[go: up one dir, main page]

RS54823B1 - Derivati piperidin-4-il azetidina kao inhibitori jak1 - Google Patents

Derivati piperidin-4-il azetidina kao inhibitori jak1

Info

Publication number
RS54823B1
RS54823B1 RS20160205A RSP20160205A RS54823B1 RS 54823 B1 RS54823 B1 RS 54823B1 RS 20160205 A RS20160205 A RS 20160205A RS P20160205 A RSP20160205 A RS P20160205A RS 54823 B1 RS54823 B1 RS 54823B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrrolo
azetidin
acetonitrile
pyrazol
pyrimidin
Prior art date
Application number
RS20160205A
Other languages
English (en)
Inventor
Taisheng Huang
Chu-Biao Xue
Anlai Wang
Ling Kong
Hai Fen Ye
Wenqing Yao
James D Rodgers
Stacey Shepard
Haisheng Wang
Lixin Shao
Hui-Yin Li
Qun Li
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44065466&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54823(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Publication of RS54823B1 publication Critical patent/RS54823B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Jedinjenje Formule (I):ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu:X je N ili CR2; Y je N ili CR2;Z je H, cijano, halo, C1-3alkil, ili C1-3haloalkil;L je C(R4)2, C(=O), C(=O)NR4a), C(=O)C(R4b)2, S(=O)2, C(=O)O, C(=O)OC(R4b)2 ili C(=O)N(R4a)C(R4b)2;A je C1-6 alkil, C3-14cikloalkil, C2-13 heterocikloalkil, C6-14 aril, ili C1-14heteroaril; pri čemu navedeni C1-6 alkil,C3-14 cikloalkil, C2-13 heterocikloalkil, C6-14 aril, i C1-14heteroaril su svaki opciono supstitisani sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 nezavisno izabranih R5 grupa;svaka R1 je, nezavisno, C1-4alkil, hidroksil, C1-4alkoksi, fluoro, hidroksi- C1-4alkil, ili C1-4 alkoksi- C1-4alkil; ili dve R1 grupe zajedno formiraju 2-člani- ili 3-člani ugljenikov most od formule -CH2-O-CH2-;R2 je H, halo, hidroksil, cijano, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, ili C1-4 alkoksi;R3 je H, cijano, nitro, halo, hidroksil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7 cikloalkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di-C1-6alkilkarbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, ili C1-6alkoksikarbonil;svaka R4 je, nezavisno, H ili C1-4alkil; ilidve R4 grupe, zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezane, formiraju 3-, 4-, 5-, ili 6-člani prsten cikloalkila;R4a je H ili C1-4alkil;svaka R4b je, nezavisno, H ili C1-4alkil; ilidve R4bgrupe, zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezane, formiraju 3-, 4-, 5-, ili 6- člani prsten cikloalkila;svaka R5 je, nezavisno, halo, cijano, nitro, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6 alkinil, C1-6haloalkil, halosulfanil, C3-10 cikloalkil, C3-10 cikloalkil- C1-3alkil, C2-10 heterocikloalkil, C2-10heterocikloalkil- C1-3alkil, C6-10aril, C6-10aril- C1-3alkil, C1-10 heteroaril, C1-10 heteroaril- C1-3alkil, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, ili S(O)2NRcRd; pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-10 cikloalkil, C3-10cikloalkil- C1-3alkil, C2-10heterocikloalkil, C2-10 heterocikloalkil- C1-3alkil, C6-10 aril, C6-10 aril- C1-3alkil, C1-10heteroaril, i C1-10heteroaril- C1-3alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R6grupa;svaka R6 je, nezavisno, halo, cijano, nitro, C1-6alkil, C1-6alkenil, C2-6 alkinil, C1-6haloalkil, halosulfanil, C3-10cikloalkil, C3-10 cikloalkil- C1-3alkil, C2-10 heterocikloalkil, C2-10heterocikloalkil- C1-3alkil, C6-10aril, C6-10aril- C1-3alkil, C1-10 heteroaril, C1-10heteroaril- C1-3alkil, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRel)NRc1Rd1, NRclC(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRclC(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, ili S(O)2NRc1Rd1; pri čemu navedeni C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-6haloalkil, C3-10 cikloalkil, C3-10 cikloalkil-C1-3alkil, C1-10 heterocikloalkil, C2-10 heterocikloalkil-C1-3alkil, C6-10 aril, C6-10 aril-C1-3alkil, C6-10heteroaril, i C1-10heteroaril-C1-3alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih Rh grupa;svaka Ra, Rb, Rc, i Rd je, nezavisno, H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-10 cikloalkil, C3-10 cikloalkil-C1-3alkil, C2-10 heterocikloalkil, C2-10 heterocikloalkil- C1-3alkil, C6-10aril, C6-10aril- C1-3alkil, C1-10heteroaril, ili C1-10 heteroaril- C1-3alkil; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-10 cikloalkil, C3-10 cikloalkil-C1-3 alkil, C2-10 heterocikloalkil, C2-10 heterocikloalkil- C1-3alkil, C6-10aril, C6-10aril- C1-3alkil, C1-10 heteroaril, i C1-10 heteroaril- C1-3alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih Rg groupa;ili bilo koja Rc i Rd zajedno sa atomom N na koji su vezane, formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenata nezavisno izabrana od halo, cijano, nitro, hidroksil, C1-6alkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila, C3-7 cikloalkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilarnino, di- C1-6alkilamino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di- C1-6alkilkarbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, i C1-6alkoksikarbonila;svaka Re je, nezavisno, H, C1-6alkil, CN, hidroksil, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfonil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, di- C1-6alkilaminosulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, ili di- C1-6alkilkarbamil;svaka Ra1, Rb1, Rc1, i Rd1 je, nezavisno, H, C1-6alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-6haloalkil, C3-10 cikloalkil, C3-10 cikloalkil- C1-3alkil, C2-10 heterocikloalkil, C2-10 heterocikloalkil- C1-3alkil, C6-10aril, C6-10aril- C1-3alkil, C1-10 heteroaril, ili C1-10heteroaril- C1-3alkil; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-10 cikloalkil, C3-10 cikloalkil-C1-3 alkil, C2-10heterocikloalkil, C2-10 heterocikloalkil- C1-3alkil, C6-10aril, C6-10aril- C1-3alkil, C1-10heteroaril, i C1-10 heteroaril- C1-3alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih Rg' grupa;ili bilo koja Rc1 i Rd1 zajedno sa atomom N na koji su vezane, formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenata nezavisno izabrana od halo, cijano, nitro, hidroksila, C1-6alkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila, C3-7 cikloalkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di- C1-6alkilamino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonil, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di-C1-6alkilkarbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, i C1-6alkilkarbonilamino;svaka Re1 je, nezavisno , H, C1-6alkil, CN, hidroksil, C1-6alkoksi, C1-6alkilsulfonil, karboksi, C1-6alkilkarbonila, aminosulfonila, C1-6 alkilaminosulfonila, di-C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, ili di-C1-6alkilkarbamil;svaka Rg, Rg', i Rh je, nezavisno, halo, cijano, nitro, hidroksil, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, C3-7 cikloalkil, C1-6 haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6 alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di-C1-6alkilkarbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonil, ili C1-6 alkilkarbonilamino; in je 0, 1, 2, 3, ili 4.Prijava sadrži još 23 patentna zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001]Ovaj pronalazak obezbeđuje derivate piperidin-4-il azetidina, kao i njihove kompozicije i njihovu upotrebu u lečenju bolesti povezanih sa aktivnošću JAKI uključujući, na primer, inflamatorne bolesti, autoimune bolesti, kancer, i druge bolesti.
POZADINA PRONALASKA
[0002]Proteinske-kinaze (PKs) regulišu različite biološke procese, uključujući rast ćelije, preživljavanje, diferencijaciju, formiranje organa, morfogenezu, neovaskularizaciju, oporavak tkiva i regeneraciju, među ostalima. Proteinske kinaze takođe imaju specijalizovane uloge u nizu humanih bolesti, uključujući kancer, Citokini, polipeptidi ili glikoproteini male molekularne mase, regulišu mnoge puteve koji su uključeni u inflamatomom odgovoru kod domaćina na sepsu. Citokini utiču na diferencijaciju ćelije, proliferaciju i aktivaciju, i mogu modulisati i pro-inflamatorne i anti-inflamatorne odgovore da omoguće domaćinu da adekvatno reaguje na patogene. Signalizacija od širokog spektra citokina uključuje familiju Janus kinaza (JAKs) od proteinske tirozinske kinaze i Signal ne Transduktore i Aktivatore Transkripcije (STATs). Postoje četiri poznate JAKs sisara: JAKI (Janus kinaza-1), JAK2, JAK3 (takođe poznata kao Janus kinaza, leukocita; JAKL i L-JAK) i TYK2 (proteinska-tirozinska kinaza 2).
[0003]Citokinom-stimulisani imuno i inflamatomi odgovori doprinose patogenezi bolesti: patologije, kao što su ozbiljno kcmbinovane imunodeficijencije (SCID) proizlaze iz supresije imuno sistema, dok hiperaktivan ili neprikladan imuno/inflamatorni odgovor doprinosi patologiji autoimunth bolesti (npr., astme, sistemskog eritematoznog lupusa, tireoiditisa, miokarditisa), i bolesti kao što su skleroderma i osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
[0004]Nedostaci u izražavanju JAKs su povezani sa mnogim bolesnim stanjima. Na primer, Jakl-/-miševa se javljaju po rođenju, i umiru pertnatalno (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 373-83). Jak2-/-embrioni miševa su anemični i umiru oko 12.5 dana postkoitum zbog izostanka konačne eritropoeze.
[0005]Veruje se da JAK/STAT put, a naročito sve četiri JAKs, imaju ulogu u patogenezi astmatičnog odgovora, hronične opstruktivne bolesti pluća, bronhitisa, i drugih srodnih inflamatornih bolesti donjeg respiratornog trakta. Mnogi citokini koji signaliziraju kroz JAKs su povezani sa inflamatornim bolestima/stanjima gornjeg respiratornog trakta, kao što su oni koji utiču na nos i sinuse (npr., rinitis i sinuzitis) bilo da je klasična alergijska reakcija ili ne. JAK/STAT put je takođe uključen u inflamatorne bolesti/stanja oka i (ironičnih alergijskih odgovora.
[0006]Aktivacija JAK/STAT kod karcinoma može nastati stimulacijom citokina (npr., IL-6, ili GM-CSF) ili smanjenjem endogenih supresora JAK signalizacije kao SOCS (supresora ili signalizacije citokina) ili PIAS (inhibilor proteina aktivisanog STAT) (Boudnv, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). Aktivacija STAT signalizacije, kao i drugih puteva nizvodno od JAKs (npr., Akt), je povezana sa iošom prognozom u mnogim tipovima kancera (Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Povišeni nivoi cirkulišućeg citokina koji signaliziraju preko JAK/STAT igraju uzročnu ulogu u kaheksiji i/ili hroničnom umoru. Kao takva, JAK inhibicija može biti korisna za pacijente sa kancerom zbog razloga koji prevazilaze potencijalnu anti-tumorsku aktivnost.
[0007]JAK2 tirozinska kinaza može biti korisna za pacijente sa mijeloproliferativnim poremećajima, npr., poliđtemijom verom (PV), esencijalnom trom boci tem ijom (ET), mijeloidnom metaplazijom sa mijelofibrozom (MMM) (Levin, et al, Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). Inhibicija JAK2V617F kinaze smanjuje proliferaciju hematopoetskih ćelija, što sugeriše JAK2 kao potencijalnu metu za farmakološke inhibicije kod pacjenata sa PV, ET i MMM.
[0008]Inhibicija JAKs može koristiti pacijentima koji pate od imunih poremećaja kože kao što su psorijaza, i senzitizacija kože. Veruje se da održavanje psorijaze zavisi od broja inflamatornih citokina pored različitih hemokina i faktora rasta (JCI, 113: 1664-1675), od kojih mnogi primaju signal preko JAKs (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74).
[0009]US 2009/233903 opisuje derivate azetidina i ciklobutana korisne u lečenju bolesti povezanih JAK-, WO 2007/117494 opisuje deazapurine korisne kao inhibitore Janus kinaza, VVO2007/070514 opisuje heteroaril supstituisan pirolo[2,3-b]piridinima (I) i heteroaril supstituisan pirolo[2,3-b]pirimidinima korisne u lečenju bolesti vezanih za aktivnost Janus kinaza, i VVO2010/039939 {objavljeno 8. Aprila 2010), opisuje kompozicije za lečenje poremećaja suvog oka i druge srodne bolesti oka koje koriste JAK inhibitor.
[0010]Tako, novi ili poboljšani agensi koji inhibiraju kinaze kao JAKs su kontinuirano potrebni za razvoj novih i efikasnijih lekova koji su usmereni na povećanje ili supresiju imunih i inflamatornih puteva (kao imunosupresivni agensi kod transplantacije organa), kao i agensi za prevenciju i lečenje autoimunih bolesti, bolesti koje uključuju hiperaktivni inflamatorni odgovor (npr., ekcem), alergije, kancer (npr., prostate, leukemija, multipli mijelom), i neke imune reakcije (npr., osip ili kontaktni dermatitis ili dijareja) uzrokovane drugim letovima. Jedinjenja prema ovom pronalasku, kao i njihove kompozicije i metode opisane ovde su usmerene ka ovim potrebama i drugim ciljevima.
REZIME
[0011]Ovaj pronalazak obezbeđuje, između ostalog, jedinjenja Formule (I):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; pri čemu su varijable definisane ispod.
[0012]Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje kompozicije koje obuhvataju jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0013]Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja Formule I, ili farmaceutski prihvatljivu so od njih za upotrebu u metodama moduliranja aktivnosti JAKI obuhvatajući dovođenje u kontakt JAKI sa jedinjenjem Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0014]Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja Formule I, ili farmaceutski prihvatljivu so od njih, za upotrebu u metodama lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa abnormalnom ekspresijom kinaze ili aktivnosti kod pacijenta davanjem pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0015]Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja Formule I, ili farmaceutski prihvatljive soli od njih, kao što je opisano ovde za upotrebu u lečenju autoimunih bolesti, kancera, mijeloproliferativnih poremećaja, inflamatornih bolesti, bolesti resorpcije kostiju ili odbacivanja presađenog organa.
[0016]Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja Formule I kao što je opisano ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u moduliranju JAKI.
[0017]Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja Formule I kao što je opisano ovde, ili farmaceutski prihvatljive soli od njih, za pripremu lekova za upotrebu u postupcima moduliranja JAKI.
[0018]Detalji jednog ili više izvođenja ovog pronalaska navedeni su u priloženim crtežima i opisu ispod. Druge karakteristike, ciljevi i prednosti pronalaska biće jasni iz opisa i crteža, i iz patentnih zahteva.
KRATAK OPIS SLIKA
[0019]
Slika. 1prikazuje DSC termogram za produkt iz Primera 358.
Slika. 2prikazuje TGA termogram za produkt iz Primera 358.
Slika. 3prikazuje XRD obrazac za produkt iz Primera 358.
DETALJAN OPIS
[0020]Ovaj pronalazak obezbeđuje, između ostalog, jedinjenje Formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; pri Čemu:
X je N ili CR2;
Y je N ili CR3;
Z je H, cijano, halo, C,3alkil, ili G-3 haloalkil;
L je C(R")2, C(>0), C(=0)N(R<4a>), C(=0)C(R<4b>)2, S( =0) 2, C(=0)0, C(>0)OC(R,<l>>)2ili C(=0)N(R4a)C(R4t,)2;
A je Ck alkil, C3 u cikloalkil,Cmheterocikloalkil, G.Maril, ili Gn heteroaril; pri čemu G.6alktl, G , t
cikloalkil, C2i3heterocikloalkil, G aril, i Gnheteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5,
ili 6 nezavisno izabranih R<s>grupa;
svaka R' je, nezavisno, Cm alkil, hidroksil, CMalkoksi, fluoro, hidroksil-Ci-^ alkil, ili G „alkoksi-Cn alkil; ili dve R<1>grupe zajedno formiraju 2- ili 3-člani ugljenikov most ili most od formule -CH2-0-CH2-;
R<2>je H, halo, hidroksil, cijano. Cm alkil, G^ haloalkil, ili CMalkoksi;
R<3>je H, cijano, nitro, halo, hidroksil, G-& alkil, C26 alkenil, G-6 alkinil, C3.7cikloalkil, G&haloalkil, G^alkoksi, G.6haloalkoksi, amino, G-s alkilamino, di-G 6 alkilamino, Gealkilsulfonil, karbamil, G6alkilkarbamil, di-G-6alkilkarbamil, karboksi, G.fcalkilkarbonil, ili Gsalkoksikarbonil;
svaka R" je, nezavisno, H ili Cnalkil; ili
dve R' grupe, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, formiraju 3-, 4-, 5-, ili 6-čtani prsten cikloalkila; R4ajeHili Cn alkil;
svaka R4" je, nezavisno, H ili Cm alkil; ili
dve R* grupe, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, formiraju a 3-, 4-, 5-, ili 6- člani prsten cikloalkila;
svaka Rs je, nezavisno, halo, cijano, nitro, G 6alkil, G6 alkenil, Gć alkinil, Gshaloalkil, halosulfanil, G-m cikloalkil, C3.,ocikloalkil-G 3 alkil, G-m heterocikloalkil, C,. ie heterocikloalkil-Gs alkil, Gmaril, GiDaril-
Cm alkil, C,.ioheteroaril, G-ID heteroaril-G-j alkil, OR<a>, SR<3>, C(0)R<b>, Cr.CONR^, C(0)OR<a>, OC(0)R<b>, 0C(O)NR<c>R<d>,NRcR<d>, NR<<>C(0)R<b>, NR<c>C(0)OR<a>, NR<<>C(0)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NRcC(=NR<,)NRcRd, NR<c>S(0)R<b>, NR<c>S(0)2R<b>, NR^SfOjjNR^, S(0)R<h>, S(0)NR<c>R°, S(0)2R<6>, ili S(0)2NR<c>R<d>;
pri čemu G-salkil, G-salkenil, C2-6alkinil, G 6haloalkil, G.10cikloalkil, C3 iodkloalkil-Ci3alkil, G10 heterocikloalkil, G10 heterocikloalkil-G3alkil, G-maril, G10aril-G3alkil, G.|0heteroaril, i G10heteroaril-
C1-3alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa;
svaka R<6>je, nezavisno, halo, cijano, nitro, G-6 alkil, G-6 alkenil, C2.5 alkinil, Gshaloalkil, halosulfanil, G-mcikloalkil, C3.10cikloalkil-G-3 alkil, C21oheterocikloalkil, C2, 0 heterociktoalkil-C, 3 alkil, G10 aril, G-10aril-G 3 alkil, G«oheteroaril, CHo heteroaril-G 3 alkil, OR", SR<al>, C(0)Rbl, CCO)NR<c>,R<dl>, C(0)OR<al>, OC(0)R<bl>, OC(O)NR<cl>R<0>,(C(=NR<el>)NR<el>Rdl, NR<cl>C(=NRe<l>)NRc,R<<>", NR<cl>R<dl>, NR"C(0)R<bl>, NR"C(0)OR<aI>,
NRclC(0)NRclR<il, NR<cl>S(0)R", NR<cl>S(0)3R<M>, NR"S(0)2NR<cl>R<dl>, S(0)R<bl>, S(0)NR<cl>R<CL>, S(0)2R<M>, ili S(0)2NR<CI>R<<>"; pri čemu navedeni G^alkil, G-6alkenil, G-salkinil, Gshatoalkil, Giodkloalkil, C3-10cikloalkil-C13alkil, G10heterocikloalkil, G10 heterocikloalkil-G-3 alkil, G-ioaril, G ioari!-G3alkil, G mheteroaril, i G-ioheteroaril-Gjalkil su opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili S nezavisno izabranih R<h>grupa;
svaka R<s>, R<b>, R<c>, i R" je, nezavisno, H, G 6 alkil, G-6 alkenil, C2.6 alkinil, G 6 haloalkil, G m cikloalkil, C3io cikloalkil-G 3 alkil, C21D heterocikloalkil, Cmo heterocikloalkil-G.3 alkil, Gioaril, G-10aril-G,3 alkil, G10 heteroaril, ili G10 heteroaril-G-3 alkil; pri čemu navedeni G-ealkil, G-6alkenil, C26alkinil, Gehaloalkil, C3 tocikloalkil, C3W cikioalkil-G-3 alkil, C2-i0 heterocikloalkil, Gm
heterocikloalkil-Ci 3alkil, C610aril, G 10 aril-G 3alkil, Ci 10 heteroaril, i G to heteroaril-Ci 3alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<9>grupa;
ili bilo kojaR<c>i R<d>zajedno sa atomom N za koji su vezane formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenata nezavisno izabrana od halo, cijano, nitro, hidroksila, G-6 alkila, G-6alkenila, G-6alkinila, G-7 cikloalkila, G-6haloalkila, G-6 alkoksi, G-g haloalkoksi, amino, G-6 alkilamino, di-Gr, alkilamino, tio, G-s alkiltio, Gs alkilsulfinila, G-*, alkilsulfonila, karbamila, G-6 alkiIkarbamila, di-G-6alkilkarbamila, karboksi, G-ealkilkarbonila, i G-ealkoksikarbonila;
svaka Re je, nezavisno, H, G-ealkil, CN, hidroksil, G-6 alkoksi, G-6 alkilsulfonil, karboksi, G-6 alkilkarbonil,
aminosulfonil, Gsalkilaminosutfonil, di-G-6 alkitaminosulfonil, karbamil, G-&alkilkarbamil, ili di-G-6 alkilkarbamil;
svakaRal, R<bl>, Rcl, i R<<>" je, nezavisno, H, G-6 alkil, G-5alkenil, G-6 alkinil, G.6haloalkil, G ,0cikloalkil,
C3i0 cikloalkil-G 3 alkil, Cmo heterocikloalkil, G-10 heterocikloalkil-G 3 alkil, Gid aril, G-10 aril-G-3 alkil, G-10 heteroaril, ili G 10 heteroaril-G 3 alkil; pri čemu navedeni G6alkil, G-6 alkenil, G-6 alkinil, G 6 haloalkil, C3[Q cikloalkil, G-10 cikloalkil-G-3 alkil, C2.ioheterocikloalkil, G-10heterocikloalkil-G-3 alkil, Gioaril, C6-ioaril-C13 alkil, Cmo heteroaril, i CH« heteroaril-G 3 alkil jeOpciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<9>' grupa;
ili bilo koja R<cl>i R<cl>zajedno sa atomom N za koji su vezane formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenata nezavisno izabrana od halo, cijano, nitro, hidroksila, d» alkila, G-6 alkenila, G-6alkinila, G-? cikloalkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G e haloalkoksi, amino, G e alkilamino, di-G-6 alkilamino, tio, G-6 alkiltio, G-6alkilsulfinila, G-6 alkilsulfonila, karbamila, G-6 alkilkarbamila, di-Ge alkilkarbamila, karboksi, G-6 alkilkarbonila, G 6alkoksikarbonila, i G.6alkilkarbonilamino;
svaka R<el>je, nezavisno, H, Ci 6alkil, CN, hidroksil, G-6alkoksi, G 6 alkilsulfonil, karboksi, G t alkilkarbonil,
aminosulfonil, G6alkilaminosulfonil, di-G 6alkilaminosulfonil, karbamil, G-5alkilkarbamil, ili di-G-6alkilkarbamil;
svaka R<9>, R<9>, i Rh je, nezavisno, halo, cijano, nitro, hidroksil, G-ealkil, C2-6alkenil, C^-salkinil, C37dkloalkil, G-6 haloalkil, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, amino, G s alkilamino, di-G-6 alkilamino, tio, G-6 alkiltio, G^alkilsulfinil, G6 alkilsulfonil, karbamil, G-6 alkilkarbamil, di-G-6 alkilkarbamil, karboksi, G& alkilkarbonil, Gsalkoksikarbonil, ili G.6alkilkarboni!amino; i n je 0, 1, 2, 3, ili 4.
[0021]U nekim izvođenjima:
X je N ili CR<1>
Y je N ili CR<3>;
Z je H, cijano, halo, G-3alkil, ili G-3 haloalkil;
Lje C(R4)2, C(=0), C(=0)N(R<4a>), C(=0)C(R<4b>,2, ili S(=0)2;
A je Ci.6 alkil, C3W cikloalkil, G ia heterocikloalkil, G-naril, ili G-h heteroaril; pri čemu navedeni G-t alkil, C3-ndkloalkil, G-n heterocikloalkil, G 11 aril, i G-11 heteroaril su svaki opciono supstituisani sa l, 2, 3, 4, 5,
ili 6 nezavisno izabranih R<5>grupa;
svaka R<1>je, nezavisno, Cn alkil; ili
dve R<l>grupe zajedno formiraju 2- ili 3-člani ugljenikov most;
R2 je H, halo, hidroksil, cijano, G4alkil, G * haloalkil, ili G-, alkoksi;
Rs je H, cijano, nitro, halo, hidroksil, G6 alkil, G6 alkenil, G.6alkinil, G?cikloalkil, G-shaloalkil, G-t alkoksi, G.6 haloalkoksi, amino, G6alkilamino, di-G-6 alkilamino, G-salkilsulfonil, karbamil, G-6 alkilkarbamil, di-G-6 alkilkarbamil, karboksi, G g alkilkarbonil, ili G s alkoksikarbonil;
svaka R4 je, nezavisno, H ili CM alkil; ili
dve R" grupe, zajedno sa atomom ugljenika za koji su spojene, formiraju 3-, 4-, 5-, ili 6-člani prsten cikloalkila;
R<4s>je H ili CM alkil;
svaka R<4b>je, nezavisno, H ili G4alkil; ili
dve R<16>grupe, zajedno sa atomom ugljenika za koji su spojene, formiraju 3-, 4-, 5-, ili 6-člani prsten cikloalkila;
svaka R5 je, nezavisno, halo, cijano, nitro, G-g alkil, G6 alkenil, G & alkinil, G-s haloalkil, halosulfanil, Cmo cikloalkil, G-iocikloalkil-G 3 alkil, Gioheterocikloalkil, G10 heterocikloalkil-G3alkil, Gioaril, G-m aril-G3alkil, G-10 heteroaril, G-m heteroaril-C,3alkil, 0R<a>, SR<3>, C(0)R<b>,C(0)NR<c>R<d>, C(0)OR<a>, OC(0)R<b>,OC(0)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(0)R<b>, NR<<>C(0)OR<a>, NRtfOJNR'R<11>, C( = NRe)Rb, C( = NRe)NReRd, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<r>S(0)R<b>, NR'SfOjzR", NR^SfOjjNR'R<11>, S(0)R<b>, S(0)NR<c>R<d>, S(0)2R<b>, ili S(0)2NR<c>R<d>;
pri čemu G-6 alkil, G-g alkenil, G g alkinil, Gg haloalkil, Gio cikloalkil, G-10 cikloalkil-C, 3 alkil, Gi0 heterocikloalkil, C2-ioheterocikloalkil-Ci 3 alkil, Gioaril, G io aril-G 3 alkil, G 10 heteroaril, i C,.10 heteroairl-G.3 alkil su svaki opciono supstitiisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R6grupa;
svaka R6 je, nezavisno, halo, cijano, nitro, G-6 alkil, G 6 alkenil, G-6 alkinil, G g haloalkil, halosulfanil, G-10cikloalkil, Gn, cikloalkil-G 3 alkil, Cmoheterocikloalkil, G-ioheterocikloalkil-G-3alkil, G10aril, C&-10aril-C,.3alkil, G io heteroaril, G io heteroaril-G-3alkil, OR<el>, SRe\ C(0)R<bl>, C(0)NR<c>,R<aI>, C(D)ORal, OC(0)Rb<l>, OCCOjMR^R-", C(=NR")NRclRdl, NR<cl>C(=NR<el>)NR<cl>R<dl>, NR<cl>R<dl>, NR<a>C(0)R<cl>rNR<cl>C(0)OR<al>, NR<cl>C(0)NR<CI>R<dl>, NR<cl>S(0)R<b>', NR<c>,S(0)2R<bl>, NR<cl>S(0)2NR<c>'R<dl>,
S(0)R<bI>, S(0)NR<rl>R<dl>, S(0)2R<bI>, ili S(0)2NR<CI>R<al>; pri čemu navedeni G-6 alkil, C2-6alkenil, G-6 alkinil, C, 6 haloalkil, C3.„ cikloalkil, Gio cikloalkil-G-3 alkil, Cm« heterocikloalkil, Cmo heterocikloalkil-G.3alkil, G-10 aril, G10 aril-G3 alkil, G io heteroaril, i G-10 heteroaril-G-3 alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<h>grupa;
svaka R<a>, R<b>, R<c>, i R<d>je, nezavisno, H, G-salkil, Gg alkenil, C2-6 alkinil, G-6 haloalkil, G-m cikloalkil, G-iodkloalkil-G.3 alkil, Gm heterocikloalkil, C2.,0 heterocikioalkil-C, 3 alkil, G io aril, G ioaril-G-3 alkil, G io heteroaril, ili Cmoheteroaril-G-3 alkil; pri čemu navedeni G-salkil, G-g alkenil, G s alkinil, G s haloalkil, G iocikloalkil, G-m cikloalkil-G-3 alkil, G-i0heterocikloalkil, Gi0heterocikloalkil-G 3 alkil, G-10aril, Ce-i&arii-Ci-a alkii, G ioheteroaril, i G io heteroaril-G-3 alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R' grupa;
ili svaka R<c>i R<d>zajedno sa atomom N za koji su vezane, formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril group, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenata nezavisno izabrana od halo, cijano, nitro, hidroksila, G & alkila, Gg alkenila, G-6alkinila, C3.7cikloalkila, Gg haloalkila, G-ealkoksi, G-6 haloalkoksi, amino, G-salkilamino, di-G-6 alkilamino, tio, G-6 alkiltio, G-6 alkilsulfinila, G-6alkilsulfonila, karbamila, G-g alkilkarbamila, di-G .6 alkilkarbamila, karboksi, G-s alkilkarbonila, i G-s alkoksikarbonila;
svaka R" je, nezavisno, H, G-ealkil, CN, hidroksil, G-ealkoksi, G-ealkilsulfonil, karboksi, Gtalkilkarbonil,
aminosulfonil, G6alkilaminosulfonil, di-GsalkilaminosuIfonil, karbamil, G salkitkarbamil, ili di-G s alkilkarbamil;
svaka R<aI>, RM, R<cl>, i R<dl>je, nezavisno, H, G-s alkil, C26 alkenil, C2.6alkinil, G.6 haloalkil, C3.10cikloalkil, Cmo cikloalkil-G-3 alkil, G-ioheterocikloalkil, Gio heterocikloalkil-G-3 alkil, G io aril, G10 aril-G-3 alkil, G ioheteroaril, ili G-10 heteroaril-G-3 alkil; pri čemu navedeni G-s alkil, G-s alkenil, C26alkinil, Cmhaloalkil, C3 !o cikloalkil, G-10cikloalkil-G-3 alkil, C2to heterocikloalkil, G10heterocikloalkil-G-3alkil, G,10aril, G-ioaril-G-3alkil, Cmo heteroaril, i G-10heteroaril-G.3alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<9>'grupa;
ili svaka R<cl>i R<đl>zajedno sa atomom N za koji su vezane, formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-Članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenata nezavisno izabrana od halo, cijano, nitro, hidroksila, Gs alkila, C26alkenila, C26 alkinila, G-? cikloalkila, G-6 haloalkil, Gtaikoksi, G-6 haloalkoksi, amino, G s alkilamino, di-G-6 alkilamino, tio, G & alkiltio, G^alkilsulfinila, G-6 alkilsulfonila, karbamila, G-6 alkilkarbamila, di-G-salkilkarbamila, karboksi, G-salkilkarbonila, G salkoksikarbonila, i G salkilkarbonilamino;
svaka R<el>je, nezavisno, H, G-salkil, CN, hidroksil, Gtaikoksi, G-6 alkilsulfonil, karboksi, Ge alkilkarbonil, aminosulfonil, G-6alkilaminosulfonil, di-G talkilaminosulfonil, karbamil, G g alkilkarbamil, ili di-G galkilkarbamil;
svaka R<9>, R^, i Rh je, nezavisno, halo, cijano, nitro, hidroksil, G.6alkil, C26alkenil, C2.6alkinil, G-7cikloalkil, G g haloalkil, G 6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, amino, G-6 alkilamino, di-G-6 alkilamino, tio, G-6 alkiltio, Gsalkilsulfinil, G6 alkilsulfonil, karbamil, G-salkilkarbamil, đi-Ci-salkilkarbamil, karboksi, G talkilkarbonil, G Galkoksikarbontl, ili Gg alkilkarbonilamino; i
n je 0, 1, 2, 3, ili 4.
[0022]U nekim izvođenjima, X je N.
[0023]U nekim izvođenjima, X je CR<2.>
[0024]U nekim izvođenjima, X je C(H), C(F), ili C(CN).
[0025]U nekim izvođenjima, X je CH.
[0026]U nekim izvođenjima, Y je N.
[0027]U nekim izvođenjima, Y je CR<3>.
[0028]U nekim izvođenjima, Y je CH.
[0029]U nekim izvođenjima, Z je cijano.
[0030]U nekim izvođenjima, L je C(=OJNH, C{=0), S(=d)2, CH2, C(=0)CHz, ili
[0031]U nekim izvođenjima, L je C(=0)NH, C(=Oj, S(=0)2, CH2, C(=0)CH2,
C(=0)0, ili C(=0)OCH2.
[0032]U nekim izvođenjima, L je C(=0).
[0033]U nekim izvođenjima, L je C(=0}0.
[0034]U nekim izvođenjima, L je C(=0)OCH2.
[0035]U nekim izvođenjima, L je C(=0)NH.
[0036]U nekim izvođenjima, L je S(=0)2.
[0037]U nekim izvođenjima, L je C(R")2.
[0038]U nekim izvođenjima, L je CH2.
[0039]U nekim izvođenjima, L je C(=d)CH2 ili
[0040]U nekim izvođenjima, L je C(=0)CH2.
[0041]U nekim izvođenjima, L je
[0042]U nekim izvođenjima, nje 0, 1, ili 2.
[0043]U nekim izvođenjima, n je 0.
[0044]U nekim izvođenjima, nje 1.
[0045]U nekim izvođenjima, n je 2.
[0046]U nekim izvođenjima, R<1>je Cm alkil.
[0047]U nekim izvođenjima, R' je metil.
[0048]U nekim izvođenjima, dve R<1>grupe formiraju 2-člani ugljenikov most.
[0049]U nekim izvođenjima, A je G-maril, koji je opcionalno supstituisan sa 1,2,3, 4, 5, ili 6 nezavisno izabranih R<5>grupa.
[0050]U nekim izvođenjima, A je fenil, koji je opcionalno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih Rs grupa.
[0051]U nekim izvođenjima, A je monociklični C39cikloalkil ili biciklični C3.9cikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 nezavisno izabranih R5 grupa.
[0052]U nekim izvođenjima, A je monociklični Gm heterocikloalkil ili biciklični Cmoheterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 nezavisno izabranih R<5>grupa.
[0053]U nekim izvođenjima, A je monociklični G-10heteroaril ili biciklični Cm0 heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, S, ili 6 nezavisno izabranih R<5>grupa.
[0054]U nekim izvođenjima, A je G-6 alkil, koji je opcionalno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 nezavisno izabranih R<5>grupa
[0055]U nekim izvođenjima, A je G 6 alkil.
[0056]U nekim izvođenjima, A je G-s alkil, fenil, prsten naftila, monociklični ili biciklični G-io cikloalkil, monociklični ili biciklični G-io heterocikloalkil, ili monociklični ili biciklični G ,o heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa.
[0057]U nekim izvođenjima, A je fenil, prsten naftila, monociklični G10cikloalkil, biciklični G-m cikloalkil, monociklični G 10 heterocikloalkil, biciklični G-10 heterocikloalkil, monociklični G io heteroaril, ili biciklični GiD heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa.
[0058]U nekim izvođenjima, A je metil, etil, izopropil, fenil, prsten naftalena, prsten pirtdina, prsten pirimidina, prsten tiofena, prsten pirazina, prsten oksazola, prsten izoksazola, prsten imidazola, prsten tiazola, prsten furana, prsten pirazola, prsten hinolina, prsten benzotiofena, prsten benzotiazola, prsten benzoimidazola, prsten benzofurana, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, ciklohepil, prstena, prsten tetrahtdronaftalena, prsten dihidro-l,4-benzodioksoksina, ili prsten piperidina; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa, kao što je dozvoljeno valencom.
[0059]U nekim izvođenjima, A je fenil, prsten naftalena, prsten piridina, prsten pirimidina, prsten tiofena, prsten pirazina, prsten oksazola, prsten izoksazola, prsten imidazola, prsten tiazola, prsten turana, prsten pirazola, prsten hinolina, prsten benzotiofena, prsten benzotiazola, prsten benzoimidazola, prsten benzofurana, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, prsten indena, prsten tetrahidronaftalena, prsten dihidro-l,4-benzodioksoksina, ili prsten piperidina; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R5 grupa, kao što je dozvoljeno valencom.
[0060]U nekim izvođenjima, A je fenil ili prsten piridina; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih R5 grupa.
[0061]U nekim izvođenjima, A je piridin—4-il; koji je opcionalno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih R<s>grupa.
[0062]U nekim izvođenjima, A prsten piridina; koji je opcionalno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih R<5>grupa.
[0063]U nekim izvođenjima, svaka R<5>je, nezavisno, halo, cijano, G-s alkil, Gsalkenil, G-t alkinil, G-s
haloalkil, d io cikloalkil, C3. w cikloalkil-G 3alkil, Gm heterocikloalkil, G10 heterocikloalkil-G-3 alkil, Gio aril, G io aril-G 3 alkil, G-m heteroaril, G io heteroaril-G 3 alkii, 0R<a>, SR<a>, C(0)R<b>, C(0)NR<c>R<d>, C(0)OR<a>, OC(0)R<b>, OC(0)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR'CfOjR", NR<c>C(0)OR<d>, NR<<>C(0)NR<c>R<tl>, NR'Sf.COR", NR<c>S(0)2R<b>, NR<c>SCO)2NR<l:>R<d>, S(0)R<b>, S(0)NR<c>R<d>, S(0)2R<b>, ili S(0)2NR<c>R<d>pri čemu Ci 6alkil, G-6alkenil, C26alkinil, G 6haloalkil, G io cikloalkil, GioCikloalkil-G 3 alkil, G-10 heterocikloalkil, C2loheterocikloalkil-Ci.j alkil, G-10 aril, G10 aril-G-3 alkil, G-io heteroaril, i G 10 heteroaril-G-3 alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<s>grupa.
[0064]U nekim izvođenjima, svaka R<5>je, nezavisno, halo, cijano, Gs, alkil, G-e haloalkil, G-10 cikloalkii, G ioheterocikloalkil, G^aril, G-ioaril-G-jalkil, G-10heteroaril, 0R<a>, SR<a>, C(0)R<b>, C(0)NRcRd, GCOOR", OC(0)R<b>, OC(0)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(0)R<b>, NR<c>C(0)OR<a>, NR^OjNR^, NR<c>S(0)2R<b>, NR<C>S(0)2NR<C>R<C>, S(0)2R<b>, ili S(0)2NRcR<d>; pri čemu G.„ alkil, G-, alkenil, G-6alkinil, G-t haloalkil, C310 cikloalkil, G10 cikloalkil-G-s alkil, G-io heterocikloalkil, C210 heterocikloalkil-G-3 alkil, G io aril, G io aril-Ci-3 alkil, Ci.J0 heteroaril, i G.,o heteroaril-G 3 alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa.
[0065]U nekim izvođenjima, svaka R<5>je, nezavisno, halo, cijano, G-6 alkil, G-s haloalkil, G-toaril, G io heteroaril, 0R<a>, SR<a>, C(0)OR<a>, NR<c>R<d>, ili NR<c>C(0)R<b>; pri čemu navedeni G 6 alkil, G6 haloalkil, G.oaril, i G ie heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa.
[0066]U nekim izvođenjima, svaka R<s>je, nezavisno, halo, cijano, G-s alkil, G6 haloalkil, G io aril, G io
heteroaril, 0R<a>, 5R<a>, C(0)OR<a>, NR<C>R", ili NR^OJR"; pri čemu navedeni C-& alkil, C,6 haloalkil, G ioaril, i G ,0heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili S nezavisno izabranih R<&>grupa; i svakaR",R", R<c>, i R<c>je, nezavisno, H, G-6alkil, G 6 haloalkil, ili G-m aril; pri čemu Ci f.alkil i G io aril je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<s>grupa.
[0067]U nekim izvođenjima, svaka R<s>je, nezavisno, halo, cijano, Gc alkil, G-6haloalkil, hidroksil, C, g alkoksi, G6haloalkoksi, G-12 ariloksi, amino, G6alkilamino, di-Ci6 alkilamino, G 6 alkilkarbonilamino, C, 6 alkoksikarbonil, G s alkiltio, Guaril, ili C19 heteroaril; pri čemu navedeni C&12 aril ili G? heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa.
[0068]U nekim izvođenjima, svaka R<5>je, nezavisno, hloro, fiuoro, bromo, cijano, metil, etil, trifluorometil, hidroksil, metoksi, trifluorometoksi, difluorometoksi, fenoksi, dimetilamino, t-butilkarbonilamino, metoksikarbonil, metiltio, fenil, prsten piridina, prsten tiazola, prsten hinolina, prsten izohinolina, imidazo[l,2-a]primidin prsten, prsten benzoksazola, ili prsten oksadiazola; pri čemu navedeni fenil, prsten piridina, prsten tiazola, prsten hinolina, prsten izohinolina, imidazo[l,2-a]pirimidin prsten, prsten benzoksazola, i prsten oksadiazola su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih Rs grupa.
[0069]U nekim izvođenjima, svaka Rs je, nezavisno, halo ili Gghaloalkil.
[0070]U nekim izvođenjima, svaka R<5>je, nezavisno, fiuoro ili trifluorometil.
[0071]U nekim izvođenjima, svaka R<6>je, nezavisno, halo, cijano, nitro, hidroksil, G&alkil, C3 6 alkenil, C26alkinil, G7cikloalkil, G-6haloalkil, G.6alkoksi, G 6haloalkoksi, amino, G-6alkilamino, di-G & alkilamino, tio, G-s alkiltio, Gg alkilsulfinil, G-6 alkilsulfonil, karbamil, G-6 alkilkarbamil, di-G6alkilkarbamil, karboksi, G.6alkilkarbonil, Gs alkoksikarbonil, ili G*alkilkarbonilamino.
[0072]U nekim izvođenjima, svaka R<6>je, nezavisno, balo, cijano, G-6alkil, C, 6 haloalkil, 0RS1, NR<c>,R<dl>, ili OC(0)R<bl>; i svaka R<al>, R<bI>, R", i R<dl>je, nezavisno, H ili G&alkil; pri čemu je navedeni Ct „ alkii opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno izabranim od G-4 alkoksi i hidroksila; ili bilo koja R<cl>i R<cl>zajedno sa atomom N za koji su vezane, formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu, opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od halo.
[0073]U nekim izvođenjima, svaka Rs je, nezavisno, halo, cijano, G 6 alkil, G <, haloalkil, G io aril, Cmo
heteroaril, 0R<a>, SR<3>, C(0)OR<a>, NR<C>R°, ili NR^OJR<1>'; pri čemu navedeni G6alkil, G-g haloalkil, G-10aril, i G ioheteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa;
svaka R<a>, R<b>, R<c>, i Rd je, nezavisno, H, Ci & alkil, G6 haloalkil, ili C610 aril; pri čemu navedeni Gsalkil i Gio
aril je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R5 grupa;
svaka Rs je, nezavisno , halo, cijano, G-g alkil, G-shaloalkil, 0R<al>, NRclRdI, ili<O>C(0)Rbl;i
svaka R"<1>, R<bl>, R", i R<dl>je, nezavisno, H ili G-6 alkil; pri čemu je navedeni G-6 alkil opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno izabranim od G-4alkoksi i hidroksila;
ili bilo koja R<rl>i R<dl>zajedno sa atomom N za koji su vezane, formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu, nprionn supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od halo.
[0074]U nekim izvođenjima, svaka R<6>je, nezavisno, halo, cijano, ili G g alkil.
[0075]U nekim izvođenjima, svaka R<6>je, nezavisno, hloro, fiuoro, cijano, ili metil.
[0076] U nekim izvođenjima, pri čemu R<2>je H, halo, ili cijano.
[0077]U nekim izvođenjima, R2 je H, F, ili cijano.
[0078]U nekim izvođenjima, R<3>je H.
[0079]U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0080]U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (Ha):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0081]U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0082] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (lila):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0083]U nekim izvođenjima: X je N ili CR2;
Y je N ili CR3;
svaka R<1>je, nezavisno, Cn alkil; ili
dve R' grupe formiraju 2-člani ugljenikov most. R2 je H, halo, ili cijano;
R3je H;
Z je cijano;
L je C(=0)NH, C{=0), S(=0),, CFb, C(=0)CH2, iti
A je Ci-e alkil, fenil, prsten naftila, monociklični G io cikloalkil, biciklični C310cikloalkil, monocikl icni C2-10
heterocikloalkil, biciklični G-10 heterocikloalkil, monociklični G 10 heteroaril, ili biciklični Cmoheteroaril; od koji je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<s>grupa;
svaka R5 je, nezavisno, halo, cijano, G-salkil, G-6 alkenil, C26alkinil, G-s haloalkil, C3.)t> cikloalkil, G-m cikloalkil-G-3 alkil, G.,o heterocikloalkil, Cmo heterocikloalkil-G-3 alkil, G10 aril, G-10 aril-G-3 alkil, G-10
heteroaril, G io heteroaril-G-3 alkil, OR<a>, SR<a>, C(0)R<b>, C(0)NR<c>R<d>, C(0)OR<a>, OC(0)R<b>,OC(0)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>,
NR<c>C(0)R<b>, NR'CfOJOR<3>, NR^OjNR^d, NR<c>S(0)R<b>, NR<c>S(0)2R<b>, NRcS(0)2NRl;Rd, S(0)R<b>, S(0)NR<c>R<d>,
S(0)2R<b>, ili S(0)2NRcRtl; pri čemu G6alkil, Ge alkenil, C2-6 alkinil, C16 haloalkil, G i0 cikloalkil, G10 cikloalkil-G-3 alkil, G-io heterocikloalkil, G-toheterocikloalkil-G-3 alkil, Gioaril, Gio aril-G-3 alkil, G ioheteroaril, i G io heteroaril-G3 alkil su svaki opciono supstituisani sa 1,2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih
R6 grupa; i nje 0, 1, ili 2.
[0084]U nekim izvođenjima: X je N ili CR<2>;
Yje N ili CR3;
svaka R<1>je, nezavisno, Ch alkil; ili
dve R' grupe formiraju 2-člani ugljenikov most.
R<2>je H, halo, ili cijano;
R3je H;
Z je cijano;
L je C(=0)NH, C{=0), S(=0)j, CH2, C(=0)CH2, ili
A je Ci & alkil, fenil, prsten naftila, monociklični G-m cikloalkil, biciklični G-10cikloalkil, monociklični G-10
heterocikloalkil, biciklični G-10 heterocikloalkil, monociklični d ioheteroaril, ili biciklični G io heteroaril; od koji je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa;
svaka R5 je, nezavisno, halo, cijano, G-ealkil, G-shaloalkil, G10cikloalkil, G-10 heterocikloalkil, C610aril,
G ,o aril-C, 3 alkil, Cmo heteroaril, OR% SR<3>, C(0)R<b>, C(0)NR<c>R<d>, C(0)OR<a>, OC{0)R<b>, OC(0)NR<c>R<d>, NR'R<d>,
NR<c>C(0)R<b>, NR<c>C(C)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<0>, NR<c>S(0)2R<b>, NR<c>S(0)2NR<c>R<d>, S(0)2R<b>, ili S(0)2NR<c>R°; pri čemu Gtalkil, Gf. haloalkil, C310 cikloalkil, G10heterocikloalkil, G-10 aril, G10 aril-G-3 alkil, i G io heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R6 grupa; i
n je 0, 1, ili 2.
[0085]U nekim izvođenjima: X je N ili CR<2>;
Y je N ili CR3;
svaka R'je, nezavisno, G-4 alkil; ili
dve R<1>grupe formiraju 2-člani most ugljenika.
R2 je H, halo, ili cijano;
R3 je H;
Z je cijano;
L je C(=0)NH, Q>0), S(=0)2, CH;, C(=0)CH2, ili
A je fenil, prsten naftila, monociklični Gio cikloalkil, biciklični G,0cikloalkil, monociklični G-i0heterocikloalkil, biciklični Gio heterocikloalkil, monociklični CH« heteroaril, ili biciklični Cmo heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa;
svaka R5 je, nezavisno, halo, cijano, G-fi alkil, G-ehaloalkil, G-m cikloalkil, G-ioheterocikloalkil, G-ioaril,
G,10aril-G.jalkil, Gio heteroaril, OR<a>, SR<*>, C(0}R<b>, C(0)NR<c>R<e>, C(0)OR", OC(0)R<b>, OC(OJNR<c>R<d>,NR'R^,
NR<c>C(0)R", NR'CfOjOR<3>, NR<c>C(0)NR<c>R<d>, NR<c>S(0)2R<b>, NR'SfO^NR'R11, S(0)2R<b>, ili S(0)2NR<c>R<d>;pri čemu G-6alkil, G6 haloalkil, G-io cikloalkil, C2.[0 heterocikloalkil, G-ioaril, G ioaril-G-3alkil, i Cmo heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa; i
n je 0, 1, ili 2.
[0086]U nekim izvođenjima: X je N ili CR<1>;
Y je N ili CR<3>;
svaka R' je, nezavisno, G 4 alkil; ili
dve R<1>grupe formiraju 2-člani most ugljenika.
R<2>je H, halo, ili cijano;
R3 je H;
Z je cijano;
L je C(=0)NH, C(=0), S(=0)?, CH2, C(=0)CH2, ili
A je G-salkil, fenil, prsten naftila, monociklični Giodkloalkil, biciklični G-iocikloalkil, monociklični G io
heterocikloalkil, biciklični Gioheterocikloalkil, monociklični Cmo heteroaril, ili biciklični Cmo heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<b>grupa;
svaka R5 je, inezavisno, halo, cijano, C16 alkil, Ct 6haloalkil, Gioaril, Cmo heteroaril, OR<a>, SR", C(0)OR",
NR<c>R<d>, NR^GOjR^1 pri čemu G-ealkil, G-6 haloalkil, Gioaril, i Cmo heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranihR<6>grupa;
n je 0, 1, ili 2.
[0087]U nekim izvođenjima: X je N ili CR<2>;
Y je N ili CR<3>;
svaka R' je, nezavisno, G-4 alkil; ili
dve R<1>grupe formiraju 2-člani most ugljenika.
R<2>je H, halo, ili cijano;
R3je H;
Z je cijano;
LjeC(=0)NH, C(=Q), S(=0)2, CH3, C(=0)CH;, ili
A je fenil, prsten naftila, monociklični Cmo cikloalkil, biciklični G-i0cikloalkil, monociklični Cmo heterocikloalkil, biciklični G-io heterocikloalkil, monociklični Cmd heteroaril, ili biciklični G-m heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa;
svaka R5 je, nezavisno, halo, cijano, G-salkil, G-& haloalkil, G ioaril,G , aheteroaril, OR1", SR<a>, C(O)0R<3>,
NR<C>R<C>, NR^OJR"; pri čemu navedeni G-talkil, G-6 haloalkil, Gio aril, i Cmoheteroaril su svi opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa;
i
n je 0, 1, ili 2.
[0088]U nekim izvođenjima: X je N ili CRJ;
Y je N ili CR3;
svaka R! je, nezavisno, metil; ili
dve R<1>grupe formiraju 2- član i most ugljenika.
R2 je H, halo, ili cijano;
R3 je H;
Z je cijano;
LjeC(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(-0)CH2, ili
A je metil, etil, izopropil, fenil, prsten naftalena, prsten piridina, prsten pirimidina, prsten tiofena, prsten pirazina, prsten oksazola, prsten izoksazola, prsten imidazola, prsten tiazola , prsten turana, prsten pirazola, prsten hinolina, prsten benzotiofena, prsten benzotiazola, prsten benzoimiđazola, prsten benzofurana, ciklopropi), dklopentil, cikloheksil, cikloheptil, prsten indena, prsten tetra hidro nafta lena, prsten dihidro-l,4-benzodioksoksina, ili prsten piperidina; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 nezavisno izabranih R<5>grupa kao što je dozvoljeno valencom;
svaka R<s>je, nezavisno, hloro, fiuoro, bromo, cijano, metil, etil, trifluorometil, hidroksil, metoksi, trifluorometoksi, difluorometoksi, fenoksi, dimetilamino, t-butilkarbonilamino, metoksi karboni I, metiltio, fenil, prsten piridina, prsten tiazola, prsten hinolina, prsten izohinolina, prsten imidazo[l,2-a]pirimidina, prsten benzoksazola, prsten oksadiazola; pri čemu navedeni fenil, prsten piridina, prsten tiazola, prsten hinolina, prsten izohinolina, prsten imidazo[l,2-a]pirimidina, prsten benzoksazola, i prsten oksadiazola su svi opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa; i
n je 0, 1, ili 2.
[0089] U nekim izvođenjima: X je N ili CR2;
Y je N ili CR<3>;
svaka R<1>je, nezavisno, metil; ili
dve R<1>grupe formiraju 2- elani most ugljenika.
R<2>je H, halo, ili cijano;
R3 je H;
Z je cijano;
L je C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(=0)CH2, ili
A je fenil, prsten naftalena, prsten piridina, prsten pirimidina , prsten tiofena, prsten pirazina, prsten oksazola, prsten izoksazola, prsten imidazola, prsten tiazola, prsten furana, prsten pirazola, prsten hinolina, prsten benzotiofena, prsten benzotiazola, prsten benzoimiđazola, prsten benzofurana, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, prsten indena, prsten tetrahidronaftalena, prsten dihidro-l,4-benzodioksoksina, ili prsten piperidina; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 nezavisno izabranih R<!>grupa;
svaka R<5>je, nezavisno, hloro, fiuoro, bromo, cijano, metil, etil, trifluorometil, hidroksil, metoksi, trifluorometoksi, difluorometoksi, fenoksi, dimetilamino, t-butilkarbonilamino, metoksikarbonil, metiltio, fenil, prsten piridina, prsten tiazola, prsten hinolina, prsten izohinolina, prsten imidazo[l,2-a]pirimidina, prsten benzoksazola, ili prsten oksadiazola; pri čemu
navedeni fenil, prsten piridina, prsten tiazola, prsten hinolina, prsten izohinolina, prsten imidazo[l,2-a]pirimidina, prsten benzoksazola, i prsten oksadiazola su svi opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa; i n je 0, 1, ili 2.
[0090]U nekim izvođenjima: X je N ili CR<J>;
Y je N ili CR<3>;
svaka R<1>je, nezavisno, Cn alkil; ili
dve R<1>grupe formiraju 2- člani ugljenikov most.
R<2>je H, halo, ili cijano;
R3 je H;
Z je cijano;
Lje S<=0)2;
A je G-6 alkil; i
n je 0, 1, ili 2.
[0091]U nekim izvođenjima: X je N ili CH;
Y je N;
Z je cijano;
LjeC(=OJ ili Cf>0)NH;
A je fenil ili prsten piridina, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih R5 grupa; svaka R5 je, nezavisno, halo ili G-& haloalkil; i
n je 0.
[0092]U nekim izvođenjima: X je N ili CH;
Yje N;
Z je cijano;
Lje C(=0) ili C(=0)NH;
A je fenil ili piridin-4-it, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrane R<5>grupe; svaka R5 je, nezavisno, fiuoro ili trifluorometil; i
n je 0.
[0093]U nekim izvođenjima: X je N ili CR:;
Y je N ili CR<3>;
svaka R<1>je, nezavisno, G-s alkil, hidroksil, G-ialkoksi, ili fiuoro;
dve R<1>grupe zajedno formiraju 2-člani ili 3-člani ugljenikov most ili most od formule -CH2-0-CH2-;R<2>je H, halo, ili cijano;
R<3>je H;
Z je cijano;
LjeC{=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(=0)CH2,
C(=0)0, ili C(=0)OCH2;
A je G-salkil, fenil, prsten naftila, monociklični G-to cikloalkil, biciklični G ,ocikloalkil, monociklični Cmo
heterocikloalkil, bicikl Cz m heterocikloalkil, monocikl ični G io heteroaril, ili biciklični Ci-10 heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa;
svaka R<s>is, nezavisno, halo, cijano, G-salkil, Cn haloalkil, G-10 aril, G-ioheteroaril, OR", SR", C(0)OR<s>,
NR<c>R<d>, NRcC(0)Rb; pri čemu su navedeni G salkil, G-shaloalkil, Gioaril, i G-io heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R6 grupa;
n je 0, 1, ili 2;
svaka R<a>, R<b>, R<c>, i R<d>je, nezavisno, H, Gsalkil, G-shaloalkil, ili G-ioaril; pri čemu navedeni G s alkil i G io aril je opciono supstituisan sa I, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<9>grupa;
svaka R<6>je, nezavisno, halo, cijano, Gs alkil, G-s haloalkil,OR31, NRclR<", ili OC(0)R"; i svaka R<al>, R<bl>, R<rl>, i R<dl>je, nezavisno, H ili G-salkil; pri čemu navedeni G-6 alkil je opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno izabranim od CH alkoksi i hidroksila;
ili bilo koja R<c>' i R<dJ>zajedno sa atomom N za koji su vezane, formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu, opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od halo.
[0094]U nekim izvođenjima, jedinjenje je izabrano od: {l-{l-[3-fluoro-2-(trif!uorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il>-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-i il}acetonitrila;
{l-[l-(3-fluoro-4-hinolin-6-ilbenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4HI)-iH-pirazol-l-iO il}acetonitrila;
{l-[l-(3,5-difluorobenzoil)pir^ridin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}aceto {3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-[l-(3,4,5-trif1uorobenzoil)piperidin-4-il]azetidin-3 {l-[l-{3-fluoro-4-metok5ibenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-[l-(3-fluoro-4-htdroksibenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-piTOlo[2r3-d]pirimidin-4-il)-lH-pira il}acetonitrila;
{l-{l-[2-fluoro-3-{trifluorometil)benzoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4 il)-iH-pirazol-l-iQazetidin-3-il}acetonitrila;
{l-[l-(cikloheksilkarbonil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ii)-l.H-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-(l-benzoilpiperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-iQ
2- [(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il>piperidin-l-il)karbonil]benzonitri 3- [(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[^ 4- [(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l {l-{l-[{6-hloropiridin-2HI)karbonil]piperidin-4-it}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-[l-(pirazin-2-lkarbonil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-l}acetonitrila; {3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimtdin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-[l-(3-tienilkarbonil)piperidin-4-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(l,3-oksazol-2-ilkarbonil)piperidin-4Hl]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetW {l-(l-{[2-metil-5-(trifluorometil)-l,3-oksazol-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-^ il]azetidin-3-il}acetonitrila;
3-[(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il>piperidin-l-il)karbontl]-5-fluorobenzonitrila;
{l-[l-(3-hlorobenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimirjin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[i-(3-bromobenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; (344-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-{l-[3-(trifluorometoksi)benzoil]piperidin-4-il}azetidin-3-iljacetonitrila;
(3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazoi-l-il]-l-{l-(3-(trifluorometil)benzoil]piperidin-4-il}azetidin-3-il)aretonitrila; {l-{l-[3-nuoro-5-(trifluorometil)benzoil]piperidin^^ il}acetonitrila;
{l-[l-(3,5-dihlorobenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-{7H-pirolo[2,3-đ]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il>acetonitrila; {l-[l-(3-fluorobenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-{7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}a^
{l-[l-(4-fluoro-3-metoksibenzoil}pir>eridin-4-il]-3-[4-(7H-piralo[2,3-d]pirimidin-4-il}-lH-pirazol-l-il]azeU il}acetonitrila;
{l-[l-(2-fluoro-5-metol<sibenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-[l-(3-hloro-5-nuorobenzoil)piperidin^-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(3-bromo-5-fluorobenzoil)pipen'din-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-i0 {l-{l-[(2,5-dihloro-3-tienil)karbonil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-lHI]azeM il}acetonitrila;
{l-[l-(3-metoksibenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {3-[4-{7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-[l-(2,4,5-tnfluoro-3-metoksibenzoil)piperidin-4-il]azetidi il}acetonitrils;
{l-[l-(3,5-dimetoksibenzoil)pipendin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azettdin-3-il} acetonitrila;
{l-[l-(3-hloro-4-fluorobenzo^
{l-[l-(3,4-difluorobenzoil)piperi^
{l-[l-(3-fluoro-5-metoteibenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirDio[2,3-d]pirimidin^ il}acetonitrila;
{l-tl-(2-hloro-6-metoksiizonikotinoil)piperidin-4HI]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i il}acetonitrila;
{l-[l-(5-fluoro-2-metol<sibenzoil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[23-d]pirimidin-4-il)-lH il}acetonitrila;
{l-[l-(2-fluoro-6-metoksibenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[23-d]pirimidin-4-il)-lH il}acetonitrila;
{l-[l-(4-fluoro-2-metol<sibenzo^ il}acetonitrila;
{l-[l-(2,3-dilfuorobenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-piro^^
{l-[l-C2,4-difluorobenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirim {l-[l-(2,5-difluorobenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirim {l-[l-(2,6-diftuorobenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(^^
{l-{l-[2-fluoro-6-(tirfluorometil)benzoil]piperidin-4-il>-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirim il}acetonitrila;
{3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-lH-pirazol-l-il]-l-[l-(2,3,4-trirluorobenzoil)piperidin-4-n {3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-piarzol-l-il]-l-[l-(2,3,6-trir^
{3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pira^ acetonitrila; {3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-[l-(2,4,6-trif!uorobenzoil)piperidin-4-il]azetidin {l-[l-(3,5-dibromo-4-metolcsibenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-piroto[2,3-d]pirimidin-4-il)4 il}acetonitrila;
3- [(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pi^
(dimetilamino )-2-fluorobenzonitrila;
{l-{l-[3-lfuoro-4-(trifluorometil)benzoH^^^ il}acetonitrila;
{l-(l-{[4-hloro-6-(trifluorometil)piridin-2-il]karto il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{3-[4-(7H-pirolo[2f3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-H]-l-[i-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoil)piperidin-4-il]azetid il}acetonitrila;
5-[(4-{3-(djanomerj|)-3-[4-(7H-pirolo^^ metoksibenzonitrila;
{3-[4-(7H-pirolo[23-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-[l-(2,3,5,6-tetrafluorobenzoil)piperidin-4-il]azetid il}acetonitrila;
(3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il>lH-pirazol-l-il]-l-{l-[2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}az il)acetonitrila;
{l-[l-(4-fluoro-3-hidroksibenzoil)piperidin-4-il3-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-lHI]a^ il}acetonitrila;
5-[(4-{3-(cijanometil)-3 [4-(7H-pirolo[2,3-d]pirim^
(dimetilamino)benzonitrila;
{l-{l-[4-(dimetilamino)-23,5,6-tetrafluorobenzoi^ il]azetidin-3-il}acetonitriia;
{l-[l-(3,5-difluoroizonikotinoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-piroto[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]az {l-{l-[3-fluoro-4-(metiltio)benzoil]piperidtn-4-i^^ il}acetonitrila;
{l-[l-(4-hloro-3-nuorobenzoil)piperidin^HI]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-đ]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il^
{l-[l-(3-fluoro-4-metilbenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH {l-[l-(2,5-dimetil-3-furoil)piperidin-441]-3-^ 4- [(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44t)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-il)karbonil]-2 fluorobenzonitrila;
{l-[l-(2-fluorobenzoil)ptperidin^-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirtmidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}
{l-[l-(4-fluorobenzoil)ptperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3'd]pirimidin-4-il)-^ acetonitrila;
<l-[l-(2-tienilkarbontl)piperidin-4-il]-3-[4-(7^
{l-{l-[>metoksi-5-(trifluorometil)-2-tie™ il]azetidin-3-ii}acetonitrila;
{l-{l-[3-htdroksi-5-(trifluoro il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-{l-[(4-metotei-3-tienil)karboni!]piperto tl}acetonitrila;
{i-{l-[(5-metil-34ienil)karbonil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-p il}acetonitrila;
{l-{l-[(5-hloro-4-metoksi-3-tienil)karboni^^ il}acetonitrila;
{l-{l-[(2-bromo-3-tienil)karbonil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-piroto[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-^ il}acetonitrila;
{l-{l-[(3-hloro-2-tienil)karrx^ il}acetonitrila;
{l-{l-[(5-hloro-2-tienil)karbonil]piperidm^ il}acetonitrila;
{l-{l-[(3-metil-2-tienil)karbonil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazo il}acetonitrila;
{l-{l-[(4-metil-2-tienil)karbonil]pipendin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pi il}acetonitrila;
{l-{l-[(5-metil-2-tienit)karbonil]piperidin-4-tl}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH il}acetonitrila;
{l-{l-[(3-metoksi-2-tienil)karbo il}acetonitrila;
{l-{l-[2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoit]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-piroto[2,3-d]pi il}acetonitrila;
4-[(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]3zetidi difluorobenzonitrila;
{l-[l-(3-hloro-4- hidro ksibenzoil)piperidin-4-il]-3-t4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il>acetonitrila;
[3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-(l-{[2-(trinuorometil)pirimidin-4-il]karbonil}pipe 3-il]acetonitrila;
[3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-(l-{[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]karb^ ii]acetonitrila;
{l-[l-(l-naftoil)ptperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azeh {3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-i^
{3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-iH-pirazol-H {l-[l-(l-bnzotien-2-ilkarbonil)piperidin-4-i!]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i))-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-{l-[(3-hloro-6-fluoro-l-benzotien-2-il^ ii]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-{l-[{3-hloro-4-fluoro-l-benzotien-2-il)karbonil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i il]azetidin-3-il}acetonitrila;
[3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-H^^ il)azetidin-3-ii]acetonitrila;
[3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-tl)-lH-piraz il)azetidin-3-il]acetonitrila;
[3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-(l-{[7-(trifluorometil)-l-ben il)azetidin-3-il]acetonitriia;
{l-[l-(l-benzotien-3-iikarbonil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin^
{3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-^ il}acetonitri1a;
[3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-(l-{[4-(trinuorometit)dkloheksil]karbon^ iljacetonitrila;
{l-[l-(2,3-dihidro-lH-inden-2-ilkarbonii)piperidin-4-ii]-3-[4-(7H-piroio[2,3-d]pirimidin-4H il}acetonitrila;
{l-{l-[(4,4-difluorocikloheksil)karbonil]piperidin 4 ii> 3 [4 (7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-[Hdklopentilkarbonil)piperidin-4-N^
{l-[l-(cikloheptilkarrx)nil)pirieridin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[23-d]pin
{l-{l-[(3-metoksicikloheksil)karlMnil]piperidin-4-il>-3-[4-(7H-pirolo[ il}acetonitrila;
{l-{l-[(4-fenildkloheksil)karbonil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-piro!o[2,3-d]pirim il}acetonitrila;
{l-(l-{[4-(4-hlorofenil)dkloheksil]karbonil}p^ il}acetonitrila;
6-{4-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-tl)-iH-pirazol-l-il]azeb*din 1- il}nikotinonitrila;
{l-(l-{[l-(5-hloro-3-nuoropiridin-2-il)piperidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-^ 1 - il] azetid i n-3-i I >acetoni tri la;
2- {4-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidm^ l-il}-6-metilnikotinonitrila;
{l-[l-(fenilacetil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-[(l-fenilciklopropil)karbonH^ il}acetonitrila;
{l-(l-{[l-(4-hlorofenil)dklopropil]karbonil>piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pi il}acetonitrila;
{l-{l-[(2,6-dihlorofenil)acetil]piperidin-4-i^
{l-[l-(mezitilacetil)ptperidin-4-il]-3-[4-(7^
{Hl-(bifenil-4-i!karbonil)piperidin-4-i^
{l-[l-(3-fluoro-4-izohinolin-6-ilbenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2r3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazoh il}acetonitrila;
{l-[l-C2,6-difluoro-4-piridtn-3-ilbenzoit)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-piroto[2f3-d]pirimidin-4-il)-lH ii}acetonitrila;
{l-[l-(3-fluoro-4-piridin-4-ilbenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-i il}acetonitrila;
4'-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}ptperidin-l-il)karbonil]-2'-fluorobtfenil-4-karbonitrila;
■dt'-[(4-{3-(cijanornetil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4 il)-lH-pirazol l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-il)karbonil]-2',3-difluorobifenil-4-karbonitrila;
{l-[l-(2-fluoro-4-pindin-3-ilbenzoil)piperidi^ il}acetonitrila;
{l-{l-[4-nuoro-3-(l,3-tiazol-2-il)benzoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-{^[3-fluo^o-4-(l,3-tiazol-2-il)benzoil]piperidin-4-ll}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-p^razol-l-il]azetidin-3-ii}acetonitrila;
{l-[l-(3-fluoro-4-piridin-3-ilbenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin il}acetonitrila;
4'-[(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[23-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-14l)kar^^ fluorobifenil-2-karbonitrila;
4'-[(4-{3-(djanomebl)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirim^ fluorobifenil-3-karbonitrila;
4'-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[23-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-lH karbonitrila;
(3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-iH-pirazol-l^ tl)acetonitrila;
4'-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2<3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azettdin-l-il}piperidin-l-i difluorobifenil-3-karbonitrila;
{l-[l-(3-fluoro-4-hinolin-5-iibenzoil)pir^ridin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pi il}acetonitrila;
{l-[l-(3-fluoro-4-izohinoltn-5-ilbenzoil)piperidm^ il}acetonitrila;
{l-[H3-fluoro-4-izohinolin-8-ilr^nzoil)pipm^ il}acetonitrila;
{l-[l-(3-fluoro-4-hinolin-8-ilbenzoil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il}acetonitrifa;
{l-[l-(3-fluoro-4-tzohinolin-7-ilbenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidtn-4-il)-lH-piraz il}acetonttrila;
{l-[l-(3-fluoro-4-hinolin-7-ilbenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimW il}acetonitrila;
{l-[l-(3-fluoro-4-imidazo[i,2-a]piridin-6-ilbenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH il]azetidin-3-ii}acetonitrila;
{l-{l-[4-(l,3-benzoksazol-2-il)benzoil]piperidin^^ il}acetonitrila;
{l-{l-[4-(l,3-benzoksazol-2-il)-3-fluorobenzoil]p^ 3-il}acetonitriia;
3- [(3- {3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirim^ il)karbonil]-5-fluorobenzonitrila;
{l-[8-(3,4-difluorobenzoil)-8-azabidklo[3.2.1]okt-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l^ il}acetonitrila;
4- [(3-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-i il)karbonil]-2-fluorobenzonitrila;
{H8-(4-hioro-3-fluorobenzoil)-8-azabidklo^ il}acetonitrila;
{l-{8-[3-nuoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil>S-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-3-[4-(7H-pirolo[2f3-d] l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
[3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazoM^ i l)a zeti đ i n-3- i I ] aceton i tri la;
(3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-N)-lH-pirazol-l-il]-H 3.2.1]okt-3-il}azebdin-3-il)acetonitxiia;
{l-[8-(ciklopentilkarrx>nil,-8-az3bicikto^^ il}acetonitrila;
{3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pii3Zol-l-il]-l-[8-(tetrahidro-2H-piran-4-i 3.2.1]okt-3-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{H8-(dkloheksilkarbonil)-8-azabidklo[3.2.1^ il}acetonitrila;
{l-{8-[(4,4-dilfuorociktoheksil)karbonil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin 4-il)iH-pirazol-l-i l]azebd i n -3 - i l}a ceton itri I a;
{l-[l-(3-fluorobenzoil)-2-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pinmidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin {l-[l-(3-fluorobenzoil)-2-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(7H^^
{l-{l-[(4,4-difluorodklohelcsil)karbonil]-2-metilpiperidin-44l}-3-[4-(7H-pi 3- il}acetonitrila;
{l-[l-(3-fluorobenzoil)-4-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-ilJazetd {l-[l-(cikloheksilkarbonil)-4-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol^ il}acetonitrila;
4- {3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il>
(trifluorometil)fenil]piperidin-14carboksamida;
4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-[3-(trifl il]piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-piro!o[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-(2,6-difl karboksamida;
4-{3-(đjanomea'l)-3-[4-(7H-piroto[2,3-^ karboksamida;
4-{3-(ajanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-ii>-N-[2-(trifiuorom fenil]pi peridin-1 -karboksamida;
N-(4-bromo-3-tienil)-4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2(3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-(2F6-dihlorofenil)piperidin-l-karboksamida;
N-(2-hloro-6-metilfenil)-4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ii)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksamida; M-(2-hloro-4-fluorofenil)-4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin il}piperidin-l-karboksamida; N-(2-hlorofenil)^-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ii)-lH-pirazol-i-il]azebdin-l-il}piperidi karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[23-d]pirimidin-4-ii)-lH-pirazoI-l-il]azettdiri-l-il}-N-[2-(difiuorometoksi)
fenil]piperidin-l-karboksamtda;
4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-piro^ iljptperidin-l-karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilH karboksamida;
4-<3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolor2,3-dlpirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il>-N-[4-(trifluorom karboksamida;
N-(5-hloro-2-metilfenil)-4-{3-(ci3anometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4"il)-lH-pirazol-l-il]azetidi il}piperidin-l-karboksamida;
4- {3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[23-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il>-N-(2-fluorofenil)piperidin-l-karboksamida;
4-{3-{cijanometii)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]ptrimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil] piperidin-l-karboksamida;
4-{3-{ci3anometi])-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-(2,4-difluorofenil}p karboksamida;
4-{3-(đjanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirim^ piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-piroto[2,3-d]pirimidin-4-H^ piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin^ karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH pirazol-1 il]azetidin-l-il}-N-(3,5-difluorofenil)piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin^ karboksamida;
N-(3-hloro-2-fluorofenii)-4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksamida;
N-(4-hloro-2-fluorofenil)-4-{3-(cij3nometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-3-tienilpiperidin-l-
karboksamida;
4-{3-(dianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il>-N-(2-metoksifenil)piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(dianometil)-3-[4-(7H-piro!o[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-ii}-N-(3-metoksifenil)piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(cijanometii)-3-t4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-[4-Ctrifluorometoksi) fenil]piperidin-l-karboksamtda;
N-(3-hlorofenil)-4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2f3-d]pinmidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksamida;
N-(4-hlorofenil)-4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazoi-l-il]azetidin-l-il}-N-(2-metilfenit)piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(d]'anometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-(2,5-dimetoksifenil) piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(dianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-i)]azetidin-l-il>-N-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[23-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-1 -ka rbo ksa m ida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]ptrimidin-4-il)-ll-|-pirazol-l-ii]azetidin-l-il}-N-(2,S-dimetilpiridin-3-i I) pi perid i n-1 -ka rbo ksa m ida;
4-{3-(dianometiI)-3-[4-(7H-piro!o[2,3-d]piirmidin-4HI)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-l,3-tiazol-2-ilpiperidin-l-karboksamida;
4-{3-(djanomettl)-3-[4-(7H-piroio[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-ii}-N-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(cijanometii)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-(4,5-dimetil-l,3-tiazoi-2-il)piperidin-1-karboksamida;
N-l,3-benzotiazol-2-il-4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-it)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidtn-l-karboksamida;
4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7^ il)piperidin-l-karboksamida;
N-[4-(4-hlorofenil)-l,3-tiazo!-2-il]^-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-^ il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(cijanometil)-344-(7H-p^ il)piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(cijanometil}-3-[4-{7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i I)-1 H-pirazoI-l-il]azetidin- l-il>-N-( 1,3-d irnetil- lH-pirazol-5-ii)piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-piro^ il)piperidin-14<arboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pir^ i[)piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirM il)piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(djanomet!l)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidjn-4-j|)-lH-pirazol-i-il]azetidi il]piperidin- 14<arboksam ida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH'pirazol-l-il]azeW karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pir^ karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidm^ il)piperidin-l-karboksamida;
4- {3-(djanometil)-3-t4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimiđin-4'il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-[2-metil-6-(trin i I ] piperid i n-1 - ka rbo ksam i da;
metil 2-{[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-14l]azetidin-l-il}piperidin-l-i I )ka rbon il]amino}benzoata;
metil 2-{[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2^ i I )karbon i l]a m ino}-5- fl u orobenzoata;
metil 4-{[(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3^ il)karbonil]amino}-3-f!uorobenzoata;
3-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[23-d]pirimtdin-44l)-lH-pirazol-14l]azetidin-l-il}piperidin-l-il)metii]-6-(dimetilamino)-2-fluorobenzonitriia;
{l-[l-{3,5-dihlorobenzil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-piroto^
{l-{l-[2-hloro-5-(trifluorometil)b^ il}acetonitrila;
{l-{l-[2-nuoro-3-(trifluorometil)benzil]piperidin-4-il>-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH il}acetonitrila;
{l-{l-[2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH il}acetonitrila;
{l-{l-[(2-hlorohinolin-3-il)metil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirdo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-[l-(3,5-difluorobenzil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazoi-14l]azetidir^
{l-{l-[2-fluoro-4-(trifluorometil)ben il}acetonitrila;
{l-[l-(2,4-difluorobenzil)piperidin-44l]-3-[4-(7H^
{l-[l-(2-fluoro-6-metol<sibenzil)pipe^
{l-[l-(2,3-dihlorobenzil)piperidin-4-i!]-3-[4-(7H-piroio[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azelidin-34i}acetonitri 5- [(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-14l}piperidin-l-il)me fluorobenzonitrita;
{l-{l-[4-(l,2,3-oksadiazol-44l)benzil]piperidin-4-il}-3^^ il}acetonitrila;
2- [(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d^
benzonitrila;
3- [{4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-14l]azetidin-i-il}piperidi benzonitrila;
6- [(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l}-lH-ptrazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-il)metil]-2-metoksinikotinonitrila;
{l-{l-[(2,6-dibromopiridin-4-il)metil]piperiđin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirim il}acetonitrila;
{l-{l-[(2-bromopiridin-44l)metil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirirnidin 4 il) IH pirazol 1 il]azetidtn-3-il}acetonitrila;
{l-[l-(2-hloro-6-fluoror>enzil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazo il>acetonitrila;
{l-[l-(3-hloro-2,6-difluorobenzil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l^ i!}acetonitrila;
4-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-^ fluorobenzonitrila;
{l-{l-[(5-metil-3-feralizoksazol-4-ii)metil]piperidin-4-il>-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirtmidin-^ il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-(l-{[3-lfuoro-2-(trifluorometil)piridin-4^ il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-[l-(l-benzofuran-2-ilmetil)piperi^
il}acetonitrila;
{l-[i-(3-fenoksibenzil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,^^
{l-[l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-ilmetil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidi azetidin-3-il}acetonitrila;
N-{44(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[23-d]piri^ 2,2-dimetilpropanamida;
{l-{l-[3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzi^ 3-il} acetonitrila;
{Hl-[(3,5-dihloropiridin-4-il)metn]pir^ acetonitrila;
{l-{l-[(2-hloro-6-metoksihinolin-34l)metil]piperW^ acetonitrila;
{l-[l-(2-hloro-3,4-dimetoksibenzil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidtn-4HI)4H-pirazol-lH acetonitrila;
3-[(3-{3-Ccijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2r3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol44l]azetidin-l-il}-8-azabiciklo[3.2.^ 6-(dimetilamino)-2-fluorobenzonitrila;
{l-t8-(2-htoro-3,6-difluorobenzil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pira 3-il}acetonitrila;
3-[(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirim^ il)metil]-6-(dimetilamino)-2-fluorobenzonitrila;
3-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolot2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-2-metilpiperidin-l-il)metil]-6-(dimetilamino)-2-fluorobenzonitrila;
{l-[l-{2-hloro-6-fluorobenzil)-2-metilpiperid^ il}acetonitrila;
{l-[H2-hloro-6-fluorobenzil)-2-metilpiperidin-4-il^^ il}acetonitrila;
{l-{l-[(l-metil-lH-pirazol-5-il)sulfonil]pip^^^ il>acetonitrila;
2- [(4-{3-{djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pir^
benzonitrila;
3- [(4- {3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3'd]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-i-il)sulfoni 4- [{4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]piri^^ 5- [(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}^
(dimetila mi no)benzonitri la;
{l-{l-[(l-metil-lH-pirazot-34l)sulfonil]piperid^^ il}acetonitrila;
{l-[l-(cikloheksilsulfonii)piperidin-4-il>3-[4^^
{l-[l-(ciklor>entilsulfonil)piperidin-4^^
{l-[l-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pinmidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin {1 [Hetilsulfonil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pi^^^
{l-[l-(ciklopropilsulfonil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirirniđin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin {l-[l-(izopropilsulfonil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2r3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il>
{l-{l-[{l-metil-lH-imidazol-4-il)sulfonil]piperidin-4HI}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-it)-lH-pira
il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-{i-[(l,2-dimetil-lH-imidazoi-4-il)sLilfonil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pinmid^ il}acetonitrila;
{l-{l-[(3,5-dimetilizoteazol-4-il)sulfonil^ il}acetonitrila;
<l-{l-[3-fluoro-2-(trifluo^^ ii}acetonitrila;
3-[(4-{3-(cijanometil)-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]piri^ 3- [(4-{3-{d]anometil)-3-[3-(7H-piroIo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH fluorobenzonitrila;
4- [(4-{3-(ctja nometil)-3-[3-(7H-piroto[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-l-il>pi peridin-l-il)karbonit]-3-fluorobenzonitrila;
4-[(4-{3-{cijanometil)-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirim^ difluorobenzonitrila;
{l-{l-[5-fluoro-2-(trifluorometil)benzoil]pi^^ il}acetonitrila;
{l-{l-[3-f1uoro-4-(trifluorometil)benzoil]piperidin-4-il}-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4HI)-^ il}acetonitrila;
(3-[3-(7H-pirolo[23-d]pirimidin-4-ilH
il)acetonitrila;
{l-{i-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzoil]piperidin-4-il}-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i il}acetonitrila;
{3-[3-{7H-pirolo[2/3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirori-if]-l-[l-(2,3,6-trif1uorobenzoil}piperidin-4-iU acetonitrila; {3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]-l-[l-(2-tienilkar {l-{l-[2-fluoro-4-(trifluoromet^ il}acetonitrila;
{l-{l-[2-fliioro-5-(trilfuorometil)benzoil]pip^ il}acetonitrila;
{l-{l-[3-fluoro-5-(trinuorometit)benzoil]piperidin-4HI}-3-[3-(7H-pirolo[2F3-d]pirimidin-4 il)-lH-pirol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-{l-[4-fluoro-3-(triflLiorometil)benzoil]piperidin-4-il>-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-piro il}acetonitrila;
{1 [l-(2,3-dilfuorobenzoil)piperidin'4-il]-3-[3-(7H-p!rolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]aEey {l-[l-(3,4-difluorobenzoil)piperidin-44l]-3-[3-C7H-piroio[2,3-d]pirimidin-44l)-l^
{i-[l-(2,5-difluorobenzoil)piperidin-4-il]-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44 {l-[l-(2,6-dinuorobenzoil)piperidin-44l]-3-[3-(7H-pirolo[2,3-dlpirimidin-44l)-lH-piTO^
{3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l^^
{l-{l-[2-fluoro-3-(trifluorometoksi)benzoil]piperidin-44l}-3-[3-C7H-pirolo[2,3-d]pirimidin il}acetonitrila;
{i-{l-[4-hidroksi-3-(trifIuorometil)benzoil]piperidin-44l}-3-[3-(7H-pirolD[2,3-d]pirimidin-4-il)-il]azetidin-3-il}acetonitri1a;
4-{3-(ctjanometil)-3-[3K7H-pirolo[23-d]piri^
(trifluorometil)fenil]piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(cijanometil)-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-i-il]azetidin-l-il}-N-(2-meto^ il)piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-441)-lH-pirol-14l]azetidin-14l}-N-[2-metil-6-(trifl il]piperidin-^karboksamida;
4-{3-(cijanometil)-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirra karboksamida;
4-{3-(cijanometil)-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-l-il}-N-(2-cijanofenil)piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(cijanometil)-3-[3-{7H-pirolo[2,3-đ]pirimidin^ karboksamida;
N-(2-hloro-4-fluorofenil)-4-{3-(cijanometil)-3-[3-(7H-pirolo[23-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l karboksamida;
4-{3-{ci)anometit)-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-14l]azetidin-14t}-N-[3-(trifl ^karboksamida;
4-{3-(cijanometil)-3-[3-(7H-piroto^ 1-karboksamida;
4-{3-(cijanometil)-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d^ karboksamida;
N-(4-hioro-2-cijanofenil)-4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4HI)-lH-pirazol-I-^ it}pi pe rid i n-1 - ka rbo ksa m ida;
{l-{l-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]^^ il}acetonitrila;
4-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(IH-pirolo[2^ fluorobenzonitrila;
{l-[l-(3-fluoro-4-hidroksibenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-^^
{l-[l-(2-fluoro-4-hidrol<sibenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(lH-ptrolo[23-b]piridi {l-{l-[5-hloro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-44l}-3-[4-(lH-pirolo[2,^ il]azetidin-3-i.}acetonitrila;
[3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-14^ iljacetonitrila;
[3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-44l)-lH-pirazol^^ il)azetidin-3-il]acetonitrila;
[3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-14l]-l-(l-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]karbonil}piperidi il)azetidin-3-il]acetonitrila;
{l-{l-[(4,4-difluorocikloheksil)karbonil]piperidin-44l}-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-i il}acetonitrila;
4K3-(cijanometil)-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-lHI]azetidin-l-il}-N-[4-t^
(trifluorometil)fenil]ptperidin-l-karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilM karboksamida;
N-{2-hloro-4-fluorofenil)-4-{3-(djanometil)-3-[4-(lH-piro^^ il}piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]pirid^ il)piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4^ 1-karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-( lH-pirolo[2,3-b]pirtdin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljazetidin- l-il}-N-[4-(trif luorometil)piridin-3-i I] piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(djanometil)-3-[4-{lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-(2-fluorofenil)piperidtn-l-karboksamida;
N-(2-hlorofenil)-4-{3-(djanometil}-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-it}piperidin-1-karboksamida;
4- {3-(djanometil)-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-44l)-lH-pirazol-l-i0azetidin-l-il}N-[4-cijano-2-(trifluorometil)fenil]piperidin-l-karboksamida;
N-(4-djano-2-fluorofenil)-4-{3-(djanomeitl)-3-[4-(lH^ il}piperidin-l-karboksamida;
N-(2-h!oro-4-djanofenil)-4-{3-(djanometil)-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridtn-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksamida;
(3-[4-{5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]ptridin-4-ilH il}azetidin-3-il)acetonitrila;
5- [(4-{3-(djanometil)-3-[4-(5-fluora-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-tl)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidiri-l-i I) ka rboni I ] izofta I o n itrila;
3- [(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(5-fluora-lH-piro^ fluorobenzonitrila;
4- [(4-{3-(djanometil)-3-[4-(5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-i fluorobenzonitrila;
5- [(4-f3-(djanometil)-3-[4-(5-fluoro-lH-piro^ fluorobenzonitrila;
{l-{l-[(5-fluoropiridin-2-il)karbonil]piperidin-4-il}-3-[4-(5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-[l-(3-fluoroizonikotinoil)piperidin-4-il]-3-[4-(5-nuoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-[l-(3,5-diifuoroizonikoti^ il}acetonitril3;
{l-[l-(3-fluoro-4-hidroksibenzoil)piperidin^HI]-3-[4-(5-fl^ il}acetonitrila;
{l-[l-(2-fluoro-4-hidroksibenzoil)piperidin-44^ il}acetonitrila;
2-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(5-fluoro-lH-piro^^ il)karbonil]tereftalonitrila;
4-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]pindin-4-il)-lH-pirazol-l-H fluorobenzonitrila;
{l-{l-[5-hloro-2-(trilfuorometil)izonikot™^ il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-{l-[{4,4-dtfluorcK;ik!oheksii)karbonil]piperidin-4-il}-3-[4-(5-fluoro-lH-piroIo[2,3-b]piridin-4-iO i!}acetonitriia;
4-{3-(djanornetil)-3-[4-(S-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-^
(trifluorometil)fenil]piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(cijanometil)-3-[4-(5-f!uoro-lH-pirolo[2,3-^^ il]piperidtn-l-karboksamida;
4-{3-(cijanometil)-3-[4-(5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]pir^ il]piperidin-l-karboksamida;
4-{3-(cijanometil)-3-[4-(5-fluoro-lH-pirolo[2,^ il]piperidin-l-karboksamida;
4-[l-(3-(cijanometil)-l-{l-[3-fluoro-2-(trifluoro^ b ] pi rid i n - 5- karbon itri I a;
4-{l-[l-[l-(3-djano-5-fluorobenzoil)piperidin4H karbonitrila;
4-{l-[l-[l-(4-cijano-3-fluorobenzoil)piperidin-44l]-3-(djanome^ karbonitria;
4-(l-{3-(djanometil)4-[l-(2,5-dibromobenzoil)piperi karbonitrila;
4- {l-{3-(djanometil)4-[l-(3,5-dibromobenzoil)piperid^ karbonitrila;
2-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(5-cijano-lH-piro^ tereftalonitrila;
5- [(4-{3-(djanometil)-3-[4-(5-cijano-lH-pirolo[2^ i l)karbonil]izoftalonitrita,
4-{l-[l-[l-(4-cijano-2-fluorobenzoil)piperidin-44]]-3-(cijanom karbonitrila;
4- {l-[l-[l-(4-djano-2,6-difluorobenzoiI)piperidin-4-il]-3-(djanometil)azetidin-3-il]-lH-pirazol-44t}-lH-piTO^ 5- karbonitrila;
4-{l-[l-{l-[5-hloro-2-(trifluoromettl)izonikotino^ b]piridin-5-karbonitriia;
{l-{l-[5-Hloro-2-(trifluorometil)izonikotinoiI]piperidin-4-ii}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pira il}acetonitrila;
{l-{l-[S-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i!)-lH-pira il}acetonitrila;
[3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-il]-l-(l-{[4-(trifluorometil)-l,3-tiazol^ il)azetidin-3-il]acetonitri!a;
[3-[3-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-141^^ iljacetonitrila;
[3-[3-(7H-Pirolo[23-d]pirimidin-4-il)-lH-piroI-l-il]-l-(l-{[4-(trifluorometil)-l,3-tiazol-2-tl]karbonil^ iljacetonitrila;
[3-[3-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pi^ il)azetidin-3-il]acetonitrila;
{l-[l-(Metilsulfonil)ptperiđin-4-il]-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-it)-iH-pirol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; [3-[4-(lH-Pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazo il)azetidin-3-il]acetonitrila;
[3-[4-(lH-Pirolo[2,3-b]piridin^ il]acetonitrila;
{l-[l-(Metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-[4-(lH-piro^^
[3-[4-(5-Fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH^ il)azetidin-3-il]acetonitrila;
r344-(5-Fluoro-lH-pirolor2,3-blpiridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-(l-{[2-(trifluorometil)pirimidin 4-il)azetid in-3- il]acetonitri la;
[3-[4-(5-Fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-l^ i I )azeti đi n-3 - i I ] aceton itri la;
{3-[4-<5-Fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-44^ 4-[i-(3-(Cijanometil)-l-{l-[5-fluoro-2-(trifluorom pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitrila; i
4-(l-{3-(Cijanometil)-l-[l-(metilsulfo^ ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kojeg od gore navedenih.
[0095]U nekim izvođenjima, jedinjenje je izabrano od: ds-{l-{(3-Metoksi-l-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-44l}-3-[4-(7H-pirolo[2F3-d]pirimidin l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-(cis-3-Metoksi4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-44l)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-{đs-3-Fluoro-l-[3-fluoro-2-(trif1uorometil)izon^ il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-(cis-3-Fluoro-l-{[2-{trifluorometil)pirim^ l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{i-{l-[3-Fiuoro-2-(trifluorometil)izonikot^ il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-{l-[3-F!uoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]3,3,4,5/5-pentadeuteropiperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-{7-[3-Fiuoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]-3-oksa-7-azabiciklo[3.3.1]non-9 il> 3 [-4 (7N-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazo(-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-(l-{[4-[(dimetilamino)metil]-6-(trifluorom lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)4H-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-izopropilpiperidin-l-karboksamida;
{l-{l-[6-[(dimetilamino)metil]-3-fluoro-2-(trif!uorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidtn-^ lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
3-[(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-14l>piperidin-l-il)karb [(dimetilamino)metil]benzonitrila;
{l-(l-{[6-[(dimetilamino)metil]-2-(trilfuorometil)pirimidin-44)]karbonii}piperidin-4-il)-3-[4-{7H-pirol d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-(l-{[6-[(metilamino)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]karbonil}piperidtn-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-(l-{[6-(azetidin-l-ilmetil)-2-(trifluorometil)pirimidin-44l]karbonil}pir^ridin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3 lH-pirazol-l-il]azetidin-3-ii}acetonitri[a;
{l-(l-{[6-[(dietilamino)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-djpirimidin-4-il)-tH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-(l-{[6-{[etil(metil)amino]meti!}-2-(tr^ 2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-ii]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-(l-{3-(dinuorometil)-5-[(dimetilamino)metil]benzoil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-tl)-1 H-pirazol- l-il]azetidi n-3-il}aceton itri la;
{l-(l-{[6-(pirolidin-l-ilmetil)-2-(trifluoro lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-(l-{[6-{[3S)-3-fluoropirolidin-l-il]metil}-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirol^ d] pi ri m id i n-4-i I) -1H - pi razol -1 - i I ] azetid i n-341 }acetonitri la;
{l-(l-{[6-{[(3R)-3-fluoropirolidin-l-il]metil}-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-i-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-(l-{[6-[(3,3-dif1uoropirolidin-l-il)metil]-2-(trinuorometil)pirimidin-4-i!]karbonil}pipendin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[ 2r3-d]pirimidin^-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-iI}acetonitrila;
{l-(l-{[6-[(tert-butilamino)metil^ ii)-lH-pirazol-HI]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-(l-{[6-(hidroksimetil)-2-(trifluorometil)pirimidi^^pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-(l-{[6-[(izopropilamino)metil]-2-(trifluorome^ il)-lH-pirazol-Hllazetidin-3-il}acetonitrila;
{l-(l-{[6-[(etilamino)metil]-2-(trifluoro^ pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{l-(l-{[6-{[(2-metol<sietil)(metil)amino]metil}-2-(trifluorometil)pirimidin-4-M 3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-i!}acetonitrila;
{l-(l-{[6-{[(3-hidrokšipropil)(metil}amino]metil}-2-(trifluorometil)pirim 3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetoriitrila;
propil 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH^^ ciklobutilmetil 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2^ etil 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pira^
benzil 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazoi-14i]azetidin-14
izobutii 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pira^ ciklopropilmetil 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-piroIo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazot-l-il]azettdin-l-karboksilata;
(l-metilciklopropil)metil 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-il]azetidin4 il}piperidin-l-karboksilata;
2,4-difluorobenzil 4 {3{cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4 il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksilata;
3.4- difluorobenzil 4-{3-(djanometil)-3-[4 (7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-i0azetidin-l-il>piperidin-l-karboksilata;
3.5- difluorobenzil 4-{3-(cijanometii)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-tl]azetidin-l-il}piperidin karboksilata;
dklopentilmetil 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirtmidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-^ karboksilata; i
cikloheksilmetil 4 {3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidtn-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il>piperidin-l-karboksilata;
ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kojeg od gore navedenih.
[0096]U nekim izvođenjima, so je l-{l-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikottnoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrilna so adipinske kiseline. U nekim izvođenjima, soje a 1:1 l-{l-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3 il}acetonitril : so adipinske kiseline. U nekim izvođenjima, soje ona opisana u Prtmeru 358.
[0097]U nekim izvođenjima, so karakteriše tačka topljenja od oko 178°C. U nekim izvođenjima, so ima termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji je karakterisan endotermnim maksimumom sa podešenom temperaturom od oko 176°C. U nekim izvođenjima, so ima termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji u suštini kao što je prikazano na Slici 1.
[0098]U nekim izvođenjima, so ima u suštini termogram termogravimetrijske analize kao što je prikazano na Slici 2. U nekim izvođenjima, so ima obrazac difrakcije praha pomoću rendgenskih zraka na prahu koji sadrži karakteristični maksimum izražen u stepenima 29 na oko 10.4. U nekim izvođenjima, so ima uzorak difrakcije praha pomoću rendgenskih zraka koji sadrži karakteristični maksimum izražen u stepenima 2 6 na oko 6.9. U nekim izvođenjima, so ima uzorak difrakcije praha pomoću rendgenskih zraka koji sadrži karakteristični maksimum izražen u stepenima 29 na oko 21.0. U nekim izvođenjima, so ima uzorak difrakcije praha pomoću rendgenskih zraka koji sadrži karakteristični maksimum izražen u stepenima 29 na oko 23.3 U nekim izvođenjima, so ima uzorak difrakcije praha pomoću rendgenskih zraka koji sadrži karakteristični maksimum izražen u stepenima 26 na oko 6.9, 10.4, 21.0 i 23.3. U nekim izvođenjima, so ima obrazac difrakcije praha pomoću rendgenskih zraka suštinski kao što je prikazano na Slici 3.
[0099]XRPD obrazac refleksija (maksimuma) je obično smatran otiskom određenog kristalnog oblika. Poznato je da relativni intenziteti XRD maksimuma mogu široko varirati zavisno od, između ostalog, tehnike pripreme uzorka, distribucije veličine kristala, raznih filtera koji se koriste, montaže procedure uzorka, i korišćenog određenog instrumenta. U nekim slučajevima, novi maksimumi se mogu uočiti ili postojeći maksimumi mogu nestati, zavisno od vrste mašine ili podešavanja (na primer., da li se Ni filter koristi ili ne). Kao što se ovde koristi, termin "maksimum-pik" se odnosi na refleksiju koja ima relativnu visinu/intenzitet od najmanje oko 4% maksimalne visine pika/intenziteta. Osim toga, varijacije instrumenta i drugi faktori mogu uticati na 2-teta vrednosti. Tako, pika prenosi, kao što su oni prikazani ovde, mogu varirati oko plus ili minus 0.2° (2- teta), a izraz "suštinski", kako se koristi u kontekstu XRPD ovde znači da obuhvata iznad-spomenute varijacije.
[0100]Na isti način, temperatura čitanja u vezi sa DSC, TGA, ili drugih termalnih eksperimentima može varirati oko 63°C, zavisno od instrumenta, određenih podešavanja, pripreme uzorka, itd. Prema tome, kristalna forma zabeležena ovde koja ima OSC termogram "suštinski "kao što je prikazano u bilo kojoj od Slika, podrazumeva da se može prilagoditi takva varijacija.
[0101]Dalje je procenjeno da određene karakteristike ovog pronalaska, koji su radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, mogu takođe biti obezbeđene u kombinaciji u jednom izvođenju. Obrnuto, različite karakteristike pronalaska koje su radi kratkoće opisane u kontekstu jednog izvođenja, mogu takođe biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji.
[0102]Na raznim mestima u ovoj specifikaciji, supstituenti jedinjenja prema ovom pronalasku su otkriveni u grupama ili u rasponima. Namera je da pronalazak uključi svaku pojedinu podkombinaciju članova tih grupa ili raspona. Na primer, termin "Ci.6alkil" je specifično namenjen da pojedinačno otkrije metil, etil, C3alkil, G alkil, Csalkil i Q alkil.
[0103]Na raznim mestima u ovoj specifikaciji su opisani supstituenti povezivanja. Posebno je predviđeno da svaki supstituent povezivanja uključuje i napred i nazad oblike vezujućeg supstituenta. Ma primer, -NR (CR'R")nuključuje i-NR (CR'R")„-i -(CR'R")nNR-. Gde struktura jasno zahteva vezujuću grupu, Markushove varijable su navedene za tu grupu i podrazumeva se da to budu vezujuće grupe. Na primer, ako struktura zahteva vezujuću grupu i definicija Markushove grupe za ovu listu varijable "alkil" ili "aril", onda se podrazumeva da "alkil" ili "aril" predstavlja vezujuću grupu alkilena ili grupu arilena, respektivno.
[0104]Na raznim mestima u ovoj specifikaciji, opisani su prstenovi (npr., "prsten piperidina"). Osim ako nije drugačije navedeno, ovi prstenovi mogu biti vezani na ostatak molekula bilo kog člana prstena, kao što je dopušteno valencom. Na primer, termin "prsten piridina " može se odnositi na prsten piridin-2-il, piridin-3-ii ili piridin-4-il.
[0105]Termin "n-člani", gde je n celi broj, tipično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u ostatku gde je broj atoma koji formiraju prsten n. Na primer, piperidtnil je primer 6-članog heterocikloalkilnog prstena, pirazol je primer, 5-članog heteroarilnog prstena, piridil je primer 6-članog heteroarilnog prstena, i 1,2,3,4-tetrahidro-naftaien je primer 10-člane cikloalkilne grupe.
[0106]Za jedinjenja prema pronalasku u kome se varijabla pojavljuje više od jednom, svaka varijabla može biti različiti ostatak nezavisno izabran iz grupe koja definiše varijablu. Na primer, gde je opisana struktura koja ima dve R grupe koje su istovremeno prisutne na istom jedinjenju, dve R grupe mogu predstavljati različite ostatke nezavisno izabrane iz grupe definisane za R. U drugom primeru, kada je označen opciono multipli supstituent u obliku:
tada treba shvatiti da se supstituent R može pojaviti p broj puta u prstenu, i R može biti različiti ostatak u svakom pojavljivanju. Treba ražu meti da svaka R grupa može zameniti bilo koji atom vodonika vezan za atom prstena, uključujući i jedan ili oba od (CH2)ratoma vodonika. Dalje, u gornjem primeru, ako varijabla Q treba da bude definisana tako da uključuje vodonike, kao kada se kaže da Q je CH;, IMH, itd., svaki plutajući supstituent kao što je R u gornjem primeru, može zameniti vodonik od Q varijable kao i vodonik u bilo kojoj drugoj ne-varijabilnoj komponenti prstena.
[0107]Kao što se ovde koristi, termin "opciono supstituisan" znači nesupstituisan ili supstituisan. Kao što se ovde koristi, termin "supstituisan" znači da je atom vodonika uklonjen i zamenjen supstituentom. Treba razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valencom.
[0108]Kao što se ovde koristi, termin "Cn.malkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na zasićenu grupu ugljovodonika koja može biti prava ili razgranata, imajući n na m atomima ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa sadrži 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkil ostataka uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, 2-metil-1 butil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil, n-heptil, n-oktil i slično.
[0109]Kao što se ovde koristi, "C„m alkenil" upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza indom atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, ostatak alkenila sadrži 2 do 6, ili 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sec-butenil, i slično.
[0110]Kao što se ovde koristi, "Cmalkinil" upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na alkii grupu koja ima jednu ili više ugljenik-ugljenik trostrukih veza i n do m atoma ugljenika. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propin-l-il, propin-2-il, i slično. U nekim izvođenjima, alkinil ostatak sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 atoma ugljenika.
[0111]Kao što se ovde koristi, "halo" ili "halogen", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, uključuje fiuoro, hloro, bromo, i jodo.
[0112]Kao što se ovde koristi, "hidroksil" ili "hidroksi" se odnosi na grupu od formule -0H.
[0113]Kao što se ovde koristi, termin "Gmhaloalkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na Cnmalkil grupu koja ima do {2(n do m)+l} halogenih atoma koji mogu biti ili isti ili različiti. U nekim izvođenjima, halogeni atomi su atomi fluora. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. Primer haloalkil grupa uključuju Ch, GFs, CHF2, CCI3, CHCb, C2CI5, i slično. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je fluoroalkii grupa.
[0114]Kao što se ovde koristi, termin "G-m fluoroalkii" korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na Gmhaloalkil pri čemu su halogeni atomi izabrani od fluora. U nekim izvođenjima, Gmfluoralkil je fluorometil, đifluorometil ili trifluorometil.
[0115]Kao što se ovde koristi, termin"Gmalkoksi", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na grupu formule -0-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi), t-butoksi, i slično. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima i do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0116]Kao što se ovde koristi, " C„. m haloalkoksi", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na grupu formule -O- (haloalkil), pri čemu haloalkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. Primer haloalkoksi grupe je -OCF3. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa je fluoroalkoksi grupa.
[0117]Kao što se ovde koristi, termin "G m fluoroalkoksi", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na Gm alkoksi grupu, pri čemu su atomi halogena izabrani od fluora.
[0118]Kao što se ovde koristi, "amino", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na -NH2.
[0119]Kao što se ovde koristi, termin "Cm alkilamino", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na, grupu formule -NH(alkil), pri Čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 to 4 atoma ugljenika. Primer G m alkilamino grupe uključuje metilamino, etilamino, propilamino (npr., n-propilamino i izopropilamino), i slično.
[0120]Kao što se ovde koristi, termin "di-C-m-alkilamino", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na, grupu formule -N(alkil);, pri čemu svaka alkil grupa ima nezavisno n do m atoma ugljenika. Primer di-G-m-alkilamino grupa uključuje dimetilamino, dietilamino, dipropilamino (npr., di(n-propil)amino i di(izopropil)amino), i slično. U nekim izvođenjima, svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0121]Kao što se ovde koristi, termin "karboksi", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na, grupu formule -C(0)0H.
[0122]Kao što se ovde koristi, termin "G malkoksikarbonil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na, grupu formule -C(0)0-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0123]Kao što se ovde koristi, termin "Gmalkilkarbonil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na, grupu formule -C(0)-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili I do 4 atoma ugljenika.
[0124]Kao što se ovde koristi, termin "C„.malkilkarbonilamino", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na, grupu formule -NHC(0)-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0125]Kao što se ovde koristi, termin "karbamil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na, grupu formule -C(0)-NH2.
[0126]Kao što se ovde koristi, termin "Cmalkilkarbamil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na, grupu formule -C(0)-NH(a!kil), pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0127]Kao što se ovde koristi, termin "di-G m alkilkarbamil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na grupu formule -C(0)-N(alkil)2, pri čemu svaka alkil grupa nezavisno ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa nezavisno ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0128]Kao što se ovde koristi, termin "tio" se odnosi na grupu formule -SH.
[0129]Kao što se ovde koristi, termin "Cmalkiltio", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na grupu formule -S-alkit, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0130]Kao što se ovde koristi, termin "C ™ alkilsulfinil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na grupu formule -S{0)-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0131]Kao što se ovde koristi, termin "Cn malkilsulfonil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na grupu formule -S(0)j-alkil, pri Čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0132]Kao što se ovde koristi, "halosulfanil" se odnosi na grupu sumpora koja koja ima jedan ili više halogenih supstituenata. Primer halosulfanil grupa uključuje grupe pentahalosulfantla kao što je SF5.
[0133]Kao što se ovde koristi, termin "2-člani ili 3-člani ugljenikov most " znači da dve različite R grupe na različitim atomima koji su članovi prstena formiraju most (-CH2-CH2ili -CH2-CH:-CH2-) između dva atoma koji su članovi prstena, pri čemu dva ili tri ugljenika ne uključuju atome koji su članovi prstena. Za neograničavajuće primere, videti Primer 138, pri čemu dve R<l>grupe formiraju 2-člani ugljenikov most.
[0134]Kao što se ovde koristi, termin "most od formule -CH2-0-CH2-" znači da dve različite R grupe na različitim atomima koji su članovi prstena formiraju most između dva atoma koji su članovi prstena od formule -CH2-0-CH2-, gde atomi koji su članovi prstena nisu deo formule -CH2-0-CH;-.
[0135]Kao što se ovde koristi, termin "hidroksil-G 4 alkil" se odnosi na grupu od formule -Cnalkilen-OH.
[0136]Kao što se ovde koristi, termin "G 4 alkoksi-G-4 alkil" se odnosi na grupu od formule -G-ialkilen-0-(G 4 alkil).
[0137]Kao što se ovde koristi, termin "Gm cikloalkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na nearomatični ciklični ugljovodonik uključujući ciklizovani alkil, alkenil i alkinil grupe, i koji ima n do m atoma ugljenika koji su članovi prstena. Cikloalkil grupe mogu da sadrže mono- ili policiklične (npr, imajući 2, 3, ili 4 fuzionisana, premošćena ili spiro prstena) sisteme prstena. Takođe uključeni u definiciju cikloalkila su ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova (npr., prstenove ariia ili heteroarila) fuzionisanih (tj., koji imaju vezu zajedničku sa) na prstenu cikloalkila, na primer, benzo derivati ciklopentana, ciklopentena, cikloheksana, i slično. Atomi ugljenika koji formiraju prsten od cikloalkil grupe mogu biti opciono supstituisani sa okso. Cikloalkil grupe takođe uključuju đkloalkilidene. Termin "cikloalkil" takođe uključuje premošćene cikloalkil grupe i spirocikloalkil grupe. Kao što se ovde koristi, "premošćene cikloalkil grupe" se odnosi na ne-aromatične ciklične ostatke ugljovodonika koji sadrže najmanje jednan premošćeni ugljenik, kao što je admantan-l-il. Kao što se ovde koristi, "spirocikloalkil grupe" se odnose na ne-aromatične ostatke ugljovodonika koji sadrže najmanje dva fuzionosana prstena na jednom atomu ugljenika, kao što je spiro [2,5] oktan i slično. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa ima 3 do 14 članova u prstenu, 3 do 10 članova u prstenu, ili od 3 do 7 članova u prstenu. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je monociklična, biciklična ili triđklična. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je monociklična. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je G? monociklična cikloalkil grupa. Jedan ili više atoma ugljenika koji formiraju prsten od cikloalkil gupe mogu biti oksidisani da formiraju karbonil veze. Primer cikloalkil grupa uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, coklopentenil, cikioheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norcarnil, adamantil, tetrahiđronaftalenil, oktahidronaftalenil, indanil, i slično.
[0138]Kao što se ovde koristi, termin "C.„ cikloalkil-G-p alkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na formulu-alkilen-cikloalkil gde đeo cikloalkila ima n do m atoma ugljenika, i deo alkilena ima o do p atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, deo alkilena ima 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2, ili 1 atom (atome) ugljenika. U nekim izvođenjima, deo alkilena je metilen. U nekim izvođenjima, deo cikloalkila ima 3 do 14 Članova u prstenu, od 3 do 10 članova u prstenu, ili 3 do 7 članova u prstenu. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim izvođenjima, deo cikloalkila je monociklični. U nekim izvođenjima, deo dkloalkia je G-, monociklična cikloalkil grupa.
[0139]Kao što se ovde koristi, termin "Gm heterocikloalkil", "prsten G-m heterocikloalkila", ili "C„mheterocikloalkil grupa", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na ne-aromatični prsten ili sistem prstena, koji opciono može sadržavati jedan ili više alkenilen ili alkinilen grupa kao deo strukture prstena, koji ima najmanje jedan heteroatom koji je član prstena nezavisno izabran od azota, sumpora, kisonika i fosfora, i koji ima n do m atoma ugljenika koji su članovi prstena. Heterocikloalkil grupe mogu uključiti mono- ili policiklične (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 fuzionisana, premošćena ili spiro prstena) sisteme prstena. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa je monociklična ili biciklična grupa koja ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika. Takođe obuhvaćeni definicijom heterocikloalkila su ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova (npr., prstenove arila ili heteroarila) fuzionisane (tj., koji ima vezu zajedničku sa) na ne-aromatičnom prstenu, na primer, 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-hinolin i slično. Heterocikloalkil grupe takođe mogu obuhvatiti premošćene heterocikloalkil grupe i spiroheterocikloalkil grupe. Kao Što se ovde koristi, "premošćena heterocikloalkil grupa" se odnosi na ostatak heterocikloalkila koji sadrži najmanje jedan premošćeni atom, kao što je azaadmantan-l-il i slično. Kao što se ovde koristi, "spiroheterocikloalkil grupa" se odnosi se na ostatak heterocikloalkila koji sadrži najmanje dva prstena na jednom atomu, kao što je [l,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dekan-N-il] i slično. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima 3 do 20 atoma koji formiraju prsten, 3 do 14 atoma koji formiraju prsten, 3 do 10 atoma koji formiraju prsten, ili oko 3 do 8 atoma koji formiraju prsten. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima 2 do 20 atoma ugljenika, 2 do 15 atoma ugljenika, 2 do 10 atoma ugljenika, ili oko 2 do 8 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima 1 do 5 heteroatoma, 1 do 4 heteroatoma, 1 do 3 heteroatoma, ili 1 do 2 heteroatoma. Atomi ugljenika ili hetereoatomi u prstenu (prstenovima) heterocikloalkil grupe mogu biti oksidisani, da se formira karbonil, N-oksid, ili sulfonii grupa (ili druge oksidisane veze) ili atom azota može biti kvaternizovan. U nekim izvođenjima, deo heterocikloalkila je C2-7monociklična heterocikloalkil grupa. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju 1,2,3,4-tetrahidro-hinolin, azetidin, azepan, pirolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin i piran.
[0140]Kao što se ovde koristi, termin"Cn-mheterociklo3lkil-C0-Dalkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na grupu od formule -alkilen-heterocikloalkil, pri čemu deo heterocikloalkila ima n do m atoma ugljenika, i deo alkilena ima0do p atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, deo alkilena ima 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2, ili 1 atom (atome) ugljenika. U nekim izvođenjima, deo alkilena je metilen. U nekim izvođenjima, deo heterocikloalkila ima 3 do 14 članova u prstenu, od 3 do 10 članova u prstenu, ili 3 do 7 članova u prstenu. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim izvođenjima, deo heterocikloalkila je monociklični. U nekim izvođenjima, deo heterocikloalkila je C27monociklična heterocikloalkil grupa.
[0141]Kao što se ovde koristi, termin "C„-„, aril", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na monociklični ili policiklični (npr., imajući 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) aromatični ostatak ugljovodonika koji ima n do m atoma ugljenika koji su članovi prstena, kao što je, ali ne ograničavajući se na, fenil, 1-naftil, 2-naftil, antracenil, fenantrenil, i slično. U nekim izvođenjima, aril grupe imaju od 6 do 20 atoma ugljenika, od 6 do 14 atoma ugljenika, od 6 do 10 atoma ugljenika, ili 6 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, aril grupa je monociklična ili biciklična grupa.
[0142]Kao što se ovde koristi, termin "Cn-maril-Cop-alkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na grupu od formule -alkilen-aril, pri čemu deo arila ima n do m atoma ugljenika koji su članovi prstena i deo alkilena ima o do p atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, deo alkilena ima 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2, ili 1 atom(atome) ugljenika. U nekim izvođenjima, deo alkilena je metilen. U nekim izvođenjima, deo arila je fenil. U nekim izvođenjima, aril grupa je monociklična ili biciklična grupa. U nekim izvođenjima, arilalkil grupa je benzil.
[0143]Kao što se ovde koristi, termin "Gn, heteroaril", " prsten G-m heteroarila", ili "C,,m heteroaril grupa", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na monociklični ili policiklični (npr., koji ima 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) ostatak aromatičnog ugljovodonika, koji ima jedan ili više heteroatoma koji su članovi prstena nezavisno izabrani od azota, sumpora i kiseonika i koji imaju n do m atoma ugljenika koji su članovi prstena. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa je monociklična ili biciklična grupa koja ima 1, 2, 3, ili 4 hetereoatoma nezavisno izabrana od azota, sumpora ikiseonika. Primer heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, puril, oksazolil, benzttazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tladiazolil, izotiazolil, benzotienil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, pirolil, azolil, oksazolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzotienil, benzofuranil, benzizoksazolil, imidazo[l,2-b]tiazolil ili slično. Atomi ugljenika ili hetereoatomi u prstenu (prstenovima) od heteroaril grupe mogu biti oksidisani da formiraju karbonil, N-oksid, ili sulfonii grupu (ili drugu oksidisanu vezu) ili atom azota može biti kvaternizovan, pod uslovom da je aromatična priroda prstena sačuvana. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa ima od 1 do 20 atoma ugljenika, od 3 do 20 atoma ugljenika, od 3 do 15 atoma ugljenika, od 3 do 10 atoma ugljenika, od 3 do 8 atoma ugljenika, od 3 do 5 atoma ugljenika, od 1 do 5 atoma ugljenika, ili od 5 do 10 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa sadrži 3 do 14, 4 do 12, 4 do 8, 9 do 10 ili 5 do 6 atoma koji formiraju prsten. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa ima 1 do 4, 1 do 3, ili 1 do 2 heteroatoma.
[0144]Kao što se ovde koristi, termin "C„.mheteroaril-C>?-alkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na grupu od formule -alkilen-heteroaril, pri čemu deo heteroarila ima n do m atoma ugljenika koji su članovi prstena i deo alkilena ima o to p atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, deo alkilena ima 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2, ili 1 atom (atome) ugljenika. U nekim izvođenjima, deo alkilena je metilen. U nekim izvođenjima, deo heteroarila je monociklična ili biciklična grupa koja ima 1, 2, 3, ili 4 hetereoatoma nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, deo heteroarila ima 5 to 10 atoma ugljenika.
[0145]Kao što se ovde koristi, termin "G maritoksi" se odnosi na ostatak formule -O-aril, pri čemu prsten arila ima n do m atoma ugljenika.
[0146]Kao što se ovde koristi, pojava termina "biciklični" ispred naziva ostatka ukazuje da ostatak ima dva fuzionisana prstena.
[0147]Kao što se ovde koristi, pojava termina "monociklični" ispred naziva ostatka ukazuje da ostatak ima jedan prsten.
[0148]Jedinjenja opisana ovde mogu biti asimetrična (npr., imaju jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri ili dijastereomeri su namenjeni, osim ako nije drugačije naznačeno. Jedinjenja prema ovom pronalasku koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Metode o tome kako pripremiti optički aktivne oblike iz optički neaktivnih početnih materijala su poznate u tehnici, kao što je putem rezolucije racemskih smeša, ili stereoselektivnom sintezom. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze, i slično mogu takođe biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, a svi ovakvi postojani izomeri su razmatrani u ovom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja ovog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici.
[0149]Rezolucija racemskih smeša jedinjenja može biti izvedena bilo kojom od brojnih metoda poznatih u tehnici. Primer metode uključuje frakcionu rekristalizaciju upotrebom hiralne kiseline za razdvajanje koja je optički aktivna, formirajući so organske kiseline. Pogodni agensi za razdvajanje za metode frakcione rekri stali zaci je su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinska kiselina, dibenzoil vinska kiselina, bademova kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao što je B-kamforsulfonska kiselina. Drugi agensi pogodni za razdvajanje za metode frakcione rekri sta I iza ci je uključuju stereoizomerno čiste oblike a-metilbenzilamina (npr., S i R oblici ili dijastereomemo čisti oblici), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan, i slično.
[0150]Rezolucija racemskih smeša može biti izvedena eluiranjem na koloni napunjenoj sa optički aktivnim agensom za razdvajanje (npr. dinitrobenzoilfenilglicin). Pogodno ispiranje kompozicije rastvarača može odrediti stručnjak u ovom području tehnike.
[0151]Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu takođe uključiti tautomerne oblike. Tautomemi oblici proizlaze iz zamene jedne veze sa susednom dvostrukom vezom, zajedno sa istovremenom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna stanja protonacije imajući istu empirijsku formulu i ukupni naboj. Primer prototropnih tautomera uključuje parove keton-enola, parove amid-imidne kiseline, parove laktam-laktim, parove enamin-imin, i prstenaste oblike gde proton može zauzeti dve ili više pozicija heterocikličnog sistema, na primer, IH- i 3H imidazole, IH-, 2H- i 4H-l,2,4-triazota, IH i 2H-izoindola, i IH i 2H-pirazola. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterički zatvoreni u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom.
[0152]Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu takođe uključiti sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijerima ili konačnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tridjum i deuterijum. U nekim izvođenjima, 1, 2 ili 3 CH2grupe u prstenu azetidina Formule I su zamenjene sa CHD ili CD2grupom. U nekim izvođenjima, 1, 2, ili 3, CH2ili CH grupe u prstenu piperidina Formule I su zamenjene sa CHD, CD2Hi CD grupom, respektivno. U nekim izvođenjima, 1, 2, 3, 4 ili 5 CH2ili CH grupe u prstenu piperidina Formule I su zamenjene sa CHD, CD2ili CD grupom, respektivno.
[0153]Termin "jedinjenje", kao što se ovde koristi znači da su uključeni svi stereoizomeri, geometrijski izomeri, tautomeri, i izotopi prikazanih struktura.
[0154]Sva jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli od njih, se mogu naći, zajedno sa drugim supstancama, kao što su voda i rastvasrači (npr., hidrati i solvati) ili mogu biti izolovana.
[0155]U nekim izvođenjima, jedinjenja prema ovom pronalasku, ili soti od njih, su uglavnom izolovana. Pod "suštinski izolovano" znači da je jedinjenje najmanje delimično ili suštinski odvojeno od okoline u kojoj je formirano ili detektovano. Delimično odvajanje može uključiti, na primer, kompoziciju obogaćenu u jedinjenjima pronalaska. Suštinsko odvajanje može uključiti kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili najmanje oko 99% po težini jedinjenja prema ovom pronalasku, ili soli od njih. Metode za izolaciju jedinjenja i njihovih soli predstavljaju rutinu u stanju tehnike.
[0156]Fraza "farmaceutski prihvatljiv" se ovde upotrebljava da označi ona jedinjenja, materijale, kmpozicije i/ili oblike za doziranje koji su, u okviru medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez suvišne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.
[0157]Izrazi "temperatura okoline" i "sobna temperatura", kao što se ovde koristi, se razume u tehnici, a odnosi se generalno na temperaturu, npr., temperaturu reakcije, koja je oko temperature prostorije u kojoj se reakcija izvodi, na primer, na temperaturi od oko 20°C do oko 30°C.
[0158]Ovaj pronalzak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Kao što se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se dnose na derivate otkrivenih jedinjenja pri čemu je matično jedinjenje modifikovano konvertovanjem postojećeg ostatka kiseline ili baze u njen oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili soli organske kiseline od baznih ostataka kao što su a min i; alkalne ili organske soli kiselinskih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli prema ovom pronalasku uključuju ne-toksične soli matičnog jedinjenja, oblikovane, na primer, od ne-toksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli prema ovom pronalasku mogu biti sintetizovane iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli ostatak, konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli mogu biti pripremljene reakcijom oblika slobodne kiseline ili baze ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smešii ovo dvoje; generalno, su poželjni ne-vodeni mediji kao etar, etil-acetat, alkoholi (npr., metanol, etanol, izo-propanol ili butanol) ili (ACN). Liste pogodnih soli se nalaze u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Companv, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977). U nekim izvođenjima, jedinjenja opisana ovde uključuju oblike N-oksida.
Sinteza
[0159]Jedinjenja prema ovom pronalasku, uključujući soli i N-okside od njih, mogu biti pripremljena upotrebom poznatih tehnika organske sinteze i mogu biti sintetizovana u skladu sa bilo kojim od brojnih mogućih puteva sinteze, kao što su ona u donjim šemama. Reakcije za pripremu jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se izvesti u pogodnim rastvaračima koji lako mogu biti odabrani od strane stručnjaka u tehnici organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti u suštini ne reaktivni sa početnim materijalima (reaktantima), intermeđijerima, ili produktima na temperaturama kod kojih se reakcije izvode, npr., temperaturama koje se kreću od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija se rnože izvesti u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog reakcijskog koraka, pogodni rastvarači za konkretan reakcijski korak mogu biti odabrani od strane stručnjaka.
[0160]Priprema jedinjenja prema ovom pronalasku može uključiti zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potrebu za zaštitom i uklanjanje zaštite, i izbor odgovarajućih zaštitnih grupa, može lako odrediti stručnjak u ovom području tehnike. Hernija zaštitnih grupa se može naći, na primer, u Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersev, (2007).
[0161]Reakcije se mogu pratiti u skladu sa bilo kojom pogodnom metodom poznatom u tehnici. Na primer, formiranje proizvoda se može pratiti spektroskopskim sredstvima, kao što je spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (npr., 'H i<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr., UV-vidljivo zračenje), masena spektrometrija, ili metodama hromatografije, kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) ili tankoslojna hromatografija (TLC).
[0162]Jedinjenja Formule I mogu biti pripremljena koristeći metode istaknute u Šemama 1-4. Intermedijeri formule 1-5 mogu biti sintetizovani prema metodama opisanim u Semi 1. Komercijalno dostupan početni material pirolo[2,3-d]pirimidin-4-halid ili 5-supstituisani pirolo[2,3-b]piridin-4-halid (1-1) može biti konvertovan u SEM (2-(trimetilsilil)etoksimetil) zaštićeni intermedijer od formule1-2treatiranjem sa natrijum hidridom a zatim 2-(trimetilsilil) etoksimetil hloridom. Suzuki kuplovanje od1-2sa bornom kiselinom od pirazola, kao što jel-(l-etoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol (1-3), upotreboma paladijum reagensa, kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(O), dovodi do intermedijera 1-4, koji in situ može biti konvertovan u željeni produkt1-5nakon produženja reakcije
[0163]Intermedijeri fomule2-3mogu biti sintetizovani prema sekvend prikazanoj u Šemi 2. SEM zaštićeni intermedijer 1-2 je podvrgnut Suzuki kuplovanju sa bornom kiselinom od zaštićenog pirola, kao što je 1- (triizopropilsilil)pirol-3-borna kiselina(2-1),koristeći paladijum reagens, kao Što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), u prisustvu baze. Produkt kupiovanja od formule2-2može biti konvertovan u željeni produkt od formule 2-3 in situ izvođenjem reakcije preko noći u istom medijumu.
[0164] Intermedijeri formule 3-7 mogu biti pripremljeni prema procedurama prikazanim u Šemi 3. Bot-zaštićeni azetidinon od formule 3-1 je podvrgnut Vittgovoj reakciji sa fosfonatom, kao što je dietil cijanometilfosfonat u prisustvu baze, kao što je natrijum hidrid, da formira cijano derivat od formule 3-2. Majklovoa adicija intermedijera od formule 1-5 ili 2-3 u derivat formule 3-2 u prisustvu baze, kao što je DBU proizvodi ađicijom produkt formule 3-3. Nakon uklanjanja Boe grupe (npr., upotrebom kiseline kao što je 4 N HCI u dioksanu), reduktivna aminacija dobijenog azetidina od formule 3-4 sa N-Boc zaštićenim piperidinonom od formule 3-5 upotrebom redukcijskog sredstva, kao što je natrijum triacetoksiborohidrid, dovodi do jedinjenja formule 3-6. Uklanjanje Boe grupe iz jedinjenja formule 3-6 (npr., upotrebom kiseline kao što je 4 N HCI u dioksanu) daje željene intermedijere od formule 3-7.
