CN113264936B - 一种jak抑制剂关键中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明医药技术领域，具体涉及一种磷酸芦可替尼中间体及其制备方法，包括以下步骤：化合物2在磷酸作用下进行水解脱保护反应生成磷酸盐化合物3；在一定溶剂中，化合物3直接与环戊基丙烯腈在DBU作用下加成得到化合物4。其中化合物3未见文献报道，且该法操作简单，条件温和，收率和质量优异，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种JAK抑制剂磷酸芦可替尼关键中间体及其制备方法。
背景技术
磷酸芦可替尼(Ruxolitinib Phosphate)，由Incyte公司研发，于2011年美国FDA批准上市，成为第一个获准的专门治疗骨髓纤维化的药物。2012年和 2014年先后获得欧盟和日本PMDA上市批准，2017年中国CFDA批准上市。本品是一种口服JAK1和JAK2酪氨酸激酶抑制剂，用于中危或高危的原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化的成年患者治疗。其结构式如下所示：
目前已报道的磷酸芦可替尼合成方法如下：
方法1:Qiyan Lin等在OL，2009,11(9)：1999-2002中以化合物6和7为起始物料，在小分子化合物8催化下进行不对称加成得到化合物9，然后醛基转化为氰基得到化合物10，最后脱除SEM保护基并成盐得到目标产物1。
方法2：周家成等在专利ZL CN105669676中以化合物11和12为起始物料，经偶联、脱除保护基得到化合物14，再和炔化合物加成得到化合物15，然后经铑不对称催化加氢得到目标手性化合物16，最后水解、成盐得到化合物1。
方法3：周家成等在专利ZL CN102348693中以化合物11和12为起始物料，经偶联、脱除保护基得到化合物14，再和环戊基丙烯腈加成得到化合物4，然后经拆分、水解、成盐得到目标手性化合物磷酸芦可替尼1。
上述已有合成方法中，关键手性中间体9或16是以手性小分子、手性配体进行不对称诱导、还原或者拆分得到。但在路线3关键中间体4的合成中，存在着较多的反应副产物：化合物2在盐酸脱吡唑氮保护基时，其特戊酸羟甲基也容易被脱除，生成较多杂质5
影响产品质量，降低收率。化合物14在DBU作用下和环戊基丙烯腈加成时候，也会生成较多双(环戊基丙烯腈)副产物6
影响产品质量，降低收率，不适宜工业化放大。
因此，找到一种条件温和、操作简单的方法，可顺利用于磷酸芦可替尼关键中间体4的工业化生产的方法是目前本领域急需解决的技术问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种条件温和、操作简单的磷酸芦可替尼的关键中间体制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种磷酸芦可替尼中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)化合物2在磷酸作用下脱除保护基生成化合物3；
(2)在一定溶剂中，化合物3与环戊基丙烯腈加成得到化合物4；
其反应式如下所示：
优选的，所述步骤(1)中使用的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚。
优选的，所述步骤(2)中使用的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮。
优选的，所述步骤(2)中环戊基丙烯腈与化合物3的摩尔比为4～2:1。
优选的，所述步骤(2)中溶剂比例为15～30倍体积。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明提供的本发明的积极进步效果在于：通过磷酸脱除保护基得到化合物3，并以该磷酸盐和环戊基丙烯腈进行加成得到磷酸芦可替尼关键中间体4，克服了现有方法中酸性或碱性较强导致的副产物较多、收率较低的缺陷。该法操作简单，条件温和，适合于工业化生产。
本发明的第二方面提供了磷酸芦可替尼中间体化合物3，其结构式如下：
附图说明
图1为实施例1中化合物3氢谱图。
图2为实施例1中化合物3质谱图。
图3为实施例1中化合物3TGA图。
图4为实施例1中化合物3DSC质。
图5为实施例1中化合物4氢谱图。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
1.(1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methyl pivalatephosphate (化合物3)的制备
化合物2(50g，134.6mmol，1eq)溶于250ml四氢呋喃中，加入250ml磷酸溶液(1N)，加热至50℃反应4h。TLC检测(DCM:MeOH＝15:1)化合物2已基本消耗完全，降温冷却。固体析出，抽滤，滤饼四氢呋喃洗涤，50℃干燥得约 48.1g白色固体3(收率90.0％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.79(s,1H),8.52(s, 2H),7.72(d,1H,J＝4Hz),7.14(d，1H,J＝4Hz)，6.25(s,2H),1.10(m,9H)。MS(ESI+)： m/z 300.1[M+H]+。
2.(4-(1-(2-cyano-1-cyclopentylethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidi n-7-yl)methyl pivalate(化合物4)的制备
500ml反应瓶，依次加入上述化合物3(30g,75.5mmol,1eq),环戊基丙烯腈(36.6g,0.3mol,4eq)，300ml乙腈，DBU(11.5g,75.5mmol,1eq)，氮气置换3次，加热至60℃反应5h，体系溶清。TLC检测原料基本反应完全，冷却，浓缩，剩余物加入乙酸乙酯和水，搅拌分层，有机层干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯和正己烷精制得到约25.4g类白色固体(收率约80.2％)。1HNMR(DMSO-d6, 400MHz):δ8.86～8.81(d,2H,J＝20),8.42(s,1H),7.77(d,1H),7.13(d，1H)，6.26(d, 2H),6.84(d,1H),4.59～4.53(m,1H),3.28～3.18(m,2H),2.47～2.41(m,1H), 1.84～1.81(m,1H),1.62～1.33(m,7H),1.31(s,9H)。MS(ESI+)：m/z 46.16[M+H]+。 MS(ESI+)：m/z 421.3[M+H]+。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种磷酸芦可替尼中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)化合物2在磷酸作用下脱除保护基生成化合物3；
(2)在一定溶剂中，化合物3与环戊基丙烯腈在DBU存在下加成得到化合物4；其反应式如下所示：
其中所述步骤(1)中使用的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚；
其中所述步骤(2)中使用的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮，所述步骤(2)中环戊基丙烯腈与化合物3的摩尔比为4～2:1；
所述磷酸芦可替尼中间体是化合物4。
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