JP2003064056A

JP2003064056A - アミド誘導体

Info

Publication number: JP2003064056A
Application number: JP2001255423A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Fujita; 岳藤田; Minoru Oguchi; 実小口; Hideto Honma; 英仁本間; Toshihiko Fujiwara; 俊彦藤原; Junko Ogawa; 順子小川; Shinichi Kurakata; 慎一蔵方
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2001-08-27
Filing date: 2001-08-27
Publication date: 2003-03-05

Abstract

(57)【要約】【課題】優れた血糖値上昇抑制作用等を有するアミド誘
導体を見出すこと。【解決手段】下記一般式（Ｉ）【化１】（Ｒは複素環基等を示し、Ｘ及びＹは単結合、Ｃ２-Ｃ
５アルケニレン又はＣ１-Ｃ５アルキレンを示す。）で
表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくは
エステル。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血糖低下作用、イ
ンスリン抵抗性改善作用を有し、糖尿病、肥満症、糖尿
病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群等の治療薬ま
たは予防薬として有用なアミド誘導体又は薬理上許容さ
れる塩若しくはそのエステルに関する。

【０００２】また、本発明はアミド誘導体又は薬理上許
容される塩若しくはそのエステルを有効成分として含有
する、糖尿病、肥満症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多
嚢胞卵巣症候群等の治療薬または予防薬に関する。

【０００３】

【従来の技術】本発明の有効成分であるアミド誘導体に
は、公知のものがあり、以下に示す特許公報等に開示さ
れている。

【０００４】特開昭５０−１０５５５９号公報。該公報
において、３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミド、３，５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリジン−３−イ
ルベンズアミド、３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシ−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド、３，５
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−チアゾール
−２−イルベンズアミド、３，５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）
ベンズアミド、３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−[１，３，４]チアジアゾール−２−イルベン
ズアミド、３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
−Ｎ−（４Ｈ−[１，２，４]トリアゾ−ル−３−イル）
ベンズアミド、３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズア
ミド及び３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−
Ｎ−ピリミジン−２−イルベンズアミドが開示されてい
るが、その作用は光安定剤及び重金属不活性化剤であ
る。

【０００５】特開平３−２７５６５７号公報。該公報に
おいて、３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルアクリルアミ
ドが開示されているが、その作用は抗高脂血症剤及び抗
動脈硬化剤である。

【０００６】特開平６−１１６１４３号公報。該公報に
おいて、Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）
−３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズア
ミドが開示されているが、その作用は抗高脂血症剤及び
抗動脈硬化剤である。

【０００７】また、本発明の有効成分であるアミド誘導
体と構造上共通部分を有する化合物は、以下に示す特許
公報等に開示されている。

【０００８】特開昭６３−１５４６６３号公報。該公報
において、３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
アクリルアミド誘導体が開示されているが、その作用は
強心剤である。

【０００９】特開昭６３−１３０５７０号公報。該公報
において、３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
アクリルアミド誘導体が開示されているが、その作用は
抗炎症剤、抗アレルギー剤及び抗喘息剤である。

【００１０】特開平７−２５８１９９号公報。該公報に
おいて、３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンズアミド誘導体が開示されているが、その作用は高コ
レステロール血症及び動脈硬化症の予防剤又は治療剤で
ある。上記いずれの場合にも、本発明に関する血糖低下
作用等の活性については、開示も示唆もされていない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、強い活
性と安全性の高い、糖尿病の治療薬又は予防薬の開発を
目的として鋭意研究を行い、特定のアミド誘導体が優れ
た血糖低下作用、インスリン抵抗性改善作用を有し、糖
尿病、肥満症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣
症候群等の治療薬または予防薬として有用であることを
見出して、本発明を完成した。

【００１２】即ち、本発明は、糖尿病、肥満症、糖尿病
合併症（例えば網膜症、腎症、白内障等）、妊娠糖尿病
（gestational diabetes mellitus: GDM）、多嚢胞卵巣
症候群（polycystic ovary syndrome:PCOS）のようなイ
ンスリン抵抗性に起因する疾病等の治療薬または予防薬
として有用なアミド誘導体又はその薬理上許容される塩
若しくはその薬理上許容されるエステルを提供する。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明は、（１）下記一般式（Ｉ）

【００１４】

【化２】

【００１５】［式中、Ｒは５乃至１０員環の複素環基
（該複素環基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１
乃至４個のヘテロ原子を含み、置換基群αから選択され
る同一又は異なった１乃至９個の置換基で置換されてい
てもよい）を示し、Ｘは単結合、炭素数２乃至５個のア
ルケニレン又は炭素数１乃至５個のアルキレンを示し、
Ｙは単結合、炭素数２乃至５個のアルケニレン又は炭素
数１乃至５個のアルキレンを示す。］で表わされる化合
物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。

【００１６】（置換基群α）は、炭素数１乃至６個のア
ルキル基、炭素数２乃至６個のアルケニル基、炭素数２
乃至６個のアルキニル基、炭素数１乃至６個のアルコキ
シ基、炭素数２乃至６個のアルケニルオキシ基、炭素数
２乃至６個のアルキニルオキシ基、炭素数３乃至６個の
シクロアルキルオキシ基、炭素数１乃至６個のアルキル
チオ基、炭素数６乃至１０個のアリール基、炭素数６乃
至１０個のアリールオキシ基、炭素数７乃至１２個のア
ラルキル基、炭素数７乃至１２個のアラルキルオキシ
基、炭素数１乃至６個のアルキルカルボニル基、炭素数
１乃至６個のアルコキシカルボニル基、炭素数６乃至１
０個のアリールカルボニル基（以上の基はすべて、置換
基群βから選択される１乃至１３個の置換基で置換され
ていてもよい）、カルバモイル基（該カルバモイル基
は、置換基群γから選択される同一又は異なった１又は
２個の置換基で置換されていてもよい）、アミノ基（該
アミノ基は、置換基群γから選択される同一又は異なっ
た１又は２個の置換基で置換されていてもよい）、ハロ
ゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、及び
水酸基を示す。

【００１７】（置換基群β）は、水酸基、炭素数１乃至
６個のアルキル基、炭素数１乃至６個のアルコキシ基、
炭素数１乃至６個のアルコキシカルボニル基、ハロゲン
原子、アミノ基（該アミノ基は、置換基群γから選択さ
れる同一又は異なった１又は２個の置換基で置換されて
いてもよい）、炭素数６乃至１０個のアリール基（該ア
リール基は、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数１
乃至６個のアルコキシ基、及びハロゲン原子から選択さ
れる同一又は異なった１乃至７個の置換基で置換されて
いてもよい）、５乃至１０員環の複素環基（該複素環基
は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１乃至４個のヘ
テロ原子を含み、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素
数１乃至６個のアルコキシ基、及びハロゲン原子から選
択される同一又は異なった１乃至９個の置換基で置換さ
れていてもよい）、カルボキシル基、ニトロ基、及びシ
アノ基を示す。

【００１８】（置換基群γ）は、炭素数１乃至６個のア
ルキル基（該アルキル基は、窒素、酸素及び硫黄から選
択される１乃至４個のヘテロ原子を含む複素環基、水酸
基、及びアミノ基（該アミノ基は、同一又は異なった１
又は２個の炭素数１乃至６個のアルキル基で置換されて
いてもよい）から選択される同一又は異なった１乃至９
個の置換基で置換されていてもよい）、炭素数６乃至１
０個のアリール基（該アリール基は、炭素数１乃至６個
のアルキル基、炭素数１乃至６個のアルコキシ基、及び
ハロゲン原子から選択される同一又は異なった１乃至７
個の置換基で置換されていてもよい）、炭素数７乃至１
２個のアラルキル基（該アラルキル基は、炭素数１乃至
６個のアルキル基、炭素数１乃至６個のアルコキシ基、
及びハロゲン原子から選択される同一又は異なった１乃
至１７個の置換基で置換されていてもよい）、炭素数１
乃至６個のアルキルカルボニル基、炭素数７乃至１２個
のアラルキルカルボニル基、及び炭素数６乃至１０個の
アリールカルボニル基を示す。（２）上記（１）において、Ｘがエチレン、Ｙが単結合
又は炭素数１乃至５個のアルキレンである化合物。（３）上記（１）において、Ｘが単結合、Ｙがメチレン
又はエチレンである化合物。（４）上記（１）乃至（３）において、Ｒが５乃至６員
環の複素環基（該複素環基は、窒素、酸素及び硫黄から
選択される１乃至４個のヘテロ原子を含み、置換基群α
から選択される同一又は異なった１乃至４個の置換基で
置換されていてもよい）である化合物。（５）上記（１）乃至（３）において、Ｒがピリジル基
（該ピリジル基は、置換基群αから選択される同一又は
異なった１乃至４個の置換基で置換されていてもよ
い）、チアゾリル基（該チアゾリル基は、置換基群αか
ら選択される同一又は異なった１又は２個の置換基で置
換されていてもよい）、又はイソキサゾリル基（該イソ
キサゾリル基は、置換基群αから選択される同一又は異
なった１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）を
有する化合物。（６）上記（１）乃至（５）において、Ｒが置換基群α
から選択されるハロゲン原子を置換基として有する化合
物。（７）上記（２）乃至（６）に記載の化合物の薬理上許
容される塩。（８）上記（２）乃至（６）に記載の化合物の薬理上許
容されるエステル。（９）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ
−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ベンズアミ
ド、Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３，５
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド、
[２−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンゾイルアミノ）チアゾール−４−イル]酢酸エチルエ
ステル、[２−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシベンゾイルアミノ）チアゾール−４−イル]メト
キシイミノ酢酸エチルエステル、２−（３，５−ジ−te
rt−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−４−
フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル又
はその薬理上許容される塩若しくはエステル。（１０）３，５−ジ−tert−ブチル−Ｎ−（５−ブロモ
ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−ベンズアミ
ド、３，５−ジ−tert−ブチル−Ｎ−（５−クロロピリ
ジン−２−イル）−４−ヒドロキシアクリルアミド、３
−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド、３，
５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピ
リジン−２−イルエチル）ベンズアミド、３，５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジン−
３−イルエチル）ベンズアミド、３，５−ジ−tert−ブ
チル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル
エチル）ベンズアミド又はその薬理上許容される塩若し
くはエステル。（１１）上記（１）乃至（１０）に記載の化合物又はそ
の薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する医
薬。（１２）上記（１）乃至（１０）に記載の化合物又はそ
の薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する血糖
低下剤。（１３）上記（１）乃至（１０）に記載の化合物又はそ
の薬理上許容される塩若しくはエステルを含有するイン
スリン抵抗性改善剤。（１４）上記（１）乃至（１０）に記載の化合物又はそ
の薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する糖尿
病の予防薬又は治療薬。（１５）上記（１）乃至（１０）に記載の化合物又はそ
の薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する糖尿
病合併症の予防薬又は治療薬。

【００１９】本発明において「窒素、酸素及び硫黄から
選択される１乃至４個のヘテロ原子を含む５乃至１０員
環の複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
を１乃至４個含む５乃至１０員複素環基であり、例えば
フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、
ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニルのような芳香族複素環基、及びモルホリニル、
チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダ
ゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾ
リニル、ピペリジル、ピペラジニルのような前記芳香族
複素環基が部分的に若しくは完全に還元された基を挙げ
ることができる。また、上記「５乃至１０員複素環基」
は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベ
ンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサ
チイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリ
ル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノ
リル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニ
ル、アクリジニル、イソインドリニルのような基を挙げ
ることができる。

【００２０】Ｒにおける複素環基は、好適には、窒素原
子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含ん
でいてもよい５又は６員複素環基であり、更に好適には
ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルの
ような芳香族複素環基であり、特に好適にはピリジル、
チアゾリル又はテトラゾリルであり、より更に好適には
ピリジルである。

【００２１】本発明において、「炭素数２乃至５個のア
ルケニレン」とは、炭素原子を２個乃至５個有する直鎖
状又は分枝鎖状のアルケニレン基であり、例えば、エテ
ニレン、２−プロペニレン、１−メチル−２−プロペニ
レン、２−メチル−２−プロペニレン、２−エチル−２
−プロペニレン、２−ブテニレン、１−メチル−２−ブ
テニレン、２−メチル−２−ブテニレン、３−ブテニレ
ン、１−メチル−３−ブテニレン、２−メチル−３−ブ
テニレン、２−ペンテニレン、２−メチル−２−ペンテ
ニレン、３−ペンテニレン、２−メチル−３−ペンテニ
レン、４−ペンテニレンを挙げることができる。Ｘ及び
Ｙにおいては、好適には炭素数２乃至５個の直鎖のアル
ケニレン基であり、更に好適にはエテニレンである。

【００２２】本発明において、「炭素数１乃至５個のア
ルキレン」とは、炭素原子を１個乃至５個有する直鎖状
又は分枝鎖状のアルキレン基であり、例えば、メチレ
ン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−
メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、ペンタ
メチレンを挙げることができる。Ｘ及びＹにおいては、
好適にはメチレン又はエチレンであり、更に好適にはエ
チレンである。

【００２３】本発明において、「炭素数１乃至６個のア
ルキル基」とは、炭素原子を１個乃至６個有する直鎖状
又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、
２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチ
ルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメ
チルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メ
チルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチ
ル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、
１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、
２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、
３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチ
ルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，
２−トリメチルプロピルを挙げることができる。置換基
群αにおいては、好適にはメチル、エチル、イソプロピ
ル又はｔ−ブチルであり、更に好適にはメチルである。
置換基群βにおいては、好適にはメチル又はｔ−ブチル
であり、更に好適にはｔ−ブチルである。置換基群γに
おいては、好適にはメチル、エチル、イソプロピル又は
ｔ−ブチルである。

【００２４】本発明において、「炭素数１乃至６個のア
ルコキシ基」とは、炭素原子を１個乃至６個有する直鎖
状又は分枝鎖状のアルキル基が酸素原子と結合した基で
あり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、
２−メチルブチルオキシ、３−メチルブチルオキシ、
１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポ
キシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポ
キシ、ヘキシルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２
−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、
４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブトキ
シ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブト
キシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブ
トキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブチル
オキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメ
チルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシを
挙げることができる。置換基群α、置換基群β及び置換
基群γにおいては、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又
は分枝鎖アルコキシ基であり、更に好適にはメトキシ、
エトキシ又はｔ−ブトキシである。

【００２５】本発明において、「炭素数２乃至６個のア
ルケニル基」とは、炭素原子を２個乃至６個有する直鎖
状又は分枝鎖状のアルケニル基であり、例えば、エテニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２
−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチ
ル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２
−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテ
ニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブ
テニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２
−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、
１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペ
ンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニ
ル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペ
ンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニ
ル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２
−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−
ヘキセニルを挙げることができる。置換基群αにおいて
は、好適には炭素数２乃至４個の直鎖アルケニル基であ
る。

【００２６】本発明において、「炭素数２乃至６個のア
ルキニル基」とは、炭素原子を２個乃至６個有する直鎖
状又は分枝鎖状のアルキニル基であり、例えばエチニ
ル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２
−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニ
ル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メ
チル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−
ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３
−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニ
ル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペ
ンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニ
ル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１
−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニ
ル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニ
ル、５−ヘキシニルのような炭素数２乃至６個の直鎖又
は分枝鎖アルキニル基を挙げることができる。置換基群
αにおいては、好適には炭素数２乃至４個の直鎖アルキ
ニル基である。

【００２７】本発明において、「炭素数６乃至１０個を
有するアリール基」とは、例えば、フェニル、ナフチル
を挙げることができる。置換基群α、置換基群β及び置
換基群γにおいては、好適にはフェニルである。

【００２８】本発明において、「炭素数７乃至１２個を
有するアラルキル基」とは、上記「アリール基」が前記
「低級アルキル基」に結合した基であり、例えば、ベン
ジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチル、１−ナフチルメチル又は２−ナフチルメチル
を挙げることができる。置換基群α及び置換基群γにお
いては、好適にはベンジルである。

【００２９】本発明において、「炭素数３乃至６個を有
するシクロアルキル基」とは、縮環していてもよい３乃
至６員飽和環状炭化水素基であり、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適に
はシクロペンチル又はシクロヘキシルである。

【００３０】本発明において、「ハロゲン原子」とは、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。
置換基群α及び置換基群βにおいては、好適には塩素原
子又は臭素原子であり、更に好適には塩素原子である。

【００３１】本発明において、Ｒは、好適には１乃至４
個の窒素原子を含む５又は６員環の複素環基（該複素環
基は、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよく、置換
基群αから選択される同一又は異なった１乃至４個の置
換基で置換されていてもよい）であり、更に好適にはピ
リジル基（該ピリジル基は、置換基群αから選択される
同一又は異なった１乃至４個の置換基で置換されていて
もよい）、チアゾリル基（該チアゾリル基は、置換基群
αから選択される同一又は異なった１又は２個の置換基
で置換されていてもよい）又はテトラゾリル基（該テト
ラゾリル基は、置換基群αから選択される置換基で置換
されていてもよい）であり、最も好適にはピリジル基
（該ピリジル基は、置換基群αから選択される同一又は
異なった１乃至４個の置換基で置換されていてもよい）
である。

【００３２】本発明において、Ｘは、好適には単結合、
エテニレン又はエチレンであり、更に好適には単結合で
ある。

【００３３】本発明において、Ｙは、好適には単結合、
メチレン又はエチレンであり、更に好適には単結合であ
る。

【００３４】本発明において、置換基群αから選択され
る基は、好適にはハロゲン原子、炭素数６乃至１０個を
有するアリール基、炭素数１乃至６個を有するアルコキ
シカルボニル基、炭素数１乃至４個を有するアルキル
基、炭素数７乃至１２個を有するアラルキルオキシ基、
アミノ基、カルボキシル基又は水酸基であり、更に好適
にはハロゲン原子又はメチル基であり、最も好適には塩
素原子又は臭素原子である。

【００３５】本発明において、置換基群βから選択され
る基は、好適には炭素数１乃至６個を有するアルコキシ
カルボニル基、炭素数１乃至４個を有するアルキル基、
水酸基又はカルボキシル基であり、更に好適にはカルボ
キシル基である。

【００３６】本発明において、置換基群γから選択され
る基は、好適には炭素数１乃至４個を有するアルキル基
又は炭素数７乃至１２個を有するアラルキル基である。

【００３７】本発明の前記一般式（Ｉ）を有するアミド
誘導体は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加
塩にすることができる。そのような塩としては、例えば
フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のような
ハロゲン化水素酸の塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、
燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸、トリフル
オロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級
アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸の塩；グ
ルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸の塩；酢
酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ
酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン
酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸のようなカルボン酸の
塩を挙げることができる。好適にはハロゲン化水素酸の
塩である。

【００３８】更に、前記一般式（Ｉ）を有するアミド誘
導体で、カルボキシル基を有するものは、常法に従って
金属塩にすることができる。そのような塩としては、例
えばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ
金属塩；カルシウム、バリウム、マグネシウムのような
アルカリ土類金属塩；アルミニウム塩をあげることがで
きる。好適にはアルカリ金属塩である。

【００３９】本発明の前記一般式（Ｉ）を有するアミド
誘導体で、常法に従って薬理上許容されるエステルにす
ることができる場合、そのようなエステルとしては、前
記一般式（Ｉ）を有するアミド誘導体と比べて、医学的
に使用され、薬理上受け入れられるものであれば特に限
定はない。

【００４０】本発明の前記一般式（Ｉ）を有するアミド
誘導体でエステルのものは、例えば炭素数１乃至６個を
有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基（該アルキ
ル基は、トリアルキルシリル基により置換されていても
よい）、炭素数７乃至１９個を有するアラルキル基、炭
素数１乃至６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアル
カノイルオキシが置換した炭素数１乃至５個を有する直
鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１乃至６個
を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキルオキシカル
ボニルオキシが置換した炭素数１乃至５個を有する直鎖
状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数５乃至７個を
有するシクロアルキルカルボニルオキシが置換した炭素
数１乃至５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキ
ル基、炭素数５乃至７個を有するシクロアルキルオキシ
カルボニルオキシが置換した炭素数１乃至５個を有する
直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数６乃至１
０個を有するアリールカルボニルオキシが置換した炭素
数１乃至５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキ
ル基、炭素数６乃至１０個を有するアリールオキシカル
ボニルオキシが置換した炭素数１乃至５個を有する直鎖
状若しくは分枝鎖状のアルキル基、５位に置換分として
炭素数１乃至６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のア
ルキルを有する２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル基を挙げることができる。

【００４１】ここで、炭素数１乃至６個を有する直鎖状
若しくは分枝鎖状のアルキル基としては、好適には炭素
数１乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキ
ル基であり、更に好適にはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル又はイソブチルであり、最も好適
にはメチル又はエチルである。

【００４２】炭素数７乃至１９個を有するアラルキル基
としては、好適にはベンジルである。

【００４３】炭素数５乃至７個を有するシクロアルキル
基としては、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルを挙げることができ、好適にはシクロヘ
キシルである。

【００４４】炭素数６乃至１０個を有するアリール基と
しては、好適にはフェニルである。

【００４５】好適なエステル残基の具体例としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、アセトキシメ
チル、１−（アセトキシ）エチル、プロピオニルオキシ
メチル、１−（プロピオニルオキシ）エチル、ブチリル
オキシメチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、イソブ
チリルオキシメチル、１−（イソブチリルオキシ）エチ
ル、バレリルオキシメチル、１−（バレリルオキシ）エ
チル、イソバレリルオキシメチル、１−（イソバレリル
オキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバ
ロイルオキシ）エチル、メトキシカルボニルオキシメチ
ル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキ
シカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、
１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロ
ポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチル、ブトキシカルボニルオキシ
メチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、イ
ソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキ
シカルボニルオキシ）エチル、ｔ−ブトキシカルボニル
オキシメチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）
エチル、シクロペンタンカルボニルオキシメチル、１−
（シクロペンタンカルボニルオキシ）エチル、シクロヘ
キサンカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキサン
カルボニルオキシ）エチル、シクロペンチルオキシカル
ボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカル
ボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル、ベンゾイルオキシメチル、１−（ベ
ンゾイルオキシ）エチル、フェノキシカルボニルオキシ
メチル、１−（フェノキシカルボニルオキシ）エチル、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル又は２−トリメチルシリルエチルであ
る。

【００４６】本発明は、前記一般式（Ｉ）を有するアミ
ド誘導体、その塩又はエステルが溶剤和物（例えば水和
物）を形成する場合には、これらもすべて含むものであ
る。

【００４７】更に本発明において、生体内において代謝
されて前記一般式（Ｉ）を有するアミド誘導体、その塩
又はエステルに変換される化合物（例えばアミド誘導体
のような、いわゆるプロドラッグ）もすべて含むもので
ある。

【００４８】本発明の、前記一般式（Ｉ）を有する、ア
ミド誘導体又はその薬理上許容される塩若しくはエステ
ルの具体例としては、次に例示する化合物を挙げること
ができる。但し、本発明は下記の例示化合物に限定され
るものではない。

【００４９】なお、以下の表１において「−」は単結合
を、「Me」はメチル基を、「Et」はエチル基を、「Ph」
はフェニル基を、「Bn」はベンジル基を、「t-Bu」はt-
ブチル基を、「Pyr(2)」は2-ピリジル基を、「Pyz(2)」
は2-ピラジル基を、「Thiz (2)」は2-チアゾリル基を、
「Pyza(5)」は5-ピラゾリル基を、「Triz(3)」は3-4H-
トリアゾリル基を、「Tez(5)」は5-1H-テトラゾリル基
を、「Isox(3)」は3-イソキサゾリル基を、「Pym(2)」
は2-ピリミジニル基を、「Quin(2)」は2-キノリル基
を、「iQuin(3)」は3-イソキノリル基をそれぞれ示す。

【００５０】

【化３】

【００５１】

【表１】化合物番号 X Y R 1 - - 3-Me-Pyr(2) 2 - - 3-OBn-Pyr(2) 3 - - 3-OH-Pyr(2) 4 - - 4-Me-Pyr(2) 5 - - 5-Br-Pyr(2) 6 - - 5-I-Pyr(2) 7 - - 5-F-Pyr(2) 8 - - 5-NO₂-Pyr(2) 9 - - 5-NH₂-Pyr(2) 10 - - 5-(3-Pyr)-Pyr(2) 11 - - 5-(3-Quin)-Pyr(2) 12 - - 6-NH₂-Pyr(2) 13 - - 2-Cl-Pyr(3) 14 - - 2-NH₂-Pyr(3) 15 - - 6-Cl-Pyr(3) 16 - - Pyr(4) 17 - - 4,5-di-Me-Thiz(2) 18 - - 5-Br-Thiz(2) 19 - - 4-C(=NOMe)COOEt-Thiz(2) 20 - - 4-Ph-Thiz(2) 21 - - 4-(3,5-di-t-Bu-4-hydroxyphenyl)-Thiz(2) 22 - - 4-COOEt-5-Ph-Thiz(2) 23 - - 5-COOEt-4-Ph-Thiz(2) 24 - - 5-Me-Isox(3) 25 - - Isox(3) 26 - - 5-t-Bu-2-N-Me-Isox(3) 27 - - Pym(4) 28 - - Quin(2) 29 - - Quin(3) 30 - - iQuin(3) 31 -CH=CH- - 5-Br-Pyr(2) 32 -CH=CH- - 5-Cl-Pyr(2) 33 -CH=CH- - 5-I-Pyr(2) 34 -CH=CH- - 5-F-Pyr(2) 35 -CH=CH- -(CH₂)₂- Pyr(4) 36 - -CH₂- Pyr(2) 37 - -CH₂- Pyr(3) 38 - -CH₂- Pyr(4) 39 - -(CH₂)₂- Pyr(2) 40 - -(CH₂)₂- Pyr(3) 41 - -(CH₂)₂- Pyr(4) 42 -(CH₂)₂- - Pyr(2) 43 -(CH₂)₂- - 3-Me-Pyr(2) 44 -(CH₂)₂- - 3-OH-Pyr(2) 45 -(CH₂)₂- - 4-Me-Pyr(2) 46 -(CH₂)₂- - 5-Br-Pyr(2) 47 -(CH₂)₂- - 5-Cl-Pyr(2) 48 -(CH₂)₂- - 5-I-Pyr(2) 49 -(CH₂)₂- - 5-F-Pyr(2) 50 -(CH₂)₂- - 5-NO₂-Pyr(2) 51 -(CH₂)₂- - 6-NH₂-Pyr(2) 52 -(CH₂)₂- - Pyr(3) 53 -(CH₂)₂- - Pyr(4) 54 - - Pyr(2) 55 - - 5-Cl-Pyr(2) 56 - - 4,6-di-Me-Pyr(2) 57 - - Pyr(3) 58 - - Thiz(2) 59 - - 4-CH₂COOH-Thiz(2) 60 - - Tez(5) 61 - - Pyz(2) 62 - - Pyza(3) 63 - - [1,3,4]Thiadiazolyl(2) 64 - - Triz(3) 65 - - Pym(2) 66 - - Benzimidazolyl(2) 67 - - 4-CH₂COOEt-Thiz(2) 68 -CH=CH- - Pyr(2) 69 -CH=CH- - 5-Cl-Pyr(2) 上記表中、好適なものとしては、１、２、３、４、５、
１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１８、１
９、２０、２１、２２、２３、２４、２７、２８、２
９、３０、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４
１、４２、５４、５５、５８、６０及び６７をあげるこ
とができ、さらに好適には、１、５、１３、２３、２
４、２８、３６、３９、４０、４１、４２、５４、５
５、５８、６０及び６７であり、特に好適には、５：
３，５−ジ−tert−ブチル−Ｎ−（５−ブロモピリジン
−２−イル）−４−ヒドロキシベンズアミド、３９：
３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２
−ピリジン−２−イルエチル）ベンズアミド、４０：
３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２
−ピリジン−３−イルエチル）ベンズアミド、４１：
３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２
−ピリジン−４−イルエチル）ベンズアミド、及び、４
２：３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド
である。

【００５２】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）を有するア
ミド誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許
容されるエステルは、以下の方法により、公知化合物を
出発原料として用いて、製造することができる。

【００５３】また、特開昭５０−１０５５５９、特開平
３−２７５６５７、特開平６−１１６１４３、特開昭６
３−１５４６６３、特開昭６３−１３０５７０、特開平
７−２５８１９９の方法に準じて製造することもでき
る。

【００５４】

【化４】

【００５５】上記スキーム中、Ｒ、Ｘ、及びＹは前述し
たものと同意義を示す。

【００５６】以下、スキームにつき説明する。

【００５７】（スキーム１）本スキームは目的の化合物
（Ｉ）を製造する工程であり、不活性溶剤中、有機塩
基、縮合剤の存在下、カルボン酸類（ＩＩ）及びアミン
類（ＩＩＩ）を反応させることによって達成される。

【００５８】使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発
物質を溶解するものであれば特に限定はないが、例えば
ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンの
ようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピ
オニトリルのようなニトリル類、ギ酸エチル、酢酸エチ
ルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適で
あり、更に好適にはエーテル類である。

【００５９】使用される縮合剤は、カルボキシ化合物と
アミン化合物を反応させ、アミド化合物を得ることがで
きるものであれば特に限定はないが、例えば、シアノホ
スホン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、１−エチル−３−
（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（ＷＳＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）などが挙げることができ、好適にはシア
ノホスホン酸ジエチルである。

【００６０】使用される有機塩基はアミン類であり、例
えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などが挙げるこ
とができ、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン又はピリジンである。

【００６１】反応温度は、−７８℃乃至加温下（使用溶
媒の沸点）であり、好適には０℃乃至加温下（使用溶媒
の沸点）である。

【００６２】反応時間は、０．５時間乃至数日間であ
り、好適には1時間乃至１０時間である。

【００６３】反応終了後、例えば、濃縮し、酢酸エチル
のような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的
化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で
乾燥後、溶剤を留去することで得られる。

【００６４】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、アルミナクロマトグラフィー、シリカゲルクロマ
トグラフィー、再結晶等により、精製することもでき
る。本スキームにおいて、目的化合物のＲが水酸基を有
する化合物は、化合物（Ｉ）のＲがベンジルオキシ基を
有している化合物を不活性溶剤中、触媒存在下、接触還
元し、ベンジル基を除去することによって、製造するこ
ともできる。

【００６５】使用される触媒は、通常、接触還元反応に
使用されるものであれば、特に限定はないが、例えばパ
ラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケル、酸化白
金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニ
ルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウ
ムなどが挙げることができ、好適にはパラジウム炭素で
ある。

【００６６】使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発
物質を溶解するものであれば特に限定はないが、メタノ
−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエ−テル類、酢酸のような
脂肪酸、酢酸エチルのようなエステル類が挙げることが
でき、好適にはメタノールである。

【００６７】反応温度は、室温乃至加温下（使用溶媒の
沸点）であり、好適には室温である。

【００６８】反応時間は、０．５時間乃至２４時間であ
り、好適には1時間乃至５時間である。本スキームにお
いて、目的化合物のＲが単結合で複素環を有する化合物
は、化合物（Ｉ）のＲが臭素原子を有している化合物と
対応する複素環ボラン誘導体を不活性溶剤中、パラジウ
ム触媒存在下、塩基と処理することによって、製造する
こともできる。

【００６９】使用される触媒は、通常、炭素−炭素結合
生成反応に使用されるものであれば、特に限定はない
が、好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムである。

【００７０】使用される塩基は化合物の他の部分に影響
を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物が用いられる。

【００７１】使用される溶剤は反応を阻害せず、出発物
質を溶解するものであれば特に限定はないが、例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類が好適であり、更に好適にはテトラヒドロフラン又
はジメチルホルムアミドである。

【００７２】反応温度は、室温乃至加温下（使用溶媒の
沸点）であり、好適には加温下（使用溶媒の沸点）であ
る。

【００７３】反応時間は、０．５時間乃至２４時間であ
り、好適には1時間乃至５時間である。

【００７４】本スキームにおいて、目的化合物のＸがア
ルキレンの化合物は、化合物（Ｉ）のＸが二重結合を有
している化合物を不活性溶剤中、触媒存在下、接触還元
することによって、製造することもできる。

【００７５】使用される触媒は、通常、接触還元反応に
使用されるものであれば、特に限定はないが、例えばパ
ラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケル、酸化白
金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニ
ルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウ
ムなどが挙げることができ、好適にはパラジウム炭素で
ある。

【００７６】使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発
物質を溶解するものであれば特に限定はないが、メタノ
−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエ−テル類、酢酸のような
脂肪酸、酢酸エチルのようなエステル類が挙げることが
でき、好適にはメタノールである。

【００７７】反応温度は、室温乃至加温下（使用溶媒の
沸点）であり、好適には室温である。

【００７８】反応時間は、０．５時間乃至２４時間であ
り、好適には1時間乃至５時間である。

【００７９】本発明の前記一般式（Ｉ）を有するアミド
誘導体、その薬理上許容される塩及びそのエステルは、
種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限
定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条
件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸
剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。ま
た注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸
等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要
に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与
される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経
口投与である。

【００８０】これらの各種製剤は、常法に従って主薬に
賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、
コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用
しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。

【００８１】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、
炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等
の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロッ
プ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメ
チルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸
カリウム、ポリビニルピロリドン糖の結合剤、乾燥澱
粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等
の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル
硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の
保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイ
ド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、
硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示で
きる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコ
ーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。

【００８２】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
ぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカン
テン等の崩壊剤等が例示できる。

【００８３】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、
高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセ
ライド等を挙げることができる。

【００８４】注射剤として調製される場合には、液剤お
よび懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形する
に際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されて
いるものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコー
ル、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙
げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調
製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリ
ンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解
補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。

【００８５】更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。

【００８６】上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物
の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通
常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重量
％含まれる量とするのが適当である。

【００８７】その投与量は、症状、年令、体重、投与方
法および剤型等によって異なるが、通常は成人に対して
１日、下限として０．００１ｍｇ（好ましくは０．０１
ｍｇ、更に好ましくは０．１ｍｇ）であり、上限として
２、０００ｍｇ（好ましくは２００ｍｇ、更に好ましく
は２０ｍｇ）を１回ないし数回投与することができる。

【００８８】

【実施例】次に、実施例、参考例、試験例および製剤例
を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。

【００８９】（実施例１）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリ
ジン−２−イルベンズアミド（例示化合物５４）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（１２．０ｇ）、２−アミノピリジン（４．５１ｇ）、
及びトリエチルアミン（７．４ｍｌ）の無水テトラヒド
ロフラン溶液（２００ｍｌ）に氷冷下でシアノホスホン
酸ジエチル（８．０ｍｌ）を加え、室温で１０時間撹拌
した。室温で一晩放置したのち、反応溶液より溶剤を留
去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残渣を
アルミナカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル＝５／１）に付した。得られた固体
にｎ−ヘキサン及び酢酸エチルを加えて超音波振動を与
え、析出した結晶を濾取し、融点１５７−１５８℃を有
する目的化合物（１４．０ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.43 (18H, s), 7.13 (1H, dd, J = 4.1 and 7.
3 Hz), 7.54 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.75 (2H,
s), 7.81 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.36
(1H, m), 10.74 (1H, s, 重水の添加で消失)。

【００９０】（実施例２）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリ
ジン−３−イルベンズアミド（例示化合物５７）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（８．００ｇ）、３−アミノピリジン（３．０１ｇ）、
シアノホスホン酸ジエチル（５．３ｍｌ）、トリエチル
アミン（４．９ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１
５０ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融点２１９
−２２０℃を有する目的化合物（９．７０ｇ）を白色結
晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.43 (18H, s), 7.39 (1H, dd, J = 4.7 and 8.
3 Hz), 7.58 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.70 (2H,
s), 8.12 (1H, m), 8.29 (1H, m) 8.88 (1H, d, J = 2.
4 Hz), 10.22 (1H, s,重水の添加で消失)。

【００９１】（実施例３）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−ピラ
ジン−２−イルベンズアミド（例示化合物６１）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、アミノピラジン（１．９０ｇ）、シア
ノホスホン酸ジエチル（３．３ｍｌ）、トリエチルアミ
ン（３．１ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１００
ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融点１９４−１
９５℃を有する目的化合物（１．１５ｇ）を白色結晶と
して得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.43 (18H, s), 7.63 (1H, br s, 重水の添加で
消失), 7.79 (2H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.5 Hz),8.45
(1H, m) 9.40 (1H, m), 11.07 (1H, s, 重水の添加で
消失)。

【００９２】（実施例４）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−チア
ゾール−２−イルベンズアミド（例示化合物５８）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、２−アミノチアゾール（２．００
ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍｌ）、トリ
エチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラ
ン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融点
２０４−２０５℃を有する目的化合物（４．５９ｇ）を
無色針状結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.43 (18H, s), 7.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.
54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.67 (1H, s, 重水の添加で
消失), 7.85 (2H, s), 12.57 (1H, s, 重水の添加で消
失)。

【００９３】（実施例５）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２
Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（例示化合物
６２）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、３−アミノピラゾール（１．６５
ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍｌ）、トリ
エチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラ
ン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融点
１５７−１５９℃を有する目的化合物（０．１６ｇ）を
白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.40 (18H, s), 5.40 (1H, s), 6.60 (1H, d, J
= 7.5 Hz, 重水の添加で消失), 7.43 (1H, d, J =1.5
Hz), 7.81 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.91 (2H, s)。

【００９４】（実施例６）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−
[１，３，４]チアジアゾール−２−イルベンズアミド
（例示化合物６３）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（１．００ｇ）、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾ
ール（０．４０ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（０．
６７ｍｌ）、トリエチルアミン（０．６１ｍｌ）及び無
水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を用い実施例１の方
法に準じて、融点２４３−２４５℃を有する目的化合物
（０．３６ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.43 (18H, s), 7.78 (1H, s, 重水の添加で消
失), 7.90 (2H, s), 9.19 (1H, s) 12.99 (1H, s, 重水
の添加で消失)。

【００９５】（実施例７）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４
Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）ベンズアミ
ド（例示化合物６４）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（１．００ｇ）、３−アミノ−１，２，４−トリアゾー
ル（０．３４ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（０．６
７ｍｌ）、トリエチルアミン（０．６１ｍｌ）及び無水
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を用い実施例１の方法
に準じて、融点１７３−１７４℃を有する目的化合物
（０．６６ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.42 (18H, s), 6.06 (1H, s, 重水の添加で消
失), 7.99 (1H, s, 重水の添加で消失), 8.02 (2H, s),
8.86 (1H, s)。

【００９６】（実施例８）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド（例示化合
物６０）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、５−アミノテトラゾール（１．７０
ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍｌ）、トリ
エチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラ
ン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融点
２７２−２７５℃を有する目的化合物（３．８７ｇ）を
白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.43 (18H, s), 7.79 (1H, s, 重水の添加で消
失), 7.89 (2H, s), 12.36 (1H, s, 重水の添加で消
失)。

【００９７】（実施例９）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５
−メチルイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド（例
示化合物２４）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（３．００ｇ）、３−アミノ−５−メチルイソキサゾー
ル（１．１８ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（２．０
ｍｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍｌ）及び無水テト
ラヒドロフラン（６０ｍｌ）を用い実施例１の方法に準
じて、融点２４３−２４５℃を有する目的化合物（２．
５８ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.41 (18H, s), 2.40 (3H, s), 6.74 (1H, s),
7.61 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.76 (2H, s), 11.2
0 (1H, s, 重水の添加で消失)。

【００９８】（実施例１０）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリ
ミジン−２−イルベンズアミド（例示化合物６５）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、２−アミノピリミジン（１．９０
ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍｌ）、トリ
エチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラ
ン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融点
１８０−１８３℃を有する目的化合物（０．５１ｇ）を
無色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.42 (18H, s), 7.22 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.
57 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.71 (2H, s), 8.71
(2H, d, J = 4.7 Hz), 10.91 (1H, s, 重水の添加で消
失)。

【００９９】（実施例１１）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリ
ミジン−４−イルベンズアミド（例示化合物２７）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（１．００ｇ）、４−アミノピリミジン（０．３８
ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（０．６７ｍｌ）、ト
リエチルアミン（０．６１ｍｌ）及び無水テトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融
点２４７−２５０℃を有する目的化合物（０．２１ｇ）
を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.44 (18H, s), 7.99 (2H, s), 8.23 (1H, d, J
= 5.8 Hz), 8.73 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.97 (1H,s),
11.51 (1H, s, 重水の添加で消失)。

【０１００】（実施例１２）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリ
ジン−２−イルメチルベンズアミド（例示化合物３６）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、２−（アミノメチル）ピリジン（２．
１ｍｌ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍｌ）、
トリエチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラヒドロ
フラン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、
融点１７２−１７４℃を有する目的化合物（４．１３
ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.41 (18H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.9 Hz) 7.2
- 7.3 (2H, m), 7.42 (1H, s, 重水の添加で消失),7.6
9 (2H, s), 7.7 - 7.8 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 3.8
Hz), 8.94 (1H, t,J = 5.9 Hz)。

【０１０１】（実施例１３）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリ
ジン−３−イルメチルベンズアミド（例示化合物３７）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、３−（アミノメチル）ピリジン（２．
０ｍｌ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍｌ）、
トリエチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラヒドロ
フラン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、
融点１９０−１９１℃を有する目的化合物６．２３ｇ）
を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.40 (18H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.9 Hz, 重
水の添加で消失) 7.35 (1H, dd, J = 4.6 and 7.8 Hz),
7.42 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.65 (2H, s), 7.7
0 (1H, m), 8.45 (1H,dd, J = 1.3 and 5.0 Hz), 8.54
(1H, d, J = 1.9 Hz), 8.89 (1H, t, J = 5.9Hz)。

【０１０２】（実施例１４）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチルベンズアミド（例示化合物３８）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、３−（アミノメチル）ピリジン（２．
０ｍｌ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍｌ）、
トリエチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラヒドロ
フラン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、
融点２５９−２６０℃を有する目的化合物（６．８０
ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.41 (18H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.9 Hz) 7.2
8 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.45 (1H, s, 重水の添加で消
失), 7.68 (2H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.93
(1H, t, J = 5.9 Hz)。

【０１０３】（実施例１５）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２
−ピリジン−２−イルエチル）ベンズアミド（例示化合
物３９）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、２−（２−アミノエチル）ピリジン
（２．４ｍｌ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラ
ヒドロフラン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準
じて、融点１４２−１４４℃を有する目的化合物（４．
４４ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.39 (18H, s), 2.97 (2H, t, J = 7.3 Hz) 3.5
6 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.36 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.56 (2H, s), 7.7
0 (1H, m), 8.36 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.51 (1H, d,
J = 5.6 Hz)。

【０１０４】（実施例１６）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２
−ピリジン−３−イルエチル）ベンズアミド（例示化合
物４０）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、３−（２−アミノエチル）ピリジン
（２．４ｍｌ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラ
ヒドロフラン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準
じて、融点２３０−２３１℃を有する目的化合物（４．
６４ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.39 (18H, s), 2.85 (2H, t, J = 7.1 Hz) 3.4
6 (2H, m, 重水の添加で消失), 7.31 (1H,dd, J = 4.7
and 7.7 Hz), 7.37 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.54
(2H, s),7.65 (1H, m), 8.35 (1H, t, J = 5.6 Hz, 重
水の添加で消失), 8.41 (1H, dd,J = 1.5 and 4.7 Hz),
8.45 (1H, d, J = 2.0 Hz)。

【０１０５】（実施例１７）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２
−ピリジン−４−イルエチル）ベンズアミド（例示化合
物４２）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、４−（２−アミノエチル）ピリジン
（２．４ｍｌ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラ
ヒドロフラン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準
じて、融点２４７−２５０℃を有する目的化合物（５．
３９ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.39 (18H, s), 2.85 (2H, t, J = 7.2 Hz) 3.4
8 (2H, m), 7.26 (2H, dd, J = 1.2 and 4.6 Hz), 7.37
(1H, s, 重水の添加で消失), 7.54 (2H, s), 8.34 (1
H, t, J = 5.6 Hz), 8.46 (2H, dd, J = 1.2 and 4.6 H
z)。

【０１０６】（実施例１８）３，５−ジ−tert−ブチル−Ｎ−（５−ブロモピリジン
−２−イル）−４−ヒドロキシベンズアミド（例示化合
物５）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、２−アミノ−５−ブロモピリジン
（３．４６ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラ
ヒドロフラン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準
じて、融点２１５−２１７℃を有する目的化合物（４．
３３ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.42 (18H, s), 7.57 (1H, s, 重水の添加で消
失) 7.74 (2H, s), 8.04 (1H, dd, J = 2.4 and 8.9H
z), 8.16 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4
Hz), 10.93 (1H, s,重水の添加で消失)。

【０１０７】（実施例１９）３，５−ジ−tert−ブチル−Ｎ−（５−クロロピリジン
−２−イル）−４−ヒドロキシベンズアミド（例示化合
物５５）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、２−アミノ−５−クロロピリジン
（２．５７ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラ
ヒドロフラン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準
じて、融点２０６−２０７℃を有する目的化合物（３．
９４ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.42 (18H, s), 7.57 (1H, s, 重水の添加で消
失) 7.74 (2H, s), 7.94 (1H, dd, J = 2.7 and 8.9H
z), 8.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.7
Hz), 10.94 (1H, s,重水の添加で消失)。

【０１０８】（実施例２０）３，５−ジ−tert−ブチル−Ｎ−（２−クロロピリジン
−３−イル）−４−ヒドロキシベンズアミド（例示化合
物１３）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、３−アミノ−２−クロロピリジン
（２．５７ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラ
ヒドロフラン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準
じて、融点１２９−１３０℃を有する目的化合物（３．
９８ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.43 (18H, s), 7.49 (1H, dd, J = 4.7 and 7.
8 Hz), 7.62 (1H, s, 重水の添加で消失) 7.76 (2H,s),
8.05 (1H, dd, J = 1.7 and 7.8 Hz), 8.29 (1H, dd,
J = 1.7 and 4.7 Hz), 9.97 (1H, s, 重水の添加で消
失)。

【０１０９】（実施例２１）Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−３，５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド（例示化合
物１２）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、２，６−ジアミノピリジン（２．１８
ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍｌ）、トリ
エチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラ
ン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融点
２０７−２０８℃を有する目的化合物（４．０５ｇ）を
白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.42 (18H, s), 5.73 (1H, s, 重水の添加で消
失), 6.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J =7.9
Hz), 7.37 (1H, q, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, s, 重水
の添加で消失), 7.68(2H, s), 10.03 (1H, s, 重水の添
加で消失)。

【０１１０】（実施例２２）Ｎ−（２−アミノピリジン−３−イル）−３，５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド（例示化合
物１４）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、２，３−ジアミノピリジン（２．１８
ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍｌ）、トリ
エチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラ
ン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融点
２２１−２２３℃を有する目的化合物（１．４３ｇ）を
白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.43 (18H, s), 5.67 (1H, s, 重水の添加で消
失), 6.62 (1H, dd, J = 4.8 and 7.6 Hz), 7.4 - 7.5
(1H, m), 7.51 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.71 (2H,
s), 7.85 (1H, dd, J= 1.6 and 4.8 Hz), 9.50 (1H,
s, 重水の添加で消失)。

【０１１１】（実施例２３）Ｎ−（３−ベンジルオキシピリジン−２−イル）−３，
５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド
（例示化合物２）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、２−アミノ−３−ベンジルオキシピリ
ジン（４．００ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．
３ｍｌ）、トリエチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テ
トラヒドロフラン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法
に準じて、融点１２０−１２１℃を有する目的化合物
（３．４６ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.41 (18H, s), 5.17 (2H, s), 7.25 - 7.35 (4
H, m), 7.4 - 7.5 (2H, m), 7.49 (1H, s, 重水の添加
で消失), 7.53 (1H, dd, J = 0.8 and 8.1 Hz), 7.74
(2H, s), 8.03 (1H, d,J = 4.3 Hz), 10.13 (1H, s, 重
水の添加で消失)。

【０１１２】（実施例２４）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３
−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンズアミド（例示
化合物３）実施例２３で得られたＮ−（３−ベンジルオキシピリジ
ン−２−イル）−３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシベンズアミド（１．００ｇ）、１０％パラジウム
−炭素触媒（０．２０ｇ）及びメタノール（２０ｍｌ）
の混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応
混合物からパラジウム−炭素触媒を濾去したのち、溶剤
を留去すると、融点６６−７５℃（軟化点）を有する目
的化合物（０．７９ｇ）を白色泡沫状粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.43 (18H, s), 7.21 (1H, dd, J = 4.6 and 8.
0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, s,重水
の添加で消失), 7.81 (2H, s), 7.98 (1H, d, J = 4.6
Hz), 9.97 (1H, s,重水の添加で消失), 10.74 (1H, s,
重水の添加で消失)。

【０１１３】（実施例２５）３，５−ジ−tert−ブチル−Ｎ−（６−クロロピリジン
−３−イル）−４−ヒドロキシベンズアミド（例示化合
物１５）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、５−アミノ−２−クロロピリジン
（２．５７ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラ
ヒドロフラン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準
じて、融点２９０−２９２℃を有する目的化合物（５．
４３ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.43 (18H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.
62 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.70 (2H, s), 8.19
(1H, dd, J = 2.8 and 8.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.8
Hz), 10.33 (1H, s,重水の添加で消失)。

【０１１４】（実施例２６）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３
−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（例示化合
物１）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（２．５０ｇ）、２−アミノ−３−ピコリン（１．０８
ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（１．６７ｍｌ）、ト
リエチルアミン（１．５３ｍｌ）及び無水テトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融
点１８０−１８５℃を有する目的化合物（２．００ｇ）
を白色粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.42 (18H, s), 2.18 (3H, s), 7.23 (1H, dd,
J = 4.7 and 7.4 Hz), 7.51 (1H, s, 重水の添加で消
失), 7.70 (1H, dd, J = 1.4 and 7.4 Hz), 7.77 (2H,
s), 8.29 (1H, dd, J= 1.4 and 4.7 Hz), 10.38 (1H,
s, 重水の添加で消失)。

【０１１５】（実施例２７）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４
−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（例示化合
物４）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、２−アミノ−４−ピコリン（２．１６
ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍｌ）、トリ
エチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラ
ン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融点
１６２−１６４℃を有する目的化合物（２．８２ｇ）を
白色粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.43 (18H, s), 2.34 (3H, s), 6.97 (1H, d, J
= 5.0 Hz), 7.53 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.74
(2H, s), 8.03 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 5.0 Hz), 1
0.64 (1H, s, 重水の添加で消失)。

【０１１６】（実施例２８）３，５−ジ−tert−ブチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピ
リジン−２−イル）−４−ヒドロキシベンズアミド（例
示化合物５６）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、２−アミノ−４，６−ジメチルピリジ
ン（２．４４ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（３．３
ｍｌ）、トリエチルアミン（３．１ｍｌ）及び無水テト
ラヒドロフラン（１００ｍｌ）を用い実施例１の方法に
準じて、融点８２−８６℃を有する目的化合物（３．９
６ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.42 (18H, s), 2.29 (3H, s), 2.39 (3H, s),
6.83 (1H, s), 7.50 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.74
(2H, s), 7.86 (1H, s), 10.58 (1H, s, 重水の添加で
消失)。

【０１１７】（実施例２９）３，５−ジ−tert−ブチル−Ｎ−（４，５−ジメチルチ
アゾール−２−イル）−４−ヒドロキシベンズアミド
（例示化合物１７）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（３．００ｇ）、２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾ
ール塩酸塩（１．９７ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル
（２．０ｍｌ）、トリエチルアミン（３．７ｍｌ）及び
無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を用い実施例１の
方法に準じて、融点１９７−１９８℃を有する目的化合
物（１．１０ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.42 (18H, s), 2.19 (3H, s), 2.26 (3H, s),
7.64 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.82 (2H, s), 12.3
1 (1H, s, 重水の添加で消失)。

【０１１８】（実施例３０）Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３，５−ジ
−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド（例示化
合物１８）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（３．００ｇ）、２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭
素酸塩（３．１２ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル
（２．０ｍｌ）、トリエチルアミン（３．７ｍｌ）及び
無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を用い実施例１の
方法に準じて、融点２４２−２４３℃を有する目的化合
物（０．３５ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.42 (18H, s), 7.63 (1H, s), 7.75 (1H, s,
重水の添加で消失), 7.85 (2H, s), 12.85 (1H, s,重水
の添加で消失)。

【０１１９】（実施例３１） [２−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンゾイルアミノ）チアゾール−４−イル]酢酸エチルエ
ステル（例示化合物６７）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（３．００ｇ）、２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチ
ルエステル（２．２３ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル
（２．０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍｌ）及び
無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を用い実施例１の
方法に準じて、融点１７５−１７６℃を有する目的化合
物（１．８６ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (18H, s), 3.
73 (2H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.00 (1H,s),
7.68 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.85 (2H, s), 12.
59 (1H, s, 重水の添加で消失)。

【０１２０】（実施例３２） [２−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンゾイルアミノ）チアゾール−４−イル]酢酸（例示化
合物５９）実施例３１で得られた[２−（３，５−ジ−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）チアゾール−４
−イル]酢酸エチルエステル（０．５０ｇ）、２規定水
酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）及びエタノール（５ｍ
ｌ）の混合物を室温で１時間撹拌したのち、２規定塩酸
で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液よ
り酢酸エチルを留去し、得られた残渣にｎ−ヘキサン及
び酢酸エチルを加えて超音波振動を与え、析出した結晶
を濾取すると、融点２２６−２３８℃を有する目的化合
物（０．４６ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.42 (18H, s), 3.64 (2H, s), 6.97 (1H, s),
7.68 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.85 (2H, s), 12.5
8 (1H, s, 重水の添加で消失), 12.2 - 12.7 (1H, br
s, 重水の添加で消失)。

【０１２１】（実施例３３） [２−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンゾイルアミノ）チアゾール−４−イル]メトキシイミ
ノ酢酸エチルエステル（例示化合物１９）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（３．００ｇ）、２−アミノ−α−（メトキシイミノ）
−４−チアゾール酢酸エチルエステル（２．７５ｇ）、
シアノホスホン酸ジエチル（２．０ｍｌ）、トリエチル
アミン（１．８ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラン（６
０ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融点２１３−
２１４℃を有する目的化合物（１．３１ｇ）を白色結晶
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (18H, s), 3.
93 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.53 (1H,s),
7.73 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.87 (2H, s), 12.
86 (1H, s, 重水の添加で消失)。

【０１２２】（実施例３４）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４
−フェニルチアゾール−２−イル）−ベンズアミド（例
示化合物２０）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（３．００ｇ）、２−アミノ−４−フェニルチアゾール
臭素酸塩１水和物（３．３０ｇ）、シアノホスホン酸ジ
エチル（２．０ｍｌ）、トリエチルアミン（３．７ｍ
ｌ）及び無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を用い実
施例１の方法に準じて、融点２３６−２３７℃を有する
目的化合物（１．８８ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.44 (18H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.
45 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.65 (1H, s), 7.71 (1H,s,
重水の添加で消失), 7.89 (2H, s), 7.96 (2H, d, J =
7.4 Hz), 12.71 (1H, s, 重水の添加で消失)。

【０１２３】（実施例３５）３，５−ジ−tert−ブチル−Ｎ−[４−（３，５−ジ−t
ert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−
２−イル]−４−ヒドロキシベンズアミド（例示化合物
２１）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（１．５０ｇ）、４−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２，６−ジ−tert−ブチルフェノール１．８３
ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（１．０ｍｌ）、トリ
エチルアミン（０．９２ｍｌ）及び無水テトラヒドロフ
ラン（３０ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融点
＞３２０℃（分解）を有する目的化合物（１．３６ｇ）
を淡黄色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.43 (18H, s), 1.44 (18H, s), 7.07 (1H, s,
重水の添加で消失), 7.38 (1H, s), 7.65 (2H, s),7.68
(1H, s, 重水の添加で消失), 7.87 (2H, s), 12.60 (1
H, s, 重水の添加で消失)。

【０１２４】（実施例３６）２−（３，５−ジ−tert−ブチル４−ヒドロキシベンゾ
イルアミノ）−５−フェニルチアゾール−４−カルボン
酸エチルエステル（例示化合物２２）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（１．００ｇ）、２−アミノ−５−フェニルチアゾール
−４−カルボン酸エチルエステル（０．９９ｇ）、シア
ノホスホン酸ジエチル（０．６７ｍｌ）、トリエチルア
ミン（０．６１ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融点１２３−
１２８℃を有する目的化合物（０．０８ｇ）を白色結晶
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (18H, s), 4.
17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.4 - 7.5 (3H, m), 7.5- 7.
6 (2H, m), 7.76 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.90 (2
H, s), 12.98 (1H,s, 重水の添加で消失)。

【０１２５】（実施例３７）２−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベン
ゾイルアミノ）−４−フェニルチアゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル（例示化合物２３）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（１．００ｇ）、２−アミノ−４−フェニルチアゾール
−５−カルボン酸エチルエステル（０．９９ｇ）、シア
ノホスホン酸ジエチル（０．６７ｍｌ）、トリエチルア
ミン（０．６１ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融点２３４−
２３５℃を有する目的化合物（０．０９ｇ）を白色結晶
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (18H, s), 4.
20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.4 - 7.5 (3H, m), 7.7- 7.
8 (2H, m), 7.80 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.90 (2
H, s), 13.11 (1H,s, 重水の添加で消失)。

【０１２６】（実施例３８）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−キノ
リン−２−イルベンズアミド（例示化合物２８）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、２−アミノキノリン（２．８８ｇ）、
シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍｌ）、トリエチル
アミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１
００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融点１９４
−１９５℃を有する目的化合物（３．６８ｇ）を白色結
晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.44 (18H, s), 7.45 - 7.55 (1H, m), 7.59 (1
H, s, 重水の添加で消失), 7.7 - 7.8 (1H, m), 7.82
(2H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.94 (1H, d, J
= 7.8 Hz), 8.3 - 8.4(2H, m), 11.13 (1H, s, 重水の
添加で消失)。

【０１２７】（実施例３９）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−キノ
リン−３−イルベンズアミド（例示化合物２９）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（５．００ｇ）、３−アミノキノリン（２．８８ｇ）、
シアノホスホン酸ジエチル（３．３ｍｌ）、トリエチル
アミン（３．１ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１
００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融点２５３
−２５５℃を有する目的化合物（３．２０ｇ）を白色結
晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.45 (18H, s), 7.55 - 7.6 (2H, m, 重水の添
加で消失), 7.6 - 7.7 (1H, m), 7.77 (2H, s), 7.9-
8.0 (2H, m), 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.14 (1H,
d, J = 2.4 Hz), 10.47 (1H, s, 重水の添加で消失)。

【０１２８】（実施例４０）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソ
キノリン−３−イルベンズアミド（例示化合物３０）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（２．５０ｇ）、３−アミノイソキノリン（１．４４
ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（１．６７ｍｌ）、ト
リエチルアミン（１．５３ｍｌ）及び無水テトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融
点２１５−２１７℃を有する目的化合物（０．９７ｇ）
を白色粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.45 (18H, s), 7.5- 7.6 (2H, m, 重水の添加
で消失), 7.7 - 7.75 (1H, m), 7.81 (2H, s), 7.92(1
H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.62
(1H, s), 9.20 (1H,s), 10.86 (1H, s, 重水の添加で消
失)。

【０１２９】（実施例４１）３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルアクリルアミド（例示
化合物６８）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシけい皮酸
（５．８７ｇ）、２−アミノピリジン（２．００ｇ）、
シアノホスホン酸ジエチル（３．５ｍｌ）、トリエチル
アミン（３．３ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１
００ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じて、融点２００
−２０１℃を有する目的化合物（２．９３ｇ）を白色結
晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.42 (18H, s), 6.95 (1H, d, J = 15.7 Hz),
7.10 (1H, dd, J = 5.4 and 7.2 Hz), 7.41 (2H, s),7.
43 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.55 (1H, d, J = 15.
7 Hz), 7.75 - 7.85(1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.4 H
z), 8.33 (1H, d, J = 5.4 Hz), 10.52 (1H,s, 重水の
添加で消失)。

【０１３０】（実施例４２）３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（例
示化合物４３）実施例４１で得られた３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル
アクリルアミド（２．５０ｇ）、１０％パラジウム−炭
素触媒（０．２５ｇ）及びメタノール（５０ｍｌ）を用
い実施例２４に準じて反応させると、融点１１７−１１
８℃を有する目的化合物（１．９６ｇ）を白色結晶とし
て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.34 (18H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.
79 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.69 (1H, s, 重水の添加で
消失), 6.96 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J = 4.3 and 7.3
Hz), 7.7 - 7.8 (1H,m), 8.11 (1H, d, J = 8.3 Hz),
8.25 - 8.3 (1H, m), 10.44 (1H, s, 重水の添加で消
失)。

【０１３１】（実施例４３）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（３，５
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）アクリ
ルアミド（例示化合物６９）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシけい皮酸
（２．００ｇ）、２−アミノ−５−クロロピリジン
（０．９３ｇ）、シアノホスホン酸ジエチル（１．２ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍｌ）及び無水テトラ
ヒドロフラン（４０ｍｌ）を用い実施例１の方法に準じ
て、融点２３２−２３４℃を有する目的化合物（２．４
７ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.41 (18H, s), 6.92 (1H, d, J = 15.7 Hz),
7.40 (2H, s), 7.43 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.56
(1H, d, J = 15.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 2.7 and
8.9 Hz), 8.28 (1H, d,J = 8.9 Hz), 8.38 (1H, d, J =
2.7 Hz), 10.69 (1H, s, 重水の添加で消失)。

【０１３２】（実施例４４）３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）アクリ
ルアミド（例示化合物３５）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシけい皮酸
（２．００ｇ）、４−（２−アミノエチル）ピリジン
（０．８８ｍｌ）、シアノホスホン酸ジエチル（１．２
ｍｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍｌ）及び無水テト
ラヒドロフラン（４０ｍｌ）を用い実施例１の方法に準
じて、融点２１９−２２１℃を有する目的化合物（２．
１８ｇ）を白色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.39 (18H, s), 2.80 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.
4 - 3.5 (2H, m), 6.42 (1H, d, J = 16.7 Hz), 7.25 -
7.3 (3H, m, 重水の添加で消失), 7.29 (2H, s), 7.33
(1H, d, J = 16.7 Hz), 8.05 (1H, t, J = 5.6 Hz),
8.47 (2H, dd, J = 1.9 and 4.4 Hz)。

【０１３３】（実施例４５）Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，５
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド（例
示化合物６６）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（１．０５ｇ）、２−アミノベンズイミダゾール（０．
５０ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．８１ｇ）、トリエ
チルアミン（０．５８ｍｌ）及び無水ジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。室
温で一晩放置したのち反応溶液より溶剤を留去し、得ら
れた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。抽出液より酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／
酢酸エチル＝１／１→１／２→１／３）に付した。得ら
れた淡黄色アモルファスを逆相高速液体クロマトグラフ
ィー（アセトニトリル／水＝６０／４０→６５／３５→
７０／３０）に付すと、融点１９５−１９７℃を有する
目的化合物（０．３９ｇ）を白色粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.35 (18H, s), 6.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.
77 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.05 (2H, m), 7.20 (1H,d,
J = 7.7 Hz), 7.54 (2H, s), 8.0 - 8.25 (1H, br s,
重水の添加で消失)。

【０１３４】（実施例４６）Ｎ−［３，３’］ビピリジル−６−イル−３，５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド（例示化合
物１０）実施例１８でえられた３，５−ジ−tert−ブチル−Ｎ−
（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシベ
ンズアミド（０．３５ｇ）、ジエチル（３−ピリジル）
ボラン（０．２９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０．０６０ｇ）、tert−ブチル−
アンモニウムブロマイド（０．０６４ｇ）、水酸化カリ
ウム（０．１５ｇ）及び無水テトラヒドロフラン（１５
ｍｌ）の混合物を２時間、加熱還流した。反応終了後、
反応溶液より溶剤を留去し、得られた残渣に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチ
ルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：酢酸エチル）に付すと、融点１７２℃
（軟化）を有する目的化合物（０．３２ｇ）を淡黄色粉
末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.44 (18H, s), 7.52 (1H, dd, J = 4.7 and 7.
9 Hz), 7.58 (1H, s, 重水の添加で消失), 7.78 (2H,
s), 8.15 - 8.2 (1H, m), 8.22 (1H, dd, J = 2.6 and
8.7 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.60 (1H, m),
8.77 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.98 (1H, d, J =2.1 Hz),
10.95 (1H, s, 重水の添加で消失)。

【０１３５】（実施例４７）３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５
−キノリン−３−イル−ピリジン−２−イル）ベンズア
ミド（例示化合物１１）実施例１８でえられた３，５−ジ−tert−ブチル−Ｎ−
（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシベ
ンズアミド（０．３５ｇ）、参考例１で得られた３−
（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオ
キソボラン−２−イル）キノリン（０．２４ｇ）、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０
４ｇ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．８６ｍｌ）及び
無水ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）を用い実施例４６
に準じて反応させると、融点８２−８５℃を有する目的
化合物（０．３４ｇ）を黄色アモルファスとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ
６）： 1.45 (18H, s), 7.58 (1H, s, 重水の添加で消
失), 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.80 (2H, s), 7.75
- 7.85 (1H, m), 8.05 - 8.1 (2H, m), 8.35 - 8.4 (2
H, m), 8.76 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.34 (1H, d, J =
1.8 Hz), 9.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.99 (1H, s,
重水の添加で消失)。

【０１３６】

【参考例】（参考例１）３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］
ジオキソボラン−２−イル）キノリンビス（ピナコレート）ジボラン（１．３４ｇ）、３−ブ
ロモキノリン（１．００ｇ）、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０．０４０ｇ）、酢酸カリ
ウム（１．４２ｇ）及び無水ジメチルスルホキシド（２
５ｍｌ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応終了
後水を加え、トルエンで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液よりト
ルエンを留去するとＲｆ値＝０．１７（ｎ−ヘキサン／
酢酸エチル＝１／１）を有する目的化合物（１．２８
ｇ）を茶黒色油状物質として得た。

【０１３７】

【試験例】（試験例１）血糖降下作用体重40g以上で高血糖状態を示す雄性ＫＫマウスを使用
し、粉末飼料Ｆ−２（船橋農場）と水は自由に摂取させ
た。実験には一群３又は４匹を用い、平均体重及び平均
血糖値が近似値を示すように、対照群及び化合物投与群
に群分けした。化合物投与群には、各化合物を0.01％の
割合で粉末飼料Ｆ−２に混ぜて３日間投与し、対照群に
は粉末飼料のみを与えた。

【０１３８】化合物投与開始前、および３日間投与後に
尾静脈より採血し、遠心分離により得られた血漿中の血
糖値をグルコローダーＦ（Ａ＆Ｔ社製）にて測定した。

【０１３９】次式より血糖降下率を求めた。

【０１４０】血糖降下率（％）＝［（対照群血糖値−化
合物投与群血糖値）／対照群血糖値］× 100 得られた結果を表２に示す。

【０１４１】

【表２】 ──────────────────────────────────── 試験化合物血糖降下率 ──────────────────────────────────── 実施例１の化合物 27％実施例４の化合物 39％実施例８の化合物 34％実施例１８の化合物 23％実施例１９の化合物 20％実施例４２の化合物 20％ ──────────────────────────────────── 表２から、本発明の化合物は優れた血糖降下作用を示す
ことがわかる。（試験例２）血糖値上昇抑制作用日本クレアより購入したC57BL/KsJ-db/dbマウスを使用
し、粉末飼料Ｆ−２（船橋農場）と水は自由に摂取させ
た。実験には一群５匹を用い、平均体重及び平均血糖値
が近似値を示すように、対照群及び化合物投与群に群分
けした。化合物投与群には、化合物を0.05％、0.10％ま
たは0.20％の割合で粉末飼料Ｆ−２に混ぜて７日間投与
し、対照群には粉末飼料のみを与えた。

【０１４２】化合物投与開始前、および７日間投与後に
尾静脈より採血し、遠心分離により得られた血漿中の血
糖値をグルコローダーＦ（Ａ＆Ｔ社製）にて測定した。

【０１４３】次式より血糖値上昇抑制率を求めた。

【０１４４】血糖値上昇抑制率（％）＝｛１-［（化合
物投与群血糖値−化合物投与開始前の化合物投与群血糖
値）／（対照群血糖値−化合物投与開始前の対照群血糖
値）］｝×100 得られた結果を表３に示す。

【０１４５】

【表３】 ──────────────────────────────────── 試験化合物血糖値上昇抑制率 ──────────────────────────────────── 実施例１の化合物(0.20％) 110％実施例４の化合物(0.05％) 160％実施例８の化合物(0.05％) 140％実施例１５の化合物(0.05％) 160％実施例１６の化合物(0.05％) 150％実施例１７の化合物(0.10％) 170％実施例１８の化合物(0.10％) 140％実施例１９の化合物(0.10％) 130％実施例４１の化合物(0.05％) 110％実施例４２の化合物(0.05％) 200％ ──────────────────────────────────── 表３から、本発明の化合物は優れた血糖値上昇抑制作用
を示すことがわかる。

【０１４６】

【製剤例】本発明の化合物を有効成分とする薬剤は、例
えば次の方法により製造することができる。（１）カプセル剤実施例１の化合物１０ｍｇ、ラクトース１１０ｍ
ｇ、コーン・スターチ５８ｍｇ、ステアリン酸マグネシ
ウム２ｍｇの粉末を良く混合し、６０メッシュの篩
（メッシュの基準はＴｙｌｅｒ基準による）を通す。得
られる粉末１８０ｍｇをはかり分け、ゼラチンカプセル
（Ｎｏ．３）に充填し、カプセル剤を調製する。（２）錠剤実施例１８の化合物１０ｍｇ、ラクトース８５ｍ
ｇ、コーン・スターチ３４ｍｇ、微結晶セルロース２
０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの粉末を良
く混合し、各１５０ｍｇ重量の錠剤に圧縮成型する。必
要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆して
もよい。（３）顆粒剤実施例１９の化合物１０ｍｇ、ラクトース８３９ｍ
ｇ、コーン・スターチ１５０ｍｇ、ヒドロキシプロピル
セルロース１ｍｇの粉末を良く混合し、純水で湿ら
し、バスケット式顆粒化機で顆粒化し、乾燥して顆粒剤
を得る。

【０１４７】

【発明の効果】本発明のアミド誘導体、その薬理上許容
される塩又はその薬理上許容されるエステルは、インス
リン抵抗性改善作用、血糖低下作用を有し、糖尿病、肥
満症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群等
の治療剤及び／又は予防剤として有用である。

【０１４８】また、本発明のアミド誘導体、その薬理上
許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、優
れた血糖値上昇抑制作用を示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4406 Ａ６１Ｋ 31/4406 31/4409 31/4409 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 Ｃ０７Ｄ 213/75 Ｃ０７Ｄ 213/75 261/14 261/14 277/46 277/46 277/56 277/56 (72)発明者本間英仁東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者藤原俊彦東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者小川順子東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者蔵方慎一東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内Ｆターム(参考） 4C033 AD07 AD13 AD17 AD20 4C055 AA01 BA01 BA02 BA28 BA53 BB02 BB06 BB08 CA01 CA02 CA06 CA28 CA39 CB02 CB08 DA01 DA06 DA28 DB02 DB08 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 FA03 FB11 4C086 BC17 BC67 BC82 MA01 MA04 NA05 NA06 NA07 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒは５乃至１０員環の複素環基（該複素環基
は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１乃至４個のヘ
テロ原子を含み、置換基群αから選択される同一又は異
なった１乃至９個の置換基で置換されていてもよい）を
示し、Ｘは単結合、炭素数２乃至５個のアルケニレン又
は炭素数１乃至５個のアルキレンを示し、Ｙは単結合、
炭素数２乃至５個のアルケニレン又は炭素数１乃至５個
のアルキレンを示す。］で表わされる化合物又はその薬
理上許容される塩若しくはエステル。（置換基群α）
は、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数２乃至６個
のアルケニル基、炭素数２乃至６個のアルキニル基、炭
素数１乃至６個のアルコキシ基、炭素数２乃至６個のア
ルケニルオキシ基、炭素数２乃至６個のアルキニルオキ
シ基、炭素数３乃至６個のシクロアルキルオキシ基、炭
素数１乃至６個のアルキルチオ基、炭素数６乃至１０個
のアリール基、炭素数６乃至１０個のアリールオキシ
基、炭素数７乃至１２個のアラルキル基、炭素数７乃至
１２個のアラルキルオキシ基、炭素数１乃至６個のアル
キルカルボニル基、炭素数１乃至６個のアルコキシカル
ボニル基、炭素数６乃至１０個のアリールカルボニル基
（以上の基はすべて、置換基群βから選択される１乃至
１３個の置換基で置換されていてもよい）、カルバモイ
ル基（該カルバモイル基は、置換基群γから選択される
同一又は異なった１又は２個の置換基で置換されていて
もよい）、アミノ基（該アミノ基は、置換基群γから選
択される同一又は異なった１又は２個の置換基で置換さ
れていてもよい）、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニ
トロ基、シアノ基、及び水酸基を示す。（置換基群β）
は、水酸基、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数１
乃至６個のアルコキシ基、炭素数１乃至６個のアルコキ
シカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基（該アミノ基
は、置換基群γから選択される同一又は異なった１又は
２個の置換基で置換されていてもよい）、炭素数６乃至
１０個のアリール基（該アリール基は、炭素数１乃至６
個のアルキル基、炭素数１乃至６個のアルコキシ基、及
びハロゲン原子から選択される同一又は異なった１乃至
７個の置換基で置換されていてもよい）、５乃至１０員
環の複素環基（該複素環基は、窒素、酸素及び硫黄から
選択される１乃至４個のヘテロ原子を含み、炭素数１乃
至６個のアルキル基、炭素数１乃至６個のアルコキシ
基、及びハロゲン原子から選択される同一又は異なった
１乃至９個の置換基で置換されていてもよい）、カルボ
キシル基、ニトロ基、及びシアノ基を示す。（置換基群
γ）は、炭素数１乃至６個のアルキル基（該アルキル基
は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１乃至４個のヘ
テロ原子を含む複素環基、水酸基、及びアミノ基（該ア
ミノ基は、同一又は異なった１又は２個の炭素数１乃至
６個のアルキル基で置換されていてもよい）から選択さ
れる同一又は異なった１乃至９個の置換基で置換されて
いてもよい）、炭素数６乃至１０個のアリール基（該ア
リール基は、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数１
乃至６個のアルコキシ基、及びハロゲン原子から選択さ
れる同一又は異なった１乃至７個の置換基で置換されて
いてもよい）、炭素数７乃至１２個のアラルキル基（該
アラルキル基は、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素
数１乃至６個のアルコキシ基、及びハロゲン原子から選
択される同一又は異なった１乃至１７個の置換基で置換
されていてもよい）、炭素数１乃至６個のアルキルカル
ボニル基、炭素数７乃至１２個のアラルキルカルボニル
基、及び炭素数６乃至１０個のアリールカルボニル基を
示す。
【請求項２】請求項１において、Ｘがエチレン、Ｙが単
結合又は炭素数１乃至５個のアルキレンである化合物。
【請求項３】請求項１において、Ｘが単結合、Ｙがメチ
レン又はエチレンである化合物。
【請求項４】請求項１乃至３において、Ｒが５乃至６員
環の複素環基（該複素環基は、窒素、酸素及び硫黄から
選択される１乃至４個のヘテロ原子を含み、置換基群α
から選択される同一又は異なった１乃至４個の置換基で
置換されていてもよい）である化合物。
【請求項５】請求項１乃至３において、Ｒがピリジル基
（該ピリジル基は、置換基群αから選択される同一又は
異なった１乃至４個の置換基で置換されていてもよ
い）、チアゾリル基（該チアゾリル基は、置換基群αか
ら選択される同一又は異なった１又は２個の置換基で置
換されていてもよい）、又はイソキサゾリル基（該イソ
キサゾリル基は、置換基群αから選択される同一又は異
なった１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）を
有する化合物。
【請求項６】請求項１乃至５において、Ｒが置換基群α
から選択されるハロゲン原子を置換基として有する化合
物。
【請求項７】請求項２乃至６に記載の化合物の薬理上許
容される塩。
【請求項８】請求項２乃至６に記載の化合物の薬理上許
容されるエステル。
【請求項９】３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シ−Ｎ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ベン
ズアミド、Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−
３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミ
ド、[２−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シベンゾイルアミノ）チアゾール−４−イル]酢酸エチ
ルエステル、[２−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−
ヒドロキシベンゾイルアミノ）チアゾール−４−イル]
メトキシイミノ酢酸エチルエステル、２−（３，５−ジ
−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−
４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステ
ル又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項１０】３，５−ジ−tert−ブチル−Ｎ−（５−
ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−ベンズ
アミド、３，５−ジ−tert−ブチル−Ｎ−（５−クロロ
ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシアクリルアミ
ド、３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミ
ド、３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−ピリジン−２−イルエチル）ベンズアミド、３，
５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピ
リジン−３−イルエチル）ベンズアミド、３，５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジン−
４−イルエチル）ベンズアミド又はその薬理上許容され
る塩若しくはエステル。
【請求項１１】請求項１乃至１０に記載の化合物又はそ
の薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する医
薬。
【請求項１２】請求項１乃至１０に記載の化合物又はそ
の薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する血糖
低下剤。
【請求項１３】請求項１乃至１０に記載の化合物又はそ
の薬理上許容される塩若しくはエステルを含有するイン
スリン抵抗性改善剤。
【請求項１４】請求項１乃至１０に記載の化合物又はそ
の薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する糖尿
病の予防薬又は治療薬。
【請求項１５】請求項１乃至１０に記載の化合物又はそ
の薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する糖尿
病合併症の予防薬又は治療薬。