CZ201629A3

CZ201629A3 - Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy

Info

Publication number: CZ201629A3
Application number: CZ2016-29A
Authority: CZ
Inventors: Eszter Tieger; Hana Tožičková; Marcela Tkadlecová; Ondřej Dammer; Tomáš Gurgut
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2016-01-22
Filing date: 2016-01-22
Publication date: 2017-08-02
Also published as: WO2017125097A1

Abstract

Předkládané řešení se týká krystalických modifikací solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu vzorce I, kde HX představuje minimálně jednu kyselinovou složku, výhodně kyselinu chlorovodíkovou, fosforečnou, fumarovou a L-vinnou. Řešení se dále týká způsobu přípravy těchto modifikací a použití těchto modifikací ve farmaceuticky přijatelných kompozicích. Součástí řešení je také použití uvedených krystalických modifikací ruxolitinibu a vyrobených solí k přípravě (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu ve volné formě nebo ve formě jeho libovolné farmaceuticky přijatelné soli.

Description

(57) Anotace:

Předkládané řešení se týká krystalických modifikací solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu vzorce I, kde IIX představuje minimálně jednu kyselinovou složku, výhodně kyselinu chlorovodíkovou, fosforečnou, fumarovou a L-vinnou. Řešení se dále týká způsobu přípravy těchto modifikací a použití těchto modifikací ve farmaceuticky přijatelných kompozicích. Součástí řešení je také použití uvedených krystalických modifikací ruxolitinibu a vyrobených solí k přípravě (3R)-3cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu ve volné 1'onné nebo ve formě jeho libovolné farmaceuticky přijatelné soli.

• · «

Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy

Oblast techniky

Tento vynález se týká krystalických modifikací solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu vzorce I,

Η—X (I) kde HX představuje minimálně jednu kyselinovou složku, výhodně kyselinu chlorovodíkovou, fosforečnou, filmařovou a L-vinnou. Tento vynález se také týká způsobů přípravy těchto modifikací i uvedeného použití ve farmaceuticky přijatelných kompozicích. Součástí vynálezu je také použití uvedených krystalických modifikací ruxolitinibu a vyrobených solí k přípravě (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu ve volné formě nebo ve formě jeho libovolné farmaceuticky přijatelné soli.

Dosavadní stav techniky

Látka (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yljpropannitril, která je také známá jako ruxolitinib (č. CAS: 941678-49-5) funguje jako selektivní ihhibitor enzymů Janusova kináza 1 (JAK1) a Janusova kináza 2 (JAK2). Jedná se o lék indikovaný pro léčbu středně nebo vysoce rizikové myelofibrózy, což je typ rakoviny kostní dřeně.

Enzymy Janusova kináza 1 (JAK1) a Janusova kináza 2 (JAK2) jsou nereceptorové tyrosinové kinázy, které zprostředkovávají přenos signálů po trase JAK-STAT. Cytokiny • · hrají důležitou roli při řízení růstu buněk a imunitní reakce. Konkrétněji Janusovy kinázy fosforylací aktivují cytokinové receptory, které dále aktivují transkripční faktory zvané STÁT, jež modulují genovou transkripci.

W02007070514 popisuje inhibitory proteinových kináz s cenným farmakologickým účinkem při léčbě souvisejících chorob. Jedním příkladem popisovaných látek je (3R)-3-cyklopentyl3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitril. Také je popsána příprava báze.

Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu připravené s kyselinou maleinovou, kyselinou sírovou a kyselinou fosforečnou popisuje dokument W02008157208. Dokument W02010083283 popisuje proces přípravy fosfátu ruxolitinibu s dobrým výnosem a optickou čistotou.

Mnoho pevných farmaceutických látek se může vyskytovat v různých krystalických modifikacích označovaných jako polymorfy a hydráty/solváty majících různé krystalové struktury a tedy i fyzikálně chemické vlastnosti včetně teploty tání, rozpustnosti, rychlosti rozpouštění a konečně biologické dostupnosti. Aby se odlišily jednotlivé pevné modifikace jedné látky, může se používat několik analytických metod v pevné fázi, např. rentgenová prášková difrakce, NMR v pevné fázi a Ramanova spektroskopie, termoanalytické metody.

Objevení nových pevných forem (polymorfů, solvátů a hydrátů) účinné farmaceutické látky nabízí příležitost najít vhodnou modifikaci, která bude mít žádoucí fyzikálně chemické vlastnosti a zpracovatelnost a zlepší vlastnosti farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje výrazná potřeba nových pevných forem (polymorfů, solvátů, hydrátů) ruxolitinibu a jeho solí, zejména v krystalické podobě.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je vytvoření nových krystalických solí obsahujících (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yljpropannitril vzorce I a minimálně jednu kyselinovou složku (HX) vhodných pro ústní podávání, jež budou splňovat farmaceutické požadavky,

N—N

H H-X (I) kde HX představuje minimálně jednu kyselinovou složku, výhodně kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu filmařovou, kyselinu L-vinnou.

V některých provedeních tohoto vynálezu jsou pevné modifikace charakterizovány různými analytickými daty v pevné fázi včetně například záznamu rentgenové difrakce na práškových vzorcích (XRPD) a křivky diferenční skenovací kalorimetrie (DSC).

Předkládá se krystalická modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové vzorce I, kde X představuje Cl, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při zhruba 3,7; 8,4; 14,3; 20,9 a 25,2 ± 0,2° 2-theta měřeno pomoci záření CuKa. V některých provedeních je krystalická modifikace 5 charakterizována křivkou diferenciální skenovací kalorimetrie vyznačující se procesem tání s teplotou vrcholu T_peak=90,9 °C V některých provedeních je krystalická modifikace 5 charakterizována termogravimetrickou křivkou vykazující 8,95% hmotnostní ztrátu v rozsahu 25 °C až 80 °C.

Je třeba chápat, že relativní intenzita se může měnit v závislosti na několika faktorech včetně přípravy a umístění vzorku, přístroje a analytického postupu a nastavení použitých k získání spektra.

Předmětem vynálezu je i způsob přípravy krystalické modifikace 5, při němž se sůl ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové suspenduje ve směsi methanol-voda, vhodně v rozsahu od 0 do 40 % obj./obj. methanolu ve vodě a suspenze se míchá přibližně 72 hodin. V některých provedeních způsob přípravy krystalické modifikace 2 dále zahrnuje kroky: a/ suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové ve vodě nebo směsi methanolu a vody, výhodně v rozsahu od 0 do 40% obj./obj. methanolu ve vodě, výhodně při teplotě místnosti; b/ míchání suspenze z kroku a/ při teplotě místnosti asi 72 hodin; c/ izolování

I • · • ·

krystalické modifikace 5 soli ruxolitinibu chlorovodíkové kyseliny a d/ volitelně sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Předkládá se krystalická modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fosforečné vzorce I, kde X představuje fosfát, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při asi 3,9; 14,5; 15,9; 20,2 a 24,9 ± 0,2° 2-theta měřeno za pomoci záření CuKcc. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována křivkou diferenční skenovací kalorimetrie vyznačující se procesem tání s teplotou nástupu T_onSet⁼141,3 °C a teplotou vrcholu T_pcak=191,5 °C. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována termogravimetrickou křivkou vykazující 0,6% hmotnostní ztrátu v rozsahu 25 °C až 190 °C.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1, při němž se volná báze ruxolitinibu rozpustí v polárním aprotickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina fosforečná , přičemž polární aprotické rozpouštědlo má výhodně teplotu 50 °C, a potom výhodně následuje ohřátí systému na teplotu 50 °C, po čemž následuje přidání protiiontu, teplota se udržuje na 50 °C další 1 hodinu a směs se nakonec ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Polární aprotické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodně je polárním aprotickým rozpouštědlem ethylacetát, výhodněji jím je ethylacetát při teplotě 50 °C.

