[go: up one dir, main page]

NO321866B1 - Fremgangsmate for fremstilling av en fosfolipidsuspensjon. - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av en fosfolipidsuspensjon. Download PDF

Info

Publication number
NO321866B1
NO321866B1 NO20003471A NO20003471A NO321866B1 NO 321866 B1 NO321866 B1 NO 321866B1 NO 20003471 A NO20003471 A NO 20003471A NO 20003471 A NO20003471 A NO 20003471A NO 321866 B1 NO321866 B1 NO 321866B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
aqueous solvent
lipid
mixture
suspension
Prior art date
Application number
NO20003471A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20003471L (no
NO20003471D0 (no
Inventor
Poh K Hui
John E Bishop
Jr Eleodoro S Madrigal
Original Assignee
Du Pont Pharm Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Pharm Co filed Critical Du Pont Pharm Co
Publication of NO20003471D0 publication Critical patent/NO20003471D0/no
Publication of NO20003471L publication Critical patent/NO20003471L/no
Publication of NO321866B1 publication Critical patent/NO321866B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/226—Solutes, emulsions, suspensions, dispersions, semi-solid forms, e.g. hydrogels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse beskriver fremgangsmåter for fremstillingen av en lipidblanding og en homogen filtrerbar fosfolipidsuspensjon inneholdende lipidblandingen, hvor en slik suspensjon er nyttig som et ultralydkontrastmiddel.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en homogen filtrerbar fosfolipidsuspensjon inneholdende en lipidblanding, hvorved det oppnås en suspensjon som er nyttig som et ultralydkontrastmiddel.
Fremstilling av et fosfolipidkontrastmiddel kan deles i de følgende trinnene: (1) fremstilling av lipidblanding; (2) å blande bulkløsningen, hvilket invovlerer hydratisering og dispersjon av lipidblandingen i et stort sett vandig medium for å fremstille en lipidsuspensjon; (3) filtrering av bulkløsningen gjennom et steriliserende filter(e) for å gjøre suspensjonen fri for mikrobielle forurensninger; (4) fordele den sterile suspensjonen i individuelle medisinglass i et kontrollert aseptisk område; (5) å laste de tildelte medisinglassene inn i et lyofiliseirngskammer for å utbytte gassen øverst i medisinglasset med perfluorpropangass (PFP); (6) å forflytte de lukkede medisinglassene etter gassut-veksling til en autoklav for sluttsterilisering. Det er tre hovedhindre ved denne fremgangsmåten: (1) homogenitet av lipidblandingen; (2) hydratiseringen av lipidblandingen; (3) homogenitet og partikkelstørrelse av suspensjonen; og (4) steril filtrering av suspensjonen gjennom et steriliseringsfilter(e).
Fosfolipidblandinger fremstilles typisk ved å oppløse eller suspendere de nødvendige lipidene i et passende vandig eller ikke-vandig løsmngsmiddelsystem, og deretter å redusere volumet enten ved lyofilisering eller destillasjon. Ideelt sett fremstiller denne fremgangsmåten blandede faste stoffer med høy homogenitet og renhet. Imidlertid, mens den fungerer bra i liten, laboratoireskala, er denne enkle tilnærmingen ofte prob-lematisk ved oppskalering til produksjonsstørrelsesmengder. Vanskelighetene inklude-rer: (1) å opprettholde homogenitet gjennom løsningsmiddelfjerningstrinnet (på grunn av forskjellige løseligheter); (2) å opprettholde renhet (ofte et problem når vann benyttes på grunn av hydrolyttiske sidereaksjoner); (3) å forbedre renhet; (4) å minimalisere løs-ningsmiddelvolum; og (5) utvinning av de endelige faste stoffene (for eksempel, det er ikke praktisk å skrape ut fast stoff fra en stor reaktor).
Etter fremstilling av en lipidblanding, involverer sluttblanding typisk introduksjon av blandingen i et vandig medium. Siden fosfolipider er hydrofobiske og ikke er lett løseli-ge i vann, forårsaker tilsetning av fosfolipider eller en lipidblanding direkte til en løs-ning at lipidpulveret aggregerer og danner klumper som er svært vanskelig å dispergere. Således kan ikke hydratiseringsprosessen kontrolleres innenfor en rimelig driftsperiode. Direkte hydratisering av fosfolipider eller en lipidblanding i et vandig medium gir en uklar suspensjon med partikler som strekker seg fra 0,6 (im til 100 um. På grunn av relativt stor partikkelstørrelsesdistribusjon, kan ikke suspensjonen filtreres ved romtemperatur når suspensjonsløsningstemperaturen er under gel-til-væskekrystallfaseover-gangstemperaturene for lipider. Lipidene ville akkumuleres i filterene hvilket ville for-årsake en begrensning i strømningshastigheten, og i de fleste tilfeller ville filterene bli fullstendig blokkert kort etter. Videre reduksjon i suspensjonspartikkelstørrelsen kan ikke oppnås gjennom en konvensjonell blandingsprosess ("batching process"), selv etter forlenget blanding (for eksempel 6 timer) ved forhøyede temperaturer (for eksempel 40°C til 80°C) med en vanlig benyttet skipspropell.
Selv om filtrering ved forhøyede temperaturer, dvs. ved temperaturer over faseover-gangstemperaturene for lipider, er mulig, ville en signifikant mengde av store lipidpartikler fremdeles bli ekskludert når et normalt filtreringstrykk benyttes. Videre, ville kon-sentrasjoner av det sterile filtratet ha variable lipidinnhold fra batch til batch avhengig av hvordan lipidene initielt er hydratisert som igjen er bestemt av de fysiske karakteris-tika, for eksempel morfologi, av utgangsmaterialene.
Fremgangsmåten med direkte å hydratisere lipidene eller lipidblandingen for å fremstille en homogen suspensjon og filtrering av suspensjonen gjennom et steriliseringsfilter(e) kan være vanskelig og kostbart å oppskalere til en rimelig kommersiell skala, for eksempel >201.
Således tar foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av en fosfolipidsuspensjon, hvilken fremgangsmåte innbefatter trinn med fremstilling av en lipidblanding, sikte på å løse problemene som omtalt ovenfor ved å fremskaffe en praktisk fremgangsmåte som lett kan oppskaleres og tilpasses til forskjellige produksjonsanlegg uten kostbar modifi-sering eller individuell tilpasning av eksisterende utstyr.
Følgelig er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for å fremstille en fosfolipidsuspensjon innbefattende et forutgående trinn med fremstilling av nevnte lipidblanding.
Dette og andre formål som vil bli åpenbare gjennom den følgende detaljerte beskrivelsen er oppnådd ved oppfinnernes funn av at det å oppløse en lipidblanding i et egnet ikke-vandig løsningsmiddel før introduksjonen av en vandig løsning tar hensyn til pro-duksjon av en fosfolipidsuspensjon.
[1] Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å fremstille en fosfolipidsuspensjon, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den omfatter:
(a) å kontakte minst to lipider med et første ikke-vandig løsningsmiddel for å danne en løsning; (b) å konsentrere løsningen til en tykk gel; (c) å kontakte den tykke gelen med et andre ikke-vandig løsningsmiddel for å danne en løsning; (d) å konsentrere denne løsningen fra trinn (c) for å danne en lipidblanding; (e) å kontakte lipidblandingen med et ikke-vandig løsningsmiddel, der lipidblandingen stort sett oppløses i det ikke-vandige løsningsmidlet for å danne en
løning; og
(f) uten å fjerne det ikke-vandige løsningsmidlet, å kontakte løsningen fra trinn (e)
med en vandig løsning for å danne en lipid suspensjon.
[2] Ved en foretrukket utførelsesform velges det ikke-vandige løsningsmidlet fra propylenglykol, etylenglykol og polyetylenglykol 300.
[3] Ved en mer foretrukket utførelsesform er det ikke-vandige løsningsmidlet polypro-pylenglykol.
[4] Ved en annen utførelsesform omfatter lipidblandingen: (a) 1 ,2-dipalnutoyl-,s/z-glysero-3-fosfatidylcholin; (b) l,2-dipalmitoyl-s«-glysero-3-fosfotidin, mono natriumsalt; og (c) N-(metoksypolyetylenglykol 5000 karbamoyl)-l,2-dipalmitoyl-jw-glysero-3-fosfatidyletanolamin, mono natriumsalt.
[5] Ved en annen foretrukket uførelsesform, varmes det ikke-vandige løsningsmidlet i trinn (1), til en temperatur på omtrent 30 til 70°C før det blir kontaktet med lipidblandingen.
[6] Ved en annen foretrukket utførelsesform oppvarmes det ikke-vandige løsningsmidlet til en temperatur på omtrent 50 til 55°C før det blir kontaktet med lipidblandingen.
[7] Ved en annen foretrukket utførelsesform er forholdet av lipidblandingen til det ikke-vandige løsningsmidlet fra omtrent 5 mg av lipidblandingen pr. ml av ikke-vandig løs-ningsmiddel til omtrent 15 mg/ml.
[8] Ved en annen foretrukket utførelsesform er forholdet av lipidblanding til ikke-vandig løsningsmiddel omtrent 10 mg/ml.
[9] Ved en annen foretrukket utførelsesform velges den vandige løsningen i trinn (2) fra vann, saltoppløsning, en saltoppløsning/glyserinblanding og en saltoppløs-ning/glyserin/ikke-vandigløsningsmiddelblanding.
[10] Ved en mer foretrukket utførelsesform er den vandige løsningen en saltoppløsning og glyserinblanding.
[11] Ved en annen foretrukket utførelsesform er den vandige løsningen en saltoppløs-ning, glyserin, og propylenglykolblanding.
[12] Ved en annen mer foretrukket utførelsesform er 6,8 mg/ml av natriumklorid tilstede, 0,1 ml/ml av glyserin tilstede, 0,1 ml/ml av propylenglykol tilstede, og omtrent 0,75 til 1,0 mg/ml av lipidblandingen tilstede.
[13] Ved en enda mer foretrukket utførelsesform er 0,75 mg/ml av lipidblandingen tilstede.
[14] Ved en annen mer foretrukket utførelsesform er 1,0 mg/ml av lipidblandingen tilstede.
[15] Ved en annen foretrukket utførelsesform varmes den vandige løsningen i trinn (f), til en temperatur på omtrent 45 til 60°C før den kontaktes med løsningen fra trinn (e).
[16] Ved en annen mer foretrukket utførelsesform oppvarmes den vandige løsningen til en temperatur fra omtrent 50 til 55°C før den kontaktes med løsningen fra trinn (e).
[17] Ved en annen foretrukket utførelsesform omfatter fremgangsmåten videre: (g) å oppvarme lipidsuspensjonen fra trinn (f) til en temperatur omtrent lik med eller høyere enn den høyeste gel-til-væskekrystallfaseovergangstemperatur av lipidene tilstede i suspensjonen.
[18] Ved en annen mer foretrukket utførelsesform oppvarmes lipidsuspensjonen i trinn (g) til en temperatur på minst omtrent 67°C.
[19] Ved en annen mer foretrukket utførelsesform omfatter fremgangsmåten videre:
(h) å filtrere lipidsuspensjonen gjennom et steriliseringsfilter.
[20] Ved en annen enda mer foretrukket utførelsesform utføres filtreringen i trinn (h) ved å benytte to steriliseringsfilterinnsatser.
[21] Ved en videre foretrukket utførelsesform er steriliseringsfilterinnsatsene i trinn (h) ved en temperatur på fra omtrent 70 til 80°C.
[22] Ved en annen videre foretrukket utførelsesform benyttes 0,2 nm hydrofile filtere i trinn (h).
[23] Ved en annen enda mer foretrukket utførelsesform omfatter fremgangsmåten videre:
(i) å fordele den filtrerte løsningen fra trinn (h) i et medisinglass.
[24] Ved en annen videre foretrukket utførelsesform omfatter fremgangsmåten videre: (j) å utveksle gassen i den øvre delen av medisinglasset fra trinn (i) med en perfluorkarbongass.
[25] Ved en annen enda videre foretrukket utførelsesform er perfluorkarbongassen perfluorpropan.
