BR112015028764B1

BR112015028764B1 - Derivados de nucleosídeo de 4-fluoro-2-metil substituídos como inibidores de replicação de rna do hcv

Info

Publication number: BR112015028764B1
Application number: BR112015028764-6A
Authority: BR
Inventors: Mark Smith; Klaus G. Klumpp
Original assignee: Riboscience Llc
Priority date: 2013-05-16
Filing date: 2014-05-15
Publication date: 2022-09-27
Also published as: UA123533C2; PH12015502588B1; EP2996695B1; US9895442B2; AU2014265293A1; HK1217294A1; EA201592184A1; KR102241198B1; PE20160120A1; JP2016518453A; EP2996695A4; AU2014265293B2; JP6366693B2; MX2015015782A; CR20150648A; MY186547A; CA2912682C; CL2015003357A1; MA38675A1; EA035301B1

Abstract

DERIVADOS DE NUCLEOSÍDEO DE 4?-FLUORO-2?-METIL SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE REPLICAÇÃO DE RNA D O HCV A presente invenção refere-se ao composto da Fórmula I: I Estão Igualmente expostas composições farmacêuticas que compreendem o composto da Fórmula I, métodos de utilização do composto da Fórmula I e/ou composições que compreendem o composto da Fórmula I para o tratamento de HCV.

Description

Remissão A Pedidos Relacionados

[0001] O presente pedido reivindica a prioridade do pedido de patente provisório U.S. N° . 61/824.030, depositado em 16 de maio de 2013, cuja exposição fica incluída neste contexto por referência e é de titularidade em comum.

Campo da Invenção

[0002] A invenção refere-se aos derivados de nucleosídeos como inibidores da replicação de HCV replicon de RNA. Em particular, a invenção é relacionada com o uso de derivados de nucleosídeos de purina e pirimidina como inibidores do vírus subgenômico da Hepatite C (HCV) de replicação de ARN e composições farmacêuticas que contêm esses compostos.

[0003] O vírus da hepatite C é a causa principal da enfermidade hepática crônica em todo o mundo. Os pacientes infectados com HCV estão em risco de desenvolver cirrose do fígado e subsequente carcinoma hepatocelular e conseqüentemente o HCV é a principal indicação para o transplante do fígado. Apenas duas terapias aprovadas estão atualmente disponíveis para o tratamento da infecção por HCV (R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999, 19, 35). São estas a mono terapia por interferon-Ct e, mais recentemente, a terapia de combinação do análogo de nucleosídeo, ribavirina (Virazole), com interferon-a.

[0004] Muitos dos fármacos aprovados para o tratamento de infecções virais são nucleosídeos ou análogos de nucleosídeos e a maior parte destas fármacos de análogos de nucleosídeos inibem a replicação viral, em seguida à conversão para os correspondentes trifosfatos, através da inibição das enzimas de polimerase virais. Esta conversão para o trifosfato é comumente mediada pelas quinases celulares e por essa razão a avaliação direta dos nucleosídeos como inibidores de replicação do HCV é somente convenientemente realizada utilizando-se um ensaio baseado em células. Para o HCV está faltando a disponibilidade de um ensaio de replicação virai ou de modelo de animal verdadeiro à base de células da infecção.

[0005] O vírus da hepatite C pretende à família de Flaviviridae. É um vírus de RNA, com o genoma do RNA codificando uma grande poliproteína que depois de processamento produz a maquinaria da réplica necessária para garantir a síntese do RNA de progênie. Acredita-se que a maior parte das proteínas não estruturais codificadas pelo genoma do RNA do HCV estão envolvidas na replicação do RNA. Lohmann et al. [V. Lohmann et al., Science, 1999, 285, 110-113] descreveram a construção de uma linha de células de Hepatoma Humano (Huh7) em que as moléculas do RNA do HVC subgenômico foram introduzidas e mostraram replicar-se com alta eficiência. Acredita-se que o mecanismo de replicação de RNA nestas linhas de células é idêntico à replicação do genoma de RNA do HVC de comprimento pleno em hepatócitos infectados. Os clones do cDNA de HVC subgenômicos usados para o isolamento destas linhas de células formaram a base para o desenvolvimento de um ensaio baseado em células para identificar inibidores de análogos de nucleosídeos de replicação do HCV.

Sumário Da Invenção

[0006] O pedido proporciona um composto da Fórmula I

em que: R é compreendido por O-R1 ou NHR1’; ou R e R5 em conjunto formam uma ligação; R’ é compreendido por N(R4)C(R2a) (R2b)C(=O)OR3 ou -OR3; R1 é compreendido por H, haloalquila inferior, ou arila, em que o arila é fenil ou naftil, opcionalmente substituído por um ou mais de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcoxila inferior, halo, haloalquila inferior, -N(R1a)2, acilamino, -SO2N(R1a)2, - COR1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), nitro ou ciano; cada R1a é compreendido independentemente por H ou alquila inferior; cada R1b é compreendido independentemente por -OR1a ou -N(R1a)2; cada R1c é compreendido por alquila inferior; R1’ é compreendido por -C(R2a)(R2b)C(=O)OR3; cada R2a e R2b são compreendidos independentemente por H, alquila inferior, -(CH2)rN(R1a)2, hidroxialquila inferior, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H- indol-3-il)metil, (1H-indol-4-il)metil, -(CH2)mC(=O)R1b , arila e arila alquila inferior, em que arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidroxila, alquila inferior, alcoxila inferior, halo, nitro ou ciano; ou R2a é H e R2b e R4 em conjunto formam (CH2)n; cada R3 é compreendido por H, alquila inferior, haloalquila inferior, fenil ou fenil alquila inferior; cada R4 é compreendido por H, alquila inferior, ou R2b e R4 em conjunto formam (CH2)3; R5 é compreendido por H, C(=O)R1c, C(=O)R1b, P(=O)(OR1)(OR1a), ou P(=O)(OR1)(NR4R7); R6 é compreendido por OH ou F; R7 é compreendido por C(R2aR2b)C(=O)OR3 m é compreendido por 0 até 3; n é compreendido por 3, 4 ou 5; p é compreendido por 0 até 2; r é compreendido por 1 até 6; X é compreendido por O ou S; e Base é uracil, citosina, guanina, adenina, timina, ou heterocicloalquila, cada um dos quais poderá ser opcionalmente substituído por um ou mais hidroxila, alquila inferior, alcoxila inferior, halo, nitro ou ciano; ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.

[0007] Os compostos da Fórmula I são de utilidade para o tratamento de enfermidades mediadas pelo vírus da hepatite C Vírus (HCV) e para composições farmacêuticas que compreendem esses compostos.

[0008] O pedido proporciona um método para o tratamento de uma infecção pelo vírus da hepatite C Vírus (HCV) que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da Fórmula I.

[0009] O pedido proporciona uma composição que compreende um composto da Fórmula I e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Descrição Detalhada Da Invenção

[00010] Os compostos da Fórmula I demonstraram ser inibidores da replicação do vírus da hepatite C subgenômico em uma linha celular de hepatoma. Estes compostos têm o potencial de ser eficazes como fármacos antivirais para o tratamento de infecções por HCV em seres humanos.

[00011] O termo “alquila” da forma que é utilizado neste contexto, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que contém de 1 até 12 átomos de carbono. De preferência, o termo “alquila” significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que contém de 1 até 7 átomos de carbono. De maior preferência são metil, etil, propil, isopropil, n-butil, isobutil, terc. -butil ou pentil. O alquila pode ser não substituído ou substituído. Os substituintes são selecionados a partir de um ou mais de cicloalquila, nitro, amino, alquil amino, dialquil amino, alquil carbonil e cicloalquil carbonil.

[00012] O termo “cicloalquila” da forma que é utilizado neste contexto, significa um grupo cicloalquila opcionalmente substituído que contém de 3 até 7 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil ou cicloeptil.

[00013] O termo “alcoxila” da forma que é utilizado neste contexto significa um grupo alquila-oxi de cadeia normal ou ramificada opcionalmente substituída em que a parte "alquila" é tal como definida anteriormente tais como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n- butiloxi, i-butiloxi, terc. -butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi incluindo os seus isômeros.