V některých provedeních způsob přípravy krystalické modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ rozpuštění volné báze ruxolitinibu v polárním aprotickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující: methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji v ethylacetátu při teplotě 50 °C; b/ přikapávání 85% vodnéhoroztoku kyseliny fosforečné; c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu; d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C, přičemž dochází ke srážení; e/ udržování suspenze z kroku d/ 16 hodin při teplotě 0 až 5 °C; f/ izolace soli ruxolitinibu a kyseliny fosforečné v krystalické modifikaci 1 a g/ volitelně sušení produktu kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

• ·

I

Předkládá se krystalická modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fumarové vzorce I, kde X představuje fumarát, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při asi 5,6;

13,1; 18,1; 22,6; 23,5 a 25,5 ± 0,2° 2-theta měřeno za pomoci záření CuKa. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována křivkou diferenciální skenovací kalorimetrie vyznačující se procesem tání s teplotou vrcholu T_peak⁼169,3 °C. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována termogravimetrickou křivkou vykazující 0,6% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 150 °C.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1, při němž se volná báze ruxolitinibu rozpustí v polárním protickém rozpouštědle a potom se přidá roztok kyseliny fumarové v polárním protickém rozpouštědle, přičemž polární protické rozpouštědlo má výhodně teplotu 50 °C, a potom výhodně následuje ohřátí systému na teplotu 50 °C, po čemž následuje přidání protiiontu, teplota se udržuje na 50 °C další 1 hodinu a směs se nakonec ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Polární protické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodně je polárním protickým rozpouštědlem ethanol, výhodněji jím je ethanol při teplotě 50 °C.

V některých provedeních způsob přípravy krystalické modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ rozpuštění volné báze ruxolitinibu v polárním protickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji je vhodným polárním protickým rozpouštědlem ethanol, výhodněji jím je ethanol při teplotě 50 °C; b/ přikapávání roztoku kyseliny fumarové; c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu; d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C, přičemž dochází ke srážení; e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin při teplotě 0 až 5 °C; f/ izolace soli ruxolitinibu a kyseliny fumarové v krystalické modifikaci 1 a g/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Předkládá se krystalická modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné vzorce I, kde X představuje L-vinan , vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při asi

1..

4,1; 8,2; 16,2; 20,9 a 25,5 ± 0,2° 2-theta měřeno za pomoci záření CuKoc. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována křivkou diferenciální skenovací kalorimetrie vyznačující se procesem tání s teplotou nástupu T_onset⁼39,l °C a teplotou vrcholu Tpeak“H6,4 °C. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována termogravimetrickou křivkou vykazující 1,64% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 110 °C.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1, při němž se volná báze ruxolitinibu rozpustí v polárním protickém rozpouštědle a potom se přidá roztok kyseliny L-vinné v polárním protickém rozpouštědle, přičemž polární protické rozpouštědlo má výhodně teplotu 50 °C, a potom výhodně následuje ohřátí systému na teplotu 50 °C, po čemž následuje přidání protiiontu, teplota se udržuje na 50 °C další 1 hodinu a směs se nakonec ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Polární protické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodně je polárním protickým rozpouštědlem ethanol, výhodněji jím je ethanol při teplotě 50 °C.

V některých provedeních způsob přípravy krystalické modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ rozpuštění volné báze ruxolitinibu v polárním protickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji je vhodným polárním protickým rozpouštědlem ethanol, výhodněji jím je ethanol při teplotě 50 °C; b/ přikapávání roztoku kyseliny L-vinné; c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu; d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C, přičemž dochází ke srážení; e/ udržování suspenze z kroku d/ 16 hodin při teplotě 0 až 5 °C; f/ izolace soli ruxolitinibu a kyseliny L-vinné v krystalické modifikaci 1 a g/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Předkládá se krystalická modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné vzorce I, kde X představuje L-vinan, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při asi 6,3; 9,1; 13,3; 16,3; 18,7; 19,4 a 22,8 ± 0,2° 2-theta měřeno za pomoci záření CuKa. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována křivkou diferenciální skenovací i

··

t.. i :

• » kalorimetrie vyznačující se procesem tání s teplotou nástupu T_onset=53,l °C a teplotou vrcholu T_Peak= 108,0 °C. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována termogravimetrickou křivkou vykazující 3,42% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 97 °C.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 2, při němž se volná báze ruxolitinibu rozpustí v polárním aprotickém rozpouštědle a potom se přidá roztok kyseliny L-vinné , přičemž polární aprotické rozpouštědlo má výhodně teplotu 50 °C, a potom výhodně následuje ohřátí systému na teplotu 50 °C, po čemž následuje přidání protiiontu, teplota se udržuje na 50 °C další 1 hodinu a směs se nakonec ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Polární aprotické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodně je polárním aprotickým rozpouštědlem ethylacetát, výhodněji jím je acetonitril při teplotě 50 °C.

V některých provedeních způsob přípravy krystalické modifikace 2 dále zahrnuje kroky: a/ rozpuštění volné báze ruxolitinibu v polárním aprotickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující: methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji v acetonitrilu a ještě výhodněji v acetonitrilu při teplotě 50 °C; b/ přikapávání roztoku kyseliny L-vinné; c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu; d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C, přičemž dochází ke srážení; e/ udržování suspenze z kroku d/ 16 hodin při teplotě 0 až 5 °C; f/ izolace soli ruxolitinibu a kyseliny Lvinné v krystalické modifikaci 1 a g/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Stručný popis výkresů

Obrázky na výkresech znázorňují následující spektra, záznamy a křivky různých pevných forem připravených podle tohoto vynálezu

Obrázek 1 je XRPD záznam krystalické modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;

Obrázek 2 je FTIR spektrum krystalické modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;

i ·

Obrázek 3 je Ramanovo spektrum krystalické modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4 (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;

Obrázek 4 je DSC křivka krystalické modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;

Obrázek 5 je TGA křivka krystalické modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;

Obrázek 6 je XRPD záznam krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fosforečné ;

Obrázek 7 je FTIR spektrum krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fosforečné ;

Obrázek 8 je Ramanovo spektrum krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fosforečné ;

Obrázek 9 je DSC křivka krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fosforečné ;

