BRPI0515089B1 - Derivados halogenados de benzamida - Google Patents
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Abstract
derivados halogenados de benzamida a presente invenção se refere a um derivado halogenado de benzamida, de acordo com a fórmula (iii): caracterizado por apresentar uma maior especificidade para patógenos virais e um menor poder de ruptura, de modo a beneficiar a microflora do intestino, em que r~ 1~ representa um átomo de halogênio e r~ 2~-r~ 6~ representam, independentemente, hidrogênio, hidroxila, c~ 1~-c~ 4~ alquila, c~ 1~-c~ 4~ alcóxi, acilóxi, nitro, halogênio, -c(o)r~ 7~, onde r~ 7~ representa c~ 1~- c~ 4~ alquila ou um composto aromático, incluindo os sais e hidratos desses compostos.
Description
DERIVADOS HALOGENADOS DE BENZAMIDA
Campo da Invenção
A presente invenção se refere a derivados halogenados de benzamida e, mais especificamente, a 5 derivados de benzamida caracterizados por uma maior especificidade para vírus patogênicos e um menor poder de ruptura, de tal modo a beneficiar a flora intestinal.
Antecedentes da Invenção composto de
2-(acetilóxi)-N-(5-nitro-210 tiazolil)benzamida, aqui referido como composto de fórmula (I), também conhecido como nitrotiazol, nitazoxanida ou
NTZ, é comumente usado no tratamento e prevenção de infecções parasíticas, infecções bacterianas, infecções causadas por fungos, diarréia e outros problemas intestinais (ver as Patentes U.S. Nos. 3.950.351, 4.315.018 e 5.578.621), incluindo o tratamento de trematódeos (Patente U.S. No. 5.856.348). A preparação do composto de
NTZ é divulgada na Patente U.S. No. 3.950.351. As composições farmacêuticas aperfeiçoadas para liberação do composto de NTZ são divulgadas nas
Patentes U.S.
Nos
6.117.894 e 5.968.961.
Tem sido postulado que nas bactérias anaeróbicas
V
2/23 e nos protozoários o composto de NTZ exibe um modo de ação baseado na redução de seu grupo nitro através da ação de nitroredutases e, particularmente, nas reações de transferência de elétrons dependentes de piruvato ferredoxin-oxidoredutase (PFOR), que são essenciais para o metabolismo da energia anaeróbica. Nada é atualmente conhecido com relação ao possível modo de ação do composto
de NTZ para os helmintos, entretanto, as enzimas de transporte de elétron anaeróbico são consideradas como potenciais alvos, com o grupo 5-nitro implicado nesse mecanismo.
Os compostos de acordo com a fórmula (II), em que um dos grupos Ri_5 é -OH e o restante dos grupos Ri_5 representa H, são conhecidos por exibirem atividade antiviral, sendo conhecidos para o tratamento de doenças virais humanas, tais como, aquelas causadas pelo citomegalovirus Varicella zoster, vírus de Epstein Barr,
Conquanto sejam potentes, esses compostos não são seletivos somente para patógenos virais. Esses compostos são descritos como tendo excelente eficácia contra parasitas, bactérias e fungos. Na prática, isto é associado com um problema. Notadamente, nos seres humanos e em muitos
3/23 intestino contém populações benéficas de microflora, compreendida principalmente de bactérias anaeróbicas.
A administração oral de compostos de amplo espectro, tais como, dos compostos de fórmula pode causar complicações secundárias, incluindo diarréia, o que requer um posterior tratamento.
Consequentemente, existe a necessidade de compostos terapêuticos que sejam mais seletivos para os patógenos virais. Mais preferivelmente, esses compostos devem possuir antiviral, porém, sendo substancialmente desprovidos de atividade antibacteriana e antiparasitica, pelo menos na condição de evitar efeitos prejudiciais sobre a benéfica microflora intestinal, quando administrados oralmente.
Esta necessidade e outras mais, são atendidas pela presente invenção, conforme se tornará claro para um especialista versado na técnica, quando da leitura da seguinte divulgação e exemplos.
Resumo da Invenção
A presente invenção se refere a derivados de benzamida antivirais, os quais são mais seletivos para patógenos virais e, consequentemente, provocam reduzidos efeitos prejudiciais sobre a microflora intestinal benéfica quando administrados oralmente.
Em um primeiro aspecto, surpreendentemente baseada no fato de se fazer nitro, o qual, até o presente,
4/23 foi acreditado como sendo fundamental para a atividade do composto de NTZ, por um átomo de halogênio. Esta substituição pode ser feita em quaisquer dos conhecidos terapeuticamente efetivos compostos tiazóis (em que o anel de benzeno pode ser variavelmente substituído)
Surpreendentemente, os novos compostos halogenados mantêm as suas propriedades antivirais, porém, são isentos intestinal, de atividade contra a microflora bacteriana quando administrados oralmente.
Exemplos desses conhecidos compostos de 2 benzamido-5-nitro-tiazóis, que são análogos aos compostos da presente invenção, diferindo apenas pelo fato de que nos compostos da invenção, o grupo nitro é removido e substituído por um átomo de halogênio, são extensivamente divulgados nas acima referenciadas Patentes U.S. e ainda na
Patente U.S. No. 5.886.013, em particular, sua divulgação sendo aqui incorporada por meio dessa referência.
A presente invenção proporciona ainda compostos de (5-halo-2-tiazolil)benzamida, de acordo com a fórmula (III):
em que:
- Rx representa um átomo de halogênio, preferivelmente, F,
Cl, Br ou I, mais preferivelmente, Br ou Cl, mais ainda
5/23
preferivelmente, Br; e
- R2_Re representam, independentemente, hidrogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, acilóxi (preferivelmente, acetóxi ou propionóxi), nitro, halogênio,
-C(O)R7, onde R7 representa C1-C4 alquila ou um grupo aromático, incluindo os sais e hidratos desses compostos.
um de R2-R.6 representa hidroxila.
pelo menos um de R2-R6 é diferente de hidrogênio, mais preferivelmente, pelo menos dois de R2“Re são diferentes de hidrogênio.
podem formar juntos um anel de benzila.
Preferivelmente, R2-Re incluem não mais que um grupo acilóxi e não mais que um halogênio.
A presente invenção proporciona ainda compostos antivirais, de acordo com a fórmula (IV):
j em que Ri representa halogênio, Rg representa -C(O)R10, onde
Rio é C1-C4 alquila e Rg representa Ci~C4 alquila ou Ci~C4 20 alcóxi, incluindo os sais e hidratos desses compostos.
A invenção proporciona ainda composições farmacêuticas antivirais compreendendo um composto de fórmula (III) ou (IV) e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
6/23
Finalmente, a invenção proporciona um método de tratamento ou prevenção de uma infecção viral em um animal ou um paciente humano, o método compreendendo a administração ao dito paciente de pelo menos uma dose da 5 composição farmacêutica que compreende uma quantidade efetiva do composto antiviral de acordo com as Fórmulas (III) ou (IV), e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Descrição Detalhada da Invenção
Os compostos da presente invenção incluem os
em que:
- Ri representa um átomo de halogênio, preferivelmente, F,
Cl, Br ou I, mais preferivelmente, Br ou Cl, mais ainda preferivelmente, Br; e
- R2-Rg representam, independentemente, hidrogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C!_C4 alcóxi, acilóxi (preferivelmente, acetóxi ou propionóxi), nitro, halogênio, -C(O)R7, onde R7 representa C1-C4 alquila ou um grupo 20 aromático (preferivelmente, fenila ou benzila, os quais podem ser ainda substituídos) , incluindo os sais e hidratos desses compostos.
Preferivelmente, um de R2-R6 representa hidroxila.
7/23
Preferivelmente, pelo menos um de R2-Re é
diferente de hidrogênio, mais preferivelmente, pelo menos dois de R2-R6 são diferentes de hidrogênio.
Dois adjacentes R2-R6 podem formar juntos um anel de benzila.
Preferivelmente, Ra-Rs incluem não mais que um grupo acilóxi e não mais que um halogênio.
Os compostos de acordo com a presente invenção são ilustrados pela seguinte lista não limitativa:
| Número de Código | Estrutura | Peso molecular | Fórmula Molecular |
| RM-4803 | s Br | 355,21 | Ci3HiiBrN2O3S |
| RM-4804 | f sZxci | 310,75 | CnHuClrNaOsS |
| RM-4806 | Η30Ο^^1Γ s Br | 371,21 | Ci3HnBrN2O4S |
| RM-4819 | 313,17 | Ci3H9BrN2O2S | |
| RM-4820 | «A? 1 ΓΛ s XBr | 341,18 | Ci2H9BrN2O3S |
8/23
| RM-4821 | chXX O Cl· | L4X ¢1 sS i3 | 355,21 | CnHuBrNaOaS |
| RM-4822 | p XX | MX ί H S Br | 355,21 | C13HuBrN2O3S |
| H3C | ||||
| RM-4826 | OH | 313,17 | CnH9BrN2O2S | |
| 0 | H sAr | |||
| CH3 |
| Número de Código | Estrutura | Peso molecular | Fórmula Molecular |
| RM-4827 | “Xs^K | 333,59 | Ci0H6BrClN2O2S |
| RM-4831 | σΑ. X X H 8 B | 317,13 | C10H6BrFN2O2S |
| RM-4832 | ΖΎιη | 299, 14 | Ci0H7BrN2O2S |
| RM-4833 | ίλΑ ΑΧ $ S XBr HaCO^ | 329,17 | CnHgBr^OsS |
| RM-4834 | 9H t OCH3 | 329, 17 | CnH9BrN2O3S |
9/23
| RM-4835 | HaCO^ | 284,72 | C11H9CIN2O3S |
| RM-4836 | och3 | 284,72 | C11H9CIN2O3S |
| RM-4838 | 9h íA | 333,59 | C10H6BrClN2O2S |
| Número de | Estrutura | Peso | Fórmula | |
| Código | molecular | Molecular | ||
| RM-4839 | OH 2 | Ζλ | 333,59 | C10H6BrClN2O2S |
| Ç) | q S xBr | |||
| Cl | ||||
| RM-4840 | OH 9 | 378,04 | Ci0H6Br2N2O2S | |
| S^^Br | ||||
| Br |
Exemplos preferidos dos compostos de Fórmula . (III) incluem:
- 2- (acetolilóxi)-3-metil-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida i
(RM 4803);
- 2-(hidróxi)-3-metil-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM
4819);
- 2-(acetolilóxi)-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM
4820);
2- (acetolilóxi)-5-metóxi-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida
10/23 (RM 4821); e
2-(acetolilóxi)-5-metóxi-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM 4822) .
Foi ainda descoberto que os compostos com um substituinte hidroxila na posição orto do anel de benzeno apresentam satisfatória eficácia. Assim, dentre os compostos ilustrativos acima, os seguintes compostos são
preferidos: RM-4819; RM-4826; RM-4827; RM-4831; RM-4832;
RM-4833; RM-4834; RM-4835; RM-4836; RM-4838; RM-4839 e RM10 4840.
Os compostos de acordo com a presente invenção incluem, preferivelmente os compostos de fórmula (IV):
em que:
Ri representa halogênio, preferivelmente, F,
Cl, Br ou I, mais preferivelmente,
Br ou Cl e, ainda mais preferivelmente, Br;
Re representa -C(O)Rlo, onde Rio é alquila. R10 inclui metila, etila, propila e butila, com a inclusão dos isômeros dos mesmos. Metila é o grupo preferido, pelo que o substituinte da benzamida é acetolilóxi;
Rg representa Ci-C4 alquila ou C1-C4 alcóxi. Metila e metóxi são os grupos preferidos, sendo metila mais ainda preferido.
11/23
He *
Exemplos de compostos dentro da Fórmula (IV) , incluem:
- 2-(acetolilóxi)-3-metil-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM 4803);
- 2-(acetolilóxi)-3-metil-N-(5-cloro-2-tiazolil)benzamida (RM 4804); e
- 2-(acetolilóxi)-3-metóxi-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM 4806).
As composições da presente invenção podem ser formuladas nas formas de dosagens sólida ou líquida ou como pastas ou pomadas, podendo, opcionalmente, conter ainda outros ingredientes ativos.
As composições da presente invenção compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável que não é particularmente limitado e inclui uma ampla variedade de veículos conhecidos por aqueles de especialidade comum na técnica, incluindo agentes umectantes ou dispersantes (Patente U.S. No. 5.578.621), derivados de amido (Patente
U.S. No. 5.578.621), excipientes e agentes similares. As modalidades de comprimido podem opcionalmente compreender um revestimento de uma substância que constitui um revestimento entérico, isto é, um revestimento que é substancialmente insolúvel na secreção gástrica, mas, substancialmente solúvel nos fluidos intestinais.
As composições farmacêuticas compreendendo os compostos de acordo com as Fórmulas (III) ou (IV) são preferivelmente formuladas para administração oral e, opcionalmente, se apresentam na forma de um líquido, por
12/23 exemplo, uma emulsão, uma solução ou uma suspensão em água ou óleo, tal como, óleo de amendoim, ou outro liquido. As formulações de soluções micelares não-aquosas podem ser preparadas de acordo com o método divulgado na Patente U.S.
No. 5.169.846. Alternativamente, os comprimidos podem ser fabricados, por exemplo, mediante realização das seguintes etapas: granulação a úmido; secagem; e compressão. O revestimento de filme é geralmente realizado com solventes
orgânicos.
O termo antiviral seletivo, conforme aqui usado, significa que em dosagens efetivas para a prevenção ou tratamento de uma doença viral, a atividade é mais antiviral que antibacteriana, antifungal ou antiparasitica e a fora intestinal do paciente não é tão prejudicada nos 15 níveis esperados quando da ampla ingestão do espectro de antibióticos.
O tratamento antiviral preferido ou dosagens
profiláticas dos compostos da presente invenção podem depender do peso do paciente, podendo ser inferidas por um especialista versado na técnica sem que haja indevida experimentação, tendo como referência os exemplos seguintes, os quais são apresentados a título de ilustração, sem qualquer propósito de limitação.
Exemplo 1: Teste contra Virus
Métodos Utilizados com Virus Não-hepáticos
Culturas de Células e Tratamentos
Células de carcinoma laringeal HEp-2, células de rins de macaco 37RC, células MA104 e VERO, células de rins
13/23
de canino Madin-Darby (MDCK) e células de adenocarcinoma de mama (A72) foram cultivadas à temperatura de 37°C em uma atmosfera de C0z a 5% em um meio de RPMI (Gibco-Invitrogen,
Carlsbad, CA), suplementado com soro fetal de bezerro a 10% (FCS), glutamina a uma concentração de 2mM e antibióticos.
Os compostos dissolvidos em uma solução estoque de DMSO (50 mg/mL) foram diluídos no meio de cultura e adicionados a células infectadas, imediatamente após o período de adsorção de 1 hora. Os compostos foram mantidos no meio durante a realização do experimento. Os controles receberam iguais quantidades do diluente de DMSO. Cada concentração de cada composto foi testada em duplicata e cada experimento foi repetido duas vezes.
Os seguintes vírus foram utilizados: Vírus da (Parainfluenza); vírus Sendai (SV); Rhabdovírus: vírus de
Estomatite Vesicular (VSV); Rotavírus: Rotavírus de símios (SA-11); vírus do Herpes
Simples do tipo 1: cepa Fl (HSV coronavírus canino S-378 (CCoV).
As monocamadas de célula confluente foram infectadas com o vírus de Influenza A (células de MDCK) ou parainfluenza SV (células 37RC) durante 1 hora à temperatura de 37°C em uma multiplicidade de infecções (m.o.i.) de 5 HAU (Unidades de 25 Hemoaglutinação)/105 células. Alternativamente, as monocamadas de célula confluente foram infectadas com HSV-1 (células de HEp-2), VSV (células MA104), CCoV (células A72) ou Rotavírus SA-11 (células MA104) durante 1 hora à
14/23
SO temperatura de 37°C em uma m.o.i. de 5 PFU (Unidades
Formadoras de Placa)/105 células, para o HSV-1, VSV e CCoV e de 1 PFU/105 células para o SA-11.
Após o período de adsorção, o inóculo viral foi removido as monocamadas de
célula foram lavadas três vezes com uma tampão de fosfato (PBS). As células temperatura contendo
FCS de 37°C a 2%, na diluente de controle.
solução salina foram mantidas de em um apropriado meio de cultura presença do composto de teste ou do
A produção do vírus foi determinada horas depois da infecção (p.i.) mediante titulação com hemaglutinina (WSN,
PR8, SV e SA-11) ou mediante o ensaio
CPE50% (VSV, HSV-1 e CCoV) , de acordo com procedimentos padrões (Amici C
Belardo
G., Rossi A. e Santoro M.G.,
Activa tion of IkB kinase by Herpes Simplex Virus type 1; Ã
Novel Target for
Anti-herpetic Therapy, J. Biol. Cheia.,
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Frazia S., Ianaro
A., e Santoro M.G., The IkB kinase is a
Key Factor in Triggering Influenza A Virus - Induced
Inflammatory Cytochine Production in Aírway Epithelial
Cells, J. Biol. Chem., 280, 24127-24134 (2005)).
Toxicidade da Célula
A viabilidade da célula foi determinada pelo ensaio de conversão de brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) em MTT formazan (Sigma25 Aldrich, St. Louis, MO). Para o ensaio de MTT, MTT reduzido (formazan) foi extraído de células mediante adição de 100 pL de isopropanol acídico contendo 10% de Triton X-100 e a absorbância do formazan foi medida em uma leitora de
15/23 microplaca ELISA em dois diferentes comprimentos de
Vírus da Hepatite B
As análises do vírus anti-hepatite B (HBV) onda e um exame da citotoxicidade foram realizados em um ensaio de 9 linha celular de hepatoblastoma humano (HBV) de produção crônica, 2.2.15, conforme (Korba
B.E. e Gerin J.L., Use of a Standardized Cell
Culture
Assay to Assess Activities of
Nucleosid.es Analogues against
Hepatitis B Virus Replicationr Antivir. Res., 19,
Vírus da Hepatite C
As análises do vírus anti-hepatite C (HCV) e um exame da citotoxicidade foram realizados em um ensaio de 3 dias na linha celular de hepatoblastoma humano contendo o réplicon
HCV, AVA5 (Okuse C., Rinaudo
J.A. ,
Farrar K. ,
Wells F., e Korba B.E.
, Enhancement of
Ãntiviral Activity against
Hepatitis C
Vírus in vitro by Interferon
Combination Therapy,
Antivir.
conforme previamente descrito (Blight K.J., Kolykhalov
A.A., e Rice C.M. ,
Efficient
Initiation of HCV RNÃ
Replication in Cell
Culture,
Resultados do Teste contra Vírus
Tabela 1 - Atividade dos Compostos RM-4803 e RM-4819 contra vírus na Cultura de Células (2000)).
16/23
| Vírus | EC50 (pM)/SI | Cultura da célula | |
| RM-4819 | RM-4803 | ||
| Rotavírus: Rotavírus de símio (SA-11) | 0,3/>500 | 0,06/>2500 | MA104 |
| Influenza A: cepa PR8 | 9,6/>17 | 2,8/>50 | MDCK |
| Paramixovirus: vírus Sendai | 1,3/>125 | 1,1/>125 | 37RC |
| Coronavírus: cepa coronavírus canino S-378 | 4,9/>33 | 4,2/13 | A72 |
| Rhabdovírus: vírus da Estomatite Vesicular | l,6/>100 | 2,8/>50 | MA104 |
| Herpes simples tipo 1: cepa F1 | 0,6/>250 | 5,6/3 | HEp-2 |
EC5o = concentração da droga na qual foi observada urna depressão de 2 dobras de DNA ou RNA viral, relativa aos níveis médios em culturas não-tratadas.
CC50 = concentração da droga na qual foi observada uma depressão de 2 dobras de MTT reduzido, relativa aos níveis médios em culturas não-tratadas.
SI (índice de Seletividade) - CC50/EC50·
Tabela 2 - Atividade de outros Compostos contra paramixovírus: vírus Sendai na Cultura de Células.
| Composto | Paramixovírus: vírus Sendai | |
| EC5o (μΜ) | SI | |
| RM-4820 | 0,34 | 35 |
| RM-4821 | 0,36 | >50 |
| RM-4822 | 0,36 | 7 |
EC50 = concentração da droga na qual foi observada uma depressão de 2 dobras de RNA viral, relativa aos níveis médios em culturas não-tratadas.
CC50 concentração da droga na qual foi observada uma
17/23 depressão de 2 dobras de MTT reduzido, relativa aos níveis médios em culturas não-tratadas.
SI (índice de Seletividade) = CC50/EC50Tabela 3 - Atividade de Compostos contra Replicação de HBV em Cultura de Célula 2.2.15.
| DNA de Virion Extracelular | R.I. de HBV Intracelular | índice de Seletividade | |||||
| Comp. | EC50 (μΜ) | EC90 (μΜ) | ec.5O (μΜ) | ECço (μΜ) | cc50 (μΜ) | Virion | R.I. |
| Lamivudina | 0,05810,006 | 0,16410,015 | 0,172+0,02 | 0,660+0,068 | 2229+76 | 12959 | 3377 |
| RM-4803 | 6,310,7 | 1511,1 | 1211,5 | 5015,5 | >1000® | >67 | >20 |
| RM-4819 | 3,510,5 | 9,010,8 | 7,610,9 | 22+2,6 | >1000® | >111 | 46 |
Os valores apresentados [± desvios padrões (S.D.)], foram calculados através de análise de regressão linear, usando os dados combinados de todas as culturas tratadas. Os S.D. foram calculados usando o erro padrão de regressão gerado a partir das análises de regressão linear (QuattroPro™).
EC50, ECgo = concentração da droga na qual foi observada, respectivamente, uma depressão de 2 dobras ou de 10 dobras de DNA de HBV, relativa aos níveis médios em culturas nãotratadas .
CC50 = concentração da droga na qual foi observada uma depressão de 2 dobras de absorção de corante vermelho neutro, relativa aos níveis médios em culturas nãotratadas .
Os valores de EC90 foram usados para calcular os índices de seletividade (S.I.), uma vez que pelo menos uma depressão
18/23 de 3 dobras de níveis de HBV é tipicamente requerida para se obter uma significância estatística no sistema de ensaio.
R.I de HBV = intermediários de replicaçâo de DNA de HBV 5 intracelular.
s: Efeitos citotóxicos não-significativos foram observados até a concentração mais alta indicada.
Tabela 4 - Atividade dos Compostos contra a Replicaçâo do
Vírus da Hepatite C em Cultura de Célula AVA5.
| Composto | CC50 (μΜ) | EC50 (μΜ) | EC90 (μΜ) | índice de Seletividade |
| a-Interferon | >10000*§ | 2,2 ± 0,2* | 8,5 ± 0,6* | > 4,545 |
| Ribavirina | 61 ±2,9 | 94 ± 10 | > 100§ | 0,6 |
| RM-4803 | 282 ± 21 | 37 ±2,7 | 98 ± 9,3 | 7,6 |
| RM-4819 | 164 ± 18 | 8,9 ± 0,7 | 79 ± 8,2 | 18 |
Os valores apresentados [± desvios padrões (S.D.)], foram calculados através de análise de regressão linear, usando os dados combinados de todas as culturas tratadas. Os S.D. foram calculados usando o erro padrão de regressão gerado a partir das análises de regressão linear (QuattroPro™) .
EC50, EC90 = concentração da droga na qual foi observada, respectivamente, uma depressão de 2 dobras ou de 10 dobras de DNA de HCV, relativa aos níveis médios em culturas nãotratadas.
CC50 = concentração da droga na qual foi observada uma depressão de 2 dobras de absorção de corante vermelho neutro, relativa aos níveis médios em culturas não
19/23 tratadas.
índice de Seletividade - CC50/EC50· *: Valores de Interferon são expressos como IU/mL.
Efeitos citotóxicos ou efeitos antivirais não5 significativos foram observados até a concentração mais alta indicada.
Exemplo 2: Teste contra Bactéria Anaeróbica
Métodos
Recentes isolados clínicos anaeróbicos (2000 até a presente data), compreendendo 40 grupos de B. fragilis, grupos de Prevotella/Porphyromonas, 28 grupos de fusobacteria, 16 grupos de cocci Gram-positivas anaeróbicas, 14 grupos de bastões não-formadores de esporos
Gram-positivos anaeróbicos e 18 grupos de Clostridia. A metodologia MIC de diluição em ágar CLSI, com ágar enriquecido de sangue de Brucella e inoculação de 1 x 105
cfu/ponto, foram usadas. As placas foram incubadas em caixa de laboratório anaeróbica à temperatura de 35°C durante 48 horas.
Resultados: Os valores de MIC50/MIC90 (gg/mL) foram os seguintes:
| Droga | B. | Prev/Porphy | Fusobacteri | Gram + | Gram + | Clostridia | A-ll |
| fragilis | 26 grupos | a | cocci | bastões | 18 grupos | 142 | |
| 40 grup. | 28 grupos | 16 grup. | 14 grup. | grupos | |||
| Nitazoxanida | 2/4 | 4/8 | 1/4 | 0,5/2 | 16/>32 | 0,5/4 | 2/4 |
| Tizoxanida | 2/4 | 2/16 | 0,5/2 | 0,5/1 | 8/>32 | 0,25/2 | 2/4 |
| RM-4803 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 |
20/23
| RM-4819 | >32 >32 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 | >32/>32 |
| Ácido amoxicilin- clavulânico | 1/4 | 0,06/0,5 | 0,5/4 | 0,125/0,5 | 0,25/1,0 | 0,125/1,0 | 0,5/2,0 |
| Clindamicina | 2/>32 | <0,015/<0,015 | 0,06/0,125 | 0,125/0,5 | 0,125/4 | l/>32 | 0,125/8,0 |
| Metronidazol | 1/2 | 0,5/2 | 0,25/0,25 | 0,5/1,0 | >16/>16 | 0,25/2,0 | 1,0/2,0 |
| Os | resultados mostraram | que os cpmpostos de | |||
| nitazoxanida | e tizoxanida | foram | de alta | atividade | |
| < | farmacológica | contra todos | os | grupos de | bactérias |
anaeróbicas, exceto os bastões anaeróbicos Gram-positivos, incluindo os lactobacilli (que, em realidade, são na maioria das vezes microaerófilos). Ao contrário disso, os compostos RM-4803 e RM-4819 foram sem qualquer atividade significativa.
Exemplo 3 - Atividade Antiviral
Os compostos de acordo com a fórmula (IV) da presente invenção mostram potente atividade antiviral, conforme mostrado na Tabela 5.
Os valores de EC50 (pg/mL) para os compostos de 2(acetolilóxi)-3-metil-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM
4803), 2-(acetolilóxi)-3-metil-N-(5-cloro-2-tiazolil)benzamida (RM 4804), e 2-(acetolilóxi)-3-metóxi-N-(5-bromo2-tiazolil)benzamida (RM 4806) com relação ao Rhinovírus humano tipo 39 (HRV-39) e ao vírus Influenza tipo A H3N2, usando um ensaio de inibição de ciclo múltiplo CPE em 20 monocamadas de células de rins caninos OH-I Hela e Madin
Darby (MDCK), respectivamente, foram medidos através de métodos microscópicos e espectrofotométricos. Os compostos
21/23
de Pirodavir e Oseltamivir foram incluídos como controles positivos.
Tabela 5 - Atividade dos Compostos RM-4803, RM-4804 e RM4806 contra Vírus em Monocamada Celular
| Composto | Rhinovírus Humano tipo 39 OH-Hela Tampão + 2% McCoys + Hepes Métodos Microscópicos e Espectrofotométricos | Vírus Influenza A (MDCK) | ||
| 0%( | le EMEM + Hepes + Tripsina Métodos Microscópicos e Espectrofotométricos | |||
| RM-4803 Ri =Br R4 = metila R3 = metila | 0,06 | 0,03 | 0,45 | 0,18 |
| RM-4804 R, =C1 R4 = metila R3 = metila | 0,57 | 0,32 | 0,93 | 0,57 |
| RM-4806 R] = Br R4 = metila R3 = metóxi | 5,0 | 4,0 | 0,46 | 0,57 |
| Pirodavir | 0,007 | 0,004 | NA | NA |
| Oseltamivir | NA | NA | 0,13-0,17 | 0,08-0,36 |
Exemplo 4 - Atividade Seletiva Antiviral
Os compostos acima identificados, de acordo com a fórmula (IV), foram testados por meio de métodos convencionais contra Trichomis vaginalis, Giardia ” 22/23 w
K
intestinalis e Trypanosoiaa brucei. Os compostos de 2(acetolilóxi)-3-metil-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM 4803), 2-(acetolilóxi)-3-metil-N-(5-cloro-2-tiazolil)benzamida (RM 4804), e 2-(acetolilóxi)-3-metóxi-N-(5-bromo2-tiazolil)benzamida (RM 4806) individualmente foram deficientes na inibição da atividade antiparasítica contra Trichomis vaginalis, Giardia intestinalis e Trypanosoma brucei em concentrações de pelo menos 50 μ9/ΐϊΐΕ.
Consequentemente, foi demonstrado que de acordo com a presente invenção, podem ser providos novos compostos que são geralmente caracterizados por atividade seletiva antiviral.
Como benefício adicional, foi descoberto que os compostos acima de benzamida substituídos por halogênio são 15 efetivos contra os protozoários intracelulares, incluindo Cryptosporidium spp., Neospora spp. e Sarcocystis neurona
| (RM-4820, | RM-4821 e RM-4822) | descrição acima, deverá | ser | |
| Com | relação à | |||
| imaginado | que | as formulações ótimas e os métodos | da | |
| 20 invenção | são | facilmente | evidentes e óbvios para | um |
especialista versado na técnica e que todas as relações <4 equivalentes às descritas no presente relatório são pretendidas de serem englobadas pela presente invenção.
Portanto, a matéria descrita anteriormente é considerada apenas como ilustrativa da invenção. Além disso, numerosas modificações e alterações irão facilmente ocorrer para aqueles especialistas versados na técnica, não se desejando limitar a invenção para a exata construção e w
,Λ '4
23/23 operação mostrada e descrita e, conseqüentemente, todas as adequadas modificações e equivalências poderão ser classificadas como se enquadrando dentro do escopo da presente invenção.
Certas referências, documentos de patentes e outras publicações impressas foram aqui referidas; os ensinamentos e escopo de cada das ditas publicações serão aqui incorporados integralmente por meio dessas referências.
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto de acordo com a fórmula (III):caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (III) é selecionado do grupo consistindo de:(i) compostos da fórmula (III) nos quais R2 representa um átomo de halogênio Cl ouF, R2 —Πβ representam, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, hidroxila, -C1-C4 alquila,-C!-C4 alcóxi, acilóxi, fenil, benzil, ou -C(O)R7, ondeR7 representa-C1-C4 alquila, incluindo sais desses compostos, onde pelo menos um de R2-R6 é diferente de hidrogênio e R2-R6 compreendem no máximo um acilóxi e no máximo um halogênio, e (ii) compostos da fórmula (III) nos quais R2 é Br, e (a) R2-R6 representam, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, hidroxila, -C1-C4 alquila, -C1-C4 alcóxi, acilóxi, fenil, benzil, ou -C(O)R7, onde R7 representa -C1-C4 alquila, incluindo sais desses compostos,Petição 870190041544, de 03/05/2019, pág. 8/11
- 2/4 onde pelo menos um de R2-R6 é um hidroxila na posição orto do anel de benzena e R2-R6 compreendem no máximo um acilóxi e no máximo um halogênio, ou (b) R2 representa -O-C(O)CH3, R3 é -C1-C4 alquila ou -C1-C4 alcóxi, e R4-R6 é hidrogênio, incluindo sais destes compostos, ou (c) R2-R6 representam, independentemente um do outro, hidrogênio, acilóxi, fenil, benzil, ou -C(O)R7, onde R7 -C1C4 alquila, incluindo sais destes compostos, onde pelo menos dois de R2-R6 são outros que hidrogênio;sob a condição que, com a excessão do caso (ii)(b) acima, R2 representa sempre -OH ou -O-C(O)CH3.2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo (i) e pelo menos um de R2-R6 é hidroxila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que dita pelo menos uma hidroxila se encontra na po sição orto. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é segundo (ii )c) e dito acilóxi é acetóxi ou propionóxi, e dito fenil ou benzil pode ser substituído.5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é segundo (ii) c) e R2-R6 inclui no máximo um acilóxi. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é segundo (ii) b) e R8 é -C(O)R 10, no qual R 10 é metil, etil , propil, butil, Petição 870190041544, de 03/05/2019, pág. 9/11 - 3/4 também incluindo isómeros destes.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é segundo (ii) b) e R3 é metil ou metóxi. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo de:- 2-(acetolilóxi)-3-metil-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM 4803);- 2-(acetolilóxi)-3-metil-N-(5-cloro-2-tiazolil)benzamida (RM 4804);- 2-(acetolilóxi)-3-metoxi-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM 4806).9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é segundo (i) e pelo menos um de R2-R6 é outro que hidrogênio.10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é segundo (i) e pelo menos dois de R2-R6 é outro que hidrogênio.11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é segundo (i) e pelo menos um de R2-R6 é hidroxila, e pelo menos um de R2-R6 é halogênio, -C1-C4 alquila, -C1-C4 alcoxi, acilóxi, fenil, benzil, ou -C(O)R7, onde R7 representa -C1-C4 alquila, incluindo sais desses compostos, ou pelo menos um de R2-R6 é metil.12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é segundo (i) ePetição 870190041544, de 03/05/2019, pág. 10/11 - 4/4 dito acilóxi é acetóxi ou propionóxi, e onde dito fenil ou benzil pode ser substituído.13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é segundo (i) e um de R2-R6 é -C1-C4 alquila, -C1-C4 alcóxi, acilóxi, halogênio, fenil, benzil, ou -C(O)R7, onde R7 representa C1-C4 alquila.
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