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BR112012008267B1 - Derivados hidroxila, ceto e glucuronida de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1- il)-3-ciclopentilpropanonitrila - Google Patents

Derivados hidroxila, ceto e glucuronida de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1- il)-3-ciclopentilpropanonitrila Download PDF

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BR112012008267B1
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propanenitrile
hydroxy
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James D. Rodgers
Adam SHILLING
Argyrios G. Arvanitis
Stacey Sherpard
Laurine G. Galya
Mei Li
Frank M. Nedza
Original Assignee
Incyte Holdings Corporation
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Publication date
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Abstract

DERIVADOS HIDROXIL, CETO E GLICURONIDA DE 3-(4(7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)-3-CICLO-PENTILPROPANONITRILA. A presente invenção fornece derivados hidroxil, ceto e glicuronida de 3-(4-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)3-ciclopentilpropanonitrila.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório US 61/250.387, depositado em 9 de outubro de 2009, e Pedido Provisório US 61/316.218, depositado em 22 de março de 2010. As revelações destes documentos são incorporadas aqui como referência em suas totalidades.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece derivados derivados hidroxila, ceto, e glicuronidade 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol~1 -il)-3-ciclo- pentilpropanonitrila.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As proteínas quinase (PKs) são um grupo de enzimas que regulam diversos e importantes processos biológicos incluindo crescimento celular, sobrevivência e diferenciação, formação de órgão e morfogênese, neovascularização, reparo de tecido e regeneração, entre outros. Proteínas quinase exercem suas funções fisiológicas através da catalisação da fos- forilação de proteínas (ou substratos) e assim moduiam as atividades ceiu- lares dos substratos em vários contextos biológicos. Além das funções nos tecidos/órgãos normais, muitas proteínas quinase também desempenham papeis mais especializados em uma série de doenças humanas incluindo câncer. Um subconjunto de proteínas quinase (também chamado de proteínas quinase oncogênicas), quando desreguladas, pode levar a formação e crescimento de tumor, e ainda contribuir para a manutenção e progressão do tumor (Blume-Jensen P et al, Nature 2001, 411(6835):355-365). Até aqui, as proteínas quinase oncogênicas representam um dos maiores e mais atrativos grupos de proteínas alvos para intervenção de câncer e desenvolvimento de drogas.
A família Janus Quinase (JAK) desempenha um papel na regulação dependente de citocina da proliferação de células envolvidas em resposta imune. Atualmente, há quatro membros conhecidos da família JAK: JAK1 (também conhecida como Janus quinase-1), JAK2 (também conhecida como Janus quinase-2), JAK3 (também conhecida como Janus quinase, leucócito; JAKL; L-JAK e Janus quinase-3) e TYK2 (também conhecida como proteína tirosina quinase 2). As proteínas JAK variam em tamanho de 120 a 140 kDa e compreendem sete domínios de homologia JAK conservada (JH); um destes é um domínio funcional de quinase catalítica, e outro é um domínio pseudoquinase potencialmente servindo a uma função regulató- ria e/ou servindo como um sítio de ancoragem para STATs (Scott, Godshall et al. 2002, supra).
A transdução de sinal de bloqueio no nível de JAK quinase mantém a promessa para o desenvolvimento de tratamentos para cânceres humanos. A inibição de JAK é ainda imaginada como tendo benefícios terapêuticos em pacientes que sofrem de distúrbios imunes de pele como psorí- ase e sensibilidade de pele. Assim, inibidores de Janus quinase ou quinases relacionadas são amplamente procurados e vários publicações reportam classes efetivas de compostos. Por exemplo, certos inibidores de JAK, in- cluindo(R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidÍn-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentil- propanonitrila mostrados abaixo, são reportados em US 11/637.545 (US 2007/0135461), depositado em 12 de dezembro de 2006; US 12/138.082 (US 2009/0181959), depositado em 16 de julho de 2009; e certos metabolites de Composto I são reportados em US 12/137.883 (US 2008/0312258), depositado em 12 de junho de 2008, cada um dos quais está incorporado aqui como referência em sua totalidade.
Figure img0001
Assim, agentes novos ou melhorados que inibem quinases, tal como Janus quinase, são continuamente necessários para o desenvolvimen- to de novos e mais efetivos medicamentos para tratar o câncer e outras doenças. Os metabolites, composições e métodos descritos aqui são direcionados para estas necessidades e outras finalidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece, entre outros, derivados hidroxila, ceto, e glicuronida de um composto de Fórmula I:
Figure img0002
ou um sal farmacêutica mente aceitável do mesmo.
Assim, em um aspecto, é fornecido aqui um composto de Fór
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: grupos n C-H são cada qual independentemente substituídos por C-OH; ou, um grupo CH2 é independentemente substituído por C=O; ou, um grupo C-H é substituído por:
Figure img0004
dois grupos C-H são cada qual independentemente substituídos por C-OH e um grupo C-H é substituído por:
Figure img0005
n é 1, 2, 3, ou 4; contanto que o composto não seja selecionado de: 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pírimidin-4-íl)-1 H-pirazol-1-il)-3-(3-hidroxici- 5 clopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidÍn-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-(2-hidroxíci- clopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-(3-oxociclo- pentil)propanonitrila; 10 e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Em uma modalidade de Fórmula I, o átomo de carbono alfa para o grupo ciano não é substituído por um C-OH ou Grupo C=O; e o átomo de carbono beta para o grupo ciano não é substituído 15 por um grupo C-OH.
Em outra modalidade do composto, grupos n C-H são cada qual independentemente substituídos por C-OH. Em outra modalidade, n é 1. Ainda em outra modalidade, n é 2. Ainda em outra modalidade, n é 3. Em outra modalidade, n é 4.
Em outra modalidade de Fórmula I, um grupo CH2 é independen temente substituído por C=O. Ainda em outra modalidade, um grupo C-H é substituído por
Figure img0006
Em outra modalidade, um grupo C-H saturado é substituído por CO2H OJTOH
Figure img0007
Ainda em outra modalidade, dois grupos C-H são cada qual independentemente substituídos por C-OH e um grupo C-H são substituídoa por:
Figure img0008
A presente invenção ainda fornece composições compreenden- dos compostos descritos aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção ainda fornece métodos para modular uma atividade de JAK compreendendo contatar JAK com certos compostos descritos aqui, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção ainda fornece métodos de tratar uma doença em um paciente, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de certos compostos descritos aqui, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade particular, a doença é associada com atividade de JAK. Tais doenças incluem, por exemplo, rejeição de enxerto heterólogo ou doença enxerto versus hospedeiro. A doença pode ainda ser uma doença autoimune, incluindo, entre outras, um distúrbio de pele, escle- rose múltipla, artrite reumatoide, artrite juvenila, diabetes tipo I, lúpus, doença intestinal inflamatória, Doença de Crohn, miastenia gravis, nefropatias de imunoglobulina, miocardite, ou doença da tireoide autoimune. A doença autoimune pode ainda ser distúrbio de pele bolhoso, por exemplo, pênfigo vulgar (PV) ou penfigoide bolhoso (BP). O distúrbio de pele pode ser dermatite atópica, psoríase, sensibilidade na pele, irritação na pele, rash cutâneo, dermatite de contato ou sensibilidade de contato alérgico.
Em outra modalidade, a doença é uma doença virai. Exemplos de doenças virais que podem ser tratadas pelos compostos descritos aqui incluem vírus de Epstein Barr (EBV), Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV 1, vírus da Varicela-Zoster (VZV) ou Papiloma vírus humano (HPV).
Em outra modalidade, a doença é câncer, por exemplo, um tumor sólido. O câncer a ser tratado pode ser câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer de mama, câncer pulmonar, câncer de tireoide, Sarcoma de Kaposi, doença de Castleman ou câncer pancreático. Em uma modalidade particular, o câncer é câncer de próstata. O câncer pode ser hematológico. O câncer pode ser ainda um linfoma, leucemia, ou mieloma múltiplo. Em outra modalidade, o câncer é um câncer de pele, por exemplo, linfoma de célula T cutâneo ou linfoma de célula B cutâneo. Em outra modalidade, o câncer é mieloma múltiplo. A doença a ser tratada pode ser uma fadiga resultante de ou associada com câncer, ou anorexia ou caquexia resultante de ou associada com câncer.
Em outra modalidade, a doença a ser tratada é um distúrbio mieloproliferativo, por exemplo, policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mieloide com mielofibrose (MMM), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipere- osinofílica (HES), ou doença de mastócito sistêmica (SMCD).
Em outra modalidade, a doença a ser tratada é uma doença inflamatória. A doença inflamatória pode ser uma doença inflamatória dos olhos, por exemplo, irite, uveíte, esclerite ou conjuntivite. Uma doença inflamatória pode ser uma doença inflamatória do trato respiratório, por exemplo, o trato respiratório superior ou o trato respiratório inferior. A doença inflamatória pode ser uma miopatia ou miopatia inflamatória ou miocardite.
Em outra modalidade, a doença é reperfusão isquêmica ou relacionada a um evento isquêmico.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção fornece, entre outros, derivados hidroxila, ceto, e glicuronida de 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ÍI)~1 H-pirazol-1 -il)-3- ciclopentilpropanonitrila. Em algumas modalidades, o composto é um metabolite do composto I. Em algumas modalidades, o composto é um metabolite ativo que pode modular a atividade de uma ou mais JAKs e pode ser útila, por exemplo, no tratamento de doenças associadas com expressão ou atividade de JAK. Em algumas modalidades, o nível de um composto metabolite descrito aqui é medido e perfilado em para auxiliar o médico no ajuste dos níveis de dosagem do composto de Fórmula I.
Assim, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I: z-CN
Figure img0009
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: n grupos C-H são cada qual independentemente substituído por C-OH; ou, um grupo CH2 é independentemente substituído por C=O; ou, um grupo C-H é substituído por:
Figure img0010
dois grupos C-H são cada qual independentemente substituído por C-OH e um grupo C-H é substituído por:
Figure img0011
n é 1, 2, 3, ou 4; contanto que o composto não seja selecionado de: 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-(3-hidroxici- clopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-(2-hidroxici- clopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 “il)-3-(3-oxociclo- pentil)propanonitrila; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Em algumas modalidades, n grupos C-H são cada qual independentemente substituídos por C-OH. Em algumas modalidades, n é 1. Em al- gumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 3. Em algumas modalidades, n é 4.
Em algumas modalidades, um grupo CH2 é independentemente substituído por C=O. Em algumas modalidades, um grupo C-H é substituído por CO2H
Figure img0012
Em algumas modalidades, um grupo C-H saturado é substituído por
Figure img0013
Em algumas modalidades, dois grupos C-H são cada qual índe- pendentemente substituído por C-OH e um grupo C-H é substituído por:
Figure img0014
Em algumas modalidades: o átomo de carbono alfa para o grupo ciano não é substituído CO2H oArOH C\T^yX)H
Figure img0015
por um C-OH, C=O, ou grupo OH ; e o átomo de carbono beta para o grupo ciano não é substituído
Figure img0016
por um C-OH ou grupo 0H
Em algumas modalidades: o átomo de carbono alfa para o grupo ciano não é substituído por um C-OH ou Grupo C=O; e o átomo de carbono beta para o grupo ciano não é substituído por um grupo C-OH.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula II:
Figure img0017
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: 1, 2, 3, ou 4 de carbonos a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k ou m são cada um independentemente substituídod por OH; ou, ”10 um dos carbonos h, i, j, k, ou m é índependentemente substituído por =0; ou, um dos carbonos a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k ou m é substituído por:
Figure img0018
15 dois dos carbonos a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k ou m são cada um independentemente substituídos por OH e:
Figure img0019
contanto que o composto não seja selecionado de: 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-(3-hidroxici- 20 clopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-(2-hid roxici- clopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-(3-oxociclo- pentil)propanonitrila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em algumas modalidades de Fórmula II, 1, 2, 3, ou 4 de carbonos a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k ou m são cada um independentemente substituído por OH. Em algumas modalidades, um dos carbonos a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k ou m é substituído por OH. Em algumas modalidades, 2 de carbonos a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k ou m são cada um independentemente substituído por OH. Em algumas modalidades, 3 de carbonos a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k ou m são cada um independentemente substituído por OH. Em algumas modalidades, 4 de carbonos a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k ou m são cada um independentemente substituído por OH. Em algumas modalidades, um dos carbonos h, i, j, k, ou m é substituído por =0.
Em algumas modalidades, um dos carbonos a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k ou m é substituído por: CO2H °H
Figure img0020
Em algumas modalidades, um dos carbonos f, g, h, i, j, k ou m é substituído por:
Figure img0021
Em algumas modalidades, dois dos carbonos a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k ou m são cada um independentemente substituídos por OH e um dos carbonos a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k ou m é substituído por: CO2H
Figure img0022
Em algumas modalidades: o carbono m não é substituído por um grupo OH, =0, ou grupo
Figure img0023
o carbono f não é substituído por um grupo OH ou grupo CO2H
Figure img0024
Em algumas modalidades: o carbono m não é substituído por um grupo OH ou =0; e o carbono f não é substituído por um grupo OH.
Cada uma das modalidades acima mencionadas assume que as regras para a valência apropriada são cumpridas. Em algumas modalidades, o composto é selecionado de:
Ácido 6 (3 (1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazoí-1-il)-2- cianoetil)ciclopentilóxí)-3,4,5-tri-hidroxitetra-hidr-2H-piran-2-carboxílico; 3-(4-(7 H-pirrolo[2,3-d] p i ri m id i n-4-i I)-1 H-pirazoM -il)-3-(1,2-di-h i- droxic!c!openf:!)propanonitrila; e 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1 H-pirazol-1 -il)-3-(1 -hidroxici- clopentil)propanonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos anteriores.
Em algumas modalidades, o composto é selecionado de: 3-(4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-4-íl)-1 H-pirazoM -il)-3-( 1 -hid roxici- clopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazoM-il)-3-ciclopentil- 3-hidroxipropanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimídin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentií- 2-hidroxipropanonitrila; 3-ciclopentil-3-(5-hidróxi-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazoM-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(3-hidróxi-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(4-(5-hidróxí-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(4-(6-hid róxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-4-il)-1 H- pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(4-(2-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-il)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazoM -il)-3-( 1,2-di-hi- droxiciclopentil)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(4-(5,6-di-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-pirroio[2,3-d]pi- rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanonitπla; e
Ácido 6-(4-(1 -(2-ciano-1 -ciclopentiletil)-1 H-pirazol-4-il)-7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidiri-7-il)-3,4,5-tri-hidroxitetra-hidr-2H-piran-2-carboxi[ico; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos anteriores.
Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui podem incluir os compostos mostrados nos quadros abaixo 1 a 7, e enantiômeros, diastereoisômeros, e racematos dos mesmos.
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Certos metabolites são indicados na Tabela 1 abaixo. As estru turas se destinam a incluir todos os possíveis estereoisômeros.
Figure img0029
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* Os números em parênteses referem-se aos números dos compostos na Tabela 2 (infra)
Os compostos descritos aqui são metabólitos de (R)-3-(4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanonÍtrila. Os me- 5 tabólitos da invenção foram isolados de amostras de urina de humanos, ratos ou cães coletadas a partir de estudos de farmacocinética e toxicociné- tica do inibidor JAK (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3- ciclopentilpropanonitrila (Composto I). Certos metabólitos podem ser inibidores de JAK, e têm propriedades vantajosas relacionadas às frações livres significativamente maiores e estabilidade metabólica maior em microssomas humanos comparada com o Composto I. Os presentes metabolites podem desejavelmente ter uma meia-vida de eliminação maior em humanos do que o Composto I.
Em algumas modalidades, os metabolites da invenção são subs tancialmente isolados. Por “substancialmente isolado” entende-se que o composto é pelo menos parcialmente ou substancialmente separado do ambiente no qual este é formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida no composto da invenção.
A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso do metabolite.
A presente invenção ainda inclui sais farmaceuticamente acei táveis dos compostos descritos aqui. Conforme usado aqui, “sais farmaceuti-camente aceitáveis” referem-se aos derivados dos compostos revelados em que o composto parente é modificado pela conversão de uma fração de ácido ou base existente em sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceutica- 20 mente aceitáveis incluem, entre outros, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos como ácidos carboxílicos; e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais do composto parente formado, por exemplo, de ácidos não tóxicos orgânicos ou inorgânicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parente que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, ditos sais pode ser preparados pela reação de formas livres de ácidos ou bases destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropria- do em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meio não aquoso como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferenciais. Listas de saís apropriados são encontrados em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais está incorporado aqui como referência em sua totalidade.
A frase “farmaceuticamente aceitável” é empregada aqui para referir-se a estes compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão, dentro do escopo do julgamento clínico, apropriado para uso em contato com os tecidos de humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outros problemas ou complicações, proporcional com uma razoável relação benefício/risco.
Os compostos descritos aqui são assimétricos (por exemplo, contendo um ou mais estereocentros). Todos estereoisômeros, como enan- tiômeros e diastereoisômeros, são pretendidos, salvo se de outra forma indicado. Os métodos sobre como preparar formas opticamente ativas a partir de materiais de partida opticamente ativos são conhecidos na técnica, como por resolução de misturas racêmicas ou por síntese estereoseletiva.
Os compostos descritos aqui ainda incluem todos os isótopos de átomos que ocorrem nos metabólitos. Os isótopos incluem aqueles átomos contendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Os compostos podem ainda incluir solvatos e hidratos dos compostos ou formas de sal.
O termo “composto,” conforme usado aqui pretende incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, e isótopos das estruturas representadas.
SÍNTESE
Os compostos descritos aqui, incluindo sais dos mesmos, podem ser preparados usando técnicas de síntese orgânica e podem ser sintetizados de acordo com qualquer número de possíveis vias sintéticas.
As reações para preparação dos compostos descritos aqui podem ser conduzidas em solventes apropriados que podem ser prontamente selecionados por um especialista na técnica de síntese orgânica. Solventes apropriados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários ou produtos em temperaturas nas quais as reações são conduzidas, por exemplo, temperaturas que podem variar desde a temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Certa reação pode ser conduzida em um solvente ou 5 uma mistura de mais do que um solvente. Dependendo da etapa da reação particular, solventes apropriados para uma etapa particular da reação podem ser selecionados pelos especialistas na técnica.
A preparação dos compostos descritos aqui pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade para pro- 10 teção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados, pode ser prontamente determinada por um especialista na técnica. A química de grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), que está aqui incorporada como referência em 15 sua totalidade.
As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método apropriado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exempio, 1H ou 13C), espectroscopia de 20 infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UV visível), ou espectrome- tria de massa, ou por cromatografia como cromatografia líquida de alta performance (HPLC) ou cromatografia de camada fina.
Os compostos descritos aqui podem ser preparados de acordo com várias vias preparatórias conhecidas na literatura. Por exemplo, os com- 25 postos descritos aqui podem ser feitos por processes análogos aos descritos em US 11/637.545 (US 2007/0135461), depositado em 12 de dezembro de 2006; US 12/138.082 (US 2009/0181959), depositado em 16 de julho de 2009; e US 12/137.883 (US 2008/0312258), depositado em 12 de junho de 2008, cada um dos quais está incorporado aqui como referência em sua 30 totalidade. Exemplos de métodos sintéticos para preparação dos compostos descritos aqui são fornecidos nos Esquemas abaixo.
Conforme mostrado no Esquema 1, a síntese do composto 32 começa com 4-cloro pirrolopírimidina S1. O acoplamento de Suzuki de S1 com o pirazol boronato S2 em condições básicas na presença de catalisador de Pd(0) pode fornecer o composto tricíclico S3 que é subsequentemente convertido seletivamente ao composto de iodo S4 usando N-iodosuccini- mida. O composto de iodo S4 é transformado no acetato correspondente S5. O tratamento de S5 com brometo de hidrogênio 4M em ácido acético fornece S6 com a oxidação desejada no anel pirrol junto com a desproteção do grupo metóxi ao hidroxil livre. O grupo ciano que foi hidrolisado a amida sob estas condições é reinstalado em 32 pelo tratamento de S6 com cloreto de tricloroacetil e trietilamina para efetuar a desidratação.
Figure img0031
O composto mono-hidroxilado 42 (metabólito 8) foi relatado em US 12/137.883, depositado em 12 de junho de 2008. Ainda, compostos contendo um grupo hidroxil no anel ciclopentila podem ainda ser sintetizados como no Esquema 2. Por exemplo, o racêmico comercialmente disponível S14 no qual o álcool é protegido seguid por redução de éster carboxílico ao aldeído seguido por uma olefinação do aldeído para fornecer S17. A adição do conjugado de S9 a S17 em condições básicas fornece S18 do qual os grupos de proteção no álcool e anel pirrol são removidos sequencialmente para fornecer uma mistura de diastereoisômeros que são então separados usando várias colunas quirais de HPLC para fornecer os quatro diastereoisô- meros de S19. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um processo para produzir o composto 42, ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo, compreendendo uma ou mais das etapas no Esquema 2.
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Outro exemplo de composto mono-hidroxilado 36 é obtido pela sequência mostrada no Esquema 3. O cianohidrin protegido S31 pode ser reduzido com DIBAL ao aldeído correspondente seguido por olefinação com 10 o fosfonato como S7 para fornecer o crotontirila S33. A adição do conjugado de S9 a S33 em condições básicas fornece S34 do qual o grupo de proteção no anel pirrol é removido para fornecer uma mistura de diastereoisômeros que pode, então, ser separada usando várias colunas quirais de HPLC para fornecer os estereoisômeros individuais de 36.
Figure img0033
Os metabolites di-hidroxilados podem ser obtidos de modo se-melhante como mostrado no Esquema 4: ciclopenteno carboxaldeído S6A 5 pode ser tratado diretamente com o ileto S7 para gerar o derivado crotonitrila S8. A nitrila S8, então, pode ser reagida com o pirazol S9 na presença de uma base como DBU para gerar S10 como uma mistura de diastereoisô- meros, que pode ser di-hidroxiiado com tetróxido de ósmio para fornecer os cis-álcoois CÍS-S12A, após a remoção do grupo SEM. Os estereoisômeros 10 individuais desta mistura (cis-S12A) podem ser separados por cromatografia quiral para gerar os álcoois enantiomericamente puros. O trans-S12A pode ser obtido por primeiro epoxidação da oiefina com m-CPBA seguido por abertura do epóxido em condições ácidas. Os estereoisômeros individuais desta mistura (trans-S12A) podem ser separados por cromatografia quiral 15 para gerar os álcoois enantiomericamente puros. As mesmas vias sintéticas podem ser adaptadas para obter os isoméricos S12B e S12C substituindo o aldeído inicial S6A com S6B e S6C.
Figure img0034
Uma combinação dos métodos descritos acima junto com aqueles revelados no Pedido de Patente US 11/637.545, depositado em 12 de dezembro de 2006; e no Pedido de Patente US 12/137.883, depositado em 12 de junho de 2008, que são incorporados aqui em suas totalidades, pode ser utilizada para obter os compostos tri-hidróxi da invenção. Por exemplo, compostos hidróxi e di-hidróxi descritos aqui podem ser oxidados sob condições de oxidação de Swern descritas no Pedido de Patente US 12/137.883, depositado em 12 de junho de 2008. As glicuronidas de metabólitos contendo grupos hidroxil podem ser sintetizadas de acordo com o procedimento de Suzuki et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9(5), 659-662 que está incorporado aqui em sua totalidade).
MÉTODOS
Certos compostos descritos aqui podem modular a atividade de uma ou mais Janus quinase (JAKs). O termo “modular” pretende referir-se a uma capacidade de aumentar ou diminuir a atividade de um ou mais membros da família JAK de quinases. Assim, certos compostos descritos aqui podem ser usados nos métodos de modulação de uma JAK ao contatar a JAK com qualquer um ou mais dos compostos ou composições desceritos aqui. Em algumas modalidades, certos compostos podem atuar como inibidores de uma ou mais JAKs. Em algumas modalidades, certos compostos descritos aqui podem atuar para estimular a atividade de uma ou mais JAKs. Em outras modalidades, certos compostos podem ser usados para modular a atividade de uma JAK em um indivíduo em necessidade de modulação do receptor por administração de uma quantidade modulante de um composto da invenção. JAKs as quais os compostos ligam e/ou modulam podem incluir qualquer membro da família JAK. Em algumas modalidades, a JAK é JAK1, JAK2, JAK3 ou TYK2. Em algumas modalidades, a JAK é JAK1 ou JAK2. Em algumas modalidades, a JAK é JAK2. Em algumas modalidades, a JAK é JAK3.
Em algumas modalidades, compostos ativos podem ser seletivos. Por “seletivo” entende-se que o composto se liga a ou inibe uma JAK com maior afinidade ou potência, respectivamente, comparada a pelo menos outra JAK (por exemplo, inibidores seletivos de JAK1 ou JAK2 sobre JAK3 e/ou TYK2). Em algumas modalidades, seletivo significa inibição seletiva de JAK2 (por exemplo, over JAK1, JAK3 e TYK2). Sem querer se ligar a qualquer teoria, porque os inibidores de JAK3 podem levar a efeitos imunossu- pressores, um composto que é seletivo para JAK2 sobre JAK3 e que é útil no tratamento de câncer (como mieloma múltiplo, por exemplo) pode oferecer a vantagem adicional de conter menores efeitos colaterais imunossu- pressores. A seletividade pode ser pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 100 vezes, pelo menos cerca de 200 vezes, pelo menos cerca de 500 vezes ou pelo menos cerca de 1000 vezes. A seletividade pode ser medida por métodos de rotina na técnica. Em algumas modalidades, a seletividade pode ser testada no Km de cada enzima. Em algumas modalidades, a seletividade para JAK2 sobre JAK3 pode ser determinada pela concentração celular de ATP.
Outro aspecto da presente invenção pertence aos métodos de tratar uma doença ou distúrbio associado a JAK em um indivíduo (por exemplo, paciente) ao adminsitrar ao indivíduo em necessidade de dito tratamento uma quantidade terapeuticamente efetiva ou dose de certos compostos descritos aqui ou uma composição farmacêutica dos mesmos. Uma doença associada a JAK pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que é diretamente ou indiretamente ligada à expressão ou atividade de JAK, incluir superexpressão e/ou níveis de atividade anormais. Uma doença associada a JAK pode ainda incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que pode ser prevenida, amenizada, ou curada por modulação de atividade de JAK.
Exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças que envolvem o sistema imune incluindo, por exemplo, rejeição de transplante de órgão (por exemplo, rejeição de enxerto homólogo e doença enxerto-hospedeiro).
Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças autoimune como esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite juvenila, diabetes tipo I, lúpus, psoríase, doença intestinal inflamatória, colite ulce- rativa, Doença de Crohn, miastenia gravis, nefropatias de imunoglobulina, doença da tireoide autoimunes, e semelhantes. Em algumas modalidades, a doença autoimune é um distúrbio autoimune de pele bolhoso como pênfigo vulgar (PV) ou penfigoide bolhoso (BP).
Outros exemplos de doenças associadas com JAK incluem condições alérgicas como asma, alergias alimentares, dermatite atópica e rinite. Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças virais como vírus de Epstein Barr (EBV), Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV 1, vírus de Varicela-Zoster (VZV) e Papiloma vi rs humano (HPV).
Outros exemplos de doenças ou condições associadas a JAK in- cluem distúrbios de pele como psoríase (por exemplo, psoríase vulgaris), dermatite atópica, rash cutâneo, irritação na pele, sensibilidade na pele (por exemplo, dermatite de contato, dermatite alérgica de contato, ou sensibilida-de de contato alérgico). Por exemplo, certas substâncias incluindo alguns medicamentos quando topicamente aplicados pode causar sensibilidade na pele. Em algumas modalidades, co-administração ou administração sequen-cial de pelo menos um inibidor de JAK junto com o agente que causa sen-sibilização não desejada pode ser útil no tratamento de dita sensibilização indesejada ou dermatite. Em algumas modalidades, o distúrbio de pele é tra-tado por administração tópica de pelo menos um inibidor de JAK.
Em outras modalidades, a doença associada a JAK é câncer incluindo aqueles caracterizados por tumores sólidos (por exemplo, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de mama, câncer pulmonar, cânceres de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, Sarcoma de Kaposi, doença de Castleman, melanoma etc.), cânceres hematológicos (por exemplo, linfoma, leucemia como leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda (AML) ou mieloma múltiplo), e câncer de pele como linfoma de célula T cutâneo (CTCL) e linfoma de célula 6 cutâneo. Exemplos de iinfoma de céiuta T cutâneos inciuem síndrome de Sezary e micose fungoide.
Doenças associadas a JAK podem ainda incluir aquelas caracterizadas por expressão de: JAK2 mutantes como aquelas contendo pelo menos uma mutação no domínio pseudo-quinase (por exemplo, JAK2V617F); JAK2 mutantes contendo pelo menos uma mutação foram do domínio pseudo-quinase; JAK1 mutantes; JAK3 mutantes; mutantes de receptor de eritropoietina (EPOR); ou expressão desregulada de CRLF2.
Doenças associadas a JAK podem ainda incluir distúrbios mielo- proliferativos (MPDs) como policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mieloide com mielofibrose (MMM), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereosi- nofílica (HES), doença de mastócito sistêmica (SMCD), e semelhantes.
Outras doenças associadas com JAK incluem inflamação e doenças inflamatórias. Doenças inflamatórias incluem sarcoidose, doenças inflamatórias dos olhos (por exemplo, olho seco, irite, uveíte, esclerite, con- juntivite, ou doença relacionada), doenças inflamatórias do trato respiratório (por exemplo, trato respiratório superior incluindo nariz e sinos como rinite ou sinusite ou trato respiratório inferior incluindo bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica, e semelhantes), miopatia inflamatória como miocardite, e outras doenças inflamatórias. Outras doenças inflamatórias tratáveis por inibidores de JAK incluem síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e choque séptico.
Conforme usado aqui, “distúrbio de olho seco” pretende incluir os estados de doença resumidos em um relatório oficial recente do Dry Eye Workshop (DEWS), que definiu olho seco como “uma doença multifatorial das lágrimas e superfície ocular que resulta em sintomas de desconforto, distúrbio visual, e instabilidade de filme da lágrima com dano potencial à superfície ocular. É acompanhado por osmolaridade aumentada do filme de lágrima e inflamação da superfície ocular.” Lemp, “The Definition and Classi-fication of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop”, The Ocular Surface, 5(2), 75-92 Abrii de 2007, que está aqui incorporada como referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o distúrbio do olho seco é selecionado olho seco deficiente de lágrima aquosa (ADDE) ou distúrbio de olho seco evaporativo, ou combinações apropriadas dos mesmos. Em algumas modalidades, o distúrbio de olho seco é síndrome de Sjogren de olho seco (SSDE). Em algumas modalidades, o distúrbio de olho seco é uma síndrome de não Sjogren de olho seco (NSSDE).
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar conjuntivite, uveíte (incluindo uveíte crônica), corioidite, retinite, ciclite, esclierite, epiesclerite, ou irite; tratar inflamação ou dor relacionada ao transplante de córnea, LASIK (queratomileuse in situ assistida com laser), quera- tectomia fotorefrativa, ou LASEK (queratmileuse sub-epitelial assistida com laser); inibir perda de acuidade visual relacionada ao transplante de córnea, LASIK, queratectomia fotorefrativa, ou LASEK; ou inibir rejeição de trans- plante em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Inibidores de JAK podem ainda ser usados para tratar danos de reperfusão isquêmica ou uma doença ou condição relacionada a um evento isquêmico inflamatório como infarto ou parada cardíaca. Inibidores de JAK podem ainda ser usados para tratara anorexia, caquexia, ou fadiga como que resultante de ou associada com câncer. Inibidores de JAK podem ainda ser usados para tratar restenose, esclerodermite, ou fibrose. Inibidores de JAK podem ainda ser usados para tratar condições associadas com hipóxia ou astrogliose como, por exemplo, retinopatia diabética, câncer, ou neurode- generação. Vide, por exemplo, Dudley, A.C. et al. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 e Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19): 19936-47. Epub 2 de março de 2004.
Inibidores de JAK podem ainda ser usados para tratar gota e tamanho de próstata aumentado devido a, por exemplo, hipertrofia benigna da próstata ou hiperplasia benigna da próstata.
Outras doenças associadas a JAK incluem doenças de reabsorção óssea como osteoporose, osteoartrite. A reabsorção óssea pode ainda estar associada com outras condições como desequilíbrio hormonal e/ou terapia hormonal, doença autoimune (por exemplo sarcoidose óssea), ou câncer (por exemplo mieloma). A redução de reabsorção óssea devido a inibidores de JAK pode ser cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, ou cerca de 90%.
Conforme usado aqui, o termo “contatar” refere-se a colocar em contato as frações indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, “contatar” uma JAK com um composto inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, como um humano, contendo uma JAK, bem como, por exemplo, introduzir um composto em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo a JAK.
Conforme usado aqui, o termo “indivíduo” ou “paciente,” usados de modo intercambiável, refere-se a qualquer anima), incluindo mamíferos, preferencialmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gado, ovelha, cavalos, ou primatas e mais preferencialmente hu- 5 manos.
Conforme usado aqui, a frase “quantidade terapeuticamente efetiva” refere-se a uma quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que induz resposta biológica ou medicinal que está procurada em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano por um pesquisador, veterinário, mé~ 10 dico ou outro profissional de saúde.
Conforme usado aqui, o termo “tratar” ou “tratamento” refere-se a um ou mais de (1) prevenir a doença; por exemplo, prevenir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas não experimentou ainda ou apresenta a patologia 15 ou sintomatologia da doença; (2) inibir a doença; por exemplo, inibir a doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio; e (3) amenizar a doença; por exemplo, amenizar a doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou apresentando a patologia 20 ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (ou seja, reverter a pato-logia e/ou sintomatologia) como diminuição da gravidade da doença.
Os níveis de metabolites em um paciente após a administração do composto I em um indivíduo podem ser medidos e perfilados. Esse perfil de metabolite pode então ser usado para ajustar os regimes de dosagens 25 (por exemplo, para administração do composto I) naquele indivíduo. Por exemplo, depuração mais rápida do composto I como mostrado pelos níveis de vários metabolites após certo período de tempo pode significar que as dosagens iniciais poderiam ser ajustadas para cima.
TERAPIAS DE COMBINAÇÃO
Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais como, por exem plo, quimioterapêuticos, agentes anti-inflamatórios, esteroides, imunossu- pressores, bem como Bcr-Abl, Flt-3, RAF e inibidores de FAK quinase como, por exemplo, aqueles descritos em WO 2006/056399, ou outros agentes podem ser usados em combinação com certos compostos descritos aqui para tratamento de doenças distúrbios ou condições associados a JAK. O um ou mais agentes farmacêuticos adicionais podem ser administrados a um paciente simultaneamente ou sequencialmente.
Exemplos de quimioterápicos incluem inibidores de proteossoma (por exemplo, bortezomibe), talidomida, revlimide, e agentes que danificam o DNA como melfalan, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, etoposideo, carmustina, e semelhantes.
Exemplos de esteroides incluem corticosteroides como dexame- tasona ou prednisona. Exemplos de inibidores de Bcr-AbI incluem os compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, dos gêneros e espécies descritos na Patente US 5.521.184, WO 04/005281, e US 60/578.491.
Exemplos apropriados de inibidores de Flt-3 incluem compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme revelado em WO 03/037347, WO 03/099771, e WO 04/046120.
Exemplos apropriados de inibidores de RAF incluem compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme revelado em 'WO 00/09495 e WO 05/028444.
Exemplos apropriados de inibidores de FAK incluem compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme revelado em WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, eWO 01/014402.
Em algumas modalidades, um ou mais compostos descritos aqui podem ser usados em combinação com um ou mais outros inibidores de quinase incluindo imatinibe, particularmente para tratar pacientes resistentes a imatinibe ou outros inibidores de quinase.
Em algumas modalidades, um ou mais compostos podem ser usados em combinação com um quimioterápico no tratamento de câncer, como mieloma múltiplo, e pode melhorar a resposta ao tratamento comparada com a resposta de agente quimioterápico isolado, sem exacerbação de seus efeitos tóxicos. Exemplos de agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento de mieloma múltiplo, por exemplo, podem incluir, entre outros, melfalan, melfalan mais prednisona [MP], doxorrubicina, dexametasona, e Velcade (bortezomibe). Outros agentes adicionais usados no tratamento de mieloma múltiplo incluem inibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF e FAK quinase. Efeitos aditivos ou sinergísticos são resultados desejáveis de combinação de um composto da presente invenção com um agente adicional. Além disso, a resistência de células de mieloma múltiplo aos agentes como dexametasona podem ser reversíveis no tratamento com um composto da presente invenção. Os gentes podem ser combinados com o inibidor de JAK em uma forma de dosagem única ou contínua, ou os agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente como formas de dosagem separadas.
Em algumas modalidades, um corticosteroide como dexametasona é administrado a um paciente em combinação com pelo menos um inibidor de JAK onde a dexametasona é administrada intermitentemente em oposição a continuamente.
Em algumas outras modalidades, combinações de um ou mais compostos com outros agentes terapêuticos podem ser administradas a um pacientes antes, durante, e/ou após um transplante de medula óssea ou transplante de célula tronco.
Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosagem
Quando empregados como medicamentos, os compostos descritos aqui podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Estas composições podem ser preparadas em um modo conhecido na técnica farmacêutica, e podem ser administrados por uma variedade de vias, dependendo se o tratamento local ou sistêmico é desejado e da área a ser tratada. Administração pode ser tópica (incluindo transdérmica, epidérmica, oftálmica e em membranas mucosas incluindo liberação intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratraqueal ou intranasal), oral ou parenteral. Em algumas modalidades, a composição é apropriada para administração oral. A administração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intraarterial, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular; ou administração in-tracranial, por exemplo, intratecal ou intraventricular. Administração parenteral pode ser na forma de urn bolus único, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. Composições farmacêuticas e formulações para administração tópica podem incluir adesivos transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Carreadores farmacêuticos convencionais, aquosos, pós ou bases oleosas, espessantes e semelhantes podem ser necessários ou desejáveis. Preservativos revestidos, luvas e semelhantes podem ser ainda úteis.
Esta invenção ainda inclui composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos descritos aqui em combinação com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis (ex- cipientes). Ao produzir as composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou englobado dentro de dito carreador na forma de, por exemplo, uma cápsula, um sachê, papel, ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, este pode ser um material sólido, semissólido ou líquido, que atua como um veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, píiuias, pós, pastilhas, sanchês, caches, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas gelatinosas moles e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis, e pós embalados estéreis.
Na preparação de uma formulação, o composto ativo pode ser moído para fomecer o tamanho de partícula apropriado antes da combinação com os outros ingredientes. Se o composto ativo é substancialmente insolúvel, este pode ser moído para um tamanho de partícula de menos do que 200 mesh. Se o composto ativo é substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado por moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de malha 40.
O ingrediente ativo pode se moído usando procedimentos conhecidos de moagem como moagem úmida para obter um tamanho de partícula apropriada para formação de comprimido e para outros tipos de formulação. Preparações finamente divididas (nanoparticulados) do ingrediente ativo podem ser preparados por processos conhecidos na técnica, por exemplo, vide Pedido de Patente Internacional WO 2002/000196.
Alguns exemplos de excipientes apropriados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacante, gelatina, silciato de cálcio, celulose microcristalina, po- livinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metil celulose. A formulação pode adicionalmente incluir: agentes lubrificantes como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes molhantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes preservativos como metil- e propilhidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, sustentada ou prolongada do ingrediente ativo após administração ao paciente ao empregar procedimentos conhecidos na técnica.
As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 1000 mg (1 g), mais usuaimente cerca de 100 a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitária" referem-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico apropriado.
Em algumas modalidades, as composições da invenção contêm de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg do ingrediente ativo. Um especialista na técnica irá apreciar que isto realiza compostos ou composições contendo cerca de 5 mg a cerca de 10 mg, cerca de 10 mg a cerca de 15 mg, cerca de 15 mg a cerca de 20 mg, cerca de 20 mg a cerca de 25 mg, cerca de 25 mg a cerca de 30 mg, cerca de 30 mg a cerca de 35 mg, cerca de 35 mg a cerca de 40 mg, cerca de 40 mg a cerca de 45 mg, ou cerca de 45 mg a cerca de 50 mg do ingrediente ativo.
Em algumas modalidades, as composições da invenção contêm de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo. Um especialista na técnica apreciará que isto produz compostos ou composições contendo cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 100 mg a cerca de 150 mg, 5 cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, cerca de 200 mg a cerca de 250 mg, cerca de 250 mg a cerca de 300 mg, cerca de 350 mg a cerca de 400 mg, ou cerca de 450 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo.
Em algumas modalidades, as composições da invenção contêm de cerca de 500 mg a cerca de 1.000 mg do ingrediente ativo. Um espe- 10 cialista na técnica apreciará que isto produz compostos ou composições contendo cerca de 500 mg a cerca de 550 mg, cerca de 550 mg a cerca de 600 mg, cerca de 600 mg a cerca de 650 mg, cerca de 650 mg a cerca de 700 mg, cerca de 700 mg a cerca de 750 mg, cerca de 750 mg a cerca de 800 mg, cerca de 800 mg a cerca de 850 mg, cerca de 850 mg a cerca de 15 900 mg, cerca de 900 mg a cerca de 950 mg, ou cerca de 950 mg a cerca de 1.000 mg do ingrediente ativo.
O composto ativo pode ser efetivo sobre uma ampla faixa de do-sagens e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceuticamente efetiva. Deve ser entendido, no entanto, que a quantidade do composto reai- 20 mente administrada irá geralmente ser determinada por um médico, de acordo com circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e semelhantes. Para preparar composições sólidas, tal como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Quando referindo a estas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo é tipica- 30 mente disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição seja prontamente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente efetivas como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formula- ção sólida é então subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito acima contendo de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outra forma manipulados para fornecer uma forma de dosagem que obtém a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula podem compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir a desintegração no estômago e permite que o componente do interior passe intacto no duodeno ou seja atrasado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para camadas entéricas ou revestimentos, como materiais incluindo um número de ácidos poli- méricos e misturas de ácidos poliméricos com ditos materiais como goma laca, álcool cetílico, e acetato de celulose.
As formas líquidas em que os compostos e composições podem ser incorporados para administração por via oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes apropriadamente flavorizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões fíavorizadas com óleos comestíveis como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.
Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes farmaceuticamente aceitáveis, aquosos ou orgânicos, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis conforme descrito acima. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela via oral ou respiratória nasal para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser aspiradas diretamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser conectado a máscaras faciais, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas por via oral ou nasal a partir de dispositivos que liberam a formulação de modo apropriado.
A quantidade do composto ou composição administrada a um paciente irá variar dependendo do que está sendo administrado, a finalidade da administração, tal como profilaxia ou terapia, o estado do paciente, o mo- 5 do de administração, e semelhantes. Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente que já sobre da doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente reprimir os sintomas da doença e suas complicações. Doses eficazes dependerão da condição da doença a ser tratada bem como o julgamento do médico 10 dependendo dos fatores como a gravidade da doença, a idade, peso e condição geral do paciente, e semelhantes.
As composições administradas a um paciente podem estar na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas convencionais de esterilização, ou po- 15 dem passar por filtração estéril. Soluções aquosas podem ser empacotadas para uso como tal, ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um carreador estéril antes da administração. O pH das preparações de composto tipicamente irão estar entre 3 e 11, mais preferencialmente de 5 a 9 e mais preferencialmente de 7 a 8. Deve ser entendido que o uso de 20 alguns dos excipientes anteriores, carreadores ou estabilizadores irá resultar na formação de sais farmacêuticos.
As dosagens terapêuticas dos compostos podem variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, o modo de administração do composto, a saúde e condição do paciente, e o jul- 25 gamento do médico. A proporção ou concentração de um composto em uma composição farmacêutica pode variar dependendo do número de fatores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade), e a via de administração. Por exemplo, os compostos podem ser fornecidos em uma solução de tampão fisiológico aquoso contendo cerca de 0,1 a 30 cerca de 10% p/v do composto para administração parenteral. Algumas faixas de doses típicas são de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dose é de cerca de 0.01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é possivelmente dependente de ditas variáveis como o tipo e extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado geral de saúde do paciente particular, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, formulação do excipien- te, e sua via de administração. Doses efetivas podem ser extrapoladas de curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste de modelo in vitro ou animal.
As composições da invenção podem ainda incluir um ou mais agentes farmacêuticos adicionais como um quimioterápico, esteroide, composto anti-inflamatório, ou imunossupressor, exemplos dos quais estão listados acima.
Em algumas modalidades, o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como uma composição oftálmica. Assim, em algumas modalidades, os métodos compreendem administração do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador oftalmicamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma composição líquida, composição semissóüda, inserto, filme, micropar- tículas ou nanopartículas.
Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma com-posição líquida. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma composição semissólida. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma composição tópica. As composições tópicas incluem, entre outras, composições líquidas e semissólidas. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma composição tópica. Em algumas modalidades, a composição tópica compreende solução aquosa, uma suspensão aquosa, uma pomada ou um gel. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é topicamente aplicada na frente doolho, sob a pálpebra superior, na pálpebra inferior e no cul-de-sac. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é esterilizada. A esterilização pode ser conseguida por técnicas conhecidas como filtração esterilizante da solução ou por aquecimento da solução na ampola pronta para uso. A composição oftálmica da invenção pode ainda conter excipientes farmacêuticos apropriados para a preparação de formula ções oftálmicas. Exemplos de ditos excipientes são agentes de preservação, agentes tamponantes, agentes quelantes, agentes antioxidantes e sais para regulação da pressão osmótica.
Conforme usado aqui, o termo “carreador aceitável oftalmica- mente” refere-se a qualquer material que pode conter e liberar o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e que é compatível com o olho. Em algumas modalidades, o carreador oftalmicamente aceitável é água ou uma solução ou suspensão aquosa, mas também indica óleos como aqueles usados para proparar pomadas e matrizes de polímero como usadas em insertos oculares. Em algumas modalidades, a composição pode ser uma suspensão aquosa compreendendo o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Composições oftálmicas líquidas, incluindo pomadas e suspensões, podem ter uma viscosidade que é apropriada para a via de administração selecionada. Em algumas modalidades, a composição oftálmica tem uma viscosidade na faixa de cerca de 1.000 a cerca de 30.000 centipoise.
Em algumas modalidades, as composições oftálmicas podem ainda compreender um ou mais de surfactantes, adjuvantes, tampões, antioxidantes, ajustadores de tonicidade, preservativos (por exemplo, EDTA, BAK (cloreto de benzalcônio), clorito de sódio, perborato de sódio, poliqua- terium-1), espessantes ou modificadores de viscosidade (por exemplo, car- boximetil celulose, hidroximetil celulose, polivinil álcool, polietileno glícol, gli- col 400, propileno glicol, hidroximetil celulose, hidroxpropil-guar, ácido hialu- rônico, e hidroxipropil celulose) e semelhantes. Aditivos na formulação podem incluir, entre outros, cloreto de sódio, bicarbonato de sódio, ácido sórbi- co, meti! parabeno, propil parabeno, clorexidina, óleo de rícino, e perborato de sódio.
Composições oftálmicas aquosas (soluções ou suspensões) geralmente não contêm constituintes fisiologicamente ou oftalmicamente danosos. Em algumas modalidades, água purificada ou dionizada é usada na composição. O pH pode ser ajustado pela adição de qualquer ácido, base ou tampão fisiologicamente e oftalmicamente aceitável ajustador de pH para dentro da faixa de cerca de 5,0 a 8,5. Exemplos oftalmicamente apropriados de ácidos include acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico, clorídrico, e semelhantes, e exemplos de bases incluem hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio, trometa- mina, trishidroximetilamino-metano, e semelhantes. Sais e tampões incluem citrato/dextrose, bicarbonato de sódio, cloreto de amónio e misturas dos ácidos e bases acima mencionados.
Em algumas modalidades, os métodos que envolvem a formação ou suprimento de um depot do agente terapêutico em contato com a superfície externa do olho. Um depot refere-se a uma fonte de agente terapêutico que não é rapifamente removido por lágrimas ou outros mecanismos de eliminação do olho. Isto permite concentrações altas continuadas e sustentadas de agente terapêutico para estar presente no fluido na superfície externa do olho por uma única aplicação. Sem querer se ligar a qualquer teoria, acredita-se que a absorção e penetração podem depender da con- centraca da droga dissolvida e da duração do contato do tecido externo com o fluindo contendo a droga. Como a droga é removida por depuração do fluido ocular e/ou absorção no tecido do olho, mais droga é fornecida, por exemplo, dissolvida, no fluido ocular reabastecido a partir do depot. Assim, o uso de um depot pode mais facilmente carregar o tecido ocular para agentes terapêuticos mais insolúveis. Em algumas modalidades, o depot pode permanecer por até oito horas ou mais. Em algumas modalidades, as formas de depot oftálmico incluem, entre outras, suspensões poliméricas aquosas, pomadas, e insertos sólidos.
Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma pomada ou gel. Em alguma modalidade, a composição oftálmica é um veículo de liberação a base de óleo. Em algumas modalidades, a composição compreende uma base de petróleo ou lanolina a qual é adicionado o ingrediente ativo, geralmente como 0,1 a 2%, e excipientes. Bases comuns podem incluir, entre outras, óleo mineral, petrolato e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a pomada é aplicada como uma fita sobre a pálpebra inferior.
Em alguma modalidade, a composição oftálmica é um inserto oftálmico. Em algumas modalidades, o inserto oftálmico é inerte biologicamente, macio, bio-degradável, viscoelástico, estável à esterilização após exposição a agentes terapêuticos, resistente a infeções de bactérias do ar, 5 biodegradável, biocompatível, e/ou viscoelástico. Em algumas modalidades, o inserto compreende uma matriz oftalmicamente aceitável, por exemplo, uma matriz de polímero. A matriz é tipicamente um polímero e o agente terapêutico é geralmente disperso neste ou ligado à matriz de polímero. Em algumas modalidades, o agente terapêutico pode ser lentamente liberado da 10 matriz por dissolução ou hidrólise da ligação covalente. Em algumas modalidades, o polímero é biodegradável (solúvel) e a taxa de dissolução do mesmo pode controlar a taxa de liberação do agente terapêutico disperso neste. Em outra forma, a matriz de polímero é um polímero biodegradável que quebra como por hidrólise para liberar o agente terapêutico ligado a este ou • 15 disperso neste. Em outras modalidades, a matriz e agente terapêutico podem ser circundados com um revestimento polimérico adicional para ainda controlada a liberação. Em algumas modalidades, o inserto compreende um polímero biodegradável como policaprolactona (PCL), um copolímero de eti- leno/acetato de vinila (EVA), poliaíquil cianoacrilato, poliuretano, um náilon, 20 ou poli (dl-lactide-co-glicolide) (PLGA), ou um copolímero de qualquer um destes. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é disperso em um material de matriz ou disperso entre a composição de monômero usada para produzir o material de matriz antes da polimerização. Em algumas modalidades, a quantidade de agente terapêutico é de cerca de 0,1 a cerca de 25 50%, ou de cerca de 2 a cerca de 20%. Em outras modalidades, a matriz de polímero biodegradável é usada de modo que o inserto gasto não precise ser removido. Conforme o polímero biodegradável é degradado ou dissolvido, o agente terapêutico é liberado.
Em outras modalidades, o inserto oftálmico compreende um polí- 30 mero, incluindo, entre outros, aqueles descritos em Wagh, et al., “Polimers used in ocular dosage form and drug delivery systems”, Asian J. Pharm., páginas 12-17 (Jan. 2008), que está aqui incorporada como referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inserto compreende um polímero selecionado de polivinilpirrolidona (PVP), um polímero ou copolímero de acrilato ou metacrilato (por exemplo, Eudragit® família de polímeros de Rohm ou Degussa), hidroximetil celulose, ácido poliacrílíco, poli(amidoami- na) dendrimeros, poli(dimetil siloxano), óxido de poíietileno, poli(lactide-co- glicolide), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(vinil álcool), ou poli(propiieno fu- marato). Em algumas modalidades, o inserto compreende Gelfoam® R. Em algumas modalidades, o inserto é um conjugado de ácido poliacrílíco de 450 kDa-cisteína.
Em algumas modalidades, a composição oftálmica é um filme oftálmico. Polímeros apropriados para ditos filmes incluem, entre outros, aqueles descritos em Wagh, et al. (ibid), Em algumas modalidades, o filme é uma lente de contato mole, como aquelas feitas de copolímeros de N,N- dietilacrilamida e ácido metacrílico de ligação cruzada com etileneglícol di- metacrilato.
Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende microesferas ou nanopartículas. Em alguma modalidade, as microesferas compreendem gelatian. Em algumas modalidades, as microesferas são injetadas no segmento posterior do olho, no espaço coroidal, na esclera, intravi- teralmente ou sub-retinalmente. Em algumas modalidades, as microesferas ou nanopartículas compreendem um polímero incluindo, entre outros, aqueles descritos em Wagh, et al. (ibid), que está aqui incorporada como referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o polímero é quitosana, um ácido policarboxílico como ácido poliacrílíco, partículas de albumina, ésteres de ácido hialurônico, ácido poliitaconico, poli(butil)cianoacrilato, polica- prolactona, poli(isobutil)caprolactona, poli(ácido láctico -co-ácido glícolico), or poli(ácido láctico). Em algumas modalidades, as microesferas ou nanopartículas compreendem partículas de lipídio sólidas.
Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende uma resina de troca iônica. Em algumas modalidades, a resina de troca iô- nica é um zeolito inorgânico ou resina orgânica sintética. Em algumas modalidades, a resina de troca iônica inclui, entre outras, aquelas desceritas em
Wagh, et al. (ibid), que está aqui incorporada como referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, a resina de troca iônica é um ácido poliacrílico parcialmente neutralizado.
Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma suspensão polimérica aquosa. Em algumas modalidades, o agente terapêutico ou um agente de suspensão polimérico é suspendido em um meio aquoso. Em algumas modalidades, as suspensões poliméricas aquosas podem ser formuladas de modo que retenham a mesma ou substancialmente a mesma viscosidade no olho de que tinham antes da administração do olho. Em algumas modalidades, podem ser formulados de modo que tenha gelificação aumentada no contato com fluido lacrimoso.
Compostos Marcados e Métodos de Ensaio
Outro aspecto da presente invenção refere-se a versão marcada de certos compostos descritos aqui (radio-marcados, marcados com fluorescência, etc.) que poderia ser úteis não somente em técnias de imagens mas também em ensaios, in vitro e in vivo, para localização e quantificação de JAK emamostras de tecidos, incluindo humanos, e para identificar os ligan- tes de JAK por inibição de ligação de um composto marcado. Assim, a presente invenção inclui ensaios de JAK que contêm ditos compostos marcados.
A presente invenção ainda inclui compostos marcados isotopi- camente. Um composto “isotopicamente” ou “radiorrotulado” é um composto descrito aqui onde um ou mais átomos são substituídos por um átomo contendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (ou seja, de ocorrência natural). Radionuclídeos apropriados que podem ser incorporados nos compostos descritos aqui incluem, entre outros, 2H (também escrito como D para deuterio), 3H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 16N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36CI, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123l, 124l, 125l e 1311. O radionuclídeo que está incorporado nos compostos radiomarca- dos irá depender da aplicação específica do composto radimarcado. Por exemplo, para marcação in vitro de meta I oprotease e ensaios de competi ção, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125l, 131l, 35S ou irão geralmente ser mais úteis. Para aplicações de radio-imagem 11C, 18F, 125l, 123l, 124l, 131l, 75Br, 76Br ou 77Br irão geralmente ser mais úteis.
Deve ser entendido que um composto “radiomarcado” ou “composto marcado” é um composto que tem incorporado pelo menos um radio- nuclídeo. Em algumas modalidades o radionuclídeo é selecionado do grupo que consiste de 3H, 14C, 1251,35S e 82Br.
A presente invenção pode ainda incluir métodos sintéticos para incorporar radio-isótopos nos compostos descritos aqui. Métodos sintéticos para incorporar radio-isótopos em compostos orgânicos são bem conhecidos na técnica, e uma pessoa especialista na técnica irá prontamente reconhecer os métodos aplicáveis para os compostos descritos aqui.
Um composto marcado da invenção pode ser usado em um ensaio de triagem para identificar /avaliar os compostos. Por exemplo, um composto identificado ou recém identificado (ou seja, composto teste) que é marcado para ser avaliado para sua capacidade de se ligar a JAK por monitoramento de sua variação de concentração quando contatando com JAK, através de rastreamento da marcação. Por exemplo, um composto teste (marcado) pode ser avaliado para sua capacidade de reduzir a ligação a outro composto que é conhecido por se ligar a uma JAK (ou seja, composto padrão). Assim, a capacidade de um composto teste em competir com o composto padrão para ligação a JAK diretamente se correlaciona com sua afinidade de ligação. De forma recíproca, em alguns outros ensaios de triagem, o composto padrão é marcado e os compostos de teste são não marcados. Assim, a concentração do composto padrão é monitorada para avaliar a competição entre o composto padrão e o composto teste, e a afinidade de ligação relativa do composto teste é assim, apurada. KITS
A presente invenção ainda inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios associados a JAK, como câncer, que inclui um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ativo. Ditos kits podem ainda incluir, se desejado, um ou mais de vários componentes convencionais de kits farmacêuticos, como, por exemplo, recipientes com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., como será prontamente aparente aos especialistas na técnica. Instruções, como bulas ou rótulos, indicando as quantidades dos componentes a ser administradas, instruções para administração, e/ou instruções para mistura dos componentes, podem ainda ser incluídos no kit
A invenção irá agora ser descrita em maiores detalhes por meio de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para fins ilustrativos e não têm a intenção de limitar a invenção de qualquer modo. Os especialistas na técnica irão prontamente reconhecer uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para gerar essencialmente os mesmos resultados.
EXEMPLOS
Exemplo 1: (R)-3-ciclopentil-3-[4-(2-hidróxi-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -íljpropanonitrila
Figure img0035
Etapa 1. (R)-3-ciclopentil-3-[4-(2-metóxi- 7H-pÍrrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -Íljpropanonitrila
Figure img0036
4-Cloro-2-metóxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,4 g, 2.18 mmol, Toronto Research Chemicals) e (R)-3-ciclopentil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-iljpropanonitrila (0,824 g, 2,61 mmol, preparado conforme descrito em Org. Lett., 2009, 11(9), 1999-2002.) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (4 mL) e carbonato de potássio (0,903 g, 6,54 mmol) em água (2 mL) foi adicionado. A mistura foi desgaseificada e te- trakis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,126 g, 0,109 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 16 h. A mistura de reação foi particionada entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, decantados e concentrados. Cromatografia de coluna rápida, eluin- do com um gradiente de 0-10% MeOH em cloreto de metileno foi usada para purificar o produto (670 mg, 91%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): Ô 8,59 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,47 (dt, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,21 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,62-2,44 (m, 1H), 2,02-1,86 (m, 1H), 1,81-1,20 (m, 7H); LCMS (M+H)+: 337,0.
Etapa 2. (R)~3-ciclopentil~3-[4-(5dodo-2-metóxi~7H-pirrolo[2,3-d]pirímídíri-4- il) -1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila
Figure img0037
A uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(2-metóxi-7H-pirrolo[2,3-d]pi- rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropanonitrila (0,532 g, 1,58 mmol) em tetra-hidro- furano (20 mL) foi adicionado N-iodosuccinimida (0,36 g, 1,6 mmol). A reação foi agitada por 30 min e o solvente foi removido à vácuo. O resísudo foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 0 a 65% de acetato de etila em hexanos para obter um sólido amarelo (250 mg, 34%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 10,31 (br s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,34-4,21 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H), 3,03-2,90 (m, 1H), 2,66-2,49 (m, 1H), 2,02-1,17 (m, 8H); LCMS (M+H)+: 463,0.
Etapa 3. acetato de 4-[1-(2-ciano-1-ciclopentiletil)-1H-pirazol~4-il]-2-metóxi- 7H-pirrolo[2,3~d]pirimidin-5~ila
Figure img0038
Uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(5-iodo-2-metóxi-7H-pirrolo[2,- 3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila (0.25 g, 0,54 mmol) em ácido acético (3 mL) foi tratada com acetato de parta (0,27 g, 1,6 mmol) e aquecida a 70°C por 16 h. A mistura foi filtrada, enxaguada com MeCN, água foi adicionada ao filtrado e esta mistura foi agitada por 20 min. Cloreto de sódio sólido foi adicionado à esta solução. O produto foi obtido por extração desta mistura aquosa com três partes acetato de etila. Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, decantados e concentrados. Uma parte do protudo foi usada na etapa de hidrólise (Etapa 4) sem outra purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 9,87 (br s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,22 (dt, ÍH), 4,06 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,64-2,47 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,03-1,86 (m, 1H), 1,79-1,12 (m, 7H); LCMS (M+H)+: 395,1.
Etapa 4. (R)-3-ciclopentil-3-[4-(2-hidróxi-5-oxo-6,7-di-hidro~5H-pirrolo[2,3- d]pírímidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanamida
Figure img0039
4 M de HBr em ácido acético (2 mL, 8 mmol) foi adicionado a acetato de 4-[1 -(2-ciano-1 -ciclopentiletiI)-1 H-pirazol-4-il]-2-metóxi-7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-5-ila (0,050 g, 0,13 mmol) e a reação foi agitada por 1 h. Os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi reconstituído e HPLC-MS preparativa (eluindo com um gradiente de MeCN/H2O contendo 0,15% NH4OH) foi usado para obter produto purificado (12 mg, 26%). 1H RMN (500 MHz, de-DMSO): ô 9,20 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,49 (dt, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,80 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,36-2,26 (m, 1H), 1,83- 1,74 (m, 1H), 1,63-1,36 (m, 4H), 1,32-1,20 (m, 2H), 1,15-1,05 (m, 1H); LCMS (M+H)+: 357,0.
Etapa 5. (R)-3-ciclopentil-3-[4-(2-hidróxi-5~oxo-6; 7-di-hidro-5H-pÍrrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitriía
A uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(2-hidróxi-5-oxo-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropanamida (0,006 g, 0,02 mmol) em cloreto de metileno (0,5 mL) contendo trietilamina (20 TL, 0,2 mmol) foi adicionado cloreto de tricloroacetil (20 TL, 0,2 mmol). Quando a reação estava concluída, HPLC-MS preparativa (MeCN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) foi usada para obter produto purificado (3 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 11,39 (br s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 4,68-4,59 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,42-2,30 (m, 1H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,69-1,20 (m, 6H), 1,18-1,05 (m, 1H); LCMS (M+Hf: 339,1.
Exemplo 2: (3R)- e (3S)-3-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-3-[4-(7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila e (3R)- e (3S)-3- [(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-3-[4-(7H-pirroIo[2,3-d]pirimidín-4-íl)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila
Figure img0040
Etapa 1. 2-(terc-butildimetilsi!ióxi)ciclopentanocarboxilato de (1S,2R)-etila e 2-(terc-butildimetilsilióxi)ciclopentanocarboxilato de (1S,2R)-etila
Figure img0041
A uma solução de cloreto de terc-butildimetilsilila (0,524 g, 3,48 mmol) e 1H-lmidazol (0,473 g, 6,95 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foi adicionado etil cis-2-hidróxi-1~ciclopentanocarboxilato (racêmica, Acros) (0,50 g, 0,0032 mol). A reação foi agitada por 16 h. Mais imidazol (0,40 g, 5,8 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilil (0,50 g, 3,3 mmol) foram adicionados em porções e a reação agitada por mais 24 h. O produto foi extraído com hexano. Os extratos foram lavados com água, secos em sulfato de só-dio, filtrados e evaporados para obter hidroxiester protegido por TBS racêmi- co (0,9 g) que foram usados sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 4,46 (ddd, 1H), 4,19 (dq, 1H), 4,01 (dq, 1H), 2,72 (dt, 1H), 2,22- 2,11 (m, 1H), 1,96-1,49 (m, 5H), 1,26 (t, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
Etapa 2. (1S,2R)~2-(terc-butildimetilsililóxi)ciclopentanocarbaldeído e (1R, 2S)-2- (terc-butildime tiisHilóxi) ciclope n tanocarbaideído
Figure img0042
A uma solução de 2-(terc-butildimeti!silióxi)ciclopentanocarboxi- lato de (1S,2R)-etila e 2-(terc-butildimetilsilióxi)ciclopentanocarboxilato de (1S,2R)-etila da Etapa 1 (0,86 g, 3,2 mmol) em hexanos (40 mL) a -78°C foi adicionado sob gotejamento uma solução de 1,0 M of diisobutilalumínio hi- dreto em tolueno (3,5 mL, 3,5 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 h a -78°C e foi extinta esta temperatura pela adição sob gotejamento de metanol (2 mL). O resfriamento foi descontinuado e a mistura foi deixada alcançar a temperatura ambiente. Uma solução aquosa de sal de Rochelle foi adicionada. A mistura bifásica foi agitada vigorosamente por 2 h e as camadas resultantes foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez mais com hexanos, em seguida com três partes de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, decantados e concentrados para obter o produto aldeído racêmico, usado sem outra purificação (0,7 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,74 (d, 1H), 4,62 (ddd, 1H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,22-2,11 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,80-1,57 (m, 4H), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
Etapa 3. (E)- e (Z)-3-((1 R,2R)-2~(terc-butildimetilsililóxi}ciclopentil)acrilonitrila e (E)~ e (Z)-3-((1 S,2S)-2-(terc-butildimetilsililóxi}ciclopentil)acrilonitrila
Figure img0043
A uma solução de (1S,2R)-2-(terc-butildimetilsililóxi)ciclopen- tanocarbaldeído e (1 R,2S)-2-(terc-butildimetilsililóxi)ciclopentanocarbaldeído (0,36 g, 1,6 mmol, da Etapa 2) em tolueno (9 mL) foi adicionado (trifenilfos- foranilideno)acetonitrila (0,475 g, 1,58 mmol) e a reação foi aquecida a 80°C for 2 h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e água foi adicionada. O produto foi extraído com três partes de éter de etila. Os extratos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, decantados e concentrados para fornecer a mistura racêmica de isômeros E-e Z- olefina que foi usada sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 6,82 (dd, 1H, trans olefin), 6,63 (dd, 1H, cis olefin), 5,307 (dd, 1H, trans olefina), 5,305 (dd, 1H, cis olefina), 4,24 (ddd, 1H), 4,20 (ddd, 1H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,53-2,43 (m, 1H), 1,95-1,56 (m, 12H), 0,87 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,04-0,01 (singletos, juntos 12H).
Etapa 4. (3R)- e (3S)-3-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentn]-3-[4-(7H-pirrolo[2>3-d]pi- rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitríla e (3R)- e (3S)-3-[(1S, 2S)-2-hidroxi- ciclopentil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)~1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila
A uma solução de (E)- e (Z)-3-((1 R,2R)-2-(terc-butildimetilsililóxi) ciclopentil)acrilonitrila e (E)- e (Z)-3-((1 S,2S)-2-(terc-butildimetilsililóxi) ciclo- pentil) acrilonitrila (0,40 g, 1,6 mmol, produto bruto da Etapa 3) em aceto- nitrila (20 mL) foi adicionado 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,50 g, 1,6 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec- 7-eno (DBU, 0,24 mL, 1,6 mmol). A reação foi agitada por 2 h em temperatura ambiente, e mais DBU (0,24 mL, 1,6 mmol) foi adicionado. A reação foi 5 agitada por 3 dias e foi concentrada. Cromatografia de coluna rápida (eluin- do com um gradiente de 10-40% acetato de etila/hexanos) foi usada para purificar o produto que foi então tratado com 20% TFA em DCM por 3 h, evaporado, e tratado com excesso de etilenodiamina em solução de metanol durante a noite. Quando a remoção do grupo de proteção SEM estava con- 10 cluída, qualquer grupo de proteção restante TBS foi removido por agitação com EtOH/H2O/c.HCI por 3 horas (10:4:3 proporção em volume). Os produtos completamente desprotegidos foram purificados em HPLC-MS preparativa (0,15% NH4OH em um gradiente de MeCN/H2O). Todas as frações de M+H=323 foram agrupadas e evaporadas (aproximadamente 80 mg). Os 15 produtos foram submetidos a uma série de purificações em cromatografia quiral como a seguir: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H (3 x 25 cm, 5 Tm) eluindo com 20% EtOH/80% Hexanos em uma vazão de 25 mL/min para obter Pico 1 (19 mg), o pico menor seguinte não coletado; Pico 2 (60 mg), Pico 3 (6 mg). Pico 2 foi uma mistura que foi então separada usando Chirai
Technologies Chiralpak IA (2 x 25 cm, 5 Tm) eluindo com um gradiente de 70% EtOH/30% Hexanos em uma vazão de 8 mL/min em três componentes. Estes foram rotulados Pico 2-1 (corrida 2, pico 1, 32 mg) que foi uma mistura de produtos, Pico 2-2 (6,5 mg) e Pico 2-3 (13,7 mg). Pico 2-1 foi ainda separado em três componentes usando Chiral Technologies Chiralpak IA (2 25 x 25 cm, 5 Tm) eluindo com um gradiente de 25% EtOH/75% Hexanos em uma vazão de 12 mL/min. Os produtos isolados foram rotulados Pico 2-1-1 (10,5 mg); 2-1-2 (13 mg); e 2-1-3 (2,3 mg). Pico 1: 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,65 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,71 (ddd, 1H), 4,28 (br t, 1H), 3,26 30 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 1,98-1,73 (m, 3H), 1,62-1,47 (m, 2H), 1,38-1,29 (m, 1H); LCMS (M+H)+: 323. Pico 2-1-1: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,90-4,78 (m, 1H), 3,64 (br t, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,55-2,40 (m, 1H), 2,01-1,58 (m, 6H); LCMS (M+H)+: 323. Pico 2-1-2: 1H RMN (500 MHz, CD3OD): Ô 8,65 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,71 (ddd, 1H), 4,28 (br t, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 1,98-1,73 (m, 3H), 1,62-1,48 (m, 2H), 1,38-1,26 (m, 1H); LCMS (M+H)+: 323. Pico 2-3: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): Ô 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,90-4,78 (m, 1H), 3,64 (br t, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,55-2,40 (m, 1H), 2,01-1,58 (m, 6H); LCMS (M+H)+: 323.
Exemplo 3: Sal racêmico de trifluoracetato de 3-(1-Hidroxiciclopentil)-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila
Figure img0044
Etapa 1. 1-[(trimetilsilil)óxi]ciclopentanocarbaldeído
Figure img0045
A reação foi conduzida em um procedimento semelhante ao descrito em Tetrahedron, 50(9), 2821-30; 1994: A uma solução de 1-[(trime- tilsilil)óxi]ciclopentanocarbonitrila (2,25 g, 12,3 mmol, preparado conforme descrito em Organometallics, 3(11), 1660-5; 1984) em tolueno (18 mL) a - 45°C foi adicionado sob gotejamento 1,0 M de diisobutilalumínio hidreto em hexano (17,2 mL, 17,2 mmol). A solução foi então deixada aquecer a 0°C e agitada por 1 h nesta temperatura. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de éter dietila (25 mL) e cloreto de amónio (25 mL, saturado). À mistura resultante, a 15°C, foi adicionado uma solução diluída de ácudo sulfúrico (preparado por diluição 1,53 mL de H2SO4 concentrado com 50 mL de água). A solução foi então agitada em temperatura de 5°C durante a noite. A mistura foi extraída com três partes de éter dietila, os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, decanta- 5 dos e concentrados para obter product (0,84 g, 36%), que foi usado sem outra purificação na Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 9,47 (s, 1H), 1,88-1,46 (m, 8H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2. (2E)~ e (2Z)~3-{1-[(trimetilsilil)óxi]ciclopentil}acrilonitrila
Figure img0046
Cianometilfosfonato de dietila (0,912 mL, 5,64 mmol) foi adicio nado sob gotejamento a uma suspensão de hidreto de sódio (0,198 g, 4,96 mmol) em tetra-hidrfurano (10 mL) a 0°C. Após a adição, a reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 45 minutos. A mistura foi novamente resfriada a 0°C e 1-[(trimetilsilil)óxi]ciclopentanocarbaldeído (0,84 g, 15 4,5 mmol) em tetra-hidrfurano (20 mL) foi introduzido. A reação was deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Agua e acetato de etila foram adicionados na reação e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com duas oturas partes de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de 20 sódio, decantados e concentrados para obter produto como uma mistura de isômeros de olefina, usados sem outra purificação na Etapa 3. 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 6,80 (d, 1H, trans/produto principal), 6,53 (d, 1H, cis/produto menor), 5,52 (d, 1H, trans), 5,28 (d, 1H, cis), 2,06-0,76 (m, 16H total para ambos isômeros), 0,18 (s, 9H, produto menor), 0,13 (s, 9H, produto pnn- 25 cipal).
Etapa 3. Racêmico - 3-(1-hidroxiciclopentil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)me- til)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)propanonitrila
Figure img0047
A uma suspensão de (2E)- e (2Z)-3-{1-[(trimetilsilil)óxi]ciclopen- tiljacrilonitrila (0,94 g, 4,5 mmol) e 4 (1 H-pirazol-4-íI)~7-{[2-(trímetilsilíl)etóxi]- metil}-7H-pirro)o[2,3-d]pirimidina (1,4 g, 4,5 mmol) em acetonitríla (20 mL) foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,67 mL, 4,5 mmol). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por 6 dias. A acetonitríla foi evaporada. O produto desejado não protegido álcool foi isolado da misturade álcool não protegido e álcool protegido com TMS usando cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 0 a 80% de acetato de etila em hexanos (890 mg, 44%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,87 (s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,40 (dd, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,55 (dd, 2H), 3,46 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,04-1,27 (m, 8H), 0,93 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 453,1.
Etapa 4. Sal Racêmico 3-(1-hidroxiciclopentil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin~ H-pirazol-1 -il]propanonitrila trifluoracetato Uma solução de racêmico 3-(1 -hidroxiciclopentil)-3-[4-(7-{[2-(tri- metilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanoni- trila (0,100 g, 0,221 mmol) em cloreto de metileno (4 mL) e ácido trifluoracé- tico (1 mL) foi agitada por 2 horas e os solventes foram evaporados. O resíduo foi agitado com etilenodiamina (0,1 mL, 2 mmol) em metanol (4,5 mL) por 1 hora e evaporado. O produto bruto foi reconstituído em metanol e purificado por duas etapas suecessivas de cromatografia usando HPLC-MS preparativa (eluindo com um gradiente de acetonitrila/H2O contendo 0,15% NH4OH para a primeira corrida, seguido por um gradiente de acetonitrila/H2O contendo 0,1% TFA para a segunda corrida) para obter os produtos racêmi- cos como o sal trifluoracetato. 1H RMN (400 MHz, d6-dmso): δ 12,72 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,80 (dd, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 1,79-1,42 (m, 7H), 1,25-1,15 (m, 1H); LCMS (M+H)+: 323,1.
Exemplo A
Os metabolites 1-39 foram isolados de plasma, urina ou fezes de humano, rato, ou cão após administração do composto I em relação com estudos de farmacocinética e toxicocinética. A identidade dos metabolites foi determinada após isolamento de metabolite usando métodos HPLC. O método usado e os tempos de retenção correspondentes dos metabolites são apresentados na Tabela 2. Análise tandem MS/MS e experimentos MSn de ordem superior foram conduzidos como requerido para elucidar a informação estrutural.
Composto I demonstra um íon molecular protonado em m/z 307, e um espectro de íon do produto mostrando sinais em m/z 266, 186, e 159. Oíon de fragmento em m/z 266 é consistente com a perda de fração carbonitrila. Oíon de fragmento diagnóstico em m/z 186 é indicatido da perda de fração intacta de ciclopentilpropanonitrila. Oíon de fragmento em m/z 159 indica a perda de ciclopentilpropanonitrila em conjunto com divagem através do anel pirazol do composto i.
Compostos de metabolite 1, 2, 27, e 29 foram observados prin-cipalmente na urina de sujeitos humanos, com níveis de traços dos compostos 27 e 29 observados no plasma. Espectrometroa de massa de varredura completa demonstrou um íon molecular protonado em m/z 339, consistente com bis-hidroxilação do composto I. Fragmentação do íon do produto destes íons m/z 339 gera virtualmente espectros idênticos para estes metabolites, com íons observados em m/z 321, 186, 159 e 154. O íon em m/z 321 é consistente com a perda de água e sugere que pelo menos uma hidroxilação pode ser no anel ciclopentil. Os íons em m/z 186 e m/z 159 são consistentes com um intacto pirazole-pirrolopirimidina. O íon em m/z 154 é consistente com uma perda neutra da fração inteira não modificada de pirazole/pirrolopirimidina. Fragmentos de íons menores em m/z 298 e m/z 280 sugere a perda de elementos de acetonitrila, com e sem a perda fácil de água, ainda restringindo a localização da hidroxilação à fração ciclopentila. Isto é ainda suportado pelo íon em m/z 237, que é consistente com a perda de ciclopentila modificado, deixando o resto da molécula não modificada.
Composto 31 foi encontrado em urina de sujeitos humanos. Espectrometria de massa de varredura total demonstrou um íon molecular protonado em m/z 339, consistente com a adição de 32 amu para Composto I. Fragmentação do íon do produto de m/z 339 íon gera fragmentos de íons em m/z 311, 218, e 191. O principal fragmento em m/z 218 que é consistente com a adição de 32 amu a fração pirazole-pirrolopirimidina. Oíon de fragmento em m/z 191 é consistente com a perda de CHN da fração pirazol do bis putativo hidroxilado pirazole-pirrolopirimidina, restingindo a localização da modificação ao pirrolopirimidina. Oíon de fragmento em m/z 311 possivelmente origina de clivagem inicial da ligação amida, seguida por perda de CO de pirrolidinona. A designação estrutural do composto 31 usando espectrometria de massa isolada leva a um resultado ambíguo, portanto Composto 31 foi isolado de urina humana e analisado por 1H e 13C RMN. A estrutura de 31 é identificada como um metabólíto amida-álcool da fração saturada pirrolopirimidina do composto I. O espectro de próton RMN de 31 tem um singleto em Õ 3,56 com uma intensidade de 2H. Este síngieto tem uma correlação de longo alcance a um carbono em δ 177,9, consistente com uma amida. Além disso, uma intensificação nuclear Overhauser (nOe) ocorre entre H3 e H9.
Composto 32 foi encontrado em plasma e urina de sujeitos humanos. Espectrometria de massa de varredura total demonstrou um íon molecular protonado em m/z 339, consistente com a adição de 32 amu ao Composto I. Fragmentação do íon do produto de m/z 339 íon gera fragmentos de íons em m/z 218, e 191. O principal fragmento em m/z 218 que é consistente com a adição de 32 amu a fração pirazol-pirrolopirimidina. Oíon de fragmento em m/z 191 é consistente com a perdad e CHN da fração pirazol do putativo bis hidroxilado pirazole-pirrolopirimidina, restingindo a localização das modificações ao pirrolopirimidina. Designação estrutural do composto 32 usando espectrometria de massa isolada levou a um resultado ambíguo, portanto, o Composto 32 foi isolado de urina humana e analisado por 1H e 13C RMN. A estrutura do composto 32 é identificada como um ceto-álcool metabólito da fração saturada de pirrolopirimidina do composto I. O espectro de RMN de próton de 32 tem um singleto em δ 3,82 que tem uma intensidade de 2H e mostra uma longa correlação ao carbono em δ 191,5, consis- 5 tente com uma cetona. Não houve intensificação nuclear Overhauser (nOe) observada de H2 para qualquer outro próton.
Composto 40 foi observado em plasma e urina de sujeitos humanos. Espectrometria de massa de varredura total demonstrou um íon molecular protonado em m/z 341, consistente com a adição de 34 amu ao 10 Composto I. Fragmentação do íon do produto de m/z 341 íon gera fragmentos de ions em m/z 323, 220, 202, e 175. Oíon de fragmento em m/z 323 se origina da perda de água do pirrolidina diol. Fragmentos de ions em m/z 220 e 202 são consistentes com uma duplamente hidroxilada sautrada pir-rolopirimidina, com e sem a perda de água fácil observada. O íon observado 15 em m/z 175 é consistente com perda de CHN da fração pirazol de duplamente hidroxilada e saturada pirazol pirrolopirimidina após a perda fácil de água. Composto 40 é identificado como 3-ciclopentil-3-(4-(5,6-di-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanonitrila.
Conjugados de meiabóiítos do composto i simplesmente hidroxi- 20 lados contendo um m/z observado de 499 foram observados em urina de humano, com dois dos sete conjugados ainda observados em quantidades traços em plasma humano. A fragmentação inicial do íon do produto geral espectros virtualmente idênticos para seis destes metabólitos, com um íon observado em m/z 323, consistente com a perda do conjugado glicuronida. A 25 fragmentação do íon do produto (MS3) destes m/z 323 de fragmentos de íons novamente demonstrou espectros de massa virtualmente idênticos, com fragmentos de íons em m/z 305, 186, e 159. Os íons de fragmento encontrados em m/z 305 são consistentes com a perda de água (18 amu), sugerindo hidroxilação e subsequente colisão induzida por fragmentação em uma 30 parte saturada da molécula, restringindo o sítio de modificação par a fração ciclopentila. Os íons de fragmento em m/z 186 e m/z 159 são consistentes com uma não modificada pirazol-pirrolopirimidina. Fragmentos adicionais menores de íons foram muito fracos para designar com qualquer certeza. A identidade destes metabólitos putativos foi confirmada por hidrólise dos conjugados isolados de glicuronida com β-Glicuronidase para revelar a aglicona, que foi então submetida a análise por HPLC-MS onde os tempos de retecao e espectros de massa das agliconas liberadas foram coicindentes com aqueles de padrões de metabolite unicamente hidroxilado. As agliconas destes metabólitos conjugados de glicuronida correspondem a 2-hidroxil metabólitos (Metabolite 9, Tabela 1) e 3-hidroxil metabólitos (Metabolite 8, Tabela 1). A aglicona do sétimo metabolite conjugado de glicuronida, composto 42, cor-responde a um unicamente hidroxilado metabolite de fração pirazol-pirrolopi- rimidina do composto I, que não foi independentemente observada em plasma ou urina de sujeitos humanos. Espectrometria de massa de varredura total demonstrou um íon molecular protonado em m/z 323, consistente com a adição de 16 amu ao Composto I. A fragmentação de íon de produto de m/z 323 íon rende um fragmento primário em m/z 202 que é consistente com a adição de 16 amu a fração pirazole-pirrolopirimidina. Oíon de fragmento em m/z 175 é consistente com a perda de CHN da fração pirazol do hidroxilado putativo pirazole-pirrolopirimidina, restingindo a localização da modificação a pirrolopirimidina. A estrutura de composto metabolite 42 é identificada como um conjugado glicuronida de uma fração unicamente hidroxilada de pirrolopirimidina do composto I.
Composto metabolite 41 foi encontrado em urina de sujeitos humanos. Espectrometria de massa de varredura total indicou um íon molecular protonado em m/z 583, consistente com conjugação de glicuronida de não modificado Composto I. Fragmentação de íon de produto de m/z 583 íon rende um fragmento primário em m/z 307 que é consistente com a perda de uma glicuronida intacta. Fragmentos menores de íons em m/z 186 e m/z 159 são consistentes com aqueles observados para o Composto I. MS3 fragmentação de fragmento m/z 307 íon ainda revelou fragmentos de íons em m/z 186 e m/z 159. Composto 41 é identificado como um conjugado N-ligado de glicuronida do composto I.
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MÉTODO A1: Biotransformação de 14C-Composto I em Amostras de Plasma, Urina e Fezes Humanas, de Cão e de Camundongo
Preparação de Amostras para Perfilamento de metabolite'. Plasma:
Amostras de plasma de todos os indivíduos foram agrupadas por assunto e /ou por ponto de tempo. As amostras de plasma reunidas foram preparadas para análise por HPLC-radiométrica como se segue: Alíquotas das amostras de plasma reunidas foram inicialmente extraídas com aproximadamente dois equivalentes (P/V) volumes de 1% de ácido fórmico em acetonitrila de grau HPLC, seguida por vortex vigoroso, e centrifugação para remover as proteínas piasmáticas desnaturadas. O sobrenadante foi reservado e passado através de cartuchos pré-condicionados Waters C-18 de extração em fase sólida, e o filtrado retido. O cartucho de SPE foi retido. O restante do pellet de plasma foi então extraído três vezes com 1 % de ácido fórmico em acetonitrila grau HPLC/água (90/10), com centrifugação após cada extração. Todos os sobrenadantes foram reservados. Cada extração de sobrenadante em ácido fórmico/acetonitrila/água foi usada para eluir o cartucho SPE. O cartucho SPE foi então rinsado com 1% de ácido fórmico em metanol. Todos os eluentes foram retidos, combinados, e evaporados sob uma corrente de nitrogênio a 30°C. O restante desta extração foi reconstituído em aproximadamente 0,6 ml de 0,1% de ácido fórmico em água, agitada em vórtex e centrifugado para remover partículas. O sobrenadante foi então analisado por HPLC-Fluxo de Radiometria e HPLC-MS. Urina:
As alíquotas de quantidades aproximadamente iguais de urina a partir de cada um dos sujeitos foram reunidas para representar intervalos de tempo apropriados pós-dose. Antes de análise HPLC-radiométrica, cada amostra de urina reunida foi centrifugada a 4.000 rpm durante 10 min para remover as partículas, então, analisada diretamente. Fezes:
Alíquotas de homogenatos fecais de cada sujeito foram reunidas para representar intervalos de tempo apropriados pós-dose. As amostras fecais agrupadas de homogenatos foram preparados para análise por HPLC- radiométrica como se segue:
Alíquotas de cerca de 5 gramas de homogenato fecal foram inicialmente extraídas com aproximadamente dois equivalentes (W/V) volumes de água Millipore, seguido por centrifugação para remover os sólidos. O sobrenadante foi reservado e passado através de cartuchos pré-condiciona- dos Waters C-18 de extração em fase sólida. O cartucho de SPE foi retido. O restante do pellet fecal foi então extraído três vezes com 1% de ácido fórmico em acetonitríla grau HPLC/água (90/10), com centrifugação após cada extração. Todos os sobrenadantes foram reservados. Cada extração de sobrenadante em ácido fórmico/aceionitrüa/água foi usada para eiuir o cartucho SPE. Todos os eluentes foram retidos, combinados, e evaporados sob uma corrente de nitrogênio a 30°C. O restante desta extração foi reconstituído em aproximadamente 2,0 ml de 0,1% de ácido fórmico em água, agitada em vórtex e centrifugado para remover partículas. O sobrenadante foi, então, analisado por HPLC-Radiometria de Fluxo e HPLC-MS.
Método Analítico HPLC-Radiometria de Fluxo: Todas as amostras foram analisadas por HPLC-Radiometria de Fluxo ou HPLC-MS utilizando sistemas analíticos que eram tão idênticas quanto possível. O sistema HPLC-Radiometria de Fluxo consistiu em uma bomba Agilent HP1100 series Quaternary, Autoamostrador, e detector UV interfaceado com um detector de cintilação de fluxo Raytest Ramona-90 com uma célula de cintilação líquida de 500 μL. Separação do composto I e os seus metabólitos foi conseguida com uma coluna C-18 Waters Symmetry de
HPLC, 4,6 x 250 mm, 5 μm partícula tamanho da coluna de HPLC. Fase móvel “A” consistiu de 0,1% ácido fórmico em água grau HPLC, com fase móvel “B” consistindo de metanol /acetonitrila grau HPLC (1:1). A eluição dos analitos foi conseguida através da utilização de um gradiente linear crescente de fase móvel “B”. Dois métodos de eluição de gradientes diferentes foram empregados em vários momentos, conforme necessário. Condições cromatográficas para estes dois métodos são descritos a seguir nas Tabelas 3e4.
Método Analítico HPLC-Espectrometria de Massa:
O sistema de HPLC-Radiometria de Fluxo consistiu em uma bomba Agilent HP1100 series Quaternary pump, e Autoamostrador Leap Technologies CTC-PAL interfaceado com um Applied Biosystems API 4000 Qtrap operado em modo de detecção positiva de íon. Varredura total (MS) e dados dependentes de varreduras de produtos de íons (MS2) foram empregados na caracterização de metabólitos não composto I. Transições MRM selecionadas também foram utilizadas para procurar e identificar metabólitos previamente identificados e caracterizados. Separação do composto I e os seus metabólitos foi conseguida com uma coluna C-18 Waters Symmetry de HPLC, 4,6 x 250 mm, 5 μm partícula tamanho da coluna de HPLC. Fase móvel “A” consistiu de 0,1% ácido fórmico em água grau HPLC, com fase móvel “B” consistindo de metanol /acetonitrila grau HPLC (1:1). A eluição dos analitos foi conseguida através da utilização de um gradiente linear crescente de fase móvel “B”. Dois métodos de eluição de gradientes diferentes foram empregados em vários momentos, conforme necessário. Condições cromatográficas para estes dois métodos são descritos a seguir nas Tabelas 3 e 4.
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MÉTODO A2: Biotransformação do composto I: Isolamento de Metabólitos Isolamento de metabólitos da urina humana: 5 Extração em fase sólida, utilizando 20cc Waters cartuchos de HLB SPE (1 grama de sorvente) foram usados para concentrar metabólitos do composto I a partir de amostras de urina agrupadas. Os cartuchos foram condicionados primeiro com 100% de metanol grau HPLC, em seguida, com água Millipore. O cartucho foi, então, imediatamente carregado com até 10 10 ml de urina não processada bruta. O cartucho foi sequencialmente eluída uti- lizando várias concentrações de grau HPLC metanol in água (Tabela 5)
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Alíquotas da urina inicial, o último volume de carga, e cada volu me de lavagem/eluição foram analisados por LC-MS para a presença do composto I e metabólitos de interesse. Não houve uma quantidade significativa de composto I, ou seus metabólitos, em qualquer dos volumes de carga, 5 ou lavagens/eluições até metanol a 25% em água Millipore. Nenhuma quantidade significativa de droga ou metabólitos foi encontrada nas alíquotas de eluição de 100% metanol. Volumes de eluição de 50% e 75% metanol em eluições foram reduzidos em volume usando o evaporador centrífugo Gene- vac e reconstituídos para um volume final de ~ 2 mL antes de serem injeta- 10 dos em LC-MS para coleta de frações dos metabólitos de interesse.
Condições analíticas:
As amostras foram analisadas por LC-MS utilizando um Finnigan LCQ Deca XP Plus interfaceado com uma Shimadzu Binary HPLC stack consistindo de um amostrador Sil-HTC e o sistema controlador, e duas 15 bombas Sil 10ADVp de alta pressão LC. O espectrômetro de massa foi operado em modo positivo de detecção de íon, usando varredura dependente de dados para gerar dados MS e MS2 dependentes de dados. Um detector de UV Shimadzu, Sil SPD10 AVp foi utilizado no comprimento de onda de detecção de 254 nm para monitorar o eluente de HPLC em concerto com o 20 espectrômetro de massa. Fase móvel “A” consistiu em formato de amónio 5 mM que teve pH ajustado para pH 3,2 com ácido fórmico (aproximadamente 0,1% emvolume). A fase móvel “B” consistiu de 90% acetonitrila /10% metanol. A coluna de HPLC utilizado foi um Zobax XDB C-18, 3,0 mm x 150 mm, 5,0 25 Tm de tamanho de partícula. A eluição do analito foi através da utilização de um gradiente linear crescente de fase móvel “B”. As condições cromatográficas para a análise de escala analítica são descritos na Tabela 6 abaixo.
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Condições analíticas Semi-Prep:
As amostras foram analisadas por LC-MS como acima com as seguintes alterações: A coluna de HPLC utilizada foi uma Phenomenex Polar RP 10 5 mm x 150 mm 5 Tm de tamanho de partícula.
O fracionamento inicial foi conduzido em acetato de amónio neutro como a fase “A”, com uma segunda etapa de limpeza de picos coletados individuais conduzidos usando 0,025% de ácido fórmico em água como a fase “A”. A fase móvel “B” consistiu de 90% acetonitríla /10% metanol.
A eluição inicial do analito e da coleta de fração automatizada foi através da utilização de um gradiente linear crescente de fase móvel “B”. Condições cromatográficas para a análise semi preparativa inicial estão descritos na Tabela 7 abaixo, mas % B foi otimizada conforme necessário para cada metabólito individual na segunda etapa de limpeza.
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de fracionamento
O fluxo de eluente das análises semi-prep foram divididos usando um PEEK tee e tubulação, com ~ 1,65 ml/min do fluxo de eluente a ser utilizada para a coleta da fração, e o restante indo para o espectrômetro de massa. A composição de fluxo eluente foi monitorada por experimentos de MS e MS-MS selecionado. As frações contendo o analito de interesse foram recolhidas automaticamente, utilizando a válvula de desvio em concerto com um coletor de frações.
MÉTODO A3: Biotransformação do Composto I em amostras de urina e plasma humano e de rato
Preparação da amostra:
As amostras de plasma e urina dos animais e sujeitos humanos que tinham sido oralmente doseadas com Composto I foram obtidos após dose única e/ou estudos de doses múltiplas. Amostras de plasma residual para cada sujeito foram reunidas por agrupamento médio ponderado por tempo. As alíquotas das amostras de plasma agrupadas (150 μl_) foram precipitadas com dois volumes de acetonitrila, misturados em vortex e em seguida centrifugadas. Os sobrenadantes foram removidos e usados para a anáiise por LC-MS. Para humano, as amostras de urina de cada indivíduo no estudo foram agrupadas para representar 0-12 horas no Dia 1 (estudo de dose única) e Dia 10 (estudo de dose múltipla) do estudo clínico. As amostras de urina foram centrifugadas a 15.000 xg ~ durante 10 minutos antes da análise e injetadas diretamente.
Análise da amostra
As amostras foram analisadas usando ionização por eletrospray LC-MS com uma Thermo Finnigan LCQ Deca-XP Plus Ion-Trap Espectrômetro de Massa (Thermo Fisher Scientific, Waltham MA, EUA), operado em modo de ionização positivo. A varredura dependente dos dados foi usada para gerar MS inicial para os dados MS2. Experimentos de ordem superior MSn foram conduzidos como requerido para elucidar informação estrutural. O espectrômetro de massa foi acoplado a uma Shimadzu Sil HT-C combinada com autoamostrador /controlador combinado com um sistema de bomba de gradiente binário Shimadzu LC-10A (Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD, EUA). As condições de gradiente são descritas na Tabela 8. A separação do composto I e seus metabólitos foi conseguida usando uma coluna Zorbax XDB C-18 HPLC (3,0 x 150 mm, 3,5 μm) (Agilent, Santa Clara, CA EUA) com uma vazão de fase móvel de 300 pL/min. A fase móvel “A” consistiu de 5 mM de formato de amónio em água Millipore que teve pH ajustado a pH 3,2 com ácido fórmico. A fase móvel “B” consistiu de 90% de acetonitríla /10% de metanol. Tabela 8 Esquema de Gradiente de Eluição de HPLC
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MÉTODO A4: Método para caracterização de metabólito de bile, plasma e urina de rato
Amostras de urina, fezes e bile de ratos administrados com Composto I foram reunidas. Aproximadamente 30% de cada amostra foi reunida a partir de cada ponto de tempo tal que 90% da dose excretada de um rato estava contida em uma única amostra. Amostras de cada rato foram analisadas separadamente. As amostras de fezes foram extraídas utilizando acetonitríla e recuperação de extração determinada por contagem de cintilação líquida (LSC) do extrato e combustão e LSC do pellet não extraído. Quando disponível, padrões de metabólito foram utilizados para confirmar estruturas. Picos representando <5% da dose administrada não foram relatados, a menos que indicado de outra maneira.
Amostras de urina, fezes e/ou bile foram analisadas por HPLC e espectroscopia de massa para determinar o peso molecular de quaisquer metabólitos marcados radioativamente e obter informação estrutural destes metabólitos.
MÉTODO A5: Método de isolamento
As amostras de urina do Composto I de estudos de farmacoci- nética e toxicocinética foram reunidas a partir de animais individuais da mes- 5 ma espécie, ou seja, cão ou de rato. As amostras de urina foram extraídas com acetato de etila em uma proporção em volume de 1 para 1 três vezes. As frações de extração em acetato de etila foram reunidas e os voláteis foram removidos usando um rotavapor. O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrila:água (1:1 v/v) e a solução foi submetida a purificação HPLC 10 preparativa. Isolamento de cada metabolito foi conseguido usando as três condições de HPLC abaixo em ordem sequencial.
O extrato concentrado foi purificado usando uma fase móvel que consiste de 0,1% TFA em água (Solvente A) e 0,1% TFA em acetonitrila (Solvente B), em uma coluna Zobax SB C18 (19x150mm, 5 Tm) usando um 15 gradiente de 5% a 60% de solvente B em 20 minutos, e uma vazão de 15 mL/min. 1. As frações recolhidas a partir da primeira purificação por HPLC foram então purificadas usando uma fase móvel consistindo de 0,1% de TFA em água (solvente A) e metanoi (Solvente B), em uma coluna Zobax 20 SB C18 (9,6 x150mm, 5 Tm), utilizando um gradiente de 5% a 95% do solvente B durante 25 minutos, e uma vazão de 4 mL/min. 2. Cada fração coletada a partir da segunda purificação com [M H]+ = 321 e 323 foi submetida a separação quiral usando uma fase móvel consistindo de etanol 15% e 85% hexanos ou etanol 30% e 70% hexanos, 25 em uma coluna quiral (Chiralcel OD-H, 20x250mm, 5 Tm) com uma vazão de 15 mL/min.
MÉTODO A6: Método de Análise
Os tempos de retenção para 35, 37 e 38 foram obtidos a partir da análise de HPLC usando coluna Zorbax SB C18 (4,6x150 mm, 80Â, 3,5 30 Tm) em uma temperatura de coluna de 40°C usando uma fase móvel que consiste de 0,05% TFA em água (Solvente A) e 0,05% TFA em Acetonitrila (Solvente B) com uma vazão de 1 mL/min usando um esquema de gradiente de eluição mostrado na Tabela 9. Uma detecção por UV em linha foi realizada a 220 nm. Tabela 9 Esquema de Gradiente de eluição
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MÉTODO A7: Método de Análise Alternativo
Os tempos de retenção para 40, 41 e 42 foram ontidos a partir de análise de HPLC usando uma coluna Waters Atlantis® T-3 HPLC (4,6 x 150 mm, 3,5μm) (Waters Corporation, Milford, MA, EUA) com uma vazão de fase móvel de 400 pL/min. A fase móvel “A” consistiu de 5 mM de formato de amónio em água Millipore que teve pH ajustado para pH 3,2 com ácido fórmico. A fase móvel “B” consistiu de 100% metanol. A condição de fase móvel inicial foi 90% de fase móvel “A” / 10% de fase móvel “B” com uma etapa de gradiente a 27% de fase móvel “B” em um minuto. O gradiente inicial, então, progrediu de modo linear a 52% de fase móvel “B” em 57 minutos, seguido por um segundo gradiente linear para 95% de fase móvel “B” em 10 minutos. Um período de lavagem da coluna de cinco minutos a 95% de fase móvel “B” ocorreu e foi seguido por um retorno para as condições inicias e um reequilíbrio da coluna de 8 minutos antes da próxima injeção analítica. 100% do eluente da coluna foi encaminhado através de um detector de UV Shimadzu comprimento de onda fixo, SPD-10AV (Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD, EUA) monitorando X.254nm. Ao sair do detector de UV, o fluxo de eluente foi dividido usando um PEEK tee para permitir aproximadamente 100 μl de eluente para ser introduzido através de ionização por eletrospray para o espectrômetro de massa. A tensão da fonte de eletrospray foi fixada em 4,5 kV, com uma Temperatura capilar de 325°C, bainha e gases de varrimento foram fixados em 50 e 30 (unidades arbitrárias), respectivamente. Conjuntos MS/MS de dados iniciais dependentes in- cluíram uma largura de isolamento de 2,0 amu e uma configuração de energia de colisão de 42. Todas as configurações de outros instrumentos e potencialidades foram otimizados para atingir máximo do sinal-ruído para Composto I.
MÉTODO A8: Hidrólise enzimática de metabolites glicuronida do Composto I.
Metabolites isolados glicuronida conjugadas do Composto I foram incubadas com β-glucuronidase com um processo de reação até conclusão em todos os casos, obtendo-se a aglicona associada, a qual foi analisada utilizando o método de LC-MS mesmo como descrito acima. Os tempos de retenção e de massa espectros das agliconas libertadas foram comparados com os tempos de retenção e espectros de massa dos isolados padrões hidroxilados metabolites do Composto I para atribuir a identidade do conjugado.
EXEMPLO B:
As amostras de metabólito de peso molecular de 323, foram pre-sumidas como sendo hidroxil contendo metabolites e foram dissolvidos in 200 μL de CD3OD, obtido a partir de Isotec. Amostras de peso molecular 321 foram presumidas por conter uma fração cetona e foram dissolvidas em 200 μL de CDCI3, obtido a partir de Isotec. As amostras que eram de um peso molecular diferente do descrito acima foram dissolvidas in 200 μL de DMSO- d6, também obtido a partir de Isotec. Após dissolução, cada amostra foi colocada num tubo de RMN 3 mm, obtidas a partir de Wilmad Glass. As amostras foram preparadas imediatamente antes da análise.
As amostras foram analisadas usando um espectrômetro Varian INOVA RMN de RMN a 500 MHz para 1H e 125 MHz para 13C. Uma sonda de gradiente de detecção inversa de tripla ressonância de 3mm foi usada. A amostra foi mantida a 30°C durante o tempo que toda a aquisição de dados ocorreu. A sonda foi bloqueada e enchida para cada amostra. Outros experimentos de RMN foram realizados para obter os dados necessários para determinar a estrutura.
Composto 31 1H(500 MHz, DMSO-D6): δ 8,58 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 4,47 (td, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,59-1,39 (m, 4H), 1,29 (m, 2H).
Composto 32 1H(500 MHz, DMSO-D6): δ 9,24 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 4,56 (td, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,79-1,12 (m, 4H), 1,61-1,45 (m, 4H).
Composto 35 1H(500 MHz, DMSO-D6): δ 12,25 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,93 (dd, J=11,6, 3,3, 1H), 3,76 (d, J=4,8, 1H), 3,52 (dd, J=17,2, 11,7, 1H), 3,08 (dd, J=17,4, 3,6), 2,04 (m, 1H), 1,76 (m,1H), 1,63 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 0,95 (m, 1H).
Composto 37 1H(500 MHz, CDCI3): δ 8,71 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 4,22 (td, J=9,6, 3,7, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,09 (dd, J=17,0, 9,1, 1H), 2,91 (dd, J=16,8, 3,7, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,80-1,45 (m, 5H), 1,27 (m, 1H), 1,19 (m, 1H).
Composto 38 1H(500 MHz, DMSO-D6): δ 11,35 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 4,55 (td, J=9,8, 3,8, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,19 (dd, J=16,9, 9,5, 1H), 3,13 (dd, J=17,5, 4,5, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,48-1,07 (m, 4H).
EXEMPLO C:
Os dados de atividade para os Metabólitos 1-39, junto com a tração livre e dados de depuração intrínsecos, podem ser comparados com aqueles para o composto parente, Composto I. Ensaios da atividade de JAK, ensaios de fração livre, e ensaios de depuração intrínseco são descritos abaixo. Os pontos de dados podem ser obtidos para estereoisômeros individuais de metabólitos 1-39. Metabólitos podem ser potentes inibidores de JAK1, JAK2, e JAK3, como Composto I.
ENSAIO DE JAK QUINASE IN VITRO
Os compostos descritos aqui podem ser testados para atividade inibitória de alvos de JAK de acordo com o seguinte ensaio in vitro descrito em Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Os domínios catalíticos de JAK1 humana (a 837-1142), JAK2 (a e JAK3 (a 781-1124) com tag Hís N-terminal podem ser expressos usando baculovirus em células de inseto e purificados. A atividade catalítica de JAK1, JAK2 ou JAK3 pode ser ensaiada por medição da fosforílação de um peptídeo biotinilado. O peptídeo fosforilado pode ser detectado por uma fluorescência resolvida de tempo homogêneo (HTRF). lC50s dos compostos podem ser medidas para cada quinase nas reações que contêm a enzima, ATP e 500 nM de peptídeo em tampão Tris 50 mM (pH 7,8) com NaCI 100 mM, DTT 5 mM e 0,1 mg/mL (0,01%) BSA. A concentração de ATP nas reações pode ser de 90 μM para Jak1, 30 μM para Jak2 e 3 μM para Jak3. As reações podem ser conduzidas em temperatura ambiente por 1 hr e em seguida interrompidas com 20 μL EDTA 45 mM, SA-APC 300 nM, Eu-Py20 6 nM em tampão do ensaio (Perkin Elmer, Boston, MA). Ligação ao anticorpo marcado com európio pode ser, por 40 minutos e sinal HTRF pode ser medido com um leitor de placas de Fusão (Perkin Elmer, Boston, MA). Compostos com uma IC50 de 10 μM ou menos para qualquer um dos alvos JAK acima mencionados pode ser considerado ativo.
ENSAIO DE FRAÇÃO LIVRE
A proteína de ligação de um composto de teste pode ser determinada por diálise de equilíbrio utilizando um sistema Dianorm de Harvard Apparatus (Holliston, MA). A diálise pode ser realizada a 37°C durante 2 horas em soro humano. Os metabólitos podem ser incubados a 3 μM, e Composto I em 3 e 10 μM. As concentrações do composto no soro e tampão pós- diálise podem ser determinadas por análise LC/MS/MS. A fração livre é definida como a razão entre o tampão versus concentração de soro. ENSAIO DE DEPURAÇÃO INTRÍNSECA
Depuração intrínseca pode ser determinada por incubação de 1 μM do composto teste em humano misturado suavemente como microsso- mas hepáticos (0,5 mg/mL proteína) a 37°C na presença de 1 mM NADPH. O desaparecimento do composto teste pode ser monitorado por LC/MS a 0, 5, 10, 20 e 30 min. A inclinação do declínio na concentração do composto pode ser usada para calcular a depuração intrínseca humana empregando métodos reportados na literatura.
Várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, ficarão aparentes aos versados na técnica a partir da descrição anterior. Tais modificações são ainda pretendidas para estar dentro do escopo das reivindicações anexadas. Cada referência citada no presente pedido está incorporada aqui como referência em sua totalidade.

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I:
Figure img0061
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: grupos n C-H são cada qual independentemente substituídos por C-OH; ou um grupo CH2 é independentemente substituído por C=O; ou um grupo C-H é substituído por:
Figure img0062
dois grupos C-H são cada qual independentemente substituídos por C-OH e um grupo C-H é substituído por:
Figure img0063
n é 1, 2, 3 ou 4; desde que o composto não seja selecionado de: 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(3- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(2- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(3- oxociclopentil)propanonitrila; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: o átomo de carbono alfa para o grupo ciano não é substituído por um C-OH ou grupo C=O; e o átomo de carbono beta para o grupo ciano não é substituído por um grupo C-OH.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que os grupos n C-H são cada qual independentemente substituídos por C-OH.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 2.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 3.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 4.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que um grupo CH2 é independentemente substituído por um C=O.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que um grupo C-H é substituído por
Figure img0064
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que um grupo C-H saturado é substiituído por
Figure img0065
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que dois grupos C-H são cada qual independentemente substituídos por C-OH e um grupo C-H é substituído por:
Figure img0066
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: Ácido 6-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2- cianoetil)ciclopentilóxi)-3,4,5-triidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(1,2-di- hidroxiciclopentil)propanonitrila; e 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(1- hidroxiciclopentil)propanonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, selecionado de: 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(1- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentil- 3-hidroxipropanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentil- 2-hidroxipropanonitrila; 3-ciclopentil-3-(5-hidróxi-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(3-hidróxi-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(4-(5-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(4-(6-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(4-(2-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(1,2-di- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(1,3-di- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2-hidróxi-3-(1- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-hidróxi-3-(1- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(3-hidróxi-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(1- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(2-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(1- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(5-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(1- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(6-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(1- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(5-hidróxi-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(1- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2-hidróxi-3-(2- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(2,3-di- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(2,4-di- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(2,5-di- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-hidróxi-3-(2- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(3-hidróxi-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(2- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(2-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(2- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(5-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(2- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(6-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(2- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(5-hidróxi-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(2- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2-hidróxi-3-(3- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(3,4-di- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-hidróxi-3-(3- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(5-hidróxi-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(3- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(3-hidróxi-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(3- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(2-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(3- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(5-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(3- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(6-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(3- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(3-hidróxi-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(3- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(2-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(3- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(5-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(3- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(6-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(3- hidroxiciclopentil)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentil- 2,3-di-hidroxipropanonitrila; 3-ciclopentil-3-hidróxi-3-(3-hidróxi-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-hidróxi-3-(4-(2-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-hidróxi-3-(4-(5-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-hidróxi-3-(4-(6-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-hidróxi-3-(5-hidróxi-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-2-hidróxi-3-(3-hidróxi-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-2-hidróxi-3-(4-(2-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-2-hidróxi-3-(4-(5-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-2-hidróxi-3-(4-(6-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-2-hidróxi-3-(5-hidróxi-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(3,5-di-hidróxi-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(3-hidróxi-4-(2-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(3-hidróxi-4-(5-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(3-hidróxi-4-(6-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(4-(2,5-di-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(4-(2,6-di-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(4-(5,6-di-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(5-hidróxi-4-(2-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(5-hidróxi-4-(5-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(5-hidróxi-4-(6-hidróxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 2-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2- ciclopentilacetil cianida; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(2- oxociclopentil)propanonitrila; ácido 6-(1-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2- cianoetil)ciclopentiletóxi)-3,4,5-triidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico; ácido 6-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2- ciano-1-ciclopentiletóxi)-3,4,5-triidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico; ácido 6-(2-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2- cianoetil)ciclopentilóxi)-3,4,5-triidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico; ácido 6-(2-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1- ciano-2-ciclopentiletóxi)-3,4,5-triidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico; e ácido 6-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-2- cianoetil)ciclopentilóxi)-3,4,5-triidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
14. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: 3-ciclopentil-3-(4-(2,6-dioxo-3,5,6,7-tetra-hidr-2H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(4-(2-hidróxi-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(4-(6-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-(3-hidroxiciclopentil)-3-(4-(6-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-ciclopentil-3-(4-(5,6-di-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; e Ácido 6-(4-(1-(2-ciano-1-ciclopentiletil)-1H-pirazol-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4,5-triidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
15. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: Ácido 6-(4-(1-(2-ciano-1-ciclopentiletil)-1H-pirazol-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilóxi)-3,4,5-triidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico; Ácido 6-(4-(1-(2-ciano-1-ciclopentiletil)-1H-pirazol-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ilóxi)-3,4,5-triidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico; Ácido 6-(4-(1-(2-ciano-1-ciclopentiletil)-1H-pirazol-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilóxi)-3,4,5-triidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico; e Ácido 6-(4-(1-(2-ciano-1-ciclopentiletil)-1H-pirazol-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilóxi)-3,4,5-triidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é isolado.
17. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é para administração oral.
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