MXPA06003963A - Acidos carboxilicos macrociclicos y acilsulfonamidas como inhibidores de replicacion del hcv. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de las formulas generales I-IX, asi como composiciones, que incluyen composiciones farmaceuticas, que comprenden un compuesto objetivo. La presente invencion proporciona ademas metodos de tratamiento, incluyendo metodos para tratar una infeccion por virus de hepatitis C y metodos para tratar fibrosis hepatica, involucrando generalmente los metodos la administracion a un individuo con necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto o composicion objetivo.

Description

ÁCIDOS CARBOXILICOS ACROCICLICOS Y ACILSULFONAMIDAS COMO INHIBIDORES DE REPLICACIÓN DEL HCV CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos, procesos para su síntesis, composiciones y métodos para el tratamiento de la infección por virus de hepatitis C (HCV) . En particular, la presente invención proporciona nuevos análogos péptidos, composiciones farmacéuticas que contienen tales análogos y métodos para utilizar estos análogos en el tratamiento de la infección por HCV. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección por virus de hepatitis C (HCV) es la infección crónica portada en la sangre más común en los Estados Unidos . Aunque los números de nuevas infecciones han declinado, la carga de infección crónica es substancial, con estimados en los Centers for Disease Control de 3.9 millones (1.8%) de personas infectadas en los Estados Unidos. La enfermedad hepática crónica es la décima causa principal de muerte entre adultos en los Estados Unidos, y da cuenta de aproximadamente 25,000 muertes anualmente, o aproximadamente 1% de todas las muertes. Los estudios indican que el 40% de las enfermedades hepáticas crónicas se relacionan con el HCV, dando como resultado un estimado de 8,000-10,000 muertes cada año. La enfermedad hepática asociada al HCV en etapa - - terminal es la indicación más frecuente para transplante de hígado entre adultos . La terapia antiviral de la hepatitis C crónica ha evolucionado rápidamente durante la última década, con mejoras significativas observadas en la eficacia del tratamiento. No obstante, incluso con terapia de combinación utilizando ribavirina pegilada IFN-c. plus, 40% a 50% de los pacientes fallan a la terapia, i.e., sin respuesta o reincidentes . Estos pacientes actualmente no tienen alternativa terapéutica efectiva. En particular, los pacientes que tienen fibrosis o cirrosis avanzada en la biopsia hepática se encuentran en riesgo significativo de desarrollar complicaciones de enfermedad hepática avanzada, incluyendo ascitos, jaundice, sangrado variceal, encefalopatía y falla hepática progresiva, así como un riesgo marcadamente incrementado de carcinoma hepatocelular. La alta prevalencia de infección crónica por HCV tiene importantes implicaciones de salud pública para la carga futura de enfermedad hepática crónica en los Estados Unidos. Los datos derivados del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) indicaron que se presentó un gran incremento en la tasa de nuevas infecciones por HCV de finales de los 60 a principios de los 80, particularmente entre personas entre 20 a 40 años de edad. Se estima que el número de personas con infección por HCV - durante mucho tiempo de 20 años o más, podrían más que cuadruplicarse de 1990 a 2015, de 75,000 hasta 3 millones. El incremento proporcional en personas infectadas por 30 o 40 años sería incluso mayor, Dado que el riesgo de enfermedad hepática crónica relacionada con HCV se relaciona con la duración de la infección, incrementándose progresivamente el riesgo de cirrosis en personas infectadas por más de 20 años, esto dará como resultado un incremento sustancial en la morbidez y mortalidad relacionada con la cirrosis entre pacientes infectados entre los años de 1965-1985. El HCV es un virus de ARN envuelto de cuerda positiva en la familia Flaviviridae . El genoma de ARN HCV monocatenario es de aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene una sola estructura de lectura abierta (ORF) que codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se divide en múltiples sitios mediante proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS) del virus. En el caso del HCV. La generación de proteínas maduras no estructurales (NS2 , NS3 , ?S4, ?S4A, ?S4B, ?S5A y ?S5B) se efectúa por medio de dos proteasas virales . La primera proteasa viral se divide en la unión ?S2 -NS3 de la poliproteína. La segunda proteasa viral es serina proteasa contenida dentro de la región - de terminación ? de ?S3 (referida en la presente como "MS3 - proteasa" ) . La NS3 proteasa media todos los eventos de división subsecuentes en los sitios corriente abajo relativos a la posición de NS3 en la poliproteína (i.e., los sitios localizados entre la terminación C de NS3 y la terminación C de la poliproteína) . La NS3 proteasa exhibe actividad tanto en cis, en el sitio de división de NS3-NS4, como en trans, para los sitios restantes NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y ?S5A-?S5B. Se cree que la proteína ?S4A sirve para múltiples funciones, actuando como un cofactor para la ?S3 proteasa y posiblemente auxiliando en la localización de membrana de ?S3 y otros componentes virales replicasa. Aparentemente, la formación del complejo entre NS3 y ?D4A es necesaria para los eventos de procesamiento mediados por ?S3 y aumenta la eficiencia proteolítica en todos los sitios reconocidos por ?S3. Esta ?S3 proteasa exhibe también nucleósido trifosfatasa y actividades de ARN helicasa. ND5B es una ARN polimerasa dependiente de AR? implicada en la replicación de ARN HCV. Literatura METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20; Brunt (2000) Hepatol, 31:241-246; Alpini (1997) J. Hepatol. 27:371-380; Baroni et al., (1996) Hepatol. 23_1189-1199; Czaja et al., (1989) Hepatol. 10:795-800; Grossman et al., (1998) J.

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SUMARIO DE LA INVENCIÓN Incluidos en el alcance de la invención se encuentran los compuestos de la fórmula I : en donde (a) R1 es cada uno independientemente H, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_10, alquenilo C2-6, alcoxi C .e , hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C_.-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi Cz-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, arilo Ce 0 ?0, piridal, pirimidal, tienil, fluranil, tiazolil, oxazolil, fenoxi, tiofenoxi, S02NR5R6, NHC(0)R5, NHC(0)NR5R6, NHC(S)NR5R6, NR5Rd, C(0)R5, C(0)OR5, C (0) NR5R6, SOmR5; dichos tienil, pirimidal, furanil, tiazolil, y oxazolil en la definición de Rla y Rlb se encuentran opcionalmente sustituidos por hasta dos halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo Cx-s, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_10, alquenilo C2-6, alcoxi C!_6, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo x.6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi Cx_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dichos arilo C6 0 ?o, piridal, fenoxi, tiofenoxi en la definición de R1 se encuentran opcionalmente sustituidos por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6. cicloalquilo C3.7, alquilcicloalquilo C4_?0, alquenilo C2_s, alcoxi C?_6, hidroxi-C?-6 alquilo, alquilo C?_5 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro,- (b) R2 es alquilo Ci-ß, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4-?0, o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_e, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4_?0, alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, hidroxi-C?.6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (c) R3 es H, alquilo C?-e, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)NR5R6, C(S)NR5R6, S(0)2R5; (d) R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4-?0, o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, alquenilo C2-6, hidroxi-Cx_6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (e) Y es una sulfonamida de la fórmula -C (O)NHS (O) 2R4, en donde R4 es alquilo C_._6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4-?0, que se encuentran todos opcionalmente sustituidos- de una a tres veces con halo, ciano, nitro, alcoxi C?_g, amido o fenilo, o R4 es arilo C5 010 que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, alquenilo C2-6, alcoxi Cx_6, hidroxi-CX-6 alquilo, alquilo C?_s opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o Y es un ácido carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; (f) = 0, 1, o 2; (g) X = O, NH o NR; y (h) Z = O o S Incluida dentro del alcance de la invención se encuentra una composición farmacéutica que contiene un inhibidor NS3 que es un compuesto de la fórmula I (e.g., fórmulas I-VII) , o una sal o éster terapéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable . También se encuentra incluida un derivado de prodroga farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I (e.g., fórmulas I -VII) , en donde la prodroga es capaz de proporcionar absorción gastrointestinal o hepática aumentada . También se proporciona un método para tratar a un paciente que tiene infección viral de hepatitis C, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se describió anteriormente. Se proporciona además un método para tratar a un paciente que tiene una infección viral de hepatitis C, que comprende administrar al paciente una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal o éster terapéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula I, en combinación con una cantidad de uno o más agentes antivirales adicionales, efectiva para lograr una respuesta viral sostenida en el paciente . DEFINICIONES Como se utiliza en la presente, el término "fibrosis hepática" , utilizado de manera intercambiable con "fibrosis de hígado", se refiere al crecimiento de tejido ulcerado en el tejido que puede presentarse en el contexto de una infección de hepatitis crónica. Los términos "individuo", "huésped", "sujeto" y "paciente" se utilizan de manera intercambiable en la presente, y se refieren a un mamífero, incluyendo, pero sin limitarse a, primates, incluyendo simios y humanos. Como se utiliza en la presente, el término función hepática", se refiere a una función normal del hígado, incluyendo, pero sin limitarse a, una función sintética, incluyendo, pero sin limitarse a, síntesis de proteínas tales como proteínas en suero (e.g., albúmina, factores de revestimiento, alcalina fosfatasa, aminotransferasas (e.g., alanina transaminasa, aspartato transaminasa) , 5'-nucleoosidasa, y-glutaminiltranspeptidasa, etc.), síntesis de bilirrubina, síntesis de colesterol, y síntesis de ácidos biliares; una función metabólica del hígado, incluyendo, pero sin limitarse a, metabolismo de carbohidratos, metabolismo de aminoácidos y amonio, metabolismo hormonal, y metabolismo de lípidos; destoxificación de drogas exógenas; una función hemodinámica, incluyendo, hemodinámica splanchnic y portal; y lo similar. El término "respuesta viral sostenida" (SVR; también referida como una "respuesta sostenida" o una "respuesta durable"), como se utiliza en la presente, se refiere a la respuesta de un individuo a un régimen de tratamiento para infección por HCV, en términos de titulación de HCV en suero. Generalmente, una "respuesta viral sostenida" se refiere a ARN HCV no detectable (e.g., menos que aproximadamente 500, menos que aproximadamente 200 o menos que aproximadamente 100 copias genómicas por mililitro en suero) encontrado en el suero del paciente durante un período de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, o al menos aproximadamente seis meses, después de cesar el tratamiento. "Pacientes que fallan el tratamiento" como se utiliza en la presente, se refiere generalmente a pacientes infectados por HCV que fallaron en la respuesta a terapia previa para HCV (referidos como "sin respuesta") o que inicialmente respondieron a la terapia previa, pero en quienes no se mantuvo la respuesta terapéutica (referidos como "reincidentes") . La terapia previa generalmente puede incluir tratamiento con monoterapia con IFN-c. o terapia de combinación con IFN-a, en donde la terapia de combinación puede incluir la administración de un IFN-c. y un agente antiviral tal como ribavirina. Como se utilizan en la presente, los términos "tratamiento" , "tratar" y lo similar, se refiere a obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevención completa o parcialmente una enfermedad o síntoma de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de cura parcial o completa para una enfermedad y/o un efecto adverso atribuible a la enfermedad. "Tratamiento" como se utiliza en la presente, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) prevenir que se presente la enfermedad en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la enfermedad, i.e., detener su desarrollo; y (c) aliviar la enfermedad, i.e., ocasionar la regresión de la enfermedad. Los términos "individuo", "huésped", "sujeto" y "paciente" se utilizan de manera intercambiable en la presente, y se refieren a un mamífero, incluyendo, pero sin limitarse a, murinos, simios, humanos, animales mamíferos de granja, animales mamíferos para deportes, y mamíferos mascota. Un "análogo pirfenidona específico" y todas las variantes gramaticales del mismo, se refiere a, y se limita a, todos y cada uno de los análogos de pirfenidona mostrados en la Tabla 1. Como se utiliza en la presente, el término "un agonista receptor de interferón Tipo I" se refiere a cualguier ligante de origen natural o de origen no natural del receptor humano de interferón Tipo I, que se enlaza y ocasiona transducción de señal a través del receptor. Los agonistas receptores de interferón Tipo I incluyen interferones, incluyendo interferones de origen natural, interferones modificados, interferones sintéticos, interferones pegilados, proteínas de fusión que contienen un interferón y una proteína heteróloga, interferones evasivos; anticuerpo específico para un receptor de interferón; agonistas químicos no péptidos; y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "agonista receptor de interferón Tipo II" se refiere a cualquier ligante de origen natural o de origen no natural del receptor humano de interferón Tipo II que se enlaza a, y ocasiona transducción de señal a través del receptor. Los agonistas receptor de interferón Tipo II incluyen interferón-? humano natural, especies recombinantes de IFN-?, especies glicosiladas de IFN-?, especies pegiladas de IFN-?, especies modificadas o variantes de IFN-?, proteínas de fusión de IFN-?, agonistas de anticuerpo específicos para el receptor, agonistas no péptido, y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "agonista del receptor de interferón Tipo III" se refiere a cualquier ligante de origen natural o de origen no natural del receptor c. humano IL-28 ("IL-28R"), cuya secuencia de aminoácidos se describe por Sheppard et al., infra, que se enlaza a, y ocasiona transducción de señal a través del receptor. Como se utiliza en la presente, el término "agonista del receptor de interferón" se refiere a cualquier agonista del receptor de interferón Tipo I, agonista del receptor de interferón Tipo II o agonista del receptor de interferón Tipo III. El término "evento de dosis" como se utiliza en la presente se refiere a la administración de un agente antiviral a un paciente que lo necesita, cuyo evento puede abarcar una o más liberaciones de un agente antiviral de un dispositivo de suministro de droga. Por tanto, el término "evento de dosis", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, la instalación de un dispositivo de liberación continua (e.g., una bomba u otro sistema inyectable de liberación controlada) ; y una sola inyección subcutánea seguida por la instalación de un sistema de suministro continuo. "Suministro continuo" como se utiliza en la presente (e.g., en el contexto del "suministro continuo de una sustancia a un tejido") se refiere al movimiento de drogas a un sitio de suministro, e.g., en un tejido, de una manera que proporciona el suministro de una cantidad deseada de sustancia en el tejido durante un período seleccionado de tiempo, de manera que se recibe la misma cantidad de droga por el paciente a cada minuto durante el período de tiempo seleccionado . "Liberación controlada" como se utiliza en la presente (e.g., en el contexto de "liberación controlada de drogas") pretende abarcar la liberación de sustancia (e.g., agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III, e.g., un IFN-a a una proporción, intervalo y/o cantidad seleccionada o de otra manera controlable, que no se encuentra sustancialmente influenciada por el entorno de uso. "Liberación controlada"' abarca por tanto, pero no necesariamente se limita a, suministro sustancialmente continuo, y suministro por patrón (e.g., suministro intermitente durante un período de tiempo interrumpido por intervalos de tiempo regulares o irregulares) . "Por patrón" o "temporal" como se utiliza en el contexto de suministro de drogas significa el suministro de una droga en un patrón, generalmente un patrón sustancialmente regular, durante un período de tiempo preseleccionado (e.g., diferente del período de tiempo asociado con, por ejemplo una inyección rápida) . Suministro de drogas "por patrón" o "temporal" abarca el suministro de drogas en proporción o rango de proporciones incrementado, disminuido, sustancialmente constante o pulsátil (e.g., cantidad de drogas por unidad de tiempo, o volumen de formulación de droga para una unidad de tiempo) , y abarca además el suministro continuo o sustancialmente continuo o crónico. El término "dispositivo de suministro de drogas controlado" pretende abarcar cualquier dispositivo en donde la liberación (e.g., proporción, tiempo de liberación) de una droga u otra sustancia contenida en el mismo, se controla o se determina por el dispositivo en sí y no se influye sustancialmente por el entorno de uso, o se libera a una proporción reproducible dentro del entorno de uso. "Sustancialmente continuo (a) " como se utiliza, por ejemplo, en el contexto de "infusión sustancialmente continua" o "suministro sustancialmente continuo" pretende referirse al suministro de drogas de una manera sustancialmente no interrumpida para un período preseleccionado de suministro de drogas, en donde la cantidad de droga recibida por el paciente durante cualquier intervalo de 8 horas en el período preseleccionado nunca cae a ceero. Además, suministro de drogas "sustancialmente continuo" también puede abarcar el suministro de drogas a una proporción o rango de proporciones preseleccionado sustancialmente constante (e.g., cantidad de droga por unidad de tiempo, o volumen de formulación de droga para una unidad de tiempo) que es sustancialmente ininterrumpido por un período preseleccionado de suministro de droga. Por "estado sustancialmente estable" como se utiliza en el contexto de un parámetro biológico que puede variar como una función de tiempo, se entiende que el parámetro biológico exhibe un valor sustancialmente constante durante un curso de tiempo, de manera que el área bajo la curva definida por el valor del parámetro biológico como una función de tiempo por un período de 8 horas durante el curso de tiempo (AUCdhr) se encuentra a no más de aproximadamente 20% arriba o aproximadamente 20% abajo, y preferentemente no más de aproximadamente 15% arriba o aproximadamente 15% abajo, y más preferentemente no más de aproximadamente 10% arriba o aproximadamente 10% abajo, del área promedio bajo la curva del parámetro biológico durante un período de 8 horas durante el curso de tiempo (promedio AUCdhr) . El promedio AUC8hr se define como el cociente (q) del área bajo la curva del parámetro biológico sobre la totalidad del curso de tiempo (AUCtotal) dividido por el número de intervalos de 8 horas en el curso de tiempo (ttolall/3días) , i.e., q = (AUCtotal) / (ttotall/3días) . Por ejemplo, en el contexto de una concentración en suero de una droga, la concentración en suero de la droga se mantiene en un estado sustancialmente estable durante un curso de tiempo cuando el área bajo la curva de concentración en suero de la droga al paso del tiempo por cualquier período de 8 horas durante el curso de tiempo (AUC8hr) se encuentra a no más de aproximadamente 20% arriba o aproximadamente 20% abajo del área promedio bajo la curva de concentración en suero de la droga durante un período de 8 horas en el curso de tiempo (promedio AUCdhr) , i.e., el AUCdhr se encuentra a no más del 20% arriba o 20% abajo del promedio AUCdhr para la -concentración en suero de la droga durante el curso de tiempo. Antes de describir adicionalmente la presente invención, debe entenderse que esta invención no se limita a las modalidades particulares descritas, dado que tales, por supuesto, varían. También debe entenderse que la terminología utilizada en la presente tiene el propósito de describir solo las modalidades particulares, y no pretende ser limitante, debido a que el alcance de la presente invención se limitará solo por medio de las reivindicaciones anexas . Cuando se proporciona un rango de valores, se entiende que cada valor que interviene, hasta el décimo de la unidad del límite menor a menos que el contexto lo indique de otra manera, entre el límite superior e inferior de ese rango y cualquier otro valor definido o que interviene en ese rango definido, se encuentra abarcado dentro de la invención. También se encuentran abarcados dentro de la invención los límites superior e inferior de estos rangos más pequeños que pueden incluirse independientemente en los rangos más pequeños, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el rango definido . Cuando el rango definido incluye uno o ambos límites, los rangos que excluyen cualquiera de aquellos límites incluidos también se incluyen en la invención. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado comúnmente entendido por el de experiencia ordinaria en la técnica a la cual pertenece esta invención. Aunque también puede utilizarse cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la - presente en la práctica o análisis de la presente invención, se describen ahora los métodos y materiales preferidos . Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan en la presente por la referencia para definir y describir los métodos y/o materiales en relación a los cuales se citan las publicaciones. Debe notarse que como se utilizan en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas en singular "un (a)", "y", y "el (la) " incluyen los referentes en plural a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un método" incluye una pluralidad de tales métodos y la referencia a "una dosis" incluye la referencia a una o más dosis y sus equivalentes conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente . Las publicaciones tratadas en la presente se proporcionan únicamente por su descripción previa a la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en la presente debe interpretarse como admisión de que la presente invención no se encuentra autorizada para ante fechar tal publicación en virtud de la invención previa. Además, las fechas de las publicaciones proporcionadas pueden ser diferentes a las fechas de publicación reales que puede ser necesario confirmar independientemente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, así como composiciones y formulaciones farmacéuticas que contienen cualquier compuesto de la fórmula I. Un compuesto sujeto es útil para tratar la infección por HCV y otros trastornos, como se trata abajo. COMPOSICIONES La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula general I : en donde (a) R1 y R2 son cada uno independientemente H, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C_?0, alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?_s opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, arilo C6 o ?o, piridal, pirimidal, tienil, fluranil, tiazolil, oxazolil, fenoxi, tiofenoxi, S02NR5R6, NHC(0)R5, NHC(0)NR5R6, NHC (S) NR5R6, ?R5R6, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)?R5Rs, SOmR5, NHS(0)2R8, OCHnNR6R7, o OCHnR16, en donde R16 es imidazolil o pirazolil; dichos tienil, pirimidal, furanil, tiazolil, y oxazolil en la definición de R1 y R1 se encuentran opcionalmente sustituidos por hasta dos halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C_ 10, alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dichos arilo C6 o ?o, piridal, fenoxi, y tiofenoxi en la definición de R1 se encuentran opcionalmente sustituidos por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, hidroxi-C?-6 alquilo, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (b) m = 0, 1, o 2; (c) R es alquilo C?_6, cicloalquilo C3. 7, alquilcicloalquilo C_?0, fenilo o bencilo, dicho fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, alquenilo C_6, alcoxi C?_6, hidroxi-C?-6 alquilo, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (d) R5 es, alquilo C?_6, C(0)NR6R7, C(S)NR6R7, C(0)OR8, C(0)OR8, S(0)2R8 o (CO) CHR21NH (CO) R22; (e) R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_ 0, o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6/ cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, alquenilo C2-s, hidroxi-C?-6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o R6 y R7 se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos para formar indolinil, pirrolidinil, peperidinil, peperazinil, o morfolinil; (f) R8 es alquilo C?_6, cicloalquilo C3.7, alquilcicloalquilo C_?0 que se encuentran todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C;^ o fenilo; o R8 es arilo C6 o ío que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, alquenilo C2_s, alcoxi C?-6, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R8 es alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos fluoro; o R8 un anillo tetrahidrofurano enlazado a lo largo de la posición C3 o C4 del anillo tetrahidrofurano; o R8 es un anillo tetrapiranilo enlazado a través de la posición C4 del anillo tetrapiranilo; (g) Y es una sulfonamida de la fórmula -C (O) NHS (O) 2R9, en donde R9 es alquilo C?-S, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C_?0, que se encuentran todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C?-6, o fenilo, o R9 es arilo C6 0 10 que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4-?0, alquenilo C2-6, alcoxi C?_6, hidroxi-C?-6 alquilo, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi d-e opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R9 es un alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos fluoro, NR6R7 , o (CO)OH, o R9 es un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido hasta dos veces con halo ciano, nitro, hidroxi, o alcoxi C?_6; o Y es un ácido carboxílico o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo; (h) R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C_?0, arilo C6 0 ío, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2) n?R6R7, (CH2) nC (0) OR14, en donde R14 es H, alquilo C?-6, cicloalquilo C3.7, alquilcicloalquilo C4-Xo, que se encuentran todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C?_6, o fenilo, o R9 es arilo C6 0 ?o que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?-6, cicloalquilo C3.7, alquilcicloalquilo C4-?0, alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho arilo C6 o ío, en la definición de R10 y R11 se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4-?0, alquenilo C2_6, alcoxi C?-6, hidroxi-C?-6 alquilo, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_s opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; y R10 y R11 se toman conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; o R10 y R11 se combinan como O; (i) p = 0 o 1; (j ) R12 y R13 son cada uno independientemente H, alquilo C?-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C_?0, arilo C6 o ío, hidroxi-Ci-6 alquilo, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2) nNRsR7, (CH2) nC (O) OR14, en donde R14 es H, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, que se encuentran todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C?_6, o fenilo; o R14 es arilo Cs 0 ao que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4-?0, alquenilo C2-d, alcoxi C?_6, hidroxi-C?-6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho arilo C6 0 ío, en la definición de R12 y R13 se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3~7, alquilcicloalquilo C4_?0, alquenilo C2-6, alcoxi C?-6, hidroxi-C?-6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; y R12 y R13 se toman conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; o R12 y R13 son cada uno independientemente alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con (CH2)nOR8; (k) R20 es H, alquilo C_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, arilo C6 o ?o, hidroxi-C?-6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(0)OR14, en donde R14 es H, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, que se encuentran todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C?_6, o fenilo; o R14 es arilo C6 0 ?o que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?o, alquenilo C2_6. alcoxi C?_6, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi Ca_s opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho arilo C6 o ío, en la definición de R12 y R13 se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo L-6, cicloalquilo C3.7, alquilcicloalquilo C4_10/ alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C__6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?__ opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (1) n = 0-4; (m) V se selecciona de 0, S, o NH; (n) cuando V es 0 o S, W se selecciona de O, NR15 o CR15; cuando V es NH, W se selecciona de , ?R15 o CR15; en donde R15 es H, alquilo C?_e, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4_Xo, o alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (o) la línea punteada representa un doble enlace opcional ; (p) R21 es alquilo _._6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C_?0, que se encuentran todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C__6, o fenilo; o R21 es arilo C6 0 ?o que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C_?0, alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C .6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R21 es piridal, pirimidal, tienil, fluranil, tiazolil, oxazolil, fenoxi, tiofenoxi; y (q) R22 es alquilo __s, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C_?o, que se encuentran todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_s opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro o fenilo. La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula general II : en donde (a) R1 y R2 son cada uno independientemente H, halo, ciano, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi C?_3; (b) R5 es C(0)NRsR7, C(0)R8, C(0)OR8; (c) R6 y R7 son cada uno. independientemente H, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0 o fenilo; (d) R8 es alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_ao o 3-tetrahidrofurilo. (e) Y es una sulfonamida de la fórmula -C (O) NHS (O) 2R9, en donde R9 es alquilo C?_3, cicloalquilo C3.7, o fenilo que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_3, cicloalquilo C3_7, alcoxi C?_3 o Y es un ácido carboxílico o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable de los mismos; (f) R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo alquilo CX-3, o R10 y R11 se toman conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo; (g) W se selecciona de 0 o NH; y (h) la línea punteada representa un enlace doble opcional. La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula general III: en donde (a) R1 y R2 son cada uno independientemente H, halo, ciano, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi C?_3; (b) R4 es H (c) R5 es C(0)NR6R7, C(0)Rs, C(0)0R8; (d) R8 es alquilo C?_6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C_?0 o tetrahidrofurilo; (e) Y es una sulfonamida de la fórmula -C (O)NHS (O) 2R9, en donde R9 es alquilo Cx_3, cicloalquilo C3_7, o fenilo que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo Cx_3, cicloalquilo C3_7, alcoxi C?_3 o Y es un ácido carboxílico o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable de los mismos; (f) W se selecciona de O o NH; (g) la línea punteada representa un enlace doble opcional . La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula general IV: en donde (a) R1 y R2 son cada uno independientemente H, halo, ciano, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi C?_3; (b) R5 es C(0)0R8, o C(0)NHR8; (c) R8 es alquilo C?_6, cicloalquilo C5_6, o tetrahidrofurilo ; (d) R9 es alquilo C?_3, cicloalquilo C3_4, o fenilo que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi L_3; (e) R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C?_3, o R10 y R11 se toman conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; (f) W se selecciona de O o NH; y (g) la línea punteada representa un enlace doble opcional . La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula general V: en donde (a) R1 y R2 son cada uno independientemente H, halo, ciano, hidroxi, alquilo L_3, alcoxi C?_3; (b) R5 es C(0)OR8, o C(0)NHR8; (c) R8 es alquilo C?_6, cicloalquilo C5_6, o tetrahidrofurilo; (d) R9 es alquilo C?_3, cicloalquilo C3.4, o fenilo que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, hidroxi, alquilo Cx_3, alcoxi C?_3; (e) R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C?-3, o cicloalquilo C4_5. (f) W se selecciona de O o NH (g) la línea punteada representa un enlace doble opcional . La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula general VI : en donde (a) R1 y R2 son cada uno independientemente H, cloro, fluoro, ciano, hidroxi, alquilo CX-3, alcoxi C?_3; (b) R5 es C(0)OR8, o C(0)?HR8; (c) R8 es alquilo Cx_6, cicloalquilo C5_6; (d) R9 es alquilo C?_3, cicloalquilo C3_4, o fenilo que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi C?_3; (e) R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C?_3, o R10 y R11 se toman conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo. (f) la línea punteada representa un enlace doble opcional. La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula general VII : en donde (a) R1 y R2 son cada uno independientemente H, cloro, fluoro, ciano, hidroxi, alquilo Cx_3, alcoxi L_3; (b) R5 es C (0) OR8 , o C (0) NHR8 ; (c) R8 es alquilo C?_6 , cicloalquilo C5_6 ; (d) R9 es alquilo Cx-3, cicloalquilo C3_4/ o fenilo que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, hidroxi, alquilo Cx-3, alcoxi C?_3; (e) la línea punteada representa un enlace doble opcional . La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula general VIII : 10 11 en donde (a) R1 y R2 son cada uno independientemente H, halo, ciano, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi C?-3; (b) R4 es H; (c) R5 es C(0)NR6R7, C(0)R8, C(0)0R8; (d) R8 es alquilo C?_6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4_?0 o 3 -tetrahidrofurilo; (e) Y es una sulfonamida de la fórmula -C (O) NHS (O) 2R9, en donde R9 es alquilo L-3, cicloalquilo C3-7, o fenilo, que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_3, cicloalquilo C3_7, alcoxi C?_3, o Y es un ácido carboxílico o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo; (f) R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C?_3, o R10 y R11 se toman conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; (g) R20 es H, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, arilo C6 o 10, hidroxi-C?-6 alquilo, alquilo C?_s opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(0)0R14, en donde R14 es H, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4__0, que se encuentran todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C?_6, o fenilo, o R14 es arilo C6 0 ?o que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2_6, alcoxi C__s, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho arilo C6 o ?o, en la definición de R12 y R13 se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo . C3-7, alquilcicloalquilo C4_?0/ alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, hidroxi-C?-6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (h) W se selecciona de O o NH; (i) la línea punteada representa un enlace doble opcional . La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula general IX: en donde (a) R1 y R2 son cada uno independientemente H, halo, ciano, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi C?_3; (b) R4 es H; (c) R5 es C (0) NReR7 , C(0)R8, C(0)OR8; (d) R8 es alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4-10 o 3 -tetrahidrofurilo; (e) Y es una sulfonamida de la fórmula -C (O) NHS (O) 2R9, en donde R9 es alquilo C?_3, cicloalquilo C3_7, o fenilo, que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta dos halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_3, cicloalquilo C3_7, alcoxi C?_3, o Y es un ácido carboxílico o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo; (f) R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C?_3, o R10 y R11 se toman conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; (g) R20 es H, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_10, arilo C6 0 10, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(0)OR14, en donde R14 es H, alquilo C?.ß, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4_10, que se encuentran todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C?-6, o fenilo, o R14 es arilo C6 o xo que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?.e , cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, alquenilo C2_6, alcoxi C_6, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho arilo C6 o ?o, en la definición de R12 y R13 se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C-?0, alquenilo C2-6, alcoxi C?_6, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (h) W se selecciona de 0 o NH; (i) la línea punteada representa un enlace doble,- y (j ) en donde Z es un sistema de anillo arilo heteroarilo fusionado o anexado. La presente invención proporciona además composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que contienen compuestos de las fórmulas generales I-VIII, y sales, esteres u otros derivados de los mismos. La composición farmacéutica sujeto contiene un compuesto sujeto; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Se conoce en la técnica una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables y no necesitan tratarse en detalle en la presente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se han descrito ampliamente en una diversidad de publicaciones, incluyendo, por ejemplo, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a edición, Lippincott, Williams & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds. 7 a ed. , Lippincott, Williams & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., Eds., 3a ed. Amer. Pharmaceutical Assoc. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, se encuentran fácilmente disponibles al público. Además, las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables tales como agentes de ajuste de pH y amortiguadores, agentes de ajuste de tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes y lo similar, se encuentran fácilmente disponibles al público. En muchas modalidades, el compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de una proteasa NS3 del virus de hepatitis C (HCV) . Puede determinarse fácilmente si un compuesto sujeto inhibe la NS3 de HCV utilizando cualquier método conocido. Los métodos típicos implican la determinación de si una poliproteína de HCV u otro polipéptido que comprende un sitio de reconocimiento de NS3 se divide por medio de ?S3 en presencia del agente. En muchas modalidades, el compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de NS3 por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, o más en comparación con la actividad enzimática de ?S3 en ausencia del compuesto . En muchas modalidades el compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de proteasa ?S3 de HCV con un IC50 de menos que aproximadamente 50 µm, e.g., un compuesto sujeto inhibe la proteasa ?S3 de HCV con un IC50 de menos que aproximadamente 40 µm, menos que aproximadamente 25 µm, menos que aproximadamente 10 µm, menos que aproximadamente 1 µm, menos que aproximadamente 100 nM, menos que aproximadamente 80 nM, menos que aproximadamente 60 nM, menos que aproximadamente 50 nM, menos que aproximadamente 25 nM, menos que aproximadamente 10 nM, o menos que aproximadamente 1 nM, o menos . En muchas modalidades, el compuesto sujeto inhibe la replicación viral de HCV. Por ejemplo, el compuesto sujeto inhibe la replicación viral de HCV por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o al menos aproximadamente 99%, o más en comparación con la replicación viral de HCV en ausencia del compuesto . Puede determinarse si un compuesto sujeto inhibe la replicación viral de HCV utilizando métodos conocidos en la técnica, incluyendo un análisis de replicación viral in vitro. TRATAMIENTO DE UNA INFECCIÓN POR VIRUS DE HEPATITIS Los métodos y composiciones descritos en la presente son generalmente útiles en el tratamiento de una infección por HCV. Puede determinarse si un método sujeto es efectivo para tratar una infección por HCV mediante una reducción en la carga viral, una reducción en el tiempo para seroconversión (virus no detectable en el suero de un paciente) , un incremento en la proporción de respuesta viral sostenida , a la terapia, una reducción de la morbidez y mortalidad en resultados clínicos, u otro indicador de respuesta a la enfermedad. En general, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir la carga viral o lograr una respuesta viral sostenida a la terapia. Puede determinarse si un método sujeto es efectivo para tratar una infección por HCV midiendo la carga viral, o midiendo un parámetro asociado con la infección por HCV, incluyendo, pero sin limitarse a, fibrosis hepática, elevaciones en los niveles de transaminasa en suero, y la actividad necroinflamatoria en el hígado. Se tratan abajo en detalle indicadores de fibrosis hepática. El método implica la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, opcionalmente en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes antivirales adicionales. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir las titulaciones virales a niveles no detectables, e.g., a aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 5000, a aproximadamente 500 hasta aproximadamente 1000, o a aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 copias genómicas/ml en suero. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir la carga viral a menos que 100 copias genómicas/ml en suero. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para lograr una reducción de 1.5-log, 2-log, 2.5-log, 3-log, 3.5-log, 4-log, 4.5-log, o 5-log, en la titulación viral en el suero del individuo . En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para lograr una respuesta viral sostenida, e.g., ARN HCV no detectable (e.g., menos que aproximadamente 500, menos que aproximadamente 400, menos que aproximadamente 200, o menos que aproximadamente 100 copias genómicas por mililitro en suero) encontrada en el suero del paciente durante un período de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, o al menos aproximadamente seis meses siguientes al cese de la terapia. Como se anotó anteriormente, puede determinarse si un método sujeto es efectivo para tratar una infección por HCV midiendo un parámetro asociado con la infección por HCV, tal como fibrosis hepática. Se tratan abajo en detalle métodos para determinar la extensión de fibrosis hepática. En algunas modalidades, el nivel de un marcador en suero de fibrosis hepática indica en grado de fibrosis hepática. Como un ejemplo no limitante, se miden los niveles de alanina aminotransferasa en suero (ALT) utilizando análisis estándar. En general, un nivel de ALT de menos que aproximadamente 45 unidades internacionales se considera normal. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad efectiva para reducir los niveles de ALT a menos que aproximadamente 45 IU/ml en suero . Una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad efectiva para reducir el nivel en suero de un marcador de fibrosis hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 70%, o al menos aproximadamente 80% o más, en comparación con el nivel del marcador en un individuo no tratado, o en un individuo tratado con placebo. Los métodos para medir los marcadores en suero incluyen métodos en base inmunológica, e.g., análisis inmunoabsorbentes enlazados a enzima (ELISA), radioinmunoanálisis, y lo similar, utilizando un anticuerpo específico para un marcador en suero dado. En muchas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, y un agente antiviral adicional, es una cantidad sinergística. Como se utiliza en la presente, una "combinación sinergística" o una "cantidad sinergística" de un compuesto de la fórmula I y un agente antiviral adicional es una dosis combinada que es más efectiva en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una infección por HCV que la mejora del incremento en el resultado del tratamiento que pudiera predecirse o esperarse de una combinación meramente aditiva de (i) el beneficio terapéutico o profiláctico del compuesto de la fórmula I al administrarse en esa misma dosis que la monoterapia y (ii) el beneficio terapéutico o profiláctico del agente antiviral adicional al administrarse en la misma dosis que la monoterapia . En algunas modalidades de la invención, una cantidad seleccionada de un compuesto de la fórmula I y una cantidad seleccionada de un agente antiviral adicional, son efectivas al utilizarse en terapia de combinación para una enfermedad, pero la cantidad seleccionada del compuesto de la fórmula I y/o la cantidad seleccionada del agente antiviral adicional es ineficaz al utilizarse en monoterapia para la enfermedad. De esta manera, la invención abarca (1) regímenes en los cuales una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional mejora el beneficio terapéutico de una cantidad seleccionada del compuesto de la fórmula I al utilizarse en terapia de combinación para una enfermedad, en donde la cantidad seleccionada del agente antiviral adicional no proporciona ningún beneficio terapéutico al utilizarse en monoterapia para la enfermedad (2) regímenes en los cuales la cantidad seleccionada del compuesto de la fórmula I mejora el beneficio terapéutico de una cantidad seleccionada del compuesto de la fórmula I al utilizarse en terapia de combinación para una enfermedad, en donde la cantidad seleccionada del compuesto de la fórmula I no proporciona ningún beneficio terapéutico al utilizarse en monoterapia para la enfermedad y (3) regímenes en los cuales la cantidad seleccionada del compuesto de la fórmula I y la cantidad seleccionada del agente antiviral adicional proporcionan un beneficio terapéutico al utilizarse en terapia de combinación para una enfermedad, en donde cada una de las cantidades seleccionadas del compuesto de la fórmula I y del agente antiviral adicional, respectivamente, no proporcionan ningún beneficio terapéutico al utilizarse en monoterapia para la enfermedad. Como se utiliza en la presente, debe entenderse que una "cantidad sinergísticamente efectiva" de un compuesto de la fórmula I y un agente antiviral adicional, y sus equivalentes gramaticales, incluye cualquier régimen abarcado por cualquiera de (1) - (3) anteriores. Fibrosis La presente invención proporciona métodos para tratar fibrosis hepática (incluyendo formas de fibrosis hepática resultantes de, o asociadas con la infección por HCV) , implicando generalmente la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la fórmula I, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales. Las cantidades efectivas de los compuestos de la fórmula I , con y sin uno o más agentes antivirales adicionales, así como los regímenes de dosis, son como se trata abajo. Se determina si el tratamiento con un compuesto de la fórmula I y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es efectivo para reducir la fibrosis hepática mediante cualquiera de un número de técnicas muy establecidas para la medición de fibrosis hepática y la función hepática. La reducción de la fibrosis hepática se determina analizando una muestra de biopsia del hígado. Un análisis de una biopsia de hígado comprende evaluaciones de dos componentes principales : necroinflamación evaluada por "grado" como una medida de la severidad y actividad progresiva de la enfermedad, y las lesiones de fibrosis y la remodelación parenquimal o vascular evaluada por "etapa" reflejando el progreso de la enfermedad a largo plazo. Ver, e.g., Brunt (2000) Hepatol. 31:241:246; y METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20. En base a análisis de la biopsia de hígado, se asigna una marca. Existe un número de sistemas de marcación estandarizados que proporcionan una evaluación cuantitativa del grado y la severidad de la fibrosis . Estos incluyen los sistemas de marcación METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, y Isahak. El sistema de marcación METAVIR se basa en el análisis de diversas características de una biopsia de hígado, incluyendo fibrosis (fibrosis portal, fibrosis centrilobular, y cirrosis) ,- necrosis (necrosis piecemeal y lobular, retracción lobular, retracción acidofílica, y degeneración de globo) ; inflamación (inflamación del tracto portal, agregados de linfoide portal, y distribución de la inflamación portal) ; cambios en el conducto biliar; y el índice Knodell (marcaciones de necrosis periportal, necrosis lobular, inflamación portal, fibrosis y actividad total de la enfermedad) . Las definiciones de cada etapa en el sistema METAVIR son como sigue: marcación: 0, sin fibrosis; marcación: 1, agrandamiento estrellado del tracto portal pero sin formación de septa; marcación: 2, agrandamiento del tracto portal con formación rara de septa; marcación: 3 numerosas septa sin cirrosis; y marcación: 4 cirrosis. El sistema de marcación de Knodell, también llamado el índice de Actividad de Hepatitis, clasifica especímenes en base a marcaciones en cuatro categorías de características histológicas: I. necrosis periportal y/o de puente; II. Degradación intralobular y necrosis focal; III. Inflamación portal; y IV. Fibrosis. En el sistema de etapas de Knodell, las marcaciones son como sigue: marcación: 0, sin fibrosis ,-marcación: 1, fibrosis suave (expansión del portal fibroso) ; marcación: 2, fibrosis moderada; marcación: 3, fibrosis severa (fibrosis de puente); y marcación: 4, cirrosis. Entre más alta es la marcación, más severo es el daño al tejido del hígado. Knodell (1981) Hepatol. 1:431. En el sistema de marcación Scheuer las marcaciones son como sigue: marcación: 0, sin fibrosis; marcación: 1 tractos portales fibróticos agrandados; marcación: 2, septa periportal o portal-portal, pero arquitectura intacta; marcación: 3, fibrosis con distorsión arquitectónica, pero sin cirrosis obvia; marcación: 4, cirrosis probable o definitiva. Scheuer (1991) J. Hepatol. 13:372. El sistema de marcación Ishak se describe en Ishak (1995) J. Hepatol. 22:696-699. Etapa 9, sin fibrosis; Etapa 1, expansión fibrosa de algunas áreas portales, con o sin septa fibrosa corta; etapa 2, expansión fibrosa de la mayoría de las áreas portales, con o sin septa fibrosa corta; etapa 3 , expansión fibrosa de la mayoría de las áreas portales con puenteo ocasional de portal a portal (P-P) ; etapa 4, expansión fibrosa de las áreas portales con marcado puenteo (P-P) así como portal-central (P-C) ; etapa 5, marcado puenteo (P-P y/o P-C) con nodulos ocasionales (cirrosis incompleta) ; etapa 6, cirrosis probable o definitiva. El beneficio de la terapia anti-fibrótica también puede medirse y evaluarse utilizando el sistema de marcación Child-Pugh que comprende un sistema de punto multicomponente en base a anormalidades en el nivel de bilirrubina en suero, el nivel de albúmina en suero, el tiempo de protrombina, la presencia y severidad de ascitos, y la presencia y severidad de encefalopatía. En base a la presencia y severidad de anormalidad de estos parámetros, los pacientes pueden ubicarse en una de tres categorías de severidad aumentada de la enfermedad clínica: A, B, o C. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que efectúa un cambio de una unidad o más en la etapa de fibrosis en base a biopsias del hígado pre y post-terapia. En modalidades particulares, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales reduce la fibrosis hepática por al menos una unidad en el sistema de marcación METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig o Ishak. De manera secundaria o indirectamente, los índices de función hepática también pueden utilizarse para evaluar la eficacia del tratamiento con un compuesto de la fórmula I . También puede medirse la evaluación morfométrica computarizada semi-automática del grado cuantitativo de fibrosis hepática en base a la coloración específica de colágeno y/o marcadores en suero de fibrosis hepática como una indicación de la eficacia de un método sujeto de tratamiento. Los índices secundarios de la función hepática incluyen pero no se limitan a, niveles de transaminasa en suero, tiempo de la protrombina, bilirrubina, conteo de plaquetas, presión portal, nivel de albúmina y evaluación de la marcación Child-Pugh. Una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad efectiva para aumentar el índice de la función hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 70%, o al menos aproximadamente 80% o más, en comparación con el índice de la función hepática en un individuo no tratado, o en un individuo tratado con placebo. Los expertos en la técnica pueden medir fácilmente tales índices de la función hepática, utilizando métodos de análisis estándar, muchos de los cuales se encuentran comercialmente disponibles, y se utilizan rutinariamente en aplicaciones clínicas. Los marcadores en suero de la fibrosis hepática también pueden medirse como una indicación de la eficacia de un método sujeto de tratamiento. Los marcadores en suero de fibrosis hepática incluyen pero no se limitan a, hialuronato, péptido procolágeno II de terminación N, dominio 7S de colágeno Tipo IV, péptido de procolágeno I de terminación C, y laminina. Los marcadores bioquímicos adicionales de fibrosis hepática incluyen c.-2-macroglobulina, haptoglobulina, gama globulina, apolipoproteína A y gama glutamil transpeptidasa. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad efectiva para reducir el nivel en suero de un marcador de fibrosis hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 70%, o al menos aproximadamente 80% o más, en comparación con el nivel del marcador en un individuo no tratado, o en un individuo tratado con placebo. Los expertos en la técnica pueden medir fácilmente tales marcadores en suero de la fibrosis hepática, utilizando métodos de análisis estándar, muchos de los cuales se encuentran comercialmente disponibles, y se utilizan rutinariamente en aplicaciones clínicas . Los métodos para medir los marcadores en suero incluyen métodos en base inmunológica, e.g., análisis inmunoabsorbentes enlazados a enzima (ELISA) , radioinmunoanálisis, y lo similar, utilizando un anticuerpo específico para un marcador en suero dado. También pueden utilizarse análisis cuantitativos de la reserva funcional del hígado para evaluar la eficacia del tratamiento con un agonista receptor de interferón y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona) . Estos incluyen: despeje con indocianina verde (ICG) , capacidad de eliminación de galactosa (GEC) , prueba de aliento de aminopirina (ABT) , despeje con antipirina, despeje con monoetilglicina-xilidida (MEG-X) y despeje con cafeína.