[0165]Intermedijeri formule 3-7 mogu biti derivatizovani na azotu piperidina da se proizvede serija jedinjenja Formule I kao što je prikazano u Šemi 4. Reakcija jedinjenja formule3-7sa sulfonii hloridom, a zatim tretiranje prvo sa TFA i i zatim sa etilendiaminom da se uklonili SEM grupa daje derivate sulfonamida od formule4-1.Kuplovanje jedinjenja formule3-7sa karboksi Inom kiselinom upotrebom sredstva za kuplovanje, kao što je BOP ili sa acil hloridom, praćeno uklanjanjem SEM grupe obezbeđuje jedinjenja amida od formule4-2.Reduktivna aminacija jedinjenja formule 3-7 sa aldehidom upotrebom redukcionog sredstva, kao što je natrijum triacetoksiborohidrid, praćena uklanjanjem SEM grupe dovodi do derivata N-alkila od formule4-3.Reakcija jedinjenja formule 3-7 sa izocijanatom, praćena uklanjanjem SEM grupe daje jedinjenjaurejeod formule4-4.
Metode
[0166]Jedinjenja prema ovom pronalasku su inhibitori JAK, i većina jedinjenja prema ovom pronalasku, su selektivni inhibitori JAKI. JAKI selektivni inhibitor je jedinjenje koji inhibira aktivnost JAKI preferencija Ino u odnosu na druge Janus kinaze. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska inhibiraju JAKI preferencijalno preko jednog ili više od JAK2, JAK3 i TYK2,. U nekim izvođenjima, jedinjenja inhibiraju JAKI preferencijalno preko JAK2 (npr., imaju JAK1/JAK2 IC5o odnos > 1). U nekim izvođenjima, jedinjenja su oko 10-struko više selektivnija za JAKI preko JAK2. U nekim izvođenjima, jedinjenja su približno 3 puta, oko 5 puta, oko 10 puta, oko 15 puta, ili oko 20 puta selektivnija za JAKI preko JAK2 kao što je izračunato merenjem ICS0pri 1 mM ATP (npr., videti Primer A).
[0167]JAKI igra centralnu ulogu u nizu citokina i faktora rasta signalnih puteva, koji, kada su neregulisani, mogu rezultirati ili doprineti stanjima bolesti. Na primer, IL-6 nivoi su povišeni kod reumatoidnog artritisa, bolesti u kojoj je ukazano da ima štetne efekte (Fonesca, J.E. et al., Autoimmunitv Revievvs, 8:538-42, 2009). Zato što IL-6 signali, barem delimično, kroz JAKI, antagonizirajući IL-6, direktno ili indirektno putem inhibicije JAKI, očekuje se da obezbede kliničku korist (Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S.fet al. Lancet 371:987, 2008). Štaviše, kod nekih kancera JAKI je mutiran rezultirajući u konstitutivno neželjenom rastu ćelija tumora i preživljavanju. (Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A. 106:9414-8, 2009; Flex E., et al.J Exp Med. 205:751-8, 2008). U drugim autoimunim bolestima i kancerima povišeni sistemski nivoi inflamatornih citokina koji aktiviraju JAKI mogu takođe doprineti bolesti i/ili povezanim simptoma. Zbog toga, pacijentii sa takvim bolestima mogu imati koristi od JAKI inhibicije. Selektivni inhibitori JAKI mogu biti efikasni izbjegavajući nepotrebne i potencijalno neželjene efekte inhibiranja drugih JAK kinaza.
[0168]Selektivni inhibitori JAKI, u odnosu na druge JAK kinaze, mogu imati višestruke terapijske prednosti u odnosu na manje selektivne inhibitore. S obzirom na selektivnost prema JAK2, broj je važnih citokina i signala faktora rasta, uključujući signal preko JAK2, na primer, eritropoetin (Epo) i trombopoetin (Tpo) (Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998). Epo je ključni faktor rasta za proizvodnju crvenih krvnih zrnaca; zbog toga pomanjkanje Epo-zavisno signalizaciji može dovesti do smanjenja broja crvenih krvnih zrnaca i anemije (Kaushanskv K, NEJM 354:2034-45, 2006). Tpo, drugi primer od JAK2- zavisni faktor rasta, ima ključnu ulogu u kontrolisanju proliferacije i maturacije megakariocita-ćelija iz kojih su proizvedeni trambociti (Kaushanskv K, NEJM 354:2034-45, 2006). Kao takva, smanjena Tpo signalizacija bi smanjila brojeve megakariocita (megakariocitopenija) i manje izbrojene cirkulišuće krvne pločice-trombocite (trombocitopenija). To može dovesti do neželjenog i/ili nekontrotisanog krvarenja. Smanjena inhibicija drugih JAKs, kao JAK3 i Tyk2, takođe može biti poželjna jer su ljudi kojima nedostaje funkcionalna verzija ovih kinaza pokazali da pate od brojnih bolesti kao što je ozbiljna-kombinovana imunodeficijencija ili hiperimunoglobulin E sindrom (Minegishi, Y, et al. Immunitv 25:745-55, 2006; Maćehi P, et al. Nature. 377:65-8, 1995). Zbog toga će JAKI inhibitor sa smanjenim afinitetom za druge JAKs imati značajne prednosti nad manjim-selektivnim inhibitorom u odnosu na smanjene sporedne efekte uključujući imuno supresiju, anemiju i trombocitopeniju.
[0169]Drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje prema ovom pronalasku ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u metodama lečenja JAK-povezanih bolesti ili poremećaja kod pojedinca (npr., pacijenta), davanjem pojedincu, kojem je potrebno takvo tečenje, terapijski efikasne količine ili doze jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije. JAK-povezana bolest može uključiti bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno povezano sa ekspresijom ili aktivnosti JAK, uključujući prekomernu ekspresiju i/ili abnormalne nivoe aktivnosti. JAK-povezana bolest može uključiti bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje se može sprečiti, ublažiti ili izlečiti moduliranjem aktivnosti JAK.
[0170]Primeri bolesti povezanih sa JAK uključuju bolesti koje obuhvataju imuni sistem, uključujući, na primer, odbacivanje transplantiranog organa (npr., odbacivanje alografta, i graft vs. host bolest).
[0171]Dalji primeri bolesti povezanih sa JAK uključuju autoimune bolesti kao što su multipla skleroza, reumatoiđni artritis, juvenilni artritis, psorijatični artritis, dijabetes tipa I, lupus, psorijaza, inflamatorne bolesti creva, ulcerozni kolitis, Kronova bolest, miastentja gravis, imunoglobulinska nefropatija, miokarditis, autoimuni poremećaji štitaste žlezde, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), i slično. U nekim izvođenjima, autoimuna bolest je autoimuni bulozni kožni poremećaj kao što je pemfigus vulgaris (PV) ili bulozni pemfigoid (BP).
[0172]Dalji primeri bolesti povezanih sa JAK uključuju alergijska stanja kao što su astma, alergija na hranu, ekcematozni dermatitis, kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis (atopijski ekcem) i rinitis. Dalji primeri JAK-povezanih bolesti uključuju virusne bolesti kao što je Epštajn-Barov virus (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, Varičela-Zoster Virus (VZV) i Humani Papiloma Virus (HPV).
[0173]Dalji primeri bolesti povezanih sa JAK uključuju bolesti povezane sa potrošnjom hrskavice, na primer, gihtičnim artritisom, septičkim ili infektivnim artritisom, reaktivnim artritisom, refleksnom simpatičkom distrofijom, algodistrofijom, tzv. 'Tietze" sindromom, rebarnom artropatijom, osteoartritisom deformans endemikom, Mseleni bolesti, Handigodu bolesti, degeneracijom koja rezultira iz fibromialgije, sistemskog eritematoznog lupusa , skleroderme ili ankiloznog spondilitisa.
[0174]Dalji primeri bolesti povezanih sa JAK uključuju kongenitalne malformacije hrskavice, uključujući naslednu hondrolizu, honđrodisplaziju i pseudohondrodisplaziju (npr., mikrobu, anotiu i metafizualnu hondrodisplaziju).
[0175]Daljni primeri bolesti ili stanja povezanih sa JAK uključuju poremećaje kože kao što su psorijaza ( na primer, psorijaza vulgaris), atopijski dermatitis, osip, iritacija kože, senzitizacija kože (npr., kontaktni dermatitis ili alergijski kontaktni dermatitis). Na primer, određene supstance, uključujući neke lekove, kada se primenjuju topikalno mogu izazvati senzitizacija kože. U nekim izvođenjima, istovremena primena ili sekvencijalna primena najmanje jednog JAK inhibitora ovog pronalaska zajedno sa agensom koji uzrokuje neželjenu senzitizaciju može biti korisna u lečenju takve neželjene senzitizacije ili dermatitisa. U nekim izvođenjima, poremećaj kože je tretiran topikalnom primenom najmanje jednog JAK inhibitora ovog pronalaska.
[0176]U daljim izvođenjima, bolest povezana sa JAK je kancer, uključujući one karakterisane čvrstim tumorima (npr., kancer prostate, kancer bubrega, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer dojke, kancer pluća, kancer glave i vrata, kancer tiroidne žlezde, glioblastom, Kapošijev sarkom, Kastlemanovu bolest, lejomiosarkom materice, melanom, itd), hematološke kancere (npr., limfom, leukemiju, kao što su akutna limfoblastična leukemija (ALL), akutna mijelogena leukemija (AML), ili multipli mijelom), i kancer kože, kao Što je kožni T-ćelijski limfom (CTCL), i kožni B-ćelijski limfom. Primer CTCLs uključuju Sezari sindrom i mikozu fungoides.
[0177]U nekim izvođenjima, JAK inhibitori opisani ovde, ili u kombinaciji sa drugim JAK inhibitorima, kao što su oni prikazani u U.S. ser. Broj 11/637.545 se mogu koristiti za lečenje kancera povezanih sa inflamacijom. U nekim izvođenjima, kancer je povezan sa infiamatornom bolesti creva. U nekim izvođenjima, inflamatorna bolest creva je ulcerozni kolitis. U nekim izvođenjima, inflamatorna bolest creva je Kronova bolest. U nekim izvođenjima, kancer povezan sa inflamacijom je kancer povezan sa kolitisom. U nekim izvođenjima, kancer povezan sa inflamacijom je kancer debelog creva ili kolorektalni kancer. U nekim izvođenjima kancer je kancer želuca, gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), adenokarcinom, kancer tankog creva ili kancer debelog creva.
[0178]Bolesti povezane sa JAK mogu dalje uključivati one karakterisane ekspresijom: JAK2 mutante, kao što su oni koji imaju najmanje jednu mutaciju u domenu pseudo-kinaze (np., JAK2V617F); JAK2 mutante koji imaju najmanje jednu mutaciju izvan domena pseudo-kinaze; JAKI mutante; JAK3 mutante; mutante eritropoetin receptora (EPOR)i; ili deregulisanu ekspresiju CRLF2.
[0179]Bolesti koje su povezane sa JAK mogu dalje uključivati mijeloproliferativne poremećaje (MPDs) kao što je policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), mijelofibroza sa mijeloidnom metaplazijom (MMM), primarna mijelofibroza (PMF), hronična mijelogena leukemija (CML), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES), sistemska bolest mast ćelija (SCD), i slično. U nekim izvođenjima, mijeloproliferativni poremećaj je mijelofibroza (na primer primarna mijelofibroza (PMF) ili post policitemija vera/esencijalna trombocitemija mijelofibroza (Post-PV/ET MF)). U nekim izvođenjima, mijeloproliferativni poremećaj je post-esencijalna trombocitemija mijelofibroza (Post-ET). U nekim izvođenjima, mijeloproliferativni poremećaj je post policitemija vera mijelofibroza (Post-PV MF).
[0180]Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje topi ka I ne formulacije koje sadrže jedinjenje prema ovom pronalasku za upotrebu u metodama lečenja psorijaze ili drugih kožnih poremećaja primenom topikalne formulacije koja sadrži jedinjenje prema pronalasku.
[0181]U nekim izvođenjima, JAK inhibitori opisani ovde se mogu koristiti za lečenje plućne arterijske hipertenzije.
[0182]Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja prema pronalasku za primenu u metodi lečenja dermatoloških nus pojava drugih lekova primenom jedinjenja prema pronalasku. Na primer, brojna farmaceutska sredstva rezultiraju u neželjenim alergijskim reakcijama koje se mogu manifestovati kao akne u obliku osipa ili srodni dermatitis. Primer farmaceutskih agenasa koji imaju takve neželjene nus pojave uključuju lekove protiv kancera, kao što su gefitinib, cetuksimab, erlotinib, i slično. Jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu primeniti sistemski ili topikalno (npr., lokalizovano u blizini dermatitisa) u kombinaciji sa (npr.,istovremeno ili sekvencijalno) farmaceutskim agensom koji ima neželjene dermatološke nus pojave. U nekim izvođenjima, jedinjenje iz pronalaska se može primeniti topikalno zajedno sa jednim ili više drugih lekova, pri čemu drugi lekovi kada se primenjuju topikalno u odsustvu jedinjenja prema pronalasku uzrokuju kontaktni dermatitis, aiergijsku kontaktnu senzitizaciju, ili slični poremećaj kože. Prema tome, kompozicije prema pronalasku uključuju topikalne formulacije koje sadrže jedinjenje prema pronalasku i dodatni farmaceutski agens koji može uzrokovati dermatitis, kožne poremećaje ili povezane nus pojave.
[0183]Dalje bolesti povezane sa JAK uključuju inflamacije i inflamatorne bolesti. Primeri inflamatornih bolesti uključuju sarkoidozu, inflamatorne bolesti oka (npr., iritis, uveitis, skleritis, konjuktivitis, ili srodne bolesti), inflamatorne bolesti respiratornog trakta (npr, gornjeg respiratornog trakta, uključujući nos i sinuse, kao što je rinitis ili sinuzitis ili donjeg respiratornog trakta, uključujući bronhitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, i slično), inflamatornu miopatiju, kao što je miokarditis, i druge inflamatorne bolesti. U nekim izvođenjima, inflamatorna bolest oka je blefaritis.
[0184]Inhibitori JAK opisani ovde mogu dalje biti upotrebljeni za lečenje ishemijske reperfuzione povrede ili bolesti ili stanja povezanih sa inflamatornim ishemijskim događajem, kao što su moždani udar ili srčani zastoj. Inhibitori JAK opisani ovde se mogu dalje upotrebiti za lečenje bolesnog stanja pokrenutog endotoksinom (npr, komplikacije nakon tzv. "bvpass" operacije ili hroniČnih endotoksinskih stanja koji doprinose hroničnoj srčanoj insuficijenđji). JAK inhibitori opisani ovde se mogu dalje upotrebiti za lečenje anoreksije, kaheksije, ili umora, kao što je onaj koji proističe od ili je povezan sa kancerom. Inhibitori JAK opisani ovde se mogu dalje upotrebiti za lečenje restenoze, sklerodermatitisa ili fibroze. Inhibitori JAK opisani ovde se mogu dalje upotrebiti za lečenja stanja povezanih sa hipoksijom ili astrogliozom, kao što je, na primer, dijabetička retinopatija, kancer ili neurodegeneracija. Vtdeti, npr., Dudlev, A.C. et al. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 and Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19): 19936-47. Epub 2004 Mar 2. Inhibitori JAK opisani se mogu upotrebiti za lečenje Alchajmerove bolesti.
[0185]Inhibitori JAK opisani ovde mogu dalje biti upotrebljeni za lečenje drugih inflamatornih bolesti kao što je sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), i septiČki šok.
[0186]Inhibitori JAK opisani ovde mogu dalje biti upotrebljeni za lečenje gihta i povećane veličine prostate zbog, na primer, benigne hipertrofije prostate ili benigne hiperplazije prostate.
[0187]Bolesti povezane sa JAK dalje uključuju bolesti resorpcije kostiju kao što je osteoporoza, osteoartritis. Resorpcija kostiju može takođe biti povezana sa drugim stanjima, kao što je hormonalni dizbalans i/ili hormonalna terapija, autoimuna bolest (na primer, koštana sarkoidoza), ili kancer (npr., mijelom). Redukcija resorpcije kostiju zbog inhibitora JAK može biti oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80% ili oko 90%.
[0188]U nekim izvođenjima, inhibitori JAK opisani ovde mogu biti dalje upotrebljeni za lečenje poremećaja suvog oka. Kao što se ovde koristi, "poremećaj suvog oka" je namenjen da obuhvati stanja bolesti sažeta u nedavnom službenom izveštaju Dry Eye VVorkshop (DEWS) gde je definisano suvo oko kao " Multifaktorijalna bolest suza i očne površine koja rezultira u simptomima nelagodnosti, vizualne smetnje i nestabilmog suznog filma sa mogućim oštećenjem površine oka. To je popraćeno povećanjem osmolarnosti suznog filma i inflamacijom očne površine." Lemp, 'The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye VVorkshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007. U nekim izvođenjima, poremećaj suvog oka je odabran iz nedostatka vodene suze suvog oka (ADDE) ili poremećaja isparavanja suvog oka, ili odgovarajuće kombinacije od njih. U nekim izvođenjima, poremećaj suvog oka je Sjogrenov sindrom suvog oka (SSDE). U nekim izvođenjima, poremećaj suvog oka je ne-Sjogrenov sindrom suhog oka (NSSDE).
[0189]U daljem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja prema pronalasku za primenu u metodi lečenja konjunktivitisa, uveitisa (uključujući hronični uveitis), horioiditisa, retinitisa, ciklitisa, skleritisa, episkleritisa i iritisa; lečenje inflamacije ili bola zbog transplantacije rožnjače, LASIK (lasersko skidanje dioptrije), fotorefraktivnu keratektomiju ili tASEK (lasersku pomoć kod tzv. " sub-epithelial keratomileusis"); inhibirajućeg gubitka oštrine vida u vezi sa transplantacijom rožnjače, LASIK, fotorefraktivne keratektomije ili LASEK; ili inhibicije odbacivanja transplantata kod pacijenta kojem je to potrebno, koja obuhvata primenu na pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja iz pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0190]Dodatno, jedinjenja prema ovom pronalasku, ili u kombinaciji sa drugim inhibitorima JAK, kao što su oni prikazani u U.S. Ser. No. 11/637,545 se mogu koristiti za lečenje respiratorne disfunkcije ili poremećaja povezanih sa virusnom infekcijom, kao što je grip i SARS.
[0191]U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je opisano u bilo kojem izvođenju ovde, za upotrebu u metodi lečenja bilo koje bolesti ili poremećaja opisanih ovde. U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule I kao što je opisano u bilo kojem izvođenju ovde za pripemu leka koji se koristi u metodi lečenja bilo koje bolesti ili poremećaja opisanih ovde,
[0192]U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, kao što je opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u metodi moduliranja JAKI. U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule I kao što je opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za pripremu leka za upotrebu u metodi moduliranja JAKI.
[0193]Kao što se ovde koristi, pojam "dovođenje u kontakt" se odnosi na spajanje navedenih ostataka u in vitro sistemu ili u in vivo sistemu. Na primer, "dovođenje u kontakt" JAK sa jedinjenjem prema pronalasku uključuje primenu jedinjenja ovog pronalaska na pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima JAK, kao što je, na primer, uvođenje jedinjenja pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži JAK.
[0194]Kao što se ovde koristi, termin "pojedinac" ili "pacijent" koji se koristi naizmenično, se odnosi na životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, ostale glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje, ili primate, i najpoželjnije ljude.
[0195]Kao što se ovde koristi, izraz "terapijski efikasna količina" se odnosi na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor koji se traži u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku, od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara. U nekim izvođenjima, terapijski efikasna količina je oko 5 mg do oko 1000 mg, ili oko 10 mg do oko 500 mg.
[0196]Kao što se ovde koristi, izraz "lečenje" ili "tretman" se odnosi se na jednu ili više od (1) prevencije bolesti; na primer, prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponirani za bolest, stanje ili poremećaj, ali još nije doživio ili ne pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti; (2) inhibranja bolesti; na primer, inhibiranja bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji izražava ili pokazuje patologiju i simptomatologiju oboljenja, stanja ili poremećaja (t.j.,zaustavljanjem daljnjeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); i (3) ublažavanja bolesti; na primer, ublažavanja bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji izražava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (t.j., poništavanje patologije i/ili simptomatologije), kao što je smanjenje ozbiljnosti bolesti.
Kombinovane Terapije
[0197]Jedno ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su, na primer, hernoterapijski agensi, anti-inflamatomi agensi, steroidi, imunosupresanti, kao i Bcr-Abl, Flt-3, inhibitori RAF i FAK kinaze, kao što su, na primer, oni opisani u WO 2006/056399 ili drugi agensi se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima opisanim ovde za lečenje bolesti povezanih sa JAK, poremećajima ili stanjima. Jedno ili više dodatnih farmaceutskih agenasa se mogu davati pacijentu istovremeno ili sekvencijalno.
[0198]Primer hemoterapeutika uključuje inhibitore proteazoma (npr, bortezomib), talidomid, revlimid i agense koji oštećuju DNK, kao što su melfalan, đoksorubicin, dklofosfamid, vinkristin, etopozid, karmustin, i slično.
[0199]Primer steroida uključuje koritikosteroide kao što je deksametazon ili prednizon.
[0200]Primer inhibitora Bcr-Abl uključuje jedinjenja, i farmaceutski prihvatljive soli od njih, iz rodova i vrsta opisanih u U.S. Pat. No. 5,521,184, WO 04/005281, and U.S. Ser. No. 60/578,491.
[0201]Primer pogodnih Flt-3 inhibitora uključuje jedinjenja, i farmaceutski prihvatljive soli od njih, kao što je opisano u WO 03/037347, WO 03/099771, i WO 04/046120.
[0202]Primer pogodnih RAF inhibitora uključuje jedinjenja, i farmaceutski prihvatljive soii od njih, kao što je opisano u W0 00/09495 i WO 05/028444.
[0203]Primer pogodnih FAK inhibitora uključuje jedinjenja, i farmaceutski prihvatljive soli od njih, kao što je opisano u WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, i WO 01/014402.
[0204]U nekim izvođenjima, jedno ili više jedinjenja prema ovom pronalasku se može koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora kinaze, uključujući imatinib, naročito za lečenje pacjenata rezistentnih na imatinib ili druge inhibitore kinaze.
[0205]U nekim izvođenjima, jedan ili više JAK inhibitora prema ovom pronalasku se mogu koristiti u kombinaciji sa hemoterapijskim sredstvom u lečenju kancera, kao što je multipli mijeiom, i mogu poboljšati odgovor na tretman u odnosu na odgovor na samo hemoterapijsko sredstvo, bez egzacerbacije njegovih toksičnih efekata. Primeri dodatnih farmaceutskih sredstava koji se koriste u lečenju multiplog mijeloma, uključuju, bez ograničenja, melfalan, metfalan plus prednizon [MP], doksorubicin, deksametazon, i tzv. "Velcade" (bortezomib). Dalji dodatni agensi koji se koriste u lečenju multiplog mijeloma uključuju Bcr-Abl, Flt-3, RAF i inhibitore FAK kinaze. Aditivni ili sinergistički efekti su poželjni ishodi kombinujući inhibitor JAK prema ovom pronalasku sa dodatnim agensom. Dalje, rezistencija ćelija multiplog mijeloma na agense kao što je deksametazon može biti reverzibilna nakon tretmana sa inhibitorom JAK prema ovom pronalasku. Agensi mogu da se kombinuju sa ovim jedinjenjima u jednom ili kontinuiranom obliku doziranja, ili se agensi mogu primeniti istovremeno ili sekvencijalno kao odvojeni oblici doze.
[0206]U nekim izvođenjima, kortikosteroid kao što je deksametazon se primenjuje na pacijentu u kombinaciji sa najmanje jednim inhibitorom JAK gde se deksametazon primenjuje isprekidano nasuprot kontinuiranoj primeni.
[0207]U nekim daljim izvođenjima, kombinacije jednog ili više inhibitora JAK prema pronalasku sa drugim terapijskim agensima mogu biti primenjene na pacijentu pre, za vreme i/ili nakon transplantacije koštane srži ili matičnih ćelija za transplantaciju.
[0208]U nekim izvođenjima, dodatni terapijski agens je fluocinolon acetonid (Retisert®), ili rimeksolon (AL-2178, Vexol, Aicon).
[0209]U nekim izvođenjima, dodatno terapijsko sredstvo je cikiosporin (Restasis®).
[0210]U nekim izvođenjima, dodatno terapijsko sredstvo je kortikosteroid. U nekim izvođenjima, kortikosteroid is triamcinolon, deksametazon, fluocinolon, kortizon, prednizolon, ili flumetolon.
[0211](J nekim izvođenjima, dodatni terapijski agens je izabran od tzv. "DehydrexTH" (Holles Labs), Civamiđa (Opko), natrijum hijaluronata (Vtsmed, Lantibio/TRB Chemedia), ciktosporina (5T-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T)
(testosterona, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), ecabet natrijuma (Senju-Ista), gefarnata (Santen), 15-(s)-hidroksieikozatetraenoinske kiseline (15(S)-HETE), cevilemina, doksidklina (ALTY-0501, Alacrity), minociklina, Destrin<1>"
(NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciklosporina A (Nova22007, Novagali), oksitetraciklina (Duramvcin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroksi-5-[6-[(3-jodofenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil-oksolan-2-karbamil, Can-Fite Biopharma), voklosporina (LX212 or LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (sintetski analog resolvin, Resolvyx), DYN15 (Dvanmis Therapeutics), rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritina (Senju), rebamipida (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsilvania and Temple University), pilokarpina, takrolimusa, pimekrolimusa (AMS981, Novartis), loteprednol etabonata, rituksimaba, dikvafozol tetrasodiuma (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosterona, anakinra, efalizumaba, natrijum mikofenolata, etanercepta (Embrel®), hidroksihlorohina, IMGX267 (TorreyPines Therapeutics), actemra, gemcitabina, oksaliplatina, L-asparaginaze, ili talidomida.
[0212]U nekim izvođenjima, dodatni terapijski agens je anti angiogenični agens, holinergični agonist, TRP-1 modulator receptora, blokator kalcijumovih kanala, mucin sekretagog, MUCI stimulans, inhibitor kalcineurina, kortikosteroid, agonist P2Y2 receptora, agonist muskarinskog receptora, inhibitor mTOR, drugi inhibitor JAK, inhibitor Bcr-Abl kinaze, inhibitor Flt-3 kinaze, inhibitor RAF kinaze, i inhibitor FAK kinaze, kao što su, na primer, oni opisani u WO 2006/056399. U nekim izvođenjima, dodatni terapijski agens je derivat tetraciklina (npr., minociklin ili doksiciklin). U nekim izvođenjima, dodatni terapijski agens veže FKBP12.
[0213]U nekim izvođenjima, dodatni terapijski agens je alkilirajući agens ili DNA agens zaunakrsno povezivanje; anti-metabolit/demetilirajući agens (npr., 5-fluorouracil, kapecitabin ili azacitidin); anti-hormonska terapija (npr, antagonisti receptora hormona, SERMs, ili inhibitor aromataze); mitotički inhibitor (npr, vinkristin ili paklitaksel); inhibitor topoizomeraze (I ili II) (npr., mitoksantron i irinotekan); apoptotični induktori (npr., ABT-737); terapija nukleinskom kiselinom (npr., antisens ili RNAi); ligandi nuklearnog receptora (npr,, agonisti i/ili antagonisti: sve-trans retinoinska kiselina ili beksaroten); epigenetski ciljni agensi, kao što su inhibitori histon deacetilaze (npr., vorinostat), hipometilirajući agensi (npr, decitabin); regulatori stabilnosti proteina, kao što su inhibitori Hsp90, ubikvitin i/ili ubikvitin kao konjugiranje ili dekonjugiranje molekula; ili inhibitor EGFR (erlotinib).
[0214]U nekim izvođenjima, dodatno terapijski agens (agensi) su blagotvorne kapi za oči (takođe poznate kao "veštačke suze"), koji uključuju, ali nisu ograničeni na, kompozicije koje obuhvataju polivinil alkohol, hidroksipropil meti I cei u lozu, glicerin, polietilen glikol (npr., PEG 400), ili karboksimetil celulozu. Veštačke suze mogu pomoći u lečenju suvog oka kompenzacijom za smanjenje vlage i kapaciteta podmazivanja suznog filma. U nekim izvođenjima, dodatno terapijski agens je mukolitički lek, kao što je N-acetil-cistein, koji može delovati sa mukoproteinima i zbog toga smanjiti viskozitet suznog filma.
[0215]U nekim izvođenjima, dodatni terapijski agens uključuje antibiotik, antivirusni agens, antifungalni agens, anestetik, anti-inflamatome agense, uključujući steroidne i nesteroidne anti-inflamatorne agense, i agense protiv alergije. Primeri pogodnih lekova uključuju aminoglikozide kao što je amikacin, gentamicin, tobramicin, streptomicin, netilrnicin, i kanamicin; fluorohinolone kao što je ciprofloksacin, norfloksacin, ofloksacin, trovafloksacin, lomefloksacin, levofloksacin, i enoksacin; naftiridine; sulfonamide; polimiksin; hloramfenikol; neomicin; paramomicin; kolistimetat; bacitracin; vankomicin; tetracikline; rifampin i njegove derivate ("rifampine"); cikloserin; beta-laktame; cefalosporine; amfotericine; flukonazol; flucitozin; natamicin; mikonazol; ketokonazol; kortikosteroide; diklofenak; flurbiprofen; ketorolak; suprofen; kromolin; lodoksamid; levokabastin; nafazolin; antazotin; feniramin; ili azalid antibiotik.
Farmaceutske formulacije i Oblici Doziranja
[0216]Kada se koriste kao farmaceutici, jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu davati u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, i mogu da se primene na različite načine, zavisno od toga da li se želi lokalno ili sistemsko lečenje, i od oblasti koja se tretira. Primena može biti topikalna (uključujući transdermalnu, epidermalnu, oftalmološku i na mukoznim membranama, uključujući vaginalnu i rektalnu primenu), plućna (npr, inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujući nebulizator; intratrahealna ili intranazalna), oralna ili parenteralna. Parenteralna primena uključuje intravenozne, intraarterijske, subkutane, intraperitonealne ili intramuskularne injekcije ili infuzije; ili intrakranijalnu, npr., intratekalnu ili intraventrikularnu, primenu. Parenteralna primena može biti u obliku jedne bolus doze ili može biti, na primer, pomoću kontinuirane perfuzione pumpe. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topikalnu primenu mogu sadržavati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapljice, čepiće, sprejeve, tečnosti i prah. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodeni, prah ili uljane baze, sredstva za zgušnjavanje i slično mogu biti potrebni ili poželjni.
[0217]Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koji sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje prema ovom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenata). U nekim izvođenjima, kompozicija je pogodna za topikalnu primenu. U pravljenju kompozicije prema ovom pronalasku, aktivni sastojak se obično meša sa ekscipijentom, razblaži pomoću ekscipijenta ili je uključen unutar takvog nosača u obliku, na primer, kasule, kesice, papira ili drugog spremnika. Kad ekscipijentSluži kao razblaživač, on može biti čvrst, polu-čvrst, ili tečni materijal, koji deluje kaopokretač-sredstvo,nosač ili medijum za aktivni sastojak. Tako, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, praha, pastila, kesica, škrobnih kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, do 10% po masi aktivnog jedinjenja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih injekcijskih rastvora, i sterilno pakovnog praha.
[0218]U pripremanju formulacije, aktivno jedinjenje može da se samelje da se obezbedi odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa ostalim sastojcima. Ako je aktivno jedinjenje u suštini nerastvorljivo, ono može da se samelje do veličine čestice manje od 200 tzv."mesh". Ako je aktivno jedinjenje u suštini rastvorljivo u vodi, veličina čestica može biti prilagođena mlevenjem da se obezbedi suštinski ravnomerna raspodela u formulaciji, npr., oko 40 tzv."mesh"..
[0219]Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu mogu da se samelju upotrebom poznatih procedura mlevenja kao što je vlažno mlevenje da bi se dobila odgovarajuća veličina čestica za tablete i druge tipove formulacija. Fino usitnjeni (nanočestica) pripravci jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti pripremljeni procesima poznatim u struci, npr., videti International App. No.WO 2002/000196.
[0220]Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, škrobove, gumu akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup, i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno uključivati: agense za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat, i mineralno ulje; agense za vlaženje; agense za emulgovanje i suspendovanje; konzervanse kao što su metil i propilhidroksi-benzoati, zaslađivači; i arome. Kompozicije prema ovom pronalasku mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon primene na pacijentu upotrebom procedura poznatih u struci.
[0221]U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži silicifikovanu mikrokristalnu celulozu (SMCC) i najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim izvođenjima, silictfikovana mikrokristalna celuloza sadrži oko 98% mikrokristalne celuloze i oko 2% silicijum dioksida w/w.
[0222]U nekim izvođenjima, kompozicija je kompozicija sa produženim oslobađanjem koje obuhvata najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jednan farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim izvođenjima, kompozicija obuhvata najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jednu komponentu izabranu od mikrokristalne celuloze, monohidrat laktoze, hidroksipropil metilceluloze, i polietilen oksida. U nekim izvođenjima, kompozicija obuhvata najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, monohidrat laktozu, i hidroksipropil metilcelulozu. U nekim izvođenjima, kompozicija obuhvata najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, monohidrat laktozu, i polietilen oksid. U nekim izvođenjima, kompozicija dalje obuhvata magnezijum stearat ili silicijum dioksid. U nekim izvođenjima, mikrokristalna celuloza je Avicel PH102'™. U nekim izvođenjima, monohidrat laktoza je Fast-flo 316"™. U nekim izvođenjima, hidroksipropil metilceluloza je hidroksipropil metilceluloza 2208 K4M (npr., Methocel K4 M Premier™) i/ili hidroksipropil metilceluloza 2208 K100LV (e.g., Methocel K00LV<1>"). U nekim izvođenjima, polietilen oksid je polietilen oksid WSR 1105 (npr., Polyox WSR 1105™).
[0223]U nekim izvođenjima, proces vlažne granulacija se koristi za proizvodnju kompozicije. U nekim izvođenjima, proces suve granulacije se koristi za proizvodnju kompozicije.
[0224]Kompozicije mogu biti formulisane u obliku jedinične doze, svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1.000 mg (1 g), češće oko 100 mg do oko 500 mg, aktivnog sastojka. U nekim izvođenjima, svaka doza sadrži oko 10 mg aktivnog sastojka. U nekim izvođenjima, svaka doza sadrži oko 50 mg aktivnog sastojka. U nekim izvođenjima, svaka doza sadrži oko 25 mg aktivnog sastojka. Termin "jedinični oblici doziranja" se odnosi se na fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinične doze za ljudske subjekte i druge sisare, svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvede željeni terapijski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom.
[0225]U nekim izvođenjima, kompozicije prema ovom pronalasku sadrže od oko 5 mg do oko 50 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak sa ovog područja tehnike će ceniti da ova otelotvorenja jedinjenja ili kompozicija sadrže od oko 5 mg do oko 10 mg, oko 10 mg do oko 15 mg, oko 15 mg do oko 20 mg, oko 20 mg do oko 25 mg, oko 25 mg do oko 30 mg, oko 30 mg do oko 35 mg, oko 35 mg do oko 40 mg, oko 40 mg do oko 45 mg ili oko 45 mg do oko 50 mg aktivnog sastojka.
[0226]U nekim izvođenjima, kompozicije prema ovom pronalasku sadrže od oko 50 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak sa ovog područja tehnike će ceniti da ova otelotvorenja jedinjenja ili kompozicija sadrže od oko 50 mg do oko 100 mg, oko 100 mg do oko 150 mg, oko 150 mg do oko 200 mg, oko 200 mg do oko 250 mg, oko 250 mg do oko 300 mg, oko 350 mg do oko 400 mg ili oko 450 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka.
[0227]U nekim izvođenjima, kompozicije prema ovom pronalasku sadrže od oko 500 mg do oko 1000 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak sa ovog područja tehnike će ceniti da ova otelotvorenja jedinjenja ili kompozicija sadrže od oko 500 mg do oko 550 mg, oko 550 mg do oko 600 mg, oko 600 mg do oko 650 mg, oko 650 mg do oko 700 mg, oko 700 mg do oko 750 mg, oko 750 mg do oko 800 mg, oko 800 mg do oko 850 mg, od oko 850 mg do oko 900 mg, oko 900 mg do oko 950 mg ili oko 950 mg do oko 1.000 mg aktivnog sastojka.
[0228]Aktivno jedinjenje može biti delotvorno u širokom rasponu doze i generalno primenjeno u farmaceutski efikasnoj količini. Bit će jasno, međutim, da će količinu jedinjenja koja se daje obično odrediti lekar, prema relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se leči, odabrani način primene, aktuelno jedinjenje koje se daje, starost, težinu i odgovor individualnog pacijenta, ozbiljnost pacijentovih simptoma, i slično.
[0229]Za pripremanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim ekscipijentom da se formira čvrsta preformulacijska kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja prema ovom pronalasku. Kada se odnosi na ove prethodno formulisane kompozicije kao homogene, aktivni sastojak je obično ravnomerno dispergovan kroz kompoziciju tako da kompozicija može biti lako podeljena na jednako efikasne jedinične oblike doziranja kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija je zatim podeljena u jedinične oblike doziranja iznad opisane vrste koja sadrži od, na primer, oko 0.1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka iz ovog pronalaska.
[0230]Tablete ili pilule prema ovom pronalasku mogu biti obložene ili drugačije složene da obezbede oblik doziranja koji daje prednost produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može sadržavati unutrašnju komponentu doze i spoljnu komponentu doze, a posljednja je u obliku omotača preko prethodne. Dve komponente mogu biti odvojene enteričnim slojem koji služi da spreči dezintegraciju u želucu i omogući da unutrašnja komponenta prođe netaknuta u duodenum ili da se odloži njeno oslobađanje. Razni materijali mogu biti korišćeni za takve enteričke slojeve ili omotače, takvi materijali uključuju niz polimernih kiselina i smeša polimernih kiselina sa materijalima kao što su šelak, cetil alkohol, i acetat celuloza.
[0231]Tečni oblici u kojima jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska mogu biti inkorporirane za oralnu primenu ili injekcijom, uključuju vodene rastvore, pogodno aromatizovane sirupe, vodene ili uljane suspenzije, i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što je pamučno ulje, sezamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače.
[0232]Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili smešama od njih, i prah. Tečne ili čvrste smeše mogu sadržavati pogodne farmaceutski prihvatljive eksdpijente kao što je opisano iznad. U nekim izvođenjima, kompozicije se primjenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalno ili sistemsko deiovanje. Kompozicije mogu biti nebulizovane upotrebom inertnih gasova. Nebulizovani rastvori se mogu udisati direktno iz uređaja za raspršivanje ili uređaj za raspršivanje može biti vezan na šator maske ili isprekidanim pozitivnim pritiskom mašine za disanje. Kompozicije rastvora, suspenzije ili prah se mogu davati oralno ili nazalno iz uređaja koji isporučuju formulaciju na odgovarajući način.
[0233]Topikalne formulacije mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim izvođenjima, masti mogu sadržavati vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih od, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina i slično. Nosači kompozicija krema mogu biti na bazi vode u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenata, npr., glicerin monostearatom, PEG-glicerinmonostearatom i cetilstearil alkoholom. Gelovi mogu biti formulisani koršćenjem izopropilnog alkohola i vode, pogodnih u kombinaciji sa drugim komponentama, kao što su, na primer, glicerol, hidroksietil celuloza, i slično. U nekim izvođenjima, formulacije za topikalnu primenu sadrže najmanje 0.1, najmanje oko 0.25, najmanje oko 0.5, najmanje oko 1, najmanje oko 2, ili najmanje oko 5 tež % od jedinjenja prema ovom pronalasku. Topikalne formulacije mogu biti pogodno upakovane u epruvete, na primer, 100 g koje su opciono povezane sa instrukcijama za lečenje izabrane indikacije, npr., psorijaze ili drugih kožnih stanja.
[0234]Količina jedinjenja ili kompozicije primenjene na pacijentu će varirati u zavisnosti od toga šta se primenjuje, svrhe primene, kao što su profilaksa ili terapija, stanja bolesnika, načina primene, i slično. U terapijskim aplikacijama, kompozicije se mogu davati pacijentu koji već pati od bolesti, u količini dovoljnoj da leči ili barem delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od stanja bolesti koja se leči, kao i od procene nadležnog kliničara, u zavisnosti od faktora kao što su ozbiljnost bolesti, starost, težina i opšte stanje bolesnika, i slično.
[0235]Kompozicije primenjene na pacijentu mogu biti u obliku farmaceutskih kompozicija opisanih iznad. Ove kompozicije mogu biti sterilisane konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori mogu biti upakovani za upotrebu kao takvi, ili liofilizovani, gde se liofilizovani pripravak kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre primene. pH jedinjenja preparata će uglavnom biti u rasponu od 3 do 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da će upotreba određenih gore navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora dovesti do formiranja farmaceutskih soli.
[0236]Terapijske doze jedinjenja prema ovom pronalasaku mogu varirati u skladu sa, na primer, naročitom svrhom za koju se sprovodi lečenje, načinom primene jedinjenja, zdravljem i stanjem pacijenta, i procenom nadležnog lekara. Proporcija ili koncentracija jedinjenja prema ovom pronalasaku u farmaceutskoj kompoziciji može varirati u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr, hidrofobnost), i način primene. Na primer, jedinjenja prema ovom pronalasaku mogu biti obezbeđena u vodenom rastvoru fiziološkog pufera sa oko 0.1 do oko 10% w/v jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 ug/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim izvođenjima, raspon doze je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doza će verojatno zavisiti od varijabli kao što su vrsta i obim progresije bolesti ili poremećaja, ukupno zdravstveno stanje određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija eksciipijenta, i njegov način primene. Efikasne doze se mogu izvući iz krivulja doza-odgovor dobijenih iz in vitro ili ispitivanju na modelima životinja.
[0237]Kompozicije prema ovom pronalasku mogu dalje da uključe jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su hemoterapeutik, steroid, anti-inflamatorno jedinjenje, imunosupresant, čiji primeri su navedeni iznad.
[0238]U nekim izvođenjima, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se primjenjuje kao oftalmološka kompozicija. Prema tome, u nekim izvođenjima, metode uključuju davanje jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i oftalmološki prihvatljivog nosača. U nekim izvođenjima, oftalmološka kompozicija je tečna kompozicija, polu-čvrsta kompozicija, umetak, film, mikročestice ili nanočestice.
[0239]U nekim izvođenjima, oftalmološka kompozicija je tečna kompozicija. U nekim izvođenjima, oftalmološka kompozicija je polu-čvrsta kompozicija. U nekim izvođenjima, oftalmološka kompozicija je topikalna kompozicija. Topikalne kompozicije uključuju, ali nisu ograničeni na, tečne i polu-čvrste kompozicije. U nekim izvođenjima, oftalmološka kompozicija je topikalna kompozicija. U nekim izvođenjima, topikalna kompozicija obuhvata vodeni rastvor, vodenu suspenziju, mast ili gel. U nekim izvođenjima, oftalmološka kompozicija se topikalno primenjuje na prednjem delu oka, ispod gornjeg kapka, na donjem kapku i u lakrimalnom jezeru. U nekim izvođenjima, oftalmološka kompozicija je sterilisana. Sterilizacija se može postići poznatim tehnikama kao što je sterilna filtracija rastvora ili zagrevanjem rastvora u arnpuli spremnoj za upotrebu. Oftalmološke kompozicije prema pronalasku mogu dalje sadržavati farmaceutske ekscipijente pogodne za pripremu oftalmoloških formulacija. Primeri takvih ekscipijenata su agensi za konzervi sa nje, agensi za puferovanje, agensi za stvaranje helata, antioksidansi i soli za regulisanje osmotskog pritiska.
[0240]Kao što se ovde koristi, termin "oftalmološki prihvatljiv nosač" se odnosi na bilo koji materijal koji može sadržavati i osloboditi jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i koji je kompatibilan sa okom. U nekim izvođenjima, oftalmološki prihvatljiv nosač je voda ili vodeni rastvor ili suspenzija, a takođe uključuje ulja kao što su ona koji se koriste da podmažu polimerne matrice, koje se koriste u očnim umetcima. U nekim izvođenjima, kompozicija može biti vodena suspenzija koja obuhvata jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Tečne oftalmološke kompozicije, koje uključuju i masti i suspenzije, mogu imati viskoznost koja je pogodna za izabrani način primene. U nekim izvođenjima, oftalmološka kompozicija ima viskoznost u rasponu od oko 1.000 do oko 30.000 "centipoise".
[0241]U nekim izvođenjima, oftalmološkie kompozicije mogu dalje sadržavati jedan ili više surfaktanata, adjuvanata, pufera, antioksidanata, sredstva za podešavanje osmotskog pritiska, konzervansa (npr., EDTA, BAK (benzalkonijum hlorid), natrijum hlorit, natrijum perborat, polikvaterium-1), sredstva za zgušnjavanje ili modifikatore viskoznosti (npr, karboksimetil celulozu, hidroksimetil celulozu, polivinil alkohol, polietilen glikol, glikol 400, propilen glikol hidroksietil celulozu, hidroksipropil guar, htjaluronsku kiselinu, i hidroksipropil celulozu) i slično. Aditivi u formulaciji mogu uključiti, ali nisu ograničeni na, natrijum hlorid, natrijum bikarbonat, sorbinsku kiselinu, metil paraben, propil paraben, hlorheksidin, ricinusovo ulje, i natrijum perborat.
[0242]Vodeni rastvori oftalmoloških kompozicija (rastvori ili suspenzije), uglavnom ne sadrže fiziološke ili oftalmološke štetne sastojke. U nekim izvođenjima, prečišćena ili dejonizovana voda se koristi u kompoziciji. pH može biti podešena dodavanjem bilo koje fiziološke i oftalmološke prihvatljive podešavajuće pH kiselina, baza ili pufera u rasponu od oko 5.0 do 8.5. Oftalmološki prihvatljivi primeri kiselina uključuju sirćetnu, bornu, limunsku, mlečnu, fosfornu, hlorovodoničnu i slično, i primeri baze uključuju natrijum hidroksid, natrijum fosfat, natrijum borat, natrijum citrat, natrijum acetat, natrijum laktat, trometamin, trihidroksimetilamino-metan i slično. Soli i puferi obuhvataju citrat/dekstrozu, natrijum bikarbonat, amonijum hlorid i smeše iznad navedenih kiselina i baza.
[0243]U nekim izvođenjima, metode uključuju formiranje ili dovođenje depoa terapijskog agensa u kontakt sa spoljnom površinom oka. Depo se odnosi na izvor terapijskog sredstva koje nije brzo uklonjeno suzama ili drugim mehanizmima čišćenja oka. To omogućava nastavak, produženjem visoke koncentracije terapijskog sredstva da bude prisutno u tečnosti na spoljnoj površini oka putem jedne aplikacije. Bez namere da se vezuje za bilo koju teoriju, veruje se da apsorpcija i penetracija može da zavisi i od koncentracije rastvorenog leka i trajanja kontakta spoljnog tkiva sa tečnošću koja sadrži lek. Pošto je lek uklonjen klirensom iz očne tečnosti i/ili apsorpcijom u tkivo oka, više leka je obezbeđeno, na primer rastvoreno, u popunjenu očnu tečnost iz depoa. Prema tome, upotreba depoa može jednostavno olakšati punjenje očnog tkiva za više nerastvorljivih terapijskih agenasa. U nekim izvođenjima, depo može ostati do osam sati ili više. U nekim izvođenjima, oblici oftalmološkog depoa oblici uključuju, ali nisu ograničeni na, vodene polimerne suspenzije, masti, i čvrste umetke.
[0244]U nekim izvođenjima, oftalmološka kompozicija je mast ili gel. U nekim izvođenjima, oftalmološka kompozicija je nosač za isporuku baziran na ulju. LI nekim izvođenjima, kompozicija sadrži petrolej ili lanolin bazu u koji se dodaje aktivni sastojak, obično 0.1 do 2%, i ekscipijenti. Zajedničke baze uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, vazelini kombinacije od njih. U nekim izvođenjima, mast se aplicira kao traka na donji kapak.
[0245]U nekim izvođenjima, oftalmološka kompozicija je oftalmološki umetak. U nekim izvođenjima, oftalmološki umetak je biološki inertan, mek, bio-erodibilan, viskoelastičan, stabilan na sterilizaciju nakon izlaganja terapijskim agensima, otporan na infekcije bakterija iz vazduha, bio-erodibilan, biokompatibilan, i/ili viskoelastičan. U nekim izvođenjima, umetak sadrži oftalmološko prihvatljiv matriks, npr., polimerni matriks. Matriks je obično polimer i terapijsko sredstvo je obično dispergovano u njemu ili vezano za polimerni matriks. U nekim izvođenjima, terapijski agens može biti sporo oslobođen iz matriksa putem rastvaranja ili hidrolizom kovalentne veze. U nekim izvođenjima, polimer je bioerodibilni i brzina rastvaranja istih može kontrolisati brzinu oslobađanja terapijskog agensa dispergovanog u njemu. U drugomObliku, polimerni matriks je biorazgradiv polimer koji se razgrađuje putem hidrolize da se time oslobodi terapijsko sredstvo vezano sa njim, ili dispergovano u njemu. U daljim izvođenjima, matriks i terapijsko sredstvo mogu biti okruženi sa dodatnim polimernim omotačem za dalju kontrolu oslobađanja. U nekim izvođenjima, umetak sadrži biorazgradiv polimer, kao što je polikaproiakton (PCL), kopolimer etilen/vinil acetat (EVA), polialkil cijanoakriiat, poliuretan, najlon, ili poli (di-laktid-ko-gliko!id) (PLGA) ili kopolimer bilo koji od ovih. U nekim izvođenjima, terapijski agens je dispergovan u materijalu matriksa ili dispergovan između kompozicije monomera korišćenog za pravljenje materijala matrice pre polimerizacije. U nekim izvođenjima, količina terapijskog agensa je od oko 0.1 do oko 50%, ili od oko 2 do oko 20%. U daljim izvođenjima, biorazgradivi ili bioerodibilni polimerni matriks se koristi tako da istrošeni umetak ne mora biti uklonjen. Kako se biorazgradivi ili bioerodibilni polimer razgrađuje ili rastvara, terapijsko sredstvo se oslobađa.
[0246]U daljim izvođenjima, oftalmološki umetak obuhvata polimer, uključujući, ali nije ograničen na, one opisaneuWagh, et al., "Polvmers used in ocular dosage form and drug deliverv svstems", Asian J. Pharm., pages 12-17 (Jan. 2008). U nekim izvođenjima, umetak obuhvata polimer izabran od polivinilpirolidona (PVP), akrilata ili polimera metakrilata ili kopolimera (npr, Eudragit® familija polimera od Rohm and Degussa), hidroksimetil celuloze, poliakrilne kiseline, poli (amidoamin) dendrimera, poli (dimetil siloksana), polietilen oksida, poli (laktid-deko-glikolida), poli (2-hidroksietilmetakrilata), poli (vinil alkohola), ili poli(propilen fumarata). U nekim izvođenjima, umetak sadrži Gelfoam® R. U nekim izvođenjima, umetak je poliakrilna kiselina od 450 kDa-cistein konjugata.
[0247]U nekim izvođenjima, oftalmološka kompozicija je oftalmološkii film. Pogodni polimeri za filmove uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u Wagh, et al. (ibid), U nekim izvođenjima, film je meko kontaktno sočivo, kao što suona napravljena od kopolimera N, N-dietilakrilamida i metakrilne kiseline, unakrsno vezanih sa etilenglikol dimetakrilatom.
[0248]U nekim izvođenjima, oftalmološka kompozicija obuhvata mikrosfere ili nanočestice. U nekim izvođenja, mikrosfere sadrže želatin. U nekim izvođenjima, mikrosfere se ubrizgavaju u zadnji segment oka, u horoidnom prostoru, u beonjaču-skleru, intravitrealno ili sub-retinalno. U nekim izvođenjima, mikrosfere ili nanočestice obuhvataju polimer, uključujući, ali ne ograničavajući se na one opisane u Wagh, et al. (ibid). U nekim izvođenjima, polimer je hitozan, polikarboksilna kiselina kao što su poliakrilna kiselina, čestice albumina, estri hijaluronske kiseline, poli-itakonska kiselina, poli(butil) cijanoakriiat, polikaproiakton, poli(izobutil) kaprolakton, poli(mlečna kiselina-koglikotna kiselina) ili poli (mlečna kiselina). U nekim izvođenjima, mikrosfere ili nanočestice obuhvataju čvrste lipidne čestice.
[0249]U nekim izvođenjima, oftalmološka kompozicija obuhvata jono-izmenjivačku smolu. U nekim izvođenjima, jono-izmenjivačka smola je neorganski zeolit ili sintetska organska smola. U nekim izvođenjima, jono-izmenjivačka smola uključuje, ali nije ograničena na, one opisane u Wagh, et al. (ibid). U nekim izvođenjima, jono-izmenjivačka smola je delimično neutralizovana poliakrilna kiselina.
[0250]U nekim izvođenjima, oftalmološka kompozicija je vodena polimerna suspenzija. U nekim izvođenjima, terapijski agens ili polimerni agens za suspendovanje je suspendovan u vodenom medijumu. U nekim izvođenjima, vodene polimerne suspenzije mogu biti formulisane tako da zadržavaju istu ili suštinsku istu viskoznost u oku koju su imale pre primene na oku. U nekim izvođenjima, one mogu biti formulisane tako da se povećava želatinizacija nakon kontakta sa tećnošću suze.
Označena Jedinjenja i Metode Ispitivanja
[0251]Drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na označena jedinjenja prema ovom pronalasku (radioaktivno-obeiežena, fluorescentno obeležena i slično) koja bi bila korisna ne samo u tehnikama snimanja već takođe u ispitivanjima in vitro i in vivo, za lokalizovanje i kvantifikaciju JAK u uzorcima tkiva, uključujući humana, i za identifikaciju JAK liganada inhibicijom vezivanja označenog jedinjenja. Prema tome, ovaj pronalazak obuhvata JAK testove koji sadrže takva označena jedinjenja.
[0252]Ovaj pronalazak dalje uključuje izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska. "Izotopski" ili "radioaktivno obeleženo" jedinjenje je jedinjenje iz ovog pronalaska gde su jedan ili više atoma zamenjeni ili supstituisani sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalaze u prirodi (tj. pojavljuje se prirodno). Pogodni radionukleotidi -radioizotopi koji mogu biti inkorporisani u jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na<3>H (takođe se piše kao T za tricijum), "C, 13C,<14>C,13N,15N,150, "0,<1C>0,,<8>F,<3S>S,<3Ć>C1,<e2>Br,<75>Br, 76Br,<77>Br,<123>I,<l24>I,1Z<5>I i<13l>I. Radionukleotid koji je inkorporisan u već trenutno radioaktivno obeležena jedinjenja će zavisiti od specifične aplikacije tog radioaktivno-obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro JAK obeležavanje i testove kompeticije, jedinjenja koja sadrže<3>H,<l4>C,<S2>Br, '"i,<!3>1l,35S ili će generalno biti najkorisnija. Za radioaktivno-slikovne aplikacije "C,l<s>F,<l>"I, "%<124>I, l31I, '5Br,<76>Br ili 77Br će generalno biti najkorisniji.
[0253]Treba da se razume da "radioaktivno-obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" je jedinjenje koje ima inkorporisan barem jedan radionukleotid. U nekim izvođenjima radionukleotid je izabran iz grupe koju čine<3>H,<l4>C,,<25>I,<35>S i<87>Br. U nekim izvođenjima, jedinjenje inkorporiše 1, 2 ili 3 atoma deuterijuma.
[0254]Ovaj pronalazak može dalje uključiti sintetske metode za inkorporaciju radio-izotopa u jedinjenja prema pronalasku. Sintetske metode sinteze za inkorporaciju radio-izotopa u organska jedinjenja su dobro poznate u tehnici, i stručnjak u ovom području tehnike će lako prepoznati metode primenjive za jedinjenja prema pronalasku.
[0255]Označeno jedinjenje iz pronalaska može biti korišćeno u ispitivanju posmatranja da se identifikuju/procene jedinjenja. Na primer, novije sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (t.j. testno jedinjenje), koje je označeno može se oceniti u pogledu njegove sposobnosti da se veže za JAK praćenjem njegove koncentracije varijacije pri kontaktiranju sa JAK, kroz praćenje obeležavanja. Na primer, testno jedinjenje (označeno) se može oceniti u pogledu njegove sposobnosti da smanji vezivanje drugog jedinjenja koji je poznato da se veže za JAK (tj. standardno jedinjenje). Prema tome, sposobnost test jedinjenja da se takmiči sa standardnim jedinjenjem za vezivanje na JAK direktno je u korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim skrining testovima, standardno jedinjenje je označeno i test jedinjenja su neoznačena. Prema tome, koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja je praćena u cilju praćene konkurencije između standardnog jedinjenja i test jedinjenja, i tako je utvrđen relativi afinitet vezivanja test jedinjenja.
Kompleti
[0256]Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske komplete korisne, na primer, u lečenju ili prevenciji JAK-povezanih bolesti ili poremećaja, kao što je kancer, koji uključuju jedan ili više spremnika koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska. Takvi kompleti mogu dalje uključiti, ako se želi, jednu ili više raznovrsnih konvencionalnih farmaceutskih komponenti kompleta, kao što su, na primer, spremnici sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni spremnici, itd., što će biti jasno stručnjacima u tehnici. Instrukcije, bilo kao inserti ili kao nalepnice, koje pokazuju količine komponenata koje će se primeniti, smernice za primenu i/ili smernice za mešanje komponenti, takođe mogu biti uključene u komplet.
[0257]Pronalazak će biti opisan detaljnije putem specifičnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni za ilustrativne svrhe i nisu namenjeni da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci u ovoj oblasti će lako prepoznati različite ne kritične parametre koji mogu biti promenjeni ili modifikovani, da bi se dobli uglavnom isti rezultati. Nađeno je da su jedinjenja iz Primera inhibitori JAK prema najmanje jednom testu koji je ovde opisan.
PRIMERI
[0258]Jedinjenja iz primera ispod, koja sadrže jedan ili više hiralnih centara su dobijena u enantiomerno čistom obliku ili kao neracemske smeše, ako nije navedeno drugačije.
[0259]Ukoliko nije drugačije naznačeno, jedinjenja iz primera su prečišćena preparativnom HPLC koristeći kisele uslove (metoda A), i dobijena su kao TFA so ili koristreći bazne uslove (metoda B), i dobijeni su kao slobodna baza.
Metoda A:
[0260]
Kolona: "VVaters Sun Fire" C18, 5 pm veličina Čestice, 30 x 100 mm;
Mobilna faza: voda (0,1% TFA)/acetonitril
Protok: 60 mL/min
Gradijent: 5 min ili 12 min sa 5% acetonitrila/95% vode, do 100% acetonitrila
Metoda B:
[0261]
Kolona:Voda X Most C18, 5 pm veličina čestice, 30 x 100 mm;
Mobilna faza: voda (0.15% NH<OH)/acetonitril
Metoda C:
[0262]
Kolona: Cl8 kolona, 5 pm OBD
Mobilna faza: voda + 0.05% NH4OH (A), CFNCN + 0.05% NH,OH (B)
Gradijent: 5% B do 100% B u 15 min
Protok: 60 mL/min
Primer 1. <l-{l-[3-Fluoro-2-(trinuorometil)izonikotinoil]piperidin-4HI>-3-[4-{7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-
il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il>acetonitril
[0263]
Korak A: tert-Butil 3-Oksoazetidin 1 karboksilat
[0264]
[0265]U smešu tert-butil 3-hidroksiazetidin-l-karboksilata (10.0 g, 57.7 mmol), dimetil sulfoksida (24.0 mt_, 338 mmol), trietilamina (40 mL, 300 mmol) i metilen hlorida (2.0 mL) je dodat kompleks sumpor trioksid-piridina (40 g, 200 mmol) u porcijama na 0°C. Smeša je mešana tokom 3 sata, ugašena sa fiziološkim rastvorom, i ekstrahovana sa metilen hloridom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2SO,, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hroma tog rafijom na koloni silika gela (0-6% etil acetata (EtOAc) u heksanu) da bi se dobio tert-butil-3-oksoazetidin-1- karboksilat (5.1 g, 52% prinos).
Korak B: tert-Butil 3-(Cijanometilen)azetidin-l-karboksilat
[0266]
[0267]1 L 4—grla laboratorijska boca sa okruglim dnom osušena u pećnici, opremljena sa mešalicom, pregradom, ulaznim otvorom za azot, 250 ml levkom za dodavanje i termoelementom je napunjena sa natrijum hidridom (5.6 g, 0.14 mol) i tetrahidrofuranom (THF) (140 ml) pod atmosferom azota. Smeša je ohlađena na 3°C, a zatim napunjena sa dietil djanometilfosfonatom (22.4 ml, 0.138 mol) u kapima pomoću šprica tokom 20 minuta. Rastvor je postao svetio žuta gusta suspenzija. Reakcija je zatim mešana tokom 75 minuta do zagrevanja do 18.2°C. Rastvor tert-butil 3-oksoazetidin-1-karboksilata (20 g, 0.1 mol) u tetrahidrofuranu (280 mL), je pripremljen u laboratorijskoj boci sa okruglim dnom osušenoj u pećnici, stavljen u levak za dodavanje pomoću kanile, zatim je dodat u reakcijsku smešu u kapima, preko 25 minuta. Reakcijski rastvor je postao crven. Reakcija je bila ostavljena da se meša preko noći. Reakcija je proverena nakon 24 sata putem TLC (70% heksan/EtOAc), i nađeno je da je završena, Reakcijska smeša je razblažena sa 200 ml 20%-tnim fiziološkim rastvorom i 250 mL EtOAc. Rastvor je podeljen i vodena faza je ekstrahovana sa 250 ml EtOAc. Kombinovana organska faza je osušena preko MgSOii fltrirana, evaporisana pod sniženim pritiskom i prečišćena fleš hromatografijom (0% do 20% EtOAc/heksani, 150 g fleš kolona) da bi se dobio željeni produkt, terc-butil 3-(cij a no metilen) azetidin-l-karboksilat (15 g, 66.1% prinos).
Korak C: 4-Hloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo(2,3-d]pirimidin
[0268]
[0269]U suspenziju natrijum hidrida (36.141 g, 903.62 mmol) u N,N-dimettlacetamidu (118 mL) na -5 °C (led/so kupka) je dodat tamni rastvor od 4-hloropirolo[2,3-d]pirimidina (119.37 g, 777.30 mmol) u N,N-dimetiIacetamidu (237 mL) polako. Laboratorijska boca i levak za dodavanje su isprani sa N,N-dimetilacetamidom (30 mL). Velika količina gasa je odmah evoluirala. Smeša je postala slabo zamućena narandžasta smeša. Smeša je mešana na 0°C tokom 60 minuta da se dobije svetio smeđa mutna smeša. U smešu je polako dodat [2-(trimetilsilil)etoksi]metil hlorid (152.40 g, 914.11 mmol) i reakcija je mešana na Q°C tokom 1 sata. Reakcija je ugašena dodatkom 12 ml H20 polako. Još vode (120 mL) je dodato, praćeno metil terc-butil etrom (MTBE) (120 ml). Smeša je mešana tokom 10 min. Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa drugom porcijom MTBE (120 ml). Organski ekstrakti su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom (120 mL x 2) i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi produkt 4-h!oro-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin kao tamno ulje. Prinos: 85.07 g (97%); LC-MS: 284.1 (M+H)<*>. To je preneto u sledeću reakciju bez prečišćavanja.
