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CN114269720A - 乙酰辅酶a合成酶短链2(acss2)的小分子抑制剂 - Google Patents

乙酰辅酶a合成酶短链2(acss2)的小分子抑制剂 Download PDF

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CN114269720A CN202080050068.4A CN202080050068A CN114269720A CN 114269720 A CN114269720 A CN 114269720A CN 202080050068 A CN202080050068 A CN 202080050068A CN 114269720 A CN114269720 A CN 114269720A
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物。所述化合物可用于调节乙酰辅酶A合成酶短链2(ACSS2)蛋白且可由此治疗、改善或预防选自癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、真菌感染、神经退化性疾病、神经学病症、脑血管疾病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝病和肥胖症的疾病。替代地或另外，所述化合物可用于促进健康衰老。(I)

Description

乙酰辅酶A合成酶短链2(ACSS2)的小分子抑制剂
技术领域
本发明涉及用于抑制乙酰辅酶A合成酶短链2(ACSS2)蛋白的酶促活性的小分子。因此，所述小分子可用于治疗诸如癌症、心脏病症、代谢病症、神经学病症、纤维化疾病、衰老病症、细菌和病毒感染等疾病。本发明扩展到化合物本身的医药组合物、制备所述化合物的方法和抑制ACSS2蛋白的方法。
背景技术
乙酰CoA合成酶(ACSS1-3)细胞酶的家族，其等透过乙酸盐与CoA在ATP驱动过程的连结，将乙酸盐转换为多功能代谢物乙酰辅酶A(乙酰CoA)来完成第一酶促步骤(诺尔斯S.E.(Knowles,S.E.)；贾勒特I.G.(Jarrett,I.G.)；菲塞尔O.H.(Filsell,O.H.)；巴拉德F.J.(Ballard,F.J.)，生物化学杂志(Biochem.J.)，1974,142,401-411)。ACSS1和ACSS3主要表达于细胞的线粒体上，而ACSS2表达于细胞核腔室和细胞质腔室二者中(藤野T.(Fujino,T.)；近藤J.(Kondo,J.)；石川M.(Ishikawa,M.)；森川K.(Morikawa,K.)；山本T.T.(Yamamoto,T.T.)，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，2001,276,11423-11426；梁A.(Luong,A.)；汉娜V.C.(Hannah,V.C.)；布朗M.S.(Brown,M.S.)；戈德斯坦J.L.(Goldstein,J.L.)，生物化学杂志，2000,275,26458-26466；阿里扬努尔P.S.(Ariyannur,P.S.)；莫菲特J.R.(Moffett,J.R.)；马达夫劳C.N.(Madhavarao,C.N.)；阿伦P.(Arun,P.)等人，比较神经学杂志(J.Comp.Neurol.)，2010,518,2952-2977)。
乙酰CoA在细胞代谢中发挥核心作用且涉及多个细胞过程(彼得罗科拉F.(Pietrocola,F.)；加卢齐L.(Galluzzi,L.)；布拉沃-圣佩德罗J.M.(Bravo-San Pedro,J.M.)等人，细胞代谢(Cell.Metab.),2015,21,805-821)。在营养丰富的哺乳动物细胞中，乙酰CoA通过与草酰乙酸盐缩合形成柠檬酸盐且由此形成多种其它代谢物而进入柠檬酸循环(斯雷尔P.A.(Srere,P.A.)，生物化学杂志，1959,234,2544-2547)。其是碳源的关键中间体且是用于合成脂肪酸、氨基酸和固醇的基本结构单元。
细胞生长和增殖与代谢和乙酰CoA可用性密切相关。癌症的标志之一是快速、不受控的细胞增殖，其需要通过ATP和脂质产生来增加能量和生质的产生。此涉及细胞外营养物的捕获方式和其代谢方式二者的变化。靶向癌细胞在营养物有限的条件下所采用增加代谢速率和增强增殖能力的策略是有吸引力的抗癌治疗方式。其尤其迫使靶向脂质、胆固醇和氨基酸合成的关键胞质调控剂的来源(也就是乙酰CoA)。
在营养物受限的条件中(例如在癌细胞中)，发生需氧糖解且从葡萄糖代谢形成的丙酮酸盐优先地通过还原转化成乳酸盐而非用于合成乙酰CoA(“瓦博格效应(WarburgEffect)”)。作为反应，乙酸盐摄取和ACSS2二者都上调且存在从其它营养物获得乙酰CoA的显著转变，一种严重依赖于ACSS2来合成乙酰CoA的过程。
乙酸盐被吸收且由脂质耗竭的增殖性低氧肿瘤细胞代谢成生质(科比特C.(Corbet,C.)；费龙O.(Feron,O.)，临床营养和代谢护理最新观点(Curr.Op.Clin.Nutr.Metab.Care)，2015,18,346-353)。十多年来，已利用某些肿瘤摄取乙酸盐的倾向来检测原发性肿瘤且鉴别远端转移，其中使用11C-乙酸盐引导的正电子发射断层摄影术(PET)成像来检测神经胶质瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌和前列腺癌患者中的转移或将其分级。此强化了早期研究的结论，也就是，肿瘤细胞通常优先于葡萄糖而吸收大量乙酸盐作为营养物以满足其增加的乙酰CoA需求(吉本M.(Yoshimoto,M.)；瓦基A.(Waki,A.)；米仓Y.(Yonekura,Y.)；贞人N.(Sadato,N.)等人，核医学与生物学(Nucl.Med.Biol.)，2001,28,117-122)。
越来越多的临床证据表明，在营养和低氧应力下，乙酸盐和ACSS2处于肿瘤细胞中的关键代谢节点处。基因体分析揭示，ACSS2拷贝数与较高和较具侵袭性阶段的乳癌和转移性前列腺癌有关(舒格Z.T.(Schug,Z.T.)；派克B.(Peck,B.)；琼斯D.T.(Jones,D.T.)；张Q.(Zhang,Q.)；格罗斯库特S.(Grosskurth,S.)等人，癌细胞(Cancer Cell)，2015,27,57-71)。与展示较小或没有ACSS2表达的匹配正常试样相比，使用抗ACSS2抗体在人类乳房、卵巢、肾和肺肿瘤试样上实施的免疫组织化学分析(IHC)展示显著表达。患有2/3级神经胶质瘤(真下T.(Mashimo,T.)；皮库马尼K.(Pichumani,K.)；维米雷迪V.(Vemireddy,V.)；哈坦佩K.J.(Hatanpaa,K.J.)，细胞(Cell)，2014,159,1603-1614)或三阴性乳癌(科默福德S.A.(Comerford,S.A.)；黄Z.(Huang,Z.)；杜X.(Du,X.)；王Y.(Wang,Y.)等人，细胞，2014,159,1591-1602)的患者的存活分析揭示，高ACSS2表达与较短整体存活有关。这些临床发现展示，乙酸盐摄取、ACSS2表达和癌症进展之间具有强相关性。此表明，抑制ACSS2活性可有益于乙酸盐代谢肿瘤的患者。
低氧肿瘤细胞表达高水平的胞质ACSS2。通过RNA干扰敲低肿瘤细胞中的ACSS2可增强活体外长期低氧下的肿瘤细胞死亡且减缓活体内肿瘤生长(吉井Y.(Yoshii,Y.)；古川T.(Furukawa,T.)；吉井H.；森T.(Mori,T.)等人，癌症科学(Cancer Sci.)，2009,100,821-827)，从而证实了ACSS2在肿瘤进展中的作用且提供药理学抑制剂的原理。通过降低ACSS2活性来干扰乙酸盐代谢将剥夺关键营养物来源的弹性肿瘤细胞且可阻止或终止顽固性肿瘤的生长。
ACSS2向组织蛋白乙酰基转移酶贡献乙酰CoA以乙酰化组织蛋白上的赖氨酸残基(高桥H.(Takahashi,H.)；麦卡弗里J.M.(McCaffery,J.M.)；伊里萨里R.A.(Irizarry,R.A.)；伯克J.D.(Boeke,J.D.)，分子细胞(Mol.Cell)，2006,23,207-217)且由此通过表观遗传性修饰染色质来调控生长基因的转录(凯林W.G.(Kaelin,W.G.)；麦克奈特S.L.(McKnight,S.L.)，细胞，2013,153,56-69)。异常染色质调控可影响依赖于乙酰化的不同细胞过程(例如葡萄糖稳态、神经元基因转录、自体吞噬和线粒体呼吸)且与诸如神经退化、神经学病症、免疫缺陷和代谢疾病等病状相关(米拉贝拉A.C.(Mirabella,A.C.)；福斯特B.M.(Foster,B.M.)；巴特克T.(Bartke,T.)，染色体(Chromosoma)，2016,125,75-93)。考虑到癌细胞利用代谢适应来满足其升高的能量和生质需求的程度，已提出，癌细胞还可在其表观遗传足迹中产生重大变化以有利于肿瘤生长和存活(鲁C.(Lu,C.)；汤普森C.B.(Thompson,C.B.)，细胞代谢，2012,16,9-17)。
通过Creb结合蛋白(CBP)乙酰化来调控异源二聚体应力反应性转录因子低氧可诱导因子2α(HIF-2α)，并且此乙酰化继而由乙酰CoA产生(通过ACSS2)调控(陈R.(Chen,R.)；徐M.(Xu,M.)；恩加提J.S.(Nagati,J.S.)；霍格R.T.(Hogg,R.T.)；达斯A.(Das,A.)等人，公共科学图书馆-综合(PLoS One)，2015,10,e0116515)。敲低肿瘤细胞中的ACCS2或HIF-2α可削弱低氧期间的细胞增殖、细胞迁移和侵袭，并且使得携载HT1080侧腹肿瘤的小鼠中的肿瘤负荷显著减小。
ACSS2在转译后由NAD依赖性去乙酰酶庆生长寿酶(sirtuin)修饰。庆生长寿酶在能量稳态和衰老中发挥核心作用且由此提出，调控ACSS2和乙酸盐代谢还可在衰老中发挥核心作用(岛津T.(Shimazu,T.)；赫斯切M.D.(Hirschey,M.D.)；黄Y.(Huang,Y.)；霍L.T.Y.(Ho,L.T.Y.)；维尔丁E.(Verdin,E.)，衰老与发育机制(Mech.Ageing Develop.)，2010,131,511-516)。
衰老的病因是多因素的，但表现为代谢性能逐渐下降。随着个体变老，伴有细胞损害的积累以及内源性修复和解毒过程的变化。健康衰老取决于经损害细胞物质的有效去除，所述去除部分地由自体吞噬调介(伊诗贝格T.(Eisenberg,T.)；施罗德S.(Schroeder,S.)；安德留什科娃A.(Andryushkova,A.)等人，细胞代谢，2014,19,431-444)。敲低哺乳动物细胞中的ACCS2可强烈诱导自体吞噬且维持寿命，而细胞的营养物饥饿实现相同效应(马里诺G.(Marino,G.)；彼得罗科拉F.(Pietrocola,F.)；伊诗贝格T.；孔Y.(Kong,Y.)等人，分子细胞学，2014,53,710-725)。
人类巨细胞病毒(HCMV)诱导脂质合成的稳定增加以增加生产性感染的机会。最近展示，在ACSS2敲除的人类纤维母细胞中，HCMV诱导的脂质生成和病毒生长二者都明显低于正常对照(维索尚A.(Vysochan,A.)；森古普塔A.(Sengupta,A.)；韦尔杰A.M.(Weljie,A.M.)；阿尔文J.C.(Alwine,J.C.)；于Y.(Yu,Y.)，PNAS,2017,114,E1528-E1535)，此表明损害ACSS2可作为抗病毒疗法在一些类型的感染中具有一定用途。
马丁内斯-米卡埃洛(Martinez-Micaelo)等人已展示，ACSS2是营养物传感蛋白和代谢稳态的关键调控剂(马丁内斯-米卡埃洛N.；冈萨雷斯-阿布恩N.(Gonzalez-Abuin,N.)；泰拉X.(Terra,X.)；阿德佛A.(Ardevol,A.)；皮内特M.(Pinent,M.)等人，疾病模式与机制(Disease Mod.Mechan.)，2016,9,1231-1239)。ACSS2基因表达与TCA相关性代谢物肝浓度和葡萄糖血浆水平相关。进食高脂肪饮食的小鼠的磷蛋白分析(沙伊克A.A.(Shaik,A.A.)；邱B.(Qiu,B.)；黄S.(Wee,S.)；蔡H.(Choi,H.)等人，自然，2016,6,25844)展示，涉及脂质和葡萄糖稳态的若干酶发生一系列磷酸化变化(包含ACSS2酸化降低)，从而指示了此蛋白质在肥胖症中的作用。黄(Huang)等人观察到，在饮食诱导的肥胖症模型中，在敲低ACSS2后体重和肝皮脂腺病显著减轻。ACSS2缺陷似乎减小饮食性脂质吸收、脂质向肝的传输(黄Z.(Huang,Z.)；张M.(Zhang,M.)；普莱克A.A.(Plec,A.A.)；埃斯蒂尔S.J.(Estill,S.J.)等人，PNAS,2018,115,E9499-E9506)且根据乙酸盐可用性来控制全身性脂质代谢。这些研究指示，ACSS2的选择性抑制剂可在肥胖症和脂肪肝病中具有治疗益处。
此不断发展的知识激发了对ACSS2抑制的可能治疗应用的大量研究。
因此，业内仍需要用于治疗可能使用传统治疗方式难以治疗的疾病(例如癌症、神经学病症和代谢病症)的改良疗法。需要研发此领域中的改良的组合物和方法。特定来说，需要抑制人类ACSS2蛋白的化合物以及治疗可受益于所述调节的疾病的方法。
发明内容
本发明是源自发明者试图鉴别ACSS2蛋白抑制剂的工作。
在本发明的第一方面中，提供式(I)化合物：
Figure BDA0003462090590000041
，其中X是CR3或N；
Y是CR4或N；
Z是CR5或N；
L是NR8或不存在；
R和R1各自独立地选自由以下组成的群组：H、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基、任选地经取代的C1-C10烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烯基、任选地经取代的C2-C10烯基、任选地经取代的C2-C10炔基、任选地经取代的单环或双环3到8元杂环、任选地经取代的C1-C10烷氧基和NR9R10；
R2是H、卤素、COOR9、CN、CONR9R10、NR9SO2R10、SO2NR9R10、NR9COR10、任选地经取代的C1-C10烷基、任选地经取代的单环或双环3到8元杂环、任选地经取代的C1-C10烷基磺酰基、NR9R10、任选地经取代的C1-C10烷氧基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基或任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基；
R3是H、CN、卤素、COOH、CONR9R10、NR9R10、NO2、任选地经取代的C1-C10烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烯基、任选地经取代的C2-C10烯基、任选地经取代的C2-C10炔基、任选地经取代的单环或双环3到8元杂环、任选地经取代的C1-C10烷氧基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基或任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基；
R4和R5各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的C1-C10烷基、任选地经取代的单环或双环3到8元杂环、任选地经取代的C1-C10烷氧基和任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基；
R6是H或任选地经取代的C1-C10烷基；
R7是H、任选地经取代的C1-C10烷基、任选地经取代的C2-C10烯基、任选地经取代的C2-C10炔基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基或任选地经取代的单环或双环3到8元杂环；
R8是选自由以下组成的群组：H、卤素和任选地经取代的C1-C10烷基；且
R9和R10各自独立地选自由以下组成的群组：H、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基、任选地经取代的C1-C10烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烯基、任选地经取代的C2-C10烯基、任选地经取代的C2-C10炔基、任选地经取代的C1-C10烷氧基和NH2；
或其医药上可接受的复合物、盐、溶剂合物、互变异构体形式或多晶型。
发明者已发现，式(I)化合物可用于疗法中或用作药剂。
本发明还扩展到式(I)化合物的偶联物。
因此，在本发明的第二方面中，提供式(II)偶联物：
Figure BDA0003462090590000061
其中，C是式(I)化合物；
L1和L2是连接体；
T是靶向部分；且
a是介于1与5之间的整数；
b是介于1与10之间的整数；且
z是介于1与5之间的整数。
应了解，可从式(I)化合物去除氢且L1可键结到原本存在氢的位置。
所述偶联物可经设计以通过靶向部分特异性靶向某些细胞类型或肿瘤类型，所述靶向部分将式(I)化合物仅引向所述细胞或肿瘤且以细胞特异性方式递送ACSS2抑制剂。所属领域技术人员已知，此靶向递送的原理与ADC(抗体-药物偶联物)技术密切相关，例如如波拉基斯P.(Polakis,P.)，药理学评论(Pharmacol.Revs.)，2016,68,3-19中所描述。连接体则经设计以发生裂解且活性化合物然后扩散到细胞中并接触ACSS2蛋白。
因此，在第三方面中，提供用于疗法中的式(I)化合物或其医药上可接受的复合物、盐、溶剂合物、互变异构体形式或多晶型或式(II)偶联物。
发明者还已发现，式(I)化合物和式(II)偶联物可用于调节乙酰辅酶A合成酶短链2(ACSS2)蛋白。
因此，在第四方面中，提供用于调节乙酰辅酶A合成酶短链2(ACSS2)蛋白的式(I)化合物或其医药上可接受的复合物、盐、溶剂合物、互变异构体形式或多晶型或式(II)偶联物。
优选地，式(I)化合物或式(II)偶联物是用于抑制或不活化ACSS2蛋白。式(I)化合物或式(II)偶联物可用于抑制或不活化ACSS2酶促活性，如通过一或多种选自由以下组成的群组的生物效应有所减小所证实：乙酰CoA产生、脂质中的乙酸盐纳入、组织蛋白中的乙酸盐纳入和肿瘤细胞中的乙酸盐纳入。
通过抑制ACSS2蛋白，可治疗、改善或预防癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、神经退化性疾病、心血管疾病、脂肪肝病、代谢病症且促进健康衰老。
有利的是，本发明的化合物和偶联物仅选择性抑制人类ACCS蛋白家族的一种亚型。本发明化合物是ACCS2的强力抑制剂，但不抑制ACSS1或ACSS3。
通过抑制ACSS2蛋白，可治疗、改善或预防癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、真菌感染、神经退化性疾病、神经学病症、脑血管疾病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝病、肥胖症且促进健康衰老。
因此，在第五方面中，提供式(I)化合物或其医药上可接受的复合物、盐、溶剂合物、互变异构体形式或多晶型或式(II)偶联物，其用于治疗、改善或预防选自癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、真菌感染、神经退化性疾病、神经学病症、脑血管疾病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝病和肥胖症的疾病或用于促进健康衰老。
优选地，疾病是癌症。
在第六方面中，提供抑制个体中的ACSS2蛋白的方法，所述方法包括向需要治疗的个体投与治疗有效量的式(I)化合物或其医药上可接受的复合物、盐、溶剂合物、互变异构体形式或多晶型或式(II)偶联物。
优选地，所述方法包括抑制ACSS2蛋白。
在第七方面中，提供治疗、改善或预防选自癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、真菌感染、神经退化性疾病、神经学病症、脑血管疾病、心血管疾病、代谢病症、非酒精性脂肪肝病和肥胖症的疾病或促进健康衰老的方法；所述方法包括向需要所述治疗的个体投与治疗有效量的式(I)化合物或其医药上可接受的复合物、盐、溶剂合物、互变异构体形式或多晶型或式(II)偶联物。
应了解，术语“预防”可意指“减小可能性”。
神经退化性病症可为肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森氏病(Parkinson’sdisease)、阿兹海默氏病(Alzheimer’s disease)或亨廷顿氏病(Huntington’s disease)。神经学病症可为焦虑症、抑郁症、从闭症或创伤后应力病症。
寄生虫感染可为疟疾。
代谢病症可为肥胖症或脂肪肝病(例如非酒精性脂肪性肝炎)。
促进健康衰老可包含恢复或增强自体吞噬和自体吞噬性蛋白质清除。
在一优选实施例中，疾病是癌症。癌症可选自由以下组成的群组：结肠直肠癌、呼吸消化道鳞状癌、胃肠道基质肿瘤、肺癌、脑癌、神经母细胞瘤、神经胶质肿瘤、星形细胞瘤、神经胶母细胞瘤、肝癌、胃癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、子宫癌、乳癌、黑色素瘤、前列腺癌、膀胱癌、胰脏癌或肾癌。在一些实施例中，与健康个体相比，组织中的癌症可具有上调的ACSS2表达和/或ACSS2活性。
在一替代优选实施例中，疾病是病毒感染。病毒感染可为丙型肝炎病毒(HCV)感染或人类巨细胞病毒(HCMV)感染。
具体实施方式
除非上下文另外指示，否则下列定义是结合本发明化合物来使用。
在本说明书的说明和权利要求书通篇中，词语“包括(comprise)”和所述词语的其它形式(例如“包括(comprising和comprises)”)意指包含(但不限于)，并且并不打算排除(例如)其它添加剂、组分、整数或步骤。
除非上下文另外明确指示，否则如说明和所附权利要求书中所使用，单数形式“一个(a、an)”和“所述”包含多个指示物。因此，举例来说，所提到“组合物”包含两种或更多种所述组合物的混合物。
“可选的”或“任选地”意指随后所描述事件、操作或情况可能发生或无法发生，并且所述描述包含事件、操作或情况发生的情形和其不发生的情形。
除非另外指定，否则本文所用的术语“烷基”是指饱和直链或具支链烃。在某些实施例中，烷基是伯烃、仲烃或叔烃。在某些实施例中，烷基包含一到十个碳原子，也就是C1-C10烷基。C1-C10烷基包含(例如)甲基、乙基、正丙基(1-丙基)和异丙基(2-丙基、1-甲基乙基)、丁基、戊基、己基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、异己基、庚基、辛基、壬基和癸基。烷基可未经取代或经以下基团中的一或多者取代：卤素、OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的芳基氧基、任选地经取代的杂芳基氧基、NR9R10、C(O)R9、CN、氧代基、叠氮基、OP(O)(OH)2、OC(O)R9、COOR9、C1-C6烯基、＝NOR9、NR9C(O)R10、SO2R9、SO2NR9R10、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5到10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基和任选地经取代的3到8元杂环。因此，应了解，任选地经取代的C1-C10烷基可为任选地经取代的C1-C10卤代烷基(也就是经至少一个卤素取代的C1-C10烷基)，并且任选地进一步经以下基团中的一或多者取代：OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的芳基氧基、任选地经取代的杂芳基氧基、NR9R10、CONR9R10、CN、氧代基、叠氮基、OP(O)(OH)2、OC(O)R9、COOR9、C1-C6烯基、＝NOR9、NR9C(O)R10、SO2R9、SO2NR9R10、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5到10元杂芳基、C3-C6环烷基和任选地经取代的3到8元杂环。任选地经取代的C1-C10烷基可为聚氟烷基、优选地C1-C3聚氟烷基。R9和R10可如关于第一方面所定义。R9和R10可各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素和任选地经取代的C1-C6烷基。
除非另外指定，否则本文所用的术语“亚烷基”是指二价饱和直链或具支链烃。在某些实施例中，亚烷基是伯烃、仲烃或叔烃。在某些实施例中，亚烷基包含一到六个碳原子，也就是C1-C6亚烷基。C1-C6亚烷基包含(例如)亚甲基、亚乙基、亚正丙基和亚异丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚异戊基、亚新戊基和亚异己基。亚烷基可未经取代或经以下基团中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、卤素、OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的芳基氧基、任选地经取代的杂芳基氧基、NR9R10、C(O)NR9R10、CN、氧代基、叠氮基、OP(O)(OH)2、OC(O)R9、COOR9、C1-C6烯基、＝NOR9、NR9C(O)R10、SO2R9、SO2NR9R10、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5到10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基和任选地经取代的3到8元杂环。因此，应了解，任选地经取代的C1-C6亚烷基可为任选地经取代的C1-C6卤代亚烷基(也就是经至少一个卤素取代的C1-C6亚烷基)，并且任选地进一步经以下基团中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的芳基氧基、任选地经取代的杂芳基氧基、NR9R10、CONR9R10、CN、氧代基、叠氮基、叠氮基、OP(O)(OH)2、OC(O)R9、COOR9、C1-C6烯基、＝NOR9、NR9C(O)R10、SO2R9、SO2NR9R10、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5到10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基和任选地经取代的3到8元杂环。应了解，任选地经取代的C1-C6亚烷基可为任选地经取代的聚氟亚烷基、优选地C1-C3聚氟亚烷基。R9和R10可如关于第一方面所定义。R9和R10可各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素和任选地经取代的C1-C6烷基。
术语“卤基”或“卤素”包含氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。
术语“聚氟烷基”可表示其中两个或更多个氢原子由氟原子代替的C1-C3烷基。所述术语可包含全氟烷基，也就是其中所有氢原子都由氟原子代替的C1-C3烷基。因此，术语C1-C3聚氟烷基包含(但不限于)二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基和2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基。
“烷氧基”是指基团R11-O-，其中R11是任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。实例性C1-C6烷氧基包含(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基(1-丙氧基)、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可未经取代或经以下基团中的一或多者取代：卤素、OH、NR9R10、C(O)R9、CN、氧代基、叠氮基、OP(O)(OH)2、OC(O)R9、COOR9、C1-C6烯基、＝NOR9、NR9C(O)R10、SO2R9、SO2NR9R10、任选地经取代的芳基氧基、任选地经取代的杂芳基氧基、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5到10元杂芳基、C3-C6环烷基和3到8元杂环。R9和R10可如关于第一方面所定义。R9和R10可各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素和任选地经取代的C1-C6烷基。
“芳基”是指芳香族6到12元烃基。C6-C12芳基的实例包含(但不限于)苯基、α-萘基、β-萘基、联苯、四氢萘基和二氢茚基。芳基可未经取代或经以下基团中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烯基、任选地经取代的C1-C6炔基、卤素、OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的芳基氧基、任选地经取代的杂芳基氧基、NR9R10、C(O)R9、CN、叠氮基、OP(O)(OH)2、OC(O)R9、COOR9、C1-C6烯基、＝NOR9、NR9C(O)R10、SO2R9、SO2NR9R10、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5到10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基和任选地经取代的3到8元杂环。R9和R10可如关于第一方面所定义。R9和R10可各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素和任选地经取代的C1-C6烷基。
“亚芳基”是指二价芳香族5到10元烃基。亚芳基可如上文关于芳基所定义，但从其去除氢原子以使基团变为二价。
“芳基氧基”是指基团芳基-O-，其中“芳基”是任选地经取代的C6-C12芳基。
本文所用的术语“双环(bicycle或bicyclic)”是指具有两个稠合环的分子，所述环是环烷基、杂环基或杂芳基。在一个实施例中，所述环跨越两个原子之间的键进行稠合。自此形成的双环部分共用所述环之间的键。在另一实施例中，通过跨越一系列形成桥头的环原子稠合两个环来形成双环部分。类似地，“桥”是多环化合物中的连结两个桥头的一或多个原子的无支链性链。在另一实施例中，双环分子是“螺”或“螺环”部分。螺环基团可为通过螺环部分的单一碳原子结合到碳环或杂环部分的单一碳原子的C3-C6环烷基或单环或双环3到8元杂环。在一个实施例中，螺环基团是环烷基且结合到另一环烷基。在另一实施例中，螺环基团是环烷基且结合到杂环基。在另一实施例中，螺环基团是杂环基且结合到另一杂环基。在再一实施例中，螺环基团是杂环基且结合到环烷基。螺环基团可未经取代或经以下基团中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烯基、任选地经取代的C1-C6炔基、卤素、OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的芳基氧基、任选地经取代的杂芳基氧基、NR9R10、C(O)R9、CN、氧代基、叠氮基、OP(O)(OH)2、OC(O)R9、COOR9、C1-C6烯基、＝NOR9、NR9C(O)R10、SO2R9、SO2NR9R10、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5到10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基和任选地经取代的3到8元杂环。R9和R10可如关于第一方面所定义。R9和R10可各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素和任选地经取代的C1-C6烷基。
“环烷基”是指非芳香族、饱和、部分饱和、单环、双环或多环烃3到6元环系统。C3-C6环烷基的代表性实例包含(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基。环烷基可未经取代或经以下基团中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烯基、任选地经取代的C1-C6炔基、卤素、OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的芳基氧基、任选地经取代的杂芳基氧基、NR9R10、C(O)R9、CN、氧代基、叠氮基、OP(O)(OH)2、OC(O)R9、COOR9、C1-C6烯基、＝NOR9、NR9C(O)R10、SO2R9、SO2NR9R10、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5到10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基和任选地经取代的3到8元杂环。R9和R10可如关于第一方面所定义。R9和R10可各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素和任选地经取代的C1-C6烷基。
“亚环烷基”是指二价非芳香族、饱和、部分饱和、单环、双环或多环烃3到6元环系统。亚环烷基可如上文关于环烷基所定义，但从其去除氢原子以使基团变为二价。
“杂芳基”是指其中至少一个环原子是杂原子的单环或双环芳香族5到10元环系统。或每一杂原子可独立地选自由氧、硫和氮组成的群组。5到10元杂芳基的实例包含呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-三唑、1-甲基-1,2,4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和异喹啉。双环5到10元杂芳基包含其中苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪环稠合到5或6元单环杂芳基环者。杂芳基可未经取代或经以下基团中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烯基、任选地经取代的C1-C6炔基、卤素、OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的芳基氧基、任选地经取代的杂芳基氧基、NR9R10、C(O)R9、CN、氧代基、叠氮基、OP(O)(OH)2、OC(O)R9、COOR9、C1-C6烯基、＝NOR9、NR9C(O)R10、SO2R9、SO2NR9R10、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5到10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基和任选地经取代的3到8元杂环。R9和R10可如关于第一方面所定义。R9和R10可各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素和任选地经取代的C1-C6烷基。
“杂芳基氧基”是指基团杂芳基-O-，其中“杂芳基”是任选地经取代的5到10元杂芳基。
“亚杂芳基”是指其中至少一个环原子是杂原子的二价单环或双环芳香族5到10元环系统。亚杂芳基可如上文关于杂芳基所定义，但从其去除氢原子以使基团变为二价。