Obrázek 10 je TGA křivka krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fosforečné ;

Obrázek 11 je 'H-NMR spektrum soli (3R)-l-cyklopentyl-3-[3-(7H-pyrrolo[4-d]pyrimidin-

2,3-yl)pyrazol-4-yl]propannitrilu a kyseliny fosforečné připravené podle Příkladu 2;

Obrázek 12 je XRPD záznam krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny filmařové ;

Obrázek 13 je FTIR spektrum krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoI-l-yl]propannitrilu a kyseliny filmařové ;

Obrázek 14 je Ramanovo spektrum krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny filmařové ;

Obrázek 15 je DSC křivka krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny filmařové ;

Obrázek 16 je TGA křivka krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny filmařové ;

Obrázek 17 je ¹ H-NMR spektrum soli (3R)-l-cyklopentyl-3-[3-(7H-pyrrolo[4-d]pyrimidin-

2,3-yl)pyrazol-4-yl]propannitrilu a kyseliny fumarové připravené podle Příkladu 4;

Obrázek 18 je XRPD záznam krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7HpyrroIo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné ;

Obrázek 19 je FTIR spektrum krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné ;

Obrázek 20 je Ramanovo spektrum krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné ;

Obrázek 21 je DSC křivka krystalické modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné ;

Obrázek 22 je TGA křivka krystalické modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné ;

Obrázek 23 je 'H-NMR spektrum soli (3R)-l-cyklopentyl-3-[3-(7H-pyrrolo[4-d]pyrimidin-

2,3-yl)pyrazol-4-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné připravené podle Příkladu 5;

Obrázek 24 je XRPD záznam krystalické modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné ;

Obrázek 25 je FTIR spektrum krystalické modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné ;

Obrázek 26 je Ramanovo spektrum krystalické modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné ;

Obrázek 27 je DSC křivka krystalické modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné;

Obrázek 28 je TGA křivka krystalické modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné;

Obrázek 29 je ’Η-NMR spektrum soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné připravené podle Příkladu 6

Podrobný popis vynálezu

Účelem následujícího popisuje umožnit člověku, který má běžné znalosti v oboru, vytvořit a používat různá provedení vynálezu. Popis konkrétních zařízení, metod a aplikací se uvádí pouze pro příklad. Různé úpravy zde popisovaných příkladů budou odborníkovi s běžnými znalostmi v oboru ihned zřejmé a obecné zásady používané v tomto popisu lze aplikovat na jiné příklady a způsoby použití, aniž by došlo k odchýlení se od ducha a rozsahu různých provedení. To znamená, že není úmyslem omezovat jednotlivá provedení na příklady popisované a představované v tomto popisu, ale tyto příklady mají ilustrovat podstatu vynálezu uvedenou v nárocích.

Cílem předkládaného výrazu je představit nové krystalické modifikace solí (3R)-3cyklopentyl-3 - [4-(7H-pyrolo [2,3 -d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yljpropannitrilu vzorce I,

(I) kde HX představuje minimálně jednu kyselinovou složku, výhodně kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu fumarovou a kyselinu L-vinnou, s výhodnými fyzikálně chemickými vlastnostmi pro farmaceutické použití, které se mohou vyrábět opakovatelným způsobem i v průmyslovém měřítku. Tento vynález se také týká způsobů přípravy těchto modifikací i uvedeného použití ve farmaceuticky přijatelných kompozicích. Součástí vynálezu je také použití uvedených krystalických modifikací ruxolitinibu a vyrobených solí k přípravě (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu ve volné formě nebo ve formě jeho libovolné farmaceuticky přijatelné soli.

Odchylky v krystalické struktuře ruxolitinibu mohou ovlivňovat jeho rozpustnost (což může mít vliv na biologickou dostupnost atd.), zpracovatelnost (např. jednoduchost zacházení, možnost konsistentně připravovat dávky o různé síle) a stabilitu (např. tepelnou stabilitu, skladovatelnost atd.) farmaceutického léčiva, zejména když je vytvořené v pevné formě pro ústní podávání (např. ve formě tablety). Terapeutické využití a výroba ruxolitinibu zahrnuje vývoj nových forem solí ruxolitinibu, které budou mít lepší biologickou dostupnost a stabilitu.

Pojem „forma“ ruxolitinibu tak, jak se používá v tomto dokumentu, je synonymní s pojmy „pevná forma“, „pevná varianta“ ruxolitinibu a zahrnuje krystalické fmodifikace, hydráty a solváty ruxolitinibu.

Pojem „krystalická modifikace“ ruxolitinibu tak, jak se používá v tomto dokumentu, je synonymní s běžně používanými výrazy „polymorfní forma“ nebo „krystalická forma“ ruxolitinibu.

Používání pojmu „přibližně“ zahrnuje a popisuje hodnotu parametru jako takovou. Např. „přibližně x“ zahrnuje a popisuje „x“ jako takové. V některých provedeních, když se pojem „přibližně“ používá ve spojení s číselným údaje nebo k modifikaci hodnoty, jednotky, konstanty nebo rozsahu hodnot, odkazuje na odchylky +/- 20 procent, výhodně +/-10 procent a ještě výhodněji +/- 5 procent.

Pojem „v podstatě“ nebo „v podstatě čistá“ při použití ve spojení s konkrétní pevnou formou sloučeniny znamená, že polymorfní forma obsahuje přibližně méně než 30 procent, přibližně méně než 20 procent, přibližně méně než 15 procent, přibližně méně než 10 procent, přibližně méně než 5 procent nebo přibližně méně než 1 hmotnostní procento nečistot. V jiných provedeních „v podstatě“ nebo „v podstatě čistá“ odkazuje k látce neobsahující nečistoty. Nečistoty mohou např. zahrnovat vedlejší produkty nebo zbylá reakční činidla z chemických reakcí, znečišťující látky, produkty rozkladu, jiné polymorfní formy, vodu a rozpouštědla.

Teď bylo překvapivě zjištěno , že výše uvedené krystalické soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpynolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl] propannitrilu s minimálně jednou kyselinovou složkou HX, kde HX je výhodně kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina fumarová a kyselina L-vinná lze připravit a nebyly dosud popsané v literatuře a nejsou pro ně dostupné analytické údaje v pevné fázi (záznamy rentgenové práškové difrakce, údaje rentgenové difrakce jednoho krystalu atd.), které by charakterizovaly krystalické fáze.

Krystalická modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové podle vynálezu má následující charakteristický XRPD záznam, uvedený na obr. 1. XRPD záznam byl pořízený na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalická modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyljpropannitrilu a kyseliny chlorovodíkové vykazuje v XRPD záznamu následující difrakční píky, viz tabulku 1 níže:

Pos. [°2Th.]	d [A]	Rel. int. [%]
3,68	23,979	100,0
7,50	11,782	26,2
8,38	10,543	82,0
8,93	9,894	23,1
9,81	9,005	35,0
10,21	8,659	12,3
14,33	6,178	42,5
14,68	6,029	18,7
15,15	5,843	32,0
16,65	5,321	20,3
16,95	5,226	22,9
17,33	5,113	10,4
17,77	4,988	17,6
18,77	4,723	30,8
19,48	4,554	19,0
20,93	4,242	53,8
21,80	4,078	6,5
22,22	3,998	8,1
22,81	3,896	22,2
23,38	3,802	23,4
23,71	3,749	31,5
24,04	3,700	16,7
24,47	3,635	12,1
25,19	3,533	59,8
25,63	3,472	24,4
26,10	3,412	40,2
26,80	3,324	25,7
28,12	3,171	16,3
29,04	3,072	18,9

Tabulka 1

Krystalickou modifikaci 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové je možné charakterizovat pomocí FTIR a Ramanovy spektroskopie. Obr. 2 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c ) obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3395, 3094, 2954, 2868, 2247, 1619, 1587, 1347, 816 a 742 cm'¹ . Krystalická modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yI)pyrazol-l-yI]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky při vlnočtech 3115, 3068, 2964, 2951, 2872, 2247, 1624, 1549, 1315 a 593 cm'¹, vyobrazeným na obr. 3.

Krystalickou modifikaci 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové je možné dále popsat pomocí termoanalytických metod. Obr. 4 představuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a obr. 5 představuje TGA (termografický analyzátor NETZSCH TG 209) křivku naměřené v rozsahu 25 °C až 350 °C, respektive 25 °C až 350 °C. Krystalická modifikace 5 soli (3R)-3cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l -yljpropannitrilu a kyseliny chlorovodíkové vykazuje 8,95% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 80 °C. DSC měření vykazuje proces tání s teplotou vrcholu T_pcak=90,9 °C.

Jedním předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 5. V tomto způsobu se sůl ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle při teplotě místnosti. Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární protické rozpouštědlo nebo směs tohoto organického rozpouštědla s vodou, výhodněji je polární protické rozpouštědlo zvoleno ze skupiny obsahující: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo směs některého z těchto organických rozpouštědel s vodou, výhodněji směs methanolu s vodou, ještě výhodněji směsi methanolu a vody v rozsahu 0 až 40% obj./obj. vody v methanolu při teplotě místnosti.

Krystalickou modifikaci 5 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové lze připravit pomocí procesu, který zahrnuje následující kroky:

a/ suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové vévodě nebo směsi methanolu a vody, výhodně v rozsahu 0 až 40% obj./obj. methanolu ve vodě při teplotě místnosti;

b/ míchání suspenze z kroku a/ při teplotě místnosti 72 hodin;

c/ izolaci krystalické modifikace 5 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové;

d/ volitelně sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

• ·

Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární protické rozpouštědlo, výhodněji je polární protické rozpouštědlo nebo jeho směs s vodouzvoleno ze skupiny obsahující: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji směs methanolu s vodou, ještě výhodněji směsi methanolu a vody v rozsahu 0 až 40% obj./obj. vody v methanolu při teplotě místnosti.

Krystalická modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fosforečné podle vynálezu má následující charakteristický XRPD záznam, uvedený na obr. 6. XRPD záznam byl pořízený na retngenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalická modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyljpropannitrilu a kyseliny fosforečné vykazuje v XRPD záznamu následující difrakční píky, viz tabulku 2 níže:

Pos. [°2Th.]	d(A]	Rel. int. [%]
3,95	22,370	100,0
4,79	18,430	36,8
7,52	11,751	1,6
7,90	11,120	1,1
8,27	10,682	1,9
9,69	9,122	1,9
12,05	7,338	1,4
12,46	7,099	1,5
12,92	6,849	4,9
13,81	6,410	2,8
14,09	6,281	2,5
14,49	6,110	13,7
14,75	6,002	5,1
15,89	5,575	17,0
16,46	5,381	2,5
16,68	5,312	3,5
17,33	5,113	4,9

• ·

17,64	5,024	3,8
18,70	4,743	8,7
19,63	4,519	11,3
20,16	4,402	13,9
20,80	4,268	8,1
21,68	4,097	11,0
22,71	3,912	4,5
23,13	3,843	5,6
23,74	3,745	4,9
24,86	3,578	12,4
25,21	3,529	10,7
26,29	3,387	9,9

Tabulka 2

Krystalickou modifikaci 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrroIo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fosforečné je možné charakterizovat pomocí FTIR a Ramanovy spektroskopie. Obr. 7 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c ) obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3111, 2949, 2871, 2251, 1621, 1599, 1435, 1078, 815 a 732 cm'¹ . Krystalická modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7HpyrroIo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fosforečné je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky při vlnočtech 3146, 3126, 2967, 2931, 2873, 2252, 1624, 1496, 1306 a 818 cm'¹, vyobrazeným na obr. 8.

Krystalickou modifikaci 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fosforečné je možné dále popsat pomocí termoanalytických metod. Obr. 9 představuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a obr. 10 představuje TGA (termografický analyzátor NETZSCH TG 209) křivku naměřené v rozsahu 25 °C až 350 °C C, respektive 25 °C až 350 °C. Krystalická modifikace 1 soli (3R)-3cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fosforečné vykazuje 0,6% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 190 °C. DSC měření vykazuje proces tání s teplotou nástupu T_Onset⁼141,3 °C a teplotou vrcholu Τ_ρε&^191,5 °C.

Jedním předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1. Podle tohoto způsobu se volná báze ruxolitinibu rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle • ·

zahřátím systému na teplotu 50 °C. Do roztoku se přidá kyselina fosforečná . Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo, výhodněji polární aprotické rozpouštědlo, které se zvolí ze skupiny zahrnující: methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodně je polárním aprotickým rozpouštědlem ethylacetát, výhodněji jím jeethylacetát při teplotě 50 °C.

Způsob přípravy krystalické modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny fosforečné tak zahrnuje následující kroky:

a/ rozpuštění volné báze ruxolitinibu ve vhodném organickém rozpouštědle;

b/ přikapávání 85% vodného roztoku kyseliny fosforečné doprovázené srážením;

c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C;

e/ udržování suspenze z kroku d/ 16 hodin na teplotě 0 až 5 °C;

f/ izolaci soli ruxolitinibu a kyseliny fosforečné v krystalické modifikaci 1;

g/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo, výhodněji polární aprotické rozpouštědlo, které se zvolí ze skupiny zahrnující: methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodně je polárním aprotickým rozpouštědlem ethylacetát, výhodněji jím jeethylacetát při teplotě 50 °C.

