JP2014101287A - インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】痛みの治療薬及び／又は予防薬、あるいはナトリウムチャネルが介在する疾病の治療薬及び／又は予防薬の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物：

［Ａｒは、ヘテロアリール基、又はアリール基；Ｒ^１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；ここで、ヘテロアリール基及びアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基］
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、殊に鎮痛作用を有する、新規インドール誘導体、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物に関する。さらに本発明は、ナトリウムチャネルが介在する疾病の治療及び／又は発症を予防する該化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物に関するものである。

病的な疼痛としては炎症性疼痛及び侵害受容性疼痛等の急性痛、難治性の慢性痛である神経因性疼痛、筋原性疼痛や線維筋痛症、さらに心因性要因が考えられる幻肢痛等、多種多様な疼痛が知られている。疼痛は多くの場合、患者の生活の質（Quality of Life）を著しく損なうことから疼痛による社会的損失は計り知れない。
現在、疼痛の治療薬として非ステロイド性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗癲癇薬及び抗欝薬などが用いられている。炎症性疼痛や侵害受容性疼痛は多くの場合、治療法が確立されているが、非ステロイド性抗炎症薬が無効で、かつ麻薬性鎮痛薬に抵抗性を示す神経因性疼痛等の慢性痛においては有効な治療薬は限られている。
現在、神経因性疼痛の治療薬として、プレガバリン等があるが、プレガバリンは、有痛性の糖尿病性神経障害における患者の自己評価による治療有効率は約50％（非特許文献１）と報告されており、治療満足度が必ずしも満たされているとはいえない。

電位依存性ナトリウムチャネル（voltage-gated sodium channels，Navs）は、４つのドメインを有するαサブユニットと補助的に働くβサブユニットから構成されているイオンチャネルで、これまでに少なくとも９つのサブタイプが報告されており、それぞれ異なる発現分布や生理的作用を持つことで生体機能を調節している。
ナトリウムチャネルは神経活動の本体であり、その阻害剤として局所麻酔薬のリドカインや不整脈薬のメキシレチン、癲癇薬のカルマゼピン等の薬剤が知られている。しかしながら、これらの薬剤ではNavサブタイプ選択性が低く、表１に示したようにサブタイプの異なるナトリウムチャネルが筋肉や心筋細胞、中枢神経系に発現していることから全身投与による副作用が問題となっている。

一方、Nav1.7欠損はヒトにおいて無痛症を引き起こすことが知られており（非特許文献２）、同様の傾向がＫＯマウスでも観察されることから（非特許文献３）、Nav1.7選択的阻害剤は各種疼痛治療薬の有望な標的と考えられる。

後記特許文献１はNav1.7モジュレーターに関するものであり、下記（Ａ）式で表される化合物（実施例５９）が具体的に記載されている。該特許文献に含まれる化合物は中央芳香環がインダゾールであるのが特徴であり、本発明化合物の中央芳香環がインドールである点において相違する。該特許文献１においては本発明のインドール化合物の具体例の記載がない他、インドール環を有する化合物についてもこれを示唆する記載は一切ない。すなわち、特許文献１における特許請求の範囲において記載された下記の式（Ｂ）で表される構造の化合物には本発明化合物は包含されることがないだけでなく、本発明化合物が特許文献１から示唆されることはない。

WO2012/095781号パンフレット

Drugs 64(24):2813-2820，2004. Cox，J. J. et al. Nature，2006，444(7121)，894-898. Nassar，M. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci.，2004，101(34)，12706-12711.

本発明者らは、痛みを治療及び／又は予防するための医薬、あるいはナトリウムチャネルが介在する疾病の治療薬及び／又は予防薬の開発を目的として鋭意研究を行い、特定の化学構造で表される化合物群が良好なナトリウムチャネル阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は、糖尿病性神経障害から生ずる痛み、急性痛、慢性痛、軟組織又は末梢損傷から生ずる痛み、帯状疱疹後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、髄節又は肋間神経痛、中枢神経性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、変形性関節症又は関節リウマチに関連する痛み、挫傷、捻挫又は外傷に関連する痛み、脊椎痛、脊髄又は脳幹損傷による痛み、腰部痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜性疼痛症候群、会陰切開痛、痛風痛、熱傷から生ずる痛み、心臓痛、筋肉痛、眼痛、炎症性疼痛、口顔痛、腹痛、月経困難症、陣痛又は子宮内膜症に関連する痛み、体因性痛、神経又は根性損傷に関連する痛み、切断、疼痛性チック、神経腫又は血管炎に関連する痛み、糖尿病性神経障害から生ずる痛み（又は、糖尿病性末梢神経障害性疼痛）、化学療法誘導神経障害から生ずる痛み、非定型顔面痛、神経障害性腰部痛、三叉神経痛、後頭神経痛、髄節又は肋間神経痛、HIV関連神経痛、AIDS関連神経痛、痛覚過敏、熱傷痛、特発性痛、化学療法による痛み、後頭神経痛、心因性疼痛、胆石に関連する痛み、癌に関連する神経因性又は非神経因性疼痛、幻肢痛、機能性腹痛、頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、洞頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、強直性脊椎関節炎から生ずる痛み、術後痛、瘢痕痛、慢性非神経因性疼痛、線維筋痛症等の治療薬又は予防薬として有用な、新規化合物群又は薬理上許容される塩を提供する。

本発明は、
（１）式（Ｉ）で示される化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物：

［式中、Ａｒは、ヘテロアリール基又はアリール基を示し、
Ｒ^１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を示し、
Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を示し、
ここで、ヘテロアリール基及びアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基およびアミノ基からなる群の基から独立に選択される基１又は２を有していてもよく、２の場合は同一でも異なっていてもよい。］
に関するものである。さらに本願発明は以下の各々に関するものでもある。
（２）Ｒ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である、（１）に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
（３）Ｒ^１が、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、シクロプロピル基、またはシクロブチル基である（１）に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
（４）Ｒ^１が、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、またはシクロブチル基である（１）に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
（５）Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基である（１）から（４）のいずれかに記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
（６）Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、またはメチル基である（１）から（４）のいずれかに記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
（７）Ｒ^２及びＲ^３の一方が、水素原子であり、他方がメチル基である（１）から（４）のいずれかに記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
（８）式（１）で示される化合物のインドール部分が、１−Ａｒ−３−メチルインドール‐５‐（Ｎ−置換）カルボキサミド構造である（１）から（４）に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
（９）Ａｒが、フェニル基または３−ピリジル基である（１）から（８）に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
（１０）Ａｒ上の置換基が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、またはシクロプピルオキシ基から選ばれる１または２の基である（１）から（８）に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
（１１）Ａｒが、フェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル基、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、６−フルオロ−３−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、または６−クロロ−３−ピリジル基である（１）から（８）に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
（１２）１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
１−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
である（１）に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
（１３）（１）から（１２）のいずれかに記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物と、薬学的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物。
（１４）痛みを治療及び／又は予防するための（１３）に記載の医薬組成物。
（１５）急性痛；慢性痛；軟組織または末梢損傷から生ずる痛み；帯状疱疹後神経痛；中枢神経性疼痛；神経障害性疼痛；片頭痛；変形性関節症または関節リウマチに関連する痛み；挫傷；捻挫または外傷に関連する痛み；脊椎痛；脊髄または脳幹損傷による痛み；腰部痛；坐骨神経痛；歯痛；筋・筋膜性疼痛症候群；会陰切開痛；痛風痛；心臓痛；筋肉痛；眼痛；炎症性疼痛；口顔痛；腹痛；月経困難症；陣痛または子宮内膜症に関連する痛み；体因性痛；神経または根性損傷に関連する痛み；切断；疼痛性チック；神経腫または血管炎に関連する痛み；糖尿病性神経障害から生ずる痛みまたは糖尿病性末梢神経障害性疼痛；化学療法誘導神経障害から生ずる痛み；非定型顔面痛；神経障害性腰部痛；三叉神経痛；後頭神経痛；髄節または肋間神経痛；HIV関連神経痛；AIDS関連神経痛；痛覚過敏；熱傷痛；特発性痛；化学療法による痛み；後頭神経痛；心因性疼痛；胆石に関連する痛み；癌に関連する神経因性または非神経因性疼痛；幻肢痛；機能性腹痛；頭痛；急性または慢性緊張性頭痛；洞頭痛；群発頭痛；側頭下顎骨痛；上顎洞痛；強直性脊椎関節炎から生ずる痛み；術後痛；瘢痕痛；慢性非神経因性疼痛；線維筋痛症；筋萎縮性側索硬化症；てんかん（特に、部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作）；全般性不安障害および下肢静止不能症候群；からなる群から選択される疾患または症状を治療及び／又は予防するための（１３）に記載の医薬組成物。
（１６）糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療及び／又は予防するための（１３）に記載の医薬組成物。
（１７）ナトリウムチャネルが介在する疾病の治療及び／又は予防のための医薬組成物である（１３）記載の医薬組成物。
（１８）医薬組成物を製造するための、（１）から（１２）のいずれかに記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物の使用。
（１９）医薬組成物が、痛みを治療及び／又は予防するための組成物である（１８）に記載の使用。
（２０）糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療及び／又は予防するための組成物である（１９）に記載の使用。
（２１）医薬組成物が、ナトリウムチャネルが介在する疾病の治療及び／又は予防するための組成物である（１８）に記載の使用。
（２２）（１）から（１２）のいずれかに記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物の薬理学的な有効量を含有する、痛みを治療及び／又は予防するための哺乳動物に投与するための製剤。
（２３）痛みが糖尿病性神経障害から生ずる痛みである（２２）に記載の製剤。
（２４）哺乳動物がヒトである、（２２）または（２３）に記載の製剤。
（２５）（１）から（１２）のいずれかに記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物の薬理学的な有効量を含有するナトリウムチャネル阻害剤。
（２６）哺乳動物投与用である（２５）に記載のナトリウムチャネル阻害剤。
（２７）哺乳動物がヒトである、（２６）に記載のナトリウムチャネル阻害剤。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物は、優れた電位依存性ナトリウムチャネル１．７（Nav1.7）阻害活性および優れたサブタイプ選択性を有しており、温血動物（好ましくは哺乳動物であり、ヒトを含む）における優れた疼痛緩和作用を有するほか、優れたナトリウムチャネル阻害活性を示す。したがって、本発明の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物は、温血動物（好ましくは哺乳動物であり、ヒトを含む）における下記の疾患：糖尿病性神経障害から生ずる痛み、急性痛、慢性痛、軟組織又は末梢損傷から生ずる痛み、帯状疱疹後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、髄節又は肋間神経痛、中枢神経性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、変形性関節症又は関節リウマチに関連する痛み、挫傷、捻挫又は外傷に関連する痛み、脊椎痛、脊髄又は脳幹損傷による痛み、腰部痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜性疼痛症候群、会陰切開痛、痛風痛、熱傷から生ずる痛み、心臓痛、筋肉痛、眼痛、炎症性疼痛、口顔痛、腹痛、月経困難症、陣痛又は子宮内膜症に関連する痛み、体因性痛、神経又は根性損傷に関連する痛み、切断、疼痛性チック、神経腫又は血管炎に関連する痛み、糖尿病性神経障害から生ずる痛み（又は、糖尿病性末梢神経障害性疼痛）、化学療法誘導神経障害から生ずる痛み、非定型顔面痛、神経障害性腰部痛、三叉神経痛、後頭神経痛、髄節又は肋間神経痛、HIV関連神経痛、AIDS関連神経痛、痛覚過敏、熱傷痛、特発性痛、化学療法による痛み、後頭神経痛、心因性疼痛、胆石に関連する痛み、癌に関連する神経因性又は非神経因性疼痛、幻肢痛、機能性腹痛、頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、洞頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、強直性脊椎関節炎から生ずる痛み、術後痛、瘢痕痛、慢性非神経因性疼痛及び線維筋痛症等に対して優れた治療効果及び／又は予防効果を有する医薬組成物を提供することができ、さらに本発明は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造に有用な製造中間体を提供することができる。

以下に本願発明について詳細に説明する。
本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１から６個の直鎖状または分枝鎖状アルキル基をいい、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３,３−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、１,１−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基および２−エチルブチル基等がある。

本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子をいう。

本明細書において、「ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に前記「ハロゲン原子」が置換した基をいい、その数は特に限定されずモノ置換からパー置換まであってよい。例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、フルオロメチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基、２,２,２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２−ヨ−ドエチル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基および６−ヨ−ドヘキシル基等がある。

本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基をいい、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基および２−メチルペントキシ基等がある。

本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が置換した基をいい、その置換位置は限定されないが、末端の炭素原子に置換したものがより好ましい。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、３−メトキシプロピル基、３−エトキシプロピル基、４−メトキシブチル基、５−メトキシペンチル基および６−メトキシヘキシル基等がある。

本明細書において、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」とは、炭素数３から７個の飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基がある。

本明細書において、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ基」とは、前記「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」が酸素原子に結合した基をいい、例えば、シクロプピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基およびシクロヘプチルオキシ基等がある。

本明細書において、「アリール基」は、芳香族炭化水素基をいい、例えば、フェニル基およびナフチル基等があり、いずれの位置で結合していてもよい。

本明細書において、「ヘテロアリール基」は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から独立に選択される原子を１から４個含有する、単環性または双環性の芳香族複素環基をいい、単環性の場合は５員または６員環であればよく、双環性の場合は５−６または６−６の縮合環系を有するものであればよい。単環性の芳香族複素環基としては、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、チオフェニル基およびフラニル基等を挙げることができる。双環性芳香族複素環基としては、上記の単環性複素環基がフェニル環と縮合してベンゾ縮合環基となったものを挙げることができる。例えば、ベンゾフラニル基、インドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、キナゾリリル基、およびシンノリリル基を挙げることができる。なおこれ等の芳香族複素環基は、いずれの位置で結合していてもよい（上記の各基名は、各複素環化合物から導かれる基を示す総称としての名称として記載しており、特定の結合部位となった基を示すものではない。）。

本発明化合物は、インドール−５−カルボキサミドにおいて、
(1) カルボキサミドの窒素原子に置換スルホニル基が置換し、
(2) インドールの１位には置換基を有していてもよい、複素環であってもよい芳香族基が置換し、
(3) １または２個の置換基がインドール環上にさらに存在していてもよい、
構造を有することが特徴である。以下に本発明化合物の置換基について述べる。

置換基Ｒ^１は、置換スルホニル基の硫黄原子に結合する基であるが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基がよく、好ましくはメチル基またはエチル基である。ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、または２，２，２−トリフルオロエチル基がよく、好ましくはトリフルオロメチル基である。アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、またはイソプロポキシメチル基がよく、好ましくはメトキシエチル基である。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、またはシクロヘキシル基がよく、好ましくはシクロプロピル基またはシクロブチル基である。置換基Ｒ^１として好ましいものは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、またはシクロブチル基である。

インドール環は、Ｒ^２及びＲ^３の２個の置換基を有するが、水素原子以外の置換基としては各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である。水素原子以外の置換基について具体的には以下の通りである。
ハロゲン原子としては、フッ素原子又は塩素原子がよく、好ましくはフッ素原子である。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基がよく、好ましくはメチル基である。ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基がよく、好ましくはトリフルオロメチル基である。アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基がよく、好ましくはメトキシメチル基である。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基がよく、好ましくはシクロプロピル基である。
Ｒ^２及びＲ^３として好ましくは水素原子、アルキル基、およびフルオロ基であり、アルキル基としてはメチル基が好ましい。これ等の好ましい組合せは、一方が水素原子であって、他方がアルキル基の組み合わせである。このとき、アルキル基の位置はインドール環の３位にあるのが好ましい。インドール環の好ましい態様のひとつは、１−アリール置換−３−アルキルインドールであり、より具体的には１−アリール置換−３−メチルインドールである。

さらにインドール環の１位には、複素環であってもよい芳香族基が存在する。芳香族基のうち、芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基であればよいが、フェニル基が好ましい。芳香族基は環内に複素原子を含む芳香族複素環基であってもよい。この様な芳香族複素環基は、単環性であっても多環性であってもよいが、多環性の場合は双環性のものが好ましい。インドール環１位の芳香族基としては、フェニル基またはピリジル基が好ましい。

インドール環の１位に置換する芳香族基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基から独立に選択される基１又は２を有していてもよい。この置換基が、２個の場合は同一でも異なっていても、いずれでもよい。
ハロゲン原子としては、フッ素原子又は塩素原子がよく、好ましくはフッ素原子である。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基がよく、好ましくはメチル基である。ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、または２，２，２−トリフルオロエチル基がよく、好ましくはトリフルオロメチル基である。
アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、またはプロポキシ基がよく、好ましくはメトキシ基である。
アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル基、メトキシエチル基、またはエトキシメチル基がよく、好ましくはメトキシメチル基である。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、またはシクロヘキシル基がよく、好ましくはシクロプロピル基またはシクロブチル基である。
シクロアルコキシ基としては、シクロプピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、またはシクロヘキシルオキシ基がよく、好ましくはシクロプピルオキシ基またはシクロブチルオキシ基である。
インドール環の１位の芳香族基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、またはシクロプピルオキシ基がよい。
これらのうちでより好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、またはメトキシ基である。これらは、一置換でも二置換でもいずれでもよいが、フッ素原子および塩素原子の場合は、二置換が好ましい。
芳香族基の置換基の位置は、インドールとの結合部位からみて、フェニル基であればパラ位、またはメタ位となる位置であればよく、芳香族複素環基の場合はこれに相当する位置であればよい。

インドール環上の芳香族基として具体的には、フェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、４−メチル−２−ピリジル基、５−メチル−２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、４−メトキシ−２−ピリジル基、５−メトキシ−２−ピリジル基、６−メトキシ−２−ピリジル基、４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル基、５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル基、６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル基、３−フルオロ−２−ピリジル基、４−フルオロ−２−ピリジル基、５−フルオロ−２−ピリジル基、６−フルオロ−２−ピリジル基、３−クロロ−２−ピリジル基、４−クロロ−２−ピリジル基、５−クロロ−２−ピリジル基、６−クロロ−２−ピリジル基、４−メチル−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、４−メトキシ−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル基、５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル基、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル基、４−フルオロ−３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、６−フルオロ−３−ピリジル基、４−クロロ−３−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、および６−クロロ−３−ピリジル基を挙げることができる。

これらのうちで好ましくは、フェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル基、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、６−フルオロ−３−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、および６−クロロ−３−ピリジル基である。

さらに好ましくは、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３−メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、および５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル基である。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、以下に記載するＡ法及びＢ法に従って製造することができる。

下記Ａ法及びＢ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、次に示す溶媒の群から選択されるものであればよい。溶媒は単一のものでも、混合溶媒であってもいずれでもよい。
溶媒群としては、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン及びシクロヘキサン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン及びヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン及びジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール及びメチルセロソルブ等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル及びイソブチロニトリル等のニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル及び炭酸ジエチル等のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン及びシクロヘキサノン等のケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼン等のニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸及びトリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；水。

下記の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム及び炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素リチウム等のアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム及び水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム及び水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム及び弗化カリウム等のアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド及びリチウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド及びリチウムトリメチルシロキシド等のアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；メチルメルカプタンナトリウム及びエチルメルカプタンナトリウム等のメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基類；又は、ブチルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の有機金属塩基類である。

下記の反応において使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム−活性炭素、水酸化パラジウム−活性炭素、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム黒、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１,５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトンパラジウム（ＩＩ）、硫化パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）、ジクロリドトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及びテトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレートまたは塩化アリールパラジウムダイマー等の２価のパラジウム触媒または０価のパラジウム触媒である。

下記の反応において使用される銅触媒は、例えば、銅、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）及び酢酸銅（ＩＩ）等の０価、１価、２価の銅触媒もしくはその錯体である。

下記の反応において使用される銅触媒の配位子は、例えば、ジアミン配位子であり、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１０−フェナンスロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンである。

下記Ａ法及びＢ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料及び試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬及び反応温度等により異なる。

下記Ａ法及びＢ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物はこの分野において通常実施される方法によって、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチル等の混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、この分野において通常実施される方法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。

以下にＡ法及び法の各工程の反応を説明する。
Ａ法は、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
［Ａ法］

本明細書において、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、前述したものと同意義を示し、Ｐは保護基、Ｘは遷移金属触媒によるクロスカップリング反応の求核剤もしくは求電子剤となりうる置換基、例えば、ハロゲン原子、ホウ素原子を含む置換基及び錫原子を含む置換基を示す。

第Ａ１工程
本工程は、式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
本程は、溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより行われ、本工程は触媒が必要とされる場合もある。
本工程において使用される式（ＩＩ）で表される化合物及び式（ＩＩＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アミド類、又は炭化水素類であり、より好適には１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はトルエンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、無機塩基であり、より好適には、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、又は水酸化ナトリウムである。
本工程において使用される触媒は、例えば、１価の銅触媒、２価のパラジウム触媒、又は０価のパラジウム触媒であり、好適にはヨウ化銅、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。
本工程において使用される銅触媒の配位子は、例えば、ジアミン配位子であり、好適にはＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンである。
本工程における反応温度は、通常、０℃から２００℃であり、好適には室温から１５０℃である。
本反応における反応時間は、通常、１時間から４８時間であり、好適には２時間から２４時間である。

第Ａ２工程
本工程は、式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、式（ＩＶ）で表される化合物のニトリル基の加水分解であり、溶媒中、塩基の存在下行われ、本工程は過酸化水素水の添加が必要とされる場合もある。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ジメチルスルホキシドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、より好適には、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムである。
本工程における反応温度は、通常、０℃から１００℃であり、好適には０℃から室温である。
本反応における反応時間は、通常、１時間から４８時間であり、好適には２時間から２４時間である。

第Ａ３工程
本工程は、式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン又はジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アミドであり、より好適には、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドである。
本工程における反応温度は、通常、０℃から１００℃であり、好適には０℃から室温である。
本反応における反応時間は、通常、１時間から４８時間であり、好適には２時間から２４時間である。

Ｂ法は、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法の別法である。
［Ｂ法］

［式中、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｐは、前述の通りである］

第Ｂ１工程
本工程は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより行われ、本工程は触媒が必要とされる場合もある。
本工程において使用される式（ＶＩＩ）で表される化合物及び式（ＩＩＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アミド類、又は炭化水素類であり、より好適には１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はトルエンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、無機塩基であり、より好適には、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムである。
本工程において使用される触媒は、例えば、１価の銅触媒触媒、２価のパラジウム触媒、又は０価のパラジウム触媒であり、好適にはヨウ化銅、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。
本工程において使用される銅触媒の配位子は、例えば、ジアミン配位子であり、好適にはＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンである。
本工程における反応温度は、通常、０℃から２００℃であり、好適には室温から１５０℃である。
本反応における反応時間は、通常、１時間から４８時間であり、好適には２時間から２４時間である。

第Ｂ２工程
本工程は、式（ＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のエステル基の加水分解であり、溶媒中、塩基の存在下行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアルコール類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、又はメタノールである。
本工程において使用される塩基は、好適には、水酸化リチウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウムであり、より好適には水酸化ナトリウムである。
本反応における反応時間は、通常、１時間から４８時間であり、好適には２時間から２４時間である。

第Ｂ３工程
本工程は、式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、式（Ｘ）で表される化合物を式（ＩＸ）で表される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン又はジクロロメタンである。
本工程において使用される縮合剤は、例えば、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣＤ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドであり、必要に応じてＨＯＢｔを共存させることもでき、好適には、ＤＣＣ又は２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンである。
本工程における反応温度は、通常、０℃から１００℃であり、好適には０℃から室温である。
本反応における反応時間は、通常、１時間から４８時間であり、好適には２時間から２４時間である。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。医薬的に許容される塩とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と処理することにより塩にすることができる。

塩基性置換基および塩基性ヘテロアリール基に基づく塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；塩酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩およびエタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩およびマレイン酸塩等の有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩等があり、好ましくは、無機酸塩またはアリールスルホン酸塩であり、より好ましくは、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。

酸性置換基に基づく塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩およびリチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ‘−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機塩等のアミン塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩等がある。

式（Ｉ）で表される化合物は、大気中に放置したり、または、再晶析を行ったりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。

本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−125（^１２５Ｉ）または炭素−14（^１４Ｃ）等を挙げることができる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−125（^１２５Ｉ）または炭素−14（^１４Ｃ）のような放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、優れた電位依存性ナトリウムチャネル１．７（Nav1.7）阻害活性および優れたサブタイプ選択性（を有しており、温血動物（好ましくは哺乳動物であり、ヒトを含む）における優れた疼痛緩和作用を有するほか、優れたナトリウムチャネル阻害活性を示す。
したがって、次の疾患または症状に対して優れた治療効果及び／又は予防効果を有する：
糖尿病性神経障害から生ずる痛み；急性痛；慢性痛；軟組織または末梢損傷から生ずる痛み；帯状疱疹後神経痛；中枢神経性疼痛；神経障害性疼痛；片頭痛；変形性関節症または関節リウマチに関連する痛み；挫傷；捻挫または外傷に関連する痛み；脊椎痛；脊髄または脳幹損傷による痛み；腰部痛；坐骨神経痛；歯痛；筋・筋膜性疼痛症候群；会陰切開痛；痛風痛；心臓痛；筋肉痛；眼痛；炎症性疼痛；口顔痛；腹痛；月経困難症；陣痛または子宮内膜症に関連する痛み；体因性痛；神経または根性損傷に関連する痛み；切断；疼痛性チック；神経腫または血管炎に関連する痛み；糖尿病性神経障害から生ずる痛みまたは糖尿病性末梢神経障害性疼痛；化学療法誘導神経障害から生ずる痛み；非定型顔面痛；神経障害性腰部痛；三叉神経痛；後頭神経痛；髄節または肋間神経痛；HIV関連神経痛；AIDS関連神経痛；痛覚過敏；熱傷痛；特発性痛；化学療法による痛み；後頭神経痛；心因性疼痛；胆石に関連する痛み；癌に関連する神経因性または非神経因性疼痛；幻肢痛；機能性腹痛；頭痛；急性または慢性緊張性頭痛；洞頭痛；群発頭痛；側頭下顎骨痛；上顎洞痛；強直性脊椎関節炎から生ずる痛み；術後痛；瘢痕痛；慢性非神経因性疼痛および線維筋痛症等。
さらに本発明化合物は、排尿障害、多発性硬化症、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、過敏性大腸症候群、排尿障害多発性硬化症、不整脈、ミオトニア、麻痺、脳梗塞等に対しても優れた治療効果及び／又は予防効果を期待することができる。

本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、あるいは注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、主薬に対して賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を適宜選択・添加して通常実施される方法に従って製剤化することができる。

錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロースおよびケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウムおよびポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプンおよび乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバターおよび水素添加油等の崩壊抑制剤；第四級アンモニウム塩類およびラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリンおよびデンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイトおよびコロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末およびポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠およびフィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリンおよびタルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチンおよびエタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。

坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチンおよび半合成グリセリド等を挙げることができる。

注射剤として使用する場合、液剤、乳剤、または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤、または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコース、またはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤および無痛化剤等を含んでいてもよい。

また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤および甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。

上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５から７０重量％、好ましくは１から３０重量％含む。
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１から６回症状に応じて投与することが望ましい。

(製剤処方例)
実施例２１の化合物５g、乳糖９０g、トウモロコシデンプン３４g、結晶セルロース２０gおよびステアリン酸マグネシウム１gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。

以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルSK-85（２３０−４００メッシュ）、もしくは富士シリシア化学Chromatorex NH（２００−３５０メッシュ）を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、昭光サイエンティフィック社の自動クロマトグラフィー装置（Ｐｕｒｉｆ−α２もしくはＰｕｒｉｆ−ｅｓｐｏｉｒ２）を適宜使用した。溶出溶媒は各実施例で指定した溶媒を指定された比率で用いた。（もしくは適宜必要に応じて比率を変化させた。）尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg：ミリグラム，g：グラム，mL：ミリリットル，MHz：メガヘルツ。
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、¹H-NMR）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ppm）にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。

(実施例１) 3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1-フェニル-1H-インドール-5-カルボキサミド

(1a) 3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル
3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(1.00g,5.71mmol)及び濃硫酸(0.1mL)のエタノール(6.0mL)溶液を加熱還流下3時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水(100mL)を加えて酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；4:1)により精製し、標記化合物(0.80g,69%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:1.42(3H,t,J=7.3Hz),2.36(3H,d,J=1.0Hz),4.41(2H,q,J=7.3Hz),7.01(1H,s),7.33(1H,d,J=8.3Hz),7.91(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),8.24(1H,brs),8.36(1H,d,J=1.5Hz).
(1b) 3-メチル-1-フェニル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル
実施例(1a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.75g,3.6mmol)、ヨードベンゼン(1.13g,5.5mmol)、ヨウ化銅(0.75g,3.9mmol)及び炭酸セシウム(2.34g,7.2mmol)のDMF(15mL)溶液を窒素雰囲気下120℃で12時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を水(100mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；9:1)により精製し、標記化合物(0.60g,60%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:1.44(3H,t,J=7.3Hz),2.43(3H,d,J=1.0Hz),4.42(2H,q,J=7.3Hz),7.18(1H,d,J=1.5Hz),7.34-7.38(1H,m),7.46-7.54(5H,m),7.92(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),8.39(1H,d,J=1.5Hz).
(1c) 3-メチル-1-フェニル-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(1b)で製造した3-メチル-1-フェニル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.60g,2.14mmol)のエタノール/THF/水(3:3:1；7mL)溶液に水酸化カリウム(0.60g,10.7mmol)を加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残留物に1M塩酸(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で2回抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製の標記化合物(0.50g,98%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CD₃OD):δppm:2.41(3H,d,J=1.0Hz),7.34(1H,d,J=1.0Hz),7.37-7.40(1H,m),7.51-7.57(5H,m),7.88(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.35(1H,d,J=1.5Hz).
(1d) 3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1-フェニル-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(1c)で製造した3-メチル-1-フェニル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.20g,0.84mmol)、メタンスルホンアミド(0.087g,0.92mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.11g,0.92mmol)及びPS-DCC(1.5mmol/g；0.61g,0.92mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液をろ過、ろ液を減圧濃縮し、残留物に1M塩酸(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；7:3)により精製し、標記化合物(0.14g,51%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CD₃OD):δppm:2.43(3H,s),3.39(3H,s),7.38-7.42(2H,m),7.51-7.58(5H,m),7.77(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),8.28(1H,d,J=1.5Hz);
MS(ESI)m/z:329[M+H]+.

(実施例２) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド

(2a) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-インドール-5-カルボニトリル
1H-インドール-5-カルボニトリル(0.70g,4.92mmol)、1,2-ジクロロ-4-ヨードベンゼン(2.01g,7.39mmol)、ヨウ化銅(0.93g,4.92mmol)、炭酸セシウム(3.20g,9.84mmol)及びDMF(15mL)を用い、実施例(1b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.070g,5%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:6.79(1H,dd,J=1.0,3.4Hz),7.36(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),7.40(1H,d,J=3.4Hz),7.49(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,d,J=2.4Hz),7.64(1H,d,J=8.3Hz),8.04(1H,d,J=1.5Hz).
(2b) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(2a)で製造した1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-インドール-5-カルボニトリル(0.060g,0.21mmol)及び炭酸カリウム(0.20g,1.45mmol)のDMSO(2.0mL)溶液に室温で過酸化水素水(0.1mL)を加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加えた後、生成した固体をろ取、ヘキサンで洗浄し、標記化合物(0.055g,87%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:6.83(1H,d,J=3.4Hz),7.23(1H,brs),7.60(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),7.78-7.81(2H,m),7.85(1H,d,J=8.8Hz),7.92-7.99(2H,m),8.25(1H,d,J=1.5Hz).
(2c) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(2b)で製造した1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(0.050g,0.16mmol)のTHF(2.0mL)溶液に氷冷下LiHMDS(1.0M in THF；0.33mL,0.33mmol)を加えた。氷冷下で5分間攪拌後、反応溶液にメタンスルホニルクロリド(0.025mL,0.33mmol)を加え、氷冷下で4時間攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で2回抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；65:35)により精製し、標記化合物(20mg,32%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:3.39(3H,s),6.91(1H,d,J=3.4Hz),7.66-7.70(2H,m),7.83(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),7.85-7.87(2H,m),7.97(1H,d,J=2.4Hz),8.38(1H,d,J=1.5Hz),12.5(1H,brs);
MS(ESI)m/z:381[M-H]-.

(実施例３) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド

(3a) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル
実施例(1a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.21g,1.09mmol)、1,2-ジクロロ-4-ヨードベンゼン(0.36g,1.31mmol)、ヨウ化銅(0.020g,0.109mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.031g,0.218mmol)及びリン酸カリウム(0.48g,2.28mmol)のトルエン(5.0mL)溶液をマイクロウェーブ照射下、130℃で2時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水(50mL)を加えて、酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、濃縮残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；3:2)により精製し、標記化合物(0.16g,31%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:1.44(3H,t,J=7.3Hz),2.41(3H,d,J=1.0Hz),4.42(2H,q,J=7.3Hz),7.12(1H,d,J=1.5Hz),7.35(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.48(1H,d,J=8.8Hz),7.58-7.60(2H,m),7.96(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.38(1H,d,J=1.0Hz).
(3b) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(3a)で製造した1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.14g,0.40mmol)のエタノール/THF(1:1；6.0mL)溶液に8M水酸化カリウム水溶液(0.50mL)を加え、反応溶液を80℃で1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残留物に1M塩酸(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で2回抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製の標記化合物(0.12g,94%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm:2.36(3H,d,J=1.2Hz),7.62-7.66(3H,m),7.82-7.85(2H,m),7.92(1H,d,J=2.7Hz),8.25(1H,d,J=1.6Hz),12.58(1H,brs).
(3c) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(3b)で製造した1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.080g,0.25mmol)、メタンスルホンアミド(0.026g,0.27mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.033g,0.27mmol)、PS-DCC(1.5mmol/g；0.18g,0.27mmol)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(30mg,30%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:2.37(3H,d,J=1.0Hz),3.40(3H,s),7.64-7.66(3H,m),7.82-7.85(2H,m),7.93(1H,d,J=2.4Hz),8.41(1H,d,J=1.5Hz),12.05(1H,s);
MS(ESI)m/z:395[M-H]-.

(実施例４) 1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド

(4a) 1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル
実施例(1a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.30g,1.47mmol)、1,2-ジフルオロ-4-ヨードベンゼン(0.43g,1.77mmol)、ヨウ化銅(0.028g,0.147mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.042g,0.294mmol)、リン酸カリウム(0.65g,3.08mmol)及びトルエン(5.0mL)を用い、実施例(3a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.20g,44%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:1.44(3H,t,J=7.3Hz),2.41(3H,d,J=1.5Hz),4.42(2H,q,J=7.3Hz),7.11(1H,d,J=1.0Hz),7.20-7.23(1H,m),7.29-7.35(2H,m),7.45(1H,dd,J=1.0,8.8Hz),7.94(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.38(1H,d,J=2.4Hz).
(4b) 1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(4a)で製造した1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.20g,0.63mmol)、エタノール/THF(1:1；6.0mL)及び8M水酸化カリウム水溶液(0.50mL)を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、粗製の標記化合物(0.18g,99%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:2.36(3H,d,J=1.0Hz),7.46-7.49(1H,m),7.57(1H,d,J=1.0Hz),7.59(1H,d,J=8.8Hz),7.63-7.68(1H,m),7.76-7.81(1H,m),7.83(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.25(1H,d,J=1.0Hz),12.40(1H,brs).
(4c) 1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(4b)で製造した1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.16g,0.56mmol)、メタンスルホンアミド(0.058g,0.61mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.074g,0.61mmol)、PS-DCC(1.5mmol/g；0.40g,0.61mmol)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.10g,50%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:2.37(3H,d,J=1.5Hz),3.39(3H,s),7.46-7.49(1H,m),7.59-7.69(3H,m),7.77-7.80(1H,m),7.83(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.40(1H,d,J=1.5Hz),12.04(1H,s);
MS(ESI)m/z:363[M-H]-.

(実施例５) 1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド

(5a) 1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル
実施例(1a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.30g,1.47mmol)、1-フルオロ-4-ヨードベンゼン(0.393g,1.77mmol)、ヨウ化銅(0.027g,0.147mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.042g,0.295mmol)、リン酸カリウム(0.65g,3.09mmol)及びトルエン(5.0mL)を用い、実施例(3a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.14g,32%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:1.44(3H,t,J=7.3Hz),2.42(3H,d,J=1.0Hz),4.42(2H,q,J=7.3Hz),7.12(1H,d,J=1.0Hz),7.21(2H,t,J=8.8Hz),7.41-7.44(3H,m),7.92(1H,dd,J=2.0,10.7Hz),8.39(1H,d,J=2.0Hz).
(5b) 1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(5a)で製造した1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.13g,0.44mmol)、エタノール/THF(1:1；6.0mL)及び8M水酸化カリウム水溶液(0.50mL)を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、粗製の標記化合物(0.115g,99%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:2.36(3H,d,J=1.0Hz),7.43(2H,t,J=8.8Hz),7.51(1H,d,J=8.3Hz),7.54(1H,d,J=1.5Hz),7.61-7.64(2H,m),7.81(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.26(1H,d,J=1.5Hz),12.60(1H,brs).
(5c) 1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(5b)で製造した1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.10g,0.37mmol)、メタンスルホンアミド(0.039g,0.40mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.049g,0.40mmol)、PS-DCC(1.5mmol/g；0.27g,0.40mmol)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.050g,42%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:2.38(3H,s),3.40(3H,s),7.43(2H,t,J=8.8Hz),7.54(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,s),7.61-7.64(2H,m),7.81(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),8.41(1H,d,J=2.0Hz),12.03(1H,s);
MS(ESI)m/z:345[M-H]-.

(実施例６) 1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド

(6a) 1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル
実施例(1a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.30g,1.47mmol)、1-フルオロ-3-ヨードベンゼン(0.393g,1.77mmol)、ヨウ化銅(0.027g,0.147mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.042g,0.295mmol)、リン酸カリウム(0.65g,3.09mmol)及びトルエン(5.0mL)を用い、実施例(3a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.14g,32%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:1.44(3H,t,J=7.3Hz),2.42(3H,d,J=1.5Hz),4.43(2H,q,J=7.3Hz),7.06(1H,ddt,J=1.0,2.4,8.3Hz),7.17(1H,d,J=1.5Hz),7.21(1H,dt,J=2.0,9.8Hz),7.28(1H,ddd,J=1.0,2.9,7.8Hz),7.49(1H,dt,J=6.4,8.3Hz),7.55(1H,d,J=8.8Hz),7.95(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),8.38(1H,d,J=1.0Hz).
(6b) 1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(6a)で製造した1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.13g,0.44mmol)、エタノール/THF(1:1；6.0mL)及び8M水酸化カリウム水溶液(0.50mL)を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、粗製の標記化合物(0.11g,95%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:2.36(3H,d,J=1.5Hz),7.25(1H,dt,J=2.4,8.3Hz),7.48(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),7.51(1H,dt,J=2.0,9.8Hz),7.60-7.66(3H,m),7.83(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.25(1H,d,J=1.5Hz),12.64(1H,brs).
(6c) 1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(6b)で製造した1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.10g,0.37mmol)、メタンスルホンアミド(0.039g,0.40mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.049g,0.40mmol)、PS-DCC(1.5mmol/g；0.27g,0.40mmol)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.065g,51%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:2.38(3H,d,J=1.0Hz),3.40(3H,s),7.26(1H,ddt,J=1.0,2.4,8.8Hz),7.48(1H,ddd,J=1.0,2.0,7.8Hz),7.51(1H,dt,J=2.4,10.3Hz),7.61-7.65(2H,m),7.67(1H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.41(1H,d,J=1.5Hz),12.05(1H,s);
MS(ESI)m/z:345[M-H]-.

(実施例７) 3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド

(7a) 3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-インドール-5-カルボン酸エチル
実施例(1a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.30g,1.47mmol)、4-ヨードトルエン(0.386g,1.77mmol)、ヨウ化銅(0.027g,0.147mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.042g,0.295mmol)、リン酸カリウム(0.65g,3.09mmol)及びトルエン(5.0mL)を用い、実施例(3a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.14g,33%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:1.43(3H,t,J=7.3Hz),2.42(3H,d,J=1.0Hz),2.43(3H,s),4.42(2H,q,J=7.3Hz),7.15(1H,d,J=1.0Hz),7.31-7.36(4H,m),7.47(1H,dd,J=1.0,8.8Hz),7.91(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),8.38(1H,d,J=1.0Hz).
(7b) 3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(7a)で製造した3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.13g,0.44mmol)、エタノール/THF(1:1；6.0mL)及び8M水酸化カリウム水溶液(0.50mL)を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、粗製の標記化合物(0.11g,94%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm:2.36(3H,d,J=1.2Hz),2.39(3H,s),7.38(2H,d,J=8.6Hz),7.45-7.47(2H,m),7.53(2H,d,J=8.6Hz),7.79(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),8.25(1H,d,J=1.6Hz),12.58(1H,brs).
(7c) 3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(7b)で製造した3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-インドール-5-カルボン酸(0.10g,0.37mmol)、メタンスルホンアミド(0.038g,0.41mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.050g,0.41mmol)、PS-DCC(1.5mmol/g；0.27g,0.41mmol)及びジクロロメタン(8.0mL)を用い、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.060g,46%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δppm:2.42(3H,s),2.44(3H,s),3.48(3H,s),7.20(1H,s),7.33(4H,s),7.51(1H,d,J=8.6Hz),8.68(1H,dd,J=2.0,10.6Hz),8.17(1H,d,J=1.6Hz),8.67(1H,brs);
MS(ESI)m/z:341[M-H]-.

(実施例８) 3-メチル-1-(3-メチルフェニル)-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド

(8a) 3-メチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-インドール-5-カルボン酸エチル
実施例(1a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.30g,1.47mmol)、3-ヨードトルエン(0.386g,1.77mmol)、ヨウ化銅(0.027g,0.147mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.042g,0.295mmol)、リン酸カリウム(0.65g,3.09mmol)及びトルエン(5.0mL)を用い、実施例(3a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.145g,34%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:1.43(3H,t,J=7.3Hz),2.42(3H,d,J=1.0Hz),2.44(3H,s),4.42(2H,q,J=7.3Hz),7.17-7.18(2H,m),7.27-7.28(2H,m),7.40(1H,t,J=8.3Hz),7.51(1H,d,J=8.8Hz),7.92(1H,dd,J=2.0,10.7Hz),8.38(1H,d,J=1.5Hz).
(8b) 3-メチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(8a)で製造した3-メチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.13g,0.44mmol)、エタノール/THF(1:1；6.0mL)及び8M水酸化カリウム水溶液(0.50mL)を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、粗製の標記化合物(0.115g,98%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm:2.36(3H,d,J=0.78Hz),2.41(3H,s),7.22(1H,d,J=7.4Hz),7.36-7.40(2H,m),7.46(1H,t,J=7.4Hz),7.54(1H,d,J=1.1Hz),7.57(1H,d,J=8.6Hz),7.81(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),8.25(1H,d,J=1.2Hz),12.62(1H,brs).
(8c) 3-メチル-1-(3-メチルフェニル)-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(8b)で製造した3-メチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-インドール-5-カルボン酸(0.10g,0.37mmol)、メタンスルホンアミド(0.038g,0.41mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.050g,0.41mmol)、PS-DCC(1.5mmol/g；0.27g,0.41mmol)及びジクロロメタン(8.0mL)を用い、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.060g,46%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δppm:2.42(3H,s),2.45(3H,s),3.48(3H,s),7.19-7.21(2H,m),7.25-7.26(2H,m),7.41(1H,t,J=7.8Hz),7.55(1H,d,J=8.6Hz),8.69(1H,dd,J=2.0,9.0Hz),8.17(1H,d,J=1.6Hz),8.72(1H,brs);
MS(ESI)m/z:341[M-H]-.

(実施例９) N-(シクロプロピルスルホニル)-1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド

実施例(6b)で製造した1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.10g,0.37mmol)、シクロプロパンスルホンアミド(0.048g,0.40mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.048g,0.40mmol)、PS-DCC(1.5mmol/g；0.27g,0.40mmol)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.060g,43%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δppm:1.15-1.20(2H,m),1.46-1.51(2H,m),2.42(3H,s),3.17-3.24(1H,m),7.10(1H,dt,J=2.4,8.2Hz),7.18-7.21(2H,m),7.27-7.29(1H,m),7.48-7.54(1H,m),7.58(1H,d,J=8.6Hz),7.73(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),8.18(1H,d,J=1.6Hz),8.68(1H,brs);
MS(ESI)m/z:371[M-H]-.

(実施例１０) 1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド

(10a) 1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル
実施例(1a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.30g,1.47mmol)、1-ヨード-4-メトキシベンゼン(0.414g,1.77mmol)、ヨウ化銅(0.028g,0.147mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.042g,0.29mmol)、リン酸カリウム(0.65g,3.09mmol)及びトルエン(5.0mL)を用い、実施例(3a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.14g,31%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δppm:1.44(3H,t,J=7.0Hz),2.42(3H,d,J=1.2Hz),3.88(3H,s),4.42(2H,q,J=7.0Hz),7.02-7.05(2H,m),7.12(1H,d,J=1.2Hz),7.36-7.41(3H,m),7.90(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),8.39(1H,d,J=1.6Hz).
(10b) 1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(10a)で製造した1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.13g,0.42mmol)、エタノール/THF(1:1；6.0mL)及び8M水酸化カリウム水溶液(0.50mL)を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、粗製の標記化合物(0.115g,98%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm:2.36(3H,d,J=1.2Hz),3.83(3H,s),7.11-7.15(2H,m),7.44-7.50(4H,m),7.79(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),8.25(1H,d,J=1.2Hz),12.56(1H,brs).
(10c) 1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(10b)で製造した1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.10g,0.35mmol)、メタンスルホンアミド(0.037g,0.39mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.047g,0.39mmol)、PS-DCC(1.5mmol/g；0.26g,0.39mmol)及びジクロロメタン(8.0mL)を用い、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.065g,51%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δppm:2.42(3H,d,J=0.78Hz),3.48(3H,s),3.88(3H,s),7.02-7.06(2H,m),7.16(1H,d,J=1.2Hz),7.33-7.37(2H,m),7.43(1H,dd,J=9.0Hz),7.68(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),8.19(1H,d,J=1.6Hz),8.85(1H,brs);
MS(ESI)m/z:357[M-H]-.

(実施例１１) 1-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド

(11a) 1-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル
実施例(1a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.30g,1.47mmol)、1-ヨード-3-メトキシベンゼン(0.414g,1.77mmol)、ヨウ化銅(0.028g,0.147mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.042g,0.29mmol)、リン酸カリウム(0.65g,3.09mmol)及びトルエン(5.0mL)を用い、実施例(3a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.14g,31%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δppm:1.44(3H,t,J=7.0Hz),2.42(3H,d,J=0.78Hz),3.87(3H,s),4.42(2H,q,J=7.0Hz),6.90(1H,dd,J=2.7,11.0Hz),7.01(1H,t,J=2.4Hz),7.07(1H,dd,J=2.0,9.0Hz),7.18(1H,d,J=1.2Hz),7.42(1H,t,J=7.8Hz),7.55(1H,d,J=8.6Hz),7.92(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),8.38(1H,d,J=1.6Hz).
(11b) 1-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(10a)で製造した1-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.13g,0.42mmol)、エタノール/THF(1:1；6.0mL)及び8M水酸化カリウム水溶液(0.50mL)を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、粗製の標記化合物(0.115g,98%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm:2.36(3H,d,J=1.2Hz),3.85(3H,s),6.98(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),7.11(1H,t,J=2.0Hz),7.16(1H,dd,J=1.2,7.8Hz),7.48(1H,t,J=8.2Hz),7.58(1H,s),7.61(1H,d,J=8.6Hz),7.81(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),8.25(1H,d,J=1.6Hz),12.52(1H,brs).
(11c) 1-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(11b)で製造した1-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.10g,0.35mmol)、メタンスルホンアミド(0.037g,0.39mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.047g,0.39mmol)、PS-DCC(1.5mmol/g；0.26g,0.39mmol)及びジクロロメタン(8.0mL)を用い、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.065g,51%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δppm:2.42(3H,d,J=0.78Hz),3.48(3H,s),3.87(3H,s),6.93(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),6.99(1H,t,J=2.0Hz),7.05(1H,dd,J=1.6,7.4Hz),7.22(1H,s),7.43(1H,t,J=8.2Hz),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.70(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),8.18(1H,d,J=1.6Hz),8.80(1H,brs);
MS(ESI)m/z:357[M-H]-.

(実施例１２) 1-(3-クロロフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド

(12a) 1-(3-クロロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル
実施例(1a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.30g,1.47mmol)、1-クロロ-3-ヨードベンゼン(0.42g,1.77mmol)、ヨウ化銅(0.028g,0.147mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.042g,0.294mmol)、リン酸カリウム(0.65g,3.09mmol)及びトルエン(5.0mL)を用い、実施例(3a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.21g,45%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:1.44(3H,t,J=7.3Hz),2.41(3H,d,J=1.5Hz),4.42(2H,q,J=7.3Hz),7.15(1H,d,J=1.5Hz),7.33(1H,ddd,J=1.0,2.0,7.8Hz),7.39(1H,ddd,J=1.0,2.0,7.8Hz),7.45(1H,t,J=7.8Hz),7.48(1H,t,J=2.0Hz),7.52(1H,d,J=8.3Hz),7.95(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.38(1H,d,J=1.5Hz).
(12b) 1-(3-クロロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(12a)で製造した1-(3-クロロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.20g,0.64mmol)、エタノール/THF(1:1；8.0mL)及び8M水酸化カリウム水溶液(0.50mL)を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、粗製の標記化合物(0.17g,95%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:2.36(3H,s),7.46(1H,m),7.60-7.62(4H,m),7.68(1H,s),7.84(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),8.26(1H,d,J=1.5Hz),12.64(1H,brs).
(12c) 1-(3-クロロフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(12b)で製造した1-(3-クロロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.10g,0.35mmol)、メタンスルホンアミド(0.036g,0.38mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.046g,0.38mmol)、PS-DCC(1.5mmol/g；0.256g,0.38mmol)及びジクロロメタン(7.0mL)を用い、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.12g,94%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:2.42(3H,d,J=1.0Hz),3.49(3H,s),7.20(1H,d,J=1.0Hz),7.37(2H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.45-7.49(2H,m),7.55(1H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.18(1H,d,J=2.0Hz),8.81(1H,brs);
MS(ESI)m/z:361[M-H]-.

(実施例１３) 1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド

(13a) 1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル
実施例(1a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.30g,1.47mmol)、1,3-ジフルオロ-5-ヨードベンゼン(0.42g,1.77mmol)、ヨウ化銅(0.028g,0.147mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.042g,0.294mmol)、リン酸カリウム(0.65g,3.09mmol)及びトルエン(5.0mL)を用い、実施例(3a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.21g,46%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:1.44(3H,t,J=7.3Hz),2.41(3H,d,J=1.5Hz),4.43(2H,q,J=7.3Hz),6.80(1H,tt,J=2.0,8.8Hz),7.02-7.07(2H,m),7.15(1H,d,J=1.0Hz),7.57(1H,d,J=8.3Hz),7.97(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),7.37(1H,d,J=1.0Hz).
(13b) 1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(13a)で製造した1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.20g,0.63mmol)、エタノール/THF(1:1；8.0mL)及び8M水酸化カリウム水溶液(0.50mL)を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、粗製の標記化合物(0.18g,99%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:2.35(3H,d,J=1.0Hz),7.26(1H,tt,J=2.0,9.3Hz),7.40-7.45(2H,m),7.60(1H,d,J=1.0Hz),7.68(1H,d,J=8.3Hz),7.87(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),8.24(1H,d,J=1.5Hz).
(13c) 1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(13b)で製造した1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.10g,0.34mmol)、メタンスルホンアミド(0.036g,0.38mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.046g,0.38mmol)、PS-DCC(1.5mmol/g；0.255g,0.38mmol)及びジクロロメタン(8.0mL)を用い、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.080g,63%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:2.41(3H,s),3.48(3H,s),6.84(1H,t,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=5.9Hz),7.20(1H,s),7.61(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,d,J=10.3Hz),8.16(1H,s),8.66(1H,brs);
MS(ESI)m/z:363[M-H]-.

(実施例１４) N-(シクロプロピルスルホニル)-3-メチル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド

(14a) 3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(3.00g,17.1mmol)、ヨードメタン(2.12mL,34.1mmol)及び炭酸水素ナトリウム(2.15g,25.6mmol)のDMF(50mL)溶液を60℃で5時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水(200mL)を加えて酢酸エチル(200mL)で抽出、有機層を水(200mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；1:1)により精製し、標記化合物(2.92g,90%)を褐色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:2.37(3H,d,J=1.0Hz),3.94(3H,s),7.03(1H,m),7.35(1H,d,J=7.8Hz),7.90(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.11(1H,brs),8.36(1H,t,J=1.5Hz).
(14b) 3-メチル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
実施例(14a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(100mg,0.529mmol)、3-ヨードピリジン(108mg,0.527mmol)、ヨウ化銅(50mg,0.026mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(15mg,0.105mmol)、リン酸カリウム(235mg,1.11mmol)及びトルエン(3.0mL)を用い、実施例(3a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(37.4mg,27%)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:2.43(3H,d,J=1.0Hz),3.96(3H,s),7.17(1H,d,J=1.0Hz),7.47-7.50(2H,m),7.83(1H,ddd,J=1.5,2.4,7.8Hz),7.95(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.41(1H,d,J=2.4Hz),8.63(1H,dd,J=1.5,4.9Hz),8.82(1H,d,J=2.4Hz).
(14c) 3-メチル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(14b)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(36.8mg,0.138mmol)のエタノール/THF/水(1:1:2；2.0mL)溶液に水酸化リチウム(20.9mg,0.498mmol)を加え、反応溶液を室温で15時間攪拌した。反応溶液に酢酸を加えて反応溶液を中和後、酢酸エチル(50mL)で2回抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール；20:1)により精製し、標記化合物(31.8mg,91%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:2.38(3H,d,J=1.0Hz),7.59-7.65(3H,m),7.84(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.08(1H,ddd,J=1.5,2.4,7.8Hz),8.27(1H,d,J=1.0Hz),8.62(1H,dd,J=1.0,4.4Hz),8.86(1H,d,J=2.4Hz),12.64(1H,brs).
(14d) N-(シクロプロピルスルホニル)-3-メチル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(14c)で製造した3-メチル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(20mg,0.0793mmol)、シクロプロパンスルホンアミド(19.2mg,0.158mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.054mL,0.310mmol)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(2.0mg,0.016mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に室温で2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド(26.4mg,0.0872mmol)を加え、反応溶液を室温で12時間攪拌した。反応溶液に酢酸を加えて反応溶液を中和後、反応溶液に水(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で3回抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール；9:1)により精製し、標記化合物(23.3mg,83%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:1.11-1.20(4H,m),2.39(3H,s),3.15-3.21(1H,m),7.62-7.65(2H,m),7.68(1H,s),7.83(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),7.07-8.09(1H,m),7.41(1H,d,J=1.5Hz),8.63(1H,dd,J=1.5,4.9Hz),8.67(1H,d,J=2.4Hz),12.0(1H,brs);
MS(ESI)m/z:354[M-H]-.

(実施例１５) 1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド

(15a) 1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル
実施例(1a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.30g,1.47mmol)、1-クロロ-4-ヨードベンゼン(0.42g,1.77mmol)、ヨウ化銅(0.028g,0.147mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.042g,0.294mmol)、リン酸カリウム(0.65g,3.08mmol)及びトルエン(5.0mL)を用い、実施例(3a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.19g,42%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δppm:1.44(3H,t,J=7.0Hz),2.42(3H,d,J=1.2Hz),4.42(2H,q,J=7.0Hz),7.13(1H,d,J=1.2Hz),7.39-7.51(5H,m),7.93(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),8.38(1H,d,J=1.6Hz).
(15b) 1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(15a)で製造した1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル(0.18g,0.57mmol)、エタノール/THF(1:1；8.0mL)及び8M水酸化カリウム水溶液(0.60mL)を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、粗製の標記化合物(0.16g,98%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:2.36(3H,s),7.56(1H,s),7.58(1H,d,J=8.8Hz),7.63(4H,s),7.83(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),8.26(1H,d,J=1.0Hz),12.62(1H,brs).
(15c) 1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(15b)で製造した1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.10g,0.35mmol)、メタンスルホンアミド(0.036g,0.38mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.046g,0.38mmol)、PS-DCC(1.5mmol/g；0.256g,0.38mmol)及びジクロロメタン(7.0mL)を用い、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.080g,63%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:2.42(3H,s),3.48(3H,s),7.19(1H,s),7.40(2H,d,J=8.8Hz),7.50-7.52(3H,m),7.70(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.16(1H,d,J=1.5Hz),8.63(1H,s);
MS(ESI)m/z:361[M-H]-.

(実施例１６) N-(シクロプロピルスルホニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド

(16a) 1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
実施例(14a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(0.20g,1.05mmol)、5-ブロモ-2-メトキシピリジン(0.23g,1.26mmol)、ヨウ化銅(0.20g,1.05mmol)、L-プロリン(0.12g,1.05mmol)、炭酸カリウム(0.45g,3.15mmol)及びDMSO(5.0mL)を用い、実施例(3a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.20g,64%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:2.42(3H,d,J=1.0Hz),3.95(3H,s),4.01(3H,s),6.90(1H,dd,J=1.0,8.8Hz),7.08(1H,d,J=1.5Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,dd,J=2.9,8.8Hz),7.92(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.30(1H,d,J=2.0Hz),8.40(1H,d,J=1.0Hz).
(16b) 1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(16a)で製造した1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(0.18g,0.60mmol)、エタノール/THF/水(3:3:1；7.0mL)及び水酸化カリウム(0.17g,3.04mmol)を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、粗製の標記化合物(0.15g,88%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:2.36(3H,s),3.93(3H,s),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,s),7.80(1H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,dd,J=2.9,8.8Hz),8.26(1H,s),8.40(1H,d,J=2.4Hz),12.59(1H,brs).
(16c) N-(シクロプロピルスルホニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(16b)で製造した1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.12g,0.42mmol)、シクロプロパンスルホンアミド(0.061g,0.51mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.217g,1.68mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.01g,0.21mmol)、ジクロロメタン(5.0mL)及び2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド(0.14g,0.46mmol)を用い、実施例(14d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.14g,86%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:1.15-1.19(2H,m),1.46-1.50(2H,m),2.42(3H,d,J=1.0Hz),3.18-3.21(1H,m),4.02(3H,s),6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=1.5Hz),7.38(1H,d,J=8.3Hz),7.66(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),7.70(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.18(1H,d,J=2.0Hz),8.29(1H,d,J=2.9Hz),8.62(1H,brs);
MS(ESI)m/z:384[M-H]-.

(実施例１７) N-(シクロプロピルスルホニル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド

(17a) 1-(5-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
実施例(14a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(60.0mg,0.317mmol)、3-ブロモ-5-メトキシピリジン(80.4mg,0.428mmol)、ヨウ化銅(5.0mg,0.026mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(10.0mg,0.0703mmol)、リン酸カリウム(141mg,0.664mmol)及びトルエン(5.0mL)を用い、実施例(3a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(20.6mg,22%)を褐色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:2.43(3H,d,J=1.5Hz),3.94(3H,s),3.96(3H,s),7.17(1H,d,J=1.0Hz),7.32(1H,t,J=2.4Hz),7.52(1H,d,J=7.8Hz),7.95(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.33(1H,d,J=2.9Hz),8.40(1H,d,J=1.0Hz),8.43(1H,d,J=2.0Hz).
(17b) 1-(5-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(17a)で製造した1-(5-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(39.0mg,0.132mmol)、5M水酸化カリウム水溶液(1.0mL,5mmol)及びエタノール(1.0mL)を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(35.3mg,95%)を褐色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:2.37(3H,d,J=1.0Hz),3.93(3H,s),7.64-7.66(3H,m),7.84(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.26(1H,d,J=1.5Hz),8.34(1H,d,J=2.4Hz),8.46(1H,d,J=2.0Hz),12.65(1H,brs).
(17c) N-(シクロプロピルスルホニル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(17b)で製造した1-(5-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(31.7mg,0.112mmol)、シクロプロパンスルホンアミド(22.7mg,0.187mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.085mL,0.488mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(3.0mg,0.025mmol)、ジクロロメタン(4.0mL)及び2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド(41.6mg,0.137mmol)を用い、実施例(14d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(30.2mg,70%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:1.10-1.19(4H,m),2.39(3H,s),3.15-3.21(1H,m),3.94(3H,s),7.65(1H,t,J=2.4Hz),7.68-7.70(2H,m),7.83(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.36(1H,d,J=2.4Hz),8.40(1H,d,J=2.0Hz),8.47(1H,d,J=2.0Hz),12.00(1H,brs);
MS(ESI)m/z:384[M-H]-.

(実施例１８) N-(シクロプロピルスルホニル)-3-メチル-1-(5-メチルピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド

(18a) 3-メチル-1-(5-メチルピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
実施例(14a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(120mg,0.634mmol)、3-ブロモ-5-メチルピリジン(150mg,0.872mmol)、ヨウ化銅(10.0mg,0.0525mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(20.0mg,0.141mmol)及びリン酸カリウム(282mg,1.33mmol)のトルエン(4.0mL)溶液を窒素雰囲気下110℃で8時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を水(100mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；1:1)により精製し、標記化合物(24.1mg,14%)を褐色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:2.42(3H,d,J=1.0Hz),2.46(3H,s),3.96(3H,s),7.15(1H,d,J=1.5Hz),7.48(1H,d,J=8.8Hz),7.61-7.62(1H,m),7.95(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.40(1H,d,J=1.0Hz),8.45(1H,s),8.62(1H,d,J=2.4Hz).
(18b) 3-メチル-1-(5-メチルピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(18a)で製造した3-メチル-1-(5-メチルピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(34.0mg,0.121mmol)、5M水酸化カリウム水溶液(1.0mL,5mmol)及びエタノール(1.0mL)を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(31.7mg,98%)を褐色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:2.37(3H,d,J=1.0Hz),2.42(3H,s),7.60-7.62(2H,m),7.83(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),7.90(1H,s),8.27(1H,d,J=1.0Hz),8.46(1H,d,J=1.0Hz),8.65(1H,d,J=2.0Hz),12.63(1H,brs).
(18c) N-(シクロプロピルスルホニル)-3-メチル-1-(5-メチルピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(18b)で製造した3-メチル-1-(5-メチルピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(30.5mg,0.115mmol)、シクロプロパンスルホンアミド(22.5mg,0.186mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.085mL,0.488mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(3.0mg,0.025mmol)、ジクロロメタン(4.0mL)及び2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド(41.6mg,0.137mmol)を用い、実施例(14d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(30.8mg,73%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:1.10-1.19(4H,m),2.39(3H,d,J=1.0Hz),2.43(3H,s),3.15-3.20(1H,m),7.64-7.65(2H,m),7.82(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.90(1H,s),7.40(1H,d,J=1.5Hz),8.47(1H,d,J=1.0Hz),8.66(1H,d,J=2.4Hz),11.99(1H,brs);
MS(ESI)m/z:368[M-H]-.

(実施例１９) N-(シクロプロピルスルホニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド

(19a) 1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
実施例(14a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(165mg,0.872mmol)、3-ブロモ-5-フルオロピリジン(200mg,1.14mmol)、ヨウ化銅(165mg,0.866mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(123mg,0.865mmol)、リン酸カリウム(450mg,2.12mmol)及びトルエン(5.0mL)を用い、実施例(18a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(63.5mg,26%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:2.43(3H,d,J=1.0Hz),3.97(3H,s),7.17(1H,d,J=1.0Hz),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,dt,J=2.4,9.3Hz),7.98(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.40(1H,d,J=2.0Hz),8.49(1H,s),8.67(1H,s).
(19b) 1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(19a)で製造した1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(71.5mg,0.251mmol)、5M水酸化カリウム水溶液(1.5mL,7.5mmol)及びエタノール(1.5mL)を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(63.3mg,93%)を褐色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:2.37(3H,d,J=1.0Hz),7.68-7.71(2H,m),7.86(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),8.15(1H,dt,J=2.0,12.2Hz),8.27(1H,d,J=1.5Hz),8.64(1H,d,J=2.4Hz),8.79(1H,s),12.70(1H,brs).
(19c) N-(シクロプロピルスルホニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(19b)で製造した1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(59.2mg,0.219mmol)、シクロプロパンスルホンアミド(39.7mg,0.328mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.152mL,0.873mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(8.0mg,0.065mmol)、ジクロロメタン(3.0mL)及び2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド(79.6mg,0.263mmol)を用い、実施例(14d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(61.5mg,75%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:1.11-1.18(4H,m),2.39(3H,d,J=1.0Hz),3.15-3.21(1H,m),7.72(1H,d,J=1.0Hz),7.74(1H,d,J=8.8Hz),7.85(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.16(1H,dt,J=2.4,10.3Hz),8.41(1H,d,J=1.5Hz),8.65(1H,d,J=2.4Hz),8.80(1H,s),12.02(1H,brs);
MS(ESI)m/z:372[M-H]-.

(実施例２０) 1-(5-クロロピリジン-3-イル)-N-(シクロプロピルスルホニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド

(20a) 1-(5-クロロピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
実施例(14a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(120mg,0.634mmol)、3-ブロモ-5-クロロピリジン(158mg,0.821mmol)、ヨウ化銅(120mg,0.630mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(90.0mg,0.633mmol)、リン酸カリウム(403mg,1.90mmol)及びトルエン(5.0mL)を用い、実施例(18a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(55.6mg,29%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:2.42(3H,d,J=1.0Hz),3.96(3H,s),7.16(1H,d,J=1.0Hz),7.51(1H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,t,J=2.4Hz),7.98(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),8.40(1H,d,J=1.0Hz),8.58(1H,d,J=2.4Hz),8.72(1H,d,J=2.0Hz).
(20b) 1-(5-クロロピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(20a)で製造した1-(5-クロロピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(51.2mg,0.170mmol)、5M水酸化カリウム水溶液(2.0mL,10.0mmol)及びエタノール(2.0mL)を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(31.4mg,64%)を褐色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:2.44(3H,d,J=1.0Hz),7.18(1H,d,J=1.5Hz),7.54(1H,d,J=8.8Hz),7.85(1H,t,J=2.4Hz),8.05(1H,dt,J=2.0,8.8Hz),8.49(1H,d,J=1.5Hz),8.60(1H,d,J=2.4Hz),8.74(1H,d,J=2.4Hz).
(20c) 1-(5-クロロピリジン-3-イル)-N-(シクロプロピルスルホニル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(20b)で製造した1-(5-クロロピリジン-3-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(29.6mg,0.219mmol)、シクロプロパンスルホンアミド(18.7mg,0.154mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.072mL,0.413mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(2.5mg,0.020mmol)、ジクロロメタン(3.0mL)及び2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド(37.4mg,0.123mmol)を用い、実施例(14d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(12.2mg,30%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:1.11-1.20(4H,m),2.38(3H,s),3.15-3.19(1H,m),7.69-7.72(2H,m),7.85(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),8.29(1H,t,J=2.0Hz),8.40(1H,s),8.68(1H,d,J=2.0Hz),8.87(1H,d,J=2.0Hz),12.01(1H,brs);
MS(ESI)m/z:388[M-H]-.

(実施例２１) N-(シクロプロピルスルホニル)-3-メチル-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド

(21a) 3-メチル-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
実施例(14a)で製造した3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(150mg,0.793mmol)、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(231mg,1.02mmol)、ヨウ化銅(150mg,0.788mmol)、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(113mg,0.794mmol)、リン酸カリウム(504mg,2.37mmol)及びトルエン(5.0mL)を用い、実施例(18a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(83.5mg,32%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δppm:2.44(3H,d,J=1.5Hz),3.97(3H,s),7.20(1H,d,J=1.0Hz),7.50(1H,d,J=8.3Hz),8.00(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.04(1H,t,J=2.0Hz),8.41(1H,d,J=1.0Hz),8.88(1H,d,J=1.0Hz),9.03(1H,d,J=2.0Hz).
(21b) 3-メチル-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸
実施例(21a)で製造した3-メチル-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(81.6mg,0.244mmol)、5M水酸化カリウム水溶液(2.0mL,10.0mmol)及びエタノール(2.0mL)を用い、実施例(3b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(66.2mg,85%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:2.38(3H,d,J=1.0Hz),7.64(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,d,J=1.0Hz),7.87(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),8.26(1H,d,J=1.0Hz),8.47(1H,s),8.99(1H,s),9.21(1H,d,J=2.4Hz).
(21c) N-(シクロプロピルスルホニル)-3-メチル-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例(21b)で製造した3-メチル-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸(59.4mg,0.185mmol)、シクロプロパンスルホンアミド(33.6mg,0.277mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.129mL,0.741mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(4.5mg,0.037mmol)、ジクロロメタン(6.0mL)及び2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド(67.2mg,0.222mmol)を用い、実施例(14d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(70.7mg,90%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm:1.11-1.20(4H,m),2.40(3H,d,J=1.0Hz),3.16-3.21(1H,m),7.71(1H,d,J=8.8Hz),7.79(1H,d,J=1.5Hz),8.86(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),8.42(1H,d,J=1.5Hz),8.49(1H,s),9.02(1H,s),9.21(1H,d,J=2.4Hz),12.03(1H,brs);
MS(ESI)m/z:422[M-H]-.

（試験例１）細胞株の構築と培養
ヒト脳からクローニングしたhNav1.7およびhNavβ1、β2サブユニットを、リポフェクタミン（Invitrogen）を用いてHEK293A細胞に安定的に発現させ、発現量を指標にしてhNav1.7/β1/β2の安定発現細胞株を選択した。培養用培地は、20%ウシ胎児血清（Hyclone）、100U/mlペニシリン（Invitrogen）、100μg/mlストレプトマイシン（Invitrogen）、200μg/mlハイグロマイシンB（Invitrogen）、200μg/mlゼオシン（Invitrogen）、1μg/mlピューロマイシン（Clontech）を添加したDMEM（Invitrogen）を用いた。

（試験例２）電気生理学的評価
電流記録は、オートパッチクランプシステムIonWorks Quattro（Molecular Devices）のPopulation Patch Clampモードで取得した。操作方法は機器の手順書に従った。細胞外液にはカルシウムとマグネシウム含有のダルベッコリン酸バッファー（Sigma）を、細胞内液には低Cl-バッファー（100mM K-gluconate，40mM KCl，3.2mM MgCl₂，5mM EGTA，5mM Hepes，pH 7.3）を用いた。被検化合物はジメチルスルホキシド（DMSO）で溶解させ、30mMのストック溶液を調製し、測定時のDMSO濃度が0.3%になるように細胞外液で4倍希釈系列を作製した。
T150フラスコ（Sumilon）で70-80%コンフルエントの状態に培養したhNav1.7/β1/β2細胞を、PBS、続いてベルセン（Invitrogen）で洗った後、0.05％トリプシン（Invitrogen）を37℃で3分間反応させて回収した。培養用培地で洗った後、細胞外液にて2×106細胞/mlに懸濁し、測定に用いた。細胞膜の穿孔は100μg/mlアンフォテリシンB（Sigma）を含む細胞内液により行った。
電流応答は10kHzのサンプリング周波数で取得した。リーク電流補正は、試験パルスの前に-110mVのステップパルスを与えることにより行った。試験パルスの直前には、-100mVで5秒間膜電位固定をした。
被検化合物による阻害作用の膜電位依存性を調べるために、次のような試験パルスを与えた。すなわち、-10mVの脱分極パルスを5ミリ秒間与えた後、-100mVで200ミリ秒間固定し、約50%のチャネルが不活性化される電位（V1/2）で2秒間保持し、-10mVの脱分極パルスを50ミリ秒間与えた。試験パルスは、被検化合物添加前と、被検化合物溶液を3.5μlずつ添加して5分30秒間培養した後に、再度与えた。Ion Works Quattroは測定電極ヘッド（E-head）と薬液添加ヘッド（F-head）が分離しているため、被検化合物の添加および培養時には膜電位は固定されていなかった。
被検化合物の阻害作用の解析は、2回の脱分極パルスによる応答それぞれについて行った。被検化合物添加後の抵抗値に対する添加前の抵抗値の割合が0.5-1.6の範囲に入ること、シール抵抗値が30MΩ以上であること、および被検化合物添加前の電流応答が全ウェルの平均値の3分の1以上であることを条件として、解析を行うデータを選択した。阻害活性値は、被検化合物添加前及び添加後の脱分極パルスにより生じた電流に基づき決定し、6点からなる濃度応答曲線をシグモイド用量反応関数：
y=Bottom + (Top -Bottom)(1+10^[(LogEC50-x)×Hill slope])
で回帰分析して50％阻害濃度（IC₅₀）を算出した。
2回目の脱分極パルスにより生じる応答（プレパルス電位がV1/2）に対する被検化合物の阻害作用のIC₅₀値を表２に示す。

（試験例３）熱痛覚過敏アッセイ
本発明では、熱痛覚過敏を発症しているマウスおよびラットを評価に用いる。
動物に試験化合物を経口投与し、試験責任者が定める測定時間に熱痛覚過敏の評価を行う。すなわち、動物の後肢足底に熱刺激を加え、足を舐める、足を振り回す等の逃避行動をとるまでの潜時を測定する。
試験化合物の評価は、一定用量にてvehicle投与群の疼痛スコアを改善する割合（％）を算出することで行った。一定用量での疼痛スコアを改善する割合（％）において０−３０％をC、３１−６０％をB、６１％−１００％をAとした場合の改善率を表３に示す。

本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、痛みまたはナトリウムチャネルが介在する疾病、中枢神経系障害などの障害を治療および／または予防するための医薬組成物の有効成分として使用することができ有用である。

Claims (27)

1. 式（Ｉ）で示される化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物：
   ［式中、Ａｒは、ヘテロアリール基又はアリール基を示し、
   Ｒ^１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を示し、
   Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を示し、
   ここで、ヘテロアリール基及びアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基およびアミノ基からなる群の基から独立に選択される基１又は２を有していてもよく、２の場合は同一でも異なっていてもよい。］
2. Ｒ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
3. Ｒ^１が、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、シクロプロピル基、またはシクロブチル基である請求項１に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
4. Ｒ^１が、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、またはシクロブチル基である請求項１に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
5. Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
6. Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、またはメチル基である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
7. Ｒ^２及びＲ^３の一方が、水素原子であり、他方がメチル基である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
8. 式（１）で示される化合物のインドール部分が、１−Ａｒ−３−メチルインドール‐５‐（Ｎ−置換）カルボキサミド構造である請求項１から４に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
9. Ａｒが、フェニル基または３−ピリジル基である請求項１から８に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
10. Ａｒ上の置換基が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、またはシクロプピルオキシ基から選ばれる１または２の基である請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
11. Ａｒが、フェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル基、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、６−フルオロ−３−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、または６−クロロ−３−ピリジル基である請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
12. １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド）
    ３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
    １−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
    １−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
    １−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
    Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
    である請求項１に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
13. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物と、薬学的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物。
14. 痛みを治療及び／又は予防するための請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 急性痛；慢性痛；軟組織または末梢損傷から生ずる痛み；帯状疱疹後神経痛；中枢神経性疼痛；神経障害性疼痛；片頭痛；変形性関節症または関節リウマチに関連する痛み；挫傷；捻挫または外傷に関連する痛み；脊椎痛；脊髄または脳幹損傷による痛み；腰部痛；坐骨神経痛；歯痛；筋・筋膜性疼痛症候群；会陰切開痛；痛風痛；心臓痛；筋肉痛；眼痛；炎症性疼痛；口顔痛；腹痛；月経困難症；陣痛または子宮内膜症に関連する痛み；体因性痛；神経または根性損傷に関連する痛み；切断；疼痛性チック；神経腫または血管炎に関連する痛み；糖尿病性神経障害から生ずる痛みまたは糖尿病性末梢神経障害性疼痛；化学療法誘導神経障害から生ずる痛み；非定型顔面痛；神経障害性腰部痛；三叉神経痛；後頭神経痛；髄節または肋間神経痛；HIV関連神経痛；AIDS関連神経痛；痛覚過敏；熱傷痛；特発性痛；化学療法による痛み；後頭神経痛；心因性疼痛；胆石に関連する痛み；癌に関連する神経因性または非神経因性疼痛；幻肢痛；機能性腹痛；頭痛；急性または慢性緊張性頭痛；洞頭痛；群発頭痛；側頭下顎骨痛；上顎洞痛；強直性脊椎関節炎から生ずる痛み；術後痛；瘢痕痛；慢性非神経因性疼痛；線維筋痛症；筋萎縮性側索硬化症；てんかん（特に、部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作）；全般性不安障害および下肢静止不能症候群；からなる群から選択される疾患または症状を治療及び／又は予防するための請求項１３に記載の医薬組成物。
16. 糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療及び／又は予防するための請求項１３に記載の医薬組成物。
17. ナトリウムチャネルが介在する疾病の治療及び／又は予防のための医薬組成物である請求項１３に記載の医薬組成物。
18. 医薬組成物を製造するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物の使用。
19. 医薬組成物が、痛みを治療及び／又は予防するための組成物である請求項１８に記載の使用。
20. 糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療及び／又は予防するための組成物である請求項１９に記載の使用。
21. 医薬組成物が、ナトリウムチャネルが介在する疾病の治療及び／又は予防するための組成物である請求項１８に記載の使用。
22. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物の薬理学的な有効量を含有する、痛みを治療及び／又は予防するための哺乳動物に投与するための製剤。
23. 痛みが糖尿病性神経障害から生ずる痛みである請求項２２に記載の製剤。
24. 哺乳動物がヒトである請求項２３または２４に記載の製剤。
25. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物の薬理学的な有効量を含有するナトリウムチャネル阻害剤。
26. 哺乳動物投与用である請求項２５に記載のナトリウムチャネル阻害剤。
27. 哺乳動物がヒトである請求項２６に記載のナトリウムチャネル阻害剤。