“杂环”或“杂环基”是指其中至少一个环原子是杂原子的3到8元单环、双环或桥接分子。或每一杂原子可独立地选自由氧、硫和氮组成的群组。杂环可为饱和或部分饱和。实例性3到8元杂环基包含(但不限于)氮丙啶、环氧乙烷、环氧乙烯、硫杂环丙烷、吡咯啉、吡咯烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫杂环戊烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、四氢吡喃、吡喃、吗啉、哌嗪、噻烷、噻烯、哌嗪、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、噁嗪。杂环基可未经取代或经以下基团中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烯基、任选地经取代的C1-C6炔基、卤素、OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的芳基氧基、任选地经取代的杂芳基氧基、NR9R10、C(O)R9、CN、氧代基、叠氮基、OP(O)(OH)2、OC(O)R9、COOR9、C1-C6烯基、＝NOR9、NR9C(O)R10、SO2R9、SO2NR9R10、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5到10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基和任选地经取代的3到8元杂环。R9和R10可如关于第一方面所定义。R9和R10可各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素和任选地经取代的C1-C6烷基。
“亚杂环基”是指其中至少一个环原子是杂原子的二价3到8元单环、双环或桥接分子。亚杂环基可如上文关于杂环基团所定义，但从其去除氢原子以使基团变为二价。
“烯基”是指可无支链或具支链的烯系不饱和烃基。在某些实施例中，烯基具有2到6个碳，也就是其为C2-C6烯基。C2-C6烯基包含(例如)乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。烯基可未经取代或经以下基团中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6炔基、卤素、OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的芳基氧基、任选地经取代的杂芳基氧基、NR9R10、C(O)R9、CN、氧代基、叠氮基、OP(O)(OH)2、OC(O)R9、COOR9、C1-C6烯基、＝NOR9、NR9C(O)R10、SO2R9、SO2NR9R10、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5到10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基和任选地经取代的3到8元杂环。R9和R10可如关于第一方面所定义。R9和R10可各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素和任选地经取代的C1-C6烷基。
“炔基”是指可无支链或具支链的炔系不饱和烃基。在某些实施例中，炔基具有2到6个碳，也就是其为C2-C6炔基。C2-C6炔基包含(例如)炔丙基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。炔基可未经取代或经以下基团中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、卤素、OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的芳基氧基、任选地经取代的杂芳基氧基、NR9R10、C(O)R9、CN、氧代基、叠氮基、OP(O)(OH)2、OC(O)R9、COOR9、C1-C6烯基、＝NOR9、NR9C(O)R10、SO2R9、SO2NR9R10、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5到10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基和任选地经取代的3到8元杂环。R9和R10可如关于第一方面所定义。R9和R10可各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素和任选地经取代的C1-C6烷基。
除非另外指定，否则本文所用的术语“亚炔基(alkylyne)”是指二价不饱和直链或具支链烃。在某些实施例中，亚炔基是伯烃、仲烃或叔烃。在某些实施例中，亚炔基包含一到六个碳原子，也就是C2-C6亚炔基。C2-C6亚炔基包含(例如)亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基或亚己炔基。亚炔基可未经取代或经以下基团中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烯基、任选地经取代的C1-C6炔基、卤素、OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的芳基氧基、任选地经取代的杂芳基氧基、NR9R10、C(O)R9、CN、氧代基、叠氮基、OP(O)(OH)2、OC(O)R9、COOR9、C1-C6烯基、＝NOR9、NR9C(O)R10、SO2R9、SO2NR9R10、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5到10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基和任选地经取代的3到8元杂环。因此，应了解，任选地经取代的C2-C6亚炔基可为任选地经取代的C2-C6卤代亚炔基(也就是经至少一个卤素取代的C2-C6亚炔基)，并且任选地进一步经以下基团中的一或多者取代：任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烯基、任选地经取代的C1-C6炔基、卤素、OH、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的芳基氧基、任选地经取代的杂芳基氧基、NR9R10、C(O)R9、CN、氧代基、叠氮基、OP(O)(OH)2、OC(O)R9、COOR9、C1-C6烯基、＝NOR9、NR9C(O)R10、SO2R9、SO2NR9R10、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5到10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基和任选地经取代的3到8元杂环。应了解，任选地经取代的C2-C6亚炔基可为任选地经取代的聚氟亚炔基。R9和R10可如上文所定义。R9和R10可各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素和任选地经取代的C1-C6烷基。
“烷基磺酰基”是指基团烷基-SO2-，其中烷基是任选地经取代的C1-C6烷基且是如上文所定义。
式(I)化合物的复合物可理解为多组分复合物，其中药物和至少一种其它组分是以化学计量或非化学计量量存在。复合物可不为盐或溶剂合物。此类复合物包括笼形化合物(药物-主体纳入复合物)和共晶体。后者通常定义为中性分子组分的结晶复合物，其借助非共价相互作用结合在一起，但还可为中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔体结晶、从溶剂重结晶或将组分一起物理研磨来制备，参见化学通讯(Chem Commun)，17,1889-1896，O.阿尔马松(O.Almarsson)和M.J.扎沃罗特科(M.J.Zaworotko)(2004)，所述文献以引用方式并入本文中。关于多组分复合物的一般综述，参见医药科学杂志(J Pharm Sci)，64(8),1269-1288，哈勒布利安(Haleblian)(1975年8月)，所述文献以引用方式并入本文中。
术语“医药上可接受的盐”可理解为是指本文所提供化合物的保留其生物性质且在医药应用中无毒或另外合意的任一盐。所述盐可衍生自业内熟知的各种有机和无机相对离子。所述盐包含(但不限于)：(1)使用诸如以下等有机或无机酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、己二酸、酒石酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、苦杏仁酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、粘康酸和类似酸；或(2)在以下情形时形成的碱加成盐：存在于母体化合物中的酸性质子(a)由金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)或碱金属或碱土金属氢氧化物(例如钠、钾、钙、镁、铝、锂、锌和钡的氢氧化物)、氨代替，或(b)与诸如以下等有机碱配位：脂肪族、脂环族或芳香族有机胺(例如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普鲁卡因(procaine)、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡萄糖胺、哌嗪、参(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵和诸如此类)。
医药上可接受的盐可包含钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵和诸如此类的盐，并且在化合物含有碱性官能团时包含无毒有机或无机酸的盐，例如氢卤酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、碳酸盐或碳酸氢盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硼酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、羟基乙酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环氨酸盐、苯甲酸盐、羟乙磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、杏仁酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘酸盐、烟碱酸盐、乙烷磺酸盐、1,2-乙烷-二磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate、besylate)、4-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、羟基萘酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎宁酸盐、粘康酸盐、羟萘甲酸盐和诸如此类。
还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐。
所属领域技术人员应了解，上述盐包含其中相对离子为光学活性者(例如D-乳酸盐)或外消旋物(例如DL-酒石酸盐)。
关于适宜盐的综述，参见“医药盐手册：性质、选择和应用(Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)”，斯塔尔(Stahl)和韦穆特(Wermuth)(威利(Wiley)-VCH，魏因海姆(Weinheim)，德国，2002)。
式(I)化合物的医药上可接受的盐可通过以下三种方法中的一或多者来制备：
(i)通过使式(I)化合物与所需的酸或碱进行反应；
(ii)通过使用所需的酸或碱从式(I)化合物的适宜前体去除酸或碱不稳定保护基团；或
(iii)通过将式(I)化合物的一种盐通过与适当酸或碱反应或借助适宜离子交换柱转化成另一种盐。
所有三种反应通常都是在溶液中进行。所得盐可沉淀出来并通过过滤收集，或可通过蒸发溶剂回收。所得盐的电离度可在完全电离到几乎无电离之间有所变化。
术语“溶剂合物”可理解为是指所提供的化合物或其盐，其进一步包括化学计量或非化学计量量的由非共价分子间作用力结合的溶剂。如果溶剂是水，那么溶剂合物是水合物。本发明的医药上可接受的溶剂合物包含其中结晶溶剂可经同位素(例如D2O、d6-丙酮和d6-DMSO)取代者。
目前已接受的关于有机水合物的分类系统是定义分离位点、通道或金属离子配位水合物者，参见医药固体中的多型性(Polymorphism in Pharmaceutical Solids)，K.R.莫里斯(K.R.Morris)(H.G.布里顿(H.G.Brittain)编辑，马塞尔-德克尔出版社(MarcelDekker),1995)，其以引用方式并入本文中。分离位点水合物是其中水分子通过插入有机分子彼此分离而不会直接接触者。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，在其中与其它水分子邻接。在金属离子配位水合物中，水分子键结到金属离子。
在溶剂或水紧密结合时，复合物将具有与湿度无关的充分定义的化学计量。然而，在溶剂或水结合较弱时，如在通道溶剂合物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在所述情形下，非化学计量将是正常的。
本发明化合物可以介于完全无定形到完全结晶范围内的连续固体状态存在，包含所述结晶材料的多形体。术语“无定形”是指其中材料在分子水平上缺乏长程有序且根据温度可展现固体或液体的物理特性的状态。通常，所述材料不产生特征性X-射线衍射图案，并且其在展现固体性质时在形式上更多被描述为液体。在加热时，会发生从固体到液体性质的改变，其特征在于状态的改变、通常为二级改变(“玻璃转变”)。术语“结晶”是指其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构且产生具有界定峰的特征性X-射线衍射图案的固相。在充分加热时，所述材料还将展现液体形式，但从固体到液体的改变的特征在于相变，通常为一级相变(“熔点”)。
本发明化合物在经受适宜条件时还可以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态是真正结晶态与真正液态(熔体或溶液)之间的中间态。由于温度改变而引起的介晶现象描述为“热致液晶”且由添加第二组分(例如水或另一溶剂)而引起的介晶现象描述为“溶致液晶”。将具有形成溶致中间相的可能性的化合物描述为“两亲性”且由具有离子极性头基(headgroup)(例如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子极性头基(例如-N-N+(CH3)3)的分子组成。关于更多信息，参见晶体与偏光显微镜(Crystals and the Polarizing Microscope)，N.H.哈茨霍恩(N.H.Hartshorne)和A.斯图尔特(A.Stuart)，第4版(爱德华-阿诺德出版社(Edward Arnold)，1970)，其以引用方式并入本文中。
R和R1可各自独立地选自由以下组成的群组：H、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环3到8元杂环、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烯基、任选地经取代的C2-C6烯基和任选地经取代的C2-C6炔基。更优选地，R和R1各自独立地选自任选地经取代的苯环、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基或任选地经取代的5或6元杂芳基。最优选地，R和R1各自是任选地经取代的苯环或甲基。
在R和/或R1是任选地经取代的C6-C12芳基时，芳基优选是任选地经取代的苯基。苯基可未经取代或经以下基团中的一或多者取代：卤素、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、COR、NR9R10、CN、R9COR10、任选地经取代的C6-C12芳基或任选地经取代的5到10元杂芳基，其中R9和R10各自是H或任选地经取代的C1-C6烷基。更优选地，苯基未经取代或经氟、C1-C6烷氧基、COR9、NR9R10、CN、R9COR10或C6-C12芳基中的一或多者取代，其中R9和R10各自是H或C1-C6烷基。最优选地，苯基未经取代或经氟、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH(CH3)2、COCH3、N(CH3)2、NH2、CN、NHC(O)CH3或苯基中的一或多者取代。
在R和/或R1是任选地经取代的5到10元杂芳基时，杂芳基优选是任选地经取代的5或6元杂芳基且更优选是任选地经取代的吡啶基或任选地经取代的吡唑基。杂芳基可未经取代或经任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷氧基或OH取代。更优选地，杂芳基未经取代或经C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或OH中的一或多者取代。最优选地，杂芳基未经取代或经甲基、OCH3或OH中的一或多者取代。
在R和/或R1是任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基时，环烷基优选地未经取代。
在R和/或R1是任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基时，烷基、烯基或炔基优选是任选地经取代的C1-C3烷基、任选地经取代的C2-C3烯基或任选地经取代的C2-C3炔基且更优选是任选地经取代的C1-C2烷基、任选地经取代的C2烯基或任选地经取代的C2炔基。烷基、烯基或炔基可未经取代或经卤素、任选地经取代的C6-C12芳基或任选地经取代的5到10元杂芳基中的一或多者取代。优选地，烷基、烯基或炔基未经取代或经氟或C6-C12芳基中的一或多者取代。最优选地，烷基、烯基或炔基未经取代或经氟或苯基中的一或多者取代。
R2可为H、COOR9、CONR9R10、CN、NR9COR10、NR9R10、NR9SO2R10、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的单环或双环3到8元杂环、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基或任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基。
在R2是COOR9、CONR9R10、CN、NR9COR10、NR9R10或NR9SO2R10时，R9和R10可独立地是H或任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基或任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基。更优选地，R9和R10独立地是H或任选地经取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5或6元杂芳基。R9和R10可为H、任选地经取代的甲基、环丙基或任选地经取代的吡唑基。在R9或R10是任选地经取代的烷基或环烷基时，烷基或环烷基可经以下基团取代：任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基或任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基、优选地任选地经取代的苯基或任选地经取代的单环或双环5或6元杂芳基、更优选地苯基或任选地经取代的吡唑基。在R9或R10是任选地经取代的杂芳基时，杂芳基可经C1-C6烷基、更优选地C1-C3烷基和最优选地甲基取代。因此，R2可为H、COOH、COOCH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、
Figure BDA0003462090590000191
NHCOCH3、NH2、N(CH3)2、
Figure BDA0003462090590000192
NHSO2CH3、
Figure BDA0003462090590000193
在R2是任选地经取代的C1-C6烷基或任选地经取代的C1-C6烷氧基时，R2可为任选地经取代的C1-C3烷基或任选地C1-C3烷氧基且优选是CH3或OCH3。
在R2是任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基时，杂芳基可为任选地经取代的5或6元杂芳基，并且可为任选地经取代的噁唑基。杂芳基可未经取代。
X可为CR3。
Y可为CR4。
Z可为CR5。
在一优选实施例中，X是CR3，Y是CR4且Z是CR5。
或者，X可为N。Y可为CR4且Z可为CR5。因此，在一替代实施例中，X是N，Y是CR4且Z是CR5。或者，Y可为N且Z可为CR5。因此，在另一替代实施例中，X是N，Y是N且Z是CR5。或者，Y可为CR4且Z可为N。因此，在再一替代实施例中，X是N，Y是CR4且Z是N。
或者，Y可为N。X可为CR3且Z可为CR5。因此，在另一替代实施例中，X是CR3，Y是N且Z是CR5。
或者，Z可为N。X可为CR3且Y可为CR4。因此，在再一实施例中，X是CR3，Y是CR4且Z是N。
R3可为H、CN、卤素、COOH、CONR2、NR2、NO2、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烯基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3到8元杂环。优选地，R3是H、CN、卤素、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基或任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基。更优选地，R3是H、CN、F、Br、环丙基或任选地经取代的5或6元杂芳基。最优选地，R3是H。
在R3是卤素时，其可为F、Cl、Br或I，并且更优选是Br。
在R3是任选地经取代的C1-C6烷基时，其优选是任选地经取代的C1-C3烷基，并且更优选是任选地经取代的甲基。优选地，C1-C6烷基未经取代。
在R3是任选地经取代的C3-C6环烷基时，其优选是任选地经取代的环丙基。优选地，C3-C6环烷基未经取代。
在R3是任选地经取代的5到10元杂芳基时，杂芳基优选是任选地经取代的5或6元杂芳基和更优选地任选地经取代的吡啶基或吡唑基。杂芳基可未经取代或经任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷氧基或OH取代。更优选地，杂芳基未经取代或经C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或OH中的一或多者取代。最优选地，杂芳基未经取代或经甲基、OCH3或OH中的一或多者取代。
R4和R5可各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的单环或双环3到8元杂环或任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基。更优选地，R4和R5可为H、卤素、OH、CN或任选地经取代的C1-C6烷基。最优选地，R4和R5是H。
在R4和/或R5是卤素时，其可为F、Cl、Br或I，并且更优选是F。
R6可为H或任选地经取代的C1-C6烷基。最优选地，R6是H。
R7可为H、任选地经取代的C1-C10烷基或任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基。更优选地，R7可为任选地经取代的C1-C10烷基或任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基。甚至更优选地，R7是任选地经取代的C1-C6烷基，并且最优选是任选地经取代的C3-C5烷基。
R7可为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基或任选地经取代的单环或双环3到8元杂环。更优选地，R7是任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的苯基、任选地经取代的5或6元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基或任选地经取代的3到6元杂环。
在R7是任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基或任选地经取代的炔基时，烷基、烯基或炔基可未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、-OH、氧代基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、NR9R10、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、OP(O)(OH)2和NR9C(O)R10。R9和R10可各自为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。更优选地，烷基、烯基或炔基可未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：F、-OH、氧代基、C1-C3烷氧基、C(O)R9、OP(O)(OH)2和NHC(O)R10，其中R9和R10各自是H或C1-C6烷基。最优选地，烷基、烯基或炔基可未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：F、-OH、氧代基、OCH3、C(O)CH3、OP(O)(OH)2和NHC(O)CH3。
在R7是任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基或任选地经取代的杂环时，杂芳基、环烷基或杂环可未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、-OH、氧代基、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-C6烯基、任选地经取代的C1-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、NR9R10、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、OP(O)(OH)2和NR9C(O)R10。R9和R10可各自为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。在杂芳基、环烷基或杂环直接或间接经烷基、烯基和/或炔基取代时，或每一烷基、烯基或炔基可未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、-OH和氧代基。优选地，杂芳基、环烷基或杂环未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：F、-OH、氧代基、任选地经取代的C1-3烷基、任选地经取代的C1-C3烯基、任选地经取代的C1-C3炔基、C1-C3烷氧基、C(O)R9、OP(O)(OH)2和NHC(O)R10，其中R9和R10各自是H或C1-C6烷基。最优选地，杂芳基、环烷基或杂环可未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：F、-OH、氧代基、CH3、CH2OH、OCH3、C(O)CH3、OP(O)(OH)2和NHC(O)CH3。
在R7是任选地经取代的芳基时，芳基可未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、-OH、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-C6烯基、任选地经取代的C1-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、NR9R10、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、OP(O)(OH)2和NR9C(O)R10。R9和R10可各自为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。在芳基直接或间接经烷基、烯基和/或炔基取代时，或每一烷基、烯基或炔基可未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、-OH和氧代基。优选地，芳基未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：F、-OH、任选地经取代的C1-3烷基、任选地经取代的C1-C3烯基、任选地经取代的C1-C3炔基、C1-C3烷氧基、C(O)R9、OP(O)(OH)2和NHC(O)R10，其中R9和R10各自是H或C1-C6烷基。最优选地，芳基可未经取代或经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：F、-OH、CH3、CH2OH、OCH3、C(O)CH3、OP(O)(OH)2和NHC(O)CH3。
在一些实施例中，R7可为丁基、戊基、环己基、
Figure BDA0003462090590000221
Figure BDA0003462090590000222
在一些实施例中，L不存在。在替代实施例中，L是NR8。R8可为H或任选地经取代的C1-C6烷基。更优选地，R8是H。
式(I)化合物可包含一或多个立体中心且由此可以光学异构体(例如对映异构体和非对映异构体)的形式存在。所有所述异构体和其混合物都包含于本发明范围内。
立体中心可出现于基团R和R1-R9中的任一者内。
应理解，上述化合物可以对映异构体和非对映异构体对的形式存在。这些异构体还代表本发明的其它实施例。
制备/分离个别对映异构体的常规技术包含从适宜光学纯前体对掌性合成或使用(例如)对掌性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物之外消旋物)。
或者，外消旋物(或外消旋前体)可与适宜光学活性化合物(例如醇)或在式(I)化合物含有酸性或碱性部分的情形中下碱或酸(例如1-苯基乙基胺或酒石酸)反应。所得非对映异构混合物可通过色谱和/或分段结晶分离且非对映异构体中的一者或两者通过所属领域技术人员熟知的方式转化成相应的纯对映异构体。
本发明的对掌性化合物(和其对掌性前体)可使用色谱、通常HPLC于不对称树脂上利用由含有0到50体积％、通常2％到20％的异丙醇和0到5体积％的烷基胺、通常0.1％二乙胺的烃、通常庚烷或己烷组成的移动相获得对映异构体富集形式。浓缩洗脱物可获得经富集混合物。
立体异构体混合物可通过所属领域技术人员已知的常规技术来分离；例如参见“有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)”，E.L.伊莱尔(E.L.Eliel)和S.H.威伦(S.H.Wilen)(威利出版社(Wiley)，纽约，1994)。
结构(-L1-)a-L2-可称为“连接体”。
L1可不存在或可为：
-A-W-D-
其中：
A不存在或是选自由以下组成的群组：-L3-、-X4L3-、-L3X4-、-C(O)X4、-L3C(O)X4、
Figure BDA0003462090590000231
-X4L4-、-L4X4-、-X4L3L4-、-L4L3X4-、-X4L3L4L5-、-L5L4L3X4-、-L3L4-、-L4L3-、-L3X4L4-、-L4X4L3-、-L3L4L6-、-L3X4L4X5L6-、
Figure BDA0003462090590000232
Figure BDA0003462090590000233
W不存在或是选自由以下组成的群组：-L7NH-、-L3L7NH-、-L7NHC(O)-、-L3L7NHC(O)-、-L7L8NH-、-L3L7L8NH-、-L7L8NHC(O)-和-L3L7L8NHC(O)-；
D不存在或具有式-(D1)q-或-(D1)qC(O)-，其中(D1)q是直链或环状的；
或每一L3和L6各自独立地是任选地经取代的C1-C25亚烷基或任选地经取代的C2-C25亚炔基；
L4和L5各自独立地选自由以下组成的群组：任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基；任选地单环或双环5到10元杂芳基；任选地C3-C12环烷基；和任选地单环或双环3到12元杂环；
L7和L8各自独立地是任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基；或任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地进一步经至少一个-OR18基团取代；
X4、X5、X6和X7中的或每一者独立地是O、S或NR16；
R16是选自由以下组成的群组：H、卤素、CN、羟基、COOH、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、任选地经取代的C1-C6烷基、C1-C3聚氟烷基、任选地经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的C1-C6烷氧基羰基、任选地经取代的单环或双环C5-C10芳基、任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环3到8元杂环、任选地经取代的芳基氧基、任选地经取代的杂芳基氧基和任选地经取代的杂环基氧基；
R17是氢或任选地经取代的C1-6烷基；
R18是任选地经取代的C3-C6环烷基或任选地经取代的单环或双环3到8元杂环；
每一D1独立地具有通式
Figure BDA0003462090590000241
Sc是天然或非天然氨基酸的侧链且R19是H，或Sc和R19与其所连接的原子一起形成环；且
q是介于2与20之间的整数。
L2可不存在或可为：
-G-(S-)z
其中，G不存在或是(-G1)a-G2-(G3-)z，
其中，或每一G1独立地不存在或是选自由以下组成的群组：-L3-、-(X4L3)p-、-(L3X4)p-、-L4-、-X4-、-X8-、-X4C(O)-、-C(O)X4-、
Figure BDA0003462090590000242
-L3X4C(O)-、-L3C(O)X4、
Figure BDA0003462090590000243
-L9-、-L9L3-、-L9L3C(O)-、-C(O)L3-、-C(O)L9-、-C(O)L3X4L6-、-C(O)L3X4C(O)L6-、-C(O)L9L3-、-C(O)L3C(O)-、-C(O)L9C(O)-、-C(O)L9L3C(O)-、具有1到25个单元的聚(乙二醇)(PEG)链和环糊精；
G2不存在或是选自由以下组成之群组：
Figure BDA0003462090590000244
Figure BDA0003462090590000245
Figure BDA0003462090590000251
Figure BDA0003462090590000252
其中波浪线指示G2到G1或(在G1不存在的实施例中)到L1的连接或G2到G3或(在G3不存在的施例中)到的连接，且每一G2在其存在的实施例中连接到至少一个G1或在G1不存在的实施例中连接到至少一个基团L1，且每一G2在其存在的实施例中连接到至少一个G3或在G3不存在的实施例中连接到至少一个基团S；
或每一G3独立地不存在或是选自由以下组成的群组：-L3-、-(X4L3)p-、-(L3X4)p-、-L4-、-X4-、-X8-、-X4C(O)-、-C(O)X4-、
Figure BDA0003462090590000253
-L3X4C(O)-、-L3C(O)X4、-L3X4C(O)L6-、-L3C(O)X4L6-、
Figure BDA0003462090590000254
-L9-、-X4L9-、-L9L3-、-L9L3C(O)-、-C(O)L3-、-C(O)L9-、-C(O)L3X4L6-、-C(O)L3X4C(O)L6-、-C(O)L9L3-、-C(O)L3C(O)-、-C(O)L9C(O)-、-C(O)L9L3C(O)-、具有1到25个单元的聚(乙二醇)(PEG)链和环糊精；
或每一G4独立地不存在或是选自由以下组成的群组：-L3-、-(X4L3)p-、-(L3X4)p-、-X4-、-X8-、-X4C(O)-、-C(O)X4-、
Figure BDA0003462090590000255
-L3X4C(O)-、-C(O)X4L3-、-L3C(O)X4-、-X4C(O)L3-、-X4L3C(O)X5-、-X4C(O)L3X5-、-L3X4L6C(O)X5-、-X4C(O)L3X5L3-
Figure BDA0003462090590000256
-L9-、-L9L3-、-L9L3C(O)-、-C(O)L3-、-C(O)L9-、-C(O)L3X4L6-、-C(O)L3X4C(O)L6-、-C(O)L9L3-、-C(O)L3C(O)-、-C(O)L9C(O)-、-C(O)L9L3C(O)-、具有1到25个单元的聚(乙二醇)(PEG)链和环糊精；
G5是-L3-、-(X4L3)p-、-(L3X4)p-、-X4-、-X8-、-X4C(O)-、-C(O)X4-、
Figure BDA0003462090590000257
-L3X4C(O)-、-L3C(O)X4、-L3X4C(O)L6-、-L3C(O)X4L6-、
Figure BDA0003462090590000261
-L9-、-X4L9-、-L9L3-、-L9L3C(O)-、-C(O)L3-、-C(O)L9-、-C(O)L3X4L6-、-C(O)L3X4C(O)L6-、-C(O)L9L3-、-C(O)L3C(O)-、-C(O)L9C(O)-、-C(O)L9L3C(O)-、具有1到25个单元的聚(乙二醇)(PEG)链和环糊精；
S不存在或是选自由以下组成的群组：-X4-、-X4-、-X8-、-C(X9)-、-X4C(X9)-、-X4C(X9)L3-、-X4C(X9)L3C(O)-、-X8L3-、-X4X8L3-、X8L3C(O)-、-L3-、-L4-、-L4L3-、-L4C(O)-、-C(O)L4C(O)-、-L3C(O)L4C(O)-、-L4L3L5-、L4L3L5C(O)-、
Figure BDA0003462090590000262
Figure BDA0003462090590000263
L3到L8和X4到X7是如上文所定义，
L9是长1到25个单元的聚(乙二醇)(PEG)链；
X8是-S(O)-或-SO2-；
X9是O或S；
R20是任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、-L9H、-C(O)L3H、-C(O)L9H、-X4L3H、-X4L9H、-X4C(O)L3H、-X4C(O)L9H、-C(O)X4L3H或-C(O)X4L9H；且
p是介于1与25之间的整数。
a可为1、2、3、4或5。优选地，a是介于1与3之间的整数。
z可为1、2、3、4或5。优选地，z是介于1与3之间的整数。
-L9-可为
Figure BDA0003462090590000264
优选地，存在L1和L2中的至少一者。
优选地，A、W、D、G和S中的3者或更少者不存在，并且更优选地A、W、D、G和S中的2者或更少者或1者或更少者不存在。在一些实施例中，A、W、D、G和S都存在。
A可为-L3-。L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基。优选地，L3是任选地经取代的C1-C2亚烷基或任选地经取代的C1亚烷基。
A可为-L3X4-。L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基，并且优选是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。因此，A可为-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2CH2S-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2CH2NH-或-CH2CH2CH2S-。
A可为-C(O)X4或-L3C(O)X4。X4可为O。L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基，并且优选是C1-C3亚烷基，并且最优选是-CH2-。因此，A可为-C(O)O-或-CH2C(O)O-。
A可为
Figure BDA0003462090590000271
X4可为-O-或-NR16-。X5可为-O-或NR16-。因此，A可为
Figure BDA0003462090590000272
R16可为任选地经取代的C1-C6烷基或氢。任选地经取代的C1-C6烷基可经任选地经取代的C1-C6烷氧基取代，所述烷氧基可经-OH取代。因此，R16可为甲基或-CH2CH2OCH2CH2OH。因此，A可为
Figure BDA0003462090590000273
Figure BDA0003462090590000274
A可为
Figure BDA0003462090590000275
X4可为-O-、-S-或-NH-。X5可为-O-或-NR16-。因此，A可为
Figure BDA0003462090590000276
Figure BDA0003462090590000277
L3可为任选地经取代的C1-C10亚烷基，并且优选是任选地经取代的C1-C6亚烷基。
A可为
Figure BDA0003462090590000278
X4可为-O-或-NR16-。X5可为-O-或NR16-。L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基。因此，A可为
Figure BDA0003462090590000279
Figure BDA0003462090590000281
优选地，L3是任选地经取代的C1-C2亚烷基或任选地经取代的C1亚烷基。
A可为
Figure BDA0003462090590000282
X6可为-O-、-S-或-NH-。X4可为-O-或-NR16-。X5可为-O-或-NR16-。A可为
Figure BDA0003462090590000283
Figure BDA0003462090590000284
A可为
Figure BDA0003462090590000285
X4可为-O-。X5可为-O-或NR16-。L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基，并且优选是-CH2CH2-。X6可为-O-或NR16-。X7可为-O-。因此，A可为
Figure BDA0003462090590000286
Figure BDA0003462090590000287
A可为
Figure BDA0003462090590000288
优选地，X4是-O-。优选地，X5是-O-。
A可为-X4L3L4-或-X4L3L4L5-。X4可为-O-。L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基，并且优选是C1-C2亚烷基，并且更优选是-CH2-。L4可为任选地经取代的3到12元杂环，优选地L4可以是任选地经取代的3到8元杂环，并且最优选地L4是任选地经取代的5或6元杂环。L4可为
Figure BDA0003462090590000291
其中R22可为氢、C1-C6烷基或单环或双环C6-C12芳基。因此，L4可为
Figure BDA0003462090590000292
L5可为任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基。优选地，L5是任选地经取代的苯基，并且在一些实施例中是未取代苯基。因此，A可为
Figure BDA0003462090590000293
A可为-L3X4L4X5L6-。L3和L6可独立地是任选地经取代的C1-C6亚烷基，并且优选地独立地是C1-C2亚烷基。L3可为-CH2CH2-。L6可为-CH2-。X4可为-O-。X5可为-O-。L4可为任选地经取代的3到12元杂环。L4优选是任选地经取代的6到12元双环杂环和更优选地任选地经取代的6到12元螺环杂环。因此，L4可为
Figure BDA0003462090590000294
其中R22可为氢、C1-C6烷基或单环或双环C6-C12芳基。因此，L4可为
Figure BDA0003462090590000295
且优选是
Figure BDA0003462090590000296
因此，A可为
Figure BDA0003462090590000297
A可为
Figure BDA0003462090590000298
X4优选是-O-。L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基，并且优选是C1-C2亚烷基，并且更优选是-CH2-。R17可为任选地经取代的C1-6烷基，并且优选是C1-3烷基，并且更优选是甲基。X5优选是-NH-或-O-。L4可为任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基。优选地，L4是任选地经取代的苯基，并且在一些实施例中是未取代苯基。因此，A可为
Figure BDA0003462090590000299
如上文所阐释，W是-L7NH-、-L3L7NH-、-L7NHC(O)-、-L3L7NHC(O)-、-L7L8NH-、-L3L7L8NH-、-L7L8NHC(O)-或-L3L7L8NHC(O)-。
L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基或C1-C6亚炔基、优选地C1-C3亚烷基或C1-C3亚炔基，并且最优选是-CH2-或-CH2CHCH-。
优选地，L7和L8各自独立地是单环或双环C6-C12芳基；或单环或双环5到10元杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地经一个-OR18基团取代。
L7可为苯基、萘基或2H-色烯-2-酮基，其中每一基团可进一步经一个-OR18基团取代。
L8优选是苯基。
R18优选是任选地经取代的单环或双环3到8元杂环。更优选地，R18是任选地经取代的6元杂环和最优选地任选地经取代的四氢吡喃基。优选地，杂环经1到9个取代基、更优选地2到7或3到5个取代基和最优选地4个取代基取代。取代基可选自C1-C6烷氧基、OH和COOH。优选地，C1-C6烷氧基是C1-C4烷氧基、更优选地C1-C2烷氧基和最优选地-CH2OH。优选地，杂环经1到9个OH基团、更优选地2到5个OH基团和最优选地3个OH基团取代。优选地，杂环经1到9个C1-C6烷氧基和/或COOH基团、更优选地1到5个C1-C6烷氧基和/或COOH基团和最优选地1个C1-C6烷氧基或COOH基团取代。
R18可为
Figure BDA0003462090590000301
更优选地，R18是
Figure BDA0003462090590000302
或
Figure BDA0003462090590000303
因此，W可为：
Figure BDA0003462090590000304
D1可具有通式
Figure BDA0003462090590000305
Sc可为H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地单环或双环5到10元杂芳基、任选地C3-C12环烷基或任选地单环或双环3到12元杂环。优选地，Sc是H、任选地经取代的C1-C6烷基、单环或双环C6-C12芳基、单环或双环5到10元杂芳基、C3-C12环烷基或单环或双环3到12元杂环。
在Sc是任选地经取代的C1-C6烷基的实施例中，烷基可经以下基团中的至少一者取代：NR9R10、NHC(NH)NH2、OH、COOH、CONR9R10、SeH、SR9、任选地经取代的C6-C12芳基、任选地经取代的5到10元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基或任选地经取代的3到8元杂环。在烷基经NR9R10取代时，那么R10可为H。R9还可为H。或者，R9可为C(O)NH2。因此，烷基可经NHC(O)NH2取代。在烷基经CONR9R10取代时，那么R10可为H。R9还可为H。或者，R9可为C(O)NH2。在烷基经SR9取代时，R9可为H或C1-C6烷基，优选地R9是H或甲基。在烷基经任选地经取代的C6-C12芳基取代时，任选地经取代的C6-C12芳基优选是任选地经取代的苯基。苯基可视情经-OH取代。在烷基经任选地经取代的5到10元杂芳基取代时，任选地经取代的5到10元杂芳基优选是咪唑基或1H-吲哚基。
在Sc是NC(O)R9的实施例中，R9可为C1-C6烷基，并且优选是甲基。
因此，在一些实施例中，Sc是H或C1-C6烷基，所述烷基任选地经至少一个选自由以下组成的群组的取代基取代：NH2、NHC(NH)NH2、OH、COOH、CONR9H、SeH、SH、SCH3、任选地经OH取代的苯基、咪唑基和1H-吲哚基。
优选地，Sc是任选地经NHC(O)NH2或COOH取代的C1-C6烷基。更优选地，Sc是甲基、异丙基、-CH2CH2CH2NHC(O)NH2或-CH2CH2COOH。
或者，D1可为
Figure BDA0003462090590000311
或更优选地
Figure BDA0003462090590000312
q可为介于1与10之间、更优选地介于2与7之间和最优选地介于3与5之间的整数。
因此，D可为：
Figure BDA0003462090590000313
Figure BDA0003462090590000321
G1和G3可各自独立地是-L3-、-(X4L3)p-或-(L3X4-)p。p可为1或2。L3可为任选地经取代的C1-C15亚烷基、更优选地任选地经取代的C1-C10亚烷基和最优选地任选地经取代的C1-C6亚烷基。L3可经一或多个任选地经取代的C1-C6烷基取代。优选地，C1-C6烷基未经取代。因此，G1和G3可各自独立地经一或多个甲基取代。G1和G3可各自独立地是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2C(Me)H-、CH2CMe2-、-CH2CMe2S--CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2CH2O-或-(CH2)5NH-。在G2和G3不存在的实施例中，G可为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2C(Me)H-、CH2CMe2-、-CH2CMe2S-或-(CH2)5NH-。在G1和G3存在但G2不存在的一些实施例中，G可为-CH2OCH2CH2OCH2CH2O-。
G1和G3可各自独立地是
Figure BDA0003462090590000322
L3和L6可独立地是任选地经取代的C1-C10亚烷基和更优选地任选地经取代的C1-C6亚烷基。X4可为NH。X5可为NH。因此，G1和/或G3可为
Figure BDA0003462090590000323
在G2和G3不存在的实施例中，G可为
Figure BDA0003462090590000324
G1和G3可各自独立地是-L3X4C(O)-或-C(O)L3X4C(O)L6-。优选地，L3是任选地经取代的C1-C15亚烷基、更优选地任选地经取代的C1-C10亚烷基和最优选地任选地经取代的C1-C6亚烷基。亚烷基可经任选地经取代的C1-C6烷基或-COOH取代。烷基可经NH2取代。优选地，X4是-NH-。L6优选是任选地经取代的C1-C15亚烷基、更优选地任选地经取代的C1-C10亚烷基和最优选地任选地经取代的C1-C6亚烷基。亚烷基可经任选地经取代的C1-C6烷基或-COOH取代。烷基可经NH2取代。或者，亚烷基可未经取代。因此，G1和G3可各自独立地是-(CH2)5NHC(O)-、
Figure BDA0003462090590000325
更优选地，G1和G3可各自独立地是-(CH2)5NHC(O)-、
Figure BDA0003462090590000331
Figure BDA0003462090590000332
在G2和G3不存在的实施例中，G可为-(CH2)5NHC(O)-、
Figure BDA0003462090590000333
G1和G3可各自独立地是任选地经取代的C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环5到10元杂环。
在一些实施例中，G可为-L3X4C(O)-。G2可不存在。G3可为-L4-。因此，G可为
Figure BDA0003462090590000334
并且优选是
Figure BDA0003462090590000335
G1和G3可各自独立地是-O-、-S-、-NR9-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)L3-、-C(O)L3C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-L3OC(O)-、-L3C(O)O-、-(OL3)p-、-(L3O)p-、-C(O)NR9-、-NR9C(O)O-或-NR9C(O)NR10-。在一些实施例中，G1和G3可各自独立地是-C(O)L3-或-C(O)L3C(O)-，其中L3是任选地经取代的C1-C6亚烷基和更优选地任选地经取代的C4-C5亚烷基。在G2和G3不存在的实施例中，G可为-C(O)L3-或-C(O)L3C(O)-，其中L3是任选地经取代的C1-C6亚烷基和更优选地任选地经取代的C4-C5亚烷基。
G1和/或G3可为-L4-。因此，G1和/或G3可为任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基。G1和/或G3可为任选地经取代的苯基。在G2和G3不存在的实施例中，G可为
Figure BDA0003462090590000336
G1和/或G3可为具有1到25个单元的聚(乙二醇)(PEG)链。PEG链可为环状PEG链、具支链PEG链或直链PEG链。
G1和/或G3可为环糊精。环糊精可为α、β或γ环糊精。
G1和/或G3可为-C(O)L9L3-、-L9L3C(O)-、-C(O)L9L3C(O)-或-L9L3-。L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基，并且更优选是亚甲基或亚乙基。G1和/或G3可为
Figure BDA0003462090590000337
p可为介于1与15之间、更优选地介于2与10之间或介于3与5之间的整数。在G2和G3不存在的实施例中，G可为
Figure BDA0003462090590000341
Figure BDA0003462090590000342
G2可为
Figure BDA0003462090590000343
每一G4可不存在、是-L3-或-X4C(O)-。在一个实施例中，一个G4不存在且一个G4是-X4C(O)-。X4可为-NH-。因此，G2可为
Figure BDA0003462090590000344
优选是
Figure BDA0003462090590000345
并且更优选是
Figure BDA0003462090590000346
或者，G2可为
Figure BDA0003462090590000347
优选是
Figure BDA0003462090590000348
并且更优选是
Figure BDA0003462090590000349
在一个实施例中，R20可为-L9H、-C(O)L9H、-X4L9H、-X4C(O)L9H或-C(O)X4L9H。优选地，R20是-C(O)X4L9H。X4可为-NH-。L9-可为
Figure BDA00034620905900003410
p可为介于2与10之间、更优选地介于3与5之间和最优选地4的整数。因此，G2可为
Figure BDA00034620905900003411
并且更优选是
Figure BDA00034620905900003412
G1和G3可各自独立地是任选地经取代的C1-C10亚烷基、更优选地任选地经取代的C1-C6亚烷基。G1可为亚乙基。G3可为亚戊基。因此，G可为
Figure BDA00034620905900003413
并且优选是
Figure BDA00034620905900003414
在一替代实施例中，R20可为任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基或任选地经取代的C2-C6炔基。更优选地，R20是任选地经取代的C1-C3烷基，并且最优选是任选地经取代的甲基。优选地，烷基、烯基或C2-C6炔基经-NR9R10取代。优选地，R9和R10是H。因此，G2可为
Figure BDA0003462090590000351
且更优选是
Figure BDA0003462090590000352
G1可为任选地经取代的C1-C10亚烷基、更优选地任选地经取代的C1-C6亚烷基。G1可为亚乙基。G3可不存在。因此，G可为
Figure BDA0003462090590000353
并且优选是
Figure BDA0003462090590000354
在一替代实施例中，G2可为
Figure BDA0003462090590000355
且一个G4不存在或为-L3-。-L3-可为任选地经取代的C1-C12亚烷基、更优选地任选地经取代的C1-C6亚烷基和最优选地亚甲基或亚乙基。因此，G2可为
Figure BDA0003462090590000356
R20可为任选地经取代的C1-C6烷基，并且在一些实施例中是甲基。因此，G2可为
Figure BDA0003462090590000357
G1和G3可不存在。因此，在一些实施例中，G可为
Figure BDA0003462090590000358
在一些实施例中，G2可为
Figure BDA0003462090590000359
每一G4可独立地不存在或选自由以下组成的群组：-L3X4C(O)-、-C(O)X4L3-、-L3C(O)X4、-X4C(O)L3-、-X4L3C(O)X5-、-X4C(O)L3X5-、-L3X4L6C(O)X5-和-X4C(O)L3X5L3-。至少一个G4基团可为-X4C(O)L3-。X4可为-NH-。-L3-可为任选地经取代的C1-C12亚烷基、更优选地任选地经取代的C1-C6亚烷基和最优选地亚甲基或亚乙基。至少一个G4基团可为-L3X4L6C(O)X5-。优选地，至少两个或至少三个G4基团是-L3X4L6C(O)X5-。每一X4可为-NH-。每一X％可为-NH-。-L3-和-L6-可各自独立地是任选地经取代的C1-C12亚烷基、更优选地任选地经取代的C1-C6亚烷基和最优选地亚甲基或亚乙基。因此，G2可为：
Figure BDA0003462090590000361
G1和G3可各自独立地不存在、是-L3-、-L9-、-X4L9-、-L9L3-、-L3X4C(O)-、-L3C(O)X4、-L3X4C(O)L6-或-L3C(O)X4L6-。
G基团可包括至少一个G1基团。因此，a可为1、2或3。优选地，a为1。G1可为-L9-或-X4L9-。优选地，G1是-X4L9-。优选地，X4是-O-。优选地，-L9-是
Figure BDA0003462090590000362
且p是介于1与10之间、更优选地介于2与5之间的整数，最优选地p为3。因此，G1可为
Figure BDA0003462090590000363
G基团可包括至少一个、至少两个或至少三个G3基团。因此，z可为1、2或3。优选地，z为3。G3可为-L3X4C(O)-、-L3C(O)X4、-L3X4C(O)L6-或-L3C(O)X4L6-。优选地，G3是-L3X4C(O)L6-。-L3-和-L6-可独立地是任选地经取代的C1-C12亚烷基、更优选地任选地经取代的C1-C6亚烷基和最优选地C2-C5亚烷基。优选地，X4是-NH-。因此，每一G3可为
Figure BDA0003462090590000364
因此，在一些实施例中，G可为：
Figure BDA0003462090590000365
G2可为
Figure BDA0003462090590000366
每一G4可独立地不存在、是-L3-、-X4-、-X8-、-X4C(O)-或-C(O)X4-。优选地，至少一个和更优选地至少两个G4基团是-L3-。-L3-可为任选地经取代的C1-C12亚烷基、更优选地任选地经取代的C1-C6亚烷基和最优选地亚甲基或亚乙基。优选地，至少一个G4基团是-X4C(O)-。优选地，X4是-NH-。优选地，G5是-X4C(O)-或-C(O)X4-。优选地，X4是-NH-。因此，G2可为
Figure BDA0003462090590000371
并且更优选是
Figure BDA0003462090590000372
R20可为-X4C(O)L3H、-X4C(O)L9H、-C(O)X4L3H或-C(O)X4L9H。优选地，X4是-NH-。优选地，R20是-C(O)X4L9H。优选地，-L9-是
Figure BDA0003462090590000373
且p是介于1与10之间、更优选地介于2与5之间的整数，并且最优选地p为3。因此，G2可为
Figure BDA0003462090590000374
并且更优选是
Figure BDA0003462090590000375
G1可不存在。G3可为-L3-、-L9-或-L9L3-。优选地，-L9-是
Figure BDA0003462090590000376
且p是介于1与10之间、更优选地介于2与5之间的整数，并且最优选地p为4。-L3-可为任选地经取代的C1-C12亚烷基、更优选地任选地经取代的C1-C6亚烷基和最优选地亚乙基。
因此，G可为
Figure BDA0003462090590000381
并且更优选是
Figure BDA0003462090590000382
S可为-L3-。L3可任选地经取代的C1-C10亚烷基、更优选地任选地经取代的C1-C6亚烷基。优选地，亚烷基未经取代。
S可为-X4L3-。X4可为-NH-。L3可为任选地经取代的C1-C12亚烷基、更优选地任选地经取代的C1-C6亚烷基和最优选地亚甲基或亚乙基。因此，S可为-NHCH2-。
S可为任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基、任选地经取代的C3-C12环烷基或任选地经取代的单环或双环3到12元杂环。优选地，S是任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3到12元杂环。更优选地，S是任选地经取代的单环或双环5元杂芳基或任选地经取代的单环或双环5元杂环。在一些实施例中，G是琥珀酰亚胺基、三唑基或四唑基。三唑基可为1,2,3-三唑基。因此，S可为
Figure BDA0003462090590000383
Figure BDA0003462090590000384
其中波浪线和星号指示基团S到靶向部分T的连接。应了解，如果展示两个连接位点，那么S可在两个单独点处连接到相同靶向部分。
S可为-O-、-NH-、-S-或-C(O)-。
S可为L3。L3可为任选地经取代的C1-C15亚烷基、更优选地任选地经取代的C1-C10亚烷基和最优选地任选地经取代的C1-C6亚烷基。在一些实施例中，亚烷基未经取代。
S可为-X4C(X9)L3-、-X4C(X9)-、-X4C(X9)L3C(O)-、-X8L3-、-X4X8L3-或-X8L3C(O)-。X4可为NH。X9可为O或S。L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基和更优选地任选地经取代的C1-C2亚烷基。亚烷基可经COOH或任选地经COOH或SO2R9取代的C1-C6烷基取代。因此，S可为
Figure BDA0003462090590000391
Figure BDA0003462090590000392
Figure BDA0003462090590000393
其中波浪线和星号指示基团S到靶向部分T的连接。
S可为
Figure BDA0003462090590000394
优选地，X4和X5是O。
S可为
Figure BDA0003462090590000395
优选地，X4是O或NH。因此，S可为
Figure BDA0003462090590000396
其中波浪线和星号指示基团S到靶向部分T的连接。
S可为-L4L3-。L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基和更优选地C1-C2亚烷基。L4可为任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基或任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基，并且优选是苯基或6元杂芳基。因此，S可为
Figure BDA0003462090590000397
其中波浪线和星号指示基团S到靶向部分T的连接。
S可为-L4L3L5C(O)-。L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基、更优选地C1-C2亚烷基和最优选地亚甲基。L4可为任选地经取代的C3-C12环烷基或任选地经取代的单环或双环3到12元杂环，更优选是任选地经取代的C3-C6环烷基或任选地经取代的单环或双环3到6元杂环，甚至更优选是任选地经取代的单环或双环5元杂环，并且最优选是琥珀酰亚胺基。L5可为任选地经取代的C3-C12环烷基或任选地经取代的单环或双环3到12元杂环，更优选是任选地经取代的C3-C6环烷基或任选地经取代的单环或双环3到6元杂环，并且最优选是环己基。因此，S可为
Figure BDA0003462090590000401
其中波浪线和星号指示基团S到靶向部分T的连接。
S可为-L3C(O)L4C(O)-。L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基、更优选地C1-C2亚烷基和最优选地亚甲基。L4可为任选地经取代的C3-C12环烷基或任选地经取代的单环或双环3到12元杂环，更优选是任选地经取代的C3-C6环烷基或任选地经取代的单环或双环3到6元杂环，最优选是单环或双环6元杂环。因此，S可为
Figure BDA0003462090590000402
其中波浪线和星号指示基团S到靶向部分T的连接。
在一优选实施例中，A可不存在、是-L3X4-、-C(O)X4-、-L3C(O)X4、
Figure BDA0003462090590000403
Figure BDA0003462090590000404
-X4L3L4-或
Figure BDA0003462090590000405
在A是-L3X4-的实施例中，L3可为任选地经取代的C1-C12亚烷基，并且优选是C1-C6亚烷基，并且更优选是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。优选地，X4是O。因此，A可为-CH2O-、-CH2CH2O-或-CH2CH2CH2O-。
在A是-C(O)X4-或-L3C(O)X4的实施例中，X4可为-O-。L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基，并且优选是C1-C3亚烷基，并且最优选是-CH2-。因此，A可为-C(O)O-或-CH2C(O)O-。
在A为
Figure BDA0003462090590000406
的实施例中，A可为
Figure BDA0003462090590000407
Figure BDA0003462090590000408
在A是-X4L3L4-的实施例中，X4优选是-O-。L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基，并且优选是C1-C2亚烷基，并且更优选是-CH2-。L4可为任选地经取代的3到12元杂环，优选地L4可以是任选地经取代的3到8元杂环，并且最优选地L4是任选地经取代的5或6元杂环。L4可为
Figure BDA0003462090590000411
因此，A可为
Figure BDA0003462090590000412
在A是
Figure BDA0003462090590000413
的实施例中，X4优选是-O-。L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基，并且优选是C1-C2亚烷基，并且更优选是-CH2-。R17可为任选地经取代的C1-6烷基，并且优选是C1-3烷基，并且更优选是甲基。X5优选是-NH-或-O-。L4可为任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基。优选地，L4是任选地经取代的苯基，并且在一些实施例中是未取代苯基。因此，A可为
Figure BDA0003462090590000414
在一优选实施例中，W不存在或是-L3L7NH-。更优选地，W是
Figure BDA0003462090590000415
Figure BDA0003462090590000416
在一优选实施例中，D不存在或是-(D1)qC(O)-，其中q是介于2与10之间和更优选地介于3与4之间的整数。优选地，D1可具有通式
Figure BDA0003462090590000417
优选地，每一Sc基团是任选地经取代的C1-C6烷基。优选地，烷基任选地经NHC(O)NH2或COOH取代。因此，D可为
Figure BDA0003462090590000418
Figure BDA0003462090590000421
在一优选实施例中，S是-L3-、-X4-、-X4L3-、-C(X9)-、-L4-、-X4C(X9)L3-、-X8L3-、-X4X8L3-、
Figure BDA0003462090590000422
或-L4L3-。
在S是-X4L3-的实施例中，X4可为-NH-。L3可为任选地经取代的C1-C12亚烷基、更优选地任选地经取代的C1-C6亚烷基和最优选地亚甲基或亚乙基。
在S是-L4-的实施例中，S可为任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基或任选地经取代的单环或双环3到12元杂环。更优选地，S是任选地经取代的单环或双环5元杂芳基或任选地经取代的单环或双环5元杂环。
在S是-X4C(X9)L3-、-X8L3-或-X4X8L3-的实施例中，X4可为NH。X9可为O。C8可为-SO2-。L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基和更优选地任选地经取代的C1-C2亚烷基。亚烷基可未经取代或经COOH或任选地经COOH取代的C1-C6烷基取代。
在S是-L4L3-的实施例中，L3可为任选地经取代的C1-C6亚烷基和更优选地C1-C2亚烷基。L4可为任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基或任选地单环或双环5到10元杂芳基，并且优选是苯基或6元杂芳基。
因此，在一优选实施例中，S可为-(CH2)5-、-NH-、-S-、-C(O)-、-NHCH2-、
Figure BDA0003462090590000423
Figure BDA0003462090590000424
A、W、D、G和S可都存在。在一些实施例中，a为1且z为1。因此，连接体可为：
Figure BDA0003462090590000425
Figure BDA0003462090590000431
Figure BDA0003462090590000441
Figure BDA0003462090590000451
Figure BDA0003462090590000461
Figure BDA0003462090590000471
Figure BDA0003462090590000481
其中波浪线和星号指示连接体到靶向部分T的连接，并且无星号波浪线指示连接体到活性化合物C的连接。
W、D、G和S可都存在。A可不存在。在一些实施例中，a为1且z为1。因此，连接体可为：
Figure BDA0003462090590000482
Figure BDA0003462090590000491
其中波浪线和星号指示连接体到靶向部分T的连接，并且无星号波浪线指示连接体到活性化合物C的连接。
A、G和S可都存在。D可不存在。W可不存在。在一些实施例中，a为1且z为1。因此，连接体可为：
Figure BDA0003462090590000492
Figure BDA0003462090590000501
其中波浪线和星号指示连接体到靶向部分T的连接，并且无星号波浪线指示连接体到活性化合物C的连接。
A、W、G和S可都存在。D可不存在。在一些实施例中，a为1且z为1。因此，连接体可为：
Figure BDA0003462090590000502
Figure BDA0003462090590000511
其中波浪线和星号指示连接体到靶向部分T的连接，并且无星号波浪线指示连接体到活性化合物C的连接。
A和G可都存在。D可不存在。W可不存在。S可不存在。在一些实施例中，a为1且z为1。因此，连接体可为：
Figure BDA0003462090590000512
其中波浪线和星号指示连接体到靶向部分T的连接，并且无星号波浪线指示连接体到活性化合物C的连接。
在一些实施例中，a为1且z为2或3。因此，a可为1且z可为3。在一些实施例中，G和S可都存在。A可不存在。D可不存在。W可不存在。因此，连接体可为：
Figure BDA0003462090590000513
其中波浪线和星号指示连接体到靶向部分T的连接，并且无星号波浪线指示连接体到活性化合物C的连接。
在一些实施例中，a为2或3且z为a。因此，a可为2且z可为a。在一些实施例中，W、D、G和S可都存在。A可不存在。因此，连接体可为：
Figure BDA0003462090590000521
其中波浪线和星号指示连接体到靶向部分T的连接，并且无星号波浪线指示连接体到活性化合物C的连接。
连接体以以下形式为所属领域技术人员所习知：“稳定”连接体，其在细胞和全身性循环中抵抗降解；或“可裂解”或“条件性不稳定”连接体，其经设计以在细胞内条件下和/或于全身性循环中在所定义触发事件(其可为pH变化或代谢过程(例如酯或酰胺水解))后发生降解。本发明偶联物可包括两种或更多种裂解原理，所述裂解原理可选自酸诱导性裂解、肽酶诱导性裂解(例如由细胞内蛋白酶(例如溶酶体蛋白酶或胞内体蛋白酶)裂解的肽连接体，参见特劳特(Trout)等人，1982，美国国家科学院院刊(PNAS USA)，79,626-629)、酯酶诱导性裂解、糖苷酶诱导性裂解、葡萄糖醛酸苷酶诱导性裂解、磷酸二酯酶诱导性裂解、磷酸酶诱导性裂解、脂肪酶诱导性裂解或二硫键裂解。某些细胞内腔室(例如核内体和溶酶体)具有酸性pH(pH 4.5)，并且提供适于裂解酸不稳定连接体的条件。已描述特定水解过程，例如含于临床先例ADC贝伦妥单抗-维多汀(brentuximab vedotin)中的二肽(例如缬氨酸-瓜氨酸二肽部分)(杜克里(Ducry)等人，生物偶联物化学(Bioconj.Chem.)，2010,21,5-13)、苯丙氨酸-赖氨酸二肽、马来酰亚胺基己酰基或马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸连接体的蛋白酶裂解。从消性基团对氨基苄基氧基羰基(PABC)还可形成连接体结构的一部分，所述部分响应于适宜触发事件从偶联物消除以释放母体结构((卡尔Carl)等人，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，1981,24,479和查克拉瓦蒂(Chakravarty)等人，医药化学杂志，1983,26,638)，例如在马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-PABC连接体中。其它连接体包含在特定pH或pH范围下裂解的连接体，例如腙，例如吉妥珠单抗-奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)中的腙部分。
非裂解性连接体可对蛋白酶不敏感。非裂解性连接体包含含于临床先例ADC艾曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)中者且需要偶联物在细胞内降解以释放活性药物C。例如参见王(Wong)，蛋白质偶联与交联化学(Chemistry of Protein Conjugation andCross-Linking)，化学橡胶公司出版社公司(CRC Press Inc.)，博卡拉顿(Boca Raton)，1991。
连接体可为树枝状性质，其中一个以上的小分子C可通过具支链、多官能单元共价连接到靶向部分(US2006/116422,US2005/271615)。树枝状连接体可增加药物与靶向基团的摩尔比率，所述摩尔比率与偶联物的功效相关。因此，在靶向基团含有(例如)仅单一硫醇基团的情形下，多个小分子可通过树枝状或具支链连接体连接。
连接体可以各种方式在靶向部分上的任一适宜可用位置处通过其上的反应性基团连接到靶向部分T。适宜反应性基团的实例包含表面赖氨酸、经氧化碳水化合物和半胱氨酸残基。所属领域技术人员已知适宜反应性基团。举例来说，业内已知各种抗体-药物偶联物(ADC)键联技术，包含通过烷基化、还原胺化、转酯化、酰胺化和硫醇迈克尔加成(Michaeladdition)。所得键联包含基于腙、二硫化物、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺和肽的官能团。举例来说，硫醇基团或半胱氨酸残基可通过马来酰亚胺基团键结到连接体或间隔体基团。替代偶联化学物质包含赖氨酸反应性基团，例如琥珀酰基或HOBt酯、五氟苯基酯、β-内酰胺、异氰酸酯和异硫氰酸酯；叠氮化物反应性基团，例如炔烃和张力炔烃(strained alkyne)；半胱氨酸反应性基团，例如马来酰亚胺、α-卤基乙酰胺、吡啶基二硫化物和乙烯基亚砜；和酮反应性基团，例如羟基胺、肼和酰基酰肼。
在一些实施例中，每一抗体分子所偶联的药物/连接体部分的数量介于1到10之间。药物抗体比(DAR)通常为1到10，并且可为2到5或2到3。因此，b可为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
所述偶联物可经设计以通过靶向部分特异性靶向某些细胞类型或肿瘤类型。因此，靶向部分可经配置以将式(I)化合物引向特定细胞或肿瘤类型，并且由此以细胞特异性方式递送STING调节剂。偶联物可由此相应地用于治疗环境中。所属领域技术人员已知，此靶向递送的原理与ADC技术密切相关，例如如波拉基斯P.(Polakis P.)，药理学评论，2016,68,3-19及贝克(Beck)等人，自然评论：药物发现(Nat.Revs.Drug Disc.)，2017,16,315-337中所阐述。偶联物然后可通过受体介导的胞吞作用被吸收于细胞或肿瘤内侧。靶抗原或受体可为细胞或肿瘤的一部分或可为细胞或肿瘤微环境内的细胞外基质蛋白。一旦位于细胞或肿瘤内侧，偶联物内的一或多个特异性肽序列即可由一或多种细胞或肿瘤蛋白酶以水解方式裂解。举例来说，肿瘤相关蛋白酶、组织蛋白酶B、C或D或胞浆素蛋白酶可裂解连接体且释放靶细胞或靶细胞肿瘤微环境中的活性化合物。活性药物然后在细胞或微环境内自由迁移并由此接触且随后调节STING蛋白。在一些实施例中，活性药物可在细胞或肿瘤外侧从靶向部分裂解且活性药物随后作用于细胞表面处或渗透细胞或肿瘤。
T是靶向部分且可包括抗体、抗体片段、基于核酸的分子、碳水化合物、肽、经修饰肽或小分子。
在一个实施例中，T可经配置以靶向肿瘤抗原。因此，T可经配置以靶向人类表皮生长因子受体(EGFR)、纤维蛋白溶酶原活化因子、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA)(例如CTLA-4)、血管内皮生长因子(VEGF)、神经营养因子(例如BDNF)、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)、神经生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)、组织因子(TF)、EpCAM、CEACAM5、CEACAM6、结肠特异性抗原p、FLT3、PSA、PSMA、PSCA、STEAP、BCMA、CEA、叶酸盐受体、组织蛋白酶D、雌激素受体、孕酮受体、NCA-95、NCA-90、A3、A33、Ep-CAM、CD33/CD30/CD37/CD52/CD66e、CD56/CD74/CD79/CD22受体、SLC34A2基因产物、SLC44A4、间皮素蛋白、整联蛋白αVβ3、PD-1、PD-L1、EGP-1、EGP-2、EphA2酪氨酸激酶、粘蛋白细胞表面抗原(例如MUC16)、hLewis Y抗原、碳酸酐酶IX、5T4、EFNA4、DLL4、Axl、B7、ALK、Fyn3、HLA、HIF、IGF、CC49、AFP、NaPi2b、brc-abl、半胱天冬酶(caspase)-8、鸟苷酰基环化酶C、CD19、CD20、CD21、CD22、CD40、CD79a、CD79b、CD98、CD123、PTK7、CDK4、RANTES、CD44、CD48、CD133、CD70、CD72、CD74、CD166、c-kit、cMet、ErbB2/Her2、ErbB3/Her3、ErbB4/Her4、OX40、p53、α-胎儿蛋白、R1、PAP、PAX3、PAX5、Ras、Rho、ROR2、连接蛋白-4、E-钙粘蛋白、P-钙粘蛋白、钙粘蛋白-6、LRRC15、BMPR1B、E16、Sema 5b、ETBR、MSG783、Trop2、TRPM4、ENPP3、SLITRK6、LIV-1、CRIPTO、FcRH1、IRTA2、TENB2、FcRH2、NCA、MDP、IL30Rα、ERK、gpNMB、LYPD3、GEDA、CXCR5、HLA-DOB、P2X5、LY64或LY75。
在一优选实施例中，T经配置以靶向Her2。应了解，HER2还可称为Erbb2，并且是乳癌、胃癌、卵巢癌和/或肺癌的生物标记物。
在一优选实施例中，T是抗体或其片段。某些抗体先前已应用于免疫肿瘤学领域中。实例性抗PD1抗体包含兰布鲁珠单抗(lambrolizumab)(MK-3475，默克公司(Merck))、尼沃鲁单抗(nivolumab)(BMS-936558，百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))、AMP-224(默克公司)和匹利珠单抗(pidilizumab)(CT-011，科瑞泰克有限公司(CuretechLtd.))。已知抗PDL1抗体包含MDX-1105(梅德雷克斯公司(Medarex))、MEDI4736(医学免疫公司(Medimmune))、MPDL4280A(基因泰克公司(Genentech))和BMS-936559(百时美施贵宝公司)。实例性抗CTLA4抗体包含伊匹单抗(ipilimumab)(耶沃伊(Yervoy)，百时美施贵宝公司)和曲美目单抗(tremelimumab)(辉瑞公司(Pfizer))。实例性抗ErbB2/Her2抗体包含曲妥珠单抗(trastuzumab)(罗氏公司(Roche))、帕妥珠单抗(pertuzumab)(基因泰克公司)、马妥昔单抗(margetuximab)(马克罗基因公司(Macrogenics))和HT-19(默萨纳治疗公司(Mersana Therapeutics))。在一优选实施例中，T是曲妥珠单抗或其片段或衍生物。
作为一实例，包括抗HER2抗体的偶联物可特异性靶向HER2阳性癌细胞或肿瘤。曲妥珠单抗(赫赛汀(Herceptin)或赫克龙(Herclon))是结合到HER2受体的细胞外结构域的近膜部分的人类化单克隆抗体(休迪斯(Hudis)等人，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)，2007,357,39-51；曹(Cho)等人，自然，2003,421,756-760)。曲妥珠单抗在1998年9月由USFDA批准用于治疗其肿瘤过度表达HER2且其接受一或多种用于转移性疾病的化学疗法方案的患者的转移性乳癌。
本发明扩展到全抗体以及相应全长抗体的抗原结合片段或区域。
抗体或其抗原结合片段可为单价、二价或多价。单价抗体是包括由二硫化物桥缔合的重链(H)与轻链(L)的二聚体(HL)。二价抗体是包括两个由至少一个二硫化物桥缔合的二聚体的四聚体(H2L3)。多价抗体还可(例如)通过连接多个二聚体来产生。抗体分子的基本结构由两个相同轻链和两个相同重链组成，所述轻链和重链以非共价方式缔合且可由二硫键连接。每一重链和轻链含有具有约110个氨基酸的氨基-末端可变区，并且链的其它部分是恒定序列。可变区包含若干超变区或互补决定区(CDR)，所述区域形成抗体分子的抗原结合位点且决定了其对抗原或其变体或片段(例如表位)的特异性。在重链和轻链的CDR的任一侧是框架区，所述区域是锚向且定向CDR的相对保守的氨基酸序列。抗体片段可包含双特异性抗体(BsAb)或嵌合抗原受体(CAR)。
恒定区由5个重链序列(μ、γ、ζ、α或ε)中的一者和两个轻链序列(κ或λ)中的一者组成。重链恒定区序列决定了抗体的同型和分子的效应功能。
优选地，抗体或其抗原结合片段是经分离或纯化的。
在一优选实施例中，抗体或其抗原结合片段包括多克隆抗体或其抗原结合片段。抗体或其抗原结合片段可在兔、小鼠或大鼠中生成。
在另一优选实施例中，抗体或其抗原结合片段包括单克隆抗体或其抗原结合片段。优选地，抗体是人类抗体。如本文中所使用，术语“人类抗体”可意指包括与展现免疫特异性的特定人类抗体中所发现大体上相同的重链和轻链CDR氨基酸序列的抗体(例如单克隆抗体)。在与参考序列比较时，与重链或轻链CDR大体上相同的氨基酸序列展现可观的序列一致性。所述一致性明确已知或识别为代表特定人类抗体的氨基酸序列。实际上相同的重链和轻链CDR氨基酸序列可具有(例如)微小氨基酸修饰或保守氨基酸取代。
术语“人类单克隆抗体”可包含具有(例如)通过重组方法产生(例如通过噬菌体库、通过淋巴细胞或通过杂交瘤细胞产生)的大体上或完全人类CDR氨基酸序列的单克隆抗体。
术语“人类化抗体”可意指来自非人类物种(例如小鼠或兔)的抗体，所述物种的蛋白质序列已经修饰以增加其与天然产生于人类中的抗体的类似性。
抗体可为重组抗体。术语“重组人类抗体”可包含使用重组DNA技术产生的人类抗体。
术语“抗原结合区”可意指抗体中对其靶抗原或其变体或片段具有特异性结合亲和力的区域。优选地，所述片段是表位。结合区可为超变CDR或其功能部分。术语CDR的“功能部分”可意指CDR内对靶抗原展示特异性亲和力的序列。CDR的功能部分可包括特异性结合到靶抗原或其片段的配体。
术语“CDR”可意指重和轻可变链中的超变区。抗体的重链和轻链中的每一者中可存在一个、两个、三个或更多个CDR。通常，在每一链上存在至少三个CDR，所述CDR在配置到一起时形成抗原结合位点，也就是与抗原结合或特异性反应的三维组合位点。然而，已假设，可在一些抗体的重链中存在4个CDR。
CDR的定义还包含在彼此比较时氨基酸残基的重叠或子组。涵盖特定CDR或其功能部分的确切残基数量可根据CDR的序列和大小而变化。给定抗体的可变区氨基酸序列，所属领域技术人员可以常规方式确定包括特定CDR的残基。
术语抗体的“功能片段”可意指抗体中保留功能活性的部分。功能活性可为(例如)抗原结合活性或特异性。功能活性还可为(例如)由抗体恒定区提供的效应功能。术语“功能片段”还打算包含(例如)通过人类单克隆抗体的蛋白酶消解或还原和通过所属领域技术人员已知的重组DNA方法产生的片段。人类单克隆抗体功能片段包含(例如)个别重链或轻链和其片段，例如VL、VH和Fd；单价片段，例如Fv、Fab和Fab'；二价片段，例如F(ab')2；单链Fv(scFv)；和Fc片段。
术语“VL片段”可意指人类单克隆抗体的轻链中包含轻链可变区的全部或一部分(包含CDR)的片段。VL片段可进一步包含轻链恒定区序列。
术语“VH片段”可意指人类单克隆抗体的重链中包含重链可变区的全部或一部分(包含CDR)的片段。
术语“Fd片段”可意指偶合到第一重链恒定区的重链可变区，也就是VH和CH-1。“Fd片段”不包含轻链或重链的第二和第三恒定区。
术语“Fv片段”可意指人类单克隆抗体的单价抗原结合片段，包含重链和轻链的可变区的全部或一部分且不包含重链和轻链的恒定区。重链和轻链的可变区包含(例如)CDR。举例来说，Fv片段包含重链和轻链二者中具有约110个氨基酸的氨基末端可变区的全部或一部分。
术语“Fab片段”可意指人类单克隆抗体中大于Fv片段的单价抗原结合片段。举例来说，Fab片段包含可变区和重链和轻链的第一恒定结构域的全部或一部分。因此，Fab片段另外包含(例如)重链和轻链的氨基酸残基约110到约220。
术语“Fab'片段”可意指人类单克隆抗体中大于Fab片段的单价抗原结合片段。举例来说，Fab'片段包含轻链的全部、重链的所有可变区和重链的第一和第二恒定结构域的全部或一部分。举例来说，Fab'片段可另外包含重链的氨基酸残基220到330中的一些或全部。
术语“F(ab')2片段”可意指人类单克隆抗体的二价抗原结合片段。F(ab')2片段包含(例如)两条重链和两条轻链的可变区的全部或一部分，并且可进一步包含两条重链和两条轻链的第一恒定结构域的全部或一部分。
术语“单链Fv(scFv)”可意指使用短连接体肽连结的重链(VH)和轻链(VL)的可变区的融合体。
术语“双特异性抗体(BsAb)”可意指包括由较短连接肽彼此连接的两个scFv的双特异性抗体。
所属领域技术人员知晓，抗体片段的确切边界并不重要，只要所述片段维持功能活性即可。使用熟知重组方法，所属领域技术人员可改造多核苷酸序列以表达具有特定应用所需的任何终点的功能片段。抗体的功能片段可包括与人类抗体具有大体上相同的重链和轻链可变区的片段或由其组成。
其抗原结合片段可包括任一选自由以下组成的群组的片段或由其组成：VH、VL、Fd、Fv、Fab、Fab'、scFv、F(ab')2和Fc片段。
其抗原结合片段可包括VL的任一抗原结合区序列、VH的任一抗原结合区序列或人类抗体的VL和VH抗原结合区的组合或由其组成。VH和VL抗原结合区序列的适当数量和组合可由所属领域技术人员根据抗原结合片段的所需亲和力和特异性以及预期应用来确定。可易于使用所属领域技术人员熟知的方法来产生和分离抗体的功能片段或抗原结合片段。所述方法包含(例如)蛋白水解方法、重组方法和化学合成。用于分离功能片段的蛋白水解方法包括使用人类抗体作为起始材料。适用于人类免疫球蛋白的蛋白水解的酶可包含(例如)木瓜酶和胃蛋白酶。适当酶可易于由所属领域技术人员根据(例如)需要单价抑或二价片段来加以选择。举例来说，木瓜酶裂解会产生两个结合抗原的单价Fab'片段和一个Fc片段。举例来说，胃蛋白酶裂解会产生二价F(ab')片段。可进一步使用(例如)DTT或2-巯基乙醇还原本发明的F(ab')2片段以产生两个单价Fab'片段。
可通过亲和力和柱色谱程序来纯化通过蛋白水解所产生抗体的功能或抗原结合片段。举例来说，可通过结合到蛋白质A来去除未消解抗体和Fc片段。另外，可借助电荷和大小使用(人类)离子交换和凝胶过滤色谱来纯化功能片段。所述方法为所属领域技术人员所熟知。
可使用业内熟知技术来产生抗体或其抗原结合片段。举例来说，通过重组方法(参见美国专利第4,816,567号)、杂交瘤技术(科勒(Kohler)等人，自然，1975,256,495)、噬菌体显示技术(例如参见克拉克森(Clackson)等人，自然，1991,352,624和马克斯(Marks)等人，分子生物学杂志，1991,222,581)、合成技术或所述技术的组合。优选地，首先分离出编码抗体重链和轻链的所需区域的多核苷酸。所述区域可包含(例如)重链和轻链的可变区的全部或一部分。优选地，所述区域可尤其包含重链和轻链的抗原结合区、优选地抗原结合位点、最优选地CDR。
可使用所属领域技术人员已知的方法来产生本发明的编码抗体或其抗原结合片段的多核苷酸。可通过业内已知的寡核苷酸合成方法直接合成编码抗体或其抗原结合片段的多核苷酸。或者，可合成较小片段且使用业内已知的重组方法接合形成较大功能片段。所用抗体可在商业上从众多已知来源(例如美国模式培养物保藏所(American Type CultureCollection)(ATCC，弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas,Va.)))获得。针对众多疾病靶和肿瘤相关抗原的大量抗体已寄存于ATCC处和/或具有公开的可变区序列，并且可用于所主张的方法和组合物中。
经半胱氨酸改造的抗体已设计为Fab抗体片段(ThioFab)且表达为全长IgG单克隆(thioMab)抗体(美国专利7,521,541)。ThioFab和ThioMab抗体通过连接体已偶联于新引入的半胱氨酸硫醇处以制备位点特异性抗体-药物偶联物(美国专利7521541、US2008/0050310、WO2008/052187)。
普尔里克斯公司(Polytherics)已描述桥接一对含于衍生自天然二硫化物铰链还原的抗体蛋白中的硫氢基(巴德斯库(Badescu)等人，生物偶联物化学，2014,25,1124-1136)以合成均质药物加载性ADC的方法。类似方法已由康诺泰公司(Concortis)(美国专利0105540，2015年4月26日)、提尔吉克斯公司(Thiologics)(舒马赫(Schumacher)等人，有机生物分子化学(Org Biomol.Chem.)，2014,12,7261-7269)及伊格尼卡公司(Igenica)(贝伦斯(Behrens)等人，分子药剂学(Mol.Pharm.)，2015,12,3986-3998)阐述。相关方法已描述于弗里杰里奥(Frigerio)等人，医药化学当前论题(Curr.Top.Med.Chem.)，2018,18,1-32中。
其它已用于靶向均质药物加载性ADC的最新方法包含向抗体中纳入非天然氨基酸基团(例如硒半胱氨酸(霍弗T.(Hofer,T.)等人，生物化学(Biochem.)，2009,48,12047-12057)或甲酰基甘氨酸(德雷克P.M.(Drake,P.M.)等人，生物偶联物化学，2014,25,1331-1341))。已使用糖基改造在特定位点处引入唾液酸残基(周Q.(Zhou,Q.)等人，生物偶联物化学，2014,25,510-520)，且使用转谷酰胺酸酶以酶促方式偶联含有伯胺的连接体/酬载与谷酰胺酸残基(多里瓦尔斯卡M.(Dorywalska,M.)等人，生物偶联物化学，2015,26,650-659)。这些和其它方法阐述于索查伊A.M.(Sochaj,A.M.)等人，生物技术进展(Biotech.Adv.)，2015,33,775-784中。
如本文中所使用，术语“免疫特异性”可意指，结合区能够与靶抗原或其变体或片段通过与其特异性结合来发生免疫反应。抗体或其抗原结合片段可与抗原选择性相互作用且亲和力常数为大约10-5-10-13M-1、优选地10-6-10-9M-1、甚至更优选地10-10-10-12M-1。
术语“免疫反应(immunoreact)”可意指，结合区能够在与靶抗原或其表位结合时诱发免疫反应(immune response)。
术语“表位”可意指抗原中能够刺激抗体或其抗原结合片段的结合区且与其组合的任一区域。
在一个实施例中，T包括基于核酸的分子。基于核酸的分子可为适配体。基于核酸的分子可靶向CD33/CD34抗原，如宰米M.A.(Zaimy,M.A.)等人，癌症基因疗法(Cancer GeneTher.)，2016,23,315-320中所描述；或PSMA肿瘤抗原(例如A9、A10和A9L)，如卢波尔德S.E.(Lupold,S.E.)等人，癌症研究(Cancer Res.)，2002,62,4029-4033；达谢J.P.(Dassie,J.P.)等人，自然生物技术(Nat.Biotech.)，2009,27,839-849；罗基W.M.(Rockey,W.M.)等人，核酸治疗学(Nucleic Acid Ther.)，2011,21,299-314中所描述；或所属领域技术人员已知的任一其它肿瘤抗原，例如如奥拉瓦E.(Orava,E.)，生物化学与生物物理学报(Biochem.Biophys.Acta)，2010,1798,2190-2200中所描述。
适配体是假设具有特定序列依赖性形状且结合到特定靶配体(基于适配体与配体之间的锁和钥配合)的核酸或肽分子。通常，适配体可包括单链或双链DNA分子(ssDNA或dsDNA)或单链RNA分子(ssRNA)。肽适配体由在两端连接到蛋白质架构的短可变肽结构域组成。可使用适配体来结合核酸和非核酸靶二者。
适宜适配体可选自随机序列池，可从所述随机序列池鉴别以高亲和力结合到所选抗原的特定适配体。产生和选择具有所需特异性的适配体的方法为所属领域技术人员所熟知，并且包含SELEX(指数富集的配体系统进化)工艺。简单地说，产生大型寡核苷酸库，从而容许通过在活体外选择且随后通过聚合酶链反应进行扩增的迭代工艺来分离大量功能核酸。产生适配体的优选方法包含揭示于WO2004/042083中者。
在一替代实施例中，T包括肽或经修饰肽。肽或经修饰肽可包括RGD序列基序(如穆萨维扎德A.(Mousavizadeh,A.)，胶体与表面-B辑(Colloids Surfaces B.)，2017,158,507-517中所描述)以包含线性RGD肽序列或其环化形式(如贝尔维西L(Belvisi,L)等人，医药化学当前论题，2016,16,314-329中所描述)。靶向部分可靶向和结合的RGD配体的实例性实施例如下：
Figure BDA0003462090590000601
肽或经修饰肽可包括转铁蛋白或转铁蛋白的经修饰形式，所述转铁蛋白或经修饰形式已描述为展示用于靶向递送异生物质(克拉茨(Kratz)等人，癌症化疗药理学(CancerChemother.Pharmacol.)，1998,41,155-160)(包含跨越血脑障壁(费希曼(Fishman)等人，细胞生物学杂志(J.Cell Biol.)，1987,101,423-427))的前景。肽或经修饰肽还可包括白蛋白或白蛋白的经修饰形式，其中白蛋白可通过Cys34或其它适宜残基偶联到适宜连接体，如拉尔森(Larsen)等人，分子细胞疗法(Mol Cell Ther.)，2016,4,3中所描述。
在一替代实施例中，T包括可靶向靶肿瘤和细胞上的肿瘤相关碳水化合物抗原受体的碳水化合物或经修饰碳水化合物分子。举例来说，鞘糖脂、神经节苷脂、唾液酸和粘蛋白可指示癌细胞上的恶性转变和异常糖基化模式(如冯D.(Feng,D.)等人，ACS化学生物学杂志(Chem.Biol.)，2016,11,850-863；箱守S.(Hakomori,S.)，免疫学年评(Ann.Rev.Immunol.)，1984,2,103-126；杜贝D.H.(Dube,D.H.)和贝尔托齐C.R.(Bertozzi,C.R.)，自然评论：药物发现(Nat.Rev.Drug Disc.)，2005,4,477-488中所综述)，并且已针对其设计基于碳水化合物分子的靶向配体(例如甘露糖、半乳糖或脑苷脂酶衍生物)。在相关方法中，还可靶向所关注组织上的细胞表面受体；最新实例包含N-乙酰基-半乳糖胺(GalNAc)的衍生物(其已研发用于靶向肝细胞上的去唾液酸基糖蛋白受体，综述于迪苏萨A.(D’Souza,A.)等人，受控释放杂志(J.Controlled Rel.)，2015,203,126-139中)和萨纽埃萨C.A.(Sanhueza,C.A.)等人，JACS,2017,139,3528-3536中的最新实例。可用作靶向部分的碳水化合物的实例性实施例如下：
Figure BDA0003462090590000611
因此，T可为
Figure BDA0003462090590000612
在另一实施例中，T包括对细胞或肿瘤表面受体具有亲和力的小分子配体。举例来说，可使用叶酸或其衍生物来靶向叶酸盐受体α、β或γ(FRα、FRβ和FRγ)。特定来说，FRα已知表达于多个内皮肿瘤类型(例如乳房、肺和肾肿瘤)中(最新综述可参见费尔南德斯M.(Fernandez,M.)等人，2018,4,790-810)，并且先前已描述叶酸盐衍生物和毒素的偶联物(弗拉霍夫I.(Vlahov,I.)和利蒙C.P.(Leamon,C.P.)，生物偶联物化学，2012,23,1357-1369)。
连接体可通过C原子、O原子、N原子或S原子接合到式(I)化合物。
连接体可为可裂解、非裂解性、亲水性或疏水性的。可裂解连接体可对酶敏感且可由酶(例如蛋白酶)裂解。举例来说，可裂解连接体可为缬氨酸-瓜氨酸连接体或缬氨酸-丙氨酸连接体。例如：
Figure BDA0003462090590000621
非裂解性连接体可对蛋白酶不敏感。
发明者已发现，本发明化合物可在各个位置中经各种连接体和间隔体官能化以提供偶联分子。所述连接体可包含从消性基团(例如对氨基苄基醚或胺和/或缬氨酸-瓜氨酸单元)，所述基团经设计以在水解事件后(例如在酰胺、肽或氨基甲酸盐水解后)释放母体ACSS2抑制剂。
术语“ACSS2”是指乙酰辅酶A合成酶短链2和催化从乙酸盐合成乙酰辅酶A的ATP依赖性酶。ACSS2负责细胞中的乙酸盐纳入，包含脂质和组织蛋白中的乙酸盐摄取。
应了解，关于配体和ACSS2的“拮抗剂”或“抑制剂”包括抑制、抵抗、下调和/或去敏化ACSS2活性的分子、分子组合或复合物。“拮抗剂”涵盖任一抑制ACSS2的组成型活性的试剂。组成型活性是在不存在配体/ACSS2相互作用下所表达者。“拮抗剂”还涵盖任一抑制或防止ACSS2的刺激(或调控)活性的试剂。
优选地，式(I)化合物或式(II)偶联物是ACSS2蛋白的抑制剂。
应了解，本文所描述的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体形式或多晶型可用于药剂中，所述药剂可用于调节ACSS2蛋白和/或治疗、改善或预防疾病的单一疗法(也就是仅使用化合物)中。
或者，可使用化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体形式或多晶型来辅助调节ACSS2蛋白和/或治疗、改善或预防疾病的已知疗法，或与其组合使用。
因此，在一方面中，第二治疗剂可与式(I)化合物或式(II)偶联物一起投与。式(I)化合物或式(II)偶联物可在第二治疗剂之前、之后和/或一起投与。第二治疗剂可包括抗病毒剂、抗炎症剂、常规化学疗法、抗癌疫苗和/或激素疗法。替代地或另外，第二治疗剂可包括B7共刺激分子、白介素-2、干扰素-g、GM-CSF、CTLA-4拮抗剂(例如伊匹单抗和曲美目单抗(tremilimumab))、IDO抑制剂或IDO/TDO抑制剂(例如埃帕司他(Epacadostat)和GDC-0919)、PD-1抑制剂(例如尼沃鲁单抗、派姆单抗(Pembrolizumab)、匹利珠单抗、AMP-224和MDX-1106)、PD-L1抑制剂(例如德瓦鲁单抗(Durvalumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)和阿替珠单抗(Atezolizumab))、OX-40配体、LAG3抑制剂、CD40配体、41BB/CD137配体、CD27配体、卡介苗(Bacille Calmette-Guerin，BCG)、脂质体、明矾、弗氏完全或不完全佐剂(Freund'scomplete or incomplete adjuvant)、TLR激动剂(例如聚I:C、MPL、LPS、细菌鞭毛蛋白、咪喹莫特(imiquimod)、瑞喹莫德(resiquimod)、洛索立宾(loxoribine)和CpG二核苷酸)和/或去毒内毒素。
与另一治疗剂共投与的方法在业内已众所周知(哈德曼(Hardman)等人(编辑)，古德曼(Goodman)和吉尔曼(Gilman)，治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis ofTherapeutics)，第10版，2001，麦格劳希尔(McGraw-Hill)，纽约；普尔(Poole)和彼得森(Peterson)(编辑)，药物治疗学高级实践：实用方法(Pharmacotherapeutics forAdvanced Practice:A Practical Approach)，2001，利平科特(Lippincott)，威廉姆斯与威尔金斯公司(Williams and Wilkins)，宾夕法尼亚州费城(Philadelphia,PA)；凯伯纳(Chabner)和隆哥(Longo)(编辑)，癌症化学疗法和生物疗法(Cancer Chemotherapy andBiotherapy)，2001，利平科特，威廉姆斯与威尔金斯公司，宾夕法尼亚州费城)。
在一方面中，疾病是癌症且化学治疗剂可与式(I)化合物或式(II)偶联物一起投与。化学治疗剂可选自进一步由以下组成的群组：癌症疫苗、靶向药物、靶向抗体、抗体片段、抗代谢物、抗肿瘤剂、抗叶酸剂、毒素、烷基化剂、DNA链断裂剂、DNA小沟结合剂、嘧啶类似物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、微管蛋白相互作用剂、抗激素剂、免疫调节剂、抗肾上腺剂、细胞因子、辐射疗法、细胞疗法、细胞耗竭疗法(例如B细胞耗竭疗法)和激素疗法。替代地或另外，化学治疗剂可包括阿比特龙(abiraterone)、六甲蜜胺(altretamine)、脱水长春碱(anhydrovinblastine)、奥里斯他汀(auristatin)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、博来霉素(bleomycin)、恶病质素(cachectin)、西马多丁(cemadotin)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、多西紫杉醇(docetaxol)、多西他赛(doxetaxel)、卡铂(carboplatin)、顺铂(cysplatin)、阿糖胞苷(cytarabine)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、多柔比星(doxorubicin)、依托泊苷(etoposide)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、非那雄胺(finasteride)、氟他胺(flutamdie)、羟基脲(hydroxyurea)、链脲菌素(streptozocin)、丝裂霉素(mitomycin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、紫杉烷(taxane)、他莫昔芬(tamoxifen)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)和/或长春地辛(vindesine)。
式(I)化合物或式(II)偶联物可组合于尤其根据其中组合物的待使用方式而具有诸多不同形式的组合物中。因此，举例来说，组合物可呈以下形式：粉剂、片剂、胶囊、液体、软膏、乳霜、凝胶、水凝胶、气溶胶、喷雾、胶粒溶液、经真皮贴剂、脂质体悬浮液或可投与需要治疗的人或动物的任一其它适宜形式。应了解，本发明药剂的媒剂应为由给予其的个体充分耐受者。
包括本文所描述化合物的药剂可以诸多方式来使用。适宜投与模式包含经口、肿瘤内、非经肠、局部、吸入/鼻内、直肠/阴道内和经眼/经耳投与。
可调配适于上述投与模式的调配物以用于直接释放和/或以改良方式释放。以改良方式释放调配物包含延时释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序性释放。
本发明化合物可经口投与。经口投与可涉及吞咽以便化合物进入胃肠道，或可采用经颊或舌下投与，由此化合物直接从口腔进入血流。适于经口投与的调配物包含固体调配物(例如片剂)、含有微粒、液体或粉末的胶囊、菱形片剂(包含液体填充者)、咀嚼剂、多微粒和纳米微粒、凝胶、固体溶液、脂质体、膜剂、阴道栓剂、喷雾剂、液体调配物和颊侧/粘膜粘着贴片。
液体调配物包含悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。所述调配物可用作软质或硬质胶囊中的填充物且通常包括载剂(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适宜油)和一或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体调配物还可通过(例如)对药袋中的固体实施重构来制得。
本发明化合物还可用于快速溶解、快速崩解剂型中，例如描述于治疗术专利专家评述(Expert Opinion in Therapeutic Patents)，11(6),981-986，梁(Liang)和陈(Chen)(2001)中者。
对于片剂剂型来说，根据剂量，药物可占所述剂型的1重量％到80重量％、更通常所述剂型的5重量％到60重量％。除药物外，片剂通常还含有崩解剂。崩解剂的实例包含羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(crospovidone)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低碳烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂将占剂型的1重量％到25重量％、优选地5重量％到20重量％。
通常使用粘合剂赋予片剂调配物粘着质量。适宜粘合剂包含微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶凝淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，例如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无水物和诸如此类)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和二水合磷酸氢钙。
片剂还可任选地包括表面活性剂(例如月桂基硫酸钠和聚山梨酸酯80)和助流剂(例如二氧化硅和滑石粉)。在存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％到5重量％，并且助流剂可占片剂的0.2重量％到1重量％。
片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基延胡索酸钠和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％到10重量％、优选地0.5重量％到3重量％。其它可能成分包含抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和遮味剂。
实例性片剂含有至多约80重量％的药物、约10重量％到约90重量％的粘合剂、约0重量％到约85重量％的稀释剂、约2重量％到约10重量％的崩解剂和约0.25重量％到约10重量％的润滑剂。片剂掺合物可直接或通过辊压制来形成片剂。或者，片剂掺合物或掺合物部分可在制锭前经湿式、干式或熔融造粒、熔融凝结或挤出。最终调配物可包括一或多个层且可经涂覆或不经涂覆；其甚至可经囊封。片剂调配物论述于“医药剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)”，第1卷，H.利伯曼(H.Lieberman)和L.拉赫曼(L.Lachman)(马塞尔-德克尔公司(Marcel Dekker)，纽约，1980)中。
用于本发明目的的适宜经改良释放调配物描述于美国专利第6,106,864号中。其它适宜释放技术的细节(例如高能量分散液和渗透性且经涂覆颗粒)发现于“在线医药技术(Pharmaceutical Technology On-line)”,25(2),1-14，维尔马(Verma)等人(2001)中。使用口香糖来实现受控释放描述于WO 00/35298中。
本发明化合物还可直接投与到血流、肌肉或内部器官中。适用于非经肠投与的方式包含静脉内、动脉内、腹膜腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下投与。适用于非经肠投与的装置包含针式(包含微型针)注射器、无针式注射器和输注技术。
非经肠调配物通常是可含有赋形剂(例如盐、碳水化合物)和缓冲剂(优选pH为3到9)的水溶液，但对于一些应用来说，可更适宜地将其调配为无菌非水性溶液或干燥形式以与适宜媒剂(例如无菌、无热原水)组合使用。
非经肠调配物在无菌条件下的制备(例如通过冻干)可容易地使用所属领域技术人员所熟知的标准医药技术实现。
用于制备非经肠溶液的式(I)化合物和式(II)偶联物的溶解性可借助适当调配技术(例如纳入增溶剂)来增强。非经肠投与的调配物可经调配以直接释放和/或以改良方式释放。以改良方式释放调配物包含延时释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序性释放。因此，可将本发明化合物调配成固体、半固体或触变液体以用于以植入的储积物形式投与，从而以改良方式释放活性化合物。所述调配物的实例包含药物涂覆支架和聚(dl-乳酸-共乙二醇)酸(PGLA)微球体。
本发明化合物还可经局部投与到皮肤或粘膜，也就是经皮或经真皮投与。用于此目的的典型调配物包含凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳霜、软膏、撒施粉、敷料、发泡体、膜剂、皮肤贴片、薄片(wafers)、植入物、海绵、纤维、绷带和微型乳剂。还可使用脂质体。典型载剂包含醇、水、矿物油、液体矿脂、白色矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可纳入渗透促进剂，例如参见医药科学杂志(J Pharm Sci)，88(10),955-958，芬宁(Finnin)和摩根(Morgan)(1999年10月)。
其它局部投与方式包含通过电穿孔、离子电渗法、声透法、超音促渗法和微型针或无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射来递送。
本发明化合物还可经鼻内或通过吸入投与，所述投与通常以下列形式进行：来自干粉吸入器的干粉(单独地、作为混合物(例如与乳糖的干燥掺合物)或作为混合组分颗粒(例如与磷脂、例如磷脂酰胆碱混合))或作为来自加压容器、泵、喷射器、雾化器(优选是使用电流体动力学以生成细雾的雾化器)或喷雾器的气溶胶喷雾(使用或不使用适宜推进剂，例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)。对于鼻内应用来说，粉剂可包括生物粘着剂，例如壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包括(例如)乙醇、乙醇水溶液或用于活性物质分散、增溶或延长释放的适宜替代剂、作为溶剂的推进剂和可选表面活性剂(例如三油酸山梨醇酐酯、油酸或寡聚乳酸)。
当在干粉剂或悬浮液调配物中使用之前，将药物产品微粉化到适于通过吸入递送的大小(通常小于5微米)。此可通过任一适当粉碎方法(例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理)来形成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥而实现。
用于吸入器或吹入器中的胶囊(例如从明胶或羟丙基甲基纤维素制得)、泡罩和药筒可经调配以含有本发明化合物的粉末混合物、适宜粉末基质(例如乳糖或淀粉)和性能改良剂(例如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)。乳糖可为无水或呈单水合物形式，优选为后者。其它适宜赋形剂包含葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
适用于使用电流体动力学以产生细雾的雾化器中的溶液调配物每次致动可含有1μg到20mg本发明化合物，并且致动体积可在1μL到100μL间变化。典型调配物可包括式(I)化合物或式(II)偶联物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用于代替丙二醇的替代性溶剂包含甘油和聚乙二醇。
可将适宜矫味剂(例如薄荷醇和左薄荷醇)或甜味剂(例如糖精或糖精钠)添加到那些打算经吸入/鼻内投与的本发明调配物中。
在干粉吸入器和气溶胶的情形下，剂量单位是借助递送计量量的阀来确定。本发明的单位通常经配置以投与含有1μg到100mg的式(I)化合物或式(II)偶联物的计量剂量或“喷雾量(puff)”。总体剂量通常将在1μg到200mg范围内，其可以单一剂量投与或更通常作为分开剂量于一天内投与。
本发明化合物可经直肠或阴道(例如以栓剂、阴道栓、杀微生物剂、阴道环或灌肠剂的形式)投与。可可油是传统栓剂基质，但视需要可使用多种替代物。
本发明化合物还可通常以存于等渗且pH经调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式直接投与到眼或耳。其它适于经眼和经耳投与的调配物包含软膏、生物可降解(例如可吸收性凝胶海绵、胶原)和不可生物降解(例如聚硅氧)的植入物、薄片、晶状体和微粒或泡状系统(例如囊泡或脂质体)。可将诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如结兰胶)等聚合物与防腐剂(例如苯扎氯铵(benzalkonium chloride))一起纳入。所述调配物还可通过离子电渗法递送。
还可通过注射含有活性药物物质的溶液或悬浮液来将本发明化合物直接投与所关注部位。所关注部位可为肿瘤且可通过肿瘤内注射来投与化合物。典型注射溶液包括丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用于代替丙二醇的替代性溶剂包含甘油和聚乙二醇。
本发明化合物可与可溶性大分子体(例如环糊精和其适宜衍生物或含聚乙二醇的聚合物)组合使用以改良其在以任一上述投与方式使用时的溶解性、溶解速率、遮味情况、生物可用性和/或稳定性。
发现药物-环糊精复合物(例如)通常可用于大多数剂型和投与途径。可使用包涵(inclusion)和非包涵(non-inclusion)复合物。作为与药物直接复合的替代形式，环糊精可用作辅助添加剂，也就是作为载剂、稀释剂或增溶剂。最通常用于这些目的者是α、β和γ环糊精，其实例可发现于国际专利申请案第WO 91/11172号、第WO 94/02518号和第WO98/55148号中。
应了解，化合物的所需量是根据其生物活性和生物可用性来确定，而生物活性和生物可用性继而取决于投与模式、化合物的生理化学性质和其是以单一疗法抑或组合疗法来使用。投与频率还受化合物在所治疗个体内的半衰期影响。最优选投与剂量可由所属领域技术人员确定，并且随所用特定化合物、医药组合物的浓度、投与模式和疾病进展情况而变化。根据所治疗特定个体的其它因素可使得需要调节剂量，包含个体的年龄、体重、性别、饮食和投与时间。
通常，对于投与人类来说，本发明化合物的总日剂量通常在100μg到10g范围内(例如1mg到1g，例如10mg到500mg)。举例来说，经口投与可需要25mg到250mg的总日剂量。总日剂量可以单一或分开剂量投与且在医师的判断下可在本文所给典型范围之外。这些剂量是基于体重为约60kg到70kg的一般人类个体。医师将能容易地确定体重超出此范围的个体(例如婴幼儿和老年人)的剂量。
可在待治疗疾病发作之前、期间或之后投与所述化合物。
可使用已知程序(例如通常用于医药工业者，例如活体内实验、临床试验等)来形成包括本发明化合物的特定调配物和精确治疗方案(例如化合物的日剂量和投与频率)。发明者认为，其首次描述基于本发明化合物的使用来治疗疾病的医药组合物。
因此，在本发明的第八方面中，提供一种医药组合物，其包括根据第一方面的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体形式或多晶型或根据第二方面的偶联物和医药上可接受的媒剂。
在第九方面中，本发明还提供制备根据第八方面的组合物的工艺，所述工艺包括使治疗有效量的第一方面的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体形式或多晶型或根据第二方面的偶联物和医药上可接受的媒剂接触。
“个体”可为脊椎动物、哺乳动物或家养动物。因此，本发明的化合物、组合物和药剂可用于治疗任一哺乳动物(例如家畜(例如马)、宠物)，或可用于其它兽医学应用中。然而，最优选地，个体是人类。
化合物的“治疗有效量”是在投与个体时治疗靶疾病或产生所需效应(也就是抑制ACSS2蛋白)所需的药物的任一量。
举例来说，所用化合物的治疗有效量可为约0.01mg到约800mg和优选地约0.01mg到约500mg。优选地，化合物的量是约0.1mg到约250mg和最优选地约0.1mg到约20mg的量。
本文所提到的“医药上可接受的媒剂”是所属领域技术人员已知可用于调配医药组合物的任一已知化合物或已知化合物的组合。
在一个实施例中，医药上可接受的媒剂可为固体，并且组合物可呈粉剂或片剂的形式。医药上可接受的固体媒剂可包含一或多种还可用作以下各项的物质：矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、染料、填充剂、助流剂、压缩助剂、惰性粘合剂、甜味剂、防腐剂、染料、涂层或片剂崩解剂。媒剂还可为囊封材料。在粉剂中，媒剂是与本发明的微细活性剂(也就是根据第一、第二和第三方面的化合物)混合的微细固体。在片剂中，活性化合物可与具有所需压缩性质的媒剂以适宜比例混合且压实成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选地含有最多99％的活性化合物。适宜固体媒剂包含(例如)磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯基吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。在另一实施例中，医药媒剂可为凝胶且组合物可呈乳霜或诸如此类的形式。
然而，医药媒剂可为液体，并且医药组合物是呈溶液形式。液体媒剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压组合物。本发明化合物可溶解或悬浮于医药上可接受的液体媒剂(例如水、有机溶剂、二者的混合物或医药上可接受的油或脂肪)中。液体媒剂可含有其它适宜医药活性剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于经口和非经肠投与的液体媒剂的适宜实例包含水(部分地含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选地羧甲纤维素钠溶液)、醇(包含醇和多元醇，例如二醇)和其衍生物以及油(例如分级分离的椰子油和花生油)。对于非经肠投与来说，媒剂还可为油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙基酯。无菌液体媒剂可以无菌液体组合物形式用于非经肠投与。用于加压组合物的液体媒剂可为卤化烃或其它医药上可接受的推进剂。
液体医药组合物(其是无菌溶液或悬浮液)可通过(例如)肌内、鞘内、硬膜外、腹膜腔内、静脉内和尤其皮下注射来利用。化合物可制备为无菌固体组合物，所述组合物可在投与时使用无菌水、盐水或其它适当无菌可注射介质加以溶解或悬浮。
本发明的化合物和组合物可以无菌溶液或悬浮液形式来投与，所述无菌溶液或悬浮液含有其它溶质或悬浮剂(例如足够盐水或葡萄糖以使得溶液等渗)、胆汁盐、阿拉伯胶、明胶、山梨醇酐单油酸酯、聚山梨醇酯80(与环氧乙烷共聚合的山梨醇和其酐的油酸酯)和诸如此类。本发明所用的化合物还可以液体或固体组合物形式经口投与。适用于经口投与的组合物包含固体形式(例如丸剂、胶囊、粒剂、片剂和粉剂)和液体形式(例如溶液、糖浆、酏剂和悬浮液)。可用于非经肠投与的形式包含无菌溶液、乳液和悬浮液。
所属领域技术人员已知，可将活性药物成分转化成前药，后者是在身体内转化成活性药物物质的代谢不稳定衍生物。本发明范围内还包含前药，所述前药是含有在活体内转化成式(I)的活性药物的代谢或水解不稳定部分的式(I)化合物。前药转化成活性药物物质的工艺包含(但不限于)酯或碳酸酯或氨基甲酸酯水解、磷酸酯水解、S-氧化、N-氧化、去烷基化和代谢氧化，如博蒙特(Beaumont)等人，药物代谢研究最新进展(Curr.DrugMetab.)，2003,4,461-485和胡特宁(Huttenen)等人，药理学评论，2011,63,750-771中所阐述。所述前药衍生物可与母体药物物质相比提供改良的溶解性、稳定性或渗透性，或可更优选地容许通过替代投与途径(例如以静脉内溶液形式)来投与药物物质。
本发明范围内还包含软药或安药(antedrug)，其是含有在活体内转化成惰性衍生物的代谢或水解不稳定部分的式(I)化合物。活性药物物质转化成惰性衍生物的工艺包含(但不限于)酯水解、S-氧化、N-氧化、去烷基化和代谢氧化，如(例如)在皮尔斯(Pearce)等人，药物代谢与处置(Drug Metab.Dispos.)，2006,34,1035-1040和B.特斯塔(B.Testa)，前药与软药设计(Prodrug and Soft Drug Design)，综合药物化学(ComprehensiveMedicinal Chemistry)II，第5卷，爱思唯尔(Elsevier)，牛津大学(Oxford)，2007,pp.1009-1041以及博多尔N.(Bodor,N.)，化学技术(Chem.Tech.)，1984,14,28-38中所阐述。
本发明范围包含所有医药上可接受的经同位素标记的本发明化合物，其中一或多个原子由具有相同原子数但原子量或质量数与在自然界中占主导地位的原子量或质量数不同的原子代替。
适于纳入本发明化合物中的同位素实例包含以下各项的同位素：氢(例如2H和3H)、碳(例如11C、13C和14C)、氯(例如36Cl)、氟(例如18F)、碘(例如123I和125I)、氮(例如13N和15N)、氧(例如15O、17O和18O)、磷(例如32P)和硫(例如35S)。
某些经同位素标记的本发明化合物(例如纳入放射性同位素者)可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(也就是3H)和碳-14(也就是14C)因其易于纳入且容易检测而特别可用于此目的。使用同位素(例如氘，也就是2H)取代可提供某些治疗优点，此归因于较强代谢稳定性，例如活体内半衰期延长或剂量需求降低，并且因此在一些情况下是优选的。使用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)进行取代可用于在正电子发射断层扫描(PET)研究中用于检测底物受体占据情况。
经同位素标记的式(I)化合物或式(II)偶联物通常可通过所属领域技术人员已知的常规技术或通过与描述于所附实例和制备中者类似的工艺使用适当同位素标记试剂代替先前采用的未标记试剂来制备。
本文(包含任何所附权利要求书、图式和摘要)中所描述的所有特征和/或如此揭示的任一方法或工艺的所有步骤可以任一组合与任一上述方面进行组合，但其中所述特征和/或步骤中的至少一些相互排斥的组合除外。
一般反应图
一般反应图1：
可使用脲键形成反应从式(IV)和(V)的化合物来制备式(III)化合物，如下文所展示。
Figure BDA0003462090590000711
用于活化式(V)化合物的芳香族胺的典型反应条件采用氯甲酸4-硝基苯基酯来生成中间体，可通过适宜亲核剂(例如胺(IV))攻击所述中间体以得到呈式(III)化合物形式的脲。优选有机碱包含于适宜有机溶剂(例如DCM、DMF、DMA或MeCN)中的DIPEA或TEA。可在室温下振荡或搅拌反应液。
式(IV)和(V)的化合物市面有售或可由所属领域技术人员合成。特定来说，合成式(V)化合物的方法描述于一般反应图3到10中。
一般反应图2：
可使用酰胺键形成反应从式(V)和(VII)的化合物来制备式(VI)化合物，如下文所展示。
酰胺化
Figure BDA0003462090590000721
所用典型条件使用适宜有机碱和适宜偶合剂来活化式(VII)化合物的羧酸。优选偶合剂是EDCI/HOBt、T3P、HATU、HBTU或BOP。优选有机碱包含于适宜有机溶剂(例如DCM、DMF、DMA或MeCN)中的DIPEA或TEA。可在室温下振荡或搅拌反应液。
式(V)和(VII)的化合物市面有售或可由所属领域技术人员合成。特定来说，合成式(V)化合物或其衍生物的方法描述于一般反应图3-10中。
一般反应图3：
可通过简单还原从式(VIII)的硝基化合物来制备式(V)化合物。
Figure BDA0003462090590000722
典型还原条件可包含Pd催化或Ra-Ni催化的氢化方法或在过渡金属试剂(例如Fe-AcOH、Zn-AcOH或SnCl2-H2O-HCl)存在下于适宜溶剂(例如甲醇或乙醇)中进行还原。
式(VIII)化合物市面有售或可由所属领域技术人员合成。特定来说，合成式(VIII)化合物的方法描述于下文所展示的一般反应图6、7、9和11-14中。
一般反应图4：
可通过直接氨解反应从式(IX)的卤化芳香族化合物来制备式(V)化合物。
Figure BDA0003462090590000723
典型胺化条件使用氨的液体或水溶液且是在适宜催化剂、通常CuI存在下、在适宜活化配体(例如二甲基乙二胺(DMEDA)、氨基酸(例如脯氨酸)、基于吡啶的配体(例如啡啉)、二醇和二酮)存在下。或者，卤化物可经对甲氧基苄基胺胺化且然后使用所属领域技术人员已知的方法(例如使用TFA、硝酸铈铵或Pd催化的氢化反应)去保护。
式(IX)化合物市面有售或可由所属领域技术人员合成。特定来说，合成式(IX)化合物的方法描述于下文所展示的一般反应图8和10中。
一般反应图5：
可根据下述反应图在X位置处对式(V)胺进一步官能化。
Figure BDA0003462090590000731
可对式(V)化合物实施卤化，例如使用溴在AcOH中溴化以提供式(XII)溴化物。然后可使适宜溴化物与适宜氰基来源(例如CuCN或Zn(CN)2)在适宜极性溶剂(例如DMF、DMA、NMP或吡啶)中任选地在催化剂(例如四-三苯基膦钯(0))存在下通常在回流温度下进行反应以得到式(XI)腈。或者，式(XII)溴化物可与与适宜硼酸R3-B(OH)2或硼酸酯在过渡金属催化剂(通常是Pd，例如Pd(OAc)2、Pd2dba3或Pd(dppf)Cl2)、适宜碱(例如KOtBu、K3PO4、K2CO3、Cs2CO3或Na2CO3)和适宜溶剂系统(例如THF-水、乙醇-水、DMF、二噁烷或甲苯)存在下发生铃木反应(Suzuki reaction)。通常加热反应液以得到R3官能化胺(X)。
一般反应图6：
可从式(XX)的苯并吡啶酮开始来合成式(XIII)的硝基化合物。
Figure BDA0003462090590000732
式(XX)的苯并吡啶酮可(例如)于硫酸和发烟硝酸的混合物中通常在室温下发生硝化反应以得到式(XIX)的硝基化合物。然后可对这些硝基化合物实施卤化，例如使用溴酸钠和强酸(例如HBr水溶液)在加热下溴化以提供式(XVIII)的溴衍生物。使用POBr3处理式(XVIII)化合物可将吡啶转化成相应溴吡啶以得到式(XVII)的二溴化合物。然后可如一般反应图5中所描述使用硼酸酯或硼酸R1-B(OH)2和/或R-B(OH)2使式(XVII)化合物发生铃木反应以提供式(XVI)喹啉。或者，还可使式(XVIII)的溴吡啶酮以铃木反应与式R1-B(OH)2的硼酸酯或硼酸进行反应以提供式(XV)的官能化吡啶，然后可将所述官能化吡啶进一步溴化成溴吡啶(XIV)且使用硼酸酯或硼酸R-B(OH)2实施铃木反应以提供式(XIII)喹啉。
式(XX)化合物市面有售或可由所属领域技术人员合成。
一般反应图7：
还可根据下述反应图从式(XXII)的硝基苯胺和式(XXVI)的乙酸衍生物开始来构建硝基-喹啉。
Figure BDA0003462090590000741
可利用(例如)N,O-二甲基-羟基胺使用适宜有机碱和适宜偶合剂将式(XXVI)酸转化成式(XXV)的温勒伯酰胺(Weinreb amide)。优选偶合剂是EDCI/HOBt、T3P、HATU、HBTU或BOP。优选有机碱包含于适宜有机溶剂(例如DCM、DMF、DMA或MeCN)中的DIPEA或TEA。可在室温下振荡或搅拌反应液。然后可使温勒伯酰胺与适宜亲核性物质、通常格氏(Grignard)或有机锂试剂在适宜溶剂(例如THF或二乙醚)中进行反应以得到式(XXIV)酮。使用POCl3在适宜溶剂(例如DMF或DCM)中处理式(XXIV)酮以提供式(XXIII)的插烯醛，当在适宜溶剂(例如DMF、DMA或DMSO)中组合所述插烯醛与式(XXII)苯胺时可提供式(XXI)的官能化喹啉。
式(XXVI)和(XXII)的化合物市面有售或可由所属领域技术人员合成。
一般反应图8：
可从式(XXIX)的硝基羰基化合物(例如酮或醛)开始来制备式(XXVII)溴喹啉。
Figure BDA0003462090590000751
可(例如)使用过渡金属催化剂(例如Fe)在适宜酸(例如HCl)中还原式(XXIX)的硝基羰基化合物的硝基。替代还原方法包含一般反应图3中所描述的任一者。还原产物是式(XXVIII)的苯胺化合物，可以弗里德兰德喹啉合成(Friedlander quinoline synthesis)利用式(XXIV)酮使用强碱(例如KOH或NaOH)在适宜溶剂(例如THF、二噁烷或乙醇)中或替代地使用强酸(例如硫酸或对甲苯磺酸)在适宜溶剂(例如AcOH)中(根据基团R2的性质)来缩合所述还原产物。缩合反应产物是式(XXVII)喹啉。
一般反应图9：
式(XXX)的硝基-喹啉的替代合成始于式(XXXII)的溴-硝基苯甲醛。可使用氮亲核剂(例如NaN3或KN3)于适宜溶剂(例如DMF、DMA或NMP)中通常在升高温度下置换卤化物以得到式(XXXI)的叠氮化物化合物。
Figure BDA0003462090590000752
然后可使式(XXXI)的叠氮化物化合物与炔烃和适宜试剂(例如TMSOTf或AgNTf2)在适宜溶剂(例如MeOH)中发生反应以得到式(XXX)的官能化喹啉化合物。
一般反应图10：
制备卤基-喹啉的灵活方法展示于下述反应图中且始于式(XXXVIII)羟吲哚。可使式(XXXVIII)的羟吲哚化合物与式(XXIV)酮在强碱(例如NaOH或KOH)存在下通常在加热或回流条件下进行反应以提供式(XXXVII)的关键中间体溴-喹啉羧酸。
Figure BDA0003462090590000761
然后可根据上述反应图将(XXXVII)的酸官能团处理成R2位置处的若干不同官能团。举例来说，可将式(XXXVII)酸转化成α-酰基氨基羰基化合物，所述化合物然后可发生环化脱水反应以形成式(XXXVI)的噁唑化合物。通常，此转变涉及活化羧酸且随后使用氨基羰基试剂(例如2-氨基乙醛或其衍生物)进行处理。优选活化剂包含DCC、CDI、T3P、HATU、HBTU，或使用使用草酰氯和催化量的DMF来处理酸。优选有机碱包含于适宜有机溶剂(例如DCM、DMF、DMA或MeCN)中的DIPEA或TEA。可在室温下振荡或搅拌反应液。随后，然后使用强酸(例如H2SO4)处理中间体α-酰基氨基羰基化合物以提供式(XXXVI)噁唑。
或者，可以2步骤工艺(其首先将酸转化成伯羧酰胺)将式(XXXVII)酸转化成式(XXXV)腈。所用典型条件使用适宜有机碱和适宜活化剂来活化式(XXXVII)化合物的羧酸，并且然后使用氨源处理经活化酸。优选活化剂是DCC、CDI、T3P、HATU、HBTU，或使用使用草酰氯和催化量的DMF来处理酸。优选有机碱包含于适宜有机溶剂(例如DCM、DMF、DMA或MeCN)中的DIPEA或TEA。优选氨源是NH4OH和NH4OAc。可在室温下振荡或搅拌反应液。可随后将由此形成的伯羧酰胺脱水以提供式(XXXV)腈。典型条件涉及使用适宜试剂、优选地SOCl2、伯吉斯试剂(Burgess’Reagent)、POCl3或TFAA在介于室温与回流之间的温度下处理甲酰胺以提供式(XXXV)腈。
或者，可使用一般反应图2中所描述的方法将式(XXXVII)酸转化成式(XXXIV)酰胺。所用典型条件使用适宜有机碱和适宜偶合剂来活化式(XXXVII)化合物的羧酸。优选偶合剂是EDCI/HOBt、T3P、HATU、HBTU或BOP。优选有机碱包含于适宜有机溶剂(例如DCM、DMF、DMA或MeCN)中的DIPEA或TEA。可在室温下振荡或搅拌反应液。
或者，可使用适宜叠氮基试剂(例如二苯基磷叠氮化物)于适宜溶剂(例如DMF、DMA、MeCN或NMP)中在适宜碱(例如DIPEA或TEA)存在下将式(XXXVII)酸转化成式(XXXIII)胺。通常在室温下实施反应。然后通常使用水在加热或回流条件下来处理由此形成的中间体酰基叠氮化物以提供式(XXXIII)胺。
一般合成程序
一般纯化和分析方法
通过康贝弗拉什(Combi-flash)或制备型HPLC纯化来纯化所有最终化合物，并且通过UPLC或LCMS根据下列方法中的一者来分析纯度和产物属性。
制备型HPLC
制备型HPLC是在沃特斯(Waters)自动纯化仪器上使用YMC特拉特(Triart)C18柱(250×20mm,5μm)或苯基己基柱(250×21.2mm,5μm)或基尼泰克(Kinetex)C18柱(250×21.2mm,10μm)上来实施，所述柱是在环境温度与50℃之间以16.0-50.0mL/min的流速来操作。
移动相1：A＝于水中的20mM碳酸氢铵，B＝乙腈；梯度轮廓：移动相初始组成为80％A和20％B，然后在3min.之后60％A和40％B，然后在20min.之后30％A和70％B，然后在21min.之后5％A和95％B，保持于此组成1min.以供柱洗涤，然后返回初始组成并保持3min。
移动相2：A＝于水中的10mM乙酸铵，B＝乙腈；梯度轮廓：移动相初始组成为90％A和10％B，然后在2min.之后70％A和30％B，然后在20min.之后20％A和80％B，然后在21min.之后5％A和95％B，保持于此组成1min.以供柱洗涤，然后返回初始组成并保持3min。
移动相3：A＝于水中的0.1％甲酸，B＝乙腈；梯度轮廓：移动相初始组成为90％A和10％B，然后在2min.之后70％A和30％B，然后在20min.之后20％A和80％B，然后在21min.之后5％A和95％B，保持于此组成1min.以供柱洗涤，然后返回初始组成并保持3min。
LCMS方法
一般5min方法：佐巴克斯-艾克泰德(Zorbax Extend)C18柱(50×4.6mm,5μm)或鲁娜(Luna)C18柱(50×4.6mm,5μm)，在环境温度下操作，并且流速为1.2mL/min。移动相：A＝于水中的10mM乙酸铵，B＝乙腈；梯度轮廓：在1.5min内从90％A和10％B到70％A和30％B，并且然后在3.0min内达到10％A和90％B，保持于此组成1.0min，并且最后返回初始组成并保持2.0min。
UPLC方法
UPLC是在沃特斯自动纯化仪器上使用佐巴克斯-艾克泰德C18柱(50×4.6mm,5μm)或基尼泰克-伊沃(Kinetex Evo)C18柱(100×2.1mm,1.7μm)在环境温度和0.3ml/min到1.5ml/min的流速下来实施。
移动相1：A＝于水中的5mM乙酸铵，B＝于90/10乙腈/水中的5mM乙酸铵；梯度轮廓：在2min.内从95％A和5％B到65％A和35％B，然后在3.0min.内达到10％A和90％B，保持于此组成4.0min.且最后返回初始组成并保持5.0min。
移动相2：于水中的A＝0.05％甲酸，B＝乙腈；梯度轮廓：在1min.内98％A和2％B，然后保持90％A和10％B 1min.，然后保持2％A和98％B 2min.且然后返回初始组成3min。
一般程序1：脲形成
脲形成
Figure BDA0003462090590000781
在0-5℃下向芳香族胺(V)(1.0当量)于适宜溶剂(例如DCM、DMF、MeCN或THF)(8mL/mmol)中的经搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯基酯(1.1当量)并在室温下整体搅拌1-3h。然后逐滴添加TEA或DIPEA(6当量)和胺R8-NH-R7(IV)(2.0当量)且进一步在室温下整体搅拌1-5h。通过TLC/LCMS监测反应进展，并且在完成之后使用EtOAc稀释反应物质并使用适宜无机碱(例如NaHCO3或1N NaOH)的稀溶液洗涤，并且最后使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中蒸发以得到残余物，通过柱色谱或康贝弗拉什或制备型HPLC纯化以提供灰白色到白色固体形式的式(III)化合物(产率为4-80％)。可遵循类似程序来合成所有式(III)脲。
一般程序2：酰胺化
酰胺化
Figure BDA0003462090590000791
向羧酸(VII)(1.5当量)于适宜溶剂(例如DCM、DCE、DMA、THF、MeCN或DMF)(5mL/mmol)中的经搅拌溶液中添加适宜有机碱(例如TEA或DIPEA)(1.5当量)和偶合试剂(例如T3P、HATU、EDC.HCI、HOBT、BOP、HBTU或HATU)(1.5当量)。继续搅拌10min.且然后添加芳香族胺(V)(1.0当量)。在室温下整体搅拌1-5h。通过TLC/LCMS证实反应进展，并且在完成之后使用水稀释反应混合物并使用MTBE或EtOAc或DCM萃取，使用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥并在真空中蒸发以得到粗产物，通过柱色谱或康贝弗拉什或制备型HPLC纯化以提供灰白色到白色固体形式的式(VI)化合物(25-90％)。可遵循类似程序来合成所有式(VI)酰胺。
一般程序3：硝基还原
Figure BDA0003462090590000792
选项A：
在室温下，向式(VIII)化合物(1.0当量)于适宜溶剂(例如DMF、EtOH、MeOH或THF)(4mL/mmol)中的经搅拌溶液中添加HCl水溶液(0.12mL/mmol,36％w/w于水中)，随后添加SnCl2.2H2O或SnCl2(4.0当量)且将所得反应混合物在室温到100℃下搅拌1-5h。通过TLC/LCMS监测反应进展，且在完成之后使用EtOAc稀释反应混合物并使用NaHCO3饱和溶液或0.5N NaOH溶液洗涤，且最后使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以提供粗产物，通过柱色谱纯化以得到灰白色到黄色固体形式的式(V)化合物(产率为70-80％)。
选项B：
在惰性气氛下，向式(VIII)化合物(1.0当量)于适宜溶剂(例如EtOAc、EtOH或MeOH)(7mL/mmol)中的经搅拌溶液中添加10％Pd-C(68mg/mmol,50％w/w于水中)，并且将所得反应混合物在H2气囊压力和室温下搅拌2-12h。通过TLC和UPLC-MS监测反应进展，其展示硝基完全转化成其相应氨基。去除H2气囊且在惰性气氛下过滤反应混合物。在真空中蒸发所获得滤液以得到粗制式(V)化合物，其未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
一般程序4:胺化
Figure BDA0003462090590000801
选择A：通过NH3水溶液胺化
使用氩将密封管中的式(IX)化合物(1.0当量)、CuI(0.05当量)、适宜配体(例如BINAP、N1,N2-双(4-苯氧基苯基)草酰胺、反式-4-羟基-L-脯氨酸或L-脯氨酸)(0.05当量)及适宜碱(例如KHCO3、K3PO4或K2CO3)(1.0当量)和DMSO(11mL/mmol)的溶液吹扫30min。然后添加NH3水溶液(0.5mL/mmol,36％w/w于水中)并在60-100℃下整体搅拌4-16h。在反应完成(通过TLC和LCMS监测)之后，使用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤有机层，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗制褐色固体形式的标题化合物。
选择B：使用对甲氧基苄基胺进行胺化
在惰性气氛下，向式(IX)化合物(1.0当量)于适宜溶剂(例如DMF或DMSO)(4mL/mmol)中的经搅拌溶液中添加对甲氧基苄基胺(6当量)，随后添加适宜碱(例如KHCO3、K3PO4或K2CO3)(2.5当量)。然后添加CuI(1.0当量)和适宜配体(例如BINAP、N1,N2-双(4-苯氧基苯基)草酰胺、反式-4-羟基-L-脯氨酸或L-脯氨酸)(0.5当量)。将所得反应混合物转移到密封管中并在60-100℃下加热4-16h。通过LCMS监测反应进展且在完成之后将反应混合物倾倒到冰-水中。使用EtOAc萃取水性反应混合物并使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到残余物，将所述残余物与适宜酸(例如HCl或TFA)一起在室温下搅拌。将所得反应混合物在冰-水中骤冷，使用固体K2CO3碱化并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，干燥并在真空中浓缩以得到粗产物，通过柱色谱/康贝弗拉什纯化以提供浅褐色到黄色固体形式的式(V)化合物(产率为60-90％)。
一般程序5：溴化
Figure BDA0003462090590000811
在0-5℃下，向式(V)化合物(1.0当量)于AcOH(8mL/mmol)中的经搅拌溶液中添加于AcOH(2mL/mmol)中的Br2(1.0当量)。在室温下整体搅拌1-4h。通过LCMS监测反应进展且在完成之后使用偏亚硫酸氢钠饱和水溶液将反应混合物骤冷。使用固体NaHCO3碱化水性物质并使用EtOAc萃取，使用盐水洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，通过柱色谱纯化以提供灰白色固体形式的式(XII)化合物(80-95％产率)。
一般程序6：氰化
Figure BDA0003462090590000812
向式(XII)化合物(1.0当量)于NMP(3mL/mmol)中的经搅拌溶液中添加CuCN(4当量)并在100-120℃下于密封管中整体搅拌10-16h。通过TLC/LCMS监测反应进展，并且在完成之后使用水稀释反应混合物并使用MTBE萃取。使用NH4Cl饱和溶液洗涤有机层且最后使用盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩以得到粗产物，通过柱色谱纯化以提供灰白色到浅褐色固体形式的式(XI)化合物(60-80％产率)。
一般程序7：铃木-宫浦交叉偶合反应(Suzuki-Miyaura Cross Coupling Reaction)
Figure BDA0003462090590000813
使用氩将式XII化合物(4.805mmol,1.0当量)、R3-B(OH)2(2.0当量)和适宜碱(例如K2CO3、TEA、NaHCO3或K3PO4)(3.0当量)于溶剂1,4-二噁烷(4mL/mmol)和水(0.5mL/mmol)的混合物中的溶液脱气30min.，然后添加适宜过渡金属催化剂(例如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3)(0.1当量)和适宜配体(例如BINAP或PCy3)(0.2当量)。将所得反应混合物在80-100℃和惰性气氛下搅拌4-16h。通过TLC/LCMS监测反应进展且在完成之后使用EtOAc稀释反应混合物，过滤且通过添加水来分配滤液。分离各层且使用EtOAc萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机层，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗产物，通过柱色谱纯化以得到浅黄色固体形式的所述式的化合物(产率为50-80％)。
一般程序8：硝化
Figure BDA0003462090590000821
在-10-0℃下，向式(XX)化合物(1.0当量)于H2SO4(3mL/mmol)中的经搅拌溶液中逐份添加KNO3(1.1当量)。在0-5℃下整体搅拌30min。通过TLC/LCMS证实反应已完成。使用冰-水将反应混合物骤冷并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗制黄色固体形式的式(XIX)化合物。
一般程序9：通过HBr水溶液溴化
Figure BDA0003462090590000822
在-10-5℃下，向式(XIX)化合物(1.0当量)于水(0.6mL/mmol)中的经搅拌溶液中添加NaBrO3(1.2当量)，然后在相同温度下逐滴添加48％HBr水溶液(3.5mL/mmol)。然后在90-100℃下整体回流2-6h。通过TLC/LCMS监测反应进展，并且在完成之后使用冰-水将反应混合物骤冷并在0-5℃下搅拌1h。过滤掉所得固体沉淀物并使用水洗涤以得到固体材料，使用己烷浆式洗涤以提供黄色固体形式的式(XVIII)化合物(产率为65-80％)。
一般程序10：通过POBr3溴化
Figure BDA0003462090590000823
将式(XVIII)化合物(1.0当量)于POBr3(2.0当量)中的溶液在120-140℃下加热10-16h。通过TLC/LCMS监测反应进展，并且在完成之后使用冷水将反应混合物骤冷并使用NaHCO3水溶液碱化到pH 7-8。然后使用EtOAc萃取水性物质并使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥合并的有机层并在减压下浓缩以得到粗制褐色固体形式的式(XVII)化合物。
一般程序11：温勒伯酰胺形成
Figure BDA0003462090590000831
在0-5℃下，向式(XXVI)化合物(1.0当量)于DCM(1.3mL/mmol)中的经搅拌溶液中逐滴添加催化量的DMF(2滴)和草酰氯(1.5当量)。在0-5℃下，将所得反应混合物在室温下搅拌1-2h且然后添加市售N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.0当量)，随后添加TEA(4.0当量)，并且将混合物在室温下进一步搅拌30min。通过TLC和LCMS监测反应进展，并且在完成之后使用水稀释反应混合物并使用DCM萃取。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到粗产物，通过柱色谱或康贝弗拉什纯化以提供灰白色固体形式的式(XXV)化合物(产率为65-80％)。
一般程序12：格氏反应
Figure BDA0003462090590000832
在-78℃下，向式(XXV)化合物(1.0当量)于适宜溶剂(例如无水二乙醚或无水THF)(3.2mL/mmol)中的经搅拌溶液中添加R-MgBr(0.67mL/mmol，于二乙醚中的3M溶液)。将混合物升温到室温并在室温下搅拌2-3h。通过TLC和LCMS监测反应，此时展示反应已完成。使用氯化铵饱和溶液将反应混合物骤冷并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤有机层，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗产物，通过柱色谱或康贝弗拉什纯化以提供白色固体形式的式(XXIV)化合物(产率为80-90％)。
一般程序13：维尔斯迈尔－哈克反应(Vilsmeier-HaackReaction)
Figure BDA0003462090590000833
在0-5℃下向经搅拌DMF(0.24mL/mmol)中逐滴添加POCl3(3.0当量)且在室温下整体搅拌1-2h，然后在室温下缓慢添加式(XXIV)化合物(1.0当量)。将所得反应混合物在55-60℃下搅拌10-16h。通过TLC/LCMS监测反应进展，并且在完成之后将反应混合物倾倒到碎冰中并在室温下搅拌1-2h。通过过滤收集所获得固体沉淀物，溶于EtOAc中，通过无水Na2SO4干燥并在真空中去除溶剂以提供粗制灰白色固体形式的式(XXIII)化合物(产率为85-95％)，其未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
一般程序14：缩合
Figure BDA0003462090590000841
将式(XXII)化合物(1.0当量)和式(XXIII)化合物(1.0当量)于AcOH(0.36mL/mmol)中的经搅拌溶液回流10-16h。TLC展示形成新极性斑点。通过LCMS证实产物物质。使用冷水稀释反应混合物且使用EtOAc萃取产物。使用水洗涤有机物，随后使用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗产物，通过硅胶柱色谱或康贝弗拉什纯化以提供黄色固体形式的式(XXI)化合物(产率为30-45％)。
一般程序15：缩合
Figure BDA0003462090590000842
在室温下，向式(XXIV)化合物(1.0当量)和式(XXVIII)化合物(1.0当量)于乙醇(8mL/mmol)中的经搅拌溶液中添加33％KOH水溶液(0.81mL/mmol)或哌啶。将所得反应混合物在70-75℃下回流1-4h。通过TLC和LCMS监测反应且在完成之后蒸发溶剂以得到残余物，使用EtOAc稀释并使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到粗产物，通过柱色谱或康贝弗拉什纯化以提供白色固体形式的式(XXVII)化合物(产率为30-50％)。
一般程序16：缩合
Figure BDA0003462090590000843
向式(XXVIII)化合物(1.0当量)于冰乙酸(4.4mL/mmol)中的经搅拌溶液中添加式(XXIV)化合物(1.0当量)和浓H2SO4(0.1mL/mmol)。在110-120℃下整体加热4-6h。通过TLC和LCMS监测反应且在完成之后在减压下部分地蒸发溶剂以得到残余物，将残余物溶于水中并使用EtOAc萃取。使用NaHCO3饱和溶液洗涤有机层，随后使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到粗产物，通过柱色谱或康贝弗拉什纯化以提供浅黄色固体形式的式(XXVII)化合物(产率为40-50％)。
一般程序17：叠氮化物形成
Figure BDA0003462090590000851
在45-50℃下向式(XXXII)化合物(1.0当量)于适宜溶剂(例如HMPA或DMF)中的经搅拌溶液中添加NaN3(1.5当量)且在相同温度下继续搅拌30min。通过TLC监测反应，并且在溴化物试剂完全消耗之后使用冰-水将反应混合物骤冷并再搅拌30min.以得到固体沉淀物，过滤掉所述固体沉淀物。然后使用MTBE萃取滤液，使用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供黄色固体形式的式(XXXI)化合物(产率为75-85％)。
一般程序18：缩合
Figure BDA0003462090590000852
在室温下，向式(XXXI)化合物(1.0当量)于无水DCM(2.5mL/mmol)中的经搅拌溶液中添加MeOH(0.16mL/mmol)，随后添加乙炔衍生物(1.0当量)。将反应混合物冷却到0-5℃且然后逐滴添加TMSOTf(4.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌10-16h。通过TLC/LCMS监测反应混合物的进展，并且在完成之后使用EtOAc稀释反应混合物并使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以提供粗产物，通过柱色谱或康贝弗拉什纯化以得到黄色固体形式的式(XXX)化合物(产率为80-90％)。
一般程序19：普菲青格反应(PfitzingerReaction)
Figure BDA0003462090590000853
将式(XXXVIII)化合物(1.0当量)于2N NaOH溶液(4.5mL/mmol)中的经搅拌溶液在85-90℃下回流30min。然后将反应混合物冷却到室温且在室温下添加式(XXIV)化合物(1.1当量)。在85-90℃下整体回流10-16h。通过TLC/LCMS监测反应进展且在完成之后过滤反应混合物，并且将所获得固体溶于水中并使用2N HCl溶液酸化以得到固体沉淀物，过滤并使用水洗涤以提供白色固体形式的式(XXXVII)化合物(25-45％)。
一般程序20：噁唑形成
Figure BDA0003462090590000861
在室温下向式(XXXVII)化合物(1.0当量)于适宜溶剂(例如DCM、THF或DMF)(2.5mL/mmol)中的经搅拌溶液中添加有机碱(例如TEA或DIPEA)(4.0当量)和偶合剂(例如EDC.HCl(1.5当量)和HOBT(1.5当量))并在室温下整体搅拌10-15min。然后添加2,2-二甲氧基乙胺(1.2当量)并在室温下整体搅拌10-12h。通过TLC/LCMS监测反应混合物的进展，并且在完成之后使用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机物，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗产物，通过柱色谱纯化以提供灰白色固体形式的相应酰胺中间体(40-50％)。
将所获得酰胺中间体(1.0当量)在室温下溶于甲磺酸(5mL/mmol)中且然后添加P2O5(3.0当量)。在120-130℃下整体加热3-5h。通过TLC监测反应进展且在酰胺完全消耗之后；将反应混合物倾倒到冰-水中并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机物，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗产物，通过柱色谱纯化以提供灰白色固体形式的式(XXXVI)化合物(产率为35-40％)。
一般程序21：通过酰氯形成来获得酰胺/氰化物
Figure BDA0003462090590000862
在-5℃到0℃下向式(XXXVII)化合物(1.0当量)于溶剂DCM(4mL/mmol)和DMF(0.015mL/mmol)的混合物中的经搅拌溶液中逐滴添加草酰氯(2.0当量)并将混合物在室温下搅拌1-2h。通过LCMS证实相应酰氯的形成。然后在0-5℃下逐滴添加NH3水溶液或另一胺(3.0当量，33％于水中)。将所得反应混合物在室温下搅拌2-3h。通过TLC/LCMS证实反应进展，并且在完成之后过滤所获得固体并使用己烷洗涤。使用于DCM中的10％MeOH萃取滤液以回收溶解材料并使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥合并的有机层并在真空中蒸发以得到呈粗制物形式的相应酰胺中间体。
一般程序22：伯吉斯反应
将所获得酰胺中间体(1.0当量)溶于无水THF(12mL/mmol)中，然后在0-5℃下添加伯吉斯试剂(2.0当量)。在50-60℃和惰性气氛下整体加热1-2h。在反应完成(通过TLC/LCMS监测)之后，过滤掉所获得固体且使用水稀释滤液，并使用于DCM中的5％MeOH萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到白色固体形式的式(XXXV)化合物(产率为70-80％)。
一般程序23：库尔提斯反应(CurtiusReaction)
Figure BDA0003462090590000871
在0-5℃和N2气氛下，向式(XXXVII)化合物(1.0当量)于DMF(6mL/mmol)中的经搅拌溶液中添加DIPEA或TEA(1.5当量)和二苯基磷叠氮化物(2.0当量)。在室温下整体搅拌1-3h，然后添加水(6mL/mmol)且在100-110℃下整体回流2-6h。通过LCMS监测反应进展且在完成之后使用水稀释反应混合物以得到固体沉淀物，过滤所述固体沉淀物并使用水洗涤，随后使用己烷洗涤。在真空烘箱中干燥所获得固体以提供浅黄色固体形式的式(XXXIII)化合物(产率为80-85％)。
实例
核磁共振(NMR)光谱在所有情形下都与所提出的结构一致。特征性化学位移(δ)是以距低场四甲基硅烷(对于1H-NMR)和距高场三氯-氟-甲烷(对于19F NMR)的百万分率给出，其使用常规缩写来指定主要峰：例如s，单重峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。下列缩写已用于常用溶剂：CDCl3，氘代氯仿；d6-DMSO，氘代二甲基亚砜；和CD3OD，氘代甲醇。
使用电喷雾离子化(ESI)记录质谱MS(m/z)。在相关且除非另外说明的情况中，所提供的m/z数据是针对同位素19F、35Cl、79Br和127I。
所有化学品、试剂和溶剂都购自商业来源且未经进一步纯化即使用。除非另有所述，否则所有反应都是在氮气氛下执行。
使用预充填硅胶柱在康贝弗拉什平台中来实施急速柱色谱。根据上述一般纯化和分析方法来实施制备型HPLC纯化。在默克公司的硅胶60板(5729)上实施薄层色谱(TLC)。除非另外陈述，否则所有最终化合物都>95％纯，如通过上述一般纯化和分析方法中所描述的LCMS或UPLC分析方法所判断。
实例45：1-(2,2-二氟丁基)-3-(3-(2-氟苯基)-2-苯基喹啉-6-基)脲
Figure BDA0003462090590000881
根据一般程序1、3、13、14中所描述的方法和下述方法来制备实例45。
制备1：3-(2-氟苯基)-2-苯基喹啉-6-胺
Figure BDA0003462090590000882
步骤1：2-(2-氟苯基)-1-苯基乙酮
Figure BDA0003462090590000883
在0-5℃下向市售2-(2-氟苯基)乙酸(35.0g,222.93mmol)于苯(350mL)中的经搅拌溶液中添加亚硫酰氯(105mL)并将所得反应混合物缓慢升温到室温，并且然后回流4h。在高真空下去除溶剂且使用苯(105mL)稀释剩余残余物。然后在0-5℃下小心地逐份添加AlCl3(32.615g,245.22mmol)，并且然后将反应混合物缓慢升温到室温并在此温度下搅拌3h。通过TLC/LCMS监测反应且在完成之后将反应混合物倾倒到碎冰中，使用EtOAc萃取且然后使用水洗涤，随后使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在减压下浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(35g,产率为73.3％)。LCMS m/z:215[M+H]。
步骤2：3-氯-2-(2-氟苯基)-3-苯基丙烯醛
Figure BDA0003462090590000884
在0-5℃下向经搅拌DMF(55mL,700.93mmol)中逐滴添加POCl3(65.4mL,700.93mmol)且在室温下整体搅拌1h，然后在室温下缓慢添加2-(2-氟苯基)-1-苯基乙酮(制备1，步骤1)(50.0g,233.65mmol)。将所得反应混合物在60℃下搅拌过夜。通过TLC/LCMS监测反应进展，并且在完成之后将反应混合物倾倒到碎冰中并在室温下搅拌1h。通过过滤收集所获得固体沉淀物。溶于EtOAc中，通过无水Na2SO4干燥且在真空中去除溶剂以提供粗制灰白色固体形式的标题化合物(55.0g，产率为90％)，其未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:261[M+H]。
步骤3：3-(2-氟苯基)-6-硝基-2-苯基喹啉
Figure BDA0003462090590000891
将市售对硝基苯胺(26.54g,192.307mmol)和3-氯-2-(2-氟苯基)-3-苯基丙烯醛(制备1，步骤2)(50.0g,192.307mmol)于AcOH(70mL)中的经搅拌溶液回流16h。TLC展示新极性斑点的形成。通过LCMS证实产物物质。使用冷水稀释反应混合物且使用EtOAc萃取产物。使用水洗涤有机物，随后使用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗产物，通过硅胶柱色谱纯化以提供黄色固体形式的标题化合物(21g，产率为31.7％)。LCMS m/z:245[M+H]。
步骤4：3-(2-氟苯基)-2-苯基喹啉-6-胺
Figure BDA0003462090590000892
在惰性气氛下向3-(2-氟苯基)-6-硝基-2-苯基喹啉(制备1，步骤3)(500mg,1.453mmol)于MeOH(10mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd-C(100mg,50％w/w于水中)且将所得反应混合物在H2气囊压力和室温下搅拌2h。通过TLC和UPLC-MS监测反应进展，其展示硝基完全转化成其相应氨基。去除H2气囊且在惰性气氛下过滤反应混合物。在真空中蒸发所获得滤液以得到呈粗制物形式的标题化合物(450mg)，其未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:315[M+H]。
制备2：1-(2,2-二氟丁基)-3-(3-(2-氟苯基)-2-苯基喹啉-6-基)脲(实例45)
Figure BDA0003462090590000901
在0-5℃下向3-(2-氟苯基)-2-苯基喹啉-6-胺(制备1，步骤4)(404mg,1.286mmol)于THF(10mL)中的经搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯基酯(285mg,1.415)并在室温下整体搅拌1h。然后逐滴添加TEA(781mg,7.718mmol)和2,2-二氟丁烷-1-胺(280.06mg,2.573mmol)并在室温下进一步搅拌3h。通过TLC/LCMS监测反应进展，并且在完成之后使用EtOAc稀释反应液并使用1N NaOH溶液洗涤，并且最后使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中蒸发以得到残余物，通过制备型HPLC纯化以提供白色固体形式的标题化合物(25mg，产率为4％)。LCMS m/z:450.21[M+H]；纯度为99.86％；1HNMR(500MHz；DMSO-d6):δ0.99(t,J＝7.5Hz.3H),1.86-1.97(m,2H),3.59-3.66(m,2H),6.71(t,J＝6.2Hz,1H),7.09-7.13(m,1H),7.25-7.30(m 4H),7.35-7.42(m 3H),7.46-7.49(m,1H),7.76-7.78(m,1H),7.99(d,J＝9.05Hz,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(s,1H),9.08(s,1H)。
实例15：(R)-1-(3-(2-氟苯基)-2-苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲
Figure BDA0003462090590000902
根据针对制备实例45所描述的方法和下述方法来制备实例15。
在0-5℃下向3-(2-氟苯基)-2-苯基喹啉-6-胺(制备1，步骤4)(9.0g,28.66mmol)于THF(90mL)中的经搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯基酯(6.4g,31.526mmol)并在室温下整体搅拌3h。然后逐滴添加TEA(11.58g,114.64mmol)和(R)-1-氨基丁烷-2-醇(2.55g,28.66mmol)并在室温下进一步搅拌2h。通过TLC/LCMS监测反应进展，并且在完成之后使用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。使用1N NaOH溶液洗涤有机层以去除任何对硝基苯酚并使用1N HCl洗涤以去除未反应胺，并且最后使用盐水溶液洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到粗产物，通过使用丙酮和己烷研磨来进行纯化以提供白色固体形式的标题化合物(7.0g，产率为57％)。LCMS m/z:430.34[M+H]；纯度为99.46％；1H NMR(500MHz；DMSO-d6):δ0.90(t,J＝7.4Hz,3H),1.34-1.46(m 2H),2.99-3.03(m,1H),3.23-3.28(m,1H),3.44(t,J＝6.5Hz,1H),4.80(d,J＝5.15Hz,1H),6.34(t,J＝5.55Hz,1H),7.11(t,J＝8.95Hz,1H),7.25-7.29(m,4H),7.35-7.46(m,3H),7.46-7.49(m,1H),7.74(d,J＝6.9Hz,1H),7.97(d,J＝9.05Hz,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(s,1H),9.06(s,1H)。
实例72：(R)-1-(2-羟丁基)-3-(2-甲基-3-苯基喹啉-6-基)脲
Figure BDA0003462090590000911
根据一般程序1、4、11、14、15中所描述的方法和下述方法来制备实例72。
制备3：2-甲基-3-苯基喹啉-6-胺
Figure BDA0003462090590000912
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0003462090590000913
在0-5℃下，向市售苯基乙酸(4.18g,30.753mmol)于DCM(40mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加催化量的DMF(2滴)和草酰氯(5.855g,46.135mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2h且然后在0-5℃下添加市售N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.0g,30.75mmol)，随后添加TEA(12.45g,123.03mmol)，并且将混合物在室温下进一步搅拌30min。通过TLC和LCMS监测反应进展，并且在完成之后使用水稀释反应混合物并使用DCM萃取。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到粗产物，通过柱色谱纯化以提供灰白色固体形式的标题化合物(4.0g，产率为72.7％)。LCMS m/z:180[M+H]。
步骤2：1-苯基丙烷-2-酮
Figure BDA0003462090590000914
在-78℃和惰性气氛下，向N-甲氧基-N-甲基-2-苯基乙酰胺(制备3，步骤1)(1.0g,5.586mmol)于无水THF(18mL)中的经搅拌溶液中添加甲基溴化镁(1.332g,3.72mL，于二乙醚中的3M溶液)且将反应混合物在相同温度下维持1h。LCMS指示，反应完成约60％。将混合物升温到室温并在室温下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应，此时展示反应已完成。使用氯化铵饱和溶液将反应混合物骤冷并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤有机层，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗产物，通过柱色谱纯化以提供白色固体形式的标题化合物(0.7g，产率为93％)。LCMS m/z:135[M+H]。
步骤3：6-溴-2-甲基-3-苯基喹啉
Figure BDA0003462090590000921
在室温下，向1-苯基丙烷-2-酮(制备3，步骤2)(1.098g,8.146mmol)和市售2-氨基-5-溴苯甲醛(1.646g,8.146mmol)于乙醇(65mL)中的经搅拌溶液中添加33％KOH水溶液(6.584mL)。将所得反应混合物在70℃下回流1h。通过TLC和LCMS监测反应且在完成之后蒸发溶剂以得到残余物，使用EtOAc稀释并使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到粗产物，通过柱色谱纯化以提供白色固体形式的标题化合物(0.94g，产率为38％)。LCMS m/z:298[M+H]。
步骤4：N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-苯基喹啉-6-胺
Figure BDA0003462090590000922
在惰性气氛下，向6-溴-2-甲基-3-苯基喹啉(制备3，步骤3)(921mg,3.099mmol)于DMSO(12mL)中的经搅拌溶液中添加对甲氧基苄基胺(2.44mL,18.594mmol)，随后添加K2CO3(1070mg,7.747mmol)，然后添加CuI(590mg,3.099mmol)和L-脯氨酸(178.68mg,1.549mmol)。将所得反应混合物转移到密封管中并在90℃下加热12h。通过LCMS监测反应进展且在完成之后将反应混合物倾倒到冰-水中。使用EtOAc萃取水性反应混合物并使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到粗产物，通过柱色谱纯化以提供黄色固体形式的标题化合物(951mg，产率为87％)。LCMS m/z:355[M+H]。
步骤5：2-甲基-3-苯基喹啉-6-胺
Figure BDA0003462090590000923
将N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-苯基喹啉-6-胺(制备3，步骤4)(920mg,2.137mmol)于TFA(10mL)中的溶液在室温下搅拌12h。通过TLC/LCMS监测反应进展且在完成之后使用NaHCO3水溶液中和反应混合物，使用EtOAc萃取并使用NaHCO3饱和溶液洗涤，随后使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥合并的有机物并在真空中浓缩以得到粗制固体形式的标题化合物(644mg，纯度为90％)，其未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:235[M+H]。
制备4：(R)-1-(2-羟丁基)-3-(2-甲基-3-苯基喹啉-6-基)脲(实例72)
Figure BDA0003462090590000931
向2-甲基-3-苯基喹啉-6-胺(制备3，步骤5)(644mg,2.751mmol)于THF(6mL)中的经搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯基酯(609.8mg,3.026mmol)并在室温下整体搅拌1h。在通过TLC证实胺完全消耗之后，逐滴添加TEA(1.535mL,11.00mmol)和(R)-1-氨基丁烷-2-醇(269.68mg,3.025mmol)且将合并的混合物在室温下进一步搅拌3h。通过TLC/LCMS监测反应进展且在完成之后使用EtOAc稀释反应混合物，使用1N NaOH溶液洗涤三次，随后使用盐水和1N HCl溶液洗涤且使用盐水再次洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到粗产物，通过使用丙酮和己烷进行结晶来予以纯化以提供白色固体形式的标题化合物(393mg，产率为41％)。LCMS m/z:350.22[M+H]；纯度为99.71％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ0.88(t,J＝7.44Hz,3H),1.28-1.44(m,2H),2.50(s,3H),2.93-2.99(m,1H),3.18-3.32(m,1H),3.40(d,J＝4.84Hz,1H),4.76(d,J＝4.96Hz,1H),6.25(t,J＝5.72Hz,1H),7.40-7.50(m,5H),7.61-7.64(m,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.99(s,1H),8.90(s,1H)。
实例101：(R)-1-(2-羟丁基)-3-(4-甲氧基-2,3-二苯基喹啉-6-基)脲
Figure BDA0003462090590000932
根据一般程序1、3、17、18中所描述的方法和下述方法来制备实例101。
制备5：4-甲氧基-2,3-二苯基喹啉-6-胺
Figure BDA0003462090590000933
步骤1：2-叠氮基-5-硝基苯甲醛
Figure BDA0003462090590000941
在50℃下向市售2-溴-5-硝基苯甲醛(2.0g,8.684mmol)于DMF中的经搅拌溶液中添加NaN3(0.869g,13.378mmol)且将反应混合物在此温度下维持30min。通过TLC监测反应且在起始材料完全消耗之后；使用冰-水将反应混合物骤冷并再搅拌30min.以得到固体沉淀物，过滤掉所述固体沉淀物。然后使用MTBE萃取滤液，使用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供黄色固体形式的标题化合物(1.35g，产率为80.8％)。LCMS m/z:193[M+H]。
步骤2：4-甲氧基-6-硝基-2,3-二苯基喹啉
Figure BDA0003462090590000942
在室温下，向2-叠氮基-5-硝基苯甲醛(制备5，步骤1)(1.35g,5.862mmol)于无水DCM中的经搅拌溶液中添加MeOH(0.94mL,23.44mmol)，随后添加二苯基乙炔(1.044g,5.86mmol)。将反应混合物冷却到0-5℃且然后逐滴添加TMSOTf(5.22g,23.44mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC/LCMS监测反应混合物的进展，并且在完成之后使用EtOAc稀释反应混合物并使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥合并的有机层并在真空中浓缩以提供粗产物，通过柱色谱纯化以得到黄色固体形式的标题化合物(2.2g，产率为88％)。LCMS m/z:357.25[M+H]。
步骤3：4-甲氧基-2,3-二苯基喹啉-6-胺
Figure BDA0003462090590000943
在室温下，向4-甲氧基-6-硝基-2,3-二苯基喹啉(制备5，步骤2)(832mg,2.335mmol)于THF(10mL)中的经搅拌溶液中添加HCl水溶液(0.3mL)，随后添加SnCl2(1742mg,9.338mmol)，且将所得反应混合物在60℃下回流2h。通过TLC/LCMS监测反应混合物的进展，且在完成之后使用EtOAc稀释反应混合物并使用0.5N NaOH和盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以提供粗产物，通过柱色谱纯化以得到黄色固体形式的标题化合物(605mg，产率为79.5％)。LCMS m/z:327[M+H]。
制备6：(R)-1-(2-羟丁基)-3-(4-甲氧基-2,3-二苯基喹啉-6-基)脲(实例101)
Figure BDA0003462090590000951
向4-甲氧基-2,3-二苯基喹啉-6-胺(制备5，步骤3)(605mg,1.855mmol)于THF(6mL)中的经搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯基酯(411.29mg,2.041mmol)并在室温下整体搅拌1h。在通过TLC证实胺完全消耗之后，逐滴添加TEA(1.035mL,7.42mmol)和(R)-1-氨基丁烷-2-醇(181.87mg,2.0405mmol)且将组合混合物在室温下进一步搅拌3h。通过TLC/LCMS监测反应进展且在完成之后使用EtOAc稀释反应混合物，使用1N NaOH溶液洗涤三次，随后使用盐水和0.02N HCl溶液洗涤并使用盐水再次洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到粗产物，通过使用丙酮和己烷进行结晶来予以纯化以提供白色固体形式的标题化合物(400mg，产率为49％)。LCMS m/z:442.27[M+H]；纯度为99.51％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ0.88(t,J＝7.4Hz,3H),1.32-1.42(m,2H),2.96-3.01(m,1H),3.21-3.25(m,1H),3.42(d,J＝4.76Hz,1H).3.49(s,3H),4.75(d,J＝5.16Hz,1H),6.26(t,J＝5.48Hz,1H),7.16-7.33(m,10H),7.67(dd,J’＝2.36Hz,J”＝9.04Hz,1H),7.93(d,J＝9.08Hz,1H),8.29(d,J＝2.44Hz,1H),9.04(s,1H)。
实例20：(R)-1-(2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲
Figure BDA0003462090590000952
根据一般程序1、3、7、8、9、10中所描述的方法和下述方法来制备实例20。
制备7：2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-胺
Figure BDA0003462090590000953
步骤1：6-硝基喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0003462090590000961
在-10℃到0℃下，向市售喹啉-2(1H)-酮(5.0g,34.44mmol)于H2SO4(100mL,1.876mmol)中的经搅拌溶液中逐份添加KNO3(3.83g,37.884mmol)。在0-5℃下整体搅拌30min。通过TLC/LCMS证实反应已完成。使用冰-水将反应混合物骤冷并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供黄色固体形式的标题化合物(7.4g，粗制物)。LCMS m/z:188.97[M-H]。
步骤2：3-溴-6-硝基喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0003462090590000962
在-10℃到5℃下，向6-硝基喹啉-2(1H)-酮(制备7，步骤1)(7.315g,38.46mmol)于水(25.15mL)中的经搅拌溶液中添加NaBrO3(6.965g,46.16mmol)，然后在相同温度下逐滴添加48％HBr水溶液(133.8mL)。然后在100℃下整体回流4h。通过TLC/LCMS监测反应进展，并且在完成之后在冰-水中将反应混合物骤冷并在0-5℃下搅拌1h。过滤掉所得固体沉淀物并使用水洗涤以得到固体材料，使用己烷(500mL)浆式洗涤以提供黄色固体形式的标题化合物(8.0g，产率为77.3％)。LCMS m/z:266.98[M-H]。
步骤3：2,3-二溴-6-硝基喹啉
Figure BDA0003462090590000963
将3-溴-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(制备7，步骤2)(2.0g,7.435mmol)于POBr3(4.263g,14.869mmol)中的溶液在140℃下加热12h。通过TLC/LCMS监测反应进展，并且在完成之后使用冷水将反应混合物骤冷并使用NaHCO3水溶液碱化到pH 7-8。使用EtOAc萃取水性混合物并使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥合并的有机层并在减压下浓缩以得到粗制褐色固体形式的标题化合物(1.6g粗制物)。LCMS m/z:231[M+H]。
步骤4：2,3-双(2-氟苯基)-6-硝基喹啉
Figure BDA0003462090590000964
使用氩将2,3-二溴-6-硝基喹啉(制备7，步骤3)(1.6g,4.805mmol)、(2-氟苯基)硼酸(1.7g,12.151mmol)和K3PO4(4.118g,19.399mmol)于溶剂1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)的混合物中的溶液脱气30min。然后添加Pd2(dba)3(444mg,0.485mmol)和PCy3(272mg,0.969mmol)。将所得反应混合物在100℃和惰性气氛下搅拌16h。通过TLC/LCMS监测反应进展且在完成之后使用EtOAc稀释反应混合物，过滤且使用水分配滤液。分离各层且使用EtOAc萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机层，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗产物，通过柱色谱纯化以得到浅黄色固体形式的标题化合物(1.2g，产率为68.73％)。LCMS m/z:363[M+H]。
步骤5：2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-胺
Figure BDA0003462090590000971
在室温下，向2,3-双(2-氟苯基)-6-硝基喹啉(制备7，步骤4)(1.2g,3.312mmol)于THF(15mL)中的经搅拌溶液中添加HCl水溶液(0.2mL)，随后添加SnCl2.H2O(2.98g,13.22mmol)，且然后将所得反应混合物在60℃下回流2h。通过TLC/LCMS监测反应混合物的进展，且在完成之后使用EtOAc稀释反应混合物并使用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以提供粗产物，通过柱色谱纯化以得到浅黄色固体形式的标题化合物(1.0g，产率为91％)。LCMS m/z:333[M+H]。
制备8：(R)-1-(2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲(实例20)
Figure BDA0003462090590000972
向2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-胺(制备7，步骤5)(1.0g,3.008mmol)于THF(15mL)中的经搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯基酯(758mg,3.761mmol)并在室温下整体搅拌2h。在通过TLC证实胺完全消耗之后，逐滴添加TEA(1.257g,12.445mmol)和(R)-1-氨基丁烷-2-醇(0.335g,3.764mmol)且将合并的混合物在室温下进一步搅拌2h。通过TLC/LCMS监测反应进展且在完成之后使用EtOAc稀释反应混合物，使用NaHCO3饱和溶液洗涤三次，随后使用盐水和0.02N HCl溶液洗涤并使用盐水再次洗涤。通过Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到粗产物，通过柱色谱纯化以提供白色固体形式的标题化合物(0.6g，产率为45％)。LCMS m/z:448.37[M+H]；纯度为98.05％；1H NMR(500MHz；DMSO-d6):δ0.90(t,J＝7.4Hz,3H),1.34-1.45(m,2H),2.99-3.03(m,1H),3.24-3.27(m,1H),3.44(d,J＝4.9Hz,1H),4.81(d,J＝5.1Hz,1H),6.39(t,J＝5.45Hz,1H),7.04-7.20(m,4H),7.30-7.36(m,3H),7.44(t,J＝7.35Hz,1H),7.75-7.77(m,1H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H),8.17(d,J＝2.05Hz,1H),8.29(s,1H),9.15(s,1H)
实例115：(R)-6-(3-(2-羟丁基)脲基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯 基喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003462090590000981
根据一般程序1、4、19、23中所描述的方法和下述方法来制备实例115。
制备9：6-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003462090590000982
步骤1：6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸
Figure BDA0003462090590000983
将市售5-溴靛红(3.0g,13.272mmol)于2N NaOH(60mL)溶液中的经搅拌溶液在90℃下回流30min。然后将反应混合物冷却到室温且在室温下添加市售苯丙酮(1.959g,14.60mmol)。在85-90℃下整体回流16h。通过TLC/LCMS监测反应进展，并且在完成之后过滤反应混合物并将所获得固体溶于水中，并且使用2N HCl溶液酸化以得到固体沉淀物，过滤并使用水洗涤以提供白色固体形式的标题化合物(1.3g，产率为28.6％)。LCMS m/z:342[M+H]。
步骤2：6-溴-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003462090590000991
在0-5℃下，向6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸(制备9，步骤1)(600mg,1.753mmol)于溶剂DCM(10mL)和DMF(10mL)的混合物中的经搅拌溶液中逐滴添加草酰氯(0.229mL,2.63mmol)。在室温和惰性气氛下整体搅拌1h。在形成相应酰氯(将较小等分试样在MeOH中骤冷并通过LCMS检查)之后，在真空中蒸发过量草酰氯以得到残余物。将1-甲基-1H-吡唑-3-胺(340mg,3.506mmol)和TEA(0.977mL,7.01mmol)于DCM(5mL)中的预制混合物在低温下逐滴添加到经浓缩酰氯残余物中且将所得反应混合物在室温下进一步搅拌16h。通过TLC/LCMS监测反应进展且在完成之后使用DCM稀释反应混合物，使用盐水洗涤溶液并通过无水Na2SO4干燥。在减压下浓缩有机层以得到粗制化合物，通过康贝弗拉什纯化以提供黄色固体形式的标题化合物(603mg，产率为79.0％)。LCMS m/z:421.30[M+H]。
步骤3：6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基喹 啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003462090590000992
在惰性气氛下，向6-溴-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(制备9，步骤2)(550mg,1.306mmol)于DMSO(10mL)中的经搅拌溶液中添加对甲氧基苄基胺(899mg,6.527mmol)，随后添加K2CO3(451g,2.263mmol)，然后添加CuI(497mg,2.611mmol)和L-脯氨酸(171mg,1.305mmol)。将所得反应混合物转移到密封管中并在90℃下加热14h。通过LCMS监测反应进展且在完成之后将反应混合物倾倒到冰-水中。使用EtOAc萃取水性反应混合物并使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到粗产物，通过柱色谱纯化以提供黄色固体形式的标题化合物(484mg，产率为77.5％)。LCMS m/z:478[M+H]。
步骤4：6-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003462090590001001
将6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(制备9，步骤3)(484mg,1.014mmol)于TFA(5mL)中的溶液在室温下搅拌14h。通过TLC/LCMS监测反应进展且在完成之后使用NaHCO3水溶液中和反应混合物，使用于DCM中的5％MeOH萃取并使用NaHCO3饱和溶液洗涤，随后使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥合并的有机物并在真空中浓缩以得到粗制固体形式的标题化合物(450mg，纯度为91.69％)，其未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:358.34[M+H]。
制备10：(R)-6-(3-(2-羟丁基)脲基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基 喹啉-4-甲酰胺(实例115)
Figure BDA0003462090590001002
向6-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(制备9，步骤4)(212mg,0.593mmol)于THF(5mL)中的经搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯基酯(132mg,0.653mmol)并在室温下整体搅拌1h。在通过TLC证实胺完全消耗之后，逐滴添加TEA(0.33mL,2.374mmol)和(R)-1-氨基丁烷-2-醇(63.47mg,0.712mmol)且将合并的混合物在室温下进一步搅拌3h。通过TLC/LCMS监测反应进展且在完成之后使用EtOAc稀释反应混合物，使用NaHCO3饱和溶液洗涤三次，随后使用盐水和0.02N HCl溶液洗涤并使用盐水再次洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到粗产物，通过制备型HPLC纯化以提供白色固体形式的标题化合物(89.6mg，产率为32％)。LCMS m/z:473.5[M+H]；纯度为98.83％；1H NMR(500MHz；DMSO-d6):δ0.88(bs,3H),1.33-1.41(m,2H),2.31(s,3H),2.95(bs,1H),3.20(bs,1H),3.41(s,1H),3.79(s,3H),4.77(s,1H),6.20(s,1H),6.72(s,1H),7.49-7.57(m,5H),7.68(s,1H),7.79-7.82(m,2H),7.91(d,J＝10.1Hz,1H),9.07(s,1H)11.12(s,1H)。
实例95：1-(4-氨基-2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲
Figure BDA0003462090590001011
根据一般程序1、4、19、22中所描述的方法和下述方法来制备实例95。
制备11：2,3-二苯基喹啉-4,6-二胺
Figure BDA0003462090590001012
步骤1：6-溴-2,3-二苯基喹啉-4-胺
Figure BDA0003462090590001013
在0-5℃和N2气氛下，向6-溴-2,3-二苯基喹啉-4-甲酸(根据制备9-步骤1中所描述的方法合成)(2.0g,4.948mmol)于DMF(30mL)中的经搅拌溶液中添加TEA(1.03mL,7.42mmol)，并且添加二苯基磷叠氮化物(2.126mL,9.896mmol)。在室温下整体搅拌2h，然后添加水(30mL)并在100℃下回流4h。通过LCMS监测反应进展且在完成之后使用水稀释反应混合物以得到固体沉淀物，过滤并使用水洗涤，随后使用己烷洗涤。在真空烘箱中干燥所获得固体以提供浅黄色固体形式的标题化合物(1.5g，产率为81％)。LCMS m/z:375.40/377.35[M+H]。
步骤2：N6-(4-甲氧基苄基)-2,3-二苯基喹啉-4,6-二胺
Figure BDA0003462090590001021
在惰性气氛下，向6-溴-2,3-二苯基喹啉-4-胺(制备11，步骤1)(500mg,1.06mmol)于DMSO(15mL)中的经搅拌溶液中添加对甲氧基苄基胺(0.83mL,6.39mmol)，随后添加K2CO3(365.7mg,2.65mmol)，然后添加CuI(100.9mg,0.53mmol)和L-脯氨酸(48.8mg,0.424mmol)。将所得反应混合物转移到密封管中并在90℃下加热16h。通过LCMS监测反应进展且在完成之后将反应混合物倾倒到冰-水中。使用EtOAc萃取水性反应混合物并使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到粗产物，通过柱色谱纯化以提供黄色固体形式的标题化合物(329mg，产率为71.5％)。LCMS m/z:432.35[M+H]。
步骤3：2,3-二苯基喹啉-4,6-二胺
Figure BDA0003462090590001022
将N6-(4-甲氧基苄基)-2,3-二苯基喹啉-4,6-二胺(制备11，步骤2)(320mg,0.742mmol)于TFA(7mL)中的溶液在室温下搅拌16h。通过TLC/LCMS监测反应进展，并且在完成之后使用水稀释反应混合物并使用固体NaHCO3中和，使用EtOAc萃取并使用NaHCO3饱和溶液洗涤，随后使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥合并的有机物并在真空中浓缩以得到粗制固体形式的标题化合物(400mg，纯度为88％)，其未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:312.19[M+H]。
制备12：1-(4-氨基-2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲(实例95)
Figure BDA0003462090590001023
向2,3-二苯基喹啉-4,6-二胺(制备11，步骤3)(80mg,0.257mmol)于THF(3mL)中的经搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯基酯(64.78mg,0.321mmol)并在室温下整体搅拌1h。在通过TLC证实胺完全消耗之后，逐滴添加TEA(0.14mL,1.06mmol)和1-氨基丁烷-2-醇(0.03mL,0.312mmol)且将合并的混合物在室温下进一步搅拌3h。通过TLC/LCMS监测反应进展，并且在完成之后使用EtOAc稀释反应混合物并使用0.5N NaOH溶液洗涤，随后使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到粗产物，通过制备型HPLC纯化以提供白色固体形式的标题化合物(20mg，产率为18.3％)。LCMS m/z:427.37[M+H]；纯度为98.19％；1H NMR(500MHz；DMSO-d6):δ0.90(t,J＝7.4Hz,3H),1.42-1.47(m,2H),2.98-3.03(m,1H),3.24-3.28(m,1H),3.44-3.45(m,1H),4.82(d,J＝4.95Hz,1H),6.53(s,1H),7.21(d,J＝7.05Hz,2H),7.36-7.39(m,10H),7.87-7.92(m,2H),8.34(s,1H),8.99(s,1H)。
实例94：N-(6-(3-(2-羟丁基)脲基)-2,3-二苯基喹啉-4-基)甲磺酰胺
Figure BDA0003462090590001031
根据一般程序1、4、19、22中所描述的方法和下述方法来制备实例94。
制备13：N-(6-氨基-2,3-二苯基喹啉-4-基)甲磺酰胺
Figure BDA0003462090590001032
步骤1：N-(6-溴-2,3-二苯基喹啉-4-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺
Figure BDA0003462090590001033
在0-5℃下向6-溴-2,3-二苯基喹啉-4-胺(制备11，步骤1)(800mg,2.12mmol)于无水DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(153mg,6.38mmol，于矿物油中的60％悬浮液)并在室温下整体搅拌20min。然后在0-5℃下逐滴添加MeSO2Cl(0.5mL,6.36mmol)并在室温下进一步整体搅拌2h。通过TLC/LCMS监测反应进展，并且在完成之后使用NH4Cl饱和溶液将反应混合物骤冷并使用MTBE萃取，并且使用水洗涤，随后使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到黄色胶状固体形式的标题化合物(1.132g粗制物)。LCMS m/z:531.25[M+H]。
步骤2：N-(6-溴-2,3-二苯基喹啉-4-基)甲磺酰胺
Figure BDA0003462090590001041
向N-(6-溴-2,3-二苯基喹啉-4-基)-N-(甲基磺酰基)甲烷-磺酰胺(制备13，步骤1)(1.132g,2.13mmol)于DMSO(10mL)中的经搅拌溶液中添加Cs2CO3(2.776g,8.5mmol)并将混合物在120℃下于密封管中加热16h。通过TLC/LCMS检查反应，并且在完成之后使用冰-水将反应混合物骤冷并使用EtOAc萃取，使用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗产物，通过康贝弗拉什纯化以提供褐色固体形式的标题化合物(900mg，产率为93％)。LCMS m/z:453.17[M+H]。
步骤3：N-(6-((4-甲氧基苄基)氨基)-2,3-二苯基喹啉-4-基)甲磺酰胺
Figure BDA0003462090590001042
在惰性气氛下，向N-(6-溴-2,3-二苯基喹啉-4-基)甲磺酰胺(制备13，步骤2)(383mg,0.84mmol)于DMSO(15mL)中的经搅拌溶液中添加对甲氧基苄基胺(0.667mL,5.06mmol)，随后添加K2CO3(289.8mg,2.1mmol)，然后添加CuI(80mg,0.50mmol)和L-脯氨酸(39mg,0.336mmol)。将所得反应混合物转移到密封管中并在90℃下加热16h。通过LCMS监测反应进展且在完成之后将反应混合物倾倒到冰-水中。使用EtOAc萃取水性反应混合物并使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到粗产物，通过柱色谱纯化以提供黄色固体形式的标题化合物(300mg，产率为69.7％)。LCMS m/z:510.37[M+H]。
步骤4：N-(6-氨基-2,3-二苯基喹啉-4-基)甲磺酰胺
Figure BDA0003462090590001043
将N-(6-((4-甲氧基苄基)氨基)-2,3-二苯基喹啉-4-基)甲磺酰胺(制备13，步骤3)(293mg,0.575mmol)于TFA(4mL)中的溶液在室温下搅拌16h。通过TLC/LCMS监测反应进展，并且在完成之后使用水稀释反应混合物并使用固体NaHCO3中和，使用EtOAc萃取并使用NaHCO3饱和溶液洗涤，随后使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥合并的有机物并在真空中浓缩以得到黄色胶状半固体形式的标题化合物(400mg，粗制物)，其未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:390.31[M+H]。
制备14：N-(6-(3-(2-羟丁基)脲基)-2,3-二苯基喹啉-4-基)甲磺酰胺(实例94)
Figure BDA0003462090590001051
向N-(6-氨基-2,3-二苯基喹啉-4-基)甲磺酰胺(制备13，步骤4)(400mg,1.02mmol)于THF(5mL)中的经搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯基酯(258.86mg,1.28mmol)并在室温下整体搅拌1h。在通过TLC证实胺完全消耗之后，逐滴添加TEA(0.58mL,4.207mmol)和1-氨基丁烷-2-醇(0.12mL,1.28mmol)将其合并的混合物在室温下进一步搅拌3h。通过TLC/LCMS监测反应进展，并且在完成之后使用EtOAc稀释反应混合物并使用0.5NNaOH溶液洗涤，随后使用盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩以得到粗产物，通过制备型HPLC纯化以提供白色固体形式的标题化合物(150mg，产率为29％)。LCMS m/z:505.37[M+H]；纯度为98.16％；1H NMR(500MHz；DMSO-d6):δ0.90(t,J＝7.4Hz,3H),1.34-1.46(m,2H),2.24(s,3H),2.98-3.03(m,1H),3.24-3.35(m,1H),3.45(s,1H),4.81(d,J＝5.1Hz,1H),6.36(d,J＝5.1Hz,1H),7.22-7.34(m,10H),7.97(d,J＝9Hz,1H),8.05(d,J＝9.15Hz,1H),8.17(s,1H),9.16(s,1H),9.56(bs,1H)。
实例145：1-(6,7-二苯基-1,8-萘啶-3-基)-3-(2-羟丁基)脲
Figure BDA0003462090590001052
根据一般程序1、4、15中所描述的方法和下述方法来制备实例145。
制备16：6,7-二苯基-1,8-萘啶-3-胺
Figure BDA0003462090590001061
步骤-1：6-溴-2,3-二苯基-1,8-萘啶
Figure BDA0003462090590001062
在室温下向市售2-氨基-5-溴烟碱醛(250mg,1.24mmol)于哌啶(3mL)中的经搅拌溶液中添加1,2-二苯基乙烷-1-酮(244mg.1.24mmol)且将所得反应混合物在120℃下于密封管中加热16h。通过LCMS监测反应且在反应完成之后，使用饱和碳酸氢钠溶液骤冷并使用EtOAc(3×50mL)萃取，并且使用水(3×50mL)洗涤，随后使用盐水(3×50mL)洗涤，通过无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得粗产物，通过柱色谱在硅胶上纯化以得到灰白色固体形式的标题化合物(200mg,45％产率)。LCMS m/z:361[M+H]。
步骤2：N-(4-甲氧基苄基)-6,7-二苯基-1,8-萘啶-3-胺
Figure BDA0003462090590001063
向6-溴-2,3-二苯基-1,8-萘啶(制备16，步骤1)(400mg,1.108mmol)于甲苯(10mL)中的经搅拌溶液中添加对甲氧基苄基胺(227.70mg,1.66mmol)、K3PO4(704.70mg,3.32mmol)和X-Phos(105.48mg,0.222mmol)且使用N2气将反应混合物脱气10min。然后向反应混合物中添加Pd2(dba)3(101.38mg,0.111mmol)。封盖整个反应混合物并在100℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应，并且在反应完成之后使用水将反应混合物骤冷并使用EtOAc(2×50mL)萃取。使用盐水溶液(3×50mL)洗涤合并的有机层，通过无水Na2SO4干燥并在真空中蒸发以得到粗产物，通过柱色谱(硅胶，洗脱剂：于己烷中的60％EtOAc)纯化以提供微红色胶状固体形式的标题化合物(300mg,65％产率)。LCMS m/z:418.0[M+H]。
步骤-3：6,7-二苯基-1,8-萘啶-3-胺
Figure BDA0003462090590001071
向N-(4-甲氧基苄基)-6,7-二苯基-1,8-萘啶-3-胺(制备16，步骤2)(190mg,0.455mmol)于DCM(1mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.8mL)并整体搅拌2h。通过LCMS监测反应，并且在反应完成之后使用饱和碳酸氢钠溶液碱化并使用EtOAc(3×50mL)萃取，使用水(3×50mL)洗涤，随后使用盐水(3×50mL)洗涤，通过无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗产物，通过柱色谱(硅胶，洗脱剂：于己烷中的80％EtOAc)纯化以提供微黄色胶状物形式的标题化合物(100mg,73％产率)。LCMS m/z:297.9[M+H]。
制备17：1-(6,7-二苯基-1,8-萘啶-3-基)-3-(2-羟丁基)脲(实例145)
Figure BDA0003462090590001072
在0-5℃下向6,7-二苯基-1,8-萘啶-3-胺(制备16，步骤3)(150mg,0.504mmol)于THF(3mL)中的经搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯基酯(152.51mg,0.757mmol)并在室温下整体搅拌3h。在相同温度下向反应混合物中添加TEA(0.352mL,2.52mmol)和1-氨基丁烷-2-醇(0.053mL,0.555mmol)并再整体搅拌6h。通过LCMS监测反应且在完成之后蒸发溶剂以得到粗产物。通过反相制备型HPLC纯化粗制物以提供灰白色固体形式的标题化合物(23mg,11％产率)。LCMS m/z:413.5[M+H]；纯度为99.45％；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ0.89(t,J＝7.4Hz,3H),1.32-1.39(m,1H),1.41-1.48(m,1H),2.98-3.05(m,1H),3.23-3.28(m,1H),3.45(d,J＝4.8Hz,1H),4.78(d,J＝5.08Hz,1H),6.48(d,J＝5.32Hz,1H),7.26-7.39(m,10H),8.35(s,1H),8.57(d,J＝2.72Hz,1H),8.93(d,J＝2.72Hz,1H),9.28(s,1H)。
制备18：6-氯-2,3-二苯基-1,5-萘啶
Figure BDA0003462090590001073
步骤-1：3-氨基-6-氯吡啶甲酰胺
Figure BDA0003462090590001081
向市售3-氨基-6-氯吡啶甲腈(4.0g,26.1mmol)于EtOH(40.0mL)中的经搅拌溶液中添加SnCl2(9.92g,52.3mmol)且将反应混合物在90℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应进展且在反应完成之后，在减压下浓缩过量溶剂且使用2M NaOH溶液将反应混合物骤冷以达到pH 8-9且然后使用EtOAc(3×50mL)萃取产物。使用盐水溶液(1×30mL)洗涤合并的有机层，通过无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以提供粗制浅黄色固体形式的标题化合物(3.2g,71.2％产率)，其未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:172.0[M+H]。
步骤-2：3-氨基-6-氯吡啶甲酸
Figure BDA0003462090590001082
将3-胺基-6-氯吡啶甲酰胺(制备18，步骤-1)(3.0g,17.5mmol)吸收于浓HCl(15mL)中，且加热到110℃并保持5h。在减压下去除溶剂以提供黄色固体形式的标题化合物(3.0g，粗制物)。粗制物未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z:173.09[M+H]。
步骤-3：(3-氨基-6-氯吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0003462090590001083
向3-氨基-6-氯吡啶甲酸(制备18，步骤-2)(3.0g,17.4mmol)于THF(30.0mL)中的经搅拌溶液中添加BH3-THF(1M于THF中)(69.5mL,69.5mmol)且将反应混合物在室温下搅拌48h。通过LCMS监测反应进展且在完成之后使用HCl和H2O稀释反应混合物，然后使用NaHCO3中和并使用EtOAc(3×30mL)萃取。通过无水Na2SO4干燥合并的有机层并过滤。浓缩滤液以提供黄色粘性固体形式的标题化合物(2.5g，粗制物)，其未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤-4：3-氨基-6-氯吡啶甲醛
Figure BDA0003462090590001084
向(3-氨基-6-氯吡啶-2-基)甲醇(制备18，步骤-3)(2.5g,15.8mmol)于DCM(50mL)中的经搅拌溶液中添加MnO2(2.75g,31.6mmol)。在24h之后，将另一部分MnO2(2当量)添加到混合物中且在室温下进一步整体搅拌24h。通过LCMS监测反应进展且在完成之后通过硅藻土过滤反应混合物，并且在真空中去除溶剂以提供黄色固体形式的标题化合物(950mg,38.4％产率)。LCMS m/z:156.84[M+H]。
步骤-5：6-氯-2,3-二苯基-1,5-萘啶
Figure BDA0003462090590001091
向3-氨基-6-氯吡啶甲醛(制备18，步骤-4)(100mg,0.64mmol)于DMF(2.0mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(88.6mg,0.64mmol)和1,2-二苯基乙烷-1-酮(126mg,0.64mmol)且将反应混合物在90℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应进展且在完成之后使用碎冰和冷水(20mL)将反应混合物骤冷。使用EtOAc(3×20mL)萃取产物且使用盐水溶液(1×30mL)洗涤合并的有机层，通过无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以得到粗产物，通过制备型TLC(20％EtOAc-己烷)纯化以提供灰白色固体形式的标题化合物(3mg,1.48％产率)。LCMSm/z:316.9[M+H]；1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ8.53(d,J＝8.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.31-7.40(m,10H),
制备19：N-(4-甲氧基苄基)-2,3-二苯基-1,7-萘啶-6-胺
Figure BDA0003462090590001092
步骤-1：6-氯-2,3-二苯基-1.7-萘啶
Figure BDA0003462090590001093
向市售5-氨基-2-氯异烟碱醛(300mg,1.92mmol)于DMF(6.0mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(265.7mg,1.92mmol)和1,2-二苯基乙烷-1-酮(377mg,1.92mmol)且将反应混合物在90℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应进展且在完成之后使用碎冰和冷水(20mL)将反应混合物骤冷。使用EtOAc(3×20mL)萃取产物且使用盐水溶液(3×20mL)洗涤合并的有机层，通过无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以提供粗产物，通过制备型TLC(20％EtOAc-己烷)纯化以提供灰白色固体形式的标题化合物(240mg,34.9％产率)。LCMS m/z:316.9[M+H]。
步骤2：N-(4-甲氧基苄基)-2,3-二苯基-1,7-萘啶-6-胺
Figure BDA0003462090590001101
向6-氯-2,3-二苯基-1,7-萘啶(制备19，步骤-1)(100mg,0.32mmol)于甲苯(1mL)中的经脱气溶液中添加对甲氧基苄基胺(0.08mL,0.63mmol)、K3PO4(201mg,0.95mmol)、布雷特福斯(Brett-phos)(57.23mg,0.063mmol)和布雷特福斯-Pd-G1(50.43mg,0.063mmol)。封盖整个反应混合物并在130℃下于微波中搅拌1h。在反应完成(通过LCMS监测)之后，使用水将反应混合物骤冷并使用EtOAc(2×20mL)萃取。使用盐水(1×10mL)洗涤合并的有机层溶液，通过无水Na2SO4干燥并蒸发以得到粗产物，通过柱色谱(硅胶，洗脱剂：于己烷中的50％EtOAc)纯化，随后通过制备型TLC纯化以提供褐色固体形式的标题化合物(10mg，粗制物)。LCMS m/z:418.0[M+H]。
Figure BDA0003462090590001102
Figure BDA0003462090590001111
Figure BDA0003462090590001121
Figure BDA0003462090590001131
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Figure BDA0003462090590001781
Figure BDA0003462090590001791
Figure BDA0003462090590001801
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Figure BDA0003462090590001902
Figure BDA0003462090590001911
实例128：N-(2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-基)-4-羟基己酰胺
Figure BDA0003462090590001912
根据一般程序1、2、3、7、8、9、10中所描述的方法和下述方法来制备实例128。
制备15：N-(2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-基)-4-氧代己酰胺(实例124)
Figure BDA0003462090590001921
向4-氧代己酸(56.2mg,0.432mmol)于DMF(2mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(0.103mL,0.602mmol)和HATU(171.68mg,0.452mmol)。继续搅拌10min.，然后添加2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-胺(制备7-步骤5)(100mg,0.301mmol)。在室温下整体搅拌2h。通过TLC/LCMS证实反应进展，并且在完成之后使用水稀释反应混合物并使用MTBE萃取，使用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥并在真空中蒸发以得到粗产物，通过制备型HPLC纯化以提供白色固体形式的标题化合物(39mg，产率为29％)。LCMS m/z:445.2[M+H]；纯度为98.04％；1H NMR(500MHz；DMSO-d6):δ0.96(t,J＝7.3Hz,3H)2.52(t,J＝7.35Hz,2H),2.66(t,J＝6.65Hz,2H),2.79(t,J＝6.6Hz,2H),7.03-7.21(m,4H),7.31-7.39(m,3H),7.45(t,J＝7.55Hz,1H),7.89(dd,J’＝2.1Hz,J”＝9.15Hz,1H),8.04(d,J＝9.1Hz,1H),8.37(s,1H),8.45(d,J＝1.85Hz,1H),10.41(s,1H)。
制备16：N-(2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-基)-4-羟基己酰胺(实例128)
Figure BDA0003462090590001922
在0-5℃下向N-(2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-基)-4-氧代己酰胺(制备15)(50mg,0.113mmol)于MeOH(2mL)中的经搅拌溶液中添加NaBH4(4.26mg,0.113mmol)并在相同温度下整体搅拌1h。在反应完成(通过TLC和LCMS监测)之后，使用水将反应混合物骤冷并使用EtOAc萃取，使用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥并在真空中蒸发以得到粗产物，通过制备型HPLC纯化以提供白色固体形式的标题化合物(15mg，产率为29.8％)。LCMS m/z:447.22[M+H]；纯度为98.69％；1H NMR(500MHz；DMSO-d6):δ0.89(t,J＝7.35Hz,3H),1.23(s,1H),1.36-1.45(m,2H),1.60-1.63(m,1H),1.78-1.81(m,1H),2.46-2.48(m,1H),3.39(d,J＝3.75Hz,1H),4.49(d,J＝5.3Hz,1H),7.05(t,J＝9.4Hz,1H),7.10-7.21(m,3H),7.31-7.37(m,3H),7.45(t,J＝7.25Hz,1H),7.90(t,J＝7.15Hz,1H),7.92-7.05(m,1H),8.38(s,1H),8.49(s,1H),10.34(s,1H)
Figure BDA0003462090590001931
Figure BDA0003462090590001941
Figure BDA0003462090590001951
Figure BDA0003462090590001961
Figure BDA0003462090590001971
Figure BDA0003462090590001981
生物分析
ACSS2酶分析
在人类ACSS2酶分析中筛选新颖化合物。简单地说，通过直接测量乙酰CoA形成来监测ACSS2酶反应。使用BT474细胞的胞质部分作为ACSS2酶的来源。此分析的简略方案提供于下文中。
来自BT474细胞的胞质部分的制备
通过胰蛋白酶化且随后离心来收获9×106个细胞。使用PBS洗涤细胞团粒且溶于500μl STM缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.4)、250mM蔗糖、5mM MgCl2和蛋白酶-磷酸酶抑制剂混合剂)中，并在600-1000rpm下于冰上均质化1min.，随后在间歇性涡旋下培育30min。通过在4℃下以800g离心15min.来收集上清液。通过在4℃下以12000g将上清液进一步离心15min来制备胞质部分。估计胞质部分的总蛋白质含量且在储存缓冲液(25mM Tris-HCl(pH7.4)、1mM MgCl2、1mM DTT和10％甘油)中稀释到1mg/ml浓度，并储存于-80℃下以供进一步使用。
分析方案
将100ng于缓冲液(由25mM Tris-HCl(pH7.4)、1mM MgCl2、1mM DTT和0.05％Tween20构成)中的胞质部分与所需浓度的新颖化合物一起预培育5min.且维持1％DMSO。通过添加底物混合物(100μM乙酸盐、CoA和ATP)来开始反应且在25℃和不断振荡下以500rpm培育2h。在培育后，通过添加10％TCA且随后在水中稀释5倍来终止反应。将反应混合物在室温下以800g离心10min.且通过LC-MS/MS(QTrap5500 ABSCIEX)检测上清液中的乙酰CoA。
基于细胞的[14C]乙酸盐纳入分析
在细胞分析中，针对大分子中的[14C]乙酸盐纳入来筛选ACSS2抑制剂。将4×104个BT474细胞平铺于96孔板中的生长培养基(由DMEM和10％FBS构成)中且在37℃、5％CO2培育器中培育过夜。第二天，在HBSS中洗涤细胞且在100μl HBSS中执行分析。向细胞中添加50μl于4％DMSO中的4x化合物且在37℃下预培育10min.。将50μl乙酸盐溶液(0.1μCi 14C乙酸盐+10μM 12C乙酸盐)添加到每一板孔中且在37℃、5％CO2培育器中培育3h。在培育后，使用水在经聚乙烯亚胺(PEI)预浸泡的GF/C滤垫上收获细胞，风干且在特力百塔(Trilux microbeta)液体闪烁计数器(珀金埃尔默(PerkinElmer))中记录放射性计数。
在下表中，给出实例性化合物的IC50值范围。小于100nM的IC50值范围指示为“A”，小于或等于1μM的值指示为“B”，小于或等于10μM的值指示为“C”，并且大于10μM的值指示为“D”。
ACSS2活性
Figure BDA0003462090590001991
Figure BDA0003462090590002001
Figure BDA0003462090590002011
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Claims (25)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0003462090580000011
，其中X是CR3或N；
Y是CR4或N；
Z是CR5或N；
L是NR8或不存在；
R和R1各自独立地选自由以下组成的群组：H、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基、任选地经取代的C1-C10烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烯基、任选地经取代的C2-C10烯基、任选地经取代的C2-C10炔基、任选地经取代的单环或双环3到8元杂环、任选地经取代的C1-C10烷氧基和NR9R10；
R2是H、卤素、COOR9、CN、CONR9R10、NR9SO2R10、SO2NR9R10、NR9COR10、任选地经取代的C1-C10烷基、任选地经取代的单环或双环3到8元杂环、任选地经取代的C1-C10烷基磺酰基、NR9R10、任选地经取代的C1-C10烷氧基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基或任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基；
R3是H、CN、卤素、COOH、CONR9R10、NR9R10、NO2、任选地经取代的C1-C10烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烯基、任选地经取代的C2-C10烯基、任选地经取代的C2-C10炔基、任选地经取代的单环或双环3到8元杂环、任选地经取代的C1-C10烷氧基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基或任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基；
R4和R5各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的C1-C10烷基、任选地经取代的单环或双环3到8元杂环、任选地经取代的C1-C10烷氧基和任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基；
R6是H或任选地经取代的C1-C10烷基；
R7是H、任选地经取代的C1-C10烷基、任选地经取代的C2-C10烯基、任选地经取代的C2-C10炔基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基或任选地经取代的单环或双环3到8元杂环；
R8是选自由以下组成的群组：H、卤素和任选地经取代的C1-C10烷基；且
R9和R10各自独立地选自由以下组成的群组：H、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基、任选地经取代的C1-C10烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烯基、任选地经取代的C2-C10烯基、任选地经取代的C2-C10炔基、任选地经取代的C1-C10烷氧基和NH2；
或其医药上可接受的复合物、盐、溶剂合物、互变异构体形式或多晶型。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R和R1各自独立地选自由以下组成的群组：H、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烯基、任选地经取代的C2-C6烯基和任选地经取代的C2-C6炔基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R和R1各自独立地选自任选地经取代的苯环、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基或任选地经取代的5或6元杂芳基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R和R1各自是任选地经取代的苯环或甲基。
5.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R2是H、COOR9、CONR9R10、CN、NR9COR10、NR9R10、NR9SO2R10、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基或任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基。
6.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中X是CR3，Y是CR4且Z是CR5。
7.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中：
-X是N，Y是CR4且Z是CR5；
-X是N，Y是N且Z是CR5；
-X是N，Y是CR4且Z是N；
-X是CR3，Y是N且Z是CR5；或
-X是CR3，Y是CR4且Z是N。
8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R3是H、CN、卤素、COOH、CONR2、NR2、NO2、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烯基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的C1-C6烷氧基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R3是H、CN、卤素、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基或任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基。
10.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R4和R5各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤素、OH、CN、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C1-C6烷氧基或任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R4和R5是H、卤素、OH、CN或任选地经取代的C1-C6烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R4和R5是H。
13.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R6是H或任选地经取代的C1-C6烷基。
14.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R7是H、任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的单环或双环C6-C12芳基、任选地经取代的单环或双环5到10元杂芳基、任选地经取代的单环或双环C3-C6环烷基或任选地经取代的单环或双环3到8元杂环。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R7是任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C2-C6烯基、任选地经取代的C2-C6炔基、任选地经取代的苯基、任选地经取代的5或6元杂芳基、任选地经取代的C3-C6环烷基或任选地经取代的3到6元杂环。
16.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中L不存在。
17.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物，其中L是NR8且R8是H或任选地经取代的C1-C6烷基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
1-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
(R)-1-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-丁基-3-(2,3-二苯基喹啉-6-基)脲；
1-(2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-丁基-3-(5-(2-羟基吡啶-3-基)-2,3-二苯基喹啉-6-基)脲；
1-(2,3-双(2-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(3-(2-氟苯基)-2-苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2-(2-氟苯基)-3-苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2,3-双(2-甲氧基吡啶-4-基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2-羟丁基)-3-(3-(2-甲氧基苯基)-2-苯基喹啉-6-基)脲；
1-(2,3-双(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2-羟丁基)-3-(2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基喹啉-6-基)脲；
1-(2,3-双(2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-基)-3-丁基脲；
(R)-1-(3-(2-氟苯基)-2-苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-丁基-3-(3-(2-氟苯基)-2-苯基喹啉-6-基)脲；
1-(2,3-双(4-氟苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(3-(2-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2,3-二(吡啶-3-基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
(R)-1-(2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2,3-双(3-乙酰基苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2,3-二(1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-丁基-3-(3-(2-甲氧基苯基)-2-苯基喹啉-6-基)脲；
1-(2,3-二(吡啶-4-基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2,3-双(3-氟苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2,3-双(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
(S)-1-(2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2,3-双(2-羟基吡啶-4-基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
(S)-1-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(3-(2-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2-(环己-1-烯-1-基)-3-(2-氟苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2-(2-(二甲基氨基)苯基)-3-(2-氟苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(3-(2-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
(R)-1-(3-(2-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
(S)-1-(3-(2-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-丁基-3-(3-(2-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)喹啉-6-基)脲；
1-(2-羟丁基)-3-(3-苯基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)脲；
1-(2-环己基-3-(2-氟苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2-环丙基-3-苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2-羟丁基)-3-(3-苯基-2-(吡啶-3-基)喹啉-6-基)脲；
1-(2,3-双(2-羟基吡啶-3-基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2-羟丁基)-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹啉-6-基)脲；
1-(3-(2-氟苯基)-2-苯基喹啉-6-基)-3-(2-甲氧基丁基)脲；
1-(2,2-二氟丁基)-3-(3-(2-氟苯基)-2-苯基喹啉-6-基)脲；
1-(3-(2-氟苯基)-2-(3-氟苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(3-(2-氟苯基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
6-(3-(2-羟丁基)脲基)-2,3-二苯基喹啉-4-甲酸甲酯；
6-(3-(2-羟丁基)脲基)-2,3-二苯基喹啉-4-甲酰胺；
(E)-1-(2-羟丁基)-3-(3-苯基-2-苯乙烯基喹啉-6-基)脲；
N-(2-(3-(2-氟苯基)-6-(3-(2-羟丁基)脲基)喹啉-2-基)苯基)乙酰胺；
1-(2-羟丁基)-3-(2-甲基-3-苯基喹啉-6-基)脲；
1-(2-(2-氰基苯基)-3-(2-氟苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2-(2-氨基苯基)-3-(2-氟苯基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2-([1,1'-联苯]-4-基)-3-苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2-羟丁基)-3-(2-苯乙基-3-苯基喹啉-6-基)脲；
(R)-6-(3-(2-羟丁基)脲基)-2,3-二苯基喹啉-4-甲酰胺；
1-(2-(2-乙氧基苯基)-3-苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2-羟丁基)-3-(2-(2-异丁氧基苯基)-3-苯基喹啉-6-基)脲；
1-(2-乙炔基-3-苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2-乙基-3-苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
6-(3-(2-羟丁基)脲基)-N-甲基-2,3-二苯基喹啉-4-甲酰胺；
6-(3-(2-羟丁基)脲基)-N,N-二甲基-2,3-二苯基喹啉-4-甲酰胺；
N-环丙基-6-(3-(2-羟丁基)脲基)-2,3-二苯基喹啉-4-甲酰胺；
6-(3-(2-羟丁基)脲基)-2,3-二苯基喹啉-4-甲酸；
6-(3-(2-羟丁基)脲基)-2-甲基-3-苯基喹啉-4-甲酰胺；
(S)-1-(3-(2-氟苯基)-2-苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
(S)-1-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
6-(3-(2-羟丁基)脲基)-2,3-二甲基喹啉-4-甲酰胺；
1-(4-氰基-2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
6-(3-(2-羟丁基)脲基)-3-苯基喹啉-4-甲酰胺；
(R)-1-(2-羟丁基)-3-(2-甲基-3-苯基喹啉-6-基)脲；
3-(2-氟苯基)-6-(3-(2-羟丁基)脲基)-2-甲基喹啉-4-甲酰胺；
6-(3-(2-羟丁基)脲基)-2-甲基喹啉-4-甲酰胺；
1-(3-(2-氟苯基)-2-甲基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-丁基-3-(2-甲基-3-苯基喹啉-6-基)脲；
1-(2-甲氧基丁基)-3-(2-甲基-3-苯基喹啉-6-基)脲；
1-(2-甲氧基乙基)-3-(2-甲基-3-苯基喹啉-6-基)脲；
1-(2-羟丁基)-3-(2-甲基-3-(吡啶-3-基)喹啉-6-基)脲；
1-(2-羟丁基)-3-(2-甲基-3-(邻甲苯基)喹啉-6-基)脲；
1-(3-(2-氯苯基)-2-甲基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2-羟丁基)-3-(2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)脲；
(R)-1-(2-羟丁基)-3-(2-甲基-3-(邻甲苯基)喹啉-6-基)脲；
N-(6-(3-(2-羟丁基)脲基)-2,3-二苯基喹啉-4-基)乙酰胺；
1-(2,5-二甲基-3-苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(5-环丙基-2-甲基-3-苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(5-溴-2-甲基-3-苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2-羟丁基)-3-(3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)脲；
(S)-1-(2-羟丁基)-3-(2-甲基-3-苯基喹啉-6-基)脲；
(R)-1-(7-氟-2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(4-(二甲基氨基)-2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
(R)-N-(6-(3-(2-羟丁基)脲基)-2,3-二苯基喹啉-4-基)环丙烷甲酰胺；
N-(6-(3-(2-羟丁基)脲基)-2-甲基-3-苯基喹啉-4-基)乙酰胺；
N-(6-(3-(2-羟丁基)脲基)-2,3-二苯基喹啉-4-基)甲磺酰胺；
1-(4-氨基-2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
(R)-1-(2-羟丁基)-3-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹啉-6-基)脲；
1-(2-羟丁基)-3-(4-(噁唑-2-基)-2,3-二苯基喹啉-6-基)脲；
1-(4-氰基-2-甲基-3-苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
N-(1-(3-(2-甲基-3-苯基喹啉-6-基)脲基)丁烷-2-基)乙酰胺；
(R)-1-(3-(2-氟苯基)-2-甲基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
(R)-1-(2-羟丁基)-3-(4-甲氧基-2,3-二苯基喹啉-6-基)脲；
(R)-1-(2-羟丁基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-3-苯基喹啉-6-基)脲；
(R)-1-(2-羟丁基)-3-(4-甲基-2,3-二苯基喹啉-6-基)脲；
(R)-N-苄基-6-(3-(2-羟丁基)脲基)-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
1-(2,2-二氟丁基)-3-(2-甲基-3-苯基喹啉-6-基)脲；
6-(3-(2,2-二氟丁基)脲基)-2,3-二苯基喹啉-4-甲酰胺；
1-(2,2-二氟丁基)-3-(2,3-二苯基喹啉-6-基)脲；
(R)-6-(3-(2-羟丁基)脲基)-N,3-二甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
(R)-6-(3-(2-羟丁基)脲基)-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
1-(2,2-二氟丁基)-3-(3-(2-氟苯基)-2-甲基喹啉-6-基)脲；
(R)-1-(3-(2-氟苯基)-2-甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
(R)-6-(3-(2-羟丁基)脲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二苯基喹啉-4-甲酰胺；
(R)-1-(2,4-二甲基-3-苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
(R)-6-(3-(2-羟丁基)脲基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
(R)-6-(3-(2-羟丁基)脲基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
1-(3-(2-氟苯基)-2-甲基喹啉-6-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲；
(R)-磷酸二氢1-(3-(3-(2-氟苯基)-2-苯基喹啉-6-基)脲基)丁烷-2-基酯；
N-(2,3-二苯基喹啉-6-基)己酰胺；
N-(2,3-双(2-甲氧基苯基)喹啉-6-基)己酰胺；
N-(2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基喹啉-6-基)-4-氧代己酰胺；
N-(2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-基)己酰胺；
N-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-2,2-二氟己酰胺；
N-(2-(2-氟苯基)-3-苯基喹啉-6-基)-4-氧代己酰胺；
N-(2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-基)-4-氧代己酰胺；
N-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-4-氧代己酰胺；
N-(3-(2-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-4-氧代己酰胺；
N-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-4-羟基己酰胺；
N-(2,3-双(2-氟苯基)喹啉-6-基)-4-羟基己酰胺；
N-(3-(2-氟苯基)-2-甲基喹啉-6-基)-4-羟基己酰胺；
4-羟基-N-(2-甲基-3-苯基喹啉-6-基)己酰胺；
1-环己基-3-(2,3-二苯基喹啉-6-基)脲；
N-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
4-乙酰基-N-(2,3-二苯基喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1-烯丙基-3-(2,3-二苯基喹啉-6-基)脲；
1-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(丙-2-炔-1-基)脲；
1-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(2-羟基环戊基)脲；
1-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲；
N-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酰胺；
1-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(吡啶-2-基)脲；
1-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-苯基脲；
1-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)脲；
1-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(吡啶-4-基)脲；
1-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(1-(羟甲基)环戊基)脲；
1-(2,3-二苯基喹啉-6-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲；
1-(6,7-二苯基-1,8-萘啶-3-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(6,7-二苯基-1,5-萘啶-2-基)-3-(2-羟丁基)脲；
1-(2,3-二苯基-1,7-萘啶-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
(R)-1-(6,7-二苯基-1,8-萘啶-3-基)-3-(2-羟丁基)脲；
(R)-1-(6,7-二苯基-1,5-萘啶-2-基)-3-(2-羟丁基)脲；
(R)-1-(2,3-二苯基-1,7-萘啶-6-基)-3-(2-羟丁基)脲；
N-(6,7-二苯基-1,8-萘啶-3-基)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酰胺；
N-(6,7-二苯基-1,5-萘啶-2-基)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酰胺；或
N-(2,3-二苯基-1,7-萘啶-6-基)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酰胺。
19.一种式(II)偶联物，
Figure FDA0003462090580000091
其中，C是根据权利要求1到18中任一权利要求所述的式(I)化合物；
L1和L2是连接体；
T是靶向部分；且
a是介于1与5之间的整数；
b是介于1与10之间的整数；且
z是介于1与5之间的整数。
20.一种医药组合物，其包括根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体形式或多晶型或根据权利要求19所述的偶联物和医药上可接受的媒剂。
21.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体形式或多晶型、根据权利要求19所述的偶联物或根据权利要求20所述的医药组合物，其用于疗法中。
22.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体形式或多晶型、根据权利要求19所述的偶联物或根据权利要求20所述的医药组合物，其用于调节乙酰辅酶A合成酶短链2(ACSS2)蛋白。
23.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体形式或多晶型、根据权利要求19所述的偶联物或根据权利要求20所述的医药组合物，其用于治疗、改善或预防选自癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、真菌感染、神经退化性疾病、神经学病症、脑血管疾病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝病和肥胖症的疾病或用于促进健康衰老。
24.根据权利要求23所述的化合物、偶联物或医药组合物，其中所述疾病是癌症，并且所述癌症是选自由以下组成的群组：结肠直肠癌、呼吸消化道鳞状癌、胃肠道基质肿瘤、肺癌、脑癌、神经母细胞瘤、神经胶质肿瘤、星形细胞瘤、神经胶母细胞瘤、肝癌、胃癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、子宫癌、乳癌、黑色素瘤、前列腺癌、膀胱癌、胰脏癌或肾癌。
25.根据权利要求23所述的化合物、偶联物或医药组合物，其中所述疾病是病毒感染，并且所述病毒感染是丙型肝炎病毒(HCV)感染或人类巨细胞病毒(HCMV)感染。
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