KR101344984B1 - 할로겐화 벤즈아미드 유도체 - Google Patents
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Abstract
(Ⅲ)
식 (Ⅲ)에 의하고, 여기서 R1은 할로겐 원자이고, R2-R6는 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4 알킬, -C1-C4 알콕시, 아실옥시, 니트로, 할로겐, -C(O)R7, 또는 이러한 화합물들의 염과 수화물을 포함하는 방향족이고, 상기 R7은 -C1-C4 알킬이고, 바이러스성 병원균에 대한 더욱 큰 특이성과 유익한 내장 세균총에 대한 더욱 낮은 분열성을 특징으로 하는 할로겐화 벤즈아미드 유도체.
벤즈아미드, 바이러스성 병원균, 내장 세균총, 특이성, 할로겐.
Description
본 발명은 할로겐화 벤즈아미드 유도체에 관한 것이며, 더욱 상세하게는, 바이러스성 병원균에 대한 특이성은 더욱 크고, 유익한 내장 세균총(gut microflora)에 대한 분열성은 더욱 작은 것을 특징으로 하는 벤즈아미드 유도체에 관한 것이다.
니트로티아졸, 니타족사니드, 또는 NTZ로 불리기도 하는 식 (Ⅰ)의 화합물, (2-(아세톨릴옥시)-N-(5-니트로-2-티아졸릴) 벤즈아미드는 흡충류(trematode)의 치료(미국특허번호 5,856,348)를 포함한 기생충 감염, 박테리아 감염, 진균류 감염, 설사 및 기타 장 트러블의 치료와 예방(미국특허번호 3,950,351, 4,315,018 및 5,578,621)에 사용되는 것으로 알려져 있다.
NTZ의 조제 방법은 미국특허번호 3,950,351에 개시되어 있다. NTZ를 전달하기 위한 개선된 약물 조성물들이 미국특허번호 6,117,894 및 5,968,961에 개시되어 있다.
(Ⅰ)
혐기성 박테리아 및 원충(protozoa)에서 NTZ는 니트로리덕타제(nitroreductase)에 의한 니트로기 환원, 특히 혐기성 에너지 대사에 필수적인 피루베이트 페레독신 산화 환원 요소(pyruvate ferredoxin oxidoreductase: PFOR) 의존 전자 이동 반응에 기초한 작용 형태를 보여주는 것으로 주장되어 왔다. 장내 기생충에 대한 NTZ의 가능한 작용 형태에 관해서는 현재 아무것도 알려져 있지 않다. 다만, 이 기작에 관계된 5-니트로기와 함께, 혐기성 전자 수송 효소가 가능성 있는 표적으로 고려된다.
R1 -5 중 하나는 -OH이고, R1 -5 중 그 나머지는 H인 하기 식 (Ⅱ)로 표현되는 화합물은 항바이러스 작용을 보이는 것으로 알려져 있고, 사이토메갈로 바이러스(cytomegalovirus), 수두 대상 포진, 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr virus), HSV-Ⅰ 및 HSV-Ⅱ와 같은 인간의 바이러스성 질환들을 치료하는 것으로 알려져 있다(미국특허번호 5,886,013 및 6,020,353).
(Ⅱ)
이러한 화합물들은 효과는 있지만, 바이러스성 병원균에만 선택적으로 작용하지는 않는다. 상기 화합물들은 기생충, 박테리아 및 진균류에 대해 우수한 효능을 가지는 것으로 평가된다. 실제에 있어서 이것은 관련 문제점들을 가진다. 즉, 인간과 많은 동물들의 내장에는 주로 혐기성 박테리아로 구성된 유익한 미생물총(microflora) 개체군들이 포함되어 있다. 식 (Ⅱ)의 화합물과 같은 광범위 화합물의 경구 투여는 박테리아성 내장균총(gut flora)들을 소멸시키며, 이로 인해 후속 치료를 요하는 설사를 포함하는 2차 합병증을 유발할 수 있다.
따라서, 바이러스성 병원균에 대해 더욱 선택적인 치료 화합물들이 요구되고 있다. 가장 바람직하게는, 이러한 화합물들은 항바이러스 활동성을 가지되, 경구 투여시 적어도 유익한 내장 세균총에 대해서는 유해하지 않을 정도로, 항박테리아성 및 항기생충성이 실질적으로 없어야 한다.
본 발명에 의해 이러한 요구 사항과 기타 많은 점들이 달성될 수 있으며, 이 는 후술하는 발명의 상세한 설명 및 실시예들을 통해 당업자에게 명백해질 것이다.
본 발명은 바이러스성 병원균에 대해 더욱 선택적이고, 따라서 경구 투여시 유익한 내장 세균총에 대한 유독성이 감소된 항바이러스성 벤즈아미드 유도체에 관한 것이다.