Como se utiliza en la presente, una "complicación asociada con la cirrosis del hígado" se refiere a un trastorno que es una secuela de una enfermedad hepática descompensada, i.e., o que se presenta subsecuentemente a, y como resultado del desarrollo de la fibrosis hepática, e incluye pero no se limita a, el desarrollo de ascitos, sangrado variceal, hipertensión portal, jaundice, insuficiencia hepática progresiva, encefalopatía, carcinoma hepatocelular, falla hepática que requiere transplante de hígado, y mortalidad relacionada con el hígado. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad efectiva para reducir la incidencia de (e.g., la probabilidad de que un individuo desarrolle) un trastorno asociado con cirrosis del hígado por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, o al menos aproximadamente 80% o más, en comparación con un individuo no tratado, o un individuo tratado con placebo. Los expertos en la técnica pueden fácilmente determinar si el tratamiento con un compuesto de la fórmula I, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es efectivo para reducir la incidencia de un trastorno asociado con cirrosis del hígado. La reducción en la fibrosis hepática aumenta la función hepática. Por tanto, la invención proporciona métodos para incrementar la función hepática, que implican generalmente la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales. Las funciones hepáticas incluyen, pero no se limitan a, síntesis de proteínas tales como proteínas en suero (e.g., albúmina, factores de revestimiento, alcalina fosfatasa, aminotransferasas (e.g., alanina transaminasa, aspartato transaminasa), 5' -nucleoosidasa, y-glutaminiltranspeptidasa, etc.), síntesis de bilirrubina, síntesis de colesterol, y síntesis de ácidos biliares; una función metabólica del hígado, incluyendo, pero sin limitarse a, metabolismo de carbohidratos, metabolismo de aminoácidos y amonio, metabolismo hormonal, y metabolismo de lípidos; destoxificación de drogas exógenas; una 'función hemodinámica, incluyendo, hemodinámica splanchnic y portal; y lo similar. Los expertos en la técnica pueden fácilmente establecer si aumenta la función hepática utilizando análisis muy establecidos de la función hepática. Por tanto, la síntesis de marcadores de la función hepática tales como albúmina, alcalina fosfatasa, alanina transaminasa, aspartato transaminasa, bilirrubina, y lo similar, puede evaluarse midiendo el nivel de estos marcadores en el suero, utilizando análisis inmunológicos y enzimáticos estándar. La circulación splanchnic y la hemodinámica portal pueden medirse mediante presión de cuña portal y/o resistencia utilizando métodos estándar. Las funciones metabólicas pueden medirse midiendo el nivel de amonio en suero. Puede determinarse si las proteínas en suero secretadas por el hígado se encuentran en un rango normal midiendo los niveles de tales proteínas utilizando análisis inmunológicos y enzimáticos estándar. Los expertos en la técnica conocen los rangos normales para tales proteínas en suero. Los siguientes son ejemplos no limitantes. El nivel normal de alanina transaminasa es de aproximadamente 45 IU por milímetro de suero. El rango normal de aspartato transaminasa es de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 unidades por litro de suero. La bilirrubina se mide utilizando análisis estándar. Los niveles normales de bilirrubina son comúnmente menores que aproximadamente 1.2 mg/dl. Los niveles de albúmina en suero se miden utilizando análisis estándar. Los niveles normales de albúmina en suero se encuentran en el rango de desde aproximadamente 35 hasta aproximadamente 55 g/1. La prolongación del tiempo de la protrombina se mide utilizando análisis estándar. El tiempo normal de protrombina es menor que aproximadamente 4 segundos más que el control . Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una que es efectiva para incrementar la función hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, o al menos aproximadamente 80% o más. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un. compuesto de la fórmula I y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad efectiva para reducir un nivel elevado de un marcador en suero de la función hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, o al menos aproximadamente 80% o más, o para reducir el nivel de marcador en suero de la función hepática a un rango normal. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es también una cantidad efectiva para incrementar un nivel reducido de un marcador en suero de la función hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, o al menos aproximadamente 60% o más, o para incrementar el nivel de marcador en suero de la función hepática a un rango normal . Agonistas del receptor de interferón Tipo I En cualquiera de los métodos antes descritos, en algunas modalidades, se administra un agonista del receptor de interferón Tipo I. Los agonistas del receptor de interferón Tipo I incluyen un IFN-a; un IFN-/3; un IFN-tau; un IF?-?; agonistas de anticuerpo específicos para un receptor de interferón Tipo I; y cualquier otro agonista de receptor de interferón Tipo I, incluyendo agonistas no polipéptido. Interferón-Alfa Puede utilizarse cualquier IF?-c. conocido en la presente invención. El término "interferón-alfa" como se utiliza en la presente se refiere a una familia de polipéptidos relacionados que inhiben la replicación viral y la proliferación celular y modulan la respuesta inmune. El término "IFN-c." incluye IFN-c. de origen natural, IFN-a sintético; IF?-a derivatizado (e.g., IF?-c. pegilado, IF?-c. glicosilado y lo similar) ; y análogos de IF?-c de origen natural o sintético; esencialmente cualquier IF?-c.- que tiene propiedades antivirales, como se describió para el IFN-c. de origen natural . Los alfa interferones adecuados incluyen, pero no se limitan a, IFN-c. de origen natural (incluyendo pero sin limitarse a, IF?-a2a de origen natural, IF?-c_2b) ; interferón recombinante alfa-2b tal como interferón Intron-A disponible de Schering Corporation, Kenilworth, ?J. ; interferón recombinante alfa-2a tal como interferón Roferon disponible de Hoffmann-La Roche, ?utley, ?J. ; interferón recombinante alfa-2C tal como Berofor alfa 2 interferón disponible de Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, Conn,; interferón alfa-nl, una mezcla purificada de alfa interferones naturales tales como Sumiferon disponible de Sumitomo, Japón o como Wellferon interferon alfa-nl (I?S) disponible de Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña; e interferón alfa-n3 una mezcla de alfa interferones naturales elaborada por Inferieron Sciences y disponible de Purdue Frederick Co., ?orwalk, Conn., bajo el nombre comercial de Alferon. El término "IF?-c." abarca también IF?-c. de consenso. El IF?-c_ de consenso (referido también como "CIF?" e "IF?-con" e "interferón de consenso" abarca, pero sin limitarse a las secuencias de aminoácidos designadas IFN-conl, IF?-con2 e IF?-con3 que se describen en las Patentes de E.U. Nos. 4,695,623 y 4,od97,471; y el interferón de consenso como se define por la determinación de una secuencia de consenso de alfa interferones de origen natural (e.g., Ingergen®, InterMine, Inc., Brisbane, Calif.). IFN-conl es el agente interferón de consenso en el producto Infergen® alfacón-1. El producto de interferón de consenso Infergen® se refiere en la presente por su nombre comercial (Infergen®) o por su nombre genérico (interferón alfacon-1) . Las secuencias de ADN que codifican para IFN-con pueden sintetizarse como se describió en las patentes antes mencionadas u otros métodos estándar. El uso de CIFN es de particular interés. También son adecuados para su uso en la presente invención los polipéptidos de fusión que comprenden un IF?-o; y un polipéptido heterólogo. Los polipéptidos IFN-c. de fusión adecuados incluyen, pero no se limitan a, Albuferon-alpha™ (un producto de fusión de albúmina humana e IFN-c_ ; Human Genome Sciences; ver, e.g., Osborn et al., (2002) J. Pharmacol. Exp. Therap. 303:540-546). También son adecuadas para su uso en la presente invención las formas de evasión de gen de IFN-c.. Ver, e,g., Masci et al., (2003) Curr. Oncol. Rep. 5:108-113. Interferón-Alfa pegilado El término "IF?-c." también abarca derivados de IF?-a> que se encuentran derivatizados (e.g., se encuentran químicamente modificados) para alterar ciertas propiedades tales como la vida media en suero. Como tal, el término "IFN-c." incluye IFN-a glicosilado; IFN-c. derivatizado con polietilen glicol ("IFN-a PEGilado") y lo similar. El IFN-c. PEGilado y los métodos para prepararlo se tratan, e.g., en las Patentes de E.U. Nos. 5,382,657; 5,981,709; y 5,951,974. El IFN-a; PEGilado abarca conjugados de PEG y cualquiera de las moléculas de IFN-ce antes descritas incluyendo, pero sin limitarse a, PEG conjugado a interferón alfa-2a (Roferon, Hoffman La Roche, Nutley, ?J.), interferón alfa 2b (Intron, Schering-Plough, Madison, ?J.), interferón alfa-2c (Berofor Alpha, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) ,- y el interferón de consenso definido por determinación de una secuencia de consenso de alfa interferones de origen natural (Infergen®, InterMune, Inc., Brisbane, Calif.). Cualguiera de los polipéptidos IF?-c. antes mencionados puede modificarse con uno o más residuos de polietilen glicol, i.e., PEGilados. La molécula PEG de un polipéptido IF?-o! PEGilado se conjuga a una o más cadenas de aminoácidos del polipéptido IF?-c_. En algunas modalidades, el IF?-c. PEGilado contiene un residuo PEG solo en un aminoácido. En otras modalidades, el IF?-c. PEGilado contiene un residuo PEG en dos o más aminoácidos, e.g., el IFN-c. contiene un residuo PEG unido a dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez diferentes residuos de aminoácido . El IF?-c. puede acoplarse directamente a PEG (i.e., sin un grupo de enlace) a través de un grupo aminoácido, un grupo sulfhidrilo, un grupo hidroxilo, o un grupo carboxilo. En algunas modalidades, el IFN-c. PEGilado se encuentra pegilado en o cerca de la terminación amino (terminación ?) del polipéptido IFN-a, e.g., el residuo PEG se encuentra conjugado al polipéptido IF?-c. en uno o más de los residuos de aminoácido desde el aminoácido 1 hasta el aminoácido 4, o del aminoácido 5 a aproximadamente el 10. En otras modalidades, el IF?-c. PEGilado se encuentra pegilado en uno o más residuos de aminoácido de aproximadamente 10 a aproximadamente 28. En otras modalidades, el IF?-a PEGilado se encuentra pegilado en o cerca de la terminación carboxilo (terminación C) del polipéptido IF?-c., e.g., en uno o más residuos de los aminoácidos 156-166 o de los aminoácidos 150 a 155. En otras modalidades, el IF?-c. PEGilado se encuentra pegilado en uno o más residuos de aminoácido en uno o más residuos de los aminoácidos 100-114. La derivatización de polietilen glicol de los residuos de aminoácido en o cerca de los dominios de sitio de enlace de receptor y/o activos de la proteína IFN-c. puede romper el funcionamiento de estos dominios . En ciertas modalidades de la invención, los aminoácidos en los cuales va a evitarse la PEGilación incluyen residuos de aminoácido del aminoácido 30 al aminoácido 40; y residuos de aminoácido del aminoácido 113 al aminoácido 149. En algunas modalidades, PEG se encuentra unido a IFN-c. a través de un grupo de enlace. El grupo de enlace es cualquier grupo de enlace biocompatible, en donde "biocompatible" indica que el compuesto o grupo es no tóxico y puede utilizarse in vitro o in vivo sin ocasionar daño, malestar, enfermedad, o muerte. PEG puede encontrarse unido al grupo de enlace, por ejemplo, a través de un enlace éter, un enlace éster, un enlace tiol, o un enlace amida. Los grupos de enlace biocompatibles adecuados incluyen, pero no se limitan a, un grupo éster, un grupo amida, un grupo imida, un grupo carbamato, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un carbohidrato, un grupo succinimida (incluyendo, por ejemplo, succinimidil succinato (SS) , succinimidil propionato (SPA) , succinimidil butanoato (SBA) , succinimidil carboximetilato (SCM) , succinimidil succinamida (SSA) , o N-hidroxi succinimida (NHS) , un grupo epóxido, un grupo oxicarbonilimidazolo (incluyendo, por ejemplo, carbonildimidazolo (CDI) , un grupo nitro fenilo (incluyendo, por ejemplo, nitrofenil carbonato (NPC) , o triclorofenil carbonato (TPC) , un grupo trisilato, un grupo aldehido, un grupo isocianato, un grupo vinilsulfona, un grupo tirosina, un grupo cisteína, un grupo histidina o una amina primaria. Los métodos para elaborar PEGs activados por éster, succinimidil propionato (SPA) y succinimidil butanoato (SBA) se describen en la Pat. de E.U. No . 5,672,662 (Harris et al. ,) y WO 97/03106. Se conocen en la técnica métodos para unir un PEG a un polipéptido IF?-c., y puede utilizarse cualquier método conocido. Ver, por ejemplo, Park et al., Anticancer Res. 1:373-376 (1981); Zaplilsky y Lee, Polyethylene Glycol Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J. M. Harris, ed., Plenum Press, NY, Capítulo 21 (1992); Patente de E.U. No . 5,965,265; Pat. de E.U. ?o . 5,672,662 (Harris et al.) y WO 97/03106. El IF?-c.. pegilado, y los métodos para su elaboración, se tratan e.g., en las Patentes de E.U. Nos. 5m3d2,657; 5,981,709; 5,985,265; y 5,951,974. El IFN-a pegilado abarca conjugados de PEG y cualquiera de las moléculas de IFN-c. anteriormente descritas, incluyendo, pero sin limitarse a, PEG conjugado a interferón alfa-2a (Roferon, Hoffman LaRoche, Nutley, N.J.), en donde Roferon PEGilado se conoce como Pegasys (Hoffman LaRoche) ; interferón alfa-2b (Intron, Schering-Plough, Madison N.J.), en donde Intron PEGilado se conoce como PEG-Intron (Schering-Plough) ; interferón alfa-2c (Berofor Alpha, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) ; e interferón de consenso (CIFN) como se define por determinación de una secuencia de consenso de alfa interferones de origen natural (Infergen®, InterMune, Inc., Brisbane, Calif.), en donde Infergen PEGilado se refiere como PEG-Infergen. En muchas modalidades, el PEG es una molécula PEG monometoxi que se reactiva con grupos amina primaria en el polipéptido IFN-c. . Se conocen en la técnica métodos para modificar polipéptidos con PEG monometoxi a través de una alquilación reductiva. Ver, e.g., Chamow et al., (1994) Bioconj . Chem. 5:133-140. En un ejemplo no limitante, PEG se enlaza a IFN-c. a través de un grupo de enlace SPA. Los esteres SPA de PEG, y métodos para elaborarlos se describen en la Patente de E.U: No . 5,672,662. Los enlaces SPA proporcionan un enlace a grupos amina libre del polipéptido IF?-ak Por ejemplo, una molécula PEG se une de manera covalente a través de un enlace que comprende un enlace amida entre un grupo propionil del residuo PEG y el grupo amino epsilon de un residuo lisina de superficie expuesta en el polipéptido IF?-o!. Tal enlace puede formarse, e.g., mediante condensación de un éster activado de ácido c_-metoxi omega propanoico de PEG (mPEGspa) . Como un ejemplo no limitante, un conjugado CIFN monopegilado preferido para su uso en la presente tiene un residuo PEG lineal de aproximadamente 30 kD unido a través de un enlace covalente al polipéptido CIF?, en donde el enlace covalente es un enlace amida entre un grupo propionil del residuo PEG y el grupo amino epsilon de un residuo lisina de superficie expuesta en el polipéptido CIFN, en donde el resido lisina de superficie expuesta se selecciona de lys31, lys50, lys71, lys84, lys121, lys122, lys134, lys135 y lys165, y el enlace amida se forma por condensación de un éster activado de ácido a-metoxi omega propanoico de PEG. Polietilen Glicol El polietilen glicol adecuado para conjugación a un polipéptido IF?-c. es soluble en agua a temperatura ambiente, y tiene la fórmula general R (0-CH-CH2)__0-R, en donde R es hidrógeno o un grupo protector tal como un grupo alguilo o alcanol, y en donde n es un entero de 1 a 1000. Cuando R es un grupo protector, tiene generalmente de 1 a 8 carbonos. En muchas modalidades, PEG tiene al menos un grupo hidroxilo, e.g., un grupo de terminación hidroxilo, cuyo grupo hidroxilo se modifica para generar un grupo funcional que es reactivo con un grupo amino, e.g., un grupo amino epsilon de un residuo lisina, un grupo amino libre en la terminación N de un polipéptido, o cualquier otro grupo amino tal como un grupo amino de asparagina, glutamina, arginina o histidina. En otras modalidades, PEG se derivatiza de manera que sea reactivo con grupos carboxilo libre en el polipéptido IFN-c. , e.g., el grupo carboxilo libre en la terminación carboxilo del polipéptido IF?-a. Los derivados de PEG adecuados que son reactivos con el grupo carboxilo libre en la terminación carboxilo de IFN-c. incluyen, pero no se limitan a P?G-amina, y derivados hidrazina de PEG (e.g. , PEG-NH-NH2) . En otras modalidades, PEG se derivatiza de tal manera que comprende un grupo ácido tiocarboxílico terminal, -COSH, que reacciona selectivamente con grupos amino para generar derivados amida. Debido a la naturaleza reactiva del ácido tio, se logra la selectividad de ciertos grupos amino sobre otros. Por ejemplo, -SH exhibe suficiente capacidad de grupo de abandono en la reacción con el grupo amino de terminación ? en condiciones de pH apropiadas de manera que los grupos e-amino en los residuos lisina se protonan y permanecen no nucleofílicos. Por otra parte, las reacciones bajo condiciones adecuadas de pH pueden hacer que algunos de los residuos lisina accesibles reaccionen con selectividad. En otras modalidades, el PEG comprende un éster reactivo tal como un ?-hidroxi succinimidato al final de la cadena PEG. Tal molécula PEG que contiene ?-hidroxi succinimidato reacciona con grupos amino selectos en condiciones particulares de pH tales como neutro 6.5-7.5. por ejemplo, los grupos amino de terminación N pueden modificarse selectivamente bajo condiciones de pH neutro. Sin embargo, si la reactividad del reactivo fuera extrema, también pueden reaccionar los grupos ?H2 accesibles de lisina. El PEG puede conjugarse directamente al polipéptido IFN-c. , o a través de un enlazador. En algunas modalidades, se agrega un enlazador al polipéptido IFN-c. , formando un polipép'tido IFN-c. modificado por el enlazador. Tales enlazadores proporcionan diversas funcionalidades, e.g., que los grupos reactivos tales como los grupos sulfhidrilo, amino o carboxilo acoplen el reactivo PEG al polipéptido IFN-Q! modificado por el enlazador. En algunas modalidades, el PEG conjugado al polipéptido IF?-c. es lineal. En otras modalidades, el PEG conjugado al polipéptido IF?-c. es ramificado. Los derivados de PEG ramificados tales como los descritos en la Pat . de E.U. ?o. 5,643,575, "star-PEGs" y los PEGs de brazos múltiples tales como los descritos en Shearwater Polymers, Inc., catálogo, "Polyethylene Glicol Derivatives 1997-1998", star PEGs se describen en la técnica incluyendo, e.g., en la Patente de E.U: ?o. 6,046,305. Se utiliza generalmente PEG que tiene un peso molecular en un rango de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 100 kDa, en donde el término "aproximadamente" , en el contexto de PEG, indica que en preparaciones de polietilen glicol, algunas moléculas pesan más, algunas menos, que el peso molecular definido. Por ejemplo, el PEG adecuado para su conjugación a IF?-c. tiene un peso molecular de desde aproximadamente 2 kDa hasta aproximadamente 5 kDa, desde aproximadamente 5 kDa hasta aproximadamente 10 kDa, desde aproximadamente 10 kDa hasta aproximadamente 15 kDa, desde aproximadamente 15 kDa hasta aproximadamente 20 kDa, desde aproximadamente 20 kDa hasta aproximadamente 25 kDa, desde aproximadamente 25 kDa hasta aproximadamente 30 kDa, desde aproximadamente 30 kDa hasta aproximadamente 40 kDa, desde aproximadamente 40 kDa hasta aproximadamente 50 kDa, desde aproximadamente 50 kDa hasta aproximadamente 60 kDa, desde aproximadamente 60 kDa hasta aproximadamente 70 kDa, desde aproximadamente 70 kDa hasta aproximadamente 80 kDa, desde aproximadamente dO kDa hasta aproximadamente 90 kDa, o desde aproximadamente 90 kDa hasta aproximadamente 100 kDa. Preparación de conjugados PEG-IFN-c. Como se trató anteriormente, el residuo PEG puede unirse, directamente o a través de un enlazador, a un residuo aminoácido en o cerca de la terminación N, internamente, o en o cerca de la terminación C del polipéptido IFN-c.. La conjugación puede llevarse a cabo en solución o en la fase sólida. Enlace en terminación N Se conocen en la técnica métodos para unir un residuo PEG a un residuo aminoácido en o cerca de la terminación N de un polipéptido IFN-o_. Ver e.g., Patente de E.U. No . 5,9d5,265. En algunas modalidades, se utilizan métodos conocidos para obtener selectivamente un IF?-c. químicamente modificado de terminación ?. Por ejemplo, puede utilizarse un método de modificación de proteína por alquilación reductiva que explota la reactividad diferencial de diferentes tipos de grupos amino primarios (lisina contra terminación ?) disponible para derivatización en una proteína particular. Bajo condiciones de reacción apropiadas, se logra una derivatización sustancialmente selectiva de la proteína en la terminación ? con un grupo carbonilo que contiene polímero. La reacción se lleva a cabo a un pH que permite tomar ventaja de las diferencias pKa entre los grupos e-amino de los residuos lisina y las del grupo a-amino del residuo de terminación ? de la proteína. Mediante tal unión por derivatización selectiva de un residuo PEG al IF?-c. se controla: la conjugación con el polímero que tiene lugar predominantemente en la terminación ? del IF?-c. y sin una modificación significativa de otros grupos reactivos, tales como los grupos amino de cadena lateral lisina. Enlace en terminación C Los procedimientos de acoplamiento específico a la terminación ? tales como los descritos en la Patente de E.U. ?o. 5,965,265 proporcionan predominantemente productos monoPEGilados . Sin embargo, los procedimientos de purificación ayudan a retirar el exceso de reactivos y los productos PEGilados menores multiplicados retiran los palipéptidos bloqueados de terminación N. En términos de terapia, tales procesos conducen a incrementos significativos en los costos de fabricación. Por ejemplo, el examen de la estructura de la muy caracterizada secuencia de aminoácidos de polipéptido CIFN Infergen® Alfacon-1, revela que la unión es de aproximadamente 5% en la terminación carboxilo y por tanto solo existe una secuencia principal de terminación C. por tanto, en algunas modalidades, no se utiliza el IFN-c. pegilado de terminación N; en su lugar, el polipéptido IFN-c. se encuentra pegilado en la terminación C. Un procedimiento sintético así como terapéutico efectivo para obtener un producto Infergen pegilado se contempla en consecuencia como sigue : Un reactivo PEG selectivo para la terminación C puede prepararse con o sin separadores. Por ejemplo, puede utilizarse como material de inicio polietilen glicol modificado como metil éter en un extremo y que tiene una función amino en el otro extremo. Puede llevarse a cabo la preparación u obtención de una carbodiimida soluble en agua como agente de condensación.

El acoplamiento de IFN-c. (e.g., Infergen® Alfacon-1 CIFN o interferón de consenso) con una carbodiimida soluble en agua como reactivo de condensación, se lleva a cabo generalmente - en un medio acuoso con un sistema de amortiguador adecuado a un pH óptimo para efectuar el enlace amida. Puede agregarse un PEG de alto peso molecular a la proteína de manera covalente para incrementar el peso molecular. Los reactivos seleccionados dependerán de estudios de optimización de proceso. Un ejemplo no limitante de un reactivo adecuado es EDAC o l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida. La solubilidad del agua de EDAC permite la adición directa a una reacción sin lá necesidad de disolución previa del solvente orgánico. El exceso de reactivo y la isourea formada como producto secundario de la reacción de reticulación son ambos solubles en agua y pueden retirarse fácilmente mediante diálisis o filtración en gel . Se prepara una solución concentrada de EDAC en agua para facilitar la adición de una pequeña cantidad molar a la reacción. La solución de reserva se prepara y se utiliza inmediatamente en vista de la naturaleza lábil al agua del reactivo. La mayoría de los protocolos sintéticos en la literatura sugieren que el medio óptimo de reacción se encuentra en un rango de pH entre 4.7 y 6.0. sin embargo, las reacciones de condensación proceden sin pérdidas significativas en rendimientos de hasta un pH de 7.5. puede utilizarse agua como solvente. En vista del uso contemplado de Infergen, el medio será preferentemente amortiguador de ácido 2- (N-morfolino) etano sulfónico pre-titulado a un pH de entre 4.7 y 6.0. Sin embargo, también puede utilizarse 0.1 M fosfato en el pH de 7-7.5 en vista del hecho de que el producto se encuentra en el mismo amortiguador. Las proporciones de PEG amina a molécula IFN-c. se optimizan de manera que el (los) residuo (s) carboxilo de terminación C se encuentren selectivamente pegilados para producir derivado (s) monopegilado (s) . Aunque el uso de PEG amina se ha mencionado anteriormente por nombre o estructura, tales derivados pretenden ser solo ejemplares, y también pueden utilizarse otros grupos tales como derivados hidrazina como PEG-NH-NH2 que también se condensarán con el grupo carboxilo de la proteína IF?-c.. Además de la fase acuosa, las reacciones también pueden conducirse en fase sólida. Puede seleccionarse el polietilen glicol de una lista de compuestos de un peso molecular que varía de 300-40000. La elección de los diversos polietilen glicoles también se dictará por la eficiencia de acoplamiento y el desempeño biológico del derivado purificado in vitro e in vivo, i.e., tiempos de circulación, actividades anti virales etc. Adicionalmente, pueden agregarse separadores adecuados a la terminación C de la proteína. Los separadores pueden tener grupos reactivos tales como SH, NH2 o COOH para acoplarse con el reactivo PEG apropiado para proporcionar los derivados IF?-c. de alto peso molecular. Puede diseñarse una metodología combinada de fase sólida/solución para la preparación de interferones pegilados de terminación C. por ejemplo, la terminación C de IFN-c. se extiende en una fase sólida utilizando un separador Gly-Gly-Cys -NH2 , y después se monopegila en solución utilizando un reactivo ditiopiridil-PEG activado de un peso molecular apropiado. Dado que el acoplamiento en la terminación C depende del bloqueo en la terminación ?, los procesos y productos contemplados serán benéficos con respecto al costo (un tercio de la proteína no se lava como en los métodos de pegilación en la terminación ?) y contribuirán a la economía de la terapia para tratar la infección por virus . Puede existir un grupo carboxilo más reactivo de residuos de aminoácidos en cualquier otra parte en la molécula para reactivarse con el reactivo PEG y conducir a la monopegilación en ese sitio o conducir a múltiples pegilaciones además de al grupo -COOH en la terminación C del IF?-c.. Se contempla que estas reacciones serán mínimas a causa de la libertad estérica en el extremo de terminación C de la molécula y a la obstrucción estérica impuesta por las carbodiimidas y los reactivos PEG tal como en moléculas de cadena ramificada. En consecuencia es el modo preferente de modificación de PEG para Infergen y proteínas similares tales, naturales o expresadas en un sistema huésped, que pueden haber bloqueado las terminaciones ? a grados variables para mejorar la eficiencia y mantener una mayor actividad biológica in vivo. Otro método para lograr la pegilación en la terminación C es como sigue . La selectividad de la pegilación en la terminación C se logra con un agente estéricamente obstruido que excluye las reacciones en los residuos carboxilo ya sea enterrados en las hélices o internamente en IFN-o_. Por ejemplo, un reactivo tal podría ser un PEG de cadena ramificada de -40 kd de peso molecular y su agente podría sintetizarse como sigue: OH3C- (CH2CH20)n-CH2CH2NH2 + ácido glutámico i.e., HOCO-CH2CH2CH(NH2) -COOH se condensa con un agente adecuado e.g., diciclohexil carbodiimida o EDC soluble en agua para proporcionar un agente PEG de cadena ramificada OH3C- (CH2CH20) n-CH2CH2NHCOCH (NH2) CH20CH3- (CH2CH20) n-CH2CH2NHCOCH2. o H_CO-(CH2CH20)n-CH2CH2N___+ HO I CI-CH2CH2CH-COOH CHNH2 EDAC H3C-0-(CH2CH20)„-CH2CH2NH-CO CHNH2 (CH2)2 H3C-?-(CH2CH20)n-CH2CH2 H-CO Este reactivo puede utilizarse en exceso para acoplar el grupo amino con el libre y flexible grupo carboxilo de IFN-c. para formar el enlace péptido.

Si se desea, el IFN-c. pegilado se separa del IFN-a no pegilado utilizando cualquier método conocido, incluyendo, pero sin limitarse a cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de exclusión por tamaño, y cualquier combinación de las mismas. Por ejemplo, cuando el conjugado PEG- IFN-a es un IFN-c. monopegilado, los productos se separan primero mediante cromatografía de intercambio iónico para obtener material que tiene una carga característica del material monopegilado (pueden encontrarse presentes otros materiales monopegilados que tienen la misma carga aparente) , y después los materiales monopegilados se separan utilizando cromatografía de exclusión por tamaño. IFN-jS El término interferón-beta ("IFN-/3") incluye polipéptidos IFN-/3 de origen natural, polipéptidos IFN-/3 de origen no natural; y análogos de IFN-ß de origen natural o no natural que retienen la actividad antiviral de un IFN-original de origen natural o no natural . . Puede suministrarse cualquiera de una variedad de beta interferones mediante el método de suministro continuo de la presente invención. Los beta interferones adecuados incluyen, pero no se limitan a, IFN-3 de origen natural; IFN- la, e.g., Avonex® (Biogen, Inc.) y Rebif® /Serono, SA) ; IFN-/31b (Betaseron®,- Berlex) ; y lo similar. La formulación de IFN-/3 puede comprenden una especie N bloqueada, en donde el aminoácido de terminación N se acila con un grupo acilo, tal como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo malonilo y lo similar. También es adecuado para su uso un IFN-/3 de consenso. Los polipéptidos IFN-/3 pueden producirse mediante cualquier método conocido. Las secuencias de ADN que codifican para IFN-/3 pueden sintetizarse utilizando métodos estándar. En muchas modalidades, los polipéptidos IFN-/3 son los productos de expresión de secuencias de ADN fabricadas transformadas o transfectadas en los huéspedes bacteriales, e.g., E. coli, o en células huésped eucarióticas (e.g., levadura; células de mamífero; tales como células CHO; y lo similar) . En estas modalidades, el IFN-/3 es (IFN-recombinante" . Cuando la célula huésped es una célula huésped bacterial, el IF?-/3 se modifica para comprenden una metionina de terminación ?. Debe entenderse que el IF?-/3 como se describe en la presente puede comprender uno o más residuos aminoácido modificados, e.g., glicosilaciones, modificaciones químicas, y lo similar. IF?-tau El término interferón-tau incluye polipéptidos IF?-tau de origen natural, polipéptidos IF?-tau de origen no natural; y análogos de IF?-tau de origen natural o no natural que retienen la actividad antiviral de un IF?-tau original de origen natural o no natural . Los interferones tau adecuados incluyen, pero no se limitan a IFN-tau de origen natural; Tauferon® (Pepgen Corp.); y lo similar. IFN-tau puede comprender una secuencia de aminoácidos como se define en cualquiera de los Nos . de Acceso GenBank P15696; P56d2d; P56d32; P56d29; P56831; Q29429; Q28595; Q2d594; S0d072; Q08071; Q0d070; Q0d053; P56d30; P2dl69; P2dl72; y P28171. La secuencia de cualquier polipéptido IFN-tau conocido puede alterarse de diversas maneras conocidas en la técnica para generar cambios objetivo en la secuencia. Un polipéptido variante será comúnmente sustancialmente similar a las secuencias proporcionadas en la presente, i.e., diferirá por al menos un aminoácido, y puede diferir por al menos dos pero no más de aproximadamente diez aminoácidos . Los cambios en la secuencia pueden ser sustituciones, inserciones, o supresiones. Las sustituciones de aminoácido conservadoras incluyen típicamente sustituciones dentro de los siguientes grupos: (glicina, alanina) ; (valina, isoleucina, leucina) ; (ácido aspártico, ácido glutámico) ,- (asparagina, glutamina) ; (serina, treonina) ; (lisina, arginina) , o (fenilalanina, tirosina) . Las modificaciones de interés que pueden o no alterar la secuencia de aminoácidos primaria incluyen derivatización química de polipéptidos, e.g., acetilación o carboxilación; cambios en la secuencia de aminoácidos que introducen o retiran un sitio de glicosilación; cambios en la secuencia de aminoácidos que hacen a la proteína susceptible a pegilación; y lo similar. También se incluyen modificaciones de glicosilación, e.g., aquellas hechas modificando los patrones de glicosilación de un polipéptido durante su síntesis y procesamiento o en etapas de procesamiento adicionales; e.g., exponiendo el polipéptido a enzimas que afectan la glicosilación, tales como enzimas de glicosilación de mamífero o de desglicosilación. También se contemplan secuencias que tienen residuos de aminoácido fosforilados, e.g., fosfotirosina, fosfoserina, o fosfotreonina. La formulación de IFN-tau puede comprender una especie de bloqueo N, en donde el aminoácido de terminación N se acila con un grupo acilo, tal como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo malonilo, y lo similar. También es aceptable para su uso un IFN-tau de consenso. Los polipéptidos IFN-tau pueden producirse mediante cualquier método conocido. Las secuencias de ADN que codifican para IF?-tau pueden sintetizarse utilizando métodos estándar. En muchas modalidades, los polipéptidos IF?-tau son los productos de expresión de secuencias de ADN fabricadas transformadas o transfectadas en huéspedes bacteriales, e.g., E. coli, o en células huésped eucarióticas (e.g., levadura; células de mamífero, tales como células CHO; y lo similar) . En estas modalidades, si el IFN-tau es "IFN-tau recombinante" . Cuando la célula huésped es una célula huésped bacterial, el IFN-tau se modifica para comprender una metionina de terminación N. Debe entenderse que IFN-tau como se describe en la presente puede comprender uno o más residuos modificados, e.g., glicosilaciones, modificaciones químicas, y lo similar. IFN-? El término interferón-omega ("IFN-?") incluye polipéptido IFN-? que son de origen natural; polipéptidos IFN-? de origen no natural; y análogos de IFN-? de origen natural o de origen no natural que retienen la actividad antiviral de un IFN-? original de origen natural o de origen no natural . Cualquier interferón omega conocido puede suministrarse mediante el método de suministro continuo de la presente invención. Los IFN-? adecuados incluyen pero no se limitan a, IFN-? de origen natural; IFN-? recombinante, e.g., Biomed 510 (BioMedicines) ; y lo similar. IFN-? puede comprender una secuencia de aminoácidos como se define en el GenBank No. de Acceso NP_00216d ; o AAA70091. La secuencia de cualquier polipéptido IF?-? conocido puede alterarse de diversas maneras conocidas en la técnica para generar cambios objetivo en la secuencia. Un polipéptido variante será sustancialmente similar a las secuencias proporcionadas en la presente, i.e., diferirá al menos en un aminoácido, y puede diferir en al menos dos pero no más de diez aminoácidos. Los cambios en la secuencia pueden ser sustituciones, inserciones o supresiones. Las sustituciones de aminoácido conservadoras incluyen típicamente sustituciones dentro de los siguientes grupos : (glicina, alanina) ; (valina, isoleucina, leucina) ; (ácido aspártico, ácido glutámico) ; (asparagina, glutamina) ; (serina, treonina) ; (lisina, arginina) , o (fenilalanina, tirosina) . Las modificaciones de interés que pueden o no alterar la secuencia de aminoácidos primaria incluyen derivatización química de polipéptidos, e.g., acetilación o carboxilacion; cambios en la secuencia de aminoácidos que introducen o retiran un sitio de glicosilación; cambios en la secuencia de aminoácidos que hacen a la proteína susceptible a pegilación; y lo similar. También se incluyen modificaciones de glicosilación, e.g., aquellas hechas modificando los patrones de glicosilación de un polipéptido durante su síntesis y procesamiento o en etapas de procesamiento adicionales; e.g., exponiendo el polipéptido a enzimas que afectan la glicosilacíón, tales como enzimas de glicosilación de mamífero o de desglicosilación. También se contemplan secuencias que tienen residuos de aminoácido fosforilados, e.g., fosfotirosina, fosfoserina, o fosfotreonina. La formulación de IFN-? puede comprender una especie de bloqueo N, en donde el aminoácido de terminación N se acila con un grupo acilo, tal como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo malonilo, y lo similar. También es aceptable para su uso un IFN-? de consenso. Los polipéptidos IF?-? pueden producirse mediante cualquier método conocido. Las secuencias de AD? que codifican para IF?-? pueden sintetizarse utilizando métodos estándar. En muchas modalidades, los polipéptidos IFN-? son los productos de expresión de secuencias de ADN fabricadas transformadas o transfectadas en huéspedes bacteriales, e.g., E. coli, o en células huésped eucarióticas (e.g., levadura; células de mamífero, tales como células CHO; y lo similar) .

En estas modalidades, si el IF?-? es "IF?-? recombinante".

Cuando la célula huésped es una célula huésped bacterial, el IF?-? se modifica para comprender una metionina de terminación ?. Debe entenderse que IFN-? como se describe en la presente puede comprender uno o más residuos modificados, e.g., glicosilaciones, modificaciones químicas, y lo similar.

Agonistas del receptor de interferón Tipo III En cualquiera de los métodos antes descritos, el agonista del receptor de interferón es en algunas modalidades, un agonista de un receptor de interferón Tipo III (e.g., "un agonista interferón Tipo III"). Los agonistas interferón Tipo III incluyen un polipéptido IL-2db; y un polipéptido IL-28a; y un polipéptido IL-29; anticuerpo específico para un receptor de interferón Tipo III; y cualquier otro agonista de receptor de interferón Tipo III, incluyendo agonistas no polipéptido. IL-28A, IL-28B e IL-29 (referidos colectivamente en la presente como "interferones Tipo III" o IFNs Tipo III) se describen en Sheppard et al., (2003) Nature 4:63-6d. Cada polipéptido se enlaza a un receptor heterodimérico que consiste de cadena ß del receptor IL-10 y c. del receptor IL-2d. Sheppard et al., (2003) supra. Las secuencias de aminoácidos de IL-28A, IL-28B e IL-29 se encuentran bajo los números de acceso GenBank ?PJ742150, NPJ742151 , y ?P_742152, respectivamente . La secuencia de aminoácidos de un polipéptido IFN Tipo III puede alterarse de diversas maneras conocidas en la técnica para generar cambios objetivo en la secuencia. Un polipéptido variante será comúnmente sustancialmente similar a las secuencias proporcionadas en la presente, i.e., diferirá por al menos un aminoácido, y puede diferir por al menos dos pero no más de aproximadamente diez aminoácidos . Los cambios en la secuencia pueden ser sustituciones, inserciones, o supresiones. Pueden utilizarse mutaciones de exploración que introducen sistemáticamente alanina, u otros residuos, para determinar aminoácidos clave. Las sustituciones de aminoácido específicas de interés incluyen cambios conservadores y no conservadores . Las sustituciones de aminoácidos conservadoras incluyen típicamente sustituciones dentro de los siguientes grupos: (glicina, alanina) ; (valina, isoleucina, leucina) ,- (ácido aspártico, ácido glutámico) ; (asparagina, glutamina) ; (serina, treonina) ; (lisina, arginina) , o (fenilalanina, tirosina) . Las modificaciones de interés que pueden o no alterar la secuencia de aminoácidos primaria incluyen derivatización química de polipéptidos, e.g., acetilación o carboxilacion; cambios en la secuencia de aminoácidos que introducen o retiran un sitio de glicosilación; cambios en la secuencia de aminoácidos que hacen a la proteína susceptible a pegilación; y lo similar. También se incluyen modificaciones de glicosilación, e.g., aquellas hechas modificando los patrones de glicosilación de un polipéptido durante su síntesis y procesamiento o en etapas de procesamiento adicionales; e.g., exponiendo el polipéptido a enzimas que afectan la glicosilación, tales como enzimas de glicosilación de mamífero o de desglicosilación. También se contemplan secuencias que tienen residuos de aminoácido fosforilados, e.g., fosfotirosina, fosfoserina, o fosfotreonina.

Se encuentran incluidos en la invención sujeto polipéptidos que se han modificado utilizando técnicas químicas ordinarias a fin de mejorar su resistencia a la degradación proteolítica, para optimizar las propiedades de solubilidad, o para hacerlos más adecuados como agente terapéutico. Para ejemplos, la estructura del péptido puede ciclarse para mejorar la estabilidad (ver Friedler et al., (2000) J. Biol. Chem., 275 :237d3-237d9) . Pueden utilizarse análogos que incluyen residuos diferentes a los aminoácidos L de origen natural, e.g., aminoácidos D o aminoácidos sintéticos de origen no natural. La proteína puede pegilarse para mejorar la estabilidad. Los polipéptidos pueden fusionarse a albúmina. Los polipéptidos pueden prepararse mediante síntesis in vitro, utilizando métodos convencionales conocidos en la técnica, mediante métodos recombinantes, o pueden aislarse de células inducidas o que producen naturalmente la proteína. La secuencia particular y la manera de preparación se determinará por conveniencia, economía, pureza requerida y lo similar. Si se desea, pueden introducirse diversos grupos en el polipéptido durante la síntesis o durante la expresión, que permiten el enlace a otras moléculas o a una superficie. Por tanto, pueden utilizarse cisteínas para elaborar tioéteres, histidinas para enlace a un complejo de ion de metal, grupos carboxílicos para formar amidas o esteres, grupos amino para formar amidas, y lo similar. Agonistas del receptor de interferón Tipo II Los agonistas del receptor de interferón Tipo II incluyen cualquier ligante de origen natural o de origen no natural de un receptor de interferón humano Tipo II que se enlaza a y ocasiona transducción de señal a través del receptor. Los agonistas del receptor de interferón Tipo II incluyen interferones, incluyendo interferones de origen natural, interferones modificados, interferones sintéticos, interferones pegilados, proteínas de fusión que comprenden un interferón y una proteína heteróloga, interferones de evasión; anticuerpo específico para un receptor de interferón; agonistas químicos no péptido; y lo similar. Un ejemplo específico de agonista del receptor de interferón Tipo II es IFN-? y sus variantes. Aunque la presente invención ejemplifica el uso de un polipéptido IFN-?, será fácilmente aparente que puede utilizarse cualquier agonista del receptor de interferón Tipo II en un método sujeto. Interferón gama Puede accederse a las secuencias de ácido nucleico que codifican para polipéptidos IFN-? a partir de bases de datos públicas, e.g., Genbank, publicaciones periódicas, etc. aunque son de interés diversos polipéptidos IFN-? de mamífero para el tratamiento de enfermedades humanas, se utilizará generalmente la proteína humana. La secuencia humana de codificación de IFN-? puede encontrarse en los números de acceso del GenBank X13274; V00543; y NM_000619. La secuencia genómica correspondiente puede encontrarse en los números de acceso del GenBank J00219; M37265 y V00536. Ver, por ejemplo, Gray et al., (1982) Nature 295:501 (Genbank X13274) ; y Rinderknecht et al., (1984) J. B. C. 259:6790. El IFN-?lb (Actimmune®, interferón humano) es un polipéptido monocatenario de 140 aminoácidos. Se elabora de manera recombinante en E. coli y se encuentra no glicosilado. Rinderknecht et al., (1984) J. Biol. Chem. 259:6790-6797. El IFN-? recombinante, como se trata en la Patente de E. U. No . 6,497,871 también es adecuado para su uso en la presente. El IF?-? que se utiliza en los métodos de la presente invención pueden ser cualquier IF?-? natural, IF?-? recombinante y sus derivados mientras que tengan una actividad de IF?-?, particularmente una actividad de IF?-? humano. El IFN-? humano exhibe las propiedades antivirales y anti proliferativas características de los interferones, así como un número de otras actividades inmunomoduladoras, como se conoce en la técnica. aunque IF?-? se basa en las secuencias proporcionadas anteriormente, la producción de la proteína y el proceso proteolítico puede dar como resultado sus variantes de procesamiento. La secuencia no procesada proporcionada por Gray et al., supra, consiste de 166 aminoácidos (aa) . Aunque se creyó originalmente que el IFN-? recombinante producido en E. coli era de 146 aminoácidos, (iniciando en el aminoácido 20) , se encontró subsecuentemente que el IFN-? humano natural se divide después del residuo 23 para producir una proteína 143 aa, o 144 aa si la metionina de terminación se encuentra presente, como se requiere para la expresión en bacterias. Durante la purificación, la proteína madura puede dividirse adicionalmente en la terminación C después del residuo 162 (refiriéndose a la secuencia de Gray et al) , dando como resultado una proteína de 139 aminoácidos o al40 aminoácidos si se encuentra presente la metionina inicial, e.g., si se requiere para la expresión en bacterias . La metionina de terminación N es un artefacto codificado por la señal AUG del ARNm de translación "inicio" que, en el caso particular de la expresión en E. coli, . No se procesa. En otros sistemas microbiales o sistemas de expresión eucarióticos, puede retirarse la metionina. Para su uso en los métodos sujeto, puede utilizarse cualquier péptido de IFN-? natural, sus modificaciones y variantes, o una combinación de uno o más péptidos. Los péptidos IFN-? de interés incluyen fragmentos y pueden truncarse de varias maneras en la terminación carboxilo relativo a la secuencia completa. Tales fragmentos continúan exhibiendo las propiedades características del interferón gama humano, mientras que se encuentren presentes los aminoácidos 24 hasta aproximadamente 149 (numeración de los residuos del polipéptido no procesado) . Las secuencias extrañas pueden sustituirse por la secuencia de aminoácidos siguiente al aminoácido 155 sin pérdida de actividad. Ver, por ejemplo, Patente de E.U. No. 5,690,925. Los residuos de IFN-? natural incluyen moléculas que se extienden variadamente desde los residuos de aminoácido 24-150; 24-151; 24-152; 24-153, 24-155; y 24-157. Puede utilizarse en los métodos presentes cualquiera de estas variantes y otras variantes conocidas en la técnica y que tienen una actividad de IFN-?. La secuencia de un polipéptido IFN-? puede alterarse de diversas maneras conocidas en la técnica para generar cambios objetivo en la secuencia. Un polipéptido variante será comúnmente sustancialmente similar a las secuencias proporcionadas en la presente, i.e., diferirá por al menos un aminoácido, y puede diferir por al menos dos pero no más de aproximadamente diez aminoácidos. Los cambios en la secuencia pueden ser sustituciones, inserciones, o supresiones. Pueden utilizarse mutaciones de exploración que introducen sistemáticamente alanina, u otros residuos, para determinar aminoácidos clave. Las sustituciones de aminoácido específicas de interés incluyen cambios conservadores y no conservadores . Las sustituciones de aminoácidos conservadoras incluyen típicamente sustituciones dentro de los siguientes grupos: (glicina, alanina); (valina, isoleucina, leucina) ; (ácido aspártico, ácido glutámico) ,- (asparagina, glutamina) ; (serina, treonina) ; (lisina, arginina) , o (fenilalanina, tirosina) . Las modificaciones de interés que pueden o no alterar la secuencia de aminoácidos primaria incluyen derivatización química de polipéptidos, e.g., acetilación o carboxilación; cambios en la secuencia de aminoácidos que introducen o retiran un sitio de glicosilación; cambios en la secuencia de aminoácidos que hacen a la proteína susceptible a pegilación; .y lo similar. En una modalidad, la invención contempla el uso de variantes de IFN-? con uno o más sitios de origen no natural de glicosilación y/o pegilación que se fabrican para proporcionar polipéptidos derivatizados con glicosil y/o PEG con despeje en suero reducido tales como las variantes del polipéptido IFN-? descritas en la Publicación Internacional de Patente No. WO 01/36001. También se incluyen modificaciones de glicosilación, e.g., aquellas hechas modificando los patrones de glicosilación de un polipéptido durante su síntesis y procesamiento o en etapas de procesamiento adicionales; e.g., exponiendo el polipéptido a enzimas que afectan la glicosilación, tales como enzimas de glicosilación de mamífero o de desglicosilación. También se contemplan secuencias que tienen residuos de aminoácido fosforilados, e.g., fosfotirosina, fosfoserina, o fosfotreonina . Se encuentran incluidos en la invención sujeto polipéptidos que se han modificado utilizando técnicas químicas ordinarias a fin de mejorar su resistencia a la degradación proteolítica, para optimizar las propiedades de solubilidad, o para hacerlos más adecuados como agente terapéutico. Para ejemplos, la estructura del péptido puede ciclarse para mejorar la estabilidad (ver Friedler et al., (2000) J. Biol. Chem., 275:23783-23769). Pueden utilizarse análogos que incluyen residuos diferentes a los aminoácidos L de origen natural, e.g., aminoácidos D o aminoácidos sintéticos de origen no natural. La proteína puede pegilarse para mejorar la estabilidad. Los polipéptidos pueden prepararse mediante síntesis in vitro, utilizando métodos convencionales conocidos en la técnica, mediante métodos recombinantes, o pueden aislarse de células inducidas o que producen naturalmente la proteína. La secuencia particular y la manera de preparación se determinará por conveniencia, economía, pureza requerida y lo similar. Si se desea, pueden introducirse diversos grupos en el polipéptido durante la síntesis o durante la expresión, que permiten el enlace a otras moléculas o a una superficie. Por tanto, pueden utilizarse cisteínas para elaborar tioéteres, histidinas para enlace a un complejo de ion de metal, grupos carboxílicos para formar amidas o esteres, grupos amino para formar amidas, y lo similar. Los polipéptidos también pueden aislarse y purificarse de acuerdo con métodos convencionales de síntesis recombinantes. Puede prepararse un lisato del huésped de expresión y purificar el lisato utilizando HPLC, cromatografía de exclusión de tamaño, electroforesis de gel, cromatografía de afinidad; u otra técnica de purificación. En mayor medida, las composiciones utilizadas comprenderán al menos 20% por peso del producto deseado, más comúnmente al menos aproximadamente 75% por peso, preferentemente comúnmente al menos aproximadamente 95% por peso, y para propósitos terapéuticos, comúnmente al menos aproximadamente 99.5% por peso en relación con los contaminantes relacionados al método de preparación del producto y su purificación. Comúnmente, los porcentajes se basarán en el total de proteína. Pirfenidona y sus Análogos Se describe pirfenidona (5-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona) y análogos de pirfenidona específicos para el tratamiento de condiciones fibróticas. Una "condición fibrótica" es una dócil al tratamiento mediante la administración de un compuesto que tiene actividad anti- fibrótica . Pirfenidona Análogos de pirfenidona U.A ?.B Descripciones para Sustituyentes , R2/ X Rx : carbocíclico (saturado e insaturado), heterocíclico (saturado o insaturado) , alquilos (saturados e insaturados) . Los ejemplos incluyen fenilo, bencilo, pirimidilo, naftilo, indolilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, ciciohexilo, piperidilo, pirrolidilo, morfolinilo, ciclohexenilo, butadienilo y lo similar. Rx puede incluir además sustituciones en los residuos carbocíclico o heterocíclico con sustituyentes tales como halógeno, nitro, amino, hidroxilo, alcoxi, carboxilo, ciano, tio, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo y sus combinaciones, por ejemplo, 4-nitrofenilo, 3-clorofenilo, 2 , 5-dinitrofenilo, 4-metoxifenilo, 5-metil-pirrolilo, 2,5-diclorociclohexilo, guanidil-ciclohexenilo y lo similar. R2 : alquilo, carbocíclico, arilo, heterocíclico. Los ejemplos incluyen: metil, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, 4-nitrofenilo, tienilo y lo similar. X: puede ser cualquier número (de 1 a 3) de sustituyentes en el anillo carbocíclico o heterocíclico. Los sustituyentes pueden ser el mismo o diferente. Los sustituyentes pueden incluir hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, halo, nitro, carboxilo, hidroxilo, ciano, amino, tio, alquilamino, haloarilo y lo similar. Los sustituyentes pueden sustituirse opcionalmente además con 1-3 sustituyentes del grupo que consiste de grupos alquilo, arilo, nitro, alcoxi, hidroxilo, y halo. Los ejemplos incluyen: metilo, 2 , 3-dimetilo, fenilo, p-tolilo, 4-cloroenilo, 4-nitrofenilo, 2 , 5-diclorofenilo, furilo, tienilo y lo similar. Ejemplos específicos incluyen los compuestos listados en la Tabla 1 : Tabla 1 IA IIB 5-metil-l- (2'piridil) -2- (lH)piridina, 6-metil-l-fenil-3- (1H) iridona.

Las Pat. de E.U. Nos. 3,974,281; 3,839,346; 4,042,699; 4,052,509; 5,310,562; 5,518,729; 5,716,632; y 6,090,822 describen métodos para la síntesis y formulación de pirfenidona y análogos de pirfenidona específicos en composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en los métodos de la presente invención. Thymosin-c. (Zadaxin™; disponible de SciClone Pharmaceuticals, Inc., San Mateo, CA) es una forma sintética de timosina alfa 1, una hormona encontrada naturalmente en la circulación y producida por la glándula timo. Thymosin-o; incrementa la actividad de las células T y las células NK. Zadaxin™ formulado para inyección subcutánea es una preparación liofilizada estéril purificada de timosina alfa 1 químicamente sintetizada idéntica a la timosina alfa 1 humana. Timosina alfa 1 es un polipéptido acetilado con la siguiente secuencia: Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH, y que tiene un peso molecular de 3,108 daltons. La preparación liofilizada contiene 1.6 mg de timosina-c. sintética, 50 mg de manitol, y amortiguador de fosfato de sodio para ajustar el pH a 6.8. Ribavirina Ribavirina, l-/3-D-ribofuranosil-lH-l, 2 ,4-triazolo- 3-carboxamida, es un análogo nucleósido disponible de ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif., y se describe en el Merck Index, compuesto No. 8199, Décima primera edición. Su fabricación y formulación se describe en la Pat. de E.U. No. 4,211,771. La invención contempla también el uso de derivados de ribavirina (ver, e.g., Pat. de E.U. No. 6,277,830). La ribavirina puede administrarse oralmente en forma de cápsula o tableta. Por supuesto, se contemplan otros tipos de administración de ribavirina, según se encuentren disponibles, tales como rocío nasal, transdérmicamente, por supositorio, por una forma de dosis de liberación sostenida, etc. Cualquier forma de administración funcionará mientras que se suministren las dosis apropiadas sin destruir el ingrediente activo . Ribavirina se administra generalmente en una cantidad que fluctúa de aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 700 a aproximadamente 900 mg al día. En algunas modalidades, ribavirina se administra durante todo el curso de la terapia con inhibidor NS3. Levovirina Levovirina es el L-enantiómero de ribavirina, y exhibe la propiedad de mejorar la respuesta inmune de Thl sobre la respuesta inmune de Th2. Levovirina se fabrica por ICN Pharmaceuticals. Levovirina tiene la siguiente estructura: Viramidina Viramidina es un derivado de 3-carboxamidina de ribavirina, y actúa como una prodroga de ribavirina. Se convierte eficientemente en ribavirina mediante adenosinas deaminasas . Viramidina tiene la siguiente estructura: Análogos de nucleósido Los análogos de nucleósido adecuados para su uso en una terapia de combinación sujeto incluyen, pero no se limitan a, ribavirina, levovirina, viramidina, isatoribina, un nucleósido de L-ribofuranosil descrito en la Patente de E.U. No. 5,559,101 y abarcado por la Fórmula I de la Patente de E.U. No. 5,559,101 (e.g., l-/3-L-ribofuranosiluracilo, 1-/3-L-ribofuranosil-5-fluoroacilo, l-/3-L-ribofuranosilcitosina, 9-/3-L-ribofuranosiladenina, 9-/3~L-ribofuranosilhipoxantina, 9-/3-L-ribofuranosilguanidina, 9-/3-L-ribofuranosil-6-tioguanina, 2-amino-c_-L-ribofuranl [IX 2 ' :4, 5] oxazolina, 0202-anhidro-1-c.-L-ribofuranosiluracilo, 1-.-L-ribofuranosiluracilo, 1- (2 , 3 , 5-tri-O-benzoil-a-ribofuranosil) -4-tiouracilo, l-c.-L-ribofuranosil-5-fluoroacilo, 2 -amino-/3-arabinofurano [1' , 2 ' : 4, 5] oxazolina, 0202-anhidro-/3-L_arabinofuranosiluracilo, 2' -deoxi- -L-uridina, 3' 5' -Di~0-benzoil-4-tio-3-L-uridina, 2 ' -deoxi-/3-L-citidina, 2 ' -deoxi-/3-L-4-tiouridina, 2' -deoxi-/3-L-timidina, 2 ' -deoxi-/3-L-5-fluorouridina, 2 ' 3 ' -dideoxi-/3-L-uridina, 2'-deoxi-d-L-5-fluorouridina, y 2 ' -deoxi-/3-L-inosina) : un compuesto descrito en la Patente de E.U. No. 6,423,695 y abarcado por la Fórmula I de la Patente de E.U. No. 6,423,695; un compuesto descrito en la Publicación de Patente de E.U. No. 2002/0056635, y abarcado por la fórmula 1 de la Publicación de Patente de E.U. No. 2002/0058635; un análogo de nucleósido descrito en la WO 01/90121 A2 (Idenix) ; un análogo de nucleósido descrito en la WO 02/069903 A2 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.); un análogo de nucleósido descrito en la WO 02/057287 A2 o WO 02/057425 A2 (ambos de Merck/lsis) ; y lo similar. Antagonistas TNF En algunas modalidades, el método sujeto comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 y una cantidad efectiva de un antagonista de necrosis de tumor factor-a (TNF-c_) . Los antagonistas TNF-c. adecuados para su uso en la presente incluyen agentes que disminuyen el nivel de síntesis de TNF-c., agentes que bloquean o inhiben el enlace de TNF-c. a un receptor TNF-c. (TNFR) , y agentes que bloquean o inhiben la transducción de señal mediada por TNFR. A menos que se defina expresamente de otra manera, toda referencia a un "antagonista TNF-c." o "antagonista TNF" en la presente, se entenderá que significa un antagonista TNF-o; diferente de pirfenidona o un análogo de pirfenidona. Como se utilizan en la presente, los términos "polipéptido receptor de TNF" y polipéptido TNF" se refieren a polipéptidos derivados de T?FR (de cualquier especie) que son capaces de enlazarse a T?F. Se han descrito dos TNFRs distintos de superficie celular: T?FR Tipo II (o TNFR p75 o T?FRII) y T?FR Tipo I (o T?FR p55 o TNFRI) . El T?FR p75 humano maduro de longitud total es una glicoproteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 75-80 kilodaltons (kD) . El T?FR p55 humano maduro de longitud total es una glicoproteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 55-60 kD. Los polipéptidos T?FR ejemplares se derivan de T?FR Tipo I y/o de T?FR Tipo II . El T?FR soluble incluye polipéptido T?FR p75; fusiones de T?FR p75 con socios de fusión heterólogos, e.g., la porción Fc de una inmunoglobulina . El polipéptido T?FR puede ser un T?FR intacto o un fragmento adecuado de TNFR. La Pat. de E.U. No. 5,605,690 proporciona ejemplos de polipéptidos TNFR, incluyendo polipéptidos TNFR solubles, apropiados para su uso en la presente invención. En muchas modalidades, el polipéptido TNFR comprende un dominio extracelular de T?FR. En algunas modalidades, el polipéptido T?FR es un polipéptido de fusión que comprende un dominio extracelular de TNFR enlazado a un dominio constante de una molécula de inmunoglobulina. En otras modalidades, el polipéptido T?FR es un polipéptido de fusión que comprende un dominio extracelular del T?FR p75 enlazado a un dominio constante de una molécula de IgGl . En algunas modalidades, cuando se contempla la administración a humanos, el Ig utilizado para proteínas de fusión es humano, e.g., IgGl humano . Pueden utilizarse en la presente invención formas monovalentes y multivalentes de polipéptidos TNFR. Las formas multivalentes de polipéptidos T?FR poseen más de un sitio de enlace de T?FR. En algunas modalidades, el T?FR es una forma bivalente o dimérica de T?FR. Por ejemplo, como se describe en la Pat. de E.U. ?o. 5,605,690 y en Mohler et al., 1993, J. Immunol., 151:1548-1561, un polipéptido de anticuerpo quimérico con dominios extracelulares de T?FR sustituidos por los dominios variables de cualquiera o ambas cadenas pesada o ligera de inmunoglobulina, proporcionaría un polipéptido T?FR para la presente invención. Generalmente, cuando tal polipéptido quimérico de TNFR: anticuerpo se produce por células, forma una molécula bivalente a través de enlaces disulfuro entre los dominios de inmunoglobulina. Tal polipéptido quimérico de TNFR : anticuerpo se refiere como TNFR : Fc . En una modalidad, un método sujeto implica la administración de una cantidad efectiva de el TNFR soluble ENBREL® . ENBREL® es una proteína dimérica de fusión que consiste de la porción extracelular de ligante : enlace del TNFR humano de 75 kilodaltons (p75) enlazado a la porción Fc de IgGl humana. El componente Fc de ENBREL® contiene el dominio CH2 , el dominio CH3 y la región de articulación, pero no el dominio CH1 de IgGl . ENBREL® se produce en un sistema de expresión de células de mamífero de ovario de hámster Chino (CHO) . Este consiste de 934 aminoácidos y tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 150 kilodaltons. Smith et al., (1990) Science 248:1019-1023; Mohler et al., (1993) J. Immunol. 151:1548-1561; Pat. de E.U. No. 5,395,760; y la Pat. de E.U. No. 5,605,690. También adecuados para su uso son los anticuerpos que se enlazan a TNF-c.. Los anticuerpos monoclonales incluyen anticuerpos de ratón "humanizados"; anticuerpos quiméricos; anticuerpos monoclonales. que son al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95% o 100% humanos en la secuencia de aminoácidos; y lo similar. Ver, e.g., WO 90/10077; WO 90/04036; y WO 92/02190. Los anticuerpos monoclonales adecuados incluyen fragmentos de anticuerpo, tales como Fv, F(ab')2 y Fab; anticuerpos sintéticos; anticuerpos artificiales; anticuerpos de imagen fago; y lo similar. Ejemplos de anticuerpos monoclonales adecuados incluyen Inflixmab (REMICADE®, Centocor) ; y Adalimumab (HUMIRA™, Abbott) . REMICADE® es un anticuerpo anti-TNF-c. monoclonal quimérico que incluye aproximadamente 25% de la secuencia de aminoácidos de ratón y aproximadamente 75% de la secuencia de aminoácidos humana . REMICADE® comprende una región variable de un anticuerpo anti-TNF-c. monoclonal de ratón fusionado a la región constante de una IgGl humana. Elliot et al., (1993) Arthritis Rheum. 36:1681-1690; Elliott et al., (1994) Lancet 344:1105-1110; Baert et al., (1999) Gastroenterology 116:22-28. HUMIRA™ es un anticuerpo monoclonal de IgGl humano de longitud total que se identificó utilizando tecnología de imagen fago. Piascik (2203) J. Am. Pharm. Assoc. 43:327-328. También se incluyen en el término "antagonista TNF", y por tanto adecuados para su uso en el método sujeto, inhibidores de proteína quinasa activados por tensión (SAPK) . Los inhibidores SAPK se conocen en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a 2-alquil imidazolos descritos en la Patente de E.U. No. 6,548,520; compuestos de imidazolo 1,4,5- sustituidos descritos en la Patente de E.U. No. 6,489,325; compuestos de imidazolo 1, 4, 5-sustituidos descritos en la Patente de E.U. No. 6,569,871; compuestos de heteroarilo aminofenilo cetona descritos en la Solicitud de Patente de E.U. Publicada No. 2003/0073832; compuestos de piridil imidazolo descritos en la Patente de E.U. No. 6,288,089; y heteroaril aminobenzofenonas descritas en la Patente de E.U. No. 6,432,962. También son de interés los compuestos descritos en la Publicación de Solicitud de Patente de E.U. No. 2003/0149041; y la Patente de E.U. No. 6,214,854. Una proteína quinasa activada por tensión es un miembro de una familia de proteínas quinasa activadas por mitógeno que se activan en respuesta al estímulo de tensión. SAPK incluye, pero no se limita a p38 (Lee et al., (1994) Nature 372:739) y quinasa c-jun de terminación N (JNK) . Los métodos para evaluar la actividad antagonista de T?F se conocen en la técnica y se ejemplifican en la presente. Por ejemplo, la actividad antagonista de T?F puede evaluarse con un análisis de enlace competitivo en base a célula. En tal análisis, T?F radio marcado se mezcla con antagonista T?F diluido de manera serial y células que expresan T?FR enlazado por membrana celular. Las porciones de la suspensión se centrifugan para separar T?F libre y enlazado y se determina la cantidad de radioactividad en las fracciones libres y enlazadas. La actividad antagonista de TNF se evalúa por inhibición del enlace de TNF a las células en presencia del antagonista T?F. Como otro ejemplo, los antagonistas T?F pueden analizarse por la capacidad de neutralizar la actividad de T?F en vitro en un bioanálisis utilizando células susceptibles a la actividad citotóxica de T?F como células objetivo. En tal análisis, las células objetivo, cultivadas con T?F, se tratan con cantidades variables de antagonista T?F y subsecuentemente se examinan por citolisis . La actividad antagonista de T?F se evalúa por una disminución en la citolisis de la célula objetivo inducida por T?F en presencia del antagonista T?F. Inhibidores NS5B En algunas modalidades, la invención proporciona un método que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor ?S3 sujeto y una cantidad efectiva de un inhibidor de proteína-5 HCV no estructural (NS5 ; ARN polimerasa dependiente de ARN) a un paciente de HCV que lo necesita. Los inhibidores ?S5B adecuados incluyen, pero no se limitan a, un compuesto descrito en la Patente de E.U. No . 6,479,508 (Boehringer-Ingelheim) ; un compuesto descrito en cualquiera de las Solicitudes Internacionales de Patente Nos .

PCT/CA02/01127, PCT (CA02/01128 , y PCT/CA02/' 1129, todas presentadas en Julio 18, 2002 por Boehringer Ingelheim; un compuesto descrito en la Patente de E.U. No . 6,440,985 (ViroPharma) ; un compuesto descrito en la WO 01/47883, e.g., JTK-003 (Japan Tobacco) ; un análogo dinucleótido descrito en Zhong et al., (2003) Antimicrob. Agents Chemother. 47:2674-2681; un compuesto de benzotiadiazina descrito en Dhanak et al., (2002) J. Biol. Chem. 277 (41) :38322-7; un inhibidor NS5B descrito en WO 02/100846 Al o WO 02/100851 A2 (ambas Shire) ; un inhibidor ?S5B descrito en la WO 01/85172 Al o WO 02/098424 Al (ambas Glaxo SmithKline) ; un inhibidor ?D5B descrito en la WO 03/000254 (Japan Tobacco) ; un inhibidor ?S5B descrito en la EP 1 256,628 A2 (Agouron); JTK-002 (Japan Tobacco) ; JTK-109 (Japan Tobacco) , y lo similar. De particular interés en muchas modalidades son los inhibidores ?D5 que son inhibidores específicos de ?S5, e.g., inhibidores ?S5 que inhiben la ARN polimerasa dependiente de ARN ?S5 y que carecen de efectos inhibidores significativos hacia otras AR? polimerasas dependientes de AR? y hacia AR? polimerasas dependientes de AD?. Agentes antivirales adicionales Los agentes antivirales terapéuticos adicionales que pueden administrarse en combinación con un compuesto inhibidor ?S3 sujeto, incluyen pero no se limitan a, inhibidores de inosina monofosfato dehidrogenasa (IMPDH) ; ribozimas que son complementarias a secuencias de nucleótido virales; inhibidores de ARN de antisentido; y lo similar. Inhibidores IMPDH Los inhibidores IMPDH adecuados para su uso en una terapia de combinación sujeto incluyen, pero no se limitan a, VX-497 ácido ( (S) -N-3- [3- (3-metoxi-4-oxazol-5-il-fenil) -ureido] -bencil] -carbámico tetrahidrofuran-3-il-éster) ; Vértex Pharmaceuticals; ver, e.g., Markland et al., (2000) Antimicrob. Agents Chemother. 44:859-866); ribavirina,-levovirina (Ribapharm; ver, e.g., Watson (2002) Curr Opin Investig Drugs 3 (5): 680-3); viramidina (Ribapharm); y lo similar. Ribozima y Antisentído Los agentes de ribozima y de antisentido adecuados para su uso en una terapia de combinación sujeto incluyen, pero no se limitan a, ISIS 14803 (ISIS Pharmaceuticals/Elan Corporation; ver, e.g., Witherell (2001) Curr Opin Investig Drugs 2 (11) : 1523-9) ; Heptazyme™ y lo similar. En algunas modalidades, se administra un agente antiviral adicional durante el curso completo del tratamiento con compuesto inhibidor NS3. En otras modalidades, se administra un agente antiviral adicional durante un período de tiempo que se sobrepone con el del tratamiento con compuesto inhibidor NS3 , e.g., el tratamiento con agente antiviral adicional puede iniciar antes de iniciar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3 y terminar antes de terminar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3 ; el tratamiento con agente antiviral adicional puede iniciar después de iniciar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3 y terminar después de terminar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3 ; el tratamiento con agente antiviral adicional puede iniciar después de iniciar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3 y terminar antes de terminar el tratamiento con compuesto inhibidor ?S3 ; o el tratamiento con agente antiviral adicional puede iniciar antes de iniciar el tratamiento con compuesto inhibidor ?S3 y terminar después de terminar el tratamiento con compuesto inhibidor ?S3. DOSIS, FORMULACIONES, Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN En los métodos sujeto, el (los) agente (s) activo (s) (e.g., el compuesto de la fórmula I, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales) puede (n) administrarse al huésped utilizando cualquier medio conveniente capaz de dar como resultado el efecto terapéutico deseado. Por tanto, el agente puede incorporarse en una variedad de formulaciones para administración terapéutica. Más particularmente, los agentes de la presente invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas mediante combinación con vehículos o diluyentes apropiados farmacéuticamente aceptables, y pueden formularse en preparaciones en formas sólidas, semi-sólidas, líquidas o gaseosas, tales como tabletas, cápsulas, polvos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhaladores y aerosoles. Formulaciones El (los) agente (s) antes tratado (s) puede (n) formularse utilizando reactivos y métodos muy conocidos. Las composiciones se proporcionan en formulación con excipiente (s) farmacéuticamente aceptable (s) . Se conoce en la técnica una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables y no necesitan tratarse en detalle en la presente . Los excipientes farmacéuticamente aceptables se han descrito ampliamente en una diversidad de publicaciones, incluyendo, por ejemplo, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a edición, Lippincott, Williams & Wilkins,- Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al., eds., 7a ed. , Lippincott, Williams & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3a ed. , Amer. Pharmaceutical Assoc. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, se encuentran fácilmente disponibles al público. Además, se encuentran fácilmente disponibles al público sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de ajuste de pH y amortiguadores, agentes de ajuste de tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes y lo similar. En algunas modalidades, el agente se formula en amortiguador acuoso. Los amortiguadores acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, amortiguadores de acetato, succinato, citrato y fosfato variando en resistencias de 5 mM a 100 mM. En algunas modalidades, el amortiguador acuoso incluye reactivos que proporcionan una solución isotónica. Tales reactivos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio; y azúcares e.g., manitol, dextrosa, sucrosa, y lo similar. En algunas modalidades, el amortiguador acuoso incluye además un surfactante no iónico tal como polisorbato 20 o 80. Opcionalmente, las formulaciones pueden incluir además un preservativo. Los preservativos adecuados incluyen, pero no se limitan a, un alcohol bencílico, fenol, clorobutanol, cloruro de benzalconio, y lo similar. En muchos casos, la formulación se almacena a aproximadamente 4°C. Las formulaciones también pueden liofilizarse, en cuyo caso incluyen generalmente crioprotectores tales como sucrosa, trehalosa, lactosa, maltosa, manitol, y lo similar.

Las formulaciones liofilizadas pueden almacenarse durante extensos períodos de tiempo, incluso a temperaturas ambiente. Como tal, la administración de los agentes puede lograrse de varias maneras, incluyendo administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, subcutánea, intramuscular, transdérmica, intratecal, etc. En muchas modalidades, la administración es mediante inyección rápida, e.g., inyección rápida subcutánea, inyección rápida intramuscular, y lo similar. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente o a través de un depósito implantado. Se prefiere la administración oral o la administración por inyección. La administración subcutánea de la composición farmacéutica de la invención se logra utilizando métodos y dispositivos estándar, e.g., aguja y jeringa, un sistema de suministro de puerta de inyección subcutánea, y lo similar. Ver, e.g., Patentes de E.U. Nos. 3,547,119; 4,755,173; 4,531,937; 4,311,137; y 6,017,328. En la presente, una combinación de una puerta de inyección subcutánea y un dispositivo para la administración de una composición farmacéutica de la invención a un paciente a través de una puerta, se refiere como "un sistema de suministro de puerta de inyección subcutánea" . En muchas modalidades, la administración subcutánea se logra mediante suministro rápido por aguj a y jeringa . En formas de dosis farmacéuticas, los agentes pueden administrarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables o también pueden utilizarse solos o en la asociación apropiada, así como en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los siguientes métodos y excipientes son meramente ejemplares y en ningún modo limitantes . Para preparaciones orales, los agentes pueden utilizarse solos o en combinación con aditivos apropiados para elaborar tabletas, polvos, granulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales, tales como lactosa, almidón de maíz o almidón de patata; con enlazadores, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegradores, tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa de sodio; con lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes amortiguadores, agentes humectantes, preservativos y agentes saborizantes. Los agentes pueden formularse en preparaciones para inyección disolviéndolos, suspendiéndolos o emulsificándolos en un solvente acuoso o no acuoso, tal como aceites vegetales u otros similares, glicéridos sintéticos de ácido alifático, esteres o ácidos alifáticos mayores o propilen glicol; y si se desea, con aditivos convencionales tales como solubilizadores, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes de emulsificación, estabilizadores y preservativos. Además, los agentes pueden prepararse en supositorios mezclándolos con una diversidad de bases tales como bases de emulsificación o bases solubles en agua. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse rectalmente a través de un supositorio. El supositorio puede incluir vehículos tales como manteca de cacao, carbo ceras y polietilen glicoles, que se funden a la temperatura corporal, y sin embargo se solidifican a temperatura ambiente. Pueden proporcionarse formas de dosis unitaria para administración oral o rectal tales como jarabes, elíxires y suspensiones, en donde cada dosis unitaria, por ejemplo, una cuchara para café, una cuchara sopera, tableta o supositorio, contiene una cantidad predeterminada de la composición que contiene uno o más inhibidores. De manera similar, las formas de dosis unitaria para inyección o administración intravenosa pueden comprender el (los) inhibidor (es) en una composición como una solución en agua estéril, salina normal u otro vehículo farmacéuticamente aceptable . El término "forma de dosis unitaria" como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y animales, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de los compuestos de la presente invención calculados en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable . Las especificaciones para las nuevas formas de dosis unitaria de la presente invención dependen del compuesto particular empleado y del efecto que va a lograrse, y de la farmacodinámica asociada con cada compuesto en el huésped. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, se encuentran fácilmente disponibles al público. Además, se encuentran fácilmente disponibles al público sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de ajuste de pH y amortiguadores, agentes de ajuste de tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes y lo similar. Otros agentes antivirales Como se trató en lo anterior, en algunas modalidades, se llevará a cabo el método sujeto administrando un inhibidor NS3 que es un compuesto de la fórmula I, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales. En algunas modalidades, el método incluye además la administración de uno o más agonistas del receptor de interferón. Los agonistas del receptor de interferón se describieron anteriormente. En otras modalidades, el método incluye además la administración de pirfenidona o de un análogo de pirfenidona. La pirfenidona y análogos de pirfenidona se describieron anteriormente . Los agentes antivirales adicionales adecuados para su uso en terapia de combinación incluyen pero no se limitan a, análogos de nucleótido y nucleósido. Los ejemplos no limitantes incluyen azidotimidina (AZT) (zidovudina) , y sus análogos y derivados; 2 ', 3' -dideoxiinosina (DDI) (didanosina), y sus análogos y derivados; 2 ',3'-dideoxicitidina (DDC) (dideoxicitidina) , y sus análogos y derivados; 2 ' , 3 ' -didehidro-2 '.3 ' -dideoxitimidina (D4T) (estavudina) y sus análogos y derivados; combivir; abacavir; adefovir dopoxil; cidofovir; análogos de ribavirina; y lo similar. En algunas modalidades, el método incluye además la administración de ribavirina. Ribavirina, 1-/3-D-ribofuranosil-lH-1, 2 , 4-triazolo-3 -carboxamida, disponible de ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif., se describe en el Merck Index, compuesto No. 8199, Décima primera edición. Su fabricación y formulación se describe en la Pat. de E.U. No. 4,211,771. La invención contempla también el uso de derivados de ribavirina (ver, e.g., Pat. de E.U. No . 6,277,830). La ribavirina puede administrarse oralmente en forma de cápsula o tableta, o en la misma o diferente forma de administración y por la misma o diferente vía que el agonista del receptor de interferón. Por supuesto, se contemplan otros tipos de administración de ribavirina, según se encuentren disponibles, tales como rocío nasal, transdérmicamente, por supositorio, por una forma de dosis de liberación sostenida, etc. Cualquier forma de administración funcionará mientras que se suministren las dosis apropiadas sin destruir el ingrediente activo. En algunas modalidades, el agente antiviral se administra durante el curso completo del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. En otras modalidades, se administra un agente antiviral adicional durante un período de tiempo que se sobrepone con el del tratamiento con compuesto inhibidor NS3 , e.g., el tratamiento con agente antiviral adicional puede iniciar antes de iniciar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3 y terminar antes de terminar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3 ,- el tratamiento con agente antiviral adicional puede iniciar después de iniciar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3 y terminar después de terminar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3 ; el tratamiento con agente antiviral adicional puede iniciar después de iniciar el tratamiento con compuesto inhibidor ?S3 y terminar antes de terminar el tratamiento con compuesto inhibidor ?S3 ; o el tratamiento con agente antiviral adicional puede iniciar antes de iniciar el tratamiento con compuesto inhibidor ?S3 y terminar después de terminar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3. MÉTODOS DE TRATAMIENTO Monoterapias El compuesto inhibidor NS3 de la invención puede utilizarse en terapia aguda o crónica para la enfermedad por HCV. En muchas modalidades, el compuesto inhibidor NS3 se administra durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días, o de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, o de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas, o de aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas, o de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, o , o de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses, o de aproximadamente 4 meses a aproximadamente 6 meses, o de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses, o de aproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses, o al menos un año, y puede administrarse durante períodos de tiempo más largos. El compuesto inhibidor NS3 puede administrarse 5 veces al día, 4 veces al día, tid, bid, qd, biw, tiw, qw, qow, tres veces al mes, o una vez al mes. En otras modalidades, el compuesto inhibidor NS3 se administra como una infusión continua. En muchas modalidades, el compuesto inhibidor NS3 de la invención se administra oralmente. En relación con los métodos antes descritos para el tratamiento de la enfermedad por HCV en un paciente, puede administrarse un compuesto inhibidor ?S3 de la invención al paciente en una forma de dosis de aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal del paciente al día, en 1 a 5 dosis divididas al día. En algunas modalidades, el compuesto inhibidor ?S3 se administra en una dosis de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 75 mg/kg del peso corporal del paciente al día, en 1 a 5 dosis divididas al día. La cantidad del ingrediente activo que puede combinarse con materiales portadores para producir una forma de dosis puede variar dependiendo del huésped que va a tratarse y del modo particular de administración. Una preparación farmacéutica típica puede contener de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% del ingrediente activo (peso/peso) . En otras modalidades, la preparación farmacéutica puede contener de aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% del ingrediente activo. Los expertos apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar como una función del compuesto inhibidor NS3 específico, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Las dosis preferidas para un compuesto inhibidor NS3 dado se determinan fácilmente por los expertos en la técnica mediante una diversidad de medios . Un medio preferido es medir la potencia fisiológica de un agonista del receptor de interferón dado . En muchas modalidades, se administran dosis múltiples del compuesto inhibidor ?S3. Por ejemplo, el compuesto inhibidor ?S3 se administra una vez al mes, dos veces al mes, tres veces al mes, cada tercera semana (qow) , una vez a la semana (qw) , dos veces por semana (biw) , tres veces por semana (tiw) , cuatro veces por semana , cinco veces por semana, seis veces por semana cada tercer día (qod) , diariamente (qd) , dos veces al día (qid) , o tres veces al día (tid) , durante un período de tiempo que fluctúa desde aproximadamente un día hasta aproximadamente una semana, desde aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas, desde aproximadamente un mes hasta aproximadamente dos meses, desde aproximadamente dos meses hasta aproximadamente cuatro meses, desde aproximadamente cuatro meses hasta aproximadamente seis meses, desde aproximadamente seis meses hasta aproximadamente ocho meses, desde aproximadamente ocho meses hasta aproximadamente un año, desde aproximadamente un año hasta aproximadamente 2 años, o desde aproximadamente 2 años hasta aproximadamente 4 años o más . Terapias de combinación con ribavirina En algunas modalidades, los métodos proporcionan terapia de combinación que comprende la administración de un compuesto inhibidor NS3 como se describió anteriormente, y una cantidad efectiva de ribavirina. Ribavirina puede administrarse en dosis de aproximadamente 400 mg, hasta aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1200 mg al día. En una modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificados para incluir la co-administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de ribavirina durante la duración del curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificados para incluir la co-administración al paciente de aproximadamente 800 mg hasta aproximadamente 1200 mg de ribavirina oralmente al día durante la duración del curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificados para incluir la co-administración al paciente de (a) 1000 mg de ribavirina oralmente al día si el paciente tiene un peso corporal menor que 75 kg o (b) 1200 mg de ribavirina oralmente al día si el paciente tiene un peso corporal mayor que o igual a 75 kg, en donde la dosis diaria de ribavirina se divide opcionalmente en 2 dosis durante la duración del curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Terapias de combinación con levovirina En algunas modalidades, los métodos proporcionan terapia de combinación que comprende la administración de un compuesto inhibidor NS3 como se describió anteriormente, y una cantidad efectiva de levovirina. Levovirina se administra generalmente en una cantidad que fluctúa de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 60 mg hasta aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 125 mg hasta aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg hasta aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 600 mg hasta aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 700 mg hasta aproximadamente 900 mg por día, o aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. En algunas modalidades, levovirina se administra oralmente en dosis de aproximadamente 400, aproximadamente 800, aproximadamente 1000, o aproximadamente 1200 mg al día durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Terapias de combinación con viramidina En algunas modalidades, los métodos proporcionan terapia de combinación que comprende la administración de un compuesto inhibidor NS3 como se describió anteriormente, y una cantidad efectiva de viramidina. Viramidina se administra generalmente en una cantidad que fluctúa de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 60 mg hasta aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 125 mg hasta aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg hasta aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 600 mg hasta aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 700 mg hasta aproximadamente 900 mg por día, o aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. En algunas modalidades, viramidina se administra oralmente en dosis de aproximadamente 800, o aproximadamente 1600 mg al día durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Terapias de combinación con timosina-c. En algunas modalidades, los métodos proporcionan terapia de combinación que comprende la administración de un compuesto inhibidor NS3 como se describió anteriormente, y una cantidad efectiva de timosina-c.. Timosina-c. se administra generalmente mediante inyección subcutánea. Timosina-c. puede administrarse tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, sustancialmente de manera continua, o continuamente durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. En muchas modalidades timosina-c. se administra dos veces a la semana durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Las dosis efectivas de timosina-c. fluctúan de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 1.0 mg, de aproximadamente 1.0 mg hasta aproximadamente 1.5 mg, de aproximadamente 1.5 mg hasta aproximadamente 2.0 mg, de aproximadamente 2.0 mg hasta aproximadamente 2.5 mg, de aproximadamente 2.5 mg hasta aproximadamente 3.0 mg, de aproximadamente 3.0 mg hasta aproximadamente 3.5 mg, de aproximadamente 3.5 mg hasta aproximadamente 4.0 mg, de aproximadamente 4.0 mg hasta aproximadamente 4.5 mg, o de aproximadamente 4.5 mg hasta aproximadamente 5.0 mg . En modalidades particulares, timosina-c. se administra en dosis que contienen una cantidad de 1.0 mg o 1.6 mg. Timosina-c. puede administrarse durante un período de tiempo que fluctúa desde aproximadamente un día hasta aproximadamente una semana, desde aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas, desde aproximadamente un mes hasta aproximadamente dos meses, desde aproximadamente dos meses hasta aproximadamente cuatro meses, desde aproximadamente cuatro meses hasta aproximadamente seis meses, desde aproximadamente seis meses hasta aproximadamente ocho meses, desde aproximadamente ocho meses hasta aproximadamente un año, desde aproximadamente un año hasta aproximadamente 2 años, o desde aproximadamente 2 años hasta aproximadamente 4 años o más. En una modalidad, timosina-c. se administra durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Terapias de combinación con interferón (es) En muchas modalidades, los métodos proporcionan terapia de combinación que comprende la administración de un compuesto inhibidor NS3 como se describió anteriormente, y una cantidad efectiva de un agonista del receptor de interferón. En algunas modalidades, se co-administra un compuesto de la fórmula I y un agonista del receptor de interferón Tipo I o III en los métodos de tratamiento de la invención. Los agonistas del receptor de interferón Tipo I para uso en la presente incluyen un interferón-c. (IFN-ce) . En ciertas modalidades, el interferón-c. es un interferón-c. pegilado. En otras ciertas modalidades, el interferón-c. es un interferón de consenso, tal como interferón INFERGEN® alfacon-1. Aún en otras modalidades, el interferón-c. es un interferón de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado. Las dosis efectivas de un IFN-Q! fluctúan de aproximadamente 3 µg hasta aproximadamente 27 µg, de aproximadamente 3 MU hasta aproximadamente 10 MU, de aproximadamente 90 µg hasta aproximadamente 180 µg, o de aproximadamente 18 µg hasta aproximadamente 90 µg. Las cantidades efectivas del IFN-c. de consenso Infergen® incluyen aproximadamente 3 µg, aproximadamente 6 µg, aproximadamente 9 µg, aproximadamente 12 µg, aproximadamente 15 µg, aproximadamente 18 µg, aproximadamente 21 µg, aproximadamente 24 µg, aproximadamente 27 µg, aproximadamente 30 µg, de la droga por dosis. Las dosis efectivas de IFN-c.2a e IFN-c.2b fluctúan de 3 millones de unidades (MU) a 10 MU por dosis. Las dosis efectivas de IFN-a2a pegilado PEGASYS® contienen una cantidad de aproximadamente 90 µg hasta aproximadamente 180 µg de droga por dosis. Las dosis efectivas de IFN-c_2b pegilado PEG-INTRON® contienen una cantidad de aproximadamente 0.5 µg hasta 3.0 µg de droga por kg de peso corporal por dosis. Las dosis efectivas de interferón de consenso pegilaado (PEG-CIFN) contienen una cantidad de aproximadamente 18 µg hasta aproximadamente 90 µg, o de aproximadamente 27 µg hasta aproximadamente 60 µg, o de aproximadamente 45 µg de aminoácido CIFN en peso por dosis de PEG-CIFN. Las dosis efectivas de CIFN monoPEG (30 kD, lineal) -ilado contienen una cantidad de aproximadamente 45 µg hasta aproximadamente 270 µg, o de aproximadamente 60 µg hasta aproximadamente 180 µg, o de aproximadamente 90 µg hasta aproximadamente 120 µg de droga por dosis. IFN-c. puede administrarse diariamente, cada tercer día-, una vez a la semana, tres veces a la semana, cada tercera semana, tres veces al mes, una vez al mes, sustancialmente de manera-continua, o continuamente. En muchas modalidades el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III y/o el agonista del receptor de interferón Tipo II se administra durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días, o de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, o de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas, o de aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas, o de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, o , o de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses, o de aproximadamente 4 meses a aproximadamente 6 meses, o de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses, o de - aproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses, o al menos un año, y puede administrarse durante períodos de tiempo más largos. Los regímenes de dosis pueden incluir tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces al mes, o en administraciones mensuales. En algunas modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos en los cuales la dosis deseada de un IFN-c. se administra de manera subcutánea al paciente mediante suministro rápido qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente, o se administra de manera subcutánea al paciente por día mediante suministro sustancialmente continuo o continuo, durante la duración deseada del tratamiento. En otras modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos en los cuales la dosis deseada de IFN-c. pegilado (PEG- IFN-c.) se administra de manera subcutánea al paciente mediante suministro rápido qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente durante la duración deseada del tratamiento. En otras modalidades, se co-administra un compuesto inhibidor NS3 y un agonista del receptor de interferón Tipo II en los métodos de tratamiento de la invención. Los agonistas del receptor de interferón Tipo II adecuados para su uso en la presente incluyen cualquier interferón-? (IFN-y). Las dosis efectivas de IFN-? pueden fluctuar de aproximadamente 0.5 µg/m2 hasta aproximadamente 500 µg/m2, comúnmente de aproximadamente 1.5 µg/m2 hasta 200 µg/m2, dependiendo de la talla del paciente. Esta actividad se basa en 10e unidades internacionales (U) por 50 µg de proteína. IFN-? puede administrarse diariamente, cada tercer día, tres veces a la semana, o sustancialmente de manera continua o continuamente . En modalidades de interés específicas, IFN-? se administra a un individuo en una forma de dosis unitaria de desde aproximadamente 25 µg hasta aproximadamente 500 µg, desde aproximadamente 50 µg hasta aproximadamente 400 µg, o desde aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 300 µg. En modalidades de interés particulares, la dosis es de aproximadamente 200 µg de IFN-?. En muchas modalidades se interés se administra IFN-?lb. Cuando la dosis es de 200 µg de IFN-? por dosis, la cantidad de IFN-? por peso corporal (asumiendo un rango de pesos corporales de desde aproximadamente 45 kg hasta aproximadamente 135 kg) se encuentra en el rango de desde aproximadamente 4.4 µg de IFN-? por kg de peso corporal hasta aproximadamente 1.48 µg de IFN-? por kg de peso corporal. El área se superficie corporal de los individuos sujeto fluctúa de aproximadamente 1.33 m2 hasta aproximadamente 2.50 m2. Por tanto, en muchas modalidades, la dosis de IFN-? fluctúa desde aproximadamente 150 µg/m2 hasta aproximadamente 20 µg/m2. Por ejemplo, una dosis de IFN-? fluctúa de aproximadamente 20 µg/m2 hasta aproximadamente 30 µg/m2, de aproximadamente 30 µg/m2 hasta aproximadamente 40 µg/m2, de aproximadamente 40 µg/m2 hasta aproximadamente 50 µg/m2, de aproximadamente 50 µg/m2 hasta aproximadamente 60 µg/m2, de aproximadamente 60 µg/m2 hasta aproximadamente 70 µg/m2, de aproximadamente 70 µg/m2 hasta aproximadamente 80 µg/m2, de aproximadamente 80 µg/m2 hasta aproximadamente 90 µg/m2, de aproximadamente 90 µg/m2 hasta aproximadamente 100 µg/m2, de aproximadamente 100 µg/m2 hasta aproximadamente 110 µg/m2, de aproximadamente 110 µg/m2 hasta aproximadamente 120 µg/m2, de aproximadamente 120 µg/m2 hasta aproximadamente 130 µg/m2, de aproximadamente 130 µg/m2 hasta aproximadamente 140 µg/m2, de aproximadamente 140 µg/m2 hasta aproximadamente 150 µg/m2. En algunas modalidades los grupos de dosis fluctúan de aproximadamente 25 µg/m2 hasta aproximadamente 100 µg/m2. En otras modalidades los grupos de dosis fluctúan de aproximadamente 25 µg/m2 hasta aproximadamente 50 µg/m2. En algunas modalidades, un agonista del receptor de interferón Tipo III se administra en un régimen de primera dosis, seguido por un régimen de segunda dosis. El régimen de primera dosis de agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III (también referido como "el régimen de inducción") implica generalmente la administración de una dosis mayor del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. Por ejemplo, en el caso del IFN-c. de consenso (CIFN) Infergen®, el régimen de primera dosis comprende administrar CIFN a aproximadamente 9 µg, aproximadamente 15 µg, aproximadamente 18 µg, o aproximadamente 27 µg. El régimen de primera dosis puede abarcar un evento de dosis única o al menos dos o más eventos de dosis. El régimen de primera dosis del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III puede administrarse diariamente, cada tercer día, tres veces a la semana, cada tercera semana, tres veces al mes, una vez al mes, sustancialmente de manera continua o continuamente . El régimen de primera dosis del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III se administra durante un primer período de tiempo, cuyo período de tiempo puede ser de al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas o al menos aproximadamente 12 semanas . El régimen de segunda dosis de agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III (también referido como "la dosis de mantenimiento" ) implica generalmente la administración de una dosis menor del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. Por ejemplo, en el caso del CIFN el régimen de segunda dosis comprende administrar CIFN a una dosis de al menos aproximadamente 3 µg, al menos aproximadamente 9 µg, al menos aproximadamente 15 µg, o al menos aproximadamente 18 µg. El régimen de segunda dosis puede abarcar un evento de dosis única o al menos dos o más eventos de dosis . El régimen de segunda dosis del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III puede administrarse diariamente, cada tercer día, tres veces a la semana, cada tercera semana, tres veces al mes, una vez al mes, sustancialmente de manera continua o continuamente. En algunas modalidades, en donde se administra un régimen de dosificación de "inducción" /"mantenimiento" de un agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III, se incluye una dosis de "preparación" de un agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III (e.g., IFN-?) . En estas modalidades, IFN-? se administra durante un período de tiempo de aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 14 días, de aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 10 días, o de aproximadamente 3 días hasta aproximadamente 7 días, antes de iniciar el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. Este período de tiempo se refiere como la fase de "preparación" . En algunas de estas modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II continúa a lo largo del período de tratamiento completo con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En otras - modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II se discontinúa antes de terminar el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En estas modalidades, el tiempo total de tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II (incluyendo la fase de "preparación") es de aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 30 días, de aproximadamente 4 días hasta aproximadamente 25 días, de aproximadamente 8 días hasta aproximadamente 20 días, de aproximadamente 10 días hasta aproximadamente 18 días, o de aproximadamente 12 días hasta aproximadamente 16 días. Aún en otras modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II se discontinúa una vez iniciado el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III . En otras modalidades, el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III se administra en un régimen de dosis única. Por ejemplo en el caso de CIFN, la dosis de CIFN se encuentra generalmente en un rango de aproximadamente 3 µg hasta aproximadamente 15 µg . o de aproximadamente 9 µg hasta aproximadamente 15 µg. La dosis del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III se administra generalmente diariamente, cada tercer día, tres veces por semana, cada tercera semana, tres veces al mes, una vez al mes, o sustancialmente de manera continua. La dosis del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III se - administra durante un período de tiempo, cuyo período puede ser, por ejemplo, de al menos aproximadamente 24 semanas hasta al menos aproximadamente 48 semanas o más. En algunas modalidades, cuando se administra un régimen de dosis única del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III, se incluye una dosis de "preparación" del agonista del receptor de interferón Tipo II (e.g., IFN-?) . En estas modalidades, IFN-? se administra durante un período de tiempo de aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 14 días, de aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 10 días, o de aproximadamente 3 días hasta aproximadamente 7 días, antes de iniciar el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. Este período de tiempo se refiere como la fase de "preparación". En algunas de estas modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II continúa a lo largo del período de tratamiento completo con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En otras modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II se discontinúa antes de terminar el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En estas modalidades, el tiempo total de tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II (incluyendo la fase de "preparación") es de aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 30 días, de aproximadamente 4 días - hasta aproximadamente 25 días, de aproximadamente 8 días hasta aproximadamente 20 días, de aproximadamente 10 días hasta aproximadamente 18 días, o de aproximadamente 12 días hasta aproximadamente 16 días. Aún en otras modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II se discontinúa una vez iniciado el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III . En modalidades adicionales, se co-administra un compuesto inhibidor NS3 y un agonista del receptor de interferón Tipo II durante la duración des ada del tratamiento en los métodos de la invención. En algunas modalidades se co-administra un compuesto inhibidor NS3 , un interferón-c. y un interferón-? durante la duración deseada del tratamiento en los métodos de la invención. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos que utilizan una cantidad de un agonista del receptor de interferón Tipo 1 o Tipo III, un agonista del receptor de interferón Tipo II, y un compuesto inhibidor NS3 , efectivos para el tratamiento de infección por HCV en un paciente. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos que utilizan una cantidad efectiva de un IF?-c., IF?-? y un compuesto inhibidor ?S3 en el tratamiento de infección por HCV en un paciente. En una modalidad, la invención proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de un IF?-c. de consenso, IF?-? y un compuesto inhibidor ?S3 en el tratamiento de infección por HCV en un paciente. En general, se proporciona una cantidad efectiva de un interferón de consenso (CIFN) y IFN-? adecuada para su uso en los métodos de la invención por una proporción de dosis de 1 µg de CIFN: 10 µg de IFN-?, en donde tanto el CIFN como el IFN-? son especies no pegiladas y no glicosiladas. En una modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IF?-a de consenso I?FERGE?®, e IF?-? en el tratamiento de infección por HCV en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosis de I?FERGE?® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 µg hasta aproximadamente 30 µg, de droga por dosis de INFERGE?®, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 300 µg de droga por dosis de IF?-?, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor ?S3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-c. de consenso INF?RGEN®, e IFN-? en el tratamiento de infección por HCV en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 µg hasta aproximadamente 9 µg, de droga por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 100 µg de droga por dosis de IFN-?, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-c. de consenso INFERGE?® , e IF?-? en el tratamiento de infección por HCV en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosis de I?FERGE?® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 µg de droga por dosis de I?FERGE?®, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 50 µg de droga por dosis de IFN-?, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-c. de consenso INFERGEN®, e IFN-? en el tratamiento de infección por HCV en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 9 µg de droga por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 90 µg hasta aproximadamente 100 µg de droga por dosis de IFN-?, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-c. de consenso INFERGEN®, - e IFN-? en el tratamiento dé infección por HCV en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 30 µg de droga por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea qd, qod, tíw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 200 µg hasta aproximadamente 300 µg de droga por dosis de IFN-?, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-c. de consenso pegilado, e IFN-? en el tratamiento de infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IFN-c. de consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 4 µg hasta aproximadamente 60 µg, de aminoácido CIF? por peso por dosis de PEG-CIFN, de manera subcutánea qw, qow, tres veces al mes, o una vez al mes, en combinación con una dosis total semanal de IF?-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 1,000 µg de droga por semana en dosis divididas administradas de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, o administradas sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-c. de consenso pegilado, e IFN-? en el tratamiento de infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IF?-a de consenso pegilado (PEG-CIF?) que contiene una cantidad de aproximadamente 18 µg hasta aproximadamente 24 µg, de aminoácido CIF? por peso por dosis de PEG-CIF?, de manera subcutánea qw, qow, tres veces al mes, o una vez al mes, en combinación con una dosis total semanal de IF?-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 300 µg de droga por semana en dosis divididas administradas de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, o administradas sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor ?S3. En general, se proporciona una cantidad efectiva de IFN-a 2a o 2b o 2c e IF?-? adecuada para su uso en los métodos de la invención por una proporción de dosis de 1 millón de unidades (MU) de IF?-a 2a o 2b o 2c : 30 µg de IFN-?, en donde tanto IF?-a 2a o 2b o 2c como IF?-? son especies no pegiladas y no glicosiladas. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-c. 2a o 2b o 2c e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de un IF?-c- 2a o 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 1 MU hasta aproximadamente 20 MU de droga por dosis de IF?-c. 2a o 2b o 2c de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 600 µg de droga por dosis de IF?-?, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor ?S3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IF?-c. 2a o 2b o 2c e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de un IF?-c. 2a o 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 3 MU de droga por dosis de IFN-c. 2a o 2b o 2c de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, en - combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 µg de droga por dosis de IFN-?, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes . descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IF?-c. 2a o 2b o 2c e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de un IFN-c. 2a o 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 10 MU de droga por dosis de IFN-c. 2a o 2b o 2c de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 300 µg de droga por dosis de IF?-?, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor ?S3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IF?-o. pegilado PEGASYS® e IF?-? en el tratamiento de una infección por virus en un - paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 90 µg hasta aproximadamente 360 µg de droga por dosis de PEGASYS® de manera subcutánea, qw, qow, tres veces al mes o mensualmente, en combinación con una dosis semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 1,000 µg de droga por semana administrada en dosis divididas, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o administrada sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-c. pegilado PEGASYS® e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 180 µg de droga por dosis de PEGASYS® de manera subcutánea, qw, qow, tres veces al mes o mensualmente, en combinación con una dosis semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 300 µg de droga por semana administrada en dosis divididas, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o administrada sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-c. pegilado PEG-I?TRO?® e IF?-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de PEG-I?TRO?® que contiene una cantidad de aproximadamente 0.75 µg hasta aproximadamente 3.0 µg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-I?TRO?® de manera subcutánea, qw, qow, tres veces al mes o mensualmente, en combinación con una dosis semanal total de IF?-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 1,000 µg de droga por semana administrada en dosis divididas, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o administrada sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor ?S3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IF?-c. pegilado PEG-I?TRO?® e IF?-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de PEG-I?TRO?® que contiene una cantidad de aproximadamente 1.5 µg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-I?TRO?® de manera subcutánea, qw, qow, tres veces al mes o mensualmente, en combinación con una dosis semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 300 µg de droga por semana administrada en dosis divididas, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o administrada sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ; y un régimen de IFN-c. de consenso 1NFERGEN® administrada de manera subcutánea, qd, o tiw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1,200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ; y un régimen de 9 µg de IFN-CÜ de consenso INFERGEN® administrada de manera subcutánea, qd, o tiw; 50 µg de IFN-? lb humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1,200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ; y un régimen de 9 µg de IF?-c. de consenso I?FERGE?® administrada de manera subcutánea, qd, o tiw; 100 µg de IF?-? lb humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1,200 mg para individuos que pesan 75 kg o más . En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor ?S3 ; y un régimen de 9 µg de IF?-c. de consenso I?FERGE?® administrada de manera subcutánea, qd, o tiw; y 50 µg de IF?-? lb humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ,- y un régimen de 9 µg de IFN-o. de consenso INFERGEN® administrada de manera subcutánea, qd, o tiw; y 100 µg dé IFN-? lb humano 'Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ,- y un régimen de 9 µg de IFN-c. de consenso INFERGEN® administrada de manera subcutánea, qd, o tiw; 25 µg de IFN-? lb humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1,200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ; y un régimen de 9 µg de IF?-c. de consenso I?FERGE?® administrada de manera subcutánea, qd, o tiw; 200 µg de IF?-? Ib humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1,200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ; y un régimen de 9 µg de IFN-a de consenso I?FERGE?® administrada de manera subcutánea, qd, o tiw; y 25 µg de IF?-? Ib humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor ?S3 ; y un régimen de 9 µg de IF?-a; de consenso I?FERGE?® administrada de manera subcutánea, qd, o tiw; y 200 µg de IFN-? Ib humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw, en donde la -duración de la terapia es de 48 semanas. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ,- y un régimen de 100 µg de IFN-c. de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrada de manera subcutánea, cada 10 días o qw, , o tiw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1,200 mg para individuos que pesan 75 kg o más . En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ; y un régimen de 100 µg de IFN-c. de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrada de manera subcutánea cada 10 días o qw; 50 µg de IFN-? lb humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1,200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3; y un régimen de 100 µg de IFN-c. de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrada de manera subcutánea cada 10 días o qw; 100 µg de IFN-? lb humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1,200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ; y un régimen de 100 µg de IFN-c. de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrada de manera subcutánea cada 10 días o qw; 50 µg de IFN-? lb humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3; y un régimen de 100 µg de IFN-c. de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrada de manera subcutánea cada 10 días o qw; 100 µg de IFN-? Ib humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas.

