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CN102020697B - 作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺 - Google Patents

作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺 Download PDF

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Abstract

作为HCV复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺。本发明提供通式I-IX的化合物以及包括医药组合物在内的包含标的化合物的组合物。本发明进一步提供治疗方法，所述治疗方法包括治疗丙型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法通常涉及将有效量的所述化合物或组合物投与至需要其的个体中。

Description

作为HCV复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺
本申请是申请号为200480035412.3，申请日为2004年10月13日，申请人为因特蒙公司和亚雷生物制药股份有限公司，发明名称为“作为HCV复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺”的中国发明专利申请的分案申请。 
技术领域
本发明涉及化合物、其合成方法、治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的组合物和方法。特定言之，本发明提供新颖的肽类似物、含有所述类似物的医药组合物以及使用此等类似物治疗HCV感染的方法。 
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染在美国为最常见的慢性血源性感染。虽然新感染的数量已下降，但是慢性感染的负担是相当大的，疾病控制中心(Centers for Disease Control)估计在美国有3.9百万(1.8％)个已感染的人。在美国，慢性肝病是成人死亡的第十位主导原因，且造成了每年大约25,000例死亡，或占所有死亡的大约1％。研究表明40％慢性肝病与HCV有关，据估计其导致了每年8,000-10,000例死亡。HCV相关晚期肝病是成人肝脏移植的最常见适应症。 
最近十年来，慢性丙型肝炎的抗病毒疗法迅速地发展，在治疗功效方面有显著改良。但是，甚至使用聚乙二醇化IFN-α加上病毒唑的组合疗法，仍有40％至50％的患者未能得到治疗，即其为无应答型患者或复发患者。当前，此等患者没有有效的治疗代替方法。特定言之，肝脏活组织检查发现具有晚期纤维化或硬化的患者在发展为晚期肝病并发症(包括腹水、黄疸、静脉曲张破裂出血、脑病和进行性肝功能衰竭)方面有显著的风险，以及具有患肝细胞癌的明显增加的风险。 
在美国，就慢性肝病的未来负担来说，慢性HCV感染的高流行率具有重要的公共健康含意。源于全国健康与营养检查调查(National Health and Nutrition ExaminationSurvey)(NHANES III)的资料表明：在20世纪60年代末期至80年代早期，特别在20至40岁的人群中发生的新HCV的感染率大大增加。估计自1990年至2015年，具有20年或更长时间的长期HCV感染的人的数量可翻两番以上，从750,000到超过3百万。已 感染30或40年的人群的按比例增加甚至将会更多。由于与HCV有关的慢性肝病的风险与感染持续时间有关，并且在感染超过20年的人群中的硬化风险渐增，在1965-1985年之间感染的患者中，此将导致与硬化有关的发病率和死亡率的实质性增加。 
HCV为黄病毒家族的具有包膜的正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组的长度大约为9500个核苷酸，且具有编码大约3000个氨基酸的单个大聚合蛋白的单个开放阅读框(ORP)。在受感染的细胞中，细胞蛋白酶和病毒蛋白酶在多个位点裂解此聚合蛋白，生成所述病毒的结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV来说，由两种病毒蛋白酶实现成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成。第一种病毒蛋白酶在所述聚合蛋白的NS2-NS3接合处裂解。第二种病毒蛋白酶为含于NS3 N-末端区域中的丝氨酸蛋白酶(本文中将其称作“NS3蛋白酶”)。在相对于所述聚合蛋白中NS3的位置的下游位点(即，位于NS3 C-末端与所述聚合蛋白C-末端之间的位点)处，NS3聚合酶介导所有随后的裂解事件。在NS3-NS4裂解位点处，NS3蛋白酶展示出其顺式活性，而在剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点处，NS3蛋白酶展示出其反式活性。认为NS4A蛋白具有多种功能：充当NS3蛋白酶的辅因子，且可能协助NS3和其它病毒复制酶组份的膜定位。很明显，就NS3介导的加工事件来说，在NS3与NS4A之间形成错合物是必要的，且在所有NS3识别的位点处可增强蛋白裂解效率。NS3蛋白酶也展示了核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B为RNA依赖性RNA聚合酶，其参与了HCV RNA的复制。 
文献
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发明内容
在本发明的范围中包括式I的化合物： 
其中： 
(a)R1各自独立为H、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C6或10芳基、吡啶基(pyridal)、嘧啶基(pyrimidal)、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、硫苯氧基、SO2NR5R6、NHC(O)R5、NHC(O)NR5R6、NHC(S)NR5R6、NR5R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、SOmR5、NHSO2R5；在R1a和R1b的定义中，所述噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和噁唑基任选经至多2个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；在R1的定义中，所述C6或10芳基、吡啶基、苯氧基和硫苯氧基任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代； 
(b)R2为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代； 
(c)R3为H、C1-6烷基、-C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、S(O)2R5； 
(d)R5和R6各自独立为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环 烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代； 
(e)Y为式-C(O)NHS(O)2R4的磺酰亚胺，其中R4为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基，其均任选经卤基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、酰胺基或苯基取代一至三次，或R4为C6或10芳基，其任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或Y为羧酸或其医药学上可接受的盐或酯； 
(f)m＝0、1或2； 
(g)X＝O、NH或NR；且 
(h)Z＝O或S。 
在本发明的范围中包括包含作为NS3抑制剂的式I(例如，式I-VII)化合物或其治疗学上可接受的盐或酯掺合医药学上可接受的载剂的医药组合物。也包括式I(例如，式I-VII)化合物的任何医药学上可接受的前药衍生物，其中所述前药能够提供经增加的肠胃吸收或肝吸收。 
本发明也提供一种治疗患有丙型肝炎病毒感染的患者的方法，所述方法包含将治疗有效量的式I化合物或其治疗学上可接受的盐或酯或上述医药组合物投与至所述患者中。 
本发明进一步提供一种治疗患有丙型肝炎病毒感染的患者的方法，所述方法包含将一定量的式I化合物或其治疗学上可接受的盐或酯或包含式I化合物的医药组合物组合一定量的在患者中有效达成持续病毒应答的一种或一种以上其它抗病毒剂投与至所述患者中。 
定义 
如本文所用，本文中可与“肝纤维化(liver fibrosis)”交替使用的术语“肝纤维化(hepatic fibrosis)”是指可在慢性肝炎感染的情况下发生的肝脏中疤痕组织的生长。 
术语“个体”、“宿主”、“受检者”和“患者”在本文中可交替使用，且是指包括(但不限于)灵长类(包括猿类和人类)的哺乳动物。 
如本文所用，术语“肝功能”是指肝脏的正常功能，其包括(但不限于)：合成功能，包括(但不限于)诸如血清蛋白(例如，白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶(例如，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5′-核苷酶、γ-谷氨酰胺酰基转肽酶等等)的蛋白的合成、胆红素合成、胆固醇合成和胆酸合成；肝脏代谢功能，包括(但不限于) 碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢；外源药物的解毒；血液动力学功能，包括内脏血液动力学和肝门血液动力学；和其类似功能。 
如本文所用，术语“持续病毒应答”(SVR；也称作“持续应答”或“持久应答”)是指就血清HCV滴度来说，个体对治疗HCV感染的方案的应答。一般来说，“持续病毒应答”是指在停止治疗之后经至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月或至少约六个月的时间段在患者血清中未发现可侦测的HCVRNA(例如，每毫升血清中少于约500、少于约200或少于约100个基因组复本)。 
如本文所用，“治疗失败患者”通常是指未能对先前针对HCV的疗法作出应答的受HCV感染的患者(称作“无应答型患者”)，或开始对先前疗法作出应答，但其中并不能维持治疗应答的受HCV感染的患者(称作“复发患者”)。先前疗法通常可包括用IFN-α单疗法或IFN-α组合疗法治疗，其中所述组合疗法可包括投与IFN-α和诸如病毒唑的抗病毒剂。 
如本文所用，术语“治疗(treatment，treating)”或类似术语是指获得所要药理学和/或生理学效应。就完全或部分预防疾病或其症状来说，所述效应可为预防性的；和/或，就部分或完全治愈疾病和/或可归因于所述疾病的不利影响来说，所述效应可为治疗性的。如本文所用，“治疗”包括哺乳动物中(特别在人类中)的疾病的任何治疗，且包括：(a)在可有患病倾向但尚未诊断出患所述疾病的受检者中预防所述疾病的发生；(b)抑制所述疾病，即遏止其发展；和(c)减轻所述疾病，即引起所述疾病的衰退。 
术语“个体”、“宿主”、“受检者”和“患者”在本文中可交替使用，且是指包括(但不限于)鼠科、猿类、人类、哺乳类农场动物、哺乳类运动动物和哺乳类宠物的哺乳动物。 
“特定匹非尼度(Pirfenidone)类似物”和其所有语法变体是指(且限于)在表1中所展示的每种匹非尼度类似物。 
如本文所用，术语“I型干扰素受体激动剂”是指任何自然发生的或非自然发生的人类I型干扰素受体的配体，其与所述受体结合并经由所述受体引起信号转导。I型干扰素受体激动剂包括：干扰素，其包括自然发生的干扰素、经修饰的干扰素、合成干扰素、聚乙二醇化干扰素、包含干扰素和异种蛋白的融合蛋白、改组干扰素；干扰素受体的特异性抗体；非肽类化学激动剂；和其类似物。 
如本文所用，术语“II型干扰素受体激动剂”是指任何自然发生的或非自然发生的人类II型干扰素受体的配体，其与所述受体结合并经由所述受体引起信号转导。II型干扰素受体激动剂包括：天然人类干扰素γ、重组IFN-γ物质、糖基化的IFN-γ物质、聚 乙二醇化IFN-γ物质、经修饰或变异的IFN-γ物质、IFN-γ融合蛋白、受体的特异性抗体激动剂、非肽类激动剂和其类似物。 
如本文所用，术语“III型干扰素受体激动剂”是指任何自然发生的或非自然发生的人类IL-28受体α(“IL-28R”)的配体，下文Sheppard等人描述人类IL-28R的氨基酸序列，所述配体与所述受体结合并经由所述受体引起信号转导。 
如本文所用，术语“干扰素受体激动剂”是指任何I型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂或III型干扰素受体激动剂。 
如本文所用，术语“给药事件”是指将抗病毒剂投与至需要其的患者中，所述事件可包括自药物分配装置进行一次或一次以上抗病毒剂的释放。因而，如本文所用，术语“给药事件”包括(但不限于)：安装连续传送装置(例如，泵或其它受控释放可注射系统)；以及在安装连续传送系统之后进行单次经皮下注射。 
如本文所用，(例如，在“连续传送物质至组织”的情况下)“连续传送”意指以在所选时间段内提供将所要量的物质传送至组织中的方式将药物移动至传送位点(例如，移动至组织中)，其中在所选时间段中每分钟使患者接收大约相同量的药物。 
如本文所用，(例如，在“受控药物释放”的情况下)“受控释放”意指包括以所选或者可控速率、时间间隔和/或量释放物质(例如，I型或III型干扰素受体激动剂，例如IFN-α)，而所选或者可控速率、时间间隔和/或量大体上不受使用环境的影响。因而，“受控释放”包括(但不一定限于)：大体上连续传送和模式化传送(例如，经由规则或不规则时间间隔中断的时间段进行的间歇传送)。 
如在药物传送的情况下所用“模式化”或“暂时”意指预先选择时间段(例如，而不是与(例如)快速注射相关的时间段)以一模式(通常为大体上规则的模式)传送药物。“模式化”或“暂时”药物传送意指包括以渐增、渐减、大体上恒定或脉动的速率或速率范围(例如，每单位时间的药物量，或每单位时间的药物调配体积)传送药物，且进一步包括连续或大体上连续或长期传送。 
术语“受控药物传送装置”意指包括任何装置，其中所述装置中含有的药物或其它所要物质的释放(例如，释放速率、时限)由所述装置本身控制或判定，且大体上不受使用环境的影响，或以使用环境中可重复的速率释放。 
例如，在“大体上连续输注”或“大体上连续传送”的情况下所用“大体上连续”意指以在药物传送的预先选择时间段内大体上未中断的方式传送药物，其中在预先选择时间段中的任何8小时时间间隔中，患者所接收的药物量从未降至零。此外，“大体上连续”药物传送也可包括以大体上恒定、预先选择速率或速率范围(例如，每单位时间 的药物量，或每单位时间的药物调配体积)传送药物，其历时药物传送的预先选择时间段大体上未中断。 
在随时间函数变化的生物学参数的情况下所用“大体上稳定的状态”意指在一时程内所述生物学参数展示为大体上恒定的值，以致在所述时程中的任何8小时时间段内由作为时间函数的生物学参数的值所界定的曲线下面积(AUC8hr)只是超过或低于在所述时程中的8小时时间段内的生物学参数曲线下平均面积(AUC8hr平均)的大约20％，且优选只是超过或低于大约15％，且更优选只是超过或低于大约10％。将AUC8hr平均定义为在整个所述时程中的生物学参数曲线下面积(AUC总)除以所述时程中的8小时时间间隔数目(t，总计1/3天)而得到的商(q)，即q＝(AUC总)/(t，总计1/3天)。例如，在药物血清浓度的情况下，当一时程中的任何8小时时间段内的药物血清浓度随时间变化的曲线下面积(AUC8hr)只是超过或低于在所述时程中的8小时时间段内的药物血清浓度的曲线下平均面积(AUC8hr平均)的大约20％时(即就所述时程内的药物血清浓度来说，AUC8hr只是超过或低于AUC8hr平均的20％时)，药物血清浓度在所述时程中维持在大体上稳定的状态下。 
在进一步描述本发明之前，应了解本发明并不仅限于所述的特定实施例，并且所述实施例当然可发生变化。也应了解本文所用术语的目的仅在于描述特定实施例，而并不意欲限制本发明，因为本发明的范围仅由附属申请专利范围限制。 
本发明提供值的范围，应了解本发明包括所述范围的上限与下限之间的各个插入值(除非本文另有清楚指示，否则到下限单位的十分之一)，以及在所述规定范围中的任何其它规定值或插入值。本发明也包括可独立包括在较小范围中的此等较小范围的上限和下限，其服从所述规定范围中明确排除的任何极限值。如果所述规定范围包括此等极限值中的一或两者，那么本发明也包括排除所包括的极限值中的一或两者的范围。 
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的技术人员通常所了解的意义相同。虽然与本文中所述的方法和材料类似或等效的任何方法和材料也可用于实施或测试本发明，但现描述优选的方法和材料。本文中提及的所有公开案均以引用的方式并入本文中，以揭示并描述与所引用的公开案关联的方法和/或材料。 
应注意，除非本文另有清楚指示，否则如本文和附属申请专利范围所用，单数形式“一”(“a”、“and”)和“所述”(“the”)包括复数个指示物。因而，例如，当提及“一方法”时，包括复数个所述方法；且当提及“一剂量”时，包括提及一种或一种以上的剂量和所属领域的技术人员已知的其等效剂量；等等。 
本文所讨论的公开案仅提供在本申请案提交日期之前的揭示内容。决不应视为本文 承认本发明无权因先前发明而将此公开案提前。此外，所提供的公开日期可能与实际公开日期不同，实际公开日期可需要独立地确认。 
附图说明
无 
具体实施方式
本发明提供式I化合物，以及包含任何式I化合物的医药组合物和配方。如下文所讨论，所述化合物适用于治疗HCV感染和其它失调症。 
组合物 
本发明提供具有通式I的化合物： 
其中： 
(a)R1和R2各自独立为H、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、硫苯氧基、S(O)2NR6R7、NHC(O)NR6R7、NHC(S)NR6R7、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、NHC(O)R8、NHC(O)OR8、SOmR8、NHS(O)2R8、OCHnNR6R7或OCHnR16(其中R16为咪唑基或吡唑基)；在R1和R2的定义中，所述噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和噁唑基任选经至多2个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、 任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；在R1和R2的定义中，所述C6或10芳基、吡啶基、苯氧基和硫苯氧基任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代； 
(b)m＝0、1或2； 
(c)R4为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、苯基或苄基，所述苯基或苄基任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代； 
(d)R5为C1-6烷基、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8或(CO)CHR21NH(CO)R22； 
(e)R6和R7各自独立为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、或苯基，所述苯基任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R6和R7与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基或吗啉基； 
(f)R8为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基，其均任选经卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一至三次；或R8为C6或10芳基，其任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R8为任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基；或R8为通过四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R8为通过四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环； 
(g)Y为式-C(O)NHS(O)2R9的磺酰亚胺，其中R9为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基，其均任选经卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一至三次；或R9为C6或10芳基，其任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R9为任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、NR6R7或(CO)OH；或R9为任选经卤基、氰基、硝基、羟基或C1-6烷氧基取代至多两次的杂芳环；或Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药； 
(h)R10和R11各自独立为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C6或10芳 基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(其中R14为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基)，其均任选经卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一至三次；或R14为C6或10芳基，其任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；在R10和R11的定义中，所述C6或10芳基任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R10和R11与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或R10和R11组合成O； 
(i)p＝0或1； 
(j)R12和R13各自独立为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C6或10芳基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(其中R14为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基)，其均任选经卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一至三次；或R14为C6或10芳基，其任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；在R12和R13的定义中，所述C6或10芳基任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R12和R13与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或R12和R13各自独立为任选经(CH2)nOR8取代的C1-6烷基； 
(k)R20为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C6或10芳基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(其中R14为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基)，其均任选经卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一至三次；或R14为C6或10芳基，其任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；在R12和R13的定义中，所述C6或10芳基任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代； 
(l)n＝0-4； 
(m)V选自O、S或NH； 
(n)当V为O或S时，W选自O、NR15或CR15；当V为NH时，W选自NR15或CR15，其中R15为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基或任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基； 
(o)虚线表示可选的双键； 
(p)R21为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基，其均任选经卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基或苯基取代一至三次；或R21为C6或10芳基，其任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R21为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、硫苯氧基；且 
(q)R22为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基，其均任选经卤基、氰基、硝基、羟基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基或苯基取代一至三次。 
本发明提供具有通式II的化合物： 
其中： 
(a)R1和R2各自独立为H、卤基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基； 
(b)R5为C(O)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8； 
(c)R6和R7各自独立为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基或苯基； 
(d)R8为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基或3-四氢呋喃基； 
(e)Y为式-C(O)NHS(O)2R9的磺酰亚胺，其中R9为C1-3烷基、C3-7环烷基或任选经至多2个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基取代的苯基，或Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药； 
(f)R10和R11各自独立为H、C1-3烷基，或R10和R11与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基； 
(g)W选自O或NH；且 
(h)虚线表示可选的双键。 
本发明提供具有通式III的化合物： 
其中： 
(a)R1和R2各自独立为H、卤基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基； 
(b)R4为H； 
(c)R5为C(O)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8； 
(d)R8为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基或3-四氢呋喃基； 
(e)Y为式-C(O)NHS(O)2R9的磺酰亚胺，其中R9为C1-3烷基、C3-7环烷基或任选经至多2个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基取代的苯基，或Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药； 
(f)W选自O或NH； 
(g)虚线表示可选的双键。 
本发明提供具有通式IV的化合物： 
其中： 
(a)R1和R2各自独立为H、卤基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基； 
(b)R5为C(O)OR8或C(O)NHR8； 
(c)R8为C1-6烷基、C5-6环烷基或3-四氢呋喃基； 
(d)R9为C1-3烷基、C3-4环烷基或任选经至多2个卤基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基取代的苯基； 
(e)R10和R11各自独立为H、C1-3烷基，或R10和R11与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基； 
(f)W选自O或NH；且 
(g)虚线表示可选的双键。 
本发明提供具有通式V的化合物： 
其中： 
(a)R1和R2各自独立为H、卤基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基； 
(b)R5为C(O)OR8或C(O)NHR8； 
(c)R8为C1-6烷基、C5-6环烷基或3-四氢呋喃基； 
(d)R9为C1-3烷基、C3-5环烷基或任选经至多2个卤基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基取代的苯基； 
(e)R10和R11各自独立为H、C1-3烷基或C4-5环烷基； 
(f)W选自O或NH； 
(g)虚线表示可选的双键。 
本发明提供具有通式VI的化合物： 
其中： 
(a)R1和R2各自独立为H、氯基、氟基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基； 
(b)R5为C(O)OR8或C(O)NHR8； 
(c)R8为C1-6烷基、C5-6环烷基； 
(d)R9为C1-3烷基、C3-4环烷基或任选经至多2个卤基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基取代的苯基； 
(e)R10和R11各自独立为H、C1-3烷基，或R10和R11与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基； 
(f)虚线表示可选的双键。 
本发明提供具有通式VII的化合物： 
其中： 
(a)R1和R2各自独立为H、氯基、氟基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基； 
(b)R5为C(O)OR8或C(O)NHR8； 
(c)R8为C1-6烷基、C5-6环烷基； 
(d)R9为C1-3烷基、C3-4环烷基或任选经至多2个卤基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基取代的苯基； 
(e)虚线表示可选的双键。 
本发明提供具有通式VIII的化合物： 
其中： 
(a)R1和R2各自独立为H、卤基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基； 
(b)R4为H； 
(c)R5为C(O)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8； 
(d)R8为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基或3-四氢呋喃基； 
(e)Y为式-C(O)NHS(O)2R9的磺酰亚胺，其中R9为C1-3烷基、C3-7环烷基或任选经至多2个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基取代的苯基，或Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药； 
(f)R10和R11各自独立为H、C1-3烷基，或R10和R11与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基； 
(g)R20为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C6或10芳基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(其中R14为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基)，其均任选经卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一至三次；或R14为C6或10芳基，其任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；在R12和R13的定义中，所述C6或10芳基任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代； 
(h)W选自O或NH； 
(i)虚线表示可选的双键。 
本发明提供具有通式IX的化合物： 
其中： 
(a)R1和R2各自独立为H、卤基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基； 
(b)R4为H； 
(c)R5为C(O)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8； 
(d)R8为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基或3-四氢呋喃基； 
(e)Y为式-C(O)NHS(O)2R9的磺酰亚胺，其中R9为C1-3烷基、C3-7环烷基或任选经至多2个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基取代的苯基，或Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药； 
(f)R10和R11各自独立为H、C1-3烷基，或R10和R11与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基； 
(g)R20为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C6或10芳基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(其中R14为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基)，其均任选经卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一至三次；或R14为C6或10芳基，其任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；在R12和R13的定义中，所述C6或10芳基任选经至多3个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代； 
(h)W选自O或NH； 
(i)虚线表示可选的双键；且 
(j) 其中Z为稠合或附加芳基杂芳环系统。 
本发明进一步提供包括包含通式I-VII的化合物和其盐、酯或其它衍生物的医药组合物的组合物。所述医药组合物包含所述化合物和医药学上可接受的赋形剂。此项技术中已知多种医药学上可接受的赋形剂，且本文将不需详细讨论所述赋形剂。药学上可接受的赋形剂已详尽描述在各种公开案中，所述公开案包括(例如)：A.Gennaro(2000)″Remington：The Science and Practice of Pharmacy，″第20版，Lippincott，Williams，&Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel等人编，第7版，Lippincort，Williams，&Wilkins；和Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe等人编，第3版，Amer.Pharmaceutical Assoc.。 
公众可易于购得诸如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂的医药学上可接受的赋形剂。此外，公众可易于购得诸如pH值调节和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂和其类似物的医药学上可接受的辅助物质。 
在多个实施例中，所述化合物抑制丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶NS3的酶活性。使用任何已知的方法可易于判定所述化合物是否抑制HCV NS3。典型方法涉及判定在所述药剂存在下HCV聚合蛋白或包含NS3识别位点的其它多肽是否由NS3裂解。在多个实施例中，与在所述化合物不存在的情况下的NS3酶活性相比较，所述化合物抑制了至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多的NS3酶活性。 
在多个实施例中，所述化合物以少于约50μM的IC50抑制HCV NS3蛋白酶的酶活性，例如所述化合物以少于约40μM、少于约25μM、少于约10μM、少于约1μM、少于约100nM、少于约80nM、少于约60nM、少于约50nM、少于约25nM、少于约10nM或少于约1nM或更少的IC50抑制HCV NS3蛋白酶。 
在多个实施例中，所述化合物抑制HCV病毒复制。例如，与在所述化合物不存在的情况下的HCV病毒复制相比较，所述化合物抑制了至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多的HCV病毒复制。使用包括活体外病毒复制检定的此项技术中已知的方法可判定所述化合物是否抑制HCV病毒复制。 
治疗肝炎病毒感染 
本文中所述的方法和组合物通常适用于治疗HCV感染。 
根据病毒负荷的降低、血清转化时间的降低(在患者血清中侦测不到病毒)、疗法的持续病毒应答速率的增加、临床结果中的发病率或死亡率降低或疾病应答的其它指示可判定所述方法是否有效治疗HCV感染。 
一般说来，式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量是将有效降低病毒负荷或达成对疗法的持续病毒应答的量。 
通过测量病毒负荷或通过测量包括(但不限于)肝纤维化、血清转氨酶含量的增加和肝脏的坏死发炎活性的HCV感染相关参数，可判定所述方法是否有效治疗HCV感染。下文将详细讨论肝纤维化的指示。 
所述方法涉及任选与有效量的一种或一种以上其它抗病毒剂组合投与有效量的式I化合物。在一些实施例中，式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量是有效降低病毒滴度至不可侦测含量的量，例如，降低至大约1000至大约5000个基因组复本/毫升血清、大约500至大约1000个基因组复本/毫升血清、大约100至大约500个基因组复本/毫升血清。在一些实施例中，式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量是有效降低病毒负荷至低于100个基因组复本/毫升血清的量。 
在一些实施例中，式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量是有效在个体血清中达成1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log或5-log的病毒滴度降低的量。 
在一些实施例中，式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量是有效达成持续病毒应答的量，例如，在停止治疗之后经至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月或至少约六个月的时间段在患者血清中未发现可侦测的HCV RNA(例如，每毫升血清少于约500、少于约400、少于约200或少于约100个基因组复本)。 
如上文所注，通过测量诸如肝纤维化的HCV感染相关参数可判定所述方法是否有效治疗HCV感染。下文将详细讨论判定肝纤维化程度的方法。在一些实施例中，肝纤维化血清标记物的含量指示肝纤维化的程度。 
作为一非限制性实例，使用标准检定来测量血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)的含量。一般说来，认为ALT含量低于大约45个国际单位是正常的。在一些实施例中，式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量是将ALT含量有效降低至低于约45 IU/ml血清的量。 
与未经治疗的个体或经安慰剂治疗个体中的标记物含量相比较，式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量是有效降低至少约10％、至少约20％、至 少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更多的肝纤维化标记物的血清含量的量。测量血清标记物的方法包括使用特定血清标记物的特异性抗体的基于免疫学的方法，例如酶联免疫吸附检定(ELISA)、放射性免疫检定和其类似方法。 
在多个实施例中，式I化合物和其它抗病毒剂的有效量为协同量。如本文所用，式I化合物和其它抗病毒剂的“协同组合”或“协同量”为组合剂量，其比可自仅加成组合下列各项所预测或期望的治疗结果的增加性改良更有效地治疗或预防性治疗HCV感染：(i)当投与与单疗法相同的剂量时，式I化合物的治疗或预防益处；和(ii)当投与与单疗法相同的剂量时，其它抗病毒剂的治疗或预防益处。 
在本发明的一些实施例中，虽然当用于疾病的组合疗法时，所选量的式I化合物和所选量的其它抗病毒剂是有效的，但是当用于疾病的单疗法时，所选量的式I化合物和/或所选量的其它抗病毒剂是无效的。因而，本发明包括：(1)下列方案，其中当用于疾病的组合疗法时，所选量的其它抗病毒剂增强所选量的式I化合物的治疗益处，而当用于疾病的单疗法时，所选量的其它抗病毒剂不提供治疗益处；(2)下列方案，其中当用于疾病的组合疗法时，所选量的式I化合物增强所选量的其它抗病毒剂的治疗益处，而当用于疾病的单疗法时，所选量的式I化合物不提供治疗益处；和(3)下列方案，其中当用于疾病的组合疗法时，所选量的式I化合物和所选量的其它抗病毒剂提供治疗益处，而当用于疾病的单疗法时，所选量的式I化合物和其它抗病毒剂分别各自不提供治疗益处。如本文所用，应了解“协同有效量”的式I化合物和其它抗病毒剂以及其语法等效语包括上述(1)-(3)中任一项所包括的任何方案。 
纤维化 
本发明提供治疗肝纤维化(包括由HCV感染产生的或与HCV感染相关的肝纤维化形式)的方法，其通常涉及投与治疗量的式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂。下文将讨论在一种或一种以上抗病毒剂存在和不存在的情况下的有效量的式I化合物以及给药方案。 
通过测量肝纤维化和肝功能的众多已充分建立的技术中的任一种可判定式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗是否有效降低肝纤维化。通过分析肝脏活组织检查样本来判定肝纤维化降低。肝脏活组织检查的分析包含评估两种主要组份：通过测量严重性和进行性疾病活性的“等级”所评估的坏死发炎；和由反映长期疾病进展的“阶段”所评估的纤维化病变和实质性重塑或血管重塑。例如，参见Brunt(2000)Hepatol. 31：241-246；和METAVIR(1994)Hepatology 20：15-20。基于肝脏活组织检查的分析，赋予得分。存在许多标准化计分系统，其提供纤维化的程度和严重性的定量评估。这些计分系统包括METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig和Ishak计分系统。 
METAVIR计分系统是基于分析肝脏活组织检查的各种特征，包括：纤维化(肝门纤维化、小叶中心纤维化和硬化)；坏死(碎片状坏死和小叶坏死、嗜酸性退化和气球样变性)；发炎(肝门管发炎、肝门淋巴样聚合和肝门发炎的分布)；胆管改变；和Knodell指数(肝门静脉周坏死、小叶坏死、肝门发炎、纤维化和总疾病活性的得分)。METAVIR系统中各阶段的定义如下：得分：0，无纤维化；得分：1，肝门管的星状扩大但未形成隔膜；得分：2，肝门管的扩大且形成稀有隔膜；得分：3，大量隔膜但没有硬化；和得分：4，硬化。 
Knodell氏计分系统也称为肝炎活性指数，其基于下列四种组织学特征的得分对标本进行分类：I.肝门静脉周和/或桥接坏死；II.小叶内变性和局部坏死；III.肝门发炎；和IV.纤维化。在Knodell阶段系统中，得分如下：得分：0，无纤维化；得分：1，轻微纤维化(纤维化肝门扩张)；得分：2，中度纤维化；得分：3，严重纤维化(桥接纤维化)；和得分：4，硬化。得分越高，肝组织损伤越严重。Knodell(1981)Hepatol.1：431。 
在Scheuer计分系统中，得分如下：得分：0，无纤维化；得分：1，经扩大、纤维化的肝门管；得分：2，肝门静脉周隔膜或肝门-肝门隔膜，但构架完整；得分：3，纤维化，构架变形，但无明显硬化；得分：4，可能或明确的硬化。Scheuer(1991)J.Hepatol.13：372。 
在Ishak(1995)J.Hepatol.22：696-699中描述Ishak计分系统。阶段0，无纤维化；阶段1，一些肝门区的纤维化扩张，具有或不具有短纤维化隔膜；阶段2，多数肝门区的纤维化扩张，具有或不具有短纤维化隔膜；阶段3，多数肝门区的纤维化扩张，并有偶发的肝门-肝门(P-P)桥接；阶段4，肝门区的纤维化扩张，并有显著的桥接(P-P)以及肝门-中心(P-C)桥接；阶段5，显著的桥接(P-P和/或P-C)，并有偶发节结(不完全硬化)；阶段6，可能或明确的硬化。 
通过使用包含基于血清胆红素含量、血清白蛋白含量、凝血酶原时间的异常、腹水的存在与严重性以及脑病的存在和严重性的多组份点系统的Child-Pugh计分系统，也可测量且评估抗纤维化疗法的益处。基于这些参数的异常存在和严重性，可将患者置于下列三种严重性渐增的临床疾病中的一种中：A、B或C。 
在一些实施例中，式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量是实现基于治疗前和治疗后肝脏活组织检查的纤维化阶段中的一个单位或更多的改变 的量。在特定实施例中，治疗有效量的式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂使肝纤维化降低METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig或Ishalc计分系统中的至少一个单位。 
肝功能的二级或间接指数也可用于评估式I化合物的治疗功效。也可测量基于肝纤维化胶原蛋白和/或血清标记物的特定染色的肝纤维化数量程度的形态度量计算机化半自动化评估，将其作为所述治疗方法的功效的指示。肝功能二级指数包括(但不限于)：血清转氨酶含量、凝血酶原时间、胆红素、血小板计数、肝门压力、白蛋白含量和Child-Pugh计分评估。 
与未经治疗的个体或经安慰剂治疗个体中的肝功能指数相比较，式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量是有效增加肝功能指数至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或更多的量。所属领域技术人员使用标准检定方法可易于测量所述肝功能指数，且其中多种方法可购得并在临床配置中常规地使用。 
也可测量肝纤维化的血清标记物，将其作为所述治疗方法的功效指示。肝纤维化的血清标记物包括(但不限于)：透明质酸酯、N-末端原胶原蛋白III肽、IV型胶原蛋白的7S结构域、C-末端原胶原蛋白I肽和层粘蛋白。肝纤维化的其它生物化学标记物包括：α-2-巨球蛋白、触珠蛋白、γ-球蛋白、阿朴脂蛋白A和γ-谷氨酰基转肽酶。 
与未经治疗的个体或经安慰剂治疗个体中的标记物含量相比较，式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量是有效降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或更多的肝纤维化标记物的血清含量的量。所属领域技术人员使用标准检定方法可易于测量所述肝纤维化血清标记物，且其中多种方法可购得并在临床配置中常规地使用。测量血清标记物的方法包括使用特定血清标记物的特异性抗体的基于免疫学的方法，例如酶联免疫吸附检定(ELISA)、放射性免疫检定和其类似方法。 
肝脏残存功能的定量测试也可用于评估干扰素受体激动剂和匹非尼度(或匹非尼度类似物)的治疗功效。肝脏残存功能的定量测试包括：靛青绿清除(ICG)、半乳糖消除能力(GEC)、氨基比林呼吸测试(ABT)、安替比林清除、单乙基甘氨酸二甲苯胺(MEG-X)清除和咖啡因清除。 
如本文所用，“肝硬化相关并发症”是指作为代谢失调化肝病的后遗症的失调症， 即在肝纤维化后发生且作为肝纤维化发展结果的失调症，且其包括(但不限于)：腹水的发展、静脉曲张破裂出血、肝门高血压、黄疸、进行性肝不足、脑病、肝细胞瘤、需要肝移植的肝衰竭和与肝脏有关的死亡率。 
与未经治疗的个体或经安慰剂治疗的个体相比较，式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量是有效降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或更多的肝硬化相关失调症的发生率(例如，个体发展为所述失调症的可能性)的量。 
所属领域技术人员可易于判定用式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂治疗是否有效降低肝硬化相关失调症的发生率。 
肝纤维化的降低增加肝功能。因而，本发明提供增加肝功能的方法，其通常涉及投与治疗有效量的式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂。肝功能包括(但不限于)：诸如血清蛋白(例如，白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶(例如，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5′-核苷酶、γ-谷氨酰胺酰基转肽酶等等)的蛋白的合成、胆红素合成、胆固醇合成和胆酸合成；包括(但不限于)碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢的肝脏代谢功能；外源药物的解毒；包括内脏血液动力学和肝门血液动力学的血液动力学功能；和其类似功能。 
所属领域技术人员使用已充分建立的肝功能测试可易于确定肝功能是否增加。因而，通过使用标准免疫学和酶学检定来测量血清中的这些标记物的含量可评估诸如白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素和其类似物的肝功能标记物的合成。使用标准方法，根据肝门嵌入压和/或抗性可测量内脏循环和肝门血液动力学。通过测量血清中的氨含量可测量代谢功能。 
通过使用标准免疫学和酶学检定来测量血清蛋白的含量可判定由肝正常分泌的所述蛋白是否在正常范围内。所属领域技术人员已知所述血清蛋白的正常范围。下文为非限制性实例。丙氨酸转氨酶的正常含量为每毫升血清大约45IU。天冬氨酸转氨酶的正常含量为每升血清大约5至大约40个单位。使用标准检定测量胆红素。正常胆红素含量通常少于约1.2mg/dL。使用标准检定测量血清白蛋白含量。血清白蛋白正常含量在大约35至大约55g/L的范围内。使用标准检定来测量凝血酶原时间的延长。正常凝血酶原时间比对照时间长不足约4秒。 
式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量是将肝功能有效增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、 至少约70％、至少约80％或更多的量。例如，式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量是有效使肝功能血清标记物的增加含量降低至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更多或使肝功能血清标记物的含量降低至正常范围内的量。式I化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量也是有效使肝功能血清标记物的降低含量增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更多或使肝功能血清标记物含量增加至正常范围内的量。 
I型干扰素受体激动剂 
在任何上述方法中，在一些实施例中投与I型干扰素受体激动剂。I型干扰素受体激动剂包括：IFN-α、IFN-B、IFN-τ(tau)、IFN-ω、I型干扰素受体的特异性抗体激动剂；和包括非多肽激动剂的I型干扰素受体的任何其它激动剂。 
干扰素-α
任何已知IFN-α均可用于本发明。如本文所用的术语“干扰素-α”是指抑制病毒复制和细胞增殖且调节免疫应答的相关多肽的家族。术语“IFN-α”包括：自然发生的IFN-α、合成的IFN-α、衍生的IFN-α(例如，聚乙二醇化IFN-α、糖基化的IFN-α和其类似物)和自然发生或合成IFN-α的类似物、基本上具有如关于自然发生IFN-α所述的抗病毒特性的任何IFN-α。 
合适的α干扰素包括(但不限于)：自然发生的IFN-α(包括(但不限于)自然发生的IFN-α2a、IFN-α2b)；诸如可购自Schering Corporation，Kenilworth，N.J.的Intron-A干扰素的重组干扰素-α-2b；诸如可购自Hoffmann-La Roche，Nutley，N.J.的Roferon干扰素的重组干扰素-α-2a；诸如可购自Boehringer Ingelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，Conn.的Berofor α2干扰素的重组干扰素-α-2C；诸如可购自Sumitomo，Japan的Sumiferon或可购自Glaxo-Wellcome Ltd.，London，Great Britain的Wellferon干扰素-α-n1(INS)的天然α干扰素的经纯化掺合物，即干扰素-α-n1；和由Interferon Sciences制造且可购自以Alferon为商标名的Purdue Frederick Co.，Norwalk，Conn.的天然α干扰素混合物，即干扰素-α-n3。 
术语“IFN-α”也包括复合IFN-α。复合IFN-α(也称作“CIFN”和“IFN-con”和“复合干扰素”)包括(但不限于)：在美国专利第4,695,623和4,897,471号中所揭示的命名为IFN-con1、IFN-con2和IFN-con3的氨基酸序列；和由自然发生的干扰素-α(例如， InterMune，Inc.，Brisbane，Calif)的一致序列的判定所定义的复合干扰素。IFN-con1为 alfacon-1产品中的复合干扰素药剂。 复合干扰素产品在 本文中是指其商标名 或其种类名(干扰素alfacon-1)。如前述专利或其它标准方法中所述，合成编码IFN-con的DNA序列。CIFN的使用特别令人感兴趣。 
包含IFN-α和异种多肽的融合多肽也适用于本发明。合适的IFN-α融合多肽包括(但不限于)：Albuferon-αTM(人类白蛋白和IFN-α的融合产品，Human Genome Sciences；例如，参见Osborn等人，(2002)J.Pharmacol.Exp.Therap.303：540-548)。IFN-α的基因改组形式也适用于本发明。例如，参见Masci等人，(2003)Curr.Oncol.Rep.5：108-113。 
聚乙二醇化干扰素-α 
术语“IFN-α”也包括经衍生(例如，经化学修饰)的IFN-α衍生物以改变诸如血清半衰期的某些特性。同样地，术语“IFN-α”包括糖基化IFN-α、由聚乙二醇衍生的IFN-α(“聚乙二醇化IFN-α”)和其类似物。在(例如)美国专利第5,382,657、5,981,709和5,951,974号中讨论了聚乙二醇化IFN-α和制造聚乙二醇化IFN-α的方法。聚乙二醇化IFN-α包括PEG与上述IFN-α分子中的任一种的共轭物，包括(但不限于)：与干扰素-α-2a(Roferon，Hoffman La-Roche，Nutley，N.J.)、干扰素-α-2b(Intron，Schering-Plough，Madison，N.J.)、干扰素-α-2c(Berofor Alpha，Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)共轭的PEG；和与由自然发生的干扰素-α( InterMune，Inc.，Brisbane，Calif)的一致序列的判定所定义的复合干扰素共轭的PEG。 
上文所提及的IFN-α多肽中的任一种均可经一种或一种以上聚乙二醇半族修饰，即均可聚乙二醇化。聚乙二醇化IFN-α多肽的PEG分子共轭至IFN-α多肽的一个或一个以上氨基酸侧链上。在一些实施例中，聚乙二醇化IFN-α仅在一个氨基酸上含有PEG半族。在其它实施例中，聚乙二醇化IFN-α在两个或两个以上氨基酸上含有PEG半族，例如，IFN-α含有连接至二、三、四、五、六、七、八、九或十个不同氨基酸残基的PEG半族。 
通过氨基、巯基、羟基或羧基可将IFN-α直接偶合至PEG(即，没有键联基团)。 
在一些实施例中，聚乙二醇化IFN-α在IFN-α多肽的氨基端(N-末端)或氨基端附近聚乙二醇化，例如，PEG半族在氨基酸1至氨基酸4或氨基酸5至大约10的一个或一个以上氨基酸残基处共轭至IFN-α多肽。 
在其它实施例中，聚乙二醇化IFN-α在大约10至大约28的一个或一个以上氨基酸残基处聚乙二醇化。 
在其它实施例中，聚乙二醇化IFN-α在IFN-α多肽的羧基末端(C-末端)或羧基末端附近聚乙二醇化，例如，在氨基酸156-166或氨基酸150-155的一个或一个以上残基处。 
在其它实施例中，聚乙二醇化IFN-α在氨基酸100-114的一个或一个以上残基处聚 乙二醇化。 
在IFN-α蛋白的受体结合和/或活性位点结构域处或其附近的氨基酸残基的聚乙二醇衍生可破坏这些结构域的功能执行。在本发明的某些实施例中，其中应避免聚乙二醇化氨基酸包括氨基酸30至氨基酸40的氨基酸残基和氨基酸113至氨基酸149的氨基酸残基。 
在一些实施例中，经由键联基团将PEG连接至IFN-α。键联基团为任何生物可相容键联基团，其中“生物可相容”指示所述化合物或基团无毒，并可在活体外或活体内得到利用而不引起损伤、患病、疾病或死亡。经由(例如)醚键、酯键、硫醇键或酰胺键可将PEG键结至所述键联基团。合适的生物可相容键联基团包括(但不限于)：酯基、酰胺基、酰亚胺基、氨基甲酸酯基、羧基、羟基、碳水化合物、琥珀酰亚胺基(包括(例如)琥珀酸琥珀酰亚胺酯(SS)、丙酸琥珀酰亚胺酯(SPA)、丁酸琥珀酰亚胺酯(SBA)、羧甲酸琥珀酰亚胺酯(SCM)、琥珀酰亚胺基琥珀酰胺(SSA)或N-羟基琥珀酰亚胺(NHS))、环氧基、氧羰基咪唑基(包括(例如)羰基二咪唑(CDI))、硝基苯基(包括(例如)碳酸硝基苯酯(NPC)或碳酸三氯苯酯(TPC))、三氟乙磺酸酯(trysylate)基、醛基、异氰酸酯基、乙烯砜基、酪氨酸基、半胱氨酸基、组氨酸基或一级胺。 
在美国专利第5,672,662号(Harris等人)和WO 97/03106中描述制造由丙酸琥珀酰亚胺酯(SPA)和丁酸琥珀酰亚胺酯(SBA)活化的PEG的方法。 
此项技术中已知将PEG连接至IFN-α多肽的方法，且可使用任何已知方法。例如，参见Park等人，Anticancer Res.，1：373-376(1981)；Zaplipsky和Lee，Polyethylene GlycolChemistry：Biotechnical and Biomedical Applications，J.M.Harris编，Plenum Press，NY，Chapter 21(1992)；美国专利第5,985,265号；美国专利第5,672,662号(Harris等人)；和WO 97/03106。 
在美国专利第5,382,657、5,981,709、5,985,265和5,951,974号中讨论了聚乙二醇化IFN-α和制造聚乙二醇化IFN-α的方法。聚乙二醇化IFN-α包括PEG与上述IFN-α分子中的任一种的共轭物，包括(但不限于)：与干扰素-α-2a(Roferon，Hoffman La-Roche，Nutley，N.J.)共轭的PEG，其中将聚乙二醇化Roferon称为Pegasys(Hoffman LaRoche)；与干扰素-α-2b(Intron，Schering-Plough，Madison，N.J.)共轭的PEG，其中将聚乙二醇化Intron称为PEG-Intron(Schering-Plough)；与干扰素-α-2c(Berofor Alpha，BoehringerIngelheim，Ingelheim，Germany)共轭的PEG；和与由自然发生的干扰素-α( InterMune，Inc.，Brisbane，Calif)的一致序列的判定所定义的复合干扰素(CIFN)共轭的PEG，其中将聚乙二醇化Infergen称为PEG-Infergen。 
在多个实施例中，PEG为单甲氧基PEG分子，其与IFN-α多肽上的一级胺基团反应。此项技术中已知经由还原性烷基化以单甲氧基PEG修饰多肽的方法。例如，参见Chamow等人，(1994)Bioconj.Chem.5：133-140。 
在一非限制性实例中，经由SPA键联基团将PEG连接至IFN-α。在美国专利第5,672,662号中描述PEG的SPA酯和其制造方法。SPA键联提供IFN-α多肽上的游离氨基的键联。 
例如，经由包含IFN-α多肽中的PEG半族的丙酰基与表面暴露的赖氨酸残基的ε-氨基之间的酰胺键的键联，可共价连接PEG分子。例如，通过PEG的α-甲氧基、ω-丙酸活化的酯(mPEGspa)的缩合可形成所述键。 
作为一非限制性实例，本文优选使用的一种单聚乙二醇化CIFN共轭物具有经由CIFN多肽的共价键联而连接的大约30kD的直链PEG半族，其中所述共价键联为CIFN多肽中的PEG半族的丙酰基与表面暴露的赖氨酸残基的ε-氨基之间的酰胺键，其中表面暴露的赖氨酸残基选自lys31、lys50、lys71、lys84、lys121、lys122、lys134、lys135和lys165，且通过PEG的α-甲氧基、受ω-丙酸活化的酯的缩合形成所述酰胺键。 
聚乙二醇
适于共轭至IFN-α多肽的聚乙二醇在室温下可溶于水，且具有通式R(O-CH2-CH2)nO-R，其中R为氢或诸如烷基或烷醇基的保护基，且其中n为1至1000的整数。当R为保护基时，其通常具有1至8个碳。 
在多个实施例中，PEG具有至少一个羟基，例如末端羟基，修饰所述羟基以生成与氨基(例如，赖氨酸残基的ε-氨基、多肽N-末端的游离氨基或诸如天冬酰胺、谷氨酸、精氨酸或组氨酸的氨基的任何其它氨基)反应的官能基。 
在其它实施例中，使PEG衍生以致其与IFN-α多肽中的游离羧基(例如，IFN-α多肽的羧基末端的游离羧基)反应。适于与IFN-α羧基末端的游离羧基反应的PEG衍生物包括(但不限于)：PEG-胺和PEG的肼衍生物(例如，PEG-NH-NH2)。 
在其它实施例中，使PEG衍生以致其包含与氨基选择性反应以生成酰胺衍生物的末端硫代羧酸基-COSH。因为硫代酸的反应本性，所以达成某些氨基优于其它氨基的选择性。例如，在与N-末端氨基在适当pH值条件下的反应中，-SH展示了足够的脱离基能力，以致赖氨酸残基中的ε-氨基质子化，且保留非亲核性。另一方面，合适pH值条件下的反应可使得一些可脱离的赖氨酸残基能够进行选择性反应。 
在其它实施例中，PEG在PEG链的末端包含诸如N-羟基琥珀酰亚胺酯的反应性酯。在诸如中性6.5-7.5的特定pH值条件下，所述含有N-羟基琥珀酰亚胺酯的PEG分子与 所选氨基反应。例如，在中性pH值条件下，N-末端氨基可得到选择性修饰。然而，如果试剂的反应性是极端的，那么赖氨酸的可脱离-NH2基团也可反应。 
PEG可直接或通过连接子共轭至IFN-α多肽。在一些实施例中，将连接子添加至IFN-α多肽中，形成经连接子修饰的IFN-α多肽。所述连接子提供各种官能基，例如，如巯基、氨基或羧基的反应基，以将PEG试剂偶合至经连接子修饰的IFN-α多肽。 
在一些实施例中，共轭至IFN--α多肽的PEG为直链的。在其它实施例中，共轭至IFN-α多肽的PEG为支链的。在包括(例如)美国专利第6,046,305号的技术中，描述支链PEG衍生物(诸如美国专利第5,643,575号中所述的衍生物)、“星形PEG”和多臂PEG衍生物(诸如在Shearwater Polymers，Inc.目录″Polyethylene Glycol Derivatives1997-1998.″星形PEG中所述的衍生物)。 
通常所用PEG具有在大约2kDa至大约100kDa范围内的分子量，其中在PEG的情况中，术语“大约”指示在聚乙二醇的制备中，一些分子应比规定的分子量略重或轻一些。例如，适于共轭至IFN-α的PEG的分子量为大约2kDa至大约5kDa、大约5kDa至大约10kDa、大约10kDa至大约15kDa、大约15kDa至大约20kDa、大约20kDa至大约25kDa、大约25kDa至大约30kDa、大约30kDa至大约40kDa、大约40kDa至大约50kDa、大约50kDa至大约60kDa、大约60kDa至大约70kDa、大约70kDa至大约80kDa、大约80kDa至大约90kDa或大约90kDa至大约100kDa。 
制备PEG-IFN-α共轭物
如上文所讨论，PEG半族可直接或通过连接子连接至IFN-α多肽的N-末端或其附近、内部或C-末端或其附近的氨基酸残基。在溶液或固相中可进行共轭。 
N-末端键联 
此项技术中已知将PEG半族连接至IFN-α多肽的N-末端或其附近的氨基酸残基的方法。例如，参见美国专利第5,985,265号。 
在一些实施例中，使用选择性获得N-末端经化学修饰的IFN-α的已知方法。例如，可使用通过还原性烷基化来进行蛋白修饰的方法，还原性烷基化利用在特定蛋白中可用于衍生的一级氨基(赖氨酸对N-末端)的不同类型的不同反应性。在适当反应条件下，达成在N-末端经含羰基的聚合物进行蛋白的大体上选择性衍生。在允许利用赖氨酸残基的ε-氨基与蛋白的N-末端残基的α-氨基之间的pKa差异的pH值下，执行所述反应。将PEG半族连接至IFN-α受所述选择性衍生控制：在IFN-α的N-末端突出地发生聚合物的共轭，且未出现诸如赖氨酸侧链氨基的其它反应基的显著修饰。 
C-末端键联 
诸如在美国专利第5,985,265号中所述的N-末端特异性偶合程序突出地提供单聚乙二醇化产物。然而，目标在于移除过量试剂和少量的多聚乙二醇化产物的纯化程序会移除N-末端经封端的多肽。就疗法来说，所述过程导致了制造成本的显著增加。例如，对特征鲜明的 Alfacon-1 CIFN多肽氨基酸序列的结构的检查显示：羧基末端的剪取(clipping)大约为5％，且因而仅存在一个主要C-末端序列。因而，在一些实施例中，不使用N-末端聚乙二醇化IFN-α，相反，将IFN-α多肽在C-末端聚乙二醇化。 
因此，预见获得单聚乙二醇化Infergen产品的有效合成以及治疗途径如下： 
在具有或不具有间隔基的情况下，可制备为C-末端所选PEG试剂。例如，在一个末端修饰为甲基醚且另一个末端具有氨基功能的聚乙二醇可用作起始材料。 
可进行作为缩合剂的水可溶性碳化二酰亚胺的制备或获得。通常，在最优pH值下在合适缓冲系统的含水介质中进行IFN-α(例如， Alfacon-1 CIFN或复合干扰素)与作为缩合试剂的水可溶性碳化二酰亚胺的偶合以实现酰胺键联。可将高分子量PEG共价地添加至蛋白中，以增加分子量。 
所选试剂将取决于过程优化研究。合适试剂的非限制性实例为EDAC或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二酰亚胺。EDAC的水可溶性允许其在不需要预先有机溶剂溶解的情况下即可直接添加至反应中。过量试剂和作为交联反应的副产物而形成的异脲均具有水可溶性，且可易于通过透析或凝胶过滤移除。制备EDAC的浓缩水溶液，以便于将小摩尔量的EDAC添加至反应中。制备储存溶液，且考虑到所述试剂在水中不稳定的本性立即使用。文献中的多数合成协议建议最优反应介质的pH值范围在4.7与6.0之间。然而，在pH值高达7.5时，也可发生缩合反应而在产量上并没有显著的损失。水可用作溶剂。考虑到Infergen的预期用途，优选介质为预先经滴定至使pH值在4.7与6.0之间的2-(N-吗啉基)乙磺酸缓冲剂。然而，考虑到与产物在同一缓冲剂中的实际情况，也可使用pH 7-7.5的0.1M磷酸盐。优化PEG胺与IFN-α分子的比例，以致C-末端羧基残基选择性聚乙二醇化以生成单聚乙二醇化衍生物。 
尽管上文通过名字或结构提及了PEG胺的用途，所述衍生物仅起到示例的作用，且也可使用将与IFN-α蛋白的羧基缩合的其它基团，诸如肼衍生物PEG-NH-NH2。除了水相之外，所述反应也可于固相上进行。聚乙二醇可选自分子量在300-40000范围内的化合物的列表。偶合效率和经纯化衍生物的活体外和活体内生物学效能(即，循环时间、抗病毒活性等等)也规定了各种聚乙二醇的选择。 
此外，可将合适的间隔基添加至蛋白的C-末端。所述间隔基可具有诸如SH、NH2或COOH的反应基，以与适当的PEG试剂偶合以提供高分子量IFN-α衍生物。可设计 经组合的固相/溶液相方法，以制备C-末端聚乙二醇化干扰素。例如，使用Gly-Gly-Cys-NH2间隔基于固相上延伸IFN-α的C-末端，且接着使用适当分子量的经活化二硫吡啶基-PEG试剂于溶液中进行单聚乙二醇化。由于C-末端的偶合不依赖于N-末端的封端，关于成本(没有消耗N-末端聚乙二醇化方法中的三分之一蛋白)方面，所预想的过程和产物将是有益的，并对治疗病毒感染的疗法起到节约的作用。 
在所述分子的别处存在氨基酸残基的更具反应性的羧基可与PEG试剂反应，且导致所述位点的单聚乙二醇化，或除了IFN-α C-末端的-COOH基之外也导致多个聚乙二醇化。归因于所述分子C-末端的空间自由度与由碳化二酰亚胺和(诸如)支链分子中的PEG试剂所施加的位阻，预想这些反应最多将是最小限度的。因此，天然或表达于宿主系统中的Infergen和其类似所述蛋白的优选PEG修饰模式可具有不同程度地经封端的N-末端以改良效率且维持较高的活体内生物学活性。 
达成C-末端聚乙二醇化的另一方法如下。以受到位阻的试剂达成C-末端聚乙二醇化选择，所述试剂排除螺旋中所隐藏的羧基残基处的反应或IFN-α内部的羧基残基处的反应。例如，一种所述试剂可为分子量为约40kd的支链PEG，且此药剂的合成可如下所述： 
以(例如)双环己基碳化二酰亚胺或水可溶性EDC的合适药剂缩合OH3C-(CH2CH2O)n-CH2CH2NH2+谷氨酸，即HOCO-CH2CH2CH(NH2)-COOH，以提供支链PEG药剂OH3C-(CH2CH2O)n-CH2CH2NHCOCH(NH2)CH2OCH3-(CH2CH2O)n-CH2CH2NHCOCH2。 
可过量使用此试剂，以偶合氨基与IFN-α的游离且具弹性的羧基而形成肽键。 
必要时，使用包括(但不限于)离子交换层析、尺寸排阻层析和其组合的任何已知方法，可自未聚乙二醇化IFN-α中分离聚乙二醇化IFN-α。例如，当PEG-IFN-α共轭物为单聚乙二醇化IFN-α时，首先通过离子交换层析来分离产物以获得具有单聚乙二醇化材料的电荷特征的材料(具有相同表观电荷的其它多聚乙二醇化材料可存在)，且接着使用尺寸排阻层析分离单聚乙二醇化材料。 
IFN-β
术语干扰素-β(“IFN-β”)包括自然发生的IFN-β多肽、非自然发生的IFN-β多肽以及保留亲本自然发生或非自然发生IFN-β的抗病毒活性的自然发生和非自然发生IFN-β的类似物。 
通过本发明的连续传送方法可传送各种β干扰素中的任一种。合适的β干扰素包括(但不限于)：自然发生的IFN-β；IFN-β1a，例如， (Biogen，Inc.)和 (Serono，SA)；IFN-β1b( Berlex)；和其类似物。 
IFN-β配方可包含N-封端物质，其中N末端氨基酸经诸如甲酰基、乙酰基、丙二酰基和其类似基团的酰基酰化。也适于使用复合IFN-β。 
通过任何已知方法可产生IFN-β多肽。使用标准方法可合成编码IFN-β的DNA序列。在多个实施例中，IFN-β多肽为转化或转染至例如大肠杆菌(E.coli)的细菌宿主或真核宿主细胞(例如，酵母、诸如CHO细胞的哺乳动物细胞和其类似细胞)中的所制造DNA序列的表达产物。在这些实施例中，IFN-β为“重组IFN-β”。当宿主细胞为细菌宿主细胞时，修饰IFN-β以包含N-末端甲硫氨酸。 
应了解如本文所述的IFN-β可包含一个或一个以上经修饰的氨基酸残基，例如糖基化、化学修饰和其类似修饰。 
IFN-τ
术语干扰素-τ包括自然发生的IFN-τ多肽、非自然发生的IFN-τ多肽以及保留亲本自然发生或非自然发生IFN-τ的抗病毒活性的自然发生和非自然发生IFN-τ的类似物。合适的τ干扰素包括(但不限于)自然发生的IFN-τ、 (Pepgen Corp.)和其类似物。 
IFN-τ可包含如GenBank登录号P15696、P56828、P56832、P56829、P56831、Q29429、Q28595、Q28594、S08072、Q08071、Q08070、Q08053、P56830、P28169、P28172和P28171中的任一项所述的氨基酸序列。以此项技术中已知的各种方式可改变任何已知IFN-τ多肽的序列，以在序列中生成靶向改变。通常，变异多肽将与本文所提供的序列大体上类似，即其区别仅在于至少一个氨基酸，且其区别可在于至少两个但不多于大约 十个氨基酸。序列改变可为取代、插入或删除。保守氨基酸取代通常包括下列各组中的取代：(甘氨酸，丙氨酸)、(缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸)、(天冬氨酸，谷氨酸)、(天冬酰胺，谷氨酸)、(丝氨酸，苏氨酸)、(赖氨酸，精氨酸)或(苯丙氨酸，酪氨酸)。 
可改变或可不改变一级氨基酸序列的所关注修饰包括：多肽的化学衍生，例如，乙酰化作用或羧化作用；引入或移除糖基化位点的氨基酸序列的改变；使蛋白可易于聚乙二醇化的氨基酸序列的改变；和其类似修饰。也包括糖基化修饰，例如，通过在合成和加工中或在进一步加工步骤中修饰多肽所产生的糖基化模式；例如，通过使多肽暴露于诸如哺乳动物糖基化酶或去糖基化酶的影响糖基化的酶所产生的糖基化修饰。也包括具有磷酸化氨基酸残基(例如磷酸化酪氨酸、磷酸化丝氨酸或磷酸化苏氨酸)的序列。 
IFN-τ配方可包含N-封端IFN-τ，其中N末端氨基酸经诸如甲酰基、乙酰基、丙二酰基和其类似基团的酰基酰化。也适于使用复合IFN-τ。 
通过任何已知方法可产生IFN-τ多肽。使用标准方法可合成编码IFN-τ的DNA序列。在多个实施例中，IFN-τ多肽为转化或转染至例如大肠杆菌的细菌宿主或真核宿主细胞(例如，酵母、诸如CHO细胞的哺乳动物细胞和其类似细胞)中的所制造DNA序列的表达产物。在这些实施例中，IFN-τ为“重组IFN-τ”。当宿主细胞为细菌宿主细胞时，修饰IFN-τ以包含N-末端甲硫氨酸。 
应了解如本文所述的IFN-τ包含一个或一个以上经修饰的氨基酸残基，例如，糖基化、化学修饰和其类似修饰。 
IFN-ω
术语干扰素-ω(“IFN-ω”)包括自然发生的IFN-ω多肽、非自然发生的IFN-ω多肽以及保留亲本自然发生或非自然发生IFN-ω的抗病毒活性的自然发生和非自然发生IFN-ω的类似物。 
通过本发明的连续传送方法可传送任何已知ω干扰素。合适的ω干扰素包括(但不限于)：自然发生的IFN-ω；重组IFN-ω，例如Biomed 510(BioMedicines)；和其类似物。 
IFN-ω可包含如GenBank登录号NP_002168或AAA70091中所述的氨基酸序列。以此项技术中已知的各种方式可改变任何已知IFN-ω多肽的序列，以在序列中生成靶向改变。通常，变异多肽与本文所提供的序列大体上类似，即其区别仅在于至少一个氨基酸，且其区别可在于至少两个但不多于大约十个氨基酸。序列改变可为取代、插入或删除。保守氨基酸取代通常包括下列各组中的取代：(甘氨酸，丙氨酸)、(缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸)、(天冬氨酸，谷氨酸)、(天冬酰胺，谷氨酸)、(丝氨酸，苏氨酸)、(赖 氨酸，精氨酸)或(苯丙氨酸，酪氨酸)。 
可改变或可不改变一级氨基酸序列的所关注修饰包括：多肽的化学衍生，例如，乙酰化作用或羧化作用；引入或移除糖基化位点的氨基酸序列的改变；使蛋白可易于聚乙二醇化的氨基酸序列的改变；和其类似修饰。也包括糖基化修饰，例如，通过在合成和加工中或在进一步加工步骤中修饰多肽所产生的糖基化模式；例如，通过使多肽暴露于诸如哺乳动物糖基化酶或去糖基化酶的影响糖基化的酶所产生的糖基化修饰。也包括具有磷酸化氨基酸残基(例如磷酸化酪氨酸、磷酸化丝氨酸或磷酸化苏氨酸)的序列。 
IFN-ω配方可包含N-封端物质，其中N末端氨基酸经诸如甲酰基、乙酰基、丙二酰基和其类似基团的酰基酰化。也适于使用复合IFN-ω。 
通过任何已知方法可产生IFN-ω多肽。使用标准方法可合成编码IFN-ω的DNA序列。在多个实施例中，IFN-ω多肽为转化或转染至例如大肠杆菌的细菌宿主或真核宿主细胞(例如，酵母、诸如CHO细胞的哺乳动物细胞和其类似细胞)中的所制造DNA序列的表达产物。在这些实施例中，IFN-ω为“重组IFN-ω”。当宿主细胞为细菌宿主细胞时，修饰IFN-ω以包含N-末端甲硫氨酸。 
应了解如本文所述的IFN-ω包含一个或一个以上经修饰的氨基酸残基，例如，糖基化、化学修饰和其类似修饰。 
III型干扰素受体激动剂
在任何上述方法中，干扰素受体激动剂在一些实施例中为III型干扰素受体的激动剂(例如，“III型干扰素激动剂”)。III型干扰素激动剂包括：IL-28b多肽；和IL-28a多肽；和IL-29多肽；III型干扰素受体的特异性抗体；和包括非多肽激动剂的III型干扰素受体的任何其它激动剂。 
Sheppard等人，(2003)Nature 4：63-68描述IL-28A、IL-28B和IL-29(本文中通称为“III型干扰素”或“III型IFN”)。各多肽与由IL-10受体β链和IL-28受体α组成的异二聚体受体结合。Sheppard等人，(2003)，同上。在GenBank登录号NP_742150、NP_742151和NP_742152中分别可发现IL-28A、IL-28B和IL-29的氨基酸序列。 
以此项技术中已知的各种方式可改变III型IFN多肽的氨基酸序列，以在序列中生成靶向改变。通常，变异多肽将与本文所提供的序列大体上类似，即其区别仅在于至少一个氨基酸，且其区别可在于至少两个但不多于大约十个氨基酸。序列改变可为取代、插入或删除。系统地引入丙氨酸或其它残基的扫描突变可用于判定关键氨基酸。所关注的特定氨基酸取代包括保守和不保守改变。保守氨基酸取代通常包括下列各组中的取代：(甘氨酸，丙氨酸)、(缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸)、(天冬氨酸，谷氨酸)、(天冬 酰胺，谷氨酸)、(丝氨酸，苏氨酸)、(赖氨酸，精氨酸)或(苯丙氨酸，酪氨酸)。 
可改变或可不改变一级氨基酸序列的所关注修饰包括：多肽的化学衍生，例如，乙酰化作用或羧化作用；引入或移除糖基化位点的氨基酸序列的改变；使蛋白可易于聚乙二醇化的氨基酸序列的改变；和其类似修饰。也包括糖基化修饰，例如，通过在合成和加工中或在进一步加工步骤中修饰多肽所产生的糖基化模式；例如，通过使多肽暴露于诸如哺乳动物糖基化酶或去糖基化酶的影响糖基化的酶所产生的糖基化修饰。也包括具有磷酸化氨基酸残基(例如磷酸化酪氨酸、磷酸化丝氨酸或磷酸化苏氨酸)的序列。 
本发明也包括已使用一般化学技术进行修饰以改良其对蛋白水解性降解的抗性、优化溶解特性或使其更适于用作治疗剂的多肽。例如，可使肽主链环化以增强稳定性(参见，Friedler等人，(2000)J.Biol.Chem.275：23783-23789)。可使用的类似物包括除了自然发生的L-氨基酸以外的残基，例如，D-氨基酸或非自然发生的合成氨基酸。所述蛋白可聚乙二醇化以增强稳定性。可将所述多肽融合至白蛋白中。 
使用此项技术中已知的常规方法(如重组方法)，通过活体外合成可制备所述多肽；或者自经诱导或天然生成所述蛋白的细胞中可分离所述多肽。应根据便利性、经济、所需纯度和其类似方面来判定制备的特定顺序和方式。必要时，在合成或表达期间可将各种基团引入多肽中，这些基团允许连接至其它分子或表面。因而，半胱氨酸可用于制造硫醚、用于连接至金属离子错合物的组氨酸、用于形成酰胺或酯的羧基、用于形成酰胺的氨基和其类似物。 
II型干扰素受体激动剂
II型干扰素受体激动剂包括任何自然发生的或非自然发生的人类II型干扰素受体的配体，其与所述受体结合并经由所述受体引起信号转导。II型干扰素受体激动剂包括：干扰素，包括自然发生的干扰素、经修饰的干扰素、合成干扰素、聚乙二醇化干扰素、包含干扰素和异种蛋白的融合蛋白、改组干扰素；干扰素受体的特异性抗体；非肽化学激动剂；和其类似物。 
II型干扰素受体激动剂的特定实例为IFN-γ及其变异体。虽然本发明使用IFN-γ多肽示例，但显而易见任何II型干扰素受体激动剂均可用于所述方法中。 
干扰素-γ 
可自例如Genbank、期刊出版物等等的公众数据库访问编码IFN-γ多肽的核酸序列。虽然各种哺乳动物IFN-γ多肽均令人感兴趣，但就治疗人类疾病来说，通常应使用人类蛋白。在Genbank登录号X13274、V00543和NM_000619中可发现人类IFN-γ编码序列。在Genbank登录号J00219、M37265和V00536中可发现相应的基因组序列。参见， 例如Gray等人，(1982)Nature 295：501(Genbank XI3274)；和Rinderknecht等人，(1984).75.C.259：6790。 
IFN-γ1b( 人类干扰素)为140个氨基酸的单链多肽。其在大肠杆菌中通过重组方法产生，且未糖基化。Rinderknecht等人，(1984)J.Biol.Chem.259：6790-6797。如美国专利第6,497,871号中所讨论的重组IFN-γ也适用于本文。 
将用于本发明方法中的IFN-γ可为天然IFN-γ、重组IFN-γ和其衍生物中的任一种，只要其具有IFN-γ活性，特别是人类IFN-γ活性。如此项技术中已知，人类IFN-γ展示干扰素的抗病毒和抗增殖特性以及众多其它免疫调节活性。虽然IFN-γ是基于上文所提供的序列，但所述蛋白的产生和蛋白水解过程可导致其过程变异体。Gray等人，同上所提供的未经加工序列由166个氨基酸(aa)组成。虽然起初认为大肠杆菌中产生的重组IFN-γ为146个氨基酸(由氨基酸20开始)，但随后发现天然人类IFN-γ在残基23之后裂解以产生143aa蛋白或144aa蛋白(如果存在如细菌表达所需要的末端甲硫氨酸)。在纯化过程中，在残基162(指Gray等人所述序列)之后又可在C-末端裂解所述成熟蛋白，生成139个氨基酸的蛋白或140个氨基酸的蛋白(如果存在如细菌表达所需要的起始甲硫氨酸)。N-末端甲硫氨酸为mRNA转译“起始”信号AUG所编码的“人工制品”，其在大肠杆菌表达的特定状况中不能通过加工除去。在其它微生物系统或真核表达系统中，可移除甲硫氨酸。 
为用于所述方法，任何天然IFN-γ肽、其修饰体和变异体或一种或一种以上肽的组合均可使用。所关注IFN-γ肽包括片段，且相对于全序列可以各种方式在羧基末端截短。只要氨基酸24至大约149(自未经加工多肽的残基开始编号)存在，所述片段继续展示人类γ干扰素的特征特性。可由外来序列取代氨基酸155之后的氨基酸序列，而不会造成活性损失。例如，参见美国专利第5,690,925号。天然IFN-γ半族包括以各种方式自氨基酸残基24-150、24-151、24-152、24-153、24-155和24-157延伸的分子。这些变异体和此项技术中已知且具有IFN-γ活性的其它变异体中的任一种均可用于本方法。 
以此项技术中已知的各种方式可改变IFN-γ多肽的序列，以在序列中生成靶向改变。通常，变异多肽将与本文所提供的序列大体上类似，即其区别仅在于至少一个氨基酸，且其区别可在于至少两个但不多于大约十个氨基酸。序列改变可为取代、插入或删除。系统地引入丙氨酸或其它残基的扫描突变可用于判定关键氨基酸。所关注的特定氨基酸取代包括保守和不保守改变。保守氨基酸取代通常包括下列各组中的取代：(甘氨酸，丙氨酸)、(缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸)、(天冬氨酸，谷氨酸)、(天冬酰胺，谷氨酸)、(丝氨酸，苏氨酸)、(赖氨酸，精氨酸)或(苯丙氨酸，酪氨酸)。 
可改变或可不改变一级氨基酸序列的所关注修饰包括：多肽的化学衍生，例如，乙酰化作用或羧化作用；引入或移除糖基化位点的氨基酸序列的改变；使蛋白可易于聚乙二醇化的氨基酸序列的改变；和其类似修饰。在一实施例中，本发明预想使用具有一个或一个以上非自然发生的糖基化和/或聚乙二醇化位点的IFN-γ变异体，所述位点已经加工以提供具有经降低的血清清除力的糖基-和/或经PEG衍生的多肽，诸如在国际专利公开案第WO 01/36001号中所述的IFN-γ变异体。也包括糖基化修饰，例如，通过在合成和加工或进一步加工步骤中修饰多肽的糖基化模式所产生的糖基化修饰；例如，通过使多肽暴露于诸如哺乳动物糖基化酶或去糖基化酶的影响糖基化的酶所产生的糖基化修饰。也包括具有磷酸化氨基酸残基(例如磷酸化酪氨酸、磷酸化丝氨酸或磷酸化苏氨酸)的序列。 
本发明包括已使用一般化学技术进行修饰的多肽以改良其对蛋白水解性降解的抗性、优化溶解特性或使其更适于用作治疗剂。例如，可使肽主链环化以增强稳定性(参见，Friedler等人，(2000)J.Biol.Chem.275：23783-23789)。可使用的类似物包括除了自然发生的L-氨基酸以外的残基，例如，D-氨基酸或非自然发生的合成氨基酸。所述蛋白可经聚乙二醇化以增强稳定性。 
使用此项技术中已知的常规方法(如重组方法)，通过活体外合成可制备所述多肽；或者自经诱导或天然生成所述蛋白的细胞中可分离所述多肽。应根据便利性、经济、所需纯度和其类似方面来判定制备的特定顺序和方式。必要时，在合成或表达期间可将各种基团引入多肽中，这些基团允许连接至其它分子或表面。因而，半胱氨酸可用于制造硫醚、用于连接至金属离子错合物的组氨酸、用于形成酰胺或酯的羧基、用于形成酰胺的氨基和其类似物。 
根据重组合成的常规方法也可分离且纯化所述多肽。可制备表达宿主的溶胞产物，且可使用HPLC、排阻层析、凝胶电泳、亲和层析或其它纯化技术来纯化溶胞产物。在极大程度上，相对于与产物制备和其纯化的方法有关的污染物来说，所用组合物将包含以重量计至少20％的所要产物，更通常地以重量计至少约75％，最优选地以重量计至少约95％且就治疗目的来说，通常以重量计至少约99.5％。通常，所述百分比应基于总蛋白。 
匹非尼度及其类似物
揭示匹非尼度(5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮)和特定匹非尼度类似物以用于治疗纤维化病症。“纤维化病症”是可顺应通过投与具抗纤维化活性的化合物来进行治疗的病症。 
匹非尼度 
关于取代基R1、R2、X的描述 
R1：碳环(饱和与不饱和)、杂环(饱和或不饱和)、烷基(饱和与不饱和)。实例包括：苯基、苄基、嘧啶基、萘基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、环己基、六氢吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、环己烯基、丁二烯基和其类似基团。 
R1可进一步包括：在具有诸如卤素、硝基、氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、硫基、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基及其组合的取代基的碳环或杂环半族上的取代，例如，4-硝基苯基、3-氯苯基、2，5-二硝基苯基、4-甲氧基苯基、5-甲基-吡咯基、2，5-二氯环己基、胍基-环己烯基和其类似基团。 
R2：烷基、碳环、芳基、杂环。实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、4-硝基苯基、噻吩基和其类似基团。 
X：可为碳环或杂环上的任何数目(1至3)的取代基。所述取代基可相同或不同。取代基可包括：氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、卤基、硝基、羧基、羟基、氰基、氨基、硫基、烷基氨基、卤基芳基和其类似基团。 
所述取代基任选可进一步经选自由烷基、芳基、硝基、烷氧基、羟基和卤基组成的 群组的1-3个取代基取代。实例包括：甲基、2，3-二甲基、苯基、对甲苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，5-二氯苯基、呋喃基、噻吩基和其类似基团。 
特定实例包括表1中所列出的化合物： 
表1 
IA                                                    IIB 
  5-甲基-1-(2′-吡啶基)-2-(1H)嘧啶，   6-甲基-1-苯基-3-(1H)吡啶酮，
  6-甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮，   5-甲基-1-对甲苯基-3-(1H)吡啶酮，
  5-甲基-3-苯基-1-(2′-噻吩基)-2-(1H)吡啶酮，   5-甲基-1-(2′-萘基)-3-(1H)吡啶酮，
  5-甲基-1-(2′-萘基)-2-(1H)吡啶酮，   5-甲基-1-苯基-3-(1H)吡啶酮，
  5-甲基-1-对甲苯基-2-(1H)吡啶酮，   5-甲基-1-(5′-喹啉基)-3-(1H)吡啶酮，
  5-甲基-1-(1′-萘基)-2-(1H)吡啶酮，   5-乙基-1-苯基-3-(1H)吡啶酮，
  5-乙基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮，   5-甲基-1-(4′-甲氧基苯基)-3-(1H)吡啶酮，
  5-甲基-1-(5′-喹啉基)-2-(1H)吡啶酮，   4-甲基-1-苯基-3-(1H)吡啶酮，
  5-甲基-1-(4′-喹啉基)-2-(1H)吡啶酮，   5-甲基-1-(3′-吡啶基)-3-(1H)吡啶酮，
  5-甲基-1-(4′-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮，   5-甲基-1-(2′-噻吩基)-3-(1H)吡啶酮，
  3-甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮，   5-甲基-1-(2′-吡啶基)-3-(1H)吡啶酮，
  5-甲基-1-(4′-甲氧基苯基)-2-(1H)吡啶酮，   5-甲基-1-(2′-喹啉基)-3-(1H)吡啶酮，
  1-苯基-2-(1H)吡啶酮，   1-苯基-3-(1H)嘧啶，
  1，3-二苯基-2-(1H)吡啶酮，   1-(2′-呋喃基)-5-甲基-3-(1H)吡啶酮，
  1，3-二苯基-5-甲基-2-(1H)吡啶酮，   1-(4′-氯苯基)-5-甲基-3-(1H)吡啶。
  5-甲基-1-(3′-三氟甲基苯基)-2-(1H)-吡啶酮，  
  3-乙基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮，  
  5-甲基-1-(3′-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮，  
  5-甲基-1-(3-硝基苯基)-2-(1H)吡啶酮，  
  3-(4′-氯苯基)-5-甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮，  
  5-甲基-1-(2′-噻吩基)-2-(1H)吡啶酮，  
  5-甲基-1-(2′-噻唑基)-2-(1H)吡啶酮，  
  3，6-二甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮，  
  1-(4′-氯苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮，  
  1-(2′-咪唑基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮，  
  1-(4′-硝基苯基)-2-(1H)吡啶酮，  
  1-(2′-呋喃基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮，  
  1-苯基-3-(4′-氯苯基)-2-(1H)吡啶。  
美国专利第3,974,281、3,839,346、4,042,699、4,052,509、5,310,562、5,518,729、5,716,632和6,090,822号描述了合成与调配适用于本发明方法的医药组合物中的匹非尼度和特定匹非尼度类似物的方法。 
胸腺素-α
胸腺素-α(ZadaxinTM；可购自SciClone Pharmaceuticals，Inc.，San Mateo，CA)为胸腺素-α1的合成形式，胸腺素-α1是自然地出现在循环中且由胸腺生成的激素。胸腺素-α增加了T细胞和NK细胞的活性。为皮下注射所调配的ZadaxinTM是与人类胸腺素-α1等同的经化学合成的胸腺素-α1的经纯化灭菌冻干制剂。胸腺素-α1为具有下列序列的乙酰化多肽：Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-lle-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH且具有3,108道尔顿(dalton)的分子量。经冻干的制剂含有1.6mg合成胸腺素-α、50mg甘露醇及磷酸钠缓冲剂以将pH值调节至6.8。 
病毒唑
病毒唑(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺)为可购自ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，Calif的核苷类似物，且在Merck Index，第8199号化合物，第11版中有所描述。在美国专利第4,211,771号中描述了病毒唑的制造与调配。本发明也预想病毒唑衍生物的使用(例如，参见美国专利第6,277,830号)。可以胶囊或片剂的形式经口投与病毒唑。当然，也预想可使用病毒唑的其它类型的投药，诸如通过鼻喷雾、经皮、栓剂、持续释放剂型投药等等。只要传送适当剂量而不破坏活性成分，任何形式的投药均可使用。 
通常，所投与的病毒唑的量的范围为每天约400mg至约1200mg、约600mg至约1000mg或约700mg至约900mg。在一些实施例中，在NS3抑制剂疗法的整个过程中均投与病毒唑。 
左旋韦林(Levovirin)
左旋韦林是病毒唑的L-对映异构体，展示了增强Th1免疫应答至优于Th2免疫应答的特性。左旋韦林由ICN Pharmaceuticals制造。 
左旋韦林具有下列结构： 
伟拉咪定(viramidine)
伟拉咪定是病毒唑的3-甲脒衍生物，且充当病毒唑的前药。腺苷脱氨酶可将伟拉咪定有效地转化为病毒唑。 
伟拉咪定具有下列结构： 
核苷类似物
适用于所述组合疗法的核苷类似物包括(但不限于)：病毒唑；左旋韦林；伟拉咪定；艾沙托立宾(isatoribine)；如美国专利第5,559,101号所揭示且美国专利第5,559,101号的式I所包括的L-呋喃核糖基核苷(例如，1-β-L-呋喃核糖基尿嘧啶、1-β-L-呋喃核糖基-5-氟尿嘧啶、1-β-L-呋喃核糖基胞嘧啶、9-β-L-呋喃核糖基腺嘌呤、9-β-L-呋喃核糖基次黄嘌呤、9-β-L-呋喃核糖基鸟嘌呤、9-β-L-呋喃核糖基-6-硫鸟嘌呤、2-氨基-α-L-核糖呋喃[1′，2′：4，5]噁唑啉、O2，O2-酐-1-α-L-呋喃核糖基尿嘧啶、1-α-L-呋喃核糖基尿嘧啶、1-(2，3，5-三-O-苄酰基-α-呋喃核糖基)-4-硫尿嘧啶、1-α-L-呋喃核糖基胞嘧啶、1-α-L-呋喃核糖基-4-硫尿嘧啶、1-α-L-呋喃核糖基-5-氟尿嘧啶、2-氨基-β-L-阿糖呋喃[1′，2′：4，5]噁唑啉、O2，O2-酐-β-L-阿糖呋喃尿嘧啶、2′-脱氧-β-L-尿嘧啶核苷、3′5′-二-O-苄酰基-2′脱氧-4-硫基-β-L-尿嘧啶核苷、2′-脱氧-β-L-胞嘧啶核苷、2′-脱氧-β-L-4-硫尿嘧啶核苷、2′-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷、2′-脱氧-β-L-5-氟尿嘧啶核苷、2′，3′-二脱氧-β-L-尿嘧啶核苷、2′-脱氧-β-L-5-氟尿嘧啶核苷和2′-脱氧-β-L-次黄嘌呤核苷)；如美国专利第6,423,695号所揭示且美国专利第6,423,695号的式I所包括的化合物；如美国专利申请案第2002/0058635号中所揭示且美国专利申请案第2002/0058635号的式I所包括的化合物；如WO01/90121 A2(Idenix)所揭示的核苷类似物；如WO 02/069903A2(Biocryst PharmaceuticalsInc.)所揭示的核苷类似物；如WO 02/057287A2(Merck/Isis)或WO 02/057425A2(Merck/Isis)所揭示的核苷类似物；和其类似物。 
TNF拮抗剂
在一些实施例中，所述方法包含投与有效量的NS3抑制剂和有效量的肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)拮抗剂。适用于本文的TNF-α拮抗剂包括：降低TNF-α合成水平的药剂；阻断或抑制TNF-α与TNF-α受体(TNFR)结合的药剂；和阻断或抑制由TNFR介导的信号转导的药剂。除非另有清楚规定，否则应了解本文每次提及“TNF-α拮抗剂”或“TNF拮抗剂”均应意谓TNF-α拮抗剂，而非匹非尼度或匹非尼度类似物。 
如本文所用，术语“TNF受体多肽”和“TNFR多肽”是指衍生自TNFR(来自任何物种)的多肽，其能够与TNF结合。描述了两种不同的细胞表面TNFR：II型TNFR(或p75 TNFR或TNFRII)和I型TNFR(或p55 TNFR或TNFRI)。成熟全长人类p75TNFR为分子量大约为75-80千道尔顿(kD)的糖蛋白。成熟全长人类p55 TNFR为分子量大约为55-60kD的糖蛋白。示例性的TNFR多肽衍生自I型TNFR和/或II型TNFR。可溶TNFR包括：p75TNFR多肽；p75TNFR与异种融合伴侣(例如，免疫球蛋白的Fc区)形成的融合蛋白。 
TNFR多肽可为完整的TNFR或TNFR的合适片段。美国专利第5,605,690号提供了TNFR多肽的实例，包括适用于本发明的可溶TNFR多肽。在多个实施例中，TNFR多肽包含TNFR的胞外结构域。在一些实施例中，TNFR多肽为包含连接至免疫球蛋白分子恒定结构域的TNFR的胞外结构域的融合多肽。在其它实施例中，TNFR多肽为包含连接至IgG1分子恒定结构域的p75TNFR的胞外结构域的融合多肽。在一些实施例中，当预想投药至人类中时，用于融合蛋白的Ig为人类的，例如，人类IgG1。 
TNFR多肽的单价形式和多价形式均可用于本发明。TNFR多肽的多价形式具有一个以上的TNF结合位点。在一些实施例中，TNFR为TNFR的双价形式，或TNFR的二聚合形式。例如，如美国专利第5,605,690号和Mohler等人，1993，J.Immunol.，151：1548-1561所描述，以TNFR胞外结构域取代免疫球蛋白重链或轻链中的其中一者或两者的可变结构域的嵌合抗体多肽将提供本发明的TNFR多肽。通常，当细胞生成所述嵌合TNFR：抗体多肽时，所述嵌合TNFR：抗体多肽通过免疫球蛋白结构域之间的二硫键形成双价分子。所述嵌合TNFR：抗体多肽称作TNFR：Fc。 
在一个实施例中，所述方法涉及投与有效量的可溶TNFR  是由连接至人类IgG1 Fc部分的人类75千道尔顿(p75)TNFR的胞外配体结合部分组成的二聚合融合蛋白。 的Fc组份含有CH2结构域、CH3结构域和铰链区，但不含IgG1的CH1结构域。在中国仓鼠卵巢(CHO)哺乳动物细胞表达系统中生成  由934个氨基酸组成，其表观分子量大约为150千道尔顿。Smith等人，(1990)Science 248：1019-1023；Mohler等人，(1993)J.Immunol.151：1548-1561；美国专利第5,395,760号；和美国专利第5,605,690号。 
也适于使用与TNF-α结合的单克隆抗体。单克隆抗体包括：“人源化”小鼠单克隆抗体；嵌合抗体；包含至少约80％、至少约90％、至少约95％或100％的人类氨基酸序列的单克隆抗体；和其类似抗体。例如，参见WO 90/10077、WO 90/04036和WO92/02190。合适的单克隆抗体包括：诸如Fv、F(ab′)2和Fab的抗体片段；合成抗体；人工抗体；噬菌体展示抗体；和其类似抗体。 
合适单克隆抗体的实例包括：英利昔单抗( Centocor)和阿达木单抗(HUMIRATM，Abbott)。 为嵌合单克隆抗TNF-α抗体，其包括大约25％小鼠氨基酸序列和大约75％人类氨基酸序列。 包含融合至人类IgG1恒定区的小鼠单克隆抗TNF-α抗体的可变区。Elliott等人，(1993)Arthritis Rheum.36：1681-1690；Elliott等人，(1994)Lancet 344：1105-1110；Baert等人，(1999)Gastroenterology 116：22-28。HUMIRATM为使用噬菌体展示技术识别的人类全长IgG1单克隆抗体。Piascik(2003)J.Am.Pharm.Assoc.43：327-328。 
应激活化蛋白激酶(SAPK)抑制剂也包括在术语“TNF拮抗剂”中，且因此适用于所述方法。此项技术中已知SAPK抑制剂，且其包括(但不限于)：在美国专利第6,548,520号中所揭示的2-烷基咪唑；在美国专利第6,489,325号中所揭示的1，4，5-经取代的咪唑化合物；在美国专利第6,569,871号中所揭示的1，4，5-经取代的咪唑化合物；在已公开的美国专利申请案第2003/0073832号中所揭示的杂芳基氨基苯基酮化合物；在美国专利第6,288,089号中所揭示的吡啶基咪唑化合物；和在美国专利第6,432,962号中所揭示的杂芳基氨基二苯甲酮。在美国专利申请公开案第2003/0149041号和美国专利第6,214,854号中所揭示的化合物也受到人们关注。应激活化蛋白激酶是因响应应激刺激而活化的丝裂原活化蛋白激酶家族的成员。SAPK包括(但不限于)p38(Lee等人，(1994)Nature 372：739)和c-jun N-末端激酶(JNK)。 
在此项技术中已知评定TNF拮抗剂活性的方法，且在本文中对其作出示例。例如，可以基于细胞的竞争结合检定来评定TNF拮抗剂活性。在所述检定中，使经放射性标记的TNF与无菌稀释的TNF拮抗剂和表达与细胞膜结合的TNFR的细胞混合。离心部分悬浮液以分离游离TNF和经结合的TNF，且判定游离份和结合份的放射能的量。在TNF拮抗剂的存在下，通过抑制TNF与细胞的结合来评定TNF拮抗剂活性。 
作为另一实例，在使用易受TNF细胞毒素活性影响的细胞作为靶细胞的生物检定中可活体外分析TNF拮抗剂中和TNF活性的能力。在所述检定中，以各种量的TNF拮抗剂来处理以TNF培养的靶细胞，且随后检查细胞溶解作用。在TNF拮抗剂的存在下，通过减少TNF诱导的靶细胞溶解作用来评定TNF拮抗剂活性。 
NS5B抑制剂
在一些实施例中，本发明提供一种包含将有效量的所述NS3抑制剂和有效量的HCV非结构蛋白-5(NS5；RNA依赖性RNA聚合酶)抑制剂投与至需要其的HCV患者中的方法。合适的NS5B抑制剂包括(但不限于)：在美国专利第6,479,508号(Boehringer-Ingelheim)中所揭示的化合物；在2002年7月18日由Boehringer-Ingelheim颁布的国际专利申请案第PCT/CA02/01127、PCT/CA02/01128和PCT/CA02/01129号中的任一者所揭示的化合物；在美国专利第6,440,985号(ViroPharma)中所揭示的化合物；在WO 01/47883(日本Tobacco)中所揭示的化合物，例如JTK-003；在Zhong等人，(2003)Antimicrob.Agents Chemother.47：2674-2681中所揭示的二核苷酸类似物；在Dhanak等人，(2002)J.Biol Chem.277(41)：38322-7中所揭示的苯并噻二嗪化合物；在WO 02/100846Al(Shire)或WO 02/100851A2(Shire)中所揭示的NS5B抑制剂；在WO 01/85172A1(Glaxo SmithKline)或WO 02/098424A1(Glaxo SmithKline)中所揭示的NS5B抑制剂；在WO 00/06529或WO 02/06246A1(均来自Merck)中所揭示的NS5B抑制剂；在WO 03/000254(日本Tobacco)中所揭示的NS5B抑制剂；在EP 1256,628A2(Agouron)、JTK-002(日本Tobacco)、JTK-109(日本Tobacco)中所揭示的NS5B抑制剂；和其类似物。 
在多个实施例中，特别关注作为特异性NS5抑制剂的NS5抑制剂，例如，抑制NS5RNA依赖性RNA聚合酶且对其它RNA依赖性RNA聚合酶和DNA依赖性RNA聚合酶丧失显著抑制效应的NS5抑制剂。 
其它抗病毒剂
可与所述NS3抑制剂化合物组合投药的其它抗病毒治疗剂包括(但不限于)：次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂、补充病毒核苷酸序列的核糖酶、反义RNA抑制剂和其类似物。 
IMPDH抑制剂
适用于所述组合疗法的IMPDH抑制剂包括(但不限于)：VX-497((S)-N-3-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-脲基]-苄基-氨基甲酸四氢呋喃-3-基-酯)，VertexPharmaceuticals，例如，参见Markland等人，(2000)Antimicrob.Agents Chemother.44：859-866)；病毒唑；左旋韦林(Ribapharm，例如，参见Watson(2002)Curr Opin InvestigDrugs 3(5)：680-3)；伟拉咪定(Ribapharm)；和其类似物。 
核糖酶和反义抗病毒剂
适用于所述组合疗法的核糖酶和反义抗病毒剂包括(但不限于)：ISIS 14803(ISIS Pharmaceuticals/Elan Corporation，例如，参见Witherell(2001)Curr Opin Investig Drugs.2(11)：1523-9)、HeptazymeTM和其类似物。 
在一些实施例中，在NS3抑制剂化合物治疗的整个过程中投与其它抗病毒剂。在其它实施例中，在与NS3抑制剂化合物治疗重叠的一段时间内投与其它抗病毒剂，例如，可在NS3抑制剂化合物治疗开始前开始其它抗病毒剂治疗，且可在NS3抑制剂化合物治疗结束前结束其它抗病毒剂治疗；可在NS3抑制剂化合物治疗开始后开始其它抗病毒剂治疗，且可在NS3抑制剂化合物治疗结束后结束其它抗病毒剂治疗；可在NS3抑制剂化合物治疗开始后开始其它抗病毒剂治疗，且可在NS3抑制剂化合物治疗结束前结束其它抗病毒剂治疗；或可在NS3抑制剂化合物治疗开始前开始其它抗病毒剂治疗，且可在NS3抑制剂化合物治疗结束后结束其它抗病毒剂治疗。 
投药的剂量、配方和路径 
在所述方法中，使用任何能够导致所要治疗效应的常规方法可投与活性剂(例如，式I的化合物和可选的一种或一种以上其它抗病毒剂)。因而，可将所述药剂并入用于治疗性投药的各种配方中。更明确地说，通过与适当医药学上可接受的载剂或稀释剂组合可将本发明的药剂调配成医药组合物，且可调配成诸如片剂、胶囊、粉剂、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂的固体形式、半固体形式、液体形式或气体形式的制剂。 
配方
使用熟知的试剂和方法可调配上文所讨论的活性剂。提供由医药学上可接受的赋形剂调配的组合物。在此项技术中已知多种医药学上可接受的赋形剂，且本文将不详细讨论所述赋形剂。在各种公开案中详尽地描述了医药学上可接受的赋形剂，所述公开案包括(例如)：A.Gennaro(2000)″Remington：The Science and Practice of Pharmacy，″第20版，Lippincott，Williams，&Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(1999)H.C.Ansel等人编，第7版，Lippincort，Williams，&Wilkins；和Handbookof Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe等人编，第3版，Amer.PharmaceuticalAssoc.。 
公众可易于购得诸如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂的医药学上可接受的赋形剂。此外，公众可易于购得诸如pH值调节和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂和其类似物的医药学上可接受的辅助物质。 
在一些实施例中，在含水缓冲剂中调配药剂。合适含水缓冲剂包括(但不限于)强度在5mM至100mM之间变化的乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂。在一 些实施例中，含水缓冲剂包括提供用于等渗溶液的试剂。所述试剂包括(但不限于)：氯化钠；与糖，例如甘露醇、右旋糖、蔗糖和其类似物。在一些实施例中，含水缓冲剂进一步包括诸如聚山梨醇酯20或80的非离子表面活性剂。任选，所述配方可进一步包括防腐剂。合适防腐剂包括(但不限于)：苄醇、苯酚、氯丁醇、氯苄烷铵和其类似物。在多种情形中，在约4℃下储存配方。也可冻干配方，在此状况下其通常包括诸如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇和其类似物的抗冻剂。甚至在周围温度下，经冻干的配方也可储存有所延长的时间段。 
同样地，可以包括经口、经口腔、经直肠、不经肠、腹膜内、皮内、皮下、肌肉内、经皮、气管内等投药的各种方式来达成所述药剂的投与。在多个实施例中，通过(例如)皮下快速注射、肌肉内快速注射和其类似方式的快速注射来投药。 
可经口、不经肠或经由植入的储液囊来投与本发明的医药组合物。经口投药或通过注射投药是优选的。 
使用(例如)针和注射器、皮下注射口传送系统和其类似装置的标准装置和方法来完成本发明医药组合物的皮下投药。例如，参见美国专利第3,547,119号、美国专利第4,755,173号、美国专利第4,531,937号、美国专利第4,311,137号和美国专利第6,017,328号。皮下注射口和通过所述注射口将本发明的医药组合物投与至患者中的装置的组合在本文中称作“皮下注射口传送系统”。在多个实施例中，通过以针和注射器进行快速传送来达成皮下投药。 
在医药学剂型中，所述药剂可以其医药学上可接受的盐的形式投与，或其也可单独使用或适当地与其它医药学活性化合物结合以及组合使用。下列方法和赋形剂仅仅起到示例的作用，而不具限制意义。 
就口服制剂来说，所述药剂可单独使用，或可与适当的添加剂组合使用以制成片剂、粉剂、颗粒或胶囊，例如，与诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉的常规添加剂、诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶的黏合剂、诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠的崩解剂、诸如滑石或硬脂酸镁的滑润剂组合使用；且必要时，可与稀释剂、缓冲剂、加湿剂、防腐剂和调味剂组合使用。 
通过在诸如植物油或其它类似油、合成脂肪酸甘油酯、高碳脂肪酸酯或丙二醇的非水性溶剂或水性溶剂中溶解、悬浮或乳化所述药剂，可将所述药剂调配成用于注射的制剂；且必要时，可与诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂的常规添加剂一起调配。 
此外，通过与诸如乳化基质或水溶性基质的各种基质混合可将所述药剂制成栓剂。 经由栓剂可经直肠投与本发明化合物。栓剂可包括诸如可可油、碳蜡和聚乙二醇的媒剂，其在体温下融化而在室温下固化。 
可提供用于经口或经直肠投药的单位剂型，诸如糖浆、酏剂和悬浮液，其中(例如)一茶匙的量、一大汤匙的量、片剂或栓剂的各剂量单位含有预定量的含有一种或一种以上抑制剂的组合物。类似地，用于注射或静脉内投药的单位剂型可在无菌水、生理盐水或医药学上可接受的另一载剂的溶液组合物中包含所述抑制剂。 
如本文所用，术语“单位剂型”是指适用于人类和动物受检者的单一剂量的物理上不连续单位，各单位含有与医药学上可接受的稀释剂、载剂或媒剂结合的预定量的本发明化合物，所述预定量经计算足以生成所要效应。本发明的新颖单位剂型的规格取决于所用的特定化合物和所要达成的效应以及在宿主中与各化合物相关的药效。 
公众可易于购得诸如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂的医药学上可接受的赋形剂。此外，公众可易于购得诸如pH值调节和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂和其类似物的医药学上可接受的辅助物质。 
其它抗病毒剂
如上文所讨论，在一些实施例中，通过投与作为式I的化合物的NS3抑制剂和可选的一种或一种以上抗病毒剂来进行所述方法。 
在一些实施例中，所述方法进一步包括投与一种或一种以上干扰素受体激动剂。干扰素受体激动剂如上所述。 
在其它实施例中，所述方法进一步包括投与匹非尼度或匹非尼度类似物。匹非尼度和匹非尼度类似物如上所述。 
适用于组合疗法的其它抗病毒剂包括(但不限于)：核苷酸和核苷类似物。非限制性实例包括：叠氮胸腺嘧啶核苷(AZT)(齐多夫定(zidovudine))与其类似物和衍生物；2′，3′-二脱氧次黄嘌呤核苷(DDI)(去羟肌苷(didanosine))与其类似物和衍生物；2′，3′-二脱氧胞嘧啶核苷(DDC)(二脱氧胞嘧啶核苷)与其类似物和衍生物；2′3，′-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸腺嘧啶核苷(D4T)(司他夫定(stavudine))与其类似物和衍生物；双汰芝(combivir)；阿巴卡韦(abacavir)；阿的法韦(adefovir dipoxil)；西多福韦(cidofovir)；病毒唑；病毒唑类似物；和其类似物。 
在一些实施例中，所述方法进一步包括投与病毒唑。病毒唑(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺)可购自ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，Calif，且在MerckIndex，第8199号化合物，第11版中有所描述。在美国专利第4,211,771号中描述了病毒唑的制造与调配。本发明也预想病毒唑衍生物的使用(例如，参见美国专利第6,277,830 号)。可以胶囊或片剂的形式经口投与病毒唑，或可以与干扰素受体激动剂相同或不同的投药形式以及与干扰素受体激动剂相同或不同的路径投与病毒唑。当然，也预想两种药品的其它投药类型，诸如鼻喷雾投药、经皮投药、静脉内投药、栓剂投药、持续释放剂型投药等等。只要可以传送适当的剂量而不破坏活性成分，任何投药形式均可使用。 
在一些实施例中，在NS3抑制剂化合物治疗的整个过程中投与其它抗病毒剂。在其它实施例中，在与NS3抑制剂化合物治疗重叠的一段时间内投与其它抗病毒剂，例如，可在NS3抑制剂化合物治疗开始前开始其它抗病毒剂治疗，且可在NS3抑制剂化合物治疗结束前结束其它抗病毒剂治疗；可在NS3抑制剂化合物治疗开始后开始其它抗病毒剂治疗，且可在NS3抑制剂化合物治疗结束后结束其它抗病毒剂治疗；可在NS3抑制剂化合物治疗开始后开始其它抗病毒剂治疗，且可在NS3抑制剂化合物治疗结束前结束其它抗病毒剂治疗；或可在NS3抑制剂化合物治疗开始前开始其它抗病毒剂治疗，且可在NS3抑制剂化合物治疗结束后结束其它抗病毒剂治疗。 
治疗方法 
单疗法
本发明的NS3抑制剂化合物可用于HCV疾病的急性或慢性疗法。在多个实施例中，经约1天至约7天，或约1周至约2周，或约2周至约3周，或约3周至约4周，或约1个月至约2个月，或约3个月至约4个月，或约4个月至约6个月，或约6个月至约8个月，或约8个月至约12个月，或至少一年的时间段可投与NS3抑制剂化合物，且可经更长的时间段投药。可每天5次、每天4次、每天3次、每天2次、每天1次、隔天1次、每2周1次、每3周1次、每周1次、隔周1次、每月三次或每月一次投与NS3抑制剂化合物。在其它实施例中，以连续输注的方式投与NS3抑制剂化合物。 
在多个实施例中，经口投与本发明的NS3抑制剂化合物。 
与用于在患者中治疗HCV疾病的上述方法相关，可以每天约0.01毫克至约100毫克/公斤患者体重的剂量，每天分1至5次给药来投与本发明的NS3抑制剂化合物。在一些实施例中，以每天约0.5毫克至约75毫克/公斤患者体重的剂量，每天分1至5次给药来投与NS3抑制剂化合物。 
取决于待治疗的宿主和投药的特定模式，可改变可与生成剂型的载剂材料组合的活性成分的量。典型医药制剂可含有约5％至约95％的活性成分(w/w)。在其它实施例中，医药制剂可含有约20％至约80％的活性成分。 
所属领域技术人员易于理解剂量水平可根据特定NS3抑制剂化合物的功能、症状的严重性和受检者对副作用的易感性变化。所属领域技术人员通过各种方法可易于判定给 定NS3抑制剂化合物的优选剂量。优选方法是测量给定干扰素受体激动剂的生理效能。 
在多个实施例中，投与多个剂量的NS3抑制剂化合物。例如，每月一次、每月两次、每月三次、隔周1次(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、隔天1次(qod)、每天一次(qd)、每天两次(qid)或每天三次(tid)，在介于约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约一年、约一年至约两年或约两年至约四年或更长时间内的时间段内投与NS3抑制剂化合物。 
与病毒唑的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供包含投与如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的病毒唑的组合疗法。可以每天约400mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的剂量投与病毒唑。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以包括在NS3抑制剂化合物治疗的所要过程的持续时间内将治疗有效量的病毒唑共投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以包括在NS3抑制剂化合物治疗的所要过程的持续时间内经口将约800mg至约1200mg病毒唑共投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以包括在NS3抑制剂化合物治疗的所要过程的持续时间内经口将下列药物共投与至患者中(a)如果患者的体重少于75kg，每天1000mg病毒唑；或(b)如果患者的体重大于或等于75kg，每天1200mg病毒唑，其中病毒唑的每天剂量可任选分2次给药。 
与左旋韦林的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供包含投与上述NS3抑制剂化合物和有效量的左旋韦林的组合疗法。通常，以范围在每天约30mg至约60mg、约60mg至约125mg、约125mg至约200mg、约200mg至约300mg、约300mg至约400mg、约400mg至约1200mg、约600mg至约1000mg或约700至约900mg之间或约每天10mg/kg体重的量投与左旋韦林。在一些实施例中，在NS3抑制剂化合物治疗的所要过程内以每天约400、约800、约1000或约1200mg的剂量经口投与左旋韦林。 
与伟拉咪定的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供包含投与上述NS3抑制剂化合物和有效量的伟拉咪定的组合疗法。通常，以范围在每天约30mg至约60mg、约60mg至约125mg、约125mg至约200mg、约200mg至约300mg、约300mg至约400mg、约400mg至约1200mg、约600mg至约1000mg或约700至约900mg之间或约每天10mg/kg体重的量投 与伟拉咪定。在一些实施例中，在NS3抑制剂化合物治疗的所要过程内以每天约800或约1600mg的剂量经口投与伟拉咪定。 
与胸腺素-α的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供包含投与上述NS3抑制剂化合物和有效量的胸腺素-α的组合疗法。通常，通过皮下注射来投与胸腺素-α(ZadaxinTM)。在NS3抑制剂化合物治疗的所要过程内，每天3次、每天2次、每天1次、隔天1次、每2周1次、每3周1次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次、大体上连续地或连续地投与胸腺素-α。在多个实施例中，在NS3抑制剂化合物治疗的所要过程内每周两次投与胸腺素-α。 
胸腺素-α的有效剂量范围在约0.5mg至约5mg之间，例如，约0.5mg至约1.0mg、约1.0mg至约1.5mg、约1.5mg至约2.0mg、约2.0mg至约2.5mg、约2.5mg至约3.0mg、约3.0mg至约3.5mg、约3.5mg至约4.0mg、约4.0mg至约4.5mg或约4.5mg至约5.0mg。在特定实施例中，以含有1.0mg或1.6mg的量的剂量投与胸腺素-α。 
在介于约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约一年、约一年至约两年或约两年至约四年或更长时间范围内的时间段内，投与胸腺素-α。在一个实施例中，在NS3抑制剂化合物治疗的所要过程内投与胸腺素-α。 
与干扰素的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供包含投与上述NS3抑制剂化合物和有效量的干扰素受体激动剂的组合疗法。在一些实施例中，在本发明的治疗方法中共投与式I的化合物和I型或III型干扰素受体激动剂。本文中适于使用的I型干扰素受体激动剂可为任何干扰素-α(IFN-α)。在某些实施例中，干扰素-α为聚乙二醇化干扰素-α。在其它某些实施例中，干扰素-α为诸如 干扰素-αcon-1的复合干扰素。在一些其它实施例中，干扰素-α为单聚乙二醇(30kD，直链)化的复合干扰素。 
IFN-α的有效剂量的范围在约3μg至约27μg、约3MU至约10MU、约90μg至约180μg或约18μg至约90μg之间。有效剂量的 复合IFN-α包括每剂约3μg、约6μg、约9μg、约12μg、约15μg、约18μg、约21μg、约24μg、约27μg或约30μg药物。有效剂量的IFN-α2a和IFN-α2b的范围在每剂3百万单位(MU)至10MU之间。有效剂量的 聚乙二醇化IFN-α2a含有每剂约90μg至270μg或约180μg药物的量。有效剂量的 聚乙二醇化IFN-α2b含有每剂每公斤体重约0.5μg至3.0μg药物的量。有效剂量的聚乙二醇化复合干扰素(PEG-CIFN)含有每剂PEG-CIFN约18μg至约90μg或约27μg至约60μg或约45μg的CIFN氨基酸重量。有效剂量的 单聚乙二醇化(30kD，直链)CIFN含有每剂约45μg至约270μg或约60μg至约180μg或约90μg至约120μg药物的量。每天一次、隔天1次、每周一次、每周三次、隔周1次、每月三次、每月一次、大体上连续地或连续地投与IFN-α。 
在多个实施例中，经约1天至约7天，或约1周至约2周，或约2周至约3周，或约3周至约4周，或约1个月至约2个月，或约3个月至约4个月，或约4个月至约6个月，或约6个月至约8个月，或约8个月至约12个月，或至少一年的时间段，可投与I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂，且可经更长的时间段投药。可每天5次、每天4次、每天3次、每天2次、每天1次、隔天1次、每2周1次、每3周1次、每周1次、隔周1次、每月三次或每月一次投与NS3抑制剂化合物。在其它实施例中，以连续输注的方式投与NS3抑制剂化合物。给药方案可包括每天3次、每天2次、每天1次、隔天1次、每2周1次、每3周1次、qw、隔周1次、每月三次或每月一次投药。在一些实施例中，本发明提供任何上述方法，其中通过快速传送每天1次、隔天1次、每2周1次、每3周1次、每周1次、隔周1次、每月三次或每月一次经皮下将所要剂量的IFN-α投与至患者中，或在所要治疗持续时间内每天通过大体上连续或连续的传送经皮下投药至患者中。在其它实施例中，本发明提供任何上述方法，其中在所要治疗持续时间内通过快速传送每周1次、隔周1次、每月三次或每月一次经皮下将所要剂量的聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)投与至患者中。 
在其它实施例中，在本发明的治疗方法中可共投与NS3抑制剂化合物和II型干扰素受体激动剂。本文中适于使用的II型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-γ(IFN-γ)。 
取决于患者的体积，有效剂量的IFN-γ的范围在约0.5μg/m2至约500μg/m2之间，通常在约1.5μg/m2至200μg/m2之间。此活性是基于每50ug蛋白10个国际单位(U)。每天一次、隔天1次、一周三次或大体上连续地或连续地投与IFN-γ。 
在所关注的特定实施例中，以约25μg至约500μg、约50μg至约400μg或约100μg至约300μg的单位剂型将IFN-γ投与至个体中。在所关注的特定实施例中，所述剂量为约200μg IFN-γ。在所关注的多个实施例中，投与IFN-γ1b。 
当所述剂量为每剂200μgIFN-γ时，每公斤体重(假定体重范围在约45kg至约135kg之间)IFN-γ的量的范围是约每公斤体重4.4μg IFN-γ至约每公斤体重1.48μg IFN-γ。 
通常，受检者个体的体表面积的范围在1.33m2至约2.50m2之间。因而，在多个实施例中，IFN-γ剂量范围在约150μg/m2至约20μg/m2之间。例如，IFN-γ剂量范围在约20μg/m2至约30μg/m2、约30μg/m2至约40μg/m2、约40μg/m2至约50μg/m2、约50μg/m2至约60μg/m2、约60μg/m2至约70μg/m2、约70μg/m2至约80μg/m2、约80μg/m2至约 90μg/m2、约90μg/m2至约100μg/m2、约100μg/m2至约110μg/m2、约110μg/m2至约120μg/m2、约120μg/m2至约130μg/m2、约130μg/m2至约140μg/m2或约140μg/m2至约150μg/m2之间。在一些实施例中，剂量组范围为约25g/m2至约100μg/m2。在其它实施例中，剂量组范围为约25μg/m2至约50μg/m2。 
在一些实施例中，在第一给药方案中投与I型或III型干扰素受体激动剂，接着是第二给药方案。I型或III型干扰素受体激动剂的第一给药方案(也称作“诱导方案”)通常涉及投与较高剂量的I型或III型干扰素受体激动剂。例如，就 复合IFN-α(CIFN)来说，第一给药方案包含投与约9μg、约15μg、约18μg或约27μg的CIFN。第一给药方案可包括单个给药事件，或至少两个或两个以上的给药事件。I型或III型干扰素受体激动剂的第一给药方案可为每天一次、隔天1次、每周三次、隔周1次、每月三次、每月一次、大体上连续地或连续地投药。 
可经第一时间段投与第一给药方案的I型或III型干扰素受体激动剂，所述时间段可为至少约4周、至少约8周或至少约12周。 
I型或III型干扰素受体激动剂的第二给药方案(也称作“维持剂量”)通常涉及投与较低量的I型或III型干扰素受体激动剂。例如，就CIFN来说，第二给药方案包含投与约3μg、约9μg、约15μg或约18μg的CIFN。第二给药方案可包括单个给药事件或至少两个或两个以上的给药事件。 
I型或III型干扰素受体激动剂的第二给药方案可为每天一次、隔天1次、每周三次、隔周1次、每月三次、每月一次、大体上连续地或连续地投药。 
在一些实施例中，当投与“诱导”/“维持”给药方案的I型或III型干扰素受体激动剂时，包括II型干扰素受体激动剂(例如，IFN-γ)的“起动”剂量。在这些实施例中，在开始I型或III型干扰素受体激动剂治疗之前，经约1天至14天、约2天至约10天或约3天至约7天的时间段投与IFN-γ。将所述时间段称作“起动”期。 
在这些实施例中的一些实施例中，在I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个时间段中，持续II型干扰素受体激动剂治疗。在其它实施例中，在I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束之前，中止II型干扰素受体激动剂治疗。在这些实施例中，II型干扰素受体激动剂治疗的总时间(包括“起动”期)为约2天至约30天、约4天至约25天、约8天至约20天、约10天至约18天或约12天至约16天。在一些其它实施例中，当开始I型或III型干扰素受体激动剂治疗时，中止II型干扰素受体激动剂治疗。 
在其它实施例中，在单个给药方案中投与I型或III型干扰素受体激动剂。例如，就CIFN来说，CIFN的剂量通常在约3μg至约15μg或约9μg至约15μg范围内。通常， I型或III型干扰素受体激动剂的剂量可为每天一次、隔天1次、每周三次、隔周1次、每月三次、每月一次、大体上连续地或连续地投药。经一时间段投与I型或III型干扰素受体激动剂的剂量，所述时间段可为(例如)至少约24周至至少约48周或更长。 
在一些实施例中，当投与单个给药方案的I型或III型干扰素受体激动剂时，包括II型干扰素受体激动剂(例如，IFN-γ)的“起动”剂量。在这些实施例中，在开始I型或III型干扰素受体激动剂治疗之前，经约1天至14天、约2天至约10天或约3天至约7天的时间段投与IFN-γ。将所述时间段称作“起动”期。在这些实施例中的一些实施例中，在I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个时间段中，持续II型干扰素受体激动剂治疗。在其它实施例中，在I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束之前，中止II型干扰素受体激动剂治疗。在这些实施例中，II型干扰素受体激动剂治疗的总时间(包括“起动”期)为约2天至约30天、约4天至约25天、约8天至约20天、约10天至约18天或约12天至约16天。在一些其它实施例中，当开始I型或III型干扰素受体激动剂治疗时，中止II型干扰素受体激动剂治疗。 
在其它实施例中，在本发明方法中在治疗的所要持续时间内共投与NS3抑制剂化合物、I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂。在一些实施例中，在本发明的方法中在治疗的所要持续时间内共投与NS3抑制剂化合物、干扰素-α和干扰素-γ。 
在一些实施例中，本发明提供使用有效用于在患者中治疗HCV感染的量的I型或III型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂和NS3抑制剂化合物的方法。在一些实施例中，本发明提供使用有效用于在患者中治疗HCV感染的量的IFN-α、IFN-γ和NS3抑制剂化合物的方法。在一个实施例中，本发明提供使用有效量的复合IFN-α、IFN-γ和NS3抑制剂化合物在患者中治疗HCV感染的方法。 
一般来说，适用于本发明方法的复合干扰素(CIFN)和IFN-γ的有效量是通过1μgCIFN：10μg IFN-γ的剂量比来提供的，其中CIFN和IFN-γ均为未经聚乙二醇化和未经糖基化的物质。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的 复合IFN-α和IFN-γ在患者中治疗HCV感染，所述方法包含：在NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间内，与每天1次、隔天1次、每周3次、每2周1次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或每天一次、大体上连续或连续地经皮下投与每剂IFN-γ含有约10μg至约300μg药物量的IFN-γ剂量组合，每天1次、隔天1次、每周3次、每2周1次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或每天一次、大体上连续地或连续地经皮下将每剂 含有约1μg至约30μg药物量的 剂量投 与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的 复合IFN-α和IFN-γ在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：在NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间内，与每天1次、隔天1次、每周3次、每2周1次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或每天一次、大体上连续或连续地经皮下投与每剂IFN-γ含有约10μg至约100μg药物量的IFN-γ剂量组合，每天1次、隔天1次、每周3次、每2周1次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或每天一次大体上连续地或连续地经皮下将每剂 含有约1μg至约9μg药物量的 剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的 复合IFN-α和IFN-γ在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：在NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间内，与每天1次、隔天1次、每周3次、每2周1次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或每天一次、大体上连续或连续地经皮下投与每剂IFN-γ含有约10μg至约50μg药物量的IFN-γ剂量组合，每天1次、隔天1次、每周3次、每2周1次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或每天一次大体上连续地或连续地经皮下将每剂 含有约1μg药物量的 剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的 复合IFN-α和IFN-γ在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：在NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间内，与每天1次、隔天1次、每周3次、每2周1次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或每天一次、大体上连续或连续地经皮下投与每剂IFN-γ含有约90μg至约100μg药物量的IFN-γ剂量组合，每天1次、隔天1次、每周3次、每2周1次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或每天一次、大体上连续地或连续地经皮下将每剂 含有约9μg药物量的 剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的 复合IFN-α和IFN-γ在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：在NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间内，与每天1次、隔天1次、每周3次、每2周1次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或每天一次、大体上连续或连续地经皮下投与每剂IFN-γ含有约200μg至约300μg药物量的IFN-γ剂量组合，每天1次、隔天1次、每周3次、每2周1次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或每天一次、大体上连续地或连续地经皮下将每剂 含有约30μg药物量的 剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和IFN-γ在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：在NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间内，与每天1次、隔天1次、每3周1次、每2周1次或大体上连续或连续地经皮下分次给药来投与含有约30μg至约1,000μg药物的量的IFN-γ的每周总剂量组合，每周1次、隔周1次、每月三次或每月一次、大体上连续地或连续地将每剂PEG-CIFN含有CIFN氨基酸重量为约4μg至约60μg量的聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和IFN-γ在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：在NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间内，与每天1次、隔天1次、每3周1次、每2周1次或大体上连续或连续地经皮下分次给药来投与含有约100μg至约300μg药物量的IFN-γ的每周总剂量组合，每周1次、隔周1次、每月三次或每月一次、大体上连续地或连续地将每剂PEG-CIFN含有CIFN氨基酸重量为约18μg至约24μg量的聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)投与至患者中。 
一般来说，适用于本发明方法的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ的有效量是通过1百万单位(MU)IFN-α2a或2b或2c∶30μg IFN-γ的剂量比来提供的，其中IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ均为未经聚乙二醇化和未经糖基化的物质。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：在NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间内，与每天1次、隔天1次、每3周1次、每2周1次或每天一次大体上连续或连续地经皮下投与每剂IFN-γ含有约30μg至约600μg药物量的IFN-γ剂量组合，每天1次、隔天1次、每3周1次、每2周1次或每天一次、大体上连续地或连续地经皮下将每剂IFN-α2a或2b或2c含有约1MU至约20MU药物量的IFN-α2a或2b或2c剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：在NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间内，与每天1次、隔天1次、每3周1次、每2周1次或每天一次、大体上连续或连续地经皮下投与每剂IFN-γ含有约100μg药物量的IFN-γ剂量组合，每天1次、隔天1次、每3周1次、每2周1次或每天一次、大体上连续地或连续地经皮下将每剂IFN-α2a或2b或2c含有约3MU药物量的IFN-α2a或2b或2c剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的IFN-α2a或 2b或2c和IFN-γ在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：在NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间内，与每天1次、隔天1次、每3周1次、每2周1次或每天一次、大体上连续或连续地经皮下投与每剂IFN-γ含有约300μg药物量的IFN-γ剂量组合，每天1次、隔天1次、每3周1次、每2周1次或每天一次、大体上连续地或连续地经皮下将每剂IFN-α2a或2b或2c含有约10MU药物量的IFN-α2a或2b或2c剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的 聚乙二醇化IFN-α2a和IFN-γ在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：在NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间内，与每天1次、隔天1次、每3周1次、每2周1次或大体上连续或连续地经皮下分次给药来投与含有约30μg至约1,000μg药物的量的IFN-γ的每周总剂量组合，每周1次、隔周1次、每月三次或每月一次将每剂 含有约90μg至约360μg药物的量的 投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的 聚乙二醇化IFN-α2a和IFN-γ在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：在NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间内，与每天1次、隔天1次、每3周1次、每2周1次或大体上连续或连续地经皮下分次给药来投与含有约100μg至约300μg药物量的IFN-γ的每周总剂量组合，每周1次、隔周1次、每月三次或每月一次将每剂 含有约180μg药物量的 剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的 聚乙二醇化IFN-α2a和IFN-γ在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：在NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间内，与每天1次、隔天1次、每3周1次、每2周1次或大体上连续或连续地经皮下分次给药来投与含有约30μg至约1,000μg药物的量的IFN-γ的每周总剂量组合，每周1次、隔周1次、每月三次或每月一次将每剂 含有每公斤体重约0.75μg至约3.0μg药物量的 剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的 聚乙二醇化IFN-α2a和IFN-γ在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：在NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间内，与每天1次、隔天1次、每3周1次、每2周1次或大体上连续或连续地经皮下分次给药来投与含有约100μg至约300μg药物量的IFN-γ的每周总剂量组合，每周1次、隔周1次、每月三次或每月一次将每剂 含有每公斤体重约1.5μg药物量的 剂量投与至患者中。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每天1次或每周3次经皮下投与9μg 复合IFN-α和每天1次经口投与病毒唑的方案，其中疗法的持续时间是48周。在此实施例中，对于体重轻于75kg的个体，投与1000mg量的病毒唑；对于体重等于或重于75kg的个体，投与1200mg量的病毒唑。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每天1次或每周3次经皮下投与9μg 复合IFN-α、每周3次经皮下投与50μg 人类IFN-γ1b和每天1次经口投与病毒唑的方案，其中疗法的持续时间是48周。在此实施例中，对于体重轻于75kg的个体，投与1000mg量的病毒唑；对于体重等于或重于75kg的个体，投与1200mg量的病毒唑。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每天1次或每周3次经皮下投与9μg 复合IFN-α、每周3次经皮下投与100μg 人类IFN-γ1b和每天1次经口投与病毒唑的方案，其中疗法的持续时间是48周。在此实施例中，对于体重轻于75kg的个体，投与1000mg量的病毒唑；对于体重等于或重于75kg的个体，投与1200mg量的病毒唑。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每天1次或每周3次经皮下投与9μg 复合IFN-α和每周3次经皮下投与50μg 人类IFN-γ1b的方案，其中疗法的持续时间是48周。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每天1次或每周3次经皮下投与9μg 复合IFN-α和每周3次经皮下投与100μg 人类IFN-γ1b的方案，其中疗法的持续时间是48周。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每天1次或每周3次经皮下投与9μg 复合IFN-α、每周3次经皮下投与25μg 人类IFN-γ1b和每天1次经口投与病毒唑的方案，其中疗法的持续时间是48周。在此实施例中，对于体重轻于75kg的个体，投与1000mg量的病毒唑；对于体重等于或重于75kg的个体，投与1200mg量的病毒唑。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每天1次或每周3次经皮下投与9μg 复合IFN-α、每周3次经皮下投与200μg 人类IFN-γ1b和每天1次经口投与病毒唑的方案，其中疗法的持续时间是48周。在此实施例中，对于体重轻于75kg的个体，投与1000mg量的病毒唑；对于体重等于或重于75kg的个体，投与1200mg量的病毒唑。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每天1次或每周3次经皮下投与9μg 复合IFN-α和每周3次经皮下投与25μg 人类IFN-γ1b的方案，其中疗法的持续时间是48周。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每天1次或每周3次经皮下投与9μg 复合IFN-α和每周3次经皮下投与200μg 人类IFN-γ1b的方案，其中疗法的持续时间是48周。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每周1次或每10天一次经皮下投与100μg单聚乙二醇(30kD，直链)化的复合IFN-α和每天1次经口投与病毒唑的方案，其中疗法的持续时间是48周。在此实施例中，对于体重轻于75kg的个体，投与1000mg量的病毒唑；对于体重等于或重于75kg的个体，投与1200mg量的病毒唑。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每周1次或每10天一次经皮下投与100μg单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α、每周3次经皮下投与50μg 人类IFN-γ1b和每天1次经口投与病毒唑的方案，其中疗法的持续时间是48周。在此实施例中，对于体重轻于75kg的个体，投与1000mg量的病毒唑；对于体重等于或重于75kg的个体，投与1200mg量的病毒唑。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每周1次或每10天一次经皮下投与100μg单聚乙二醇(30kD，直链)化的复合IFN-α、每周3次经皮下投与100μg 人类IFN-γ1b和每天1次经口投与病毒唑的方案，其中疗法的持续时间是48周。在此实施例中，对于体重轻于75kg的个体，投与1000mg量的病毒唑；对于体重等于或重于75kg的个体，投与1200mg量的病毒唑。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每周1次或每10天一次经皮下投与100μg单聚乙二醇(30kD，直链)化的复合IFN-α和每周3次经皮下投与50μg 人类IFN-γ1b的方案，其中疗法的持续时间是48周。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每周1次或每10天一次经皮下投与100μg单聚乙二醇(30kD，直链)化的复合IFN-α和每周3次经皮下投与100μg 人类IFN-γ1b的方案，其中疗法的持续时间是48周。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每周1次或每10天一次经皮下投与150μg单聚乙二醇(30kD，直链)化的复合IFN-α和每天1次经口投与病毒唑的方案，其中疗法的持续时间是48周。在此实施例中，对于体重轻于75kg的个体，投与1000mg量的病毒唑；对于体重等于或重于75kg的个体，投与1200mg量的病毒唑。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每周1次或每10天一次经皮下投与150μg单聚乙二醇(30kD，直链)化的复合IFN-α、每周3次经皮下投与50μg 人类IFN-γ1b和每天1次经口投与病毒唑的方案，其中疗法的持续时间是48周。在此实施例中，对于体重轻于75kg的个体，投与1000mg量的病毒唑；对于体重等于或重于75kg的个体，投与1200mg量的病毒唑。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每周1次或每10天一次经皮下投与150μg单聚乙二醇(30kD，直链)化的复合IFN-α、每周3次经皮下投与100μg 人类IFN-γ1b和每天1次经口投与病毒唑的方案，其中疗法的持续时间是48周。在此实施例中，对于体重轻于75kg的个体，投与1000mg量的病毒唑；对于体重等于或重于75kg的个体，投与1200mg量的病毒唑。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每周1次或每10天一次经皮下投与150μg单聚乙二醇(30kD，直链)化的复合IFN-α和每周3次经皮下投与50μg 人类IFN-γ1b的方案，其中疗法的持续时间是48周。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每周1次或每10天一次经皮下投与150μg单聚乙二醇 (30kD，直链)化的复合IFN-α和每周3次经皮下投与100μg 人类IFN-γ1b的方案，其中疗法的持续时间是48周。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每周1次或每10天一次经皮下投与200μg单聚乙二醇(30kD，直链)化的复合IFN-α和每天1次经口投与病毒唑的方案，其中疗法的持续时间是48周。在此实施例中，对于体重轻于75kg的个体，投与1000mg量的病毒唑；对于体重等于或重于75kg的个体，投与1200mg量的病毒唑。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每周1次或每10天一次经皮下投与200μg单聚乙二醇(30kD，直链)化的复合IFN-α、每周3次经皮下投与50μg 人类IFN-γ1b和每天1次经口投与病毒唑的方案，其中疗法的持续时间是48周。在此实施例中，对于体重轻于75kg的个体，投与1000mg量的病毒唑；对于体重等于或重于75kg的个体，投与1200mg量的病毒唑。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每周1次或每10天一次经皮下投与200μg单聚乙二醇(30kD，直链)化的复合IFN-α、每周3次经皮下投与100μg 人类IFN-γ1b和每天1次经口投与病毒唑的方案，其中疗法的持续时间是48周。在此实施例中，对于体重轻于75kg的个体，投与1000mg量的病毒唑；对于体重等于或重于75kg的个体，投与1200mg量的病毒唑。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每周1次或每10天一次经皮下投与200μg单聚乙二醇(30kD，直链)化的复合IFN-α和每周3次经皮下投与50μg 人类IFN-γ1b的方案，其中疗法的持续时间是48周。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包含向患有HCV感染的个体投与有效量的NS3抑制剂的任何上述方法以及每周1次或每10天一次经皮下投与200μg单聚乙二醇(30kD，直链)化的复合IFN-α和每周3次经皮下投与100μg 人类IFN-γ1b的方案，其中疗法的持续时间是48周。 
通过投与有效量的TNF-α拮抗剂(例如，除了匹非尼度或匹非尼度类似物之外的TNF-α拮抗剂)可扩增涉及投与NS3抑制剂、I型干扰素受体激动剂(例如，IFN-α)和II型干扰素受体激动剂(例如，IFN-γ)的任何上述方法。适用于所述组合疗法的示例性、非限制性TNF-α拮抗剂包括 和HUMIRATM。 
在一个实施例中，本发明提供使用有效量的 有效量的IFN-α、有效量的IFN-γ和有效量的NS3抑制剂在患者中治疗HCV感染的方法，所述方法包含：经治疗的所要持续时间，每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或隔月一次或每天一次大体上连续地或连续地经皮下将每剂 含有约0.1μg至约23mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg或约20mg至约23mg量的 剂量投与至患者中。 
在一个实施例中，本发明提供使用有效量的 有效量的IFN-α、有效量的IFN-γ和有效量的NS3抑制剂在患者中治疗HCV感染的方法，所述方法包含：经治疗的所要持续时间，每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或隔月一次或每天一次大体上连续地或连续地静脉内将每剂 含有约0.1mg/kg至约4.5mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.0mg/kg、约1.0mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.0mg/kg、约2.0mg/kg至约2.5mg/kg、约2.5mg/kg至约3.0mg/kg、约3.0mg/kg至约3.5mg/kg、约3.5mg/kg至约4.0mg/kg或约4.0mg/kg至约4.5mg/kg量的 剂量投与至患者中。 
在一个实施例中，本发明提供使用有效量的HUMIRATM、有效量的IFN-α、有效量的IFN-γ和有效量的NS3抑制剂在患者中治疗HCV感染的方法，所述方法包含：经治疗的所要持续时间，每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或隔月一次或每天一次大体上连续地或连续地经皮下将每剂HUMIRA含有约0.1μg至约35mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg或约30mg至约35mg量的HUMIRATM剂量投与至患者中。 
与匹非尼度的组合疗法
在多个实施例中，所述方法提供包含投与上述NS3抑制剂化合物和有效量的匹非尼度或匹非尼度类似物的组合疗法。在一些实施例中，在本发明的治疗方法中共投与NS3抑制剂化合物、一种或一种以上干扰素受体激动剂和匹非尼度或匹非尼度类似物。在某些实施例中，共投与NS3抑制剂化合物、I型干扰素受体激动剂和匹非尼度(或匹非尼度类似物)。在其它实施例中，共投与NS3抑制剂化合物、I型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂和匹非尼度(或匹非尼度类似物)。本文中适于使用的I型干扰素受 体激动剂包括：诸如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素αcon-1的任何IFN-α；和诸如聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b的聚乙二醇化IFN-α；和诸如单聚乙二醇(30kD，直链)化复合干扰素的聚乙二醇化复合干扰素。本文中适于使用的II型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-γ。 
每月一次、每月两次、每月三次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每天一次或在约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约一年、约一年至约两年或约两年至约四年或更长的时间段内以每天一至五次分剂量投与匹非尼度或匹非尼度类似物。 
匹非尼度或特定匹非尼度类似物的有效剂量包括：范围在约5毫克/公斤/天至约125毫克/公斤/天之间的基于体重的剂量；或每天约400mg至约3600mg或每天约800mg至约2400mg或每天约1000mg至约1800mg或每天约1200mg至约1600mg的固定剂量，每天分一至五次经口投药。在美国专利第5,310,562、5,518,729、5,716,632和6,090,822号中描述了适用于治疗纤维化疾病的匹非尼度和特定匹非尼度类似物的其它剂量和配方。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰以包括在NS3抑制剂化合物治疗的所需过程的持续时间内将治疗有效量的匹非尼度或特定匹非尼度类似物共投与至患者中的任何上述方法。 
与TNF-α拮抗剂的组合疗法
在多个实施例中，在治疗HCV感染的组合疗法中，所述方法提供包含投与有效量的上述NS3抑制剂化合物和有效量的TNF-α拮抗剂的组合疗法。 
TNF-α拮抗剂的有效剂量范围在每剂约0.1μg至40mg之间，例如，每剂约0.1μg至约0.5μg、每剂约0.5μg至约1.0μg、每剂约1.0μg至每剂约5.0μg、每剂约5.0μg至约10μg、每剂约10μg至约20μg、每剂约20μg至每剂约30μg、每剂约30μg至每剂约40μg、每剂约40μg至每剂约50μg、每剂约50μg至每剂约60μg、每剂约60μg至每剂约70μg、每剂约70μg至约80μg、每剂约80μg至每剂约100μg、每剂约100μg至约150μg、每剂约150μg至约200μg、每剂约200μg至每剂约250μg、每剂约250μg至约300μg、每剂约300μg至约400μg、每剂约400μg至约500μg、每剂约500μg至约600μg、每剂约600μg至约700μg、每剂约700μg至约800μg、每剂约800μg至约900μg、每剂约900μg至约1000μg、每剂约1mg至约10mg、每剂约10mg至约15mg、每剂约15mg至约20mg、每剂约20mg至约25mg、每剂约25mg至约30mg、每剂 约30mg至约35mg或每剂约35mg至约40mg。 
在一些实施例中，以毫克/公斤体重表示TNF-α拮抗剂的有效剂量。在这些实施例中，TNF-α拮抗剂的有效剂量为约0.1毫克/公斤体重至约10毫克/公斤体重，例如，约0.1毫克/公斤体重至约0.5毫克/公斤体重、约0.5毫克/公斤体重至约毫克/公斤体重、约1.0毫克/公斤体重至约2.5毫克/公斤体重、约2.5毫克/公斤体重至约5.0毫克/公斤体重、约5.0毫克/公斤体重至约7.5毫克/公斤体重或约7.5毫克/公斤体重至约10毫克/公斤体重。 
在多个实施例中，经约1天至约7天，或约1周至约2周，或约2周至约3周，或约3周至约4周，或约1个月至约2个月，或约3个月至约4个月，或约4个月至约6个月，或约6个月至约8个月，或约8个月至约12个月或至少一年的时间段可投与TNF-α拮抗剂，且可经更长的时间段投药。可每天3次、每天2次、每天1次、隔天1次、每周2次、每周3次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次大体上连续地或连续地投与TNF-α拮抗剂。 
在许多实施例中，投与多剂量的TNF-α拮抗剂。例如，每月一次、每月两次、每月三次、隔周一次(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、隔天一次(qod)、每天一次(qd)、每天两次(qid)或每天三次(tid)大体上连续地或连续地，经范围在约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约一年、约一年至约两年或约两年至约四年或更长时间内的时间段，投与TNF-α拮抗剂。 
通常，以独立配方投与TNF-α拮抗剂和NS3抑制剂。可大体上同时投与TNF-α拮抗剂和NS3抑制剂，或其彼此之间的投药时间相差在约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约8小时、约16小时、约24小时、约36小时、约72小时、约4天、约7天或约2周之内。 
在一个实施例中，本发明提供使用有效量的TNF-α拮抗剂和有效量的NS3抑制剂在患者中治疗HCV感染的方法，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次或每天一次大体上连续地或连续地经皮下将每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量投与至患者中。 
在一个实施例中，本发明提供使用有效量的 和有效量的NS3抑制剂在患者中治疗HCV感染的方法，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间， 每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或隔月一次或每天一次大体上连续地或连续地经皮下将每剂 含有约0.1μg至约23mg，约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg或约20mg至约23mg量的 剂量投与至患者中。 
在一个实施例中，本发明提供使用有效量的 和有效量的NS3抑制剂在患者中治疗HCV感染的方法，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或隔月一次或每天一次大体上连续地或连续地静脉内将每剂 含有约0.1mg/kg至约4.5mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.0mg/kg、约1.0mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.0mg/kg、约2.0mg/kg至约2.5mg/kg、约2.5mg/kg至约3.0mg/kg、约3.0mg/kg至约3.5mg/kg、约3.5mg/kg至约4.0mg/kg或约4.0mg/kg至约4.5mg/kg量的 剂量投与至患者中。 
在一个实施例中，本发明提供使用有效量的HUMIRATM和有效量的NS3抑制剂在患者中治疗HCV感染的方法，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或隔月一次或每天一次大体上连续地或连续地经皮下将每剂HUMIRATM含有约0.1μg至约35mg、约0.1ug至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg或约30mg至约35mg量的HUMIRATM剂量投与至患者中。 
与胸腺素-α的组合疗法
在多个实施例中，在治疗HCV感染的组合疗法中，所述方法提供包含投与有效量的上述NS3抑制剂化合物和有效量的胸腺素-α的组合疗法。 
胸腺素-α的有效剂量范围在约0.5mg至约5mg之间，例如，约0.5mg至约1.0mg、约1.0mg至约1.5mg、约1.5mg至约2.0mg、约2.0mg至约2.5mg、约2.5mg至约3.0mg、约3.0mg至约3.5mg、约3.5mg至约4.0mg、约4.0mg至约4.5mg或约4.5mg至约5.0mg。在特定实施例中，以含有1.0mg或1.6mg的量的剂量投与胸腺素-α。 
在一个实施例中，本发明提供使用有效量的ZADAXINTM胸腺素-α和有效量的NS3抑制剂在患者中治疗HCV感染的方法，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，每周两次经皮下将每剂含有约1.0mg至约1.6mg量的ZADAXINTM剂量投 与至患者中。 
与TNF-α拮抗剂和干扰素的组合疗法
在一些实施例中，本发明提供在患有HCV感染的个体中治疗HCV感染的方法，所述方法包含投与有效量的NS3抑制剂和有效量的TNF-α拮抗剂以及有效量的一种或一种以上干扰素。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂在患者中治疗HCV感染，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，与每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次或每天一次大体上连续或连续地经皮下投与每剂NF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量组合，每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或每天一次大体上连续地或连续地经皮下将每剂IFN-γ含有10μg至约300μg药物量的IFN-γ剂量投与至患者中。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂在患者中治疗HCV感染，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，与每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次或每天一次大体上连续或连续地经皮下投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量组合，每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或每天一次大体上连续地或连续地经皮下将每剂IFN-γ含有10μg至约100μg药物量的IFN-γ剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，与每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次或每天一次大体上连续或连续地经皮下投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量组合，每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次或大体上连续地或连续地经皮下将含有每周分次给药约30μg至约1,000μg药物量的IFN-γ的每周总剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，与每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次或每天一次大体上连续或连续地经皮下投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量组合，每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次或大体上连续地或连续地经皮下将含有每周分次给药约100μg至约300μg药物量的IFN-γ的每周总剂量投与至患者中。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的 复合IFN-α和TNF-α拮抗剂在患者中治疗HCV感染，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，与每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次或每天一次大体上连续或连续地经皮下投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量组合，每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或每天一次大体上连续地或连续地经皮下将每剂 含有1μg至约30μg药物量的 剂量投与至患者中。 
在一个实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的 复合IFN-α和TNF-α拮抗剂在患者中治疗HCV感染，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，与每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次或每天一次大体上连续或连续地经皮下投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量组合，每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月三次、每月一次或每天一次大体上连续地或连续地经皮下将每剂 含有1μg至约9μg药物量的 剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗剂在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，与每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次或每天一次大体上连续或连续地经皮下投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量组合，每周1次、隔周1次、每月三次或每月一次经皮下将每剂PEG-CIFN含有CIFN氨基酸重量为约4μg至约60μg量的聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗剂在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，与每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次或每天一次大体上连续或连续地经皮下投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量组合，每周1次、隔周1次、每月三次或每月一次经皮下将每剂PEG-CIFN含有CIFN氨基酸重量为约18μg至约24μg量的聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的IFN-α 2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，与每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次或每天一 次大体上连续或连续地经皮下投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量组合，每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次或每天一次大体上连续地或连续地经皮下将每剂IFN-α 2a或2b或2c含有1MU至约20MU药物量的IFN-α2a或2b或2c剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的IFN-α 2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，与每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次或每天一次大体上连续或连续地经皮下投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量组合，每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次或每天一次大体上连续地或连续地经皮下将每剂IFN-α 2a或2b或2c含有约3MU药物量的IFN-α2a或2b或2c剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，与每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次或每天一次大体上连续或连续地经皮下投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量组合，每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次或每天一次大体上连续地或连续地经皮下将每剂IFN-α2a或2b或2c含有约10MU药物量的IFN-α2a或2b或2c剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的 聚乙二醇化IFN-α2a和有效量的TNF-α拮抗剂在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，与每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次或每天一次大体上连续或连续地经皮下投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量组合，每周1次、隔周1次、每月三次或每月一次经皮下将每剂 含有约90μg至约360μg药物量的 剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的 聚乙二醇化IFN-α2a和有效量的TNF-α拮抗剂在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，与每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次或每天一次大体上连续或连续地经皮下投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量组合，每周1次、隔周1次、每月三次或每月一次经皮下将每剂 含有约180μg药物量的 剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的 聚乙二醇化IFN-α2a和有效量的TNF-α拮抗剂在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，与每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次或每天一次大体上连续或连续地经皮下投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量组合，每周1次、隔周1次、每月三次或每月一次经皮下将每剂 含有每公斤体重约0.75μg至约3.0μg药物量的 剂量投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供经修饰的任何上述方法以使用有效量的 聚乙二醇化IFN-α2a和有效量的TNF-α拮抗剂在患者中治疗病毒感染，所述方法包含：经NS3抑制剂化合物治疗的所要持续时间，与每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次或每天一次大体上连续或连续地经皮下投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量组合，每周1次、隔周1次、每月三次或每月一次经皮下将每剂 含有每公斤体重约1.5μg药物量的 剂量投与至患者中。 
与其它抗病毒剂的组合疗法
诸如HCV NS3解螺旋酶抑制剂的其它药剂也是组合疗法的具有吸引力的药物，且预想将其用于本文所描述的组合疗法中。诸如HeptazymeTM和硫代磷酸酯寡核苷酸的与HCV蛋白序列互补且抑制病毒核心蛋白表达的核糖酶也适用于本文所描述的组合疗法。 
在一些实施例中，在用本发明的NS3抑制剂化合物治疗的整个过程中投与其它抗病毒剂，且治疗时间段的开始和结束一致。在其它实施例中，在与NS3抑制剂化合物治疗时间重叠的一段时间内投与其它抗病毒剂，例如，在NS3抑制剂化合物治疗开始前开始其它抗病毒剂的治疗，且在NS3抑制剂化合物治疗结束前结束其它抗病毒剂的治疗；在NS3抑制剂化合物治疗开始后开始其它抗病毒剂的治疗，且在NS3抑制剂化合物治疗结束后结束其它抗病毒剂的治疗；在NS3抑制剂化合物治疗开始后开始其它抗病毒剂的治疗，且在NS3抑制剂化合物治疗结束前结束其它抗病毒剂的治疗；或在NS3抑制剂化合物治疗开始前开始其它抗病毒剂的治疗，且在NS3抑制剂化合物治疗结束后结束其它抗病毒剂的治疗。 
可与一种或一种以上其它抗病毒剂一起投与NS3抑制剂化合物(意即，在独立配方中同时投药；在相同的配方中同时投药；在独立配方中且在约48小时、约36小时、约24小时、约16小时、约12小时、约8小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟或约15分钟或更少的时间内投药)。 
作为非限制性实例，以单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α方案代替所述IFN-α 方案可修饰特征为IFN-α方案的任何上述方法，所述单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α方案包含经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有100μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量。 
作为非限制性实例，以单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α方案代替所述IFN-α方案可修饰特征为IFN-α方案的任何上述方法，所述单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α方案包含：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有150μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量。 
作为非限制性实例，以单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α方案代替所述IFN-α方案可修饰特征为IFN-α方案的任何上述方法，所述单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α方案包含：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有200μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量。 
作为非限制性实例，以 干扰素αcon-1方案代替所述IFN-α方案可修饰特征为IFN-α方案的任何上述方法，所述 干扰素αcon-1方案包含：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，每天一次或每周三次经皮下投与每剂含有9μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量。 
作为非限制性实例，以 干扰素αcon-1方案代替所述IFN-α方案可修饰特征为IFN-α方案的任何上述方法，所述 干扰素αcon-1方案包含：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，每天一次或每周三次经皮下投与每剂含有15μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-γ方案代替所述IFN-γ方案可修饰特征为IFN-γ方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，每周三次经皮下投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-γ方案代替所述IFN-γ方案可修饰特征为IFN-γ方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，每周三次经皮下投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-γ方案代替所述IFN-γ方案可修饰特征为IFN-γ方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，每周三次经皮下投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有100μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以TNF拮抗剂方案代替所述TNF拮抗剂方案可修饰特征为TNF拮抗剂方案的任何上述方法，所述TNF拮抗剂方案包含：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，投与选自由下列各物组成的群组的TNF拮抗剂的剂量：(a)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普(etanercept)；(b)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(c)每周一次或每两周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有100μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有150μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有150μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有200μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有200μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经皮下投与每剂含有9μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经皮下投与每剂含有9μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经皮下投与每剂含有9μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每天一次经皮下投与每剂含有9μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每天一次经皮下投与每剂含有9μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和 IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每天一次经皮下投与每剂含有9μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经皮下投与每剂含有15μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经皮下投与每剂含有15μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经皮下投与每剂含有15μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每天一次经皮下投与每剂含有15μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每天一次经皮下投与每剂含有15μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案可修饰特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂 化合物所要的治疗持续时间，(a)每天一次经皮下投与每剂含有15μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ的剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有100μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有100μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有150μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替 所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有150μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有200μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有200μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经皮下投与每剂含有9μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮 抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普，(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗，或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经皮下投与每剂含有9μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经皮下投与每剂含有9μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每天一次经皮下投与每剂含有9μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每天一次经皮下投与每剂含有9μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；(b)每周三次经 皮下投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每天一次经皮下投与每剂含有9μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经皮下投与每剂含有15μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经皮下投与每剂含有15μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经 皮下投与每剂含有15μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每天一次经皮下投与每剂含有15μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每天一次经皮下投与每剂含有15μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每天一次经皮下投与每剂含有15μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ的剂量；和(c)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α和TNF拮抗剂组合方案的任何上述 方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有100μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量；和(b)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有150μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量；和(b)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂含有200μg药物量的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α的剂量；和(b)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经皮下投与每剂含有9μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；和(b)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-α和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-α和TNF拮抗剂组合方案的任何上述 方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经皮下投与每剂含有15μg药物量的 干扰素αcon-1的剂量；和(b)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经皮下投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ的剂量；和(b)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经皮下投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ的剂量；和(b)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案可修饰特征为IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，(a)每周三次经皮下投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ的剂量；和(b)投与选自下列各物的TNF拮抗剂剂量：(i)每周两次每剂25mg药物量皮下投药的依那西普；(ii)在第0、2和6周和其后每隔8周每剂每公斤体重3mg药物量的静脉内投药的英利昔单抗；或(iii)每周一次或隔周一次每剂40mg药物量皮下投药的阿达木单抗。 
作为非限制性实例，以聚乙二醇化干扰素α-2a方案代替单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α方案可修饰包括单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α方案的任何上述方法，所述聚乙二醇化干扰素α-2a方案包含：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，每周一次经皮下投与每剂含有180μg药物量的聚乙二醇化干扰素α-2a的剂量。 
作为非限制性实例，以聚乙二醇化干扰素α-2b方案代替单聚乙二醇(30kD，直链) 化复合IFN-α方案可修饰包括单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α方案的任何上述方法，所述聚乙二醇化干扰素α-2b方案包含：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，每周一次或两次经皮下投与每剂含有每公斤体重1.0μg至1.5μg药物量的聚乙二醇化干扰素α-2b的剂量。 
作为非限制性实例，可修饰任何上述方法以包括：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，任选每天分两次或两次以上给药，每天经口投与含有400mg、800mg、1000mg或1200mg药物量的病毒唑的剂量。 
作为非限制性实例，可修饰任何上述方法以包括：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，任选每天分两次或两次以上给药，每天经口投与含有下列各量的病毒唑剂量：(i)如果患者的体重少于75kg，那么含有1000mg药物量；或(ii)如果患者的体重大于或等于75kg，那么含有1200mg药物量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的NS3抑制剂方案代替所述NS3抑制剂方案可修饰任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，任选每天分两次或两次以上给药，每天经口投与每公斤体重0.01mg至0.1mg药物剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的NS3抑制剂方案代替所述NS3抑制剂方案可修饰任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，任选每天分两次或两次以上给药，每天经口投与每公斤体重0.1mg至1mg药物剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的NS3抑制剂方案代替所述NS3抑制剂方案可修饰任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，任选每天分两次或两次以上给药，每天经口投与每公斤体重1mg至10mg药物剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的NS3抑制剂方案代替所述NS3抑制剂方案可修饰任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，任选每天分两次或两次以上给药，每天经口投与每公斤体重10mg至100mg药物剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的NS5抑制剂方案代替所述NS5抑制剂方案可修饰特征为NS5抑制剂方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，任选每天分两次或两次以上给药，每天经口投与每公斤体重0.01mg至0.1mg药物剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的NS5抑制剂方案代替所述NS5抑制剂方案可修饰特征为NS5抑制剂方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，任选每天分两次或两次以上给药，每天经口投与每公斤体重0.1mg至1mg药物剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的NS5抑制剂方案代替所述NS5抑制剂方案可修饰特征为NS5抑制剂方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，任选每天分两次或两次以上给药，每天经口投与每公斤体重1mg至10mg药物剂量。 
作为非限制性实例，以包含下列情形的NS5抑制剂方案代替所述NS5抑制剂方案可修饰特征为NS5抑制剂方案的任何上述方法：经NS3抑制剂化合物所要的治疗持续时间，任选每天分两次或两次以上给药，每天经口投与每公斤体重10mg至100mg药物剂量。 
患者识别 
在某些实施例中，根据诸如起始病毒负荷、患者中的HCV感染的基因型、患者中的肝脏组织学和/或肝纤维化阶段的由患者所展示的某些疾病参数，可选择用于治疗HCV患者的药物疗法的特定方案。 
因而，在一些实施例中，本发明提供其中所述方法经修饰以经48周的持续时间治疗治疗失败患者的治疗HCV感染的任何上述方法。 
在其它实施例中，本发明提供其中所述方法经修饰以治疗无应答型患者的治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述患者接收48周的治疗时程。 
在其它实施例中，本发明提供其中所述方法经修饰以治疗复发患者的治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述患者接收48周的治疗时程。 
在其它实施例中，本发明提供其中所述方法经修饰以治疗感染了HCV基因型1的首次接受治疗的患者的治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述患者接收48周的治疗时程。 
在其它实施例中，本发明提供其中所述方法经修饰以治疗感染了HCV基因型4的首次接受治疗的患者的治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述患者接收48周的治疗时程。 
在其它实施例中，本发明提供其中所述方法经修饰以治疗感染了HCV基因型1的首次接受治疗的患者的治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述患者具有高病毒负荷(HVL)，其中“HVL”是指HCV病毒负荷大于每毫升血清2×106个基因组复本，且其中所述患者接收48周的治疗时程。 
在一个实施例中，本发明提供治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述方法经修饰以包括下列步骤：(1)识别如Knodell计分3或4所测量患有晚期或严重阶段肝纤维化的患者；及接着(2)经约24周至约60周，约30周至约一年，或约36周至约50周， 或约40周至约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间段将所述方法的药物疗法投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述方法经修饰以包括下列步骤：(1)识别如Knodell计分3或4所测量患有晚期或严重阶段肝纤维化的患者；及接着(2)经约40周至约50周，或约48周的时间段将所述方法的药物疗法投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述方法经修饰以包括下列步骤：(1)识别患有HCV基因型1感染，且起始病毒负荷大于每毫升患者血清2百万个病毒基因组复本的患者；及接着(2)经约24周至约60周，约30周至约一年，或约36周至约50周，或约40周至约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间段将所述方法的药物疗法投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述方法经修饰以包括下列步骤：(1)识别患有HCV基因型1感染，且起始病毒负荷大于每毫升患者血清2百万个病毒基因组复本的患者；及接着(2)经约40周至约50周，或约48周的时间段将所述方法的药物疗法投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述方法经修饰以包括下列步骤：(1)识别患有HCV基因型1感染，且起始病毒负荷大于每毫升患者血清2百万个病毒基因组复本，且如Knodell计分0、1或2所测量无肝纤维化或早期阶段肝纤维化的患者；及接着(2)经约24周至约60周，约30周至约一年，或约36周至约50周，或约40周至约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间段将所述方法的药物疗法投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述方法经修饰以包括下列步骤：(1)识别患有HCV基因型1感染，且起始病毒负荷大于每毫升患者血清2百万个病毒基因组复本，且如Knodell计分0、1或2所测量无肝纤维化或早期阶段肝纤维化的患者；及接着(2)经约40周至约50周，或约48周的时间段将所述方法的药物疗法投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述方法经修饰以包括下列步骤：(1)识别患有HCV基因型1感染，且起始病毒负荷小于或等于每毫升患者血清2百万个病毒基因组复本的患者；及接着(2)经约20周至约50周，或 约24周至约48周，或约30周至约40周，或至多约20周，或至多约24周，或至多约30周，或至多约36周，或至多约48周的时间段将所述方法的药物疗法投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述方法经修饰以包括下列步骤：(1)识别患有HCV基因型1感染，且起始病毒负荷小于或等于每毫升患者血清2百万个病毒基因组复本的患者；及接着(2)经约20周至约24周的时间段将所述方法的药物疗法投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述方法经修饰以包括下列步骤：(1)识别患有HCV基因型1感染，且起始病毒负荷小于或等于每毫升患者血清2百万个病毒基因组复本的患者；及接着(2)经约24周至约48周的时间段将所述方法的药物疗法投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述方法经修饰以包括下列步骤：(1)识别患有HCV基因型2或3感染的患者；及接着(2)经约24周至约60周，约30周至约一年，或约36周至约50周，或约40周至约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间段将所述方法的药物疗法投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述方法经修饰以包括下列步骤：(1)识别患有HCV基因型2或3感染的患者；及接着(2)经约20周至约50周，或约24周至约48周，或约30周至约40周，或至多约20周，或至多约24周，或至多约30周，或至多约36周，或至多约48周的时间段将所述方法的药物疗法投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述方法经修饰以包括下列步骤：(1)识别患有HCV基因型2或3感染的患者；及接着(2)经约20周至约24周的时间段将所述方法的药物疗法投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述方法经修饰以包括下列步骤：(1)识别患有HCV基因型2或3感染的患者；及接着(2)经至少约24周的时间段将所述方法的药物疗法投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述方法经修饰以包括下列步骤：(1)识别患有HCV基因型1或4感染的患者；及接着(2)经约24周至约60周，约30周至约一年，或约36周至约50周，或约40周至约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间段将所述方法的药物疗法投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述方法经修饰以包括下列步骤：(1)识别患有HCV感染的患者，HCV感染的特征在于HCV基因型5、6、7、8和9中的任一基因型；及接着(2)经约20周至约50周的时间段将所述方法的药物疗法投与至患者中。 
在另一实施例中，本发明提供治疗HCV感染的任何上述方法，其中所述方法经修饰以包括下列步骤：(1)识别患有HCV感染的患者，HCV感染的特征在于HCV基因型5、6、7、8和9中的任一基因型；及接着(2)经至少约24周且至多48周的时间段将所述方法的药物疗法投与至患者中。 
适于治疗的受检者 
可将任何上述治疗方案投与至已经诊断患有HCV感染的个体中。可将任何上述治疗方案投与至HCV感染的先前治疗已失败的个体(“治疗失败患者”，包括无应答型患者和复发患者)中。 
在多个实施例中，特别关注临床上已诊断受HCV感染的个体。根据个体血液中具有HCV RNA和/或其血清中具有抗HCV抗体，识别受HCV感染的个体。所述个体包括：抗HCV ELISA阳性个体；和具有阳性重组免疫印迹检定(RIBA)的个体。所述个体也可(但不必需)具有增加的血清ALT含量。 
临床上已诊断受HCV感染的个体包括：首次接受治疗的个体(例如，先前未接收HCV治疗的个体，特别是先前未接收基于IFN-α和/或基于病毒唑的疗法的那些个体)；和针对HCV的先前治疗已失败的个体(“治疗失败”患者)。治疗失败患者包括：无应答型患者(即，通过例如先前IFN-α单疗法、先前IFN-α和病毒唑组合疗法或先前聚乙二醇化IFN-α和病毒唑组合疗法的先前HCV治疗不能显著降低或不足以降低其中HCV滴度的个体)；和复发患者(即，先前已接收HCV治疗的个体，例如，接收先前IFN-α单疗法、先前IFN-α和病毒唑组合疗法或先前聚乙二醇化IFN-α和病毒唑组合疗法的个体，其HCV滴度减少且随后又增加)。 
在所关注的特定实施例中，个体具有每毫升血清至少约105、至少约5×105或至少约106或至少约2×106个基因组复本的HCV滴度。所述患者可受任何HCV基因型(包括1a和1b的基因型1、2、3、4、6等等和亚型(例如，2a、2b、3a等等))感染，特别是受诸如HCV基因型1和特定HCV亚型和准种的难以治疗的基因型感染。 
也关注归因于慢性HCV感染而展示严重纤维化或早期硬化(非代谢失调性的，Child氏-Pugh A类或更少)或更晚期硬化(代谢失调性的，Child氏-Pugh B或C类)的HCV阳性个体(如上所述)，以及尽管用基于IFN-α的疗法进行先前抗病毒治疗还具有病毒 血症的HCV阳性个体，或不能忍受基于IFN-α的疗法的HCV阳性个体，或对所述疗法具有禁忌征候的HCV阳性个体。在所关注的特定实施例中，根据METAVIR计分系统患有阶段3或4肝纤维化的HCV阳性个体适于经本发明方法治疗。在其它实施例中，适于经本发明方法治疗的个体为患有临床表现的代谢失调化硬化的患者，包括患有末期肝硬化的患者，包括那些等候肝脏移植的患者。在其它实施例中，适于经本发明方法治疗的个体包括患有较轻微级别纤维化的患者，包括那些患有早期纤维化(METAVIR、Ludwig和Scheuer计分系统中的阶段1和2，或Ishak计分计分系统中的阶段1、2或3)的患者。 
制备NS3抑制剂 
可根据下述方法合成式I的化合物。 
方法学 
制备具有通式结构I的化合物
将两种方法用于制备具有通式结构I的化合物。在两种方法中，根据国际专利申请案PCT/CA00/00353(公开案第WO 00/59929号)中所揭示的程序可制备中间体1和4。也可自RSP Amino Acids购得中间体4。 
实例1-1：由方法A合成化合物#101(化合物AR00220042) 
化合物#101(化合物AR00220042) 
方法A：
步骤1：合成2S-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨甲酰基)-4R-羟基-吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(3) 
将30mL DMF添加至装有乙基-(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙基羧酸酯(1，1.0g，5.2mmol)、反-N-(第三丁氧羰基)-4-羟基-L-脯氨酸(2，1.3g，1.1当量)和HATU(2.7g，1.1当量)的烧瓶中，制成溶液。在冰水浴中将其冷却至0℃，接着在搅拌的同时缓慢添加溶于DMF(15mL)中的DIEA(4.4mL，4当量)溶液。使反应温至室温，且隔夜搅拌。 
16小时后，由HPLC监测反应的完成。将其以EtOAc(100mL)稀释，以水(3× 40mL)、饱和NaHCO3(2×40mL)和盐水(2×40mL)洗涤，接着经Na2SO4干燥且浓缩以产生暗铜色油状物。以硅胶纯化粗产物(洗提剂：丙酮/己烷3∶7)，生成呈茶色泡沫状粉剂的纯净物3(770mg，32％)。 
步骤2：合成1-第三丁氧羰基-5-(1R-乙氧羰基-2S-乙烯基-环丙基氨甲酰基)-吡咯烷-3R-基3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸酯(5)和1-第三丁氧羰基-5-(1S-乙氧羰基-2R-乙烯基-环丙基氨甲酰基)-吡咯烷-3R-基3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸酯(6) 
将二肽3(300mg，0.81mmol)溶解于DCM(8mL)中，接着一次性添加CDI(163mg，1.2当量)。在室温下，隔夜搅拌反应。15小时后，由TLC监测反应的完成(DCM/MeOH9∶1)。将1，2，3，4-四氢异喹啉(0.32mL，3当量)逐份添加至反应中，且在室温下隔夜搅拌反应。 
22小时后，TLC展示反应完成。以DCM(15mL)稀释反应，且以1N HCl水溶液(15mL)、盐水(15mL)洗涤、干燥(Na2SO4)且浓缩。以硅胶纯化粗产物(洗提剂：DCM/Et2O/丙酮30∶10∶1)。经分离的顶点(5)为白色泡沫状粉剂(169mg，40％)，且底点(6)为白色固体(156mg，38％)。MS m/e 550(M++Na)。 
步骤3：合成1-(2S-第三丁氧羰基氨基-壬-8-烯酰基)-5-(1R-乙氧羰基-2S-乙烯基-环丙基氨甲酰基)-吡咯烷-3R-基3，4-二氢-IH-异喹啉-2-羧酸酯(7) 
将顶部异构体5(118mg，0.22mmol)溶解于4N HCl(二噁烷，8mL)中，且在室温下放置90分钟以移除BOC保护基。接着将其浓缩，用乙腈吸收，且再浓缩两次。将4(66.8mg，1.1当量)和HATU(93.5mg，1.1当量)添加至此亮褐色残余物中，接着在氮气下添加2mL DMF。在冰水浴中将反应冷却15分钟，其后在搅拌的同时逐滴将溶于0.5mL DMF中的DIEA(0.13mL，4当量)溶液添加至反应中。使冰浴缓慢升至室温，且隔夜搅拌反应。 
24小时后，反应呈暗褐色。其等分试样的TLC展示反应完成。以EtOAc(30mL)稀释反应，且以水(3×15mL)、饱和NaHCO3(2×15mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩以产生橘黄色油状残余物7(156mg)。其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。MS m/e 703(M++Na)。 
步骤4：合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯(8) 
将粗产物7(135mg，0.2mmol)溶于20mL DriSolve DCE中以制成溶液，接着在室温下在氮气下添加诺兰氏催化剂(5mg，0.3当量)。所述溶液略呈紫色。将反应放在经预加热的油浴(50℃)上，且隔夜搅拌。 
10小时后，反应呈暗褐色。TLC(DCM/EtOAc 1∶1)展示完全转化至具有稍微较低Rf的新点。浓缩反应，且以硅胶纯化(洗提剂：梯度为5∶1至2∶1的DCM/EtOAc)，生成呈茶色泡沫状粉剂的产物8(75mg，58％)。MS m/e 653.1(M++1)。 
步骤5：合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物#101) 
将巨环酯8(60mg，0.092mmol)溶解于0.9mL经混合的溶剂(THF/MeOH/H2O 2∶1∶1)中，接着添加LiOH-H2O(23mg，6当量)。在室温下隔夜搅拌混合物。18小时后，TLC(DCM/MeOH 9∶1)展示了具有较低Rf的洁净新点。将反应浓缩至几乎无水，且在1NHCl水溶液(15mL)和DCM(20mL)中分溶。以DCM(2×10mL)萃取含水层。组合有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，生成亮褐色泡沫状粉剂化合物#101(50mg，87％)。 1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.20-1.67(m，21H)，1.70-1.83(m，1H)，1.88-2.10(m，1H)，2.12-2.58(m，4H)，2.82(m，2H)，3.60-3.80(m，2H)，3.86(m，1H)，4.20(m，1H)，4.35(m，1H)，4.54(s，7H)，4.58(m，3H)，5.29-5.41(m，2H)，5.57(m，1H)，7.0-7.24(m，4H)。MS m/e 625.1(M++1)。 
实例1-1a
化合物AR00220122 
根据在实例1-1中所描述的程序，在步骤3中以化合物6取代5，类似地制备(1S，4S，6R，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00220122)。MS m/e 625(M++1)。 
实例1-2：由方法B合成化合物#101(化合物AR00220042)： 
方法B
根据上述程序也可制备化合物#101。此处所描述的巨环中间体10的合成与在国际申请案PCT/CA00/00353(公开案第WO 00/59929号)中所描述的合成类似。 
步骤1：合成2S-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨甲酰基)-4R-羟基-吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(3) 
将30mL DMF添加至装有(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙基羧酸乙酯(1，1.0g，5.2mmol)、反-N-(第三丁氧羰基)-4-羟基-L-脯氨酸(2，1.3g，1.1当量)和HATU(2.7g，1.1当量)的烧瓶中，制成溶液。在冰水浴中将其冷却至0℃，接着在搅拌的同时缓慢添加DIEA(4.4mL，4当量)溶于DMF(15mL)中的溶液。使反应温至室温， 且隔夜搅拌。 
16小时后，由HPLC监测反应的完成。将其以EtOAc(100mL)稀释，以水(3×40mL)、饱和NaHCO3(2×40mL)和盐水(2×40mL)洗涤，接着经Na2SO4干燥，且浓缩以产生暗铜色油状物。以硅胶纯化粗产物(洗提剂：丙酮/己烷3∶7)，生成呈茶色泡沫状粉剂的纯净物3(770mg，32％)。 
步骤2：合成1R-{[1-(2S-第三丁氧羰基氨基-壬-8-烯酰基)-4R-羟基-吡咯烷-2S-羰基]-氨基}-2S-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(9) 
将化合物3(2.85g，7.7mmol)溶解于10mL 4N HCl(二噁烷)中，且在室温下放置90分钟以移除Boc保护基。接着将其浓缩，用乙腈吸收，且再浓缩两次。将4(2.2g，8.1mmol)和HATU(3.2g，8.5mmol)添加至此亮褐色残余物中，接着在氮气下添加80mL DMF。在冰水浴中将反应冷却15分钟，其后在搅拌的同时将DIEA(5.4mL，30.9mmol)之5mL DMF溶液逐滴添加至反应中。使冰浴缓慢升至室温，且隔夜搅拌反应。 
18小时后，TLC展示反应完成。以EtOAc(300mL)稀释反应，且以水(3×150mL)、饱和NaHCO3(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，且移除溶剂。于Biotage 40M(洗提剂＝溶于DCM中的3％至5％MeOH)上由硅胶急骤层析法纯化粗产物，生成褐色泡沫状固体(3.5g，87％)。 
步骤3：合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-羟基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯(10) 
在1L圆底烧瓶中将化合物9(2.6g，5.0mmol)溶于500mL DriSolve DCE中，制成溶液。鼓入氮气使其脱气1小时。接着在室温下在氮气下添加Hoveyda催化剂(0.25当量)。将反应放在经预加热的油浴(50℃)上，且隔夜搅拌。16小时后，反应呈暗褐色。TLC(DCM/EtOAc 1∶1)展示完全转化至具有稍微较低Rf的新点。浓缩反应，且以硅胶纯化(Biotage 40M，洗提剂：梯度为1∶1至1∶2的DCM/EtOAc)，生成呈茶色泡沫状粉剂的产物10(0.64g，52％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.20-1.50(m，6H)，1.53-1.68(m，2H)，1.83-1.96(m，2H)，1.98-2.28(m，4H)，2.60(m，1H)，3.13(brs，1H)，3.68(m，1H)，3.94(m，1H)，4.01-4.19(m，2H)，4.48(m，1H)，4.56(brs，1H)，4.79(m，1H)，5.26(t，J＝9.4Hz，1H)，5.36(d，J＝7.8Hz，1H)，5.53(m，1H)，7.19(brs，1H)。MS m/e 494.0(M++1)。 
步骤4：合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯(11) 
将巨环中间体10(110mg，0.22mmol)溶解于DCM(2.2mL)中，接着一次性添加CDI(45mg，0.27mmol)。在室温下，隔夜搅拌反应。15小时后，由TLC监测反应的完成(DCM/MeOH 9∶1)。将1，2，3，4-四氢异喹啉(0.14mL，1.1mmol)逐滴添加至反应中，且在室温下隔夜搅拌反应。22小时后，TLC展示反应完成。以DCM(6mL)稀释反应，且以1N HCl水溶液(2×2mL)、饱和碳酸氢钠(2mL)、盐水(2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，且浓缩。以硅胶纯化粗产物(Biotage 40S，洗提剂：溶于DCM中的2 至4％MeOH)，生成灰黄色泡沫状粉剂11(131mg，90％)。 
步骤5：以与实例1-1的步骤5中所描述的方式相同的方式水解化合物11以生成化合物#101 
根据上述方法B，以各种其它二级胺取代1，2，3，4-四氢异喹啉，制备下列化合物。这些胺多数可自商业源购得，或为已知的文献化合物，因此使用此处所列出的程序制备(1.Stokker，G E.Tetrahedron Lett.1996，37(31)，5453-5456。2.Chan，N W.Bioorganic&Medicinal Chemistry 2000，8，2085-2094。3.Vecchietti，V.等人，J.Med.Chem.1991，34，2624-2633.)。对于那些根据文献程序不可直接制备的胺输入物来说，或对于在我们所掌握的知识达到最高水平之前未经文献报导的特定输入物来说，在各实例中给出其合成。 
实例1-3： 
化合物AR00226824 
根据方法B，除了在步骤4中使用6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替之外，合成(1S，42S，6S，14S，18S)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00226824)。MSm/e 585.2(M++1-100)。 
实例1-4： 
化合物AR00226825 
根据方法B，除了在步骤4中使用2，3，4，9-四氢-1H-b-咔啉代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-18-(1，3，4，9-四氢-b-咔啉-2-羰氧基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00226825)。MS m/e 564.2(M++1-100)。 
实例1-5： 
化合物AR00291871 
根据方法B，除了在步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00291871)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.21-1.44(m，8H)，1.32(s，9H)，1.54-1.62(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，2.04-2.13(m，1H)，2.16-2.23(m，1H)，2.24-2.36(m，2H)，2.66-2.74(m，1H)，3.87-3.90(m，1H)，4.15(d，J＝11.0Hz，1H)，4.37-4.43(m，1H)，4.61-4.77(m，5H)，5.18(t，J＝10.3Hz，1H)，5.24-5.31(m，1H)，5.40-5.45(m，1H)，5.58-5.66(m，1H)，7.11-7.30(m，4H)。MS m/e 611.0(M++1)。 
实例1-6： 
化合物AR00291875 
根据方法B，除了在步骤4中使用2，3-二氢-1H-吲哚代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(2，3-二氢-吲哚-1-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00291875)。MS m/e 610.9(M++1)。 
实例1-7： 
化合物AR00294382 
根据方法B，除了在步骤4中使用8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-18-(8-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00294382)。MS m/e693.0(M+)。 
实例1-8： 
化合物AR00294383 
根据方法B，除了在步骤4中使用6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-18-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00294383)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.46-7.38(m，2H)，7.26-7.18(m，1H)，6.98(s，1H)，5.62(q，1H)， 5.42(s，1H)，5.21-5.15(m，2H)，4.78-4.60(m，3H)，4.40(s，1H)，4.16-4.00(m，1H)，3.92-3.81(m，1H)，3.80-3.60(m，2H)，3.00-2.85(m，2H)，2.72-2.64(br s，1H)，2.40-1.18(m，20H)。MS m/e 693.0(M+)。 
实例1-9： 
化合物AR00294384 
根据方法B，除了在步骤4中使用5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-18-(5-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00294384)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.19-7.11(m，1H)，7.05(m，1H)，6.91(t，2H)，5.62(q，1H)，5.40(s，1H)，5.24(d，1H)，5.20(t，1H)，4.78(s，1H)，4.64-4.56(m，2H)，4.42(s，1H)，4.12-4.02(m，1H)，3.92-3.81(m，1H)，3.78-3.61(m，2H)，2.84-2.80(m，2H)，2.74-2.64(m，1H)，2.36-2.18(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，1.64-1.54(m，2H)，1.48-1.10(m，15H)。MS：m/e 643.0(M+)。 
实例1-10： 
化合物AR00301745 
根据方法B，除了在步骤4中使用5-氨基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(5-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-第三丁氧羰基氨基 -2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00301745)。MS：m/e640.1(M+)。 
实例1-11： 
化合物AR00301749 
根据方法B，除了在步骤4中使用7-氨基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(5-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00301749)。MS：m/e641.1(M+)。 
实例1-12： 
化合物AR00304000 
根据方法B，除了在步骤4中使用苯基-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-18-(2-苯基氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羰氧基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304000)。MS：m/e 721.2(M-1)。 
实例1-13： 
化合物AR00304062 
根据方法B，除了在步骤4中使用7-氯-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(7-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304062)。MS m/e 659.0(M+)，661.0(M++2)。 
实例1-14： 
化合物AR00304063 
根据方法B，除了在步骤4中使用6-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304063)。MS m/e 643.0(M+)，644.0(M++1)。 
实例1-15： 
化合物AR00304065 
根据方法B，除了在步骤4中使用4，4-螺环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(4，4-螺环丁基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304065)。1HNMR(400MHz，d6-丙酮)δ7.99(d，1H)，7.57-7.66(m，1H)，7.27(t，1H)，7.09-7.22(m，2H)，5.99(bs，1H)，5.56(dd，1H)，5.42(bs，1H)，5.19-5.30(m，1H)，4.52-4.70(m，1H)，4.27-4.42(m，1H)，4.17-4.27(m，1H)，3.91(dd，1H)，3.63-3.82(m，2H)，2.22-2.51(m，6H)，1.93-2.20(m，3H)，1.79-1.91(m，1H)，1.52-1.66(m，1H)，1.16-1.50(m，19H)。MS m/z 665.1(M++1)。 
实例1-15a：制备4，4-螺环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉： 
A：在室温下，将1.0M LiAlH(19.1mL，19.1mmol)溶液逐滴添加至1-苯基-1-环丙腈(2.00g，12.7mmol)溶于100ml THF中的溶液中。在室温下，搅拌反应15小时，接着在0℃下以10ml H2O和接着10ml 1.0N NaOH缓慢终止反应，且在室温下搅拌1.5小时。过滤所述溶液，并由旋转蒸发移除THF。以EtOAc萃取含水层，以H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩以生成0.70g(34％)无需进一步纯化即可用于下一步骤的澄清油状物。 
B：在0℃下，将氯甲酸甲酯逐滴添加至C-(1-苯基-环丁基)-甲胺(0.70g，4.34mmol) 和TEA(0.67mL，4.78mmol)溶于40ml THF中的溶液中。在室温下，搅拌反应15小时。次日添加水和EtOAc，且分离有机层，并以1N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩成油状物且无需进一步纯化直接用于下一步骤中。 
C：将(1-苯基-环丁基甲基)-氨基甲酸甲酯(0.95g，4.34mmol)和PPA(20ml)的混合物添加至预加热至150℃的沙浴中。30分钟后，将反应冷却至室温(r.t.)。冷却之后，逐滴添加水，且以DCM萃取所述溶液两次。以盐水洗涤有机萃取物，经Na2SO4干燥，且浓缩成无需进一步纯化直接用于下一步骤中的澄清油状物。 
D：在0℃下，将LiAlH(3.26mL，3.26mmol)之1.0M溶液逐滴添加至3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.406g，2.17mmol)溶于20ml THF中的溶液中。使反应温至室温且搅拌15小时，接着在0℃下以5ml H2O和接着5ml 1.0N NaOH缓慢终止反应，且在室温下搅拌1.5小时。过滤所述溶液，并由旋转蒸发移除THF。以EtOAc萃取含水层，且以H2O和盐水洗涤有机萃取物，经Na2SO4干燥且浓缩以生成0.21g(56％)无需进一步纯化即可用于下一步骤的澄清油状物。 
实例1-16： 
化合物AR00304066 
根据方法B，除了在步骤4中使用4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304066)。1HNMR(400MHz，d6-丙酮)δ7.98(d，1H)，7.39(bs，1H)，7.09-7.24(m，3H)，5.99(bs，1H)，5.57(dd，1H)，5.37-5.46(bs，1H)，5.24(dd，1H)，4.55-4.69(m，1H)，4.26-4.36(m，1H)，4.16-4.26(m，1H)，3.90(dd，1H)，3.40-3.49(m，1H)，2.28-2.50(m，4H)，1.98-2.09(2H)，1.79-1.92(m，1H)，1.52-1.65(m，3H)，1.16-1.51(m，22H)。MS m/z 653.0(M++1)。 
实例1-16a： 
根据实例1-15a中的步骤A至D的实验制备4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，2-甲基-2-苯基-丙腈(根据Caron，S.、Vazquez，E.、Wojcik，J.M.J.Am.Chem.Soc.2000，122，712-713制备)转化为标题化合物。 
实例1-17： 
化合物AR00304067 
根据方法B，除了在步骤4中使用4-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(4-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304067)。1HNMR(400MHz，d6-丙酮)δ7.93-8.03(m，1H)，7.04-7.28(m，4H)，6.02(bs，1H)，5.56(dd，1H)，5.40(m，1H)，5.23(dd，1H)，4.66-4.85(m，1H)，4.54-4.64(m，1H)，4.34-4.54(m，1H)，4.17-4.34(m，1H)，3.91(dd，1H)，3.57-3.78(m，1H)，3.42-3.57(m，1H)，2.26-2.52(m，4H)，1.96-2.09(m，2.0)，1.77-1.92(m，1.0)，1.50-1.64(m，3.0)，1.13-1.50(m，17h)。MS m/z 639.0(M++1)。 
实例1-17a： 
根据Grunewald，G.L.、Sall，D.J.、Monn，J.A.J.Med.Chem.1988，31，433-444，自 2-苯基-丙胺制备4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
实例1-18： 
化合物AR00304103 
根据方法B，除了在步骤4中使用第三丁基-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(2-第三丁基氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304103)。MS m/e 731.2(M++1)。 
实例1-19： 
化合物AR00304154 
根据方法B，除了在步骤4中使用4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(2-氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羰氧基)-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304154)。MS m/e 675.1(M++1)。 
实例1-20： 
化合物AR00304158 
根据方法B，除了在步骤4中使用2-甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(2-甲基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304158)。MS m/e 546.2(M++1-100)。 
实例1-21： 
化合物AR00304183 
根据方法B，除了在步骤4中使用5，6，7，8-四氢-吡哆[4，3-d]嘧啶代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(7，8-二氢-5H-吡哆[4，3-d]嘧啶-6-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304183)。MSm/e 625.2(M-1)。 
实例1-22： 
化合物AR00312023 
根据方法B，除了在下一偶合步骤之前进一步以H2/Rh-Al2O3还原自步骤3的闭环复分解产物10之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九烷-4-羧酸(化合物AR00312023)。MS m/e 625.3(M-1)。 
实例1-23： 
化合物AR00314578 
根据方法B，除了在步骤4中使用1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基胺代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(6-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00314578)。MS m/e625.2(M-1)。MS(POS ESI)m/z 540.2[亲本，(M++1)-100(Boc基)]。 
实例1-24： 
化合物AR00314685 
根据方法B，除了在步骤4中使用N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-乙酰胺代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(2-乙酰氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]嘧啶-5-羰氧基)-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00314685)。MS m/e 589.2(M++1-100)。 
实例1-25： 
化合物AR00315997 
根据方法B，除了在步骤4中使用二甲基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-胺(实例1-25a)代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(5-二甲基氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00315997)。MS m/e 668.0(M+)。 
实例1-25a： 
下列流程描述了二甲基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-胺的合成： 
将3N NaOH(8.27mL，24.8mmol)添加至5-氨基四氢异喹啉(3.68g，24.8mmol)溶于1，4-二噁烷(100mL)中的溶液中。冷却至0℃之后，逐滴添加溶于1，4-二噁烷(10mL)中的(Boc)2O(5.42g，24.8mmol)，且在室温下隔夜搅拌。将反应混合物倾入水中，并以EtOAc(2×)萃取。以饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤经组合的有机层，接着干燥且浓缩。由硅胶管柱层析纯化残余物，生成5.44g(88％)所要的白色固体状Boc经保护的产物。 
在0℃下，将NaH添加至上述先前步骤的产物(0.2g，0.81mmol)溶于THF(5mL)中的溶液中。15分钟后，添加CH3I，且在室温下继续隔夜搅拌。在完成以冰水终止反应混合物之后，以EtOAc(25mL)萃取，干燥(Na2SO4)且浓缩。在0℃下，以60％TFA-DCM(2mL)移除Boc基，生成110mg(77.5％)亮绿色固体状的终产物。MS：177.1(MH+)。 
实例1-26： 
化合物AR00315998 
根据方法B，除了在步骤4中使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00315998)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.02(m，3H)，6.82(s，1H)，5.68-5.51(m，1H)，5.36(s，1H)，5.11-4.96(m，2H)，4.67-4.44(m，5H)，4.29-4.20(m，1H)，4.20-4.11(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，2.69-2.55(m，1H)，2.31-2.15(m，1H)，2.14-2.06(m，1H)，2.03(s，1H)，2.01-1.86(m，1H)，1.86-1.24(m，11H)，1.22(s，9H)。MS：m/e 644.9(M+)，646.9(M++2)。 
实例1-27： 
化合物AR00315999 
根据方法B，除了在步骤4中使用5，6-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00315999)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(s，1H)，7.22(s，1H)，7.06(s，1H)，5.57-5.50(m，1H)，5.33(s，1H)，5.23-5.09(m，2H)，4.73-4.65(m，1H)，4.64-4.48(m，5H)，4.33-4.29(m，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，2.73-2.61(m，1H)，2.29-2.08(m，3H)，2.01(s，1H)，1.83-1.65(m，2H)，1.63-1.46(m，2H)，1.40-1.12(m，15H)。MS：m/e 678.9(M+)，681(M++2)。 
实例1-28： 
化合物AR00320122 
根据方法B，除了在步骤4中使用4R-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(4R-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320122)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.02-7.24(m，3H)，5.59(dd，1H)，5.30-5.44(m，2H)，4.66-4.81(m，1H)，4.14-4.64(m，3H)，3.83-3.92(m，1H)，3.58-3.81(m，1H)，3.44-3.56(m，1H)，2.86-3.86(m，1H)，2.23-2.58(m，4H)，1.87-2.13(m，2H)，1.70-1.87(m，1H)，1.50-1.70(m，3H)，1.07-1.51(m，19H)，0.80-0.96(m，2H)。MS m/z 639.0(M++1)。 
实例1-29： 
化合物AR00320123 
根据方法B，除了在步骤4中使用4S-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(4S-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320122)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.01-7.23(m，3H)，5.58(dd，1H)，5.32-5.45(m，2H)，4.66-4.82(m，1H)，4.12-4.64(m，3H)，3.86-3.94(m，1H)，3.52-3.74(m，1H)，3.43-3.56(m，1H)，2.88-3.85(m，1H)，2.24-2.60(m，4H)，1.87-2.15(m，2H)，1.71-1.87(m，1H)，1.52-1.70(m，3H)，1.07-1.52(m，19H)，0.80-0.96(m，2H)。MS m/z 639.0(M++1)。 
实例1-30： 
化合物AR00320576 
根据方法B，除了在步骤4中使用4-(2-甲氧基-苯基)-六氢吡啶代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-[4-(2-甲氧基-苯基)-六氢吡啶-1-羰氧基]-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320576)。MSm/e 583.3(M++1-100)。 
实例1-31： 
化合物AR00320577 
根据方法B，除了在步骤4中使用6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-b-咔啉代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氢-b-咔啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320577)。MSm/e 594.2(M++1-100)。 
实例1-32： 
化合物AR00301383 
根据方法B，除了在步骤4中使用1-六氢吡啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-18-(1-六氢吡啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00301383)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.33-7.24(m，4H)，7.20(br s，1H)，6.61(brs，1H)，5.75-5.52(m，2H)，5.50-5.33(m，2H)，4.63-4.43(m，2H)，4.42-4.07(m，4H)，3.96(br s，1H)，3.67-3.11(m，5H)，3.06-2.88(m，2H)，2.86-2.74(m，2H)，2.56-2.35(m，3H)，2.23(q，1H)，2.04-1.90(m，2H)，1.89-1.52(m，10H)，1.51-1.32(m，12H)；MS(POSAPCI)m/z 722.3(M++1)。 
实例1-33： 
化合物AR00333842 
根据实例1-2中所描述的程序，除了在步骤4中使用6-甲氧基-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-氯化异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(6-甲氧基-1-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00333842)。MS(APCI-)：m/z 697.2(M-1)。 
实例1-34： 
化合物AR00365349 
根据实例1-2中所描述的程序，除了在步骤4中使用5-氟-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-氯化异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(5-氟-1-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00365349)。MS(APCI-)：m/z 685.3(M-1)。 
实例1-35： 
化合物AR00333224 
根据实例1-2中所描述的程序，除了在步骤4中使用二甲基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基甲基)-胺(根据实例1-35a合成)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(1-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00333224)。MS(APCI+)：m/z 582.3(MH+-Boc)。 
实例1-35a： 
由在实例3-76a中所展示的方式类似的方式，除了在步骤1中使用苯乙胺来代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙胺且在步骤3的第一部分使用二甲胺来代替甲氧化钠作为亲核试剂之外，合成二甲基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基甲基)-胺。无需进一步纯化，粗产物即可直接用于下一偶合步骤中。 
实例1-36： 
化合物AR00333225 
根据实例1-2中所描述的程序，除了在步骤4中使用1-吗啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(根据实例1-36a合成)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(1-吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00333225)。MS(APCI-)：m/z 722.3(M-1)。 
实例1-36a： 
由在实例3-76a中所展示的方式类似的方式，除了在步骤1中使用苯乙胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙胺，且在步骤3的第一部分使用吗啉代替甲氧化钠作为亲核试剂之外，合成1-吗啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉。无需进一步纯化，粗产物即可直接用于下一偶合步骤。 
实例1-37： 
化合物AR00333248 
根据实例1-2中所描述的程序，除了在步骤4中使用6-甲氧基-1-六氢吡啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(根据实例1-37a合成)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(6-甲氧基-1-六氢吡啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物 AR00333248)。MS(APCI-)：m/z 750.4(M-1)。 
实例1-37a： 
由在实例3-76a中所展示的方式类似的方式，除了在步骤3的第一部分使用六氢吡啶代替甲氧化钠作为亲核试剂之外，合成6-甲氧基-1-六氢吡啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉。无需进一步纯化，粗产物即可直接用于下一偶合步骤中。 
实例1-38： 
化合物AR00333276 
根据实例1-2中所描述的程序，除了在步骤4中使用6-甲氧基-1-吗啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(根据实例1-38a合成)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(6-甲氧基-1-吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00333276)。MS(APCI-)：m/z 750.3(M-1)。 
实例1-38a： 
由在实例3-76a中所展示的方式类似的方式，除了在步骤3的第一部分使用吗啉代替甲氧化钠作为亲核试剂之外，合成6-甲氧基-1-吗啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉。无需进一步纯化，粗产物即可直接用于下一偶合步骤中。 
实例1-39： 
化合物AR00333277 
根据实例1-2中所描述的程序，除了在步骤4中使用(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基甲基)-二甲胺(根据实例1-39a合成)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(1-二甲基氨基甲基-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00333277)。MS(APCI+)：m/z 712.3(MH+)。 
实例1-39a： 
由在实例3-76a中所展示的方式类似的方式，除了在步骤3的第一部分使用二甲胺代替甲氧化钠作为亲核试剂之外，合成(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基甲基)-二甲胺。无需进一步纯化，粗产物即可直接用于下一偶合步骤。 
实例1-40： 
化合物AR00365369 
根据实例1-2中所描述的程序，除了在步骤4中使用4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚(根据实例3-55a合成)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-(4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00333277)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.21(br s，1H)，8.66(br s，1H)，7.35(q，1H)，7.19(d，1H)，7.11(q，2H)，7.03(br s，1H)，5.51(q，1H)，5.33-5.21(m，2H)，4.66(s，4H)，4.22(q，1H)，4.24(t，1H)，3.99-3.89(m，1H)，3.73-3.64(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.28-2.08(m，3H)，1.77-1.61(m，2H)，1.54-1.42(m，1H)，1.42-1.03(m，16H)；MS(APCI-)：m/z 627.3(M-1)。 
实例1-41： 
化合物AR00371946 
根据实例1-2中所描述的程序，除了在步骤4中使用5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚(根据J.Med.Chem.2002，第45卷，No.26，5771，preparation method D和 Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所描述的程序制备。N-Boc经保护的胺输入物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.13(dd，1H)，6.85-6.74(m，2H)，4.61(t，4H)，4.10(t，2H)，3.73(t，4H)，2.81(t，2H)，2.61-2.54(m，4H)，1.51(s，9H)；MS(APCI+)：m/z 349.1(M+1))代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基]-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00371946)。MS(APCI+)：m/z 640.3[(M+1)-Boc]。 
实例1-42： 
化合物AR00371947 
根据实例1-2中所描述的程序，除了在步骤4中使用[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧)-乙基]-二甲胺(根据J.Med.Chem.2002，第45卷，No.26，5771，preparation method D和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所描述的程序制备。N-Boc经保护的胺输入物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.14(dd，1H)，6.88-6.76(m，2H)，4.61(t，4H)，4.04(t，2H)，2.72(t，2H)，2.34(s，6H)，1.50(s，9H)；MS(APCI+)：m/z 307.1(M+1))代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基]-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00371947)。MS(APCI+)：m/z 698.2[M+1]。 
实例1-43： 
化合物AR00371948 
根据实例1-2中所描述的程序，除了在步骤4中使用[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧)-乙基]-异丙胺(根据J.Med.Chem.2002，第45卷，No.26，5771，preparation method D和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所描述的程序制备。N-Boc经保护的胺输入物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.13(dd，1H)，6.86-6.75(m，2H)，4.62(t，4H)，4.06(t，2H)，2.99(t，2H)，2.88(七重峰，1H)，1.62(br s，1H)，1.51(s，9H)，1.10(d，6H)；MS(APCI+)：m/z321.2(M+1))代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-[5-(2-异丙基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基]-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00371948)。MS(APCI-)：m/z 710.3(M-1)。 
2.制备具有通式结构III的化合物
根据上文所示的通用流程来制备具有通式结构II的化合物。首先移除具有结构Ia的化合物的Boc保护基，接着用亲电子试剂对氨基进行亲核攻击，形成氨基甲酸酯、酰胺或脲。 
实例2-1： 
化合物AR00247310 
步骤1：制备(1S，4R，6S，14S，18R)-14-氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯 
将N-Boc经保护的起始材料(102mg，0.16mmol)溶解于6mL 4N HCl(二噁烷)中，且在室温下放置90分钟。HPLC展示Boc保护基的完全移除。接着浓缩反应混合物，于乙腈中吸收且再浓缩两次。将所得亮褐色泡沫状粉剂用于下一步骤中。 
步骤2：制备(1S，4R，6S，14S，18R)-14-环戊氧基羰基氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯 
将碳酰氯(0.42mL，1.9M，0.80mmol)的甲苯溶液逐滴添加至环戊醇(42mg，0.48mmol)溶于THF(16mL)中的溶液中。在室温下，搅拌混合物2小时以形成氯甲酸环戊酯试剂。接着浓缩反应至体积的约一半。接着以DCM将其稀释至初始体积，且再次浓缩至初始体积的一半，以使完全移除过量的碳酰氯。进一步以THF(16mL)稀释此氯甲酸环戊酯溶液，冷却至0℃，且在0℃下将其添加至来自上述步骤1的固体残余物(0.16mmol)中。接着，添加TEA(0.11mL，0.81mmol)至反应混合物中，且在0℃下搅拌反应2小时。由HPLC完成反应。将其浓缩，于EtOAc(15mL)中吸收，且接着以水、饱和碳酸氢钠、水和盐水(各10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。于Biotage40S(洗提剂＝己烷/EtOAc 1∶1)上由急骤层析纯化呈黄色厚油状的粗制残余物，生成呈白色易碎泡沫状粉剂的产物(65.2mg，63％)。MS(MH+665.2)。 
步骤3：制备(1S，4R，6S，14S，18R)-14-环戊氧基羰基氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00247310) 
根据与实例1-1的步骤5中的水解程序相同的水解程序。 
根据与前述实例2-1中程序相同的程序也可制备下列化合物，其中由其它亲电子试剂取代氯甲酸环戊酯，和/或如实例1-2方法B的步骤4中所说明，由其它胺输入物取代P2-四氢异喹啉。 
实例2-2： 
化合物AR00294376 
根据在实例2-1中所描述的程序，除了在步骤2中使用氯甲酸甲酯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-甲氧基羰基氨基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00294376)。 
实例2-3： 
化合物AR00304074 
根据在实例1-2和2-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用5-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-环戊氧基羰基氨基-18-(5-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304074)。MS m/e 583.2(M++1)。 
实例2-4： 
化合物AR00304075 
根据在实例1-2和2-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-环戊氧基羰基氨基-2，15-二氧-18-(8-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304075)。MS m/e 705.1(M++1)。 
实例2-5： 
化合物AR00304076 
根据在实例1-2和2-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-环戊氧基羰基氨基-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304076)。MSm/e 623.2(M++1)。 
实例2-6： 
化合物AR00304125 
根据在实例2-1中所描述的程序，除了在步骤2中使用2-氟乙醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-(2-氟-乙氧羰基氨基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304125)。MS m/e 615.1(M++1)。 
实例2-7： 
化合物AR00304126 
根据在实例2-1中所描述的程序，除了在步骤2中使用四氢-呋喃-3S-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-14-(四氢-呋喃-3S-基氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304126)。MS m/e 639.2(M++1)。 
实例2-8： 
化合物AR00304127 
根据在实例2-1中所描述的程序，除了在步骤2中使用四氢-呋喃-3R-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-14-(四氢-呋喃-3R-基氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304127)。MS m/e 639.2(M++1)。 
实例2-9： 
化合物AR00320002 
根据在实例2-1中所描述的程序，除了在步骤2中使用四氢-哌喃-4-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-14-(四氢-哌喃-4-基氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320002)。MS m/e 653.2(M++1)。 
实例2-10： 
化合物AR00320074 
根据在实例1-2和2-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚，且在实例2-1的步骤2中使用四氢-呋喃-3R-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧-14-(四氢-呋喃-3R-基氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320074)。MSm/e 625.2(M++1)。 
实例2-11： 
化合物AR00320075 
根据在实例1-2和2-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚，且在实例2-1的步骤2中使用四氢-呋喃-3S-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧-14-(四氢-呋喃-3S-基氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320075)。MSm/e 625.2(M++1)。 
实例2-12： 
化合物AR00320076 
根据在实例1-2和2-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替，且在实例2-1的步骤2中使用2-氟乙醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧-14-(四氢-呋喃-3S-基氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320076)。MS m/e601.1(M++1)。 
实例2-13： 
化合物AR00320077 
根据在实例1-2和2-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚，且在实例2-1的步骤2中使用四氢-哌喃-4-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧-14-(四氢-哌喃-4-基氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320077)。MS m/e601.1(M++1)。 
实例2-14： 
化合物AR00320445 
根据在实例1-2和2-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用5，6-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚，且在实例2-1的步骤2中使用四氢-呋喃-3R-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧-14-(四氢-呋喃-3R-基氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320445)。MS：m/e 693.0(M+)，695.1(M++2)。 
实例2-15： 
化合物AR00320448 
根据在实例1-2和2-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用5-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚，且在实例2-1的步骤2中使用四氢-呋喃-3R-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(5-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧-14-(四氢-呋喃-3R-基氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320445)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.38(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.22(d，1H)，7.10(br s，1H)，5.56-5.50(q，1H)，5.42-5.38(t，1H)，5.35(br s，1H)，4.80-4.48(m，6H)，4.44(m，1H)，4.16(d，1H)，3.84(dd，1H)，3.78-3.69(m，1H)，3.68-3.60(m，1H)，3.50(t，1H)，2.55-2.36(m，3H)，2.21-2.12(m，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.72-1.62(m，2H)，1.61-1.51(m， 2H)，1.50-1.20(m，9H)。MS：m/e 659.1(M+)，661.1(M++2)。 
实例2-16： 
AR00248689 
合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(环戊烷羰基-氨基)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR248689)。 
首先将环戊基羧酸装载于PS-TFP树脂(购自Argonaut Technologies)中以形成活性酯。首先使树脂(26mg，1.16mmol/g，0.03mmol)上的活化酯在0.5mL氯仿中膨胀，接着添加MP-碳酸酯树脂(购自Argonaut Technologies，300mg，2.5mmol/g，0.75mmol)。接着将巨环材料(15mg，0.02mmol)的0.5M氯仿溶液添加至此树脂混合物中，且在室温下隔夜振荡反应。16小时后，由HPLC完成反应。接着将其过滤且浓缩，生成完全N-酰化产物。接着，根据与实例1-1的步骤5中水解程序相同的水解程序将其水解，生成呈白色固体状的所要产物AR248689(12.5mg，88％)。MS(APCI+)：m/z 621.3(MH+)。 
实例2-17： 
化合物AR00248687 
根据与实例2-16中所描述的程序相同的程序，除了首先将第三丁基羧酸装载于PS-TFP树脂中之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-(2，2- 二甲基-丙酰基氨基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00248687)。MS(APCI+)：m/z 609.3(MH+)。 
实例2-18： 
化合物AR00248688 
根据与实例2-16中所描述的程序相同的程序，除了首先将异丙基羧酸装载于PS-TFP树脂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-异丁酰基氨基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00248688)。MS(APCI+)：m/z 595.3(MH+)。 
实例2-19： 
化合物AR00298989 
合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(2-第三丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR298989)。 
在1.1mL二氯甲烷中一起搅拌14-氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯(120mg，217μmol)和N-α-t-Boc-L-缬氨酸N-羟基琥珀酰胺酯(96mg，300μmol)14小时。真空移除溶剂，且添加各1mL的水和乙酸乙酯。分离相，且用500μL乙酸乙酯洗涤含水层。经MgSO4干燥经组合的有机层，且真空移除溶剂以提供呈白色固体状的所要化合物(132mg，81％)。MS m/z752.2(MH+)。 
实例2-20： 
化合物AR00301338 
根据与实例2-19中所描述的程序相同的程序，除了使用3-甲基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-丁酸2，5-二氧-吡咯烷-1-基酯代替N-α-t-Boc-L-缬氨酸N-羟基琥珀酰胺酯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-{3-甲基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-丁酰基氨基}-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00301338)。MS m/e 730.3(M++1)。 
实例2-21： 
化合物AR00304072 
根据与实例2-19中所描述的程序相同的程序，除了使用2-[(6-二甲基氨基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸2，5-二氧-吡咯烷-1-基酯代替N-α-t-Boc-L-缬氨酸N-羟基琥珀酰胺酯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-{2-[(6-二甲基氨基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酰基氨基}-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304072)。1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ8.69(s，1H)，8.46(s，1H)，8.37-8.39(m，1H)，8.14-8.21(m，2H)，7.07-7.18(m，5H)，5.63(q，1H)，5.36-5.42(m，2H)，4.49-4.56(m，3H)，4.42-4.45(m，1H)，4.31-4.32(m，1H)，3.92-3.95(m，1H)，3.65-3.72(m，2H)，2.85-2.91(m，2H)，2.33-2.55(m，4H)，1.93-2.03(m，3H)，1.61-1.68(m，3H)，1.27-1.52(m，12H)，0.86-0.96(m，8H)。MS m/e 770.4(M-1)。 
实例2-22： 
化合物AR00304073 
根据与实例2-19中所描述的程序相同的程序，除了使用3-甲基-2-[(嘧啶-3-羰基)-氨基]-丁酸2，5-二氧-吡咯烷-1-基酯代替N-α-t-Boc-L-缬氨酸N-羟基琥珀酰胺酯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-{3-甲基-2-[(嘧啶-3-羰基)-氨基]-丁酰基氨基}-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304073)。MS m/e 729.2(M++1)。 
实例2-23： 
化合物AR00298990 
根据与实例2-1的步骤1中所描述的程序相同的程序，制备(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物298990)。MS m/e 624.2(M++1)。 
实例2-24： 
化合物AR00294378 
合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-环戊基-脲基)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR294378)。 
在375μL二氯甲烷中吸收14-氨基-2，15-二氧-18-(8-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯盐酸盐(49mg，74μmol)、二异丙基乙胺(29mg，222μmol)和异氰酸环戊酯(25mg，222μmol)，且在19℃下搅拌1小时。将反应直接装载于C18急骤管柱上，且以含有0.1％TFA的水/乙腈(10至100％)洗提，提供呈白色固体状的标题产物(42mg，77％)。MS m/z 732.2(MH+)。 
实例2-25： 
化合物AR00294377 
根据实例1-2和2-24所描述的程序，除了在实例2-24程序中使用第三丁基异氰酸酯代替异氰酸环戊酯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-第三丁基-脲基)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00294377)。MS m/e 624.1(M++1)。 
实例2-26： 
化合物AR00304077 
根据实例1-2和2-24所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用5-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-环戊基-脲基)-18-(5-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304077)。MS m/e 654.2(M++1)。 
实例2-27： 
化合物AR00304078 
根据实例1-2和2-24所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-环戊基-脲基)-18-(8-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304078)。MS m/e 704.1(M++1)。 
实例2-28： 
化合物AR00304079 
根据实例1-2和2-24所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-环戊基-脲基)-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304079)。MS m/e 622.2(M++1)。 
实例2-29： 
化合物AR00320078 
根据实例1-2和2-24所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉代替，且在实例2-24程序中使用第三丁基异氰酸酯代替异氰酸环戊酯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-第三丁基-脲基)-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320078)。MS m/e 610.1(M++1)。 
实例2-30： 
化合物AR00320221 
根据实例1-2和2-24所描述的程序，除了在实例2-24程序中使用3-异氰氧基-四氢-呋喃代替异氰酸环戊酯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧-14-[3-(四氢-呋喃-3-基)-脲基]-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320221)。MS m/e 638.2(M++1)。 
实例2-31： 
化合物AR00320449 
根据实例1-2和2-24所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉代替，且在实例2-24程序中使用第三丁基异氰酸酯代替异氰酸环戊酯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-第三丁基-脲基)-18-(5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0，04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320078)。MS m/e 610.1(M++1)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.34(s，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.24(s，1H)，7.20(s，1H)，5.51(m，2H)，5.40(s，1H)，4.73-4.60(m，3H)，4.53(t，1H)，4.38(d，1H)，4.28(d，1H)，3.98(dd，1H)，2.43(m，2H)，2.38-2.30(m，1H)，2.12-2.00(m，2H)，1.81-1.70(m，1H)，1.64-1.56(m，3H)，1.48-1.20(m，8H)，1.18(s，9H)。MS：m/e 644.0(M+)，645.9(M++2)。 
实例2-32： 
化合物AR00320450 
根据实例1-2和2-24所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用5，6-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉代替，且在实例2-24程序中使用第三丁基异氰酸酯代替异氰酸环戊酯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-第三丁基-脲基)-18-(5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320450)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.50(s，1H)，7.38(s，1H)，5.56(q，1H)，5.42-5.38(m，2H)，4.72-4.61(m，4H)，4.55(t，1H)，4.34(dd，1H)，4.28(d，1H)，3.92(dd，1H)，2.45-2.32(m，2H)，2.32-2.18(m，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)，1.63-1.54(m，3H)，1.50-1.22(m，8H)，1.18(s，9H)。MS：m/e 678.0(M+)，680.0(M++2)。 
实例2-33： 
化合物AR00365381 
根据实例1-2和2-1所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用5-氟-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-氯化异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-环戊氧基羰基氨基-18-(5-氟-1-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧 -3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00365381)。MS(APCI-)：m/z697.4(M-1)。 
3.制备具有通式结构IV的化合物
根据上文所示的流程来制备具有通式结构IV的化合物(1.Khan等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，1997，7(23)，3017-3022。2.国际专利申请案PCT/US02/39926，WO03/053349)。 
实例3-1： 
化合物AR00261408 
合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(AR00261408)。 
将巨环酸化合物#101(7mg，0.011mmol)溶解于0.1mL DMF中，接着添加CDI(1.8mg，0.011mmol)。在40℃的油浴中搅拌所述混合物1小时。接着将环丙基磺酰胺(2.0mg，0.017mmol)添加至反应中，接着添加DBU(1.7mg，0.011mmol)。在40℃下隔夜搅拌反应。14小时后，LCMS展示反应完成。将反应冷却至室温，在2mL EA和2mL 5％HCl(水溶液)之间分溶。以水、碳酸氢盐(2mL ea)洗涤有机层，接着干燥(Na2SO4)。于Biotage 12M(洗提剂＝DCM∶MeOH 20∶1)上进行粗产物的急骤层析，生成AR00261408(4.2mg，52％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ0.80-2.10(m，25H)，2.20-2.27(m，1H)，2.37-2.59(m，3H)，2.84(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.82-3.90(m，1H)，4.20-4.30(m，2H)，4.45-4.70(m，5H)，4.95-5.05(m，2H)，5.30-5.48(m，2H)，5.74(m，1H)，6.74(m，1H)，7.0-7.23(m，4H)。MS m/e 728.0(M++H)。 
实例3-2： 
化合物AR00261407 
根据在实例3-1中所描述的程序，除了在偶合步骤中使用异丙基磺酰胺代替环丙基磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-4-(丙烷-2-砜基氨基羰基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00261407)。MS m/e 728.4(M-1)。 
实例3-3： 
化合物AR00254906 
根据在实例3-1中所描述的程序，除了在偶合步骤中使用甲基磺酰胺代替环丙基磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-4-甲烷砜基氨基羰基-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00254906)。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.20-1.52(m，16H)，1.54-1.98(m，5H)，2.20-2.30(m，1H)，2.38-2.46(m，1H)，2.47-2.59(m，3H)，2.84(m，1H)，3.18(s，3H)，3.56-3.70(m，1H)，3.82-3.90(m，1H)，4.22-4.33(m，2H)，4.47.4.69(m，4H)，4.90-5.10(m，2H)，5.47(brs，1H)，5.74(m，1H)，6.74(m，1H)，7.03-7.23(m，4H)。MS m/e 701.9(M+)，602.2(亲本，MH+-Boc基)。 
实例3-4： 
化合物AR00261409 
根据在实例3-1中所描述的程序，除了在偶合步骤中使用正丁基磺酰胺代替环丙基磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-(丁烷-1-砜基氨基羰基)-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00261409)。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ0.80-1.03(m，7H)，1.20-2.10(m，22H)，2.20-2.60(m，4H)，2.84(m，1H)，3.20(m，1H)，3.44(m，1H)，3.65(m，1H)，3.80-3.95(m，1H)，4.20-4.34(m，2H)，4.50-4.65(m，4H)，4.95-5.05(m，1H)，5.30-5.39(m，1H)，5.44-5.49(m， 1H)，5.74(m，1H)，6.74(m，1H)，7.0-7.23(m，4H)。MS m/e 743.3(M+，APCI-)。 
实例3-5： 
化合物AR00282131 
根据在实例2-1和3-1中所描述的程序，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-环戊氧基羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00282131)。MS m/e 738.4(M-1)。 
实例3-6： 
化合物AR00294381 
根据在实例1-5和3-1中所描述的程序，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00294381)。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ0.89-2.08(m，25H)，2，21-2.28(m，1H)，2.41-2.49(m，1H)，2.51-2.61(m，2H)，2.91(m，1H)，3.83(m，1H)，4.21(m，1H)，4.40(d，J＝11.7Hz，1H)，4.53.-4.80(m，5H)，4.95-5.04(m，2H)，5.47(brs，1H)，5.72(m，1H)，6.77(m，1H)，7.16(m，1H)，7.23-7.31(m，3H)。MS m/e 712.3(APCI-，M-H)。 
实例3-7： 
化合物AR00298996 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用5-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00298996)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.05(s，1H)，8.12(s，1H)，7.04(s，1H)，6.84-6.73(m，2H)，6.70(s，1H)，5.65(q，1H)，5.40(s，1H)，4.59(m，2H)，4.54-4.40(m，3H)，4.30-4.10(m，2H)，3.82-3.74(m，1H)，3.72-3.51(m，2H)，2.92-2.68(m，3H)，2.55-2.30(m，3H)，2.21-2.15(m，1H)，2.00-1.60(m，3H)，1.40-0.75(m，18H)。MS：m/e 746.0(M+)。 
实例3-8： 
化合物AR00298997 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-8-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00298997)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.55(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.35(t，1H)，5.71-5.61(m，1H)，5.40(m，1H)，4.60(s，1H)，4.52(m，1H)，4.42(m，1H)，4.15(m，1H)，3.91(m，1H)，3.78-3.62(m，2H)，3.00-2.82 (m，3H)，2.58-2.52(m，3H)，2.51-2.32(m，2H)，1.86-1.56(m，3H)，1.41(m，2H)，1.32-1.21(m，5H)，1.04-0.98(m，14H)。MS：m/e 795.9(M+)。 
实例3-9： 
化合物AR00301746 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用7-氯-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-7-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00301746)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.10(s，1H)，7.08(d，1H)，7.02-6.96(m，2H)，6.60(d，1H)，5.64(q，1H)，5.40(s，1H)，4.92-4.41(m，2H)，4.55-4.40(m，3H)，4.28-4.12(m，2H)，3.82-3.75(m，1H)，3.65-3.46(m，3H)，2.88-2.80(m，1H)，2.78-2.56(m，2H)，2.52-2.42(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.21-2.12(q，1H)，1.82-1.74(m，2H)，1.45-1.12(m，16H)，1.10-0.98(m，2H)，0.90-0.75(m，2H)。MS m/e761.9(M+)。 
实例3-10： 
化合物AR00301747 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用6-三氟甲 基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00301747)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.44(m，2H)，7.38-7.30(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)55.65(q，1H)，5.40(m，1H)，5.08(m，1H)，4.56(brs，2H)，4.60-4.50(m，1H)，4.48(m，1H)，4.15(d，1H)，3.88(d，1H)，3.75-3.67(m，2H)，2.93-2.82(m，3H)，2.66-2.54(m，1H)，2.52-2.44(m，1H)，2.42-2.40(m，2H)，1.91-1.76(m，2H)，1.74-1.70(dd，1H)，1.64-1.58(m，1H)，1.54-1.36(m，4H)，1.34-1.25(m，12H)，1.50-1.20(m，2H)，1.00-0.70(m，1H)，0.52-0.34(m，1H)。MS：m/e 795.9(M+)。 
实例3-11： 
化合物AR00301751 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用6-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00301751)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.21-7.02(m，1H)，6.92(m，2H)，6.92(m，2H)，5.68(q，1H)，5.40(m，1H)，5.08(t，1H)，4.58(m，2H)，4.45(m，1H)，4.12(d，1H)，3.88(d，1H)，3.78-3.60(m，3H)，2.86-2.72(m，3H)，2.71-2.61(m，1H)，2.52-2.42(m，1H)，2.41-2.34(m，1H)，1.88-1.76(m，2H)，1.74-1.70(m，1H)，1.64-1.58(m，1H)，1.56-1.38(m，2H)，1.37-1.24(m，14H)，1.13-1.04(m，2H)，1.02-0.89(m，1H)，0.88-0.82(m，1H)。MS：m/e 746.0(M+)。MS m/e 757.2(M++1)。 
实例3-12： 
化合物AR00304080 
根据在实例1-2、2-24和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用5-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-(3-环戊基-脲基)-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00304080)。 
实例3-13： 
化合物AR00304081 
根据在实例1-2、2-24和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-8-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-(3-环戊基-脲基)-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00304081)。MS m/e 807.2(M++1)。 
实例3-14： 
化合物AR00304082 
根据在实例1-2、2-24和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(3-环戊基-脲基)-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00304082)。MS m/e 725.2(H++1)。 
实例3-15： 
化合物AR00304161 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例2-1的步骤2中使用2-氟乙醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-14-(2-氟-乙氧羰基氨基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00304161)。MS m/e 718.1(M++1)。 
实例3-16： 
化合物AR00304162 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例2-1的步骤2中使用四氢-呋喃-3S-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-14-(四氢-呋喃-3-基氧羰基氨基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00304162)。MS m/e 742.1(M++1)。 
实例3-17： 
化合物AR00304163 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例2-1的步骤2中使用四氢-呋喃-3R-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-14-(四氢-呋喃-3R-基氧羰基氨基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00304163)。1H NMR(d6-苯，500MHz)：δ10.53(s，1H)，6.78-6.96(m，4H)，5.83-5.90(m，1H)，5.66(q，1H)，5.18-5.21(m，1H)，5.13(brs，1H)，5.04(brs，1H)，4.41-4.87(m，3H)，3.85-4.05(m，4H)，3.67-3.74(m，1H)，3.46-3.53(m，3H)，3.23-3.34(m，1H)，2.80-2.85(m，1H)，2.34-2.59(m，4H)，1.84-1.99(m，4H)，0.98-1.60(m，14H)，0.42-0.47(m，1H)，0.27-0.32(m，1H)。MS m/e 741.2(M-1)。 
实例3-18： 
化合物AR00311814 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用苯基-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-2-苯基氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]嘧啶-5-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00311814)。MS m/e 826.2(M++1)。 
实例3-19： 
化合物AR00311815 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用1-六氢吡啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1-六氢吡啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00311815)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.94(d，1H)，7.59(s，1H)，7.31-7.23(m，3H)，7.22-7.15(m，2H)，5.74-5.64(m，2H)，5.47(br s，1H)，5.06(t，1H)，4.54(dt，1H)，4.40-4.17(m，4H)，4.11-4.04(m，1H)，3.96-3.88(m，1H)，3.75-3.40(m，5H)，3.14-2.32(m，7H)，2.05(dd，1H)，1.99-1.68(m，5H)，1.65-0.95(m，24H)；MS(POS ESI)m/z 825.4(M+)。 
实例3-20： 
化合物AR00312024 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用4，4-螺环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4，4-螺环丁基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00312024)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54-7.60(m，1H)，7.26(dd，1H)，6.97-7.21(m，1H)，5.66(dd，1H)，5.37-5.48(m，1H)，5.11(dd，1H)，4.58(s，2H)，4.39(t，3H)，4.11-4.26(m，1H)，3.77-3.96(m，1H)，3.87(t，3H)，3.60-3.70(m，1H)，2.83-2.93(m，1H)，2.23-2.68(m，6H)，1.70-2.23(m，7H)，1.18-1.69(m，18H)，0.81-1.12(m，3H)。MS m/z 767.9(M++1)。 
实例3-21： 
化合物AR00312025 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00312025)。1HNMR(400MHz， CD3OD)δ7.31-7.40(m，1H)，6.97-7.23(m，3H)，5.67(dd，1H)，5.34-5.49(m，1H)，5.09(dd，1H)，4.64(s，1H)，4.50-4.61(m，1H)，4.33-4.44(m，3H)，4.11-4.24(m，1.0)，3.82-3.95(m，3H)，3.36-3.55(m，2H)，2.84-2.94(m，1H)，2.25-2.69(m，4H)，1.68-2.24(m，4H)，1.15-1.68(m，23H)，0.81-1.15(m，3H)。MS m/z 756.0(M++1)。 
实例3-22： 
化合物AR00312026 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用4-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00312026)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76(s，1H)，6.98-7.24(m，3H)，5.67(dd，1H)，5.2-5.51(m，1H)，5.04-5.15(dd，1H)，4.28-4.63(m，5H)，4.10-4.24(m，1H)，3.81-3.96(m，3H)，3.37-3.78(m，2H)，2.83-3.06(m，2H)，2.54-2.71(m，1H)，2.25-2.54(m，3H)，1.69-1.94(m，3H)，1.16-1.69(m，20H)，0.81-1.15(3H)。MS m/z 742.0(M++1)。 
实例3-23： 
化合物AR00314635 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用4，4-螺环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，且在实例2-1的步骤2中使用四氢-呋喃-3R-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4，4-螺环丁基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-14-(四氢-呋喃-3-基氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00314635)。1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ10.24-10.29(s，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.24(dd，1H)，7.14(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.81(d 1H)，5.71(dd，1H)，4.95(dd，1H)，4.90(bs，1H)，4.48-4.59(m，3H)，4.17-4.30(m，2H)，3.51-3.74(m，3H)，3.51-3.72(6H)，2.80-2.86(m，1H)，2.36-2.54(m，3H)，2.10-2.33(m，4H)，1.80-2.10(m，6H)，1.24-1.80(m，7H)，0.65-1.24(m，10H)。MS m/z 741.2(M++1)。 
实例3-24： 
化合物AR00314654 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，且在实例2-1的步骤2中使用四氢-呋喃-3S-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-14-(四氢-呋喃-3S-基氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00314654)。1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ8.51-8.64(bs，1H)，7.26-7.36(m，1H)，7.09-7.19(m，2H)，6.98-7.08(m，1H)，5.70(dd，1H)，4.95(dd，1H)，4.83(d，1H)，4.44-4.72(m，3H)，4.17-4.30(m，2H)，3.25-3.91(m，9H)，2.80-2.86(m，1H)，2.35-2.55(m，4H)，2.13-2.34(m，4H)，1.91-2.07(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.66-1.80(m，2H)，1.51-1.63(m，2H)，1.30-1.51(m，2H)，0.96-1.15(m，3H)，0.65-0.95(m，9H)。MS m/z 770.1(M++1)。 
实例3-25： 
化合物AR00314656 
根据在实例1-2、2-24和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用4-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，且在实例2-24中使用第三丁基异氰酸酯代替异氰酸环戊酯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-(3-第三丁基-脲基)-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00314656)。1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ7.60-7.72(m，1H)，7.06-7.48(m，4H)，5.73(dd，1H)，5.39-5.48(m 1H)，5.18-5.27(bs 1H)，4.98(dd，1H)，4.79-4.90(bs，1H)，4.30-4.72(m，4H)，3.40-3.77(m，5H)，2.97(d，1H)，2.83-2.90(m，1H)，2.37-2.58(m，3H)，2.17-2.30(dt，1H)，2.22-2.35(dt，1H)，1.97-2.07(m，1H)，1.82-1.95(m，2H)，1.68-1.79(m，1H)，1.55-1.66(m，2H)，1.05-1.55(m，15H)，0.83-0.98(m，3H)。MS m/z741.2(M++1)。 
实例3-26： 
化合物AR00314719 
根据在实例1-22和3-1中所描述的程序，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00314719)。MS m/e 630.2(M++1-100)。 
实例3-27： 
化合物AR00320001 
根据在实例1-2、2-24和3-1中所描述的程序，除了在实例2-24中使用第三丁基异氰酸酯代替异氰酸环戊酯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-(3-第三丁基-脲基)-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320001)。MS m/e 725.7(M-1)。 
实例3-28： 
化合物AR00320073 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，且在实例2-1的步骤2中使用2-氟乙醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-14-(2-氟-乙氧羰基氨基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320073)。MS m/e 704.0(M++1)。 
实例3-29： 
化合物AR00320079 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，且在实例2-1的步骤2中使用四氢-呋喃-3R-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-14-(四氢-呋喃-3-基氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320079)。MS m/e 728.1(M++1)。 
实例3-30： 
化合物AR00320080 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，且在实例2-1的步骤2中使用四氢-呋喃-3S-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-14-(四氢-呋喃-3S-基氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320080)。MS m/e 728.1(M++1)。 
实例3-31： 
化合物AR00320081 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，且在实例2-1的步骤2中使用四氢-哌喃-4-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-14-(四氢-哌喃-4-基氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320081)。MS m/e 742.1(M++1)。 
实例3-32： 
化合物AR00320082 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例2-1的步骤2中使用四氢-哌喃-4-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-14-(四氢-哌喃-4-基氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320082)。MS m/e 756.1(M++1)。 
实例3-33： 
化合物AR00320119 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320119)。1H NMR(500MHz，CD30D)：δ7.36(s，1H)，7.30(s，1H)，7.28(s，1H)，7.22(s，1H)，7.12-7.20(m，1H)，6.64(br s，1H)，5.72-5.64(m，1H)，5.41(s，1H)，5.14-5.04(m，1H)，4.80-4.62(m，2H)，4.61-4.56(t，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.10(d，1H)，3.85(d，1H)，2.90(m，1H)，2.65(br s，1H)，2.54-2.48(m，1H)，2.46-2.32(m，2H)，1.91-1.72(m，2H)，1.64-1.56(m，2H)，1.56-1.21(m，8H)，1.18(s，9H)，1.12-1.05(m，1H)1.00(m，1H)，0.94-0.82(m，2H)。MS m/e 747.9(M+)。 
实例3-34： 
化合物AR00320120 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用二甲基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-胺(实例1-25a)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-二甲基氨基-3，4-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320120)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.08(s，1H)，7.13-7.05(m，1H)，6.88-6.81(d， 1H)，6.77(d，1H)，6.68(d，1H)，6.61-6.53(s，1H)，5.71-5.60(q，1H)，5.40(s，1H)，5.00-4.88(m，2H)，4.55-4.38(m，3H)，4.24-4.16(m，2H)，3.88-3.77(d，1H)，3.64-3.41(m，3H)，2.91-2.69(m，3H)，2.61(s，6H)，2.53-2.41(m，2H)，2.40-2.39(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，1.89-1.72(m，1H)，1.61-1.22(m，10H)，1.18(s，9H)，1.09-0.97(m，2H)，0.91-0.76(m，2H)。MS：771.1(M+)，772.1(M++1)，773.1(M++2)。 
实例3-35： 
化合物AR00320121 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用5，6-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320121)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.52(s，1H)，7.38(s，1H)，6.61(br s，1H)55.72-5.65(q，1H)，5.40(s，1H)，5.08(t，1H)，4.78-4.62(m，3H)，4.63-4.57(t，1H)，4.50(d，1H)，4.20(d，1H)，3.65(d，1H)，2.90(m，1H)，2.55(m，1H)，2.52-2.45(m，1H)，2.46-2.31(m，2H)，1.91-1.75(m，3H)，1.67-1.60(m，1H)，1.58-1.25(m，8H)，1.18(s，9H)，1.12-1.05(m，2H)，1.04-0.81(m，2H)。MS：m/e 781.9(M+)。 
实例3-36： 
化合物AR00320220 
根据在实例1-2、2-24和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，且在实例2-24中使用第三丁基异氰酸酯代替异氰酸环戊酯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(3-第三丁基-脲基)-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320220)。MS m/e 713.1(M++1)。 
实例3-37： 
化合物AR00320222 
根据在实例1-2、2-24和3-1中所描述的程序，除了在实例2-24中使用3-异氰氧基-四氢-呋喃代替异氰酸环戊酯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-14-[3-(四氢-呋喃-3-基)-脲基]-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320222)。MS m/e 740.8(M++1)。 
实例3-38： 
化合物AR00320403 
根据在实例1-2、2-24和3-1中所描述的程序，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-(3-环戊基-脲基)-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320403)。MS m/e 739.2(M++1)。 
实例3-39： 
化合物AR00320446 
根据在实例1-2、2-24和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，且在实例2-24中使用第三丁基异氰酸酯代替异氰酸环戊酯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(3-第三丁基-脲基)-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320446)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.35(s，1H)，7.28(s，1H)，7.26(s，1H)，7.02(s，1H)，7.18(s，1H)，5.65-5.72(q，1H)，5.45(s，1H)，5.06(t，1H)，4.74-4.60(m，4H)，4.56(t，1H)，4.46(m，1H)，4.22(d，1H)，3.87-3.91(dd，1H)，2.86-2.94(m，1H)，2.65-2.54(m，1H)，2.52-2.45(m，1H)，2.42-2.34(m，2H)，1.92-1.83(m，1H)，1.78-1.70(m，2H)，1.62-1.56(m，1H)，1.54-3.92(m，4H)，1.39-1.23(m，7H)，1.12(s，9H)，1.02-0.98(m，1H)，0.94-0.86(m，1H)。MS：m/e 747.1(M+)，749.1(M++2)。 
实例3-40： 
化合物AR00320447 
根据在实例1-2、2-24和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用5，6-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，且在实例2-24中使用第三丁基异氰酸酯代替异氰酸环戊酯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(3-第三丁基-脲基)-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320447)。MS：m/e 781.1(M+)，783.1(M++2)。 
实例3-41： 
化合物AR00320506 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用1-六氢吡啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1-六氢吡啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-环戊氧基羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320506)。MS(POS ESI)m/z 837.4(M+)。 
实例3-42： 
化合物AR00320547 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例3-1的偶合步骤中使用苯磺酰胺代替环丙基磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-苯砜基氨基羰基-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320547)。MS m/e 762.3(M-1)。 
实例3-43： 
化合物AR00320548 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例3-1的偶合步骤中使用4-甲氧基-苯磺酰胺代替环丙基磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-(4-甲氧基-苯砜基氨基羰基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320548)。MS m/e 792.3(M-1)。 
实例3-44： 
化合物AR00320549 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例3-1的偶合步骤中使用4-甲基-苯磺酰胺代替环丙基磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-4-(甲苯-4-砜基氨基羰基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320549)。MS m/e 776.3(M++1)。 
实例3-45： 
化合物AR00320556 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用1-六氢吡啶-1R-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1-六氢吡啶-1R-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-环戊氧基羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320556)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.99(br s，1H)，7.34-7.13(m，6H)，5.75-5.65(m，2H)，5.44(br s，1H)，5.06(t，1H)，4.60(t，1H)，4.51(d，1H)，4.44-4.16(m，2H)，4.12-3.97(m，2H)，3.86(d，1H)，3.75-3.38(m，2H)，3.07(t，2H)，2.96-2.86(m，1H)，2.78(d，1H)，2.66(br s，1H)，2.56-2.26(m，3H)，2.06(d，1H)，1.99-1.66(m，10H)，1.65-1.21(m，18H)，1.15-0.95(m，3H)；MS(POS ESI)m/z 837.4(M+)。 
实例3-46： 
化合物AR00320557 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用1-六氢吡啶-1S-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1-六氢吡啶-1S-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-环戊氧基羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320557)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.32-7.14(m，6H)，6.87(br s，1H)，5.72-5.60(m，2H)，5.47-5.39(m，1H)，5.11(br s，1H)，4.58(t，1H)4.53-3.86(m，8H)，3.67-3.40(m，2H)，3.08-2.85(m，1H)，2.78(d，1H)，2.65-2.24(m，4H)，2.10-1.22(m，27H)，1.19(dt，1H)，1.10-1.02(m，2H)，1.01-0.93(m，1H)，0.89(q，1H)；MS(POS ESI)m/z 837.4(M+)。 
实例3-47： 
化合物AR00320574 
根据在实例1-2、2-24和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(3-环戊基-脲基)-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320574)。MS：m/e 759.1(M+)，761.1 (M++2)。 
实例3-48： 
化合物AR00320575 
根据在实例1-2、2-24和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用5，6-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(3-环戊基-脲基)-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320575)。MS：m/e 793.1(M+)。 
实例3-49： 
化合物AR00320578 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例2-1的步骤2中使用2，2，2-三氟-乙醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-14-(2，2，2-三氟-乙氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320578)。MS m/e 754.0(M++1)。 
实例3-50： 
化合物AR00320579 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例2-1的步骤2中使用2，2-二氟-乙醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-14-(2，2-二氟-乙氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320579)。MS m/e 736.0(M++1)。 
实例3-51： 
化合物AR00320580 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例2-1的步骤2中使用1，3-二氟-丙-2-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-14-(2-氟-1-氟甲基-乙氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320580)。MS m/e 750.1(M++1)。 
实例3-52： 
化合物AR00320581 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例2-1的步骤2中使用1，1，1-三氟-丙-2-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-14-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320581)。MS m/e 768.1(M++1)。 
实例3-53： 
化合物AR00320582 
根据在实例1-2、2-1和3-1中所描述的程序，除了在实例2-1的步骤2中使用1，1，1-三氟-2-甲基-丙-2-醇代替环戊醇形成氯甲酸酯试剂之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-14-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320582)。MS m/e782.1(M++1)。 
实例3-54： 
化合物AR00324375 
根据在实例1-22、2-1和3-1中所描述的程序，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-环戊氧基羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00324375)。MS m/e 740.5(M++1)。 
实例3-55： 
化合物AR00334191 
根据在实例1-2和3-1中所描述的程序，除了在实例1-2的步骤4中使用4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚取代1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334191)。1H NMR(500MHz，d6-丙酮)δ10.70(br s，1H)，8.34(d，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.20(d，1H)，7.10-7.02(m，2H)，6.13(d，1H)，5.70(q，1H)，5.44(br s，1H)，4.99(t，1H)，4.78-4.59(m，5H)，4.18-4.08(m，1H)，3.88-3.81(m，1H)，2.86-2.78(m，3H)，2.71-2.60(m，1H)，2.52-2.35(m，3H)，1.92-1.81(m，2H)，1.75(t，1H)，1.61-1.14(m，17H)，1.04-0.95(m，2H)；-APCI MS m/z 730.4(M-1)。 
实例3-55a： 
在下列两个步骤中制备用于实例3-55的4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚： 
步骤1： 
当溶于甲酰胺中的起始材料达到0-5M且按比例经1至5小时加热至125℃时，出现最好的结果。直至温度大于60℃时，起始材料才可溶于甲酰胺中。当由LC/MS(apcineg)监测的反应完成时，移除热源，且添加3倍反应体积的水。其次，使反应温至室温，且搅拌直至形成灰黄色沉淀物。过滤出黄色固体产物，并用水洗涤，之后隔夜干燥以生成70-77％之间的产率。 
步骤2： 
使用加料漏斗将4当量的1M BH3-THF逐滴添加至圆底烧瓶中的起始材料中，以形成金色溶液，当加热且搅拌所述金色溶液时，其颜色变成铜色。接着在回流下加热反应18小时。 
接着，将反应冷却至室温(rt)，且接着在冰浴中将其冷却至0℃。逐滴添加4当量的MeOH，且移除冰浴，以使已中止的反应可温至室温。在此升温过程中，反应颜色变暗。其次，在室温下逐滴添加6N HCl，直至pH试纸展示反应呈酸性，且使反应回流(63℃)1小时。接着将反应冷却至室温。此时，浓缩反应，且以Et2O(2x)和DCM(2x)洗涤。接着，用NaOH颗粒将含水层调至pH＝11。添加更多的水，且以乙醚萃取含水层(4x)。经Na2SO4干燥经组合的萃取物，并浓缩以生成直接使用的亮茶色油状产物。虽然质量回收始终稍高于理论回收，但如此粗产物所使用的材料可在下一步骤中生成大于80％的产率。 
实例3-56： 
化合物AR00333833 
根据实例1-2和3-1，除了在类似实例1-2步骤中，在步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替，且根据文献程序(WO 0059929，第76-77页)在下一偶合步骤之前进一步以H2/Rh-Al2O3还原自实例1-2的步骤3的闭环复分解产物10之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-18-基酯(化合物AR00333833)。1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ11.11(s，1H)，8.89(s，1H)，7.16-7.29(m，4H)，6.95(d，1H)，5.25(bs，1H)，4.50-4.60(bs，4H)，4.40(dd，1H)，4.23(d，1H)，3.93(m，1H)，3.68(d，1H)，2.92(m，1H)，2.32(dd，1H)，2.11(m.1H)，1.40-1.68(m，2H)，0.92-1.40(m，19H)。MS m/z 717.0(M+1)。 
实例3-57： 
化合物AR00334286 
根据下列流程所展示的程序，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334286)。 
步骤1.合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-18-三异丙基硅烷氧基-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯。将咪唑(827mg，1.2当量)和TIPSCl(2.15g，1.1当量)添加至游离羟基巨环中间体(实例1-2的化合物10，5.0g，10.1mmol)溶于DriSolve DCM(30ml)中的溶液中。在室温下，搅拌反应混合物18小时。TLC(5％MeOH-DCM)展示相当多量的SM仍然存在。将更多的咪唑(410mg)、TIPSCl(1g)和DMAP(121mg)添加至此反应混合物中。隔夜搅拌后，反应混合物展示少量SM留下。用水(2×25ml)洗涤反应混合物。用DCM(25ml)反洗经组合的含水层。干燥经组合的有机层，且浓缩以生成亮黄色油状物。无需进一步纯化，此粗材料即可用于下一步骤。 
步骤2.合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-18-三异丙基硅烷氧基-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸。首先将来自步骤1的酯SM溶于THF(20ml)和MeOH(20ml)的混合物中。接着将溶于水(10ml)中的LiOH-H2O(2.1g，50mmol)添加至此混合物中，且在室温下搅拌12小时。LCMS展示反应完成。将反应混合物浓缩至几乎无水。接着将固体残余物溶于50mL水中，以2N HCl使其酸化，且 以EtOAc(2×50ml)萃取。经无水Na2SO4干燥经组合的有机层。无需进一步纯化，此粗材料即可用于下一步骤。 
步骤3.合成(1S，4R，6S，14S，18R)-(4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-18-三异丙基硅烷氧基-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基)-氨基甲酸第三丁酯。首先将来自上述步骤2的酸SM溶于25mL DriSolve 1，2-二氯乙烷中。将CDI(2.2g，13.8mmol)一次性添加至此溶液中，且在50℃下搅拌反应3小时。接着将环丙基磺酰胺(3.3g，27.5mmol)添加至此反应中，接着添加DBU(4.2g，27.5mmol)，且在50℃下搅拌反应4小时。LCMS展示反应完成。对于处理来说，以水(2×50ml)洗涤反应混合物，且干燥(无水Na2SO4)且浓缩有机层。无需进一步纯化，此粗材料即可用于下一步骤。 
步骤4.合成(1S，4R，6S，14S，18R)-(4-环丙烷砜基氨基羰基-18-羟基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基)-氨基甲酸第三丁酯。首先将来自上述步骤3的粗产物溶于THF(40mL)中。接着将TBAF(3.6g，13.7mmol，1.5当量)添加至此溶液中，且在室温下搅拌2小时。TLC展示反应完成。接着将反应混合物浓缩至无水，于EtOAc中再溶解，且以水洗涤。干燥(无水Na2SO4)且浓缩有机层。对于纯化来说，将粗产物溶于DCM(50mL)中，且以3N NaOH溶液洗涤。以2N HCl中和含水层，且以DCM(2×25ml)萃取。干燥(Na2SO4)且浓缩经组合的有机层，以生成纯白色固体(2.4g，46％)。MS m/z(APCI+)469.1(MH+-Boc)。 
步骤5.合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334286)。将CDI(7mg，1.3当量)添加至来自上述步骤4的产物(19mg，33μmol)的DCE溶液中，且在室温下隔夜搅拌反应。LCMS指示反应完成。接着添加2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺(18mg，4当量)。在室温下4小时后，LCMS展示反应完成。将反应混合物直接装载于硅胶上，且以1至5％的甲醇/DCM洗提。分离出呈白色固体状的纯产物。MS m/z(APCI+)：629.2(MH+-Boc)。 
实例3-58： 
化合物AR00334385 
由与实例3-57中所描述的方式类似的方式，以2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基胺取代步骤5中的2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334385)。同样，在逆相管柱层析上进行终产物的纯化(洗提剂＝溶于水中的5至100％乙腈)，生成呈米色泡沫状固体的终产物。MS m/z(APCI-)：728.2(M+)。 
实例3-59： 
化合物AR00340479 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用三氟-甲烷磺酰胺代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-4-三氟甲烷砜基氨基羰基-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340479)。1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ7.98(brs，1H)，7.23-7.35(m，4H)，6.13(brd，1H)，5.70(q，1H)，5.44(brs，1H)，4.98-5.02(m，1H)，4.61-4.72(m，5H)，4.49(d，1H)，4.16-4.18(m，1H)，3.87-3.90(m，1H)，2.57-2.59(m，2H)，2.38-2.51(m，2H)，1.82-1.92(m，2H)，1.72-1.79(m，2H)，1.21-1.59(m，8H)，1.21(s，9H)。MS m/z(APCI-)：741.1(M+)。 
实例3-60： 
化合物AR00365387 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用4-胺磺酰基-苯甲酸代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-(4-羧基-苯砜基氨基羰基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365387)。MS m/z(APCI-)：792.3(M-1)。 
实例3-61： 
化合物AR00365388 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用4-氯-3-胺磺酰基-苯甲酸代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-(4-羧基-2-氯-苯砜基氨基羰基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365388)。MS m/z(APCI-)：826.2(M-2)。 
实例3-62： 
化合物AR00365425 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用2-甲氧基-5-胺磺酰基-苯甲酸代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-(4-羧基-4-甲氧基-苯砜基氨基羰基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365425)。MS m/z(APCI-)：822.3(M-1)。 
实例3-63： 
化合物AR00365426 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用2-氯-4-氟-5-胺磺酰基-苯甲酸代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-(4-羧基-4-氯-2-氟-苯砜基氨基羰基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365426)。MS m/z(APCI-)：844.2(M-2)。 
实例3-64： 
化合物AR00365572 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用4-二甲基氨基-苯磺酰胺代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-(4-二甲基氨基-苯砜基氨基羰基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365572)。MS m/z(APCI-)：791.3(M-1)。 
实例3-65： 
化合物AR00333801 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用丙烷-2-磺酰胺代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-4-(丙烷-2-砜基氨基羰基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00333801)。MS m/z(APCI-)：714.4(M-1)。 
实例3-66： 
化合物AR00333802 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用苯磺酰胺代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-苯砜基氨基羰基-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00333802)。MS m/z(APCI-)：748.3(M-1)。 
实例3-67： 
化合物AR00333803 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用甲烷磺酰胺代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-甲烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00333803)。MSm/z(APCI-)：686.4(M-1)。 
实例3-68： 
化合物AR00334188 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用5-氯-噻吩-2-磺酰胺代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-(5-氯-噻吩-2-砜基氨基羰基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334188)。MS m/z(APCI-)：788.3(M-2)。 
实例3-69： 
化合物AR00334247 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用N-(5-胺磺酰基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酰胺代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-(5-乙酰基氨基-[1，3，4]噻二唑-2-砜基氨基羰基)-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334247)。1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ7.24-7.31(m，4H)，5.96(brd，1H)，5.42(brs 1H)，5.28(m，1H)，5.15(m，1H)，4.68(m，6H)，4.49(m，1H)，4.14(m，2H)，2.60(m，1H)，2.25-2.36(m，5H)，1.70-2.19(m，8H)，1.19-1.48(m，4H)，1.30(s，9H)。MS m/z(APCI-)：813.3(M-1)。 
实例3-70： 
化合物AR00334248 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用4-氰基-苯磺酰胺代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-(4-氰基-苯砜基氨基羰基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334248)。1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ11.32(brs，1H)，8.36(brs，1H)，8.04-8.15(m，4H)，7.22-7.35(m，4H)，6.12(brd，1H)，5.47(brs，1H)，5.28(q，1H)，4.60-4.72(m，5H)，4.48-4.54(m，2H)，4.14-4.17(m，1H)，3.86-3.90(m，1H)，2.37-2.52(m，4H)，1.72-1.85(m，2H)，1.59-1.62(m，1H)，1.20-1.55(m，8H)，1.20(s，9H)。MS m/z(APCI-)：773.3(M-1)。 
实例3-71： 
化合物AR00334249 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用4-硝基-苯磺酰胺代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-(4-硝基-苯砜基氨基羰基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334249)。1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ11.39(brs，1H)，8.46(d，2H)，8.35(brs，1H)，8.23(d，2H)，7.23-7.36(m，4H)，6.11(brd，1H)，5.47(brs，1H)，5.23(q，1H)，4.59-4.72(m，5H)，4.49-4.54(m，2H)，4.15(m，1H)，3.86-3.90(m，1H)，2.40-2.53(m，4H)，1.72-1.85(m，2H)，1.59-1.62(m，1H)，1.20-1.56(m，8H)，1.20(s，9H)。MS m/z(APCI-)：793.3(M-1)。 
实例3-72： 
化合物AR00334250 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用4-氯-苯磺酰胺代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-(4-氯-苯砜基氨基羰基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334250)。 1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ11.16(brs，1H)，8.34(brs，1H)，7.96(d，2H)，7.65(d，2H)，7.22-7.36(m，4H)，6.13(brd，1H)，5.46(brs，1H)，5.27(q，1H)，4.59-4.71(m，5H)，4.48-4.54(m，2H)，4.14-4.18(m，1H)，3.87-3.89(m，1H)，2.35-2.52(m，4H)，1.75-1.85(m，2H)，1.58-1.61(m，1H)，1.20-1.53(m，8H)，1.20(s，9H)。MS m/z(APCI-)：782.3(M-2)。 
实例3-73： 
化合物AR00334341 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用4-甲氧基-苯磺酰胺代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-(4-甲氧基-苯砜基氨基羰基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334341)。1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ8.26(brs，1H)，7.84(d，2H)，7.19-7.32(m，4H)，7.05(d，2H)，6.08(brd，1H)，5.43(brs，1H)，5.25(q，1H)，4.55-4.67(m，5H)，4.48(q，2 H)，4.10-4.14(m，1H)，3.87(s，3H)，3.82-3.87(m，1H)，2.29-2.47(m，4H)，1.74-1.84(m，2H)，1.51-1.55(m，1H)，1.37-1.47(m，4H)，1.20-1.32(m，5H)，1.17(s，9H)。MS m/z(APCI-)：779.1(M-1)。 
实例3-74： 
化合物AR00364266 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用1-甲基-5-胺磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-(5-羧基-1-甲基-1H-吡咯-2-砜基氨基羰基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00364266)。1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ10.84(brs，1H)，8.27(brs，1H)，7.59(d，1H)，7.24-7.35(m，4H)，7.18(d，1H)，6.10(brd，1H)，5.50(br，1H)，5.46(m，1H)，5.36(q，1H)，4.59-4.71(m，6H)，4.48(d，1H)，4.13-4.17(m，1H)，4.00(s，3H)，3.85-3.89(m，1H)，2.35-2.59(m，4H)，1.71-1.90(m，2H)，1.62-1.65(m，1H)，1.20-1.51(m，8H)，1.20(s，9H)。MS m/z(APCI-)：795.4(M-1)。 
实例3-75： 
化合物AR00365427 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用噻吩-2-磺酰胺代替环丙烷磺酰胺之外， 合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-(噻吩-2-砜基氨基羰基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365427)。MS m/z(APCI-)：754.4(M-1)。 
实例3-76： 
化合物AR00334339 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用6-甲氧基-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(其合成可参见实例3-76a)代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-6-甲氧基-1-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334339)。MS m/z(APCI-)：800.5(M-1)。 
实例3-76a： 
在下列流程中描述6-甲氧基-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-氯化异喹啉的合成： 
步骤1：合成2-氯-N-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺。于DCM中吸收胺(2-(3-甲氧基-苯基)-乙胺)，使其成为0.6M的溶液，接着添加TEA(2当量)。接着，在IPA/干冰浴中冷却所述混合物。当反应温度达-60℃时，逐滴添加氯乙酰氯(2.6M)溶于DCM中的溶液，以使温度保持在-60℃之下。完成添加之后，在-60℃下搅拌反应1小时。接着，将反应温至-20℃，且经GF滤纸过滤以移除一些TEA-HCl盐。将剩余的滤液温至室温，且转移至分离漏斗，在分离漏斗中以1N HCl(2x)和盐水洗涤滤液。经MgSO4干燥且浓缩有机层，以生成暗紫色固体。无需进一步纯化，此粗产物即可直接用于下一步骤。 
步骤2：合成1-氯甲基-6-甲氧基-3，4-二氢-氯化异喹啉。在二甲苯(180mL)中煮沸2当量的P2O5(12.9g)，使其成为0.25M溶液。首先在二甲苯(45mL)中煮沸来自上述步骤1的粗产物，使其成为0.5M溶液，且接着经由加料漏斗将其逐滴添加至P2O5溶液中。回流下搅拌且加热所述混合物1小时。接着将反应冷却至室温，且此时倾出二甲苯。接着将烧瓶置于冰浴中且搅拌，同时小心地添加冰、水、EtOAc且最终添加4MNaOH，直至pH值大于12。使反应保持在25℃之下，直至达到pH＝12为止。接着以EtOAc(3x)萃取反应。经MgSO4干燥且浓缩经组合的有机萃取物，生成暗色溶液。将此溶液置于冰浴中冷却，同时添加400mL冷Et2O，接着添加100mL冷HCl/Et2O。形成沉淀物，且过滤出沉淀物，以Et2O洗涤。将所述固体直接置于高真空上2小时，以生成呈有色泡沫状固体的目标产物。无需进一步纯化，此粗产物即可直接用于下一步骤。 
步骤3：合成6-甲氧基-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-氯化异喹啉。在0℃下，将来自上述步骤2的粗产物一次性添加至TEA(5当量)和NaI(0.1当量)溶于MeOH中的溶液中。其次，添加2.2当量的NaOMe，且均质反应变得浑浊。接着，在0℃下，搅拌反应1小时。LC/MS展示亚胺完全不含碱。 
接着在冰浴中将反应再冷却至0℃，且小心地添加NaBH4(1.5当量)。接着再使反 应温至室温，且搅拌2小时。在达到由LC/MS监测的反应完成之后，将其浓缩，以1NNaOH处理，且以EtOAc萃取。经MgSO4干燥且浓缩有机层。于MeOH中吸收所得残余物，且在冰浴中冷却。其中鼓入HCl气体10分钟。浓缩反应混合物，且于MeOH中再溶解。在浓缩第二次之后，将反应隔夜置于高真空上。接着以EtOAc(3x)湿磨粗材料，以在于高真空上隔夜静置时生成呈褐色泡沫状固体的产物。无需进一步纯化，此粗产物即可直接用于下一步骤。MS m/z(POSESI)：208.1(MH+)。 
实例3-77： 
化合物AR00365193 
根据在实例3-76中所描述的程序，除了使用5-氟-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-氯化异喹啉(其合成可参见实例3-77a)代替6-甲氧基-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-氯化异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氟-1-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365193)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.99-8.91(m，1H)，7.23-7.15(m，1H)，7.13-6.99(m，2H)，6.99-6.90(m，1H)，5.68(q，1H)，5.41(br s，1H)，5.35-5.21(m，1H)，5.06(t，1H)，4.60-4.31(m，3H)，4.30-4.05(m，3H)，3.96-3.81(m，1H)，3.80-3.56(m，3H)，3.35(d，3H)，2.98-2.30(m，9H)，1.91-1.68(m，4H)，1.64-0.95(m，16H)；MS(APCI-)m/z 788.3(M-1)。 
实例3-77a： 
根据与在实例3-76a中所描绘的方式类似的方式，除了在步骤1中使用2-(2-氟-苯基)-乙胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙胺之外，可进行5-氟-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-氯化异喹啉的合成。 
实例3-78： 
化合物AR00365438 
根据在实例3-55中所描述的程序，除了使用4-胺磺酰基-苯甲酸代替环丙烷磺酰胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-(4-羧基-苯砜基氨基羰基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365438)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.92(d，1H)，8.25-8.19(m，1H)，8.15(d，2H)，8.04(d，2H)，7.36-7.27(m，1H)，7.14(d，1H)，7.05-6.95(m，2H)，5.42(br s，1H)，5.26(q，1H)，4.82-4.50(m，8H)，4.10-4.00(m，1H)，3.85(d，1H)，3.75-3.69(m，1H)，2.60-2.39(m，4H)，2.26(p，2H)，1.89-1.84(m，1H)，1.81-1.05(m，15H)；MS(APCI-)：m/z 810.2(M-1)。 
实例3-79： 
化合物AR00340303 
合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰基氨基)-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340303)。 
将起始材料(AR00334191，实例3-55，10mg，13.7μmol)溶于1mL 50％TFA(DCM)中，且在室温下搅拌1小时。接着将反应混合物浓缩至无水，于乙腈中吸收，且再浓缩。再次重复上述过程以移除任何过量的TFA。接着将所得固体残余物溶于DCE(137μL)中，在冰浴中冷却至0℃，接着添加氨基酸、环己基-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酸(1.05当量)、HATU(10mg)和DIEA(4滴)。使所述混合物缓慢温至室温，且隔夜搅拌。对于处理来说，将反应混合物直接装载于C-18管柱上，且以逆相管柱层析纯化，生成呈白色固体状的目标化合物。MS(APCI-)：m/z 876.1(M-1)。 
实例3-80： 
化合物AR00340122 
根据在实例3-79中所描述的程序，除了使用乙酰基氨基-环己基-乙酸代替环己基 -[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酸之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(2-乙酰基氨基-2-环己基-乙酰基氨基)-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340122)。MS(APCI-)：m/z 811.3(M-1)。 
实例3-81： 
化合物AR00340156 
合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-14-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340156)。 
将起始材料(AR00334191，实例3-55，10mg，13.7μmol)溶于1mL 50％TFA(DCM)中，且在室温下搅拌1小时。接着将反应混合物浓缩至无水，于乙腈中吸收，且再浓缩。再次重复上述过程以移除任何过量的TFA。接着将所得固体残余物溶于DCE(137μL)中，接着添加酰基氯、(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯(2滴)和DIEA(4滴)。在室温下，隔夜搅拌所述混合物。完成之后，将反应直接装载于C-18管柱上，且以逆相管柱层析纯化。进一步于正相硅胶层析(洗提剂＝具有1％甲酸的40％EtOAc/己烷)上纯化所述化 合物，生成呈白色固体状的目标化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.33(p，1H)，7.15(d，1H)，7.05-6.92(m，3H)，6.65(dd，2H)，5.68(q，1H)，5.40(br s，1H)，5.09(t，1H)，4.78-4.46(m，7H)，4.43-4.24(m，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.68(d，3H)，3.21(d，1H)，2.69-2.57(m，1H)，2.52-2.30(m，5H)，2.06-0.80(m，15H)；MS(APCI-)：m/z 778.3(M-1)。 
实例3-82： 
化合物AR00340178 
根据在实例3-81中所描述的程序，除了使用(3-甲氧基-苯基)-乙酰氯代替(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-14-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340178)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.32(p，1H)，7.14(d，1H)，7.05-6.92(m，3H)，6.76-6.58(m，2H)，5.68(q，1H)，5.41(br s，1H)，5.09(t，1H)，4.76-4.46(m，7H)，4.43-4.26(m，2H)，3.91-3.82(m，1H)，3.69(d，3H)，2.94-2.85(m，1H)，2.70-2.57(m，1H)，2.52-2.30(m，5H)，2.06-0.80(m，15H)；MS(APCI-)m/z 778.3(M-1)。 
实例3-83： 
化合物AR00340188 
根据在实例3-81中所描述的程序，除了使用苯基-乙酰氯代替(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-14-苯基乙酰基氨基-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340188)。MS(APCI-)m/z 748.4(M-1)。 
实例3-84： 
化合物AR00334314 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用5-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚(由与JOC，第53卷，No.22，1988，第5381-5383页所描述的方式类似的方式制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334314)。MS m/z(APCI-)：742.3(M-1)。 
实例3-85： 
化合物AR00334399 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用4，7-二氟-2，3-二氢-1H-异吲哚(由与JOC，第53卷，No.22，1988，第5381-5383页所描述的方式类似的方式制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4，7-二氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334399)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.97(s，1H)，6.99-6.85(m，2H)，5.69(q，1H)，5.42(br s，1H)，5.07(t，1H)，4.83-4.57(m，6H)，4.51(d，1H)，4.13-4.02(m，1H)，3.85(t，1H)，2.94-2.86(m，1H)，2.73-2.59(m，1H)，2.55-2.28(m，4H)，1.89-1.70(m，3H)，1.65-1.22(m，10H)，1.18-0.96(m，10H)，MS m/z(APCI-)：746.1(M-1)。 
实例3-86： 
化合物AR00338066 
根据在实例3-36中所描述的程序，除了使用4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(3-第三丁氧-脲基)-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00338066)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.38-7.28(m，1H)，7.13(d，1H)，7.01(p，1H)，5.69(q，1H)，5.45(br s，1H)，5.07(t，1H)，4.83-4.66(m，4H)，4.59(q，1H)，4.49(d，1H)，4.37-4.17(m，2H)，3.94-3.84(m，1H)，3.72(t，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.68-2.29(m，5H)，2.09-1.22(m，11H)，1.12-0.95(m，12H)；MS(APCI-)：m/z 729.3(M-1)。 
实例3-87： 
化合物AR00338070 
根据在实例3-81中所描述的程序，除了使用3，3-二甲基-丁酰氯代替(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-14-(3，3-二甲基-丁酰基氨基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00338070)。MS(APCI-)m/z 728.3(M-1)。 
实例3-88： 
化合物AR00338071 
根据在实例3-81中所描述的程序，除了使用4，4，4-三氟-丁酰氯代替(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-14-(4，4，4-三氟-丁酰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00338071)。MS(APCI-)m/z 754.3(M-1)。 
实例3-89： 
化合物AR00341649 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-异丙胺(由与Org.Letters，2003，第5卷，No.6，793-796中所描述的方式类似的方式制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-异丙基氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00341649)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.94(br d，1H)，7.52(s，1H)，7.48(d，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.32-7.24(m，2H)，5.69(q，1H)，5.41(br s，1H)，5.07(t，1H)，4.82-4.66(m，3H)，4.60(t，1H)，4.52(t，1H)，4.08(d，1H)，3.85(d，1H)，3.80-3.68(m，1H)5 2.94-2.87(m，1H)，2.71-2.59(m，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.45-2.30(m，3H)，1.88-1.69(m，3H)，1.61(t，1H)，1.58-0.94(m，25H)；MS(APCI-)：m/z 770.1(M-1)。 
实例3-90： 
化合物AR00364936 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用2，3-二氢-1H-异吲哚-5-醇(由与JOC，第53卷，No.22，1988，第5381-5383页所描述的方式类似的方式制备)代替2，3-二氢-1H- 异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-羟基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00364936)。MS m/z(APCI-)：728.2(M-1)。 
实例3-91： 
化合物AR00365083 
根据在实例3-57中所描述的程序，除了使用2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸甲酯(根据实例3-91a所展示的制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2，5-二羧酸2-(14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365083)。MS m/z(APCI+)：672.2(MH+-Boc)。 
实例3-91a： 
根据下列流程合成2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸甲酯： 
在80℃下，在CO(气球)之下，搅拌5-溴-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸第三丁酯(200mg，0.67mmol)、Pd(OAc)2(30mg，0.2当量)、DPPP(55mg，0.2当量)、TEA(0.93mL，10当量)和MeOH∶DMSO(1∶1，4mL)16小时。LC-MS和TLC(20％EtOAc- 己烷)展示反应完成。浓缩反应混合物以移除MeOH，且以EtOAc(10mL)稀释，并以水(2×25mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，浓缩且通过硅胶管柱层析(洗提剂＝20％EtOAc-己烷)纯化，生成纯1，3-二氢-异吲哚-2，5-二羧酸2-第三丁酯5-甲酯(150mg，81％)。MS(APCI+)：m/z 178.1(MH+-Boc)。 
在0℃-RT下，通过以50％TFA-DCM处理1小时来移除上述产物的保护基。将反应混合物浓缩至无水，在DCM中再溶解，且以饱和NaHCO3溶液中和。分离、干燥且浓缩有机层，以生成无需进一步纯化即可直接用于下一偶合步骤的作为游离碱的目标化合物。 
实例3-92： 
化合物AR00333831 
根据在实例3-5中所描述的程序，除了使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-环戊氧基羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00333831)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.36-7.22(m，3H)，7.21-7.16(m，1H)，5.74-5.60(m，1H)，5.40(s，1H)，5.20-5.03(m，1H)，4.80-4.54(m，6H)，4.38-4.28(m，1H)，4.18(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.70-2.31(m，4H)，1.92-0.98(m，24H)。MS m/z(APCI-)：724.4(M-1)。 
实例3-93： 
化合物AR00340494 
根据在实例3-57中所描述的程序，除了使用5-吗啉-4-基-2，3-二氢-1H-异吲哚(由与J.Org.Chem.2000，65，1144-1157中所描述的方式类似的方式制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340494)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.80-7.22(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.00-6.81(m，2H)，5.45-(m，1H)，5.26(m，1H)，4.62-4.50(m，4H)，4.42(m，1H)，4.28-4.10(m，2H)，3.98(m，1H)，3.76(m，4H)，3.12(m，4H)，2.71-2.60(m，1H)，2.40-1.45(m，3H)，1.40-1.21(m，10H)，0.98-0.61(m，4H)。MS m/z(APCI+)：699.2(MH+-Boc)。 
实例3-94： 
化合物AR00365082 
根据在实例3-57中所描述的程序，除了使用2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈(由与J.Org.Chem.1998，63，8224-8228中所描述的方式类似的方式制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氰基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙 烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365082)。MS m/z(APCI+)：639.1(MB+-Boc)。 
实例3-95： 
化合物AR00365252 
根据下列流程所描述的程序合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-乙基氨甲酰基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365252)： 
将在本文献较前部分描述合成的化合物AR00365083(70mg，91μmol)溶于THF∶MeOH(2∶1，3mL)混合物中，接着添加1mL LiOH-H2O水溶液。在室温下，搅拌反应1小时。LC-MS指示水解完成，在浓缩之前使反应继续另外30分钟，以0.1N HCl中和且以5mL EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)、浓缩有机层，并以硅胶管柱层析(洗提剂＝5-1％MeOH-DCM)纯化，以生成呈白色固体状的产物。MS(APCI+)：m/z 658.1 (MH+-Boc)。 
首先将来自上述步骤的产物(23mg，30μmol)溶于无水DMF(2mL)中，接着添加乙胺(3当量)、HOAT(3当量)和HATU(3当量)，且最终逐滴添加DIEA(6当量)。在室温下，隔夜搅拌反应混合物。LC-MS展示反应完成。以EtOAc(5mL)稀释反应混合物，且以水(2×10mL)洗涤。干燥、浓缩有机层，并由制备TLC纯化粗产物。MS(APCI+)：685.2(MH+-Boc)。 
实例3-96： 
化合物AR00334218 
根据在实例3-5中所描述的程序，除了使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-环戊氧基羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334218)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.55(bs，1H)，7.19-7.33(m，3H)，5.63-5.73(m，2H)，5.27-5.34(m，1H)，4.98(t，1H)，4.52-4.72(m，5H)，4.48(t，1H)，4.34-4.44(m，1H)，4.06-4.15(m，1H)，2.77-2.90(m，2H)，2.54(bs，1H)，2.24-2.44(m，3H)，1.64-1.75(m，2H)，1.13-1.57(m，18H)，0.91-1.09(m，4H)。MS m/z 759.9(M+1)。 
实例3-97： 
化合物AR00334220 
根据在实例3-16中所描述的程序，除了使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-14-(四氢-呋喃-3-基氧羰基氨基)-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334220)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.57(bs，1H)，7.20-7.34(m，3H)，5.87-5.93(m，1H)，5.65(q，1H)，5.31(bs，1H)，5.23-5.29(m，1H)，4.98(t，1H)，4.44-4.71(m，5H)，4.29-4.39(m，1H)，4.07-4.18(m，1H)，3.70-3.87(m，4H)，3.61-3.70(m，1H)，3.44-3.55(m，2H)，3.30-3.42(m，1H)，2.76-2.89(m，2H)，2.54(bs，1H)，2.36-2.46(m，1H)，2.24-2.36(m，2H)，1.69-1.76(m，1H)，1.59-1.69(m，1H)，1.13-1.56(m，8H)，0.90-1.10(m，4H)。MS m/z 762.0(M+1)。 
实例3-98： 
化合物AR00334222 
根据在实例3-28中所描述的程序，除了使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-14-(2-氟-乙氧羰基氨基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯 (化合物AR00334222)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.53(bs，1H)，7.20-7.33(m，3H)，5.93(d，1H)，5.67(q，1H)，5.32(bs，1H)，4.93-5.05(m，1H)，4.52-4.72(m，5H)，4.47(t，1H)，4.39(t，1H)，4.25-4.36(m，2H)，4.12-4.25(m，2H)，3.65-3.96(m，2H)，2.76-2.89(m，2H)，2.54(bs，1H)，2.22-2.44(m，3H)，1.67-1.76(m，1H)，1.13-1.60(m，10H)，0.91-1.13(m，4H)。MS m/z 737.9(M+1)。 
实例3-99： 
化合物AR00334225 
根据在实例3-81中所描述的程序，除了使用3，3-二甲基-丁酰氯代替(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯，且使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷砜基氨基羰基-14-(3，3-二甲基-丁酰基氨基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334225)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.60(bs，1H)，7.15-7.33(m，3H)，6.54-6.65(m，1H)，5.63-5.73(m，1H)，5.33(bs，1H)，4.93-5.02(m，1H)，4.53-4.65(m，3H)，4.39-4.48(m，2H)，4.28-4.38(m，1H)，3.74-3.83(m，2H)，2.77-2.89(m，1H)，2.54(bs，1H)，2.23-2.44(m，3H)，1.68-1.91(m，4H)，1.12-1.54(m，11H)，0.91-1.11(m，4H)，0.76-0.90(m，9H)。MSm/z 746.2(M+1)。 
实例3-100： 
化合物AR00334226 
根据在实例3-81中所描述的程序，除了使用环戊基-乙酰氯代替(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯，且使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(2-环戊基-乙酰基氨基)-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334226)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.85(bs，1H)，6.95-7.30(m，3H)，5.87-6.02(m，1H)，5.63-5.79(m，1H)，5.43-5.52(m，1H)，4.93-5.08(m，1H)，4.52-4.85(m，5H)，4.31-4.52(m，1H)，3.79-3.95(m，1H)，3.60-3.75(m，2H)，3.14(q，1H)，2.90(bs，1H)，2.37-2.63(m，3H)，2.14-2.29(m，1H)，1.73-2.12(m，6H)，1.16-1.74(m，13H)，0.96-1.16(m，4H)，0.68-0.96(m，9H)。MS m/z 758.2(M+1)。 
实例3-101： 
化合物AR00340173 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用5-氯-噻吩-2-磺酰胺代替环丙烷磺酰胺，且使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-(5-氯-噻吩-2- 砜基氨基羰基)-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340173)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.07(d，1H)，7.50(d，1H)，7.16-7.32(m，3H)，6.98(d，1H)，5.86(bs，1H)，5.27-5.39(m，2H)，4.81-4.92(m，1H)，4.58-4.64(m，2H)，4.51-4.58(m，2H)，4.44(t，1H)，4.33(d，1H)，4.10-4.20(m，1H)，3.73-3.81(m，1H)，2.47(bs，1H)，2.16-2.41(m，3H)，1.63-1.77(m，2H)，1.47-1.57(m，2H)，1.07-1.47(m，17H)。MS m/z724.1(M+1-Boc)。 
实例3-102： 
化合物AR00340526 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-溴-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340526)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.31(bs，1H)，7.36-7.44(m，1H)，6.99-7.32(m，3H)，5.70(q，1H)，5.42-5.49(m，1H)，5.06-5.13(m，1H)，4.99(t，1H)，4.52-4.78(m，5H)，4.32-4.44(m，1H)，4.16-4.27(m，1H)，3.78-3.89(m，1H)，3.33-3.42(m，1H)，2.85-2.94(m，1H)，2.40-2.64(m，3H)，2.20-2.32(m，1H)，1.68-1.97(m，4H)，1.17-1.67(m，16H)，1.01-1.17(m，3H)，0.80-0.98(m，2H)。MS m/z 694.0(M+1-Boc)。 
实例3-103： 
化合物AR00333462 
根据在实例3-1中所描述的程序，除了使用4R-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(根据实例1-17a所描述的程序的类似程序制备，除了使用对映异构纯起始材料代替外消旋起始材料之外)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4R-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00333462)。MS m/z 642.2(M+1-Boc)。 
实例3-104： 
化合物AR00333463 
根据在实例3-1中所描述的程序，除了使用4S-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(根据实例1-17a所描述的程序的类似程序制备，除了使用对映异构纯起始材料代替外消旋起始材料之外)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4S-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00333463)。MS m/z 642.2(M+1-Boc)。 
实例3-105： 
化合物AR00345032 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用吗啉-4-羧酸2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧)-乙酯(根据在J.Med.Chem.2002，第45卷，No.26，5771，preparation method D和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所描述的程序制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-[2-(吗啉-4-羰氧基)-乙氧基]-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00345032)。MS(APCI-)：m/z 885.4(M-1)。 
实例3-106： 
化合物AR00345075 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚(根据在J.Med.Chem.2002，第45卷，No.26，5771，preparation method D和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所描述的程序制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00345032)。MS(APCI-)：m/z 855.6(M-1)。 
实例3-107： 
化合物AR00345090 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚(根据在J.Med.Chem.2002，第45卷，No.26，5771，preparation method D和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所描述的程序制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00345090)。MS(APCI-)：m/z 841.5(M-1)。 
实例3-108： 
化合物AR00345094 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧)-乙基]-异丙胺(根据在J.Med.Chem.2002，第45卷，No.26，5771，preparation method D和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所描述的程序制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(2-异丙基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00345094)。MS(APCI-)：m/z 813.5(M-1)。 
实例3-109： 
化合物AR00345095 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧)-乙基]-二甲胺(根据在J.Med.Chem.2002，第45卷，No.26，5771，preparation method D和Bioorg. Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所描述的程序制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00345095)。MS(APCI-)：m/z 799.5(M-1)。 
实例3-110： 
化合物AR00345096 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用5-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚(根据在J.Med.Chem.2002，第45卷，No.26，5771，preparation method D和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所描述的程序制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00345096)。MS(APCI-)：m/z 822.5(M-1)。 
实例3-111： 
化合物AR00364924 
根据在实例3-6中所描述的程序，除了使用5-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚(根据在J.Med.Chem.2002，第45卷，No.26，5771，preparation method D和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所描述的程序制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00364924)。MS(APCI-)：m/z 742.1[(M-100)+18]。 
实例3-112： 
化合物AR00340495 
由与实例3-57中所描述的方式类似的方式，在步骡5中以5-(4-甲基-六氢吡嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚(由与J.Org.Chem.2000，65，1144-1157中所描述的方式类似的方式制备)取代2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(4-甲基-六 氢吡嗪-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340495)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.72-7.40(m，1H)，7.22-7.05(m，1H)，6.95-6.70(m，2H)，5.55-5.45(m，1H)，5.35-5.22(m，2H)，4.62-4.50(m，4H)，4.40(m，1H)，4.30-4.08(m，2H)，4.0-3.89(m，1H)，3.10(m，3H)，2.65(m，1H)，2.42(m，3H)，2.33-2.20(m，6H)，1.85-1.50(m，5H)，1.42-1.0(m，14H)，0.82-0.55(m，4H)。MS(APCI+)：712.3(MH+-Boc)。 
实例3-113： 
化合物AR00365084 
根据在实例3-91中所描述的程序的类似程序，除了来自实例3-91的产物AR0036503在THF-MeOH-H2O混合物中进一步以LiOH水解以生成AR00365084之外，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2，5-二羧酸2-(14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基)酯(化合物AR00365084)。MS：658(M-Boc)。 
实例3-114： 
化合物AR00364989 
由与实例3-57中所描述的方式类似的方式，在步骤5中以5-(2-甲基-噻唑-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚取代2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00364989)。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ10.69(bs，1H)8.32(bs，1H)，7.94(d，1H)7.88(d，1H)7.70(d，1H)7.34(dd，1H)6.08-6.16(m，1H)，5.69(q，1H)5.45(bs，1H)5.00(t，1H)4.58-4.81(m，5H)，4.44-4.53(m，1H)，4.12-4.21(m，1H)，3.83-3.91(m，1H)，2.86-2.97(m，1H)，2.57-2.71(m，1H)，2.33-2.54(m，3H)，1.81-1.96(m，2H)，1.75(dd，1H)1.17-1.63(m，20H)，1.06-1.17(m，1H)，0.94-1.06(m，2H)。MS m/z 711.2(M+1-100)。 
实例3-114a： 
根据实例3-115a的实验步骤A至F，在步骤E中利用硫乙酰胺代替，制备合成5-(2-甲基-噻唑-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚。 
实例3-115： 
化合物AR00365019 
由与实例3-57中所描述的方式类似的方式，在步骤5中以[4-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-噻唑-2-基]-异丙胺取代2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-第三丁氧羰基氨基-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365019)。1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ10.69(bs，1H)，8.27-8.36(m，1H)，7.28-7.50(m，2H)7.01-7.20(m，1H)，6.08-6.15(m，1H)，5.70(q，1H)4.45(bs，1H)4.94-5.05(m，1H)，4.68-4.76(m，4H)，4.59-4.64(m，1H)4.45-4.53(m，1H)，4.10-4.20(m，1H)，3.81-3.90(m，1H)3.65-3.76(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，2.63(bs，1H)，2.32-2.54(m，3H)，1.80-1.94(m，2H)，1.70-1.79(m，1H)，1.05-1.65(m，19H)，0.95-1.05(m，2H)。MS m/z 754.2(M+1-100)。 
实例3-115a： 
下列流程中描述[4-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-噻唑-2-基]-异丙胺的合成： 
A.在-78℃下，将第三丁基锂(0.79ml，1.34mmol)逐滴添加至4ml THF和1ml乙基乙烯基醚的溶液中。将溶液温至室温，且搅拌30分钟。逐滴添加ZnCl2溶于THF(3.02ml，1.51mmol)中的0.5M溶液，且在室温下搅拌反应30分钟。无需进一步纯化即可使用所述混合物。 
B.将装有来自步骤A的粗物质乙烯基锌的导管插入芳基溴化物(0.200g，0.67mmol)和Pd(PPh3)4(39mg，0.33mmol)溶于THF中的溶液中。在50℃下加热反应36小时，且接着在EtOAc的帮助下通过Al2O3塞子过滤，且浓缩以生成无需进一步纯化即可使用的油状物。 
C.将来自步骤B的粗产物油状物溶于THF(2ml)和1.0N HCl(2ml)中，且搅拌1小时。于EtOAc中吸收反应，且分离，并以饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，且经Na2SO4干燥且浓缩成橘黄色油状物。以5∶1 hex∶EtOAc层析此油状物，以生成白色固体(95mg，54％)。 
D.在-78℃下，将TMSCl(3.38ml，26.6mmol)逐滴添加至在N2下的1.0M LiHMDS (4.0ml，4.0mmol)溶液中。将溶于3ml THF中的来自步骤C的酮添加至此溶液中。在-78℃下搅拌反应30分钟，且温至0℃。添加PTTB(1.10g，2.93mmol)，且在0℃下搅拌反应30分钟，浓缩成固体，且在EtOAc和水中吸收。以水和盐水洗涤有机层，且经Na2SO4干燥且浓缩，且以5∶1 Hex∶EtOAc纯化所述油状物，生成黄色固体(0.64g，71％)。 
E.回流下加热溴酮(75mg，0.22mmol)、Na2CO3(37mg，0.44mmol)和1-异丙基硫脲(26mg，22mmol)于EtOH中的浆料30分钟。于EtOAc中吸收反应，且分离，并以饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，且经Na2SO4干燥且浓缩成橘黄色油状物。以3∶1Hex∶TBE纯化此油状物，以生成澄清油状物(77mg，97％)。 
F.在4N HCl/二噁烷(2.0ml)中搅拌来自步骤E的Boc-胺一小时，且浓缩成白色固体。于0.1N HCl中吸收此固体，且以DCM洗涤。以1.0N NaOH碱化含水层，且以DCM萃取，干燥且浓缩，且无需进一步纯化即可使用。 
4.制备巨环氨基脯氨酸中间体
实例4-1： 
合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-氨基-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯。 
A.将2-(三甲基硅烷基)乙基对硝基苯基碳酸酯(1.98g，6.99mmol)和三乙胺(1.81ml，13.34mmol)添加至盐酸(2S，4R)-4-氨基-1-[苄基氧羰基]吡咯烷-2-甲基甲酸甲酯(2.00g，2.34mmol)溶于二氯甲烷(25ml)中的溶液中。搅拌反应3天，将其置于硅胶上且以40％EtOAc/己烷洗提产物，以生成无色油状物。将此油状物溶于甲醇(20ml)中，且在氢气球下与10％披钯木炭一起搅拌。搅拌4小时后，过滤且浓缩反应。将所得固体溶于1N HCl水溶液(75ml)中且以二氯甲烷(75ml)萃取。通过添加氢氧化钠使含水层变成碱性，且再以二氯甲烷(100ml)萃取。组合两次有机萃取，浓缩，且通过硅胶层析(以10％甲醇/二氯甲烷洗提)纯化所得残余物，生成褐色固体(1.29g，70％)。LCMS＝289(H+)。 
B.隔夜搅拌4(R)-(2-三甲基硅烷基乙基羰基氨基)-吡咯烷-2(S)-羧酸甲酯(1.29g，4.50mmol)、2(S)-第三丁氧羰基氨基-壬-8-烯酸(1.22g，4.51mmol)、HATU(2.06g，5.41mmol)和二异丙基乙胺(1.18ml，6.76mmol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。以乙酸乙酯(150ml)稀释反应，以1N HCl水溶液(2×100ml)洗涤，经硫酸镁干燥且浓缩。硅胶层析生成油状物，在甲醇(5ml)中将其与氢氧化锂(0.28g，6.76mmol)一起搅拌2小时。以二氯甲烷稀释反应，且以1N HCl水溶液洗涤，经硫酸镁干燥且浓缩，以生成1.2g(49％)产物。 
C.将4N HCl/二噁烷溶液(2.87ml，11.46mmol)添加至1(R)-第三丁氧羰基氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(0.70g，2.75mmol)中。搅拌2小时后，浓缩反应以生成固体。将1-(2(S)-第三丁氧羰基氨基-壬-8-烯酰基)-4(R)-(2-三甲基硅烷基乙基羰基氨基)-吡咯烷-2(S)-羧酸(1.21g，2.29mmol)、HATU(1.05g，2.75mmol)和二异丙基乙胺(1.60ml，9.17mmol)和二氯甲烷(10ml)添加至此固体中，且在室温下搅拌反应18小时。将反应置于硅胶上，且以50％乙酸乙酯/己烷溶液洗提，以生成呈无色油状物的产物(1.27g，83％)。665(H+)。 
D.通过鼓入N2至1-{[1-(2(S)-第三丁氧羰基氨基-壬-8-烯酰基)-4(R)-(2-三甲基硅烷基乙基羰基氨基)-吡咯烷-2(S)-羰基]-氨基}-2(S)-乙烯基-环丙烷-1-(R)-羧酸乙酯(1.27g，1.91mmol)溶于二氯甲烷(195ml)中的溶液中，使所述溶液脱气1小时。添加二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(II)(0.057g，0.096mmol)，且在40℃下搅拌反应16小时。浓缩反应，将其置于硅胶上且以50％乙酸乙酯/己烷溶液洗提。以TBAF(溶于THF中，1.0M，2.87ml)处理所得油状物，且在50℃下加热4小时。将反应置于硅胶上，且以20％甲醇/二氯甲烷洗提，以生成茶色固体(0.65g，69％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.06-1.66(m，17H)，1.85-1.95(m，2H)，2.0-2.1(m，1H)，2.1-2.2(m，1H)， 2.2-2.3(m，1H)，2.65-2.75(M，1H)，3.40(m，1H)，3.73-3.83(m，2H)，4.08-4.19(m，2H)，4.56(m，1H)，4.78(d，J＝5.5Hz，1H)，5.20(t，J＝8.1Hz，1H)，5.34(d，J＝8.1Hz，1H)，5.47(dt，J＝4.5，10.8Hz，1H)，7.08(s，1H).493(H+)。 
5.制备具有通式结构V的化合物
实例5-1： 
化合物AR00287262 
合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-[(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-氨基]-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00287262) 
在二氯甲烷(0.3ml)中一起搅拌3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基氯(0.030g，0.152mmol)、(1S，4R，6S，14S，18R)-18-氨基-14-第三丁氧羰基氨基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯(0.025g，0.050mmol)、DIEA(0.027mL，0.153mmol)和催化量的DMAP的溶液，历经18小时。将反应置于硅胶上，且以40％丙酮/己烷洗提 产物，且分离出白色固体。于甲醇中溶解所述固体，且以氢氧化锂(0.011g，0.254mmol)和1滴水处理。搅拌5小时后，以二氯甲烷(30ml)稀释反应，以1N HCl水溶液(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，且浓缩以生成呈白色固体状的标题化合物。LCMS＝624(MH+)。 
使用在实例5-1中所描述的程序，以1，3-二氢-异吲哚-2-羰基氯取代3，4-二氢-1H-异吲哚-2-羰基氯，制备下列化合物。LCMS＝610(H+)。 
实例5-2： 
化合物AR00298980 
使用在实例5-1中所描述的程序，以1，3-二氢-异吲哚-2-羰基氯取代3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基氯，制备(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-[(1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-氨基]-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00298980)。MS m/e 608.2(M-1)。 
实例5-3： 
化合物AR00304160 
使用在实例5-1中所描述的程序，以3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基氯取代3，4-二氢-1H-异吲哚-2-羰基氯，制备(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-[(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-氨基]-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304160)。MS m/e 524.3(M++1-100)。 
6.制备具有通式结构VI的化合物
实例6-1： 
化合物AR00304010 
使用与在实例1-2的步骤4中所描述的程序相同的程序，除了以硫羰基二咪唑取代羰基二咪唑之外，制备(1S，4R，6S，14S，18R)-14-第三丁氧羰基氨基-18-[(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰硫基)-氨基]-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304010)。LCMS＝640(H+)。MS m/e 640.1(M++1)。 
7.制备具有通式结构VII的化合物
实例7-1： 
化合物AR00287266 
使用与在实例3-1中所描述的程序相同的程序，由自实例5-1中所描述的程序制备的酸起始，制备(1S，4R，6S，14S，18R)-{4-环丙烷砜基氨基羰基-18-[(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-氨基]-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基}-氨基甲酸第三丁酯(化合物AR00287266)。MS m/e 727.0(M++1)。 
实例7-2： 
化合物AR00304008 
使用与在实例3-1中所描述的程序相同的程序，由自实例5-2中所描述的程序制备的酸起始，制备(1S，4R，6S，14S，18R)-{4-环丙烷砜基氨基羰基-18-[(1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-氨基]-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基}-氨基甲酸第三丁酯(化合物AR00304008)。MS m/e 613.2(M++1-100)。 
实例7-3： 
化合物AR00304014 
使用与在实例2-24中所描述的程序相同的程序，由自实例7-4中所描述的程序制备的酰基磺酰胺起始，制备(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-Z-羧酸[14-(3-环戊基-脲基)-4-环丙烷砜基氨基羰基-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基]-酰胺(化合物AR00304014)。MS m/e 724.2(M++1)。 
实例7-4： 
化合物AR00304012 
使用与在实例3-1中所描述的程序相同的程序，由自实例6-1中所描述的程序制备的酸起始，制备(1S，4R，6S，14S，18R)-{4-环丙烷砜基氨基羰基-18-[(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰硫基)-氨基]-2，15-二氧-3，16-二氮-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基}-氨基甲酸第三丁酯(化合物AR00304012)。MS m/e 743.0(M++1)。 
实例8
NS3-NS4A蛋白酶检定 
NS3与NS4A-2形成错合物 
用检定缓冲剂将重组大肠杆菌或杆状病毒全长NS3稀释至3.33μM，且将所述材料转移至艾本德(eppendorf)管中，且置于4℃冰箱中的水浴中。在步骤2.1.1中，将适量NS4A-2添加至检定缓冲剂中以达到8.3mM，以与NS3的体积相等(转化因子-3.8mg/272μL检定缓冲剂)。将所述材料转移至艾本德管中，且置于4℃冰箱中的水浴中。 
在平衡至4℃之后，在艾本德管中组合相等体积的NS3和NS4A-2溶液，用手动移液器轻微混合，且在4℃水浴中培育所述混合物15分钟。所述混合物中的终浓度为1.67μM NS3、4.15mM NS4A-2(NS4A-2摩尔量过量2485倍)。 
在4℃下15分钟之后，移除NS3/NS4A-2艾本德管，且在室温水浴中放置10分钟。以适当体积等分NS3/NS4A-2，且将其储存于-80℃(大肠杆菌NS3在检定中为2nM，等分试样为25μL。BV NS3在检定中为3nM，等分试样为30μL。) 
NS3抑制检定
步骤2.2.5在DMSO中将样本化合物溶解至10mM，接着在DMSO中稀释至2.5mM(1∶4)。通常，以2.5mM的浓度将化合物添加至检定板中，稀释后生成在检定抑制曲线中为50μM的起始浓度。在检定缓冲剂中连续稀释化合物，以提供较低浓度的测试溶液。 
步骤2.2.6将大肠杆菌NS3/NS4A-2稀释至4nM NS3(1∶417.5倍稀释的1.67μM储备液-18μL 1.67μM储备液+7497μL检定缓冲剂)。 
将BV NS3/NS4A-2稀释至6nM NS3(1∶278.3倍稀释的1.67μM储备液-24μL 1.67μM储备液+6655μL检定缓冲剂)。 
步骤2.2.7使用手动多通道移液器且小心地使用以不将气泡引入板中，将50μL检定缓冲剂添加至黑色Costar 96孔聚丙烯储存板的孔A01-H01中。 
步骤2.2.8使用手动多通道移液器且小心地使用以不将气泡引入板中，将50μL来自步骤2.2.6的经稀释NS3-NS4A-2添加至步骤2.2.7中的板的孔A02-H12中。 
步骤2.2.9使用手动多通道移液器且小心地使用以不将气泡引入板中，将25μL在步骤2.2.5中的药物稀释板中的孔转移至步骤2.2.8中的检定板的相应孔中。对于所转移的各排化合物来说，需要更换多通道移液器上的吸头。 
步骤2.2.10使用手动多通道移液器且小心地使用以不将气泡引入板中，通过五次吸气且将75μL中的35μL分配至各孔中来混合步骤2.29中的检定板的孔。对于所混合的各排孔来说，需要更换多通道移液器上的吸头。 
步骤2.2.11以聚苯乙烯板盖子覆盖所述板，且在室温下预培育含有NS3蛋白酶和样本化合物的来自步骤2.2.10的板，历经10分钟。 
在预培育来自步骤2.2.11的板时，在15mL聚丙烯离心管中稀释RETS1底物。将RETS1底物稀释至8μM(1∶80.75倍稀释的646μM储备液-65μL 646μM储备液+5184μL检定缓冲剂)。 
在完成步骤2.2.11的板的预培育且使用手动多通道移液器之后，将25μL底物添加至板上的所有孔中。按照步骤2.2.10快速混合孔的内容物，但在孔中混合100μL中的65μL。 
在分子装置SpectraMax Gemini XS板读取器上的动力学模式下读取所述板。读取器设定：读取时间：30分钟，时间间隔：36秒，读取：51，激发λ：335nm，发射λ：495nm，截止：475nm，自动混合：关闭，校准：一次，PMT：高，读取/孔：6，Vmax pts：取决于反应的线性长度，21或28/51。 
使用四个参数曲线拟合等式来判定IC50，且使用下列Km转化为Ki： 
全长大肠杆菌NS3-2.03M 
全长BV NS3-1.74μM 
其中Ki＝IC50/(1+[S]/Km)) 
由HCV亚基因组复制子GS4.3中的可选标记蛋白新霉素磷酸转移酶II(NPTII)的ELISA来定量
在HuH-7肝细胞瘤细胞中稳定维持的HCV亚基因组复制子(I377/NS3-3′，登录号AJ242652)是由Lohmann等人，Science 285：110-113(1999)所创造的。自Institute forCancer Research，Fox Chase Cancer Center，Philadelphia，Pennsylvania的Christoph Seeger博士处获得含有所述复制子的细胞培养物，命名为GS4.3。 
在37℃、5％CO2下，在补充有L-谷氨酸200mM(100×)(Gibco25030-081)、非必需氨基酸(NEAA)(Biowhittaker 13-114E)、经热灭活(HI)的胎牛血清(FBS)(HycloneSH3007.03)和750μg/ml遗传霉素(G418)(Gibco 10131-035)的DMEM中维持GS4.3细胞。每2-3天以1∶3或1∶4再分细胞。 
在检定前24小时，收集、计数GS4.3细胞，且以100μl标准维持培养基(上文)中7500个细胞/孔将其植入96孔板(Costar 3585)中，且在上述条件下进行培育。为了起始所述检定，移除培养基，以PBS(Gibco 10010-023)洗涤细胞一次，且添加90μl检定培养基(DMEM，L-谷氨酸，NEAA，10％HI FBS，无G418)。在检定培养基中将抑制剂制备为10X储备液(10μM至56pM终浓度的3倍稀释，终DMSO浓度为1％)，添加10μl至双重复孔中，摇动板以进行混合，且如上所述培育72小时。 
自AGDIA，Inc.(新霉素磷酸转移酶II的化合物直接ELISA测试系统，PSP73000/4800)获得NPTII ELISA试剂盒。按照制造商的说明书，并有一些修饰。补充10XPEB-1溶胞缓冲剂以包括500μM PMSF(Sigma P7626，溶于异丙醇中的50mM储备液)。72小时培育之后，以PBS洗涤细胞一次，且将150μl具有PMSF的PEB-1添加至每个孔中。在室温下剧烈震荡板15分钟，接着在-70℃下冷冻。将板解冻，充分混合溶胞产物，且将100μl涂覆于NPTII Elisa板中。制成标准曲线。汇集经DMSO处理的对照细胞的溶胞产物，以具有PMSF的PEB-1连续稀释，且以范围为150μl-2.5μl的起始溶胞产物量涂覆至ELISA板的双重复孔中。此外，单独将100μl缓冲剂涂覆在双重复孔中作为空白对照。密封板，且在室温下轻微地震荡2小时。在捕获培育之后，以5X 300μlPBS-T(0.5％Tween-20，在ELISA试剂盒中供应PBS-T)洗涤板。就侦测来说，在PBS-T中制成1X稀释的酶共轭物稀释剂MRS-2(5X)，根据每个说明书将1∶100倍稀释的酶共轭物A和B添加至其中。再密封板，且在室温下在震荡、覆盖的同时培育2小时。接 着重复洗涤，且添加100μl室温TMB底物。在大约30分钟培育(在室温下在震荡、覆盖的同时培育)之后，以50μl 3M硫酸终止反应。在分子装置Versamax板读取器的450nm处读取板。 
以经DMSO处理的对照信号的百分比表示抑制效应，且使用4参数等式：y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))，其中C为半最高活性或EC50，来计算抑制曲线。 
活性实例： 
其中： 
如所指示，A指示IC50或EC50少于50μM； 
如所指示，B指示IC50或EC50少于10μM； 
如所指示，C指示IC50或EC50少于1μM； 
且如所指示，D指示IC50或EC50少于0.1μM。 
表2 
特异性检定 
当在特异性检定中评估所述化合物时，由于式I的化合物在组织蛋白酶B、胰凝乳蛋白酶、凝血酶或白细胞弹性蛋白酶中未展示显著的抑制作用，发现式I的化合物具有选择性。 
实例9：化合物的药物动力学分析 
方法 
最初，在如上文实例8所描述的荧光NS3/4蛋白酶检定和基于细胞的HCV复制子系统中合成化合物且检测效能(IC50)。接着，与活体外人类肝脏微粒体(HLM)和肝细胞稳定性研究联合使用静脉(IV)投药之后的家鼠属(Rattus sp.)中的血浆药物动力学分析，以指导自具有小于20nM效能的化合物设计代谢稳定化合物。接着，此等措施将进一步优化类药物物理性质，且以口服剂量在家鼠属中投药以评估肝脏、心脏和血浆浓度。 
在向大鼠投与单一3mg/kg经口剂量之后的时间内，测试化合物的肝脏清除率。对于8小时投药后肝脏中浓度展示为至少比在复制子检定中有效抑制50％最大抑制作用(复制子EC50)的浓度多100倍的任何化合物来说，在大鼠中使用高达30mg/kg的剂量每天两次经口投药七天以执行另外的毒理学评估。 
结果 
化合物AR294381、AR261408、AR333833和AR334191生成了大约为2nM的复制子EC50值，且在大鼠、狗和人类肝细胞培育检定中展示了活体外稳定性，所述资料将预示低度至中度的肝脏清除率。此外，这些化合物对一组其它丝氨酸蛋白酶显示了高级别的选择性，且甚至在所测试的最高浓度下(10μM)对细胞色素P450同功异形物或hERG通道活性未显示出显著的抑制作用。 
对于化合物AR294381、AR261408、AR333833和AR334191来说，家鼠属中的单一30mg/kg经口剂量在给药后24小时在肝脏中生成的浓度比其各自复制子EC50值大至少200倍。 
在相同动物中，化合物AR334191所生成的心脏和血浆含量低于肝脏浓度达两个数量级，且与肝脏浓度在动力学上相关。以临床上更合理的口服剂量(3mg/kg)投药，化合物AR334191在给药后8小时在肝脏中所产生的浓度比所述化合物的复制子EC50值大100倍以上。在以30mg/kg的剂量每天两次经口暴露于化合物AR334191七天之后，在经处理的动物中未观察到死亡、体重改变或临床化学异常。 
结论 
已发展了HCV NS3蛋白酶的有效、代谢稳定、可口服小分子抑制剂。在给药后8小时，在中度经口给药浓度(3mg/kg)下，这些化合物显示了高肝脏含量(比其各自复制子EC50值大100倍)。暴露于血浆和心脏的浓度比在肝脏中所观察的浓度低达两个数量级，且所述低浓度使任何潜在的全身性毒理学论点最小化。 
当以30mg/kg每天两次经七天给药时，化合物AR334191在家鼠属中未显示毒性，其提供了比生成超过化合物复制子EC50值100倍的肝脏浓度的假定有效剂量(3mg/kg)大至少10倍的安全余量。 

Claims (55)

1.一种具有式I的化合物：
或其医药学上可接受的盐，
其中：
(a)R1和R2各自独立为H、卤基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)OR8、OCHnNR6R7或OCHnR9，其中R9为咪唑基；
(b)m＝1；
(c)R4为H；
(d)R5为C(O)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8或(CO)CHR21NH(CO)R22；
(e)R6和R7各自独立为H、C1-6烷基、或C3-7环烷基；或R6和R7与其所连接的氮一起形成六氢吡啶基或吗啉基；
(f)R8为C1-6烷基、C3-7环烷基或苯甲基；或R8为任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基；或R8为通过四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R8为通过四吡喃环的C4位连接的四吡喃环；
(g)Y为式-C(O)NHS(O)2R9的磺酰亚胺，其中R9为C1-6烷基、C3环烷基或CF3；或R9为C6芳基，其任选经至多3个卤基、氰基、硝基、CH3或OCH3取代；或R9为任选经至多5个氟基取代的C1-6烷基；或R9为任选经卤基、或羟基取代至多两次的杂芳环；或Y为羧酸或其医药学上可接受的盐；
(h)R10和R11各自独立为H或CH3；或R10和R11与其所连接的碳一起形成环丁基；
(i)p＝0或1；
(j)R12和R13各自独立为H或(CH2)nNR6R7；
(k)R20为H；
(l)n＝1-4；
(m)V选自O或S；
(n)W选自O或NR15，其中R15为H；
(o)虚线表示可选的双键；
(p)R21为C3-7环烷基；且
(q)R22为CH3。
2.一种化合物及其医药上可接受的盐，所述化合物具有下表中任一的化学结构式：：
3.一种医药组合物，其包含：
(a)根据权利要求1-2中任一权利要求所述的化合物；和
(b)医药学上可接受的载剂。
4.一种根据权利要求1-2中任一权利要求所述的化合物在制造用于治疗个体中的丙型肝炎病毒感染的药品中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中实现持续病毒应答。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述药品经制造与核苷类似物组合使用。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述核苷类似物选自病毒唑、左旋韦林、伟拉咪定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立宾(isatoribine)。
8.根据权利要求4所述的用途，其中所述药品经制造与以400mg至3600mg的量每天经口投药的匹非尼度(pirfenidone)或匹非尼度类似物组合使用。
9.根据权利要求4所述的用途，其中所述药品经制造与NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂组合使用。
10.根据权利要求4所述的用途，其中所述药品经制造与选自由依那西普(etanercept)、英利昔单抗和阿达木单抗(adalimumab)组成的群组的肿瘤坏死因子拮抗剂组合使用。
11.根据权利要求4所述的用途，其中所述药品经制造与胸腺素-α组合使用。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述胸腺素-α每周两次经皮下投与。
13.根据权利要求4所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素-γ(IFN-γ)组合使用。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述IFN-γ经皮下投与。
15.根据权利要求4所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素-α(IFN-α)组合使用。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述IFN-α为以每8天至每14天的给药时间间隔投药的单聚乙二醇化复合IFN-α。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述单聚乙二醇是30kD的直链聚乙二醇。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所述IFN-α为以每7天一次的给药时间间隔投药的单聚乙二醇化复合IFN-α。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述单聚乙二醇是30kD的直链聚乙二醇。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述IFN-α为INFERGEN复合IFN-α。
21.根据权利要求4所述的用途，其中所述药品经制造与选自3＇-叠氮胸腺嘧啶核苷、2＇，3＇-二脱氧次黄嘌呤核苷、2＇，3＇-二脱氧胞嘧啶核苷、2＇，3＇-二脱氢-2＇，3＇-二脱氧胸腺嘧啶核苷、双汰芝(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿的法韦(adefovir dipoxil)、西多福韦(cidofovir)和次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶抑制剂的药剂组合使用。
22.一种根据权利要求1-2中任一权利要求所述的化合物在制造用于治疗个体中的肝纤维化的药品中的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述药品经制造与核苷类似物组合使用。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述核苷类似物选自病毒唑、左旋韦林、伟拉咪定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立宾(isatoribine)。
25.根据权利要求22所述的用途，其中所述药品经制造与以400mg至3600mg的量每天经口投药的匹非尼度或匹非尼度类似物组合使用。
26.根据权利要求22所述的用途，其中所述药品经制造与NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂组合使用。
27.根据权利要求22所述的用途，其中所述药品经制造与选自由依那西普(etanercept)、英利昔单抗和阿达木单抗(adalimumab)组成的群组的肿瘤坏死因子拮抗剂组合使用。
28.根据权利要求22所述的用途，其中所述药品经制造与胸腺素-α组合使用。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述胸腺素-α每周两次经皮下投与。
30.根据权利要求22所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素-γ(IFN-γ)组合使用。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述IFN-γ经皮下投与。
32.根据权利要求22所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素-α(IFN-α)组合使用。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述IFN-α为以每8天至每14天的给药时间间隔投药的单聚乙二醇化复合IFN-α。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述单聚乙二醇是30kD的直链聚乙二醇。
35.根据权利要求32所述的用途，其中所述IFN-α为以每7天一次的给药时间间隔投药的单聚乙二醇化复合IFN-α。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述单聚乙二醇是30kD的直链聚乙二醇。
37.根据权利要求32所述的用途，其中所述IFN-α为INFERGEN复合IFN-α。
38.根据权利要求22所述的用途，其中所述药品经制造与选自3＇-叠氮胸腺嘧啶核苷、2＇，3＇-二脱氧次黄嘌呤核苷、2＇，3＇-二脱氧胞嘧啶核苷、2＇，3＇-二脱氢-2＇，3＇-二脱氧胸腺嘧啶核苷、双汰芝(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿的法韦(adefovir dipoxil)、西多福韦(cidofovir)和次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶抑制剂的药剂组合使用。
39.一种根据权利要求1-2中任一权利要求所述的化合物在制造用于增加患有丙型肝炎病毒感染的个体的肝功能的药品中的用途。
40.根据权利要求39所述的用途，其中所述药品经制造与核苷类似物组合使用。
41.根据权利要求40所述的用途，其中所述核苷类似物选自病毒唑、左旋韦林、伟拉咪定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立宾(isatoribine)。
42.根据权利要求39所述的用途，其中所述药品经制造与以400mg至3600mg的量每天经口投药的匹非尼度或匹非尼度类似物组合使用。
43.根据权利要求39所述的用途，其中所述药品经制造与NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂组合使用。
44.根据权利要求39所述的用途，其中所述药品经制造与选自由依那西普(etanercept)、英利昔单抗和阿达木单抗(adalimumab)组成的群组的肿瘤坏死因子拮抗剂组合使用。
45.根据权利要求39所述的用途，其中所述药品经制造与胸腺素-α组合使用。
46.根据权利要求45所述的用途，其中所述胸腺素-α每周两次经皮下投与。
47.根据权利要求39所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素-γ(IFN-γ)组合使用。
48.根据权利要求47所述的用途，其中所述IFN-γ经皮下投与。
49.根据权利要求39所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素-α(IFN-α)组合使用。
50.根据权利要求49所述的用途，其中所述IFN-α为以每8天至每14天的给药时间间隔投药的单聚乙二醇化复合IFN-α。
51.根据权利要求50所述的用途，其中所述单聚乙二醇是30kD的直链聚乙二醇。
52.根据权利要求49所述的用途，其中所述IFN-α为以每7天一次的给药时间间隔投药的单聚乙二醇化复合IFN-α。
53.根据权利要求52所述的用途，其中所述单聚乙二醇是30kD的直链聚乙二醇。
54.根据权利要求49所述的用途，其中所述IFN-α为INFERGEN复合IFN-α。
55.根据权利要求39所述的用途，其中所述药品经制造与选自3＇-叠氮胸腺嘧啶核苷、2＇，3＇-二脱氧次黄嘌呤核苷、2＇，3＇-二脱氧胞嘧啶核苷、2＇，3＇-二脱氢-2＇，3＇-二脱氧胸腺嘧啶核苷、双汰芝(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿的法韦(adefovir dipoxil)、西多福韦(cidofovir)和次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶抑制剂的药剂组合使用。
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