Další způsob přípravy krystalické modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny fosforečné zahrnuje následující kroky:

a/ suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny fosforečné v ethylacetátu při teplotě místnosti;

b/ míchání suspenze z kroku a/ při teplotě místnosti 72 hodin;

c/ izolaci krystalické modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny fosforečné;

Krystalická modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fumarové podle vynálezu má následující charakteristický XRPD záznam, uvedený na obr. 12. XRPD záznam byl pořízený na rentgenovém práškovém difraktometru (XTERT PRO MPD PANalytical). Krystalická modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l16 • · · « · · · ♦ yljpropannitrilu a kyseliny fumarové vykazuje v XRPD záznamu následující difrakční píky, viz tabulku 3 níže:

Pos. [°2Th.J	d(A]	Rel. int. [%]
5,63	15,677	100,0
6,48	13,631	82,6
10,23	8,643	11,3
10,48	8,437	15,0
13,05	6,781	24,7
14,88	5,949	16,5
15,23	5,815	12,1
15,49	5,714	22,2
16,26	5,448	26,1
16,65	5,320	9,8
17,88	4,958	29,0
18,11	4,894	48,2
19,35	4,584	19,5
19,89	4,461	32,6
20,40	4,350	6,3
21,00	4,227	5,9
22,07	4,025	27,3
22,66	3,921	46,3
23,10	3,848	14,5
23,55	3,775	45,7
23,87	3,725	14,2
24,30	3,660	17,0
24,57	3,620	11,3
24,87	3,577	8,3
25,54	3,484	46,6
26,16	3,404	9,4
26,52	3,358	18,5
28,54	3,125	23,5

Tabulka 3

Krystalickou modifikaci 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fumarové je možné charakterizovat pomocí FTIR a Ramanovy spektroskopie. Obr. 13 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c ) obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3201, 3132, 2957, 2266, 1696, 1592, 1346, 831, 737 a 608 cm'¹. Krystalická modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fumarové je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky při vlnočtech 3150,3131,3074,2940, 2876, 2266,1702,1594, 1350 a 829 cm'¹, vyobrazeným na obr. 14.

Krystalickou modifikaci 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fumarové je možné dále popsat pomocí termoanalytických metod. Obr. 15 představuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a obr. 16 představuje TGA (termografícký analyzátor NETZSCH TG 209) křivku naměřené v rozsahu 25 °C až 350 °C C, respektive 25 °C až 350 °C. Krystalická modifikace 1 soli (3R)-3cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fumarové vykazuje 0,6% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 150 °C. DSC měření vykazuje proces tání s teplotou vrcholu T_peak⁼169,3 °C.

Jedním předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1. Podle tohoto způsobu se volná báze ruxolitinibu rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na teplotu 50 °C. Do roztoku se přidá kyselina fumarová . Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární protické rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji ethanol, ještě výhodněji ethanol při teplotě 50 °C.

Způsob přípravy krystalické modifikace lsoli ruxolitinibu a kyseliny fumarové tak zahrnuje následující kroky:

b/ přikapávání roztoku kyseliny fumarové ve vhodném organickém rozpouštědle doprovázené srážením;

c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C;

e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin na teplotě 0 až 5 °C;

f/ izolaci soli ruxolitinibu a kyseliny fumarové v krystalické modifikaci 1;

• ·

Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární protické rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji ethanol, ještě výhodněji ethanol při teplotě 50 °C.

Další způsob přípravy krystalické modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny fumarové zahrnuje následující kroky:

a/ suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny fumarové v ethanolu při teplotě místnosti; b/ míchání suspenze z kroku a/ při teplotě místnosti 1 týden;

c/ izolaci krystalické modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny fumarové;

Krystalická modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné podle vynálezu má následující charakteristický XRPD záznam, uvedený na obr. 18. XRPD záznam byl pořízený na rentgenovém práškovém difraktometru (XTERT PRO MPD PANalytical). Krystalická modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyljpropannitrilu a kyseliny L-vinné vykazuje v XRPD záznamu následující difrakční píky, viz tabulku 4 níže:

Pos. [°2Th.]	d[A]	Rel. int. [%1
4,099	21,5389	100
8,147	10,84423	20,31
11,329	7,80446	3,17
11,715	7,54802	2,44
14,096	6,27776	12,68
16,214	5,46214	20,01
17,28	5,1276	7,74
17,64	5,02318	5,91
18,712	4,73824	14,9
19,352	4,58294	11,51
20,873	4,25234	14,23
21,672	4,09746	6,26
22,705	3,91321	9,18

• ·

23,53	3,77794	6,29
24,687	3,6033	11,87
25,521	3,48748	12,22
26,13	3,40762	10,46
27,585	3,23108	8,05

Tabulka 4

Krystalickou modifikaci 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné je možné charakterizovat pomocí FTIR a Ramanovy spektroskopie. Obr. 19 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c ) obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3390, 3178, 3124, 2951, 2867, 2257, 1625, 1339, 1074 a 763 cm'¹ . Krystalická modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky při vlnočtech 3122, 2961, 2926, 2872, 2259, 1628, 1356, 1241, 776 a 591 cm’¹, vyobrazeným na obr. 20.

Krystalickou modifikaci 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrroIo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné je možné dále popsat pomocí termoanalytických metod. Obr. 21 představuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a obr. 22 představuje TGA (termografický analyzátor NETZSCH TG 209) křivku naměřené v rozsahu 25 °C až 350 °C C, respektive 25 °C až 350 °C. Krystalická modifikace 1 soli (3R)-3cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny Lvinné vykazuje 1,64% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 110 °C. DSC měření vykazuje proces tání s teplotou nástupu T_onset=39,l °C a teplotou vrcholu Tpeak^l 16,4 °C.

Jedním předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1. Podle tohoto způsobu se volná báze ruxolitinibu rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na teplotu 50 °C. Do roztoku se přidá kyselina L-vinná . Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární protické rozpouštědlo, výhodněji je polární protické rozpouštědlo zvoleno ze skupiny obsahující: methanol, ethanol, 1-propanol, 2propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem ethanol a ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem ethanol při teplotě 50 °C.

• · · · · ·· ·· · ···· • · · ·· • · · · ·· · • · · ·* ········ · · ···

Krystalickou modifikaci 1 soli ruxolitinibu a kyseliny L-vinné lze připravit pomocí procesu, který zahrnuje následující kroky:

b/ přikapávání roztoku kyseliny L-vinné ve vhodném organickém rozpouštědle;

c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu;

d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na pokojovou teplotu;

e/ udržování roztoku z kroku d/16 hodin na teplotě místnosti, přičemž dochází ke srážení;

f/ izolaci soli ruxolitinibu a kyseliny L-vinné v krystalické modifikaci 1;

Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární protické rozpouštědlo, výhodněji je polární protické rozpouštědlo zvoleno ze skupiny obsahující: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem ethanol a ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem ethanol při teplotě 50 °C.

Krystalická modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné podle vynálezu má charakteristický XRPD záznam vyobrazený na obr. 24. XRPD záznam byl pořízený na rentgenovém práškovém difřaktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalická modifikace 2soli (3R)-3cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny Lvinné vykazuje v XRPD záznamu následující difrakční píky, viz tabulku 5 níže:

Pos. [°2Th.J	d[A]	Rel. int. [%1
6,34	13,940	100,0
8,12	10,879	8,1
9,06	9,749	34,9
9,64	9,168	5,2
10,89	8,118	12,0
11,70	7,560	4,0
13,27	6,665	52,3
14,18	6,239	6,3

14,52	6,096	8,9
15,78	5,613	6,9
16,28	5,440	34,0
16,76	5,284	11,8
16,95	5,227	10,4
17,86	4,963	27,6
18,20	4,872	26,6
18,70	4,741	26,4
19,00	4,667	16,5
19,39	4,573	30,9
19,82	4,476	13,7
21,32	4,164	4,5
21,92	4,052	6,2
22,76	3,904	13,2
23,27	3,820	6,7
23,89	3,722	8,6
24,60	3,615	8,6
25,06	3,550	11,8
25,33	3,513	14,3
25,72	3,461	14,9
26,53	3,357	9,4
27,16	3,281	7,2
28,75	3,103	6,9
29,47	3,028	5,0
30,11	2,966	4,5

Tabulka 5

Krystalickou modifikaci 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné je možné charakterizovat pomocí FTIR a Ramanovy spektroskopie. Obr. 25 ukazuje FTIR spektrum (Nícolet Thermo 6700c ) obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3192, 3116, 2948, 2864, 2252, 1721, 1596, 1346, 1266 a 816 cm’¹ . Krystalická modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické

píky při vlnočtech 3148, 2956, 2933, 2869, 2253, 1619, 1582, 1350, 1144 a 819 cm¹, vyobrazeným na obr. 26.

Krystalickou modifikaci 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné je možné dále popsat pomocí termoanalytických metod. Obr. 27 představuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a obr. 28 představuje TGA (termografický analyzátor NETZSCH TG 209) křivku naměřené v rozsahu 25 °C až 350 °C C, respektive 25 °C až 350 °C. Krystalická modifikace 2 soli (3R)-3cyklopentyl-3-[4-(7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny Lvinné vykazuje 3,42% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 97 °C. DSC měření vykazuje proces tání s teplotou nástupu T_onset⁼53,l °C a teplotou vrcholu T_peak=108,0 °C.

Jedním předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 2. Podle tohoto způsobu se volná báze ruxolitinibu suspenduje ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na teplotu 50 °C. Do roztoku se přidá kyselina L-vinná. Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo, výhodněji polární aprotické rozpouštědlo, které se zvolí ze skupiny zahrnující: aceton, acetonitril, methylethylketon, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodně je vhodným organickým rozpouštědlem acetonitril, výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem acetonitril při teplotě 50 °C.

Krystalickou modifikaci 2 soli ruxolitinibu a kyseliny L-vinné lze připravit pomocí procesu, který zahrnuje následující kroky:

a/ suspendování volné báze ruxolitinibu ve vhodném organickém rozpouštědle; b/ přikapávání roztoku kyseliny L-vinné ve vhodném organickém rozpouštědle;

c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu doprovázené srážením;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na pokojovou teplotu;

e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin při teplotě místnosti;

f/ izolaci soli ruxolitinibu a kyseliny L-vinné v krystalické modifikaci 2;

Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo, výhodněji polární aprotické rozpouštědlo, které se zvolí ze skupiny zahrnující: aceton, acetonitril, methylethylketon, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, wýhodně je vhodným organickým rozpouštědlem acetonitril, výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem acetonitril při teplotě 50 °C.

• ·

Pojem „pokojová teplota“ je pro účely tohoto dokumentu definovaný jako teplota 15 °C až 29 °C; výhodně je v rozpětí 20 až 23 °C.

Pojem „sušení při laboratorních podmínkách“ tak, jak se používá v této patentové přihlášce, znamená sušení při teplotě místnosti a relativní vlhkosti 20-60%.

Analýza - XRPD (rentgenová prášková difraktometrie)

Difraktogramy byly pořízeny pomocí difřaktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á).

Nastavení generátoru:

excitační napětí 45 kV

- anodový proud 40 mA

Popis snímání:

- typ snímání - gonio

- rozsah měření 2 - 40° 20

- velikost kroku 0,01⁰ 20

- doba trvání kroku: 0,5 s

Vzorky byly měřeny tak, jak byly přijaty, na Si destičce (držáku s nulovým pozadím).

Optika dopadajícího paprsku: programovatelné divergenční clony (ozářená délka 10 mm). 10 mm maska. l/4°protirozptylová pevná clona, 0,02 rad Sollerovy clony.

Optika rozloženého světla: detektor XOelerator, režim snímání, aktivní délka 2,122°. 0,02 rad Sollerovy clony, protirozptylová clona 5,0 mm, Ni filtr.

Analýza - FTIR spektroskopie (infračervená spektroskopie s Fourierovou transformaci)

FTIR spektra byla měřena pomocí spektrometru Nicolet Thermo 6700

Všeobecná nastavení:

Počet snímků vzorku: 45

Počet snímků pozadí: 45

Rozlišení: 4,000

Zesílení vzorku: 4,0

Optická rychlost: 0,6329

Apertura: 100,00

Analýza - Ramanova spektroskopie •· ·· ·· * • · · · · · ·· • · · · · • · · · · · * • · · · · ·······« ·· ···

FTIR spektra byla zaznamenávána pomocí spektrometru FT-Raman Bruker RFS 100/S Všeobecná nastavení:

Excitační zdroj: Laser Nd-YAG (1064 nm)

Aplikovaná spektrální doména: 4000-200 cm’¹

Použitý výkon laseru: 250 mW

Detektor: Ge-diodový detektor chlazený tekutým dusíkem (D418-T)

Rozlišení: 4 cm’¹

Počet akumulací: 128

Geometrie rozptylu: 180° (zadní rozptyl)

Apertura: 3,5 mm

Analýza - DSC (diferenciálnískenovací kalorimetrie)

Měření DSC byla provedena pomocí přístroje Mettler-Toledo 822e DSC.

Vzorky byly vloženy do standardních hliníkových misek (40 μΐ) uzavřených perforovaným víčkem. Buňka se vzorkem se zahřívala pod dusíkovou atmosférou rychlostí 10 °C/min z 25 °C na konečnou teplotu 300 °C při množství dusíku 50 ml/min. Teploty stanovované při DSC analýzách jsou teplota vrcholu (T_peak) a teplota nástupu (T_onSet) píků krystalické formy. Entalpie se udává v J/g.

Hmotnost vzorku byla cca. 2,5-3 mg.

Analýza - TGA (Termogravimetrická analýza)

TGA analýzy se prováděly pomocí termogravimetrického analyzátoru NETZSCH TG 209 (NETZSCH-Geratebau GmbH, Německo).

Každý vzorek se umístil do hliníkové misky na vzorky a vložil se do TG pece. Pec se zahřívala pod dusíkovou atmosférou rychlostí 10 °C/min z 25 °C na konečnou teplotu 300 °C.

Hmotnost vzorku byla cca. 5-15 mg.

Příklady provedení

Účelem následujících příkladů je dále ilustrovat předkládaný vynález, aniž by tím byl omezen jeho rozsah.

Příklad 1 ·· ·· ·· · .ΐ .** • :· : : :

.· .· · : : : · ::

•1·· ···· ·» ··· ··· ··

Příprava krystalické modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazoI-l-yl]propannitriIu a kyseliny chlorovodíkové

200 mg (0,516 mm) soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové se suspendovalo v 0,2 ml 9010 obj./obj.% směsi methanol-voda při pokojové teplotně.

Suspenze se udržovala v uzavřené nádobě při teplotě místnosti za neustálého míchání 72 hodin.

Získaná pevná látka byla odebrána filtrací a sušena vakuovým odsáváním při laboratorních podmínkách.

Byl změřen XRPD záznam (obr. 1) a ukázalo se, že látka je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalická modifikace 5 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové.

Příklad 2

Příprava krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitriIu a kyseliny fosforečné g (6,528 mmol) volné báze ruxolitinibu bylo suspendováno v 10 ml ethylacetátu ohřátím na °C za neustálého míchání.

0,4 ml kyseliny fosforečné (6,528 mmol; 85% vodného roztoku) se přikapalo do suspenze ruxolitinibu při 50 °C za neustálého míchání.

Suspenze se míchala při této teplotě 1 hodinu a potom se vložila na led k ochlazení. Získaná pevná látka se odfiltrovala a sušila za laboratorních podmínek.

Produkt: 2,506 g (6,19 mmol) téměř bílé krystalické pevné látky

Vynos: 95 %

HPLC: 99,8 %

Byl změřen XRPD záznam (obr. 6) a ukázalo se, že látka je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalická modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny fosforečné.

Bylo změřeno 'H-NMR spektrum (obr. 11), které potvrdilo, že látka vykazuje strukturu stechiometrie API: kyseliny fosforečné 1:1.

Příklad 3

Příprava krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyI-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fosforečné

200 mg (0,495 mmol) soli ruxolitinibu a kyseliny fosforečné se suspendovalo v 0,5 ml ethylacetátu při teplotě místnosti.

Suspenze se udržovala v uzavřené nádobě při teplotě místnosti za neustálého míchání 1 týden.

Příklad 4

Příprava krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidm-4-yl)pyrazoI-l-yl]propannitriIu a kyseliny filmařové g (6,528 mmol) volné báze ruxolitinibu bylo rozpuštěno v 5 ml ethanolu při 50 °C za neustálého míchání.

Za stálého míchání se do roztoku ruxolitinibu přikapal roztok 0,8 g kyseliny fumarové rozpuštěné v 2 ml ethanolu při 50 °C. Došlo k vysrážení.

Suspenze se dále míchala při 50 °C další 1 hodinu a potom se ochladila zpět na pokojovou teplotu. Suspenze se dále míchala při laboratorních podmínkách přes noc.

Vysrážená pevná látka byla odebrána filtrací a sušena při laboratorních podmínkách.

Produkt: 1,96 g (5,378 mmol) téměř bílé krystalické pevné látky

Výnos: 89 %

HPLC: 97,7%

Byl změřen XRPD záznam (obr. 12) a ukázalo se, že látka je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalická modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny fumarové.

Bylo změřeno *H-NMR spektrum (obr. 17), které potvrdilo, že látka vykazuje strukturu stechiometrie API: kyseliny filmařové 2:1.

Příklad 5

Příprava krystalické modifikace 1 soli (3R)-3-cykIopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidm-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné g (6,528 mmol) ruxolitinibu se rozpustilo v 8 ml ethanolu při 50 °C za neustálého míchání. Za stálého míchání se do roztoku ruxolitinibu přikapal roztok 1,0 g kyseliny L-vinné (6,666 mmol) rozpuštěné v 2 ml ethanolu při 50 °C.

Roztok se dále míchal při 50 °C další 1 hodinu, přičemž došlo k vysrážení.

Vzniklá suspenze se ochladila zpět na pokojovou teplotu a při této teplotě se míchala přes noc.

Vysrážená pevná látka byla odebrána filtrací a sušena při laboratorních podmínkách

Produkt: 2,14 g (4,7 mmol) téměř bílé krystalické pevné látky

Výnos: 72 %

HPLC: 99.1%

Byl změřen XRPD záznam (obr. 18) a ukázalo se, že látka je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalická modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny L-vinné.

Bylo změřeno 'H-NMR spektrum (obr. 23), které potvrdilo, že látka vykazuje strukturu stechiometrie API: kyseliny L-vinné 1:1

Příklad 6

Příprava krystalické modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidm-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné g (3,264 mmol) ruxolitinibu se suspendovalo v 8 ml acetonitrilu při 50 °C za neustálého míchání.

Za stálého míchání se do suspensze ruxolitinibu přikapal roztok 0,54 g kyseliny L-vinné (3,6 mmol) v 2 ml ethylacetátu při 50 °C, a to za stálého míchání, přičemž se vytvořil čirý roztok. Roztok se dále míchal při 50 °C další 1 hodinu, přičemž došlo k vysrážení.

Produkt: 1,18 g (2,587 mmol) téměř bílé krystalické pevné látky

Výnos: 79 %

HPLC: 99,4%

Byl změřen XRPD záznam (obr. 24) a ukázalo se, že látka je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalická modifikace 5 soli ruxolitinibu a kyseliny L-vinné.

Bylo změřeno 'H-NMR spektrum (obr. 29), které potvrdilo, že látka vykazuje strukturu stechiometrie API: kyseliny L-vinné 1:1,5

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

............

?i/

1. Sůl obsahující (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l — yljpropannitril vzorce I a alespoň jednu kyselinovou složku (HX), přičemž kyselá adiční sůl je v krystalické formě.

H H-X (I)
2. Krystalická sůl podle nároku 1, kde kyselou složkou (HX) je kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina fumarová nebo kyselina L-vinná.
3. Krystalická sůl podle nároků 1 a 2 ve formě krystalické modifikace 5, kde kyselou složkou (HX) je kyselina chlorovodíková, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při přibližně 3,7; 8,4; 14,3; 20,9 a 25,2 ± 0.2° 2-theta měřeno za použití záření CuKa.
4. Způsob přípravy krystalické modifikace 5 charakterizované v nároku 3, vyznačující se tím, že se sůl ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové suspenduje v polárním protickém rozpouštědle.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že polární protické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny obsahující methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs ve formě směsi organického rozpouštědla s vodou.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že polárním protickým rozpouštědlem je směs methanolu a vody, výhodně směs methanolu a vody v rozsahu 0 až 40 % obj./obj. methanolu ve vodě při teplotě místnosti.
7. Způsob podle nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a/ suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové v polárním protickém rozpouštědle, výhodně v polárním protickém rozpouštědlo nebo jeho směs ve formě • · směs organického rozpouštědla s vodou, zvoleno ze skupiny obsahující: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji směs methanolu s vodou, ještě výhodněji směsi methanolu a vody v rozsahu 0 až 40 % obj./obj. methanolu ve vodě při teplotě místnosti;

b/ míchání suspenze z kroku a/ při teplotě místnosti po dobu 72 hodin;