En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ; y un régimen de 150 µg de IF?-c. de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrada de manera subcutánea cada 10 días o qw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1,200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ; y un régimen de 150 µg de IFN-c. de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrada de manera subcutánea cada 10 días o qw; 50 µg de IF?-? Ib humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1,200 mg para individuos que pesan 75 kg o más . En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ; y un régimen de 150 µg de IFN-c. de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrada de manera subcutánea cada 10 días o qw; 100 µg de IFN-? lb humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1,200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ; y un régimen de 150 µg de IFN-c. de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrada de manera subcutánea cada 10 días o qw; y 50 µg de IF?-? lb humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor ?S3; y un régimen de 150 µg de IFN-c. de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrada de manera subcutánea cada 10 días o qw; y 100 µg de IFN-? lb humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor ?S3 ; y un régimen de 200 µg de IF?-c. de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrada de manera subcutánea cada 10 días o qw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1,200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ; y un régimen de 200 µg de IFN-c. de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrada de manera subcutánea cada 10 días o qw; 50 µg de IF?-? Ib humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1,200 mg para individuos que pesan 75 kg o más . En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ; y un régimen de 200 µg de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrada de manera subcutánea cada 10 días o qw; 100 µg de IFN-? lb humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1,200 mg para individuos que pesan 75 kg o más . En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ; y un régimen de 200 µg de IFN-c. de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrada de manera subcutánea cada 10 días o qw; 50 µg de IFN-? Ib humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera • de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por HCV de una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 ,- y un régimen de 200 µg de IFN-c. de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrada de manera subcutánea cada 10 días o qw; 100 µg de IF?-? Ib humano Actimmune® administrada de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. Cualquiera de los métodos antes descritos que implican la administración de un inhibidor ?S3 , un agonista del receptor de interferón Tipo I (e.g., un IF?-c.) , y un agonista del receptor de interferón Tipo II (e.g., un IF?-?) , puede aumentarse mediante la administración de una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-c. (e.g., un antagonista de T?F-c. diferente a pirfenidona o un análogo de pirfenidona) . Los antagonistas de T?F-a ejemplares no limitantes adecuados para su uso en tales terapias de combinación incluyen E?BREL®, REMICADE® y HUMIRA™. En una modalidad, la invención proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de E?BREL®; una cantidad efectiva de IF?-a; una cantidad efectiva de IF?-?; y una cantidad efectiva de un inhibidor ?S3 en el tratamiento de una infección por HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de E?BREL® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 23 mg por dosis, desde aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 1 µg, desde aproximadamente 1 µg hasta aproximadamente 10 µg, desde aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 100 µg, desde aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 1 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, desde aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, o desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 23 mg de ENBREL® de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes o una vez cada tercer mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento. En una modalidad, la invención proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de REMICADE®; una cantidad efectiva de IFN-o!; una cantidad efectiva de IFN-?; y una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 en el tratamiento de una infección por HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de REMICADE® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 4.5 mg/kg, desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 0.5 mg/kg, desde aproximadamente 0.5 mg/kg hasta aproximadamente 1.0 mg/kg, desde aproximadamente 1.0 mg/kg hasta aproximadamente 1.5 mg/kg, desde aproximadamente 1.5 mg/kg hasta aproximadamente 2.0 mg/kg, desde aproximadamente 2.0 mg/kg hasta aproximadamente 2.5 mg/kg, desde aproximadamente 2.5 mg/kg hasta aproximadamente 3.0 mg/kg, desde aproximadamente 3.0 mg/kg hasta aproximadamente 3.5 mg/kg, desde aproximadamente 3.5 mg/kg hasta aproximadamente 4.0 mg/kg, o desde aproximadamente 4.0 mg/kg hasta aproximadamente 4.5 mg/kg de REMICADE® de manera intravenosa, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes o una vez cada tercer mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento. En una modalidad, la invención proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de HUMIRA™; una cantidad efectiva de IFN-c.; una cantidad efectiva de IFN-?; y una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 en el tratamiento de una infección por HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de HUMIRA™ que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 35 mg, desde aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 1 µg, desde aproximadamente 1 µg hasta aproximadamente 10 µg, desde aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 100 µg, desde aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 1 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, desde aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, o desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 25 mg, desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 30 mg, o desde aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 35 mg por dosis de HUMIRA™ de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes o una vez cada tercer mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento. Terapias de combinación con pirfenidona En muchas modalidades, los métodos proporcionan terapias de combinación que comprenden la administración de un compuesto inhibidor NS3 como se describió anteriormente, y una cantidad efectiva de pirfenidona o un análogo de pirfenidona. En algunas modalidades, se co-administra u compuesto inhibidor NS3 , uno o más agonistas del receptor de interferón, y pirfenidona o análogo de pirfenidona, en los métodos de tratamiento de la invención. En ciertas modalidades, se co-administra un compuesto inhibidor NS3 , un agonista del receptor de interferón Tipo I y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona) . En otras modalidades, se co-administra un compuesto inhibidor NS3 , un agonista del receptor de interferón Tipo I, un agonista del receptor de interferón Tipo II y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona) . Los agonistas del receptor de interferón Tipo I adecuados para su uso en la presente incluyen cualguier IFN-c, tal como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1, e IFN-QÍS pegilados, tales como peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b, e interferones de consenso pegilados, tales como interferón de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado. Los agonistas del receptor de interferón Tipo II adecuados para su uso en la presente incluyen cualquier interferón-?. Pirfenidona o un análogo de pirfenidona puede administrarse una vez al mes, dos veces al mes, tres veces al mes, una vez a la semana, dos veces a la semana, tres veces a la semana, cuatro veces a la semana, cinco veces a la semana, seis veces a la semana, diariamente, o divida en dosis que fluctúan de una vez al día hasta 5 veces al día durante un período de tiempo que fluctúa desde aproximadamente un día hasta aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes hasta aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos meses hasta aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses hasta aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses hasta aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses hasta aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año hasta aproximadamente 2 años, o de aproximadamente 2 años hasta aproximadamente 4 años o más . Las dosis efectivas de pirfenidona o un análogo de pirfenidona específico incluyen una dosis en base al peso en el rango de aproximadamente 5 mg/kg/día hasta aproximadamente 125 mg/kg/día, o una dosis fija de aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 3600 mg al día, o aproximadamente 800 mg hasta aproximadamente 2400 mg al día, o aproximadamente 1000 mg hasta aproximadamente 1800 mg al día, o aproximadamente 1200 mg hasta aproximadamente 1600 mg al día administrada oralmente en de una a cinco dosis divididas al día. Se describen otras dosis y formulaciones de pirfenidona y análogos de pirfenidona específicos adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades fibróticas, en las Pats. de E.U. Nos. 5,310,562; 5,528,729; 5,716,632; y 6,090,822. En una modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para incluir la co-administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de pirfenidona o un análogo de pirfenidona durante la duración del curso deseado del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. Terapias de combinación con antagonistas TNF-c. En muchas modalidades, los métodos proporcionan terapias de combinación que comprenden la administración de un compuesto inhibidor NS3 como se describió anteriormente, y una cantidad efectiva de antagonista TNF-a! en una terapia de combinación para el tratamiento de una infección por HCV. Las dosis efectivas de un antagonista TNF-a; fluctúan de 0.1 µg hasta 40 mg por dosis, e.g., de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 0.5 µg por dosis, de aproximadamente 0.5 µg hasta aproximadamente 1.0 µg por dosis, de aproximadamente 1.0 µg hasta aproximadamente 5.0 µg por dosis, de aproximadamente 5.0 µg hasta aproximadamente 10 µg por dosis, de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 20 µg por dosis, de aproximadamente 20 µg hasta aproximadamente 30 µg por dosis, de aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 40 µg por dosis, de aproximadamente 40 µg hasta aproximadamente 50 µg por dosis, de aproximadamente 50 µg hasta aproximadamente 60 µg por dosis, de aproximadamente 60 µg hasta aproximadamente 70 µg por dosis, de aproximadamente 70 µg hasta aproximadamente 80 µg por dosis, de aproximadamente 80 µg hasta aproximadamente 100 µg por dosis, de aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 150 µg por dosis, de aproximadamente 150 µg hasta aproximadamente 200 µg por dosis, de aproximadamente 200 µg hasta aproximadamente 250 µg por dosis, de aproximadamente 250 µg hasta aproximadamente 300 µg por dosis, de aproximadamente 300 µg hasta aproximadamente 400 µg por dosis, de aproximadamente 400 µg hasta aproximadamente 500 µg por dosis, de aproximadamente 500 µg hasta aproximadamente 600 µg por dosis, de aproximadamente 600 µg hasta aproximadamente 700 µg por dosis, de aproximadamente 700 µg hasta aproximadamente 800 µg por dosis, de aproximadamente 800 µg hasta aproximadamente 900 µg por dosis, de aproximadamente 900 µg hasta aproximadamente 1000 µg por dosis, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 mg por dosis, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg por dosis, de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg por dosis, de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 25 mg por dosis, de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 30 mg por dosis, de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 35 mg por dosis, o de aproximadamente 35 mg hasta aproximadamente 40 mg por dosis. En algunas modalidades, las dosis efectivas de un antagonista TNF-c. se expresan como mg/kg de peso corporal. En estas modalidades, las dosis efectivas de un antagonista TNF-a son de aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, e.g., de aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal , de aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1.0 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 1.0 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 2.5 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 2.5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal , de aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 7.5 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 7.5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal.

En muchas modalidades, un antagonista TNF-c. se administra durante un período de aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días, o de aproximadamente 1 semana hasta aproximadamente 2 semanas, o de aproximadamente 2 semana hasta aproximadamente 3 semanas, o de aproximadamente 3 semana hasta aproximadamente 4 semanas, o de aproximadamente 1 mes hasta aproximadamente 2 meses, o de aproximadamente 3 meses hasta aproximadamente 4 meses, o de aproximadamente 4 meses hasta aproximadamente 6 meses, o de aproximadamente 6 meses hasta aproximadamente 8 meses, o de aproximadamente 8 meses hasta aproximadamente 12 meses, o de al menos un año, y puede administrarse durante períodos de tiempo más largos. El antagonista TNF-c. puede administrarse tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, sustancialmente de manera continua o continuamente. En muchas modalidades, se administran dosis múltiples del antagonista TNF-c.. Por ejemplo, el antagonista TNF-Q! se administra una vez al mes, dos veces al mes, tres veces al mes, cada tercera semana (qow) , una vez a la semana (qw) , dos veces por semana (biw) , tres veces por semana (tiw) , cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, cada tercer día (qod) , diariamente (qd) , dos veces al día (bid) , o tres veces al día (tid) , de sustancialmente de manera continua o continuamente durante un período de tiempo que fluctúa desde aproximadamente un día hasta aproximadamente una semana, desde aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas, desde aproximadamente un mes hasta aproximadamente dos meses, desde aproximadamente dos meses hasta aproximadamente cuatro meses, desde aproximadamente cuatro meses hasta aproximadamente seis meses, desde aproximadamente seis meses hasta aproximadamente ocho meses, desde aproximadamente ocho meses hasta aproximadamente un año, desde aproximadamente un año hasta aproximadamente 2 años, o desde aproximadamente 2 años hasta aproximadamente 4 años o más. Un antagonista TNF-c. y un inhibidor - NS3 se administran generalmente en formulaciones separadas. Un antagonista TNF-c. y un inhibidor NS3 pueden administrarse sustancialmente de manera simultánea, o dentro de aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 72 horas, aproximadamente 4 días, aproximadamente 7 días, o aproximadamente 2 semanas entre sí. En una modalidad, la invención proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de un antagonista TNF-Q! y una cantidad efectiva de - un inhibidor NS3 en el tratamiento de una infección por HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de un antagonista TNF-c. que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista T?F-0!, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor ?S3. En una modalidad, la invención proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de E?BREL® y una cantidad efectiva de un inhibidor ?S3 en el tratamiento de una infección por HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de E?BREL® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 23 mg por dosis, desde aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 1 µg, desde aproximadamente 1 µg hasta aproximadamente 10 µg, desde aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 100 µg, desde aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 1 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, desde aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, o desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 23 mg de E?BREL® de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes o una vez cada tercer mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor ?S3. En una modalidad, la invención proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de REMICADE® y una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 en el tratamiento de una infección por HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de RBMICADE® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 4.5 mg/kg, desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 0.5 mg/kg, desde aproximadamente 0.5 mg/kg hasta aproximadamente 1.0 mg/kg, desde aproximadamente 1.0 mg/kg hasta aproximadamente 1.5 mg/kg, desde aproximadamente 1.5 mg/kg hasta aproximadamente 2.0 mg/kg, desde aproximadamente 2.0 mg/kg hasta aproximadamente 2.5 mg/kg, desde aproximadamente 2.5 mg/kg hasta aproximadamente 3.0 mg/kg, desde aproximadamente 3.0 mg/kg hasta aproximadamente 3.5 mg/kg, desde aproximadamente 3.5 mg/kg hasta aproximadamente 4.0 mg/kg, o desde aproximadamente 4.0 mg/kg hasta aproximadamente 4.5 mg/kg de REMICADE® de manera intravenosa, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes o una vez cada tercer mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En una modalidad, la invención proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de HUMIRA™ y una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 en el tratamiento de una infección por HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de HUMIRA™ que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 35 mg, desde aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 1 µg, desde aproximadamente 1 µg hasta aproximadamente 10 µg, desde aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 100 µg, desde aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 1 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, desde aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, o desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 25 mg, desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 30 mg, o desde aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 35 mg por dosis de HUMIRA™ de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes o una vez cada tercer mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. Terapias de combinación con timosina-o; En muchas modalidades, los métodos proporcionan terapias de combinación que comprenden la administración de un compuesto inhibidor NS3 como se describió anteriormente, y una cantidad efectiva de timosina-c. en una terapia de combinación para el tratamiento de una infección por HCV.

Las dosis efectivas de timosina-c. fluctúan de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 1.0 mg, de aproximadamente 1.0 mg hasta aproximadamente 1.5 mg, de aproximadamente 1.5 mg hasta aproximadamente 2.0 mg, de aproximadamente 2.0 mg hasta aproximadamente 2.5 mg, de aproximadamente 2.5 mg hasta aproximadamente 3.0 mg, de aproximadamente 3.0 mg hasta aproximadamente 3.5 mg, de aproximadamente 3.5 mg hasta aproximadamente 4.0 mg, de aproximadamente 4.0 mg hasta aproximadamente 4.5 mg, o de aproximadamente 4.5 mg hasta aproximadamente 5.0 mg. En modalidades particulares, timosina-c. se administra en dosis que contienen una cantidad de 1.0 mg o 1.6 mg. En una modalidad, la invención proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de ZADAXIN™ y una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 en el tratamiento de una infección por HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de ZADAXIN™ que contiene una cantidad de desde aproximadamente 1.0 µg hasta aproximadamente 1.6 mg por dosis, de manera subcutánea dos veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Terapias de combinación con un antagonista TNF-c. y un interferón En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar una infección por HCV en un individuo que tiene una infección por HCV, comprendiendo el método administrar una cantidad efectiva de un inhibidor NS3 , una cantidad efectiva de un antagonista TNF-c., y una cantidad efectiva de uno o más interferones . En una modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-? y una cantidad efectiva de un antagonista TNF-CÜ en el tratamiento de infección por HCV en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 300 µg, de droga por dosis de IFN-?, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de antagonista TNF-c. que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista TNF-ce, de manera subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En una modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-? y una cantidad efectiva de un antagonista TNF-c. en el tratamiento de infección por HCV en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 100 µg, de droga por dosis de IFN-?, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de antagonista TNF-c. que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista TNF-ce, de manera subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-? y una cantidad efectiva de un antagonista TNF-c. en el tratamiento de infección por virus en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosis semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 1,000 µg de droga por semana en dosis divididas administradas de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, o administradas sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de antagonista TNF-ce que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista TNF-c., de manera subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-? y una cantidad efectiva de un antagonista TNF-c. en el tratamiento de infección por virus en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosis semanal total de IF?-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 300 µg de droga por semana en dosis divididas administradas de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, o. administradas sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de antagonista TNF-a! que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista T?F-ce, de manera subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor ?S3. En una modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IF?-c. de consenso I?FERGEN® , y un antagonista T?F-c. en el tratamiento de infección por HCV en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosis de I?FERGE?® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 µg hasta aproximadamente 30 µg, de droga por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de un antagonista TNF-c. que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 µg por dosis de un antagonista TNF-c., de manera subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En una modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-c. de consenso INFERGEN®, y un antagonista TNF-a! en el tratamiento de infección por HCV en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 µg hasta aproximadamente 9 µg, de droga por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de antagonista TNF-ce que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 µg por dosis de un antagonista TNF-a!, de manera subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-c. de consenso pegilado, y una cantidad efectiva de un antagonista TNF-c. en el tratamiento de infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IFN-c. de consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 4 µg hasta aproximadamente 60 µg, de aminoácido CIFN por peso por dosis de PEG-CIFN, de manera subcutánea qw, qow, tres veces al mes, o una vez al mes, en combinación con una dosis de un antagonista TNF-o; que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 µg por dosis de un antagonista TNF-a! de manera subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-c. de consenso pegilado, y una cantidad efectiva de un antagonista TNF-a; en el tratamiento de infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IFN-c. de consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 18 µg hasta aproximadamente 24 µg, de aminoácido CIFN por peso por dosis de PEG-CIFN, de manera subcutánea qw, qow, tres veces al mes, o una vez al mes, en combinación con una dosis de antagonista TNF-a! que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 µg por dosis de un antagonista TNF-c. de manera subcutánea qd, qod, tiw, o biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-ce 2a o 2b o 2c y una cantidad efectiva de un antagonista TNF-a! en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de un IFN-ce 2a o 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 1 MU hasta aproximadamente 20 MU de droga por dosis de IFN-ce 2a o 2b o 2c de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de antagonista TNF-ce que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 µg por dosis de un antagonista TNF-ce, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-ce 2a o 2b o 2c y una cantidad efectiva de un antagonista T?F-ce en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de un IFN-ce 2a o 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 3 MU de droga por dosis de IF?-ce 2a o 2b o 2c de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de antagonista T?F-ce que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista TNF-ce, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor ?S3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IF?-ce 2a o 2b o 2c y una cantidad efectiva de un antagonista T?F-ce en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de un IF?-ce 2a o 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 10 MU de droga por dosis de IF?-ce 2a o 2b o 2c de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de un antagonista TNF-ce que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista TNF-c. , de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor ?S3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IF?-ce 2a pegilado PEGASYS® y una cantidad efectiva de un antagonista T?F-ce en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 90 µg hasta aproximadamente 360 µg de droga por dosis de PEGASYS® de manera subcutánea, qw, qow, tres veces al mes o mensualmente, en combinación con una dosis semanal total de antagonista T?F-ce que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 µg por dosis de un antagonista T?F-ce, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor ?S3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-ce 2a pegilado PEGASYS® y una cantidad efectiva de un antagonista TNF-ce en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 180 µg de droga por dosis de PEGASYS® de manera subcutánea, qw, qow, tres veces al mes o mensualmente, en combinación con una dosis de un antagonista TNF-a! que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 µg por dosis, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-ce 2b pegilado PEG-INTRON® y una cantidad efectiva de un antagonista TNF-ce en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 0.75 µg hasta aproximadamente 3.0 µg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON® de manera subcutánea, qw, qow, tres veces al mes o mensualmente, en combinación con una dosis de un antagonista TNF-Q! que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. En otra modalidad, la invención proporciona cualguiera de los métodos antes descritos modificado para el uso de una cantidad efectiva de IFN-ce 2b pegilado PEG-INTRON® y una cantidad efectiva de un antagonista TNF-ce en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 1.5 µg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON® de manera subcutánea, qw, qow, tres veces al mes o mensualmente, en combinación con una dosis de un antagonista TNF-ce que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista TNF-ce, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o al día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor NS3. Terapias de combinación con otros agentes antivirales Otros agentes tales como los inhibidores de HCV NS3 helicasa, también son drogas atractivas para la terapia de combinación, y se contemplan para su uso en las terapias de combinación descritas en la presente. También las ribozimas tales como Heptazyme™ y oligonucleótidos de fosforotioato que son complementarios a las secuencias de proteínas HCV y que inhiben la expresión de proteínas de núcleo viral, son adecuados para su uso en las terapias de combinación descritas en la presente. En algunas modalidades, el (los) agente (s) antiviral (es) adicional (es) se administra (n) durante el curso completo del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3 de la invención, y el inicio y el final de los períodos de tratamiento coinciden. En otras modalidades, el (los) agente (s) antiviral (es) adicional (es) se administra (n) durante un período de tiempo que se sobrepone con el del tratamiento con compuesto inhibidor NS3 , e.g., el tratamiento con agente (s) antiviral (es) adicional (es) se inicia antes de iniciar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3 y termina antes de terminar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3 ,-el tratamiento con agente (s) antiviral (es) adicional (es) se inicia después de iniciar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3 y termina después de terminar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3 ,- el tratamiento con agente (s) antiviral (es) adicional (es) se inicia después de iniciar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3 y termina antes de terminar el tratamiento con compuesto inhibidor ?S3 ; o el tratamiento con agente (s) antiviral (es) adicional (es) se inicia antes de iniciar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3 y termina después de terminar el tratamiento con compuesto inhibidor NS3. El compuesto inhibidor NS3 puede administrarse conjuntamente con (i.e., simultáneamente en formulaciones separadas; simultáneamente en la misma formulación; administrarse en formulaciones separadas y dentro de aproximadamente 48 horas, dentro de aproximadamente 36 horas, dentro de aproximadamente 24 horas, dentro de aproximadamente 16 horas, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 30 minutos, dentro de aproximadamente 15 minutos o menos) uno o más agentes antivirales adicionales . Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-ce, puede modificarse para reemplazar el régimen de IF?-c. sujeto con un régimen de IF?-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que comprende la administración de una dosis de IF?-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3.

Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-ce, puede modificarse para reemplazar el régimen de IF?-ce sujeto con un régimen de IF?-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que comprende la administración de una dosis de IFN-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 150 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-ce, puede modificarse para reemplazar el régimen de IF?-ce sujeto con un régimen de IF?-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que comprende la administración de una dosis de IFN-c. de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IF?-ce, puede modificarse para reemplazar el régimen de IF?-a! sujeto con un régimen de interferón alfacón-1 I?FERGE?® que comprende la administración de una dosis de interferón alfacón-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día o tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-ce, puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-ce sujeto con un régimen de interferón alfacón-1 INFERGEN® que comprende la administración de una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día o tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-? sujeto con un régimen de IFN-? que comprende la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-? sujeto con un régimen de IFN-? que comprende la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-? sujeto con un régimen de IFN-? que comprende la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-ce e IF?-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IF?-ce e IF?-? sujeto con un régimen de combinación de IF?-ce e IFN-? que comprende: (a) la administración de una dosis de IFN-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3.

Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de antagonista TNF, puede modificarse para reemplazar el régimen de antagonista TNF sujeto con un régimen de antagonista TNF que comprende la administración de una dosis de antagonista TNF seleccionado del grupo de: (a) etanercept en una cantidad de 25 mg de droga por dosis, de manera subcutánea dos veces a la semana, (b) infliximab una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso; o (c) adalimumab en una cantidad de 40 mg de droga por dosis de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce e iFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-c. e IFN-? que comprende: (a) la administración de una dosis de IFN-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-? que comprende : (a) la administración de una dosis de IFN-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 150 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-ce e IF?-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IF?-ce e IF?-? sujeto con un régimen de combinación de IF?-ce e IF?-? que comprende: (a) la administración de una dosis de IFN-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-? que comprende: (a) la administración de una dosis de IFN~ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-? que comprende: (a) la administración de una dosis de IFN-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-ce e IF?~?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IF?-ce e IF?-? sujeto con un régimen de combinación de IF?-ce e IF?-? que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacón-1 I?FERGE?® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada 'del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-ce e IF?-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IF?-c. e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IF?-ce e IF?-? que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 I?FERGE?® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-? que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacón-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-? que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día,- y (b) la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-? que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-? que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-c. e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IF?-ce e IF?-? que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 I?FERGE?® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-ce e IF?-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IF?-ce e IF?-? sujeto con un régimen de combinación de IF?-ce e IFN-? que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 I?FERGE?® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3.

Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-c. e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IF?-ce e IF?-? que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacón-1 I?FERGE?® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-ce e IF?-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IF?-ce e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce e IF?-? que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 I?FERGE?® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce e IFN-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce e IF?-? que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 I?FERGE?® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-ce e IF?-?, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IF?-ce e IF?-? sujeto con un régimen de combinación de IF?-ce e IF?-? que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 I?FERGE?® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce, IFN-?, y antagonista TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista TNF que comprende: (a) la administración de una dosis de IFN-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista T?F seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-ce, IF?-?, y antagonista T?F puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce, IF?-? y antagonista T?F sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista TNF que comprende: (a) la administración de una dosis de IFN-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista T?F seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-ce, IF?-?, y antagonista T?F puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IF?-ce, IF?-? y antagonista T?F sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce, IF?-? y antagonista T?F que comprende: (a) la administración de una dosis de IF?-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 150 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-ce, IF?-?, y antagonista T?F puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IF?-ce, IF?-? y antagonista T?F sujeto con un régimen de combinación de IF?-ce, IF?-? y antagonista T?F que comprende: (a) la administración de una dosis de IF?-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 150 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce, IFN-?, y antagonista TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista TNF que comprende: (a) la administración de una dosis de IFN-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3 . Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-ce, IFN-?, y antagonista TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista T?F sujeto con un régimen de combinación de IF?-a¡, IF?-? y antagonista T?F que comprende: (a) la administración de una dosis de IFN-a! de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas O, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-c. , IFN-?, y antagonista T?F puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IF?-ce, IFN-? y antagonista T?F sujeto con un régimen de combinación de IF?-ce, IF?-? y antagonista TNF que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 IFERGE?® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista T?F seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3 . Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-ce, IF?-?, y antagonista T?F puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IF?-ce, IF?-? y antagonista T?F sujeto con un régimen de combinación de IF?-ce, IF?-? y antagonista T?F qué comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 IFERGE?® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista T?F seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3 . Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-ce, IF?-?, y antagonista T?F puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce, IF?-? y antagonista T?F sujeto con un régimen de combinación de IF?-ce, IF?-? y antagonista T?F que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 IFERGE?® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista T?F seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de ' los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-ce, IF?-?, y antagonista T?F puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista T?F sujeto con un régimen de combinación de IF?-ce, IF?-? y antagonista T?F que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacón-1 IFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3 . Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-ce, IF?-?, y antagonista T?F puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce, IF?-? y antagonista T?F sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce, IF?-? y antagonista T?F que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 IFERGE?® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce, IFN-?, y antagonista TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a!, IFN-? y antagonista TNF que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 IFERGE?® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista T?F seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce, IFN-?, y antagonista TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista TNF sujeto con un régimen de combinación de IF?-ce, IF?-? y antagonista T?F que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 IFERGE?® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista T?F seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce, IFN-?, y antagonista TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista T?F sujeto con un régimen de combinación de IF?-ce, IF?-? y antagonista T?F que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacón-1 IFERGE?® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista T?F seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce, IFN-?, y antagonista TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista TNF que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 IFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce, IFN-?, y antagonista TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista TNF que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacón-1 IFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce, IFN-?, y antagonista TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista T?F sujeto con un régimen de combinación de IF?-ce, IF?-? y antagonista T?F que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacón-1 IFERGE?® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce, IFN-?, y antagonista TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista T?F sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce, IFN-? y antagonista TNF que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 IFERGE?® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) la administración de una dosis de antagonista T?F seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce y antagonista TNF, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce y antagonista TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce y antagonista TNF que comprende: (a) la administración de una dosis de IFN-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) la administración de una dosis de antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce y antagonista TNF, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-c. y antagonista TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce y antagonista TNF que comprende: (a) la administración de una dosis de IFN-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 150 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) la administración de una dosis de antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce y antagonista TNF, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce y antagonista TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce y antagonista TNF que comprende: (a) la administración de una dosis de IFN-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 200 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) la administración de una dosis de antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana,- durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-ce y antagonista TNF, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce y antagonista TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce y antagonista T?F que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacon-1 I?FERGE?® que contiene una cantidad de 9 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día o tres veces a la semana; y (b) la administración de una dosis de antagonista T?F seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3 . Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-ce y antagonista T?F, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IF?-ce y antagonista TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-ce y antagonista TNF que comprende: (a) la administración de una dosis de interferón alfacón-1 I?FERGE?® que contiene una cantidad de 15 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día o tres veces a la semana; y (b) la administración de una dosis de antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3.

Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-? y antagonista TNF, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-? y antagonista TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-? y antagonista TNF que comprende: (a) la administración de una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) la administración de una dosis de antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0 , 2 y 6 , y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-? y antagonista TNF, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-ce y antagonista T?F sujeto con un régimen de combinación de IF?-? y antagonista T?F que comprende: (a) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 50 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) la administración de una dosis de antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IF?-? y antagonista T?F, puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IF?-ce y antagonista T?F sujeto con un régimen de combinación de IF?-? y antagonista T?F que comprende: (a) la administración de una dosis de IF?-? que contiene una cantidad de 100 µg de droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) la administración de una dosis de antagonista T?F seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tercera semana; durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que incluyen un régimen de IFN-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado, puede modificarse para reemplazar el régimen de IF?-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado con un régimen de peginterferón alfa-2a que comprende la administración de una dosis de peginterferón alfa-2a que contiene una cantidad de 180 µg de droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que incluyen un régimen de IF?-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado, puede modificarse para reemplazar el régimen de IF?-ce de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado con un régimen de peginterferón alfa-2b que comprende la administración de una dosis de peginterferón alfa-2b que contiene una cantidad de 1.0 µg a 1.5 µg de droga por kilogramo de peso corporal por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para incluir la administración de una dosis de ribavirina que contiene una cantidad de 400 mg, 800mg, 1000 mg o 1200 mg de droga oralmente al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para incluir la administración de una dosis de ribavirina que contiene (i) una cantidad de 1000 mg de droga oralmente al día, para pacientes que tienen un peso corporal menor que 75 kg o (ii) una cantidad de 1200 mg de droga oralmente al día para pacientes que tienen un peso corporal mayor que o igual a 75 kg, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor NS3 sujeto con un régimen de inhibidor NS3 que comprende la administración de una dosis de 0.01 mg a 0.1 mg de droga por kilogramo de peso corporal oralmente al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor NS3 sujeto con un régimen de inhibidor NS3 que comprende la administración de una dosis de 0.1 mg a 1 mg de droga por kilogramo de peso corporal oralmente al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor ?S3 sujeto con un régimen de inhibidor ?S3 que comprende la administración de una dosis de 1 mg a 10 mg de droga por kilogramo de peso corporal oralmente al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor ?S3 sujeto con un régimen de inhibidor ?S3 que comprende la administración de una dosis de 10 mg a 100 mg de droga por kilogramo de peso corporal oralmente al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de inhibidor ?S5B, puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor ?S5B sujeto con un régimen de inhibidor ?S5B que comprende la administración de una dosis de 0.01 mg a 0.1 mg de droga por kilogramo de peso corporal oralmente al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3 . Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de inhibidor ?S5B, puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor ?S5B sujeto con un régimen de inhibidor ?S5B que comprende la administración de una dosis de 0.1 mg a 1 mg de droga por kilogramo de peso corporal oralmente al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor ?S3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de inhibidor ?S5B, puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor ?S5B sujeto con un régimen de inhibidor ?S5B que comprende la administración de una dosis de 1 mg a 10 mg de droga por kilogramo de peso corporal oralmente al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3 . Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de inhibidor ?S5B, puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor NS5B sujeto con un régimen de inhibidor NS5B que comprende la administración de una dosis de 10 mg a 100 mg de droga por kilogramo de peso corporal oralmente al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3 . Identificación de Pacientes En ciertas modalidades, el régimen específico de terapia con drogas utilizado en el tratamiento del paciente de HCV, se selecciona ded acuerdo con ciertos parámetros de enfermedad exhibidos por el paciente, tales como la carga viral inicial, el genotipo de la infección por HCV en el paciente, la histología hepática y/o la etapa de fibrosis hepática en el paciente. De este modo, en algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por HCV en el cual el método sujeto se modifica para tratar a un paciente que falla al tratamiento durante una duración de 48 semanas. En otras modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para HCV en el cual el método sujeto se modifica para tratar a un paciente que no responde al tratamiento, en donde el paciente recibe una terapia de una duración de 48 semanas. En otras modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por HCV en el cual el método sujeto se modifica para tratar a un paciente reincidente, en donde el paciente recibe una terapia de una duración de 48 semanas. En otras modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por HCV en el cual el método sujeto se modifica para tratar a un paciente simple infectado con genotipo 1 de HCV, en donde el paciente recibe una terapia de una duración de 48 semanas. En otras modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por HCV en el cual el método sujeto se modifica para tratar a un paciente simple infectado con genotipo 4 de HCV, en donde el paciente recibe una terapia de una duración de 48 semanas. En otras modalidades, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por HCV en el cual el método sujeto se modifica para tratar a un paciente simple infectado con genotipo 1 de HCV, en donde el paciente tiene una alta carga viral (HVL) , en donde "HVL" se refiere a una carga viral de HCV mayor que 2 x 106 HCV copias genómicas ' por ml en suero, y en donde el paciente recibe una terapia de una duración de 48 semanas.

