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CN115702936A - 一种芦可替尼组合物及其用途 - Google Patents

一种芦可替尼组合物及其用途 Download PDF

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CN115702936A
CN115702936A CN202210962395.8A CN202210962395A CN115702936A CN 115702936 A CN115702936 A CN 115702936A CN 202210962395 A CN202210962395 A CN 202210962395A CN 115702936 A CN115702936 A CN 115702936A
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CN
China
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percent
gel
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diethylene glycol
reed
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Application number
CN202210962395.8A
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喻进
罗艳华
戚卫蕊
严婷婷
吴笑笑
王剑
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Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种芦可替尼和/或其药学上可接受的盐的组合物及其用途，所述的芦可替尼组合物包含活性成分芦可替尼或其药学上可接受的盐、二乙二醇单烷基醚、乙醇和/或丙二醇，其具有良好的稳定性和促渗透性。进一步提供一种芦可替尼凝胶，其包含芦可替尼组合物和凝胶基质。芦可替尼组合物和芦可替尼凝胶可用于治疗疾病的效果显著优于市售制剂，所述的疾病为皮炎、银屑病、白癜风、汗腺炎、荨麻疹、斑秃的一种或多种。

Description

一种芦可替尼组合物及其用途
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种芦可替尼和/或其药学上可接受的盐的组合物及其用途。
背景技术
芦可替尼(又称鲁索替尼、鲁索利替尼、Ruxolitinib)其化学名为(R)-3-环戊基-3-[4-(7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，是一种JAK1和JAK2酪氨酸激酶抑制剂，用于中危或高危的原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)(亦称为慢性特发性骨髓纤维化)、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化(Myelofibrosis secondaryto polycythemia vera， PPV-MF)或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化(Myelofibrosis secondary to primary thrombocytosis，PET-MF)的成年患者，可以治疗与上述疾病相关的脾肿大或其他症状。
Figure RE-GDA0003881973200000011
芦可替尼乳膏于2021年09月经美国FDA批准上市，商品名Opzelura，用于轻度至中度特应性皮炎的短期和非连续慢性治疗。
CN103002875B公开了一种含芦可替尼或其药学上可接受的盐的水包油乳液形成的霜剂，其包含水、油组分、乳化剂组分和溶剂组分。
促渗透剂的分类方式有很多，按照促渗透药物的理化性质，可将促渗透剂分为亲水性促渗透剂、亲油性促渗透剂、两亲性促渗透剂。常见的亲水性促透剂有香芹酮、薄荷醇；常见的亲油性促渗透剂有柠檬精油；两亲性促渗透剂主要有氮酮、吡咯酮类、萜类物质、脂肪酸类等，其中氮酮、吡咯酮类、不饱和脂肪酸等对水溶性药物促透作用相对较好。另外，按照促渗透剂的结构可以分为亚砜类、脂肪酸类、萜烯类、烃类、酰胺类、醇类、胺类等。
二乙二醇单乙醚于2005年首次被FDA批准在局部制剂产品中使用，商品名Transcutol，缩写为DEGEE，其可被用作增溶剂、促渗透剂、表面活性剂等。
发明内容
本发明的第一方面是提供一种芦可替尼组合物，其包含活性成分芦可替尼或其药学上可接受的盐、二乙二醇单烷基醚、乙醇和/或丙二醇。
“二乙二醇单烷基醚”应该被理解为一种以上被C1至C6烷基醚取代的二乙二醇。二乙二醇单烷基醚是二乙二醇单乙醚(DGME)和二乙二醇单甲醚(DGMM)中的一种或两种。
本发明实施例中的Transcutol代指二乙二醇单烷基醚，进一步的是二乙二醇单乙醚。
在可选实施方案中，所述活性成分含量以药物组合物总重量计为0.1至20％，可以为0.10％、0.16％、0.21％、0.26％、0.31％、0.36％、0.41％、0.46％、0.51％、0.56％、0.61％、 0.66％、0.71％、0.76％、0.81％、0.86％、0.91％、0.96％、0.41％、0.43％、0.45％、0.47％、 0.49％、0.51％、0.53％、0.55％、0.57％、0.59％、0.61％、0.63％、0.65％、0.67％、0.69％、 0.71％、0.73％、0.75％、0.77％、0.79％、0.81％、0.83％、0.85％、0.87％、0.89％、0.91％、 0.93％、0.95％、0.97％、0.99％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、 5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、10.5％、 11.0％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14.0％、14.5％、15.0％、15.5％、16.0％、 16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％或20.0％，优选0.1至10％，更优选0.5-2％。
在可选实施方案中，所述二乙二醇单烷基醚含量以药物组合物总重量计为10至50％，可以为10.0％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、10.9％、20.0％、20.5％、20.5％、30.0％、 30.5％、40.0％、40.5％或50.0％，优选为20至50％，更优选20至45％。
在可选实施方案中，所述乙醇和/或丙二醇含量以药物组合物总重量计1至50％，可以为 1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、 7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、10.9％、20.0％、 20.5％、20.5％、30.0％、30.5％、40.0％、40.5％或50.0％，优选为5至50％，更优选5至 40％。
进一步地，本发明提供的芦可替尼组合物还包含水，所述水的含量以药物组合物总重量计的至100％，可以为20.0％、20.5％、30.0％、30.5％、40.0％、40.5％、41.0％、41.5％、 42.0％、42.5％、43.0％、43.5％、44.0％、44.5％、45.0％、45.5％、46.0％、46.5％、47.0％、 47.5％、48.0％、48.5％、49.0％、49.5％、50.0％、50.5％、51.0％、51.5％、52.0％、52.5％、53.0％、53.5％、54.0％、54.5％、55.0％、55.5％、56.0％、56.5％、57.0％、57.5％、58.0％、 58.5％、59.0％、59.5％、60.0％、60.5％、61.0％、61.5％、62.0％、62.5％、63.0％、63.5％、 64.0％、64.5％、65.0％、65.5％、66.0％、66.5％、67.0％、67.5％、68.0％、68.5％、69.0％、 69.5％、70.0％、70.5％、71.0％、71.5％、72.0％、72.5％、73.0％、73.5％、74.0％、74.5％、 75.0％、75.5％、76.0％、76.5％、77.0％、77.5％、78.0％、78.5％、79.0％、79.5％、80.0％、 80.5％、81.0％、81.5％、82.0％、82.5％、83.0％、83.5％、84.0％、84.5％、85.0％、85.5％、 86.0％、86.5％、87.0％、87.5％、88.0％、88.5％、89.0％、89.5％或90.0％。
本发明提供的芦可替尼组合物可进一步包含一种或多种额外的皮肤病学上可接受的赋形剂。示例性额外的皮肤病学上可接受的赋形剂包括但不限于pH调节剂、螯合剂、防腐剂、保湿剂、增稠剂或粘度构建剂、芳香剂、着色剂及其混合物。
本发明提供的芦可替尼组合物可进一步包含pH调节剂。
在一个实施方案中，所述pH调节剂是酸、酸式盐或其混合物。合适地，所述酸选自乳酸，乙酸，马来酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，硼酸，山梨酸，酒石酸，依地酸(edetic acid)，磷酸，硝酸，硫酸和盐酸，以及其混合物。
在另一个实施方案中，所述pH调节剂是缓冲剂。合适地，所述缓冲剂选自三乙醇胺，柠檬酸盐/柠檬酸，乙酸盐/乙酸，磷酸盐/磷酸，丙酸盐/丙酸，乳酸盐/乳酸，铵盐/氨，和依地酸盐/依地酸。在一个实施方案中，所述pH调节剂是缓冲剂，其为柠檬酸盐/柠檬酸。
本发明的本发明提供的芦可替尼组合物可进一步包含螯合剂。在一个实施方案中，所述螯合剂是两种或多种螯合剂的混合物。如本发明所述，本发明的组合物可以包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，其中这两种赋形剂都用于防止或最小化组合物中的氧化降解反应。
示例性螯合剂包括但不限于柠檬酸，葡萄糖醛酸，六偏磷酸钠，六偏磷酸锌，乙二胺四乙酸(EDTA)，膦酸盐，其盐，及其混合物。乙二胺四乙酸也称为依地酸。
在一个实施方案中，所述螯合剂是EDTA或其盐，如EDTA的钾、钠或钙盐。在一个实施方案中，所述EDTA或其盐为EDTA二钠。在另一个实施方案中，所述螯合剂为柠檬酸。在又一实施方案中，本发明的组合物包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，其为EDTA或其盐和没食子酸丙酯的混合物。在进一步的实施方案中，本发明的组合物包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，其为EDTA或其盐和BHT的混合物。在一个实施方案中，本发明的组合物包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，其为EDTA二钠和BHT的混合物。
在另一个实施方案中，所述组合物包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，其为柠檬酸和没食子酸丙酯的混合物。在一个实施方案中，本发明的组合物包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，其为柠檬酸和BHT的混合物。
本发明提供的芦可替尼组合物可进一步包含防腐剂。在一个实施方案中，所述防腐剂是两种或多种防腐剂的混合物。
示例性防腐剂包括但不限于苄醇、咪唑烷基脲、重氮烷基脲、二氯苄醇、氯二甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯氧乙醇、山梨酸、苯甲酸，其盐，及其混合物。
在一个实施方案中，所述防腐剂选自苄醇、苯氧乙醇和苯甲酸，及其混合物。
本发明提供的芦可替尼组合物可进一步包含抗氧化剂，选自丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、2,4,5-三羟基苯丁酮、4-羟甲基-2,6-二-叔丁基苯酚、异抗坏血酸、愈创树脂、没食子酸丙酯、硫代二丙酸、硫代二丙酸二月桂酯、叔丁基对苯二酚和生育酚或其药学上可接受的盐或酯或其组合。
在一些实施例中，以所述组合物的总重量计，本发明所述芦可替尼组合物包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.1至20％
二乙二醇单烷基醚：10至50％
乙醇和/或丙二醇：1至50％
以及至100wt％的水；
优选的，在一些实施例中，以所述组合物的总重量计，本发明所述芦可替尼组合物包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.1至10％
二乙二醇单烷基醚：20至50％
乙醇和/或丙二醇：5至50％
以及至100wt％的水；
更优选的，在一些实施例中，以所述组合物的总重量计，本发明所述芦可替尼组合物包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.5-2％
二乙二醇单烷基醚：20至45％
乙醇和/或丙二醇：5至40％
以及至100wt％的水；
本发明提供的组合物稳定性良好，或者，芦可替尼或其药学上可接受的盐在二乙二醇单烷基醚、乙醇和/或丙二醇的组合物中稳定性良好。
本发明的另一方面是提供一种基于本发明提供的芦可替尼组合物的外用制剂，可以为乳状物，乳膏，软膏，凝胶，洗剂，喷雾剂，气溶胶，泡沫或悬浮液。
进一步的，本发明提供一种芦可替尼凝胶，其包含活性成分芦可替尼或其药学上可接受的盐、二乙二醇单烷基醚、乙醇和/或丙二醇、凝胶基质。
进一步的，本发明提供一种芦可替尼凝胶，其包含活性成分芦可替尼或其药学上可接受的盐、二乙二醇单烷基醚、乙醇和/或丙二醇、凝胶基质，所述的凝胶基质为卡波姆、纤维素衍生物、黄原胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、明胶、海藻酸钠、泊洛沙姆中的一种或一种以上组合，优选卡波姆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠和泊洛沙姆。
在可选实施方案中，所述活性成分含量以芦可替尼凝胶总重量计为0.1至20％，可以为 0.10％、0.16％、0.21％、0.26％、0.31％、0.36％、0.41％、0.46％、0.51％、0.56％、0.61％、 0.66％、0.71％、0.76％、0.81％、0.86％、0.91％、0.96％、0.41％、0.43％、0.45％、0.47％、 0.49％、0.51％、0.53％、0.55％、0.57％、0.59％、0.61％、0.63％、0.65％、0.67％、0.69％、 0.71％、0.73％、0.75％、0.77％、0.79％、0.81％、0.83％、0.85％、0.87％、0.89％、0.91％、 0.93％、0.95％、0.97％、0.99％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、 5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、10.5％、 11.0％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14.0％、14.5％、15.0％、15.5％、16.0％、 16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％或20.0％，优选0.1至10％。
在可选实施方案中，所述二乙二醇单烷基醚含量以芦可替尼凝胶总重量计为10至50％，可以为10.0％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、10.9％、20.0％、20.5％、20.5％、30.0％、 30.5％、40.0％、40.5％或50.0％，优选为20至50％，更优选20至45％。
在可选实施方案中，所述乙醇和/或丙二醇含量以芦可替尼凝胶总重量计1至50％，可以为1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、 7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、10.9％、 20.0％、20.5％、20.5％、30.0％、30.5％、40.0％、40.5％或50.0％，优选为5至50％，更优选5至40％。
在可选实施方案中，所述凝胶基质为卡波姆，其含量以芦可替尼凝胶总重量计为0.1至 20％，可以为0.10％、0.16％、0.21％、0.26％、0.31％、0.36％、0.41％、0.46％、0.51％、 0.56％、0.61％、0.66％、0.71％、0.76％、0.81％、0.86％、0.91％、0.96％、0.41％、0.43％、 0.45％、0.47％、0.49％、0.51％、0.53％、0.55％、0.57％、0.59％、0.61％、0.63％、0.65％、 0.67％、0.69％、0.71％、0.73％、0.75％、0.77％、0.79％、0.81％、0.83％、0.85％、0.87％、0.89％、0.91％、0.93％、0.95％、0.97％、0.99％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、 4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、 10.5％、11.0％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14.0％、14.5％、15.0％、15.5％、 16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％或20.0％，优选0.1至10％。
在可选实施方案中，所述凝胶基质为泊洛沙姆，其含量以芦可替尼凝胶总重量计为1至 50％，可以为1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、 6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、 10.9％、20.0％、20.5％、20.5％、30.0％、30.5％、40.0％、40.5％或50.0％，优选为5至40％，更优选10至30％。
进一步地，本发明提供的芦可替尼凝胶还包含水，所述水的含量以药物组合物总重量计的至100％，可以为20.0％、20.5％、30.0％、30.5％、40.0％、40.5％、41.0％、41.5％、42.0％、 42.5％、43.0％、43.5％、44.0％、44.5％、45.0％、45.5％、46.0％、46.5％、47.0％、47.5％、 48.0％、48.5％、49.0％、49.5％、50.0％、50.5％、51.0％、51.5％、52.0％、52.5％、53.0％、 53.5％、54.0％、54.5％、55.0％、55.5％、56.0％、56.5％、57.0％、57.5％、58.0％、58.5％、 59.0％、59.5％、60.0％、60.5％、61.0％、61.5％、62.0％、62.5％、63.0％、63.5％、64.0％、 64.5％、65.0％、65.5％、66.0％、66.5％、67.0％、67.5％、68.0％、68.5％、69.0％、69.5％、 70.0％、70.5％、71.0％、71.5％、72.0％、72.5％、73.0％、73.5％、74.0％、74.5％、75.0％、 75.5％、76.0％、76.5％、77.0％、77.5％、78.0％、78.5％、79.0％、79.5％、80.0％、80.5％、 81.0％、81.5％、82.0％、82.5％、83.0％、83.5％、84.0％、84.5％、85.0％、85.5％、86.0％、86.5％、87.0％、87.5％、88.0％、88.5％、89.0％、89.5％或90.0％。
在一些实施例中，以所述凝胶的总重量计，所述芦可替尼凝胶包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.1至20％
二乙二醇单烷基醚：10至50％
乙醇和/或丙二醇：1至50％
卡波姆：0.1至20％
以及至100wt％的水；
优选的，在一些实施例中，以所述凝胶的总重量计，所述芦可替尼凝胶包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.1至10％
二乙二醇单烷基醚：20至50％
乙醇和/或丙二醇：5至50％
卡波姆：0.1至10％
以及至100wt％的水；
更优选的，在一些实施例中，以所述凝胶的总重量计，所述芦可替尼凝胶包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.5-2％
二乙二醇单烷基醚：20至45％
乙醇和/或丙二醇：5至40％
卡波姆：0.1至10％
以及至100wt％的水；
在一些实施例中，以所述凝胶的总重量计，所述芦可替尼凝胶包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.1至20％
二乙二醇单烷基醚：10至50％
乙醇和/或丙二醇：1至50％
泊洛沙姆：1至50％
以及至100wt％的水；
优选的，在一些实施例中，以所述凝胶的总重量计，所述芦可替尼凝胶包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.1至10％
二乙二醇单烷基醚：20至50％
乙醇和/或丙二醇：5至50％
泊洛沙姆：5至40％
以及至100wt％的水；
更优选的，在一些实施例中，以所凝胶的总重量计，所述芦可替尼凝胶包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.5-2％
二乙二醇单烷基醚：20至45％
乙醇和/或丙二醇：5至40％
泊洛沙姆：10至30％
以及至100wt％的水；
本发明的又一方面是提供一种如前所述芦可替尼组合物和芦可替尼凝胶用于治疗疾病的用途，所述的疾病为皮炎、银屑病、白癜风、汗腺炎、荨麻疹、斑秃的一种或多种。
附图说明
图1：给药后7天PASI评分
与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01；；与空白凝胶比较，#p<0.05，##p<0.01；与凝胶样品比较，θp<0.05，θθp<0.01；与原研乳膏比较，％p<0.05，％％p<0.01；与阳性卡泊三醇比较，＄p<0.05；与阳性苯维莫德比较，※p<0.05。
图2：PASI外观评分曲线图
图3：不同样品组的皮肤组织切片图
具体实施方式
实施例1：杂质稳定性考察
考察芦可替尼磷酸盐在Transcutol、Transcutol+乙醇、Transcutol+丙二醇、Transcutol+水、 Transcutol+丙二醇+乙醇的杂质稳定性。
本实施例使用的杂质检测方法为：
供试品溶液制备：取芦可替尼磷酸盐样品约1g，精密称定后至10ml的容量瓶中，加入稀释液(甲醇：水＝80:20)稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液检测。
检测条件：将上述按进行液相分析，照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512测定)。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Symmetry C18,250mm x 4.6mm,5 μm)；以甲醇:水＝60:40，柱温25℃，流速1mL/min，检测波长220nm，进样量5μL。
表1：芦可替尼磷酸盐在不同成分中的杂质稳定性
Figure RE-GDA0003881973200000081
Figure RE-GDA0003881973200000091
由表1可知，加速条件下，芦可替尼磷酸盐在Transcutol、Transcutol+水中杂质RRT0.53、杂质RRT0.86变化明显，其中杂质RRT0.86的变化尤为显著；在Transcutol加入乙醇和/或丙二醇后，杂质RRT0.53、杂质RRT0.86含量明显减低。
再进一步考察芦可替尼磷酸盐在Transcutol+乙醇和/或丙二醇+水、Transcutol+甘油+水组合物中的稳定性。
表2：芦可替尼磷酸盐在不同成分中的杂质稳定性
Figure RE-GDA0003881973200000092
由表2可知，加速条件下，芦可替尼磷酸盐在Transcutol+乙醇和/或丙二醇+水的杂质稳定性依旧较好，当将乙醇和/或丙二醇替换为甘油后，则不具备降低杂质的效果。
实施例2：组合物含量稳定性研究
从芦可替尼磷酸盐含量变化的角度，考察在不同浓度的Transcutol+乙醇和/或丙二醇中的稳定性。以样品溶液中芦可替尼磷酸盐含量的百分比为参照，加速条件下样品溶液中芦可替尼磷酸盐含量为0天的100±5％则稳定性良好。
样品的配制：以10g为基准，称取0.1g(1％)的芦可替尼磷酸盐，加入对应的促渗透剂和/或水，超声溶解，即得样品溶液，分装至西林瓶中，密封储存。
取样点：分别于25℃ 0天、25℃ 1个月、25℃ 2个月、40℃ 14天、40℃ 2个月进行取样检测；
供试品溶液制备：取样品约1g，精密称定后至10ml的容量瓶中，加入稀释液(甲醇：水＝80:20)稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液检测。