Korak D: 4-(lH-PirazoM-il)-7-{[-(trimetiisilil)etoksi]etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
[0270]
[0271]1000 mL laboratorijska boca sa okruglim dnom je napunjena sa 4-hloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinom (10.00 g, 35.23 mmol), 1-butanolom (25.0 mL), l-(l-etoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom (15.66 g, 52.85 mmol), vodom (25.0 mL) i kalijum karbonatom (12.17 g, 88.08 mmol). Ovaj rastvor je degaziran 4 puta, punjen sa azotom svaki put. U rastvor je dodat tetrakis(trifenilfosfin)palađijum (0)
(4.071 g, 3.523 mmol). Rastvor je degaziran 4 puta, punjen azotom svaki put. Smeša je mešana preko noći na 100°C. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz sloj celita, a celit je ispran sa etil-acetatom (42 mL). Filtrat je kombinovan, i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj se ekstrahovan sa etil acetatom. Organski ekstrakti su kombinovani i koncentrovani u vakumu sa temeraturom kupke od 30-70°C, da bi se dobilo konačno jedinjenje 4-(lH-ptrazol-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7Hpirolo[2,3-d]pirimidin.Prinos: 78%. LC-MS: 316.2 (M+H)<*>.
Korak E: tert-Butil 3-(Cijanometii)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-14carboksilat
[0272]
[0273]2 L laboratorijska boca sa okruglim dnom opremljena sa mešalicom, pregradom, ulaznim otvorom za azot, je napunjena sa tert-butil 3-(cijanometilen)azetidin-l-karboksilatom (9.17 g, 0.0472 mol), 4-(lH-pirazol-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinom (14.9 g, 0.0472 mol) i acetonitrilom (300 mL). Dobijeni rastvor je heterogen. U rastvor je dodat 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undek-7-en (8.48 mola, 0.0567 mol) u kapima pomoću šprica tokom 3 min na sobnoj temperaturi. Rastvor je polako postao homogen i žute boje. Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcija je završena putem HPLC i LC/MS i koncentrovana rotacionom evaporacijom da se ukloni acetonitril (~150 ml). EtOAc (100 mL) je dodat praćen sa 100 ml 20% fiziološkog rastvora. Dve faze se podeljene. Vodena faza je ekstrahovana sa 150 mL EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO«, filtrirane i koncentrovane da se dobije narandžasto ulje. Prečišćavanje fleš hromatografijom (150 grama silika, 60% EtOAc/heksani, napunjeno sa CHjCIj) je dalo jedinjenje iz naslova tert-butil 3-(cijanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsi]il)etoksi]metil>-7H-pirolo[2,3-d]pirimtdiiv4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-karboksilat kao žuto ulje (21.1 g, 88% prinos). LC-MS: [M+H]' = 510.3.
Korak F: {3-[4-(7-{[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i!)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-i!)acetonitril dihidrohlorid
[0274]
[0275]U rastvor tert-butil 3-(ctjanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-karboksilata (2 g, 3.9 mmol) u 10 mL THF je dodato 10 mL 4 N HCI u dioksanu. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i koncentrovan u vakumu da se obezbedi 1.9 g (99%) jedinjenja iz naslova kao beli prah čvrste supstance, koja je korišćena u sledećoj reakciji bez prečišćavanja. LC-MS: [M+H]' = 410.3.
Korak G: tert-Butil 4-{3-(Cijanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilii) etoksi]metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksilat
[0276]
[0277]U rastvor {3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)eto^ il}acetonitril dihidrohlorida (2.6 g, 6.3 mmol), tert-butil 4-okso-l-piperidinkarboksilata (1.3 g, 6.3 mmo!) u THF (30 mL) su dodati N,N-diizopropiletilamin (4.4 mL, 25 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (2.2 g, 10 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle dodavanja 20 mL fiziološkog rastvora, rastvor je ekstrahovan sa EtOAc. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog Na2SO-i i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eiuiranjem sa 30-80% EtOAc u heksanima da se debije željeni produkt, tert-butil 4-{3-(ctjanometil)-3-[4-(7-{[2-(tNmetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksilat. Prinos: 3.2 g (85%); LC-MS: [M+H]" = 593.3.
Korak H: {l-Piperid!n-4-il-3[4-(7-{[2-(trimetilsi!il)etoksi]metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrii trihidrohlorid
[0278]
[0279]U rastvor tert-butil 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil) etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazoi-1-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksilata (3.2 g, 5.4 mmol) u 10 mL THF je dodato 10 mL 4 N HCI u dioksanu. Reakcijska smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Uklanjanjem rastvarača pod sniženim pritiskom dobija se 3.25 g (100%) od {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril trihtdrohlorida kao beli prah čvrste supstance koji se direktno koristi u sledećoj reakciji. LC-MS: [M+Hr = 493.3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 5 9.42 (s IH), 9.21 (s, IH), 8.89 (s, IH), 8.69 (s, IH), 7.97 (s, IH), 7.39 (d, IH), 5.68 (S, 2H), 4.96 (d, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.02-3.63 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.49-3.31 (3, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.12 (d, 2H), 1.79 (m, 2H), 0.83 (t, 2H), -0.10 (s, 9H).
Korak I: {l-{l-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3 [4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil>-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0280]
[0281]Smeša {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trim^ il]azetidin-3-il}acetonitril trihidrohlorida (1.22 g, 2.03 mmol), 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinske kiseline (460 mg, 2.2 mmol), benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfonium heksafluorofosfata (1.07 g, 2.42 mmol), i trietilamina (2.0 mL, 14 mmol) u dimetilformamidu (DMF) (20.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. LS-MS je pokazala da je reakcija završena, EtOAc (60 ml) i zasićeni vodeni rastvor NaHCOj(60 mL) su dodati u reakcijsku smešu. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, organska faza je odvojena, i vodeni sloj se ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SQi, filtrirana i evaporisana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem fleš hromatografijom obezbedio se željeni produkt {l-{l-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-44i}-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-l
l-il]azetidin-3-il}acetonitril. LC-MS: 684.3 <M+H)<+>.
Korak J: {l-{l-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoi^ il]azetidin-3-il}acetonitril
[0282]
[0283]U rastvor {l-{l-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidtn-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila (56 mg, 0.1 mmol) u metilen hloridu (1.5 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (1,5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Posle uklanjanja rastvarača u vakumu, ostatak je rastvoren u rastvoru metanola koji sadrži 20% etilendiamina. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, rastvor je prečišćen pomoću HPLC (metoda B) da se dobije jedinjenje iz naslova. LC-MS: 554.3 (M+H)<+>; 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 9.71 (s, IH), 8.82 (s, IH), 8.55 (d, J=4.6Hz, IH), 8.39 (s, IH), 8.30 (s, IH), 7.52 (t, J=4.6 Hz, IH), 7.39 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.5 Hz, IH), 6.77 (dd, J,=3.6 Hz, J2=0.7 Hz, IH), 4.18 (m, IH), 3.75 (m, 2H), 3.63 (dd, Ji=7.8 Hz, J2=3.7 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.11 (m, IH), 2.57 (m, IH), 1.72 (m, IH), 1.60 (m, IH), 1.48 (rn, IH), 1.40 (m, IH).
Primer 2. {l-[l-(3-Fluoro-4-hinolin-6-ilbenzoil)piperiđin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol- l-i!]azetidin-3-iI>acetonitril
[0284]
Korak A: {4-[(4-{3-(Cijanometil)-3-[4-(7-{^ il]azetidin-l-il}piperidin-14l)karbonil]-2-fluorofenil}borna kiselina
[0285]
[0286]U rastvor {l-piperidin-4-il-3-[4(7-{[2-(trimetilsilil)e^ il]azetidin-3-il}acetonitril trihidrohlorida (1.0 g, 2.0 mmol) u metilen hloridu (DCM) (10 mL) su dodati benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (1.2 g, 2.6 mmol), N,N-điizopropiletilamin (1.1 mL, 6.1 mmol), i 4-(dihidroksiboril)-3-fluorobenzojeva kiselina (0.37 g, 2.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen korišćenjem HPLC da bi se dobilo 0.54 g (41%) odgovarajućeg produkta {4-[(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7Hpirolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-il)karbonil]-2-fluorofenil}borne kiseline. LC-MS:659.3 (M+H)<+>.
Korak B: {l-[l-(3-Fluoro-4-hinolin-6-ilbenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-piroto^ il}acetonitril
[0287]U rastvor {4-[(4-{3-{cijanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksijmeti(}-7H-pirolo[2,3-d]pirimiđin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-il)karbonil]-2-fluorofenil}borne kiseline (50 mg, 0.08 mmol) u DMF (2 mL) su dodati 6-bromohinolin (15 mg, 0.076 mmol), trietilamin (0.021 mL, 0.15 mmol) i 3 kapi 2 N K;C03vodenog rastvora. SmeŠa je degazirana i dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum (II) hlorid (5.4 mg, 0.0076 mmol). Reakcijska smeša je mešana na 140°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 25 minuta, zatim je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je prečišćen pomoću HPLC da se dobije beli prah. Beli prah je rastvoren u 5 mL DCM/TFA (1:2). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, rastvor je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u 5 mL 10% etilendiamina u THF. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, rastvor je koncentrovan. Ostatak je prečišćen putem HPLC (metoda B) da se dobije jedinjenje iz naslova {l-[l-(3-fluorQ-4-hinolin-64lbenzoil)pipertdin-44l]-3-[^ 3-il}acetonitrtl. LC-MS: 612.2 (M+H)\
[0288]Sledeća jedinjenja su pripremljena putem metode analogne onoj u Primeru 1 ili Primeru 2.
Primer 138. 3-[(3-{3-(Cijanometil)-3-[4-(7H-piroto
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)karbonil]-5-fluorobenzonitril
[0289]
Korak A: tert-Butil 3-{3-(Cij3nometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil>-7H-pirolo[2,3-d]piri il]azetidin-l-il}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-84;arboksilat
[0290]
[0291]U rastvor od {3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]m^ il}acetonitril dihtdrohlorida (2.6 g, 6.3 mmol) u THF (30 mL) su dodati tert-butil 3-okso-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karbokstlat (1.3 g, 6.3 mmol), N,N-diizopropiletilamin (4.4 mL, 25 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (2.2 g, 10 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i ugašena dodavanjem 20 ml fiziološkog rastvora. Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog NajSO*. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa 30-80% EtOAc u heksanu da se dobije željeni produkt tert-butil 3-{3-(cijanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-LH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksiIat. LC-MS: 619.3 (M+H)\
Korak B: {l-(8-Azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-ptrazol-l-il]azetidin-3-i l}acetonitril trih idrohlorid
[0292]
[0293]U rastvor od tert-butil 3-{3-(cijanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-it}-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (123 mg, 0.2 mmol) u THF (3 mL) je dodat 4 N rastvor od HCI u dioksanu (3 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, rastvor je koncentrovan. Dobijeni ostatak je korišćen za sledeću reakciju. LC-MS: 519.3 (M+H)<*>.
Korak C: 3-[(3-{3-(Cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il>-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)karbonil]-5-fluorobenzonitril
[0294]Smeša od {l-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-it]azetidin-3-il}acetonitrila (100.0 mg, 0.193 mmol), 3-cijano-5-fluorobenzojeve kiseline (31.8 mg, 0.193 mmol), benzotriazol-l-tloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata (93.8 mg, 0.212 mmol), i trietilamina ( 0.108 mL, 0.771 mmol) u DMF (3.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Prečišćavanje pomoću HPLC je dalo vezujući produkt u obliku belog praha. LCMS nađeno: 666,3 (M+l) \ Beli prah je rastvorenu trifluorosirćetnoj kiselini (2 mL) i metilen hloridu (2 mL). Dobijena rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarači su evaporisani do su voće. Ostatak je tretiran sa metanolom (3 mL) i etiiendia minom (0.3 mL, 4 mmoi) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje upotrebom HPLC metode A daje jedinjenje iz naslova 3 [(3-{3-(djanometi!) 3-[4-(7H pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazoi-14l]azetidin-14l}-8-azabidklo[3.2.1]okt-84i)karbonil]-5-fluorobenzonitril kao TFA so. LCMS nađeno: 536.3 (M+H)\ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 8.93 (s, IH), 8.81 (s,lH), 8.51 (s, IH), 7.97 (s, IH), 7.81 (s, IH), 7.72 (m, 3H), 7.18 (s, IH), 4.53 (m, 2H), 3.80 (m, IH), 3.57 (m, 6H), 1.55-2.08 (m, 8H).
[0295]Sledeća jedinjenja su pripremljena putem metode analogne onoj u Primeru 138.
Primeri 149 i 150. Dijastereomeri od {l-[l-(3-fluoroberi2oil)-2-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2f3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il>acetonitrila
[0296]
Korak A: tert-Butil 4-{3-{Cijanometil)-3-[4-C7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirim il]azetiđin-l-il}-2-metilpiperidin-l-karboksiiat
[0297]
[0298] U rastvor od {3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etotei]metil}-7H-piro^^ il}acetonitril dihidrohlorida (2.6 g, 6.3 mmol) i tert-butil 2-meti I-4-oksopiperidin-l-karboksilata (1.3 g, 6.3 mmol) u THF (30 mL) su dodati N,N-diizopropiletilamin (4.4 mL, 25 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (2.2 g, 10 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle dodavanja 20 ml fiziološkog rastvora, rastvor je ekstrahovan sa EtOAc. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog Na2SO^i filtriran. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen kombifleš hromatografijom eluiranjem sa 30-80% EtOAc u heksanima, da se dobije 2.6 g (81%) željenog produkta tert-butil 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidtn-4-tl)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-2-metilpiperidin-i-karboksilata. LC-MS: 607.3 (M+H)'.
Korak B: {l-(2-Metilp(peridin-4-il)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0299]
[0300]U rastvor od tert-butil 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-iljazetidin-l-il}-2-metilpiperidin-l-karboksilata (0.5 g) u metanolu (2 mL) je dodato 10 mL od 4.0 N rastvora hlorovodonika u 1,4-dioksanu (40 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom da se dobije 0.5 g (99%) od {l-(2-meti!piperidin-4-il)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitriia kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 507.1 (M+H)\
Korak C: {l-[l-(3-Fluorobenzoil)-2-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0301]U rastvor od {l-(2-metilpiperidin-4-il)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksijmetil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila (40 mg, 0.08 mmol) u DMF (3 mL) su dodati 3-fluorobenzojeva kiselina (12.51 mg, 0.0893 mmol), benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (53.86 mg, 0.122 mmol) i trietilamin (0.0396 mL, 0.284 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, i prečišćena preparativnom LC-MS da se dobije 20 mg od {l-[l-(3-fluorobenzoil)-2-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila kao beli prah. LC/MS nađeno: 629.3 (M+H)<*>.
[0302]Iznad navedeni beli prah (20 mg, 0.03 mmol) je rastvoren u 2 ml trifluosirćetne kiseline i 2 mL metilen hlorida. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (2 ml) i etilendiaminu (0.03 ml, 0.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Prečišćavanje pomoću HPLC (metoda B) je dalo 4.5 mg dijastereomera 1 (Primer 149) i 4.5 mg dijastereomera 2 (Primer 150) kao bele čvrste supstance. Oba dijastereomera su smeša 2 enantiomera. LC/MS nađeno: 499.3 (M+H)<+>za oba dijastereomera.
Primer 151. -(l-<l-[(4,4-difluorociklorieksi')karbonil3-2-metilpiperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il>acetortitril
[0303]
[0304]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao smeša 4 izomera metodom analognom onoj za Primere 149 i 150. LC-MS: 523.2 (M+H)<*>.
Primer 152. {l-[l-(3-Fluorobenzoil)-4-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidm-4-il}-lH-
pi ra zo I-1 - H ] azeti d i n-3 - i I }aceton i tri I
[0305]
Korak A: tert-Butil 4-[3-(Cijanometilen)azetidin-l-il]-4-meti]piperidin-l-karboksilat
[0306]
[0307]Laboratorijska boca sa okruglim dnom je napunjena sa {3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metii}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril trihidrohloridom (1.0 g, 2.4 mmol), tert-butil 4-okso-l-piperidinkarboksilatom (0.49 g, 2.4 mmol), titanium tetraizopropoksidom (0.72 mL, 2.4 mmol), trietiiaminom (1.0 mL, 7.3 mmol), i 10 mL dihlorometanom. Reakcijska smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim evaporisana pomoću rotacionog evaporatora do suveće da bi se dobio uljasti ostatak koji je direktno korišćen u sledećem koraku.
[0308]Iznad navedeni ostatak je rastvoren u 25 mL THF. U dobijeni rastvor je dodat 1.0 M rastvora dietilaluminijum cijanida u toluenu (8.4 mL, 8.4 mmol). Smeša je mešana na 30°C tokom 5 sati. Reakcija je ugašena sa 1 ml vode i 20 ml EtOAc, mešana tokom 30 minuta i filtrirana kroz celit. Celit je ispran sa 20 ml EtOAc. Filtrat je osušen preko NarSOi i koncentrovan do suvoće da se dobije 1.3 g željenog produkta kao bezbojnog ulja. MS nađeno: 618 (M+H)".
[0309]Bezbojno ulje je rastvoreno u THF (20 ml) i dodato je 3 M rastvora metilmagnezijum bromida u THF (0.45 mL, 1.3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena dodatkom 15 ml vode i 25 ml EtOAc. Nakon mešanja tokom 30 minuta, rastvor je filteran kroz sloj celita. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću HPLC daje željeni produkt tert-butil 4-[3-(djanometilen)azetidin-l-il]-4-metilpiperidin-l-karboksilat. LC-MS: 292.1 (M+H)'.
Korak B: tert-Butil 4-{3-(Cijanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-4-metilpiperidin-l-karboksilat
[0310]
[0311]2 L laboratorijska boca sa okruglim dnom, opremljena mešalicom sa gornje strane, pregradom i ulaznim otvorom za azot je napunjena sa terc-butil 4-[3-(ctjanometilen)azetidin-l-il]-4-metilpiperidin-l-karboksilatom (9.17 g, 0,0472 mol ), 4-(lH-pirazol-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi] metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinom (14.9 g, 0.0472 mol) i acetonitrilom (300 mL). Dobijeni rastvor je heterogen. U rastvor je dodat l,8-diazabiciklo[5.4.0jundek-7-en (8.48 ml, 0.0567 mol) u kapima pomoću šprica tokom 3 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor je polako postao homogen i Žute boje. Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvor je koncentrovan na rotacionom evaporatoru da se ukloni~150 mL acetonitrila. Posle dodavanja 100 mL EtOAc i 100 mL 20% -tnog fiziološkog rastvora, organska faza je odvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 150 mL EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene preko MgSOfl, filtrirane i koncentrovane da se dobije narandžasto ulje. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (150 g silika gela, 60% EtOAc/heksan, napunjeni sa CHiCI?) dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bela pena. LC-MS: 607.2 (M+H)<+>.
Korak C: {l-(4-Metilpiperidin-4-il)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0312]
[0313]U rastvor od tert-butil 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-4-meti!piperidin-l-karboksilata (30 mg, 0.05 mmol) u THF (2 mL) je dodat 4 N rastvor od HCI u dioksanu (2 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, reakcijska smeša je evaporisana pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (31 mg, 99%), koje je korišćeno u sledećoj reakciji. LCMS nađeno: 507.2
(M+H)'.
Korak D: {l-[l-(3-F!uorobenzoil)-4-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirol[2,3-d]ptrimidin-4-il)-lH-pirazoi-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0314]U rastvor {l-(4-meulpiperidin-4~i!)^ pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila (40 mg, 0.08 mmol) u DMF (3 mL) su dodati benzotriazol-1-i!oksitris(dimetilamino)fo5fonium heksafluorofosfat (45 mg, 0.10 mmol), N,N-diizopropiletilamin (0.041 mL, 0.24 mmol), i 3-fluorobenzojeva kiselina (11 mg, 0.079 mmol). Reakcijska smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Prečišćavanje pomoću HPLC je dalo željeni intermedijer kao beli prah, koji je zatim tretiran sa TFA (1 mL) i DCM (1 mL) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je bio tretiran sa etilendiaminom (1 mL) u metanolu (5 mL) tokom 2 sata. Prečišćavanje upotrebom HPLC metode A je obezbedilo konačni produkt {l-[l-(3-fluorobenzoil)-4-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril kao TFA so. LCMS nađeno: 499.3 (M+H)<*.>'H NMR (400 MHz, DMSO-dc): 5 12.36 (s, IH), 8.81-9.11 (m, 2H), 8.77 (s, IH), 8,57 (5, IH), 7.71 (t, IH), 7.31 (m, IH), 7.25 (dd, 2H), 7.17 (s, IH), 4.5-4.85 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.21 (m, IH), 2.60 (m, IH), 1.55-1.75 (m, 2H), 1.37 (s, 3H).
Primer 153. {l-[l-(C"kloheksilkarbonil)-4-metilpiperiđm-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidm-4-il)-lHpirazo1-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0315]
[0316]Jedinjenje iz nasiova je pripremljeno metodom analognoj onoj iz Primera 152 i dobijeno je kao TFA so upotrebom HPLC metode A za prečišćavanje. LC-MS: 487.2 (M+H)<+.>'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.28 (s, IH), 8.81-9.11 (m, IH), 8.74 (S, IH), 8.55 (s, IH), 7.68 (t, IH), 7.11 (m, IH), 4.40-4.85 (m, 4H), 3.80-3.95 (m, IH), 3.56 (s, 2H), 3.15 (m, IH), 2.60 (m, IH), 1.63 (m, 10H), 1.43 (s, 3H), 1.12-1.28 (m, 6H).
Primer 154. 4-<3-(Cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]ptrimidiri-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il>-N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidin-l-karboksamid
[0317]
Korak A: 4-{3-(Cijanometii)-3-[4-(7-f[2-(trimetilsil^ il}-N-[4-fluoro-2-(trif!uorometil)fenil]piperidin-14carbokS3mid
[0318]
[0319]U rastvor od {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsili!)etoksi]m^ il]azetidin-3-il}acetonitril trihidrohlorida (500 mg, 1 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) su dodati trietilamin (0.29 g, 2.8 mmol) i 4-fluoro-l-izodjanato-2-(trif!uorometil)beo2en (190 mg, 0.95 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje putem kombi-fleš upotrebom 30-100% EtOAc/heksani je dalo 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksilmetil>-7H-pirolc[2,3-d]pinmidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidin-l-karboksamid kao prah. LC-MS: 698.1 (M+H)<+>.
Korak B: 4-{3-(Cijanometi!)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-ii}-r'-[4-fluoro-2-(thfluorometil)renil]piperidin-l-karboksamid
[0320]4-{3-(ajanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il>-N-[4-f!Ltoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidirrl-karboksamid (210 mg, 0.3 mmol) je rastvoren u 50 M rastvoru trifluorosirćetne kiseline u metilen hioridu (20 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (20 mL; i etilenđiaminu (1.0 g, 17 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, smeša je prečišćena putem HPLC (metoda B) da se dobije 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilH 1-karboksamid kao beli prah. LC-MS: 568.1 (M+H)\ 'H NMP. (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.10 (s, IH), 8.76 (s, IH), 8.63 (s, IH), 8.36 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.55 (d, 3=3.6Hz, IH), 7.50 (m, IH), 7.43 (m, IH), 7.34 (m, IH), 7.01 (d, J=3.6Hz, IH), 3.79 (m, 2H), 3.67 (d, J=8Hz, 2H), 3.51 (m, 4H), 2.92(m, 2H), 2.38 (m, IH), 1.62 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).
Primer 155. 4-<3-{Cijanometil)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetid"n-l-il}-N-[3-(trifluorometil)pindin-4-inpiperidin-l-karboksamid
[0321]
Korak A: 4-{3-(CijanometiO-3-[4-(7-{[2-(tri[netilsilil)eloksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirim!din-4-il)-lH-pirszol-l-il]3zetidin-l-il}-N-[3-(trif]uorometil)pindin-4-iljpiperidin-l-karboksamid
[0322]
[0323]20 mL bočica je napunjena sa 4-(trifluorometil)piridin-3-aminom (15.6 mg, 0.0963 mmol), THF (2 mL), 20 H rastvorom fozgena u toluenu (0.50 mL, 1 mmol) i trietilaminom (0.017 mL, 0.12 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i koncentrovana. U bočicu su dodati {l-piperidin-4-il-3-[3-(7-{[2-(trimetilsili[)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-dJpirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril trihidrohlorid (40 mg, 0.08 mmol), THF (2 mL) i trietiiamin (0.025 g, 0.24 mmol). Smeša je mešana tokom dva sata i prečišćena sa HPLC da se dobije 4-{3-(djanometil)-3- [4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]me
(trifluorometil)piridin-44l]piperidin-l-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 681.3 (M+H)\
Korak B: 4-{3-(Cijanometil)-3-[4-(7H-<p>irolo[2,3-d]<p>irimidin-4-il)-lH-<pi>razo<l>-l-il]azetidin-l-il}-N-[3-(trifluorometil)piridin'--1 iljpiperidin-l-karboksamid
[0324]20 mL bočica je napunjena sa 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-lH-p!razol-l-il]azetidin-l-il}-N-[3-(trifluorometii)piridin-4-il]piperidin-l-karboksarnidom (56 mg, 0.1 mmol), trifluorosirćetnom kiselinom (1.5 mL, 19 mmol) i metilen hloridom (1.5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i koncentrovana u vakumu. Ostatak je rastvoren u 3 mL rastvoru metanola koji sadrži 20% etilendiamina. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, HPLC prečišćavanje (metoda B) daje jedinjenje iz naslova 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidtn-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N [3-(trifluorometil)piridin-4-il]piperidin-l-karboksamid. LC-MS: 551.2 (M+H)*.
[0325]Sledeća jedinjenja su pripremljena metodom analognoj onoj u Primeru 154 Ili Primeru 155.
Primer 209. 3-[(4-<3-(Cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-il)metil]-6-(dimetilamino)-2-fIiJorobenzonitril
[0326]
Korak A: 3-[(4-{3-(Cijanometil)-3-[4-(7-{[2^ il]azGtidin-l-il}piperidin-l-il)metil]-6-(dimetilamino)-7_-fluorobenzonitril
[0327]
[0328]U rastvor od {l-piperidin-44l-3-[4-(7-{[2-{trimet^ il]azetidin-3-il}acetonitrii trihidrohlorida (200 mg, 0.4 mmol) u THF (10 mL) i trletilamina (0.1643 mL, 1.179 mmol) je dodat 6-(dimetilamino)-2-fluoro-3-formilbenzonitril (75.52 mg, 0.3929 mmol). Rastvor je mesari na sobnoj temperaturi tiokom 30 minuta pre dodavanja natrijum triacetoksiborohidrida (249,8 mg, 1.179 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon dodatka vodenog rastvora NaHCOji EtOAc, organski sloj je odvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO.i i koncentrovan. Prečišćavanjem pomoću HPLC se dobilo 150 mg produkta 3-[(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-i
il}piperidin-l-il)metil]-6-(dimetilamino)-2-fluorobenzonitrila kao bele čvrste supstance. LC/MS:669.2 (M+H)<+.>
Korak B: 3-[(4-{3-(Cijanometil)-3-[4-(7H-<p>irolo[2,3-dj<p>irimidin-4-il)-lH-<p>irazol-l-iljazetidin-lHl}<p>i<p>endin-l-il)metil]-6-(dimetitamino)-2-fluorobenzonitril
[0329]U reakcionu posudu su dodati 3-[(4-{3-(cijanometi!)-3-[4-(7-{[2-Ctrimeti}silii)etoksi]metil}-7H-pirGlo[2f3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazo'-l-M]azetidtn-l-il}piperidin-l-il)m (56 mg, 0.1 mmol}, trifluorosirćetna kiselina (1.5 mL) i metilen hlorid (1.5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i koncentrovana u vakumu. Ostatak je rastvoren u 5 mL rastvoru metanola koji sadrži 20% etilendiamina. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, smeša je prečišćena pomoću HPLC (metoda B) da se dobije jedinjenje iz naslova. LC-MS: 539.2 (M+H)<+>. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6);5 12.10 (s, IH), 8.79 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.39 (s, IH), 7.59 (d, J-3.6 Hz, IH), 7.42 (t, J=8.8 Hz, IH), 7.05 (d, J=3.6 Hz, IH), 6.78 (d, J=8.8 Hz, IH), 3.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.51 (mf4H), 3.38 (s, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.67 (m, 2H), 2.17 (m, IH), 1.97 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
[0330]Sledeća jedinjenja su pripremljena metodom analognoj onoj u Primeru 209.
Primer 240. 3-[(3-<3-(CiianometH)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-đ]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azel;idin-l-il}-8-azabiciklo[3.2.1]okt 8 iljmetil] 6 (dimetilamino) 2-fluorobenzonitril
[0331]
[0332]U rastvor od{l-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-piroot[2,3-d]piri lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila (40 mg, O.OSmmol) u THF (2mL) su dodati 6-(dimetilamino)-2-fluoro-3-formilbenzonitril (17.2 mg, 0.089 mmol), i trietilamin (0.034 mL, 0.24 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta pre dodavanja natrijum triacetoksiborohidrida (51.6 mg, 0,24 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijeni rastvor je obrađen sa vodenom rastvorom NaHCOji EtOAc. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na3S04 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sa kiselom preparativnom-LCMS je dalo 25 mg (41.6%) željenog intermedijera 3-[(3-{3-(đjanometil)-3-[4-(7-{[2-(tnmetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo^
(đimetiiamino)-2-fluorobenzonitrila. LC/MS nađeno: 695.3 (M+H)*.
[0333]Navedena bela čvrsta supstanca (25 mg, 0.036 mmola) je rastvorena u 50 M rastvoru trifluorosirćetne kiseline u metilen-hloridu (2 mL, 100 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (2 mL, 50 mmol) i etitendiaminu (0.03 ml, 0.4 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, smeša je prečišćena sa HPLC (metoda B) da se dobije oko 10 mg (50%) jedinjenja iz naslova kao bele čvrste supstance LC/MS nađeno: 565.3 (M+H)'. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 12.20 (s, IH), 8.90 (s, IH), 8.79 (s, IH), 8.50 (s, IH), 7.71 (d, J=3.2Hz, IH), 7.67 (t, 3=8.8 Hz, IH), 7.15 (d, J=3.2Hz, IH), 6.90 (d, J=8.8 Hz, IH), 3.65 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (s, 6H), 3.07 (m, 2H), 2.60 (m, IH), 2.05 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.57 (m, 2H).
Primer 241. <l-[8-(2-Hforo-3,6-dilfuorobenzil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-ptrazol-l-il]azetidin-3-il]acetonitril
[0334]
[0335]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno metodom analognoj onoj u Primeru 240. LC-MS: 549.1 (M+H)<*.>
Primeri 242 and 243. Dijastereomeri od 3-[(4-(3»(cijanometi0-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-2-metilpiperidin-l-i))metil]-6-(dimetiiamino)-2-fIuorobenzonitril
[0336]
[0337]U rastvor od{l-(2-metilpiperidin-4-il)-3-[4-(7-{[2-(trim^ pirazol-l-il]azetidin-3-i[}acetonitrila (40 mg, 0.08 mmol) u THF (2 mL) su dodati 6-(dimetilamino)-2-fluoro-3-formilbenzonitril (17.16 mg, 0.0893 mmol) i trietilamin (0.034 mL, 0.244 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta pre dodavanja natrijum tnacetoksiborohiđrida (51.62 mg, 0.244 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša je ugašena sa vodenim rastvorom NaHCOii EtOAc. Organski sloj je izdvojen i ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko NajSOi i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa kiselom preparativnom-LCMS da bi se dobilo 25 mg (47%) intermeđijera 3-[(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]p
(dimetilamino)-2-fluorobenzonitrila kao bele čvrste supstance, LC/MS nađeno: 683.2 (M+H)<*.>
[0338]Iznad navedena bela čvrsta supstanca u prahu (25 mg, 0.037 mmol) je rastvorena u 2 ml trifluorosirćetne kiseline i 2 mL metilen hlorida. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (2 mL) i etilendiaminu (0.03 mL, 0.4 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, smeša je prečišćena sa HPLC (metoda B) da se dobiju željena dva produkta Primera 245 i Primera 246 kao bela čvrsta supstanca: Primer 245 (7 mg) je bio brzo kretajući dijastereomer na HPLC i Primer 246 (7 mg) je bio sporo kretajući dijastereomer na HPLC. LC/MS nađeno: 553.2 (M+H)<*>za oba izomera.
Primeri 244 i 245. Dijastereomeri od {l-[l-(2-hloro-6-fluorobenzii)-2-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-(l]azetidin-3-il>acetonitrila
[0339]
[0340]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno metodom analognoj onoj u Primeru 242 i 243. LC-MS: 549.1 (M+H)<*>. Primer 247 je bio brzo kretajući dijastereomer na HPLC i Primer 248 je bio sporo kretajući dijastereomer na HPLC. LC/MS nađeno: 519.2 (M+H)<*>za oba izomera.
Primer 246. <l-{l-[Cl-Metil-lH-pirazol-5-il)sulfonil]piperiditi-4-il>-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il>-
lHpirazoi-l-il]azetidin-3'il}acetonitril
[0341]
Korak A: {l-{l-[(l-Metil-lH-pirazol-5-i[)s^ d]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0342]
[0343]Smeša od {3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoks^ il}acetonitril trihidrohlorida (44.4 mg, 0.108 mmol), 1-metil-lH-pirazol-5-sulfonil hiorida (19.6 mg, 0.108 mmol) i trietilamina (0.0412 mL, 0.296 mmol) u THF (10.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Prečišćavanje na koloni silika gela je dalo željeni product {l-{l-[(l-metil-lH-pirazol-5-il)sulfonil]piperidin-4-il}-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i!)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril. Prinos: 58.8%. LC-MS: 637.3 (M+H)<+.>
Korak B: {l-{l-[(l-Metil-lH-pirazol-5-il)sulfonil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-piroloL2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrii
[0344]U rastvor od {l-{l-[(l-metil-lH-pirazol-5-il)sulfonil]piperidin-4-il}-3-[4-(7-{[2-(trimetiisilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila (56 mg, 0.1 mmol) u metilen hloridu (1.5 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (1.5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana u vakumu. Ostatak je rastvoren u 2 mL rastvoru metanola koji sadrži 20% etilenediamina. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, smeša je prečišćena sa HPLC (metoda B) da se dobije 20 mg (64.5%) od {l-{l-[(l-metil-lH-pirazof-5-il)sulfonil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitriia. LC-MS: 507.2 (M+H)<*>.<l>H NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 12.08 (brs. IH), 8.72 (d, IH), 8.62 (s, IH), 8.34 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 6.99 (d, IH), 6.75 (s, IH), 3.95 (s, 3H), 3.62 (dd, 2H), 3.45 (dd, 2H), 3.40 (rn, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.19 (rn, IH), 2.75 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
[0345]Siedeća jedinjenja su pripremljena metodom analognoj onoj iz Primera 246.
Primer 261. {l-{l-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoii]piperidiri-4-il>-3-[3-(7H-pirofo[2/3-d]pirimidin-4-i!)-lH-pirol-l-ii]azetidin-3-il}acetonitriI
[0346]
Korak A: 4-(iH-Piro!-3-il)-7-{[2-(trimeti!silil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
[0347]
[0348]100 mL laboratorijska boca sa okruglim je napunjena sa 4-hloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-djpirimidinom (1.00 g, 3.52 mmol), 1-butanolom (25.0 mL), [l-(triizopropilsilil)-lH-piro'-3-il]bornom kiselinom (1.41 g, 5.28 mmol), vodom (25.0 mL) i kalijum karbonatom (1.27 g, 8.8 mmol). Ovaj rastvor je degaziran 4 puta, napunjen azotom sv3ki put. Tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum (0) (0.41 g, 0.35 mmol) je dodat i smeša je degazirana 4 puta, napunjena azotom svaki put. Reakcijska smeša je mešana preko noći na 100°C i ohlađena na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana kroz sloj celita, i celit je ispran sa etil-acetatom (42 mL). Filtrat je kombinovan i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski ekstrakti su kombinovani i koncentrovani pod vakumom, sa temperaturom kupke od 30-70°C, da se dobije jedinjenje iz naslova 4-(lH-pirol-3-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoksijmatil}-7H-ptrolo[2,3-djpirimidin.Prinos : 83%; LC-MS: 315.2 (M+H)'.
Korak B: tert-Butil 3-(Cijanometii)-3-[3-(7-{[2-(tnmetilsilil)etok5i]meti!}-7H-piroiof2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidine-l-karboksilat
[0349]
[0350]100 mL laboratorijska boca sa okruglim dnom opremljena sa gornjom mešalicom, pregradom i ulaznim otvorom za azot je napunjena sa 100 mL tert-butil-3-(cijanometilen}azetidin-l-karboksilatom (1.8 g, 9.5 mmol), 4-(lH-pirol-3-il)-7-([2-(trimetilsi[il)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinorn (3.0 g, 9.5 mmol) i acetonitrilom (60 mL). Dobijeni rastvor je bio heterogen. l,8-Diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (1.4 mL, 9.5 mmol) je dodat u porcijama pomoću šprica tokom 3 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor polako postaje homogen i žute boje. Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvor je koncentrovan rotacionom evaporacijom da se ukloni acetonitril. Dodati su EtOAc (100 mL) i fiziološki rastvor {100 mL). Organska faza je odvojena, a vodeni sloj je ekstrahovan sa 3330 mL EtOAc. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da se dobije narandžasto ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom (120 g silidjuma, 30-55% EtOAc / heksan,napunjeni sa CH2CI2). Željene frakcije su kombinovane i koncentrovane da se dobije žuto ulje koje je stavljeno na na pumpu visokog vakuma, da se dobije 4 g (83%) od tert-butil 3-(cijanometil)-3-[3-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pircl-l-il]azetidin-l-karboksilat kao bela pena. LC-MS: [M+Hj' = 509.3.
Korak C: {3-[3-(7-{[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-!l]azetidin-3-il}acetonitril dihidrohlorid
[0351]
[0352]U rastvor od tert-butil 3-(cijanometil)-3-[3-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-piroio[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-14<arboksilata (4 g, 7.87 mmol) u 20 mL od THF je dodato 20 mL od 4 N HCI u dioksanu. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, rastvarači su uklonjeni u vakumu, da se dobije 3.9 g (99%) željenog produkta {3-[3-(7-{[2-(trimettlsilil)etoksi]metil>-7H-piroto[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril dihidrohlorida, koji je korišćen u sledećoj reakciji. LC-MS: [M+H]* = 409.3.
Korak D: tert-Butil 4-{3-(Cijanometil)-3-[3-(7-{[2-(trimetilsiiil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]ptrimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksilat
[0353]
[0354]U rastvor od {3-[3-(7-<[2-( trimstilsiliI>etoksi]metil>-7H-pirolo[2,3-d ]pirim idi n-4-il)- IH -pirot-l-i l]azetidin-3-il}acetonitril dihidrochlorida (3.0 g, 7.3 mmol) u THF (30 mL) su dodati tert-butil 4-okso-l-piperidin-karboksilat (1.4 g, 7.3 mmol), N,M-diizopropiletilamin (6.4 mL, 37 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (3.1 g, 15 mmol). Reakcijska smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Fiziološki rastvor (20 ml) i EtOAc (20 mL) su dodati. Organska faza je odvojena, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i evaporisani u vakumu. Ostatak je prečišćen pomoću kombifleš kolonom eluiranjem sa 20-50% EtOAc u heksanima da generiše tert-butil 4-{3-(cijanometil)-3-[3-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-iljazetidin-l-il}piperidin-l-karboksilat kao ulje. Prinos: 3.37 g (78%); LC-MS: [M+H]<+>= 592.3.
Korak E: {l-Piperidin-4-ii-3-[3-(7-{[2-(trimetilsili|)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirmidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-3-il>acetonitrii trihidrohlorid
[0355] U rastvor od tert-butil 4-{3-(cijanometil)-3-[3-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksijmetil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karbok5ilata (3.3 g, 5.6 mmol) u THF (17 mL) je dodat 4 N rastvor od HCI u dioksanu (17 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana da se dobije {l-piperidin-4-il-3-[3-(7-{[2-(trimetilsi!il)etoksi]metil}-7H-piro!o[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril trihidrohlorid kao beli prah Čvrste supstance, koji je korišćen u sledećoj reakciji. Prinos: 99%; LC-MS: [M+H]<4>= 492.3
Korak F: {l-{l-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-3-il}acetonitiil
[0356]SmeŠa od {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trim^ il]azetidin-3-il}acetonitril trihidrohlorida (1.22 g, 2.03 mmol), 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinske kiseline (460 mg, 2.2 mmol), benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfonijurn heksafluorofosfata (1.07 g, 2.42 mmol) i trietilamina (2.0 mL, 14 mmol) u DMF (20.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. LS-MS je pokazala da je reakcija završena. EtOAc (60 mL) i zasićeni vodeni rastvor NaHCQ3(60 mL) je dodat u reakcijsku smešu. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, organska faza je odvojena, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Kombinovani ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovamnog Na2S04, filtrirani i evaporisani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom obezbeđuje {l-{l-[3-fluoro-2-(trifluorometil) izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metll}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril kao beli prah.
[0357]Beli prah je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (5 mL) i metilen hloridu (5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana u vakumu. Ostatak je rastvoren u 10 mL rastvoru metanola koji sadrži 20% etilendiamina. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, prečišćavanje HPLC (metoda B) je dalo jedinjenje iz naslova {l-{l-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-44l}-3-[3-(7H-pirclo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril. LC-MS: 553.3 (M+H)<+.>'H NMR (400 MHz, CDCI3):5 9.10 (m, IH), 8.77 (s, IH), 8.57 (d, J=4.8Hz, IH), 7.57 (s, IH), 7.53 (t, J=4.7 Hz, IH), 7.31 (dd, J^3.6 Hz, J2=2.2Hz, IH), 6.97 (dd, J,=2.9 Hz, J2=1.5Hz, IH), 6.83 (dd, j>3.8 Hz, J2=2.1 Hz, IH), 6.81 (t, J=2.6 Hz, IH), 4.17 (m, IH), 3.76 (m, 2H), 3.50 (dd, Ji=9.1 Hz, j2=7.4 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.09 (m, IH), 2.52 (m, IH). 1.81 (m, IH), 1.69 (m, IH), 1.51 (m, IH), 1.23 (m, IH).
[0358]Sledeća jedinjenja su pripremljena metodom analognoj onoj iz Primera 261.
Primer 203. 4-<3-(Ciianometil)-3-[3-(7H-piro1o[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-l-il}-N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidin-l-karboksamid
[0359]
[0360]U rastvor od {l-piperidin-44l-3-[3-(7-{[2-(trimetitsilil)eto^ il]azetidin-3-il}acetonitril trthidrohlorida (500 mg, 1 mmol) u THF (30 mL) su dodati trietilamin (0.29 g, 2.8 mmol), i 4-fluoro-l-izodjanato-2-(trifluorometit)benzen (190 mg, 0.95 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sa kombi-fleš koristeći 30-100% EtOAc/heksani je dalo produkt kao prah. LC-MS: 697.1 (M+H)*.
[0361]U iznad navedenu čvrstu supstancu je dcdato 50 M rastvora trifluorosirćetne kiseline u metilen hloridu (20 mL, 1000 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, rastvarač je uklonjen. Ostatak je rastvoren u metanolu (20 mL) i etilendiaminu (1.0 g, 17 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, smeša je prečišćena sa HPLC (metoda B) da se dobije 4-{3-(cijanometil)-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ii)-lH-pirol-l-il]azetidin-l-il}-N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidin-l-karboksamid kao beli prah. LC-MS: 567.2 (M+H)<*>.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-dt):5 11.95 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.55 (m, IH), 7.49 (m, 2H), 7.40 (m, IH), 7.07 (m, IH), 6.94 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.97 (t, J=10.4 Hz, 2H), 2.39 (m, IH), 1.65 (m, 2H), 1.14 (m, 2H).
[0362]Sledeća jedinjenja su pripremljena metodom analognoj onoj iz Primera 283.
Primer 294. {l-{l-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoiJ]piperidin-4-il}-3-[3-{7H-pirolo[2,3-d]piridin-4-
il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il>acetonitril
[0363]
Korak A: 4-5romo-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0364]
[0365]Rastvor od 4-bromo-lH-pirolo[2,3-b]piridina (10.0 g, 0.0508 mol) u DMF (40 mL) je ohlađen pod azotom na 0°C. Natrijum hidrid (3.0 g, 0.075 mol) je dodat u porcijama. Reakđjska smeša je mešana tokom 1 sata. U ovu smešu, [2-(trimetiisili!)etoksi]metil hlorid (10.8 mL, 0.061 mol) je polako dodat. Nakon Što je mešana na 0°C tokom 1 sata reakcija je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc dva puta. Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovsnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-25% EtOAc/heksa ni da se dobije 15.7 g (94,5%) željenog produkta u obliku žućkastog ulja. LC/MS nađeno: 327.1, 329.1 (M+H)<+.>
Korak B: 4-(lH-Pirazol-4-il)-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil>-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0366]
[0367]Smeša od 4-bromo-l-{[2-(trimetilsilii)etoksi]meti,l}-lH-pirolo[2,3-bjpiridina (15.70 g, 47.97 mmol), 1-(1-etoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lHpirazola (14.04 g, 52.77 mmol), tetrakis(trifentlfosfin)paladijuma(0) (2.772 g, 2.398 mmol) i natrijum karbonata (15.25 g, 143.9 mmol) u 1,4-dioksanu (150 mL) i vodi (75 mL) je mešana na 110°C tokom 1 sata. Nakon što je ohlađena do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušena preko Na^SOa i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 10-30% EtOAc/heksani. Prečišćeni intermedijer je rastvoren u THF (21 mL), vodi (90 mL) i hlorovodoniku (75 mL, 240 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je podešena na pH = 9-10 sa 6 N NaOH. Dodati su heksani (150 mL). Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom (33), da se obezbedi 12.9 g (85%) od 4-(lH-pirazol-4-il)-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridina kao bele čvrsta supstance. LC/MS nađeno: 315.2 (M+H)*.
Korak C: tert-Butil 3-(Cijanometil)-3-[4-(l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-1 -karboksilat
[0368]
[0369]U rastvor od 4-(lH-pirazol-4-il)-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil>-lH-pirolo[2,3-b]piridina (230 mg, 0.73 mmol) i tert-butil3-(cijanometilen)azetidin-l-karboksilata (142 mg, 0.73 mmol) u acetonitrilu (5 mL) je dodat 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (0.11 mL, 0.73 mmol). Nakon mešanja tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi, smeša je praštala rastvor. LC-MS je pokazala da je reakcija završena. Acetonitril je evaporisan i dodat je etil acetat. Smeša je isprana sa 1 N HCI, fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-80% EtOAc/hekS3ni) da se dobije 341 mg od tert-butil 3-(cijanometil)-3-[4-(l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-iljazetidin-l-karboksilata kao bezbojnog ulja. LC/MS nađeno: 509.2 (M+H)'.
Korak D: {3-[4-(l-{[2-(Trimetilsiiil)etoksi]mettO^ il}acetonitrile*2[HCI]
[0370]
[0371]Rastvoru od tert-butil 3-(cijanometil)-3-[4-(l-{[2-(trimeti!silil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-karboksiiata (341 mg, 0.67 mrnol) u THF (S mL) i metanola (5 mL) je dodato 4.0 M rastvora hlorovodonika u 1,4-dioksanu (5 mL, 20 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana, da se debije 347 mg (100%) od {3-[4-(i-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lHpirazol-l-il]azetidin-3-:!}acetonitril»2[HCI]kao žućkaste čvrste supstance. LC/MS nađeno: 409.2 (M+H)<+>.
Korak E: {l-Piperidin-4-il-3-[4-(l-{[2-(trimetilsil^ il}acetonitril trihidrohlorid
[0372]
[0373]U smešu od {3-[4-(l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila*2[HCI] (347 mg, 0.70 mmol), tert-butil 4-okso-l-piperidinkarboksilata (134 mg, 0.70 mmol) i N,Ndiizopropiletilamina (0.467 mL, 2.68 mmol) u THF (10.0 ml.) je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (284 mg, 1.34 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i reakcija je ugašena sa fiziološkim rastvorom. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2 puta). Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušeni preko Na2S04- Nakon filtriranja i evaporacije, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 50-100% EtOAc/heksani. Prečišćeni intermedijer (MS: [M+H]' = 592,3) je rastvoren u THF-u (6 mL). U rastvor je dodat 4.0 M rastvora HCI u 1,4-dioksanu (6 mL, 24 mrnol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana, da se dobije 260 mg od {l-piperidin-4-i)-3-[4-(l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-i])-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril trihidrohlorida kao žućkaste čvrste supstance, LC/MS nađeno: 492.0 (M+H)'. 'H NMR (400 MHz, DMSOđG), 5 9.45 (s, IH), 8.96 (s, IH), 8,73 (s, IH), 8.35 (d, IH), 8.46 (s, IH), 8.33 (d, IH), 7.81 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.10 (m, IH), 5.69 (s, 2H), 4.93 (d, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.75-3.60 (rn, IH), 3.55 (s, 2H). 3.55 (s, 2H1, 3.52 (t, 2H), 3.49-3.37 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.12 (d, 2H), 1.80 (m. 2H), 0.82 (t, 2H), -0.11 (s, 9H).
Korak F: {l-{l-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)M il]azetidin-3-il}acetonitril
[0374]Smeša od {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-i I Jazetid i n-3 - i l}a ceton itri I trihidrohlorida (1.22 g, 2.03 mmol), 3-fluoro-2-(trifluorometil)izcnikotinske kiseline (460 mg, 2.2 mmol), benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfcnijijm heksafluorofosfata (1.07 g, 2.42 mmol) i trietiiamina (2.0 mL, 14 mmol) u DMF (10.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko nod. LS-MS je pokazala da je reakcija završena. EtOAc (60 ml) i zasićeni vodeni rastvor NaHC03(60 mL) su dodati u reakcijsku smešu. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, organska faza je odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Kombinovani ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO«, filtrirani i evaporisani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom da se obezbedi {l-{I-[3-fluoro-2-(trifiuorometil) izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lHpirol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril kao beli prah. Prah je rastvoren u 10 mL TFA/DCM (1: 1). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, rastvor je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u 10 mL rastvora 20% eh'l&ndiamina/MeOH. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, rastvor je koncentrovan. Prečišćavanje HPLC metodom (metoda B), obezbeđuje konačno jedinjenje {l-{l-[3-fluoro-2-(trif!uorometil)izonikotinoi!]piperidin-4-il}-3-[3-(7H-piiolo[2,3-djpiridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril. LC-MS: 553.3 (M+H)<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI:,):5 9.42 (s, IH), 8.82 (s, IH), 8.57 (d, J=4.7 Hz, IH), 8.29 (d, J=5.2 Hz, IH), 8.06 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.53 (t, J=4.5 Hz, IH), 7.38 (dd, J,=3.6 Hz, J2=2.4 Hz, IH), 7.16 (d, J=5.1Hz, IH), 6.69 (dd, J,=3.7Hz, J,=2.1 Hz, IH), 4.21 (m, IH), 3.76 (m, 2H), 3.63 (dd, J,=7.4Hz, J2=S.8 Hz, 2H), 3.46(m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.11(m, IH), 2.56 (m, IH), 1.84 (m, IH), 1.71(m, IH), 1.49 (m, IH), 1.40 (m, IH).
[0375]Sledeća jedinjenja su pripremljena metodom analognoj onoj iz Primera 294.
Primer 303. 4-f3-(Cijanometil)-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il>-N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidin-l-karboksamid
[0376]
[0377]U rastvor od {l-piperidin-4-it-3-[4-(l-{[2-(trim^ il]azetidin-3-il}aceton!tril trihidrohlorida (40 mg, 0.08 mmol) u THF (8 mL) su dodati trietilamin (0.025 g, 0.24 mmol), i 4-fluoro-l-izocijanato-2-(trifluorometil)benzen (18 mg, 0.086 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i koncentrovana. Prečišćavanje sa kombi-fleš hromatografijom koristeći 30-100% EtOAc/heksani je dalo produkt u prahu. LC-MS: 697.1 (M+H)<*>.
[0378]Gore navedena čvrsta supstanca je rastvorena u 50 M rastvoru trifluorosirćetne kiseline u metilen-hloridu (2 mL, 100 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, rastvarači su uklonjeni. Ostatak je rastvoren u metanolu (2 mL) i etilendiaminu (0.024 g, 0.40 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, rastvor je prečišćen pomoću HPLC (metoda B) da se dobije 4-{3-(djanometil)-3-[4-(lH-ptrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-[4-f!uoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidin-l-karboksamid kao beli prah. LC-MS: 567.2 (M+H)<+>. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 11.70 (s, IH), 8.68 (s, IH), 8.26 (m, IH), 8.23 (s, IH), 8.18 (d, T=4.8 Hz, IH), 7.57 (dd, Ji=7.2 Hz, J;=3.2Hz, IH), 7.50 m, 2H), 7.41 (m, IH), 7.32 (d, J=7.2 Hz, IH), 6.86 (d, J=3.6 Hz, IH), 3.86 (m, 2H), 3.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.58 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.99 (t, J=10.6 Hz, 2H), 2.43 (m, IH), 1.68 (m, 2H), 1.12 (m, 2H).
[0379]Sledeća jedinjenja su pripremljena metodom analognoj onoj iz Primera 303.
Primer 314. (3-[4-(5-Fluoro-lH-piroIo[2,3-b]p"triđin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-<l-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-i'>azetidin-3-ii)acetonitril
[0380]
Korak A: 5-nuoro-4-jođo-l-{[2-(trimea'lsilil)eotksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piriclin
[0381]
[0382]U rastvor od 5-fluoro-4-jodo-lH-pirolo[2,3-b]piridina (5.0 g, 0.019 mol) u DMF (30.0 mL) ohlađenog na 0°C u atmosferi azota u porcijama je dodat natrijum hidrid (1.13 g, 0.0282 mol). Reakcijska smeša je mešana tokom 1 sata. U smešu je polako dodat [P(trimetitsilil)etoksi]metil hlorid (4.05 ml, 0.0229 mol). Reakcijska smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata i ugašena sa vodom. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2 puta). Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-25% EtOAc/heksani da se dobije 7.1 g (95%) od 5-fluoro-4-jodo-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridina kao žućkasto ulje. LC/MS nađeno: 393.0 (M+H)<+>.
Korak B: 4-(lH-Pirazol-4-il)-5-fluoro-l-{[2-(trimetilsi[il)etoksi]metil}-lH-p!rolo[2,3-b]piridin
[0383]
[0334]Smeša od 5-fluoro-4-jodo-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridina (7.20 g, 18.4 mmol), 1-(1-etoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-iI)-lH-pirazo(a (5.36 g, 20.1 mmol), tetrakis(trifenilfosfine)paladijuma(0) (1.06 g, 0.918 mmol) i natrijum karbonata (5.84 g, 55.1 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) i vodi (25 mL) je mešana na 110°C u atmosferi azota tokom 1 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušena preko Na3S04i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 10-30% EtOAc/heksani. Očišćen intermedijer je dodat u smešu rastvora od THF (8.0 mL), vode (30 mL) i hlorovodonika (30 mL, 100 mrnol). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je podešena na pH = 9-10 sa 6N NaOH i ekstrahovana sa EtOAc (23). Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog Na2S04. Nakon filtriranja i koncentrovanja, ostatak je dodat u smešu rastvarača heksana i EtOAc (9/1, 50 mL). Nastala čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo 4.2 g (69%) od 4-(lH-pirazol-4-il)-5-fluoro-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridina kao svetio zelene čvrste supstance. LC/MS nađeno: 333.2 (M+H)*.
Korak C: {3-[4-(5-Fluoro-l-{[2-(trimetitsilil)etoksi]metit}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril*2[HCI]
[0385]
[0386]U rastvor od 5-fluoro-4-(lH-pirazol-4-il)-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridina (2.00 g, 6.02 mmol) i tert-butil 3-(cijanometilen)azetidin-l-karboksilata (1.168 g, 6.02 mmol) u acetonitriiu (20 mL) je dodat 1,8-diazabiciklo£5.4.0]undek-7-en (0.8996 mL, 6.02 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-80% EtOAc/heksani), da se dobije 3.05 g (96.3%) od tert-butil 3-(cijanometii)-3-[4-(5-fluoro-l-{[2-(trimeti!silil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-karboksilata kao bezbojnog ulja. LC/MS nađeno: 527.3 (M+H)<*>.
[0387]U rastvor od tert-butil 3-(cij"anometil)-3-[4-<5-fluoro-H lH-pirazol-l-iljazetidin-l-karboksilata (3.05 g, 5.79 mmol) u THF (40 mL) je dodat 4.0 M rastvor od hlorovodonika u 1,4-dioksanu (70 mL, 280 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana da se dobije 3.08 g (99.2%) od {3-[4-(5-f1uoro-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-bjpiridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-ii}acetonitrila«2[HCI] kao žućkaste čvrste supstance. LC/MS nađeno: 427.2 (M+H)'.
Korak D: {3-[4-(5-Fluoro-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-piperidin-4-ilazetidin-3-il}acetonitril»3[HCI]
[0388]
[0389]U rastvor od {3-[4-(5-fluoro-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil>-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila«2[HCI] (3,10 g, 5.78 mmol), tert-butil 4-okso-l-piperidinkarboksilata (1.152 g, 5.784 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (3.022 mL, 17.35 mmoi) u THF (100.0 mL) je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (2.452 g, 11.57 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i ugašena sa fiziološkim rastvorom. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2 puta), Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušeni preko NaiSOi. Nakon filtriranja i evaporacije, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 50-100% EtOAc/heksani. Prečišćeni intermedijer ([M+H]<*>= 610.3) je rastvoren u THF (50 mL). U rastvor na 10°C je dodat 4.0 M rastvor hlorovodonika u 1,4-dioksanu (50,0 mL, 200 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana, da se dobije 3.57g od {3-[4-(5-fluoro-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-tl]-l-piperidin-44lazetidin-3-it}acetonitril«3[HCI]kao beltčasta čvrsta supstanca. LC/MS nađeno: 510.3 (M+H)'.
'H NMR (400 MHz, DMSO-ds), 5 9.41 (s, IH), 8.81 (s, IH), 8.72 (s, IH), 8.35 (d, IH), 8.32 (s, IH), 7.85 (d, IH), 7.00 (d, IH), 5.63 (s, 2H), 4.93 (d, 2H), 4.55 (d, 2H), 3.78-3.60 (m, IH), 3.55 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 0.81 (t, 2H), -0.12 (s, 9H).
Korak E: (3-[4-(5-Fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-{l-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoiljpiperidin-4-il}azetidin-3-il)acetonitril
[0390]Rastvor od 3-fiuoro-2-(trifluorometii)izonikotinske kiseline (70.0 mg, 0.335 mmol), {3-[4-(S-fluoro-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-piperidin-4-ilazetidin-3-il}acetonitriia*3[HCI] (207 mg, 0.335 mmol), benzotriazol-l-iloksitris'dimetilaminojfosfonijum heksafluorofosfata (148 mg, 0.335 mrnol) i trietilamina (0.234 mL, 1.68 mmol) u metilen hloridu (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U smešu je dodata trifluorosirćetna kiselina (2 ml, 20 mmoi). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metanolu (2 mL) i etilendiaminu (0.5 mL, 7 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, smeša je prečišćena putem HPLC (metoda B) da se dobije 11.2 mg od jedinjenja iz naslova kao bele čvrste supstance. LC/MS nađeno: 571.3 (M+H)"<1.>'H NMR (400 MHz, CDh): 511.85 (brs, IH), 8.65 (d, J = 4.4 Hz, IH), 8.59 (s, IH), 8.23 (d, J = 3.2 Hz, IH), 8.20 (s, IH), 7.89 (s, IH), 7.61 (s, IH), 6.85 (s, IH), 4.04 (m,l H), 3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.40 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.06 (t, J = 9.2 Hz, IH), 2.54 (m, IH), 1.75 (m, IH), 1.62 (m, IH), 1.26 (m, IH), 1,21 (m, IH).
[0391]Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 314.
Primer 328. 4-{3-CCijanometi1)-3-[4-(5-nuoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazoi-l-il]azetidin-l-il}-N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)feniJ]piperidin-l-karboksamid
[0392]
[0393]U smešu od {3-[4-(5-fluoro-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]me^ piperidin-4-ilazetidin-3-i}acetonitnia»3[HCI] (70.0 mg, 0.113 mmol) i trietiiamina (41.3 mL, 0.296 mmol) u THF (4 mL) je dodat 4-fluoro-l-izocijanato-2-(trifluorometil)benzen (23.1 mg, 0.113 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i koncentrovana. Ostatak se razblažen sa3cetonitrilom (2 mL) i vodom (2 mL). Smeša je stavljena na prečišćavanje pomoću HPLC, da se dobije 34 mg (49%) željenog tnterrrtedijera. LC-MS nađeno: 715.3 (M+H)<*>.
[0354]Prečišćeni intermedijer je rastvoren u metilen riloridu (1 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (1 ml, 10 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i koncentrovan. Ostatak je tretiran sa metanolom (1 mL) i etilendiaminom (0.2 mL, 3 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i prečišćen pomoću HPLC (metoda B) da se dobije jedinjenje iz naslova. LC-MS nađeno: 585.1 (M+H)<+>. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 11.86 (brs, IH), 8.60 (s, IH), 8.24 (d, J = 3.30 Hz, IH), 8.21 (d, J = 2.40 Hz, IH), 7.61 (t, J = 3.30 Hz, IH), 7.49 (rn, 3H), 6.86 (m, IH), 3.83 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.44 (m, IH), 1.66 (m, 2H), 1.13 (m, 2H).
[0395]Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 328.
Primer 332. 4-[l-(3-(Cijanometil)-l-{l-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoinpiperidin-4-il>azetidin-3-
il)-lH-pirazol-4-iJ]-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril
[0396]
Korak A: 4-Hloro-5-cijano-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0397]
[0398]U suspenziju natrijum hidriđa (1.8 g, 45.1 mmol) u N, N-dimetilacetamidu (10 mL) na -5°C (led/so kupka) je dodat tamni rastvor od 4-hloro-5-cijano-pirolo[2,3-d]piridina (6.0 g, 39 mmol) u N,N dimetilacetamidu (10 mL) polako. Laboratorijska boca i dodatni levak su isprani sa N,N-dimetilacetamidom (5 ml). Velika količina gasa je odmah evoluirala. Smeša je promenjena u blago zamućenu narandžastu smešu i mešana je na 0°C tokom 1 sata da se dobije svetio smeđa mutna smeša. U smešu je polako dodat [B(trimetilsilil)etoksi]metil hlorid (7.6 g, 45 mmol). Reakcijska smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata, i reakcija je ugašena dodatkom 12 ml H20. Nakon što je reakcija ugašena, dodata je H20 (120 ml).To je praćeno MTBE (120 mL). Smeša je mešana tokom 10 minuta. Organski sloj se odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa drugom porcijom MTBE (120 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije lOg (95%) sirovog produkta 4-hloro-5-cijano-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridina u obliku tamnog ulja. LCMS: 308.1 (M+H)', Sirov produkt je bio prenet u sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
Korak B: 4-(lH-Pirazol-4-il)-5-cijano-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin
[0399]
[0400]250 mL laboratorijska boca sa okruglim dnom je napunjena sa 4-hloro-5-cijano-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-d]piridinom (5.00 g, 17.6 mmol), 1-butanolom (25.0 mL), l-(l-etoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom (7.06 g, 26.4 mmol), vodom (25.0 mL) i kalijum karbonatom (6.17 g, 44.08 mmol). Ovaj rastvor je degaziran 4 puta sa punjenjem azotom svaki put. Na to je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (2.071 g, 1.773 mmol). Rastvor je degaziran 4 puta, napunjen azotom svaki put, i mešan na 100°C tokom 3 sata. Nakon što je ohlađena do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz sloj celita, i celit je ispran sa etil-acetatom (42 mL). Filtra*: je kombinovan i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2S04, filtrirani, evaporisani pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak ulja koji je prečišćen kombifleš kolonom da se generiše 3.8 g (53%) željenog intermedijara. LC-MS: 412.2 (M+H)<+>.
[0401]Smeša od 3.8 g od gore navedenog intermedijera u 20 mL od 2 N HCI vodenog rastvora i 20 mL od CHCh je mešana na sobnoj temperaturi preko vikenda. Organski sloj je odvojen, i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3x50 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog N32S04, filtrirani, evaporisani pod sniženim pritiskom da se dobije 2.9 g (97%) od 4-(lH-pirazol-4-il)-5-cijano-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridina. LC-MS: 340.2 (M+H)<4>.
Korak C: -4-{l-[3-(Cijanometil)azetidin-3-il]-lH-pir3zol-4-il}-l-{[2-(trimetilsitil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril-2[HCI]
[0402]
[0403]U rastvor od 4-(lH-pirezol-4-il)-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitrila (2.26 g, 6.66 mmol) i tert-butil 3-(cijanometilen)azetidin-l-karboksilata (1.293 g, 6.66 mmol) u acetonitrilu (40 mL) je dodat 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (0.996 mL, 6.66 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (0-80% EtOAc/heksani) je dalo 2.20 g (62%) intermedijera tert-butil 3-(cijanometil)-3-[4-(5-cijano-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-karboksilata kao bezbojnog ulja. LC-MS nađeno: 534.3 (M+H)<*>.
[0404]U rastvor gore navedeog intermedijera ulja (2.20 g, 4.12 mmol) u THF (40 mL) je dodato 4.0 M rastvora od hlorovodonika u 1,4-dioksanu (70 mL, 280 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana da se dobije 2.23 g (99.6%) željenog produkta kao žućkaste čvrste supstance. LC/MS nađeno: 434.2 (M+H)T.
Korak D: 4-{l-[3-(Cijanometil)-l-ptperidin-4-ilazetidin-3-il]-lH-pirazol-4-il}-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril' 3 [HCI]
[0405]
[0406]U smešu cd 4-{-l-[3-(cijanometil)azetidin-3-il]-lH-pirazol-4-il}'l-{[2 (trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-piroto[2,3-b]piridin-5-karbon!trila«2[HCI] (2.0 g, 3.68 mmol), tert-butil 4-okso-l-piperidinkarboksilata (0.734 g, 3.68 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (3.21 mL, 18.4 mmol) u THF (70.0 mL) je dodat natrijum triacetoksiborohidrid( 1.56 g, 7.37 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i ugašena sa fiziološkim rastvorom. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2 puta). Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušeni preko Na2SO«. Nakon filtriranja i evaporacije, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 50-100% EtOAc/heksani. Prečišćeni intermedijer je rastvoren u THF (30 mL). U rastvor na 10°C je dodato 4.0 M rastvora hlorovodonika u 1,4-dioksanu (30.0 mL, 1.20 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana da se dobije 2.01 g (87,2%) željenog produkta u obliku beličaste čvrste supstance. LC/MS nađeno: 517.3 (M+H)+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 9.29 (s, IH), 8.88 (s, IH), 8.74 (s, IH), 8.37 (s, IH), 7.97 (d, IH), 6.97 (s, IH), 5.69 (S, 2H), 5.94 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.47-3.35 (m, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.82 (t, 2H), -0.11 (s, 9H).
Korak E: 4-[l-(3-(Cijanometil)-l-{l-[3-fluoro-2-(trifluoronietil)izonikotinoil]piperidin-4-il}azetidin-3-il)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril
[0407]Smeša od 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinske kseline (70.0mg, O.335mmol), 4-{l-[3-(cijanometil)-l-piperidin-4-ilazetidin-3-il]-lH-pirazoI-4-il}-l-{[2-(trimetilsilil)etol«i]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitrila-3[HCI] (210 mg, 0.335 mmol), benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata (149 mg, 0.335 mmol) i trietilamina (0.234 mL, 1.68 mmol) u DMF (2.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je razblažena sa vodom, zatim ekstrahovana sa EtOAc (2 puta). Kombinovani ekstrakti su isprani sa zasićenim NaHC03, vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO.|. Nakon filtriranja i evaporacije, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% MeOH/EtOAc da bi se dobilo 143 mg intermedijera. LC-MS nađeno: 708.1(M+H)\
[0408]Gore prečišćeni intermedijer (143 mg) je rastvoren u metilen hloridu (10 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (10 ml, 100 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i koncentrovan. Ostatak je tretiran sa metanolom (10 ml) i etilendiaminom (5 mL, 70 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Prečišćavanje sa fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 5-15% MeOH/EtOAc daje 63 mg (55%) jedinjenja iz naslova kao beličaste Čvrste supstance LC/MS nađeno: 578.2 (M+l)<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3):5 12.34 (brs, IH), 8.66 (s, IH), 8.60 (d, J = 4.80 Hz, IH), 8.56 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.84 (t, J = 4.80 Hz, IH), 7.68 (d, J=3.60 Hz, IH), 6.79 (d, J = 3.60 Hz, IH), 4.01 (m, IH), 3.68 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.36 (m, IH), 3.22 (m, IH), 3.03 (m, IH), 2.50 (m, IH), 1.69 (m, IH), 1.57 (m, IH), 1.16 (m, 2H).
[0409]Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima opisanim u Primeru 332.
Primer 342. {l-{l-[5-Hloro-2-(trifluorometil)izonik^ 4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitri"
[0410]
[0411]Reakcijska smeša od {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trim^ pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril trihidrohlorida sa 5-hloro-2-trifluorometilizonikotinskom kiselinom praćena postupkom opisanim u Primeru 1, zatim HPLC prečišćavanjem (metoda B) obezbeđuje jedinjenje iz naslova. LC-MS: 570.2 (M+H)"*.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 12.08 (brs, 1H).S.92 (, IH), 8.80 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.40 (s, IH), 8.11 (d, J = 14.09 Hz, IH), 7.59 (d, J = 3.30 Hz, IH), 7.04 (d, J = 3.30 Hz, IH), 4.07 (m, IH), 3.73 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.98 (m, IH), 2.53 (m, IH), 1.69 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
Primer 343. {l-{l-[5-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-lH-pirazol-l-il]a2etidin-3-il)-acetonitril
[0412]
[0413]Reakcijska smeša od {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pi ra zo I -1 - i I] a zet id i n-3-i l}a ceton itri I trihidrohlorida sa 5-fluoro-2-trifluorometilizonikotinskom kiselinom praćena postupkom opisanim u Primeru 1, zatim HPLC prečišćavanjem (metoda B) obezbeđuje jedinjenje iz naslova. LC-MS: 554.2 (M+H)<*.>
<>>H NMR (400 MHz, DMSO d6):6 12.08 (brs, IH), 8.84 (s, IH), 8.76 (s, IH), 8.63 (s, IH), 8.36 (s, IH), 8.09 (d, J - 4.80 Hz, IH), 7.55 (d, J = 3.60 Hz, IH), 7.00 (d, J = 3.60 Hz, IH), 4.02 (m, IH), 3.69 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.34 (m, IH), 3.20 (m, IH), 3.00 (m, IH), 2.49 (m, IH), 1.70 (m, IH), 1.57 (m, IH), 1.22 (m, 2H).
Primer 344. [3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidm-4-il)-lH-pirazol-l-ii]-l-(l--C[4-(trifluorometil)-lr3-tiazo!-2-
il]karbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0414]
[0415] Reakcijska smeša od <l-piperidin-4-il-3-[4-{7-<[2-(trimeU!silil)etok5i]metil}-7H-pirolo[2,3-d pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril trihidrohlorida sa 4-trifluorometiltiazol-2-ilkarboksilnom kiselinom praćena postupkom opisanim u Primeru 1, zatim HPLC prečišćavanjem (metoda B) obezbeđuje jedinjenje iz naslova. LC-MS: 542.2 (M+H}<+.>
Primer 345. [3-[3-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il')-lH-pirol-l-il]-l-(l-<[2-(trifluorQmetil)pirim"drn-4-
il ]karbonil>pi peridin-4-il )azetidin-3-il jacetonitri I
[0416]
[0417]Reakcijska smeša od {l-piperidin-4-il-3-[3-(7-{[2-(trimetilsiiil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pira1-l-il]azetidin-3-tl}acetonitril trihidrohlorida sa 2-trifluorometilpirimidin-4-karboksilnom kiselinom praćena postupkom opisanim u Primeru 251, zatim prečišćavanjem sa HPLC (metoda B) obezbeđuje jedinjenje iz nastova. LC-MS: 536.2 (M + H)+. 'H NMR (300 MHz, DMSO-db):5 11.93 (brs, IH), 9.18 (đ, IH), 8.59 (s, IH), 7.95 (d, IH), 7.79 (s, IH), 7.48 (d, IH), 7.05 (d, IH), 6.91 (d, 2H), 4.00 (m, IH), 3.55 (d, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.35 (ni, IH), 3.30 (s 2H), 3.23 (m, 2H), 3.11 (m, IH), 2.58 (m, IH), 1.80-1.52 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).
Primer 346. [3-[3-{7H-Pirolo[2,3-d]pmmiđin-4-ii)-lH-p^
i!]karbonil>pipcridin-4-il)azctidin-3-il]acetonitril
[0418]
[0419]Reakcijska smeša od {l-piperidin-4-il-3-[3-(7-{[2-(trimetilsili!)etoksi]metil>^ pirol-i-i']azetidin-3-il}acetonitril trihidrohlorida sa 4-trifluorometiltiazol-2-ilkarboksilnom kiselinom praćena postupkom opisanim u Primeru 261, zatim prečišćavanjem sa HPLC (metoda B) obezbeđuje jedinjenje iz naslova. LC-MS: 541.2 (M+H)\ 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 11.92 (brs, IH), 8.75 (s, iH), 8.57 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.43 (d, 2H), 7.02 (s, IH), 6.90 (S, IH), 4.45 (m, IH), 3.95 (m, IH), 3.70 (m, IH), 3.55 (d, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.80 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
Primer 347. [3-[3-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]-l-(l-<[5-(trifluorometil)pirazin-2-
ii]karbonil>piperidin-4-i0azetidin-3-il]acetonitril
[0420]
[0421]Reakcijska smeša od {l-piperidin-4-il-3-[3-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]met!l}-7H-piro!o[2,3-djpirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril trihidrohlorida sa 5-trifluorometilpirazin-2- iikarboksilnom kiselinom praćena postupkom opisanim u Primeru 261, zatim prečišćavanjem sa HPLC (metoda B) obezbeđuje jedinjenje iz naslova. LC-MS: 536.1 (M+H)'. 'H NMR (300 MHz, DMSO-dfi): 5 11.99 (brs, IH), 9.23 (s, IH), 9.07 (s, IH), 8.62 (s, IH), 7.84 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.11 (s, IH), 6.98 (d, 2H), 4.12 (m IH), 3.65 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.41 (m, IH), 3.31 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.60 (m, IH), 1.90-1.60 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).
Primer 348. {l-[l-{Metilsulfonil)piperidir»-4-il]-3-[3-(7H-<p>irolo[2,3-d]<p>irimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin 3 iI}acetonitril
[0422]
[0423]Reakcijska smeša od (1 piperidin -4-il-3 [3-(7-{[2-{trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-ii]azetidin-3-il}acetonitril trihidrohlorida sa metansulfbnil hloridom praćena postupkom opisanim u Primeru 246, zatim prečišćavanjem sa HPLC (metoda B) obezbeđuje jedinjenje iz naslova. LC-MS: 440.1 (M+H)'. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 11.91 (brs, IH). 8.55 (s, IH), 7.76 (s, IH), 7.43 (d, IH), 7.01 (d, IH), 6.88 (d, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.47 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.27 (m, IH),1.65 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).
Primer 349. [3-[4-(lH-Pirolo[2,3-b]pirjdin-4-il)-lH-pirBZO,-l-il]-l-(l-{[S {trifluorometil)pirazin-2-
ii]karbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0424]
[0425]Reakcijska smeša od {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetitsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril trihidrohlorida sa 5-trifluorometilpirazin-2-karboksilnom kiselinom praćena postupkom opisanim u Primeru 294, zatim prečišćavanjem HPLC (metoda B) obezbeđuje jedinjenje iz naslova. LC-MS: 536.2 (M+H)<T.>
'H NMR (300 MHz, DMSO-df,): 5 12.07 (brs, IH), 8.82 (S. IH), 8.76 (s, IH), 8.68 (s, 2H), 8.41 (s, 2H), 7.61 (d, IH), 7.06 (d, IH), 4.55 (m, IH), 4.05 (m, IH), 3.75 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.30 (m, IH), 1.80 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).
Primer 350. [3-[4-(lH-Pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-i-il]-l-(l-f [4-(trifluorometiJ)-l,3-tiazol-2-
il]karbonil}-piperidin-4-il)azet'idin-3-il]acetonitril
[0426]
[0427]Reakcijska smeša od {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)emksi]metil}-7H-piralof2,3-d]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitri!e trihidrohlorida sa 4-trifluorometiltiazol-2-karboksilnom kiselinom praćena postupkom opisanim u Primeru 294, zatim prečišćavanjem HPLC (metoda B) obezbeđuje jedinjenje iz naslova. LC-MS: 541.2 (M+H)'.<;>H NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 12.01 (brs, IH), 9.09 (s, IH), 8.99 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.48 (d, IH), 7.82 (dd, IH), 7.62 (d, IH), 7.16 (d, IH), 4.35 (m, IH), 4.35 (m, IH), 4.05 (d, 2H), 4.03 (m, IH), 3.90 (d, IH), 3.80 (m, IH), 3.62 (s, 2H), 3.58 (m, IH), 2.90 (m, IH), 2.08 (m, 2H), 1.62 (m, 2H).
Primer 351. {l-[l-(Metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-[4-(lH-piro!o[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-
il ]azetidin-3- il >acetonitri I
[0428]
[0429]Reakcijska smeša od {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril trihidrohlorida sa metansulfonil hloridom praćena postupkom opisanim u Primeru 246, zatim prečišćavanjem HPLC (metoda B) obezbeđuje jedinjenje iz naslova. LC-MS: 440.1 (M+H)<*.>'H NMR (300 MHz, DMSO-d«): 5 11.91 (brs, IH), 8.55 (s, IH), 7.76 (s, IH), 7.43 (d, IH), 7.01 (d, IH), 6.88 (d, 2H), 3.52 (đ, 2H), 3.47 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.27 (m, IH), 1.65 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).
Primer 352. [3-[4-(5-Fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-it)-lH-pirazoi-l-il]-l-(l-<[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]karbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitriJ
[0430]
[0431]Reakcijska smeša od {3-[4-(5-fiuoro-J-{[2-(trimeti!silil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-44l)-lH-pirazol-l-il]-l-piperidin-4-ilazetidin-3-il}acetonitrila«3[HCI]sa 6-trifluorometilpira2in-2-karboksilnom kiselinom praćena postupkom opisanim u Primeru 314, zatim prečišćavanjem HPLC (metoda B) obezbeđuje jedinjenje iz naslova. LC-MS: 554.1 (M+H)"*.
<>>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 12.11 (brs, IH), 9.23 (s, IH), 9.12 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.19 (d, IH), 8.15 (d, IH), 7.58 (d, IH), 6.82 (d, IH), 4.03 (m, IH), 3.68 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.45 (m, IH), 3.26 (s 2H), 3.24 (m, IH), 3.11 (m, IH), 2.55 (m, IH), 1.80-1.57 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
Primer 353. [3-[4-{5-Fluoro-lH-piroJo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-iI]-l-(l-{[2-(trif1uorometil]pirimidin-4-ii]karbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitril
[0432]
[0433]Reakcijska smeša od {3-[4-(5-fluoro-l-{[2-(trimetiisilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-bjpiridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-1- piperidin-4-ilazetidin-3-il}acetonitrila«3[HCI] sa 2-trifluorometilpirimidin-4-karboksilnom kiselinom praćena postupkom opisanim u Primeru 314, zatim prečišćavanjem HPLC (metoda B) obezbeđuje jedinjenje iz naslova. LC-MS: 554.1 (M+H) VH NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 11.83 (brs, IH), 9.15 (d, IH), 8.56 (s, IH), 8.21 (d, IH), 8.18 (d, IH), 7.94 (d, IH), 7.58 (d, IH), 6.82 (d, IH), 4.00 (m, IH), 3.70 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.45 (m, IH), 3.40 (s, 2H), 3.15 (m, IH), 3.08 (m, IH), 2.52 (m, IH), 1.80 -1.52 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).
Primer 354. [3-[4-(5-Fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-(l-{[5-(trifluorometiI)pirazin-2- il]karbonil}piperidin-4-il)azetid«n-3-il]acetonitril
[0434]
[0435]Reakcijska smeša od {3-[4-(5-fluoro-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-piperiđin^-ilazetidin-3-il}acetonitrila«3[HCI] sa 5-trifluoormetilpirazin-2-karboksilnom kiselinom praćena postupkom opisanim u Primeru 314, zatim prečišćavanjem HPLC (metoda B) obezbeđuje jedinjenje iz naslova. LC-MS: 554.1 (M+H)<+.>
'H NMR (300 MHz, DMSO-de,): 5 11.82 (brs, IH), 9.16 (s, IH), 8.99 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.20 (d, 2H), 7.59 (s, IH), 6.82 (s, IH), 4.05 (m, IH), 3.70 (đ, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.45 (m, IH), 3.35 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.59 (m, IH), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).
Primer 355. {3-[4-(5-F'uoro-lH-p»roJo[2,3-b]piridm-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-[l-(metiisulfonil)piperidin-4-i!]azetidin-3-il>acetonitrif
[0436]
[0437]Reakcijska smeša od {3-[4-(5-Ruoro-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-piperidin^-ilazetidin-3-il}acetonitrila*3[HCt] sa metansuifonil hloridom praćena postupkom opisanim u Primeru 246, zatim prečišćavanjem HPLC (metoda B) obezbeđuje jedinjenje iz naslova. LC-MS: 458.1 (M+H)<+.>'H NMR (300 MHz, DMSO-d„): 0 11.87 (brs, IH), 8.59 (s, IH), 8.23 (đ, J = 3.60 Hz, IH), 8.20 (d, J = 2.10 Hz, IH), 7.61 (d, J = 3.60 Hz, IH), 6.86 (d, J = 3.30 Hz, IH), 3.71 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.83 (S, 3H), 2.37 (m, IH), 1.73 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).
Primer 356. 4-[l-(3-(Cijanometil)-l-{l-[5-fluoro-2-(trifluorom
il)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitriI
[0438]
[0439]Reakcijska smeša od 4-{l-[3-(cijanometil)-l-piperidin-4-ilazetidin-3-ilj-lH-pirazol-4-il>-l-{[2-(trimetiisilit)etoksi]metil>-lH-pirolo[2,3-bjpiridin-5-karbonitrila»3[HCI] sa 5-fluoro-2-trifluorometilizonikotinskom kiselinom praćena postupkom opisanim u Primeru 332, zatim prečišćavanjem HPLC (metoda B) obezbeđuje jedinjenje iz naslova. LC-MS: 578.2 (M+H)<+>. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5 8.84 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.55 (s, IH), 8.19 (s, IH), 8.09 (d, J = 4.80 Hz, IH), 7.68 (d, J = 3.50 Hz, IH), 6.79 (d, J = 3.60 Hz, IH), 3.99 (m, IH), 3.69 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.00 (m, IH), 2.51 (m, IH), 1.69 (m, IH), 1.57 (m, IH), 1.20 (m, 2H).
Primer 357. 4-(l-{3-(Cijanometil)-l-[l-(metilsulfonil)piperidin-4-il]azetidin-3-it}-lH-pirazol-4-H)-lH-
pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril
[0440]
[0441]Reakcijska smeša od 4-{l-[3-(cijanometil)-l-piperidin-4-ilazetidin-3-il]-lH-pirazol-4-iI}-l-{[2-(tnnneti!silif)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitriia*3[HCI] sa metansulfonil hloridom praćena postupkomOpisanim u Primeru 246, LC-MS: 465.1 (M+H)<*.>'H NMR (300 MHz, DMS0-d6): 5 12.28 (brs, IH), 8.66 (s, IH), 8.55 (s, IH), 8.20 (s, IH), 7.68 (d, J = 3.60 Hz, IH), 6.79 (d, J = 3.90 Hz, IH), 3.67 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.35 (m, IH), 1.68 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).
Primer 358. {l-{l-[3-Ftuoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il>-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il>acetoriitri!nasoadipinske kiseline
[0442]
[0443]Skrining: l-{l-[3-Fluoro-2-(trif!uorometil)izonikotinoil]pipeirdin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrii (Primer 1) slobodna baza je amorfna supstanca. Skrining ispitivanja soli je izveden korišćenjem farmaceutski prihvatljivih kiselina za formiranje kristalnih soli Primera 1. Iđentifikovana je adipinska kiselina da daje kristalnu so adipinske kiseline Primera 1. Inicijalno dobijeni čvrsti oblik (Oblik I) od Primera 1 soli adipinske kiseline sa tačkom topljenja od 178°C, je izabran za optimizaciju. Ovaj oblik je kristalni oblik kako je potvrđeno difrakcijom praha pompoću rendgenskih zraka (XRPD), diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC), i termo gravimetrijskom analizom (TGA). Stehiometrija soli je određena da bude 1:1 (slobodna baza prema adipinskoj kiselini) pomoću 'H NMR spek trosko pije i elementarnom analizom.
[0444]Skrining polimorfnog ispitivanja adipatne soli je izveden u Primeru 1. Ispitivanja faze ravnoteže su sprovedena "out by slurrying"- razmuljivanjem kristala Forme I u različitim rastvaračima (MeCN, CHCh, CH2O2, MIBK, MEK, aceton, toluen, heksan, heptan, THF, MTBE, EtOH, i-PrOH, n-BuOH, EtOAc, i-ProAc, na 25°C ili 50°C. Na 25°C, svi testirani rastvarači su dali isti kristalini Oblik I nakon razmuljivama. Na 50°C, opaženi su isti rezultati, sa izuzetkom etanola. XRPD uzorak čvrste supstance dobijen iz guste suspenzije etanola je pokazao prisustvo slobodne baze koja se može objasniti jednostavnom disocijacijom soli. Rezultati ispitivanja faze ravnoteže sugerišu da je Oblik I stabilan kristalni oblik. Osim toga, utvrđeno je do sada da su višestruki lotovi (skala od grama do kilograma) soli adipinske kiseline iz Primera 1 je isti kristalni oblik (Oblik I). Zasejavanje je bilo korišćeno da se podstakne nastajanje Oblika I u kristalizaciji. Međutim, takođe je uočeno da je Oblik I dobijen i bez zasejavanja u kristalizaciji.
[0445]Priprema: Adipinska kiselina (790 g, 5.406 mol) je rastvorena u metanolu (29 L) na 16°C 2-(3-(4-(7H47irolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-14l)-l-(l-(3-fluoro-2-(trifluorometil)4zonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitril slobodna baza (2.85 kg, 5.149 mol) je dodata u rastvor adipinske kiseline u metanolu na 16°C. Reakcijska smeša je zagrevana pod refluksom tokom 2 sata. Dobijena reakcijska smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim tpritiskom da se dobije sirova so adipinske kiseline. Sirova so adipinske kiseline je rastvorena u acetonu (14 L) na sobnoj temperaturi, n-heptan (20 L) je dodat preko 2 sata u rastvor sirove soli adipinske kiseline u acetonu na 18°C da se istaloži so. Dobijena gusta suspenzija je mešana na 18°C tokom 1 sata. So je izolovana filtracijom. Vlažni kolač je ispran sa n-heptanom (6 L). Produkt je osušen na filter tevku pod sukcijim tokom 18 sati, da se dobije sirova 2-(3-(4-(7H-piro!o[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazo!-14l)-l-(l-(3-fluoro
iljacetonitrilna so adipinske kiseline (3.572 kg , 5.105 mol, 99.2%prinos) kao bela kristalna čvrsta supstanca.
[0446]Sirova so adipinske kiseline mže dalje biti prečišćena rekristalizacijom. Sirova so adipinske kiseline (3.378 kg, 4.828 mol) je suspendovana u acetonu (24 L) na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija je zagrevana do 55°C i mešana na 50-60°C da se dobije bistri rastvor. Rastvor je filtriran kroz linijski filter da se uklone čestice, n-beptan (24 L) je dodat u rastvor na 55°C tokom 2 sata da se istaloži so. Nakon kompletnog dodavanja n-heptana, gusta suspenzija je ohlađena na 30<C>C preko 3 sata. Čista so adipinske kiseline je izolovana filtracijom. Vlažni kolač je ispran sa smešom n-heptana i acetona (2:1 v/v, 6.8 L). Produkt je osušen na filter levku pod sukcijom tokom 15 sati i dalje je bio osušen u vakumskoj peći na SS^C tokom 42 sata da bi se dobila čista 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-it)-lH-pirazol-l-il)-l-(l-(3-fluora-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrilna so adipinske kiseline, 3.116 kg, 92.2% prinos) kao bela kristalna supstanca.
[0447]Za so adipinske kiseline : mp 178°C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.14 (s, IH), 12.02 (br s, 2H), 8.81 (s, IH), 8.69 (s, IH), 8.66 (d, J = 4.7 Hz, IH), 8.42 (s, IH), 7.90 (dd, J = 4.7, 4.7, IH), 7.60 (dd, J = 2.3, 3.5 Hz, IH), 7.06 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, IH), 4.08 (m, IH), 3.74 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.39 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.07 (m, IH), 2.56 (m, IH), 2.19 (m, 4H), 1.77 (m, IH), 1.62 (m, IH), 1.48 (m, 4H), 1.36 - 1.12 (m, 2H);" CNMR (100 MHz, DMSOdG) 5 174.4, 160.3, 152.2 (%= = 265.7 Hz), 152.2, 150.9, 149.6, 146.3Oa= 5.8 Hz), 139.5, 135.0 (<2>JCT= 17.3 Hz), 134.5 (^ = 35.3, 11.9Hz), 129.2, 127.6, 126.8, 121.7, 120.6 ('Jer = 274.0 Hz,23a= 4.8 Hz), 117.4, 113.0, 100.0, 61.4, 60.5 57.0, 44.2, 33.4, 28.6, 27.9, 27.2, 24.0;,<9>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 5-64.54 (d, J= 15.8 Hz, 3F), -129.34 (m, 1F); Anal. Izračunato za ; C.ijH^NsOs: C, 54.93; H, 4.75; F, 10.86; N, 18.02; nađeno: C, 54.68; H, 4.56; F, 10.94; N, 17.90. LCMS izračunato za C^H^F-tNjO (M+H)<*>za slpbodnu bazu: rn/z 554. 2;nađeno: 554.2.
[0448]Hemijska čistoća je određena pomoću HPLC reverzne faze da bude 99.57% oblasti, DSC termogram je otkrio jedan glavni endotermni događaj sa početkom pika na 175.9°C, za kojeg se veruje da se odnosi na topljenje jedinjenja sa pikom na 177.9°C (videti Sliku 1). DSC je skeniran od početne temperature od 30°C do konačne temperature od 280°C pri brzini zagrevanja od 10°C/min. Temogram TGA je pokazao mali gubitak težine od 0.29% posmatran od 20°C do 100°C, i uočen je značajan gubitak težine od 62% nakon daljeg zagrevanja od 100°C do 600°C (videti Sliku 2). TGA termogram je dobijen kada je uzorak zagrevan od 20°C do 600°C pri brzini zagrevanja od 20°C/min. Uzorak XRPD ukazuje kristalnu prirodnu so adipinske kiseline (videti Sliku 3). DSC, TGA, i XRPD podaci su bili u skladu sa onima iz Oblika I.
[0449]DSC parametri: Mettler Toledo Differential Scanning Calorimetry (DSC) instrument, Model Br. 822; Aluminijska posuda za uzorke (40 pl); opšte stanje: 30-280°C na 10°C/min.
[0450]TGA parameteri: TA Instrument, Model Br. Q500. Stanje opšte početne metode je:ramp-rampa na 20°C/min. do 600<o>C.
[0451]XRPD uslovi: Rigaku MiniFlex X-ray Povvder Diffractometer (XRPD) instrument; rendgen zračenje je od Bakra Cu na 1.054056A sa Kp filterom; Uzorak u prahu je raspršen na nuli pozadinskog držača uzorka; i opšti ustavi merenja su:
Početni Ugao - 3
Zaustavni Ugao • 45
Uzimanje uzorka - 0.02
Brzina skeniranja - 2
Primer 359. cis-{l-{(3-Metoksi-l-[3-f1uoro-2-(trifluorometil)izonikotinoi!]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-ptro!o[ 2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0452]
Korak 1. teit-Butil cis-4-[3-(cijanometilen)azetidin-l-i]]-3-mel:ok3ipiperidin-l-karboksilat
[0453]
[0454]U rastvor od tert-butil 3-(djanometilen)azetidin-l-karboksilata (3.0 g, 15 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL) je dodato 4.0 M rastvora hlorovodonika u 1,4-dioksanu (10 mL, 40 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom dva sata, reakcijska smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 mL) i dodati su terc-butil 3-metoksi-4-oksopiperidin-l-karboksilat (3.58 g, 15,62 rnmol) i trietiiamirt (3.126 g, 30.89 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (8.184 g, 38.61 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijeni rastvor je razređen sa vodenim rastvorom NaHCOa i EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na;SO<i i koncentrovan. Prečišćavanje sa kombi-fleš (20-100% EtOAc u heksanima) je dalo 2.8 g (prinos 60%) željenog produkta, LC/MS nađeno: 308.1 (M-56)<*.>
Korak 2. cis-{l-[3-Metoksipiperidin-4-il]-3-[4-(7-{[2-(trimeti!silil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l-H-pirazoi-l-il]azetidin-3-it}acetonitril
[0455]
[0456]U rastvor od 4-(lH-pira2ol-4-il)-7-{[2-(trimetilSflil)etoksi]mebl}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (0.2S6 g, 0.812 mmol) u acetonitrilu (10 mL) su dodati tert-butil cis-4-[3-(cijanometileri)azetidin-l-il]-3-metoksipiperidin-l-karboksilat (0.20 g, 0.68 mmol) i l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (0.152 mL, 1.02 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tiokom 5 minuta, reakcijska smeša je postala bistri rastvor. Mešanje je nastavaljeno na sobnoj temperaturi preko noći. LC-MS je pokazala da je reakcija završena. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dodat je etil acetat. Dobijeni rastvor je ispran sa 1 N HCI i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (20-100% EtOAc/heksani) je dalo uljasti produkt. Produkt je rastvoren u THF (5 mL). U njega je dodato 4 N HCI u dioksanu (5 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0.30 g (86%) jedinjenja iz naslova kao čvrste supstance. LCMS: 511.1 (M+l)'.
Korak 3. cis-{l-{(3-Metoksi-l-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotir(oil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-piroio[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-i)}acetonitril
[0457]U 20 rnL laboratorijsu bocu su dodati 3-fIuoro-2-(trifluorometil)izonikotinska kiselina (18.67 mg, 0.0893 mmol) u DMF (3 mL), {l-[cis-3-metoksipiperidin-4-il]-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril (50.17 mg, 0.098 mmol), benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (59.25 mg, 0.134 mmol) i trietilamin (0.037 mL, 0.258 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, i prečišćena sa preparativnom LCMS da se dobije 20 mg željenog intermedijera kao beie čvrste supstance. Bela čvrsta supstanca je rastvorena u metilen hloridu (1 mL) i trifluorosirćetna kiselina (1 mL) je dodata. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, rastvor je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metanolu (2 mL) i etilen diamin (0.1 g, 2 mmol) je dodat. Smeša se mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Prečišćavanjem prep-LCMS (pH=10, Metoda C) je dalo jedinjenje iz naslova kao beli prah. LCMS: 584.3 (M+l)<*>,<l>H NMR (400 MHz, CD3OD):5 12,93 (S, IH), 9.60 (d, J = 2 Hz, IH), 9.48 (d, J = 7.2 Hz, IH), 9.46 (d, J=4.4 Hz, IH), 9.21 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.64 (s, IH), 8.40 (d, J=3.6 Hz, IH), 7.85 (d, J=3.2 Hz, IH), 4.81 (m, IH), 4.60 (m, IH), 4.55 (m, IH), 4.40 (m, 4H), 4.28 (m, IH), 4.10 (m, IH), 3.95 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.56 (m, IH), 2.40 (m, 2H), 2.25 (m, IH).
Primer 36C. {l-(cis-3-Metoksi-l-{[2-(trifluorometil)pirimidin -4-il]karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-JI]azetidin-3-il)--acetonitril
[0458]
[0459]U 20 m!_ laboratorijsu bocu su dodati {l-[cis-3-metoKsipiperidin-4-il]-3-[4-(7-{[2-{trimetllsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazoi-l-il]a7etidin-3-il}acetonitril (660 mg, 1.3 mmol) u DMF (10 mL), 2-(trifluorometil)pirimidin-4-karboksilna kiselina (270 mg, 1.4 mmol), benzotriazol-l-iloksitrisCdimetilaminojfosfonijum heksafluorofosfat (610 mg, 1.4 mmol) i trietilamin (0.48 mL, 3.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i prečišćena sa kombi-fleš upotrebom 5% metanola (MeOH)/50% EtOAc/heksani da se dobije 400 mg željenog intermedijera kao beie čvrste supstance. LC/MS nađeno: 697.2 (M+l)'.
[0460]Iznad navedeni ostatak je rastvoren u metilen hloriu (2 mL) i dodata je tnfluorosirćetna kiselina (2 mL). Nakon mešanje na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, rastvor je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metanolu (5 mL) i dodat je etilendiamin (0.4 g, 7 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Prečišćavanje prep-LCMS (oH=10, Metoda C) je dalo 210 mg jedinjenja iz naslova kao belog praha. LCMS nađeno: 567.2 (M+l)<*.>'H NMR (400 MHz, CD3OD):5 12.93 (s, IH), 10.00 (dd, J=5.6 & 5.2 Hz, IH), 9.60 (s, IH), 9.48 (s, IH), 9.21 (s, IH), 8,73 (dd,J--5.6 & 5.6 Hz, IH), 8.40 (d, J=3.6 Hz, IH), 7.85 (d, J=3.2Hz, IH), 4.78 (m, IH), 4.60 (m, IH), 4.56 (m, IH), 4.40 (m, 4H), 4.25 (m, IH), 4.08 (m, IH), 3.95 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.60 (m, IH), 2.40 (rn, 2H), 2.25 (m, IH).
Primer 361. <l-<cis-3-Ffuoro-l-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoi"]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-piio!o[2,3-d]pirimidin-4-il)-lK-pirazol-l-iljazetidin-3-il}acetonitril
[0461]
Korak 1. tert-Butil cis-4-[3-(Cijanometilen)azetidin-l-il]-3-fluoropiperidin-l-karbok5ilat
[0462]
[0463]U rastvor od tert-butil 3-(djanomettlen)azetidin-l-karboksilata (3.0 g, 15 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL) je dodato 4.0 M rastvora hlorovodonika u 1,4-dioksanu (10 mL, 40 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom dva sata, rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 mL). U to su dodati tert-butil 3-fluoro-4-oksopiperidin-l-karboksilat (3.392 g, 15.62 mmol) i trietilamin (3.126 g, 30.89 mmol). Nakon mešanja n3 sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, dodat je natrijum triacetoksiborohidnd (8.184 g, 38.61 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i razblažena sa vodenim rastvorom NaHC03 i EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na?SOi i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sa kombi-fieš (20-100% EtOAc u heksanima) je dalo 0.5 g (66% prinos) željenog produkta. LC/MS nađeno; 240.1 (M-56)<+.>
Korak 2. {l-[cis-3-Huorapiperidin-4-il]-3-[4-(7-{[2-(tnmet!lsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3 -d]pirimidin-4-il)-lH-pirazoi-l-il]azei.idin-3-il}acetcnitril
[0464]
[0465]U rastvor od tert-butilds-4-[3-(cijanometilen)azetidin-l ilj-3-fluoropiperidin-i-karboksilata (0.24 g, 0.81 mmol) i 4-('H-pirazal-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (0.31 g, 0.98 mmol) u acetonitrilu (8 mL) je dodat l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (0.15 g, 0.98 mmoi) pomoću šprica. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i koncentrovan. Prečišćavanje sa kombi-fleš upotrebom 40-100% EtOAc/heksana kao eluenta je dalo 0.30 g (61% prinos) željenog jedinjenja kao čvrste supstance. LCMS nađeno: 611.1 (M+l)".
[0466]Iznad navedena čvrsta supstanca je rastvorena u tetrahidrofuranu (4 mL). U to je dodat rastvor 4.0 M HCI u dioksanu (4 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovan da bi bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS: 511.1 (M+l)".
Korak 3. {l-{cis-3-Fluoro-l-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}--3-[4-(7H-pirolc[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0467]U 20 mL laboratorijsu bocu su dodati {l-tcis-3-fluoropiperidin-4-il]-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-if}acetonitril (200 mg, 0.4 mmol) u DMF (3 mL), 3-fluoro-2-(trifluorometil) izonikotinska kiselina (99 mg, 0.47 mmol), benzotriazol-l-iloksitris(dimeti!amino)fosfonijum heksafluorofosfat (225 mg, 0.509 mmol) i trietilamin (0.14 mL, 1.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i prečišćena preparati vnom-LCMS da se dobije 50 rng željenog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC/MS nađeno: 702.2 (M+l)<+>.
[0468]Iznad navedeni produkt je rastvoren u metilen hloridu (2 mL). U to je dodata trifluorosirćetna kiselina (2 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i koncentrovana. Ostatak je apsorbovan u metanolu (5 mL) i dodat je etilendiamin (0.5 g, 8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Prečišćavanje sa prep-LCMS (pH=10, Metoda C) daje jedinjenje iz naslova kao beli prah. LCMS nađeno: 572.2 (M+l)'.<!>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 12.93 (s, IH), 9.62 (s, IH), 9.49 (s, IH), 9.48 (d, J=4.8 Hz, IH), 9.22 (s, IH), 8.60 (m, IH), 8.40 (d, J=4.0 Hz, IH), 7.85 (d, 3=3.2Hz, IH), 5.60 (m, IH), 5.20 (m, IH), 4.60 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.20 (m, IH), 3.90 (m, IH), 3.58 (m, IH), 2.52 (m, IH), 2.35 (m, 2H).
Primer 362. {l-(cis-3-Fluoro-l-{[2-(trinuorometil)pirimidin-4-il]karbonil>piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-p1razol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0469]
[0470]LI rastvor od {l-[cis-3-fluoropiperidin-4-il]-3-L4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksijmetil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila (200 mg, 0.4 mmol) i 2-(trifluorometil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (83 mg, 0.43 mmol) u DMF (10 mL) su dodati benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfonijuum heksafluorofosfat (5.20E2 mg, 1.17 mmol) i trietilamin (0.14 mL, 0.98 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i prečišćena sa prep-LCMS da se dobije 100 mg (36%prinos) željenog jedinjenja kao bele čvrste supstance.
[0471]Iznad navedeni ostatak je rastvoren u metilen hloridu (2 mL). U to je dodata trifluorosirćetna kiselina (2 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, rastvor je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metanolu (5 mL) i dodat je etilendiamin (1 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom dva sata, smeša je prečišćena sa preparativnom LCMS (pH = 10, Metoda C) da bi se dobilo 41 mg (51% prinos) jedinjenja iz naslova kao beiog praha. LCMS nađeno: 555.3 (M+H)\ 'H NMR (400 MHz, CD3OD):5 12.93 (s, IH), 10.01 (dd, J=5.2 & 1.2 Hz, IH), 9.62 (s, IH), 9.49 (s, IH), 9.22 (s, IH), 8.71 (dd, J=22.4& 4.8 Hz, IH), 8.40 (dd, J=3.4 & 2.4 Hz, IH), 7.85 (dd, J=3.6 & 1.2 Hz, IH), 5.60 (m, IH), 5.20 (m, IH), 4.62 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.20 (m, IH), 3.96 (m, IH), 3.60 (m, IH), 2.56 (m, IH), 2.40 (m, 2H).
Primer 363. {l-{l-[3-Fluoro-2-{trifluorometil)izonikotinoil]-4-deuteropiperidin-4-il}--3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il>acetonitril
[0472]
Korak 1. I-(3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-on
[0473]
[0474]U rastvor od piperidin-4-on (1 g, 10 mmol) i 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinske kiseline (2.32 g, 11.1 mmol) u DMF (20 mL) su dodati benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfbnijum heksafluorofosfat (5.62 g, 12.7 mmol) i trietilamin (4.43 mL, 31.8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i razblažena sa EtOAc. Rastvor je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen sa natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje na silika gelu sa 50-100% EtOAc/heksani je dalo 21 g (prinos 70%) jedinjenja iz naslova. LC/MS nađeno: 291.2 (M+l)<*>.
Korak 2. {l-{l-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]-4-deuteropiperidin-4-il}-3-[4-(7H-piroio[2,3-d]pirimidtn-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0475]U rastvor od {3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrita (50 mg, 0.1 mmol) i l-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-on (39 mg, 0.13 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL, 40 mmol) je dodat natrijum cijanoborodeuterid (0.024 g, 0.37 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc. Rastvor je ispran sa vodenim rastvorom NaHC03i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO-, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sa prep-LCMS je dalo 25 mg (36% prinos) željenog produkta kao čvrste supstance. LC/MS nađeno: 685.1 (M+l)\
[0476]Iznad navedena Čvrsta supstanca je rastvorena u CH2C12(2 mL). U to je dodata trifluorosirćetna kiselina (2 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, rastvor je koncentrovan. Ostatak je apsorbovan u metanolu (2 mL). Dodat je etilendiamin (0.1 g, 2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Direktno prečišćavanje sa prep-LCMS (Metoda C) je dalo jedinjenje iz naslova kao beli prah. LCMS nađeno: 555.1 (M+l)'.<l>H NMR (400 MHz, CD3OD):5 12.93 (s, IH), 9.61 (s, IH), 9.49 (s, IH), 9.48 (d, J=4.4Hz, IH), 9.21 (s, IH), 8.70 (dd, J-4.8 & 4.8 Hz, IH), 8.40 (dd, J=3.2& 2.4 Hz, IH), 7.86 (d, J=2.8 Hz, IH), 4.85 (m, IH), 4.58 (m, 2H), 4.38 (m, 4H), 4.21 (m, IH), 4.08 (m, IH), 3.90 (m, IH), 2.58 (m, IH), 2.40 (m, IH), 2.02 (m, 2H).
Primer 364. {l-{l-[3-Fluoro-2-{trifluorometi')izonikotinoil]3,3,4,5,5-pentadeuteropiperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-tl)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il>acetonitrii
[0477]
[0478]Rastvor od l-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoit)piperidin-4-ona (0.66 g, 2.3 mmol) i trietiiamina (0,45 g, 4.4 mmol) u metanolu-d4 je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. U to su dodati {3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazo!-l-il]azetidin-3 il}acetonitril (1.1 g, 2.7 mmol) i natrijum cjanoborodeuterid (0.45 g, 6.8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata i koncentrovana. Ostatak je apsorbovan u EtOAc. Rastvor je ispran sa vodenim rastvorom NaHCOii fiziološkim rastvorom, osušen preko Na?SOi i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sa prep-LCMS je dalo 80 mg (5% prinos) željenog jedinjenja. LC/MS nađeno: 589.1, (M+l1'.
[0479]Iznad navedeni produkt je rastvoren u CH2CI2(2 mL). U to je dodata trifluorosirćetna kiseltina (2 mL). Nakon mešanja tokom 1 sata, rastvor je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metanolu (3 ml). U to je dodat etilendiamin (0.5 g, 8 mmol). Nakon mešanja tokom 2 sata, smeša je odvojena preparativnom HPLC (Metoda C) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS nađeno: 559.1 (M+l)<+>. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): d 12.94 (s, IH), 9.61 (s, IH), 9.49 (s, IH), 9.46 (d, J=4.4 Hz, IH), 9.21 (s, IH), 8.70 (dd, J=4.4 & 4.4 Hz, IH), 8.40 (d, J=3.6 Hz, IH), 7.86 (d, J-3.6 Hz, IH), 4.82 (d, J=13.2 Hz, IH), 4.54 (d, J=7.6Hz, 2H), 4.39 (m, 4H), 4.20 (d, J-13.6 Hz, IH), 4.05 (d, J=132. Hz, IH), 3.85 (d, 3 = 13.6 Hz, IH).
Primer 365. {l-{7'[3-Fluoro-2-(trif[uorometii)izomkotinoil]-3-oksa-7-azabiciklo[3.3.1]non-9-il>-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il>acetonitrit
[0480]
Korak 1. {l-(3-Oksa-7-azabiciklo[3.3.1jnon-9-il)-3 [4 (7 {[2 (trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}
[0481]
[0482]U smešu od {3-[4-(7-{[2-(trrmetilsrlil)etoksi]m^ il}acetonitrila (0.30 g, 1.95 mmoi) i tert-butil 9-okso-3-oksa-7-azabiciklo[3.3.1]non-7-karboksilata (0.518 g, 2.148 mmol) u tetrahidrofuranu (20.0 mL) su dodati trietilamin (1.62 mL, 11.7 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (0.828 g, 3.91 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, reakcija je ugašena sa 20 ml vode i 100 ml EtOAc. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko NajSOi, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišć?vanje sa kombi-fleš (5% MeOH/ChbCb) je dalo 0.8 g (65% prinos) željenog intermedijera. LCMS nađeno: 635.3 (M+l)\
[0483]Tznad navedeni produkt je rastvoren u THF (5 mL) i 4 M rastvora HCI u dioksanu (5 mL) je dodato. Nakon mešanja tokom 1 sata, rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS nađeno: 535.2 (M+1)T.
Korak 2. {l-{7-[34<=>luoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]-3-oksa-7-3zabiciklo[3.3.1]non-9-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-đ]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azettdin 3-il}acetonitril
[04S4] U smešu od 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotlnske kiseline (50.0 mg, 0.239 mmol) i {l-(3-oksa-7-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-3-[4-(7-{[2-(trimeti^
il}acetonitrila (128 mg, 0.239 mmol) u DMF (2 mL) su dodati trietilamin (0.100 mL, 0.717 mmol) i benzotriazoi-1-iloksitris(dimetilamino)fosphonijum heksafluorofosfat (127 mg, 0.287 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Direktno prečišćavanjeS3prep-LCMS (pH =10) je dalo 50 mg (30% prinos) željenog produkta. LCMS nađeno: 696.3 (M+l)<*>.
[0485]Iznad navedeni produkt je rastvoren u metilen hloridu (2 mL). U to je dodata TFA (2 mL). Nakon mešanja tokom 1 sata, rastvor je koncentrovan. Ostatak je apsorbovan u rastvoru 20% etilendiamina u MeOH (2 mL). Nakon mešanja tokom 2 sata, smeša je bila odvojena sa prep-HPLC (Metoda C) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS nađeno : 596.1 (M+l)<*>. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6):6 12.10 (s, IH), 8.82 (s, IH), 8.68 (s, IH), 8.66 (d, 3=6.1Hz, IH), 8.41 (s, IH), 7.63 (s, IH), 7.59 (d, J=7.1 Hz, IH), 7.05 (d, J=6.3Hz, IH), 4.79 (d, J=9.1 Hz, IH), 4.44 (d, J=10.1 Hz, IH), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.77-3.41 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.39-3.18 (m, 4H), 3.01 (m, IH), 1.60 (m, 2H).
Primer 366. {l-(l-{[4-[(dimetilamino)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil>piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazoi-l-il]azetidin-3-tl>acetonitril
[0486]
Korak A. 4-[(dimetilamino)metil]-6-(trilfuoromelil)piridin-2-karboksilna kiselina
[0437]
[0488]Smeša od 4-bromo-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksilne kiseline (200 mg, 0.7 mmol, Anichem), cezijum karbonata (724 mg, 2.22 mmol), didkloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (42 mg, 0.089 mmol, Aldrich), kalijum[(dimetilamino)metil](trifluoro)borata(l-) (147 mg, 0.889 mmol, Aldrich), paladijum acetata (10. mg, 0.044 mmol, Sigma-Aldrich) i THF:H20 (10:1, 4.6 mL) je degazirana propuštanjem struje azota kroz rastvor tokom 15 minuta. Reakcijska posuda je zatvorena i zagrevana na 80°C preko noći. Sirova smeša je prečišćena putem HPLC (VVaters XBridge C18,5umveličina čestica, 30 x 100 mm, 5 do 25% MeCN/H20 koji sadrži 0.15% NH4OH preko 5 minuta), i produkt je detektovan UV apsorpcijom i prikupljen. Frakcije koje sadrže željeni produkt su evaporisane pomoću rotacionog evaporatora i azeotropirane jednom sa metanolom da bi se dobio produkt. Prinos: 0.029 g (20%); LC-MS: 249.1 (M+H)'.
Korak B. {l-(l-{[4-[(dimetilamino)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0489]U rastvor od 4-[(dimetilamino)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksilne kiseline (0.015 g, 0.060 mmol, od Koraka A) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) je dodat N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uranijum heksafluorofosfat (0.028 g, 0.072 mmol, Aldrich) i N,N-diizopropiletilamin (0.042 mL, 0.24 mmol). Ova smeša je prethodno mešana tokom 15 minuta, nakon čega sledi dodavanje {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-i!]azetidin-3-il}acetonitrila (0.030 g, 0.061 mmol, pripremljenog kao što je opisano u Primeru 1, Koraka H, osim obrađenog, da se dobije slobodna baza). Reakcijska smeša je mešana preko noći. Dodatni N, Ndtizopropiletilamin (0.042 mL, 0.24 mmol), 4-[(dimetilamino)metil]-6-(trifluorometit)piridin-2-karboksilna kiselina (0.014 g, 0.056 mmol) u DMF (1 mL), i N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronijum heksafluorofosfat (0.018 g, 0.048 mmol) su dodati i reakcija je mešana preko dodatnih 48 sati. Reakcijska smeša je zatim podeljena između etil acetata i vode i slojevi su razdvojeni. Čvrsti NaCI je dodat u zasićeni vodeni sloj i ovaj je ekstrahovan sa dve dalje porcije etil acetata. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, dekantovani i koncentrovani. Sirovi produkt je deprotektovan mešanjem sa 1:1 smešom TFA:DCM tokom 1.5 sata, praćen evaporacijom i zatim mešanjem dobijenog ostatka etilendiamina (0.2 mL) u metanolu (4 ml). Smeša je filtrirana i prečišćena sa preparativnom HPLOMS, (C18, eluiranjem sa gradijentom od MeCN/H20 koji sadrži 0.15% NHiOH). Frakcije koje sadrže produkt su zamrznute i liofilizovane. Prinos: 0.015 g (42%); LC-MS: 593.2 (M+H)<+>.<l>H NMR (400 MHz, CD3OD):5 8.70 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.40 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.80 (s, IH), 7.51 (d, IH), 6.99 (d, IH), 4.32 (ddd, IH), 3.86-3.70 (m, 5H), 3.64 (s, 2H), 3.50 (S, 2H), 3.36-3.16 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, IH), 2.28 (s, 6H), 1.98-1.88 (m, IH), 1.86-1.77 (m, IH), 1.51-1.39 (m, 2H). ,9F NMR (400 MHz, CD3OD):5-69.82 (s, 3F).
Primer 367. 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazoI-l-il]azetidin-l-il>-N-izo p ro pt I pi peri di n -1- ka rb o ksa m i d
[0490]
[0491]U rastvor od {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin^-il)-lH-pirazol-l-il]azett'din-3-il}acetonitrila (0.075 g, 0.15 mmol, pripremljenog kao stoje opisano u Primeru 1, Koraka H, osim dorađenog da se obezbedi slobodna baza) u metilen hloridu (2 mL) je dodat N,N-diizopropileti!amin (0.026 mL, 0.15 mmol), a zatim 2-izocijanatopropan (20 pL, 0.2 mmol, Aldrich). Reakcija je nastavljena tokom 2 sata. Sa sirovog produkta je uklonjena zaštita dodavanjem 1 mL TFA u rastvor koji je mešan tokom 1 sata i evaporisan. Uklanjanje zaštite je završeno mešanjem sa etilendiaminom (0.2 mL) u metanolu tokom 30 minuta. Produkt je prečišćen preparativnom HPLC-MS (C18 eluiranjem sa gradijentom MeCN/H30 koji sadrži 0.15% NH,OH). Frakcije koje sadrže željeni produkt su zamrznute i liofilizovane. Prinos: 0.025 g (37%); LC-MS: 448.2 (M+HV. 'H NMR (300 MHz, CDCb):5 10.21 (br s, IH), 8.85 (s, IH), 8.41 (s, IH), 8.32 (s, IH), 7.41 (dd, IH), 6.79 (dd, IH), 4.22 (d, IH), 4.04-3.87 (m, IH), 3.81-3.69 (m, 4H), 3.61 (d, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.00-2.86 (dq, 2H), 2.44-2.31 (m, IH), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 2H), 1.15 (d, 6H).
Primer 368. {l-{l-[6-[(dimetilamino)metil]-3-fluoro-2-{trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il>-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0492]
Korak A, 3-fluoro-2-(trifiuorometil)izonikotinske kiseline 1-oksid
[0493]
[0494]U rastvor od 3-fluora-2-(trifluorometil)izonikotinske kiseline (2.00 g, 9.56 mmol, Oakwood) i dodatnog jedinjenja vodonik peroksid ureje (5.00 g, 53.2 mmol, Aldrich) u metilen hloridu (50 mL) na 0°C, je dodat anhidrid trifluorosirćetne kiseline (7.51 mL, 53.2 mmol). Kupka je uklonjena i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i meša preko noći. Precipitat je isfiltriran. Filtrat je razblažen sa malom količinom vode i etil-acetatom, slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa dve dalje porcije etil acetata. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rastvarač je uklonjen u vakumu da se dobije žuta čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: 225.9 (M+H)<+.>'H NMR (300 MHz, CD3OD):5 8.20 (d, IH), 8.04 (dd, IH).
Korak B. 6-hloro 3-fluora-2 (trifluorometil)izonikotinska kiselina
[0495]
[0496]Rastvor od 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinske kiseline 1-okstd (1.0 g, 4.4 mmol od Koraka A) u fosforil hloridu (4 mL, 40 mmol) je zagrevan na 110°C tokom 2 sata, zatim je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. POCI3 je evaporisan, ostatak je tertian sa rastvorom natrijum bikarbonata, koji je mešan tokom 1 sata. U ovu smešu je dodat tetrahidrofuran (20 mL) i litijum hidroksid monohidrat (0.24 g, 5.7 mmol). Ovo je mešano tokom 3 sata. pH smeše je zatim podešen na raspon od pH 4-5 dodavanjem c.HCI. Produkt je ekstrahovan sa tri porcije etil acetata. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovan i. Prinos: 0.54 g (50%); LC-MS: 244.1/245.9 (M+H)<*>. "H NMR (300 MHz, CDCI3):5 8.07 (d, IH).
Korak C. 6-[(dimetilamino)metil]-3-fluoio-2-(trifluorometil)izonikotinska kiselina
[0497]
[0498]U hermetički zatvorenu bočicu je dodata 6-htoro-3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinska kiselina (0.200 g, 0.821 mmol, od Koraka B), Paladijum acetat (0.13 g, 0.57 mmol, Aldrich), dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (0.55 g, 1.1 mmol, Aldrich), Cezijum Karbonat (0.803 g, 2.46 mrnol) i kalijum[(dimetilamino)metil](trifluoro)borat(l-) (0.163 g, 0.985 mmol, Aldrich) i THF:HjO (10:1, 15 mL). Reakcija je degazirana naizmenično vakumom i Ui u tri ciklusa. Bočica je hermetički zatvorena i zagrevana na 80°C preko noći. Smeša je filtrirana i rastvarač je uklonjen u vakumu. Produkt je prečišćen preparativnom HPLC-MS (C18 eluiranjem sa gradijentom od MeCN/H2G koji sadrži 0.1% TFA). Frakcije koje sadrže produkt su evaporisane pomoću rotacionog evaporatcra, da se dobije ostatak koji sadrži produkt i DMF. Težinski procenat svake komponente je određen putem NMR i produkt se koristi bez daljeg prečišćavanja. Frinos: 0.077 g (35%);
'H NMR (400 MHz, CD300):5 8.26 (d, IH), 4.60 (s, 2H), 2.98 (s, 5H).
Korak D. {l-{l-[6-[(dimetiiamino)metil]-3-fluoro-2-(trifluorometil)i2onikotinoil]piperidin-4-it}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-ll]azetidin-3-il)acetonitril
[0499]Rastvor 6-[(dimetilamino)metil]-3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinske kiseline (0.0776 g, 0.291 mmol, iz Koraka C) u N.N-dirnetilformamidu (1 mL) je tertian sa N,N-diizopropiletilaminom (0.3 mL, 2 mmol) i benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfatom (0.15 g, 0.35 mmol). Ova smeša je prethodno mešana tokom 1 sata, nakon čega sledi dodavanje od {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila (0.158 g, 0.320 mmol, pripremljenog kao što je opisano u Primeru 1, Koraka H, osim obrađenog, da se obezbedi slobodna baza). Nakon 3 sata, dodatni N,N-điizopropiletilamin (0.507 mL, 2.91 mmol) i benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (0.26 g, 0.58 mmol) su dodati i smeša je mešana tokom 48 sati. SEM-zaštićeni produkt je očišćen preparativnom HPLC-MS (C18 eluiranjem sa gradijentom od MeCN/HjO koji sadrži 0.15% NHiOH). Rastvarač je uklonjen tz frakcija koje sadrže željeni produkt u rotacionom evaporatoru. Sa produkta je uklonjena zaštita mešanjem sa 1:1 smeše od TFA:DCM tokom 1 sata, zatim evaporacijom, i mešanjem sa etilendiaminom (0.2 mL) u metanoiu tokom 30 minuta. Produkt je prečišćen preparativnom HPLC-MS (C18 eluiranjem sa gradijentom od MeCN/H?0 koji sadrži 0,15% NH«OH). Frakcije koje sadrže željeni produkt se zamrznute i liofilizovane. Prinos: 0.006 g (3%); LC-MS: 611.2 (M+H)\ 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.69 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.40 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.51 (d, IH), 6.98 (d, IH), 4.33-4.21 (m, IH), 3.87-3.71 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.59-3.45 (m, 3H), 3.44-3.10 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, IH), 2.31 (s, 6H), 1.97-1.85 (m, IH), 1.85-1.72 (m, IH), 1.56-1.24 (m, 2H).<i!>F NMR (300 MHz, CD,OD):5 -67.26 (d, 3F), -132.8 (rn, 1F).
Primer 369. 3-[(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-ii]azetidlin-l-ilpiperidin-l-il)karbonil]-5-[(dimetilamino)metitjbenzonitril
[0500]
Korak A. inef.il 3-bromc-5-[(dimeti!amino)metil]beiizoat
[0501]
[0502]U rastvor od metil 3-bromo-5-formilbenzoata (1.8 g, 7.4 mmol, pripremljenog kao što je opisano u WO 2003048111 iz dimetil 5-bromoizoftalata, Alfa Aesar) u metilen hioridu (20 mL) je dodat rastvor od 2.0 M dimetilamina u tetrahidrofuranu (7.4 mL, 15 mmol). Ova smeša je mešana tokom 15 minuta, a zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (4.7 g, 22 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noći. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat i produkt je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani dva puta sa vodom, jednom sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovan i da se dobije svetio žuto ulje. Prinos: 1.87 g (93%); LC-MS: 272.0, 274.0 (M+H)<*>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8.05 (dd, IH), 7.89 (dd, IH), 7.69 (dd, IH), 3.91 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).
Korak B. 3-bromo-5-[(dimetilamino)metil]benzojeva kiselina
[0503]
[0504]Metil 3-bromo-5-[(dimetilamino)rnetil]benzoat (0.30 g, 1.1 mmol, iz Koraka A) je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 mL) i fitijum hidrksid monohidrat (0.555 g, 13.2 mmol) u vodi (6 mL) je dodat. Posle mešanja tokom 3 sata, smeša je evaporisana pomoću rotacionog evaporatora da se ukloni THF i smanji količina -volumen vode. Smeša je razblažena sa ekvivalentnim volumenom acetonitrila i filtrirana. Produkt je prečišćen putem preparativne HPLC-MS (C18 eluiranjem sa gradijentom MeCN/H20 koji sadrži 0.15% NH4OH). Rastvarač je uklonjen iz frakcija koje sadrže željeni produkt rotacionom evaporacijom, da se dobije bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.26 g (91%); LC-MS: 258.0, 260.0 (M+H)<*>. 'H NMR (300 MHz, DM50dfi):67.S6 (dd, IH), 7.76 (dd, IH), 7.43 (dd, IH), 3.38 (s, 2H), 2.14 (s, 6H).
Korak C. 3-[(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-il)karbonil]-5-[(dimetilamino)metil]benzonitril
[0505]U rastvor od 3-bromo-5-[(đimetilamino)metil]benzojeve kiseline (31.4 mg, 0.122 mmol, iz Koraka B) u tetrahidrofuranu (1.0 mL) je dodat trietilamin (0.045 mL, 0.32 mmol) i N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-iljuronijum heksafluorofosfat (43.2 mg, 0.114 mmol). Smeša je prethodno mešana tokom 15 minuta, nakon čega sledi dodavanje cd {l-piperidin-4-il-3-L4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila (40. mg, 0.081 mmol, pripremljenog kao što je opisano u Primeru 1, Koraka H, osim obrađenog, da se obezbedi slobodna baza). Nakon mešanja tokom dva sata, reakcijska smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sukcesivno sa vodom, 0.1 N NaOH i zasićenim NaCI, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u N, N-dimetilformamidu (1,50 mL) i dodat je cink cijanid (57 mg, 0.49 mmol). Rastvor je degaziran putem struje azota kroz smešu tokom 10 minuta. Tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (19 mg, 0.016 mmol) je dodat i reakcija je zagrevana do 120°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 30 minuta. Reakcijska smeša je obrađena podelom između vode i etil acetata. Sloj etil acetata je ispran dva puta sa vodom, jednom sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je mešan u 1: 1 smeši DCM:TFA tokom jednog sata, zatim je koncentrovan. Ostatak je ponovo rastvoren u metanolu (1 mL) i dodat je etilendiamin (G.2 mL). Nakon potpunog uklanjanja zaštite, produkt je izolovan preparativnom HPLC-MS (C18 eluiranjem sa gradijentom od MeCN/H;0 koji sadrži 0.15% NH..OH). Prinos: 11.7 mg (26%); LC-MS: 549.3 (M+H)\' HNMR (400 MHz, DMSO-dc):5 12.15 (br s, IH), 8.82 (s, IH), 8.69 (s, IH), 8.42 (s, IH), 7 85 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.66 (s, IH), 7.61 (dd, IH), 7.07 (dd, IH), 4.14-4.03 (m, IH), 3.80-3,28 (m, 9H), 3.22-3.02 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, IH), 1.83-1.71 (m, IH), 1.69-1.58 (m, IH), 1.35-1.15 (m, 2H).
Primer 370. -fl-(l--{[6-[{dimetilamino)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-!l]karbonil>piperidin-4-il)-3-[4-
{7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0506]
Korak A. etil 6-(bromometil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-karboksilat
[0507]
[0508]Smeša od 6-metil-2-(triffuorometil)pirimidin-4-karbok5ilata (LI g, 4.5 mmol, priprem lijena kao što je opisano u W0 2007/090748), N-bromosukdnimida (2.86 g, 16.) mmol) i benzoil peroksida (0.21 g, 0.9 mmol) u ugljenik tetrahloridu (9 mL) je zagrevana u hermetički zatvorenoj posudi na 100°C preko noći. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (DCM), filtrirana i rastvarač je uklonjen u vakumu. Prečišćavanje preparativnom HPLC-MS (C18 eluiranjem sa gradijentom od MeCN/H20 koji sadrži 0.15% NH^OH) je dalo produkt koji je po uklanjanju rastvarača bio ulje. Prinos: 0.34 g (24%); LC-MS: 313.0, 315.0 (M+H)4. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 8.48 (s, IH), 4.91 (s, 2H), 4.44 (q, 2H). 1.36 (t, 3H).
Korak B. 6-[(dimetilamino)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-karboksilne kiseline
[0509]
[0510]U rastvor od 2.0 M dimetilamina u THF (5.27 mL, 10.5 mmol) je dodat rastvor od etil 6-(bromometil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-karboksilata (0.33 g, 1.0 mmol, iz Koraka A) u metilen hloridu (5.0 mL). Reakdjska smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 mL), dodata je voda (6 mL), a zatim litijum hidroksid monohidrat (0.4 g, 10 mmol). Smeša je mešana tokom jednog sata, zatim je evaporisana pomoću rotacionog evaporatora da se ukloni većina THF. PH je podešen na 7 dodatkom konc. HCI. Acetonitril (10 mL) je dodat, smeša je filtrirana i zatim prečišćena preparativnom HPLC-MS (C18, eluiranjem sa gradijentom MeCN/HjO koji sadrži 0.15% NH-.OH) da se dobije produkt kao svetio žuta čvrsta supstanca. Prinos: 0.153 g (58%); LC-MS: 250.1 (M+H)4. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):6 8.02 (s, IH), 3.70 (s, 2H), 2.27 (s, 5H).
Korak C. {l-(l-{[6-[(dimetilamino)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0511]6-[(Dimetilamino)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (22.8 mg, 0.0913 mmol, iz Koraka B) je rastvoren u tetrahidrofuranu (0.67 mL), i trietilamin (33.9 mL, 0.244 mmol) i N,N,N',N'-tetrameti!-0-(7-azabenzotriazo!-l-il)uronijum heksafluorofosfat (32.4 mg, 0.0852 mmoi) su dodati. Smeša je mešana tokom 15 minuta, nakon čega sledi dodavanje od {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila (30.0 mg, 0.0609 mmol, pripremljenog kao što je opisano u Primeru 1, Koraka H, osim obrađenog, da se obezbedi slobodna baza). Nakon dva sata, reakcijska smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa vodom, 0.1 N NaOH i sa zasićenim NaCI, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je mešan u 1:1 smeši DCM:TFA tokom 1 sata, koncentrovan i mešan u metanolu (1 mL) koji sadrži etilendiamin (0.2 mL) dok uklanjanje zaštite nije završeno. Prečišćavanje putem prep3rativne HPLC-MS (C18 eluiranje sa gradijentom od MeCN/HjO koji sadrži 0.15% NH„OH) je dalo željeno jedinjenje kao beli prah. Prinos: 0.014 g (39%); LC-MS: 594.4 (M+H)'. 'H NMR (400 MHz, DMS0-d6): o 12.14 (br s, IH), 8.82 (s, IH), 8.69 (s, IH), 8.42 (s, IH), 7.90 (s, IH), 7.61 (dd, IH), 7.07 (dd, IH), 4.07 (ddd, IH), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.63-3.48 (m, 5H), 3.31-3.22 (m, IH), 3.16-3.07 (m, IH), 2.60-2.53 (m, IH), 2.25 (s, 6H), 1.85-1.73 (m, IH), 1.71-1.59 (m, IH), 1.37-1.18 (m, 2H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-d&): 5 -69.45 (s, 3F).
Primer 371. {l-(l-{[6-[(metilammo)metil]-2-(trif{uorometiJ)pirimidin-4-il]karbontl>piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-lH-pirazo!-l-il]azetidin-3-il}acetoriitril trifluoroacetatna so
[0512]
Korak A. 6-[(metilamino)metil]-2-(tnfluorornetil)pirirnidin-4-karboksilna kiselina
[0513]
[0514]Rastvor od metilamin3 (33 wt% u Etanolu, 1.12 mmol, Aldrich) u porcijama je dodat u rastvor od etil 6-(bromometil)-2-(trifluorometil)pirimiđin-4-karboksilata (0.150 g, 0.321 mmol, Primer 5, Korak A) u metilen hloridu (3.0 mL), sve dok reakcija nije završena. Rastvarač je uklonjen u vakumu. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (7.0 mL) i vodi (2.0 mL) i litijum hidroksid monohidrat (0.135 g, 3.21 mmol) je dodat. Nakon 5 minuta vremena reakcije, smeša je tretirana sa IN HCI da se pH prilagodi na 7, zatim je prečišćena preparativnom HPLC-MS (C18, eluiranjem sa gradijentom od MeCN/H20 koji sadrži 0.15% NH„OH). LC-MS: 236.1 (M+H)*,
Korak B. {l-(l-{[6-[(metilamino)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-i!]azetidin-3-il}acetonitril
[0515]N,N,N',N'-Tetrametii-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uranijum heksafluorofosfat (32.4 mg, 0.0852 mmol) je dodat u smešu od 6-[(metilamino)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (21.5 mg, 0.0913 mmol, iz Koraka A), {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitri!a (30.0 mg, 0.0609 mmol, pripremljenog kao što je opisano u Primeru 1, Koraka H, osim obrađenog, da se obezbedi slobodna baza) i trietilamina (33.9 pL, 0.244 mmol) u acetonitrilu (0.30 mL) i THF (0.67 mL) i reakcijsaka smeša je mešana tokom noći. Reakcijska smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski stoj se odvojen i isperan sukcesivno sa vodom, 0.1 N NaOH i sa zasićenim NaCI, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je zatim mešan u 1:1 smeši od DCM:TFA tokom 1 sata, koncentrovan, i naknadno mešan sa etilendiaminom (0.2 mL) u metanolu (1 mL) dok uklanjanje zaštite nije završeno. Prvo prečišćavanje preparativnom HPLC-MS (Cl8 eluiranje sa gradijentom od MeCN/H?0 koji sadrži 0.15% NHiOH), zatim ponovo eluiranje sa MeCN/H20 koji sadrži 0.1% TFA je dalo željeni produkt kao trifluoroacetatnu so. Prinos: 0.0015 g (3%); LC-MS: 580.4 (M+H)'.
Primer 372. {l-(l-{[6-(azetidm-l-ilmetil)-2-(trifliiorometH)pirimidin-4-iI]karbonil}piperidm-4-il)-3-[4-
{7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-!l]azetidin-3-il>acetonitril
[0516]
Korak A. Etii 6-(azetidin-l-iimetil)-2-(trifluoromeal)pirimidin-4-karbciksilat
[0517]
[0518]Azetidin (0.110 mL, 1.6 mmoi, Aldrich) je dodat u rastvor etil 6-(bromometil)-2-(trifluorometil)pirimiđin-4-karboksilata (0.78 g, 1.1 mmol, pripremljenog kao u Primeru 376, Koraka A) u DCM (11 mL). Nakon mešanja tokom 20 minuta, dodatni azetidin (0.10 mL, 1 mmol) je dodat. Posle 10 minuta, višak reagensa i rastvarača su uklonjeni u vakumu. Fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0.5% MeOH u DCM-u dobijen je prečišćeni produkt. Prinos: 0.29 g (87%); LC-MS: 290.1 (M+H)<T.>'H NMR (400 MHz, CDCt.,):5 8.24 (s, IH), 4.52 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.39 (t, 4H), 2.19 (kvin, 2H), 1.45 (t, 3H).
Korak B. 6-(azetidin-l-ilmetil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-karboksilina kiselina so hlorovodonične kiseline
[0519]
[0520]Etil 6-(azetidin-l irmeti0-2-(trifluorcmetil)pirirriidiri-4-karboksilat (0.34 g, 1.2 mmol, iz Koraka A) je rastvoren u THF (6.0 mL) i vodi (1.5 mL) i dodat je litijum hidroksid monohidrat (0.108 g, 2.57 mmol). Posle 35 minuta, THF je uklonjen u vakumu, i smeša je tretirana sa rastvorom 1 N HCI (5.3 mL) i acetonitrila (7.0 ml). Smeša je zatim filtrirana i koncentrovana da bi se dobila žuta čvrsta supstanca, pretpostavljeni teorijski prinos. LC-MS: 262.1 (M+H)<*.>
Korak C. {l-(l-{[6-(azetidin-l-ilmetil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-ir]karbonil}piperidin-4-il)-3-l4-(7H-pirolo|.2,3-d]pirimidin-4-ii)-lH-pirazol-l-il]3zetidin-3-it}acetonitril
[0521] {l-Piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsiiil)etoksijmetii}-7H pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitri! (0.150 g, 0.30 mmol, pripremljen kao što je opisano u Primeru 1, Koraka H, osim obrađenog, da se obezbedi slobodna baza) je dodat u smešu od 6-(azetidin-l-ilmetil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (0.20 g, 0.46 mmol, kao hidrohloridna so iz Koraka B), trietilamina (0.255 mL, 1.83 mmol) i N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronijum heksafluorofosfata (0.150 g, 0.396 mmol) u tetrahidrofuranu (3.0 mL) i DCM (3.0 mL) koji je prethodno mešan tokom 30 minuta. Nakon mešanja tokom 2 sata, reakcijska smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sukcesivno sa vodom, 0.1 N NaOH, i fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 1:1 smeši od DCM :TFA, meša noj tokom 1 sata, ponovo koncentrovan, zatim mešan sa metanolom (3 mL) koji sadrži etilendiamin (0.2 mL). Nakon potpunog uklanjanja zaštite, produkt je prečišćen preparativnom HPLC-MS (C18 eluiranjem sa gradijentom od MeCN/H20 koji sadrži 0.1% TFA), zatim ponovo eluiranjem sa MeCN/H20 koji sadrži 0.15% NH4OH, da se dobije željeni produkt. Prinos: 0.043 g (23%); LC-MS: 606.2 (M+H)<+.>'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):č 12.15 (br s, IH), 8.82 (s, IH), 8.69 (s, IH), 8.42 (s, IH), 7.81 (s, IH), 7.61 (d, IH), 7.06 (d, IH), 4.10-4.01 (m, IH), 3.81 (s, 2H), 3.75 (dd, 2H), 3.62-3.44 (m, 5H), 3.31-3.21 (m, 5H), 3.14-3.05 (m, IH), 2.60-2.52 (m, IH), 2.04 (kvin, 2H), 1.83-1.73 (m, IH), 1.69-1.60 (m, IH), 1.37-1.18 (m, 2H).,<9>F NMR (400 MHz, CD3OD): 5-72.38 (s, 3F).
Primer 373. {l-(l-{[6-[(dietilamino)metil]-2-(trinuorometil)pirimidin-4-il]karborTil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazoI-l-ii]azetidin-3-ii}-acetonitril
[0522]
Korak A. 6-[(dietilarnino)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-karboksilna kiselina
[0523]
[0524]U rastvor od etil 6-(bromometii)-2-(trit1uorornetil)pirirriidin-4-karboksilata (0.15 g, 0.32 mmol, pripremljenog kao u Primeru 5, Koraka A) u metilen hloridu (3.0 mL) je dodat N-etiletanamin (0.13 mL, 1,3 mmol). Posle 30 minuta, rastvarač je uklonjen u vakumu. Estar je hidrolizovan mešanjem sa litijum hidroksid monohidratom (0.12 g, 3.0 mmol) u smeši tetrahidrofurana (5 mL) i vode (2 mL), Nakon 1 sata, IN HCI je dodat u kapima za neutralizaciju. Prečišćavanje putem preparativne HPLC-MS (C18 eluiranjem sa gradijentom od MeCN/H20 koji sadrži 0.15% NHiOH) je dalo produkt u obliku svetio žute čvrste supstance. Prinos: 0.050 g (60%); LC-MS: 278.0 (M+H)". 'H NMR (400 MHz, DMSO-d,): 6 7.97 (s, IH), 3.74 (s, 2H), 2.52 (q, 4H), 0,99 (t, 6H).
Korak B. {l-(l-{[6-[(dietilamino)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-piro]o[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0525]{l-Piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril (30.0 mg, 0.0609 mmol, pripremljen kao što je opisano u Primeru 1, Koraka H, osim obrađenog, da se obezbedi slobodna baza) je dodat u smešu od 6-[(dietilamino)metit]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (22.8 mg, 0.0822 mrnol, iz Koraka A), trietilamina (33.9 pL, 0.244 mmol) i N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-iljuronijum heksafluorofosfata (28.9 mg, 0.0761 mmol) u tetrahidrofuranu (0.67 mL), koji je prethodno mešan tokom 30 minuta. Nakon mešanja preko noći, reakcijska smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sukcesivno sa vodom, 0.1 N NaOH i sa zasićenim NaCI, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je mešan u 1:1 smeši od DCM:TFA tokom 1 sata, i rastvarači su uklonjeni u vakumu. Ostatak je zatim mešan sa etilendiaminom (0.2 mL) u metanolu (1 mL) dok uklanjanje zaštite nije završeno. Prečišćavanje putem preparativne HPLC-MS (MeCN/H20 koji sadrži 0.15% NH,OH) je dalo produkt. Prinos: 0.0156 g (41%); LC-MS: 622.2 (M+H)'.<>>H NMR (400 MHz, DMSO-d&):5 12.14 (br s, IH), 8.82 (s, IH), 8.69 (s, IH), 8.42 (s, IH), 7.91 (s, IH), 7.61 (d, IH), 7,06 (d, IH), 4.06 (ddd, IH), 3.82 (s, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.62-3.46 (m, 5H), 3.31-3.21 (m, IH), 3.16-3.06 (m, IH), 2.55 (q, 4H), 1.85-1.74 (m, IH), 1.70-1.60 (m, IH), 1.37-1.18 (m, 2H), 0.98 (t, 6H). |,JF NMR (400 MHz, DMSO-d,):5 -69.46 (s, 3F).
Primer 374. {l-(l-<[6-{[etil(metil)amino]metilJ-2-(trif1uorometil)pirimidin*-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]a2etidiri-3-ii)-acetonitril
[0526]
Korak A. 6-{[etil(metil)amino]metil}-2-(trifluorom kiselina
[0527]
[0528]N-metiletanamin (96 uL, 1.1 mmol) je dodat u rastvor od etil 6 (bromometil) 2-(trifluoromettl)pirimidin-4-karboksilata (0.13 g, 0.28 mmol, pripremljenog kao u Primeru 5, Korak A) u metilen hloridu (2.6 mL). Posle mešanja tokom 30 minuta, rastvarač je ukfonjen u vakumu. Estar je hidrolizovan mešanjem sa litijum hidroksid monohidratom (0.12 g, 2.8 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml) i vodom (2 mL) tokom 1 sata. IN HCI je dodat u kapima do postizanja pH vrednosti na 7. Prečišćavanje preparativnom HPLC-MS (C18, eluiranjem sa gradijentom od MeCN/H20 koji sadrži 0.15% NHiOH) je dalo produkt. Prinos: 0.043 g (58%); LC-MS: 264.1 (M+H)\ 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 8.03 (s, IH), 3.75 (s, 2H), 2.51 (q, 2H), 2.22 (s, 3H), J.05 (t, 3H).
Korak B. {l-(l-{[6-{[etil(metil}amino]metil}-2-(triflucrometil)pirimidin-4-il]karbonil}pipehdin-4-it)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ii)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0529]Posle prethodnog mešanja smeša od 6-{[etil(metil)aminojmetil}-2-(trifluorometil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (40.1 mg, 0.152 mmol, iz Koraka A), trtetilamina (56.6 pL, 0.406 mmol) i N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-iljuronijum heksafluorofosfata (54.0 mg, 0.142 mmol) u tetrahidrofuranu (1.1 mL) tokom 30 minuta, {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-djpirimidin-4-il)-lH-pirazoi-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila (50.0 mg, 0.101 mmol, pripremljena kao što je opisano u Primeru 1, Koraka H, osim obrađenog, da se obezbedi slobodna baza) je dodata i reakcijska smeša je mešana preko noći. Reakcijska smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je sukcesivno ispran sa vodom, 0.1 N NaOH i sa zasićenim NaCI, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Produkt je oslobođen zaštite mešanjem prvo u 1:1 smeši DCM:TFA tokom 1 sata, zatim evaporacijom i mešanjem sa etilendiaminom (0.2 mL) u metanolu (1 mL) dok uklanjanje zaštite nije završeno. Prečišćavanje preparativnom HPLC-MS (C18 eluiranje sa gradijentom MeCN/HjO koji sadrži 0.15% NH.OH) je dalo produkt. Prinos: 0.025 g (41%); LC-MS: 608.2 (M + H)*. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):S 12.14 (br s, IH), 8.82 (s, IH), 8.69 (s, IH), 8.42 (s, IH), 7.89 (s, IH), 7.61 (d, IH), 7.06 (d, IH), 4.11-4.02 (m, IH), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.63-3.48 (m, 5H), 3.32-3.21 (m, IH), 3.17-3.07 (m, IH), 2.62-2.53 (m, IH), 2.48 (q, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, IH), 1.70-1.61 (m, IH), 1.37-1.18 (m, 2H), 1.03 (t, 3H). 'T NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 -69.45 (s, 3F).
Primer 375. {l-(l-{3-(difluoromeHI)-5-[(dimetilamino)metil]benzoil>piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il>acetonitril
[0530]
Korak A. metil 3-[(dimetilamino)metil]-5-(hidroksimetil)ben2oate
[0531]
[0532]U reakcijsku bočicu je dodat metil 3-bromo-S-(hidroksimetil)benzoat (1.2 g, 4.9 mmol, pripremljen kao što je opisano u WO 2003048111 iz dimetil 5-bromoizoftalata, Alfa Aesar), cezijum karbonat (4.79 g, 14.7 mmol), dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (280 mg, 0.59 mmol, Aldrich), kalijum[(dimetilamino)metil]
(trifluoro)borat(l-) (0.970 g, 5.88 mmol, Aldrich), paladijum acetat (66 mg, 0.29 mmol) i THF:H;0 (10:1, 30 mL). Reakcijska smeša je degazirana prečišćavanjem sa strujom azota tokom 10 minuta. Bočica je hermetički zatvorena i grejana na 80°C tokom 17 sati. Reakcijska smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran dva puta sa vodom. Kombinovane vodene faze se zatim zasićene sa NaCI, i produkt je ekstrahovan sa osam porcija DCM. Ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije produkt kao bezbojno ulje. Prinos: 0.37 g (34%); LC-MS: 224.1 (M+H)<4>. 'H NMR (300 MHz, CDCI3):5 7.94 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.56 (s, IH), 4.74 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).
Korak B. metil 3-[(dimetilamino)metil]-5-formilbenzoat
[0533]
[0534]Mangan(IV) oksid (0,72 g, 8.3 mmol) je dodat u metil 3-[(dimetilamino)metil]-5-(hidroksimetil) benzoat (0.37 g, 1.6 mmol, iz Koraka A) u Toluenu (15 mL). Smeša je zagrevna na 105°C tokom 2 sata, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana. Rastvarač je uklonjen iz filtrata pod vakumom, dajući produkt kao bezbojno ulje. Prinos: 0.30 g (82%); LC-MS: 222.1 (M+H)<+.><!>H NMR (400 MHz, CDCI3):5 10.07 (s, IH), 8.43 (dd, IH), 8.25 (dd, IH), 8.05 (dd, IH), 3.96 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.26 (s, 6H).
Korak C. metil 3-(difluorometil)-5-[(đimetilamino)mebl]benzoat
[0535]
[0536JMetil 3-[(dimetilamino)metiI]-5-formilbenzoat (99 mg, 0.45 mmol, iz Koraka B), je mešan u DeoxoFluor<w->u(495 uL, 2.69 mmol) koji sadrži etanol (5 uL, 0.09 mmol) tokom 24 sata. Smeša je ugašena dodavanjem u kapima u ledeno hladni zasićeni rastvor NaHC03. Produkt je izolovan ekstrakcijom, upotrebom DCM. Organski ekstrakt je ispran dva puta sa vodom, jednom sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije produkt kao svetio žuto ulje koje se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja. Prinos; 0.046 g (30%); LC-MS: 244.1 (M+H)<*.><*>H NMR (400 MHz, CDCI3):5 8.09 (s, 2H), 7.69 (s, IH), 6.68 (t, IH), 3.54 (s, 3H), 3.36 (S, 2H), 2.25 (s, 6H).
Korak D. 3-(difluorometil)-5-[(dimetilamino)metil]benzoijeva kiselina
[0537]
[0538]Litijum hidroksid monohidrat (55.2 mg, 1.55 mmol) u vodi (0.7 mL) je dodat u rastvor od metil 3-(difluorometil)-5-[(dimetilamino)metil]benzoata (45 mg, 0.13 mmol, iz Koraka C) u tetrahidrofuranu (2 mL). Nakcn mešanja 3.5 sata, smeša je tretirana sa IN HCI da bi se podesio pH na 7, zatim je THF uklonjen u rotacionom evaporatoru. Acetonitril je dodat da bi se napravila smeša 1:1 ACN : voda, smeša je filtrirana i filtrat je prečišćen preparativnom HPLC-MS (C18 eluiranjem sa gradijentom MeCN/H20 koji sadrži 0.15% NH^OH), da bi se dobio produkt kao bela čvrsta supstanca. Prinos; 0.030 g (100%); LC-MS: 230.1 (M+H)<+.>'H NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 7.95 (s, 2H), 7.50 (s, IH), 7.05 (t, IH), 3.44 (S, 2H), 2.15 (s, 6H).
Korak E. {i-(l-{3-(difluorometil)-5-[(dimetilamino)metil]benzoil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]ozetidin-3-il)acetonitril
[0539]Smeša od 3-(difluorometil)-5-[(dimetil3mino)metil]benzojeve kiseline (14.0 mg, 0.0609 mrriol, iz Koraka D), Trietilamina (28.3 pL, 0.203 mmol) i N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronijum heksefluorofosfata (21.2 mg, 0.0558 mmol) u tetrahidrofuranu (0.56 mL) je mešana tokom 15 minuta. {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}3cetonitril (25.0 mg, 0.0507 mmol, pripremljen kao što je opisano u Primeru 1, Koraka H, osim obrađenog, da se obezbedi slobodna baza) je dodat i reakcijska smeša je mešana tokom dva sata. Reakcijska smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski deo je ispran sa vodom, 0.1 N NaOH i zasićenim NaCI, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je mešan u 1:1 DCM:TFA tokom 1 sata, rastvarači su uklonjeni u vakumu, a dobijeni ostatak je mešan u metanolu (1 mL) koji sadrži etilendiamin (0.2 mL) dok uklanjanje zaštite nije završeno. Prečišćavanje putem preparativne HPLC-MS (C18 eluiranjem sa gradijentom MeCN/H20 koji sadrži 0,15% NHmOH) je dalo produkt kao beli prah. Prinos: 0.012 g (40%); LC-MS: 574.3 (M+H)4. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 12.09 (br s, IH), 8.82 (s, IH), 8.69 (s, IH), 8.42 (s, IH), 7.61 (d, IH), 7.55 (s, IH), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.07 (t, IH), 7.07 (d, IH), 4.17-4.03 (m, IH), 3.75 (d, 2H), 3.62-3.25 (m, 7H), 3.22-3.03 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, IH), 2.15 (s, 6H), 1.85-1.55 (m, 2H), 1.33-1.12 (m, 2H).
Primer 376. {l-(l-{[6-(pirolidin-l-ilmetil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il] karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-iljazetidin-3-il>acetonitril (trifluaroacetatna so: 4 TFA)
[0540]
Korak A. etil 6-(bromometil)-2-(tnfluorometil)piritTiiđin"4-karbokbiiat
[0541]
[0542]Rastvor od etil 6-metil-2-(trifluoromećil)pirtmidin-44<arboksil3ta (2.00 g, 8.54 mmol, pripremljen kao što je opisano u WO20Q7/090748) u sirćetnoj kiselini (12 mL) je tertian sa bramom (1.36 g, 8.54 mmol) i reakcijska smeša je zagrevana na 8Q°C u hermetički zatvorenoj bočici tokom 30 minuta, za koje vreme je obezbojen. Srneša koja sadrži nereagovani početni materijal, željeni produkt i vise bromiranog produkta je evaporisana pomoću rotacionog evaporatora i azeotropirana jednom sa toluenom. Procenat po težini željene komponente je određen pomoću NMR i smeša je korišćena bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 1.62 g (61%); LC-MS: 313.0, 315.0 (M+H)'. 'H NMR (300 MHz, CDCI,):S 8.32 (s, IH), 4.60 (s, 2H), 4.54(q, 2H), 1.46 (t, 3H)
Korak B. etil 6-[(acetiloksi)metil]-2-(tnfluorometil)pirimidin-4-karboksifat
[0543]
[0544]Etil 6-(bromometil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-karboksilat (1.62 g, 5.17 mmol, iz Koraka A) je rastvoren u acetonitrilu (15 mL) i natrijum acetat (2.8 g, 34 mmol) je dodat. Smeša je zagrevana na 80°C tokom 4 sata, zatim ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Acetonitril je uklonjen u vakumu. Ostatak je podeljen između vode i etil acetata i vodeni sloj je ekstrahovan sa dve dalje porcije etil acetata. Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, zatim fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovan i. Fleš hromatografija, eluiranjem sa gradijentom od 0-60% etil acetat/heksani je dala prečišćeni produkt. Prinos: 0.95 g (63%); LC-MS: 293.0 (M+H)<*>. 'H NMR (300 MHz, CDCh):o 8.15 (s, IH), 5.36 (s, 2H), 4.53 (p, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (t, 3H).
Korak C. 6-[(acetiloksi)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-karboksilna kiselina
[0545]
[0546]Rastvor od etil 6-[(acetiloksi)metil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-karboksilata (0.95 g, 3.2 mmol, iz Koraka B) u tetrahidrofuranu (8.7 mL) na 0°C je tertian sa Litijum hidroksidom, monohidratom (140 mg, 3.2 mmol) u vodi (1.3 mL). Reakcija je mešana tokom 15 minuta, a zatim je tretirana sa 1 N HCI do pH~4, dok je još u ledenoj kupki. THF je uklonjen iz smeše u vakumu. Produkt je ekstrahovan ptvo sa etil acetatom, zatim sa nekoliko porcija od 10% izopropanola u CHCIj, uključujući periodično podešavanje pH prema potrebi. Ekstrakti su kombinovani i osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije žuto ulje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 0.86 g (100%); LC-MS: 255.0 (M+H)*. 'H NMR (300 MHz, CDCI,): 8.25 (s, IH), 5.35 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
Korak D. [6-f(4-{;^(cijanometil)-3-[4-(7{[2-(trimet'tlsilil)etoksijmetil}-7H-piro[o[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-i|]azetidin-j-il}piperidin-l-il)karbonil]-2-(trifluorometit}pirimidin-4-ii]metil acetat
[0547]
[0548]{l-Piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril (0.89 g, 1.8 mmol, pripremljen kao što je opisano u Primeru 1, Koraka H, osim obrađenog, da se obezbedi slobodna baza) i S-[(acetiloksi)metii]-2-(trirluorometil)pirimidin-4-karboksilne kiseline (0.572 g, 2.16 mmol, iz Koraka C) su rastvoreni u N,N-dimetilformamidu (18 mL). Trietilamin (1.2 mL, 9.0 mmol) i benzotriazol-l-iloksitris (dimetilamino)fosfonijuum heksafluorofosfat (958 mg, 2.16 mmol) su dodati. Reakcijska smeša je mešana preko noći. Reakcijska smeša je podeljena između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije etil acetata. Kombinovani ekstrakti su isprani dva puta sa vodom i jednom sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Fleš hromatografija, eluiranje sa gradijentom od 0-5% metanola u etil-acetatu, je dalo željeni produkt. Prinos; 0.85 g (64%); LC-MS: 739.2 (M+H)'.<>>H NMR (300 MHz, CDCf,): 5 8.85 (s, IH), 8.40 (s, IH), 8.31 (s. IH), 7.82 (s, IH), 7.41 (đ, IH), 6.80 (d, IH), 5.68 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.26-4.16 (m, IH), 3.87-3.72 (m, 3H), 3.64 (dd, 2H), 3.55 (dd, 2H), 3.48-3.35 (m, 3H), 3.29 (ddd, IH), 2.64-2.54 (m, IH), 2.04 (s, 3H), 1.92-1.73 (m, 2H),1.61-1.43 (m, 2H), 0.92 (dd, 2H), -0.06 (s, 9H).
Korak E. {l-(l-{[6-(hidroksimetil)-2-(trifluorometil)pirim^
(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-djpirim^
[0549]
[0550]U rastvor od [6-[(4-{3-(ci;anometil)-3-[4-(7-{[2-ti irnetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidiri-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il)karbonil]-2-(trinuorornelil)p:rirnidin-4-il]nietil acetata (0.85 g, 1.15 mmol, iz Koraka 0) u THF (16 mL) na sobnoj temperaturi je dodat rastvor litijum hidroksida, monohidrat (0.072 g, 1.7 mmol) u vodi (4 mL). Reakcijska smeša je mešana tokom 45 minuta, zatim je neutralizovana dodavanjem IN HCI i produkt je ekstrahovan sa etil acetatom. Ekstrakti su kombinovani i osušeni preko natrijum sulfata, dekaritovani i koncentrovani da bi se dobila žuta pena, koja se koristi bez daljeg pecišćavanja. Prinos: 0.72 g (90%); LC-MS: 697.2 (M+H)\ 'H NMR (300 MHz, CDCI3):5 8.86 (s, IH), 8.44 (s,IH), 8.31 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.42 (d, IH), 6.81 (d, IH), 5.68 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.28-4.17 (m, IH), 3.89-3.71(m, 3H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.55 (dd, 2H), 3.47-3.34(m, 3H), 3.33-3.21 (m, IH), 2.68-2.53 (m, IH), 1.93-1.68 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 2H), 0.92 (dd, 2H), -0.06 (s, 9H).
Korak F. {l-(l-{[6-(pirolidin-l-ilmetil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril (trifluoroacetatna so: 4 TFA)
[0551]U rastvor cd {l-(l-{[6-(hidroksimetii)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-ii)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-djpirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila (0.030 g, 0.043 mmol, iz Koraka E) i trietilamina (0.015 mL, 0.11 mmol) u metilen hloridu (1 mL) na 0°C je dodat metansulfonil hlorid (0.006 mL, 0.08 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature odmah nakon dodavanja mezil hlorida (MsCI). Kada je potvrđeno da je formiranje mezilata završeno, rastvor mezilata je dodat u smešu pirolidina (0.017 mL, 0.20 mmol, Aldrich) i nekoliko kapi trietilamina u DCM (0.2 mL). Reakcija zamene je zagrevana do 40°C tokom 30 minuta. Reakcijska smeša je ohlađena do sobne temperature i dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml). Nakon mešanja tokom 1 sata, rastvarači su uklonjeni u vakumu i zamenjeni sa metanolom (1 mL) i etilendiaminom (0.2 mL). Nakon mešanja tokom 30 minuta, produkt je prečišćen preparativnom HPLC-MS (VVaters SunFire C18, 5 um veličina čestica, 30 x 100 mm, eluiranjem sa gradijentom od 5-23% MeCN u HjO koji sadrži 0.1% TFA preko 12 minuta). Prinos: 0.012 g (25%); LC-MS: 620.2 (M+H)'. 'H NMR (300 MHz, CD3OD):5 9.10 (s, IH), 8.90 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.83 (d, IH), 7.29 (d, IH), 4.95 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.77-4.66 (m, 3H), 4.02 (d, IH), 3.95-3.15 (m, 8H), 3.12-2.99 (m, IH), 2.31-2.03 (m, 6H), 1.77-1.51 (m, 2H). "F NMR (300 MHz, CD3OD): 5 -72.21 (s, 3F), -77.61 (s, 12F).
Primer 377. {l-(l-{[6-<[(3S)-3-fluoropirolidin-l-il]metil}-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il3
karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetoriitril
(trifluoroacetatna so: 4 TFA)
[0552]
[0553]Pripremljen kao u načinu Primera 376, upotrebljavajući (3S)-3-f!uoropirolidin hidrohlorid (0.050 g, 0.40 mmol, Aldrich) i viškak trietilamina u Koraku F, je zagrevan tokom 24 sata na 40°C. Prinos: 0.012 g (26%); LC-MS: 638.3 (M+H)
'. 'H NMR (300 MHz, CD3OD}:5 9.05 (s, IH), 8.88 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.79 (d, IH), 7.25 (d, IH), 5.50 (d, IH), 4.93 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 4.74-4.57 (m, 3H), 4.06-3.65 (m, 7H), 3.60-3.45 (m, IH), 3.29-3.17 (m, IH), 3.15-3.02 (m, IH), 2.58-2.36 (m, 2H), 2.22 (d, IH), 2.10 (d, IH), 1.75-1.49 (m, 2H).<l9>F NMR (300 MHz, CD3OD): 5-72.24 (s, 3F), -77.59 (s, 12F), -175.45 (br, 1F).
Primer 378. {l-(l--[[6-{[(3R)-3-fluoropirolidm-l-il]metil}-2-(trifiuorometil)pirimidin-4-
il]karbonil}-pfperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidm^
(trifluoroacetatna so: 4 TFA)
[0554]
[0555]Pripremljen je kao u načinu Primera 376, upotreblavajući (3R)-3-fluoropirolidin hidrohlorida (0.025 g, 0.20 mmol, Oakwood). Prinos: 0.012 g (26%); LC-MS: 638.3 (M+H)<*>.<>>H NMR (300 MHz, CD3OD):6 9.04 (s, IH), 8.87 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.78 (d, IH), 7.25 (d, IH), 5.50 (d, IH), 4.93 (s, 2H), 4.84 (d, 2H), 4.74-4.54 (m, 3H), 4.07-3.62 (m, 7H), 3.59-3.44 (m, IH), 3.29-3.20 (m, IH), 3.15-3.03 (m, IH), 2.58-2.37 (m, 2H), 2.21 (d, IH), 2.09 (d, IH), 1.75-1.49 (m, 2H).<I9>F NMR (300 MHz, CD3OD):5-72.24 (s, 3F), -77.55 (s, 12F), -175.47 (br, 1F).
Primer 379. {l-(l-<[6-[(3,3-difluoropiro!id'm-l-il)metil]-2-(trifmoro
H]karbonil}piperidin-4-iO-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidm^
(trifluoroacetatna so: 4 TFA)
[0556]
[0557]Pripremljen je kao u načinu Primera 37G, upotrebljavajući 3.3-difluoropirolidin hidrohlorid (0.050 g, 0.40 mmol, Matriks) i višak trietilamina u Koraku F, je zagrevan tokom 24 sata na 40°C. Prinos: 0.012 g (25%); LC-MS: 656.2 (M+H) \ 'H NMR (300 MHz, CD,OD):S 9.07 (s, IH), 8.39 (S, IH), 8.58 (s, IH), 7.99 (s, IH), 7.81 (d, IH), 7.26 (d, IH), 4.95-4.87 (m, 2H), 4.76-4.62 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.04-3.92 (m, IH), 3.71 (s, 2H), 3.65-3.50 (m, IH), 3.40-3.14 (m, 5H), 3.12-2.99 (m, IH), 2.44 (tt, 2H), 2.10 (d, IH), 1.62 (dddd, 2H).<19>F NMR (300 MHz, CD,OD):S-72.33 (s, 3F), -77.64 (s, 1.2F), - 95.48 (tt, 2F).
Primer 380. -[l-{l-{[6~[(tert-butilamino)metil]-2-(trifluorometii)pirimidin-4-il] karbonil}piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-i*]azetiđin-3-il}acetonitril (trifluoroacetatna so: 3 TFA)
[0558]
[0559]Pripremljen kao u načinu Primera 376, upotrebljavajući tert-butilamin (0.050 mL, 0.48 mmol, Aldrich) i višak trietilamina u Koraku F, je zagrevan tokom 24 sata na 40<U>C. Prinos: 0.012 g (28%); LC-MS: 622.3 (M+H)<4>. 'H NMR (300 MHz, CD.OD):5 9.01 (s, IH), 8.85 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.03 (s, IH), 7.75 (d, IH), 7.22 (d, IH), 4.77 (d, 2H), 4.71-4.61 (m, 3H), 4.56 (d, 2H), 3.95 (br d, IH), 3.69 (s, 2H), 3.56-3.39 (m, IH), 3.30-3.20 (m, IH), 3.17-3.04 (m, IH), 2.19 (br d, IH), 2.07 (br d, IH), 1.73-1.52 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).<l5>F NMR (300 MHz, CD3OD):5 -72.02 (s, 3F), -77.47 (s, 9F).
Primer 381. -(l-{l-([6-{hidroksimetil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il] karboniI}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol~l-il] azetidin-3-il}acetonitril
[0560]
[0561]Litijum hidroksid monohidrat (3.6 mg, 0.085 mmol) u vodi (0.10 mL) je dodat u rastvor od [6-[(4-{3-(cijanoniet!l)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-djpirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-ii}piperidin-l-il)karbonil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metil acetata (21 mg, 0.028 mmol, iz Primera 376, Koraka D) u tetrahidrofuranu (0.40 mL). Smesa je mešana tokom 5 minuta, i zatim je tretirana sa IN HCI da bi se neutralizovala. Rastvarač je zatim uklonjen u vakumu. Ostatak je mešan u rastvoru 1:1 TFA/DCM tokom jednog sata, zatim su rastvarači ponovo uklonjeni u vakumu. Ostatak je ponovo rastvoren u MeOH (1 mL) i dodat je etilendiamin (0.2 ml). Kada je uklanjanje zaštite završeno, produkt je prečišćen putem preparativne HPLC-MS (C18 eluiranjem sa gradijentom MeCN/HjO koji sadrži 0,15% NH4OH). Prinos: 0.004 g (25%); LC-MS: 567.3 (M+H)'. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):6 12.14 (brs, IH), 8.82 (s, IH), 8.69 (s, IH), 8.42 (s, IH), 7.90 (s, IH), 7.61 (d, IH), 7.06 (d, IH), 5.94 (br s, IH), 4.71 (s, 2H), 4.12-1.02 (m, IH), 3.75 (dd, 2H), 3.63-3.46 (m, 5H), 3.31-3.22 (m, IH), 3.17-3.07 (m, lh), 2.61-2.53 (m, IH), 1.84-1.75 (rn, IH), 1.71-1.61 (m, IH), 1.37-1.18 (m, 2H). "F NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 69.46 (s, 3F).
Primer 382, {l-(l-([6-[(izopropilamino)metil3-2-{trifluorometil)pirimidirt-4-il] karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il>acetonitril
[0562]
[0563]Metansulfonil hlorid (2.8 uL, 0.036 mmol) u metilen hloridu (0.20 mL) je dodat u smešu od {l-(l-<[6-(hidroksimetil)-2-(trifluorometil)pirimidin 4 ii]karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilit)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i!)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila (21 mg, 0.030 mmol, pripremljenog kao u Primeru 3/6, Koraka E) i trietilamina (8.4 mL, 0.060 mmol) u metilen hloridu (1.0 mL) na 0°C. Posle 15 minuta, dodat je 2-propanamin (20 mL, 0.3 mmol). Smeša je zatim zagrevana do 40°C. Posle 1.5 sata dodatni 2-Propanamin (20 mL, 0.3 mmol, Aldrich) je dodat i reakcija je zagrevana tokom ukupno 3 sata na ovoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je mešan tokom 1 sata u smeši 1:1 TFA/DCM, zatim koncentrovan ponovo. Ostatak je ponovo rastvoren u MeOH (1.0 mL) i dodat je etilendiamin (0.2 ml). Produkt je prečišćen putem preparativne HPLC-MS (C18 eluiranjem sa gradijentom MeCN/HzO koji sadrži 0.15% NK,OH). Prinos: 11.6 mg (63%); LC-MS: 608.4 (M+H)'. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 12.15 (br s, IH), 8.82 (s, IH), 8.69 (s, IH), 8.42 (s, IH), 7.97 (s, IH), 7.61 (d, IH), 7.07 (d, IH), 41.2-4.02 (m, IH), 3.94 (S, 2H), 3.75 (dd, 2H), 3.63-3.45 (m, 5H), 3.31-3 22 (m, IH), 3.16-3.06 (m, IH), 2.75 (septet, IH), 2.61-2.53 (m, IH), 1.84-1.75 (m, IH), 1.70-1.60 (m, IH), 1.36-1.19 (m, 2H), 1.01 (d, 6H). "F NMR (400 MHz, DMSO-d^S -69.46 (s, 3F).
Primer 383. {l-(l-{[6-[(etilamino)metil]-2-(trifluoromettl)pirimidin-4-il] karbonil}piperidirt~4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-ii] azetidin-3-il}acetonitril
[0564]
[0565]Pripremljen je metodom iz Primera 382, upotrebom Etilamina (0.10 mL, 1.8 mmol, Aldrich) i izvođenjem reakcije supstitucije na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Prinos: 8.4 mg (47%); LC-MS: 594.2 (M+H)'. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 12.13 (br s, IH), 8.82 (s, IH), 8.69 (s, IH), 8.42 (s, IH), 7.95 (s, IH), 7.61 (d, IH), 7.06 (d, IH), 4.13-4.02 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 3.75 (dd, 2H), 3.62-3.46 (m, 5H), 3.31-3.22 (m, IH), 3.15-3.06 (m, IH), 2.61-2.53 (m, 3H), 1.84-1.74 (m, IH), 1.71-1.60 (m, IH), 1.37-1.18 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).,<9>F NMR (400 MHz, DMSO-d„);5 -69.45 (s, 3F).
Primer 384. {l-(l-{[6--([(2-metoksietil)(metil)amino]metil>-2-(trifliJorometil)pirimidiri-4-
il]karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidjrt-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3--il}acetonitril
[0566]
[0567]Pripremljen je kao u načinu Primera 382, upotrebom 2-metoksi-N-metiietanamina (0.077 g, 0.86 mmol, Oakwood) i supstitucija se odvija u hermetički zatvorenoj bočici na 6G°C tokom 7 sati. Prinos: 0.007 g (26%); LC-MS: 638.3 (M+H)\ 'H NMR (400 MHz, CD3OD):5 8.69 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.40 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.51 (d, IH), 6.98 (d, IH), 4.32-4.23 (m, lh), 3.88 (s, 2H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.72-3,64 (m, IH), 3.54 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.38-3.31 (m, IH), 3,31 (S, 3H), 3.27-3.17 (m, IH), 2.71 (t, 2H), 2.69-2.61 (m, IH), 2.37 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, IH), 1.86-1.76 (m, IH), 1.52-1.38 (m, 2H). "F NMR (300 MHz, CD3OD);5 -72.34 (s, 3F).
Primer 385. {l-(l-{[6-{[(3-hidroksipropil)(metil)amino]metii}-2-{trifluoromet<p>l)pirimidin-4-i!]karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril
[0568]
[0569]Pripremljen je kao u načinu Primera 382, upotrebom 3-(metilamino)propanola (0.038 g, 0.43 mmol, TCI America) i supstitucija se odvija na 40°C tokom 1 sata. Prinos: 0.007 g (26%); LC-MS: 638.3 (M+H)<+>. 'H NMR (400 MHz, CD3OD):5 8.69 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.40 (s, IH), 7.94 (s, IH), 7.51 (d, IH), 6.99 (d, IH), 4.33-4.23 (m, IH), 3.86-3.74 (m, 6H), 3.74-3.66 (m, IH), 3.63 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.38-3.18 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, IH), 2.59 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, IH), 1.86-1.79 (m, IH), 1.75 (tt, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H).<19>F NMR (300 MHz, CD,OD): 5-71.88 (s, 3F).
Primer 386. Propil 4-C3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazo!-l-il]azetidin-l-i l>pi peridin-1 - ka rbokstlat
[0570]
[0571]Rastvor od {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil>-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila (0.010 g, 0.020 mmol) i propil hlcroformata (3.0 mL, 0.026 mmol) u metilen hloridu (1 mL, 20 mmol) je mešan tokom 1.5 h. TFA, 1 mL, je dodata. Nakon 1 sata, rastvarač je uklonjen u rotaciionom evaporatoru da da bi se dobilo ulje. Ulje je rastvoreno u 1 mL MeOH i dodato je 50 mikrol etilendiamina. Posle 1 sata, reakcijska smeša je prečišćena preparativnom HPLC (pH 10), upotrebom Waters XBridge C18, 5 pm veličine čestice, 19xl00mm; mobilna faza sistema: vodeni (0,1% NH4OH)/acetonitril; brzina protoka: 30 mL/min; gradijent odvajanja: 40-60% B u 5 min da se dobije 5.3 mg bele čvrste supstance (58%). 'H NMR (400 MHz, DMSO): 5 12.13 (IH, br); 8.83 (IH, s); 8.7 (IH, s); 8.42 (IH, s); 7.61 (IH, m); 7.05 (IH, m); 3.95 (2H, t); 3.75 (4H, m); 3.55 (4H, m); 3.0 (2H, br); 2.43 (IH, m); 1.65 (2H, m); 1.58 (2H, m); 1.15 (2H, m); 0.95 (3H, t). LCMS (M+l): 449.
Primer 387. Ciklobutilmetil 4-<3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il>piperidin-l-karboksilat
[0572]
[0573]U rastvor od ciklobutilmetanola (11 mL, 0.12 mmol) u metilen hloridu (1 mL, 20 mmol) je dodato 2.02 M fozgena u toluenu (0.045 mL, 0.091 mmol). Posle mešanja tokom 2 sata, {l-piperidin-4-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil) etoksijmetii}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il>acetonitril (0.020 g, 0.040 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.040 mL, 0.23 mmol) su dodati i mešani su preko noći. Rastvarač je uklonjen u rotacionom evaporatoru da bi se dobilo ulje. Ulje je zatim rastvoreno u 1 mL metanota i dodato je 100 mikrol etilendiamina. Posle 1 sata, reakcijska smeša je prečišćena preparativnom HPLC (pH 10), upotrebom VVaters XBridge C18, 5 pm veličine čestice, 19xl00mm; mobilna faza sistema: vodeni (0,1% NH4OH)/acetonitr
il; brzina protoka: 30 mL/min; gradijent odvajanja: 40-60% B u 5 min da se dobije 15 mg bele čvrste supstance (78%). 'H NMR (400 MHz, DMSO): 5 12.08 (IH, br); 8.75 (IH, s); 8.62 (IH, s); 8.35 (IH, s); 7.55 (IH, m); 7.0 (IH, m); 3.9 (2H, d); 3.65 (4H, m); 3.5 (4H, m); 2.9 (2H, br); 2.38 (IH, m); 1.91 (2H, m); 1.77 (2H, rn); 1.61 (5H, m); 1.03 (2H, m). LCMS (M+l): 475.
[0574]Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analognim onima u Primerima 386-387.
Primer 398. Kristalne soli od l-(l-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-{7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)'lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitri(a
[0575]A. glutarat so: Laboratorijska boca je napunjena sa {l-{l-[3-fluoro-2-(tnfluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-ii}-3-[4- (7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-441)-lH-pirazol-l-il]azetidin-34l}acetonitril slobodnom bazom (37.85 mg, 0.068 mmol, 1 ekv.) i 2-propanolom (0.6 ml). Reakcijska smeša je mešana 15 minuta da se dobije bistri rastvor, nakon čega sledi dodavanje glutarne kiseline (12.1 mg, 0.092 mmol, 1,34 ekv, Aldrich, Cat G3407). Reakcijska smeša je mešana tokom 8 minuta, da bi se dobila gusta suspenzija i kontinuirano mešana tokom 5 h. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa heptanom i osušena, da se obezbedi glutarat so u obliku beličastog kristala (39.9 mg, 85%, 1796-108).
[0576]Stehiometrijski odnos slobodne baze u glutarnoj kiselini je određen pomoću IH NMR kao 1:1. Kristalnost glutarat soli je potvrđena pomoću XRPD. Termogram DSC je izložen endotermi topljenja, sa Tmžct?i na 206.26°CiT^ na 207.63°C. TGA je pokazala gubitak težine od 0.037% do približno 100°C. SEM slika je pokazala da glutarat so ima štapićasti kristalni oblik.
B. citratna so: Reaktor je napunjen sa {l-{l-[3-fluoro-2-(trifluoiometil)izonikotinoil]piperidin-4-il>-3-[4-(7-Hpirolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril slobodnom bazom (30.97 mg, 0.056 mmol, 1 ekv) i etanolom (0.5 mL). U bistri rastvor je dodata limunska kiselina (11.92 mg, 0.062 mmol, 1.1 ekv,). Nakon što je reakcijska smeša mešana tokom 60 minuta, da se dobije gusta suspenzija, suspenzija je zagrevana na oko 75°C tokom 80 min i mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Talog je sakupljen filtracijom, ispran heptanom i osušen pod vakumom preko noći, da se dobije citratna so (38.6 mg, 91.9%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[0577]Stehiometrijski odnos soli između slobodne baze i limunske kiseline je određen od strane IH NMR kao 1:1. Kristalnost soli je potvrđena putem XRPD i dodatno podržavana putem DSC. TGA je pokazala oko 0.57% gubitka težine do oko 100°C. SEM slika je pokazala da so ima ravan kristalni oblik. C. Benzoat so: U rastvor ođ{l-{l-[3-ftuoro-2-(trifluorometii)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitril slobodne baze (31.41 mg, 0.0.057 mmol, 1 ekv) u 2-propanolu (0.5 mL) je dodata benzojeva kiseiina (16.54 mg, 0.135 mmol, 2.39 ekv). Bezbojni rastvor prelazi u gustu suspenziju posle mešanja tokom 20 minuta. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana heptanom (1.5 mL) i osušena preko noći u vakumu da se dobije benzoat so (35 mg, 91.3%) kao beličasta čvrsta su pstanca.
[0578]Stehiometrijski odnos slobodne baze prema benzojevoj kiselini je određen putem 'H NMR kao 1:1. Kristalnost benzoat soli je potvrđena putem XRPD. DSC termogram je ispitao endoterme topljenja. TGA je pokazala gubitak težine od 0.080% do približno 100°C. SEM slika je pokazala da je benzoat so ravan kristal.
[0579]Primenom sličnih postupaka onima koji su opisani iznad, maleat, salicilat, saharin, kamsilat i nikotinat soli od {1-{l-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila su takođe pronađene da su dobre kristalne soli.
Primer 399. Farmaceutske kompozicije od{l-<l-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il>-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidir>-3-il}acetonitril so adipinske kiseline
[0580]Prototip kapsula je proizveden korišćenjem konvencionalnih suvih procesa mešanja. Početni prototip kapsule je izveden na 200 mg težine mešavine, i za 10 mg i 50 mg kapsule. Silicifikovana formulacija mikrokristalne celuloze je izabrana na osnovu mogućnosti da se proizvede, rastvori i sadržaja podataka uniformnosti dobijenih na razvojnim serijama. l-{l-[3-nuoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-44l}-34;4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-iljazetidin-3-il>acetonitriina so adipinske kiseline ("so adipinske kiseline"), može biti izvedena kao što je prikazano u Primeru 358, Kompozicija formulacije prototipa kapsule silicifikovane mikrokristalne celuloze je navedena u Tabelama A i B ispod.
[0581]Formula količina za 10 mg i 50 mg kapsule su prikazane u Tabelama C i D. Kapsule su napravljene koracima u nastavku: 1. Potrebna količina soli adipinske kiseline i približno jednake količine silicifikovane mikrokristalne celuloze (5MCC) su prethodno izmešane.
2. Smeša iz koraka 1 je proŠia kroz pogodno sito (npr., 40 tzv. "mesh").
3. Preostala SMCC je prosejana kroz isto sito koje se koristi u koraku 2.
4. Prikazana SMCC iz koraka 3 je pomešana uz smešu iz koraka 2 u pogodnom mikseru (npr.
Turbula mikser) za približno 5 minuta.
5. Mešavina je punjena u kapsule do željene težine punjenja.
Primer A: In vitro Ispitivanje JAK Kinaze
[0582]Ovde opisana jedinjenja su testirana za inhibitornu aktivnost JAK ciljeva prema sledećem in vitro testu opisanom u Park et al., Analvtical Biochemistrv 1999, 269, 94-104. Katalitičke domene humanog JAKI (a.a. 837-1142) Jak2 (a.a. 828-1132) i JAK3 (a.a. 781-1124) sa N-terminalnoj His oznaci su izražene pomoću bakulovirusa u ćelijama insekata i prečišćene. Katalitička aktivnost JAKI, JAK2 ili JAK3 je analizirana merenjem fosforilacije biotinilisanog peptida. Fosforilisani peptid je detektovan homogenim vremenom rešene fluorescencije (HTRF). ICsk vrednosti jedinjenja su merene za svaku kinazu u 40 mikroL reakcija koje sadrže enzim, ATP i 500 nM peptida u 50 mM Tris (pH 7.8), pufer sa 100 mM NaCI, 5 mM DTT, i 0.1 mg/mL (0,01%) BSA. Za 1 mM IC5[J merenja, koncentracija ATP u reakcijama je bila 1 mM. Reakcije su izvedene na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, a zatim zaustavljene sa 20 pl 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20 u puferu za ispitivanje (Perkin Elmer, Boston MA). Vezivanje na Europijum obeleženog antitela se odigralo tokom 40 minuta, HTRF signal je izmeren je na Fuzionom čitaču ploča (Perkin Elmer, Boston, MA). Videti Tabelu 1 za podatke koji se odnose na jedinjenja pronalaska.
Primer B: Celijska Ispitivanja
[0583]Ćelijske linije kancera zavise od citokina i zbog toga JAK/STAT transdukcija signala, za rast, može biti zasađena po 6000 ćelija po jažici (format od 96 jažica ) u RPMI 1640, 10% FBS-a i 1 ng/mL odgovarajućeg citokina. Jedinjenja se mogu dodavati ćelijama u DMSO/mediju (konačne koncentracije 0.2% DMSO) i inkubirati tokom 72 sata na 37°C, 5% COj. Efekat jedinjenja na vitalnost ćelije je procenjena korišćenjem CellTiter-Glo Luminescent Cell Viabilitv Assav (Promega) a zatim TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA) kvantifikacijom. Potencijalna isključenja ciljanih efekata jedinjenja su izmerena paralelno korišćenjem ne-JAK vođene ćelijske linije sa istim testom očitavanja. Svi eksperimenti su obično izvedeni u duplikatu.
[0584]Navedene ćelijske linije se mogu koristiti za ispitivanje efekata jedinjenja na fosforilaciju JAK kinaza ili potencijalno nizvodne supstrate, kao što su STAT proteini, Akt, Shp2 ili Erk. Ovi eksperimenti se mogu izvesti nakon celonoćnog "gladovanja" citokina, nakon čega sledi kratka prethodna inkubacija sa jedinjenjem (2 sata ili manje), i stimulacija citokina od oko 1 sat ili manje. Proteini su zatim izvađeni iz ćelija i analizirani tehnikama poznatim školovanima u struci, uključujući VVestern blotting-a ili ELIZA test korišćenjem antitela koja se mogu razlikovati između fosforilisanog i ukupnog proteina. Ovi eksperimenti mogu koristiti normalne ili ćelije raka da se istraži aktivnost jedinjenja na biološko preživljavanje tumorske ćelije ili na medijatore inflamatorne bolesti. Na primer, s obzirom na ove poslednje, citokini kao što su IL-6, IL-12, IL-23, ili IFN se mogu koristiti da stimulišu JAK aktivaciju rezultirajući u fosforiiadji STAT proteina (više proteina) i potencijalno u transkripcijskim profilima (nizom ili qPCR tehnologijom) ili proizvodnji i/ili sekrectji proteina, kao što je IL-17. Sposobnost jedinjenja da inhibiraju ove efekte nastale posredovanjem citokina može se meriti pomoću tehnika poznatim školovanima u struci.
[0585]Ovde opisana jedinjenja mogu takođe biti testirana na ćelijskim modelima da bi se procenila njihova sposobnost i aktivnosti protiv mutiranih JAKs, na primer, mutacija JAK2V617F nađena u mijeloidnim proliferativnim poremećajima. Ovi eksperimentiu često koriste dtokinom zavisne ćelije hematološkog porekla (npr. BaF/3), u kojima su divlji tip ili mutirane JAK kinaze ektopički izražene (James, C, et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899). Krajnje tačke uključuju efekte jedinjenja na preživljavanje ćelija, proliferaciju i fosforilisane JAK, STAT, Akt ili ErK proteine.
[0586]Određena jedinjenja ovde se mogu proceniti za njihovu aktivnost inhibiranja proliferacije T-ćelija. Kao što je ispitivanje, može se smatrati da je drugi dtokin (tj. JAK) pokrenut testom proliferacije i takođe simplificiranim-pojednostavljenim testom imuno supresije ili inhibicije imuno aktivacije. Sledi kratak pregled kako se izvode takvi eksperimenti. Mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMCs) su pripremljene iz humanih uzoraka cele krvi pomoću Ficoll Hypaque postupka razdvajanja i T-ćelije (frakcija 2000) se mogu dobiti iz PBMCs eluiranjem. Sveže izolovane humane T-ćelije se mogu održavati u medijumu kulture (RPMI 1640, uz dodatak 10% fetalnog goveđeg seruma, 100 U/ml penicilina, 100 ug/ml streptomicina) pri gustoći od 2xl0<6>ćelija/ml na 37°C, do najviše 2 dana. IL-2 stimuliše proliferaciju analize, T ćelije su prvo tretirane sa Fitohemaglutininom (PHA) u konačnoj koncentraciji od 10 pg/mL tokom 72 sata. Nakon ispiranja jednom sa PBS, 6000 ćelija/jažici su nanesene na ploče sa 96 jažica i tretirane sa jedinjenjima u različitim koncentracijama u kulturi mediju ma u prisustvu od 100 U/mL humanog IL-2 (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). Ploče su inkubirane na 37°C tokom 72 sata, indeks proliferacije je procenjen upotrebom CellTitler-Glo Luminescent reagenasa nakon predloženog protokola manufakture (Promega, Madison, WI).
Primer C: In vivo anti-tumorska efikasnost
[0587]Ovde opisana jedinjenja, mogu biti procenjena na modelima ksenografta tumora imuno kompromitovanih miševa. Na primer, kancerogena varijanta INA-6 ćelijske linije plazmacitoma se može koristiti za inokulaciju SCID miševa subkutano (Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). Životinje koje imaju tumor mogu zatim biti raspoređene u grupe tretirane sa lekom ili nosačem i različite doze jedinjenja se mogu davati bilo kojim brojem uobičajenim načinima, uključujući oralno, i.p., ili kontinuiranom infuzijom koristeći implatabilne pumpe. Rast tumora je praćen tokom vremena pomoću noniusa. Dalje, uzorci tumora za analizu mogu biti dobijeni u bilo kojem trenutku nakon početka lečenja kao što je opisano iznad (Primer B) za procenu efekta jedinjenja na aktivnost JAK i nizvodne signalne puteve. Pored toga, selektivnost jedinjenja (više jedinjenja) se može proceniti korišćenjem ksenograft modela tumora koji su pokrenuti drugim poznatim kinazama (npr. Bcr-Abl) kao što je K562 model tumora.
Primer D: Test odloženog odgovora konta kne hipersenzitivnosti kože miša
[0588]Ovde opisana jedinjenja mogu biti takođe testirana na njihove efikasnosti (inhibirajući JAK ciljeve) u T-ćeliji pokrenutoj odloženoj hipersenzitivnosti test modela miša. Tip-odložene kontaktne hipersenzitivnosti (DTH) kože miša se smatra validnim modelom kliničkog kontaktnog dermatitisa i drugih imuno poremećaja kože povezanih T-limfocitima, kao Stoje psorijaza (Immunol Todav. 1998 Jan;19(l):37-44). DTH miša dele mnoge karakteristike sa psorijazom, uključujući i imuno infiltrat, prateći porast inflamatornih citokina i hiperproliferaciju keratinocita. Pored toga, mnoge klase agenasa koji su efikasni u lečenju psorijaze u klinici su efikasni inhibitori DTH odgovora kod miša (Agents Actions. 1993 Jan;38(l-2):116-21).
[0589]Na dan 0 i 1, Balb/c miševi su osetljivi sa topikalnom primenom, na njihov obrijani abdomen sa antigenom 2,4, dinitro-fluorbenzena (DNFB). Dana 5., meri se debljina ušiju pomoću inženjerskog mikrometra. Ovo merenje se snima i koristi kao osnovica. Oba uha životinje su zatim izložena sa DNFB topikalnom primenom sa ukupno 20 pL (10 pL na unutarašnjoj školjki i 10 pL na spoljnoj školjki), u koncentraciji od 0.2%. Dvadeset četiri ili sedamdeset i dva sata nakon izlaganja, uši su ponovo merene. Tretman sa ispitivanim jedinjenjima je davan tokom faze senzibilizacije i izlaganja (1. do 7. dana), ili pre i tokom faze izlaganja (obično poslepodne 4. do 7. dana). Tretman testiranih jedinjenja (u različitim koncentracijama) se može primeniti sistemski ili topikalno (topikalna primena tretmana na ušima). Efikasnost ispitivanih jedinjenja je indikovana smanjenjem oticanja uha u odnosu na situaciju bez tretmana. Jedinjenja koja uzrokuju smanjenje od 20% ili više su smatratna efikasnim. U nekim eksperimentima, miševi su izloženi ali nisu senzibilisani (negativna kontrola).
[0590]Inhibitornii efekat (inhibicija aktiviranja JAK-STAT puteva) ispitnih jedinjenja se može potvrditi imunohistohemijskom analizom. Aktivacija JAK-STAT puta (puteva) rezultira formiranjem i translokacijom funkcionalnih faktora transkripcije. Dalje, priliv imunih ćelija i povećana proliferacija keratinocita takođe treba obezbediti jedinstvene promene ekspresije profila u uhu koje mogu biti istražene i kvantifikovane. Formalin fiksiran i parafin ugrađen sekcijom uha (dobijeni nakon faze izlaganja na DTH modelu) su podvrgnuti imunohistohemijskoj analizi upotrebom antitela koja su posebno u interakciji sa fosforilovanim STAT3 (klon 58E12, Cell Signaling Technologies -Tehnologija Ćelijske Signalizacije). Uši miševa su tretirane ispitanim jedinjenjima, nosačima ili deksametazonom (klinički efikasan u lečenju psorijaze) ili bez tretmana, u DTH modelu za poređenje. Ispitivana jedinjenja i deksametazon mogu proizvesti slične transkripcijske promene i kvalitativno i kvantitativno i oba ispitivana jedinjenja i deksametazon mogu smanjiti broj infiltrirajućih ćelija. I sistemska i topikalna primena ispitivanih jedinjenja može proizvesti inhibitivne efekte, tj, smanjiti broj infiltrirajućih ćelija i inhibirati transkripcijske promene.
Primer E: In vivo anti-inflammatoma aktivnost
[0591]Ovde opisan3 jedinjenja, se mogu proceniti na modelima glodara ili ne-glodara namenjena da repliciraju pojedinačni ili kompleksni inflamatorni odgovor. Na primer, artritis na modelima glodara se može koristiti za procenu terapijskog potencijala jedinjenja doziranih preventivno ili terapijski. Ovi modeli uključuju, ali nisu ograničeni na kolagenom indukovani artritis miševa ili pacova, adjuvantom indukovani artritis pacova, i kolagen antitelom indukovani artritis. Autoimune bolesti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, multiplu sklerozu, tip I-dijabetes melitus, uveoretinitts, tireoiditis, miasteniju gravis, imunoglobulinske nefropatije, miokarditis, presenzitizaciju disajnih puteva (astma), lupus ili kolitis takođe mogu koristiti za procenu terapijskog potencijala jedinjenja u ovom tekstu. Ovi modeli su dobro uspostavljeni u istraživanjima i poznati su školovanima u struci. (Current Protocols in Immunologv, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biologv: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
Primer F: Modeli Životinja za lečrnje Suvog oka, Uveitisa, i Konjuktivitisa
[0592]Agenst se mogu proceniti u jednom ili više prektiničkih modela suvog oka poznatim onima školovanim u struci, uključujući, ali ne ograničavajući se na, model suzne žlezde kunića konkanavalin A (ConA), model skopolamin miša (subkutano ili transdermalno), Botulinum model miša suzne žlezde, ili bilo koji od brojnih spontanih autoimunih modela glodara koji rezultiraju disfunkcijom očne žlezde (npr, NOD-SCID, MRL/lpr, ili NZB/NZW) (Barabino et al., Experimenta! Eve Research 2004, 79, 613-621 and Schrader et al., Developmental Opthalmologv, Karger 2008, 41, 298-312). Krajnje tačke u ovim modelima mogu uključiti hi sto patolog iju očnih žlezda i oka (rožnjače, itd.), a možda i klasični Širmerov test ili njegove modifikovane verzije (Barabino i dr), koje mere proizvodnju suza. Aktivnost može biti procenjena doziranjem preko višestrukih načina primene (npr. sistemske ili topikalne) koje mogu početi pre ili posle postojanja merljive bolesti.
[0593]Agensi se mogu proceniti u jednom ili više prekliničkih modela uveitisa, poznatim onima školovanim u struci. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, modele eksperimentalnog autoimunog uveitisa (EAU) i endotoksinom indukovanog uveitisa (EIU). EAU eksperimenti se mogu izvesti na kuniću, pacovu ili mišu i mogu uključivati pasivnu imunizaciju ili aktiviranje imunizacije. Na primer, bilo koji od brojnih ili antigena mrežnjače se mogu koristiti da senzibilišu životinje na odgovarajući imunogen, nakon čega životinje mogu biti izazvane okularno sa istim antigenom. EIU model je aktivniji, i uključuje lokalnu ili sistemsku primenu lipopolisaharida pri subletalnim dozama. Završne tačke za oba EIU i EAU modela mogu uključivati fundoskopski pregled, histopatologiju među ostalima. Ovi modeli su pregledani od strane Smith et al.
(Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512). Aktivnost je procenjena doziranjem preko višestrukih načina primene (npr. sistemske ili topikalne) koje mogu početi pre ili posle postojanja merljive bolesti. Neki modeli navedeni iznad mogu takođe razviti skleritis/episkleritis, horioidttis, ciklitis ili iritis, i zbog toga su korisni u istraživanju potencijalne aktivnosti jedinjenja za terapijsko tečenje tih bolesti.
[0594]Sredstva ta kode mogu biti procenjena u jednom ili više prektiniČkih modela konjuktivitisa poznatim onima školovanim u struci. Oni uključuju, ali nisu ograničeni na, glodare korišćenjem zamorca, pacova ili miša. Modeli zamorca uključuju one koji koriste protokole aktivne ili pasivne imunizacije i/ili izazvane imunizacije sa antigenima kao što su ovalbumin ili ambrozija (pregledano u Groneberg, D.A., et al., Allergv 2003, 58, 1101-1113). Modeli pacova i miša su sličniji u generalnom dizajnu od onih kod zamoraca (takođe pregledano od strane Groneberga). Aktivnost može biti procenjena doziranjem preko višestrukih načina primene (npr., sistemske ili topikalne) koje mogu početi pre ili posle postojanja merljive bolesti. Završne tačke za takve studije uključuju, na primer, histološku, imunološku, biohemijsku ili molekularnu analizu očnog tkiva kao što je konjuktiva.
Primer G; In vivo zaštita kosti
[0595]Jedinjenja mogu biti procenjena na različitim prekliničkim modelima za osteopeniju, osteoporozu, i resorpciju kostiju poznatim onima školovanim u struci. Na primer, ovarijektomizovani glodari se mogu koristiti za procenu sposobnosti jedinjenja da deluju na znakove i markere ponovnog remodelovanja kostiju i/ili gustoće (W.S.S. Jee and W. Yao, J Musculosket. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207). Alternativno, gustoća kostiju i građa se mogu proceniti u kontroli ili jedinjenjem tretiranih glodara u modelima lečenja (npr., glukokortikoidom) indukovane osteopenije (Yao, et al. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; and id. 58(11), 1674-1686). Pored toga, efekti jedinjenja na resorpciju i gustinu kostiju mogu biti vrednovani u modelima artritisa glodara razmatranih iznad (Primer E). Završne tačke svih ovih modela mogu varirati, ali često uključuju histološke i radiološke praćene, kao i imunohistologiju i odgovarajuće biohemijske markere koštanog remodelovanja.

Claims (24)

1. Jedinjenje Formule (I): iii njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu: X je N ili CR2; Y je N ili CR*'; Zje H, cijano, halo, G-3 alkii, iii G-3 haloalkil; Lje C( R%, C(=0), C(=0)N(R<4a>), Ct>0)C(R,<b>)p, S(=0)2, C(=0)0, C(=0)OC(R,b)2 ili C(=0)N(R,s)C(R,l')2; A je Ci o alkil, C3H cikloalkil, C2-n heterocikloalkil, Cg h aril, ili Cm heteroaril; pri čemu navedeni Ci,, alkil, Cmi cikloalkil, C?. u heterocikloalkil, C, aril, i Či n heteroaril su svaki opciono supstitisani sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 nezavisno izabranih R<b>grupa; svaka R' je, nezavisno, Cnalkil, hidroksil, Ci, alkoksi, fiuoro, hidroksi-Cnalkil, ili C, ( alkoksi-G-, alkil; ili dve R<1>grupe zajedno formiraju 2-člani- ili 3-člani ugljenikov most od formule -CH;-0-CH2-; RJ je H, halo, hidroksil, cijano, Cm alkil, Cn haloalkil, ili Ci , alkoksi; R<3>je H, cijano, nitro, halo, hidroksil, G* alkil, G-6 alkenil, Ci & alkinil, C3? cikloalkil, Gg haloalkil, Gr, alkoksi, Gs haloalkoksi, amino, G-6 alkilamino, di-Cm alkilamino, Cl-6 alkilsulfonil, karbamil, G& alkilkarbamil, di-Gr, alkilkarbamil, karboksi, G r, alkilkarbonil, ili G s alkoksikarbonil; svaka R<4>je, nezavisno, H ili Cm alkil; ili dve R" grupe, zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezane, formiraju 3-, 4-, 5-, ili 6-člani prsten cikloalkila; R^je H ili G< alkil; svaka R^je, nezavisno, H ili CMalkil; ili dve R<4b>grupe, zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezane, formiraju 3-, 4-, 5-, ili 6- člani prsten cikloalkila; svaka R'je, nezavisno, halo, cijano, nitro, Gg alkil, Gsalkenil, C2salkinil, G s haloalkil, halosulfanil, G-;0cikloalkil, C3.10cikloalkil-G.3 alkil, C2.io heterocikloalkil,Clw heterocikloalkil-Ci 3 alkil,Gioaril, G-io aril-G. 3 alkil, Gmheteroaril, C,,o heteroaril-G.j alkil, OR<a>, 5R% C(0)R<b>, C(0)NR<c>R<đ>, C(0)OR<s>, OC(0)R<b>, OC(0)NR<c>R<c>, NR'R<d>, NR'CCOjR<6>, NRcC(Q)ORa, NRcC(0)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, NR'S(0)2NR'R<a>, S(0)R<b>, S(0)NR<c>R<c>, S(0)2R<b>, ili S(0)jNR<c>R<d>; pri Čemu G6alkil, G-g alkenil, C2 6 alkinil, G 6 haloalkil, Ci io cikloalkil, C3 io cikloalkil G-3 alkil,Cmo heterocikloalkil,G m heterodktoalkil-C!3 alkil, Cmo aril, Gio aril-G3alkil, Cj.it heteroaril, i Cmo heteroaril-G3 alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa; svaka R<6>je, nezavisno, halo, cijano, nitro, G-salki!, G.& alkenil, C21 alkinil, G s haloalkil, halosulfanil, G-io cikloalkil, GioCikloalkil-G3 alkii, G io heterocikloalkil, Cmo heterocikloalkil-G-3 alkil, Cs-io aril, G io aril-G 3 alkil, G-i0 heteroaril, G.,0 heteroaril-G.3alkil, OR<al>, SRal, C(0)R<bl>, C(0)NR<c1>R<dl>, C{0)OR<3>', OCfOjR<1>", CC{0)NR<cl>R<dl>, C(=NR<eI>jNR<cl>R<QI>, NR<cl>C<=NR<e>,)NR<cl>R<dl>, HRc' Rđ\ NR<lI>C(0)R<bI>, NR<c>,C(0)OR<a>\ NR<cl>C(0)NR<cl>R<dI>, NR'<:>'S(0)R<t>'<1>, NR<c;>S(0)2R<bl>, NR<cl>S(0)2NR<c>'R<dl>, S(0)R<bl>, S(0)NR<cl>R<dl>, S(0)2R", ili S(0)2NR<cl>R<dl>; pri čemu navedeni G-s alkil, C2.salkenil, C26alkinil, G-ehaloalkil, Gi0 cikloalkil, G io cikloalkil-G 3 alkil, Cmo heterocikloalkil, Cmo heterocikloalkil-G-3 alkil, G io aril, G io aril-G-3 alkil, G ioheteroaril, i G io heteroaril-G 3 alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R" grupa; svaka R", R<b>, R<c>, i Rd je, nezavisno, H, Ci6alkil, G&aikenil, C2-6 alkinil, G6 haloalkil, Giocikloalkil, G.|0cikloalkil-G.3alkil, C210heterocikloalkil, Cmo heterocikloalkil-G 3 alkil, G-m aril, G10aril-G-3 alkil, G io heteroaril, ili G io heteroaril-G-3 alkil; pri čemu navedeni G-& alkil, G-6alkenil, G-6 alkinil, G« haloalkil, C3 io cikloalkil, G10cikloalkil-G-3alkil, G 10 heterocikloalkil, Cmo heterocikloalkil-G 3 alkil, G10 aril, Gio aril-G.3alkil, G io heteroaril, i CH0heteroaril-G.3 alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<8>groupa; ili bilo koja R<c>i R" zajedno sa atomom N na koji su vezane, formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenata nezavisno izabrana od halo, cijano, nitro, hidroksil, G-6alkila, G<, alkenila, G<, alkinila, G-? cikloalkila, G-6 haloalkila, G& alkoksi, G-6haloalkoksi, amino, C« alkilamino, di-G-6 alkilamino, tio, G-6 alkiltio, G-s alkilsulfinila, Ci s alkilsulfonila, karbamila, G-6 alkilkarbamila, di-d & alkilkarbamila, karboksi, G 6alkilkarbonila, i G^alkoksikarbonila; svaka R<c>je, nezavisno, H, G-6alkil, CN, hidroksil, G6alkoksi, Gr, alkilsulfonil, karboksi, G-E,alkilkarbonil, aminosulfonil, G s alkila mi nosulfonil, di-G-6alkilaminosulfonil, karbamil, ds alkilkarbamil, ili di-G t alkilkarbamil; svaka R<al>, R<bI>, R<cl>, i Rtfl je, nezavisno, H, G-6 alkil, Gf, alkenil, C26alkinil, Cl6 haloalkil, Gio cikloalkil, Gho cikloalkil-G 3 alkil, G , a heterocikloalkil, Cmo heterocikloalkil-G} alkil, Gicaril, G, ,t, aril-G 3 alkil, G m heteroaril, ili Ci-10 heteroaril-Cj 3 alkil; pri Čemu navedeni d6alkil, C2f, alkenil, G-6 alkinil, G-6 haloalkil, G io cikloalkil, C3.0cikloalkil-G 3 alkil, Cmo heterocikloalkil, G!0heterccikloalkil-G3 alkil, Gioaril, Gio aril-G 3 alkil, Gio heteroaril, i C,.10heteroaril-G3alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<9>grupa; ili bilo koja RCI i R<al>zajedno sa atomom N na koji su vezane, formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenata nezavisno izabrana od halo, cijano, nitro, hidroksila, G 6 alkila, G-6 alkenila, C2.4alkinila, C3.7cikloalkila, G-6 haloalkila, Cis alkoksi, G-6haloalkoksi, amino, Gb alkilamino, di-G-6 alkilamino, tio, Gg alkiltio, G & alkilsulfinila, G-6 alkilsulfonil, karbamila, G-6 alkilkarbamila, di-G 6 alkilkarbamila, karboksi, G6alkilkarbonila, G.6alkoksikarbonila, i G^alkilkarbonilamino; svaka R<el>je, nezavisno , H, G-talkil, CN, hidroksil, Galkoksi, G ć alkilsulfonil, karboksi, G 6 alkilkarbonila, aminosulfonita, G&alkilaminosulfonila, di-G-6 alkilaminosulfonila, karbamila, C16alkilkarbamila, ili di-G6alkilkarbamil; svaka R', R<3>', i Rh je, nezavisno, halo, cijano, nitro, hidroksil, Gf, alkil, GG alkenil, G t alkinil, G? cikloalkil, Gehaloalkil, G-s alkoksi, G () haloalkoksi, amino, G-6 alkilamino, di-Clf;alkilamino, tlo, G6 alkiltio, G&alkilsulfinii, C,6 alkilsulfonil, karbamil, G->alkilkarbamil, di-G.salkilKarbamil, karboksi, G-6alkilkarbonil, G & alkoksikarbonil, ili G-6 alkilkarbonilamino; i n je 0, 1, 2, 3, ili 4.
2.Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X je N iii CR<2>; Y je N ili CR<3>;Z je H, cijano, halo, G.3alkil, ili G-3haloalkil; Lje C(R<4>)2, C(=0), C(=0)N(R<4>"), C(=0)C(R<4b>)2, ili S(=0)2; A je G s alkil, G h cikloalkil, C2i3 heterocikloalkil, G naril, ili G-h heteroaril; pri čemu navedeni G-6 alkil, G-n cikloalkil, C2 i3 heterocikloalkil, Gh aril, i G-m heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, li 6 nezavisno izabranih R<s>grupa; svaka R<1>je, nezavisno, G.« alkil; ili dve R<1>grupe zajedno formiraju dvočlani ili tročlani ugljenikov most;R2 jeH, halo, hidroksil, cijano, Cm alkil. Cm haloalkil, ili G 4 alkoksi; R<5>je H, cijano, nitro, halo, hidroksil, G s alkil, G & alkenil, C3-& alkinil,C,. 7cikloalkil, G6 haloalkil, G 6 alkoksi, G6haloalkoksi, amino, Gs alkilamino, di-Ci Q alkilamino, ds alkilsulfonil, karbamil, G-6alkilkarbamil, di-Gc alkilkarbamil, karboksi, G&alkilkarbonil, ili G-6 alkoksikarbonil; svaka R" je,nezavisno , H ili Cm alkil; ili dve R<4>grupe, zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezane, formiraju 3-, 4-, 5-, ili 6-čiani prsten cikloalkila; R^je H ili Ci ,alkil; svaka R46 je, nezavisno, H ili G-talkil; ili dve Rflb grupe, zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezane, formiraju 3-, 4-, 5-, ili 6- člani prsten cikloalkila; svaka R<5>je, nezavisno , halo, cijano, nitro, Cir, alkil, G-s alkenil, Gs alkinil, G s haloalkil, halosulfanil, Gio cikloalkil, C3-10 cikloalkil-G.3 alkil, G t0 heterocikloalkil, Cmo heterocikloalkil-G 3 alkil, G-oaril,G, i0 aril-Ci 3 alkil,Ci 10 heteroaril, C,-,oheteroaril-G-3 alkil, OR<a>, SR<J>, C(0)R<b>, C(0)NR<c>R<d>, C(0)OR<s>, OC(0)R<b>, OC(0)NR<c>R<a>, NR<C>R°, NR<c>C(0)R<b>, NR^OjOR<3>, NR<c>C(0)NR<l>R<d>, C(=NR<e>)R<b>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, N RCC( = N RB) N RcRd, NR'S(0)Rt>, NR<c>S(0)2R<b>, NR<c>S(0)2NR<c>R<d>, S(0)R<b>, S(0)NR<c>R<d>, S(0)2R<b>, ili SfOjiNR'R<**>; pri čemu Gsalkil, Gsalkenil, CJ 6alkinil, C, * haloalkil, C310 cikloalkil, Gm cikloalkil-G3alkil, C2.|C heterocikloalkil, G10 heterocikloafkil-G-3 alkil, Csioaril, G-io aril-d 3 alkil, Ci ki heteroaril, i G 10 heteroaril-G 3 alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa; svaka R<6>je, nezavisno, halo, cijano, nitro, G s alkil, C26alkenil, C26alkinil, Cn haloalkil, halosulfanil, Gio cikloalkil, Cj-10cikloalkil-G.3 alkil, Cmo heterocikloalkil, Cmo heterocikloalkil-G-3alkil, G maril, Cg 10 aril-Ci j alkil, G- ,„ heteroaril, G-10heteroaril-G-, alkil, OR<il>, SRal,C(0)R<bl>, C(0)NR"R<c!>, C(0)OR<£1>, OC(0)R<bl>, OC(0)NRtlRtn, C(=NR<el>)NR<c>,R<dl>, NR^Cf^NR^NR^R"', NRC1R*", NR<c>,C(0)R<bl>, NR<cl>C(0)OR<il>, NR<cl>C(0)NR<cl>R<dl>, NR^'S^R", NRc'S(0)2Rb', NR^SCO^NR^R*1, S(0)R<bl>, S(0)NR<cl>R<dl>, S(0)2R<bl>, ili S(0)2NR"R<d>'; pri čemu navedeni Gf.alkil, G-s alkenil, G-salkinil, Gs haloalkil, G10cikloalkil, CHo cikloalkil-G-3 alkil, Cmo heterocikloalkil, Cmo heterocikloalkil-G-3 alkil, G10aril, G10 aril-G 3 alkil, G 10 heteroaril, iG m heteroaril-G salkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<b>grupa; svaka R", R", Rc, i R<d>je, nezavisno, H, G-« alkil, Gsalkenil, C;.6 alkinil, G-6haloalkil, G-m cikloalkil, G m cikloalkil-C,.3alkil, Cmoheterocikloalkil, Cmo heterocikloalkil-G.3alkii, G10aril, G-10aril-G-3 alkil, G-10heteroaril, ili G-mheteroaril-C, 3 alkil; pri čemu navedeni G a alkil, C2.t alkenil, G-s alkinil, G-shaloalkil, C3!ocikloalkil, G,u cikloalkil-G.3 alkil, Gio heterocikloalkil, Cmo heterocikloalkil-G 3 alkil, G ]C aril, G-10 aril-G 3 alkil, Gm heteroaril, i Gio heteroaril-G 3alkil je opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa; ili bilo koja R<c>i R<a>zajedno sa atomom N na koji su vezane, formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od halo, cijano, nitro, hidroksila, G-s alkila, C26 alkenila, Gs alkinila,G?cikloalkila, Gs haloalkila, G*alkoksi, G-s haloalkoksi, amino, G s alkilamino, di-G 6 alkilamino, tio, G.6 alkiltio, G s alkilsulfinial, G s alkilsulfonila, karbamila, G s alkilkarbamila, di-G-s alkilkarbamila, karboksi, G-salkilkarbonila, i G.„alkoksikarbonila; svaka R<e>je, nezavisno , H, G 6 alkil, CN, hidroksil, G-t alkoksi, G-6 alkilsulfonil, karboksi, G <, alkilkarbonil, aminosulfonil, Ci6alki!aminosulfonil, di-G s alkilaminosulfonil, karbamil, G-salkilkarbamil, ili di-G s alkilkarbamil; svaka R<al>, R", Rcl, i R<dl>je, nezavisno, H, G-b alkil, G-salkenil, Gsalkinil, Gc haloalkil, O10 cikloalkil, G-m cikloalkil-G 3 alkil, Cmo heterocikloalkil, Cmo heterocikloalkil-G 3 alkil, Gioaril, Gio aril-G 3 alkil, G 10 heteroaril, ili G io heteroaril-G 3 alkil; pri čemu navedeni Gsalkil, Gf> alkenil, G-s alkinil, Gs haloalkil, G-10 cikloalkil, Gm cikloalkil-G-3 alkil, Cmo heterocikloalkil, Gio heterocikloalkil-G s alkil, G-10aril, C6-io aril-G.3 alkil, G 10 heteroaril, i G10heteroaril-G-3 alkil je opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R" grupa; ili bilo koja R<cl>i R"' zajedno sa atomom N na koji su vezane, formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu ili heteroaril grupu, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od halo, cijano, nitro, hidroksila, G.<, alkila, C26 alkenila,G <, alkinila,G? cikloalkila, Gg haloalkila, G6alkoksi, Q.bhaloalkoksi, amino, G-6 alkilamino, di-G s alkilamino, tio, Ci c alkiltio, G 6 alkilsulfinila, G g alkilsulfonila, karbamila, G-t alkilkarbamila, di-G salkilkarbamila, karboksi, G-s alkilkarbonila, G6alkoksikarbonila, i G 6alkilkarbonilamino; svaka R<e!>je, nezavisno, H, G-6 alkil, CN, hidroksil, G6alkoksi, G s alkilsulfonil, karboksi, G 6 alkilkarbonil, aminosulfonil, G s alkilaminosulfonil, di-Gsalkilaminosulfonil, karbamil, Gsalkilkarbamil, ili di-G 6alkilkarbamil; svaka R<?>, R<9>, i R<h>je, nezavisno, halo, cijano, nitro, hidroksil, C,&alkil, C26alkenil, C2.salkinil, C3.7cikloalkil, Gs haloalkil, G-6 alkoksi, G-shaloalkoksi, amino, G*alkilamino, di-G 6 alkilamino, tio, Gs alkiltio, G salkilsulfinil, G s alkilsulfonil, karbamil, Gs alkilkarbamil, di-G 6 alkilkarbamil, karboksi, G.6 alkilkarbonil, G6 alkoksikarbonil, ili Gsalkilkarbonilamino; i n je 0, 1, 2, 3, ili4.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu a) X je N; ili b) X je CR<;>; ili c) Xje C(H), C(F), ili C(CN); ili d) X je CH.
4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu a) Yje IM; ili b) Y je CR<3>; ili c) Yje CH.
5.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Z je cijano.
6.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu a) Lje C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH3, C(-0)CH2, ili ili b) Lje C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(=0)CH2, ili C(=0)0.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva L do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu a) n je 0, 1, ili 2; ili b) n je 0.
8. jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu a) R1 je Ch alkil; ili b) R' je metil; ili c) dve R<1>grupe formiraju dvočlani ugljenikov most.
9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri Čemu a) A je Cs.Haril, koji je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 nezavisno izabranih R<1>grupa; ili b) A je fenil, koji je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa; ili c) A je monociklični C39 cikloalkil ili biciklični C39 cikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 nezavisno izabranih R<s>grupa; ili d) A je monociklični C? i0 heterocikloalkil ili biciklični C2t0 heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 nezavisno izabranih R<5>grupa; ili e) A je monociklični Ci10 heteroaril ili biciklični Cnoheteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 nezavisno izabranih R<5>grupa; ili f) A je Ci.6alkil; ili g) A je Ci s alkil, fenil, prsten naftila, monociklični ili biciklični Cmo cikloalkil, monociklični ili biciklični C2 m heterocikloalkil, ili monociklični ili biciklični G ,(,hetero3ril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<s>grupa; ili h) A je fenil, prsten naftila, monociklični Cmo cikloalkil, biciklični C310 cikloalkil, monociklični Cmo heterocikloalkil, biciklični Cmo heterocikloalkil, monociklični G-io heteroaril, ili biciklični Q:0heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa; ili i) A je metil, etil, izopropil, fenil, prsten naftila, prsten piridina, prsten pirimidina, prsten tiofena, prsten pirazina, prsten oksazola, prsten izoksazola, prsten imidazola, prsten tazola, prsten furana, prsten pirazola, prsten hinolina, prsten benzotiofena, prsten benzotiazola, prsten benzoimiđazola, prsten benzofurana, ciklopropil, dkiopentil, cikloheksil, cikloheptil, prsten indena, prsten tetrahidronaftalena, prsten dihidra-l,4-benzodioksoksin, ili prsten piperidina; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1,2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa, kao što je dopušteno valencom; ili j) A je fenil iii prsten piridina; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, iii 4 nezavisno izabranih R5 grupa; ili k) A je piridin-4-ii; koji je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih R<5>grupa.
10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, iii njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu a) svaka R<5>je, nezavisno, halo, cijano, G„ alkil, G(, haloalkil, Gmaril, G-ioheteroaril, 0R\ SR<a>, C(0)OR<a>, NR<c>R<d>, l\IRtC(0)Rl1; pr čemu navedeni G-s alkil, G-6 haloalkil, Gt0 aril, i G io heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ti 5 nezavisno izabranih R* grupa; ili b) svaka R<s>je, nezavisno, hloro, fiuoro, bromo, cijano, metil, etil, trifluorometil, hidroksil, metoksi, trifiuorometoksi, difluorometoksi, fenoksi, dimetilamino, t-butilkarbonilamino, metoksikarbonil, metiltio, fenil, prsten piridina, prsten tiazola, prsten hinolina, prsten izohinolina, prsten imidazo[l,2-a]pirimidina, prsten benzoksazola, ili prsten oksadiazola; pri čemu fenil, prsten piridina, prsten tiazola, prsten hinolina, prsten izohinolina, prsten imidazo[l,2-a]pirimidina, prsten benzoksazola, i prsten oksadiazola su svaki opciono supstituisani sa 1,2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa; ili c) svaka Rs je, nezavisno, halo, cijano, Gt. alkil, Gg haloalkil, Gioaril, G ic heteroaril, OR", SR", C(0)OR<a>, NR<C>R<C>, ili INR<f>C(0)R<1>'; pri čemu navedeni G6alkil, G-g haloalkil, G ,oaril, i G ioheteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa; svaka R\ R<b>, R<c>, i R<d>je, nezavisno, H, Gsalkil, G-&haloalkil, ili Gmaril; pri čemu je navedeni G s alkil i Gioaril opciono supstituisan sa I, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa; svaka R<6>je, nezavisne, halo, cijano, G s alkil, G-shaloalkil, OR"<1>, NR^R""', ili OCfOjR^; i svaka R<J1>, R", R<cl>, i R'" je, nezavisno, H ili G -s alkil; pri čemu je navedeni G-6alkil opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno izabranim od G4alkoksi i hidroksila; ili bilo koja R<cl>i R<dl>zajedno sa atomom N na koji su vezane, formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu, opciono supstituisano sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenata nezavisno izabranih od halo; ili d) svaka R<5>je, nezavisno, halo ili G&haloalkil; iii e) svaka R<5>je, nezavisno, fiuoro ili trifluorometil.
11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 i 9 do 10, koje ima a) Formulu (II): ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; ili b) Formulu (III): ilinjegovu farmaceutski prihvatljivu so.
12, Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: a) X je N ili CR2; Y je N ili CR5; svaka R<1>je, nezavisno, Cm alkil; ili dve R<l>grupe formiraju dvočlani ugljenikov most; R<2>je H, halo, ili cijano; R3 je H; Z je cijano; Lje C(=0)NH, C(=Oj, 5(=0)2, CH3, C( = 0)CH2, ili A je Gg atkil, fenil, prsten naftila, monociklični Gm cikloalkil, biciklični Cmo cikloalkil, monociklični Cmo heterocikloalkil, biciklični Cmo heterocikloalkil, monociklični C]10 heteroaril, ili biciklični Ciio heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa; svaka R5 je, nezavisno , halo, cijano, Ci-6 alkil, C;.talkenil, C26alkinil, G-6 haloalkil, G io cikloalkil, G io cikloalkil-G 3 alkil, G-io heterocikloalkil, Cmo heterodkloalkil-G 3 alkil, G-ioaril, G-ioaril-G-3 alkil, G,0heteroaril, C, io heteroaril-G-3 alkil, OR<a>, SR<3>, C(0)R", C(0)NR<c>R<d>, C(0)OR<a>, OC(0)R<b>, OC(0)NR':<Rd>, NR<c>R<d>, NR<C(0)Rtl, NR<f>C(0)OR<a>, NR<c>C(0)l\IR<t>R'<:>, NR<c>S(0)R<*>, NR<c>S(0);R<b>, NRcS(0)2NRtR<l, S(0)R<b>, S{0)NR'R°, S(Oj2R<b>, ili S(0)2NR'R°; pri čemu G-g alkil, G6 alkenil, G& alkinil, G-6 haloalkil, Giocikloalkil, Gm cikloalkil-G.3 alkil, Gio heterocikloalkil, G ,o heterocikloalkil-G 3 alkil, G-io aril, G ioaril-G s alkil, Gio heteroaril, i G la heteroaril-G 3 alki! su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 ezavisno izabranih RG grupa; i n ie 0, 1, ili 2; ili b) X je N ili CR'; Y je N ili CR3; svaka R<1>je, nezavisno, Cn alkil; ili dve R<l>grupe formiraju dvočlani ugljenikov most. R<2>je H, halo, ili cijano; R; je H; Z je cijano; Lje C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(=0)CH2, iii A je Ci-6alkil, fenil, prsten naftila, monocikličniGiocikloalkil, bicikfični Gio cikloalkil, monociklični Gi0 heterocikloalkil, biciklični G10 heterocikloalkil, monociklični Cmo heteroaril, ili biciklični Ci. 10 heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<s>grupa; svaka R<5>je, nezavisno, halo, cijano, G6 alkil, Gshaloalkil, Cmo cikloalkil, Cmo heterocikloalkil, G10aril, Csioaril-G-3alkil, G-,o heteroaril,ORa, SR<S>, C(0)R<b>, C(0)NR<c>R<d>, C(0)OR<a>, OC(0)R<b>, OC(0)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>,NR'C(0)R<b>, NR<*>C{0)OR<a>, NR<c>C(0)NR<c>R<d>, NR<c>S(0)2R<b>, NR<c>S(0}iNR<c>R<<1>, S(0)2R<b>, ili S(0)2NR<t>R<d>; pri čemu G-s alkil, C,6 haloalkil, G iocikloalkil, C2 ia heterocikloalkil, G-10 aril, G-ioaril-G 3alkil, i doheteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa; i nje 0, 1, ili 2; ili c) X je N ili CR2; Y je N ili CR<3>; svaka R<!>je, nezavisno, CM alkil; ili dve R<1>grupe formiraju dvočlani ugljenikov most. R<2>je H, halo, ili cijano; R<3>jeH; Z je cijano; Lje Cf>0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(=0)CH2rili A je fenil, prsten naftila, monociklični Cmocikloalkil, biciklični G10 cikloalkil, monociklični G10 heterocikloalkil, biciklični C210heterocikloalkil, monociklični G-m heteroaril, ili biciklični Cmo heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<s>grupa; svaka R<!>je, nezavisno, halo, cijeno, Ct 6 s'kil, Ci& halos!kil;C3^cikloalkil, C210 heterocikloslkil, C^-igaril, C&.ioaril-Ci.3alkil, C, ,oheteroaril, OR<a>, SR<S>, C(0)R<b>, C(0)NRcRt!, C(0)OR<a>, OCfOjR",OC(0)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR'CfOjR", NR'CfOjOR3, NR^OjNR^, NR<c>S(0)2R<b>, NR<c>S(0)2NR<c>R<d>, S(0)2R<b>, ili S(0)2NR<c>R<d>; pri čemu C,.« alkil, G f, haloalkil, G-io cikloalkil, Cmo heterocikloalkil, G ioaril, G io aril-G 3 alkil, i Cmo heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa; i n je 0, 1, ili 2; ili d) X je N iliCR2; Y je N ili CR3; svaka R<1>je, nezavisno , G -t alkil; ili dve R<1>grupe formiraju dvočlani ugljenikov most. R<2>je H, halo, ili cijano; R<3>je H; Z je cijano; Lje C(^0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(=0)CH?, ili A je G-s alkil, fenil, prsten naftila, monociklični Cm cikloalkil, biciklični Gio cikloalkil, monociklični G-u>heterocikloalkil, biciklični Cmo heterocikloalkil, monociklični G io heteroaril, ili biciklični Gio heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa; svaka R<5>je, nezavisno, halo, cijano, G6 alkil, G6 haloalkil, G ioaril, CM0 heteroaril, OR<a>, SR<a>, C(0)OR<a>'NR<C>R", NR<c>C(0)R<b>; pri čemu navedeni Gealkil, C16haloalkil, G-maril, i G io heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa; i n je 0, 1, iii 2; ili e) X je N ili CR<2>; Y je N iliCR3; svaka R1 je, nezavisno, CMalkil; ili dve R<1>grupe formiraju dvočlani ugljenikov most. R<2>je H, halo, ili cijano; R3 je H; Z je cijano; Lje C(=0)NH, C(=0), S<=0)z, CHZ, C(=0)CH2, ili A je fenil, prsten naftila, monociklični Cmo cikloalkil, biciklični G-m cikloalkil, monociklični Cmo heterocikloalkil, biciklični Cmoheterocikloalkil, monociklični G io heteroaril, ili biciklični G m heteroaril; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<s>grupa; svaka Rs je, nezavisno, halo, cijano, G t> alkil, G 6 haloalkil, Gioaril, G io heteroaril, OR<a>, SR", C(0)OR<a>, NR<c>R<d>, NR'Cf.OjR"; pri čemu navedeni G-e alkil, G6 haloalkil, Cmoaril, i Cmoheteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa; i n je 0, 1, ili 2; ili f) X je N ili CR3; Y je N iliCR<3>; svaka R<1>je, nezavisno, metil; ili dve R<l>grupe formiraju dvočlani ugljenikov most.R<*>je H, halo, ili cijano; R<3>je H; Z je cijano; Lje C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH;, C(=0)CH2, ili A je metil, etil, izopropil, fenil, prsten naftalena, prsten piridina, prsten pirimidina, prsten tiofena, prsten pirazina, prsten oksazola, prsten izoksazola, prsten imidazola, prsten tiazola, prsten furana, prsten pirazola, prsten hinolina, prsten benzotiofena, prsten benzotiazola, prsten benzoimiđazola, prsten benzofurana, ciklopropil, đklopentil, cikloheksil, cikloheptil, prsten indena, prsten tetra hidro nafta lena, prsten dihidro-1,4-benzodioksoksin, ili prsten piperidina; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5,ili 6 nezavisno izabranih R<s>grupa, kao što je dozvoljeno valencom; svaka R<5>je, nezavisno, hloro, fiuoro, bromo, cijano, metil, etil, trifluorometil, hidroksil, metoksi, trifluorometoksi, difluorometoksi, fenoksi, dimetilamino, t-butilkarbonilamino, metoksikarbonil, metiltio, fenil, prsten piridina, prsten tiazola, prsten hinolina, prsten izohinolina, prsten imidazo[l,2-a]ptrimidina, prsten benzoksazola, ili prsten oksadiazola; pri čemu navedeni fenil, prsten piridina, prsten tiazola, prsten hinolina, prsten izohinolina, prsten imidazo[l,2-a]Dirirnidina, prsten benzoksazola, i prsten oksadiazola su svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<*>grupa; i nje 0, 1, ili 2; ili g) X je N ili CR<2>; Y je N ili CR<3>; svaka R' je, nezavisno, metil; ili dve R<1>grupe formiraju dvočlani ugljenikov most. R<2>js H, halo, ili cijano; R3 je H; Z je cijano; Lje C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(=0)CH2, ili A je fenil, prsten naftalena, prsten piridina, prsten pirimidina, prsten tiofena, prsten pirazina, prsten oksazola, prsten izoksazola, prsten imidazola, prsten tiazola, prsten furana, prsten pirazola, prsten hinolina, prsten benzotiofena, prsten benzotiazola, prsten benzoimiđazola, prsten benzofurana, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, prsten indena, prsten tetrahidronaftalena, prsten dihidro-l,4-benzodioksoksin, ili prsten piperidina; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 nezavisno izabranih R<5>grupa; svaka R5je, i nezavisno, hloro, fiuoro, bromo, cijano, metil, etil, trifluorometil, hidroksil, metoksi, trifluorometoksi, difluorometoksi, fenoksi, dimetilamino, t-butilkarbonilamino, metoksikarbonil, metiltio, fenil, prsten piridina, prsten tiazola, prsten hinolina, prsten izohinolina, prsten imidazo[l,2-a]pirimidina, prsten benzoksazola, prsten oksadiazola; pri čemu navedeni fenil, prsten piridina, prsten tiazola, prsten hinolina, prsten izohinolina, prsten imidazo[l,2-a]pirimidina, prsten benzoksazola, i prsten oksadiazola su svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa; i n je 0, 1, ili 2; ili h) X je N ili CR<2>; Y je H ili CR<3>; svaka R<1>je, nezavisno ,Ci aalkil; ili dve R<1>grupe formiraju dvočlani ugljenikov most. R<2>je H, halo, ili cijano; R3je H; Z je cijano; Lje S(=0)2; A je Ci 6alkil; i n je 0, 1, ili 2; ili i) Xje N ili CH; Yje N; Z je cijano; Lje C(=0) ili C(=0)NH; A je fenil ili prsten piridina, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih R<5>grupa; svaka R5 je, nezavisno, halo ili G6haloalkil; i n je 0; ili j) X je N ili CH; Yje N; Z je cijano; Lje C(=0) ili C(=0)NH; A je fenil ili piridin-4-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrane R<5>grupe; svaka R- je, nezavisno , fiuoro ili trifluorometil; i n je 0; ili k) X je fM ili CR2; Y je N ili CR3; svaka R<!>je, nezavisno, CMalkil, hidroksil, Cn alkoksi, ili fiuoro; dve R' grupe zajedno formiraju dvočlani ili tročlani ugljenikov most ili most od formule -CH2-O-CH2-; R<2>je H, halo, ili cijano; R3 je H; Z je cijano; Lje C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(=0)CH2, C(=0)0, ili C(=0)OCH2; A je Cis alkil, fenil, prsten naftila, monociklični C3-10cikloalkil, biciklični G-10 cikloalkil, monociklični G-io heterocikloalkil, biciklični C2-10 heterocikloalkil, monociklični G-10 heteroaril, ili biciklični G 10 heteroaril; od kojih je svak: opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa; svaka R5 je, nezavisno, halo, cijano, Ci 6 alkil, G-shaloalkil, G-maril, C, 1C heteroaril, OR<*>, SR", C(0)OR", NR'-R1', NR'CfOjR11; pri čemu navedeni Gg alkil, C! 6 haloalkil, C& 10aril, i G 1C heteroaril su svaki opciono supstituisani sa ], 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<6>grupa; n je 0, 1, ili 2; svaka R% R°,R\i Rd je, nezavisno, H, Galkil, G6 haloalkil, ili Gioaril; pri čemu navedeni G &alkili Gioaril je opciono supstituisan sa 1,2,3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<5>grupa; svaka R<5>je, nezavisno, halo, cijano, G&alkil, G b haloalkil, ORal, NRclRdl, ili OC(0)Rbl;i svaka R<J!>, R", R<cl>, i R<J1>je, nezavisno, H ili G-6alkil; pri čemu navedeni G6alkil je opciono supstituisan sa supstituentom nezavisno izabranim od Cn alkoksi ili hidroksila; ili bilo koja R<cl>i R<cl>zajedno sa atomom N na koji su vezane, formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu, opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenata nezavisno izabrana od halo.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu a) jedinjenje je izabrano od: {l-{l-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il} -3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il} acetonitrila; {l-[l-(3-fluoro-4-hinolin-6-ilbenzoil)pipe.'idin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(3,5-difluorobenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-[l-(3,4,5-trifluorobenzoil)piperidin-4-il]azetidin-3-il} acetonitrila; {1 {l-(3-fluoro-4-metoksibenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-{7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(3-fluoro-4-hidroksibenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazcl-l-iljazetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-[2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-djpirimidin-4-il)-lH-pirazol-1- il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(cikloheksilkarbonil)piperidin-4-ilj-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il>acetonitrila; {l-(l-benzoilpiperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-lH-pirazoi-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; 2- [(4-{3-{cijanornetil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-il)karbonil]benzonitrila; 3- [(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7M-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-il)karbonil]benzonitrila; 4-[(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH il)karbonil]benzonitrila; {l-{l-[(6-hloropiridin-24l)karbonil]piperidin-44l}-3^4-(7H-pirolo[2,3-d]pirim i!]azetiđin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(pirazin-2-ilkarbonil^ 1} acetonitrila; {3-[4-(7H-pirolo[23-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-il]-l-[l-(3-tienilkarbonil)piperidin-4-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(l,3-oksazol-2-ilkarbonil)piperidin-4-il]-3-[4-{7H-pirolo [2,3-d]pirimtdin-4-ilHH-pirazol-HI]azetidin-3- il}acetonitrila; {l-(l-{[2-metil-5-(trifluoromet^ 4- il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-ij}acetonitri!a; 3-[(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2r3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-14i]azetidi iI)karbonil]-5-fluorobenzonitrila; {l-[l-(3-hlorobenzoil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-tt}acetonitrila; {l-[l-(3-bromobenzoi!)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pira2ol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; (3-[4-(7H-piroio[23-djpirimidin-44l)-lH-pira^ il}azetidin-3-il)acetonitrila; (3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-14lj-l-{l-[3-(trifluorometil)benzoil]piperidin-4-il}azetidin-3-il)acetonitrita; {l-{l-[3-fiuoro-5-(trifluorometil)benzoil]piperidin-44l}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(3,5-dihlorobenzoil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[I-(3^lucrobenzoi!)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-i-tl}azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(44luoro-3-metoksibenzoil)piperidin-44^ il]azetidin-3-il>acetonitrila; {l-[l-(2-fluoro 5-metoksibenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-it>acetonitrila; {l-[l-(3-hloro-5-f1uorobenzoil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolot2,3-d]pirimidin-4Hl)-lH-pira 3-il}acetonitri!a; {l-[i-(3-bromo-5 f1uorobenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirirnidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{t-[(2,5-dihloro-3-tienil)karbonil]piperidin-4-ii}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH il]azetidin-3 il}acetonitrila; {l-[l-(3-metoksibenzoil)piperidin-44l>3-^ il}acetonitrila; {3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-14l]-l-[l-(2,4,5-trif[uoro-3-rnetoksibenzoil)piperidin-4-il]azetidin-3-il}acetonitnla; {l-[l-(3,5-dimetoksibenzoil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44I)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(3-hloro-4-fluorobenzoil)piperidin^ 3-il}acetonitrila; {l-[l-(3,4-difiuorobenzoil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-piro!o[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-14l]azetidin-3 i!}acetonitrila; {l-[l-(3-fluoro-S-metol<sibenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-t azetidin-3-i!}acetonitrila; {l-[l-(2-hloro-6-metoksiizonikotinoil)piperidin-4-il]-3-[4-{7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetiđin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(5-fluoro-2-metoksibenzoil)piperidin-44l]-3-[4-'7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(2-fluoro-6-metol<sibenzoil)piperidm^ il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(4-fluoro-2-metoksibenzoil)piperid'm^ i I ] azeti d in -3- i I }a ceton i t ri la; {l-[l-(2,3-difluoroben^ il}acetonitrila; {l-[l-(2,4-difluorobenzoil)piperidin-44l]-3^4-(7H-p^ il}acetonitrila; {l-[l-(2,5-difluorobenzoil)piperi^ ii}acetonitrila; {l-[l-(2,6-difluorobenzoil)piperidin-44l]-3-[4-(7H^ il}acetonitrila; {1 {l-[2-nuoro-6-(trifluo^ l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-it)-lH-pirazol-l-il]-l-[l-(2,3,4-trifluorobenzoil) 3-il}acetonitrila; {3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i))-lH-pirazol-l-il]-l-[l-(2,3,6-trifluoroben 3-il} acetonitrila; {3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-il]-l-[l-(2,4,5-trifluorobenzoi!)piperidin-4-il]azetidin-3-il}acetonitrita; {3-[4-{7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-l^ 3-il}acetonitrila; {l-[H3,5-d!bromo-4-metoksibenzoil)piperidin-4^ il]azetidin-3-il}acetonitrila; 3^(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pir^ il)karbonilJ-6-(dirnetilamino)-2-fluorobenzonitrila; {1 -{l-[3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil]<p>i<p>eridin-44l}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-dJpirimidin-4-il)-lH-pirazol-HI]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-(l-{[4-hloro-6-(trifluorometil)piridin-24l]karbonil}piperidin-44l)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-i0azetiđin-3-il}acetonitrila; {3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pira^ il}acetonitrila; 5-[(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-piroio[2f3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-il]a il)karbonii]-2-metoksibenzonitrila; {3-[4-(7H-pirolo[23-dJpirimidin-44l)-lH-pirazol-14l]-)-[l-(2,3/5,6-tetrafluorobenzoii)piperidin-44l]azetidi il}acetonitrila; (3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-ii]-l-{1^2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}azettdin-3-il)acetonitrita; {l-[l-(4-fluoro-3-hidroksibenzoil)piperidin-4 il] 3 [4 (7H pirolo[2,3 d]pirimidin 4-il) lH-pirazol 1-il]azetidin-3-il}acetonitrila; 5-t(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-it)-lH-pirazol-14l]azetidin-14l}piperidin-t-il)karbonil]-2-(dimetilamino)benzonitrita; {l-{l-[4-(dimetilamino)-2,3,5,6-tetrafluoroben^ lH-pirazol-l-il]azetidin-3 il}acetonitrila; {l-[l-(3,5-diflLioroizonikotinoil)piperid;n-44l]-3^4-(7H-p(rolo[2,3-d]pirirnidin-4-il)-] H-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-[3-fluoro-4-(metiltio)benzoil]piperidin-44^ il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(4-hloro-3-fluorobenzoil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(3-fluoro-4-metilbenzoil)piperidin-44lj-3^ 3-il}acetonitrila; {l-[l-(2,5-dimetil-3-furoil)piperidin-44l]-3-[4-(7H^ 3- il}acetonitrila; 4- [(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-<p>irolo[2,3-d]<p>inmidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-il)karbonil]-2-fluorobenzonitrila; {l-[l-(2-fluorobenzoil)piperidin-44l]-3-[4<7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il} acetonitrila; {l-[l-(4-nuorobenzoil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-iH-pirazol-l-ii]azetidin-3-il} acetonitrila; {l-[l-(2-tienilkarbonil)piperidin-44l]-3^4-(7H-piroat[2,3-đ]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-iljazetidin-3-il}acetonitrila; {l-{ l-[3-metoksi-5-(trifl uoro il)-lH-pirazol-14l]azetiđin-34l}acetonitrila; {l-l-t3-hidroksi-5-(trifluorometil)-2-tienilkarbonil]piperidin-4-il}-lH-pirazoi-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-[(4-metoksi-3-tiem^ i I ] azetid i n - 3-i 1} a ceto n i tri f a; {l-{l-[(5-metil-3-tienil)kait^ iljazetidin-3-il}acetonitrifa; {l-{l-[(5-hloro-4-metoksh3-tienil)karbonil]pipe^ 1 - i I] azetid i n-3 - i I }aceton itr i la; {l4l-[(2-bromo-3-tienil)karbonil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-piroto [2,3-d]pirimiđin-44l)-lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-[(3-hioro-2-tienil)karbonil]piperidin-4-il}-3-3-[4-(7H-pirolo [2,3-d]piirmidin-441)-lH-pirazol-l-il]azetidin-34l}acetonitrila; {i-{14[(5-hloro-2-tienii)karbonil]pipendin-4-il}-3-3-[4-(7H-piro!o [2,3-d]pirtmidin-4-il)-lH-pirazol-l-i!]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{-[(3-metil-2-tienil)karbonil]piperidin-44^ i I ]a zeti d i n - 3-il }a ceton i t ri la; {l-{l-[(4-metil-2-tienil)karbonil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]ptrimidin-44l)-lH-pira il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-[(5-metil-2-tienil)karbonil]piperidin-44l}-3-[4-(7H"pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH it]azetidin-3-il}acetonitrila; {!-{] 4^(3-metoksi-2-tienil)karbonil]piperidin-44l}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol^ il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-[2-lfuoro-4-(trifluorometil)benzoil^ 14l3azetidin-3-il}acetonitrila; 4-[(4-{3-{cijanometil)-3-[4-{7H-piro^ il)karbonil]-3,5-difluorobenzonitrila; {l-[l-(3-hloro-44iidroksibenzoil)piperidtn-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimtdin-44l)-lH-p i!]azetidin-3-il}acetonitrila; [3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH^ piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-14l]-l-(i-{[6-(trinuorometil)pi razin-2-il]karbonit}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitrila; {l-[l-(l-naftoil)piperidin-4-il]-3 [4-(7H-pirolof2,3-d]pirirnidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitriia; {3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazohi-il]-l-[l-(htnolin-34fkarbonil)piperidin-44 341} acetonitrila; {3-[4-(7H-pirolo[2r3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-141]-l-[l-(hinolin-64lkarbonil)piperidin-44l]azetidin-3-il} acetonitrila; {l-il-(l-benzotien-24lkarbonil)piperidin^4l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazo!-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-f(3-hloro-6 fluoro-l-benzotien-2-il)karbonil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-]-il]azetidin-3-il{ acetonitrila; {l-{l-[(34iloro-4-fluoro-l-benzotien-2-il)ka^ lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; [3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH^^ piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pra^ piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-{i-{[7-(trifluorometil)-l-benzotien-2-il]karbonil} piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetomtrila; {l-[l-(l-benzotien-34ikarbonil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-đ]pirimidin-4-il}-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {3-[4-(7H-pirolo[2>d]pirimtđin-44l)-lH-pi^^ pi pe riđ i n -441 ]a zetid i n -3 - i I} aceto nitri la; [3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimiđin-4-ilj-lH-p^ il)azetidin-3-il]acetonitrila; {l-[l-(2,3-dihidro-lH-inden-2-ilkarlxpni!)piperidin-4H l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-[(4,4-diNuorodkloheksil)k^^ il]azetidin- 3-il}acetonitriia; {l-[l-(cikloperitilkarbonil^ il}acetonitrila; {l-[l-(cikiohepti!karbonil)piperidin-4-i!]-3-[4-(7H-piro!o[2,3-d]pirim il}acetonitrila; 0- {l-[(3-metoksidkloheksil)ka^ il]azetidin-3-il>acetonitrila; {l-{l-[(4-fenildk!ohel<sil)karbo i I ] azeti d in-3-i I }a ceton i t ri la; {l-(l-{[4-(4-hlorofenil)dkloheksil^ 1- il]azetidin-3-il}acetonitrila; 6-{4-[(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7^ il)karbonil]piperidin-l-il}nikotinonitrtla; {l-{3.-{[[l-(5-hloro-3-fluoropiridin-2-il)piperidin-4 il]karbonil}pfperidtn-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimtdin-4-il)-lH-pirazol-l-tl]azetidin-3-il}acetonitri(a; 2- {4-[(4-{3-(djanomebl)-3-[4-(7^ il)karbonil]pipeririin-l-il}-6-metilnikotinonitrila; {l-[l-(fenilacetii)piperidin-4-il]-3-[4^ {l-{l-[(l-fenildklopropil)karbo^ i Ija zeti d i n - 3 - il }a cetonitri la; {l-(l-{[l-(4-hlorofenit)dkloprop l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-[(2,6-dihlcrofenil)acetil]pipe^ 3- ii}acetonitrila; {i-[l-(mezitilacetil)piperidin-4-il]-3-^ {l-[l-(bifenil-44lkarbonil)piperidin^^ 3- i!}acetonitrila; ■(3-nuoro-44zohinolin-641benzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-p l-it]azetidin-3-il}acetonitrila; {i-[l-(2,6-difluoro-4-piridin-34lbenzoil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]p:rimidi l-il]azetidin"3-il}acetonitrila; {l-[l-(3-fluoro-4-piridin-4^ il]azetidin-3-il}acetonitrila; 4'-[(4-{3-(đjanometil)-3-[4-(7H-p^ il)karbonil]-2'-fluorobifenil-44?arbonitrila; 4'-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-piro^^ il)karbonil]-2',3-difiuorobifenil-44<arbonitrila; {l-[l-(2-lfuoro-4-piridin-3-ilbenzo^ il]azetidtn-3-il}acetonitrila; {l-{l-[4-lfuoro-3-(l,3-tiazol-2-il)bera^ l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; { H H3-f luoro-4-( 1,34;iazol-2^ l-il]azetidin-3-i!}acetonitrila; {l-[l-(3-nuoro-4-piridin-3-ilbenzo il]azetidin-3-il}acetonitrila; 4'-[{4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-14l]azetidin-14l}pi il)karbonil]-2' fluorobifenil-2-karbonitrila; 44(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-piro^ il)karbonil]-2'-fluorobifenil-34<arbonitrila; 4'-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-]4 il)karbonii]bifenil-4karbonitriia; (3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidi^ 4- il}azetidin-3-it)acetonitrita; 4'-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3 -đ]pirirnidirv4-iS) lH-pirazol- 1-i!lazetidin-l-il}piperidin-l-it)karbonil]-2',5-dif!uorobifenil-3-karbonitrila; {l-[H3-fiuoro-4-hinoiin-54 it]azeu*din-34l}acetonitrila; {l-[l-(3fluoro-44zohinolin-5-ilfaenzoil)piperidin-4-i!]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirim l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[H3-fluoro-44zohinoltn-84!benzoil)pi^ l-it]azetidin-3-il}acetonitrila; {i-[I-(3-ifuoro-4-hino!in-8-ilbenzoil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimid ii]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(3-fluoro-44zohinolin-74ibenzoil)piperidin-440^ i-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(3-fluoro-44iinolin-74fo^ i I ]azeUd in - 3 4l}a ceton itri la; {l-[l-(3-ftuoro-44midazo[l,2-a]piridin-64lbenzoil^ lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-[4-(l,3-benzoksazol-24l)benzoiOpiperidin-44l}-3^ i I ]azetid in - 3 4l}a cetonitri la; {l-{14J4-(l,3-benzoksazol-24l)-3-fluorobenzoil]piperidin-44l}-3-[4-(7H-pirolo[2f3-d]pirimid il]azetidin-3-il}acetonitrila; 3- [(3-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pi^ S.Z.ljokt-S-iOkarbonilJ-S^luorobenzonitrila; {l-[8-(3,4-difluorobenzoif)-8^^ l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; 4- [(3-{3-(đjanometil)-3-[4-(7H-piro^^ 3.2. l]okt-84!)karbonil]-2-fiuoro benzonitrila; {l-[8-(4-hloro-3-fluorobenzoil)-8-azabicikio^ l-il]azetidin-34l}acetonitrila; {l-{8-p-nuoro-2-(trifluorometil)izonikotino^ 4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; [3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-14l]-l-(3-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]karbonil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)azetidin-3-il]acetonitriia; (3-[4-(7H-pirolo[2,3-dJpirimidin-44l)-lH-pirazo!-14l]-l-<8-[2-(trifluorometil)izonikotinoil]-8-azabiciklo[ 3.2.1]okt-3-il)azetidin-3-il)acetonitrila; {l-[8-(ciklopentilkarbonii)-8-az3biciW^^ l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {3-[4-(7H-pirolo[23-d]pirimidin-44l)-l^ 3.2.1]okt-3-i!]azetidin-3-il}acetonitriia; {1 -[8-(dkloheksilkarbonil)-8-azabidkio[3.2.1 ]okt-3-il] -3 -[4-(7H- pirolo[2,3 -d ]pirimtd in-4- il)-1 H-pirazol-i-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{8-[(4,4-difluorociklohel«il)karbonil]-8-azabidklo[3.2.1]okt-3-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirirnidin-4-il)-lH-pirazoi-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(3-fluorobenzoil)-2-metilpiperidin-4-il]-3-[4 (7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-iO-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {i-[l-(3-fluorobenzoil)-2 metilpiperidin-4-il]-3 [4-(7H-piroIo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-141]azetidin-3-il}acetonttrila; {l-l-[(4,4-dinuorocikloheksil)karbonil]-2-metilpiperidin-44l}-3-[4-(7H-pirolot2,3-d]pirim il]azetidin-34l}acetonitrila; {l-[l-(3-fluorobenzoil)-4-metilpiperidin-44l]-^ 3- il}acetonitrila; {t-[l-(cikloheksilkarrx>nil)-4-metilpiperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pira il]azetidin-3-i!}acetonitrila; 4- {3-(djanometil>3-[4-(7H-pirolo[2,3-đ]pirim^ (trifluorometil)fenil]ptperid)n-l-karboksamida; 4-{3-{djanometil)-3-[4-{7H-pirolo[2,3-đ]pi^^^ p i rid i n -441] pi peridi n -1 -ka rbo ksa m ida; 4-{3-(djancmetil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimid^^ piperid in-14<arboksarn ida; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirim^ fenil]piperidin-l-karboksamida; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il> fenil]piperidin-l karboksamida; N-(4-bromo-3-tienil)-4-{3-(djanom^ l-il}piperidin-l-karboksamida; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d3pM^ piperidin- 1-karboksamida; N-(2-hloro-6-metilfenil)-4-{3-(djanometil)-3-^ il}piperidin-14<arboksamida; N-(2-hloro-4-fluorofenil)-4-{3-(djanometi!)^ i I }pi perid i n -1 -ka rboksa m ida; N-(2-hlorcfenil)-4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-p^^ karboksamida; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44f)-lH-pirazol-14l]azetidin-l-il}-N-[2-( fenil]piperidin-14<arboksamida; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44))-lH pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-[4-(trifiuorometii) piridin-3-il]piperidin-l-karboksamida; 4-{3-(djanometil)-3-[4-{7H-pirolo[2,3-djpirimk^^^ fe n i I ] pi pe ri di n -1-ka rboksa mida; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[23-d]pirimiđ^ fenil]piperidin-l-karboksamida; N-(5-hloro-2-metilfenil)-4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2r3-d]pirimidin'44l)-lH-pirazol-14l]azetidin-l-il}piperiđin-l-karboksamida; 4-{3Kdjanometii)-3^4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-(2-fluororenil) pi pe ri d i n -1 -ka rboksa m ida; 4-{3-{djanometii)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pi^ (trifluorometil)fenil]piperidin-l-karrxiksam 4-{3-(djanonietil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-14ljazetidin-l-il}-N-(2,4-din piperidin-1-karboksamida; 4-{3-(ci3anomebl)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-14l}-N-(2J3,4-triFluorofeni piperidin-l-karboksamida; 4-{3-Cciiancmetil)0-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-(2,3,5-trifluorofenil) piperidin-l-karboksamida; 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-piVoio[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-(2,S-difluo piperidin-l-karboksamida; 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-piroio[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazo)-l-il]azetidin-l-il>-N-(3,5-difluorofenil) piperidin-l-karboksamida; 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-piroio[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazoi-l-il]azetidin-l-il)-N-(3,4-difluorofenil) piperidin-l-karboksamida; N-(3-hloro-2-fluorofenil)-4-{3-(dianometil)-3-[4-(7H-pirolo[23-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksamida; N-(4-hloro-2-fluorofenil)-4-{3-(djanometii;-3-[4-(7H-pirolof2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}pi peridin-l-karboksam ida; 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-piroio[2,3-d3pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-3-tienilpiperidin-1-karboksamida; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-(2-metoksifenil) piperidin-l-karboksamida; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-piroio[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-ii}-N-(3-metoksifenil) piperidin-l-karboksamida; 4-{3-(djanometil}-3-[4-(7H-pirolot2,3-d3pirimtdin-4-il)-lH-pirazol-l-tl]azetidin-l-il}-N-[4-(trifluorometoksi) fenil]piperidin-l-karboksamida; N-(3-hlorofenil)-4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksamida; N-(4-htorofenil)-4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksamida; 4-{3-{djanometii)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-it)-lH-pirazol-l-il]3zetidin-l-il}-N-(2-metilfenil) piperid in- 1-karboksam ida; 4-{3-(djanometii)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-(2,S-dimetoksifenit) piperid in- 1-karboksamida; 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-piro^ m etilf en i I) pi peri d in -1 -ka rbo ksa m id a; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i^ piridin-2-il]piperidin-14<arboksamida; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin^ 3- i I) piperi d i n - i -karboksa m id a; 4- {3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-đ]pirimidin-4-^^ ka rboksa mid; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il^^ tiazol-2-il)pi perid in-ka rboksa mida; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimiđin-4-!l^^ l,3-tiazol-2-il)piperidin-l-karboksamida; N-l,3-benzotiazol-2-il-4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-piroto^ 1- il}piperidin-l-karboksamida; 4-{3-(ajanometii)-3-l4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin^^ 2- i l)piperidi n- 1-karboksamid; N-[4-(4-hloroefnil)-l,3-tiazol-2-il]-4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidiri-4-il)-lH-pirazol-1- il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksarnida; 4- {3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimid^ 5- il)piperidin-l-karboksamida; 4-{3-(cijanometii)-3-[4-(7H-piroio[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-14l]azetidin-14l}-N-(l,3-dimeti i H-pirazol-5-il)piperidin- 1-karboksamida; 4-{3-(cijanometif)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-14l]azetidin-l-il}-N-(2-metilpiridin-3- ii)piperidin-l-karboksamida; 4- {3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]piriiTiidin-4-ii)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-(6-fluoro-2-meti!piridin-3-il)piperidin-l-karboksamida; 4-{3-(djariometil)-3-[4-(7H-pirolo[2/3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-ilJazetidin-l-il}-N-(2-fluoro-6-meti!piridin-3-il)piperidin-l-karboksamida; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimi^^ piridin-2-il]piperidin-l-karboksamida; 4-{3-{djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidtn-4-!l)-lH-pirazoi-14t]azetidin-14l>-N-(3-fluoropiri 2- il)piperiđin-l-karboksamida; 4-{3-{djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-ii]azetidin-l-il>-N 2- iQpiperidin-l-karboksarnida,* 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-djpirim^ 3- il)piperidin-l-karboksamida; 4- {3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazo!-l-il]azetidin-l-il}-(vi-[2-metil-6-(trif!uorometil)piridin-3-il]piperidin-l-karboksamida; metil 2-{[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-ii]azetidin-l-il}piperidin-l-il)karbonil]aminobenzoata; metil 2-{[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-piroio[2,3-d]pirimidin^-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-il)karbonil]amino}-S-fluorobenzoata; metil 4-{[(4-{3-(d]anometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]piriniidin-4-it)-lH-pirazol-l-il]azetidiri-l-il}piperidin-l-il)karbonil]amino}-3-fluorobenzoata; 3-[{4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]3zetidiri-l-il}piperidin-l-il)metil]-6-(dimetilamino)-2-fluorobenzonitrila; {l-[l-(3,5-dihlorobenzil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-l-[24iloro-5-(trifluorometil)benzil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-3-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-[2-fluoro-3-(trifluorometil)benzil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-34l}acetonitrila; {l-{l-[2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil]piperidin-4-il}-3-L4-(7H-piroio[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-[(2-hlorohinolin-3-il)metil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-ii}acetonitrila; {l-[l-(3,S-difluorobenzil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-[2-fiuoro-4-(trifluo^ 1- il]azetidin-3-ii}acetonitrila; {l-[l-(2,4-difluorobenzil)piperidin-44l]-3-[4-(7H^^ il}acetonitrila; {l-[l-(2-f1uoro-6-metoksibenzi!)piperidin-4-iO-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pfrim 3-il}acetonitrila; {l-[l-(2,3-dihlorobenzil)pipeirdin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[23-d]pirimidin-4-il)-lH il}acetonitrila; 5- [(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-đ^ il)metil>2-fluorobenzonitrila; {l-{l-[4-(l,2,3-oksadiazol-44l)benzil]piperidin^4l}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazot-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; 2- [(4-{3-(djanometil)-34;4-(7H-pirolo[2,3-đ^ il)metil]benzonitrila; 3- [(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-14l]azetidin-l-il}piperidin-l-il)metil]benzonitrila; 6- [(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-i!)metil]-2-metoksinikotinonitrila; {l-{l-[(2,6-dibromopiridin-44i)metil]piperidin-44l}-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirirnidin-441)-lH-pir3Zol-l-ii]azetidin-3-ii}acetonitrila; {l-{-[(2-bromopiridin-4-il)metil]piperidin-44l}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-il]azettdin-3-il}acetonitri!a; {l-[l-(24iloro-6-fiuorobenzil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-14l]azetidi 3- il}acetonitrila; {l-[l-(3-h!oro-2,6-difluorobenzi!)piperidirr44l]-3^4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-i I ]azetid i n-3-i I >a ceto n i tri ta; 4- [(4-{3-(djanometil)-343-(7H-pirolo[2,3-il ;metil]-2-f luorobenzonitrila; {l-{l-[(5-metil-3-fenilizol<sazol-44l)metil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-piro)o[2,3-d]pirirnidin 4-il)-lH-pira2oi-1- il]azetidi n-3-ii}acetonitrila; {l-(l-{[3-fluoro-2- (trifluorometii}piridin-44l]metil}piperidin-44l)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {I-[l-(l-benzofuran-24lmetil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-14 3-il}acelonitrila; {l-[l-(3-fenokstbenzil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetcnitri!a; {l-[l-C2,3-dihidro-l,4-benzcKJiksin-64lmetil)piperidin-44l]0-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44 l-il]azetidjn-3*il}acetonitrila; N{44^(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-piro^ i l)metii] piridin-2-i l}-2,2-dimetilpropanam ida; {l-{ll-[3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil^ lH-pir3zol-l-iljazetidin-3-il}acetonitrita; {l-{l-[(3,5-dihloropiridin-44l)metil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-l-il ]a zeti d i n - 3 4 i}a ceton itri I a; {l-{-[(24iloro-6-metoksihinolin-34l)metil]piperidin-44l>-3-[4-C7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH l-il]azetidin-34l}acetonitrtla; {l-[l-(24iloro-3,4-dimetoksibenzil)piperidin-44l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; 3-[(3-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pm^ 3.2.1]okt-8-il)metil]-6-(dimetilamino)-2-fluorobenzonitrila; {l-[8-(2-hloro-3,6-dinuorobenzil)-8-azabidklo[3.2.1]okt-34l]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-440-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; 3-[(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-14l]azetidin-14l}-2-m l-il)metil]-6-(dimetilamino)-2-fiuorobenzonitrila; 3-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo l-il)metil]-6-(dimetilamino)-2-fluorobenzonitrila; {l-[l-(24iloro-6-fluorobenzi()-2-metitpiperidin-44i]-3-[4-(7H-pirob[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetid in-3-il}acetonitri la; {l-[l-(2-hloro-6-fluorobenzil)-2-metilpiperidin-4-^ il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-[(l-metil-lH-pirazo!-5-il)sulfonil^ 1- il]azetidin-34l}acetonitrila; 2- [(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol-14l]azetidin-14l}pip il)sulfbnil]benzonitrila; 3- [(4-{3-(cijanometil)-3-[4-{7H-piorlo[2,3-d^^ i I )su Ifo n i I] benzo n itri la ; 4- [(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-<p>irolo[2,3-d]<p>irimidin-4-il)-lH-<p>irazol-14l]azetidin-l-il}piperidin-l-i I )su Ifo n i I] benzo n itri la; 5- [(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazoi-i-il]azetidin-l-il}piperidin-l-il)sulfonil]-2-(dimetilamino)benzonitrila; {1-{1-[(1-metil-lH-pirazol-3-il)sulfonil]p^ l-il]azetidin-3-ii}acetonitri)a; {l-[l-(cikfoheksitsulfonil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(ciklopentilsulfonil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]piirmidin-4-il)-lH-pirazol-l-iljazetidin-3-ii}acetonitrila; {l-[l-{metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-t4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il3azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(etilsulfonil)piperiđin-4-il]-3-[4-(7H^^ {l-[l-{ciklopropilsulfonil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-piro!o[2,3-d]pirimidin-4il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(izopropilsulfonil)piperidin-4-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimtdin-4-il)-lH-pirazol-l-ilJazetidin-3-il}acetonitriia; {!-{-[(l-metil-lH-imidazol-4-il)sulfonii]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-ii]azetidin-3-il)acetonitrila; {l-{l-[(l,2-dimetil-lH-imidazol-4-ii)sulfonil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazoI-1 - i IJazetid i n-3 - i I }acetonitri la; {l-{l-[(3,5-dimeti(izoksazol-4-it)sulfoniI]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il)acetonitrila; {l-{l-[3-fluoro-2-(trifiuorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; 3-[(4-{3-(cijanometil)-3-[3-(7H-piroIot2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-ii]azetidin-l-il}piperidin-l-il)karbonil]benzonitrila; 3- [(4-{3-(cijanometil)-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-il)karbonil]-5-fluorobenzonitri!e; 4- [{4-{3-(ciianometil)-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-il)karbonii]-3-fluorobenzonitrila; 4-[(4-{3-(cijanometil)-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-i l)ka rbon il]-3,5 -d i Ouo robenzo n i tri la; {l-{l-(5-fluoro-2-(trifiuorometil)benzoil]piperidin-4-il}-3-[3-(7H-pirolo[2,3-djpirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-3 il}acetonitrila; {l-{l-[3-fluoro-4-(trifluorometii)benzoil]piperidin-4-il}-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; (3-[3-{7H-pirolot2,3-d]pirimidin-4-i))-lH-piro!-l-il]-l-{l-[3-(trifluorometil)benzoil]piperidin-4-il}azetidin-3-il)acetonitrila; {l-{l-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzoiljpiperidin-4-il}-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-3-ii}acetonitrila; {3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]-l-[l-(2,3,6-trifluorobenzoil)piperidin-4-il]azetidin-3-it}acetonitrila; {3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]-l-[l-(2-tienilkarbonil)piperidin-4-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-[2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil]piperidin-4-il}-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {1-{1 [2-fluoro-5-(trifluorometil)r>enzoil]piperidin-4-il}-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-lH-pirol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{l-[3-fiuoro-5-(trifluorometil)benzoil]piperidin-4-il}-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{ l-[4-lfuoro-3-(t^ il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(2,3-difluorobenzoil)piperldin-44IJ-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin il}acetonitrifa; { H i-(3,4-dif luorobenzoi^ il}acetonitri!a; {l-[l-(2,5-difluorobenzoil)piperidin-4-il]-3-[3-(7H-pi^ il}acetonitrila; {l-[l-{2,6-difluorobenzoil)piperidin-4-il]-3-[3-(7H-piro^^ il}acetonitrila; {3-[3-{7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]^^ il}acetonitrila; {l-{l-[2-fluoro-3-(trifluorometoksi)benzoil]pipe^ 1- it]azetidin-3-il}acetonitrila; <l-< 1 -[^-hidroksi-3-Ctrifluoronrtetjl>t>en20.i]pi peridin-4-il>-3-[3-(7H-piroto[2,3-d]pirimidin-^-il)-lH-pirol-1 - i I] a zetid i n-3 - i I} acetonitr i la; 4-{3-{ctianometil)-3-p-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44I}-lH-pirol-14l]azebdin (trifluorometil)feni!]piperidin-14;arbok5amida; 4-{3-(cIjanomehl)-3-[3-(7H-pi^ 3- il)piperidin-1-karboksamida; 4- {3-(đjanometil)-3-[3-(7H-pirolo[2>d]pirimidin-4-^ Ctrifluorometit)piridin-3-il]piperidin-14<arboksamida; 4-{3-(đjanometil)-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimM^ piperidin-l-karboksamida; 4-{3-(cijariometil)-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirirnidin-4-ii)-lH-pirol-l-il]azetidin-l-il}-N-(2-cijanofenil) piperidin-l-karboksamida; 4-{3-(cijanometil)-3-t3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-l-il}-N-(2-metoksifenit) piperidin-l-karboksamida; N-(2-hloro-4-fluorofeniiH-{3-(cijanometii)-3-[3-(7H-piroto[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-1 - i 1} pi perid i n-1 -karbo ksa m ida; 4-{3-(cijanometil)-3-[3-{7H-pirolo[2,3-đ]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il3azetidin-l-il}-N-[3-(trifluorometil) piridin-2-ii)piperidin-l-karboksamida; 4-{3-(cijanometil)-3-[3-(7H-pirolot2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]azetidin-l-il}-N-[4-(trifluorometil) piridin-3 il]piperidin-l-karboksamida; 4-{3-(cijanometil)-3-[3-{7H-pirolot2,3-d]pirirnidin-4-ii)-lH-pirol-l-il]azetidin-l-il}-N-(3-fluoropiridtri-2- il)piperidin-l-karboksamida; N-(4-hloro-2-djanofenil)-4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-i!]azetidin-l-il>piperidin-l-karboksamida; {l-{l-[3-fluoro-2-(trif1uorometit)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitriia; 4-[(4-{3-(djanometil)-3-[4 (lH-<p>irolo[2,3-b]<p>iridin-4-il)-lH-<p>irazol-l-ii]azetidin-l-il}piperidin-l-il)karbonil]-3-fluorobenzonitrila; {l-[l-(3-fluoro-4-hidroksibenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(lH-piro!o[2,3-b]piriđin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3- il}acetonitrila; {l-[l-(2-f!uoro-4-hidroksibenzoil)piperidin-4-il]-3-^ 3- il}acetonitrila; {l-{l-[5-bloro-2-(trif1uorometi!)izontkotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(lH-piro!o[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; [3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-(l{[2-{trifluorometil)pirimidin-44l]karbonii}piperidin-4- il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-(l{[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]karboriil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-(l<[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]karbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetoniLrila; {l-({l-[(4,4-difluorodkloheksil)karbonil]piperidin-4-il>-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-it)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-iI>acetonitrila; 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-H (trifluorometil)fenil]piperidin-14<arboksarriida; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]pm^ piperidin-l-karboksamida; N-(2-hloro-4-fluorofenil}-4-{3-(cijanometil^ 1 - i 1} pi perid in-1 karbo ksa m ida; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilH 3- il)<p>i<p>eridin-lkarboksamida; 4- {3-(djanometil)-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin^ pi rid in-4-il] pi perid in -1 -ka rbo ksa m ida; 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(lH-pirolo[2,^^ piridin-3-il]piperidin-l-karlx)ksamida; 4-{3-(cijanometil)-3^4-(lH-pirolo[2,343]piridin-44l)-lH-pirazol-14l]azetidin-l-il}4M-(2-fiuorofenil) pi peridi n-1 karboksamida; N-(2-hlorofenil)-4-{3-(cij3nometil)-3-[4-(lH-pirolo[2,34o]piridin-44l)-lH-pirazol-l-il]azetidin-i-il}piperidin-l karboksamida; 4- {3-(cijanometi!)-3-[4-(lH-pirolo[2f34j]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-[4-cijano-2-{trifluoromettl)fenil]piperiđin-l-karboksamida; N-(4-cijano-2-fluorofenil}-4-{3-(djanometi!)-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-44l)-lH-pira l-il}pipertdin-l-karboksamida; N-(2-htoro-4<ijanofenil)-4-{3-(cijanometil)-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-14!} piperidin-l-karboksamida; (3-[4-(5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]pm^ piperidin-4-il}azetidin-3-i!)acetonitrila; 5- [(4-{3-(djanomebl)-3-[4-(5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l.-il}piperidin-l-il)karbonil]izoftalonitrila; 3- [(4-{3-(cijanomebl)-3-[4-(5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-il)karbonil]-5-fluorobenzonitrila; 4- [{4-{3-(cijanomeHI)-3-[4-(5-fluorc-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-14l]azetidin-l-il}piperidin-l-il)karbonil]-3-fluorobenzonitrila; 5- [(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(5-fluoro-lH-pirolot2/3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-ii}piperidin-l-il)karbonil]-2-fluorobenzonitrila; {l-{l-[(5-nuoropiridin-2-il)karbonil]piperidin-4-il}-3-[4-(5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-i))-lH-pirazol-1- il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(3-fluoroizonikobnoil)pi<p>eridin-4-il]-3-[4-C5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(3,5-difluoroizonikotinoil)piperidin-4-il]-3-[4-(5-fluoro-lH-pirolo[2,3-bjpiridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(3-fluoro-4-hidroksib«nzoii)piperidin-4-il]-3-[4-(5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]pirtdin-4-il)-lH-pirazol-l-ii]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-[l-(2-nuoro-4-hidroksibenzoil)piperidin-4-il]-3-[4-(5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-ii]azetidin-3-il}acetonitrila; 2- [(4-{3-(djanometil)-3-[4-(5-fluoro-lH-piroio[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-1- il)karbonil]terftalonitrila; 4-[(4-{3-(djanometil)-3-[4-(5-fluoro-lH-pirofo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazo)-l-iljazetidin-l-il}piperidin-1 -il) karbonil]-2-f luorobenzonitrila; {l-{l-[5-hloro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(5-fjuoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{ 11 - K4,4-difl uorodkloheksil)ka rbonil^ il]azetidin-3-il}a cetoni tri la; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]piperiđin-l-karboksamida; 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-[3-(triftuorometil)piridin-2-il] piperidin-1-karboksamida; 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(5-fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-3-il] piperidin-1-karboksamida; 4-{3-(djanometil)-3-[4-(5-fluoro-lH-piroio[2,3-b3piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-M-C3-(trifluorometi!)piridin-4-il]piperidin-l-karboksamida; 4-[l-(3-(cijanometil)-l-{H 4-il]-lH-piro!o[2,3-b]piridine-5-karbonitri(a; 4-{l^l-[l-(3-cijano-5-fiuorobenzoil)piperidin^-il]-3^^ 2,3- b] pirid i ne- 5 - ka r bo n i tri la; 4-{l-[l-[l-(4-djano-3-fluorobenzoil)piperidin-44^^ 2,3-b J pirid i ne- 5-ka rbo n i trt la; 4-(l-{3-(cijanometilH^l-(2,5-dibromoben 2,3-b]pirid in-5-karbonitri la; 4- ( l-{3-(cijanometil)-1-[ 1 -(3,5-dibromobenzoil)ptperidin-44l]azetidin-34l}-lH-pirazol-4-il)-lH-pirolo[ 2,3-b]piridin-S-karbonitrila; 2- [(4-{3-(cijanometil)-3-[4-(5-ctjano-lH-piro^ l-il)karbonil]terftalonitrila; 5- [vH-{3-(cijanometil)-3-[4-(5-đjano-lH-pirolo^ 14l)karbonil]izoftalonitrila; 4-{l-[l-[l-(4-cijano-2-fluorobenzoil)piperidin-4-il]-3-(d^ 2,3-b]pi ridin-5-karbonitri la; 4-{l-[Hl-(4-cijano-2,6-đifluoro b]piridin-5-karbonitrila; 4-{l-[l-{l-[54nloro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-44l}-3-(cijanom 4-il}-lH-piorlo[2,3-b]piridin-5-karbonitrila; {l-{ 1 -[54Hloro-2-(trifluorometil)izonikotinoil] piperidin-4-i l}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirim idin-4-ilj-lH-pirazol-1 - i I] a zet id i n-3 41} acetoratr i la; {l-{l-[5--Fluoro-2-(trinuo^ il]azetidin-3-il}acetonitrila; [3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pira^^^ piperidin-44l)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-[3-{7H-Pirolo[2,3-d]pirimiđin-4-il)-lH-pirol-i-H^^ 4-i l)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-[3-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4 ilj-lH-pircI-i-il] l-(l-{[4-(trifluorometil)-l,3-tiazol-2-il]karbonil} piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-[3-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirol-l-il]-l-(l-{[5-(trifluorometil)pirazin-24l]karbonil}piperid 4-iljazetidin-3-il]acetonitrila; {l-[l-(Metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirol-l-il]azetidin [3-[4-(lH-Pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l^^ 4-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-[4-(lH-Pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH^ piperidin-4-il)azetidin-3-il ]aceto n itri la; {l-[l-(MetilSulfonil)piperidin-44l]-3-[4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; [3-[4-(5-Fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-l^^ piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitrila; [3-[4-(5-Fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pira^^ piperidin-44l)azetidin-34l]acetonitrila; [3-[4-{5-Fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-44^ piperidin-44l)azetidin-3-il]acetonitrila; {3-[4-(5-Fluoro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]-l-[l-(metilsulfonit)piperidin-4-il]azetidin-3- il}acetonitrtla; 4- f l-(3-(Cijanometil)-l-{l-tS-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}azetidin-3-it)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitrila; i 4-(l-{3-CCijanometi))-l-[l-(metilsulfonil)piperidin-44l]azetidin-3-il}-lH-pirazot-4-il)-lH-pirolo[2,3-b]pi ridine-5-karbonttri la; ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kojeg od gore navedenih; ili b)jedinjenje je izabrano od: cis-{l-{(3-Metoksi-l-[341uoro-2-(trifluorometil)izonikotinoii]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]3zetidin-3-il}acetonitrila; {l-(cis-3-Metotei-l-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]karbonil}piperid lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{đs-3-Fluoro-l-[3-fluoro-2-( trifluorometil^^ 4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-(cis-3-Fluoro-l-{[2-Ctrif)uorometil)piriniidin-4-il]karbonil}piperidin-44i)-3^4-(7H-p 4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3il}acetonitrila; {l-{l-[3-Fluoro-2-(trifluorometiOizonikoh^ 4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-{14^34=tuoro-2'(trifluoromebl)izonikotinoil]3,3/4,5,S-pentadeuteropiperidin-44l{-3^4-(7H-pirob d]pirimidin 4 il) IH pirazol 1 il]azetidin 3 tl>acetonitpila; {l-{7-[3-Fluoro-2-(trifluoro d]pirirriidin-44l)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-(l-{[4-[(dimetilamino)metit]-6-(trifiuorome 2,3-d]pirirnidin-44l)-lH-pirazo!-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; 4-{3-(cijanomebl)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-44l)-lH-pirazol44l]azetidi 1 karboksamida; {i-L4^G-[(dimettlamino)metii]-3-f)uoro^ 2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-341}acetonitrila; 3- [(4-{3-(cijanomebl)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pir3zol-14l]azetidin-14l}piperidin-l-il)karixini]]-5-[(dimetilarriino)metil]berizonitrita; {l-(l-{[6-[(dimetilamino)metil]-2-(triftuororrietit)pirimidin-44l]karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[ 2,3-d]pirtmidin~4-il)-lH-pirazol-i-i!]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-(l-{[64^(metilamino)metil]-2-(trifluoro 2,3-d]pirimidin^-il)-lH-pirazol-i-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-(l-{[6-(azetidin-l-ilmetil)-2-(trifluorometil)pirimidin-44l]karbonil}piperidin-44l)-3-^ 2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-ii]azetidin-3-il}acetoniLrila; {l-(t-{[6-[(dietilamino)metil]-2-(trifluoro^ 2,3-d]pirimidin^-il)-lH-pirazol-i-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-(l-{[6-{[etil(metil)amino]metil}-2-(triflu^ 2,3-d]pirimidin-<f>l-il)-lH-pirazol-l-tl]azetidin-34l}acetonitrila; {l-{l-{3-(dilfuorometil)-54^(dimetilamino)mettl]benzoil}piperidin-44l)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-lH-pirazo!-l-il]azetidin-34l}acetortitrila; {l-U-{[6-(pirolidin-i4lmetil)-2-(trifluorometil)pirimidin-44l] karbonil}piperidin-44l)-3^4-(7H-pirolo[ 2,3d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-14l]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-(i-{[6-{[(3S)-341uoropirolidin-14n 3 [4-{7H pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-(l-{[6-{[(3R)-3-fluoropirolidin-14l]m 3^4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-141]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-(l-{[64^(3,3-difluoropirolidin-l-il)metil]-2 (trilfuorometil)pirimidin-44l]karbonil}piperidin-4-tl)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-(l-{[6-[(tert43utilamino)metil]-2-(tffl 2,3-d]pirimidm-4-il)-lH-pirazol-14l]azetidin-3-il}acetonitrila; {l-(l-{[6(hidroksimetil)-2-(trifluorom d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-34l}acetonitrila; {l-(l-{[6-[(izopropilamino)metil]-2-(trifluoro 2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pir3zol-14l]azetidin-3-il}acetonitriIa; {l-(l-{[6-[(etilamino)metil]-2-(trinuorometil)pirimidin-441]karbonil}piperidin-4-il)-3^4-(7H-piroio[2,3-dJpirimidin-4-il)-lH-pirazol-14l]azetidin-34l}acetonitrila; {l-(l-{[6-{[(2-metoksietil){metii)amino]metil}-2-(tnfluorometil)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-34l}acetonitrila; {l-(l-{[6-{[(3-hidroksipropil)(metil)amino]m il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol4-il]azetidin-34!}acetonitril3; propil 4-{3-(djanometil)0-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-14l]azetidin-14l}piperidin-1 karboksilata; ciklobutilmetil 4-{3-(cijanometil)-34^4-(7H-piroio[2,3-d]pirirriidiri'4-il)-lH-pir3zol-l-il]azetidin-i-il{piperidin-l-karboksilata; etil 4-{3-(cijanometil)-34^4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimid!ri-4-ii)-lH-pirazoi-i-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksilata; benzil 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-piro^ 1 karboksilata; izobutil 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pm^ 1-karboksilata; ciklopropilmetil 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirirnidin-4-il)-lH-pirazol-14l]azetidin-l-il}piperid in-1 - karboksilata; (l-metilcikfopropil)metil 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-1-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karbcksilata; 2,4-difluorobenzil 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4 il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il>pipertdin 1 karboksilata; 3.4- difluorobenzil 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-1-karboksilata; 3.5- difluorobenzii 4-{3-(djanometil)-3-[4-(7H-piro[o[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-it}piperidin-l-karboksilata; dklopentilmetil 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}piperidin-l-karboksilata; i cikloheksilmetil 4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) IH pirazoll-iljazetidin-l-il}piperidin-1-karboksilata; ili farmaceutski prihvatljive soli biio kojeg od gore navedenih.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je {l-{l-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetcnitrilfili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. So prema patentnom zahtevu 1, koja je {l-{l-[3-Fluoro-2-(trifIuorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2f3-djpirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrilna so adipinske kiseline.
16. So prema patentnom zahtevu 15, koja je karakterisana tačkom topljenja od oko 178 °C.
17. So prema patentnom zahtevu 15 ili 16 koja ima a) termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji je karakterisan endotermnim pikom sa podešenom temperaturom od oko 176°C; ili b) termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski kao što je prikazano na Slici 1.
18. So prema bilo kom od patentnih zahteva 15 do 17, koja ima termogram termogravimetrijske analize suštinski kao što je prikazano na slici 2.
19. So prema bilo kom od patentnih zahteva 15 do 18, koja ima a) obrazac rengenske difrakcije praha koji sadrži karakteristični pik izražen u stepenima 26 na oko 10.4; ili b) obrazac rengenske difrakcije praha koji sadrži karakteristični pik izražen u stepenima 29 na oko 6.9; ili c) obrazac rengenske difrakcije praha koji sadrži karakteristični pik izražen u stepenima 26 na oko 21.0; ili d) obrazac rengenske difrakcije praha koji sadtži karakteristični pik izražen u stepenima 26 na oko 23.3; ili e) obrazac rengenske difrakcije praha koji sadrži karakteristični pik izražen u stepenima 26 na oko 6.9, 10.4, 21.0, i 23.3; ili f) obrazac rengenske difrakcije praha suštinski kao što je prikazano na Slici 3.
20. Kompozicija koja sadrži jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 19 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
21. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 19 za upotrebu u metodi modulacije aktivnosti JAKI.
22. Jedinjenje ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 21, pri čemu je navedeno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, selektivno za JAKI preko JAK2.
23. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 19 za upotrebu u lečenju autoimune bolesti, kancera, mijeloproliferativnog poremećaja, inflamatorne bolesti, bolesti resorpcije kosti ili odbacivanja transplantata organa kod pacijenta kojem je to potrebno.
24. Jedinjenje ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 23, pri čemu a) navedena autoimuna bolest je kožni poremećaj, multipla skleroza, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, juvenilni artritis, dijabetes tipa I, lupus, inflamatorna bolest creva, Kronova bolest, mijastenija gravis, imunoglobulinska nefropatija, miokarditis, ili autoimuni poremećaj štitnjače, ili b) navedena autoimuna bolest je reumatoidni artritis; ili c) navedena autoimuna bolest je kožni poremećaj; ili d) navedena autoimuna boiest je kožni poremećaj koji je atopijski dermatitis, psorijaza, senzitizacija kože, iritacija kože, osip na koži, kontaktni dermatitis ili alergijska kontaktna senzitizacija; ili e) navedeni kancer je solidni tumor; ili f) navedeni kancer je kancer prostate, kancer bubrega, kancer jetre, kancer dojke, kancer pluća, kancer štitnjače, Kapošijev sarkom, Kastlemanova bolest ili kancer gušterače; ili g) navedeni kancer je limfom, leukemija, ili multipli mijelom; ili h) navedeni mijeloproliferativni poremećaj je policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), mijeloidne metaplazije sa rnijelofibrozom (MMM), primarna mijelofibroza (PMF), hronična mijelogena leukemija (CML), h) navedeni mijeloproliferativni poremećaj policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), mijeloidna metaplazija sa rnijelofibrozom (MMM), primarna mijelofibroza (PMF), kronična mijelogena leukemija (CML),hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES), idiopatska mijelofibroza (MMF), II! sistemske bolesti mastocita (SMCD); ili i) navedeni mijeloproliferativni poremećaj je mijelofibroza; ili j) navedeni mijeloproliferativni poremećaj je primarna mijelofibroza (PMF); ili k) navedena resorpcija kosti je osteoporoza, osteoartritis, koštana resorpcija povezana s hormonalnom neravnotežom, koštana resorpcija povezana sa hormonskom terapijom, koštana resorpcija povezana sa autoirnunim bolestima, ili koštana resorpcija povezana sa kancerom.
RS20160205A 2010-03-10 2011-03-09 Derivati piperidin-4-il azetidina kao inhibitori jak1 RS54823B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31258810P 2010-03-10 2010-03-10
US41560210P 2010-11-19 2010-11-19
EP11711709.3A EP2545045B1 (en) 2010-03-10 2011-03-09 Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
PCT/US2011/027665 WO2011112662A1 (en) 2010-03-10 2011-03-09 Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54823B1 true RS54823B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=44065466

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180368A RS57219B1 (sr) 2010-03-10 2011-03-09 Piperidin-4-il azetidin derivati kao inhibitori jak1
RS20200725A RS60680B1 (sr) 2010-03-10 2011-03-09 Piperidin-4-il azetidin derivati kao inhibitori jak1
RS20160205A RS54823B1 (sr) 2010-03-10 2011-03-09 Derivati piperidin-4-il azetidina kao inhibitori jak1

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180368A RS57219B1 (sr) 2010-03-10 2011-03-09 Piperidin-4-il azetidin derivati kao inhibitori jak1
RS20200725A RS60680B1 (sr) 2010-03-10 2011-03-09 Piperidin-4-il azetidin derivati kao inhibitori jak1

Country Status (37)

Country Link
US (6) US8765734B2 (sr)
EP (6) EP3050882B1 (sr)
JP (7) JP5858484B2 (sr)
KR (7) KR101857680B1 (sr)
CN (1) CN102985417B (sr)
AR (1) AR081315A1 (sr)
AU (1) AU2011224484A1 (sr)
BR (1) BR112012022513A2 (sr)
CA (1) CA2792508C (sr)
CL (1) CL2012002501A1 (sr)
CO (1) CO6602158A2 (sr)
CR (1) CR20120510A (sr)
CY (2) CY1120154T1 (sr)
DK (3) DK3354652T3 (sr)
EA (1) EA030376B1 (sr)
EC (1) ECSP12012218A (sr)
ES (5) ES2908412T3 (sr)
HR (3) HRP20160326T1 (sr)
HU (3) HUE049914T2 (sr)
IL (1) IL221823A (sr)
LT (2) LT3050882T (sr)
ME (2) ME02386B (sr)
MX (5) MX354212B (sr)
MY (2) MY175156A (sr)
NO (1) NO3050882T3 (sr)
NZ (1) NZ602313A (sr)
PE (1) PE20130038A1 (sr)
PH (2) PH12012501768A1 (sr)
PL (3) PL2545045T3 (sr)
PT (2) PT3354652T (sr)
RS (3) RS57219B1 (sr)
SG (1) SG183551A1 (sr)
SI (3) SI3354652T1 (sr)
SM (3) SMT201800137T1 (sr)
TW (6) TWI531572B (sr)
WO (1) WO2011112662A1 (sr)
ZA (1) ZA201207420B (sr)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2343298B9 (en) 2005-12-13 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
HRP20192203T1 (hr) 2009-05-22 2020-03-06 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- ili heptan-nitril kao jak inhibitori
WO2010135650A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
CA2766100C (en) 2009-06-29 2018-05-22 Incyte Corporation Pyrimidinones as pi3k inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
MY161078A (en) 2010-05-21 2017-04-14 Incyte Holdings Corp Topical formulation for a jak inhibitor
JP5917545B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
ES2764848T3 (es) 2010-12-20 2020-06-04 Incyte Holdings Corp N-(1-(fenilo sustituido)etilo)-9H-purina-6-aminas como inhibidores de PI3K
JP5936628B2 (ja) 2011-02-18 2016-06-22 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフトＮｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ ｍＴＯＲ／ＪＡＫ阻害剤併用療法
PE20140832A1 (es) 2011-06-20 2014-07-14 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) * 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
KR102131612B1 (ko) 2011-09-02 2020-07-08 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
UA111854C2 (uk) * 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9394282B2 (en) 2011-09-22 2016-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole carboxamides as Janus kinase inhibitors
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
PT2903968T (pt) 2012-10-02 2017-03-13 Gilead Sciences Inc Inibidores de desmetilases de histonas
CA2888816A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
TWI702057B (zh) 2012-11-15 2020-08-21 美商英塞特控股公司 盧梭利替尼之緩釋性劑型
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ES2790419T3 (es) 2013-01-15 2020-10-27 Incyte Holdings Corp Los compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida útiles como inhibidores de quinasa de PIM
EP2961736B1 (en) 2013-02-27 2018-04-11 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
ES2900492T3 (es) * 2013-03-06 2022-03-17 Incyte Holdings Corp Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
JP6373353B2 (ja) 2013-03-14 2018-08-15 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド フマル酸エステルのプロドラッグおよび種々の疾患の治療におけるその使用
WO2014146246A1 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
CN105189497B (zh) 2013-03-19 2019-05-03 默沙东公司 作为janus激酶抑制剂的n-(2-氰基杂环基)吡唑并吡啶酮
BR112015024050A2 (pt) 2013-03-19 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2014146249A1 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
US20160045498A1 (en) * 2013-04-04 2016-02-18 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Methods of treating diseases characterized by excessive wnt signalling
PL3786162T3 (pl) 2013-05-17 2024-04-08 Incyte Holdings Corporation Pochodne bipirazolu jako inhibitory jak
RS60469B1 (sr) * 2013-08-07 2020-07-31 Incyte Corp Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor
WO2015026818A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-26 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
US9556197B2 (en) 2013-08-23 2017-01-31 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
JP6367545B2 (ja) * 2013-12-17 2018-08-01 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
WO2015127450A1 (en) 2014-02-24 2015-08-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
LT3110409T (lt) * 2014-02-28 2019-01-25 Incyte Corporation Jak1 inhibitoriai, skirti mielodisplastinių sindromų gydymui
LT3129021T (lt) * 2014-04-08 2020-12-10 Incyte Corporation B ląstelių piktybiškumo gydymas jak ir pi3k inhibitorių deriniu
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EA201790154A1 (ru) * 2014-08-27 2017-08-31 Джилид Сайэнс, Инк. Соединения и способы для ингибирования гистоновых деметилаз
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
SI3831833T1 (sl) 2015-02-27 2023-03-31 Incyte Holdings Corporation Postopki za pripravo inhibitorja PI3K
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
WO2016183071A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2017013270A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Universite De Strasbourg Use of leptin signaling inhibitor for protecting kidneys from patients having ciliopathy
US9708333B2 (en) 2015-08-12 2017-07-18 Incyte Corporation Fused bicyclic 1,2,4-triazine compounds as TAM inhibitors
US10053465B2 (en) 2015-08-26 2018-08-21 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
US12365689B2 (en) 2015-10-16 2025-07-22 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
SG11201802990RA (en) 2015-10-16 2018-05-30 Abbvie Inc PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10065963B2 (en) 2015-11-06 2018-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as PI3K-γ inhibitors
ES2830446T3 (es) * 2015-12-11 2021-06-03 Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd Derivado de azetidina, método de preparación del mismo y uso del mismo
ES2833955T3 (es) 2016-01-05 2021-06-16 Incyte Corp Piridinas sustituidas con pirazol/imidazol como inhibidores de PI3K-Gamma
WO2017129116A1 (zh) * 2016-01-26 2017-08-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其应用
US20190086392A1 (en) 2016-03-21 2019-03-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherch Medicale) Methods for diagnosis and treatment of solar lentigo
EP4321513A3 (en) 2016-03-28 2024-05-08 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
WO2018035569A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 Rmit University Diagnostic methods and device
GB201617871D0 (en) * 2016-10-21 2016-12-07 Sareum Limited Pharmaceutical compounds
US20180153922A1 (en) 2016-12-06 2018-06-07 New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery Inhibition of expansion and function of pathogenic age-associated b cells and use for the prevention and treatment of autoimmune disease
FI3571192T3 (fi) 2017-01-17 2023-03-06 Astrazeneca Ab Jak1-selektiivisiä inhibiittoreita
WO2018167283A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling
CN109422753B (zh) * 2017-09-03 2021-12-31 上海美志医药科技有限公司 一类具有抑制并降解酪氨酸蛋白激酶jak1或jak2活性的化合物
AU2018342471B2 (en) 2017-09-27 2023-08-24 Incyte Corporation Salts of pyrrolotriazine derivatives useful as TAM inhibitors
WO2019079469A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Incyte Corporation CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXY TERTIARY GROUPS AS INHIBITORS OF PI3K-GAMMA
CN109867676B (zh) * 2017-12-01 2020-10-30 北京普祺医药科技有限公司 一种吡咯并嘧啶衍生的化合物、药物组合物以及其用途
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
RU2020128176A (ru) 2018-01-26 2022-03-02 Рапт Терапьютикс, Инк. Модуляторы рецепторов хемокинов и их применение
PT3746429T (pt) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corp Processos para a preparação de (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoíl)piperidin-4-ona)
BR122023022189A2 (pt) 2018-02-16 2024-02-20 Incyte Corporation Usos de inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas
JP2021515027A (ja) 2018-03-08 2021-06-17 ノバルティス アーゲー 抗ｐ−セレクチン抗体の使用
EP4424328A3 (en) 2018-03-30 2024-12-04 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
JP7565798B2 (ja) 2018-03-30 2024-10-11 インサイト・コーポレイション 炎症性皮膚疾患のバイオマーカー
CA3097025A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
IL278889B2 (en) 2018-06-01 2025-11-01 Incyte Corp Dosing regimen for the treatment of pi3k related disorders
DK3813800T3 (da) 2018-06-29 2025-06-02 Incyte Corp Formuleringer af en axl/mer-hæmmer
WO2020039401A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag Treatment comprising il-1βeta binding antibodies and combinations thereof
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
EP3873433A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
KR101992148B1 (ko) 2018-11-30 2019-06-25 한승훈 안전벨트의 꼬임방지장치
WO2020132210A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of gastrointestinal disease
AU2019413421B9 (en) * 2018-12-24 2025-02-20 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Treatment use of pyrrolopyrimidine compound, and solid pharmaceutical composition of pyrrolopyrimidine compound
MA55201A (fr) 2019-03-05 2022-01-12 Incyte Corp Inhibiteurs de la voie jak1 pour le traitement d'un dysfonctionnement chronique de l'allogreffe pulmonaire
US12398141B2 (en) 2019-03-14 2025-08-26 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd JAK kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine
JP2022526301A (ja) 2019-03-19 2022-05-24 インサイト・コーポレイション 尋常性白斑のバイオマーカー
WO2021091535A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Treating myeloproliferative disorders with cpi-0610 and a jak inhibitor
WO2020256739A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
WO2020257644A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
EP4041394A1 (en) 2019-09-16 2022-08-17 Novartis AG Use of high-affinity, ligand-blocking, humanized anti-t-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3 (tim-3) igg4 antibody for the treatment of myelofibrosis
KR20220063215A (ko) 2019-09-16 2022-05-17 노파르티스 아게 골수섬유증의 치료를 위한 mdm2 억제제의 용도
WO2021062163A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Disc Medicine, Inc. Methods for treating myelofibrosis and related conditions
JP2022551649A (ja) 2019-10-10 2022-12-12 インサイト・コーポレイション 移植片対宿主病のバイオマーカー
US12360120B2 (en) 2019-10-10 2025-07-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
WO2021076124A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
MX2022006176A (es) 2019-11-22 2022-08-17 Incyte Corp Terapia combinada que comprende un inhibidor de alk2 y un inhibidor de jak2.
AU2021230385A1 (en) 2020-03-06 2022-09-22 Incyte Corporation Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2021231798A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Disc Medicine, Inc. Anti-hemojuvelin (hjv) antibodies for treating myelofibrosis
HRP20241560T1 (hr) 2020-06-02 2025-01-17 Incyte Corporation Postupci za proizvodnju inhibitora jak1
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11905292B2 (en) 2020-08-18 2024-02-20 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
AR123268A1 (es) 2020-08-18 2022-11-16 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak1
TW202227077A (zh) 2020-10-08 2022-07-16 瑞士商諾華公司 Ｅｒｋ抑制劑用於治療骨髓纖維化之用途
PT4255442T (pt) 2020-12-04 2025-05-19 Incyte Corp Inibidor de jak com um análogo da vitamina d para o tratamento de doenças da pele
IL303238A (en) 2020-12-08 2023-07-01 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
CA3207859A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Incyte Corporation Combination therapy comprising jak pathway inhibitor and rock inhibitor
IL304886B2 (en) 2021-03-04 2025-08-01 Lilly Co Eli Fgfr3 inhibitor compounds
CN117098765A (zh) * 2021-03-15 2023-11-21 奇斯药制品公司 作为詹纳斯激酶抑制剂的杂环衍生物
TW202308610A (zh) 2021-05-03 2023-03-01 美商英塞特公司 用於治療結節性癢疹之ｊａｋ１途徑抑制劑
CN118317946A (zh) 2021-07-12 2024-07-09 因赛特公司 用于制备巴瑞替尼的方法和中间体
CN114149437A (zh) * 2021-12-24 2022-03-08 安徽大学 一种吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物及其制备方法和用途
CN119768166A (zh) 2022-08-05 2025-04-04 因赛特公司 使用jak抑制剂的荨麻疹治疗
AU2024236890A1 (en) 2023-03-16 2025-09-25 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of asthma
CN121399112A (zh) * 2023-04-27 2026-01-23 维泰瑞隆有限公司 Sarm1调节剂、其制备和用途
WO2025226637A1 (en) 2024-04-22 2025-10-30 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-colony stimulating factor 1 receptor antibody and a jak inhibitor
WO2025264695A1 (en) * 2024-06-20 2025-12-26 Elanco Us Inc. Compositions and methods for treatment

Family Cites Families (310)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) * 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3632836A (en) 1968-10-25 1972-01-04 Dow Chemical Co Solid curable polyepoxides modified with hydrolyzed liquid polyepoxides
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) * 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) * 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4404335A (en) 1982-08-16 1983-09-13 The Dow Chemical Company Hydrolyzing epoxy resins in absence of solvent and in presence of oxalic acid and a phosphonium compound
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) * 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) * 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
JPH0710876Y2 (ja) 1989-08-31 1995-03-15 石垣機工株式会社 スクリュープレスにおける脱水筒の洗浄装置
US5378700A (en) * 1989-10-11 1995-01-03 Teijin Limited Fused pyrimidine derivative, process for preparation of same and pharmaceutical preparation comprising same as active ingredient
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
IT1258781B (it) * 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
USH1439H (en) 1993-10-18 1995-05-02 The Dow Chemical Company Method to increase the level of α-glycol in liquid epoxy resin
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) * 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU6478396A (en) 1995-07-05 1997-02-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrimidinones
TR199800012T1 (xx) 1995-07-06 1998-04-21 Novartis Ag Piroloprimidinler ve preparasyon i�in tatbikler.
US5630943A (en) * 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
WO1997036587A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
CA2251955A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Nancy E. Kohl A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
WO1997045412A1 (en) 1996-05-30 1997-12-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
JP2001524079A (ja) 1997-04-07 2001-11-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ガンの治療方法
US6060038A (en) * 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
CA2295620A1 (en) * 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-heteroaryl-dipyrido¬2,3-b:3',2'-f|azepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US7153845B2 (en) 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
JP2002517396A (ja) 1998-06-04 2002-06-18 アボット・ラボラトリーズ 細胞接着阻害抗炎症性化合物
HRP20000885B1 (hr) 1998-06-19 2007-03-31 Pfizer Products Inc. PIROLO[2,3-d]PIRIMIDINSKI SPOJEVI
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
PT1109534E (pt) 1998-09-10 2003-06-30 Nycomed Danmark As Composicoes farmaceuticas de farmacos de libertacao rapida
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6375839B1 (en) * 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
US6413419B1 (en) * 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
JP2002538121A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) * 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) * 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
WO2000063168A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6915718B2 (en) * 1999-09-02 2005-07-12 United Parts Fhs Automobil Systeme Gmbh Selector handle in a motor vehicle
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
EP1221443B1 (en) * 1999-10-13 2004-09-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
US7235258B1 (en) 1999-10-19 2007-06-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders
JP4078074B2 (ja) 1999-12-10 2008-04-23 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
CN1615873A (zh) 1999-12-24 2005-05-18 阿文蒂斯药物有限公司 氮杂吲哚类化合物
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1142566B1 (fr) 2000-04-07 2003-10-01 Laboratoire Medidom S.A. Formulations ophtalmiques à base de ciclosporine, d'acide hyaluronique et du polysorbate
WO2001081345A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Aromatic amide compounds
NZ522076A (en) 2000-04-25 2005-08-26 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US7498304B2 (en) * 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US20030022819A1 (en) 2000-06-16 2003-01-30 Ling Leona E. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
AU2001274598A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-02 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
CA2412560C (en) 2000-06-26 2008-12-30 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
WO2002016370A1 (en) 2000-08-22 2002-02-28 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. 1h-imidazopyridine derivatives
ATE407132T1 (de) 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) * 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
EP1363702A4 (en) 2001-01-30 2007-08-22 Cytopia Pty Ltd PROCESS FOR INHIBITING KINASES
JP4316893B2 (ja) * 2001-05-16 2009-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003011285A1 (en) 2001-08-01 2003-02-13 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO[4,5-f]ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
HUP0401982A3 (en) 2001-09-19 2012-09-28 Aventis Pharma Sa Indolizine derivates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
HU230798B1 (hu) 2001-10-30 2018-06-28 Novartis Ag Staurosporin-származékok mint az FLT3 receptor tirozin-kináz aktivitás inhibitorai
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
AU2002224131A1 (en) 2001-11-30 2003-06-17 Teijin Limited Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
MXPA04010225A (es) 2002-04-15 2005-07-05 Adams Lab Inc Liberacion sostenida de la combinacion de guaifenesina con farmacos.
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
AU2003237121A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
DE60318198T2 (de) 2002-05-02 2008-12-04 Merck & Co., Inc. Tyrosinkinase-hemmer
WO2003094888A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
NZ537155A (en) 2002-05-23 2006-09-29 Cytopia Pty Ltd Protein kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
CN1630668A (zh) 2002-06-26 2005-06-22 出光兴产株式会社 氢化共聚物及其制备方法以及包含氢化共聚物的热熔粘合剂组合物
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US20060004010A1 (en) * 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
PL374700A1 (pl) 2002-09-20 2005-10-31 Alcon, Inc. Zastosowanie inhibitorów syntezy cytokiny do leczenia zespołu suchego oka
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
EP1562938B1 (en) 2002-11-04 2007-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyrimidine derivatives as jak inhibitors
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
BR0316487A (pt) 2002-11-26 2005-10-11 Pfizer Prod Inc Método todo de tratamento da rejeição de transplantes
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
UY28126A1 (es) * 2002-12-24 2004-06-30 Alcon Inc Uso de glucocorticoides selectivos para la superficie ocular en el tratamiento de la sequedad ocular
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US7167750B2 (en) 2003-02-03 2007-01-23 Enteromedics, Inc. Obesity treatment with electrically induced vagal down regulation
AU2004212421B2 (en) 2003-02-07 2009-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2522595A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
AU2004268621C1 (en) 2003-08-29 2011-08-18 Exelixis, Inc. c-Kit modulators and methods of use
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
CA2543452C (en) * 2003-10-24 2012-03-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
US7387793B2 (en) 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
JP2007512316A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 ファイザー・プロダクツ・インク アテローム性動脈硬化症の治療方法
BRPI0417803A (pt) 2003-12-17 2007-04-10 Pfizer Prod Inc método de tratamento de rejeição de transplantes
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
DE602004016211D1 (en) 2003-12-19 2008-10-09 Schering Corp Thiadiazole als cxc- und cc-chemokinrezeptorliganden
US8247576B2 (en) 2003-12-23 2012-08-21 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050153989A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-14 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
EP1744751A4 (en) 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
KR101298951B1 (ko) 2004-03-30 2013-09-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｊａｋ 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한아자인돌
EP1750727A2 (en) 2004-04-23 2007-02-14 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
WO2005105814A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
WO2005105146A1 (en) 2004-05-03 2005-11-10 Novartis Ag Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
WO2005110410A2 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
EP1758892B1 (en) 2004-06-10 2012-10-17 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006001463A1 (ja) * 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
EP1765819B1 (en) 2004-06-30 2014-03-12 Vertex Pharmaceuticals Inc. Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) * 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
CN101006186A (zh) 2004-08-23 2007-07-25 财团法人牧岩生命工学研究所 用于检测sars冠状病毒的引物和探针，包括该引物和/或探针的试剂盒及其检测方法
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
DE602005007623D1 (de) * 2004-10-13 2008-07-31 Hoffmann La Roche Als cdk2- und angiogenese-inhibitoren und für die behandlung von brust-, kolon-, lungen- und prostatakrebs geeignete disubstituierte pyrazolobenzodiazepine
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MX337817B (es) * 2004-11-04 2011-11-04 Vertex Pharma Pirazolo [1,5-a] pirimidinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasas.
MX2007006204A (es) 2004-11-24 2007-06-20 Novartis Ag Combinaciones que comprenden inhibidores de jak y cuando menos uno de entre inhibidores de bcr-abl, flt-3, fak o raf cinasa.
US7517870B2 (en) * 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
TW200635899A (en) 2004-12-22 2006-10-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP1844037A1 (en) 2005-01-20 2007-10-17 Pfizer Limited Chemical compounds
DE602006004844D1 (de) 2005-02-03 2009-03-05 Vertex Pharma Pyrrolopyrimidine verwendbar als protein kinase inhibitoren
WO2007044050A2 (en) 2005-02-04 2007-04-19 Bristol-Myers Squibb Company 1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
BRPI0608513A2 (pt) 2005-03-15 2010-01-05 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna quinase
MX2007012393A (es) 2005-04-05 2008-02-22 Pharmacopeia Inc Derivados de purina e imidazopiridina para la inmunosupresion.
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006127587A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
SG137989A1 (en) 2005-06-08 2008-01-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
MX2007016463A (es) 2005-06-22 2008-03-04 Plexxikon Inc Derivados de pirrolo [2,3-b] piridina como inhibidores de proteina cinasa.
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
EP1926735A1 (en) * 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
ZA200802685B (en) 2005-09-30 2009-10-28 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
US20070128633A1 (en) 2005-10-11 2007-06-07 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
DK1937664T3 (da) 2005-10-14 2011-07-18 Sumitomo Chemical Co Hydrazidforbindelse og pesticid anvendelse af den samme
RU2463302C2 (ru) 2005-10-28 2012-10-10 Астразенека Аб Производные 4-(3-аминопиразол)пиримидина для применения в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения злокачественного новообразования
HUE028987T2 (en) * 2005-11-01 2017-01-30 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
NO346575B1 (no) 2005-11-21 2022-10-17 Novartis Ag Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i behandling av carcinoid eller småøyet celle cancer
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) * 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
EP2343298B9 (en) * 2005-12-13 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
EP1968568A4 (en) 2005-12-22 2011-04-13 Glaxosmithkline Llc HEMMER OF NUTS ACTIVITY
ES2408318T3 (es) * 2005-12-23 2013-06-20 Glaxosmithkline Llc Inhibidores de azaindol de las cinasas Aurora
JP4643455B2 (ja) 2006-01-12 2011-03-02 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技システム
TWI423976B (zh) 2006-01-17 2014-01-21 Vertex Pharma 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚
TW200738709A (en) * 2006-01-19 2007-10-16 Osi Pharm Inc Fused heterobicyclic kinase inhibitors
US20090018156A1 (en) * 2006-02-01 2009-01-15 Jun Tang Pyrrolo [2,3,B] Pyridine Derivatives Useful As RAF Kinase Inhibitors
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
JP2009527554A (ja) 2006-02-24 2009-07-30 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド コハク酸メトプロロールｅ．ｒ．の錠剤およびその調製方法
WO2007105637A1 (ja) * 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
WO2007116866A1 (ja) * 2006-04-03 2007-10-18 Astellas Pharma Inc. ヘテロ化合物
SG170828A1 (en) * 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
EP2059515A2 (en) 2006-04-12 2009-05-20 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20080051427A1 (en) 2006-05-18 2008-02-28 Fritz Schuckler Pharmaceutical Compositions and Methods of Using Same
US7691811B2 (en) * 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
BRPI0713187A2 (pt) * 2006-07-20 2012-10-16 Mehmet Kahraman método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008016123A1 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β INHIBITOR
EP2061762B1 (en) * 2006-08-16 2011-07-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
JP2010502675A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト リンパ球相互作用が介在する疾患または障害を処置するために有用なｎ−ビアリール（ヘテロ）アリールスルホンアミド誘導体
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
CL2007002867A1 (es) * 2006-10-04 2008-06-27 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 2-(bencimidazolil)purina, inhibidores de janus quinasa 3; composicion farmaceutica que los contiene; y su uso para tratar enfermedades autoinmune, inflamatorias, cardiovasculares, rechazo de implante, entre otras.
US7919490B2 (en) 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
MX2009004700A (es) 2006-11-06 2009-05-15 Supergen Inc Derivados de imidazo[1,2-b]piridazin y pirazolo[1,5-a] pirimidina y su uso como inhibidores de proteina cinasa.
US20080119496A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
CN103288833B (zh) 2006-11-22 2018-01-12 因塞特控股公司 作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪和咪唑并嘧啶
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
MX2009006304A (es) 2006-12-15 2009-06-23 Abbott Lab Nuevos compuestos de oxadiazol.
ES2387471T3 (es) * 2006-12-20 2012-09-24 Amgen Inc. Compuestos heterocíclicos y su uso en el tratamiento de la inflamación, la angiogénesis y el cáncer
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
EA016795B1 (ru) 2006-12-22 2012-07-30 Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А. Гель, применимый для доставки офтальмологических лекарственных средств
JP5492565B2 (ja) * 2006-12-22 2014-05-14 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
AU2008221263B2 (en) 2007-03-01 2012-02-23 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
AU2008237507B2 (en) 2007-04-03 2014-03-20 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
US8188178B2 (en) 2007-05-07 2012-05-29 3M Innovative Properties Company Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
NZ582188A (en) 2007-07-11 2012-03-30 Pfizer Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
CN101815712A (zh) * 2007-08-01 2010-08-25 辉瑞有限公司 吡唑化合物及其作为raf抑制剂的用途
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
CA2743756A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
US8309718B2 (en) 2007-11-16 2012-11-13 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-N-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-N-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
NZ586610A (en) * 2008-01-18 2012-08-31 Acad Of Science Czech Republic Novel cytostatic 7-deazapurine nucleosides
NZ587165A (en) 2008-02-04 2012-03-30 Mercury Therapeutics Inc Ampk modulators
UY31679A1 (es) 2008-03-03 2009-09-30 Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
MY165582A (en) 2008-03-11 2018-04-05 Incyte Holdings Corp Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
CN102015686B (zh) 2008-03-21 2014-07-02 诺华股份有限公司 杂环化合物及其用途
AU2009260389A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
BRPI0914630A2 (pt) 2008-06-26 2019-09-24 Anterios Inc liberação dérmica
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
BRPI0917459B1 (pt) 2008-08-20 2017-09-12 Zoetis Services Llc N-methyl-1- [trans-4- [methyl (7h-pyrrol [2,3-d] pyridol [2,3-d] pyrimidine compounds, use of these in therapy and crystalline a form of n-methyl- pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexyl} methanosulphonamide
WO2010026122A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Heterocyclic pim-kinase inhibitors
BRPI0918496A2 (pt) 2008-09-02 2019-09-24 Novartis Ag composto inibidor bicíclico de quinase, uso do mesmo, composição farmacêutica e método para inibir a atividade da quinase pim em uma célula
RS54506B1 (sr) 2008-09-02 2016-06-30 Novartis Ag Derivati pikolinamida kao inhibitori kinaza
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JP2012505839A (ja) 2008-10-17 2012-03-08 メルク カナダ インコーポレイテッド ステアロイル−コエンザイムａデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としてのアゼチジン誘導体
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
HRP20192203T1 (hr) 2009-05-22 2020-03-06 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- ili heptan-nitril kao jak inhibitori
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CA2767079A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
WO2011025685A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) * 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011029802A1 (en) 2009-09-08 2011-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
BR112012008267B1 (pt) 2009-10-09 2022-10-04 Incyte Holdings Corporation Derivados hidroxila, ceto e glucuronida de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1- il)-3-ciclopentilpropanonitrila
MX2012004020A (es) 2009-10-20 2012-05-08 Cellzome Ltd Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak.
US20110113416A1 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Bank Of America Corporation Network-Enhanced Control Of Software Updates Received Via Removable Computer-Readable Medium
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
WO2011066374A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Antagonists of il-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever
US20130129675A1 (en) 2009-12-04 2013-05-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
CA2782720A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
TW201129565A (en) 2010-01-12 2011-09-01 Hoffmann La Roche Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
JP5858434B2 (ja) 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
CN102985424B (zh) 2010-04-14 2015-03-11 阵列生物制药公司 5,7-取代的-咪唑并[1,2-c]嘧啶
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
MY161078A (en) 2010-05-21 2017-04-14 Incyte Holdings Corp Topical formulation for a jak inhibitor
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2012003457A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
EP2621489A1 (en) 2010-09-30 2013-08-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
JP5917545B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
AU2011335882B2 (en) 2010-12-03 2016-03-10 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Treatment of JAK2-mediated conditions
JP5936628B2 (ja) * 2011-02-18 2016-06-22 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフトＮｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ ｍＴＯＲ／ＪＡＫ阻害剤併用療法
CN102247368B (zh) 2011-05-19 2013-05-29 安徽永生堂药业有限责任公司 一种复方阿伐斯汀缓释片及其制备方法
CN102218042A (zh) 2011-05-26 2011-10-19 青岛黄海制药有限责任公司 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法
PE20140832A1 (es) 2011-06-20 2014-07-14 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
EP2741747A1 (en) * 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
EP2861600A1 (en) 2012-06-15 2015-04-22 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of ruxolitinib
CA2879603A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ratiopharm Gmbh Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
CN102772384A (zh) 2012-08-07 2012-11-14 四川百利药业有限责任公司 一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法
JP2015526520A (ja) 2012-08-31 2015-09-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｉｔｋ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
CA2888816A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
TWI702057B (zh) 2012-11-15 2020-08-21 美商英塞特控股公司 盧梭利替尼之緩釋性劑型
ES2900492T3 (es) 2013-03-06 2022-03-17 Incyte Holdings Corp Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK
PL3786162T3 (pl) 2013-05-17 2024-04-08 Incyte Holdings Corporation Pochodne bipirazolu jako inhibitory jak
RS60469B1 (sr) 2013-08-07 2020-07-31 Incyte Corp Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor
WO2015026818A1 (en) 2013-08-20 2015-02-26 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
LT3110409T (lt) 2014-02-28 2019-01-25 Incyte Corporation Jak1 inhibitoriai, skirti mielodisplastinių sindromų gydymui
LT3129021T (lt) 2014-04-08 2020-12-10 Incyte Corporation B ląstelių piktybiškumo gydymas jak ir pi3k inhibitorių deriniu
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
ES2946179T3 (es) 2014-05-28 2023-07-13 Onco Tracker Inc Efectos antineoplásicos de inhibidores de JAK2 en combinación con derivados de talidomida y glucocorticoides
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
US12325707B2 (en) 2019-02-06 2025-06-10 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Process for preparing enantiomerically enriched JAK inhibitors
JP7684578B2 (ja) * 2021-12-01 2025-05-28 ダイキン工業株式会社 熱交換器および換気装置

Also Published As

Publication number Publication date
TWI531572B (zh) 2016-05-01
KR20220015492A (ko) 2022-02-08
EA030376B1 (ru) 2018-07-31
EP3050882A1 (en) 2016-08-03
KR101911697B1 (ko) 2018-10-25
TWI766281B (zh) 2022-06-01
PL3354652T3 (pl) 2020-11-16
TWI643857B (zh) 2018-12-11
KR20180117206A (ko) 2018-10-26
SI2545045T1 (sl) 2016-05-31
EP4036088A1 (en) 2022-08-03
EP2545045B1 (en) 2016-01-06
US10695337B2 (en) 2020-06-30
DK3050882T3 (en) 2018-03-19
KR102354472B1 (ko) 2022-01-21
RS60680B1 (sr) 2020-09-30
US9999619B2 (en) 2018-06-19
CR20120510A (es) 2013-01-11
JP2013522214A (ja) 2013-06-13
ES2908412T3 (es) 2022-04-29
ES2796377T3 (es) 2020-11-26
ME02386B (me) 2016-09-20
MY175156A (en) 2020-06-11
SMT201600085B (it) 2016-07-01
SMT201800137T1 (it) 2018-07-17
CY1120154T1 (el) 2018-12-12
EP3715347A1 (en) 2020-09-30
KR102172742B1 (ko) 2020-11-02
KR20180054890A (ko) 2018-05-24
MX336932B (es) 2016-02-08
MY192255A (en) 2022-08-11
ME03002B (me) 2018-10-20
JP7592784B2 (ja) 2024-12-02
PL2545045T3 (pl) 2016-08-31
SG183551A1 (en) 2012-10-30
LT3050882T (lt) 2018-06-11
MX347851B (es) 2017-05-16
PH12015502575A1 (en) 2017-04-24
JP2017149779A (ja) 2017-08-31
US20200397774A1 (en) 2020-12-24
PE20130038A1 (es) 2013-01-28
ES2982015T3 (es) 2024-10-14
EP3715347B1 (en) 2021-12-22
MX2019005232A (es) 2019-08-05
CO6602158A2 (es) 2013-01-18
EP3354652A1 (en) 2018-08-01
KR102283091B1 (ko) 2021-07-30
NO3050882T3 (sr) 2018-06-30
CL2012002501A1 (es) 2012-12-14
TW201638088A (zh) 2016-11-01
MX380755B (es) 2025-03-12
TW202102223A (zh) 2021-01-16
US20170246157A1 (en) 2017-08-31
NZ602313A (en) 2014-08-29
ECSP12012218A (es) 2012-11-30
CN102985417B (zh) 2015-01-28
BR112012022513A2 (pt) 2016-08-30
EA201290894A1 (ru) 2013-04-30
DK3354652T3 (da) 2020-05-18
WO2011112662A1 (en) 2011-09-15
HUE028723T2 (en) 2016-12-28
PT3050882T (pt) 2018-04-16
KR20210095229A (ko) 2021-07-30
JP2025019114A (ja) 2025-02-06
US20180353499A1 (en) 2018-12-13
EP3354652B1 (en) 2020-05-06
CA2792508C (en) 2018-01-16
JP5858484B2 (ja) 2016-02-10
PH12015502575B1 (en) 2017-04-24
TW201206923A (en) 2012-02-16
US9464088B2 (en) 2016-10-11
TWI694826B (zh) 2020-06-01
JP2023099660A (ja) 2023-07-13
CA2792508A1 (en) 2011-09-15
HUE049914T2 (hu) 2020-11-30
PH12012501768A1 (en) 2012-11-12
SI3050882T1 (en) 2018-06-29
KR20200124776A (ko) 2020-11-03
MX364636B (es) 2019-05-03
JP6318291B2 (ja) 2018-04-25
AU2011224484A1 (en) 2012-09-27
SMT202000373T1 (it) 2020-09-10
HK1258929A1 (en) 2019-11-22
PT3354652T (pt) 2020-07-20
SI3354652T1 (sl) 2020-08-31
ES2569539T3 (es) 2016-05-11
HUE037077T2 (hu) 2018-08-28
PL3050882T3 (pl) 2018-08-31
HRP20160326T1 (hr) 2016-05-20
AR081315A1 (es) 2012-08-08
US8765734B2 (en) 2014-07-01
IL221823A (en) 2016-10-31
KR20200033996A (ko) 2020-03-30
TWI592413B (zh) 2017-07-21
US20140275031A1 (en) 2014-09-18
TW201734014A (zh) 2017-10-01
JP2018118992A (ja) 2018-08-02
US11285140B2 (en) 2022-03-29
DK2545045T3 (en) 2016-01-25
ES2662588T3 (es) 2018-04-09
LT3354652T (lt) 2020-09-25
CY1123175T1 (el) 2021-10-29
CN102985417A (zh) 2013-03-20
JP6158282B2 (ja) 2017-07-05
EP3050882B1 (en) 2018-01-31
ZA201207420B (en) 2014-03-26
HRP20180552T1 (hr) 2018-06-15
MX354212B (es) 2018-02-19
KR101857680B1 (ko) 2018-05-14
JP2020114868A (ja) 2020-07-30
HRP20201086T1 (hr) 2020-10-30
TW201906613A (zh) 2019-02-16
TWI850648B (zh) 2024-08-01
JP2016094443A (ja) 2016-05-26
KR20130038834A (ko) 2013-04-18
US20230043959A1 (en) 2023-02-09
EP4400172A2 (en) 2024-07-17
EP4036088B1 (en) 2024-04-03
HK1177741A1 (zh) 2013-08-30
US20110224190A1 (en) 2011-09-15
EP4400172A3 (en) 2024-11-06
TW202304922A (zh) 2023-02-01
EP2545045A1 (en) 2013-01-16
MX2012010344A (es) 2012-11-16
RS57219B1 (sr) 2018-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11285140B2 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
AU2021212085B2 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
HK40077703A (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
HK40077703B (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
HK40036913A (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
HK40036913B (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
HK1258929B (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
HK1230164B (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
HK1230164A1 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
HK1230164A (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
HK1177741B (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors