MX2007002969A - Derivados de benzamida halogenados. - Google Patents
Derivados de benzamida halogenados.Info
- Publication number
- MX2007002969A MX2007002969A MX2007002969A MX2007002969A MX2007002969A MX 2007002969 A MX2007002969 A MX 2007002969A MX 2007002969 A MX2007002969 A MX 2007002969A MX 2007002969 A MX2007002969 A MX 2007002969A MX 2007002969 A MX2007002969 A MX 2007002969A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- carbon atoms
- compound
- alkyl
- benzamide
- thiazolyl
- Prior art date
Links
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 22
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- -1 propionoxy Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 abstract description 5
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 6
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 6
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 2
- 241001099055 Human rhinovirus A39 Species 0.000 description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 241000702677 Simian rotavirus Species 0.000 description 2
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 2
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 2
- KCHIOGFOPPOUJC-UHFFFAOYSA-N (methylpyridazine piperidine ethyloxyphenyl)ethylacetate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCC1CCN(C=2N=NC(C)=CC=2)CC1 KCHIOGFOPPOUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000421809 Brisaster fragilis Species 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000711506 Canine coronavirus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- RDFLLVCQYHQOBU-GPGGJFNDSA-O Cyanin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(-c2cc(O)c(O)cc2)[o+]c2c(c(O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)cc(O)c2)c1 RDFLLVCQYHQOBU-GPGGJFNDSA-O 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- FDTZUTSGGSRHQF-UHFFFAOYSA-N Desacetyl-nitazoxanide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 FDTZUTSGGSRHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010074122 Ferredoxins Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241001453172 Fusobacteria Species 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 241001147660 Neospora Species 0.000 description 1
- RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N Niridazole Chemical compound S1C([N+](=O)[O-])=CN=C1N1C(=O)NCC1 RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 108010031852 Pyruvate Synthase Proteins 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000224003 Sarcocystis Species 0.000 description 1
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 230000003067 hemagglutinative effect Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- TYUHMMUUMWZPDB-UHFFFAOYSA-N n-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)benzamide Chemical class S1C([N+](=O)[O-])=CN=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 TYUHMMUUMWZPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960005130 niridazole Drugs 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229950011136 pirodavir Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108040006686 pyruvate synthase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Un derivado de benzamida halogenado caracterizado por una mayor especificidad para patogenos virales y menos destruccion de la microflora benefica de los intestinos, de acuerdo con la formula (III): en la cual R1 es un atomo de halogeno, y R2-R6 son independientemente hidrogeno, hidroxilo, alquilo con de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 atomos de carbono, aciloxi, nitro, halogeno, -C(O)R7 en donde R7 es alquilo con de 1 a 4 atomos de carbono, o aromatico incluyendo sales e hidratos de esos compuestos.
Description
DERIVADOS DE BENZAMIDA HALOGENADOS
Campo de la Invención La invención se refiere a derivados halogenados de benzamida, y más específicamente derivados de benzamida caracterizado por una mayor especificidad para los patógenos virales y menor perjudicial para la microflora buena benéfica. Antecedentes de la Invención (2-(acetoliloxi)-N-(5-nitro-2-tiazolil)benzamida, el compuesto de la fórmula (I), también se refiere a nitrotiazol, nitazoxanida o NTZ, se conoce para el uso en el tratamiento y la prevención de infecciones parasitarias, infecciones bacterianas, infecciones micóticas, diarrea y otros problemas intestinales (patentes norteamericanas nos. 3,950,351 , 4,315,018 y 5,578,621 ) incluyendo el tratamiento de tremátodos (patente norteamericanas no. 5,856,348). La preparación de NTZ se describe en la patente norteamericana no. 3,950,951 . Composiciones farmacéuticas mejoradas para el suministro de NTZ se describen en las patentes norteamericanas nos. 6, 1 17,894 y 5,968,961 .
Se ha postulado que en las bacterias anaeróbicas y protozoarios, NZT presenta un modo de acción a base de la reducción de su grupo nitro por medio de nitroreductasas, y particularmente reacciones de transferencia de electrones dependientes de la oxidoreductasa de piruvato ferredoxina (PFOR) que son esenciales para el metabolismo de la energía. Nada se sabe actualmente con respecto al posible modo de acción de NTZ para helmintos, sin embargo se considera que las enzimas del trasporte anaeróbico de electrones son los objetivos potenciales, con el grupo 5- nitro implicado en este mecanismo. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I I), en los cuales uno de R-?_5 es -OH y el resto de R-?_5 es H, se conoce que presentan actividad antiviral, y son conocidos para el tratamiento de enfermedades virales humanas tales como las causadas por citomegalovirus humanos, varicella zoster, virus de Epstein Barr, HSV-I y HSV-I I (patentes norteamericanas nos. 5,886,013 y 6,020,353)).