일 태양에서, 본 발명은 놀랍게도, 지금까지 NTZ의 활동성의 주요인인 것으로 믿어져왔던 니트로 치환기를 할로겐 원자로 치환함으로써 이루어진다. 이러한 치환은, 벤젠 고리가 다양하게 치환될 수 있는, 치료 효능을 가지는 공지된 임의의 2-벤즈아미도-5니트로-티자올(2-benzamido-5nitro-thizaoles)에서 가능하다. 놀랍게도, 상기 새로운 할로겐화 화합물은 항바이러스 성질을 그대로 가지고 있지만, 경구 투여시 박테리아성 내장 세균총에 대한 활동성은 없다.
본 발명 화합물의 유사체(analogue)로, 본 발명에 따르면 니트로기가 제거되어 할로겐 원자로 대체된다는 점만 상이한, 이러한 공지된 2-벤즈아미도-5니트로-티자올은 상기 참조된 미국특허들 및 미국특허번호 5,886,013에 특히 광범위하게 설명되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
본 발명은 또한 하기 식 (Ⅲ)으로 표현되는 (5-할로-2-티아졸릴) 벤즈아미드 화합물을 제공하는데,
(Ⅲ)
여기서,
상기 R1은 할로겐 원자이고, 바람직하게는 F, Cl, Br, 또는 I이고, 더욱 바람직하게는 Br 또는 Cl이며, 가장 바람직하게는 Br이고,
상기 R2-R6는 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4 알킬, -C1-C4 알콕시, 아실옥시(바람직하게는 아세트옥시 또는 프로피온옥시), 니트로, 할로겐, -C(O)R7 (여기서 R7은 -C1-C4 알킬), 또는 방향족(바람직하게는 치환되지 않은 또는 치환된 페닐 또는 벤질)이고, 상기 화합물들의 염과 수화물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 R2-R6 중 하나는 히드록실이다.
바람직하게는, 상기 R2-R6 중 적어도 하나는 수소가 아니고, 더욱 바람직하게는 상기 R2-R6 중 적어도 두 개는 수소가 아니다.
두 개의 이웃하는 R2-R6는 함께 벤질 고리를 형성할 수 있다.
바람직하게는, 상기 R2-R6는 하나 이하의 아실옥시 및 하나 이하의 할로겐을 포함한다.
본 발명은 또한, 하기 식 (Ⅳ)로 표현되고,
(Ⅳ)
여기서, 상기 R1은 할로겐 원자이고, 상기 R8은 -C(O)R10이고, 상기 R10은 -C1-C4 알킬이고, 상기 R9는 -C1-C4 알킬 또는 -C1-C4 알콕시이고, 상기 화합물들의 염과 수화물들을 포함하는 것을 특징으로 하는 항바이러스 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 식 (Ⅲ) 또는 식 (Ⅳ)의 화합물을 포함하는 항바이러스 약물 조성물과 약제학적으로 수용가능한 매개체(carrier)를 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 식 (Ⅲ) 또는 식 (Ⅳ)로 표현되는 항바이러스 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 매개체의 유효량을 포함하는 약물 조성물의 적어도 1회 복용량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물이나 인간 환자의 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 하기 식 (Ⅲ)으로 표현되고,
(Ⅲ)
여기서,
상기 R1은 할로겐 원자이고, 바람직하게는 F, Cl, Br, 또는 I이고, 더욱 바람직하게는 Br 또는 Cl이며, 가장 바람직하게는 Br이고,
상기 R2-R6는 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4 알킬, -C1-C4 알콕시, 아실옥시(바람직하게는 아세트옥시 또는 프로피온옥시), 니트로, 할로겐, -C(O)R7 (여기서 R7은 -C1-C4 알킬), 또는 방향족(바람직하게는 페닐 또는 벤질이며, 이는 더 치환 가능)이고, 상기 화합물들의 염과 수화물을 포함하는 물질을 포함하여 구성된다.
바람직하게는, 상기 R2-R6 중 하나는 히드록실이다.
바람직하게는, 상기 R2-R6 중 적어도 하나는 수소가 아니고, 더욱 바람직하게는 상기 R2-R6 중 적어도 두 개는 수소가 아니다.
두 개의 이웃하는 R2-R6는 함께 벤질 고리를 형성할 수 있다.
바람직하게는, 상기 R2-R6는 하나 이하의 아실옥시 및 하나 이하의 할로겐을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 이하의 비제한적 목록에 의해 설명된다:
| 코드 번호 | 구조 | 분자량 | 분자식 |
| RM-4803 |
 |
355.21 | C13H11BrN2O3S |
| RM-4804 |
 |
310.75 | C13H11ClN2O3S |
| RM-4806 |
 |
371.21 | C13H11BrN2O4S |
| RM-4819 |
 |
313.17 | C11H9BrN2O2S |
| RM-4820 |
 |
341.18 | C12H9BrN2O3S |
| RM-4821 |
 |
355.21 | C13H11BrN2O3S |
| RM-4822 |
 |
355.21 | C13H11BrN2O3S |
| RM-4826 |
 |
313.17 | C11H9BrN2O2S |
| RM-4827 |
 |
333.59 | C10H6BrClN2O2S |
| RM-4831 |
 |
317.13 | C10H6BrFN2O2S |
| RM-4832 |
 |
299.14 | C10H7BrN2O2S |
| RM-4833 |
 |
329.17 | C11H9BrN2O3S |
| RM-4834 |
 |
329.17 | C11H9BrN2O3S |
| RM-4835 |
 |
284.72 | C11H9ClN2O3S |
| RM-4836 |
 |
284.72 | C11H9ClN2O3S |
| RM-4838 |
 |
333.59 | C10H6BrClN2O2S |
| RM-4839 |
 |
333.59 | C10H6BrClN2O2S |
| RM-4840 |
 |
378.04 | C10H6Br2N2O2S |
식 (Ⅲ) 내의 화합물들의 바람직한 예들은:
2-(아세톨릴옥시)-3-메틸-N-(5-브로모-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4803);
2-(히드록시)-3-메틸-N-(5-브로모-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4819);
2-(아세톨릴옥시)-N-(5-브로모-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4820);
2-(아세톨릴옥시)-5-메톡시-N-(5-브로모-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4821); 및
2-(아세톨릴옥시)-5-메톡시-N-(5-브로모-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4822)를 포함한다.
나아가, 벤젠 고리의 ortho 위치에 히드록실 치환기를 가지는 화합물들은 우 수한 효능을 가지는 것이 발견되었다. 따라서, 상기 예시 화합물들 중에서, 이하의 화합물들이 바람직하다: RM-4819, RM-4826, RM-4827, RM-4831, RM-4832, RM-4833, RM-4834, RM-4835, RM-4836, RM-4838, RM-4839, RM-4840.
본 발명에 따른 화합물들은 바람직하게는 하기 식 (Ⅳ)로 표현된다.
(Ⅳ)
여기서:
상기 R1은 할로겐이고, 바람직하게는 F, Cl, Br, 또는 I이고, 더욱 바람직하게는 Br 또는 Cl이고, 가장 바람직하게는 Br이다.
상기 R8은 -C(O)R10이고, 여기서 상기 R10은 -C1-C4 알킬이다. 상기 R10은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸을 포함하며, 그 이성질체들을 포함한다. 메틸이 바람직하며, 그로써 벤즈아미드 치환기는 아세톨릴이고, 그리고
상기 R9는 -C1-C4 알킬 또는 -C1-C4 알콕시이다. 메틸 및 메톡시가 바람직하 다. 메틸이 가장 바람직하다.
식 (Ⅳ) 내의 화합물들의 예들은:
2-(아세톨릴옥시)-3-메틸-N-(5-브로모-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4803);
2-(아세톨릴옥시)-3-메틸-N-(5-클로로-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4804); 및
2-(아세톨릴옥시)-3-메톡시-N-(5-브로모-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4806)를 포함한다.
본 발명의 조성물들은 고상 또는 액상 투약제(dosage) 형태로, 또는 연고(paste)나 크림(ointment)으로 조제될 수 있으며, 추가 활성 성분을 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 약물 조성물들은 조제학적으로 수용가능한 매개체(carrier)를 포함하는데, 이는 특별히 제한되지 않으며, 본 발명 관련 기술 분야의 당업자에게 공지된 광범위한 매개체들을 포함하고, 습식 또는 분산제(미국특허번호 5,578,621), 전분 유도체(미국특허번호 5,578,621), 결합제(excipient) 등을 포함한다. 정제 실시예들은 장 코팅(enteric coating), 즉 위 분비액에는 실질적으로 녹지 않지만 장 분비액에는 실질적으로 녹는 코팅을 구성하는 물질의 코팅을 선택적으로 포함할 수 있다.
식 (Ⅲ) 또는 식 (Ⅳ)에 따른 화합물들을 포함하는 약물 조성물들은 바람직하게는 경구 투여용으로 조제되며, 선택적으로, 예컨대 물이나 아라키스 오일(arachis oil)과 같은 오일 또는 기타 액체 내의 현탁액이나 용액 또는 에멀젼과 같은 액상 형태이다. 비수성 교질 용액(non-aqueous micellar solution)의 제 형(formulation)은 미국특허번호 5,169,846에 개시된 방법에 따라 준비될 수 있다. 택일적으로, 예컨대: 습식 과립화; 건조; 및 압축을 수행함으로써 정제가 제조될 수 있다. 일반적으로 유기 용제에 의해 필름 코팅이 수행된다.
본 명세서에서 사용되는 "선택적 항바이러스"란 표현은 바이러스 질환의 예방 또는 치료 효능이 있는 투약들에서, 활동성이 항박테리아성, 항진균성, 또는 항기생충성이라기 보다는 항바이러스성이고, 환자의 내장균총이 광범위 항생제의 경우에 예상되는 수준까지 붕괴되지는 않는 것을 의미한다.
바람직한 항바이러스 치료 또는 본 발명 조성물들의 예방적 투여는 환자의 몸무게에 따라 결정될 수 있고, 하기 예들을 참조하여 불필요한 실험 없이 당업자에 의해 추정될 수 있다. 다만, 하기 예들은 설명을 위한 것에 불과하며, 제한적으로 해석되어서는 안 된다.
예 1: 바이러스에 대한 테스트
방법
비간(
non
-
hepatic
) 바이러스
세포 배양 및 치료. HEp-2 후두암종(laryngeal carcinoma) 세포, 원숭이 신장(monkey kidney) 37RC, MA104 및 VERO 세포, 개 마딘-다비 신장(canine Madin-Darby kidney: MDCK) 및 젖샘암종(mammary adenocarcinoma) (A72) 세포를 37 ℃, 5% CO2 분위기의 RPMI 배지에서 성장시키고(Gibco-Invitrogen, Carlsbad, CA), 10% 우태혈청(fetal calf serum: FCS), 2 mM 글루타민 및 항생제를 보충했다. DMSO 저 장 용액(stock solution) (50mg/ml)에 용해된 화합물을 배양 배지에서 희석하고 1시간 흡착 기간(adsorption period) 후에 즉시 감염된 세포에 부가했다. 화합물은 실험하는 동안 배지에서 유지하였다. 대조군(control)에도 동일한 양의 DMSO 희석제를 부가했다. 각 화합물의 각 농도는 두 번씩 테스트했고 각 실험은 두 차례씩 반복했다.
바이러스 감염 및 적정. 하기 바이러스들을 이용했다: 인플루엔자 A: strain Puertorico (PR8); 파라믹소 바이러스(파라인플루엔자): Sendai virus (SV); 라브도 바이러스: Vesicular Stomatitis Virus (VSV); 로터 바이러스: Simian Rotavirus SA-11 (SA-11); 단순 헤르페스 바이러스 타입 1(Herpes Simplex virus type 1): strain F1 (HSV-1); 코로나 바이러스: 개 코로나 바이러스 균주(canine coronavirus strain) S-378 (CCoV). 융합성 세포 단일층(confluent cell monolayer)을 37 ℃에서 1 시간 동안 5 HAU (Hemagglutinating Units)/105 cells의 다중 감염(multiplicity of infection: m.o.i.)에서 인플루엔자 A 바이러스(MDCK 세포) 또는 파라인플루엔자 SV (37RC 세포)에 감염시켰다. 선택적으로, 융합성 세포 단일층을 37 ℃에서 1 시간 동안 HSV-1, VSV 및 CCoV에 대해 5 PFU(Plaque Forming Units)/105 cells, 그리고 SA-11에 대해 1 PFU/105 cells의 다중 감염(m.o.i.)에서 HSV-1 (HEp-2 세포), VSV (MA104 세포), CCoV (A72 세포) 또는 로터 바이러스 SA-11 (MA104 세포)에 감염시켰다. 흡착기 후에, 바이러스 접종원을 제거하고 세포 단일층을 인산염-버퍼 식염수(phosphate-buffer saline: PBS)로 3회 세척했다. 세포를 테스트 화합물 또는 대조군 희석제의 존재 하에 2% FCS를 함유하는 적절한 배양배지 내에서 37 ℃로 유지하였다. 바이러스 수율은 표준 절차(Amici, C., Belardo, G., Rossi, A. & Santoro, M.G. Activation of IκB kinase by Herpes Simplex virus 1. A novel target for anti - herpetic therapy . J. Biol . Chem. 276, 28759-28766 (2001) 및 Bernasconi, D., Amici, C., La Frazia, S., Ianaro, A. & Santoro, M.G. The IκB kinase is a key factor in triggering Influenza A virus - induced inflammatory cytochine production in airway epithelial cells . J. Biol . Chem . 280, 24127-24134 (2005))에 따라 혈구 응집소(hemagglutinin) 적정(WSN, PR8, SV 및 SA-11) 또는 CPE50% 분석(VSV, HSV-1 및 CCoV)에 의해 감염 후(p.i.) 24 시간 후에 결정하였다.
