CN1938311A

CN1938311A - 作为病毒复制抑制剂的大环化合物

Info

Publication number: CN1938311A
Application number: CN 200580010503
Authority: CN
Inventors: 劳伦斯·M·布拉特; 史蒂文·M·温洛斯凯; 史蒂文·W·安德鲁斯; 凯文·R·孔德罗斯基; 江郁桐; 阿普里尔·L·肯尼迪; 乔治·A·多尔蒂; 约翰·A·乔西; 彼得·J·施滕格尔; 本杰明·T·伍达德; 马钱德·R·马杜鲁
Original assignee: Intermune Inc
Current assignee: Intermune Inc
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2005-03-29
Publication date: 2007-03-28
Also published as: ZA200608798B; CU20090112A6; UA91677C2; TNSN06308A1

Abstract

本发明实施例提供大环化合物，以及包含标的化合物的组合物，包括医药组合物。本发明实施例另外提供治疗方法，包括治疗黄病毒属感染(包括丙型肝炎感染病毒)的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法通常包括向有此需要的个体投用有效量的标的化合物或组合物。

Description

作为病毒复制抑制剂的大环化合物

交叉相关申请案

本申请案是2005年2月23日申请的第11/064,445号美国专利申请案的部分接续案，此第11/064,445号申请案是2004年10月13日申请的PCT/US04/33970的接续案，PCT/US04/33970根据美国法典第35卷第119条(e)款主张2003年10月14日申请的第60/511,541号美国临时申请案的优先权；本申请案也主张2004年9月22日申请的第60/612,381号美国临时申请案、2004年4月14日申请的第60/562,418号美国临时申请案和2004年3月30日申请的第60/558,161号美国临时申请案；这些申请案均以全文并入此处作为参考。

技术领域

本发明涉及化合物、其合成方法、医药组合物和治疗黄病毒属感染(如丙型肝炎病毒(HCV)感染)的方法。详细来说，本发明提供新颖肽类似物、含这些类似物的医药组合物和使用这些类似物治疗黄热病毒感染的方法。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)感染是美国最为常见的慢性血液传染病。尽管新增感染的数目已经减少，然而慢性感染带来的负担是相当大的，疾病控制中心估计，美国已有390万(1.8％)人口受感染。慢性肝病是美国导致成年人死亡的第十个主要原因，正因如此，造成每年约25,000人死亡，或者占所有死亡人数的1％。研究表明，40％的慢性肝病与HCV相关，估计为此每年有8,000-10,000人死亡。与HCV相关的末期肝病是成年人中肝脏移植的最常见指征。

近十年来，慢性丙型肝炎的抗病毒疗法已得到迅速发展，显著改进可见于治疗功效。尽管如此，然而即使使用聚乙二醇化IFN-α与利巴韦林(ribavirin)的组合疗法，仍然有40％至50％的患者治疗失败，即，为无应答者或复发者。这些患者目前没有有效的治疗选择。详细来说，肝活检时已经有晚期纤维化或硬化的患者具有发展晚期肝病并发症的巨大风险，以及发展肝细胞癌的显著增加的风险；所述晚期肝病并发症包括腹水、黄疸病、静脉曲张出血、脑病和进行性肝功能衰竭。

慢性HCV感染的高发病率对于美国慢性肝病的未来负担而言引起重大公共卫生问题。来自全国健康与营养研究调查(National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES III))的数据表明新增HCV感染比率的大量增加发生于20世纪60年代末期到20世纪80年代早期，特别是发生于年龄在20岁到40岁之间的人中。据估计，患有长期HCV感染的20岁或20岁以上的人数到2015年可能增至1990的四倍多，即，从750,000到超过300万。30岁到40岁受感染然后的比例将会增加的更快。由于HCV相关慢性肝病的风险与感染持续时间相关，对于感染超过20年之久的人而言硬化风险日益增加，因此具有长期HCV感染的人数的增加可能导致在1965年-1985年间受感染患者中硬化相关发病率和死亡率的大量增加。

HCV是黄病毒科家族中的一种有包膜的正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组大约有9500个核苷酸的长度，并且具有一个编码约3000个氨基酸的一个大的多聚蛋白的开放阅读框(ORF)。在受感染细胞中，所述多聚蛋白通过细胞和病毒蛋白酶在多个位点裂解，产生病毒的结构与非结构(NS)蛋白。在HCV的情况下，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生由两种病毒蛋白酶达成。第一种病毒蛋白酶裂解多聚蛋白的NS2-NS3接合点。第二种病毒蛋白酶是含在NS3的N末端区域内的丝氨酸蛋白酶(文中称为“NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶介导多聚蛋白中相对于NS3的位置为下游的位点(即，位于NS3的C末端与多聚蛋白的C末端之间的位点)的所有后续裂解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位点顺式时展现活性，以及其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点反式时展示活性。人们认为NS4A蛋白具有多种功能，充当NS3蛋白酶的辅助因子，并可能协助NS3与其它病毒复制酶组分的膜定位。显然，NS3与NS4A间形成复合物是由NS3所介导的处理事件所必需的，并提高由NS3所辨认的所有位点处的蛋白水解效率。NS3蛋白酶也展现核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B是与HCV RNA复制有关的RNA依赖性RNA聚合酶。

文献：

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发明内容

实施例提供具有式I的化合物：

其中：

Q为选自以下各项的核心环：

其中，所述核心环可未经取代或经以下基团取代：H、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷基、经取代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、经取代C_1-6烷氧基、C_6或10芳基、吡啶基(pyridal)、嘧啶基(pyrimidal)、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基、硫苯氧基、磺酰胺基、脲、硫脲、酰胺基、酮基、羧基、氨甲酰基、硫化物、亚砜、砜、氨基、烷氧基氨基、烷氧基杂环基、烷基氨基、烷基羧基、羰基、螺环环丙基、螺环环丁基、螺环环戊基或螺环环己基，

或者，Q为R¹-R²，其中R¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，所述基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR⁶R⁷、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；和R²为H、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，这些基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR⁶R⁷、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、苯基或苯甲基，所述苯基或苯甲基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R⁵为H、C_1-6烷基、C(O)NR⁶R⁷、C(S)NR⁶R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁸、S(O)₂R⁸或(CO)CHR²¹NH(CO)R²²；

R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁶和R⁷与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为C_6或10芳基，此基团视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁸为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基；或者R⁸为经由四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为经由四吡喃基环的C₄位连接的四吡喃基环；

Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁹为C_6或10芳基，此基团视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁹为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基、NR⁶R⁷、NR^1aR^1b或(CO)OH；或者R⁹为视情况经以下基团取代最多两次的杂芳香环：卤素、氰基、硝基、羟基或C_1-6烷氧基；或者Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

其中，R^1a和R^1b各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷氧基、酰胺基或苯基，

或者，R^1a和R^1b各自独立地为H和C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基，

或者，R^1a和R^1b各自独立地为H、杂环，此杂环为5、6或7元饱和或不饱和杂环状分子，并含有一至四个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子，

或者，NR^1aR^1b为三至六元烷基环状仲胺，其视情况含有一至三个并入环中的杂原子，并且视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷氧基、酰胺基或苯基，

或者，NR^1aR^1b为选自以下基团的杂芳基：

和

其中，R^1c为H、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、NO₂、N(R^1d)₂、NH(CO)R^1d或NH(CO)NHR^1d，其中各R^1d独立地为H、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，

或者R^1c为NH(CO)OR^1e，其中R^1e为C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

p＝0或1；

V选自O、S或NH；

当V为O或S时，W选自O、NR¹⁵或CR¹⁵；当V为NH时，W选自NR¹⁵或CR¹⁵，其中R¹⁵为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基；

虚线表示可选的双键；

R²¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或苯基；或者R²¹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多3个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R²¹为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基或硫苯氧基；和

R²²为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或苯基；其限制条件为：所述具有式I的化合物不包括下文定义的式II、III或IV化合物。

实施例提供具有式II、III或IV的化合物：

其中：

a)R¹和R²各自独立地为H、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基、C_6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基、硫苯氧基、S(O)₂NR⁶R⁷、NHC(O)NR⁶R⁷、NHC(S)NR⁶R⁷、C(O)NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁸、NHC(O)R⁸、NHC(O)OR⁸、SO_mR⁸、NHS(O)₂R⁸、CH_nNR⁶R⁷、OCH_nNR⁶R⁷或OCH_nR⁹(其中R⁹为咪唑基或吡唑基)；所述在R¹和R²的定义中的噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和恶唑基视情况经最多两个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹和R²的定义中的C_6或10芳基、吡啶基、苯氧基和硫苯氧基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

b)m＝0、1或2；

c)R⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、苯基或苯甲基，所述苯基或苯甲基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

d)R⁵为H、C_1-6烷基、C(O)NR⁶R⁷、C(S)NR⁶R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁸、S(O)₂R⁸或(CO)CHR²¹NH(CO)R²²；

e)R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁶和R⁷与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

f)R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁸为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基；或者R⁸为经由四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为经由四吡喃基环的C₄位连接的四吡喃基环；

g)Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁹为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基、NR⁶R⁷或(CO)OH；或者R⁹为视情况经以下基团取代最多两次的杂芳香环：卤素、氰基、硝基、羟基或C_1-6烷氧基；或者Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

h)R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基)，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹⁰和R¹¹的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R¹⁰和R¹¹与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者R¹⁰和R¹¹结合为O；

i)p＝0或1；

j)R¹²和R¹³各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基)，其中这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R₁₄为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R¹²和R¹³与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者R¹²和R¹³各自独立地为视情况经(CH₂)_nOR⁸取代的C_1-6烷基；

k)R²⁰为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基)，其中这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或，视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

l)n＝1-4；

m)V选自O、S或NH；

n)当V为O或S时，W选自O、NR¹⁵或CR¹⁵；当V为NH时，W选自NR¹⁵或CR¹⁵，其中R¹⁵为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基；

o)虚线表示可选的双键；

p)R²¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或苯基；或者R²¹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R²¹为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基或硫苯氧基；和

q)R²²为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或苯基。

实施例提供具有式XI的化合物：

其中：

a)R^1a和R^1b各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷氧基、酰胺基或苯基；

或者R^1a和R^1b各自独立地为H和C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

或者，R^1a和R^1b各自独立地为H或杂环，此杂环为5、6或7元饱和或不饱和杂环状分子，并含有一至四个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子；

或者NR^1aR^1b为三至六元烷基环状仲胺，其视情况具有一至三个并入环中的杂原子并且视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷氧基、酰胺基或苯基；

或者，NR^1aR^1b为选自由以下基团组成的群组的杂芳基：

和

其中R^1c为H、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、NO₂、N(R^1d)₂、NH(CO)R^1d或NH(CO)NHR^1d，其中各R^1d独立地为H、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

或者R^1c为NH(CO)OR^1e，其中R^1e为C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

b)W为O或NH；

c)V选自O、S或NH；

d)当V为O或S时，W选自O、NR¹⁵或CR¹⁵；当V为NH时，W选自NR¹⁵或CR¹⁵，其中R¹⁵为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基；

e)Q为具有以下结构的双环仲胺：

其中，R²¹和R²²各自独立地为H、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基、C_6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基、硫苯氧基、S(O)₂NR⁶R⁷、NHC(O)NR⁶R⁷、NHC(S)NR⁶R⁷、C(O)NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁸、NHC(O)R⁸、NHC(O)OR⁸、SO_mR⁸(m＝0、1或2)或NHS(O)2R⁸；所述在R²¹和R²²的定义中的噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和恶唑基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R²¹和R²²的定义中的C_6或10芳基、吡啶基、苯氧基和硫苯氧基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

其中R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷或(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基)，其中这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R¹⁰和R¹¹与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者R¹⁰和R¹¹结合为O；其中p＝0或1；

其中R¹²和R¹³各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基)，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R¹²和R¹³与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

其中R²⁰为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基)，其中这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

其中n＝0-4；

其中R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁶和R⁷与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

或者当W＝NH和V＝O时R²为R^2aR^2b，其中

R^2a为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，这些基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR^2cR^2d、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R^2b为H、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，这些基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR^2cR^2d、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

所述R^2c和R^2d各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^2c和R^2d与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

f)R⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

g)R⁵为H、C_1-6烷基、C(O)NR⁶R⁷、C(S)NR⁶R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁸或S(O)₂R⁸；

h)R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C1_-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；和

i)虚线表示可选的双键。

实施例提供具有式XVIII的化合物：

其中：

a)R¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，这些基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR⁵R⁶、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-_C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

b)R²为H、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，这些基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR⁵R⁶、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

c)R³为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

d)R⁴为C_1-6烷基、C(O)NR⁵R⁶、C(S)NR⁵R⁶、C(O)R⁷、C(O)OR⁷或S(O)₂R⁷；

e)R⁵和R⁶各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C^1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁵和R⁶与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

f)R⁷为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁷为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

g)R⁸为C_1-3烷基、C_3-4环烷基或苯基，此苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；和

h)虚线表示可选的双键；

或其医药学上可接受的盐。

实施例提供具有下式的化合物：

其中：

a)Z为设定成与NS3蛋白酶His57咪唑部分氢键连接和与NS3蛋白酶Gly137氮原子氢键连接的基团；

b)P₁’为设定成形成与至少一个NS3蛋白酶S1’袋(pocket)部分的非极性相互作用的基团，所述部分选自由Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43组成的群组；

c)L为由1至5个选自由碳、氧、氮、氢和硫组成的群组的原子组成的连接基团；

d)P2选自由以下各基团组成的群组：未经取代的芳基、经取代的芳基、未经取代的杂芳基、经取代的杂芳基、未经取代的杂环基和经取代的杂环基；P2由L定位以形成与至少一个NS3蛋白酶S2袋部分的非极性相互作用，所述部分选自由His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81组成的群组；

e)虚线表示可选的双键；

f)R⁵选自由H、C(O)NR⁶R⁷和C(O)OR⁸组成的群组；

g)R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁶和R⁷与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；和

h)R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁸为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基；或者R⁸为经由四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为经由四吡喃基环的C₄位连接的四吡喃基环；其限制条件为所述化合物不包括上述具有式II、III或IV的化合物。

实施例提供具有下式的化合物：

或

其中：

R⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、苯基或苯甲基，所述苯基或苯甲基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R⁵为C_1-6烷基、C(O)NR⁶R⁷、C(S)NR⁶R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁸、S(O)₂R⁸或(CO)CHR²¹NH(CO)R²²；

R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁸为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基；或者R⁸为经由四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为经由四吡喃基环的C₄位连接的四吡喃基环；

Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹为C_1-3烷基、C_3-7环烷基或苯基，此苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-3烷基、C_3-7环烷基或C_1-3烷氧基；或者Y为羧酸；

p＝0或1；

V选自OH、SH或NH₂；

虚线表示可选的双键；

R²¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或苯基；或者R²¹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R²¹为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基或硫苯氧基；和

R²²为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或苯基。

实施例提供具有下式的化合物：

其中：

Q为选自以下各项的核心环：

其中，所述核心环可未经取代或经以下基团取代：H、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷基、经取代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、经取代C_1-6烷氧基、C_6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基、硫苯氧基、磺酰胺基、脲、硫脲、酰胺基、酮基、羧基、氨甲酰基、硫化物、亚砜、砜、氨基、烷氧基氨基、烷氧基杂环基、烷基氨基、烷基羧基、羰基、螺环环丙基、螺环环丁基、螺环环戊基或螺环环己基，

或者，Q为R¹-R²，其中R¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，这些基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR⁶R⁷、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；和R²为H、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，这些基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR⁶R⁷、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁶和R⁷与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C4_-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁸为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基；或者R⁸为经由四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为经由四吡喃基环的C₄位连接的四吡喃基环；

Y为COOR⁹，其中R⁹为C_1-6烷基；或者Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹为C_1-3烷基、C_3-7环烷基或苯基，此苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-3烷基、C_3-7环烷基或C_1-3烷氧基；或者Y为羧酸；

p＝0或1；

V和W各自独立地选自O、S或NH；

虚线表示可选的双键；

实施例提供包含优选化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。

实施例提供治疗个体中丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向该个体投用有效量的优选化合物。

实施例提供治疗个体中肝纤维化的方法，所述方法包括向该个体投用有效量的优选化合物。

实施例提供增强具有丙型肝炎病毒感染的个体中的肝功能的方法，所述方法包括向该个体投用有效量的优选化合物。

文中所述的表示化合物的化学式也表示其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯和前药衍生物。

附图说明

无

具体实施方式

定义

如本文所用，术语“肝纤维化(hepatic fibrosis)”与“肝纤维化(liver fibrosis)”交替使用，是指瘢痕组织在肝脏中的生长，可能出现于慢性肝炎感染的上下文中。

术语“个体”、“宿主”、“受检者”和“患者”在文中交替使用，是指哺乳动物，包括，但不限于，灵长类动物，包括猿和人类。

如本文所用，术语“肝功能”是指肝脏的正常功能，包括，但不限于，合成功能，包括，但不限于，如血清蛋白质(例如，白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酯酶、氨基转移酶(例如，丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶)、5’-核苷酶、γ-谷氨酰基转肽酶，等)的合成、胆红素的合成、胆固醇的合成和胆汁酸的合成；肝代谢功能，包括，但不限于，碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢；外来药物的解毒；血液动力学功能，包括内脏和门静脉血液动力学；和类似功能。

如本文所用，术语“HCV NS3蛋白酶抑制剂”和“NS3蛋白酶抑制剂”是指抑制HCV NS3/NS4A复合物的蛋白酶活性的任何药剂。除另有说明外，术语“NS3抑制剂”与术语“HCV NS3蛋白酶抑制剂”和“NS3蛋白酶抑制剂”交替使用。

如本文所用，术语“多元醇”表示包括至少两个与碳原子结合的羟基的烃，包括糖类(还原糖和非还原糖)、糖醇类和糖酸类。多元醇可以包括其它官能团。多元醇的实例包括诸如甘露醇和海藻糖的糖醇类，和聚醚类。“还原糖”含有可还原金属离子或可与蛋白质中的赖氨酸和其它氨基发生共价反应的半缩醛基团，而“非还原糖”不具有还原糖的这些性质。还原糖的实例为：果糖、甘露糖、麦芽糖、乳糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖和葡萄糖。非还原糖包括蔗糖、海藻糖、山梨糖、松三糖和棉子糖。甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、苏糖醇、山梨糖醇和甘油是糖醇类的例子。至于糖酸类，包括L葡萄糖酸酯和其金属盐。

文中所用术语“聚醚”表示含有至少三个醚键的烃。聚醚可以包括其它官能团。聚醚包括聚乙二醇(PEG)。

如本文所用，术语“持续病毒应答”(sustained viral response，SVR，也称为“持续应答(sustained response)”和“持续应答(durable response)”)是指就血清HCV滴度而言，个体对HCV感染治疗方案的应答。一般来说，“持续病毒应答”是指在停止治疗后长达至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月或至少约六个月患者血清中检测不到HCV RNA(例如，每毫升血清小于约500个、小于约200个或小于约100个基因组复制本)。

如本文所用的“治疗失败患者”是指对先前HCV疗法无应答的HCV感染患者(称为“无应答者”)或者开始对先前疗法有应答但不能维持治疗应答的HCV感染患者(称为“复发者”)。先前疗法通常可包括用IFN-a单疗法或IFN-a组合疗法治疗，其中组合疗法包括投用IFN-α和诸如利巴韦林的抗病毒剂。

如本文所用，术语“治疗”是指活得所希望的药理学和/或生理学效应。根据完全或部分预防疾病或其症状，所述效应可以是预防性的，和/或根据部分或完全治愈疾病和/或源于该疾病的不利作用，可以是治疗性的。本文所用的“治疗”涵盖哺乳动物(如人类)中疾病的任何治疗作用，包括：(a)预防在可能易感某疾病但仍未诊断出患有该疾病的受检者中发生该疾病；(b)抑制疾病，即，阻止疾病发展；和(c)减轻疾病，即，使疾病消退。

术语“个体”、“宿主”、“受检者”和“患者”在本文交替使用，是指哺乳动物，包括但不限于，鼠科动物、猿、人类、哺乳类农场动物、哺乳类运动动物和哺乳类宠物。

如本文所用，术语“哌非尼酮(pirfenidone)”是指5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。如本文所用，术语“哌非尼酮类似物”是指下文标题为“哌非尼酮和其类似物”的部分中的任一种式I、IIA或IIB化合物。“具体的哌非尼酮类似物”和其所有语法变称是指(但不限于)是指下文标题为“哌非尼酮和其类似物”的部分中的表1中所显示的任一种哌非尼酮类似物。

如本文所用，术语“I型干扰素受体激动剂”是指人类I型干扰素受体的任何天然发生的或非天然发生的配体，其与所述受体结合并经由受体引起信号转导。I型干扰素受体激动剂包括干扰素，包括天然发生的干扰素、经修饰干扰素、合成干扰素、聚乙二醇化干扰素、包含干扰素和异源蛋白的融合蛋白、经混洗干扰素(shuffled interferon)；对干扰素受体具有特异性的抗体；非肽化学激动剂；和类似物。

如本文所用，术语“II型干扰素受体激动剂”是指人类II型干扰素受体的任何天然发生的或非天然发生的配体，其与所述受体结合并经由受体引起信号转导。II型干扰素受体激动剂包括天然人类干扰素γ、重组IFN-γ类、糖基化IFN-γ类、聚乙二醇化IFN-γ类、经修饰或变异的IFN-γ类、IFN-γ融合蛋白、对所述受体具有特异性的抗体激动剂、非肽激动剂，和类似物。

如本文所用，术语“III型干扰素受体激动剂”是指人类IL-28受体(“IL-28R”，其氨基酸序列由Sheppard等人(参看下文)描述)的任何天然发生的或非天然发生的配体，其与所述受体结合并经由受体引起信号转导。

如本文所用，术语“干扰素受体激动剂”是指任何I型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂或III型干扰素受体激动剂。

如本文所用的术语“给药事件”是指将抗病毒剂投用给由此需要的患者，此事件包括一次或多次从药物分配装置中释放抗病毒剂。因此，如本文所用，术语“给药事件”包括但不限于，安置连续给药装置(例如，泵或其它受控释放注射系统)；和单独皮下注射后接着安置连续给药系统。

如本文所用的“连续给药”(例如关于“物质到组织的连续给药”的内容中)意思是将药物移动到给药部位，例如移动到组织中，使得经选定时间向组织提供所希望量的物质，其中在选定时间期间患者每分钟接收大约相同量的药物。

如本文所用，“受控释放”(例如，“受控药物释放”的内容中)意思是以选定或另外可控的速率、间隔和/或量来释放物质(例如，I型或III型干扰素受体激动剂，如IFN-a)，所述速率、间隔和/或量大体上不受使用环境影响。因此“受控释放”包括，但不必要限于，大体连续给药和模式化给药(patterned delivery)(例如，经定时或不定时间隔中断的时间段的间歇式给药)。

如在关于给药的内容中所用的“模式化(patterned)”或“暂时的(temporal)”包括经预定时间段(例如，不同于与例如弹丸式注射相关的时间段)以某种模式(通常是大体规则模式)给药。“模式化”或“暂时性”给药包括以递增的、递减的、大体上恒定的或脉动的速率或速率范围(例如，每单位时间药物的量或单位时间内药物制剂的体积)给药，还进一步包括连续的或大体上连续的或缓慢的给药。

术语“受控给药装置”包括其中由装置自身来控制或确定药物或装置中所含的其它所希望的物质的释放(例如，释放速率、释放时间安排)并且大体上不受使用环境影响或者以在使用环境内可再生的速率来释放的装置。

如关于“大体连续输注”或“大体连续给药”的内容中所用的“大体连续”意思是以大体不间断的方式持续预定的给药时间段来给药，其中在预定时间段内的任何8小时间隔期间由患者所接收到的药物量从未降到零。此外，“大体连续”给药可能还包括以大体上不间断的大体恒定的预定速率或速率范围(例如，每单位时间的药物量，或单位时间内药物制剂的体积)持续预定给药时间段来给药。

如在关于可随时间函数改变的生物学参数的内容中所用的“大体稳定状态”意思是所述生物参数随时间进程展示出大体恒定的值，使得由作为时间函数的生物参数的值定义的曲线下面积在时间进程中的任何8小时时段(AUC8hr)内不大于约20％以上或约20％以下，优选不大于约15％以上或约15％以下，更优选不大于约10％以上或约10％以下，时间进程中8小时时段内生物学参数的曲线下的平均面积(AUC8hr平均值)。AUC8hr平均值定义为生物学参数在整个时间进程内的曲线下面积(AUCtotal)除以时间进程内8小时间隔的个数(total/3days)的商(q)，即，q＝(AUCtotal)(total/3days)。举例来说，在关于药物血清浓度的内容中，当药物血清浓度在时间进程中任何8小时时段内的曲线下面积(AUC8hr)不大于约20％以上或约20％以下药物血清浓度在时间进程中8小时时段内的平均曲线下面积(AUC8hr平均值)，即，就时间进程内的药物血清浓度而言，AUC8hr不大于约20％以上或约20％以下AUC8hr平均值时，药物血清浓度在时间进程期间保持在大体恒定状态。

如本文所用，“氢键”是指电负性原子(如氧、氮、硫或卤素)与和另一个电负性原子(如氧、氮、硫或卤素)共价键接的氢原子之间的吸引力。参看，例如，Stryer等人.＂Biochemistry＂，2002，第五版，Freeman & Co.NY。氢键通常形成于氢原子与另一原子的两个未共享电子之间。当氢原子与非共价结合电负性原子相隔约2.5埃至约3.8埃，并且由三个原子(共价结合于氢的电负性原子、氢和非共价结合于氢的电负性原子)形成的角自180度偏离约45度或小于45度时，氢与非共价结合于氢的电负性原子之间可存在氢键。氢原子与非共价结合电负性原子之间的距离在本文中可称为“氢键长度”，而由三个原子(共价结合于氢的电负性原子、氢和非共价结合于氢的电负性原子)形成的角在本文中可称为“氢键角”。在一些情形下，氢键长度越短，形成的氢键越强；因此在一些情形下，氢键长度可介于约2.7埃至约3.6埃，或约2.9埃至约3.4埃之间。在一些情形下，氢键角越接近于直线，形成的氢键越强，因此在一些情形下，氢键角可自180度偏离越25度或更小，或越10度或更小。

如本文所用，“非极性相互作用”是指非极性分子或部分或具有低极性的分子或部分足以接近所述部分间的范德华作用的相互作用和/或足以排除如水分子的极性溶剂分子的相互作用。参看，例如，Stryer等人.＂Biochemistry＂，2002，第五版，Freeman & Co.N.Y。非极性相互作用部分的原子(不包括氢原子)之间的距离通常可介于约2.9埃至约6埃之间。在一些情形下，非极性相互作用部分间的距离小于容纳一个水分子的距离。如本文所用，非极性部分或具有低极性的部分是指具有低偶极距(通常小于H₂O的O-H键和NH₃的N-H键的偶极距)的部分和/或在氢键结合或静电相互作用中通常不存在的部分。具有低极性的部分的实例为烷基、烯基和未经取代的芳基部分。

如本文所用，NS3蛋白酶S1’袋部分是指与将一个残基C末端定位于由NS3蛋白酶裂解的底物多肽的裂解位点的氨基酸相互作用的NS3蛋白酶的一部分(例如，与多肽底物DLEVVT-STWVLV中氨基酸S相互作用的NS3蛋白酶部分)。示范性部分包括，但不限于，氨基酸Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43的肽主链或侧链的原子，参看Yao.等人，Structure 1999，7，1353。

如本文所用，NS3蛋白酶S2袋部分是指与将两个残基N末端定位于由NS3蛋白酶裂解的底物多肽的裂解位点的氨基酸相互作用的NS3蛋白酶的一部分(例如，与多肽底物DLEVVT-STWVLV中氨基酸V相互作用的NS3蛋白酶部分)。示范性部分包括，但不限于，氨基酸His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的肽主链或侧链的原子，参看Yao.等人，Structure 1999，7，1353。

如本文所用，第二部分“定位”第一部分是指由与第一原子或部分共价结合的第二部分的特性决定第一部分的空间定向。举例来说，苯基碳可以将与其结合的氧原子定位于一空间位置上，使得氧原子与NS3活性位点中的羟基部分形成氢键。

在进一步描述实施方式之前，应了解，本发明并不限于所述的特定实施例，当然因而实施例可改变。还应了解，文中所用的术语仅是用于描述特定实施例，而不是用于限制。

当给出一定范围的值时，应了解，除另外明确说明外，在所述范围的上限和下限之间的每个介入值(精确到下限单位的十分之一)和所述范围内的任何其它所述或介入值均包括在所述实施例中。这些更小范围的上限和下限可单独包括在实施例同时也包含的更小范围中，可排除处在所述范围内的任一界限。当所述范围包括所述界限中的一者或两者时，排除掉所述界限中任一者的范围也包括在实施例中。

除另有说明外，本文所用的所有科技术语具有与实施例所属领域的普通技术人员所普遍理解的相同含义。虽然与本文所述内容相似或均等的任何方法和材料也可以在实施例的实施或测试中使用，但是当前描述优选方法和材料。文中所提及的所有公开案以引用的方式在此用作参考，来公开和描述所引用的与这些公开案有关的方法和/或材料。

应注意，如本文和附加权利要求书所用，单数形式“一”包括复数概念，除非另有明确说明。因此，举例来说，提及“一方法”包括多个方法，而提及“一剂”包括一剂或多剂和所属领域技术人员已知的均等剂，等等。

本文所述的公开案只提供其在本申请案申请日之前的公开内容。不应理解为，本发明无权借助先前发明而先于此公开案。此外，所提供的公开日可不同于可能需要单独确认的实际公开日。

实施例提供式I-XIX的化合物，以及包含式I-XIX的任一化合物的医药组合物和制剂。本发明化合物可用于治疗黄病毒属感染，如HCV感染和其它病症，如下文所述。

组合物

以下描述各种组合物实施例。为便于论述，这些实施例描述分成部分A、B、C、D和E。应理解，可在特定部分定义的各种术语适用于该部分，也适用于本文中提及所述特定部分的其它地方。同样，一个部分内针对特定数字或标记的任何提及应在该部分内所用的相应编号或标号方案内容中理解，而不是在无关部分内所用的可能类似或等同的编号或标号方案内容中理解，除非另有说明。

部分A

部分A实施例提供具有通式I的化合物：

其中：

Q为选自以下各项的核心环：

和

Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁹为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基、NR⁶R⁷、NR^1aR^1b或(CO)OH；或者R⁹为视情况经以下基团取代最多两次的杂芳香环：卤素、氰基、硝基、羟基或C_1-6烷氧基；或者Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

其中R_1a和R_1b各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷氧基、酰胺基或苯基；

或者，NR^1aR^1b为选自由以下基团组成的群组的杂芳基：

和

或者R^1c为NH(CO)OR^1e，其中R^1e为C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

p＝0或1；

V选自O、S或NH；

虚线表示可选的双键；

R²¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或苯基；或者R²¹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R²¹为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基或硫苯氧基；和

R²²为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或苯基。

在优选实施例中，部分A实施例提供具有通式I的化合物，其中所述核心环为

在优选实施例中，部分A实施例提供具有通式Ia的化合物：

在优选实施例中，部分A实施例提供具有通式Ib的化合物：

在优选实施例中，部分A实施例提供具有通式Ic的化合物：

在优选实施例中，部分A实施例提供具有通式Id的化合物：

在优选实施例中，部分A实施例提供具有通式Ie的化合物：

在优选实施例中，部分A实施例提供具有通式If的化合物：

在优选实施例中，部分A实施例提供具有通式Ig的化合物：

在优选实施例中，部分A实施例提供具有通式Ih的化合物：

在优选实施例中，部分A实施例提供具有通式Ii的化合物：

在优选实施例中，部分A实施例提供具有通式Ij的化合物：

在优选实施例中，部分A实施例提供具有通式Iz的化合物：

在优选实施例中，部分A实施例提供具有通式I的化合物，其中Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹选自由C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基和NR^1aR^1b组成的群组，其中R^1a和R^1b各自独立地为H、C_1-6烷基或C_3-7环烷基。

在优选实施例中，部分A实施例提供具有通式I的化合物，其中C13-C14双键为顺式。

在优选实施例中，部分A实施例提供具有通式I的化合物，其中C13-C14双键为反式。

在某些实施例中，通式I化合物不包括PCT/US04/33970中公开的化合物。举例来说，在某些实施例中，通式I化合物不包括以下部分B中的式II、III和IV化合物。

部分B

部分B实施例提供具有通式II、III和IV的化合物：

其中：

R¹和R²各自独立地为H、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基、C_6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基、硫苯氧基、S(O)₂NR⁶R⁷、NHC(O)NR⁶R⁷、NHC(S)NR⁶R⁷、C(O)NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁸、NHC(O)R⁸、NHC(O)OR⁸、SO_mR⁸、NHS(O)2R⁸、CH_nNR⁶R⁷、OCH_nNR⁶R⁷或OCH_nR⁹(其中R⁹为咪唑基或吡唑基)；所述在R¹和R²的定义中的噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和恶唑基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹和R²的定义中的C_6或10芳基、吡啶基、苯氧基和硫苯氧基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

m＝0、1或2；

R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C^2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁶和R⁷与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹为C_1-5烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁹为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基、NR⁶R⁷或(CO)OH；或者R⁹为视情况经以下基团取代最多两次的杂芳香环：卤素、氰基、硝基、羟基或C_1-6烷氧基；或者Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基)，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹⁰和R¹¹的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R¹⁰和R¹¹与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者R¹⁰和R¹¹结合为O；

p＝0或1；

R¹²和R¹³各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基)，其中这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R¹²和R¹³与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者R¹²和R¹³各自独立地为视情况经(CH₂)_nOR⁸取代的C_1-6烷基；

R²⁰为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基)，其中这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或，视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

n＝1-4；

V选自O、S或NH；

虚线表示可选的双键；

R²¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或苯基；或者R²¹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R²¹为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基或硫苯氧基；和

部分B实施例提供具有通式II的化合物：

其中：

R¹为H、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R²为H、OCH_nNR⁶R⁷、OCH_nR¹⁶、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R²定义中的R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基；或者所述在R²定义中的R⁶和R⁷与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

n＝1-3；

R⁴＝H；

R⁵为H、C(O)NR⁶R⁷或C(O)OR⁸，所述在R⁵定义中的R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基；

R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基；或者R⁸为经由四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为经由四吡喃基环的C₄位连接的四吡喃基环；

Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹磺酰亚胺，其中R⁹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、C_1-6烷氧基或苯基；

R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³均为H；

p＝0或1；

V＝O；和

W选自O、NH或CH₂。

在优选实施例中，部分B实施例提供具有通式II、III和IV的化合物，其中p可为0。在优选实施例中，部分B实施例提供具有通式II、III和IV的化合物，其中p可为1。

在优选实施例中，部分B提供具有通式II、III和IV的化合物，其中R¹和R²中任一者或两者均为H。在一些实施例中，p为0。在其它实施例中，p为1。

在优选实施例中，部分B实施例提供具有通式II、III和IV的化合物，其中R¹和R²均不为H。在一些实施例中，p为0。在其它实施例中，p为1。

在优选实施例中，部分B实施例提供具有通式II、III和IV的化合物，其中R²为OCH_nNR⁶R⁷或OCH_nR¹⁶。

在优选实施例中，部分B实施例提供具有通式II、III和IV的化合物，其中R⁹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基。

在优选实施例中，部分B提供具有通式II、III和IV的化合物，其中R⁹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

在优选实施例中，部分B实施例提供具有通式II、III和IV的化合物，其中R⁹为视情况经以下基团取代最多两次的杂芳香环：卤素、氰基、硝基、羟基或C_1-6烷氧基。

在优选实施例中，部分B提供具有通式II、III和IV的化合物，其中R⁹为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基、NR⁶R⁷或(CO)OH。

在优选实施例中，部分B提供具有通式II、III和IV的化合物，其中式(II)、(III)或(IV)中的虚线表示单键。

部分B实施例提供具有通式II的化合物：

其中：

R¹和R²各自独立地为H、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基、C_6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基、硫苯氧基、S(O)₂NR⁶R⁷、NHC(O)NR⁶R⁷、NHC(S)NR⁶R⁷、C(O)NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁸、NHC(O)R⁸、NHC(O)OR⁸、SO_mR⁸、NHS(O)₂R⁸、OCH_nNR⁶R⁷或OCH_nR¹⁶(其中R¹⁶为咪唑基或吡唑基)；所述在R¹和R²的定义中的噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和恶唑基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹和R²的定义中的C_6或10芳基、吡啶基、苯氧基和硫苯氧基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

m＝0、1或2；

R⁵为H、C_1-6烷基、C(O)NR⁶R⁷、C(S)NR⁶R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁸、S(O)₂R⁸或(CO)CHR²¹NH(CO)R₂₂；

Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁹为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基、NR⁶R⁷或(CO)OH；或者R⁹为视情况经以下基团取代最多两次的杂芳香环：卤素、氰基、硝基、羟基或C_1-6烷氧基；或者Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基)，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R₁₄为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹⁰和R¹¹的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R¹⁰和R¹¹与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者R¹⁰和R¹¹结合为O；

p＝0或1；

R¹²和R¹³各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R^14为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基)，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R₁₄为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R¹²和R¹³与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者R¹²和R¹³各自独立地为视情况经(CH₂)_nOR⁸取代的C_1-6烷基；

R²⁰为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基)，其中这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R₁₂和R₁₃的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

n＝0-4；

V选自O、S或NH；

虚线表示可选的双键；

R²¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或苯基；或者R²¹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C2_-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R²¹为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基或硫苯氧基；和

部分B实施例提供具有通式IIa的化合物：

其中：

R¹和R²各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；

R⁵为H、C(O)NR⁶R⁷、C(O)R⁸或C(O)OR⁸；

R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基；

R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或3-四氢呋喃基。

Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹为C_1-3烷基、C_3-7环烷基或苯基，此苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-3烷基、C_3-7环烷基或C_1-3烷氧基；或者Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为H或C_1-3烷基，或者R¹⁰和R¹¹与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

W选自O、NH；和

虚线表示可选的双键；

部分B实施例提供具有通式IIIa的化合物：

其中：

R⁴为H；

R⁵为H、C(O)NR⁶R⁷、C(O)R⁸或C(O)OR⁸；

W选自O、NH；和

虚线表示可选的双键；

部分B实施例提供具有通式IIb的化合物：

其中：

R⁵为H、C(O)OR⁸或C(O)NHR⁸；

R⁸为C_1-6烷基、C_5-6环烷基或3-四氢呋喃基；

R⁹为C_1-3烷基、C_3-4环烷基或苯基，此苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；

W选自O、NH；和

虚线表示可选的双键；

部分B实施例提供具有通式IIIb的化合物：

其中：

R⁵为H、C(O)OR⁸或C(O)NHR⁸；

R⁸为C_1-6烷基、C_5-6环烷基或3-四氢呋喃基；

R⁹为C_1-3烷基、C_3-5环烷基或苯基，此苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、C_1-3烷基或C_4-5环烷基；

W选自O、NH；和

虚线表示可选的双键；

部分B实施例提供具有通式IIc的化合物：

其中：

R¹和R²各自独立地为H、氯、氟、氰基、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；

R⁵为H、C(O)OR⁸或C(O)NHR⁸；

R⁸为C_1-6烷基或C_5-6环烷基；

(e)R¹⁰和R¹¹各自独立地为H或C_1-3烷基，或者R¹⁰和R¹¹与其所连接的碳一起形成环丙基或环丁基；和

(f)虚线表示可选的双键；

部分B实施例提供具有通式IIIc的化合物：

其中：

R⁵为H、C(O)OR⁸或C(O)NHR⁸；

R⁸为C_1-6烷基或C_5-6环烷基；

R⁹为C_1-3烷基、C_3-4环烷基或苯基，此苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；和

虚线表示可选的双键；

部分B实施例提供具有通式IIId的化合物：

其中：

R⁴为H；

R⁵为H、C(O)NR⁶R⁷、C(O)R⁸或C(O)OR⁸；

R²⁰为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷或(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基)，其中这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或，视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

W选自O或NH；和

虚线表示可选的双键；

部分B实施例提供具有通式IVa的化合物：

其中：

R⁴为H；

R⁵为H、C(O)NR⁶R⁷、C(O)R⁸或C(O)OR⁸；

R²⁰为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷或(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基)，其中这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

W选自O或NH；

虚线表示可选的双键；

其中Z为经稠合或附加的芳基杂芳基环系统。

部分C

部分C实施例提供具有通式XI的化合物：

其中：

R^1a和R^1b各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷氧基、酰胺基或苯基；

或者R^1a和R^1b各自独立地为H和C6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

或者，NR^1aR^1b为选自由以下基团组成的群组的杂芳基：

和

或者R^1c为NH(CO)OR^1e，其中R^1e为C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

W为O或NH；

V选自O、S或NH；

R²为具有以下结构的双环仲胺：

其中，R²¹和R²²各自独立地为H、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基、C_6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基、硫苯氧基、S(O)₂NR⁶R⁷、NHC(O)NR⁶R⁷、NHC(S)NR⁶R⁷、C(O)NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁸、NHC(O)R⁸、NHC(O)OR⁸、SO_mR⁸(m为0、1或2)或NHS(O)₂R⁸；所述在R²¹和R²²的定义中的噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和恶唑基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R₂₁和R²²的定义中的C_6或10芳基、吡啶基、苯氧基和硫苯氧基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷或(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C^1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基)，这些基团全部视情况经以

下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹⁰和R¹¹的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R¹⁰和R¹¹与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者R¹⁰和R¹¹结合为O；

其中p＝0或1；

其中R²⁰为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷或(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基)，其中这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

其中n＝0-4：

其中R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁶和R⁷与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

或者当W＝NH和V＝O时R²为R^2aR^2b，其中

R⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R⁵为H、C_1-6烷基、C(O)NR⁶R⁷、C(S)NR⁶R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁸或S(O)₂R⁸；

R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；和

虚线表示可选的双键；

部分C实施例提供具有通式XII的化合物：

其中：

或者R^1a和R^1b各自独立地为H或选自由以下基团组成的群组的杂芳基：

和

或者NR_1aR^1b为三至六元烷基环状仲胺，其视情况具有一至三个并入环中的杂原子并且视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷氧基、酰胺基或苯基；

R²¹和R²²各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；

R⁵为H、C(O)NR⁶R⁷、C(O)R⁸或C(O)OR⁸；

R⁸为C_1-6烷基、C^3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或3-四氢呋喃基；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、卤素或C_1-3烷基，或者R¹⁰和R¹¹与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

R¹²和R¹³各自独立地为H、卤素、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个卤素原子取代的C_1-6烷基；和

虚线表示可选的双键。

部分C实施例提供具有通式XIII的化合物：

其中：

和

R⁵为H、C(O)NR⁶R⁷、C(O)R⁸或C(O)OR⁸；

R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或3-四氢呋喃基；和

虚线表示可选的双键。

部分C实施例提供具有通式XIV的化合物：

其中：

和

其中R^1c为H、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、NO₂、N(R^1d)₂、NH(CO)R^1d或NH(CO)NHR^1d，其中各R^1d独立地为H、C^1-6烷基或C^3-6环烷基；

R^2a为视情况经最多三个下列各基团取代的C_6或10芳基：NR^2cR^2d、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6

烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

所述R^2c和R^2d各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R^2c和R^2d与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

或者R^2a为不饱和五元或六元杂芳基，或者此定义杂芳基与另一个环稠合形成杂环或任何其它环；

R⁵为H、C(O)NR⁶R⁷、C(O)R⁸或C(O)OR⁸；

虚线表示可选的双键。

部分C实施例提供具有通式XV的化合物：

其中：

R⁵为H、C(O)OR⁸或C(O)NHR⁸；

R⁸为C_1-6烷基、C_5-6环烷基或3-四氢呋喃基；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、C_1-3烷基或C_4-5环烷基；

W选自O或NH；和

虚线表示可选的双键。

部分C实施例提供具有通式XVI的化合物：

其中：

R⁵为H、C(O)OR⁸或C(O)NHR⁸；

R⁸为C_1-6烷基或C_5-6环烷基；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为H或C_1-3烷基，或者R¹⁰和R¹¹与其所连接的碳一起形成环丙基或环丁基；和

虚线表示可选的双键。

部分C实施例提供具有通式XVII的化合物：

其中：

R⁵为H、C(O)OR⁸或C(O)NHR⁸；

R⁸为C_1-6烷基或C_5-6环烷基；

虚线表示可选的双键。

部分D

部分D实施例提供具有通式XVIII的化合物：

其中：

R¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，这些基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR⁵R⁶、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R²为H、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，这些基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR⁵R⁶、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R³为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R⁴为C^1-6烷基、C(O)NR⁵R⁶、C(S)NR⁵R⁶、C(O)R⁷、C(O)OR⁷或S(O)₂R⁷；

R⁵和R⁶各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁵和R⁶与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

R⁷为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁷为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R⁸为C_1-3烷基、C_3-4环烷基或苯基，此苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；和

虚线表示可选的双键。

部分E

部分E实施例提供具有通式XIX的化合物：

其中：

Z为设定成与NS3蛋白酶His57咪唑部分氢键连接和与NS3蛋白酶Gly137氮原子氢键连接的基团；

P₁′为设定成形成与至少一个NS3蛋白酶S1′袋(pocket)部分的非极性相互作用的基团，所述部分选自由Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43组成的群组；

L为由1至5个选自由碳、氧、氮、氢和硫组成的群组的原子组成的连接基团；

P2选自由以下各基团组成的群组：未经取代的芳基、经取代的芳基、未经取代的杂芳基、经取代的杂芳基、未经取代的杂环基和经取代的杂环基；P2由L定位以形成与至少一个NS3蛋白酶S2袋部分的非极性相互作用，所述部分选自由His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81组成的群组；

虚线表示可选的双键；

R⁵选自由C(O)NR⁶R⁷和C(O)OR⁸组成的群组；

R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁶和R⁷与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；和

R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁸为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基；或者R⁸为经由四氢呋喃环的C₃或C⁴位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为经由四吡喃基环的C₄位连接的四吡喃基环；

如本文所用，“氢键”是指电负性原子(如氧、氮、硫或卤素)与和另一个电负性原子(如氧、氮、硫或卤素)共价键接的氢原子之间的吸引力。参看，例如，Stryer等人.＂Biochemistry＂，2002，第五版，Freeman & Co.NY。氢键通常形成于氢原子与另一原子的两个未共享电子之间。当氢原子与非共价结合电负性原子相隔约2.5埃至约3.8埃，并且由三个原子(共价结合于氢的电负性原子、氢和非共价结合于氢的电负性原子)形成的角自180度偏离约45度或小于45度时，氢与非共价结合于氢的电负性原子之间可存在氢键。氢原子与非共价结合电负性原子之间的距离在本文中可称为“氢键长度”，而由三个原子(共价结合于氢的电负性原子、氢和非共价结合于氢的电负性原子)形成的角在本文中可称为“氢键角”。在一些情形下，氢键长度越短，形成的氢键越强；因此在一些情形下，氢键长度可介于约7埃至约3.6埃或约2.9埃至约3.4埃之间。在一些情形下，氢键角越接近于直线，形成的氢键越强，因此在一些情形下，氢键角可自180度偏离越25度或更小，或越10度或更小。

如本文所用，第二部分“定位”第一部分是指由与第一原子或部分共价结合的第二部分的性质决定第一部分的空间定向。举例来说，苯基碳可以将与其结合的氧原子定位于一空间位置上，使得氧原子与NS3活性位点中的羟基部分形成氢键。

本文还提供含有设定为与NS3蛋白酶的特定区域、特定氨基酸残基或特定原子相互作用的部分的化合物。本文所提供的一些化合物含有一个或多个设定为与NS3蛋白酶的特定区域、特定氨基酸残基或特定原子形成氢键的部分。本文所提供的一些化合物含有一个或多个设定为与NS3蛋白酶的特定区域、特定氨基酸残基或特定原子形成非极性作用的部分。举例来说，具有通式XIX的化合物可含有一个或多个与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链原子或侧链部分形成氢键的部分。在另一个实例中，具有通式XIX的化合物可含有一个或多个与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链原子形成非极性相互作用的部分。在式XIX化合物中，碳13与碳14之间的虚线可能是单键或双键。

如具有通式XIX的化合物中所提供，Z可设定为与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链原子或侧链部分(包括，但不限于NS3蛋白酶His57咪唑部分和NS3蛋白酶Gly137氮原子)形成氢键。在一些情形下，Z可设定为与NS3蛋白酶His57咪唑部分和NS3蛋白酶Gly137氮原子均形成氢键。

具有通式XIX的化合物的P1’基团可设定为与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链原子(包括，但不限于形成NS3蛋白酶S1’袋的氨基酸残基)形成非极性相互作用。例如，P1’基团可与选自Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43的至少一个氨基酸形成非极性相互作用。

具有通式XIX的化合物的P2基团可设定为与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链原子(包括，但不限于形成NS3蛋白酶S2袋的氨基酸残基)形成非极性相互作用。例如，P2基团可与选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的至少一个氨基酸形成非极性相互作用。P2基团还可设定为与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链原子(包括，但不限于，形成NS3蛋白酶S2袋的氨基酸残基)形成氢键。例如，P2基团可与选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的至少一个氨基酸形成氢键。在一些情形下，P2可与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链部分或原子(如选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的氨基酸)形成非极性相互作用和氢键。所述氢键和非极性相互作用可发生于NS3蛋白酶S2袋中的相同氨基酸残基或不同氨基酸残基。在一些实施例中，P2可选自由以下各基团组成的群组：未经取代的芳基、经取代的芳基、未经取代的杂芳基、经取代的杂芳基、未经取代的杂环和经取代的杂环。

在一些实施例中，P2基团的位置是由连接基团L决定。例如，P2可由连接基团L定位来形成与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链原子(包括，但不限于形成NS3蛋白酶S2袋的氨基酸残基)形成非极性相互作用。例如，P2基团可由L定位来与选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的至少一个氨基酸形成非极性相互作用。在另一个实例中，P2可由连接基团L定位来与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链原子(包括，但不限于，形成NS3蛋白酶S2袋的氨基酸残基)形成氢键。例如，P2基团可由L定位来与选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的至少一个氨基酸形成氢键。在一些情形下，P2可被定位而与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链原子(如选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的氨基酸)形成非极性相互作用和氢键。所述氢键和非极性相互作用可发生于NS3蛋白酶S2袋中的相同氨基酸残基或不同氨基酸残基。

如具有通式XIX的化合物中所提供，L可以是将P2连接至式XIX化合物的杂环主链的连接基团。连接基团L可含有适合将P2定位于NS3蛋白酶底物结合袋中的任何种类原子和部分。在一个实施例中，L可含有1至5个选自由碳、氧、氮、氢和硫组成的群组的原子。在另一个实施例中，L可含有2至5个选自由碳、氧、氮、氢和硫组成的群组的原子。例如，L可含有式-W-C(＝V)-的基团，其中V和W各自独立地选自O、S或NH。具体的L基团实例包括，但不限于，酯、酰胺、氨基甲酸酯、硫代酯和硫代酰胺。

式XIX化合物也可含有R⁵基团，其中R⁵基团可含有羧基部分。R⁵羧基部分实例包括：C(O)NR⁶R⁷和C(O)OR⁸，其中R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C^1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁶和R⁷与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；和其中R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁸为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基；或者R⁸为经由四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为经由四吡喃基环的C₄位连接的四吡喃基环。

在一些实施例中，式XIX化合物的几个键可具有特定手性。

部分E实施例提供其中C13-C14双键为顺式的化合物。部分E实施例提供其中C13-C14双键为反式的化合物。

在优选实施例中，部分E实施例提供具有通式XIX的化合物，其中L由2至5个原子组成。

在优选实施例中，部分E提供具有通式XIX的化合物，其中L包含-W-C(＝V)-基团，其中V和W各自独立地选自O、S或NH。

在优选实施例中，部分E实施例提供具有通式XIX的化合物，其中L选自由酯、酰胺、氨基甲酸酯、硫代酯和硫代酰胺组成的群组。

在优选实施例中，部分E实施例提供具有通式XIX的化合物，其中P2另外由L定位来与选自由His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81组成的群组的至少一个NS3蛋白酶S2袋部分形成氢键合作用。

在优选实施例中，部分E实施例提供具有通式XIXa的化合物：

在优选实施例中，部分E实施例提供具有通式XIXa的化合物，其中L由2至5个原子组成。

在优选实施例中，部分E提供具有通式XIXa的化合物，其中L包含-W-C(＝V)-基团，其中V和W各自独立地选自O、S或NH。

在优选实施例中，部分E实施例提供具有通式XIXa的化合物，其中L选自由酯、酰胺、氨基甲酸酯、硫代酯和硫代酰胺组成的群组。

在优选实施例中，部分E实施例提供具有通式XIXa的化合物，其中P2另外由L定位来与选自由His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81组成的群组的至少一个NS3蛋白酶S2袋部分形成氢键合作用。

在优选实施例中，部分E实施例提供具有通式XIX的化合物，其中P2为

在优选实施例中，部分E实施例提供具有式XIXb的化合物：

在优选实施例中，部分E实施例提供具有通式XIXb的化合物，其中L由2至5个原子组成。

在优选实施例中，部分E提供具有通式XIXb的化合物，其中L包含-W-C(＝V)-基团，其中V和W各自独立地选自O、S或NH。

在优选实施例中，部分E实施例提供具有通式XIXb的化合物，其中L选自由酯、酰胺、氨基甲酸酯、硫代酯和硫代酰胺组成的群组。

在优选实施例中，部分E实施例提供具有通式XIXb的化合物，其中P2另外由L定位来与选自由His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81组成的群组的至少一个NS3蛋白酶S2袋部分形成氢键合作用。

在优选实施例中，部分E实施例提供具有通式XIXb的化合物，其中C13-C14双键为顺式。

在优选实施例中，部分E实施例提供具有通式XIXb的化合物，其中C13-C14双键为反式。

式XIX化合物可以与式I-XVII化合物相同的通用方式来制备。

在某些实施例中，通式XIX化合物不包括PCT/US04/33970中公开的化合物。举例来说，在某些实施例中，通式I化合物不包括以上部分B中的式II、III和IV化合物。

医药组合物

实施例另外提供包含具有通式I-XIX的化合物和其盐、酯或其它衍生物的组合物，包括医药组合物。所述医药组合物包含所述化合物和医药学上可接受的赋形剂。多种医药学上可接受的赋形剂在所属领域是已知的，无需在本文详细论述。已经有多种出版物详述了医药学上可接受的赋形剂，包括，例如，A.Gennaro(2000)＂Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，＂第20版，Lippincott，Williams，& Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel等人编，第7版，Lippincott，Williams，& Wilkins；和Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe等人编，第3版.Amer.Pharmaceutical Assoc。

公众容易获得所述的医药学上可接受的赋形剂，如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂。而且，公众也容易获得医药学上可接受的辅助性物质，如pH值调节剂与缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂，和类似物质。以下更详细地描述合适医药组合物实施例和其产生方法的实例。

抑制黄病毒属的酶活性

在一些实施例中，所述化合物抑制黄病毒属的酶活性。所述化合物是否抑制黄病毒属可以使用已知方法容易地确定。黄病毒属感染包括由包括(但不限于)丙型肝炎病毒、西尼罗河病毒(West Nile Virus)、GB病毒、日本脑炎病毒(Japanese Encephalitis)、登革病毒(Dengeu virus)和黄热病毒(Yellow Fever virus)的黄病毒属引起的感染。在许多实施例中，所述化合物抑制丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶NS3的酶活性。所述化合物是否抑制HCV NS3可以使用已知方法容易地确定。典型方法包括确定在所述试剂存在下，包含NS3识别部位的HCV多聚蛋白或其它多肽是否被NS3裂解。在许多实施例中，与不存在所述化合物时的NS3酶活性相比，所述化合物抑制NS3酶活性至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％，或更多。

在许多实施例中，所述化合物以小于约50μm的IC₅₀值抑制HCV NS3的酶活性，例如所述化合物以约小于约40μM、小于约25μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约100nM、小于约80nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM或小于约1nM或更小的IC₅₀值抑制HCV NS3蛋白酶。

在许多实施例中，所述化合物抑制HCV病毒复制。例如，与不存在所述化合物时的HCV病毒复制相比，所述化合物抑制HCV病毒复制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％，或更多。所述化合物是否抑制HCV病毒复制可以使用所属领域内的已知方法确定，包括活体外病毒复制分析。

治疗黄病毒属感染

文中所述的方法和组合物一般用于治疗黄病毒属感染。

所述化合物是否对治疗黄病毒属感染有效可通过病毒载量减少、血清转化(患者血清内检测不到病毒)时间减少、对治疗的持续病毒应答速率增加、临床结果中的发病率或死亡率降低或其它疾病应答指示物来确定。

大体来说，式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的有效量是有效地减少病毒载量或实现对治疗的持续病毒应答的量。

所述化合物是否对治疗黄病毒属感染有效可以通过测量病毒载量或通过测量与黄病毒属感染相关的参数来确定，所述参数包括但不限于，肝纤维化、血清氨基转移酶少平升高和肝脏内坏死性炎症活性。以下详细论述肝纤维化指示物(indicator)。

所述方法包括视情况结合有效量一种或多种其它抗病毒剂来投用有效量的式I-XIX化合物。在一些实施例中，有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量有效地将病毒滴度降至不可测水平，例如降至每毫升血清为约1000至约5000、约500至约1000或约100至约500个基因组复制本。在一些实施例中，有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量有效地将病毒载量降至每毫升血清为少于100个基因组复制本。

在一些实施例中，有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量有效地将个体血清的病毒滴度减小1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log、或5-log。

在一些实施例中，有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量有效地实现持续病毒应答，例如，在停止治疗后，至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月或至少约六个月未在患者血清内检测到HCVRNA(例如，每毫升血清中小于约500、小于约400、小于约200或小于约100个基因组复制本)

如上文所述，所述化合物是否对治疗黄病毒属感染有效可以通过测量与黄病毒属感染相关的参数(如肝纤维化)来确定。下文详细论述确定肝纤维化程度的方法。在一些实施例中，肝纤维化的血清标志物含量指示肝纤维化程度。

作为一个非限制性实例，使用标准分析法测量血清丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase，ALT)水平。一般来说，认为小于约45个国际单位的ALT水平是正常的。在一些实施例中，有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量有效地将ALT水平降至每毫升血清小于约45IU。

与未经治疗个体中肝纤维化的标志物的水平相比或与安慰剂治疗个体相比，治疗有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量有效地将肝纤维化的标志物的血清水平降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更多。测量血清标志物的方法包括免疫学方法，例如酶联免疫吸附分析法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)、放射性免疫分析法，和类似方法，使用对给定血清标志物具有特异性的抗体。

在许多实施例中，有效量的式I-XIX化合物和其它抗病毒剂是协同量。如本文所用，式I-XIX化合物与其它抗病毒剂的“协同组合”或“协同量”是指两者的一个组合剂量，与可根据(i)相同剂量式I-XIX化合物作为单一疗法时的治疗性或预防性益处和(ii)相同剂量其它抗病毒剂作为单一疗法时的治疗性或预防性益处的仅仅相加性组合所预测或希望的治疗结果增量性改进相比，所述组合剂量对于HCV感染的治疗性或预防性治疗更为有效。

在一些实施例中，选定量的式I-XIX化合物和选定量的其它抗病毒剂作为组合疗法时对疾病有效，但前者和/或后者作为单一疗法时对疾病无效。因此，实施例涵盖以下各项：(1)其中作为组合疗法用于疾病时，选定量的其它抗病毒剂增强选定量的式I-XIX化合物的治疗性益处而其中所述选定量的其它抗病毒剂作为单一疗法时对疾病不产生治疗性益处的方案；(2)其中作为组合疗法用于疾病时，选定量的式I-XIX化合物增强选定量的其它抗病毒剂的治疗性益处而所述选定量的式I-XIX化合物作为单一疗法用于疾病时不产生治疗性益处的方案；和(3)其中作为组合疗法用于疾病时，选定量的式I-XIX化合物和选定量的其它抗病毒剂提供治疗性益处而各自作为单一疗法用于疾病时不产生治疗性益处的方案。如本文所用，式I-XIX化合物和其它抗病毒剂的“协同有效量”及其语法均等表述应理解为包括由以上(1)-(3)中任一项所涵盖的任何方案。

治疗肝炎病毒感染

文中所述的方法和组合物一般用于治疗HCV感染。

所述方法是否对治疗HCV感染有效可通过病毒载量减少、血清转化(患者血清内检测不到病毒)时间减少、对治疗的持续病毒应答速率增加、临床结果中的发病率或死亡率降低或其它疾病应答指示物来确定。大体来说，式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的有效量是有效地减少病毒载量或实现对治疗的持续病毒应答的量。

所述方法是否对治疗HCV感染有效可以通过测量病毒载量或通过测量与HCV感染相关的参数来确定，所述参数包括但不限于，肝纤维化、血清氨基转移酶少平升高和肝脏内坏死性炎症活性。以下详细论述肝纤维化指示物。

本方法包括视情况结合有效量一种或多种其它抗病毒剂来投用有效量的式I-XIX化合物。在一些实施例中，有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量有效地将病毒滴度降至不可测水平，例如降至每毫升血清为约1000至约5000、约500至约1000或约100至约500个基因组复制本。在一些实施例中，有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量有效地将病毒载量降至每毫升血清为少于100个基因组复制本。

如上文所述，所述方法是否对治疗HCV感染有效可以通过测量与HCV感染相关的参数(如肝纤维化)来确定。下文详细论述确定肝纤维化程度的方法。在一些实施例中，肝纤维化的血清标志物含量指示肝纤维化程度。

作为一个非限制性实例，使用标准分析法测量血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)含量。一般来说，认为小于约45个标准单位的ALT水平是正常的。在一些实施例中，有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量有效地将ALT水平降至每毫升血清小于约45IU。

与未经治疗个体中肝纤维化的标志物的水平相比或与安慰剂治疗个体相比，治疗有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量有效地将肝纤维化的标志物的血清水平降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更多。测量血清标志物的方法包括免疫学方法，例如酶联免疫吸附分析法(ELISA)、放射性免疫分析法，和类似方法，使用对给定血清标志物具有特异性的抗体。

治疗纤维化

实施例提供用于治疗肝纤维化(包括由HCV感染引起的或与其相关的肝纤维化形式)的方法，通常包括投用治疗量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂。以下讨论结合或不结合一种或多种其它抗病毒剂的有效量的式I-XIX化合物，以及给药方案。

式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂是否对减少肝纤维化有效可以通过许多测量肝纤维化和肝功能的公认技术中的任一种来确定。肝纤维化减少是通过分析肝活检样品来确定。肝活检分析包括评定两个主要部分：坏死性炎症，评定为度量严重性和进行中疾病活动度的“等级(grade)”；和纤维化与实质性或血管重建的损伤，评定为反映长期疾病进展的“阶段(stage)”。参看，例如Brunt(2000)Hepatol.31：241-246；和METAVIR(1994)Hepatology 20：15-20。基于肝活检分析，指定记分。许多标准化评分系统提供纤维化程度与严重性的定量评定。这些系统包括METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig和Ishak评分系统。

METAVIR评分系统是基于肝活检各种特征的分析，包括纤维化(门静脉纤维化、小叶中央静脉纤维化和硬化)；坏死(碎片状与小叶性坏死、嗜酸性收缩和气球样变)；炎症(门静脉管道炎症、门静脉淋巴样聚集物和门静脉炎症分布)；胆管改变；以及Knodell指数(门静脉周围坏死、小叶性坏死、门静脉炎症、纤维化和总疾病活动度的记分)。如下定义METAVIR系统中的各阶段：记分：0，表示无纤维化；记分：1，表示门静脉管道的星形扩大而无中隔壁形成；记分：2，表示门静脉管道的扩大并有极少中隔壁形成；记分：3，表示许多中隔壁而无硬化；以及记分：4，表示硬化。

Knodell评分系统也叫做肝炎活性指数(Hepatitis Activity Index)，基于四种组织学特征的记分来将样本分类：I.门静脉周围坏死和/或桥接坏死；II.小叶内样变和局部坏死；III.门静脉炎症；和IV.纤维化。在Knodell分级系统中，如下进行记分：记分：0，表示无纤维化；记分1，表示轻微纤维化(纤维状门静脉扩张)；记分：2，表示中度纤维化；记分3，表示严重纤维化(桥接纤维化)；和记分4，表示硬化。记分越高，肝组织损害越严重。Knodell(1981)Hepatol.1：431。

在Scheuer评分系统中，如下记分：记分：0，表示无纤维化；记分1，表示扩大的、纤维状门静脉管道；记分：2，表示门静脉周围和门静脉间中隔壁，但结构完整无损；记分：3，表示纤维化，且有结构变形，但无明显硬化；记分：4，表示可能的或确定的硬化。Scheuer(1991)J.Hepatol.13：372。

Ishak评分系统在Ishak(1995)J.Hepatol.22：696-699有所描述。阶段1，一些门静脉区域的纤维状扩张，有或没有短纤维状中隔壁；阶段2，大部分门静脉区域的纤维状扩张，有或没有短纤维状中隔壁；阶段3，大部分门静脉区域的纤维状扩张，偶然有门静脉间(P-P)桥接；阶段4，门静脉区域的纤维状扩张，有明显的门静脉间桥接(P-P)以及门静脉区-小叶中央区桥接(P-C)；阶段5，明显桥接(P-P和/或P-C)，偶然有结节(不完全硬化)；阶段6，可能的或确定的硬化。

抗纤维化疗法的益处还可以通过使用Child-Pugh评分系统来度量和评定，所述评分系统包含基于血清胆红素水平异常、血清白蛋白水平异常、凝血酶原时间异常、腹水的存在和严重性以及脑病的存在和严重性的多元点数系统(multicomponent point system)。基于这些参数的异常性的存在和严重性，患者可处于三种渐增严重性的临床疾病中的任一种：A、B或C。

在一些实施例中，根据治疗前和治疗后肝活检法，治疗有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量有效地将纤维化阶段改变一个或多个单位。在特定实施例中，治疗有效量式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂在METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig或Ishak评分系统中将肝纤维化降低至少一个单位。

肝功能的二级或间接指数也可用于评价式I-XIX化合物的治疗功效。

基于胶原特异性染色和/或肝纤维化血清标志物染色的肝纤维化定量程度的形态学计算机半自动评定也可以作为所述治疗方法的功效的指示来测量。肝功能的二级指数包括但不限于，血清氨基转移酶水平、凝血酶原时间、胆红素、血小板计数、门静脉压力、白蛋白水平和Child-Pugh记分评定结果。

与未经治疗个体中肝功能指数相比或与安慰剂治疗个体相比，有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量有效地将肝功能指数降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更多。所属领域技术人员可以使用标准分析方法容易地测量这些肝功能指数，其中一些分析法是可以从市场购得，并且按常规用在临床设备中。

肝纤维化的血清标志物也可以作为所述治疗方法的功效的指示来测量。肝纤维化的血清标志物包括，但不限于，透明质酸盐、N末端III型前胶原肽、IV型胶原7S域、C末端I型前胶原肽和层粘连蛋白(laminin)。其它的肝纤维化生化标志物包括α-2-巨球蛋白、结合珠蛋白、γ-球蛋白、载脂蛋白A和γ-谷氨酰基转肽酶。

与未经治疗个体中肝纤维化标志物血清水平相比或与安慰剂治疗个体相比，治疗有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量有效地将肝纤维化标志物血清水平降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更多。所属领域技术人员可以使用标准分析方法容易地测量这些肝纤维化血清标志物，其中一些分析法是可以从市场购得的，并且按常规用在临床设备中。测量血清标志物的方法包括免疫学方法，例如酶联免疫吸附分析法(ELISA)、放射性免疫分析法，和类似方法，使用对给定血清标志物具有特异性的抗体。

也可以使用肝功能储备(functional liver reserve)的定量试验来评定干扰素受体激动剂与哌非尼酮(或哌非尼酮类似物)的治疗功效。所述试验包括：吲哚菁绿清除率(ICG)、半乳糖清楚能力(GEC)、氨基比林呼气试验(ABT)、安替比林清除率、单乙基甘氨酰二甲苯胺(MEG-X)清除率和咖啡因清除率。

如本文所用，“与肝硬化相关的并发症”是指失代偿性肝病的后发病，即，或者在肝纤维化之后并作为肝纤维化发展的结果而发生的病症，其包括但不限于，腹水、静脉曲张出血、门静脉高压症、黄疸、进行性肝功能不全、脑病、肝细胞癌、需要肝移植的肝功能衰竭和肝相关死亡率。

与未经治疗个体相比或与安慰剂治疗个体相比，治疗有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量有效地将与肝硬化相关的病症的发生率(例如，个体将会发展的可能性)降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更多。

式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂是否对降低与肝硬化相关的病症发生率有效可由所属领域技术人员容易地确定。

肝纤维化减少增强肝功能。因此，实施例提供用于增强肝功能的方法，通常包括投用治疗有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂。肝功能包括，但不限于，蛋白质合成，如血清蛋白质(例如，白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酯酶、氨基转移酶(例如，丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶)、5’-核苷酶、γ-谷氨酰基转肽酶，等)、胆红素的合成、胆固醇的合成和胆汁酸的合成；肝代谢功能，包括，但不限于，碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢以及脂质代谢；外来药物的解毒；血液动力学功能，包括内脏和门静脉血液动力学；和类似功能。

肝功能是否得到增强可由所属领域技术人员使用公认肝功能试验来容易的确定。因此，肝功能标志物的合成可以通过使用标准免疫学和酶法分析测量血清中标志物水平来评定，所述标志物例如，白蛋白、碱性磷酸酯酶、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、胆红素和类似物质。内脏循环和门静脉血液动力学可以使用标准方法通过门静脉楔压和/或阻力来测量。代谢功能可以通过测量血清中氨水平来测定。

通常，由肝脏分泌的血清蛋白质是在正常范围内，并且可通过使用标准免疫学和酶法分析测量所述蛋白的水平来确定。所属领域技术人员了解这些血清蛋白质的正常范围。以下是非限制性实例。丙氨酸氨基转移酶的正常水平为每毫升血清约45 IU。天冬氨酸氨基转移酶的正常范围为每毫升血清约5到约40个单位。胆红素是使用标准分析法进行测量。正常胆红素水平通常小于约1.2mg/dL。血清白蛋白的正常水平在约35g/L到约55g/L范围内。血清白蛋白水平是使用标准分析法进行测量。凝血酶原时间的延长是使用标准分析法进行测定。正常凝血酶原时间比对照物时间长约4秒以下。

治疗有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量有效地将肝功能增强至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更多。举例来说，治疗有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量有效地将高水平肝功能血清标志物降低至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更多，或者将肝功能血清标志物水平降低至正常范围内。治疗有效量的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂的量同样有效地将低水平肝功能血清标志物提高至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更多，或者将肝功能血清标志物水平提高到正常范围内。

I型干扰素受体激动剂

在上述方法中的任一种方法中，在一些实施例中，投用I型干扰素受体激动剂。I型干扰素受体激动剂包括IFN-α、IFN-β、IFN-τ、IFN-ω；对I型干扰素受体具有特异性的抗体激动剂；和其它I型干扰素受体激动剂，包括非多肽激动剂。 α-干扰素

任何已知的IFN-α可用在实施例中。如本文所用术语“α-干扰素”是指抑制病毒复制和细胞增殖并调控免疫应答的相关多肽家族。术语“IFN-α”包括天然发生IFN-α；合成IFN-α；衍生IFN-α(例如，聚乙二醇化IFN-α、糖基化IFN-α和类似物)；和天然发生或合成IFN-α的类似物；基本上任何具有抗病毒特性的IFN-α，如对于天然发生IFN-α所描述的。

合适的α-干扰素包括，但不限于：天然发生IFN-α(包括但不限于天然发生IFN-α2a、IFN-α2b)；重组干扰素α-2b，如Intron-A干扰素(Schering Corporation，Kenilworth，N.J.)；重组干扰素α-2a，如Roferon干扰素(Hoffinann-La Roche，Nutley，N.J.)；重组干扰素α-2c，如Beroforα-2干扰素(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，Conn.)；干扰素α-n1，即天然α-干扰素的一种纯化掺合物，如Sumiferon(Sumitomo，Japan)或Wellferon干扰素α-n1(INS)(available from the Glaxo-Wellcome Ltd.，London，GreatBritain)；和干扰素α-n3，即天然α-干扰素的一种混合物(由Interferon Sciences制造，并可以商品名Alferon购自Purdue Frederick Co.(Norwalk，Conn.))。

术语“IFN-α”也包括复合IFN-α。复合IFN-α(又称“CIFN”、“IFN-con”和“复合干扰素”)包括但不限于在美国专利第4,695,623号和第4,897,471号中所公开的命名为IFN-con1、IFN-con2和IFN-con3的氨基酸序列；和通过确定天然发生α-干扰素的一致序列而定义的复合干扰素(例如，Infergen_，InterMine，Inc.，Brisbane，Calif.)。IFN-con1是Infergen_alfacon-1产品中的复合干扰素试剂。Infergen_复合干扰素产品在文中通过其商标名(Infergen_)或其通用名(干扰素alfacon-1)提及。编码IFN-con的DNA序列可如前述专利所描述或其它标准方法合成。CIFN的用途是所特别关心的。

同样适用于实施例的是包含IFN-α和异源多肽的融合多肽。合适的IFN-α融合多肽包括但不限于，Albuferon-alpha^TM(人类白蛋白与IFN-α的一种融合产物；Human GenomeSciences；参看，例如，Osborn等人.(2002)J.Pharmacol.Exp.Therap.303：540-548)。同样适用于实施例的是混洗基因形式的IFN-α。参看，例如Masci等人.(2003)Curr.Oncol.Rep.5：108-113。

聚乙二醇化干扰素-α

术语“IFN-α”也包括IFN-α的经过衍生(例如，经过化学修饰)来改变诸如血清半衰期等某些特性的衍生物。因此，术语“IFN-α”包括糖基化IFN-α、以聚乙二醇衍生的IFN-α(“聚乙二醇华IFN-α”)和类似物。聚乙二醇化IFN-α和其制备方法在，例如，美国专利第5,382,657号、第5,981,709号和第5,951,974号中有所论述。聚乙二醇化IFN-α包括聚乙二醇(PEG)与上述IFN-α分子中任一种分子的结合物，包括但不限于，与干扰素α-2a结合的PEG(Roferon，Hoffman La-Roche，Nutley，N.J.)、干扰素α-2b(Intron，Schering-Plough，Madison，N.J.)、干扰素α-2c(Berofor Alpha，Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)和通过确定天然发生α-干扰素的一致序列而定义的复合干扰素(Infergen_，InterMune，Inc.，Brisbane，Calif.)。

上述IFN-α多肽中的任一种可由一个或多个聚乙二醇部分加以修饰，即聚乙二醇化。聚乙二醇化IFN-α多肽的PEG分子与IFN-α多肽的一个或多个氨基酸侧链联结。在一些实施例中，聚乙二醇化IFN-α在仅一个氨基酸上含有PEG部分。在其它实施例中，聚乙二醇化IFN-α在两个或两个以上氨基酸上含有PEG部分，例如，IFN-α含有连接于两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个不同氨基酸残基上的PEG部分。

IFN-α可经由氨基、巯基、羟基或羧基直接与PEG偶联(即，不用连接基团)。

在一些实施例中，聚乙二醇化IFN-α是在IFN-α多肽的氨基末端(N末端)处或附近聚乙二醇化，例如PEG部分联结至IFN-α多肽的氨基酸1至氨基酸4或氨基酸5至氨基酸约10的一个或多个氨基酸残基。

在其它实施例中，聚乙二醇化IFN-α是在约10至约28之间的一个或多个氨基酸残基处聚乙二醇化。

在其它实施例中，聚乙二醇化IFN-α是在IFN-α多肽的羧基末端(C末端)处或附近聚乙二醇化，即在氨基酸156-166或氨基酸150-155之间的一个或多个氨基酸残基处。

在其它实施例中，聚乙二醇化IFN-α是在氨基酸100-114之间的一个或多个氨基酸残基处聚乙二醇化。

在IFN-α蛋白质的受体结合域和/或活性部位域处的氨基酸残基的聚乙二醇衍生作用可能干扰这些区域发挥作用。在某些实施例中，有待避免聚乙二醇化的氨基酸包括氨基酸30至氨基酸40和氨基酸113至氨基酸149之间的氨基酸残基。

在一些实施例中，PEG经由连接基团连接至IFN-α。所述连接基团是任何生物相容性连接基团，其中“生物相容性”表示所述化合物或基团无毒并且可以在活体外或活体内使用而不会导致损伤、恶心、疾病或死亡。PEG可经由，例如，醚键、酯键、硫醇键或酰胺键结合于连接基团。合适的生物相容性连接基团包括但不限于：酯基、酰胺基、酰亚胺基、氨基甲酸酯、羧基、羟基、碳水化合物、琥珀酰亚胺基(包括，例如，琥珀酰亚胺琥珀酸酯(succinimidyl succinate，SS)、琥珀酰亚胺丙酸酯(succinimidylpropionate，SPA)、琥珀酰亚胺丁酸酯(succinimidyl butanoate，SBA)、琥珀酰亚胺羧基甲酸酯(succinimidyl carboxymethylate，SCM)、琥珀酰亚胺琥珀酰胺(succinimidylsuccinamide，SSA)或N-羟基琥珀酰亚胺(N-hydroxy succinimide，NHS))、环氧化物基、氧基羰基咪唑基(包括，例如，羰基咪唑(carbonyldimidazole，CDI))、硝基苯基(包括，例如，硝基苯基碳酸酯(nitrophenyl carbonate，NPC)或三氯苯基碳酸酯(trichlorophenyl carbonate，TPC))、色氨酸酯基(trysylate)、醛基、异氰酸酯基、乙烯基砜基、酪氨酸基、半胱氨酸基、组氨酸基或伯胺。

用于制备经琥珀酰亚胺丙酸酯(SPA)和琥珀酰亚胺丁酸酯(SBA)活化的PEG的方法在美国专利第5,672,662号(Harris等人)和WO 97/03106中有所描述。

用于将PEG连接至IFN-α多肽的方法在所属领域是已知的，并且可以使用任何已知方法。参看，例如，Park等人，Antimaycer Res.，1：373-376(1981)；Zaplipsky和Lee，Polyethylene Glycol Chemistry，Biotechnical and Biomedical Applications，J.M.Harris编，Plenum Press，NY，第21章(1992)；美国专利第5,985,265号；美国专利第5,672,662号(Harris等人)；和WO 97/03106。

聚乙二醇化IFN-α和其制备方法在，例如，美国专利第5,382,657号、第5,981,709号、第5,985,265号和第5,951,974号中有所论述。聚乙二醇化IFN-α包括聚乙二醇(PEG)与上述IFN-α分子中任一种分子的结合物，包括但不限于，与干扰素α-2a结合的PEG(Roferon，Hoffman La-Roche，Nutley，N.J.)，其中聚乙二醇化Roferon称为Pegasys(Hoffman La-Roche)；干扰素α-2b(Intron，Schering-Plough，Madison，N.J.)，其中聚乙二醇化Intron称为PEG-Intron(Schering-Plough)；干扰素α-2c(Berofor Alpha，BoehringerIngelheim，Ingelheim，Germany)；和通过确定天然发生α-干扰素的一致序列而定义的复合干扰素(Infergen_，InterMune，Inc.，Brisbane，Calif.)，其中聚乙二醇化Infergen称为PEG-Infergen。

在许多实施例中，PEG是与IFN-α多肽上的伯胺基团反应的单甲氧基PEG分子。经由还原性烷基化反应用单甲氧基PEG修饰多肽的方法在所属领域是已知的。参看，例如Chamow等人.(1994)Bioconj.Chem.5：133-140。

在一个非限制性实例中，PEG经由SPA连接基团连接于IFN-α。PEG的SPA酯和其制备方法在美国专利第5,672,662号中有所描述。提供SPA连接键用来与IFN-α多肽上的游离胺基团键合。

举例来说，PEG分子经由一连接键共价连接，所述连接键在PEG部分的丙酰基与IFN-α多肽中表面暴露赖氨酸残基的ε-氨基之间包含酰胺键。所述键可，例如，通过PEG的α-甲氧基、ω-丙酸活化酯的缩合(mPEGspa)来形成。

作为一个非限制性实例，一个优选用于本文中的单聚乙二醇化CIFN结合物是经由共价键连接于CIFN多肽的为约30kD的线性PEG部分，其中所述共价键是PEG部分的丙酰基与CIFN多肽中表面暴露赖氨酸残基的ε-氨基之间的酰胺键，其中表面暴露赖氨酸残基选自lys³¹、lys⁵⁰、lys⁷¹、lys⁸⁴、lys¹²¹、lys¹²²、lys¹³⁴、lys¹³⁵合lys¹⁶⁵，而酰胺键是通过PEG的α-甲氧基和ω-丙酸活化酯的缩合形成的。

聚乙二醇

适合与IFN-α多肽联结的聚乙二醇在室温下可溶于水，并具有通式R(O-CH₂-CH₂)_nO-R，其中R为氢或如烷基或烷醇基等保护基，和其中n为1到1000之间的整数。当R为保护基时，其通常具有1到8个碳。

在许多实施例中，PEG具有至少一个羟基，例如末端羟基，所述羟基可加以修饰而产生于氨基反应的官能团，所述氨基例如为赖氨酸残基的ε-氨基、多肽N末端的游离氨基，或任何其它如天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸或组氨酸的氨基的氨基。

在其它实施例中，PEG被衍生化，使得其可与IFN-α多肽中的游离羧基反应，所述羧基例如在IFN-α多肽的羧基末端处的游离羧基。可与IFN-α的羧基末端处的游离羧基反应的合适的PEG衍生物包括但不限于，PEG-胺和PEG的肼衍生物(例如，PEG-NH-NH₂)。

在其它实施例中，PEG被衍生化，使得其包含末端硫代羧酸基团-COSH，此羧酸基团选择性地与氨基反应，产生酰胺衍生物。由于硫代酸的反应性，实现了某些氨基优于其它氨基的选择性。例如，在适当pH条件下与N末端氨基的反应中，-SH展示出足够的离去基团能力，使得赖氨酸残基中的ε-氨基被质子化，并保持非亲核性。另一方面，在适当pH条件下的反应能够使得一些可接近的赖氨酸残基选择性地反应。

在其他实施例中，PEG包含在PEG链末尾处的如N-羟基琥珀酰亚胺酯的反应性酯。此含N-羟基琥珀酰亚胺酯的PEG分子在特定pH条件下(如，中性6.5-7.5)选择性地与氨基反应。例如，可在中性pH条件下选择性地修饰N末端氨基。然而，如果试剂的反应性极强，那么赖氨酸的可接近的NH₂基团也可能反应。

PEG可直接或经由连接基团与IFN-α多肽联结。在一些实施例中，将连接基团添加给IFN-α多肽，形成连接基团修饰的IFN-α多肽。所述连接基团提供各种官能团，例如巯基、氨基或羧基等反应性基团，以便将PEG试剂偶联至经连接基团修饰的IFN-α多肽。

在一些实施例中，联结于IFN-α多肽的PEG是线性的。在其它实施例中，联结于IFN-α多肽的PEG是分枝的。分枝PEG衍生物如美国专利第5,643,575号中所描述，“星形PEG衍生物”和多支链PEG衍生物如Shearwater Polymers，Inc.catalog＂PolyethyleneGlycol Derivatives 1997-1998.＂中所描述。星形PEG在所属领域中有所描述，包括，例如，在美国专利第6,046,305号中。

通常所使用的是分子量在约2kDa至约100kDa之间的PEG，其中术语“约”在有关PEG的内容中表示在聚乙二醇的制备物中，一些分子会比所述分子量重，而一些可能会更轻。例如，适合与IFN-α联结的PEG的分子量在约2kDa至约5kDa、约5kDa至约10kDa、约10kDa至约15kDa、约15kDa至约20kDa、约20kDa至约25kDa、约25kDa至约30kDa、约30kDa至约40kDa、约40kDa至约50kDa、约50kDa至约60kDa、约60kDa至约70kDa、约70kDa至约80kDa、约80kDa至约90kDa或约90kDa至约100kDa范围内。

制备PEG-IFN-α结合物

如上文所述，将PEG部分直接或经由连接基团连接至IFN-α多肽的N末端处或附近、内部或C末端处或附近的氨基酸残基。可在溶液中或在固相中执行联结作用。

N末端键合

用于将PEG部分连接至IFN-α多肽的N末端处或附近的氨基酸残基的方法在所属领域是已知的。参看，例如，美国专利第5,985,265号。

在一些实施例中，使用用于选择性获得N末端化学修饰IFN-α的已知方法。举例来说，可使用一种通过还原性烷基化反应进行蛋白质修饰的方法，所述方法利用特定蛋白中可进行衍生化作用的不同类型伯胺基团(赖氨酸对N末端)的不同反应性。在适当反应条件下，以含羧基的聚合物实现蛋白质N末端的实质上选择性衍生化作用。所述反应在某pH值下进行，以便利用赖氨酸残基的ε-氨基与蛋白质的N末端残基的α-氨基之间的pK_a差异。通过此选择性衍生化作用来控制PEG部分与IFN-α的连接：与聚合物的联结主要发生在IFN-α的N末端，并且没有发生其它如赖氨酸侧链氨基等反应性基团的显著修饰。

C末端键合

如美国专利第5,985,265号中所描述的N末端特异性偶联步骤主要提供单聚乙二醇化产物。然而，以除去过量试剂和少量多聚乙二醇化产物为目标的纯化步骤会除去N末端封闭多肽。就治疗而言，所述过程会导致生产成本的巨大增加。举例来说，经充分表征的Infergen_Alfacon-1 CIFN多肽氨基酸序列的结构的检测表明，在羧基末端处剪去大约5％，因此仅有一个主要的C末端序列。因而，在一些实施例中，不使用N末端聚乙二醇化IFN-α，而是使IFN-α多肽进行C末端聚乙二醇化。

由此如下设想用来获得单聚乙二醇化Infergen产物的有效合成法和治疗途径。

可制备对C末端具有选择性并具有或不具有间隔基团的PEG试剂。例如，可使用一端修饰为甲基酯而另一端具有氨基官能的聚乙二醇作为起始物质。

可制备或获得作为缩合剂的水溶性碳二亚胺。通常在最佳pH值下在含有合适缓冲剂系统的水性介质中执行IFN-α(例如，Infergen_Alfacon-1 CIFN或复合干扰素)与作为缩合剂的水溶性碳二亚胺的偶联，从而完成酰胺键合。可以将高分子量PEG以共价方式添加于蛋白质，来增大分子量。

所选试剂取决于工艺优化研究。合适试剂的一个非限制性实例是EDAC或l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。EDAC的水溶性使得能够直接添加到反应中而无需预先用有机溶剂溶解。多余的试剂和交联反应副产物异脲都是水溶性的，可以通过透析或凝胶过滤容易地除去。制备EDAC的浓水溶液，以便向反应中添加较小摩尔量。制备储备溶液并鉴于试剂的水不稳定性而立即使用。文献中的大部分合成方案表明最佳反应介质是在4.7与6.0之间的pH值范围内。然而，缩合反应仅是在高达pH7.5时产率没有重大损失。可用水作溶剂。鉴于Infergen的预期使用，所述介质优选是预先滴定到介于4.7与6.0之间的pH值的2-(N-吗啉代)乙烷磺酸缓冲剂。但鉴于产物是用相同的缓冲剂，所以也可以使用pH7-7.5的0.1M磷酸盐。最优化PEG胺与IFN-α分子的比率，使得C末端羧基残基被选择性聚乙二醇化而产生单聚乙二醇化衍生物。

虽然所用PEG胺已经通过名称或结构来提及，但所述衍生物仅是示范性的。也可以使用其它同样会与IFN-α蛋白质的羧基发生缩合反应的基团，例如肼衍生物PEG-NH-NH₂。除水相外，反应也可以在固相上进行。聚乙二醇可从分子量介于300-40000之间的化合物清单中选出。各种聚乙二醇的选择还将受纯衍生物在活体外和活体内的偶联效率和生物性能(即，循环时间，抗病毒活性，等)支配。

另外，可将合适的间隔基团添加到蛋白质的C末端上。间隔基团可具有如SH、NH₂或COOH的反应性基团，以便与合适PEG试剂偶联，提供高分子量IFN-α衍生物。可为制备C末端聚乙二醇化干扰素而设计组合固相/液相方法学。举例来说，IFN-α的C末端是使用Gly-GIy-Cys-NH₂间隔基团在固相上延长，并接着使用具有适当分子量的经活化二硫代吡啶基-PEG试剂在溶液中单聚乙二醇化。由于C末端处的偶联与N末端处的封闭无关，因此所设想的方法和产物就成本而言是有益的(三分之一的蛋白质不像在N末端聚乙二醇化方法中被浪费)并且有助于用于病毒感染治疗的疗法的经济性。

在IFN-α分子的其它地方可能存在氨基酸残基的更具反应性的羧基，以与PEG试剂发生反应，而导致在该位点的单聚乙二醇化或导致除IFN-α的C末端-COOH基团外的多聚乙二醇化。预想这些反应只不过是最小程度的，这是因为IFN-α分子的C末端的空间自由度和由碳二亚胺与PEG试剂所施加的空间位阻(例如在分枝链分子中)。因此，这是PEG修饰Infergen和天然的或在宿主系统中表达的类似此类蛋白质的优选模式，所述类似蛋白质可能具有不同程度的封闭N末端来提高效率并维持更高的活体内生物活性。

实现C末端聚乙二醇化的另一种方法如下所述。用空间位阻试剂实现C末端聚乙二醇化的选择性，所述空间位阻试剂可排除嵌在螺旋内或IFN-α内部的羧基残基处的反应。举例来说，一种这样的试剂可以是分子量约40kd的分枝链PEG，并且此试剂可以如下进行合成：

用合适试剂，例如二环己基碳二亚胺或水溶性EDC，来缩合OH₃C-(CH₂CH₂O))n-CH₂CH₂NH₂和谷氨酸(即，HOCO-CH₂CH₂CH(NH₂)-COOH)，从而提供分枝链PEG试剂OH₃C-(CH₂CH₂O)_n-CH₂CH₂NHCOCH(NH₂)CH₂OCH₃-(CH₂CH₂O)_n-CH₂CH₂NHCOCH₂。

此试剂可以过量使用以将氨基与IFN-α的游离和柔性羧基偶联，而形成肽键。

须要时，使用任何已知方法从未聚乙二醇化IFN-α中分离出聚乙二醇化IFN-α，所述方法包括但不限于，离子交换色谱法、尺寸排除色谱法和其组合。举例来说，当PEG-IFN-α结合物是单聚乙二醇化IFN-α时，首先通过离子交换色谱法分离产物得到具有单聚乙二醇化物质充电特性的物质(可能存在具有相同表观电荷的其它多聚乙二醇化物质)，接着通过尺寸排除色谱法分离出单聚乙二醇化物质。

单聚乙二醇化(30kD，线性)IFN-α

适合用于实施例中的聚乙二醇化IFN-α包括包含单个CIFN多肽和单个聚乙二醇(PEG)部分的单聚乙二醇化复合干扰素(CIFN)分子，其中PEG部分是线性的，分子量为约30kD，并且直接或经由一稳定共价键合间接连接于CIFN多肽的N末端残基或CIFN多肽的的赖氨酸残基。在一些实施例中，单聚乙二醇化(30kD，线性)IFN-α是单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

在一些实施例中，PEG部分连接于CIFN多肽的N末端残基的α-氨基或CIFN多肽的赖氨酸残基的ε-氨基。在其它实施例中，所述键合包含PEG分子与CIFN分子中N末端残基的α-氨基或赖氨酸残基的ε-氨基之间的酰胺键。而在其它实施例中，所述键合包含PEG部分的丙酰基与CIFN分子中N末端残基的α-氨基或赖氨酸残基的ε-氨基之间的酰胺键。在其它实施例中，所述酰胺键是通过PEG部分的α-甲氧基、ω-丙酸活化酯与CIFN多肽中N末端残基的α-氨基或赖氨酸残基的ε-氨基的缩合而形成，由此在PEG部分与CIFN多肽之间形成水解稳定键合。

在一些实施例中，PEG部分连接于CIFN多肽的N末端残基。在其它实施例中，PEG部分连接于CIFN多肽中N末端残基的α-氨基。在其它实施例中，所述键合包含PEG部分与CIFN多肽中N末端残基的α-氨基之间的酰胺键。而在其它实施例中，所述键合包含PEG部分的丙酰基与CIFN多肽中N末端残基的α-氨基之间的酰胺键。在其它实施例中，所述酰胺键是通过PEG部分的α-甲氧基、ω-丙酸活化酯与CIFN多肽中N末端残基的α-氨基缩合而形成。

在一些实施例中，PEG部分连接于CIFN多肽的赖氨酸残基。在其它实施例中，PEG部分连接于CIFN多肽中赖氨酸残基的ε-氨基。在其它实施例中，所述键合包含PEG部分与CIFN多肽中赖氨酸残基的ε-氨基之间的酰胺键。而在其它实施例中，所述键合包含PEG部分的丙酰基与CIFN多肽中赖氨酸残基的ε-氨基之间的酰胺键。在其它实施例中，所述酰胺键是通过PEG部分的α-甲氧基、ω-丙酸活化酯与CIFN多肽中赖氨酸残基的ε-氨基缩合而形成。

在一些实施例中，PEG部分连接于CIFN多肽的表面暴露赖氨酸残基。在其它实施例中，PEG部分连接于CIFN多肽中表面暴露赖氨酸残基的ε-氨基。在其它实施例中，所述键合包含PEG部分与CIFN多肽中表面暴露赖氨酸残基的ε-氨基之间的酰胺键。而在其它实施例中，所述键合包含PEG部分的丙酰基与CIFN多肽中表面暴露赖氨酸残基的ε-氨基之间的酰胺键。在其它实施例中，所述酰胺键是通过PEG部分的α-甲氧基、ω-丙酸活化酯与CIFN多肽中表面暴露赖氨酸残基的ε-氨基缩合而形成。

在一些实施例中，PEG部分连接于选自CIFN多肽的lys³¹、lys⁵⁰、lys⁷¹、lys⁸⁴、lys¹²¹、lys¹²²、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵的赖氨酸。在其它实施例中，PEG部分连接于选自CIFN多肽的lys³¹、lys⁵⁰、lys⁷¹、lys⁸⁴、lys¹²¹、lys¹²²、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵的赖氨酸的ε-氨基。在其它实施例中，所述键合包含PEG部分与CIFN多肽中选定赖氨酸残基的ε-氨基之间的酰胺键。而在其它实施例中，所述键合包含PEG部分的丙酰基与CIFN多肽中选定赖氨酸残基的ε-氨基之间的酰胺键。在其它实施例中，所述酰胺键是通过PEG部分的α-甲氧基、ω-丙酸活化酯与CIFN多肽中选定赖氨酸残基的ε-氨基缩合而形成。

在一些实施例中，PEG部分连接于选自CIFN多肽的lys¹²¹、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵的赖氨酸。在其它实施例中，PEG部分连接于选自CIFN多肽的lys¹²¹、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵的赖氨酸的ε-氨基。在其它实施例中，所述键合包含PEG部分与CIFN多肽中选定赖氨酸残基的ε-氨基之间的酰胺键。而在其它实施例中，所述键合包含PEG部分的丙酰基与CIFN多肽中选定赖氨酸残基的ε-氨基之间的酰胺键。在其它实施例中，所述酰胺键是通过PEG部分的α-甲氧基、ω-丙酸活化酯与CIFN多肽中选定赖氨酸残基的ε-氨基缩合而形成。

与上述单聚乙二醇化CIFN分子相联系，本发明预期各种此类分子的实施例，其中CIFN多肽选自干扰素α-con1、干扰素α-con2和干扰素α-con3，所述CIFN多肽的氨基酸序列在美国专利第4,695,623号中公开。

IFN-α的群体

此外，所述实施例的任一种方法可采用包含单聚乙二醇化IFNα分子的群体的聚乙二醇化IFN-α组合物，其中所述群体由如上所述的一种或多种单聚乙二醇化IFNα分子组成。所述标的组合物包含经修饰IFN-α多肽的一群体，其中各多肽具有连接于多肽单个氨基酸残基的单个PEG分子。

在一些所述的实施例中，所述群体包含第一种IFN-α多肽与至少一个第二种IFN-α多肽的混合物，所述第一多肽在第一氨基酸残基处连接于PEG分子，而所述至少一个第二多肽在第二氨基酸残基处连接于PEG分子，其中第一与第二IFN-α多肽相同或不同，并且其中第一氨基酸残基在第一IFN-α多肽的氨基酸序列中的位置与第二氨基酸残基在第二IFN-α多肽中的位置不同。作为一个非限制性实例，一标的组合物包含PEG修饰IFN-α多肽的群体，所述群体包含在氨基末端处连接于线性PEG分子的IFN-α多肽和于赖氨酸残基处连接于线性PEG分子的IFN-α多肽。

通常，给定的经修饰IFN-α种类占单聚乙二醇化IFN-α多肽分子的总群体的约0.5％至约99.5％，例如，给定的经修饰IFN-α种类占单聚乙二醇化IFN-α多肽分子的总群体的约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或约99.5％。在一些实施例中，一标的组合物包含单聚乙二醇化IFN-α多肽的群体，所述群体包含至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％在相同位点(例如在N末端氨基酸处)连接的IFN-α多肽。

在特别关心的实施例中，所述组合物包含单聚乙二醇化CIFN分子的群体，所述群体由一种或多种分子组成，其中每一种分子的特征在于：单个CIFN多肽直接或用共价键合间接连接于单个分子量约30kD的线性PEG部分，并且其中所述键合是连接于CIFN多肽的赖氨酸残基或CIFN多肽的N末端氨基酸残基。

在许多实施例中PEG所连接的氨基酸残基是N末端氨基酸残基。在其它实施例中，PEG分子是连接于(直接或经由连接基团)表面暴露赖氨酸残基。在其它实施例中，PEG部分连接于(直接或经由连接基团)选自CIFN多肽的lys³¹、lys⁵⁰、lys⁷¹、lys⁸⁴、lys¹²¹、lys¹²²、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵的赖氨酸残基。在其它实施例中，PEG部分连接于(直接或经由连接基团)选自CIFN多肽的lys¹²¹、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵的赖氨酸残基。

作为一个实例，所述组合物包含单聚乙二醇化CIFN分子的群体，所述群体是由第一单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子和第二单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子组成，第一种类分子的特征在于PEG部分连接于第一CIFN多肽的N末端氨基酸残基，而第二种类分子的特征在于PEG部分连接于第二CIFN多肽的第一赖氨酸残基，其中第一与第二CIFN多肽相同或不同。所述组合物可另外包括至少一个其它的单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子，所述种类分子的特征在于PEG部分连接于CIFN多肽内的赖氨酸残基，其中在每个另外的单聚乙二醇化CIFN多肽种类中的键合位点的位置与在任何一个其它种类中的键合位点位置不同。在本实例的所有种类中，PEG部分是平均分子量为约30kD的线性PEG部分。

关于上述单聚乙二醇化CIFN分子群体的任一者，是由第一单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子和第二单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子组成，第一种类分子的特征在于PEG部分连接于第一CIFN多肽的N末端氨基酸残基，而第二种类分子的特征在于PEG部分连接于第二CIFN多肽的第一表面暴露赖氨酸残基，其中第一与第二CIFN多肽相同或不同。所述组合物可另外包括至少一个其它的单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子，所述种类分子的特征在于PEG部分连接于CIFN多肽内的表面暴露赖氨酸残基，其中在每个另外的单聚乙二醇化CIFN多肽种类中的键合位点的位置与在任何一个其它种类中的键合位点位置不同。在本实例的所有种类中，PEG部分是平均分子量为约30kD的线性PEG部分。

作为另一个实例，所述组合物包含单聚乙二醇化CIFN分子的群体，所述群体是由第一单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子和第二单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子组成，第一种类分子的特征在于PEG部分连接于第一CIFN多肽的N末端氨基酸残基，而第二种类分子的特征在于PEG部分连接于选自第二CIFN多肽中的lys³¹、lys⁵⁰、lys⁷¹、lys⁸⁴、lys¹²¹、lys¹²²、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵的第一赖氨酸残基，其中第一与第二CIFN多肽相同或不同。所述组合物可另外包含第三单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子，此种类分子的特征在于PEG部分连接于选自第三CIFN多肽中的lys³¹、lys⁵⁰、lys⁷¹、lys⁸⁴、lys¹²¹、lys¹²²、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵的第二赖氨酸残基，其中第三CIFN多肽与第一和第二CIFN多肽中的任一者相同或不同，其中第二赖氨酸残基在第三CIFN多肽的氨基酸序列中的位置与第一赖氨酸残基在第二CIFN多肽的氨基酸序列中的位置不同。所述组合物可另外包含至少一个其它的单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子，所述种类分子的特征在于PEG部分连接于lys³¹、lys⁵⁰、lys⁷¹、lys⁸⁴、lys¹²¹、lys¹²²、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵中的一者，其中在每个另外单聚乙二醇化CIFN多肽种类中键合位点的位置与在任何一个其它种中类中键合位点的位置不同。在本实例的所有种类中，PEG部分是平均分子量为约30kD的线性PEG部分。

作为另一个实例，所述组合物包含单聚乙二醇化CIFN分子的群体，所述群体是由第一单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子和第二单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子组成，第一种类分子的特征在于PEG部分连接于第一CIFN多肽的N末端氨基酸残基，而第二种类分子的特征在于PEG部分连接于选自第二CIFN多肽中lys¹²¹、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵中任一者的第一赖氨酸残基，其中第一与第二CIFN多肽相同或不同。所述组合物可另外包含第三单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子，此种类分子的特征在于PEG部分连接于选自第三CIFN多肽中的lys¹²¹、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵的第二赖氨酸残基，其中第三CIFN多肽与第一和第二CIFN多肽中的任一者相同或不同，其中第二赖氨酸残基在第三CIFN多肽的氨基酸序列中的位置与第一赖氨酸残基在第二CIFN多肽的氨基酸序列中的位置不同。所述组合物可另外包含至少一个其它的单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子，所述种类分子的特征在于PEG部分连接于lys¹²¹、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵中的一者，其中在每个另外单聚乙二醇化CIFN多肽种类中键合位点的位置与在任何一个其它种类中键合位点的位置不同。在本实例的所有种类中，PEG部分是平均分子量为约30kD的线性PEG部分。

作为另一个非限制性实例，所述组合物包含单聚乙二醇化CIFN分子的群体，所述群体是由第一单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子和第二单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子组成，第一种类分子的特征在于PEG部分连接于第一CIFN多肽的第一赖氨酸残基，而第二种类分子的特征在于PEG部分连接于第二CIFN多肽的第二赖氨酸残基，其中第一与第二CIFN多肽相同或不同，并且其中第一赖氨酸在第一CIFN多肽的氨基酸序列中的位置与第二赖氨酸残基在第二CIFN多肽的氨基酸序列中的位置不同。所述组合物可另外包括至少一个其它的单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子，所述种类分子的特征在于PEG部分连接于CIFN多肽内的赖氨酸残基，其中在每个另外的单聚乙二醇化CIFN多肽种类中的键合位点的位置与在任何一个其它种类中的键合位点位置不同。在本实例的所有种类中，PEG部分是平均分子量为约30kD的线性PEG部分。

作为另一个非限制性实例，所述组合物包含单聚乙二醇化CIFN分子的群体，所述群体是由第一单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子和第二单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子组成，第一种类分子的特征在于PEG部分连接于选自第一CIFN多肽的lys³¹、lys⁵⁰、lys⁷¹、lys⁸⁴、lys¹²¹、lys¹²²、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵的第一赖氨酸残基，而第二种类分子的特征在于PEG部分连接于选自第二CIFN多肽的lys³¹、lys⁵⁰、lys⁷¹、lys⁸⁴、lys¹²¹、lys¹²²、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵的第二赖氨酸残基，其中第一与第二CIFN多肽相同或不同，并且其中第二赖氨酸残基在第二CIFN多肽的氨基酸序列中的位置与第一赖氨酸残基在第一CIFN多肽中的位置不同。所述组合物可另外包括至少一个其它的单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子，所述种类分子的特征在于PEG部分连接于lys³¹、lys⁵⁰、lys⁷¹、lys⁸⁴、lys¹²¹、lys¹²²、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵中的一者，其中在每个另外的单聚乙二醇化CIFN多肽种类中的键合位点的位置与在任何一个其它种类中的键合位点位置不同。在本实例的所有种类中，PEG部分是平均分子量为约30kD的线性PEG部分。

作为另一个非限制性实例，所述组合物包含单聚乙二醇化CIFN分子的群体，所述群体是由第一单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子和第二单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子组成，第一种类分子的特征在于PEG部分连接于选自第一CIFN多肽的lys¹²¹、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵的第一赖氨酸残基，而第二种类分子的特征在于PEG部分连接于选自第二CIFN多肽的lys¹²¹、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵的第二赖氨酸残基，其中第一与第二CIFN多肽相同或不同，并且其中第二赖氨酸残基在第二CIFN多肽的氨基酸序列中的位置与第一赖氨酸残基在第一CIFN多肽中的位置不同。所述组合物可另外包含至少一个其它的单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子，所述种类分子的特征在于PEG部分连接于lys¹²¹、lys¹³⁴、lys¹³⁵和lys¹⁶⁵中的一者，其中在每个另外单聚乙二醇化CIFN多肽种类中键合位点的位置与在任何一个其它种类中键合位点的位置不同。在本实例的所有种类中，PEG部分是平均分子量为约30kD的线性PEG部分。

作为另一个非限制性实例，所述组合物包含单聚乙二醇化CIFN分子群体，所述群体是由第一单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子和第二单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子组成，第一种类分子的特征在于PEG部分连接于第一CIFN多肽的第一表面暴露赖氨酸残基，而第二种类分子的特征在于PEG部分连接于第二CIFN多肽内的第二表面暴露赖氨酸残基，其中第一与第二CIFN多肽相同或不同，并且其中第一表面暴露赖氨酸在第一CIFN多肽的氨基酸序列中的位置与第二表面暴露赖氨酸在第二CIFN多肽的氨基酸序列中的位置不同。所述组合物可另外包含至少一个其它的单聚乙二醇化CIFN多肽种类分子，所述种类分子的特征在于PEG部分连接于CIFN多肽内的表面暴露赖氨酸残基，其中在每个另外单聚乙二醇化CIFN多肽种类中键合位点的位置与在任何一个其它种类中键合位点的位置不同。在本实例的所有种类中，PEG部分是平均分子量为约30kD的线性PEG部分。

关于上述单聚乙二醇化CIFN分子群体的任一者，本发明预期其中在每个这样的群体中的分子包含选自干扰素α-con1、干扰素α-con2和干扰素α-con3的CIFN多肽的实施例。

某些实施例另外描述一种通过使CIFN多肽与α-甲氧基，γ-丙酰基聚乙二醇(mPEGspa)(线性，分子量约30kD)反应的方法而产生的产物，其中反应物首先以约1∶1至约1∶5 CIFN∶mPEGspa的摩尔比率提供，并且其中反应是在介于约7至约9之间的pH值下进行，并接着回收所述反应的单聚乙二醇化CIFN产物。在一个实施例中，反应物首先是以约1∶3 CIFN∶mPEGspa的摩尔比率提供，并且反应是在约8的pH值下进行。在另一实施例中，通过毒理学研究和临床研究所需要的按比例规模扩大步骤来产生产物，反应物首先是以1∶2 CIFN∶mPEGspa的摩尔比率提供并且反应是在约8.0的pH值下进行。

关于上述方法产物，本发明预期其中CIFN反应物选自干扰素α-con1、干扰素α-con2和干扰素α-con3的实施例。

IFN-β

术语干扰素β(“IFN-β”)包括天然发生的、非天然发生的IFN-β多肽，和保留母体天然发生或非天然发生IFN-β的抗病毒活性的天然发生或非天然发生IFN-β的类似物。

多种β干扰素的任何一种均可通过实施例的连续给药方法给药。合适的β干扰素包括但不限于，天然发生IFN-β；IFN-β1a，例如Avonex_(Biogen，Inc.)和Rebif_(Serono，SA)；以及IFN-β1b(Betaseron_；Berlex)；和类似物。

IFN-β制剂可包含N封闭种类，其中N末端氨基酸用酰基酰化，所述酰基例如甲酰基、乙酰基、丙二酰基等等。同样适用的是复合IFN-β。

IFN-β多肽可通过任何已知方法产生。可使用标准方法合成编码IFN-β的DNA序列。在许多实施例中，IFN-β多肽是所制造的DNA序列转化或转染入细菌宿主(例如大肠杆菌(E.coli))或在真核宿主细胞(例如，酵母；哺乳动物细胞，如CHO细胞；和类似物)中的表达产物。在这些实施例中，IFN-β是“重组IFN-β”。在宿主细胞是细菌宿主细胞时，对IFN-β加以修饰以包含N末端蛋氨酸。

应了解，本文所述的IFN-β包含一个或多个经修饰的氨基酸残基，例如糖基化作用、化学修饰作用和类似作用。

IFN-τ

术语干扰素τ(“IFN-τ”)包括天然发生的、非天然发生的IFN-τ多肽，和保留母体天然发生或非天然发生IFN-τ的抗病毒活性的天然发生或非天然发生IFN-τ的类似物。

合适的τ干扰素包括但不限于，天然发生IFN-τ、Tauferon_(Pepgen Corp.)和类似物。

IFN-τ可包含GenBank登录号为P15696、P56828、P56832、P56829、P56831、Q29429、Q28595、Q28594、S08072、Q08071、Q08070、Q08053、P56830、P28169、P28172和P28171的任一者中所提及的氨基酸序列。任何已知的IFN-τ多肽的序列可以所属领域已知的各种方式改变从而得到所希望的序列变化。变异多肽通常大体上与文中提供的序列相似，即相差至少一个氨基酸，并且可相差至少两个但不多于约10个氨基酸。序列改变可以是替换、插入或缺失。保守氨基酸替换通常包括以下基团内的替换：(甘氨酸，丙氨酸)、(缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸)、(天冬氨酸，谷氨酸)、(天冬酰胺，谷氨酰胺)、(丝氨酸，苏氨酸)、(赖氨酸，精氨酸)或(苯丙氨酸，酪氨酸)。

可改变或不改变一级氨基酸序列的相关修饰包括：多肽的化学衍生化作用，如乙酰化或羧化；引入或除去糖基化位点的氨基酸序列改变；使蛋白质易于聚乙二醇化的氨基酸序列改变；和类似修饰。还包括糖基化修饰体，如通过在多肽合成和加工期间或其它加工步骤中修饰其糖基化模式而达成的修饰体，如通过使多肽暴露于影响糖基化的酶，例如哺乳动物糖基化酶或去糖基化酶。也包含具有磷酸化氨基酸残基(如磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸)的序列。

IFN-τ制剂可包含N封闭种类，其中N末端氨基酸用酰基酰化，所述酰基例如甲酰基、乙酰基、丙二酰基等等。同样适用的是复合IFN-τ。

IFN-τ多肽可通过任何已知方法产生。可使用标准方法合成编码IFN-τ的DNA序列。在许多实施例中，IFN-τ多肽是所制造的DNA序列转化或转染入细菌宿主(例如大肠杆菌(E.coli))或在真核宿主细胞(例如，酵母；哺乳动物细胞，如CHO细胞；和类似物)中的表达产物。在一些实施例中，IFN-τ是“重组IFN-τ”。在宿主细胞是细菌宿主细胞时，对IFN-τ加以修饰以包含N末端蛋氨酸。

应了解，本文所述的IFN-τ包含一个或多个经修饰的氨基酸残基，例如糖基化作用、化学修饰作用和类似作用。

IFN-ω

术语干扰素ω(“IFN-ω”)包括天然发生的、非天然发生的IFN-ω多肽，和保留母体天然发生或非天然发生IFN-ω的抗病毒活性的天然发生或非天然发生IFN-ω的类似物。

任何已知的ω干扰素可通过实施例中的连续给药方法给药。合适的IFN-ω包括但不限于，天然发生IFN-ω；重组IFN-ω，如Biomed 510(BioMedicines)；和类似物。

IFN-ω可包含GenBank登录号为NP_002168或AAA70091中所提及的氨基酸序列。任何已知的IFN-ω多肽的序列可以所属领域已知的各种方式改变从而得到所希望的序列变化。变异多肽通常大体上与文中提供的序列相似，即相差至少一个氨基酸，并且可相差至少两个但不多于约10个氨基酸。序列改变可以是替换、插入或缺失。保守氨基酸替换通常包括以下基团内的替换：(甘氨酸，丙氨酸)、(缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸)、(天冬氨酸，谷氨酸)、(天冬酰胺，谷氨酰胺)、(丝氨酸，苏氨酸)、(赖氨酸，精氨酸)或(苯丙氨酸，酪氨酸)。

可改变或不改变一级氨基酸序列的相关修饰包括：多肽的化学衍生化作用，如乙酰化或羧化；引入或除去糖基化位点的氨基酸序列改变；使蛋白质易于聚乙二醇化的氨基酸序列改变；和类似修饰。还包括糖基化修饰体，如通过在多肽合成和加工期间或其它加工步骤中修饰其糖基化模式而达成的修饰体，如通过使多肽暴露于影响糖基化的酶，例如哺乳动物糖基化酶或去糖基化酶。还包括具有磷酸化氨基酸残基(如磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸)的序列。

IFN-ω制剂可包含N封闭种类，其中N末端氨基酸用酰基酰化，所述酰基例如甲酰基、乙酰基、丙二酰基等等。同样适用的是复合IFN-ω。

IFN-ω多肽可通过任何已知方法产生。可使用标准方法合成编码IFN-ω的DNA序列。在许多实施例中，IFN-ω多肽是所制造的DNA序列转化或转染入细菌宿主(例如大肠杆菌(E.coli))或在真核宿主细胞(例如，酵母；哺乳动物细胞，如CHO细胞；和类似物)中的表达产物。在这些实施例中，IFN-ω是“重组IFN-ω”。在宿主细胞是细菌宿主细胞时，对IFN-ω加以修饰以包含N末端蛋氨酸。

应了解，本文所述的IFN-ω包含一个或多个经修饰的氨基酸残基，例如糖基化作用、化学修饰作用和类似作用。

III型干扰素受体激动剂

在上述方法中的任一种方法中，在一些实施例中干扰素受体激动剂是III型干扰素受体的激动剂(如，“III型干扰素激动剂”)。III型干扰素激动剂包括IL-28b多肽；IL-28a多肽；IL-29多肽；对III型干扰素受体具有特异性的抗体；以及任何其它III型干扰素受体激动剂，包括非多肽激动剂。

IL-28A、IL-28B和IL-29(文中通称为“III型干扰素”或“III型IFN”)在Sheppard等人.(2003)Nature 4：63-68中有所描述。每个多肽结合由IL-10受体β链和IL-28受体α组成的杂二聚受体。Sheppard等人(2003)，同上。分别在GenBank登录号NP_742150、NP_742151和NP_742152下可发现IL-28A、IL-28B和IL-29的氨基酸序列。

任何已知的III型IFN多肽的氨基酸序列可以所属领域已知的各种方式改变从而得到所希望的序列变化。变异多肽通常大体上与文中提供的序列相似，即相差至少一个氨基酸，并且可相差至少两个但不多于约10个氨基酸。序列改变可以是替换、插入或缺失。可以使用系统性引入丙氨酸或其它残基的扫描突变来确定关键氨基酸。所关心的具体氨基酸替换包括保守性和非保守性改变。保守氨基酸替换通常包括以下基团内的替换：(甘氨酸，丙氨酸)、(缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸)、(天冬氨酸，谷氨酸)、(天冬酰胺，谷氨酰胺)、(丝氨酸，苏氨酸)、(赖氨酸，精氨酸)或(苯丙氨酸，酪氨酸)。

可改变或不改变一级氨基酸序列的相关修饰包括：多肽的化学衍生化作用，如乙酰化或羧化；引入或除去糖基化位点的氨基酸序列改变；使蛋白质易于聚乙二醇化的氨基酸序列改变；和类似修饰。还包括糖基化修饰体，如通过在多肽合成和加工期间或其它加工步骤中修饰其糖基化模式而达成的修饰，如通过使多肽暴露于影响糖基化的酶，例如哺乳动物糖基化酶或去糖基化酶。还包括具有磷酸化氨基酸残基(如磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸)的序列。

实施例包括已经使用普通化学技术加以修饰以便提高其蛋白水解降解抗性、优化溶解特性或使其成为更适合的治疗剂的多肽。举例来说，可将肽的主链环化从而增强稳定性(参看，Friedler等人.(2000) J.Biol.Chem.275：23783-23789)。可使用包括除天然发生L氨基酸(如D氨基酸)或非天然发生合成氨基酸之外的残基的类似物。可将蛋白质聚乙二醇化来增强稳定性。可使多肽与白蛋白融合。

多肽可通过重组方法使用所属领域已知的常规方法经由活体外合成来制备，或者可从诱发型或天然产生所述蛋白的细胞中分离。特定制备工序和方式取决于便利性、经济性、所需纯度等因素。须要时，可在合成或表达期间将不同基团引入多肽中，使得能够连接于其它分子或连接于某表面。因此，可使用半胱氨酸制备硫醚，使用组氨酸连接金属离子络合物，使用羧基形成酰胺或酯，使用氨基形成酰胺，等等。

II型干扰素受体激动剂

II型干扰素受体激动剂包括人类II型干扰素受体的任何天然发生或非天然发生的配体，所述配体结合于所述受体或经由所述受体引发信号转导。II型干扰素受体激动剂包括干扰素，所述干扰素包括：天然发生干扰素、经修饰干扰素、合成干扰素、聚乙二醇化干扰素、包含干扰素和异源蛋白质的融合蛋白质、经混洗干扰素、对干扰素受体具有特异性的抗体、非肽化学激动剂和类似物。

II型干扰素受体激动剂的一个具体实例是IFN-γ和其变异体。虽然本发明实施例举例说明使用IFN-γ多肽，但应明白在所述方法中可使用任何II型干扰素受体激动剂。

干扰素γ

可从公共数据库中获取编码IFN-γ多肽的核酸序列，所述数据库例如GenBank，期刊出版物，等。虽然各种哺乳动物IFN-γ多肽是所关心的，但对于治疗人类疾病而言，通常会使用人类蛋白质。在Genbank登录号XI3274、V00543和NM_000619中可发现编码人类IFN-γ的序列。在Genbank登录号J00219、M37265和V00536中可发现相应的基因组序列。参看，例如，Gray等人.(1982)Nature 295：501(Genbank X13274)；和Rinderknecht等人.(1984)J.B.C.259：6790。

IFN-γ1b(Actimmune_，人类干扰素)是具有140个氨基酸的单链多肽。它是在大肠杆菌中重组制得并且是非糖基化的。Rinderknecht等人.(1984)J.Biol.Chem.259：6790-6797。如美国专利第6,497,871号中所述的重组IFN-γ也适合用在本文中。

准备用于本发明实施例方法中的IFN-γ可以是天然IFN-γ、重组IFN-γ和其衍生物中的任一种，只要它们具有IFN-γ活性，尤其是人类IFN-γ活性。人类IFN-γ表现出表示干扰素特征的抗病毒与抗增殖特性以及所属领域已知的许多其它免疫调节活性。尽管IFN-γ是基于如上所述的序列，然而蛋白质的产生和蛋白水解加工可导致其加工变异体。由Gray等人(同上文)提供的未经加工的序列是由166个氨基酸(amino acid，aa)组成。虽然起初认为在大肠杆菌中产生的重组IFN-γ具有146个氨基酸，但是随后发现天然人类IFN-γ在残基23后裂解(氨基酸20处开始)，产生143蛋白质，或者如果在细菌中表达时需要存在末端蛋氨酸，即为144aa。在纯化期间，成熟蛋白质可另外在残基162后于C末端裂解(参考Gray等人.序列)，导致形成具有139个氨基酸的蛋白质，或者，例如为细菌表达需要而存在起始蛋氨酸时即为140个氨基酸。N末端蛋氨酸是由mRNA翻译“开始”信号AUG所编码的人工产物，其在大肠杆菌表达的特殊情况下不会加工掉。在其它微生物系统或真核表达系统中，可除去蛋氨酸。

对于在所述方法中的使用，可使用天然IFN-γ肽、其修饰体和变异体或一种或多种肽的组合中的任一者。所关心的IFN-γ肽包括片段，并且可相对完整序列在羧基末端被不同地截断。这些片段仍旧展现人类γ干扰素的特性，只要氨基酸24至约149(从未经加工的多肽的残基编号)存在。在不损失活性的情况下可以用外来序列替换氨基酸155后的氨基酸序列。参看，例如，美国专利第5,690,925号。天然IFN-γ部分包括从氨基酸残基24-150、24-151、24-152、24-153、24-155和24-157延伸的各种分子。在本发明方法中可以使用这些变异体中的任一者和其它所属领域已知的并具有IFN-γ活性的变异体。

IFN-γ多肽的序列可以所属领域已知的各种方式改变从而得到所希望的序列变化。变异多肽通常大体上与文中提供的序列相似，即相差至少一个氨基酸，并且可相差至少两个但不多于约10个氨基酸。序列改变可以是替换、插入或缺失。可以使用系统性引入丙氨酸或其它残基的扫描突变来确定关键氨基酸。所关心的具体氨基酸替换包括保守性和非保守性改变。保守氨基酸替换通常包括以下基团内的替换：(甘氨酸，丙氨酸)、(缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸)、(天冬氨酸，谷氨酸)、(天冬酰胺，谷氨酰胺)、(丝氨酸，苏氨酸)、(赖氨酸，精氨酸)或(苯丙氨酸，酪氨酸)。

可改变或不改变一级氨基酸序列的相关修饰包括：多肽的化学衍生化作用，如乙酰化或羧化；引入或除去糖基化位点的氨基酸序列改变；使蛋白质易于聚乙二醇化的氨基酸序列改变；和类似修饰。一个实施例预期具有一个或多个天然发生糖基化和/或聚乙二醇化位点的IFN-γ变异体的用途，所述变异体经设计来提供具有低血清清除率的糖基和/或聚乙二醇衍生化多肽，如国际专利公开案WO 01/36001中所描述的IFN-γ多肽变异体。还包括糖基化修饰体，例如通过在多肽合成和加工期间或其它加工步骤期间修饰糖基化模式而达成的修饰体，例如通过使多肽暴露于影响糖基化作用的酶，如哺乳动物糖基化酶或去糖基化酶。还包括具有磷酸化氨基酸残基(如磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸)的序列。

实施例包括已经使用普通化学技术加以修饰以便提高其蛋白水解降解抗性、优化溶解特性或使其成为更适合的治疗剂的多肽。举例来说，可将肽的主链环化从而增强稳定性(参看，Friedler等人.(2000) J.Biol.Chem.275：23783-23789)。也可使用包括除天然发生L氨基酸(如D氨基酸)或非天然发生合成氨基酸之外的残基的类似物。可将蛋白质聚乙二醇化来增强稳定性。

也可根据重组合成的常规方法来分离和纯化多肽。可由表达宿主制得溶菌产物，并使用HPLC、排除色谱法、凝胶电泳法、亲和色谱法或其它纯化技术来纯化溶菌产物。相对于与产物制备和其纯化相关的污染物而言，大部分情况下所用组合物占所希望产物的至少20重量百分比，更通常是至少约75重量百分比，优选至少约95重量百分比，而对于治疗目的通常至少约99.5重量百分比。所述百分数一般是基于总蛋白质。

哌非尼酮和其类似物

公开用于治疗纤维化病症的哌非尼酮(5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮)和特定哌非尼酮类似物。“纤维化病症”可通过投用具有抗纤维化活性的化合物进行治疗。

哌非尼酮

哌非尼酮类似物

取代基R₁、R₂、X的描述

R₁：碳环(饱和或不饱和)、杂环(饱和或不饱和)、烷基(饱和或不饱和)。实例包括苯基、苯甲基、嘧啶基、萘基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、环己烯基、丁二烯基和类似基团。

R₁可进一步在碳环或杂环部分上经以下取代基取代：诸如，卤素、硝基、氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、硫代、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基和其组合，例如4-硝基苯基、3-氯苯基、2，5-二硝基苯基、4-甲氧基苯基、5-甲基-吡咯基、2，5-二氯环己基、胍基-环己烯基和类似基团。

R₂：烷基、碳环、芳基、杂环。实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、4-硝基苯基、噻吩基和类似基团。

X：可以是所述碳环或杂环上的任何个数(1至3个)的取代基。所述取代基可相同或不同。取代基包括氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、羧基、羟基、氰基、氨基、硫代、烷基氨基、卤代芳基和类似基团。

所述取代基可以视情况进一步经选自由烷基、芳基、硝基、烷氧基、羟基和卤素基团组成的群组的1-3个取代基取代。实例包括：甲基、2，3-二甲基、苯基、对甲苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，5-二氯苯基、呋喃基、噻吩基和类似基团。

具体实例包括表1中所列的化合物：

表1

IIA	IIB
IIA	IIB	5-甲基-1-(2′-吡啶基)-2-(1H)吡啶	6-甲基-1-苯基-3-(1H)吡啶酮
6-甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-对甲苯基-3-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(2′-吡啶基)-2-(1H)吡啶	6-甲基-1-苯基-3-(1H)吡啶酮
6-甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-对甲苯基-3-(1H)吡啶酮	5-甲基-3-苯基-1-(2′-噻吩基)-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(2′-萘基)-3-(1H)吡啶酮
5-甲基-1-(2′-萘基)-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-苯基-3-(1H)吡啶酮	5-甲基-3-苯基-1-(2′-噻吩基)-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(2′-萘基)-3-(1H)吡啶酮
5-甲基-1-(2′-萘基)-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-苯基-3-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-对甲苯基-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(5′-喹啉基)-3-(1H)吡啶酮
5-甲基-1-(1′-萘基)-2-(1H)吡啶酮	5-乙基-1-苯基-3-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-对甲苯基-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(5′-喹啉基)-3-(1H)吡啶酮
5-甲基-1-(1′-萘基)-2-(1H)吡啶酮	5-乙基-1-苯基-3-(1H)吡啶酮	5-乙基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(4′-甲氧基苯基)-3-(1H)吡啶酮
5-甲基-1-(5′-喹啉基)-2-(1H)吡啶酮	4-甲基-1-苯基-3-(1H)吡啶酮	5-乙基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(4′-甲氧基苯基)-3-(1H)吡啶酮
5-甲基-1-(5′-喹啉基)-2-(1H)吡啶酮	4-甲基-1-苯基-3-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(4′-喹啉基)-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(3′-吡啶基)-3-(1H)吡啶酮
5-甲基-1-(4′-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(2′-噻吩基)-3-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(4′-喹啉基)-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(3′-吡啶基)-3-(1H)吡啶酮
5-甲基-1-(4′-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(2′-噻吩基)-3-(1H)吡啶酮	3-甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(2′-吡啶基)-3-(1H)吡啶酮
5-甲基-1-(4′-甲氧基苯基)-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(2′-喹啉基)-3-(1H)吡啶酮	3-甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(2′-吡啶基)-3-(1H)吡啶酮
5-甲基-1-(4′-甲氧基苯基)-2-(1H)吡啶酮	5-甲基-1-(2′-喹啉基)-3-(1H)吡啶酮	1-苯基-2-(1H)吡啶酮	1-苯基-3-(1H)吡啶
1，3-二苯基-2-(1H)吡啶酮	1-(2′-呋喃基)-5-甲基-3-(1H)吡啶酮	1-苯基-2-(1H)吡啶酮	1-苯基-3-(1H)吡啶
1，3-二苯基-2-(1H)吡啶酮	1-(2′-呋喃基)-5-甲基-3-(1H)吡啶酮	1，3-二苯基-5-甲基-2-(1H)吡啶酮	1-(4′-氯苯基)-5-甲基-3-(1H)吡啶
5-甲基-1-(3′-三氟甲基苯基)-2-(1H)吡啶酮		1，3-二苯基-5-甲基-2-(1H)吡啶酮	1-(4′-氯苯基)-5-甲基-3-(1H)吡啶
5-甲基-1-(3′-三氟甲基苯基)-2-(1H)吡啶酮		3-乙基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮
5-甲基-1-(3′-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮		3-乙基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮
5-甲基-1-(3′-吡啶基)-2-(1H)吡啶酮		5-甲基-1-(3-硝基苯基)-2-(1H)吡啶酮
3-(4′-氯苯基)-5-甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮		5-甲基-1-(3-硝基苯基)-2-(1H)吡啶酮
3-(4′-氯苯基)-5-甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮		5-甲基-1-(2′-噻吩基)-2-(1H)吡啶酮
5-甲基-1-(2′-噻唑基)-2-(1H)吡啶酮		5-甲基-1-(2′-噻吩基)-2-(1H)吡啶酮
5-甲基-1-(2′-噻唑基)-2-(1H)吡啶酮		3，6-二甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮
1-(4′-氯苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮		3，6-二甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮
1-(4′-氯苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮		1-(2′-咪唑基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮
1-(4′-硝基苯基)-2-(1H)吡啶酮		1-(2′-咪唑基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮
1-(4′-硝基苯基)-2-(1H)吡啶酮		1-(2′-呋喃基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮
1-苯基-3-(4′-氯苯基)-2-(1H)吡啶		1-(2′-呋喃基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮

美国专利第3,974,281号、第3,839,346号、第4,042,699号、第4,052,509号、第5,310,562号、第5,518,729号、第5,716,632和第6,090,822号描述用于合成哌非尼酮和特定哌非尼酮类似物的方法以及将其调配在适用于本发明实施例方法中的医药组合物中的方法。

胸腺素α

胸腺素α(Zadaxin^TM；可购自CA，San Mateo的SciClone Pharmaceuticals，Inc.)是胸腺素α1的合成形式，胸腺素α1是循环中天然发现的且由胸腺所产生的一种激素。胸腺素α增加T细胞和NK细胞的活性。为皮下注射而调配的ZadaxinTM是与人类胸腺素α1等同的化学合成胸腺素α1的纯化无菌冻干制剂。胸腺素α1是具有以下序列并且分子量为3,108道尔顿的乙酰化多肽：Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-lle-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH。所述冻干制剂含有1.6mg合成胸腺素α、50mg甘露醇和磷酸钠缓冲剂来将pH值调节至6.8。

利巴韦林

利巴韦林，1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，是可购自Calif，Costa Mesa的ICN Pharmaceuticals，Inc.的核苷类似物，并且在第11版的默克索引第8199号化合物中有所描述。其制备方法和调配方法描述于美国专利第4,211,771号中。实施例也包括利巴韦林的衍生物的用途(参看，例如，美国专利第6,277,830号)。利巴韦林可作为胶囊或片剂形式口服投药。当然，也预期其它可用的利巴韦林投药类型，如鼻喷雾、透皮、栓剂、缓释剂型，等。任何投药形式都会起作用，只要在不破坏活性成分下给药适当剂量。

利巴韦林的一般投药量为每天约400mg至约1200mg、约600mg至约1000mg或约700至约900mg。在一些实施例中，利巴韦林贯穿NS3抑制剂疗法的整个疗程投药。

左旋韦林(levovirin)

左旋韦林是利巴韦林的左旋异构体，并表现出增强Th1免疫应答超过Th2免疫应答的特性。左旋韦林由ICN Pharmaceuticals制造。

左旋韦林的结构如下：

维拉米定(viramidine)

维拉米定是利巴韦林的3-甲脒衍生物并且充当利巴韦林的前药。可由腺苷脱氨酶将维拉米定有效地转化为利巴韦林。

维拉米定的结构如下：

核苷类似物

适合用于所述组合疗法的核苷类似物包括但不限于，利巴韦林、左旋韦林、维拉米定、艾沙托立宾(isatoribine)、如美国专利第5,559,101号中所公开的和美国专利第5,559,101号的式I所涵盖的L-呋喃核糖基核苷(例如，1-β-L-呋喃核糖基尿嘧啶、1-β-L-呋喃核糖基-5-氟尿嘧啶、1-β-L-呋喃核糖基胞嘧啶、9-β-L-呋喃核糖基腺嘌呤、9-β-L-呋喃核糖基次黄嘌呤、9-β-L-呋喃核糖基鸟嘌呤、9-β-L-呋喃核糖基-6-硫鸟嘌呤、2-氨基-α-L-呋喃核糖[1′，2′：4，5]恶唑啉、O²，O²-脱水-1-α-L-呋喃核糖基尿嘧啶、1-α-L-呋喃核糖基尿嘧啶、1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-α-呋喃核糖基-4-硫尿嘧啶、1-α-L-呋喃核糖基胞嘧啶、1-α-L-呋喃核糖基-4-硫尿嘧啶、1-α-L-呋喃核糖基-5-氟尿嘧啶、2-氨基-β-L-阿拉伯呋喃糖基[1′，2′：4，5]恶唑啉、O²，O²-脱水-β-L-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶、2′-脱氧-β-L-尿嘧啶核苷、3′，5′-二-O-苯甲酰基-2′-脱氧-4-硫代-β-L-尿嘧啶核苷、2′-脱氧-β-L-胞嘧啶核苷、2′-脱氧-β-L-4-硫尿嘧啶核苷、2′-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷、2′-脱氧-β-L-5-氟尿嘧啶核苷、2′，3′-二脱氧-β-L-尿嘧啶核苷、2′-脱氧-β-L-5-氟尿嘧啶核苷和2′-脱氧-β-L-次黄嘌呤核苷)、如美国专利第6,423,695号中所公开的和美国专利第6,423,695号的式I所涵盖的化合物、如美国专利第2002/0058635号所公开的和美国专利第2002/0058635号的式I所涵盖的化合物、如WO 01/90121 A2(Idenix)中所公开的核苷类似物、如WO 02/069903 A2(Biocryst Pharmaceuticals Inc.)所公开的核苷类似物、如WO 02/057287 A2或WO02/057425 A2(均为Merck/Isis)中所公开的核苷类似物；和类似物。

TNF拮抗剂

在一些实施例中，所述方法包含投用有效量的NS3抑制剂和有效量的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂。适合用于本文的TNF-α拮抗剂包括降低TNF-α合成水平的试剂、阻断或抑制TNF-α与TNF-α受体(TNFR)结合的试剂，和阻断或抑制由TNFR介导的信号转导的试剂。除另有说明外，文中的任何“TNF-α拮抗剂”或“TNF拮抗剂”应理解为除哌非尼酮或哌非尼酮类似物以外的TNF-α拮抗剂。

如本文所用，术语“TNF受体多肽”和“TNFR多肽”是指从能够结合TNF的TNFR(来自任何种类)衍生得到的多肽。已描述有两种不同的细胞表面TNFR：II型TNFR(或p75 TNFR或TNFRII)和I型TNFR(或p55 TNFR或TNFRI)。成熟全长人类p75TNFR是分子量约75-80千道尔顿(kD)的糖蛋白。成熟全长人类p55 TNFR是分子量约55-60 kD的糖蛋白。示范性TNFR多肽从TNFR I型和/或TNFR II型衍生得到。可溶性TNFR包括p75 TNFR多肽；p75 TNFR与异源融合伴侣的融合物，例如，免疫球蛋白的Fc部分。

TNFR多肽可以是完整的TNFR或者是TNFR的合适片段。美国专利第5,605,690号提供TNFR多肽的实例，包括适用于本发明实施例的可溶性TNFR多肽。在许多实施例中，TNFR多肽包含TNFR胞外域。在一些实施例中，TNFR多肽是一种融合多肽，其包含连接于免疫球蛋白分子的不变域的TNFR胞外域。在其它实施例中，TNFR多肽是一种融合多肽，其包含连接于IgG1分子的不变域的p75 TNFR胞外域。在一些实施例中，当预期投药与人类时，融合蛋白所用的Ig是人类的，例如人类IgG1。

单价和多价形式的TNFR多肽可以用在本发明实施例中。多价形式的TNFR多肽具有多于一个的TNF结合位点。在一些实施例中，TNFR是二价的或二聚形式的TNFR。举例来说，如美国专利第5,605,690号和Mohler等人，1993，J.Immunol.，151：1548-1561中所述，利用TNFR胞外域替换免疫球蛋白重链或轻链中的任一者或两者的可变域的嵌合抗体多肽将提供用于本发明实施例的TNFR多肽。一般来说，当这样的嵌合TNFR：抗体多肽是由细胞产生时，通过免疫球蛋白各功能域间的硫醚键合形成二价分子。这样的嵌合TNFR：抗体多肽称作TNFR：Fc。

在一个实施例中，所述方法包括投用有效量的可溶性TNFR ENBREL_。ENBREL_是由连接于IgG1的Fc部分的人类75千道尔顿(p75)TNFR的胞外配体结合部分组成的二聚融合蛋白。ENBREL_的Fc组分含有CH2功能域、CH3功能域和铰链区，而不含有IgG1的CH1功能域。ENBREL_产生于中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO)哺乳动物细胞表达系统中。ENBREL_是由934个氨基酸组成，并具有大约150千道尔顿的表观分子量。Smith等人.(1990)Science 248：1019-1023；Mohler等人.(1993)J.Immunol.151：1548-1561；美国专利第5,395,760号；和美国专利第5,605,690号。

同样适合便用的是结合TNF-α的单克隆抗体。单克隆抗体包括“人源化”鼠单克隆抗体；嵌合抗体；氨基酸序列为至少约80％、至少约90％、至少约95％或100％人类的单克隆抗体；和类似抗体。参看，例如WO 90/10077、WO 90/04036和WO 92/02190。合适的单克隆抗体包括：抗体片段，如Fv、F(ab′)2和Fab；合成抗体；人工抗体；噬菌体展示抗体；和类似抗体。

合适单克隆抗体的实例包括Infliximab(REMICADE_，Centocor)和Adalimumab(HUMIRA^TM，Abbott)。REMICADE_是一种嵌合单克隆抗TNF-α抗体，其包括约25％鼠氨基酸序列和约75％人氨基酸序列。REMICADE_包含与人类IgG1不变区融合的鼠单克隆抗TNF-α抗体的可变区。Elliott等人.(1993)Arthritis Rheum.36：1681-1690；Elliott等人.(1994)Lancet 344：1105-1110；Baert等人.(1999)Gastroenterology 116：22-28。HUMIRA^TM是使用噬菌体展示技术识别的人类全长IgG1单克隆抗体。Piascik(2003)J.Am.Pharm.Assoc.43：327-328。

同样包括在术语“TNF拮抗剂”范围内并因此适用于所述方法的是应激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase，SAPK)抑制剂。SAPK抑制剂在所属领域是已知的，包括，但不限于：美国专利第6,548,520号中公开的2-烷基咪唑类；美国专利第6,489,325号中公开的1，4，5-取代咪唑化合物类；美国专利第6,569,871号中公开的1，4，5-取代咪唑化合物类；美国专利申请案第2003/0073832号中公开的杂芳基氨基苯基酮化合物类；美国专利第6,288,089号中公开的吡啶基咪唑化合物类；和美国专利第6,432,962中公开的杂芳基氨基二苯甲酮类。所关心的还有在美国专利公开案第2003/0149041号和美国专利第6,214,854号中公开的化合物。应激活化蛋白激酶是响应于应激刺激而被激活的有丝分裂原活化蛋白激酶家族的成员。SAPK包括但不限于p38(Lee等人.(1994)Nature372：739)和c-jun N末端激酶(JNK)。

用于评定TNF拮抗剂活性的方法在所属领域中是已知的，并在此举例说明。例如，TNF拮抗剂活性可以利用基于细胞的竞争性结合分析来进行评定。在此分析中，将经放射性标记的TNF与连续稀释的TNF拮抗剂和表达细胞膜结合TNFR的细胞相混合。将多份悬浮液离心，分离游离的和已结合的TNF，并测定游离份和结合份中的放射性量。通过在TNF拮抗剂存在下TNF与细胞的结合的抑制来评定TNF拮抗剂活性。

作为另一个实例，可在使用易感于TNF细胞毒活性的细胞作为目标细胞的生物检定中分析TNF拮抗剂在活体外抵制TNF活性的能力。在此分析中，用不同量的TNF拮抗剂处理已用TNF培养的目标细胞，并随后检测细胞溶解。通过在TNF拮抗剂存在下由TNF诱发的目标细胞的细胞溶解的减少来评定TNF拮抗剂活性。

NS5B抑制剂

一些实施例提供包含向有治疗需要的HCV患者投药有效量所述NS3抑制剂和有效量HCV非结构蛋白-5(NS5；RNA依赖性RNA聚合酶)抑制剂的方法。合适的NS5B抑制剂包括但不限于：美国专利第6,479,508号(Boehringer-Ingelheim)中所公开的化合物；在2002年7月18日由Boehringer Ingelheim申请的国际专利申请案第PCT/CA02/01127号、第PCT/CA02/01128号和第PCT/CA02/01129号的任一者中所公开的化合物；美国专利第6,440,985号(ViroPharma)中所公开的化合物；在WO 01/47883中公开的化合物，例如JTK-003(Japan Tobacco)；在Zhong等人.(2003)Antimicrob，Agents Chemother.47：2674-2681中所描述的二核苷酸类似物；在Dhanak等人.(2002)J.Biol Chem.277(41)：38322-7中所公开的苯并噻二嗪化合物；在WO 02/100846 A1或WO02/100851 A2(均为Shire)中公开的NS5B抑制剂；在WO 01/85172 A1或WO 02/098424A1(均为Glaxo SmithKline)中公开的NS5B抑制剂；在WO 00/06529或WO 02/06246 A1(均为Merck)中公开的NS5B抑制剂；在WO 03/000254(Japan Tobacco)中公开的NS5B抑制剂；在EP 1 256,628 A2(Agouron)中公开的NS5B抑制剂；JTK-002(JapanTobacco)；JTK-109(Japan Tobacco)；和类似物。

在许多实施例中所特别关心的是特定NS5抑制剂的NS5抑制剂，例如，抑制NS5RNA依赖性RNA聚合酶并且对其它RNA依赖性RNA聚合酶和DNA依赖性RNA聚合酶不具有显著抑制作用的NS5抑制剂。

其它抗病毒剂

可与所述NS3抑制剂化合物结合投药的其它抗病毒治疗剂包括但不限于：次黄嘌呤核苷一磷酸脱氢酶(inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH)的抑制剂、与病毒性核苷酸序列互补的核糖酶、反义RNA抑制剂和类似物。

IMPDH抑制剂

适用于所述组合疗法的IMPDH抑制剂包括但不限于：VX-497((S)-N-3-[3-(3-甲氧基-4-恶唑-5-基-苯基)-脲基]-苯甲基-氨基甲酸四氢呋喃-3-基-酯，Vertex Pharmaceuticals，参看，例如，Markland等人.(2000)Antimicrob.Agents Chemother.44：859-866)；利巴韦林；左旋韦林(Ribapharm；参看，例如，Watson(2002)Curr Opin Investig Drugs3(5)：680-3)；维拉米定(Ribapharm)；和类似物。

核糖酶和反义

适用于所述组合疗法的核糖酶和反义抗病毒剂包括但不限于：ISIS 14803(ISISPharmaceuticals/Elan Corporation；参看，例如，Witherell(2001)Curr Opin Investig Drugs.2(11)：1523-9)；Heptazyme^TM；和类似物。

在一些实施例中，其它抗病毒剂是在NS3抑制剂化合物治疗的整个疗程中投药。在其它实施例中，其它抗病毒剂的投药与NS3抑制剂化合物治疗重叠一段时间，例如，其它抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始前开始并在NS3抑制剂化合物治疗结束前结束；其它抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始后开始并在NS3抑制剂化合物治疗结束后结束；其它抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始后开始并在NS3抑制剂化合物治疗结束前结束；或者其它抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始前开始并在NS3抑制剂化合物治疗结束后结束。

投药剂量、制剂和途径

在所述方法中，可使用能够产生所希望的治疗作用的任何便利方式将活性剂(例如，式I化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂)投药给宿主。因此，可将所述试剂合并入各种供治疗投药用的制剂中。更具体地说，可通过与合适的、医药学上可接受的载剂或赋形剂组合而将本发明实施例中的试剂调配成医药组合物，并且可将其调配成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如，片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气溶胶。

制剂

可使用熟知试剂和方法调配上述活性剂。可以具有医药学上可接受的赋形剂的制剂来提供组合物。多种医药学上可接受的赋形剂在所属领域是已知的，无需在本文详细论述。已经有多种出版物详述了医药学上可接受的赋形剂，包括，例如，A.Gennaro(2000)＂Remington：The Science and Practice of Pharmacy，＂第20版，Lippincott，Williams，&Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel等人编，第7版，Lippincott，Williams，& Wilkins；和Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe等人编，第3版.Amer.Pharmaceutical Assoc。

公众容易获得所述的医药学上可接受的赋形剂，如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂。而且，公众也容易获得医药学上可接受的辅助性物质，如pH值调节剂与缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂，和类似物质。

在一些实施例中，在水性缓冲剂中调配试剂。合适的水性缓冲剂包括但不限于，浓度自5mM至100mM不等的乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂。在一些实施例中，水性缓冲剂包括提供等渗溶液的试剂。这样的试剂包括但不限于，氯化钠；和糖类，例如甘露醇、右旋糖、蔗糖等。在一些实施例中，水性缓冲剂另外包括非离子性表面活性剂，如聚山梨醇酯20或80。视需要，所述制剂可另外包括防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于，苯甲醇、苯酚、氯丁醇、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)，和类似物。在许多情况下，制剂在约4℃下储存。也可将制剂冻干，在此情况下，制剂通常包括防冻剂，如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇和类似物。冻干制剂可储存较长时间，甚至是在环境温度下也如此。

因此，试剂的投药可以各种方式实现，包括口服、经颊、经直肠、肠道外、腹膜内、真皮内、皮下、肌肉内、透皮、气管内等投药。在许多实施例中，通过弹丸式注射投药，例如皮下弹丸式注射、肌肉内弹丸式注射和类似注射。

本发明实施例的医药组合物可通过口服、肠道外或经由植入储液器来投药。优选口服投药或注射投药。

本发明实施例的医药组合物的皮下投药是使用标准方法和装置来完成的，例如，针和注射器、皮下注射口给药系统，等。参看，例如，美国专利第3,547,119号、第4,755,173号、第4,531,937号、第4,311,137号和第6,017,328号。皮下注射口和经由该注射口将实施例医药组合物投药给患者的装置的组合在本文称为“皮下注射口给药系统”。在许多实施例中，经由针和注射器通过弹丸式给药来实现皮下投药。

在医药剂型中，所述试剂可以其医药学上可接受的盐形式投药，或者它们可以单独使用或与其它医药学上的活性化合物适当联合以及结合使用。以下方法和赋形剂仅是示范性的而无任何限制性。

对于口服制剂，所述制剂可以单独使用或与合适添加剂组合使用来制备片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊，例如，与常规添加剂(如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉)组合使用；与粘合剂(与结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或白明胶)组合使用；与崩解剂(如滑石或硬脂酸镁)组合使用；以及须要时与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂组合使用。

可通过在水性或非水性溶剂(如植物油或其它类似油、合成脂族酸甘油酯、高级脂族酸或丙二醇的酯)在溶解、悬浮或乳化来将试剂调配成注射制剂；并且须要时使用常规添加剂，如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。

此外，可通过与各种基质(如乳化基质或水溶性基质)混合来将试剂制成栓剂。本发明实施例化合物可利用栓剂经直肠投药。栓剂可包括媒剂，如可可油、聚乙二醇(carbowax)和聚乙二醇类，所述媒剂在体温下融化而在室温下凝固。

可提供口服或直肠投药的单位剂型，如糖浆、酏剂和悬浮液，其中各剂量单位，如一茶匙、一汤匙、片剂或栓剂，含有预定量包含一种或多种抑制剂的组合物。同样，用于注射或静脉内投药的单位剂型可在作为无菌水溶液、标准生理盐水溶液或另一种医药学上可接受的载剂的溶液的组合物中包含抑制剂。

如本文所用，术语“单位剂型”是指对于任何动物受检者而言适合作为单位剂量的物理分立单位，各单位含有预定量的实施例化合物，此预定量使得足以与医药学上可接受的稀释剂、载剂或媒剂联合产生所希望的作用。本发明实施例的新颖单位剂型的规格取决于所用的特殊化合物和所要实现的作用以及宿主中与各化合物相关的药效学。

其它抗病毒剂

如上所述，在一些实施例中，所述方法将通过投用作为NS3抑制剂的式I-XIX化合物和视情况的一种或多种其它抗病毒剂来实施。

在一些实施例中，所述方法另外包括投用一种或多种干扰素受体激动剂。干扰素受体激动剂如上所述。

在其它实施例中，所述方法另外包括投用哌非尼酮或哌非尼酮类似物。哌非尼酮或哌非尼酮类似物如上所述。

适用于组合疗法的其它抗病毒剂包括但不限于核苷酸和核苷类似物。非限制性实例包括：叠氮胸腺嘧啶核苷(azidothymidine，AZT)(齐多夫定(zidovudine))和其类似物与衍生物；2′，3′-二脱氧次黄嘌呤核苷(2′，3′-dideoxyinosine，DDI)(地丹诺辛(didanosine))和其类似物与衍生物；2′，3′-二脱氧胞嘧啶核苷(2′，3′-dideoxycytidine，DDC)(双脱氧胞苷(dideoxycytidine))和其类似物与衍生物；2′，3′-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸腺嘧啶核苷(2′，3′-didehydro-2′，3′-dideoxythymidine，D4T)(司他夫定(stavudine))和其类似物与衍生物；双汰芝(combivir)；阿巴卡韦(abacavir)；阿德福韦酯(adefovirdipoxil)；西多福韦(cidofovir)；利巴韦林；利巴韦林类似物；和类似物。

在一些实施例中，所述方法另外包括投用利巴韦林。利巴韦林，1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，可购自Calif，Costa Mesa的ICN Pharmaceuticals，Inc.，并且在第11版的默克索引第8199号化合物中有所描述。其制备方法和调配方法描述于美国专利第4,211,771号中。实施例也包括利巴韦林的衍生物的用途(参看，例如，美国专利第6,277,830号)。利巴韦林可作为胶囊或片剂形式口服投药，或者作为与干扰素受体激动剂相同或不同的投药形式以及相同或不同的途径来投药。当然，也预期其它可用的两种药物的投药类型，如鼻喷雾、透皮、静脉内、栓剂、缓释剂型，等。任何投药形式都会起作用，只要在不破坏活性成分下给药适当剂量。

实施例的NS3抑制剂化合物适用于要求良好水溶性的制剂中。举例来说，实施例化合物可用于不含糖醇类和多元醇类(例如三羟基或更高级糖醇类，如甘油、赤藻糖醇、丙三醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇)并且不含其它醇类(例如丙二醇和聚乙二醇(PEG))或其它用于补偿水溶性不足的试剂的制剂中。一方面，实施例提供在胶囊、片剂或囊片剂(caplet)制剂中的所述NS3抑制剂化合物，其中所述胶囊、片剂或囊片剂制剂因所述化合物的优良水溶性而提供足够的生物利用率。在一些实施例中，所述化合物的溶解性容许每千克患者体重投药等于或大于1mg药物化合物的剂量。

治疗方法

单一疗法

实施例NS3抑制剂化合物可以用在HCV疾病的急性或慢性疗法中。在许多实施例中，NS3抑制剂化合物的投药时间为约1天至约7天，或约1周至约2周，或约2周至约3周，或约3周至约4周，或约1个月至约2个月，或约3个月至约4个月，或约4个月至约6个月，或约6个月至约8个月，或约8个月至约12个月，或至少一年，并且可投药更长时间。NS3抑制剂化合物的投药可每日五次、每日四次、每日三次(tid)、每日两次(bid)、每日一次(qd)、隔日一次(qod)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周一次(qw)、隔周一次(qow)、每月三次或每月一次。在其它实施例中，NS3抑制剂化合物作为连续输液投药。

在许多实施例中，实施例的NS3抑制剂化合物通过口服投药。

关于治疗患者中HCV疾病的上述方法，可以每天每千克患者体重约0.01mg至约100mg的剂量，每天分1至5剂向患者投药实施例的NS3抑制剂化合物。在一些实施例中，以每天每千克患者体重约0.5mg至约75mg的剂量，每天分1至5剂来投药NS3抑制剂化合物。

可与载剂物质组合而制得剂型的活性成分的量视所要治疗的宿主以及特殊投药模式而定。典型的医药制剂可含有约5％至约95％活性成分(重量/重量)。在其它实施例中，医药制剂可含有约20％至约80％活性成分。

所属领域的技术人员将容易了解，剂量水平可作为特定NS3抑制剂化合物、症状严重性和受检者对副作用的易感性的函数而变化。对于给定NS3抑制剂化合物的优选剂量可由所属领域技术人员根据各种方法容易地确定。优选方法是测量给定干扰素受体激动剂的生理学效能。

在许多实施例中，投用多次剂量的NS3抑制剂化合物。举例来说，NS3抑制剂化合物的投药是每月一次、每月两次、每月三次、隔周一次(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、隔日一次(qod)、每日一次(qd)、每日两次(qid)或每日三次，持续时间范围为约一天至约一周、约两周至至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约一年、约一年至约两年、约两年至约四年或更长时间。

与利巴韦林的组合疗法

在一些实施例中，所述方法提供包含投用上述NS3抑制剂化合物和有效量利巴韦林的组合疗法。利巴韦林的投药剂量可以为每天约400mg、约800mg、约1000mg或约1200mg。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，包括向患者共同投药治疗有效量的利巴韦林，持续时间为NS3抑制剂化合物治疗的所希望的疗程。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，包括通过口服每天向患者共同投药约800mg至约1200mg利巴韦林，持续时间为NS3抑制剂化合物治疗的所希望的疗程。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，包括通过口服每天向患者共同投药利巴韦林：患者体重小于75kg时每日投药量为1000mg，而患者体重大于或等于75kg时每日投药量为1200mg；其中利巴韦林的每日剂量视情况分成2次用量，并持续NS3抑制剂化合物治疗的所希望的疗程。

与左旋韦林的组合疗法

在一些实施例中，所述方法提供包含投用上述NS3抑制剂化合物和有效量左旋韦林的组合疗法。左旋韦林的通常投药量范围为每天约30mg至约60mg、约60mg至约125mg、约125mg至约200mg、约200mg至约300mg、约300mg至约400mg、约400mg至约1200mg、约600mg至约1000mg、约700mg至约900mg或每天每千克体重约10mg。在一些实施例中，左旋韦林的口服投药剂量为每天约400mg、约800mg、约1000mg或约1200mg，并持续NS3抑制剂化合物治疗的所希望的疗程。

与viramiditie的组合疗法

在一些实施例中，所述方法提供包含投用上述NS3抑制剂化合物和有效量维拉米定的组合疗法。维拉米定的通常投药量范围为每天约30mg至约60mg、约60mg至约125mg、约125mg至约200mg、约200mg至约300mg、约300mg至约400mg、约400mg至约1200mg、约600mg至约1000mg、约700mg至约900mg或每天每千克体重约10mg。在一些实施例中，维拉米定的口服投药剂量为每天约800mg或约1,600mg，并持续NS3抑制剂化合物治疗的所希望的疗程。

与胸腺素-α的组合疗法

在一些实施例中，所述方法提供包含投用上述NS3抑制剂化合物和有效量胸腺素-α的组合疗法。胸腺素-α(Zadaxin^TM)一般通过皮下注射投药。胸腺素-α的投药可以是每日三次、每日两次、每日一次、隔日一次、每周两次、每周三次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次，并大体上连续或连续地持续NS3抑制剂化合物治疗的所希望的疗程。在许多实施例中，胸腺素-α每周投药两次，持续NS3抑制剂化合物治疗的所希望的疗程。

胸腺素-α的有效剂量范围为约0.5mg至约5mg，例如，约0.5mg至约1.0mg、约1.0mg至约1.5mg、约1.5mg至约2.0mg、约2.0mg至约2.5mg、约2.5mg至约3.0mg、约3.0mg至约3.5mg、约3.5mg至约4.0mg、约4.0mg至约4.5mg、约4.5mg至约5.0mg。在特定实施例中，胸腺素-α的投药剂量包含1.0mg或1.6mg的量。

胸腺素-α的投药可持续的时间范围为约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约一个年、约一年至约两年，或约两年至约四年，或更长时间。在一个实施例中，胸腺素-α的投药持续NS3抑制剂化合物治疗的所希望的疗程。

与干扰素的组合疗法

在许多实施例中，所述方法提供包含投用上述NS3抑制剂化合物和有效量干扰素受体激动剂的组合疗法。在一些实施例中，式I化合物和I型或III型干扰素受体激动剂在实施例的治疗方法中共同投药。适用于本文的I型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-α(IFN-α)。在某些实施例中，干扰素-α是聚乙二醇化的干扰素-α。在其它的某些实施例中，干扰素-α是复合干扰素，如INFERGEN_干扰素alfacon-1。而在其它实施例中，干扰素-α是单聚乙二醇化(30kD，线性)复合干扰素。

IFN-α的有效剂量范围为约3μg至约27μg、约3MU至约10MU、约90μg至约180μg，或约18μg至约90μg。Infergen_复合IFN-α的有效剂量范围包括每剂为约3μg、约6μg、约9μg、约12μg、约15μg、约18μg、约21μg、约24μg、约27μg或约30μg药物。IFN-α2a和IFN-α2b的有效剂量范围为每剂约300万单位(MU)-10MU。PEGASYS_聚乙二醇化IFN-α2a的有效剂量包含每剂约90μg至270μg或约180μg药物的量。PEG-INTRON_聚乙二醇化IFN-α2b的有效剂量包含每剂每千克体重约0.5μg至3.0μg药物的量。聚乙二醇化复合干扰素(PEG-CIFN)的有效剂量含有每剂PEG-CIFN约18μg至约90μg或约27μg至约60μg或约45μg的CIFN氨基酸重量的量。单聚乙二醇化(30kD，线性)CIFN的有效量包含每剂约45μg至约270μg或约60μg至约180μg或约90μg至约120μg药物的量。IFN-α的投药可以是大体连续地或连续地每日一次、隔日一次、每周一次、每周三次、隔周一次、每月三次、每月一次。

在许多实施例中，I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂的投药时间为约1天至约7天，或约1周至约2周，或约2周至约3周，或约3周至约4周，或约1个月至约2个月，或约3个月至约4个月，或约4个月至约6个月，或约6个月至约8个月，或约8个月至约12个月，或至少一年，并且可投药更长时间。剂量方案可包括每日三次、每日两次、每日一次、隔日一次、每周两次、每周三次、每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次投药。一些实施例提供上述方法中的任一种，其中通过弹丸式给药每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次将所要剂量的IFN-α皮下投药给患者，或者通过大体连续或连续给药在每天皮下投药给患者，持续所希望的治疗时间。其它实施例提供上述方法中的任一种，其中通过弹丸式给药每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次将所要剂量的聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)皮下投药给患者，持续所要的治疗时间。

在其它实施例中，NS3抑制剂化合物和II型干扰素受体激动剂在实施例的治疗方法中共同投药。适用于本文的II型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-γ(IFN-γ)。

IFN-γ的有效剂量范围视患者尺寸而定为约0.5μg/m²至约500μg/m²，通常约1.5μg/m²至200μg/m²。此活性是基于每50μg蛋白质为10个国际单位(U)。IFN-γ的投药可以是每日一次、隔日一次、一周三次，或大体连续或连续。

在所关心的具体实施例中，以约25μg至约500μg、约50μg至约400μg或约100μg至约300μg的单位剂型将IFN-γ投药给个体。在特别关心的实施例中，所述剂量为约200μgIFN-γ。在所关心的许多实施例中，投用IFN-γ1b。

当所述剂量为每剂200μgIFN-γ时，每体重(假定体重范围为约45kg至约135kg)的IFN-γ量范围为每千克体重约4.4μgIFN-γ至约1.48IFN-γ。

受检者个体的体表面积一般在约1.33m²至约2.50m²之间。因此，在许多实施例中，IFN-γ剂量在约150μg/m²至约20μg/m²之间。举例来说，IFN-γ剂量范围为约20μg/m²至约30μg/m²、约30μg/m²至约40μg/m²、约40μg/m²至约50μg/m²、约50μg/m²至约60μg/m²、约60μg/m²至约70μg/m²、约70μg/m²至约80μg/m²、约80μg/m²至约90μg/m²、约90μg/m²至约100μg/m²、约100μg/m²至约110μg/m²、约110μg/m²至约120μg/m²、约120μg/m²至约130μg/m²、约130μg/m²至约140μg/m²或约140μg/m²至约150μg/m²。在其它实施例中，剂量范围在约25μg/m²至约100μg/m²之间。在其它实施例中，剂量范围在约25μg/m²至约50μg/m²之间。

在一些实施例中，I型或III型干扰素受体激动剂是以第一种给药方案投药接着以第二种给药方案投药。I型或III型干扰素受体激动剂的第一种给药方案(也称作“诱导方案(induction regimen)”)通常包括投药较高剂量的I型或III型干扰素受体激动剂。举例来说，在Infergen_复合IFN-α(CIFN)的情况下，第一种给药方案包括投药约9μg、约15μg、约18μg或约27μg的CIFN。第一种给药方案可包括单一给药事件或至少两个或两个以上给药事件。I型或III型干扰素受体激动剂的第一种给药方案可每日一次、隔日一次、每周三次、隔周一次、每月三次、每月一次大体连续或连续投药。

I型或III型干扰素受体激动剂的第一种给药方案持续第一时间段投药，此时间段可以是至少约4周、至少约8周或至少约12周。

I型或III型干扰素受体激动剂的第二种给药方案(也称作“维持剂量(maintenancedose)”)通常包括投药较低剂量的I型或III型干扰素受体激动剂。举例来说，在CIFN的情况下，第二种给药方案包括以至少约3μg、至少约9μg、至少约15μg或至少约18μg的剂量投用CIFN。第二种给药方案包括单一给药事件或至少两个或两个以上给药事件。

I型或III型干扰素受体激动剂的第二种给药方案可每日一次、隔日一次、每周三次、隔周一次、每月三次、每月一次大体连续或连续投药。

在一些实施例中，在投药I型或III型干扰素受体激动剂的“诱导/维持”给药方案时，包括II型干扰素受体激动剂(例如，IFN-γ)的“启动(priming)”剂量。在这些实施例中，在开始用I型或III型干扰素受体激动剂治疗之前，投药IFN-γ历时约1天至约14天、约2天至约10天或约3天至约7天的时间段。此时间段称为“启动”期。

在这些实施例中的一些中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个时期内继续II型干扰素受体激动剂治疗。在其它实施例中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束之前中断II型干扰素受体激动剂治疗。在这些实施例中，用II型干扰素受体激动剂治疗的总时间(包括“启动”期)为约2天至约30天、约4天至约25天、约8天至约20天、约10天至约18天或约12天至约16天。而在其它实施例中，一旦I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始便中断II型干扰素受体激动剂治疗。

在其它实施例中，I型或III型干扰素受体激动剂以第一种给药方案投药。举例来说，在CIFN的情况下，CIFN的剂量通常在约3μg至约15μg或约9μg至约15μg的范围内。I型或III型干扰素受体激动剂的剂量通常可每日一次、隔日一次、每周三次、隔周一次、每月三次、每月一次大体连续或连续投药。I型或III型干扰素受体激动剂的剂量可持续一定时间段给药，所述时间段可以是，例如，至少约24周至至少约48周或更长。

在一些实施例中，在投药I型或III型干扰素受体激动剂的第一种给药方案时，包括II型干扰素受体激动剂(例如，IFN-γ)的“启动”剂量。在这些实施例中，在开始用I型或III型干扰素受体激动剂治疗之前，投药IFN-γ历时约1天至约14天、约2天至约10天或约3天至约7天的时间段。此时间段称为“启动”期。在这些实施例中的一些中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个时期内继续II型干扰素受体激动剂治疗。在其它实施例中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束之前中断II型干扰素受体激动剂治疗。在这些实施例中，用II型干扰素受体激动剂治疗的总时间(包括“启动”期)为约2天至约30天、约4天至约25天、约8天至约20天、约10天至约18天或约12天至约16天。而在其它实施例中，一旦I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始便中断II型干扰素受体激动剂治疗。

在另外的实施例中，NS3抑制剂化合物、I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂在实施例的方法中共同投药，持续所要的治疗时间。在一些实施例中，NS3抑制剂化合物、干扰素-α和干扰素-γ在实施例的方法中共同投药，持续所要的治疗时间。

一些实施例提供使用有效治疗患者中HCV感染的量的I型或III型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂和NS3抑制剂化合物的方法。在一些实施例中，实施例提供在患者HCV感染的治疗中使用有效量IFN-α、IFN-γ和NS3抑制剂化合物的方法。一个实施例提供在患者HCV感染的治疗中使用有效量复合IFN-α、IFN-γ和NS3抑制剂化合物的方法。

一般来说，适用于实施例方法中的有效量复合干扰素(CIFN)和IFN-γ通过1μgCIFN：10μgIFN-γ的剂量比率来提供，其中CIFN和IFN-γ均是未经聚乙二醇化和未经糖基化的种类。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者HCV感染的治疗中使用有效量的INFERGEN_复合IFN-α和IFN-γ，所述方法包括：通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次或者每天大体连续或连续向患者投药一定剂量的INFERGEN_，其包含每剂INFERGEN_为约1μg至约30μg的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次或者每天大体连续或连续向患者投药一定剂量的IFN-γ，其包含每剂IFN-γ为约10μg至约300μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的INFERGEN_复合IFN-α和IFN-γ，所述方法包括：通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次或者每天大体连续或连续向患者投药一定剂量的INFERGEN_，其包含每剂INFERGEN_为约1μg至约9μg药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次或者每天大体连续或连续向患者投药一定剂量的IFN-γ，其包含每剂IFN-γ为约10μg至约100μg药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的INFERGEN_复合IFN-α和IFN-γ，所述方法包括：通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次或者每天大体连续或连续向患者投药一定剂量的INFERGEN_，其包含每剂INFERGEN_为约1μg药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次或者每天大体连续或连续向患者投药一定剂量的IFN-γ，其包含每剂IFN-γ为约10μg至约50μg药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的INFERGEN_复合IFN-α和IFN-γ，所述方法包括：通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次或者每天大体连续或连续向患者投药一定剂量的INFERGEN_，其包含每剂INFERGEN_为约9μg药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次或者每天大体连续或连续向患者投药一定剂量的IFN-γ，其包含每剂IFN-γ为约90μg至约100μg药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的INFERGEN_复合IFN-α和IFN-γ，所述方法包括：通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次或者每天大体连续或连续向患者投药一定剂量的INFERGEN_，其包含每剂INFERGEN_为约30μg药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次或者每天大体连续或连续向患者投药一定剂量的IFN-γ，其包含每剂IFN-γ为约200μg至约300μg药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和IFN-γ，所述方法包括：通过皮下每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次向患者投药一定剂量的聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)，其包含每剂PEG-CIFN为约4μg至约60μg的CIFN氨基酸重量的量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者大体连续或连续每周分次投药一定总周剂量的IFN-γ，此总剂量含有每周约30μg至约1000μg药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和IFN-γ，所述方法包括：通过皮下每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次向患者投药一定剂量的聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)，其包含每剂PEG-CIFN为约18μg至约24μg的CIFN氨基酸重量的量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者大体连续或连续每周分次投药一定总周剂量的IFN-γ，此总剂量含有每周约100μg至约300μg药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗时间。

一般来说，适用于实施例方法中的有效量IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ通过1百万单位(MU)IFN-α2a或2b或2c：30μgIFN-γ的剂量比率来提供，其中IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ均是未经聚乙二醇化和未经糖基化的种类。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ，所述方法包括：通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或每天大体连续或连续向患者投药一定剂量的IFN-α2a或2b或2c，其包含每剂IFN-α2a或2b或2c为约1MU至约20MU的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者每天大体连续或连续投药一定剂量的IFN-γ，其含有每剂IFN-γ为约30μg至约600μg药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ，所述方法包括：通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或每天大体连续或连续向患者投药一定剂量的IFN-α2a或2b或2c，其包含每剂IFN-α2a或2b或2c为约3MU的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者每天大体连续或连续投药一定剂量的IFN-γ，其含有每剂IFN-γ为约100μg药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ，所述方法包括：通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或每天大体连续或连续向患者投药一定剂量的IFN-α2a或2b或2c，其包含每剂IFN-α2a或2b或2c为约10MU的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者每天大体连续或连续投药一定剂量的IFN-γ，其含有每剂IFN-γ为约300μg药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的PEGASYS_聚乙二醇化IFN-α2a和IFN-γ，所述方法包括：通过皮下每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次向患者投药一定剂量的PEGASYS_，其包含每剂PEGASYS_为约90μg至约360μg的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者大体连续或连续每周分次投药一定总周剂量的IFN-γ，此总剂量含有每周约30μg至约1,000μg药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的PEGASYS_聚乙二醇化IFN-α2a和IFN-γ，所述方法包括：通过皮下每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次向患者投药一定剂量的PEGASYS_，其包含每剂PEGASYS_为约180μg的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者大体连续或连续每周分次投药一定总周剂量的IFN-γ，此总剂量含有每周约100μg至约300μg药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的PEG-INTRON_聚乙二醇化复合IFN-α2b和IFN-γ，所述方法包括：通过皮下每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次向患者投药一定剂量的PEG-INTRON_，其包含每剂PEG-INTRON_每千克体重为约0.75μg至约3.0μg的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者大体连续或连续每周分次投药一定总周剂量的IFN-γ，此总剂量含有每周约30μg至约1000μg药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的PEG-INTRON_聚乙二醇化IFN-α2b和IFN-γ，所述方法包括：通过皮下每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次向患者投药一定剂量的PEG-INTRON_，其包含每剂PEG-INTRON_每千克体重为约1.5μg的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者大体连续或连续每周分次投药一定总周剂量的IFN-γ，此总剂量含有每周约100μg至约300μg药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗时间。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；通过皮下每日一次或每周三次投用9μgINFERGEN_复合IFN-α与口服每日一次投用利巴韦林的方案，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，利巴韦林的投药量对体重小于75kg的个体为1000mg，而对体重等于或大于75kg的个体为1200mg。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每日一次或每周三次投用9μg INFERGEN_复合IFN-α、皮下每周三次投用50μgActimmune_人类IFN-γ1b以及口服每日一次投用利巴韦林的方案，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，利巴韦林的投药量对体重小于75kg的个体为1000mg，而对体重等于或大于75kg的个体为1200mg。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每日一次或每周三次投用9μg INFERGEN_复合IFN-α、皮下每周三次投用100μg Actimmune_人类IFN-γ1b以及口服每日一次投用利巴韦林的方案，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，利巴韦林的投药量对体重小于75kg的个体为1000mg，而对体重等于或大于75kg的个体为1200mg。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每日一次或每周三次投用9μg INFERGEN_复合IFN-α以及皮下每周三次投用50μg Actimmune_人类IFN-γ1b的方案，其中疗法持续时间为48周。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每日一次或每周三次投用9μg INFERGEN_复合IFN-α以及皮下每周三次投用100μg Actimmune_人类IFN-γ1b的方案，其中疗法持续时间为48周。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每日一次或每周三次投用9μg INFERGEN_复合IFN-α、皮下每周三次投用25μg Actimmune_人类IFN-γ1b以及口服每日一次投用利巴韦林的方案，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，利巴韦林的投药量对体重小于75kg的个体为1000mg，而对体重等于或大于75kg的个体为1200mg。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每日一次或每周三次投用9μg INFERGEN_复合IFN-α、皮下每周三次投用200μg Actimmune_人类IFN-γ1b以及口服每日一次投用利巴韦林的方案，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，利巴韦林的投药量对体重小于75kg的个体为1000mg，而对体重等于或大于75kg的个体为1200mg。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每日一次或每周三次投用9μg INFERGEN_复合IFN-α以及皮下每周三次投用25μg Actimmune_人类IFN-γ1b的方案，其中疗法持续时间为48周。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每日一次或每周三次投用9μg INFERGEN_复合IFN-α以及皮下每周三次投用200μg Actimmune_人类IFN-γ1b的方案，其中疗法持续时间为48周。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；通过皮下每十日一次或每周一次投用100μg单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α与口服每日一次投用利巴韦林的方案，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，利巴韦林的投药量对体重小于75kg的个体为1000mg，而对体重等于或大于75kg的个体为1200mg。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；通过皮下每十日一次或每周一次投用100μg单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α、通过皮下每周三次投用50μg Actimmune_人类IFN-γ1b以及口服每日一次投用利巴韦林的方案，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，利巴韦林的投药量对体重小于75kg的个体为1000mg，而对体重等于或大于75kg的个体为1200mg。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每十日一次或每周一次投用100μg 单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α、通过皮下每周三次投用100μg Actimmune_人类IFN-γ1b以及口服每日一次投用利巴韦林的方案，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，利巴韦林的投药量对体重小于75kg的个体为1000mg，而对体重等于或大于75kg的个体为1200mg。一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每十日一次或每周一次投用100μg单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α以及通过皮下每周三次投用50μg Actimmune_人类IFN-γ1b的方案，其中疗法持续时间为48周。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每十日一次或每周一次投用100μg单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α以及通过皮下每周三次投用100μg Actimmune_人类IFN-γ1b的方案，其中疗法持续时间为48周。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每十日一次或每周一次投用150μg单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α以及口服每日一次投用利巴韦林的方案，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，利巴韦林的投药量对体重小于75kg的个体为1000mg，而对体重等于或大于75kg的个体为1200mg。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每十日一次或每周一次投用150μg单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α、通过皮下每周三次投用50μg Actimmune_人类IFN-γ1b以及口服每日一次投用利巴韦林的方案，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，利巴韦林的投药量对体重小于75kg的个体为1000mg，而对体重等于或大于75kg的个体为1200mg。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每十日一次或每周一次投用150μg单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α、通过皮下每周三次投用100μg Actimmune_人类IFN-γ1b以及口服每日一次投用利巴韦林的方案，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，利巴韦林的投药量对体重小于75kg的个体为1000mg，而对体重等于或大于75kg的个体为1200mg。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每十日一次或每周一次投用150μg单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α以及通过皮下每周三次投用50μg Actimmune_人类IFN-γ1b的方案，其中疗法持续时间为48周。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每十日一次或每周一次投用150μg单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α以及通过皮下每周三次投用100μg Actimmune_人类IFN-γ1b的方案，其中疗法持续时间为48周。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每十天一次或每周一次投用200μg单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α以及口服每日一次投用利巴韦林的方案，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，利巴韦林的投药量对体重小于75kg的个体为1000mg，而对体重等于或大于75kg的个体为1200mg。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每十日一次或每周一次投用200μg单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α、通过皮下每周三次投用50μg Actimmune_人类IFN-γ1b以及口服每日一次投用利巴韦林的方案，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，利巴韦林的投药量对体重小于75kg的个体为1000mg，而对体重等于或大于75kg的个体为1200mg。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每十日一次或每周一次投用200μg单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α、通过皮下每周三次投用100μg Actimmune_人类IFN-γ1b以及口服每日一次投用利巴韦林的方案，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，利巴韦林的投药量对体重小于75kg的个体为1000mg，而对体重等于或大于75kg的个体为1200mg。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每十日一次或每周一次投用200μg单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α以及通过皮下每周三次投用50μg Actimmune_人类IFN-γ1b的方案，其中疗法持续时间为48周。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以包含向具有HCV感染的个体投用有效量的NS3抑制剂；和通过皮下每十日一次或每周一次投用200μg单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α以及通过皮下每周三次投用100μg Actimmune_人类IFN-γ1b的方案，其中疗法持续时间为48周。

包括投药INS3抑制剂、I型干扰素受体激动剂(如，IFN-α)和II型干扰素受体激动剂(如，IFN-γ)的上述方法中的任一种可增加有效量TNF-α拮抗剂(如，除哌非尼酮或哌非尼酮类似物以外的TNF-α拮抗剂)的投药。适用于所述组合疗法的说明性、非限制性TNF-α拮抗剂包括ENBREL_、REMICADE_和HUMIRA^TM。

一个实施例提供在患者HCV感染的治疗中使用有效量ENBREL_、有效量IFN-α、有效量IFN-γ和有效量NS3抑制剂的方法，所述方法包括通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次或隔月一次或每天大体连续或连续地向患者投用一定剂量ENBREL_，其包含每剂约0.1μg至约23mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg或约20mg至约23mg的ENBREL_，此投药持续所要的治疗时间。

一个实施例提供在患者HCV感染的治疗中使用有效量REMICADE_、有效量IFN-α、有或无有效量IFN-γ，以及有效量NS3抑制剂的方法，所述方法包括静脉内每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次或隔月一次或每天大体连续或连续地向患者投用一定剂量REMICADE_，其包含每剂REMICADE_约0.1mg/kg至约4.5mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.0mg/kg、约1.0mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.0mg/kg、约2.0mg/kg至约2.5mg/kg、约2.5mg/kg至约3.0mg/kg、约3.0mg/kg至约3.5mg/kg、约3.5mg/kg至约4.0mg/kg或约4.0mg/kg至约4.5mg/kg的量，此投药持续所要的治疗时间。

一个实施例提供在患者HCV感染的治疗中使用有效量HUMIRA^TM、有效量IFN-α、有效量IFN-γ和有效量NS3抑制剂的方法，所述方法包括通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次或隔月一次或每天大体连续或连续地向患者投用一定剂量HUMIRA^TM，其包含每剂HUMIRA^TM约0.1μg至约35mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg的量、约25mg至约30mg或约30mg至约35mg的量，此投药持续所要的治疗时间。

与哌非尼酮的组合疗法

在许多实施例中，所述方法提供包含投用上述NS3抑制剂化合物和有效量哌非尼酮或哌非尼酮类似物的组合疗法。在一些实施例中，NS3抑制剂化合物、一种或多种干扰素受体激动剂和哌非尼酮或哌非尼酮类似物在实施例的治疗方法中共同投药。在某些实施例中，NS3抑制剂化合物、I型干扰素受体激动剂和哌非尼酮(或哌非尼酮类似物)共同投药。在其它实施例中，NS3抑制剂化合物、I型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂和哌非尼酮(或哌非尼酮类似物)共同投药。适用于本文的I型干扰素受体激动剂包括任何IFN-α，如干扰素-α2a、干扰素-α2b、干扰素alfacon-1；以及聚乙二醇化IFN-α，如聚乙二醇化干扰素-α2a、聚乙二醇化干扰素-α2b；和聚乙二醇化复合干扰素，如单聚乙二醇化(30kD，线性)复合干扰素。适用于本文的II型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-γ(IFN-γ)。

哌非尼酮或哌非尼酮类似物的投药可以是每月一次、每月两次、每月三次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每日一次或将日剂量分成每日一次至5次，投药历时时间段为约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约一年、约一年至约两年或约两年至约四年，或更长时间。

有效量的哌非尼酮或特定哌非尼酮类似物包括基于体重在每天约5mg/kg至约125mg/kg之间的剂量，或为每天约400mg至约3600mg或约800mg至约2400mg或约1000mg至约1800mg或约1200mg至约1600mg的固定剂量，每天分一次至五次用量投药。适用于治疗纤维化疾病的哌非尼酮和特定哌非尼酮类似物的其它剂量和制剂在美国专利第5,310,562号、第5,518,729号、第5,716,632号和第6,090,822号中有所描述。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，包括向患者共同投药治疗有效量的哌非尼酮或哌非尼酮类似物，持续时间为NS3抑制剂化合物治疗的所希望的疗程。

与TNF-α拮抗剂的组合疗法

在许多实施例中，所述方法提供在用于HCV感染治疗的组合疗法中包含投用有效量上述NS3抑制剂化合物和有效量TNF-α拮抗剂的组合疗法。

TNF-α拮抗剂的有效剂量范围为每剂0.1μg至40mg，例如，每剂约0.1μg至约0.5μg、约0.5μg至约1.0μg、约1.0μg至约5.0μg、约5.0μg至约10μg、约10μg至约20μg、约20μg至约30μg、约30μg至约40μg、约40μg至约50μg、约50μg至约60μg、约60μg至约70μg、约70μg至约80μg、约80μg至约100μg、约100μg至约150μg、约150μg至约200μg、约200μg至约250μg、约250μg至约300μg、约300μg至约400μg、约400μg至约500μg、约500μg至约600μg、约600μg至约700μg、约700μg至约800μg、约800μg至约900μg、约900μg至约1000ìg、约1mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg或约35mg至约40mg。

在一些实施例中，TNF-α拮抗剂的有效剂量表示为mg/kg体重。在这些实施例中，TNF-α拮抗剂的有效剂量为约0.1mg/kg体重至约10mg/kg体重，例如，约0.1mg/kg体重至约0.5mg/kg体重、约0.5mg/kg体重至约1.0mg/kg体重、约1.0mg/kg体重至约2.5mg/kg体重、约2.5mg/kg体重至约5.0mg/kg体重、约5.0mg/kg体重至约7.5mg/kg体重或约7.5mg/kg体重至约10mg/kg体重。

在许多实施例中，TNF-α拮抗剂的投药时间为约1天至约7天，或约1周至约2周，或约2周至约3周，或约3周至约4周，或约1个月至约2个月，或约3个月至约4个月，或约4个月至约6个月，或约6个月至约8个月，或约8个月至约12个月，或至少一年，并且可投药更长时间。TNF-α拮抗剂的投药可以是每日三次、每日两次、每日一次、隔日一次、每周两次、每周三次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次，大体连续或连续。

在许多实施例中，投药多次剂量的TNF-α拮抗剂。举例来说，TNF-α拮抗剂的投药是每月一次、每月两次、每月三次、隔周一次(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、隔日一次(qod)、每日一次(qd)、每日两次(bid)或每日三次，大体连续或连续，持续时间范围为约一天至约一周、约两周至至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约一年、约一年至约两年、约两年至约四年或更长时间。

TNF-α拮抗剂和NS3抑制剂通常在单独的制剂中投药。TNF-α拮抗剂和NS3抑制剂可大体连续或连续地在约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约8小时、约16小时、约24小时、约36小时、约72小时、约4天、约7天或约2周内相继投药。

一个实施例提供在患者HCV感染治疗中使用有效量TNF-α拮抗剂和有效量NS3抑制剂的方法，所述方法包括通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次或每周两次或每天大体连续或连续向患者投用一定剂量的TNF-α拮抗剂，其含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1μg至约40mg的量，此投药持续NS3抑制剂化合物治疗的所要时间。

一个实施例提供在患者HCV感染的治疗中使用有效量ENBREL_和有效量NS3抑制剂的方法，所述方法包括通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次或隔月一次或每天大体连续或连续地向患者投用一定剂量ENBREL_，其包含每剂约0.1μg至约23mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg或约20mg至约23mg的ENBREL_，此投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

一个实施例提供在患者HCV感染的治疗中使用有效量REMICADE_和有效量NS3抑制剂的方法，所述方法包括静脉内每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次或隔月一次或每天大体连续或连续地向患者投用一定剂量REMICADE_，其包含每剂REMICADE_约0.1mg/kg至约4.5mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.0mg/kg、约1.0mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.0mg/kg、约2.0mg/kg至约2.5mg/kg、约2.5mg/kg至约3.0mg/kg、约3.0mg/kg至约3.5mg/kg、约3.5mg/kg至约4.0mg/kg或约4.0mg/kg至约4.5mg/kg的量，此投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

一个实施例提供在患者HCV感染的治疗中使用有效量HUMIRA^TM和有效量NS3抑制剂的方法，所述方法包括通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次或隔月一次或每天大体连续或连续地向患者投用一定剂量HUMIRA^TM，其包含每剂HUMIRA^TM约0.1μg至约35mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg的量、约25mg至约30mg或约30mg至约35mg的量，此投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

与胸腺素-α的组合疗法

在许多实施例中，所述方法提供在用于HCV感染治疗的组合疗法中包含投用有效量上述NS3抑制剂化合物和有效量胸腺素-α的组合疗法。

一个实施例提供在患者HCV感染的治疗中使用有效量ZADAXIN^TM胸腺素-α和有效量NS3抑制剂的方法，所述方法包括通过皮下每周两次向患者投用一定剂量ZADAXIN^TM，其含有每剂约1.0mg至约1.6mg的量，此投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

与TNF-α拮抗剂和干扰素的组合疗法

一些实施例提供治疗具有HCV感染的个体中的HCV感染的方法，所述方法包括投药有效量的NS3抑制剂和有效量的TNF-α拮抗剂以及有效量的一种或多种干扰素。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者HCV感染治疗中使用有效量IFN-γ和有效量TNF-α拮抗剂，所述方法包括通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次或每天大体连续或连续地向患者投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂IFN-γ约10μg至约300μg的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次或每周两次或每天大体连续或连续地投用一定剂量TNF-α拮抗剂，其含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1μg至约40mg的量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者HCV感染治疗中使用有效量IFN-γ和有效量TNF-α拮抗剂，所述方法包括通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次或每天大体连续或连续地向患者投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂IFN-γ约10μg至约100μg的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次或每周两次或每天大体连续或连续地投用一定剂量TNF-α拮抗剂，其含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1μg至约40mg的量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者HCV感染治疗中使用有效量IFN-γ和有效量TNF-α拮抗剂，所述方法包括通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或每天大体连续或连续地以每周分次剂量向患者投用一定总周剂量IFN-γ，其含有约30μg至约1,000μg的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次或每周两次或每天大体连续或连续地投用一定剂量TNF-α拮抗剂，其含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1μg至约40mg的量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量IFN-γ和有效量TNF-α拮抗剂，所述方法包括通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或每天大体连续或连续地以每周分次剂量向患者投用一定总周剂量IFN-γ，其含有约100μg至约300μg的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次或每周两次或每天大体连续或连续地投用一定剂量TNF-α拮抗剂，其含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1μg至约40mg的量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者HCV感染治疗中使用有效量INFERGEN_复合IFN-α和TNF-α拮抗剂，所述方法包括通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次或每天大体连续或连续地向患者投用一定剂量INFERGEN_，其含有每剂INFERGEN_约1μg至约30μg的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次或每周两次或每天大体连续或连续地投用一定剂量TNF-α拮抗剂，其含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1μg至约40mg的量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者HCV感染治疗中使用有效量INFERGEN_复合IFN-α和TNF-α拮抗剂，所述方法包括通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次或每天大体连续或连续地向患者投用一定剂量INFERGEN_，其含有每剂INFERGEN_约1μg至约9μg的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次或每周两次或每天大体连续或连续地投用一定剂量TNF-α拮抗剂，其含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1μg至约40mg的量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和有效量TNF-α拮抗剂，所述方法包括：通过皮下每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次向患者投药一定剂量的聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)，其包含每剂PEG-CIFN约4μg至约60μg的CIFN氨基酸重量的量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者大体连续或连续投用一定剂量的TNF-α拮抗剂，其含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1μg至约40mg的量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和有效量TNF-α拮抗剂，所述方法包括：通过皮下每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次向患者投药一定剂量的聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)，其包含每剂PEG-CIFN约18μg至约24μg的CIFN氨基酸重量的量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者大体连续或连续投用一定剂量的TNF-α拮抗剂，其含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1μg至约40mg的量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂，所述方法包括：通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或每天大体连续或连续向患者投药一定剂量的IFN-α2a或2b或2c，其包含每剂IFN-α2a或2b或2c为约1MU至约20MU的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者每天大体连续或连续投药一定剂量的TNF-α拮抗剂，其含有每剂TNF-α拮抗剂为约0.1μg至约40mg的量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂，所述方法包括：通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或每天大体连续或连续向患者投药一定剂量的IFN-α2a或2b或2c，其包含每剂IFN-α2a或2b或2c为约3MU的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者每天大体连续或连续投药一定剂量的TNF-α拮抗剂，其含有每剂TNF-α拮抗剂为约0.1μg至约40mg的量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂，所述方法包括：通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或每天大体连续或连续向患者投药一定剂量的IFN-α2a或2b或2c，其包含每剂IFN-α2a或2b或2c为约10MU的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者每天大体连续或连续投药一定剂量的TNF-α拮抗剂，其含有每剂TNF-α拮抗剂为约0.1μg至约40mg的量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的PEGASYS_聚乙二醇化IFN-α2a和有效量TNF-α拮抗剂，所述方法包括：通过皮下每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次向患者投药一定剂量的PEGASYS_，其包含每剂PEGASYS_约90μg至约360μg的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者大体连续或连续投用一定剂量的TNF-α拮抗剂，其含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1μg至约40mg的量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的PEGASYS_聚乙二醇化IFN-α2a和有效量TNF-α拮抗剂，所述方法包括：通过皮下每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次向患者投药一定剂量的PEGASYS_，其包含每剂PEGASYS_约180μg的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者大体连续或连续投用一定剂量的TNF-α拮抗剂，其含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1μg至约40mg的量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的PEG-INTRON_聚乙二醇化IFN-α2b和有效量TNF-α拮抗剂，所述方法包括：通过皮下每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次向患者投药一定剂量的PEG-INTRON_，其包含每剂PEG-INTRON_约0.75μg至约3.0μg的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者大体连续或连续投用一定剂量的TNF-α拮抗剂，其含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1μg至约40mg的量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

另一个实施例提供经修改的上述方法中的任一种，以在患者病毒感染的治疗中使用有效量的PEG-INTRON_聚乙二醇化IFN-α2b和有效量TNF-α拮抗剂，所述方法包括：通过皮下每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次向患者投药一定剂量的PEG-INTRON_，其包含每剂PEG-INTRON_每千克体重约1.5μg的药物量；以及通过皮下每日一次、隔日一次、每周三次、每周两次或者大体连续或连续投用一定剂量的TNF-α拮抗剂，其含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1μg至约40mg的量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

与其它抗病毒剂的组合疗法

对组合疗法而言，如HCV NS3解螺旋酶抑制剂的其它试剂同样是具有吸引力的药物，并且预期用在本文所述的组合疗法中。与HCV蛋白序列互补并且抑制病毒核心蛋白表达的核糖酶类(如Heptazyme^TM)和硫代磷酸寡核苷酸类也适合用在本文所述的组合疗法中。

在一些实施例中，其它抗病毒剂在实施例的NS3抑制剂化合物治疗的整个疗程中投药，并且所述治疗时间段的开始和结束同时发生。在其它实施例中，其它抗病毒剂的投药与NS3抑制剂化合物治疗重叠一段时间，例如，其它抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始前开始并在NS3抑制剂化合物治疗结束前结束；其它抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始后开始并在NS3抑制剂化合物治疗结束后结束；其它抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始后开始并在NS3抑制剂化合物治疗结束前结束；或者其它抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始前开始并在NS3抑制剂化合物治疗结束后结束。

NS3抑制剂化合物可与一种或多种其它抗病毒剂一起投药(即，在单独制剂中同时投药；在同一制剂中同时投药；在单独制剂中并在约48小时、约36小时、约24小时、约16小时、约12小时、约8小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟或约15分钟或小于15分钟内投药)。

作为非限制性实例，以IFN-α方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α的方案代替所述IFN-α方案，包括通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂100μg的药物量，此投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α的方案代替所述IFN-α方案，包括通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂150μg的药物量，此投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α的方案代替所述IFN-α方案，包括通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂200μg的药物量，此投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以INFERGEN_干扰素alfacon-1的方案代替所述IFN-α方案，包括通过皮下每日一次或每周三次投用一定剂量的INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂9μg的药物量，此投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以INFERGEN_干扰素alfacon-1的方案代替所述IFN-α方案，包括通过皮下每日一次或每周三次投用一定剂量的INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂15μg的药物量，此投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-γ方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-γ的方案代替所述IFN-γ方案，包括通过皮下每周三次投用一定剂量的IFN-γ，其含有每剂25μg的药物量，此投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-γ方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-γ的方案代替所述IFN-γ方案，包括通过皮下每周三次投用一定剂量的IFN-γ，其含有每剂50μg的药物量，此投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-γ方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-γ的方案代替所述IFN-γ方案，包括通过皮下每周三次投用一定剂量的IFN-γ，其含有每剂100μg的药物量，此投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂100μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量的IFN-γ，其含有每剂50μg的药物量；此投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。作为非限制性实例，以TNF拮抗剂方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下TNF拮抗剂方案代替所述TNF拮抗剂方案，包括投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(a)通过皮下每周两次每剂25 mg药物量的依那西普(etanercept)，(b)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次的每剂每千克体重3mg药物量的英利昔单抗(infliximab)，或(c)通过皮下每周一次或每两周一次的每剂40mg药物量的阿达木单抗(adalimumab)；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂100μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂100μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂150μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂50μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂150μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂100μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂200μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂50μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂200μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂100μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每周三次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂9μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂25μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每周三次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂9μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂50μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每周三次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂9μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂100μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每日一次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂9μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂25μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每日一次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂9μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂50μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每日一次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂9μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂100μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每周三次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂15μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂25μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每周三次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂15μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂50μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每周三次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂15μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂100μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每日一次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂15μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂25μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每日一次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂15μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂50μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和IFN-γ组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和IFN-γ组合方案代替所述IFN-α和IFN-γ组合方案，包括：(a)通过皮下每日一次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂15μg的药物量；和(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂100μg的药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所用的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂100μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂100μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂100μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂50μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂150μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂50μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂150μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂100μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂200μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂50μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂200μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂100μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗(infliximab)，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周三次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂9μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂25μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗(infliximab)，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周三次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂9μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂50μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周三次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂9μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂100μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每日一次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂9μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂25μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每日一次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂9μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂50μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每日一次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂9μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂100μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周三次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂15μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂25μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周三次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂15μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂50μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周三次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂15μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂100μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每日一次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂15μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂25μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每日一次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂15μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂50μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每日一次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂15μg的药物量；(b)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂100μg的药物量；和(c)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂100μg的药物量；和(b)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂150μg的药物量；和(b)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以IFN-α和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周一次、每八日一次或每十日一次投用一定剂量单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α，其含有每剂200μg的药物量；和(b)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗(infliximab)，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为一个非限制性实例，以IFN-α和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每日一次或每周三次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂9μg的药物量；和(b)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为一个非限制性实例，以IFN-α和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-α和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-α和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每日一次或每周三次投用一定剂量INFERGEN_干扰素alfacon-1，其含有每剂15μg的药物量；和(b)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为一个非限制性实例，以IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂25μg的药物量；和(b)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为一个非限制性实例，以IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂50μg的药物量；和(b)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为一个非限制性实例，以IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以以下IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案代替所述IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，包括：(a)通过皮下每周三次投用一定剂量IFN-γ，其含有每剂100μg的药物量；和(b)投用选自由以下各项组成的群组的一定剂量TNF拮抗剂：(i)通过皮下每周两次25mg量的依那西普，(ii)通过静脉内第0周、第2周和第6周和以后每8周一次每千克体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)通过皮下每周一次或每两周一次40mg量的阿达木单抗；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，包括单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α的方案的上述方法中的任一种可加以修改，以聚乙二醇干扰素α-2a的方案代替所述单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α的方案，包括通过皮下每周一次投用一定剂量聚乙二醇干扰素α-2a，其含有每剂180μg的药物量，所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，包括单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α的方案的上述方法中的任一种可加以修改，以聚乙二醇干扰素α-2b的方案代替所述单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α的方案，包括通过皮下每周一次或每周两次投用一定剂量聚乙二醇干扰素α-2b，其含有每剂每千克体重1.0μg至1.5μg的药物量，所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，上述方法中的任一种可加以修改，以包括每天口服并视情况每天分两次或更多次用量投用一定剂量的利巴韦林，其含有400mg、800mg、1000mg或1200mg的药物量，所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，上述方法中的任一种可加以修改，以包括投用一定剂量利巴韦林，其含有(i)对体重小于75kg的患者而言每天口服1000mg药物量，或(ii)对于体重大于或等于75kg的患者而言每天口服1200mg药物量；所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，上述方法中的任一种可加以修改，以用以下NS3抑制剂方案代替所述NS3抑制剂方案，包括每天口服并视情况每天分两次或更多次用量投用每千克体重0.01mg至0.1mg的药物剂量，所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，上述方法中的任一种可加以修改，以用以下NS3抑制剂方案代替所述NS3抑制剂方案，包括每天口服并视情况每天分两次或更多次用量投用每千克体重0.1mg至1mg的药物剂量，所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，上述方法中的任一种可加以修改，以用以下NS3抑制剂方案代替所述NS3抑制剂方案，包括每天口服并视情况每天分两次或更多次用量投用每千克体重1mg至10mg的药物剂量，所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，上述方法中的任一种可加以修改，以用以下NS3抑制剂方案代替所述NS3抑制剂方案，包括每天口服并视情况每天分两次或更多次用量投用每千克体重10mg至100mg的药物剂量，所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以NS5B抑制剂方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以用以下NS5B抑制剂方案代替所述NS5B抑制剂方案，包括每天口服并视情况每天分两次或更多次用量投用每千克体重0.01mg至0.1mg的药物剂量，所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以NS5B抑制剂方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以用以下NS5B抑制剂方案代替所述NS5B抑制剂方案，包括每天口服并视情况每天分两次或更多次用量投用每千克体重0.1mg至1mg的药物剂量，所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以NS5B抑制剂方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以用以下NS5B抑制剂方案代替所述NS5B抑制剂方案，包括每天口服并视情况每天分两次或更多次用量投用每千克体重1mg至10mg的药物剂量，所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

作为非限制性实例，以NS5B抑制剂方案为特点的上述方法中的任一种可加以修改，以用以下NS5B抑制剂方案代替所述NS5B抑制剂方案，包括每天口服并视情况每天分两次或更多次用量投用每千克体重10mg至100mg的药物剂量，所述投药持续NS3抑制剂化合物治疗所要的时间。

患者识别

在某些实施例中，用于治疗HCV患者的药物疗法的具体方案是根据患者所表现出的某些疾病参数来选择的，这些参数比如患者初始病毒载量、患者HCV感染基因型、患者肝病史和/或患者肝纤维化阶段。

因此，一些实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改用来治疗治疗失败患者，持续48周。

其它实施例提供用于HCV的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改用来治疗无应答患者，其中患者接受48周疗程。

其它实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改用来治疗复发患者，其中患者接受48周疗程。

其它实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改用来治疗已感染HCV基因型1而首次接受治疗的(na

ve)患者，其中患者接受48周疗程。

其它实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改用来治疗已感染HCV基因型4而首次接受治疗的患者，其中患者接受48周疗程。

其它实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改用来治疗已感染HCV基因型1而首次接受治疗的患者，其中患者具有高病毒载量(HVL)，其中“HVL”是指每毫升血清中大于2×10⁶个HCV基因组复制本的HCV病毒载量，其中患者接受48周疗程。

一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改以包括以下步骤：(1)如Knodell记分3或4所测量，识别具有晚期或严重阶段肝纤维化的患者；和接着(2)向患者投用所述方法的药物疗法，持续约24周至约60周，或约30周至约一年，或约36周至约50周，或约40周至约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间段。

另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改以包括以下步骤：(1)如Knodell记分3或4所测量，识别具有晚期或严重阶段肝纤维化的患者；和接着(2)向患者投用所述方法的药物疗法，持续约40周至约50周，或约48周的时间段。

另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改以包括以下步骤：(1)识别具有HCV基因型1感染和每毫升患者血清大于2百万个病毒基因组复制本的初始病毒载量的患者；和接着(2)向患者投用所述方法的药物疗法，持续约24周至约60周，或约30周至约一年，或约36周至约50周，或约40周至约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间段。

另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改以包括以下步骤：(1)识别具有HCV基因型1感染和每毫升患者血清大于2百万个病毒基因组复制本的初始病毒载量的患者；和接着(2)向患者投用所述方法的药物疗法，持续约40周至约50周，或约48周的时间段。

另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改以包括以下步骤：(1)识别具有HCV基因型1感染和每毫升患者血清大于2百万个病毒基因组复制本的初始病毒载量以及如Knodell记分0、1或2所测量无或早期阶段肝纤维化的患者；和接着(2)向患者投用所述方法的药物疗法，持续约24周至约60周，或约30周至约一年，或约36周至约50周，或约40周至约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或全少约60周的时间段。

另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改以包括以下步骤：(1)识别具有HCV基因型1感染和每毫升患者血清大于2百万个病毒基因组复制本的初始病毒载量以及如Knodell记分0、1或2所测量无或早期阶段肝纤维化的患者；和接着(2)向患者投用所述方法的药物疗法，持续约40周至约50周，或约48周的时间段。

另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改以包括以下步骤：(1)识别具有HCV基因型1感染和每毫升患者血清小于或等于2百万个病毒基因组复制本的初始病毒载量的患者；和接着(2)向患者投用所述方法的药物疗法，持续约20周至约50周，或约24周至约48周，或约30周至约40周，或长达约20周，或长达约24周，或长达约30周，或长达约36周，或长达约48周的时间段。

另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改以包括以下步骤：(1)识别具有HCV基因型1感染和每毫升患者血清小于或等于2百万个病毒基因组复制本的初始病毒载量的患者；和接着(2)向患者投用所述方法的药物疗法，持续约20周至约24周的时间段。

另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改以包括以下步骤：(1)识别具有HCV基因型1感染和每毫升患者血清小于或等于2百万个病毒基因组复制本的初始病毒载量的患者；和接着(2)向患者投用所述方法的药物疗法，持续约24周至约48周的时间段。

另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改以包括以下步骤：(1)识别具有HCV基因型2或3感染的患者；和接着(2)向患者投用所述方法的药物疗法，持续约24周至约60周，或约30周至约一年，或约36周至约50周，或约40周至约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间段。

另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改以包括以下步骤：(1)识别具有HCV基因型2或3感染的患者；和接着(2)向患者投用所述方法的药物疗法，持续约20周至约50周，或约24周至约48周，或约30周至约40周，或长达约20周，或长达约24周，或长达约30周，或长达约36周，或长达约48周的时间段。

另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改以包括以下步骤：(1)识别具有HCV基因型2或3感染的患者；和接着(2)向患者投用所述方法的药物疗法，持续约20周至约24周的时间段。

另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改以包括以下步骤：(1)识别具有HCV基因型2或3感染的患者；和接着(2)向患者投用所述方法的药物疗法，持续至少约24周的时间段。

另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改以包括以下步骤：(1)识别具有HCV基因型1或4感染的患者；和接着(2)向患者投用所述方法的药物疗法，持续约24周至约60周，或约30周至约一年，或约36周至约50周，或约40周至约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间段。

另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改以包括以下步骤：(1)识别具有特征为HCV基因型5、6、7、8和9中任一者的HCV感染的患者；和接着(2)向患者投用所述方法的药物疗法，持续约20周至约50周的时间段。

另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中所述方法加以修改以包括以下步骤：(1)识别具有特征为HCV基因型5、6、7、8和9中任一者的HCV感染的患者；和接着(2)向患者投用所述方法的药物疗法，持续至少约24周和可长达约48周的时间段。

适合治疗的受检者

上述治疗方案的任一种可以投用给已经诊断出具有HCV感染的个体。已感染上HCV的个体识别为血液中含有HCV RNA和/或血清中含有抗-HCV抗体。上述治疗方案中的任一种可以投用给先前HCV感染治疗失败的个体(“治疗失败患者”，包括无应答者和复发者)。

在许多实施例中特别关心的是临床诊断为感染上HCV的个体。已感染上HCV的个体识别为血液中含有HCV RNA和/或血清中含有抗-HCV抗体。所述个体包括抗-HCVELISA阳性个体，和具有阳性重组免疫墨点分析(recombinant immunoblot assay，RIBA)的个体。所述个体也可以但不必需具有高血清ALT水平。

临床诊断为具有HCV感染的个体包括首次接受治疗的个体(例如，先前未针对HCV进行治疗的个体，特别是先前未接受过基于IFN-α和/或基于利巴韦林的疗法的个体)和先前HCV治疗失败的个体(“治疗失败”患者)。治疗失败患者包括：无应答者(即，HCV滴度未因先前HCV治疗而显著或足够地降低的个体，例如，先前IFN单一疗法、先前IFN-α和利巴韦林组合疗法，或先前聚乙二醇化IFN-α和利巴韦林组合疗法)；和复发者(即，先前接受过HCV治疗的个体，例如，先前接受过IFN-α单一疗法、IFN-α和利巴韦林组合疗法或聚乙二醇化IFN-α和利巴韦林组合疗法的个体，这些个体的HCV降低了但随后又增加了)。

在特别关心的实施例中，个体具有每毫升血清至少约10⁵、至少约5×10⁵或至少约10⁶或至少约2×10⁶个HCV基因组复制本的HCV滴度。所述患者可感染上任何HCV基因型(基因型1，包括1a和1b、2、3、4、6等，和亚型(例如，2a、2b、3a等))，特别是难以治疗基因型，如HCV基因型1和特殊HCV亚型和准种(quasispecies)。

同样关心的是因慢性HCV感染而表现出严重纤维化或早期硬化(失代偿性的，Child′s-Pugh A级或更低级)的和尽管先前用基于IFN-α的疗法进行抗病毒治疗但仍具有病毒血症的或者不能忍受基于IFN-α的疗法的或者对所述疗法具有禁忌的HCV阳性个体(如上所述)。在特别关心的实施例中，根据METAVIR评分系统具有阶段3或4肝纤维化的HCV阳性个体适合使用本发明实施例的方法加以治疗。在其它实施例中，适合用所述实施例方法治疗的个体是具有表现出临床症状的失代偿性硬化的患者，包括具有极晚期肝硬化的患者，包括准备进行肝移植的患者。而在其它实施例中，适合用所述实施例方法治疗的个体包括具有轻微程度纤维化的患者，包括具有早期纤维化的患者(METAVIR、Ludwig和Scheuer评分系统中为阶段1和2；或在Ishak评分系统中为阶段1、2或3)。

部分A病毒抑制剂的制备

通式I化合物可以用以下针对通式II-XIX化合物所描述的相同通用方式进行合成。下文实例中描述通式I的各种具体化合物的合成。所属领域的技术人员应了解次序上的变化，并应进一步认识到在下文所述用于制备式I化合物的方法中可以适当使用的得以显示的或另外已知的类似反应的适当反应条件上的变化。

文中所述反应的产物通过如萃取、蒸馏、色谱法等常规方式进行分离。

上述结构式化合物的盐通过使适当碱或酸与化学计算当量的式I化合物反应来制备。

部分B病毒抑制剂的制备

本部分所使用的术语和结构名称的含义与上文部分B中的相同。本部分内针对特定数字或标记的任何提及应在本部分或上文部分B内所用的相应编号或标号方案内容中理解，而不是在本文其它地方所用的可能类似或等同的编号或标号方案内容中理解，除非另有说明。

式II-X化合物可以根据下文所述方法进行合成。

方法学

化合物的制备

使用两种方法制备式II-X化合物。在两种方法中，根据国际申请案PCT/CA00/00353(公开案第WO 00/59929号)中所公开的程序制备中间体1和4。还从RSP Ammo Acids购得中间体4。

实例1-1：由方法A合成化合物#101(化合物AR00220042)：

化合物#101(化合物AR00220042)

方法A：

步骤1：2S-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨甲酰基)-4R-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3)的合成

向装有乙基-(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙基羧酸酯(1，1.0g，5.2mmol)、反式-N-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-L-脯氨酸(2，1.3g，1.1当量)和HATU(2.7g，1.1当量)的烧瓶中添加30mL DMF，制成溶液。将溶液在冰水浴中冷却至0℃，接着伴随搅拌缓慢添加DIEA(4.4ml，4当量)的DMF(15ml)溶液。使反应升温到室温并搅拌过夜。

16h后，由HPLC监控反应完全。用EtOAc(100mL)稀释，用水(3×40mL)、饱和碳酸氢钠(NaHCO₃(2×40mL))和盐水(2×40mL)洗涤，接着经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到深铜色油。将粗产物在硅胶上纯化(洗脱剂：丙酮/己烷3∶7)，得到呈棕褐色泡沫状粉末的纯产物3(770mg，32％)。

步骤2：3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸1-叔丁氧基羰基-5-(1R-乙氧基羰基-2S-乙烯基-环丙基氨甲酰基)-吡咯烷-3R-基酯(5)和3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸1-叔丁氧基羰基-5-(1S-乙氧基羰基-2R-乙烯基-环丙基氨甲酰基)-吡咯烷-3R-基酯(6)的合成

将二肽3(300mg，0.81mmol)溶解在DCM(8mL)中，接着一次性添加CDI(163mg，1.2当量)。将反应在室温下搅拌过夜。15h后，由TLC(DCM/MeOH9∶1)监控反应完全。逐份将1，2，3，4-四氢异喹啉(0.32mL，3当量)添加到反应中，并在室温下搅拌反应过夜。

22h后，TLC显示反应完全。将反应用DCM(15mL)稀释，用1N盐酸水溶液(15mL)、盐水(15mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩。将粗产物在硅胶上纯化(洗脱剂：DCM/Et₂O/丙酮30∶10∶1)。顶部斑点分离物(5)是白色泡沫状粉末(169mg，40％)，而底部斑点(6)是白色固体(156mg，38％)。MS m/e 550(M⁺+Na)。

步骤3：3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸1-(2S-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酰基)-5-(1R-乙氧基羰基-2S-乙烯基-环丙基氨甲酰基)-吡咯烷-3R-基酯(7)的合成

将顶部异构体(118mg，0.22mmol)溶解在4N HCl(二恶烷，8mL)中，并在室温保持90min，以除去BOC保护基。接着将其浓缩，在乙腈中处理，并再次浓缩两次。向此浅褐色残余物中添加4(66.8mg，1.1当量)和HATU(93.5mg，1.1当量)，接着在氮气下添加2mL的DMF。将反应在冰水浴上冷却15min，之后伴随搅拌向反应中逐滴添加DIEA(0.13mL，4当量)的0.5mLDMF溶液。移开冰浴使其缓慢升温至室温，并将反应搅拌过夜。

24h后，反应转变成深褐色。其试样TLC显示反应完全。将反应用EtOAc(30mL)稀释并用水(3×15mL)、饱和碳酸氢钠(2×15mL)、盐水(15mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到呈橙色油状残余物的7(156mg)。此产物未经进一步纯化而直接用于下一步骤。MS m/e 703(M⁺+Na)。

步骤4：(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯(8)的合成

将粗产物7(135mg，0.2mmol)溶解在20 mL DriSolve DCE中，得到溶液，接着在氮气下和在室温下添加Nolan氏催化剂(5mg，0.3当量)。

溶液变成紫色。将反应放在预先加热的油浴上(50℃)并搅拌过夜。

10h后，反应转变成深褐色。TLC(DCM/EtOAc 1∶1)显示洁净转化至R_f值稍微较低的新斑点。将粗产物浓缩并在硅胶上纯化(洗脱剂：DCM/EtOAc梯度由5∶1至2∶1)，得到呈棕褐色泡沫状粉末的产物8(75mg，58％)。MS m/e 653.1(M⁺+1)。

步骤5：(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物#101)的合成

将大环酯8(60mg，0.092mmol)溶解在0.9mL(THF/MeOH/H₂O 2∶1∶1)混合溶剂中，接着添加LiOH-H₂O(23mg，6当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。18h后，TLC(DCM/MeOH 9∶1)显示具有较低R_f值的洁净新斑点。将反应浓缩到几乎干燥，并在1N盐酸水溶液(15mL)与DCM(20mL)之间分溶。水层用DCM(2×10mL)萃取。合并有机层，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈浅褐色泡沫状粉末的化合物#101(50mg，87％)。

¹H NMR(CD₃OD，400 MHz)δ1.20-1.67(m，21H)，1.70-1.83(m，1H)，1.88-2.10(m，1H)，2.12-2.58(m，4H)，2.82(m，2H)，3.60-3.80(m，2H)，3.86(m，1H)，4.20(m，1H)，4.35(m，1H)，4.54(s，7H)，4.58(m，3H)，5.29-5.41(m，2H)，5.57(m，1H)，7.0-7.24(m，4H)。MS m/e625.1(M⁺+1)。

实例1-1a：

类似地，根据实例1-1中所述的程序，在步骤3中用6取代的化合物5，制备(1S，4S，6R，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00220122)。MS m/e 625.1(M⁺+1)。

实例1-2：由方法B合成化合物#101(化合物AR00220042)：

方法B：

根据以上程序同样制备出化合物#101。文中所描述的大环中间体10的合成与国际申请案PCT/CA00/00353(公开案第WO 00/59929号)中所描述的类似。

16h后，由HPLC监控反应完全。用EtOAc(100mL)稀释，用水(3×40mL)、饱和碳酸氢钠(2×40mL)和盐水(2×40mL)洗涤，接着经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到深铜色油。将粗产物在硅胶上纯化(洗脱剂：丙酮/己烷3∶7)，得到呈棕褐色泡沫状粉末的纯产物3(770mg，32％)。

步骤2：1R-{[1-(2S-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酰基)-4R-羟基-吡咯烷-2S-羰基]-氨基}-2S-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(9)的合成

将化合物3(2.85g，7.7mmol)溶解在10mL4N HCl(二恶烷)中，并在室温保持90min，以除去Boc保护基。接着将其浓缩，在乙腈中处理，并再次浓缩两次。向此浅褐色残余物中添加4(2.2g，8.1mmol)和HATU(3.2g，8.5mmol)，接着在氮气下添加80mL的DMF。将反应在冰水浴上冷却15min，之后伴随搅拌向反应中逐滴添加DIEA(5.4mL，30.9mmol)的5mLDMF溶液。移开冰浴使其缓慢升温至室温，并将反应搅拌过夜。

18h后，TLC显示反应完全。将反应用EtOAc(300mL)稀释并用水(3×150mL)、饱和碳酸氢钠(2×150mL)、盐水(150mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并除去溶剂。在Biotage40M上通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂＝3％至5％于DCM中的MeOH)粗产物，得到呈褐色泡沫状固体的9(3.5g，87％)。

步骤3：(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-羟基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯(10)的合成

将化合物9(2.6g，5.0mmol)溶解在处于1L圆底烧瓶中的500mL DriSolve DCE中，得到溶液。通过鼓入氮气进行脱气1小时。接着在氮气下在室温下添加Hoveyda氏催化剂(0.25当量)。将反应放在预先加热的油浴上(50℃)并搅拌过夜。16h后，反应转变成深褐色。TLC(DCM/EtOAc 1∶1)显示洁净转化为具有稍微较低R_f值的新斑点。将反应浓缩并在硅胶上纯化(Biotage 40M，洗脱剂＝DCM/EtOAc梯度由1∶1至1∶2)，得到呈棕褐色泡沫状粉末的产物10(0.64g，52％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.20-1.50(m，6H)，1.53-1.68(m，2H)，1.83-1.96(m，2H)，1.98-2.28(m，4H)，2.60(m，1H)，3.13(brs，1H)，3.68(m，1H)，3.94(m，1H)，4.01-4.19(m，2H)，4.48(m，1H)，4.56(brs，1H)，4.79(m，1H)，5.26(t，J＝9.4Hz，1H)，5.36(d，J＝7.8Hz，1H)，5.53(m，1H)，7.19(brs，1H)。MS m/e 494.0(M⁺+1)。

步骤4：(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯(11)的合成

将大环中间体10(110mg，0.22mmol)溶解在DCM(2.2mL)中，接着一次性添加CDI(45mg，0.27mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。15h后，由TLC(DCM/MeOH9∶1)监控反应完全。逐滴将1，2，3，4-四氢异喹啉(0.14mL，1.1mmol)添加到反应中，并在室温下搅拌反应过夜。22h后，TLC显示反应完全。将反应用DCM(6mL)稀释，用1N盐酸水溶液(2×2mL)、饱和碳酸氢钠(2mL)、盐水(2mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩。将粗产物在硅胶上纯化(Biotage 40S，洗脱剂：2％至4％于DCM中的MeOH)，得到呈浅黄色泡沫状粉末的11(131mg，90％)。

步骤5：以与实例1-1的步骤5中所描述的相同方式将化合物11水解，得到化合物#101。

还根据上述方法B，用各种其它仲胺取代1，2，3，4-四氢异喹啉，制备以下化合物。这些胺中大部分可以从商业来源购得，或者是已知的文献化合物并因此可以使用此处述的程序加以制备(1.Stokker，G E.Tetrahedron Lett.1996，37(31)，5453-5456；2.Chan，N W.Bioorganic & Medicinal Chemistry 2000，8，2085-2094；3.Vecchietti，V.et al，J.Med.Chem.1991，34，2624-2633.)。对于不能直接根据文献程序制备的胺原料或者就在我们充分了解之前尚未有文献报导过的特定原料，它们的合成会在每个实例中给出。

实例1-3：

根据方法B，只是在步骤4中使用6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1 H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00226824)。MS m/e 585.2(M⁺+1-100)。

实例1-4：

化合物AR00226825

根据方法B，而在步骤4中使用2，3，4，9-四氢-1H-b-咔啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-18-(1，3，4，9-四氢-b-咔啉-2-羰氧基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00226825)。MS m/e 564.2(M⁺+1-100)。

实例1-5：

根据方法B，而在步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00291871)。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.21-1.44(m，8H)，1.32(s，9H)，1.54-1.62(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，2.04-2.13(m，1H)，2.16-2.23(m，1H)，2.24-2.36(m，2H)，2.66-2.74(m，1H)，3.87-3.90(m，1H)，4.15(d，J＝11.0Hz，1H)，4.37-4.43(m，1H)，4.61-4.77(m，5H)，5.18(t，J＝10.3Hz，1H)，5.24-5.31(m，1H)，5.40-5.45(m，1H)，5.58-5.66(m，1H)，7.11-7.30(m，4H)。MS m/e 611.0(M⁺+1)。

实例1-6：

根据方法B，而在步骤4中使用2，3-二氢-1H-吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(2，3-二氢-吲哚-1-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00291875)。MS m/e 610.9(M⁺+1)。

实例1-7：

根据方法B，而在步骤4中使用8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-18-(8-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00294382)。MS m/e693.0(M⁺)。

实例1-8：

根据方法B，而在步骤4中使用6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-18-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00294383)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.46-7.38(m，2H)，7.26-7.18(m，1H)，6.98(s，1H)，5.62(q，1H)，5.42(s，1H)，5.21-5.15(m，2H)，4.78-4.60(m，3H)，4.40(s，1H)，4.16-4.00(m，1H)，3.92-3.81(m，1H)，3.80-3.60(m，2H)，3.00-2.85(m，2H)，2.72-2.64(br s，1H)，2.40-1.18(m，20H)。MS：m/e693.0(M⁺)。

实例1-9：

根据方法B，而在步骤4中使用5-氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(5-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00294384)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.19-7.11(m，1H)，7.05(m，1H)，6.91(t，2H)，5.62(q，1H)，5.40(s，1H)，5.24(d，1H)，5.20(t，1H)，4.78(s，1H)，4.64-4.56(m，2H)，4.42(s，1H)，4.12-4.02(m，1H)，3.92-3.81(m，1H)，3.78-3.61(m，2H)，2.84-2.80(m，2H)，2.74-2.64(m，1H)，2.36-2.18(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，1.64-1.54(m，2H)，1.48-1.10(m，15H)。MS：m/e 643.0(M⁺)。

实例1-10：

根据方法B，而在步骤4中使用5-氨基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(5-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00301745)。MS：m/e 640.1(M⁺)。

实例1-11：

根据方法B，而在步骤4中使用7-氨基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(7-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00301749)。MS：m/e 640.1(M⁺)，641.1(M⁺+1)。

实例1-12：

根据方法B，而在步骤4中使用苯基-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-18-(2-苯基氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羰氧基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304000)。MS m/e 721.2(M-1)。

实例1-13：

根据方法B，而在步骤4中使用7-氯-1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(7-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304062)。MS m/e 659.0(M⁺)，661.0(M⁺+2)。

实例1-14：

根据方法B，而在步骤4中使用6-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304063)。MS m/e 643.0(M⁺)，644.0(M⁺+1)。

实例1-15：

根据方法B，而在步骤4中使用4，4-螺-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(4，4-螺-环丁基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304065)。¹H NMR(400MHz，d₆-丙酮)δ7.99(d，1H)，7.57-7.66(m，1H)；7.27(t，1H)，7.09-7.22(m，2H)，5.99(bs，1H)，5.56(dd，1H)，5.42(bs，1H)，5.19-5.30(m，1H)，4.52-4.70(m，1H)，4.27-4.42(m，1H)，4.17-4.27(m，1H)，3.91(dd，1H)，3.63-3.82(m，2H)，2.22-2.51(m，6H)，1.93-2.20(m，3H)，1.79-1.91(m，1H)，1.52-1.66(m，1H)，1.16-1.50(m，19H)。MS m/z 665.1(M⁺+1)。

实例1-15a：

4，4-螺-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉的制备

A：在室温下，向1-苯基-1-环丙基腈(2.00g，12.7mmol)于100ml THF中的溶液中逐滴添加LiAlH(19.1ml，19.1mmol)的1.0M溶液。将反应在室温下搅拌15小时，之后在0℃用10ml H₂O接着10ml 10N NaOH缓慢骤冷，并在室温搅拌1.5小时。将溶液过滤，并通过旋转蒸发除去THF。用EtOAc萃取水性混合物，并用H₂O和盐水洗涤有机萃取物，经Na₂SO₄干燥，并浓缩得到0.70g(34％)澄清油，此产物未经进一步纯化便用于下一步骤。

B：在0℃下向C-(1-苯基-环丁基)-甲基胺(0.70g，4.34mmol)和TEA(0.67ml，4.78mmol)在40ml THF中的溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯。在室温下搅拌反应15小时。次日添加水和EtOAc，分离有机层并用1N HCl和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩得到油，未经进一步纯化便直接用于下一步骤。

C：将(1-苯基-环丁基甲基)-氨基甲酸甲酯(0.95g，4.34mmol)和PPA(20ml)的混合物添加到预先加热至150℃的砂浴中。30分钟后，将反应冷却到室温(r.t.)。冷却后，逐滴添加水，并用DCM萃取溶液两次。用盐水洗涤有机萃取物，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到澄清油，未经进一步纯化便直接用于下一步骤。

D：在0℃下，向3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.406g，2.17mmol)在20ml THF中的溶液中逐滴添加LiAlH(3.26ml，3.26mmol)的1.0M溶液。使反应升温至室温，并搅拌15小时，之后在0℃用5ml H₂O接着5ml 1.0N NaOH缓慢骤冷，并在室温下搅拌1.5小时。将溶液过滤，并通过旋转蒸发除去THF。用EtOAc萃取水性混合物，并用H₂O和盐水洗涤有机萃取物，经Na₂SO₄干燥，并浓缩得到0.21g(56％)澄清油，此产物未经进一步纯化便用于下一步骤。

实例1-16：

根据方法B，而在步骤4中使用4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304066)。¹H NMR(400MHz，d₆-丙酮)δ7.98(d，1H)，7.39(bs，1H)，7.09-7.24(m，3H)，5.99(bs，1H)，5.57(dd，1H)，5.37-5.46(bs，1H)，5.24(dd，1H)，4.55-4.69(m，1H)，4.26-4.36(m，1H)，4.16-4.26(m，1H)，3.90(dd，1H)，3.40-3.49(m，1H)，2.28-2.50(m，4H)，1.98-2.09(2H)，1.79-1.92(m，1H)，1.52-1.65(m，3H)，1.16-1.51(m，22H)。MS m/z 653.0(M⁺+1)。

实例1-16a：

按照实例1-15a中步骤A至D的实验步骤制备4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，将2-甲基-2-苯基-丙腈(根据Caron，S.；Vazquez，E.；Wojcik，J.M.J.Am.Chem.Soc.2000，122，712-713制备)转化为标题化合物。

实例1-17：

根据方法B，而在步骤4中使用4-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(4-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304067)。¹H NMR(400MHz，d₆-丙酮)δ7.93-8.03(m，1H)，7.04-7.28(m，4H)，6.02(bs，1H)，5.56(dd，1H)，5.40(m，1H)，5.23(dd，1H)，4.66-4.85(m，1H)，4.54-4.64(m，1H)，4.34-4.54(m，1H)，4.17-4.34(m，1H)，3.91(dd，1H)，3.57-3.78(m，1H)，3.42-3.57(m，1H)，2.26-2.52(m，4H)，1.96-2.09(m，2.0)，1.77-1.92(m，1.0)，1.50-1.64(m，3.0)，1.13-1.50(m，17h)。MS m/z 639.0(M⁺+1)。

实例1-17a：

根据Grunewald，G.L.；Sall，D.J.；Monn，J.A.J.Med.Chem.1988，31，433-444从2-苯基-丙基胺制备4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。

实例1-18：

根据方法B，而在步骤4中使用叔丁基-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(2-叔丁基氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304103)。MS m/e 731.2(M⁺+1)。

实例1-19：

根据方法B，而在步骤4中使用4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(2-氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羰氧基)-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304154)。MS m/e 675.1(M⁺+1)。

实例1-20：

根据方法B，而在步骤4中使用2-甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(2-甲基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304158)。MS m/e 546.2(M⁺+1-100)。

实例1-21：

根据方法B，而在步骤4中使用5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304183)。MS m/e625.2(M-1)。

实例1-22：

化合物AR00312023

根据方法B，只是来自步骤3的闭环易位反应产物10在接下来的偶合步骤之前进一步用H₂/Rh-Al₂O₃进行还原(WO 0059929，第76-77页)，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九烷-4-羧酸(化合物AR00312023)。MS m/e 625.3(M-1)。

实例1-23：

根据方法B，而在步骤4中使用1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(6-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0 4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00314578)。MS(POS ESI)m/z540.2[母体，(M⁺+1)-100(Boc基团)]。

实例1-24：

根据方法B，而在步骤4中使用N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-乙酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(2-乙酰基氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羰氧基)-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00314685)。MS m/e 589.2(M⁺+1-100)。

实例1-25：

根据方法B，而在步骤4中使用二甲基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-胺(实例1-25a)，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(5-二甲基氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00315997)。MS m/e 668.0(M⁺)。

实例1-25a

在以下流程中描述二甲基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-胺的合成：

向5-氨基四氢异喹啉(3.68g，24.8mmol)在1，4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加3 N NaOH(8.27mL，24.8mmol)。冷却到0℃后，逐滴添加在1，4-二恶烷(10mL)中的(Boc)₂O(5.42g，24.8mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中，并用EtOAc萃取(2×)。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤合并后的有机层，接着干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到5.44g(88％)呈白色固体的Boc保护产物。

在0℃下，向来自上述前置步骤的产物(0.2g，0.81mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加NaH。15分钟后，添加CH₃I并继续在室温下搅拌过夜。完成后，用冰水骤冷反应混合物，用EtOAc(25mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。在0℃下利用60％TFA-DCM(2mL)除去Boc基团，得到110mg(77.5％)呈浅绿色固体的终产物。MS：177.1(MH⁺)。

实例1-26：

根据方法B，而在步骤4中使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00315998)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.24-7.02(m，3H)，6.82(s，1H)，5.68-5.51(m，1H)，5.36(s，1H)，5.11-4.96(m，2H)，4.67-4.44(m，5H)，4.29-4.20(m，1H)，4.20-4.11(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，2.69-2.55(m，1H)，2.31-2.15(m，1H)，2.14-2.06(m，1H)，2.03(s，1H)，2.01-1.86(m，1H)，1.86-1.24(m，11H)，1.22(s，9H)。MS：m/e 644.9(M⁺)，646.9(M⁺+2)。

实例1-27：

根据方法B，而在步骤4中使用5，6-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00315999)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.29(s，1H)，7.02(s，1H)，7.06(s，1H)，5.57-5.50(m，1H)，5.33(s，1H)，5.23-5.09(m，2H)，4.73-4.65(m，1H)，4.64-4.48(m，1H)4.33-4.29-4.11(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，2.69-2.55(m，1H)，2.73-2.61(m，1H)，2.29-2.08(m，3H)，2.01(s，1H)，1.83-1.65(m，1H)，1.63-1.46(m，11H)，1.40-1.12(s，9H)。MS：m/e 678.9(M⁺)，681(M⁺+2)。

实例1-28：

根据方法B，而在步骤4中使用4R-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(4R-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4.6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320122)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.02-7.24(m，3H)，5.59(dd，1H)，5.30-5.44(m，2H)，4.66-4.81(m，1H)，4.14-4.64(m，3H)，3.83-3.92(m，1H)，3.58-3.81(m，1H)，3.44-3.56(m，1H)，2.86-3.86(m，1H)，2.23-2.58(m，4H)，1.87-2.13(m，2H)，1.70-1.87(m，1H)，1.50-1.70(m，3H)，1.07-1.51(m，19H)，0.80-0.96(m，2H)。MS m/z 639.0(M⁺+1)。

实例1-29：

根据方法B，而在步骤4中使用4S-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(4S-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320123)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.01-7.23(m，3H)，5.58(dd，1H)，5.32-5.45(m，2H)，4.66-4.82(m，1H)，4.12-4.64(m，3H)，3.86-3.94(m，1H)，3.52-3.74(m，1H)，3.43-3.56(m，1H)，2.88-3.85(m，1H)，2.24-2.60(m，4H)，1.87-2.15(m，2H)，1.71-1.87(m，1H)，1.52-1.70(m，3H)，1.07-1.52(m，19H)，0.80-0.96(m，2H)。MS m/z 639.0(M⁺+1)。

实例1-30：

根据方法B，而在步骤4中使用4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320576)。MS m/e 583.3(M⁺+1-100)。

实例1-31：

根据方法B，而在步骤4中使用6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-b-咔啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氢-b-咔啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320577)。MS m/e 594.2(M⁺+1-100)。

实例1-32：

根据方法B，而在步骤4中使用1-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-18-(1-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00301383)。¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ7.33-7.24(m，4H)，7.20(br s，1H)，6.61(br s，1H)，5.75-5.52(m，2H)，5.50-5.33(m，2H)，4.63-4.43(m，2H)，4.42-4.07(m，4H)，3.96(br s，1H)，3.67-3.11(m，5H)，3.06-2.88(m，2H)，2.86-2.74(m，2H)，2.56-2.35(m，3H)，2.23(q，1H)，2.04-1.90(m，2H)，1.89-1.52(m，10H)，1.51-1.32(m，12H)；MS(POS APCI)m/z 722.3(M⁺+1)。

实例1-33：

根据实例1-2中所述的程序，而在步骤4中使用6-甲氧基-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-氯化异喹啉鎓代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(6-甲氧基-1-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00333842)。MS(APCI-)：m/z 697.2(M-1)。

实例1-34：

根据实例1-2中所述的程序，而在步骤4中使用5-氟-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-氯化异喹啉鎓代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(5-氟-1-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00365349)。MS(APCI-)：m/z 685.3(M-1)。

实例1-35：

根据实例1-2中所述的程序，而在步骤4中使用二甲基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基甲基)-胺(根据实例1-35a合成)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(1-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00333224)。MS(APCI+)：m/z582.3(MH⁺-Boc)。

实例1-35a：

通过如实例3-76a中所示的类似方式，只是在步骤1中使用苯乙胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙胺和在步骤3的第一部分中使用二甲胺代替甲醇钠作为亲核试剂，来合成二甲基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基甲基)-胺。此粗产物未经进一步纯化而直接用于接下来的偶合步骤。

实例1-36：

化合物AR00333225

根据实例1-2中所述的程序，而在步骤4中使用1-吗啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(根据实例1-36a合成)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(1-吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00333225)。MS(APCI-)：m/z722.3(M-1)。

实例 1-36a：

通过如实例3-76a所示的类似方式，只是在步骤1中使用苯乙胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙胺和在步骤3的第一部分中使用吗啉代替甲醇钠作为亲核试剂，来合成1-吗啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉。此粗产物未经进一步纯化而直接用于接下来的偶合步骤。

实例1-37：

根据实例1-2中所述的程序，而在步骤4中使用6-甲氧基-1-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(根据实例1-37a合成)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(6-甲氧基-1-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00333248)。

MS(APCI-)：m/z 750.4(M-1)。

实例1-37a

通过如实例3-76a所示的类似方式，只是在步骤3的第一部分中使用哌啶代替甲醇钠作为亲核试剂，来合成6-甲氧基-1-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉。此粗产物未经进一步纯化而直接用于接下来的偶合步骤。

实例1-38：

根据实例1-2中所述的程序，而在步骤4中使用6-甲氧基-1-吗啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(根据实例1-38a合成)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(6-甲氧基-1-吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00333276)。MS(APCI-)：m/z 750.3(M-1)。

实例1-38a

通过如实例3-76a所示的类似方式，只是在步骤3的第一部分中使用吗啉代替甲醇钠作为亲核试剂，来合成6-甲氧基-1-吗啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉。此粗产物未经进一步纯化而直接用于接下来的偶合步骤。

实例1-39：

根据实例1-2中所述的程序，而在步骤4中使用(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基甲基)-二甲基-胺(根据实例1-39a合成)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(1-二甲基氨基甲基-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00333277)。MS(APCI+)：m/z 712.3(MH⁺)。

实例1-39a：

通过如实例3-76a所示的类似方式，只是在步骤3的第一部分中使用二甲胺代替甲醇钠作为亲核试剂，来合成6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基甲基)-二甲基-胺。此粗产物未经进一步纯化而直接用于接下来的偶合步骤。

实例1-40：

化合物AR00365369

根据实例1-2中所述的程序，而在步骤4中使用4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚(根据实例3-55a合成)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00365369)。¹H NMR(500MHz，DMSO)δ12.21(br s，1H)，8.66(br s，1H)，7.35(q，1H)，7.19(d，1H)，7.11(q，2H)，7.03(br s，1H)，5.51(q，1H)，5.33-5.21(m，2H)，4.66(s，4H)，4.22(q，1H)，4.24(t，1H)，3.99-3.89(m，1H)，3.73-3.64(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.28-2.08(m，3H)，1.77-1.61(m，2H)，1.54-1.42(m，1H)，1.42-1.03(m，16H)；MS(APCI-)：m/z 627.3(M-1)。

实例1-41：

化合物AR00371946

根据实例1-2中所述的程序，而在步骤4中使用5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚(根据J.Med.Chem.2002，第45卷，第26期，5771，制备方法D；和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所描述的步骤制备。对于N-Boc保护胺原料：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.13(dd，1H)，6.85-6.74(m，2H)，4.61(t，4H)，4.10(t，2H)，3.73(t，4H)2.81(t，2H)，2：61-2.54(m，4H)，1.51(s，9H)；MS(APCI+)：m/z 349.1(M+1))代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00371946)。MS(APCI+)：m/z 640.3[(M+1)-Boc]。

实例1-42：

化合物AR00371947

根据实例1-2中所述的程序，而在步骤4中使用[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-乙基]-二甲基-胺(根据J.Med.Chem.2002，第45卷，第26期，5771，制备方法D；和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所描述的步骤制备。对于N-Boc保护胺原料：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.14(dd，1H)，6.88-6.76(m，2H)，4.61(t，4H)，4.04(t，2H)，2.72(t，2H)，2.34(s，6H)，1.50(s，9H)；MS(APCI+)：m/z 307.1(M+1))代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00371947)。MS(APCI+)：m/z 698.2(M+1)。

实例1-43：

化合物AR00371948

根据实例1-2中所述的程序，而在步骤4中使用[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-乙基]-异丙基-胺(根据J.Med.Chem.2002，第45卷，第26期，5771，制备方法D；和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所描述的步骤制备。对于N-Boc保护胺原料：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.13(dd，1H)，6.86-6.75(m，2H)，4.62(t，4H)，4.06(t，2H)，2.99(t，2H)，2.88(七重峰，1H)，1.62(br s，1H)，1.51(s，9H)，1.10(d，6H)；MS(APCI+)：m/z 321.2(M+1))代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-[5-(2-异丙基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00371948)。MS(APCI-)：m/z 710.3(M-1)。

具有通用结构III的化合物的制备

根据以上所示的通用流程制备具有通用结构II的化合物。首先除去具有结构Ia的化合物的Boc保护基团，接着亲核攻击亲电子试剂上的氨基，形成氨基甲酸酯、酰胺或脲。

实例2-1：

化合物AR00247310

步骤1：(1S，4R，6S，14S，18R)-14-氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯的制备

将N-Boc保护起始物质(102mg，0.16mmol)溶解在6mL 4N HCl(二恶烷)中，并在室温下保持90分钟。HPLC显示Boc保护基团完全除去。接着将反应混合物浓缩，在乙腈中处理，并再次浓缩两次。所得浅褐色泡沫状粉末用于下一步骤。

步骤2：(1S，4R，6S，14S，18R)-14-环戊基氧基羰基氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯的制备

向环戊醇(42mg，0.48mmol)在THF(16mL)中的溶液中逐滴添加碳酰氯(0.42mL，1.9M，0.80mmol)的甲苯溶液。室温下搅拌混合物2小时，形成氯甲酸环戊酯试剂。将反应浓缩至约一半的体积。接着用DCM稀释至原有体积，并再次浓缩至一半体积，以便完全除去过量碳酰氯。进一步用THF(16mL)稀释此氯甲酸环戊酯溶液，冷却至0℃，并在0℃以上将其添加到来自步骤1的固体残余物(0.16mmol)中。接着向反应混合物中添加TEA(0.11mL，0.81mmol)，并在0℃下搅拌反应2小时。通过HPLC监控反应完全。将其浓缩，在EtOAc(15mL)中处理，接着用水、饱和碳酸氢钠、水和盐水(各10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。在Biotage 40S上通过快速色谱法纯化粗制的黄色浓油残余物(洗脱剂＝己烷/EtOAc1∶1)，得到呈白色松脆泡沫状粉末的所要产物(65.2mg，63％)。MS(MH⁺665.2)。

步骤3：(1S，4R，6S，14S，18R)-14-环戊基氧基羰基氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00247310)的制备

按照实例1-1的步骤5中的相同水解程序。

同样按照前述实例2-1中的相同程序制备以下化合物，其中如实例1-2中方法B的步骤4所说明用其它亲电子试剂取代氯甲酸环戊酯，和/或用其它胺原料取代P2-四氢异喹啉。

实例2-2：

化合物AR00294376

根据实例2-1中所述程序，而在步骤2中使用氯甲酸甲酯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-甲氧基羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00294376)。

实例2-3：

化合物AR00304074

根据实例1-2与2-1中所述程序，而在实例1-2中的步骤4中使用5-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-环戊基氧基羰基氨基-18-(5-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304074)。MS m/e 583.2(M⁺+1)。

实例2-4：

化合物AR00304075

根据实例1-2与2-1中所述程序，而在实例1-2中的步骤4中使用8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-环戊基氧基羰基氨基-2，15-二氧代-18-(8-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304075)。MS m/e 705.1(M⁺+1)。

实例2-5：

化合物AR00304076

根据实例1-2与2-1中所述程序，而在实例1-2中的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-环戊基氧基羰基氨基-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304076)。MS m/e 623.2(M⁺+1)。

实例2-6：

化合物AR00304125

根据实例2-1中所述程序，而在步骤2中使用2-氟乙醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-(2-氟-乙氧基羰基氨基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304125)。MS m/e 615.1(M⁺+1)。

实例2-7：

化合物AR00304126

根据实例2-1中所述程序，而在步骤2中使用四氢呋喃-3S-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-14-(四氢呋喃-3S-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304126)。MS m/e 639.2(M⁺+1)。

实例2-8：

化合物AR00304127

根据实例2-1中所述程序，而在步骤2中使用四氢呋喃-3R-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-14-(四氢呋喃-3R-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304127)。MS m/e 639.2(M⁺+1)。

实例2-9：

化合物AR00320002

根据实例2-1中所述程序，而在步骤2中使用四氢吡喃-4-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-14-(四氢吡喃-4-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320002)。MS m/e 653.2(M⁺+1)。

实例2-10：

化合物AR00320074

根据实例1-2与2-1中所述程序，而在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚和在实例2-1的步骤2中使用四氢呋喃-3R-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-14-(四氢呋喃-3R-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320074)。MS m/e 625.2(M⁺+1)。

实例2-11：

化合物AR00320075

根据实例1-2与2-1中所述程序，而在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚和在实例2-1的步骤2中使用四氢呋喃-3S-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-14-(四氢呋喃-3S-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯4-羧酸(化合物AR00320075)。MS m/e 625.2(M⁺+1)。

实例2-12：

化合物AR00320076

根据实例1-2与2-1中所述程序，而在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚和在实例2-1的步骤2中使用2-氟乙醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-14-(四氢呋喃-3S-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320076)。MS m/e601.1(M⁺+1)。

实例2-13：

化合物AR00320077

根据实例1-2与2-1中所述程序，而在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚和在实例2-1的步骤2中使用四氢吡喃-4-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-14-(四氢吡喃-4-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320077)。MS m/e601.1(M⁺+1)。

实例2-14：

化合物AR00320445

根据实例1-2与2-1中所述程序，而在实例1-2的步骤4中使用5，6-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚和在实例2-1的步骤2中使用四氢呋喃-3R-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-14-(四氢呋喃-3R-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320445)。MS：m/e 693.0(M⁺)，695.1(M⁺+2)。

实例2-15：

化合物AR00320448

根据实例1-2与2-1中所述程序，而在实例1-2的步骤4中使用5-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚和在实例2-1的步骤2中使用四氢呋喃-3R-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-14-(四氢呋喃-3R-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320448)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.38(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.22(d，1H)，7.10(br s，1H)，5.56-5.50(q，1H)，5.42-5.38(t，1H)，5.35(br s，1H)，4.80-4.48(m，6H)，4.44(m，1H)，4.16(d，1H)，3.84(dd，1H)，3.78-3.69(m，1H)，3.68-3.60(m，1H)，3.50(t，1H)，2.55-2.36(m，3H)，2.21-2.12(m，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.72-1.62(m，2H)，1.61-1.51(m，2H)，1.50-1.20(m，9H)。MS：m/e 659.1(M⁺)，661.1(M⁺+2)。

实例2-16：

AR00248689

(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(环戊烷羰基-氨基)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR248689)的合成

首先将环戊基羧酸加载在PS-TFP树脂上(购自Argonaut Technologies)，形成活性酯。将在树脂(26mg，1.16mmol/g，0.03mmol)上的活性酯首先在0.5mL氯仿中膨胀，接着添加MP-碳酸酯树脂(购自Argonaut Technologies，300mg，2.5mmol/g，0.75mmol)。接着向此树脂混合物中添加所述大环物质(15mg，0.02mmol)的0.5M氯仿溶液，并在室温下振荡反应过夜。16小时后，通过HPLC监控反应完全。接着将其过滤并浓缩，得到洁净的N-酰化产物。按照实例1-1的步骤5中的相同水解程序将其水解，得到呈白色固体的所要产物AR248689(12.5mg，88％)。MS(APCI+)：m/z 621.3(MH⁺)。

实例2-17：

化合物AR00248687

按照实例2-16中所述的相同程序，而首先将叔丁基羧酸加载在PS-TFP树脂上，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00248687)。MS(APCI+)：m/z 609.3(MH⁺)。

实例2-18：

化合物AR00248688

按照实例2-16中所述的相同程序，而首先将异丙基羧酸加载在PS-TFP树脂上，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-异丁酰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00248688)。MS(APCI+)：m/z 595.3(MH⁺)。

实例2-19：

化合物AR298989

(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR298989)的合成

将14-氨基-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯(120mg，217μmol)和N-α-t-Boc-L-缬氨酸N-羟基琥珀酰胺酯(96mg，300μmol)一起在1.1mL二氯甲烷中搅拌14小时。真空下除去溶剂，并添加水和乙酸乙酯各1mL。分离所得相，水层用500uL乙酸乙酯洗涤两次。合并后的有机相经MgSO₄干燥，并在真空下除去溶剂，得到呈白色固体的所要化合物(132mg，81％)。MS m/z 752.2(MH⁺)。

实例2-20：

化合物AR00301338

按照实例2-19中所述的相同程序，只是使用3-甲基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替N-α-t-Boc-L-缬氨酸N-羟基琥珀酰胺酯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-{3-甲基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-丁酰基氨基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00301338)。MS m/e 730.3(M⁺+1)。

实例2-21：

化合物AR00304072

按照实例2-19中所述的相同程序，只是使用2-[(6-二甲基氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替N-α-t-Boc-L-缬氨酸N-羟基琥珀酰胺酯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-{2-[(6-二甲基氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酰基氨基}-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304072)。¹H NMR(CD₃OD，500MHz)：δ8.69(s，1H)，8.46(s，1H)，8.37-8.39(m，1H)，8.14-8.21(m，2H)，7.07-7.18(m，5H)，5.63(q，1H)，5.36-5.42(m，2H)，4.49-4.56(m，3H)，4.42-4.45(m，1H)，4.31-4.32(m，1H)，3.92-3.95(m，1H)，3.65-3.72(m，2H)；2.85-2.91{m，2H}，2.33-2.55(m，4H)，1.93-2.03(m，3H)，1.61-1.68(m，3H)，1.27-1.52(m，12H)，0.86-0.96(m，8H)。MS m/e 770.4(M-1)。

实例2-22：

化合物AR00304073

按照实例2-19中所述的相同程序，只是使用3-甲基-2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替N-α-t-Boc-L-缬氨酸N-羟基琥珀酰胺酯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-14-{3-甲基-3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-丁酰基氨基}-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304073)。MS m/e 729.2(M⁺+1)。

实例2-23：

化合物AR00298990

按照实例2-1的步骤1的相同程序，制备(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物298990)。MS m/e 624.2(M⁺+1)。

实例2-24：

化合物AR00294378

(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-环戊基-脲基)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR294378)的合成

将14-氨基-2，15-二氧代-18-(8-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯盐酸盐(49mg，74μmol)、二异丙基乙胺(29mg，222μmol)和异氰酸环戊酯(25mg，222μmol)在375uL二氯甲烷中处理，并在19℃下搅拌1小时。直接将反应加载于C18快速管柱上，并用含有0.1％TFA的水/乙腈(10％至100％)洗脱，得到呈白色固体的标题产物(42mg，77％)。MS m/z 732.2(MH⁺)。

实例2-25：

化合物AR00294377

根据实例1-2和2-24中所述的程序，只是在实例2-24程序中使用异氰酸叔丁酯代替异氰酸环戊酯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-叔丁基-脲基)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00294377)。MS m/e 624.1(M⁺+1)。

实例2-26：

化合物AR00304077

根据实例1-2和2-24中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用5-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-环戊基-脲基)-18-(5-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304077)。MS m/e 654.2(M⁺+1)。

实例2-27：

化合物AR00304078

根据实例1-2与2-24中所述程序，只是在实例1-2中的步骤4中使用8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-环戊基-脲基)-2，15-二氧代-18-(8-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304078)。MS m/e 704.1(M⁺+1)。

实例2-28：

化合物AR00304079

根据实例1-2与2-24中所述程序，只是在实例1-2中的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-环戊基-脲基)-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304079)。MS m/e 622.2(M⁺+1)。

实例2-29：

化合物AR00320078

根据实例1-2与2-24中所述程序，只是在实例1-2中的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉和在实例2-24程序中使用异氰酸叔丁酯代替异氰酸环戊酯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-叔丁基-脲基)-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320078)。MS m/e 610.1(M⁺+1)。

实例2-30：

化合物AR00320221

根据实例1-2和2-24中所述的程序，只是在实例2-24程序中使用3-异氰酸根-四氢呋喃代替异氰酸环戊酯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-14-[3-(四氢呋喃-3-基)-脲基]-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320221)。MS m/e 638.2(M⁺+1)。

实例2-31：

化合物AR00320449

根据实例1-2与2-24中所述程序，只是在实例1-2中的步骤4中使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉和在实例2-24程序中使用异氰酸叔丁酯代替异氰酸环戊酯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-叔丁基-脲基)-18-(5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320449)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.34(s，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.24(s，1H)，7.20(s，1H)，5.51(m，2H)，5.40(s，1H)，4.73-4.60(m，3H)，4.53(t，1H)，4.38(d，1H)，4.28(d，1H)，3.98(dd，1H)，2.43(m，2H)，2.38-2.30(m，1H)，2.12-2.00(m，2H)，1.81-1.70(m，1H)，1.64-1.56(m，3H)，1.48-1.20(m，8H)，1.18(s，9H)。MS：m/e 644.0(M⁺)，645.9(M⁺+2)。

实例2-32：

化合物AR00320450

根据实例1-2与2-24中所述程序，只是在实例1-2中的步骤4中使用5，6-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉和在实例2-24程序中使用异氰酸叔丁酯代替异氰酸环戊酯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-叔丁基-脲基)-18-(5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00320450)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.50(s，1H)，7.38(s，1H)，5.56(q，1H)，5.42-5.38(m，2H)，4.72-4.61(m，4H)，4.55(t，1H)，4.34(dd，1H)，4.28(d，1H)，3.92(dd，1H)，2.45-2.32(m，2H)，2.32-2.18(m，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)，1.63-1.54(m，3H)，1.50-1.22(m，8H)，1.18(s，9H)。MS：m/e 678.0(M⁺)，680.0(M⁺+2)。

实例2-33：

化合物AR00365381

根据实例1-2和2-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用5-氟-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-氯化异喹啉鎓代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-环戊基氧基羰基氨基-18-(5-氟-1-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00365381)。MS(APCI-)：m/z 697.4(M-1)。

具有通用结构IV的化合物的制备

根据以上所示流程制备具有通用结构IV的化合物(1.Khan等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，1997，7(23)，3017-3022；2.国际申请案PCT/US02/39926，WO 03/053349)。

实例3-1：

化合物AR00261408

(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(AR00261408)的合成

将大环酸化合物#101(7mg，0.011mmol)溶解在0.1mL DMF中，接着添加CDI(1.8mg，0.011mmol)。在40℃油浴中加热混合物1小时。接着向反应中添加环丙基磺酰胺(2.0mg，0.017mmol)，随后添加DBU(1.7mg，0.011mmol)。在40℃下搅拌反应4过夜。14h后，LCMS显示反应完全。将反应冷却到室温，在2mL EA与2mL 5％HCL(水溶液)之间分溶。有机层用水、碳酸氢钠洗涤(各2mL)，接着干燥(Na₂SO₄)。将粗产物在Biotage 12M上快速通过(洗脱剂＝DCM∶MeOH 20∶1)，得到AR00261408(4.2 mg，52％)。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ0.80-2.10(m，25H)，2.20-2.27(m，1H)，2.37-2.59(m，3H)，2.84(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.82-3.90(m，1H)，4.20-4.30(m，2H)，4.45-4.70(m，5H)，4.95-5.05(m，2H)，5.74(m，1H)，6.74(m，1H)，7.0-7.23(m，4H).MS m/e728.0(M⁺+H)。

实例3-2：

化合物AR00261407

根据实例3-1所述的程序，只是在偶合步骤中使用异丙基磺酰胺代替环丙基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-4-(丙烷-2-磺酰基氨基羰基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00261407)。MS m/e 728.4(M-1)。

实例3-3：

化合物AR00254906

根据实例3-1所述的程序，只是在偶合步骤中使用甲基磺酰胺代替环丙基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-甲烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00254906)。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ1.20-1.52(m，16H)，1.54-1.98(m，5H)，2.20-2.30(m，1H)，2.38-2.46(m，1H)，2.47-2.59(m，3H)，2.84(m，1H)，3.18(s，3H)，3.56-3.70(m，1H)，3.82-3.90(m，1H)，4.22-4.33(m，2H)，4.47-4.69(m，4H)，4.90-5.10(m，2H)，5.47(brs，1H)，5.74(m，1H)，6.74(m，1H)，7.03-7.23(m，4H)。MS m/e 701.9(M⁺)，602.2(母体，MH⁺-Boc基团)。

实例3-4：

化合物AR00261409

根据实例3-1所述的程序，只是在偶合步骤中使用正丁基磺酰胺代替环丙基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-(丁烷-1-磺酰基氨基羰基)-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00261409)。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ0.80-1.03(m，7H)，1.20-2.10(m，22H)，2.20-2.60(m，4H)，2.84(m，1H)，3.20(m，1H)，3.44(m，1H)，3.65(m，1H)，3.80-3.95(m，1H)，4.20-4.34(m，2H)，4.50-4.65(m，4H)，4.95-5.05(m，1H)，5.30-5.39(m，1H)，5.44-5.49(m，1H)，5.74(m，1H)，6.74(m，1H)，7.0-7.23(m，4H)。MS m/e 743.3(M⁺，APCI-)。

实例3-5：

化合物AR00282131

根据实例2-1和3-1中所述的程序，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-环戊基氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00282131)。MS m/e 738.4(M-1)。

实例3-6：

化合物AR00294381

根据实例1-5和3-1中所述的程序，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00294381)。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ0.89-2.08(m，25H)，2.21-2.28(m，1H)，2.41-2.49(m，1H)，2.51-2.61(m，2H)，2.91(m，1H)，3.83(m，1H)，4.21(m，1H)，4.40(d，/＝11.7Hz，1H)，4.53-4.80(m，5H)，4.95-5.04(m，2H)，5.47(brs，1H)，5.72(m，1H)，6.77(m，1H)，7.16(m，1H)，7.23-7.31(m，3H)。MS m/e 712.3(APCI-，M-H)。

实例3-7：

化合物AR00298996

根据实例1-2和3-1所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用5-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00298996)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.05(s，1H)，8.12(s，1H)，7.04(s，1H)，6.84-6.73(m，2H)，6.70(s，1H)，5.65(q，1H)，5.40(s，1H)，4.59(m，2H)，4.54-4.40(m，2H)，3.82-3.74(m，1H)，3.72-3.51(m，2H)，2.92-2.68(m，3H)，2.55-2.30(m，3H)，2.21-2.15(m，1H)，2.00-1.60(m，3H)，1.40-0.75(m，18H)。MS：m/e 746.0(M⁺)。

实例3-8：

化合物AR00298997

根据实例1-2和3-1所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-8-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00298997)。¹H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.55(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.35(t，1H)，5.71-5.61(m，1H)，5.40(m，1H)，4.60(s，1H)，4.52(m，1H)，4.42(m，1H)，4.15(m，1H)，3.91(m，1H)，3.78-3.62(m，2H)，3.00-2.82(m，3H)，2.58-2.52(m，3H)，2.51-2.32(m，2H)，1.86-1.56(m，3H)，1.41(m，2H)，1.32-1.21(m，5H)，1.04-0.98(m，14H)。MS：m/e 795.9(M⁺)。

实例3-9：

化合物AR00301746

根据实例1-2和3-1所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用7-氯-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-7-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00301746)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.10(s，1H)，7.08(d，1H)，7.02-6.96(m，2H)，6.60(d，1H)，5.64(q，1H)，5.40(s，1H)，4.92-4.41(m，2H)，4.55-4.40(m，3H)，4.28-4.12(m，2H)，3.82-3.75(m，1H)，3.65-3.46(m，3H)，2.88-2.80(m，1H)，2.78-2.56(m，2H)，2.52-2.42(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.21-2.12(q，1H)，1.82-1.74(m，2H)，1.45-1.12(m，16H)，1.10-0.98(m，2H)，0.90-0.75(m，2H)。MS m/e761.9(M⁺)。

实例3-10：

化合物AR00301747

根据实例1-2和3-1所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00301747)。¹H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.44(m₅ 2H)，7.38-7.30(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，5.65(q，1H)，5.40(m，1H)，5.08(m，1H)，4.56(br s，2H)，4.60-4.50(m，1H)，4.48(m，1H)，4.15(d，1H)，3.88(d，1H)，3.75-3.67(m，2H)，2.93-2.82(m，3H)，2.66-2.54(m，1H)，2.52-2.44(m，1H)，2.42-2.40(m，2H)，1.91-1.76(m，2H)，1.74-1.70(dd，1H)，1.64-1.58(m，1H)，1.54-1.36(m，4H)，1.34-1.25(m，12H)，1.50-1.20(m，2H)，1.00-0.70(m，1H)，0.52-0.34(m，1H)。MS：m/e 795.9(M⁺)。

实例3-11：

化合物AR00301751

根据实例1-2和3-1所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用6-氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00301751)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.21-7.02(m，1H)，6.92(m，2H)，6.92(m，2H)，5.68(q，1H)，5.40(m，1H)，5.08(t，1H)，4.58(m，2H)，4.45(m，1H)，4.12(d，1H)，3.88(d，1H)，3.78-3.60(m，3H)，2.86-2.72(m，3H)，2.71-2.61(m，1H)，2.52-2.42(m，1H)，2.41-2.34(m，1H)，1.88-1.76(m，2H)，1.74-1.70(m，1H)，1.64-1.58(m，1H)，1.56-1.38(m，2H)，1.37-1.24(m，14H)，1.13-1.04(m，2H)，1.02-0.89(m，1H)，0.88-0.82(m，1H)。MS：m/e 746.0(M⁺)。MS m/e 757.2(M⁺+1)。

实例3-12：

化合物AR00304080

根据实例1-2、2-24和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用5-氟-1，2，3，4，-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉代替，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-(3-环戊基-脲基)-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00304080)。

实例3-13：

化合物AR00304081

根据实例1-2、2-24和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-8-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-(3-环戊基-脲基)-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00304081)。MS m/e807.2(M⁺+1)。

实例3-14：

化合物AR00304082

根据实例1-2、2-24和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(3-环戊基-脲基)-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00304082)。MS m/e 725.2(M⁺+1)。

实例3-15：

化合物AR00304161

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例2-1的步骤2中使用2-氟乙醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-14-(2-氟-乙氧基羰基氨基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00304161)。MS m/e 718.1(M⁺+1)。

实例3-16：

化合物AR00304162

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例2-1的步骤-2中使用四氢呋喃-3S-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-14-(四氢呋喃-3-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00304162)。MS m/e 742.1(M⁺+1)。

实例3-17：

化合物AR00304163

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例2-1的步骤-2中使用四氢呋喃-3R-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-14-(四氢呋喃-3R-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00304163)。¹H NMR(d⁶-苯，500MHz)：δ10.53(s，1H)，6.78-6.96(m，4H)，5.83-5.90(m，1H)，5.66(q，1H)，5.18-5.21(m，1H)，5.13(brs，1H)，5.04(brs，1H)，4.41-4.87(m，3H)，3.85-4.05(m，4H)，3.67-3.74(m，1H)，3.46-3.53(m，3H)，3.23-3.34(m，1H)，2.80-2.85(m，1H)，2.34-2.59(m，4H)，1.84-1.99(m，4H)，0.98-1.60(m，14H)，0.42-0.47(m，1H)，0.27-0.32(m，1H)。MSm/e 741.2(M-1)。

实例3-18：

化合物AR00311814

根据实例1-2和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用苯基-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-2-苯基氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00311814)。MS m/e 826.2(M⁺+1)。

实例3-19：

化合物AR00311815

根据实例1-2和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用1-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00311815)。¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ8.94(d，1H)，7.59(s，1H)，7.31-7.23(m，3H)，7.22-7.15(m，2H)，5.74-5.64(m，2H)，5.47(br s，1H)，5.06(t，1H)，4.54(dt，1H)，4.40-4.17(m，4H)，4.11-4.04(m，1H)，3.96-3.88(m，1H)，3.75-3.40(m，5H)，3.14-2.32(m，7H)，2.05(dd，1H)，1.99-1.68(m，5H)，1.65-0.95(m，24H)；MS(POS ESI)m/z 825.4(M⁺)。

实例3-20：

化合物AR00312024

根据实例1-2和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用4，4-螺-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4，4-螺-环丁基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00312024)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.54-7.60(m，1H)，7.26(dd，1H)，6.97-7.21(m，1H)，5.66(dd，1H)，5.37-5.48(m，1H)，5.11(dd，1H)，4.58(s，2H)，4.39(t，3H)，4.11-4.26(m，1H)，3.77-3.96(m，1H)，3.87(t，3H)，3.60-3.70(m，1H)，2.83-2.93(m，1H)，2.23-2.68(m，6H)，1.70-2.23(m，7H)，1.18-1.69(m，18H)，0.81-1.12(m，3H)。MS m/e 767.9(M⁺+1)。

实例3-21：

化合物AR00312025

根据实例1-2和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00312025)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.31-7.40(m，1H)，6.97-7.23(m，3H)，5.67(dd，1H)，5.34-5.49(m，1H)，5.09(dd，1H)，4.64(s，1H)，4.50-4.61(m，1H)，4.33-4.44(m，3H)，4.11-4.24(m，1.0)，3.82-3.95(m，3H)，3.36-3.55(m，2H)，2.84-2.94(m，1H)，2.25-2.69(m，4H)，1.68-2.24(m，4H)，1.15-1.68(m，23H)，0.81-1.15(m，3H)。MS m/z 756.0(M⁺+1)。

实例3-22：

化合物AR00312026

根据实例1-2和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用4-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00312026)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.76(s，1H)，6.98-7.24(m，3H)，5.67(dd，1H)，5.2-5.51(m，1H)，5.04-5.15(dd，1H)，4.28-4.63(m，5H)，4.10-4.24(m，1H)，3.81-3.96(m，3H)，3.37-3.78(m，2H)，2.83-3.06(m，2H)，2.54-2.71(m，1H)，2.25-2.54(m，3H)，1.69-1.94(m，3H)，1.16-1.69(m，20H)，0.81-1.15(3H)。MS m/z 742.0(M⁺+1)。

实例3-23：

化合物AR00314635

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用4，4-螺-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉和在实例2-1的步骤2中使用四氢呋喃-3R-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4，4-螺-环丁基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-14-(四氢呋喃-3-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00314635)。¹HNMR(500MHz，CD₂Cl₂)δ10.24-10.29(s，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.24(dd，1H)，7.14(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.81(d 1H)，5.71(dd，1H)，4.95(dd，1H)，4.90(bs，1H)，4.48-4.59(m，3H)，4.17-4.30(m，2H)，3.51-3.74(m，3H)，3.51-3.72(6H)，2.80-2.86(m，1H)，2.36-2.54(m，3H)，2.10-2.33(m，4H)，1.80-2.10(m，6H)，1.24-1.80(m，7H)，0.65-1.24(m，10H)。MS m/z741.2(M⁺+1)。

实例3-24：

化合物AR00314654

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉和在实例2-1的步骤2中使用四氢呋喃-3S-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-14-(四氢呋喃-3S-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00314654)。¹H NMR(500MHz，CD₂Cl₂)δ8.51-8.64(bs，1H)，7.26-7.36(m，1H)，7.09-7.19(m，2H)，6.98-7.08(m，1H)，5.70(dd，1H)，4.95(dd，1H)，4.83(d，1H)，4.44-4.72(m，3H)，4.17-4.30(m，2H)，3.25-3.91(m，9H)，2.80-2.86(m，1H)，2.35-2.55(m，4H)，2.13-2.34(m，4H)，1.91-2.07(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.66-1.80(m，2H)，1.51-1.63(m，2H)，1.30-1.51(m，2H)，0.96-1.15(m，3H)，0.65-0.95(m，9H)。MS m/z 770.1(M⁺+1)。

实例3-25：

化合物AR00314656

根据实例1-2、2-24和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用4-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉和在实例2-24中使用异氰酸叔丁酯代替异氰酸环戊酯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-(3-叔丁基-脲基)-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00314656)。¹H NMR(500MHz，CD₂Cl₂)δ7.60-7.72(m，1H)，7.06-7.48(m，4H)，5.73(dd，1H)，5.39-5.48(m 1H)，5.18-5.27(bs 1H)，4.98(dd，1H)，4.79-4.90(bs，1H)，4.30-4.72(m，4H)，3.40-3.77(m，5H)，2.97(d，1H)，2.83-2.90(m，1H)，2.37-2.58(m，3H)，2.17-2.30(dt，1H)，2.22-2.35(dt，1H)，1.97-2.07(m，1H)，1.82-1.95(m，2H)，1.68-1.79(m，1H)，1.55-1.66(m，2H)，1.05-1.55(m，15H)，0.83-0.98(m，3H)。MS m/z741.2(M⁺+1)。

实例3-26：

化合物AR00314719

根据实例1-22和3-1中所述的程序，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九烷-18-基酯(化合物AR00314719)。MS m/e 630.2(M⁺+1-100)。

实例3-27：

化合物AR00320001

根据实例1-2、2-24和3-1中所述的程序，只是在实例2-24中使用异氰酸叔丁酯代替异氰酸环戊酯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-(3-叔丁基-脲基)-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320001)。MS m/e 725.7(M-1)。

实例3-28：

化合物AR00320073

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉和在实例2-1的步骤2中使用2-氟乙醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-14-(2-氟-乙氧基羰基氨基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320073)。MS m/e 704.0(M⁺+1)。

实例3-29：

化合物AR00320079

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉和在实例2-1的步骤2中使用四氢呋喃-3R-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-14-(四氢呋喃-3-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]-九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320079)。MS m/e 728.1(M⁺+1)。

实例3-30：

化合物AR00320080

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉和在实例2-1的步骤2中使用四氢呋喃-3S-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-14-(四氢呋喃-3S-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320080)。MS m/e 728.1(M⁺+1)。

实例3-31：

化合物AR00320081

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉和在实例2-1的步骤2中使用四氢吡喃-4-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-14-(四氢吡喃-4-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320081)。MS m/e 742.1(M⁺+1)。

实例3-32：

化合物AR00320082

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例2-1的步骤2中使用四氢吡喃-4-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-14-(四氢吡喃-4-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320082)。MS m/e 756.1(M⁺+1)。

实例3-33：

化合物AR00320119

根据实例1-2和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320119)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.36(s，1H)，7.30(s，1H)，7.28(s，1H)，7.22(s，1H)，7.12-7.20(m，1H)，6.64(br s，1H)，5.72-5.64(m，1H)，5.41(s，1H)，5.14-5.04(m，1H)，4.80-4.62(m，2H)，4.61-4.56(t，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.10(d，1H)，3.85(d，1H)，2.90(m，1H)，2.65(br s，1H)，2.54-2.48(m，1H)，2.46-2.32(m，2H)，1.91-1.72(m，2H)，1.64-1.56(m，2H)，1.56-1.21(m，8H)，1.18(s，9H)，1.12-1.05(m，1H)1.00(m，1H)，0.94-0.82(m，2H)。MS m/e 747.9(M⁺)。

实例3-34：

化合物AR00320120

根据实例1-2和3-1所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用二甲基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-胺(实例1-25a)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-二甲基氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320120)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.08(s，1H)，7.13-7.05(m，1H)，6.88-6.81(d，1H)，6.77(d，1H)，6.68(d，1H)，6.61-6.53(s，1H)，5.71-5.60(q，1H)，5.40(s，1H)，5.00-4.88(m，2H)，4.55-4.38(m，3H)，4.24-4.16(m，2H)，3.88-3.77(d，1H)，3.64-3.41(m，3H)，2.91-2.69(m，3H)，2.61(s，6H)，2.53-2.41(m，2H)，2.40-2.39(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，1.89-1.72(m，1H)，1.61-1.22(m，10H)，1.18(s，9H)，1.09-0.97(m，2H)，0.91-0.76(m，2H)。MS：771.1(M⁺)，772.1(M⁺+1)，773.1(M⁺+2)。

实例3-35：

化合物AR00320121

根据实例1-2和3-1所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用5，6-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320121)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.52(s，1H)，7.38(s，1H)，6.61(br s，1H)，5.72-5.65(q，1H)，5.40(s，1H)，5.08(t，1H)，4.78-4.62(m，3H)，4.63-4.57(t，1H)，4.50(d，1H)，4.20(d，1H)，3.65(d，1H)，2.90(m，1H)，2.55(m，1H)，2.52-2.45(m，1H)，2.46-2.31(m，2H)，1.91-1.75(m，3H)，1.67-1.60(m，1H)，1.58-1.25(m，8H)，1.18(s，9H)，1.12-1.05(m，2H)，1.04-0.81(m，2H)。MS：m/e 781.9(M⁺)。

实例3-36：

化合物AR00320220

根据实例1-2、2-24和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉和在实例2-24中使用异氰酸叔丁酯代替异氰酸环戊酯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(3-叔丁基-脲基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320220)。MS m/e 713.1(M⁺+1)。

实例3-37：

化合物AR00320222

根据实例1-2、2-24和3-1中所述的程序，只是在实例2-24中使用3-异氰酸根-四氢呋喃代替异氰酸环戊酯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-14-[3-(四氢呋喃-3-基)-脲基]-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320222)。MS m/e 740.8(M⁺+1)。

实例3-38：

化合物AR00320403

根据实例1-2、2-24和3-1中所述的程序，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-(3-环戊基-脲基)-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320403)。MS m/e 739.2(M⁺+1)。

实例3-39：

化合物AR00320446

根据实例1-2、2-24和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉和在实例2-24中使用异氰酸叔丁酯代替异氰酸环戊酯，来合成(1S，4R，6S，14S，-5R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(3-叔丁基-脲基)-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320446)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.35(s，1H)，7.28(s，1H)，7.26(s，1H)，7.02(s，1H)，7.18(s，1H)，5.65-5.72(q，1H)，5.45(s，1H)，5.06(t，1H)，4.74-4.60(m，4H)，4.56(t，1H)，4.46(m，1H)，4.22(d，1H)，3.87-3.91(dd，1H)，2.86-2.94(m，1H)，2.65-2.54(m，1H)，2.52-2.45(m，1H)，2.42-2.34(m，2H)，1.92-1.83(m，1H)，1.78-1.70(m，2H)，1.62-1.56(m，1H)，1.54-3.92(m，4H)，1.39-1.23(m，7H)，1.12(s，9H)，1.02-0.98(m，1H)，0.94-0.86(m，1H)。MS：m/e 747.1(M⁺)，749.1(M⁺+2)。

实例3-40：

化合物AR00320447

根据实例1-2、2-24和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用5，6-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉和在实例2-24中使用异氰酸叔丁酯代替异氰酸环戊酯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(3-叔丁基-脲基)-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320447)。MS：m/e 781.1(M⁺)。783.1(M⁺+2)。

实例3-41：

化合物AR00320506

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用1-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-环戊基氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320506)。MS(POS ESI)m/z 837.4(M⁺)。

实例3-42：

化合物AR00320547

根据实例1-2和3-1中所述的程序，只是在实例3-1的偶合步骤中使用苯磺酰胺代替环丙基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-苯磺酰基氨基羰基-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320547)。MS m/e 762.3(M-1)。

实例3-43：

化合物AR00320548

根据实例1-2和3-1中所述的程序，只是在实例3-1的偶合步骤中使用4-甲氧基-苯磺酰胺代替环丙基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320548)。MS m/e 792.3(M-1)。

实例3-44：

化合物AR00320549

根据实例1-2和3-1中所述的程序，只是在实例3-1的偶合步骤中使用4-甲基-苯磺酰胺代替环丙基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-4-(甲苯-4-磺酰基氨基羰基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320549)。MS m/e 776.3(M⁺+1)。

实例3-45：

化合物AR00320556

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用1-哌啶-1R-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1-哌啶-1R-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-环戊基氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320556)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.99(br s，1H)，7.34-7.13(m，6H)，5.75-5.65(m，2H)，5.44(br s，1H)，5.06(t，1H)，4.60(t，1H)，4.51(d，1H)，4.44-4.16(m，2H)，4.12-3.97(m，2H)，3.86(d，1H)，3.75-3.38(m，2H)，3.07(t，2H)，2.96-2.86(m，1H)，2.78(d，1H)，2.66(brs，1H)，2.56-2.26(m，3H)，2.06(d，1H)，1.99-1.66(m，10H)，1.65-1.21(m，18H)，1.15-0.95(m，3H)；MS(POS ESI)m/z 837.4(M⁺)。

实例3-46：

化合物AR00320557

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用1-哌啶-1s-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1-哌啶-1S-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-环戊基氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0.^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320557)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.32-7.14(m，6H)，6.87(br s，1H)，5.72-5.60(m，2H)，5.47-5.39(m，1H)，5.11(br s，1H)，4.58(t，1H)4.53-3.86(m，8H)，3.67-3.40(m，2H)，3.08-2.85(m，1H)，2.78(d，1H)，2.65-2.24(m，4H)，2.10-1.22(m，27H)，1.19(dt，1H)，1.10-1.02(m，2H)，1.01-0.93(m，1H)，0.89(q，1H)；MS(POS ESI)m/z837.4(M⁺)。

实例3-47：

化合物AR00320574

根据实例1-2、2-24和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(3-环戊基-脲基)-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320574)。MS：m/e 759.1(M⁺)，761.1(M⁺+2)。

实例3-48：

化合物AR00320575

根据实例1-2、2-24和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用5，6-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(3-环戊基-脲基)-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320575)。MS：m/e 793.1(M⁺)。

实例3-49：

化合物AR00320578

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例2-1的步骤2中使用2，2，2-三氟-乙醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-14-(2，2，2-三氟-乙氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320578)。MS m/e 754.0(M⁺+1)。

实例3-50：

化合物AR00320579

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例2-1的步骤2中使用2，2-二氟-乙醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-14-(2，2-二氟-乙氧基羰基氨基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320579)。MS m/e 736.0(M⁺+1)。

实例3-51：

化合物AR00320580

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例2-1的步骤2中使用1，3-二氟-丙-2-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-14-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基羰基氨基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320580)。MS m/e 750.1(M⁺+1)。

实例3-52：

化合物AR00320581

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例2-1的步骤2中使用1，1，1-三氟-丙-2-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-14-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320581)。MS m/e768.1(M⁺+1)。

实例3-53：

化合物AR00320582

根据实例1-2、2-1和3-1中所述的程序，只是在实例2-1的步骤2中使用1，1，1-三氟-2-甲基-丙-2-醇代替环戊醇来形成氯甲酸酯试剂，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-14-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00320582)。MS m/e 782.1(M⁺+1)。

实例3-54：

化合物AR00324375

根据实例1-22、2-1和3-1中所述的程序，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-环戊基氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九烷-18-基酯(化合物AR00324375)。MS m/e 740.5(M⁺+1)。

实例3-55：

化合物AR00334191

根据实例1-2和3-1中所述的程序，只是在实例1-2的步骤4中使用4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚取代1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334191)。¹H NMR(500MHz，d₆-丙酮)δ10.70(br s，1H)，8.34(d，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.20(d，1H)，7.10-7.02(m，2H)，6.13(d，1H)，5.70(q，1H)，5.44(br s，1H)，4.99(t，1H)，4.78-4.59(m，5H)，4.18-4.08(m，1H)，3.88-3.81(m，1H)，2.86-2.78(m，3H)，2.71-2.60(m，1H)，2.52-2.35(m，3H)，1.92-1.81(m，2H)，1.75(t，1H)，1.61-1.14(m，17H)，1.04-0.95(m，2H)；-APCI MS m/z730.4(M-1)。

实例3-55a：

利用以下两个步骤制备实例3-55中所用的4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚：

步骤1：

当起始物质是在甲酰胺中的0.5M溶液并且在125℃下视规模不同加热1h至5h时，得到最佳结果。直到温度高于60℃时，起始物质才于甲酰胺中可溶。一旦由LC/MS(apcineg)监控到反应完全，便停止加热，并添加三倍反应体积的水。接着，使反应温至室温并搅拌，直到形成浅黄色沉淀。过滤出黄色固体产物，并用水洗涤，接着干燥过夜，产率在70％-77％之间。

步骤2：

使用添加漏斗，向在圆底烧瓶内的起始物质中逐滴添加4当量的1M BH₃-THF，形成金黄色溶液，经加热和搅拌后颜色变为铜色。接着在回流下加热所述反应18小时。

之后将反应冷却到室温(rt)并接着在冰浴中冷却到0℃。逐滴添加4当量MeOH，并移开冰浴，由此骤冷的反应可温至室温。在此温热过程中反应颜色变深。接着，在室温下逐滴添加6N HCl，直到pH试纸显示反应呈酸性，并将反应回流(63℃)1小时。接着使反应冷却至室温。此时，浓缩反应，用Et₂O(2×)和DCM(2×)洗涤。接着用NaOH球粒将水层pH值调节为11。添加更多的水，并用乙醚萃取水层(4×)。合并后的萃取物经Na₂SO₄干燥，并浓缩得到浅棕色油产物，此产物直接使用。质量实验值总是稍微高于理论值，但是使用象这样的粗制物质在下一步骤中得到大于80％的产率。

实例3-56：

化合物AR00333833

根据实例1-2和3-1，只是在类似实例1-2步骤中于步骤4中使用2，3-二氢-1H-异吲哚并且来自实例1-2的步骤3的闭环易位产物10在随后的偶合步骤之前进一步用H₂/Ph-Al₂O₃还原(根据文献程序(WO 0059929，第76-77页))，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九烷-18-基酯(化合物AR00333833)。¹H NMR(400MHz，CD₃SOCD₃)δ11.11(s，1H)，8.89(s，1H)，7.16-7.29(m，4H)，6.95(d，1H)，5.25(bs，1H)，4.50-4.60(bs，4H)，4.40(dd，1H)，4.23(d，1H)，3.93(m，1H)，3.68(d，1H)，2.92(m，1H)，2.32(dd，1H)，2.11(m.1H)，1.40-1.68(m，2H)，0.92-1.40(m，19H)。MS m/e 717.0(M⁺+1)。

实例3-57：

化合物AR00334286

根据以下流程中所示的程序，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334286)。

步骤1.(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-18-三异丙基硅烷氧基-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯的合成。向游离羟基大环中间体(实例1-2的化合物10，5.0g，10.1mmol)在DriSolve DCM(30ml)中的溶液中添加咪唑(827mg，1.2当量)和TIPSCl(2.15g，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。TLC(5％MeOH-DCM)显示大量SM仍剩余。向此反应混合物中添加更多咪唑(410mg)、TIPSCl(1g)和DMAP(121mg)。搅拌过夜后，反应混合物显示留有少量SM。用水(2×25ml)洗涤反应混合物。合并后的水层用DCM(25ml)回洗(backwash)。干燥合并后的有机层，并浓缩，得到浅黄色油。此粗物质未经进一步纯化便用于下一步骤。

步骤2.(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-18-三异丙基硅烷氧基-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸的合成。首先将来自步骤1的酯SM溶解在THF(20ml)与MeOH(20ml)的混合物中。接着向此混合物中添加在水(10ml)中的LiOH-H₂O(2.1g，50mmol)并在室温下搅拌12小时。LCMS显示反应完全。浓缩反应混合物至几乎干燥。接着将固体残余物溶解在50mL水中，用2N HCl酸化，并用EtOAc(2×50ml)萃取。合并后的有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩。此粗物质未经进一步纯化便用于下一步骤。

步骤3：(1S，4R，6S，14S，18R)-(4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-18-三异丙基硅烷氧基-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-14-基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

首先将来自以上步骤2的酸SM溶解在25mL DriSolve 1，2-二氯乙烷中。向此溶液中一次性添加CDI(2.2g，13.8mmol)，并在50℃下搅拌所述反应3小时。接着向反应中添加环丙基磺酰胺(3.3g，27.5mmol)，接着添加DBU(4.2g，27.5mmol)，并在50℃下搅拌反应4小时。LCMS显示反应完全。为进行处理，用水(2×50mL)洗涤反应混合物，干燥有机层(无水硫酸钠)并浓缩。此粗物质未经进一步纯化便用于下一步骤。

步骤4：(1S，4R，6S，14S，18R)-(4-环丙烷磺酰基氨基羰基-18-羟基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-14-基)-氨基甲酸叔丁酯的合成。首先将来自以上步骤3的粗产物溶解在THF(40mL)中。接着向此溶液中添加TBAF(3.6g，13.7mmol，1.5当量)并在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完全。接着将反应混合物浓缩至干燥，再次溶解在EtOAc中并用水洗涤。干燥有机层(无水硫酸钠)并浓缩。为进行纯化，将粗产物溶解在DCM(50mL)中并用3N NaOH溶液洗涤。用2N HCl中和水层，并用DCM(2×25mL)萃取。干燥合并后的有机层(硫酸钠)并浓缩得到纯的白色固体(2.4g，46％)。MS m/z(APCI+)469.1(MH⁺-Boc)。

步骤5.(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334286)的合成。向来自以上步骤4的产物(19mg，33μmol)的DCE溶液中添加CDI(7mg，1.3当量)，并在室温下搅拌所述反应过夜。LCMS显示反应完全。接着添加2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺(18mg，4当量)。室温下4小时后，LCMS显示反应完全。直接将反应混合物加载至硅胶上并用1％至5％的甲醇/DCM洗脱。分离出呈白色固体的纯产物。MS m/z(APCI+)：629.2(MH⁺-Boc)。

实例3-58：

化合物AR00334385

通过如实例3-57中所述的类似方式，而用2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基胺取代步骤5中的2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334385)。同样，在反相柱色谱仪上进行终产物纯化(洗脱剂＝在水中的5％至100％乙腈)，得到呈米色泡沫状固体的终产物。MSm/z(APCI-)：728.2(M⁺)。

实例3-59：

化合物AR00340479

根据实例3-6中所述的程序，只是使用三氟甲烷磺酰胺代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-4-三氟甲烷磺酰基氨基羰基-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340479)。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)：δ7.98(br s，1H)，7.23-7.35(m，4H)，6.13(br d，1H)，5.70(q，1H)，5.44(br s 1H)，4.98-5.02(m，1H)，4.61-4.72(m，5H)，4.49(d，1H)，4.16-4.18(m，1H)，3.87-3.90(m，1H)，2.57-2.59(m，2H)，2.38-2.51(m，2H)，1.82-1.92(m，2H)，1.72-1.79(m，2H)，1.21-1.59(m，8H)，1.21(s，9H)。MS m/z(APCI-)：741.1(M⁺)。MS m/z(APCI-)：741.1(M⁺)。

实例3-60：

化合物AR00365387

根据实例3-6中所述的程序，只是使用4-氨磺酰基-苯甲酸代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-羧基-苯磺酰基氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365387)。MS m/z(APCI-)：792.3(M-1)。

实例3-61：

化合物AR00365388

根据实例3-6中所述的程序，只是使用4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酸代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(5-羧基-2-氯-苯磺酰基氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365388)。MS m/z(APCI-)：826.2(M-2)。

实例3-62：

化合物AR00365425

根据实例3-6中所述的程序，只是使用2-甲氧基-5-氨磺酰基-苯甲酸代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-羧基-4-甲氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365425)。MS m/z(APCI-)：822.3(M-1)。

实例3-63：

化合物AR00365426

根据实例3-6中所述的程序，只是使用2-氯-4-氟-5-氨磺酰基-苯甲酸代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(5-羧基-4-氯-2-氟-苯磺酰基氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365426)。MS m/z(APCI-)：844.2(M-2)。

实例3-64：

化合物AR00365572

根据实例3-6中所述的程序，只是使用4-二甲基氨基-苯磺酰胺代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-二甲基氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365572)。MS m/z(APCI-)：791.3(M-1)。

实例3-65：

化合物AR00333801

根据实例3-6中所述的程序，只是使用丙烷-2-磺酸酰胺代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-4-(丙烷-2-磺酰基氨基羰基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00333801)。MS m/z(APCI-)：714.4(M-1)。

实例3-66：

化合物AR00333802

根据实例3-6中所述的程序，只是使用苯磺酰胺代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-苯磺酰基氨基羰基-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00333802)。MS m/z(APCI-)：748.3(M-1)。

实例3-67：

化合物AR00333803

根据实例3-6中所述的程序，只是使用甲烷磺酰胺代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-甲烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00333803)。MS m/z(APCI-)：686.4(M-1)。

实例3-68：

化合物AR00334188

根据实例3-6中所述的程序，只是使用5-氯-噻吩-2-磺酸酰胺代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334188)。MS m/z(APCI-)：788.3(M-2)。

实例3-69：

化合物AR00334247

根据实例3-6中所述的程序，只是使用N-(5-氨磺酰基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酰胺代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-(5-乙酰基氨基-[1，3，4]噻二唑-2-磺酰基氨基羰基)-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334247)。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)：δ7.24-7.31(m，4H)，5.96(br d，1H)，5.42(br s 1H)，5.28(m，1H)，5.15(m，1H)，4.68(m，6H)，4.49(m，1H)，4.14(m，2H)，2.60(m，1H)，2.25-2.36(m，5H)，1.70-2.19(m，8H)，1.19-1.48(m，4H)，1.30(s，9H)。MS m/z(APCI-)：813.3(M-1)。

实例3-70：

化合物AR00334248

根据实例3-6中所述的程序，只是使用4-氰基-苯磺酰胺代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氰基-苯磺酰基氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334248)。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)：δ11.32(brs，1H)，8.36(br s，1H)，8.04-8.15(m，4H)，7.22-7.35(m，4H)，6.12(br d，1H)，5.47(br s 1H)，5.28(q，1H)，4.60-4.72(m，5H)，4.48-4.54(m，2H)，4.14-4.17(m，1H)，3.86-3.90(m，1H)，2.37-2.52(m，4H)，1.72-1.85(m，2H)，1.59-1.62(m，1H)，1.20-1.55(m，8H)，1.20(s，9H)。MS m/z(APCI-)：773.3(M-1)。

实例3-71：

化合物AR00334249

根据实例3-6中所述的程序，只是使用4-硝基-苯磺酰胺代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-硝基-苯磺酰基氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334249)。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)：δ11.39(br s，1H)，8.46(d，2H)，8.35(br s，1H)，8.23(d，2H)，7.23-7.36(m，4H)，6.11(br d，1H)，5.47(br s 1H)，5.23(q，1H)，4.59-4.72(m，5H)，4.49-4.54(m，2H)，4.15(m，1H)，3.86-3.90(m，4H)，2.40-2.53(m，4H)，1.72-1.85(m，2H)，1.59-1.62(m，1H)，1.20-1.56(m，8H)，1.20(s，9H)。MS m/z(APCI-)：793.3(M-1)。

实例3-72：

化合物AR00334250

根据实例3-6中所述的程序，只是使用4-氯-苯磺酰胺代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氯-苯磺酰基氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334250)。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)：δ11.16(br s，1H)，8.34(d，2H)，7.96(d，2H)，7.65(d，2H)，7.22-7.36(m，4H)，6.13(br d，1H)，5.46(br s 1H)，5.27(q，1H)，4.59-4.71(m，5H)，4.48-4.54(m，2H)，4.14(m，1H)，3.87-3.89(m，1H)，232-2.52(m，4H)，1.72-1.85(m，2H)，1.59-1.61(m，1H)，1.20-1.53(m，8H)，1.20(s，9H)。MS m/z(APCI-)：782.3(M-2)。

实例3-73：

化合物AR00334341

根据实例3-6中所述的程序，只是使用4-甲氧基-苯磺酰胺代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334341)。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)：δ8.26(br s，1H)，7.84(d，2H)，7.19-7.32(m，4H)，7.05(d，2H)，6.08(br d，1H)，5.43(br s 1H)，5.25(q，1H)，4.55-4.67(m，5H)，4.48(q，2H)，4.10-4.14(m，1H)，3.87(s，3H)，3.82-3.87(m，1H)，2.29-2.47(m，4H)，1.74-1.84(m，2H)，1.51-1.55(m，1H)，1.37-1.47(m，4H)，1.20-1.32(m，5H)，1.17(s，9H)。MS m/z(APCI-)：779.1(M-1)。

实例3-74：

化合物AR00364266

根据实例3-6中所述的程序，只是使用1-甲基-5-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(5-羧基-1-甲基-1H-吡咯-2-磺酰基氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00364266)。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)：δ10.84(br s，1H)，8.27(br s，1H)，7.59(d，1H)，7.24-7.35(m，4H)，7.18(d，1H)，6.10(br d，1H)，5.50(br，1H)，5.46(m 1H)，5.36(q，1H)，4.59-4.71(m，6H)，4.48(d，1H)，4.13-4.17(m，1H)，4.00(s，3H)，3.85-3.89(m，1H)，2.35-2.59(m，4H)，1.71-1.90(m，2H)，1.62-1.65(m，1H)，1.20-1.51(m，8H)，1.20(s，9H)。MS m/z(APCI-)：795.4(M-1)。

实例3-75：

化合物AR00365427

根据实例3-6中所述的程序，只是使用噻吩-2-磺酸酰胺代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-4-(噻吩-2-磺酰基氨基羰基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365427)。MS m/z(APCI-)：754.4(M-1)。

实例3-76：

根据实例3-6中所述的程序，只是使用6-甲氧基-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(关于合成请参看实例3-76a)代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-6-甲氧基-1-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334339)。MS m/z(APCI-)：800.5(M-1)。

实例3-76a：

在以下流程中描述6-甲氧基-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-氯化异喹啉鎓的合成：

步骤1：2-氯-N-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺的合成。将胺，2-(3-甲氧基-苯基)-乙胺处理成在DCM中的0.6M溶液，接着添加TEA(2当量)。接着将混合物在IPA/干冰浴中冷却。当反应温度达到-60℃时，逐滴添加氯乙酰氯在DCM中的溶液(2.6M)，以便将温度保持在-60℃以下。添加完成后，在-60℃下搅拌所述反应1小时。接着使反应温至-20℃，经GF滤纸过滤，除去一些TEA盐酸盐。接着使滤液温至室温，并转移到分液漏斗中，用1N HCl(2×)和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，并浓缩，得到深紫色固体。此粗产物未经进一步纯化而直接用于下一步骤。

步骤2：1-氯甲基-6-甲氧基-3，4-二氢-氯化异喹啉鎓的合成。将两当量P₂O₅(12.9g)在二甲苯(180mL)中沸腾，成为0.25M的溶液。首先也将来自以上步骤1的粗产物在二甲苯(45mL)中沸腾，制得0.5M的溶液，接着经由添加漏斗将其逐滴添加至所述P₂O₅溶液中。搅拌混合物并在回流下加热1小时。接着使反应冷却至室温，并在此时倾析掉二甲苯。然后将烧瓶放置在冰浴中，并在小心添加冰、水、EtOAc和最后的4MNaOH的同时进行搅拌，直到pH值大于12。保持反应温度小于25℃，直至pH＝12。接着用EtOAc(3×)萃取反应混合物。合并后的有机萃取物经硫酸镁干燥，并浓缩，得到深色溶液。将其在冰浴中冷却，同时添加400mL的冷Et₂O并接着添加100mL的冷HCl/Et₂O。形成沉淀，并过滤出来，用Et₂O洗涤。立即将固体放在高真空中2小时，得到呈有色泡沫状固体的目标产物。此粗产物未经进一步纯化而直接用于下一步骤。

步骤3：6-甲氧基-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-氯化异喹啉鎓的合成。在0℃下将来自以上步骤2的粗产物一次性添加到在MeOH中的TEA(5当量)和Nal(0.1当量)内。接着，添加2.2当量NaOMe，均质反应变浑浊。接着在0℃下搅拌反应1小时。LC/MS显示亚胺完全游离碱化。

接着再次在冰浴中将反应冷却至0℃，并小心地添加NaBH₄(1.5当量)。然后再次使反应温至室温，并搅拌2小时。由LC/MS监控反应完全时，将其浓缩，用1N NaOH处理，并用EtOAc萃取。用MgSO₄干燥合并后的有机层并浓缩。将所得残余物在MeOH中处理，并在冰浴中冷却。于其中鼓入HCl气体10分钟。浓缩反应混合物并再次溶解在MeOH中。再次浓缩后将反应放置在高真空中过夜。接着用EtOAc(3×)研磨粗物质，经高真空放置过夜后得到呈褐色泡沫状固体的产物。此粗产物未经进一步纯化而直接用于下一步骤。MS m/z(POSESI)：208.1(MH⁺)。

实例3-77：

化合物AR00365193

根据实例3-76中所述的程序，只是使用5-氟-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-氯化异喹啉鎓(关于合成请参看实例3-77a)代替6-甲氧基-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-氯化异喹啉鎓，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氟-1-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365193)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.99-8.91(m，1H)，7.23-7.15(m，1H)，7.13-6.99(m，2H)，6.99-6.90(m，1H)，5.68(q，1H)，5.41(br s，1H)，5.35-5.21(m，1H)，5.06(t，1H)，4.60-4.31(m，3H)，4.30-4.05(m，3H)，3.96-3.81(m，1H)，3.80-3.56(m，3H)，3.35(d，3H)，2.98-2.30(m，9H)，1.91-1.68(m，4H)，1.64-0.95(m，16H)；MS(APCI-)m/z 788.3(M-1)。

实例3-77a：

如3-76a中所描述的类似方式，只是在步骤1中使用2-(2-氟-苯基)-乙胺代替2-(3-甲氧基-苯基)-乙胺，来合成5-氟-1-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-氯化异喹啉鎓。

实例3-78：

化合物AR00365438

根据实例3-55中所述的程序，只是使用4-氨磺酰基-苯甲酸代替环丙烷磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-羧基-苯磺酰基氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365438)。¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.92(d，1H)，8.25-8.19(m，1H)，8.15(d，2H)，8.04(d，2H)，7.36-7.27(m，1H)，7.14(d，1H)，7.05-6.95(m，2H)，5.42(br s，1H)，5.26(q，1H)，4.82-4.50(m，8H)，4.10-4.00(m，1H)，3.85(d，1H)，3.75-3.69(m，1H)，2.60-2.39(m，4H)，2.26(p，2H)，1.89-1.84(m，1H)，1.81-1.05(m，15H)；MS(APCI-)：m/z810.2(M-1)。

实例3-79：

化合物AR00340303

(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-{2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰基氨基}-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340303)的合成。

将起始物质(AR00334191，实例3-55，10mg，13.7μmol)溶解在1mL的50％TFA(DCM)中并在室温下搅拌1小时。接着浓缩反应混合物至干燥，在乙腈中处理，并再次浓缩。再一次重复以上过程，以便除去任何多余的TFA。接着将所得固体残余物溶解在DCE(137μL)中，在冰浴中冷却至0℃，接着添加所述氨基酸，环己基-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酸(1.05当量)，HATU(10mg)和DIEA(4滴)。使混合物缓慢升温到室温并搅拌过夜。为进行处理，直接将反应混合物加载至C-18柱上并用反相柱色谱法纯化，得到呈白色固体的目标化合物。MS(APCI-)：m/z 876.1(M-1)。

实例3-80：

化合物AR00340122

根据实例3-79中所述的程序，只是使用乙酰基氨基-环己基-乙酸代替环己基-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酸，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(2-乙酰基氨基-2-环己基-乙酰基氨基)-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340122)。MS(APCI-)：m/z 811.3(M-1)。

实例3-81：

化合物AR00340156

(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-14-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340156)的合成。

将起始物质(AR00334191，实例3-55，10mg，13.7μmol)溶解在1mL的50％TFA(DCM)中并在室温下搅拌1小时。接着浓缩反应混合物至干燥，在乙腈中处理，并再次浓缩。再一次重复以上过程，以便除去任何多余的TFA。接着将所得固体残余物溶解再DCE(137μL)中，之后添加酰基氯，(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯(2滴)，和DIEA(4滴)。将混合物在室温下搅拌过夜。完成后，将反应直接加载至C-18柱上，并用反相柱色谱法纯化。进一步将化合物在正相硅胶色谱仪上纯化(洗脱剂＝含有1％甲酸的40％EtOAc/己烷)，得到呈白色固体的目标化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.33(p，1H)，7.15(d，1H)，7.05-6.92(m，3H)，6.65(dd，2H)，5.68(q，1H)，5.40(br s，1H)，5.09(t，1H)，4.78-4.46(m，7H)，4.43-4.24(m，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.68(d，3H)，3.21(d，1H)，2.69-2.57(m，1H)，2.52-2.30(m，5H)，2.06-0.80(m，15H)；MS(APCI-)：m/z 778.3(M-1)。

实例3-82：

化合物AR00340178

根据实例3-81中所述的程序，只是使用(3-甲氧基-苯基)-乙酰氯代替(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-14-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340178)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.32(p，1H)，7.14(d，1H)，7.05-6.92(m，3H)，6.76-6.58(m，2H)，5.68(q，1H)，5.41(br s，1H)，5.09(t，1H)，4.76-4.46(m，7H)，4.43-4.26(m，2H)，3.91-3.82(m，1H)，3.69(d，3H)，2.94-2.85(m，1H)，2.70-2.57(m，1H)，2.52-2.30(m，5H)，2.06-0.80(m，15H)；MS(APCI-)m/z778.3(M-1)。

实例3-83：

化合物AR00340188

根据实例3-81中所述的程序，只是使用苯基-乙酰氯代替(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-14-苯基乙酰基氨基-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340188)。MS(APCI-)m/z 748.4(M-1)。

实例3-84：

化合物AR00334314

根据实例3-6中所述的程序，只是使用5-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚(通过在JOC，第53卷，第22期，1988，第5381-5383页中所描述的类似方式制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334314)。MS m/z(APCI-)：742.3(M-1)。

实例3-85：

化合物AR00334399

根据实例3-6中所述的程序，只是使用4，7-二氟-2，3-二氢-1H-异吲哚(通过在JOC，第53卷，第22期，1988，第5381-5383页中所描述的类似方式制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4，7-二氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334399)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.97(s，1H)，6.99-6.85(m，2H)，5.69(q，1H)，5.42(br s，1H)，5.07(t，1H)，4.83-4.57(m，6H)，4.51(d，1H)，4.13-4.02(m，1H)，3.85(t，1H)，2.94-2.86(m，1H)，2.73-2.59(m，1H)，2.55-2.28(m，4H)，1.89-1.70(m，3H)，1.65-1.22(m，10H)，1.18-0.96(m，10H)；MS m/z(APCI-)：746.1(M-1)。

实例3-86

化合物AR00338066

根据实例3-36中所述的程序，只是使用4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(3-叔丁基-脲基)-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00338066)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.38-7.28(m，1H)，7.13(d，1H)，7.01(p，1H)，5.69(q，1H)，5.45(br s，1H)，5.07(t，1H)，4.83-4.66(m，4H)，4.59(q，1H)，4.49(d，1H)，4.37-4.17(m，2H)，3.94-3.84(m，1H)，3.72(t，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.68-2.29(m，5H)，2.09-1.22(m，11H)，1.12-0.95(m，12H)；MS(APCI-)：m/z 729.3(M-1)。

实例3-87：

化合物AR00338070

根据实例3-81中所述的程序，只是使用3，3-二甲基-丁酰氯代替(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-14-(3，3-二甲基-丁酰基氨基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00338070)。MS(APCI-) m/z 728.3(M-1)。

实例3-88：

化合物AR00338071

根据实例3-81中所述的程序，只是使用4，4，4-三氟-丁酰氯代替(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-14-(4，4，4-三氟-丁酰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00338071)。MS(APCI-) m/z 754.3(M-1)。

实例3-89：

化合物AR00341649

根据实例3-6中所述的程序，只是使用(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-异丙基-胺(通过如Org.Letters，2003，第5卷，第6期，793-796中所述的类似方式制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-异丙基氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00341649)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.94(br d，1H)，7.52(s，1H)，7.48(d，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.23-7.24(m，2H)，5.69(q，1H)，5.41(br s，1H)，5.07(t，1H)，4.82-4.66(m，3H)，(t，1H)，4.52(t，1H)，4.08(d，1H)，3.85(d，1H)，3.80-3.68(m，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.71-2.59(m，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.45-2.30(m，3H)，1.88-1.69(m，3H)，1.61(t，1H)，1.58-0.94(m，25H)；MS(APCI-)：m/z 770.1(M-1)。

实例3-90：

化合物AR00364936

根据实例3-6中所述的程序，只是使用2，3-二氢-1H-异吲哚-5-醇(通过如JOC，第53卷，第22期，1988，第5381-5383页中所述的类似方式制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-羟基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00364936)。MS m/z(APCI-)：728.2(M-1)。

实例3-91：

化合物AR00365083

根据实例3-57中所述的程序，只是在步骤5中使用2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸甲酯(如实例3-91a所示制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2，5-二羧酸2-(14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基)酯5-甲基酯(化合物AR00365083)。MS m/z(APCI+)：672.2(MH⁺-Boc)。

实例3-91a

根据以下流程合成2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸甲酯

在80℃下，在CO(气囊)下搅拌5-溴-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁酯(200mg，0.67mmol)、Pd(OAc)₂(30mg，0.2当量)、DPPP(55mg，0.2当量)、TEA(0.93mL，10当量)和MeOH∶DMSO(1∶1，4mL)的混合物16小时。LC-MS和TLC(20％EtOAc-己烷)显示反应完全。浓缩反应混合物来除去MeOH，并用EtOAc(10mL)稀释，用水洗涤(2×25mL)。将有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂＝20％EtOAc-己烷)，得到纯的1，3-二氢-异吲哚-2，5-二羧酸2-叔丁酯5-甲酯(150mg，81％)。MS(APCI+)：m/z 178.1(MH⁺-Boc)。

通过在0℃-室温下用50％TFA-DCM处理1小时来除去以上产物中的保护基。浓缩反应混合物至干燥，再次溶解在DCM中，并用饱和碳酸氢钠溶液中和。分离有机层，干燥并浓缩，得到呈游离碱形式的目标化合物，此化合物未经进一步纯化便直接用于接下来的偶合步骤。

实例3-92：

化合物AR00333831

根据实例3-5中所述的程序，只是使用2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-环戊基氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00333831)。¹H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.36-7.22(m，3H)，7.21-7.16(m，1H)，5.74-5.60(m，1H)，5.40(s，1H)，5.20-5.03(m，1H)，4.80-4.54(m，6H)，4.38-4.28(m，1H)，4.18(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.70-2.31(m，4H)，1.92-0.98(m，24H)。MS m/z(APCI-)：724.4(M-1)。

实例3-93：

化合物AR00340494

根据实例3-6中所述的程序，只是使用5-吗啉-4-基-2，3-二氢-1H-异吲哚(通过如J.Org.Chem.2000，65，1144-1157中所述的类似方式制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340494)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d⁶)：δ7.80-7.22(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.00-6.81(m，2H)，5.45-(m，1H)，5.26(m，1H)4.62-4.50(m，4H)，4.42(m，1H)，4.28-4.10(m，2H)，3.98(m，1H)，3.76(m，4H)，3.12(m，4H)，2.71-2.60(m，1H)，2.40-1.45(m，3H)，1.40-1.21(m，10H)，0.98-0.61(m，4H)。MS m/z(APCI+)：699.2(MH⁺-Boc)。

实例3-94：

化合物AR00365082

根据实例3-6中所述的程序，只是使用2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈(通过如J.Org.Chem.1998，63，8224-8228中所述的类似方式制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氰基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365082)。MS m/z(APCI+)：639.1(MH⁺-Boc)。

实例3-95：

化合物AR00365252

根据以下流程所述的程序，合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-乙基氨甲酰基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365252)：

将化合物AR00365083(70mg，91μmol)(其合成早先在本文件中有所描述)溶解在THF∶MeOH(2∶1，3mL)混合物中，接着添加1mL LiOH-H₂O的水溶液。在室温下搅拌反应1小时。LC-MS指示完全水解，再继续反应30分钟，之后将其浓缩，用0.1N HCl中和，并用5mL的EtOAc萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩并用硅胶色谱法纯化(5％-7％MeOH-DCM)，得到呈白色固体的水解产物。MS(APCI+)：m/z 658.1(MH⁺-Boc)。

首先将来自以上步骤的产物(23mg，30μmol)溶解在无水DMF(2mL)中，接着添加乙胺(3当量)、HOAT(3当量)和HATU(3当量)，最后逐滴添加DIEA(6当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并用水(2×10mL)洗涤。将有机层干燥，浓缩，并通过制备型TLC纯化粗产物。MS(APCI+)：685.2(MH⁺-Boc)。

实例3-96：

化合物AR00334218

根据实例3-5中所述的程序，只是使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-环戊基氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334218)。¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ7.55(bs，1H)，7.19-7.33(m，3H)，5.63-5.73(m，2H)，5.27-5.34(m，1H)，4.98(t，1H)，4.52-4.72(m，5H)，4.48(t，1H)，4.34-4.44(m，1H)，4.06-4.15(m，1H)，2.77-2.90(m，2H)，2.54(bs，1H)，2.24-2.44(m，3H)，1.64-1.75(m，2H)，1.13-1.57(m，18H)，0.91-1.09(m，4H)。MS m/z 759.9(M+1)。

实例3-97：

化合物AR00334220

根据实例3-16中所述的程序，只是使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-14-(四氢呋喃-3-基氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334220)。¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ7.57(bs，1H)，7.20-7.34(m，3H)，5.87-5.93(m，1H)，5.65(q，1H)，5.31(bs，1H)，5.23-5.29(m，1H)，4.98(t，1H)，4.44-4.71(m，5H)，4.29-4.39(m，1H)，4.07-4.18(m，1H)，3.70-3.87(m，4H)，3.61-3.70(m，1H)，3.44-3.55(m，2H)，3.30-3.42(m，1H)，2.76-2.89(m，2H)，2.54(bs，1H)，2.36-2.46(m，1H)，2.24-2.36(m，2H)，1.69-1.76(m，1H)，1.59-1.69(m，1H)，1.13-1.56(m，8H)，0.90-1.10(m，4H)。MS m/z 762.0(M+1)。

实例3-98：

化合物AR00334222

根据实例3-28中所述的程序，只是使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-14-(2-氟-乙氧基羰基氨基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334222)。¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ7.53(bs，1H)，7.20-7.33(m，3H)，5.93(d，1H)，5.67(q，1H)，5.32(bs，1H)，4.93-5.05(m，1H)，4.52-4.72(m，5H)，4.47(t，1H)，4.39(t，1H)，4.25-4.36(m，2H)，4.12-4.25(m，2H)，3.65-3.96(m，2H)，2.76-2.89(m，2H)，2.54(bs，1H)，2.22-2.44(m，3H)，1.67-1.76(m，1H)，1.13-1.60(m，10H)，0.91-1.13(m，4H)。MS m/z 737.9(M+1)。

实例3-99：

化合物AR00334225

根据实例3-81中所述的程序，只是使用3，3-二甲基-丁酰氯代替(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯和使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-14-(3，3-二甲基-丁酰基氨基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334225)。¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ7.60(bs，1H)，7.15-7.33(m，3H)，6.54-6.65(m，1H)，5.63-5.73(m，1H)，5.33(bs，1H)，4.93-5.02(m，1H)，4.53-4.65(m，3H)，4.39-4.48(m，2H)，4.28-4.38(m，1H)，3.74-3.83(m，2H)，2.77-2.89(m，1H)，2.54(bs，1H)，2.23-2.44(m，3H)，1.68-1.91(m，4H)，1.12-1.54(m，11H)，0.91-1.11(m，4H)，0.76-0.90(m，9H)。MSm/z 746.2(M+1)。

实例3-100：

化合物AR00334226

根据实例3-81中所述的程序，只是使用环戊基-乙酰氯代替(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯和使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-(2-环戊基-乙酰基氨基)-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00334226)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ10.85(bs，1H)，6.95-7.30(m，3H)，5.87-6.02(m，1H)，5.63-5.79(m，1H)，5.43-5.52(m，1H)，4.93-5.08(m，1H)，4.52-4.85(m，5H)，4.31-4.52(m，1H)，3.79-3.95(m，1H)，3.60-3.75(m，2H)，3.14(q，1H)，2.90(bs，1H)，2.37-2.63(m，3H)，2.14-2.29(m，1H)，1.73-2.12(m，6H)，1.16-1.74(m，13H)，0.96-1.16(m，4H)，0.68-0.96(m，9H)。MS m/z 758.2(M+1)。

实例3-101：

化合物AR00340173

根据实例3-6中所述的程序，只是使用5-氯-噻吩-2-磺酸酰胺代替环丙烷磺酰胺和使用5-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340173)。¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ8.07(d，1H)，7.50(d，1H)，7.16-7.32(m，3H)，6.98(d，1H)，5.86(bs，1H)，5.27-5.39(m，2H)，4.81-4.92(m，1H)，4.58-4.64(m，2H)，4.51-4.58(m，2H)，4.44(t，1H)，4.33(d，1H)，4.10-4.20(m，1H)，3.73-3.81(m，1H)，2.47(bs，1H)，2.16-2.41(m，3H)，1.63-1.77(m，2H)，1.47-1.57(m，2H)，1.07-1.47(m，17H)。MS m/z 724.1(M+1-Boc)。

实例3-102：

化合物AR00340526

根据实例3-6中所述的程序，只是使用5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-溴-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340526)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.31(bs，1H)，7.36-7.44(m，1H)，6.99-7.32(m，3H)，5.70(q，1H)，5.42-5.49(m，1H)，5.06-5.13(m，1H)，4.99(t，1H)，4.52-4.78(m，5H)，4.32-4.44(m，1H)，4.16-4.27(m，1H)，3.78-3.89(m，1H)，3.33-3.42(m，1H)，2.85-2.94(m，1H)，2.40-2.64(m，3H)，2.20-2.32(m，1H)，1.68-1.97(m，4H)，1.17-1.67(m，16H)，1.01-1.17(m，3H)，0.80-0.98(m，2H)。MS m/z 694.0(M+1-Boc)。

实例3-103：

化合物AR00333462

根据实例3-1中所述的步骤，只是使用4R-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(根据实例1-17a中的类似程序制备，只是使用对映异构纯起始物质代替外消旋起始物质)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4R-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00333462)。MS m/z 642.2(M+1-Boc)。

实例3-104：

化合物AR00333463

根据实例3-1中所述的步骤，只是使用4S-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(根据实例1-17a中的类似程序制备，只是使用对映异构纯起始物质代替外消旋起始物质)代替1，2，3，4-四氢-异喹啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4S-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00333463)。MS m/z 642.2(M+1-Boc)。

实例3-105：

化合物AR00345032

根据实例3-6中所述的程序，只是使用吗啉-4-羧酸2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-乙酯(根据J.Med.Chem.2002，第45卷，第26期，5771中的方法D和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所述的程序制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-[2-(吗啉-4-羰基氧基)-乙氧基]-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00345032)。MS(APCI-)：m/z 885.4(M-1)。

实例3-106：

化合物AR00345075

根据实例3-6中所述的程序，只是使用5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚(根据J.Med.Chem.2002，第45卷，第26期，5771中的方法D和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所述的程序制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00345075)。MS(APCI-)：m/z 855.6(M-1)。

实例3-107：

化合物AR00345090

根据实例3-6中所述的程序，只是使用5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚(根据J.Med.Chem.2002，第45卷，第26期，5771中的方法D和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所述的程序制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00345090)。MS(APCI-)：m/z 841.5(M-1)。

实例3-108：

化合物AR00345094

根据实例3-6中所述的程序，只是使用[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-乙基]-异丙基-胺(根据J.Med.Chem.2002，第45卷，第26期，5771中的方法D和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所述的程序制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(2-异丙基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00345094)。MS(APCI-)：m/z 813.5(M-1)。

实例3-109：

化合物AR00345095

根据实例3-6中所述的程序，只是使用[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-乙基]-二甲基-胺(根据J.Med.Chem.2002，第45卷，第26期，5771中的方法D和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所述的程序制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00345095)。MS(APCI-)：m/z 799.5(M-1)。

实例3-110：

化合物AR00345096

根据实例3-6中所述的程序，只是使用5-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚(根据J.Med.Chem.2002，第45卷，第26期，5771中的方法D和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所述的程序制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00345096)。MS(APCI-)：m/z 822.5(M-1)。

实例3-111：

化合物AR00364924

根据实例3-6中所述的程序，只是使用5-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚(根据J.Med.Chem.2002，第45卷，第26期，5771中的方法D和Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)685-688中所述的程序制备)代替2，3-二氢-1H-异吲哚，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00364924)。MS(APCI-)：m/z 742.1[(M-100)+18]。

实例3-112：

化合物AR00340495

通过实例3-57中所述的类似方式，而用5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚(通过J.Org.Chem.2000，65，1144-1157中的类似方式制备)代替步骤5中的2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00340495)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d⁶)：δ7.72-7.40(m，1H)，7.22-7.05(m，1H)，6.95-6.70(m，2H)，5.55-5.45(m，1H)，5.35-5.22(m，2H)，4.62-4.50(m，4H)，4.40(m，1H)，4.30-4.08(m，2H)，4.0-3.89(m，1H)，3.10(m，3H)，2.65(m，1H)，2.42(m，3H)，2.33-2.20(m，6H)，1.85-1.50(m，5H)，1.42-1.0(m，14H)，0.82-0.55(m，4H)。MS(APCI+)：712.3(MH⁺-Boc)。

实例3-113：

化合物AR00365084

根据实例3-91中所述的类似程序，只是来自该实例的产物AR00365083进一步在THF-MeOH-H₂O混合物中用LiOH水解而得到AR00365084，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2，5-二羧酸2-(14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基)酯(化合物AR00365084)。MS：658(M-Boc)。

实例3-114：

化合物AR00364989

通过如实例3-57中所述的类似方式，而用5-(2-甲基-噻唑-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚取代步骤5中的2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00364989)。¹H NMR(400MHz，CD₃COCD₃)δ10.69(bs，1H)8.32(bs，1H)，7.94(d，1H)7.88(d，1H)7.70(d，1H)7.34(dd，1H)6.08-6.16(m，1H)，5.69(q，1H)5.45(bs，1H)5.00(t，1H)4.58-4.81(m，5H)，4.44-4.53(m，1H)，4.12-4.21(m，1H)，3.83-3.91(m，1H)，2.86-2.97(m，1H)，2.57-2.71(m，1H)，2.33-2.54(m，3H)，1.81-1.96(m，2H)，1.75(dd，1H)1.17-1.63(m，20H)，1.06-1.17(m，1H)，0.94-1.06(m，2H)。MS m/z 711.2(M+1-100)。

实例3-114a：

按照实例3-115a的步骤A至F的实验，而在步骤E中利用硫代乙酰胺，来合成5-(2-甲基-噻唑-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚。

实例3-115：

化合物AR00365019

通过实例3-57中所述的类似方式，而使用[4-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-噻唑-2-基]-异丙基-胺取代步骤5中的2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物AR00365019)。¹H NMR(400MHz，CD₃COCD₃)δ10.69(bs，1H)，8.27-8.36(m，1H)，7.28-7.50(m，2H)7.01-7.20(m，1H)，6.08-6.15(m，1H)，5.70(q，1H)4.45(bs，1H)4.94-5.05(m，1H)，4.68-4.76(m，4H)，4.59-4.64(m，1H)4.45-4.53(m，1H)，4.10-4.20(m，1H)，3.81-3.90(m，1H)3.65-3.76(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，2.63(bs，1H)，2.32-2.54(m，3H)，1.80-1.94(m，2H)，1.70-1.79(m，1H)1.05-1.65(m，19H)0.95-1.05(m，2H)。MS m/z754.2(M+1-100)。

实例3-115a：

在以下流程中描述[4-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-噻唑-2-基]-异丙基-胺的合成。

A.在-78℃下向4ml THF和1ml乙基乙烯基醚的溶液中，逐滴添加t-BuLi(0.79ml，1.34mmol)。使溶液温至室温，并搅拌30分钟。逐滴添加ZnCl₂在THF(3.02ml，1.51mmol)中的0.5M溶液，并在室温下搅拌反应30分钟。未经进一步纯化而使用此混合物。

B.在N₂下向芳基溴(0.200g，0.67mmol)和Pd(PPh₃)₄(39mg，0.33mmol)溶解在THF中的溶液中通过插管添加来自步骤A的粗乙烯基新物质。在50℃加热反应36小时，接着借助EtOAc经由Al₂O₃塞子过滤，并浓缩得到油，此油未经进一步纯化便使用。

C.将来自步骤B的粗油溶解在THF(2ml)和1.0N HCl(2ml)中并搅拌一个小时。将反应在EtOAc中处理，并分离，有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到橙色油。利用5∶1己烷∶EtOAc色谱法纯化此油，得到白色固体(95mg，54％)。

D.在-78℃下和在N₂下，向1.0M LiHMDS(4.0ml，4.0mmol)的溶液中逐滴添加TMSCl(3.38ml，26.6mmol)。向此溶液中添加在3ml THF中的来自步骤C的酮。在-78℃下搅拌反应30分钟并温至0℃。添加PTTB(1.10g，2.93mmol)并在0℃下搅拌反应30分钟，浓缩至固体，并在EtOAc和水中处理。有机物用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，并且利用5∶1己烷∶EtOAc纯化此油，得到黄色固体(0.64g，71％)。

E.在回流下加热溴酮(75mg，0.22mmol)、Na₂CO₃(37mg，0.44mmol)和1-异丙基硫脲(26mg，22mmol)在EtOH中的浆料30分钟。将反应在EtOAc中处理，并分离，有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到黄色油。利用3∶1己烷∶MTBE纯化此油，得到澄清油(77mg，97％)。

F.将来自步骤E的Boc-胺在4N HCl/二恶烷(2.0ml)中搅拌一小时，并浓缩至白色固体。将此固体在0.1N HCl中处理并用DCM洗涤。水层用1.0N NaOH碱化并用DCM萃取，干燥，并浓缩，并且未经进一步纯化便使用。

大环氨基脯氨酸中间体的制备

实例4-1：

(1S，4R，6S，14S，18R)-18-氨基-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯的合成

A.向(2S，4R)-4-氨基-1-[苯甲基氧基羰基]吡咯烷-2-甲基羧酸酯盐酸盐(2.00g，2.34mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液添加2-(三甲基硅烷基)乙基对硝基苯基碳酸酯(1.98g，6.99mmol)和三乙胺(1.81ml，13.34mmol)。将反应搅拌3天，放置在硅胶上，用40％EtOAc/己烷洗脱产物，得到无色油。将所述油溶解在甲醇(20ml)中并在氢气气囊下伴随10％钯碳搅拌。搅拌4小时后，过滤反应并浓缩。将所得固体溶解在1N盐酸水溶液(75ml)中，并用二氯甲烷(75ml)萃取。通过添加氢氧化钠将水层碱化，并再次用二氯甲烷(100ml)萃取。合并两次的有机萃取物，浓缩，并利用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，通过硅胶色谱法纯化所得残余物，得到褐色固体(1.29g，70％)。LCMS＝289(H+)。

B.过夜搅拌4(R)-(2-三甲基硅烷基乙基羰基氨基)-吡咯烷-2(S)-羧酸甲酯(1.29g，4.50mmol)、2(S)-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酸(1.22g，4.51mmol)、HATU(2.06g，5.41mmol)和二异丙基乙胺(1.18ml，6.76mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。将反应用乙酸乙酯(150ml)稀释，用1N盐酸水溶液(2×100ml)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶色谱法得到油，将此油在甲醇(5ml)中与氢氧化锂(0.28g，6.76mmol)一起搅拌2小时。将反应用二氯甲烷稀释，并用1N盐酸水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到1.2g(49％)产物。

C.向1(R)-叔丁氧基羰基氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(0.70g，2.75mmol)中添加4N HCl/二恶烷溶液(2.87ml，11.46mmol)。搅拌2小时后，浓缩反应得到固体。向此固体添加1-(2(S)-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酰基)-4(R)-(2-三甲基硅烷基乙基羰基氨基)-吡咯烷-2(S)-羧酸(1.21g，2.29mmol)、HATU(1.05g，2.75mmol)和二异丙基乙胺(1.60ml，9.17mmol)和二氯甲烷(10ml)并在室温下搅拌所述反应18小时。将反应置于硅胶上，利用50％乙酸乙酯/己烷溶液洗脱，得到呈无色油的产物(1.27g，83％)。665(H+)。

D.通过于其中鼓入N₂将1-{[1-(2(S)-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酰基)-4(R)-(2-三甲基硅烷基乙基羰基氨基)-吡咯烷-2(S)-羰基]-氨基}-2(S)-乙烯基-环丙烷-1-(R)-羧酸乙酯(1.27g，1.91mmol)在二氯甲烷中(195ml)的溶液脱气。添加二氯(邻异丙氧基苯基-亚甲基)(三环己基膦)钌(II)(0.057g，0.096mmol)并在40℃下将反应搅拌16小时。浓缩反应，置于硅胶上并利用50％乙酸乙酯/己烷洗脱。所得油用TBAF(1.0M，于THF中，2.87ml)处理并加热至50℃，持续4小时。将反应置于硅胶上并用20％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到棕褐色固体(0.65g，69％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.06-1.66(m，17H)，1.85-1.95(m，2H)，2.0-2.1(m，1H)，2.1-2.2(m，1H)，2.2-2.3(m，1H)，2.65-2.75(M，1H)，3.40(m，1H)，3.73-3.83(m，2H)，4.08-4.19(m，2H)，4.56(m，1H)，4.78(d，J＝5.5Hz，1H)，5.20(t，J＝8.1Hz，1H)，5.34(d，J＝8.1Hz，1H)，5.47(dt，J＝4.5，10.8Hz，1H)，7.08(s，1H)。493(H+)。

具有通用结构V的化合物的制备

实例5-1：

化合物AR00287262

(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-[(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-氨基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00287262)的合成

将3，4-二氢-1H-异喹啉-2-碳酰氯(0.030g，0.152mmol)、(1S，4R，6S，14S，18R)-18-氨基-14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯(0.025g，0.050mmol)、DIEA(0.027ml，0.153mmol)和催化量DMAP的溶液一起在二氯甲烷(0.3ml)中搅拌18小时。将反应置于硅胶上，利用40％丙酮/己烷洗脱并分离出呈白色固体的产物。将固体溶解在甲醇中，用氢氧化锂(0.011g，0.254mmol)和1滴水处理。搅拌5小时后，所述反应用二氯甲烷(30ml)稀释，用1N盐酸水溶液(30ml)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。LCMS＝624(MH+)。

通式使用实例5-1中所述的程序，而用1，3-二氢-异吲哚-2-碳酰氯取代3，4-二氢-1H-异喹啉-2-碳酰氯，制备以下化合物。LCMS＝610(H+)。

实例5-2：

化合物AR00298980

根据实例5-1中所述的程序，而使用1，3-二氢-异吲哚-2-碳酰氯取代3，4-二氢-1H-异喹啉-2-碳酰氯，来制备(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-[(1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-氨基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00298980)。MS m/e 608.2(M-1)。

实例5-3：

化合物AR00304160

根据实例5-1中所述的程序，而使用3，4-二氢-2H-喹啉-1-碳酰氯取代3，4-二氢-1H-异喹啉-2-碳酰氯，来制备(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-[(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-氨基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304160)。MS m/e 524.3(M⁺+1-100)。

具有通用结构VI的化合物的制备

实例6-1：

化合物AR00304010

使用实例1-2的步骤4中所述的相同程序，只是用硫代羰基二咪唑取代羰基二咪唑，来制备(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-[(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-碳硫酰基)-氨基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸(化合物AR00304010)。LCMS＝640(H+)。MS m/e 640.1(M⁺+1)。

具有通用结构VII的化合物的制备

实例7-1：

化合物AR00287266

根据实例3-1中所述的相同程序，由依据实例5-1中所述的程序所制备的酸开始，来合成(1S，4R，6S，14S，18R-{4-环丙烷磺酰基氨基羰基-18-[(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-氨基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-14-基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物AR00287266)。MS m/e 727.0(M⁺+1)。

实例7-2：

化合物AR00304008

根据实例3-1中所述的相同程序，由依据实例5-2中所述的程序所制备的酸开始，来制备(1S，4R，6S，14S，18R-{4-环丙烷磺酰基氨基羰基-18-[(1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-氨基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-14-基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物AR00304008)。MS m/e 613.2(M⁺+1-100)。

实例7-3：

化合物AR00304014

根据实例2-24中所述的程序，由依据实例7-4中所述的程序所制备的酰基磺酰胺开始，来制备(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸[14-(3-环戊基-脲基)-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基]-酰胺(化合物AR00304014)。MS m/e 724.2(M⁺+1)。

实例7-4：

化合物AR00304012

根据实例3-1中所述的相同程序，由依据实例6-1中所述的程序所制备的酸开始，来制备(1S，4R，6S，14S，18R)-{4-环丙烷磺酰基氨基羰基-18-[(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-氨基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-14-基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物AR00304012)。MS m/e 743.0(M⁺+1)。

实例7-5：

AR00424775

通过将AR00335293(84mg)在0.5mL of 4M HCl/Dioxane中来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氟-1-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯盐酸盐(化合物AR00424775)，并在室温下搅拌16小时。接着浓缩反应，并在乙腈中处理以再次浓缩。接着利用高真空泵干燥所述盐酸盐过夜，得到呈白色固体酯的产物80mg。+APCI MSm/z 690.1(M+1)。

实例7-6：

AR004248`74

通过将AR00334191(98mg)在0.5mL的4M HCl/二恶烷中处理来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯盐酸盐(化合物AR00424874)，并在室温下搅拌16小时。接着浓缩反应，并在乙腈中处理以再次浓缩。接着利用高真空泵干燥所述盐酸盐过夜，得到呈白色固体的产物(89mg)。+APCI MS m/z 632.1(M+1)。

实例8

NS3-NS4A蛋白酶分析

与NS4A-2形成NS3复合物

将重组大肠杆菌或杆状病毒(Baculovirus)全长NS3用分析缓冲液稀释至3.33μM，并将此物质转移入eppendorf管中，并放置在4℃冰箱内的水浴中。添加在分析缓冲液中达到8.3mM的适量NS4A-2，以等于步骤2.1.1中NS3的体积(转换因子-3.8mg/272μL分析缓冲液)。将此物质转移入eppendorf管中，并放置在4℃冰箱内的水浴中。

平衡至4℃后，在eppendorf管中合并等体积的NS3和NS4A-2溶液，利用手动移液器小心混合，并在4℃水浴中培养混合物15分钟。混合物中的最终浓度为1.67μMNS3、4.15mM NS4A-2(2485倍摩尔过量的NS4A-2)。

4℃下15分钟后，移出NS3/NS4A-2 eppendorf管，并在室温水浴中放置10分钟。将NS3/NS4A-2分成适当体积的等分试样，并储存在-80℃。(以分析液中2nM的大肠杆菌NS3操作时，分成25μL等分试样；以分析液中3nM的BV NS3操作时，分成30μL等分试样)。

NS3抑制作用分析

步骤2.2.5.将样品化合物溶解在DMSO中达到10mM，接着在DMSO中稀释至2.5mM(1∶4)。通常，以2.5mM的浓度将化合物添加至分析板，经稀释得到分析抑制曲线中50mM的起始浓度。在分析缓冲液中连续稀释化合物，以便提供较低浓度的受试溶液。

步骤2.2.6.将大肠杆菌NS3/NS4A-2稀释至4nM NS3(1∶417.5的1.67μM储液-18μL 1.67μM储液+7497μL分析缓冲液)。

将BV NS3/NS4A-2稀释至6nM NS3(1∶278.3的1.67μM储液-24μL 1.67μM储液+6655μL分析缓冲液)。

步骤2.2.7.使用手动多道移液器，并小心不要把气泡引入板中，将50μL分析缓冲液添加至黑色Costar 96孔聚丙烯储存板(storage plate)的A01-H01孔中。

步骤2.2.8.使用手动多道移液器，并小心不要把气泡引入板中，将50μL来自步骤2.2.6的经稀释NS3/NS4A-2添加至步骤2.2.7中板的A02-H12孔中。

步骤2.2.9.使用手动多道移液器，并小心不要把气泡引入板中，将步骤2.2.5中药物稀释板中孔内的25μL转移至步骤2.2.8中分析板的相应孔中。转移每排化合物时更换多道移液器的管嘴。

步骤2.2.10.使用手动多道移液器，并小心不要把气泡引入板中，通过五次抽吸和分配各孔中75μL的35μL而将来自步骤2.2.9中分析板的孔混合。混合每排孔时更换多道移液器的管嘴。

步骤2.2.11.将所述板盖上聚苯乙烯板盖，并在室温下将来自步骤2.2.10的含有NS3蛋白酶和样品化合物的板预培养10分钟。

在预培养来自步骤2.2.11的板的同时，在15mL聚丙烯离心管中稀释RETS1底物。将RETS1底物稀释至8μM(1∶80.75的646μM储液-65μL 646μM储液+5184μL分析缓冲液)。

在预培养步骤2.2.11的板之后，使用手动多道移液器，将25μL底物添加至板上的所有孔内。如步骤2.2.10迅速混合孔内含物，但混合孔内100μL中的65μL。

在Molecular Devices SpectraMax Gemini XS平板读取器(plate reader)上以动态模式对板进行读取。读取器设定：读取时间：30分钟；间隔：36秒；读取次数：51；激发波长λ：335nm；发射波长λ：495nm；临界值：475nm；Automix：关闭；校准：一次；PMT：高；读取次数/孔：6；Vmax pts：21或28/51，视反应线性长度而定。

使用四参数曲线拟合方程确定IC₅₀，并使用以下Km值转换成Ki值：

全长大肠杆菌NS3-2.03μM

全长BV NS3-1.74μM

其中Ki＝IC₅₀/(1+[S]/Km)

在HCV亚基因组复制子，GS4.3中通过选择性标志物蛋白，新霉素磷酸转移酶II (Neomvcin phosphotransferaseII，NPTII)的ELISA进行定量

HCV亚基因组复制子(1377/NS3-3′，寄存号AJ242652)稳定地维持在HuH-7肝癌细胞中，是由Lohmann等人(Science 285：110-113(1999))建立的。含有复制子的细胞培养物，指定为GS4.3，是得自癌症研究院(Institute for Cancer Research，Fox Chase CancerCenter，Philadelphia，Pennsylvania)的Christoph Seeger博士。

将GS4.3细胞于37℃、5％CO₂下维持在DMEM(Gibco 11965-092)中，所述DMEM中补充有L-谷氨酰胺200mM(100倍)(Gibco2503 0-081)、非必需氨基酸(NEAA)(Biowhittaker 13-114E)、热灭活(HI)胎牛血清(FBS)(Hyclone SH3007.03)以及750μg/ml遗传霉素(geneticin)(G418)(Gibco 10131-035)。每2-3天细胞再分裂1∶3或4。

在分析前24小时，收集GS4.3细胞，计数，并用100μl标准维持培养基(如上)以7500个细胞/孔将其涂在96孔板(Costar 3585)上并在上述条件下培养。为开始分析，移出培养基，用PBS(Gibco 10010-023)洗涤细胞一次，并添加90μl分析培养基(DMEM，L-谷氨酰胺，NEAA，10％HI FBS，无G418)。抑制剂在分析培养基中制成10×储液，(从10μM至56pM最终浓度的3倍稀释，最终DMSO浓度1％)，添加10ul至双份孔中，摇摆板以便混合，并如上培养72小时。

从AGDIA公司获得NPRII ELISA试剂盒(用于新霉素磷酸转移酶II的化合物直接ELISA测试系统，PSP 73000/4800)。遵循厂商说明书，其中有一些修改。制得10×PEB-1溶菌缓冲液，以包括500μM PMSF(Sigma P7626，50mM储液，于异丙醇中)。培养72小时后，用PBS洗涤细胞一次，并向每孔中添加150μl含有PMSF的PEB-1。室温下，将板剧烈搅动15分钟，接着在-70℃下冷冻。将板解冻，彻底混合溶菌产物，并添加100μl至NPTII Elisa板中。得到标准曲线。组合来自经DMSO处理的对照孔的溶菌产物，用含有PMSF的PEB-1连续稀释，并施加至ELISA板的双份孔中，初始溶菌产物量在150μl-2.5μl范围内。此外，单独双份施加100μl缓冲液，作为空白组。将板密封并且在室温下轻轻搅动2小时。在捕获物培养之后，将板用PBS-T(0.5％Tween-20，PBS-T在ELISA试剂盒中提供)洗涤(5×300μl)。为进行检测，在PBS-T中制得酶结合物稀释液MRS-2(5×)的1倍稀释液，按照说明书向其中添加酶结合物A和B的1∶100稀释液。重新将板密封，并伴随搅动进行培养：封盖、室温、2小时。接着重复所述洗涤步骤，并添加100μl的室温TMB底物。大约30分钟培养后(室温、搅动、封盖)，用50μl 3M硫酸停止反应。在Molecular Devices Versamax平板读取器上于450nm下对板进行读取。

抑制剂作用表示为经DMSO处理的对照信号的百分数，并且使用以下4参数方程计算抑制曲线：y＝A+((B-A)/(1+((C/x)＾D)))，其中C为最大半活性(half-maximal activity)或EC₅₀。

活性实例

其中：

A表示如所示小于50μM的IC₅₀或EC₅₀；

B表示如所示小于10μM的IC₅₀或EC₅₀；

C表示如所示小于1μM的IC₅₀或EC₅₀；

以及D表示如所示小于0.1μM的IC₅₀或EC₅₀。

表2

化合物	NS3-NS4AIC₅₀	复制子EC₅₀	化合物	NS3-NS4AIC₅₀	复制子EC₅₀
化合物	NS3-NS4AIC₅₀	复制子EC₅₀	化合物	NS3-NS4AIC₅₀	复制子EC₅₀	AR00220042	C	B	AR00301383	B	N/A
AR00220122	A	N/A	AR00301745	C	B	AR00220042	C	B	AR00301383	B	N/A
AR00220122	A	N/A	AR00301745	C	B	AR00226824	B	N/A	AR00301746	D	D
AR00226825	B	N/A	AR00301747	D	D	AR00226824	B	N/A	AR00301746	D	D
AR00226825	B	N/A	AR00301747	D	D	AR00247310	C	N/A	AR00301749	C	B
AR00248687	C	N/A	AR00301751	D	D	AR00247310	C	N/A	AR00301749	C	B
AR00248687	C	N/A	AR00301751	D	D	AR00248688	B	N/A	AR00304000	C	B
AR00248689	C	N/A	AR00304008	D	D	AR00248688	B	N/A	AR00304000	C	B
AR00248689	C	N/A	AR00304008	D	D	AR00254906	D	C	AR00304010	C	B
AR00261407	D	C	AR00304012	D	C	AR00254906	D	C	AR00304010	C	B
AR00261407	D	C	AR00304012	D	C	AR00261408	D	D	AR00304014	D	D
AR00261409	D	B	AR00304062	B	N/A	AR00261408	D	D	AR00304014	D	D
AR00261409	D	B	AR00304062	B	N/A	AR00282131	D	D	AR00304063	C	B
AR00287262	B	N/A	AR00304065	C	B	AR00282131	D	D	AR00304063	C	B
AR00287262	B	N/A	AR00304065	C	B	AR00287266	D	C	AR00304066	C	B
AR00291871	D	C	AR00304067	C	B	AR00287266	D	C	AR00304066	C	B
AR00291871	D	C	AR00304067	C	B	AR00291875	C	B	AR00304072	C	B
AR00294376			AR00304073	C	B	AR00291875	C	B	AR00304072	C	B

AR00294377	C	B	AR00304074	C	B
AR00294377	C	B	AR00304074	C	B	AR00294378	C	B	AR00304075	C	B
AR00294381	D	D	AR00304076	D	C	AR00294378	C	B	AR00304075	C	B

化合物	NS3-NS4AIC₅₀	复制子EC₅₀	化合物	NS3-NS4AIC₅₀	复制子EC₅₀
化合物	NS3-NS4AIC₅₀	复制子EC₅₀	化合物	NS3-NS4AIC₅₀	复制子EC₅₀	AR00294382	C	N/A	AR00304077	D	B
AR00294383	B	N/A	AR00304078	D	C	AR00294382	C	N/A	AR00304077	D	B
AR00294383	B	N/A	AR00304078	D	C	AR00294384	C	B	AR00304079	D	C
AR00294980	B	N/A	AR00304080	D	D	AR00294384	C	B	AR00304079	D	C
AR00294980	B	N/A	AR00304080	D	D	AR00298989	B	N/A	AR00304081	D	C
AR00298990	B	N/A	AR00304082	D	D	AR00298989	B	N/A	AR00304081	D	C
AR00298990	B	N/A	AR00304082	D	D	AR00298996	D	D	AR00304103	B	B
AR00298997	D	D	AR00304125	C	B	AR00298996	D	D	AR00304103	B	B
AR00298997	D	D	AR00304125	C	B	AR00301338	D	B	AR00304126	C	B
AR00304183	A	N/A	AR00304127	C	B	AR00301338	D	B	AR00304126	C	B
AR00304183	A	N/A	AR00304127	C	B	AR00311814	D	B	AR00304154	B	N/A
AR00311815	D	C	AR00304158	A	N/A	AR00311814	D	B	AR00304154	B	N/A
AR00311815	D	C	AR00304158	A	N/A	AR00312023	C	N/A	AR00304160	A	N/A
AR00312024	D	D	AR00304161	D	D	AR00312023	C	N/A	AR00304160	A	N/A
AR00312024	D	D	AR00304161	D	D	AR00312025	D	D	AR00304162	D	D
AR00312026	D	D	AR00304163	D	D	AR00312025	D	D	AR00304162	D	D
AR00312026	D	D	AR00304163	D	D	AR00314578	C	N/A	AR00320123	C	B
AR00314635	D	D	AR00320220	D	D	AR00314578	C	N/A	AR00320123	C	B
AR00314635	D	D	AR00320220	D	D	AR00314654	D	D	AR00320221	C	N/A
AR00314656	D	D	AR00320222	D	B	AR00314654	D	D	AR00320221	C	N/A
AR00314656	D	D	AR00320222	D	B	AR00314685	A	N/A	AR00320403	D	C
AR00314719	D	D	AR00320445	B	N/A	AR00314685	A	N/A	AR00320403	D	C
AR00314719	D	D	AR00320445	B	N/A	AR00315997	C	B	AR00320446	D	D
AR00315998	C	B	AR00320447	D	C	AR00315997	C	B	AR00320446	D	D
AR00315998	C	B	AR00320447	D	C	AR00315999	C	B	AR00320448	C	B
AR00320001	D	D	AR00320449	D	B	AR00315999	C	B	AR00320448	C	B
AR00320001	D	D	AR00320449	D	B	AR00320002	C	B	AR00320450	C	B
AR00320073	D	D	AR00320506	D	D	AR00320002	C	B	AR00320450	C	B
AR00320073	D	D	AR00320506	D	D	AR00320074	D	B	AR00320547	D	D
AR00320075	C	B	AR00320548	D	D	AR00320074	D	B	AR00320547	D	D
AR00320075	C	B	AR00320548	D	D	AR00320076	C	B	AR00320549	D	D
AR00320077	C	B	AR00320556	D	D	AR00320076	C	B	AR00320549	D	D
AR00320077	C	B	AR00320556	D	D	AR00320078	D	B	AR00320557	D	D
AR00320079	D	D	AR00320574	D	D	AR00320078	D	B	AR00320557	D	D
AR00320079	D	D	AR00320574	D	D	AR00320080	D	C	AR00320575	D	C
AR00320081	D	D	AR00320576	B	N/A	AR00320080	D	C	AR00320575	D	C
AR00320081	D	D	AR00320576	B	N/A	AR00320082	D	D	AR00320577	C	B
AR00320119	D	D	AR00320578	D	D	AR00320082	D	D	AR00320577	C	B
AR00320119	D	D	AR00320578	D	D	AR00320120	D	D	AR00320579	D	D
AR00320121	D	D	AR00320580	D	D	AR00320120	D	D	AR00320579	D	D

化合物

NS3-NS4A

复制子

化合物

NS3-NS4A

复制子

	IC₅₀	EC₅₀		IC₅₀	EC₅₀
	IC₅₀	EC₅₀		IC₅₀	EC₅₀	AR00320122	c	B	AR00320581	D	D
AR00324375	c	C	AR00320582	D	D	AR00320122	c	B	AR00320581	D	D
AR00324375	c	C	AR00320582	D	D	AR00334286	D	D	AR00320774	D	C
AR00334385	D	D	AR00333833	D	D	AR00334286	D	D	AR00320774	D	C
AR00334385	D	D	AR00333833	D	D	AR00365387	D	D	AR00334191	D	D
AR00365425	D	N/A	AR00340479	D	D	AR00365387	D	D	AR00334191	D	D
AR00365425	D	N/A	AR00340479	D	D	AR00365572	D	D	AR00365388	D	N/A
AR00333802	D	D	AR00365426	D	B	AR00365572	D	D	AR00365388	D	N/A
AR00333802	D	D	AR00365426	D	B	AR00334188	D	C	AR00333801	D	D
AR00334248	D	C	AR00333803	D	C	AR00334188	D	C	AR00333801	D	D
AR00334248	D	C	AR00333803	D	C	AR00334250	D	D	AR00334247	D	C
AR00364266	D	C	AR00334249	D	C	AR00334250	D	D	AR00334247	D	C
AR00364266	D	C	AR00334249	D	C	AR00334339	D	D	AR00334341	D	D
AR00365438	D	D	AR00365427	D	D	AR00334339	D	D	AR00334341	D	D
AR00365438	D	D	AR00365427	D	D	AR00365349	C	C	AR00365193	D	D
AR00340303	D	C	AR00333842	C	B	AR00365349	C	C	AR00365193	D	D
AR00340303	D	C	AR00333842	C	B	AR00340156	D	C	AR00365381	C	C
AR00340188	D	C	AR00340122	D	C	AR00340156	D	C	AR00365381	C	C
AR00340188	D	C	AR00340122	D	C	AR00334399	D	D	AR00340178	D	D
AR00338070	D	D	AR00334314	D	D	AR00334399	D	D	AR00340178	D	D
AR00338070	D	D	AR00334314	D	D	AR00341649	D	D	AR00338066	D	D
AR00333224	B	N/A	AR00338071	D	D	AR00341649	D	D	AR00338066	D	D
AR00333224	B	N/A	AR00338071	D	D	AR00333248	B	N/A	AR00364936	D	C
AR00333277	B	N/A	AR00333225	B	N/A	AR00333248	B	N/A	AR00364936	D	C
AR00333277	B	N/A	AR00333225	B	N/A	AR00365083	D	D	AR00333276	B	N/A
AR00340494	D	D	AR00365369	D	C	AR00365083	D	D	AR00333276	B	N/A
AR00340494	D	D	AR00365369	D	C	AR00365252	D	C	AR00333831	D	D
AR00334220	D	C	AR00365082	D	C	AR00365252	D	C	AR00333831	D	D
AR00334220	D	C	AR00365082	D	C	AR00334225	D	C	AR00334218	D	D
AR00340173	D	B	AR00334222	D	D	AR00334225	D	C	AR00334218	D	D
AR00340173	D	B	AR00334222	D	D	AR00333462	D	D	AR00334226	D	D
AR00333463	D	D	AR00340526	D	D	AR00333462	D	D	AR00334226	D	D
AR00333463	D	D	AR00340526	D	D	AR00345032	D	D	AR00345075	D	C
AR00345090	D	D	AR00345094	D	D	AR00345032	D	D	AR00345075	D	C
AR00345090	D	D	AR00345094	D	D	AR00345095	D	D	AR00345096	D	D
AR00364924	D	D	AR00371946	D	N/A	AR00345095	D	D	AR00345096	D	D
AR00364924	D	D	AR00371946	D	N/A	AR00371947	C	N/A	AR00371948	D	N/A
AR00340495	D	D	AR00365084	D	B	AR00371947	C	N/A	AR00371948	D	N/A
AR00340495	D	D	AR00365084	D	B	AR00364989	D	D	AR00365019	D	D
AR00424775	D	N/A	AR00424874	D	N/A	AR00364989	D	D	AR00365019	D	D

特异性分析

当在特异性分析中评价化合物时，发现式I化合物具有选择性，因为它们在组织蛋白酶B(Cathepsin B)、胰凝乳蛋白酶(Chymotrypsin)、凝血酶(Thrombin)或白细胞弹性蛋白酶(Leukocyte Elastase)中未展示显著抑制作用。

实例9：化合物的药物代谢动力学分析

方法

首先合成化合物并如以上实例8所述在荧光NS3/4蛋白酶分析和基于细胞的HCV复制子系统中测试其效能(IC₅₀)。然后结合活体外人肝微粒体(human liver microsome，HLM)与肝细胞稳定性研究，利用IV投药后在鼠(Rattus sp.)中的血浆药物代谢动力学分析，来从具有小于20 nM的效能的化合物中设计代谢稳定性化合物。进一步优化这些引导者(leads)的类药物理性质，并以口服剂量投药给鼠(Rattus sp.)，以便评定肝、心脏和血浆浓度。

测试在大鼠中一次3mg/kg口服剂量之后，化合物随时间的肝清除率。对于投药后8小时在肝中呈现比复制子分析中有效抑制50％最大抑制的化合物浓度(复制子EC₅₀)高至少100倍的浓度的任何化合物，使用高达30mg/kg口服BID的剂量历时七天在大鼠中执行另外的毒理学评定。

结果

化合物AR294381、AR261408、AR333833和AR334191产生大约2nM的复制子EC₅₀值，并且在大鼠、狗和人肝细胞培养分析中展示出活体外稳定性，这些数据将会预知如何减缓从肝脏中的清除速率。另外，这些化合物表现出相对于一组其它丝氨酸蛋白酶的高度选择性，并且即使是在最高测试浓度(10μM)下也没有对细胞色素P450(Cytochrome P450)异构体或hERG通道活性的显著抑制作用。

对于化合物AR294381、AR261408、AR333833和AR334191，在鼠(Rattus sp.)中的一次30mg/kg口服剂量在肝脏中在投药后24小时产生的浓度比它们各自复制子EC₅₀值高至少200倍。

化合物AR334191产生的心脏和血浆水平比相同动物中的肝浓度低多达两个数量级，并且与肝浓度在动力学上相关联。临床上更合理的口服剂量(3mg/kg)的化合物AR334191在投药后8小时在肝脏中的浓度比该化合物的复制子EC₅₀值大100倍以上。在暴露于30mg/kg口服BID的剂量的化合物AR334191之后，在经治疗的动物中未观察到死亡率、体重变化或临术化学异常。

结论

已开发出有效的、代谢稳定的、可口服的小分子HCV NS3蛋白酶抑制剂。在最适度的口服给药浓度(3mg/kg)下，这些化合物展示出投药后8小时的高肝水平(比各自的复制子EC₅₀值高100倍)。对血浆和心脏的暴露比肝中观察到的低多达两个数量级，如此低的浓度使得任何可能的全身性毒理学问题降至最低。

当化合物AR334191以30mg/kg BID给药7天时，在鼠(Rattus sp.)中未表现出毒性，提供在假定有效剂量(3mg/kg)之上的至少10倍安全性盈余，而产生超过该化合物的复制子EC₅₀值100倍的肝浓度。

部分C病毒抑制剂的制备

本部分所使用的术语和结构名称的含义与上文部分C中的相同。本部分内针对特定数字或标记的任何提及应在本部分或上文部分C内所用的相应编号或标号方案内容中理解，而不是在本文其它地方所用的可能类似或等同的编号或标号方案内容中理解，除非另有说明。

式XI-XVII化合物可以根据下文所述方法进行合成。

方法学

根据流程1中所说明的化学反应来制备如实例1-35中所示的NS3抑制剂。以国际申请案PCT/CA00/00353(公开案第WO 00/59929号)中所述的类似方式制备中间体1(R)-叔丁氧基羰基氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯、2(S)-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酸和羟基大环中间体(步骤C)。2(S)-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酸也可以从RSP Amino Acids购得。

实例1：化合物101的合成

流程1

步骤A：2S-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨甲酰基)-4R-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成

向装有乙基-(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙基羧酸酯(1.0g，5.2mmol)、反式-N-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-L-脯氨酸(1.3g，1.1当量)和HATU(2.7g，1.1当量)的烧瓶中添加30mL DMF，制成溶液。将溶液在冰水浴中冷却至0℃，接着伴随搅拌缓慢添加DIEA(4.4ml，4当量)的DMF(15ml)溶液。使反应升温到室温并搅拌过夜。

16h后，由HPLC监控反应完全。用EtOAc(100mL)稀释，用水(3×40mL)、饱和碳酸氢钠(2×40mL)和盐水(2×40mL)洗涤，接着经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到深铜色油。将粗产物在硅胶上纯化(洗脱剂：丙酮/己烷3∶7)，得到呈棕褐色泡沫状粉末的纯的所要产物(770mg，32％)。

步骤B：1R-{[1-(2S-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酰基)-4R-羟基-吡咯烷-2S-羰基]-氨基}-2S-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯的合成

将来自步骤A的二肽产物(2.85g，7.7mmol)溶解在10mL 4N HCl(二恶烷)中，并在室温保持90min，以除去BOC保护基。接着将其浓缩，溶解在乙腈中，并再次浓缩两次。向此浅褐色残余物添加2(S)-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酸(2.2g，8.1mmol)和HATU(3.2g，8.5mmol)，接着在氮气下添加80mL DMF。将反应在冰水浴上冷却15分钟，之后伴随搅拌向反应中逐滴添加DIEA(5.4mL，30.9mmol)的5mL DMF溶液。移开冰浴使其缓慢升温至室温，并将反应搅拌过夜。

18h后，TLC显示反应完全。将反应用EtOAc(300mL)稀释并用水(3×150mL)、饱和碳酸氢钠(2×150mL)、盐水(150mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并除去溶剂。在Biotage40M上通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂＝3％至5％于DCM中的MeOH)粗产物，得到呈褐色泡沫状固体的所要产物(3.5g，87％)。

步骤C：(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-羟基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯的合成

将来自步骤B的产物(2.6g，5.0mmol)溶解在处于1L圆底烧瓶中的500mLDriSolve DCE中，得到溶液。通过于其中鼓入氮气1小时来进行脱去。接着在氮气下在室温下添加Hoveyda氏催化剂(0.25当量)。将反应放在预先加热的油浴上(50℃)并搅拌过夜。16h后，反应转变成深褐色。TLC(DCM/EtOAc 1∶1)显示洁净转化为具有稍微较低R_f值的新斑点。浓缩反应，并在硅胶上纯化(Biotage 40M，洗脱剂＝DCM/EtOAc梯度由1∶1至1∶2)，得到呈棕褐色泡沫状粉末的所要产物(0.64g，52％)。¹H NRM(CDCL₃，400MHz)δ1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.20-1.50(m，6H)，1.53-1.68(m，2H)，1.83-1.96(m，2H)，1.98-2.28(m，4H)，2.60(m，1H)，3.13(br s，1H)，3.68(m，1H)，3.94(m，1H)，4.01-4.19(m，2H)，4.48(m，1H)，4.56(br s，1H)，4.79(m，1H)，5.26(t，J＝9.4Hz，1H)，5.36(d，J＝7.8Hz，1H)，5.53(m，1H)，7.19(br s，1H)。MS m/z 494.0(M⁺+1)。

步骤D：(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯的合成

将来自步骤C的大环产物(110mg，0.22mmol)溶解在DCM(2.2mL)中，接着一次性添加CDI(45mg，0.27mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。15h后，由TLC(DCM/MeOH9∶1)监控反应完全。逐滴将异吲哚啉(0.12mL，1.1mmol)添加到反应中，并在40℃下搅拌反应过夜。22h后，TLC显示反应完全。将反应冷却至室温，用DCM(6mL)稀释，用1N盐酸水溶液(2×2mL)、饱和碳酸氢钠(2mL)、盐水(2mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩。将粗产物在硅胶上纯化(Biotage 40S，洗脱剂：2％至4％于DCM中的MeOH)，得到呈白色粉末粉末的所要产物(131mg，90％)。

步骤E：(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸的合成

将来自步骤D的大环酯产物(60mg，0.092mmol)溶解在0.9mL(THF/MeOH/H₂O2∶1∶1)混合溶剂中，接着添加LiOH-H₂O(23mg，6当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。18h后，TLC(DCM/MeOH 9∶1)显示具有较低R_f值的洁净新斑点。将反应浓缩到几乎干燥，并在1N盐酸水溶液(15mL)与DCM(20mL)之间分溶。水层用DCM(2×10mL)萃取。合并有机层，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈白色泡沫状粉末的所要产物(50mg，87％)。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.21-1.44(m，8H)，1.32(s，9H)，1.54-1.62(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，2.04-2.13(m，1H)，2.16-2.23(m，1H)，2.24-2.36(m，2H)，2.66-2.74(m，1H)，3.87-3.90(m，1H)，4.15(d，J＝11.0Hz，1H)，4.37-4.43(m，1H)，4.61-4.77(m，5H)，5.18(t，J＝10.3Hz，1H)，5.24-5.31(m，1H)，5.40-5.45(m，1H)，5.58-5.66(m，1H)，7.11-7.30(m，4H)。MS m/z 611.0(M⁺+1)。

步骤F：(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(N，N-二甲基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯(化合物101)的合成

将来自步骤E的大环酸产物(40mg，0.066mmol)溶解在0.7mL的DCM中，接着一次性添加CDI(13mg，0.079mmol)。将混合物在50℃油浴中搅拌2小时。TLC(于二氯甲烷中的10％甲醇)显示酸起始物质没有了并且出现了具有更高R_f值的新斑点。接着向反应中添加N，N-二甲基磺酰胺(12mg，0.098mmol；购自TCI)，接着添加DBU(15mg，0.098mmol)。重新在50℃下加热2小时，TLC和LCMS均显示反应完全并且形成了产物。浓缩反应，并且直接加载到Biotage 40S硅胶柱上。将其通过快速色谱法纯化(洗脱剂＝在己烷中的40％乙酸乙酯，含有1％甲酸)，得到呈白色固体的所要产物(30mg，64％)。MS m/z 715.5(APCI-，M-1)。

根据以上实例1中所述的类似程序，只是在步骤F中用其它合适的磺酰胺取代N，N-二甲基磺酰胺和/或用其它胺取代异吲哚啉，来制备实例2-35中的以下化合物。所用的磺酰胺或者从商业来源购得，或者通过以下流程2中所述的路线A或B制备。与路线A类似的方法在文献中已经有所描述(例如，Heteroatom Chemistry，2001，12(1)，1-5)。根据文献程序(Winum，J-Y等人，Organic Letters，2001，3，2241-2243)制备路线B中的氨磺酰化(sulfamoylating)试剂a。

路线A：

流程2

N-环丙基磺酰胺的合成

在0℃下，向氯磺酰异氰酸酯(1mL，11.5mmol)于20mL DriSolve DCM中的经搅拌溶液内添加无水叔丁醇(1.1mL，1当量)。搅拌90分钟后，将所得氨基甲酸酯氨磺酰氯溶液和在20mL DCM中的5mL TEA逐滴添加至环丙胺(0.66g，1当量)在25mL DCM和3mL TEA中的溶液内。添加期间将反应温度保持在5℃以下。添加后移开冰浴并在室温下搅拌所得混合物3小时。

TLC(Hex/EA 1∶1)显示具有较高R_f值的一个主要斑点。LCMS显示产物已经形成。接着将反应混合物用100mL DCM稀释并用0.1N HCl(2×200mL)和盐水(150mL)洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈浅黄色固体的Boc保护磺酰胺1.2g。¹H-NMR显示其为含有少量杂质的所要产物。将粗产物自乙酸乙酯/己烷重结晶(室温至0℃)，得到0.64g灰白色结晶纯产物。1H NMR(CDCl₃，400MHz)δ0.71-0.77(m，4H)，1.51(s，9H)，2.44(m，1H)，5.58(br s，1H)，7.42(br s，1H)。MS m/z 234.7(APCI-，M-1)。

为除去Boc保护基，将来自上述的产物溶解在DCM∶TFA的10mL 1∶1(体积比)混合物中，并在室温下保持1小时。然后通过旋转蒸发接着通过高真空进行浓缩。将浓油高真空固化，得到呈灰白色固体的标题产物。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ0.66-0.74(m，4H)，2.57-2.58(m，1H)，5.29(br s，2H)，5.42(br s，1H)。

吡咯烷醇磺酰胺的合成

根据上述为N-环丙基磺酰胺的合成所描述的相同程序制备标题化合物，只是用吡咯烷取代环丙胺。对于Boc保护标题产物：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.49(s，9H)，1.92-1.95(m，4H)，3.48-3.52(m，4H)，7.02(br s，1H)。MS m/z 249(APCI-，M-1)。

吗啉醇磺酰胺的合成

根据上述为N-环丙基磺酰胺的合成所描述的相同程序制备标题化合物，只是用吗啉取代环丙胺。对于Boc保护标题产物：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.50(s，9H)，3.39(t，4H)，3.76(t，4H)，7.18(br s，1H)。MS m/z 265(APCI-，M-1)。

噻唑-2-基氨基磺酰胺的合成

根据上述为N-环丙基磺酰胺的合成所描述的相同程序制备标题化合物，只是用2-氨基噻唑取代环丙胺。然而，从未分离出Boc保护中间体，因为保护基在反应处理期间和在重结晶步骤之后会失去。在硅胶柱色谱法(Biotage 40M，洗脱剂＝在DCM中的5％-10％MeOH)之后分离出标题产物。¹H NMR(d⁶-DMSO，400MHz)δ6.52(br s，2H)，6.75(d，1H)，7.19(d，1H)，12.1(br s，1H)。MS m/z 180(ESI+，MH⁺)。

4-甲基-哌嗪基磺酰胺的合成

根据流程2中的路线B制备标题化合物。将4-甲基-哌嗪(0.15g，1.50mmol)溶解在于10mL RBF中的3mL DriSolve DCM中，接着添加氨磺酰化试剂a(0.45g，1.50mmol)。搅拌大约5分钟后，后者试剂逐渐溶解，得到澄清的、几乎无色的溶液。将其在室温下搅拌过夜。17小时后，TLC显示反应完全(DCM∶MeOH9∶1，含有1％TEA)。浓缩反应，并将所得粉红色粗固体快速通过Biotage 40S硅胶柱(洗脱剂＝DCM∶MeOH10∶1，含有1％TEA)，得到呈白色粉末的Boc保护标题产物，产率基本上定量。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.48(s，9H)，2.33(s，3H)，2.52(t，4H)，3.43(t，4H)。MS m/z 278(APCI-，M-1)。

接着通过N-环丙基磺酰胺合成中所述的相同方式除去Boc保护基，并且所得标题产物未经进一步纯化便直接用于接下来的偶合步骤。

实例2：

化合物102

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用N-环丙基磺酰胺取代N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(N-环丙基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。MS m/z 728(APCI-，M-1)。

实例3：

化合物103

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用吡咯烷醇磺酰胺取代N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(吡咯烷基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。MS m/z 742(APCI-，M-1)。

实例4：

化合物104

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用吗啉醇磺酰胺取代N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(吗啉基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。MS m/z 758(APCI-，M-1)。

实例5：

化合物105

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中用噻唑-2-基氨基磺酰胺取代N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(噻唑-2-基氨基磺酰基氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ1.15(s，9H)，1.22-1.54(m，11H)，1.60(m，1H)，1.68-1.88(m，2H)，2.35-2.45(m，3H)，2.57(m，1H)，3.85(m，1H)，4.15(br d，1H)，4.48(m，1H)，4.65(m，4H)，4.74(t，1H)，4.92(t，1H)，5.43-5.52(m，2H)，6.92(d，1H)，7.20-7.33(m，5H)，8.18(s，1H)。MS m/z 770(ESI-，M-1)。

实例6：

化合物106

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤D中使用5-氟异吲哚啉取代异吲哚啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(N，N-二甲基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.31(q，1H)，7.13(d，1H)，7.03-6.97(m，2H)，6.63(br s，1H)，5.70(q，1H)，5.40(br s，1H)，5.07(t，1H)，4.78-4.51(m，7H)，4.10-4.02(m，1H)，3.83(d，1H)，2.84(s，6H)，2.73-2.64(m，1H)，2.55-2.47(m，1H)，2.43-2.29(m，3H)，1.84-1.67(m，4H)，1.64-1.57(m，2H)，1.13(d，9H)，0.94-0.82(m，4H)。MS m/z 733.4(APCI-，M-1)。

实例7：

化合物107

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤D中使用1-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉取代异吲哚啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-4-(N，N-二甲基-磺酰基氨基羰基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，CD³OD)δ7.32-7.16(m，4H)，5.75-5.64(m，2H)，5.47(br s，1H)，5.05(t，1H)，4.52-4.45(m，2H)，4.39-4.17(m，3H)，4.12-4.02(m，1H)，3.99-3.88(m，1H)，3.70-3.38(m，6H)，3.14-3.00(m，4H)，2.83(d，6H)，2.59-2.24(m，4H)，2.08-2.01(m，2H)，1.98-1.65(m，10H)，1.63-1.51(m，4H)，1.23(d，9H)，0.92-0.84(m，1H)。MS m/z 826.6(APCI-，M-1)。

实例8：

化合物108

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤D中使用1-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉取代异吲哚啉和在步骤F中使用N-环丙基磺酰胺取代N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-4-(N-环丙基-磺酰基氨基羰基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.31-7.15(m，4H)，5.75-5.58(m，2H)，5.47(br s，1H)，5.11(t，1H)，4.62-4.57(m，1H)，4.52-4.45(m，1H)，4.41-4.17(m，3H)，4.15-3.84(m，3H)，3.73-3.34(m，5H)，3.16-2.71(m，5H)，2.70-2.27(m，6H)，2.13-2.67(m，10H)，1.65-1.24(m，15H)，0.73-0.47(m，4H)；MS m/z 838.4(APCI-，M-1)。

实例9：

化合物109

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤D中使用1-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉取代异吲哚啉和在步骤F中使用吡咯烷基磺酰胺取代N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-4-(吡咯烷基-磺酰基氨基羰基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.94(d，1H)，7.31-7.16(m，4H)，5.75-5.62(m，2H)，5.48(br s，1H)，5.08-4.99(m，1H)，4.66-3.84(m，7H)，3.72-3.39(m，7H)，3.28-3.20(m，2H)，3.17-2.25(m，10H)，2.12-1.99(m，2H)，1.98-1.66(m，11H)，1.64-1.22(m，15H)；MS m/z 852.5(APCI-，M-1)。

实例10：

化合物110

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤D中使用1-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉取代异吲哚啉和在步骤F中使用吗啉基磺酰胺取代N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-4-(吗啉基-磺酰基氨基羰基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.33-7.14(m，4H)，5.78-5.63(m，2H)，5.47(br s，1H)，5.11(t，1H)，4.63-3.84(m，7H)，3.74-3.36(m，9H)，3.29-3.19(m，3H)，3.16-2.14(m，11H)，2.13-1.23(m，24H)，0.94-0.81(m，1H)；MS m/z 868.6(APCI-，M-1)。

实例11：

化合物111

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤D中使用1-吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉取代异吲哚啉和在步骤F中使用吡咯烷基磺酰胺取代N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1-吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-4-(吡咯烷-1-磺酰基氨基羰基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。MS m/z 874.3(APCI-，M+18)。

实例12：

化合物112

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤D中使用2-吗啉-4-基-1-苯基-乙胺取代异吲哚啉和在步骤F中使用吡咯烷基磺酰胺取代N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-(2-吗啉-4-基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-4-(吡咯烷-1-磺酰基氨基羰基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。MS m/z 828.3(APCI-，M-1)。

实例13：

化合物113

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤D中使用5-氯异吲哚啉取代异吲哚啉，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(N，N-二甲基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。MS m/z 651(APCI+，M-Boc)。

实例14：

化合物114

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤D中使用5-氯异吲哚啉取代异吲哚啉和在步骤F中使用N-环丙基磺酰胺取代N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(N-环丙基-磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。MS m/z 663(APCI+，M-Boc)。

实例15：

化合物115

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤D中使用5-氯异吲哚啉取代异吲哚啉和在步骤F中使用吡咯烷基磺酰胺取代N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(吡咯烷基-磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。MS m/z 677(APCI+，M-Boc)。

实例16：

化合物116

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤D中使用5-氯异吲哚啉取代异吲哚啉和在步骤F中使用吗啉基磺酰胺取代N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(吗啉基-磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。MS m/z 693(APCI+，M-Boc)。

实例17：

化合物117

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用吖丁啶-1-磺酰胺代替N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(吖丁啶基-磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ1.21(s，9H)，1.28-1.54(m，8H)，1.59-1.63(m，1H)，1.77-1.89(m，3H)，2.38-2.42(m，1H)，2.46-2.52(m，2H)，3.77(t，2H)，3.84-3.94(m，3H)，4.14-4.22(m，3H)，4.50(br d，1H)，4.61-4.72(m，5H)，5.12(t，1H)，5.44(br s，1H)，5.78(q，1H)，6.17(br d，1H)，7.23-7.36(m，4H)，8.38(s，1H)。MS m/z 727.4(APCI-，M-1)。

实例17a：

根据流程2中的路线B制备标题化合物，吖丁啶-1-磺酰胺。将吖丁啶(0.16g，2.8mmol)溶解在于10mL RBF中的5.6mL DriSolve DCM中，接着添加氨磺酰化试剂a(0.85g，2.8mmol)。搅拌大约5分钟后，后者试剂逐渐溶解，得到澄清的、几乎无色的溶液。将其在室温下搅拌过夜。17小时后，TLC显示反应完全(DCM∶MeOH 9∶1)。浓缩反应，并将所得白色固体粗产物快速通过Biotage 40S硅胶柱(洗脱剂＝5％至10％MeOH/DCM)，得到Boc保护标题产物，产率基本上定量。产物起初为浓油，在高真空下过夜逐步固化。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.52(s，9H)，2.27(m，2H)，4.15(t，4H)，7.18(br s，1H)。

将来自以上步骤的产物(0.4g，2mmol)溶解在10mL TFA/DCM(1∶1体积比)混合物中，并在室温下保持2小时。接着除去挥发物。将所得油状残余物用乙醚处理并过滤。过滤得到的白色粉末产物未经进一步纯化便用于接下来的偶合步骤。¹H NMR(d⁶-丙酮，400MHz)δ2.12-2.19(m，2H)，3.77(t，4H)，6.05(br s，2H)。

实例18：

化合物118

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用4-甲基哌嗪-1-磺酰胺代替N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ1.21(s，9H)，1.19-1.58(m，9H)，1.70-1.73(m，1H)，1.85-1.88(m，2H)，2.24(s，3H)，2.36-2.48(m，7H)，2.53(m，1H)，3.24-3.29(m，4H)，3.84-3.88(m，1H)，4.14-4.18(m，1H)，4.49(br d，1H)，4.60-4.72(m，5H)，5.04(t，1H)，5.44(br s，1H)，5.71(q，1H)，6.16(br d，1H)，7.23-7.36(m，4H)，8.31(s，1H)。MS m/z770.5(APCI-，M-1)。

实例19：

化合物119

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用4-(2-三甲基硅烷基乙氧基羰基)哌嗪1-磺酰胺代替N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-(2-三甲基硅烷基乙氧基羰基)哌嗪-1-磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ0.06(s，9H)，0.94-0.98(m，2H)，1.15(s，9H)，1.17-1.50(m，8H)，1.50-1.54(m，1H)，1.65-1.68(m，1H)，1.75-1.82(m，2H)，2.30-2.44(m，3H)，2.56-2.68(m，1H)，3.17-3.26(m，4H)，3.44-3.47(m，4H)，3.78-3.81(m，1H)，4.08-4.14(m，3H)，4.44(br d，1H)，4.54-4.66(m，5H)，4.98(t，1H)，5.38(br s，1H)，5.56-5.63(m，1H)，6.12(br d，1H)，7.16-7.30(m，4H)，8.26(s，1H)。MS m/z 901.3(APCI-，M-1)。

实例19a：

根据如下所示的流程3制备标题化合物，4-(2-三甲基硅烷基乙氧基羰基)哌嗪-1-磺酰胺。

流程3

步骤1：将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，5.4mmol)溶解在于50mL RBF内的10mLDriSolve DCM中，接着添加氨磺酰化实例a(1.6g，5.4mmol)。搅拌大约5分钟后，后者试剂逐渐溶解，得到澄清的、几乎无色的溶液。将其在室温下搅拌过夜。17小时后，TLC显示反应完全(DCM∶MeOH 20∶1)。浓缩反应，并将所得白色固体粗产物快速通过Biotage 40S硅胶柱(洗脱剂＝2％MeOH/DCM)，得到呈白色泡沫状固体的Boc保护标题产物。¹H NMR(d⁶-丙酮，400MHz)δ1.45(s，9H)，1.46(s，9H)，3.30-3.32(m，4H)，3.48-3.50(m，4H)。LCMS m/z 364.1(APCI-，M-1)。

步骤2：将来自以上步骤1的产物(0.90g，2.5mmol)溶解在大约20mL 1∶1(体积比)TFA-DCM混合物中并在室温下保持2小时。接着将其浓缩。将固体残余物在MeCN中处理并再次浓缩，得到呈精细白色粉末的去保护产物。

向此去保护产物中添加20mL DriSolve DCM，接着添加1mL TEA。伴随搅拌向所得白色悬浮物中一次性添加Teoc-琥珀酸盐(0.70g，2.7mmol)。白色悬浮物迅速消逝，在室温下搅拌无色澄清溶液过夜。然后浓缩反应并通过二氧化硅色谱法纯化(Biotage 40S，洗脱剂＝己烷∶乙酸乙酯2∶1)，得到呈白色固体的纯产物0.65g(85％)。¹H NMR(d⁶-丙酮，400MHz)δ0.06(s，9H)，0.94-0.98(m，2H)，3.01(t，4H)，3.48(t，4H)，4.10-4.14(m，2H)，6.03(br s，2H)。LCMS m/z 308.2(APCI-，M-1)。

实例20：

化合物120

通过除去化合物119的保护基来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(哌嗪-1-磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。首先将化合物119(54.8mg，60.7μmol)溶解在0.5mLDriSolve THF中，接着添加1.0M TBAF THF溶液(0.2mL，200μmol)。将反应在60℃油浴中加热2小时，并且TLC显示反应完全。通过二氧化硅色谱法纯化反应(Biotage 12M；洗脱剂＝在DCM中的0％至20％MeOH)，得到呈白色固体的化合物120，42.4mg(92％)。MS m/z 756.4(APCI-，M-1)。

实例21：

化合物121

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用N-环丙基磺酰胺代替N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(N-环丙基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.91(d，1H)，7.32(q，1H)，7.14(d，1H)，7.01(t，1H)，5.63(q，1H)，5.40(br s，1H)，5.13(t，1H)，4.80-4.68(m，4H)，4.61(q，1H)，4.56-4.49(m，1H)，4.06(t，1H)，3.83(br s，1H)，3.72(p，1H)，3.22(p，1H)，2.72-2.60(m，1H)，2.57-2.48(m，1H)，2.46-2.31(m，4H)，1.83-1.69(m，4H)，1.66-1.58(m，1H)，1.56-1.19(m，5H)，1.13(d，9H)，0.71-0.51(m，4H)。MS m/z 745.3(APCI-，M-1)。

实例22：

化合物122

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用磺酰胺代替N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(氨基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。MS m/z 688.2(APCI-，M-1)。

实例23：

化合物123

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用1-氰基环丙基磺酰胺取代N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(N-(1-氰基环丙基)氨基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ1.22(s，9H)，1.20-1.55(m，11H)，1.58-1.61(m，1H)，1.66-1.69(m，1H)，1.71-1.75(m，1H)，1.81-1.90(m，2H)，2.42-2.48(m，3H)，2.60-2.70(m，1H)，3.84-3.88(m，1H)，4.16-4.20(m，1H)，4.48(br d，1H)，4.58-4.71(m，5H)，5.07(t，1H)，5.44(br s，1H)，5.62(q，1H)，6.14(br d，1H)，7.22-7.36(m，4H)，7.88(br s，1H)，8.20(s，1H)。MS m/z 752.3(APCI-，M-1)。

实例23a：

根据上述为N-环丙基磺酰胺的合成所描述的相同程序(流程2，路线A)制备标题化合物1-氰基环丙基磺酰胺，只是用1-氨基环丙基腈盐酸盐取代环丙胺。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.41-1.44(m，2H)，1.52-1.55(m，2H)，5.86(br s，2H)，7.19(br s，1H)。

实例24：

化合物124

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用环丙基(1-甲基哌啶-4-基)磺酰胺取代N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(环丙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ0.75-0.77(m，2H)，0.96-1.01(m，2H)，1.21(s，9H)，1.20-1.57(m，7H)，1.60-1.66(m，1H)，1.71-1.74(m，1H)，1.80-1.92(m，3H)，1.97-2.06(m，1H)，2.38-2.60(m，5H)，2.68(s，3H)，2.88-3.02(m，2H)，3.32-3.41(m，2H)，3.90-3.96(m，2H)，4.17-4.23(m，2H)，4.41-4.47(m，2H)，4.59-4.72(m，5H)，5.10(t，1H)，5.45(br s，1H)，5.63-5.70(m，1H)，6.11(br d，1H)，6.95(s，1H)，7.19-7.35(m，4H)，8.42(s，1H)。MS m/z 824.4(APCI-，M-1)。

实例24a：

通过如实例17a中所述的相同方式制备标题化合物环丙基(1-甲基哌啶-4-基)磺酰胺，只是用N-环丙基-1-甲基哌啶-4-胺取代吖丁啶。¹H NMR(d⁶-DMSO，400MHz)δ0.67-0.76(m，4H)，1.93-1.97(m，2H)，2.07-2.18(m，2H)，2.22-2.26(m，1H)，2.75(s，3H)，2.96-3.05(m，2H)，3.45-3.48(m，2H)，3.77-3.83(m，1H)，6.93(br s，2H)，9.78(br s，1H)。

实例25：

化合物125

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用2-氰基乙基(环丙基)磺酰胺代替N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(2-氰基乙基(环丙基)氨基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ0.74-0.78(m，2H)，0.98-1.01(m，2H)，1.21(s，9H)，1.20-1.54(m，7H)，1.59-1.63(m，1H)，1.74-1.77(m，1H)，1.82-1.87(m，2H)，2.41-2.65(m，6H)，2.79-2.83(m，2H)，3.49-3.56(m，1H)，3.84-3.88(m，1H)，3.97-4.04(m，1H)，4.14-4.18(m，1H)，4.50(br d，1H)，4.60-4.72(m，5H)，5.05(t，1H)，5.45(br s，1H)，5.68(q，1H)，6.15(br d，1H)，7.22-7.36(m，4H)，8.33(s，1H)。MS m/z781.3(APCI-，M)。

实例25a：

通过如实例17a中所述的相同方式制备标题化合物2-氰基乙基(环丙基)磺酰胺，只是用3-(环丙基氨基)丙腈取代吖丁啶。¹H NMR(d⁶-DMSO，400MHz)δ0.68-0.76(m，4H)，2.36-2.37(m，1H)，2.78(t，2H)，3.35(t，2H)，7.05(br s，2H)。

实例26：

化合物126

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用N，N-二异丙基磺酰胺代替N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(N，N-二异丙基氨基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ1.21(s，9H)，1.25-1.53(m，20H)，1.68-1.71(m，1H)，1.81-1.87(m，2H)，2.38-2.45(m，3H)，2.56-2.68(m，1H)，3.84-3.87(m，1H)，3.94-4.01(m，2H)，4.14-4.18(m，1H)，4.47(br d，1H)，4.58-4.68(m，5H)，5.03(t，1H)，5.44(br s，1H)，5.62(q，1H)，6.11(br d，1H)，7.23-7.36(m，4H)，8.24(s，1H)，10.29(br s，1H)。MS m/z 772.3(APCI-，M)。

实例26a：

通过如实例17a中所述的相同方式制备标题化合物N，N-二异丙基磺酰胺，只是用二异丙基胺取代吖丁啶。¹H NMR(d⁶-丙酮，400MHz)δ1.23(d，12H)，3.70-3.77(m，2H)，5.67(br s，2H)。

实例27：

化合物127

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用苯基磺酰胺代替N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(苯基氨基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ1.20(s，9H)，1.20-1.50(m，8H)，1.60-1.70(m，2H)，1.78-1.86(m，1H)，2.30-2.44(m，4H)，3.81-3.85(m，1H)，4.12-4.17(m，1H)，4.45(br d，1H)，4.54-4.75(m，6H)，5.28(q，1H)，5.43(br s，1H)，6.11(br d，1H)，7.14-7.35(m，9H)，8.22(s，1H)，8.97(br s，1H)，10.80(br s，1H)。MS m/z 764.3(APCI-，M)。

实例27a：

根据上述为N-环丙基磺酰胺的合成所描述的相同程序(流程2，路线A)制备标题化合物苯基磺酰胺，只是用苯胺取代环丙胺。¹H NMR(d⁶-DMSO，400MHz)δ6.95-6.98(m，1H)，7.06(br s，2H)，7.14-7.16(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，9.46(br s，1H)。

实例28：

化合物128

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用4-氯苯基磺酰胺代替N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氯苯基氨基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ1.19(s，9H)，1.18-1.51(m，8H)，1.61-1.72(m，2H)，1.76-1.87(m，1H)，2.32-2.44(m，4H)，3.82-3.86(m，1H)，4.12-4.16(m，1H)，4.45(brd，1H)，4.54-4.72(m，6H)，5.28(q，1H)，5.43(br s，1H)，6.10(br d，1H)，7.22-7.38(m，8H)，8.24(s，1H)。MS m/z 798.2(APCI-，M)。

实例28a：

根据上述为N-环丙基磺酰胺的合成所描述的相同程序(流程2，路线A)制备标题化合物4-氯苯基磺酰胺，只是用4-氯苯胺取代环丙胺。¹H NMR(d⁶-DMSO，400MHz)δ7.09-7.12(m，4H)，7.27(d，2H)，9.59(br s，1H)。

实例29：

化合物129

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用4-甲氧基苯基磺酰胺代替N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-甲氧基苯基氨基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ1.20(s，9H)，1.18-1.54(m，8H)，1.64-1.87(m，3H)，2.22-2.46(m，4H)，3.80(s，3H)，3.77-3.82(m，1H)，4.14(m，1H)，4.43(br d，1H)，4.52-4.70(m，5H)，4.88(t，1H)，5.40-5.50(m，2H)，6.10(br d，1H)，6.88-6.90(d，2H)，7.18-7.35(m，6H)，8.18(s，1H)。MS m/z 794.3(APCI-，M)。

实例29a：

根据上述为N-环丙基磺酰胺的合成所描述的相同程序(流程2，路线A)制备标题化合物4-甲氧基苯基磺酰胺，只是用4-甲氧基苯胺取代环丙胺。¹H NMR(d⁶-DMSO，400MHz)δ3.71(s，3H)，6.85-6.87(m，4H)，7.11(d，2H)，9.01(br s，1H)。

化合物130

实例30：

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用4-甲基苯基磺酰胺代替N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-甲基苯基氨基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ1.20(s，9H)，1.20-1.52(m，8H)，1.60-1.74(m，2H)，1.76-1.87(m，1H)，2.26-2.42(m，4H)，2.31(s，3H)，3.81-3.84(m，1H)，4.14-4.17(m，1H)，4.44(br d，1H)，4.52-4.79(m，6H)，5.32(q，1H)，5.42(br s，1H)，6.11(br d，1H)，7.14-7.35(m，8H)，8.20(s，1H)，8.79(br s，1H)，10.69(br s，1H)。MS m/z 778.2(APCI-，M)。

实例30a：

根据上述为N-环丙基磺酰胺的合成所描述的相同程序(流程2，路线A)制备标题化合物4-甲基苯基磺酰胺，只是用4-甲基苯胺取代环丙胺。¹H NMR(d⁶-DMSO，400MHz)δ2.18(s，3H)，6.91(s，2H)，7.01(s，4H)，9.20(s，1H)。

实例31：

化合物131

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用4-氰基苯基磺酰胺代替N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氰基苯基氨基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ1.20(s，9H)，1.18-1.53(m，8H)，1.60-1.70(m，2H)，1.76-1.87(m，1H)，2.32-2.48(m，4H)，3.85-3.88(m，1H)，4.15-4.17(m，1H)，4.46(br d，1H)，4.57-4.71(m，6H)，5.16(q，1H)，5.46(br s，1H)，6.10(br d，1H)，7.24-7.35(m，4H)，7.42(d，2H)，7.76(d，2H)，8.28(s，1H)。MS m/z 788.3(APCI-，M-1)。

实例31a：

根据上述为N-环丙基磺酰胺的合成所描述的相同程序(流程2，路线A)制备标题化合物4-氰基苯基磺酰胺，只是用4-氨基苄腈取代环丙胺。¹H NMR(d⁶-DMSO，400MHz)δ7.22(d，2H)，7.40(br s，2H)，7.70(d，2H)，10.24(br s，1H)。

实例32：

化合物132

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用4-三氟甲基苯基磺酰胺代替N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-三氟甲基苯基氨基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ1.19(s，9H)，1.18-1.64(m，10H)，1.82(q，1H)，2.30-2.46(m，4H)，3.84-3.87(m，1H)，4.12-4.16(m，1H)，4.47(br d，1H)，4.57-4.71(m，6H)，5.11(q，1H)，5.45(s，1H)，6.12(br d，1H)，7.23-7.35(m，4H)，7.45(d，2H)，7.69(d，2H)，8.30(s，1H)，9.53(br s，1H)，11.06(br s，1H)。MS m/z 832.2(APCI-，M)。

实例32a：

根据上述为N-环丙基磺酰胺的合成所描述的相同程序(流程2，路线A)制备标题化合物4-三氟甲基苯基磺酰胺，只是用4-(三氟甲基)苯胺取代环丙胺。¹H NMR(d⁶-DMSO，400MHz)δ7.26-7.30(m，4H)，7.59(d，2H)，10.05(br s，1H)。

实例33：

化合物133

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用环丁基磺酰胺代替N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(环丁基氨基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ1.21(s，9H)，1.20-1.70(m，11H)，1.80-1.90(m，2H)，2.02-2.09(m，2H)，2.21-2.30(m，2H)，2.41-2.47(m，3H)，2.58-2.68(m，1H)，3.75-3.87(m，2H)，4.15-4.18(m，1H)，4.47(br d，1H)，4.57-4.72(m，5H)，5.11(t，1H)，5.44(s，1H)，5.63(q，1H)，6.14(br d，1H)，6.34(br d，1H)，7.23-7.36(m，4H)，8.18(s，1H)。MS m/z741.4(APCI-，M-1)。

实例33a：

通过如实例17a中所述的相同方式制备标题化合物环丁基磺酰胺，只是用环丁胺取代吖丁啶。¹H NMR(d⁶-DMSO，400MHz)δ1.20-1.60(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，2.14-2.21(m，2H)，3.67(m，1H)，6.42(br s，2H)，6.82(br s，1H)。

实例34：

化合物134

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用环戊基磺酰胺代替N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(环戊基氨基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ1.21(s，9H)，1.20-1.73(m，15H)，1.87-1.96(m，4H)，2.41-2.49(m，3H)，2.56-2.68(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.84-3.87(m，1H)，4.15-4.18(m，1H)，4.48(br d，1H)，4.57-4.72(m，5H)，5.08(t，1H)，5.44(s，1H)，5.63(q，1H)，6.15(br d，1H)，6.24(br d，1H)，7.23-7.35(m，4H)，8.25(s，1H)，10.25(br s，1H)。MS m/z755.4(APCI-，M-1)。

实例34a：

通过如实例17a中所述的相同方式制备标题化合物环戊基磺酰胺，只是用环戊胺取代吖丁啶。¹H NMR(d⁶-DMSO，400MHz)δ1.43-1.61(m，6H)，1.80-1.83(m，2H)，3.54(m，1H)，6.42(br s，3H)。

实例35：

化合物135

根据实例1中所述的相同程序，只是在步骤F中使用环己基磺酰胺代替N，N-二甲基磺酰胺，来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-(环己基氨基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯。¹H NMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ1.21(s，9H)，1.14-2.0(m，21H)，2.41-2.48(m，3H)，2.57-2.67(m，1H)，3.07-3.16(m，1H)，3.84-3.87(m，1H)，4.15-4.19(m，1H)，4.47(brd，1H)，4.57-4.72(m，5H)，5.08(t，1H)，5.44(s，1H)，5.64(q，1H)，6.13-6.17(m，2H)，7.23-7.36(m，4H)，8.23(s，1H)，10.30(br s，1H)。MS m/z 769.4(APCI-，M-1)。

实例35a：

化合物136

(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-氨基-4-(N，N-二甲基磺酰基-氨基羰基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-18-基酯盐酸盐(化合物136)的合成

通过将化合物101(79mg)在0.5mL的4M HCl/二恶烷中处理来合成标题化合物并在室温下搅拌16小时。然后浓缩反应并在乙腈中处理以便再次浓缩。接着利用高真空泵干燥所述盐酸盐过夜，得到呈白色固体的产物(76mg)。+APCI MS m/z 617.1(M+1)。

实例35b：

通过如实例17a中所述的相同方式制备标题化合物环己基磺酰胺，只是用环己胺取代吖丁啶。¹H NMR(d⁶-DMSO，400MHz)δ1.08-1.23(m，5H)，1.50-1.54(m，1H)，1.65-1.68(m，2H)，1.86-1.89(m，2H)，3.02(m，1H)，6.40(br s，3H)。

实例36：NS3-NS4蛋白酶分析

与NS4A-2形成NS3复合物

将重组大肠杆菌或杆状病毒全长NS3用分析缓冲液稀释至3.33μM，并将此物质转移入eppendorf管中，并放置在4℃冰箱内的水浴中。添加在分析缓冲液中达到8.3mM的适量NS4A-2，以等于步骤2.1.1中NS3的体积(转换因子-3.8mg/272μL分析缓冲液)。将此物质转移入eppendorf管中，并放置在4℃冰箱内的水浴中。

在4℃下15分钟之后，移出NS3/NS4A-2 eppendorf管，并放置在室温水浴中10分钟。将NS3/NS4A-2分成适当体积的等分试样，并储存在-80℃。(以分析液中2nM的大肠杆菌NS3操作时，分成25μL等分试样；以分析液中3nM的BV NS3操作时，分成30μL等分试样)。

实例37：NS3抑制作用分析

步骤2.2.6.将大肠杆菌NS3/NS4A-2稀释至4nM NS3(1∶417.5的1.67μM储液-18μL1.67μM储液+7497μL分析缓冲液)。将BV NS3/NS4A-2稀释至6nM NS3(1∶278.3的1.67μM储液-24μL 1.67μM储液+6655μL分析缓冲液)。

步骤2.2.7.使用手动多道移液器，并小心不要把气泡引入板中，将50μL分析缓冲液添加至黑色Costar 96孔聚丙烯储存板的A01-H01孔中。

在预培养步骤2.2.11的板之后，使用手动多道移液器，将25μL底物添加至板上的所有孔内。如步骤2.2.10迅速混合所述板的孔的内容物，但混合孔中100μL的65μL。

在Molecular Devices SpectraMax Gemini XS平板读取器上以动态模式对板进行读取。读取器设定：读取时间：30分钟；间隔：36秒；读取次数：51；激发波长λ：335nm；发射波长λ：495nm；临界值：475nm；Automix：关闭；校准：一次；PMT：高；读取次数/孔：6；Vmax pts：21或28/51，视反应线性长度而定。

全长大肠杆菌NS3-2.03μM

全长BV NS3-1.74μM

其中Ki＝IC₅₀/(1+[S]/Km)

在HCV亚基因组复制子，GS4.3中通过选择性标志物蛋白，新霉素磷酸转移酶II (NPTII)的ELISA进行定量

HCV亚基因组复制子(I377/NS3-3′，寄存号AJ242652)稳定地维持在HuH-7肝癌细胞中，是由Lohmann等人(Science 285：110-113(1999))建立的。含有复制子的细胞培养物，指定为GS4.3，是得自癌症研究院(Institute for Cancer Research，Fox Chase CancerCenter，Philadelphia，Pennsylvania)的Christoph Seeger博士。

将GS4.3细胞于37℃、5％CO₂下维持在DMEM(Gibco 11965-092)中，所述DMEM中补充有L-谷氨酰胺200mM(100倍)(Gibco25030-081)、非必需氨基酸(NEAA)(Biowhittaker 13-114E)、热灭活(HI)胎牛血清(FBS)(Hyclone SH3007.03)以及750μg/ml遗传霉素(G418)(Gibco 10131-035)。每2-3天细胞再分裂1∶3或4。在分析前24小时，收集GS4.3细胞，计数，并用100μl标准维持培养基(如上)以7500个细胞/孔将其涂在96孔板(Costar 3585)上，并在上述条件下培养。为开始分析，移出培养基，用PBS(Gibco 10010-023)洗涤细胞一次，并添加90μl分析培养基(DMEM，L-谷氨酰胺，NEAA，10％HI FBS，无G418)。抑制剂在分析培养基中制成10×储液，(从10μM至56pM最终浓度的3倍稀释，最终DMSO浓度1％)，添加10μl至双份孔中，摇摆板以便混合，并如上培养72小时。

从AGDIA公司获得NPRII ELISA试剂盒(用于新霉素磷酸转移酶II的化合物直接ELISA测试系统，PSP73000/4800)。遵循厂商说明书，其中有一些修改。制得10×PEB-1溶菌缓冲液，以包括500μM PMSF(Sigma P7626，50mM储液，于异丙醇中)。培养72小时后，用PBS洗涤细胞一次，并向每孔中添加150μl含有PMSF的PEB-1。室温下将板剧烈搅动15分钟，接着在-70℃下冷冻。将板解冻，彻底混合溶菌产物，并添加100μl至NPTII Elisa板中。得到标准曲线。组合来自经DMSO处理的对照孔的溶菌产物，用含有PMSF的PEB-1连续稀释，并施加至ELISA板的双份孔中，初始溶菌产物量在150μl-2.5μl范围内。此外，单独双份施加100μl缓冲液，作为空白组。将板密封并且在室温下轻轻搅动2小时。在捕获物培养之后，将板用PBS-T(0.5％Tween-20，PBS-T在ELISA试剂盒中提供)洗涤(5×300μl)。为进行检测，在PBS-T中制得酶结合物稀释液MRS-2(5×)的1倍稀释液，按照说明书向其中添加酶结合物A和B的1∶100稀释液。重新将板密封，并伴随搅动进行培养：封盖，室温，2小时。接着重复所述洗涤步骤，并添加100μl的室温TMB底物。大约30分钟培养后(室温、搅动、封盖)，用50μl 3M硫酸停止反应。在Molecular Devices Versamax平板读取器上于450nm下对板进行读取。

抑制剂作用表示为经DMSO处理的对照信号的百分数，并且使用以下4参数方程计算抑制曲线：y＝A+((B-A)/(1+((C/x)＾D)))，其中C为最大半活性或EC₅₀。

活性实例

其中：

A表示小于1μM的IC₅₀或EC₅₀；

以及B表示小于0.1μM的IC₅₀或EC₅₀。

表3

化合物	NS3-NS4IC₅₀	EC₅₀
化合物	NS3-NS4IC₅₀	EC₅₀	101	B	B
102	B	B	101	B	B
102	B	B	103	B	B
104	B	B	103	B	B
104	B	B	105	B	N/A
106	B	B	105	B	N/A
106	B	B	107	B	B
108	A	B	107	B	B
108	A	B	109	B	A
110	A	N/A	109	B	A
110	A	N/A	111	B	N/A
112	B	N/A	111	B	N/A
112	B	N/A	113	B	B
114	B	B	113	B	B
114	B	B	115	B	B
116	B	A	115	B	B
116	B	A	117	B	B
118	B	B	117	B	B
118	B	B	119	B	B
120	B	N/A	119	B	B
120	B	N/A	121	B	B
122	B	B	121	B	B
122	B	B	123	B	N/A
124	A	B	123	B	N/A
124	A	B	125	B	B
126	B	B	125	B	B
126	B	B	127	B	B
128	B	B	127	B	B
128	B	B	129	B	B
130	B	B	129	B	B
130	B	B	131	B	B
132	B	B	131	B	B
132	B	B	133	B	B
134	B	B	133	B	B
134	B	B	135	B	B

实例38：特异性分析

当在特异性分析中评价化合物时，发现式I化合物具有选择性，因为它们在组织蛋白酶B、胰凝乳蛋白酶、凝血酶或白细胞弹性蛋白酶中未展示显著抑制作用。

实例39：化合物的药物代谢动力学分析

首先合成化合物并如以上实例8所述在荧光NS3/4蛋白酶分析和基于细胞的HCV复制子系统中测试其效能(IC₅₀)。然后结合活体外人肝微粒体(HLM)与肝细胞稳定性研究，利用IV投药后在鼠(Rattus sp.)中的血浆药物代谢动力学分析，来从具有小于20nM的效能的化合物中设计代谢稳定性化合物。进一步优化这些引导者(leads)的类药物理性质，并以口服剂量投药给鼠(Rattus sp.)，以便评定肝、心脏和血浆浓度。

方法

结果

化合物AR334187产生大约2nM的复制子EC₅₀值，并且在大鼠、狗和人肝细胞培养分析中展示出活体外稳定性，这些数据将会预知如何减缓从肝脏中的清除速率。另外，此化合物表现出相对于一组其它丝氨酸蛋白酶的高度选择性，并且即使是在最高测试浓度(10μM)下也没有对细胞色素P450(Cytochrome P450)异构体或hERG通道活性的显著抑制作用。

对于化合物AR334187，在鼠(Rattus sp.)中的一次30mg/kg口服剂量在肝脏中在投药后24小时产生的浓度比该化合物的复制子EC₅₀值高至少200倍。

化合物AR334187产生的心脏和血浆水平比相同动物中的肝浓度低多达两个数量级，并且与肝浓度在动力学上相关联。临床上更合理的口服剂量(3mg/kg)的化合物AR334187在投药后8小时在肝脏中的浓度比该化合物的复制子EC₅₀值大100倍以上。在暴露于30mg/kg口服BID的剂量的化合物AR334187之后，在经治疗的动物中未观察到死亡率、体重变化或临术化学异常。

结论

当化合物AR334187以30mg/kg BID给药7天时，在鼠(Rattus sp.)中未表现出毒性，提供在假定有效剂量(3mg/kg)之上的至少10倍安全性盈余，而产生超过该化合物的复制子EC₅₀值100倍的肝浓度。

部分D病毒抑制剂的制备

本部分所使用的术语和结构名称的含义与上文部分D中的相同。本部分内针对特定数字或标记的任何提及应在本部分或上文部分D内所用的相应编号或标号方案内容中理解，而不是在本文其它地方所用的可能类似或等同的编号或标号方案内容中理解，除非另有说明。

式XVIII化合物可以根据下文所述方法进行合成。

(2S，4R)-4-氨基-1-[苯甲基氧基羰基]吡咯烷-2-甲基羧酸酯盐酸盐可得自ArrayBiopharma，2(S)-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酸和1(R)-叔丁氧基羰基氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯可根据国际申请案PCT/CA00/00353(公开案第WO 00/59929号)中所公开的程序加以制备。2(S)-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酸也可以从RSP Amino Acids购得。

在实例1-69中所示的NS3抑制剂的制备中使用了两个主要的氨基脯氨酸大环中间体A和B。

1.氧基脯氧酸大环酰基磺酰胺中间体A的制备

(1S，4R，6S，14S，18R)-(18-氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-14-基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

流程1

步骤A.向(2S，4R)-4-氨基-1-[苯甲基氧基羰基]吡咯烷-2-甲基羧酸酯盐酸盐(2.00g，2.34mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液添加2-(三甲基硅烷基)乙基对硝基苯基碳酸酯(1.98g，6.99mmol)和三乙胺(1.81ml，13.34mmol)。将反应搅拌3天，放置在硅胶上，用40％EtOAc/己烷洗脱产物，得到无色油。将所述油溶解在甲醇(20ml)中并在氢气气囊下伴随10％钯碳搅拌。搅拌4小时后，过滤反应并浓缩。将所得固体溶解在1N盐酸水溶液(75ml)中，并用二氯甲烷(75ml)萃取。通过添加氢氧化钠将水层碱化，并再次用二氯甲烷(100ml)萃取。合并两次的有机萃取物，浓缩，并利用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，通过硅胶色谱法纯化所得残余物，得到褐色固体(1.29g，70％)。LCMS＝289(H+)。

步骤B.过夜搅拌4(R)-(2-三甲基硅烷基乙基羰基氨基)-吡咯烷-2(S)-羧酸甲酯(1.29g，4.50mmol)、2(S)-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酸(1.22g，4.51mmol)、HATU(2.06g，5.41mmol)和二异丙基乙胺(1.18ml，6.76mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。将反应用乙酸乙酯(150ml)稀释，用1N盐酸水溶液(2×100ml)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶色谱法得到油，将此油在甲醇(5ml)中与氢氧化锂(0.28g，6.76mmol)一起搅拌2小时。将反应用二氯甲烷稀释，并用1N盐酸水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到1.2g(49％)产物。

步骤C.向1(R)-叔丁氧基羰基氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(0.70g，2.75mmol)中添加4N HCl/二恶烷溶液(2.87ml，11.46mmol)。搅拌2小时后，浓缩反应得到固体。向此固体添加1-(2(S)-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酰基)-4(R)-(2-三甲基硅烷基乙基羰基氨基)-吡咯烷-2(S)-羧酸(1.21g，2.29mmol)、HATU(1.05g，2.75mmol)和二异丙基乙胺(1.60ml，9.17mmol)和二氯甲烷(10ml)并在室温下搅拌所述反应18小时。将反应置于硅胶上，利用50％乙酸乙酯/己烷溶液洗脱，得到呈无色油的产物(1.27g，83％)。665(H+)。

步骤D.通过于其中鼓入N₂将1-{[1-(2(S)-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酰基)-4(R)-(2-三甲基硅烷基乙基羰基氨基)-吡咯烷-2(S)-羰基]-氨基}-2(S)-乙烯基-环丙烷-1-(R)-羧酸乙酯(2.57g，3.87mmol)在二氯甲烷中(500ml)的溶液脱气。添加二氯(邻异丙氧基苯基-亚甲基)(三环己基膦)钌(II)(0.116g，0.193mmol)并在40℃下将反应搅拌16小时。浓缩反应，至于硅胶上并利用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物(2.01g，3.16mmol，82％)。637.0(H+)。

步骤E.向(1S，4R，6S，14S，18R)-(14-叔丁氧基羰基氨基-2，15-二氧代-18-(2-三甲基硅烷基-乙氧基羰基氨基)-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-4-羧酸乙酯(1.94g，3.04mmol)在10∶1甲醇/水(10ml)中的溶液添加氢氧化锂(1.02g，24.37mmol)，并在室温下搅拌所述反应过夜。通过添加1N HCl(50ml)中止反应，并用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并后的有机物用盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩至固体(1.78g，2.92mmol)。在50℃下此酸和羰基二咪唑(0.711g，4.39mmol)在二氯甲烷中的溶液。1h后，HPLC分析表明存在起始物质，因此添加另外的羰基二咪唑(0.1g)。再在50℃下搅拌1小时后，HPLC分析表明起始物质完全用掉。向此反应中添加环丙烷磺酰氯(0.46g，3.80mmol)和DBU(0.57g，3.80mmol)的溶液，并在50℃下搅拌反应。1h后，通过HPLC监控判断反应不完全，因此又添加0.07g环丙基磺酰胺和0.1g的DBU。再搅拌30分钟后，判断反应完全。使反应冷却，放置在硅胶上，并用3％甲醇/DCM至7.5％甲醇/DCM的梯度洗脱产物得到白色固体。LCMS 710.5(H-)。

步骤F.在50℃下一起搅拌1(0.80g，1.124mmol)和四丁基氟化铵(在THF中的1.0M溶液，1.4ml)的溶液1h。使反应冷却，放置在硅胶上并用5％甲醇/DCM至25％甲醇/DCM的梯度洗脱产物，得到白色固体(0.51g)。LCMS＝568.0(H+)。

2.氨基脯氨酸大环酯中间体B的制备

流程2

将来自以上流程1的化合物1用TBAF(1.0M，于THF中，1.5当量)处理并加热至50℃，持续4小时。将反应置于硅胶上并用20％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈棕褐色固体的B(产率69％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.06-1.66(m，17H)，1.85-1.95(m，2H)，2.0-2.1(m，1H)，2.1-2.2(m，1H)，2.2-2.3(m，1H)，2.65-2.75(M，1H)，3.40(m，1H)，3.73-3.83(m，2H)，4.08-4.19(m，2H)，4.56(m，1H)，4.78(d，J＝5.5 Hz，1H)，5.20(t，J＝8.1Hz，1H)，5.34(d，J＝8.1Hz，1H)，5.47(dt，J＝4.5，10.8Hz，1H)，7.08(s，1H)。493(H+)。

然后利用上述中间体A和B经由以下两条路线中的一条来制备实例1-69中所示的酰基磺酰胺NS3抑制剂。经由流程3中的路线2制备实例中的所有羧酸NS3抑制剂。

路线1：

路线2：

流程3

实例1

(1S，4R，6S，14S，18R)-(18-[(3-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-14-基}-氨基甲酸叔丁酯的合成

在室温下在DCM中一起搅拌(1S，4R，6S，14S，18R)-(18-氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4，6]十九-7-烯-14-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.254g，0.44mmol)、3-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基氯(0.124g，0.54mmol)和DIEA(0.087g，0.67mmol)的溶液。1小时后，将反应置于硅胶上，使用1％甲醇/DCM至5％甲醇/DCM的梯度洗脱产物，得到白色固体。¹H NMR(C₆D₆，400MHz)δ7.66-7.70(m，1H)，7.22-7.24(m，1H)，7.04-7.07(m，2H)，6.97(t，1H)，6.83(bs，1H)，5.61(d，1H)，5.18(t，1H)，5.05(d，1H)，4.48-4.50(b，1H)，4.26(t，1H)，3.8-4.0(m，1H)，3.65-3.74(m，1H)，3.20-3.35(M，1H)，2.78-2.85(M，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，1.95-2.15(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.20-1.40(m，16H)，0.95-1.15(m，5H)0.4-0.5(M，1H)，0.25-0.35(M，1H)；LCMS＝662(H⁺-Boc)。

实例2-69

按照为实例1的合成所描述的通用程序并用合适的酰基氯和羧酸/HATU取代3-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基氯，或者按照实例1和A的合成中所述的类似酰胺与酰基磺酰胺偶合程序但采用流程3的路线2，来完成以下实例。

表4

NS3-NS4A蛋白酶分析

与NS4A-2形成NS3复合物

4℃下15分钟后，移出NS3/NS4A-2 eppendorf管，并在室温水浴中放置10分钟。将NS3/NS4A-2分成适当体积的等分试样，并储存在-80℃(以分析液中2nM的大肠杆菌NS3操作时，分成25μL等分试样；以分析液中3nM的BV NS3操作时，分成30μL等分试样)。

NS3抑制作用分析

将样品化合物溶解在DMSO中达到10mM，接着在DMSO中稀释至2.5mM(1∶4)。通常，以2.5mM的浓度将化合物添加至分析板，经稀释得到分析抑制曲线中50mM的起始浓度。在分析缓冲液中连续稀释化合物，以便提供较低浓度的受试溶液。

将大肠杆菌NS3/NS4A-2稀释至4nM NS3(1∶417.5的1.67μM储液-18μL 1.67μM储液+7497μL分析缓冲液)。

使用手动多道移液器，并小心不要把气泡引入板中，将50μL分析缓冲液添加至黑色Costar 96孔聚丙烯储存板的A01-H01孔中。

使用手动多道移液器，并小心不要把气泡引入板中，将50μL来自步骤2.2.6的经稀释NS3/NS4A-2添加至步骤2.2.7中板的A02-H12孔中。

使用手动多道移液器，并小心不要把气泡引入板中，将步骤2.2.5中药物稀释板中孔内的25μL转移至步骤2.2.8中分析板的相应孔中。转移每排化合物时更换多道移液器的管嘴。

使用手动多道移液器，并小心不要把气泡引入板中，通过五次抽吸和分配各孔中75μL的35μL而将来自步骤2.2.9中分析板的孔混合。混合每排孔时更换多道移液器的管嘴。

将所述板盖上聚苯乙烯板盖，并在室温下将来自步骤2.2.10的含有NS3蛋白酶和样品化合物的板预培养10分钟。

在预培养来自步骤2.2.11的板的同时，在15mL聚丙烯离心管中稀释RETS1底物。

将RETS1底物稀释至8μM(1∶80.75的646μM储液-65μL 646μM储液+5184μL分析缓冲液)。

在预培养所述步骤中的板之后，使用手动多道移液器，将25μL底物添加至板上的所有孔内。如步骤2.2.10迅速混合所述板，混合孔内100μL的65μL。

全长大肠杆菌NS3-2.03μM

全长BV NS3-1.74μM

其中Ki＝IC₅₀/(1+[S]/Km)

活性实例

其中：

A表示小于10μM的IC₅₀；

B表示小于1μM的IC₅₀；

以及C表示小于0.1μM的IC₅₀。

表5

实例号	NS3-NS4IC₅₀	实例号	NS3-NS4IC₅₀
实例号	NS3-NS4IC₅₀	实例号	NS3-NS4IC₅₀	1	C	36	C
2	C	37	C	1	C	36	C
2	C	37	C	3	C	38	C
4	C	39	C	3	C	38	C
4	C	39	C	5	C	40	C
6	C	41	C	5	C	40	C
6	C	41	C	7	C	42	C
8	C	43	C	7	C	42	C
8	C	43	C	9	C	44	C
10	C	45	C	9	C	44	C
10	C	45	C	11	C	46	C
12	C	47	C	11	C	46	C
12	C	47	C	13	C	48
14	C	49	C	13	C	48
14	C	49	C	15	C	50	C
16	C	51	C	15	C	50	C
16	C	51	C	17	C	52	C

18	C	53	C
18	C	53	C	19	C	54	C
20	C	55	C	19	C	54	C
20	C	55	C	21	C	56	C
22	C	57	C	21	C	56	C
22	C	57	C	23	C	58	C
24	C	59	A	23	C	58	C
24	C	59	A	25	C	60	A
26	C	61	A	25	C	60	A
26	C	61	A	27	C	62	B
28	C	63	B	27	C	62	B
28	C	63	B	29	C	64	B
30	C	65	B	29	C	64	B
30	C	65	B	31	C	66	B
32	C	67	A	31	C	66	B
32	C	67	A	33	C	68	A
34	C	69	A	33	C	68	A
34	C	69	A	35	C

合成中间体

由合成流程得到的某些中间体包括在实施例范围内。有用中间体的实例如下所示。

一种具有下式的化合物：

其中：

Q为选自以下各项的核心环：

R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为C_6或10芳基，此基团视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁸为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基；或者R⁸为经由四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为经由四吡喃基环的C₄位连接的四吡喃基环；

Y为COOR⁹，其中R⁹为C_1-6烷基；

p＝0或1；

V选自O、S或NH；

虚线表示可选的双键；

R²¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或苯基；或者R²¹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多3个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R²¹为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基或硫苯氧基；和

一种具有下式的化合物：

其中：

R⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、苯基或苯甲基，所述苯基或苯甲基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的G_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R⁸为C_1-6烷基、C^3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，这些基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为C_6或10芳基，此基团视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁸为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基；或者R⁸为经由四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为经由四吡喃基环的C₄位连接的四吡喃基环；

Y为COOR⁹，其中R⁹为C_1-6烷基；

p＝0或1；

V选自OH、SH或NH₂；

虚线表示可选的双键；

代谢物

某些实施例是式I-XIX化合物的代谢物。在一些情形下，代谢物是式I-XIX化合物自身。有用代谢物的实例如下所示。

可通过以下步骤识别式I-XIX化合物的代谢物：

1.将肝细胞悬浮在经补充的KHB(Krebs-Henseleit Buffer，pH7.3)中，浓度为每毫升大约2×10⁶个活肝细胞。

2.制备ITMN-187和ITMN-191在KHB中的储备溶液(20μM)。

3.添加50μl的ITMN-187或ITMN-191至在96孔聚丙烯板中的50μl肝细胞悬浮液内。底物最终浓度为10μM(约7μg/mL)。

4.在饱和湿度中在37℃、5％CO₂下培养所述板0或2小时。

5.用100μl乙腈终止反应，并在700rpm下振动板30秒。

6.立即在离心机中旋转板(1,500×g)10分钟，以便使变性肝细胞沉淀。

7.转移180μl上清液至另一板中。

8.合并孔，在37℃利用N₂蒸发溶剂，在体积比为75/25的水/乙腈中复原残余物，并通过LC-MS/MS进行分析。

虽然本发明已经参考其具体实施例加以描述，但所属领域的技术人员应了解，可在不偏离本发明真实精神和保护范围的条件下作出各种改变和用均等物取代。另外，针对本发明的目标、精神和保护范围，可作出许多修改以便适应特殊情形、物质、组合物、方法、方法步骤。预期这些修改全部属于本文所附加的权利要求书的范围之内。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁶和R⁷与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁸为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基；或者R⁸为经由四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为经由四吡喃基环的C₄位连接的四吡喃基环；

Y为COOR⁹，其中R⁹为C_1-6烷基；或者Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹为C_1-3烷基、C_3-7环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-3烷基、C_3-7环烷基或C_1-3烷氧基，或者Y为羧酸；

p＝0或1；

V和W各自独立地选自O、S或NH；

虚线表示可选的双键；

R²¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或苯基；或者R²¹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多3个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R²¹为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基或硫苯氧基；以及

R²²为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或苯基。

201.根据权利要求174所述的化合物，其中L选自由-OCH₂-和-NHCH₂-组成的群组。

202.根据权利要求174所述的化合物，其中L选自由-CH＝CH-和-C≡C-组成的群组。

203.根据权利要求174所述的化合物，其中L选自由-SCH₂-、-SO₂-和-CH₂SO-组成的群组。

204.根据权利要求174所述的化合物，其中L选自由-WC(＝V)-NH-和-WC(＝V)-O-组成的群组，其中V和W各自独立地选自O、S或NH。

205.根据权利要求182所述的化合物，其中L选自由-OCH₂-和-NHCH₂-组成的群组。

206.根据权利要求182所述的化合物，其中L选自由-CH＝CH-和-C≡C-组成的群组。

207.根据权利要求182所述的化合物，其中L选自由-SCH₂-、-SO₂-和-CH₂SO-组成的群组。

208.根据权利要求182所述的化合物，其中L选自由-WC(＝V)-NH-和-WC(＝V)-O-组成的群组，其中V和W各自独立地选自O、S或NH。

209.根据权利要求189所述的化合物，其中L选自由-OCH₂-和-NHCH₂-组成的群组。

210.根据权利要求189所述的化合物，其中L选自由-CH＝CH-和-C≡C-组成的群组。

211.根据权利要求189所述的化合物，其中L选自由-SCH₂-、-SO₂-和-CH₂SO-组成的群组。

212.根据权利要求189所述的化合物，其中L选自由-WC(＝V)-NH-和-WC(＝V)-O-组成的群组，其中V和W各自独立地选自O、S或NH。

Claims

1.一种具有式I的化合物：

其中：

Q为选自以下各项的核心环：

其中所述核心环可未经取代或经以下基团取代：H、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷基、经取代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、经取代C_1-6烷氧基、C_6或10芳基、吡啶基(pyridal)、嘧啶基(pyrimidal)、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基、硫苯氧基、磺酰胺基、脲、硫脲、酰胺基、酮基、羧基、氨甲酰基、硫化物、亚砜、砜、氨基、烷氧基氨基、烷氧基杂环基、烷基氨基、烷基羧基、羰基、螺环环丙基、螺环环丁基、螺环环戊基或螺环环己基，

或者，Q为R¹-R²，其中R¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，所述基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR⁶R⁷、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；以及R²为H、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，所述基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR⁶R⁷、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁹为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基、NR⁶R⁷、NR^1aR^1b或(CO)OH；或者R⁹为视情况经以下基团取代最多两次的杂芳香环：卤素、氰基、硝基、羟基或C_1-6烷氧基；或者Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

其中，R^1a和R^1b各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷氧基、酰胺基或苯基，

或者，R^1a和R^1b各自独立地为H和C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基，

或者，NR^1aR^1b为选自由以下基团组成的群组的杂芳基：

或者R^1c为NH(CO)OR^1e，其中R^1e为C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

p＝0或1；

V选自O、S或NH；

虚线表示可选的双键；

R²¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或苯基；或者R²¹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多3个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R²¹为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基或硫苯氧基；以及

R²²为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或苯基；

限制条件为：式I化合物不包括具有式II、III或IV的化合物：

其中：

(aa)R¹和R²各自独立地为H、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基、C_6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基、硫苯氧基、S(O)₂NR⁶R⁷、NHC(O)NR⁶R⁷、NHC(S)NR⁶R⁷、C(O)NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁸、NHC(O)R⁸、NHC(O)OR⁸、SO_mR⁸、NHS(O)₂R⁸、CH_nNR⁶R⁷、OCH_nNR⁶R⁷或OCH_nR⁹(其中R⁹为咪唑基或吡唑基)；所述在R¹和R²的定义中的噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和恶唑基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹和R²的定义中的C_6或10芳基、吡啶基、苯氧基和硫苯氧基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

(bb)m＝0、1或2；

(cc)R⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、苯基或苯甲基，所述苯基或苯甲基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

(dd)R⁵为H、C_1-6烷基、C(O)NR⁶R⁷、C(S)NR⁶R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁸、S(O)₂R⁸或(CO)CHR²¹NH(CO)R²²；

(ee)R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁶和R⁷与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

(ff)R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为C_{6 或10}芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁸为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基；或者R⁸为经由四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为经由四吡喃基环的C₄位连接的四吡喃基环；

(gg)Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁹为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基、NR⁶R⁷或(CO)OH；或者R⁹为视情况经以下基团取代最多两次的杂芳香环：卤素、氰基、硝基、羟基或C_1-6烷氧基；或者Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

(hh)R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C^6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基)，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹⁰和R¹¹的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R¹⁰和R¹¹与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者R¹⁰和R¹¹结合为O；

(ii)p＝0或1；

(jj)R¹²和R¹³各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基)，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基：或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R¹²和R¹³与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者R¹²和R¹³各自独立地为视情况经(CH₂)_nOR⁸取代的C_1-6烷基；

(kk)R²⁰为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基)，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

(ll)n＝1-4；

(mm)V选自O、S或NH；

(nn)当V为O或S时，W选自O、NR¹⁵或CR¹⁵；当V为NH时，W选自NR¹⁵或CR¹⁵，其中R¹⁵为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基；

(oo)虚线表示可选的双键；

(pp)R²¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或苯基；或者R²¹为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多3个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R²¹为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基或硫苯氧基；以及

(qq)R²²为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或苯基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述核心环为

3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述核心环为

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述核心环为

5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia：

6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ib：

7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ic：

8.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Id：

9.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ie：

10.根据权利要求1所述的化合物，其具有式If：

11.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ig：

12.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ih：

13.根据权利要求l所述的化合物，其具有式Ii：

14.根据权利要求l所述的化合物，其具有式Ij：

15.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Iz：

16.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹选自由C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基和NR^1aR^1b组成的群组，其中R^1a和R^1b各自独立地为H、C_1-6烷基或C_3-7环烷基。

17.根据权利要求2所述的化合物，其中Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹选自由C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基和NR^1aR^1b组成的群组，其中R^1a和R^1b各自独立地为H、C_1-6烷基或C_3-7环烷基。

18.根据权利要求3所述的化合物，其中Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹选自由C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基和NR^1aR^1b组成的群组，其中R^1a和R^1b各自独立地为H、C_1-6烷基或C_3-7环烷基。

19.根据权利要求4所述的化合物，其中Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹选自由C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基和NR^1aR^1b组成的群组，其中R^1a和R^1b各自独立地为H、C_1-6烷基或C_3-7环烷基。

20.根据权利要求1所述的化合物，其中C13-C14双键为顺式。

21.根据权利要求1所述的化合物，其中C13-C14双键为反式。

22.一种医药组合物，其包含：

a)根据权利要求1所述的化合物；以及

b)医药学上可接受的载剂。

23.根据权利要求22所述的医药组合物，其为不含任何醇和任何多元醇的制剂。

24.根据权利要求23所述的医药组合物，其中所述制剂不含任何糖醇和任何聚乙二醇(PEG)。

25.根据权利要求22所述的医药组合物，其为不含任何降低水性制剂中极性的赋形剂的水性制剂。

26.根据权利要求22所述的医药组合物，其为片剂制剂。

27.根据权利要求22所述的医药组合物，其为囊片制剂。

28.根据权利要求22所述的医药组合物，其为胶囊制剂。

29.一种治疗个体中丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含向所述个体投用有效量的权利要求1所述的化合物。

30.根据权利要求29所述的方法，其中实现持续病毒应答。

31.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的核苷类似物。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林(ribavirin)、左旋韦林(levovirin)、维拉米定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立宾(isatoribine)。

33.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。

34.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的胸腺素-α。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述胸腺素-α是以约1.0mg至约1.6mg的量每周两次皮下投药。

36.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10μg至约300μg的量皮下投药。

38.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-α(IFN-α)。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天至每14天的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

40.根据权利要求38所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天一次的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

41.根据权利要求38所述的方法，其中所述IFN-α是INFERGEN复合IFN-α。

42.根据权利要求29所述的方法，所述方法另外包含投用有效量的选自以下群组的试剂：3′-叠氮胸腺嘧啶核苷(3′-azidothymidine)、2′，3′-二脱氧次黄嘌呤核苷(2′，3′-dideoxyinosine)、2′，3′-二脱氧胞嘧啶核苷(2′，3′-dideoxycytidine)、2-，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸腺嘧啶核苷(2-，3-didehydro-2′，3′-dideoxythymidine)、双汰芝(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿德福韦酯(adefovir dipoxil)、西多福韦(cidofovir)和次黄嘌呤核苷一磷酸脱氢酶(inosine monophosphate dehydrogenase)抑制剂。

43.一种治疗个体中肝纤维化的方法，所述方法包含向所述个体投用有效量的权利要求1所述的化合物。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的核苷类似物。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、维拉米定、L-核苷和艾沙托立宾。

46.根据权利要求43所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。

47.根据权利要求43所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的胸腺素-α。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述胸腺素-α是以约1.0mg至约1.6mg的量每周两次皮下投药。

49.根据权利要求43所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。

50.根据权利要求49所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10μg至约300μg的量皮下投药。

51.根据权利要求43所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-α(IFN-α)。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天至每14天的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

53.根据权利要求51所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天一次的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

54.根据权利要求51所述的方法，其中所述IFN-α是INFERGEN复合IFN-α。

55.根据权利要求43所述的方法，所述方法另外包含投用有效量的选自以下群组的试剂：3′-叠氮胸腺嘧啶核苷、2′，3′-二脱氧次黄嘌呤核苷、2′，3′-二脱氧胞嘧啶核苷、2-，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸腺嘧啶核苷、双汰芝、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和次黄嘌呤核苷一磷酸脱氢酶抑制剂。

56.一种增强具有丙型肝炎病毒感染的个体中的肝功能的方法，所述方法包含向所述个体投用有效量的权利要求1所述的化合物。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的核苷类似物。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、维拉米定、L-核苷和艾沙托立宾。

59.根据权利要求56所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。

60.根据权利要求56所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的胸腺素-α。

61.根据权利要求60所述的方法，其中所述胸腺素-α是以约1.0mg至约1.6mg的量每周两次皮下投药。

62.根据权利要求56所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。

63.根据权利要求62所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10μg至约300μg的量皮下投药。

64.根据权利要求56所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-α(IFN-α)。

65.根据权利要求64所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天至每14天的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

66.根据权利要求64所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天一次的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

67.根据权利要求64所述的方法，其中所述IFN-α是INFERGEN复合IFN-α。

68.根据权利要求56所述的方法，所述方法另外包含投用有效量的选自以下群组的试剂：3′-叠氮胸腺嘧啶核苷、2′，3′-二脱氧次黄嘌呤核苷、2′，3′-二脱氧胞嘧啶核苷、2-，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸腺嘧啶核苷、双汰芝、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和次黄嘌呤核苷一磷酸脱氢酶抑制剂。

69.一种具有式XI的化合物：

其中：

(a)R^1a和R^1b各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷氧基、酰胺基或苯基，

或者，R^1a和R^1b各自独立地为H和C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

或者，R^1a和R^1b各自独立地为H或杂环，此杂环为5、6或7元饱和或不饱和杂环状分子，并含有一至四个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子，

或者，NR^1aR^1b为选自由以下基团组成的群组的杂芳基：

其中，R^1c为H、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、NO₂、N(R^1d)₂、NH(CO)R^1d或NH(CO)NHR^1d，其中各R^1d独立地为H、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

或者R^1c为NH(CO)OR^1e，其中R^1e为C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

(b)W为O或NH；

(c)V选自O、S或NH；

(d)当V为O或S时，W选自O、NR¹⁵或CR₁₅；当V为NH时，W选自NR¹⁵或CR¹⁵，其中R¹⁵为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基；

(e)Q为具有以下结构的双环仲胺：

其中R²¹和R²²各自独立地为H、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基、C_6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基、硫苯氧基、S(O)₂NR⁶R⁷、NHC(O)NR⁶R⁷、NHC(S)NR⁶R⁷、C(O)NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁸、NHC(O)R⁸、NHC(O)OR⁸、SO_mR⁸(m＝0、1或2)或NHS(O)₂R⁸；所述在R²¹和R²²的定义中的噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和恶唑基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R²¹和R²²的定义中的C_6或10芳基、吡啶基、苯氧基和硫苯氧基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

其中R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷或(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基)，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R₁₃的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R¹⁰和R¹¹与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者R¹⁰和R¹¹结合为O；

其中p＝0或1；

其中R¹²和R¹³各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基)，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的_C6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R¹²和R¹³与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

其中R²⁰为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷或(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基)，其中所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

其中n＝0-4；

或者当W＝NH和V＝O时R²为R²aR^2b，其中

R^2a为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，所述基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR^2cR^2d、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R^2b为H、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，所述基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR^2cR^2d、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

(f)R⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

(g)R⁵为H、C_1-6烷基、C(O)NR⁶R⁷、C(S)NR⁶R⁷、C(O)R⁸、C(O)OR⁸或S(O)₂R⁸；

(h)R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；以及

(i)虚线表示可选的双键。

70.根据权利要求69所述的化合物，其具有式XII：

其中：

(b)R²¹和R²²各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；

(c)R⁵为H、C(O)NR⁶R⁷、C(O)R⁸或C(O)OR⁸；

(d)R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基；

(e)R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或3-四氢呋喃基；

(f)R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、卤素、C_1-3烷基，或者R¹⁰和R¹¹与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

(g)R¹²和R¹³各自独立地为H、卤素、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基或视情况经最多5个卤素原子取代的C_1-6烷基；以及

(h)虚线表示可选的双键。

71.根据权利要求69所述的化合物，其具有式XIII：

其中：

或者，NR^1aR^1b为三至六元烷基环状仲胺，其视情况含有一至三个并入环中的杂原子，并且视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷氧基、酰胺基或苯基；

(c)R⁵为H、C(O)NR⁶R⁷、C(O)R⁸或C(O)OR⁸；

(e)R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或3-四氢呋喃基；以及

(f)虚线表示可选的双键。

72.根据权利要求69所述的化合物，其具有式XIV：

其中：

(b)Q为视情况经最多三个下列各基团取代的C₆或C₁₀芳基：NR^2cR^2d、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

(c)R⁵为H、C(O)NR⁶R⁷、C(O)R⁸或C(O)OR⁸；

(f)虚线表示可选的双键。

73.根据权利要求69所述的化合物，其具有式XV：

其中：

(a)R¹和R²各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；

(b)R⁵为H、C(O)OR⁸或C(O)NHR⁸；

(c)R⁸为C_1-6烷基、C_5-6环烷基或3-四氢呋喃基；

(d)R⁹为C_1-3烷基、C_3-5环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；

(e)R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、C_1-3烷基或C_4-5环烷基；

(f)W选自O或NH；以及

(g)虚线表示可选的双键。

74.根据权利要求69所述的化合物，其具有式XVI：

其中：

(a)R¹和R²各自独立地为H、氯、氟、氰基、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；

(b)R⁵为H、C(O)OR⁸或C(O)NHR⁸；

(c)R⁸为C_1-6烷基或C_5-6环烷基；

(d)R⁹为C_1-3烷基、C_3-4环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基；

(e)R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、C_1-3烷基，或者R¹⁰和R¹¹与其所连接的碳一起形成环丙基或环丁基；以及

(f)虚线表示可选的双键。

75.根据权利要求69所述的化合物，其具有式XVII：

其中：

(b)R⁵为H、C(O)OR⁸或C(O)NHR⁸；

(c)R⁸为C_1-6烷基或C_5-6环烷基；

(d)R⁹为C_1-3烷基、C_3-4环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；以及

(e)虚线表示可选的双键。

76.一种医药组合物，其包含：

a)根据权利要求69所述的化合物，以及

b)医药学上可接受的载剂。

77.根据权利要求76所述的医药组合物，其为不含任何醇和任何多元醇的制剂。

78.根据权利要求77所述的医药组合物，其中所述制剂不含任何糖醇和任何聚乙二醇(PEG)。

79.根据权利要求76所述的医药组合物，其为不含任何降低水性制剂中极性的赋形剂的水性制剂。

80.根据权利要求76所述的医药组合物，其为片剂制剂。

81.根据权利要求76所述的医药组合物，其为囊片制剂。

82.根据权利要求76所述的医药组合物，其为胶囊制剂。

83.一种治疗个体中丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含向所述个体投用有效量的权利要求69所述的化合物。

84.根据权利要求83所述的方法，其中实现持续病毒应答。

85.根据权利要求83所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的核苷类似物。

86.根据权利要求85所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、维拉米定、L-核苷和艾沙托立宾。

87.根据权利要求83所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。

88.根据权利要求83所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的胸腺素-α。

89.根据权利要求88所述的方法，其中所述胸腺素-α是以约1.0mg至约1.6mg的量每周两次皮下投药。

90.根据权利要求83所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。

91.根据权利要求90所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10μg至约300μg的量皮下投药。

92.根据权利要求83所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-α(IFN-α)。

93.根据权利要求92所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天至每14天的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

94.根据权利要求92所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天一次的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

95.根据权利要求92所述的方法，其中所述IFN-α是INFERGEN复合IFN-α。

96.根据权利要求83所述的方法，所述方法另外包含投用有效量的选自以下群组的试剂：3′-叠氮胸腺嘧啶核苷、2′，3′-二脱氧次黄嘌呤核苷、2′，3′-二脱氧胞嘧啶核苷、2-，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸腺嘧啶核苷、双汰芝、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和次黄嘌呤核苷一磷酸脱氢酶抑制剂。

97.一种治疗个体中肝纤维化的方法，所述方法包含向所述个体投用有效量的权利要求69所述的化合物。

98.根据权利要求97所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的核苷类似物。

99.根据权利要求98所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、维拉米定、L-核苷和艾沙托立宾。

100.根据权利要求97所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。

101.根据权利要求97所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的胸腺素-α。

102.根据权利要求101所述的方法，其中所述胸腺素-α是以约1.0mg至约1.6mg的量每周两次皮下投药。

103.根据权利要求97所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。

104.根据权利要求103所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10μg至约300μg的量皮下投药。

105.根据权利要求97所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-α(IFN-α)。

106.根据权利要求105所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天至每14天的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

107.根据权利要求105所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天一次的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

108.根据权利要求105所述的方法，其中所述IFN-α是INFERGEN复合IFN-α。

109.根据权利要求97所述的方法，所述方法另外包含投用有效量的选自以下群组的试剂：3′-叠氮胸腺嘧啶核苷、2′，3′-二脱氧次黄嘌呤核苷、2′，3′-二脱氧胞嘧啶核苷、2-，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸腺嘧啶核苷、双汰芝、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和次黄嘌呤核苷一磷酸脱氢酶抑制剂。

110.一种增强具有丙型肝炎病毒感染的个体中的肝功能的方法，所述方法包含向所述个体投用有效量的权利要求69所述的化合物。

111.根据权利要求110所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的核苷类似物。

112.根据权利要求111所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、维拉米定、L-核苷和艾沙托立宾。

113.根据权利要求110所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。

114.根据权利要求110所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的胸腺素-α。

115.根据权利要求114所述的方法，其中所述胸腺素-α是以约1.0mg至约1.6mg的量每周两次皮下投药。

116.根据权利要求110所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。

117.根据权利要求116所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10μg至约300μg的量皮下投药。

118.根据权利要求110所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-α(IFN-α)。

119.根据权利要求118所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天至每14天的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

120.根据权利要求118所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天一次的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

121.根据权利要求118所述的方法，其中所述IFN-α是INFERGEN复合IFN-α。

122.根据权利要求110所述的方法，所述方法另外包含投用有效量的选自以下群组的试剂：3′-叠氮胸腺嘧啶核苷、2′，3′-二脱氧次黄嘌呤核苷、2′，3′二脱氧胞嘧啶核苷、2-，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸腺嘧啶核苷、双汰芝、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和次黄嘌呤核苷一磷酸脱氢酶抑制剂。

123.一种具有式XVIII的化合物：

其中：

(a)R¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，所述基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR⁵R⁶、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

(b)R²为H、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，所述基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR⁵R⁶、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

(c)R³为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

(d)R⁴为C_1-6烷基、C(O)NR⁵R⁶、C(S)NR⁵R⁶、C(O)R⁷、C(O)OR⁷或S(O)₂R⁷；

(e)R⁵和R⁶各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁵和R⁶与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

(f)R⁷为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁷为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

(g)R⁸为C_1-3烷基、C_3-4环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；以及

(h)虚线表示可选的双键；

或其医药学上可接受的盐。

124.根据权利要求123所述的化合物，其中

R¹为苯基、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃或苯并咪唑，所述基团各自视情况经最多1-2个下列各基团取代：NR⁵R⁶、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-2烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R²为H、苯基、吡啶、嘧啶、噻唑、恶唑、异恶唑或吡唑，所述基团各自视情况经最多1-2个下列各基团取代：NR⁵R⁶、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R³为H；

R⁴为C_1-6烷基、C(O)NR⁵R⁶、C(S)NR⁵R⁶、C(O)R⁷、C(O)OR⁷或S(O)₂R⁷；

R⁵和R⁶各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁵和R⁶与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；

R⁷为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁷为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R⁸为C_1-3烷基、C_3-4环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；以及虚线表示可选的双键。

125.根据权利要求123所述的化合物，其中

R¹为苯基、苯并噻唑或苯并噻吩，所述基团各自视情况经最多1-2个下列各基团取代：卤素、羟基、C_1-2烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R²为H或苯基，所述苯基视情况经最多1-2个下列各基团取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-3烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R³为H；

R⁴为C_1-6烷基、C(O)NR⁵R⁶、C(O)R⁷或C(O)OR⁷；

R⁵为H，且R⁶为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

R⁷为C_1-6烷基或C_3-7环烷基，所述基团全部视情况经卤素或苯基取代一至三次；或者R⁷为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多一个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

126.一种医药组合物，其包含：

a)根据权利要求123所述的化合物，以及

b)医药学上可接受的载剂。

127.根据权利要求126所述的医药组合物，其为不含任何醇和任何多元醇的制剂。

128.根据权利要求127所述的医药组合物，其中所述制剂不含任何糖醇和任何聚乙二醇(PEG)。

129.根据权利要求126所述的医药组合物，其为不含任何降低水性制剂中极性的赋形剂的水性制剂。

130.根据权利要求126所述的医药组合物，其为片剂制剂。

131.根据权利要求126所述的医药组合物，其为囊片制剂。

132.根据权利要求126所述的医药组合物，其为胶囊制剂。

133.一种治疗个体中丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含向所述个体投用有效量的权利要求123所述的化合物。

134.根据权利要求133所述的方法，其中实现持续病毒应答。

135.根据权利要求133所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的核苷类似物。

136.根据权利要求135所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、维拉米定、L-核苷和艾沙托立宾。

137.根据权利要求133所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。

138.根据权利要求133所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的胸腺素-α。

139.根据权利要求138所述的方法，其中所述胸腺素-α是以约1.0mg至约1.6mg的量每周两次皮下投药。

140.根据权利要求133所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。

141.根据权利要求140所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10μg至约300μg的量皮下投药。

142.根据权利要求133所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-α(IFN-α)。

143.根据权利要求142所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天至每14天的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

144.根据权利要求142所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天一次的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

145.根据权利要求142所述的方法，其中所述IFN-α是INFERGEN复合IFN-α。

146.根据权利要求133所述的方法，所述方法另外包含投用有效量的选自以下群组的试剂：3′-叠氮胸腺嘧啶核苷、2′，3′-二脱氧次黄嘌呤核苷、2′，3′-二脱氧胞嘧啶核苷、2-，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸腺嘧啶核苷、双汰芝、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和次黄嘌呤核苷一磷酸脱氢酶抑制剂。

147.一种治疗个体中肝纤维化的方法，所述方法包含向所述个体投用有效量的权利要求123所述的化合物。

148.根据权利要求147所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的核苷类似物。

149.根据权利要求148所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、维拉米定、L-核苷和艾沙托立宾。

150.根据权利要求147所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。

151.根据权利要求147所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的胸腺素-α。

152.根据权利要求151所述的方法，其中所述胸腺素-α是以约1.0mg至约1.6mg的量每周两次皮下投药。

153.根据权利要求147所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。

154.根据权利要求153所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10μg至约300μg的量皮下投药。

155.根据权利要求147所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-α(IFN-α)。

156.根据权利要求155所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天至每14天的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

157.根据权利要求155所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天一次的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

158.根据权利要求155所述的方法，其中所述IFN-α是INFERGEN复合IFN-α。

159.根据权利要求147所述的方法，所述方法另外包含投用有效量的选自以下群组的试剂：3′-叠氮胸腺嘧啶核苷、2′，3′-二脱氧次黄嘌呤核苷、2′，3′-二脱氧胞嘧啶核苷、2-，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸腺嘧啶核苷、双汰芝、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和次黄嘌呤核苷一磷酸脱氢酶抑制剂。

160.一种增强具有丙型肝炎病毒感染的个体中的肝功能的方法，所述方法包含向所述个体投用有效量的权利要求123所述的化合物。

161.根据权利要求160所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的核苷类似物。

162.根据权利要求161所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、维拉米定、L-核苷和艾沙托立宾。

163.根据权利要求160所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。

164.根据权利要求160所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的胸腺素-α。

165.根据权利要求164所述的方法，其中所述胸腺素-α是以约1.0mg至约1.6mg的量每周两次皮下投药。

166.根据权利要求160所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。

167.根据权利要求166所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10μg至约300μg的量皮下投药。

168.根据权利要求160所述的方法，其中所述方法另外包含向所述个体投用有效量的干扰素-α(IFN-α)。

169.根据权利要求168所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天至每14天的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

170.根据权利要求169所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天一次的给药间隔投药的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α。

171.根据权利要求169所述的方法，其中所述IFN-α是INFERGEN复合IFN-α。

172.根据权利要求160所述的方法，所述方法另外包含投用有效量的选自以下群组的试剂：3′-叠氮胸腺嘧啶核苷、2′，3′-二脱氧次黄嘌呤核苷、2′，3′-二脱氧胞嘧啶核苷、2-，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸腺嘧啶核苷、双汰芝、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和次黄嘌呤核苷一磷酸脱氢酶抑制剂。

173.一种具有下式的化合物：

其中：

(a)Z为设定成与NS3蛋白酶His57咪唑部分氢键连接并与NS3蛋白酶Gly137氮原子氢键连接的基团；

(b)P₁′为设定成形成与至少一个NS3蛋白酶S1′袋(pocket)部分的非极性相互作用的基团，所述部分选自由Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43组成的群组；

(c)L为由1至5个选自由碳、氧、氮、氢和硫组成的群组的原子组成的连接基团；

(d)P2选自由以下各基团组成的群组：未经取代的芳基、经取代的芳基、未经取代的杂芳基、经取代的杂芳基、未经取代的杂环基和经取代的杂环基；P2由L定位以形成与至少一个NS3蛋白酶S2袋部分的非极性相互作用，所述部分选自由His57、Arg155、Va178、Asp79、Gln80和Asp81组成的群组；

(e)虚线表示可选的双键；

(f)R⁵选自由H、C(O)NR⁶R⁷和C(O)OR⁸组成的群组；

(g)R⁶和R⁷各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁶和R⁷与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；以及

(h)R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁸为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基；或者R⁸为经由四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为经由四吡喃基环的C⁴位连接的四吡喃基环；

限制条件为：所述化合物不包括具有式II、III或IV的化合物：

其中：

(bb)m＝0、1或2；

(ff)R⁸为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R⁸为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R⁸为视情况经最多5个氟基取代的C_1-6烷基；或者R⁸为经由四氢呋喃环的C₃或C₄位连接的四氢呋喃环；或者R⁸为经由四吡喃基环的C₄位连接的四吡喃基环；

(hh)R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基)，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹⁰和R¹¹的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R¹⁰和R¹¹与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者R¹⁰和R¹¹结合为O；

(ii)p＝0或1；

(jj)R¹²和R¹³各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基、(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基)，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；或者R¹²和R¹³与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者R¹²和R¹³各自独立地为视情况经(CH₂)_nOR⁸取代的C_1-6烷基；

(kk)R²⁰为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_6或10芳基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或(CH₂)_nNR⁶R⁷、(CH₂)_nC(O)OR¹⁴(其中R¹⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基)，其中所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基或苯基；或者R¹⁴为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；所述在R¹²和R¹³的定义中的C_6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

(ll)n＝1-4；

(mm)V选自O、S或NH；

(oo)虚线表示可选的双键；

174.根据权利要求173所述的化合物，其中L是由2至5个原子组成。

175.根据权利要求173所述的化合物，其中L包含-W-C(＝V)-基团，其中V和W各自独立地选自O、S或NH。

176.根据权利要求173所述的化合物，其中L选自由酯、酰胺、氨基甲酸酯、硫代酯和硫代酰胺组成的群组。

177.根据权利要求173所述的化合物，其中P2另外由L定位以与选自由His57、Arg155、Va178、Asp79、Gln80和Asp81组成的群组的至少一个NS3蛋白酶S2袋部分形成氢键合相互作用。

178.根据权利要求173所述的化合物，其中C13-C14双键为顺式。

179.根据权利要求173所述的化合物，其中C13-C14双键为反式。

180.根据权利要求173所述的化合物，其中P2为

181.根据权利要求173所述的化合物，其具有下式：

182.根据权利要求181所述的化合物，其中L是由2至5个原子组成。

183.根据权利要求181所述的化合物，其中，L包含-W-C(＝V)-基团，其中V和W各自独立地选自O、S或NH。

184.根据权利要求181所述的化合物，其中L选自由酯、酰胺、氨基甲酸酯、硫代酯和硫代酰胺组成的群组。

185.根据权利要求181所述的化合物，其中P2另外由L定位以与选自由His57、Arg155、Va178、Asp79、Gln80和Asp81组成的群组的至少一个NS3蛋白酶S2袋部分形成氢键合相互作用。

186.根据权利要求181所述的化合物，其中C13-C14双键为顺式。

187.根据权利要求181所述的化合物，其中C13-C14双键为反式。

188.根据权利要求173所述的化合物，其具有下式：

189.根据权利要求188所述的化合物，其中L是由2至5个原子组成。

190.根据权利要求188所述的化合物，其中，L包含-W-C(＝V)-基团，其中V和W各自独立地选自O、S或NH。

191.根据权利要求188所述的化合物，其中L选自由酯、酰胺、氨基甲酸酯、硫代酯和硫代酰胺组成的群组。

192.根据权利要求188所述的化合物，其中P2另外由L定位以与选自由His57、Arg155、Va178、Asp79、Gln80和Asp81组成的群组的至少一个NS3蛋白酶S2袋部分形成氢键合相互作用。

193.根据权利要求188所述的化合物，其中C13-C14双键为顺式。

194.根据权利要求188所述的化合物，其中C13-C14双键为反式。

195.一种具有下式的化合物：

其中：

Q为选自以下各项的核心环：

或者，Q为R¹-R²，其中R¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，所述基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR⁶R⁷、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；以及R²为H、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，所述基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR⁶R⁷、卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基；

Y为COOR⁹，其中R⁹为C_1-6烷基；

p＝0或1；

V选自O、S或NH；

虚线表示可选的双键；

R²²为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或苯基。

196.根据权利要求195所述的化合物，其具有下式：

197.一种具有下式的化合物：

其中：

R⁴为H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、苯基或苯甲基，所述苯基或苯甲基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基：

Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹为C_1-3烷基、C_3-7环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-3烷基、C_3-7环烷基或C_1-3烷氧基，或者Y为羧酸；

p＝0或1；

V选自OH、SH或NH₂；

虚线表示可选的双键；

R²¹为C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次；卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷氧基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基，或苯基；或者R₂₁为C_6或10芳基，此芳基视情况经最多3个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10烷基环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C_1-6烷氧基：或者R²¹为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基或硫苯氧基；以及

198.根据权利要求197所述的化合物，其具有下式：

199.根据权利要求198所述的化合物，其中Y为式-C(O)NHS(O)₂R⁹的磺酰亚胺，其中R⁹为C_1-3烷基、C_3-7环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-3烷基、C_3-7环烷基或C_1-3烷氧基，并且其中V选自OH和NH₂。

200.一种具有下式的化合物：

其中：

Q为选自以下各项的核心环：

p＝0或1；

V和W各自独立地选自O、S或NH；

虚线表示可选的双键；