c/ izolování krystalické modifikace 5 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že volitelně zahrnuje sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.
9. Krystalická sůl podle nároků 1 a 2 ve formě krystalické modifikace 1, kde kyselou složkou (HX) je kyselina fosforečná, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při přibližně 3,9; 14,5; 15,9; 20,2 a 24,9 ± 0.2° 2-theta měřeno za použití záření CuKa.
10. Způsob přípravy krystalické modifikace 1 podle nároku 9, vyznačující se tím, že se volná báze ruxolitinibu rozpustí v polárním aprotickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina fosforečná.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je zvolí ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že polárním aprotickým rozpouštědlem je ethylacetát při teplotě 50 °C.
13. Způsob podle nároků 10 až 12, zahrnující následující kroky:

a/ rozpuštění volné báze ruxolitinibu v polárním aprotickém rozpouštědle, kde se toto polární aprotické rozpouštědlo zvolí ze skupiny obsahující: methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodně je polárním aprotickým rozpouštědlem ethylacetát, výhodněji jím je ethylacetát při teplotě 50 °C;

b/ přikapávání 85% vodného roztoku kyseliny fosforečné doprovázené srážením;

c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C po dobu další 1 hodiny;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C;

e/ udržování suspenze z kroku d/ po dobu 16 hodin při teplotě 0 až 5 °C;

f/ izolování krystalické modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny fosforečné.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že volitelně zahrnuje krok sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu,
15. Krystalická sůl podle nároků 1 a 2 ve formě krystalické modifikace 1, kde kyselou složkou (HX) je kyselina fumarová, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při přibližně 5,6; 13,1; 18,1; 22,6, 23,5 a 25,5 ± 0,2°2theta měřeno za použití záření CuKa.
16. Způsob přípravy krystalické modifikace 1 podle nároku 15, vyznačující se tím, že se volná báze ruxolitinibu rozpustí v polárním protickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina fumarová.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že je polární protické rozpouštědlo zvoleno ze skupiny obsahující methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že polárním protickým rozpouštědlem je ethanol, výhodně ethanol při teplotě 50 °C.
19. Způsob podle nároků 15 až 17, zahrnující následující kroky:

a/ rozpuštění volné báze ruxolitinibu v polárním protickém rozpouštědle výhodně zvoleném ze skupiny zahrnující: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji ethanol, ještě výhodněji ethanol při teplotě 50 °C;

b/ přikapávání roztoku kyseliny fumarové ve vhodném organickém rozpouštědle doprovázené srážením;

c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C po dobu další 1 hodiny;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C;

e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin při teplotě 0 až 5 °C;

f/ izolavání krystalické modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny fumarové.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že volitelně zahrnuje krok sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.
21. Krystalická sůl podle nároků 1 a 2 ve formě krystalické modifikace 1, kde kyselou složkou (HX) je kyselina L-vinná, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při přibližně 4,1; 8,2; 16,2; 20,9 a 25,5 ± 0,2° 2-theta měřeno za použití záření CuKa.
22. Způsob přípravy krystalické modifikace 1 podle nároku 21, vyznačující se tím, že se volná báze ruxolitinibu rozpustí v polárním protickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina fumarová.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že polární protické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny obsahující methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs.
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že polárním protickým rozpouštědlem je ethanol, výhodně ethanol při teplotě 50 °C.
25. Způsob podle nároků 22 až 24, zahrnující následující kroky:

a/ rozpuštění volné báze ruxolitinibu výhodně v polárním protickém rozpouštědle, které je zvoleno ze skupiny obsahující: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1butanol, 2-butanol nebo jejich směs, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem ethanol a ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem ethanol při teplotě 50 °C;

b/ přikapávání roztoku kyseliny L-vinné ve vhodném organickém rozpouštědle;

c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C po dobu další 1 hodiny;

d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na pokojovou teplotu;

e/ udržování roztoku z kroku d/ 16 hodin při teplotě místnosti, přičemž dochází ke srážení;

f/ izolování krystalické modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny L-vinné.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že volitelně zahrnuje krok sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.
27. Krystalická sůl podle nároků 1 a 2 ve formě krystalické modifikace 2, kde kyselou složkou (HX) je kyselina L-vinná, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při přibližně 6,3; 9,1; 13,3; 16,3; 18,7; 19,4 a 22,8 ± 0,2° 2-theta měřeno za použití záření CuKa.
28. Způsob přípravy krystalické modifikace 2 podle nároku 27, vyznačující se tím, že se volná báze ruxolitinibu rozpustí v polárním aprotickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina L-vinná.
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že se polární aprotické rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující aceton, acetonitril, methylkethylketon, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že polárním protickým rozpouštědlem je acetonitril, výhodně acetonitril při teplotě 50 °C.
31. Způsob podle nároků 28 až 30, zahrnující následující kroky:

a/ suspendování volné báze ruxolitinibu v polárním aprotickém rozpouštědle, přičemž se výhodně polární aprotické rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující: aceton, acetonitril, methylethylketon, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodně je vhodným organickým rozpouštědlem acetonitril, výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem acetonitril při teplotě 50 °C;

b/ přikapávání roztoku kyseliny L-vinné ve vhodném organickém rozpouštědle;

c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu doprovázené srážením;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na pokojovou teplotu;

e/ udržování suspenze z kroku d/ 16 hodin při teplotě místnosti;

f/ izolování krystalické modifikace 2 soli ruxolitinibu a kyseliny L-vinné.
32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že volitelně zahrnuje krok sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.
33. Farmaceutická kompozice obsahující sůl (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitril vzorce I alespoň jedné kyselinové složky (HX), vyznačující se tím, že kyselá adiění sůl je v krystalické formě.

(I)
34. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že kyselou složkou (HX) je kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina íumarová nebo kyselina L-vinná.

• ·
35. Farmaceutická kompozice podle nároků 33 a 34, vyznačující se tím, že dále zahrnuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo excipientů.
36. Farmaceutická kompozice podle nároků 33 až 35, vyznačující se tím, že je ve farmaceutické formě vhodné pro orální podávání.
37. Farmaceutická kompozice podle nároků 33 až 36, vyznačující se tím, že kompozice je ve formě tablety.
38. Krystalická sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, 9, 15, 21 a 27 pro použití k léčbě choroby u pacienta, kde uvedená choroba souvisí s aktivitou JAK.
39. Krystalická sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, 9, 15, 21 a 27 pro použití k léčbě rakoviny.
40. Krystalická sůl podle nároku 39, vyznačující se tím, že rakovinou je hematologická rakovina.
41. Krystalická sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, 9, 15, 21 a 27 pro použití k léčbě chronické myelogenní leukémie (CML) u pacienta, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství uvedené krystalické soli pacientovi.
42. Krystalická sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, 9, 15, 21 a 27 pro použití k léčbě akutní lymfoblastické leukémie (ALL) u pacienta, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství uvedené krystalické soli pacientovi.
43. Krystalická sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, 9, 15, 21 a 27 pro použití k léčbě chronické myelomonocytické leukémie (CMML) u pacienta, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství uvedené krystalické soli pacientovi.