Aunque son potentes, esos compuestos son selectivos para únicamente los patógenos virales. Estos se describen como
poseedores de excelente eficacia contra los parásitos, bacterias y hongos. En la práctica, esto se asocia con un problema. De hecho en los humanos y muchos animales, los intestinos contienen poblaciones benéficas de microfloras, preferentemente consistente de bacterias anaeróbicas. La administración oral de los compuestos de espectro amplio tales como aquellos de la fórmula (II) matan la flora bacteriana de los intestinos, que pueden conducir a complicaciones secundarias incluyendo diarrea que requiera un tratamiento posterior. De acuerdo existe la necesidad de compuestos terapéuticos que sea más selectivo para los patógenos virales. Más preferentemente, esos compuestos deben poseer actividad antiviral, pero deben estar sustancialmente libres de actividad antibacteriana y antiparasitaria, cuando menos hasta un grado que evite los efecto dañinos sobre la microflora intestinal benéfica cuando se administra oralmente. Esta necesidad y más se cubre por medio de la presente investigación, como será claro a los expertos en la técnica después de leer la siguiente descripción y los ejemplos. Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados de benzamida antivirales que son más selectivos para los patógenos virales, y de acuerdo con esto producen menores efectos dañinos sobre la microflora intestinal benéfica cuando se administra oralmente. En un primer aspecto, la invención es sorprendentemente
realizada al reemplazar los sustituyentes nitro, que hasta ahora se cree que son la clave a la actividad de NTZ, con un átomo de halógeno. Esta sustitución puede realizarse en cualquiera de las 2-benzamido-5-nitro-tiazoles terapéuticamente efectivas conocidas (en las cuales el anillo de benceno puede sustituirse de forma variada), Sorprendentemente, los compuestos halogenados novedosos retienen sus propiedades antivirales, pero carecen de actividad contra la microflora bacteriana intestinal cuando se administra oralmente. Ejemplos de esos 2-benzamido-5-nitro-triazoIes conocidos, que son análogos de los compuestos de la presente invención que difieren solo en que de acuerdo con la presente invención el grupo nitro se retira y se reemplaza con un átomo de halógeno, se describen extensamente en las patentes norteamericanas antes mencionadas y en la patente norteamericana no. 5,886,013 en particular, cuyas descripciones de incorporan como referencia. La presente invención además proporciona compuestos (5-halo-2-tiazolil)benzamida de acuerdo con la fórmula (lll):
en la cual R-i es un átomo de halógeno, preferentemente F, Cl, Br o I, más preferentemente Br o Cl, más preferentemente Br, y R2-Re son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, aciloxi (preferentemente acetoxi o propionoxi), nitro, halógeno, -C(O)R7 en donde R7 es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, o aromáticos (preferentemente fenilo o bencilo insustituido o sustituido), incluyendo sales e hidratos de esos compuestos. Preferentemente uno de R2-R6 es hidroxilo. Preferentemente cuando menos uno de R2-R6 es diferente a hidrógeno, y más preferentemente cuando menos dos de R2-RT son diferentes a hidrógeno. Dos R2-R6 adyacentes pueden formar conjuntamente de un anillo de bencilo. Preferentemente R2-R6 incluyen no más de un aciloxi y no más de un halógeno. La presente invención además proporciona compuestos antivirales de acuerdo con la fórmula (IV):
en la cual R-i es un átomo de halógeno, R8 es -C(O)R?0, en donde R10 es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, y Rg es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, incluyendo sales de hidratos de esos compuestos. La invención además proporciona composiciones farmacéuticas antivirales que contiene un compuesto de la fórmula (lll) o (IV) y un portador farmacéuticamente aceptables. Finalmente, la invención proporciona un método para tratar o prevenir una infección viral en una animal o humano, el método comprende en administrar al sujeto cuando menos una dosis de una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva del compuesto antiviral de acuerdo con la fórmula (ll l) o (IV) y un portador farmacéuticamente aceptable. Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la presente invención incluyendo aquellos de acuerdo con la fórmula (lll):
en la cual
R-i es un átomo de halógeno, preferentemente F, Cl, Br o I , m ás preferentemente Br o Cl, más preferentemente Br, y R2-R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, aciloxi (preferentemente acetoxi o propionoxi), nitro, halógeno, -C(O)R7 en donde R7 es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, o aromáticos (preferentemente fenilo o bencilo insustituido o sustituido), incluyendo sales e hidratos de esos compuestos. Preferentemente uno de R2-R6 es hidroxilo. Preferentemente cuando menos uno de R2-Re es diferente a hidrógeno, y más preferentemente cuando menos dos de R2-R6 son diferentes a hidrógeno. Dos R2-R6 adyacentes pueden formar conjuntamente de un anillo de bencilo. Preferentemente R2-R6 incluyen no más de un aciloxi y no más de un halógeno. Los compuestos de acuerdo con la presente invención se ilustran por medio de la siguiente lista no limitante:
Ejemplos preferidos de compuestos de la fórmula (lll) incluyen: 2-(acetoliloxi)-3-metil-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM4803); 2-(hidroxi)-3-metil-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM4819); 2-(acetoliloxi)-N-(5-bromo-2-tiazoiiI)benzamida (RM4820); 2-(acetoiiloxi)-5-metoxi-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM4821 ); y 2-(acetoliloxi)-5-metoxi-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM4822). Además se ha descubierto que compuestos con un sustiuyente de hidroxilo en la posición orto del anillo de benceno tienen buena eficacia. Así de entre los compuestos ilustrativos anteriores, los siguientes compuestos son los preferidos: RM-4819, RM- 4826, RM-4827, RM-4831 , RM-4832, RM-4833, RM-4834, RM-4835, RM-4836, RM-4838, RM-4839, RM-4840. Los compuestos de acuerdo con la invención preferentemente incluyen aquellos de la fórmula (IV):
en la cual R-, es halógeno, preferentemente F, Cl, Br o I, más preferentemente Br o Cl, más preferentemente Br,
R8 es -C(O)R10, en donde R- es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, R 0 incluye metilo, etilo, propilo y butilo, incluyendo sus isómeros. Metilo se prefiere, siendo acetiloxi el sustituyente de benzamida y R9 es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono- Se prefieren metilo y metoxi. Metilo es el más preferido. Ejemplos de los compuestos de la fórmula (IV) incluyen: 2-(acetoliloxi)-3-metil-N- (5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM4803);
2-(acetoliloxi)-3-metil-N-(5-cloro-2-tiazoIil)benzamida (RM4804); y 2-(acetol i loxi)-3-metoxi-N-(5-bromo-2-tiazolil) benzamida (RM4806). Los compuestos de la presente invención pueden formularse como formas de dosificación sólidas o líquidas o como pastas o ungüentos, y pueden opcionalmente contener otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen un portador farmacéuticamente aceptable, que no está limitado particularmente e incluye un amplio rango de portadores conocidos para los expertos en la técnica e incluyen agentes dispersores o humectantes (patente norteamericana 5,578,621 ), derivados de almidón (patente norteamericana no. 5,578,621 ), excipientes y similares. Las modalidades de tabletas pueden ¡ncluir un recubrimiento de una sustancia que constituye un recubrimiento entérico, esto es un recubrimiento que es sustancialmente insoluble en la secreción gástrica pero substancialmente soluble en fluidos
intestinales. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de acuerdo con la fórmula (lll) o (IV) preferentemente se formulan para la administración oral y opcionalmente en la forma de un líquido por ejemplo una emulsión o una solución o una suspensión en agua o aceite tal como aceite de cacahuate, u otro líquido. Las formulaciones de las soluciones miscelares no acuosas pueden repararse de acuerdo con el método descrito en la patente norteamericana 5, 169,846. Alternativamente pueden producirse tabletas al realizar las siguientes etapas; granulación en seco; secado; y compresión. El recubrimiento de película se realiza generalmente con solventes orgánicos. El término "antiviral selectivo" como se usa aquí significa que a dosis efectivas para la prevención o el tratamiento de una enfermedad viral, la actividad es más antiviral que antibacteriana, antimicótica o antiparasitaria, y la flora intestinal del sujeto no es perturbada a los niveles esperados con los antibióticos de amplio espectro. El tratamiento antiviral preferido o las dosis profilácticas de los compuestos de la presente invención puede depender del peso del sujeto y puede ser determinado por alguien con experiencia ordinaria sin necesidad de experimentación haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se presentan con fines ilustrativos y no se pretende que se consideren limitantes. EJEMPLO 1 : PRUEBAS CONTRA VIRUS
MÉTODOS Virus no-hepáticos Cultivos celulares y tratamientos. Se cultivaron células de carcinoma de laringe HEp-2, células de de riñon de mono 37RC, MA104 y VERO, células cianinas de adenocarcinmoma de riñon Madin-Darby (MDCK) y mamaria (A72), se cultivaron a 37° C en una atmósfera al 5% de CO2 en medio RPMI (Gibco-lnvitrogen, Carlsbad, CA), suplementado con 10% de suero de ternera fetal (FCS), 2 mM de glutamina y compuestos antibióticos disueltos en soluciones madre DMSO (50 mg/ml) se diluyeron en un medio de cultivo y se agregaron a las células infectadas inmediatamente después del periodo de absorción de 1 hora. Los compuestos se mantuvieron en el medio durante la duración del experimento. Los controles recibieron cantidades iguales de diluyente DMSO. cada concentración de cada compuesto se probo en duplicado y cada experimento se repitió dos veces. Infección con el virus y titulación. Los siguientes virus fueron utilizados: Influenza A: cepa Puertorico (PR8); paramyxovirus (Parainfluenza); Sendai virus (SV) ; Rhabdovirus: Virus de estomatitis vesicular (VSV) ; Rotavirus: Rotavirus de simio SA-II (SA-11 ) ; Herpes Simplex virus tipo 1 : cepa Fl (HSV-I) ; Coronavirus: coronavirus canino cepa S-378 (CCoV) , Las monocapas de células confluentes se infectaron con el virus de influenza A (células MDCK) o parainfluenza SV (células 37RC ) durante 1 hora a 37° C con una multiplicidad de infecciones (m.o.i.) de 5 HAU (Unidades
hemoaglutinantes)/1 05 células. Alternativamente, las monocapas de células confluentes se infectaron con HSV-1 (células H Ep-2) , VSV (células MA1 04) , CCoV (células 72) o rotavirus SA-1 1 (células MA1 04) durante 1 hora a 37° C ú m .o .i. de 5 PFU (unidades formadoras de placa)/105 células para HSV-I, VSV y CCoV y 1 PFU/105 células para SA-1 1 . Después de el periodo de adsorción, el inoculo viral se retiro y las monocapas se lavaron tres veces con solución salina amortiguada con fosfato (PBS). Las células se mantuvieron a 37° C en medio de cultivo apropiado que contenía 2% de FCS en la presencia del compuesto de prueba o diluyente de control. El rendimiento viral se determino 24 horas después de la infección (p.i.) por medio de titulación por medio de hemoglutinina (WSN, PRS8, SV y SA-1 1 ) o ensayo con CPE50% (VSV, HSV-I , y CCoV), de acuerdo con los procedimientos estándar (Amici, C, Belardo, G. , Rossi, A. y Santoro, M.G. . Activation of IkB kinase by Herpes Simplex virus type 1. A novel target for anti-herpetic therapy. J. Biol. Chem. 276, 28759-28766 (20.01 )' y Bernasconi, D. , Amici, C, La Frazia, S. , lanaro, A. y Santoro, M.. G. The IkB kinase is a key factor in triggering Influenza A virus -• induced inflammatory cytochine production in airway epithelial célls. J. Biol. Chem. 280, 24127-24134 (2005)). Toxicidad celular. La viabilidad celular se determina por medio del bromuro de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-dipheniltetrazolio (MTT) al ensayo de conversión de MTT .formazan (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO): Para el ensayo MTT, se extrajo MTT reducido (formazan) de las células al agregar 1 00 µl de isopropanol acido que contiene 10% de
Tritón X-1 00, y la absorbencia de formazan se midió en un lector de microplaca ELISA con dos diferentes longitudes de onda (540 y 690 nm). Virus de hepatitis B Se realizaron análisis anti-virus de hepatitis B (HBV) y se realizó la determinación de la citotoxicidad en un ensayo de 9 días en el linaje celular de hepatoblastoma humano HBV de producción crónica, 2.2.15, como se describe previamente (Korba, B.E. & Gerin, J.L. Use of a standardized cell culture assay to assess activities of nucleosides analogues against hepatitis B virus replication. Antivir. Res. 19, 55-70 (1992)). Virus de hepatitis C Se realizaron análisis anti-virus hepatitis C (HCV) y se determino la toxicidad en un ensayo de 3 días en el linaje células de hepatoblastoma humano que contiene replicón humano HCV, AVAS (Okuse, C, Rinaudo, J.A. , Parrar, K. , Wells, F. y Korba, B. E. Enhancement of antiviral activity against hepatitis C virus in vitro bi interferon combination therapy. Antivir. Res. 65, 23-34 (2005)) como se describe previamente (Blight, K.J. , Kolikhalov, A. A. & Rice, CM. Efficient initiation of HCV RNA replication in cell culture. Science 290, 1972-1 974 (2000)). RESULTADOS DE LAS PRUEBAS CONTRA LOS VIRUS Tabla 1 . Actividad de RM-4803 y RM-4819 contra virus en el cultivo celular
EC50 (µM)/SI Cultivo
Virus RM481 9 RM4803 Celular
Rotavirus: rotavirus de simio SA-1 1 0.3/>500 0.06/>2500 MA104 Influenza A: cepa PR8 9.6/> 17 2.8/>50 MDCK
Paramixovirus: Sendai virus 1 .3/>125 1 .1 />125 37RC Coronavirus: cepa de coronavirus 4.9/>33 4.2/13 A72 canino S-378 : Rhabdovirus: virus de estomatitis vesicular 1 .6/>100 2.8/>50 MA104
Virus Herpes Simplex tipo 1 : 0.6/>250 5.6/3 HEp-2 cepa F1 EC50 = concentración del fármaco al cual se observa una depresión doble del ADN o ARN viral (en relación a los niveles promedio en cultivos no tratados). CC50 = concentración a la cual se observa una depresión de dos veces de MTT reducido en relación a los niveles promedios en cultivos no tratados. Sl (índice de selectividad) =
Tabla 2: Actividad de otros compuestos contra paramyxovirus: virus sendai en cultivos celulares
EC5o = concentración del fármaco al cual se observa una depresión doble del ADN o ARN viral (en relación a los niveles promedio en cultivos no tratados). CC50 = concentración a la cual se observa una depresión de dos veces de MTT reducido en relación a los niveles promedios en cultivos no tratados. Sl (índice de selectividad) =
Tabla 3. Actividad de los compuestos contra la replicación de HBV en el cultivo celular 2.2.15
ADN de vi ion HBV R.I índice de extracelular mtracelular selectividad
Compuesto ECso BC 0 ECgcj BCgo CCso virion R. (µn) {µI } (W) (µM) íu I. amivu- 0.056-f-O 0.164±0 0.172*0 o.seo±o 2229±7 129S 33 dma .006 .015 .020 .osa 6 9 77
RM 803 6.3 ± 15 12 ± 50 ± >S7 >2 0.7 ± 1.1 1.5 5. 5 >10O0s 0
R 819 3.S + 9.0 7-ß ± 22 + 4 0.5 ± 0.8 0.9 2. 6 >100Os >111 S
Los valores presentados (+ desviaciones estándar [S.D.]) se calcularon por medio de análisis de regresión lineal usando datos combinados de todos los cultivos de todos los cultivos tratados. Las S:D: se calcularon usando el error estándar de regresión generada desde los análisis de regresión lineal (QuattroPro™). E 0, EC50 = concentración del fármaco en la cual se observo una depresión de 2 veces o 10 veces de ADN de HBV (en relación a los niveles promedio en los cultivos sin tratar), respectivamente. CC50 = concentración
del fármaco a la cual se observo una depresión de 2 veces de la absorción de tinte rojo (en relación a los niveles promedio en cultivos sin tratar). Los valores EC90 se usaron para el cálculo de los índices de selectividad [S. I.] ya que cuando menos una depresión de 3 veces de niveles HBV se requiere típicamente para obtener la significado estadístico de este sistema de ensayo. HRV R. l. = intermedios de replicación de ADN de HBV intracelular. Tabla 4. Actividad de compuestos contra la replicación de virus de hepatitis C en cultivos de células AVA5
Compuesto GC o (µn) ÜCso íj«M) BCso µ índice de selectividad
cc - s.10 , 000*1* 2 , 2 ± 8 . 5 ± >4 , 545
Interferon 0 .2* 0 .6* Ribarina Sl ± 2 . 9 94 ± 20 >100* 0. 6
RM4SÜ3 282 ± 21 37 ± 2 .7 98 ± 9 .3 1 .6
RM 819 164 + 18 8 .9 ± 0.7 79 * 8 .2 18
Los valores presentados (+ desviaciones estándar [S.D.]) se calcularon por medio de análisis de regresión lineal usando datos combinados de todos los cultivos de todos los cultivos tratados. Las S:D: se calcularon usando el error estándar de regresión generada desde los análisis de regresión lineal (QuattroPro™). E50, EC50 = concentración del fármaco en la cual se observo una depresión de 2 veces o 10 veces de ADN de HBV (en relación a los niveles promedio en los cultivos sin tratar), respectivamente. CC5o = concentración del fármaco a la cual se observo una depresión de 2 veces de la
absorción de tinte rojo, en relación a los niveles promedio en cultivos sin tratar. í ndice de selectividad = CC50/EC5o. * los valores para el interferón se expresan como "l U/ml". § no se observaron efectos citotóxicos o antivirales significantes hasta la mayor concentración indicada. EJEMPLO 2: PRUEBAS CONTRA BACTERIAS ANEROBICAS Métodos: Los aislados anaeróbicos clínicos (2000 hasta la fecha) consistente de 40 del grupo B. fragilis, 26 Prevotella/Prophyromonas, 29 fusobacterias, 16 cocos anaeróbicos Gram positivos, 14 bacilos anaeróbicos gram-positivos no formadores de esporas y 1 8 clostridia. Se uso metodología MIC con dilución de agar CLSI con agar sangre enriquecido con Brucella y inoculación de 1 x105 cfu/punto. Las placas se incubaron en una caja de guante anaeróbica a 35° C durante 48 horas. Resultados. Los valores MIC5o/MIC9o (µg/ml) fueron los siguientes:
Los resultados mostraron que nitazoxanida, tizoxanida, potentes contra todos los grupos de bacterias anaeróbicos excepto para bacilos gram positivos incluyendo lactobacilos (que en realidad en su mayoría son microaerófilos). En contraste RM 4803 y RM 4819 no presentaron actividad significante. EJEMPLO 3 - ACTIVIDAD ANTIVIRAL Los compuestos de la fórmula (IV) de la presente invención presenta potente actividad antiviral, tal como se muestra en la tabla 5. Los valores EC50 <(µg/mL) para 2-(acetoliloxi)-3-metil-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM4803), 2-(acetoliloxi)-3-metil-N-(5-cloro-2-tiazolil)benzamida (RM4804), y 2-(acetoliloxi)-3-metoxi-N- (5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM4806), en Rhinovirus humano tipo 39 (HRV-39), y virus de influenza H3N2, tipo A, usando un ensayo de inhibición CPE de múltiples ciclos en monocapas de células OH-I Hela y renales caninas Madin Darbi (MDCK), respectivamente se midieron por medio de métodos de microscopía y espectofotométricos. Se incluyeron Pirodavir y Oseltamivir como controles positivos.
Tabla 5: Actividad de RM-4803, RM-4804 y RM-4806 contra los virus en monocapas celulares.
EJEMPLO 4 - ACTIVIDAD A?TI-VIRAL SELECTIVA Los compuestos antes identificados de acuerdo con la fórmula (IV) se probaron por medio de métodos convencionales contra Trichomis vaginalis, Giardia Intestinalis, y Trypanosoma brucei. 2-(acetoliloxi)-3-metil-?-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM4803), 2-
(acetoliloxi)-3-metil-N-(5-cloro-2-tiazolil)benzamida (RM4804), y 2-(acetoliloxi)-3-metoxi-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM4806) cada una no mostró actividad antiparasitaria contra Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis, o Trypanosoma brucei a concentraciones de 50 µg/mL. De acuerdo con esto se ha demostrado que de acuerdo con la presente invención , se pueden proporcionar compuestos nuevos que generalmente se caracterizan por la actividad antiviral selectiva. Como un beneficio adicional se ha descubierto que los compuestos anteriores de benzamida sustituida son efectivos contra los protozoarios intracelulares incluyendo Cryptosporidium spp. , Neospora spp . y Sarcocystis neurona (RM-4820, RM-4821 y RM-4822). Con respecto a la anterior descripción , debe observarse que las formulaciones y métodos óptimos de la invención se considerarán fácilmente evidentes y obvios para los expertos en la técnica, y que todas las relaciones equivalentes a las descritas en las descripciones se pretende que sean incluidas por la presente invención . Por lo tanto lo anterior se considera solo ilustrativo de los principios de la invención . Además ya que numerosas modificaciones y cambios se les ocurrirá fácilmente a aquellos expertos en la técnica, no se desea limitar la invención a la construcción y operación exacta de la invención mostrada y descrita, y de acuerdo con estas pueden utilizarse cualesquiera modificaciones y
equivalentes, que entren dentro del alcance de la invención. Se ha hecho aquí referencia a ciertas referencias, patentes y otras publicaciones impresas, cuyas enseñanzas y el alcance de cada una de las publicaciones se incorporan como referencia.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1 . U n compuesto de acuerdo con la fórmula (l l l) : en la cual R-i es un átomo de halógeno, y R2-R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, aciloxi, nitro, halógeno, -C(O)R7 en donde R7 es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, o aromáticos, incluyendo sales e hidratos de esos compuestos. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 , en la cual cuando menos uno de R2-Re es diferente a hidrógeno. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 , en la cual cuando menos uno de R2-R6 es hidroxilo. 4. Un compuesto de la reivindicación 3, en la cual cuando menos un hidroxilo se encuentra en la posición orto. 5. U n compuesto de la reivindicación 3, en la cual el resto de R2-R6 son hidrógeno. 6. Un compuesto de la reivindicación 1 , en la cual cuando menos dos de R2-R6 son diferentes a hidrógeno. 7. Un compuesto de la reivindicación 1 , en la cual cuando uno de R2-R6 es diferente a hidrógeno, y el resto de R2-R6 son independientemente hid rógeno, hid roxilo, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono , alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, aciloxi (preferentemente acetoxi o propionoxi), nitro, halógeno, -C(O)R7 en donde R7 es alq uilo con de 1 a 4 átomos de carbono, o aromáticos incluyendo sales e hidratos de esos compuestos. 8. Un compuesto de la reivindicación 1 , en la cual cuando uno de R2-R6 es hidroxilo, y cuando menos uno de R2-R6 es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, aciloxi , nitro, halógeno, -C(O)R7 en donde R7 es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, o aromáticos incluyendo sales e hidratos de esos compuestos. 9. Un compuesto de la reivindicación 1 , en el cual el aciloxi es acetoxi o propionoxi , y en la cual el aromático es fenilo o bencilo que adicionalmente puede estar sustituido. 1 0. U n compuesto de la reivindicación 1 , en la cual R-i es Br o Cl. 1 1 . U n compuesto de la reivindicación 1 , en la cual R2-R6 no incluyen más de un aciloxi y no más de un halógeno. 12. U n compuesto de la reivindicación 1 , en la cual dos R2-R6 adyacentes forman un anillo de bencilo. 13. U n compuesto de la reivindicación 1 , en la cual uno de R2-R6 es hidroxílo, y el resto de R2-R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, aciloxi o -C(O)R7 en donde R7 es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, incluyendo sales e hidratos de esos compuestos. 14. Un compuesto de la reivindicación 1 , seleccionados del grupo consistente de: 2-(acetol i loxi)-3-metil-N -(5-b rom o-2-tiázo lil) benzamida (RM4803); 2-(hidroxi)-3-metil-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM4819); 2-(acetoliloxi)-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM4820); 2-(acetoliloxi)-5-metoxi-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM4821 ); y 2-(acetoliloxi)-5-metoxi-N-(5-bromo-2-tiazolil) benzamida (RM4822). 15. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (IV): en la cual: Ri es un átomo de halógeno, R8 es -C(O)R10, en donde R 0 es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, y R9 es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono. 16. Un compuesto de la reivindicación 14, en la cual R-i es Cl o Br. 1 7. Un compuesto de la reivindicación 14, en la cual R8 es -C(O) R-?o, en donde R-i o es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, R10 incluye metilo, etilo, propilo y butilo, incluyendo sus isómeros. 1 8. Un compuesto de la reivindicación 14, en la cual Rg es metilo o metoxi . 1 9. U n compuesto de la reivindicación 14, seleccionado del grupo consistente de: 2-(acetoliloxi)-3-metil-N- (5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM4803); 2-(acetoliloxi)-3-metil-N-(5-cloro-2-tiazolil)benzamida (RM4804); y 2-(acetoliloxi)-3-metoxi-N-(5-bromo-2-tiazolil)benzamida (RM4806) . 20. Una composición farmacéutica q ue como agente activo contiene un compuesto de acuerdo con la fórmula (l l l) : en la cual R-i es u n átomo de halógeno, y R2-Re son independientemente hidrógeno, hid roxilo, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, aciloxi, nitro, halógeno, -C(O)R7 en donde R7 es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, o aromáticos, incluyendo sales e hidratos de esos compuestos. 21 . Un método para tratar infecciones virales que consiste en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que como agente activo contiene un compuesto de acuerdo con la fórmula (l l l): en la cual R-i es un átomo de halógeno, y R2-Re son independientemente hidrógeno, hid roxilo, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, aciloxi , nitro, halógeno, -C(O) R7 en donde R7 es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, o aromáticos, incluyendo sales e hidratos de esos compuestos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60835404P | 2004-09-09 | 2004-09-09 | |
| PCT/US2005/031868 WO2006031566A2 (en) | 2004-09-09 | 2005-09-06 | Halogenated benzamide derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2007002969A true MX2007002969A (es) | 2008-02-15 |
Family
ID=36060542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2007002969A MX2007002969A (es) | 2004-09-09 | 2005-09-06 | Derivados de benzamida halogenados. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7285567B2 (es) |
| EP (1) | EP1789040B1 (es) |
| JP (1) | JP4998852B2 (es) |
| KR (1) | KR101344984B1 (es) |
| CN (1) | CN101035531B (es) |
| AP (1) | AP2451A (es) |
| AU (1) | AU2005285157B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0515089B8 (es) |
| CA (1) | CA2580347C (es) |
| CY (1) | CY1118689T1 (es) |
| DK (1) | DK1789040T3 (es) |
| EA (1) | EA012606B1 (es) |
| ES (1) | ES2559672T3 (es) |
| HR (1) | HRP20151439T1 (es) |
| HU (1) | HUE026613T2 (es) |
| IL (2) | IL181849A (es) |
| ME (1) | ME02370B (es) |
| MX (1) | MX2007002969A (es) |
| PL (1) | PL1789040T3 (es) |
| PT (1) | PT1789040E (es) |
| RS (1) | RS54453B1 (es) |
| SI (1) | SI1789040T1 (es) |
| UA (1) | UA90864C2 (es) |
| WO (1) | WO2006031566A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200702066B (es) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04007838A (es) * | 2002-02-12 | 2004-10-15 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de nicotamida utiles como inhibidores p38. |
| UA90864C2 (en) * | 2004-09-09 | 2010-06-10 | Ромарк Лебораториз, Л.К. | Halogenated benzamide derivatives |
| EP2047850A3 (en) * | 2005-04-12 | 2009-07-29 | Romark Laboratories, L.C. | Methods for treating diseases through inhibition of the function of molecular chaperones such as protein disulfide isomerases , pharmaceutical compositions comprising them, and screening methods for identifying therapeutic agents |
| EP1976516B9 (en) * | 2006-01-09 | 2013-10-30 | Romark Laboratories, L.C. | Viral hepatitis treatment |
| WO2009035788A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-03-19 | Romark Laboratories L.C. | Alkylsulfonyl-substituted thiazolide compounds |
| PT2395840T (pt) | 2009-02-13 | 2020-07-06 | Romark Laboratories Lc | Formulações farmacêuticas de libertação controlada de nitazoxanida |
| AU2010247816B2 (en) * | 2009-05-12 | 2015-12-17 | Romark Laboratories L.C. | Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds |
| JP5932640B2 (ja) | 2009-06-26 | 2016-06-08 | ロマーク ラボラトリーズ エル．シー． | インフルエンザを治療するための化合物および方法 |
| CN102335171B (zh) * | 2010-07-27 | 2013-09-11 | 中国农业科学院上海兽医研究所 | 一类n-(2-噻唑)苯甲酰胺衍生物的应用 |
| WO2012158699A1 (en) | 2011-05-16 | 2012-11-22 | Romark Laboratories, L.C. | Use of thiazolide compounds for the prevention and treatment of viral diseases, cancer and diseases caused by intracellular infections |
| US9650369B2 (en) * | 2012-09-28 | 2017-05-16 | Xavier University Of Louisiana | Anti-migration and anti-invasion thiazole analogs for treatment of cellular proliferative disease |
| TW201619142A (zh) | 2014-11-11 | 2016-06-01 | 羅馬克實驗室有限公司 | 利用替唑尼特（ｔｉｚｏｘａｎｉｄｅ）、其類似物或鹽類之前驅藥的組成物及治療方法 |
| SI3436074T1 (sl) | 2016-03-31 | 2020-09-30 | Romark Laboratories, L.C. | Tiazolidne spojine za zdravljenje virusnih infekcij |
| HUE060671T2 (hu) | 2016-04-11 | 2023-04-28 | Genfit | Eljárás fibrotikus betegségek kezelésére |
| WO2018195035A1 (en) | 2017-04-18 | 2018-10-25 | Romark Laboratories L.C. | Inhibition of protein disulfide-isomerase a3 |
| JP2023537237A (ja) | 2020-07-20 | 2023-08-31 | ロマーク ラボラトリーズ，リミティド カンパニー | チゾキサニドおよび２－ヒドロキシ－ｎ－（５－クロロ－１，３－チアゾル－２－イル）ベンズアミド（ｒｍ－４８４８）とエタノールアミン、モルホリン、プロパノールアミン、ピペラジン、およびｎ－メチルピペラジンの結晶塩 |
| US20230330069A1 (en) | 2020-08-24 | 2023-10-19 | Romark Laboratories, L.C. | Use of thiazolides against coronaviruses |
| WO2022218239A1 (zh) * | 2021-04-12 | 2022-10-20 | 杜心赟 | 新型噻唑类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1276663A (en) * | 1968-12-24 | 1972-06-07 | Ici Ltd | Stimulation of plant growth |
| CA946845A (en) * | 1970-04-15 | 1974-05-07 | Shell Internationale Research Maatschappij, N.V. | Fungicidal compounds |
| GB1437800A (en) * | 1973-08-08 | 1976-06-03 | Phavic Sprl | Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles |
| US4315018A (en) | 1978-12-07 | 1982-02-09 | Rossignol Jean F | Specific parasiticidal use of 2-benzamido-5-nitro-thiazole derivatives |
| JPS60205454A (ja) * | 1984-03-29 | 1985-10-17 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | 電子写真感光体 |
| US5169846A (en) | 1989-10-12 | 1992-12-08 | Crooks Michael J | Non-aqueous micellar solutions of anthelmintic benzimidazoles, closantel, or phenothiazine, and insect growth regulators |
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5387598A (en) * | 1994-04-13 | 1995-02-07 | Rossignol; Jean-Francois | Composition and galenic formulation suitable for combatting affections of the lower abdomen |
| CA2187110C (en) * | 1994-04-13 | 2002-03-19 | Jean-Francois Rossignol | Benzamide derivative, compositions containing said derivative and use thereof |
| US5578621A (en) | 1994-09-08 | 1996-11-26 | Romark Lab Lc | Benzamide derivatives |
| US5859038A (en) | 1994-09-08 | 1999-01-12 | Romark Laboratories, L.C. | Method for treatment of helicobacter pylori infections |
| US5856348A (en) | 1994-09-08 | 1999-01-05 | Romark Laboratories, L.C. | Method for treatment of trematodes with pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide |
| US5968961A (en) | 1997-05-07 | 1999-10-19 | Romark Laboratories, L.C. | Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide |
| MX9604483A (es) * | 1994-09-08 | 1998-02-28 | Jean-Francois Rossignol | Derivados de benzamida, composiciones que contienen dicho derivado y uso de las mismas. |
| US5965590A (en) * | 1994-09-08 | 1999-10-12 | Romark Lab Lc | Method for treatment of opportunistic infections with pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide |
| DE19528046A1 (de) * | 1994-11-21 | 1996-05-23 | Bayer Ag | Triazolyl-Derivate |
| US5935591A (en) | 1998-01-15 | 1999-08-10 | Romark Laboratories, L.C. | Method for treatment of equine protozoal myeloencephalitis with thiazolides |
| GB9823871D0 (en) * | 1998-10-30 | 1998-12-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents |
| MXPA02010651A (es) * | 2000-04-28 | 2003-03-10 | Sankyo Co | Moduladores de receptor activado de proliferador de peroxisoma-gamma. |
| AU2001257465A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Breed Automotive Technology, Inc. | Energy absorbing seat belt retractor |
| CN101125138A (zh) * | 2000-12-18 | 2008-02-20 | 株式会社医药分子设计研究所 | 炎症性细胞因子产生游离抑制剂 |
| JP2003064056A (ja) * | 2001-08-27 | 2003-03-05 | Sankyo Co Ltd | アミド誘導体 |
| WO2003035602A1 (fr) * | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Sankyo Company, Limited | Modulateurs lipidiques |
| TW200402291A (en) * | 2002-06-06 | 2004-02-16 | Inst Med Molecular Design Inc | Antiallergic |
| US6737382B1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-18 | Nippon Soda Co. Ltd. | Insecticidal aminothiazole derivatives |
| US7435823B2 (en) * | 2004-01-23 | 2008-10-14 | Amgen Inc. | Compounds and methods of use |
| UA90864C2 (en) * | 2004-09-09 | 2010-06-10 | Ромарк Лебораториз, Л.К. | Halogenated benzamide derivatives |
-
2005
- 2005-06-09 UA UAA200702713A patent/UA90864C2/ru unknown
- 2005-09-06 CN CN2005800338784A patent/CN101035531B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-06 ME MEP-2016-7A patent/ME02370B/me unknown
- 2005-09-06 HU HUE05800142A patent/HUE026613T2/hu unknown
- 2005-09-06 PT PT58001421T patent/PT1789040E/pt unknown
- 2005-09-06 AP AP2007003950A patent/AP2451A/xx active
- 2005-09-06 BR BRPI0515089A patent/BRPI0515089B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-06 EP EP05800142.1A patent/EP1789040B1/en active Active
- 2005-09-06 ES ES05800142.1T patent/ES2559672T3/es active Active
- 2005-09-06 WO PCT/US2005/031868 patent/WO2006031566A2/en active Application Filing
- 2005-09-06 MX MX2007002969A patent/MX2007002969A/es active IP Right Grant
- 2005-09-06 AU AU2005285157A patent/AU2005285157B2/en not_active Ceased
- 2005-09-06 DK DK05800142.1T patent/DK1789040T3/en active
- 2005-09-06 US US11/221,256 patent/US7285567B2/en active Active
- 2005-09-06 PL PL05800142T patent/PL1789040T3/pl unknown
- 2005-09-06 JP JP2007531304A patent/JP4998852B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-06 CA CA2580347A patent/CA2580347C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-06 EA EA200700432A patent/EA012606B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-09-06 ZA ZA200702066A patent/ZA200702066B/xx unknown
- 2005-09-06 RS RS20160058A patent/RS54453B1/en unknown
- 2005-09-06 HR HRP20151439TT patent/HRP20151439T1/hr unknown
- 2005-09-06 SI SI200532034T patent/SI1789040T1/sl unknown
-
2007
- 2007-03-11 IL IL181849A patent/IL181849A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-03-29 KR KR1020077007159A patent/KR101344984B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-01 US US11/865,532 patent/US7645783B2/en active Active
- 2007-10-01 US US11/865,541 patent/US7550493B2/en active Active
-
2009
- 2009-12-29 IL IL203061A patent/IL203061A/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-01-20 CY CY20161100061T patent/CY1118689T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101344984B1 (ko) | 할로겐화 벤즈아미드 유도체 | |
| TWI706940B (zh) | 新穎之抗病毒化合物 | |
| US20160367557A1 (en) | Heterocyclic pyrimidine carbonic acid derivatives which are useful in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease | |
| US20070167499A1 (en) | Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications | |
| US20160362423A1 (en) | 7-oxo-thiazolopyridine carbonic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease | |
| CZ26297A3 (cs) | Arylthiolové sloučeniny jako antibakteriální a antivirová činidla | |
| JP2009525338A (ja) | 抗アレナウイルス化合物 | |
| GB2178037A (en) | Distamycin derivatives and process for their preparation | |
| CN111433203A (zh) | 作为抗病毒化合物的取代噻唑的对映异构体 | |
| KR20180106599A (ko) | 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환 치료용 화합물 | |
| US20120238539A1 (en) | Novel piperazine analogs as broad-spectrum influenza antivirals | |
| Zarubaev et al. | Tautomeric and non-tautomeric N-substituted 2-iminobenzimidazolines as new lead compounds for the design of anti-influenza drugs: an in vitro study | |
| CN109970675A (zh) | 一组硫脲化合物及其制备方法和应用 | |
| HK1106139B (en) | Halogenated benzamide derivatives | |
| CN101914074B (zh) | 取代噻唑巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用 | |
| EP1077956B1 (en) | 3-substituted 5-aryl-4-isoxazolecarbonitriles having antiviral activity | |
| CN114957203A (zh) | 噻吩类化合物及其制备与作为肠道病毒抑制剂的应用 | |
| CN119235847A (zh) | 一种化合物在制备抗流感病毒药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |