JP4998852B2 - ハロゲン化されたベンズアミド誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、ハロゲン化されたベンズアミド誘導体、より詳しくはウイルス病原体に対し
ては非常に良く効き、有益な腸内微小細菌叢に対しては余り損壊を与えないベンズアミド
誘導体に関する。

別名ニトロチアゾール、ニタゾキサニド或いはＮＴＺとも呼ばれる式（Ｉ）の化合物で
ある２‐（アセトリルオキシ）‐Ｎ‐（５‐ニトロ‐２‐チアゾリル）ベンズアミドは寄
生虫感染症、バクテリア感染症、真菌感染症、下痢及びその他の腸の病気に対する治療や
予防（米国特許第３，９５０，３５１号、米国特許第４，３１５，０１８号及び米国特許
第５，５７８，６２１号）や、さらに吸虫症に対する治療（米国特許第５，８５６，３４
８号）に用いることで知られている。ＮＴＺの調製方法は米国特許第３，９５０，３５１
号に開示されている。ＮＴＺの送達のために改良された薬剤化合物は、米国特許第６，１
１７，８９４号及び米国特許第５，９６８，９６１号で開示されている。

嫌気性バクテリアと原生動物において、ＮＴＺはニトロ還元酵素によるニトロ基を還元す
る作用、とりわけ嫌気性エネルギーの新陳代謝に欠かせない電子移動によるピルビン酸フ
ェレドキシン酸化還元酵素（ＰＦＯＲ）による還元する作用を示すことが、これまで当然
のことと考えられてきた。腸内寄生虫に対するＮＴＺの考えられる作用様式に関しては現
在何ひとつ知られていない。しかしながら、嫌気性の電子伝達酵素が、このメカニズムに
含まれる５‐ニトロ基と共に可能性のある反応点と考えられる。

Ｒ_１‐５のうちの一つが水酸基で残りのＲ_１‐５が水素原子である式（ＩＩ）の化合物
は抗ウイルス作用を示すことで知られており、またヒトサイトメガロウイルス、水痘・帯
状疱疹、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルスＩ及び単純ヘルペスウイルス
ＩＩにより引き起こされるような人間に関係したウイルス病の治療に用いられることで知
られている（米国特許第５，８８６，０１３号及び米国特許第６，０２０，３５３号）。

これらの化合物は確かに効果はあるものの、ウイルス病原体に対してのみ効くという選
択性はない。それらの化合物は寄生虫、バクテリア及び真菌類に対して優れた効能を持っ
ていると評されている。実際、このことが１つの不都合な問題に関係している点である。
すなわち、人間及び多くの動物の腸には主として嫌気性バクテリアより構成されている腸
内微小細菌叢の有益な集団が存在している。式（ＩＩ）で表されるような広範囲の化合物
の経口投与は、バクテリアの腸内細菌叢を殺してしまい、それはさらなる治療を必要とす
る下痢を含む二次合併症に結びつく可能性がある。

それ故、ここにウイルス病原体に対してのみより選択的に効く治療薬の必要な理由があ
る。最も好ましくは、これらの治療薬は抗ウイルス作用を持ち、少なくとも経口で投与さ
れた時に有益な腸微小細菌叢に対する有害な影響が回避される程度まで、抗バクテリア作
用と抗寄生虫作用が本質的に無いものであるべきである。

上記必要性は本発明によって一層達成され、以下示された開示内容と実施例を読むこと
より通常の技術を持つ者にとって明らかになるであろう。
米国特許第３，９５０，３５１号 米国特許第４，３１５，０１８号 米国特許第５，５７８，６２１号 米国特許第５，８５６，３４８号 米国特許第６，１１７，８９４号 米国特許第５，９６８，９６１号 米国特許第５，８８６，０１３号 米国特許第６，０２０，３５３号 米国特許第５，１６９，８４６号 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、第２７６号、ｐ．２８７５９‐２８７６６ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、第２８０号、ｐ．２４１２７‐２４１３４ Ａｎｔｉｖｉｒ． Ｒｅｓ．、１９９２年、第１９号、ｐ．５５‐７０ Ａｎｔｉｖｉｒ． Ｒｅｓ．、２００５年、第６５号、ｐ．２３‐３４ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年、第２９０号、ｐ．１９７２‐１９７４