[00014] O termo “alcoxialquila” da forma que é utilizado neste contexto significa um grupo alcoxila tal como definido anteriormente que é ligado a um grupo alquila tal como definido anteriormente. Exemplos são metoximetil, metoxietil, metoxipropil, etoximetil, etoxietil, etoxipropil, propiloxipropil, metoxibutil, etoxibutil, propiloxibutil, butiloxibutil, terc. -butiloxibutil, metoxipentil, etoxipentil, propiloxipentil incluindo os seus isômeros.

[00015] O termo “alquenila” da forma que é utilizado neste contexto significa um radical de cadeia de hidrocarboneto não substituído ou substituído que é dotada de 2 até 7 átomos de carbono, de preferência desde 2 até 4 átomos de carbono, e tendo uma ou duas ligações duplas olefínicas, de preferência uma ligação dupla olefínica. Exemplos são vinila, 1-propenila, 2-propenila (alila) ou 2- butenila (crotila).

[00016] O termo “alquinila” da forma que é utilizado neste contexto significa um radical de cadeia de hidrocarboneto não substituído ou substituído que é dotada de 2 até 7 átomos de carbono, de preferência de 2 até 4 átomos de carbono, e tendo uma ou onde for possível duas ligações triplas, de preferência uma ligação tripla. Exemplos são etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2- butinil ou 3-butinil.

[00017] O termo “hidroxialquila” da forma que é utilizado neste contexto significa um grupo alquila de cadeia normal ou ramificada tal como definida anteriormente em que 1, 2, 3 ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo hidroxila. Exemplos são compreendidos por hidroximetil, 1 -hidroxietil, 2 - hidroxietil, 1 -hidroxipropil, 2 -hidroxipropil, 3 - hidroxipropil, hidroxiisopropil, hidroxibutil e outros assemelhados.

[00018] O termo “haloalquila” da forma que é utilizado neste contexto significa um grupo alquila de cadeia normal ou ramificada tal como definido anteriormente em que 1, 2, 3 ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio. Exemplos são compreendidos por 1 -fluorometil, 1 -clorometil, 1 -bromometil, 1 - iodometil, trifluorometil, triclorometil, tribromometil, triiodometil, 1 -fluoroetil, 1 -cloroetil, 1 -bromoetil, 1 -iodoetil, 2 -fluoroetil, 2 -cloroetil, 2 -bromoetil, 2 - iodoetil, 2,2 -dicloroetil, 3 -bromopropil ou 2,2,2 - trifluoroetil e outros assemelhados.

[00019] O termo “alquiltio” da forma que é utilizado neste contexto significa um grupo (alquila)S-de cadeia normal ou ramificada em que a parte "alquila" é tal como definida anteriormente. Exemplos são compreendidos por metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n- butiltio, i-butiltio ou terc.-butiltio.

[00020] O termo “arila” da forma que é utilizado neste contexto significa um fenil e naftil opcionalmente substituídos (por exemplo, 1-naftil, 2-naftil ou 3-naftil). Os substituintes que são adequados para aril podem ser selecionados a partir daqueles citados para alquila, além disso, Não obstante, halogênio, hidroxila e alquila, haloalquila, alquenila, alquinila e ariloxila opcionalmente substituídos são substituintes que podem ser adicionados à seleção.

[00021] O termo “heterociclila” da forma que é utilizado neste contexto significa sistemas heterocíclicos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos saturados, parvcialmente insaturados, aromáticos, opcionalmente substituídos, que contêm um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre que também pode ser fundido a um carbociclo ou heterociclo saturado, parcialmente insaturado, aromático opcionalmente substituído.

[00022] Exemplos de heterociclos adequados são compreendidos por oxazolil, isoxazolil, furil, tetra- hidrofuril, 1,3-dioxolanil, di-hidropiranil, 2-tienil, 3- tienil, pirazinil, isotiazolil, di-hidrooxazolil, pirimidinil, tetrazolil, 1-pirrolidinil, 2-pirrolidinil, 3- pirrolidinil, pirrolidinonil, (N-óxido)-piridinil, 1- pirrolil, 2-pirrolil, triazolil, por exemplo, 1,2,3- triazolil or 1,2,4-triazolil, 1-pirazolil, 2-pirazolil, 4- pirazolil, piperidinil, morfolinil (por exemplo, 4- morfolinil), tiomorfolinil (por exemplo, 4-tiomorfolinil), tiazolil, piridinil, di-hidrotiazolil, imidazolidinil, pirazolinil, piperazinil, 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4- imidazolil, tiadiazolil por exemplo, 1,2,3-tiadiazolil, 4- metilpiperazinil, 4-hidroxipiperidin-1-il.

[00023] Os substituintes que são adequados para heterociclil podem ser selecionados a partir daqueles denominados para alquila, em adição, não obstante, alquila opcionalmente substituído, alquenila, alquinila, um grupo oxo (=O) ou aminossulfonil são substituintes que podem ser adicionados à seleção.

[00024] O termo “acil” ("alquilcarbonil") da forma que é utilizado neste contexto significa um grupo da Fórmula C(=O)R em que R é hidrogênio, um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada não substituído ou substituído que contém de 1 até 7 átomos de carbono ou um grupo fenil. Os grupos acil de maior preferência são aqueles em que R é hidrogênio, um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada não substituído que contém de 1 até 4 átomos de carbono ou um grupo fenil.

[00025] O termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor, cloro, bromo.

[00026] Na representação pictórica dos compostos que são dados por todo o relatório deste pedido, uma linha afilada engrossando ( ) indica um substituinte que está acima do plano do anel ao qual pertence o carbono assimétrico e uma linha tracejada ( ) indica um substituinte que se encontra abaixo do plano do anel ao qual pertence o carbono assimétrico.

[00027] Os compostos da Fórmula I exibem estereoisomerismo. Estes compostos podem ser qualquer isômero do composto de Fórmula I ou misturas destes isômeros. Os compostos e intermediários da presente invenção que são dotados de um ou mais átomos de carbono assimétricos podem ser obtidos na forma de misturas racêmicas de estereoisômeros que podem ser convertidos.

[00028] Os compostos da Fórmula I exibem tauterismo que significa que os compostos desta invenção podem existir na forma de dois ou mais compostos químicos que são capazes de fácil interconversão. Em muitos casos ele significa meramente a troca de um átomo de hidrogênio entre dois outros átomos, para cada um dos quais se forma uma ligação covalente. Os compostos tautoméricos existem num equilíbrio móvel um com o outro, de forma tal que tentativas para preparar as substâncias separadas usualmente resultam na formação de uma mistura que exibe todas as propriedades químicas e físicas que são de se esperar com base nas estruturas dos componentes.

[00029] O tipo mais comum de tautomerismo é aquele que envolve carbonila, ou ceto, compostos e os compostos de hidroxila insaturados, ou enóis. A mudança estrutural é o deslocamento de um átomo de hidrogênio entre os átomos de carbono e oxigênio, com a reordenação das ligações. Por exemplo, em muitos aldeídos alifáticos e cetonas, tais como acetaldeído, a forma ceto é aquela que é predominante; nos fenóis, a forma enol é o componente principal.

[00030] Os compostos da Fórmula I que são básicos podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos tais como ácidos hidro-hálicos (por exemplo, ácido clorídrico e ácido bromídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico e outros assemelhados, e com ácidos orgânicos (por exemplo, com ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico e ácido p-tolueno sulfônico, e outros assemelhados). A formação e isolamento desses sais podem ser realizados de acordo com métodos amplamente conhecidos na técnica. Inibidores de HCV

[00031] O presente pedido proporciona um composto de Fórmula I

em que: R é compreendido por O-R1 ou NHR1’; ou R e R5 em conjunto formam uma ligação; R’ é compreendido por N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3 ou – OR3; R1 é compreendido por H, haloalquila inferior, ou arila, em que o arila é fenil ou naftil, opcionalmente substituído por um ou mais de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcoxila inferior, halo, haloalquila inferior, -N(R1a)2, acilamino, -SO2N(R1a)2, - COR1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), nitro ou ciano; cada R1a é compreendido independentemente por H ou alquila inferior; cada R1b é compreendido independentemente por - OR1a ou -N(R1a)2; cada R1c é compreendido por alquila inferior; R1’ é compreendido por -C(R2a)(R2b)C(=O)OR3; cada R2a e R2b são compreendidos independentemente por H, alquila inferior, -(CH2)rN(R1a)2, hidroxialquila inferior, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H- indol-3-il)metil, (1H-indol-4-il)metil, -(CH2)mC(=O)R1b , arila e arila alquila inferior, em que arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidroxila, alquila inferior, alcoxila inferior, halo, nitro ou ciano; ou R2a é H e R2b e R4 em conjunto formam (CH2)n; cada R3 é compreendido por H, alquila inferior, haloalquila inferior, fenil ou fenil alquila inferior; cada R4 é compreendido por H, alquila inferior, ou R2b e R4 em conjunto formam (CH2)3; R5 é compreendido por H, C(=O)R1c, C(=O)R1b, P(=O)(OR1)(OR1a), ou P(=O)(OR1)(NR4R7); R6 é compreendido por OH ou F; R7 é compreendido por C(R2aR2b)C(=O)OR3 m é compreendido por 0 até 3; n é compreendido por 3, 4 ou 5; p é compreendido por 0 até 2; r é compreendido por 1 até 6; X é compreendido por O ou S; e Base é uracil, citosina, guanina, adenina, timina, ou heterocicloalquila, cada um dos quais poderá ser opcionalmente substituído por um ou mais hidroxila, alquila inferior, alcoxila inferior, halo, nitro ou ciano; ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos.

[00032] O presente pedido proporciona um composto de Fórmula I, em que R4 é compreendido por H.

[00033] O pedido proporciona o composto supra da Fórmula I, em que R6 é compreendido por H ou halo.

[00034] O pedido proporciona o composto supra da Fórmula I, em que R1 é compreendido por naftil ou fenil.

[00035] O pedido proporciona o composto supra da Fórmula I, em que R2a é compreendido por H.

[00036] O pedido proporciona o composto supra da Fórmula I, em que R2b é compreendido por metil.

[00037] O pedido proporciona o composto supra da Fórmula I, em que R3 é compreendido por isopropil.

[00038] O pedido proporciona o composto supra da Fórmula I, em que R5 é compreendido por H.

[00039] O pedido proporciona o composto da Fórmula I, em que R e R5 em conjunto formam uma ligação.

[00040] O pedido proporciona o composto supra da Fórmula I, em que R6 é compreendido por OH.

[00041] O pedido proporciona o composto supra da Fórmula I, em que R’ é compreendido por -OR3 e R3 é compreendido por isopropil.

[00042] O pedido proporciona o composto da Fórmula I, em que X é compreendido por S.

[00043] O pedido proporciona o composto da Fórmula I, em que a Base é compreendida por uracil ou citosina.

[00044] O presente pedido proporciona o composto da Fórmula I que é selecionado a partir do grupo que consiste de: 2’ -Deoxi -2’,4’ -difluoro -2’ -metiluridina -5’ -(O -fenil -N -(S) -1 -(isopropoxicarbonil)etil tiofosforamidato; 2’ -Deoxi -2’,4’ -difluoro -2’ -metiluridina -5’ -(O - 2 -naftil -N -(S) -1 -(isopropoxicarbonil)etil 2’ -Deoxi -2’,4’ -difluoro -2’ -metiluridina -5’ -(O - 1 -naftil -N -(S) -1 -(isopropoxicarbonil)etil tiosfosforamidato 2’ -Deoxi -2’,4’ -difluoro -2’ -metilcitidina -5’ -(O - fenil -N -(S) -1 -(isopropoxicarbonil)etil tiosfosforamidato; 2’ -Deoxi -2’,4’ -difluoro -2’ -metilcitidina -5’ -(O - 1 -naftil -N -(S) -1 -(isopropoxicarbonil)etil tiosfosforamidato; 2’ -Deoxi -2’,4’ -difluoro -2’ -metilcitidina -5’ -(O - 2 -naftil -N -(S) -1 -(isopropoxicarbonil)etil tiosfosforamidato; isopropil éster de ácido 2’ -Deoxi -2’,4’ -difluoro - 2’ -metiluridina -3’,5’ -cíclico fosfórico; isopropil éster de ácido 2’ -Deoxi -2’,4’ -difluoro - 2’ -metilcitidina -3’,5’ -cíclico fosfórico; isopropil éster de ácido 2’ -Deoxi -2’,4’ -difluoro - 2’ -metiluridina -3’,5’ -cíclico tiofosfórico; isopropil éster de ácido 2’ -Deoxi -2’,4’ -difluoro - 2’ -metilcitidina -3’,5’ -cíclico tiofosfórico; - ’ -Fluoro -2’ -metiluridina -5’ -(O -fenil -N -(S) - 1 -(isopropoxicarbonil)etil fosforamidato; - ’ -Fluoro -2’ -metiluridina -5’ -(O -1 -naftil -N - (S) -1 -(isopropoxicarbonil)etil fosforamidato; - ’ -Fluoro -2’ -metiluridina -5’ -(O -1 -naftil -N - (S) -2 -(isopropoxicarbonil)etil fosforamidato; - ’ -Fluoro -2’ -metilcitidina -5’ -(O -fenil -N -(S) -1 -(isopropoxicarbonil)etil fosforamidato; 4’ -Fluoro -2’ -citidina -5’ -(O -1 -naftil -N -(S) - 1 -(isopropoxicarbonil)etil fosforamidato; 4’ -Fluoro -2’ -metilcitidina -5’ -(O -1 -naftil -N - (S) -2 -(isopropoxicarbonil)etil fosforamidato; 4’ -Fluoro -2’ -metiluridina -5’ -(O -fenil -N -(S) - 1 -(isopropoxicarbonil)etil tiofosforamidato; 4’ -Fluoro -2’ -metiluridina -5’ -(O -1 -naftil -N - (S) -1 -(isopropoxicarbonil)etil tiofosforamidato; 4’ -Fluoro -2’ -metiluridina -5’ -(O -1 -naftil -N - (S) -2 -(isopropoxicarbonil)etil tiofosforamidato; 4’ -Fluoro -2’ -metilcitidina -5’ -(O -fenil -N -(S) -1 -(isopropoxicarbonil)etil tiofosforamidato; 4’ -Fluoro -2’ -metilcitidina -5’ -(O -1 -naftil -N - (S) -1 -(isopropoxicarbonil)etil tiofosforamidato; 4’ -Fluoro -2’ -metilcitidina -5’ -(O -1 -naftil -N - (S) -2 -(isopropoxicarbonil)etil tiofosforamidato; isopropil éster de ácido 4’ -Fluoro -2’ -metiluridina -3’,5’ -cíclico fosfórico; isopropil éster de ácido 4’ -Fluoro -2’ - metilcitidina -3’,5’ -cíclico fosfórico; isopropil éster de ácido 4’ -Fluoro -2’ -metiluridina -3’,5’ -cíclico tiofosfórico; isopropil éster de ácido 4’ -Fluoro -2’ - metilcitidina -3’,5’ -cíclico tiofosfórico; 2’ -Deoxi -2’,4’ -difluoro -2’ -metiluridina -5’ - {N,N’ -bis[(S) -1 - (isopropoxilcarbonil)etil]fosforodiamidato; 2’ -Deoxi -2’,4’ -difluoro -2’ -metilcitidina -5’ - {N,N’ -bis[(S) -1 - (isopropoxilcarbonil)etil]fosforodiamidato; 2’ -Deoxi -2’,4’ -difluoro -2’ -metiluridina -5’ - {N,N’ -bis[(S) -1 - (isopropoxilcarbonil)etil]tiofosforodiamidato; 2’ -Deoxi -2’,4’ -difluoro -2’ -metilcitidina -5’ - {N,N’ -bis[(S) -1 - (isopropoxilcarbonil)etil]tiofosforodiamidato; 4’ -Fluoro -2’ -metiluridina -5’ -{N,N’ -bis[(S) -1 - (isopropoxilcarbonil)etil]fosforodiamidato; 4’ -Fluoro -2’ -metilcitidina -5’ -{N,N’ -bis[(S) -1 -(isopropoxilcarbonil)etil]fosforodiamidato; 4’ -Fluoro -2’ -metiluridina -5’ -{N,N’ -bis[(S) -1 - (isopropoxilcarbonil)etil]tiofosforodiamidato; e 4’ -Fluoro -2’ -metilcitidina -5’ -{N,N’ -bis[(S) -1 -(isopropoxilcarbonil)etil]tiofosforodiamidato.

[00045] O pedido proporciona um método para o tratamento de uma infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I.

[00046] O pedido proporciona o método exposto anteriormente, que compreende ainda administrar um modulador do sistema imune ou um agente antiviral que inibe a replicação do HCV, ou uma combinação do mesmo.

[00047] O pedido proporciona o método exposto anteriormente, em que o modulador do sistema imune é compreendido por um interferon ou interferon derivado quimicamente.

[00048] De um modo alternativo, o presente pedido proporciona o método exposto anteriormente, em que o agente antiviral é selecionado a partir do grupo que consiste de um inibidor de protease de HCV, um inibidor de polimerase de HCV, um inibidor de helicase de HCV, um inibidor de primase de HCV, um inibidor de fusão de HCV, e uma combinação dos mesmos.

[00049] O pedido proporciona o método exposto anteriormente para inibir a replicação de HCV em uma célula que compreende administrar um composto da Fórmula I.

[00050] O pedido proporciona uma composição que compreende o composto da Fórmula I.

[00051] O pedido proporciona a composição exposta anteriormente, misturada com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente.

[00052] O pedido proporciona um uso do composto da Fórmula I na manufatura de um medicamento para o tratamento de HCV.

[00053] O pedido proporciona um composto, composição, ou método tais como descritos neste contexto.

[00054] Exemplos de compostos representativos abrangidos pela presente invenção e dentro do escopo da invenção encontram-se expostos nas Tabelas apresentadas em seguida. Estes exemplos e preparações que se seguem são fornecidos para permitirem àqueles versados na técnica compreender mais claramente e pôr em prática a presente invenção. Os mesmos não deverão ser considerados como limitativos do escopo da invenção, mas meramente como senso ilustrativos e representativos da mesma.

[00055] De uma maneira geral, a nomenclatura utilizada no presente Pedido é baseada na nomenclatura do ácido nucléico padrão comum para uma pessoa que seja versada na técnica. Na eventualidade de ocorrer uma discrepância entre uma estrutura ilustrada e um nome dado a essa estrutura, a estrutura ilustrada deverá ser considerada como sendo preponderante. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou uma parte de uma estrutura não estiver indicada com, por exemplo, linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou parte da estrutura deverá ser interpretada como abrangendo todos os estereoisômeros da mesma.

EXEMPLOS

[00056] As abreviaturas utilizadas no presente pedido incluem: acetil (Ac), ácido acético (HOAc), azo-bis- isobutirilnitrila (AIBN), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt), atmosferas (Atm), cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN ou BBN), metil (Me), terc-butoxicarbonil (Boc), acetonitrila (MeCN), di- terc-butil pirocarbonato ou boc anidrido (BOC2O), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), benzoila (Bz), benzil (Bn), ácido m- cloroperbenzóico (MCPBA), butil (Bu), metanol (MeOH), benziloxicarbonil (cbz ou Z), ponto de fusão (pf), carbonil diimidazol (CDI), MeSO2- (mesil ou Ms), 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), espectro de massa (ms), trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST), metil t-butil éter (MTBE), dibenzilidenoacetono (Dba), N-carboxianidrido (NCA), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), N- bromosuccinimida (NBS), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N-metilmorfolina (NMM), N-metilpirrolidona (NMP), 1,2-dicloroetano (DCE), clorocromato de piridinio (PCC), N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), dicromato de piridinio (PDC), diclorometano (DCM), propil (Pr), dietil azodicarboxilato (DEAD), fenil (F), di-iso- propilazodicarboxilato , DIAD, libras por polegada quadrada (psi), di-iso-propiletilamina (DIPEA), piridina (pir), hidreto de di-iso-butilaluíinio, DIBAL-H, temperatura ambiente, rt ou RT, N,N-dimetil acetamida (DMA), terc- butildimetilsilil ou t-BuMe2Si, (TBDMS), 4-N,N- dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina (Et3N ou TEA), N,N-dimetilformamida (DMF), triflatoe ou CF3SO2- (Tf), dimetil sulfóxido (DMSO), ácido trifluoroacético (TFA), 1,1'-bis-(difenilfosfino)etano (dppe), 2,2,6,6-tetrametil- heptano-2,6-diona (TMHD), 1,1'-bis- (difenilfosfino)ferroceno (dppf), cromatografia de camada fina (TLC), acetato de etila (EtOAc), tetraidrofurano (TF), dietil éter (Et2O), trimetilsilil ou Me3Si (TMS), etil (Et), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (TsOH ou pTsOH), litio hexametil disilazano (LiHMDS), 4-Me-C6H4SO2- ou tosil (Ts), iso-propil (i-Pr), N-uretano-N- carboxianidrido (UNCA), etanol (EtOH). Nomenclatura convencional incluindo os prefixos normal (n), iso (i-), secundário (sec-), terciário (terc-) e neo têm o significado usual quando usados com uma porção alquila. (J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

Condições Gerais

[00057] Os compostos da invenção podem ser preparados por meio de uma variedade de métodos ilustrados nas reações sintéticas ilustrativas descritas adiante na seção dos Exemplos.

[00058] Os materiais de partida e reagentes usados no prepare destes composto de uma maneira geral são ou encontrados disponíveis a partir de fornecedores comerciais, tais como a Aldrich Chemical Co., ou são preparados por meio de métodos conhecidos das pessoas versadas na técnica seguindo procedimentos estabelecidos em referências tais como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 115; Rodd's Chemistry of Carbon Compostos, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 140. Deverá ser apreciado que os esquemas de reações sintéticas ilustrados na seção dos Exemplos são meramente ilustrativos de alguns métodos por meio dos quais os compostos da invenção podem ser sintetizados e várias modificações nestes esquemas de reações sintéticas poderão ser realizadas e serão sugeridas para a pessoa versada na técnica com a referência à exposição contida no presente pedido.

[00059] Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reações sintéticas poderão ser isolados e purificados, se desejado, utilizando-se as técnicas convencionais que incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, e outras assemelhadas. Esses materiais podem ser caracterizados mediante utilização de meios convencionais, que incluem constantes físicas e dados espectrais.

[00060] A não ser que de outro modo especificado, as reações descritas neste contexto são conduzidas tipicamente sob uma atmosfera inerte sob pressão atmosférica e sob uma faixa de temperaturas de reação que varia desde cerca de -78°C até cerca de 150°C, muitas vezes a partir de cerca de 0°C até cerca de 125°C, e com maior freqüência e maior conveniência a partir de cerca da tempera tira ambiente, por exemplo, cerca de 20°C.

[00061] Vários substituintes nos compostos da invenção podem estar presentes nos compostos de partida, adicionados a qualquer um dos intermediários ou adicionados depois da formação dos produtos finais por intermédio de métodos de substituição ou reações de conversão conhecidos. Se os próprios substituintes são reativos, então os substituintes podem eles próprios ser protegidos de acordo com as técnicas que são conhecidas no campo da técnica. Conhece-se na técnica uma variedade de grupos de proteção os quais poderão ser empregados. Exemplos de muitos dos grupos possíveis poderão ser encontrados em “Protective Groups in Organic Synthesis” by Green et al., John Wiley and Sons, 1999. Por exemplo, grupos nitro podem ser adicionados por meio de nitração e o grupo nitro poderá ser convertido para outros grupos, tais como amino por meio de redução, e halogênio por meio de diazotização do grupo amino e substituição do grupo diazo por halogênio. Grupos acil podem ser adicionados por meio de acilação de Friedel- Crafts. Os grupos acil podem ser então transformados para os correspondentes grupos alquila por meio de vários métodos, que incluem a redução de Wolff-Kishner e a redução de Clemmenson. Os grupos amino poderão ser alquilados para formarem grupou mono- e di-alquilamino; e grupos mercapto e hidroxila podem ser alquilados para formarem os correspondentes éteres. Os alcoóis primários poderão ser oxidados por meio de agentes de oxidação que são do conhecimento na técnica para formarem ácidos carboxílicos ou aldeídos, e alcoóis secundários poderão ser oxidados para formarem cetonas. Deste modo, reações de substituição ou alteração poderão ser empregadas para proporcionar uma variedade de substituintes em toda a molécula do material de partida, intermediários, ou o produto final, incluindo os produtos isolados.

[00062] O material de partida 1 pode ser preparado de acordo com os procedimentos descritos por Sofia, M. J. et al, J. Med. Chem. (2010), 53(19),7202-7218 and Clark, J. L. et al, J. Med. Chem. (2005), 48(17),55045508. A iodação seguida por eliminação do iodeto sob condição básica pode conduzir ao intermediário 2, em que a proteção de 3’-hidroxila com o grupo benzoila, seguida por uma reação de fluoração estéreo específica chave para ser proporcionado o intermediário 4. Transformação semelhante para instalar um fluoreto na posição 4’ OÍ foi descrita anteriormente por Ajmera, S. et al, J. Med. Chem. (1988), 31(6),1094-1098 and Moffatt, J.G. et al, J. Am. Chem. Soc. (1971), 93(17), 4323-4324. O deslocamento do iodeto 5’ com benzoate de sódio seguido por desproteção dos grupos 3’, 5’ benzoila proporciona o intermediário nucleosídeo 4 (Esquema 1). Esquema 1

i) l2, PPh3, THF; ii) NaOMe, MeOH; iii) BzCI, DMAP, THF; iv) l2, AgF, CH2CI2; v) PhCO2Na, DMSO; vi) NH3, MeOH

[00063] O composto 12 pode ser preparado por aqueles versados na técnica da síntese orgânica seguindo a sequência sintética delineada adiante. Deste modo, a proteção, iodinação e então eliminação sob condições básicas deverão proporcionar o intermediário 7. A fluoração na posição 4’ foi reportada anteriormente por Ajmera, S. et al, J. Med. Chem. (1988), 31(6),1094-1098 and Moffatt, J.G. et al, J. Am. Chem. Soc. (1971), 93(17), 4323-4324. O deslocamento de iodeto-5’, 8 com benzoate de sódio deverá proporcionar o intermediário 9. É de se esperar que a desproteção seguida por proteção seletiva do grupos 3’ e 5’-hidroxila com 1,3-dicloro-1,1,3,3- tetraisopropildisiloxano (DIPSCl) e então oxidação sob condições de Dess-Martin produza a cetona 11, seguindo-se um método semelhante ao método descrito por Hayakawa, H et al., Chem. Pharm. Bull., (1987), 35(6), 2605-2608. A desproteção sob condições padrão para se remover um grupo de proteção de silil deverá proporcionar o produto desejado 12 (Esquema 2). Esquema 2

i) Acetone, PTSA; ii) l2, PPh3, THF; iii) NaOMe, MeOH; iv) l2, AgF, CH2CI2; v) PhCO2Na, DMSO; vi) NH3, MeOH; vii) Formic acid; viii) DIPSCI, Pyridine; ix) Dess-Martin, CH2CI2; x) AICI3, CH2CI2; xi) TBAF, THF.

[00064] Os compostos de fosforamidato da presente invenção podem ser preparados por meio de condensação do nucleosídeo 4 ou 12 com um fosfocloridrato adequadamente substituído, ou seu análogo de enxofre, do tipo 13 na presença de uma forte base (Esquema 3). O produto acoplado 16 de Fórmula I é obtido na forma de uma mistura de dois diastereômeros inicialmente sob a reação de acoplamento e pode ser separado em seus correspondentes enantiômeros quirais por meio de coluna quiral, HPLC quiral, ou cromatografia de SFC quiral.

[00065] Os compostos de fosforodiamidato da Fórmula I na presente invenção podem ser preparados por meio de condensação do nucleosídeo 4 ou 12 com um cloreto fosforodiamídico adequadamente substituído, ou cloreto fosforodiamidotióico, do tipo 17 na presença de uma base forte (Esquema 4).

[00066] Os fosfatos da presente invenção podem ser preparados por meio de condensação do nucleosídeo 4 ou 12 com isopropil N,N,N,N-tetraisopropilfosforodiamidita 19 (Esquema 5). A conversão para o derivado tio poderá ser realizada por meio do aquecimento da mistura de reação bruta com tetrassulfureto de bis(3-trietoxilsilil)propil- (TEST).

EXEMPLES BIOLÓGICOS Ensaio de Replicação de HCV

[00067] Este ensaio mede a capacidade dos compostos da Fórmula I inibirem a replicação do RNA de HCV, e por essa razão sua utilidade potencial para o tratamento das infecções pelo HCV. O ensaio utiliza um repórter como uma leitura simples para o nível de RNA do replicon de HCV intracelular. O gene Renilla luciferase é introduzido dentro do primeiro quadro de leitura aberto de um genótipo NK5.1 de construção de replicon 1b (N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614), imediatamente em seguida à sequência de local de entrada de ribossoma interno (IRES), e fundido com o gene de fosfotransferase de neomicina (NPTII) por intermédio de um peptídeo de auto clivagem 2A a partir de vírus da enfermidade de pé e boca (M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933). Depois da transcrição in vitro o RNA é eletroporado em células Huh7 de hepatoma humano, e colônias resistentes a G418-são isoladas e expandidas. A linha de células 2209-23 selecionadas de forma estável contém RNA subgenômico replicativo de HCV, e a atividade do Renilla luciferase expressa pelo replicon reflete o seu nível de RNA nas células. O ensaio é realizado em placas duplicadas, sendo uma em branco opaco e uma em transparente, a fim de medir a atividade antiviral e citotoxicidade do composto químico em paralelo assegurando que a atividade observada não é devida a proliferação celular diminuída ou devida a morte celular.

[00068] As células replicon de VHC (2209-23), que expressem repórter de Renilla luciferase, são cultivadas em’ Dulbecco’s MEM (Invitrogen cat no. 10569-010) com soro bovino fetal a 5% (FBS, Invitrogen cat. no. 10082-147) e chapeadas em uma placa de 96 cavidades sob 5000 células por cavidade, e incubadas durante a noite. Vinte e quatro horas mais tarde, diferentes diluições de compostos químicos no meio de cultura são adicionados às células, que são então além disso incubadas sob 37°C durante três dias. No final do tempo de incubação, as células nas placas brancas são colhidas e a atividade de luciferase é medida por meio de utilização do sistema de ensaio de R. luciferase (Promega cat no. E2820). Todos os reagentes descritos no parágrafo seguinte estão incluídos no kit do fabricante, e as instruções do fabricante são seguidas para a preparação dos reagentes. As células são lavadas uma vez com 100 μL de solução salina tamponada com fosfato (pH 7,0) (PBS) por cavidade e lisadas com 20 μl de 1x tampão de lise de ensaio de R. luciferase antes da incubação sob a temperatura ambiente durante 20 min. A placa é então inserida dentro do luminômetro de microplacas Centro LB 960 (Berthold Technologies), e 100 μl de tampão de ensaio R. luciferase são injetados em cada cavidade e o sinal é medido utilizando-se um programa de medição de 2 segundos, 2-segundos de retardo. IC50, a concentração do fármaco requerido para a redução do nível de replicação por 50% em relação ao valor de controle de células não tratadas, pode ser calculada a partir da marcação de redução percentual da atividade de luciferase contra (vs.) a concentração de fármaco tal como descrito anteriormente.

[00069] Reagente WST-1 a partir da Roche Diagnostic (cat n°. 1644807) é usado para o ensaio de citoxicidade. Dez micro litros de reagente WST-1 são adicionados a cada cavidade das placas transparentes incluindo cavidades que contêm meio isolado na forma de blanks. As células são então incubadas durante 2 h sob 37°C, e o valor de OD é medido utilizando-se a leitora de placas de micro titulação MRX Revelation (Lab System) sob 450 nm (filtro de referência sob 650 nm). Novamente CC50, a concentração do fármaco necessária para reduzir a proliferação de células em 50% em relação ao valor de controle de células não tratadas, pode ser calculada a partir da marcação da redução percentual do valor de WST-1 valor contra a concentração de fármaco tal como se descreveu anteriormente.

Dosagem e Administração:

[00070] Tal como ilustrado na Tabela exposta anteriormente os compostos da Fórmula I têm o potencial de ser eficazes como fármacos antivirais para o tratamento de infecções pelo HCV em seres humanos, ou são metabolizados para um composto que exibe essa atividade.

[00071] De acordo com outra concretização da invenção, o composto ativo ou o seu derivado pró-fármaco ou sal pode ser administrado em combinação com outro agente antiviral, tais como um agente anti-hepatite, incluindo aqueles da Fórmula I. Quando o composto ativo ou o seu derivado ou sal são administrados em combinação com outro agente antiviral a atividade pode ser aumentada em relação ao composto de origem. Isto pode ser facilmente avaliado pela preparação do derivado e testando-se a sua atividade anti-HCV de acordo com o método descrito neste contexto.

[00072] A administração do composto ativo pode variar desde administrações contínuas (gotejamento intravenoso) até várias administrações orais por dia (por exemplo, Q.I.D) e pode incluir a administração oral, parentérica tópica, intramuscular, intravenosa, subcutânea, transdérmica (que pode incluir um agente de intensificação de penetração), bucal e supositório, entre outras vias de administração.

[00073] Os derivados de nucleosídeo 4'-F substituídos da mesma forma que os seus sais farmaceuticamente utilizáveis, podem ser usados como medicamentos na forma de qualquer formulação farmacêutica. A formulação farmacêutica pode ser administrada entericamente, seja de forma oral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões, xaropes, ou suspensões, ou de forma retal, por exemplo, na forma de supositórios. Elas também podem ser administradas de forma parenteral (intramuscular, intravenosa, subcutânea ou injeção intrascisternal ou técnicas de infusão), por exemplo, na forma de soluções de injeção, de forma nasal, por exemplo, na forma de sprays nasais, ou spray de inalação, topicamente e assim por diante.

[00074] Para a manufatura dos preparados farmacêuticos, os derivados de nucleosídeo 4'-substituídos, da mesma forma que os seus sais utilizáveis farmaceuticamente, podem ser formulados com um excipiente inorgânico ou orgânico, terapeuticamente inerte para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões.

[00075] Os compostos da Fórmula I podem ser formulados misturados com um carreador farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente na forma de sais farmacologicamente aceitáveis. Uma vez que os compostos da presente invenção são na maior parte das vezes solúveis na água, eles podem ser administrados de forma intravenosa em solução salina fisiológica (por exemplo, tamponada para um pH de cerca de 7,2 até 7,5). Os tampões convencionais tais como fosfatos, bicarbonatos ou citratos pode ser usados para este propósito. naturalmente, uma pessoa normalmente versada na técnica poderá modificar as formulações dentro dos ensinamentos do relatório para proporcionar numerosas formulações para uma via de administração particular sem tornar as composições da presente invenção instáveis ou comprometer a sua atividade terapêutica. Em particular, a modificação dos presentes compostos para os tornar mais solúveis em água ou outros veículos, por exemplo, poder[a ser facilmente realizada mediante modificações menores (formulação de sal, esterificação, e outras) que se encontram bem situadas dentro do conhecimento normal na técnica. Também se encontra perfeitamente situado dentro do conhecimento normal da técnica modificar a via de administração e regime de dosagem de um composto particular ia fim de gerenciar a farmacocinética dos presentes compostos para efeito benéfico máximo nos pacientes.

[00076] Para as formulações parentéricas, o carreador compreenderá usualmente água estéril ou solução de cloreto de sódio aquoso, muito embora outros ingredientes incluindo aqueles que ajudam na dispersão poderão ser incluídos. Naturalmente, onde a água estéril deve ser usado e mantida na forma estéril, as composições e carreadores também deverão ser esterilizados. Também podem ser preparadas suspensões Injetáveis, caso esse em que poderão ser empregados carreadores líquidos apropriados, agentes de suspensão e assemelhados.

[00077] Os excipientes que são adequados para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, e cápsulas de gelatina dura são, por exemplo, lactose, amido de milho e os seus derivados, talco, e ácido esteárico ou os seus sais.

[00078] Se desejado, os comprimidos ou cápsulas podem ser preparados com revestimento entérico ou de liberação controlada por meio de técnicas padrão.

[00079] Os excipientes que são adequados para as cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, poliois semi-sólidos e líquidos.

[00080] Os excipientes que são adequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, solução salina, alcoóis, poliois, glicerina ou óleos vegetais.

[00081] Os excipientes que são adequados para supositórios são compreendidos, por exemplo, por óleos naturais e endurecidos, ceras, gorduras, poliois semi-líquidos ou líquidos.

[00082] Os excipientes apropriados para as soluções e os xaropes para uso entérico são, por exemplo, água, poliois, sacarose, açúcar invertido e glicose.

[00083] As preparações farmacêuticas da presente invenção também podem ser proporcionadas na forma de formulações de liberação retardada ou outras formulações apropriadas.

[00084] Os preparados farmacêuticos também poderão conter preservativos, agentes de solubilização, estabilizadores, agentes de umedecimento, emulsionadores, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para ajuste das pressão osmótica, tampões, agentes dissimuladores ou antioxidantes.

[00085] Os preparados farmacêuticos também podem conter outros agentes terapeuticamente ativos que são conhecidos na técnica.

[00086] A dosagem poderá variar dentro de amplos limites e será, naturalmente, ajustada de acordo com os requisitos individuais em cada caso particular. Para administração oral, uma dosagem diária entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo por dia deverá ser apropriado na monoterapia e / ou em terapia de combinação. Uma dosagem diária preferida está situada entre cerca de 0,1 e cerca de 500 mg/kg de peso corpóreo, com maior preferência 0,1 e cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo e com maior preferência 1,0 e cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo por dia. Uma preparação típica conterá entre cerca de 5% até cerca de 95% de composto ativo (p/p). A dosagem diária poderá ser administrada na forma de uma dosagem única ou em dosagens divididas, tipicamente entre 1 e 5 dosagens por dia.

[00087] Em determinadas formas de dosagem farmacêutica, a forma pró-droga dos compostos, especialmente incluindo derivados acilados (acetilados ou outros), são preferidos os ésteres de piridina e várias formas de sais dos presentes compostos. Aquele normalmente versado na técnica reconhecerá como modificar prontamente os presentes compostos para as formas de pró-fármacos para facilitar a distribuição dos compostos ativos para um local visado dentro do organismo hospedeiro ou paciente. Aquele normalmente versado na técnica também saberá tirar vantagem dos parâmetros farmacocinéticos favoráveis das formas de pró-fármacos, onde forem aplicáveis, na distribuição dos presentes compostos para o local visado dentro do organismo hospedeiro ou paciente para elevar ao máximo o efeito pretendido do composto.

Indicações e Métodos de Treta mento

[00088] Os compostos da invenção e as suas formas isoméricas e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas são de utilidade no tratamento e prevenção de infecção pelo HCV.

[00089] O pedido proporciona um método para tratar uma infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer um composto da Fórmula I.

[00090] O pedido proporciona um método para inibir a replicação do HCV em uma célula que compreende administrar um composto a composto de qualquer um de Fórmula I.

Terapia de Combinação

[00091] Os compostos da invenção e as suas formas isoméricas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são de utilidade no tratamento e prevenção da infecção pelo HCV isoladamente ou quando usados em combinação com outros compostos visando elementos virais ou celulares ou funções envolvidas no ciclo de vida do HCV. Classes de compostos que são de utilidade na invenção incluem, sem limitação, todas as classes de antivirais do HCV.

[00092] Para terapias de combinação, as classes de agentes mecanicistas que podem ser úteis quando combinadas com os compostos da invenção incluem, por exemplo, inibidores de nucleosídeo e não-nucleosídeo da polimerase de HCV, inibidores de protease, inibidores de helicase, inibidores de NS4B e agentes medicinais que inibem funcionalmente o local de entrada do ribossoma interno (IRES) e outros medicamentos que inibem a anexação das células de HCV ou entrada de vírus, tradução de RNA do HCV, transcrição do RNA do HCV, replicação ou maturação do HCV, montagem ou liberação de vírus. Compostos específicos nestas classes e de utilidade na invenção incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, inibidores de protease de HCV macrocíclicos, heterocíclicos e lineares HCV tais como telaprevir (VX-950), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-9005 18), ITMN- 191 (R- 7227), TMC-435350 (a.k.a. TMC-435), MK- 7009, BI-201335, BI-2061 (ciluprevir), BMS-650032, ACH-1625, ACH-1095 (inibidor de co-fator de protease de HCV NS4A), VX-500, VX8 13, PHX-1766, PHX2054, IDX- 136, IDX-3 16, ABT-450 EP-0 13420 (e congêneres) e VBY-376; os inibidores de polimerase (replicase) de HCV Nucleosídicos de utilidade na invenção incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, R7128, PSI-785 1, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08 189, PSI-6130, PSI-938 e PSI-879 e vários outros análogos de nucleosídeo e nucleotídeo e inibidores de HCV que incluem (sendo que não se fica limitado aos mesmos) aqueles derivados como nucleos(t)ídeos 2'-C-metil modificados, nucleos(t)ídeos 4'- aza modificados, e nucleos(t)ídeos 7'-deaza modificados. Os inibidores de polimerase (replicase) de HCV não nucleosídicos de utilidade na invenção, incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH- 222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF- 00868554, BI-207127, GS-9190, A- 837093, JKT-109, GL-59728 e GL-60667.

[00093] Além disso, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com antagonistas de ciclofilina e imunofilina (por exemplo, sem qualquer limitação, compostos DEBIO, NM-811 da mesma forma que ciclosporina e seus derivados), inibidores de quinase, inibidores de proteínas de choque térmico (por exemplo, HSP90 e HSP70), outros agentes imunomoduladores que podem incluir, sem limitação, interferons (-alfa, -beta, -ômega, -gama, -lambda ou sintéticos) tais como Intron A, Roferon- A, Canferon-A300, Advaferon, Infergen, Humoferon, Sumiferon MP, Alfaferone, IFN-β, Feron e outros assemelhados; compostos de interferon polietileno glicol derivados (pegilados), tais como interferon-α-2a PEG (Pegasys), interferon-α-2b PEG (PEGIntron), IFN-a -coni pegilados e outros assemelhados; formulações de longa atuação e derivações de compostos interferon tais como o interferon fundido a albumina, Albuferon, Locteron, e outros assemelhados; interferons com vários tipos de sistemas de distribuição controlada (por exemplo, ITCA-638, -interferon ômega distribuído pelo sistema de distribuição subcutânea DUROS); compostos que estimulam a síntese do interferon nas células, tais como resiquimod e outros assemelhados; interleucinas; compostos que aumentam o desenvolvimento de resposta de células T i helper, tais como SCV-07 e outros assemelhados; agonistas dos receptores TOLL tais como CpG- i0i0i (actilon), isotorabina, ANA773 e outros assemelhados; timosin α-1; ANA-245 e ANA-246; dicloridrato de histamina; propagermânio; tetraclorodecaóxido; ampligen; IMP-32i; KRN- 7000; anticorpos, tais como civacir, XTL-6865 e outros assemelhados e vacinas profiláticas e terapêuticas, tais como InnoVac C, HCV E1E2/MF59 e outras assemelhadas. Além disso, qualquer um dos métodos descritos anteriormente que envolvem a administração de um inibidor NS5A, um agonista ao receptor de interferon Tipo I (por exemplo, um IFN-ot) e um agonista do receptor de interferon Tipo II (por exemplo, um IFN-y) podem ser aumentados pela administração de uma quantidade efetiva de um antagonista TNF-ot antagonist. Antagonistas de TNF-a exemplificativos, não limitativos, que são adequados para o uso em tais terapias de combinação incluem ENBREL, REMICADE, e HUMIRA.

[00094] Além disso, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com antiprotozoários e outros antivirais considerados como sendo efetivos no tratamento de infecções pelo HCV tais como, sem limitação, o pró-fármaco nitazoxanida. A Nitazoxanida pode ser usada como um agente em combinação com os compostos expostos nesta invenção bem como em combinação com outros agentes de utilidade no tratamento da infecção pelo HCV, tais como peginterferon α-2a e ribavirina.

[00095] Os compostos da invenção também podem ser usados com formas alternativas de interferons e interferons pegilados, ribavirin ou os seus análogos (por exemplo, tarabavarin, levoviron), microRNA, compostos de RNA de pequena interferência (por exemplo, SIRPLEX-140-N e outros assemelhados), análogos de nucleotídeo ou nucleosídeo s, imunoglobulinas, hepatoprotetores, agentes anti-inflamatórios e outros inhibidores de NS5A. os inibidores de outros alvos no ciclo de vida do HCV incluem os inibidores de helicase NS3; os inibidores de cofactor de NS4A; os inibidores de oligonucleotídeos antisentido, tais como ISIS-14803, AVI-4065 e outros assemelhados; RNA de grampo curto codificado em vetor (shRNA); ribozimas específicas de HCV tais como heptazima, RPI, 13919 e outras assemelhadas; inibidores de entrada tais como HepeX-C, HuMax-HepC e outros assemelhados; inibidores de alfa glicosidase tais como celgosivir, UT-231B e outros assemelhados; inibidores de KPE-02003002 e BIVN 401 e IMPDH. Outros compostos inibidores de HCV ilustrativos incluem aqueles expostos nas seguintes publicações: oatentes U.S. N°s. 5.807.876; 6.498.178; 6.344.465; and 6.054.472; publicações de pedidos de patentes do PCT N°s. WO97/40028; WO98/4038 1; WO00/56331, WO02/04425; WO03/007945; WO03/010141; WO03/000254; WO01/32153; WO00/06529; WO00/18231; WO00/10573; WO00/13708; WO01/85172; WO03/037893; WO03/037894; WO03/037895; WO02/100851; WO02/100846; WO99/01582; WO00/09543; WO02/18369; WO98/17679, WO00/056331; WO98/22496; WO99/07734; WO05/073216, WO05/073195 e WO08/021927.

[00096] Além disso, combinações de, por exemplo, ribavirina e interferon, poderão ser administradas como terapia de combinação múltipla com pelo menos um dos compostos da invenção. A presente invenção não fica limitada às classes ou compostos mencionados anteriormente e considera compostos e combinações novos e conhecidos de agentes biologicamente ativos. Pretende-se que terapias de combinação da presente invenção incluam qualquer combinação quimicamente compatível de um composto deste grupo inventivo com outros compostos fora do grupo inventivo, na medida em que a combinação não elimine a atividade antiviral do composto deste grupo inventivo ou a atividade anti-viral da composição farmacêutica propriamente dita.

[00097] A terapia de combinação pode ser sequencial, ou seja tratamento com um agente primeiro e então um segundo agente (por exemplo, onde cada tratamento compreende um composto da invenção diferente ou onde um tratamento compreende um composto da invenção e o outro compreende um ou mais agentes biologicamente ativos) ou ele pode ser o tratamento com os dois agentes ao mesmo tempo (simultaneamente). A terapia sequencial pode incluir um tempo razoável depois da conclusão da primeira terapia antes do início da segunda terapia. O tratamento com os dois agentes ao mesmo tempo pode ser na mesma dose diária ou em doses separadas. A terapia de combinação não precisa ser limitada a dois agentes e poderá incluir três ou mais agentes. As dosagens para a terapia de combinação simultânea e sucessiva dependerá das taxas de absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos componentes da terapia de combinação da mesma forma que de outros fatores conhecidos da pessoa versada na técnica. Os valores de dosagem também serão variáveis de acordo com a gravidade da condição a ser aliviada. Deverá ser ainda compreendido que para qualquer paciente particular, regimes de dosagem e horários específicos podem ser ajustados com o tempo de acordo com a necessidade individual e o critério da pessoa versada na técnica que administra ou supervisiona a administração da terapia de combinação.

[00098] O pedido proporciona um método para o tratamento de uma infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de qualquer um da Fórmula I.

[00099] O pedido proporciona o método exposto anteriormente, que compreende ainda administrar um modulador do sistema imunológico ou um agente antiviral que inibe a replicação de HCV, ou uma combinação dos mesmos.

[000100] O pedido proporciona o método exposto anteriormente, em que o modulador do sistema imunológico é compreendido por um interferon ou um interferon derivado quimicamente.

[000101] O pedido proporciona o método exposto anteriormente, em que o agente antiviral is selecionado a partir do grupo que consiste de um inibidor de protease de HCV, um inibidor de polimerase de HCV, um inibidor de helicase de HCV, um inibidor de orimase de HCV, um inibidor de fusão de HCV, e uma combinação dos mesmos.

[000102] Será compreendido que as referências neste contexto ao tratamento estendem-se à profilaxia bem como ao tratamento de condições existentes, e que o tratamento de animais inclui o tratamento de seres humanos da mesma forma que de outros mamais. Além disso, o tratamento de uma infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), da forma que é utilizado neste contexto, também inclui o tratamento ou profilaxia de uma enfermidade ou de uma condição associada com ou mediada pela infecção do vírus da hepatite C (HCV), ou dos seus sintomas clínicos.

[000103] Os aspectos expostos na descrição precedente, ou nas reivindicações seguintes, ou nos desenhos anexos, expressos nas suas formas específicas ou em termos de um meio usado para a realização da função exposta, ou um método ou processo para a obtenção do resultado exposto, conforme for apropriado, podem ser, separadamente, ou em qualquer combinação desses aspectos, utilizados para a realização da invenção em diversas formas da mesma.

[000104] A invenção precedente foi descrita com certos detalhes a título de ilustração e de exemplo, para propósitos de clareza de compreensão. Será óbvio para a pessoa versada na técnica que alterações e modificações podem ser realizadas dentro do escopo das reivindicações em anexo. Por essa razão, deverá ser compreendido que a descrição exposta anteriormente neste contexto destina-se a ser ilustrativa e não restritiva. O escopo da invenção deverá ser, por essa razão, determinado não com referência à descrição apresentada anteriormente, mas deverá ser determinada, em disso, com referência às reivindicações dependentes seguintes, em conjunto com o pleno escopo de equivalentes aos quais essas reivindicações têm direito.

[000105] Todas as patentes, pedidos de patentes e publicações citados no presente pedido são pela presente incluídos por referência na sua totalidade para todos os propósitos na mesma extensão como se cada patente individual, pedido de patente ou publicação fossem desse modo designados individualmente

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de que é de Fórmula I:

em que: R é O-R1 ou NHR1'; ou R e R5 juntos formam uma ligação; R' é N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3 ou -OR3; R1 é H, haloalquila C1-7, ou arila, em que a arila é fenila ou naftila, opcionalmente substituída por um ou mais dentre alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, alcoxi C17, halo, haloalquila C1-7, -N(R1a)2, acilamino, -SO2N(R1a)2, - COR1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), nitro ou ciano; cada R1a é independentemente H ou alquila inferior; cada R1b é independentemente -OR1a ou -N(R1a)2; cada R1c é alquila C1-7; R1’ é -C(R2a)(R2b)C(=O)OR3; cada R2a e R2b são independentemente H, alquila C1-7, - (CH2)rN(R1a)2, hidroxialquila C1-7, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metil, (1H-indol-4- il)metil, -(CH2)mC(=O)R1b, arila e aril-alquila C1-7, em que arila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais dentre hidroxi, alquila inferior, alcoxi inferior, halo, nitro ou ciano; ou R2a é H e R2b e R4 juntos formam (CH2)n; cada R3 é H, alquila C1-7, haloalquila C1-7, fenila ou fenil-alquila C1-7; cada R4 é H, alquila C1-7, ou R2b e R4 juntos formam (CH2)3; R5 é H, C(=O)R1c, C(=O)R1b, P(=O)(OR1)(OR1a) ou P(=O)(OR1) (NR4R7); R6 é OH ou F; R7 é C(R2aR2b)C(=O)OR3; m é 0 a 3; n é 3, 4 ou 5; p é 0 a 2; r é 1 a 6; X é O ou S; e base é citosina, que pode ser opcionalmente substituída por um ou mais dentre hidroxi, alquila C1-7, alcoxi C1-7, halo, nitro ou ciano; ou um sal farmacologicamente aceitável deste.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é H.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R6 é F.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é naftila ou fenila.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R2a é H.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R2b é metila.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R3 é isopropila.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R5 é H.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R e R5 juntos formam uma ligação.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R6 é OH.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R' é -OR3 e R3 é isopropila.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é O.

13. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: tiosfosforamidato de 2'-desoxi-2',4'-difluoro-2'- metilcitidina-5'-(O-fenil-N-(S)-1-(isopropoxicarbonil)etil; tiosfosforamidato de 2’-desoxi-2’,4’-difluoro-2’- metilcitidina-5’-(O-1-naftil-N-(S)-1-(isopropoxicarbonil)e- til; tiosfosforamidato de 2’-desoxi-2’,4’-difluoro-2’- metilcitidina-5’-(O-2-naftil-N-(S)-1-(isopropoxicarbonil)e- til; éster isopropílico do ácido 2'-desoxi-2',4'- difluoro-2'-metilcitidina-3',5'-ciclofosfórico; éster isopropílico do ácido 2'-desoxi-2',4'- difluoro-2'-metilcitidina-3',5'-ciclotiofosfórico; fosforamidato de 4'-fluoro-2'-metilcitidina-5'- (O-fenil-N-(S)-1-(isopropoxicarbonil)etil; fosforamidato de 4'-fluoro-2'-citidina-5'-(O-1- naftil-N-(S)-1-(isopropoxicarbonil)etil; fosforamidato de 4'-fluoro-2'-metilcitidina-5'- (O-1-naftil-N-(S)-2-(isopropoxicarbonil)etil; tiofosforamidato de 4'-fluoro-2'-metilcitidina- 5'-(O-fenil-N-(S)-1-(isopropoxicarbonil)etil; tiofosforamidato de 4'-fluoro-2'-metilcitidina- 5'-(O-1-naftil-N-(S)-1-(isopropoxicarbonil)etil; tiofosforamidato de 4'-fluoro-2'-metilcitidina- 5'-(O-1-naftil-N-(S)-2-(isopropoxicarbonil)etil; éster isopropílico de ácido 4'-fluoro-2'- metilcitidina-3',5'-ciclotiofosfórico; 2’-desoxi-2’,4’-difluoro-2’-metilcitidina-5’-{N, N’-bis[(S)-1-(isopropoxilcarbonil)etil]fosforodiamidato; 2’-desoxi-2’,4’-difluoro-2’-metilcitidina-5’-{N, N’-bis[(S)-1-(isopropoxilcarbonil)etil]tiofosforodiamidato; 4’-fluoro-2’-metilcitidina-5’-{N,N’-bis[(S)-1- (isopropoxilcarbonil)etil]fosforodiamidato; 4’-fluoro-2’-metilcitidina-5’-{N,N’-bis[(S)-1- (isopropoxilcarbonil)etil]tiofosforodiamidato.

14. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção pelo vírus da Hepatite C (HCV) em um paciente em necessidade, em que o medicamento compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende adicionalmente um modulador do sistema imunológico ou um agente antiviral que inibe a replicação de HCV, ou uma combinação destes.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o modulador do sistema imunológico é um interferon ou interferon quimicamente derivado.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o agente antiviral é selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor de protease de HCV, um inibidor de polimerase de HCV, um inibidor de helicase de HCV, um inibidor de primase de HCV, um inibidor de fusão de HCV e uma combinação destes.

18. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, misturado com pelo menos um veículo, diluente ou excipiente. I em que: R é compreendido por O-R1 * ou NHR1’; ou R e R5 em conjunto formam uma ligação; R’ é compreendido por N(R4)C(R2a) (R2b)C(=O)OR3 ou - OR3 *; R1 é compreendido por H, haloalquila inferior, ou arila, em que o arila é fenil ou naftil, opcionalmente substituído por um ou mais de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcoxila inferior, halo, haloalquila inferior, -N(R1a)2, acilamino, -SO2N(R1a)2, - COR1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), nitro ou ciano; cada R1a é compreendido independentemente por H ou alquila inferior; cada R1b é compreendido independentemente por - OR1a ou -N(R1a)2;