检测条件：将上述按进行液相分析，照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则 0512测定)。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Symmetry C18,250mm x4.6mm,5 μm)；以甲醇:水＝60:40，柱温25℃，流速1mL/min，检测波长220nm，进样量5μL。检测结果下表：
表3：芦可替尼磷酸盐的稳定性
Figure RE-GDA0003881973200000101
由表3可以看出，芦可替尼磷酸盐在不同浓度的Transcutol+乙醇+水、Transcutol+丙二醇+水、Transcutol+丙二醇+乙醇+水下稳定性依旧较好。
实施例3：凝胶处方组成
本实施例示例性的制备了18个芦可替尼凝胶，处方组成如表5～表7所示。
本实施例示例性的以如下步骤制备：
1)以10g为基准，称取0.1g或0.15g的芦可替尼游离碱，加入处方量的Transcutol或乙醇或丙二醇或其组合，使芦可替尼完全溶解，即得药相；
2)称取一定量的卡波姆，加水搅拌溶胀，配制成浓度为3％卡波姆水溶液，调节pH值至约5.5，即得卡波姆凝胶相；或者称取一定量的泊洛沙姆407，加入纯化水，使其完全溶解，配制成浓度为25％的泊洛沙姆407水溶液，即得泊洛沙姆407水相；
3)根据处方不同，将步骤1)药相与步骤2)卡波姆凝胶相或是泊洛沙姆407水相混合，再补充相应的水分至处方量100％，充分搅拌混合均匀即得芦可替尼凝胶。
表5：芦可替尼凝胶(处方1～处方6)
Figure RE-GDA0003881973200000111
表6：芦可替尼凝胶(处方7～处方12)
Figure RE-GDA0003881973200000112
Figure RE-GDA0003881973200000121
表7：芦可替尼凝胶(处方13～处方18)
Figure RE-GDA0003881973200000122
由表5～表7可以看出，在仅使用Transcutol的情况下，Transcutol的浓度需达到30％以上，能形成无析晶且外观透亮的凝胶剂；仅使用丙二醇或乙醇时，浓度达到30％仍不能制备外观透亮且无析晶的凝胶剂；在使用Transcutol+丙二醇和/或乙醇的为促渗透剂的情况下， Transcutol的浓度在20％～35％、丙二醇和/或乙醇的浓度在10％～30％之间均能形成无析晶且外观透亮的凝胶剂。
实施例4：凝胶的体外释放试验
取实施例3中处方6、处方8、处方10考察凝胶的体外释放效果。对比例参照因塞特控股公司中国发明专利CN103002875B说明书实施例3中表4所示的处方(芦可替尼游离碱浓度1.0％)制备而成。
实验方法：采用改良的垂直型Franz扩散池(天津博宇伟业科技有限公司，型号TP-6)，将人工透皮膜(Strat-
Figure RE-GDA0003881973200000123
Membrane)固定于扩散池与接收池之间，扩散池直径为1.5cm，接收池体积为15mL，扩散池装入300mg芦可替尼凝胶制剂样品，接收池注入接收液(15％乙醇溶液)。水浴温度为32±1℃，恒温磁力搅拌转速为300rpm/min。分别于1h、2h、4h、6h、 8h从接收池中取出1.5mL，同时及时补加相同量同温度的接收液至接收池，将取出的接收液样品经高速离心(18000rpm/min，离心10min)，取上清液HPLC法测定不同时间点溶液的浓度(Cn)。
单位面积累积药物渗透量，计算公式如下:
Figure RE-GDA0003881973200000124
其中，
Qn：为第n个时间点单位面积的累积药物渗透量(单位：μg/cm2)；
Cn：为第n个时间点的药物浓度(单位：μg/mL)；
Ci-1：为第i-1个时间点的药物浓度(单位：μg/mL)；
V：为接收池体积(单位：mL)；
S：为有效渗透面积，本试验中为1.76625cm2；
表8：体外累积释放量(单位：μg/cm2)
取样时间 处方6 处方8 处方10 对比例
1h 10.8 8.4 17.1 3.0
2h 31 25 51.2 6.8
4h 84.7 66.7 145.6 29.4
6h 133.3 114.2 278.1 50.8
8h 208 182.5 372.2 69.4
由表8可以看出，在活性成分含量相同的情况下，本发明提供的芦可替尼凝胶体外释放效果显著优于对比例。
实施例5：银屑病药效考察
本发明药物能有效改善银屑病症状，本发明药物对银屑病的治疗效果，可通过下述实验研究得到进一步证实。
动物实验：寻常型银屑病(PSO)小鼠模型的建立和药物处理
1药物与试剂
实验材料：健康SPF级C57BL/6J小鼠(雌雄各半，8-9周龄，体重20-25g)42只，造模药物(5％咪喹莫特乳膏，四川明欣药业)；阳性对照药物(市售卡泊三醇软膏、市售本维莫德乳膏)；空白凝胶制剂；本发明实施例4的处方14(简称凝胶)；市售芦可替尼磷酸盐乳膏(简称原研乳膏，芦可替尼游离碱1.5％)；
2实验方法
2.1实验分组
实验分组：实验分7组，每组6只，实验共用42只。
1)空白对照组(除剃毛外不做任何处理)(N＝6只)
2)PSO模型组(除涂抹咪喹莫特造模外不做任何处理)(N＝6只)
3)PSO模型+空白凝胶制剂组(外用涂抹，频率2次/日，15mg/cm2，连续治疗7天)(N＝6 只)
4)PSO模型+阳性药物A组(0.005％卡泊三醇软膏处理，外用涂抹，频率2次/日，15mg/cm2，连续治疗7天)(N＝6只)
5)PSO模型+阳性药物B组(1％本维莫德乳膏处理，外用涂抹，频率2次/日，15mg/cm2，暂定连续治疗7天)(N＝6只)
6)PSO模型+凝胶样品(外用涂抹，频率2次/日，15mg/cm2，连续治疗7天)(N＝6只)
7)PSO模型+市售芦可替尼乳膏(外用涂抹，频率2次/日，15mg/cm2，连续治疗7天)(N＝6 只)
实验步骤：
造模：小鼠适应性饲养7天，制作寻常型银屑病(PSO)小鼠模型。造模方式如下：清理小鼠背部皮肤面积约2cm*3cm，暴露皮肤处每天上午局部外用5％咪喹莫特乳膏50mg，连续使用3天，用于模型制备，后期继续给予造模药物。
模型验证：此模型已具备成熟的SOP标准，不再另设老鼠进行模型验证。
治疗：(造模3天后)，于第4天进行相应药物治疗，在给药治疗期间继续给予5％IMQ维持造模，根据给药天数情况维持给予造模药物。
第1)组：空白对照组(不治疗)不做任何处理；
第2)组：模型组涂抹5％咪喹莫特软膏62.5mg/只维持造模，不做任何治疗处理；
第3)组：模型组涂抹5％咪喹莫特软膏62.5mg/只维持造模，另外每日涂抹空白凝胶，频率2次/日，连续治疗7天；
第4)组：模型组涂抹5％咪喹莫特软膏62.5mg/只维持造模，另外每日涂抹阳性药物A (卡泊三醇软膏)，频率2次/日，连续治疗7天；
第5)组：模型组涂抹5％咪喹莫特软膏62.5mg/只维持造模，另外每日涂抹阳性药物B (本维莫德乳膏)，频率2次/日，连续治疗7天；
第6)组：模型组涂抹5％咪喹莫特软膏62.5mg/只维持造模，另外每日涂抹供试药物(本发明实施例4的处方14样品)，频率2次/日，连续治疗7天；
第7)组：模型组涂抹5％咪喹莫特软膏62.5mg/只维持造模，另外每日涂抹供试药物(市售芦可替尼磷酸盐乳膏)，频率2次/日，连续治疗7天给药顺序：早上给予1次治疗药物、中午给予1次造模药物、晚上给予1次治疗药物。
注：为了防止动物之间有舔舐药物的现象。动物背部涂完凝胶后，单独放置在无垫料的独立笼内活动一段时间，让凝胶自然风干(预计1小时内)，然后再放入饲养笼正常喂养。禁单独喂养，容易出现抑郁；禁用纱布包裹涂抹部位，会吸附走药剂。
2.2实验结果：PSO动物模型药物处理后的病理检测
实验步骤：
(1)各组小鼠银屑病样皮损面积和疾病严重程度(PASI)评分：每天观察各组小鼠的体重和皮损变化情况(体重测定：从适应性饲养至给药结束，每只每天1次，共计17次；皮损评分：造模期间至给药期间每天进行评分，每只每天1次，共计10次)，采用数码照相的方法每日记录，并依据PASI评分标准，给予小鼠皮损处红斑、鳞屑及浸润增厚程度0～4的积分，将三者评分相加得到总的皮损严重程度评分，对各组小鼠积分取平均值后绘制皮损积分趋势线，观察各组小鼠皮损的变化情况。
(2)组织病理Baker评分：治疗结束后，在实验结束后，取小鼠皮损组织，用4％的多聚甲醛先固定，常规石蜡包埋后用苏木-伊红素(HE)进行皮肤组织染色，光学显微镜下观察小鼠背部受试区组织病理变化，依据Baker评分对角质层、表皮层和真皮层的皮损进行评分，将三者评分相加得到总的病理皮损评分，将三者评分相加得到总的病理皮损评分，并测量表皮厚度。
2.3统计方法：
结果以均数±标准误(Mean±S.E.M.)表示，并采用SPSS 17.0统计软件进行分析，各组间差异比较用单因素方差分析(One-way ANOVA)(不假定方差齐性Dunnett's T3)。P<0.05表示差异具有统计学意义。
3结果：
3.1本发明凝胶和阳性药物以及市售芦可替尼磷酸盐乳膏对咪喹莫特诱导小鼠银屑病模型皮损外观(PASI)情况的影响
根据小鼠皮损处红斑、鳞屑及浸润增厚程度进行PASI评分，从给药7天评分趋势图观察，在给予药物4天后，药物与模型组比较，PASI评分下降趋势明显。在第4天，与模型组比较，苯维莫德，本发明凝胶组均有显著性下降，与空白凝胶组比较，也显著性下降(p<0.05或p<0.01)。在给药第5天，与模型组比较，本发明凝胶组的PASI评分显著下降，与空白凝胶比较，凝胶组显著下降。给药第6天和给药第7天，与模型组和空白凝胶组比较，本发明凝胶组评分显著性下降(p<0.01)，具体详见图1和图2。
3.2本发明凝胶和和阳性药物以及市售芦可替尼磷酸盐乳膏对咪喹莫特诱导小鼠皮损组织病理(Baker)的影响
病理分析：正常对照组皮肤结构清晰完整，角质层明显无角化现象，表皮层棘层、颗粒层明显，真皮层未见明显炎症细胞及毛细血管增生；模型组角质层角化过度，伴有角化不全，表皮结构不平整，棘层增厚，真皮层大量炎症细胞浸润，毛细血管增生、扩张充血；空白凝胶组与模型组无明显差异，病理程度相当；所有治疗组均有不同程度的效果，卡泊三醇和本维莫德组角质增生和角化不全现象有所好转，但表皮层仍存在棘层增厚，真皮层炎性细胞浸润情况减轻；凝胶组可见少量样本见角化不全，存在不同程度的角化过度现象，棘层肥厚和毛细血管扩张现象有所好转，炎症细胞浸润有一定的减轻；从Baker评分判断，整体观察，阳性药物组中本维莫德组治疗效果最佳，所有治疗药物中本发明凝胶效果最佳。具体详见图 3。
4结论
本研究采用咪喹莫特诱导银屑病小鼠模型评价专利方和阳性药物及市售对比方芦克替尼乳膏的保护作用，结果显示，本发明凝胶和阳性药物及市售芦克替尼乳膏均能够显著性降低小鼠PASI评分，改善皮损组织形态学(Baker评价)情况，但是本发明凝胶与阳性药物及市售芦克替尼乳膏相比，本发明凝胶效果更优，说明本发明凝胶和阳性药物及市售芦克替尼乳膏均有治疗银屑病作用，而本发明凝胶外用治疗银屑病疗效优于阳性药物及市售芦克替尼乳膏。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含本发明的至少一个实施例或示例中。在本发明说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外在不互相矛盾的情况下，本领域技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例的特征进行结合或组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (9)

1.一种芦可替尼组合物，其特征在于，所述组合物包含活性成分芦可替尼或其药学上可接受的盐、二乙二醇单烷基醚、乙醇和/或丙二醇。
2.如权利要求1所述的芦可替尼组合物，其特征在于以组合物的总重量计，所述芦可替尼组合物包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.1至20％
二乙二醇单烷基醚：10至50％
乙醇和/或丙二醇：1至50％
以及至100wt％的水；
优选的，以所述组合物的总重量计，所述芦可替尼组合物包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.1至10％
二乙二醇单烷基醚：20至50％
乙醇和/或丙二醇：5至50％
以及至100wt％的水；
更优选的，以所述组合物的总重量计，所述芦可替尼组合物包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.5-2％
二乙二醇单烷基醚：20至45％
乙醇和/或丙二醇：5至40％
以及至100wt％的水。
3.如权利要求1或2所述的芦可替尼组合物，其特征在于所述二乙二醇单烷基醚选自二乙二醇单乙醚和二乙二醇单甲醚中的一种或两种，优选二乙二醇单乙醚。
4.一种基于权利要求1或2所述的芦可替尼组合物的外用制剂，其特征在于所述的外用制剂为乳状物，乳膏，软膏，凝胶，洗剂，喷雾剂，气溶胶，泡沫或悬浮液的一种。
5.一种芦可替尼凝胶，其特征在于以所述凝胶的总重量计，所述芦可替尼凝胶包含：如权利要求1～3之一所述的芦可替尼组合物和凝胶基质，所述的凝胶基质为卡波姆、纤维素衍生物、黄原胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、明胶、海藻酸钠、泊洛沙姆中的一种或一种以上组合，优选卡波姆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠和泊洛沙姆。
6.如权利要求5所述的芦可替尼凝胶，其特征在于以所述凝胶的总重量计，所述芦可替尼凝胶包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.1至20％
二乙二醇单烷基醚：10至50％
乙醇和/或丙二醇：1至50％
卡波姆：0.1至20％
以及至100wt％的水；
优选的，以所述凝胶的总重量计，所述芦可替尼凝胶包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.1至10％
二乙二醇单烷基醚：20至50％
乙醇和/或丙二醇：5至50％
卡波姆：0.1至10％
以及至100wt％的水；
更优选的，以所述凝胶的总重量计，所述芦可替尼凝胶包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.5-2％
二乙二醇单烷基醚：20至45％
乙醇和/或丙二醇：5至40％
卡波姆：0.1至10％
以及至100wt％的水。
7.如权利要求5所述的芦可替尼凝胶，其特征在于以所述凝胶的总重量计，所述芦可替尼凝胶包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.1至20％
二乙二醇单烷基醚：10至50％
乙醇和/或丙二醇：1至50％
泊洛沙姆：1至50％
以及至100wt％的水；
优选的，其特征在于以所述凝胶的总重量计，所述芦可替尼凝胶包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.1至10％
二乙二醇单烷基醚：20至50％
乙醇和/或丙二醇：5至50％
泊洛沙姆：5至40％
以及至100wt％的水；
更优选的，其特征在于以所凝胶的总重量计，所述芦可替尼凝胶包含：
芦可替尼，或其药学上可接受的盐：0.5-2％
二乙二醇单烷基醚：20至45％
乙醇和/或丙二醇：5至40％
泊洛沙姆：10至30％
以及至100wt％的水。
8.一种如权利要求2所述芦可替尼组合物用于治疗疾病的用途，所述的疾病为皮炎、银屑病、白癜风、汗腺炎、荨麻疹、斑秃的一种或多种。
9.一种如权利要求5～7之一所述芦可替尼凝胶用于治疗疾病的用途，所述的疾病为皮炎、银屑病、白癜风、汗腺炎、荨麻疹、斑秃的一种或多种。
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