本発明は、経口投与時にウイルス病原体に対して選択的に作用し、それゆえ有益な腸内
微小細菌叢に対しては有害性の小さい抗ウイルス性ベンズアミド誘導体に関する。

初期段階で、現在までＮＴＺの作用の鍵と信じられてきたニトロ置換基をハロゲン原子
と置換することで信じがたい本発明がなされた。この置換は、既知の治療上有効な２‐ベ
ンズアミド‐５ニトロ‐チアゾール（そこではベンゼン環は種々のものに置換され得る）
のうちのどの部分でもなされ得る。信じがたいことだが、この新規なハロゲン化化合物は
経口投与時に、従来の抗ウイルス性特性を保持したまま、一方においてバクテリアの腸内
微小細菌叢に対する作用が無い。

これら既知の２‐ベンズアミド‐５ニトロ‐チアゾールの例（それらは本発明による化
合物と似ているが、唯一異なるのは本発明においてはニトロ基は取り除かれ、ハロゲン１
原子と置き換えられている）は、上記米国特許参考文献、その中でも米国特許第５，８８
６，０１３号の中で包括的に説明されており、それらの開示はそれら文献中に具体的にな
されている。

本発明は、さらに式（ＩＩＩ）による（５‐ハロ‐２‐チアゾリル）ベンズアミド化合
物を提供する。

ここに、
Ｒ_１はハロゲン原子で、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、より好ましくはＢｒ
またはＣｌ、最も好ましくはＢｒである。
Ｒ_２‐Ｒ_６は各々独立に水素原子、水酸基、Ｃ_１‐Ｃ_４のアルキル基、‐Ｃ_１‐Ｃ_４のア
ルコキシ基、アシロキシ基（好ましくはアセトキシ基またはプロピオノキシ基）、ニトロ
基、ハロゲン、Ｒ７が‐Ｃ１‐Ｃ４のアルキル基である‐Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、または芳香族基
（好ましくはフェニル基またはベンジル基で置換されないものでも置換されたものでも良
い）、さらにはこれら化合物の塩及び水和物を含む。

好ましくはＲ_２‐Ｒ_６のうちの１つは水酸基である。

好ましくはＲ_２‐Ｒ_６の少なくとも１つは水素原子と異なるもの、より好ましくはＲ_２
‐Ｒ_６の少なくとも２つは水素原子以外のものである。

２つの隣接したＲ_２‐Ｒ_６は共にベンジル環を形成してもよい。

Ｒ_２‐Ｒ_６は２つ以上のアシロキシ基及び２つ以上のハロゲンを含まない方が好ましい
。

本発明は、さらに式（ＩＶ）により抗ウイルス性化合物を提供する：

ここに、Ｒ_１はハロゲン原子、Ｒ_８はＲ_１０が‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル基である‐Ｃ（Ｏ）
Ｒ_１０、またＲ_９は、‐Ｃ_１‐Ｃ_４のアルキル基或いは‐Ｃ_１‐Ｃ_４のアルコキシ基で、
これらの化合物の塩及び水和物をも含む。

さらに本発明は、化合物式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）からなり、さらに薬学上許容さ
れる基剤からなる抗ウイルス性薬学組成物を提供する。

最後に、本発明は、動物或いは人間被験者に存在するウイルス感染症の治療または予防
方法を提供し、上記対象について、式（ＩＩＩ）或いは（ＩＶ）及び薬学上許容される基
剤による抗ウィルス性組成物の少なくとも１回分の投与を含む方法である。

本発明による化合物は式（ＩＩＩ）によるものを含む：

ここでＲ_１はハロゲン原子、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくは、Ｂｒまた
はＣ_ｌ、最も好ましくはＢｒ、また、Ｒ_２‐Ｒ_６は各々独立して水素原子、水酸基、Ｃ_１
‐Ｃ_４のアルキル基、‐Ｃ_１‐Ｃ_４のアルコキシ基、アシルオキシ基（好ましくはアセト
キシ基またはプロピオノキシ基）、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｒ７が‐Ｃ_１‐Ｃ_４のアル
キル基である‐Ｃ（Ｏ）Ｒ_７ 、或いは芳香族基（好ましくはフェニル基やベンジル基で
、それらが更に置換されたものも良い）、更にそれら化合物の塩や水和物も含まれる。

好ましくはＲ_２‐Ｒ_６のうちの１つは水酸基である。

好ましくはＲ_２‐Ｒ_６の少なくとも１つは水素原子以外で、また、より好ましくは、少
なくともＲ_２‐Ｒ_６の２つは水素原子以外である。

２つの隣接したＲ_２‐Ｒ_６が共にベンジル輪を形成してもよい。

好ましくはＲ_２‐Ｒ_６が２つ以上のアシルオキシ基及び２つ以上のハロゲン原子を持た
ないほうが良い。本発明による化合物は次にリストを例示するが、これらの例に限定され
るものではない：

式（ＩＩＩ）内の好ましい化合物として、次のものを含まれる：
２‐（アセトリルオキシ）‐３‐メチル‐Ｎ‐（５‐ブロモ‐２‐チアゾール）ベンズア
ミド（ＲＭ４８０３）；
２‐（ヒドロキシ）‐３‐メチル‐Ｎ‐（５‐ブロモ‐２‐チアゾール）ベンズアミド（
ＲＭ４８１９）；
２‐（アセトリルオキシ）‐Ｎ‐（５‐ブロモ‐２‐チアゾール）ベンズアミド（ＲＭ４
８２０）；
２‐（アセトリルオキシ）‐５‐メトキシ‐Ｎ‐（５‐ブロモ‐２‐チアゾール）ベンズ
アミド（ＲＭ４８２１）；さらに
２‐（アセトリルオキシ）‐５‐メトキシ‐Ｎ‐（５‐ブロモ‐２‐チアゾール）ベンズ
アミド（ＲＭ４８２２）。

さらに、ベンゼン環のオルト位置に水酸基で置換された化合物は優れた効能があること
が発見された。したがって、上記実例化合物の中から、次の化合物が好ましい：ＲＭ‐４
８１９、ＲＭ‐４８２６、ＲＭ‐４８２７、ＲＭ‐４８３１、ＲＭ‐４８３２、ＲＭ‐４
８３３、ＲＭ‐４８３４、ＲＭ‐４８３５、ＲＭ‐４８３６、ＲＭ‐４８３８、ＲＭ‐４
８３９、ＲＭ‐４８４０。

本発明による化合物は、式（ＩＶ）のものを含むことが好ましい：

ここに：
Ｒ_１はハロゲン原子で好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ或いはＩ、より好ましくはＢｒまたはＣ
ｌ、最も好ましくはＢｒであり、
Ｒ_８は、Ｒ１０が‐Ｃ_１‐Ｃ_４のアルキル基である‐Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０である。Ｒ_１０はメ
チル基、エチル基、プロピル基そしてブチル基及びそれらの異性体を含む。ベンズアミド
の置換基がアセトリルオキシ基であるメチル基が好ましい。
Ｒ_９は‐Ｃ_１‐Ｃ_４のアルキル基、または‐Ｃ_１‐Ｃ_４のアルコキシ基である。メチル基
やメトキシ基が好ましく、メチル基が最も好ましい。

式（ＩＶ）の化合物の例としては次のものを含む：
２‐（アセトリルオキシ）‐３‐メチル‐Ｎ‐（５‐ブロモ‐２‐チアゾール）ベンズア
ミド（ＲＭ４８０３）；
２‐（アセトリルオキシ）‐３‐メチル‐Ｎ‐（５‐クロロ‐２‐チアゾール）ベンズア
ミド（ＲＭ４８０４）；及び
２‐（アセトリルオキシ）‐３‐メトキシ‐Ｎ‐（５‐ブロモ‐２‐チアゾール）ベンズ
アミド（ＲＭ４８０６）。

本発明の化合物は、固体或いは液体の服用形態、或いはペースト状または軟膏状に形成
されてもよく、さらにより活性な成分を含んでいてもよい。

本発明の医薬品化合物は薬学的に受け入れ可能な担体からなっており、それは特に限定
されず、当該分野における通常の技術として知られている広範囲の担体を含み、さらに湿
潤剤または分散剤（米国特許第５，５７８，６２１号）、デンプン誘導体（米国特許第５
，５７８，６２１号）、及び賦形剤やそれに似たものなども含む。錠剤の具体例としては
、腸溶コーティングを形成するコーティング物質を含んでもよい。すなわち、胃液分泌に
おいて本質的に不溶性であり、一方、腸の液体に対しては本質的に可溶のコーティングで
ある。

式（ＩＩＩ）或いは式（ＩＶ）による化合物からなる医薬品化合物は、経口投与のため
に形作られるのが好ましく、それらは液体（例えば水や落花生油のような油やその他）中
にエマルジョン、溶液、水或いはサスペンションの形態で選択的に存在する。非水性のミ
セル溶液の製造法は米国特許第５，１６９，８４６号に示された方法によって用意される
かも知れない。或いはまた一例として錠剤は下記手順を踏むことにより製造することがで
きる：湿式造粒；乾燥；圧縮。有機溶媒に対しては一般的にフィルムコーティングが行な
われる。

ここで用いられる「抗ウイルス性に対して選択的」と云う言葉は、ウイルス病の予防や
治療に効果的な服用量で、活性が抗ウイルスに対してより効果的で抗バクテリアや抗真菌
、抗寄生虫に対しては余り影響が無く、従って披検体腸内細菌叢は広い抗生物質のスペク
トルから予期されるほど破壊されない、ということを意味する。

本発明の化合物の抗ウイルス性治療或いは予防的な服用量の好ましいは範囲は披検体の
重量に依存する可能性があるし、次の例への言及による不適切な実施例の無い通常の技術
のうちの１つによって（それらは図示の目的で説明されるが、それに限定されるつもりで
はない）推論されるかもしれない。

実験Ｉ：ウイルスに対する調査方法
実験方法
肝臓に関係しないウィルス
細胞組織の処理。ＨＥｐ‐２の咽喉癌細胞、サルの腎臓細胞３７ＲＣ、ＭＡ１０４及びベ
ロ細胞、Ｍａｄｉｎ‐Ｄａｒｂｙ肝臓細胞（ＭＤＣＫ）、乳腺腺癌細胞（Ａ７２）を１０
％の胎児牛リンパ液（ＦＣＳ）と２ｍＭのグルタミンで補われたＲＰＭＩ媒体中（Ｇｉｂ
ｃｏ‐Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）において３７°Ｃ、５％炭
酸ガス濃度の条件で成長させた。ＤＭＳＯ保存溶液（５０ｍｇ／ｍｌ）に溶かされた化合
物は培養培地の中で希釈され、１時間の吸着時間後には直ちに感染細胞に加えられた。化
合物は実験期間の間、その媒体中に保存された。対照サンプルは同量のＤＭＳＯ希釈剤を
受けた。各化合物の濃縮はそれぞれ重複してテストされ、また各々の実験はそれぞれ２度
繰り返された。

ウイルス感染と滴定。
次のウィルスが用いられた：インフルエンザＡ：菌株プレルトリコ （ＰＲ８）；パラミ
クソウイルス（パラインフルエンザ）：センダイウイルス（ＳＶ）；ラブドウイルス：水
泡性口炎ウイルス（ＶＳＶ）；ロタウイルス：サルのロタウイルスＳＡ‐１１（ＳＡ‐１
１)；単純疱疹ウイルスタイプ1：菌株 Ｆｌ（ＨＳＶ‐１）；コロナウイルス：犬のコロ
ナウイルス菌株Ｓ‐３７８（ＣＣｏＶ）。融合性の単層細胞は、感染多重度（ｍ．ｏ．ｉ
．）が１０^５細胞当たり５ＨＡＵ（赤血球凝集ユニット数）の条件で１時間３７°Ｃに晒
したところ、インフルエンザＡウィルス（ＭＤＣＫ細胞）、またはパラインフルエンザＳ
Ｖウイルス（３７ＲＣ細胞）に感染した。或いはまた、融合性の単層細胞は、ＨＳＶ‐Ｉ
、ＶＳＶ及びＣＣｏＶに対しては１０^５細胞当たり５個のＰＦＵ（プラーク形成単位）の
感染多重度で、またＳＡ‐１１に対しては１０^５細胞当たり１個の感染多重度で１時間３
７°Ｃの条件下でＨＳＶ‐Ｉ（ＨＥｐ‐２細胞）、ＶＳＶ（ＭＡ１０４細胞）、ＣＣｏＶ
（Ａ７２ 細胞）またはロタウイルスＳＡ‐１１に感染した。それら吸着期間の後、ウイ
ルス接種材料を取り除き、単層細胞を燐酸緩衝液含塩物（ＰＢＳ）で３回洗った。細胞は
、試験化合物かまたはコントロール希釈剤の存在下に２％のＰＣＳを含んでいる適切な培
地の中で３７°Ｃで維持された。ウィルスの収率は感染の２４時間後（ｐ．ｉ．）に標準
的な手法により、赤血球凝集素滴定（ＷＳＮ、ＰＲ８、ＳＶ及びＳＡ‐１ｌ）か、ＣＰＥ
５０％分析（ＶＳＶ、ＨＳＶ‐Ｉ、及びＣＣｏＶ）にて決定された（Ａｍｉｃｉ，Ｃ，
Ｂｅｌａｒｄｏ，Ｇ．， Ｒｏｓｓｉ，Ａ．＆Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｍ．Ｇ．「単純性疱疹ウ
ィルスタイプ１によるＩκＢキナーゼの賦活（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＩκＢ ｋ
ｉｎａｓｅ ｂｙ Ｈｅｒｐｅｓ Ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １． Ａ
ｎｏｖｅｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ｈｅｒｐｅｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ．）
」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、第２７６号、ｐ．２８７５９‐２８７６６
、及びＢｅｒｎａｓｃｏｎｉ，Ｄ．， Ａｍｉｃｉ，Ｃ， Ｌａ Ｆｒａｚｉａ，Ｓ．，
Ｉａｎａｒｏ，Ａ．＆Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｍ．Ｇ．「ＩκＢキナーゼは、気道上皮細胞中
に引き起こされた炎症性ｃｙｔｏｃｈｉｎｅのインフルエンザＡ型ウィルスを誘発する主
要因である（Ｔｈｅ ＩκＢ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ａ ｋｅｙ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ
ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ａ ｖｉｒｕｓ −ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎ
ｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｃｈｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｉｒｗａ
ｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ．）」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５年
、第２８０号、ｐ．２４１２７‐２４１３４）。

細胞毒性。
細胞の生存率は、３‐（４、５‐ジメチルチアゾール‐２‐イル）‐２、５‐ジフェニル
テトラゾール臭化物（ＭＴＴ）によるＭＴＴフォルマザン転化分析(シグマ‐アルドリッ
チ、セントルイス、ＭＯ)により決定された。ＭＴＴ分析については、ＭＴＴ（フォルマ
ザン）の減量はトリトンＸ‐１００を１０％含む酸性イソプロピルアルコールを１００μ
ｌ加えることにより細胞から抽出された。またフォルマザン吸収度は２つの異なる波長（
５４０及び６９０ｎｍ）でＥＬＩＳＡマイクロプレート・リーダの中で測定された。

Ｂ型肝炎ウイルス
抗Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）分析及び細胞毒性の評価は、２．２．１５で以前記された
様に（Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｅ．＆Ｇｅｒｉｎ，Ｊ．Ｌ．「Ｂ型肝炎ウイルスレプリカ作成に
対するヌクレオシド類似化合物の活性を評価する標準化された細胞培養分析（Ｕｓｅ ｏ
ｆ ａ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｓｓａｙ ｔｏ ａ
ｓｓｅｓｓ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎａｌｏｇｕｅ
ｓ ａｇａｉｎｓｔ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．
）」、Ａｎｔｉｖｉｒ． Ｒｅｓ．、１９９２年、第１９号、ｐ．５５‐７０）により行
われた。

Ｃ型肝炎ウイルス
抗Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）分析及び評価はレプリコンを持つヒト肝芽腫細胞系統、Ａ
ＶＡ５ （Ｏｋｕｓｅ，Ｃ， Ｒｉｎａｕｄｏ，Ｊ．Ａ．， Ｐａｒｒａｒ，Ｋ．， Ｗ
ｅｌｌｓ，Ｆ．＆Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｅ．「Ｃ型肝炎ウイルスに対する体外でインターフェ
ロンを併用して抗ウイルス活性を増大させる方法（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ
ｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒ
ｕｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｙ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈ
ｅｒａｐｙ．）」、Ａｎｔｉｖｉｒ． Ｒｅｓ．、２００５年、第６５号、ｐ．２３‐３
４）を用いて、先述の（Ｂｌｉｇｈｔ，Ｋ．Ｊ．， Ｋｏｌｙｋｈａｌｏｖ，Ａ．Ａ．＆
Ｒｉｃｅ，Ｃ．Ｍ．「細胞培地にあるＨＣＶリボ核酸複製の効果的な手引き（Ｅｆｆｉｃ
ｉｅｎｔ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＣＶ ＲＮＡ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉ
ｎ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ．）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年、第２９０号、ｐ．
１９７２‐１９７４）の方法で３日間行われた。

ウィルスに対するテスト結果

嫌気性バクテリアに対するテスト
方法。最近の（２０００年から今日まで）治療上の嫌気性隔離物は、４０個のＢ．フラギ
リス群、２６個のプレボテラ／ポルフィロモナス属、２８個のフソバクテリア、１６個の
嫌気性グラム陽性球菌、１４個のグラム陽性で胚種を作らない桿菌、及び１８個のクロス
トリジウム菌より構成されていた。豊富なブルセラ菌寒天培地と１スポット当たり１ Ｘ
１０^５ ｃｆｕの接種材料が存在するＣＬＳＩ希釈寒天培地ＭＩＣ系が用いられた。培
養に用いる平板は３５°Ｃで４８時間嫌気性グローブボックスの中で培養された。

結果。ＭＩＣ_５０ ／ＭＩＣ_９０値（μｇ／ｍｌ）は下記の通りであった：

この結果はニタゾキサニド及びチゾクサニドが、乳酸桿菌（それらは実際には多くが微好
気性菌である）を含むグラム陽性嫌気性桿菌を除く全ての嫌気性バクテリアに対して効果
があることを示した。対照的に、ＲＭ ４８０３及びＲＭ ４８１９は特段の効果が無かっ
た。

抗ウイルス作用
表５に記されたように、本発明の式 （ＩＶ）に含まれる組成物は抗ウイルス作用を示す
。

ＯＨ‐Ｉ ヒーラ細胞単層及びＭａｄｉｎ Ｄａｒｂｙの犬の腎臓（ＭＤＣＫ）細胞単
層に対する各々多数回繰り返す細胞変性効果抑制評価法を用いたヒトライノウイルスタイ
プ３９（ＨＲＶ‐３９）、及びＨ３Ｎ２インフルエンザウィルスタイプＡに対する、２‐
（アセトリルオキシ）‐３‐メチル‐Ｎ‐（５‐ブロモ‐２‐チアゾール）ベンズアミド
（ＲＭ４８０３）、２‐（アセトリルオキシ）‐３‐メチル‐Ｎ‐（５‐クロロ‐２‐チ
アゾール）ベンズアミド）（ＲＭ４８０４）、及び２‐（アセトリルオキシ）‐３‐メト
キシ‐Ｎ‐（５‐ブロモ‐２‐チアゾール）ベンズアミド（ＲＭ４８０６）のＥＣ_５０値
（μｇ／ｍＬ）を顕微鏡法及び分光光度法により測定した。ピロダビルとオセルタミビル
が正の対照として含まれた。

選択的な抗ウイルス作用
式（ＩＶ）と同一と上述の如く認められた組成物が膣トリコモナス、腸ジアルジア及びト
リパノソーマブルセイに対し、通常の方法でテストされた。２‐（アセトリルオキシ）‐
３‐メチル‐Ｎ‐（５‐ブロモ‐２‐チアゾールｌ）ベンズアミド（ＲＭ４８０３）、２
‐（アセトリルオキシ）‐３‐メチル‐Ｎ‐（５‐クロロ‐２チアゾール）ベンズアミド
（ＲＭ４８０４）、及び２‐（アセトリルオキシ）‐３‐メトキシ‐Ｎ‐（５‐ブロモ‐
２‐チアゾール）ベンズアミド（ＲＭ４８０６）の各々が少なくとも５０μｇ／ｍＬ濃度
では膣トリコモナス、腸ジアルジア、またはトリパノソーマブルセラに対して抗寄生虫作
用を示すことができなかった。

従って、本発明を用いることによって、選択的な抗ウイルス作用によって一般的に特徴
づけられる新規な組成物を供給可能なことが実証された。

付随する利点として、上述のハロゲン置換されたベンズアミド化合物は、クリプトスポ
リジウム種、新胞子種、及びサルコシステスニューロナを含む細胞内原虫類に対して効果
的であることが発見されている（ＲＭ‐４８２０、ＲＭ‐４８２１及びＲＭ‐４８２２）
。

上記の説明に関して、本発明の最適の調製と方法が当業界の技術を有する者にとって容
易に明確ではっきりしていると見なされ、また本特許明細書に記述されたものと同等なあ
らゆる諸関係が本発明により包含される様に意図されたことが判るであろう。

したがって、前記したものは本発明の原則を例示したものに過ぎないと考えられる。ま
た更に、当業界の技術を有する者にとって無数の修正や変更が容易に起こりうるので、本
発明が例示・記述されたものと全く同一な構成と操作に限定されることは望まず、それ故
、全ての適切に修正したものや等価なものは本発明の範囲に限定される様に再分類される
と思われる。

いくつかの参考文献、特許やその他印刷された出版物がこの明細書の中で言及されてき
た：記載された出版物の各々のやり方と概要は、ここにそれら文献のそっくりそのままの
状態で組み入れた。

ここで本発明は記述されている：

Claims (23)

1. 

   Ｒ_１がハロゲン原子、
   Ｒ_２‐Ｒ_６が任意に水素原子、水酸基、Ｃ_１‐Ｃ_４アルコキシ基、アシルオキシ基、フェニル基、ベンジル基又はＲ_７が‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル基である‐Ｃ（Ｏ）Ｒ_７であって、Ｒ_２‐Ｒ_６の少なくとも２つは水素原子と異なる、式（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
2. Ｒ_２‐Ｒ_６の少なくとも１つが水酸基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
3. 少なくとも１つの水酸基がオルトの位置に存在することを特徴とする請求項２に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
4. 前記アシルオキシ基がアセトキシ基又はプロピオノキシ基であり、前記フェニル基又は前記ベンジル基がさらに置換された形であることを特徴とする請求項１に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
5. Ｒ_１が臭素、塩素又はフッ素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
6. Ｒ_２‐Ｒ_６がアシルオキシ基を２つ以上含まないことを特徴とする請求項１に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
7. 

   Ｒ_１がハロゲン原子、
   Ｒ_２はＯＲ_８であり、Ｒ_８は‐Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０であり、Ｒ_１０は‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル基であり、
   Ｒ_３は‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル基又は‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルコキシ基であり、
   Ｒ_４‐Ｒ_６が任意に水素原子、水酸基、Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル基、‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルコキシ基、アシルオキシ基、ハロゲン、フェニル基、ベンジル基又はＲ_７が‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル基である‐Ｃ（Ｏ）Ｒ_７ である、式（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
8. Ｒ_１が臭素、塩素又はフッ素であることを特徴とする請求項７に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
9. Ｒ_１０がメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基及びそれらの異性体を含むものである‐Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０をＲ_８とすることを特徴とする請求項７に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
10. Ｒ_３がメチル基又はメトキシ基であることを特徴とする請求項７に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
11. ２‐（アセトキシ）‐３‐メチル‐Ｎ‐（５‐ブロモ‐２‐チアゾリル）ベンズアミド（ＲＭ４８０３）；
    ２‐（アセトキシ）‐３‐メチル‐Ｎ‐（５‐クロロ‐２‐チアゾリル）ベンズアミド（ＲＭ４８０４）；及び
    ２‐（アセトキシ）‐３‐メトキシ‐Ｎ‐（５‐ブロモ‐２‐チアゾリル）ベンズアミド（ＲＭ４８０６）の群より選択されることを特徴とする請求項７に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
12. 

    Ｒ_１が塩素及びフッ素から選択されるハロゲン原子、
    Ｒ_２‐Ｒ_６が任意に水素原子、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル基、‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルコキシ基、アシルオキシ基、フェニル基、ベンジル基又はＲ_７が‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル基である‐Ｃ（Ｏ）Ｒ_７であって、Ｒ_２‐Ｒ_６の少なくとも１つが水素原子以外でハロゲンが１つ以下である、式（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
13. 前記アシルオキシ基が、アセトキシ基又はプロピオノキシ基であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
14. Ｒ_２‐Ｒ_６の少なくとも１つが水酸基又はアシルオキシ基であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
15. Ｒ_２‐Ｒ_６の少なくとも１つが水素原子以外であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
16. Ｒ_２‐Ｒ_６の少なくとも２つが水素原子以外であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
17. Ｒ_２‐Ｒ_６の少なくとも１つが水酸基で、Ｒ_２‐Ｒ_６の少なくとも１つがハロゲン、Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル基、‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルコキシ基、アシルオキシ基、フェニル基、ベンジル基、Ｒ_７が‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル基である‐Ｃ（Ｏ）Ｒ _７ であるか、又は、Ｒ_２‐Ｒ_６の少なくとも１つがアシルオキシ基、Ｒ_２‐Ｒ_６の少なくとも１つがハロゲン、Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル基、‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルコキシ基、水酸基、フェニル基、ベンジル基、Ｒ_７が‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル基である‐Ｃ（Ｏ）Ｒ_７であるか、又は、Ｒ_２‐Ｒ_６の少なくとも１つがメチル基であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
18. 前記アシルオキシ基が、アセトキシ基又はプロピオノキシ基であり、前記フェニル基又は前記ベンジル基がさらに置換された形であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
19. Ｒ_２‐Ｒ_６の少なくとも１つが水酸基であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
20. 少なくとも１つの水酸基がオルトの位置に存在することを特徴とする請求項１２に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
21. Ｒ_２‐Ｒ_６の１つが水酸基で、少なくとも１つのＲ_２‐Ｒ_６が‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル基、‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルコキシ基、アシルオキシ基、ハロゲン、フェニル基、ベンジル基、Ｒ_７が‐Ｃ_１‐Ｃ_４のアルキル基である‐Ｃ（Ｏ）Ｒ_７ である、式（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
22. 

    Ｒ_１がハロゲン原子、
    Ｒ_２‐Ｒ_６が任意に水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル基、‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルコキシ基、アシルオキシ基、フェニル基、ベンジル基又はＲ_７が‐Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル基である‐Ｃ（Ｏ）Ｒ_７であって、Ｒ_２‐Ｒ_６の少なくとも１つがオルトの位置に存在する水酸基であり、Ｒ_２‐Ｒ_６の２つ以上がハロゲン原子を含まない、式（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物。
23. 請求項１〜２２のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物を含むことを特徴とするウイルス感染を治療するための医薬品。