[26] Ved en annen enda videre foretrukket utførelsesform utføres utskiftingen av den øvre gassen ved å benytte ete lyofiliseirngskammer.
[27] Ved en annen enda videre foretrukket utførelsesform omfatter fremgangsmåten videre:
(k) å sterilisere medisinglasset fra trinn (j).
[28] Ved en ytterligere videre foretrukket utførelsesform steriliseres medisinglasset i trinn (k) ved omtrent 126-130°C i 1 til 10 minutter.
[29] Ved en annen foretrukket utførelsesform er det første ikke-vandige løsningsmidlet i trinn (a) en blanding av metanol og toluen.
[30] Ved en annen foretrukket utførelsesform er det andre ikke-vandige løsningsmidlet i trinn (c) metyl t-butyleter.
[31] Ved en annen foretrukket utførelsesform varmes løsningen i trinn (a) til en temperatur som er tilstrekkelig til å fullføre oppløsningen av lipidene i løsningsmidlet.
[32] Ved en annen mer foretrukket utførelsesform varmes løsningen i trinn (a) til omtrent 25 til 75°C.
[33] Ved en annen foretrukket utførelsesform vaskes de oppsamlede faste stoffene i trinn (d) med metyl t-butyleter og tørkes under vakuum.
Den ved foreliggende fremgangsmåte oppnådde fosfolipidsuspensjon kan hensiktsmes-sig omfatte: (a) en lipidblanding i en mengde på omtrent 0,75-1,0 mg/ml av suspensjon; (b) natriumklorid i en mengde på omtrent 6,8 mg/ml av suspensjon; (c) glyserin i en mengde på omtrent 0,1 ml/ml av suspensjon; (d) propylenglykol i en mengde på omtrent 0,1 ml/ml av suspensjon; og (e) vann, og denne suspensjonen kan fremstilles ved: (1) å kontakte en lipidblanding med et ikke-vandig løsningsmiddel, der lipidblandingen stort sett oppløses i det ikke-vandige løsningsmidlet; (2) å kontakte løsningen fra trinn (1) med en vandig løsning for å danne en lipidsuspensjon; (3) å varme opp lipidsuspensjonen fra trinn (2) til en temperatur omtrent lik med
eller høyere enn den høyeste gel-til-væskekrystallfaseovergangstemperatur av lipidene tilstede i suspensjonen; og
(4) å filtrere lipidsuspensjonen gjennom et steriliseringsfilter.
Formulering
Den foreliggende oppfinnelsen er tiltenkt å bli utført på minst en multigramskala, kilo-gramskala, multikilogramskala eller industriell skala. Multigramskal, slik det her er benyttet, er foretrukket skalaen der minst et utgangsmateriale er tilstede i 10 g eller mer, mer foretrukket minst 50 g eller mer, enda mer foretrukket minst 100 g eller mer. Multikilogramskala, slik det her er benyttet, er ment å bety skalaen der mer enn 1 kg av minst et utgangsmateriale benyttes. Industriell skala, slik det her er benyttet, er ment å bety en skala som er noe annet en laboratorieskala og som er tilstrekkelig til å forsyne produkt som er tilstrekkelig for enten kliniske tester eller distribusjon til forbrukere. Lipidblanding eller fosfolipidblanding slik det her er brukt, er ment å stå for to eller flere lipider som har blitt blandet. Lipidblandingen er generelt i en pulverform. Foretrukket er minst en av lipidene et fosfolipid. Foretrukket, inneholder lipidblandingen 1,2-dipalmitoyl-sn-glysero-3-fosfatidylcholin (DPPC), 1,2-dipalmitoyl-j/i-glysero-3-fosfotidin, mono natriumsalt (DPPA), og N-(metoksypolyetylenglykol 5000 karba-moyl)-l ,2-dipalmitoyl-j/i-glysero-3-fosfatidyletanolamin, mono natriumsalt (MPEG5000-DPPE). Mengden av hvert lipid tilstede i blandingen vil avhenge av det ønskede sluttproduktet. Foretrukne forhold av hvert lipid er beskrevet i eksempeldelen. Et bredt mangfold av andre lipider, slik som de beskrevet i Unger et al., U.S. patent nr. 5,469,854, hvorved innholdet av denne er innarbeidet her som referanse, kan benyttes i foreliggende fremgangsmåte.
Fosfolipid, slik det her er benyttet, er en fettsubstans inneholdende en oljeaktig (hydro-fob) hydrokarbonkjede(r) med en polar (hydrofil) fosforsyrehovedgruppe. Fosfolipider er amfifiliske. De danner spontant grenser og lukker hulrom i vandige media. Fosfolipider består av omtrent 50% av mengden av dyrecelleplasmamembran.
Fremstilling av lipidblandingen
Lipidblandingen kan fremstilles via en vandig suspensjon-lyofiliseringsfremgangsmåte eller en organisk løsningsmiddeloppløsnings-utfellingsfremgangsmåte ved å benytte organiske løsningsmidler. Ved den vandige suspensjon-lyofiliseringsfremgangsmåten suspenderes de ønskede lipidene i vann ved en forhøyet temperatur og deretter konsentreres ved lyofilisering. Foretrukket benyttes en oppløsningsfremgangsmåte.
Trinn ( a ) :
Den organiske løsningsmiddeloppløsnings-utfellingsfremgangsmåten omfatter å kontakte de ønskede lipidene (for eksempel DPPA, DPPC, og MPEG5000 DPPE) med et førs-te ikke-vandig løsningsmiddelsystem. Dette systemet er typisk en kombinasjon av løs-ningsmidler, for eksempel CHCl3/MeOH, CH2Cl2/MeOH og toluen/MeOH. Foretrukket er det første ikke-vandige løsningsmidlet en blanding av toluen og metanol. Det kan være ønskelig å varme lipidløsningen til en temperatur som er tilstrekkelig for å oppnå fullstendig oppløsning. En slik temperatur er foretrukket omtrent 25 til 75°C, mer foretrukket omtrent 35 til 65°C.
Etter oppløsning, kan det være ønskelig å fjerne ikke oppløst fremmed materiale ved varmfiltrering eller avkjøling til romtemperatur og deretter filtrering. Kjente fremgangsmåter for filtrering kan benyttes (for eksempel tyngdekraftsfiltrering, vakuumfiltrering eller trykkfiltrering).
Trinn ( b ) :
Løsningen konsentreres deretter til en tykk gel/halvfast stoff. Konsentrasjonen blir foretrukket utført ved vakuumdestillasjon. Andre fremgangsmåter for å konsentrere løs-ningen, slik som rotasjonsfordampning, kan også benyttes. Temperaturen i dette trinnet er foretrukket omtrent 20 til 60°C, mer foretrukket 30 til 50°C.
Trinn ( c) :
Den tykke gelen/halvfaste stoffet blir deretter dispergert i et andre ikke-vandig løs-ningsmiddel. Blandingen slemmes opp, foretrukket nær romtemperatur (for eksempel 15-30°C). Anvendbare andre ikke-vandige løsningsmidler er de som forårsaker at lipidene utfelles fra den filtrerte løsningen. Det andre ikke-vandige løsningsmidlet er foretrukket metyl t-butyleter (MTBE). Andre etere og alkoholer kan også benyttes.
Trinn ( d) :
De faste stoffene fremstilt ved tilsetning av det andre ikke-vandige løsningsmidlet blir deretter samlet opp. De oppsamlede faste stoffene blir foretrukket vasket med en annen porsjon av det andre ikke-vandige løsningsmidlet (for eksempel MTBE). Oppsamling kan utføres via vakuumfiltrering eller sentrifugering, foretrukket ved romtemperatur. Etter oppsamling er det foretrukket at de faste stoffene tørkes under vakuum ved en temperatur på omtrent 20 til 60°C.
På grunn av de følgende årsakene, foretrekkes den organiske løsningsmiddeloppløs-ning-utfellingsfremgangsmåten foran den vandige suspensjon/lyoifliseringsfremgangsmåten: (1) Fordi lipidene er nokså løselige i toluen/metanol, reduseres løsningsmiddelvolumene betraktelig (relativ til det vandige prosedyren). (2) På grunn av denne økte løseligheten, blir driftstemperaturen også lavere relativt til den vandige prosedyren, og derved unngås den hydrolyttiske ustabiliteten ved fettsyre-estere. (3) Når den avkjøles tilbake til romtemperatur, forblir toluen/metanolløsningen av lipider homogen, hvilket tillater at en romtemperaturfiltrering fjerner fast fremmed materiale. (4) MTBE-utfellingen gir hurtig og enkel isolering av lipidblandingsfaststoff. Med den vandige fremgangsmåten benyttes en tidskrevende lyofiliseringsfremgangsmåte for å isolere materialet. (5) MTBE-utfellingen gir også mulighet for fjerningen av eventuelle MTBE-løselige urenheter, som føres inn i filtratavfallsstrømmen. Denne muligheten for urenhetsfjer-ning oppnås ikke når en løsning konsentreres direkte eller lyofiliseres til et fast stoff.
(6) Den foreliggende fremgangsmåten gir homogene faste stoffer.
Fremstilling av lipidsuspensjonen
Trinn ( é ) :
I trinn (e) kontaktes en lipidblanding med et ikke-vandig løsningsmiddel, hvorved lipidblandingen i det alt vesentlige oppløses i det ikke-vandige løsningsmidlet. Alternativt, kan de individuelle lipidene kontaktes med det ikke-vandige løsningsmidlet sekvensielt i rekkefølgen: DPPC, DPPA og MPEG5000-DPPE; DPPC, MPEG5000-DPPE og DPPA; MPEG5000-DPPE, DPPA og DPPC; eller MPEG5000-DPPE, DPPC og DPPa. DPPA som er det minst løselige og minst overveldende av lipidene blir ikke tilsatt først. Å tilsette en av de andre lipidene før eller samtidig med å tilsette DPPA, letter oppløs-ningen av DPPA. Ved et annet alternativ kan de individuelle lipidene forenes i deres faste former og foreningen av de faste stoffene kontaktes med det ikke-vandige løs-ningsmidlet.
Vesentlig oppløsning indikeres generelt når blandingen av lipidblanding og ikke-vandig løsningsmiddel blir klar. Som bemerket tidligere, er fosfolipider generelte ikke vannlø-selige. Således forårsaker direkte tilførsel av en blanding av fosfolipidblanding i et vandig miljø at lipidblandingen aggregerer til å danne klumper som er svært vanskelige å dispergere. Den foreliggende oppfinnelsen overvinner denne begrensningen ved å opp-løse lipidblandingen i et ikke-vandig løsningsmiddel før den vandige løsningen tilføres. Dette gjør det mulig å dispergere lipidblandingen jevnt i en væske. Væskedispersjonen kan deretter tilføres et ønsket vandig miljø.
Ikke-vandig er ment å bety et løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler der mengden av vann som er tilstede er tilstrekkelig lav til ikke å hindre oppløsning av lipidblandingen. Mengden av ikke-vandig løsningsmiddel som er nødvendig, vil avhenge av løseligheten av lipidblandingen og også den endelige ønskede konsentrasjonen av hver komponent. Som en fagmann på området vil forstå, vil nivået av vann tilstede i det ikke-vandige løsningsmidlet som kan tolereres, variere basert på vannløselighetene av de individuelle lipidene i lipidblandingen. Jo mer vannløselig de individuelle fosfolipi-dene er, jo mer vann kan være tilstede i trinn (1). Foretrukket benyttes propylenglykol som det ikke-vandige løsningsmidlet. Imidlertid, kan andre medlemmer av polyolfami-lien, slik som etylenglykol, og polyetylenglykol 300 benyttes.
Å blande lipidblandingen og det ikke-vandige løsningsmidlet mekanisk kan være nød-vendig for å oppnå fullstendig oppløsning. En fagmann på området vil forstå at et mangfold av blandemåter er tilgjengelige. Det er foretrukket at et kraftig skjærehomogenise-ringsapparat benyttes.
En fagmann på området vil forstå at en økning av temperaturen av løsningsmidlet vil hjelpe ved oppløsning av lipidblandingen. Temperaturen hvorved trinn (1) kan utføres kan strekke seg fra romtemperatur til kokepunktet for det valgte løsningsmidlet. Foretrukket er temperaturen fra omtrent 30 til omtrent 70°C, mer foretrukket rundt 45 til rundt 60°C, og enda mer foretrukket omtrent 50, 51, 52, 53, 54 eller 55°C. Når etylenglykol eller polyetylenglykol 300 benyttes, er det foretrukket at temperaturen er fra omtrent 50 til omtrent 60°C og mer foretrukket omtrent 55°C. Ved å holde løsningen ved en forhøyet temperatur, vil løsningsviskositet reduseres og formuleringsfremstilling forenkles.
En foretrukket fremgangsmåte for å oppløse lipidblandingen er som følger: (i) Tilsette propylenglykol til en passende veiebeholder. (ii) Varme opp polypropylenglykolet til omtrent 40 til 80°C ved et varmebad. (iii) Veie lipidblandingen inn i en separat behol-der, (iv) Når polypropylenglykolet har nådd det ønskede temperaturområdet, overføre løsningen til beholderen som inneholder lipidblandingen. (v) Plassere beholderen tilbake i varmebadet til løsningen blir klar. (vi) Blande lipidblanding-en/propylenglykolløsningen mekanisk for videre å sikre fullstendig oppløsning og homogen dispergering av lipidblandingen.
Forholdet av lipidblanding til ikke-vandig løsningsmiddel vi selvfølgelig være begrenset av løseligheten til lipidblandingen. Dette forholdet vil også være påvirket av den ønskede mengden av lipidblanding i den endelige formuleringen. Foretrukket, er forholdet fra omtrent 1 mg av lipidblanding pr. ml løsningsmiddel (mg/ml) til omtrent 100 mg/ml. Mer foretrukket er lipidblandingen tilstede i omtrent 5,6,7, 8,9,10,11,12,13,14 eller 15 mg/ml. Enda mer foretrukket er lipidblandingen tilstede i omtrent 10 mg/ml.
Trinn ff) :
Det andre trinnet involverer å kontakte løsningen fra trinn (e) med en vandig løsning for å danne en lipidsuspensjon. Den vandige løsningen kan være vann, saltoppløsning, en saltoppløsning/glyserinblanding eller en saltoppløsning/glyserin/ikke-vandig løsnings-middelblanding. Ikke-vandig løsningsmiddel er som definert tidligere, foretrukket propylenglykol. Suspensjon, slik det her benyttes, er ment å indikere en dispersjon hvori uløselige partikler dispergeres i et væskemedium.
Med en gang fullstendig oppløsning av lipidblandingen er oppnådd (trinn (e)), kan den oppløsningen deretter tilføres til en vandig løsning. Den vandige løsningen kan inneholde en eller flere komponenter valgt fra natriumklorid, glyserin, og et ikke-vandig løs-ningsmiddel. Foretrukket inneholder den vandige løsningen glyserin og natriumklorid. Foretrukket er en tilstrekkelig mengde av propylenglykol tilstede i den vandige løsning-en før tilsetning av løsningen fra trinn 1, for å oppnå den endelige ønskede konsentrasjonen av propylenglykol.
Rekkefølgen av tilsetning av ønskede komponenter er ikke forventet å innvirke alvorlig på den oppnådde lipidsuspensjonen. Imidlertid, er det foretrukket at lipidblandingsløs-ningen tilsettes til vann, som allerede kan inneholde de ovenfor anmerkede ytterligere komponentene. Ytterligere ønskede komponenter kan deretter tilsettes. Det er mer foretrukket at lipidblandingsløsningen tilsettes en løsning av vann og natriumklorid (dvs. saltoppløsning). Det er videre foretrukket at lipidblandingsløsningen tilsettes en løsning av vann, natriumklorid, og glyserin. Det er enda mer foretrukket at lipidblandingsløs-ningen tilsettes en løsning av vann, natriumklorid, glyserin og propylenglykol.
Det er foretrukket av 6,8 mg NaCl er tilstede pr. ml formulering. Foretrukket er 0,1 ml glyserin pr. ml formulering tilstede. En sluttkonsentrasjon på 0,1 ml propylenglykol pr. ml formulering er foretrukket. Den endelige pH for formuleringen er foretrukket omtrent 5,5-7,0. Lipidblandingen er foretrukket tilstede i en mengde på 0,75-1,0 mg/ml i forhold til formulering.
Temperaturen av den vandige løsningen kan strekke seg fra romtemperatur til 70°C. Foretrukket er temperaturen omtrent 45 til 60°C, med 50,51,52,53,54 eller 55 som enda mer foretrukket. For å oppnå fullstendig oppløsning, vil blandingen ha behov for bevegelse, foretrukket røring. pH av løsningen kan også ha behov for å justeres, avhengig av den ønskede sluttformuleringen. Både syre (f.eks. HC1) eller base (f.eks. NaOH) kan tilsettes for å oppnå en slik justering.
Lipidsuspensjonen vil inneholde væskepartikler med varierende størrelser. En av forde-lene med den foreliggende oppfinnelsen er evnen til konsekvent å oppnå små partikler med nesten homogen størrelse. Således er det foretrukket at majoriteten av partikler oppnådd er mindre enn 100 nm i diameter, mer foretrukket mindre enn 50 nm.
En foretrukket fremgangsmåte for å oppløse lipidblandingen er som følger: (i) Tilsette vann for injeksjon (WFI) i en blandingsformuleringsbeholder. (ii) Å starte blandingen og forsikre at temperaturen er fra 50 til 55°C. (iii) Tilsette natriumklorid til blandingsformuleringsbeholderen. Vente til det faste stoffet fullstendig har blitt oppløst før man fortsetter til det neste trinnet, (iv) Tilsette glyserin til blandingsformuleringsbeholderen. Gi tilstrekkelig tid for fullstendig blanding, (v) Tilsette det gjenværende propylenglykol som ikke er i lipidblandingen/propylenglykolløsningen. Gi tid til grundig blanding, (vi) Redusere blandingshastigheten for å redusere turbulens i blandingsformuleringsbeholderen. (vii) Tilsette lipidblandingen/propylenglykolløsningen til blandingsformuleringsbeholderen. (viii) Omstille blandingen til opprinnelig hastighet (ix) Tilsette ytterligere WFI om nødvendig, (x) Fortsette å blande i omtrent 25 minutter og forsikre fullstendig blanding, (xi) Kontrollere og justere løsningen til bestemt pH.
Trinn ( g) :
Trinn (g) involverer å oppvarme lipidsuspensjonen oppnådd i trinn (f) til en temperatur omtrent lik med eller over den høyeste gel-til-væskekrystallfaseovergangstemperaturen av lipidene tilstede i løsningen.
En av formålene med dette trinnet er å tilveiebringe en filtrerbar suspensjon. En løs-ning/suspensjon betraktes som filtrerbar dersom det ikke er noen merkbar reduksjon i strømningshastigheten ved normal fremgangsmåte, og det ikke er noen merkbar økning i trykkfallet i filtreringssystemet.
Eksperimentelle data indikerer at lipidene i formuleringen bør være under deres gel-til-væskekrystallfaseovergang for å forenkle steril filtrering. Når lipidene er under faseovergangstemperaturen, er suspensjonspartiklene rigide. Imidlertid, når de er over deres respektive gel-væskekrystallfaseovergangstemperaturer, er de på en mer løselig organi-sert konfigurasjon og således lettere å filtrere.
DPPC og DPPA viser faseoverganger på hhv. 41°C og 67°C. MPEG5000-DPPE er løse-lig i vann, og derfor fremviser det ikke en gel-væskekrystallfaseovergang som er karak-teristisk for de fleste hydratiserte lipidsuspensjoner. Fordi alle lipidene i den foretrukne formuleringen fremviser forskjellige gel-til-væskefaseoverganger, benyttes den høyeste faseovergangstemperaturen, 67°C, fortrinnsvis for å filtrere løsningen. Ved å opprettholde temperaturen ved eller under 67°C, er alle lipidene under deres respektive faseoverganger, hvilket forsikrer løselig konfigurasjon mens de passerer gjennom filterene.
Oppvarming kan oppnås ved å omslutte blandingsformuleringsbeholderen med en var-mevékslingsvikling. Varmt vann/damp fra en kontrollert kilde, f.eks. et varmtvannsbad, eller en vannvarmer, ville levere tilstrekkelig varme for å opprettholde blandingsformu-leringsløsningen ved en gitt temperatur. Andre varmekilder som er kjent for fagmannen på området kan også benyttes.
Trinn ( fr) :
Trinn (h) utføres ved å filtrere væskesuspensjonen gjennom et steriliseirngsfilter. Hen-sikten bak dette trinnet er å tilveiebringe en stort sett bakteriefri suspensjon. Et filtrat betraktes som stort sett bakteriefritt når sansynligheten for at filtratet inneholder minst en kolonidannende mikroorganisme er mindre enn IO"<6>.
Filtrering utføres foretrukket ved å benytte steriliseringsiflterinnsatser. Et middel for å tvinge løsningen gjennom filterene kan også være nødvendig (f.eks. pumping eller trykksetting). Siden løsningen som filtreres trenger å opprettholdes ved en temperatur på eller over den høyeste gel-til-væskekrystallfaseovergangstemperaturen for lipidene tilstede i løsningen, bør filtreringen utføres ved omtrent disse samme temperaturene. For å oppnå dette, er filteret (f.eks. steriliseringsfilterinnsatsene) foretrukket innesperret i omsluttede filterhus som varmes kontinuerlig, f.eks. ved en varmtvannsstrøm fra et temperaturkontrollert varmebad, for å forsikre at suspensjonen er over lipidfaseover-gangstemperaturene. Temperaturen for steriliseringsfilteret er foretrukket fra 50 til 100°C, mer foretrukket fra 60 til 90°C, og enda mer foretrukket 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77,78,79 eller 80°C.
En eller flere steriliseringsfiltere kan benyttes for å filtrere suspensjonen. Det nødvendi-ge antall vil baseres på deres effektivitet for å fjerne bakterier. Det er foretrukket at to filtere benyttes. Størrelsen av filterporene vil være begrenset ved behovet for å fremskaffe en bakteriefri suspensjon. Foretrukket benyttes 0,2 um hydrofile filtere.
En bulkløsning av den foretrukne formuleringen ble kontinuerlig filtrert gjennom to 0,2 um hydrofile filtere i opp til 3 timer ved en hastighet på omtrent 11 pr. minutt (1 l/min.), dvs. å føre en total på 1801 av suspensjonsløsningen gjennom filterene. De eksperimentelle resultatene viser at det er ingen synlig blokkade av filterene. Lipidundersøkelser viser at det ikke er noe målbart tap i løpet av filtreringsfremgangsmåten (p.g.a. akkumu-lering i filtermediet).
En bulkløsning av den foretrukne formuleringen ble blandet ved 40-80°C, og suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur før steril filtrering. Ingen synlig tilstopping av filterene ble observert, hvilket indikerer at suspensjonspartikkelstørrelsesdistribusjonen er godt under 0,2 um av filterporestørrelsen. Det er ønskelig å benytte varme gjennom filtreringen for å forsikre maksimal utvinning av lipidblandingen i det sterile filtratet (dvs. å minimalisere potensiell bibeholdelse av lipidpartikler i filtermediet).
En foretrukket fremgangsmåte for å filtrere lipidsuspensjone er som følger: (a) Forsikre at alle omsluttede filtere er ved 70-80°C. (b) Forsikre at alle ventiler i filtreringsenheten er lukket, (c) Forbinde filtreringsinnløpsslange med utløpet av blandingsformuleringsbeholderen. (d) Åpne ventiler for å la løsning passere gjennom filterene. (e) Spyle tre liter løsning gjennom filterene før filtratet samles opp. (f) Fortsette filtrering til den er fullført.
Trinn ( i ) :
Å overføre den filtrerte løsningen til et medisinglass fullfører trinn (i). Foretrukket utfø-res dette trinnet i et kontrollert antiseptisk område. En fagmann på området vil forstå at medisinglasset som velges og mengden av suspensjon som fylles i medisinglasset vil avhenge av den anvendelsen som lipidsuspensjonen er tiltenkt å ha. Overføringen kan oppnås gjennom et mangfold av fremgangsmåter, inkludert pipette, håndholdt sprøyte-beholder (f.eks. Filamatic®-sprøytefordelingsmaskin), eller industriell autoforde-lingsmaskin (f.eks. Cozzoli eller TL-autofyllingsmaskin).
Trinn ( i) :
Trinn (j) utføres ved å utveksle gassen øverst i medisinglassene fra trinn (i) med en perfluorkarbongass. En foretrukket fremgangsmåte for utveksling er å laste de tildelte medisinglassene inn i et lyofiliseirngskammer og bytte ut den øvre gassen i medisinglasset med en perfluorkarbongass. En foretrukken gass er perfluorpropan (PFP). Andre fremgangsmåter for å utveksle den øvre gassen som er kjent innenfor fagområdet kan benyttes.
Medisinglassene forsegles ved fullførelse av gassutbyttingssyklusen. Når lyofilise-ringskammertrykket er bragt tilbake til atmosfærisk trykk ved ladning i kammeret med PFP. Medisinglasskorker plasseres for å forsegle medisinglassene.
Trinn ( k) :
Trinn (k) involverer å sluttsterilisere et medisinglass etter trinn (j). En fremgangsmåte for avsluttende sterilisering er gjennom anvendelse av en autoklav. Også de forseglede medisinglassene kan sluttsteirliseres i dampsteriliseringsenhet for ytterligere å forbedre sterilitetssikkerheten av produktet. Det må utvises forsiktighet i steriliseringsprosessen ettersom degradering av lipider kan observeres som et resultat av autoklavering. Foretrukket, steriliseres medisinglasset ved omtrent 126-130°C i 1 til 10 minutter.
Andre trekk ifølge oppfinnelsen vil åpenbares ved den følgende beskrivelsen av utførel-sesformer som skal tjene som eksempler som er gitt for å illustrere oppfinnelsen og er ikke ment å være begrensende for denne.
EKSEMPLER
En kolbe fylles med toluen (3,3 1), metanol (1,2 1), DPPA (59,6 g), DPPC (535 g), og MPEG5000 DPPE (405 g). Etter å ha skylt faste kontaktoverflater med 0,91 metanol, varmes slurryen til 45-55°C til oppløsning er fullstendig.
Løsningen filtreres og konsentreres deretter under vakuum ved 35-45°C til en tykk gel. Metyl t-butyleter (MTBE, 5,41) tilsettes og blandingen slemmes opp ved 15-30°C. Hvitt fast stoff samles opp ved sentrifugering eller vakuumfiltrering, og vaskes med MTBE (0,9 1). De faste stoffene plasseres deretter i en vakuumovn og tørkes til en konstant vekt ved 40-50°C. Den tørkede lipidblandingen overføres til en flaske og lagres ved -15 til - 25°C.
Ved en annen utførelsesform av lipidblandingsproduksjonsprosedyren ifølge den foreliggende oppfinnelsen, kan også følgende prosedyre benyttes.
Alternativ lipidblandingsproduksjonsprosedyre
Fosfolipidmengder ble regulert for renhet basert på en "benyttes som"-verdi fra sertifi-katene av analyse. Batchstørrelsen (forenet fosfolipidvekt) for dette eksperimentet var 2 kg.
En rotasjonsfordampningskolbe fylles sekvensielt med toluen (3,300 ml), metanol (1,200 ml), DPPA (122,9 g; korrigert for "benyttet som" renhet på 97,0%), DPPC (1098,5 g totalt; 500,8 g fra en mengde med 98,4% "benyttet som" renhet og 5597,7 g fra en mengde med 96,7% "benyttet som" renhet), og MPEG5000 DPPE (815,7 g, korrigert for "benyttet som" renhet på 99,3%). Etter å ha skylt gjenværende fast stoff i kolben med metanol (900 ml), plasseres kolben på en rotasjonsfordamper (ikke vakuum) og slurryien varmes til mellom 45 og 55°C (eksternt). Etter av oppløsningen er fullstendig, senkes den eksterne temperaturen til mellom 35 og 45°C, og vakuum påføres, og løsningen konsentreres til et hvitt halvfast stoff. Kolben fjernes fra fordamperen og fast stoff løsnes med en spatel. Kolben settes igjen på fordamperen og konsentreringen fortsetter. Etter at endepunktet er nådd (sluttvakuumtrykk 20 mbar; hvitt, granulært, tykt fast stoff), tilsettes MTBE (5 400 ml) gjennom rotasjonsfordamperens tilsetningsrør, vakuumet avbrytes og blandingen slemmes opp i 15 til 45 minutter ved 15 til 30°C. Fast stoff isoleres ved enten sentrifugal eller vakuumfiltrering, skylles med MTBE (3 800 ml), og tørkes til konstant vekt i en vakuumovn (40 til 50°C). Før overføringen til poly-etylenflasker med polypropylenhetter, oppdeles fast stoff gjennom en skjerm (0,079 tommer masker), hvilket gir 1 966,7 g (98%) av lipidblanding (SG896) som et hvitt fast stoff.
Den foretrukne lipidsuspensjonen inneholder:
l,2-dipalmitoyl-jw-glysero-3-fosfotidin, mononatriumsalt (DPPA); 1 ,2-dipalmitoyl-i?^glysero-3-fosfatidylcholin (DPPC);
N-(metoksypolyetylenglykol 5000 karbamoyl)-1,2-dipalmitoyl-jn-glysero-3-fosfatidyletanolamin, mononatriumsalt (MPEG5000-DPPE);
Propylenglykol, USP;
Glyserin, USP;
Natriumklorid, USP; og
Vann for injeksjon, USP.
Det ferdige produktets fyllevolum kan være fra 1,0 til 2,0 ml/medisinglass.
Ved fremstillingen av den foretrukne formuleringen, når lipidblandingen hydratiseres direkte med den vandige matriksløsningen omfattende vann for injeksjon, natriumklorid, glyserin og propylenglykol, har filtratene mindre lipider sammenlignet med bulk-løsningen før filtrering. Tapet av lipider varierer fra 12% til 48%. Disse resultatene viser at den sterile filtreringsfremgangsmåten ikke kontrolleres effektivt, og derfor er slutt-produktlipidinnholdet svært variabelt.
Derimot, ved å anvende foreliggende beskrevne fremgangsmåte, viser forsøksresultater av lipidene fullstendig gjenvinning av lipider gjennom filtreringsfremgangsmåten. Vari-abiliteten av forsøksresultater rundt de teoretiske målene er innenfor normal forsøksme-todevariabilitet. Partikkelstørrelsesdistribusjon basert på antall, basert på volum og basert på reflektiv intensitet av en suspensjon fremstilt ved først å oppløse lipidblandingen i propylenglykol indikerer at majoriteten av partiklene er mindre enn 50 nm i bulk-løsningen før filtrering ved 55°C så vel som ved 70°C. Partikkeldistribusjonsprofilen forandres ikke etter filtrering.
UTNYTTELSESDEL
Foreliggende fremgangsmåte er nyttig for å fremstille ultralydkontrastmidler. Slike mid-ler bør være nyttige for et mangfold av avbildningsaspplikasjoner, inkludert å forbedre kontrasten i ekkokardiografiske og radiologiske ultralydsavbildninger.
Mangfoldige modifikasjoner og variasjoner av den foreliggende oppfinnelsen er åpen-bart mulige i lys av informasjonen over. Det skal derfor forstås at innenfor omfanget av de vedlagte patentkravene, kan oppfinnelsen utføres annerledes enn hva som spesifikt er beskrevet her.

Claims (18)

1. Fremgangsmåte for å fremstille en fosfolipidsuspensjon, karakterisert ved at den omfatter: (a) å kontakte minst to lipider med et første ikke-vandig løsningsmiddel for å danne en løsning; (b) å konsentrere løsningen til en tykk gel; (c) å kontakte den tykke gelen med et andre ikke-vandig løsningsmiddel for å danne en løsning; (d) å konsentrere denne løsningen fra trinn (c) for å danne en lipidblanding; (e) å kontakte lipidblandingen med et ikke-vandig løsningsmiddel, der lipidblandingen stort sett oppløses i det ikke-vandige løsningsmidlet for å danne en løning; og (f) uten å fjerne det ikke-vandige løsningsmidlet, å kontakte løsningen fra trinn (e) med en vandig løsning for å danne en lipid suspensjon.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ikke-vandige løsningsmidlet fra trinn (e) er valgt fra propylenglykol, etylenglykol, og polyetylenglykol 300.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at lipidblandingen omfatter: (a) 1,2-dipalmitoyl-jrt-glysero-3-fosfaitdylcholin; (b) l,2-dipalmitoyl-sn-glysero-3-fosfotidin, mononatriumsalt; og (c) N-(metoksypolyetylenglykol 5000 karbamoyl)-l,2-dipalmitoyl-s«-glysero-3-fosfatidyletanolamin, mononatriumsalt.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det ikke-vandige løsningsmidlet fra trinn (e) oppvarmes til en temperatur på omtrent 30 til 70°C før det kontaktes med lipidblandingen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at forholdet av lipidblanding til ikke-vandig løsningsmiddel fra trinn (e) er fra omtrent 5 mg av lipidblanding pr. ml av ikke-vandig løsningsmiddel til 15 mg/ml.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den vandige løsningen i trinn (f) er valgt fra vann, saltoppløsning, en saltoppløs-ning/glyseirnblanding, og en saltoppløsning/glyserin/ikke-vandig løsningsmiddelblan-ding.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at den vandige løsningen er en saltoppløsning, glyserin, og propylenglykolblanding.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at 6,8 mg/ml av natriumklorid er tilstede, 0,1 ml/ml glyserin er tilstede, 0,1 ml/ml propylenglykol er tilstede, og 0,75 til 1,0 mg/ml av lipidblandingen er tilstede.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at fremgangsmåten videre omfatter: (g) å varme opp lipidsuspensjonen fra trinn (f) til en temperatur lik med eller over den høyeste gel-til-væskekrystallfaseovergangstemperatur av lipidene tilstede i suspensjonen.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at lipidsuspensjonen i trinn (g) varmes opp til en temperatur på minst omtrent 67°C.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at fremgangsmåten videre omfatter: (h) å filtrere lipidsuspensjonen gjennom et steriliseirngsfilter.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at fremgangsmåten videre omfatter: (i) å fordele den filtrerte løsningen fra trinn (h) til et medisinglass.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at fremgangsmåten videre omfatter: (j) å utveksle gassen øverst i medisinglasset fra trinn (i) med en perfluorkarbongass.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at perfluorkarbongassen er perfluorpropan.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at utvekslingen av den øvre gassen utføres ved å benytte et lyofiliseringskammer.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at fremgangsmåten videre omfatter: (k) å sterilisere medisinglasset fra trinn (j).
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det første ikke-vandige løsningsmidlet i trinn (a) er en blanding av metanol og toluen.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det andre ikke-vandige løsningsmidlet i trinn (c) er en metyl t-butyleter.
NO20003471A 1998-01-14 2000-07-05 Fremgangsmate for fremstilling av en fosfolipidsuspensjon. NO321866B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7133298P 1998-01-14 1998-01-14
PCT/US1999/000747 WO1999036104A2 (en) 1998-01-14 1999-01-14 Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend, and contrast agents based on these

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20003471D0 NO20003471D0 (no) 2000-07-05
NO20003471L NO20003471L (no) 2000-08-29
NO321866B1 true NO321866B1 (no) 2006-07-17

Family

ID=22100659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20003471A NO321866B1 (no) 1998-01-14 2000-07-05 Fremgangsmate for fremstilling av en fosfolipidsuspensjon.

Country Status (31)

Country Link
US (8) US20010003580A1 (no)
EP (2) EP1027035A2 (no)
JP (2) JP5160702B2 (no)
KR (1) KR100711663B1 (no)
CN (1) CN1191822C (no)
AR (1) AR016444A1 (no)
AT (1) ATE447976T1 (no)
AU (1) AU746067C (no)
BR (1) BR9907066A (no)
CA (1) CA2317921C (no)
DE (1) DE69941634D1 (no)
DK (1) DK1419789T3 (no)
EA (1) EA002978B1 (no)
EE (1) EE04900B1 (no)
ES (1) ES2336669T3 (no)
HK (1) HK1064301A1 (no)
HR (1) HRP990012A2 (no)
HU (1) HUP0100206A3 (no)
IL (2) IL137018A0 (no)
MY (1) MY137255A (no)
NO (1) NO321866B1 (no)
NZ (1) NZ505082A (no)
PH (1) PH12012000094A1 (no)
PL (1) PL193672B1 (no)
PT (1) PT1419789E (no)
SI (1) SI1419789T1 (no)
SK (1) SK285333B6 (no)
TW (1) TWI242448B (no)
UA (1) UA75023C2 (no)
WO (1) WO1999036104A2 (no)
ZA (1) ZA99247B (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006200015B8 (en) * 1998-01-14 2008-02-21 Dupont Pharmaceuticals Company Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing a lipid blend, and contrast agents based on these
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US6975924B2 (en) * 1999-12-03 2005-12-13 Baxter International Inc. Method and apparatus for controlling the strategy of compounding pharmaceutical admixtures
CN1518479A (zh) * 2001-04-03 2004-08-04 ����˹�ж�-����˹˹����ҩƷ��˾ 磷脂制剂的稳定化和终末消毒
US8541399B2 (en) 2002-02-19 2013-09-24 Resolution Chemicals Limited Solvent-based sterilisation of pharmaceuticals
RU2345793C2 (ru) * 2003-02-04 2009-02-10 Бракко Интернэшнл Б.В. Ультразвуковые контрастные вещества и способ их получения
AU2004308756B2 (en) 2003-12-22 2010-06-24 Bracco Suisse S.A. Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging
CN1321697C (zh) * 2003-12-23 2007-06-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种以磷脂类成分为成膜材料的超声造影剂组合物及其制备方法
US7618651B2 (en) 2004-06-24 2009-11-17 Idexx Laboratories Pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of treating or preventing conditions using same
US7854943B2 (en) 2004-06-24 2010-12-21 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
US7858115B2 (en) * 2004-06-24 2010-12-28 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
CA2575677C (en) 2004-08-18 2013-01-22 Bracco Research Sa Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging
US8017159B2 (en) * 2005-11-16 2011-09-13 Idexx Laboratories, Inc. Phospholipid gel compositions for delivery of aptamers and methods of treating conditions using same
CN102137713A (zh) * 2008-12-24 2011-07-27 生物制药开发股份有限公司 脂质体的制备方法及胆固醇溶解方法
JP5771366B2 (ja) * 2009-09-02 2015-08-26 株式会社バイオメッドコア リポソーム製造装置及び方法
JP2012086166A (ja) * 2010-10-20 2012-05-10 Biomedcore Inc リポソーム製造装置
JP2016519731A (ja) 2013-03-04 2016-07-07 エコージェン パワー システムズ エル.エル.シー.Echogen Power Systems, L.L.C. 高正味電力の超臨界二酸化炭素回路を有する熱機関システム
TWI552761B (zh) * 2013-05-03 2016-10-11 博信生物科技股份有限公司 一種脂質微／奈米氣泡、及其最佳化之製備方法及製備裝置
GB201411423D0 (en) 2014-06-26 2014-08-13 Ge Healthcare As Lipid sterilisation method
KR20220003127A (ko) * 2014-10-30 2022-01-07 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 지질 캡슐화된 기체 마이크로스피어 조성물 및 관련된 방법
US10570777B2 (en) 2014-11-03 2020-02-25 Echogen Power Systems, Llc Active thrust management of a turbopump within a supercritical working fluid circuit in a heat engine system
EP3240579B1 (en) * 2014-12-31 2022-07-27 Lantheus Medical Imaging, Inc. Lipid-encapsulated gas microsphere compositions and related methods
CN115531560B (zh) * 2016-05-04 2024-05-17 蓝瑟斯医学影像公司 用于制备超声波造影剂的方法及装置
US9789210B1 (en) * 2016-07-06 2017-10-17 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for making ultrasound contrast agents
US20200368352A1 (en) * 2017-08-15 2020-11-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Polymeric perfluorocarbon nanoemulsions for ultrasonic drug uncaging
US11166846B2 (en) 2019-01-04 2021-11-09 California Institute Of Technology Method for eye lens removal using cavitating microbubbles
RU2745290C2 (ru) * 2019-04-12 2021-03-23 Ирина Николаевна Кузнецова Эмульсия перфторуглеродных соединений медико-биологического назначения и способ её получения
US11435120B2 (en) 2020-05-05 2022-09-06 Echogen Power Systems (Delaware), Inc. Split expansion heat pump cycle
NL2027237B1 (en) 2020-12-27 2022-07-21 Solstice Pharmaceuticals B V Process for controlled manufacturing of mono-disperse microbubbles

Family Cites Families (396)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3015128A (en) 1960-08-18 1962-01-02 Southwest Res Inst Encapsulating apparatus
NL302030A (no) 1962-12-21 1900-01-01
US3291843A (en) 1963-10-08 1966-12-13 Du Pont Fluorinated vinyl ethers and their preparation
BE661981A (no) 1964-04-03
US3594326A (en) 1964-12-03 1971-07-20 Ncr Co Method of making microscopic capsules
US3968203A (en) 1965-10-01 1976-07-06 Jerome G. Spitzer Aerosol astringent composition
US3488714A (en) 1966-09-19 1970-01-06 Dow Chemical Co Formed laminate structure and method of preparation
US3615972A (en) 1967-04-28 1971-10-26 Dow Chemical Co Expansible thermoplastic polymer particles containing volatile fluid foaming agent and method of foaming the same
US3532500A (en) 1967-07-25 1970-10-06 Eastman Kodak Co Light sensitive vesicular composition comprising an azido-s-triazine compound
US3557294A (en) 1967-10-12 1971-01-19 Allied Chem Fluorinated ethers as inhalation convulsants
US3479811A (en) 1967-11-29 1969-11-25 Dow Chemical Co Yarn and method of making the same
US3732172A (en) 1968-02-28 1973-05-08 Ncr Co Process for making minute capsules and prefabricated system useful therein
US3650831A (en) 1969-03-10 1972-03-21 Armour Dial Inc Method of cleaning surfaces
US4027007A (en) 1970-12-09 1977-05-31 Colgate-Palmolive Company Antiperspirants formulated with borax
US3873564A (en) 1971-03-03 1975-03-25 Synvar Ass 2-Imidazolinyl-3-oxide-1-oxypropionic acid
US4108806A (en) 1971-12-06 1978-08-22 The Dow Chemical Company Thermoplastic expandable microsphere process and product
US4179546A (en) 1972-08-28 1979-12-18 The Dow Chemical Company Method for expanding microspheres and expandable composition
US3960583A (en) 1974-05-02 1976-06-01 Philadelphia Quartz Company Method of preparing modified hollow, largely spherical particles by spray drying
CH588887A5 (no) 1974-07-19 1977-06-15 Battelle Memorial Institute
US3945956A (en) * 1975-06-23 1976-03-23 The Dow Chemical Company Polymerization of styrene acrylonitrile expandable microspheres
US4138383A (en) 1975-11-24 1979-02-06 California Institute Of Technology Preparation of small bio-compatible microspheres
US4004384A (en) 1976-02-06 1977-01-25 Curoco Stairway unit
GB1523965A (en) 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
US4162282A (en) 1976-04-22 1979-07-24 Coulter Electronics, Inc. Method for producing uniform particles
GB1599881A (en) 1977-02-02 1981-10-07 Millington A R Preparation for diagnostic radiology
CH624011A5 (no) 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
CH621479A5 (no) 1977-08-05 1981-02-13 Battelle Memorial Institute
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4192859A (en) 1978-09-29 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Contrast media containing liposomes as carriers
US4310506A (en) 1979-02-22 1982-01-12 California Institute Of Technology Means of preparation and applications of liposomes containing high concentrations of entrapped ionic species
US4276885A (en) 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
US4265251A (en) 1979-06-28 1981-05-05 Rasor Associates, Inc. Method of determining pressure within liquid containing vessel
US4303736A (en) 1979-07-20 1981-12-01 Leonard Torobin Hollow plastic microspheres
US4310505A (en) 1979-11-08 1982-01-12 California Institute Of Technology Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances
US4342826A (en) 1980-02-04 1982-08-03 Collaborative Research, Inc. Immunoassay products and methods
US4421562A (en) 1980-04-13 1983-12-20 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
US4344929A (en) 1980-04-25 1982-08-17 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4315514A (en) 1980-05-08 1982-02-16 William Drewes Method and apparatus for selective cell destruction
US4331654A (en) 1980-06-13 1982-05-25 Eli Lilly And Company Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres
US4657756A (en) 1980-11-17 1987-04-14 Schering Aktiengesellschaft Microbubble precursors and apparatus for their production and use
AU545866B2 (en) 1980-11-17 1985-08-01 Schering Aktiengesellschaft Microbubble precursors and methods for their production and use
US4681119A (en) 1980-11-17 1987-07-21 Schering Aktiengesellschaft Method of production and use of microbubble precursors
US4442843A (en) 1980-11-17 1984-04-17 Schering, Ag Microbubble precursors and methods for their production and use
US4420442A (en) 1981-04-13 1983-12-13 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
US4533254A (en) 1981-04-17 1985-08-06 Biotechnology Development Corporation Apparatus for forming emulsions
EP0068961A3 (fr) 1981-06-26 1983-02-02 Thomson-Csf Dispositif d'échauffement localisé de tissus biologiques
US4426330A (en) 1981-07-20 1984-01-17 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4534899A (en) 1981-07-20 1985-08-13 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4569836A (en) 1981-08-27 1986-02-11 Gordon Robert T Cancer treatment by intracellular hyperthermia
IL63734A (en) * 1981-09-04 1985-07-31 Yeda Res & Dev Lipid fraction,its preparation and pharmaceutical compositions containing same
DE3141641A1 (de) 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
BR8107560A (pt) 1981-11-19 1983-07-05 Luiz Romariz Duarte Estimulacao ultra-sonica da consolidacao de fraturas osseas
US4748216A (en) * 1982-01-25 1988-05-31 Hercules Incorporated Purified cycloolefin polymerization composition
US4522803A (en) * 1983-02-04 1985-06-11 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use
US4540629A (en) 1982-04-08 1985-09-10 Pq Corporation Hollow microspheres with organosilicon-silicate walls
JPS58201711A (ja) * 1982-05-19 1983-11-24 Eisai Co Ltd ユビデカレノン含有リポソ−ム被覆体
DE3225848A1 (de) 1982-07-07 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Kortikoidhaltige zubereitung zur topischen applikation
JPS58501576A (ja) 1982-09-22 1983-09-22 エム．ビイ−．フイラ−ズ　プテイ．リミテツド 物質、中空二層珪酸塩微小球
FR2534487B1 (fr) 1982-10-15 1988-06-10 Dior Christian Parfums Procede d'homogeneisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratees, et suspensions obtenues par ce procede
DE3374522D1 (no) * 1982-10-26 1987-12-23 University Of Aberdeen
US4603044A (en) 1983-01-06 1986-07-29 Technology Unlimited, Inc. Hepatocyte Directed Vesicle delivery system
US4731239A (en) 1983-01-10 1988-03-15 Gordon Robert T Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use
GB8301506D0 (en) 1983-01-20 1983-02-23 Electricity Council Fluorinated ethers
US4572203A (en) 1983-01-27 1986-02-25 Feinstein Steven B Contact agents for ultrasonic imaging
US4718433A (en) 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
US4775522A (en) 1983-03-04 1988-10-04 Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center NMR compositions for indirectly detecting a dissolved gas in an animal
US4981692A (en) 1983-03-24 1991-01-01 The Liposome Company, Inc. Therapeutic treatment by intramammary infusion
US5141738A (en) 1983-04-15 1992-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof
US4485193A (en) 1983-05-10 1984-11-27 The Dow Chemical Company Expandable synthetic resinous thermoplastic particles, method for the preparation thereof and the application therefor
US4515736A (en) * 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4900540A (en) 1983-06-20 1990-02-13 Trustees Of The University Of Massachusetts Lipisomes containing gas for ultrasound detection
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
JPS607932A (ja) * 1983-06-29 1985-01-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソーム懸濁液およびその製法
JPS6019033A (ja) 1983-07-12 1985-01-31 Matsumoto Yushi Seiyaku Kk 中空マイクロバル−ンおよびその製法
US4519024A (en) 1983-09-02 1985-05-21 At&T Bell Laboratories Two-terminal transistor rectifier circuit arrangement
US4615879A (en) 1983-11-14 1986-10-07 Vanderbilt University Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application
FR2563725B1 (fr) 1984-05-03 1988-07-15 Dory Jacques Appareil d'examen et de localisation de tumeurs par ultrasons muni d'un dispositif de traitement localise par hyperthermie
SE463651B (sv) 1983-12-21 1991-01-07 Nycomed As Diagnostikum och kontrastmedel
JPH0753661B2 (ja) 1984-03-08 1995-06-07 フアレス フアーマスーチカル リサーチ エヌブイ プロ―リポソーム組成物及びリポソームの水性分散物を作る方法
GB8407557D0 (en) 1984-03-23 1984-05-02 Hayward J A Polymeric lipsomes
FR2562421B1 (fr) * 1984-04-09 1989-02-17 Sandoz Sa Perfectionnements a la therapie par l'interleukine
US4728575A (en) 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
US5008109A (en) 1984-05-25 1991-04-16 Vestar, Inc. Vesicle stabilization
CA1264668A (en) 1984-06-20 1990-01-23 Pieter R. Cullis Extrusion techniques for producing liposomes
US5008050A (en) 1984-06-20 1991-04-16 The Liposome Company, Inc. Extrusion technique for producing unilamellar vesicles
US4620546A (en) 1984-06-30 1986-11-04 Kabushiki Kaisha Toshiba Ultrasound hyperthermia apparatus
SE8403905D0 (sv) 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
US4880635B1 (en) 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
US4761288A (en) * 1984-09-24 1988-08-02 Mezei Associates Limited Multiphase liposomal drug delivery system
US4767610A (en) 1984-10-19 1988-08-30 The Regents Of The University Of California Method for detecting abnormal cell masses in animals
US4789501A (en) 1984-11-19 1988-12-06 The Curators Of The University Of Missouri Glass microspheres
US4921706A (en) 1984-11-20 1990-05-01 Massachusetts Institute Of Technology Unilamellar lipid vesicles and method for their formation
US4946787A (en) * 1985-01-07 1990-08-07 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4753788A (en) * 1985-01-31 1988-06-28 Vestar Research Inc. Method for preparing small vesicles using microemulsification
US4830858A (en) 1985-02-11 1989-05-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby
US4689986A (en) 1985-03-13 1987-09-01 The University Of Michigan Variable frequency gas-bubble-manipulating apparatus and method
US4680171A (en) * 1985-03-15 1987-07-14 William Shell Visualization of a bloodstream circulation with biodegradable microspheres
US5186922A (en) 1985-03-15 1993-02-16 See/Shell Biotechnology, Inc. Use of biodegradable microspheres labeled with imaging energy constrast materials
US4663161A (en) 1985-04-22 1987-05-05 Mannino Raphael J Liposome methods and compositions
WO1986006959A1 (en) 1985-05-22 1986-12-04 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
US4683092A (en) * 1985-07-03 1987-07-28 Damon Biotech, Inc. Capsule loading technique
DE3677112D1 (de) 1985-08-12 1991-02-28 Battelle Memorial Institute Poroese filtrierungsglaskugeln und methode zu deren herstellung.
US4684479A (en) 1985-08-14 1987-08-04 Arrigo Joseph S D Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures
DE3529195A1 (de) * 1985-08-14 1987-02-26 Max Planck Gesellschaft Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung
US4938947A (en) 1985-11-01 1990-07-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Aerosol composition for in vivo imaging
US4927623A (en) 1986-01-14 1990-05-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid
US4987154A (en) 1986-01-14 1991-01-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use
US5077036A (en) 1986-01-14 1991-12-31 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible stable fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport comprising 40-125% wt./volume fluorocarbon combined with a phospholipid
US4865836A (en) 1986-01-14 1989-09-12 Fluoromed Pharmaceutical, Inc. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US5080885A (en) 1986-01-14 1992-01-14 Alliance Pharmaceutical Corp. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US5514720A (en) 1986-07-09 1996-05-07 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
ES2054658T3 (es) 1986-01-24 1994-08-16 Childrens Hosp Medical Center Metodo para la preparacion de una emulsion fisiologicamente aceptable.
US5684050A (en) 1986-01-24 1997-11-04 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5536753A (en) 1986-01-24 1996-07-16 Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center And Hemagen/Pfc Stable perfluorocarbon and oil emulsions
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US4834964A (en) 1986-03-07 1989-05-30 M.R.I., Inc. Use of charged nitroxides as NMR image enhancing agents for CSF
JPH0751496B2 (ja) 1986-04-02 1995-06-05 武田薬品工業株式会社 リポソ−ムの製造法
DE3614657A1 (de) 1986-04-30 1987-11-05 Dornier Medizintechnik Pharmaka enthaltende lipidvesikel, verfahren zu ihrer herstellung und einbringung in den koerper eines lebewesens und freisetzung der in den lipidvesikeln enthaltende pharmaka
JPS62286534A (ja) 1986-06-04 1987-12-12 Matsumoto Yushi Seiyaku Kk 熱膨張性マイクロカプセルの製造法
FR2602774B1 (fr) 1986-07-29 1990-10-19 Atta Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives
IL79559A0 (en) 1986-07-29 1986-10-31 Univ Ramot Contrast agents for nmr medical imaging
US4728578A (en) 1986-08-13 1988-03-01 The Lubrizol Corporation Compositions containing basic metal salts and/or non-Newtonian colloidal disperse systems and vinyl aromatic containing polymers
US4776991A (en) 1986-08-29 1988-10-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin
US4781871A (en) 1986-09-18 1988-11-01 Liposome Technology, Inc. High-concentration liposome processing method
US4769241A (en) 1986-09-23 1988-09-06 Alpha Therapeutic Corporation Apparatus and process for oxygenation of liquid state dissolved oxygen-carrying formulation
JPS6360943U (no) 1986-10-09 1988-04-22
ZW11287A1 (en) 1986-11-04 1989-01-25 Aeci Ltd Process for the production of an explosive
DE3637926C1 (de) 1986-11-05 1987-11-26 Schering Ag Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen
US5049388A (en) 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4863717A (en) 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US4933121A (en) 1986-12-10 1990-06-12 Ciba Corning Diagnostics Corp. Process for forming liposomes
DK175531B1 (da) 1986-12-15 2004-11-22 Nexstar Pharmaceuticals Inc Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel
FR2608942B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
US5174930A (en) * 1986-12-31 1992-12-29 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions
FR2634375B3 (fr) * 1988-06-30 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles de lipide amphiphiles sous forme de liposomes submicroniques
US5283255A (en) 1987-01-20 1994-02-01 The University Of British Columbia Wavelength-specific cytotoxic agents
US5089181A (en) * 1987-02-24 1992-02-18 Vestar, Inc. Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage
CA1321048C (en) 1987-03-05 1993-08-10 Robert W. J. Lencki Microspheres and method of producing same
US5219538A (en) 1987-03-13 1993-06-15 Micro-Pak, Inc. Gas and oxygen carrying lipid vesicles
US5000960A (en) 1987-03-13 1991-03-19 Micro-Pak, Inc. Protein coupling to lipid vesicles
US4722943A (en) * 1987-03-19 1988-02-02 Pierce & Stevens Corporation Composition and process for drying and expanding microspheres
US4866096A (en) 1987-03-20 1989-09-12 Air Products And Chemicals, Inc. Stable fluorochemical aqueous emulsions
US4895876A (en) 1987-03-20 1990-01-23 Air Products And Chemicals, Inc. Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides
JPS63277618A (ja) * 1987-03-31 1988-11-15 Noebia:Kk リポソ−ムの製造方法
CH672733A5 (no) 1987-05-22 1989-12-29 Bracco Ind Chimica Spa
US5053214A (en) * 1987-06-19 1991-10-01 Manville Corporation Process for producing zirconium based granules
US4984573A (en) 1987-06-23 1991-01-15 Hafslund Nycomed Innovation Ab Method of electron spin resonance enhanced magnetic resonance imaging
US5354549A (en) 1987-07-24 1994-10-11 Nycomed Imaging As Iodinated esters
US4978483A (en) 1987-09-28 1990-12-18 Redding Bruce K Apparatus and method for making microcapsules
US5178875A (en) * 1991-01-14 1993-01-12 The Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal-polyene preliposomal powder and method for its preparation
US4839702A (en) 1987-11-20 1989-06-13 Bell Communications Research, Inc. Semiconductor device based on charge emission from a quantum well
US4873035A (en) * 1987-11-25 1989-10-10 Abbott Laboratories Preparation of sized populations of liposomes
DE3741201A1 (de) 1987-12-02 1989-06-15 Schering Ag Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung
US4844882A (en) 1987-12-29 1989-07-04 Molecular Biosystems, Inc. Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent
IE61591B1 (en) 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
JP2907911B2 (ja) 1988-02-05 1999-06-21 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 超音波造影剤、その製造方法及び該超音波造影剤からなる診断又は治療用製剤
US5425366A (en) 1988-02-05 1995-06-20 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging
DE3803972A1 (de) 1988-02-05 1989-08-10 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel
US4898734A (en) 1988-02-29 1990-02-06 Massachusetts Institute Of Technology Polymer composite for controlled release or membrane formation
DE3812816A1 (de) 1988-04-16 1989-11-02 Lawaczeck Ruediger Dipl Phys P Verfahren zur solubilisierung von liposomen und/oder biologischer membranen sowie deren verwendung
US5171755A (en) 1988-04-29 1992-12-15 Hemagen/Pfc Emulsions of highly fluorinated organic compounds
US4893624A (en) 1988-06-21 1990-01-16 Massachusetts Institute Of Technology Diffuse focus ultrasound hyperthermia system
DE3824354A1 (de) 1988-07-19 1990-01-25 Basf Ag, 67063 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von zellhaltigen kunststoffen nach dem polyisocyanat-polyadditionsverfahren mittels lagerstabiler, treibmittelhaltiger emulsionen und diese emulsionen
US4993415A (en) 1988-08-19 1991-02-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides
US4996041A (en) 1988-08-19 1991-02-26 Toshiyuki Arai Method for introducing oxygen-17 into tissue for imaging in a magnetic resonance imaging system
DE3828905A1 (de) 1988-08-23 1990-03-15 Schering Ag Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel
US5730954A (en) * 1988-08-23 1998-03-24 Schering Aktiengesellschaft Preparation comprising cavitate- or clathrate-forming host/guest complexes as contrast agent
US5045304A (en) 1988-08-31 1991-09-03 Wayne State University Contras agent having an imaging agent coupled to viable granulocytes for use in magnetic resonance imaging of abscess and a method of preparing and using same
US5410516A (en) 1988-09-01 1995-04-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic processes and circuits for performing them
DE3829999A1 (de) 1988-09-01 1990-03-15 Schering Ag Ultraschallverfahren und schaltungen zu deren durchfuehrung
US4957656A (en) * 1988-09-14 1990-09-18 Molecular Biosystems, Inc. Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
FR2637182B1 (fr) 1988-10-03 1992-11-06 Lvmh Rech Compositions a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un ecdysteroide, de preference l'ecdysterone, ou l'un de ses derives; et compositions cosmetiques, pharmaceutiques, notamment dermatologiques, de sericulture ou phytosanitaires l'incorporant
GB8824593D0 (en) 1988-10-20 1988-11-23 Royal Free Hosp School Med Liposomes
JPH04501723A (ja) 1988-11-09 1992-03-26 アンガー，エヴァン，シー． リポソーム性放射線造影剤
US5006343A (en) * 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
LU87449A1 (fr) 1989-02-09 1990-09-19 Oreal Procede de fabrication de mousses utilisables dans les domaines cosmetique et pharmaceutique et mousses obtenues par ce procede
FR2645866B1 (fr) 1989-04-17 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi
US5114703A (en) 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
AU639008B2 (en) 1989-06-22 1993-07-15 Alliance Pharmaceutical Corporation Fluorine and phosphorous-containing amphiphilic molecules with surfactant properties
FR2649335B1 (fr) 1989-07-05 1991-09-20 Texinfine Sa Procede et dispositif de production directe de liposomes
US5019370A (en) 1989-07-10 1991-05-28 University Of Kentucky Research Foundation Biodegradable, low biological toxicity radiographic contrast medium and method of x-ray imaging
US5194266A (en) 1989-08-08 1993-03-16 Liposome Technology, Inc. Amphotericin B/cholesterol sulfate composition and method
US5100662A (en) * 1989-08-23 1992-03-31 The Liposome Company, Inc. Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability
US5562608A (en) 1989-08-28 1996-10-08 Biopulmonics, Inc. Apparatus for pulmonary delivery of drugs with simultaneous liquid lavage and ventilation
WO1991003267A1 (en) 1989-08-28 1991-03-21 Sekins K Michael Lung cancer hyperthermia via ultrasound and/or convection with perfluorocarbon liquids
US5620689A (en) 1989-10-20 1997-04-15 Sequus Pharmaceuuticals, Inc. Liposomes for treatment of B-cell and T-cell disorders
US5843473A (en) * 1989-10-20 1998-12-01 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of infected tissues
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5705187A (en) * 1989-12-22 1998-01-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Compositions of lipids and stabilizing materials
US5776429A (en) * 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5656211A (en) 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US5088499A (en) 1989-12-22 1992-02-18 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US6088613A (en) * 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5209720A (en) 1989-12-22 1993-05-11 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US5469854A (en) 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US5123414A (en) 1989-12-22 1992-06-23 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5922304A (en) * 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5228446A (en) * 1989-12-22 1993-07-20 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5230882A (en) 1989-12-22 1993-07-27 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5773024A (en) * 1989-12-22 1998-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5305757A (en) * 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5149319A (en) 1990-09-11 1992-09-22 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US6001335A (en) 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5352435A (en) * 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US6146657A (en) 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US6551576B1 (en) * 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5334381A (en) * 1989-12-22 1994-08-02 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5542935A (en) * 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5741513A (en) * 1990-02-08 1998-04-21 A. Natterman & Cie. Gmbh Alcoholic aqueous gel-like phospholipid composition, its use and topical preparations containing it
DE4004430A1 (de) 1990-02-09 1991-08-14 Schering Ag Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel
GB9003821D0 (en) 1990-02-20 1990-04-18 Danbiosyst Uk Diagnostic aid
US5556610A (en) 1992-01-24 1996-09-17 Bracco Research S.A. Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
IN172208B (no) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US5445813A (en) 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
US5279833A (en) * 1990-04-04 1994-01-18 Yale University Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells
US5672585A (en) 1990-04-06 1997-09-30 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5368840A (en) 1990-04-10 1994-11-29 Imarx Pharmaceutical Corp. Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging
EP0526503B1 (en) 1990-04-10 1997-06-04 Imarx Pharmaceutical Corp. Polymers as contrast media for magnetic resonance imaging
US5358702A (en) 1990-04-10 1994-10-25 Unger Evan C Methoxylated gel particle contrast media for improved diagnostic imaging
US5078994A (en) 1990-04-12 1992-01-07 Eastman Kodak Company Microgel drug delivery system
JPH03297475A (ja) 1990-04-16 1991-12-27 Ken Ishihara 共振音波により薬物の放出を制御する方法
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5205287A (en) * 1990-04-26 1993-04-27 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5190982A (en) 1990-04-26 1993-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5246707A (en) * 1990-04-26 1993-09-21 Haynes Duncan H Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes
US5137928A (en) 1990-04-26 1992-08-11 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
AU636481B2 (en) 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
CA2081560A1 (en) 1990-06-01 1991-12-02 Evan C. Unger Contrast media for ultrasonic imaging
US5196348A (en) 1990-06-11 1993-03-23 Air Products And Chemicals, Inc. Perfluoro-crown ethers in fluorine magnetic resonance spectroscopy of biopsied tissue
US5315997A (en) 1990-06-19 1994-05-31 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging using diamagnetic contrast
US5215680A (en) 1990-07-10 1993-06-01 Cavitation-Control Technology, Inc. Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL95743A (en) 1990-09-19 1993-02-21 Univ Ramot Method of measuring blood flow
US5487390A (en) 1990-10-05 1996-01-30 Massachusetts Institute Of Technology Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging
WO1992005806A1 (en) 1990-10-05 1992-04-16 Sintetica S.A. Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography
IS1685B (is) 1990-12-11 1998-02-24 Bracco International B.V. Aðferð við að búa til fitukúlur (liposomes) sem eru gæddar auknum hæfileika til að draga í sig og halda í sér aðskotaefnum
CA2098849C (en) 1990-12-20 2007-07-10 Ralph R. Weichselbaum Control of gene expression by ionizing radiation
DE4100470A1 (de) 1991-01-09 1992-07-16 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Echokontrastmittel
US5193237A (en) * 1991-01-28 1993-03-16 Holdredge Terry K Pneumatic wheel chair cushion for reducing ischemic injury
US5107842A (en) 1991-02-22 1992-04-28 Molecular Biosystems, Inc. Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract
CA2063529A1 (en) 1991-03-22 1992-09-23 Katsuro Tachibana Booster for therapy of diseases with ultrasound and pharmaceutical liquid composition containing the same
GB9106686D0 (en) 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9106673D0 (en) 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
WO1992017436A1 (en) 1991-03-28 1992-10-15 Holmes, Michael, John Cross-linking agent
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5874062A (en) * 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5496535A (en) 1991-04-12 1996-03-05 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging
US5147631A (en) 1991-04-30 1992-09-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Porous inorganic ultrasound contrast agents
DK0586524T3 (no) 1991-06-03 1997-05-20 Nycomed Imaging As
JP2868335B2 (ja) 1991-06-13 1999-03-10 富士通株式会社 交換機及び交換機における切断通知方法
CA2110490C (en) 1991-06-18 2008-07-29 Evan C. Unger Drug delivery systems comprising gas-filled liposomes at least 90% devoid of liquid in their interior
AU675050B2 (en) * 1991-07-05 1997-01-23 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
WO1993000933A1 (en) 1991-07-05 1993-01-21 University Of Rochester Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
US5283185A (en) * 1991-08-28 1994-02-01 University Of Tennessee Research Corporation Method for delivering nucleic acids into cells
US5409688A (en) 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
MX9205298A (es) 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
EP0605477B2 (en) 1991-09-17 2007-06-20 GE Healthcare AS Gaseous ultrasound contrast media
AU2789192A (en) 1991-10-04 1993-05-03 Mallinckrodt Medical, Inc. Gaseous ultrasound contrast agents
US5362477A (en) 1991-10-25 1994-11-08 Mallinckrodt Medical, Inc. 19F magnetic resonance imaging agents which include a nitroxide moiety
US5264220A (en) 1991-11-12 1993-11-23 Long David M Jr Method of extending the vascular dwell-time of particulate therapeutic and particulate diagnostic agents
US5196183A (en) 1991-12-04 1993-03-23 Sterling Winthrop Inc. Contrast agents for ultrasound imaging
US5403575A (en) 1991-12-12 1995-04-04 Hemagen/Pfc Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them
GB9200391D0 (en) 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200388D0 (en) 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200387D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Long-lasting aqueous suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles their preparation and contrast agents consisting of them
US5470582A (en) 1992-02-07 1995-11-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles
JP3325300B2 (ja) 1992-02-28 2002-09-17 株式会社東芝 超音波治療装置
JP3650393B2 (ja) 1992-03-06 2005-05-18 アメルシャム ヘルス アクスイェ セルスカプ 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良
US5247935A (en) 1992-03-19 1993-09-28 General Electric Company Magnetic resonance guided focussed ultrasound surgery
US5858399A (en) 1992-04-09 1999-01-12 Northwestern University Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same
WO1993020802A1 (en) 1992-04-09 1993-10-28 Northwestern University Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same
US5339814A (en) 1992-04-14 1994-08-23 Lasker Sigmund E Process for visualizing tissue metabolism using oxygen-17
US5846516A (en) 1992-06-03 1998-12-08 Alliance Pharmaceutial Corp. Perfluoroalkylated amphiphilic phosphorus compounds: preparation and biomedical applications
DE4221256C2 (de) 1992-06-26 1997-07-10 Lancaster Group Ag Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung
US5334761A (en) * 1992-08-28 1994-08-02 Life Technologies, Inc. Cationic lipids
DK0660724T3 (da) 1992-09-16 1998-11-02 Nycomed Imaging As Forberinger vedrørende kontrastmidler
DE4232755A1 (de) 1992-09-26 1994-03-31 Schering Ag Mikropartikelpräparationen aus biologisch abbaubaren Mischpolymeren
US5552155A (en) 1992-12-04 1996-09-03 The Liposome Company, Inc. Fusogenic lipsomes and methods for making and using same
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5558855A (en) 1993-01-25 1996-09-24 Sonus Pharmaceuticals Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
DE69427185T2 (de) 1993-01-25 2001-12-06 Sonus Pharmaceutical, Inc. Phase-Stift Kolloide zur Verwendung als Ultraschallkontrastmittel
FR2700952B1 (fr) 1993-01-29 1995-03-17 Oreal Nouvelles compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques sous forme de gels aqueux modifiés par addition de microsphères expansées.
SE501697C2 (sv) * 1993-02-11 1995-04-24 Svenska Mejeriernas Riksforeni Förfarande för utvinning av sfingomyelin
PT693924E (pt) 1993-02-22 2004-09-30 American Biosciences Processos para administracao (in vivo) de substancias biologicas e composicoes utilizadas nestes processos
US5362478A (en) 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
JPH06247842A (ja) * 1993-02-23 1994-09-06 Green Cross Corp:The リポソーム組成物の製造方法
GB9305351D0 (en) 1993-03-16 1993-05-05 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
AU6365894A (en) 1993-03-16 1994-10-11 Alliance Pharmaceutical Corporation Fluorocarbon compositions containing a visible or fluorescent label
GB9305349D0 (en) 1993-03-16 1993-05-05 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
DE4313402A1 (de) * 1993-04-23 1994-10-27 Hexal Pharma Gmbh Transdermale Wirkstoffzubereitung
US5567415A (en) 1993-05-12 1996-10-22 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Ultrasound contrast agents and methods for their manufacture and use
US5701899A (en) 1993-05-12 1997-12-30 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorobutane ultrasound contrast agent and methods for its manufacture and use
US5716597A (en) 1993-06-04 1998-02-10 Molecular Biosystems, Inc. Emulsions as contrast agents and method of use
KR100218642B1 (ko) 1993-07-02 1999-09-01 스티븐 로손 열변성된 단백질로부터 캡슐화된 마이크로스피어의 제조방법
US5855865A (en) 1993-07-02 1999-01-05 Molecular Biosystems, Inc. Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5853755A (en) * 1993-07-28 1998-12-29 Pharmaderm Laboratories Ltd. Biphasic multilamellar lipid vesicles
US5798091A (en) * 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
EP0711179B2 (en) 1993-07-30 2010-09-01 IMCOR Pharmaceutical Co. Stabilized microbubble compositions for ultrasound
GB9318288D0 (en) 1993-09-03 1993-10-20 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
WO1995007072A2 (de) 1993-09-09 1995-03-16 Schering Aktiengesellschaft Wirkstoffe und gas enthaltende mikropartikel
ES2115343T3 (es) 1993-11-05 1998-06-16 Amgen Inc Metodo de preparacion de liposomas y encapsulacion de material.
US5433204A (en) 1993-11-16 1995-07-18 Camilla Olson Method of assessing placentation
US7083572B2 (en) * 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
DE69432295T2 (de) 1993-12-15 2003-08-14 Bracco Research Sa Gas-mischungen verwendbar als ultraschallkontrastmittel
NO940711D0 (no) 1994-03-01 1994-03-01 Nycomed Imaging As Preparation of gas-filled microcapsules and contrasts agents for diagnostic imaging
US5776488A (en) * 1994-03-11 1998-07-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Liposome preparation
US5667472A (en) 1994-03-18 1997-09-16 Clarus Medical Systems, Inc. Surgical instrument and method for use with a viewing system
EP0752889B1 (en) 1994-03-28 2002-06-26 Nycomed Imaging AS Liposomes containing a x-ray- or ultrasound contrast agent
US5545396A (en) 1994-04-08 1996-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Magnetic resonance imaging using hyperpolarized noble gases
JPH10503480A (ja) 1994-05-03 1998-03-31 モレキュラー バイオシステムズ， インコーポレイテッド 心筋の灌流を超音波で定量するための組成物
US5571797A (en) 1994-05-11 1996-11-05 Arch Development Corporation Method of inducing gene expression by ionizing radiation
US5502094A (en) 1994-05-20 1996-03-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Physiologically acceptable emulsions containing perfluorocarbon ether hydrides and methods for use
US5736121A (en) 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
US5571498A (en) 1994-06-02 1996-11-05 Hemagen/Pfc Emulsions of paramagnetic contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI).
WO1996001798A1 (de) * 1994-07-07 1996-01-25 Bayer Aktiengesellschaft 2-arylcyclopentan-1,3-dion-derivate
US6066331A (en) * 1994-07-08 2000-05-23 Barenholz; Yechezkel Method for preparation of vesicles loaded with biological structures, biopolymers and/or oligomers
US6159445A (en) 1994-07-20 2000-12-12 Nycomed Imaging As Light imaging contrast agents
US5562893A (en) 1994-08-02 1996-10-08 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
US5965109A (en) * 1994-08-02 1999-10-12 Molecular Biosystems, Inc. Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US5509896A (en) 1994-09-09 1996-04-23 Coraje, Inc. Enhancement of thrombolysis with external ultrasound
US6113570A (en) * 1994-09-09 2000-09-05 Coraje, Inc. Method of removing thrombosis in fistulae
JPH08151335A (ja) 1994-09-27 1996-06-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 超音波造影剤およびその製造方法
US5540909A (en) 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
AU3559695A (en) * 1994-09-30 1996-04-26 Inex Pharmaceuticals Corp. Glycosylated protein-liposome conjugates and methods for their preparation
US5820873A (en) * 1994-09-30 1998-10-13 The University Of British Columbia Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
EP0727225A3 (en) 1995-02-14 1997-01-15 Sonus Pharma Inc Compositions and methods for directed ultrasonic imaging
US5556372A (en) 1995-02-15 1996-09-17 Exogen, Inc. Apparatus for ultrasonic bone treatment
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5560364A (en) 1995-05-12 1996-10-01 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging
EP0825834A4 (en) 1995-05-15 2000-01-05 Coraje Inc THROMBOLYSIS PROMOTED BY ULTASONIC
US5558092A (en) 1995-06-06 1996-09-24 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for performing diagnostic and therapeutic ultrasound simultaneously
US5997898A (en) 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US6139819A (en) 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
ATE265863T1 (de) * 1995-06-07 2004-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp Neue zielgerichtete mittel zur diagnostischen und therapeutischen verwendung
US5804162A (en) 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
US6033645A (en) * 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US6231834B1 (en) * 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US5606973A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Molecular Biosystems, Inc. Liquid core microdroplets for ultrasound imaging
US5897851A (en) 1995-06-07 1999-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging
US5958371A (en) 1995-06-08 1999-09-28 Barnes-Jewish Hospital Site specific binding system, nuclear imaging compositions and methods
US5780010A (en) 1995-06-08 1998-07-14 Barnes-Jewish Hospital Method of MRI using avidin-biotin conjugated emulsions as a site specific binding system
US6120794A (en) * 1995-09-26 2000-09-19 University Of Pittsburgh Emulsion and micellar formulations for the delivery of biologically active substances to cells
US5648098A (en) 1995-10-17 1997-07-15 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Thrombolytic agents and methods of treatment for thrombosis
US5840023A (en) 1996-01-31 1998-11-24 Oraevsky; Alexander A. Optoacoustic imaging for medical diagnosis
US6165442A (en) * 1996-02-19 2000-12-26 Nycomed Imaging As Thermally stabilized ultrasound contrast agent
US5879659A (en) * 1996-03-13 1999-03-09 Dupont Pharmaceuticals Company Ternary radiopharmaceutical complexes
US6455277B1 (en) * 1996-04-22 2002-09-24 Amgen Inc. Polynucleotides encoding human glial cell line-derived neurotrophic factor receptor polypeptides
ATE345682T1 (de) 1996-05-01 2006-12-15 Imarx Pharmaceutical Corp In vitro verfahren zum einbringen von nukleinsäuren in eine zelle
US5976501A (en) 1996-06-07 1999-11-02 Molecular Biosystems, Inc. Use of pressure resistant protein microspheres encapsulating gases as ultrasonic imaging agents for vascular perfusion
US5849727A (en) 1996-06-28 1998-12-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents
US6214375B1 (en) 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
US5837221A (en) 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
DK0977597T3 (da) 1996-09-11 2003-05-05 Imarx Pharmaceutical Corp Forbedrede fremgangsmåder til diagnostisk billeddannelse ved hjælp af et kontrastmiddel og en vasodilatator.
US5846517A (en) 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
ES2197336T3 (es) 1996-10-21 2004-01-01 Amersham Health As Mejoras introducidas o relacionadas con agentes de contraste en la formacion de imagenes por ultrasonidos.
DE69735901T2 (de) 1996-10-28 2007-05-10 Ge Healthcare As Verbesseringen an oder in verbindung mit diagnostischen/therapeutischen mitteln
US6331289B1 (en) * 1996-10-28 2001-12-18 Nycomed Imaging As Targeted diagnostic/therapeutic agents having more than one different vectors
WO1998018495A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Marsden, John, Christopher Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
US6261537B1 (en) 1996-10-28 2001-07-17 Nycomed Imaging As Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors
EP0973552B1 (en) 1996-10-28 2006-03-01 Amersham Health AS Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
EP0963209A2 (en) 1996-10-28 1999-12-15 Marsden, John Christopher Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
US6210707B1 (en) * 1996-11-12 2001-04-03 The Regents Of The University Of California Methods of forming protein-linked lipidic microparticles, and compositions thereof
US6090800A (en) * 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6537246B1 (en) * 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
CA2286052A1 (en) * 1997-04-17 1998-10-29 Lise Sylvest Nielsen A novel bioadhesive drug delivery system based on liquid crystals
AU6974798A (en) 1997-05-06 1998-11-27 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel prodrugs comprising fluorinated amphiphiles
US6416740B1 (en) * 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US5980936A (en) 1997-08-07 1999-11-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase
GB9717588D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US6548047B1 (en) * 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6123923A (en) 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
NZ506051A (en) 1998-02-09 2003-08-29 Bracco Res S Targeted delivery of biologically active media
US6261231B1 (en) * 1998-09-22 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Hands-free ultrasound probe holder
US6398772B1 (en) * 1999-03-26 2002-06-04 Coraje, Inc. Method and apparatus for emergency treatment of patients experiencing a thrombotic vascular occlusion
US6254852B1 (en) * 1999-07-16 2001-07-03 Dupont Pharmaceuticals Company Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents
US6572840B1 (en) * 1999-07-28 2003-06-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Stable microbubbles comprised of a perfluoropropane encapsulated lipid moiety for use as an ultrasound contrast agent
GB9920392D0 (en) 1999-08-27 1999-11-03 Nycomed Imaging As Improvemets in or relating to diagnostic imaging
US6635017B1 (en) * 2000-02-09 2003-10-21 Spentech, Inc. Method and apparatus combining diagnostic ultrasound with therapeutic ultrasound to enhance thrombolysis
EP1371041A4 (en) * 2001-02-02 2006-04-19 Bristol Myers Squibb Pharma Co APPARATUS AND METHOD FOR ON-LINE MONITORING OF FLUORIZED MATERIAL IN THE HEADLACE OF A LIQUID
CN100356984C (zh) * 2002-01-24 2007-12-26 巴内斯－朱威胥医院 整联蛋白靶向的影像剂
US20040062748A1 (en) 2002-09-30 2004-04-01 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof
US10279053B2 (en) 2011-07-19 2019-05-07 Nuvox Pharma Llc Microbubble compositions, method of making same, and method using same

Also Published As

Publication number Publication date
US20150023880A1 (en) 2015-01-22
CN1288373A (zh) 2001-03-21
AR016444A1 (es) 2001-07-04
AU746067C (en) 2003-06-05
PL342473A1 (en) 2001-06-04
EE04900B1 (et) 2007-10-15
EP1419789A2 (en) 2004-05-19
DK1419789T3 (da) 2010-03-29
SI1419789T1 (sl) 2010-03-31
IL137018A0 (en) 2001-06-14
HK1064301A1 (en) 2005-01-28
UA75023C2 (en) 2006-03-15
EE200000422A (et) 2001-12-17
US20170312375A1 (en) 2017-11-02
AU2115599A (en) 1999-08-02
BR9907066A (pt) 2001-09-04
NO20003471L (no) 2000-08-29
SK10312000A3 (sk) 2000-11-07
KR100711663B1 (ko) 2007-04-27
SK285333B6 (sk) 2006-11-03
CA2317921A1 (en) 1999-07-22
MY137255A (en) 2009-01-30
IL137018A (en) 2013-10-31
PH12012000094A1 (en) 2016-07-04
DE69941634D1 (de) 2009-12-24
US9545457B2 (en) 2017-01-17
HUP0100206A2 (hu) 2001-06-28
EP1419789B1 (en) 2009-11-11
ZA99247B (en) 2000-07-14
US20120027688A1 (en) 2012-02-02
AU746067B2 (en) 2002-04-11
US20010003580A1 (en) 2001-06-14
EP1027035A2 (en) 2000-08-16
ATE447976T1 (de) 2009-11-15
PT1419789E (pt) 2010-02-17
PL193672B1 (pl) 2007-03-30
US8685441B2 (en) 2014-04-01
WO1999036104A2 (en) 1999-07-22
EA200000765A1 (ru) 2000-12-25
ES2336669T3 (es) 2010-04-15
WO1999036104A3 (en) 2000-01-13
KR20010034106A (ko) 2001-04-25
CA2317921C (en) 2011-03-22
EP1419789A3 (en) 2004-05-26
JP5160702B2 (ja) 2013-03-13
US20120128595A1 (en) 2012-05-24
US8747892B2 (en) 2014-06-10
US8658205B2 (en) 2014-02-25
NO20003471D0 (no) 2000-07-05
NZ505082A (en) 2002-11-26
TWI242448B (en) 2005-11-01
EA002978B1 (ru) 2002-12-26
HUP0100206A3 (en) 2011-04-28
HRP990012A2 (en) 1999-10-31
CN1191822C (zh) 2005-03-09
JP2012211184A (ja) 2012-11-01
JP2002509121A (ja) 2002-03-26
US8084056B2 (en) 2011-12-27
US20130309175A1 (en) 2013-11-21
US20130309174A1 (en) 2013-11-21
US20040057991A1 (en) 2004-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321866B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av en fosfolipidsuspensjon.
CN103249416B (zh) 注射用缓释制剂
JP2976350B2 (ja) 眼に適用される合成粘弾性組成物
KR101650222B1 (ko) 히알루론산 및/또는 그의 염의 용해 방법
CN108840929A (zh) 抗人乳头瘤病毒小分子抗体及其组合物以及制备方法和应用
JP5457238B2 (ja) ヒアルロン酸及び／又はその塩の含有液の加熱滅菌方法
MXPA00006299A (en) Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
AU2006200015A1 (en) Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing a lipid blend, and contrast agents based on these
CZ20002562A3 (cs) Příprava lipidové směsi a fosfolipidové suspenze obsahující lipidovou směs
BRPI9907066B1 (pt) Process for preparing a suspension of phospholipides
JP2011195604A (ja) ヒアルロン酸及び／又はその塩の含有液中の異物除去方法
CN118490631A (zh) 一种聚乙烯醇滴眼液及其生产工艺

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired