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MX2011006892A - Sintesis de nucleosidos de purina. - Google Patents

Sintesis de nucleosidos de purina.

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MX2011006892A
MX2011006892A MX2011006892A MX2011006892A MX2011006892A MX 2011006892 A MX2011006892 A MX 2011006892A MX 2011006892 A MX2011006892 A MX 2011006892A MX 2011006892 A MX2011006892 A MX 2011006892A MX 2011006892 A MX2011006892 A MX 2011006892A
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MX
Mexico
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alkyl
compound
cycloalkyl
derivative
salt
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MX2011006892A
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English (en)
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Dhanapalan Nagarathnam
Jinfa Du
Suguna Rachakonda
Ganapati Reddy Pamulapati
Bruce S Ross
Michael Joseph Sofia
Byoungkwon Chun
Wonsuk Chang
Hai-Ren Zhang
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Pharmasset Inc
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Abstract

Un proceso para preparar profármacos de fosforamidato o profármacos de fosfato cíclicos de derivados de nucleósido, que es un compuesto, sus estereoisómeros, sales (sales de adición ácida o básica), hidratos, solvatos, o formas cristalinas de los mismos.

Description

SINTESIS DE NUCLEOSIDOS DE PURINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con un proceso para preparar profármacos de fosforamidato o profármacos de fosfato cíclicos de derivados de nucleósido, que es un i compuesto, sus estereoisómeros , sales (sales de adición ácida o básica), hidratos, solvatos, o formas cristalinas de los mismos, y más particularmente se refiere a síntesis de nucleósidos de purina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La infección del virus de la hepatitis C (HCV, por sus siglas en ingles) es un problema de salud importante que lleva a enfermedad del hígado crónica, tal como cirrosis y carcinoma hepatocelular, en un número substancial de individuos infectados, se estima en 2-15% de la población mundial. Hay un estimado de 4.5 millones de personas infectadas en los Estados Unidos solamente, de acuerdo con el Centro de E.U.A. para Control de Enfermedad. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, hay más de 200 millones de individuos infectados en todo el mundo, con al menos 3 hasta 4 millones de personas que se infectan cada año. Una vez infectados, alrededor de 20% de las personas eliminan el virus, pero el resto puede albergar EL HCV el resto de sus vidas. Diez hasta veinte por ciento de los individuos crónicamente infectados eventualmente desarrollan cirrosis que destruye el hígado o cáncer. La enfermedad vírica se transmite parenteralmente por productos sanguíneos o sangre contaminada, agujas contaminadas, o sexualmente y verticalmente de madres infectadas o madres portadoras a sus hijos. Los tratamientos actuales para infección de HCV, que se restringen a inmunoterapia con interferon a recombinante solo o en combinación con la ribavirina análoga de nucleosido, son de beneficio clínico limitado. Sin embargo, no hay vacuna establecida para el HCV. En consecuencia, hay una necesidad urgente para agentes terapéuticos mejorados que efectivamente combaten la infección HCV crónica.
Los fosforamidatos de purina han demostrado ser inhibidores potentes del virus HCV (Solicitud de Patente de E.U.A. 12/053,015, ver también WO 2008/121634). Sin embargo, la preparación de estos compuestos se ha hecho difícil debido a rendimientos bajos asociados con el acoplamiento del azúcar de ribosa a la base de purina y debido a pobre estereoselectividad de beta C-l1 asociada con la etapa de acoplamiento de ribosa a base purina.
Generalmente, hay dos maneras de preparar un análogo de nucleósido. La primera manera sigue una secuencia sintética lineal en la cual el nucleósido objetivo se prepara de un nucleósido apropiado. En este enfoque, por lo general hay menos preocupación alrededor de química estereoselectiva se establecen como la mayoría si no todos los estereocentros . Sin embargo, la síntesis puede ser muy larga si es necesaria una amplia modificación del azúcar.
Un enfoque alternativo hacia la síntesis de nucleósidos novedosos utiliza una síntesis convergente donde una porción de azúcar se modifica separadamente y más tarde se acopla con una base sililada apropiada (Vorbrueggen et al., J. Org. Chem. 1976, 41, 2084) . En el caso de derivados de ribosa en los cuales hay un grupo 2-a-O-acilo ' presente, la estereoquímica ß deseada en la posición l1 se asegura por la participación de grupo vecino en la presencia de un ácido Lewis tal como SnCl4 o TMSOTf . Sin embargo, si el azúcar no tiene grupo 2-a-O-acilo como para nucleósido 2-deoxi, las condiciones de Vorbrueggen se espera que generen una mezcla isomérica que es frecuentemente difícil de separar. Una forma común para evitar este problema estereoquímico es emplear un a-haloazúcar de modo que un acoplamiento de tipo SiV2 con una sal de una base purina o una base de pirimidina sililada generaría la mezcla enriquecida de isómero ß deseada (Kazimierczuk, Z. et al . J. Am. Chem. Soc . 1984, 106, 6379-6382; Chun, B. K. et al J. Org. Chem, 2000, 65, 685-693; Zhong, M. et al. J. Org. Chem. 2006, 71, 7773-7779) . Sin embargo, el problema principal de este enfoque desde un punto de vista de química de proceso es que, en muchos casos, es difícil de obtener el haloazucar a reactivo deseado en un buen rendimiento sin ninguna de las etapas de purificación difícil. Hay mucha literatura y ejemplos de patentes de reacción de sales de bases de purina con a-haloazúcares .
Otra forma posible de hacer un acoplamiento de tipo SN2 es glicosilación enzimática en la cual el azúcar- 1-a-O-fosfato se acopla con base purina usando ya sea enzimas aisladas o células enteras. El intermediario de fosfato se puede, generar enzimáticamente de otro nucleósido que contiene el azúcar deseado. Esta reacción acoplada se llama transglicosilación . Esta conversión es altamente estereoespecífic . Desafortunadamente, las enzimas naturales solamente trabajan con un número limitado de azúcares modificados. Para azúcares personalizados, existen enzimas de un rango de microorganismos necesarios para revisarse por la actividad o a través de una investigación amplia está una posibilidad de que una enzima mutada se puede seleccionar y producir a través de ingeniería genética (Komatsu, H. et al Tetrahedron Lett . 2003, 44, 2899-2901; Okuyama, K. et al. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2003, 67(5), 989-995) . Los nucleósidos 2'-fluorados son difíciles para glicosilar enzimáticamente pero se ha logrado usando enzimas naturales especializadas (Krenitsky et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 119-12) o con enzimas genéticamente fabricadas patentadas (Metkinen Chemistry, Kuusisto, Finlandia) . No hay ningún informe de la literatura de usar glicosilación enzimática para el azúcar 2 ' - f luoro- 2 ' - C-metilo . Si fuera posible, sería necesario comenzar con 2 ' - fluoro-2 ' - C-metiluridina para la transglicosilación o el ?-?-a-fosfato del azúcar para la glicosilación. El costo de la síntesis de estos materiales de partida se aproxima al costo de las purinas finales químicamente hechas por la ruta propuesta.
Un método alternativo final para acoplar un azúcar con una base de purina es a través del uso de química Mitsunobu. Este enfoque usa un reactivo de condensación tal como N,N-diciclohexilcarbodiiomida (DCC) y trifenilofosf ina . Aunque esta reacción acepta una amplia variedad de substratos, los rendimientos son generalmente más bajos y no hay estereoselectividad . La purificación del producto de los reactivos Mitsunubo y sub-productos es frecuentemente un desafío también.
Los nucleósidos de 2 ' -deoxi-2 '- f luoro-2 ' -C-metil purina y sus fosforamidatos de nucleótido correspondientes pertenecen a la categoría de 2'-deoxí nucleósido ya que no hay grupo a-aciloxi de dirección en la posición 2 ' . Un derivado cercano de los análogos de purina se preparó primero usando la ruta de nucleosido lineal en un rendimiento general menor de 5% debido a la complejidad de formar el centro cuaternario 2' . La etapa de rendimiento menor, fluoración, se llevó a cabo al final de la secuencia. Esta vía fue inadecuada para la síntesis a gran escala (Clark, J. L. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett . 2006, 16, 1712-1715) .
SUMARIO DE LA INVENCION Se describe el compuesto I o sales del mismo o el compue 1 en donde (a) Rl es hidrógeno, n-alquilo; alquilo ramificado; cicloalquilo ; o arilo, que incluye, pero no se limita a, fenilo o naftilo, donde fenilo o naftilo están opcionalmente sustituidos con al menos uno de alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi Cl-6, F, Cl , Br, I, nitro, ciano, haloalquilo Cl-6, -N(R1')2, acilamino Cl-6, -NHS02 alquilo Cl-6, S02N(R1')2, COR1", y -S02 alquilo Cl-6; (Rl ' es independientemente hidrógeno o alquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-20, alquilo Cl-10, o alquilo Cl-6, Rl" es -OR' o -N(R1' ) 2) ; (b) R2 es hidrógeno, alquilo Cl-10, o R3a o R3b y R2 juntos son (CH2)n de manera que forman el anillo cíclico que incluye los átomos N y C contiguos, donde n es 2 hasta 4 ; (c) R3a y R3b son (i) independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo Cl-10, cicloalquilo , - (CH2 ) c (NR3 ' ) 2 , hidroxialquilo Cl-6, -CH2SH, - (CH2 ) 2S (0) dMe , - (CH2 ) 3NHC ( =NH) H2 , (lH-indol-3-il)metilo, (lH-imidazol-4-il) metilo, - (CH2 ) eC0R3" , arilo y arilo alquilo Cl-3, los grupos arilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de hidroxilo, alquilo Cl-10, alcoxi Cl-6, halógeno, nitro y ciano; (ii) R3a y R3b ambos son alquilo Cl-6; (iii) R3a y R3b juntos son(CH2)f de manera que forman un anillo espiro; (iv) R3a es hidrógeno y R3b y R2 juntos son (CH2)n de manera que forman el anillo cíclico que incluye los átomos N y C contiguos (v) R3b es hidrógeno y R3a y R2 juntos son (CH2)n de manera que forman el anillo cíclico que incluye los átomos N y C contiguos, donde c es 1 hasta 6, d es 0 hasta 2, e es 0 hasta 3, f es 2 hasta 5, n es 2 hasta 4, y donde R3 ' es independientemente hidrógeno o alquilo Cl-6 y R3" es -OR' o - N(R31 ) 2) ; (vi) R3a es H y R3b es H, CH3 , CH2CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3 ) CH2CH3 , CH2Ph, CH2 - indol-3 - i1 , CH2CH2SCH3 , CH2C02H, CH2C (O) ?2 , CH2CH2COOH, CH2CH2C (O) ??2 , CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC (NH) ??2 , CH2 - imidazol- - il , CH20H, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 ' -OH) -Ph) , CH2SH, o cicloalquilo inferior; o (vii) R3a es CH3 , -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH <CH3 ) 2 , CH (CH3) CH2CH3 , CH2Ph, CH2 - indol- 3 - il , -CH2CH2SCH3 , CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C (O) H2 , CH2CH2CH2CH2NH2 , CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2 -imidazol- - il , CH20H, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 ' -OH) -Ph) , CH2SH, o cicloalquilo inferior y R3b es H, donde R3 ' es independientemente hidrógeno o alquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-20, alquilo Cl-10, o alquilo Cl-6, R3" es -OR' o -N(R3')2); (d) R4 es hidrógeno, alquilo Cl-10, alquilo Cl-10 opcionalmente sustituido con un alquilo inferior, alcoxi, di(alquilo inferior) -amino, o halógeno, haloalquilo Cl-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquil alquilo, cicloheteroalquilo, aminoacilo, arilo, tales como fenilo, heteroarilo, tales como, piridinilo, arilo substituido, o heteroarilo substituido; (e) R5 es H, un alquilo inferior, CN, vinilo, 0- (alquilo inferior), hidroxil alquilo inferior, esto es, (CH2)pOH, donde p es 1-6, que incluye hidroxil metilo (CH20H) , CH2F, N3 , CH2CN, CH2NH2 , CH2NHCH3 , CH2N(CH3)2, alquino (substituido opcionalmente), o halógeno, que incluye F, Cl, Br, o I; (f) R6 es H, CH3, CH2F, CHF2 , CF3 , F, CN, vinilo, o etinilo ; (g) R7 es hidrógeno, n-alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcarilo, o arilo, que incluye, pero no se limita a, fenilo o naftilo, donde fenilo o naftilo están opcionalmente sustituidos con al menos uno de H, F, Cl , Br, I, OH, ORV, SH, SR71 , NH2 , NHR7 ' , NR7 ' 2 , alquilo inferior de C1-C6, alquilo inferior (F, Cl , Br, I) halogenado de C1-C6, alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alquinilo inferior de C2-C6, tal como C=CH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, C02H, C02R7', C0NH2 , C0NHR7 ' , C0NR7 ' 2 , CH=CHC02H, O CH=CHC02R7 ' en donde R71 es un alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, o alcoxialquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-10, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, y alcoxialquilo Cl-10, (h) X es H, OH, OMe, halógeno, CN, NH2 , o N3; (i) Y es OH; ( j ) Z es N o CRIO; (k) R8 y R9 son independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR1 , SH, SR1, NH2, NHR ' , NR ' 2 , nitrógeno heterociclo, alquilo inferior de C1-C6, alquilo inferior (F, Cl, Br, I) halogenado de C1-C6, alquenilo inferior de C2-C6, alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alquinilo inferior de C2-C6 tal como C=CH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) -de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl , Br, I) de C1-C6, C02H, C02R' , CONH2 , CONHR ' , CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R', y (1) RIO es H, halógeno (que incluye F, Cl , Br, I) , OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR ' 2 , N02 alquilo inferior de C1-C6, alquilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, alquenilo inferior de C2-C6, alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alquinilo inferior de C2-C6, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, C02H, C02R' , CONH2 , CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R' ; en donde R' es un alquilo opcionalmente sustituido, que incluye, pero no se limita a, un alquilo Cl-20 substituido opcionalmente, un alquilo Cl-10 substituido opcionalmente, un alquilo inferior substituido opcionalmente; un cicloalquilo substituido opcionalmente ; un alcarilo; un alquinilo substituido opc onalmente de C2-C6; un alquenilo inferior substituido opcionalmente de C2-C6, o acilo substituido opcionalmente, que incluye pero no se limita a C(0) alquilo, C(0) (alquilo Cl-20), C(0) (alquilo Cl-10), o un C(0) (alquilo inferior) .
También se describe un proceso para preparar el compuesto I o el compuesto II, como se define arriba, en donde el proceso comprende: (a) reducción estereoselectiva de una ribonolactona protegida III usando un agente de reducción de hidruro III para proporcionar un derivado de beta-lactol IV; y IV (b) conversión estereoselectiva del derivado de lactol usando un reactivo para obtener un derivado alfa anomérico V v en donde R5 , R6 , y tienen el significado como se definió anteriormente, ?' es un grupo de partida y Rll es un grupo protector.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Figura 1. Estructura de Cristal de rayos X (figura ORTEP con 30% de probabilidad de elipsoides térmicos) para fJP-17.
Figura 2. XRD de J2P-17.
Figura 3. Espectro FT-IR de RP-17.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION DEFINICIONES La frase "la" o "una" entidad como se usa en la presente se refiere a una o más de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto. Como tal, los términos "un" (o "uno") , "uno o más" , y "al menos uno" se pueden usar en la presente intercambiablemente .
La frase "como se define anteriormente en la presente" o "como se define anteriormente" con respecto a los sustituyentes se refiere a la primera definición proporcionada en el Resumen de la Invención o si no hay definiciones, entonces las DEFINICIONES, si no hay, el significado se entiende por uno de experiencia ordinaria.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" como se usa en la presente significa que un evento o circunstancia descrito posteriormente puede pero no necesita ocurrir, y que la descripción incluye instancias donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no lo hace. Por ejemplo, "enlace opcional" significa que el enlace puede o no puede presentarse, y que la descripción incluye enlaces sencillos, dobles, o triples.
El término "independientemente" se usa en la presente para indicar que una variable se aplica en cualquier instancia con respecto a la presencia o ausencia de una variable que tiene la misma o una definición diferente dentro del mismo compuesto. Así, en un compuesto en el cual R aparece dos veces y se define como "independientemente carbono o nitrógeno" , ambos R pueden ser carbono, ambos R pueden ser nitrógeno, o un R' puede ser carbono y el otro nitrógeno .
El término "alquenilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo no substituido que tiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono que tiene uno o dos enlaces dobles olefínicos, preferiblemente un enlace doble olefínico. El término "alquenilo C2-N" se refiere a un alquenilo que comprende 2 hasta N átomos de carbono, donde N es un entero que tiene los siguientes valores: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10. El término "alquenilo C2-10" se refiere a un alquenilo que comprende 2 hasta 10 átomos de carbono. El término "alquenilo C2-4" se refiere a un alquenilo que comprende 2 hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) o 2-butenil (crotilo) .
El término "alquenilo halogenado" se refiere a un alquenilo que comprende al menos uno de F, Cl, Br, e I.
El término "alquilo" se refiere a un residuo de hidrocarburo monovalente, saturado, de cadena ramificada o no ramificada que contiene 1 hasta 30 átomos de carbono. El término "alquilo Cl-M " se refiere a un alquilo que comprende 1 hasta M átomos de carbono, donde M es un entero que tiene los siguientes valores: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30. El término "alquilo Cl-4" se refiere a un alquilo que contiene 1 hasta 4 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" denota un residuo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende 1 hasta 6 átomos de carbono, que se designa también por la expresión "alquilo Cl-6. " . El "alquilo Cl-20" como se usa en la presente se refiere a un alquilo que comprende 1 hasta 20 átomos de carbono. El "alquilo Cl-10" como se usa en la presente se refiere a un alquilo que comprende 1 hasta 10 carbonos. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, i-propilo, p-butilo, í-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.. Los ejemplos de grupos de alquilo inferior incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, í-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc. El término (ar) alquilo o (heteroaril ) alquilo indica que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por un grupo arilo o heteroarilo respectivamente .
El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo no substituido o substituido, en el cual el carbociclo contiene 3 hasta 10 átomos de carbono,- preferiblemente 3 hasta 8 átomos de carbono; más preferiblemente 3 hasta 6 átomos de carbono (esto es, cicloalquilos inferiores) . Los ejemplos de grupos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, 2-metil-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , y ciclohexilo .
El término "cicloalquil alquilo" se refiere a un alquilo sustituido o no sustituido adicionalmente sustituido por un cicloalquilo inferior. Los ejemplos de cicloalquil alquilos incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, y octilo que está sustituido con ciclopropilo, 2-metil-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
El término "cicloheteroalquilo" se refiere a un heterociclo sustituido o no sustituido, en el cual el heterociclo contiene 2 hasta 9 átomos de carbono; preferiblemente 2 hasta 7 átomos de carbono; más preferiblemente 2 hasta 5 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloheteroalquilos incluyen, pero no se limitan a, aziridin-2-il, N-Cl-3-alquil-aziridin-2-il, azetidinilo, iV-Cl-3-alquil-azetidin-m ' -il , pirrolidin-m ' - il , N-Cl-3 -alquil-pirrolidin-m ' -il , piperidin-m ' - il , y N-Cl-3 -alquil-piperidin-m'-il, donde m1 es 2, 3, o 4 dependiendo del cicloheteroalquilo. Los ejemplos específicos de N-Cl-3-alquil-cicloheteroalquilos incluyen, pero no se limitan a, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin- 3 - il , N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4 - il , N-metil-piperidin-2-il, N-metil-piperidin-3-il, y N-metil-piperidin-4 - il . En el caso de R4 , el punto de enlace entre el carbono de anillo cicloheteroalquilo y el oxígeno ocurre en cualquiera de m' .
El término "heterociclo" se refiere a un heterociclo sustituido o no sustituido que contiene carbono, hidrógeno, y al menos uno de N, O, y S, donde el C y N pueden ser trivalente o tetravalente, esto es, sp2- o sp3 -hibridizado . Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, imidazol, oxazol, piperazina, etc. El término "nitrógeno heterociclo" como se usa para R8 y R9 representa un heterociclo que contiene un nitrógeno donde el nitrógeno es el punto de enlace de la purina. Los ejemplos de un nitrógeno heterociclo, como se usa para R8 o R9, incluyen, pero no se limitan a -N ( -CH2CH2 - ) (aziridin-l-il) , - ( -CH2CH2CH2- ) (azetidin-l-il) , - ( -CH2CH2CH2CH2 - ) (pirrolidin- 1- il ) , etc. En el caso de piperazina, como se relaciona con RIO para NR'2( el átomo de nitrógeno opuesto correspondiente del piperazinilo está sustituido por un alquilo inferior representado por la siguiente estructura: alquilo inferior — Preferiblemente, el nitrógeno opuesto del piperazinilo está sustituido por un grupo metilo.
El término "alquilo halogenado" (o "haloalquilo" ) se refiere a un alquilo de cadena ramificada o no ramificada que comprende al menos uno de F, Cl , Br, y I. El término "haloalquilo Cl-M" se refiere a un alquilo que comprende 1 hasta M átomos de carbono que comprenden al menos uno de F, Cl , Br, e I, donde M es un entero que tiene los siguientes valores: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30. El "haloalquilo Cl-3" se refiere a un haloalquilo que comprende 1 hasta 3 carbonos y al menos uno de F, Cl, Br, e I. El término "alquilo inferior halogenado" (o "haloalquilo inferior" ) se refiere a un haloalquilo que comprende 1 hasta 6 átomos de carbono y al menos uno de F, Cl , Br, e I. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, iodometilo, difluorometilo , diclorometilo , dibromometilo , diiodometilo , trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo , triiodometilo , 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2 - fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2 -bromoetilo , 2-yodoetilo, 2 , 2-difluoroetilo, 2 , 2 -dicloroetilo , 2 , 2 -dibromometilo, 2-2-diiodometilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 3 -bromopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 1 , 1 , 2 , 2 , 2 -pentafluoroetilo .
El término "alquinilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo ramificada o no ramificada que tiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono, preferiblemente 2 hasta 5 átomos de carbono, y que tiene un enlace triple. El término "alquinilo C2-N" se refiere a un alquinilo que comprende 2 hasta N átomos de carbono, donde N es un entero que tiene los siguientes valores: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10. El término "alquinilo C2-4" se refiere a un alquinilo que comprende 2 hasta 4 átomos de carbono. El término "alquinilo C2-10" se refiere a un alquinilo que comprende 2 hasta 10 carbonos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo (esto es, - C=CH) , 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo o 3-butinilo .
El término "alquinilo halogenado" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo ramificada o no ramificada que tiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono, preferiblemente 2 hasta 5 átomos de carbono, y que tiene un enlace triple y al menos uno de F, Cl, Br, e l.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico saturado que comprende 3 hasta 8 átomos de carbono, esto es, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. El término "cicloalquilo C3-7" como se usa en la presente se refiere a un cicloalquilo que comprende 3 hasta 7 carbonos en el anillo carbocíclico. El término "cicloalquilo inferior" se refiere a anillos cicloalquilo C3-6, que incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo (cPr), 2-metil-ciclopropilo, etc., ciclobutilo (cBu) , 2 -metil-ciclobutilo, 3 -metil-ciclobutilo, etc., ciclopentilo (cPn), 2-metil-ciclopentilo, 3-metil-ciclopentilo, 4-metil-ciclopentilo, etc., ciclohexilo (cHx), etc.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo -0-alquilo, un grupo -O-cicloalquilo, un-O-cicloalquilo inferior, en donde alquilo, cicloalquilo, y cicloalquilo inferior son como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos -O-alquilo incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi. "alcoxi inferior" como se usa en la presente denota un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" como se definió previamente. El "alcoxi Cl-10" se refiere a un -0-alquilo en donde alquilo es Cl-10. Los ejemplos de grupos -O-cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, -O- c-propilo, -O-c-butilo, -O-c-pentilo, y -O-c-hexilo .
El término "alcoxi halogenado" se refiere a un grupo -O-alquilo en el cual el grupo alquilo comprende al menos uno de F, Cl, Br, y I.
El término "alcoxi inferior halogenado" se refiere a un grupo -0- (alquilo inferior) en el cual el grupo alquilo inferior comprende al menos uno de F, Cl, Br, y I.
El término "aminoácido" incluye aminoácidos , ß, ? o d, sintéticos y que se presentan naturalmente e incluye pero no se limita a, aminoácidos encontrados en proteínas, esto es, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteina, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. En una modalidad preferida, el aminoácido está en la configuración L. Alternativamente, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptófanoilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoilo, glutaroilo, lisinilo, argininilo, histidinilo, ß-alanilo, ß-valinilo, ß-leucinilo, ß-isoleucinilo, ß-prolinilo, ß-fenilalaninilo, ß-triptófanoilo, ß-metioninilo, ß-glicinilo, ß-serinilo, ß- treoninilo, ß-cisteinilo, ß-tirosinilo, ß -asparaginilo, ß-glutaminilo, ß-aspartoilo, ß-glutaroilo, ß-lisinilo, ß-argininilo o ß-histidinilo. Cuando el término aminoácido se usa, se considera como una descripción independiente especifica e independiente de cada uno de los ásteres de a, ß ? o d glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, feniloalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteina, tirosina, asparagina, glutamina, , aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina en las configuraciones D y L.
El término "aminoacilo" incluye derivados no sustituidos, N-monosustituidos , y N, -bisustituidos de aminoácilos a, ß ? o d sintéticos y que se presentan naturalmente, donde los aminoácilos se derivan de aminoácidos. El amino-nitrógeno puede ser sustituido o no sustituido. Cuando el amino-nitrógeno está sustituido, el nitrógeno es ya sea mono- o bi- sustituido, donde el enlace sustituyente para el amino-nitrógeno es un alquilo inferior o un alcarilo.
Los términos "alquilamino" o "arilamino" se refieren a un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo o arilo, respectivamente.
El término "protegido," como se usa en la presente y a menos que se defina de otra manera, se refiere a un grupo que se agrega a un oxígeno, nitrógeno, o átomo de fósforo para prevenir su reacción adicional o para otros propósitos. Una amplia variedad de grupos protectores de, oxígeno y nitrógeno son conocidos por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los ejemplos no limitativos incluyen: C (0) -alquilo, C(0)Ph, C (O) arilo, CH3 , CH2-alquilo, CH2-alquenilo, CH2Ph, CH2-arilo, CH20-alquilo, CH20-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo , y 1,3-(1, 1, 3, 3 -tetraisopropildisiloxanilideno) .
El término "arilo," como se usa en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a fenilo sustituido o no sustituido (Ph) , bifenilo, o naftilo, preferiblemente el término arilo se refiere a fenilo sustituido o no sustituido. El grupo arilo se puede sustituir con una o más porciones seleccionadas de entre hidroxilo, F, Cl, Br, I, amino, alquiloamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, y fosfonato, ya sea no protegido, o protegido como sea necesario, como se conoce por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en T.W. Greene and P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd ed. , John Wiley & Sons, 1999.
Los términos "alcarilo" o "alquiloarilo" se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente arilo, tal como bencilo. Los términos "alcarilo inferior" o "alquilarilo inferior" se refieren a un grupo alquilo inferior con un sustituyente arilo, tal como bencilo. Los términos "aralquilo" o "arilalquilo" se refieren a un grupo arilo con un sustituyente alquilo.
El término "di (alquilo inferior) amino-alquilo inferior" se refiere a un alquilo sustituido inferior por un grupo amino que está en sí mismo sustituido por dos grupos de alquilo inferior. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, (CH3)2NCH2, (CH3 ) 2NCH2CH2 , (CH3 ) 2NCH2CH2CH2 , etc. Los ejemplos anteriores muestran alquilos inferiores sustituidos en el átomo de carbono terminal con un sustituyente N,N-dimetil-amino . Estos se presentan como ejemplos solamente y no se pretende que limiten el significado del término "di (alquilo inferior) amino-alquilo inferior" para requerir el mismo. Se contempla que la cadena de alquilo inferior se puede sustituir con un N, -di (alquilo inferior) -amino en cualquier punto a lo largo de la cadena, por ejemplo, CH3CH (N- (alquilo inferior) 2 ) CH2CH2.
El término "halo," como se usa en la presente, incluye cloro, bromo, yodo y fluoro.
El término "acilo" se refiere a un sustituyente que contiene una porción de carbonilo y una porción sin carbonilo. La porción de carbonilo contiene un enlace doble entre el carbono de carbonilo y un heteroátomo, donde el heteroátomo se selecciona de entre O, N y S. Cuando el heteroátomo es N, el N está sustituido por un alquilo inferior. La porción sin carbonilo se selecciona de alquilo recto, ramificado, y cíclico, que incluye, pero no se limita a, un alquilo Cl-20, recto, ramificado, o cíclico, alquilo Cl-10, o alquilo inferior; alcoxialquilo , incluyendo metoximetilo ; aralquilo, que incluye bencilo; aroloxoalquilo , tal como fenoximetilo; o arilo, incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno (F, Cl, Br, I) , hidroxilo, alquilo Cl hasta C4 , o alcoxi Cl hasta C4 , ésteres de sulfonato, tales como alquilo o sulfonil aralquilo, incluyendo metansulfonilo, el mono, bi o trifosfato éster, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo (por ejemplo, dimetil- t-butilsililo) o difenilometilsililo . Cuando al menos un grupo arilo está presente en la porción sin carbonilo, se prefiere que el grupo arilo comprenda un grupo fenilo.
El término "acilo inferior" se refiere a un grupo acilo en el cual la porción sin carbonilo es alquilo inferior.
El término "purina" o "pirimidina" base incluye, pero no se limita a, adenina, N6-alquilopurinas, N6-acilpurinas (en donde acilo es C(0) (alquilo, arilo, alquiloarilo, o arilalquilo) , N6 -bencilpurina, N6 -halopurina, N6 -vinilpurina, purina N6 -acetilénica, purina de N6-acilo, purina de N6-hidroxialquilo, purina de N6 -alquiloamino, purina de N6-tioalquilo, N2 -alquilpurinas , N2 -alquil- 6 -tiopurinas , timina, citosina, 5-fluorocitosina, 5 -metilcitosina, 6 -azapirimidin , que incluye 6 -azacitosina, 2- y/o 4 -mercaptopirimidina, uracilo, 5 -halouracilo , incluyendo 5-fluorouracilo, C5-alquilpirimidinas , C5-bencilpirimidinas, C5-halopirimidinas , C5-vinilpirimidina, pirimidina de C5 -acetilénica, pirimidina de C5-acilo, purina C5 -hidroxialquilo , C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, , C5-yodopirimidina, C6-yodo-pirimidina, C5-Br-vinil pirimidina, C6-Br-vinil pirimidina, C5-nitropirimidina, C5-amino-pirimidina, N2-alquilpurinas , N2-alquil- 6 -tiopurinas, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo , imidazolopiridinilo , pirrolopirimidinilo , y pirazolopirimidinilo . Las bases de purina incluyen, pero no se limitan a, guanina, adenina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina, y 6-cloropurina. Los grupos de nitrógeno y oxígeno funcionales en la base pueden ser protegidos como sea necesario o deseado. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen trimetilsililo, dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo, y t-butildifenilsililo, tritilo, grupos de alquilo, y grupos de acilo tales como acetilo y propionilo, metansulfonilo, y p-toluensulfonilo .
El término "tautomerismo" y "tautómeros" tienen sus significados claros aceptados.
El término "p*" significa que el átomo de fósforo es quiral y que esto tiene una designación de Cahn-Ingold-Prelog correspondiente de "R" o "S" que tiene sus significados claros aceptados. Se contempla que el nucleósido de fosforamidato I y el nucleótido de fosfato cíclico II pueden existir como una mezcla de diaestereómeros debido a la quiralidad en fósforo. Los solicitantes contemplan el uso de la mezcla de los diaestereómeros y/o los diaestereómeros resueltos. En algunas instancias, un asterisco no aparece junto al átomo de átomo de fósforo de fosforoamidato o fosfato cíclico. En estos casos, se entiende que el átomo de fósforo es quiral y que uno de experiencia ordinaria entenderá que esto es así a menos que el enlace de los sustituyentes al fósforo excluye la posibilidad de quiralidad en el fósforo, tal como en P(0)C13.
También análogos contemplados son enriquecidos isotópicamente de los compuestos I y II . El término "enriquecido isotópicamente" significa que al menos un átomo de los compuestos I y II está enriquecido con un isótopo particular, tal como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 15N, 32P, etc. El término "análogos deuterados" significa un compuesto descrito en la presente o sus sales del mismo, mediante el cual un átomo de hidrógeno está enriquecido con su 2H-isótopo, esto es, deuterio (D) . La sustitución de deuterio puede ser parcial o completa. La sustitución de deuterio parcial significa que al menos un hidrógeno está sustituido por al menos un deuterio. Por ejemplo, para un compuesto 11, uno de experiencia ordinaria puede contemplar al menos los siguientes análogos deuterados parciales (donde "dn" representa n número de átomos de deuterio, tales como, para un grupo isopropilo n = 1-7, mientras que para un grupo fenilo, n = 1-5). Aunque los grupos de metilo descritos abajo se muestran como que son deuterados completamente, se reconocerá que las variaciones deuteradas parciales son también posibles, tal como, -CDH2 y -CD2H.
Estos no son sino unos pocos análogos deuterados que están sintéticamente accesibles por procedimientos y reactivos que se conocen por uno de experiencia ordinaria.
El término "grupo protector" se refiere a un grupo químico que exhibe las siguientes características. El grupo debe reaccionar selectivamente en buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es estable a las reacciones protegidas; y el grupo protector se debe remover selectivamente en buen rendimiento por fácilmente disponible, preferiblemente reactivos no tóxicos que no atacan los grupos funcionales generados en tales reacciones proyectadas (ver Protective Groups in Organic Synthesis, 3nd ed. T. . Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999). Los ejemplos de grupos protectores incluyen, pero no se limitan a: grupo benzoilo, benzoilo sustituido, acetilo, benzoilo sustituido con fenilo, tritilo, DMT (4,4'-dimetoxitritilo) , MMT (4-monometoxitritilo) , pixilo (9-fenilxanten-9-ilo) , tiopixilo ( 9-feniltioxanten- 9 - il) . Los grupo benzoilo sustituidos pueden ser parcialmente sustituidos o completamente sustituidos. Por ejemplo, uno de experiencia ordinaria reconocerá que las posiciones 2-, 3-, 4-, 5-, y 6 del anillo de benzoilo se pueden sustituir con cualquier hidrógeno (una posición no sustituida) u otro sustituyente (una posición sustituida) , tal como los sustituyentes contemplados arriba y a lo largo de la presente descripción. Los ejemplos de grupos de benzoilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a: 2-halo-benzoílo, 3-halo-benzoílo, 4-halo-benzoilo; 2 , 4-dihalo-benzoílo, 3,4-dihalo-benzoilo, y 3 , 5-dihalo-benzoílo; 2- (alquilo Cl-6) -benzoilo, 3- (alquilo Cl-6) -benzoilo, y 4- (alquilo Cl-6) -benzoilo; 2,4-(di alquilo Cl-6) -benzoilo, 3,4- (di alquilo Cl-6) -benzoilo, y 3, 5- (di alquilo Cl-6 ) -benzoilo ; 2 -nitro-benzoílo, 3-nitro-benzoilo, 4-nitro-benzoilo; 2 , 4- (dinitro) -benzoilo, 3,4-(dinitro) -benzoilo, y 3 , 5- (dinitro) -benzoilo, etc.
El término "grupo de partida", (ver también "Lv" ) como se usa en la presente, tiene el mismo significado para los expertos (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure-Fourth Edition by Jerry March, John iley and Sons Ed. ; 1992 paginas 351-357) y representa un grupo que es parte de y enlazado a una molécula de sustrato; en una reacción donde la molécula de sustrato sufre una reacción de desplazamiento (con por ejemplo un nucleófilo) , el grupo de partida se desplaza entonces. Los ejemplos de grupos de partida incluyen, pero no se limitan a: halógeno (F, Cl, Br, e I), preferiblemente Cl , Br, o I; tosilato, mesilato, triflato, acetato, etc.
El término "agente de reducción de hidruro" , como se usa en la presente, tiene el significado de al menos un compuesto capaz de reducir el grupo carbonilo (C=0) de la lactona a un grupo hidroxi (C-OH) . El agente de reducción de hidruros incluye, pero no se limita a: (tBuO)3AlH, sodio (bis (2-metoxietoxi) ( 2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) aluminio hidruro, Red-Al (sodio bis (2 -metoxietoxi) aluminio hidruro), borohidruro de sodio, litio aluminio hidruro, diborano, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-dimetilsulfuro, aluminio tri-isopropóxido, boro triacetoxi hidruro, enzimas de dehidrogenasa de alcohol, (-) - o ( + ) -diisopinocamfeilcloroborano , (2 , 3-Dimetil-2-butil) -t-butoxiborohidruro de litio, 2 , 6-Di-t-butil-4-metilfenóxido de Diisobutilaluminio . Preferiblemente, el agente de reducción de hidruro es (tBuO)3AlH o sodio (bis ( 2 -metoxietoxi) (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) aluminio hidruro .
El término "reactivo" colocado solo, como se usa en la presente, tiene el significado de al menos un compuesto capaz de reaccionar con el derivado de lactol al introducir un grupo de partida en el átomo de carbono anomérico. Al menos un compuesto incluye, pero no se limita a, Ph3P/CBr4, Ph3P/CHBr3, Ph3P/CHBr3/imidazol , Ph3P/Br2, Ph3P/Br2/imidazol , N-bromosuccinimida/Ph3P, HBr en ácido acético, PBr3/DMF, PBr3/bicarbonato de sodio, PBr3/imidazol , PBr5/DMF, PBr5/bicarbonato de sodio, PBr5/imidazol , N-clorosuccinimida/Ph3P, POBr3/imidazol , POC13/imidazol , S0C12 , S02C12, N-clorosuccinimida, Ph3P/CC14, HC1 (g) /éter, cloruros y anhidruros de ácido tales como cloruro de acetilo, anhidruro acético, cloruro de benzoílo, anhidruro benzoico, anhídrido tríflico y tricloroacetonitrilo/DBU. Otros compuestos de fosforo trivalente se puede usar en lugar de trifenilfosfina, tal como fosfito de trifenilo y (4-dimetilaminofenil) difenilfosfina .
El término "reactivo básico", como se usa en la presente, significa un compuesto que es capaz de abstraer un protón de un reactivo ácido, tal como una base de purina, por lo cual el grupo funcional "ácido" de la base de purina incluye el N-H del anillo de imidazol fusionado. Los ejemplos de reactivos básicos incluyen, pero no se limitan a, un (alq inferior) óxido ((alquilo inferior) OM) en combinación con un solvente alcohólico, donde (alq inferior) óxidos incluyen, pero no se limitan a, MeO-, EtO-, nPrO-, iPrO-, tBuO-, iAmO-(iso-amilóxido) , etc., y donde M es un catión de metal alcalino, tal como Li+ , Na+, K+, etc. Los solventes alcohólicos incluyen (alquilo inferior) OH, , tal como, por ejemplo, MeOH, EtOH, r¡PrOH, iPrOH, tBuOH, iAmOH, etc. Las bases sin alcoxi se pueden también usar tales como hidruro de sodio, hexametildisilazana de sodio, hexametildisilazana de litio, diisopropilamida de litio, hidruro de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, DBU, y DBN.
El término "reactivo nucleofílico" , como se usa en la presente, significa un compuesto que contiene un radical que es capaz de reemplazar otro radical, por ejemplo, por medio de una reacción de sustitución nucleofílica . Un ejemplo de un reactivo nucleofílico incluye, pero no se limita a, un (alq inferior) óxido ((alquilo inferior) OM) en combinación con un solvente alcohólico, donde (alq inferior) óxidos incluyen, pero no se limitan a, MeO-, EtO-, nPrO- , iPrO-, tBuO- , etc., y donde es un catión de metal alcalino, tal como Li+, Na+, K+, etc. Los solventes alcohólicos incluyen (alquilo inferior) OH, tal como, por ejemplo, MeOH, EtOH, nPrOH, iPrOH, tBuOH, etc. Otro ejemplo de un reactivo nucleofílico incluye, pero no se limita a, un (aralquil) óxido en combinación con un solvente de aralcanol, tal como, por ejemplo, BnONa/BnOH, donde "Bn" representa un radical de bencilo (C6H5CH2-) . Otro ejemplo de un reactivo nucleofílico incluye, pero no se limita a, un heterociclo sustituido o no sustituido que contiene carbono, hidrógeno, y al menos uno de N, O, y S, donde el C y N puede ser trivalente o tetravalente, esto es, sp2- o sp3 -hibridizado en la presencia de un reactivo básico o amina de alquilo inferior, tal como trietilamina o diisopropil etil amina, etc. Los ejemplos específicos de heterociclos incluyen (ver también un párrafo precedente) , pero no se limitan a, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, imidazol, oxazol, piperazina, etc. Así, cualquiera de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, imidazol, oxazol, piperazina se puede usar en combinación con trietilamina o diisopropil etil amina, etc. Aún otro ejemplo de reactivos nucleofílieos incluyen aminas primarias y secundarias, que incluyen, pero no se limita a, H2NR ' o HNR'2, en donde R' es un alquilo opcionalmente sustituido, que incluye, pero no se limita a, un alquilo Cl-20 substituido opcionalmente, un alquilo Cl-10 substituido opcionalmente, un alquilo inferior substituido opcionalmente; o un cicloalquilo substituido opcionalmente. El término "reactivo nucleofílico" también proporciona para grupos funcionales, que cuando se introducen en la posición 6 de la porción de purina, son capaces de convertirse a un grupo hidroxi . El término "un grupo capaz de convertirse a OH," como se usa en el proceso descrito en la presente, significa un sustituyente compuesto de -0Z, donde -0Z se convierte a -OH en la exposición a ciertos reactivos químicos. Z incluye, pero no se limita a, un bencilo no sustituido o sustituido, tal como, bencilo o p-metoxi-bencilo; un sililo, tal como, trimetilsilil- , t-butil-difenilsilil- , t-butil-dimetilsililo, etc.; y un alilo no sustituido o sustituido, tal como, CH2CH=CH2.
El término reactivo P(III) como se usa en el proceso descrito en la presente significa un reactivo químico por lo cual el átomo de fósforo tiene un estado de oxidación +3. Los ejemplos de tales reactivos P(III) incluyen, pero no se limitan a, P(Lv)3, R70P(Lv)2, R70P (Lv) ( (alquilo Cl-6)2), R70P [N (alquilo Cl-6)2]2, y mezclas de los mismos, donde Lv es un grupo de partida, R7 y alquilo Cl-6 se definen en la presente .
El término reactivo activador como se usa en el proceso descrito en la presente significa un compuesto que promueve la reacción que implica un reactivo P(III) . Los ejemplos de activadores incluyen, pero no se limitan a, lH-tetrazol, 5-etiltiotetrazol , triflato de imidazolio, y 4,5-diciano-imidazol, así como aquellos descritos en Patente de E.U.A.
No. 6,274,725.
El término reactivo P (V) como se usa en el proceso descrito en la presente significa un reactivo P(III) que tiene un oxo adicional (P=0, descrito también como sustituyente -P(0)-), por lo cual el átomo de fósforo tiene un estado de oxidación +5. Los ejemplos de tales reactivos P(V) incluyen, pero no se limitan a, P(0) (Lv)3, R70P(0) (Lv)2, R70P (O) (Lv) ( (alquilo Cl-6)2), R70P (O) [N (alquilo Cl-6)2]2, y mezclas de los mismos, donde Lv es un grupo de partida, R7 y alquilo Cl-6 se definen en la presente.
El término agente oxidante como se usa en el proceso descrito en la presente significa un reactivo químico que incrementa el estado de oxidación de un átomo, esto es, un agente oxidante promueve el "oxidante" u "oxidación." En una modalidad particular, el átomo que se oxida es fosforo, como en un derivado de fosfito de II. Los ejemplos de agentes oxidantes incluyen, pero no se limitan a, peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos , peróxidos, perácidos, yodo, y mezclas de los mismos. El peróxido de hidrógeno se puede usar en la presencia de un solvente, tal como acetonitrilo , como se describe en Cvetovich, R. J. Organic Process Research & Development, Article ASAP, Fecha de Publicación (Web): 11 mayo 2009. Los hidroperóxidos, ROOH, incluyen peróxidos en los cuales R es un alquilo o un arilo y sales del mismo, que incluyen, pero no se limita a t-butilperóxido (tBuOOH) . Los peróxidos incluyen alquilo, arilo, o peróxidos alquilo/arilo mezclados y sales de los mismos. Los perácidos incluyen alquilo y perácidos de arilo, que incluyen, pero no se limitan a, ácido m-cloroperoxibenzóico (mCPBA) . El uso de un halógeno elemental, tal como, bromo (Br2) , cloro (C12) , o yodo (12) , se puede hacer en la presencia de agua y otros componentes, tal como, piridina, tetrahidrofurano , y agua. Alternativamente, una solución C12 acuosa en la presencia de TEMPO se contempla también.
La expresión "equilibrar el derivado de fosfito de II" como se usa en la presente se refiere a un proceso donde una composición que comprende los dos isómeros (cis y trans) del derivado de fosfito de II se permite para equilibrar, como se describe en la siguiente ecuación. cis trans Los términos cis y trans se refieren a la posición espacial del sustituyente -0R7 relativo a la posición espacial del nucleobase en el sistema de anillo de furanosa. Uno de experiencia ordinaria reconocerá que la posición de equilibrio, esto es, la relación de cis-a- trans, se puede influenciar por solvente, temperatura, etc. y que las condiciones para obtener una cierta posición de equilibrio se puede determinar experimentalmente , tales técnicas experimentales incluyen, pero no se limitan a, espectroscopia 1H- o 31P-RMN.
El término reactivo de amina como se usa en la presente significa una composición que contiene al menos un compuesto que comprende nitrógeno en su forma protonada o no protonada. Alguien de experiencia ordinaria entenderá que este término abarca amoniaco, aminas de alquilo mono-, y bi-sustituidos , tales como amina de metilo, amina de bi-isopropilo, ciclopentil-amina, así como compuestos heterocíclicos que incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, morfolina, etc., imidazol, N- (alquilo Cl-6) -imidazol , tal como, N-metil- imidazol , pirazol, N- (alquilo Cl-6) -pirazol , tal como, N-metil-pirazol , triazol, N- (alquilo Cl-6) -triazol , tal como N-metil-triazol , tetrazol, N- (alquilo Cl-6)-tetrazol, tal como N-metil-tetrazol , oxazol, etc. Los ejemplos adicionales de aminas heterocíclicas se describen en T.L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 1985, Longman Scientific & Technical, que se incorpora como referencia.
Los términos "purina" o "purina derivada" , como se usa en el proceso descrito en la presente, significa, además a los compuestos específicamente descritos en un párrafo precedente, un compuesto precursor de la "Base" de los compuestos representados por las estructuras de la fórmula I y fórmula II .
El término "purificado," como se describe en la presente, se refiere a la pureza de un compuesto dado. Por ejemplo, un compuesto está "purificado" cuando el compuesto dado es un componente principal de la composición, esto es, al menos 50% p/p puro. Así, "purificado" abarca al menos 50% p/p de pureza, al menos 60% p/p de pureza, al menos 70% de pureza, al menos 80% de pureza, al menos 85% de pureza, al menos 90% de pureza, al menos 92% de pureza, al menos 94% de pureza, al menos 96% de pureza, al menos 97% de pureza, al menos 98% de pureza, y al menos 99% de pureza.
El término "sales del mismo" incluye sales de adición ácida o básica, así como sales farmacéuticamente aceptables. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Tales sales incluyen, pero no se limitan a: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácido orgánicos tales como ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido 3- (4 -hidroxibenzoí1) enzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1 , 2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido de 4-clorobencensulfónico , ácido 2 -naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico , ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido salicílico, ácido mucónico, y similares o (2) sales de adición básica formadas con las bases d conjugado de cualquiera de los ácidos inorgánicos enlistados anteriormente, en donde las bases de conjugado comprenden un componente catiónico seleccionado de entre Na+, K+ , g2+, Ca2+, NHgR ' ' '4-g+, en el cual R' ' ' es un alquilo Cl-3 y g es un número seleccionado de entre 0, 1, 2, 3, ó 4. Se debe entender que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de solvente (solvatos) o formas de cristal (polimorfos) como se define en la presente, de la misma sal de adición ácida.
El término "preparación" o "forma de dosis" se pretende que incluya ambas formulaciones sólidas y liquidas del compuesto activo y un experto en la técnica apreciará que un ingrediente activo puede existir en preparaciones diferentes dependiendo de la dosis deseada y parámetros farmacocinéticos .
El término "excipiente" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que se usa para preparar una composición farmacéutica, y es generalmente segura, no tóxica ni biológicamente ni de otra manera indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario asi como uso farmacéutico humano.
El término "cristalino" se refiere a una situación donde una muestra sólida del compuesto I o II tiene características cristalinas cuando se determina por difracción de polvo de rayos X o un técnica de rayos X de cristal sencillo.
El término "tipo cristal" se refiere a una situación donde una muestra sólida del compuesto I o II tiene características cristalinas cuando se determina por un medio, por ejemplo, visualmente o por microscopio óptico o de luz polarizada, pero no tiene características cristalinas cuando se determina por otros medios, por ejemplo, difracción de polvo de rayos X. Los métodos para determinar visualmente la cristalinidad de una muestra sólida por microscopio visual u óptico o de luz polarizada se describen en USP <695> y <776>, ambos de los cuales se incorporan como referencia. Una muestra sólida del compuesto I o II que es "tipo cristal" puede ser cristalina bajo ciertas condiciones pero puede convertirse en no cristalina cuando se somete a otras condiciones.
El término "amorfo" se refiere a una situación donde una muestra sólida del compuesto I o II es ninguna cristalina no tipo cristal.
El término "co-cristalatos" incluye co-cristalatos del compuesto I o II en combinación con sales, que abarcan sales farmacéuticamente aceptables .
El término "substancialmente anhidro" significa que una substancia contiene al menos 10% en peso de agua, preferiblemente al menos 1% en peso de agua, más preferiblemente al menos 0.5% en peso de agua, y lo más preferiblemente al menos 0.1% en peso de agua.
Un solvente (entramado o adsorbido) (designado en algunas instancias por el símbolo S) o anti- solvente incluye al menos uno de un alcohol Cl hasta C8 , un éter C2 hasta C8 , una cetona C3 hasta C7 , un éster C3 hasta C7, un clorocarbono Cl hasta C2 , un hidrocarburo saturado C5 hasta C12, y un hidrocarburo aromático C6 hasta C12.
El término "alrededor de" (también representado por ~) significa que el valor numérico recitado es parte de un rango que varía dentro de error experimental estándar.
Se describe el compuesto I o sales del mismo compuesto II o sales del mismo: en donde (a) Rl es hidrógeno, n-alquilo; alquilo ramificado; cicloalquilo ; o arilo, que incluye, pero no se limita a, fenilo o naftilo, donde fenilo o naftilo están opcionalmente sustituidos con al menos uno de alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi Cl-6, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, haloalquilo Cl-6, -N(R1')2, acilamino Cl-6, -NHS02 alquilo Cl-6, S02N(R1')2, COR1", y -S02 alquilo Cl-6; (Rl ' es independientemente hidrógeno o alquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-20, alquilo Cl-10, o alquilo Cl-6, Rl" es -OR' o -N(R11 ) 2) ; (b) R2 es hidrógeno, alquilo Cl-10, o R3a o R3b y R2 juntos son (CH2)n de manera que forman el anillo cíclico que incluye los átomos N y C contiguos, donde n es 2 hasta 4; (c) R3a y R3b son (i) independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo Cl-10, cicloalquilo, - ( CH2 ) c (NR3 ' ) 2 , hidroxialquilo Cl-6, -CH2SH, - (CH2) 2S (0) dMe, - ( CH2 ) 3NHC ( =NH) H2 , (lH-indol-3-il)metilo, ( 1H- imidazol- - il) metilo, - (CH2 ) eC0R3 " , arilo y aril alquilo Cl-3, los grupos arilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de hidroxil, alquilo Cl-10, alcoxi Cl-6, halógeno, nitro y ciano,- (ii) R3a y R3b ambos son alquilo Cl-6; (iü) R3a y R3b juntos son (CH2)f de manera que forman un anillo espiro; (iv) R3a es hidrógeno y R3b y R2 juntos son (CH2)n de manera que forman el anillo cíclico que incluye los átomos N y C contiguos (v) R3b es hidrógeno y R3a y R2 juntos son (CH2)n de manera que forman el anillo cíclico que incluye los átomos N y C contiguos, donde c es 1 hasta 6, d es 0 hasta 2, e es 0 hasta 3, f es 2 hasta 5, n es 2 hasta 4, y donde R3 ' es independientemente hidrógeno o alquilo Cl-6 y R3" es -0R' o -N(R3 ' ) 2) ; (vi) R3a es H y R3b es H, CH3 , CH2CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH ( CH3 ) CH2CH3 , CH2Ph, CH2 - indol - 3 - il , CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH , CH2CH2C (0) H2 , CH2CH2CH2CH2NH2 , - CH2CH2CH2NHC (NH) H2 , CH2 - imidazol - - il , CH20H , CH(0H)CH3, CH2 ( (4 ' -OH) -Ph) , CH2SH, O cicloalquilo inferior; o (vii) R3a es CH3 , -CH2CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH2Ph, CH2 - indol- 3 -i1 , -CH2CH2SCH3 , CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C (0) H2 , CH2CH2CH2CH2NH2 , CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2 -imidazol-4- il , CH20H, CH(0H)CH3, CH2 ( (4 ' -OH) -Ph) , CH2SH, o cicloalquilo inferior y R3b es H, donde R3 ' es independientemente hidrógeno o alquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-20, alquilo Cl-10, o alquilo Cl-6, R3" es -OR' o -N(R3')2); (d) R4 es hidrógeno, alquilo Cl-10, alquilo Cl-10 opcionalmente sustituido con un alquilo inferior, alcoxi, di(alquilo inferior) -amino, o halógeno, haloalquilo Cl-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo alquilo, cicloheteroalquilo , aminoacilo, arilo, tal como fenilo, heteroarilo, tal como, piridinilo, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido; (e) R5 es H, un alquilo inferior, CN, vinilo, 0-(alquilo inferior), hidroxil alquilo inferior, esto es, (CH2)p0H, donde p es 1-6, que incluye hidroxil metil (CH20H) , CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2 , CH2NHCH3 , CH2N(CH3)2, alquino (substituido opcionalmente) , o halógeno, que incluye F, Cl, Br, o I; (f) R6 es H, CH3, CH2F, CHF2 , CF3 , F, CN, vinilo, o etinilo ; (g) R7 es hidrógeno, n-alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcarilo, o arilo, que incluye, pero no se limita a, fenilo o naftilo, donde fenilo o naftilo están opcionalmente sustituidos con al menos uno de H, F, Cl, Br, I, OH, ORV, SH, SR7 ' , NH2 , NHR7 ' , NR7 ' 2 , alquilo inferior de C1-C6, alquilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alquinilo inferior de C2-C6, tal como C=CH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl , Br, I) de C1-C6, C02H, C02R7', C0NH2 , C0NHR7 ' , C0NR7 ' 2 , CH=CHC02H, o CH=CHC02R7 ' en donde R7 ' es un alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, o alcoxialquilo , que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-10, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, y alcoxialquilo Cl-10, (h) X es H, OH, OMe , halógeno, CN, NH2 , o N3 ; (i) Y es OH; ( j ) Z es N o CRIO; (k) R8 y R9 son independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR* , NH2, NHR ' , NR ' 2 , nitrógeno heterociclo, alquilo inferior de C1-C6, alquilo inferior halogenado (F, Cl , Br, I) alquilo inferior de C1-C6, alquenilo inferior de C2-C6, alquenilo inferior halogenado (F, Cl , Br, I) de C2-C6, alquinilo inferior de C2-C6 tal como C=CH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, C02H, C02R', C0NH2, CONHR 1 , CONR ' 2 , CH=CHC02H, o CH=CHC02R'( y (1) RIO es H, halógeno (que incluye F, Cl, Br, I) , OH, OR', SH, SR' , NH2 , NHR 1 , NR ' 2 , N02 alquilo inferior de C1-C6, alquilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, alquenilo inferior de C2-C6, alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alquinilo inferior de C2-C6, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, C02H, C02R' , C0NH2 , CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R' ; en donde R' es un alquilo opcionalmente sustituido, que incluye, pero no se limita a, un alquilo Cl-20 substituido opcionalmente, un alquilo Cl-10 substituido opcionalmente, un alquilo inferior substituido opcionalmente; un cicloalquilo substituido opcionalmente; un alcarilo; un alquinilo substituido opcionalmente de C2-C6; un alquenilo inferior substituido opcionalmente de C2-C6, o acilo substituido opcionalmente, que incluye pero no se limita a C(0) alquilo, C(0) (alquilo Cl-20), C(0) (alquilo Cl-10) , o un C (0) ( inferior alquilo) .
También se describe un proceso para preparar el compuesto I o el compuesto II, como se define anteriormente, en donde el proceso comprende: (a) reducción estereoselectiva de una ribonolactona protegida III usando un agente de reducción de hidruro III para proporcionar un derivado de beta-lactol IV; y (b) conversión estereoselectiva del derivado de lactol usando un reactivo para obtener un derivado alfa anomérico V v en donde R5, R6, y X tienen sus significados como se describe anteriormente, X' es un grupo de partida, y Rll es un grupo protector.
Una primera modalidad se dirige al compuesto I, en donde (a) Rl es hidrógeno, n-alquilo; alquilo ramificado; cicloalquilo ,- o arilo, que incluye, pero no se limita a, fenilo o naftilo, donde fenilo o naftilo están opcionalmente sustituidos con al menos uno de alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi Cl-6, F, Cl , Br, I, nitro, ciano, haloalquilo Cl-6, -N(R1')2, acilamino Cl-6, -NHS02 alquilo Cl-6, -S02N(R1')2, C0R1" , y -S02 alquilo Cl-6; (Rl' es independientemente hidrógeno o alquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-20, alquilo Cl-10, o alquilo Cl-6, Rl" es -0R' o -N(R1' ) 2) ; (b) R2 es hidrógeno o CH3 ; (c) R3a y R3b son (i) independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo Cl-10, cicloalquilo , - (CH2 ) c (NR3 ' ) 2 , hidroxialquilo Cl-6, -CH2SH, - (CH2) 2S (O) dMe, - (CH2 ) 3NHC ( =NH) H2 , (lH-indol-3-il)metilo, ( 1H- imidazol-4 - il ) metilo, - (CH2 ) eCOR3" , arilo y aril alquilo Cl-3, los grupos arilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de hidroxilo, alquilo Cl-10, alcoxi Cl-6, halógeno, nitro y ciano; (ii) R3a y R3b ambos son alquilo Cl-6; (iii) R3a y R3b juntos son (CH2)f de manera que forman un anillo espiro; (iv) R3a es hidrógeno y R3b y R2 juntos son (CH2)n de manera que forman el anillo cíclico que incluye los átomos N y C contiguos; (v) R3b es hidrógeno y R3a y R2 juntos son (CH2)n de manera que forman el anillo cíclico que incluye los átomos N y C contiguos, donde c es 1 hasta 6, d es 0 hasta 2, e es 0 hasta 3, f es 2 hasta 5, n es 2 hasta 4 , y donde R3 ' es independientemente hidrógeno o alquilo Cl-6 y R3" es -0R' o -N(R3')2); (vi) R3a es H y R3b es H, CH3 , CH2CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3 ) CH2CH3 , CH2Ph, CH2-indol-3-il, -CH2CH2SCH3 , CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C (0) H2 , CH2CH2CH2CH2NH2 , CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2 -imidazol-4 - il , CH20H, CH(0H)CH3, CH2 ( (41 -OH) -Ph) , CH2SH, o cicloalquilo inferior; o (vii) R3a es CH3, -CH2CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3 ) CH2CH3 , CH2Ph, CH2-indol-3-il, -CH2CH2SCH3 , CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2 , -CH2CH2CH2NHC (NH) H2 , CH2-imidazol-4-il, CH20H, CH(0H)CH3, CH2 ( (4 ' -OH) -Ph) , CH2SH, o cicloalquilo inferior y R3b es H, donde R3 ' es independientemente hidrógeno o alquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-20, alquilo Cl-10, o alquilo Cl-6, R3" es -0R' O -N(R3')2); (d) R4 es hidrógeno, alquilo Cl-10, alquilo Cl-10 opcionalmente sustituido con un alquilo inferior, alcoxi o halógeno, haloalquilo Cl-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquil alquilo, cicloheteroalquilo, aminoacilo, di (alquilo inferior) amino-alquilo inferior, arilo, tal como fenilo, heteroarilo, tal como, piridinilo, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido; (e) R5 es H, un alquilo inferior, CN, vinilo, O-(alquilo inferior) , hidroxil alquilo inferior, esto es, (CH2)pOH, donde p es 1-6, que incluye hidroxil metilo (CH20H) , CH2F, N3 , CH2CN, CH2NH2 , CH2NHCH3 , CH2N(CH3)2, alquino (substituido opcionalmente) , o halógeno, que incluye F, Cl, Br, o I; (f) R6 es H, CH3 , CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CH3 , F, CN, vinilo, etinilo; (g) X es H, OH, OMe, CN, F, Cl , Br, I, NH2 , o N3 ; (h) Y es OH; (i) R8 y R9 son independientemente H, F, Br, I, OH, OR', NH2 , NHR 1 , NR ' 2 , nitrógeno heterociclo, C02R-, CONH2 , CONHR ' , CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R ' ; ( j ) Z es N o CRIO; y (k) RIO es un H, halógeno (que incluye F, Cl, Br, I) , OR', NH2, NHR', NR'2, N02 , alquilo inferior de C1-C6, -C=CH, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R'; en donde R' es un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, un alcarilo inferior, o un C(O) (alquilo inferior); Un primer aspecto de la primera modalidad se dirige al compuesto I en donde (a) Rl es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, fenilo, p-toluilo, p-bromo- fenilo, p-cloro-fenilo, p-fluorofenilo,· (b) R2 es hidrógeno o CH3 ; (c) R3a es H y R3b es H, CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH ( CH3 ) CH2CH3 , CH2Ph, CH2 - indol-3- il , - CH2CH2SCH3 , CH2C02H , CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH , CH2CH2C (O) H2 , CH2CH2CH2CH2NH2 , CH2CH2CH2NHC (NH)NH2, CH2 - imidazol -4 - il , CH20H, CH(0H)CH3, CH2 ( (4 ' -OH) -Ph) , CH2SH, o cicloalquilo inferior; (d) R4 es hidrógeno, CH3 , Et, iPr, nPr, iBu, 2-butilo, tBu, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il , N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4 -il , N-metil-piperidin-4-il, haloalquilo inferior, o di (alquilo inferior) amino-alquilo inferior ; (e) R5 es H, CN, CH3 , 0CH3 , CH20H, CH2F, N3 , halógeno, que incluye F, Cl , Br, o í; (f) R6 es H, CH3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CH3, F, CN, vinilo, o etinilo; (g) X es H, OH, 0CH3, CN, F, Cl , Br, I, NH2 , o N3 ; (h) Y es OH; (i) R8 y R9 son independientemente H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR ' , NR ' 2 , nitrógeno heterociclo, C02R' , C0NH2 , CONHR ' , CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R'; (j) Z es N o CRIO; y (k) RIO es un H, halógeno (que incluye F, Cl, Br, I) , OR', NH2, NHR', NR'2, N02 , alquilo inferior de C1-C6, -C=CH, C02R', CONH2, CONHR1, CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R'; en donde R' es un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, un alquiarilo inferior, o un C(0) (alquilo inferior) .
Un segundo aspecto de la primera modalidad se dirige al compuesto I en donde (a) Rl es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, fenilo, p-toluilo, p-brorao- fenilo , p-cloro- fenilo , o p-fluorofenilo; (b) R2 es hidrógeno o CH3 ; (c) R3a es H y R3b es H, CH3 , CH(CH3)2, CH2CH (CH3 ) 2 , CH (CH3) CH2CH3 , CH2Ph, o cicloalquilo inferior; (d) R4 es hidrógeno, CH3 , Et, iPr, nPr, nBu, 2-butilo, tBu, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin- 3 -il , N-metil-pirrolidin- -il , N-metil-piperidin-4 - il , haloalquilo inferior, o di (alquilo inferior) amino-alquilo inferior; (e) R5 es H, CN, CH2F, N3 , F, Cl , Br, O I; (f) R6 es H, CH3, CH2F, CHF2 , CF3 , F, vinilo, o etinilo ; (g) X es H, OH, 0CH3 , CN, F, Cl, Br, I, NH2 o N3 ; (h) Y es OH; (i) R8 y R9 son independientemente H, F, Br, I, OH, OR', NH2 , NHR 1 , NR ' 2 , nitrógeno heterociclo, C02R', C0NH2 , CONHR ' , CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R'; (j) Z es N o CRIO; y (k) RIO es un H, halógeno (que incluye F, Cl, Br, I) , OR', NH2, NHR 1 , NR 12 , N02 , alquilo inferior de C1-C6, -C=CH, C02R', C0NH2 , CONHR 1 , CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R' ; en donde R' es un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, un alcarilo inferior, o un C(0) (alquilo inferior) .
Un tercer aspecto de la primera modalidad se dirige al compuesto I, en donde (a) Rl es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, fenilo, p-toluilo, p-bromo-fenilo, p-cloro-fenilo, o p- fluorofenilo ; (b) R2 es hidrógeno; (c) R3a es H y R3b es H, CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH2Ph, o cicloalquilo inferior; (d) R4 es hidrógeno, CH3 , Et, iPr, r¡Pr, nBu, 2-butil, tBu, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4 -il , N-metil-piperidin-4 - il , haloalquilo inferior, o di (alquilo inferior) amino-alquilo inferior ; (e) R5 es H o N3; (f) R6 es H , CH3 , CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CH3 , F, vinilo o etinilo; (g) X es ?, OH, OCH3 , CN, F, NH2 o N3 ; (h) Y es OH; (i) R8 y R9 son independientemente H, F, Br, I, OH, OR* , NH2, NHR ' , NR ' 2 , nitrógeno heterociclo, C02R' , C0NH2 , CONHR ' , CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R'; ( j ) Z es N o CRIO; y (k) RIO es un H, halógeno (que incluye F, Cl, Br, I) , OR', NH2, NHR', NR 12 , N02 , alquilo inferior de C1-C6, -C=CH, C02R', C0NH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R ' ; en donde R' es un alquilo inferior, a cicloalquilo inferior, un alquiarilo inferior, o un C(0) (alquilo inferior) .
Un cuarto aspecto de la primera modalidad se dirige al compuesto I, en donde (a) Rl es hidrógeno, metilo, fenilo, p-bromo-fenilo, p-cloro-fenilo, o p- fluorofenilo ; (b) R2 es hidrógeno; (c) R3a es H y R3b es H, CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH2Ph, o cicloalquilo inferior; (d) R4 es hidrógeno, CH3 , Et, iPr, nPr, r¡Bu, 2-butilo, tBu, bencilo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3 - il , N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4 - il , N-metil-piperidin-4-il, haloalquilo inferior, o di (alquilo inferior) amino-alquilo inferior; (e) R5 es H o N3; (f) R6 es H, CH3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CH3 , F, vinilo, o etinilo; (g) X es H, OH, 0CH3, CN, F, NH2 o N3 ; (h) Y es OH; (i) R8 y R9 son independientemente H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR 1 , NR 12 , nitrógeno heterociclo, C02R', C0NH2 , CONHR ' , CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R'; ( j ) Z es N o CRIO ; y (k) RIO es un H, halógeno (que incluye F, Cl, Br, I) , OR', NH2, NHR', NR'2, N02 , alquilo inferior de C1-C6, -C=CH, C02R' , C0NH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R'; en donde R1 es un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, un alquiarilo inferior, o un C(0) (alquilo inferior) .
Un quinto aspecto de la primera modalidad se dirige al compuesto I, en donde (a) Rl es hidrógeno, metilo, fenilo, p-bromo-fenilo, p-cloro-fenilo, o p- fluorofenilo ; (b) R2 es hidrógeno; (c) R3a es H y R3b es H, CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH2Ph, o cicloalquilo inferior; (d) R4 es hidrógeno, CH3 , Et, iPr, nPr, nBu, 2-butilo, tBu, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il , N-metil-pirrolidin-3 -il , N-metil-pirrolidin-4 -il , N-metil-piperidin- -il, haloalquilo inferior, o di (alquilo inferior) amino-alquilo inferior ; (e) R5 es H o N3; (f) R6 es H, CH3 , CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CH3 , F, vinilo, o etinilo; (g) X es H, OH, 0CH3, CN, F, NH2 o N3 ; (h) Y es OH; (i) R8 y R9 son independientemente H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR 1 , NR ' 2 , nitrógeno heterociclo, C02R', C0NH2 , CONHR ' , CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R'; (j) Z es N o CRIO; y (k) RIO es un H, halógeno (que incluye F, Cl, Br, I) , OR', NH2, NHR', NR ' 2 , N02 , alquilo inferior de C1-C6, -C=CH, C02R1, C0NH2, CONHR 1 , CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R'; en donde R' es un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, un alquilo inferior, o un C(0) (alquilo inferior) .
Un sexto aspecto de la primera modalidad se dirige al compuesto I, en donde (a) Rl es hidrógeno, fenilo, p-toluilo, p-bromo-fenilo, p-cloro- fenilo, o p- fluorofenilo ; (b) R2 es hidrógeno o CH3 ; (c) R3a es H y R3b es H, CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH2Ph, CH20H, CH2 ( (4 ' -OH) -Ph) , o cicloalquilo inferior; (d) R4 es hidrógeno, CH3 , Et, iPr, nPr, nB , 2-butilo, tBu, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; (e) R5 es H o N3 ; (f) R6 es H, CH3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CH3, F, CN, vinilo o etinilo; (g) X es H, OH, 0CH3 , CN, F, Cl , Br, I, NH2 , o N3 ; (h) Y es OH; (i) R9 es NH2 y R8 es H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR ' , NR'2, nitrógeno heterociclo, C02R', C0NH2 , CONHR ' , CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R'; ( j ) Z es N o CRIO; y (k) RIO es un H, F, Cl , Br, I, OR', NH2 , NHR', NR'2, o alquilo inferior de C1-C6, o -C=CH; en donde R' es un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, un alcarilo inferior, o un C(0) (alquilo inferior) .
Un séptimo aspecto de la primera modalidad se dirige al compuesto I, en donde (a) Rl es hidrógeno, fenilo, p-toluilo, p-bromo-fenilo, o p-cloro-fenilo; (b) R2 es hidrógeno o CH3 ; (c) R3a es H y R3b es H, CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3 ) CH2CH3 , CH20H, o cicloalquilo inferior; (d) R4 es hidrógeno, CH3 , Et , iPr, nPr, r¡Bu, 2 -butilo, tBu, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo ; (e) R5 es H de N3 ; (f) R6 es H, CH3, CH2F, CHF2 , . CF3 , CH2CH3 , F, CN, vinilo o etinilo; (g) X es H, OH, 0CH3 , CN, F, Cl , Br, o N3 ; (h) Y es OH; (i) R9 es NH2 y R8 es H, F, OH, O(alquilo inferior), O(alquiarilo inferior), NH2 , NHR ' , NR ' 2 , o nitrógeno heterociclo; y (j) Z es N; en donde R' es un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, un alcarilo inferior, o un C(0) (alquilo inferior) .
Un octavo aspecto de la primera modalidad se dirige al compuesto I, en donde (a) Rl es hidrógeno, fenilo, p-bromo- fenilo, p-cloro-fenilo, o p-fluorofenilo; (b) R2 es hidrógeno; (c) R3a es H y R3b es H, CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, o CH (CH3) CH2CH3 ; (d) R4 es hidrógeno, CH3 , Et, iPr, nPr, nBu, 2-butilo, o ciclopentilo; (e) R5 es H o N3; (f) R6 es H, CH3 , CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CH3 , F, CN, vinilo, o etinilo; (g) X es H, OH, CN, F, o N3 ; (h) Y es OH; (i) R9 es NH2 y R8 es H, F, OH, O(alquilo inferior), O(alearilo inferior), NH2, NHR ' , NR'2, o nitrógeno heterociclo; y (j) Z es N; en donde R' es un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, un alcarilo inferior, o un C(0) (alquilo inferior) .
Un noveno aspecto de la primera modalidad se dirige al compuesto I en donde (a) Rl es hidrógeno, fenilo, p-bromo-fenilo, p-cloro-fenilo, o p- fluorofenilo ; (b) R2 es hidrógeno; (c) R3a es H y R3b es H, CH3 , CH(CH3)2, o CH2CH (CH3) 2 ; (d) R4 es hidrógeno, CH3 , Et, iPr, nPr, nBu, 2-butilo, o ciclopentilo; (e) R5 es H; (f) R6 es H, CH3 , CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CH3 , F, CN, vinilo, o etinilo; (g) X es H, OH, CN, F, o N3 ; (h) Y es OH; (i) R9 es NH2 y R8 es H, F, OH, 0(alquilo inferior), O(alcarilo inferior), NH2, NHR ' , NR'2, o nitrógeno heterociclo; y (j) Z es N; en donde R' es un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, un alcarilo inferior, o un C(0) (alquilo inferior) .
Un décimo aspecto de la primera modalidad se dirige al compuesto I en donde (a) Rl es hidrógeno, fenilo, p-bromo-fenilo, p-cloro- fenilo, o p- fluorofenilo ; (b) R2 es hidrógeno; (c) R3a es H y R3b es CH3 ; (d) R4 es hidrógeno, CH3, iPr, o ciclopentilo; (e) R5 es H; (f) R6 es CH3 ; (g) X es F; (h) Y es OH; (i) R8 es independientemente OH, OMe, OEt, OiPr, OBn, o -N ( -CH2CH2CH2 - ) (azetidin-l-il) , y R9 es NH2 ; (j ) Z es N.
Un decimoprimer aspecto de la primera modalidad se dirige al compuesto I en donde (a) Rl es fenilo; (b) R2 es hidrógeno; (c) R3a es H y R3b es CH3 ; (d) R4 es iPr; (e) R5 es H; (f) R6 es CH3; (g) X es F; (h) Y es OH; R8 es OMe; y (j) Z es N.
Un decimosegundo aspecto de la primera modalidad se dirige al compuesto I en donde (a) Rl es fenilo; (b) R2 es hidrógeno; (c) R3a es H y R3b es CH3 ; (d) R4 es iPr; (e) R5 es H; (f) R6 es CH3 ; (g) X es F; (h) Y es OH; R8 es OEt ; y (j) Z es N.
Un decimotercero aspecto de la primera modalidad se dirige al compuesto I en donde (a) Rl es fenilo; (b) R2 es hidrógeno; (c) R3a es H y R3b es CH3 ; (d) R4 es iPr; (e) R5 es H; (f) R6 es CH3; (g) X es F; (h) Y es OH; R8 es OiPr; y (j) Z es N.
Un decimocuarto aspecto de la primera modalidad se dirige al compuesto I en donde (a) Rl es fenilo,- (b) R2 es hidrógeno; (c) R3a es H y R3b es CH3; (d) R4 es CH3 ; (e) R5 es H; (f) R6 es CH3 ; (g) X es F; (h) Y es OH; R8 es -N ( -CH2CH2CH2 - ) (azetidin-l-il) , y R9 es NH2 ; y (j) Z es N.
Un decimoquinto aspecto de la primera modalidad se dirige al compuesto I en donde (a) Rl es fenilo; (b) R2 es hidrógeno; (c) R3a es H y R3b es CH3; (d) R4 es ciclopentilo ; (e) R5 es H; (f) R6 es CH3 ; (g) X es F; (h) Y es OH; R8 es independientemente OBn; y R9 es NH2 ; y (j) Z es N.
Un decimosexto aspecto de la primera modalidad se dirige al compuesto I en donde (a) Rl es fenilo; (b) R2 es hidrógeno; (c) R3a es H y R3b es CH3 ; (d) R4 es ciclopentilo; (e) R5 es H; (f) R6 es CH3 ; (g) X es F; (h) Y es OH; R8 es OH y R9 es NH2 ; y (j) Z es N.
Los compuestos preferidos de la primera modalidad incluyen los compuestos representados por la siguiente estructura : donde R4 es un alquilo inferior y R8 es un O (alquilo inferior) . Adicionalmente los compuestos preferidos incluyen: Pr, R = -OMe 'Pr, R8 = -OEt 'Pr, R8 = -O'Pr 12: R4 = Me. R8 = -N(-CH2CH2CH2-) 13: R4 = ' Pn, R8 = -OBn 14: R4 = <Pn, R8 = -OH compuestos preferidos, el compuesto particularmente preferido. Alguien de experiencia ordinaria reconocerá que 11 comprende una mezcla de diaestereómeros designados SP-11 y RP-11. En la presente se contempla una composición que comprende SP-11, RP-11, o mezclas de los mismos .
La composición que comprende SP-11, .RP-11, o mezclas de los mismos puede también ser parte de un solvato, un hidrato, o un solvato/hidrato mezclado. El solvato se designa como SP-11 -nS, RP-ll-nS, o 11 -nS; mientras el hidrato se designa como SP-11 -mH20, J?P-ll-mH20, o ll-mH20, donde S es un solvente entramado, n varía por una cantidad entera o no entera desde alrededor de 0 hasta alrededor de 3 y m varía por una cantidad entera o no entera desde alrededor de 0 hasta alrededor de 5. La composición que comprende SP-11, .RP-11, o mezclas de los mismos y sus sales, solvatos e hidratos de los mismos es cristalina, tipo cristal o amorfa.
Una segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H, un alquilo inferior, ciano (CN) , vinilo, O- (alquilo inferior), incluyendo 0CH3 , 0CH2CH3, hidroxil alquilo inferior, esto es, -(CH2)pOH, donde p es 1 -6, incluyendo hidroxil metilo (CH20H) , fluorometilo (CH2F) , ácido (N3), CH2CN, CH2N3 , CH2NH2, CH2NHCH3 , CH2N(CH3)2, F, Cl, Br, o I (b) R6 es H , CH3 , CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CH3 , F, vinilo, o etinilo ; (c) R7 es ?, n-alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcarilo, alquenilo, o arilo, que incluye, pero no se limita a, fenilo o naftilo, donde fenilo o naftilo están opcionalmente sustituidos con al menos uno de H, F, Cl, Br, I, OH, 0R7 ' , SH, SR7 ' , NH2 , NHR7 ' , NR7 ' 2 , alquilo inferior de C1-C6, halogenado (F, Cl , Br, I), alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alquinilo inferior de C2-C6 tal como C=CH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, C02H, C02R7', CONH2, CONHR7 · , C0NR712 , CH=CHC02H, o CH=CHC02R7 ' en donde R7 ' es un alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, o alcoxialquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-10, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, o alcoxialquilo Cl-10; (d) X es H, OH, F, OMe, NH2, O N3 ; (e) R8 y R9 son independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR' , NR ' 2 , nitrógeno heterociclo, CH3 , CH3-qXq, donde X es F, Cl, Br, o í, y q es 1 hasta 3, vinilo, C02H, C02CH3, CONH2 , CONHCH3 , CON(CH3)2, (f) Z es N o CRIO; y (g) RIO es un H, halógeno (incluyendo F, Cl, Br, I) , OH, OR', SH, SR', NH2, NHR ' , NR ' 2 , N02 alquilo inferior de C1-C6, halogenado (F, Cl, Br, I) alquilo inferior de C1-C6, alquenilo inferior de C2-C6, alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alquinilo inferior de C2-C6, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, C02H, C02R' , C0NH2 , CONHR ' , CONR ' 2 , CH=CHC02H, o CH=CHC02R' en donde R' es un alquilo Cl-20; un cicloalquilo Cl-20; un alcarilo, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6.
Un primer aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H, un alquilo inferior, ciano (CN) , vinilo, O- (alquilo inferior), incluyendo 0CH3 , OCH2CH3, hidroxil alquilo inferior, esto es, -(CH2)pOH, donde p es 1-6, incluyendo hidroxil metil (CH20H) , fluorometil (CH2F) , ácido (N3), CH2CN, CH2N3, CH2NH2 , CH2NHCH3 , CH2N(CH3)2, F, Cl , Br, o I (b) R6 es H, CH3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2CH3, O F; (c) R7 es H, n-alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcarilo, alquenilo, o arilo, que incluye, pero no se limita a, fenilo o naftilo, donde fenilo o naftilo están opcionalmente sustituidos con al menos uno de H, F, Cl , Br, I, OH, OR7', SH, SR7 ' , NH2 , NHR7 ' , NR7 ' 2 , alquilo inferior de C1-C6, halogenado (F, Cl, Br, I), alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alquinilo inferior de C2-C6 tal como C=CH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, C02H, C02R7 ' , CONH2, CONHR7 ' , CONR7 ' 2 , CH=CHC02H, O CH=CHC02R7 ' en donde R7 ' es un alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, o alcoxialquilo, que incluye, pero no se limita ,a, alquilo Cl-10, cicloalquilo C3 -7, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, o alcoxialquilo Cl-10; (d) X es H, OH, F, OMe, NH2 , o N3 ; (e) R8 y R9 son independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR ' , NR 12 , nitrógeno heterociclo, CH3 , CH3-qXq, donde X es F, Cl, Br, o I, y q es 1 hasta 3, vinilo, C02H, C02CH3, C0NH2 , CONHCH3 , O CON(CH3)2, (f) Z es N o CRIO; y (g) RIO es un H, F, OH, OR', NH2 , NHR', NR ' 2 , NR" 2 , alquilo inferior de C1-C6, halogenado (F, Cl, Br, I) alquilo inferior de C1-C6, o -C=CH; en donde R1 es un alquilo Cl-20; un cicloalquilo Cl-20; un alcarilo, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6.
Un segundo aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H, un alquilo inferior, ciano (CN) , vinilo, O- (alquilo inferior), incluyendo 0CH3 , OCH2CH3, hidroxil alquilo inferior, esto es, -(CH2)pOH, donde p es 1-6, incluyendo hidroxil metilo (CH20H) , fluorometilo (CH2F) , ácido (N3), CH2CN, CH2N3, CH2NH2 , CH2NHCH3 , CH2N(CH3)2, F, Cl, Br, o I (b) R6 es H, CH3, CH2F, CHF2 , CF3 , o CH2CH3 ; (c) R7 es H, n-alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo , alcarilo, alquenilo, o arilo, que incluye, pero no se limita a, fenilo o naftilo, donde fenilo o naftilo están opcionalmente sustituidos con al menos uno de H, F, Cl, Br, I, OH, OR7', SH, SR7 ' , NH2 , NHR71 , NR7 ' 2 , alquilo inferior de C1-C6, halogenado (F, Cl , Br, I), alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alquinilo inferior de C2-C6 tal como C=CH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, C02H, C02R7 ' , CONH2, CONHR7 ' , C0NR7 ' 2 , CH=CHC02H, O CH=CHC02R7 ' en donde R7 ' es un alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, o alcoxialquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-10, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, o alcoxialquilo Cl-10; (d) X es H , OH, F, OMe, NH2 , O N3; (e) R8 y R9 son independientemente H, F, Br, OH, OR' , NH2, NHR ' , NR'2, nitrógeno heterocxclo, CH3 , CH3-qXq, donde X es F, Cl, Br, o I, y q es 1 hasta 3, vinilo, C02CH3, C0NH2 , C0NHCH3 , CON (CH3 ) 2 ; (f) Z es N o CRIO; y (g) RIO es un H, F, OH, OR', NH2 , NHR', NR'2, alquilo inferior de C1-C6, halogenado (F, Cl, Br, I) alquilo inferior de C1-C6, o -C=CH en donde R' es un alquilo Cl-20; un cicloalquilo Cl-20; un alcarilo, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6.
Un tercer aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II , en donde (a) R5 es H, un alquilo inferior, ciano (CN) , vinilo, O- (alquilo inferior), incluyendo OCH3, OCH2CH3, hidroxil alquilo inferior, esto es, -(CH2)pOH, donde p es 1-6, incluyendo hidroxil metilo (CH20H) , fluorometilo (CH2F) , ácido (N3), CH2CN, CH2N3 , CH2NH2 , CH2NHCH3 , CH2N(CH3)2, F, Cl, Br, o I (b) R6 es H, CH3, CH2F, CHF2 , CF3 , o CH2CH3; (c) R7 es H, n-alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcarilo, alquenilo, o arilo, que incluye, pero no se limita a, fenilo o naftilo, donde fenilo o naftilo están opcionalmente sustituidos con al menos uno de H, F, Cl, Br, I, OH, OR7', SH, SR7 ' , NH2 , NHR7 ' , NR7 ' 2 , alquilo inferior de C1-C6, halogenado (F, Cl, Br, I), alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alquinilo inferior de C2-C6 tal como C=CH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, C02H, C02R7 · , CONH2, CONHR7 ' , C0NR7 ' 2 , CH=CHC02H, O CH=CHC02R7 ' en donde R7 ' es un alquilo . opcionalmente sustituido, cicloalquilo , alquenilo, alquinilo, o alcoxialquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-10, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, o alcoxialquilo Cl-10; (d) X es F; (e) R8 y R9 son independientemente H, F, Br, OH, OR' , NH2, NHR ' , NR'2, nitrógeno heterociclo, CH3 , CH3-qXq, donde X es F, Cl, Br, o I, y q es 1 hasta 3, vinilo, C02CH3, CONH2 , C0NHCH3 , o CON (CH3 ) 2 ; (f) Z es N o CRIO; y (g) RIO es un H, F, OH, OR', NH2 , NHR', NR'2, alquilo inferior de C1-C6, halogenado (F, Cl, Br, I) alquilo inferior de C1-C6, o -C=CH; en donde R' es un alquilo inferior; un cicloalquilo inferior; un alcarilo inferior, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6.
Un cuarto aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H, -CH3, ciano (CN) , vinilo, -0CH3, -CH20H, -CH2F, ácido (N3) , CH2CN, CH2N3 , CH2NH2 , CH2NHCH3 , CH2N(CH3)2, F, Cl, Br, O I (b) R6 es H, CH3 , o CH2CH3; (c) R7 es H, n-alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcarilo, alquenilo, o arilo, que incluye, pero no se limita a, fenilo o naftilo, donde fenilo o naftilo están opcionalmente sustituidos con al menos uno de H, F, Cl, Br, I, OH, 0R7 ' , SH, SR7 ' , NH2 , NHR71 , NR712 , alquilo inferior de C1-C6, halogenado (F, Cl, Br, I), alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alquinilo inferior de C2-C6 tal como C=CH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, C02H, C02R7', CONH2, CONHR7 ' , C0NR7 ' 2 , CH=CHC02H, O CH=CHC02R7 ' en donde R7 ' es un alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, o alcoxialquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-10, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, o alcoxialquilo Cl-10; (d) X es F; (e) R8 y R9 son independientemente H, F, OH, OR ' , SH, SCH3, NH2, NHR ' , NR ' 2 , nitrógeno heterociclo, CH3 , CH3-qXq, donde X es F, Cl, Br, o í, y q es 1 hasta 3, vinilo, C02H, C02CH3 , CONH2 , CONHCH3 , CON (CH3 ) 2 ; (f) Z es N o CRIO; y (g) RIO es un H, F, OH, OR', NH2 , NHR 1 , NR ' 2 , alquilo inferior de C1-C6, halogenado (F, Cl , Br, I) alquilo inferior de C1-C6, o -C=CH; en donde R1 es un alquilo inferior; un cicloalquilo inferior; un alcarilo inferior, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6.
Un quinto aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H, -CH3, ciano (CN) , vinilo, -0CH3, -CH20H, -CH2F, ácido (N3), CH2CN, CH2N3 , CH2NH2 , CH2NHCH3 , CH2 (CH3 ) 2 , F, Cl, Br, O I (b) R6 es H o CH3; (c) R7 es H, alquilo inferior, alquilarilo inferior, cicloalquilo inferior, alquenilo inferior, o arilo, que incluye, pero no se limita a, fenilo o naftilo, donde fenilo o naftilo están opcionalmente sustituidos con al menos uno de H, F, Cl, Br, I, OH, 0R7 ' , SH, SR7 ' , NH2 , NHR7 ' , NR7 ' 2 , alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, en donde R7 ' es un alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, o alcoxialquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-10, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, o alcoxialquilo Cl-10; (d) X es F; (e) R8 y R9 son independientemente H, F, OH, OR' , NH2 , NHR ' , NR'2, nitrógeno heterociclo, CH3, CH3-qXq, donde X es F, Cl, Br, o í, y q es 1 hasta 3, vinilo, C02H, C02CH3, CONH2 , CONHCH3 , CO ( CH3 ) 2 ; (f) Z es N o CRIO; y (g) RIO es un H, F, OH, OR', NH2 , NHR1, NR'2, alquilo inferior de C1-C6, halogenado (F, Cl , Br, I) alquilo inferior de C1-C6, o -C=CH; en donde R' es un alquilo inferior; un cicloalquilo inferior; un alcarilo inferior, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6.
Un sexto aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, 1 en donde (a) R5 es H o N3; (b) R6 es H, CH3, O CH2CH3 ; (c) R7 es H, alquilo inferior, alquilarilo inferior, cicloalquilo inferior, alquenilo inferior, o arilo, que incluye, pero no se limita a, fenilo o naftilo, donde fenilo o naftilo están opcionalmente sustituidos con al menos uno de H, F, Cl, Br, I, OH, OR7', SH, SR7 ' , NH2 , NHR7 ' , NR7 ' 2 , alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, en donde R7 ' es un alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, o alcoxialquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-10, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, o alcoxialquilo Cl-10; (d) X es F; (e) R8 y R9 son independientemente H, F, OH, OR1, NH2 , NHR ' , NR'2, nitrógeno heterociclo, CH3 , CH3-qXq, donde X es F, Cl, Br, o í, y q es 1 hasta 3, vinilo, C02H, C02CH3, CONH2 , CONHCH3 , CON (CH3 ) 2 , (f) Z es N o CRIO; y (g) RIO es un H, F, OH, OR ' , NH2 , NHR', NR'2, alquilo inferior de C1-C6, halogenado (F, Cl, Br, I) alquilo inferior de C1-C6, o -C=CH; en donde R' es un alquilo inferior; un cicloalquilo inferior; un alcarilo inferior, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6.
Un séptimo aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es H, CH3 , o CH2CH3; (c) R7 es alquilo inferior o cicloalquilo inferior; (d) X es F; (e) R8 y R9 son independientemente H, F, OH, OR ' , NH2, NHR1, NR'2, nitrógeno heterociclo, y (f) Z es N; en donde R' es un alquilo inferior; un cicloalquilo inferior; un alcarilo inferior, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6.
Un octavo aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es H, CH3 , o CH2CH3; (c) R7 es alquilo inferior o cicloalquilo inferior; (d) X es F; (e) R9 es NH2 y R8 OH, OR", o nitrógeno heterociclo, y (f) Z es N; en donde R' es un alquilo inferior; un cicloalquilo inferior; un alcarilo inferior, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6.
Un noveno aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es H, CH3 , o CH2CH3; (c) R7 es alquilo inferior o cicloalquilo inferior; (d) X es F; (e)R9 es NH2 y R8 es 0 (alquilo inferior), O (cicloalquilo inferior), o nitrógeno heterociclo; y (f) Z es N.
Un décimo aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es CH3 ; (c) R7 es alquilo inferior o cicloalquilo inferior; (d) X es F; (e) R9 es NH2 y R8 es 0 (alquilo inferior), 0 (cicloalquilo inferior), o nitrógeno heterociclo; y (f) Z es N.
Un decimoprimer aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es CH3 ; (c) R7 es alquilo inferior o cicloalquilo inferior; (d) X es F; (e) R9 es NH2 y R8 es O (alquilo inferior), O ( cicloalquilo inferior) o - ( -CH2CH2CH2- ) (azetidin-l-il) ; y (f) Z es N .
Un décimosegundo aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es CH3 ; (c) R7 es CH3, iPr, cBu, o cPn; (d) X es F; (e) R9 es NH2 y R8 es O(alquilo inferior) o - ( -CH2CH2CH2 - ) (azetidin-l-il); y (f) Z es N.
Un decimotercer aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es CH3 ; (c) R7 es CH3 , iPr, cBu, o cPn; (d) X es F; (e) R9 es NH2 y R8 es OMe, OEt, OiPr, o -N ( -CH2CH2CH2 - ) (azetidin-l-il); y (f) Z es N.
Un decimocuarto aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es CH3 ; (c) R7 es CH3, iPr, cBu, o cPn; (d) X es F; (e) R9 es NH2 y R8 es OMe, OEt, o OiPr; y (f) Z es N.
Un decimoquinto aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es CH3 ; (c) R7 es CH3, iPr, cBu, o cPn; (d) X es F; (e) R8 es OMe y R9 es NH2; y (f) Z es N.
Un decimosexto aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es CH3 ; (c) R7 es CH3, iPr, cBu, o cPn; (d) X es F; (e) R8 es OEt y R9 es NH2; y (f) Z es N.
Un decimoséptimo aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es CH3 ; (c) R7 es CH3, iPr, cBu, o cPn; (d) X es F; (e) R8 es OíPr y R9 es NH2; y (f) Z es N.
Un decimoctavo aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es CH3 ; (c) R7 es CH3; (d) X es F; (e) R8 es -N ( -CH2CH2CH2 - ) (azetidin-1-il) ; y R9 es NH2 ; y (f) Z es N.
Un decimonoveno aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es CH3 ; (c) R7 es CH3 ,- (d) X es F; (e) R8 es OEt y R9 es NH2 ; y (f) Z es N.
Un vigésimo aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es CH3 ; (c) R7 es iPr; (d) X es F; (e) R8 es OEt y R9 es NH2 ; y (f) Z es N.
Un vigésimo primero aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es CH3 ; (c) R7 es cBu; (d) X es F; (e) R8 es OMe y R9 es NH2 ; y (f) Z es N.
Un vigésimo segundo aspecto de la segunda modalidad se dirige a un compuesto II en donde (a) R5 es H; (b) R6 es CH3 ; (c) R7 es cPn; (d) X es F; (e) R8 es OMe y R9 es NH2 ; y (f) Z es .
Un vigésimo tercero aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es CH3 ; (c) R7 es cBu; (d) X es F; (e) R8 es OEt y R9 es NH2 ; y (f) Z es .
Un vigésimo cuarto aspecto de la segunda modalidad se dirige al compuesto II, en donde (a) R5 es H; (b) R6 es CH3 ; (c) R7 es cPn; (d) X es F; (e) R8 es OEt y R9 es NH2 ; y (f) Z es N .
Los compuestos preferidos para ser preparados por la segunda modalidad, o por otros procesos adecuados, incluyen los compuestos representados por la siguiente estructura donde R7 es un alquilo inferior o un cicloalquilo inferior y R8 es un O (alquilo inferior). Adicionalmente los compuestos preferidos incluyen: 15: R7 = Me, R8 = -N(-CH2CH2CH2-) 16: R7 = Me, R8 = -OEt 17: R7 = 'Pr, R8 = -OEt 23: R7 = 'Bu, R8 = -O e 24: R7 = ' Pn, R8 = -OMe R8 = N(-CH2CH2CH2-) =— .
De estos compuestos preferidos, 17 es particularmente preferido. Alguien de experiencia ordinaria reconocerá que 17 comprende una mezcla de diaestereomeros designados como i?P-17 y SP-17. En la presente se contempla una composición que comprende SP-17, RP-? , o mezclas de los mismos. Se prefiere que la composición comprenda i¾p-17 purificado. Se prefiere además que la composición comprenda .RP-17 sustancialmente puro .
La composición que comprende SP-17, .RP-17, o mezclas de los mismos puede también ser parte de un solvato, un hidrato, o un solvato/hidrato mezclado. El solvato se designa como SP-17 -nS, i?P-17-nS, o 17 -nS; mientras el hidrato se designa como SP-17 -mH20, RP-17 -mH20, o 17-mH20, donde S es un solvente entramado, n varía por una cantidad entera o no entera desde alrededor de 0 hasta alrededor de 3 y m varía por una cantidad entera o no entera desde alrededor de 0 hasta alrededor de 5. La composición que comprende SP-17, .RP-17, o mezclas de los mismos y sus sales, solvatos e hidratos de los mismos es cristalina, tipo cristal o amorfa.
Un primer aspecto de los compuestos preferidos de la fórmula II se dirige a .RP-17 cristalino.
Un segundo aspecto de los compuestos preferidos de la fórmula II se dirige a .RP-17 cristalino que tiene 2T- reflexiones XRD (°) en alrededor de 12.2.
Un tercer aspecto de los compuestos preferidos de la fórmula II se dirige a j P-17 cristalino que tiene 2T-reflexiones XRD (°) en alrededor de 12.2, 14.3, 15.5, y 19.9.
Un cuarto aspecto de los compuestos preferidos de la fórmula II se dirige a RP-17 cristalino que tiene 2T-reflexiones XRD (°) en alrededor de 12.2, 14.3, 15.5, 17.4, 18.1, 19.9, 22.8, 23.6, 24.5, 25.1, y 27.35.
Un quinto aspecto de los compuestos preferidos de la fórmula II se dirige a i?P-17 cristalino que tiene un patrón de difracción XRD sustancialmente como aquel mostrado en la Fig. 1.
Un sexto aspecto de los compuestos preferidos de la fórmula II se dirige a J¾P-17 cristalino ortorrómbico .
Un sexto aspecto de los compuestos preferidos de la fórmula II se dirige a RP-17 cristalino que tiene parámetros celulares unitarios ortorrómbicos (P212121) de un ~ 11.4 Á, b ~ 12.4 Á, y c ~ 14.2 Á.
Un séptimo aspecto de los compuestos preferidos de la fórmula II se dirige a .RP-17 cristalino que tiene los siguientes picos FT-IR (cm-1) : -1581, -1295, -1065, -999, -798 , y -79" .
Un octavo aspecto de los compuestos preferidos de la fórmula II se dirige a .RP-17 cristalino que tiene un espectro FT-IR sustancialmente como aquel mostrado en la Fig. 2.
Un noveno aspecto de los compuestos preferidos de la fórmula II se dirige a i?P-17 sustancialmente puro.
Un décimo aspecto de los compuestos preferidos de la fórmula II se dirige a ??-1? cristalino sustancialmente puro.
Un decimoprimer aspecto de los compuestos preferidos de la fórmula II se dirige a .RP-17 tipo cristal sustancialmente puro .
Un decimosegundo aspecto de los compuestos preferidos de la fórmula II se dirige a i?P-17 amorfo sustancialmente puro.
Una tercera modalidad se dirige a un proceso para preparar el compuesto I o el compuesto II o cualquiera de los compuestos recitados en cualquiera de los aspectos de la primera y segunda modalidades, en donde el proceso comprende: (a) reducción estereoselectiva de una ribonolactona protegida III usando un agente reductor de hidruro III para proporcionar un derivado de beta-lactol IV; y IV (b) conversión esteroselectiva del derivado de lactol usando un reactivo para obtener un derivado alfa anomérico V en donde R5 , R6 , y X tienen sus significados como se describe arriba, X' es un grupo de partida, y Rll es un grupo protector.
Un primer aspecto de la tercera modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I o el compuesto II o cualquiera de los compuestos recitados en cualquiera de los aspectos de la primera y segunda modalidades, en donde para el compuesto III o el compuesto IV, Rll es benzoílo o benzoílo sustituido (preferiblemente Rll es 4-cloro-benzoílo) , R5 es H, R6 es CH3 , y X es F. El agente reductor de hidruro es (tBuO)3AlH, hidruro de (bis (2-metoxietoxi) (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) aluminio de sodio, o Red-Al (hidruro de bis ( 2 -metoxietoxi ) aluminio de sodio). La reducción esteroselectiva puede realizarse en un solvente que comprende tetrahidrofurano (THF) o diéter etílico, preferiblemente el solvente es THF en una temperatura en un intervalo desde alrededor de (-78°C) hasta alrededor de 25°C, preferiblemente en una temperatura en un rango desde alrededor de (-78°C) hasta alrededor de 0°C, y lo más preferiblemente en una temperatura desde alrededor de (-30°C) hasta alrededor de 0°C.
Un segundo aspecto de la tercera modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I o a el compuesto II o cualquiera de los compuestos recitados en cualquiera de los aspectos de la primera y segunda modalidades, el proceso que comprende reducción estereoselectiva de una ribonolactona protegida III usando un agente reductor de hidruro para proporcionar una mezcla que comprende un derivado de beta-lactol IV y un derivado de alfa-lactol IV-cc: III IV IV-a y la cristalización del derivado de beta-lactol IV de la mezcla que comprende el derivado de beta-lactol y el derivado de alfa-lactol IV IV-ct IV en donde R5 , R6 , y tienen el significado como se define en la presente arriba y Rll es un grupo protector.
Un tercer aspecto de la tercera modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I o a el compuesto II o cualquiera de los compuestos recitados en cualquiera de los aspectos de la primera y segunda modalidades, en donde para el compuesto III, el compuesto IV, o el compuesto IV-a, R5 es H, R6 es CH3 , Rll es benzoílo o un benzoílo sustituido (preferiblemente Rll es 4-cloro-benzoílo) , y X es F. El agente reductor de hidruro es (tBuO)3AlH, hidruro de (bis (2-metoxietoxi) (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) aluminio de sodio, o Red-Al (hidruro de bis (2-metoxietoxi) luminio de sodio). La reducción esteroselectiva puede realizarse en un solvente que comprende tetrahidrofurano (THF) o diéter etílico, preferiblemente el solvente es THF en una temperatura en un rango desde alrededor de (-78°C) hasta alrededor de 25°C, preferiblemente en una temperatura en un rango desde alrededor de (-78°C) hasta alrededor de 0°C, y lo más preferiblemente en una temperatura desde alrededor de (-30°C) hasta alrededor de 0°C. La cristalización se presenta por un proceso que comprende agregar a la mezcla cristales de semillas del derivado de beta-lactol y luego calentar la mezcla que comprende los cristales de semillas del derivado de beta-lactol en una temperatura que está en el intervalo alrededor de 25°C hasta alrededor de 80°C, preferiblemente alrededor de 50 °C con (alrededor de 0.2 mmHg) o sin aplicar vacío.
Un cuarto aspecto de la tercera modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I o a el compuesto II o cualquiera de los compuestos recitados en cualquiera de los aspectos de la primera y segunda modalidades, que comprende conversión esteroselectiva de un derivado de lactol IV usando un reactivo para obtener un derivado alfa anomérico V IV en donde R5 , R6 , y X, tienen el significado como se define en la presente arriba, Rll es un grupo protector y X' es un grupo de partida.
Un quinto aspecto de la tercera modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I o a el compuesto II o cualquiera de los compuestos recitados en cualquiera de los aspectos de la primera y segunda modalidades, en donde para el compuesto IV o el compuesto V, R5 es H, R6 es CH3, Rll es benzoílo o un benzoílo sustituido (preferiblemente Rll es 4 -cloro-benzoílo) , X es F, y X" es Br . El reactivo se define como arriba. Preferiblemente, el reactivo es al menos uno de Ph3P/CBr4, Ph3P/CHBr3, Ph3P/CHBr3/imidazol, Ph3P/Br2, Ph3P/Br2/imidazol, N-bromosuccinimida/Ph3P, HBr en ácido acético, PBr3/DMF, PBr3/bicarbonato de sodio, PBr3/imidazol , PBr5/DMF, PBr5/bicarbonato de sodio, PBr5/imidazol , y P0Br3/imidazol . Más preferiblemente, el reactivo es Ph3P/CBr4. La conversión esteroselectiva puede realizarse en la presencia de ciertos solventes, que incluyen, pero no se limitan a, CH2C12, 1,2-dicloroetano, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano , dioxano, diéter etílico, dimetilformamida, acetonitrilo, N-metilpirrolidina, dimetoxietano, preferiblemente el solvente usado es CH2C12. La conversión esteroselectiva puede realizarse en una temperatura que está en el intervalo alrededor de (-78°C) hasta alrededor de 0°C. Preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de (-78°C) hasta alrededor de (-10°C). Aún más preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de (-30°C) hasta alrededor de (-10°C).
Una cuarta modalidad se dirige a un compuesto IV.
IV en donde R5, R6, y X tienen el significado como se define en la presente arriba y Rll es un grupo protector.
Preferiblemente, R5 es H, R6 es CH3 , Rll es un grupo protector, preferiblemente Rll es benzoilo o un benzoilo sustituido y más preferiblemente Rll es 4 -cloro-benzoilo, y X es F, preferiblemente Rll es 4 -cloro-benzoilo . El compuesto IV puede ser purificado o no purificado. El compuesto IV es útil para preparar el compuesto I y el compuesto II.
Una quinta modalidad se dirige a un compuesto V. en donde R5 , R6, Rll, X, y X1 tienen los significados establecidos arriba. Preferiblemente, R5 es H, R6 es CH3 , Rll es un grupo protector, preferiblemente Rll es benzoilo o un benzoilo sustituido y más preferiblemente Rll es -cloro-benzoilo, X es F, y X1 es Cl, Br, o I (lo más preferiblemente X' es Br) . El compuesto V puede ser purificado o no purificado. El compuesto V es útil para la preparación de un compuesto I y al compuesto II.
Una sexta modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I o a el compuesto II o cualquiera de los compuestos recitados en cualquiera de los aspectos de la primera y segunda modalidades, que comprende acoplamiento estereoselectivo de un derivado alfa V con una purina o una base de purina derivada usando un reactivo básico para producir un nucleósido beta VI en donde R5 , R6 , R9 X, y Z txenen el significado como se define en la presente arriba Rll es un grupo protector, X' y X' 1 independiente cada uno del otro son grupos de partida.
Un primer aspecto de la sexta modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I o a el compuesto II o cualquiera de los compuestos recitados en cualquiera de los aspectos de la primera y segunda modalidades, en donde para el compuesto V o el compuesto VI, R5 es H, R6 es CH3 , R9 es NH2 , Rll es un grupo protector, preferiblemente Rll es benzoílo o un benzoílo sustituido y más preferiblemente Rll es 4 -cloro-benzoílo, X es F, X' es Br, X" es Cl, y Z es N. El reactivo básico es como se define arriba. Preferiblemente, el reactivo básico comprende un (ale) óxido) inferior ((alquilo inferior) OM) y un solvente alcohólico. Preferiblemente, el reactivo básico es MeONa/MeOH, EtONa/EtOH, o tBuOK/tBuOH. Aún más preferiblemente, el reactivo básico es tBuOK/tBuOH. El acoplamiento estereoselectivo puede realizarse en un solvente que comprende al menos uno de un solvente polar aprótico, un solvente no polar, y un solvente polar. Los ejemplos de los solventes polares apróticos incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, N, N-dimetilformamida , hexametilfosforamida, etc. El acoplamiento estereoselectivo puede realizarse en una temperatura que está en el intervalo alrededor de 0°C hasta alrededor de la temperatura de reflujo del solvente. Preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de 25°C hasta alrededor de 75°C. Más preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de 40 °C hasta alrededor de 60°C. Aún más preferiblemente, la temperatura es alrededor de 50°C.
Una séptima modalidad se dirige a un compuesto VI.
VI en donde R5 , R6 , R9 X, y Z tienen el significado como se define en la presente arriba Rll es un grupo protector, X' es un grupo de partida. Preferiblemente, Rll es benzoílo o benzoílo sustituido, más preferiblemente Rll es 4-cloro-benzoílo, R5 es H, R6 es CH3 , X es F, X" es Cl , R9 es NH2 , y Z es N. El compuesto VI puede ser purificado o no purificado. El compuesto VI es útil para preparar el compuesto I y el compuesto I I .
Un primer aspecto de la séptima modalidad se dirige a un proceso para preparar el compuesto VI, en donde el proceso comprende : (a) Reducción estereoselectiva de una ribonolactona II protegida usando un agente reductor de hidruro para proporcionar un derivado de beta-lactol IV; y III IV (b) conversión estereoselectiva del derivado de lactol usando un reactivo para obtener un derivado alfa anomérico V ,, ^ „ V RuO X *· RnO X IV V , Y (c) acoplamiento estereoselectivo de un derivado alfa V con una purina o una base purina derivada usando un reactivo básico para producir un nucleósido beta VI VI en donde R5, R6, R9, y Z tienen los significados como se define arriba, cada uno de X' y X" independientemente uno del otro es un grupo de partida, y Rll es un grupo protector .
Un segundo aspecto de la séptima modalidad se dirige a un proceso para preparar el compuesto VI, donde R5 es H, R6 es CH3 , R9 es NH2 , Rll es un grupo protector, preferiblemente Rll es benzoilo o un benzoilo sustituido y más preferiblemente Rll es 4 -cloro-benzoilo, X es F, X' es Br, X" es Cl, y Z es N. la reducción estereoselectiva puede realizarse en un solvente que comprende tetrahidrofurano (THF) o dietil éter, preferiblemente el solvente es THF a una temperatura en el intervalo desde alrededor de (-78°C) hasta alrededor de 0°C, y aún más preferiblemente a una temperatura desde alrededor de (-30°C) hasta alrededor de 0°C. El agente reductor de hidruro es (tBuO)3AlH, hidruro de sodio (bis (2-metoxietoxi) (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) aluminio, o Red-Al (hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi) aluminio) . El acoplamiento estereoselectivo puede realizarse en un solvente que comprende al menos uno de un solvente aprótico polar, un solvente no polar, y un solvente polar. Los ejemplos de solventes apróticos polares incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo , dimetilsulfóxido , N, N-dimetilformamida, hexametilfosforamida, etc. El acoplamiento estereoselectivo puede realizarse a una temperatura que está en el intervalo desde alrededor de 0°C hasta alrededor de la temperatura de reflujo del solvente. Preferiblemente, los intervalos de temperatura desde alrededor de 25°C hasta alrededor de 75°C. Más preferiblemente, los intervalos de temperatura desde alrededor de 40°C hasta alrededor de 60°C. Aún más preferiblemente la temperatura es alrededor de 50°C. El reactivo básico es como se define arriba. Preferiblemente el reactivo básico comprende un óxido (alq inferior) ( (alquil inferior) OM) y un solvente alcohólico. Preferiblemente, el reactivo básico es MeONa/MeOH, EtONa/EtOH, EtOK/EtOH, iPrONa/iPrOH, iPrOK/iPrOH, o tBuOK/ tBuOH . Aún más preferiblemente, el reactivo básico es tBuOK/tBuOH.
Un tercer aspecto de la séptima modalidad se dirige a un proceso para preparar el compuesto VI el proceso comprende (a) Reducción estereoselectiva de una ribonolactona III protegida usando un agente reductor de hidruro para proporcionar un derivado de beta-lactol IV y un derivado de alfa-lactol IV-a: hidruro III IV (b) cristalizar el derivado de beta-lactol IV de la mezcla que comprende el derivado betal-lactol y el derivado alfa-lactol ; IV IV-a IV (c) conversión estereoselectiva del derivado de lactol IV usando un reactivo para obtener un derivado alfa anomérico V IV V . Y (c) acoplamiento estereoselectivo de un derivado alfa V con una purina o una base purina derivada usando un reactivo básico para producir un nucleósido beta VI en donde R5, R6, R9, y Z tienen los significados como se define arriba, cada uno de X' y X" independientemente uno del otro es un grupo de partida, y Rll es un grupo protector. preferiblemente R5 es H, R6 es CH3 , Rll es benzoilo o un benzoilo sustituido (preferiblemente Rll es 4-cloro-benzoilo) , X es F, X' es Br, X" es Cl, Z es N, y R9 es NH2. El agente reductor de hidruro es (tBuO)3AlH, hidruro de sodio (bis (2-metoxietoxi) (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) aluminio, o Red-Al (hidruro de sodio bis ( 2 -metoxietoxi ) aluminio) . La reducción estereoselectiva puede realizarse en un solvente que comprende tetrahidrofurano (THF) o dietil éter, preferiblemente el solvente es THF a una temperatura en el intervalo desde (-78°C) hasta alrededor de 25°C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde alrededor de (-78°C) hasta alrededor de 0°C, y aún más preferiblemente a una temperatura desde alrededor de (-30°C) hasta alrededor de 0°C. la cristalización se presenta por un proceso que comprende agregar los cristales de siembra de mezcla del derivado beta-lactol y luego calentar la mezcla que comprende los cristales de siembra del derivado beta-lactol a una temperatura que está en el intervalo desde alrededor de 25°C hasta alrededor de 80°C, preferiblemente alrededor de 50°C con (alrededor de 0.2 mmHg) o sin vacío aplicado. El acoplamiento estereoselectivo puede realizarse en un solvente que comprende al menos uno de un solvente aprótico polar, un solvente no polar, y un solvente polar.
Los ejemplos de solventes apróticos polares incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, hexametilfosforamida, etc. El acoplamiento estereoselectivo puede realizarse a una temperatura que está en el intervalo desde alrededor de 0°C hasta alrededor de la temperatura de reflujo del solvente. Preferiblemente, los intervalos de temperatura desde alrededor de 25 °C hasta alrededor de 75°C. Más preferiblemente, los intervalos de temperatura desde alrededor de 40°C hasta alrededor de 60°C. Aún más preferiblemente la temperatura es alrededor de 50 °C. El reactivo básico es como se define arriba. Preferiblemente el reactivo básico comprende un óxido (alq inferior) ( (alquil inferior) OM) y un solvente alcohólico. Preferiblemente, el reactivo básico es MeONa/MeOH, EtONa/EtOH, EtOK/EtOH, iPrONa/iPrOH, iPrOK/iPrOH, o tBuOK/ tBuOH . Aún más preferiblemente, el reactivo básico es tBuOK/tBuOH.
Una octava modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I o a el compuesto II o cualquiera de los compuestos recitados en cualquiera de los aspectos de la primera y segunda modalidades, que comprende hacer reaccionar un derivado de nucleósido beta VI con un reactivo nucleofílico para producir un nucleósido sustituido 6 VII; VI VII desproteger el nucleósido sustituido 6 VII para producir un derivado de nucleósido de purina libre VIII; Vi l VII I en donde R5, R6 , R8 , R9 , X, Z tienen el significado como se define en la presente arriba, Rll es un grupo protector, y X1 1 es un grupo de partida.
Un primer aspecto de la octava modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I o a el compuesto II, en donde para el compuesto VI, el compuesto VII, o el compuesto VIII, R5 es H, R6 es CH3 , R8 es cualquiera de uno de -OMe, -OEt, -OiPr, -N ( -CH2CH2CH2- ) (azetidin-l-il) , y -OBn, R9 es NH2 , Rll es un grupo protector (preferiblemente benzoílo o benzoílo sustituido, más preferiblemente 4 -clor-benzoílo) , X es F, X" es Cl, y Z es N. El reactivo nucleofílico es como se define arriba.
Preferiblemente, el reactivo nucleofílico es uno que proporcionar R8 que es cualquiera de uno de -OMe, -OEt, -OiPr, - ( -CH2CH2CH2 - ) (azetidin-l-il) , y -OBn. La reacción se puede realizar en al menos un solvente que comprende al menos uno de un solvente polar aprótico, un solvente no polar, y un solvente polar. Los ejemplos de solventes polares incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, t-butanol, alcohol bencílico. Los ejemplos de los solventes polares apróticos incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo , dimetilsulfóxido, N, N-dimetilformamida, hexametilfosforamida, etc. La reacción se puede realizar en una temperatura que está en el intervalo alrededor de 0°C hasta alrededor de la temperatura de reflujo de al menos un solvente. Preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de 25°C hasta alrededor de 75°C. Más preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de 40°C hasta alrededor de 60 °C. Aún más preferiblemente, la temperatura es alrededor de 50°C. La desprotección se puede presentar como se describe en la presente .
Un segundo aspecto de la octava modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I o al compuesto II, que comprende hacer reaccionar un derivado de nucleósido beta VI con un reactivo nucleofílico para producir un nucleósido sustituido 6 VII; desproteger el nucleósido sustituido 6 VII para producir un derivado de nucleósido de purina libre VIII; en donde para el compuesto VI, el compuesto VII, o el compuesto VIII, R5 es H, R6 es CH3 , R8 es -OMe, R9 es NH2 , Rll es un grupo protector (preferiblemente benzoílo o benzoílo sustituido) , X es F, X" es Cl, y Z es N (ver el compuesto (7) a continuación) . El reactivo nucleofílico es MeONa/ eOH. La reacción se puede realizar en un solvente que comprende metanol . La reacción se puede realizar en una temperatura que está en el intervalo alrededor de 0°C hasta alrededor de 65 °C. Preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de 25°C hasta alrededor de 65°C o alternativamente desde una temperatura arriba de temperatura ambiente al punto de ebullición del solvente alcohólico/reactivo. Más preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de 40°C hasta alrededor de 60 °C. Aún más preferiblemente, la temperatura es alrededor de 50 °C. La desprotección se puede presentar como se describe en la presente.
Un tercer aspecto de la octava modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I o al compuesto II, que comprende hacer reaccionar un derivado de nucleósido beta VI con un reactivo nucleofílico para producir un nucleósido sustituido 6 VII; desproteger el nucleósido sustituido 6 VII para producir un derivado de nucleósido de purina libre VIII; Vil VIH en donde para el compuesto VI, el compuesto VII, o el compuesto VIII, R5 es H, R6 es CH3 , R8 es -OEt , R9 es NH2 , Rll es un grupo protector (preferiblemente benzoílo o benzoílo sustituido) , X es F, X" es Cl, y Z es N (ver el compuesto (10) a continuación) . El reactivo nucleofílico es como se define arriba. En la instancia donde el reactivo nucleofílico es KOEt/EtOH, el reactivo nucleofílico puede prepararse in situ al hacer reaccionar EtOH una base, tal como carbonato de potasio. La reacción se puede realizar en etanol y en una temperatura que está en el intervalo alrededor de 0°C hasta alrededor de 78 °C. Preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de 25 °C hasta alrededor de 78 °C. Más preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de 40°C hasta alrededor de 60°C. Aún más preferiblemente, la temperatura es de alrededor de 50°C. La desprotección se puede presentar como se describe en la presente.
Un cuarto aspecto de la octava modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I o al compuesto II que comprende hacer reaccionar un derivado de nucleósido beta VI con un reactivo nucleofílico para producir un nucleósido sustituido 6 VII; desproteger el nucleósido sustituido 6 VII para producir un derivado de nucleósido de purina libre VIII; VII VIII en donde para el compuesto VI, el compuesto VII, o el compuesto VIII, R5 es H, R6 es CH3 , R8 es -OBn, Rll es un grupo protector (preferiblemente benzoílo o benzoílo sustituido) , X es F, X" es Cl, y Z es N (ver el compuesto (9) a continuación) . El reactivo nucleofílico es BnONa/BnOH, en donde BnONa se obtiene por un proceso que comprende hacer reaccionar alcohol bencílico con hidruro de sodio en una solución de N, N-dimetilformamida en una temperatura alcanzada usando un baño de hielo (alrededor de 0°C) . La reacción se puede realizar en un solvente que comprende alcohol bencílico. La reacción se puede realizar en una temperatura que está en el intervalo alrededor de 0°C hasta alrededor de 75 °C. Preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de 25°C hasta alrededor de 65°C. Más preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de 40 °C hasta alrededor de 60 °C. Aún más preferiblemente, la temperatura es alrededor de 50°C. La desprotección se puede presentar como se describe en la presente .
Un quinto aspecto de la octava modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I o al compuesto II que comprende hacer reaccionar un derivado de nucleosido beta VI con un reactivo nucleofílico para producir un nucleosido sustituido 6 VII; VI VI I desproteger el nucleosido sustituido 6 VII para producir un derivado de nucleosido de purina libre VIII; V I I V I I I en donde para el compuesto VI, el compuesto VII, o el compuesto VIII, R5 es H, R6 es CH3 , R8 es -N ( -CH2CH2CH2 - ) (azetidin-l-il) , R9 es NH2 , Rll es un grupo protector (preferiblemente benzoilo o benzoilo sustituido) , X es F, X" es Cl, y Z es N (ver el compuesto (8) a continuación) . El reactivo nucleofilico es azetidina/trietil amina. La reacción se puede realizar en un solvente que comprende etanol . La reacción se puede realizar en una temperatura que está en el intervalo alrededor de 0°C hasta alrededor de 78°C. Preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de 25 °C hasta alrededor de 75 °C. Más preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de 40°C hasta alrededor de 60°C. Aún más preferiblemente, la temperatura es alrededor de 50°C. La desprotección se puede presentar como se describe en la presente .
Una novena modalidad se dirige a un compuesto VIII.
VIII en donde para el compuesto VIII, R5 , R6, X, R8 , R9 , y Z tienen el significado como se define en la presente arriba. Preferiblemente, R5 es H, R6 es CH3 , X es F, R8 es un -O (alquilo inferior), -O (cicloalquilo inferior), O(alcarilo inferior), o nitrógeno heterociclo, R9 es NH2 , y Z es N. Más preferiblemente, R5 es H, R6 es CH3 , X es F, R8 es cualquiera de uno de OMe, OEt, OiPr, OBn, y N ( -CH2CH2CH2- ) (azetidin-l-il) , R9 es NH2 , y Z es N. El compuesto VIII puede ser purificado o no purificado. Preferiblemente el compuesto VIII se purifica.
Un compuesto preferido VIII se representa por uno de los compuestos 7, 8, 9, y 10 (ver a continuación) .
VIII 7, R8 = -OMe 7a, R8 = -O'Pr 8, R8 = -N(-CH2CH2CH ) 9, R8 = -OBn 10, R = -OEt en donde, R5 es H, R6 es CH3 , X es F, Z es N, y R9 es NH2. El compuesto VIII es útil para la preparación de un compuesto I y al compuesto II.
Una décima modalidad se dirige a un proceso que comprende convertir un derivado de nucleósido de purina libre VIII al compuesto I o convertir el derivado libre de nucleósido purina al compuesto II. Los procedimientos para convertir un derivado de nucleósido de purina libre VIII al compuesto I se describen en la presente, así como la Solicitud de Patente de E.U.A No. 12/053,015, presentada el 21 de Marzo de 2008 (ver también WO 2008/121634) . Los procedimientos para convertir un derivado de nucleósido de purina libre VIII al compuesto II se describen en la presente y Solicitud de Patente Provisional de E.U.A No. 61/060,683, presentada el 11 de Junio de 2008.
Un primer aspecto de la décima modalidad se refiere para preparar el compuesto II se dirige a un proceso el cual comprende hacer reaccionar el derivado libre de nucleósido purina VIII con ya sea un reactivo P(III) o un reactivo P (V) .
Un segundo aspecto de la décima modalidad relacionado con la preparación del compuesto II se dirige a un proceso el cual comprende hacer reaccionar el derivado libre de nucleósido purina VIII con un reactivo P(III) para obtener un derivado de fosfito de II, en donde el derivado de fosfito de II comprende una mezcla de isómeros.
Un tercer aspecto de la décima modalidad relacionado con la preparación del compuesto II se dirige a un proceso el cual comprende hacer reaccionar el derivado libre de nucleósido purina VIII con un reactivo P(III) en la presencia de un reactivo activador para obtener un derivado de fosfito de II, en donde el derivado de fosfito de II comprende una mezcla de isómeros.
Un cuarto aspecto de la décima modalidad relacionado con la preparación del compuesto II se dirige a un proceso el cual comprende hacer reaccionar el derivado libre de nucleósido purina VIII con un reactivo P(III) en la presencia de un reactivo activador para obtener un derivado de fosfito de II, en donde el derivado de fosfito de II comprende una mezcla de isómeros; y se equilibra el derivado de fosfito de II para proporcionar una mezcla en equilibrio de derivados de isómero de fosfito de II.
Un quinto aspecto de la décima modalidad se refiere para preparar el derivado de fosfato 3 ', 5 ' -cíclico II se dirige a un proceso el cual comprende hacer reaccionar el derivado libre de nucleósido purina VIII con un R70P [ ( iPr) 2] 2 en la presencia de 4 , 5-dicianoimidazol para obtener un derivado de fosfito de II derivado de fosfito de II VIII en donde el derivado de fosfito de II comprende una mezcla de isómeros y R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , X y Z se definen en la presente; y se equilibra el derivado de fosfito de II para obtener una mezcla en equilibrio de derivados de isómero de fosfito de II.
Un sexto aspecto de la décima modalidad se relaciona a al quintó aspecto que comprende además oxidar la mezcla de equilibrio de derivados de isómero de fosfito de II para obtener el derivado de fosfato 3 ', 5 ' -cíclico II derivado de fosfito de I II Un séptimo aspecto de la décima modalidad se refiere para preparar el derivado de fosfato 3 ', 5 ' -cíclico II se dirige a un proceso el cual comprende hacer reaccionar el derivado libre de nucleósido purina VIII con un R70P [ ( iPr) 2] 2 en la presencia de 4 , 5 -dicianoimidazol para obtener un derivado de fosfito de II derivado de fosfito de II VIII en donde el derivado de fosfito de II comprende una mezcla de isómeros, R5 es H, R6 es CH3 , X es F, Z es N, y R9 es NH2 , mientras R7 y R8 se definen en la presente; y se equilibra el derivado de fosfito de II para obtener una mezcla en equilibrio de derivados de isómero de fosfito de II.
Un octavo aspecto de la décima modalidad se relaciona a al séptimo aspecto que comprende además oxidar la mezcla de equilibrio de derivados de isómero de fosfito de II para obtener el derivado de fosfato 3 ', 5 ' -cíclico II derivado de fosfito de II Un noveno aspecto de la décima modalidad se refiere para preparar el derivado de fosfato 3 ', 5 ' -cíclico II se dirige a un proceso el cual comprende hacer reaccionar el derivado libre de nucleósido purina VIII con un R70P [N ( iPr) 2] 2 en la presencia de 4 , 5-dicianoimidazol para obtener un derivado de fosfito de II derivado de fosfito de II VIII en donde el derivado de fosfito de II comprende una mezcla de isómeros y R5 es H, R6 es CH3 , R7 es Me, iPr, cBu, o cPn, R8 es OMe, OEt, o OiPr, R9 es NH2 , X es F, y Z es N. y se equilibra el derivado de fosfito de II para obtener una mezcla en equilibrio de derivados de isómero de fosfito de II .
Un décimo aspecto de la décima modalidad se relaciona a al noveno aspecto que comprende además oxidar la mezcla de equilibrio de derivados de isómero de fosfito de II para obtener el derivado de fosfato 3 ', 5 ' -cíclico II derivado de fosfito de II Un decimopr'imer aspecto de la décima modalidad se refiere para preparar el derivado de fosfato 3 ', 5 ' -cíclico II se dirige a un proceso el cual comprende hacer reaccionar el derivado libre de nucleósido purina VIII con un iPrOP [N ( iPr) 2] 2 en la presencia de 4 , 5 -dicianoimidazol para obtener un derivado de fosfito de II derivado de fosfito de II VIII en donde el derivado de fosfito de II comprende una mezcla de isómeros y R5 es H, R6 es CH3 , R7 es Me, iPr, cBu, o cPn, R8 es OMe, OEt, o OiPr, R9 es NH2 , X es F, y Z es N; y se equilibra el derivado de fosfito de II para obtener una mezcla en equilibrio de derivados de isómero de fosfito de II.
Un decimosegundo aspecto de la décima modalidad se relaciona al décimo primero aspecto que comprende además oxidar la mezcla de equilibrio de derivados de isómero de fosfito de II para obtener una mezcla diaesteromérica de los derivados de fosfato 3 ', 5 ' -cíclicos como se muestra a continuación . derivado de fosfito de II Un decimotercer aspecto de la décima modalidad se refiere a preparar el derivado de fosfato 3 ', 5 ' -cíclico II se dirige a un proceso el cual comprende hacer reaccionar el derivado libre de nucleósido purina VIII con un iPrOP [ ( iPr) 2] 2 en la presencia de 4 , 5 -dicianoimidazol para obtener un derivado de fosfito de II derivado de fosfito de II VIII en donde el derivado de fosfito de II comprende una mezcla de isómeros y R5 es H, R6 es CH3 , R7 es Me, iPr, cBu, o cPn, R8 es OMe, OEt, o OiPr, R9 es NH2 , X es F, y Z es N; y se equilibra el derivado de fosfito de II en una solución en una temperatura para obtener una mezcla en equilibrio de derivados de isómero de fosfito de II. La solución anotada arriba comprende un solvente polar, un solvente no polar, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de solventes polares incluyen, pero no se limitan a, agua, dimetilsulfóxido, N, -dimetilformamida, hexametilfosforamidato, acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, etc. y mezclas de los mismos. Los ejemplos de solventes no polares incluyen, pero no se limitan a, hexano, heptano, benceno, tolueno, cloruro de metileño, cloroformo, etc., y mezclas de los mismos. La temperatura puede estar en el intervalo sobre la temperatura disponible completa para la solución, que implica un rango de temperatura donde la solución no se solidifica debido a la congelación, la solución no se evapora debido a la ebullición o los componentes de la solución no se descomponen. La temperatura de la solución se determina experimentalmente basándose la posición de equilibrio de la mezcla de isómero del derivado de fosfito de II. Por ejemplo, si el isómero cis se desea, luego la temperatura deseable o el intervalo de temperatura es uno donde la relación mole (o molar) del isómero cis al isómero trans es un máximo aceptable.
Un decimocuarto aspecto de la décima modalidad se relaciona al decimoprimero aspecto que comprende además opcionalmente aislar la mezcla de equilibrio como un sólido y que contiene un agente oxidante y la mezcla de equilibrio de los derivados de isómero de fosfito de II en una solución que comprende un solvente orgánico para obtener los derivados de fosfato 3 ', 5 ' -cíclicos mostrados a continuación. derivado de fosfito de II En un aspecto preferido, la relación mole del agente oxidante al derivado de fosfito II está en el intervalo alrededor de 0.9 hasta alrededor de 1.5, preferiblemente desde alrededor de 0.9 hasta alrededor de 1.2, más preferiblemente desde alrededor de 0.9 hasta alrededor de 1.1, lo más preferiblemente la relación mol del agente oxidante al derivado de fosfito II es alrededor de 1. En un aspecto preferido, la solución comprende tetrahidrofurano ( "THF" ) , y el agente oxidante comprende yodo (12) . En un primer aspecto preferido, la solución comprende THF, piridina ("pir"), y agua en al menos alrededor de un equivalente molar con relación al derivado de fosfito de II. En un segundo aspecto preferido, la solución comprende alrededor de 60 v/v % hasta alrededor de 80 v/v % de THF y alrededor de 39 v/v % hasta alrededor de 17 v/v % de pir, y alrededor de 1 v/v% hasta alrededor de 3 v/v % de agua, con la condición de que la cantidad de agua es al menos alrededor de un equivalente molar con relación al derivado de fosfito de II. En un segundo aspecto preferido, la solución comprende alrededor de 65 v/v % hasta alrededor de 75 v/v % de THF y alrededor de 34 v/v % hasta alrededor de 22 v/v % de pir, y alrededor de 1 v/v% hasta alrededor de 3 v/v % de agua, con la condición de que la cantidad de agua es al menos alrededor de un equivalente molar con relación al derivado de fosfito de II. En un tercer aspecto preferido, la solución comprende alrededor de 70 v/v % de THF, alrededor de 28 v/v de pir, y alrededor de 2 v/v % de agua, con la condición de que la cantidad de agua es al menos alrededor de un equivalente molar con relación al derivado de fosfito de II.
Un decimoquinto aspecto de la décima modalidad relacionado con la preparación del compuesto II se dirige a un proceso el cual comprende hacer reaccionar el derivado libre de nucleósido purina VIII con un reactivo P (V) .
Un decimosexto aspecto de la décima modalidad relacionado con la preparación del compuesto II se dirige a un proceso el cual comprende hacer reaccionar el derivado libre de nucleósido purina VIII con un reactivo P (V) y un reactivo de amina.
Un decimoséptimo aspecto de la décima modalidad relacionado con la preparación del compuesto II se dirige a un proceso el cual comprende hacer reaccionar el derivado libre de nucleósido purina VIII con un reactivo P (V) seleccionado de entre P(0) (Lv)3, R70P(0) (Lv)2, R70P (O) (Lv) ( (alquilo Cl-6)2), R70P (O) [ (alquilo Cl-6)2]2 y un reactivo de amina.
Un decimoctavo aspecto de la décima modalidad relacionado con la preparación del compuesto II se dirige a un proceso el cual comprende hacer reaccionar el derivado libre de nucleósido purina VIII con un R70P(0) (Lv)2 y un reactivo de amina.
Un decimonoveno aspecto de la décima modalidad relacionado con la preparación del compuesto II se dirige a un proceso el cual comprende hacer reaccionar el derivado libre de nucleósido purina VIII con un R70P(0) (Lv)2 y un reactivo de amina, en donde R5 es H, R6 es CH3 , R7 es Me, iPr, cBu, o cPn, R8 es OMe, OEt, o OiPr, R9 es NH2 , X es F, y Z es N.
Un vigésimo aspecto de la décima modalidad se refiere para preparar el derivado de fosfato 3 ', 5 ' -cíclico II se dirige a un proceso el cual comprende hacer reaccionar el derivado libre de nucleósido purina VIII con un R70P(0) (Lv) 2 y un reactivo de amina, en donde R5 es H, R6 es CH3 , R7 es Me, iPr, cBu, o cPn, R8 es OMe, OEt, OiPr, R9 es NH2 , X es F, y Z es N, Lv es Cl, y el reactivo de amina comprende trietil amina y N-metilimidazol .
Una décima modalidad se dirige a un derivado de fosfito de II representado por la siguiente fórmula: derivado de fosfito de II en donde el derivado de fosfito de II donde R5 , R6 , R7 , R8 , R9, X, y Z son como se definen en la presente. En un aspecto preferido, el derivado de fosfito de II tiene R5 es H, R6 es CH3 , R7 es alquilo inferior o cicloalquilo inferior, R8 es un -O (alquilo inferior), -O (cicloalquilo inferior), o -OBn, R9 es NH2, X es F, y Z es N. En un aspecto adicionalmente preferido, el derivado de fosfito de II tiene R5 es H, R6 es CH3, R7 es Me, iPr, cBu, o cPn, R8 es OMe, OEt, o OiPr, R9 es NH2 , X es F, y Z es N.
Una décima primera modalidad se dirige a un proceso para preparar el compuesto I o el compuesto II, donde para ambos R8 es OH, el proceso que comprende hacer reaccionar un derivado de nucleósido beta VI con un reactivo nucleofílico para producir un nucleósido sustituido 6-X' ' ' Vil"; desproteger el nucleósido sustituido 6-X' ' ' producir un nucleósido sustituido 6-X' ' ' IX; vi IX convertir el nucleósido sustituido 6-X' ' ' IX para obtener un nucleósido de fosforamidato 6-X' I' o un nucleótido de fosfato cíclico 6-X1' II1 G ?G convertir el nucleósido de fosforamidato 6-X''1 I' o el nucleótido de fosfato cíclico 6-X''' II' al nucleósido de fosforamidato I (donde R8 = OH) o el nucleótido de fosfato cíclico II (donde R8 = OH) , en donde para los compuestos VI , VII ' , IX , I 1 , o II ' , Rl, R2, R3a, R3b, R , R5 , R6 , R7 , R9 , X y Z son como se definen en la presente arriba, Rll es un grupo protector (preferiblemente benzoílo o 4 -cloro-benzoílo, y más preferiblemente 4 -cloro-benzoílo) , X'' es un grupo de partida, y X1 ' ' ' es un grupo capaz de convertirse a OH.
Un primer aspecto de la décima primera modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I , donde R8 es OH, el proceso que comprende hacer reaccionar el derivado de nucleósido beta VI con un reactivo nucleofílico para producir un nucleósido sustituido 6-X' ' ' VII ' ; vi vir desproteger un nucleósido sustituido 6-X''' VII 1 para producir un nucleósido sustituido 6-X' ' ' IX ; VII IX convertir el nucleósido sustituido 6-X' ' ' IX para obtener un nucleósido de fosforamidato 6-X' ' ' I ' ; r convertir el nucleósido de fosforamidato 6-X' ' ' I" al nucleósido de fosforamidato I (donde R8 = OH) ; en donde para los compuestos VI, VII', IX, I', o II1, Rl, R2, R3a, R3b, R4 , R5 , R6 , R7 , R9, X y Z son como se definen en la presente arriba, Rll es un grupo protector (preferiblemente benzoílo o 4 -cloro-benzoílo, y más preferiblemente 4 -cloro-benzoílo) , X1' es un grupo de partida, y X' 1 1 ' es un grupo capaz de convertirse a OH; en donde la reacción se puede realizar en un solvente que comprende etanol y en una temperatura que está en el intervalo alrededor de 0°C hasta alrededor de 78 °C.
Preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de 25°C hasta alrededor de 75°C. Más preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de. 40°C hasta alrededor de 60°C. Aún más preferiblemente, la temperatura es alrededor de 50 °C. La desprotección se puede presentar como se describe en la presente .
Un segundo aspecto de la décima primera modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I, donde R8 es OH, el proceso que comprende hacer reaccionar un derivado de nucleósido beta VI con un reactivo nucleof lico para producir un nucleósido sustituido 6-X''' Vil'; des ro^e^er el nucleósido sustitu^dg 6^X' ' ' VII' para VI vir producir un nucleósido sustituido 6-X' ' ' IX; vir IX convertir el nucleósido sustituido 6-X' ' ' IX para obtener un nucleósido de fosforaraidato 6 r convertir el nucleósido de fosforaraidato 6-X' ' ' I' al nucleósido de fosforamidato I (donde R8 = OH) ; I en donde para los compuestos VI, VII1, IX, I1, o II', Rl, R2, R3a, R3b, R4 , R5 , R6 , R7 , R9 , X y Z son como se definen en la presente arriba, Rll es un grupo protector (preferiblemente benzoílo o 4 -cloro-benzoílo, y más preferiblemente 4-cloro-benzoílo) , X1 ' es un grupo de partida, y X' 1 1 1 es un grupo capaz de convertirse a OH; en donde la reacción se puede realizar en un solvente que comprende etanol y en una temperatura que está en el intervalo alrededor de 0°C hasta alrededor de 78°C. Preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de 25°C hasta alrededor de 75°C. Más preferiblemente, la temperatura está en el intervalo alrededor de 40°C hasta alrededor de 60°C. Aún más preferiblemente, la temperatura es alrededor de 50°C. El grupo capaz de convertirse a OH (X1 1 1) es -OBn, un -O-sililo, o un -O-alilo. La desprotección se puede presentar como se describe en la presente.
Un tercer aspecto de la décima primera modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I, donde R8 es OH, el proceso que comprende hacer reaccionar un derivado de nucleósido beta VI con un reactivo nucleofílico para producir un nucleósido sustituido 6-X' ' ' Vil'; desproteger el nucleósido sustituido 6-X''' VII' para producir un nucleósido sustituido 6-X' ' ' IX; convertir el nucleosido sustituido 6-X' ' ' IX para obtener un nucleosido de fosforamidato 6-X'1' I1; G convertir el nucleosido de fosforamidato 6-X'1 1 I' al nucleosido de fosforamidato I (donde R8 = OH) ,· en donde para los compuestos representados por las fórmulas VI, VII', IX, I', o II', Rl es fenilo, R2 es hidrógeno, R3a es hidrógeno, R3b es CH3 , R4 es -alquilo inferior o -cicloalquilo inferior, R5 es H, R6 es CH3 , R9 es NH2 , Rll es un grupo protector (preferiblemente benzoilo o 4-cloro benzoilo), X es F, X'' es Cl, X''' es -OBn, -O-sililo, u -O-alilo, y Z es N; en donde la reacción se puede realizar en un solvente que comprende etanol y a una temperatura que está en el intervalo de alrededor de 0°C hasta alrededor de 78 °C. Preferiblemente, la temperatura está en el intervalo de alrededor de 25°C hasta alrededor de 75°C. Más preferiblemente, la temperatura está en el intervalo de alrededor de 40°C hasta alrededor de 60 °C. Aún más preferiblemente, la temperatura está alrededor de 50°C. El grupo capaz de convertirse a OH (X' ' ' ) es -OBn, un -O-sililo, o un -O-alilo. La desprotección se puede presentar como se describe en la presente .
Un cuarto aspecto de la décimo primera modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I, donde R8 es OH, el proceso que comprende hacer reaccionar un derivado de nucleosido beta VI con un reactivo nucleofílico para producir un nucleosido sustituido 6-X''' VII'; en donde X' ' ' es un grupo capaz de convertirse OH; desproteger el nucleosido sustituido 6-X' ' ' VII para producir un nucleosido sustituido 6-X' ' ' IX; vir IX convertir el nucleósido sustituido 6-X' ' ' IX para obtener un nucleósido de fosforamidato 6-X' ' ' I' ; G convertir el nucleósido de fosforamidato 6-X' '' I' al nucleósido de fosforamidato I (donde R8 = OH) ; i en donde para los compuestos representados por las fórmulas VI, VII', IX, I', o II', Rl es fenilo, R2 es hidrógeno, R3a es hidrógeno, R3b es CH3 , R4 es -alquilo inferior o -cicloalquilo inferior, R5 es H, R6 es CH3 , R9 es NH2 , Rll es un grupo protector (preferiblemente benzoilo o 4- cloro-benzoílo) , X es F, X'' es Cl, X'' ' es -OBn u -O-alilo, y Z es N; en donde la reacción se puede realizar en un solvente que comprende etanol y a una temperatura que está en el intervalo de alrededor de 0°C hasta alrededor de 78°C, Preferiblemente, la temperatura está en el intervalo de alrededor de 25°C hasta alrededor de 75°C. Más preferiblemente, la temperatura está en el intervalo de alrededor de 40 °C hasta alrededor de 60°C. Aún más preferiblemente, la temperatura está alrededor de 50°C. La desprotección se puede presentar como se describe en la presente .
Un quinto aspecto de la décimo primera modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I, donde R8 es OH, el proceso que comprende hacer reaccionar un derivado de nucleósido beta VI con un reactivo nucleofilico para producir un nucleósido sustituido 6-X' ' ' VII' ; V] vir en donde X' ' ' es un grupo capaz de convertirse a OH; desproteger el nucleósido sustituido 6-X' ' ' VII' para producir un nucleósido sustituido 6-X' ' ' IX; Vil IX convertir el nucleósido sustituido 6-X' ' ' IX para obtener un nucleósido de fosforamidato 6-X' ' ' I' ; convertir el nucleósido de fosforamidato 6-X' al nucleósido de fosforamidato I (donde R8 = OH) ; en donde para los compuestos representados por las fórmulas VI, VII', IX, I', o II', Rl es fenilo, R2 es hidrógeno, R3a es hidrógeno, R3b es CH3 , R4 es -Me, -Et, - nPr, -iPr, -cPn, o -cHx, R5 es H, R6 es CH3 , R9 es NH2 , Rll es un grupo protector (preferiblemente benzoílo o benzoílo sustituido), X es F, X'' es Cl, X''' es -OBn u -O-alilo, y Z es N; en donde la reacción se puede realizar en un solvente que comprende etanol y a una temperatura que está en el intervalo de alrededor de 0°C hasta alrededor de 78°C. Preferiblemente, la temperatura está en el intervalo de alrededor de 25°C hasta alrededor de 75°C. Más preferiblemente, la temperatura está en el intervalo de alrededor de 40 °C hasta alrededor de 60°C. Aún más preferiblemente, la temperatura está alrededor de 50°C. La desprotección se puede presentar como se describe en la presente .
Una décima modalidad se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto I o el compuesto II: el proceso que comprende : (a-1) reducción estereoselectiva de una ribonolactona protegida III usando un agente de reducción hidruro III para proporcionar un derivado lactol beta de IV; (b-1) conversión estereoselectiva del derivado lactol usando un reactivo para obtener un derivado alfa anomérico V; V (c-1) acoplamiento estereoselectivo del derivado alfa anomérico con una base purina o una base purina derivada usando un reactivo básico para producir un derivado de nucleósido beta VI; VI (d-1) hacer reaccionar el derivado de nucleósido beta con un reactivo nucleofílico para producir un nucleósido 6-sustituido VII; VII (e-1) desproteger el nucleósido 6-sustituido para producir un derivado libre de nucleosido purina VIII viii (f-l) convertir el derivado libre de nucleosido purina a su derivado 5 ' -fosforamidato correspondiente I o (g-1) convertir el derivado libre de nucleosido purina a su derivado de fosfato 3 ', 5 ' -cíclico correspondiente II ; o (d-2) hacer reaccionar el derivado de nucleósido beta con un reactivo nucleofílico para producir un derivado libre de nucleósido purina VIII; VIH (f-2) convertir el derivado libre de nucleósido purina a su derivado 5 ' -fosforamidato correspondiente I o (g-2) convertir el derivado libre de nucleósido purina a su derivado fosfato 3 ', 5 ' -cíclico correspondiente II; O en lo alterno para la preparación del compuesto I o el compuesto II, donde para ambos R8 es OH, (d-3) hacer reaccionar el derivado de nucleósido beta VI con un reactivo nucleofilico para producir un nucleósido sustituido 6-X' ' ' VII' ; vir (h-3) desproteger el nucleósido sustituido 6 X' ' ' VII' para producir un nucleósido sustituido 6-X' ' VIII' ; en donde X' ' ' es un grupo capaz de convertirse OH; VIH' (i-3) convertir el nucleósido sustituido 6-X''' VIII' para obtener un nucleósido de fosforamidato 6-X' ' ' I' o un nucleótido fosfato cíclico 6-X' ' ' II' (j-3) convertir el nucleósido de fosforamidato 6-X' ' ' I' o el nucleótido fosfato cíclico 6-X' ' ' II' al nucleósido de fosforamidato I (donde R8 = OH) o el nucleótido fosfato cíclico II (donde R8 = OH) , en donde X' es un grupo de partida; en donde X" es un grupo de partida; en donde Rll es un grupo protector; y X''' es un grupo capaz de convertirse a -OH.
UTILIDAD Los compuestos preparados por los procesos descritos en la presente son útiles para el tratamiento de cualquier afección que resultan de una infección por cualquiera de uno de los siguientes agentes víricos: virus de hepatitis C, virus del Nilo Occidental, virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, rinovirus, virus de polio, virus de la hepatitis A, virus de diarrea vírica bovina y virus de encefalitis Japonesa.
Dosificación, Administración, y Uso En una decimotercera modalidad, la invención se refiere a una composición para el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de los agentes víricos usando el compuesto I o II. Los agente víricos posibles incluyen, pero no se limitan a: virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis A, Virus del Nilo Occidental, virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, rinovirus, virus de la polio, virus de diarrea vírica bovina, virus de la encefalitis Japonesa, o aquellos virus que pertenecen a los grupos de Pestivirus, hepacivirus, o flavavirus. En la décimo cuarta modalidad, un compuesto preferido de la fórmula I se representa por el compuesto 11, mientras que un compuesto preferido de la fórmula II se representa por el compuesto 17, más preferiblemente i?P-17.
Un aspecto de esta modalidad se dirige a una composición para el tratamiento de cualquiera de los agentes víricos descritos en la presente la composición que comprende un medio farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre un excipiente, portador, diluyente, y medio equivalente y el compuesto I o II.
El compuesto I o II puede formularse independientemente en una variedad amplia de formas de dosificación de administración oral y portadores. La administración oral puede estar en la forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones, jarabes, o suspensiones. El compuesto I o II es eficaz cuando se administra por administración en supositorio, entre otras rutas de administración. La manera más conveniente de administración es generalmente oral usando un régimen de dosificación diario conveniente el cual puede ajustarse de acuerdo con la severidad de la enfermedad y la respuesta del paciente a la medicación antivírica.
El compuesto I o II, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más excipientes, portadores, o diluyentes convencionales, puede colocarse en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias pueden comprenderse de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva apropiada del ingrediente activo proporcional al intervalo de dosificación diario pretendido a emplearse. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse como sólidas, tales como comprimidos o capsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como suspensiones, emulsiones, o capsulas rellenas para uso oral; o en la forma de supositorios para administración rectal o vaginal. Una preparación típica contendrá desde alrededor de 5% hasta alrededor de 95% compuesto o compuestos activos (p/p) .
El compuesto I o II puede administrarse solo pero generalmente se administrará en mezcla con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticos apropiados seleccionados con respecto a la ruta pretendida de administración y práctica farmacéutica estándar.
Una forma de sal farmacéuticamente aceptable de un ingrediente activo también puede inicialmente otorgar una propiedad farmacocinética deseada en el ingrediente activo el cual está ausente en la forma no de sal, y puede aún afectar positivamente los farmacodinámicos del ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo.
Las preparaciones en forma sólida incluyen, por ejemplo, polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, supositorios, y granulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más sustancias las cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizadores , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de comprimido, o un material encapsulante . En polvos, el portador generalmente es un sólido finamente dividido el cual es una mezcla con el componente activo finamente divido. En comprimidos, el componente activo generalmente se mezcla con el portador que tiene la capacidad de enlace necesaria en proporciones apropiadas y se compacta en la forma y tamaño deseado. Los portadores apropiados incluyen pero no se limitan a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de fusión baja, manteca de cacao, y los similares. Las preparaciones en forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes , estabilizadores, soluciones amortiguadoras, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de solubilización, y los similares. Los ejemplos de formulaciones sólidas se ejemplifican en EP 0524579; US 6,635,278; US 2007/0099902; US 7,060,294; US 2006/0188570; US 2007/0077295; US 2004/0224917; US 7,462,608; US 2006/0057196; US 6,267,985; US 6,294,192; US 6,569,463; US 6,923,988; US 2006/0034937; US 6,383,471; US 6,395,300; US 6,645,528; US 6,932,983; US 2002/0142050; US 2005/0048116; US 2005/0058710; US 2007/0026073; US 2007/0059360; y US 2008/0014228, cada una de las cuales se incorpora como referencia.
Las formulaciones líquidas también son apropiadas para la administración oral incluyen formulación líquida que incluyen emulsiones, jarabes, elixires y suspensiones acuosas. Estas incluyen preparaciones en forma sólida las cuales se pretenden para convertirse a preparaciones en forma líquida poco antes del uso. Los ejemplos de formulación líquida se ejemplifican en la Patente de E.U.A. Nos. 3,994,974; 5,695,784; y 6,977,257. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en solución de propilen glicol acuosas o pueden contener agentes emulsificantes tales como lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia. Las suspensiones acuosas pueden prepararse al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
El compuesto I o II se puede formular independientemente para administración como supositorios. Una cera de fusión baja, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao se funde primero y el compuesto activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida luego se vacía en moldes de tamaño conveniente, dejándolos enfriar, y solidificar .
El compuesto I o II se puede formular independientemente para administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que contienen además del ingrediente activo tales portadores como se conocen en la técnica para ser apropiados . Ciertas de estas formulaciones también pueden usarse en conjunto con un condón con o sin agente espermicida.
Las formulaciones apropiadas junto con portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticos se describen en Re ington : The Science and Practice of Phar acy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pensilvania, la cual por ello se incorpora como referencia. Un científico de formulación experimentado puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para proporcionar numerosas formulaciones para una ruta particular de administración sin interpretar las composiciones inestables o comprometiendo su actividad terapéutica .
Adicionalmente , el compuesto purificado I o II puede formularse independientemente en conjunto con liposomas o micelas. Para las liposomas, se contempla que los compuestos purificados pueden formularse en una manera como se describen la Patente de E.U.A. Nos. 5,013,556; U.S. 5,213,804; 5,225,212; 5 , 891 , 468 ; 6 , 224 , 903 ; 6,180,134; 5,192,549; 5,316,771; 4,797,285; 5,376,380; 6,060,080; 6,132,763; 6,653,455; 6,680,068; 7,060,689; 7,070,801; 5,077,057; 5,277,914; 5,549,910; 5,567,434; 5,077,056; 5,154,930; 5,736,155; 5,827,533; 5,882,679; 6,143,321; 6,200,598; 6,296,870; 6,726,925; y 6,214,375, cada una de la cual se incorpora como referencia. Para micelas, se contempla que los compuestos purificados pueden formularse en una manera como se describe en la Patente de E.U.A. Nos. 5,145,684 y 5,091,188, ambas de las cuales se incorporan como referencia .
La decimocuarta modalidad se dirige a un compuesto de uso I o II en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier afección que resulta de una infección por cualquiera de uno de los siguientes agentes víricos: virus de la hepatitis C, Virus del Nilo Occidental, virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, rinovirus, virus de la polio, virus de la hepatitis A, virus de diarrea vírica bovina y virus de la encefalitis Japonesa. En la décimo cuarta modalidad, un compuesto preferido de la fórmula I se representa por el compuesto 11, mientras que un compuesto preferido de la fórmula II se representa por el compuesto 17, más preferiblemente RP-17.
El término "medicamento" significa una sustancia usada en un método de tratamiento y/o profilaxis de un sujeto que necesita del mismo, en donde la sustancia incluye, pero no se limita a, una composición, una formulación, una forma de dosificación, y los similare.s, que comprende el compuesto I o II. Se contempla que el uso de cualquiera del compuesto I o II en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento de cualquiera de las afecciones antivíricas descritas en la presente, ya sea solas o en combinación con otro compuesto. Un medicamento incluye, pero no se limita a, cualquiera de una de las composiciones contempladas por la decimotercera modalidad.
Una decimoquinta modalidad se dirige a un método de tratamiento y/o profilaxis en un sujeto que necesita del mismo el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera del compuesto I o II al sujeto. En la decimoquinta modalidad, un compuesto preferido de la fórmula I se representa por el compuesto 11, mientras que un compuesto preferido de la fórmula II se representa por el compuesto 17, más preferiblemente . P-17.
Se pretende que un sujeto que necesita del mismo es uno que tiene cualquier afección que resulta de una infección por cualquiera de los agentes víricos descritos en la presente, que incluyen, pero no se limita a, virus de la hepatitis C, Virus del Nilo Occidental, virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, rinovirus, virus de la polio, virus de la hepatitis A, virus de diarrea vírica bovina o virus de la encefalitis Japonesa, virus de flaviviridae o pestivirus o hepacivirus o un agente vírico que provoca síntomas equivalentes o comparables con cualquiera de los virus enlistados arriba.
El término "sujeto" significa un mamífero, que incluye, pero no se limita a, ganado, cerdos, oveja, pollo, pavo, búfalo, llama, avestruz, perros, gatos, y humanos, preferiblemente el sujeto es un humano. Se contempla que en el método para tratar un sujeto del mismo de la décimo quinta modalidad puede ser cualquiera de los compuestos contemplados en la presente, ya sea solos o en combinación con otro compuesto .
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente significa una cantidad requerida para reducir síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. Tal dosificación puede variar dentro de límites amplios dependiendo de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad a tratarse, la edad y afección saludable general del paciente, otros medicamentos con los cuales el paciente se trata, la ruta y forma de administración y las preferencias y experiencia del practicante médico involucrado. Para administración oral, una dosificación diaria de entre alrededor de 0.001 y alrededor de 10 g, incluyendo todos los valores de en medio, tales como 0.001, 0.0025, 0.005, 0.0075, 0.01, 0.025, 0.050, 0.075, 0.1, 0.125, 0.150, 0.175, 0.2, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, y 9.5, por día deben apropiarse en monoterapia y/o en terapia de combinación. Una dosificación diaria particular está entre alrededor de 0.01 y alrededor de 1 g por día, incluyendo todos los valores en aumento de 0.01 g (esto es, 10 mg) en medio, una dosificación diaria preferida de alrededor de 0.01 y alrededor de 0.8 g por día, más preferiblemente alrededor de 0.01 y alrededor de 0.6 g por día, y lo más preferiblemente alrededor de 0.01 y alrededor de 0.25 g por día, cada una de las cuales incluyen todos los valores en aumento de 0.01 g en medio. Generalmente, el tratamiento se inicia con una "dosis de carga" inicial grande para reducir o eliminar rápidamente el virus seguido por una disminución de la dosis a un nivel suficiente para prevenir que resurja de la infección. Uno de experiencia ordinaria para tratar enfermedades descritas en la presente será capaz, sin experimentación indebida y en relación con el conocimiento, experiencia personal y las descripciones de esta solicitud, para establecer una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto I o sal de la misma o el compuesto II o sal de la misma para una enfermedad y paciente dado.
La eficacia terapéutica puede establecerse de pruebas de función del hígado incluyendo, pero no limitada a niveles de proteína tales como proteínas de suero (por ejemplo, albúmina, factores de coagulación, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (por ejemplo, alanina transaminasa, transaminasa de aspartato) , 5 ' -nucleosidasa, ?-glutaminiltranspeptidasa, etc.), síntesis de bilirrubina, síntesis de colesterol, y síntesis de ácidos biliares; una función metabólica del hígado, incluyendo, pero no limitada a, metabolismo de carbohidrato, metabolismo de aminoácido y amoniaco. Alternativamente la efectividad terapéutica puede monitorearse al usar VHC-ARN. Los resultados de estas pruebas permitirán a la dosis optimizarse.
Un primer aspecto de la décimo quinta modalidad se dirige a un método de tratamiento y/o profilaxis en un sujeto que necesita del mismo el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto representado por cualquiera del compuesto I (preferiblemente el compuesto 11) o II (preferiblemente el compuesto 17, más preferiblemente i?P-17) y una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente antivírico; en donde la administración se concurrente o alternativa. Se entiende que el tiempo entre la administración alternativa puede estar en el intervalo entre 1-24 horas, que incluye cualquier sub-intervalo de en medio incluyendo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, y 23 horas.
Los ejemplos de "otro agente antivírico" incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de la proteasa NS3 del VHC (ver WO 2008010921, WO 2008010921, EP 1881001, WO 2007015824, WO 2007014925, WO 2007014926, WO 2007014921, WO 2007014920, WO 2007014922, US 2005267018, WO 2005095403, WO 2005037214, WO 2004094452, US 2003187018, WO 200364456, WO 2005028502, y WO 2003006490) ; inhibidores NS5B del VHC (ver US 2007275947, US20072759300, WO2007095269 , WO 2007092000, WO 2007076034, WO 200702602, US 2005-98125, WO 2006093801, US 2006166964, WO 2006065590, WO 2006065335, US 2006040927, US 2006040890, WO 2006020082, WO 2006012078, WO 2005123087, US 2005154056, US 2004229840, WO 2004065367, WO 2004003138, WO 2004002977, WO 2004002944, WO 2004002940, WO 2004000858, WO 2003105770, WO 2003010141, WO 2002057425, WO 2002057287, WO 2005021568, WO 2004041201, US 20060293306, US 20060194749, US 20060241064, US 6784156, WO 2007088148, WO 2007039142, WO 2005103045, WO 2007039145, WO 2004096210, y WO 2003037895) ; inhibidores NS4 del VHC (ver WO 2007070556 y WO 2005067900) ; inhibidores NS5a del VHC (ver US 2006276511, WO 2006120252, WO 2006120251, WO 2006100310, WO 2006035061); agonistas del receptor tipo Toll (ver WO 2007093901) ; y · otros inhibidores (ver WO 2004035571, WO 2004014852, WO 2004014313, WO 2004009020, WO 2003101993, WO 2000006529) ; y compuestos descritos en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 12/053,015, presentada el 21 de marzo de 2008 (los contenidos de los cuales se incorporan como referencia) , interferón-a, interferón-ß, interferón-a pegilado, ribavirina, levovirina, viramidina, otro inhibidor de polimerasa del VHC de nucleósido, un inhibidor de polimerasa no de nucleósido del VHC, un inhibidor de proteasa del VHC, un inhibidor de helicasa del VHC o un inhibidor de fusión del VHC.
Cuando el compuesto I o II se administra en combinación con otro agente antivírico la actividad puede incrementarse sobre el compuesto precursor. Cuando el tratamiento es terapia de combinación, tal administración puede ser concurrente o secuencial con respecto a aquella de los derivados de nucleósido. "Administración concurrente" como se usa en la presente de esta manera incluye la administración de los agentes al mismo tiempo o en tiempos diferentes. La administración de dos o más agentes al mismo tiempo puede realizarse por una formulación sencilla que contiene dos o más ingredientes activos o por administración substancialmente simultanea de dos o más formas de dosificación con un agente activo sencillo.
Se entenderá que las referencias en la presente para el tratamiento se extienden a profilaxis así como para el tratamiento de afecciones existentes. Además, el término "tratamiento" de una infección del VHC, como se usa en la presente, también incluye tratamiento o profilaxis de una enfermedad o una afección asociada con o mediada por infección del VHC, o los síntomas clínicos del mismo.
EJEMPLOS Un entendimiento adicional de las modalidades descritas se apreciará por consideración de los siguientes ejemplos, los cuales solamente significan para ser ilustrativos, y no limitan la invención descrita. 3, X' = C1, R " = Bz la: R1 = Bz 2a: R - Bz 4a: X' = Br, R n = Bz la': R ' = H 2b: R" = 4-CI-BZ 4b: X' = Br, R " = 4-CI lh: R = 4-CI-Bz 5, X' = I, R " = Bz 6a: R " = Bz 7, R8 = -0Me 6b: R " = 4-CI-Bz -0¡Pr -N(-CH2CH2CH2-) -0Bn -0Et 15: R7 = Me, Ra = -N(-CH2CH2CH2- 1 1 : R" = 'Pr, R8 = -OMe 16: R7 = Me, R8 = -OEt 1 1 a: R4 = 'Pr, R8 = -OEt 17: R7 = 'Pr, R8 = -OEt 1 1 b: R4 = 'Pr, R8 = -O'Pr 23: R7 = cBu, R8 = -OMe R4 = Me. R8 = -N(-CH2CH2CH2-; 24: R7 = cPn, Rs = -OMe R4 = '??, R8 = -OBn R4 = cPn, R8 = -OH R8 = N(-CH2CH2CH,-) =— ?^ El uso de la ruta de glicosilación convergente para preparar nucleósidos de purina 2 ' -desoxi-2 ' -fluoro-2 ' -C-metilo y sus fosforamidatos de nucleótidos correspondientes viene de alrededor del desarrollo de la síntesis de 3,5-di-O-benzoílo-2-desoxi-2-fluoro-2-C-metilribonolactona (la) (Chun, K. ; Wang, P. Intl. Pat . Appl . WO 2006/031725). Un intermediario común alternativo es el análogo 4 -clorobenzoílo la, el cual puede producirse ya sea por desbenzoilacion de la para formar el intermediario lactona diol, la', seguido por 4 -clorobenzoilación, o al sustituir cloruro de 4-clorobenzoílo directamente para reaccionar con la' . Una característica inesperada de los intermediarios 3,5-di(4-cloro-benzoilados ) es que tienden a tener mejores propiedades cristalinas, comparadas con los intermediarios 3,5-di (benzoilados ) , y así proporciona un medio alternativo de purificación además de la cromatografía.
Después de varios intentos usando acoplamiento mediado con ácido Lewis tipo Vorbrueggen y el 1-0-acetato de ribonolactol de 3 , 5-di-0-benzoílo-2-desoxi-2-fluoro-2-C-metilribonolactona, se observaron rendimientos de acoplamiento muy bajos y el a-anómero indeseado fue el producto principal. El acoplamiento Mitsunobu con el ribonolactol (2a/2b) da el producto deseado pero sin estereoselectividad y la separación cromatográfica muy difícil resulta en rendimientos aislados de 6-10% para esta etapa sola y el método no fue escalable.
El enfoque preferido se vuelve la reacción tipo SN2 usando una azúcar halo y una sal de la base purina . De nuevo, el enfrentamiento de este enfoque fue como para obtener una azúcar a halo estereoespecíficamente en rendimiento alto para tomar ventaja de la inversión de la configuración esperada con las reacciones tipo SN2. Un método típico trata una mezcla anomérica del 1-O-acetato de una azúcar con HC1 o HBr en ácido acético. Sin embargo, este método resulta en la producción de mezclas anoméricas desfavorables. Reduciendo la lactona (por ejemplo, con LiAlH ( t-BuO) 3 o Red-Al) inicialmente genera una relación 2:1 de anómeros ß/a pero después de la purificación inicial a través de la columna de filtración en gel de sílice, el aceite resultante lentamente se anomeriza para formar ß-anómero cristalino puro del lactol (2a/2b) . Esto puede acelerarse durante varios días a temperatura ambiente hasta 5-17 h a 50°C con cristales ß sembrados. Se observó que una vez que el lactol está en la solución, lentamente se anomeriza hacia el equilibrio 2:1 en solventes tales como diclorometano o cloroformo a temperatura ambiente. Este proceso puede ser lento considerable al enfriamiento de la solución (por ejemplo -20°C) .
La cloración a través de un mecanismo SiV2 con N-clorosuccinimida (NCS) produce una a-cloroazúcar (3) en una manera estereoespecífica en casi el rendimiento cuantitativo.
Para obtener una a-bromoazúcar (4a) , muchas condiciones de bromación se probaron incluyendo N-bromosuccinimida (NBS) y HBr en ácido acético. Entre ellos, se siguió una reacción de bromación general usando una combinación de trifenilfosfina (PPh3) y tetrabromuro de carbono (CBr4) (por ejemplo Hooz et al, Can. J. Chem. , 1968, 46, 86-87) . Bajo las condiciones de usar cloruro de metileno como el solvente y mantener una temperatura baja (-10 hasta -20 °C) se obtuvo el mejor resultado donde la relación de isómero a/ß deseado fue mayor que 10:1, en un rendimiento de mayor que 80%. Los solicitantes creen que no existen precedentes en la literatura que describan este nivel de estereoselectividad para este tipo de reacción. Otra observación práctica fue que al conducir la bromación bajo sub- condiciones a temperatura ambiente, tales como, lo más preferiblemente alrededor de -20 °C) y exponer la solución de reacción fría al gel de sílice cuanto antes después de la terminación de la reacción minimiza la anomerización del bromoazúcar. El bromoazúcar puede purificarse a través de una columna de filtración en gle de sílice. Una vez tratado con gel de sílice, el bromoazúcar está prácticamente estable aún a temperaturas elevadas .
El yodoazúcar (5a) se preparó en una manera similar, la cual puede acoplarse con la purina para producir un intermediario clave (6a) .
Siguiendo el método de acoplamiento de purina general de Bauta et al (Solicitud de Patente Internacional O 2003/011877) , se acopló el a-bromoazúcar (4a) con la sal de potasio de 6-cloro-2-amino-purina en t-butanol en acetonitrilo . La reacción se tomó durante una semana a temperaturas ambiente. La reacción se optimizó para ir a la terminación en 24 h a 50°C. Después de la purificación parcial a través de una columna de filtración en gel de sílice, la mezcla anomérica se aisló en 63% de rendimiento en una relación de 14:1 ß/a. El ß-anómero (6a) puede cristalizarse selectivamente de una solución metanólica para dar el ß-anómero deseado puro (6a) en 55% de rendimiento del bromoazúcar (4a) .
Con un intermediario clave 6a a mano, se realizó la conversión a purinas 2 -amino- 6 - sustituidas desprotegidas (por ejemplo, 7-10) . La conversión adicional para los derivados de fosforamidato (por ejemplo, 11-14) procede por una adaptación del método de Lehsten et al., Org. Proc . Res. Dev. , 2002, 6, 819-822 o como se describe en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 12/053,015, presentada el 21 de marzo de 2008, pp. 651-675. Los derivados de fosfato cíclicos (por ejemplo, 15-17) se prepararon como se describe en Can J. Chem. , 1993, 71, 855 o como se describe en la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. No. 61/060,683, presentada el 11 de junio de 2008, pp. 79-89. Como el grupo de fosforamidato también puede reaccionar con una extensión menor en el 3' hidroxilo secundario, el potencial existe para 3' monofosforamidato e impurezas de 3', 5' bis- fosforamidato . El isómero 3' debe esperarse para tener propiedades físicas similares al isómero 5' deseado haciendo la purificación por cromatografía difícil. Esto se mejora al hacer reaccionar además la mezcla del producto crudo con cantidades sub-estoquiométricas de grupos protectores los cuales son selectivos para hidroxilos primarios sobre hidroxilos secundarios tales como cloruro de t-butildimetilsililo, cloruro de t-butildifenilsililo o cloruro de 4,4'-dimetoxitritilo en la presencia de piridina o base similar para generar fosforamidato 3' protegido por 5' . El producto resultante y el bis fosforamidato sustituido son menos polares que el 5' fosforamidato deseado y pueden separarse fácilmente por cromatografía.
El compuesto (la) puede obtenerse por un proceso descrito en la página 5 en la Solicitud Publicada de E.U.A. No. 2008/0139802 (la cual corresponde a WO 2008/045419), en las páginas 11-13 en WO 2006/012440, y en las páginas 20-22 y 30-31 en WO 2006/031725, cada una de las cuales se incorpora por ello como referencia. Alternativamente, el análogo 4-clorobenzoílo lactona (Ib) puede producirse ya sea por desbenzoilación de la para formar el intermediario lactona diaol, la', seguido por 4-clorobenzoilación, o al sustituir cloruro 4 -clorobenzoílo directamente para reaccionar con la' .
Ejemplo 1. 4 -clorobenzoato de ( (2R, 3R, 4R) -3- (4-clorobenzoiloxi ) - 4 - fluoro- 4 -metil - 5 -oxotetrahidrofuran- 2 -il) metilo (Ib) El benzoato de ( (2R, 3R, 4R) -3- (benzoiloxi) -4-fluoro-4-metil-5-oxotetrahidrofuran-2-il) metilo (la, 44.50 g, 119.5 mmol) se suspendió en metanol anhidro (240 mL) . Se agregó una cantidad catalítica de 25% en peso de metóxido de sodio en metanol (2.3 mL, 10 mmol,, 8.3% mol) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se completó como se muestra por CCD (20% de EtOAc en hexanos) . Después de la concentración del solvente bajo presión reducida, el residuo se trituró con una mezcla de éter etílico y hexanos (1:2 v/v) (200 mL) para proporcionar lactona de intermediario crudo, a. El sólido se recolectó por medio de filtración y se enjuagó con hexanos (3x 40 mL) . A un matraz redondo de 1L seco se cargó el intermediario crudo y se disolvió en THF anhidro (500 mL) . Se agregó cloruro de 4 -clorobenzoílo (46 mL, 358 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua y luego se agregó trietilamina (100 mL, 717 mmol) . La mezcla turbia se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó por medio de la adición de agua (60 mL) y luego la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con agua, salmuera (2x100 mL cada uno) . La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (20% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto como un sólido suave amarillo ligero. El producto se secó bajo (0.2 mm Hg, 50°C, 2 h) para proporcionar 24.3 g (46%), pf : 138-141°C. 1H R N (CDC13): d 7.99 (m, 2 H, arom. ) , 7.91 (m, 2 H, arom.), 7.45 (m, 2 H, arom.), 7.39 (m, 2 H, arom.), 5.45 (dd, 1 H, J" = 17.6 Hz, J = 7.2 Hz , C3-H), 4.97 (m, 1 H, C4-H), 4.73 (m, 1 H, C5-Ha), 4.58 (m, 1 H, C5-Hb), 1.73 (d, 3 H, CH3) .
Ejemplo 2. Benzoato de ( (2R, 3R, 4R, 5R) -3 - (benzoiloxi) -4-fluoro-5 -hidroxi-4 -metiltetrahidrofuran-2 -il) metilo (2 ) A un matraz de fondo redondo de tres cuellos seco de 5 L equipado con un agitador mecánico, embudo de adición y termómetro se cargó la lactona (benzoato de ( 2R, 3R, 4R) -3 - (benzoiloxi) -4 - fluoro-4 -metil- 5 -oxotetrahidrofuran- 2 -il)metil) (la, 379 g, 1.018 mol). El sólido se disolvió en THF anhidro (1.75 L) y se enfrió hasta -30°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de tri-tert-butoxialuminohidruro de litio (1.0 M en THF, 1.527 L) se agregó a la solución de lactona mientras se agitó durante 1 h y se mantuvo la temperatura a -30°C. Después de finalizar la adición, la temperatura se incrementó lentamente y la reacción se siguió por CCD (lactol Rf 0.4, 30% de EtOAc en hexanos) . La reacción se completó después de lh 15 min (temperatura alcanzada -10°C) . La reacción se apagó por la adición de acetato de etilo (900 mL) por medio del embudo de adición. Se agregó NH4C1 saturado (40 mL) a 0°C. La mezcla turbia se decantó en un matraz de fondo redondo de 10 L. El residuo sólido dejado atrás se filtró y lavó con acetato de etilo (2x200 mL) . El filtrado se combinó con la solución decantada y la solución combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo aceitoso se disolvió en acetato de etilo (2 L) y se lavó con HC1 3 N (600 mL) . La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (3x400 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (3x800 mL) , NaHC03 saturado (400 mL) y salmuera (400 mL) . La solución orgánica se secó sobre MgS04 , se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo aceitoso café ligero. El residuo se purificó por columna de tapón (2.2 kg de 40-63 micrones en gel de sílice, empacados en un embudo de vidrio sinterizado de 6 L, 22 cm de longitud de gel de sílice, diámetro 15 cm) usando succión y un gradiente en etapas de 5%, 10%, 20%, y 30% de acetato de etilo en hexanos -ca 5 L de cada uno) . Las fracciones que contienen el producto se combinaron y concentraron bajo presión reducida a un líquido incoloro, muy espeso (310.4 g) .
El líquido lentamente se solidificó después de agregar el producto beta cristalina como semillas (ca 100 mg dispersadas) bajo vacío (0.2 mm Hg) a 50°C. El proceso de solidificación se completó en 20 horas a 50°C con o sin vacío. El sólido blanco de esta forma colectado (293.8 g, 77%) tiene un pf de 79-80°C y la relación de ß/a es 20:1 con base en RMN. 1H-RMN (DMS0-d6) isómero ß, d = 5.20 (dd, 1 H, OH); isómero a, d = 5.40 (dd, 1 H, OH). (ß-lactol). (DMSO-d6): d 7.99 (m, 2 H , arom . ) , 7.93 (m, 2 H, arom.) , 7.70 (m, 1 H, arom.) , 7.61 (m, 1 H, arora.), 7.55 (m, 2 H, arom.) , 7.42 (m, 2 H, arom.), 7.32 (dd, 1 H, Cl-H) , 5.54 (dd, 1 H, C3-H) , 5.20 (dd, 1 H , OH) , 4.55-4.50 (m, 1 H , C5-Ha) , 4.46-4.40 (m, 2 H , C5-Hb y C4-H) , 1.42 (d, 3 H , CH3 ) .
Ejemplo 3. 4 -clorobenzoato de ( (2R, 3R, 4R, 5R) - 3 - (4 -clorobenzoiloxi) -4 - fluoro- 5-hidroxi -4 -metiltetrahidrofuran-2 -iDmetilo (2b) A un matraz de fondo redondo seco de 1 litro se cargó 4 -clorobenzoato de ( (2R, 3R, 4R) -3- (4-clorobenzoiloxi) -4-fluoro-4 -metil-5-oxotetrahidrof ran-2 -il) metilo (Ib, 50.0 g, 113 mmol) y el sólido se disolvió en THF anhidro (200 mL) . La solución se enfrió hasta -20°C. Se agregó tri-tert-butoxialuminohidruro de litio (1.0 M en THF) (170 mL, 170 mmol) por medio de un embudo de adición durante 20 min y la mezcla resultante se agitó durante una hora adicional a -20°C. Se agregó acetato de etilo (120 mL) y la mezcla se permitió calentar lentamente hasta 0°C. Se agregó cloruro de amonio (4.5 mL) acuoso saturado. La mezcla se concentró bajo presión reducida y luego se diluyó con EtOAc (500 mL) . Se agregó HCl acuoso (3 N, 300 mL) para disolver todos los sólidos. Después de la separación, la capa orgánica se lavó con agua (2x 200 mL) , salmuera (100 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido amorfo. El sólido se disolvió en metanol (169 mL) calentado hasta reflujo. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó agua en porciones (37 mL total) hasta que se formó una mezcla ligeramente turbia. Después de reposar, el producto ß-lactol precipitado se filtró y lavó con metanol (2x 20 mL) y se secó (0.2 mm Hg, 50°C, 17 h) a 30.5 g (61%) de un sólido blanco opaco con una relación anomérica de ß/a > 35:1. 1H RMN (DMSO-d6) : d 7.95 (m, 2 H , arom.), 7.90 (m, 2 H, arom.) , 7.61 (m, 2 H, arom.), 7.51 (m, 2 H, arom.), 7.31 (dd, 1 H, Cl-H, J = 5.2 Hz, J" = 0.8 Hz) , 5.50 (dd, 1 H, C3-H, J = 24 Hz, J = 7.2 Hz), 5.19 (dd, 1 H, C4-H, J = 10.8 Hz, J = 5.6 Hz) , 4.56 (m, 1 H, C5-Ha) , 4.42 (m, 2 H, C5-Hb y OH), 1.42 (d, 3 H, CH3, J" = 22.8 Hz).
Ejemplo 4. Benzoato de ( (2R, 3R, 4R, 5R) -3- (benzoiloxi) -5-cloro-4 - fluoro-4 -metiltetrahidrofuran-2 -il) metilo (3) A una solución de mezcla del compuesto 2a (1.0 g, 2.67 mmol) y se agregó PPh3 (1.4 g, 5.34 mmol) en CH2C12 (15 mL) NCS (1.07 g, 8.01 mmol) en porciones a 0°C. Luego la mezcla resultante se agitó a ta durante lh y se vació en una columna en gel de sílice y se eluyó con EtOAc-hexanos (1:4) usando presión. Las fracciones correctas recolectadas se combinaron, concentraron, y co-evaporaron con CH2C12 varias veces y se usan en la siguiente etapa (1.0 g, 95%) . 1H-RMN (CDC13) d = 8.13-8.02 (m, 4?,· aromático) , 7.78-7.50 (m, aromático, 2H) , 7.53-7.43 (m, 4H, aromático) , 6.01 (S, 1H, H-l) , 5.28 (dd, 1H, J = 3.2, 5.6 Hz , H-3) , 4.88 (m, 1H, H-H-4) , 4.77 (dd, 1H, J = 3.2, 12.4 Hz, H-5) , 4.61 (dd, 1H, J = 4.0, 12.4 Hz, H-5') , 1.73 (d, 3H, J = 21.6 Hz , CH3) .
Ejemplo 5. Benzoato de ( (2R, 3R, 4R, 5R) -3- (benzoiloxi) -5-bromo-4 - fluoro-4-metiltetrahidrofuran-2 -il) metilo (4a) Se cargó diclorometanol anhidro (5.6 L) en un reactor y se enfrió hasta -22°C o debajo. Se agregó trifenilfosf ina (205.4 g, 0.783 mol) al solvente frío y la suspensión se agitó para formar una solución. El lactol (2a, 209.4 g, 0.559 mol) en forma sólida se agregó a la solución fría y se agitó durante 15 mins . Se agregó tetrabromuro de carbono (278.2 g, 0.839 mol) en porciones mientras se mantiene la temperatura de la solución entre -22°C hasta -20°C bajo un flujo de gas de nitrógeno (aprox. 30 min) . Después de finalizar la adición de CBr4 , la temperatura se elevó lentamente hasta -17°C durante 20 mins. La reacción se juzgó para ser >95% completa por CCD (Rfs 0.61 (a), 0.72 (ß), 0.36 lactol; 20% de EtOAc en hexanos) . La solución de reacción se transfirió inmediatamente a un recipiente que contiene 230 g de gel de sílice de grado en cromatografía instantánea (40-63 micrones) . La mezcla agitada se pasó inmediatamente a través de una almohadilla de gel de sílice (680 g) en un embudo Buchner de vidrio sinterizado de 2.5 L. El filtrado se concentró bajo presión reducida hasta alrededor de 800 mL y la relación de isómeros a/ß del producto crudo fue 10:1 como se determina por 1H-RMN. (CDC13) d = 6.35, (s, a Cl-H) , 6.43, (d, ß Cl-H). El residuo se purificó por cromatografía en columna de tapón usando 2.1 kg de gel de sílice en un embudo Buchner de vidrio sinterizado de 6 L y eluído (por medio de succión) con un elución de gradiente en etapas de EtOAc al 1%, 5%, 8% 12% en hexano (ca 4 L cada uno) para remover las impurezas no polares seguidas por EtOAc al 12%, 25% en hexano (6 L total) para eluir el producto. Las fracciones que contienen el producto se combinaron en dos fracciones, se concentraron bajo presión reducida, se secaron bajo vacío (0.1 mmHg, temperatura ambiente, 20 h) para aceites incoloros. La fracción principal (197 g, 89% a/ß = 20:1) . El isómero alfa cristalizado de una porción pequeña del aceite se deja reposar a 0°C durante varias semanas para dar placas delgadas, grandes, pf 59-61°C. El isómero beta puro cristalizado de una mezcla de aceite de producto alfa y beta de una corrida menos selectiva anterior para dar agujas, pf 77-79°C. 1H-RMN (bromuro ß) (CDC13): d = 8.08 (m, 2 ?, arom.), 8.04 (m, 2 ? , arom.), 7.62 (m, 1 ?, arom.), 7.54-7.45 (m, 3 H, arom.), 7.35 (m, 2 H, arom.), 6.43 (d, 1 H, Cl-H) , 6.04 (dd, 1 H, C3-H) , 4.78-4.73 (m, 2 H, C4-H y C5-Ha), 4.63-4.58 (m, 1 H, C5-Hb) , 1.76 (d, 3 H, CH3 ) . Bromuro a, /ß = 20:1) (CDC13) : d 8.13 (m, 2 H, arom.), 8.02 (m, 2 H, arom.), 7.63-7.56 (m, 2 H, arom.), 7.50-7.42 (m, 4 H, arom.), 6.34 (s, 1 H, Cl-H), 5.29 (dd, 1 H, C3-H), 4.88 (m, 1 H, C4-H), 4.78 (dd, 1 H, C5-Ha) , 4.63 (dd, 1 H, C5-Hb) , 1.72 (d, 3 H, CH3) .
Ejemplo 6. 4 -clorobenzoato de (2R, 3R, 4R, 5R) - 5 -bromo-2 -( (4-clorobenzoiloxi)metil) -4-fluoro-4 -metiltetrahidrofuran-3 -ilo (4b) Se agregó diclorometanol anhidro (530 mL) a un matraz de fondo redondo seco de 1 L y se enfrió hasta -22 °C. Se agregó trifenilfosfina (19.5 g, 74 mmol) y luego se agregó el ß-lactol (2b, 23.5 g, 53 mmol) . A tal solución, se agregó tetrabromuro de carbono (26.3 g, 79.5 mmol, sólido) en porciones durante 5 min. a -22 °C. La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y una vez que la reacción se completó, la solución se pasó a través de una almohadilla corta de gel de sílice (148 g en unos 600 mL del embudo Buchner de disco fritado) para remover cualquiera de las impurezas polares de color café. El filtrado incoloro se concentró hasta secarse bajo presión reducida y el residuo sólido se disolvió en éter etílico (170 mL) . Se agregó hexanos (50 mL) lentamente hasta que un precipitado se empezó a formar. El producto se recolectó como un sólido amarillo ligero por medio de filtración y se secó (0.2 mm Hg, 25°C, 17 h) para proporcionar 21.23 g, (79%) con una relación anomérica de a/ß > 65:1. El producto se contaminó con 3-4% de óxido de trifenilfosfina el cual no tiene efecto en la siguiente etapa de reacción. 1H RMN (CDC13) : d 8.05 (m, 2 H, arom.) , 7.95 (m, 2 H, arom.) , 7.47-7.40 (m, 4 H, arom.), 6.33 (s, 1 H, Cl-H) , 5.22 (m, 1 H, C3-H), 4.84 (m, 1 H, C4 -H) , 4.76 (m, 1 H, C5-Ha), 4.62 (m, 1 H, C5-Hb), 1.69 (d, 3 H, CH3 , J = 21.6 Hz) .
Ejemplo 7. Benzoato de ( (2R, 3R, 4R, 5R) -3- (benzoiloxi) -4-fluoro-5-yodo -4-metiltetrahidrofuran-2-il) metilo (5) A una solución del compuesto 2 (1 g, 2.67 mmol) , trifenilfosfina (700 mg, 2.67 mmol), e imidazol (180 mg, 2.67. mmol) en CH2C12 anhidro (10 mL) yodo (680 mg, 2.68 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó durante 30 min y se vació en una columna en gel de sílice y se eluyó con EtOAc-hexanos (1:4) para dar un producto almibarado (1.3 g, cuantitativo) y se usó en la siguiente reacción sin caracterización adicional.
Ejemplo 8. Benzoato de (2R, 3R, R, 5R) -5- (2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il) -2- (benzoiloximetil) -4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3 -ilo (6a) A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 12 L se cargó 6-cloro-2-aminopurina (225.4 g, 1.329 mol). Se agregó tert-BuOH anhidro (4.5 L) y la solución se agitó con un agitador mecánico a temperatura ambiente. Se agregó tert-butóxido de potasio (sólido, 151.6 g, 1.35 mol) en porciones bajo, un flujo de gas de nitrógeno mientras se agita. La mezcla se agitó a ta durante unos 30 min adicionales. A un matraz de fondo redondo de 5 L se cargó el bromuro (4a, 197 g, 0.451 mol) y 3 L de acetonitrilo anhidro a temperatura ambiente. La solución de bromuro se agregó a la suspensión base de purina durante 1 min a temperatura ambiente. El matraz de 5L se enjuagó con acetonitrilo (2xlL) para transferir el bromuro completamente a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó gradualmente hasta 50 °C durante 2 h con un controlador y manta de calentamiento, y se agitó durante 20 h. La reacción casi se completó como se muestra por CCD beta (Rf 0.28, 30% de EtOAc en hexanos) . La reacción se apagó por la adición de NH4C1 saturado (200 mL) para formar una suspensión. El sólidol suspendido se removió por filtración a través de una almohadilla de 3 cm de Celite en un embudo Buchner de porcelana de 2.5 L. El sólido se lavó con tolueno (3x100 mL) . El producto filtrado combinado se neutralizó al agregar solución HCl 6 N hasta pH 7 (aprox. 220 mL) . La mezcla se concentró bajo presión reducida. Cuando el volumen de la mezcla se redujo hasta alrededor de un tercio de volumen, el sólido precipitado adicional se removió por filtración en una manera similar. El filtrado se concentró además a un volumen de alrededor de 800 mL. El residuo se cargó en una columna de tapón (1.6 kg gel de sílice de grado instantáneo en un embudo Buchner de vidrio sinterizado de 6 L) y eluyó (por medio de succión) con un gradiente de 10% de acetato de etilo en hexanos (6 L) para remover impurezas no polares, 30% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar una cantidad pequeña de lactol (6 L) , y luego 40%~45% de acetato de etilo en hexanos (4 L) para eluir la cantidad principal del producto. Las fracciones que contienen el producto se combinaron, concentraron bajo presión reducida y se secaron bajo vacío (0.2 mm Hg, 24 h, temperatura ambiente) a un sólido de espuma blanco (150.7 g, ß/ = 14:1 por RMN . 1H-RMN. (CDC13) beta: d = 1.33 (d, 22.4 Hz, 2'-C- CH3), alfa: 1.55 (d, 22 Hz , 2'-C-CH3).
La espuma de la mezcla del producto se disolvió en metanol (700 mL) a temperatura ambiente. Durante el reposo, se formó lentamente un sólido durante 2 h. La suspensión se enfrió en un congelador hasta -5°C durante 17 h. El sólido blando resultante se recolectó por filtración y lavó con MeOH frío (-5°C, 3x60 mL) y éter etílico (3x100 mL) . El sólido se secó bajo vacío (0.2 mra Hg, 24 h, temperatura ambiente) para proporcionar 110.5 g de producto ß con excelente de (ß/a 99.8:1 por HPLC) . El filtrado se concentró parcialmente (ca. 400 mL) y luego diluyó con más MeOH (400 mL) mientras se calienta hasta 60°C. La solución se enfrió completamente hasta temperatura ambiente, se sembró y enfrió hasta -5°C. La segunda cosecha se recolectó, lavó y secó en una manera similar para dar más producto como un sólido blanco (12.26 g) con pureza diaestereomérica similar. El licor madre se concentró hasta secarse bajo presión reducida (ca. 25 g) . El residuo fue una mezcla de isómeros ß y OÍ. Se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice automática (Analogix, cartucho de 240 g, 40% hasta 50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 14.52 g de espuma del producto la cual se recristalizó de MeOH, lavó y secó en una manera similar para proporcionar unos 8.46 g adicionales de producto en pureza alta.
Los tres sólidos se juzgaron para ser de pureza similar y se combinaron para dar 131.2 g de product6o cristalino blanco 6a, (55% de bromoazúcar, 49% de lactol) . Pf 160.5-162.0°C. Pureza HPLC 99.5% incluyendo 0.20% alfa. 1H-RMN (ß-anómero puro, CDC13) : d = 8.03 (m, 2 ?, arom.), 7.93 (m, 2 H, arora. ) , 7.88 (s, 1 H, C8-H) , 7.60 (m, 1 H, arom.) , 7.50 (m, 1 H, arom.) , 7.44 (m, 2 H, arom.) , 7.33 (m, 2 H, arom.) , 6.44 (dd, 1 H, Cl'-H) , 6.12 (d, 1 H, C3'-H) , 5.35 (s, 2 H, NH2) , 5.00 (dd, 1 H, C5'-Ha) , 4.76 (m, 1 H, C4'-H) , 4.59 (dd, 1 H, C5'-Hb) , 1.33 (d, 3 H, CH3 ) . 1H-RMN (isómero a, CDC13) : d = 8.11-8.09 (m, 3 H, arom. y C8-H) , 8.01 (m, 2 H, arom.) , 7.63 (m, 1 H, arom.), 7.55 (m, 1 H, arom.), 7.48 (m, 2 H, arom.) , 7.39 (m, 2 H, arom.) , 6.35 (d, 1 H, Cl'-H) , 5.76 (dd, 1 H, C3'-H) , 5.18 (s, 2 H, NH2) , 4.93-4.89 (m, 1 H, C4'-H), 4.75-4.71 (m, 1 H, C5 ' -Ha) , 4.58-4.54 (m, 1 H, C5'-Hb) , 1.55 (d, 3 H, CH3 ) .
Ejemplo 9. (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il) -2- ( (4 -clorobenzoiloxi) metil) -4-fl oro-4-metiltetrahidrofuran-3-il-4-clorobenzoato (6b) A unos 250 mL del matraz de fondo redondo seco se cargó 2 -amino- 6 -cloropurina (2.57 g, 15.1 mmol, 2.95 eq) . Se agregó tert-BuOH anhidro (51 mL) , seguido por tert-butóxido de potasio (1.73g, 15.4 mmol) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y luego se agregó a una solución del bromuro (4b, 2.60 g, 5.14 mmol) en acetonitrilo anhidro (86 mL) . La mezcla se calentó a 50°C durante 43 horas. La reacción se apagó por la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (3 mL) . Un sólido precipitado consiste mayormente de base de purina de partida en exceso se removió por filtración y el producto que contiene filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido resultante se trituró con acetato de etilo (110 mL) . Después de la eliminación del sólido restante por filtración, el filtrado se lavó con agua (3x 40 mL) , salmuera (lx 40 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La solución orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2.96 g de productos crudos con una relación anomérica de ß/a alrededor de 10:1. El producto crudo se purificó a través de cromatografía en columna (25% de acetato de etilo en hexanos) para dar 1.98 g (65%) de producto como un aceite. Una porción se disolvió en metanol (8 ml/g) para proporcionar el sólido blanco cristalino (ß/ = 26:1) pf reducidos 155, fundidos 167-175°C. 1H RMN (CDC13) : d 7.91 (m, 2 H, arom.) , 7.84 (m, 2 H, arom. ) , 7.84 (s, 1 H, C8-H) , 7.40 (m, 2 H, arom.) , 7.28 (m, 2 H, arom.) , 6.48 (dd, 1 H, C3'-H, J" = 22.8 Hz, J = 9.2 Hz) , 6.09 (d, 1 H, Cl'-H, J" = 18 Hz) , 5.39 (s, 2 H, NH2), 5.06 (m, 1 H, C5'-Ha), 4.73 (m, 1 H, C4'-H) , 4.56 (m, 1 H, C5'-Hb) , 1.32 (d, 3 H, CH3 , J = 22.4 Hz) .
Ejemplo 10. Benzoato de (2R, 3R, R, 5R) -5- (2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il) -2- (benzoiloximetil) -4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo (6a) del compuesto 3 A una solución del compuesto 3 (450 mg, 2.68 mmol) en clorobenceno (1.5 mL) se agregaron sal de potasio de la base (1.37 g, 8.05 mmol) en t-butanol (5 mL) y posteriormente acetonitrilo anhidro (5 mL) a ta. La mezcla resultante se agitó a 80-140°C en un tubo sellado durante 7 días y se concentró in vacuo después de la neutralización con HC1. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos : EtOAc = 2:1) para dar el compuesto 6a (90 mg, 15%) como una espuma blanca.
Ejemplo 11. Benzoato de (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il) -2- (benzoiloximetil) -4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3 -ilo (6a) del compuesto 5 A una solución del compuesto 5 (1.3 g, 2.68 mmol) en t-butanol (10 mL) se agregó sal de sodio de la base (1.37 g, 8.05 mmol) en DMF (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 15h y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos : EtOAc = 2:1) para dar el compuesto 6 (220 mg, 16%) como una espuma blanca.
Ejemplo 12. (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il) -4-fl oro-2- (hidroximetil) -4 -metiltetrahidrofuran- 3 -ol (7) de 6a A una matraz de fondo redondo seco 250 mL se cargó benzoato de (2R, 3R, R, 5R) -5- (2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il) -2- (benzoiloximetil) -4-fluoro-4 -metiltetrahidrofuran-3 -ilo (6a, 7.50 g, 14.26 mmol) . Se agregó metanol anhidro (30 mL) y se formó una suspensión blanca. A 50°C, una solución de metóxido de sodio en metanol (25%, 19.7 mL, 64.17 mmol) se agregó por medio de una jeringa seca bajo una atmósfera de nitrógeno. Se formó una mezcla de reacción turbia blanca. Después de 3.5 h a 50°C, la reacción se completó con material no de partida dejada como se muestra por la prueba CCD . La mezcla se enfrió completamente hasta temperatura ambiente y se neutralizó por la adición de ácido acético glacial (3 mL) . Un sólido blanco se filtró y lavó con metanol (3x5 mL) . El filtrado se mezcló con 20 g de gel de sílice y se concentró hasta secarse. La mezcla se cargó en línea con un cartucho de gel de sílice y se separó por medio de cromatografía en columna usando un gradiente de metanol en diclorometano 0 hasta 15% de MeOH. El producto eluido a 12% de metanol en diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se combinaron, concentraron bajo presión reducida y secaron bajo vacío (0.2 mm Hg, 50 °C, 24 h) hasta un sólido en polvo blanco (4.45 g, 98% de rendimiento), pf 199-202°C. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 8.18 (1 H, s, C8-H) , 6.61 (2 H, s, NH2), 6.05 (1 H, d, Cl'-H), 5.68 (1 H, d, 3' -OH), 5.26 (1 H, m, 5' -OH), 4.23-4.13 (1 H, m, C3 ' -H) , 3.96 (3 H, s, 0CH3) , 3.92-3.83 (2 H, m, C4'-H y C5'-Ha), 3.70-3.67 (1 H, m, C5'-Hb), 1.06 (3 H, d, C2'-CH3).
Ejemplo 13. (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2 -amino- 6 -metoxi - 9H-purin-9-il) -4-fluoro-2- (hidroxime il) -4 -metiltetrahidrofuran-3 -ol (7) de 6b A un matraz redondo de tres cuellos de 5 L equipado con un agitador mecánico y un embudo de adición se cargó 4-clorobenzoato de (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il) -2- ( ( (4 -clorobenzoílo) oxy)metil) -4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran- 3 - ilo (6b, 313.2 g , 526.5 mmol) . El sólido se suspendió en metanol anhidro (2.1 L) y enfrió en un baño de hielo-agua bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de sodio 25% en peso de metóxido en metanol (361 mL, 1.58 mol) se agregó por medio de un embudo adicional durante 20 min para dar una solución transparente. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente durante 6 horas para formar una solución turbia. La terminación de la reacción se confirmó por CL/EM por la carencia de cualquier nucleósido desprotegido 6 -cloro restante. La solución de reacción se hizo acida con HC1 concentrado (132 mL, 1.58 mol) . Después de reposar a temperatura ambiente (1 h) , la solución se filtró para remover un precipitado blanco. El precipitado se lavó con metanol (3x 50 mL) . El producto filtrado combinado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo sólido pegajoso. El residuo se mezcló con 420 mL de HC1 2 N (420 mL) y diclorometano (1 L) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional (3x 500 mL) . A la capa acuosa, se agregó acetato de etilo (1.4 L) y se agregó carbonato de sodio sólido (86 g) en porciones para neutralizar la capa acuosa hasta ca pH 8 (precaución: formación de espuma) . Después de la separación de la capa orgánica, el sólido en la capa acuosa se disolvió al agregar más agua (200 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 700 mL y 400 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida hasta un sólido color amarillo ligero que se volvió a disolver en acetona (820 mL) a 50°C y se agitó hasta que inicia la formación de un nuevo sólido. La solución saturada se enfrió en un congelador y el producto se recolectó por filtración. El sólido blanco se enjuagó con acetona (2x 150 mL) y éter etílico (3x 80 mL) y se secó (0.2 mm Hg, 50°C, 4 h) hasta un sólido cristalino blanco, 151.6 g (92%) de material con R N y HPLC que iguala el material purificado por cromatografía.
El compuesto (7a) se prepara en una manera análoga a cualquiera de los Ejemplos 12-13 para la preparación del compuesto (7 ) .
Ejemplo 14. 2- ( ( ( (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2 -amino-6 -metoxi - 9H-purin- 9 - il ) - 4 - fluoro- 3 -hidroxi - 4 -metiltetrahidrofuran- 2 - iDmetoxi) (fenoxi) fosforilamino) propanoato de (2S) -isopropilo (11) A un matraz de fondo redondo seco 250 mL se cargaron diclorofosfato de fenilo (2.66 g, 12.61 mmol) y diclorometanol anhidro (40 mL) . La sal de éster amino (2.60 g, 15.53 mmol) se agregó a la solución y la mezcla se enfrió hasta -5°C. Luego se agregó iV-metil imidazol (7.7 mL, 97 mmol) rápidamente por medio de una jeringa seca a -5°C y la solución se agitó a -5°C durante 1 h. El nucleósido (7, 3.04 g, 9.7 mmol) se agregó de un vial en una porción a -5°C y el sólido se disolvió lentamente en 20 minutos. La temperatura de reacción se permitió elevarse hasta temperatura ambiente durante2 h. Después de 17 h, la reacción no se completó. Se hicieron más reactivos químicos (como se describe arriba de fosfato (2.66g), aminoéster (2.60g), y NMI (3.8 mL, 48 mmol)) y se agregaron a la mezcla de reacción a -5°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más . La reacción casi se completó como se muestra por el resultado CCD y se diluyó con 70 mL de solución de diclorometano · HC1 (1 N, 70 mL) se agregó. La capa acuosa se separó y extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, agua, salmuera y se secó sobre MgS04. Después de la eliminación del solvente bajo presión reducida, el residuo pegajoso se purificó a través de cromatografía en columna automática usando un cartucho de 240 g y un gradiente de 0-8% de 2-PrOH en diclorometano para proporcionar el producto como un sólido de espuma (4.16 g, 7.14 mmol, 73% de rendimiento) . Pureza HPLC 97.4%. Los espectros RMN del producto mostrados son una mezcla de dos diaestereoisómeros con una relación de 1.2:1. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 7.98 (1 H, s, 8-H de un isómero), 7.95 (1 H, s, 8-H de otro isómero), 7.37-7.32 (2 H, m, H aromático), 7.22-7.15 (3 H, m, H aromático), 6.6 (2 H, s, NH2) , 6.11 (1 H, d, Cl'-H de un isómero), 6.09 (1 H, d, Cl'-H de otro isómero), 6.09-5.98 (1 H, m, amida H) , 5.88 (1 H, d, 3 '-OH de un isómero), 5.81 (1 H, d, 3'-H de otro isómero), 4.85-4.75 (1 H, hepta, metina H de iso-propilo) , 4.46-4.27 (2 H, m, C4'-H, a-H de éster de amino) , 4.15-4.07 (1 H, m, C3'-H), 3.96 (3 H, s, 0CH3 ) , 3.82-3.72 (2 H, m, C5'-Ha y C5'-Hfc>), 1.23-1.06 (9 H, m, CH3 de éster de amino), 1.03 (3 H, d, C2' -CH3) . 31P-RMN (DMSO-d6) : d = 4.91 (un isómero), 4.72 (otro isómero) .
Un método de purificación alterno es alterar químicamente el sub-producto 3' fosforamidato menor con objeto de simplificar la separación cromatográfica . El producto de fosforamidato crudo se disuelve en piridina anhidra (5 mL/g), y se trata con 0.5 equivalentes molares de cloruro de t-butildimetilsililo a temperatura ambiente para reaccionar selectivamente con el hidroxilo primario 5' libre de la impureza del isómero 3' . El progreso de la reacción puede monitorearse por CL/EM. Una vez que el isómero 3' se convierte a un derivado de 5 ' -tBDMS-3 ' -fosforamidato, la reacción se apagó con metanol (3 eq) , concentró bajo presión reducida, dividió entre acetato de etilo y ácido cítrico al 5% y luego la capa orgánica se concentra. El residuo luego se someta a cromatografía la cual puede ahora hacerse con una carga más alta y un gradiente más rápido y alcanzar una pureza más alta.
Los compuestos (lia) y (11b) se preparan por un método análogo como el Ejemplo 14 usando los compuestos (10) y (7a) como reactivos de partida.
Ejemplo 15. (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2-amino-6- (azetidin-l-il) -9H-purin-9-il) -4-fluoro-2- (hidroximetil) -4-metiltetrahidrofuran-3 -ol (8) A una matraz de presión sellado seco de 350 mL (Chemglass) se agregaron benzoato de (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il) -2- (benzoiloximetil ) -4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo (6a, 3.6 g, 6.85 mmol) y 150 mL de etano absoluto. Se agregó clorohidrato de azetidina (2.56 g, 27.4 mmol) y luego seguido por trietilamina (4.16 g, 41.1 mmol) . La suspensión se agitó y calentó hasta 70°C mientras se sella durante 5 horas. Todo el material de partida se consumió pero los grupos de benzoílo permanecen como se muestra por CCD. Se agregó metóxido de sodio (7.8 mL, 34.3 mmol, 25% de solución en metano) a la mezcla y calentó a 50°C. La reacción se completó después de 3.5 h. La mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y neutralizó por la adición de ácido acético glacial (0.41 g, 6.85 mmol) . La mezcla se concentró bajo presión reducida y luego el residuo se trituró con acetato de etilo. El sólido resultante se removió por filtración y el sólido se lavó con EtOAc (2x 15 mL) . El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (Analogix, cartucho de 120 g, gradiente de 0 hasta 15% de MeOH en DC ) . Las fracciones que contienen el producto puro se combinaron, concentraron bajo presión reducida y secaron (50°C, 0.2 mm Hg, 17 h) hasta un sólido de espuma de color rosa ligera (2.15 g, 6.35 mmol, 93%) . 1H-RMN (DMSO-d6) d = 8.00 (s, 1 H, C8-H), 6.03 (s, 2 H, NH2) , 6.00 (d, 1 H, Cl'-H), 5.64 (d, 1 H, 3' -OH), 5.24 (t, 1 H, 5' -OH), 4.24-4.10 (m, 5 H, N-CH2 de azetidina, C3 ' -H) , 3.90-3.81 (m, 2 H, C4'-H y C5'-Ha), 3.69-3.64 (m, 1 H, C5'-Hb), 2.37 (penta, 2 H, centro CH2 de azetidina), 1.05 (d, 3 H, C2' -CH3) .
Ejemplo 16. 2- ( ( ( (2R, 3R, R, 5R) -5- (2-amino-6- (azetidin-1-il) -9H-purin-9-il) -4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran- 2 -il)metoxi) (fenoxi) fosforilamino) ropanoato de (2S) -metilo (12) A un matraz de fondo redondo seco 100 mL se agregaron diclorofosfato de fenilo (1.72 g, 8.15 mmol) y diclorometanol anhidro (17 mL) . El éster de amino (1.42 g, 10.2 mmol) se agregó y la suspensión se enfrió hasta -5°C. Se agregó N-metilimidazol (3.34 g, 40.7 mmol) por medio de una jeringa en una porción y la solución se agitó a -5°C durante 1 h bajo una atmósfera de nitrógeno. El nucleósido (8, 1.38 g, 4.07 mmol) (sólido de espuma) luego se agregó en una porción y la solución se permitió calentar durante 1 h hasta temperatura ambiente. Después de 4 h a temperatura ambiente, la CCD (5% de MeOH en DCM) indica una reacción incompleta (alrededor de 30% de SM restante) pero también un incremento de impureza menos polar. La reacción se apagó por la adición de NH4C1 saturado (20 mL) y diluyó con diclorometano (20 mL) . La capa orgánica se separó y lavó con agua (5x 30 mL) , salmuera (20 mL) y se secó sobre Na2S04. La solución que contiene el producto se filtró y concentró bajo presión reducida a un residuo aceitoso crudo, 3.26 g. Este se purificó por cromatografía en columna (Analogix, cartucho de 40 g, gradiente de MeOH en DCM desde 0% hasta 10%) . El producto eluído a 4% de MeOH en DCM. Las fracciones que contienen el producto puro se combinaron, concentraron bajo presión reducida y secaron (50°C, 0.2 mm Hg, 17 h) hasta un sólido de espuma blanco (1.322 g, 2.28 mmol, 56%) . HPLC pureza 99.25%. Los espectros RMN del producto mostrados son una mezcla de dos diaestereoisómero con una relación de 55:45. 1H-RMN (DMSO-d6) d = 7.80 (s, 1 H, 8 -H de un isómero) , 7.80 (s, 1 H, 8-H de otro isómero) , 7.38-7.33 (m, 2 H, H aromático) , 7.22-7.14 (m, 3 H, H aromático) , 6.09 (s, 2 H, NH2) , 6.12-6.02 (m, 2 H, Cl'-H y H) , 5.83 (d, 1 H, 3 '-OH de un isómero) , 5.77 (d, 1 H, 3 '-OH de otro isómero), 4.46-4.05 (m, 8 H, NCH2 de azetidina, -H de éster de amino, C3 ' -H, C4'-H, C5'-Ha) , 3.89-3.79 (m, 1 H, C5'-Hb) , 3.56 (s, 3 H, OCH3 de éster de amino en un isómero) , 3.54 (s, 3 H, OCH3 de éster de amino en otro isómero) , 2.37 (penta, 2 H, centro CH2 de azetidina), 1.21 (d, 3 H, a-CH3 de éster de amino en un isómero), 1.19 (d, 3 H, -CH3 de éster de amino en otro isómero) , 1.08 (d, 3 H, C2'-CH3) . 31P RMN (DMS0-d6) : d 4.85 (un isómero) , 4.77 (otro isómero) .
Ejemplo 17. (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2-amino-6- (benciloxi) -9H- purin-9-il) -4-fluoro-2- (hidroximetil) -4 -metiltetrahidrofuran-3-ol (9) A unos 500 mL del matraz de fondo redondo seco se agregaron benzoato de (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il) -2- (benzoiloximetil) -4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo (6a, 8.0 g, .15.2 mmol) y alcohol bencílico anhidro (128 mL) . A otros 250 mL del matraz de fondo redondo seco se cargaron NaH (60% en aceite mineral, 2.44 g, 60.8 mmol) y DMF anhidro (40 mL) . La suspensión se agitó a 0°C en un baño de hielo-agua. Se agregó alcohol bencílico (27 mL) gota a gota por medio de una jeringa. Una solución se formó lentamente y se transfirió a la suspensión de nucleósido rápidamente bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 50°C y se agitó. La reacción se completó después de 3 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se neutralizó por la adición de HCl 4 N hasta ca. pH=7 (12 mL) . La solución se concentró bajo presión reducida (4 mbar, baño a 90°C) . El residuo turbio se diluyó con diclorometano (100 mL) y lavó con agua (3x 30 mL) , salmuera (30 mL) y se secó sobre Na2S04. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida a un residuo aceitoso. Este se purificó por cromatografía en columna (Analogix, 0 hasta 8% gradiente de eOH en DCM) . El producto eluído en 4% de MeOH en DCM. Las fracciones que contienen el producto se combinaron, concentraron bajo presión reducida y secaron (50°C, 0.2 mm Hg, 17 h) hasta un sólido de espuma blanco (4.57 g, 11.7 mmol, 77.2%) . 1H-RMN (DMS0-d6) d = 8.18 (s, 1 H, 8-H) , 7.53-7.51 (m, 2 H, H aromático), 7.43-7.34 (m, 3 H, H aromático) , 6.66 (s, 2 H, NH2), 6.05 (d, 1 H, Cl'-H), 5.67 (d, 1 H, 3' -OH) , 5.48 (dd, 2 H, CH2 de bencilo) , 5.25 (t, 1 H, 5' -OH) , 4.18 (dt, 1 H, C3'-H), 3.92-3.82 (m, 2 H, C4'-H y C5'-Ha), 3.71-3.66 (m, 1 H, C5 ' - Hb) , 1.07 (d, 3 H, C2'-CH3) .
Ejemplo 18. 2 - ( ( ( (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2 -amino-6- (benciloxi) -9H-purin-9-il) -4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2 -iDmetoxi) (fenoxi) fosforilamino) propanoato de (2S) -ciclopentilo (13) A unos 100 mL del matraz de fondo redondo seco se cargaron diclorofosfato de fenilo (3.29 g, 15.58 mmol) y diclorometanol anhidro (24 mL) . El tosilato de éster amino (polvo blanco) se agregó y la solución se enfrió hasta -5°C bajo nitrógeno. Se agregó W-Metilimidazol (4.92 g, 59.94 mmol) por medio de una jeringa seca en una porción y la solución transparente incolora resultante se agitó a -5°C durante una hora. Luego el sólido de nucleósido (9) se agregó (2.334 g, 5.99 mmol) a la solución bajo nitrógeno en una porción y la mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente para dar una solución incolora. El progreso de la reacción se monitoreó por CCD (5% metanol en diclorometano) . La CCD indica una' reacción incompleta después de 20 h (alrededor de 30% material de partida) . La reacción todavía se apagó por la adición de diclorometano (30 mL) y HC1 1 N (60 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x20 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (2x40 mL) , NaHC03 saturado (30 mL) , agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. Después de la eliminación del sólido por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida hasta un residuo gomoso (7.28 g) . El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (Analogix, cartucho de 80 g, gradiente de 0 hasta 10% de MeOH en DCM) . El producto eluído a 2% de MeOH en DCM. Las fracciones que contienen el producto se combinaron, concentraron bajo presión reducida y secaron (50°C, 0.2 mm Hg, 17 h) hasta un sólido de espuma blanco (2.249 g, una mezcla de dos isómeros, 60:40). Una porción del nucleósido de partida (0.257 g) también se recuperó. El rendimiento es 62% con base en el material de partida consumido. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 7.98 (s, 1 H, 8-H de un isómero) , 7.96 (s, 1 H, 8-H de otro isómero), 7.52-7.50 (m, 2 H, H aromático) , 7.42-7.31 (m, 5 H, H aromático) , 7.21-7.12 (m, 3 H, H aromático) , 6.68 (s, 2 H, NH2) , 6.12 (d, 1 H, Cl'-H de un isómero) , 6.10 (d, 1 H, Cl'-H de otro isómero), 6.04-5.96 (m, 1 H, NH) , 5.87 (d, 1 H, 3 '-OH de un isómero) , 5.81 (d, 1 H, 3' -OH de otro isómero) , 5.48 (dd, 2 H, CH2 de bencilo) , 4.99-4.93 (m, 1 H, a-H de éster de amino) , 4.46-4.27 (m, 3 H, C3'-H, C4'-H, OCH de éster de amino) , 4.15-4.06 (m, 1 H, C5'-Ha) , 3.81-3.71 (m, 1 H, C5'- Hb) , 1.74-1.43 (m, 8 H, CH2 de metileno de c-pentilo) , 1.18 (d, 3 H, -CH3 de éster de amino) , 1.09 (d, 3 H, C2'-CH3 de un isómero) , 1.08 (d, 3 H, C2'-CH3 de otro isómero) . 31P RMN (DMSO-d6) : d = 4.91 (un isómero) , 4.73 (otro isómero) .
Ejemplo 19. 2 - ( ( ( (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2 -amino-6-hidroxi - 9H-purin- 9 - il ) -4 - fluoro- 3 -hidroxi - 4 -metiltetrahidrofuran- 2 -il) metoxi) (fenoxi) fosforilamino) propanoato de (2S) -ciclopentilo (14) A unos 250 mL del matraz de fondo redondo seco con material de partida (13, 1.92 g, 2.8 mmol) se agregó etanol absoluto anhidro (50 mL) . Se agregó paladio en carbón vegetal (10%, 120 mg) . La atmósfera en el matraz se intercambió con hidrógeno y la mezcla se agitó bajo 1 atm de gas de hidrógeno durante 3.5 h a temperatura ambiente . La reacción se juzgó completa por CCD y el Pd en carbón vegetal se removió por filtración y lavó con etanol (2x 10 mL) . El filtrado se concentró bajo presión reducida hasta un residuo sólido. El sólido se mezcló con gel de sílice (10 g) y purificó por cromatografía en columna (Analogix, cartucho de 40 g, gradiente de 1% hasta 16% de MeOH en DCM) . Las fracciones que contienen el producto se combinaron, concentraron bajo presión reducida y secaron (50°C, 0.2 mm Hg, 17 h) hasta un polvo blanco (1.43 g, 86%) . HPLC pureza 99.55%. Los espectros MN del producto mostrados son una mezcla de dos diaestereoisómeros con una relación de 60:40. Pf =133~150°C. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 10.70 (s, 1 H, NH de imida) , 7.81 (s, 1 H, 8-H de un isómero), 7.79 (s, 1 H, 8-H de otro isómero), 7.38-7.33 (m, 2 H, H aromático), 7.22-7.14 (m, 3 H, H aromático), 6.62 (s, 2 H, NH2), 6.08-5.97 (m, 2 H, Cl'-H y NH de éster de amino) , 5.88 (b, 1 H, 3 '-OH de un isómero), 5.82 (b, 1 H, 3 '-OH de otro isómero), 5.01-4.94 (m, 1 H, a-H de éster de amino), 4.44-4.25 (m, 3 H, C3'-H, C4'-H, OCH de éster de amino), 4.12-4.04 (m, 1 H, C5'-Ha), 3.82-3.72 (m, 1 H, C5'- Hb) , 1.77-1.46 (m, 8 H, CH2 de metileno de c-pentilo) , 1.21-1.19 (m, 3 H, a-CH3 de éster de amino), 1.09 (d, 3 H, C2'-CH3 de un isómero), 1.08 (d, 3 H, C2'-CH3 de otro isómero) . 31P-RMN (DMS0-d6) d = 4.95 (un isómero), 4.72 (otro isómero) .
Ejemplo 20. (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2-amino-6-etoxi-9H-purin-9-il) -4-fluoro-2- (hidroximetil) -4 -metiltetra idrofuran-3 -ol (10) de 6a A 500 mL del matraz de fondo redondo seco se cargó (6a, 11 g, 20.92 mmol) . Se agregó etanol absoluto anhidro (210 mL) y seguido por K2C03 anhidro (28.91 g, 209.2 mmol) . La suspensión se agitó y calentó a 75°C bajo nitrógeno durante 5.5 h. Todo el material de partida se consumió a tal tiempo por la prueba CCD. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido se filtró. El filtrado se neutralizó por la adición de ácido acético glacial (2.52 g) hasta pH~7 y concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol y mezcló con gel de sílice (15 g) . La mezcla seca del producto crudo y gel de sílice se transfirió a un cartucho vacío y separó a través de cromatografía en columna (Analogix 220 g, gradiente de 0 hasta 15% de MeOH en DCM) para proporcionar el producto (5% de MeOH en DCM) como un sólido de espuma blanco (3.73 g, 54.5%) . Un segundo sólido blanco se aisló de la columna (10% de MeOH en DCM, 1.44 g) y es una mezcla de dos dímeros de nucleósido. Un tercer sólido blanco, más polar se recolectó de la columna (15% de MeOH en DCM, 0.47 g) y es una mezcla de trímeros de nucleósido. HPLC pureza del producto 99.94%. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 8.16 (s, 1 H, 8-H) , 6.55 (s, 2 H, NH2 ) , 6.04 (d, 1 H, Cl'-H), 5.66 (d, 1 H, 3' -OH) , 5.24 (m, 1 H, 5' -OH), 4.44 (q, 2 H, 6-OCH2) , 4.23-4.08 (m, 1 H, C3 ' -H) , 3.91-3.82 (m, 2 H, C4'-H y C5'-Ha) , 3.71-3.66 (m, 1 H, C5'- Hb) , 1.36 (t, 3 H, CH3 de etilo) , 1.06 (d, 3 H, C2 ' -CH3) .
Ejemplo 21. (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2 -amino-6 -etoxi - 9H-purin-9-il) -4-fluoro-2- (hidroximetil) -4 -metiltetrahidrofuran-3 -ol (10) de 6b El benzoato de (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2 -amino-6 -cloro- 9H-purin-9-il) -2- ( ( (benzoil) oxi)metil) -4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo (6b, 9.66 g, 18.4 mmol) se coevaporó con etanol absoluto (50 mL) bajo presión reducida para remover cualquiera de las rastros de metanol . La solución de etóxido de sodio se preparó al agregar hidruro de sodio (60% en peso en aceite mineral, 2.21 g, 55.2 mmol) en porciones pequeñas para etanol absoluto (50 mL) enfriada en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno (precaución, evolución del gas de hidrógeno) . Este se agregó al material de partida y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante una hora y luego se neutralizó por la adición de HC1 concentrado a 5°C. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se agregó HC1 1N (18 mL) y diclorómetaño (18 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con diclorometano (2x10 mL) . A la solución acuosa, se agregó acetato de etilo y se agregó solución de carbonato de sodio saturada para ajustar el pH de la capa acuosa hasta ca 8. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4x10 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida hasta un sólido de espuma amarillo ligero. La mezcla cruda se purificó por cristalización de acetona (10 mL) para dar el producto puro en dos cosechas. El producto sólido combinado se secó (50°C, 0.2 mm Hg, 24 h) hasta 5.04 g (84%) de material con RMN y HPLC que iguala el material purificado por cromatografía.
Ejemplo 22. N6f N6-Dietil-9- ( (4aR, 6R, 7R, 7aR) -7-fluoro-2-metoxi-7-metil-tetrahidro-furo [3, 2-d] [1, 3, 2] dioxafosfinin-6-il) -9H-purina-2 , 6-diamina (precursor de fosfito para 15) El (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2 -Amino- 6-azetidin- 1-il-purin-9- il) -4 - fluoro-2-hidroximetil-4 -metil-tetrahidro-furan-3 -ol (8, 340 mg, 1.0 mmol) se disolvió en piridina anhidra (6 mi) a temperatura ambiente. Una solución de lH-tetrazol 0.45 M en acetonitrilo (5.5 mL, 2.5 mmol) se agregó seguido por bis (N, -diisopropilamino) metilfosforamidito (317 pL, 1.1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. El solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo (20 mL) . El precipitado resultante de las sales se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo en hexanos (40-80%) . Las fracciones que contienen el producto se combinaron y concentraron hasta un sólido blanco, 47 mg (12% de rendimiento) .
Ejemplo 23. 6-Azetidin- 1-il- 9- ( (4aR, 6R, 7R, 7aR) -7 -fluoro-2-metoxi-7 -metil-2-oxo-tetrahidrofuro [3,2-d] [1, 3, 2] dioxafosfinin-6-il) -9H-purin-2-ilamina (15) Una solución agitada del fosfito cíclico (47 mg, 0.12 mmol) en diclorometano (2 mL) se agregó mCPBA al 77% (32 mg, 0.14 mmol) a temperatura ambiente. Después de 5 min, la solución se concentró bajo presión reducida el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (4 g) usando un gradiente de acetato de etilo en hexanos (80-100%) . Las fracciones del producto puro se combinaron y concentraron bajo presión reducida a un sólido blanco, 21 mg (43%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d = 7.45 y 7.44 (dos s, 1H) , 5.45 (d, J=20Hz, 1H) , 4.89-4.41 (m, 10H) , 3.93 (app. t, J=13.0Hz, 3H) , 2.49 (bs, 2H) , 1.39 (traslape d, J=22.4Hz, 3H) ; E (ESI) m/z 415 ( +H)+. 31P-RMN (162 MHz , CDC13) : d = -1.26, -3.58; Ejemplo 24. 6-Etoxi-9- ( (4aR, 6R, 7R, 7aR) -7-fluoro-2-metoxi-7 -metil-2 -oxo-tetrahidro-2 , 5-furo [3,2-d] [1, 3, 2] dioxafosfinin-6-il) -9H-purin-2-ilamina (16) El (2R, 3R, 4R, R) -5- ( 2 -Amino- 6 -etoxi -purin- 9 - il ) -4-fluoro-2-hidroximetil-4-metil-tetrahidro-furan-3-ol (10, 150 mg, 0.46 mmol) se disolvió en piridina anhidra (2 mi) a 0°C. Una solución de lH-tetrazol 0.45 M en acetonitrilo (2.55 mL) se agregó seguido por bis (N,N-diisopropilamino) metilfosforamidito (0.16 mL, 0.55 mmol) . La mezcla se permitió calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 5 h. La CCD indica una reacción completa. La reacción se apagó durante la adición de agua (0.1 mL) . La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y luego el residuo se trituró con acetato de etilo (5 mL) . El precipitado blanco resultante se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo de fosfito cíclico del intermediario resultante se disolvió en acetonitrilo (2 mL) y luego se trató con hidroperóxido de t- butilo (70% en agua, 0.25 mL) durante 17 a temperatura ambiente. La CCD indica una reacción completa. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (Analogix usando a gradiente de 0 hasta 10% de IPA en DCM) . Las fracciones que contienen el producto se combinaron y concentraron bajo presión reducida hasta un sólido blanco, 80 mg (34% de rendimiento) como una mezcla de dos diaestereómeros -2:1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.16 (s, 1.5H) , 6.65 (s, 2H) , 6.55 (bs, 1H) , 6.28 (d, J = 20.8 Hz , 1.5H) , 4.78-4.60 (m, 4.5H) , 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.28-4.22 (m, 1.5H) , 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 1.5H) , 3.76 (d, J = 11.6 Hz , 3H) , 1.36 (t, J = 7.2 Hz , 1.5H) , 1.36 (t, J" = 7.2 Hz, 3H) , 2.46 (d, J = 22.4 Hz , 1.5H) , 2.44 (d, J = 22.8 Hz, 3H) . 31P-RMN (162 MHz, DMSO-d6) : d -3.25, -4.16; tR = 0.86 (35.0%) , 0.89 (64.4%) .
EMBR (ESI) : [M + H] + calculado para C14H20FN5O6P 404.3, encontrado 404.3.
Ejemplo 25. Amina de 6-Etoxi-9- ( (4aR, 6R, 7R, 7aR) -7-fluoro-2-isopropoxi-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2, 5-furo [3, 2-d] [1, 3, 2] dioxafosfinin-6-il) -9H-purin-2-ilo (17) El (2R, 3R, 4R, 5R) -5- ( 2 -Amino- 6 -etoxi-purin- 9 - il ) -4-fluoro-2-hidroximetil-4-metil-tetrahidro-furan-3-ol (10, 150 mg, 0.46 mmol) se disolvió en piridina anhidra (2 mi) a 0°C. Una solución de lH-tetrazol 0.45 M en acetonitrilo (2.55 mL) se agregó seguido por bis (N,N-diisopropilamino) isopropilfosforamidito (0.16 mL, 0.55 mmol, 1.2 eq) . La mezcla se. permitió calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 3 h. La CCD indica una reacción completa. La reacción se apagó durante la adición de agua (0.1 mL) . La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y luego el residuo se trituró con acetato de etilo (5 mL) . El precipitado blanco resultante se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo de fosfito cíclico del intermediario resultante se disolvió en acetonitrilo (2 mL) y luego se trató con hidroperóxido de t-butilo (70% en agua, 0.19 mL) durante 5 h a temperatura ambiente. La CCD indica una reacción completa. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (Analogix usando a gradiente de 0 hasta 5% de IPA en DCM) . Los dos diaestereómeros se separaron. Las fracciones que contienen cada una diaestereómero se combinaron separadamente y concentraron bajo presión reducida hasta sólidos blancos para dar 20 mg de cada diaestereómero (20% de rendimiento combinado) . i?P-17: 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.60 (s, 1H, C8-H) , 6.02 (br d, 1H, J= 19.6 Hz , Cl'-H) , 5.46 (br s, 1H, 3' -H) , 4.90 (sept, 1H, J = 6.4 Hz , CH(CH3)2), 4.84 (br s, 2H, NH2) , 4.69-4.42 (m, 4H, 5' -Ha y Hb, CH2CH3) , 4.40-4.37 (m, 1H, 4'-H) , 1.48-1.33 (m, 9H, CH(CH3)2) y CH2CH3) , 1.35 (d, 3H, J= 22 Hz, 2'-C-CJf3) . 31P-RMN (162 Hz, CDC13 con respecto a un estándar externo de trifenilfosfato en CDC13 establecido para -17.80) : d -7.18 (s) . EMBR (ESI) [M + H] + calculado para C16H24FN506P 432.4, encontrado 432.4. Rotación óptica [a]25D -80.3 (c 1.00, metanol) . Análisis elemental: Calculado: C, 44.15; H, 5.37; N, 16.24. Encontrado: C, 44.21; H, 5.21; N, 15.90. Pf 193.5-197.0 (fusión con descomp . ) SP-17: 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.58 (s, 1H, C8-H) , 5.98 (br d, 1H, J= 20.0 Hz , Cl'-H) , 5.78 (br s, 1H, 3 ' -H) , 5.10 (br s, 2H, NH2) , 4.83 (sept, 1H, J = 6.4 Hz, CH(CH3)2), 4.63-4.48 (m, 4H, 5 ' -Ha y Hb, CH2CH3) , 4.45-4.38 (m, 1H, 4'-H) , 1.47-1.21 (m, 12H, CH(CH3)2) , CH2CJÍ3 y 2'-C-CH3) . 31P-RMN (162 MHz, CDC13 con respecto a un estándar externo de trifenilfosfato en CDC13 establecido a -17.80) d -3.74 (s) . LRMS (ESI) [M + H] + calculado para C16H24FN506P 432.4, encontrado 432.4.
Proceso Sintético Alternativo para Nucleótido de Fosfato Cíclico, 17. (Esquema de reacción 2.) Se ha encontrado que el nucleótido de fosfato cíclico, tal como 17, puede prepararse usando ya los reactivos ya sea P(III)- o P(V), como se hace evidente por la siguiente discussion y esquemas de reacción acompañantes.
La reacción de ciclización del reactivo P(III) que incorpora el nucleósido 10 y un reactivo P(III), tal como 18 que usa lH-tetrazol como el activador da inicialmente una mezcla aproximadamente equimolar de diaestereómeros de fosfito cíclicos, pero con temperatura de reacción elevada (50-60°C) por 6-24 horas, la mezcla equilibra predominantemente al isómero cis como se reporta en la literatura. Se ha encontrado que el 4 , 5-dicianoimidazol , DCI , acelera su velocidad de conversión y conduce el equilibrio desde aproximadamente de forma inicial 80% hasta más del 95% cis a 40-60°C después de 6 h. El diaestereómero cis-fosfito lleva a RP-? durante la oxidación y también dobla el rendimiento efectivo de este diaestereómero y también simplifica la purificación del SP-17. Se ha encontrado que es más eficiente oxidar los ésteres de fosfito cíclicos crudos directamente, pero es posible aislarse también. Los ésteres de fosfato cíclico no equilibran bajo las condiciones de reacción.
Esquema de reacción 2. Nucleótido de Fosfato Cíclico por el Reactivo P(III) La oxidación [ox] de los ésteres de fosfito a los ésteres de fosfato puede realizarse de muchas maneras. Los peróxidos tales como ácido m-cloroperbenzoico, t-butilhidroperóxido, peróxido de hidrógeno traba an bien pero son potencialmente explosivos. El peróxido ácido de urea es una forma de peróxido más segura que trabaja bien para esta conversión. Puede preverse usar persulfato de potasio, lejía y oxidado al aire con o sin catalizadores tales como TEMPO. Se ha elegido usar un reactivo de oxidación basado en yodo-THF-piridina-agua usado comúnmente en síntesis de oligonucleótido automatizada. La reacción es casi instantánea y puede vigilarse colorimétricamente con base en el color café del yodo.
Alternativamente, los diaestereómeros , í?P-17 y SP-17, pueden prepararse directamente del compuesto (10) al usar un reactivo P (V) apropiado, como se ilustra en el Esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3. Nucleótido de Fosfato Cíclico por el Reactivo P(V) RP-\7 Sp-?? Para la química basada en el reactivo P(V), se puede iniciar con oxicloruro de fósforo y monosustituir un cloruro con isopropanol. El reactivo de diclorofosfato de isopropanoato resultante 22 (Grunze et al., Patente E.U.A. 2,960,527) puede purificarse por destilación al vacío y puede entonces hacerse reaccionar con el nucleósido 10 para formar i?P-17 directamente en aproximadamente 50-70% de rendimiento aislado. Al usar las condiciones descritas con trietilamina y N-metilimidazol , sólo pueden observarse residuos de SP-17. El producto crudo resultante después del trabajo acuoso es también más susceptible a la cristalización directa sin purificación previa por cromatografía.
La purificación de í?P-17 del SP-17 y otros subproductos tales como fosfatos que abren el anillo, puede realizarse a través del lavado con una solución orgánica del producto crudo con base diluida para remover los fosfatos libres y los reactivos activadores seguidos por cromatografía en gel de sílice o cristalización o por una combinación de ambas. Como se nota previamente, el producto deseado i?P-17 cristaliza fácilmente de varios solventes que incluyen acetato de etilo, acetona e isopropanol . Aunque la forma gruesa de los cristales varía, un estudio XPRD de los cristales de los tres solventes muestra un polimorfo sencillo que es el mismo como se habría predicho matemáticamente de los rayos X de cristal sencillo del acetato de etilo.
La síntesis del éster de fosfato cíclico puede darse ya sea a través de reactivos P(III) o P(V). La química que involucra el uso del reactivo P(III) requiere una etapa de oxidación para los ésteres de fosfito cíclicos intermediarios como se muestra en el Esquema de reacción 2. Para la química del reactivo P(III), la ruta preferida es hacer el reactivo de fósforo, isopropil-N, , ?',?'-tetraisopropilfosforodiamidita (18) , que no está comercialmente disponible, pero puede prepararse fácilmente al hacer reaccionar cloro-?,?,?1 ,?' -tetraisopropilfosforodiamidita (19) comercialmente disponible con isopropanol en la presencia de una base de amina terciaria como se describe enseguida. El reactivo 18 puede usarse crudo o puede purificarse por destilación al vacío. Con base en un compuesto análogo conocido en la literatura, 2-cianoetil-N, , ?' , ' -tetraisopropilfosforodiamidita comúnmente usada en la química de oligonucleótido, puede imaginarse también sintetizar 18 al hacer reaccionar isopropanol o su éter de trimetilsililo con tricloruro de fósforo para formar el intermediario de dicloro 20 que podría convertirse a 18 o el reactivo de monoamina 21. El intermediario 20 puede hacerse reaccionar directamente con el nucleósido en piridina para hacer los ésteres de fosfito cíclicos intermediarios aunque en un rendimiento pobre. Los grupos diisopropilamina en 18 pueden activarse por el desplazamiento por reactivos ácidos y/o nucleofílicos . Este método está bien documentado en la literatura para la síntesis automatizada de oligonucleótidos y sus reactivos precursores de nucleósido fosforamidita . El lH-tetrazol es el reactivo activador más comúnmente usado históricamente, pero este reactivo activado no está más disponible en los E.U.A debido a regulaciones de embarques peligrosos de un compuesto potencialmente explosivo. Se ha encontrado que el reactivo DCI activador conocido no explosivo da rendimientos superiores para estos derivados de éster de fosfato cíclico. Otros activadores conocidos tales como 5 -etiltiotetrazol y triflato de imidazolio también trabajan tan bien como el 1H- tetrazol .
Esquema de reacción 4. Síntesis de Reactivos P(III) y P(V) Seleccionados Phosphorus Oxicloruro de fósforo Ejemplo 26. Isopropil-?,?,?' ,?' - tetraxsopropilfosforodiamidita (18a) Se disolvió la bis (diisopropilamino) clorofosfina (19, 250.1 g, 937 mmol) en éter etílico anhidro (3.6 L) y se introdujo trietilamina (190 g, 1.87 mol) . La mezcla turbia se enfrió a 0°C y una solución de 2-propanol (225 g, 287 mL) en éter (200 mL) se agregó por medio de un embudo. La mezcla turbia resultante se agitó a temperatura ambiente por 5.5 horas. La reacción se completó al revisar con 31P RMN (d = 116.10 ppm, S) . Se removió el sólido blanco (sal HC1 de trietilamina) por filtración. El filtrado se concentró para proporcionar un líquido café pálido (272 g, cuantitativo) y se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional. Notar que el reactivo P(III) puede purificarse por destilación al vacío (pe 84-86°C, 5 mm Hg) si se desea para proporcionar un aceite trasparente incoloro. 1H RMN ( CDC13 ) : d 3.91 (m, 1H), 3.51 (m, H) , 1.19 (d, 6 H, J = 6 Hz) , 1.16 (24 H, m) . 31P RMN (CDC13) : d 116.1.
Ejemplo 27. 6-Etoxi-9- ( {2R, 4aR, 6R, IR, laR) -7-fluoro-2-isopropoxi -7-metil-2-oxo - tetrahidro-2X5- furo [3,2-d] [1, 3, 2] dioxafosfinin-6-il) -9H-purin-2-ilandna (17-JJP) y 6-Etoxi-9- ( (2S, 4aJ?, 6JR , IR.laR) -7-fluoro-2 -isopropoxi-7 -metil-2-oxo- tetrahidro-2X5 -furo [3, 2-d] [1,3,2] dioxafosfinin-6-il) -9H-purin-2-ilamina (SP-17) A una suspensión agitada de (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2-amino-6-etoxi-9H-purin-9-il) -4-fluoro-2- (hidroximetil ) -4-metiltetrahidrofuran-3 -ol (10, 65.0 g, 0.199 mol) y 4,5-dicianoimidazol (59 g, 496 mol) en acetonitrilo (1000 mL) a 0-5°C se agregó reactivo P(III) 18 (62.35 mL, 0.199 mol) , gota a gota durante un periodo de 20 min. El sólido se disolvió después de completar la adición del reactivo P(III) y se observó una solución limpia. Después de 30 min, la solución se entibió hasta temperatura ambiente y se agita por 3h. La mezcla de reacción se calentó entonces a 50°C (baño) por 6h. (Una alícuota pequeña de la solución de reacción se diluyó con un volumen igual de CDC13 y se probó por P-RMN para mostrar menos del 5% del isómero trans menor a d 127.91 ppm. El solvente se evaporó hasta secarse y el residuo se agitó con EtOAc (500mL) para formar una suspensión de sólido blanco de la sal de DCI . El sólido se removió por filtración y lava con EtOAc (250mL) . El producto filtrado combinado se concentró hasta secarse. Al residuo se le agregó una solución 0.1M de yodo en 70:28:2 cada uno en % v/v) THF : Piridin : H20 (2L) durante un periodo de 30min a 5-10°C Después de 2h, la mayoría del sólido de sal DCI blanco se colectó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (1L) , se lavó con tiosulfato de sodio acuoso al 10% (200mL) y luego NaHC03 acuoso saturado (3 x 250mL) hasta que la mayoría del DCI se remueve como se juzga por CCD. La capa orgánica se lavó con agua (250mL) . (También notar que la solución de carbonato de sodio saturado puede remover el DCI más eficientemente) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró para dar 86g de una espuma. Esto se combinó con material similar de dos corridas adicionales totalizando 259 mmol del nucleosido de partida. Las espumas crudas combinadas se disolvieron en un mínimo de diclorometano y se somete a cromatografía en gel de sílice que usa 3 L de gel de sílice en un embudo Buchner de vidrio sinterizado de 6 L con un gradiente de etapa de 30-75 % EtOAc/hexanos para dar 83 g del producto purificado como una espuma como la fracción primaria y 16 g de una fracción parcialmente purificada secundaria. La fracción primaria se suspendió en éter etílico (250 mL) que inmediatamente da un sólido en gránulo fino. El sólido se colectó por filtración y secó (40°C, 0.2mmHg, 17 h) hasta 73.5 g de polvo blanco ligeramente opaco que contiene 20 % mol de éter etílico. El sólido se co-evaporó con acetona (200 mL) y se volvió a secar en una manera similar hasta 71.5 g de sólido blanco con 2 % mol de acetona, y pureza HPLC de 98.5%. Las fracciones contaminadas secundarias se purificaron por cromatografía para proporcionar 9.0 g adicionales para la recuperación total de 80.5 g (41%) del producto puro. Las porciones del sólido deseado RP-17 podrían volverse a cristalizar en primas irregulares grandes por evaporación lenta de las soluciones de producto en acetato de etilo, isopropanol y acetona. Una porción pequeña del isómero inferior (SP-17 250 mg) también se aisló como un sólido de espuma blanca amorfo. i?P-17: 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.60 (s, 1H, CQ-H) , 6.02 (br d, 1H, J= 19.6 Hz, Cl ' -H) , 5.46 (br s, 1H, 3 ' -H) , 4.90 (sept, 1H, J = 6.4 Hz, CH(CH3)2) , 4.84 (br s, 2H, NH2) , 4.69-4.42 (m, 4H, 5' -Ha y Hb, CH2CH3) , 4.40-4.37 (m, 1H, 4'-H) , 1.48-1.33 (m, 9H, CH(CH3)2) y CH2CH3) , 1.35 (d, 3H, J= 22 Hz, 2'-C-CH3) . 31P-RMN (162 MHz, CDC13 con respecto a un estándar externo de trifenilfosfato en CDC13 establecido a -17.80) d -7.18 (s) . LRMS (ESI) [M + H] + calculado para C16H24FN506P 432.4, encontrado 432.4. Rotación óptica [ ]25D -80.3 (c 1.00, metanol) . Análisis elemental: Calculado: C, 44.15; H, 5.37; N, 16.24. Encontrado: C, 44.21; H, 5.21; N, 15.90. Pf 193.5-197.0 (fusión con descomposición) SP-17: 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.58 (s, 1H, C8-H) , 5.98 (br d, 1H, J= 20.0 Hz, Cl ' -H) , 5.78 (br s, 1H, 3'-H) , 5.10 (br s, 2H, NH2) , 4.83 (sept, 1H, J = 6.4 Hz, CH(CH3)2) , 4.63-4.48 (m, 4H, 5' -Ha y Hb, CH2CH3) , 4.45-4.38 (m, 1H, 4'-H) , 1.47-1.21 (m, 12H, CH(CH3)2) , CH2CH3 y 21 -C-CH3) . 31P-RMN (162 MHz, CDC13 con respecto a un estándar externo de trifenilfosfato en CDC13 establecido a -17.80) d -3.74 (s) . LRMS (ESI) [M + H] + calculado para C16H24FN506P 432.4, encontrado 432.4 Síntesis Alterna de 17 por medio de la Química del Reactivo P (V) Ejemplo 28. Síntesis de Isopropil fosforodicloridato (22) Una solución de alcohol isopropílico (38.6mL, 0.50mol) y trietilamina (69.83mL, 0.50mol) en diclorometano (250 mL) se agregó a una solución agitada de POC13 (50.45 mL, 0.551mol) en DCM (250 mL) , gota a gota durante un periodo de 25min a -5°C. Después de agitar la mezcla por lh se evaporó el solvente y el residuo se suspendió en diéter etílico (400 mL) . La sal de clorohidrato de trietilamina se filtró y lavó con éter (100 mL) . El filtrado se concentró y el residuo se destiló bajo alto vacío (-lOmmHg) con una cow-head (temperatura del baño elevada lentamente hasta 85°C in 30min) . El producto requerido se colectó a 42-48°C (temperatura del domo de destilación) como un líquido incoloro (82. Og, 93% de rendimiento) .
Esquema de reacción 5. Preparación de Nnucleótidos de ciclofosfato seleccionados 18c: R7 = 'Pn 24: R7 = 'Pn Ejemplo 29. Ciclobutil -N, N, ?' , N ' -tetraisopropxlfosforodiamidita (18b) y Ciclopentil-?,?,?' ,?' -tetraisopropilfosforodiamidita (18c) A una solución de alcohol (R70H, 10 mmol) en éter etílico seco (20 mL) se agregó Et3N (10 mmol) seguido por cloruro 1 (10 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h. El sólido se removió por filtración. Se evaporó el solvente para dar los reactivos 18b (para cBuOH) y 18c (para cPnOH) que se usaron para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 30. 6 -Metoxi - 9 - ( (2R, 4aR, 6R, 7R, 7aR) -7 - fluoro-2 -ciclobutoxi-7 -metil-2 -oxo-tetrahidro-2X5- furo [3,2- d] [1, 3, 2] dioxafosfinin-6-il) -9H-purin-2-ilamina (23) Preparación de ciclofosfatos 23. A una solución de 7 (0.63 g, 2.00 mmol) en acetonitrilo seco (30 mL) se agregaron dicianoimidazol (DCI, 0.59 g, 5 mmol) luego el reactivo 18b (0.58 g, 2.00 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego a 45 °C por 1 h. A la mezcla se le agregó reactivo adicional 18b (1 mmol) y dicianoimidazol (1.25 mmol) . La solución resultante se agitó a 45 °C por 4 h. Se evaporó el solvente y el residuo se disolvió en CH2C12 (30 mL) . A la solución se le agregó t-BuOOH (70%, 1 mL) seguido por Na2S04 para secar la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Se agregó tolueno (20 mL) y los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en EtOAc (150 mL) . La solución se lavó con K2C03 acuoso para remover el diacianoimidazol y se seca sobre Na2S04. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto 23 como sólido blanco (0.19 g, 22%) . d? (400MHz, CDC13 ) : 7.59 (s, 1H) , 6.01 (d, J = 19.2Hz, 1H) , 5.50 (br. s, 1H) , 4.89 (m, 3H) , 4.36-4.67 (m, 3H) , 4.08 (s, 3H) , 2.23-2.50 (m, 4H) , 1.67, 1.83 (mm, 2H) , 1.34 (d, J = 22.0Hz, 3H) . MS (ESI): 430 (M+H+) . 31P (CDC13): -6.98.
Ejemplo 31. 6-Metoxi-9- ( (2R, 4aR, 6R, 7R, 7aR) -7-fluoro-2- ciclopentoxi -7 -metil-2 -oxo-tetrahidro-2X5 - furo [3,2-d] [1, 3, 2] dioxafosfinin-6-il) -9H-purin-2-ilamina (24) Preparación de ciclofosfato 24. Se aplicó el procedimiento anterior para la preparación del compuesto 24 excepto que 18c se usó en lugar de 18b obteniendo un 21% de rendimiento del 24 cristalino. d? (400MHz, CDC13): 7.59 (s, 1H) , 6.02 (d, J = 19.4Hz, 1H) , 5.30 (br. s, 1H) , 5.08 (m, 1H) , 4.85 (br.s, 2H) , 4.35-4.66 (m, 3H) , 4.07 (s, 3H) , 1.65-1.99 (m, 8H) , 1.34 (d, J = 22.0Hz, 3H) . MS (ESI) : 444 (M+H+) . 31P (CDC13) : -6.00.
Ejemplo 32. 6-Etoxi-9- ( (2R, 4aR, 6R, 7R, 7aR) -7-fluoro-2-isopropoxi-7-metil-2-oxo- 1etrahidro-2X5- furo [3 , 2 -d] [1, 3, 2] dioxafosfinin-6-il) -9H-purin-2-ilamina (RP-17) A una suspensión agitada de (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2-amino-6-etoxi-9H-purin-9-il) -4-fluoro-2- ( idroximetil ) -4-metiltetrahidrofuran-3 -ol (10, 5.00 g, 15.28 mmol) en diclorometano (75mL) se agregó trietilamina (8.52 mL, 61.1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta -30°C y luego se agregó isopropil fosforodicloridato (22), gota a gota durante un periodo de 5min. La mezcla se agitó a esta temperatura por 15min y luego se agregó NMI (2.54 mL, 32.1 mmol), gota a gota durante un periodo de 5min. La mezcla se agitó entre -25°C y -15 por lh y luego se entibió lentamente hasta temperatura ambiente en 2Oh. Se evaporó el solvente y el residuo se trituró con EtOAc (500 mL) . El sólido blanco opaco se filtró y lavó con acetato de etilo (100 mL) . Sólo fue visible un residuo (< 2%) del otro isómero SP-17 en la reacción cruda. El filtrado se evaporó y el residuo se procesó por cromatografía usando 20-85% de gradiente acetato de etilo/hexanos para dar el í?P-17 puro como un sólido blanco (4.65g, 70.6%% de rendimiento) .
Como un método de aislado no cromatográfico alternativo, la mezcla de reacción cruda de la misma reacción a escala se diluyó con diclorometano (100 mL) y lava con HC1 1N ( 2x100 mL) y agua (2x50 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra bajo presión reducida seguido por alto vacío por 2 h para dar 5.1 g del J¾P-17 crudo. Una porción del crudo (750 mg) se disolvió en acetato de etilo (2,0 mL) y calentó hasta reflujo con agitación por 6 h. La suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se agita por 20h. El sólido se colectó por filtración y secó bajo alto vacío para dar 482 mg (50% de rendimiento del 10) RP-? como un sólido blanco, pureza HPLC 99.03%. Se trató una segunda porción (1.0 g) en una manera similar con isopropanol (2 mL) para proporcionar 671 mg (52% del 10) de ??-17 como un sólido blanco, pureza HPLC 98.64%.
Ejemplo 33. Cristalografía de Rayos X de RP-? El i?P-17, cristalizado de _acetato de etilo_ a través de evaporación parcial a temperatura ambiente iniciando a 20 mL/g, (C16H23N5P06F) se cristaliza en el grupo del espacio ortorómbico (ausencias sistemáticas OkO : k=odd, and hOl: l=odd) con a=ll .3544 ( 13 ) Á, b=12.4153 ( 14 ) Á, c=14.1622 ( 15 ) Á, V=1996.4 (4 ) Á3 , Z=4, y dcalc=1.435 g/cm3 los datos de intensidad de rayos X se colectaron en un detector de área Rigaku Mercury CCD que emplea la radiación Mo-?a monocromada de grafito (?=0.71073 Á) a una temperatura de 150 (1)K. Se realizó el catalogado preliminar a partir de una serie de doce imágenes de rotación a 0.5° con exposiciones de 30 segundos. Se colectaron un total de 860 imágenes de rotación con un cristal a una distancia de detector de 35 mm, un ángulo de giro 2T de -10°, anchos de rotación de 0.5° y exposiciones de 5 segundos: barrido no. 1 fue un barrido f desde 0o hasta 310° a ? = 10° y ? = 20°; barrido no. 2 fue un barrido ? desde -20° hasta 20° a ? = -90° y f = 0o; barrido no. 3 fue un barrido ? desde -20° hasta 20° a ? = -90° y f = 90°; barrido no. 4 fue un barrido ? desde -20° hasta 20° a ? = -90° y f = 135°. Las imágenes de rotación se procesaron usando CrystalClear (CrystalClear : Rigaku Corporation, 1999) , que produce un listado de valores F2 y a(F2) no promediados que luego se pasan al paquete de programa CrystalStructure para procesamiento adicional y solución de estructura en una computadora Dell Pentium 4 (Estructura de Cristal: Paquete de Análisis de Estructura de Cristal, Rigaku Corp. Rigaku/MSC (2002)). Se midieron un total de 23016 reflexiones sobre los intervalos 2.82 < T < 25.02°, -13 < h < 13, -14 < k = 14, -16 = 1 = 16 proporcionando 3520 reflexiones únicas (Rint = 0.0292) . Los datos de intensidad se corrigieron para efectos Lorentz y de polarización y para absorción usando REQAB (transmisión mínima y máxima 0.8833, 1.0000) .
La estructura se resolvió por métodos directos (SIR97) (SIR97: Altomare, A., M. Burla, M. Camalli, G. Cascarano, C. Giacovazzo, A. Guagliardi, A. Moliterni, G. Polidori & R. Spagna (1999). J. Ap l . Cryst . , 32, 115-119). El refinado fue por matriz completa de cuadros mínimos con base en F2 usando SHELXL-97 (SHELXL-97: Sheldrick, G. . (2008) Acta Cryst., A64, 112-122) . Todas las reflexiones se usaron durante el refinado. El esquema de pesaje usado fue p=l/ [s (Fo2 )+ 0.0500P2 + 1.0836 P = (Fo 2 + 2Fc )/3. Se retinaron los átomos no de hidrógeno anisotrópicamente y los átomos de hidrógeno se refinaron usando el modelo de montado. El refinado converge hasta Rl=0.0417 y pR2=0.0994 por 3376 reflexiones observadas para lo cual F > 4c(F) y Rl=0.0440 y pR2=0.1020 y GOF =1.063 para todas las 3520 reflexiones no cero, únicas y 268 variables (Rl = ? | | Fo | - | Fe | | / ? | Fo | ; pR2 = [?p(Fo2 - Fc2) 2/?p (Fo2) 2]½; GOF = [?p(Fo2 - Fc2)2/(n -p)]½; donde n = el número de reflexiones y p = el número de parámetros refinados.) . El ?/s máximo en el ciclo final de los cuadros mínimos fue 0.009 y los dos picos más prominentes en la diferencia final Fourier fueron +0.487 y -0.291 e/Á3.
La Tabla 1 enlista la información de célula, parámetros de colección de datos, y datos de refinado. Se dan los parámetros de posición final y equivalentes térmicos isotrópicos en la Tabla 2. La Figura 1 es una representación ORTEP de i?P-17 con 30% de probabilidad de elipsoides térmicos exhibidos (ORTEP- II: A Fortran Thermal Ellipsoid Plot Program for Crystal Structure Illustrations" . C.K. Johnson (1976) ORNL-5138) .
Tabla 1. Resumen de la Determinación de la Estructura del Compuesto RP-? .
Tabla 2. Parámetros de Posición Refinada para Compuesto KP-17 Cl 0.2555 (2) 0.83827 (19) 0 , .78326 (17) 0.0272 (5) C2 0.1938 (2) 0.9120(2) 0 , .64894 (17) 0.0301(5) C3 0.2700 (2) 1.0255 (2) 0 , .76243 (18) 0.0322 (6) C4 0.2878 (2) 0.93680 (19) 0. .82096 (17) 0.0302 (6) C5 0.3333 (2) 0.82033 (19) 0 , .92511 (17) 0.0332 (6) H5 0.3610 0.7881 0.9801 0.044 H5a 0.1295 0.8410 0.5396 0.058 H5b 0.1386 0.9599 0.5274 0.058 C6 0.2826 (3) 1.2144 (2) 0. .7297 (2) 0.0412 (7) H6a • 0.2744 1.2798 0.7666 0.055 H6b 0.2103 1.2039 0.6944 0.055 C7 0.3837 (3) 1.2265 (2) 0 , .6621 (2) 0.0493 (8) H7a 0.4558 1.2338 0.6970 0.074 H7b 0.3718 1.2894 0.6239 0.074 H7c 0.3881 1.1641 0.6223 0.074 C8 0.2857 (2) 0.64618 (18) 0. .84428 (17) 0.0291(5) H8 0.3230 0.6174 0.9013 0.039 C9 0.1647 (2) 0.59037 (19) 0. .83228 (17) 0.0300 (5) CIO 0.1676 (2) 0.56883 (18) 0 , .72778 (16) 0.0271 (5) H10 0.1524 0.6364 0.6941 0.036 CU 0.3245 (3) 0.5338(2) 0 , .6094 (2) 0.0429 (7) Hila 0.3123 0.6037 0.5803 0.057 Hllb 0.4058 0.5123 0.6002 0.057 C12 0.2940 (2) 0.5370 (2) 0. .71253 (17) 0.0304 (5) H12 0.3080 0.4660 0. 406 0.040 C13 0.0594 (3) 0.6481(3) 0. .8722 (2) 0.0466 (7) H13a -0.0097 0.6046 0.8635 0.070 H13b 0.0494 0.7157 0.8403 0.070 H13c 0.0714 0.6608 0.9384 0.070 C14 -0.0316(3) 0.6077 (3) 0. .4951(2) 0.0465 (7) H14 -0.0835 0.5450 0.4886 0.062 Atomo X y z Ueq, A2 C15 -0 .0061 (4) 0 .6550 (4) 0. .4010 (3) 0 .0822 (14) H15a 0.0552 0.7078 0.4069 0.123 H15b - 0.0760 0.6886 0.3766 0.123 H15c 0.0189 0.5992 0.3586 0.123 C16 -0 .0817 (4) 0 .6858 (4) 0 , .5660 (4) 0 .0911 (15) HISa - 0.0922 0.6500 0.6255 0.137 H16b - 0.1563 0.7120 0.5439 0.137 H16c - 0.0284 0.7452 0.5737 0.137 NI 0 .28432 (18) 0 .7625 (15) 0 , .85124 (14) 0 .0283 (5) N2 0 .20704 (19) 0 .82043 (16) 0. .69836 (14) 0 .0292 (5) N3 0 .22347 (19) 1 .01316 (16) 0 , .67699 (14) 0 .0321 (5) N4 0 .3370 (2) 0 .92399 (17) 0 , .91070 (15) 0 .0353 (5) N5 0 .1485 (2) 0 .90323 (19) 0 , .56147 (16) 0 .0433 (6) 01 0 .30100(19) 1 .12352 (13) 0 , .79270 (13) 0 .0396 (5) 02 0 .08771 (16) 0 .48743 (14) 0 , .69318 (11) 0 .0322 (4) 03 0 .24398 (19) 0 .45382 (16) 0 , .57040 (13) 0 .0452 (5) 04 0 .35659 (15) 0 .61669 (14) 0 , .76480 (12) 0 .0330 (4) 05 0 .0411 (2) 0 .37249 (17) 0 , .55075 (14) 0 .0509 (6) 06 0 .0849 (2) 0 .57405 (18) 0. .53123 (15) 0 .0519 (6) Fl 0 .17654 (15) 0 .48997 (12) 0. .87802 (10) 0 .0419 (4) Pl 0 .10640 (7) 0 .46627 (6) 0. .58365 (5) 0 .0394 (2) VJ[UU (aa*)2 +U22(bb*)2+U33 (ce* ) 2+2U12aa*bb*eos Y+2ü13aa*cc*cos ß+2U23bb*cc*cosa] Ejemplo 34. Difracción en Polvo de Rayos X de J?P-17 Se analizaron muestras de RP-? por Difracción en Polvo Rayos X (XRD) bajo el siguiente régimen. a. Bruker AXS/Siemens D5000 Se recolectaron patrones de difracción de polvos de rayos X en un difractómetro Siemens D5000 que usa radiación Cu Ka (40kV, 40mA), T-T goniómetro, divergencia de V20 y hendiduras de recepción, un monocromador secundario de grafito y un contador de escintilación . El instrumento realiza la revisión usando un estándar Corundum certificado (NIST 1976) . El software usado para al colección de datos fue Diffrac Plus XRD Commander v2.3.1 y los datos se analizaron y presentaron usando Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2 o v 13.0.0.2.
Condiciones ambientales Las muestras corridas bajo condiciones ambientales se prepararon como especímenes de placa plana usando polvo como el receptor. Aproximadamente 35 mg de la muestra se empacó suavemente en una corte de cavidad en una oblea de silicio de respaldo cero, pulida (510) . La muestra se giró en su propio plano durante el análisis. Los detalles de la colección de datos son: intervalo angular: 2 hasta 42°2T; tamaño de etapa: 0.05°2T; y tiempo de colección: 4 s.etapa-1. b. Bruker AXS C2 GADDS Se recolectaron patrones de difracción de polvos de rayos X en un difractómetro Bruker AXS C2 GADDS que usa radiación Cu Ka (40 kV, 40 mA) , etapa XYZ automatizada, microscopio de video láser para colocación de muestra automática y un detector de área bidimensional HiStar. Los ópticos de rayos X consisten de un espejo multicapas Góbel sencillo acoplado con un colimador de perforación de 0.3 mm.
La Figura 2 muestra un Difractograma XRD para J2P-17.
La Tabla 3 prooprociona una tabulación de los picos de difractograma de XRD para J?P-17.
Tabla 3.
Ejemplo 35. Espectrometría Tranformada Fourier- Infrarroja (FT-IR) Se colectaron los datos para JJP-17 en un Espectro Perkin-Elmer equipado con un accesorio de muestreo de reflexión total atenuado (ATR) universal. Los datos se colectaron y analizaron usando el software Spectrum v5.0.1.
El espectro FT-IR obtenido para i?P-17 se muestra en la Figura 3. Los picos seleccionados, en números de ondas (cm-1) se recitan enseguida: -1607, -1581, -1295, -1250, -1238, -1229, -1079, -1065, -999, -968, -902, -886, -876, -855, -798, y -791 Esquema de reacción 6. Preparación de Análogos de Purina Enriquecidos Isotópicamente seleccionados (* indica posición etiquetada con 13C) 27 28 EtONa 33 Ejemplo 36. (2R, 3R,4R, 5R) -5- (2 -amino- 6 -etoxi - 9H-purin-9-il) -4-fluoro-2- (hidroximetil) -4 -perdeuterio-13C-metiltetrahidrofuran-3-ol (33, cf. 10) 26. A una solución del compuesto 25 (5.70 g, 10.5 mmol) en piridina (10 mL) y CH2C12 (90 mL) se agregó TMSC1 (3.42 g, 31.5 mmol, 3 eq) a 0°C y la solución se agitó a 0°C por 30 min. A la solución resultante se le agregó Ac20 (3.21 g, 31.5 mmol, 3 eq) y la solución se agitó a 0°C por 1 h luego a temperatura ambiente por 2 h. El EtOAc (200 mL) se agregó y la mezcla se lavó con salmuera y se seca sobre Na2S04. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (10-60% EtOAc en hexano) para dar el compuesto 26 (5.0 g, 72%) . d? (400MHz, CDC13) : 8.45 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 4.00-4.41 (m, 5H) , 2.60 (s, 3H) , 0.91-1.11 (m, 28H) , 0.21 s, 9H) . MS (ESI) : 658 ( +H+) . 27. A una solución de 26 (5.0 g, 7.6 mmol) en THF (100 mL) se agregó TsOH.H20 (lg) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 3 h y se neutraliza con trietilamin . Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (10-80% EtOAc en hexanos) para dar el producto 27 (3.5 g, 79%) . d? (400MHz, CDC13) : 8.21 (d, J = 1.2Hz, 1H) , 8.00, 8.02 (ss, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 4.68 (t, J = 7.2Hz, 1H) , 4.45 (d, J = 4.8Hz, 1H) , 4.05-4.19 (m, 3H) , 3.17 (s, 1H) , 2.54 (s, 3H) , 1.03-1.10 (m, 28H) . MS (ESI) : 586 (M+H+) . 28. A una mezcla de Cr03 (2.2 g, 21.99 mmol, 3 mol eq) en CH2C12 (30 mL) se agregaron piridina (1.74 g, 22.0 mmol, 3 eq) luego Ac20 (2.24 g, 22 mmol, 3eq) . A la mezcla resultante se le agregó una solución de 27 (4.3 g, 7.33 mmol) en CH2C12 (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min. A la mezcla se le agregó EtOAc (200 mL) lentamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por lh. El sólido se filtró completamente a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró hasta secarse y el residuo se co-evaporó con tolueno. El EtOAc (100 mL) se agregó y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se evaporó. El residuo se co-evaporó con tolueno para dar un sólido blanco. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (5-80% EtOAc en hexano) para dar un jarabe. El jarabe (hidratado) se coevaporó con tolueno (2 x 50 mL) para dar el compuesto 28 que se secó bajo vacío durante la noche (cetona libre, 3.65 g, 85%) . d? (400MHz, CDC13) : 8.00 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 5.25 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 4.07-4.28 (m, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 1.06-1.16 (m, 28H) . 31. A una mezcla de Mg (1.68 g, 69.14 mmol) en éter etílico seco (40 mL) se agregó 1/3 de 13CD3I (8.70 g, 60.00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta reflujo. A la mezcla se le agregó el resto de 13CD3I en la velocidad que mantiene la reacción bajo reflujo suave. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se transfirió a otro matraz en un baño de hielo. A la solución del reactivo se le agregó A1C13 (2.67 g, 20.00 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C por lh. El éter se evaporó a temperatura ambiente para obtener un jarabe. Al jarabe se le agregó CH2C12 (100 mL) . A la mezcla se le agregó una solución de el compuesto 28 (5.84 g, 10.00 mmol) en CH2C12 (30 mL) lentamente a 0 °C. La solución se agitó a 0 °C por 3 h. La reacción se apagó por la adición de NH4C1 saturado (10 mL) . El EtOAc (300 mL) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 min. El sólido se removió por filtración. El filtrado se lavó con salmuera y se seca sobre Na2S04. Se evaporó el solvente y el residuo se disolvió en THF (100 mL) . A la mezcla se le agregó TBAF (30 mmol, 1M en THF) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por columna en gel de sílice (0-15% MeOH en CH2C12) para dar el nucleósido 30 que se disolvió en piridina (30 mL) y CH2C12 (100 mL) . A la solución se le agregó Ac20 (3 mL, exceso) y la mezcla se agitó a 0°C por 16 h. El agua (10 mL) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 min. EtOAc (2,00 mL) se agregó y la solución se lavó con agua, salmuera y se seca sobre Na2S04. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-8% MeOH en CH2C12) para dar el compuesto 31 como un sólido blanco 1.33 g, 29.9%) . d? (400MHz, CDC13 ) : 8.28 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 6.03 (d, J = 2.4Hz, 1H) , 5.22 (d, J = 3.2Hz, 1H) , 4.50 (m, 2H) , 4.24 (m, 1H) , 4.00 (s, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 2.20, 2.12 (SS, 2 x 3H) . MS (ESI) : 446 (M+H+) . 32. A una solución de 31 (0.68 g, 1.53 mmol) en CH2C12 (68 mL) previamente enfriado a -78 °C se agregó DAST (0.74 g, 4.59 mmol) dentro de 20 min y la solución se agitó a la misma temperatura por 30 min luego a temperatura ambiente por 1 h. El EtOAc (200 mL) se agregó y la solución se lavó con NaHC03 acuoso, salmuera y se seca sobre Na2S04. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-90% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto 32 (0.21 g, 30.6%) como un sólido blanco. d? (400MHz, CDC13) : 8.26 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 6.23 (d, J = 17.2Hz, 1H) , 5.75 (m, 1H) , 4.39, 4.56 (m, 3H) , 2.21, 2.17 (ss, 2 x 3H) . MS (ESI) : 448 (M+H+) . 33. Al EtOH seco (25 mL) se agregó EtONa en EtOH (3.1 mL, 21%, 0.53 g, 7.83 mmol) . A la solución se agregó una solución del compuesto 32 (0.35 g, 0.78 mmol) en EtOH (11 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 20 h. La reacción se apagó con AcOH hasta pH7. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-10% MeOH en CH2C12) para dar el compuesto 33 (0.21 g, 81%) . d? (400MHz, CD30D) : 8.22 (s, 1H) , 6.15 (d, J" = 18.0Hz, 1H) , 4.52 (q, J = 6.8Hz, 2H) , 4.38 (dd, J = 5.8, 23.6Hz, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 3.86 (m, 1H) . MS (ESI) : 332 (M+H+) .
Ejemplo 37. Síntesis de Rp-6-Etoxi-9- ( (4aR, 6R, 7R, 7aR) - 7 - fluoro- 2 - isopropoxi -7 -meti1 - 13CD3 - 2 -oxo-1etrahidro-2,5- furo [3, 2-d] [1, 3, 2] dioxafosfinin-6-il) - 9H-purin-2 -il amina (34) A un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó 205 mg del nucleósido 33. Se agregó acetonitrilo anhidro (4 mL) y la suspensión se enfrió en un baño de hielo. A la mezcla se le agregó 4 , 5 -dicianoimidazol (183 mg) seguido por isopropil tetraisopropilfosforodiamidita (209 mg) . La solución limpia resultante se calentó entonces a 45 °C por 6 hrs . La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con 20 mL de acetato de etilo. El sólido blanco se removió al pasar el sobrenadante a través de una almohadilla corta de algodón en una pipeta. El matraz y la pipeta se enjuagaron con acetato de etilo (4x5 mL) . La solución combinada se concentró y el matraz con el residuo se enfrió en un baño de hielo. Una solución de yodo (ca. 0.1 M en una mezcla de THF, piridina y agua, ~8 mL) se agregó y la solución café se agitó a temperatura ambiente por 5 mins . Una solución acuosa de tiosulfato de sodio (10%) se agregó gota a gota hasta que se formó una solución café ligera. Después de remover los solventes, el residuo se trituró con acetato de etilo (20 mL) y el sólido se removió al pasar la solución a través de una almohadilla de algodón en una pipeta y se enjuaga el matraz y la pipeta con acetato de etilo (4x5 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2x15 mL) y carbonato de sodio saturado (15 mL) . La capa acuosa combinada se extrajo con acetato de etilo (4x20 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (5 mL) y se seca sobre Na2S04. El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 40% EtOAc en hexanos) para proporcionar 98.7 mg del producto 34 como un sólido blanco con un rendimiento del 34%. HPLC pureza del producto: 98.23%. 1H RMN (CDC13) : d 7.59 (s, 1 H, 8-H) , 6.01 (d, 1 H, Cl'-H), 5.41 (br, 1 H, C3'-H), 4.88 (s, 2 H, NH2) , 4.85 (m, 1 H, CH de éster) , 4.64-4.46 (m, 4 H, 6-OCH2, C4'-H y C5'-Ha), 4.38-4.32 (m, 1 H, C5'-Hb) , 1.45-1.41 (m, 9 H, CH3s) . 31P RMN (CDC13) : d -5.96.
Ejemplo 38. (2S) -isopropil-2- ( ( ( (2R, 3R,4R, 5R) -5- (2- amino- 6 -metoxi - 9H-purin- 9 - il) -4 - fluoro-3 -hidroxi -4 -metiltetrahidrofuran-2 -il) metoxi) (fenoxi) fosforilamino) -2 -deuterio-propanoato-d3 (36) 7 36 El isopropil 2,3,3,3-d4 1-alaninato, 35. La 2,3,3,3-d4 1-alanina (Aldrich, 7.19 g, 77.2 mmol) se agregó al isopropanol anhidro (50 mL) y se agita bajo una atmósfera de nitrógeno. El cloruro de tionilo (9.19 g, 77.2 mmol) se goteó durante 15 min y la mezcla de reacción tibia se calentó hasta reflujo por 17 h. La reacción se concentró bajo presión reducida y luego se co-evaporó con acetonitrilo (40 mL) y luego secó (25 oC, 0.1 mm) por 17 h. Durante el reposo por 3 días, se cristaliza una porción. El éter etílico (50 mL) se agregó y la mezcla se agitó durante 2 h para romper en una suspensión fina. El sólido se colectó por filtración y lava con éter (50 mL) y seca (50oC, 0.1 mm) para dar 6.3 g (48%) del producto como placas brillantes, blancas. El producto se usó como es en la siguiente etapa. 36. A un matraz de fondo redondo seco de 100 mL se cargó diclorofosfato de fenilo (1.4 eq. 0.47 g, 2.24 mmol) y diclorometano anhidro (20 mi) . La sal de éster de isopropilo etiquetado con aminoácido de la L-alanina (1.8 eq. , 0.492 g, 2.88 mmol) se agregó a la solución y la mezcla se enfrió hasta -5oC. Una solución de iV-metil imidazol (10. eq. , 1.26 mL, 15.9 mmol) en diclorometano' anhidro (5 mi) se agregó entonces rápidamente por medio de una jeringa seca a -5 °C y la solución se agitó a -5 °C por 1 h. El nucleósido (7, 0.5 g, 1.6 mmol) se agregó desde un vial en una porción a -5 °C y el sólido se disolvió lentamente en 20 minutos. La temperatura de reacción se permitió alcanzar temperatura ambiente durante lh y se agitó durante la noche. Después de 18h, la reacción fue casi completa como se muestra por CCD que resulta y diluye con 25 mL de diclorometano. La solución de HC1 (1 N, 20 mL) se agregó. La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, agua, salmuera y se seca sobre MgS04. Después de remover el solvente bajo presión reducida, la espuma blanco opaca se purificó a través de la cromatografía de columna automatizada usando un cartucho de 40 g y un gradiente de 0-3% metanol en diclorometano para proporcionar el producto como un sólido de espuma blanca (62% de rendimiento) . Pureza HPLC 99.6%. Espectro de RMN del producto mostrado es una mezcla de dos diaestereoisómeros con una relación de 1:3. 1H RMN (DMSO D6) : d 7.97 (1 H, s) , 7.95 (1 H, s) 7.37-7.31 (2 H, m) , 7.29-7.20 (3 H, m) , 6.62 (2 H, s) , 6.11 (1 H, d) , 6.06 (1 H, d) , 6.05-5.97 (1 H, m) , 5.80 (1 H, d) , 5.81 (1 H, d) , 4.87-4.76 (1 H, hept) , 4.45-4.28 (2 H, m) , 4.10-4.00 (1 H, m) , 3.95 (3 H, s) , 3.82-3.72 (2 H, m) , 1.13-1.09 (6 H, m) , 1.03 (3 H, d) . 31P RMN (CDC13) : d 5.55, 4.71 (1:3) ; S , m/e 587 (M+l)+.
Ejemplo 39. Datos Biológicos Ensayo de replicón de HCV. Se mantuvieron células Huh7 que contienen ARN de replicón HCV (células A de clon; Apath, LLC, St. Louis, Mo.) en crecimiento exponencial en medio Eagle modificado de Dulbecco (alto en glucosa) que contiene suero de bovino fetal al 10%, L-glutamina 4 mM y piruvato de sodio 1 mM, lx aminoácidos no esenciales, y G418 (1,000 yg/ml) . Se realizaron ensayos antivíricos en el mismo medio sin G418. Se sembraron células en una placa de 96 de pozos a I, 500 células por pozo, y los compuestos de prueba se agregaron inmediatamente después de sembrar. Tiempo de incubación 4 días. Al final de la etapa de incubación, el ARN celular total se aisló (RNeasy 96 kit; Qiagen) . El ARN de replicón y un control interno (reactivos de control de rARN TaqMan; Applied Biosystems) se amplificaron en un protocolo RT-PCR multiplexado de etapa sencilla como se recomienda por el fabricante. Los cebadores HCV y la sonda se diseñaron con software Primer Express (Applied Biosystems) y secuencias de región no traducida 5' (UTR) altamente conservadas cubiertas (sentido, 5 ' -AGCCATGGCGTTAGTA (T) GAGTGT-3 ' , y antisentido, 5'-TTCCGCAGACCACTATGG-3 ' ; sonda, 5 ' -FAM-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-TAMRA-3 ' ) .
Para expresar la efectividad antivírica de un compuesto, el umbral del ciclo RT-PCR del compuesto de prueba se sustrajo del umbral del ciclo RT-PCR promedio del control sin fármaco (ACtHCV) . Un ACt de 3.3 iguales a una reducción de 1-log 10 (igual al 90% de concentración efectiva [EC90] ) en niveles de ARN de replicón. La citotoxicidad del compuesto de prueba podría también expresarse al calcular los valores ACtrARN. El parámetro de especificidad AACt podría entonces introducirse (ACtHCV - ACtrARN) , en el cual los niveles de HCV ARN se normalizaron para los niveles de rARN y se calibra contra el control sin fármaco.
Los compuestos 11, 12, 14, 15, 16, y 17 , representados por las siguientes estructuras, se probaron para sus propiedades biológicas con base en el ensayo precedente. Los resultados de estas pruebas se describen en la Tabla 4.
Tabla 4. Actividad de los Compuestos Seleccionada Clon A Compd . No . 11 0 .02 12 0 .07 14 0 .13 15 0 .71 16 0 .48 17 0 .60 23 0 .13 24 0. 037 Los contenidos de la Solicitud de Patente E.U.A. 12/053,015, presentada el 21 de marzo de 2008 (ver también WO 2008/121634), Solicitud de Patente E.U.A. No. 12/479,075, presentada el 5 de junio de 2009, y Solicitudes de Patente Provisionales de E.U.A. Nos. 61/060,683, presentada el 11 de junio de 2008, 61/140,423, 61/140,441, 61/140,317, y 61/140,369, cada una de las cuales se presentó el 23 de diciembre de 2008 y se incorpora por ello para referencia en su totalidad. Por otro lado, las referencias a patentes y no patentes descritas en la presente se incorporan para referencia. En el evento de que la materia objeto incorporada contenga un término que entre en conflicto con un término descrito en el presente texto de la solicitud, el significado del término contenido en la presente solicitud controla con la condición de que el significado general de la materia objeto incorporada no se pierda.

Claims (27)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo descrito en las siguientes reivindicaciones. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto I o una sal del mismo o el compuesto II o una sal del mismo: caracterizado porque (a) Rl es hidrógeno, n-alquilo; alquilo ramificado; cicloalquilo; o arilo, que incluye, pero no se limita a, fenilo o naftilo, donde fenilo o naftilo están opcionalmente sustituidos con al menos uno de alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi Cl-6, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, haloalquilo Cl-6, -N(R1')2, acilamino Cl-6, -NHS02 alquilo Cl-6, -S02N(R1')2, C0R1" , y -S02 alquilo Cl-6; (Rl ' es independientemente hidrógeno o alquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-20, alquilo Cl-10, o alquilo Cl-6, Rl" es -0R' o -N(R1')2); (b) R2 es hidrógeno, alquilo Cl-10, o R3a o R3b y R2 juntos son (CH2)n de manera que forman el anillo cíclico que incluye los átomos N y C contiguos, donde n es 2 hasta 4 ; (c) R3a y R3b son (i) independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo Cl-10, cicloalquilo, - (CH2 ) c (NR31 ) 2 , hidroxialquilo Cl-6, -CH2SH, - (CH2) 2S (O) dMe, - (CH2 ) 3NHC ( =NH) H2 , (lH-indol-3-il)metilo, ( 1H- imidazol-4 - il) metilo, - (CH2 ) eC0R3" , arilo y aril alquilo Cl-3, los grupos arilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de hidroxil, alquilo Cl-10, alcoxi Cl-6, halógeno, nitro y ciano; (ii) R3a y R3b ambos son alquilo Cl-6; (iii) R3a y R3b juntos son (CH2)f de manera que forman un anillo espiro; (iv) R3a es hidrógeno y R3b y R2 juntos son (CH2)n de manera que forman el anillo cíclico que incluye los átomos 'N y C contiguos (v) R3b es hidrógeno y R3a y R2 juntos son (CH2)n de manera que forman el anillo cíclico que incluye los átomos N y C contiguos, donde c es 1 hasta 6, d es 0 hasta 2, e es 0 hasta 3, f es 2 hasta 5, n es 2 hasta 4, y donde R31 es independientemente hidrógeno o alquilo Cl-6 y R3" es -0R' o -N(R3 · ) 2) ; (vi) R3a es H y R3b es H , CH3 , CH2CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH2Ph, CH2 - indol-3 - ilo , CH2CH2SCH3 , CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C (0) NH2 , CH2CH2CH2CH2NH2 , -CH2CH2CH2NHC (NH) H2 , CH2 - imidazol-4 -ilo , CH20H, CH(0H)CH3, CH2 ( (4 ' -OH) - Ph) , CH2SH, o cicloalquilo inferior; o (vii) R3a es CH3 , -CH2CH3 , CH(CH3)2, CH2CH (CH3 ) 2 , CH (CH3) CH2CH3 , CH2Ph, CH2 - indol- 3 - ilo, -CH2CH2SCH3 , CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C (0) H2 , CH2CH2CH2CH2NH2 , CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2 - imidazol-4 - ilo , CH20H, CH(0H)CH3, CH2 ( (4 ' -OH) -Ph) , CH2SH, o cicloalquilo inferior y R3b es H, donde R3 ' es independientemente hidrógeno o alquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-20, alquilo Cl-10, o alquilo Cl-6, R3" es -0R' o -N(R3')2); (d) R4 es hidrógeno, alquilo Cl-10, alquilo Cl-10 opcionalmente sustituido con un alquilo inferior, alcoxi, di (alquilo inferior) -amino, o halógeno, haloalquilo Cl-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquil alquilo, cicloheteroalquilo, aminoacilo, arilo, tal como fenilo, heteroarilo, tal como, piridinilo, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido; (e) R5 es H, un alquilo inferior, CN, vinilo, 0-(alquilo inferior) , hidroxil alquilo inferior, es decir, (CH2)p0H, donde p es 1 -6, incluyendo hidroxil metil (CH20H) , CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2 , CH2NHCH3 , CH2N(CH3)2, alquino (opcionalmente sustituido) , o halógeno, incluyendo F, Cl, Br, o I; (f) R6 es H, CH3 , CH2F, CHF2 , CF3 , F, CN, vinilo, o etinilo ; (g) R7 es hidrógeno, n-alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcarilo, o arilo, que incluye, pero no se limita a, fenilo o naftilo, donde fenilo o naftilo están opcionalmente sustituidos con al menos uno de H, F, Cl, Br, I, OH, OR7\ SH, SR7 ' , NH2 , NHR7 ' , NR7 ' 2 , alquilo inferior de C1-C6, alquilo inferior halogenado (F, Cl , Br, I) de C1-C6, alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alquinilo inferior de C2-C6, tal como C=CH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, C02H, C02R7', CONH2, CONHR7 ' , C0NR712 , CH=CHC02H, o CH=CHC02R7 ' en donde R7 ' es un alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, o alcoxialquilo , que incluye, pero no se limita a, alquilo Cl-10, cicloalquilo C3 -7, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, y alcoxialquilo Cl-10, (h) X es H, OH, OMe, halógeno, CN, NH2, o N3 ; (i) Y es OH; ( ) Z es N o CRIO ; (k) R8 y R9 son independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR' , NH2, NHR ' , NR ' 2 , nitrógeno heterociclo, alquilo inferior de C1-C6, alquilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, alquenilo inferior de C2-C6, alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) of C2-C6, alquinilo inferior de C2-C6 tal como C=CH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, C02H, C02R' , C0NH2 , CONHR ' , CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R', y (1) RIO es H, halógeno (incluyendo F, Cl , Br, I) , OH, OR', SH, SR' , NH2, NHR ' , NR'2, N02 alquilo inferior de C1-C6, halogenado (F, Cl, Br, I) alquilo inferior de C1-C6, alquenilo inferior de C2-C6, alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6 , alquinilo inferior de C2-C6 , alquinilo inferior halogenado (F, Cl , Br, I) de C2-C6, alcoxi inferior de C1-C6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl , Br, I) de C1-C6, C02H, C02R', CONH2 , CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, o CH=CHC02R'; en donde R' es un alquilo opcionalmente sustituido, que incluye, pero no se limita a, un alquilo Cl-20 opcionalmente sustituido, un alquilo Cl-10 opcionalmente sustituido, un alquilo inferior opcionalmente sustituido; un cicloalquilo opcionalmente sustituido; un alcarilo; un alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido; un alquenilo inferior de C2-C6 opcionalmente sustituido, o acilo opcionalmente sustituido, que incluye pero no se limita a C(0) alquilo, C(0) ( alquilo Cl-20) , C(0) ( alquilo Cl-10) , o un C(0) (alquilo inferior). 2. El compuesto I o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque l es Ph, R2 es H, R3a es H, R3b es CH3 , R5 es H, R6 es CH3 , R9 es NH2 , X es F, Y es OH, y Z es N, como se muestra en la siguiente estructura : y en donde R4 es un alquilo inferior o cicloalquilo inferior y R8 es a 0 (alquilo inferior) o O (cicloalquilo inferior) . 3. Él compuesto I o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R4 es Me, Et, iPr, cPr, cBu, o cPn y R8 es OMe, OEt, OiPr, OcPr, OcBu, o OcPn. 4. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 3. 5. Un composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 3. 6. Un método para tratar una afección causada por un agente vírico, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 3. 7. El uso del compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación. 3 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una afección causada por un agente vírico. 8. El compuesto II o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es H, R6 es CH3 , R9 es NH2 , X es F, y Z es N, como se muestra en la siguiente estructura: donde R7 es un alquilo inferior o cicloalquilo inferior y R8 es a O (alquilo inferior) o 0 (cicloalquilo inferior) . 9. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R4 es Me, Et, iPr, cPr, cBu, o cPn y R8 es OMe, OEt, OiPr, OcPr, OcBu, o OcPn. 10. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 9. 11. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el nucleósido fosforamidato o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 9. 12. Un método para tratar una afección causada por un agente vírico, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 9. 13. El uso del compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 9 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una afección causada por un agente vírico. 14. Un proceso para preparar el compuesto I o una sal del mismo o el compuesto II o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde el proceso caracterizado porque comprende: (a) reducción estereoselectiva de una ribonolactona III protegida que usa un agente reductor de hidruro II! para proporcionar un derivado de beta-lactol IV; y IV (b) conversión estereoselectiva del derivado de lactol IV usando un reactivo para obtener un derivado alfa anomérico V V en donde R5 , R6, y X tienen los significados como se define arriba, X' es un grupo de partida y Rll es un grupo protector . 15. Un proceso para preparar el compuesto I o una sal del mismo o el compuesto II o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, el proceso caracterizado porque comprende la reducción estereoselectiva de una ribonolactona III protegida que usa un agente reductor de hidruro para proporcionar una mezcla que comprende un derivado de beta- lactol IV y un derivado alfa- lactol de la estructura IV-oc: III IV y cristalizar el derivado beta-lactol IV de la mezcla que comprende el derivado beta-lactol y el derivado alfa-lactol IV IV-a IV en donde Rll es un grupo protector. 16. Un compuesto IV R»0* X IV caracterizado porque R5 es H o N3 , R6 es CH3 , Rll es un grupo protector y X es F. 17. Un compuesto V: caracterizado porque R5 es H o N3, R6 es CH3 , Rll es un grupo protector y X es F. X' es Cl, Br, o I. 18. Un compuesto VI o una sal del mismo VI caracterizado porque R5, R6 , R9, y Z tienen los significados como se recita en la reivindicación 1, X" es un grupo de partida y Rll es un grupo protector. 19. El compuesto VI o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R5 es H, R6 es CH3 , R9 es NH2 , Rll es -cloro-benzoilo , X es F, X" es Cl, y Z es N. 20. Un proceso para preparar el compuesto VI de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el proceso comprende: (a) reducción estereoselectiva de una ribonolactona II protegida usando un agente reductor de hidruro para proporcionar un derivado de beta-lactol IV; y III IV (b) conversión estereoselectiva del derivado de lactol usando un reactivo para obtener un derivado alfa anomérico V IV V caracterizado porque X' es un grupo de partida y (c) acoplamiento estereoselectivo de un derivado alfa V con una purina o una base purina derivada usando un reactivo básico para producir un nucleósido beta VI ?,? VI Un compuesto VII o una sal del mismo VII caracterizado porque R5 es H o N3 , R6 es CH3 , R8 es -0 (alquilo inferior) o -0 (cicloalquilo inferior) , R9 es NH2 , Rll es un grupo protector, X es F, y Z es N. 22. Un compuesto VIII o una sal del mismo VIII caracterizado porque R5 es H o N3, R6 es CH3 , R8 es -O (alquilo inferior) o -O (cicloalquilo inferior) , R9 es NH2 , X es F, y Z es N. 23. Un compuesto o una sal del mismo representados por la siguiente estructura: caracterizado porque R5 es H o N3 , R6 es CH3 , R8 es -0 (alquilo inferior) o -0 (cicloalquilo inferior), R9 es NH2 , y X es F. 24. Un i?P-17 cristalino. 25. Un iüP-17 cristalino, caracterizado porque tiene XRD 2T -reflecciones (°) a alrededor de 12.2. 26. Un RP-? cristalino ortorómbico. 27. Un RP-? caracterizado porque tiene un pico FT-IR a alrededor de 999 cm-1.
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