- En una modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una etapa avanzada o severa de fibrosis hepática medida mediante una marcación Knodell de 3 o 4, y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un período de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 24 semanas, o de al menos aproximadamente 30 semanas, o de al menos aproximadamente 36 semanas, o de al menos aproximadamente 40 semanas, o de al menos aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 60 semanas . En otra modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una etapa avanzada o severa de fibrosis hepática medida mediante una marcación Knodell de 3 o 4, y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un período de tiempo de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 48 semanas. En otra modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por genotipo 1 de HCV y una carga viral inicial mayor que 2 millones de copias genómicas virales por ml de suero del paciente, y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un período de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 24 semanas, o de al menos aproximadamente 30 semanas, o de al menos. aproximadamente 36 semanas, o de al menos aproximadamente 40 semanas, o de al menos aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 60 semanas. En otra modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por genotipo 1 de HCV y una carga viral inicial mayor que 2 millones de copias genómicas virales por ml de suero del paciente, y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un período de tiempo de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 48 semanas. En otra modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección del genotipo 1 de HCV y una carga viral inicial de más de 2 millones de copias genómicas virales por ml en suero del paciente y ninguna fibrosis hepática en etapa inicial medida mediante una marcación Knodell de 0, 1 o 2, y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un período de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 24 semanas, o de al menos aproximadamente 30 semanas, o de al menos aproximadamente 36 semanas, o de al menos aproximadamente 40 semanas, o de al menos aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 60 semanas. En otra modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección del genotipo 1 de HCV y una carga viral inicial de más de 2 millones de copias genómicas virales por ml en suero del paciente y ninguna fibrosis hepática en etapa inicial medida mediante una marcación Knodell de 0, 1 o 2, y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un período de tiempo de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 48 semanas. En otra modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección del genotipo 1 de HCV y una carga viral inicial de menos de o igual a 2 millones de copias genómicas virales por ml en suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un período de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 48 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente 40 semanas, o de hasta aproximadamente 20 semanas, o de hasta aproximadamente 24 semanas, o de hasta aproximadamente 30 semanas, o de hasta aproximadamente 36 semanas, o de hasta aproximadamente 48 semanas . En otra modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección del genotipo 1 de HCV y una carga viral inicial de menos de o igual a 2 millones de copias genómicas virales por ml en suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un período de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 24 semanas. En otra modalidad, la presente invención' proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección del genotipo 1 de HCV y una carga viral inicial de menos de o igual a 2 millones de copias genómicas virales por ml en suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un período de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 48 semanas. En otra modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección del genotipo 2 o 3 de HCV y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un período de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 24 semanas, o de al menos aproximadamente 30 semanas, o de al menos aproximadamente 36 semanas, o de al menos aproximadamente 40 semanas, o de al menos aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 60 semanas. En otra modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección del genotipo 2 o 3 de HCV y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un período de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 48 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente 40 semanas, o de hasta aproximadamente 20 semanas, o de hasta aproximadamente 24 semanas, o de hasta aproximadamente 30 semanas, o de hasta aproximadamente 36 semanas, o de hasta aproximadamente 48 semanas . En otra modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección del genotipo 2 o 3 de HCV y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un período de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 24 semanas. En otra modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección del genotipo 2 o 3 de HCV y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un período de tiempo de al menos aproximadamente 24 semanas. En otra modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección del genotipo 1 o 4 de HCV y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un período de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 24 semanas, o de al menos aproximadamente 30 semanas, o de al menos aproximadamente 36 semanas, o de al menos aproximadamente 40 semanas, o de al menos aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 60 semanas . En otra modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección de los genotipos 5, 6, 7, 8 y 9 de HCV y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un período de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas . En otra modalidad, la presente invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por HCV, en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección de los genotipos 5, 6, 7, 8 y 9 de HCV y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método suj eto durante un período de tiempo de aproximadamente 24 semanas y de hasta aproximadamente 48 semanas. SUJETOS ADECUADOS PARA TRATAMIENTO Cualquiera de los regímenes de tratamiento anteriores puede administrarse a individuos que se ha diagnosticado con una infección por HCV. Cualquiera de los regímenes de tratamiento anteriores puede administrarse a individuos que han fallado un tratamiento previo para la infección por HCV ("pacientes que fallan al tratamiento", incluyendo los que no responden y los que reinciden) . Los individuos que se han diagnosticado clínicamente como infectados con HCV son de interés particular en muchas modalidades. Los individuos que se encuentran infectados con HCV se identifica que tienen ARN HCV en su sangre, y/o que tienen un anticuerpo anti-HCV en su suero. Tales individuos incluyen individuos anti-HCV positivos a ELISA, e individuos con un inmunoanálisis positivo recombinante (RIBA) . Tales individuos pueden tener también, pero no necesariamente, elevados niveles de ALT en suero . Los individuos que se diagnostican clínicamente infectados con HCV incluyen individuos naturales (e.g., individuos no previamente tratados para HCV, particularmente aquellos que no han recibido previamente terapia a base de IF?-ce y/o a base de ribavirina) e individuos que han fallado a un tratamiento previo para HCV (pacientes que "fallan al tratamiento" ) . Los pacientes que fallan al tratamiento incluyen los que no responden (e.g., individuos en los cuales la titulación de HCV no se redujo significativa o suficientemente mediante un tratamiento previo para HCV, e.g., una monoterapia de IFN-cx previa, o una terapia de combinación previa de IFN-ce pegilado y una ribavirina) ; y reincidentes (i.e., individuos tratados previamente para HCV, e.g., que recibieron una monoterapia de IFN-ce previa, una terapia de combinación previa de IFN-ce y ribavirina, o una terapia de combinación de IFN-ce pegilado y ribavirina, cuya titulación de HCV disminuyó, y subsecuentemente aumentó) . En modalidades particulares de interés, los individuos tienen al menos aproximadamente 10s, al menos aproximadamente 5 x 105, o , al menos aproximadamente 106, o, al menos aproximadamente 2 x 106, copias genómicas de HCV por mililitro de suero. El paciente puede encontrarse infectado con cualquier genotipo de HCV (genotipo 1, incluyendo la y lb, 2, 3, 4, 6, etc., y subtipos (e.g., 2a, 2b, 3a, etc.)), particularmente un genotipo difícil de tratar tal como el genotipo 1 de HCV y subtipos particulares de HCV y quasi especies . También son de interés individuos HCV positivos (como se describió anteriormente) que exhiben fibrosis severa o cirrosis temprana (no-descompensada, clase Childs' s-Pugh clase A o menor) , o cirrosis más avanzada (descompensada, clase Child's-Pugh B o C) debido a infección crónica por HCV y que son virémicos a pesar de un tratamiento anti viral previo con terapias a base de IFN-ce o que no pueden tolerar terapias a base de IF?-ce, o que tienen una contraindicación a tales terapias. En modalidades particulares de interés, los individuos HCV positivos con etapa 3 o 4 de fibrosis hepática de acuerdo con el sistema de marcación METAVIR son adecuados para el tratamiento con los métodos de la presente invención. En otras modalidades, los individuos adecuados para tratamiento con los métodos de la presente invención son pacientes con cirrosis descompensada con manifestaciones clínicas incluyendo pacientes con cirrosis hepática muy avanzada, incluyendo aquellos que esperan un transplante de hígado. Aún en otras modalidades, los individuos adecuados para tratamiento con los métodos de la presente invención, incluyen pacientes con grados más suaves de fibrosis incluyendo aquellos con fibrosis temprana (etapas 1 y 2 en los sistemas de marcación METAVIR, Ludwig, y Scheuer; o etapas 1, 2, o 3 en el sistema de marcación Ishak) . PREPARACIÓN DE INHIBIDORES NS3 Los compuestos de la fórmula I pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos descritos abajo. Metodología Preparación de Compuestos con la Estructura General I Se utilizaron dos métodos para la preparación de compuestos con la estructura general I. En ambos métodos, se prepararon intermediarios 1 y 4 de acuerdo con los procedimientos descritos en la Solicitud Internacional PCT/CA00/00353 (Publicación No. WO 00/59929) . El intermediario 4 también se adquirió de RSP Amino Acids . Ejemplo 1-1: Síntesis del Compuesto # 101 (Compuesto AR00220042) mediante el Método A: Compuesto # 101 (Compuesto AR00220042) Método A : Etapa 1: Síntesis de ter-butil éster de ácido 2S (1-Etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4R-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico (3) 1 2 3 1:1 (1R,2S)/.1S,2R) A un matraz cargado con etil- (IR, 2S) (1S,2R)-1-amino-2-vinilciclopropil carboxilato (1, 1.0 g, 5.2 mmol), trans-N- (ter-butoxicarbonil) -4-hidroxi-L-prolina (2, 1.3 g, 1.1 equiv.), y HATU (2.7 g, 1.1 equiv.) se agregaron 30 ml de DMF para preparar una solución. Se enfrió a 0°C en un baño de agua helada, seguido por adición lenta de una solución de DIEA (4.4 ml, 4 equiv.) en DMF (15 ml) mientras se agitó. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de 16 horas, la reacción se completó monitoreada por HPLC. Se diluyó con EtOAc (100 ml) , se lavó con agua (3 x 40 ml) , NaHC03 saturado (2 x 40 ml) , y salmuera (2 x 40 ml) , después se secó sobre Na2S0 y se concentró para dar un aceite cobrizo oscuro. El crudo se purificó en gel de sílice (eluyente: acetona/hexanos 3:7), dando 3 puro como un polvo espumoso bronce (770 mg, 32%) . Etapa 2: Síntesis de ácido 3,4-Dihidro~lH-isoquinolina-2-carboxílico l-ter-butoxicarbonil-5- (lR-etoxicarbonil-2S-vinil-ciclopropilcarbamoil) -pirrolidin-3R-il éster (5) , y ácido 3,4-Dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico 1-ter-butoxicarbonil-5- (ÍS-etoxicarbonil-2S-vinil-ciclopropilcarbamoil) -pirrolidin-3R-il éster (6) El dipéptido 3 (300 mg, 0.81 mmol) se disolvió en DCM (8 ml) , seguido por la adición de CDI (163 mg, 1.2 equiv.) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 15 horas la reacción se completó monitoreada por TLC (DCM/MeOH 9:1). Se agregó 1, 2 ,3 , 4-tetrahidroisoquinolina (0.32 ml, 3 equiv.) a la reacción por porciones, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 22 horas, TLC mostró la reacción completada. La reacción se diluyó con DCM (15 ml) y se lavó con 1N HCl acuoso (15 ml) , salmuera (15 ml) , se secó (Na2S0) , y se concentró. El crudo se purificó en gel de sílice (eluyente: DCM/Et2?/acetona 30:10:1). El punto alto aislado (5) fue polvo espumoso blanco (169 mg, 40%) , y el punto bajo (6) fue sólido blanco (156 mg, 38%) . MS m/e 550 (MYNa) . Etapa 3: Síntesis de ácido 3, -Dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 1- (2S-ter-butoxicarbonilamino-non-8-enoil) -5- (1R-etoxicarbonil-2S- inil-ciclopropilcarbamoil) -pirrolidin-3R-Í1 éster (7) El isómero alto 5 (118 mg, 0.22 mmol) se disolvió en 4N HCl (dioxano, 8 ml) y se dejó a temperatura ambiente durante 90 minutos para retirar el grupo protector BOC. Entonces se concentró, se absorbió en acetonitrilo y se concentró de nuevo dos veces. A este residuo café claro, se agregó 4 (66.8 mg, 1.1 equiv.) y HATU (93.5 mg, 1.1 equiv.), seguido por 2 ml DMF bajo nitrógeno. La reacción se enfrió en un baño de agua helada durante 15 minutos, después de los cuales se agregaron 0.5 ml de solución DMF de DIEA (0.13 ml, 4 equiv.) a la reacción por goteo mientras se agitó. El baño de hielo se dejó elevar lentamente a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante la noche . Después de 24 horas, la reacción se tornó café oscuro. Su TLC alícuota muestra la reacción completada. La reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (3 x 15 ml) , NaHC03 saturado (2 x 15 ml) , salmuera (15 ml) , se secó (Na2S04) y se concentró para dar 7 como un residuo aceitoso naranja (156 mg) . Se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/e 703 (MY?a) . Etapa 4: Síntesis de etil éster de ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (8) El crudo 7 (135 mg, 0.2 mmol) se disolvió en 20 ml de DriSolve DCE para preparar una solución, seguido por la adición de catalizador de ?olan (5 mg, 0.3 equiv.) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución se volvió púrpura. La reacción se colocó en un baño de aceite pre calentado (50 °C) y se agitó durante la noche. Después de 10 horas, la reacción se volvió café oscuro. TLC (DCM/EtOAc 1:1) mostró una conversión limpia a un nuevo punto con Rf ligeramente más bajo. La reacción se concentró y se purificó en gel de sílice (eluyente: DCM/EtOAc gradiente de 5:1 a 2:1), dando el producto 8 como un polvo espumoso bronce (75 mg, 58%) . MS m/e 653 .1 (MYl) . Etapa 5 : Síntesis de ácido (1S, 4R, 6S, 14S , 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (3 , 4-dihidro- lH-isoquinolina-2 -carboniloxi) -2 , 15-dioxo-37 16-diaza-triciclo [14.3 .0 . O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto # 101) Compuesto#101 El éster macrocíclico 8 (60 mg, 0.092 mmol) se disolvió en 0.9 ml de un solvente mezclado (THF/MeOH/H20 2:1:1), seguido por la adición de LiOH-H20 (23 mg, 6 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 18 horas, TLC (DCM/MeOH 9:1) mostró un nuevo punto limpio con Rf más bajo. La reacción se concentró a casi sequedad y se dividió entre 1N de HCl acuoso (15 ml) y DCM (20 ml) . La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobré Na2S04 y se concentraron, dando el compuesto # 101 como un polvo espumoso café claro (50 mg, 87%). XH NMR (CD3OD, 400 MHz) d 1.20-1-67 (m, 21H) , 1.70-1.83 (m, 1H) , 1.88-2.10 (m, 1H) , 2.12-2.58 (m, 4H) , 2.82 (m, 2H) , 3.60-3.O80 (m, 2H) , 3.86 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 4.54 (s, 7H) , 4-58 (m, 3H) , 5.29-5.41 (m, 2H) , 5.57 (m, 1H) , 7.0-7.24 (m, 4H) . MS m/e 625.1 (MYl) Ejemplo 1-la: Compuesto AR00220122 Se preparó ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto AR00220122) de manera similar de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1-1, sustituyendo el compuesto 5 con el 6 en la Etapa 3. MS m/e 625 (MYl) . Ejemplo 1-2: Síntesis del Compuesto # 101 (Compuesto AR00220042) mediante el método B: Método B: El Compuesto # 101 se preparó también de acuerdo con el procedimiento anterior. La síntesis del intermediario macrocíclico 10 descrita en la presente, es similar a la descrita en la Solicitud Internacional PCT/CA00/00353 (Publicación No. WO 00/59929) . Etapa 1: Síntesis de ter-butil éster de ácido 2S- (1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4R-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico (3) 1:1 (1R, 2S)/(1S, 2R) A un matraz cargado con etil- (IR, 2S) (1S, 2R) -1-amino-2-vinilciclopropil carboxilato (1, 1.0 g, 5.2 mmol), trans-N- (ter-butoxicarbonil) -4-hidroxi-L-prolina (2, 1.3 g, 1.1 equiv.), y HATU (2.7 g, 1.1 equiv.) se agregaron 30 ml de DMF para preparar una solución. Se enfrió a 0°C en un baño de agua helada, seguido por adición lenta de una solución de DIEA (4.4 ml, 4 equiv.) en DMF (15 ml) mientras se agitó. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de 16 horas, la reacción se completó monitoreada por HPLC. Se diluyó con EtOAc (100 ml) , se lavó con agua (3 x 40 ml) , NaHC03 saturado (2 x 40 ml) , y salmuera (2 x 40 ml) , después se secó sobre Na2S0 y se concentró para dar un aceite cobrizo oscuro. El crudo se purificó en gel de sílice (eluyente: acetona/hexanos 3:7), dando 3 puro como un polvo espumoso bronce (770 mg, 32%) . Etapa 2: Síntesis de etil éster de ácido lR-{ [1- (2S-ter-butoxicarbonilamino-non-8-enoil) -4R-hidroxi-pirrolidina-2S-carbonil] -amino}-2S-vinil-ciclopropanocarboxílico (9) El compuesto 3 (2.85 g, 7.7 mmol) se disolvió en 10 ml 4N de HCl (dioxano) y se dejó a temperatura ambiente durante 90 minutos para retirar el grupo protector BOC. Entonces se concentró, se absorbió en acetonitrilo y se concentró de nuevo dos veces. A este residuo café claro, se agregó 4 (2.2 g, 8.1 mmol) y HATU (3.2 g, 8.5 mmol), seguido por 80 ml DMF bajo nitrógeno. La reacción se enfrió en un baño de agua helada durante 15 minutos, después de los cuales se agregaron 5 ml de solución DMF de DIEA (5.4 ml, 30.9 mmol) a la reacción por goteo mientras se agitó. El baño de hielo se dejó elevar lentamente a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante la noche. Después de 18 horas TLC mostró la reacción completada. La reacción se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con agua (3 x 150 ml) , NaHC03 saturado (2 x 150 ml) , salmuera (150 ml) , se secó (Na2S04) y se retiró el solvente. El crudo se purificó mediante cromatografía rápida de gel de sílice en Biotage 40 M (eluyente = 3% a 5% MeOH en DCM) para dar 9 como un sólido espumoso café (3.5 g, 87%) . Etapa 3: Síntesis de etil éster de ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18-hidroxi-2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.04'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (10) El compuesto 9 (2.6 g, 5.0 mmol) se disolvió en 500 ml de DriSolve DCE en un matraz de fondo redondo para preparar una solución. Se desgasificó mediante nitrógeno burbujeante a lo largo de 1 hora. Después se agregó el catalizador Hoveyda (0.25 equiv.) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se colocó en un baño de aceite pre calentado (50 °C) y se agitó durante la noche. Después de 16 horas, la reacción se volvió café oscuro. TLC (DCM/EtOAc 1:1) mostró una conversión limpia a un nuevo punto con Rf ligeramente más bajo. La reacción se concentró y se purificó en gel de sílice (Biotage 40 M, eluyente: DCM/EtOAc gradiente de 1:1 a 1:2), dando el producto 10 como un polvo espumoso bronce (0.64 g, 52%). aH NMR (CDC13, 400 MHz) d 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.43 (s, 9H) , 1.20-1.50 (m, 6H) , 1.52-1.68 (m, 2H) , 1.83-1.96 (m, 2H) , 1.98-2.28 (m, 4H) , 2.60 (m, 1H) , 3.13 (brs, 1H) , 3.68 (m, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 4.01-4.19 (m, 2H) , 4.48 ( , 1H) , 4.56 (brs, 1H) , 4.79 (m, 1H) , 5.26 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.53 (m, 1H) , 7.19 (brs, 1H) . MS m/e 494.0 (MYl) . Etapa 4: Síntesis de etil éster de ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (11) El intermediario macrocíclico 10 (110 mg, 0.22 mmol) se disolvió en DCM (2.2 ml) seguido por la adición de CDI (45 mg, 0.27 mmol) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Después de 15 horas, la reacción se completó monitoreada por TLC (DCM/MeOH 9:1). Se agregó 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina (0.14 ml, 1.1 mmol) a la reacción por goteo, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 22 horas, TLC mostró la reacción completada. La reacción se diluyó con DCM (6 ml) y se lavó con 1N HCl acuoso (2 x 2 ml) , bicarbonato de sodio saturado (2 ml) , salmuera (2 ml) , se secó (Na2S04) , y se concentró. El crudo se purificó en gel de sílice (Biotage 40S, eluyente: 2 a 4% MeOH en DCM) dando 11 como un polvo espumoso amarillo pálido (131 mg, 90%) . Etapa 5: El Compuesto 11 se hidrolizó de la misma manera descrita en la Etapa 5 del Ejemplo 1-1 para dar el compuesto # 101. Los siguientes compuestos también se prepararon de acuerdo con el Método B antes descrito, siendo sustituida la 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinilina por otras varias aminas secundarias . La mayoría de estas aminas se adquirieron de fuentes comerciales, o son compuestos conocidos en la literatura, por tanto se prepararon utilizando los procedimientos listados en la presente (1. Stokker, G. E. Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456, 2. Chan, N. W. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2000, 8, 2085-2094, 3. Vecchietti, V. et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2624-2633). Para aquellas entradas amina que no se prepararon directamente de acuerdo con los procedimientos de la literatura, o en las que la entrada específica no se ha reportado antes en la literatura hasta donde tenemos conocimiento, sus síntesis se proporcionan dentro de cada ejemplo . Ejemplo 1-3: Compuesto AR00226824 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboniloxi) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0 ,04'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (compuesto ARO0226824) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 6, 7-dimetoxi-1,2, 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. MS m/e 585.2 (MYl-100) . Ejemplo 1-4: Compuesto ARO0226825 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino- 2 , 15-dioxo-18- (1, 3,4, 9-tetrahidro-b-carbolina-2 -carboniloxi) -3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto ARO0226825) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-b-carbolina en la Etapa 4. MS m/e 564.2 (MYl-100) . Ejemplo 1-5: Compuesto AR00291871 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (1,3-dihidro-isoindolo-2-carboniloxi-2 , 15-dioxo-3 ,16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4- carboxxlico (compuesto AR00291871) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 2 , 3-dihidro-IH-isoindolo en la Etapa 4. XH NMR (CDC13, 500 MHz) d 1.21-1.44 (m, 8H) , 1.32 (s, 9H) , 1.54-1.62 (m, 2H) , 1.78-1.88 (m, 2H) , 2.04-2.13 (m, 1H) , 2.16-2.23 ( , 1H) , 2.24-2.36 (m, 2H) , 2.66-2,74 (m, 1H) , 3.87-3.90 (m, 1H) , 4.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 4.37-4.43 (m, 1H) , 4.61-4.77 (m, 5H) , 5.18 (t, J = 10.3 Hz, 1H) , 5.24-5.31 (m, 1H) , 5.40-5.45 (m, 1H) , 5.58-5.66 (m, 1H) , 7.11-7.30 (m, 4H) . MS m/e 611.0 (MYl). Ejemplo 1-6: Compuesto AR00291875 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (2,3 -dihidro-indolo-1-carboniloxi-2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto 7AR00291875) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 2 , 3-dihidro-lH-indolo en la Etapa 4. MS m/e 611.0 (MYl) . Ejemplo 1-7: Compuesto AR00294382 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-2, 15-dioxo-18- (8-trifluorometil-3, 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -3,16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto ARO0294382) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 8-trifluorometil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. MS m/e 693.0 (M+) . Ejemplo 1-8: Compuesto ARO0294383 Se sintetizó el ácido (1S.4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-2, 15-dioxo-18- (6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboniloxi) -3,16-diaza-triciclo [14.3.0.O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto 7AR00294383) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 6-trifluorometil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. ^? NMR (500 MHz, CDC13) d 7.46-7.38 (m, 2H) , 7.26-7.18 (m, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 5.62 (q, 1H) , 5.42 (s, 1H) , 5.21-5.15 (m, 2H) , 4.78-4.60 (m, 3H) , 4.40 (s, 1H) , 4.16-4.00 (m, 1H) , 3.92-3.81 (m, 1H) , 3.80-3.60 (m, 2H) , 3.00-2.85 (m, 2H) , 2.72-2.64 (brs, 1H) , 2.40-1.18 (m, 20H) . MS m/e 693.0 (M+) . Ejemplo 1-9: Compuesto AR00294384 Se sintetizó el ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (5-fluoro-3 , 4-dih.idro-lH-isoquinolina-2 -carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto AR00294384) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 5-trifluorometil-1, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. XH NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.19-7.11 (m, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 6.91 (t, 2H) , 5.62 (q, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 5.24 (d, 1H) , 5.20 (t, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 4.64-4.56 (m, 2H) , 4.42 (s, 1H) , 4.12-4.02 (m, 1H) , 3.92-3.81 (m, 1H) , 3.78-3.61 (m, 2H) , 2.84-2.80 (m, 2H) , 2.74-2.64 (m, 1H) , 2.36-2.18 (m, 2H) , 1.91-1.81 (m, 2H) , 1.64-1.54 (m, 2H) , 1.48-1.10 (m, 15H) . MS m/e 643.0 (M+) . Ejemplo 1-10 Compuesto AR00301745 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -18- (5-amino-3, 4-dihidro-1H-isoquinolina-2 -carboniloxi) -14-ter-butoxicarbonilamino-2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (compuesto AR00301745) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 1, 2 , 3 ,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. MS m/e 640.1 (M+) . Ej emplo 1-11 Compuesto AR00301749 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -18- (7-amino-3, 4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboniloxi) -14-ter-butoxicarbonilamino-2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto ARO0301749) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 7-amino-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 . -MS m/e 640 . 1 (M+) , 641 . 1 (MYl) . Ej emplo 1-12 : Compuesto AR00304000 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-2, 15-dioxo-18- (2-fenilamino-6, 7-dihidro-4H-tiazolo [5, 4-c] piridina-5-carboniloxi-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7 -eno-4-carboxílico (compuesto ARO0304000) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó fenilo- (4,5,6, 7-tetrahidro-tiazolo [5, 4-c] piridin-2-il) -amina en la Etapa 4. MS m/e 721.2 (M-l) . Ejemplo 1-13: Compuesto ARO0304062 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (7-cloro-3, 4-dihidro-1H-isoquinolina-2 -carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.O4,6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto 7AR00304062) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 7-cloro-l, 2 ,3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. MS m/e 659.0 (M+) , 661.0 (MY2). Ej emplo 1-14 Compuesto AR00304063 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina- 2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (compuesto ARO0304063) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 6-fluoro-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. MS m/e 643.0 (M+) , 644.0 (MYl) . Ejemplo 1-15: Compuesto ARO0304065 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (4,4-spirociclobutil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (compuesto ARO0304065) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 4, 4-spirociclobutil-l, 2,3 ,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. XH NMR (400 MHz, d6-acetona) d 7.99 (d, 1H) , 7.57-7.66 (m, 1H) , 7.27 (t, 1H) , 7.09-7.22 (m, 2H) , 5.99 (bs, 1H) , 5.56 (dd, 1H) , 5.42 (bs, 1H) , 5.19-5.30 (m, 1H) , 4.52-4.70 (m, 1H) , 4.27-4.42 (m, 1H) , 4.17-4.27 (m, 1H) , 3.91 (dd, 1H) , 3.63-3.82 (m, 2H) , 2.22-2.51 (m, 6H) , 1.93-2.20 (m, 3H) , 1.79-1.91 (m, 1H) , 1.52-1.66 (m, 1H) , 1.16-1.50 (m, 19H) . MS m/e 665.1 (M+) . Ejemplo l-15a: Preparación de 4, 4-spiroclorobutil-1,2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina: A: A una solución de 1-fenil-l-ciclopropano carbonitrilo (2.00 g, 12.7 mmol) en 100 ml de THF se agregó una solución dde 1.0 M de LiAlH (19.1 ml, 19.1 mmol) por goteo a temperatura ambiente . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, después se reposó lentamente a 0°C con 10 ml de H20 y después 10 ral de 1.0 N de NaOH y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas . La solución se filtró, y se retiró el THF mediante evaporación giratoria. El acuoso se extrajo con EtOAc, y el extracto orgánico se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 , y se concentró para dar 0.70 g (34%) de un aceite claro que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. B: A una solución de C- (1-fenil-ciclobutil) -metilamina (0.70 g, 4.34 mmol) y TEA (0.67 ml, 4.78 mmol) en 40 ml de THF a 0°C se agregó cloroformato de metilo por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Al día siguiente se agregó agua y EtOAc y la capa orgánica se separó y se lavó con 1? de HCl y salmuera, se secó sobre ?a2S04, se concentró hasta un aceite, y se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional . C: Una mezcla de metil éster de ácido (1-fenil-ciclobutilmetil) -carbámico (0.95 g, 4.34 mmol) y PPA (20 ml) se agregó a un baño de arena precalentado a 150 °C. después de 30 minutos la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después de enfriar, se agregó agua por goteo y la solución se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta un aceite claro que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional . D: A una solución de 3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (0.406 g, 2.17 mmol) en 20 ml de THF a 0°C se agregó una solución de 1.0 M de LiAlH (3.26 ml, 3.26 mmol) por goteo. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas, después se reposó lentamente a 0°C con 5 ml de H20 y después 5 ml 1.0 N de ?aOH y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas . La solución se filtró, y el THF se retiró mediante evaporación giratoria. El acuoso se extrajo con EtOAc, y el extracto orgánico se lavó H20 y salmuera, se secó sobre Ma2S04, y se concentró para dar 0.21 g (56%) de un aceite claro que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Ejemplo 1-16: Compuesto AR00304066 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (4, 4-dimetil-3, 4-dihidro-1H-isoquinolina-2 -carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto AR00304066) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 4,4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. XH NMR (400 MHz, d6-acetona) d 7.98 (d, 1H) , 7.39 (bs, 1H) , 7.09-7.24 (m, 3H) , 5.99 (bs, 1H) , 5.57 (dd, 1H) , 5.37-5.46 (bs, 1H) , 5.24 (dd, 1H) , 4.55-4.69 (m, 1H) , 4.26-4.36 (m, 1H) , 4.16-4.26 (m, 1H) , 3.90 (dd, 1H) , 3.40-3.49 (m, 1H) , 2.28-2.50 (m, 4H) , 1.98-2.09 (2H) , 1.79-1.92 (m, 1H) , 1.52-1.65 (m, 3H) , 1.16-1.51 (m, 22H) . MS m/e 653.0 (MYl) . Ejemplo l-16a: 4, 4-dimetil-1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina se preparó siguiendo las etapas experimentales A a D en el Ejemplo l-15a, 2-metil-2-fenil-propionitrilo (preparado de acuerdo con Carón, S.; Vasquez, E.; Wojcik, J. M. J. Am.

Chem. Soc. 2000, 122, 712-713) se convirtió en el compuesto del título. Ejemplo 1-17 Compuesto AR00304067 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (4-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboniloxi) -2 , 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto ARO0304067) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 4-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. XH NMR (400 MHz, d6-acetona) d 7.93-8.03 (m, 1H) , 7.40-7.28 (m, 4H) , 6.02 (bs, 1H) , 5.56 (dd, 1H) , 5.40 (m, 1H) , 5.23 (dd, 1H) , 4.66-4.85 (m, 1H) , 4.54-4.64 (m, 1H) , 4.34-4.54 (m, 1H) , 4.17-4.34 (m, 1H) , 3.91 (dd, 1H) , 3.57-3.78 (m, 1H) , 3.42-3.57 (m, 1H) , 2.26-2.52 (m, 4H) , 1.96-2.09 (m, 2.0), 1.77-1.92 (m, 1.0), 1.50-1.64 (m, 3.0), 1.13-1.50 (m, 17h) . MS m/z 639.0 (MYl) . Ejemplo l-17a: 4-metil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se preparó a partir de 2-fenil-propilamina de acuerdo con Grunewald, G. L.; Salí, D. J. ; Monn, J. A. J. Med. Chem. 1988, 31, 433-444. Ejemplo 1-18: Compuesto ARO0304103 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (2-ter-metilamino-6, 7-dihidro-4H-tiazolo [5, 4-c] iridina-5-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto 7AR00304103) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó ter-butil- (4,5,6, 7-tetrahidro-tiazolo [5 , 4-c] piridin- 2-il) -amina en la Etapa 4. MS m/e 731.2 (MYl) . Ejemplo 1-19: Compuesto AR00304154 Se sintetizó el ácido (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -18- (2 -amino-6 , 7 -dihidro-4H-tiazolo [5 , 4 -c] piridina-5-carboniloxx) -14 -ter-butoxicarbonilamino-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04, 6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (compuesto ARO0304154) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 4,5,6, 7-tetrahidro-tiazolo [5, 4-c] piridin-2-il) -amina en la Etapa 4. MS m/e 675.1 (MYl) . Ejemplo 1-20: Compuesto AR00304158 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter~ butoxicarbonilamino-18- (2 -metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo [5,4-c] piridina-5-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.04'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto AR00304158) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-tiazolo [5, 4-c] piridina en la Etapa 4. MS m/e 546.2 (MYl-100) . Ejemplo 1-21: Compuesto AR00304183 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (7, 8-dihidro-5H-pirido [4,3-d] pirimidina-6-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza- triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto ARO0304183) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d] pirimidina en la Etapa 4. MS m/e 625.2 (MYl) . Ejemplo 1-22: Compuesto AR00312023 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (3 , 4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto ARO0312023) de acuerdo con el Método B, excepto que el producto de metástasis de cierre de anillo 10 de la etapa 3 se redujo adicionalmente con H2/Rh-Al203 antes de la siguiente etapa de acoplamiento (WO 0059929, pp. 16-11) . MS m/e 625.3 (MYl) . Ejemplo 1-23: Compuesto AR00314578 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -18- (6-a ino-3 , 4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboniloxi) -14-ter-butoxicarbonilamino-2, 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto AR00314578) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilamina en la Etapa 4. MS (POS ESI) m/z 540.2 [origen, (MYl) -100 (grupo Boc)]. Ejemplo 1-24: Compuesto AR00314685 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -18- (2-acetilamino-6, 7-dihidro-4H~tiazolo [5, 4-c] piridina-5-carboniloxi) -14-ter-butoxicarbonilamino-2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto AR00314685) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó N- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-tiazolo [5, 4-c]piridin-2-il) -acetamida en la Etapa 4. MS m/e 589.2 (MYl-100) . Ejemplo 1-25: Compuesto ARO0315997 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (5-dimetilamino-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2 -carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto AR00315997) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó dimetil- (1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-5-il) -amina (Ejemplo l-25a) . MS m/e 668.0 (M+) . Ejemplo l-25a La síntesis de dimetil- (1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-5-il) -amina se describe en el esquema siguiente: A una solución de 5-aminotetrahidroisoquinolina (3.68 g, 24.8 mmol) en' 1, 4-dioxano (100 ml) se agregó 3 N de NaOH (8.27 ml, 24.8 mmol). después de enfriar a 0°C, se agregó (Boc)2° (5.42 g, 24.8 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) por goteo y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de NaHC03, agua, y salmuera, después se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 5.44 g (88%) del producto deseado Boc-protegido como un sólido blanco. A una solución del producto de la etapa previa descrita anteriormente (0.2 g, 0.81 mmol) en THF (5 ml) se agregó NaH a 0°C. Después de 15 minutos, se agregó CH3I y continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente. Después de completarse, la mezcla de reacción se reposó con agua helada, se extrajo con EtOAc (2 ml) , se secó (Na2S04) y se concentró. El grupo Boc se retiró con 60% TFA-DCM (2 ml) a 0°C para dar 110 mg (77.5%) del producto final como un sólido verdoso claro. MS : 177.1 (MH+) . Ejemplo 1-26: Compuesto ARO0315998 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (5-cloro-1,3 -dihidro-isoindolo-2- carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (compuesto AR00315998) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 5-cloro-2,3-dihidro-lH-isoindolo. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.24-7.02 (m, 3H) , 6.82 (s, 1H) , 5.68-5.51 (m, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 5.11-4.96 (m, 2H) , 4.67-4.44 (m, 5H) , 4.29-4.20 (m, 1H) , 4.20-4.11 (m, 1H) , 3.82-3.74 (m, 1H) , 2.69-2.55 (m, 1H) , 2.31-2.15 (m, 1H) , 2.14-2.06 (m, 1H) , 2.03 (s, 1H) , 2.01-1.86 (m, 1H) , 1.86-1.24 (m, 11H) , 1.22 (s, 9H) . MS m/e 644.9 (M+) , 646.9 (MY2) . Ejemplo 1-27: Compuesto AR00315999 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilaird.no- 18- (5, 6-dicloro-l, 3-dihidro-isoindolo-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto ARO 0315999) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 5,6-cloro-2,3-dihidro-lH-isoindolo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.29 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 5.57-5.50 (m, 1H) , 5.33 (s, 1H) , 5.23-5.09 (m, 2H) , 4.73-4.65 (m, 1H) , 4.64-4.48 (m, 5H) , 4.33-4.29 (m, 1H) , 4.11-4.02 (m, 1H) , 3.82-3.74 (m, 1H) , 2.73-2.61 (m, 1H) , 2.29-2,08 (m, 3H) , 2.01 (s, 1H) , 1.83-1.65 (m, 2H) , 1.63-1.46 (m, 2H) , 1.40-1.12 (m, 15H) . MS m/e 678.9 (M+) , 681 (M++2) . Ejemplo 1-28: Compuesto AR00320122 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (4R-metil-3, 4-dihidro-1H-isoquinolxna-2 -carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.O4'6] nonadec-7 -eno-4-carboxxlico (compuesto ARO0320122) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 4R-metil-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina. ^? NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.02-7.24 (m, 3H) , 5.59 (dd, 1H) , 5.30-5.44 (m, 2H) , 4.66-4.81 (m, 1H) , 4.14-4.64 (m, 3H) , 3.83-3.92 (m, 1H) , 3.58-3.81 (m, 1H) , 3.44-3.56 (m, 1H) , 2.86-3.86 (m, 1H) , 2.23-2.58 (m, 4H) , 1.87-2.13 (m, 2H) , 1.70-1.87 (m, 1H) , 1.50-1.70 (m, 3H) , 1.07-1.51 (m, 19H) , 0.80-0.96 (m, 2H) . MS m/z 639.0 (MYl) . Ejemplo 1-29: Compuesto ARO0320123 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (4S-metil-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2 -carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto AR00320123) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 4S-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina. """H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.01-7.23 (m, 3H) , 5.58 (dd, 1H) , 5.32-5.45 (m, 2H) , 4.66-4.82 (m, 1H) , 4.12-4.64 (m, 3H) , 3.86-3.94 (m, 1H) , 3.52-3.74 (m, 1H) , 3.43-3.56 (m, 1H) , 2.88-3.85 (m, 1H) , 2.24-2.60 (m, 4H) , 1.87-2.15 (m, 2H) , 1.71-1.87 (m, 1H) , 1.52-1.70 (m, 3H) , 1.07-1.52 (m, 19H) , 0.80-0.96 (m, 2H) . MS m/z 639.0 (MYl) . Ejemplo 1-30: Compuesto AR00320576 Se sintetizó el ácido (1S.4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter- butoxicarbonilamino-18- [4- (2 -metoxi-fenil) -piperidina-1- carboniloxi] -2, 15-dioxo-3, 16-diaza- triciclo [14.3.0.O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto 7AR00320576) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 4 (2—metoxi-fenil) -piperidina. MS m/e 583.3 (MYl- 100) . Ejemplo 1-31 Compuesto ARO0320577 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter- butoxicarbonilamino-18- (6-metoxi-l, 3 ,4, 9-tetrahidro-b- carbolina-2 -carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza- triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto 7AR00320577) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 6—metoxi-2 ,3,4, 9-terahidro-lHb-carbolina. MS m/e 594.2 (MYl-100) . - Ejemplo 1-32 : Compuesto AR00301383 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-2, 15-dioxo-18- (l-piperidin-l-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina) -2 -carboniloxi) -3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto ARO0301383) de acuerdo con el Método B, excepto que se utilizó 1-piperidin-l-ilmetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina. XH NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.33-7.24 (m, 4H) , 7.20 (brs, 1H) , 6.61 (brs, 1H) , 5.75-5.52 (m, 2H) , 5.50-5.33 (m, 2H) , 4.63-4.43 (m, 2H) , 4.42-4.07 (m, 4H) , 3.96 (brs, 1H) , 3.67-3.11 (m, 5H) , 3.06-2.88 (m, 2H) , 2.86-2.74 (m, 2H) , 2.56-2.35 (m, 3H) , 2.23 (q, 1H) , 2.04-1.90 (m, 2H) , 1.89-1.52 (m, 10H) , 1.52-1.32 (m, 12H) ; MS (POS APCl) m/z 722.3 (MYl) . Ej emplo 1-33 : ?< W OH Compuesto ARO0333842 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (6-metoxi-1-metoximetil-3,4-dihidro- lH-isoquinolina-2 -carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza- triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto AR00333842) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1-2, excepto que se utilizó cloruro de 6-metoxi-1-metoximetil-1, 2 ,3 , 4-tetrahidro-isoquinolina para reemplazar 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. MS (APCI-) m/z 697.2 (MYl) . Ejemplo 1-34 Compuesto AR00365349 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilaird.no-18- (5-fluoro-l-metoximetil-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto AR00365349) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1-2, excepto que se utilizó cloruro de 5-fluoro-l-metoximetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. MS (APCI-) m/z 685.3 (M"l) . Ejemplo 1-35: Compuesto AR00333224 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14- er-butoxicarbonilamino-18- (l-dimetilaminometil-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (compuesto AR00365349) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1-2, excepto que se utilizó dimetil- (1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil) -amina (sintetizada de acuerdo con el Ejemplo l-35a) para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. MS (APCI+) m/z 582.3 (M+-Boc) . Ejemplo l-35a: Se sintetizó dimetil- (1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil) -amina de un modo similar al mostrado en el Ejemplo 3-76a, excepto que en la Etapa 1, se utilizó fenetilamina para reemplazar 2- (3-metoxi-fenil) -etilamina, y que en la primera parte de la Etapa 3, se utilizó dimetilamina para reemplazar metóxido de sodio como el nucleófilo. El producto crudo se utilizó directamente en la siguiente etapa de acoplamiento sin purificación adicional . Ejemplo 1-36: Compuesto ARO0333225 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (l-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2 -carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (compuesto AR00333225) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1-2, excepto que se utilizó 1-morfolin-4-ilmetil-1,2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (sintetizada de acuerdo con el Ejemplo 1-36a) para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. MS (APCI-) m/z 722.3 (M-l). Ejemplo l-36a: Se sintetizó l-morfolin-4-ilmetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina de un modo similar al mostrado en el Ejemplo 3-76a, excepto que en la Etapa 1, se utilizó fenetilamina para reemplazar 2- (3-metoxi-fenil) -etilamina, y que en la primera parte de la Etapa 3, se utilizó morfolina para reemplazar metóxido de sodio como el nucleófilo. El producto crudo se utilizó directamente en la siguiente etapa de acoplamiento sin purificación adicional . Ejemplo 1-37: fioxvo' Compuesto AR00333248 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S,14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (6-metoxi-1-piperidin-1-ilmetil-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto AR00333248) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1-2, excepto que se utilizó 6-metoxi-1-piperidin-1-ilmetil-1, 2,3 ,4-tetrahidro-isoquinolina (sintetizada de acuerdo con el Ejemplo 1-37a) para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. MS (APCI-) m/z 750.4 (M-l) .

Ejemplo 1-37a: Se sintetizó 6-metoxi-l-piperidin-l-ilmetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina de un modo similar al mostrado en el Ejemplo 3 -76a, excepto que en la primera parte de la Etapa 3, se utilizó piperidina para reemplazar metóxido de sodio como el nucleófilo. El producto crudo se utilizó directamente en la siguiente etapa de acoplamiento sin purificación adicional . Ejemplo 1-38: Compuesto AR00333276 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (6-metoxi-1-morfolin-4-ilmetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2 -carboniloxi) -2, 15-dioxo-3_ 16-diaza-triciclo [14.3.0.04'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto AR00333276) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1-2, excepto que se utilizó 6-metoxi-l-morfolin-4-ilmetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina (sintetizada de acuerdo con el Ejemplo l-38a) para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 MS (APCI-) m/z 750.3 (M-l) . Ejemplo l-38a: Se sintetizó 6-metoxi-l-morfolin-4-ilmetil-l, 2,3,4-tetrahidro-isoquinolina de un modo similar al mostrado en el Ejemplo 3 -76a, excepto que en la primera parte de la Etapa 3, se utilizó morfolina para reemplazar metóxido de sodio como el nucleófilo. El producto crudo se utilizó directamente en la siguiente etapa de acoplamiento sin purificación adicional . Ejemplo 1-39: Compuesto 7AR00333277 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- (1-dimetilaminometil-6-metoxi-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (compuesto AR00333277) de acuerdo con los procedimientos descritos en él Ejemplo 1-2, excepto que se utilizó (6-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil) -dimetilamina (sintetizada de acuerdo con el Ejemplo l-39a) para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. MS (APCI+) m/z 712.3 (MH+) . Ejemplo 1-39a: Se sintetizó (6-metoxi-1,2, 3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil) -dimetilamina de un modo similar al mostrado en el Ejemplo 3 -76a, excepto que en la primera parte de la Etapa 3, se utilizó dimetilamina para reemplazar metóxido de sodio como el nucleófilo. El producto crudo se utilizó directamente en la siguiente etapa de acoplamiento sin purificación adicional . Ejemplo 1-40: Compuesto ARO0365369 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter- butoxicarbonilamino-18- (4-fluoro-l,3-dihidro-isoindolo-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (compuesto 7?R00365369) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1-2, excepto que se utilizó 4-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-isoindolo (sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 3-55a) para reemplazar 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. """H NMR (500 MHz, DMSO) d 12.21 (brs, 1H) , 8.66 (brs, 1H) , 7.35 (q, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 7.11 (q, 2H) , 7.03 (brs, 1H) , 5.51 (q, 1H) , 5.33-5.21 (m 2H) , 4.66 (m, 4H) , 4.22 (q, 1H) , 4.24 (t, 1H) , 3.99-3.89 (m, 1H) , 3.73-3.64 (m, 1H) , 2.65-2.55 (m, 1H) , 2.28-2.08 (m, 3H) , 1.77-1.61 (m, 2H) , 1.54-1.42 (m, 1H) , 1.42-1.03 (m, 16H) ; MS (APCI-) m/z 627.3 (M-l). Ejemplo 1-41: Compuesto AR00371946 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -1,3- dihidro-isoindolo-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (compuesto AR00371946) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1-2, excepto que se utilizó 5 (2-morfolin-4-il-etoxi) -2,3-dihidro-lH-isoindolo (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, método de preparación D, y en Bioorg. Med. Chem. Lett 11 (2001) 685-688) . Para N-Boc amina protegido la entrada: XE NMR (500 MHz, CDC13) d 7.13 (dd, 1H) , 6.85-6,74 (m, 2H) , 4.61 (t, 4H) , 4.10 (t, 2H) , 3.73 (t, 4H) , 2.81 (t, 2H) , 2.61-2.54 (m, 4H) , 1.51 (s, 9H) ; MS (APCI+) m/z 349.1 (M+l)) se utilizó para reemplazar 1, 2, 3 , -tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. MS (APCI+) : m/z 640.3 [(M+l)-Boc] . Ej emplo 1-42 Compuesto ARO0371947 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S,14S,18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- [5- (2-dimetilamino-etoxi) -1,3-dihidro- isoindolo-2 -carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (compuesto ARO0371947) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1-2, excepto que se utilizó [2- (2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-iloxi) -etil] -dimetil-amina (preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No . 26, 5771, método de preparación D, y en Bioorg. Med. Chem. Lett 11 (2001) 685-688) . Para ?-Boc amina protegido la entrada: XH ?MR (500 MHz, CDC13) d 7.14 (dd, 1H) , 6.88-6,76 (m, 2H) , 4.61 (t, 4H) , 4.04 (t, 2H) , 2.72 (t, 2H) , 2.34 (s, 6H) , 1.50 (s, 9H) ; MS (APCI+) m/z 307.1 (M+l)) se utilizó para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. MS (APCI+) : m/z 698.2 (M+l). Ejemplo 1-43: Compuesto AR00371948 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- [5- (2-xsopropilamino-etoxi) -1,3-dihidro-isoindolo-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza- triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (compuesto ARO0371948) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1-2, excepto que se utilizó [2- (2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-iloxi) -etil] -isopropil-amina (preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, método de preparación D, y en Bioorg. Med. Chem. Lett 11 (2001) 685-688) . Para N-Boc amina protegido la entrada: XH NMR (500 MHz, CDC13) d 7.13 (dd, 1H) , 6.86-6,75 (m, 2H) , 4.62 (t, 4H) , 4.06 (t, 2H) , 2.99 (t, 2H) , 2.88 (séptupla, 1H) , 1.62 (brs, 1H) , 1.51 (s, 9H) , 1.10 (d, 6H) ; MS (APCI+) m/z 321.2 (M+l)) se utilizó para reemplazar 1,2,3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4. MS (APCI-) : m/z 710.3 (M-l) . 2. Preparación de Compuestos con la Estructura General III Los compuestos con la estructura general II se prepararon de acuerdo con el esquema general mostrado arriba. Un compuesto con la estructura la se retiró primero de su grupo protector Boc. Seguido por el ataque nucleofílico del grupo amino en un electrófilo, para formar un carbamato, amida o urea. Ejemplo 2-1: Compuesto AR00247310 Etapa 1: Preparación de etil éster de ácido (1S,4R,6S,14S,18R) -14-amino-18- (3, 4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico.

El material de inicio N-Boc protegido (102 mg, 0.16 mmol) se disolvió en 6 ml de 4N HCl (dioxano) , y se dejó a temperatura ambiente durante 90 min. HPLC mostró el retiro total del grupo Boc protector. La mezcla de reacción se concentró entonces, se absorbió en acetonitrilo y se concentró de nuevo dos veces . El polvo espumoso café claro resultante se condujo a la siguiente etapa.

Etapa 2 : Preparación de etil éster de ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ciclopentiloxicarbonilamino-18- (3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico.

A una solución de ciclopentanol (42 mg, 0.48 mmol) en THF (16 ml) ?, se agregó por goteo una solución de tolueno de fosgeno (0.42 ml, 1.9 M, 0.80 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para formar el reactivo de ciclopentil cloroformato. La reacción se concentró entonces hasta aproximadamente la mitad del volumen. Después se diluyó con DCM hasta el volumen original, y se concentro de nuevo a la mitad del volumen, a fin de retirar completamente el exceso de fosgeno. Esta solución de ciclopentil cloroformato se diluyó adicionalmente con THF (16 ml) , se enfrió a 0°C y se agregó al residuo sólido (0.16 mmol) de la Etapa 1 anterior a 0°C. TEA (0.11 ml, 0.81 mmol) se agregó entonces a la mezcla de reacción, y la reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. La reacción se completó por HPLC. Se concentró, se absorbió en EtOAc (15 ml) , y después se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera (10 ml cada uno) , se secó sobre Na2S0 y se concentró. El residuo de aceite duro amarillento crudo se purificó mediante cromatografía en Biotage 40S (eluyente. = hexanos/EtOAc 1:1), dando el producto deseado como un polvo espumoso blanco crujiente (65.2 mg, 63%). MS (MH+ .665.2). Etapa 3: Preparación de ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -14-ciclopentiloxicarbonilamino-18- (3, 4-dihidro-1H-isoquinolina- 2 -carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3 .0 . O4'6] nonadec-7 -eno-4 -carboxxlico (Compuesto AR00247310) .

Se siguieron los mismos procedimientos de hidrólisis que en la Etapa 5 del Ejemplo 1-1. Los siguientes compuestos también se prepararon siguiendo los mismos procedimientos antes mencionados en el Ejemplo 2-1, ya sea sustituyendo el ciclopentil cloroformato por otros electrófilos, y/o sustituyendo P2-tetrahidroisoquinolina por otras entradas de amina como se ilustra en la Etapa 4 del Método B en el Ejemplo 1-2. Ejemplo 2-2: Compuesto AR00294376 Se sintetizó el ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) - (3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboniloxi) -14-metoxicarbonilamino-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,s] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto 7?R00294376) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 2-1, excepto que se utilizó metil cloroformato en la Etapa 2. Ej emplo 2-3 : Compuesto 7AR00304074 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-ciclopentiloxicarbonilamino-18- (5-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza- triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto ARO0304074) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-1, excepto que se utilizó 5-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. MS m/e 583.2 (MYl) . Ejemplo 2-4: Compuesto AR00304075 Se sintetizó el ácido (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -14-ciclopentiloxicarbonilamino-2 , 15-dioxo-18- (8-trifluorometil-3 ,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) --3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto ARO0304075) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-1, excepto que se utilizó 8-trifluorometil-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. MS m/e 705.1 (MYl) . Ejemplo 2-5: Se sintetizó el ácido (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -14-ciclopentiloxicarbonilamino-18- (1, 3-dihidro-isoindol-2-carboniloxi) -2, 15-doxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto 7?R00304076) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-1, excepto que se utilizó en su lugar 2 , 3-dihidro-lH-isoindol en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. MS m/e 623.2 (MYl) . Ejemplo 2-6: Compuesto AR00304125 Se sintetizó el ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -18- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -14- (2-fluoro-etoxicarbonilamino) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'5] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto AR00304125) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 2-1, excepto que se utilizó 2-fluoroetanol para formar el reactivo cloroformato en la Etapa 2 en lugar del ciclopentanol . MS m/e 615.1 (MYl) . Ejemplo 2-7: Compuesto ARO0304126 Se sintetizó el ácido (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -18- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-14- (tetrahidro-furan-3S-iloxicarbonilamino) -3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto AR00304126) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 2-1, excepto que se utilizó tetrahidro-furan-3S-ol para formar el reactivo cloroformato en la Etapa 2 en lugar del ciclopentanol. MS m/e 639.2 (MYl) . Ej emplo 2 -8 : Compuesto ARO0304127 Se sintetizó el ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -18- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -2 , 15-dioxo-14- (tetrahidrofuran-3R-iloxicarbonilamino) -3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'5] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto 7AR00304127) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 2-1, excepto que se utilizó tetrahidro-furan-3R-ol para formar el reactivo cloroformato en la Etapa 2 en lugar del ciclopentanol. MS m/e 639.2 (MYl). Ejemplo 2-9: Compuesto AR00320002 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -18- (3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-14- (tetrahidro-piran-4-iloxicarbonilamino) -3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-eno-4 -carboxílico (Compuesto 7AR00320002) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 2-1, excepto que se utilizó tetrahidro-piran-4-ol para formar el reactivo cloroformato en la Etapa 2 en lugar del ciclopentanol. MS m/e 653.2 (MYl). Ejemplo 2-10: Compuesto AR00320074 Se sintetizó el ácido (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -18- (1, 3-dihidro-lH-isoindolo-2-carboniloxi) -2 , 15-dioxo-14- (tetrahidrofuran-3R-iloxicarbonilamino) -3,16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto 7AR00320074) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-1, excepto que se utilizó 2,3-dihidro-IH-isoindolo en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2 y se utilizó tetrahidro-furan-3R-ol para formar el reactivo cloroformato en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 en lugar del ciclopentanol. MS m/e 625.2 (MYl) . Ejemplo 2-11: Compuesto AR00320075 Se sintetizó el ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -18- (1, 3- dihidro-isoindolo-2-carboniloxi) -2 , 15~dioxo-14- (tetrahidrofuran-3R-iloxicarbonilamino) -3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto 7?R00320075) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-1, excepto que se utilizó 2,3-dihidro-lH-isoindolo en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2 y se utilizó tetrahidro-furan-3S-ol para formar el reactivo cloroformato en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 en lugar del ciclopentanol. MS m/e 625.2 (MYl) . Ejemplo 2-12 Compuesto AR00320076 Se sintetizó el ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -18- (1, 3-dihidro-isoindolo-2-carboniloxi) -2 , 15-dioxo-14- (tetrahidrofuran-3S-iloxicarbonilamino) -3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto AR00320076) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-1, excepto que se utilizó 2,3-dihidro-IH-isoindolo en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2 y se utilizó 2-fluoroetanol para formar el reactivo cloroformato en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 en lugar del ciclopentanol. MS m/e 601.1 (MYl) . Ejemplo 2-13 : Compuesto AR00320077 Se sintetizó' el ácido (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -18- (1, 3-dihidro-isoindolo-2 -carboniloxi) -2 , 15-dioxo-14- (tetrahidro-piran-4-iloxicarbonilamino) -3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto ARO0320077) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-1, excepto que se utilizó 2,3-dihidro-IH-isoindolo en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2 y se utilizó tetrahidro-piran-4-ol para formar el reactivo cloroformato en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 en lugar del ciclopentanol. MS m/e 601.1 (M++l) . Ejemplo 2-14: Compuesto AR00320445 Se sintetizó el ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -18- (5, 6-dicloro-1, 3-dihidro-isoindolo-2-carboniloxi) -2 , 15-dioxo-14- (tetrahidro-furan-3R-iloxicarbonilamino) -3,16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto 7AR00320445) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-1, excepto que se utilizó 5,6-dicloro-2 , 3-dihidro-lH-isoindolo en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2 y se utilizó tetrahidro-furan-3R-ol para formar el reactivo cloroformato en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 en lugar del ciclopentanol. MS m/e 695.1 (MY2) . Ejemplo 2-15: Compuesto AR00320448 Se sintetizó el ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -18- (5- - cloro-1, 3-dihidro-isoindolo-2-carboniloxi) -2 , 15-dioxo-14- (tetrahidro-furan-3R-iloxicarbonilamino) -3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto ARO0320448) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-1, excepto que se utilizó 5-dicloro-2 , 3-dihidro-lH-isoindolo en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2 y se utilizó tetrahidro-furan-3R-ol para formar el reactivo cloroformato en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 en lugar del ciclopentanol. XH NMR (500 MHz, CD30D) d 7.38 (s, 1H) , 7.32-7.28 (m, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.10 (brs, 1H) , 5.56-5.50 (q, 1H) , 5.42-5.38 (t, 1H) , 5.35 (brs, 1H) , 4.80-4.48 (m 6H) , 4.44 (m, 1H) , 4.16 (d, 1H) , 3.84 (dd, 1H) , 3.78-3.69 (m, 1H) , 3.68-3.60 (m, 1H) , 3.50 (t, 1H) , 2.55-2.36 (m, 3H) , 2.21-2.12 (m, 1H) , 1.98-1.85 (m, 1H) , 1.72-1.62 (m, 2H) , 1.61-1.51 (m, 2H) , 1.50-1.20 (m, 9H) ; MS m/e 659.1 (M+) , 661.1 (MY2) . Ejemplo 2-16: AR00248689 Síntesis de ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14-(ciclopentanocarbonilamino) 18- (3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -2 , 15-dioxo--3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (Compuesto AR248689) Se cargó primero ácido ciclopentil carboxílico en resina PS-TFP (adquirida de Argonaut Technologies) para formar un éster activo. El éster activado en resina (26 mg, 1.16 mmol/g 0.03 mmol) se engrosó primero en 0.5 ml de cloroformo, seguido por la adición de resina de MP-carbonato (adquirida de Argonaut Technologies, 300 mg, 2.5 mmol/g 0.75 mmol) . a esta mezcla de resinas se agregó entonces 0.5 M de solución de cloroformo del material macrocíclico (15 mg, 0.02 mmol), y la reacción se- agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se completó por HPLC después de 16 horas. Después se filtró y se concentró, dando el producto N-acilado limpio. Se hidrolizó entonces siguiendo los mismos procedimientos de hidrólisis que en la Etapa 5 del Ejemplo 1-1, dando el producto deseado AR248689 como un sólido blanco (12.5 mg, 88%). MS (APCI+) : m/z 621.3 (MH+) . Ejemplo 2-17: Compuesto AR00248687 Se sintetizó ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -18- (3 ,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -14- (2 , 2-dimetil-propionilamino) -2, 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto AR00248687) siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 2-16, excepto que se cargó primero ácido ter-butil-carboxílico en resina PS-TFP. MS (APCI+) : m/z 609.3 (MH+) . Ejemplo 2-18: Compuesto AR00248688 Se sintetizó ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -18- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2 -carboniloxi) -14-isobutirilamino-2,15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto 7AR00248688) siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 2-16, excepto que se cargó primero ácido isopropil-carboxílico en resina PS-TFP. MS (APCI+) : m/z 595.3 (MH+) . Ejemplo 2-19 Compuesto AR00248689 Síntesis de ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14- (2-ter-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -18- (3, 4-dihidro-1H-isoquinolina-2 -carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-trisiclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno- -carboxílico (Compuesto AR00248689) Etil éster de ácido 14-Amino-18- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2 -carboniloxi) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (120 mg, 217 umol) y éster de N-a-t-Boc-L-valina-N-hidroxisuccinamida (96 mg, 300 umol) se agitaron juntos en 1.2 ml de diclorometano durante 14 horas . El solvente se retiró in vacuo y se agregó 1 ml tanto de agua como de etil acetato. Las fases se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con 500 ul de etil acetato. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y los solventes se retiraron in vacuo para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (132 mg, 81%) . MS m/z 752.2 (MH+) . Ejemplo 2-20: Compuesto ARO0301338 Se sintetizó ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -18- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -14- (3-metil-2- [ (pirazina-2-carbonil) -amino] -butirilamino} -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3 . 0 . O4 , 6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto AR00301338) siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ej mplo 2-19, excepto que se utilizó 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-éster para reemplazar el éster N-a-Boc-L-valina-N-hidroxisuccinamida. MS m/e 730.3 (MHYl) . Ejemplo 2-21: Compuesto AR00304072 Se sintetizó ácido (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -18- (3 , 4-dihidro-1H-isoquinolina-2 -carboniloxi) -14- {2- [ (6-dimetilamino-piridina-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirilamino} -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto 7AR00304072) siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 2-19, excepto que se utilizó ácido 2-[(6-dimetilamino-piridina-3 -carbonil) -amino] -3 -metil-butírico}-2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster para reemplazar el éster N-a-Boc-L-valina-?-hidroxisuccinamida. XH ?MR (CD3OD 500 MHz) d 8.69 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.37-8.39 (m, 1H) , 8.14-8.21 (m, 2H) , 7.07-7.18 (m, 5H) , 5.63 (q, 1H) , 5.36-5.42 (m, 2H) , 4.49-4.56 (m, 3H) , 4.42-4.45 (m, 1H) , 4.31-4.32 (m, 1H) , 3.92-3.95 (m, 1H) , 3.65-3.72 (m, 2H) , 2.85-2.91 (m, 2H) , 2.33-2.55 (m, 4H) , 1.93-2.03 (m, 3H) , 1.61-1.68 (m, 3H) , 1.27-1.52 (m, 12H) , 0-86-0.96- (m, 8H) . MS m/e 770.4 (M-l). Ejemplo 2-22: Compuesto AR00304073 Se sintetizó ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -18- (3 ,4-dihidro-lH-isoquinolina-2 -carboniloxi) -14- (3-met.il-2-[ (piridina-3-carbonil) -amino] -butirilamino} -2 , 15~dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto AR00304073) siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 2-19, excepto que se utilizó ácido 3-metil-2- [ (piridina-3 -carbonil) -amino] -butírico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster para reemplazar el éster N-a-Boc-L-valina-N-hidroxisuccinamida. MS m/e 729.2 (MHYl) . Ejemplo 2-23: Compuesto AR00298990 Se preparó ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -14- (2-amino-3-metil-butirilamino) -18- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto 298990) siguiendo los mismos procedimientos que en la Etapa 1 del Ejemplo 2-1. MS m/e 624.2 (MYl). Ejemplo 2-24: Compuesto AR00294378 - Síntesis de ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -14- (3-ciclopentil-ureido) -18- (3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-trxciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxxlico (Compuesto AR294378) Sal de hidrocloruro de etil éster de ácido 14-Amino-2, 15-dioxo-18- (8-trifluorometil-3 ,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (49 mg, 74 umol) , diisopropiletilamina (29 mg, 222 umol) y ciclopentil isocianato (25 mg, 222 umol) se absorbieron en 375 ul de diclorometano y se agitaron a 19 °C durante 1 hora. La reacción se cargó directamente sobre una columna rápida C18 y se eluyó con agua/acetonitrilo (10 a 100%) conteniendo 0.1% TFA para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (42 mg, 77%). MS m/z 732.2 (MH+) . Ejemplo 2-25: Se sintetizó el ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -14- (3-ter-butil-ureido) -18- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3,16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto 7?R00294377) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-24, excepto que se utilizó 3-ter-butil-isocianato para reemplazar ciclopentil isocianato en los procedimientos del Ejemplo 2-24. MS m/e 624.1 (MYl) . Ejemplo 2-26: Compuesto AR00304077 Se sintetizó el ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -14- (3-ciclopentil-ureido) -18- (5-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2 -carboniloxi) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-eno-4 -carboxílico (Compuesto AR00304077) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-24, excepto que se utilizó 5-fluoro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-lH-isoquinolina para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-lH-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. MS m/e 654.2 (MYl) . Ejemplo 2-27 Compuesto 7AR00304078 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14- (3-ciclopentil-ureido) -2 , 15-dioxo-18- (8-trifluorometil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto 7AR00304078) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-24, excepto que se utilizó 8-trifluorometil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-lH-isoquinolina para reemplazar 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-lH-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. MS m/e 704.1 (MYl) . Ejemplo 2-28: Compuesto AR00304079 Se sintetizó el ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -14- (3-ciclopentil-ureido) -18- (1, 3-dihidro-isoindolo-2-carboniloxi) -2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo [14.3.0.0 ,s] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto AR00304079) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-24, excepto que se utilizó 2 , 3-dihidro-lH-isoindolo para reemplazar 1,2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. MS m/e 622.2 (MYl). Ejemplo 2-29: Compuesto AR00320078 Se sintetizó el ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -14- (3-ter-butil-ureido) -18- (1, 3-dihidro-isoindolo-2-carboniloxi) -2, 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-eno-4- carboxílico (Compuesto AR00320078) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-24, excepto que se utilizó 2 , 3 -dihidro-IH-isoindolo para reemplazar 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2 y que se utilizó ter-butil-isocianato para reemplazar ciclopentil isocianato en los procedimientos del Ejemplo 2-24. MS m/e 610.1 (MYl) . Ejemplo 2-30: Compuesto AR00320221 Se sintetizó el ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -18- (3 , 4-dihidro-isoquinolina-2-carboniloxi) -2 , 15-dioxo-14- [3-tetrahidro-furan-3-il) ureido] -3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto 7AR00320221) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-24, excepto que se utilizó 3-isocianato-tetrahidro-furan para reemplazar ciclopentil isocianato en los procedimientos del Ejemplo 2-24. MS m/e 638.2 (MYl).

Ejemplo 2-31: - Compuesto AR00320449 Se sintetizó el ácido (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -14- (3-ter-butil-ureido) -18- (5-cloro-l, 3-dihidro-isoindolo-2-carboniloxi) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,s] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto 7?R00320449) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-24, excepto que se utilizó 5-cloro-2,3-dihidro-lH-isoindolo para reemplazar 1, 2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2 y que se utilizó ter-butil-isocianato para reemplazar ciclopentil isocianato en los procedimientos del Ejemplo 2-24. ^? NMR (500 MHz CD3OD) d 7.34 (s, 1H) , 7.28-7.25 (m, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 5.51 (m, 2H) , 5.40 (s, 1H) , 4.73-4.60 (m, 3H) , 4.53 (t, 1H) , 4.38 (d, 1H) , 4.28 (d, 1H) , 3.98 (dd, 1H) , 2.43 (m, 2H) , 2.38-2.30 (m, 1H) , 2.12-2.00 (m, 2H) , 1.81-1.70 (m, 1H) , 1.64-1.56 (m, 3H) , 1.48-1.20 (m, 8H) , 1.18 (s, 9H) . MS m/e 644.0 (M+) , 645.9 (MY2) . Ejemplo 2-32: Compuesto AR00320450 Se sintetizó el ácido (1S,4R, 6S, 14S, 18R) -14- (3-ter-butil-ureido) -18- (5, 6-diclóro-l, 3-dihidro-isoindolo-2-carboniloxi) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto 7?R00320450) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-24, excepto que se utilizó 5,6-dicloro-2,3-dihidro-lH-isoindolo para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2 y que se utilizó ter-butil-isocianato para reemplazar ciclopentil isocianato en los procedimientos del Ejemplo 2-24. XH NMR (500 MHz CD3OD) d 7.50 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 5.56 (q, 1H) , 5.42-5.38 (m, 2H) , 4.72-4.61 (m, 4H) , 4.55 (t, 1H) , 4.34 (dd, 1H) , 4.28 (d, 1H) , 3.92 (dd, 1H) , 2.45-2.32 (m, 2H) , 2.32-2.18 (m, 1H) , 2.08-2.00 (m, 1H) , 1.75-1.68 (m, 1H) , 1.63-1.54 (m, 3H) , 1.50-1.22 (m, 8H) , 1.18 (s, 9H) . MS m/e 678.0 (M+) , 680.0 (M++2) . Ejemplo 2-33: Compuesto AR00365381 Se sintetizó el ácido (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -14-ciclopentiloxicarbonilamino-18- (5-fluoro-l-metoximetil-3 , -dihidro-lH-isoquinolina-2-carboniloxi) -2 , 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (Compuesto ARO0365381) de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 2-1, excepto que se utilizó cloruro 5-fluoro-l-metoximetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolinio para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. MS (APCI-) : m/z 697.4 (M-l). 3. Preparación de Compuestos con la Estructura General IV Los compuestos con estructura general IV se prepararon de acuerdo con el esquema mostrado arriba (1. Khan et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1997, 7(23), 3017-3022. 2. Solicitud Internacional PCT/US02/39926, WO 03/053349) Ejemplo 3-1: Compuesto AR00261408 Síntesis de (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3 , 4-Dihidro-lH-isoquinolina-2 -ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo[14.3.0.04,s] nonadec-7-en-18-il éster (7AR00261408) El compuesto # 101 de ácido macrocíclico (7 mg, 0.011 mmol) se disolvió en 0.1 ml de DMF, seguido por la adición de CDI (1.8 mg, 0.011 mmol) . La mezcla se agitó en un baño de aceite a 40 C durante 1 h. Entonces se agregó a la reacción ciclopropilsulfonamida (2.0 mg, 0.017 mmol), seguido por DBU (1.7 mg, 0.011 mmol). La reacción se agitó a 40 C durante la noche. Después de I4h, LCMS mostró la reacción completa. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se dividió entre 2 ml de EA y 2 ml de 5% de HCl (ac) . La capa orgánica se lavó con agua, bicarb (2 ml ea) , entonces se secó (Na2S04) . El crudo se hirvió al vacío sobre Biotage 12M (eluyente = DCM:MeOH 20:1), dando AR00261408 (4.2 mg, 52 %) XH NMR (CDC13, 500 MHz):d 0.80-2.10 (m, 25H) , 2.20-2.27 (m, 1H) , 2.37-2.59 (m, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 3.60-3.70 (m, 1H) , 3.82-3.90 (m, 1H) , 4.20-4.30 (m, 2H) , 4.45-4.70 (m, 5H) , 4.95-5.05 (m, 2H) , 5.30-5.48 (M, 2H) , 5.74 (m, 1H) , 6.74 (m, 1H) , 7.0-7.23 (m, 4H) . MS m/e 728.0 (MYH) . Ejemplo 3-2: Compuesto 7AR00261407 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3 , 4-Dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-2 , 15-dioxo-4- (propano-2-sulfonilaminocarbonil) -3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,e]nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00261407) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-1, excepto que se utilizó isopropil sulfonamida para reemplazar ciclopropil sulfonamida en la etapa de acoplamiento. MS m/e 728.4 (M-l). Ejemplo 3-3 : Compuesto AR00254906 (ÍS, 4R, 6S, 14S,18R) -3 , 4-Dihidro-lH-isoquinolina-2 -ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-metanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3. O .0 ,s]nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7?R00254906) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-1, excepto que metil sulfonamida se utilizó para reemplazar ciclopropil sulfonamida en la etapa de acoplamiento. XH NMR (CDC13, 500 MHz) : d 1.20-1.52 (m, 16H) , 1.54-1.98 (m, 5H) , 2.20-2.30 (m, 1H) , 2.38-2.46 (m, 1H) , 2.47-2.59 (m, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 3.18 (s, 3H) , 3.56-3.70 (m, 1H) , 3.82-3.90 (m, 1H) , 4.22-4.33 (m, 2H) , 4.47-4.69 (m, 4H) , 4.90-5.10 (m, 2H) , 5.47 (brs, 1H) , 5.74 (m, 1H) , 6.74 (m, 1H) , 7.03-7.23 (m, 4H) . MS m/e 701.9 (M+) , 602.2 (grupo MH+-Boc original) . Ejemplo 3-4: Compuesto AR00261409 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3,4-Dihidro-lH-isosuinolina-2-ácido carboxílico 4- (butano-1-sulfonilaminocarbonil) -14-ter-butoxicarbonilamino-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,s]nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00261409) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-1, excepto que n-butil sulfonamida se utilizó para reemplazar ciclopropil sulfonamida en la etapa de acoplamiento. XH NMR (CDC13, 500 MHz): d 0.80-1.03 (m, 7H) , 1.20-2.10 (m, 22H) , 2.20-2.60 (m, 4H) , 2.84 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.80-3.95 (m, 1H) , 4.20-4.34 (m, 2H) , 4.50-4.65 (m, 4H) , 4.95-5.05. (m, 1H) , 5.30-5.39 (m, 1H) , 5.44-5.49 (m, 1H) , 5.74 (m, 1H) , 6.74 (m, 1H) , 7.0-7.23 (m, 4H) . MS m/e 743.3 (M+, APCI-) . Ejemplo 3-5: Compuesto ARO0282131 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3,4-Dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 14-ciclopentiloxicarbonilámino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,d] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00282131) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 2-1 y 3-1. MS m/e 738.4 (M-l). Ejemplo 3-6: Compuesto AR00294381 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -l,3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00294381) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-5 y 3-1. XH NMR (CDC13, 500MHz) : d 0.89-2.08 (m, 25H) , 2.21-2.28 (m, 11H) , 2.41-2.49 (m, 1H) , 2.51-2.61 (m, 2H) , 2.91 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 4.21 (m, 1H) , 4.40 (d, J= 11.7 Hz, 1H) , 4.53-4.80 (m, 5H) , 4.95-5.04 (m, 2H) , 5.47 (brs, 1H) , 5.72 (m, 1H) , 6.77 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.23-7.31 (m, 3H) . MS m/e 712.3 (APCl-, M-H). Ejemplo 3-7: Compuesto ARO0298996 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -5-Fluoro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00298996) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3-1 excepto que 5-Fluoro-1, 2 ,3 , 4-tetrahidro-isoquinolina se utilizó para reemplazar 1, 2, 3 ,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d 10.05 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.84-6.73 (m, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 5.65 (q, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 4.59 (m, 2H) , 4.54-4.40 (m, 3H) , 4.30-4.10 (m, 2H) , 3.82-3.74 (m, 1H) , 3.72-3.51 (m, 2H) , 2.92-2.68 (m, 3H) , 2.55-2.30 (m, 3H) , 2.21-2.15 (m, 1H) , 2.00-1.60 (m, 3H) , 1.40-0.75 (m, 18H) . MS : m/e 746.0 (M+) . Ejemplo 3-8: Compuesto AR00298997 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R)-S-Trifluorometil-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00298997) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3-1, excepto que 8-trifluorometil-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina se utilizó para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. 1HNMR (500 MHz, CD30D) : d 7.55 (dd, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 7.35 (t, 1H) , 5.71-5.61 (m, 1H) , 5.40 (m, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 4.42 (m, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 3.91 (m, 1H) , 3.78-3.62 (m, 2H) , 3.00-2.82 (m, 3H) , 2.58-2.52 (m, 3H.), 2.51-2.32 (m, 2H) , 1.86-1.56 (m, 3H) , 1.41 (m, 2H) , 1.32-1.21 (m, 5H) , 1.04-0.98 (m, 14H) . MS : m/e 795.9 (M+) . Ejemplo 3-9: Compuesto AR00301746 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -7-Cloro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2 -ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00301746) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3-1, excepto que 7-cloro-1, 2,3,4-tetrahidro-isoquinolina se utilizó para reemplazar 1, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. ^? NMR (400 MHz, CDCl3) : d 10.10 (s, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.02-6.96 (m, 2H) , 6.60 (d, 1H) , 5.64 (q, 1H) , 5.40 (s,lH), 4.92-4.41 (m, 2H) , 4.55-4.40 (m, 3H) , 4.28-4.12 (m, 2H) , 3.82-3.75 (m, 1H) , 3.65-3.46 (m, 3H) , 2.88-2.80 (m, 1H) , 2.78-2.56 (m, 2H) , 2.52-2.42 (m 1H) , 2.38-2.30 (m, 1H) , 2.21-2.12 (q, 1H) , 1.82-1.74 (m, 2H) , 1.45-1.12 (m, 16H) , 1.10-0.98 (m, 2H) , 0.90-0.75 (m, 2H) . MS m/e 761.9 (M+) Ejemplo 3-10: Compuesto AR00301747 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -6-Trifluorometil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 14-ter- butoxic'arbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14 .3 . 0 . O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00301747) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3-1, excepto que 6-trifluorometil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina se utilizó para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. ? NMR (500 MHz, CD30D) : d 7.44 (m, 2H) , 7.38-7.30 (m, 1H) , 7.28-7.24 (m, 1H) , 5.65 (q, 1H) , 5.40 (m, 1H) , 5.08 (m, 1H) , 4.56 (brs, 2H) , 4.60-4.50 (m, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 4.15 (d, 1H) , 3.88 (d, 1H) , 3.75-3.67 (m, 2H) , 2.93-2.82 (m, 3H) , 2.66-2.54 (m, 1H) , 2.52-2.44 (m, 1H) , 2.42-2.40 (m, 2H) , 1.91-1.76 (m, 2H) , 1.74-1.70 (dd, 1H) , 1.64-1.58 (m, 1H) , 1.54-1.36 (m, 4H) , 1.34-1.25 (m, 12H) , 1.50-1.20 (m, 2H) , 1.00-0.70 (m, 1H) , 0.52-0.34 (m, 1H) . MS : m/e 795.9 (M+) Ejemplo 3-11 Compuesto AR00301751 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -6-Fluoro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3. O . O4,6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00301751) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3-1, excepto que 6-fluoro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina se utilizó para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. XH NMR (500 MHz, CD3OD) : d 7.21-7.02 (m, 1H) , 6.92 (m, 2H) , 6.92 (m, 2H) , 5.68 (q, 1H) , 5.40 (m, 1H) , 5.08 (t, 1H),4.58 (m, 2H) , 4.45 (m, 1H) , 4.12 (d, 1H) , 3.88 (d, 1H) , 3.78-3.60 (m, 3H) , 2.86-2.72 (m, 3H) , 2.71-2.61 (m, 1H) , 2.52-2.42 (m, 1 H) , 2.41-2.34 (m, 1H) , 1.88-1.76 (m,' 2H) , 1.74-1.70 ( , 1H) , 1.64-1.58 (m, 1H) , 1.56-1.38 (m, 2H) , 1.37-1.24 (m, 14H) , 1.13-1.04 (m, 2H) , 1.02-0.89 (m, 1H) , 0.88-0.82 (m, 1H) . MS : m/e 746.0 (M+) . MS m/e 757.2 (MYl). Ejemplo 3-12 : Compuesto ARO0304080 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R)-S-Fluoro-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2 -ácido carboxílico 14- (3-ciclopentil-ureido) -4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,6]nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00304080) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-24 y 3-1, excepto que 5-fluoro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina se utilizó para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. Ejemplo 3-13: Compuesto ARO0304081 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -S-Trifluorometil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 14- (3-ciclopentil-ureido) -4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.04'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00304081) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-24 y 3-1, excepto que 8-trifluorometil-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina se utilizó para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. MS m/e 807.2 (M++1) . Ejemplo 3-14: Compuesto ARO0304082 (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -1, 3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14- (3-ciclopentil-ureido) -4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto ARO0304082) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-24 y 3-1, excepto 2,3-Dihidro-lH-isoindol se utilizó para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. MS m/e 725.2 (MYl) . Ejemplo 3-15 Compuesto ARO0304161 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3 , 4-Dihidro-lH-isoquinolina- 2 -ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-14- (2-fluoro-etoxicarbonilamino) -2, 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00304161) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-1 y 3 - 1, excepto que 2-fluoroethanol se utilizó para formar el reactivo de cloroformato en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1, en lugar de ciclopentanol. MS m/e 718.1 (MYl). Ejemplo 3-16: Compuesto AR00304162 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3,4-Dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15-dioxo-14- (tetrahidro-furan-3-iloxicarbonilamino) -3,16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00304162) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-1 y 3-1, excepto que tetrahidro-furan-3S-ol se utilizó para formar el reactivo de cloroformato en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1, en lugar de ciclopentanol. MS m/e 742.1 (MYl). Ejemplo 3-17: Compuesto AR00304163 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3 , 4-Dihidro-lH-isoquinolina-2 -ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-14- (tetrahidro-furan-3R-iloxicarbonilamino) -3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00304163) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-1 y 3-1, excepto que tetrahidro-furan-3R-ol se utilizó para formar el reactivo de cloroformato en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1, en lugar de ciclopentanol. . 2H NMR (ds-Benceno, 500 MHz): d 10.53 (s, 1H) , 6.78-6.96 (m, 4H) , 5.83-5.90 (m, 1 H) , 5.66 (q, 1 H) , 5.18-5.21 (m, 1 H) , 5.13 (brs, 1 H) , 5.04 (brs, 1 H) , 4.41-4.87 (m, 3 H) , 3.85-4.05 (m, 4 H) , 3.67-3.74 (m, 1 H) , 3.46-3.53 (m, 3 H) , 3.23-3.34 (m, 1 H) , 2.80-2.85 (m, 1 H) , 2.34-2.59 (m, 4 H) , 1.84-1.99 (m, 4 H) , 0.98-1.60 (m, 14 H) , 0.42-0.47 (m, 1 H) , 0.27-0.32 (m, 1 H) . MS m/e 741.2 (M-l). Ejemplo 3-18: Compuesto AR00311814 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -2-Fenilamino-6, 7-dihidro-4H-tiazol [5, 4-c] -5-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'5] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00311814) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3-1, excepto que fenil- (4,5,6, 7-tetrahidro-tiazol [5, 4-c] piridin-2-il) -amina se utilizó para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. MS m/e 826.2 (MYl) . Ejemplo 3-19: Compuesto AR00311815 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -l-Piperidin-l-ilmetil-3 , 4-dihidro-IH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15- dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3. O . O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7?R00311815) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3- 1, excepto que 1-Piperidin-l-ilmetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina se utilizó para reemplazar 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. ^? NMR (500 MHz, CD3OD) d 8.94 (d, 1H) , 7.59 (s, IH) , 7.31 - 7.23 (m, 3H) , 7.22 - 7.15 (m, 2H) , 5.74-5.64 (m, 2H) , 5.47 (br s, 1H) , 5.06 (t, 1H) , 4.54 (dt, 1H) , 4.40 - 4.17 (m, 4H) , 4.11 - 4.04 (m, 1H) , 3.96 - 3.88 (m, 1H) , 3.75 - 3.40 (m, SH) , 3.14 - 2.32 (m, 7H) , 2.05 (dd, 1H) , 1.99 - 1.68 (m, 5H) , 1.65 - 0.95 (m, 24H) ; MS (POS ESI) m/z 825.4 (M+) . Ejemplo 3-20: Compuesto AR00312024 (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -4 , 4-Espirociclobutil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto ARO0312024) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3-1, excepto que 4,4-espirociclobutil-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina se utilizó para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. XH NMR (400 MHZ, CD3OD) d 7.54-7.60 (m, 1H) , 7.26 (dd, 1H) , 6.97-7.21 (m, 1H) , 5.66 (dd, 1H) , 5.37-5.48 (m, 1H) , 5.11 (dd, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 4.39 (t, 3H) , 4.11-4.26 (m, 1H) , 3.77-3.96 (m, 1H) , 3.87 (t, 3H) , 3.60-3.70 (m, 1H) , 2.83-2.93 (m, 1H) , 2.23-2.68 (m, 6H) , 1.70-2.23 (m, 7H) , 1.18-1.69 (m, 18H) , 0.81-1.12 (M, 3H) . MS m/z 767.9 (MYl) Ej emplo 3 -21 Compuesto ARO0312025 (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -4 , 4-Dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00312025) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3-1, excepto que 4,4-dimetil-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina se utilizó para reemplazar 1,2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. XH NMR (400 MHz, CD30D) d 7.31-7.40 (m, 1H) , 6.97-7.23 (m, 3H) , 5.67 (dd, 1H) , 5.34-5.49 (m, 1H) , 5.09 (dd, 1H) , 4.64 (s, 1H) , 4.50-4.61 (m, 1H) , 4.33-4.44 (m, 3H) , 4.11-4.24 (m, 1.0), 3.82-3.95 (m, 3H) , 3.36-3.55 (m, 2H) , 2.84-2.94 (m, 1H) , 2.25-2.69 (m, 4H) , 1.68-2.24 (m, 4H) , 1.15-1.68 (m, 23H) , 0.81-1.15 (m, 3H) . MS m/z 756.0 (M++l) Ejemplo 3-22 Compuesto ARO0312026 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R)-4-Metil-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxylic ácido 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto /ARO0312026) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3-1, excepto que 4-metil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina se utilizó para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. XH NMR(400 MHz, CD3OD) d 7.76 (s, 1H) , 6.98-7.24 (m, 3H, 5.67 (dd, 1H) , 5.2-5.51 (m, 1H) , 5.04-5.15 (dd, 1H) , 4.28-4.63 (m, 5H) , 4.10-4.24 (m, 1H) , 3.81-3.96 (m, 3H) , 3.37-3.78 (m, 2H) , 2.83-3.06 (m, 2H) , 2.54-2.71 (m, 1H) , 2.25-2.54 (m, 3H) , 1.69-1.94 (m, 3H) , 1.16-1.69 (m, 20H) , 0.81-1.15 (3H) .

MS m/z 742.0 (MYl) Ejemplo 3-23: Compuesto AR00314635 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -4 , 4-Espirociclobutil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2 -ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15-dioxo-14- (tetrahidro-faran-3-iloxicarbonilamino) -3,16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'5] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7?R00314635) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-1 y 3-1, excepto que 4,4-espirociclobutil-I, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina se utilizó para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2, y tetrahidro-furan-3R-ol se utilizó para reemplazar ciclopentanol en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 para formar el reactivo de cloroformato. XH NMR (500 MHz, CD2C12) d 10.24-10.29 (s, 1H) , 7.49-7.55 (m, 1H) , 7.24 (dd, 1H) , 7.14 (dd, 1H) , 7.04 (dd, 1H) , 6.81 (d 1H) , 5.71 (dd, 1H) , 4.95 (dd, 1H) , 4.90 (bs, 1H) , 4.48-4.59 (m, 3H) , 4.17-4.30 (m, 2H) , 3.51-3.74 (m, 3H) , 3.51-3.72 (6H) , 2.80-2.86 (m, 1H) , 2.36-2.54 (m, 3H) , 2.10-2.33 (m, 4H) , 1.80-2.10 (m, 6H) , 1 . 24-1 . 80 (m, 7H) , 0 . 65- 1 . 24 (m, 10H) . MS m/z 741 . 2 (MYl) Ej emplo 3 -24 : Compuesto AR00314654 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -4 , 4-Dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15-dioxo-14- (tetrahidro-furan-3S-iloxicarbonilamino) -3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00314654) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-1 y 3-1, excepto que 4,4-dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina se utilizó para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2, y tetrahidro-furan-3S-ol se utilizó para reemplazar ciclopentanol en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 para formar el reactivo de cloroformato. E NMR (500 MHz, CD2Cl2)d 8.51-8.64 (bs, 1H) , 7.26-7.36 (m, 1H) , 7.09-7.19 (m, 2H) , 6.98-7.08 (m, 1H) , 5.70 (dd, 1H) , 4.95 (dd, 1H) , 4.83 (d, 1H) , 4.44-4.72 (m, 3H) , 4.17-4.30 (m, 2H) , 3.25- 3.91 (m-9H) , 2.80-2.86 (m, 1H) , 2.35-2.55 (m, 4H) , 2.13-2.34 (m, 4H) , 1.91-2.07 (m, 2H) , 1.80-1.90 (m, 2H) , 1.66-1.80 (m, 2H) , 1.51-1.63 (m, 2H) , 1.30-1.51 (m, 2H) , 0.96-1.15 (m, 3H) , 0.65-0.95 (m, 9H) . MS m/z 770:1 (MYl) Ejemplo 3-25 Compuesto AR00314656 (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -4-Metil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 14- (3-ter-butil-ureido) -4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-díoxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00314656) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-24 y 3-1, excepto que 4-metil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina se utilizó para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2, y t-butil isocianato se utilizó para reemplazar ciclopentil isócianato en el Ejemplo 2-24. XH NMR (500 MHz, CD2Cl2)d 7.60-7.72 (m, 1H) , 7.06-7.48 (m, 4H) , 5.73 (dd, 1H) , 5.39-5.48(m 1H) , 5.18-5.27 (bs 1H) , 4.98 (dd, 1H) , 4.79-4.90 (bs, 1H) , 4.30-4.72 (m, 4H) , 3.40-3.77 (m, 5H) , 2.97 (d, 1H) , 2.83-2.90 (m, 1H) , 2.37-2.58 (m, 3H) , 2.17-2.30 (dt, 1H) , 2.22-2.35(dt, 1H) , 1.97-2.07 (m, 1H) , 1.82-1.95 (m, 2H) , 1.68-1.79 (m, 1H) , 1.55-1.66 (m, 2H) , 1.05-1.55 (m, 15H) , 0 . 83 - 0 . 98 (m, 3H) . MS m/z 741 . 2 (MYl) Ej emplo 3 -26 : Compuesto AR00314719 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3 , 4-Dihidro-lH-isoquinolina- 2-ácido carboxílico 14-tertbutoxycarbonylarnino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-18-il éster (Compuesto AR00314719) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-22 y 3-1. MS m/e 630.2 (MYl-100) . Ejemplo 3-27: Compuesto ARO0320001 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3 , 4-Dihidro-lH-isoquinolina- 2-ácido carboxílico 14- (3-ter-butil-ureido) -4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15-dioxo-3, 16-diaza- triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00320001) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-24 y 3-1, excepto que t-butil isocianato se utilizó para reemplazar ciclopentil isocianato en el Ejemplo 2-24. MS m/e 725.7 (M-l). Ejemplo 3-28: Compuesto AR00320073 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -1,3 -Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-14- (2-fluoro-etoxicarbonilamino) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,s] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00320073) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-1 y 3-1, excepto que 2,3-dihidro-1 H-isoindol se utilizó para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2, y 2-fluoroetanol se utilizó para reemplazar ciclopentanol en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 para formar el reactivo de cloroformato. MS m/e 704.0 (MYl) . Ejemplo 3-29: Compuesto ARO0320079 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -l,3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15-dioxo-14- (tetrahidro-furan-3-iloxicarbonilamino) 3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00320079) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-1 y 3-1, excepto que 2,3-dihidro-lH-isoindol se utilizó para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2, y tetrahidro-furan-3R-ol se utilizó para reemplazar ciclopentanol en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 para formar el reactivo de cloroformato. MS m/e 728.1 (MYl) . Ejemplo 3-30: Compuesto ARO0320080 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -1, 3-Dihidro-ísoindole-2-ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-14- (tetrahidro-furan-3S-iloxicarbonilamino) -3,16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7?R00320080) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-1 y 3-1, excepto que 2,3-dihidro-lH-isoindol se utilizó para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2, y tetrahidro-furan-3S-ol se utilizó para reemplazar ciclopentanol en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 para formar el reactivo de cloroformato. MS m/e 728.1 (MYl) . Ejemplo 3-31: Compuesto ARO0320081 (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -1 , 3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-14- (tetrahidro-piran-4-iloxicarbonilamino) 3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00320081) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-1 y 3- 1, excepto que 2,3-dihidro-lH-isoindol se utilizó para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2, y tetrahidro-piran-4-ol se utilizó para reemplazar ciclopentanol en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 para formar el reactivo de cloroformato. MS m/e 742.1 (M++l) . Ejemplo 3-32: Compuesto AR00320082 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3,4-Dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbqnil-2 , 15-dioxo-14- (tetrahidro-piran-4~iloxicarbonilamino) -3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4 6] nonadec-7-en- 18-il éster (Compuesto 7AR00320082) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-1 y 3- 1, excepto que tetrahidro-piran-4-ol se utilizó para reemplazar ciclopentanol en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 para formar el reactivo de cloroformato. MS m/e 756.1 (MYl) . Ejemplo 3-33 : Compuesto AR00320119 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -5-Cloro-l, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-tertbutoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00320119) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3-1, excepto que 5-cloro-2,3-dihidro-lH-isoindol se utilizó para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. """H NMR (500 MHz, CD3OD):8 7.36 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.12-7.20 (m, 1H) , 6.64 (br s, 1 H) , 5.72-5.64 (m, 1 H) , 5.41 (s, 1 H) , S. 14-5.04 (m, 1 H) , 4.80-4.62 (m, 2H) , 4.61-4.56 (4 1H) , 4.54-4.48 (m, 1H) , 4.10 (d, 1H) , 3.85 (d, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 2.65 (br s, 1H) , 2.54-2.48 (m, 1H) , 2.46-2.32 (m, 2H) , 1.91-1.72 (m, 2H) , 1.64-1.56 (m, 2H) , 1.56-1.21 (m, 8H) , 1.18 (s, 9H) , 1.12-1.05 (m, 1H) 1.00 (m, 1H) , 0.94-0.82 (m, 2H) . MS m/e 747.9 (M+) Ejemplo 3-34: Compuesto ARO0320120 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -5-Dimetilamino-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00320120) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3-1, excepto que dimetil- (1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-5-il) -amina (Ejemplo l-25a) se utilizó para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. XH NMR (400 MHz, CDC13) :d 10.08 (s, 1H) , 7.13-7.05 (m, 1H) , 6.88-6.81 (d, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 6.61-6.53 (s, 1H, 5.71-5.60 (q, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 5.00-4.88 (m, 2H) , 4.55-4.38 (m, 3H) , 4.24-4.16 (m, 2H) , 3.88-3.77 (d, 1H, 3.64-3.41 (m, 3H, 2.91-2.69 (m, 3H) , 2.61 (s, 6H) , 2.53-2.41 (m, 2H) , 2.40- 2.39 (m, 1H) , 2.22-2.11 (m, 1H) , 1.89-1.72 (m, 1H) , 1.61-1.22 (m, 10H) , 1.18 (s, 9H) , 1.09-0.97. (m, 2H) , 0.91-0.76 (m, 2H) .

MS: 771.1 (M+) , 772.1 (MYl) , 773.1 (M++2) Ejemplo 3-35: Compuesto AR00320121 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -5 , 6-Dicloro-l, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-tertbutoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7?R00320121) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3-1, excepto que 5,6-Dicloro-2,3 dihidro- 1 H-isoindol se utilizó para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. 1 NMR (500 MHz, CD30D) :d 7.52 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 6.61 (br s, 1H) , 5.72-5.65 (q, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 5.08 (t 1H) , 4.78-4.62 (m, 3H) , 4.63-4.57 (t, 1H) , 4.50 (d, 1H) , 4.20 (d, 1H) , 3.65 (d, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 2.55 (m, 1H) , 2.52-2.45 (m, 1H) , 2.46-2.31 (m, 2H) , 1.91-1.75 (m, 3H) , 1.67-1.60 (m, 1H) , 1.58-1.25 (m-, 8H) , 1.18 (S, 9H) , 1.12-1.05 (m, 2H) , 1.04-0.81 (m, 2H) . MS: m/e 781.9 (M+) Ejemplo 3-36: Compuesto AR00320220 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -l,3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14- (3-ter-butil-ureido) -4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00320220) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-24 y 3-1, excepto que 2,3-Dihidro-lH-isoindol se utilizó para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina. en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2, y que t-butil isocianato se utilizó para reemplazar ciclopentil isocianato en el Ejemplo 2-24. MS m/e 713.1 (MYl). Ejemplo 3-37: Compuesto AR00320222 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3, 4-Dihidro-1H-isoquinolina- 2-ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-14- [3- (tetrahidro-furan-3-il) -ureido] -3,16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00320222) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-24 y 3-1, excepto que 3-Isocianato-tetrahidro-furan se utilizó para reemplazar ciclopentil isocianato en el Ejemplo 2-24. MS m/e 740.8 (MYl) . Ejemplo 3-38 Compuesto 7AR00320403 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3,4-Dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 14- (3-ciclopentil-ureido) -4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04's] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00320403) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2,2-24 y 3-1. MS m/e 739.2 (MYl) . Ejemplo 3-39: Compuesto AR00320446 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R)-5-Cloro-l,3-dihidro-isoindol-2 -ácido carboxílico 14- (3-tertbutil-ureido) -4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,s] nonadec, -7-en-18-il éster (Compuesto AR00320446) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2,2-24 y 3-1, excepto que 5-cloro-2 , 3-Dihidro-lH-isoindol se utilizó para reemplazar 1, 2, 3 ,4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2 y que t-butil isocianato se utilizó para reemplazar ciclopentil isocianato en el Ejemplo 2-24. XE NMR (500 MHz, CD3OD) :d 7.35 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 5.65-5.72 (q, 1H) , 5.45 (s, 1H) , 5.06 (t, 1H) , 4.74-4.60 (m, 4H) , 4.56 (t, 1H) , 4.46(m, 1H) , 4.22 (d, 1H) , 3.87-3.91 (dd, 1H) , 2.86-2.94 (m, 1H) , 2.65-2.54 (m, 1H) , 2.52-2.54 (m, 1H) , 2.42-2.34 (m, 2H) , 1.92-1.83 (m, 1H) , 1.78-1.70 (m, 2H) , 1.62-1.56 (m, 1H) , 1.54-3.92 (m, 4H) , 1.39-1.23 (m, 7H) , 1.12 (s, 9H) , 1.02-0.98 (m, 1H) , 0.94-0.86 (m, 1H) . MS: m/e 747.1 (M+) , 749.1 (MY2) Ejemplo 3-40: Compuesto ARO0320447 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R)-5,6-Dicloro-l,3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14- (3-tertbutil-ureido) -4-cyclopropanesulfonylaininocarbonyl-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00320447) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-24 y 3-1, excepto que 5,6-Dicloro-2 , 3-Dihidro-lH-isoindol se utilizó para reemplazar 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2, y que t-butil isocianato se utilizó para reemplazar ciclopentil isocianato en el Ejemplo 2-24. MS : m/e 781.1 (M+) . 783.1 (MY2) Ejemplo 3-41: Compuesto AR00320506 (1S, 4R, 6S, 14S, 18R)-l-Piperidin-l-ilmetil-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 14-cyclopentiloxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4"6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00320506) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-1 y 3-1, excepto que 1-Piperidin-1-ilmetil- 1,2, 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina se utilizó para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. MS (POS ESI) m/z 837.4 (M+) . Ejemplo 3-42: Compuesto AR00320547 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3,4-Dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 4-bencenosulfonilaminocarbonil-14-ter-butoxicarbonilamino-2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00320547) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3-1, excepto que bencenosulfonamida se utilizó para reemplazar ciclopropilsulfonamida en la etapa de acoplamiento del Ejemplo 3-1. MS m/e 762.3 (M-l) Ejemplo 3-43: Compuesto AR00320548 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3 , 4-Dihidro-lH-isoqüinolina- 2-ácido carboxílico 14-tertbutoxicarbonilamino-4- (4-metoxi-bencenosulfonilaminocarbonil) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7?R00320548) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3-1, excepto que 4-metoxibencenosulfonamida se utilizó para reemplazar ciclopropilsulfonamida en la etapa de acoplamiento del Ejemplo 3-1. MS m/e 792.3 (M-l). Ejemplo 3-44: Compuesto AR00320549 (1S, 4R, 69,14S, 18R) -3 , 4-Dihidro-lH-isoquinolina- 2- ácido carboxílico 14-tertbutoxicarbonilamino-2 , 15-dioxo-4- (tolueno-4-sulfonilaminocarbonil) -3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00320549) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3-1, excepto que 4-metil-bencenosulfonamida se utilizó para reemplazar ciclopropilsulfonamida en la etapa de acoplamiento del Ejemplo 3-1- MS m/e 776.3 (MYl). Ejemplo 3-45: Compuesto AR00320556 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -l-Piperidin-lR-ilmetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2 ácido carboxílico 14-cyclopentiloxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00320556) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-1 y 3-1, excepto que 1-Piperidin-lR-ilmetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina se utilizó para reemplazar 1, 2 , 3 , -tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. XH NMR (500 MHz, CD30D) d 8.99 (br s, 1H) , 7.34-7.13 (m, 6H) , 5.75 - 5.65 (m, 2H) , 5.44 (br s, 1H) , 5.06 (t, 1H) , 4.60 (t, 1H) , 4.51 (d, 1H) , 4.44 - 4.16 (m, 2H) , 4.12 -3.97 (m, 2H) , 3.86 (d, 1H) , 3.75 - 3.38 (m, 2H) , 3.07 (t, 2H) , 2.96 - 2.86 (m, 1H) , 2.78 (d, 1H) , 2.66 (br s, 1H) , 2.56 - 2.26 (m, 3H) , 2.06 (d, 1H) , 1.99 - 1.66 (m, 10H) , 1.65 - 1.21 (m, 18H) , 1.15 - 0.95 ( , 3H) ; MS (POS ESI) m/z 837.4 (M+) Ejemplo 3-46: Compuesto AR00320557 (ÍS, 4R, 6S, 14S, ISR) -l-Piperidin-lS-ilmetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 14-ciclopentiloxycarbonylaniino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'5] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00320557) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-1 y 3-1, excepto que 1-Piperidin-lS-ilmetil-1, 2 , 3 ,4-tetrahidro-isoquínolina se utilizó para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. XH NMR (500 MHz, CD30D) d 7.32 -7.14 (m, 6H) , 6.87 (br s, 1H) , 5.72 - 5.60 (m, 2H) , 5.47 - 5.39 (m, 1H) , 5.11 (br s, 1H) , 4.58 (t 1H) 4.53 - 3.86 (m-8H) , 3.67 - 3.40 (m, 2H) , 3.08 - 2.85 (m, 1H) , 2.78 (d, 1H) , 2.65 - 2.24 (m, 4H) , 2.10 - 1.'22 (m, 27H) , 1.19 (dt, 1H) , 1.10 - 1.02 (m, 2H) , 1.01 - 0.93 (m, 1H) , 0.89 (q, 1H) ; MS (POS ESI) m/z 837.4 (M+) . Ejemplo 3-47: Compuesto AR00320574 (1S, 4R, 6S, 14S, 18R)-5-Cloro-l,3-dihidro-isoindol-2 -ácido carboxílico 14- (3 -ciclopentil-ureido) -4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04'6] nonadec-7-en-18-il estar (Compuesto AR00320574) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-24 y 3-1, excepto que 5-cloro-2, 3 -Dihidro- 1 H-isoindol se utilizó para reemplazar 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. MS: m/e 759.1 (M+) , 761.1 (MY2) Ejemplo 3-48: Compuesto AR00320575 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -5,6-Dicloro-l,3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14- (3-ciclopentil-ureido) -4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.0 ,s] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7?R00320575) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-24 y 3- 1, excepto que 5,6-dicloro-2 ,3-Dihidro-lH-isoindol se utilizó para reemplazar 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2. MS: m/e 793.1 (M+) Ejemplo 3-49: Compuesto AR00320578 (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -3 , 4-Dihidro-1H-isoquinolina- 2-ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15- dioxo-14- (2,2, 2-trifluoro-etoxicarbonilamino) 3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7?R00320578) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-1 y 3-1, excepto que 2,2,2-trifluoro-etanol se utilizó para reemplazar ciclopentanol en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 para formar el reactivo de cloroformato. MS m/e 754.0 (M++l) . Ejemplo 3-50: Compuesto AR00320579 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3 , 4-Dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-14- (2 , 2-difluoro-etoxicarbonilamino) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,d] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00320579) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-1 y 3-1, excepto que 2,2-Difluoro-etanol se utilizó para reemplazar ciclopentanol en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 para formar el reactivo de cloroformato. MS m/e 736.0 (MYl) . Ejemplo 3-51: Compuesto ARO0320580 (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -3,4-Dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-14- (2-fluoro-l-fluorometil-etoxicarbonilamino) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00320580) se sintetizó de acuerdo conlos procedimientos descritos en los ejemplos 1-2, 2-1 y 3-1, excepto que 1,3-Diflu ro-propan-2-ol se utilizó para reemplazar ciclopentanol en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 para formar el reactivo de cloroformato. MS m/e 750.1 (MYl). Ejemplo 3-52: Compuesto AR00320581 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3 , 4-Dihidro-lH-isoquinolina- 2 -ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15- dioxo-14- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxicarbonilamino) -3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto ARO0320581) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplosl-2, 2-1 y 3-1, excepto que 1,1,1-Trifluoro-propan-2-ol se utilizó para reemplazar ciclopentanol en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 para formar el reactivo de cloroformato MS m/e 768.1 (MYl) . Ejemplo 3-53 : Compuesto AR00320582 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -3,4-Dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-14- (2,2, 2-trifluoro-l, 1-dimetil-etoxicarbonilamino) -3,16-diaza-triciclo [14.3.0.04's] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00320582) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2, 2-1 y 3-1, excepto que 1, 1, 1-Trifluoro-2-metil-propan-2-ol se utilizó para reemplazar ciclopentanol en la Etapa 2 del Ejemplo 2-1 para formar el reactivo de cloroformato. MS m/e 782.1 (MYl) .

Ejemplo 3-54 Compuesto AR00324375 (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -3,4-Dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido carboxílico 14-cyclopentiloxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-18-il éster (Compuesto 7AR00324375) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-22, 2-1 y 3-1. MS m/e 740.5 (MYl) . Ejemplo 3-55 Compuesto AR00334191 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -4-Fluoro-1, 3-dihidro-isoindol-2 -ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15-dioxo-3, 16-diaza- triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00334191) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2 y 3-1, excepto que en la Etapa 4 del Ejemplo 1-2, 4-Fluoro-2,3 -dihidro-lH-isoindol se utilizó en sustitución de 1, 2 , 3 , 4-Tetrahidro-isoquinolina. XH NMR (500 MHz, d6-acetona) d 10.70 (br s, 1 H) , 8.34 (d, 1H) , 7.39 - 7.33 (m, 1 H) , 7.20 (d, 1 H) , 7.10 - 7.02 (m, 2 H) , 6.13 (d, 1 H) , 5.70 (q, 1 H) , 5.44 (br s, 1 H) , 4.99 (t, 1H) , 4.78 - 4.59 (m, 5 H) , 4.18 - 4.08 (m, 1 H) , 3.88 - 3.81 (m, 1 H) , 2.86 - 2.78 (m, 3 H) , 2.71 - 2.60 (m, 1 H) , 2.52 -2.35 (m, 3 H) , 1.92 - 1.81 (m, 2 H) , 1.75 (t, 1 H) , 1.61-1.14 (m, 17 H) , 1.04 - 0.95 (m, 2 H) ; - APCl MS m/z 730.4 (M-1) -Ejemplo 3-55a 4-Fluoro-2,3-dihidro-lH-isoindol utilizado en el Ejemplo 3-55 se preparó en las siguientes dos etapas : Etapa 1 : El mejor resultado ocurre cuando el material de inicio se corre a 0.5 M en formamida y se calienta hasta 125 °C durante 1 a 5 h dependiendo de la graduación. El material de inicio no es soluble en formamida hasta que la temperatura is > 60 °C. Al terminar la reacción como se menciona por LC/MS (apcineg) , el calor se retira y se agrega 3 veces el volumen de la reacción de agua. Después la reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita hasta que se ha formado un precipitado amarillo pálido. El producto sólido amarillo se filtra y se lava con agua antes de secarse durante la noche para dar rendimientos entre 70 -77 %. Etapa 2 : Al material de inicio en un matraz de fondo redondo se agregaron 4 equivalentes de 1 M BH3-THF a gotas utilizando un embudo de adición para formar una solución dorada que al calentarse y agitarse se volvió de color cobre. La reacción se calentó entonces a reflujodurante 18 h. La reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente (rt) y después a 0 °C en un baño de hielo. Se agregaron a gotas 4 equivalentes de MeOH y se retiró el baño de hielo de manera que la reacción templada puede calentarse a temperatura ambiente . El color de la reacción se volvió oscura durante este proceso de calentamiento. Después se agregaron a gotas 6 N HCl a temperatura ambiente hasta que el papel de pH mostró que la reacción era acídica y la reacción se refluyó (63 °C) durante 1 h...La reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente . En este punto la reacción se concentró y se lavó con Et20 (2x) y DCM (2x) . La capa acuosa se llevó entonces a un pH = 1 1 con pellets de NaOH. Se agregó más agua y la capa acuosa se extrajo con éter (4x) . Los extractos convinados se secaron sobre Na2S0 y se concentraron para dar un producto de aceite de color canela ligero, que se utilizó directamente. La recuperación de masa es siempre ligeramente mayor que la teórica, pero el material se utiliza crudo como este da > 80 % de rendimiento en la siguiente etapa. Ej emplo 3 -56 Compuesto AR00333833 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -l,3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,s] nonadec-18-il éster (Compuesto AR00333833) se sintetizó de acuerdo con los Ejemplos 1-2 y 3-1, excepto que en el Ejemplo análogo etapas 1-2, 2,3-Dihidro-lH-isoindol se utilizó en la Etapa 4 en su lugar, y el producto de metátesis de cierre de anillo 10 de la etapa 3 del Ejemplo 1-2 se redujo adicionalmente con H2 / Rh-Al203 antes de la siguiente etapa de acoplamiento de acuerdo con un procedimiento de la literatura (WO 0059929, p.p. 76-77) . XH NMR (400 MHz, CD3S0CD3) d 11.11 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 7.16-7.29 (m, 4H) , 6.95 (d, 1H) , 5.25 (bs, 1H) , 4.50-4.60 (bs, 4H) , 4.40 (dd, 1H) , 4.23 (d, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 3.68 (d, 1H, 2.92 (m, 1H) , 2.32 (dd, 1H) , 2.11 (m. 1H) , 1.40-1.68 (m, 2H) , 0.92-1.40 (m, 19H) . MS m/z 717.0 (M+l). Ejemplo 3-57 Compuesto AR00334286 (ÍS, 4R, 69,14S, 18R) -5-Amino-l , 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00334286) se sintetizó de acuerdo conlos procedimientos mostrados en el siguiente esquema.

Etapa 5 Etapa 1. Síntesis de (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-Butoxicarbonilamino-2 , 15-dioxol8-triisopropilsilaniloxy-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-eno-4-ácido carboxílico etil éster. A una solución del intermediario de hidroximacrociclo libre (compuesto 10 del Ejemplo 1-2, 5.0 g, 10. 1 mmol) en DriSolve DCM (30 ml) se agregó imidazol (827 mg, 1.2 equiv) y TIPSCI (2.15 g, 1.1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18h. TLC (5% MeOH-DCM) mostró considerable cantidad de SM aún restante. A esta mezcla de reacción se agregó más imidazol (410 mg) , TIPSCI (1 g) y DMAP (121 mg) . Después de agitarse durante la noche, la mezcla de reacción mostró una pequeña cantidad de SM dejada. - La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 25 ml) . La capa acuosa combinada se enjuagó con DCM (25 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar un aceite amarillo claro. El material crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa 2. Síntesis de (ÍS, 4i_, 6S, 14S, 18R) -14-ter-Ácido butoxicarbonilamino-2 , 15-dioxol8-triisopropilsilaniloxi -3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-eno-4-carboxílico. El éster SM de la Etapa 1 se disolvió primero en una mezcla de TBF (20 ml) y MeOH (20 ml) . A esta mezcla se agregó entonces LiOH-H20 (2.1 g, 50 mmol) en agua (10 ml) y se agitó durante 12 h a temperatura ambiente . LCMS mostró reacción completa. La mezcla de reacción se concentró hasta casi la sequedad. El residuo sólido se disolvió entonces en 50 ml de agua, se acidificó con 2N HCl, y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 anhídrido y se concentraron. El material crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 3. Síntesis de (1S, 4R, 6S, 14S, 182.) - (4- Ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-18-triisopropilsilaniloxi-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04'6] nonadec-7-en-14-il) ácido carbámico ter-butil. El ácido SM de la Etapa 2 anterior se disolvió primero en 25 ml DriSolvel, 2-dicloroetano. A esta solución se agregó CDI (2.2 g, 13.8 mmol) en una porción y la reacción se agitó a 50°C durante 3h. Entonces ciclopropil sulfonamida (3.3 g, 27.5 mmol) se agregó a la reacción, seguido por DBU (4.2 g, 27.5 mmol) , y la reacción se agitó a 50°C durante 4h. LCMS mostró reacción completa. Para avanzar gradualmente, la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 50 ml) , y la capa orgánica se secó (Na2S04 anhid.) y concentró. El material crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 4. Síntesis de (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) - (4-Ciclopropanosulfonilaminocarbonil-18-hidroxi-2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-14-il) -ácido carbámico tertbutil éster. El producto crudo de la Etapa 3 anterior se disolvió primero en THF (40 ml) . A esta solución se agregó entonces TBAF (3.6 g, 13.7 mmol, 1.5 equiv) y se agitó durante 2h a temperatura ambiente. TLC mostró reacción completa. La mezcla de reacción se concentró entonces hasta la sequedad, se redisolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na2S0 anhíd.) y se concentró. Para purificación, el producto crudo se disolvió en DCM (50 ml) y se lavó con 3N Solución NaOH. La capa acuosa se neutralizó con 2N HCl y se extrajo con DCM (2 x 25 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0) y se concentraron hasta dar un sólido blanco puro (2.4 g, 46%) . MS m/z (APCI+) 469.1 (MH+-Boc) . Etapa 5. Síntesis de (ÍS, 4R, 6S, 14S, l,8R)-5- Amino-1, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15- dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00334286) . A una solución DCE del producto de la Etapa 4 anterior (19 mg, 33 µmol) se agregó CDI (7 mg, 1.3 equiv) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. LCMS indicó la reacción completa. 2, 3 -Dihidro-1H-isoindol-5-ilamina (18mg, 4 equiv) se agregó entonces. Después de 4h a temperatura ambiente, LCMS mostró reacción completa. La mezcla de reacción se cargó directamente sobre gel de sílice y se eluyó con 1 a 5% de metanol/DCM. El producto puro se aisló como un sólido blanco. MS m/z (APCI+) : 629.2 (MH+-Boc) . Ejemplo 3-58 Compuesto AR00334385 (ÍS, R, 6S, 14S, 18i?) -4-Amino-l, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,d]nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00334385) se sintetizó mediante un modo similar al descrito en el Ejemplo 3-57, - 2 , 3-Dihidro-lH-isoindol-5ilamina en la Etapa 5 con 2 , 3-Dihidro-lH-isoindol-4-ilamina en su lugar. También, la purificación del producto final se llevó a cabo en cromatografía de columna de fase inversa (eluyente = 5 a 100% acetonitrilo en agua) , produciendo el producto final como un sólido espumoso beige. MS m/z (APCI-) : 728.2 (M+) . Ejemplo 3-59 Compuesto AR00340479 (1S, 42_, 6S, 14S, 18R) -1, 3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-2 , 15-dioxo-4-trifluorometanosulfonilaminocarbonil-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'5] ,nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00340479) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que trifluoro-metanosulfonamida se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. -""H NMR (400 MHz, d6-Acetona) : d 7.98 (brs, 1 H) , 7.23-7.35 (m, 4 H) , 6.13 (brd, 1 H) , 5.70 (q, 1 H) , 5.44 (brs 1 H) , 4.98-5.02 (m, 1 H) , 4.61-4.72 (m, 5 H) , 4.49 (d, 1 H) , 4.16-4.18 (m, 1 H) , 3.87-3.90 (m, 1 H) , 2.57-2.59 (m, 2 H) , 2.38-2.51 (m, 2 H) , 1.82-1.92 (m, 2 H) , 1.72-1.79 (m, 2 H) , 1.21-1.59 (m, 8 H) , 1.21 (s, 9 H) . MS m/z (APCI-) : 741.1 (M+) Ejemplo 3-60 Compuesto ARO0365387 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -1, 3-Dihidro-Isoindol-2 -ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4- (4-carboxi-bencenosulfonilaminocarbonil) -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00365387) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que ácido 4-sulfamoil-benzoico se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. MS m/z (APCI-) : 792.3 (M-l). Ejemplo 3-61 Compuesto AR00365388 (ÍS, éR, 6S, 14S, 18R) -1, 3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4- (5-carboxi-2-cloro-bencenosulfonilaminocarbonil) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04'6]nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00365388) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que ácido 4-cloro-3-sulfamoil-benzoico se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. MS m/z (APCI-) : 826.2 (M-2). Ejemplo 3-62 Compuesto AR00365425 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -1 , 3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4- (3-carboxi-4-metoxi-bencenosulfonilaminocarbonil) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00365425) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que ácido 2-metoxi-5-sulfamoil-benzoico se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. MS m/z (APCI-) : 822.3 (M-l). Ejemplo 3-63 Compuesto ARO0365426 (1S, 4R, 6S, 145, 18i?) -1 , 3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4- (5-carboxi-4-cloro-2-fluoro-bencenosulfonilaminocarbonil) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00365426) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que ácido 2-cloro-4-fluoro-5-sulfamoil-benzoico se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. MS m/z (APCI-) : 844.2 (M-2) . Ejemplo 3-64 Compuesto AR00365572 (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -1, 3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4- (4-dimetilamino-bencenosulfonilaminocarbonil) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,s] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00365572) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que 4-dimetilaminobencenosulfonamida se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. MS m/z (APCI-) : 791.3 (M-l) . Ejemplo 3-65 Compuesto AR00333801 (1S, 4J., 6S, 14S, 18R) -1,3 -Dihidro-isoindol-2 -ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-2, 15-dioxo-4- (propano-2-sulfonilaminocarbonil) -3,16-diaza-triciclo [14.3.0.04,s] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00333801) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que ácido propano-2-sulfónico amida se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. MS m/z (APCI-) : 714.4 (M-l). Ejemplo 3-66 Compuesto ARO0333802 (1S, 42?, 6S, 14S, 182.) -l,3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 4-bencenosulfonilaminocarbonil-14-ter-butoxicarbonilamino-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,6]nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00333802) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que bencenosulfonamida se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. MS m/z (APCI-) : 748.3 (M-l) . Ejemplo 3-67 Compuesto ARD00333803 (1S, 42., 68, 14S, 182.) -1, 3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-metanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-en-18-il estar (Compuesto 7AR00333803) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que metanosulfonamida se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. MS m/z (APCI-) : 686.4 (M-l) . Ejemplo 3-68 Compuesto AR00334188 (1S, 42., 6S, 145, 182.) -1,3 -Dihidro-isoindol-2 -ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4- (5-cloro-tiofen-2-sulfonilaminocarbonil) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00334188) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico amida se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. MS i-m/z (APCI-) : 788.3 (M-2) . Ejemplo 3-69 Compuesto AR00334247 (ÍS, 422, 65, 145, 182?) -1, 3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 4- (5-acetilamino- [1, 3 , 4] tiadiazol-2-sulfonilaminocarbonil) -14-ter-butoxicarbonilamino-2 , 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00334247) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que N- (5- Sulfamoil- [1, 3 , 4] tiadiazol-2-il) -acetamida se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. aH NMR (400 MHz, d6-Acetona): d 7.24-7.31 (m, 4 H) , 5.96 (brd, 1 H) , 5.42 (brs 1 H) , 5.28 (m, 1 H) , 5.15 (m, 1 H) , 4.68 (m, 6 H) , 4.49 (m, 1 H) , 4.14 (m, 2 H) , 2.60 (m, 1 H) , 2.25-2.36 (m, 5 H) , 1.70- 2.19 (m, 8 H) , 1.19-1.48 (m, 4 H) , 1.30 (s, 9 H) . MS m/z (APCI-) : 813.3 (M-l) . Ejemplo 3-70 Compuesto AR00334248 (15, 42?, 6S, 145, 182?) -1 , 3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4- (4-ciano-bencenosulfonilaminocarbonil) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,6]nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00334248) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que 4-ciano-bencenosulfonamida se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonainide. 2H NMR (400 MHz, d6 Acetona) : d 11.32 (brs, 1 H) , 8.36 (brs, 1 H) , 8.04-8.15 (m, 4 H) , 7.22-7.35 (m, 4 H) , 6.12 (brd, 1 H) , 5.47 (brs 1 H) , 5.28 (q, 1 H) , 4.60-4.72 (m, 5 H) , 4.48-4.54 (m, 2 H) , 4.14-4.17 (m, 1 H) , 3.86-3.90 (m, 1 H) , 2.37-2.52 (m, 4 H) , 1.72-1.85 (m, 2 H) , 1.59-1.62 (m, 1 H) , 1.20-1.55 (m, 8 H) , 1.20 (s, 9 H) . MS m/z (APCI-) : 773.3 (M-l) . Ejemplo 3-71 Compuesto AR00334249 (ÍS, 42?, 6S, 145, 182?) -1, 3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4- (4-nitro-bencenosulfonilaminocarbonil) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto ARO0334249) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, except que 4-nitro-bencenosulfonamida se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. 1H NMR (400 MHz, d6-Acetona) : d 11.39 (brs, 1 H) , 8.46 (d, 2 H) , 8.35 (brs, 1 H) , 8.23 (d, 2 H) , 7.23-7.36 (m, 4 H) , 6.11 (brd, 1 H) , 5.47 (brs 1 H) , 5.23 (q, 1 H) , 4.59-4.72 (m, 5 H) , 4.49-4.54 (m, 2 H) , 4.15 (m, 1 H) , 3.86-3.90 (m, 1 H) , 2.40-2.53 (m, 4 H) , 1.72-1.85 (m, 2 H) , 1.59-1.62 (m, 1 H) , 1.20-1.56 (m, 8 H) , 1.20 (s, 9 H) . MS m/z (APCI-) : 793.3 (M-l).

Ejemplo 3-72 Compuesto AR00334250 (15, 42?, 6S, 14S, 182?) -1, 3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4- (4-cloro-bencenosulfonilaminocarbonil) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il estar (Compuesto 7AR00334250) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que 4-cloro-bencenosulfonamida se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. -"? NMR (400 MHz, de- Acetona) : d 11.16 (brs, 1 H) , 8.34 (brs, 1 H) , 7.96 (d, 2 H) , 7.65 (d, 2 H) , 7.22-7.36 (m, 4 H) , 6.13 (brd, 1 H) , 5.46 (brs 1 H) , 5.27 (q, 1 H) , 4.59-4.71 (m, 5 H) , 4.48-4.54 (m, 2 H) , 4.14-4.18 (m, 1 H) , 3.87-3.89 (m, 1 H) , 2.35-2.52 (m, 4H) 1.75-1.85 (m, 2 H) , 1.58-1.61 (m, 1 H) , 1.20-1.53 (m, 8 H) , 1.20 (s, 9 H) . MS m/z (APCI-) : 782.3 (M-2). Ejemplo 3-73 Compuesto AR00334341 (ÍS, 42?, 65, 145, 182?) -1, 3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4- (4-metoxi-bencenosulfonilaminocarbonil) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00334341) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que 4-metoxi-bencenosulfonamida se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. 1H NMR (400 MHz, dG- Acetona) : d 8.26 (brs, 1 H) , 7.84 (d, 2 H) , 7.19-7.32 (m, 4 H) , 7.05 (d, 2 H) , 6.08 (brd, 1 H) , 5.43 (brs 1 H) , 5.25 (q, 1 H) , 4.55-4.67 (m, 5 H) , 4.48 (q, 2 H) , 4.10-4.14 (m, 1 H) , 3.87 (s, 3 H) , 3.82-3.87 (m, 1H) , 2.29-2.47 (m, 4 H) , 1.74-1.84 (m, 2 H) , 1.51-1.55 (m, 1 H) , 1.37-1.47 (m, 4 H) , 1.20-1.32 (m, 5 H) , 1.117 (s, 9 H) . MS m/z (APCI-) : 779.1 (M-l). Ejemplo 3-74 Compuesto ARO0364266 (15, 42?, 6S, 145, 18R) -1, 3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4- (5-carboxi-l-metil-lH-pirrol-2-salfonilaminocarbonil) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,5] nonadec-7-en-18-il éster (Compusto 7AR00364266) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que l-metil-5-sulfamoil-lH-pirrol-2-ácido carboxilico se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. XH NMR (400 MHz, d6-Acetona: d 10.84 (brs, 1 H) , 8.27 (brs, 1 H) , 7.59 (d, 1 H) , 7.24-7.35 (m, 4 H) , 7.18 (d, 1 H) , 6.10 (brd, 1 H) , 5.50 (br, 1 H) , 5.46 (m 1 H) , 5.36 (q, 1 H) , 4.59-4.71 (m, 6 H) , 4.48 (d, 1 H) , 4.13-4.17 (m, 1 H) , 4.00 (s, 3 H) , 3.85-3.89 (m, 1H) , 2.35-2.59 (m, 4 H) , 1.71-1.90 (m, 2 H) , 1.62-1.65 (m, 1 H) , 1.20-1.51 (m 8 H) , 1.20 (s, 9 H) . MS m/z (APCI-) : 795.4 (M-l). Ejemplo 3-75 Compuesto ARO0365427 (15, 42?, 65, 14S, 182?) -1 , 3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-2, 15-dioxo-4- (tiofen-2-sulfonilaminocarbonil) -3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,6]nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00365427) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que ácido tiofen-2-sulfónico amida se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. MS m/z (APCI-) : 754.4 (M-l) . Ejemplo 3-76 Compuesto AR00334339 (15, 42?, 6S, 145, 182?) -6-Metoxi-l-metoximetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2 -ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00334339) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que 6-metoxi-l-metoximetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina (para síntesis ver el Ejemplo 3-76a) se utilizó para reemplazar 2,3-dihidro-lH-isoindol. MS m/z (APCI-) : 800.5 (M-l). Ejemplo 3-76a La síntesis de Cloruro de 6-metoxi-1-metoximetil- 1, 2,3 ,4-tetrahidro-isoquinolinio se representa en el siguiente esquema: Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1: Síntesis de 2-Cloro-N- [2- (3 -metoxifenil) -etil] -acetamida. La amina, 2- (3-Metoxi-fenil) -etilamina, se absorbió como una solución 0.6 M en DCM, seguida por la adición de TEA (2 equiv.) . La mezcla se enfrió entonces en un baño de IPA/ hielo seco. Cuando la temperatura de la reacción alcanzó - 60 °C, se agregó una solución de cloroacetilcloruro en DCM (2.6 M) se agregó gota a gota a fin de mantener la temperatura por abajo de - 60°C. Después de completar la adición, la reacción se agitó a -60°C durante 1 h. La reacción se calentó entonces a -20°C y se filtró sobre papel filtro GF para retirar algo del TEA - sal de HCl . El filtrado se calentó el resto del camino a temperatura ambiente y se transfirió a un embudo de separación en donde se lavó con 1 N HCl (2x) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró para dar un sólido púrpura oscuro. Este producto crudo se utilizó directamente en la siguiente Etapa sin purificación adicional . Etapa 2: Síntesis de Cloruro de l-clorometil-6-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolinio. Dos equiv. de P205 (12.9 g) se hirvió en xilenos (1 80 ml) como una solución 0.25 M. El producto crudo de la Etapa 1 anterior también se hirvió primero en xilenos (45 ml) para hacer una solución 0.5 M, y se agregó entonces gota a gota a través de un embudo de adición a la solución P205. La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante Ih. La reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y los xilenos se decantaron en este punto. El matraz se colocó entonces en un baño de hielo y se agitó mientras en el hielo, agua, EtOAc, y finalmente se agregó NAGH 4 M cuidadosamente hasta el pH >12. La reacción se mantuvo a < 25°C hasta que se alcanzó el pH = 12. La reacción se extrajo entonces con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar una solución oscura. Esta se enfrió en un baño de hielo mientras se agregaban 400 ml de Et20 frío seguido por 100 ml de HCl/ Et20 frío. Se formó un precipitado y se filtró aparte, lavándolo con Et20. El sólido se colocó inmediatamente en alto vacío durante 2h para dar el producto objetivo como un sólido espumoso coloreado. Este producto crudo se utilizó directamente en la siguiente Etapa sin purificación adicional . Etapa 3: Síntesis de Cloruro de 6-metoxi-l-metoximetil-1,2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolinio. El producto crudo de la Etapa 2 anterior se agregó en una porción a TEA (5 equiv.) y Nal (0. 1 equiv.) en MeOH a 0°C. A continuación, 2.2 equiv. de NaOMe se agregó y la reacción homogénea se volvió turbia. La reacción se agitó entonces a 0°C durante 1 h. LC/MS mostró la imina completamente libre de base . La reacción se enfrió entonces de nuevo a 0°C en un baño de hielo y se agregó cuidadosamente NaBH (1.5 equiv.). La reacción se calentó entonces temperatura ambiente de nuevo y se agitó durante 2h. Después la reacción alcasnzó la terminación como se monitoreo por LC/MS, se concentró, se trató con 1 N NAOH y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo resultante se absorbió en MeOH y se enfrió en un baño de hielo. Se burbujeó gas de HCl a través de él durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró y re-disolvió en MeOH. Después de concentrar una segunda vez la reacción se puso en el alto vacío durante la noche . El material crudo se trituró entonces con EtOAc (3x) para dar el producto como un sólido espumoso café al asentarse durante la noche el el alto vacío. Este producto crudo se utilizó directamente en la siguiente Etapa sin purificación adicional. MS m/z (POSESI) : 208.1 (MH) . Ejemplo 3-77 Compuesto AR00365193 (15, 42?, 6S,14S_, 18R) -5-Fluoro-l-metoximetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'5] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00365193) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-76, excepto que cloruro de 5-fluoro-1-metoximetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolinio (para síntesis ver Ejemplo 3-77a) se utilizó para reemplazar cloruro de 6-metoxi-l-metoximetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolinio. XH NMR (500 MHz, CD3OD) d 8.99 -8.91 (m, 1H) , 7.23 - 7.15 (m, 1H) , 7.13 - 6.99 (m, 2H) , 6.99 - 6.90 (m, 1H) , 5.68 (q, 1H) , 5.41 (br s, 1H) , 5.35 - 5.21 (m, 1H) , 5.06 (t, 1H) , 4.60 -4.31 (m, 3H) , 4.30 - 4.05 (m, 3H) , 3.96 - 3.81 (m, 1H) , 3.80 - 3.56 (m, 3H) , 3.35 (d, 3H) , 2.98 - 2.30 (m, 9H) , 1.91 - 1.68 (m, 4H) , 1.64 - 0.95 (m, 16H) ; MS (APCI-) m/z 788.3 (M-l), Ejemplo 3 -77a La síntesis de cloruro 5-fluoro-1-metoximetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolinio se llevó a cabo en una manera similar como la representada en el Ejemplo 3-76a, excepto que en la Etapa 1, 2- (2-Fluoro-fenil) -etilamina se utilizó para reemplazar 2- (3-Metoxi-fenil) -etilamina. Ejemplo 3-78 Compuesto ARO0365438 (15, 42?, 65, 145, 182?) -4-Fluoro-l, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4- (4-carboxi-bencenosulfonilaminocarbonil) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en- 1 8-il éster (Compuesto TARO0365438) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-55, excepto que ácido 4-sulf moil-benzoico se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida. ^-N MR (500 MHz, CD3OD) d 8.92 (d, 1H) , 8.25 - 8.19 (m, 1H) , 8.15 (d, 2H) , 8.04 (d, 2H) , 7.36 - 7.27 (m, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.05 - 6.95 (m, 2H) , 5.42 (br s, 1H) , 5.26 (q, 1H) , 4.82 - 4.50 (m, 8H) , 4,10 - 4.00 (m, 1H) , 3.85 (d, 1H) , 3.75 - 3.69 (m, 1H) , 2.60 - 2.39 (m, 4H) , 2.26 (p, 2H) , 1.89 - 1.84 (m, 1H) , 1.81 - 1.05 (m, 15H) ; MS (APCI-): m/z 810.2 (M-l). Ejemplo 3-79 Compuesto AR00340303 Síntesis de (ÍS, 42?, 6S, 14S, 182?) -4-Fluoro-l, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14- {2-ciclohexil-2- [ (pirazin-2-carbonil) -amino] -acetilamino} -4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,s]nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00340303) .

El material de inicio (AR00334191, Ejemplo 3-55, 10 mg, 13.7 µmol) se disolvió en 1 ml de 50% TFA (DCM) y se agitó a temperatura ambiente durante lh. La mezcla de reacción se concentró entonces hasta la sequedad, se absorbió en acetonitrilo y se concentró de nuevo. Se repitió el proceso anterior una vez más para retirar cualquier exceso de TFA. El residuo sólido resultantese disolvió entonces en DCE (137 µl) , se enfrió a 0°C en un baño de hielo, seguido por la adición del aminoácido, ácido ciclohexil- [ (pirazin-2-carbonil) -amino] -acético (1.05 equiv.), HATU (10 mg) y DIEA (4 gotas) . La mezcla se dejó calentar ligeramente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Para avanzar gradualmente, la mezcla de reacción se cargó directamente en una columna C-18 y se purificó con cromatografía de columna de fase inversa, dando el compuesto objetivo como un sólido blanco. MS (APCI-) : m/z 876.1 (M-l) .

Ejemplo 3-80 Compuesto AR00340122 (15, 42?, 6S, 145, 182?) -4-Fluoro-l , 3 -dihidro-isoindol-2 -ácido carboxílico 14- (2-acetilamino-2 -ciclohexil-acetilamino) -4 -ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14 .3 . 0 . O4, 6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00340122) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-79, excepto que ácido acetilaminocicloliexil-acético se utilizó para reemplazar ácido ciclohexil- [ (pirazin-2-carbonil) -amino] -acético. MS (APCI-) : m/z 811.3 (M-l). Ejemplo 3-81 Compuesto AR00340156 Síntesis de (15, 42?, 6S, 14S, 182?) -4-Fluoro-l,3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-14- [2- (4-metoxi-fenil) -acetilamino] -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00340156) .

El material de inicio (AR00334191 , Ej emplo 3 -55 , 10 mg, 13 . 7 µmol) se disolvió en 1 ml de 50% TFA (DCM) y se agitó a temperatura ambiente durante lh. La mezcla de reacción se concentró entonces hasta la sequedad, se absorbió en acetonitrilo y se concentró de nuevo. Se repitió el proceso anterior una vez más para retirar cualquier exceso de TFA. El residuo sólido resultante se disolvió entonces en DCE (137 µl) , seguido por la adición del cloruro de ácido, Cloruro (4-metoxi-fenil) -acetil (2 gotas) y DIEA (4 gotas). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de terminada, la reacción se cargó directamente en una columna C-18 y se purificó con cromatografía de columna de fase inversa. El compuesto se purifió adicionalmenye en cromatografía de gel de sílice de fase normal (eluyente = 40% EtOAc/hexanes con 1% de ácido fórmico) para dar el compuesto objetivo como un sólido blanco. -"? NMR (500 MHz, CD30D) d 7.33 (p, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.05 -6.92 (m, 3H) , 6.65 (dd, 2H) , 5.68 (q, 1H) , 5.40 (br s, 1H) , 5.09 (t, 1H) , 4.78 - 4.46 (M, 7H) , 4.43 - 4.24 (m, 2H) , 3.89 - 3.80 (m, 1H) , 3.68 (d, 3H) , 3.21 (d, 1H) , 2.69 - 2.57 (m, 1H) , 2.52 - 2.30 (m, 5H) , 2.06 - 0.80 (m, 15H) ; MS (APCI-) : m/z 778.3 (M-l). Ejemplo 3-82 Compuesto AR00340178 (ÍS, 42?, 6S, 145, 182?) -4-Fluoro-l, 3-dihidro-isoindol-2 -ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-14- [2- (3-metoxi-fenil) -acetilamino] -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.0 ,e]nonadec-7-en-18-il estar (Compuesto 7AR00340178) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-81, excepto que Cloruro de (3-metoxi-fenil) -acetil se utilizó para reemplazar Cloruro de (4-metoxi-fenil) -acetilo. XH NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.32 (p, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.05 - 6.92 (m, 3H) , 6.76 - 6.58 (m, 2H) , 5.68 (q, 1H) , 5.41 (br s, 1H) , 5.09 (t, 1H) , 4.76 - 4.46 (m, 7H) , 4.43 - 4.26 (m, 2H) , 3.91 - 3.82 (m, 1H) , 3.69 (d, 3H) , 2.94 - 2.85 (m, 1H) , 2.70 - 2.57 (m, 1H) , 2.52 - 2.30 (m, 5H) , 2.06 - 0.80 (m, 15H) ; MS (APCI-) m/z 778.3 (M-l). Ejemplo 3-83 Compuesto ARO0340188 (ÍS, 42?, 6S, 14S, 182?) -4-Fluoro-l, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15-dioxo-14-fenilacetilamiNo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.04'6] nonadec-7-en- 18-il éster (Compuesto AR00340188) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-8 1, excepto que fenil-acetil cloruro se utilizó para reemplazar (4-metoxi-fenil) -acetil cloruro. MS (APCI-) m/z 748.4 (M-l). Ejemplo 3-84 Compuesto AR00334314 (ÍS, 42?, 6S, 14S, 182?)-5-Metoxi-l,3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,s] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00334314) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que 5-metoxi-2, 3-dihidro-lH-isoindol (preparado de manera similar como se describe en: JOC, Vol. 53, No. 22, 1988, pp.53815383) se utilizó para reemplazar 2 , 3-dihidro-lH-isoindol . MS m/z (APCI-) : 742.3 (M-l) .

Ejemplo 3-85 Compuesto ARO0334399 (15, 42?, 65, 145, 182?) -4 , 7-Difluoro-1, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00334399) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que 4, 7-Difluoro-2, 3-dihidro-lH-isoindol (preparado de manera similar como se describe en: JOC, Vol. 53, No. 22, 1988, pp.5381-5383) se utilizó para reemplazar 2, 3-dihidro-lH-isoindol . XH NMR (500 MHz, CD3OD) d 8.97 (s, 1H) , 6.99 - 6.85 (m, 2H) , 5.69 (q, 1H) , 5.42 (br s, 1H) , 5.07 (t, 1H) , 4.83 - 4.57 (m, 6H) , 4.51 (d, 1H) , 4.13 - 4.02 (m, 1 H) , 3.85 (t, 1H) , 2.94 - 2.86 (m, 1H) , 2.73 - 2.59 (m, 1H) , 2.55-2.28 (m, 4H) , 1.89- 1.70 (m, 3H) , 1.65- 1.22 (m, 10H) , 1.18-0.96 (m,10H),MS m/z (APCI-) : 746,1 (M-l) . Ejemplo 3-86 Compuesto AR00338066 (15, 42?, 65, 14S, 182?) -4-Fluoro-l, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14- (3-tertbutil-ureido) -4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00338066) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-36, excepto que 4-fluoro-2,3 dihidro-lH-isoindol se utilizó para reemplazar 2,3-dihidro-lH-isoindol. XE NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.38-7.28 (m, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 7.01 (p, 1H) , 5.69 (q, 1H) , 5.45 (br s, 1H) , 5.07 (t, 1H) , 4.83 - 4.66 (m, 4H) , 4.59 (q, 1 H) , 4.49 (d, 1H) , 4.37 - 4.17 (m, 2 H) , 3.94 - 3.84 (m, 1 H) , 3.72 (t, 1H) , 2.95 - 2.87 (m, 1 H) , 2.68 - 2.29 (m, 5 H) , 2.09 - 1.22 (m, 11 H) , 1.12 - 0.95 (m, 12H) ; MS (APCI-): m/z 729.3 (M-l). Ejemplo 3-87 CompuestoAR00338070 (15, 42?, SS, 145, 182?) -4-Fluoro-l, 3-dihidro-isoindol-2 -ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-14- (3 , 3-dimetil-butirilamino) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00338070) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-81, excepto que 3 , 3-dimetil-butiril cloruro se utilizó para reemplazar (4-metoxi-fenil) -acetil cloruro. MS (APCI-) m/z 728.3 (M-l). Ejemplo 3-88 Compuesto ARO0338071 (15, 42?, 6S, 145, 182?) -4-Fluoro-l, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 4- ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-14- (4,4,4-trifluoro-butirilamino) -3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00338071) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-81, excepto que , , 4-trifluoro-butiril cloruro se utilizó para reemplazar (4-metoxi-fenil) -acetil cloruro. MS (APCI-) m/z 754.3 (M-l). Ejemplo 3-89 Compuesto AR00341649 (15, 42?, 65, 145, 182?) -5-Isopropilamino- 1,3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3, 16-diazatriciclo [14.3.0.04,s] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00341649) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que (2,3-Dihidro-lH-isoindol-5-il) -isopropil-amina (preparado de manera similar como se describe en: Org. Letters, 2003, Vol. 5, No . 6,793-796.) se utilizó para reemplazar 2 , 3-dihidro-lH-isoindol. XH ??M (500 MHz, CD30D) d 8.94 (br d, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.41 - 7.32 (m, 2H) , 7.32 - 7.24 (m, 2H) , 5.69 (q, 1H) , 5.41 (br s, 1H) , 5.07 (t, 1H) , 4.82 - 4.66 (m, 3H) , 4.60 (t, 1H) , 4.52 (t, 1H) , 4.08 (d, 1H) , 3.85 (d, 1H) , 3.80 - 3.68 (m, 1H) , 2.94 - 2.87 (m, 1H) , 2.71 - 2.59 (m, 1H) , 2.55 - 2.45 (m, 1H) , 2.45 - 2.30 (m, 3H) , 1.88 - 1.69 (m, 3H) , 1.61 (t, 1H) , 1.58 - 0.94 (m, 25H) ; MS (APCl): m/z 770.1 (M-l) . Ejemplo 3-90 Compuesto AR00364936 (15, 42?, 6S, 145, 182?) -5-Hidroxi-1,3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter~butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.04'6] nonadec-7-en-18-il estar (Compuesto 7AR00364936) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que 2 , 3-Diliydro-lH-isoindol-5-ol (preparado de manera similar como se describe en: JOC, Vol. 53, No. 22, 1988, pp.5381-5383) se utilizó para reemplazar 2,3-dihidro-lH-isoindol . MS m/z (APCI-) : 728.2 (M-1) .

Ejemplo 3-91 Compuesto ARO0365083 (15, 42?, 6S, 14S, 182?) -1, 3-Dihidro-isoindol-2 , 5-ácido dicarboxílico 2- (14~ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il) éster 5-metil éster (Compuesto 7AR00365083) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-57, excepto que 2,3-dihidro- lH-isoindol-5-ácido carboxílico metil éster (preparado como se muestra en el Ejemplo 3-91a) se utilizó para reemplazar 2 ,3-dihidro-lH-isoindol-5-ilamina en lugar de la Etapa 5. MS m/z (APCI+) : 672.2 (MH+-BOC) . Ejemplo 3-91a Me02C NH 2 ,3-Dihidro-lH-isoindol-5-ácido carboxílico metil éster se sintetizó de acuerdo con el siguiente esquema: Una mezcla de 5 -bromo- 1 , 3 -dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico ter-butil éster (200 mg, 0.67 mmol), Pd(OAc)2 (30 mg, 0.2 equiv), DPPP (55 mg, 0.2 equiv), TEA (0.93 ml, 10 equiv) y MeOH:DMSO (1:1, 4 ml) se agitó durante 16 h bajo CO (balón) a 80°C. LC-MS y TLC (20% EtOAc-Hexano) mostraron la terminación de la reacción. La mezcla de reacción se concentró para retirar MeOH y diluirla con EtOAc (10 ml) , y se lavó con agua (2 x 25 ml) . La capa orgánica se secó (Na2S0) , se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente = 20% EtOAc-Hexano) , dando 1, 3-dihidro-isoindol-2 , 5-ácido dicarboxílico 2-ter-butil éster 5-metil éster puro (150 mg, 81%). MS (APCI+) : m/z 178.1 (MW-Boc) . El producto anterior se retiró del grupo protector al trátalo con 50% TFA-DCM durante lh a 0oC - temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad, se re-disolvió en DCM, y se neutralizó con solución NaHC03 sat . La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar el compuesto objetivo como una base libre, la cual se utilizó directamente en la siguiente Etapa de acoplamiento sin purificación adicional. Ejemplo 3-92 Compuesto ARO0333831 (1S, 42?, 6S, 145, 182?) -1, 3-Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ciclopentiloxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00333831) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-5, excepto que 2, 3-dihidro-1H-isoindol se utilizó para reemplazar 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en su lugar. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) : d 7.36-7.22 (m, 3H) , 7.21-7.16 (m, 1H) , 5.74-5.60 (m, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 5.20-5.03 (m, 1H) , 4.80-4.54 (m, 6H) , 4.38-4.28 (m, 1H) , 4.18 (m, 1H) , 3.90-3.80 (m, 1H) , 2.96-2.85 (m, 1H) , 2.70-2.3 1 (m, 4H) , 1.92-0.98 (m, 24 H) . MS m/z (APCI-) : 724.4 (M-l). Ejemplo 3-93 Compuesto AR00340494 (15, 42?, 6S, 145, 182?) -5-Morfolin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3 .0.04'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00340494) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que 5-morfolin-4-il-2 , 3-dihidro-lH-isoindol (preparado mediante un modo similar como se describe en: J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157) se utilizó para reemplazar 2 , 3-dihidro-lH-isoindol . XHNMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7.80-7.2-2 (m, 1H) , 7.22-7.15 (m, 1H) , 7.00-6.81 (m, 2H) , 5.45- (m, 1H) , 5.26 (m, 1H) , 4.62-4.50 (m, 4H) , 4.42 (m, 1H) , 4.28-4.10 (m, 2H) , 3.98 (m, 1H) , 3.76 (m, 4H) , 3.12 (m, 4H) , 2.71-2.60 (m, 1H) , 2.40-1.45 (m, 3H) , 1.40-1.21 (m, 10H) , 0.98-0.61 (m, 4H) . MS m/z (APCI+) : 699.2 (MH+-Boc) . Ejemplo 3-94 Compuesto AR00365082 (15, 42?, SS, 145, 182?) -5-Ciano-l, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00365082) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que 2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-carbonitrilo (preparado de manera similar como se describe en: J. Org. Chem. 1998, 63, 8224-8228) se utilizó para reemplazar 2, 3-dihidro-lH-isoindol . MS m/z (APCI+) : 639.1 (MH+-Boc) . Ejemplo 3-95 Compuesto AR00365252 (15, 42?, 6S, 14S, 182?) -5-Etilcarbamoil-l, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [1 .3.0.0 ' ] nonadec-7-en-18-il ester (Compuesto ARO0365252) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el siguiente esquema: Compuesto Aroo365083 Compuesto AR00365083 (70 mg, 91 ptmol),del cual se describió la síntesis al principio de este documento, se disolvió en a THF: MeOH (2:1, 3 ml) se mezcló, seguido por la adición de 1 ml de solución acuosa de LiOH-H20. La reacción se agitó durante lh a temperatura ambiente. LC-MS indicó la terminación de la hidrólisis, la reacción se dejó continuar por otros 30 min antes de concentrarse, se neutralizó con 0.1 N HCl y se extrajo con 5 ml de EtOAc. La capa orgánica se secó (?a2S04) , se concentró y purificó con cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente = 5 - 7% MeOH-DCM) para dar el producto de hidrólisis como un sólido blanco. MS (APCI+) : m/z 658.1 (MH+-Boc) . El producto de la Etapa anterior (23 mg, 30 µmol) se disolvió primero en DMF anhídrido (2 ml) , seguido por la adición de etilamina (3 equiv) , HOAT (3 equiv) , y HATU (3 equiv) , y finalmente DIEA (6 equiv) se agregaron gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. LC-MS mostró la terminación de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml) . La capa orgánica se secó, se concentró y el producto crudo se purificó por TLC preparatorio. MS (APCI+) : 685.2 (MH+-BOC) . Ejemplo 3-96 Compuesto AR00334218 (ÍS, 42?, 65, 14S, 182?) -5-Cloro-l, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ciclopentiloxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00334218) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-5, excepto que 5-cloro-2 , 3-dihidro-IH-isoindol se utilizó para reemplazar 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina en su lugar. XH NMR (400 MHz, CD3CN) d 7.55 (bs, 1H) , 7.19-7.33 (m, 3H) , 5.63-5.73 (m, 2H) , 5.27-5.34 (m, 1H) , 4.98 (t 1H) , 4.52-4.72 (m, 5H) , 4.48 (t, 1H) , 4.34-4.44 (m, 1H) , 4.06-4.15 (m, 1H) , 2.77-2.90 (m, 2H) , 2.54 (bs, 1H) , 2.24-2.44 (m, 3H) , 1.64-1.75 (m, 2H) , 1.13-1.57 (m, 18H) , 0.91-1.09 (m, 4H) . MS m/z 759.9 (M+l). Ejemplo 3-97 Compuesto AR00334220 (15, 42?, SS, 14S, 182?) -5-Cloro-l,3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-14- (tetrahidro-furan-3-iloxicarbonilamino) 3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00334220) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-16, excepto que 5-cloro-2,3-dihidro-lH-isoindol se utilizó para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en su lugar. XH NMR (400 MHz, CD3CN) d 7.57 (bs, 1H) , 7.20-7.34 (m, 3H) , 5.87-5.93 (m, 1H) , 5.65 (q, 1H) , 5.31 (bs, 1H) , 5.23-5.29 (m, 1H) , 4.98 (t, 1H) , 4.44-4.71 (m, 5H) , 4.29-4.39 (m, 1H) , 4.07-4.18 (m, 1H) , 3.70-3.87 (m, 4H) , 3.61-3.70 (m, 1H) , 3.44-3.55 (m, 2H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 2.76-2.89 (m, 2H) , 2.54 (bs, 1H) , 2.36-2.46 (m, 1H) , 2.24-2.36 (m, 2H) , 1.69-1.76 (m, 1H) , 1.59-1.69 (m, 1H) , 1.13-1.56 (m, 8H) , 0.90- 1.10 (m, 4H) . MS m/z 762.0 (M+l) Ejemplo 3-98 Compuesto AR00334222 (15, 42?, SS, 145, 182?) -5-Cloro-l , 3 -dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-14- (2-fluoro-etoxicarbonilamino) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.0 ,e] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00334222) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-28, excepto que 5-cloro-2,3-dihidro-lH-isoindol se utilizó para reemplazar 2,3-dihidro-1H-isoindol en su lugar. 1H NM (400 MHz, CD3CN) d 7.53 (bs, 1H) , 7.20-7.33 (m, 3H) , 5.93 (d, 1H) , 5.67 (q, 1H) , 5.32 (bs, 1H) , 4.93-5.05 (m, 1H) , 4.52-4.72 (m, 5H) , 4.47 (t, 1H) , 4.39 (t, 1H) , 4.25-4.36 (m, 2H) , 4.12-4.25 (m, 2H) , 3.65-3.96 (m, 2H) , 2.76-2.89 (m, 2H) , 2.54 (bs, 1H) , 2.22-2.44 (m, 3H) , 1.67-1.76 (m, 1H) , 1.13-1.60 (m, 10H) , 0.91-1.13 (m, 4H) .. MS m/z 737.9 (M+l) Ejemplo 3-99 Compuesto AR00334225 (15, 42?, 65, 145, 182?) -5-Cloro-l, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-14- (3 , 3-dimetil-butirilamino) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,s] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00334225) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-81, excepto que 3 , 3-dimetil-butiril cloruro se utilizó para reemplazar (4-Metoxi-fenil) -acetil cloruro, y que 5-cloro-2 , 3-dihidro-lH-isoindol se utilizó para reemplazar 4-fluoro-2, 3-dihidro-lH-isoindol en su lugar.

XH NMR (400 MHZ, CD3CN) d 7.60 (bs, 1H) , 7.15-7.33 (m, 3H) , 6.54-6.65 (m, 1H) , 5.63-5.73 (m, 1H) , 5.33 (bs, 1H) , 4.93-5.02 (m, 1H) , 4.53-4.65 (m, 3H) , 4.39-4.48 (m, 2H) , 4.28-4.38 (m, 1H) , 3.74-3.83 (m, 2H) , 2.77-2.89 (m, 1H) , 2.54 (bs, 1H) , 2.23-2.44 (m, 3H) , 1.68-1.91 (m, 4H) , 1.12-1.54 (m, 11H) , 0.91-1.11 (m, 4H) , 0.76-0.90 (m, 9H) . MS m/z 746.2 (M+l) Ej emplo 3-100 Compuesto ¿\R00334226 (15, 42?, SS, 145, 182?) -5-Cloro-l, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14- (2-ciclopentil-acetilamino) -4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00334226) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-8 1, excepto que ciclopentil-acetíl cloruro se utilizó para reemplazar (4-Metoxi-fenil) -acetil cloruro, y que 5-cloro-2 , 3-dihidro-lH-isoindol se utilizó para reemplazar 4-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-isoindol en su lugar. 1HNMR (400MHz, CDC13) d 10.85 (bs, 1H) , 6.95-7.30 (m, 3H) , 5.87-6.02 (m, 1H) , 5.63-5.79 (m, 1H) , 5.43-5.52 (m, 1H) , 4.93-5.08 (m, 1H) , 4.52-4.85 (m, 5H) , 4.31-4.52 (m, 1H) , 3.79-3.95 (m, 1H) , 3.60-3.75 (m, 2H) , 3.14 (q, 1H) , 2.90 (bs, 1H) , 2.37-2.63 (m, 3H) , 2.14-2.29 (m, 1H) , 1.73-2.12 (m, 6H) , 1.16-1.74 (m, 13H) , 0.96-1.16 (m, 4H) , 0.68-0.96 (m, 9H) . MS m/z 758.2 (M+l) . Ejemplo 3-101 Compuesto ARO0340173 (1S, 42?, 65, 145, 182?) -5-Cloro-l, 3-dihidro-isoindol-2 -ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4- (5-cloro-tiofen-2-sulfonilaminocarbonil) -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00340173) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico amida se utilizó para reemplazar ciclopropanosulfonamida, y que 5-cloro-2 , 3-dihidro-lH-isoindol se utilizó para reemplazar 2 , 3-dihidro-lH-isoindol en su lugar. 1HNMR(400 MHZ, CD3CN) d 8.07 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.16-7.32 (m, 3H) , 6.98 (d, 1H) , 5.86 (bs, 1H) , 5.27-5.39 (m, 2H) , 4.81-4.92 (m, 1H) , 4.58-4.64 (m, 2H) , 4.51-4.58 (m, 2H) , 4.44 (t, 1H) , 4.33 (d, 1H) , 4.10-4.20 (m, 1H) , 3.73-3.81 (m, 1H) , 2.47 (bs, 1H) , 2.16-2.41 (m, 3H) , 1.63-1.77 (m, 2H) , 1.47-1.57 (m, 2H) , 1.07-1.47 (m, 17H) . MS m/z 724.1 (M+l-Boc) Ejemplo 3-102 Compuesto AR00340526- (1S, 42?, 65, 145, 182?) -5-Bromo-1, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00340526) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que 5-bromo-2, 3-dihidro-lH-isoindol se utilizó para reemplazar 2, 3 -dihidro-1H-isoindol en su lugar. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 10.31 (bs, 1H) , 7.36-7.44 (m, 1H) , 6.99-7.32 (m, 3H) , 5.70 (q, 1H) , 5.42-5.49 (m, 1H) , 5.06-5.13 (m, 1H) , 4.99 (t, 1H) , 4.52-4.78 (m, 5H) , 4.32-4.44 (m, 1H) , 4.16-4.27 (m, 1H) , 3.78-3.89 (m, 1H) , 3.33-3.42 (m, 1H) , 2.85-2.94 (m, 1H) , 2.40-2.64 (m, 3H) , 2.20-2.32 (m, 1H) , 1.68-1.97 (m, 4H) , 1.17-1.67 (m, 16H) , 1.01-1.17 (m, 3H) , 0.80-0.98 (m, 2H) . MS in/z 694.0 (M+l-Boc) . Ejemplo 3-103 Compuesto AR00333462 (15, 42?, 6S, 145, 182?) -42?-Metil-3 , 4-dihidro-lH-isquinolin-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00333462) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-1, excepto que 42?-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina (preparado de acuerdo con procedimientos similares como en el Ejemplo l-17a, excepto que el material de inicio enantioméricamente puro se utilizó en lugar de uno racémico) se utilizó para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en su lugar. MS m/z 642.2 (M+l-Boc) .

Ejemplo 3-104 Compuesto AR00333463 (ÍS, 42?, SS, 145, 182?) -4S-Metil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-ácido ' carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00333463) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en Exaniple 3-1, excepto que 4S-metil-1, 2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (preparado de acuerdo con procedimientos similares como en el Ejemplo l-17a, excepto que el material de inicio enantioméricamente puro se utilizó en lugar de uno racémico) se utilizó para reemplazar 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en su lugar. MS m/z 642.2 (M+l-Boc) . Ejemplo 3-105 Compuesto AR00345032 (15, 42?, 65, 145, 182?) -5- [2- (Morfolin-4-carboniloxi) -etoxi] -1, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00345032) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que morfoline-4-ácido carboxílico 2- (2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-iloxi) -etil éster (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en J.

Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, método de preparación D, y en Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685- 688) se utilizó para reemplazar 2 , 3-dihidro-lH-isoindol en su lugar. MS (APCI-) : m/z 885.4 (M-l). Ejemplo 3-106 - Compuesto AR00345075 (15, 42?, 6S, 14S, 182?) -5- (3-Morfolin-4-il-propoxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2- ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00345075) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que 5- (3-Morfolin-4-il-propoxi) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, método de preparación D, y en Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688) se utilizó para reemplazar 2 , 3-dihidro-lH-isoindol en su lugar. MS (APCI-) : m/z 855.6 (M-l) . Ejemplo 3-107 - Compuesto AR00345090 (15, 42?, 6S, 145, 182?) -5- (2-Morfolin-4-il-etoxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.30. O4,6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00345090) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que 5- (2-Morfolin-4-il-etoxi) -2 , 3-dihidro-1H-isoindol (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 577 1, método de preparación D, y en Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688) se utilizó para reemplazar 2 , 3-dihidro-lH-isoindol en su lugar. MS (APCI-) : m/z 841.5 (M-l) . Ejemplo 3-108 Compuesto AR00345094 (15, 42?, 6S, 14S, 182?) -5- (2-Isopropilamino-etoxi) -l,3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00345094) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que [2- (2,3-Dihidro-lH-isoindol-5-iloxi) -etil-isopropil-amina (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 577 1, método de preparación D, y en Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688) se utilizó para reemplazar 2 , 3-dihidro-lH-isoindol en su lugar. MS (APCI-) : m/z 813.5 (M-l). Ejemplo 3-109 Compuesto AR00345095 (1S, 42?, 65, 145, 182?) -5~ (2-Dimetilamino-etoxi) -l,3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,e] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto 7AR00345095) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que [2- (2 , 3-Dihidro-lH-isoindol-5-iloxi) -etil] -dimetil-amina (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, método de preparación D, y en Bioorg. Med. Chein. Lett. 11 (2001) 685-688) se utilizó para reemplazar 2 ,3-dihidro-lH-isoindol en su lugar. MS (APCI-) : m/z 799.5 (M-l) . Ejemplo 3-110 Compuesto AR00345096 (15, 42?, 6S, 145, 182?) -5- (2-Imidazol-l-il-etoxi) -l,3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3,16-diaZA-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00345096) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que 5- (2-Imidazol-1-il-etoxi) 2 , 3-dihidro-lH-isoindol (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, método de preparación D, y en Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 1 (2001) 685-688) se utilizó para reemplazar 2 , 3-dihidro-lH-isoindol en su lugar. MS (APCI-) : m/z 822.5 (M-l) . Ejemplo 3-111 Compuesto ARO0364924 (15, 42?, 6S, 14S, 182?) -5- (2-PIrazol-l-il-etoxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.04, 6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00364924) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-6, excepto que 5- (2-Pirazol-1-il-etoxi) 2 , 3-dihidro-lH-isoindol (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, método de preparación D, y en Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688) se utilizó para reemplazar 2 ,3-dihidro-lH-isoindol en su lugar. MS (APCI-) : m/z 742.1 [(M-100.+18] . Ejemplo 3-112 Compuesto AR00340495 (15, 42?, 6S, 145, 182?) -5- (4-Metil-piperazin-l-il) - 1,3-dihidro-isoindol-2-ÁCIDO carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00340495) se sintetizó mediante un modo similar al descrito en el Ejemplo 3-57, sustituyendo 2 , 3-Dihidro-lH-isoindol-5-ilamina en la Etapa 5 con 5- (4-Metil-piperazin-l-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (preparado de manera similar como se describe en: J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157) en su lugar. XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.72-7.40 (m, 1H) , 7.22-7.05 (m, 1H) , 6.95-6.70 (m, 2H) , 5.55-5.45 (m, 1H) , 5.35-5.22 (m, 2H) , 4.62-4.50 (m, 41-1), 4.40 (m, 1H) , 4.30-4.08 (m, 2H) , 4.0-3.89 (m, 1H) , 3.10 (m, 3H) , 2.65 (m, 1H) , 2.42 (m, 3H) , 2.33-2.20 (m, 6H) , 1.85-1.50 (m, 5H) , 1.42-1.0 (m, 14H) , 0.82-0.55 (m, 4H) . MS (APCI+) : 712.3 (MH+- Boc) Ejemplo 3-113 Compuesto AR00365084 (15, 42?, 65, 145, 182?) -1, 3-Dihidro-isoindol-2 , 5-ácido dicarboxílico 2- (14-ter-butoxicarbonilamino-4~ ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-18-il) éster (Compuesto 7AR00365084) se sintetizó de acuerdo con procedimientos similares descritos en el Ejemplo 3-91, excepto que el producto AR00365083 de ese ejemplo se hidrolizó adicionalmente con LiOH en una mezcla de THF-MeOH-H20 para dar AR00365084. MS : 658 (M - Boc) . Ejemplo 3-114 Compuesto ARO0364989 (15, 42?, 65, 145, 182?) -5- (2-Metil-tiazol-4-il) -1, 3- - dihidro-isoindol-2 -ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2, 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4's] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00364989) se sintetizó de manera similar como los descritos en el Ejemplo 3-57, sustituyendo 2,3-Dihidro-lH-isoindo-15-ilamina en la Etapa 5 con 5- (2-Metil-tiazol-4-il) -2,3-dihidro-lH-isoindol en su lugar. XH NMR (400 MHz, CD3COCD3) d 10.69 (bs, 1H) 8.32 (bs, 1H) , 7.94 (d, 1H) 7.88 (d, 1H) 7.70 (d, 1H) 7.34 (dd, 1H) 6.08-6.16 (m, 1H) , 5.69 (q, 1H) 5.45 (bs, 1H) 5.00 (t, 1H) 4.58-4.81 (m, 5H) , 4.44-4.53 (m, 1H) , 4.12-4.21 (m, 1H) , 3.83-3.91 (m, 1H) , 2.86-2.97 (m, 1H) , 2.57-2.71 (m, 1H) , 2.33-2.54 (m, 3H) , 1.81-1.96 (m, 2H) , 1.75 (dd, 1H) 1.17-1.63 (m, 20H) , 1.06-1.17 (m, 1H) , 0.94-1.06 (m, 2H) . MS m/z 711.2 (M+I-100) . Ejemplo 3-114a N==( Y0^s La síntesis de 5- (2-Metil-tiazol-4-il) -2 , 3-dihidro-IH-isoindol se praparó siguiendo las etapas experimentales A a F en el Ejemplo 3-115a, utilizando tioacetamida en la Etapa E en su lugar. Ejemplo 3-115 Compuesto AR00365019 (15, 42?, 65, 145, 182?) -5- (2-Isopropilamino-tiazol-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico 14-ter-butoxicarbonilainino-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil- 2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-en-18-il éster (Compuesto AR00365019) se sintetizó mediante un modo similar al descrito en el Ejemplo 3-57, sustituyendo 2,3-Dihidro-IH-isoindol-5-ilamina en la Etapa 5 con [4- (2,3-Dihidro-lH-isoindol-5-il) -tiazol-2-il] -isopropil-amina en su lugar. XHNMR(400 MHz, CD3C0CD3) d 810.69 (bs, 1H) , 8.27-8.36 (m, 1H) , 7.28-7.50 (m, 2H) 7.01-7.20 (m, 1H) , 6.08-6.15 (m, 1H) , 5.70 (q, 1H) 4.45 (bs, 1H) 4.94-5.05 (m, 1H) , 4.68-4.76 (m, 4H) , 4.59-4.64 (m, 1H) 4.45-4.53 (m, 1H) , 4.10-4.20 (m, 1H) , 3.81-3.90 (m, 1H) 3.65-3.76 (m, 1H) , 2.86-2.98 (m, 1H) , 2.63 (bs, 1H) , 2.32-2.54 (m, 3H) , 1.80-1.94 (m, 2H) , 1.70-1.79 (m, 1H) 1.05-1.65 (m, 19H) 0.95-1.05 (m, 2H) . MS m/z 754.2 (M+l-100) . Ejemplo 3-115a The síntesis de [4- (2, 3-Dihidro-lH-isoindol-5-il) -tiazol-2-il] -isopropil-amina se representa en el siguiente esquema : A. A una solución de 4 ml THF y 1 ml etil vinil éter a -78C, se agregó t-BuLi (0.79 ml, 1.34 mmol) a gotas. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. Una solución 0.5 M de ZnCl2 en THF (3.02 ml, 1.51 mmol) se agregó a gotas y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta mezcla se utilizó sin purificación adicional. B. A la solución del bromuro de arilo (0.200 g, 0.67 mmol) y Pd(PPh3)4 (39 mg, 0.33 mmol) disuelta en THF bajo N2 se canularon las especies de zinc de vinilo crudo de la Etapa A. La reacción se calentó at 50°C durante 36 horas, y después se filtró a través de un obturador de Al203 con ayuda de EtOAc y se concentró para dar un aceite el cual se utilizó sin purificación adicional. C. El aceite crudo de la eta B se disolvió en THF (2 ml) y 1.0N HCl (2ml) y se agitó durante una hora. La reacción se tomo en EtOAc y se separó, y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, y se secó sobre Na2S0 y concentró a un aceite naranja. Este aceite se cromatografió con 5:1 hex:EtOAc para dar un sólido blanco (95 mg, 54%) D. A una solución de 1.0 M LiHMDS (4.0 ml, 4.0 mmol) bajo N2 a -78C, se agregó TMSCl (3.38 ml, 26.6 mmol) a gotas. A esta solución se agregó la cetona de la Etapa C en 3 ml THF. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos y se calentó a 0°C. El PTTB (1.10g, 2.93 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C, se concentró a un sólido, y se tomo en EtOAc y agua. El orgánico se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04 y se concentró, y el aceite se purificó con 5:1 Hex-.EtoAc para dar un sólido amarillo (0.64g, 71%). E. Una mezcla de la bromocetona (75 mg, 0.22 mmol), Na2C03 (37 mg, 0.44 mmol) y 1-isopropil tiourea (26mg, 22mmol) en EtOH se calentó a reflujo durante 30 minutos. La reacción se absorbió en EtOAc y se separaré, y la capa orgánica se lavó con, NaHC03 saturado y salmuera, y se secó sobre Na2S0 y se concentró a aceite amarillo. El aceite se purificó con 3:1 Hex:MTBE para dar un aceite claro (77 mg, 97%) . F. La Boc-amina de la Etapa E se agitó en 4N HCl/dioxano (2.0 ml) durante una hora y se concentró a un sólido blanco. Este sólido se absorbió en 0.1 N HCl y se lavó con DCM. La capa acuosa se basificó con 1.0 N NaOH y se extrajo con DCM, se secó, y se concentró y utilizo sin purificación adicional 4. Preparation del Intermediario de Aininoprolina Macrocíclica: Ejemplo 4-1: Síntesis de (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -18-amino-14-ter-butoxicarbonilamino-2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0.04, ]nonadec-7-eno-4-ácido carboxílico etil éster.

A. A una solución de hidrocloruro de (2S, 4R) -4-amino-1- [benciloxicarbonil] pirrolidina-2-metilcarboxilato (2.00 g, 2.34 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) se agregó 2- (trimetil silil) etilp-nitrofenil carbonato (1.98 g, 6.99 nunol) y trietilarnine (1.81 ml, 13.34 mmol). La reacción se agitó durante 3 days, se colocó sobre gel de sílice y el producto se eluyó con 40% EtOAc/hexanos para dar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en metanol (20 ml) y se agitó con 10% palladio sobre carbón bajo a balón de gas de hidrogen. Después de la agitación durante 4 h, la reacción se filtró y se concentró. El sólido resultante se disolvió en 1N HCl (75 ml) acuoso y se extrajo con cloruro de metileno (75 ml) . La capa acuosa se hizo básica mediante la adición de hidróxido de sodio y de nuevo se extrajo con cloruro de metileno (lOOml) . Ambas extracciones orgánicas se combinaron, se concentraron, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10% de metanol/ cloruro de metileno para dar un sólido cafe (1.29 g, 70%). LCMS=289(H+) . B Una solución de 4 (R) - (2-trimetilsililetil carbonilamino) -pirrolidina-2 (S) ácido carboxílico metil éster (1.29 g, 4.50 mmol), 2 (S) -ter-butoxicarbonilamino-non-8-ácido enóico (1.22 g, 4.51 mmol), HATU (2.06 g, 5.41 mmol) y diisopropiletilamina (1. 18 ml, 6.76 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con etil acétate (150 ml) , se lavó con 1N HCl acuoso (2 x 100 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía de gel de sílice dio un aceite que se agitó con hidróxido de litio (0.28 g, 6.76 mmol) en metanol (5 ml) durante 2 h. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con 1N HCl acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 1.2 g (49%) del product . C A Í (R) -ter-butoxicarbonilamino-2 (S) -vinil-ácido ciclopropanocarboxílico etil éster (0.70 g, 2.75 mmol) se agregó 4N solución HCl/diona (2.87 ml, 11.46 mmol). Después de agitar durante 2 h, la reacción se concentró para dar a sólido. A este sólido se agregó 1- (2 (S) -ter-butoxicarbonilamino-non-8-enoil) -4 (R) - (2-trimetilsililetil carbonilamino) pirrolidina-2 (S) -ácido carboxílico (1.21 g, 2.29 mmol), HATU (1.05 g, 2.75 mmol) y diisopropiletilamina (1.60 ml, 9.17 mmol) y cloruro de metileno (10 ml) y la reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se colocó sobre gel de sílice y se eluyó con una solución de 50% etil acetate/hexanos para dar el producto como un aceite incoloro (1.27 g, 83%) . 665 (H+) D Una solución de 1 - { [1- (2 (S) -ter-butoxicarbonilamino-non-8-enoil) -4 (R) - (2-trimetilsililetil carbonilamino) -pirrolidina-2 (S) -carbonil] -amino) -2 (S) -vinil-ciclopropano-1- (R) -ácido carboxílico etil éster (1.27 g, 1.91 mmol) en cloruro de metlileno (195 ml) se desgasificó durante 1 h al burbujear N2 a través de la solución. Dicliloro (o-isopropoxifenil-metieno) (triciclohexilfosfina) ruthenio (II) (0.057 g, 0. 096 mmol) se agregó y la reacción se agitó a 40°C durante 16h. La reacción se concentró, se colocó sobre gel de sílice y se eluyó con 50% etil acetate/hexanes . El aceite resultante se trató con TBAF (1.0 M en THF, 2.87 ml) y se calentó a 50°C durante 4 h. La reacción se colocó sobre gel de sílice y se eluyó con 20% metanol/m cloruro de metieno para dar un sólido cafe (0.65 g, 69%). XH NMR (CDCI3, 400 MHz): d 1.06-1.66 (m, 17 H) , 1.85-1.95 (m, 2H) , 2.0-2.1 (m, 1H) , 2.1-2,2 (m, 1H) , 2.2-2.3 (m, 1 H) , 2.65-2.75 (M, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 3.73-3.83 (m, 2H) , 4.08-4.19 (m, 2H) , 4.56 (m, 1H) , 4.78 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 5.20 (t, J=8.1 Hz, 1H) , 5.34 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 5.47 (dt, J=4.5 , 10.8 Hz, 1H) , 7.08 (s, 1H) . 493 (H+) . 5. Preparation de Compuestos con la Estructura General V Ej emplo 5-1 Compuesto AR00287262 Síntesis de (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-butoxicarbonilamino-18- [ (3 , 4-dibydro-lH-isoquinolina-2-carbonil) -amino] -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7ene-4-ácido carboxílico (Compuesto 7AR00287262) Una solución de 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-cloruro de carbonilo (0.030 g, 0.152 mmol), (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -18-amino-14-ter-butoxicarbonilamino-2, 15-dioxo-3, 16-diaza. triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-eno-4-ácido carboxílico etlil éster (0.025 g, 0.050 mmol), DIEA (0.027 ml, 0. 1 53 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP se agitaron juntos en cloruro de metileno (0.3 ml) durante 18h. La reacción se colocó sobre gel de sílice y el producto se eluyó con 40% acetona/hexanos y se aisló como un sólido blanco. El sólido se disolvió en metanol y se trató con hidróxido de litio (0.011 g, 0.254 mmol) y 1 gota de agua. Después de agitar durante 5 h, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (30 ml) , se lavo con 1N HCl acuoso (30 ml) , salmuera (30 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto de titulación como un sólido blanco. LCMS =624 (MH+) . El siguiente compuesto también se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5-1, sustituyendo 1, 3 -dihidro-isoindol-2 -cloruro de carbonilo for 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-cloruro de carbonilo. LCMS=610 (H+) Ejemplo 5-2: Compuesto AR00298980 (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-Butoxicarbonilamino- 18- [ (1, 3-dihidro-isoindol-2carbonil) -amino] -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-ene-4-ácido carboxílico (Compuesto 7AR00298980) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 5-1, sustituyendo 3,4-Dihidro-lH-isoquinolina-2-cloruro de carbonilo con 1,3-Dihidro-isoindol-2 -cloruro de carbonilo. MS m/c 608.2 (M-l)-. Ejemplo 5-3: Compuesto AR00304160 (1S, 4R, 6S, 14S, 18R) -14-ter-Butoxicarbonilamino-18- [ (3,4-dihidro-2H-quinolina-l-carbonil) -amino] -2,15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4,6] nonadec-7-eno-4-ácido carboxílico (Compuesto JARO0304160) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 5- 1, sustituyendo 3, 4-Dihidro- 1 H-isoquinolina-2-cloruro de carbonilo con 3,4-Dihidro-2H-quinolina-l-cloruro de carbonilo. MS m/e 524.3 (MYl-100) . 6. Preparation de Compuestos con la Estructura General VI Ej emplo 6-1 Compuesto AR00304010 (ÍS , 4R, 6S, 14S , 18R) ~14-ter-Butoxicarbonilamino-18- [ (3 , 4-dihidro~lH-isoquinolina-2 -carbotioil) -amino] -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14 .3 . 0 . 04, 6] nonadec-7-ene-4-ácido carboxílico (Compuesto 7AR00304010 ) se preparó utilizando el mismo procedimiento descrito en la Etapa 4 del ej emplo 1-2 , excepto que carbonil diimidazol se sustituyo por tiocarbonil diimidazol . LCMS=640 (H+) . MS m/e 640 .1 (MYl) . 7. Pneparation de los Compuestos con la Estructura General VII Vil (X=o, s) Ej emplo 7-1 Compuesto AR00287266 La síntesis de (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R)-{4-Ciclopropanosulfonilaminocarbonil-18- [ (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2 -carbonil) -amino] -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza triciclo [14.3.0.04,s] nonadec-7-en-14-il} -ácido carbámico ter-butil éster (Compuesto AR00287266) se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos como se describió en el Ejemplo 3-1, iniciando desde el ácido preparado a partir de los procedimientos descritos en el Ejemplo 5-1. MS m/e 727.0 (MYl) . Ejemplo 7-2: Compuesto AR00304008 (ÍS, 4R, 6S, 14S, 18R)-{4-Ciclopropanosulfonilaminocarbonil-18- [ (1, 3-dihidro-isoindol-2-carbonil) -amino] -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14.3.0. O4'6] nonadec-7-en-14-il} -ácido carbámico ter-butil éster (Compuesto AR00304008) se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 3-1, iniciando desde el ácido preparado a partir de los procedimientos descritos en el Ejemplo 5-2. MS m/e 613.2 (MYl-100) . Ej emplo 7-3 o u ?N NH CY . . ? . A H Q o o ayr ?A«,,X Ompuesto ARO 0304014 (ÍS , 4R, 6S , 14S , 18R) -1 , 3 -Dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico [14- (3 -ciclopentil-ureido) -4-ciclopropanosulf onilaminocarbonil -2 , 15-dioxo-3 , 16-diaza-triciclo [14 .3 . 0 . O4' 6] nonadec-7-en- 18-il] -amida (Compuesto AR00304014 ) se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos como se describe en el Ejemplo 2-24, iniciando desde el acilsulfonamida preparado a partir de los procedimientos descritos en el Ejemplo 7-4. MS m/e 724.2 (MYl) . Ejemplo 7-4: Compuesto AR00304012 (ÍS, 4R, 6S, 14S, ISR)-{4-Ciclopropanosulfonilaminocarbonil-18- [ (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carbotioil) -amino] -2, 15-dioxo-3, 16-diaza-triciclo [14.3.0.04,s]nonadec-7-en-14-il}-ácido carbámico ter-butil éster (Compuesto AR00304012) se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 3-1, iniciando desde el ácido preparado a partir de los procedimientos descritos en el Ejemplo 6-1- MS m/e 743.0 (MYl) . Ej emplo 8 Ensayo de proteasa NS3 -NS4A Formación del Colnplex ?S3 con NS4A-2 Se diluyó ?S3 de longitud total de E. coli or Baculovirus Recombinantes en 3.33 µM con amortiguador de enesayo y el material se transfirió a un tubo eppendorf y se colocó en baño de agua en un refrigerator a 4°C. Se agregó la cantidad apropiada de NS4A-2 a 8.3 mM en amortiguador de ensayo para igualar el volumen de NS3 2.1.1 (factor de conversión - 3.8 mg/272 µl de amortiguador de enesayo) . El material se transfirió a un tubo eppendorf y se colocó en un baño de agua en un refrigerador a 4°C. Después del equilibrio a 4°C, los volúmenes iguales de las soluciones de ?S3 y ?S4A-2 se convinaron en un tubo eppendorf, se mezclaron suavemente con una pipeta manual, y la mezcla se incubó durante 15 minutos en el baño de agua a 4°C. Las concentraciones finales en la mezcla fueron 1.67 µM ?S3, 4.15mM ?S4A-2 (2485-veces de exceso molar de NS4A-2 ) . Después de 15 minutos a 4°C, el tubo eppendorf de ?S3/NS4A-2 se retiró y se colocó en un baño de agua a temperatura ambiente durante 10 minutos. ?S 3/?S4A-2 se prorrateo a volúmenes apropiados y se almacenó a -80 °C (?S3 de E. coli se corrió a 2nM en el ensayo, se prorrateó a 25 µl . ?S3 de BV se corrió a 3nM en el ensayo, se prorrateó a 30 µl.) . Ensayo de inhibición de ?S3 Etapa 2.2.5. Los compuestos muestra se disolvieron en 10 mM en DMSO después se diluyeron a 2.5mM (1:4) en DMSO. Típicamente, los compuestos se agregaron a una placa de ensayo a 2.5 mM de concentración, produciendo en la dilución una concentración de inicio de 50 microM en la curva de inhibición del ensayo. Los compuestos se diluyeron en serie en amortiguador de enesayo para proporcionar soluciones de prueba a menores . Etapa 2.2.6.. El NS3/NS4A-2 de E coli se diluyó a una provisión de 4nM NS3 (1:417.5 de 1.67 µM - 18 µl 1.67 µM de provisión + 7497 µl de amortiguador de enesayo) . The NS3/NS4A-2 de BV se diluyó a 6nM NS3 (1:278.3 de 1.67 µM de provisión - 24 µl 1.67 µM de provisión + 6655 µl de amortiguador de enesayo) . Etapa 2.2.7. Utilizando la pipeta manual multicanal y siendo cuidadoso para no introducir burbujas en la placa, se agregaron 50 µl de amortiguador de enesayo to los pozos A01-H01 de una placa de almacenamiento de polipropileno de 96 pozos negra Costar. Etapa 2.2.8. Utilizando la pipeta manual multicanal y siendo cuidadoso para no introducir burbujas en la placa, se agregaron 50 µl de ?S3/?S4A-2 diluido de la Etapa 2.2.6 a los pozos A02-H2 de la placa en la Etapa 2.2.7. Etapa 2.2.9. Utilizando la pipeta manual multicanal y siendo cuidadoso para no introducir burbujas en la placa, se transfirieron 25 µl de los pozos en la placa de dilución de la droga en la Etapa 2.2.5 a los pozos correspondientes en la placa de ensayo en la Etapa 2.2.8. Se cambiaron las puntas sobre la pipeta multicanal para cada fila de compuestos transferidos.

Etapa 2.2.10. Utilizando la pipeta manual multicanal y siendo cuidadoso para no introducir burbujas en la placa, los pozos de la placa de ensayo en la Etapa 2.2.9 se mezclaron mediante aspiració y se distribuyeron 35 µl de los 75 µl en cada pozo cinco veces. Se cambiaron las puntas sobre la pipeta multicanal para cada fila de pozos mezclados. Etapa 2.2.11. La placa se cubrió con una tapa de placa de poliestireno y la placa de la Etapa 2.2.10 conteniendo NS3 proteasa y los compuestos muestras se pre-incubaron 10 minutos a temperatura ambiente. Aunque la placa de la etapa 2.2.11 se pre-incubó, el sustrato RETS1 se diluyó en un tube centrífugo de polipropileno de 15ml . El sustrato RETS1 se diluyó a 8 µl (1:80.75 de 646 µM de provisión - 65 µl 646 µM de provisión + 5184 µl de amortiguador de enesayo) . Después la placa en la etapa 2.2.11 se pre-incubó, y utilizando el multicanal manual se agregaron 25 µl del sustrato a los pozos en la placa. Los contenidos de los pozos se mezclaron rápidamente, como en la Etapa 2.2.10, pero mezclando 65 µl de los 100 µl en los pozos. La placa se leyó en modo cinético sobre el lector de placas de Molecular Devices SpectraMax Gemini XS .

Graduación del Lector: Tiempo de Lectura: 30 minutos, Intervalo: 36 segundos, Lecturas: 51, Excitación ?: 335nm, Emisión ?: 495mn, corte:. 475 nm, Automix: fuera, - Calibración: una vez, PMT: alto, Lecturas/pozo: 6, Vmax pts : 21 or 28/51 dependiendo de la longitud de la linealidad de la reacción. Se determinaron los IC50s utilizando cuatro ecuaciones de ajuste de la curva de parámetro y se convirtió a Ki's utilizando el siguiente Km' s : NS3 de E. coli de longitud total - 2.03 µM NS3 de BV de longitud total - 1.74 µM where Ki = IC50/ (1+ [S] /Km) ) Cuantificación mediante ELISA de la proteína marcadora seleccionable, Neomycin fosfotransferasa II (NPTII) en el Replicón Sub-Genómico de HCV, GS4.3 The replicón sub-genómico HCV (I377/NS3 -3 ' , ?o. de acceso AJ242652) , mantenido estable en células de hepatoma HuH-7 se crearon por Lohmann et al. Science 285: 110-113 (1999) . El cultivo celular conteniendo el replicón containing cell culture, designado GS4.3, se obtuvo del Dr. Christoph Seeger del Institute for Cáncer Research, Fox Chase Cáncer Center, Philadelphia, Pennsylvania. Las células GS4.3 se mantuvieron a 37°C, 5%C02, en DMEM (Gibco 11965-092) complementado con L-glutamina 200 mM (100X) (Gibco25030-08) , amino ácidos non-esenciales (NE7AA) (Bio hittaker 13-114E) , inactivado por calor (Hl) Suero de Bovino Fetal (FBS) (Hyclone SH3007.03) y 750 µg/ml de geneticina (G418) (Gibco 10131-035) . Las células se subdividieron 1:3 o 4 cada 2-3 días. 24 horas antes del ensayo, se recolectaron células GS4.3 , se contaron y se colocaron en placas de 96 pozos (Costar 3585) a 7500 células/pozo en un medio de mantenimiento estándar de 100 µl (anterior) y se incubaron en las condiciones anteriores. Para iniciar el enesayo, se retiró el medio de cultivo, Las células se lavaron una vez con PBS (Gibco 10010-023) y se agregaron 90 µl del Medio de Ensayo (DMEM, L-glutamina, NEAA, 10% Hl FBS, sin G418) . Los inhibidores se hicieron como una reserva 10X en el Medio de Ensayo, (diluciones de 3-veces de 10 µM hasta 56pM de concentración final, la concentración final DMSO 1 %) , 10 µl se agregaron para duplicar los pozos, las placas se mecieron para mezclarse y se incubaron como antes durante 72h. Un equipo NPTII ELISA se obtuvo de AGDIA, Inc. (Sistema de prueba de ELISA dirigido al Compuesto para Neomicina Fosfotransferasa II, PSP 73000/4800) . Se siguieron las instrucciones del Fabricante con algunas modificaciones . El amortiguador de lisis 10X PEB-1 se preparó para incluir 500 µM PMSF (Sigma P7626, 50 mM de reserva en isopropanol) . Después de 72h de incubation, las células se lavaron una vez con PBS y se agregaron 150 µl de PEB-1 con PMSF por pozo.

Las placas se agitaron vigorozamente durante 15 minutos, a temperatura ambiente, después se congelaron a -70°C. Las placas se descongelaron, los lisados se mezclaron completamente y se aplicaron lOOµl a una placa de Elisa NPTII. Se hizo una curva estándar. El lisado de las células de control tratadas con DMSO se agruparon, se diluyeron en serie con PEB-1 con PMSF, y se aplicó a los pozos por duplicado de la placa de ELISA, en un rango de la cantidad de lisado inicial de 150 µl-2.5µl. Además, se aplicaron 100 µl de amortiguador solo por duplicado como un modelo. Las placas se sellaron y se agitaron suavemente a temperatura ambiente durante 2h. Después de la incubación de captura, las placas se lavaron 5X 300µl con PBS-T (0.5% Tween-20, PBS-T se suministró en el equipo ELISA) . Para la detección, se hizo una dilution IX del diluyente del conjugado de enzima MRS-2 (SX) en PBS-T, en el cual se agregaron 1:100 diluciones de los conjugados de enzima A y B, según las instrucciones. Las placas se liberaron e incubaron con agitación, se cubrieron, a temperatura ambiente, durante 2h. El lavado se repetió entonces y se agregaron 100 µl de sustrato de TMB a temperatura ambiente. Después de approximately 30 minutos de incubation (temperatura ambiente, agitation, cubierta) , la reacción se .detuvo con 50µl 3M de ácido sulfúrico. Las placas se leyeron a 450nm sobre un lector de placas de Molecular Devices Versarnax.

El efecto inhibidor se expresó como un porcentaje de la señal de control tratada con DMSO, y se calcularon las curvas de inhibición utilizando una ecuación de 4-parámetros : y=A+( (B-A)/ (l+( (C/xYD))) , en donde C es la mitad de la actividad máxima o EC50. EJEMPLOS de ACTIVIDAD: En donde : A indica un IC50 o EC50, como se indica, de menos de 50 µM B indica un IC50 o EC50, como se indica, de menos de 10 µM C indica un IC50 o EC50, como se indica, de menos de 1 µM y D indica un IC50 o EC50, como se indica, de menos de 0.1 µM Tabla 2 - Ensayos de Especificidad Cuando se evaluaron los compuestos en ensayos de especificidad, los compuestos de la Fórmula I se encontraron ser selectivos en que no muestran inhibición significativa en Catepsina B, Quimotripsina, Trombina o Leucocito Elastasa. Ejemplo 9: ¿Análisis farmacocinético de los compuestos Métodos Los compuestos se sintetizaron inicialmente y se probaron por su potencia (IC50) en un esnayo de proteasa de NS3/4 fluorogénico y el sistema de replicón HCV en base a células como se describe en el Ejemplo 8 anterior. El análisis farmacocinético de plasma en Rattus sp. después de la IV adminisntración se utilizó entonces en conjunto con microsoma de hígado humano in vi tro (HLM) y los estudios de estabilidad de hepatocito para dirigir el diseño de los compuestos metabólicamente estables de los compuestos con potencia <20 nM. Estos líderes se optimizaron entonces adicionalmente para las propiedades físicas como droga y se administraron en dosis orales en Rattus sp. para valorar las concentraciones en hígado, corazón y plasma. Los compuestos se probaron para limpieza del hígado a través del tiempo después de una sola dosis oral de 3 mg/kg en ratas. Para cualquier compuesto encontrado que exhiba una concentración en hígado a 8 horas post-administración que sea al menos de 100 veces más de la concentración del compuesto efectivo para inhibir 50% de la inhibición máxima en el ensayo de replicón (replicón EC50) , se realizaron valoraciones toxicológicas adicionales en ratas utilizando dosis de hasta 30 mg/kg oralmente BID durante 7 días. Los compuestos AR294381, AR261408, AR333833 y AR334191 produjeron valores de replicón EC50 de aproximadamente 2 nM y exhibieron estabilidad in vitro en análisis de incubación de hepatocito en ratas, perros y humanos, cuyos datos predicirían bajas o moderadas proporciones de limpieza del hígado. Además, estos compuestps desplegaron un alto grado de selectividad contra un panel de otras serinas proteasas y sin ihnibición significativa de isoformas Cytochrome P450 o actividad de canal hERG a aún las concentraciones más altas probadas (10 µm) . Para los compuestos AR294381, AR261408, AR333833 y AR334191, una sola dosis oral de 30 mg/kg en Rattus sp produjo concentraciones en hígado a 24 horas post-dosis que fueron al menos 200 veces más de sus valores EC50 de replicón respectivos . El compuesto AR334191 produjo niveles en corazón y plasma de hasta 2 órdenes de magnitud inferior a, y correlacionados cinéticamente con las concentraciones en 'hígado en los mismos animales. A una dosis oral clínicamente más razonable (3 mg/kg) , el compuesto AR334191 produjo una concentración en hígado a 8 horas post dosis que fue más de 100 veces más del valor EC50 de replicón del compuesto. Después de la exposición al compuesto AR334191 a una dosis de 30 mg/kg oralmente BID durante 7 días, no se observó mortalidad, cambio en el peso o anormalidades en químicas clínicas en los animales tratados. Conclusión Se han desarrollado potentes inhibidores de moléculas pequeñas oralmente disponibles, metabólicamente estables, de la proteasa HCV NS3. A concentraciones modestas de dosis orales (3 mg/kg) estos compuestos despliegan altos niveles en hígado (100 veces más que sus valores EC50 de replicón respectivo) a 8 horas post-dosis. La exposición en . plasma y corazón es hasta dos órdenes de magnitud por debajo de la observada en hígado y tales bajas concentraciones minimizan cualquier problema potencial toxicológico sistémico. El compuesto AR334191 no desplegó toxicidad en Rattus sp, - cuando las dosis durante siete días a 30 mg/kg BID, proporcionan al menos un margen de seguridad de 10 veces por arriba de la dosis presuntamente eficaz (3 mg/kg) que produce concentraciones en hígado de 100 veces en exceso del valor EC50 de replicón del compuesto.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula I, II o III: en donde (a) RX Y R2 son cada uno independientemente H, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4_?0, alquenilo C2.6, alcoxi C?.6 , hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?.e opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, arilo Cs o ?o piridal, pirimidal, tienil, fluranil, tiazolil, oxazolil, fenoxi, tiofenoxi, S(0)2NR6R7, NHC(0)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(0)NR6R7, NRSR7, C(0)R8, C(0)OR8, NHC(0)R8, NHC(0)0Rb, SOmRd, NHS(0)2Ra, OT^ R^', OCH^R^' u OCH_R ; en donde R9 es imidazolil o pirazolil; dichos tienil, pirimidal, furanil, tiazolil, y oxazolil en la definición de R1 y R2 se encuentran opcionalmente sustituidos por hasta dos de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_-6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0 alquenilo C2.6, alcoxi C?_6, hidroxi-C?-6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C__6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dichos arilo C6 o ?o/ piridal, fenoxi, y tiofenoxi en la definición de Rx y R2 se encuentran opcionalmente sustituidos por hasta tres de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?-6 , cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C_10, alquenilo C2-ß , alcoxi C?_s, hidroxi-C?-6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?-5 opcionalmente sustituido con hasta 5 luoro; (b) m = 0, 1, o 2; (c) R4 es alquilo C?.6 , cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C_a0, fenilo o bencilo, dicho fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos por hasta tres de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?.6 , cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C_?0, alquenilo C2_6, alcoxi C?-6 , hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (d) R5 es, alquilo C?-6 , C(0)NR6R7, C(S)NRSR7, C(0)OR8, C(0)OR8, S(0)2R8 o (CO)CHR21NH(CO)R22; (e) Rs y R7 son cada uno independientemente H, alquilo C?-ß , cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C_?0, o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, alquenilo C2-ß ? hidroxi-C?-6 alquilo, - - alquilo C -6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o R6 y R7 se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos para formar indolinil, pirrolidinil, peperidinil, piperazinil, o morfolinil; (f) R8 es alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0 que se encuentran todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C?_6 o fenilo; o R8 es arilo C6 o ?o que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo __6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R8 es alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R8 es alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos fluoro; o R8 es un anillo de tetrahidrofurano enlazado a lo largo de la posición C3 o C4 del anillo de tetrahidrofurano; o R8 es un anillo de tetrapiranilo enlazado a través de la posición C4 del anillo de tetrapiranilo; (g) ? es una sulfonamida de la fórmula -C (O) NHS (O) 2R9, en donde R9 es alquilo C?-5 , cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, que se encuentran todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C?_6, o fenilo, o R9 es arilo C6 0 10 que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_ ?, alquilcicloalquilo C_?0, alquenilo C2_6, alcoxi C?-6, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C_._6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R9 es un alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos fluoro, NR6R7, o (CO)OH, o R9 es un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido hasta dos veces con halo ciano, nitro, hidroxi, o alcoxi C?_6; o Y es un ácido carboxílico o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo; (h) R10 y Rxx son cada uno independientemente H, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C_?0, arilo Ce o ?o. hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo Cx_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, (CH2) nC (0) OR14, en donde R14 es H, alquilo C?_6, cicloalquilo C3.7, alquilcicloalquilo C_?0, que se encuentran todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C?_6, o fenilo, o R14 es arilo C6 o 10 que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_e, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C_?0, alquenilo C2_6, alcoxi C-6, hidroxi-C?-6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho arilo C6 o ?o. en la definición de Rxo y Rxx se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C_?0, alquenilo C2_6/ alcoxi C?-6, hidroxi-C?-5 alquilo, alquilo C_s opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi __6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; y Rxo y Rxx se toman conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; o Rx0 y Rxx se combinan como 0; (i) p = 0 o 1; (j) R12 y R13 son cada uno independientemente H, alquilo C_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C_?0, arilo C6 o ?o hidroxi-C?-6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNReR7, (CH2) nC (O) OR14, en donde R14 es H, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, que se encuentran todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_6, o fenilo; o R14 es arilo C6 o ?o que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_s, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, alquenilo C2_6, alcoxi C?-6, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho arilo Ce o 10/ en la definición de R12 y R13 se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?o, alquenilo C2_6, alcoxi C?-6, hidroxi-C?-S alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_s opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R12 y R13 se toman conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; o R12 y R13 son cada uno independientemente alquilo C?„6 opcionalmente sustituido con (CH2)nOR8; (k) R20 es H, alquilo C_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, arilo C6 o ?o_ hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(0)0R14, en donde R14 es H, alquilo C?-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4_?0, que se encuentran todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C?_6, o fenilo; o R14 es arilo Cß 0 ?o que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_ 7, alquilcicloalquilo C-?o, alquenilo C2_6, alcoxi L_6, hidroxi-C?-6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C -e opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho arilo Ce _ ?o. en la definición de R12 y R13 se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C_?0, alquenilo C2-6, alcoxi C?_6, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (1) n = 1-4; (m) V se selecciona de O, S, o NH; (n) cuando V es 0 o S, W se selecciona de 0, ?R15 o CR15; cuando V es ?H, W se selecciona de , NR15 o CR15; en donde R15 es H, alquilo C?-S, cicloalquilo C3-7/ alquilcicloalquilo C4_0, o alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (o) la línea punteada representa un doble enlace opcional; (p) R21 es alquilo C?_6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-?0, que se encuentran todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C?_6, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro o fenilo; o R21 es arilo C6 o ío que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta tres de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0, alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, hidroxi-C?_6 alquilo, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R21 es piridal, pirimidal, pirazinil, tienil, fluranil, tiazolil, oxazolil, fenoxi, tiofenoxi; y (q) R22 es alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4-?0, que se encuentran todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro o fenilo. La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula general II : 2. Un compuesto que tiene la fórmula II : en donde (a) R1 y R2 son cada uno independientemente H, halo, ciano, hidroxi, alquilo _-3, alcoxi C_._3; (b) R5 es C(0)NR6R7, C(0)R8, C(0)0R8; (c) R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C_?0 o fenilo; (d) R8 es alquilo Ca-6. cicloalquilo C3_7, alquilcicloalquilo C4_?0 o 3 -tetrahidrofurilo. (e) Y es una sulfonamida de la fórmula -C (O)NHS (0) 2R9, en donde R9 es alquilo C?_3, cicloalquilo C3_7, o fenilo que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta dos de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C?_3, cicloalquilo C3_7, alcoxi - C_3 o Y es un ácido carboxílico o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable de los mismos; (f) R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo L_3, O R10 y R11 se toman conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo; (g) W se selecciona de O o NH; y (h) la línea punteada representa un enlace doble opcional . 3. Un compuesto de la fórmula general III: en donde (a) R1 y R2 son cada uno independientemente H, halo, ciano, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi C?_3; (b) R4 es H (c) R5 es C(0)NR6R7, C(0)R8, C(0)OR8; (d) R8 es alquilo Q_._6. cicloalquilo C3_7/ alquilcicloalquilo C4-?o o 3 -tetrahidrofurilo; (e) Y es una sulfonamida de la fórmula -C (O) NHS (O) 2R9, en donde R9 es alquilo C?_3, cicloalquilo C3_7, o fenilo que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta dos de halo, ciano, nitro, hidroxí, alquilo Cx_2 , cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-3 o Y es un ácido carboxílico o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable de los mismos; (f) W se selecciona de O o NH; (g) la línea punteada representa un enlace doble opcional . 4. Un compuesto que tiene la fórmula general IV: IV en donde (a) R1 y R2 son cada uno independientemente H, halo, ciano, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi Ca.3; (b) R5 es C(0)0R8, o C(0)NHR8; (c) RB es alquilo C?.5 , cicloalquilo C5-6, tetrahidrofurilo; - (d) R9 es alquilo Cx_3, cicloalquilo C3_4, o fenilo que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta dos de halo, ciano, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi C_3; (e) R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C?_3, o R10 y R11 se toman conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo; (f) W se selecciona de O o NH; y (g) la línea punteada representa un enlace doble opcional. Un compuesto que tiene la fórmula general V: en donde (a) R1 y R2 son cada uno independientemente H, halo, ciano, hidroxi, alquilo L_3, alcoxi C?_3; (b) R5 es C(0)0R8, o C(0)NHR8; (c) R8 es alquilo __6, cicloalquilo C5_e, o tetrahidrofurilo,- (d) R9 es alquilo C?_3, cicloalquilo C3_5, o fenilo que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta dos de halo, ciano, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi C?_3; (e) R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C?_3, o cicloalquilo C4_5. (f) W se selecciona de O o NH (g) la línea punteada representa un enlace doble opcional . 6. Un compuesto que tienen la fórmula general VI : 10 11 VI en donde (a) R1 y R2 son cada uno independientemente H, cloro, fluoro, ciano, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi L_3; (b) RB es C(0)OR8, o C (0) NHR8 ; (c) R8 es alquilo Ca_6, cicloalquilo C5_6; (d) R9 es alquilo C?_3, cicloalquilo C3_4, o fenilo que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta dos de halo, ciano, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi C?_3; (e) R y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C?_3, o R10 y R11 se toman conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo. (f) la línea punteada representa un enlace doble opcional . 7. Un compuesto que tiene la fórmula general VII .- en donde (a) R1 y R2 son cada uno independientemente H, cloro, fluoro, ciano, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi C?_3; (b) R5 es C(0)0R8, o C(0)NHR8; (c) R8 es alquilo C?_6, cicloalquilo C5_6; (d) R9 es alquilo C?_3, cicloalquilo C3_4, o fenilo que se encuentra opcionalmente sustituido por hasta dos de halo, ciano, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi C?_3; y (e) la línea punteada representa un enlace doble opcional . 8. Una composición farmacéutica que comprende: a) una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7; y b) un vehículo farmacéuticamente aceptable. 9. Un método para tratar una infección de hepatitis C en un individuo, comprendiendo el método administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7. 10. El método de la reivindicación 9, en donde se logra una respuesta viral sostenida. 11. Un método para tratar fibrosis hepática en un individuo, comprendiendo el método administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7. 12. Un método para incrementar la función hepática en un individuo que tiene una infección del virus de la hepatitis C, comprendiendo el método administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 13. El método de la reivindicación 9, 11 o 12, en donde el método comprende además administrar al individuo una cantidad efectiva de un análogo de nucleósido . 14. El método de la reivindicación 13, en donde el análogo de nucleósido se selecciona de ribavirina, levovirina, viramidina, un L-nucleósido e isatoribina. 15. El método de la reivindicación 9, 11 o 12, en donde el método comprende además administrar al individuo pirfenidona o un análogo de pirfenidona administrado oralmente de manera diaria en una cantidad de desde aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 3600 mg. 16. El método de la reivindicación 9, 11 o 12, en donde el método comprende además administrar al individuo una cantidad efectiva de un inhibidor de ARN polimerasa dependiente de ?S5B. 17. El método de la reivindicación 9, 11 o 12, en donde el método comprende además administrar al individuo una cantidad efectiva de un antagonista del factor de necrosis tumoral seleccionado del grupo que consiste de etanercept, infliximab y adalimumab. 18. El método de la reivindicación 9, 11 o 12, en donde el método comprende además administrar al individuo una cantidad efectiva de timosina-a. 19. El método de la reivindicación 18, en donde la timosina-a se administra de manera subcutánea dos veces por semana en una cantidad de desde aproximadamente 1.0 mg hasta aproximadamente 1.6 mg . 20. El método de la reivindicación 9, 11 o 12, en donde el método comprende además administrar al individuo una cantidad efectiva de interferon-gamma (IF?-?) . 21. El método de la reivindicación 20, en donde el IF?-? se administra de manera subcutánea en una cantidad de - desde aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 300 µg. 22. El método de la reivindicación 9, 11 o 12, en donde el método comprende además administrar al individuo una cantidad efectiva de interferon-alfa (IFN-a) . 23. El método de la reivindicación 22, en donde el IF?-a es IF?-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilatado administrado a una dosis con intervalo de cada 8 días hasta cada 14 días. 24. El método de la reivindicación 22, en donde el IF?-a es IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilatado administrado a una dosis con intervalo de una vez cada 7 días . 25. El método de la reivindicación 22, en donde el IF?-a I?FERGE? consensa IF?-a. 26. El método de la reivindicación 9, 11 o 12, que comprende además administrar una cantidad efectiva de un agente seleccionado de 3 ' -azidotimidina, 2',3'-dideoxiinosina, 2 ' , 3 ' -dideoxicitidina, 2-3-didehidro-2 ' , 3 ' -dideoxitimidina, combivir, abacavir, adefovir, dipoxil, cidofovir y un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa .