CN118490631A - 一种聚乙烯醇滴眼液及其生产工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种聚乙烯醇滴眼液及其生产工艺，其中聚乙烯醇滴眼液由以下重量份组成：1%～1.5%聚乙烯醇，0.5%～1%增稠剂，0.4%～0.6%等渗调节剂，0.5%～1%pH调节剂含量，其余含量为注射用水。在生产工艺中，将主料聚乙烯醇和辅料分步配制，在进行多次循环过滤、灌装后检验合格够贴标包装保存。本发明中聚乙烯醇滴眼液生产工艺简单，所制备的聚乙烯醇滴眼液不含有抑菌剂，并通过配合使用混合中聚合度和低聚合度分子量的聚乙烯醇和其他辅料，保证了聚乙烯醇滴眼液粘度和渗透压适中，不会刺激使用者眼睛，具有广阔的市场前景。

Description

一种聚乙烯醇滴眼液及其生产工艺

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种聚乙烯醇滴眼液及其生产工艺。

背景技术

聚乙烯醇滴眼液，适应症为眼科表面麻醉手术，如：眼压计测量眼内压，手术缝合及取异物，结膜及角膜刮片，前房角膜检查，三面镜检查以及其它需表面麻醉的操作。

目前，眼科麻醉常用的聚乙烯醇滴眼液多数为大剂量包装，体积大，使用时间较长，在使用和保存过程中，极易被泪液和空气中的微生物污染。因此，大剂量滴眼液一般都会添加一种或多种抑菌剂，以防止在使用过程中出现二次污染。但是使用抑菌剂会对眼组织造成一定的损害。据报道，使用高浓度的抑菌剂一次点眼，即可导致角膜上皮受损；即使滴眼液中的抑菌剂含量较低，长期使用也会引起角膜损伤，严重的甚至导致角膜内皮损害或眼部过敏反应。

同时，当前的聚乙烯醇滴眼液在制备时由于需要保证聚乙烯醇和其他辅料如增粘剂、pH调节剂的添加量，在配制过程中难以实现滴眼液的均质化，导致产品的粘度和渗透压无法达到患者使用的最适区间，影响使用体验。因此开发一种单剂量滴眼液，并使滴眼液的粘度和渗透压保持在最适使用区间就显得尤为重要。

发明内容

针对上述提出的目前聚乙烯醇滴眼液生产工艺存在的问题，本发明提供一种聚乙烯醇滴眼液及其生产工艺，以聚乙烯醇和辅助料作为材料生产单剂量滴眼液，并通过分步配制和循环多层过滤的技术，相对于现有的聚乙烯醇滴眼液生产工艺，生产工艺简单高效，能够保证充分均质滴眼液中各组分，使滴眼液的粘度和渗透压达到最适合使用区间。具体技术方案如下：

首先，本发明提供一种聚乙烯醇滴眼液生产工艺，包括以下步骤：

S1配液：量取配制总体积30％～35％的注射用水，向其中加入聚乙烯醇，搅拌混匀制成聚乙烯醇溶液，量取配制总体积10％～15％的注射用水，向其中加入增稠剂、等渗调节剂和pH调节剂，搅拌混匀制成辅料溶液，将聚乙烯醇溶液与辅料溶液倒入配药罐中，加入剩余注射用水后搅拌混匀制成药液；

S2过滤：将药液输送至第一过滤器中循环过滤，循环过滤结束后药液再依次经过第二过滤器和第三过滤器过滤，过滤结束后将药液存至缓冲罐中；

S3灌装：排放药液冲洗灌装管路，调整灌装机器参数输送药液灌装，灌装过程中间隔抽取灌装药瓶测量检查记录；

S4检验：将灌装药瓶逐支进行检验，检验合格后包装入库储存。

进一步，所述步骤S1中聚乙烯醇配制用注射用水温度为60～80℃，辅料配制用注射用水温度为45～50℃，药液pH值为6.3～7.0。

进一步，所述步骤S1中增稠剂为甘油；等渗调节剂为氯化钠和氯化钾；pH调节剂为无水磷酸氢二钠和磷酸二氢钠一水合物。

进一步，所述等渗调节剂中氯化钠和氯化钾的质量比为25～30∶1；所述pH调节剂中磷酸二氢钠一水合物和无水磷酸氢二钠质量比为1.5～2∶1。

进一步，所述步骤S2中第一过滤器滤芯尺寸为0.45μm，循环过滤时间为15～20min；第二过滤器滤芯尺寸为0.45μm；第三过滤器过滤滤芯尺寸为0.22μm。

进一步，所述步骤S3中药液排放冲洗次数为140～200次；单次灌装重量为0.430g～0.490g。

进一步，所述步骤S3中灌装机使用前需灭菌操作，灭菌温度为121℃～135℃，时间为20～30min。

本发明还公开了一种聚乙烯醇滴眼液，所述滴眼液由以下重量份组成：1％～1.5％聚乙烯醇，0.5％～1％增稠剂，0.4％～0.6％等渗调节剂，0.5％～1％pH调节剂含量，其余含量为注射用水。

进一步，所述聚乙烯醇包括40％～60％分子量为12-15Kda的聚乙烯醇和40％～60％分子量为2.5-3.5Kda的聚乙烯醇。

与现有技术相比，本发明聚乙烯醇滴眼液具有以下有益效果：

1)本发明所制备的滴眼液为单剂量滴眼液，单只生产重量即为一次使用的剂量，不需要添加抑菌剂防止出现二次污染，可有效的降低药液对眼组织的刺激和损伤，避免了现有滴眼液中含有的抑菌剂其他成分所带来的不良效果，提高了患者用药安全性和舒适性。

2)本发明所制备的滴眼液中通过控制增粘剂、等渗剂和pH调节剂的添加量，配合使用混合中聚合度和低聚合度分子量的聚乙烯醇，保证了所制备的滴眼液的粘度在4-4.5mPa·s，渗透压在275-350mOsmal/L，pH值在6.3-7.0，保证了滴眼液处于最适使用范围中，提高了消费者使用舒适度。

3)本发明中聚乙烯醇较难溶解，辅料的溶解难度较低，若采用过高温度的注射用水溶解会导致测量pH和粘度时出现偏差。因此在配制阶段采用了分步配制的方案，提高了其溶解的水温，保证了聚乙烯醇可以充分溶解，而用较低水温的注射用水溶解辅料，减少了水温带来的测试误差影响。同时分步溶解也可以保证各物料充分溶解后再混合，物料分布的更加均匀，提高了产品的品质一致性和稳定性。

4)本发明在过滤操作中初滤阶段使用了循环过滤的方案，这样能够保证配制好的药液在第一过滤器中充分循环过滤，有效的降低了滴眼液中微生物含量，提高了滴眼液的无菌保证水平。同时配合循环过滤后的抽检，能及时发现和反馈滴眼液生产过程中质量问题，提高了生产的安全性和合理性。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。

实施例1

本实施例提供一种聚乙烯醇滴眼液生产工艺，具体包括以下步骤：

S1配液：量取配制总体积30％～35％的注射用水，向其中加入聚乙烯醇，搅拌混匀制成聚乙烯醇溶液，量取配制总体积10％～15％的注射用水，向其中加入增稠剂、等渗调节剂和pH调节剂，搅拌混匀制成辅料溶液，将聚乙烯醇溶液与辅料溶液倒入配药罐中，加入剩余注射用水后搅拌混匀制成药液；

具体的，先称取相应质量分的的聚乙烯醇和辅料。本实施例中按照20万支计量份称重，其中称取聚乙烯醇质量1120g，无水磷酸氢二钠250g，磷酸二氢钠一水合物380g，氯化钠376g，氯化钾13.2g，甘油500g，其中聚乙烯醇中12-15Kda的聚乙烯醇含量为50％，2.5-3.5Kda的聚乙烯醇含量为50％。随后使用洁净不锈钢桶称量60-80℃注射用水约48kg，搅拌下缓慢加入聚乙烯醇原料药，搅拌至完全溶解。再在洁净不锈钢桶内加入45-50℃的注射用水约16kg，缓慢加入处方量的无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠一水合物、氯化钠、氯化钾、甘油，使用洁净不锈钢勺手动搅拌至澄明，得到辅料浓溶液。将聚乙烯醇浓溶液加入配液罐中，再将辅料浓溶液加入配液罐中。往配液罐中补加注射用水至全量80.95kg，开启搅拌，搅拌10分钟使均匀，测pH值记录，pH值应为6.3-7.0。

S2过滤：将药液输送至第一过滤器中循环过滤，循环过滤结束后药液再依次经过第二过滤器和第三过滤器过滤，过滤结束后将药液存至缓冲罐中；

具体的，待步骤S1搅拌到规定时间后，停止搅拌，打开物料输送泵，使药液经0.45μm的第一过滤器小循环15min后在0.45μm过滤器后取样口取中间产品样检测。检测合格后切换阀门将药液经0.45μm第二过滤器、0.22μm第三过滤器过滤至缓冲罐中。待中间产品样检测完成合格后，将缓冲罐中药液输送至灌装间。

S3灌装：排放药液冲洗灌装管路，调整灌装机器参数输送药液灌装，灌装过程中间隔抽取灌装药瓶测量检查记录；

具体的，灌装前先对灌装机器进行高温蒸汽灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为20min。灭菌结束后向灌装机器中通入压缩空气干燥，干燥时间至少为60分钟。干燥完成后排放药液冲洗整个灌装管路，排液次数不能低于140次。随后设置灌装规格，每只剂量为0.430g-0.490g。生产开始后开始取灌装第一板检查装量，之后每小时取一板中中5支高液面和5支低液面的药瓶，测其装量，装量合格后继续灌封。需要注意的是，本实施例中使用的是德国罗姆莱格的321M三合一吹灌封一体机，当机器运行每4小时，需要检查机器运行状况，具体包括以下参数：液油压力(≤100bar)和温度(40-65℃)、工艺冷却水温度(10-18℃)和压力(4-6bar)、挤出机塑料粒子熔融温度(175-185℃)、挤出机速度(30-40rpm)和电流(30-40A)、压缩空气总压力(6.6-10.0bar)、缓冲罐压力(≤5bar)、支撑空气压力(≤2bar)、药液除菌过滤器压力(≤2.5bar)。

S4检验：将灌装药瓶逐支进行检验，检验合格后包装入库储存。

具体的，将灌装后的药瓶进行人工灯检，检查项包括装量、密封性、可见异物和外观。灯检合格后的产品逐支进行检漏、喷码和贴签，按照产品批号和生产日期打包包装后扫码入库保存。

本实施例还提供聚乙烯滴眼液，其按照上述生产工艺制备，其中聚乙烯醇含量为1.36％，无水磷酸氢二钠含量为0.3％，磷酸二氢钠一水合物含量为0.47％，氯化钠含量为0.45％，氯化钾的含量为0.02％，甘油的含量为0.61％，剩余组分为注射用水。

实施例2

本实施例与实施例1的区别在于，步骤S1中聚乙烯醇和辅料添加量不同，具体的，聚乙烯醇添加质量为810g，甘油800g，氯化钠376g，氯化钾13.2g，无水磷酸氢二钠250g，磷酸二氢钠一水合物380g。其他制备步骤与实施例1一致。

实施例3

本实施例与实施例1的区别在于，步骤S1中聚乙烯醇和辅料添加量不同，具体的，聚乙烯醇添加质量为1215g，甘油400g，氯化钠376g，氯化钾13.2g，无水磷酸氢二钠250g，磷酸二氢钠一水合物380g。其他制备步骤与实施例1一致。

对比例1

本对比例与实施例1的区别在于，步骤S1中聚乙烯醇添加量不同，具体的，聚乙烯醇添加质量为1500g，其他制备步骤与实施例1一致。

对比例2

本对比例与实施例1的区别在于，步骤S1中聚乙烯醇添加量不同，具体的，聚乙烯醇添加质量为600g，其他制备步骤与实施例1一致。

对比例3

本对比例与实施例1的区别在于，步骤S1中聚乙烯醇全部为分子量12-15Kda的聚乙烯醇，其他制备步骤与实施例1一致。

对比例4

本对比例与实施例1的区别在于，步骤S1中聚乙烯醇全部为分子量2.5-3.5Kda的聚乙烯醇，其他制备步骤与实施例1一致。

对比例5

本对比例与实施例1的区别在于，步骤S1聚乙烯醇中分子量2.5-3.5Kda的聚乙烯醇占比80％，分子量12-15Kda的聚乙烯醇占比20％，其他制备步骤与实施例1一致。

对比例6

本对比例与实施例1的区别在于，生产工艺不同，具体的：

先称取相应质量分的的聚乙烯醇和辅料。本实施例中按照20万支计量份称重，其中称取聚乙烯醇质量1120g，无水磷酸氢二钠250g，磷酸二氢钠一水合物380g，氯化钠376g，氯化钾13.2g，甘油500g，其中聚乙烯醇中12-15Kda的聚乙烯醇含量为50％，2.5-3.5Kda的聚乙烯醇含量为50％。随后使用配液罐称量60-80℃注射用水约48kg，搅拌下缓慢加入聚乙烯醇原料药和处方量的无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠一水合物、氯化钠、氯化钾、甘油，搅拌至完全溶解，往配液罐中补加注射用水至全量80.95kg，开启搅拌，搅拌10分钟使均匀，测pH值记录，pH值应为6.3-7.0。

待搅拌到规定时间后，停止搅拌，打开物料输送泵，使药液经0.45μm的第一过滤器小循环15min后在0.45μm过滤器后取样口取中间产品样检测。检测合格后切换阀门将药液经0.45μm第二过滤器、0.22μm第三过滤器过滤至缓冲罐中。待中间产品样检测完成合格后，将缓冲罐中药液输送至灌装间。

灌装前先对灌装机器进行高温蒸汽灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为20min。灭菌结束后向灌装机器中通入压缩空气干燥，干燥时间至少为60分钟。干燥完成后排放药液冲洗整个灌装管路，排液次数不能低于140次。随后设置灌装规格，每只剂量为0.430g-0.490g。生产开始后开始取灌装第一板检查装量，之后每小时取一板中中5支高液面和5支低液面的药瓶，测其装量，装量合格后继续灌封。需要注意的是，本实施例中使用的是德国罗姆莱格的321M三合一吹灌封一体机，当机器运行每4小时，需要检查机器运行状况，具体包括以下参数：液油压力(≤100bar)和温度(40-65℃)、工艺冷却水温度(10-18℃)和压力(4-6bar)、挤出机塑料粒子熔融温度(175-185℃)、挤出机速度(30-40rpm)和电流(30-40A)、压缩空气总压力(6.6-10.0bar)、缓冲罐压力(≤5bar)、支撑空气压力(≤2bar)、药液除菌过滤器压力(≤2.5bar)。

将灌装后的药瓶进行人工灯检，检查项包括装量、密封性、可见异物和外观。灯检合格后的产品逐支进行检漏、喷码和贴签，按照产品批号和生产日期打包包装后扫码入库保存。

对比例7

本对比例与实施例1的区别在于，生产工艺不同，具体的：

先称取相应质量分的的聚乙烯醇和辅料。本实施例中按照20万支计量份称重，其中称取聚乙烯醇质量1120g，无水磷酸氢二钠250g，磷酸二氢钠一水合物380g，氯化钠376g，氯化钾13.2g，甘油500g，其中聚乙烯醇中12-15Kda的聚乙烯醇含量为50％，2.5-3.5Kda的聚乙烯醇含量为50％。随后使用洁净不锈钢桶称量60-80℃注射用水约48kg，搅拌下缓慢加入聚乙烯醇原料药，搅拌至完全溶解。再在洁净不锈钢桶内加入45-50℃的注射用水约16kg，缓慢加入处方量的无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠一水合物、氯化钠、氯化钾、甘油，使用洁净不锈钢勺手动搅拌至澄明，得到辅料浓溶液。将聚乙烯醇浓溶液加入配液罐中，再将辅料浓溶液加入配液罐中。往配液罐中补加注射用水至全量80.95kg，开启搅拌，搅拌10分钟使均匀，测pH值记录，pH值应为6.3-7.0。

待搅拌到规定时间后，停止搅拌，打开物料输送泵，使药液经滤芯尺寸为0.45μm的第一过滤器、滤芯尺寸为0.45μm第二过滤器、滤芯尺寸为0.22μm第三过滤器过滤至缓冲罐中。待中间产品样检测完成合格后，将缓冲罐中药液输送至灌装间。

灌装前先对灌装机器进行高温蒸汽灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为20min。灭菌结束后向灌装机器中通入压缩空气干燥，干燥时间至少为60分钟。干燥完成后排放药液冲洗整个灌装管路，排液次数不能低于140次。随后设置灌装规格，每只剂量为0.430g-0.490g。生产开始后开始取灌装第一板检查装量，之后每小时取一板中中5支高液面和5支低液面的药瓶，测其装量，装量合格后继续灌封。需要注意的是，本实施例中使用的是德国罗姆莱格的321M三合一吹灌封一体机，当机器运行每4小时，需要检查机器运行状况，具体包括以下参数：液油压力(≤100bar)和温度(40-65℃)、工艺冷却水温度(10-18℃)和压力(4-6bar)、挤出机塑料粒子熔融温度(175-185℃)、挤出机速度(30-40rpm)和电流(30-40A)、压缩空气总压力(6.6-10.0bar)、缓冲罐压力(≤5bar)、支撑空气压力(≤2bar)、药液除菌过滤器压力(≤2.5bar)。

将灌装后的药瓶进行人工灯检，检查项包括装量、密封性、可见异物和外观。灯检合格后的产品逐支进行检漏、喷码和贴签，按照产品批号和生产日期打包包装后扫码入库保存。

本实施例还提供聚乙烯滴眼液，其按照上述生产工艺制备，其中聚乙烯醇含量为1.36％，无水磷酸氢二钠含量为0.3％，磷酸二氢钠一水合物含量为0.47％，氯化钠含量为0.45％，绿化钾的含量为0.02％，甘油的含量为0.61％，剩余组分为注射用水。

将上述实施例和对比例所制备的滴眼液分别测定其粘度、渗透压、pH值和再分散性，其中粘度、渗透压和pH值均采用相应的试验仪器进行进行测试，再分散性试验步骤如下：将不同批次的滴眼液静置放置7天，然后轻轻翻转摇晃混悬液，使其再分散成均匀的混悬体系所需的次数。实验结果如下表1所示：

表1：实施例&对比例实验结果表

实验结果分析：

本发明实施例中所制备的滴眼液均有良好的粘度和渗透压，其中粘度值在4.1-4.5mPa·s，在使用时轻轻挤压便可滴落，同时其渗透压保持在275-350mOsmal/L之间，与人泪滴的渗透压相似，使用时不会使眼球产生压迫感。并且在在分散性测试中，经过分步配制和循环过滤后的，滴眼液的在分散性也有明显提高。

对比例1和对比例2改变了主料聚乙烯醇的添加量后，所配制的滴眼液相应的粘度和渗透压均会出现相应的变动。

对比例3、对比例4和对比例5改变了主料聚乙烯醇中不同分子量的配比，从实验结果可以知道所制滴眼液的粘度和渗透压产生明显变化。现有技术中一般使用的为单一分子量的聚乙烯醇，这样在调节粘度和渗透压时在合适范围内会导致聚乙烯醇含量过大或过小，而使用不同分子量的聚乙烯醇掺杂使用，在保证了聚乙烯醇的含量在规定范围内，可以简单的调节其粘度和渗透压，保证了滴眼液的质量。

对比例6和对比例7在生产工艺上进行了改变尝试，对比例6没有采用分步溶解，对比例7没有进行循环过滤，这样会导致滴眼液中原料分散不均，使用时在分散性较差，搁置使用时需要使用摇晃较多次才能混合均匀。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的。此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非只包含一个技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (9)

1.一种聚乙烯醇滴眼液的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：

S1配液：量取配制总体积30%～35%的注射用水，向其中加入聚乙烯醇，搅拌混匀制成聚乙烯醇溶液，量取配制总体积10%～15%的注射用水，向其中加入增稠剂、等渗调节剂和pH调节剂，搅拌混匀制成辅料溶液，将聚乙烯醇溶液与辅料溶液倒入配药罐中，加入剩余注射用水后搅拌混匀制成药液；

S2过滤：将药液输送至第一过滤器中循环过滤，循环过滤结束后药液再依次经过第二过滤器和第三过滤器过滤，过滤结束后将药液存至缓冲罐中；

S3灌装：排放药液冲洗灌装管路，调整灌装机器参数输送药液灌装，灌装过程中间隔抽取灌装药瓶测量检查记录；

S4检验：将灌装药瓶逐支进行检验，检验合格后包装入库储存。

2.根据权利要求1所述的一种聚乙烯醇滴眼液的生产工艺，其特征在于：所述步骤S1中聚乙烯醇配制用注射用水温度为60～80℃，辅料配制用注射用水温度为45～50℃，药液pH值为6.3～7.0。

3.根据权利要求2所述的一种聚乙烯醇滴眼液的生产工艺，其特征在于：所述步骤S1中增

稠剂为甘油；等渗调节剂为氯化钠和氯化钾；pH调节剂为无水磷酸氢二钠和磷酸二氢钠一水合物。

4.根据权利要求3所述的一种聚乙烯醇滴眼液的生产工艺，其特征在于：所述等渗调节剂中氯化钠和氯化钾的质量比为25～30:1；所述pH调节剂中磷酸二氢钠一水合物和无水磷酸氢二钠质量比为1.5～2:1。

5.根据权利要求1所述的一种聚乙烯醇滴眼液的生产工艺，其特征在于：所述步骤S2中第一过滤器滤芯尺寸为0.45μm，循环过滤时间为15～20min；第二过滤器滤芯尺寸为0.45μm；第三过滤器过滤滤芯尺寸为0.22μm。

6.根据权利要求1中所述的一种聚乙烯醇滴眼液的生产工艺，其特征在于：所述步骤S3中药液排放冲洗次数为140～200次；单次灌装重量为0.430g～0.490g。

7.根据权利要求6中所述的一种聚乙烯醇滴眼液的生产工艺，其特征在于：所述步骤S3中灌装机使用前需灭菌操作，灭菌温度为121℃～135℃，时间为20～30min。

8.使用权利要求1-7中任意一项所述的一种聚乙烯醇滴眼液的生产工艺制备的一种聚乙烯醇滴眼液，其特征在于：所述滴眼液由以下重量份组成：1%～1.5%聚乙烯醇，0.5%～1%增稠剂，0.4%～0.6%等渗调节剂，0.5%～1%pH调节剂含量，其余含量为注射用水。

9.根据权利要求8中所述的一种聚乙烯醇滴眼液，其特征在于：所述聚乙烯醇包括40%～60%分子量为12-15Kda的聚乙烯醇和40%～60%分子量为2.5-3.5Kda的聚乙烯醇。