RS53245B2

RS53245B2 - Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila

Info

Publication number: RS53245B2
Application number: RS20140152A
Authority: RS
Inventors: Hui-Yin Li; James D Rodgers
Original assignee: Incyte Holdings Corp
Priority date: 2007-06-13
Filing date: 2008-06-12
Publication date: 2022-10-31
Also published as: SMAP201000002A; GT200900314A; US8822481B1; PL2173752T3; ES2714092T3; BRPI0814254B1; IL264276A; EP4606378A2; ES2903444T3; LT3070090T; PL2173752T5; DOP2009000280A; EP3070090A1; EP2740731B1; RS58449B1; PL3070090T3; SG10201509887UA; EP2173752B1; PT3070090T; EP4011883A1

Description

Opis pronalaska

OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI

[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje oblike soli (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila korisne u modulaciji aktivnosti Janus kinaze i korisne u tretmanu oboljenja koje karakteriše poremećena aktivnost Janus kinaza, uključujući, na primer, bolesti u kojima je značajna uloga imunog sistema, poremećaje na koži, mijeloidne proliferativne poremećaje, kancer i druga oboljenja.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Protein kinaze (PK) predstavljaju grupu enzima koji regulišu različite, važne biološke procese, uključujući ćelijski rast, preživljavanje i diferencijaciju, formiranje organa i morfogenezu, neovaskularizaciju, obnovu tkiva i regeneraciju, između ostalih. Protein kinaze ispoljavaju svoje fiziološke funkcije katalizovanjem fosforilacije proteina (ili supstrata) čime se zapravo dalje moduliše aktivnost supstrata u ćeliji, u različitim biološkim kontekstima. Pored funkcije u normalnim tkivima/organima, mnoge protein kinaze imaju i više specijalizovanih uloga u mnoštu humanih oboljenja, uključujući tu i kancer. Podgrupa protein kinaza (označena i kao onkogene protein kinaze), kada je nepravilno regulisana, može dovesti do formiranja i rasta tumora, kao i dalje doprinositi održavanju i progresiji tumora (Blume-Jensen P i saradnici, Nature 2001, 411 (6835): 355-365). Do sada, onkogene protein kinaze predstavljaju jednu od najvećih i najatraktivnijih grupa proteinskih ciljnih molekula za intervenciju u kanceru, kao i u razvoju lekova za kancer.

[0003] Familija Janus kinaza (JAK) je bitna u citokin-zavisnoj regulaciji proliferacije i funkciji ćelija uključenih u imuni odgovor. Trenutno, poznata su četiri člana JAK familije kod sisara: JAK1 (poznata i kao Janus kinaza-1), JAK2 (poznata i kao Janus kinaza-2), JAK3 (poznata i kao Janus kinaza leukocita, JAKL; L-JAK i Janus kinaza-3) i TYK2 (poznata i kao protein-tirozin kinaza 2). JAK proteini variraju po veličini u opsegu od 120 do 140 kDa i sadrže sedam evolutivno očuvanih JAK-homologih (JH) domena; jedan od njih predstavlja funkcionalan katalitički domen kinaze, a drugi je pseudokinazni domen koji potencijalno može poslužiti kao domen sa regulatornom funkcijom i/ili kao mesto za ukotvljavanje STAT proteina (pubilkacija Scott, Godshall i saradnici, 2002, i publikacija navedena na početku pasusa).

[0004] Blokiranje prenosa signala u ćeliji na nivou JAK kinaza je obećavajuće za razvoj tretmana humanih kancera. Za inhibiciju JAK kinaza se takođe pretpostavlja da može biti od terapijske koristi kod pacijenata koji pate od oboljenja kože u kojima je bitan imunitet, kao š to su psorijaza i preosetljivosti kože. Shodno tome, inhibitori Janus kinaza ili srodnih kinaza se široko ispituju, a nekoliko publikacija je već prijavilo klase jedinjenja koje su se pokazale efikasnima. Na primer, određeni JAK inhibitori, uključujući (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitril prikazan ispod, prijavljeni su u SAD patentnom spisu br.11/637, 545, podnetom 12. decembra 2006.godine.

[0005] Stoga, postoji potreba za novim ili poboljšanim oblicima inhibitora Janus kinaza a zarad razvoja novih, poboljšanih i efikasnijih farmaceutskih formulacija za tretman kancera i drugih oboljenja. Oblici soli i postupci opisani predmetnim pronalaskom usmereni su na ove potrebe, ali i ka drugim svrhama primene.

SUŠTINA PRONALASKA

[0006] Predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, soli izabrane iz grupe koju čine:

(R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilna so maleinske kiseline; (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilna so sumporne kiseline; i (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilna so fosforne kiseline.

[0007] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupke za dobijanje soli predmetnog pronalaska koji podrazumevaju kombinovanje (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrila sa maleinskom kiselinom, sumpornom kiselinom ili fosfornom kiselinom.

[0008] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje kompozicije koje sadrže oblik soli predmetnog pronalaska i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0009] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima tretmana bolesti kod pacijenta, naznačena time, što oboljenje karakteriše poremećena aktivnost JAK, pri čemu tretman podrazumeva primenu terapijski efektivne količine soli predmetnog pronalaska pacijentu.

[0010] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima tretmana kancera, oboljenja kože ili upalnih procesa kod pacijenta koji podrazumeva primenu terapijski efektivne količine soli predmetnog pronalaska pacijentu.

[0011] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje soli pronalaska za upotrebu u tretmanu humanog ili životinjskog organizma terapijom.

[0012] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje soli pronalaska za upotrebu u tretmanu kancera, poremećaja na koži ili upalnog procesa.

[0013] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu soli pronalaska za pripremu medikamenata za upotrebu u tretmanu bilo kog poremećaja ili bolesti koja je u tekstu navedena.

A. DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0014] Predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, soli JAK inhibitora (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila izabrane od soli maleinske kiseline, suporne kiseline i soli fosforne kiseline. Ove soli modulišu aktivnost jedne ili više JAK kinaza i korisne su, na primer, u tretmanu oboljenja koja karakteriše poremećena JAK ekspresija ili aktivnost.

[0015] Soli pronalaska imaju brojne prednosti u svojim karakteristikama u odnosu na slobodne bazne oblike i druge oblike soli. Preciznije, ove soli su visoko kristalne što je veoma pogodno jer se time olakšava priprema farmaceutskih formulacija i poboljšava opšte postupanje, manipulisanje sa, kao i čuvanje aktivnog sastojka. Soli predmetnog pronalaska imaju i superiornu rastvoljivost u vodi, stopu rastvaranja, hemijsku stabilnost (dužeg su roka trajanja), kompatibilnost sa ekscipijensima i reproducibilnost u odnosu na slobodno bazni oblik.

[0016] U nekim primerima primene pronalaska, soli pronalaska su izolovane u značajnoj količini. Pod terminom "izolovane u značajnoj količini" se podrazumeva da je so bar delimično ili pak značajno razvojena od okoline u kojoj je formirana ili detektovana. Delimično razdvajanje može podrazumevati, na primer, kompozicije obogaćene solju pronalaska. Značajno razdvanje podrazumeva kompozicije koje težinski sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97% ili najmanje oko 99% soli.

[0017] Soli pronalaska takođe podrazumevaju sve izotope atoma koji se mogu naći u solima. Izotopi predstavljaju one atome koji imaju isti atomski broj ali različit masene brojeve. Na primer, izotope vodonika predstavljaju tricijum i deuterijum.

[0018] Soli pronalaska se mogu pripremiti korišćenjem poznatih tehnika. Konvencionalno, oblik soli se priprema kombinovanjem rastvora u kome je slobodno bazno jedinjenje i kiseline koja sadrži anjon željenog oblika soli, a potom izolovanje soli kao čvrstog proizvoda iz reakcionog rastovora (npr. kristalizacijom, precipitacijom, uparavanjem itd). Mogu se koristiti i druge tehnike formiranja soli.

Postupci upotrebe

[0019] Soli pronalaska mogu modulisati aktivnost jedne ili više Janus kinaza (JAK). Izraz "modulisati" se koristi sa namerom da označi sposobnost povećanja ili smanjenja aktivnosti jednog ili više č lanova JAK familije kinaza. Shodno tome, jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu koristiti u postupcima modulisanja JAK i to kontaktom JAK sa jednim ili sa više jedinjenja ili preparata opisanih predmetnim pronalaskom. U pojedinim primerima primene pronalaska, soli predmetnog pronalaska mogu delovati kao inhibitori jedne ili više JAK. U izvesnim primerima primene pronalaska, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu delovati tako da stimulišu aktivnost jedne ili više JAK. U daljim primerima primene pronalaska, jedinjenja pronalaska se mogu koristiti za modulaciju aktivnosti JAK kod osobe kojoj je ovakva modulacija receptora potrebna i to primenom modulatorne količine soli predmetnog pronalaska.

[0020] JAK za koje se soli pronalaska vezuju i/ili koje ih modulišu obuhvataju bilo kog člana JAK familije. U pojedinim primerima primene pronalaska, JAK predstavlja JAK1, JAK2, JAK3 ili TYK2. U izvesnim primerima primene pronalaska, JAK predstavlja JAK1 ili JAK2. U pojedinim primerima primene pronalaska, JAK predstavlja JAK2. U pojedinim primerima primene pronalaska, JAK predstavlja JAK3.

[0021] Soli pronalaska mogu biti selektivne. Pod terminom "selektivan" podrazumeva se da se jedinjenje vezuje za ili inhibira JAK sa većim afinitetom ili potencom, tim redom, nego što to čini neka druga, ali bar još jedna JAK. U pojedinim primerima primene pronalaska, jedinjenja pronalaska predstavljaju selektivnije inhibitore JAK1 ili JAK2 u odnosu na JAK3 i/ili TYK2. U nekim primerima primene pronalaska, soli predmetnog pronalaska predstavljaju selektivne inhibitore JAK2 (npr. selektivnije u odnosu na JAK1, JAK3 i TYK2). Bez želje da se striktno vežemo za teoriju, mada jeste pokazano da inhibitori JAK3 mogu dovesti do imunosupresivnih efekata, kada se navede da je jedinjenje selektivnije za JAK2 u odnosu na JAK3 i da je korisno u tretmanu kancera (na primer, kancera poput multiplog mijeloma) naša je pretpostavka da to jedinjenje može ponuditi dodatnu prednost time što može imati manje imunosupresivnih neželjenih efekata. Selektivnost može biti bar oko 5-puta, 10-puta, bar oko 20-puta, najmanje oko 50-puta, najmanje oko 100-puta, najmanje oko 200-puta, najmanje oko 500-puta ili najmanje oko 1000-puta. Selektivnost se može odrediti postupcima koji su rutinski u praksi. U pojedinim primerima primene pronalaska, selektivnost se može testirati putem Kmsvakog enzima. U izvesnim primerima primene pronalaska, selektivnije dejstvo soli predmetnog pronalaska za JAK2 u odnosu na selektivnost za JAK3 se može odrediti merenjem koncentracije ćelijskog ATP-a.

[0022] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja za upotrebu u postupcima tretmana JAK-asociranih oboljenja ili poremećaja kod osoba (npr. pacijenta) i to primenom terapijski efektivne količine ili doze soli predmetnog pronalaska ili njenog farmaceutskog preparata osobi kojoj je ovakav tretman potreban. JAK-asocirana oboljenja mogu podrazumevati bilo koje oboljenje, poremećaj ili stanje koje direktno ili indirektno karakteriše poremećena ekspresija ili aktivnost JAK, uključujući tu i prekomernu ekspresiju i/ili abnormalne nivoe aktivnosti. JAK-asocirane bolesti mogu takođe podrazumevati bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje može biti sprečeno, ublaženo ili izlečeno modulisanjem JAK aktivnosti.

[0023] Primere JAK-asociranih oboljenja predstavljaju oboljenja u kojima je bitan imuni sistem uključujući, na primer, odbacivanje transplaniranog organa (npr. odbacivanje alografta ili bolest transplantat-protivdomaćina).

[0024] Dalji primeri JAK-asociranih oboljenja obuhvataju autoimune bolesti poput multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, juvenilnog artiritisa, dijabetesa tipa I, lupusa, psorijaze, imflamatorne bolesti creva, ulcerativnog kolitisa, Kronove bolesti, mijastenije gravis, imunoglobulinske nefropatije, autoimunih poremećaja štitne žlezde i sličnih. U pojedinim primerima primene pronalaska, autoimuna bolest predstavlja autoimuni bulozni poremećaj kože poput pemfigus vulgarisa (PV) ili buloznog pemfigoida (BP).

[0025] Dalje primere JAK-asociranih oboljenja predstavljaju alergijska stanja poput astme, alergija na hranu, atopičnih dermatitisa i rinitisa. Dalje primere JAK-asociranih oboljenja predstavaljaju oboljenja izazvana virusima poput Epštajn-Bar virusa (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, varičela-zoster virusa (VZV) i humanog papiloma virusa (HPV).

[0026] Dalji primeri JAK-asociranih oboljenja ili stanja obuhvataju poremećaje na koži poput psorijaze (na primer, psorijazu vulgaris), atopični dermatitis, osip kože, iritaciju kože, preosetljivost kože (npr. kontaktni dermatitis ili alergijski kontaktni dermatitis). Na primer, određene supstace, uključujući tu i neke farmaceutike, kada se primenjuju topikalno mogu prouzrokovati preosetljivost kože. U nekim primerima primene pronalaska, zajednička, istovremena ili uzastopna, primena najmanje jednog JAK inhibitora predmetnog pronalaska sa agensom koji prouzrokuje neželjenu preosetljivost kože može biti od pomoći u tretmanu ovakvih neželjenih preosetljivosti ili dermatitisa. U pojedinim primerima primene pronalaska, poremećaj kože se tretira topikalnom primenom najmanje jednog JAK inhibitora predmetnog pronalaska.

[0027] U daljim primerima primene pronalaska, JAK-asocirano oboljenje predstavlja kancer uključujući one koje se mogu okarakterisati kao solidni tumori (npr. kancer prostate, renalni kancer, kancer jetre, kancer pankreasa, gastrični kancer, kancer dojke, kancer pluća, kancer glave i vrata, tiroidni kancer, glioblasom, Karpošijev sarkom, Kastelmanovu bolest, melanom itd.), hematološki kanceri (npr. limfom, leukemija kao što je akutna limfoblasna leukemija, akutni mijelogena leukemija (AML) ili multipli mijelom), kao i kancer kože poput kutanog T-ćelijskog limfoma (CTCL od engl. cutaneous T-cell lymphoma) i kutanog B-ćelijskog limfoma. Primer kutanih T-ćelijskih limfoma su Sezarijev sindrom i fungoidna mikoza.

[0028] JAK-asocirana oboljenja mogu dalje obuhvatati ona koje karakteriše ekspresija mutiranog JAK2 kao što je ona koja imaju bar jednu mutaciju u pseudo-kinaznom domenu (npr. JAK2V617F).

[0029] JAK-asocirana oboljenja mogu dalje obuhvatati mijeloproliferativne poremećaje (MPD) kao što su policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), mijeloidna metaplazija sa mijelofibrozom (MMM), hronična mijelogena leukemija (CML), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES), sistemska bolest mast ćelija (SMCD) i slične.

[0030] Dalje JAK-asocirana oboljenja obuhvataju upalne procese i inflamatorne bolesti. Primere inflamatornih bolesti predstavljaju inflamatorna oboljenja oka (npr. iritis, uveitis, konjuktivitis, skleritis ili srodne bolesti), inflamatorne bolesti disajnih puteva (na primer, upalni procesi gornjeg respiratornog trakta, uključujući tu i upale nosa i sinusa kao što su rinitis ili sinuzitis ili pak donjeg respiratornog trakta, uključujući tu bronhitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća i slične), inflamatorne miopatije poput miokarditisa, kao i druge inflamatorne bolesti. Druge inflamatorne bolesti koje se mogu tretirati jedinjenjima predmetnog pronalaska predstavljaju sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) i septički šok.

[0031] JAK inhibitori opisani predmetnim pronalaskom mogu se dalje koristiti za tretman postishemijske reperfuzione povrede ili bolesti ili stanja koja su u vezi sa inflamatornim ishemičnim događajima kao što su to moždani ili srčani udar. JAK inhibitori koji su ovde opisani mogu dalje da se koriste za tretman anoreksije, kaheksije ili zamora poput onog koji je rezultat ili prati kancer. JAK inhibitori opisani predmetnim pronalaskom mogu se dalje koristiti za tretman restenoze, sklerodermitisa ili fibroze. JAK inhibitori koji su ovde opisani mogu dalje da se koriste za tretman stanja udruženih sa hipooksijom ili astrogliozom kao što je, na primer, dijabetska retinopatija, kancer ili neurodegeneracija. Pogledati, npr, Dadli AC i saradnici, Chem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 i Sriram K. i saradnici, J. Biol. Chem. 2004, 279 (19) :19936-47, dostupnom na internetu od 2. marta 2004. godine.

[0032] JAK inhibitori opisani predmetnim pronalaskom se mogu dalje koristiti za tretman gihta i povećanu veličinu prostate nastale usled, na primer, benigne hipertrofije prostate ili benigne hiperplazije prostate.

[0033] U kontekstu pronalaska, termin "dovođenje u kontakt" se odnosi na uspostavljanje kontakta naznačenih hemijskih struktura/jedinjenja u in vitro sistemu ili u in vivo sistemu. Na primer, "dovođenje u kontakt" JAK sa solju predmetnog pronalaska podrazumeva primenu soli predmetnog pronalaska pojedincu ili pacijentu koji poseduje JAK poptu čoveka, kao i, na primer, uvođenje soli pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćen preparat koji sadrži JAK.

[0034] U kontekstu pronalaska, termin "pojedinac" ili "pacijent" se koriste kao sinonimi, a odnose se na bilo koju životinju, uključujući sisara, a prioritetno na miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate. Najprioritetnije, termin se odnosi na ljude.

[0035] U kontekstu pronalaska, izraz "terapijski efikasna količina" se odnosi na količinu aktivne soli ili farmaceutskog agensa koji dovodi do potrebnog biološkog ili medicinskog odgovora u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku, a koji je zadat od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara.

[0036] U kontekstu pronalaska, termin "tretiranje" ili "tretman" se odnosi na jedan ili više od sledećeg: (1) prevenciju bolesti; na primer, prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može imati predispoziciju za razvoj bolesti, stanja ili poremećaja ali kod koga se ista još uvek nije ispoljila ili kod koga se još uvek nije prisutna patologija ili simptomatologija bolesti, (2) sprečavanje bolesti; na primer, sprečavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji pati od ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja, i (3) ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji pati od ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (npr. povlačenje patologije i/ili simptomatologije) kao što smanjenje kliničke slike oboljenja.

Kombinacione terapije

[0037] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agensa poput, na primer, hemioterapeutika, anti-inflamatornih agenasa, steroida, imunosupresiva, kao i Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK kinaznih inhibitora poput onih koji su, na primer, opisani u Internacionalnom patentnom spisu WO 2006/056399, ili pak nekih drugi agensi, mogu se koristiti u kombinaciji sa solima predmetnog pronalaska za tretman JAK-asociranih oboljenja, poremećaja ili stanja. Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa se može primeniti pacijentu istovremeno ili jedan za drugim.

[0038] Primer hemioterapeutika predstavljaju inhibitori proteozoma (npr. bortezomib), talidomid, revlimid, kao i sredstva koja oštećuju DNK poput melfalana, doksorubicina, ciklofosfamida, vinkristina, etopozida, karmustina i sličnih.

[0039] Primer steroida predstavljaju kortikosteroidi kao što su deksametazon ili prednizon.

[0040] Primer Bcr-Abl inhibitora predstavljaju jedinjenja rodova i vrsta koje su opisane u SAD patentnom spisu br. 5.521.184, Internacionalniom patentnom spisu WO 04/005281, Evropskim patentnim spisima EP2005/009967, EP2005/010408, kao i SAD patentnom spisu br. 60/578, 491, što obuhvata i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0041] Primer pogodnih Flt-3 inhibitora predstavljaju jedinjenja opisana u Internacionalnim patentnim spisima WO 03/037347, WO 03/099771 i WO 04/046120 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0042] Primer pogodnih RAF inhibitora predstavljaju jedinjenja opisana u Internacionalnim patentnim spisima WO 00/09495 i WO 05/028444 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0043] Primer pogodnih FAK inhibitora predstavljaju jedinjenja opisana u Internacionalnim patentnim spisima WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 i WO 01/014402 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0044] U pojedinim primerima primene pronalaska, oblici soli predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim inhibitorima kinaze kao š to je imatinib, naročito za tretman pacijenata otpornih na imatinib ili druge inhibitore kinaza.

[0045] U pojedinim primerima primene pronalaska, jedan ili više oblika soli predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa hemioterapeutikom u tretmanu kancera poput multiplog mijeloma, a time se može poboljšati odgovor na tretman u odnosu na odgovor koji se dobija nakon primene samog hemioterapijskog agensa, ali samo ukoliko takva primena ne dovodi do pogoršanja toksičnih efekata hemioterapeutika. Primeri dodatnih farmaceutskih agenasa koji se koriste u tretmanu multiplog mijeloma, na primer, mogu predstavljati, bez ograničenja, melfalan, melfalan plus prednizon [MP], doksorubicin, deksametazon i velkad (bortezomib). Dalje, dodatni agensi koji se koriste u tretmanu multiplog mijeloma predstavljaju Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK inhibitori kinaze. Aditivni ili sinergistički efekti su poželjni ishodi kombinovanja JAK inhibitora predmetnog pronalaska sa dodatnim agensom. Pored toga, otpornost ćelija multiplih mijeloma na agense poput deksametazona može biti revertovana nakon tretmana sa JAK inhibitorom predmetnog pronalaska. Agensi mogu da se kombinuju sa jedinjenjima predmetnog pronalaska u formi jednokratnog ili doznog oblika koji se kontinuirano primenjuje, ili se agensi mogu primeniti istovremeno ili jedan za drugim kao posebni dozni oblici.

[0046] U nekim primerima primene pronalaska, kortikosteroid poput deksametazona, primenjuje se pacijentu u kombinaciji sa najmanje jednim JAK inhibitorom, pri čemu se deksametazon primenjuje višekratno, a ne kontinuirano.

[0047] U nekim daljim primerima primene pronalaska, kombinacije jednog ili više JAK inhibitora predmetnog pronalaska sa drugim terapijskim agensima, se mogu primeniti kod pacijenta pre, tokom i/ili nakon transplantacije koštane srži ili matičnih ćelija.

Farmaceutske formulacije i dozni oblici

[0048] Kada se upotrebljavaju kao farmaceutski preparati, soli pronalaska se mogu primenjivati u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj praksi i mogu se davati raznim načinima primene, a u zavisnosti od toga da li je poželjan lokani ili sistemska tretman, kao i u zavisnosti od površine koja se tretira. Primena može biti topikalna (uključujući tu transdermalnu, epidermalnu, oftalmološku primenu, kao i primenu na membrane sluzokože, uključujući tu intranazalnu, vaginalnu i rektalnu primenu), direktno u pluća (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, što može podrazumevati upotrebu nebulizera, intratrahealnu ili intranazalnu primenu), ili pak oralna ili parenteralna. Parenteralno davanje podrazumeva intravenoznu, intraarterijalnu, subkutanu, intraperitonealnu, intramuskularnu primenu ili primenu injekcijom ili infuzijom, kao i intrakranijalnu primenu, npr. intratekalnom ili intraventrikularnom aplikacijom. Parenteralna primena može biti u vidu jednokratne bolusne doze, ili može biti u vidu, na primer, kontinuirane primene pomoću pumpe za perfuziju. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topikalnu primenu mogu predstavljati transdermalni flasteri, masti, losioni, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejevi, tečnosti i praškovi. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodeni, u prahu ili sa uljanim bazama, kao i sredstva za zgušnjavanje i slično mogu biti neophodni ili poželjni. Od koristi mogu biti i obložene kondomi, rukavice i slično.

[0049] Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedan ili više jedinjenja predmetnog pronalaska koji su prethodno navedeni u kombinaciji sa jednim ili sa više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenasa). U izradi kompozicije predmetnog pronalaska, aktivni sastojak se obično meša sa ekscipijensom, razblažuje ekscipijensom ili se pakuje unutar takvog nosača u vidu, na primer, kapsula, kesica, papira ili drugih kontejnera za pakovanje. Kada ekscipijens služi kao razblaživač, on može biti u vidu čvrste, polu-čvrste ili tečne supstance koji time predstavlja osnovu, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Prema tome, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, praškova, lozengi, kesica, kašeta, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (čvrstog ili u tečnom medijumu), masti koje težinski sadrže, na primer, do 10% aktivnog jedinjenja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih rastvora za injekcije, kao i sterilno pakovanih prahova.

[0050] U pripremi formulacije, aktivno jedinjenje može biti uprašeno u različitiam stepenu, a da bi se obezbedila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ukoliko je aktivno jedinjenje u suštini nerastvorljivo, ono se može uprašiti do veličine čestica koja je manja od 200 mesh jedinica. Ukoliko je aktivno jedinjenje suštinski rastvorljivo u vodi, moguće je uprašivanje podesiti tako da veličina čestica obezbedi suštinski uniformnu raspodelu u formulaciji, npr da to bude oko 40 mesh jedinica.

[0051] Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu uprašivati korišćenjem poznatih procedura mlevenja poput vlažnog mlevenja, a da bi se dobila veličina čestica koja je odgovarajuća za formiranje tableta i drugih tipova formulacija. Fino uprašeni (u formi nanočestica) preparati jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljeni postupcima poznatim u struci. Na primer, pogledati Internationalnu patentnu prijavu WO 2002/000196.

[0052] Neke primere pogodnih ekscipijenata predstavljaju laktoza, dekstroza, saharoza, sorbitol, manitol, skrobovi, guma akacije, kalcijum fosfat, alginati, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalna celuloza, polivinilpirolidon, celuloza, voda, sirup i metil celuloza. Formulacije mogu dodatno da sadrže: sredstva za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; emulgatore i sredstva za suspendovanje; konzervanse poput metil- i propilhidroksi-benzoata; zaslađivače; kao i agense za ukus. Kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon primene pacijentu i to upotrebom postupaka koji su poznati u praksi.

[0053] Kompozicije mogu biti formulisane u jediničnom doznom obliku, pri čemu svaka doza može da sadrži od približno 5 do približno 1000 mg (1 g), mada je uobičajeno da sadrži od približno 100 do približno 500 mg aktivnog sastojka. Termin "jedinični oblici doza" se odnosi na fizički odvojene jedinice pogodne za jednokratnu primenu doza kod humanih ispitanika i drugih sisara, pri čemu svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivne supstance koja je izračunata tako da proizvede željeni terapijski efekat, a istovremeno se nalazi u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom.

[0054] Aktivno jedinjenje može biti delotvorno u širokom opsegu doza i generalno se primenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da će količina jedinjenja koja se zapravo primenjuje generalno biti određena od strane lekara, a u skladu sa relevantnim okolnostima, tj. tako što se uzimaju u obzir stanje koje treba tretirati, odabrani način primene, konkretno jedinjenje koje se primenjuje, starost, težina i individualni odgovor pacijenta, kao i ozbiljnost simptoma kod pacijenta i slično.

[0055] Za pripremu kompozicija u čvrstom stanju kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijensom da bi se formirao čvrst predformulacijski sastav koji sadrži homogenu smešu jedinjenja predmetnog pronalaska. Kada se govori o ovom predformulacijskom sastavu kao homogenom, aktivni sastojak je obično dispergovan ravnomerno po celom preparatu tako da preparat može lako podeliti na jednako efikasne jedinične dozne oblike poput tableta, pilula i kapsula. Ovakve čvrste predformulacije se potom dele u jedinične dozne oblike prethodno navedenih vrsta, koji sadrže od, na primer, približno 0,1 do približno 1000 mg aktivnog sastojka predmetnog pronalaska.

[0056] Tablete ili pilule predmetnog pronalaska mogu biti obložene ili na drugi način upotpunjene tako da se dobije oblik doziranja koji poseduje prednost produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može sadržavati unutrašnju i spoljašnju doznu komponentu, pri č emu spoljašnja može biti u vidu obloge oko unutrašnje. Ove dve komponente mogu biti razdvojene slojem koji štiti od enetričkog dejstva, čime se sprečava razlaganje u stomaku i omogućava da unutrašnja komponenta prođe netaknuta u duodenum ili da se odloži oslobađanje. Razni materijali se mogu koristiti za takve slojeve ili obloge koji su otporne na enteričko desjtvo kao što su to brojni materijali koji predstavljaju polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim supstancama kao što su šelak, acetil alkohol i celuloza-acetat.

[0057] Tečni oblici u kojima se jedinjenja i kompozicije predmetnog pronalaska mogu pripremiti za oralno davanje ili davanje putem injekcije uključuju vodene rastvore, sirupe prijatnog ukusa, vodene ili uljane suspenzije, aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što je pamučno ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače.

[0058] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju predstavljaju rastvori i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše, i praškovi. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što su to oni koji su prethodno opisani. U pojedinim primerima primene pronalaska, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem zarad lokalnog ili sistemskog efekta. Kompozicije mogu biti primenjenje pomoću uređaja za raspršivanje (nebulizera) upotrebom inertnih gasova. Rastvori koji se koriste za primenu nebulizerom mogu se unostiti udahom direktno ili nebulizer može biti priključen na masku za lice ili mašinu za disanje sa naizmeničnim pozitivnim pritiskom. Rastvor, suspenzija ili praškasta kompozicija može se, dakle, primeniti oralno ili nazalno iz uređaja koji formulaciju isporučuje na odgovarajući način.

[0059] Količina soli ili kompozicije koja se primenjuje pacijentu će varirati u zavisnosti od toga šta se primenjuje, koja je svrha primene - profilaksa ili terapija, kakvo je stanje pacijenta, koji je načina primene i sličnog. U slučaju terapijske primene, kompozicije mogu da se primene pacijentu koji već pati od bolesti, a u količini koja je dovoljna da se izleče ili bar delimično zaustave simptomi bolesti i njene komplikacije. Efektivne doze će zavisiti od stanja bolesti koja se tretira, kao i od procene ordinirajućeg lekara, a u skladu sa faktorima kao što su ozbiljnost bolesti, starost, težina, opšte stanje pacijenta i slično.

[0060] Kompozicije koje se primenjuju pacijentu mogu biti u oblicima farmaceutskih preparata koji su prethodno opisani. Ove kompozicije mogu biti sterilisane uobičajenim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilisane filtriranjem. Vodeni rastvori mogu biti pakovani za upotrebu kao takvi ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat pre primene rastvara u sterilnom vodenom nosaču. Uobičajeno je da pH jedinjenja preparata bude između 3 i 11, poželjnije je da bude od 5 do 9, a najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da će upotreba neki od navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora dovesti do formiranja farmaceutskih soli.

[0061] Terapijska doza soli predmetnog pronalaska može varirati u zavisnosti od, na primer, konkretne situacije za koju se pripremljeni tretman upotrebljava, od načina primene jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta, kao i procene ordinirajućeg lekara. Proporcija ili koncentracija soli pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može varirati u zavisnosti od brojnih faktora, uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr.

hidrofobnost) i način primene leka. Na primer, soli pronalaska se mogu obezbediti u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji težinski sadrži od približno 0.1 do približno 10% jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki uobičajeni opsezi doza se kreću od približno 1 µg/kg do približno 1 g/kg telesne težine po danu. U pojedinim primerima primene pronalaska, opseg doze je od približno 0.01 mg/kg do približno 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doza će svakako zavisiti i od takvih promenljivih kao što su to vrsta i obim progresije bolesti ili poremećaja, opšte zdravstveno stanje određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost izabranog jedinjenja, formulacija ekscipijensa, kao i način primene kompozicije. Efektivne doze se mogu izvesti iz kriva zavisnosti doze i biološkog odgovora koje su dobijene in vitro ili u životinjskim test/model sistemima.

[0062] Kompozicije predmetnog pronalaska dalje mogu sadržavati jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa poput hemioterapeutika, steroida, anti-inflamatornog jedinjenja ili imunosupresora, a primer istih su prethodno navedeni.

Obeležena jedinjenja i postupci testiranja

[0063] Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na obeležene soli predmetnog pronalaska (radioaktivno-obeležene, fluorescentno-obeležene soli itd.) koje mogu biti korisne ne samo u tehnikama medicinskog snimanja, veći u esejima, kako in vitro tako i in vivo, za lokalizaciju i kvantifikaciju JAK u uzorcima tkiva, uključujući tu i humana tkiva, ali i za identifikovanje JAK liganada putem inhibicije vezivanja obeleženog jedinjenja. Shodno tome, predmet pronalaska predstavljaju i JAK eseji koji sadrže ovakva obeležena jedinjenja.

[0064] Predmetni pronalazak dalje obuhvata soli pronalaska obeležene izotopima. "Izotopom" ili "radioaktivno-obeleženo" jedinjenje predstavlja so pronalaska u kojoj je jedan ili više atoma zamenjen ili supstituisan sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno javlja u prirodi (tj. prirodno postoji). Pogodni radionuklidi koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja predmetnog pronalaska podrazumevaju, ali nisu ograničeni na,<2>H (označava se i kao D za deuterijum),<3>H (označava se i kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionukleotid koji se u datom trenutku ugrađuje u radioaktivnoobeležena jedinjenja će zavisiti od specifične primene datog radioaktivno-obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro obeležavanje metaloproteaze, kao i za kompetitivne eseje, najkorisnija su jedinjenja u koje se ugrađuju<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I ili<35>S. Za primenu u medicinskim snimanjima generalno su najkorisniji<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I,<75>Br,<76>Br ili<77>Br.

[0065] Podrazumeva se da "radioaktivno-obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" predstavlja so koji ima ugrađen, tj sadrži bar jedan radionuklid. U pojedinim primerima primene pronalaska, radionuklid je izabran iz grupe koju čine<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br.

[0066] Predmetni pronalazak dalje može obuhvatati postupke sinteze koji podrazumevaju ugradnju radioaktivnih izotopa u jedinjenja predmetnog pronalaska. Sintetski postupci za ugradnju radioaktivnih izotopa u organska jedinjenja su dobro poznati u praksi, a osoba sa prosečnim praktičnim stručnim iskustvom lako će prepoznati da su postupci primenjljivi i za jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0067] Obeležena so predmetnog pronalaska se može upotrebiti u skrining esejima zarad utvrđivanja/procene efikasnosti jedinjenja. Na primer, sposobnost obeleženog novo-sintetisanog ili identifikovanog jedinjenja (tj. test-jedinjenje) da se vezuje za JAK se može proceniti praćenjem varijacija u koncentraciji jedinjenja tokom reakcije u kojoj se ono dovodi u kontakt sa JAK, tj. prećenjem nivoa obeleženog jedinjenja. Na primer, za procenu može poslužiti sposobnost test-jedinjenja (obeleženog) da smanji vezivanje drugog jedinjenja za koje je poznato da se veže za JAK (tj. standardnog jedinjenja). Prema tome, sposobnost test-jedinjenja da se takmiči sa standardnim jedinjenjem u vezivanju za JAK direktno je u korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja. Nasuprot tome, u nekim drugim testovima za skrining, obeleženo je standardno jedinjenje dok je jedinjenje koje se testira neobeleženo. Shodno tome, koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja se prati u cilju procene kompeticije između standardnog jedinjenja i jedinjenja koje se testira, a na osnovu toga se utvrđuje relativan afinitet vezivanja test-jedinjenja.

Kompleti

[0068] Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutske komplete korisne, na primer, u tretmanu ili prevenciji JAK-asociranih oboljenja ili poremećaja kao što su kancer, upalni procesi ili poremećaji kože, a koji sadrže jedanu ili više bočica u kojima se nalazi farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efikasnu količinu soli predmetnog pronalaska. Ovakvi kompleti mogu dalje sadržavati, ukoliko je to poželjno, jedan ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta kao što su to, na primer, bočice sa jednim ili sa više farmaceutski prihvatljivih nosača ili pak neke druge dodatne bočice, što će biti očigledno iskusnima u stuci. U komplet mogu biti uključena i uputstva, bilo ubačena ili u vidu etikete, koja ukazuju na količine komponenti koje treba primeniti ili sadrže smernice za primenu i/ili pak uputstva za mešanje komponenti.

[0069] Pronalazak će dalje biti opisan detaljnije putem specifičnih primera. Primeri koji slede dati su zarad ilustracije i nemaju nameru da ograniče pronalazak na bilo koji način. Iskusni stručnjaci će lako prepoznati razne nekritične parametre koji mogu biti izmenjeni ili modifikovani tako da to suštinski ne utiče na rezultate.

b. PRIMERI

Primer 1: Priprema (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilne soli maleinske kiseline

[0070] U epruvetu je dodat (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitril (153.7 mg, 0.5 mmol) i maleinska kiselina (61.7 mg), a zatim i izopropil alkohol (IPA) (4 mL). Dobijena smeša je zagrevana dok se nije razbistrila, potom je ohlađena do sobne temperature i mešana dodatna 2,5 sata. Talog je prikupljen filtriranjem, pa je dobijeni kolač ispran sa 0.8 ml hladnog IPA. Kolač je dalje osušen pod vakuumom do konstantne težine i kao krajnji proizvod je dobijena so (173 mg).

[0071] H<1>NMR analiza je pokazala da je kisela so maleinske kiseline so sa odnosom 1:1, a kristalna struktura je potvđena rendgenskom difrakcijom praha (XRPD). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je ukazala na oštar pik topljenja na oko 175,96°C (početak na 175.67°C). Termogravimetrijskom analizom (TGA) je pokazan i neznatan gubitak težine na temperaturama do 150°C.

c. Primer 2: Priprema (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilne soli fosforne kiseline

[0072] U epruvetu je dodat (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitril (153.5 mg) i fosforna kiselina (56.6 mg), a zatim i izopropil alkohol (IPA) (5,75 ml). Dobijena smeša je zagrevana dok se nije razbistrila, potom je ohlađena do sobne temperature i mešana dodatna 2 sata. Talog je prikupljen filtriranjem i dobijeni kolač je ispran sa 0,6 ml hladnog IPA. Kolač je dalje osušen pod vakuumom do konstantne težine i dobijena je so kao krajnji proizvod (171,7 mg).

[0073] H<1>NMR analiza je pokazala da je kisela so fosforne kiseline so sa odnosom 1:1, a kristalna struktura je potvđena rendgenskom difrakcijom praha (XRPD). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je ukazala na oštar pik topljenja na oko 198,66°C. TGA analizom je pokazan mali gubitak težine na temperaturama do 200°C.

d. Primer 3: Priprema (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilne soli sumporne kiseline

[0074] U epruvetu je dodat (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitril (153.0 mg) i sumporna kiselina (56.1 mg), a zatim i acetonitril (7.0 mL). Dobijena smeša je zagrevana dok se nije razbistrila, potom je ohlađena do sobne temperature i mešana dodatna 2 sata. Talog je prikupljen filtriranjem, pa je dobijeni kolač ispran sa 0.8 ml hladnog acetonitrila. Kolač je dalje osušen pod vakuumom do konstantne težine i kao krajnji proizvod je dobijena so (180 mg).

[0075] H<1>NMR analiza je pokazala da je kisela so sumporne kiseline so sa odnosom 1:1, a kristalna struktura je potvđena rendgenskom difrakcijom praha (XRPD). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je ukazala na oštar pik topljenja na oko 186,78°C. TGA analizom je pokazan mali gubitak težine na temperaturama do 175°C.

e. Primer A

In vitro esej aktivnosti JAK kinaze

[0076] Ciljana inhibitorna aktivnost JAK za jedinjenja koje se testiraju može se ispitati in vitro esejem koji je opisan u publikaciji Park-a i saradnika, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Katalitički domeni humanog JAK1 (ak 837-1142), JAK2 (ak 828-1132) i JAK3 (ak 781-1124), His-obeleženi na N-kraju, eksprimirani su upotrebom bakulovirusa u insekatskim ćelijama, pa potom prečišćeni. Katalitička aktivnost JAK1, JAK2 ili JAK3 analizirana je merenjem fosforilacije biotinozovanog peptida. Fosforilisani peptid je detektovan homogenom vremenski-razdvojenom fluorescencijom (HTRF). IC50jedinjenja merena je za svaku kinaze u reakcionoj smeši koja je sadržavala enzim, ATP i 500 nM peptida u 50 mM Tris (pH 7,8) puferu sa 100 mM NaCl, 5 mM DTT i 0,1 mg/mL (0.01%) BSA. Koncentracija ATP-a u reakcionoj smeši je iznosila 90 µM za JAK1, 30 µM za JAK2 i 3 µM za JAK3. Reakcije su izvođene na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim je ista zaustavljana sa 20 µl 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20 u puferu za esej (Perkin Elmer, Boston, MA). Vezivanje antitela obeleženog evropijumom odigravalo se tokom 40 minuta, a HTRF signal je meren na čitaču mikrotirar ploča tipa Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Utvrđeno je da i kisela so fosforne kiseline predmentog pronalaska i odgovarajuće slobodno bazno jedinjenje, imaju IC50vrednosti manju od 50 nM za svaku od JAK1, JAK2 i JAK3.

[0077] Različite modifikacije pronalaska, pored onih koji su opisane u tekstu pronalaska, biće očigledne iskusnima u struci na osnovu datog opisa. Namera je da i ovakve modifikacije predstavljaju područje prijavljenih patentnih zahteva. Svaka referenca citirana predmetnom prijavom navedena je u celini u listi referenci pronalaska.

Claims

Patentni zahtevi

1. So izabrana iz grupe koju čine:

2. So prema patentnom zahtevu 1 koja predstavlja (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilnu so maleinske kiseline.

3. So prema patentnom zahtevu 1 koja predstavlja (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilnu so sumporne kiseline.

4. So prema patentnom zahtevu 1 koja predstavlja (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilnu so fosforne kiseline soli.

5. So prema patentnom zahtevu 1, koji je izolovana u značajnom stepenu čistoće.

6. Postupak pripreme soli prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5 koji podrazumeva kombinovanje (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila sa maleinskom kiselinom, sumpornom kiselinom ili fosfornom kiselinom.

7. Kompozicija koja sadrži najmanje jednu so prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

8. Kompozicija prema patentnom zahtevu 7 koja je pogodna za oralnu ili topikalnu primenu.

9. Kompozicija prema patentnom zahtevu 7 koja je pogodna za topikalnu primenu.

10. So prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5 za upotrebu u tretmanu bolesti kod pacijenta, naznačenu time, što bolest predstavlja bolest koju karakteriše poremećena aktivnost JAK.

11. So za upotrebu prema patentnom zahtevu 10,

naznačenu time, što navedena bolest predstavlja odbacivanje alotransplanta ili oboljenje transplatatprotiv domaćina; ili

naznačenu time, što navedena bolest predstavlja autoimunu bolest; ili

naznačenu time, što navedena bolest predstavlja poremećaj kože; ili

naznačenu time, što navedena bolest predstavlja virusnu bolest; ili

naznačenu time, što navedena bolest predstavlja kancer; ili

naznačenu time, što navedenu bolest karakteriše mutirani JAK2; ili

naznačenu time, što navedena bolest predstavlja mijeloproliferativni poremećaj; ili

naznačenu time, što navedena bolest predstavlja inflamatornu bolest; ili

naznačenu time, što navedena bolest predstavlja postishemičku reperfuzionu poovredu ili neki drugi događaj koji je posledica ishemije; ili

naznačenu time, što navedena bolest predstavlja anoreksiju ili kaheksiju koja nastaje kao posledica ili prati kancer; ili

naznačenu time, što navedena bolest predstavlja zamor koji nastaje kao posledica ili prati kancer.

12. So za upotrebu prema patentnom zahtevu 11,

naznačenu time, što navedena autoimuna bolest predstavlja poremećaj kože, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, juvenilni artritis, dijabetes tipa I, lupus, inflamatornu bolest creva, Kronovu bolest, mijasteniju gravis, imunoglobulinsku nefropatiju, miokarditis ili autoimuni poremećaj štitne žlezde; ili naznačenu time, što navedena autoimuna bolest predstavlja bulozni poremećaj kože; ili naznačenu time, što navedeni poremećaj kože predstavlja atopijski dermatitis, psorijazu, preosetljivost kože, iritaciju kože, osip, kontaktni dermatitis ili alergijsku kontaktnu preosetljivost kože; ili naznačenu time, što navedena virusna bolest predstavlja bolest izazvanu Epštajn-Bar virusom (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, Varicella-Zoster virusom (VZV) ili humanim papiloma virusom (HPV); ili

naznačenu time, što navedeni kancer predstavlja solidan tumor; ili

naznačenu time, što navedeni kancer predstavlja kancer prostate, renalni kancer, kancer jetre, kancer dojke, kancer pluća, kancer štitne žlezde, Kapošijev sarkom, Kastelmanovu bolest ili kancer pankreasa; ili

naznačenu time, što navedeni kancer predstavlja hematološki kancer; ili

naznačenu time, što navedeni kancer predstavlja kancer kože; ili

naznačenu time, što navedeni kancer predstavlja multipli mijelom; ili

naznačenu time, što se najmanje jedna mutacija pomenutog mutiranog JAK2 nalazi u pseudo-kinaznom domenu navedenog JAK2; ili

naznačenu time, što navedeni mijeloproliferativni poremećaj (MPD) predstavlja policitemiju vera (PV), esencijalnu trombocitemiju (ET), mijeloidnu metaplaziju sa mijelofibrozom (MMM), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu mijelomonocitnu leukemiju (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES) ili sistemsku bolest mast ćelija (SMCD); ili

naznačenu time, što navedena inflamatorna bolest predstavlja inflamatornu bolest oka; ili naznačenu time, što navedena inflamatorna bolest predstavlja inflamatornu bolest disajnih puteva; ili naznačenu time, što navedena inflamatorna bolest predstavlja inflamatornu miopatiju; ili naznačenu time, što navedena inflamatorna bolest predstavlja miokarditis.

13. So za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačenu time, što navedeni bulozni poremećaj kože predstavlja pemfigus vulgaris (PV) ili bulozni pemfigoid (BP) ; ili

naznačenu time, što navedeni kancer predstavlja kancer prostate; ili

naznačenu time, što navedeni hematološki kancer predstavlja limfom, leukemiju ili multipli mijelom; ili naznačenu time, što navedeni kancer kože predstavlja kutani T-ćelijski limfom ili kutani B-ćelijski limfom; ili

naznačenu time, š to navedeno inflamatorno oboljenje oka predstavlja iritis, uveitis, skleritis ili konjuktivitis; ili

naznačenu time, što se navedeno inflamatorno oboljnje disajnih puteva odnosi na gornji respiratorni trakt; ili

naznačenu time, što se navedeno inflamatorno oboljnje disajnih puteva odnosi na donji respiratorni trakt.

14. So prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 za upotrebu u tretmanu raka; poremećaja kože;

upalnog procesa; reumatoidnog artritisa; kancera prostate; psorijaze; multiplog mijeloma; mijeloidne metaplazije sa mijelofibrozom (MMM); policitemije vera (PV); esencijalne trombocitemije (ET); fungoidne mikoze; hematološkog kancera; hronične mijeloidne leukemije (CML); akutne limfoblasne leukemije (ALL); ili hronične mijelomonocitne leukemije (CMML).

15. So prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5 za upotrebu u tretmanu mijeloidne metaplazije sa mijelofibrozom (MMM); policitemije vera (PV) ili esencijalne trombocitemije (ET).

16. (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrilna kisela so fosforne kiseline za upotrebu u tretmanu mijeloproliferativnog poremećaja.

17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, naznačen time, što pomenuti mijeloproliferativni poremećaj predstavlja mijeloidna metaplazija sa mijelofibrozom (MMM); policitemija vera (PV) ili esencijalna trombocitemija (ET).

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5