세포 독성. 세포 생존력은 3-(4,5-디메틸티아졸-2-기)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드(MTT)의 MTT 포르마즌 변환 분석(MTT to MTT formazan conversion assay) (Signa-Aldrich, St Louis, Mo)으로 결정하였다. MTT 분석을 위해, 10% Triton X-100을 함유하는 산성 이소프로판올 100 ㎕를 첨가함으로써 세포에서 환원 MTT(포르마즌)를 추출하고, ELISA 미세플레이트 판독기(microplate reader)에서 포르마즌 흡수도를 두 개의 다른 파장(540 ㎚ 및 690 ㎚)에서 측정했다.
B형 간염 바이러스
항-B형 간염 바이러스(HBV) 분석 및 세포 독성 평가는 앞서 기술된 바와 같이(Korba, B.E. & Gerin, J.L. Use of a standardized cell culture assay to assess activities of nucleosides analogues against hepatitis B virus replication . Antivir . Res . 19, 55-70 (1992)) HBV 인간 간모세포종 세포 라인, 2.2.15 장시간 생산(chronically-producing)에서의 9일간 분석에서 수행되었다.
C형 간염 바이러스
항-C형 간염 바이러스 (HCV) 분석 및 세포 독성 평가는 앞서 기술된 바와 같이(Blight, K.J., Kolykhalov, A.A. & Rice, C.M. Efficient initiation of HCV RNA replication in cell culture. Science 290, 1972-1974 (2000)) HCV 레플리콘-포함 인간 간모세포종 세포 라인, AVA5(Okuse, C., Rinaudo, J.A., Farrar, K., Wells, F. & Korba, B.E. Enhancement of antiviral activity against hepatitis C virus in vitro by interferon combination therapy. Antivir . Res . 65, 23-34 (2005))에서의 3일간 분석에서 수행되었다.
바이러스에 대한 테스트의 결과
| 바이러스 | RM4819 | EC50 (μM)/SI RM4803 |
세포 배양물 |
| 로터바이러스: Simian rotavirus SA-11 | 0.3/>500 | 0.06/>2500 | MA104 |
| 인플루엔자 A: PR8 strain | 9.6/>17 | 2.8/>50 | MDCK |
| 파라믹소 바이러스: Sendai virus | 1.3/>125 | 1.1/>125 | 37RC |
| 코로나 바이러스: canine coronavirus strain S-378 | 4.9/>33 | 4.2/13 | A72 |
| 라브도 바이러스: Vesicular stomatitis virus | 1.6/>100 | 2.8/>50 | MA104 |
| 단순 헤르페스 타입 1: strain F1 | 0.6/>250 | 5.6/3 | HEp-2 |
EC50: 바이러스 DNA 또는 RNA의 2배 저하(2-fold depression)(미처리 배양물 내의 평균 레벨 대비)가 관찰된 때의 약물 농도.
CC50: 미처리 배양물 내의 평균 레벨 대비 환원 MTT의 2배 저하가 관찰된 때의 약물 농도.
선택성 지수(selectivity index), SI = CC50/EC50.
| 화합물 | 파라믹소 바이러스: Sendai 바이러스 | |
| EC50 (μM) | SI | |
| RM-4820 | 0.34 | 35 |
| RM-4821 | 0.36 | >50 |
| RM-4822 | 0.36 | 7 |
EC50: 바이러스 RNA의 2배 저하(미처리 배양물 내의 평균 레벨 대비)가 관찰된 때의 약물 농도.
CC50: 미처리 배양물 내의 평균 레벨 대비 환원 MTT의 2배 저하가 관찰된 때의 약물 농도.
선택성 지수, SI = CC50/EC50.
| 화합물 | 세포 외 (extracellular) 비리온 DNA |
세포 내 (intracellular) HBV R.I. |
CC50 (μM) |
선택성 지수 | |||
| EC50 (μM) |
EC90 (μM) |
EC50 (μM) |
EC90 (μM) |
비리온 | R.I. | ||
| 라미부딘(Lamivudine) | 0.058 ±0.006 |
0.164 ±0.015 |
0.172 ±0.020 |
0.660 ±0.068 |
2229 ±76 |
12959 | 3377 |
| RM4803 | 6.3 ±0.7 |
15 ±1.1 |
12 ±1.5 |
50 ±5.5 |
>1000§ | >67 | >20 |
| RM4819 | 3.5 ±0.5 |
9.0 ±0.8 |
7.6 ±0.9 |
22 ±2.6 |
>1000§ | >111 | >46 |
제시된 수치들(± 표준 편차 [S.D.])은 모든 처리 배양물들로부터의 결합된 데이터를 이용하여 선형 회귀 분석에 의해 계산되었다. S.D.는 선형 회귀 분석(QuattroProTM)으로부터 생성된 회귀의 표준 오차를 이용하여 계산되었다.
EC50, EC90: HBV DNA의 2배 또는 10배 저하(미처리 배양물 내의 평균 레벨 대비)가 각각 관찰된 때의 약물 농도.
CC50: 중성 적색 염료 흡수(neutral red dye uptake)의 2배 저하(미처리 배양물 내의 평균 레벨 대비)가 관찰된 때의 약물 농도.
이 분석 시스템에서 통계적 의미를 가지려면 일반적으로 HBV 레벨의 적어도 3배 저하가 필요하기 때문에 상기 EC90 수치가 선택성 지수 [S.I.]의 계산에 사용되었다.
HBV R.I.: 세포 내 HBV DNA 복제 중간 생성물.
§ 최고 표시 농도까지 현저한 세포 독성 효과는 관찰되지 않았다.
| 화합물 | CC50 (μM) |
EC50 (μM) |
EC90 (μM) |
선택성 지수 |
| ∝- 인터페론 | >10,000*§ | 2.2±0.2* | 8.5±0.6* | >4,545 |
| 리바비린 | 61±2.9 | 94±10 | >100§ | 0.6 |
| RM4803 | 282±21 | 37±2.7 | 98±9.3 | 7.6 |
| RM4819 | 164±18 | 8.9±0.7 | 79±8.2 | 18 |
제시된 수치들(± 표준 편차 [S.D.])은 모든 처리 배양물들로부터 결합된 데이터를 이용하여 선형 회귀 분석에 의하여 계산되었다. S.D.는 선형 회귀 분석(QuattroProTM)으로부터 생성된 회귀의 표준 오차를 이용하여 계산되었다.
EC50, EC90: HCV RNA의 2배 또는 10배 저하(미처리 배양물 내의 평균 레벨 대비)가 각각 관찰된 때의 약물 농도.
CC50: 미처리 배양물 내의 평균 레벨에 비하여 중성 적색 염료 흡수의 2배 저하가 관찰된 때의 약물 농도.
선택성 지수 = CC50/EC50.
*인터페론의 수치들은 "IU/㎖"로 표현되었다.
§최고 표시 농도까지 현저한 세포 독성 또는 항바이러스 효과는 관찰되지 않았다.
예 2: 혐기성 박테리아에 대한 테스트
방법
최근의 임상 혐기성 격리 집단(현재까지 2000)은 40 B. fragilis 그룹, 26 Prevotella/Porphyromonas, 28 방추형균, 16 혐기성 그람 양성 구균(anaerobic Gram positive cocci), 14 혐기성 그람 양성 비포자형성 간균(non-sporeforming rods) 및 18 클로스트리듐(clostridium)을 포함한다. 1×105 cfu/spot의 접종원과 풍부한 브루셀라(Brucella) 혈액 우무와 함께 CLSI 우무 희석(agar dilution) MIC 계통적 분류법이 사용되었다. 플레이트(plate)를 35 ℃의 혐기성 글러브 박스(glove box) 안에서 48 시간 동안 배양했다.
결과
MIC50/MIC90 수치(㎍/㎖)는 하기와 같다.
| 약물 | B.fragilig gp (40) | Prev/Porphy (26) | 푸소 박테리아 (28) | 그람 양성 구균 (16) | 그람 양성 간균 (14) | 클로스트리듐 (18) | 총 (142) |
| 니타족사니드 | 2/4 | 4/8 | 1/4 | 0.5/2 | 16/>32 | 0.5/4 | 2/4 |
| 티족사니드 | 2/4 | 2/16 | 0.5/2 | 0.5/1 | 8/>32 | 0.25/2 | 2/4 |
| RM4803 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 |
| RM4819 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 |
| 아목시실린-클라불라닉산(amoxicilin-clavulanic acid) | 1/4 | 0.06/0.5 | 0.5/4 | 0.125/0.5 | 0.25/1.0 | 0.125/1.0 | 0.5/2.0 |
| 클린다마이신 | 2/>32 | ≤0.015/≤0.015 | 0.06/0.125 | 0.125/0.5 | 0.125/4 | 1/>32 | 0.125/8.0 |
| 메트로니다졸 | 1/2 | 0.5/2 | 0.25/0.25 | 0.5/1.0 | >16/>16 | 0.25/2 | 1.0/2.0 |
상기 결과는 니타족사니드와 티족사니드가 젖산간균(실제로는 가장 미호기성임)을 포함하는 그람-양성 혐기성 간균을 제외한 모든 혐기성 박테리아 그룹에 대해 효과가 있다는 것을 보여준다. 반면, RM4803 및 RM4819는 뚜렷한 활동도가 없었다.
예 3: 항바이러스 활동도
본 발명의 식 (Ⅳ) 내의 화합물들은 표 5에 나타난 바와 같이, 강력한 항바이러스 활동도를 보인다.
인간 라이노바이러스 39형(Human Rhinovirus Type 39) (HRV-39) 및 H3N2 인플루엔자 바이러스 A형에, OH-I Hela 및 마딘 다비 개 신장(Madin Darby Canine Kidney: MDCK) 세포 단일층에서의 다중 사이클 CPE 억제 분석을 사용한, 2-(아세톨릴옥시)-3-메틸-N-(5-브로모-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4803), 2-(아세톨릴옥시)-3-메틸-N-(5-클로로-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4804), 및 2-(아세톨릴옥시)-3-메톡시-N-(5-브로모-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4806) 각각의 EC50 (㎍/㎖) 수치들을 현미경 및 분광광도계 방법에 의해 측정했다. Pirodavir 및 Oseltamivir가 양성 대조군으로 포함되었다.
| 화합물 | 인간 라이노바이러스 39형 OH-Hela 2% McCoys + Hepes 버퍼 현미경 분광광도계 |
인플루엔자 A 바이러스 MDCK 0% EMEM + Hepes + 트립신 현미경 분광광도계 |
||
| R1=Br R4=메틸 R3=메틸 (RM4803) |
0.06 | 0.03 | 0.45 | 0.18 |
| R1=Cl R4=메틸 R3=메틸 (RM4804) |
0.57 | 0.32 | 0.93 | 0.57 |
| R1=Br R4=메틸 R3=메톡시 (RM4806) |
5.0 | 4.0 | 0.46 | 0.57 |
| Pirodavir | 0.007 | 0.004 | NA | NA |
| Oseltamivir | NA | NA | 0.13-0.17 | 0.08-0.36 |
예 4: 선택적 항바이러스 활동도
식 (Ⅳ)에 따른 상기 화합물들을 Trichomis vaginalis, Giardia Intestinalis, 및 Trypanosoma brucei에 대한 종래 방법으로 테스트하였다. 2-(아세톨릴옥시)-3-메틸-N-(5-브로모-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4803), 2-(아세톨릴옥시)-3-메틸-N-(5-클로로-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4804), 및 2-(아세톨릴옥시)-3-메톡시-N-(5-브로모-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4806) 각각은 적어도 50 ㎍/㎖의 농도에서 Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis, 또는 Trypanosoma brucei에 대한 항기생충 활동도를 보여주지 않았다.
따라서, 본 발명에 따르면, 일반적으로 선택적 항바이러스 활동도로 특징 지워지는 새로운 화합물들이 제공될 수 있는 것으로 나타났다.
추가적인 효과로, 상기 할로겐-치환 벤즈아미드 화합물들은 Cryptosporidium spp., Neospora spp. 및 Sarcocystis neurona를 포함하는 세포 내 원충(intracellular protozoa)에 대해 효과적이라는 것이 발견되었다(RM-4820, RM-4821 및 RM-4822).
상기 상세한 설명은 본 발명의 최적 제형 및 방법이 본 발명 관련 기술 분야의 당업자에게 명확하고 명백하게 보여지도록 하기 위한 것이며, 본 명세서에서 설명된 상세 사항들의 모든 균등물들은 본 발명의 범위에 포함된다.
따라서, 전술한 설명들은 본 발명의 원리에 대한 예시로서만 이해되어야 한다. 나아가, 본 발명 관련 기술 분야의 당업자에 의해 다양한 수정과 변형이 가능하며, 도시되고 설명된 구체적 구조 및 작용은 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니므로, 모든 적절한 수정과 변형 및 균등물들은 본 발명의 보호 범위에 속한다.
특정 참조 문헌, 특허 및 기타 인쇄 간행물들이 본 명세서에서 언급되었는데, 상기 간행물들의 교지와 범위는 각각 전체적으로 본 발명에 참조로서 포함된다.
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- 아래의 식(Ⅲ)으로 표현되는 화합물이고,
(Ⅲ)상기 화합물은, 아래 (A), (B), 및 (C)의 화합물들로 이루어지는 군에서 선택된 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:(A) 상기 식(Ⅲ)에서, R1은 할로겐 원자이고, R2-R6는 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4 알콕시, 아세트옥시(acetoxy) 또는 프로피온옥시(propionoxy), 페닐, 벤질, 또는 -C(O)R7이고, 상기 R7은 -C1-C4 알킬이며, 상기 화합물들의 염과 수화물을 포함하는 식(Ⅲ)의 화합물;(B) 상기 식(Ⅲ)에서, R1은 할로겐이고, R2는 OR8이고 여기서 R8은 -C(O)R10이고, 상기 R10은 -C1-C4 알킬이고, R3은 -C1-C4 알킬 또는 -C1-C4 알콕시이고, 그리고 R4-R6는 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4 알킬, -C1-C4 알콕시, 아세트옥시(acetoxy) 또는 프로피온옥시(propionoxy), 할로겐, 페닐, 벤질, 또는 -C(O)R7이고, 상기 R7은 -C1-C4 알킬이며, 상기 화합물들의 염과 수화물을 포함하는 식(Ⅲ)의 화합물;(C) 상기 식(Ⅲ)에서, R1은 Cl 및 F에서 선택된 할로겐 원자이고, R2-R6는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 히드록실, C1-C4 알킬, --C1-C4 알콕시, 아세트옥시(acetoxy) 또는 프로피온옥시(propionoxy), 페닐, 벤질 또는 -C(O)R7이고 여기서 R7은 --C1-C4 알킬이며, 이들 화합물들의 염과 수화물을 포함하는 화합물이고, 여기서 R2-R6 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2-R6 중에서 하나 이하는 할로겐인, 식(Ⅲ)의 화합물;(D) 상기 식(Ⅲ)에서, R1은 할로겐 원자이고, R2-R6는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬,-C1-C4 알콕시, 아세트옥시(acetoxy) 또는 프로피온옥시(propionoxy), 페닐, 벤질 또는 -C(O)R7이고 여기서 R7은 --C1-C4 알킬이며, 이들 화합물의 염 및 수화물이고, 상기 R2-R6 중 적어도 하나는 오르토(ortho) 위치에 있는 히드록실인, 식(Ⅲ)의 화합물. - 제22항에 있어서,상기 화합물은 (A) 화합물 및 (C) 화합물로 이루어진 군에서 선택되고, R2-R6 중 적어도 하나는 히드록실인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제23항에 있어서,상기 적어도 하나의 히드록실은 오르토(ortho) 위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 삭제
- 제22항에 있어서,상기 화합물은 (A) 화합물 및 (B)화합물로 이루어진 군에서 선택되고, R1은 Br, Cl 또는 F인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제22항에 있어서,상기 화합물은 상기 (A) 화합물에 따른 것이고, R2-R6 는 하나 이하의 아세트옥시(acetoxy) 또는 프로피온옥시(propionoxy)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제22항에 있어서,상기 화합물은 (A) 화합물 및 (C)화합물로 이루어진 군에서 선택되고, 두개의 인접한 R2-R6 는 함께 벤질 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제22항에 있어서,상기 화합물은 상기 (B) 화합물에 따른 것이고, R8 은 -C(O)R10이고, 여기서 R10은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고, 그 이성질체(ismoer)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제22항에 있어서,상기 화합물은 상기 (B) 화합물에 따른 것이고, R4-R6 는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제22항에 있어서,상기 화합물은 상기 (B) 화합물에 따른 것이고, R3 는 메틸 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제22항에 있어서,상기 화합물은,2-(아세톨릴옥시)-3-메틸-N-(5-브로모-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4803);2-(아세톨릴옥시)-3-메틸-N-(5-클로로-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4804); 및2-(아세톨릴옥시)-3-메톡시-N-(5-브로모-2-티아졸릴)벤즈아미드 (RM4806)으로 구성되는 군에서 선택되는 (B)화합물에 따른 것인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제22항에 있어서,상기 화합물은 상기 (C) 화합물에 따른 것이고, R2-R6 중 적어도 하나는 하이드록실, 아세트옥시(acetoxy) 또는 프로피온옥시(propionoxy)인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제22항에 있어서,상기 화합물은 상기 (C) 화합물에 따른 것이고, R2-R6 중 적어도 하나는 수소가 아닌 것인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제22항에 있어서,상기 화합물은 상기 (C) 화합물에 따른 것이고, R2-R6 중 적어도 두개는 수소가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제22항에 있어서,상기 화합물은 상기 (C) 화합물에 따른 것이고,R2-R6 중 적어도 하나는 하이드록실이고, R2-R6 중 적어도 하나는 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬,-C1-C4 알콕시, 아세트옥시(acetoxy) 또는 프로피온옥시(propionoxy), 페닐, 벤질 또는 -C(O)R7이고 여기서 R7은 --C1-C4 알킬이며, 이들 화합물의 염 및 수화물을 포함하는 것; 또는R2-R6 중 적어도 하나는 아세트옥시(acetoxy) 또는 프로피온옥시(propionoxy)이고, R2-R6 중 적어도 하나는 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬,-C1-C4 알콕시, 하이드록시, 페닐, 벤질 또는 -C(O)R7이고 여기서 R7은 --C1-C4 알킬이며, 이들 화합물의 염 및 수화물을 포함하는 것; 또는R2-R6 중 적어도 하나는 메틸;인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 삭제
- 제22항에 있어서,상기 화합물은 상기 (C) 화합물에 따른 것이고, R2-R6 중 적어도 하나는 하이드록실이고, R2-R6 중 적어도 하나는 C1-C4 알킬,-C1-C4 알콕시, 아세트옥시(acetoxy) 또는 프로피온옥시(propionoxy), 할로겐, 페닐, 벤질, 또는 -C(O)R7이고 여기서 R7은 --C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
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