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CN112142809B - 尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN112142809B CN202011057080.6A CN202011057080A CN112142809B CN 112142809 B CN112142809 B CN 112142809B CN 202011057080 A CN202011057080 A CN 202011057080A CN 112142809 B CN112142809 B CN 112142809B
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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用，特别是作为治疗丙型肝炎的用途。试验证明本发明化合物具有抑制HCV病毒复制的活性，同时所述尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物具有比目前治疗丙型肝炎药物索非布韦体外活性高、开发系数大等优点，可用于治疗丙型肝炎药物的开发。

Description

尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制 备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用，适用于治疗黄病毒科病毒感染，特别适用于治疗丙型肝炎。
背景技术
世界卫生组织估计丙型肝炎病毒(HCV)每年有3-4百万新增的患者，在全世界的感染者已超过2亿，在中国超过1000万人，HCV属于黄病毒科肝病毒属病毒。
长期丙型肝炎病毒感染轻至炎症，重至肝硬化、肝癌。且丙肝肝硬化失代偿期时，可以出现各种并发症，如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征，肝衰竭等表现。
丙型肝炎发病机理仍未十分清楚，当HCV在肝细胞内复制引起肝细胞结构和功能改变或干扰肝细胞蛋白合成，可造成肝细胞变性坏死，表明HCV直接损害肝脏，导致发病起一定作用。
由于HCV基因组在结构和表型特征上与人黄病毒和瘟病毒相类似，将其归为黄病毒科HCV。黄病毒科家族的病毒包括至少三种不同的属：瘟病毒属(pestiviruses)，其在牛和猪中引起疾病；黄病毒属(flavivruses)，其为诸如登革热和黄热病等疾病的主要原因；以及丙型肝炎病毒属(hepaciviruses)，其唯一成员为HCV。黄病毒属包括的成员超过68个，基于血清学亲缘关系进行分组。临床症状各异并且包括发热、脑炎和出血热。全球所关注的与人类疾病有关的黄病毒属包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合征病毒和日本脑炎病毒。丙型肝炎病毒是正链RNA病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上有刺突。
最初治疗HCV感染的方法是干扰素以及干扰素和利巴韦林联合疗法，仅50％的治疗者对该方法有反应，且干扰素具有明显的副作用，例如流行性感冒样症状、体重减低以及疲乏无力，而干扰素和利巴韦林联合疗法则产生相当大的副作用，包括溶血、贫血症和疲乏等。
吉利德公司的丙型肝炎药物索菲布韦(商品名：Sovaldi，通用名：Sofosbuvir)2013年12月6日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于慢性丙型肝炎(HepatitisC)成人患者的治疗。索菲布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型(2型，3型)慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。
但是，由于sofosbuvir在体内生物利用度低，需要用较大的给药剂量，丙肝患者需要接受长期治疗，随之带来的病毒耐药以及长期安全性问题不容忽视，因此，开发新的生物利用度高及更长的半衰期、药效高的HCV感染治疗药物仍是临床的迫切需求。
发明内容
本发明的目的是对尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物的结构进行更进一步的改造，以期得到具有更低毒性和更高抗丙型肝炎病毒(HCV)活性的新型尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯类似物，为今后深入研究与开发本发明化合物的抗病毒应用奠定基础。
为解决上述问题，本发明采用的技术方案为：
本发明提供了一种尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，所述尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物的结构式为(Ia)：
Figure BDA0002711146010000031
其中：
Rc选自碳原子数量为1-12的烷基中的任意一种。
本发明进一步提供了所述尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其中与磷原子相连的氨基酸酯是S构型，结构式为(Ib)：
Figure BDA0002711146010000032
其中：
Rc选自碳原子数量为1-12的烷基中的任意一种。
本发明所述尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，所述Rc选自异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基、叔丁基或2-乙基丁基中的任意一种，其中，所述尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物的结构式选自如下结构式之一：
Figure BDA0002711146010000041
本发明所述尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物的药学上可接受的盐。
本发明所述的药物组合物，包含本发明任一项所述尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物或其在药学上可接受的盐，以及辅料，所述辅料为药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所述的药物组合物，其中，还包括利巴韦林(Ribavirin)、干扰素、丙肝NS3蛋白酶抑制剂、HCV逆转录酶NS5B非核苷抑制剂、HCV逆转录酶NS5B核苷抑制剂、NS5A抑制剂以及NS5A抑制剂的增效剂、进入抑制剂、环孢素免疫抑制剂、NS4A拮抗剂、NS4B抑制剂或亲环素抑制剂中的至少一种。
本发明所述的尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物的制备方法，包括如下步骤：碱性条件下，氨基酸酯盐酸盐与磷酰化试剂三氯氧磷反应后，再加入五氟苯酚反应得到化合物FP33；在-20℃至-80℃条件下，FP33再与核苷SOF反应，得到化合物(Ia)。
该制备方法的合成路线见图1：
其中：Rc选自碳原子数量为1-12的烷基中的任意一种。
本发明所述尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗人类黄病毒科病毒感染的药物中的应用。
本发明所述的应用，其中，所述人类黄病毒科病毒感染是人类HCV病毒感染。
本发明所述的药物组合物在制备抗人类黄病毒科病毒感染的药物中的应用，其特征在于，所述黄病毒科病毒是HCV病毒。
本发明的有益效果是：
经过检测机构测定，本发明化合物具有成为治疗丙型肝炎的药物所需的优良属性，具体如下：
在一体外抗HCV活性筛选中，化合物SOF3030、SOF3131、SOF3434或SOF3939的EC50是索非布韦(阳性对照)的2-5倍以上，生物活性选择系数SI是索非布韦(阳性对照)的2-5倍以上。
这表明：本发明化合物在细胞水平上能有效抑制HCV的感染，有望成为治疗HCV感染的药物。
附图说明
图1是本发明所述的尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物制备方法的合成路线示意图。
具体实施例
以下通过实施例对本发明作进一步详细阐述，但本发明不限于这些实施例。本发明实施例中使用的试剂和原料均为市场商购所得。
实施例1
N-[(五氟苯氧基)(((S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)氨基)磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯(FP3030)的合成。
Figure BDA0002711146010000061
在反应瓶中加入三氯氧磷(5g，3.04ml，32.6mmol)，加乙腈200mL，冷却到-70℃，缓慢加入HA30(9.86g，58.8mmol)，冷却到-70℃，滴加三乙胺(7.3g，10ml，72mmol)的乙腈溶液60mL，加毕，升温到0℃，反应3小时将五氟苯酚(5.4g，29.4mmol)和三乙胺(7.3g，10ml，72mmol)的乙腈溶液60mL液体滴加到上述溶液中，在0℃搅拌1小时，升至室温，搅拌过夜后，加入100毫升二氯甲烷及100毫升水，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用硅胶柱分离(0-30％乙酸乙酯/己烷)得5.5g白色固体，固体用10％叔丁基甲基醚/己烷重结晶，得白色固体FP3030(2.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.17-1.38(18H，m，6×CH3)，3.74-4.01(2H，m，2×NCH)，4.28-4.43(2H，m，2×NH)，4.89-5.08(2H，m，2×COOCH)。
实施例2
N-[(五氟苯氧基)(((S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙基)氨基)磷酰基]-L-丙氨酸乙酯(FP3131)的合成。
Figure BDA0002711146010000062
以实施例1类似的合成方法合成得到FP3131。
FP3131的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.41(12H，m，4×CH3)，3.80-3.96(4H，m，2×NH and 2×NCH)，4.14-4.38(4H，m，2×COOCH2)。
LCMS-ESI+(m/z):463.3(M+H)。
实施例3
N-[(五氟苯氧基)(((S)-1-(异丁氧基羰基)-2-乙基)氨基)磷酰基]-L-丙氨酸异丁酯(FP3232)的合成。
Figure BDA0002711146010000071
以实施例1类似的合成方法合成得到FP3232。
FP3232的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.94-1.33(18H，m，6×CH3)，2.38-2.50(2H，m，2×CH)，3.78-3.94(4H，m，2×NH and 2×NCH)，4.06-4.37(4H，m，2×COOCH2)。
LCMS-ESI+(m/z):519.4(M+H)。
实施例4
N-[(五氟苯氧基)(((S)-1-(新戊氧基羰基)乙基)氨基)磷酰基]-L-丙氨酸新戊酯(FP3333)的合成。
Figure BDA0002711146010000072
以实施例1类似的方法合成FP3333
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.85-1.16(24H，m，8×CH3)，3.74-3.92(4H，m，2×NH and 2×NCH)，4.07-4.38(4H，m，2×COOCH2)。
实施例5
N-[(五氟苯氧基)(((S)-1-(正丁氧基羰基)乙基)氨基)磷酰基]-L-丙氨酸正丁酯(FP3434)的合成。
Figure BDA0002711146010000081
以实施例1类似的方法合成FP3434
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.86-1.12(6H，m，2×CH3)，1.17-1.39(10H，m，2×CH3 and 2×CH2)，1.57-1.70(4H，m，2×CH2)，3.91-4.10(4H，m，2×NH and 2×NCH)，4.20-4.39(4H，m，2×COOCH2)。
实施例6
N-[(五氟苯氧基)(((S)-1-(叔丁基氧基羰基)-2-乙基)氨基)磷酰基]-L-丙氨酸叔丁酯(FP3838)的合成。
Figure BDA0002711146010000082
以实施例1类似的合成方法合成得到FP3838。
FP3838的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.84-1.12(18H，m，6×CH3)，1.19-1.38(6H，m，2×CH3)，3.77-3.98(4H，m，2×NH and 2×NCH)。
LCMS-ESI+(m/z):519.4(M+H)。
实施例7
N-[(五氟苯氧基)(((S)-1-(2-乙基丁基氧基羰基)-2-乙基)氨基)磷酰基]-L-丙氨酸-2-乙基丁基酯(FP3939)的合成。
Figure BDA0002711146010000091
以实施例1类似的合成方法合成得到FP3939。
FP3939的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.84-1.15(12H，m，4×CH3)，1.22-1.39(14H，m，2×CH3 and 4×CH2)，1.97-2.17(2H，m，2×CH)，3.75-3.99(4H，m，2×NH and 2×NCH)，4.03-4.30(4H，m，2×COOCH2)。
LCMS-ESI+(m/z):575.5(M+H)。
实施例8
[(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)双((S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基)]磷酸酯(SOF3030)的合成。
Figure BDA0002711146010000092
核苷SOF的制备参考专利申请号200880018024.2的制备方法制得。
向50mL烧瓶中加入核苷SOF(260.2mg,1mmol)和5.0mL无水THF，混合物在冰水浴中冷却至0℃。滴加叔丁基氯化镁1.0M in THF溶液(3.0mL，3.0mmol)，反应混合物在0℃下搅拌30min，随后在0℃下滴加磷试剂FP3030(0.784g，1.6mmol)在5mL THF中的溶液。将所得到的澄清反应溶液升至室温，搅拌20小时后，加入饱和NH4Cl(15mL)，搅拌5分钟，将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，分出有机相，水层用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。合并的有机层用水(30mL)、饱和NaHCO3(2x30mL)、盐水(30mL)洗涤，并经Na2SO4干燥后减压蒸去溶剂，残留物经由硅胶柱层析(0-10％甲醇的二氯甲烷)纯化，得白色固体产物SOF3030(253mg),收率46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.21-1.43(21H，m，7×CH3)，3.31-3.54(2H，m，2×NCH)，4.10-4.29(1H，m，糖环3’-位上的H)，4.25(1H，brs，糖环3’-位上的OH)，4.35-4.44(3H，m，2×PNH and糖环4’-位上的H)，4.50-4.66(2H，m，糖环5’-位上的H)，4.87-5.09(2H，m，2×COOCH)，5.54-5.77(1H，m，嘧啶环5位上的H)，6.16(1H，s，糖环1’-位上的H)，7.16-7.28(1H，m，嘧啶环6位上的H)，9.77(1H，s，嘧啶环3位上的NH)。LCMS-ESI+(m/z):567.5(M+H)。
实施例9
[(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)双((S)-1-(乙氧基羰基)乙基氨基)]磷酸酯(SOF3131)的合成。
Figure BDA0002711146010000101
以实施例8类似的合成方法合成得到SOF3131。
SOF3131的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.39(12H，m，4×CH3)，1.41-1.57(3H，s，糖环2’-位上的CH3)，3.80-3.96(4H，m，2×NH and 2×NCH)，
4.10-4.45(7H，m，2×COOCH2，糖环3’-位上的H，糖环3’-位上的OH，糖环4’-位上的H)，4.51-4.66(2H，m，糖环5’-位上的H)，5.55-5.76(1H，m，嘧啶环5位上的H)，6.18(1H，s，糖环1’-位上的H)，7.16-7.29(1H，m，嘧啶环6位上的H)，9.78(1H，s，嘧啶环3位上的NH)。
LCMS-ESI+(m/z):539.5(M+H)。
实施例10
[(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)双((S)-1-(异丁氧基羰基)乙基氨基)]磷酸酯(SOF3232)的合成。
Figure BDA0002711146010000111
以实施例8类似的合成方法合成得到SOF3232。
SOF3232的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.96-1.30(18H，m，6×CH3)，1.38-1.52(3H，s，糖环2’-位上的CH3)，2.38-2.51(2H，m，2×CH)，3.76-3.98(4H，m，2×NH and 2×NCH)，4.08-4.46(7H，m，糖环3’-位上的H，糖环3’-位上的OH，糖环4’-位上的H，2×COOCH2)，4.51-4.65(2H，m，糖环5’-位上的H)，5.55-5.76(1H，m，嘧啶环5位上的H)，6.17(1H，s，糖环1’-位上的H)，7.12-7.26(1H，m，嘧啶环6位上的H)，9.77(1H，s，嘧啶环3位上的NH)。
LCMS-ESI+(m/z):595.6(M+H)。
实施例11
[(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)双((S)-1-(新戊氧基羰基)乙基氨基)]磷酸酯(SOF3333)的合成。
Figure BDA0002711146010000121
以实施例8类似的合成方法合成得到SOF3333。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.89-1.06(18H，m，6×CH3)，1.20-1.43(9H，m，3×CH3)，3.84-3.97(4H，m，2×PNH and 2×NCH)，4.11-4.44(7H，m，糖环3’-位上的H，糖环3’-位上的OH，糖环4’-位上的H and 2×COOCH2)，4.50-4.63(2H，m，糖环5’-位上的H)，5.57-5.75(1H，m，嘧啶环5位上的H)，6.16(1H，s，糖环1’-位上的H)，7.14-7.27(1H，m，嘧啶环6位上的H)，9.76(1H，s，嘧啶环3位上的NH)。
LCMS-ESI+(m/z):623.6(M+H)。
实施例12
[(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)双((S)-1-(正丁氧基羰基)乙基氨基)]磷酸酯(SOF3434)的合成。
Figure BDA0002711146010000122
以实施例8类似的合成方法合成得到SOF3434。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.87-1.02(6H，m，2×CH3)，1.21-1.44(13H，m，3×CH3 and 2×CH2，1.59-1.70(4H，m，2×CH2)，3.88-4.08(4H，m，2×PNH and 2×NCH)，4.10-4.27(5H，m，糖环3’-位上的H and 2×COOCH2，4.30(1H，brs，糖环3’-位上的OH)，4.33-4.47(1H，m，糖环4’-位上的H)，4.52-4.67(2H，m，糖环5’-位上的H)，5.56-5.73(1H，m，嘧啶环5位上的H)，6.18(1H，s，糖环1’-位上的H)，7.17-7.26(1H，m，嘧啶环6位上的H)，9.73(1H，s，嘧啶环3位上的NH)。LCMS-ESI+(m/z):595.6(M+H)。
实施例13
[(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)双((S)-1-(叔丁氧基羰基)乙基氨基)]磷酸酯(SOF3838)的合成。
Figure BDA0002711146010000131
以实施例8类似的合成方法合成得到SOF3838。
SOF3838的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.82-1.14(18H，m，6×CH3)，1.19-1.36(6H，m，2×CH3)，1.39-1.57(3H，s，糖环2’-位上的CH3)，3.75-3.96(4H，m，2×NH and 2×NCH)，4.14-4.42(3H，m，糖环3’-位上的H，糖环3’-位上的OH，糖环4’-位上的H)，4.52-4.66(2H，m，糖环5’-位上的H)，5.59-5.77(1H，m，嘧啶环5位上的H)，6.16(1H，s，糖环1’-位上的H)，7.17-7.29(1H，m，嘧啶环6位上的H)，9.79(1H，s，嘧啶环3位上的NH)。
LCMS-ESI+(m/z):595.6(M+H)。
实施例14
[(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)双((S)-1-(2-乙基丁基氧基羰基)乙基氨基)]磷酸酯(SOF3939)的合成。
Figure BDA0002711146010000141
以实施例8类似的合成方法合成得到SOF3939。
SOF3939的核磁氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.87-1.18(12H，m，4×CH3)，1.20-1.36(14H，m，2×CH3 and 4×CH2)，1.39-1.57(3H，s，糖环2’-位上的CH3)，1.95-2.18(2H，m，2×CH)，3.73-3.97(4H，m，2×NH and 2×NCH)，4.05-4.44(7H，m，2×COOCH2，糖环3’-位上的H，糖环3’-位上的OH，糖环4’-位上的H)，4.52-4.66(2H，m，糖环5’-位上的H)，5.59-5.78(1H，m，嘧啶环5位上的H)，6.19(1H，s，糖环1’-位上的H)，7.16-7.29(1H，m，嘧啶环6位上的H)，9.78(1H，s，嘧啶环3位上的NH)。
LCMS-ESI+(m/z):651.7(M+H)。
实施例15
生物学评价
1.本发明的化合物在HCV复制子(HCVpp)系统中的抗病毒活性检测
HCV复制子测定程序
一般程序:使带有HCV基因型1b复制子和萤光素酶报道基因的Huh-7来源的细胞系(Zluc)在补充10％胎牛血清、2mM GlutaMAX、1％MEM非必需氨基酸、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素和0.5mg/mL(G418)的Dulbecco改进Eagle培养基(DMEM)中生长。通过采用基于脂质/组蛋白的转染过程，用人类羰酸酯酶1(CES1)瞬时转染Zluc细胞。转染24和48小时后，使用抗CES1和抗标签抗体，通过蛋白质印迹(Western blot)确认CES1的表达。对于剂量反应测试，以7.5xl03个细胞/孔，在50μL体积中，将细胞接种在96孔板，并在37℃/5％CO2下孵育。在Huh-7培养基中新鲜配制药物溶液作为2X储液。在不含G418的DMEM中从这些储液制备10个另外的5倍稀释液。在接种Huc细胞后至少3小时，通过向板中一式两份加入50μL的药物稀释液以开始药物处理。药物终浓度的范围为100nM-0.0000512nΜ。然后将细胞在37℃/5％CO2下孵育。或者以两种浓度(10nM和100nM)测试化合物。在所有情况下，Huh-7(其未带有HCV复制子)用作阴性对照。在孵育72小时后,通过量化通过萤火虫萤光素酶将5’-氟萤光素单氧合成为氧基氟萤光素(oxyfIuoroluciferin)所发射的光子,来测量HCV复制的抑制。为此，通过轻叩，从板中除去培养基，将50微升ONE-glo萤光素酶测定试剂加入各孔。在室温下将板轻轻振荡3分钟，使用700nm截止滤波器，在具有1秒钟读出时间的Victor3V1420多标记记数器(PerkinElmer)上测量发光。通过Microsoft Excel和XLfit4.1软件求出的所得最佳拟合方程式的剂量反应曲线计算EC50值。
对于细胞毒性评价，将Zluc细胞用上述化合物处理，采用CellTiter-Blue细胞存活力测定法(Promega)，将20μL测定溶液加入各孔中，来监测细胞存活力。然后将板在37℃/5％CO2下孵育至少3小时。分别用560和590nm的激发和发射波长，在Victor3V1420多标记记数器(Perkin Elmer)中检测板的荧光,应用Microsoft Excel和XLfit4.1软件求出CC50值。
2.根据上述复制子测定法测定下表提供的化合物
Figure BDA0002711146010000161
+++表示1-10nM；++表示10-100nM；+表示0.1-1μM；
*索菲布韦是依照参考文献J.Org.Chem.2011,76,8311制备
尽管本发明的描述已经相当详尽且特别对几个所述实施例进行了描述，但其并非旨在局限于任何这些细节或实施例或任何特殊实施例，而是应当将其视作是通过参考所附权利要求考虑到现有技术为这些权利要求提供广义的可能性解释，从而有效地涵盖本公开的预定范围。此外，上文以发明人可预见的实施例对本公开进行描述，其目的是为了提供有用的描述，而那些目前尚未预见的对本公开的非实质性改动仍可代表本公开的等效改动。

Claims (8)

1.一种尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物的结构式选自如下结构式之一：
Figure FDA0003439408180000011
2.如权利要求1所述尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物的药学上可接受的盐。
3.药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物或其在药学上可接受的盐，以及辅料，所述辅料为药学上可接受的载体或赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，还包括利巴韦林(Ribavirin)、干扰素、丙肝NS3蛋白酶抑制剂、HCV逆转录酶NS5B非核苷抑制剂、HCV逆转录酶NS5B核苷抑制剂、NS5A抑制剂以及NS5A抑制剂的增效剂、进入抑制剂、环孢素免疫抑制剂、NS4A拮抗剂、NS4B抑制剂或亲环素抑制剂中的至少一种。
5.一种尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：碱性条件下，氨基酸酯盐酸盐与磷酰化试剂三氯氧磷反应后，再加入五氟苯酚反应得到化合物FP33；在-20℃至-80℃条件下，FP33再与核苷SOF反应，得到化合物(Ia)；其中，氨基酸酯盐酸盐的结构式为
Figure FDA0003439408180000021
FP33的结构式为
Figure FDA0003439408180000022
核苷SOF的结构式为
Figure FDA0003439408180000023
化合物(Ia)的结构式为
Figure FDA0003439408180000024
所述Rc为正丁基、乙基或2-乙基-丁基。
6.权利要求1-2中任一项所述尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗人类黄病毒科病毒感染的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述人类黄病毒科病毒感染是人类HCV病毒感染。
8.权利要求3-4任一项所述的药物组合物在制备抗人类黄病毒科病毒感染的药物中的应用，其特征在于，所述黄病毒科病毒是HCV病毒。
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