5.20 (d, 1H, cis olefin), 3.07-2.95 (m, 1H, cis produkt), 2.64-2.52 (m, 1H, trans produkt), 1.98-1.26 (m, 16H).
Korak 2. ( 3R)-i ( 3S)- 3- Ciktopentit- 3-[ 4-( 7-[ 2-( trimetilsilH) etoksi] metil- 7H- pirolo[ 2, 3- d] pirimidin- 4- il)- 1H- pirazot- 1-
il propannitril
[0147] U rastvor 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil) etoksi] metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (15,0 g, 0.0476 mol) u ACN (300 mL) dodat je 3-ciklopentilakrilonitril (15 g, 0.12 mol) (kao smeša cis i trans izomera), zatim DBU (15 mL, 0.10 mol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. ACN je uparen. Smeša je razblažena etil acetatom, i rastvor je ispran sa 1.0 N HCI. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa tri porcije etil acetata. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent je etil acetat/heksani) da se dobije bistar viskozni sirup, koji je rastvoren u etanolu i uparen nekoliko puta da bi se uklonio etil acetat, da se dobije 19.4 g racemskog adukta (93%). Enantiomeri su razdvojeni preparativnom HPLC, (OD-H, 15% etanol/heksani) i korišćeni odvojeno u sledećem koraku za dobijanje njihovih odgovarajućih finalnih proizvoda. Utvrđeno je da su finalni proizvodi (vidi Korak 3), koji potiču od svakog od izdvojenih enantiomera, aktivni JAK inhibitori; međutim, finalni proizvod koji potiče od drugog pika eluiranog preparativnom HPLC je bio aktivniji od njegovog enantiomera.
[0148] 'H NMR (300 MHz, CDCI5): 5 8.85 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.39 (d, 1H>, 6.80 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.26 ( dt, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.14 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.67-2.50 (m, 1 H), 2.03-1.88 (m, 1 H), 1.80-1.15 (m, 7H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (5, 9H); MS(ES): 437 (M + 1).
Korak 3. ( 3R)- i ( 3S)- 3- ciklopentit- 3-[ 4-( 7H pirolo[ 2, 3- d] pirimidin- 4- il)- 1H- pira2ol- 1- il] propartnitril
[0149] U rastvor 3-ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etoksi] metil-7H-pirolo [2,3-d]piirmidin-4-il)-1 H-pirazol-1-iljpropannitrila (6.5 g, 0.015 mol, R ili S enantiomer kako su gore izdvojeni) u DCM (40 mL) dodat je TFA (16 mL) i smeša je mešana 6 časova. Rastvarač i TFA su uklonjeni u vakuumu. Ostatak je rastvoren u DCM i koncentrovan u rotacionom uparivaču još dva puta da bi se uklonilo što više TFA. Nakon toga, ostatak je mešan sa etilendiaminom (4 mL, 0.06 mol) u metanolu (30 mL) preko noći. Rastvarač je uklonjen invacuo,dodata je voda i proizvod je ekstrahovan u tri porcije etil acetata. Kombinovani ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, dekantovani i koncentrovani da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (eluiranjem sa gradijentom metanol/DCM). Dobijena smeša je dalje prečišćena preparativnom HPLC/MS (C18 eluiranjem sa gradijentom ACN/HzO koji sadrži 0.15% NH„OH) da se dobije proizvod (2.68 g, 58%).
[0150]<>>H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 5 12.11 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.53 (dt, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 1.86-1.76 (m, 1 H), 1.68-1.13 (m, 7H); MS (ES): 307 (M+ 1).
Primer 2: So(R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilfosforne kiseline
[0151]
[0152] U epruvetu je dodat (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril (153.5 mg) i fosforna kiselina (56.6 mg) zatim izopropil alkohol (IPA) (5.75 mL). Dobijena smeša je grejana da se izbisti, ohlađena do sobne temperature, a zatim mešana još 2 sata. Talog je sakupljen filtracijom i kolač je ispran sa 0.6 ml hladnog IPA. Kolač je sušen pod vakuumom do konstantne težine da se dobije finalni proizvod u obliku soli (171.7 mg).
[0153] Pomoću 'H NMR je pokazano da je so fosforne kiseline 1:1 so, a kristaliničnost je potvrđena pomoću rendgenske difrakcije praha (XRPD). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je pokazala oštar pik topljenja na oko 198.66°C. Proizvod je pokazao mali gubitak težine do 200°C na TGA.
Primer 3: Dobijanje Formulacija Ulje-U-Vođi u obliku Krema soli <R)-3-(4-(7H-pirolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril fosforne kiseline
[0154] Formulacija ulje-u-vodi u obliku kreme je pripremljena za so (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentil propan nitril fosforne kiseline (Primer 2) od 0.5, 1.0 i 1.5% po težini formulacije (ekvivalent slobodne baze). Kompozicije za tubu od 15 grama su date u donjoj Tabeli 2. Formulacije za tri jačine su identične osim podešavanja količine prečišćene vode na osnovu količine aktivnog sastojka. Svi ekscipijensi upotrebljeni u formulaciji su bili u skladu sa zahtevima farmakopeje (tj. USP/NF ili BP) ili su odobreni za upotrebu u topikalnim proizvodima.
[0155] Kvantitativne formule za reprezentativne šarže od 400 kg za formulacije u obliku krema iz Primera 2 sa 0.5, 1.0 i 1.5% su takođe dati u Tabelama 3, 4 i 5, respektivno.
"1.32 iz Primera 2 je ekvivalentno sa 1% slobodne baze (R)-3-(4-(7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciklopentitpropannitrila
[0156] Formulacije ulje-u-vodi u obliku kreme su sintetisane prema sledećoj proceduri za količine od 3.5 kg ili 400 kg (kada je šarža bila 3.5 kg, mereni su odgovarajući iznosi dati u Tabelama 3-5). Neke šarže su bile izložene manjim promenama u vezi sa povećanjem količina, kao što su veličina posuda za mešanje i miksera. Generalno, za proces su pogodni nadglavni mikseri sa gornjim i donjim lopaticama za sečenje i mešanje. Slika 1 prikazuje dijagram toka za postupak izrade formulacije ulje-u-vodi. (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimiđin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciklopentilpropannitril se u predmetnoj prijavi naziva "API".
Postupak
[0157] 1. Faza parabena je pripremljena mešanjem metil i propil parabena sa delom propilen glikola (vidi % u Tabelama 2-5).
2. Zatim je pripremljena faza ksantan gume mešanjem ksantan gume sa propilenglikolom (vidi % u Tabelama 2-5).
3. Uljna faza je potom pripremljena mešanjem lakog mineralnog ulja, gliceril stearata, polisorbata 20, belog petrolatuma, cetil alkohola, stearil alkohola, dimetikona i triglicerida srednjeg lanca. Faza je zagrevana do 70-80°C da se istopi i formira uniformna smeša, 4. Sledeća je pripremljena vodena faza, mešanjem prečišćene vode, polietilen glikola, i dinatrijum EDTA. Ova faza je zagrevana do 70-80°C. 5. Vodena faza iz koraka 4, faza parabena iz koraka 1 i Primera 2 (fosfatna so API) su kombinovane da se formira smeša.
6. Faza ksantan gume iz koraka 2 je zatim dodata u smešu iz koraka 5.
7. Uljana faza iz koraka 3 je zatim kombinovana uz mešanje visokim smicanjem sa smešom iz koraka 6 da se formira emulzija. 8. Fenoksietanol je zatim dodat u emulziju iz koraka 7. Mešanje je nastavljeno, a zatim je proizvod ohlađen uz blago mešanje.
[0158] Još konzistentnije šarže u većim količinama (npr. 140 kg) se mogu dobiti dodavanjem Primera 2 postepeno u vodenu fazu a zatim spajanjem sa drugim fazama. Slično, Šarže veće konzistencije se mogu dobiti sporijim hlađenjem
(npr. pomoću vode na sobnoj temperaturi u spoljnoj košuljici reaktora, umesto vode sa nižom temperaturom.)
Analitički Rezultati za Formulacije u obliku Kreme i Studije Stabilnosti
A. Metode
[0159] Izgled kreme je kontrolisan vizuelno. Viskoznost je merena Brookfield viskozi metrom na 25°C. pH je merena pri konačnoj formulaciji kreme. Test sterilnosti je vršen prema USP. Težina punjenja je analizirana u procesnom testu tokom punjenja kreme u tube.
[0160] Test, srodne supstance, identitet i uniformnost sadržaja su određivani u formulaciji pomoću gradijent reverzno-fazne HPLC sa UV detekcijom na 294 nm. Korišćen je VVaters HPLC sa Zorbak SB-C18 kolonom (3.5 pm, 4.6 x 150 mm) pri brzini protoka od 1.0 mL/minut, temperatura 40° C, koristeći mobilnu fazu A od 2 mL TFA u 4L Vode (0.05% TFA) ili Mobilnu fazu B od 2 mL TFA u 4 L metanola (0.05% TFA).
B. Rezultati
[0161] Rezultati su prikazani u nastavku za šarže od 3.5 kg, jačine 0.5%, 1% i 1.5% iz Primera 2 (na osnovu slobodne baze (API)) (Tabela 6).
[0162] Podaci o stabilnosti serija formulacija u obliku kreme jačine od 0.5, 1.0 i 1.5% tež/tež upakovanih u aluminijumske tube od 15 grama su dati u Tabelama 7-10 i 19-20. Zatim, podaci o stabilnosti serija formulacija u obliku kreme jačine od 0.5, 1.0 i 1.5% tež/tež upakovane u staklene teglice boje ćilibara (2 oz. sa teflonskim poklopcem) su dati u tabelama 13-17, dok su podaci o stabilnosti za dugotrajnije formulacije 1.0% tež/tež upakovane u 16oz. staklene teglice boje ćilibara dati u Tabelama 11-12. Preliminarni podaci o stabilnosti leka nisu pokazali nikakvu hemijsku nestabilnost nakon 3 meseca čuvanja na 25°C/60%RH i 40°C/75% RH u bilo kojoj konfiguraciji pakovanja. Pramena viskoznosti se uočava u sledeća 3 meseca na 40°C/75%RH za formulaciju čuvanu u staklenoj teglici. Međutim, fizički pregled proizvoda ne ukazuje na bilo kakvo razdvajanje faza.
[01631 Kriteriiumi za izbor su prikazani u nastavku.
Primer 4: Studije Rastvorljivosti
[0164] Da bi se odredila rastvorljivost (R)3-(4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila (slobodna baza) ili njegovih fosfatnih soli, dodato je približno 5 mL potencijalnog rastvarača na oko 50 mg API ili njegove soli, na sobnoj temperaturi. Smeše su suspendovane i rotirane na rotacionom homogenizatoru. Kada su mešavine postajale bistri rastvori, dodavano je još čvrste materije. Suspenzije su potom suspendovane tokom 24 časa. Uzorci su filtrirani kroz 0.2 mikronski filter. Tečni delovi su sakupljeni i razblaženi vodom 50/50 metanol/voda. Koncentracije razblaženih uzoraka su analizirane pomoću HPLC. Kada je slobodna baza ili so bila prilično nerastvorljiva, rezultati su smatrani samo približnim.
Primer 5: Ostale Topikalne Formulacije
[0165] Takođe su pripremljene i tri različite topikalne formulacije koje sadrže fosfatnu so (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila. Kompozicije sa 1% tež/ tež dispergovane kreme (formulacija voda-u-ulju), ^% tež/tež anhidrovane masti, i 1% tež/tež losiona su sumirane u Tabeli 22 (procenti su dati u odnosu na slobodnu bazu). Svaka od formulacija sa 1% tež/tež fosfatne soli API je imala manju viskoznost u odnosu na placebo (u placebu, balans je voda). Bez želje da se vežemo za bilo koju teoriju, veruje se da viskoznosti manja zbog elektrolitičke prirode fosfatne soli. Viskoznosti formulacija i placeba tokom vremena su prikazani u tabeli 23. Solubilizovane kreme od 1% (formulacije voda-u-ulju) su pokazale sinerezis posle dve i četiri nedelje starenja na 40°C, dok se kod \% losiona i 1% solubilizovanih formulacija krema (formulacije ulje-u-vodi) nije pojavio sinerezis. Solubilizovane formulacije kreme od 1%, generalno imaju veću viskoznost nego 1% losion.
Primer 6: Studije permeacije kroz kožu
[0166] Tri različite topikalne formulacije u Primeru 5 (Tabela 20) i formulacija kreme u Primeru 3 (Tabela 4) su ocenjene za transport kroz kožu humanog leša. Podaci o prodiranju kroz kožu su dati u Tabeli 24. Značajna varijabilnost je uočena u transportu između tri replikata za svaku formulaciju. Varijabilnost u transportu može biti delimično zbog razlike u uzorcima kože (donora, regiona tela, debljine, itd). Generalno, dve formulacije u obliku kreme su pokazale veći fluks u odnosu na losion ili masti. Kumulativni iznos transportovanog API u formulaciji masti je bio posebno nizak u odnosu na ostale tri formulacije što, bar delimično, može biti zbog slabe mazivosti masti što dovodi do smanjene površine za transport. Kao rezultat toga, dve formulacije kreme su odabrane za dalji razvoj, jedna na bazi emulzije ulje-u-vodi (videti Primer 3 gore), i druga na bazi emulzije voda-u-ulju. Na osnovu rastvorljivosti lekovite supstance, jačine od 1.0, 1.5, i 2.0% tež/tež (R)-3-(4-(7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril fosfatne soli su razvijene za kreme na bazi voda-u-ulju (solubilizovana krema), a 1.0, 2.0, i 3.0% tež/tež su razvijeni za kreme na bazi ulje-u-vodi (dispergovana krema). Procedure za studije prodiranja kroz kožu su opisane u daljem tekstu.
Studije prodiranja kroz kožu ljudskih leševa
[0167] Propustljivost API u topikalnim formulacijama je proučavana pomoću uzoraka ljudske kože i Franz-ove difuzione ćelije. Dermatomed koža ljudskog leša je nabavljena iz banke tkiva, a Franz difuzione ćelije su rađene po porudžbini. Uzorci kože ljudskih leševa, izmereni da stanu između donorske i prijemne komore, su postavljeni u Franz-ove difuzione ćelije. Odmerene su topikalne formulacije (20 mg) na papiru za odmeravanje, formulacija je postavljena sa strane prema koži i pričvršćena na mesto. Dozirna komora je prekrivena parafilmom. Strana na kojoj je rezervoar je ispunjena fiziološkim rastvorom sa 4% albumina. Rezervoar je uz mešanje održavan na 37°C, pomoću suvog Blok Grejača (Aungst B. Fatty Acid Skin Penetration Enhancers. Pharm. Res. 1989; 6(3):244-247). Nakon 4 sata, uzet je uzorak od 1 mL i zamenjen sa 1 ml fiziološkog rastvora + 4% albumina. Posle 24 časa, ceo rezervoar je ispražnjen. Tkivo je vizuelno ispitano za postojanje rupa ili cepanje. Uzorci sa strane rezervoara su analizirani za koncentracije API pomoću LC/MS testa.
Studije Transporta Kroz Kožu Miša
[0168] Permeabilnost API u topikalnim formulacijama je proučavana pomoću sveže eksciziranih uzoraka kože miševa postavljenih u Franz ove difuzione ćelije. Balb/c miševi su depilirani pomoću voska četiri dana pre eksperimenta. Ujutro na dan eksperimenta miševi su podvrgnuti eutanaziji i koliko je bilo moguće depilirane kože je skinuto, isprano i održavano vlažnom pomoću 37°C slanog rastvora do upotrebe. Uzorci kože miša, veličine dovoljne da stane između donorske i prijemne komore su postavljeni su između ovih komora Francove difuzione ćelij. Otvor Franc-ove ćelije je iznosio 1 cmZ. Površinske formulacije su odmerene (20 mg) na papiru za odmeravanje, formulacija je postavljena na stranu prema koži i pričvršćena na odgovarajuće mesto. Komora za doziranje je prekrivena parafilrnorn. Strana rezervoara je ispunjena fiziološkim rastvorom sa 4% albumina. Rezervoar je mešan i održavan na 37°C, pomoću suvog Blok Grejača (Aungst 1989 (gore). Nakon 4 sata je uzet uzorak od 1 mL i zamenjen sa 1 mL slanog rastvora + 4% albumina. Posle 24 časa, ceo jezero je sakupljen. Tkivo je vizuelno ispitano za postojanje rupa ili cepanje. Uzorci sa strane rezervoara su analizirani za koncentracije API pomoću LC/MS testa.
[0169] Uticaj jačine solubilizovane ili dispergovane formulacije u obliku kreme na transport (R)-3-(4- (7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila kroz kožu ljudskog leša je takođe ispitan i podaci su sumirani u Tabeli 25. Povećanje jačine od 1% tež/tež na 3% tež/tež disperzne formulacije u obliku krema (na bazi voda-u-ulju) i 1% tež/tež do2%tež/tež u dispergovanim formulacijama u obliku kreme (na bazi ulje-u-vodi) nije dalo značajnije promene u transportu (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila, što ukazuje na to da fluks (R) 3 (4 (7H-pirolo[2,3 d]pirimidin-4 il)-1 H<p>irazol-1 il) 3-ciklo<p>entil<p>ro<p>an nitrila nije ograničen brzinom oslobađanja iz svake od ovih formulacija.
[0170] Transport (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciklopentilpropannitrila kroz sveže eksciziranu kožu miša je takode ocenjen pomoću formulacija koje su upotrebljene u farmakološkim studijama na glodarima (Tabela 26). Postojao je opšti trend povećanja permeabilnosti kada je povećavana jačina solubilizovane kreme od 0.5 do 1.5%, dok taj trend nije uočen sa dispergovanom formulacijom. Za solubilizovane kreme, prosečna kumulativna količina (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila koja je transportovana kroz kožu miša tokom 24 h je oko dvadeset puta veća od one u studijama na koži ljudskih leševa (kumulativni prošek svih eksperimenata).
[0171] Na osnovu rastvorljivost! (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril fosfata, maksimalno punjenje leka od 1.5% je bilo moguće sa formulacijom ulje-u-vodi (solubilizovana krema). Od dve formulacije u obliku kreme, proizvod ulje-u vodi (solubilizovana krema) je pokazao bolju fizičku stabilnost (vidi tabelu 21 gore). Treba napomenuti da jačine veće od 3% u dispergovanoj formulaciji u obliku kreme i 2% solubilizovanoj formulaciji u obliku kreme nisu fizički stabilne već nakon nekoliko dana skladištenja na kontrolisanoj sobnoj temperaturi, pošto je lekovita supstanca kristalisala iz rastvora. Na osnovu ovih nalaza, zajedno sa rezultatima za kožnu permeabilnost, podacima o mogućnostima proizvodnje, i podataka o fizičko-hemijskoj karakterizaciji dobijenih za ranu fazu formulacije, za dalji razvoj je izabrana solubilizovana krema na bazi emulzije voda-u-ulju (sa maksimalnom jačinom od 1.5% tež/tež).
Primer 7: Kliničko lečenje Psorijaze sa Formulacijama
[0172] Oko 200 osoba sa hroničnom plak psorijazom je obuhvaćeno dvostruko-slepom, placebo-kontroUsanom studijom. Postojale su četiri dozne grupe, tri aktivno tretirane grupe i grupa tretirana nosačem. Aktivno tretirane grupe su tretirane sa 0.5%, 1.0% i 1.5% tež/tež formulacijama ulje-u-vodi (videti Primer 3supra}.Približno 50 osoba je statistički raspoređeno u pojedine grupe za tretman. Tanak sloj kreme je primenjen jednom dnevno na do 20% površine tela sa plak psorijazom. Tretman je primenjen tokom 84 dana i efikasnost je merena pomoću promene totalnog skora lezija, na mernoj skali kojom se ocenjuje količina eritema, Ijuspanje i debljina plakova (SI. 2). 25% pacijenata randomizovanih u 1% tež/tež ili 1.5% tež/tež API je imalo lezije koje su očišćene ili gotovo očišćene u nedelji 12, u odnosu na nosač 6%.
[0173] Kod jedne manje grupe subjekata koji su potpisali pristanak za fotografisanje, dobijene su fotografije. Slike su dobijene pri početnom stanju (pre prve primene tretmana studije) i na dan 84 (poslednji dan primene tretmana studije) (vidi si. 3-7). Ove fotografije su reprezentativne za podgrupu subjekata koji su bili tretirani formulacijama ulje-u-vodi.
Primer 8: Murinski test reakcije kontaktne preosetljivosti odloženog tipa
[0174] Formulacije koje su ovde opisane takođe mogu biti testirane za njihovu efikasnost (inhibiranja Jak-meta) u murinskom modelu za testiranje kontaktne preosetljivosti odloženog tipa, koju pokreću T-ćelije. Murinska reakcija kontaktne preosetljivosti odloženog tipa (DTH) se smatra validnim modelom kliničkog kontaktnog dermatitisa i drugih od T-limfocita posredovanih imunskih poremećaja kože, kao Što je psorijaza (Immunol Today 1998 Jan;19(1):37-44). Mišji DTH deli više karakteristika sa psorijazom, uključujući imunski infiltrat, prateći rast inflamatornih citokina, i hiperproliferaciju keratinocita. Osim toga, mnoge klase agenasa koje su efikasne u lečenju psorijaze u klinici su takođe delotvorni inhibitori DTH odgovora kod miševa (Agents Actions 1993 Jan; 38(1-2): 116-21.).
[0175] U Dane 0 i 1, Balb/c miševi su antigenom 2,4, dinitro-fluorobenzenom (DNFB)senzitizovani topikalno, na njihov obrijani abdomen. Petog dana im je merena debljina ušiju pomoću mikrometra. Ovo merenje je evidentirano i korišćeno kao bazna linija. Oba uha životinja su zatim izazvana topikalnom primenom DNFB u ukupnoj količini od 20 ul (10 ul sa unutrašnje strane i 10 ul sa spoljne strane uha) u koncentraciji od 0.2%. Dvadeset četiri do sedamdeset dva sata posle izazova, uši su ponovo izmerene. Tretman sa testiranim formulacijama je prikazan kroz faze senzitizacije i izazova (dan -1 do dana 7) ili pre i tokom faze izazova (obično popodne 4. dana do 7. dana). Tretman testiranih jedinjenja (u različitim koncentracijama) je primenjen topikalno (topikalna primena za tretman ušiju). Efikasnost testiranih formulacija je indikovana smanjenjem otoka ušiju u odnosu na situaciju bez tretmana. Jedinjenja koja izazivaju smanjenje od 20% ili više se smatraju efikasnim. U nekim eksperimentima, miševi su izazvani ali nisu senzitizovani (negativna kontrola).
[0176] Inhibitivni efekat (inhibiranje aktivacije JAK-STAT puteva) testiranih formulacija može biti potvrđena imunohistohemijskom analizom. Aktivacija JAK-STAT puta (eva) rezultira u formiranju i translokaciji funkcionalnih transkripcionih faktora. Zatim, influks imunskih ćelija i povećana proliferacija keratinocita takođe treba da obezbede jedinstvene promene ekspresionih profila u uhu koje mogu biti istražene i kvantifikovane. Formalinom fiksirane i u parafin zalivene sekcije uha (uzete nakon faze izazova u DTH modelu) su podvrgnute imunohistohemijskoj analizi korišćenjem antitela koja specifično interaguju sa fosforilovanim STAT3 (klon 58E12, Cell Signaling Technologies). Uši miša su tretirane sa testiranim formulacijama, nosačima ili deksametazonom (klinički efikasnim tretmanom za psorijazu), ili bez ikakvog tretmana, u DTH modelu za poređenja. Test formulacije i deksametazon mogu proizvesti slične promene transkripcije i kvalitativno i kvantitativno, a i testirane formulacije i deksametazon mogu smanjiti broj infiltriranih ćelija. Topikalna primena testiranih jedinjenja može proizvesti napred navedene efekte, tj. smanjenje broja infiltriranih ćelija i inhibiranje pramena transkripcije.

Claims (34)

1. Farmaceutska formulacija, emulzija ulje u vodi u obliku kreme, za topikalnu primenu na koži, koja sadrži: emulziju ulje-u-vodi, koja sadrži vodu, komponentu ulje, komponentu emulgator, komponentu rastvarač, i terapeutski agens koji je (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il] propannitril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu emulzija ulja-u-vodi gradi kremu, u kojoj je terapeutski agens prisutan u količini od 0.5% do 1.5% po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu, i u kojoj komponenta rastvarač predstavlja tečnu supstancu ili mešavinu tečnih supstanei sposobnu da rastvara (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitril.
2. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, naznačena time što: a) komponenta ulje je prisutna u količini od 10% do 40% po težini formulacije; ili b) komponenta ulje je prisutna u količini od 17% do 27% po težini formulacije; ili c) komponenta ulje je prisutna u količini od 20% do 27% po težini formulacije.
3. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 2, naznačena time što: a) komponenta ulje sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od petrolatuma, masnih alkohola, mineralnih ulja, triglicerida, i silikonskih ulja; ili b) komponenta ulje sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od: belog petrolatuma, cetil alkohola, stearil alkohola, lakog mineralnog ulja, triglicerida srednjeg lanca i dimetikona.
4. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačena time Što komponenta ulja sadrži komponentu okluzivnog agensa.
5. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 4, naznačena time što: a) komponenta okluzivni agens je prisutna u količini od 2% do 15% po težini formulacije; ili b) komponenta okluzivni agens je prisutna u količini od 5% do 10% po težini formulacije.
6. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 4 do 5, naznačena time što: a) komponenta okluzivni agens sadrži petrolatum; b) komponenta okluzivni agens sadrži beli petrolatum.
7. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, naznačena time što komponenta ulja sadrži komponentu ukrućivača.
8. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što: a) komponenta ukrućivač je prisutan u količini od 2% do 8% po težini navedene formulacije; ili b) komponenta ukrućivač je prisutan u količini od 3% do 6% po težini navedene formulacije; ili c) komponenta ukrućivač je prisutan u količini od 4% do 7% po težini navedene formulacije.
9. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 7 do 8, naznačena time što: a) komponenta ukrućivač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od masnih alkohola; ili b) komponenta ukrućivač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od C,z.20masnih alkohola; ili c) komponenta ukrućivač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od C1t.,emasnih alkohola; ili d) komponenta ukrućivač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od cetil alkohola i stearil alkohola.
10. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od zahteva od 1 do 9, naznačena time što komponenta ulje sadrži komponentu emolijensa.
11. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 10, naznačena time što: a) komponenta emolijens je prisutna u količini od 5% do 15% po težini formulacije; ili b) komponenta emolijens je prisutna u količini od 7% do 13% po težini formulacije.
12. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 10 do 11, naznačena time što: a) komponenta emolijens sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od mineralnih ulja i triglicerida; ili b) komponenta emolijens sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od lakog mineralnog ulja i triglicerida srednjeg lanca; ili c) komponenta emolijens sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od lakog mineralnog ulja, triglicerida srednjeg lanca, i dimetikona.
13. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12, naznačena time što: a) voda je prisutna u količini od 35% do 65% po težini formulacije; ili b) voda je prisutna u količini od 40% do 60% po težini formulacije; ili c) voda je prisutna u količini od 45% do 55% po težini formulacije.
14. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 13, naznačena time što: a) komponenta emulgator je prisutna u količini od 1% do 9% po težini formulacije: ili b) komponenta emulgator je prisutna u količini od 2% do 6% po težini formulacije; ili c) komponenta emulgator je prisutna u količini od 3% do 5% po težini formulacije; ili d) komponenta emulgator je prisutna u količini od 4% do 7% po težini formulacije; ili e) farmaceutska formulacija sadrži komponentu emulgator i komponentu ukrućivač, pri čemu kombinovana količina komponente emulgatora i komponente ukrućivač iznosi najmanje oko 8% po težini formulacije.
15. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 14, naznačena time što: a) komponenta emulgator sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od gliceril masnih estara i sorbitan masnih estara; ili b) komponenta emulgator sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od gliceril stearata i polisorbata 20.
16. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15, naznačena time što pomenuta farmaceutska formulacija dodatno sadrži komponentu agens za stabilizaciju.
17. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 16, naznačena time što: a) komponenta agens za stabilizaciju je prisutna u količini od 0,05% do 5% po težini formulacije; ili b) komponenta agens za stabilizaciju je prisutna u količini od 0.1% do 2% po težini formulacije; ili c) komponenta agens za stabilizaciju je prisutna u količini od 0.3 do 0.5% po težini formulacije.
18. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva 16 do 17, naznačena time što: a) komponenta agens za stabilizaciju sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od polisaharida; ili b) komponenta agens za stabilizaciju sadrži ksantan gumu.
19. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 18, naznačena time Što: a) komponenta rastvarač je prisutna u količini od 10% do 35% po težini formulacije; ili b) komponenta rastvarač je prisutna u količini od 15% do 30% po težini formulacije; ili c) komponenta rastvarač je prisutna u količini od 20% do 25% po težini formulacije.
20. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 19, naznačena time što: a) komponenta rastvarač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od alkilen glikola i polialkilen glikola; ili b) komponenta rastvarač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od propilen glikola i polietilen glikola.
21. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 20, naznačena time što: a) navedeni terapeutski agens je prisutan u količini od oko 0.5% po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu; ili b) navedeni terapeutski agens je prisutan u količini od oko 1% po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu; ili c) navedeni terapeutski agens je prisutan u količini od oko 1.5% po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu.
22. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 21, naznačena time što je pomenuti terapeutski agens so (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]piirmidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropan-nitril fosforne kiseline.
23. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, koja sadrži: a) od 35% do 65% vode po težini formulacije, od 10% do 40% komponente ulja po težini formulacije, od 1% do 9% komponente emulgatora po težini formulacije, od 10% do 35% komponente rastvarača po težini formulacije, od 0,05% do 5% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije, i od 0,5% do 1,5% {R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i!)-1H-pirazol-1-il] propannitrila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu; ili b) od 40% do 60% vode po težini formulacije, od 15% do 30% komponente ulja po težini formulacije, od 2% do 6% komponente emulgatora po težini formulacije, od 15% do 30% komponente rastvarača po težini formulacije, od 0.1% do 2% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije, i od 0,5% do 1,5% (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il] propan-nitrila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu; ili c) od 45% do 55% vode po težini formulacije, od 17% do 27% komponente ulja po težini formulacije, od 3% do 5% komponente emulgatora po težini formulacije, od 20% do 25% komponente rastvarača po težini formulacije, od 0,3% do 0,5% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije, i od 0,5% do 1,5% (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il] propan-nitrila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu; ili d) od 45% do 55% vode po težini formulacije, od 17% do 27% komponente ulja po težini formulacije, od 4% do 7% komponente emulgatora po težini formulacije, od 20% do 25% komponente rastvarača po težini formulacije, od 0,3% do 0,5% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije, i od 0,5% do 1,5% (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propannitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu.
24. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 23, naznačena time što: a) komponenta ulja sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od petrolatuma, masnih alkohola, mineralnog ulja, triglicerida, i dimetikona, komponenta emulgatora sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od glicerU masnih estara i sorbitan masnih estara, komponenta rastvarača sadrži jednu ili vise supstanei nezavisno izabranih od alkilen glikola i polialkilen glikola, i komponenta agensa za stabilizaciju sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od polisaharida; ili b) komponenta ulja sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od belog petrolatuma, cetil alkohola, stearil alkohola, lakog mineralnog ulja, triglicerida srednjeg lanca i dimetikona, komponenta emulgatora sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od gliceril stearata i polisorbata 20, komponenta rastvarača sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od propilen glikola i polietilen glikola, i komponenta agens za stabilizaciju sadrži ksantan gumu.
25. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, koja sadrži: a) od 35% do 65% vode po težini formulacije, od1%do 15% komponente okluzivni agens po težini formulacije, od 2% do 8% komponente agensa za učvršćivanje po težini pomenute formulacije, od 5% do 15% komponente emolijensa po težini formulacije, od 1% do 9% komponente emulgatora po težini formulacije, od 0,05% do 5% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije, od 10% do 35% komponente rastvarača po težini formulacije, i od 0,5% do 1,5% (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il] propan-nitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu; ili b) od 40% do 60% vode po težini formulacije, od 5% do 10% komponente okluzivnog agensa po težini formulacije, od 2% do 8% komponente agensa za učvršćivanje po težini pomenute formulacije, od 7% do 12% komponente emolijensa po težini formulacije, od 2% do 6% komponente emulgatora po težini formulacije, od 0,1% do 2% agensa za stabilizaciju po težini formulacije, od 15% do 30% komponente rastvarača po težini formulacije, i od 0,5% do 1,5% (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propan-nitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu; ili c) od 45% do 55% vode po težini formulacije, od 5% do 10% komponente okluzivnog agensa po težini formulacije, od 3% do 6% komponente agensa za učvršćivanje po težini pomenute formulacije, od 7% do 13% komponente emolijensa po težini formulacije, od 3% do 5% komponente emulgatora po težini formulacije, od 0,3% do 0,5% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije, od 20% do 25% komponente rastvarača po težini formulacije, i od 0,5% do 1,5% (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propannitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu; ili g) od 45% do 55% vode po težini formulacije, od 5% do 10% komponente okluzivnog agensa po težini formulacije, od 4% do 7% komponente agensa za učvršćivanje po težini pomenute formulacije, od 7% do 13% komponente emolijensa po težini formulacije, od 4% do 7% komponente emulgatora po težini formulacije, od 0,3% do 0,5% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije, od 20% do 25% komponente rastvarača po težini formulacije, i od 0,5% do 1,5% (R)-3-ciklopentil-3-[4-{7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propan- nitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu; ili e) od 45% do 55% vode po težini formulacije, oko 7% komponente okluzivni agens po težini formulacije, od 4,5% do 5% komponente agensa za učvršćivanje po težini pomenute formulacije, oko 10% komponente emolijensa po težini formulacije, od 4% do 4,5% komponente emulgatora po težini formulacije, oko 0,4% komponente agensa za stabilizaciju po težini formulacije, oko 22% komponente rastvarača po težini formulacije, i od 0,5% do 1,5% (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d) pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropannitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini formulacije u odnosu na slobodnu bazu.
26. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 25, naznačena time što kombtnovana količina komponente ukrućivač i komponente emulgator iznosi najmanje oko 8% po masi formulacije.
27. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 25 do 26, naznačena time što: a) komponenta okluzivni agens sadrži petrolatum, komponenta ukrućivač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od jednog ili više masnih alkohola, komponenta emolijens sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od mineralnih ulja i triglicerida, komponenta emulgator sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od gliceril masnih estara i sorbitan masnih estara, komponenta agens za stabilizaciju sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od polisaharida, i komponenta rastvarač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od alkilen glikola i polialkilen glikola; ili b) komponenta okluzivni agens sadrži beli petrolatum, komponenta ukrućivač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od cetil alkohola i stearil alkohola, komponenta emolijens sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od lakog mineralnog ulja, triglicerida srednjeg lanca i dimetikona, komponenta emulgator sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od gliceril stearata i polisorbata 20, komponenta agens za stabilizaciju sadrži ksantan gumu, i komponenta rastvarač sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od propilen glikola i polietilen glikola.
28. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 27, koja dalje sadrži komponentu antimikrobni konzervans.
29. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 28, naznačena time da: a) komponenta antimikrobni konzervans je prisutna u količini od 0.05% do 3% po težini formulacije; ili b) komponenta antimikrobni konzervans je prisutna u kotičini od 0.1% do 1% po težini formulacije.
30. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 28 do 29, u kojoj: a) komponenta antimikrobni konzervans sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od alkil parabena i fenoksietanola; ili b) komponenta antimikrobni konzervans sadrži jednu ili više supstanei nezavisno izabranih od metil parabena, propil parabena, i fenoksietanola.
31. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od zahteva od 1 do 30: a) koja dalje sadrži komponentu helacioni agens; ili b) koja dalje sadrži komponentu helacioni agens gde komponenta helacioni agens sadrži dinatrijum-edetat.
32. Farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 31 za upotrebu u lečenju poremećaja kože.
33. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema zahtevu 32, naznačena time što: a) poremećaj kože je atopični dermatitis ili psorijaza; ili b) poremećaj kože je psorijaza; ili c) navedeni poremećaj kože je senzitizacija kože, iritacija kože, osip na koži, kontaktni dermatitis ili kontaktna alergijska senzitizacija; ili d) navedeni poremećaj kože je bulozni poremećaj kože; ili e) navedeni poremećaj kože je bulozni poremećaj kože, a pomenuti bulozni poremećaj kože je pemfigus vulgaris (PV) ili bulozni pemfigoid (BP).
34. Upotreba farmaceutske formulacije prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 33 za dobijanje leka za upotrebu u lečenju poremećaja kože kod pacijenta kome je to potrebno.
RS20160298A 2010-05-21 2011-05-20 Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a RS54824B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34713210P 2010-05-21 2010-05-21
EP11724104.2A EP2574168B9 (en) 2010-05-21 2011-05-20 Topical formulation for a jak inhibitor
PCT/US2011/037291 WO2011146808A2 (en) 2010-05-21 2011-05-20 Topical formulation for a jak inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54824B1 true RS54824B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=44201091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160298A RS54824B1 (sr) 2010-05-21 2011-05-20 Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a

Country Status (35)

Country Link
US (13) US20110288107A1 (sr)
EP (2) EP2574168B9 (sr)
JP (8) JP5849312B2 (sr)
KR (5) KR102303885B1 (sr)
CN (2) CN103002875B (sr)
AR (2) AR084691A1 (sr)
AU (7) AU2011255443B2 (sr)
BR (1) BR112012029653B1 (sr)
CA (1) CA2799928C (sr)
CL (1) CL2012003229A1 (sr)
CO (1) CO6640250A2 (sr)
CR (1) CR20120605A (sr)
CY (1) CY1117815T1 (sr)
DK (1) DK2574168T3 (sr)
EA (2) EA202091303A3 (sr)
EC (2) ECSP13012546A (sr)
ES (1) ES2581834T3 (sr)
HR (1) HRP20160841T1 (sr)
HU (1) HUE029035T2 (sr)
IL (1) IL223084A (sr)
ME (1) ME02445B (sr)
MX (1) MX338228B (sr)
MY (2) MY178634A (sr)
NZ (1) NZ603686A (sr)
PE (1) PE20130216A1 (sr)
PH (1) PH12012502296B1 (sr)
PL (1) PL2574168T3 (sr)
RS (1) RS54824B1 (sr)
SG (3) SG185567A1 (sr)
SI (1) SI2574168T1 (sr)
SM (1) SMT201600172B (sr)
TW (1) TWI499421B (sr)
UA (1) UA111588C2 (sr)
WO (1) WO2011146808A2 (sr)
ZA (1) ZA202001999B (sr)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE025173T2 (hu) 2005-12-13 2016-01-28 Incyte Corp Heteroaril-szubsztituált pirrollo[2,3-b]piridinek és pirrolo[2,3-b]pirimidinek mint Janus-kináz inhibitorok
EP3070090B1 (en) 2007-06-13 2018-12-12 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
TW201100429A (en) 2009-05-22 2011-01-01 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
WO2011064631A1 (en) 2009-10-02 2011-06-03 Foamix Ltd. Surfactant-free, water-free, foamable compositions and breakable foams and their uses
CA2792508C (en) 2010-03-10 2018-01-16 Incyte Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
TWI499421B (zh) 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
KR102024948B1 (ko) 2011-02-18 2019-11-04 노파르티스 파르마 아게 mTOR/JAK 저해제 병용 요법
ES2560611T3 (es) 2011-06-20 2016-02-22 Incyte Holdings Corporation Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
HRP20170285T1 (hr) 2011-09-02 2017-04-21 Incyte Holdings Corporation Heterociklilamini kao inhibitori pi3k
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
UA117572C2 (uk) 2012-11-01 2018-08-27 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Трициклічні конденсовані похідні тіофену як інгібітори jak
SG10202111768XA (en) 2012-11-15 2021-11-29 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
PE20200298A1 (es) 2013-03-06 2020-02-06 Incyte Holdings Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
HUE043573T2 (hu) 2013-05-17 2019-08-28 Incyte Corp Bipirazol só, amely JAK-gátlóként alkalmazható
CN114010611B (zh) 2013-08-07 2023-11-28 因赛特控股公司 Jak1抑制剂的持续释放剂型
MX392911B (es) 2014-04-08 2025-03-24 Incyte Holdings Corp Tratamiento de neoplasias malignas de linfocitos b mediante una combinacion de inhibidores de janus cinasa (jak) y fosfatidilinositol 3 cinasa (pi3k)
SG10201809518QA (en) 2014-04-30 2018-11-29 Incyte Corp Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
CA2954840A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Tablet formulation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide
CZ2014773A3 (cs) * 2014-11-10 2016-05-18 Zentiva, K.S. Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
CZ201629A3 (cs) * 2016-01-22 2017-08-02 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
JP2021503505A (ja) * 2017-11-20 2021-02-12 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 局所投与用の医薬組成物およびその調製方法
CR20200216A (es) 2017-11-21 2021-03-19 Denali Therapeutics Inc Polimorfos y formas sòlidas de un compuesto de pirimidinilamino-pirazol y mèdtodos de producciòn
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
CA3086182A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Denali Therapeutics Inc. Process for the preparation of pyrimidinyl-4-aminopyrazole compounds
AU2019208049A1 (en) * 2018-01-09 2020-07-23 Dermavant Sciences GmbH Cerdulatinib-containing topical skin pharmaceutical compositions and uses thereof
RS63312B1 (sr) 2018-01-30 2022-07-29 Incyte Corp Procesi za pripremu (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinil)piperidin-4-on)
BR122023022189A2 (pt) 2018-02-16 2024-02-20 Incyte Corporation Usos de inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas
JP7565798B2 (ja) 2018-03-30 2024-10-11 インサイト・コーポレイション 炎症性皮膚疾患のバイオマーカー
MX2020010322A (es) 2018-03-30 2022-11-30 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
SG11202010092XA (en) 2018-04-13 2020-11-27 Incyte Corp Biomarkers for graft-versus-host disease
MX2020012826A (es) 2018-06-01 2021-03-09 Incyte Corp Regimen de dosificacion para el tratamiento de trastornos relacionados con fosfatidilinositol 3-cinasas (pi3k).
JP6830460B2 (ja) * 2018-07-05 2021-02-17 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
MX2021004946A (es) 2018-10-31 2021-07-15 Incyte Corp Terapia combinada para tratamiento de enfermedades hematológicas.
TW202504901A (zh) 2018-12-20 2025-02-01 美商英塞特公司 咪唑并嗒嗪及咪唑并吡啶化合物及其用途
WO2020252012A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor
CN114599364A (zh) 2019-09-05 2022-06-07 因赛特公司 用于减少特应性皮炎瘙痒的鲁索替尼制剂
WO2021072098A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
EP4041204A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
AU2020388638A1 (en) 2019-11-22 2022-06-30 Incyte Corporation Combination therapy comprising an ALK2 inhibitor and a JAK2 inhibitor
TWI897972B (zh) 2020-06-02 2025-09-21 美商英塞特公司 製備ｊａｋ１抑制劑之方法
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP4181874B1 (en) * 2020-07-17 2025-06-04 Pfizer Inc. Stable pharmaceutical topical formulation containing immunosuppressant
CA3192099A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak inhibitor
AR123268A1 (es) 2020-08-18 2022-11-16 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak1
CA3195357A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo
EP4221711A1 (en) 2020-10-02 2023-08-09 Incyte Corporation Topical ruxolitinib for treating lichen planus
EP4255442B1 (en) 2020-12-04 2025-03-19 Incyte Corporation Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases
IL303238A (en) 2020-12-08 2023-07-01 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
CA3219495A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Incyte Corporation Ruxolitinib for the treatment of prurigo nodularis
LT4333840T (lt) 2021-05-03 2026-01-12 Incyte Corporation Jak1 kelio inhibitoriai, skirti mazgelinio niežulio gydymui
CN113264936B (zh) * 2021-05-25 2022-08-09 常州制药厂有限公司 一种jak抑制剂关键中间体及其制备方法
CN118317946A (zh) 2021-07-12 2024-07-09 因赛特公司 用于制备巴瑞替尼的方法和中间体
CN115702936A (zh) * 2021-08-13 2023-02-17 杭州中美华东制药有限公司 一种芦可替尼组合物及其用途
WO2023020567A1 (zh) * 2021-08-19 2023-02-23 珠海联邦制药股份有限公司 一种含有jak抑制剂或其盐或其晶型的局部外用制剂及其制备方法和应用
CN115869321A (zh) 2021-09-28 2023-03-31 杭州中美华东制药有限公司 一种芦可替尼组合物及其制备方法
CN114870016B (zh) * 2022-04-21 2023-05-26 上海博悦生物科技有限公司 一种jak抑制剂的微乳泡沫剂及其应用
EP4540252A1 (en) 2022-06-14 2025-04-23 Incyte Corporation Solid forms of a jak inhibitor and process of preparing the same
CN119157880A (zh) * 2023-06-20 2024-12-20 中国医学科学院药物研究所 一种6-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类JAK3激酶抑制剂在治疗特应性皮炎中的应用
WO2025096373A1 (en) 2023-11-02 2025-05-08 Incyte Corporation Ruxolitinib for use in the treatment of prurigo nodularis
WO2025117642A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Incyte Corporation Ruxolitinib for treating hidradenitis suppurativa (hs)
CN119424386B (zh) * 2024-10-12 2025-07-25 深圳市泰力生物医药有限公司 含有芦可替尼的外用速溶膜及其制备方法和应用

Family Cites Families (281)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US5702688A (en) * 1986-12-23 1997-12-30 Tristrata Technology, Inc. Amphoteric compositions and polymeric forms of alpha hydroxyacids, and their therapeutic use
DK0495982T3 (da) 1989-10-11 1996-07-01 Teijin Ltd Bicyklisk pyrimidinderivat, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat omfattende dette som en aktiv bestanddel
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
MX9800136A (es) 1995-07-05 1998-03-29 Du Pont Pirimidinonas fungicidas.
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU727939B2 (en) 1996-04-03 2001-01-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
JP2000513711A (ja) 1996-04-18 2000-10-17 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌の治療法
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
JP2000508335A (ja) 1996-05-30 2000-07-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌の治療方法
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
WO1998044797A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
CA2295620A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-heteroaryl-dipyrido¬2,3-b:3',2'-f|azepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US6075056A (en) * 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
KR20010052570A (ko) 1998-06-04 2001-06-25 스티븐 에프. 웨인스톡 세포 유착을 억제하는 소염성 화합물
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
CA2339961C (en) 1998-08-11 2009-01-20 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
EP1109534B1 (en) 1998-09-10 2003-02-12 Nycomed Danmark A/S Quick release pharmaceutical compositions of drug substances
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6333384B1 (en) 1998-11-02 2001-12-25 Gil Technologies Vinyl-terminated polybutadiene and butadiene-styrene copolymers containing urethane and/or ester residues, and the electrical laminates obtained therefrom
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
JP2002538121A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
EP1221443B1 (en) 1999-10-13 2004-09-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
DE60037345T2 (de) 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
HRP20020547B1 (hr) 1999-12-24 2011-06-30 Aventis Pharma Limited Azaindoli
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
ATE250924T1 (de) 2000-04-07 2003-10-15 Medidom Lab Cyklosporin, hyaluronsäure und polysorbate enthaltenes augenarzneimittel
AU4878601A (en) 2000-04-20 2001-11-07 Mitsubishi Corporation Aromatic amide compounds
ES2527754T3 (es) 2000-04-25 2015-01-29 Icos Corporation Inhibidores de la isoforma delta de la fosfatidilinositol 3-quinasa humana
CA2412215A1 (en) 2000-06-16 2001-12-27 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6930115B2 (en) 2000-06-23 2005-08-16 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
AU784297C (en) 2000-06-26 2007-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
AU2002215608B2 (en) 2000-06-28 2004-12-09 Smithkline Beecham P.L.C. Wet milling process
CA2430539C (en) 2000-12-05 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
WO2002055496A1 (en) 2001-01-15 2002-07-18 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
WO2002060492A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
DE60216115T2 (de) 2001-08-01 2007-05-31 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO 4,5-föISOCHINOLINON-DERIVATE
CA2466243A1 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
PL211461B1 (pl) 2001-10-30 2012-05-31 Dana Farber Cancer Inst Inc Zastosowanie pochodnych staurosporyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym, preparat farmaceutyczny do leczenia białaczek i zestaw farmaceutyczny
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
KR20040058340A (ko) 2001-11-30 2004-07-03 데이진 가부시키가이샤 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
WO2003091246A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
WO2003092595A2 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Merck & Co., Inc Tyrosine kinase inhibitors
KR20100120243A (ko) 2002-05-07 2010-11-12 피시비다 유에스 인코포레이티드 약물 전달 장치를 형성하는 공정
CN100558715C (zh) 2002-05-23 2009-11-11 西托匹亚有限公司 蛋白激酶抑制剂
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
US7385018B2 (en) 2002-06-26 2008-06-10 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, process for producing the same, and hot-melt adhesive composition containing the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-17 小野薬品工業株式会社 Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
PL374700A1 (pl) 2002-09-20 2005-10-31 Alcon, Inc. Zastosowanie inhibitorów syntezy cytokiny do leczenia zespołu suchego oka
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
AU2003295396B2 (en) 2002-11-04 2009-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as JAK inhibitors
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
AU2003276591A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
UY28126A1 (es) 2002-12-24 2004-06-30 Alcon Inc Uso de glucocorticoides selectivos para la superficie ocular en el tratamiento de la sequedad ocular
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
US7407962B2 (en) 2003-02-07 2008-08-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors or protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2006522124A (ja) 2003-04-03 2006-09-28 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な組成物
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
US8362017B2 (en) 2003-08-29 2013-01-29 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
JP4217832B2 (ja) 2003-10-24 2009-02-04 参天製薬株式会社 角結膜障害の治療剤
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
BRPI0416909A (pt) 2003-11-25 2007-01-16 Pfizer Prod Inc método de tratamento de aterosclerose
AU2004305317A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-D] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
PT1696920E (pt) 2003-12-19 2015-01-14 Plexxikon Inc Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret
ES2308299T3 (es) 2003-12-19 2008-12-01 Schering Corp Tiadiazoles como ligandos de receptores de cxc-y cc-quimioquinas.
EP1706385B1 (en) 2003-12-23 2010-10-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
WO2005089502A2 (en) 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
EP2332940B1 (en) 2004-03-30 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
AU2005249380C1 (en) 2004-04-23 2012-09-20 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
RU2415678C2 (ru) 2004-05-03 2011-04-10 Новартис Аг Комбинации, включающие агонист рецептора s1p и ингибитор киназы jak3
WO2005110410A2 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
CA2567662C (en) 2004-06-10 2012-11-27 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1760071A4 (en) 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
BRPI0518152A (pt) 2004-10-13 2008-11-04 Hoffmann La Roche pirazolbenzodiazepinas dissubstituìdas úteis como inibidores para cdk2 e angiogênese e para o tratamento de cánceres de mama, cólon, pulmão e próstata
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
CN101094853B (zh) 2004-11-04 2011-07-13 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶
BRPI0517887A (pt) 2004-11-24 2008-10-21 Novartis Ag combinações de inibidores de jaks
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
WO2006065916A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(s)-hode and its analogs
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
US20090124635A1 (en) 2005-01-20 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
ES2320487T3 (es) 2005-02-03 2009-05-22 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirrolopirimidinas utiles como inhibidores de proteina quinasas.
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
AU2006227790B2 (en) 2005-03-15 2009-09-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
KR20080013886A (ko) 2005-04-05 2008-02-13 파마코페이아, 인코포레이티드 면역억제용 퓨린 및 이미다조피리딘 유도체
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
ATE540948T1 (de) 2005-05-20 2012-01-15 Vertex Pharma Pyrrolopyridine als proteinkinasehemmer
NZ563454A (en) 2005-06-08 2011-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
WO2007002325A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
FR2889662B1 (fr) * 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
AU2006297351A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
US20070128633A1 (en) 2005-10-11 2007-06-07 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
EP1937664B1 (en) 2005-10-14 2011-06-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compound and pesticidal use of the same
TW200800963A (en) 2005-10-28 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2006309013B2 (en) 2005-11-01 2012-06-28 Impact Biomedicines, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
HUE025173T2 (hu) 2005-12-13 2016-01-28 Incyte Corp Heteroaril-szubsztituált pirrollo[2,3-b]piridinek és pirrolo[2,3-b]pirimidinek mint Janus-kináz inhibitorok
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
EP1968568A4 (en) 2005-12-22 2011-04-13 Glaxosmithkline Llc HEMMER OF NUTS ACTIVITY
BRPI0620341A2 (pt) 2005-12-23 2011-11-08 Smithkline Beecham Corparation azaindóis inibidores de cinases aurora
WO2007084557A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases
EP1979353A2 (en) 2006-01-19 2008-10-15 OSI Pharmaceuticals, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP2009525350A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
MX2008011414A (es) 2006-03-10 2008-09-22 Ono Pharmaceutical Co Derivado heterociclico nitrogenado y agente farmaceutico que comprende el derivado como ingrediente activo.
FR2898498B1 (fr) * 2006-03-15 2008-11-28 Galderma Sa Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion h/e comprenant un glycol pro-penetrant
EP2003132B1 (en) 2006-04-03 2014-03-05 Astellas Pharma Inc. Oxadiazole derivatives as S1P1 agonists
US8741912B2 (en) 2006-04-05 2014-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of Janus kinases
JP2009533416A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 ファイザー・リミテッド ケモカインｃｃｒ５受容体の調節剤としてのピロリジン誘導体
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
CA2652751A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical compositions and methods of using same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
WO2008011560A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
US8715700B2 (en) * 2006-07-21 2014-05-06 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Alpha hydroxy acid sustained release formulation
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
WO2008022164A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
PE20080769A1 (es) 2006-09-08 2008-08-14 Novartis Ag Derivados de biaril-sulfonamida
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
WO2008043031A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pharmacopeia, Inc. 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
AR063141A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
AU2007316417B2 (en) 2006-11-06 2013-08-22 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
SI3034075T1 (sl) 2006-11-22 2018-12-31 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazini in imidazopirimidini kot inhibitorji kinaze
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
NZ577111A (en) 2006-12-15 2012-05-25 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
WO2008079291A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US8338455B2 (en) 2006-12-20 2012-12-25 Amgen Inc. Compounds and methods of use
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
CA2667072C (en) 2006-12-22 2015-11-24 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
AU2008221263B2 (en) 2007-03-01 2012-02-23 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
RU2467008C2 (ru) 2007-04-03 2012-11-20 Эррэй Биофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРНЫХ ТИРОЗИНКИНАЗ
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
EP2155689B1 (en) 2007-05-31 2015-07-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP3070090B1 (en) 2007-06-13 2018-12-12 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
WO2009007839A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
KR20100038119A (ko) 2007-08-01 2010-04-12 화이자 인코포레이티드 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
EP2217235A4 (en) 2007-11-15 2011-01-12 Musc Found For Res Dev INHIBITORS OF PIM PROTEIN KINASES, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
KR101580482B1 (ko) 2007-11-16 2015-12-28 인사이트 홀딩스 코포레이션 야누스 키나제 억제제로서의 ４－피라졸릴－ｎ－아릴피리미딘－２－아민 및 ４－피라졸릴－ｎ－헤테로아릴피리미딘－２－아민
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
TR201815961T4 (tr) 2008-01-18 2018-11-21 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Yeni sitostatik 7-deazapürin nükleozidleri.
EA019309B1 (ru) 2008-02-04 2014-02-28 Меркьюри Терапьютикс, Инк. Модуляторы ampk (амф-активируемой протеинкиназы)
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
HUE029767T2 (en) 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
CN102015686B (zh) 2008-03-21 2014-07-02 诺华股份有限公司 杂环化合物及其用途
KR102080429B1 (ko) * 2008-06-26 2020-02-21 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
PT2384326E (pt) 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
PE20110298A1 (es) 2008-09-02 2011-05-21 Novartis Ag Derivados de picolinamida como inhibidores de cinasa
EP2344473B1 (en) 2008-09-02 2014-04-16 Novartis AG Heterocyclic pim-kinase inhibitors
US8735424B2 (en) 2008-09-02 2014-05-27 Novartis Ag Bicyclic kinase inhibitors
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
WO2010043052A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
TW201100429A (en) 2009-05-22 2011-01-01 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CN101958119B (zh) 2009-07-16 2012-02-29 中兴通讯股份有限公司 一种改进的离散余弦变换域音频丢帧补偿器和补偿方法
EP2470534A4 (en) 2009-08-24 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme JAK INHIBITION FOR BLOCKING TOXICITY ASSOCIATED WITH RNA INTERFERENCE
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
CN102625807B (zh) 2009-09-08 2016-03-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
US8486902B2 (en) 2009-10-09 2013-07-16 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CN102666545B (zh) 2009-10-20 2016-04-06 塞尔卓姆有限公司 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
WO2011066374A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Antagonists of il-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever
EP2506852A4 (en) 2009-12-04 2013-06-19 Univ Texas INTERFERONTHERAPIES IN COMBINATION WITH BLOCKING OF STAT3 ACTIVATION
EP2523957A1 (en) 2010-01-12 2012-11-21 F. Hoffmann-La Roche AG Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
WO2011103423A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
CA2792508C (en) 2010-03-10 2018-01-16 Incyte Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
EP2558468B1 (en) 2010-04-14 2015-04-01 Array Biopharma, Inc. 5, 7-substituted-imidazo [1,2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
TWI499421B (zh) 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
US8637529B2 (en) 2010-06-11 2014-01-28 AbbYie Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds
WO2012003457A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
WO2012045010A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl) phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
JP2013544260A (ja) 2010-12-03 2013-12-12 ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド Ｊａｋ２で投薬治療された状態の治療
KR102024948B1 (ko) 2011-02-18 2019-11-04 노파르티스 파르마 아게 mTOR/JAK 저해제 병용 요법
ES2560611T3 (es) 2011-06-20 2016-02-22 Incyte Holdings Corporation Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
EP2890691B1 (en) 2012-08-31 2018-04-25 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
UA117572C2 (uk) 2012-11-01 2018-08-27 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Трициклічні конденсовані похідні тіофену як інгібітори jak
SG10202111768XA (en) 2012-11-15 2021-11-29 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
PE20200298A1 (es) 2013-03-06 2020-02-06 Incyte Holdings Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak
HUE043573T2 (hu) 2013-05-17 2019-08-28 Incyte Corp Bipirazol só, amely JAK-gátlóként alkalmazható
CN114010611B (zh) 2013-08-07 2023-11-28 因赛特控股公司 Jak1抑制剂的持续释放剂型
CA2921568A1 (en) 2013-08-20 2015-02-25 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
EP3110409B1 (en) 2014-02-28 2018-08-15 Incyte Corporation Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
MX392911B (es) 2014-04-08 2025-03-24 Incyte Holdings Corp Tratamiento de neoplasias malignas de linfocitos b mediante una combinacion de inhibidores de janus cinasa (jak) y fosfatidilinositol 3 cinasa (pi3k)
SG10201809518QA (en) 2014-04-30 2018-11-29 Incyte Corp Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
EP4233870A3 (en) 2014-05-28 2024-01-24 Onco Tracker, Inc. Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1

Also Published As

Publication number Publication date
ME02445B (me) 2016-09-20
WO2011146808A3 (en) 2012-06-07
JP2020079281A (ja) 2020-05-28
EA202091303A2 (ru) 2021-03-31
MX2012013400A (es) 2013-02-26
AU2022204807A1 (en) 2022-07-28
AU2011255443B2 (en) 2014-07-03
AU2018201889B2 (en) 2020-03-05
US20150250790A1 (en) 2015-09-10
DK2574168T3 (en) 2016-05-09
US20250345337A1 (en) 2025-11-13
SI2574168T1 (sl) 2016-07-29
EA035981B1 (ru) 2020-09-09
KR20180101617A (ko) 2018-09-12
JP2023002758A (ja) 2023-01-10
EP2574168B1 (en) 2016-04-20
JP2024164235A (ja) 2024-11-26
US20200046707A1 (en) 2020-02-13
KR20220104166A (ko) 2022-07-26
US20250255872A1 (en) 2025-08-14
KR102635013B1 (ko) 2024-02-13
AU2018201889A1 (en) 2018-04-12
AU2016204689A1 (en) 2016-07-21
BR112012029653B1 (pt) 2021-01-12
US11590136B2 (en) 2023-02-28
ECSP13012546A (es) 2013-06-28
MX338228B (es) 2016-04-08
PL2574168T3 (pl) 2016-10-31
EA202091303A3 (ru) 2021-05-31
KR20130109012A (ko) 2013-10-07
ECSP24034690A (es) 2024-06-28
AU2011255443A1 (en) 2012-12-06
US20230277541A1 (en) 2023-09-07
KR102303885B1 (ko) 2021-09-24
JP7547435B2 (ja) 2024-09-09
NZ603686A (en) 2014-11-28
JP6657441B2 (ja) 2020-03-04
US20210000832A1 (en) 2021-01-07
BR112012029653A2 (pt) 2016-08-02
US20220378792A1 (en) 2022-12-01
MY178634A (en) 2020-10-19
US20220211707A1 (en) 2022-07-07
KR102402137B1 (ko) 2022-05-30
AU2020201151A1 (en) 2020-03-05
WO2011146808A2 (en) 2011-11-24
AR084691A1 (es) 2013-06-05
JP6479877B2 (ja) 2019-03-06
CR20120605A (es) 2013-03-11
JP2013529214A (ja) 2013-07-18
CA2799928C (en) 2020-03-31
CL2012003229A1 (es) 2013-01-25
US10758543B2 (en) 2020-09-01
US12226419B2 (en) 2025-02-18
AU2024264568A1 (en) 2024-11-28
SG185567A1 (en) 2012-12-28
US10869870B2 (en) 2020-12-22
EP2574168A2 (en) 2013-04-03
PH12012502296A1 (en) 2013-02-11
EP2574168B9 (en) 2016-10-05
US12544381B2 (en) 2026-02-10
TW201201809A (en) 2012-01-16
CY1117815T1 (el) 2017-05-17
JP5849312B2 (ja) 2016-01-27
UA111588C2 (uk) 2016-05-25
CN105853356A (zh) 2016-08-17
US20240245687A1 (en) 2024-07-25
AR124134A2 (es) 2023-02-15
JP2017149739A (ja) 2017-08-31
KR20210118207A (ko) 2021-09-29
US20220370455A1 (en) 2022-11-24
AU2014202896A1 (en) 2014-06-19
CA2799928A1 (en) 2011-11-24
HRP20160841T1 (hr) 2016-09-23
MY161078A (en) 2017-04-14
HK1182313A1 (zh) 2013-11-29
CN105853356B (zh) 2019-07-16
EA201291310A1 (ru) 2013-06-28
US20200368240A1 (en) 2020-11-26
HUE029035T2 (en) 2017-01-30
US11571425B2 (en) 2023-02-07
JP2019081783A (ja) 2019-05-30
US20110288107A1 (en) 2011-11-24
SMT201600172B (it) 2016-08-31
SG10201503983QA (en) 2015-06-29
US20220211712A1 (en) 2022-07-07
IL223084A (en) 2017-03-30
PH12012502296B1 (en) 2017-10-06
ZA202001999B (en) 2022-03-30
JP6952143B2 (ja) 2021-10-20
AU2022204807B2 (en) 2024-08-15
TWI499421B (zh) 2015-09-11
PE20130216A1 (es) 2013-02-27
SG10201910912TA (en) 2020-01-30
KR101921466B1 (ko) 2018-11-26
AU2020201151B2 (en) 2022-04-07
JP2021193140A (ja) 2021-12-23
KR20190125531A (ko) 2019-11-06
CO6640250A2 (es) 2013-03-22
JP7167280B2 (ja) 2022-11-08
KR102040479B1 (ko) 2019-11-06
US11219624B2 (en) 2022-01-11
CN103002875B (zh) 2016-05-04
JP2016053069A (ja) 2016-04-14
IL223084A0 (en) 2013-02-03
EP3087972A1 (en) 2016-11-02
CN103002875A (zh) 2013-03-27
ES2581834T3 (es) 2016-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12226419B2 (en) Topical formulation for a JAK inhibitor
HK1182313B (en) Topical formulation for a jak inhibitor
HK1230920A1 (en) Topical formulation for a jak inhibitor