[go: up one dir, main page]

CZ20023562A3 - PPAR gama modulátory - Google Patents

PPAR gama modulátory Download PDF

Info

Publication number
CZ20023562A3
CZ20023562A3 CZ20023562A CZ20023562A CZ20023562A3 CZ 20023562 A3 CZ20023562 A3 CZ 20023562A3 CZ 20023562 A CZ20023562 A CZ 20023562A CZ 20023562 A CZ20023562 A CZ 20023562A CZ 20023562 A3 CZ20023562 A3 CZ 20023562A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chloro
phenyl
carboxamide
nitrophenyl
group
Prior art date
Application number
CZ20023562A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshiya Amemiya
Kenji Wakabayashi
Sachiko Takaishi
Chie Fukuda
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Publication of CZ20023562A3 publication Critical patent/CZ20023562A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/64—X and Y being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylguanidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/26—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylthioureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/42—Benzene-sulfonamido pyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D263/50—Benzene-sulfonamido oxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/32—Nitrogen atoms acylated with carboxylic or carbonic acids, or their nitrogen or sulfur analogues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/72—Ethanonaphthalenes; Hydrogenated ethanonaphthalenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin vykazujících PPAR γ modulační aktivity a jejich použití.
Přesněj i se předkládaný vynález týká
2-chlor-5-nitrofenylkarboxamidových derivátů a jejich farmakologický přijatelných solí; preventivních nebo terapeutických činidel obsahujících tyto sloučeniny pro nemoci jako je senilní osteoporóza, osteoporóza po menopauze, osteoporóza vzniklá z důvodu nepoužívání, steroidy indikovaná osteoporóza, zlomeniny, vrozená nemoc projevující se křehkostí dlouhých kostí, rachitida, senilní artróza, obezita, vychrtlost, cukrovka typu I a II, arterioskleróza, nemoc metabolismu lipidů, pankreatitida, autoimunitní nemoci, nemoc metabolismu glukózy, diabetická neuropatie, diabetické komplikace, hyperuricemie, leukémie, funkční choroby týkající se receptorů retinoidu, jaterní dysfunkce, anemie, rakovina, záněty, Basedova nemoc, onemocnění srdce, Alzheimerova nemoc, nemoci týkající se zažívání, hypertenze a nemoci ledvin.
Dosavadní stav techniky
Peroxisomální proliferační aktivovaný receptor (PPAR) je jedním členem nukleárních receptorů.
• · ····
Je známo, že vedle agonistů a antagonistů v nukleárních receptorech existují obecně parciální agonisté a antagonisté, které jsou nazývány jako skupina modulátory. Jako příklady modulátorů v ostatních nukleárních receptorech jsou známy raloxifen a tamoxifen, kteří jsou parciálními agonisty nebo antagonisty proti estrogenovým receptorům. Schematické křivky dávka-odezva typických parciálních agonistů nebo antagonistů jsou uvedeny na Obr. 1. Jak je demonstrováno na Obr. 1, parciální agonist má schopnost indukovat nižší transkripční činnost ve srovnání s agonistem. Dále, pokud je částečný agonist přítomen pod hranicí agonisty, inhibuje transkripční činnost agonisty. Avšak rozsah inhibice je charakteristicky nižší než u antagonisty. Obecně často vykazuje parciální - agonist charakter parciálního antagonisty.
V mnoha případech jsou parciální agonist a antagonist vyvinuty s nadějí redukovat nežádoucí specifické tkáňové efekty, které jsou zachyceny agonistem nebo antagonistem a indukovat žádoucí specifické tkáňové efekty, které jsou také zachyceny agonistem nebo antagonistem.
Na druhou stranu, různé thiazolidindionové derováty snižují hladinu cukru v krvi u zvířat při cukrovce nezávislé na insulinu (NIDDM) a jsou předpokládány jako nová terapeutická činidla pro NIDDM, které vykazují uvolňovací efekt z odolnosi proti inzulínu. Nedávno bylo vědci uvedeno ve známost, že tyto thiazolidindionové deriváty působí jako PPAR γ modulátory a konkrétně aktivují PPAR γ [Lehmann a kol., Journal Biological Chemistry 270, 12953 až 12956, (1995)]. Zatímco PPAR γ aktivační působení těchto • ·
thiadiazolidindionových derivátů se vztahuje k efektům snižujícím hladinu cukru v krvi u myši adiposis, PPAR γ je pokládáno za cílovou molekulu farmakologického působení thiazolidindienových derivátů [Willson a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 39, 665 až 668, (1996)].
Podle těchto nálezů je považována sloučenina, která působí specificky jako PPAR γ modulátor, za velice účinnou jako činidlo pro diabetes mellitus.
Úroveň solí v kostech klesá se stárnutím u mužů i u žen a osteoporóza je diagnostikována, pokud úroveň solí v kostech poklesne na úroveň nižší než obvyklou (méně než 70 % úrovně soli v kostech mladého dospělého člověka). Osteoporóza je obecně rozdělena do dvou velkých skupin: primární osteoporóza s původními onemocněními, které náleží k osteoporóze a druhotné osteoporózy, ve kterých jsou původní choroby zřetelné. Primární osteoporóza zahrnuje osteoporózu po menopauze u žen a senilní osteoporózu u starých lidí. Tyto dva druhy osteoporózy jsou nazývány jako zaostalá osteoporóza.
Bylo uvedeno, že rychlost snížení tuku v kostní tkáni pacientů se zaostalou osteoporózou je vyšší ve srovnání se zdravými lidmi [Burkuhardt a kol., Bone 8: 157 až 164 (1987); Meunier a kol., Clin. Ortyop. Re I. Res 80: 147 až 154 (1971)]. Kromě toho byly stejné změny pozorovány u pacientů s atrofií kostí způsobenou nepohyblivostí [Minaire a kol., Calcified Tissue International 36: 338 až 340 (1984); Calcified Tissue International 17: 57 až 73 (1974)].
Na druhou stranu je požadováno, aby byly PPAR γ blízce spojeny s faktorem pro diferenciaci tukových buněk [Tontonoz a kol., Genes and Development, 8, 1224 až 1234, 1994; Tontonoz a kol., Cell, 79, 1147 až 1156, 1994].
PPAR γ modulátory, které předcházejí zužování buněk u tukových buněk jsou slibné jako terapeutická činidla pro zaostalou osteoporózu.
Aktivní formy vitaminu D, vitaminu K, kalcitoninu, bifosfonátů atd. mohou být použity jako terapeutická činidla pro zaostalou osteoporózu.. Avšak hlavním farmaceutickým působením těchto činidel je inhibiční působení proti zvýšení třídy osteoporózy a doposud nebyly nalezeny žádné sloučeniny, které by regenerovaly nebo ulehčovaly osteogenezi během stárnutí.
terapeutická terapeutická
Vynálezci předkládaného vynálezu předpokládají, že PPAR γ modulátory, které inhibují nadměrnou diferenciaci tukových buněk a usnadňují vznik a diferenciaci osteoblastů odlišujících se od růstových buněk, mohou působit jako činidla pro zaostalou osteoporózu nebo činidla pro diabetes mellitus bez charakteristického působení, jako je nadměrná adipogeneze, jaterní dysfunkce, vaskulární onemocnění, srdeční onemocnění atd. Jako výsledek různých studií bylo nalezeno, že jisté sloučeniny vykazují PPAR γ modulační aktivity. Dále byl předkládaný vynález doplněn ověřením, že tyto PPAR γ modulátory byly použitelné jako preventivní a terapeutická činidla pro osteoporózu a diabetes mellitus.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález obsahuje:
1) Sloučeninu obecného chemického vzorce I nebo její farmakologicky přijatelnou sůl:
(I) i s oxa z o1inovou, thiazolinovou, přičemž
A je vybráno ze skupiny zahrnující fenylovou, naftylovou, acetnaftylovou, pyridynylovou, chinolinovou, isochinolinovou, pyrimidinovou, furylovou, benzofurylovou, pyranylovou, chromenylovou, thienylovou, benzothienylovou, pyrrolylovou, ihdolylovou, isoindolylovou, imidazolinovou, pyrazolylovou, pyridazinovou, pyrazinovou, oxazolinovou, benzoxazolinovou, benzoisoxaolinovou, isothiazolinovou, benzothiazolinovou, benzoisothiazolylovou nebo bifenylovou skupinu {skupina A může být případně substituována jedním, dvěma nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny zahrnující skupinu substituentu α popsanou níže);
B představuje arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu (skupina B je případně substituována jedním, dvěma nebo více substituenty, které
.............
jsou stejné nebo jiné a jsou vybrány ze skupiny substituentů skupiny α a skupiny β popsané níže);
X představuje vazbu, atom kyslíku, atom síry, ch2 skupinu, CO skupinu, NH skupinu, SO2NH skupinu, NHSO2 skupinu, CONH skupinu, NHCO skupinu nebo OCH2 skupinu;
n představuje 0 nebo 1;
karboxy C2 až C7 alkyloxykarbonylovou substituenty skupiny α obsahují Ci až C2o alkylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu, C2 až C7 skupinu, C3 až C15 alkyloxykarbonylalkylovou skupinu, aminovou skupina (která je případně substituovaná jedním nebo dvěma Ci až Cg alkylovými skupinami, které jsou stejné nebo různé nebo C3 až Cg alkenylové skupiny), hydroxylová skupina (hydroxylová skupina je případně substituována Ci až Cg alkylovou skupinou nebo Ci až Cg haloalkylová skupina) a merkaptoskupina (merkaptoskupina je případně substituována Ci až C6 alkylovou skupinou);
substituenty skupiny β obsahují halogenový atom, sulfonamidovou skupinu, Ci až Cg alkylsulfonamidovou skupinu, amidinoaminosulfonylskupinu a fenyl skupinu;
2) sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle 1) přičemž A je thiazolylová skupina;
• ·
3) činidlo inhibující diferenciaci tukových buněk v kostní dřeni obsahující sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle 1) a 2);
4) činidlo zvyšující nebo regenerující osteogenetickou funkci zahrnující sloučeninu nebo její farmakologícky přijatelnou sůl podle 1) nebo 2);
5) činidlo pro ošetření nebo prevenci osteoporózy zahrnující sloučeninu nebo její farmakologícky přijatelnou sůl podle 1) nebo 2);
6) činidlo pro ošetření nebo prevenci senilní osteoporózy, osteoporózy po menopauze nebo osteoporóze vzniklé z důvodu nepoužívání zahrnující sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle 1) nebo 2);
7) PPAR γ modulátor zahrnující sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle 1) nebo 2);
8) činidla pro snížení hladiny cukru v krvi zahrnující sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle 1) nebo 2);
9) činidla pro ošetření nebo prevenci diabetes mellitus zahrnující sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle 1) nebo 2);
10) činidla pro ošetření nebo prevenci diabetes mellitus typu I a typu II, onemocnění metabolismu cukru, cukrovkové neuropatii nebo diabetických komplikacích ·· ·· :· • · • * • » · · ·1 zahrnující sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle 1) nebo 2);
11) činidla pro ošetření nebo prevenci zlomenin, onemocnění projevující se křehkostí dlouhých kostí, rachitidy, senilní artrózy, obezity, arteriosklerózy, metabolismu lipidů, hyperuricemie, leukémie, choroby spojené s retinovými receptory, onemocněni funkční jaterní dysfunkce, anemie, rakoviny, zánětů, Basedovy choroby.
srdečních onemocnění, Alzheimerovy nemoci, zažívání, hypertenze nebo onemocnění ledvin zahrnující sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle 1) nebo 2);
poruchy
12) činidlo inhibující diferenciaci tukových buněk v kostní dřeni zahrnující PPAR γ modulátor;
13) činidlo zvyšující nebo regenerující osteogenetickou funkci zahrnující PPAR γ modulátor;
14) činidlo pro ošetření nebo prevenci osteoporózy zahrnující PPAR γ modulátor;
15) činidlo pro ošetření nebo prevenci senilní osteoporózy, Osteoporózy po menopauze nebo osteoporóze vzniklé z důvodu nepoužívání zahrnující PPAR γ modulátor
16) činidlo snižující hladinu cukru v krvi zahrnující PPAR γ modulátor;
·· ·«
I · · • ··
17) činidlo pro ošetření nebo prevenci diabetes mellitus zahrnující PPAR γ modulátor;
18) činidlo pro ošetření nebo prevenci diabetes mellitus typu I a II, onemocnění metabolismu cukrů, diabetické neuropatie nebo diabetických komplikací zahrnující PPAR γ modulátor;
19) činidlo pro ošetření nebo prevenci zlomenin, nemoci projevující se křehnutím dlouhých kostí, rachitidy, senilní artrózy, obezity, vychrtlosti, arteriosklerózy, lipidů, pankreatitidě, hyperuricemii, leukémii, onemocnění metabolismu autoimunitním onemocněním, funkčním onemocněním spojeným s retinoidovými receptory, jaterní dysfunkce, anémie, rakoviny, zánětů, Basedovy choroby, srdečních onemocnění, Alzheimerovy nemoci, poruchy zažívání, hypertenze nebo onemocnění ledvin zahrnující PPAR γ modulátor;
20) použití sloučeniny nebo její farmakologicky přijatelné soli podle 1) nebo 2} při přípravě činidla pro ošetření nebo prevenci osteoporózy;
21) použití PPAR γ modulátorů v přípravě činidel pro ošetření nebo prevenci osteoporózy;
22) parciální antagonisty PPAR γ;
23) činidla pro ošetření nebo prevenci podle, 12) až 19) přičemž PPAR γ modulátor je parciálním antagonistem PPAR γ; a · ·· ·· * · · · · a · · .
• · · · · • · · · • .··» ·· ···*
24) použití parciálního antagonisty PPAR činidel pro ošetření nebo prevenci osteoporózy.
v priprave
V předkládaném vynálezu je „Ci až C2o alkylová skupina přímý nebo větvený řetězec Ci až C2o alkylových skupin jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, methylpentyl, methylpentyl, dimethylbutyl, dimethylbutyl,
2411,12,32-methylpentyl,
2.2- dimethylbutyl,
1.3- dimethylbutyl,
3-methylpentyl,
3,3-dimethylbutyl,
1,2-dimethylbutyl,
2-ethylbutyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, oktadecyl, nonadecyl a ikosyl. V předkládaném vynálezu je alkylová skupina výhodně Cj až Cg alkylová skupina a ještě více výhodněji methylová skupina nebo ethylová skupina.
V předkládaném vynálezu je „C2 až C7 alkyloxykarbonylskupina skupina, ve které kyslíkový atom atakuje Ci až Cg alkylovou skupinu popsanou výše a spojuje jí s karbonylovou skupinou.
V předkládaném vynálezu je „atom halogenu atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
V předkládaném vynálezu je „C3 až C6 alkenylová skupina přímý nebo větvený řetězec C3 až Cg alkenylové skupiny jako je 1-propenyl, 2-propenyl, l-methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propeny1, 2-methyl-1-propeny1, 2-methyl-2• · «Α ♦ · * * · • · * * • ♦ · · * • · · * «·· *· ·*·· ·« propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1methyl-2-butenyl, 1-methyl-l-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-3butenyl, 2-methyl-3-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl,
2-pentenyl, pentenyl, pentenyl, , 2-methyl-2-pentenyl,
2-methyl-3-pentenyl,
2-methyl-4-pentenyl,
2-hexenyl, 3-hexenyl,
34241-methyl-2-pentenyl l-methyl-3-pentenyl,
1-methyl-4-pentenyl, methyl-4-pentenyl, 1-hexenyl, hexenyl a 5-hexenyl. V předkládaném vynálezu je alkenylová skupina výhodně Ci až C4 alkenylová skupina a výhodněji butenyl nebo pentenyl.
V předkládaném vynálezu je „aminoskupina (aminoskupina je případně substituována jedním nebo dvěmi Ci až Cg alkylovými skupinami, které jsou stejné nebo jiné nebo C3 až Cg alkenylovými skupinami) nesubstituované aminoskupina, aminoskupina substituovaná Ci až C6 alkylovou skupinou jako je methylamino, ethylamino, propylamino, pentylamino, butylamino, pentylamino a hexylamino, aminoskupina substituovaná dvěmi Ci až Cg alkylovými skupinami, které jsou stejné nebo jiné jako je dimethylamino, dipropylamino, N-ethylmethylamino, N--methylpropylamino, a N-methylhexylamino nebo aminoskupina substituovaná C3 až C6 alkenylovou skupinou jako je allylamino, butenylamino, pentenylamino a hexenylamino. V předkládaném vynálezu je aminoskupina výhodně nesubstituovaná nebo substituovaná s Ci až Cg alkylem a výhodněji nesubstituovaná aminoskupina, methylaminoskupina nebo ethylaminoskupina.
V předkládaném vynálezu je (hydroxyskupina je případně substituována Ci „hydroxyskupina až Cg alkylovou «»*· skupinou nebo Ci až C$ haloalkylovou skupinou) nesubstituovaná hydroxyskupina, přímý nebo větvený řetězec Ci aš Ce alkoxyskupin jako je methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy a hexyloxyskupina nebo přímý nebo větvený řetězec Ci až C6 alkoxylových skupin substituovaných jedním, dvěma nebo více halogenovými atomy jak je popsáno výše, jako je trifluormethoxyskupina. V předkládaném vynálezu je výhodně hydroxylová skupina nesubstituovaná hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina nebo trifluormethoxyskupina.
V předkládaném vynálezu „merkaptoskupina (merkaptoskupina je případně substituována Ci až Cě alkylovou skupinou) je nesubstituovaná merkaptoskupina s přímým nebo větveným řetězcem Ci až Cě alkylthioskupina jako je methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio a hexylthioskupina. V předkládaném vynálezu je výhodně merkaptoskupina nesubstituovaná merkaptoskupina, methylthioskupina nebo ethylthioskupina.
V předkládaném vynálezu „cykloalkylová skupina je 3 až 10-ti členný nasycený cyklický uhlovodík, který případně tvoří kondenzovaný kruh jako je cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl a adamantyl a výhodně 5 to 10-ti členný nasycený cyklický uhlovodíkový kruh.
V předkládaném vynálezu „arylová skupina je aromatická uhlovodíková skupina obsahující 5 až 14 uhlíků jako je fenyl, indenyl, naftyl, fenanthrenyl a anthracenyl a výhodně fenylová skupina.
t ♦ · · · ···· 1 • · * ·· · ♦ · ··· «· ··« ·»·· ·· ··«
Arylová skupina výše popsaná může být případně kondenzovaná k cykloalkylová skupině obsahující 3 až 10 uhlíků a takovou skupinou je například 2-indanylová skupina.
V předkládaném vynálezu je „heterocyklická skupina 5 až 7 členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy, které jsou síra, kyslík a/nebo dusík; a je to například aromatická heterocyklická skupina jako je furyl, thienyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl a pyrazinyl nebo částečně nebo kompletně redukované skupiny k těmto skupinám jako je morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidyny1, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl a piperazinyl. Výhodnou skupinou je 5 až 7 členná heterocyklická skupina, která obsahuje alespoň jeden dusíkový atom a měla by případně obsahovat atom kyslíku nebo atom síry; a je to například aromatická heterocyklická skupina jako je pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl a pyrazinyl nebo částečně nebo kompletně redukovaná skupina k těmto skupinám jako je morfolinyl, thiomorfolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, piperidyl a piperazinyl; a mnohem více upřednostněné skupiny jsou imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl částečně nebo kompletně redukovaná skupina k těmto skupinám.
pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, „Heterocyklická skupina popsaná výše může být případně kondenzována s dalším kruhem jako je například isobenzofuranyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, bensoisothiazolyl, chromenyl, chromanonyl, xanthenyl, fenoxanthinyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, chinolizinyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftylidinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, karbazolyl, karbolinyl, akridinyl nebo isoindolinyl.
V předkládaném vynálezu je „karboxy C2 až C? alkylová skupina skupina, ve které je karboxylová skupina vázána k Ci až Cg alkyiové skupině popsané výše.
V předkládaném vynálezu je „C3 až C15 alkyloxykarbonylalkýlová skupina skupina, ve které je karboxylová skupina karboxy C2 až C7 alkyiové skupiny výše popsaná a alkylová skupina dohromady tvoří esterovou skupinu.
V předkládanéťn vynálezu, pokud je n 1, pak skupina obecného vzorce B-X-A představuje B-A- skupinu, B-O-Askupinu, B-S-A- skupinu, B-NH-A- skupinu, B-SO2NH-Askupinu, B-ŇHSO2-A- skupinu, B-CONH-A- skupinu, B-NHCO-Anebo skupinu B-OCH2-A- skupinu.
V předkládaném vynálezu, pokud je η 1, skupina obecného vzorce B-X- může být vázána k jakékoliv substituční pozici skupiny obecného vzorce A.
Ve sloučenině obecného chemického vzorce I může být 2-chlor-5-nitrofenylkarbonylaminoskupina vázána k jakékoliv substituční pozici skupiny obecného vzorce A.
t • ·
Pokud je η 1, jakékoliv relativní substituční pozice skupiny obecného vzorce B-X- a 2-chlor-5-nitrofenyl karbonylaminoskupiny jsou přípustné. Pokud je A fenylová skupina, upřednostněná substituční pozice je para pozice. Pokud je A pyridylová skupina, upřednostněná pozice je pozice 2 pro skupiny obecného vzorce B-X- a pozice 5 pro a 2-chlor-5-nitrofenylkarbonylaminoskupinu; nebo pozice 3 pro skupinu obecného vzorce B-X- a pozice 6 pro 2-chlor-5-nitro fenylkarbonylaminoskupinu.
Sloučenina obecného chemického vzorce I předkládaného vynálezu může být přeměněna na sůl jakýmkoliv obvyklým způsobem a předkládaný vynález zahrnuje také tyto soli.
Soli jsou například soli kovů jako jsou alkalické kovy, například sodné, draselné nebo lithné soli, kovy alkalických zemin jako jsou například vápenaté nebo hořečnaté soli, hlinité, zinečnaté, vápenaté, nikelnaté nebo kobaltité soli; soli aminů jako jsou anorganické soli, což jsou například amoniové soli a organické soli, například toktylaminové, dibenzylaminové, morfolinové, glukosaminové soli, soli alkylesterů fenylglycinu, ethylendiaminové soli, N-methylglukaminové soli, guanidinové soli, diethylaminové, triethylaminové, dicyklohexylaminové, N,N'-dibenzylethyldiaminové soli, chlorprokainové soli, prokainové soli, diethanolaminové soli, N-benzyl-N-fenethyl aminové soli, piperazinové, tetramethylamoniové nebo tris(hydroxymethyl)aminomethanové soli; hydrohalogenové soli jako jsou soli kyseliny chlorovodíkové, fluorovodíkové, bromovodíkové a jodovodíkové; soli anorganických kyselin jako jsou soli kyseliny dusičné, perchlorové, fosforečné;
organické soli nižších alkylsulfonových kyselin jako je methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina nebo ethansulfonová kyselina, soli arylsulfonových kyselin jako například benzensulfonová kyselina nebo ptoluensulfonová kyselina, dále soli kyselin jako je octová, maleinová, fumarová, Šťavelová, citrónová, tartarová a oxalová;. soli aminokyselin jako je ornithinová kyselina, glutamová kyselina a aspartová kyselina. Upřednostněné soli jsou soli halogenovodíkových kyselin nebo organických kyselin.
Pokud je sloučenina obecného chemického vzorce I předkládaného vynálezu ponechána stát na vzduchu nebo je rekrystalizována, může absorbovat vodu nebo může být vodou atakována a může tvořit hydrát. Pokud tato sloučenina vytvoří solvát, pak předkládaný vynález zahrnuje i tyto solváty.
Sloučenina obecného chemického vzorce absorbovat jiný druh rozpouštědla ke tvorbě Předkládaný vynález zahrnuje o tyto solváty.
I může solvátu.
Předkládaný vynález také obsahuje vše co je obecně nazýváno proléčiva, které mohou být přeměněny na sloučeninu obecného chemického vzorce I nebo na její farmakologicky přijatelnou sůl in vivo v metabolismu.
Krátký popis obrázků
Obr. 1: Schematický diagram křivek dávka-odezva parciálního agonisty a parciálního antagonisty
Na tomto obrázku plná linie ukazuje transkripční aktivitu v přítomnosti agonisty a tečkovaná linie ukazuje transkripční aktivitu bez přítomnosti agonisty. Stupeň transkripční aktivity agonisty je definován jako 100 % a v nosném médiu samotném jako 0 %. Stupeň transkripční aktivity parciálního agonisty samotného je definováno jako Emax (%) a parciálního antagonisty jako Imax (%) . Koncentrace parciálního agonisty ukazující hodnotu Emax/2 je definováno jako EC50 a koncentrace parciálního antagonisty ukazující hodnotu 100-Imax/2 je definováno jako IC50.
Obr. 2: Schematický diagram představující složení použitého plasmidu pSG5-hPPARg
Obr. 3: Schematický diagram představující složení použitého plasmidu pGV-P2-PPRE • a
fcfc fc fc · a
Nej lepši způsob provedení předkládaného vynálezu
Amidový derivát obecného chemického vzorce I a jeho farmakologicky přijatelná sůl mohou být snadno připraveny podle následujících způsobů.
Způsob A b-x-a-nh2 (II)
Krok A Acylace
Ve význam jak výše uvedeném schématu mají A, j e uvedeno výše.
Β, X a n stejný
Krok A
Krok A je krok, ve kterém je výše uvedená sloučenina obecného chemického vzorce I připravena acylací výše uvedené sloučeniny II.
Sloučenina obecného chemického vzorce II, výchozí látka pro tento krok, je komerčně dostupná nebo může být připravena podle velmi známé metody popsané zde jako Způsob
B.
• * • *· · amidové vazby (velmi známá a je obvykle výhodně provedena
Reakce j e tvorba v oblasti organické chemie) v přítomnosti rozpouštědla.
Použité rozpouštědlo není limitováno, za předpokladu, že nemá žádný efekt na reakci. Takové rozpouštědlo je například inertní rozpouštědlo a výhodně uhlovodík jako je dichlorethan nebo chloroform, ester jako je ethyl-acetát, ether jako je tetrahydrofuran a dioxan nebo amid jako je N, N-dimethylformamid nebo N,N-dimethylacetamid.
Reakce je dokončena působením kondenzačního činidla. Kondenzační činidla použitá jsou například karbodiimidy jako je Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid a 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimid hydrochlorid a fosforyl sloučeniny jako je difenylfosforylazid a diethylfosforylkyanid, karbonyl diimidazol, trifenylfosfin-diethylazodikarboxylát, cyklický anhydrid kyseliny 1-propanfosfonové apod., výhodně karbodiimidazol nebo karbodiimid. Pokud jsou použity fosforylové sloučeniny, reakce je výhodně provedena v přítomnosti terciálního aminu jako je triethylamin a
N-me thylmorfo1 in.
Reakce může být také dokončena 1) vytvořením smíšeného anhydridu reakcí karboxylové kyseliny nebo její soli použité v reakci s nižším alkylchloroformátem jako je ethylchloroformát, isobutylchloroformát apod., v přítomnosti terciálního aminu jako je triethylamin, N-methylmorfolin apod., nebo 2) tvorbou odpovídajícího aktivovaného esteru reakcí karboxylové kyseliny nebo její soli použité v reakci s N-hydrosukcinimidem, N-hydroxybenzotriazolem, pnitrofenolem apod., v přítomnosti karbodiimidu jako je
N,N-dicyklohexylkarbodiimid apod., a 3} kondenzací smíšeného anhydridu v 1) nebo aktivního esteru v 2) s aminem.
Reakce je obvykle výhodně provedena v přítomnosti rozpouštědla.
Použité rozpouštědlo není limitováno, za předpokladu, že nemá efekt na reakci. Takové rozpouštědlo je například inertní rozpouštědlo a výhodně halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, ether jako je tetrahydrofuran a dioxan nebo aromatický uhlovodík jako je benzen nebo toluen.
Sloučenina obecného chemického vzorce I může být také připravena reakcí acylhalogenidu jako je chlorid karboxylové kyseliny s výše uvedeným aminem obecného chemického vzorce II v N,N-dimethylacetamidu a pokud je nutné v přítomnosti báze jako je pyridin, triethylamin apod.
Reakce je obvykle výhodně provedena v přítomnosti rozpouštědla.
Použité rozpouštědlo není limitováno, za předpokladu, že nemá efekt na reakci. Takové rozpouštědlo je například inertní rozpouštědlo a výhodně halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, ether jako je tetrahydrofuran a dioxan nebo aromatický uhlovodík jako je benzen nebo toluen.
Reakční teplota je -20 až 100 °C, výhodně -5 až 50 °C.
obvykle 30 minut az 24 hodin, výhodné lha:
Reakční doba se liší v závislosti na faktorech jako jsou reagenty, reakční teplota, rozpouštědlo a pod. a je 16 hodin.
Způsob B
B-COOH + H2N-A-NO2
Krok B1
BC N-A-NO.
!l H
O (m-i)
Krok 2
B C-N-A-NH, 11 H 2
O M (H-l)
Ve výše uvedeném schématu mají A a
B stejný význam jak je uvedeno výše.
Způsob B je způsob pro přípravu sloučeniny obecného chemického vzorce II-l, ve kterém X je CONH a n je 1 ve sloučenině obecného chemického vzorce II, výchozím materiálu pro Krok A.
Krok Bl
Krok Bl je krok, ve kterém nitroamid obecného chemického vzorce III-l obsahuje amidovou vazbu a byla připravena kondenzací karboxylové kyseliny s aminem.
Tento krok může být proveden podle stejného způsobu popsaného v Kroku A.
Krok B2
Krok B2 je krok, ve kterém je aminosloučenina obecného chemického vzorce II-1 připravena redukcí nitroamidové sloučeniny obecného chemického vzorce III-l.
Reakce je katalytická hydrogenace velmi dobře známá v oblasti organické chemie a je obvykle provedena v přítomnosti rozpouštědla.
Použitý katalyzátor je například palladium na aktivovaném uhlí, palladium hydroxid na aktivovaném uhlí, palladium black, platinum oxid, platinum black apod. a výhodně palladium na aktivovaném uhlí.
Reakce je obvykle provedena v přítomnosti rozpouštědla.
Použité rozpouštědlo není limitováno, za předpokladu, že nebude ovlivňovat reakci. Takové rozpouštědlo je například uhlovodík jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, methylenchlorid a tetrachlormethan,· ethery jako je diethylether, tertahydrofuran a dioxan; alkoholy jako je methanol, ethanol, a isopropanol; amidy jako je N,Ndimethylformamid, N,N-dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo jejich směsi, výhodně alkohol nebo ether.
Reakční teplota je 10 až 140 °C a výhodně 20 až 120 °c.
Reakční doba se liší v závislosti na faktorech jako jsou reagenty, reakční teplota, rozpouštědlo a pod. a je obvykle 30 minut až 3 dny, výhodně 1 h až 24 hodin.
Tento krok reakce může být proveden také s použitím redukčního činidla jako je chlorid cíničitý, chlorid nikelnatý apod., pokud je nutné, může být použit jako redukční činidlo borohydrid sodný.
Reakce je výhodně provedena v přítomnosti rozpouštědla. Použité rozpouštědlo není limitováno, za předpokladu, že neovlivňuje reakci. Takové rozpouštědlo je například benzen, toluen, xylen, hexan a heptan; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, methylenchlorid a tetrachlormethan; ethery jako je diethylether, tertahydrofuran a dioxan; alkoholy jako je methanol, ethanol, a isopropanol; amidy jako je N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo jejich směsi, výhodně alkohol nebo ether.
Reakční teplota je 10 až 140 °C a výhodně 20 až 120 °C.
Reakční doba se liší v závislosti na faktorech jako jsou reagenty, reakční teplota, rozpouštědlo a pod. a je obvykle 30 minut až 3 dny, výhodně 1 h až 24 hodin.
B N C A NO,
H 11 2 Π O (m-2)
Způsob C
B NH2 + HOOC-A-NO2
Krok C1
Krok C2
B-N-C-A-NH, H
O (H-2)
Ve výše uvedeném schématu mají A a B stejný význam jak je uvedeno výše.
Způsob C je způsob pro přípravu sloučeniny obecného
chemického vzorce II-2 ve kterém X je NHCO a n je 1 ve
sloučenině obecného chemického vzorce II, výchozím materiálu
pro Krok A.
Krok Cl
Krok Cl je krok, ve kterém je nitroamid obecného
chemického vzorce III-2 obsahující amidovou vazbu připravena kondenzací aminu a karboxylové kyseliny.
Ve výše uvedeném schématu mají A, B a X význam popsaný výše.
Tento krok může být proveden stejným způsobem jak je popsán Krok A.
Krok C2
Krok C2 je krok, ve kterém aminosloučenina obecného chemického vzorce II-2 byla připravena redukcí nitroamidu obecného chemického vzorce III-2.
Tento krok může být proveden stejným způsobem jak je popsáno v Kroku B2.
Způsob D b-nh2 + cio2s-a-no2
Krok D1
O
II
-S-AII
O
NO,
Krok D2
O
B-N-S-A-NH,
H 11 2 Π O (III-3) (II-3)
Ve výše uvedeném schématu má A a B stejný význam, jak je uvedeno výše.
Způsob D je způsob přípravy sloučeniny obecného chemického vzorce II-3 ve kterém je X NHSO2 a n je 1 ve sloučenině obecného chemického vzorce (II), výchozím materiálu pro Krok A.
Krok Dl
Krok Dl je krok, ve kterém je nitrosulfonamid obecného chemického vzorce III-3 obsahující sulfonamidovou vazbu připraven kondenzací aminu se sulfonylchloridem.
Reakce je tvorba sulfonamidové vazby obecně dobře známá v oboru syntetické organické chemie.
Reakce je obvykle provedena v přítomnosti rozpouštědla.
Použité rozpouštědlo není omezeno, za předpokladu, že neovlivňuje reakci. Takové rozpouštědlo je například inertní rozpouštědlo a výhodně halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, ether jako je tetrahydrofuran a dioxan nebo aromatický uhlovodík jako je benzen a toluen.
I
Reakční teplota je -20 až 100 °C a výhodně -5 až 50 °C.
Reakční doba se liší v závislosti na faktorech jako jsou reagenty, reakční teplota, rozpouštědlo a pod. a je obvykle 30 minut až 24 hodin, výhodně 1 h až 16 hodin.
Krok D2
Krok D2 je krokem, ve kterém je aminosulf onamid obecného chemického vzorce II-3 připraven redukcí nitrosulfonamidu obecného chemického vzorce III-3.
Tento krok může být proveden stejným způsobem jak je popsáno v Kroku B2.
• · · ·
Způsob E
B-SO2CI + H2N A NO2 -KfOk E1 B-S-N-A-NO, ó H
Krok E2 ft (in-4)
-- B-S NANH,
II U 2 o n <II-4)
Ve výše uvedeném vzorci má A a B stejný význam, jak je uvedeno výše.
Způsob E je způsob přípravy sloučeniny obecného chemického vzorce II-4 ve kterém je X SO2NH a n je 1 ve sloučenině obecného chemického vzorce II, výchozím materiálu v kroku A.
Krok El
Krok El je krok, ve kterém je nitrosulfonamid obecného chemického vzorce III-4 obsahující sulfonamidovou vazbu připraven.
Tento krok může být proveden stejným způsobem popsaným v kroku Dl.
Krok E2
Krok E2 je krok, ve kterém je amino sulfonami do vá sloučenina obecného chemického vzorce II-4 připravena redukcí nitrosulfonamidu obecného chemického vzorce III-4.
Tento krok může být také proveden stejným způsobem jak je uvedeno v Kroku B2.
Způsob F
2-Thiazolamin derivát obecného chemického vzorce II4 níže uvedený, který je výchozím materiálem pro přípravu sloučeniny předkládaného vynálezu, může být snadno připraven následujícími způsoby.
(II-4)
Ve výše uvedeném schématu má B stejný význam jak je popsáno výše.
Krok Fl
Krok Fl je krok, ve kterém je 2-thiazolamin derivát obecného chemického vzorce II-4 připraven z methylketonu.
(II-4)
Tento krok je krokem, ve kterém je 2-thiazolaminový derivát obecného chemického vzorce II-4 připraven zahříváním směsi methylketonové sloučeniny a thiomočoviny v přítomnosti jódu nebo bromu podle stejné procedury popsané v J, Am. Chem. Soc. 72, 3722 až 3725 nebo Bull. Soc. Chim. Fr. 1437 až 1439 (1958) .
Krok F2
Krok F2
(11-4)
Krok F2 je krok, ve kterém je 2-thiazolamin derivát obecného chemického vzorce II-4 připraven reakcí abrommethylketonu s thiomočovinou podle stejné procedury popsané v J. Indián. Chem. Soc. 51, 1031 až 1034 (1974) .
Tato reakce je obvykle provedena v přítomnosti rozpouštědla.
Použité rozpouštědlo není limitováno, za předpokladu, že neovlivňuje reakci. Takové rozpouštědlo je například inertní rozpouštědlo a výhodně halogenovaný uhlovodík jako je chloroform, methylenchlorid a tetrachlormethan; ester jako je ethyl-acetát, ether jako je tetrahydrofuran a dioxan; amid jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; nebo keton jako je aceton, MEK apod.
Reakční teplota je -20 až 100 °C a výhodně -5 až °C.
Reakční doba se liší v závislosti na faktorech jako jsou reagenty, reakční teplota, rozpouštědlo a pod. a je obvykle 30 minut až 24 hodin, výhodně 5 h až 16 hodin.
Po shrnutí reakcí popsaných v Způsobech A až F, byl požadovaný produkt v každé reakci izolován obvyklými metodami. Například byla reakční směs neutralizována,
··
·* · · • · · · • • •
• ·* · « • ♦
• · · • · • • •
«·· »» o ♦ » »·
nerozpustný materiál byl filtrován, pokud byl nerozpustný materiál vytvořen, byla přidána nemísitelná rozpouštědla jako je voda a ethylacetát, organická vrstva obsahující požadovaný produkt byla oddělena, promyta vodou apod., sušena bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, bikarbonátem sodným apod., poté byl požadovaný produkt získán odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku. Požadovaný produkt mohl být, pokud bylo nutné, oddělen nebo přečištěn obvyklými metodami, například kombinací metod obvykle používaných pro separaci nebo přečištění organických sloučenin jako je rekrystalizace, přesrážení apod. nebo použitím chromatografie s patřičným eluentem.
Pokud sloučenina obecného chemického vzorce I výše uvedená, nebo její farmakologicky přijatelná sůl je použita jako činidlo pro ošetření nebo prevenci onemocnění, může být podána samostatně, orálně jako tableta, kapsle, granule, prášek nebo sirup a neorálně jako injekce nebo čípek smíšený s farmakologicky přijatelnými složkami, ředidly apod.
Tyto provedení byly připraveny známými metodami s použitím aditiv jako jsou substance k internímu přenosu látky {například organický nebo anorganický expicient, ze kterých je například organickým expicientem derivát cukru jako je laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a sorbitol; derivát škrobu jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, □ škrob a dextrin; celulózové deriváty jako je krystalická celulóza, klovatina, dextran; nebo pullatan a anorganické pomocné látky jako jsou například deriváty křemíku jako je anhydrid kyseliny křemičité, syntetický aluminium silikát, kalcium silikát, magnesium metasilikát aluminát; fosfáty jako je kalcium hydrogenfosfát; karbonáty jako je kalcium
* ·· • · · ·· • • * * • · • ·· • * • · •
* · · • • • · *
·· ·♦ ·· ·
karbonát; sulfáty jako je kalcium sulfát a pod), lubrikanty (například kyselina stearová); stearáty kovů jako je kalcium stearát a magnesium stearát, mastek, koloidní křemík; pěny jako je tuk z vorvaně; kyselina boritá, kyselina adipová; sulfáty jako je sulfát sodný; glykol; kyselina fumarová; benzoát sodný; DL-leucin; sodné soli mastných kyselin; laurylsulfáty jako je laurylsulfát sodný laurylsulfát hořečnatý; sloučeniny kyseliny křemičité jako je anhydrid kyseliny křemičité nebo hydrát kyseliny křemičité; nebo deriváty škrobu popsané výše) pojivá (například hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, macrogol nebo sloučeniny podobné pomocným látkám vypsaným výše), dezintegrátory (například celulózový derivát . jako je málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, carboxymethylcelulóza, calciumkarboxymethylcelulóza a vnitřně přemostěná karboxymethylcelulóza sodná; chemicky modifikovaný škrob nebo celulóza jako je karboxymethylškrob, karboxymethylškrob sodný a můstkovaný polyvinylpyrrolidon); stabilizéry (jako je například parahydroxybenzoát jako je methylparaben a propylparaben; alkoholy jako je chlorbutanol, benzylaikohol a fenylethylalkohol; benzalkoniumchlorid; deriváty fenolu jako je fenol a kresol; thimerosal; dehydrooctová kyselina; nebo askorbová kyselina; nebo kyselina sorbová), pomocná látka upravující nepříjemné vlastnosti léku (například, sladidla, kyselá nebo chuťová činidla obvykle používaná), ředidla a pod.
Dávka se liší v závislosti na podmínkách a věku pacienta a způsobu podání. Je například požadováno podání aktivní složky v množství 0,001 mg/kg váhy těla (výhodné 0,01 mg/kg váhy těla). Při ústním podání je nejnižší dávka
» ©fe ·· *· *· » · © · « © · © © * • · · « · · • · I · © ·©····· ·© ·©··
500 mg/kg váhy těla (výhodně 50 mg/kg váhy těla) a nejvysší dávka na jednotnou dávku v množství 0,001 mg/kg váhy těla (výhodně 0,01 mg/kg váhy těla). Při intravenózním podání je nejnižší dávka 500 mg/kg váhy těla (výhodně 50 mg/kg váhy těla) na jednotnou dávku, jednou až několikrát denně podle podmínek.
V následujících Příkladech, Srovnávacích příkladech a Testovacích příkladech je zamýšleno dále detailněji ilustrovat předkládaný vynález. Rozsah předkládaného vynálezu není limitován těmito příklady.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech byl použit tetramethylsilan (TMS) jako interní standard pro měření NMR spekter za předpokladu, že není uvedeno jinak.
Příklad 1: N-(4-Methylfenyl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
2-Chlor-5-nitrobenzoylchlorid (0,754 g) byl přidán k roztoku 4-methylanilinu (0,330 g) v dimethylacetamidu (DMA, 10 ml) při teplotě místnosti a reakční směs byla míchána 3 h. K reakční směsi byl přidán ethyl-acetát (5 ml) a nasycený roztok bikarbonátu (30 ml). Výsledná směs byla míchána lha byla extrahována ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým sulfátem sodným filtrována a zakoncentrována za sníženého tlaku. Krystalizací s isopropyletherem (IPE) a filtrací byla získána titulní sloučenina (0,759 g).
* * ·· toto
• · · · ·· · * • • •
• ·· « · * • •
• · · • · • • •
··· ·· to· • •toto
ΧΗ- -NMR (400MHz, CDCl3, TMS) : δ(ppm) 2,36 (IH, s), 7,21 (IH,
d, J=8,3Hz), 7,26 (IH, s) , 7,51 (IH, d, J=8,3Hz), 7,65 (IH,
d, J=8,8Hz), 7,77 (IH, s) , 8,26 (IH, dd, J=8,8, 2, 7Hz) , 8,61
(IH, d, J=2,7Hz).
Příklad 2: N-(4-Fenylfenyl)-(2-chlor-5nitrofenyl)carboxamid
2-Chlor-5-nitrobenzoylchlorid <0,294 g) byl přidán k roztoku 4-fenylanilin hydrochloridu (0,229 g) v pyridinu (3 ml) při pokojové teplotě a reakční směs byla míchána přes noc. Poté byl přidán k reakční směsi ethyl-acetát (5 ml) a nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného (30 ml) a výsledná směs byla míchána 1 h. Dále byla přidána voda (20 ml) a reakční směs byla míchána. Vzniklé krystaly byly filtrovány a sušeny za vzniku titulní sloučeniny (0,270 g) jako krystalické pevné látky.
1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS) : 6(ppm) 7,34-7,81 (IH, m) , 7,437,48 (2H, m) , 7,59-7,74 (7H, m) , 7,89 (IH, s) , 8,28 (IH, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,65 (IH, d, J=2,7Hz).
Příklad 3: N-(4-Methylthiazol-2-yl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Roztok 2-amino-4-methylthiazolu (0,380 g) , 2-chlor5-nitrobenzoové kyseliny (0,671 g) a 1,1'karbonyldiimidazolu (CDI, 1,079 g) v tetrahydrofuranu (THF, 2 0 ml) byl míchán za varu 16 h. Reakční směs byla přímo přečištěna chromatografii na silikagelu, eluent hexanzethylacetát = 3/2 (objemově). Krystalizací residua z IPE a filtrací byla získána titulní sloučenina (0,155 g) jako krystalická pevná látka.
« «· ·· * »» ·· · · ·· e • 4*
* ·· • «
* « • · • • •
»· · ♦♦ e· ··
XH-NMR - (400MHz, CDCl3, TMS): 8(ppm) 2,00 (3H, s) , 6,59 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=8,8Hz), 8,28 (1H, dd, J=8,8Hz), 8,58 (1H, d, J=2,7Hz), 11,75 (1H, bs).
Příklad 4: N-(5-Methylthiazol-2-yl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,619 g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím 2-amino-5-methylthiazolu (0.264 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,560).
hí-NMR {400MHz, CDC13, TMS): 8(ppm) 2,34 (3H, s) , 6,32 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,57 (1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 5: N-(Fenylfenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,309 g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím 3-fenylanilin hydrochloridu (0,239 g) , pyridinu (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,307 g) .
1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): 8(ppm) 7,35 až 7,40 (1H, m) , 7,41 až 7,52 (4H, m) , 7,60 až 7,67 (4H, m) , 7,86 (1H, s) , 7,94 (1H, s) , 8,26 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,63 (1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 6: N-(Methoxy-3-fenyl)fenyl-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,586 g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím (4-methoxy-3-fenyl)anilin hydrochloridu (0,478 g) , pyridinu (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,535 g).
• ·
1H-NMR (400MHz, CDCl3, TMS) : 6(ppm) 3,95 (3H, s), 7,31 až 7,46 (4H, m) , 7,63 až 7,69 (3H, m) , 8,27 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,54 (1H, d, J=2,2Hz).
Příklad 7: N-(2-Fenylfenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,323 g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím 2-fenylanilin hydrochloridu (0,251 g) , pyridinu (5 ml) a 2-chlor-5 nitrobenzoylchloridu (0,322 g).
1H-NMR (400MHz, CDC13, TMS): Ó(ppm) 7,27 až 7,34 (2H, m) ,
7,39 až 7,54 (7H, m) , 7,90 (1H, s) , 8,18 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,45 (1H, d, J=8,lHz), 8,53 (1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 8: N-[4-(2-Pyridyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,388g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím
4- (2-pyridyl)anilin hydrochloridu (0,320 g) , pyridinu (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,347 g).
^-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): ó(ppm) 7,22 až 7,26 (1H, m) ,
7,66 (1H, d, J=8,8Hz), 7,72 až 7,79 (4H, m) , 8,05 (1H, d, J=8,8Hz), 8,08 (1H, s), 8,27 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,63 (1H, d, J=2,7Hz), 8,69 (1H, d, J=4,7Hz).
Příklad 9: N-[4-(4-Nitrofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,625g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím
4- (4-nitrofenyl)anilinu (0,344 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,424 g).
1H-NMR (400MHz, CDC13, TMS) : ó(ppm) 7,84 až 7,89 (4H, m) ,
7,92 (IH, d, J= 8,8Hz), 7,92 (2H, d, J=8,8Hz) , 8,31 (2H, d,
J=8,8Hz), 8,36 (IH, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,52 (IH, d,
J=2,7Hz).
Příklad 10: N-[4-(6-Methylbenzothiazol-2-yl)fenyl]-(2-chlor5-nitrofenyl) karboxamíd
Titulní sloučenina (0,614g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím 4- (6-methylbenzothiazol-2-yl)anilinu {0,353 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,349 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS) : 6(ppm) 2,47 (3H, s) , 7,36 (IH, d, J=8,5Hz), 7,89 až 7,94 (2H, m), 8,11 (IH, d, J=8,8Hz), 8,37 (IH, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,55 (IH, d,
J=2,8Hz), 11,04 (IH, s) .
Příklad 11: N- (3-Methylfenyl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamíd
Titulní sloučenina (0,677g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím m-toluidinu (0,269 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,663 g).
1H-NMR (400MHz, CDC13, TMS): 6(ppm) 2,40 <3H, s), 7,04 (IH, d, J=7,6Hz), 7,29 (IH, t, J=7,9Hz), 7,41 (lH, d, J=8,lHz), 7,74 až 7,84 (IH, m) , 8,27 (IH, dd, J=8,8Hz), 8,61 <1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 12: N-(4-Ethylfenyl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamíd
Titulní sloučenina (0,676g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4-ethylanilinu (0,280 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,610 g).
1H-NMR (400MHz, CDC13, TMS): ó(ppm) 1,25 (3H, t, J=7,6Hz) ,
2,66 (2H, q, J=7,6Hz), 7,24 (1H, d, J=8,4Hz), 7,54 (1H, d, J=8,4Hz), 7,66 (1H, d, J=8,,8Hz) , 8,26 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,61 (1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 13: N-(2-Ethylfenyl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,677g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-ethylanilinu (0,269 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,586 g).
1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): 6(ppm) 1,28 (3H, t, J=7,6Hz), 2,69 (2H, q, J=7,6Hz), 7,21 až 7,33 (3H, m) , 7,68 (1H, d, J=8,8Hz), 7,80 (1H, d, J=8,8Hz), 8,28 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,67 (1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 14: N-(3-Ethylfenyl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,359g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 3-ethylanilinu (0,210 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,458 g).
hl-NMR (400MHz, DMSO-ds, TMS): Ó(ppm) 1,19 (3H, t, J=7,6Hz), 2,61 (2H, q, J=7,6Hz), 7,00 (1H, d, J=7,8Hz), 7,28 (1H, t, J-7,8Hz), 7,51 (1H, d, J=7,8Hz), 7,58 (1H, s) , 8,34 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,45 (1H> d, J=2,7Hz).
Příklad 15: N-(4-Propylfenyl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid • · · *
Titulní sloučenina (0,677g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4-propylanilinu (0,340 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor5-nitrobenzoylchloridu (0,664 g) .
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 0,89 (3H, t, J=7,3Hz), 1,58 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,6Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4Hz), 7,60 (2H, d, J=8,4Hz), 7,89 (1H, d, J=8,8Hz), 8,33 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,44 (1H, d, J=2,7Hz), 8,44 (1H, d, J=2,7Hz), 10,62 (1H, s).
Příklad 16: N-(4-Pentylfenyl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,514g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4-pentylanilinu (0,300 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor5-nitrobenzoylchloridu (0,485 g).
A-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): Ó(ppm) 0,90 (3H, t, J=6,9Hz), 1,28 až 1,38 (4H, m) , 1,58 až 1,66 (2H, m) , 2,61 (2H, t, J=7,7Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4Hz), 7,53 (2H, d, J=8,5Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8Hz), 7,77 (1H, s), 8,26 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,61 (1H, d, J=2,8Hz) .
Příklad 17: N-(4-Butyloxyfenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,513g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4-butyloxyanilinu (0,267 g) , DMA (5 ml) a 2chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,427 g).
^-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6 (ppm) 0,94 (3H, t, J=7,4Hz),
1,39 až 1,48 (2H, m) , 1,65 až 1,73 (2H, m) , 3,96 (2H, t,
J=6,5Hz), 6,94 (2H, t, J=6,5Hz), 6,94 (2H, d, J=9,0Hz), 7,60, • · · · (2H, d, J=9,0Hz), 7,88 (1H, d, J=8,8Hz), 8,33 (1H, dd,
J=8,8, 2,8Hz), 8,43 (1H, d, J=2,8Hz), 10,54 <1H, s) .
Příklad 18: N-(4-Trifluormethyloxyfenyl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,541g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4-trifluormethyloxyanilinu (0,310 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,462 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 5(ppm) 7,40 <2H, d, J=8,5Hz),
7,81 (1H, d, J=8,5Hz), 7,90 (1H, d, J=8,8,Hz), 8,35 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,50 (1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 19: N-(2-Isopropyl-6-methylfenyl)-(2-chlor-5-nitro £ enyl)karboxamid
Po upravení sloučeniny podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-isopropyl-6methylanilinu (0,309 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,546 g) byl produkt reakce přečištěn kolonovou chromatografií, eluent hexan:ethyl-acetát = 2/1 (objemově), sražen IPE a filtrován za vzniku titulní sloučeniny (0,630 g) jako krystalické pevné látky.
1H-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS): 5(ppm) 1,26 (6H, d, J=6,9Hz),
3,23 <1H, sept, J=6,9Hz), 7,17 (1H, m) , 7,23 až 7,31 (2H,
m) , 7,45 (1H, bs) , 7,69 (1H, d, J=8,8,Hz), 8,28 (1H, dd,
J=8,8, 2,8Hz), 8,64 (1H, d, J=2,8Hz).
Příklad 20: N-(4-Kyanofenyl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,558g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4-kyanoanilinu {0,251 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,559 g).
1H-NMR (400MHz, CDC13, TMS): 6(ppm) 7,68 až 7,79 <3H, m) ,
7,81 (ÍH, d, J=8,6Hz), 8,09 (ÍH, s) , 8,31 (ÍH, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,63 (ÍH, d, J=2,7Hz).
Příklad 211 N- (3-Kyanofenyl)-(2-chlor-5-nitro £ enyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,616g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 3-kyanoanilinu (0,255 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,559 g).
1H-NMR (400MHz, CDCI3 , TMS): 6(ppm) 7,50 až 7,56 (2H, m) ,
7,70 (ÍH, d, J=8,6Hz) , 7,84 až 7,87 (ÍH, m) , 8,02 (ÍH, s) ,
8,07 (ÍH, s) , 8,31 (ÍH, dd, J=8,8 2,7Hz), 8,64 (ÍH, d,
J=2,7Hz).
Příklad 22: N- (2-Kyanofenyl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,682g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-kyanoanilinu (0,279 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,623 g).
1H-NMR (400MHz, CDC13, TMS): 6(ppm) 7,30 (ÍH, t, J=7,7Hz),
7,66 až 7,72 (3H, m), 8,33 (ÍH, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,50 (ÍH, s), 8,56 (1H, d, J=8,4Hz), 8,71 (ÍH, d, J=2,7Hz).
Příklad 23: N-(4-Nitrofenyl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,619g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4-nitroanilinu (0,285 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,545 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): 6(ppm) 7,93 (IH, d, J=8,9Hz), 7,96 (2H, d, J=9,2Hz), 8,31 (2H, d, J=9,2Hz), 8,38 (IH, dd, J=8,9, 2,7Hz), 8,59 (IH, d, J=2,7Hz), 11,32 (IH, s).
Příklad 24: N-(5-Nitropyridin-2-yl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,627g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím 2-amino-4-nitropyridinu (0,293 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,556 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): ó(ppm) 7,89 (IH, d, J=8,8Hz), 8,36 (IH, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,42. (IH, d, J=9,2Hz), 8,58 (IH, d, J=2,8Hz), 8,42 (IH, d, J=9,2Hz), 8,58 (IH, d, J=2,8Hz), 8,72 (IH, dd, J=9,2, 2,5Hz), 9,23 (IH, d, J=2,5Hz), 12,00 (IH, s) .
Příklad 25: N-(3-Nitrofenyl)-(2-cblor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,638g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 3-nitroanilinu (0,274 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,524 g).
hí-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 7,70 (IH, t, J=8,2Hz), 7,93 (IH, d, J=8,9Hz), 8,00 až 8,04 (2H, m), 8,38 (IH, dd, J=8,9, 2,7Hz), 8,58 (IH, d, J=2,7Hz), 8,74 (IH, bs), 11,20 (IH, s).
Příklad 26: N-(4-Ethoxykarbonylfenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (20,33 g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím ethyl 4-eminobenzoátu (9,88 g) , DMA (50 ml) a 2chlor-5-nitrobenzoylchloridu (14,47 g).
^-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): ó(ppm) 1,33 (1H, t, J=7,lHz),
4,31 (2H, q, J=7,lHz), 7,85 (2H, d, J=8,7Hz), 7,91 (1H, d, J=8,7Hz), 7,99 (2H, d, J=8,7Hz), 8,36 (1H, dd, J=8,9, 2,8Hz), 8,53 (1H, d, J=2,8Hz), 11,05 (1H, s).
Příklad 27: 4-[(2-Chlor-5-nitrofenyl)karbonylamino]benzoová kyselina
Vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 84 ml) byl přidán k roztoku N-(4-ethoxykarbonylfenyl)-(2-chlor-5nitrofenyl) karboxamidu (19,55 g) připravenému v Příkladu 26 v dioxanu (100 ml) a směs byla ponechána stát při teplotě místnosti 3 dny. Reakční směs byla poté zakoncentrována za sníženého tlaku. K výslednému residuu byla přidána voda (300 ml) a po kapkách kyselina chlorovodíková (1 M, 90 ml) během chlazení a míchání v ledové lázni. Vytvořené krystaly byly filtrovány a sušeny za vzniku titulní sloučeniny (17,59 g). 1H-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS): ó(ppm) 7,82 (2H, d, J=8,7Hz),
7,91 (1H, d, J=8,7Hz), 7,97 (2H, d, J=8,7Hz), 8,36 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,52 (1H, d, J=2,8Hz), 11,01 (1H, s).
Příklad 28: N- (2-Chlor-5-nitrofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,708g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-chlor-5-nitroanilinu (0,348 g), DMA (5 ml) a 2chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,532 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-ds, TMS) : δ (ppm) 7,89 (1H, d, J=8,8Hz),
7,91 (1H, d, J: =8,8Hz), 8,15 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,37
(1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,65 (1H, d, J=2,7Hz), 8,88 (1H, d,
J=2,7Hz), 10,83 (1H, s) .
Příklad 29: N- (3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-(2-chlor-5ni t ro £ enyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,645g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilinu (0,500 g) , THF (10 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,538 g).
1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): Q(ppm) 1,47 (6H, s) , 5,20 (1H, s), 7,43 (2H, s), 7,66 (1H, d, J=8,8Hz), 8,26 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,62 (1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 30: N-(3-Benzensulfonylaminofenyl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Po úpravě podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím benzensulfonylaminoanilinu (0,595 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,633 g) byl produkt reakce přečištěn kolonovou chromatografii na silikagelu, eluenthexan:ethyl-acetát = 1:1 (objemově) a sražen IPE a filtrován za vzniku titulní sloučeniny (0,700 g) jako krystalické látky.
1H-NMR (400MHz, CDC13, TMS): ó(ppm) 6,87 (1H, d, J=8,lHz),
7,21 (1H, t, J=8,lHz), 7,38 (1H, d, J=8,lHz), 7,54 až 7,66 (4H, m) , 7,87 (1H, d, J=8,8Hz), 8,33 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,44 (1H, d, J=2,8Hz), 10,83 (1H, s), 10,69 (1H, s).
Příklad 31: N-[[ (3-(Pyrrolidin-l-yl)karbonyl]fenyl]-(2chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,319 g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím [3-(pyrrolidin-l-yl)karbonyl]anilin hydrochloridu
(0,244 g) , pyridinu (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu
(0,300 g).
hl-NMR (400MHz, CDCl3, TMS) : Ó(ppm) 1,85 až 1,93 (4H, m) ,
3,36 až 3,45 (4H, m) , 7,27 (1H, d, J=8,lHz) , 7,41 (1H, t,
J=8,lHz), 7,65 (1H, d, J=8, 8Hz) , 7,70 (1H, s) , 7,91 (1H, d,
J=8,lHz), 8,26 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,50 (1H, d,
J=2,7Hz), 9,09 (1H, s).
Příklad 32: N-[4-(4-Methylbenzen)sulfonylaminofenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,516 g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4-(p-toluensulfonylamino)anilinu (0,308 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylčhloridu (0,310 g) .
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS) : δ(ppm) 2,34 (1H, s). 7,08
(2H, d, J=8,9Hz), 7,35 (2H, d, J=8,2Hz), 7,54 (2H z d,
J=8,9Hz), 7,63 (2H, d, J= 8,2Hz) , 7,87 (1H, d, J=8,8Hz), 8,32
(1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,42 (1H, d, J=2,8Hz), 10,15 (1H,
s), 10,64 <1H, s).
Příklad 33: N-(Benzothiazol-2-yl-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,544 g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-aminobenzothiazolu (0,312 g) , DMA (5 ml) a 2chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,503 g).
*· ·♦ • *· • · « · 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): δ(ρρπΐ) 7,58 <1H, t, J=7,lHz),
7,67 (2H, d, J=7,2Hz), 7,75 až 7,79 (2H, m) , 8,08 (1H, d, J=7,9Hz), 8,19 až 8,28 (2H, m), 8,77 (1H, d, J=2,8Hz).
Příklad 34: N-(6-Nitrobenzothiazol-2-yl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,755 g) byla získána jako krystalická pevná látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-6-nitrobenzothiazolu {0,421 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,569 g).
XH-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): ó(ppm) 7,95 (2H, t, J=8,9Hz),
8,32 (2H, dd, J=8,9, 2,4Hz), 8,41 (1H, dd, J=8,9, 2,8Hz), 8,70 (1H, d, J=2,8Hz), 9,13 (1H, d, J=2,4Hz).
Příklad 35: N-(4-Fenylthiazol-2-yl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Po úpravě sloučeniny podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím 2-amino-4-fenylthiazol hydrobromidu (2,53 g), pyridinu (20 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (2,12 g) , byl produkt reakce přečištěn kolonovou chromatografii na silikagelu, eluent hexan:ethyl-acetát = 3/2 (objemově) a sražen IPE a filtrován za vzniku titulní sloučeniny (0,240 g).
XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): Ó(ppm) 7,14 až 7,24 (5H, m) ,
7,88 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,03 (1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 36: N- [4-(2-Thienyl)thiazol-2-yl)-(2-chlor-5-nitro fenyl) karboxamid
Po úpravě sloučeniny podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím 2-amino-4-(2-thienyl)thiazolu (1,03 g) , THF (20 ml), CDI (1,33 g) a 2-chlor-5-nitrobenzoové ··
kyseliny (1,10 g) , byl produkt reakce přečištěn kolonovou chromatografii na silikagelu, eluent hexan:ethyl-acetát = 1/1 (objemově) a sražen IPE a filtrován za vzniku titulní sloučeniny (0,687 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): Ó(ppm) 7,12 (1H, d, J=5,l,
3,6Hz), 7,52 (1H, d, J=5,lHz), 7,56 (1H, d, J=3,6Hz), 7,90 (1H, d, J=8,8Hz), 8,37 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,60 (1H, d,
J=2,7Hz).
Příklad 37: N-[4-(3-Pyridyl)thiazol-2-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl)carboxamid
Titulní sloučenina (0,308 g) byla získána podle procedury popsané v Přikladu 1 s použitím 2-amino-4-(3pyridyl)thiazolu (0,181 g) připraveného procedurou popsanou v Příkladu 2, DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,247 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): 8(ppm) 7,49 (1H, dd, J=8,0, 4,8Hz), 7,92 (1H, d, J=8,9Hz), 7,97 (1H, s) , 8,27 (1H, dt, J=8,0, 2,0Hz), 8,38 (1H, dd, J=8,9, 1,6Hz), 8,61 (1H, d, J=2,8Hz), 9,15 (1H, d, J=l,6Hz).
Příklad 38: N- [4-(2-Pyridyl)thiazol-2-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl)carboxamid
Titulní sloučenina (0,491 g) byla získána procedurou
popsanou v Příkladu 2 s použitím 2- amino-4-(2-
pyridyl)thiazolu (0,324 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-
nitrobenzoylchloridu (0,442 g).
Y-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 8{ppm) 7,34 až 7,37 (1H, m) ,
7,87 až 7,97 (4H, m), 8,38 (1H, dt, J=8,9, 2,7Hz), 8,61-8,63 (2H, m).
•fc ····
Příklad 39: N- [4-(2-Methylfenyl)thiazol-2-yl]-(2-chlor-5nitrofenyl)carboxylamid
Po úpravě podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím 2-amino-4-(2-methylfenyl)thiazolu (0,398 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,385 g) , byl produkt reakce přečištěn kolonovou chromatografii na silikagelu, eluent [hexane:ethyl-acetát = 1/1 (objemově)] za vzniku titulní sloučeniny (0,452 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): ó(ppm) 2,45 (1H, s), 7,23 až
7,31 (3H, m), 7,42 (ÍH, s) , 7,57 až 7,60 (ÍH, m), 7,91 (1H, d, J=8,9Hz), 8,37 (ÍH, dd, J=8,9, 2,8Hz), 8,59 (ÍH, d, J=2,8Hz) .
Příklad 40 N-[4-(3-Methylfenyl)thiazol-2-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl)carboxylamid
Po úpravě podle stejné procedzry popsané v Příkladu 3 s použitím 2-amino-4-(3-methylfenyl)thiazolu (0,303 g), 2chlor-5-nitrobenzoové kyseliny (0,247 g) , CDI (0,640 g) a THF (10 ml) , byl produkt reakce přečištěn kolonovou chromatografii na silikagelu, eluent [hexane:ethyl-acetát=
1:1 (objemově)] za vzniku titulní sloučeniny (0,105 g) . 1H-NMR (400MHz, CDC13, TMS): 3(ppm) 2,32 (3H, s) , 6,98 (ÍH, d, J=7,6Hz), 7,12 (ÍH, t, J=7,7Hz), 7,14 (ÍH, s), 7,25 až
7,27 (2H, m) , 7,30 (ÍH, d, J=7,7Hz), 7,93 (ÍH, dd, J=8,9,
2,7Hz), 8,12 (ÍH, d, J=8,17Hz).
Příklad 41: N-[4-(1-Naftyl)thiazol-2-yl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)carboxamid
Titulní sloučenina (0,580 g) byla získána procedurou popsanou v Příkladu 1 s použitím 2-amino-4-(1a 2-chlor-5« 4 © »«
DMA naftyl)thiazolu {0,378 g) , DMA (5 ml) nitrobenzoylchloridu <0,404 g).
^-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): δ(ρρπΐ) 7,02 (ÍH, d, J=8,8Hz),
7,33 až 7,54 (5H, m) , 7,69 (ÍH, d, J=8,2Hz), 7,81 (ÍH, d, J=8,lHz), 7,84 (ÍH, d, J=2,7Hz), 8,16 (ÍH, d, J=8,6Hz).
popsanou v Příkladu naftyl)thiazolu (0,398
2-amino-4-(2a 2-chlor-5Příklad 42: N-[4-(2-Naftyl)thiazol-2-yl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,566 g) byla získána procedurou 1 s použitím
g) , DMA (5 ml) nitrobenzoylchloridu (0,464 g).
^-NMR (400MHz, CDC13, TMS): 6(ppm) 7,49 až 7,56 (2H, m) ,
7,87 až 7,99 (5H, m), 8,09 (ÍH, dd, J=8,6, 1,6Hz), 8,36 (ÍH, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,47 (ÍH, s), 8,62 (ÍH, d, J=2,7Hz).
Příklad 43: N-[4-(3,4-Dichlorfenyl)thiazol-2-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,449 g) byla získána procedurou popsanou v Příkladu 2 s použitím 2-amino-4-(3,4dichlorfenyl)thiazolu (0,313 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,337 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 7,70 (1H, d, J=8,4Hz), 7,86 až 7,93 (3H, m) , 8,17 (ÍH, d, J=2,0Hz), 8,34 (ÍH, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,60 (ÍH, d, J=2,8Hz).
Příklad 44: N-[4-(4-Ethylfenyl)thiazol-2-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,393 g) byla získána procedurou popsanou v Příkladu 1 za použití 2-amino-4-(4• » * · 9 * ·· ♦ ··· ethylfenyl)thiazolu (0,339 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,438 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS) : 8(ppm) 1,21 (3H, t, J=7,5Hz), 2,63 (2H, q, J=7,5Hz), 7,28 (1H, d, J=8,2Hz), 7,71 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,2Hz), 7,91 (1H, d, J=8,9Hz), 8,38 (1H, dd,
J=8,9, 2,7Hz), 8,61 (1H, d,
J=2,7Hz).
Příklad 45! N-[4-(tert-Butyloxykarbonylaminofenyl)]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (6,96 g, 83%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 za použití (4-tertbutyloxykarbonylaminofenyl)aminu (4,47 g, 21,5 mmol), DMA (50 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (5,19 g, 23,6 mmol).
ΧΗ NMR (DMSO-dg, 400MHz) : 8 1,48 (9H, s) , 7,44 (2H, d,
J=8,9Hz), 7,58 (2H, d, J=8,9Hz), 7,88 (lH,d, J=8,8Hz), 7,33 (1H, dd, J=2,8, 8,8Hz), 8,43 (1H, d, J=2,8Hz), 9,34 (1H, s), 10,58 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 391 M+.
Příklad 46: N- [4-(3-Chlor-4-methylfenyl)-5-methylthiazol2-yl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,510 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím 2-amino-4-(3chlor-4-methylfenyl)-5-methylthiazolu (0,368 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,407 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS) : 8(ppm) 2,39 (3H, s) , 2, 52
(3H, s) , 7,47 až 7,52 (2H, m) , 7,64 až 7,69 (1H ,m) , 7, 89
(1H, d, J=8,8Hz), 8,36 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz) , 8,56 (1H, d,
J=2,8Hz).
Příklad 47: N-[(4,5-Dimethyl)thiazol-2-yl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,281 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-4,5dimethylthiazol hydrochloridu (0,182 g) , pyridinu (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,304 g).
^-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS): ó(ppm) 2,08 (3H, s), 2,31 (3H, s), 7,62 (1H, d, J=8,8Hz), 8,27 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,63 (1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 48: N-(5-Bromothiazol-2-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,428 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 1 s bromthiazol hydrobromidu (0,677 g) ,
2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,680 g).
^-NMR (400MHz, CDC13, TMS): δ(ρριη) 7,00 (1H, s) , 7,74 (1H, d, J=8,8Hz), 8,38 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,68 (1H, d,
J=2,7Hz).
použitím 2-amino-5pyridinu (5 ml) a
Příklad 49: N-(4-Pyridyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,788 g) byla získána podle procedury popsané v příkladu 1 s použitím 4-aminopyridinu (0,421 g) , DMA (10 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (1,08 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): δ(ρρπι) 6,27 <2H, d, J=6,2Hz),
7,92 (1H, d, J=8,8Hz), 8,37 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,52 (2H, d, J=6,2Hz), 8,55 (1H, d, J=2,7Hz), 11,10 (1H, s) .
Příklad 50: N-(3-Pyridyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid • ♦ · • ♦*
Titulní sloučenina (0,820 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím 3-aminopyridinu (0,321 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,825 g).
^-NMR (400MHz, CDC13, ΤΜΞ): δ(ρριη) 7,38 (IH, dd, J=4,8, 8,3Hz), 7,69 (IH, d, J=8,8Hz), 8,19 (IH, s) , 8,28 až 8,31 (2H, m) , 8,44 (IH, dd, 4,8, 1,4Hz), 8,63' (IH, d, J=2,7Hz),
8,68 (IH, d, J=2,5Hz) .
Příklad
51:
N- (6-Methylpyridin-2-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid byla získána podle použitím 2-amino-6ml) a 2-chlor-5Titulní sloučenina (0,632 g) procedury popsané v Příkladu 1 s methylpyridinu (0,314 g) , DMA (5 nitrobenzoylchloridu (0,703 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS) : Ó(ppm) 2,43 (3H, s), 7,07 (IH, d, J=7,8Hz), 7,76 (IH, d, J=7,8Hz),
J=7,8Hz), 8,31 (IH, dd, J=8,8, 2,7Hz),
J=2,7Hz), 11,21 (IH, s) .
8,01 (IH, d, 8,42 (IH, d,
Příklad 52: N- (5-Methylpyridin-2-yl) - (2-chlor-5-nitro £ enyl) karboxamid
Po úpravě podle stejné proocedury, která je popsána v Příkladu 1 s použitím 2-amino-5-methylpyridinu (0,367 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,896 g) , byl produkt reakce přečištěn kolonovou chromatografii na silikagelu, eluent hexan:ethyl-acetát= 2:1 (objemově) za vzniku titulní sloučeniny (0,506 g).
1H-NMR (400MHz, CDCl3, TMS): 6{ppm) 2,32 (3H, s), 7,61 (IH, dd, J=8,5, 1,9Hz), 7,66 (IH, d, J=8,8Hz), 8,05 (IH, bs) ,
8,24 (1H, d, J=8,5Hz), 8,28 <1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,61 (1H, d, J=2,7Hz), 8,76 (1H, s).
Příklad 53s N- [4-(4-Dimethylaminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,389 g) byla získána ve formě krystalů podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím 4(4-dimethylaminofenyl)anilinu (0,244 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,279 g).
^-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS) (2H, d, J=8,9Hz), 7,52 (2H,
J=8,7Hz), 7,73 (2H, d, J=8.7Hz), 7,90 <1H, d, J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,47 (1H, d, J=2,7Hz), 10,72 (1H,
s) .
6{ppm) 2,94 (6H, s) , 6,80 d, J=8,9Hz), 7,61 (2H, d,
Příklad 54: N-(Acenaften-5-yl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,335 g) byla získána stejnou procedurou popsanou v Příkladu 2 s použitím 5-aminoacenaftenu (0,326 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,267 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 8(ppm) 3,35 až 3,42 (4H, m) ,
7,34 až 7,37 (2H, m) , 7,49 až 7,54 (1H, m) , 7,78 až 7,83 (2H, m), 7,92 (1H, d, J=8,8Hz), 8,36 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,56 (1H, d, J=2,7Hz), 10,63 (1H, s).
Příklad 55: N- (3-Chinolinyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,555 g) byla získána stejnou procedurou popsanou v Příkladu 2 s použitím 3-aminochinolinu
• · (0,3 7 7 g) , DMA (5 ml) a (0,633 g).
^H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS):
7,71 (IH, dd, J= 6,8, 8 ,3Hz)
(2H, dd, J=8,8, 8,0Hz), 8,39
(IH, d, J=2,7Hz), 8,86 (IH,
J=2, 4Hz) , 11,22 (IH, s) .
2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu δ(ρριτι) 7,62 (IH, d, J=8,0Hz), 7,94 (IH, d, J=8,8Hz), 8,02 (IH, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,61 d, J=2,4Hz), 9,00 (IH, d,
Příklad
56: N- (5-Chinolinyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,704 g) byla získána stejnou procedurou popsanou v Příkladu 2 S použitím 5-aminochinolinu
(0,326 g}, DMA (5 ml) a
(0,547 g) .
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS)
4,1Hz), 7,81 až 7,99 (3H, m),
8,59 (IH, d, J=8,6Hz), 8,67 (
J=4,lHz), 10,88 (IH, s).
2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu : δ (ppm) 7,62 (IH, dd, J=8,6, 8,38 (IH, dd ,J=8,8, 2,7Hz),
IH, d, J=2,6Hz), 8,96 <2H, d,
Příklad 57: N-(8-Chinolinyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,634 g) byla získána stejnou procedurou popsanou v Příkladu 2 s použitím 8-aminochinolinu (0,326 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,525 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): Ó(ppm) 7,64 až 7,71 (2H, m) ,
7,81 (IH, d, J=7,lHz), 7,91 (IH, d, J=8,8Hz), 8,86 (IH, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,46 (IH, d, J=8,3Hz), 8,55 (IH, d, J=2,7Hz), 8,74 (IH, d, J=7,5Hz), 8,93 (IH, d, J=4,2Hz), 10,85 (lH,s).
*·
Příklad 58: N-(4-Aminofenyl)-(2-qhlor-5-nitrofenyl) karboxamid mono-hydrochlorid
Titulní sloučenina ¢4,62 g, výtěžek 99%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 8 s použitím N[4-(tert-butyloxykarbonylaminofenyl)]-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxylamídu (5,60 g, 14,3 mmol) připraveného v Příkladu 45, dioxanu (65 ml) a 4 M-HCl/dioxanového roztoku (10 ml).
1H-NMR (DMSO, 400MHz): 6(ppm) 7,34 (2H, d, J=8,8Hz), 7,78 (2H, d, J=8,8Hz), 7,99 (1H, d, J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd, ,J=2,8, 8,8Hz), 8,48 (1H, d, J=2,7Hz), 9,91 (1H ,s), 10,89 (1H, s).
Příklad 59: N-(Isochinolin-l-yl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,599 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 · s aminoisochinolinu (0,394 g) , DMA (5 ml) nitrobenzoylchloridu (0,752 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS): Ó(ppm) 7,80 (1H, d, J=8,8Hz),
7,89 až 7,97 (2H, m), 8,03 až 8,06 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz),
8,37 (1H, d, J=5,6Hz), 8,56 až 8,59 (1H, m) , 8,64 až 8,65 použitím 1a 2-chlor-5(1H, m) .
Příklad 60: N-(2-Methoxykarbonylpyrazin-3-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,617 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 3-aminopyrazin-2karboxylátu (0,338 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,583 g).
• « • · · · lH-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): 6(ppm) 4,07 (3H, s) , 7,67 (1H, d, J=8,8Hz), 8,30 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,53 (1H, d,
J=2,7Hz), 8,59 (1H, d, J=2,3Hz), 11,32 (1H, s).
Příklad 61: N- [4-(3-Nitrofenyl)thiazol-2-yl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,728 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-4-{3nitrofenyl)thiazolu (0,439 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,524 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): 7,76 (1H, t, J=8,8Hz), 7,92 (1H, d, J=8,8Hz), 8,20 (1H, dd, J=l,2, 8,8Hz), 8,39 (2H, dd, J=2,8, 8,8Hz), 8,63 (1H, d, J=2,8Hz), 8,76 (1H, t, J=2,8Hz).
Příklad 62:
Titulní sloučenina (0,554 procedury popsané v Příkladu 2 chlorpyridinu (0,257 g) , DMA nitrobenzoylchloridu (0,528 g). ^-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 7,57 (1H, d, J=8,8Hz), 8,20 (1H, dd, J=2,
J=2,9, 8,8Hz), 8,56 (1H, d, J=2,9Hz)
N- (6-Chlorpyridin-3-yl)-(2~chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
g) byla získána podle s použitím 5-amino-2(5 ml) a 2-chlor-5(1H, d, J=8,8Hz), 7,92
9, 8,8Hz), 8,37 (1H, dd, , 8,71 (1H, d, J=2,9Hz).
Příklad 63: N- (4-Methyl-3-nitropyridin-2-yl) - (2-cblor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,482 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-4-methyl3-nitropyridinu (0,306 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 7,51 (1H, d, (1H, d, J=8,8Hz), 8,26 (1H, d, J=2,8Hz),
J=2,8, 8,8Hz), 8,56 (1H, d, J=5,0Hz).
J=5,0Hz), 7,90
8,38 (1H, dd,
4«
Příklad 64: 2,5-bis(2-Chlor-5-nitrobenzoylamino)-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,254 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2,5diaminopyridinu di-hydrochloridu (0,182 g), triethylaminu (0,335 ml), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS): 7,87 (1H, d, J=8,8Hz), 7,92 (1H, d, J=8,8Hz), 8,17 (1H, dd, J=3,0, 8,8Hz), 8,25 (1H, d, J=8,8Hz), 8,33 (1H, dd, J=3,0, 8,8Hz), 8,36 (1H, dd, J=3,0, 8,8Hz), 8,48 (1H, d, J=3,0Hz), 8,54 (1H, d, J=3,0Hz), 8,71 (1H, s), 10,96 (1H, s) , 11,30 (1H, s).
Příklad 65: N- (4-Methylpyrimidin-2-yl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,341 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amíno-4methylpyrimidinu (0,218 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 7,10 (1H, s) , 7,84 (1H, dd, J=3,0, 8,8Hz), 8,30 (1H, dd, J=3,0, 8,8Hz), 8,45 (1H, d, J=5,2Hz), 11,39 (1H, s) .
Příklad 66: N-(2-Methoxykarbonylthiofen-3-yl)-{2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,590 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 3-aminothiofen-2karboxylátu (0,314 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
1H-MMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 7,93 (1H, d, J=8,6Hz), 7,96 až 8,03 (2H, m) , 8,39 (1H, dd, J=3,0, 8,6Hz), 8,56 (1H, d, J=3,0Hz), 10,67 (1H, s).
« « · ·
Příklad 67í Ν-(6-Methoxybenzothiazol-2-yl) -(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,577 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-6methoxybenzothiazolu (0,360 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 7,08 <1H, dd, J=2,8, 8,8Hz),
7,65 <2H, d, J=2,8Hz), 7,71 (ÍH, d, J=8,8Hz), 7,92 (ÍH, d,
J=8,8Hz), 8,39 (ÍH, dd, J=2,8, 8,8Hz), 8,64 (ÍH, d,
J=2,8Hz) .
Příklad 68: N-(6-Chlorbenzothiazol-2-yl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,751 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-6chlorbenzothiazolu (0,368 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,528 g), XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 7,52 (ÍH, dd, J=2,8, 8,8Hz),
7,81 (2H, d, J=8,8Hz), 7,94 (ÍH, d, J=8,8Hz), 8,22 (ÍH, d,
J=2,8Hz), 8,40 (ÍH, dd, J=3,0, 8,8Hz), 8,66 (1H, d, J=3,0Hz).
Příklad 69 i N-(4-Chlorbenzothiazol-2-yl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,464 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-4chlorbenzothiazolu (0,368 g), DMA {5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 7,38 (ÍH, t, J=7,8Hz), 7,59 (2H, d, J=7,8Hz), 7,93 (lH, d, J=8,6Hz), 8,06 <1H, d,
J=7,8Hz), 8,40 (1H, dd, J=3,0, 8,6Hz), 8,67 (ÍH, d,
J=3,0Hz).
Příklad 70: N-(6-Fluorbenzothiazol-2-yl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,512 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-6fluorbenzothiazolu (0,336 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 7,31 až 7,39 (lHmm), 7,80 až
7,88 (1H, m) , 7,94 (1H, d, J=8,8Hz), 7,96 (1H, dd, J=3,0, 8,8Hz), 8,40 (1H, dd, J=3,0, 8,8Hz), 8,66 (1H, d, J=3,0Hz).
Příklad 71: N-(4-Ethoxykarbonylpyrazol-3-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,579 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 3-amino-4ethoxykarbonylpyrazolu (0,310 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 1,29 (3H, t, J=7,2Hz), 4,28 (2H, q, J=7,2Hz), 6,11 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8,8Hz), 8,38 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,66 (1H, d, J=2,9Hz).
Příklad 72:
N- (5-Fenylpyrazol-3-yl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid byla získána podle použitím 3-amino-5ml) a 2-chlor-5g) s
(5
Titulní sloučenina (0,636 procedury popsané v Příkladu 2 fenylpyrazolu (0,318 g) , DMA nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
1H~NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 7,06 (1H, s) , 7,34 až 7,52 (3H, m), 7,87 (1H, d, J=8,8Hz), 7,78 (2H, d, J=7,8Hz), 8,32 (1H, dd, J=3,0, 8,8Hz), 8,41 (1H, s) , 11,28 (1H, s) .
Příklad 73
N-(3,5-Dimethoxypyrimidin-2-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid «φ ·· φφ ·* , · * · ♦ · · · • · · · • · · • ♦· ····
Titulní sloučenina (0,498 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-3,5dimethoxypirimidinu (0,310 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
^H-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): 3,58 (6H, s) , 5,90 (IH, s) ,
7,83 (IH, d, J=8,8Hz), 8,26 (IH, dd, J=2,7, 8,8Hz), 11,38 (IH, s).
Příklad 74: N-(3,5-Dimethylpyrimidin-2-yl)-{2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,159 g) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-3,5dimethylpirimidinu (0,246 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 2,25 (6H, s), 6,86 (IH, s) , 7,80 (IH, d, J=8,8Hz), 8,27 až 8,33 (2H, m), 11,28 (IH, s).
Příklad 75: N-(5-Cblorbenzooxazol-2-yl)-(2-chlor-5-nitro fenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,583 g) byla získána jako krystalická látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-5-chlorbenzooxazolu (0,336 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d5, TMS): 7,35 (IH, dd, J=2,2, 8,8Hz),
7,69 (IH, s), 7,70 (IH, d, J=8,8Hz), 7,91 (IH, d, J=8,8Hz), 8,37 (IH, dd, J=2,2, 8,8Hz), 8,61 (IH, d, J=2,2Hz).
Příklad 76: N-(4-Methoxykarbonylthiofen-3-yl)-(2-chlor-5nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,546 g) byla získána jako krystalická látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 3-amino-4-methoxykarbonylthiofenu (0,386 g) , triethylaminu (0,335 ml), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 3,84 (3H, s), 7,92 (1H, d, J=8,7Hz), 8,08 (1H, d, J=2,9Hz), 8,38 (1H, dd, J=2,9, 8,7Hz), 8,44 (1H, d, J=2,9Hz), 8,53 (1H, d, J=2,9Hz), 10,54 (1H, s) .
Příklad 77: N-(5-Brompyritnidin-2-yl) - (2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,541 g) byla získána jako krystalická látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-5-brompyrimidinu (0,348 g) , DMA (5 ml) a 2chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 7,84 (1H, d, J=8,8Hz), 8,32 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,41 (1H, d, J=2,9Hz), 8,83 <2H, s),
10,65 (1H, s).
Příklad 78: N-(4-Chlor-6-methylpyrimidin-2-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,336 g) byla získána jako krystalická látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-4-chlor-6-methylpyrimiodinu (0,287 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,528 g) .
XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 2,34 (3H, s), 7,31 (1H, s) ,
7,83 (1H, d, J=8,8Hz), 8,31 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,39 (1H, d, J=2,9Hz), 10,67 (1H, s).
Příklad 79: N-[3-Karboethoxy-4,5,6,7tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-yl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,544 g) byla získána jako krystalická látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-3-karboethoxy-4,5,6,7-tetrahydro
A *
A A
benzo[b]thiofenu (0,451 g) , DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 1,29 (3H, t, J=7,3Hz), 1,70 až 1,82 (4H, m), 2,63 až 2,80 (4H, m) , 4,26 (2H, q, J=7,3Hz), 7,94 (1H, d, J=8,8Hz), 8,40 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 8,56 (1H, d, J=2,2Hz), 10,65 (1H, s) .
Příklad 80: N- (3-Nitropyridin-2-yl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,405 g) byla získána jako krystalická látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-3-nitropyridinu (0,278 g) , DMA (5 ml) a 2chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
^-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 7,59 (1H, dd, J=4,8, 8,1Hz), 7,92 (1H, d, J=8,8Hz), 8,32 (1H, d, J=2,9Hz), 8,39 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,51 (1H, d, J=8,lHz), 8,77 (1H, dd, J=l,5, 4,8Hz), 11,97 (1H, s).
Příklad 81: N-(4,6-Dichloropyrimidin-5-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,478 g) byla získána jako krystalická látka podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 5-amino-5,6-dichlorpyrimidinu (0,326 g), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,528 g).
^-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 7,96 (1H, d, J=8,8Hz), 8,35 (1H, d, J=2,9Hz), 8,41 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,96 (1H, s), 11,32 (1H, s) .
Příklad 82: N-(l-Methylbenzimidazol-2-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
2-Chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,528 g, 2,4 mmol) byl přidán k roztoku 2-amino-l-methylbenzimidazolu (produkt
* v t 1
Μ
Aldrich, 0,249 g, 2,0 mmol) v DMA (5 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti 2,5 h. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného (5 ml) a voda (20 ml). Vytvořená pevná fáze byla filtrována, promyta vodou a diisopropyletherem a sušena ve vakuu za vzniku surové titulní sloučeniny (0,438 g). Získaný surový produkt (0,438 g) byl přečištěn kolonovou chromatografii na silikagelu, eluent hexan:ethyl-acetát=2:1 (objemově) za vzniku titulní sloučeniny (0,043 g, výtěžek 7%).
Rf 0,40 [hexan:ethyl-acetát= 1:1 (objemově)];
hi-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): Ó(ppm) 3.68 (3H, s) , 7,24 až
7,34 (2H, m) , 7,53 až 7,59 (2H, m) , 7,80 (1H ,d, J=8,8Hz),
8,25 (1H, dd, J=2,9, 8,8 Hz), 8,66 (1H, d, JY,9Hz);
MS(EI) m/z: 330 M+.
Příklad 83: N-(4,6-Dichlorpyrimidin-2-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Reakce byla povedena podle procedury popsané v Příkaldu 1 s použitím 2-amino-4,6-dichlorpyrimidinu (produkt společnosti Aldrich, 0,328 g, 20 mmol), DMA (5 ml), a 2chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,528 g, 2,4 mmol). K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného (5 ml) a voda (2 0 ml) . Vytvořená pevná látka byla filtrována, promyta diisopropyletherem a sušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,363 g, výtěžek 52%) .
Rf 0,61 [hexan:ethyl-acetát= 1:1(objemově)];
1H-»NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): δ(ρρπι) 7,71 (1H, s) , 7,85 (1H, d, J=8,8Hz), 8,34 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,45 (1H, d,
J=2,9Hz), 12,02 (1H, s); MS(EI) m/z: 347 (M + H)+.
·♦ ♦· » · • *« • · * ♦ * · • ♦ • ě
Příklad 84
N- (5-Brom-3-nitropyridin-2-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl}karboxamid
Titulní sloučenina {0,477 g, výtěžek 59%) byla získána stejnou procedurou popsanou v Příkladu 2 za použití 2-amin-5-brom-3-nitropyridinu {produkt společnosti Aldrich, 0,436 g, 2,0 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,660 g, 3,0 mmol).
Rf 0,20 [hexan:ethyl-acetát = 2:1(objemově)];
^-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): Ó(ppm) 7,92 (ÍH, d, J=8,8Hz), 8,33 (1H, d, J=2,9Hz), 8,39 (ÍH, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,80 <1H, d, J=2,2Hz), 8,95 (ÍH, d, J=2,2Hz), 12,10 (ÍH, s) . MS(EI) m/z: 400 M+.
Příklad 85: N-<l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,489 g, yield 86%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 za použití 2-amino1,3,4-thiadiazolu (produkt Tokyou-kasei, 0,2 02 g, 2,0 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,528 g, 2.4 mmol).
^-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): ó(ppm) 7,92 (ÍH, d, J=8,8 Hz), 8,39 (ÍH, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,65 (ÍH, d, J=2,9Hz),
9,31 (ÍH, s);
MS(EI) m/z: 284 M+.
Příklad 86: N-(2,1,3-Benzothiazol-4-yl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,561 g, výtěžek 84%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím
4-amin-2,1,3-benzothiazolu (produkt Tokyou-kasei, 0,302 g,
• fc ·· • fcfc fcfc · • · · fcfc* fc· fcfcfcfc
2,0 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,528 g, 2,4 umo1).
1H-NMR (CDC13, 400MHz, TMS) : 6(ppm) 7,70 (lH, t, J=8,8Hz),
7,73 (IH, d, J=8,8Hz), 7,80 (lH, d, J=8,8Hz), 8,33 (IH, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,66 (IH, d, J=8,8Hz), 8,76 (IH, d, J=2,9Hz),
9,39 (IH, br);
MS(EI) m/z: 334 M+.
Příklad 87 s N-[4-[4-(tert-Butoxykarbonylamino) fenyl] fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamíd
Titulní sloučenina (0,335 g, výtěžek 72%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4[4-(tert-butoxykarbonylamino)fenyl]anilinu (Synth. Commuri. , 28, 963(1998))(0,284 g, 1,0 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,264 g, 1,2 mmol).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): Ó(ppm) 1,49 (9H, s), 7,527,62 (4H, m), 7,65 (2H, d, J=8,8Hz), 7,77 (2H, d, J=8,8Hz),
7,90 (IH, d, J=8,8Hz), 8,35 (IH, dd, J=2,2, 8,8Hz), 8,49 (IH, d, J=2,2Hz), 9,43 <1H, s), 10,77 (IH, s);
MS(EI) m/z: 467 (M + H)+.
Příklad 88: N~[4-(4-Aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamíd mono-hydrochlorid
N-[4-[4-(tert-Butoxykarbonylamino)fenyl]fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxylamid (0,200 g, 0,427 mmol) byl suspendován v 1 M chlorovodík/1,4-dioxanovém roztoku (2 ml) a směs byla míchána 1 týden. Reakční směs byla poté zředěna diethyletherem a vzniklá pevná látka byla filtrována. Pevná látka byla promyta 1,4-dioxanem a ethyletherem a poté byla sušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,131 g, výtěžek 76%).
··©···· ©« ·* 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 8(ppm) 7,32 (2H, d, J=8,lHz),
7,70 (2H, d, J=8,8Hz), 7,73 <2H, d, J=8,lHz), 7,81 (2H, d, J=8,8Hz), 7,91 (ÍH, d, J=8,8Hz), 8,36 (ÍH, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,49 (ÍH, d, J=2,9Hz), 10,85 (ÍH, s) ;
MS(EI) m/z: 367(M - HC1)+.
Příklad 89: N- (6-Chlorpyridazin-2-yl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,513 g, výtěžek 82%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 za použití
3-amino-6-chlorpyridazinu (produkt společnosti Lancaster, 0,259 g, 2,0 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5řiitrobenzoylchloridu (0,528 g, 2,4 mmol).
Rf 0,46 [hexan:ethylacetát = 2:1(objemové)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): ó(ppm) 7,90 (ÍH, d, J=8,8Hz), 8,00 (ÍH, d, J=8,8Hz), 8,36 (ÍH, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,50 (ÍH, d, J=8,8Hz), 8,58 (ÍH, d, J=2,9Hz), 12,10 (ÍH, s) ;
MS(FAB) m/z: 313(M + H)+.
Příklad 90: N-[6-(4-Fluorbenzyl)benzothiazol-2-yl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,315 g, výtěžek 36%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 za použití 6(4—fluorobenzyl)-2-aminobenzothiazolu (Chem. Pharm. Bull., 40, 2055 (1992)) (0,258 g, 1,0 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor5-nitrobenzoylchloridu (0,264 g, 1,2 mmol).
Rf 0,45 [hexan:ethylacetát = 2:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): 5{ppm) 4,07 (2H,s), 7,12 (ÍH, d, J=8,8Hz), 7,14 (ÍH, d, J=8,8Hz), 7,30 až 7,36 (3H, m) , 7,72 (ÍH, d, J=8,lHz), 7,92 (ÍH, d, J=8,8Hz), 8,39 (ÍH, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,64 (ÍH, d, J=2,9Hz);
»· * >· ··*·
MS(FAB) m/z: 442 (M + H) + .
Příklad 91: N-[4-(6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochro man-2-ylmethoxy) fenyl] -(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Požadovaný surový produkt (1,17 g) byl získán procedurou popsanou v Příkladu 2 s použitím 4-{6-acetoxy2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)anilinu (0,787 g, 2,0 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,528 g, 2,4 mmol). Získaný surový produkt (0,612 g) byl suspendován v methanolu (5 ml) po dobu
1,5 h. Vzniklá pevná látka byla filtrována, promyta methanolem a poté sušena ve vakuu. Byla získána titulní sloučenina (0,486 g, výtěžek 43%).
Rf 0,14 (hexan:ethyl-acetát = 2:1 (objemově)];
1H-NMR (CDC13, 400MHz,TMS): 6(ppm) 1,52 (3H, ε) , 2,09 (3H,
s), 2,13 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,42 <3H, s), 2,71 (IH, d, J=16,0Hz), 3,10 (d, IH, J=16,0Hz), 4,03 (d, IH, J=10,3Hz),
4,14(1H, d, J=10,3Hz), 6,93 (2H, d, J=8,8Hz), 7,53 (2H, d, J=8,8Hz), 7,65 (IH, d, J=8,8Hz), 7,79 (IH, br) , 8,26 (IH, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,62 (IH, d, J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 567(M + H)+.
Příklad 92: N-[4-(6-Hydroxy-2,5, 7,8-tetramethyl-4-oxochro man - 2 -ylme thoxy) fenyl] - <2-chlor-5-nitrof enyl) karboxamid
Malé množství roztoku methoxidu sodného methanolického roztoku (25 % hmotnostně) byl přidán k suspenzi N-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2ylmethoxy)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxylamidu připraveného v Příkladu 91 (0,342 g, 0,603 mmol) v methanolu (6 ml). Směs byla míchána 21 h. Dále byla přidána k reakční směsi kyselina octová a směs byla zředěna ethyl-acetátem.
Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo přečištěno chromatografií na silikagelu, eluent hexan:ethyl-acetát = 1:1 (objemově) a produkt byl sušen ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,153 g, výtěžek 48%).
Rf 0,48 [hexan:ethyl-acetát = 1:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 1,40 (3H, s) , 2,05 (3H, s), 2,15 <3H, s), 2,44 (3H, s), 2,69 (1H, d, J=16,lHz), 3,00 (1H, d, J=16,lHz), 4,09 (1H, d, J=10,3Hz), 4,13 (1H, d, J=10,3Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8Hz), 7,60 <2H, d, J=8,8Hz),
7,88 (1H, d, J=8,8Hz), 7,92 (1H, br), 8,33 (1H, dd, J=2,9,
8,8 Hz), 8,44 (1H, d, J=2,9Hz), 10,57 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 525(M + H)+.
Příklad 93 s N-[4-[4-(Methansulfonylamino)fenyl]fenyl]-{2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Triethylamin (0,279 ml, 2,0 mmol) a methansulfonylchlorid (0,116 ml, 1,5 mmol) byl přidán k roztoku N-[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl} karboxylamidu mono-hydrochloridu (0,404 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 88 v DMA (5 ml) . Směs byla míchána při teplotě místnosti 5 h. K reakční směsi byl přidán nasycený roztok bikrbonátu sodného (4 ml) , voda (20 ml) a ethyl-acetát (20 ml) . Vzniklý nerozpustný materiál byl filtrován, promyt vodou a diisopropyletherem a poté sušen ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,238 g, 53%).
Rf 0,51 [methylenchlorid:methanol = 7:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS): 6(ppm) 3,02 (3H,s), 7,30 (2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (2H, d, J=8,8Hz), 7,68 (2H, d, J=8,8Hz), • · (1H, d, J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd,
J=2,9 Hz), 9,83 (1H, s), 10,80
7,79 (2H, d, J=8,8Hz), 7,91 J=2,9, 8,8Hz), 8,49 (1H, d, (1H, s) ;
MS (FAB) m/z: 446 (M + H) + .
Příklad 94: N- [4-[4-(4-Toluensulfonylamino)fenyl] fenyl] (2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Triethylamin (0,279 ml, 2,0 mmol) a
4-toluensulfonylchlorid (0,286 g, 1,5 mmol) byly přidány k roztoku N- [4-[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxylamid mono-hydrochloridu (0,404 g, 1,0 mmol) připravenému v Příkladu 88 v DMA (5 ml) . Směs byla míchána při teplotě místnosti 4,5 h. Po přidání nasyceného roztoku bíkarbonátu sodného (4 ml), vody (20 ml) a ethyl-acetátu (20 ml), byla reakční směs rozdělena. Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo filtrováno, promyto vodou a diisopropyletherem a poté sušeno ve vakuu. Byla získána titulní sloučenina (0,365 g, 70%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 5(ppm) 2,34 (3H, s) , 7,17 (2H, d, J=8,8Hz), 7,36 (2H, d, J=8,8Hz), 7,55 (2H, d, J=8,8Hz), 7,61 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,8Hz),
7,75 (2H, d, J=8,8Hz), 7,90 (1H, d, J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd,
J=2,9, 8,8Hz), 8,48 (1H, d, J=2,9Hz), 10,34 (1H, s), 10,77 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 522(M + H)+.
Příklad 95: N-[4-[(Pyrimidin-2-yl)aminosulfonyl]fenyl]-(2c hlor-5-nitrof enyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,208 g, výtěžek 48%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím • ·
sulfadiazinu (produkt společnosti Aldrich, 0,250 g, 1,0 mmol), DMA (9 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,264 g, 1,2 mmol).
Rf 0,07 [hexan:ethyl-acetát = 1:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 5(ppm) 7,06 (1H, t, J=5,lHz), 7,87 (2H, d, J=8,8Hz), 7,90 (2H, d, J=8,8Hz), 8,01 (2H, d,
J=8,8Hz), 8,36 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 8,51 (2H, d,
J=5,lHz), 8,52 (1H, m), 11,09 (1H, br), 11,76 (1H, br) ;
MS(FAB) m/z: 434 (Μ + H) + .
Příklad 96: N-[4-(Thiazol-2-yl)aminosulfonyl]fenyl-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,843 g, výtěžek 97%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím
4- [(thiazol-2-yl)aminosulfonyl]fenylaminu (produkt společnosti Merck, 0,510 g, 2,0 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor5- nitrobenzoylchloridu (0,528 g, 2,4 mmol).
Rf 0,58 [methylenchlorid:methanol - 7:1 (objemově)];
A-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): Ó(ppm) 6,84 (1H, d, J=4,4Hz),
7,26 (1H, d, J=4,4Hz), 7,84 (4H, m), 7,90 (1H, d, J=8,8Hz),
8,35 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,51 (1H, d, J=2,9Hz), 11,04 (1H, s);
MS (FAB) m/z: 439 (M + H) + .
Příklad 97: N- [4-(4,5-Dimethyloxazol-2-yl)aminosulfonyl] fenyl-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,763 g, výtěžek 85%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4[ (4,5-dimethyloxazol-2-yl)aminosulfonyl]anilinu (produkt společnosti Sigma, 0,534 g, 2,0 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor5-nitrobenzoylchloridu (0,528 g, 2,4 mmol).
Rf 0,68 [methylenchlorid:methanol
7:1 (objemové)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS) : δ (ppm) 1. ,95 (3H, s), 2,06
(3H, s), 7,83 (2 H, d, J-8,8Hz), 7,87 (2H, d, J=8,8Hz), 7,91
(1H, d, J=8,8Hz) , 8,36 (1H, dd, J=2,9, 8, 8Hz) , 8,52 (1H , d,
J=2,9Hz) , 11,02 (1H, s), 11,78 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 451 (M + H) + .
Příklad 98 ϊ N-[ [4~ (2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl) amino sulf onyl] fenyl] - (2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,054 g, výtěžek 12%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím sulfisomidinu (produkt Wako-junyaku, 0,278 g, 1,0 mmol), DMA (2,5 ml) a 2-chlór-5-nitrobenzoylchloridu (0,264 g,
1,2 mmol).
Rf 0,55 [methylenchlorid:methanol = 7:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): ó(ppm) 2,28 (3H, s) , 2,36 (3H, s), 7,82-7,94 (6H, m) , 8,35 <1H, dd, J=2,9, 8,8Hz),
8,51 (1H, d, J=2,9Hz), 11,03 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 462(M + H)+.
Příklad 99: N-[[(5-Methylisoxazol-3-yl) aminosulfonyl] fenyl] - (2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,325 g, výtěžek 74%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím sulfamethoxazolu (produkt Tokyo-kasei 0,253 g, 1,0 mmol), DMA (2.5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,264 g, 1,2 mmol).
Rf 0,70 [methylenchlorid:methanol = 7:1 (objemově)];
^-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS): ó(ppm) 2,30 (3H, s) , 6,16 (1H, s), 7,85-7,92 (5H, m), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 8,36 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,53 (1H, d, J=2,9Hz), 11,14 (1H,
s), 11,40 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 437 (M + H)+.
Příklad 100 s N-[4-[ (Pyridin-2-yl)aminosulfonyl]fenyl]-(2chlor-5-nitrof enyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,408 g, výtěžek 94%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím sulfisomidinu (produkt Tokyo-kasei, 0,278 g, 1,0 mmol), DMA (2,5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,264 g,
1,2 mmol).
Rf 0,57 [methylenchlorid:methanol = 7:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): δ (ppm) 6,88 (IH, m) , 7,15
(IH, d, J=8,8Hz) , 7,72 (IH, ddd, J=l, 5, .8,8 , 8,8Hz), 7,84
(2H, d, J=8,8Hz), 7,90 (2H, d, J=8,8Hz), 7,90 (IH, d,
J=8,8Hz) , 8,03 (IH, m) , 8,35 (IH, dd, J=2,9 , 8,8Hz), 8,51
(IH, d. J=2,9Hz), 11,03 (IH, s) ;
MS(FAB) m/z: 433 (M + H)+.
Příklad 101: N-[4-[ (5-Methyl-[1, 3,4]thiadiazol-2-yl)amino sulfonyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,060 g, výtěžek 13%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím sulfamethyzolu (produt Tokyo-kasei, 0,270 g, 1,0 mmol), DMA (2,5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,264 g,
1,2 mmol).
Rf 0,47 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
XH-NMR (400MHz, DMSO - d6, TMS) : 6(ppm) 2,46 (3H, s) , 7,81 (2H, d, J=8,8Hz), 7,86 (2H, d, J=8,8Hz), 7,91 (IH, d, J=8,8Hz),
8,36 (IH, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,51 (IH, d, J=2,9Hz), 11,07 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 454 (M + H)+.
Příklad 102:
Ν- [4- [ (6-Chlorpyridazin-3-yl)aminosulfonyl] fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid výtěžek 97%) byla
Titulní sloučenina (0,454 g získána podle procedury popsané v Příkladu 2 za použití sulfachlorpyridazinu (produkt Sigma, 0,284 g, 1,0 mmol), DMA (2,5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,264 g, 1,2 mmol).
Rf 0,54 [methylenchlorid;methanol=7:1 (objemově)];
''H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 8(ppm) '7,77 až 7,97 (7H, m,
J=8,8Hz), 8,36 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,51 (1H, d,
J=2,9Hz) , 11,11 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 468 (M + H)+.
Příklad 103: N-[4-(lH-Indazol-6-yl)aminosulfonyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,454 g, výtěžek 97%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4[(6-indazolyl)aminosulfonyl]anilinu (produkt společnosti Aldrich, 0,288 g, 1,0 mmol), DMA (2,5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,264 g, 1,2 mmol).
Rf 0,71 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS); 6(ppm) 6,90 (1H, dd, J=2,2,
8,8Hz), 7,27 (1H, d, J=2,2Hz), 7,61 (1H, d, J=8,8Hz), 7,79 (2H, d, J=8,8Hz), 7,82 (2H, d, J=8,8Hz), 7,88 (1H, d, J=8,8Hz), 7,94 (1H, s) , 8,34 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,50 (1H, d, J=2,9Hz), 10,38 (1H, s), 11,05 (1H, s);
MS(FAB) m/z; 472 (M + H)+.
»říklad 104: N-[4-[(3,4-Dimethylisoxazol-6-yl)amino sulfonyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,364 g, výtěžek 81%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím sulfaisoxazolu (produkt společnosti Sigma, 0,267 g, 1,0 mmol), DMA (2,5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,264 g, 1,2 mmol).
Rf 0,41 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): ó(ppm) 1,68 (3H, s) , 2,10 (3H, s), 7,79 (2H, d, J=8,8Hz), 7,91 (2H, d, J=8,8Hz), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 8,36 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,56 (1H, d,
J=2,9Hz), 11,15 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 451 (M + H)+.
Příklad 105: N-[4-[(5-Methoxypyrimidin-2-yl) amino sulfonyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,377 g, výtěžek 97%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím sulfameteru (produkt společnosti Sigma, 0,280 g, 1,0 mmol), DMA (2,5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,264 g,
1,2 mmol) .
Rf 0,71 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
^-NMR (4 00MHz, DMSO-dg, TMS): ó(ppm) 3,80 (3H, s) , 7,87 (2H, d, J=8,8Hz), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 7,98 (2H, d, J=8,8Hz),
8,30 (2H, s), 8,36 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 8,52 (1H, d,
J=2,2Hz), 11,09 (1H, s), 11,46 (1H, br) ;
MS(FAB) m/z: 464 (M + H)+.
Příklad 106: N-[4-(Amidinoaminosulfonyl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,280 g, výtěžek 70%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím sulfoguanidinu (produkt společnosti Sigma, 0,214 g,
1,0 mmol), DMA (2,5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,242 g, 1,1 mmol).
Rf 0,24 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): δ(ρρπι) 6,70 (4H, br) , 7,77 (2H, d, J=8,8Hz), 7,81 (2H, d, J=8,8Hz), 7,91 (1H, d,
J=8,8Hz), 8,36 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 8,51 (1H, d,
J=2,2Hz), 10,98 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 398 (M + H)+.
Příklad 107: N- [4-(Butyl aminokarbonyl amino sulf ony 1) fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,346 g, výtěžek 76%) byla získána podle procedury popsané v Příklad 2 s použitím l-butyl-3-sulfanilylmočoviny (0,271 g, 1,0 mmol, produkt společnosti Aldrich), DMA (2,5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,264 g, 1,2 mmol).
Rf 0,24 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 0,82 (3H, t, J=7,3Hz),
1,18 (1H, m), 1,31 (1H, m), 2,94 (1H, m), 6,44 (1H, m),7,90 až 7,93 (5H, m) , 8,36 (1H, dd, J=2,8, 8,8Hz), 8,54 (1H, d,
J=2,8Hz), 10,48 (1H, br) , 11,12 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 455 (M + H)+.
Příklad 108: N-[4-[(2-Fenyl-(2H)-pyrazol-3-yl)amino sulfony1]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,428 g, výtěžek 86%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím sulfofenazolu (0,314 g, 1,0 mmol, produkt Tokyoksei), DMA (2,5 ml) a 2chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,264 g, 1,2 mmol).
Rf 0,63 [methylenchlorid:methanol=7;1 (objemově)];
XH-NMR (400MHz, DMSO - d6, TMS) : 6(ppm) 5,89 (1H, d, J=l,8Hz),
7,40 (1H, m) , 7,48 (4H, m) , 7,59 (1H, d, J=l,8Hz), 7,69 <2H, d, J=8,8Hz), 7,85 (2H, d, J=8,8Hz), 7,93 (1H, d, J=8,8Hz),
8,37 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,56 (1H, d, J=2,9Hz} , 11,13 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 498 (M + H)+.
Příklad 109: N- (4-Fenyl-5-tetradecylthiazol-2-yl)-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,311 g, výtěžek 56%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 za použití 2-amino-4-fenyl-5-tetradecylthiazolu (0,373 g, 1,0 mmol, produkt společnosti Aldrich), DMA (2,5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,264 g, 1,2 mmol).
Rf 0,59 [hexan:ethyl-acetát=3:1 (objemově)];
XH-NMR (CDC13 , 400MHz, TMS) : δ(ppm) 0,88 (3H, t, J=7,3Hz),
1,10 až 1,47 (10H, m), 1,71 (2H, m) , 2,85 (2H, t, J=7,8Hz),
7,16 až 7,28 (5H, m), 7,33 (1H, d, J=8,6Hz), 8,05 (1H, dd,
J=2,7, 8,6Hz) , 8,07 (1H, d, J=2,7Hz) t
MS(FAB) m/z: 566 (M + H)+.
Příklad 110: N-(5-Fenyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,141 g, výtěžek 39%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-5-fenyl-1,3,4-thiadiazol-sulfátu (produkt společnosti Aldrich, 0,177 g, 1,0 mmol), DMA (2,5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,264 g, 1,2 mmol).
Rf 0,59 [hexan:ethyl-acetát=3:1 (objemově)];
XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): δ(ρρπΐ) 7,56 (3H, m) , 7,93 (1H, d, J-8,8Hz), 8,01
(2H, m), 8,40 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,68 (1H, d, J=2,9Hz); MS(EI) m/z: 360 M+.
Maybridge,
2-chlor-5Příklad 111: N-[4-(3,4-Difluorofenyl)thiazol-2-yl]-(2ch1or-5-nitrofeny1)karboxami d
Titulní sloučenina (0,361 g, výtěžek 91%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 za použití 2-amino-4-(3,4-difluorfenyl)thiazolu (produkt
0,212 g, 1,0 mmol), DMA (2,5 ml) a nitrobenzoylchloridu (0,264 g, 1,2 mmol).
Rf 0,43 [hexan:ethyl-acetát=3:1 (objemově)];
δ (ppm) 7,52 (1H, ddd, J=2,2,
7,88 (1H, s), 7,91 (1H, d.
XH-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): 8,8, 8,8Hz), 7,79 (1H, m) ,
J=8,8Hz), 7,94 (1H, ddd, J=2,2, 2,2, 8,8Hz), 8,38 (1H, dd,
J=2,9, 8,8Hz), 8,61 (1H, d, J=2,9Hz);
MS(El) m/z: 395 M+.
Příklad 112: N-[3-(2-Methylpyrimidin-4-yl)fenyl]-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,198 g, výtěžek 52%) byla získána podle procedury popsané v příkladu 2 za použití 4(3-aminofenyl)-2-methylpyrimidinu (produkt Maybridge,
0,185 g, 1,0 mmol), DMA (2,5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,264 g, 1,2 mmol).
Rf 0,06 [hexan:ethyl-acetát=3:1 (objemově)];
XH-NMR (400MHz, DMSO-dĚ, TMS): ó(ppm) 2,69 (3H, s) , 7,57 (1H, dd, J=8,l, 8,1Hz), 7,84 (1H, d, J=5,lHz), 7,90 až 7,96 (3H, m) , 8,36 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,53 (1H, d, J=2,9Hz), 8,54 (1H, m), 8,78 (1H, d, J=5,9Hz), 10,94 (1H, s) ;
MS(EI) m/z: 368 M+.
·« * *· · ·· ·· •»· · ··· · · e · * · · · ···· · ·*ί·.
a·· · · ···-.
··· *· ··· ···· ·· ····
Příklad 113 s N-[4-(Mor£olin-4-yl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,288 g, výtěžek 80%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 za použití N(4-aminofenyl)morfolinu (produkt Maybridge, 0,179 g, 1,0 mmol), DMA (2,5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,264 g, 1,2 mmol).
Rf 0,06 [hexan:ethyl-acetát=3:1 (objemově)];
/H-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): ó(ppm) 3,08 (4H, t, J=4,8Hz),
3,74 (4H, t, J=4,8Hz), 6,96 (2H, d, J=8,8Hz), 7,57 (2H, d, J=8,8Hz), 7,88 (IH, d, J=8,8Hz), 8,32 (IH, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,42 (IH, d, J=2,9Hz), 10,49 (IH, s) ;
MS (El) m/z: 3 61 M+.
Příklad 114: N-[4-(Piperidin-l-yl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,249 g, výtěžek 69%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N(4-aminofenyl)piperizinu (produkt Maybridge, 0,176 g, 1,0 mmol), DMA (2,5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,264 g, 1,2 mmol).
Rf 0,06 [hexan:ethyl-acetát=3:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): δ(ρριη) 1,55 (2H, m) , 1,62 (4H, m), 3,10 (4H, t, J=5,6Hz), 6,94 (2H, d, J=9,lHz), 7,54 (2H, d, J=9,lHz), 7,88 (IH, d, J=8,8Hz), 8,33 (IH, dd, J=2,8, 8,8Hz), 8,41 (IH, d, J=2,8Hz), 10,42 (IH, s);
MS(El) m/z: 359 M+.
Příklad 115: N-(4-Ethylaminofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid mono-hydrochlorid
• 9
Kyanoborohydrid sodný (251 mg, 4,0 mmol) a acetaldehyd (0,224 ml, 4,0 mmol) byly přidány k suspenzi N(4-aminofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid monohydrochloridu (0,583 g, 2,0 mmol) připraveného v Příkladu 58 v methanolu (10 ml) . Směs byla míchána při 0°C 30 min. Poté byl k reakční směsi přidán nasycený roztok bikarbonátu sodného (1 ml) a voda (20 ml). Vytvořený nerozpustný materiál byl filtrován, promyt vodou a rozpuštěn v ethyl-acetátu. Roztok byl sušen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno zasnízeného tlaku. Výsledné residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silikagelu, eluent hexan:ethyl-acetát=3:1 až 1:1 (objemově). Byla získána titulní sloučenina (0,263 g, výtěžek 41%).
Rf 0,38 [hexan:ethyl-acetát=l:1 (objemově)];
XH-NMR (CDC13, 400MHz, TMS): 6(ppm) 1,27 (3H, t, J=7,3Hz),
3,17 (2H, q, J=7,3Hz), 6,62 (2H, d, J=8,8Hz), 7,41 (2H, d,
J=8,8Hz), 7,64 (ÍH, d, J=8,8Hz), 7,66 (ÍH, br) , 8,24 (1H, dd, J-2,2, 8,8Hz), 8,60 (ÍH, d, J=2,2Hz);
MS(FAB) m/z: 319 M+.
Příklad 116: N-[4-(4-Toluensulfonylamino)£enyl]-<2-chlor5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,249 g, výtěžek 29%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 36 za použití N(4-aminofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid monohydrochloridu (0,291' g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 58, DMA (5 ml), triethylaminu (0,209 ml, 1,5 mmol) a 4-toluenesulfonylchloridu (0,286 g, 1,5 mmol).
Rf 0,64 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): Ó (ppm) 2,35 (3H, s), 7,08 (2H, d, J=8,8Hz), 7,35 (2H, d, J=8,8Hz), 7,54 (2H, d.
fcfc ·♦ ♦ · · • · * • · ·
J=8,8Hz), 7,63 (2H, d, J=8,8Hz), 7,87 (1H, d, J=8,8Hz), 8,32 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,42 (1H, d, J=2,9Hz), 10,14 (1H,
s), 10,63 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 446 (M + H) + .
•
Příklad 117: N-(4-Acetylaminof enyl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina {0,255 g, výtěžek 76%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N(4-aminofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid monohydrochloridu (0,291 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 58, DMA (3 ml) a acetylchloridu (0,078 ml, 1,1 mmol).
Rf 0,54 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS) : δ(ppm) 2,04 (3H, s) , 7,57
(2H, d, J=8,8Hz), 7,62 (2H, d, J=8,8Hz), 7,89 (1H, d,
J=8,8Hz), 8,33 J=2,9Hz), 9,95 l (1H, dd, J= (1H, s), 10,63 =2,9, 8,8Hz), (1H, s); 8,44 (1H, d,
MS(FAB) m/z: 334 (M + H)+.
Příklad 118: N-[4-(4-Acetylaminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,263 g, výtěžek 86%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu mono-hydrochloridu (0,303 g, 0,75 mmol) připraveného v Příkladu 88, DMA (4 ml), triethylaminu (0,627 ml, 4,5 mmol) a acetylchloridu (0,117 ml, 1,65 mmol).
Rf 0,56 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): δ (ppm) 2,07 (3H, s), 7,62
(2H, d, J=8,8Hz), 7,67 (2H, d, J=8,8Hz), 7,67 (2H, d,
J=8,8Hz: 1, 7,78 (2H, d, J= 8,8Hz), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 8,35
(1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,49 (1H, d, J=2,9Hz), 10,02 (1H,
s), 10,78 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 410 (Μ + H) +.
Příklad 119: N-(4-Benzoylaminofenyl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,317 g, výtěžek 80%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N(4-aminofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid monohydrochloridu (0,291 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 58, DMA (3 ml) a benzoylchloridu (0,128 ml, 1,1 mmol).
Rf 0,67 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
^-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): ó(ppm) 7,50-7,63 (3H, m) ,
7,69 (2H, d, J=8,8Hz), 7,79 (2H, d, J=8,8Hz), 7,90 (1H, d, J=8,8Hz), 7,97 (2H, d, J=8,8Hz), 8,34 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,47 (1H, d, J=2,9Hz), 10,28 (1H, s), 10,70 (1H, s); MS(FAB) m/z: 396 (M + H)+.
Příklad 120: N- [4- (4-Benzoylaminofenyl) fenyl] - (2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,312 g, výtěžek 88%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N[4-{4-aminofenyl)fenyl-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid mono-hydrochloridu (0,303 g, 0,75 mmol) připraveného v Příkladu 88, DMA (3 ml), triethylaminu (0,314 ml, 2,25 mmol) a benzoylchloridu (0,096 ml, 0,83 mmol).
Rf 0,73 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
iH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 7,52-7,62 (3H, m) ,
7,69 (4H, m), 7,80 (2H, d, J=8,7Hz), 7,90 (3H, m), 7,98 (2H, m) , 8,36 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,49 (1H, d, J=2,9Hz),
10,35 (1H, s), 10,80 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 472 (M + H) + .
Příklad 121: N-[4-(4-Metbylbenzoyl)aminofenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamíd
Titulní sloučenina (0,302 g, výtěžek 74%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N(4-aminofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamíd monohydrochloridu (0,291 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 58, DMA (3 ml) a 4-methylbenzoylchloridu (0,145 ml, 1,1 mmol).
Rf 0,55 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS): 6(ppm) 2,40 (3H, s) , 7,34 (2H, d, J=8,lHz), 7,68 (2H, d, J=8,8Hz), 7,78 (2H, d, J=8,8Hz), 7,89 (2H, d, J=8,lHz), 7,90 (IH, d, J=8,8Hz), 8,34 (IH, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,47 (IH ,d, J=2,9 Hz), 10,19 (IH,
s), 10,69 (IH, s) ;
MS(FAB) m/z: 410 (M + H)+.
Příklad 122: N- [4-(4-Methylbenzoylamino) fenyl] fenyl] - (2chlor-5-nitrof enyl) karboxamíd
Titulní sloučenina (0,309 g, výtěžek 85%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamíd mono-hydrochloridu (0,303 g, 0,75 mmol) připraveného v Příkladu 88, DMA (3 ml), triethylaminu (0,314 ml, 2,25 mmol) a 4-methylbenzoylchloridu (0,109 ml, 0,83 mmol).
Rf 0,72 [methylenchlorid:methanol-7:1 (objemově)];
1H-NMR 1 (400MHz, DMSO-de, TMS): Ó(ppm) 2,40 (3H, s) , 7,35
(2H, d, J=8,8Hz), 7,68 (2H, d, J=8,8Hz), 7,71 <2H, d,
J=8,8Hz) , 7,80 (2H, d, 8,8Hz), 7,87 až 7,93 (5H, m) , 8,36
. .· · ·· ·· **
...... · ; : : .
·..*·:·· (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,49 (1H, d, J=2,9Hz), 10,25 (1H,
s), 10,79 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 468 (M + H)+.
Příklad 123: N-[4-(Pyridin-3-ylkarbonylamino)fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,149 g, výtěžek 38%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N(4-aminofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid monohydrochloridu (0,291 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 58, DMA (3 ml) a nikotinoylchlorid hydrochloridu (0,336 g, 1,9 mmol).
Rf 0,29 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): Ó(ppm) 7,58 (1H, dd, J=2,9,
8,0Hz), 7,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,78 (2H, d, J=8,8Hz), 7,90 (1H, d, J=8,8Hz), 8,31 (1H, ddd, J=l,5, 2,2, 8,0Hz) , 8,35 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,48 (1H, d, J=2,9Hz), 8,77 (1H, dd, J=l,5, 5,1Hz), 9,12 (1H, d, J=2,2Hz), 10,48 (1H, s), 10,73 (1H, s);
MS(El) m/z: 396 M+.
Příklad 124: N-[4-[4-(Pyridin-3-ylkarbonylamino)fenyl] fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,263 g, výtěžek 74%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid mono-hydrochloridu (0,303 g, 0,75 mmol) připraveného v Příkladu 88, DMA (3 ml), triethylaminu (0,314 ml, 2,25 mmol) a nikotinoylchlorid hydrochloridu (0,294 g, 1,65 mmol).
Rf 0,55 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
• * *· ·· XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS) 7,3Hz), 7,70 až 7,74 (4H, m) (2H, d, J=8,8Hz), 7,91 (1H,
J=2,2, 2,2, 8,1Hz), 8,36 (1H, d, J=2,9Hz), 8,78 (1H, m), 9,1 S), 10,81 (1H, s);
MS(EI) m/z: 472 (M + H)+.
5 (ppm) 7,59 (1H, dd, J- = 2,9,
7,80 (2H, d, J=8, 8Hz) , 7,89
d, J=8,8Hz), 8,32 (1H, ddd,
dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,50 (1H,
ί (1H, d, J=l,5Hz), 10,54 (1H,
Příklad 125: N-[4-(Pyridin-4-ylkarbonylamino)fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,216 g, výtěžek 59%) byla získána podle propcedury popsané v Příkladu 2 s použitím N(4-aminofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid monohydrochloridu (0,291 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 58, DMA (3 ml) a isonikotinoylchlorid hydrochloridu (0,356 g, 2,0 mmol).
Rf 0,48 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): ó(ppm) 7,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,79 (2H, d, J=8,8Hz), 7,88 (2H, d, J=5,9Hz), 7,90 (1H, d,
J=8,8Hz), 8,34 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,48 (1H, d,
J=2,9Hz), 8,79 (1H, d, J=5,9Hz), 10,55 (1H, s), 10,74 (1H,
s) ;
MS(EI) m/z: 396 M+.
Příklad 126: N-[4-[4-(Pyridin-4-ylkarbonylamino)fenyl] fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,256 g, výtěžek 72%) byla získána podél procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid mono-hydrochloridu (0,303 g, 0,75 mmol) připraveného v
4«
I « » « « 4 *
• ·· * «· ·· 1 · · * • * ~ » · * » · · «4 *♦··
Příkladu 88, DMA (3 ml), triethylaminu (0,314 ml, 2,25 mmol) a isonikotinoylchlorid hydrochloridu (0,267 g, 1,5 mmol).
Rf 0,53 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6{ppm) 7,70 až 7,74 (4H, m) ,
7,81 (2H, d, J=8,8Hz), 7,87-7,93 <5H, m) , 8,36 (ÍH, dd,
J=2,9, 8,8Hz), 8,50 (ÍH, d, J=2,9Hz), 8,81 (2H, d, J=6,6Hz), 10,60 (ÍH, s), 10,81 (ÍH, s);
MS(EI) m/z: 472 M+.
Příklad 127: ří-(4-Benzensulfonylaminofenyl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,139 g, výtěžek 32%) byla získána podlá procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N(4-aminofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid monohydrochloridu (0,291 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 58, DMA (3 ml), triethylaminu (0,279 ml, 2,0 mmol) a benzensulfonylchloridu (0,153 ml, 1,2 mmol).
Rf 0,68 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS): 6(ppm) 7,09 (2H, d, J=8,8Hz), 7,53-7,62 (5H, m) , 7,75 (2H, d, J=7,3Hz), 7,87 (ÍH, d, J=8,8Hz), 8,32 (ÍH, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,42 (ÍH, d, J=2,9Hz), 10,21 (ÍH, s) , 10,64 (ÍH, s) ;
MS(FAB) m/z: 432 (M + H}+.
Příklad 128: N-[4-(Benzensulfonylaminofenyl)fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina. (0,308 g, výtěžek 75%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlorfo-5-nitrofenyl)karboxamid mono-hydrochloridu (0,303 g, 0,75 mmol) připraveného v
Příkladu 88, DMA (3 ml), triethylaminu (0,209 ml, 1,5 mmol) a benzensulfonylchloridu (0,119 ml, 0,9 mmol).
Rf 0,70 [methylenchlorid:methanol=7:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): ó(ppm) 7,18 (2H, d, J=8,8Hz), 7,53 až 7,95 (12H, m), 7,89 (1H, d, J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd,
J=2,9, 8,8Hz), 8,48 (1H, d, J=2,9Hz), 9,40 (1H, br), 10,76 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 508 (M + H)+.
Příklad 129: N-(4-Ethansulfonylaminofenyl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Ethansulfonylchlorid (0,153 ml, 1,2 mmol) byl přidán k roztoku N-(4-aminofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid mono-hydrochloridu (0,291 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 58 v pyridinu (3 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 6 h. Poté byl k reakční směsi přidán nasycený roztok bikarbonátu sodného (3 ml), voda (20 ml) a ethylacetátu (1 ml). Vzniklý nerozpustný materiál byl filtrován, promyt vodou a diisopropyletherem a poté sušen ve vakuu. Byla získána titulní sloučenina (0,254 g, výtěžek 66%).
Rf 0,34 [methylenchlorid:methanol=20:1 (objemově)];
^-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 5(ppm) 1,20 (3H, t, J=7,3Hz), 3,06 (2H, q, J=7,3Hz), 7,23 (2H, d, J=8,8Hz), 7,65 (2H, d, J=8,8Hz), 7,89 (1H, d, J=8,8Hz), 8,34 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,45 (1H, d, J=2,9Hz), 9,73 (1H, s), 10,69 (1H, s); MS(FAB) m/z: 384 (M + H)+.
Příklad 130: N- [4-(4-Ethansulfonylaminofenyl)fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,267 g, výtěžek 77%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 50 s použitím N86 [4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid mono-hydrochloridu (0,303 g, 0,75 mmol) připraveného v Příkladu 88, DMA (3 ml) a ethansulfonylchloridu (0,085 ml, 0,90 mmol).
Rf 0,32 [methylenchlorid:methanol=20:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS): δ (ppm) 1,21 <3H, t, J=7,3Hz),
3,12 (2H, q, J=7,3Hz), 7,30 (2H, d, J=8,8Hz), 7,65 (2H, d, J=8,8Hz), 7,67 (2H, d, J=8,8Hz), 7,79 <2H, d, J=8,8Hz), 7,91 (IH, d, J=8,8Hz), 8,35 (IH, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,49 (IH, d, J=2,9Hz), 9,88 (IH, s), 10,80 (IH, s) ;
MS(FAB) m/z: 460 (M + H)+.
Příklad 131: N- [4-(Diethylamino)-2-methylfenyl]-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,431 g, výtěžek 60%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-5-(diethylamino)toluen hydrochloridu (produkt Tokyokasei, 0,429 g, 2,0 mmol), DMA (5 ml), triethylaminu (0,335 ml, 2,4 mmol) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchlorid (0,528 g, 2,4 mmol) .
^-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): δ(ρρτη) 1,09 (6H, t, J=7,0Hz),
2,22 (3H, s), 3,33 (4H, m) , 6,53 (2H, m) , 7,17 (IH, d, J=8,8Hz), 7,87 (IH, d, J=8,8Hz), 8,32 (IH, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,39 (IH, d, J=2,9Hz), 9,86 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 361 M+.
Příklad 132: N-[4-(4-tert-Butoxykarbonylpiperazin-lyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (7,62 g, výtěžek 90%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím tert-butyl 4-(4-aminofenyl)piperazin-l-karboxylátu • · * · · · [Tetrahedron Lett., 41, 385 (2000)] (5,08 g, 18,3 mmol), DMA (50 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (4,84 g, 22,0 mmol).
Rf 0,56 [hexan:ethyl-acetát=l:1 (objemově)];
''H-NMR (CDCl3, 400MHz, TMS) : δ(ρρΐη) 1,49 (9H, s), 3,13 (4H, t, J=5,lHz), 3,59 (4H, t, J=5,lHz), 6,94 (2H, d, J=8,8Hz), 7,53 (2H, d, J=8,8Hz), 7,64 (ÍH, d, J=8,8Hz), 7,86 (ÍH, br), 8,24 (ÍH, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,59 (ÍH, d, J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 460 M+.
Příklad 133:
Suspenze
N- [4-(Piperazin-l-yl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
N-[4-(4-tert-butoxykarbonylpiperazin-1(6,15 g,
M HCl/1,4Reakční směs yl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamídu 13,3 mmol) připravená v Příkladu 132 v 2 dioxanovém roztoku (40 ml) byla míchána 20 h.
byla zředěna ethyletherem a nerozpustný materiál byl filtrován, promyt 1,4-dioxanem a ethyletherem. Získaná pevná látka byla sušena ve vakuu. Byla získána titulní sloučenina (5,17 g, výtěžek 90%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): δ(ρριη) 3,23 (4H, m) , 3,37 (4H, m), 7,04 (2H, d, J=8,8Hz), 7,62 (2H, d, J=8,8Hz), 7,88 (ÍH, d, J=8,8Hz), 8,33 (ÍH, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,42 (ÍH, d,
J=2,9Hz), 9,40 (ÍH, m) , 10,62 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 361 (M + H)+.
Příklad 134: N- [4-(4-Acetoxyfenyl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid [134a] 4-(4-Acetoxyfenyl)anilin
Katalyzátor 5% palladium na aktivovaném uhlí (0,18 g) byl přidán k roztoku 4-(4-acetoxyfenyl)nitrobenzenu [J. Am.
Chem. Soc., 66, 1245 (1944)] (0,860 g, 3,34 mmol) v ethanolu (9 ml) . Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 2 h. Katalyzátor byl poté odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo přečištěno chromatografií na silikagelu, eluent hexan:ethylacetát^: 1 (objemově) za vzniku titulní sloučeniny (0,699 g, výtěžek 92 %).
Rf 0,11 [hexan:ethyl-acetát=3:1 (objemově)] ^H-NMR (400MHz, DMS0-d6, TMS): 6(ppm) 2,32 (3H, s) , 3,73 (2H, br), 6,75 (2H, d, J=8,6Hz), 7,11 (2H, d, J=8,7Hz), 7,38 (2H, d, J=8,6Hz), 7,52 <2H, d, J=8.7Hz).
[134b] N- [4-{4-Acetoxyfenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (1,03 g, výtěžek 82%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4-(4acetoxyfenyl)anilinu (0,694 g, 3,05 mmol) připraveného v Příkladu 134a, DMA (7 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,873 g, 3,97 mmol).
Rf 0,16 [hexan:ethyl-acetát=2:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS) : 5(ppm) 2,30 <3H, s) , 7,22 (2H, d, J=8,8Hz), 7,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,71 (2H, d, J=8,8Hz),
7,81 (2H, d, J=8,8Hz), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 8,36 (1H, dd,
J=2,9, 8,8Hz), 8,49 (1H, d, J=2,9Hz), 10,82 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 411 (M + H)+.
Příkald 135: N- [4-(4-Hydroxyfenyl)fenyl]-2-(chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Malé množství roztoku methoxidu sodného (25% roztok (hmotnostně)) v methanolu byl přidán k suspenzi N-[4-{4acetoxyfenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl}karboxamidu (0,882 g, 2,14 mmol) v methanolu (18 ml) . Reakční směs byla míchána 22 h. pH reakční směsi bylo poté upraveno na pH 4 přídavkem kyseliny octové. Vytvořený materiál byl filtrován, promyt methanolem a poté sušen ve vakuu za vzniku surové titulní sloučeniny (0,728 g) . Surová titulní sloučenina byla rozpuštěna v ethanolu za zahřátí a byla ponechána stát 3 dny. Vytvořená pevná látka byla filtrována a rozpouštědlo bylo z filtrátu odstraněno. Residuum bylo sušeno ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,269 g, výtěžek 34%).
Rf 0,09 [hexan:ethyl-acetát=l:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): ó(ppm) 6,85 (2H, d, J=8,8Hz),
7,49 (2H, d, J=8,8Hz), 7,60 (2H, d, J=8,8Hz), 7,75 (2H, d, J=8,8Hz), 7,90 (1H, d, J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,48 (1H, d, J=2,9Hz), 9,53 (1H, s), 10,75 (1H, s) ; MS(FAB) m/z: 369 (M + H)+.
Příklad 136: N-(4-Methansulfonylaminofenyl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Triethylamin (0,209 ml, 1,5 mmol) a methansulfonylchlorid (0,116 ml, 1,5 mmol) byl přidán k roztoku N-(4-aminofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid mono-hydrochloridu (0,291 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 58 v DMA (5 ml) . Směs byla míchána při teplotě místnosti 20 h. K reakční směi byl přidán nasycený roztok bikarbonátu sodného (1,5 ml) a voda (15 ml). Vzniklý nerozpustný materiál byl filtrován, promyt vodou a diisopropyletherem a poté sušen ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,210 g, 57%).
Rf 0,64 [methylenchlorid:methanol-7:1 (objemově)];
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 2,97 (3H, s), 7,23 (2H, d, J=8,8Hz), 7,67
<2H, d, J=8,8Hz), 7,89 (1H, d, J=8,8Hz), 8,34 (1H, dd,
J=2,9, 8,8Hz), 8,45 (1H, d, J=2,9Hz), 9,65 (1H, s) , 10,71 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 370 (M + H) + .
Příklad 137: N- (4-n-Hexylaminof enyl) - (2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,247 g, výtěžek 33%) byla získána jako polárnější sloučenina podle procedury popsasné v Příkladu 115 s použitím N-(4-aminofenyl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid mono-hydrochloridu (0,583 g, 2,0 mmol) připraveného v Příkladu 58, methanolu (10 ml), kyanoborohydridu sodného (138 mg, 1,1 mmol) a n-hexanalu (0,288 ml, 2,4 mmol).
Rf 0,56 [hexan:ethyl-acetát=l:1 (objemově)];
1H-NMR(CDCl3, 400MHz, TMS): 8(ppm) 0,91 (3H, t, J=7,3Hz), 1,30 až 1,65 (8H, m) , 3,12 (2H, t, J=7,3Hz), 6,62 (2H, d, J=6,6Hz), 7,40 (2H, d, J=6,6Hz), 7,64 (1H, d, J=8,8Hz), 7,66 (1H, br), 8,24 <1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 8,60 (1H, d,
J=2,2Hz);
MS(FAB) m/z: 375 M+.
Příklad 138: N- [4- (N,N-di-n-Hexylamino) f enyl] - (2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,162 g, výtěžek 18%) byla získána jako méně polární sloučenina v Příkladu 137.
Rf 0,79 [hexan:ethyl-acetát=l:1 (objemově)] 'H-NMR (CDC13, 400MHz, TMS): 8 (ppm) 0,90 <6H, m) , 1,2 6 až
1,38 (12H, m), 1,52 až 1,62 (4H, m) , 3,26 (4H, t, J=7,3Hz), 6,63 (2H, d, J=9,2Hz), 7,42 (2H, d, J=9,2Hz), 7,62 (1H, br), *
• · « ·
7,63 (1H, d, J=8,8Hz), 8,24 (1H, dd, J=2,9, 8,8Hz), 8,60 (1H, d, J=2,9Hz).
Příklad 139: N- [4-(3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxyfenyl) thiazol-2-yl] - (2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid [139a] 2-Amino-5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyfenyl) thiazol
Thiomočovina (4,56 g, 60 mmol) byla přidána k roztoku 1-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-bromoethan-lonu (9,81 g, 3 0 mmol) v acetonu (50 ml) . Reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována a nasycený roztok bikarbonátu sodného a hexan byl přidán k residuu. Reakční směs byla míchána a výsledná pevná látka byla filtrována, promyta vodou a sušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (8,92 g, surový výtěžek 98%).
hí-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): ó(ppm) 1,40 <9H, s) , 6,71 (1H, s,), 6,96 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,52 (2H, s).
[139b] N- [4-(3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxyfenyl)thiazol-2yl]-{2-chlor-5-nitroffenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,446 g, výtěžek 88%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyfenyl)thiazolu (0,32 g, 1,03 mmol) připraveného v Příkladu 139a, DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,25 g, 1,13 mmol).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): ó(ppm) 1,42 (9H, s) , 7,11 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,65 (1H, s) , 7,90 (1H, d, J=8,9Hz),
8,37 (1H, dd, J=2,8, 8,9Hz), 8,59 (1H, d, J=2,8).
Příklad 140 N- (Pyrazin-2-yl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Reakce byla provedena podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím 2-aminopyrazinu (0,279 g, 3,13mmol ),
DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,833 g, 3,79 mmol) . K reakční směsi byl přidán nasycený roztzok bikarbonátu sodného (10 ml), voda (10 ml) a ethyl-acetát (20 ml) a reakční směs byla rozdělena. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml x 2), sušena bezvodým sulfátem sodným a poté bylo rozpouštědlo odpařeno za šizeného tlaku za vzniku surové titulní sloučeniny. Získaná surová titulní sloučenina byla přečištěna kolonovou chromatografii na silikagelu, eluent methylenchlorid: ethyl-cetát= 1:5 (objemově) za vzniku titulní sloučeniny (0,27 g) . Sloučenina byla ztužena diisopropyletherem a výsledná pevná látka byla filtrována a poté sušena za vzniku titulní sloučeniny (0,18 g, výtěžek 21%) .
hi-NMRÍCDCla, 400MHz, TMS): Ó(ppm) 7,71 (IH, d, J=8,8Hz), 8,31-8,35 (2H, m) , 8,47 (IH, d, J=2,5Hz), 8,62 (IH, bs) , 8,68 (IH, d, J=2,7Hz), 9,68 (IH, bs).
Příklad 141: N-(6-Methybenzothiazol-2-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
DPPA (0,44 ml, 2,0 mmol), triethylamin (0,28 ml, 2,0 mmol) a 2-chlor-5-nitrobenzoová kyselina (0,37 g,
1,82 mmol) byla přidána k roztoku 2-amino-6methylbenzothiazolu (0,30 g, 1,80 mmol) v DMA (5 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla poté upravena stejnou procedurou, která je popsána v Příkladu 62 za vzniku titulní surové sloučeniny. Získaná surová titulní sloučenina byla přečištěna kolonovou chromatografii na silikagelu, eluent hexan:ethyl-acetát= 5:1 (objemově) za vzniku titulní sloučeniny (0,19 g) . Sloučenina byla ztužena diisopropyletherem a výsledná pevná látka byla filtrována a poté sušena za vzniku titulní sloučeniny (0,14 g, výtěžek 21%) .
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): Ó(ppm) 2,44 (3H, s) , 7,30 (1H, d, J=8,3Hz), 7,69 (1H, d, J=8,3Hz), 7,84 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8,9Hz), 8,39 (1H, dd, J=2,8, 8,9Hz), 8,64 (1H, d, J=2.8Hz).
Příklad 142 s N- [3-(4-Tolylaminosulfonyl)fenyl]-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,65 g, výtěžek 96%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 3-(4tolylaminosulfonyl)anilinu (0,40 g, 1,52 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,39 g).
1H-NMR (CDC13, 400MHz, TMS): 8(ppm) 2,78 (3H, s) , 6,62 (1H, s) , 6,95 (2H, d, J=8,4Hz), 7,05 (2H, d, J=8,4Hz), 7,43 až
7,50 (2H, m), 7,66 (lH, d, J=8,8Hz), 7,94 (1H, s), 8,02-8,05 (1H, m) , 8,26-8,30 (2H, m), 8,58 (1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 143: Methyl 3-(2-ohlor-5-nitrobenzoylamino)benzoát
Titulní sloučenina (10,89 g, výtěžek 93%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím methyl N-[3-(methoxykarbonyl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid-3-aminobenzoátu (5,3 g, 35 mmol), DMA (50 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (8,49 g).
XH-NMR (CDC13, 400MHz, TMS): ó(ppm) 3,94 (3H, s) , 7,51 <1H, t, J=7,9Hz), 7,68 (1H, d, J=8,8Hz), 7,89 (1H, d, J=7,’9Hz), 8,04 (1H, d, J=8,8Hz), 8,15 (1H, bs), 8,29 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,64 (1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 144: N-[4-(4-Tolylaminosulfonyl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofeny1)karboxamid ϊ
Titulní sloučenina (0,375 g, výtěžek 84%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4(4-tolylaminosulfonyl)anilinu (0,263 g, 1,00 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,243 g) .
XH-NMR (CDC13, 400MHz, TMS): Ó(ppm) 2,29 (3H, s), 6,36 (1H,
s), 6,96 (2H, d, J=8,3Hz), 7,07 (2H, d, J=8,3Hz), 7,67-7,70 (5H, m) , 8,09 (1H, m) , 8,30 (1H, dd, J=2,7, 8,8Hz), 8,61 (1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 145: 3-(2-Chlor-5-n.itrobenzoylamino)benzoová kyselina
M vodný roztok hydroxidu sodného (46 ml) byl přidán k roztoku methyl 3-(2-chlor-5nitrobenzoylamino)benzoátu (10,32 g, 30,8 mmol) v dioxanu (100 ml). Směs byla míchána 24 h. Reakční směs byla poté zakoncentrována a 1 M kyselina chlorovodíková byla (50 ml) byla přidána po kapkách ke vzniku residua během míchání v ledové lázni. Výsledná krystalická pevná látka byla filtrována, promyta vodou a poté sušena za vzniku titulní sloučeniny (9,72 g, výtěžek 98%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 5(ppm) 7,51 (1H, t, J=8,0Hz),
7,71 až 7,74 (1H, m) , 7,89 až 7,92 <2H, m) , 8,33 až 8,42 (2H, m), 8,52 (1H, d, J=2,7Hz), 10,90 (1H, s) .
Příklad 146: N-(Pyridin-4-yl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid hydrochlorid (Pyridin-4-yl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid (0,788 g) byl získán podle procedury popsané v Příkladu 1 s použitím 4-aminopyridinu (0,421 g) , DMA (10 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (1,08 g) . 4 M HCl/dioxanový roztok byl po kapkách přidán k roztoku (pyridin-4-yl)-(2-chlor-595 nitrofenyl)karboxamidu (0,657 g, 2,37 mmol) připraveného výše v dioxanu (10 ml) . Po 1 h byl k reakční směsi přidán ether (10 ml) . Výsledná krystalická pevná látka byla filtrována a sušena za vzniku titulní sloučeniny (0,73 g, výtěžek 98%).
XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 5(ppm) 7,96 (ÍH, d, J=8,8Hz), 8,20 (2H, d, J=7,0Hz), 8,42 (ÍH, dd, J=2,8, 8,8Hz), 8,68 (ÍH, d, J=2,8Hz), 8,80 (2H, d, J=7,0Hz), 12,25 (ÍH, s) .
Příklad 147: N-[4-(Pyridin-2-yl)fenyl]-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid hydrochlorid
N- [4-(Pyridin-2-yl)fenyl]-(2-chlor-5~nitrofenyl) karboxamid (0,388 g) byl získán jako krystaly podle procedury popsané v Příkladu 68 s použitím 4-[(pyridin-2yl)fenyl]anilin hydrochloridu (0,320 g) , pyridinu (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,347 g) . Titulní sloučenina (0,57 g, 99%) byla získána stejnou procedurou popsanou v Příkladu 68 s použitím N-[4-(pyridin-2-yl)fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,522 g, 1,474 mmol) získaného výše, dioxanu (10 ml) a 4 M HCI /dioxanového roztoku (0,46 ml).
XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 7,6 až 7,73 (ÍH, m) , 7,92 (2H, d, J=8,8Hz), 7,93 (2H, d, J=8,8), 8,16 <2H, d,
J=8,8Hz), 8,23 až 8,26 (ÍH, m) , 8,30-8,34 (ÍH, m), 8,37 (ÍH, dd, J=2,8, 8,8Hz), 8,53 (ÍH, d, J=2,8Hz) 8,77 až 8,79 (ÍH ,m), 11,09 (1H, s).
Příklad 148: N-[4-(Pyridin-3-ylaminokarbonyl)fenyl] — (2 — chlor-5-nitrofeny1)karboxamid [148a] N-(4-Ethoxykarbonylfenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (20,33 g> byla získána podle
procedury popsané v Příkladu 2 s použitím ethyl 4-
aminobenzoátu (9,88 g) , DMA 1 (50 ml) a 2-chlor-5-
nitrobenzoylchloridu (14,47 g) .
1H-MMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): Ó(ppm) 1,33 (1H, t, J=7,lHz), 4,31 (2H, q, J=7,lHz), 7,85 (2H, d, J=8,7Hz), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 7,99 (2H, d, 8,7Hz), 8,36 (1H, dd, J=8,9, 2,8Hz), 8,53 (1H, d, J=2,8Hz), 11,05 (1H, s).
[148b] 4-[(2-Chlor-5-nitrofenyl)karbonylamino]benzoová kyselina
M Vodný roztok hydroxidu sodného (84 ml) byl přidán k roztoku N-(4-ethoxykarbonylfenyl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamidu (19,55 g) připraveného v Příkladu 14 8a v dioxanu (100 ml) . Rakční směs byla ponechána stát při teplotě místnosti 3 dny. Po odpaření reakční směsi za sníženého tlaku byla k residuu přidána voda (300 ml). 1 M kyselina chlorovodíková (90 ml) byla přidána po kapkách k výsledné směsi během chlazení v ledové lázni a reakční směs byla míchána. Výsledná krystalická látka byla filtrována a sušena za vzniku titulní sloučeniny (17,59 g) .
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 8(ppm) 7,82 (2H, d, J^8,7Hz),
7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 7,97 (2H, d, J=8,7Hz), 8,36 (1H, dd, J=8,8 and 2,8Hz), 8,52 (1H, d, J=2,8Hz), 11,01 (1H, s) .
[148c] N- [4- (Pyridin-3-ylaminokarbonyl)fenyl] - (2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
WSC (0,39 g) a 3-aminopyridin (0,15 g) byly přidány k roztoku 4-[(2-chlor-5-nitrofenyl)karbonylamino]benzoiové kyseliny (0,523 g, 1,63 mmol) v DMF (10 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 4 h. Poté byl k reakční směsi přidán nasycený roztok bikarbonátu sodného (30 ml) a ethyl-acetát (50 ml) a reakční směs byla rozdělena.
··
Organické vrstvy byly odděleny, promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (20 mlx2), sušeny bezvodým síranem sodným a poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Získaná surová titulní sloučenina byla přečištěna kolonovou chromatografii na silikagelu, eluent ethylenchlorid:methanol=20:1 (objemově). Sloučenina byla sražena ethyl-acetátem, filtrována a sušena za vzniku titulní sloučeniny (0,30 g, výtěžek 46%).
Ti-NMR (400MHz, DMS0-d6, TMS): Ó(ppm) 7,40 (1H, dd, J=4,7, 8,3Hz), 7,87 (1H, d, J=8,7Hz), 7,92 (1H, d, J=8,8Hz), 8,04 (2H, d, J=8,7Hz), 8,18 až 8,22 (1H, m), 8,32 (1H, dd, J=4,7, 1,4Hz), 8,37 (1H, dd, J=2,7, 8,8Hz), 8,54 (1H, d, J=2,7Hz), 8,94 (1H, d, J=2,4Hz), 10,39 (1H, s), 11,02 (1H, s).
Příklad 149: N-(2-(4-Methylbenzoylamino)benzothiazol-6yl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid [149a] 2-(4-Methylbenzoylamino)-6-nitrobenzothiazol
Titulní sloučenina (9,88 g, výtěžek 96%) byla připravena podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-6-nitrobenzothiazolu (6,44 g, 33 mmol), DMA (45 ml) a 4-methylbenzoylchloridu (4.80 ml).
1H-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS): Ó(ppm) 2,41 (3H, s) , 7,39 (2H, d, J=8,2Hz), 7,90 (1H, d, J=8,9Hz), 8,08 (2H, d, J-8,2Hz), 8,25 (1H, bs), 8,30 (1H, dd, J=2,4, 8,9Hz), 9,06 (1H, d, J=2,4Hz).
[149b] 6-Amino-2-(4-methylbenzoylamino)benzothiazol
Nikl (II) chlorid hexahydrát (4,85 g) a borohydrid sodný (1,55 g) byl přidán k roztoku 2-(4methylbenzoylamino)-6-nitrobenzothiazolu (3,20 g, 10,2 mmol) připraveného v Příkladu 149a v THF (150 ml) za chlazení v ledové lázni. Reakční směs byla míchána 30 min. Rakční směs byla poté zakoncentrována. Ethyl-acetát (200 ml) a nasycený roztok bikarbonátu sdoného (200 ml) byl přidán k výslednému residuu. Směs byla míchána 30 min a nerozpustný materiál byl odfiltrován. Filtrát byl rozdělen a organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml x 2) a sušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny. Surová sloučenina byla sražena isopropyletherem, filtrována a sušena za vzniku titulní sloučeniny (1,50 g, výtěžek 52%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 2,40 (3H, s) , 5,20 (2H, bs), 6,74 (1H, dd, J=2,2, 8,6Hz), 7,04 (1H, d,
J=2,2Hz), 7,36 (2H, d, J=8,2Hz), 7,45 (1H, d, J=8,6Hz), 8,01 (2H, d, J=8,2Hz).
[149c] N- [2- (4-Methylbenzoylamino)benzothiazol-6-yl] - {2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,41 g, výtěžek 86%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 6amino-2-(4-methylbenzoylamino)benzothiazolu (0,30 g, 1,04 mmol) připraveného v Příkladu 149b, DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,26 g, 1,20 mmol).
1H-NMR (400MHz, DMSO-dĚ, TMS): 8(ppm) 2,40 (3H, s), 7,36 (2H, d, J=8,lHz), 7,64 (1H, dd, J=2,0, 8,7Hz), 7,75 (1H, d ,J=8,7Hz), 7,91 (1H, d, J=8,9Hz), 8,05 (2H, d, J=8,lHz), 8,36 (1H, dd, J=2,8, 8,9Hz), 8,43 (1H, d, J=2,0Hz), 8,50 (1H, d, J=2,8Hz), 10,86 (1H, s).
Příklad 150: N-[4-(4-Ethylbenzensulfonylamino)fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,56 g, výtěžek 90%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 499 (4-ethylbenzensulfonylamino)anilinu (0,37 g, 1,35 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,33 g, 1,48 mmol). Rf 0,00 [hexan:ethyl-acetát=9:1 (objemově)];
XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 5<ppm) 1,16 <3H, t, J=7,6Hz),
2,65 (2H, q, J=7,6Hz), 7,10 (2H, d, J=8,9Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4Hz), 7,55 (2H, d, J=8,9Hz), 7,66 (2H, d, J=8,4Hz), 7,87 (IH, d, J=8,8Hz), 8,32 (IH, dd, J=2,7, 8,8Hz), 8,42 (IH, d, J=2,7Hz), 10,16 (IH, s), 10,63 (IH, s).
Příklad 151: N-[4-(Piperidylsulfonyl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,32 g, výtěžek 68%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4(piperidylsulfonyl)anilinu (0,27 g, 1,12 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,27 g, 1,24 mmol).
XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 1,36 až 1,39 (2H, m) ,
1,52 až 1,58 (4H, m) , 2,88 (4H ,t, J=5,3Hz), 7,75 (2H, d,
J=8,9Hz), 7,92 (IH, d, J=8,8Hz), 7,94 (2H, d, J=8,8Hz), 8,37 (IH, dd, J=2,7, 8,9Hz), 8,54 (IH, d, J=2,7Hz).
Příklad 152: N-[4-(Pyrrolidinylsulfonyl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,46 g, výtěžek 94%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4(pyrrolidinylsulfonyl)anilinu (0,27 g, 1,19 mmol), DMA (4 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,31 g, 1,43 mmol). XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): δ (ppm) 1,63 až 1,68 (4H, m) ,
3,14 (4H, t, J=6,7Hz), 7,83 (2H, d, J=8,8Hz), 7,92 (2H, d,
J~8,8Hz), 7,94 (IH, d, J=8,9Hz), 8,37 <1H, dd, J=2,8,
8,9Hz), 8,55 (IH, d, J=2,8Hz), 11,13 (IH, s).
·· · • · ·
0 • 00 00 0000
100
Příklad 153:
N- [4- (Morfolin-4-ylsulfonyl) fenyl] - (2-chlor5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,36 g, výtěžek 73%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4(morfolin-4-ylsulfonyl)anilinu (0,28 g, 1,17 mmol), DMA (4 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,31 g, 1,40 mmol). i-H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): Ó(ppm) 2,87 (4H, t, J=4,6Hz),
3,64 (4H, t, J-4,6Hz), 7,77 (2H, d, J=8,8Hz), 7,92 (1H, d,
J=8,8Hz), 7,98 (2H, d, J=8,8Hz), 8,37 (1H, dd, J=2,7,
8,8Hz), 8,55 (1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 154: N-[3-(Pyrrolidinylsulfonyl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,39 g, výtěžek 93%) byla získána podle procedury popsané v Přikladu 2 s použitím 3(pyrrolidinylsulfonyl)anilinu (0,23 g, 1,02 mmol), DMA (4 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,27 g, 1,23 mmol). hi-NMR (CDC13, 400MHz, TMS): Ó(ppm) 1,77 až 1,81 (4H, m) ,
3,24 (4H, t, J=6,8Hz), 7,55 až 7,62 (2H, m) , 7,68 (1H, d, J-8,8Hz), 8,19 (1H, d, J=7,6Hz), 8,29 (1H, dd, J=2,7, 8,8Hz), 8,59 (1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 155: N-(4-Acetylfenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (16,4 g, výtěžek 99%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4acetylanilinu (7,04 g, 52,1 mmol), DMA (70 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (13,2 g, 60 mmol).
1H-NMR (400MHz, DMSO-ds, TMS): 5(ppm) 2,61 (3H, s), 7,68 (1H, d, J=8,8Hz), 7,77 (2H, d, J=8,6Hz), 8,01 (2H, d, ·* • ·
101
J=8,7Hz), 8,14 (1H, bs) , 8,29 (1H, dd, J=2,7, 8,8Hz), 8,63 (1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 156: N-(3-Acetylfenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (17,4 g, výtěžek 99%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 3acetylanilinu (7,44 g, 55,0 mmol), DMA (75 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (13,3 g, 63,3 mmol).
1H-NMR (400MHz, DMSO-de, TMS) : δ (ppm) 2,63 (3H, s) , 7,53
(1H, t, J=7,9Hz), 7,69 <1H, d, J=8, 8Hz) , 7,80 (1H, d,
J=7,9Hz), 8,03 až 8,06 (1H, m) , 8,11 <1H, bs) , 8,13 (1H,
bs), 8,29 (1H, dd, J=2,7,8,8Hz), 8,64 (1H, d, J=2,7Hz).
Příklad 157 : N-[4-[(3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxybenzoyl) amino]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,63 g, výtěžek 93%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4[(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoyl)amino]anilinu (0,44 g, 1,29 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,34 g, 1,54 mmo1).
^-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS) : δ (ppm) 1,44 (18H, s), 7,51
(1H, bs), 7,65 až 7,73 (6H, m), 7,90 (1H, d, J=8,9Hz) , 8,34
(1H, dd, J=2,7, 8,8Hz), 8,47 (1H, d, J=2,7Hz), 10,06 (1H,
s), 10,68 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 524 (M + H)+.
Příklad 158: N-[4-(Morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl]-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,57 g, výtěžek 97%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4 ···· *4 ····
102 (morfolin-4-ylkarbonyl)anilinu (0,31 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): ó(ppm) 7,45 (2H, d, J=8,5Hz), 7,77 (2H, d,
J=8,8Hz), 8,35 (IH, dd, J=2,7,
J=2,7Hz), 10,90 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 390 (M + H)+.
g, 1,50 mmol), DMA (5
(0,40 g. 1,80 mmol) .
3,48 až 3,61 (8H, m) ,
J=8,6Hz) , 7,91 (IH, d,
8,8Hz), 8,49 (IH, d,
Příklad 159: N- [4-(Piperidylkarbonyl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,49 g, výtěžek 85%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4(piperidylkarbonyl)anilinu (0,31 g, 1,50 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,40 g, 1,80 mmol).
^-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): δ(ρρπι) 1,51 (4H, m) , 1,62 <2H, m), 3,50 až 3,56 (4H, m), 7,41 (2H, d, J=8,4Hz), 7,76 (2H, d, J=8,4Hz), 7,91 (IH, d, J=8,8Hz), 8,35 (IH, dd, J=2,7, 8,8Hz), 8,49 (IH, d, J=2,7Hz), 10,88 (IH, s) ;
MS(FAB) m/z: 388 (M + H)+.
Příklad 160: N-[4-(Pyrrolidinylkarbonyl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,47 g, výtěžek 83%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4(pyrrolidinylkarbonyl)anilinu (0,29 g, 1,50 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,40 g, 1,80 mmol). ^-NMR (400MHz, DMSO-ds, TMS): ó(ppm) 3,31 až 3,40 (4H, m) ,
3,40 až 3,49 (4H, m) , 7,56 (2H, d, J=8,5Hz), 7,76 (2H, d,
J=8,5Hz), 7,91 (IH, d, J=8,8Hz), 8,35 (IH, dd, J=2,6,8,8Hz), 8,50 (IH, d, J=2,6Hz);
MS(FAB) m/z: 374 (M + H)+.
·· ·* » · · · » • · » <
• · · · · • · · · • ··«· ·· *··<
103
Příklad 161: Ν- [3-[(3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxyfenyl) aminosulfonyl] fenyl] - (2-chlor- 5 -ni trof enyl) karboxamíd
Titulní sloučenina (0,46 g, výtěžek 87%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 3[ (3 ,5-di-tert-butyl-4-hydroxyfenyl)aminosulfonyl]anilinu (0,36 g, 0,95 mmol), DMA (4 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,25 g, 1,14 mmol).
1HNMR (CDl3, 400MHz): Ó(ppm) 1,32 (18H, s) , 6,3 0 (IH, s) ,
6,76 {2H, s), 7,44 až 7,48 (2H, m) , 7,67 (IH, d, J=8,8Hz) ,
8,10 (IH, d, J=7,7Hz) , 8,29 (IH, dd, J= =2,7, 8,8Hz), 8,29
(IH, bs), 8,58 (IH, d, J=2,7Hz).
Příklad 162: N-[3-[(3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxybenzoyl) amino] fenyl] - (2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamíd
Titulní sloučenina (0,66 g, výtěžek 90%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 3[(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoyl)amino]anilinu (0,48 g, 1,40 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,37 g, 1,68 mmol).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 1,49 (18H, s) , 5,65 (IH, s), 7,38 až 7,40 (2H, m) , 7,53 až 7,55 (IH, m) , 7,60 (IH, d, J=8,8Hz), 7,64 (2H, s) , 7,78 (IH, s), 8,08 (IH, s), 8,19 (IH, dd, J=2,7, 8,8Hz), 8,26 (IH, bs) , 8,53 (IH, d,
J=2,7Hz).
Příklad 163: 4-[4-[(2-Chlor-5-nitrofenyl)karbonylamino] fenyl] fenyl - (2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamíd
Titulní sloučenina (2,49 g, výtěžek 95%) Byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím4-(4*· • *
104 ami.nof enyl) anilinu (0,875 g, 4,75 mmol), DMA (10 ml) a 2chlor-5-nitrobenzoylchloridu (2,30 g, 10,5 mmol).
1H-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS): 8(ppm) 7,72 (4H, d, J=8,7Hz),
7,81 (4H, d, J=8,7Hz), 7,91 (2H, d, J=8,8Hz), 8,36 (2H, dd,
J=2,8, 8,8Hz), 8,49 (2H, d, J=2,8Hz), 10,81 (2H, s);
MS(FAB) m/z: 551 (M + H)+.
Příklad 164: N-[4-(4-Methylpiperazin-l-ylkarbonyl)fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,54 g, výtěžek 89%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4(4-methylpiperazín-l-ylkarbonyl)anilinu (0,33 g, 1,50 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,40 g, 1,80 mmol).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 2,32 (4H, m) , 3,343,59 (4H, m), 7,42 (2H, d, J=8,6Hz), 7,77 (2H, d, J=8,6Hz), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd, J=2,7, 8,8Hz), 8,49 (1H, d, J=2,7Hz), 10,89 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 403 (M + H)+.
Příklad 165: N-[4-(4-Fenylpiperazin-l-ylkarbonyl)fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,66 g, výtěžek 95%) byla získána podle procedury popsané v 2 s použitím 4-(4fenylpiperazin-l-ylkarbonyl)fenylu (0,42 g, 1,50 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,40 g, 1,80 mmol). XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 3,18 (4H, bs) , 3,55 až
3,74 (4H, m) , 6,82 (1H, t, J=7,2Hz), 6,97 (2H, d, J=8,7Hz),
7,21 až 7,27 (2H, m) , 7,49 (2H, d, J=8,5Hz), 7,79 (2H, d,
J=8,5Hz), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 8,36 (1H, dd, J^2,8,
8,8Hz), 8,51 (1H, d, J-2,8Hz), 10,91 (1H, s);
• tt
105
MS(FAB) m/z: 465 (Μ + H) + .
Příklad 166: N-[4-(4-tert-Butoxykarbonylpiperazin-lylkarbonyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,70 g, výtěžek 95%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4(4-tert-butoxykarbonylpiperazin-l-ylkarbonyl)anilinu (0,46 g, 1,50 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor~5-nitrobenzoylchloridu (0,40 g, 1,80 mmol).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 1,41 (9H, s) , 3,32 až
3,55 (8H, m) , 7,45 (2H, d, J=8,5Hz), 7,77 (2H, d, J=8,5Hz), 7,91 (IH, d, J=8,8Hz), 8,36 (IH, dd, J=2,7, 8,8Hz), 8,50 (IH, d, J~2,7Hz), 10,90 (IH, s) ;
MS(FAB) m/z: 489 (M + H)+.
Příklad 167: N-[4-(2-tert-Butoxykarbonylaminoethyl) fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (10,0 g, výtěžek 99%) získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4-{2-tertbutoxykarbonylaminoethyl)anilinu (5,66 g, 24 mmol), DMA (50 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (6,32 g, 28,8 mmol). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 1,37 (9H, s), 2,67 (2H, t, J=7,5Hz), 3,10 až 3,13 (2H, m), 7,19 (2H, d, J=8,4Hz), 7,61 (2H, d, J=8,4Hz), 7,89 (IH, d, J=8,8Hz), 8,34 (IH, dd, J=2,8, 8,8Hz), 8,44 (IH, d, J=2,8Hz), 10,64 (IH,
s) ;
MS(FAB) m/z: 420 (M + H)+.
Příklad 168: Ethyl [4-(2-chlor-5-nitrobenzoylamino)fenyl] acetát
106
Titulní sloučenina (8,20 g, výtěžek 90%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím ethyl 4-aminofenylacetátu (4,58 g, 25 mmol), DMA (70 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (6,60 g, 30 mmol).
^-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): ó(ppm) 1,19 (3H, t, J=7,lHz),
3.64 (2H, s), 4,08 (2H, q, J=7,lHz), 7,27 (2H, d, J=8,5Hz),
7.65 (2H, d, J=8,5Hz), 7,89 (ÍH, d, J=8,8Hz), 8,34 (ÍH, dd,
J=2,8, 8,8Hz), 8,46 (ÍH, d, J=2,8Hz), 10,76 (ÍH, s) ,MS(FAB) m/z: 401 (M + H)+.
Příklad 169s N-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid hydrochlorid® 0,2 hydrát
Titulní sloučenina (6,87 g, výtěžek 84%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 88 s použitím N[4-(2-tert-butoxykarbonylaminoethyl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamidu (8,73 g, 20,8 mmol) připraveného v Příkladu 167, dioxanu (90 ml) a 4 M HCl/dioxanového roztoku (100 ml).
XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): δ(ppm) 2,86 (2H, t, J=7, 8Hz) ,
3,02 (2H, bs), 7,27 (2H, d, J=7,9Hz), 7,67 (2H, d, J=7, 9Hz) ,
7,89 (2H, d, J=8,8Hz), 7,96 až 8,00 (2H, m) , 8,33 až 8,37
(ÍH, m) , 8,43 (ÍH, d, J= 1,5Hz), 10,74 (ÍH, s) ;
MS(FAB) m/z: 320 (M + H)+.
Příklad 170: [4-(2-Chlor-5-nitrobenzoylamino)fenyl]octová kyselina
Reakce byla provedena podle procedury popsané v Příkladu 145 s použitím ethyl [4-(2-chlor-5nitrobenzoylamino)fenyl]acetátu (7,02 g, 19,3 mmol) připraveného v Příkladu 168, THF (50 ml) a 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného (39 ml) . Po skončení reakce byl
• ·· » • · ♦ · * · • · • · ee * · · • ·
• · · · · • · · · • · • · · » · · · ·
107
produkt upraven podle procedury posané v Příkladu 67 s
použitím 1 M kyseliny chlorovodíkové (40 ml) za vzniku
titulní sloučeniny (6,47 g, výtěžek 99%) .
1H-NMR (4 00MHz, DMSO-ds, TMS): Ó (ppm) 3,55 (2H, s) 7,26
(2H, d, J=8,5Hz), 7,64
(2H, d, J=8,5Hz), 7,89 (1H, d, J=8,8Hz), 8,34 (1H, dd,
J=2,7, 8,8Hz), 8,45 (1H, d, J=2,7Hz), 10,69 (1H, s) , 12,31
(1H, s);
MS(FAB) m/z: 335 (M + H)+.
Příklad 171: N-[4-[4-(Pyrrolidin-l-ylamino)fenyl]fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,45 g, výtěžek 99%) získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4-(4pyrrolidinylfenyl)anilinu (0,26 g, 1,1 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,28 g, 1,28 mmol).
A-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 8(ppm) 1,95 až 1,99 (4H, m) ,
3,26 až 3,29 {4H, m) , 6,62 (2H, d, J=8,7Hz), 7,51 (2H, d, J=8,6Hz), 7,59 (2H, d, J=8,6Hz), 7,72 (2H, d, J=8,7Hz), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd, J=2,7, 8,8Hz), 8,47 (1H, d, J=2,7Hz), 10,71 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 421 (M + H)+.
Příklad 172: N-(4-Diethylaminofenyl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,66 g, výtěžek 73%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4diethylaminoanilinu (0,42 g, 2,58 mmol), DMA (5 ml) a 2chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,62 g, 2,82 mmol).
XH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): Ó(ppm) 1,08 (6H, t, J=7,0Hz),
3,32 (4H, q, J=7,0Hz), 6,67 (2H, d, J=9,lHz), 7,48 (2H, d,
108
J=9,lHz), 7,87 (1H, d, J=8,79Hz), 8,31 (1H, dd,
J=2,8,8,8Hz) , 8,38 (1H, d, J=2,8Hz), 10,33 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 347 (M)+, 348(M + H)+.
Příklad 173: N-(4-Dimethylaminofenyl)-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,66 g, výtěžek 85%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4dimethylaminoanilinu (0,33 g, 2,43 mmol), DMA (5 ml) a 2chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,59 g, 2,67 mmol).
1H-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS): δ (ppm) 2,88 (6H, s), 6,74
(2H, d. J=9,1Hz), 7,52 (2H, d, J=9,lHz), 7,87 (1H, d,
J=8,8Hz) , 8,32 (1H, dd, J=2,8, 8,8Hz), 8,40 (1H, d,
J=2,8Hz) , 10,38 (1H, s);
MS(FAB) m/ z: 32 0 (M)+, 319 (M + H) + .
Příklad 174: N-[4-(Imidazol-l-yl)fenyl]-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,69 g, výtěžek 92%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4(imidazol-l-yl) anilinu (0,35 g, 2,18 mmol), DMA (5 ml) a 2chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,55 g, 2,50 mmol).
JH-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6{ppm) 7,12 (1H, bs), 7,67 (2H, d, J=9,0Hz), 7,73 (1H, bs), 7,83 <2H, d, J=8,9Hz), 7,91 (1H, d, J=8,9Hz), 8,24 (1H, bs), 8,36 (1H, dd, J=2,8,
8,9Hz), 8,51 (1H, d, J=2,8Hz), 10,87 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 343 (M + H)+.
Příklad 175: N-[4-t(3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxyfenyl) aminosulfonyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid • a • a a ·
109
Titulní sloučenina (0,32 g, výtěžek 80%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4[(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyfenyl)aminosulfonyl]anilinu (0,27 g, 0,72 mmol), DMA (3 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,17 g, 0,80 mmol).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 1,27 (18H, s) , 6,76 (2H, s), 6,83 (ÍH, s) , 7,66 (2H, d, J=8,6Hz), 7,82 (2H, d,
J=8,6Hz), 7,90 (ÍH, d, J=8,8Hz), 8,33 až 8,37 (ÍH, m) , 8,49 (ÍH, d, J=2,7Hz), 9,56 až 9,59 (ÍH, m) , 11,05 (ÍH, s) ;
MS(FAB) m/z: 559 (M)+.
Příklad 176: N- (3-Dimethylamino)fenyl-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Reakce byla provedena podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 3-dimethylaminoanilin dihydrochloridu (0,511 g, 2,45 mmol), THF (10 ml), pyridinu (2 ml) a 2chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,59 g, 2,70 mmol). Po skončení reakce byl přidán nasycený roztok bikarbonátu sodného (30 ml) a ethyl-acetát (30 ml) k reakční směsi a směs byla rozdělena. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml x 2), sušena bezvodým síranem sodným a poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku zavzniku surové titulní sloučeniny. Získaná surová sloučenina byla přečištěna kolonovou chromatografií na silikagelu, eluent hexan:ethylacetát=l:l (objemově). Sloučenina byla sražena diisopropyletherem, fitrována a sušena za vzniku titulní sloučeniny (0,38 g, výtěžek 49%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 6(ppm) 2,99 (6H, s) , 6,58 (ÍH, dd, J=2,2, 8,3Hz), 6,84 (ÍH, dd, J=l,7, 7,8Hz), 7,16
110 (1H, t, J=2,2Hz), 7,23 <1H, t, J=8,3Hz), 7,65 (1H, d, J=8,8Hz), 7,74 (1H, bs), 8,25 (1H, dd, J=2,7, 8,8Hz);
MS(FAB) m/z: 319 (M)+, 320 (M + H) + .
Příklad 177: N-[4-[4-(Piperidin-l-yl)fenyl]fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,41 g, výtěžek 94%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4(piperidinylfenyl)anilinu (0,25 g, 1,0 mmol), DMA (10 ml) a 2-chlor-5~nitrobenzoylchloridu (0,26 g, 1,2 mmol).
1H-NMR (400MHz, DMSO-ds, TMS): 6(ppm) 1,55 až 1,58 (2H, m) ,
1,61 až 1,66 (4H, m) , 3,19 (4H, t, J=5,2Hz), 7,00 (2H, d,
J=8,7Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7Hz), 7,62 (2H, d, J=8,6Hz), 7,74 (2H, d, J=8,6Hz), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd,
J=2,7, 8,8Hz), 8,47 (1H, d, J=2,7Hz), 10,74 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 436 (M + H)+, 435 (M) + .
Příklad 178: N- [4-[(Piperidin-l-yl)aminosulfonyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,30 g, výtěžek 31%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4[(piperidin-1-yl)aminosulfony1]anilinu (0,57 g, 2,27 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,26 g, 1,2 mmol).
XH-NMR (400MHz, DMSO-dg, TMS): 8,3Hz), 7,50 až 7,54 (1H, m) .
(2H, d, J=8,8Hz), 7,90 (1H,
J=4,7Hz), 8,29 (1H, d, J=2
8,8Hz), 8,52 (1H, d, J=2,7Hz),
8(ppm) 7,30 (1H, dd, J=4,7,
7,78 (2H, d, J=8,8Hz), 7,86 d, J=8,8Hz), 8,26 (1H, d, ,5Hz), 8,35 (1H, dd, J=2,7,
10,52 (1H, s) , 11, 09 (1H, s) .
• ••I
111
Příklad 179: N- [4-[4-(Morfolin-4-yl)fenyl]aminosulfonyl] fenyl-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,51 g, výtěžek 81%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím [4[4-(mofholin-4-yl)fenyl]aminosulfonyl]anilinu (0,40 g, 1,21 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,29 g, 1,33 mmol).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): Ó(ppm) 3,01 (4H, t, J=4,8Hz),
3,69 (4H, t, J=4,8Hz), 6,83 (2H, d, J=9,lHz), 6,94 (2H, d,
J=9,lHz), 7,72 (2H,d,J=8,7Hz), 7,82 (2H,d,J=8,7Hz), 7,90 (lH,d, J=8,8Hz) , 8,35 (1H, dd, J=2,7, 8,8Hz), 8,52 (1H, d,
J=2,7Hz), 9,79 (1H, s), 11,05 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 516 (M)+, 517 (M + H) + .
Příklad 180: N- (4-Aminofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
N- (4-Aminofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid mono-hydrochlorid (4,89 g, 14,9 mmol) připravený v Příkladu 58 byl suspendován v nasyceném roztoku vodného bikarbonátu sodného (2 00 ml) a vody (100 ml) během 2 h a míchání. Výsledná krystalická pevná látka byla fitrována, promyta vodou a sušena za vznku titulní sloučeniny (4,29 g, výtěžek 99%) .
^-NMR(DMSO-de, 400MHz): 6(ppm) 4,99 (1H, bs) , 6,55 (2H, d,
J=8,8Hz), 7,34 (2H, d, J=8,8Hz), 7,86 (1H, d, J=8,8Hz), 8,31 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,37 (1H, d, J=2,8Hz), 10,26 (1H,
s) ;
MS(FAB) m/z: 292 (M + H)+.
Příklad 181: N-[4-(N-Propylamino)fenyl]-(2-chlor-5-nitro fenyl)
112
Titulní sloučenina (0,307 g, výtěžek 46%) byla získána jako polárnější sloučenina v Příkladu 115 s použitím N-(4-aminofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,583 g, 2,00 mmol) připraveného v Příkladu 180, methanolu (10 ml), kyanoborohydridu sodného (0,151 g, 2,40 mmol) a propionaldehydu (0,289 ml, 4,00 mmol).
Rf 0,20 [hexan:ethyl-acetáte=2:1 (objemově)];
XH-NMR (CDC13, 400MHz): 8(ppm) 1,01 <3H, t, J=7,3Hz), 1,66 (2H, tg, J~7,3Hz), 3,10 (2H, t, J=7,3Hz), 6,62 (2H, d, J=8,8Hz), 7,41 (2H, d, J=8,8Hz), 7,63 (1H, br), 7,64 (1H, d, J=8,8Hz), 8,24 (1H, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,61 (1H, d, J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 3 33 M+ .
Příklad 182 : N-[4-(Ν,Ν-Dipropylamino)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,099 g, výtěžek 13%) byla získána jako méně polární sloučenina v Příkladu 181.
Rf 0,47 [hexan:ethyl-acetát=2:1 (objemově)];
^-NMR (CDCI3, 400MHz): 5(ppm) 0,93 (6H, t, J=7,3Hz), 1,61 (4H, tq, J=7,3Hz), 3,24 (4H, t, J = 7,3Hz), 6,64 <2H, d,
J=8,8Hz), 7,42 (2H, d, J=8,8Hz), 7,62 (1H, br), 7,63 (1H, d, J-8,8Hz), 8,24 (1H, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,61 (1H, d,
J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 375 M .
Příklad 183: N-[4-(4-Acetylpiperazin-l-yl)fenyl]-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamid
Anhydrid kyseliny octové (0,131 ml, 1,18 mmol) byl přidán k roztoku N-[ (4-piperazin-l-yl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid di-hydrochloridu (0,200 g, 0,461 mmol)
113 připraveného v Příkladu 13 3 v pyridinu (2 ml) . Směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h. K reakční směsi byl přidán nasycený roztok vodného bikarbonátu sodného (2 ml) a voda (20 ml). Výsledný nerozpustný materiál byl filtrován, promyt vodou a diisopropyletherem a sušen ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,164 g, výtěžek 88%).
XH-NMR <CDC13, 400MHz): ó(ppm) 2,15 <3H, s), 3,14 (2H, t, J=5,5Hz), 3,19 (2H, t, J=5,5Hz), 3,64 (2H, t, J=5,lHz), 3,78 (2H, t, J=5,lHz), 6,96 (2H, d, J=8,8Hz), 7,55 (2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (ÍH, d, J=8,8Hz), 7,81 (1H, br), 8,26 (ÍH, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,61 (ÍH, d, J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 403 (M + H)+.
Příklad 184: N-[4-(4-Benzoylpiperazin-l-yl)fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,020 g, výtěžek 9%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 183 s použitím N[ (4-piperazin-l-yl)fenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karbox-amid di-hydrochloridu (0,200 g, 0,461 mmol) připraveného v Příkladu 133, benzoylchloridu (0,107 ml, 0,992 mmol) a pyridinu (2 ml).
Ή-NMR (CDC13, 400MHz): ó(ppm) 3,20 (4H, m) , 3,62 (2H, m) , 3,95 (2H, m), 6,96 <2H, d, J=8,8Hz), 7,44 (5H, m), 7,55 (2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (ÍH, d, J=8,8Hz), 7,77 (ÍH, br), 8,26 (ÍH, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,61 (ÍH, d, J^2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 465 (M + H)+.
Příklad 185: N-[4-[4-(Ν,Ν-Dioktylamino)fenyl]fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid hydrochlorid
Reakce byla provedena podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4-[4-(N,N-dioktylamino)fenyl]anilinu
114 (0,31 g, 0,75 mmol), DMA (10 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoyl chloridu (0,20 g, 0,91 mmol) za vzniku olejovité sloučeniny. Získaná olej ovitá sloučenina byla upravena 4 M HCI/dioxanovým roztokem (0,4 ml) podle stejné procedury popsané v Příkladu 146 za vzniku hydrochloridu titulní sloučeniny (0,47 g, výtěžek 99%).
1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): ó(ppm) 0,83 (6H , t, J=6,7Hz), 1,12 až 1,80 (24H, m) , 4,7 až 5,2 (4H, m) , 7,7 až 7,9 <8H, m) , 7,91 (2H, d, J=8,8Hz), 8,36 (1H, dd, J=2,7, 8,8Hz), 8,49 (1H, d, J=2,7Hz), 10,88 (lH,s);
MS(FAB) m/z: 592 (M + H)+ 591 (M)+.
Příklad 186s N-[4-[4-(Pyrrol-l-yl)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid [186a] 4-[4-(Pyrrol-l-yl)fenyl]nitrobenzen
2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (10,47 g, 79,2 mmol) byl přidán k suspenzi 4-(4-nitrofenyl)anilinu (8,49 g,
9,6 mmol) v kyselině octové (40 ml) . Reakční směs byla míchána za varu 5 h. Po ochlazení reakční směsi byl přidán ether (200 ml) a směs byla míchána. Výsledná krystalická látka byla filtrována a sušena za vzniku titulní sloučeniny (9,65 g, výtěžek 92%).
XH-NMR (DMSO-de, 400MHz): Ó(ppm) 6,32 (2H, t, J=2,2Hz), 7,49 (2H, t, J=2,2Hz), 7,76 (2H, d, J=8,7Hz), 7,90 (2H, d,
J=8,7Hz), 8,02 (2H, d, J=8,8Hz), 8,31 (2H, d, J=8,8Hz),
10,82 (1H, s).
[186b] 4-[4-(Pyrrol-l-yl)fenyl]anilin
Poté co byl přidán hexahydrát chloridu niklu (17,36 g, 73,0 mmol) ke směsi 4-[4-(pyrrol-lyl ) fenyl] nitrobenzenu (9,65 g, 36,5 mmol) připraveného v Příkladu 186a ve směsi dioxanu (200 ml) s methanolem (100
115 ml) a kyanoborohydrid sodný (5,53 g, 146 mmol) byl přidán ke směsi za chlazení v ledové lázni. Reakční směs byla zakoncentrována a k residuu byl přidán nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného (400 ml) a ethyl-acetát (400 ml). Poté co byla reakční směs míchána 30 min byl výsledný nerozpustný materiál filtrován a filtrát byl extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým sulfátem sodným, filtrována a poté byl filtrát zakoncentrován za vzniku titulní sloučeniny (6,67 g, výtěžek 78%).
1H-NMR (DMSO-dg, 400MHz) : 8(ppm) 5,25 (2H, bs) , 6,26 (2H, t, J=2,2Hz), 6,65 (2H, d, J=8,6Hz), 7,37 (2H, d, J=2,2Hz), 7,39 <2H, d, J=8,6Hz), 7,56 (2H, d, J=8,8Hz), 7,65 (2H, d, J=8,8Hz).
[186c] N- [4- [4-(Pyrrol-l-yl)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,75 g, výtěžek 90%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4[4-(pyrrol-l-yl)fenyl]anilinu (0,47 g, 2,0 mmol) připraveného v Příkladu 186b, DMA (10 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,53 g, 2,40 mmol).
hí-NMR (DMSO-dg, 400MHz); ó(ppm) 6,30 (2H, t, 0=2,0Hz), 7,43 (2H, t, J=2,0Hz), 7,67 (2H, d, J=8,6Hz), 7,7-7,83 (6H, m) , 7,92 (1H, d, J=8,5Hz), 8,36 (1H, dd, J=8,5, 2,7Hz), 8,50 (1H, d, J=2,7Hz), 10,82 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 418 (Μ + H)+ .
Příklad 187: N- [ [4-[4-(Imidazol-1-yl)fenyl]aminosulfonyl] fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,30 g, výtěžek 61%) byla získána podle procedury ppsané v Příkladu 2 s použitím 40 0
116 [[4-(imidazol-1-yl)fenyl]aminosulfonyl]anilinu (0,31 g, 1,0 mmol), DMA (10 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoyl chloride (0,26 g, 1,2 mmol).
XH-NMR (DMSO-dg, 400MHz): Ó(ppm) 7,06 (1H, S) , 7,21 (2H, d,
J=8,7Hz), 7,53 (2H, d, J=8,7Hz), 7,63 (1H, s), 7,80 (2H, d,
J=d, 8,8Hz), 7,85 (2H, d, J=8,8Hz), 7,89 (1H, d,
J=8,8Hz), 7,96-8,03 (1H, m) , 8,13 <1H, s), 8,35 (1H, dd ,J=8,8, 2,7Hz), 8,51 (1H, d, J=2,7Hz), 10,44 (1H, bs), 11,08 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 498 (M + H)+.
Příklad 188í N-[4-(N-Ethyl-N-hexylamino)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,019 g, výtěžek 25%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 115 s použitím N[4-(N-ethylamino)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,062 g, 0,195 mmol) připraveného v Příkladu 115, methanolu (1,2 ml), kyanoborohydridu sodného (0,015 g, 0,234 mmol) a hexanalu (0,035 ml, 0,293 mmol).
Rf 0,52 [hexan:ethyl-acetát=2:1 (objemově)];
''H-NMR ( CDC13, 400MHz) : δ(ppm) 0,90 (3H, t, J=7,3Hz), 1,15
(3H, t, J=7,3Hz), 1,32 (6H, m) , 1,58 (2H, m) , 3,25 (2H, t,
u-7,3Hz) , 3,37 (2H, q, J=7,3Hz) , 6,65 (2H, d, J=8,8Hz), 7,42
(2H, d, J=8,8Hz), 7,62 (1H, d, J=8,8Hz), 7,69 (1H, br), 8,22
(1H, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,58 (1H, m);
MS(FAB) m/z: 403 M+.
Příklad 189: N- [4-(N-Ethyl-N-propylamino)fenyl]-(2-chlor5-nitrofenyl)kar boxamid
Titulní sloučenina (0,029 g, výtěžek 54%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 115 s použitím N-
117 [4-(N-propylamino)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karbox-amidu (0,056 g, 0,168 mmol) připraveného v Příkladu 181, methanolu (2 ml), kyanoborohydridu sodného (0,021 g, 0,294 mmol) a acetaldehydu (0,016 ml, 0,294 mmol).
Rf 0,26 [hexan:ethyl-acetát=9:1 (objemově)];
XH-NMR (CDC13, 400MHz): ó(ppm) 0,94 (3H, t, J=7,3Hz), 1,16 (3H, t, J=7,3Hz), 1,62 (2H, tq, J=7,3Hz), 3,22 (2H, t,
J=7,3Hz), 3,38 (2H, q, J=7,3Hz), 6,65 (2H, d, J=8,8Hz), 7,41 (2H, d, J=8,8Hz), 7,62 (1H, d, J=8,8Hz), 7,69 (1H, br), 8,22 (1H, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,58 (1H, d, J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 361 M+.
Příklad 190: N-[4-(4-tert-Butoxykarbonylaminofenyl) thiazol-2-yl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid [190a] 2-Amino-4-(4-tert-butoxykarbonylaminofenyl)thiazol
Anhydrid kyseliny tert-butoxykarboxylové (2,94 g, 13,5 mmol) byl přidán k roztoku 2-amino-4-(4 aminofenyl)thiazolu (2,15 g, 11,2 mmol) v methanolu (30 ml). Reakční směs byla ponechána stát přes noc. Reakční směs byla poté zakoncentrována a k residuu byl přidán nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného (50 ml) a ethyl-acetát (50 ml). Poté co byla reakční směs míchána 1 h byla reakční směs extrahována ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým síranem sodným, filtrována a zakoncentrována. Residuum bylo krystalizováno isopropyletherem (IPE) a výsledná krystalická pevná látka byla filtrována za vzniku titulní sloučeniny (1,80 g, výtěžek 55%).
[190b] N-[4-(4-tert-Butoxykarbonylaminofenyl)thiazol-2yl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid ··
118
Titulní sloučenina (0,55 g, výtěžek 69%) procedury popsané v Příkladu 2 s použitím butoxykarbonylaminofenyl)thiazolu (0,49 připraveného v Příkladu 190a, DMA (5 nitrobenzoylchloridu (0,40 g, 1,84 mmol). XH-NMR (DMSO-de, 400MHz) : Ó(ppm) 7,52 (2H, (1H, s) , 7,81 (2H, d, J=8,7Hz), 7,88 (1H, (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 9,46 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 475 (M + H)+.
byla získána podle 2-amino-4-(4-tertg, 1,67 mmo1) ml) a 2-chlor5d, J=8,7Hz), 7,56 d, J=8,8Hz), 8,35
Příklad 191: N-(3-Hydroxyfenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (2,19 g, výtěžek 75%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 3aminofenolu (1,09 g, 10,0 mmol), DMA (20 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (2,31 g, 10,5 mmol).
XH-NMR (DMSO-de, 4 00MHz) : 6(ppm) 6,52 až 6,55 (1H, m) , 7,04 až 7,07 (1H, m), 7,14 (1H, t, J=8,0Hz), 7,30 (1H, t,
J=2,lHz), 7,88 (1H, d, J=8,9Hz), 8,33 (1H, dd, J=8,9,
2,8Hz), 8,43 (1H, d, J=2,8Hz), 9,49 (1H, s), 10,57 (1H, s); MS(FAB) m/z: 292 (M + H)+.
Příklad 192: N- [4-(4-Aminofenyl) fenyl] - (2-ch,lor-5-nitro f enyl)karboxamid
Anisol (1 ml) a trifluorooctové kyselina (10 ml) byla přidány k roztoku N-[4-[4-(N-tertbutoxykarbonyl)aminofenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (4,37 g, 9,34 mmol) připraveného v Příkladu 87 v methylenchloridu (100 ml). Reakční směs byla míchána 2 h. Poté co byla reakční směs zakoncentrována byl k residuu »· • ·
119 přidán nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného (300 ml) a voda (200 ml) a reakční směs byla míchána. Po 1 h byl ke směsi přidán diisopropylether (50 ml) a reakční směs byla míchána 30 min. Výsledná pevná látka byla filtrována a sušena za vzniku titulní sloučeniny (3,38 g, výtěžek 98%). 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 5(ppm) 5,19 (1H, d, J=8,2Hz), 6,64 (2H, d, J=8,5Hz), 7,36 (2H, d, J=8,5Hz), 7,55 (2H, d, J=8,7Hz), 7,71 (2H, d, J=8,7Hz), 7,90 (1H, d, J=8,8Hz), 8,34 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,47 (1H, d, J=2,8Hz), 10,70 (1H,
s) ;
MS(FAB) m/z: 368 (M + H)+, 367 (M)+.
Příklad 193: N- (4-Hydroxyfenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (6,29 g, výtěžek 74%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4aminofenolu (3,52 g, 32,3 mmol), DMA (50 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (7,45 g, 33,9 mmol).
1H-NMR (DMSO-dg, 400MHz): 6(ppm) 6,76 (2H, d, J=8,8Hz), 7,49 (2H, d, J=8,8Hz), 7,88 (1H, d, J=8,8Hz), 8,32 (1H, d, J=8,8, 2,7Hz), 8,41 (1H, d, J=2,7Hz), 9,34 (1H, s) , 10,45 (1H, s) ; MS(FAB) m/z: 292 (M)+.
Příklad 194: N-[4-[4-(Ν,Ν-Dipropylamino)fenyl]fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (72 mg, výtěžek 96%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4-[4-(N,Ndipropylamino)fenyl]anilinu (0,045 g, 0,17 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,044 g, 0,2 mmol).
Rf 0,00 [hexan:ethyl-acetát=9:1 (objemově)];
© ©» · ♦· ©♦ »· «·· » · · · « · · · • ·» · · © · ♦ «©·© · ««·· » « © · » · «·· ·©· ·© ·© ···· ·© ·©·»
120
LH-NMR (DMSO-dg, 400MHz) : až 1,60 (4H, m), 3,27 δ(ppm) 0,90 (6H, t, J=7,4Hz), 1,50
(4H, t, J=7,4Hz), 6,70 (2H, d, J=8,8Hz), 7,47 (2H, d.
J=8,8Hz) , 7,58 (2H, d, J= 8,7Hz), 7,72 (2H, d, J=8,7Hz), 7,90
(ÍH, d, J=8,8Hz), 8,35 (ÍH, dd, J=8,8, 2,8Hz) , 8,47 (ÍH, d,
J=2,8Hz), 10,71 (ÍH, s); MS(FAB) m/z: 452 (M + H) + .
Příklad 195: N-[4-[4-(N-Hexylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamid
Kyanoborohydrid sodný {0,698 g, 11,1 mmol) a hexanal (1,33 ml, 11,1 mmol) byl přidán k suspenzi N-[4-(4aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamídu (2,04 g, 5,55 mmol) připraveného v Příkladu 192 v methanolu (40 ml) . Směs byla míchána při 0°C 4 h a poté při teplotě místnosti 12 h. K reakční směsi byl přidán nasycený roztok bikarbonátu sodného (2 00 ml) . Výsledný nerozpustný materiál byl filtrován, promyt vodou a diisopropyletherem a poté sušen ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (2,02 g, výtěžek 82%) .
Rf 0,83 [hexan:ethyl-acetát=l:1 (objemově)];
1H-NMR (DMSO-ds, 400MHz): Ó(ppm) 0,88 (3H, t, J=6,6Hz), 1,26 až 1,42 (6H, m) , 1,56 (2H, m), 3,25 (2H, t, J=7,3Hz), 5,75 (ÍH, br), 6,63 (2H, d, J=8,8Hz), 7,41 (2H, d, J=8,8Hz), 7,56 (2H, d, J=8,8Hz), 7,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,90 (ÍH, d,
J=8,8Hz), 8,35 (ÍH, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,47 (ÍH, d,
J=2,9Hz), 10,70 (ÍH, s);
MS(FAB) m/z: 451 M+.
Příklad 196: N-[4-[4-(N-Hexyl-N-methylamino)fenyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid *4 *» k 4 4
121
Hydrid sodný {0,021 g, 0,487 mmol) byl přidán k roztoku N-[4-[4-(N-hexylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamidu (0,200 g, 0,433 mmol) připraveného v Příkladu 195 v DMF (2ml). Směs byla míchána při 0°C 30 min a poté byl ke směsi přidán methyl-jodid (0,033 ml, 0,531 mmol) a výsledná směs byla míchána 15 min. K reakční směsi byla přidána voda (20 ml) a nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného (1 ml) a směs byla extrahována ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena bezvodým sulfátem sodným a poté bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo přečištěno chromatografii na silikagelu, eluent hexan:ethyl-acetát=3:1 (objemově) za vzniku titulní sloučeniny (0,185 g, výtěžek 90%).
Rf 0,43 [hexan:ethyl-acetát=2:1 (objemově)];
1H-NMR (CDC13, 400MHz): ó(ppm) 0,89 (3H, t, až 1,45 (6H, m) , 1,56 <2H, tt, J=7,3Hz)
J=6,6Hz) , 1,30
3,11 (2H, t,
6,60 (2H, d,
J=7,3Hz), 3,53 (3H,
s), 3,76 (IH, br),
J=8,8Hz), 7,13 (2H, d, J=8,lHz), 7,31 <2H, d, J=8,lHz), 7,36 (3H, m) , 7,96 (IH, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,06 (IH, d, J=2,9Hz); MS(FAB) m/z: 465 M+.
Příklad 197: N- [4-[4-(N-Ethyl-N-hexylamino)fenyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Kyanoborohydrid sodný (0,150 g, 2,39 mmol), acetaldehyd (0,500 ml, 8,94 mmol) a katalytické množství kyseliny sírové bylo přidáno k suspenzi N-[4-[4-(Nhexylamino) fenyl] fenyl] - (2-chlor-· 5-nitrof enyl) karboxamidu (0,168 g, 0,352 mmol) připraveného v Příkladu 195 v methanolu (2 ml) . Směs byla míchána při teplotě 0°C 4 h a poté při teplotě místnosti 14 h. Poté byl k reakční směsi přidán nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného (2 ml) a • · « · *· ··* ·
122 voda (20 ml). Výsledný nerozpustný materiál byl filtrován, promyt vodou a diisopropyletherem a poté sušen za vakua za vzniku titulní sloučeniny (0,112 g, výtěžek 62%).
Rf 0,19 [hexan:ethyl-acetát-2:1 (objemově)];
XH-NMR (DMSO-dg, 400MHz): Ó(ppm) 0,88 (3H, t, J=6,2Hz), 1,10 (3H, t, J=7,3Hz), 1,31 (6H, m) , 1,55 (2H, m) , 3,27 (2H, m) ,
3,38 (2H, q, J=7,3Hz), 6,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,49 (2H, d, J=8,8Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8Hz), 7,72 <2H, d, J=8,-8Hz), 7,90 (IH, d, J=8,8Hz), 8,35 (IH, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,47 (IH, d, J=2,9Hz), 10,71 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 479 M+.
Příklad 198: N-[4-[4-(N-Hexyl-N-propylamino)fenyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Propionaldehyd (0,128 ml, 1,77 mmol), kyselina octová (0,203 ml, 3,54 mmol) a triacetoxyborohydrid sodný (0,375 g, 1,77 mmol) byl přidán k roztoku N-[4-[4-(Nhexylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,200 g, 0,433 mmol) připraveného v Příkladu 195 v THF (4 ml) . Směs byla míchána při 0°C 1,5 h. Poté byl k reakční směsi přidán nasycený vodný roztok bikarbonáti sodného (10 ml) a voda (20 ml) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno. Residuum bylo sušeno ve vakuu a získané residuum bylo rozpuštěno v ethanolu (2 ml) a přebytek vody byl přidán. Výsledný nerozpustný materiál byl filtrován, promyt vodou a diisopropyletherem a sušen ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,158 g, výtěžek 72%).
Rf 0,29 [hexan:ethyl-acetát=3:1 (objemově)];
fl « · · ··· · · ······ * *
123
^-NMR (CDCla, 400MHz): ó(ppm) 0,90 (3H, t, J=6,6Hz), 1,02
<3H, t, J=7,3Hz), 1,28 až 1,45 (6H, m), 1,60 (2H, m) , 1,71
(2H, m) , 3,12 (2H, t, J=7,0Hz) , 3,92 <2H, t. J~Ί, 3Hz) , 6,61
(2H, d, J=8,8Hz), 7,14 (2H, d, J=8,8Hz), 7,32 (2H, d, J=8,8Hz), 7,37 (3H, m) , 7,94 (IH, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,01 (IH, d, J=2,9Hz).
Příklad 199: N- [4-[4-(N-Butyl-N-hexylamino) fenyl] fenyl] (2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamíd
Titulní sloučenina (0,175 g, výtěžek 78%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 198 s použitím N[4-[4-{N-hexylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamidu (0,200 g, 0,433 mmol) připraveného v Příkladu 195, butyraldehydu (0,160 ml, 1,77 mmol), kyseliny octové (0,203 ml, 3,54 mmol), triacetoborohydridu sodného (0,375 g, 1,77 mmol) a THF (4 ml).
Rf 0,31 [hexan:ethyl-acetát=1:1 (objemově)];
1H-NMR (CDC13, 400MHz): Ó(ppm) 0,91 (3H, t, J=6,6Hz), 0,97 (3H, t, J=7,3Hz), 1,30 až 1,44 (6H, m) , 1,54 až 1,66 (6H, m) , 3,31 (4H, m) , 6,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8Hz), 7,57 (2H, d, J=8,8Hz), 7,64 (2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (IH, d, J-8,8Hz), 7,84 (IH, br), 8,26 (IH, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,62 (IH, d, J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 508 (M + H)+.
Příklad 200: N-[4-[4-(N-Hexyl-N-pentylamino)fenyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamíd
Titulní sloučenina (0,212 g, výtěžek 92%) byla připravena podle procedury ppsané v Příkladu 198 s použitím N-[4-[4-(N-hexylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamidu (0,200 g, 0,433 mmol) připraveného v • ·
124
Příkladu 195, valeraldehydu (0,188 ml, 1,77 mmol), kyseliny octové (0,203 ml, 3,54 mmol), triacetoxyborohydridu sodného (0,375 g, 1,77 mmol) a THF (4 ml).
Rf 0,34 [hexan:ethyl-acetát=l:1 (objemově)];
1H-NMR (CDC13, 400MHz): ó(ppm) 0,91 (5H, m) , 1,32 až 1,44 (8H, m) , 1,52 až 1,68 (6H, m) , 3,30 (4H, t, J=7,3Hz), 6,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 (2H, d, J=8,8Hz), 7,65 (2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (ÍH, d, J=8,8Hz), 7,84 (ÍH, br), 8,27 (ÍH, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,63 (ÍH, d, J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 522 (M + H)+.
Příklad 201: N-[4-[4-(N,N-Dihexylamino)£enyl]fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,128 g, výtěžek 54%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 198 s použitím N[4-[4-(N-hexylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamidu (0,200 g, 0,433 mmol) připraveného v Příkladu 195, hexanalu (0,212 ml, 1,77 mmol), octové kyseliny (0,203 ml, 3,54 mmol), triacetoxyborohydridu sodného (0,375 g, 1,77 mmol) a THF (4 ml).
Rf 0,35 [hexan:ethyl-acetát=l:1 (objemově)];
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): ó(ppm) 0,91 (6H, t, J=6,6Hz), 1,28 až 1,42 (12H, m), 1,61 (4H, m), 3,30 (4H, t, J=7,3Hz), 6,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 (2H, d, J=8,8Hz), 7,65 (2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (ÍH, d, J=8,8Hz), 7,84 (ÍH, br), 8,27 (ÍH, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,63 (ÍH, d,
J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 536 (M + H)+.
• · * ·
125
Příklad 202: N-[4-[4-(N-Pentylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamid
Triacetoxyborohydrid sodný (0,950 g, 4,49 mmol) a valeraldehyd (0,477 ml, 4,49 mmol) byl přidán k suspenzi N[4-{4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (1,50 g, 4,08 mmol) připraveného v Příkladu 192 v methanolu (30 ml) . Směs byla míchána při 0°C 4 h. Poté byl k reakní směsi přidán nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného (100 ml) a směs byla extrahována ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno. Výsledné residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografii na silikagelu, eluent hexan:ethylacetát= 3:1 (objemově) za vzniku titulní sloučeniny (1,15 g) . Získaná surová sloučenina byla rozpuštěna v ethanolu během zahřívání a nerozpuštěný materiál byl filtrován. Filtrát byl zakoncentrován a residuum bylo dále přečištěno chromatografii na silikagelové gelové koloně, eluent hexan:ethyl-acetát=3:1 (objemově) za vzniku titulní sloučeniny (0,143 g, výtěžek 8%).
Rf 0,74 [hexan:ethyl-acetát=l:1 (objemově)];
1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): Ó(ppm) 0,90 (3H, t, J=7,0Hz), 1,35 (4H, m), 1,56 (2H, m), 3,02 (2H, t, J=7,3Hz), 5,72 (IH, br),
6,63 (2H, d, J=8,8Hz), 7,41 (2H, d, J=8,8Hz), 7,56 (2H, d,
J=8,8Hz), 7,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,90 (IH,d,J=8,8Hz) , 8,34 (IH, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,47 (IH, d, J=2,9Hz), 10,70 (IH,
s) ;
MS(FAB) m/z: 437 M+.
Příklad 203: N-[4-[4-(N-Butylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamid
126
Titulní sloučenina (1,50 g, výtěžek 86%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 195 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (1,50 g, 4,08 mmol) připraveného v Příkladu 192, methanolu (30 ml) , kyanoborohydridu sodného (1,54 g, 24,5 mmol) a butyraldehydu (2,20 ml, 24,5 mmol).
Rf 0,69 [hexan:ethyl-acetát=l:1 (objemově)];
XH-NMR (DMSO-dg, 400MHz): Ó(ppm) 0,93 (3H, t, J=7,3Hz), 1,40 (2H, tq, J=7,3, 7,3Hz), 1,54 (2H, tt, J=7,0, 7,3Hz), 3,03 (2H, t, J=7,0Hz), 5,74 (1H, br), 6,64 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (2H, d, J=8,4Hz), 7,56 (2H, d, J=8,4Hz), 7,71 (2H, d, J=8,4Hz), 7,90 (1H, d, J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd, J=8,8,
2,9Hz), 8,47 <1H, d, J=2,9Hz), 10,70 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 423 M+.
Příklad 204: N-[4-[4-(N-Propylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,988 g, výtěžek 89%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 195 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (1,00 g, 2,71 mmol) připraveného v Příkladu 192, methanolu (20 ml), kyanoborohydridu sodného (1,03 g, 16,3 mmol) a propionaldehydu (1,18 ml, 16,3 mmol).
Rf 0,67 [hexan: et.hyl-acetát-1:1 (objemově)];
1H-MMR (DMSO-de, 400MHz): ó(ppm) 0,95 (3H, t, J=7,3Hz),
1,58 (2H, tq, J=7,3 , 7,3Hz), 3,01 (2H, t, J=7,3Hz), 5,78 (1H, br), 6,64 (2H, d, J=8,8Hz), 7,42 (2H, d, J=8,8Hz), 7,56 (2H, d, J=8,8Hz), 7,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,90 (1H, d,
J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,47 (1H, d,
J=2,9Hz), 10,70 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 409 M+.
·
127
Příklad 205s N-[4-[4-(N-Ethylamino)fenyl]£enyl]-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,714 g, výtěžek 66%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 195 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (1,00 g, 2,71 mmol) připraveného v Příkladu 192, methanolu (20 ml), kyanoborohydridu sodného (1,03 g, 16,3 mmol) a acetaldehydu (0,92 ml, 16,3 mmol).
Rf 0,65 [hexan:ethyl-acetát=l:1 (objemově)];
1H-NMR (DMSO-dg, 400MHz): ó(ppm) 1,18 <3H, t, J=7,3Hz), 3,10 (2H, q, J=7,0Hz), 5,72 (1H, br), 6,63 (2H, d, J=8,8Hz), 7,42 (2H, d, J=8,8Hz), 7,56 (2H, d, J=8,8Hz), 7,71 (2H, d,
J~8,8Hz), 7,90 (1H, d, J=8,8Hz), 8,34 (1H, dd, J=8,8,
2,9Hz), 8,47 (1H, d, J=2,9Hz), 10,70 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 395 (Μ + H) + .
Příklad 206: N-[4-[4-(N-Butyl-N-pentylamino)fenyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,133 g, výtěžek 57%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 198 s použitím N[4-[4-(N-butylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamidu (0,200 g, 0,472 mmol) připraveného v Příkladu 203, valeraldehydu (0,201 ml, 1,89 mmol), kyseliny octové (0,216 ml, 3,77 mmol), triacetoxyborohydridu sodného (0,400 g, 1,89 mmol) a THF (4 ml).
Rf 0,36 [hexan:ethyl~acetát=3:1 (objemově)];
1H-NMR (CDC13, 400MHz): ó(ppm) 0,93 (3H, t, J=7’, 3Hz), 0,97 (3H, t, J=7,3Hz), 1,30 až 1,42 (6H, m) , 1,56 až 1,68 (4H, m) , 3,30 (4H, m) , 6,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,47 (2H, d, J~8,8Hz), 7,58 (2H, d, J=8,8Hz), 7,65 (2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8Hz), 7,84 (1H, br), 8,27 (1H, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,63 (1H, d, J=2,9Hz);
128
MS(FAB) m/z: 493 M+.
Příkald 207: N-[4-[4-(Ν,Ν-Dibutylamino)fenyl]fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,202 g, výtěžek 89%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 198 s použitím N(4'-butylaminobifenyl-4-yl)-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamidu (0,200 g, 0,472 mmol) připraveného v Příkladu 203, butyraldehydu (0,170 ml, 1,89 mmol), kyseliny octové (0,216 ml, 3,77 mmol), triacetoxyborohydridu sodného (0,400 g, 1,89 mmol) a THF (4 ml).
Rf 0,32 [hexan:ethyl-acetát=3:1 (objemově)];
1H-NMR (CDCla, 400MHz): 6(ppm) 0,97 (6H, t, J=7,3Hz), 1,38 (4H, tq, J=7,3Hz), 1,60 (4H, m), 3,31 (4H, t, J=7,7Hz), 6,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 (2H, d,
J=8,0Hz), 7,65 (2H, d, J=8,0Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8Hz), 7,84 (1H, br), 8,26 (1H, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,63 (1H, d,
J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 479 (M + H)+.
Příklad 208: N- [4-[4-(N-Butyl-N-propylamino)fenyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,123 g, výtěžek 56%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 198 s použitím N[4 -[4-(N-butylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamidu (0,200 g, 0,472 mmol) připraveného v Příkladu 203, propionaldehydu (0,136 ml, 1,89 mmol), kyseliny octové (0,216 ml, 3,77 mmol), triacetoxyborohydridu sodného (0,400 g, 1,89 mmo1) a THF (4 ml).
Rf 0,29 [hexan:ethyl-acetát=3:1 (objemově)];
1H-NMR(CDC13, 400MHz): Ó(ppm) 0,96 (6H, m) , 1,38 (2H, tq,
J=7,3, 7,3Hz), 1,62 (4H, m) , 3,30 (4H, m) , 6,71 (2H, d,
J=8,8Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 (2H, d, J=8,0Hz), 7,65 (2H, d, J=8,0Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8Hz), 7,84 (1H, br), 8,27 (1H, dd, J~8,8, 2,9Hz), 8,64 (1H, d, J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 465 M+.
Příklad 209: N-[4-[4-(N-Butyl-N-ethylamino)fenyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,120 g, výtěžek 56%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 198 s použitím N[4-[4-(N-butylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamidu (0,200 g, 0,472 mmol) připraveného v Příkladu 203, acetaldehydu (0,106 ml, 1,89 mmol), kyseliny octové (0,216 ml, 3,77 mmol), triacetoxyborohydridu sodného (0,400 g, 1,89 mmol) a THF (4 ml).
Rf 0,27 [hexan:ethyl-acetát=3:1 (objemově)];
1H-NMR (CDC13, 400MHz) : é(ppm) 0,98 (3H, t, J=7,3Hz), 1,19
(3H, t, J=7,3Hz), 1,39 (2H, tq, J=7,3, 7,3Hz) , 1,56 až 1,66
(4H, m) , 3,30 (2H, t. J=7,3Hz), 3,41 (2H, q, J=7,3Hz), 6,73
(2H, d, J=8,8Hz), 7, 47 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 (2H, d,
J=8,0Hz) , 7,65 (2H, d, J=8,0Hz), 7,66 (1H, d. J=8,8Hz), 7,84
(1H, br ), 8,27 (1H, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,63 (1H, d,
J~2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 451 M+.
Příklad 210: N-[4-[4-(N-Butyl-N-methylamino)fenyl]fenyl]{2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Hydrid sodný (0,023 g, 0,519 mmol) byl přidán k roztoku N-[4-[4-(N-butylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamidu (0,200 g, 0,472 mmol) připraveného v Příkladu 2 03 v DMF (2 ml) . Reakční směs byla míchána při 0°C 30 min a poté byl ke směsi přidán methyl-jodid (0,035 ml, 0,566 mmol). Reakční směs byla dále míchána 1 h. Poté byla ke směsi přidána voda (20 ml) a reakční směs byla extrahována ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta třikrát vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného jednou a poté byla sušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo sušeno ve vakuu. Residuum bylo rozpuštěno v ethanolu (2 ml) a ponecháno stát. Výsledná krystalická pevná látka byla filtrována a sušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,120 g, výtěžek 58%).
Rf 0,41 [hexan:ethyl-acetát=2:1 (objemově)];
1H-NMR <CDC13, 400MHz): Ó(ppm) 0,96 (3H, t, J=7,3Hz), 1,43 (2H, tq, J=7,3, 7,3Hz), 1,60 (2H, tt, J=7,3, 7,3Hz), 3,13 (2H, t, J=7,3Hz), 3,53 (3H, s) , 6,61 <2H, d, J=8,8Hz), 7,14 (2H, d, J=8,8Hz), 7,32 (2H, d, J=8,0Hz), 7,37 (2H, d,
J=8,0Hz), 7,38 (1H, d, J=8,8Hz), 7,97 (1H, dd, J=8,8,
2,9Hz), 8,06 (1H, d, J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 438 (M + H)+.
Příklad 211: N-[4-[4-(Ν-Pentyl-N-propylamino)fenyl]fenyl]
-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,179 g, výtěžek 77%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 198 s použitím N[4-[4-(N-propylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamidu (0,200 g, 0,488 mmol) připraveného v Příkladu 204, valeraldehydu (0,208 ml, 1,95 mmol), kyseliny octové (0,223 ml, 3,90 mmol), triacetoxyborohydridu sodného (0,414 g, 1,95 mmol) a THF (4 ml).
Rf 0,60 [hexan:ethyl-acetát=2:1 (objemově)];
1H-NMR (CDC13, 400MHz): 5(ppm) 0,92 (3H, t, J=7,3Hz), 0,95 (3H, t, J=7,3Hz), 1,35 (4H, m), 1,63 (4H, m), 3,29 (4H, m) , • * * · fc
131
6,61 (2H, d, J=8,8Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8Hz) , 7,57 (2H, d,
J=8, 8Hz) , 7,64 (2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (ÍH, d, J=8,8Hz), 7, , 83
(ÍH, br) , 8,26 (ÍH, dd, J=8, 8, 2,9Hz), 8,63 (1H, d,
J=2,9Hz) .
Příklad 212: N-[4-[4-(N-Ethyl-N-propylamino)fenyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Acetaldehyd {0,109 ml, 1,95 mmol), kyselina octová (0,223 ml, 3,90 mmol), a triacetoxyborohydrid sodný (0,414 g, 1,95 mmol) byly přidány k roztoku N-[4-[4-(Npropylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,200 g, 0,488 mmol) připraveného v Příkladu 204 v THF (4 ml). Směs byla míchána při 0°C 1,5 h. K roztoku byl přidán nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného (10 ml) a voda (20 ml výsledná směs byla extrahována ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté sušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo sušeno ve vakuu. Residuum bylo rozpuštěno v ethanolu (2 ml) a ponecháno stát. Výsledná krystalická látka byla filtrována a sušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,124 g výtěžek 58%).
Rf 0,41 [hexan:ethyl-acetát=2:1 (objemově)];
1H-NMR (CDCi3, 4 00MHz) : ó(ppm) 0,96 (3H, t, J=7,3Hz), 1,19 (3H, t, J-7,3Hz), 1,66 (2H, tq, J=7,3, 7,3Hz), 3,27 (2H, t,
J=7,3Hz), 3,42 (2H, q, J=7,3Hz), 6,73 (2H, d, J=8,8Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 (2H, d, J=8,8Hz), 7,65 (2H, d,
J=8,8Hz), 7,66 (ÍH, d, J=8,8Hz), 7,85 (ÍH, br) , 8,26 (ÍH, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,63 <1H, d, J=2,9Hz).
132
Příklad 213: N- [4-[4-(N-Methyl-N-propy lamino)fenyl] fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Hydrid sodný (0,023 g, 0,537 mmol) byl přidán k roztoku N- [4- [4- (N-propylamino)fenyl]fenyl] -(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamidu (0,200 g, 0,488 mmol) připraveného v Příkladu 204 v DMF (2 ml). Směs byla míchána při 0°C 30 min a poté byl k reakční směsi přidán methyl-jodid (0,037 ml, 0,586 mmol) . Výsledná směs byla dále míchána 1 h. K reakční směsi byla přidána voda (20 ml) a reakční směs byla extrahována ethyl-acetátem. Organická vrstva byl promyta třikrát vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno a residuum bylo sušeno ve vakua. Výsledná pevná látka byla filtrována, promyta ethanolem a sušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,119 g výtěžek 58%).
Rf 0,31 [hexan:ethyl-acetát=2:1 (objemově)];
1H-NMR (CDC13, 400MHz): 8(ppm) 1,00 (3H, t, J=7,3Hz), 1,65 (2H, tq, J=7,3, 7,3Hz), 3,10 (2H, t, J=7,3Hz), 3,53 (3H, s) , 3,78 (1H, br), 6,61 (2H, d, J=8,8Hz), 7,13 (2H, d, J=8,8Hz), 7,32 (2H, d, J=8,8Hz), 7,37 (2H, d, J=8,8Hz), 7,38 (1H, d,
J=8,8Hz), 7,98 (1H, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,06 (1H, d,
J-2,9Hz).
Příklad 214: N- [4-[4-(N,N-Dipentylamino)fenyl]fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,034 g, výtěžek 34%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 198 s použitím N- [4- [4-(N-pentylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamidu (0,086 g, 0,197 mmol) připraveného v Příkladu 202, valeraldehydu (0,084 ml, 0,789 mmol), kyseliny octové
133 (0,090 ml, 1,58 mmol), triacetoxyborohydridu sodného (0,167 g, 0,789 mmol) a THF (1.5 ml).
Rf 0,65 [hexan:ethylacetát=2:1 (objemově)];
1H-NMR (CDC13, 400MHz): 8(ppm) 0,93 (6H, t, J=7,3Hz), 1,36
(8H, m) , 1,62 (4H, m), 3,30 (4H, t, J=7,3Hz) , 6,71 (2H, d.
J=8,8Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 (2H, d, J=8,8Hz), 7,65
(2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8Hz) , 8,27 (1H, dd,
J=8,8, 2, 9Hz) , 8, 64 (1H, d, J-2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 507 M+.
Příklad 215: N- [4- [4- (N-Methyl-N-pentylamino) fenyl] fenyl]
-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,142 g, výtěžek 79%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 210 s použitím N[4-[4-(N-pentylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamidu (0,175 g, 0,400 mmol) připraveného v Příkladu 202, hydridu sodného (0,019 g, 0,440 mmol), methyl-jodidu (0,030 ml, 0,480 mmol) a DMF (2 ml).
Rf 0,42 [hexan:ethyl-acetát=2:1 (objemově)];
TH-NMR {CDCI3, 400MHz): ó(ppm) 0,92 (3H, t, J=7,3Hz), 1,37 (4H, m) , 1,62 (2H, m), 3,12 (2H, t, J=7,3Hz), 3,54 (3H, s) , 6,61 (2H, d, J=8,8Hz), 7,14 (2H, d, J=8,8Hz), 7,32 (2H, d, J=8,0Hz), 7,37 (2H, d, J=8,0Hz), 7,38 (1H, d, J^8,8Hz), 7,97 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 8,06 (1H, d, J=2,2Hz);
MS(FAB) m/z: 451 M+.
Příklad 216: N-[4-[4-(N-Ethyl-N-pentylamino)fenyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,130 g, výtěžek 79%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 198 s použitím N[4-[4-(N-ethylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)
karboxamidu (0,139 g, 0,351 mmol) připraveného v Příkladu 205, valeraldehydu (0,149 ml, 1,40 mmol), kyseliny octové (0,161 ml, 2,81 mmol), triacetoxyborohydridu sodného (0,298 g, 1,40 mmol) a THF (2.8 ml).
Rf 0,38 [hexan:ethyl-acetát=2:1 (objemově)];
XH-NMR (CDC13, 400MHz): 8(ppm) 0,93 (3H, t, J=7,3Hz), 1,19 (3H, t, J=7,3Hz), 1,35 <4H, m) , 1,63 (2H, m) , 3,29 (2H, t,
J=7,3Hz), 3,41 (2H, q, J=7,3Hz), 6,73 (2H, d, J=8,8Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 (2H, d, J=8,0Hz), 7,65 (2H, d,
J=8,0Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8Hz), 8,26 (1H, dd, J=8,8,
2,9Hz), 8,63 (1H, d, J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 465 M+.
Příklad 217: N-[4-[4-(Ν,Ν-Diethylamino)fenyl]fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Acetaldehyd (0,113 ml, 2,02 mmol), kyselina octová (0,231 ml, 4,04 mmol) a triacetoxyborohydrid sodný (0,428 g, 2,02 mmol) byly přidány k roztoku N-[4-[4-(Nethylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,200 g, 0,505 mmol) připraveného v Příkladu 205 v THF (4 ml) . Směs byla míchána při 0°C 1,5 h. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok bíkarbonátu sodného (10 ml) a voda (20 ml) . Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným, roztokem chloridu sodného a poté sušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo sušeno ve vakuu. Výsledná pevná látka byla filtrována, promyta diisopropyletherem a sušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,186 g, výtěžek 87%) .
Rf 0,25 [hexan:ethyl-acetát=2:1 (objemově)];
1$5 XH-NMR (CDCI3, 400MHz) : ó(ppm) 1,20 (6H, t, J=7,3Hz), 3,40 (4H, q, J=7,3Hz), 6,75 (2H, d, J=8,8Hz), 7,48 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 (2H, d, J=8,0Hz), 7,65 (2H, d, J=8,0Hz), 7,67 (1H, d, J-8,8Hz), 8,26 (1H, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,63 (1H, d, J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 42 3 M+.
Příklad 218: N-[4-[4-(N-Ethyl-N-methylamino)fenyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,141 g, výtěžek 68%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 210 s použitím N[4-[4-(N-ethylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamídu (0,202 g, 0,505 mmol) připraveného v Příkladu 205, hydridu sodného (0,024 g, 0,555 mmol), methyljodidu (0,038 ml, 0,606 mmol) a DMF (2 ml).
Rf 0,32 [hexan:ethyl-acetát=2:1 (objemově)];
XH-NMR (CDC13, 40 0MHz) : 6(ppm) 1,26 (3H, t, J=7,3Hz), 3,18
(2H, q, J=7,3Hz), 3,54 (3H, s) , 6,62 (2H, d, J=8,8Hz), 7,14
(2H, d, J=8,8Hz), 7,32 (2H, d, J=8,0Hz), 7,38 (3H, m) , 7,97
(1H, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,06 (1H, d, J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 409 M+.
Příklad 219: N-[4-[4-(N-Oktylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamid
Kyanoborohydrid sodný (1,54 g, 14,4 mmol) a oktanal (3,82 ml, 14,4 mmol) byly přidány k suspenzi N-[4-(4aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamídu (1,50 g, 4,08 mmol) v methanolu (30 ml). Směs byla míchána za teploty místnosti 12 h. Reakční směs byla filtrována a výsledná pevná látka byla látka promyta methanolem,
136 diisopropyletherem a vodou a poté byla sušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (1,20 g, výtěžek 61%).
Rf 0,79 [hexan:ethyl-acetát=l:1 (objemově)];
L-NMR (DMSO-dg, 400MHz): ó(ppm) 0,87 (3H, t, J=6,6Hz), 1,20 až 1,40 (10H, m), 1,55 <2H, m), 3,02 (2H, t, J=7,0Hz), 5,75 (IH, br), 6,63 (2H, d, J=8,8Hz), 7,41 (2H, d, J=8,8Hz), 7,56 (2H, d, J=8,8Hz), 7,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,90 (IH, d,
J-8,8Hz), 8,34 (IH, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,47 (IH, d,
J=2,9Hz), 10,70 (IH, s) ;
MS(FAB) m/z: 479 M' .
Příklad 220: N- [4-[4-(N-Hexyl-N-oktylamino)fenyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid mono-hydrochlorid
Hexanal (0,150 ml, 1,25 mmol), kyselina octová (0,143 ml, 2,50 mmol) a triacetoxyborohydrid sodný (0,265 g, 1,25 mmol) byly přidány k roztoku N-[4-[4-(Noktylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,150 g, 0,313 mmol) připraveného v Příkladu 219 v THF (3 ml) . Směs byla míchána při 0°C 2 h. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného (10 ml) a voda (20 ml). Výsledná směs byl extrahována ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno a residuum bylo sušeno va vakuu. Výsledné residuum bylo rozpuštěno v ethanolu (2 ml) a ke směi byl přidán přebytek vody. Výsledný nerozpustný materiál byl filtrován a přečištěn kolonovou chromatografii na silikagelu, eluent hexan: ethyl-acetát=4:1 (objemově). Získaná sloučenina byla rozpuštěna v diethyletheru (4 ml) a 1M roztoku HCI /diethylether (0,5 ml) byl přidán ke směsi. Výsledná pevná látka byla filtrována a • ·
137 sušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,102 g, výtěžek 54%) .
XH-NMR (DMSO-dg, 400MHz): Ó(ppm) 0,83 (6H, m) , 1,21 (18H,
m) , 1,66 (2H, m) , 3,91 (4H, m) , 7,70 až 8,00 (8H, m) , 7,91 (IH, d, J=8,8Hz), 8,36 (IH, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,50 (IH, d, J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 564 (M - Cl)+.
Příklad 221: N-[4-[4-(N-Oktyl-N-pentylamino)fenyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid mono-hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,060 g, výtěžek 33%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 220 s použitím N[4-[4-(N-oktylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamidu (0,150 g, 0,313 mmol) připraveného v Příkladu 219, valeraldehydu (0,133 ml, 1,25 mmol), kyseliny octové (0,143 ml, 2,50 mmol) a triacetoxyborohydridu sodného (0,265 g, 1,25 mmol) a THF (3 ml).
XH-NMR (DMSO-de, 400MHz ) : δ (ppm) 0,82 (6H, m) , 1,21 (16H
,m) , 1, 65 (2H, m) , 3,77 (4H, m) , 7,70 až 8,00 ( 8H, m), 7,91
(IH, d, J=8,8Hz), 8,36 (IH, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,49 (IH, d,
J=2,9Hz) ;
MS(FAB) m/z: 550 (M - Cl)+.
Příklad 222: N- [4-[4-(N-Butyl-N-oktylamino)fenyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,091 g, výtěžek 54%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 198 s použitím N[4-[4-(N-oktylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nítrofenyl) karboxamidu (0,150 g, 0,313 mmol) připraveného v Příkladu 219, butyraldehydu (0,113 ml, 1,25 mmol), kyseliny octové
• ·· • A A * AA A *A AAA A A A ·· • A A
A A A A
A A Á A · A A A
A · A A A A AAA
138 (0,143 ml, 2,50 mmol), triacetoxyborohydridu sodného (0,265 g, 1,2 5 mmol) a THF (3 ml) .
Rf 0,65 [hexan:ethyl-acetát=2:1 (objemově)];
•^H-NMR (CDC13, 400MHz) : δ(ppm) 0,90 (3H, m) , , 0,97 (3H, t,
J=7,3Hz), 1,24 až 1,42 (12H, m), 1,60 (4H, m) , 3,30 (4H, m),
6,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8Hz) , 7,58 (2H, d,
J=8,8Hz), 7,65 (2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8Hz), 7,84
(1H, br), 8,27 (1H, dd, J=8,8, 2,9Hz) 8,64 (1H, d,
J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 535 M+.
Příklad 223: N-[4-[4-(N~Butyl-N-oktylamino)fenyl]fenyl]~ (2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid mono-hydrochlorid
M roztok HCl/diethylether (0,2 ml) byl přidán k roztoku N-[4-[4-(N-Butyl-N-oktylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamidu (0,034 g, 0,063 mmol) připraveného v Příkladu 222 v diethyletheru (1 ml). Výsledná pevná látka byla filtrována a sušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,028 g, výtěžek 77%).
1H-NMR (DMSO-dg, 400MHz): δ (ppm) 0,82 (6H, m) , 1,21 (14H,
m), 1,64 (2H, m), 3,74 (4H, , m) , 7, 70-8,00 (8H, m), 7,91 (1H,
d, J=8,8Hz), 8,36 MS(FAB) m/z: 536 (1H, dd, (M - Cl) + . J=8,8, 2,9Hz), 8,49 (1H, m) ;
Příklad 224: N- [4- [4-(N-Oktyl-N-propylamino)fenyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,103 g, výtěžek 63%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 198 s použitím N[4-[4-(N-oktylamíno)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamidu (0,150 g, 0,313 mmol) připraveného v Příkladu 219, propionaldehydu (0,090 ml, 1,25 mmol), ··« ··
139
kyseliny octové (0,143 ml, 2,50 mmol), triacetoxyborohydridu sodného (0,265 g, 0,125 mmol) a THF (3 ml).
Rf 063 [hexan:ethyl-acetát=2:1 (objemově) ] ;
XH-NMR (CDC13, 400MHz): ó(ppm) 0,89 (3H, t, J=7,3Hz) , 0,95
(3H, t, J=7,3Hz), 1,24 až 1,38 (10H, m) , 1,63 (4H, m), 3,28
(4H, m) , 6,71 (2H, d, J=8,8Hz) , 7,47 (2H, d, J=8,8Hz), 7,57
(2H, d, J=8,8Hz), 7,64 (2H, d, J-8,8Hz), 7,65 (1H, d,
J-8,8Hz), 7,86 (1H, br), 8,25 (1H, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,62 (1H, d, J~2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 521 M+.
Příklad 225: N-[4-[4-(N-Ethyl-N-oktylamino)fenyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,097 g, výtěžek 61%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 217 s použitím N[4-[4-(N-oktylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamidu (0,150 g, 0,313 mmol) připraveného v Příkladu 219, acetaldehydu (0,078 ml, 1,25 mmol), kyseliny octové (0,143 ml, 2,50 mmol), triacetoxyborohydridu sodného (0,265 g, 0,125 mmol) a THF (3 ml).
Rf 0,61 [hexan: ethyl-acetát=2 .-1 (objemově)];
XH-NMR (CDCI3, 400MHz): : δ(ppm) 0,89 (3H, t, J-7,3Hz), 1,19
(3H, t, J=7,3Hz), 1,24 až 1,38 (10H, m), 1,62 (2H, m), 3,29
(2H, t, J=7,3Hz), 3,41 (2H, q, J=7,3Hz), 6,73 (2H, d,
J=8,8Hz), 7,48 (2H, d, J=8,8Hz) , 7,58 <2H, d. J=8,8Hz), 7,65
(2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8Hz), 7,83 (1H, br), 8,27
(1H, dd, J=8,8, 2,9Hz), 8,64 (1H, d, J=2,9Hz);
MS(FAB) m/z: 507 (M + H)+.
Příklad 226: N-[4-[4-(N-Methyl-N-oktylamino)fenyl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
··· ·«
140
Titulní sloučenina (0,101 g, výtěžek 66%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 210 s použitím N[4-[4-(N-oktylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamidu (0,150 g, 0,313 mmol) připraveného v Příkladu 219, hydridu sodného (0,015 g, 0,345 mmol), methyl-jodidu (0,023 ml, 0,375 mmol) a DMF (2 ml).
Rf 0,31 [hexan:ethyl-acetát=2:1 (objemově)];
1H-NMR (CDClj, 400MHz); Ó(ppm) 0,88 (3H, t, J=7,3Hz), 1,25 až 1,45 (10H, m) , 1,50 až 1,65 (4H, m) , 3,12 (2H, t,
J=7,3Hz), 3,53 (3H, s) , 6,61 (2H, d, J=8,8Hz), 7,14 (2H, d, J=8,8Hz), 7,32 (2H, d, J=8,0Hz), 7,37 (2H, d, J=8,0Hz), 7,38 (ÍH, d, J=8,8Hz), 7,97 (ÍH, dd, J=8,8, 2,2Hz), 8,06 (ÍH, d, J=2,2Hz);
MS(FAB) m/z: 494 (M + H)+.
Příklad 227: N-[4-[4-(Pyridin-3-ylkarbonyl)piperazin-lyl]fenyl]-2-(chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,140 g, výtěžek 65%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 183 s použitím N[4-(piperazin-l-yl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid di-hydrochloridu (0,200 g, 0,416 mmol) připraveného v Příkladu 133, nikotinoylchlorid hydrochloridu (0,123 g, 0,692 mmol) a pyridinu (2 ml).
XH-NMR (CDC13, 4 00MHz): ó(ppm) 3,20 (4H, m) , 3,62 (2H, m) ,
3,95 (2H, m) , 6,94 (2H, d, J=8,8Hz), 7,39 (ÍH, dd, J=5,l, 8,0Hz), 7,55 (2H, d, J=8,8Hz), 7,62 (ÍH, d, J=8,8Hz), 7,79 (ÍH, m) , 8,14 (ÍH, br) , 8,22 (ÍH, dd, J=8,8, 2,1Hz), 8,55 (ÍH, d, J=2,lHz), 8,68 (2H, m);
MS(FAB) m/z: 466 (M + H)\ ·*· 4«
141
Příklad 228: N-[4-[4-(Pyridin-4-ylkarbonyl)piperazin-lyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,205 g, výtěžek 96%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 183 s použitím N[4-(piperazin-l-yl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid di-hydrochloridu (0,200 g, 0,416 mmol) připraveného v Příkaldu 133, isonikotinoylchlorid hydrochloridu (0,123 g, 0,692 mmol) a pyridinu (2 ml).
XH-NMR (CDC13, 400MHz): ó(ppm) 3,12 (2H, m) , 3,27 (2H, m) , 3,54 (2H, m), 3,95 (2H, m) , 6,93 (2H, d, J=8,8Hz), 7,32 (2H, d, J=5,8Hz), 7,55 <2H, d, J=8,8Hz), 7,64 (IH, d, J=8,8Hz), 8,00 (IH, br), 8,24 (IH, dd, J=8,8, 2,1Hz) , 8,58 <1H, d, J=2,lHz), 8,72 (2H, d, J=5,8Hz);
MS(FAB) m/z: 466 (M + H)+.
Příklad 229: N-(Ethoxyfenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,41 g, výtěžek 54%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2ethoxyanilinu (0,33 g, 2,40 mmol), DMA (4 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,58 g, 2,64 mmol).
1H-NMR (DMSO-dg, 400MHz ): δ(ppm) 1,35 (3H, t, J=7,0Hz), 4, 10
(2H, q, J=7,0Hz), 6, 98 (IH, t, J=7,5Hz), 7,09 (IH, d,
J=7, 5Hz) , 7,18 (IH, t, J=7,5Hz), 7,87 (IH, d, J=7,5Hz), 7, 87
(IH, d, J=8,6Hz), 8,33 (IH, dd. J=8,6, 2,7Hz) , 8,41 (IH, d,
J=2,7Hz) , 9,91 (IH, s) ;
MS(FAB) m/z: 320 (M + H)+.
Příklad 230:
N- [4-(2-Hydroxyethyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
0*
0 0
0 * 0 0«
0 0
Φ» 0··0
142
Titulní sloučenina (9,18 g, výtěžek 78%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4(2-hydroxyethyl)anilinu (5,02 g, 36,6 mmol), DMA (50 ml) a
2- chlor-5~nitrobenzoylchloridu (8,45 g, 38,4 mmol).
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ(ρρπι) 2,70 (2H, t, J=7,lHz), 3,56 až 3,61 (2H, m) , 4,64 (1H, t, J=5,2Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4Hz), 7,60 (2H, d, J=8,4Hz), 7,89 (1H, d, J=8,8Hz), 8,33 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,43 (1H, d, J=2,8Hz) , 10,63 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 321 (M + H}+.
Příklad 231: N- [ [3- 14-(Imidazol-l-yl) f enyl] aminokarbonyl] fenyl] - (2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,41 g, výtěžek 89%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím
3- amino-N-[4-(imidazol-l-yl)fenyl]benzamidu (0,28 g, 1,0 mmol), DMA (10 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,26 g, 1,20 mmol).
1H-NMR (DMSO-de, 4 00MHz): ó(ppm) 7,11 (1H, s), 7,57 (1H, t, J-7,9Hz), 7,65 (2H, d, J=8,9Hz), 7,72 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=7,6Hz), 7,90 až 7,95 (4H, m) , 8,22 až 8,26 (2H, s), 8,51 (1H, d, J=2,7Hz), 10,49 (1H, s) , 10,94 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 462 (M + H)+.
Příklad 232: N- [ [4-[4-(N-Ethyl-N-isopropylamino)fenyl] aminosulf onyl] fenyl] - (2-chloro-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,42 g, výtěžek 81%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4[4-(N-ethyl-N-isopropylamino)fenylaminosulfonyl]anilinu (0,33 g, 1,0 mmol), DMA (10 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,26 g, 1,20 mmol).
143 ^-NMR (DMSO-de, 400MHz): ó(ppm) 1,03 <3H, t, J=6,9Hz), 1,08 (6H, d, J=3,3Hz), 3,14 (2H, q, J=6,9Hz), 3,8 až 4,0 (ÍH, m),
6,57 (2H, d, J=9,lHz), 6,85 (2H, d, J=9,lHz), 7,69 (2H, d,
J=8,8Hz), 7,82 (2H, d, J=8,8Hz), 7,90 (ÍH, d, J=8,8Hz), 8,35 (ÍH, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,52 (ÍH, d, J=2,7Hz), 11,05 <1H,
s) ;
MS(FAB) m/z: 516 (M)+, 517 (M + H) + .
Příklad 233: N-[3-(2-Aminothiazol-4-yl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (2,06 g, výtěžek 91%) byla získána podle procedury popsané ve Srovnávacím příkladu 2 s použitím N- (3-acetylfenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (1,91 g, 6,0 mmol) připraveného v Příkladu 156, thiomočoviny (0,91 g, 12 mmol) a jodu (1,52 g, 6,0 mmol). 1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): δ(ρριη) 7,01 (ÍH, s), 7,40 (ÍH, t,
J=7,9Hz) , 7,53 až 7,58 (2H, m) , 7,90 (ÍH, d), 8,19 (ÍH, t,
J=l,7Hz) , 8,35 (ÍH, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,47 (ÍH, d,
J = 2,7Hz) , 10,77 (ÍH, s);
MS(FAB) m/z: 375 (M + H)+.
Příklad 234: N- [4- (3-tert-Butoxykarbonylaminofenyl)
thiazol-2-yl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid [234a] 2-Amino-4-(3-tert-butoxykarbonylaminofenyl)thiazol
Titulní sloučenina (2,10 g, výtěžek 97%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 190a s použitím 2-amino-(3-aminofenyl)thiazolu (1,43 g, 7,47 mmol), methanolu (30 ml) a anhydridu kyseliny tertbutoxykarboxylové (1,80 g, 8,24 mmol).
*» fcfc
I · * fcfc I ·«
144 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): Ó(ppm) 6,86 (IH, s), 7,03 (2h, s) , 7,18 až 7,26 (2H, m), 7,36-7,38 (IH, m), 8,01 (1Η, s), 9,33 (IH, s).
[234b] N- [4-(3-tert-Butoxykarbonylaminofenyl)thiazol-2-yl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamíd
Titulní sloučenina {0,45 g, výtěžek 95%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino~4-(3-tert-butoxykarbonylaminofenyl)thiazolu {0,29 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 234a, DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,26 g, 1,2 mmol).
1H-NMR (DMSO-dg, 400MHz): 6(ppm) 7,26 až 7,33 (2H, m) , 7,51 (IH, dd, J=l,7, 6,8Hz), 7,65 (IH, s), 7,91 (IH, d, J=8,8Hz), 8,22 (IH, s) , 8,37 (IH, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,60 (IH, d,
J=2,7Hz), 9,43 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 475 (Μ + H) + .
Příklad 235: N-[4-[4-(N,N-Dimethansulfonylamino)fenyl] fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamíd
Triethylamin (0,55 ml, 4,0 mmol) a methansulfonylchlorid (0,17 ml, 2,2 mmol) byly přidány k roztoku N-[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamidu (0,37 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 192 v THF (10 ml). Směs byla poté míchána 3 h. K roztoku byl přidán nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného a ethyl-acetát avýsledná směs byla míchána 1 h. Směs byla extrahována ethyl-acetátem. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem bisulfátu vápenatého a nasyceným vodným roztokem chloridu, sušena bezvodým síranem sodným, filtrována a zakoncentrována. Výsledné residuum bylo sraženo di isopropyletherem a hexanem a výsledná pevná látka
Φ· • Φ Φ «φφ φφ ** φ Φ φ φ Φ · φφφ φφφ φ< Φ·Φ·
145 byla filtrována za vzniku titulní sloučeniny (0,44 g, výtěžek 83%).
A-nmr (DMSO-dg, 4 00MHz) : Ó(ppm) 3,56 (6H, s) , 7,60 (2H, d.
J=8,4Hz ), 7,78 (2H, d, J= 8,8Hz), 7,78 (2H, d, J=8,4Hz), 7,84
(2H, d, J=8,8Hz), 7,92 (1H, d, J=8,8Hz) / 8,3 6 (1H, dd,
J-8,8, 2,7Hz), 8,50 (1H, d, J=2,7Hz), 10,86 (1H, s) ; MS(FAB) m/z: 524 (M + H)+.
Příklad 236: N-[4-[4-(Methylaminothiokarbonylamino) fenyl] fenyl] - (2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Methyl-thioisokyanát (0,18 g, 2,5 mmol) byl přidán k roztoku N-[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamidu (0,37 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 192 v THF (5 ml). Směs byla míchána přes noc. Po 1 h a po přidání methanolu (0,2 ml) byla reakční směs zakoncentrována. K residuu byla přidána voda (10 ml) a hexan (5 ml) a směs byla míchána. Vytvořená pevná látka byla filtrována a sušena za vzniku titulní sloučeniny (0,42g, výtěžek 96%).
iH-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 6(ppm) 7,33 (2H, d, J=8,5Hz),
7,49 (2H, d, J=8,5Hz), 7,54 (2H, d, J=8,7Hz), 7,65 (2H, d,
J=8,7Hz ), 7,76 (1H, d, J=8,8Hz), 8,21 (1H, dd, J=8,8,
2,8Hz), 8,34 (1H, d, J=2,8Hz), 9,52 (1H, bs), 10,79 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 440 (M)+.
Příklad 237: N- [4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-1-trifluor methylethyl) fenyl] - (2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamid.
Titulní sloučenina (0,62 g, výtěžek 82%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-trifluormethyl-ethyl)anilinu (0,44 g, 1,69 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5nitrobenzoylchloridu (0,41 g, 1,86 mmol).
146 XH-NMR (DMSO-dg, 400MHz): 8(ppm) 5,43 (1H, bs) , 7,69 (2H, d,
J=8,7Hz), 7,84 (2H, d, J=8,7Hz), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 8,36 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,50 (1H, d, J=2,7Hz), 10,94 (1H,
s) ;
MS(FAB) m/z: 443 (M + H)+.
Příklad 238: N-[4-(1-Hydroxyethyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Borohydrid sodný (0,04 g, 1,0 mmol) byl přidán ke směsi N-(4-acetylfenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,32 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 155 a THF-voda [9:1 (objemově), 5 ml] . Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h. Poté byl přidán ethyl-acetát a nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného k reakční směsi a reakční směs byla rozdělena. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým síranem sodným, filtrována a koncentována. K residuu byl přidán hexan a výsledná pevnbá látka byla filtrována a sušena za vzniku titulní sloučeniny (0,24 g, výtěžek 76%). 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8(ppm) 1,31 (3H, d, J = 6,4Hz), 4,67 až 4,73 (1H, m) , 5,13 (1H, d, J=4,7Hz), 7,33 (2H, d, J=8,5Hz), 7,63 (2H, d, J=8,5Hz), 7,89 (1H, d, J=8,8Hz), 8,34 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,44 (1H, d, J=2,8Hz), 10,65 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 321 (Μ + H)+.
Příklad 239: N-[3-(1-Hydroxyethyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,24 g, výtěžek 74%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 238 s použitím N(3-acetylfenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,32 g,
147
1,0 mmol) připraveného v Příkladu 156, THF-vody [9:1 (objemově), 5 ml] a borohydridu sodného (0,04 g, 1,0 mmol). Rf 0,00 [hexan:ethyl-acetát-9:1 (objemově)];
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ(ρριη) 1,31 (3H, d, J=6,4Hz), 4,66 až 4,73 (1H, m) , 5,18 (1H, d, J=4,lHz), 7,09 (1H, d, J-7,7Hz), 7,29 (1H, t, J=7,7Hz), 7,54 až 7,57 (1H, m) , 7,70 (1H, bs) , 7,87 (1H, dd, J=8,8Hz), 8,32 (1H, dd, J=8,8,
2,7Hz), 8,43 (1H, d, J=2,7Hz), 10,67 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 320 (M) +.
Přiklad 240: N-[4-(5,7,7,10,10-Pentamethyl-7,8,9,10-tetra hydro-5H-5,13-diazabenzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]naftalen12-yl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid [240a] 4-(5,7,7,10,10-Pentamethyl-7,8,9,10-tetrahydro-5H5,13-diazabenzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]naftalen-12-yl)anilin
Boc derivát 4-(5,7,7,10,10-pentamethyl-7,8,9,10tetrahydro-5H-5,13-diazabenzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]naftalen-12-yl)anilinu (0,59 g, 1,15 mmol), který byl připraven z
4-(5,7,7,10,10-pentamethyl-7,8,9,10-tetrahydro-5H-5,13 diazabenzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]naftalen-12-yl)benzoové kyseliny (0,97 g, 2,21 mmol), tert-butyl alkohol (10 ml), DPPA (0,59 ml, 2,74 mmol) a triethylamin (0,38 ml, 2,74 mmol) byly upraveny 4 M HCI /dioxanovým roztokem (2 ml) podle procedury popsané v Příkladu 88 za vzniku hydrochloridu titulní sloučeniny (0,50 g) . Hydrochlorid byl extrahován nasyceným vodným roztokem bíkarbonátu sodného a ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem sdoným, filtrována a zakoncentrována za vzniku titulní sloučeniny (0,41 g, výtěžek 87%) jako oleje.
^-NMR (DMSO-dg, 400MHz): Ó(ppm) 1,05 (3H, s) , 1,17 (3H, s),
1,25 (3H, s), 1,29 (3H, s) , 1,60 až 1,65 (4H, m) , 3,16 (3H,
148
ξ), 5,67 (2Η, s), 6,57 (2Η, d, J=8,7Hz), 6,96 (1H, s), 6,997,10 (4H, m), 7,01 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,7).
[240b] N- [4-(5,7,7,10,10-Pentamethyl-7,8,9,10-tetrahydro5H-5,13-diazabenzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]naftalen-12-yl) fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,45 g, výtěžek 76%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4(5,7,7,10,10-pentamethyl-7,8,9,10-tetrahydro-5H-5,13-diaza benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]naftalen-12-yl)anilinu (0,41 g, 1,00 mmol) připraveného v Příkladu 240a, DMA (5 ml) a 2chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,25 g, 1,13 mmol).
’Η-NMR (DMSO-de, 400MHz): Ó(ppm) 1,04 (3H, s) , 1,16 (3H, s),
1,26 <3H, s), 1,31 (3H, s), 1,57 až 1,66 (4H, m) , 3,21 (3H,
s), 6,95 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,06 až 7,19 (4H, m), 7,73
(2H, d, J=8,8Hz), 7,82 <2H, d, J=8,8Hz), 7,91 (1H, d,
J=8,8Hz), 8,36 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,54 (1H, d,
J=2,7Hz) , 10,96 (1H, Ξ) ;
MS(FAB) m/z: 593 (M + H)+, 592 (M)+.
Příklad 241: N- [4-(4-Aminofenyl)thiazol-2-yl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,24 g, výtěžek 86%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 192 s použitím N[4-(4-tert-butoxykarbonylaminofenyl)thiazol-2-yl]-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamidu (0,36 g, 0,75 mmol) připraveného v Příkladu 190, methylenchloridu (10 ml), anisolu (0.1 ml) a trifluoroctové kyseliny (1 ml).
‘'H-NMR (DMSO-de, 400MHz): δ(ρριη) 5,26 až 5,27 (2H, m) , 6,59 (2H, d, J=8,6Hz), 7,34 (1H, s) , 7,59 (2H, d, J=8,6Hz), 7,90 (1H, d, J=8,9Hz), 8,37 (1H, dd, J=8,9, 2,8Hz), 8,58 (1H, d, J=2,8Hz);
MS(FAB) m/z: 375 (M + H)+.
a ·
149
Příklad 242: N-[4-[4-(Fenylaminokarbonylamino)fenyl] fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,45 g, výtěžek 93%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4- (4-amínofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl}karboxamidu (0,37 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 192, THF (5 ml) a fenyl isokyanátu (0,13 ml, 1,2 mmol).
‘h-NMR (DMSO-de, 400MHz): ó(ppm) 6,9S (1H, t, J=7,7Hz), 7,29
(2H, d, J-7,7Hz), 7,47 (2H, d, J=7,7Hz), 7,55 (2H, d,
J=8,3Hz) , 7,62 (2H, d, J= 8,4Hz) , 7, 67 (2H, d, J=8,4Hz), 7,78
(2H, d, J=8,3Hz) , 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 7,35 (1H, d,
J=8,8Hz) , 8,49 (1H, bs) , 8,69 (1H, s), 8,77 (1H, s), 10,78
(1H, s);
MS(FAB) m/z: 487 (M + H) +
Příklad 243: N- [4-[4-(Aminokarbonylamino)fenyl]fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,37 g, výtěžek 90%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,37 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 192, THF (5 ml) a trimethylsilylisokyanátu (0,16 ml, 1,2 mmol).
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8(ppm) 5,87 (lH, s), 7,48 (2H, d,
J=8,8Hz), 7,55 (2H, d, J=8,8Hz), 7,64 (2H, d, J=8,7Hz), 7,76 (2H, d, J=8,7Hz), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd,
J=8,8, 2,8Hz), 8,48 (1H, d, J=2,8Hz), 8,61 (1H, s) , 10,77 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 411 (M + H)+.
Příklad 244: N-[4-[4-(Ethoxykarbonylaminokarbonylamino) fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
150
Titulní sloučenina (0,47 g, výtěžek 97%) byla získána podle procedury popsané v Přikladu 236 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,37 g, 1,0 mmol), THF (5 ml) a ethoxykarbonylisokyanátu (0,12 ml, 1,2 mmol).
1H-NMR (DMSO-dg, 400MHz): ó(ppm) 1,14 (3H, t, J=7,lHz), 4,20 (2H, q, J=7,lHz), 7,60 (2H, d, J=8,8Hz), 7,65 (2H, d, J=8,8Hz), 7,68 (2H, d, J=8,7Hz), 7,79 (2H, d, J=8,7Hz), 7,91 (IH, d, J=8,8Hz), 8,35 (IH, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,49 (IH, d,
J=2,8Hz), 9,93 (IH, s), 10,38 (IH, s), 10,79 (IH, s) ;
MS(FAB) m/z: 483 (M + H)+.
Příklad 245: N-[4-[4-[(3-Fluorofenyl)aminothiokarbonyl amino]fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,49 g, výtěžek 95%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,37 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 192, THF (5 ml) a 3-fluorofenylisokyanátu (0,15 ml, 1,2 mmol).
1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): ó(ppm) 6,92-6,98 (IH, m) , 7,28 (IH, d, J=8,lHz), 7,34 až 7,40 (IH, m), 7,58 (IH, d,
J=8,4Hz), 7,59 (IH, s), 7,67 (2H, d, J=8,7Hz), 7,71 (2H, d,
J=8,7Hz), 7,80 (2H, d, J=8,7Hz), 7,91 (IH, d, J=8,8Hz), 8,36 (IH, dd, J~8,8, 2,8Hz), 8,49 (IH, d, J=2,8Hz), 10,01 (IH,
s), 10,81 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 521 (M + H)+.
Příklad 246: N-[4-(4-Nitrofenyl)thiazol-2-yl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,71 g, výtěžek 96%) byla získána podle procedury popsané v Přikladu 2 s použitím
151
2- amino-4-(4-nitrofenyl)thiazolu (0,40 g, 1,82 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,47 g, 2,13 mmol). XH-NMR (DMSO-dg, 400MHz): Ó(ppm) 7,91 (ÍH, d, J=8,8Hz), 8,12 (ÍH, bs), 8,20 (2H, d, J=9,0Hz), 8,32 (2H, d, J=9,0Hz), 8,37 (ÍH, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,62 (ÍH, d, J=2,7Hz);
MS(FAB) m/z: 405 (M + H)+.
Příklad 247 : N- [4- [4-[(3-Methoxyfenyl) aminokar bony lamino] fenyl] fenyl] - (2-chlor-5-ni trof enyl) karboxamid
Titulní sloučenina (0,50 g, výtěžek 97%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,37 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 192, THF (5 ml) a
3- methoxyfenylisokyanátu (0,16 ml, 1,2 mmol).
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): Ó(ppm) 3,74 (3H, s), 6,55 až 6,58 (ÍH, m) , 6,93 až 6,96 (ÍH, m) , 7,16 až 7,21 (2H, m) , 7,54 (2H, d, J=8,7Hz), 7,61 (ÍH, d, J=8,7Hz), 7,67 (2H, d, J=8,7Hz), 7,78 (2H, d, J=8,7Hz), 7,91 (ÍH, d, J=8,8Hz), 8,35 (ÍH, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,49 (1H, d, J=2,8Hz), 8,71 (ÍH, s) , 8,76 (ÍH, s), 10,78 (ÍH, s);
MS(FAB) m/z: 517 (M + H)+.
Příklad 248: N- [4-[4-(Benzylaminokarbonylamino)fenyl] fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,49 g, výtěžek 98%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,37 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 192, THF (5 ml) a benzylisokyanátu (0,15 ml, 1,2 mmol).
XH-NMR (DMSO-de, 400MHz): Ó(ppm) 4,32 (2H, d, J=5,8Hz), 6,65 (ÍH, t, J=5,8Hz), 7,23-7,27 (1H, m) , 7,32-7,37 (4H, m) , 7,50
152 (2H, d, J=8,7Hz), 7,56 (2H, d, J=8,7Hz), 7,65 (2H, d,
J=8,7Hz), 7,76 (2H, d, J=8,7Hz), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,48 (1H, d, J--2,7Hz), 8,67 (1H, s) , 10,76 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 501 (M + H)+.
Příklad 249: N-[4-[4-[(2,4-Difluorfenyl)aminokarbonyl amino] fenyl] fenyl] - (2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina {0,50 g, výtěžek 96%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4 -(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,37 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 192, THF (5 ml) a 2,4-difluorfenylisokyanátu (0,19 g, 1,2 mmol).
^-NMR (DMSO-dg, 400MHz) : 6(ppm) 7,00 až 7,06 (1H, m) , 7,29 (1H, ddd, J=ll,4, 8,9, 2,7Hz), 7,51 (2H, d, J=8,7Hz), 7,60 (2H, d, J=8,7Hz), 7,65 (2H, d, J=8,7Hz), 7,75 (2H, d, J=8,7Hz), 8,04-8,12 (1H, m), 8,32 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,46 (1H, d, J=2,7Hz), 8,51 (1H, s) , 9,10 (1H, bs) , 10,75 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 523 (M + H)+.
Příklad 250: N- [4-[4-(Benzoylaminothiokarbonylamino) fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,51 g, výtěžek 96%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,37 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 192, THF (5 ml) a benzoylisothiokyanátu (0,16 ml, 1,2 mmol).
^-NMR (DMSO-ds, 400MHz): δ(ppm) 7,56 (2H, t, J=7,5Hz), 7,68
(1H, t, J=7,5Hz) , 7,74 až 7,76 (4H, m) , 7,81 až 7,83 (4H,
m) , 7,92 (1H, d, J=8,8Hz), 8,00 (2H, d, J =7,5Hz), 8,36 (1H,
153 dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,50 (1H, d, J=2,8Hz), 10,83 (1H, s),
11,60 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 531 (Μ + H) +.
Příklad 251ϊ N- [4- [4-(Ethoxykarbonylaminothiokarbonyl amino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,48 g, výtěžek 96%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,37 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 192, THF (5 ml)
a ethoxykarbonylisothiokyanátu (0,14 ml, 1,2 mmol) •
XH-NMR (DMSO-dg, 400MHz) : δ (ppm) 1,27 (3H, t. J=7, 1Hz), 4,23
(2H, q, J=7,lHz), 7,71 (4H, s), 7,73 (2H, d, J=8,8Hz), 7,81
(2H, d, J=8,8Hz), 7,91 (1H, d, J= 8,8Hz), 8,36 (1H, dd,
J=8,8, 2,7Hz), 8,50 (1H, d, J= (1H, s), 11,61 (1H, s); MS(FAB) m/z: 499 (M + H)+. 2,7Hz) , 10,82 (1H, s), 11,29
Příklad 252 : N- [4- [4- (Fenylaminothiokarbonylamino)fenyl] fenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,45 g, výtěžek 89%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,37 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 192, THF (5 ml) a fenylisothiokyanátu (0,24 ml, 2,0 mmol).
XH-NMR (DMSO-dg, 400MHz): 8(ppm) 7,14 (1H, t, J=7,4Hz), 7,35 (2H, t, J=7,9Hz), 7,49 až 7,53 (2H, m) , 7,57 až 7,61 (2H,
m) , 7,66 (2H, d, J=8,7Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,80 (2H, d, J=8,7Hz), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd, J=8,8,
2,7Hz), 8,49 (1H, d, J=2,7Hz), 9,84 (1H, s) , 9,89 (1H, bs) ,
10,81 (1H, s);
154
MS(FAB) m/z: 503 (M + H)+.
Příklad 253: N-[4-(3-Aminofenyl)thiazol-2-yl]-(2-chlor-5nltrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,12 g, výtěžek 78%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 192 s použitím N[4-(3-tert-butoxykarbonylaminofenyl)thiazol-2-yl]-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamidu (0,20 g, 0,43 mmol) připraveného v Příkladu 234, methylenchloridu (5 ml), anisolu (0.05 ml) a trifluoroctové kyseliny (1 ml).
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): ó(ppm) 5,15 (2H, bs) , 6,52 až 6,55 (1H, m) , 7,06 (1H, s) , 7,06 až 7,12 (2H, m) , 7,54 (1H, s) ,
7,91 (1H, d, J=8,9Hz), 8,37 (1H, dd, J=8,9, 2,8Hz), 8,59 (1H, d, J=2,8Hz);
MS(FAB) m/z: 375 (M + H)+; 374 (M) + .
Příklad 254: N-[4-[4-(2-Nitrofenylaminokarbonylamino) fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,48 g, výtěžek 90%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,37 g, 1,0 mmol) připraveného v Přikladu 192, THF (5 ml) a
2-nitrofenylisokyanátu (0,20 g, 1,2 mmol).
hí-NMR (DMSO-dg, 400MHz): 6(ppm) 7,20 až 7,25 (1H, m) , 7,59 (2H, d, J=8,8Hz), 7,65 (2H, d, J=8,8Hz), 7,69 (2H, d,
J=8,8Hz), 7,70 až 7,74 (1H, m), 7,79 (2H, d, J=8,8Hz), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 8,11 (1H, dd, J=8,4, 1,5Hz), 8,32 (1H, dd, J=8,4, 1,5Hz), 8,35 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,49 (1H, d,
J=2,8Hz), 9,64 (1H, bs), 9,95 (1H, bs) ;
MS(FAB) m/z: 532 (M + H)+.
« ·
155
Přiklad 255: Ν-[4-(2-Aminothiazol-4-yl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (3,49 g, výtěžek 62%) byla získána podle procedury popsané ve Srovnávacím příkladu 2 s použitím N- (4-acetylfenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (4,78 g, 15,0 mmol) připraveného v Příkladu 155,
thiomočoviny (0,91 g, 12 mmol) a jodu (1,52 g, 6,0 mmo1).
XH-NMR (DMSO-de, 400MHz) : 8(ppm) 6,95 (IH, s), 7,04 (2H,
bs), 7,70 (2H, d, J=8,7Hz ), 7,80 (2H, d, J=8,7Hz), 7,90 (IH,
d, J=8,8Hz), 8,34 (IH, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,48 (IH, d,
J=2,7Hz), 10,75 (IH, s) ;
MS(FAB) m/z: 375 (M + H)+.
Příklad 256: N- [4-[4-[(Pyridin-3-yl)aminothiokarbonyl amino]fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,45 g, výtěžek 89%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,37 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 192, THF (5 ml) a
3-pyridylisothiokyanátu (0,16 g, 1,2 mmol).
1H-NMR (DMSO-de, 400MHz) : ó(ppm) 7,38 (IH, dd, J=8,5, 4,8Hz), 7,58 (2H, d, J=8,6Hz), 7,68 (2H, d, J=8,6Hz), 7,71 (2H, d, J=8,7Hz), 7,80 (2H, d, J=8,7Hz), 7,91 (IH, d,
J=8,9Hz), 7,96 až 7,98 (IH, m), 8,33 (IH, dd, J=4,8, 1,4Hz), 8,36 (IH, dd, J=8,9, 2,8Hz), 8,49 (IH, d, J=2,8Hz), 8,63 (IH, d, J=2,4Hz), 9,92 (IH, bs), 10,11 (IH, s), 10,81 (IH,
s) ;
MS(FAB) m/z: 504 (M + H)+.
Příklad 257: N-[4-[(Pyridin-3-yl) aminothiokarbonylamino] fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
156
Titulní sloučenina (0,39 g, výtěžek 91%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N(4-aminofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,29 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 180, THF (5 ml) a 3-pyridylisothiokyanátu (0,16 g, 1,2 mmol).
1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): 6{ppm) 7,37 (ÍH, dd, J=8,l, 4,7Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6Hz), 7,68 (2H, d, J=8,6Hz), 7,90 (ÍH, d, J=8,8Hz), 7,95 (1H, d, J=7,9Hz), 8,31-8,36 (2H, m) ,
8,46 (ÍH, d, J=2,7Hz), 8,61 (ÍH, d, J=2,lHz), 9,80 (ÍH, bs), 10,00 (ÍH, s), 10,74 (ÍH, s);
MS(FAB) m/z: 428 (M + H)+.
Příklad 258i N- [ 4-[4-[(Pyridin-4-yl) amino thiokarbony 1 amino]fenyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,19 g, výtěžek 94%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,15 g, 0,40 mmol) připraveného v Příkladu 192, THF (5 ml) a 4-pyridylisothiokyanátu (0,16 g, 1,2 mmol).
^-NMR (DMSO-de, 400MHz): ó(ppm) 7,59 (2H, d, J=8,6Hz), 7,64 (2H, d, J=5,2Hz), 7,68 (2H, d, J=8,6Hz), 7,71 (2H, d,
J=8,7Hz), 7,80 (2H, d, J=8,7Hz), 7,91 (ÍH, d, J=8,8Hz), 8,36 (ÍH, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,42 (2H, d, J^5,2Hz), 8,49 (ÍH, d,
J=2,7Hz), 10,23 (ÍH, bs), 10,81 (ÍH, s) ;
MS(FAB) m/z: 504 (M + H)+.
Příklad 259: N- [4-[ (Pyridin-4-yl) aminothiokarbonylamino] fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,16 g, výtěžek 94%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N(4-aminofenyl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,12 g, » * • ·
157
0,40 mmol) připraveného v Příkladu 180, THF (5 ml) a
4-pyridylisothiokyanátu {0,16 mg, 1,2 mmol).
XH-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 6(ppm) 7,47 (2H, d, J=8,8Hz), 7,64 (2H, d, J-6,0Hz), 7,69 <2H, d, J=8,8Hz), 7,90 <1H, d,
J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,42 (2H, d,
J=6,0Hz), 8,46 <1H, d, J=2,8Hz), 10,11 (1H, s), 10,19 (1H,
s), 10,75 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 428 (M + H)+.
Příklad 260: N-[{6-tert-Butoxykarbonylamino)benzothiazol-2yl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (6,09 g, výtěžek 85%) byla získána podle, procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 2-amino-6-tert-butoxykarbonylaminobenzothiazolu (4,23 g, 15,9 mmol), DMA (40 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (4,21 g, 19,1 mmol).
1H-NMR (DMSO-ds, 400MHz): ó(ppm) 1,50 (9H, s), 7,43 (1H, dd,
J=8,7, 2,1Hz), 7,66 (1H, d, J=8,7Hz), 7,90 (1H, d, J=8,9Hz), 8,18 (1H, bs), 8,37 (1H, dd, J=8,9, 2,7Hz), 8,62 (1H, d,
J=2,7Hz), 9,54 (1H, bs);
MS(FAB) m/z: 449 (M + H)+.
Příklad 261: N-<6-Aminobenzothiazol-2-yl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (4,14 g, výtěžek 97%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 192 s použitím ΜΕ (6-tert-butoxykarbonylamino)benzothiazol-2-yl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamídu (5,46 g, 12,2 mmol) připraveného v Příkladu 260, anisolu (1 ml) a trifluoroctové kyseliny (11 ml) .
♦» ·* » · · » · 1 » · * · · • · ···a k a ··
158
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ(ppm) 7,08 (IH, dd. J=8,6,
2,0Hz), 7,55 (IH , bs), 7,68 (IH, d, J=8,6Hz), 7,92 (IH, d.
J=8,9Hz) , 8,39 (IH, dd, J=8,9, 2,7Hz), 8,62 (IH, d,
J=2,7Hz) •
MS(FAB) m/z: 349 (M + H)+, 348 (M)+.
Příklad 262: N-[4-(4-Methansulfonylaminofenyl)thiazol-2yl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,59 g, výtěžek 99%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N~ [4-(4-aminofenyl)thiazol-2-yl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamidu (0,50 g, 1,32 mmol) připraveného v Příkladu 241, methansulfonylchloridu (0,11 ml, 1,45 mmol) a pyridinu (5 ml).
1H-NMR (DMSO-ds, 400MHz): δ(ρρπι) 3,03 (3H, s), 7,27 (2H, d,
J=8,7Hz), 7,69 (IH, s), 7,89 (2H, d, J=8,7Hz) , 7,91 (IH, d,
J=8,9Hz), 8,38 (IH, dd, J=8,9, 2,7Hz), 8,60 (IH, d,
J=2,7Hz), 9,88 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 453 (M + H)+.
Příklad 263: N-[4-(4-Acetylaminofenyl)thiazol-2-yl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,35 g, výtěžek 96%) byla získána podle procedury popsané v Přikladu 2 s použitím N[4-(4-aminofenyl)thiazol-2-yl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamidu (0,33 g, 0,88 mmol), acetyl-chloridu (0,07 ml, 0,96 mmol) a DMA (4 ml).
1H-MMR (DMSO-ds, 400MHz): 6(ppm) 2,06 (3H, s), 7,64 (2H, d, J=8,7Hz), 7,84 (2H, d, J=8,7Hz), 8,37 (IH, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,59 (IH, d, J=2,8Hz), 10,03 (IH, s) ;
MS(FAB) m/z: 417 (Μ + H)+.
159
Příklad 264:
Ν- [4- [ (4-Aminokarbonyl)piperazin-l-yl]fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamíd
Titulní sloučenina (0,22 g, výtěžek 84%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4-(piperazin-l-yl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karbox-amid di-hydrochloridu (0,24 g, 0,65 mmol) připraveného v Příkladu 133, trimethylsilylisokyanátu (0,11 ml, 0,78 mmol) a THF (5 ml) .
1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): 6(ppm) 3,05 (4H, m) , 3,43 (4H, m) ,
6,05 (2H, bs), 6,98 (2H, d, J=8,4Hz), 7,56 (2H, d, J=8,4Hz), 7,88 (IH, d, J=8,8Hz), 8,33 (IH, d, J=8,8Hz), 8,41 (IH, s) ,
10,49 (IH, s) .
Příklad 265: N-[4-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamíd
Titulní sloučenina (0,16 g, výtěžek 78%) byla ziskána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N[4-(2-aminothiazol-4-yl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamidu (0,19 g, 0,50 mmol) připraveného v Příkladu 255, acetyl-chloridu (0,04 ml, 0,55 mmol) a DMA (5 ml).
1H-NMR (DMSO-dg, 400MHz): 6(ppm) 2,17 (3H, s) , 7,54 (IH, s) , 7,77 (2H, d, J=8,7Hz), 7,79 až 7,93 (3H, m), 8,35 (lH, dd, J=8,9, 2,8Hz), 8,49 (IH, d, J=2,8Hz), 10,81 (IH, s).
Příklad 266: N-[3-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamíd
Titulní sloučenina (0,10 g, výtěžek 70%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N[3-(2-aminothiazol-4-yl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)
AA • A
AA
A A · • A
A« A A A A·
160 karboxamidu (0,12 g, 0,33 mmol) připraveného v Příkladu 233, acetyl-chloridu (0,03 ml) and DMA (5 ml).
1H-NMR (DMSO-dg, 400MHz): ó(ppm) 2,17 (3H, s) , 7,43 (1H, t, J-7,9Hz), 7,49 až 7,52 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,65 až 7,68 (1H, m), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz>, 8,41-8,42 (1H, m), 8,49 <1H, d, J=2,7Hz), 10,78 (1H, s) .
Příklad 267: N-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitro fenyl)karboxamid
N-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid hydrochlorid 0,2 hydrát (3,74 g, 10 mmol) připravený v Příkladu 169 byl přidán ke směsi nasyceného vodného roztoku bikarbonátu sodného (20 ml), vody (20 ml) a hexanu (10 ml). Suspenze byla míchána 1 h. Po 1 h byla suspenze v reakční směsi filtrována, promyta a sušena za vzniku titulní sloučeniny (3,05 g, výtěžek 96%).
^-NMR (DMSO-dg, 400MHz): 6(ppm) 2,63 až 2,70 <1H, m) , 2,79 (27H, t, J=7,0Hz), 3,12 až 3,18 (1H, m) , 7,21 (2H, d, J=8,4Hz), 7,62 (2H, d, J=8,4Hz), 7,89 (1H, d, J=8,8Hz), 8,33 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,43 (1H, d, J=2,7Hz), 10,65 (1H,
s) ;
MS(FAB) m/z: 320 (M + H)+.
Přiklad 268: N-[4-(2-Fenylaminokarbonylaminoethyl)fenyl](2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,35 g, výtěžek 79%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4-(2-aminoethyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,32 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 267, THF (5 ml) a fenylisokyanátu (0,13 ml, 1,2 mmol).
LH-NMR (DMSO-dg, 400MHz) : Ó(ppm) 2,86 (2H, t, J=7,3Hz), 3,66 až 3,71 (2H, m), 6,88 (1H, t, J=7,3Hz), 7,21 (2H, t, J=8,3Hz), 7,37 (2H, d, J=7,7Hz), 7,64 (2H, d, J=8,3Hz), 7,89 »· ·· • Β • 9 « 4 *· *
·***
161 (1H, d, J=8,9Hz), 8,34 (1H, dd, J=8,9, 2,7Hz), 8,44 (1H, d,
J=2,7Hz), 8,46 (1H, s), 10,66 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 439 (M + H) + .
Příklad 269: N- [4-(2-Fenylaminothiokarbonylaminoethyl) fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,35 g, výtěžek 78%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4-(2-aminoethyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,32 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 267, THF (5 ml) a fenylisothiokyanátu (0,15 ml, 2,0 mmol).
XH-NMR (DMSO-dg, 400MHz): 8(ppm) 2,87 (2H, t, J=7,3Hz), 3,70 až 3,72 (2H, m) , 7,11 (1H, t, J=6,2Hz), 7,26 až 7,37 (6H, m) , 7,66 (2H, d, J=8,4Hz), 7,72 (1H, bs) , 7,90 (1H, d,
J=8,8Hz), 8,35 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,45 (1H, d, J=2,8Hz), 9,57 (1H, bs), 10,67 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 455 (M + H)+.
Příklad 270: N-t4-(2-Aminokarbonylaminoethyl)fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,28 g, výtěžek 77%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4-(2-aminoethyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,32 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 267, THF (5 ml) a trimethylsilylisokyanátu (0,16 ml, 1,2 mmol).
^-NMR (DMSO-dg, 400MHz): ó(ppm) 2,65 (2H, t, J=7,2Hz), 3,16 až 3,22 (2H, m) , 5,42 (2H, s), 5,89 (1H, t, J=5,5Hz), 7,21 (2H, d, J=8,3Hz), 7,62 <2H, d, J=8,3Hz), 7,89 (1H, d,
J=8,8Hz), 8,34 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,44 (1H, d, J=2,7Hz) , 10,63 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 363 (M + H)+.
162
Příklad 271: N-[4-(2-Fenylkarbonylaminothiokarbonylamino ethyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,40 g, výtěžek 84%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4-(2-aminoethyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,32 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 267, THF (5 ml) a benzoylisothiokyanátu (0, ml, 1,2 mmol).
1H-NMR (DMSO-dg, 400MHz) : ó(ppm) 2,96 (2H, t, J=7,lHz), 3,83
až 3,89 (2H, m), 7,30 (2H, d, J=8,4Hz), 7,51 (2H, t,
J=7,7Hz), 7,61 až 7,67 <3H, m) , 7, 87 až 7,93 (3H, m) , 8,33
(1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,45 (1H, d, J=2,8Hz), 10,68 (1H,
s), 10,93 (1H, s) , 11,33 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 483 (M + H)+.
Příklad 272: N-[4-(2-Ethoxykarbonylaminothiokarbonylamino ethyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,41 g, výtěžek 92%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N[4-(2-aminoethyl)fenylJ-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,32 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 267, THF (5 ml) a ethoxykarbonylisothiokyanátu (0,14 ml, 1,2 mmol).
^-NMR (DMSO-d6, 400MHz): Ó(ppm) 1,21 (3H, t, J=7,lHz), 2,89 (2H, t, J=7,2Hz), 3,76 až 3,81 (2H, m), 4,14 (2H, q,
J=7,lHz), 7,26 (2H, d, J=8,4Hz), 7,64 (2H, d, J=8,4Hz), 7,89 (1H, d, J=8,8Hz), 8,34 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,45 (1H, d,
J=2,7Hz), 9,91 (1H, bs), 10,67 (1H, s) , 10,96 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 451 (M + H)+.
Příklad 273: N-[4-[2-(Pyridin-3-yl)aminothiokarbonylamino ethyl]fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,41 g, výtěžek 90%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N-
163 [4-(2-aminoethyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamídu (0,32 g, 1,0 mmol) připraveného v Příkladu 267, THF (5 ml) a 3-pyridylisothiokyanátu (0,16 g, 1,2 mmol).
^-NMR (DMSO-ds, 400MHz) ó(ppm) 2,87 (2H, t, J=7,3Hz), 3,66
až 3,77 (2H, m) , 7,27 (2H, d, J=8,3Hz) i , 7,36 (ÍH, dd, J=8,1,
4,7Hz), 7,65 (2H, d, J=8, 3Hz) , 7,89 (ÍH, d, J=8,8Hz) , 7,91
až 7,98 (2H, m), 8,30 (ÍH, d, J=4,7Hz) , 8,34 (ÍH, dd, J=8,8,
2,7Hz), 8,44 (1H, d, J=2, 7Hz) , 8,57 (ÍH, d, J=2,2Hz) , 9,70
(ÍH, bs) , 10, 67 (ÍH, s) ;
MS(FAB) m/ z : 456 (M + H) + .
Příklad 274: N- [4-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)fenyl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,39 g, výtěžek 92%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)anilinu (0,22 g, 1,07 mmol), DMA (3 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,26 g, 1,18 mmol). XH-NMR (DMSO-de, 400MHz) : 8(ppm) 6,89 (ÍH ,m) , 7,22 až 7,26 (ÍH, m), 7,57 (1H, d, J=9,3Hz), 7,79 (2H, d, J=8,6Hz), 7,91 (ÍH, d, J=8,9Hz), 7,98 (2H, d, J=8,6Hz), 8,35 (ÍH, dd, J=8,9, 2,8Hz), 8,50 (ÍH, d, J=2,8Hz), 8,53 (1H, d, J=6,7Hz), 10,80 (ÍH, s).
Příklad 275: N-[3-(2-Hydroxyethyl)fenyl]-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (3,81 g, výtěžek 64%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N-3(2-hydroxyethyl)anilinu (2,56 g, 18,7 mmol), DMA (25 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (4,31 g, 19,6 mmol).
1H-NMR (DMSO-de, 400MHz): 8(ppm) 2,72 (2H, t, J=7,0Hz), 3,61 (2H, q, J=7,0Hz), 4,66 (ÍH, t, J=7,OHz) , 7,00 (ÍH, d, J=7,8Hz), 7,27 (ÍH, d, J=7,8Hz), 7,54 (ÍH, d, J^7,8Hz), 7,57
164 (1H, s) , 7,89 (1H, d, J=8,8Hz), 8,34 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 8,44 (1H, d, J=2,7Hz), 10,64 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 321 (M + H)+.
Příklad 276: N- [4-[4-{Ν,Ν-Diethansulfonylamino)fenyl] fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,22 g, výtěžek 40%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 235 s použitím N[4-(4-aminofenyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,37 g, 1,0 mol), THF (10 ml), triethylaminu (0,55 ml, 4,0 mmol) a ethansulfonylchloridu (0,31 ml, 2,2 mmol).
1H-NMR (DMSO-dg, 400MHz): 5(ppm) 1,36 (6H, t, J=7,lHz), 3,68 (4H, q, J=7,lHz), 7,55 (2H, d, J=7,7Hz), 7,60 až 7,85 (6H,
m) , 7,92 (1H, d, J=8,2Hz), 8,66 (1H, d, J = 8,2Hz), 8,50 (1H,
S), 10,86 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 552 (M + H)+.
Příklad 277: N-[4-(3-Acetylaminofenyl)thiazol-2-yl]-(2chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,22 g, výtěžek 86%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N[4-(3-aminofenyl)thiazol-2-yl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamidu (0,22 g, 0,60 mmol) připraveného v Příkladu 253, acetyl-chloridu (0,05 ml, 0,7 mmol) a DMA (5 ml).
XH-NMR (DMSO-de, 400MHz): 6(ppm) 2,06 (3H, s), 7,35 (1H, t,
J=8,0Hz), 7,44 (1H, d, J=8,0Hz), 7,58 (1H, d, J=8,0Hz), 7,67 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 8,26 (1H, bs), 8,37 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,60 (1H, d, JY,7'Hz), 10,01 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 417 (Μ + H) + .
Příklad 278: N-[4-(3-Methansulfonylaminofenyl)thioazol-2yl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,18 g, výtěžek 65%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N-
165 [4-(3-aminofenyl)thiazol-2-yl]-(2-chlor-5-nitrofenyl) karboxamidu (0,22 g, 0,60 mmol) připraveného v Příkladu 260, methansulfonylchloridu (0,05 ml, 0,7 mmol) a pyridinu (5 ml) .
1H-NMR (DMSO-dg, 400MHz): Ó(ppm) 3,01 (3H, s) , 7,17 (1H, d, J=7,6Hz), 7,41 (1H, t, J=7,6Hz), 7,66 (1H, d, J=7,6Hz), 7,74 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=8,4Hz), 8,38 (1H, d,
J=8,4Hz), 8,61 (1H, bs), 9,84 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 452 (M + H)+.
Příklad 279: N- [4-[4-(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)fenyl] fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,17 g, výtěžek 85%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím 4[4 -(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)fenyl]anilinu (0,12 g,
0,45 mmol), DMA (5 ml) a 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu (0,11 g, 0,53 mmol).
A-NMR (DMSO-dg, 400MHz): Ó(ppm) 2,01 (6H, s), 5,82 (2H, s), 7,35 (2H, d, J=8,4Hz), 7,77 až 7,85 (6H, m) , 7,92 (1H, d, J=8,8Hz), 8,36 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,51 (1H, d,
J=2,7Hz), 10,85 (1H, s) ;
MS(FAB) m/z: 262 (M)+.
Příklad 280: N- (6-Acetylaminobenzothiazol-2-yl)-(2-chlor5-nitrofenyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,22 g, výtěžek 69%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 2 s použitím N-(6aminobenzothiazol-2-yl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,28 g, 0,80 mmol), acetyl-chloridu (0,06 ml, 0,9 mmol) a DMA (5 ml).
• · · · · · · · · ··* · · · * *
166
1H-NMR (DMSO-dg, 400MHz): δ(ppm) 2,09 (3H, s) , 7,53 (IH, d,
J=8,7Hz ), 7,72 (IH, d, J=8,3Hz), 7,92 (IH, dd, J=8,8,
1,7Hz), 8,37 aš 8,40 (2H, m) , 8,64 (IH, d, J=1,7Hz);
MS(FAB) m/z: 391 (M + H)+.
Příklad 281: N-(6-Aminokarbonylaminobenzothiazol-2-yl) -(2chlor-5-nitrof enyl)karboxamid
Titulní sloučenina (0,18 g, výtěžek 77%) byla získána podle procedury popsané v Příkladu 236 s použitím N(6-aminobenzothiazol-2-yl)-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamidu (0,22 g, 0,60 mmol) připraveného v Příkladu 261, trimethylsilylisokyanátu (0,01 ml, 0,7 mmol) a THF (5 ml). ^-NMR (DMSO-dg, 400MHz): 5(ppm) 5,91 (2H, bs), 7,36 (IH, dd, J=8,8, 2,2Hz), 7,64 až 7,68 (IH, m) , 7,92 (IH, d, J=8,8Hz), 8,18 (IH, bs) , 8,38 (IH, dd, J=8,8, 2,5Hz), 8,63 (IH, d, J=2,5Hz), 8,72 (IH, bs);
MS(FAB) m/z: 392 (M + H)+.
Srovnávací příklad 1: 2-Amino-4-(3,5-di-t-butyl-4hydroxyfenyl)thiazol
Thiomočovina (4,56 g) byla přidána k roztoku 3,5-dit-butyl-4-hydroxyfenacylbromidu (9,81 g) v acetonu (50 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována a k residuu byl přidán nasycený vodný roztok bikarbonátu sodného a ethyl-acetát. Směs byla míchána a rozdělena. Organická vrtsva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým síranem sodným, filtrována a poté zakoncentrována. Výsledné residuum bylo sraženo IPE a hexanem. Pevná látka byla filtrována za vzniku titulní sloučeniny (8,92 g).
167 XH-NMR (DMSO-de, 400MHz): 6(ppm) 1,44 (9H, s), 6,71 (1H, s),
7,26 (1H, s), 6,96 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,52 (1H, s).
Srovnávací příklad 2: 2-Amino-4-(3-pyridyl)thiazol
Směs 3-acetylpyridinu (4,37 g) , thiomočoviny (5,49 g) a jodu (9,16 g) byla míchána při 105 °C 30 h. Poté co byla reakční směs ochlazena, byl k reakční směsi přidán ether a voda a reakční směs byla míchána. Pevná látka byla suspendována ve směsi nasyceného vodného roztoku bíkarbonátu sodného a ethyl-acetátu (ve které je pH vodné vrstvy upraveno na méně než 8) a reakční směs byla míchána 1 h. Výsledná pevná látka byla filtrována a sušena za vzniku titulní sloučeniny (3,69 g).
XH-NMR (DMSO-de, 400MHz): ó(ppm) 7,16 (2H, s), 7,19 (1H, s) ,
7,39 (1H, dd, J=8,0, 4,8 Hz), 8,12 (1H, dt, J=8,0, 2,0 Hz), 8,45 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz), 9,00 (1H, m).
Testovací příklady
Následující experimenty byly provedeny podle procedur popsaných v Molecular Cloning (Sambrook, J., Fritsch, E.F. a Maniatis , T: publikováno Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989), pokud není uvedeno jinak. Pokud byla použita komerčně dostupná činidla, byla použita podle jejich instrukcí.
Testovací příklad 1: Stanovení PPAR γ modulační aktivity Procedura 1: Chemická syntéza DNA olisromerů pro primery polymerázové řetězové reakce
Pro Escherichia Coli jako hostitele, byly navrženy, primery polymerázové řetězové reakce (dále označené jako PCR) podle genové sekvence lidské PPAR γ 2 (Gen BANK accesion No.
• ·
168
D83233) . Ve smyslu včlenit geny do BamHI strany plasmitu pSG5 (STRATAGENE CLONING SYSTÉM), byly přidány Bgl II strany proti proudu a po proudu genů kódujících lidský PPAR γ 2 protein. K tomuto účelu byly uvedeny dva druhy polynukleotidů v sekvencích číslo 1 a 2 v tabulce sekvencí popsané níže (SI a ASI) a byly použity jako PCR primery.
Procedura 2 i Chemická syntéza DNA oligomerů obsahujících PPAR γ reagující prvky
Ve smyslu určit transkripční aktivitu pomocí PPAR γ byly použity dva druhy polynukleotidů uvedených v sekvencích číslo 3 a 4 v tabulce níže jako (S2 a AS2) pro konstrukci pozorovaného plasmitu obsahujícího PPAR reagující prvek. Včleněný DNA fragment byl založen na genové sekvenci oblasti promotoru krys acylCo oxidázy (J. D. Tugwood, EMBO J., 11 (2), strany 433 až 439, (1992)). Pro inserci fragmentu DNA do pozorovaného plasmitu pGV-P2 (TOYO INK MFG CO., LTD) byla přidána Nhel strana a Xhol strana k S2 a AS2.
Procedura 3: Konstrukce lidského PPAR γ expresního plasmitu
Schematický diagram PPAR γ expresního plasmitu je uveden na Obr. 2. S použitím cDNA knihovny (Clontech) odvozené od lidské tukové tkáně jako vzoru byly v Proceduře 1 syntetizovány DNA oligomery SI a ASI jako primery Ex-TaqTM (TAKARA BIO INC.) a byly provedeny jako termostabilní DNA polymerázový PCR. Jako výsledek PCR, 1500 bps DNA fragmentů bylo zesíleno. Každý cyklus se skládal z inkubace při 94 °C 1 min pro denaturaci vzorku, poté při 5 5 °C 3 0 sekund pro temperování DNA oligomerů PCR primeru a poté při 72 °C 30 sekund pro zvětšení řetězce. Získané DNA fragmenty s přibližně 1500 páry byly zpracovány na BglII stranách a
169 byly zavedeny do BamHl stran pSG5 . Byl získán lidský PPAR γ expresní plasmid označený jako pSG5-hPPAR g. Nukleotidové sekvence fragmentu insertovaného do DNA byla potvrzena jako identická k sekvenci lidské PPAR γ 2 stanovené dideoxy metodou.
Procedura. 4 : Konstrukce pozorovaného plasmidu
Schematický diagram PPAR γ expresního plasmidu je uveden na Obr. 3.
Vektor pGV-P2 produktů zpracování byl připraven trávením s použitím endonukleáz, Nhel a Xhol a přečištěním 1,0% agarózovou-gelovou elektroforézou. Oligomery DNA, S2 a AS2 získané Procedurou 2 byly dohromady smíšeny a inkubovány v horké lázni při 94°C 1 min. Poté co byla temperace částečně zastavena, byly dále inkubovány při 2 5°C 1 h. Dvouvláknová DNA byla vytvořena s temperováním S2 a AS2 . Koncový bod dvouvláknové DNA s temperováním S2 a AS2 byl fosforylován DNA polynukleotid kinázou (TOYOBO CO., LTD). Potom byly produkty zpracování pGV-P2 podvázány. Tyto produkty byly připraveny dříve s použitím Nhel strany a Xhol strany. Byl získán pozorovací plasmid pGV-P2-PPRE.
Procedura 5: Transfekce genu do zvířecích buněk
S použitím plasmidu získaného v Procedurách 3 a 4 byla provedena transformace kmene Escherichia coli HB-101 za obvyklých podmínek. HB-101 kmen obsahuje plasmid, který byl inkubován v L-broth prostředí (obsahující 10 g tryptonu (Difco), 5 g kvasničného extraktu (Difco), 5 g chloridu sodného vil vodného roztoku) obsahujícím 100 gg/ml ampicillinu při 37 °C 17 h. Poté byl každý plasmid přečištěn
170 alkalickou-SDS metodou a byl použit pro genovou transfekci do savčích buněk. Po smíšení pSG5-hPPARg, PGV-P2-PPRE a LipofectAMINE činidla (GIBCO BRL) byl lidský osteosarkom MG63 dočasně transfekován. Poté byly buňky regenerovány. Regenerované buňky byly umístěny na preparativní desku s 96 otvory, takže každý otvor obsahoval 30 000 buněk, které byly kultivovány v CO2 inkubátoru (NAPCO) při 37 °C 24 h za podmínek 5 % CO2, 95 %-RH.
Procedura 6t Stanovení inhibiční aktivity sloučeniny ve vztahu k transkripci lOnM následující sloučeniny A (ačkoli je zde sloučenina uvedena jako representativní sloučenina, není sloučenina limitována sloučeninou A, pokud sloučenina působí na PPAR γ agonistickou aktivitu) a různé koncentrace testovacích sloučenin byly přidány do kultivačního média buněk připraveného v Proceduře 5. Po 24 h kultivace LT2,0 (TOYO INK MFG CO., LTD) ličiferázového substrátu, byl přidán k mediu volné kultivace na desce. Aktivita liciferázy byla měřena luminometrem ARGUS50 (Hamamatsu Photonics CO., LTD) . nebo Analyst (LjL Instruments). S použitím těchto dat byla načrtnuta křivka dávka-odezva transkripční inhibiční aktivity.
Sloučenina A a způsoby přípravy sloučeniny A
Sloučenina A: N-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -l-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy] fenyl] benzamid
Triethylamin (0,36 ml) a benzoylchlorid (0,1 ml) byly po kapkách přidány k roztoku 5-[4-[6-(4-aminofenoxy)-1·· • fr ·« • ♦ fr
171 methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4onu dihydrochloridu (400 mg) v bezvodém
N,N-dimethylformamídu (8 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi odpařeno za sníženého tlaku. K residuu byla přidána voda a směs byla extrahována ethyl-acetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušen bezvodým síranem sodným a z extraktu byl odstraněn ethyl-acetát. Výsledné residuum bylo přečištěno chromatograií na silikagelu, eluent ethyl-acetát:n-hexan = 1:1, 2:1, 3:1 až
4:1 za vzniku titulní sloučeniny (247 mg) jako bílého prášku.
Bod tání: 200 až 204 °C
Procedura 7: Stanovení transkripční aktivity
Různé koncentrace samostatně zavedeny do testovaných sloučenin byly kultivačního prostředí buněk připraveného v Proceduře 5. Po 24 h kultivace, LT2,0 (TOYO
INK MFG CO., LTD), byl přidán k volnému kutivačnímu prostředí luciferázový substrát na desce. Aktivita luciferázy byla měřena luminometrem ARGUS50 (Hamamatsu (LjL
Instruments!
Photonocs CO., LTD) nebo Analyst S použitím těchto dat byla zakreslela křivka dávka-odezva pro transkripční aktivitu.
Procedura 8: Výpočet IC50 a EC50 hodnot
EC50 a IC50 hodnoty parciálních agonistů a parciálních antagonistů byly následovně definovány. Jak je demonstrováno na Obr. 1, transkripční aktivota v přítomnosti agonisty je definována jako 100 %, pokud v nosném médiu samotném je definována jako 0 %. Maximální transkripční
• ·· • · · aktivita testovaných sloučenin samotných je definována jako Emax (%), pokud maximální inhibice transkripční aktivity v přítomnosti agonisty byla definována jako Imax (%) . Koncentrace testovaných sloučenin vykazující Emax/2 hodnoty byla defnována jako EC50 hodnota pro transkripční aktivitu. Koncentrace testovaných sloučenin vykazující 100-Emax/2 hodnotu je definována jako IC50 hodnota. Tyto vypočtené IC50 a EC50 hodnoty byly použity pro výpočet modulační aktivity sloučenin.
Výsledky rozborů jsou shrnuty v Tabulce 1.
»·
122 o 105 o 89 oo M 76 58 LA 46 39 30 Os o. Příklad číslo
^00 LA 87 260 120 20 é7' Ol 018 39 lo 34 34 220 EC50 (nM)
t* O\ 120 190 710 σ\ 400 400 | 2,8 Í120 54 40 K) la 160 j 33 IC50 (nM)
124 oo 111 106 102 96 85 78 65 52 47 40 ,1 Lu LA 20 to Příklad číslo
-u \o 49 43 22 28 5.6 420 25 270 840 -3* W 5- O ř- IZi O
w00 8,6 to -o 360 490 650 |84 37 210 LU OO 57 30 __ LA O, Ό ✓»—S 1—1 £, o <* Όι •i? o
125 1 o to 107 r—'* O LU 97 86 79 66 54 49 41 37 26 ůo A Příklad číslo
Ό to 88 !8,8 360 168 | 120 4^ '-O >— 510 260 ►—* LA O 5* oi O
240 LU O Ji- 790 710 340 180 77 LA 6.3 1 LA w kO 120 IC50 (nM)
126 120 5Í 108 1—* O 4^ 99 87 OO I—1 74 57 50 | 4*. Lu OO 29 δ LA Příklad číslo
1—4 1—4 :57 LU 4^ !760 LA ·* 260 250 4.4 4>- o o EC50 (nM)
LU !S5 59 270 089 33 |23 o 84 4^ La 230 -j 82 1C50 (nM)
Tabulka 1
174
Ni to to bu to to to , , r . ___
σ\ LA bi LU to to to KO KO OO O\ LA LA LU Ni
00 00 to OO Ji o Ov Ch Ji Ό LU 00 o
O\ Ji LA ^4
o to Ok 60 : 1 30
LU 60 Ό LA K-* Ό ko LU to Ch o to Ji Ni
Ο la LU O\ 30 KO ůo 90 o o Os ”θκ KO KO o
Ν) Ni to Ni Ni to Ni ►— 1—^» ,_.
Ό LA LU LU to to to kd KO 00 o Ό LA LA Ji Ni
LU LO ό LU KO LA Ό LU 00 Ό 00 Ji o OO
-U fc—· LU
X* 09 i—4
LU LA to Ji bJ to LU ko Ji oo 00 LU
LU ►—· to oo Ch KO Ji 00 LU Ji OO to fc—t H-t LA
o o O
to to to IO to Ni to |—. p—l »—· * ,_ ,
Ch bA LU LU to to LO oo Ό -< La LA LA N)
-u OK .p. o Ch. to oo -£x KO OO Ji KO bA LO
O
—J Ch
OK l—κ LU LU LU KO LO bU
o to KO ko 60 30 ~Ch 30 “ji oo to O\
to to to to N> Ni N> — >— >—4 fc—*
Ok bA LU w to to I-— KO KO Ό Ό Ok bA LA LU
00 Ό LA k—* Ό LU ko LA O ko LA O o\ to o
1—1 Ό 00
to OO
o o
to I—* — Ch oo oo 00 LU LA ko Ji —
LA LU KD O k—* KO 00 Ch Ch LO t—t o to t—t
o o o
«44 · » ·· ·*
4 4 4 44 4 * * 4 • 4« · 4 4 4 · • · · 4 4 *444 4 « Β 4 · 444
444 44 ·«· ·*· 4« ♦♦*·
175
Jak vyplývá z Tabulky 1, sloučeniny předkládaného vynálezu vykazují PPAR γ modulační aktivitu. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou použitelné jako preventivní nebo terapeutická činidla pro diabetes mellitus, ustupující osteoporózu, obezitu a rakovinu.
Testovací příklad 2: Stanovení osteoblastogeneze
V tomto experimentu obsahovalo α-MEM prostředí, které bylo použito pro primární kultivaci buněk myší kostní dřeně 15 % (objemově) inaktivního hovězího plodového séra (HyClone Laboratories, Ins., FBS, Lot. AHM0419) a 1 % (objemově) penicilin-streptomycin kapaliny (GIBCO BRL, katalog. Číslo 15140-122). Všechny kultivace v tomto experimentu byly provedeny uvnitř C02 inkubátoru (37 °C, 95 % R. Η. , 5 % CO2) .
Samice BDF1 myši 7 týdnů stará byla zakoupena od Charles River Co., LTD a byla použita v následujícím experimentu. Pod eanestézií etherem byla mys obětována odběru krve přeříznutím krční tepny a stehenní kosti a holenní kosti na obou stranách byly izolovány. Poté co byly odstraněny konektivní okolí tkáně stehenní a holenní kosti, obě rozhraní těchto kostí byly protnuty. Jehla stříkačky obsahující 1 ml 15% FBS-α-ΜΕΜ byla zavedena do seříznuté kosti a kostní dřeň byla vytlačena a shromážděna. Kostní buňky byly následovně filtrovány skrz Cellstrainer (Falcon Co., Ltd.) a byly umístěny na 25 cm2 kultivační desce (SUMILON Co., Ltd., Katalog. Číslo ΜΞ-22050) a byly inkubováby s 5 ml 15% FBS-a-MEM 7 dní, dokud byly kapalné.
• fcfc # «· •fc fcfc
• · * * • fcfc · v « v
fc · · fc · v • •
• fcfc • · • • •
fcfc · fcfc • fc • fcfc·
176
Buňky popsané výše byly izolovány s použitím 1 ml 0,05 % trypsin-EDTA roztoku (GIBCO BRL, Katalog. Číslo 25200-056) a byly suspendovány s 5 ml 15% FBS-α-ΜΕΜ. Poté byly buňky regenerovány centrifugací (25 °C, 800 ot./min., 4 min. ) . Buněčná suspenze byla připravena z 15% FBS-a-MEM s koncentrací 80 000 buněk/ml. 100 μΐ buněčné suspenze a byla umístěna na každý otvor mikrodesky s 96 otvory (Sumilon Co., Ltd.), což dává 8 000 buněk/otvor a preparáty byly inkubovány 24 h. Do každého otvoru bylo přidáno 9 6 μΐ 15 % FBS-α-ΜΕΜ obsahující sloučeninu A připravenou na konečnou koncentraci 10 nM. Otvory byly rozděleny do následujících 3 skupin. Ve skupině 1) byla testovaná sloučenina rozpuštěna v roztoku DMSO při koncentraci 1 mM, 100 μΜ a 10 μΜ, které byly zředěny s 15% FBS-a-MEM 20 x a 4 μΐ/otvor zředěného roztoku testované sloučeniny (1 μΜ, 100 nM, a 10 nM) bylo přidáno do každého otvoru; ve skupině 2) 4 μΐ/otvor roztoku DMSO zředěného 20 x s 15% FBS-α-ΜΕΜ (konečná koncentrace: 0,1 % (objemově) ) (kontrolní skupina 1) bylo přidáno do každého otvoru a ve skupině 3) ) 4 μΐ/otvor roztoku DMSO zředěného 20 x 15% FBS-α-ΜΕΜ (konečná koncentrace: 0,1 % (objemově)) (kontrolní skupina 2) bylo přidáno do každého otvoru. Poté co byly buňky týden kultivovány, byla ve všech stanovena alkalická fosfatázová aktivita (ALP).
ALP aktivita byla stanovena následovně: poté co bylo odstraněno médium z každého otvoru na desce, byl každý otvor promyt dvakrát 100 μΐ Dulbecco fosfátového tlumícího roztoku (GIBCO BRL, Katalog. Číslo 14190-144). Buněčná lýze (tlumící roztok) 0,67 M diethanolaminu (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Katalog. Číslo 099-03112), 0,67 M MgC12 a 0,1 % (objemově) Tritonu X-100 {Sigma Aldrich Japan K. K. ) bylo připraveno. Buněčná lýze (tlumící roztok) byl zaveden • ft • fcfc fcfc
177 • fcfc ·♦ fcfc • fc t fc * « fc fc fcfc·· • fc fc fc · » fcfc · fc fc fcfc» ««fc· fc· r ♦ 4 · do každého otvoru o objemu 50 μΐ/otvor a byl míchán 5 min při teplotě místnosti. ALP substrát byl připraven smíšením Saphirell (obchodní značka, TROPIX INC) a CDP-star (TROPICX INC.) v buněčné lýze tlumícím roztoku, tak aby byla dosažena konečná koncentrace 20 % objemových) a 6,7 % (objemových). 50 μΐ/otvor ALP substrátu bylo přidáno do každého otvoru a substrát byl míchán 10 minut při teplotě místnosti. Intensita luminiscence každého otvoru byla stanovena pomocí Reader Analyst (LjL Instruments). Rychlost regenerace alkalické fosfatázové aktivity v kontrolní skupině I byla definována jako 100 %, zatímco ve skupině II jako 0 %. Rychlost regenerace alkalické fosfatázové aktivity v otvorech, do kterých byla aplikována testovaná sloučenina byla vypočítána. Diferenční rychlost osteoblastů byla odhadnuta.
Poté co byl 60 μΐ 0,2%
Jako indikátor inhibice diferenciace tukových buněk byly tukové buňky následovně zabarveny. Všechna média byla odstraněna a 60 pl 10% (objemově) roztoku formaldehydu (pro ustálení) bylo přidáno do každého otvoru. Buňky byly ponechány stát 20 min při teplotě místnosti ustalovací roztok odstraněn, bylo přidáno (objemově) roztoku Triton X (Sigma-Aldrich Japan K. K.) do každého otvoru preparační desky, která byla ponechána stát 5 min za teploty místnosti. Poté byl odstraněn roztok Tritonu X a bylo přidáno 60 μΐ 60% (objemově) roztoku isopropanolu obsahujícího rozpuštěný Oil Red O (Sigma-Aldrich Japan K. K. ) při koncentraci 0,3%, který byl zabarveným roztokem tukové tkáně a preparativní deska byla ponechána stát 10 min při teplotě místnosti. Poté co byl zabarvený roztok tukové tkáně odstraněn, byla deska promyta dvakrát 60 μΐ 60% (objemově) roztokem isopropanolu.
178
Diferenciace sloučeninami
Z mikroskopického pozorování preparativní desky byl porovnán poměr zabarvených buněk v buňkách upravených testovanými sloučeninami s kontrolní skupinou II. tukové tkáně v buňkách byla prokázána jako nižší s testovanými než u buněk upravených nosným médiem.
Výsledky rychlosti regenerace alkalické fosfatázové aktivity jsou shrnuty níže.
• »
179
O CA 92 88 80 1 63 | 54 4^ Oo 43 CP CA 30 23 O CA ~u to Příklad číslo
(O ji LP ji CA Ji to ji CA CA to ot
CA o o Ji OO Ot to <> o CP Ji CP
oo Tzi 2° ji 'to *CP CP To Ji Ji 'oo o s
Ό CA to Ot to CP Ot
o Ji Ji ·—* .Ji _Ot to Ot CA o o o
LP to LD Ct to Ot Ct oo bP Ji Ot CA o
►—· Ji Ji *—i 1— to
yi to «· CP » o CP oo tp o
to Ό CA Ό 00 o Ό fc
o 00 00 Ot CA CA Ji CP CP to to H—. ►—* oo CP
06 to to to Ji OO j—* CA Ot to Ji o Ot to Příkl číslo
P
o-
tO w 00 to to CA to to CP Ji CA Ji to ►—·
k—· o o Ό _O Ot f* »— 00 Ot č6 LP f=
CA CA *^o Ot Ot Ji Ji to oo CP Ό to s
o h—* -o CA Ot •p Ot to to
OO CP >· O oo Ot W. o CP JO Ji •w o
o to to Ot o Ot c Ca
CA H—i Ji Ot ►—i t—»
•2» ^CA LP 2° o Ό o
Ji bP to o CP c fc
to to 00 Ot Ot CA Ji CP LP to to t— 'O Ca
t—* Ji o Ji CA *—* to o to LP CA Ό CP o
*-*A CA □*
O Č
fa
CL
Ji oo oo CA to Ό Ji CP to to Ό OO -p l—*
_ot bP oo ·—* Ji 00 to Ji Ό 2° „O JC
to Ji Ji Ji to 'to ►— o to 'ji to o £
to to Ca CA LP ·—** I—1 -P *—L CP CA LP ji to
,Ot jo CA jo Ji oo bP 'to JO «ΟΟ Ot 00 J3t o
Ch Ji Xp c CP o CA Ji Ji to Ji
oo Ji to |__ 1—* CA to CP --i
O •o oo w o CP Ji to „o ·> o o
Ca Ji Ot to O -P Ot fc
to Ό 00 Ό Ot Ca Ji Ji CP to to —i »—* Ot
—-* CA ►—* Ό Ό to CP Ό to Ji ot to 00 Ji o O *x)
Ca a: o E
CO
CL
bP Ot to 00 LP CA oo OO Ot CA Ji ct Ji to to
00 2° Ct 2° Ct CP LO oo Ot O* Ot to Ji p
bP 00 CA To Ci o o 00 o CP ►—* Ji Tp 'o £
to CP bP CP to to CA bp bu CA to — £ 5
o o \O CA Ot _O CP to *—* CA O Ca
o CP o LP to bP CP O Gt CA CA *“* O 'o O 3
, oo CA to Ji L _-í
JX) _-o CP c Ot '-O í50 cp o
00 Ca Ό o to to Ca oo fc
Tabulka 2 • · ri v ri ·*
180
to to to bu _i 1— b^ 1— b—
·—1 1—» o o MO oo oo oo Ό 03 Os Ji Ji LU LU to bJ 1—>
to -u LU LA 340 La Ji o 03 -J Lu -o LU oo bJ O
03 LU Ji LA M0 tO LU to -4 OO LA Ji LU -o LA to Ji
Ji LU -J LU LU o to OO LA LU to 00 LU oo b—A 30
O o LU -o '-J 'o Li Ji La LO 03 LU o -U OO bJ *00
Ji
to LU 03 03 LU Ji o to to LU LO 30 03 b— LU
,7“ p to w 03 to Ji LA La *« _LU p 03 bJ LU o
Ό oo oo to LU o 03 La OO oo b—» Ji
Pí
bU LU bU —4 CL LO -J bU
oo P P Ji to LO Ji
00 03 o 30 LU 03 oo
to to to to ►—· b—t I__b ,_l b_b _i
to ►—* O o 30 MO oo oo Ό Ό 03 O\ Ji Ji LU LU OJ to I—
to -U 00 Ji 03 O 03 to 03 Ό LU 00 Ji 00 Ji o LU 00
u LU LA 00 MO to 00 b—. O\ LU to Ό 30 OJ oo
p 2*0 h—-i MO O P o P p La to p Ό
00 MO LU 03 03 MO bJ 00 30 to Xa h—b Pl o Xa
Ji Ό to to 00 Ji LU Ό 30 30 >—> oo
-P° Ji Ji LA OO 00 o to LU o Ό La Ji t—
00 la 30 o, to b— S. LA M3 P LU 'θ3 LA LU
Ό Ό
LU MO Ji b—1 Ό 03 Ji
S?° OO o ·—· LA LA o p ►— LU LA
o Lj to Xo P o o 00 Ji P θ3
oo LA
to to to to 1—* |_t 1—* 1—» k ►_* t-1 9—1* _* — I—* í—i
to 1—* O o MO 340 00 00 Ό •o 03 03 LA Ji LU LU LU to to
LU 03 M0 La to -o LU to OO Ji o La LO LA Ji o
Ji LA Ji MO 03 Ό Ό to Ji Ό LA LU LU LA »—* b—
Ό o LA p to La LA p ►—* LU Cl o oo »— LA Ji LA
30 3© Ji LU Ji O\ o L-4 X- *Xj Cl OO oo OO P _LU
Ό La
•O 03 Ji MO oo LA oo to to Cl Ji LA Ό to Oo LO
O Ji LA -u ji LO J50 P 00 P -o LO OO LU Ji
C\ bJ o Ji 03 LO b3 CL Ku LO oo LU
LU ř—1 Ji LA I— LO bu oo Ji LA
LA LU Ji Ό LU MO 03 LA CL to oo LU >—*
« »* i.
to •vj LU o OO -vj 00 LU La Ji 03 -U Ji
bU bJ to to to b—b b—l — 1—b H- 1— b_. I—· b_» l__b ,_j
to 1—» 1-‘ o o LO 00 oo oo Ό C\ 03 LA Ji Ji LU LU to to
Ji 03 to Ji oo 4^ O LU 340 LA La 03 bJ 03 to 03 t—*
LU to Ji LA 03 C\ Ό LA to o LA to LU Ό Ji to
P ^LU P .03 LU LU O .lA P Oo s?° o 03 LA Ji
LU ^7-1 Ji Ό to Ji t—- Ji o ji LU Xj X-i ji
Ό
— LA to 03 03 La to Lu 'U Cl
ř—A C\ LA -u to Ji LA o <1 4^ LO
P MO 03 OO p Xu X— o oo *C3 O Φ»
to to
LA LU LA to to __b C\
p P 3. P p P Ji
LA LA LU Ό La 03 Ji Ό
181
270 Ki Cn cs 252 246 —i 238 Ki 'ji J- r-J t-i Ol
U Ό LO Ui LO Ό u
t—s Ki jsi 00 u
Ki LO Ul so O Ji
LO so LO
_ji _LO 2° Ά _Os ta°°
Ul Ki -<l LO LO
LO h— so
_Ji _-~4 JO
-4 Ki so
Ki Ki K> Ki NJ Ki N>
'U Ui Ui Ji Ji LO NJ
LO OO LO 4 LO Ui 4
K) Os Ki 00 00 00 u
H—* C-J j-4 Ji Os u
-4 -4 »**» Ji -4
Ki H-· LO LO 00
Lo OO SO 00 LO
>v
o ta*» 00 -4 o
LO
Ji
Ui
Ki Ki Ki Ki Ki Ki N>
J OS U Ji Ji LO Ki
OS oo Ji oo Ji Os oo
Ό -K LO -J u u -J
Ji JO Ji _Ji , Ji JO
Ji U -o -u Ui Ui 00
'J r— Ki Ui SO Ki 1—1
NJ »» 2° ^oo Os LO ta-<* «·» ^σ\
Ki OO
OO tj LO Ki LO
Ul U w JU ta LO
kw—» LO so
Ki NJ NJ Ki Ki Ki
o Ui Ji Ji LO LO
so Lri \D Ul -4 o
U Ki Ui NJ Ki
„o LO u LO Ji
Ui so 00 o 1—*
o
W-b ti Ui Ki Ki
Ui LO LO LO o
ta
OS SO Ki LO Ui
NJ LO
2-> JQ
NJ u o
·«· * · · * ^ »« ··« ···* ·· ····
182
Jak je jasně demonstrováno, příklady sloučenin uvedených výše v předkládaném vynálezu inhibují adipogenezi v osteoblastech. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou použitelné jako preventivní nebo terapeutická činidla pro osteoporózu.
Testovací příklad 3: Inhibice diferenciace tukových buněk
Byly použity adipocyty bílých myší obsažené v adipocytových kulturách zakoupené od společnosti HOKUDO. Jako medium pro rozmnožování a pro diferenciaci-indukci bylo použito medium obsažené v kulurách bílých adipocytů zakoupených od společnosti HOKUDO. Buňky v přítomném experimentu byly kultivovány v C02 inkubátoru {37 °C, 95 % R. H. , 5 % C02) .
U zakoupených buněk byla všechna media pro dopravu odstraněna a vyměněna za 5 ml rozmnožovacího media (2 5 cm2 baňka) a buňky byly kultivovány jeden den. Poté byla buněčná suspenze připravena v rozmnožovacím prostředí, tak aby vzniklo 83 000 buněk/ml a buněčná suspenze byla umístěna do preparativní desky typu I s 96 otvory (SUMITOMO BAKELITE CO., ltd.) tak, aby každý otvor obsahoval 5 000 buněk (60 μΐ/otvor). Pro porovnání neobsahovaly prázdné otvory proliferační médium, které obsahovalo buňky a toto médium bylo umístěno do otvorů (prázdných otvorů) v každé preparativní desce.
Příští den bylo proliferační médium nahrazeno 147 μΐ/otvor diferenciačním idukčním mediem. Dále 1) ve skupině upravené testovanými sloučeninami bylo přidáno do otvorů, kde byly umístěny buňky, 3 μΐ/otvor roztoku, ve kterém byla testovaná sloučenina (100 μΜ) rozpuštěna v roztoku DMSO a
183 zředěna diferenciačním indukčním médiem 20 x (konečná koncentrace testované sloučeniny: 100 nM, konečná koncentrace roztoku DMSO: 0,1 % (objemově), 2) v kontrolní skupině, ve které byly umístěny buňky, byly přidány 3 μΙ/otvor roztoku DMSO, který byl zředěn diferenciačním indukčním médiem 20 x (konečná koncentrace DMSO: 0,1 % (objemově)). Dále 3) v prázdné skupině byly přidány 3 μΙ/otvor roztoku DMSO, který byl zředěn diferenciačním indukčním roztokem 20 x (konečná koncentrace: 0,1 % (objemově) do prázdných otvorů.
Po kultivaci během 5 dní byla všechna diferenciační indukční média v každém otvoru vyměněna 60 μΐ 10% (objemově) roztoku formaldehydu (pro ustálení) a buňky byly drženy stabilní 20 min při teplotě místnosti. Poté byl ustalovací roztok odstraněn a nahrazen 60 μΐ 0,2% (objemově) roztoku Tritonu X (Sigma-Aldrích Japan K. K.) v každém otvoru a byly drženy 5 min při teplotě místnosti. Poté byly všechny Triton X roztoky odstraněny a nahrazeny 60 μΐ 60% (objemově) roztoku isopropanolu, obsahující rozpuštěný Oil Red O (Sigma Aldrich Japan K. K.) tak, aby byl 0,3%, což byl zbarvený roztok tukové tkáně a otvory byly ponechány stabilní po 10 min při teplotě místnosti. Poté co byl zbarvený roztok tukové tkáně odstraněn, byly otvory dvakrát promyty 60 μΐ 60% isopropanolového roztoku. Poté bylo do každého otvoru přidáno 100 μΐ DMSO a roztoky byly míchány 5 min při teplotě místnosti. Absorbance byla měřena při 550 nm (ABS550) s pomocí čtecího přístroje pro multidesky (LabSystems) bylo stanoveno zbarvené množství s Oil Red 0. Změřená úroveň v kontrolní skupině byla definována jako 100 %, zatímco úroveň ABS550 v prázdné skupině byla definována jako 0 %.
«
184
Byl vypočten poměr diferenciace (%) adipocytů upravených testovanými sloučeninami.
Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 3, níže.
185
213 209 205 201 197 193 186 174 155 132 124 94 77 58 24 o Příklad číslo
4^ -u p lu \O OO 'vO 45,7 62,4 LA O\ lu CT OO 00 00 JO Tq to p To 00 4A to 68,8 68,0 LA LA ύ° 51/ Poměr Diferenciace (%)
214 ! to h-* O to o CA to o to TO OO o U \o o o -0 CA OJ E LU to CA 0O 00 -4 CA to Ni LA to o Příklad číslo
31,7 u _^o cA OJ p CA lu LA 4x G® to lu -4 X» CA p To o 4^ JO O OO c^ \o la v Ni LA ^LU LA Ni CA Ol oo o Ol ~o Tq Poměr Diferenciace (%)
215 to 1—k to o Ό to O OJ co o \o LA Ό -W* OO o Ct La t-R—» U CA Í3 00 to O OO 00 CA 4- LU Ni 1—k Příklad číslo
-N LA X, tO LU \u OJ to X· Ό OJ JO ca LU ^la 00 LU La o> LU X. 4^ LA OO LA OO xj 00 X. to LU La X. -N Ό OO o LU X. LU OO LA X» LA -o To CA p> To Poměr Diferenciace (%)
216 i 1 to to to O OO to O -U to o o o CA TO Ni 00 Ό 4* <5 LU O NÍ Ni TO LU -4 LA <3 Ni LU Příklad číslo
32/ 44,0 LU LU .00 lu 4^ LA LU X. 'xj *· O 4. CA 4^. LU *X O OO o o LU CA O -xj OO •h -N o, to Xj o OO 0O Xw G\ Ό s O LA -4 Poměr Diferenciace (%)
Tabulka 3
187
Příklady sloučenin uvedených výše v předkládaném vynálezu inhibují diferenciaci bílých adipocytů. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou použitelné jako terapeutická činidla pro obezitu.
Testovací příklad 4: Stanovení zvyšující aktivity pro produkci leptinu
Haksův roztok byl použit pro kolekci tukové tkáně. Hanskův roztok byl připraven filtrací smíšeného roztoku (pH: 7,5) 120 mM NaCl, 4,8 mM KC1, 0,74 mM MgSO4, 0,30 mM Na2HPO4 . 0,40 mM KH2PO4, 20 mM ΗΕΡΕΞ, 0,05 % (hmotnostně/obj emově) glukózy, 2% (hmotnostně/objemově) BSA (Sigma-Aldrich Japan K. K. , Katalog, číslo A7888), 0,95 mM CaCl2, 4,17 mM NaHCCL a 1% (objemově) penicilin-streptomycin kapaliny (GIBCO BRL, Katalog. Číslo 15140-122). Adipocyty byly kultivovány v Dulbecco modifikovaném Eagle médiu, (GIBCO BRL, Katalog. Číslo 11995-040) smíšeným s DMEM/F-12 (GIBCO BRL, Katalog. Číslo 11320-033) v poměru 1:1 a dále bylo přidáno 0,2 % (objemově) Hanksova roztoku, 0,2 μΐ/ΐ seničitanu sodného (GIBCO BRL, Katalog. Číslo 13012-018), 0,002% (objemově) ethanolaminu, 25 mM HEPES a 1% (objemově) penicilinstreptomycin kapaliny (GIBCO BRL, Katalog. Číslo 15140-122). Mnoho různých ostatních složek bylo použito pro specielní třídy. V tomto experimentu byly buňky kultivivány v C02 inkubátoru (37 °C, 95 % vlhkost, 5 % C02) .
Samci Wistar Imamichi krys staří 6 týdnů byli obětováni vykrvácení následované setnutím hlavy a z nadvarle jim byla odstraněna tuková tkáň. Tukové tkáně byly rozděleny do baněk, ze kterých byl odstraněn Hanksův roztok při 37 “C a baňky byly zváženy. 1 ml Hanksova roztoku obsahující 10 mg kolagenázy (wako Pure Chemical Industries, Ltd., 034-10533)
188 bylo přidáno k připravené tukové tkáni. Roztok byl přemístěn do trubičky o objemu 50 ml a buňky byly rovnoměrně dispergovány inkubací za jemného mícháni při 37 °C, 90 ot./min., během 50 min. Poté bylo 50 ml Hanksova roztoku přidáno a roztok byl filtrován skrz Nylon-mesh s průměrem ok 200 pm pro odstranění nestrávených kousků tkáně. Pohyblivé adipocyty byly odděleny od sedimentů a substance nacházející se v nižších vrstvách byly centrifugovány při 1000 ot./min. po dobu 1 min při teplotě místnosti. Sediment a 22 ml nižší vrstvy bylo vybráno jako sonda a pohyblivé adipocyty byly regenerovány. Tato procedura byla dvakrát opakována s Hankovým roztokem a 4 x s kultivačním prostředím. Po těchto procedurách byly adipocyty suspendovány v kultivačním prostředí a objem 60 ml na 1 g tukové tkáně bylo předem zváženo. 100 μΐ suspendovaného roztoku bylo umístěno do každého z 96 otvorů na preparativní desce (ASAH1 TECHNO GLASS Corp.}. Ve skupině upravené testovanou sloučeninou bylo umístěno 1 μΐ/otvor roztoku DMSO obsahující rozpuštěnou testovanou sloučeninu v koncentraci 200 μΜ, 20 μΜ a 0,2 μΜ {konečná koncentrace testované sloučeniny: 1 μΜ, 100 nM a lnM) v každém otvoru. V kontrolní skupině byl umístěn 1 μΙ/otvor DMSO (konečná koncentrace:0, 1 % (objemově)) do každého otvoru. Deska byla umístěna stabilně v C02 inkubátoru po dobu 1 h nebo déle a obsah v roztoku byl vyvážen na 37 °C. Po ekvilibraci byl roztok v každém otvoru míchán magnetickou míchačkou ve vodní lázni a suspendovaný roztok držený při 37 °C byl umístěn v každém otvoru desky při 100 μΙ/otvor. Po inkubaci buněk po dobu 2 4 h byl suspendovaný roztok buněk filtrován skrz filtr pro mikrodesky, MiltiScreen (MILLOPORE, MDC-N65). Koncentrace leptinu ve filtrovaném roztoku byla stanovena ELISA metodou s použitím Rat Leptin Determination Kit-IBL (Immuno189
Biological Laboratories Co., Ltd., Katalog. Číslo 12195).
Zvýšení aktivity sloučeniny k produkci leptinu bylo vypočítáno z následujícího vyjádření založeného na koncentraci stanoveného leptinu.
Zvýšená aktivita sloučeniny produkující leptin {%) = (A/B) x 100
A: Koncentrace leptinu v upravené skupině s testovací sloučeninou.
B: Koncentrace Leptinu v Kontrolní skupině.
Výsledky stanovení zvýšeného působení testované sloučeniny na produkci leptinu je shrnuto v následující Tabulce 4 (j ednotka: %} .
Tabulka 4
Příklad Číslo ΙμΜ lOOnm lOnm lnm Příklad číslo ΙμΜ lOOnm lOnm lnm
2 113,3 162 110,7
6 108,1 110,7 163 123,7 117,5 117,1 107,5
7 113,8 166 113,6 114,7
10 118,2 169 111,6
20 125,5 154,7 135,3 130,5 170 117,1
21 129,7 149z7 119,9 116,2 171 126,7 128,1 115,4 113,2
• · • *
190
23 109,8 158,1 138,0 133,9 173 118,8 112.4
24 144,1 142,6 121,4 112,2 174 127,0 123,1 117.7
25 156,3 117,9 112,7 176 110,1
26 114,7 177 144,6 133,7 120,9
28 107,7 120,3 178 117,4
29 141,7 182 111,6 110,3
31 116,9 183 112,5
36 120,4 184 122,6 122,4
39 118,8 109,2 185 123,4 131,7 121,9
42 127,0 186 133,1 116,8 117,9
43 111,3 112,0 187 126,2 113,3
49 120,8 132,9 130,7 188 110.2
50 108,7 119,4 123,7 118,4 192 112,1 121,7 121,7
52 110,6 195 120,2 122,7 114,2
54 113,4 198 111,3 111,3
55 112,8 114,9 115,6 200 116,9
62 132,2 115,4 119,1 201 112,2 114,2 -
64 118,7 112,0 110,3 202 137,2 133,1 135,6
75 117,5 203 133,9 124,8 134,6
77 113,4 129,9 109,7 108,3 204 133,3 143,4 128,8
78 113,8 126,2 205 119,5 122,6 123,2
82 111,1 108,5 206 118,8 112,1
83 125,6 207 115,9 109,6 107,3
86 110,5 208 110,6
87 115,2 113,4 209 117,2 111,0
88 114,9 118,8 212 111,6
89 123,2 214 124,7 125,1 112,4
91 113,6 110,2 216 117,4 112,1 112,9
92 115,6 217 121,2 116,7 115,9
93 113,5 219 117,4 119,0 112,6
94 115,9 110,0 220 111,3
98 117,0 110,1 222 113,5 109,4 110,5
191
99 113,9 223 115,9 115,2 109,0
101 117,2 224 113,0 112,0 109,6
109 112,4 225 117,2 108,5 106,9
118 134,0 126,7 114,6 114,0 226 111,2
120 120,7 118,9 110,4 107,5 228 111,5 121,7 118,7
121 114,0 230 110,1
122 128,5 128,5 231 154,9 128,3
124 123,7 145,5 113,0 112,8 233 120,8 111,7
126 141,5 120,6 109,4 235 142,6 121,3 110,8
127 114,8 236 112,0
128 137,3 130,8 108,8 242 111,1
130 116,2 123,0 245 110,7 111,0
132 127,2 119,3 137,4 123,0 246 113,3 111,1
138 111,3 249 110,6 112,9 113,7
140 114,4 251 107,2 110,8
146 126,5 137,9 112,2 252 107,6 112,7 110,1
149 116,9 111,0 254 108,9 106,0 111,4
151 112,7 112,9 258 111,8 114,0 120,0
152 116,4 259 109,9 111,3
153 112,6 267 110,3 117,5
154 116,9 109,5 270 118,4
155 114,3 129,7 271 115,2 120,6
156 111,8 117,6 276 116,6 122,9 111,5 108,3
161 131,3
192
Jak jasně vyplývá z Tabulky 4, sloučeniny předkládaného vynálezu působí významně na zvýšení aktivity v produkci leptinu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné jako činidla pro obezitu.
Testovací příklad 5: Inhibice diferenciace jako indikace absorpce kyseliny octové
Byly použity tukové buňky kmene myši 3T3-L1 (ATCC CCL-92,1), který byl postupně klonován za podmínek popsaných níže. Jako základní médium bylo použito Dulbecco modifikované Eagle (DEM) médium. Médium bylo připraveno přidáním následujících sloučenin tak, aby konečná koncentrace vykazovala hodnotu, která je uvedena v kulatých
závorkách; glukóza (výsledná koncentrace: 4,5 g/1), D-biotin
(výsledná koncentrace: 8 mg/ml), pantotenová kyselina
(výsledná koncentrace: 4 mg/ml), streptomycin sulfát
(výsledná koncentrace: 50 mg/1), penicilín G (výsledná
koncentrace: 100000 jednotek/1), HEPES (pH: 7,2, výsledná koncentrace: 10 mM) a L-glutamin (konečná koncentrace: 0,584 g/1) . Poté byly buňky postupně kultivovány v mediu, ke kterému bylo přidáno 10 % (objemových) inaktivovaného hovězího plodového séra (FBS) (PAA, Lot. 07347) . Všechny kultivace v Testovacím příkladu byly provedeny v CO2 inkubátoru při 37 °C a s 10 % CO2 koncentrací.
Postupně kultivované 3T3-L1 buňky byly naočkovány do Bíocoat Collagen I preparativní desky s 96 otvory (Becton Dickinson a Co.) při koncentraci 4900 buněk/otvor a byly kultivovány v základním médiu obsahujícím 10 % (objemově) inaktivovaného hovězího plodného séra (FBS) 10 dní.
Médium bylo zaměněno za diferenciační indukční médium, do kterého byl přidán neaktivovaný FBS (konečná
193 koncentrace: 5 %), insulin (Sigma-Aldrich Japan K.
K.
konečná koncentrace: 10 μΐ/ml), isobutylmethylxanthin (Aldrich K. K. , konečná koncentrace: 0,5 mM) a dexamethazon (konečná koncentrace: 1 jj 1) tak, aby byla vytvořena koncentrace uvedená v kulatých závorkách. Buňky byly rozděleny do dvou skupin a byly kultivovány 4 dny. 1) v přítomnosti 0,01 % (objemově) dimethylsulfoxidu a 2) v přítomnosti 0,01 % (objemových) dimethylsulfoxidu, ve kterém byl rozpuštěn 1 mM testované substance (konečná koncentrace 0,1 μΜ) . Poté bylo médium dále nahrazeno udržovacím prostředím, ve kterém byly k základnímu médiu přidány FBS a insulin, tak aby byly v konečných koncentracích 5 % a 100 ng/ml a buňky byly kultivovány 2 dny.
Inhibiční aktivita testovaných sloučenin proti diferenciaci buněk byla stanovena pomocí absorpce 2-14C octové kyseliny v kultivačních buňkách jako indikátor. Kapalina kultivačního prostředí adipocytů byla odstraněna a byla nahrazena 50 μΐ/otvor základního média, ke kterému bylo přidáno 2-14C octové kyseliny (Amersham Biosciences K. K. ,
1,85 Gbq/mmol, konečná koncentrace: inaktivovaný FBS (konečná koncentrace:
7,4 5 %)
Kbeq/ml), a insulin (konečná koncentrace: 100 ng/ml). Poté byly buňky dále inkubovány v nově připraveném médiu 1 h. Po promytí otvorů s PBS (-) byly buňky usušeny. K těmto buňkám bylo přidáno 100 μΐ/otvor scintilační směsi (Hawlett-Packard Co., MICROSCINT-20 PACKARD) a jejich radioaktivity byly stanoveny s Packard TopCont microplate Scintilation Counter (HawlettPackard Co., PACKARD) a úroveň absorpce 2 kyseliny v kultivovaných buňkách byla vypočtena.
14, octové * * · ·
194
Na základě vypočtené absorpční úrovně 2-14C octové kyseliny v kultivovaných buňkách byla vypočtena úroveň relativní absorpce 2-14C octové kyseliny ve skupině upravené s testovanými sloučeninami proti relativní absorpci 2-14C octové kyseliny v přítomnosti 0,01 % (objemově) roztoku dimethylsulfoxidu popsaného v 1) (100 %).
Hodnota = Absorpční úroveň (cpr) 2-14C octové kyseliny v přítomnosti testované sloučeniny
Kontrolní hodnota = Absorpční úroveň (cpr) 2-14C octové kyseliny v kontrolní skupině (0,01 % dimethylsulfoxidu) Absorpční poměr (%)2-14C octové kyseliny = 100 x [hodnota]/[kontrolní hodnota]
Výsledky testovaných sloučenin jsou shrnuty v Tabulce 5.
• 0
195
Tabulka 5
Příklad číslo Poměr absorpce (%) --— Příklad číslo Poměr .absorpce (%) Příklad číslo Poměr absorpce (%) Příklad číslo Poměr absorpce (%)
I 64.0 2 42.7 3 68.9 4 92.5
5 43.4 6 55.8 7 65.0 8 47.2
9 59.9 10 85.3 11 67.3 12 66.4
13 93.0 14 82.1 15 78.4 16 83.7
17 91.9 18 53.8 19 64.8 20 65.9
21 70.3 22 51.5 23 59.5 24 66.1
25 66.3 26 87.5 27 66.0 28 87.8
29 68.6 30 60.1 31 85.9 32 60.5
33 86.1 34 60.8 35 71.5 36 29.2
37 38.6 38 82.0 39 62.5 40 45.3
41 53.8 42 60.0 43 56.7 44 67.6
45 68.9 46 67.0 47 63.1 48 70.3
49 69.6 50 61.4 51 57.5 52 52.3
53 76.2 54 51.3 55 55.4 56 32.4
57 58.4 59 36.3 60 68.8 61 74.8
62 82.9 63 85.5 64 96.2 65 63.4
66 70.7 67 70.2 68 67.9 69 57.0
70 70.2 71 65.8 72 76.7 73 81.5
74 70.4 75 80.1 76 54.3 77 62.7
78 68.2 79 41.5 80 83.3 82 83.0
83 75.6 84 59.5 85 67.1 86 51.7
87 57.1 88 56.4 89 58.1 90 60.5
91 85.8 92 63.0 93 90.3 94 80.4
95 86.3 96 98.7 98 89.1 101 78.3
102 76.8 103 72.1 104 89.8 105 89.4
106 82.0 107 71.3 108 87.7 109 64.6
110 84.6 111 61.2 112 82.3 113 84.6
114 79.0 116 95.1 117 87.0 118 79,6
196
119 65,7 120 64,6 121 81,0 122 75,4
123 96,2 124 60,0 136 88,9 139 59,2
140 72,4 141 78,7 142 74,4 143 60,1
144 82,2 145 87,6 146 60,0 147 76,2
148 75,3 149 76,5 150 82,9 151 62,3
152 69,6 153 70,2 154 67,4 178 66,2
Sloučeniny předkládaného vynálezu vykazují inhibiční aktivitu proti syntéze lipidů. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou použitelné jako preventivní nebo terapeutická činidla proti obezitě.
Testovací příklad 6: Efekty snižující plasmu glukózy
Pokud není uvedeno jinak, byly myši chovány jednotlivě a potrava a voda byly brány jako v následujících experimentech přirozené. Pro tento experiment byl použit F2 potravinový prášek (Funahashi Farm). Úroveň plasmy glukózy byla stanovena z krve, která byla shromážděna z žíly z oháňky myši v heparinem potažené skleněné trubici s Glucoloader (A&T Corp.).
Samice KK myší (zakoupené od společnosti Clea Japan) byly 6 týdnů stará a byly chovány do 19 týdnů stáří za aklimatizační periody a testovací periody. V každé myši byla stanovena úroveň plasmy glukózy a u myši byl prokázán výskyt hyperglycemie. Zvířata s úrovní plasmy glukózy vyšší než 350 mg/dl byly pozorovány a byly vybrány použitá zvířata pro experiment. Vybrané myši byly rozděleny do kontrolní skupiny a skupiny upravené testovanými sloučeninami (n=6/skupinu) sdružené tělesnou váhou a úrovní glukózy.
197
V kontrolní skupině byl každé myši podán obvyklý potravinový prášek, zatímco skupině upravené testovanými sloučeninami potrava obsahující potravinový prásek (F2) smíšený s testovanými sloučeninami (konečná koncentrace: 0,3 % (hmotnostně)) byl podán každé myši. Myši obou skupin byly chovány 1 týden.
Jeden týden po pozorování byla stanovena úroveň glukózy v krvi. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 6.
Tabulka 6
Skupina Plasma glukózy 7. den % Inhibice proti kontrole
Kontrola 568 ± 47
Sloučenina z Příkladu 18 315 ± 14 55
Jak je jasně vidět, úroveň glukózy v krvi myši upravené sloučeninami podle předkládaného vynálezu byla významně snížena. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou použitelné jako terapeutická činidla pro diabetes mellitus.
Testovací příklad 71 Experimenty pro zvýšení aktivity sloučenin proti absorpci lipidů
Byl použit kultivační soubor bílých adipocytů obsahující bílé adipocyty myší, který byl zakoupen od firmy HOKUDO. Byla použita média pro proliferaci a diferenciačně indukční, které obsahovaly kultivační sadu bílých adipocytů zakoupenou od HOKUDO. Buňky přítomné v tomto experimentu
a a · • aa ** a*
• a a · aaa a a a a
a aa a a • a a
a a a a a a a a
• a a aa a a aa a a
198 byly kultivovány v C02 inkubátoru (37 °C, 95 % vlhkost, 5 % C02) .
V zakoupených buňkách byla všechna transportní média nahrazena 5 ml proliferačního média (25 cm2 baňka) a buňky byly kultivovány 1 den. Poté byla připravena buněčná suspenze tak, aby obsahovala 83 000 buněk/ml a suspenze byla umístěna do preparativní desky potažené kolagenem s 96 otvory typu I (SOMIMOTO BAKELITE CO., ltd. ) tak, aby bylo obsaženo 5000 buněk/otvor (60 μΙ/otvor). Pro srovnání bylo do otvorů každé desky umístěno proliferační médium bez buněk.
Příští den bylo proliferační médium nahrazeno 147 μΙ/otvor diferenciačním indukčním médiem. Dále byly 1) ve skupině upravené testovanými sloučeninami přidány 3 μΙ/otvor roztoku DMSO, ve kterém bylo rozpuštěno 100 μΜ testované sloučeniny a zředěno diferenciačním indukčním médiem 20 x (konečná koncentrace testované sloučeniny: 100 nM, konečná koncentrace DMSO: 0,1 % (objemově)) do otvorů, kde byly umístěny buňky. 2) V kontrolní skupině byly přidány 3 μΙ/otvor DMSO roztoku, zředěného diferenciačním indukčním roztokem 20 x (konečná koncentrace DMSO: 0,1 % do otvorů, kde byly umístěny buňky. Dále 3) ve srovnávací skupině byly přidány 3 μΙ/otvor roztoku DMSO a zředěny diferenciačním
indukčním médiem 20 x (konečná koncentrace : 0,1 %
(objemově)) k prázdným otvorům.
Po kultivaci během 5 dnů bylo nahrazeno
diferenciační médium 60 μΐ 10% (obj emově) roztokem
formaldehydu (pro ustálení) v každém otvoru a otvory byly
drženy 20 min při teplotě místnosti. Poté co byl ustalovací
fc· • · • · fc fcfc • · · · • fc fcfc « • « • · fc
» fc • · • • «
• · • · • fc · ·
199 roztok zaměněn 60 μΐ 0,2 % (objemově) Tritonu X (SigmaAldrich Japan K. K.) byl roztok v každém otvoru udržen 5 min při teplotě místnosti. Poté byl veškerý Triton X roztok nahrazen 60 μΐ 60 % (objemově) isopropanolického roztoku obsahujícího rozpuštěný Oil Red 0 (Sigma Aldrich Japan K. K.) tak, aby byl 0,3 %, což byl zbarvený roztok tukové tkáně a otvory byly ponechány stát 10 min při teplotě místnosti. Poté co byl nahrazen zbarvený roztok tukových buněk byly otvory promyty dvakrát 60 μΐ 60 % (objemově) isopropanolovým roztokem. Poté bylo přidáno 100 μΐ DMSO do každého otvoru a roztok byl míchán 5 min při teplotě místnosti. Absorbance byla měřena při 550 nm (ABS550) s použitím Multiplate reader (LabsSystems) a zbarvené množství Oil Red 0 bylo stanoveno. Změřená úroveň při ΑΒΞ550 v kontrolní skupině byla definována jako 100% zatímco úroveň při ABS550 ve srovnávací skupině byla definována jako 0%. Poměr diferenciace (%) adipocytů s testovanými sloučeninami byl vypočten.
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 7, níže.
fr frfr • fr ·
fr ·
200
o. 106 96 84 Ό LJ 68 60 52 46 38 LU 4X 29 Ό LU Ό Příklad číslo
1—‘ R— *-* t—* 1—fc - RR 1—* rr 1—· _R rr RR RR
tO (^fc to LA *-— 1-— 1—fc Lu to lu Ji t— RR to to to CL· >-0
LU to LU r-* LU Ch o LU Ji O\ o o Ji Ch o RR -+> o
měr erenciace (%)
Ch ο LU Ji G> o LA to Ό o Ch Ji Ch LA O
w* Ό 113 99 85 80 69 63 54 47 40 LU LA 30 RR 00 t—fc 00 to Příklad číslo
R-* 1—1 R-R k_i w* RR P—1 fc—· RR ,_b fc-R
to fc—> to *—» Lu RR 1— -£t to to LU RR to h—fc to CL
to O ΛΟ LA oo LA o oo R-1 RR rR 00 Ji R-fc LU Ό K; o
měr erenciace (%)
LA ~o o Ji o oo LU to ch oo Ch oo to Ch to
119 r—1 102 06 82 70 65 LA σ\ 48 Ji 36 LU to to to fc—* LA \D LU Příklad číslo
_1 t—· RR RR ·—1 R- k— RR i—fc R—fc PF h3
LU m LU to 1—- LU fc—» t—* ►r* to to to
Ji OO LU KJi to fc—* LU 00 1«—· Ji Ό LU Ch LA —π p
o o O\ tO LA O oo Ji o Ch to LA to LA něr :renciace (%)
1—* R-R lD OO Ό Ch LA LA Ji LU LU to fc-* 1—fc Ji
tO LA o Ji LA LU to Ch O> LU -O LU 00 <h to Příklad číslo
1—* 1—< fc—R —R »—r RR rr *—R H— RR RR RR rR
lu Ji R-b ►— I-— to 1— to to i-— »-* to 1-fc VJ to to & Md
Jj Ψ*. LA Ji V» Lu v. LU i. «» .Ό _O Ji wo xP oo
LU to oo Ji LA 00 o LU O LA to 00 <£> o o Ji měr irenciace (%)
Tabulka 7
201
NJ NJ — t— _,
OS Ji 00 -J Os Os La LA Ji w OJ NJ
O\ bJ La s© NJ LA LU LU
r—. x-b »—· R— R— R—b
»—· t—*· NJ k—1 «—- Os ►»* Ji LA Ji Ji.
Jbo _NJ ^lu p _LO JA ,οο o CO P ^oo
La LA -U S© Ό oo -J Os NJ -J
NJ NJ R_» H-b φ_1 *—» ^->
<1 Os 00 'U -u OS LA la Ji LU Lu N>
-u Lu Ch o Ji LD NJ -J 00 Ji LA
R_-b r_l ►—* W·* R—k
bj N> »-—1 »—* I—b NJ NJ 1—b t—1 NJ NJ LU
oo p ^LU bu LA Cb P .NJ
00 La s© S© r-r LU LA lu Ji O
NJ NJ ,—, 1—* ♦—* R-R h-· R_. R_t
00 Os 00 Os Os LA Ji Ji LU NJ
O NJ NJ Os o LU 00 LA O
R.-. |~k R_ >_> R_> J-^b ►—b ,—l
S© Os R-* NJ ►—k b—» NJ ►—» 1-^ Lu NJ »—b
<1 NJ P SD LA oo /=> oo LU P NJ
LU w 'J LA LA LU NJ Os NJ O LU
NJ bJ R—L t—* H- ►—i h—* b—-
oo os 00 OO <1 Os Os LA LA Ji LU Lu
t—* LU s© LU 00 Ji o NJ os
K> >_. J—k K—· >—* ►—b --b R—» —
o LA LU to LU Ji l^-b NJ LU ►—» NJ LU
P LU NJ ^oo p ,© LU LU Os .NJ P
o w OO o o o Ji oo Os LA Ji Os
•φ ·· fl
I •fl • fl
202
Jak z Tabulky jasně vyplývá, příklady sloučenin popsaných výše v předkládaném vynálezu usnadňují absorpci lipidů. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou použitelné jako terapeutická činidla pro diabetes mellitus;
Testovací příklad 8: Inhibice schopnosti tvořit kolonie u lidských rakovinových buněk sloučeninami podle předkládaného vynálezu
Ke kultivaci lidských rakovinových buněk bylo použito D-MEM/F-12 médium obsahující inaktivované hovězí plodné sérum s 10% koncentrací (GIBCO). Lidské rakovinové buňky COL-2-JCK (zakoupené v Institutu Experimental Animals) narostlé ve velkém měřítku v plastové nádobě pro kultivaci buněk s vnitřním průměrem 100 mm byly odloženy z nádoby za použití EDTA (ethylendiamintetraoctové kyseliny) a 0,05 % roztoku tripsinu. Poté byl připraven roztok pro zředění buněk při koncentraci 100 buněk/ml roztoku, který byl zředěn médiem (D-MEM/F-12).
ml Roztoku buněk byly naočkovány v každém otvoru preparativní desky s 6 otvory (300 buněk/otvor). Testovaná sloučenina byla rozpuštěna v DMSO roztoku tak, aby byla konečná koncentrace 1 μΜ testované sloučeniny a 0,1 % roztoku DMSO v každém otvoru. DMSO roztok samotný byl přidán do otvoru pro kontrolu tak, aby byla výsledná koncentrace 0,1 % ,
Buňky v každém otvoru byly kultivovány 10 dní při 37 °C v přítomnosti 5% CO2. Po ukončení kultivace byl každý otvor promyt jednou Dulbecco-fosfátovým tlumivým roztokem (bivalentní anion). Poté bylo 1,5 ml neutrálního tlumícího roztoku obsahujícího 0,02 % krystalické fialové barvy
• to* • * to • toto « · • • • • • to to to
• · to • • to • 4
• to ·· toto • •toto
203 přidáno do každého otvoru desky a deska byla ponechána stát 5 min pro ustálení a zabarvení buněk. Po ustálení a zabarvení byly buňky promyty vodou a byly sušeny na vzduchu. Poté byla suma plochy kolonie (mm2) zbarvených rakovinových buněk vypočtena za použití image analyseru PCA11 (SystemScience). Z vypočtených hodnot byl získán inhibiční poměr (%) sloučeniny oproti schopnosti tvořit kolonie na základě následujícího vyjádření.
Inhibiční poměr (%) proti schopnosti tvořit kolonie (1-A/B) x 100
A: Součet ploch kolon ve skupině upravené 1 μΜ testovaných sloučenin
B: Součet ploch kolon v kontrolní skupině
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 8.
« *
204
147 i—i OO o 97 92 75 59 52 44 38 LQ LQ 20 £ © ro Příklad číslo
19.0 41.0 í 32.0 3.0 15.0 65.0 94.0 17.0 35.0 99.9 © o © 37.0 16.0 22.0 ÍS.O i Poměr inhibice (%)
150 120 | 102 98 LQ 77 67 55 45 39 1 34 29 Ln -a LQ Příklad číslo
41.0 44.0 26.0 25.0 k4.o 1.0 31.0 00 o 32.0 48.0 41.0 41.0 14.0 24.0 to -4 © Poměr inhibice (%)
152 104 99 95 OO oo 69 j 56 1 47 40 LQ L/i LQ O © -fc- Příklad číslo
Í24.0 i [47.0 22.0 32,0 1.0 8.0 84.0 6.0 18.0 35.0 15.0 42.0 48.0 29.0 62.0 · i Poměr inhibice (%)
LQ 114 100 96 1 _1 90 72 57 Ln fc- 37 32 L/i 1 Příklad číslo
25.0 22.0 50.0 17.0 47.0 39.0 5.0 15.0 55.0 52.0 39.0 30.0 15.0 26.0 Poměr inhibice (%)
Tabulka 8
• · · • * « · ·
205
Sloučeniny předkládaného vynálezu ukazují významnou inhibiční aktivitu proti tvorbě kolonií. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou použitelné jako preventivní nebo terapeutická činidla proti rakovině.
Testovací příklad 9: Stanovení inhibiční aktivity sloučenin proti produkci cytokinů
Řětězec buněk myších monocytů/makrofágů, RAW264,7 (ATCC TIB71) byla zakoupena od Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Buňky RAW264,7 byly kultivovány v C02 inkubátoru (37 °C, 95% vlhkost, 5% C02) s použitím Dulbecco modifikovaného média (DMEM médium; GIBCO, Katalog. Číslo 11995-040) obsahující hovězí plodné sérum (konečná koncentrace: 10 % (objemově), MOREGATE, číslo 474030), penicilín G (konečná koncentrace: 50 jednotek/ml (objemově), GOBCO) a streptomycin (konečná koncentrace: 20 μΙ/ml, GIBCO).
μΐ RAW264,7 buněčné suspenze (83 OOObuněk/ml) bylo umístěno do každého otvoru preparativní desky s 96 otvory (5000 buněk/otvor) . Poté co byly kultivovány po dobu 4 h v C02 inkubátoru, bylo přidáno 40 μΐ DMEM média obsahujícího 25 ng/ml LPS (Sigma-Aldrich Japan, K. K. ) do každého otvoru (konečná koncentrace LPS: 10 ng/ml). Testovaná sloučenina rozpuštěná v DMSO v koncentraci 1 mM byla zředěna DMEM médiem 20 x. Poté byly 2 μΐ/otvor zředěného roztoku přidány do otvoru s buňkami (konečná koncentrace testované sloučeniny: 1 μΜ). Pro kontrolu byly přidány 2 μΐ/otvor DMSO zředěného DMEM médiem 20 x do otvorů obsahující umístěné buňky jak s LPS (konečná koncentrace: 10 ng/ml) tak bez LPS. Poté co byly tyto buňky kultivovány v CO2 inkubátoru po dobu 15 h, kapalina byla z média odstraněna. Množství mTNF-a v kapalině z média byla stanovena pomocí TNF-α ELISA Kit • 9
206
Quantikine M (R&D Systém) podle návodu k použití, který byl přiložen.
Inhibiční aktivita testované sloučeniny proti TNF-a produkci byla vypočtena podle následujícího výrazu:
A: Množství TNF- a v přítomnosti testované sloučeniny B: Množství TNF- α v kontrolní skupině bez LPS C: Množství TNF- a v kontrolní skupině s 10 ng/ml LPS Inhibiční aktivita testovaných sloučenin proti TNF- α produkci (%) - 100 - (A-B) / (C-B) x 100.
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 9.
207
196 190 182 1 1 150 138 1 tO LU 94 OO e\ 52 43 39 32 GO VO Ní Příklad číslo
J-A ”lu LU LU *v 00 LU řO ** OO jn ní oo LA LU oo CJ o Ní Jsi o JN ní JO o to oo 00 p Xo CJ J- O Ní Ji Tn Inhibiční aktivita (%) - 1
197 VO Ní 00 4^ LA -o LU vo Ní 00 »—* 00 00 CN Ní LA Lu -u U -u o LU Φ- to LU Ní LU Příklad číslo
<N ní Ό LA O 38,6 4i 3^ *-4 tO oo 00 Ní 00 ·* 'J to oo *» o Ní _© cn J-A θ\ ►·-* *© Ní LA •s to Ní Ji Ní oo o o Inhibiční aktivita (%)
199 Ό -N oo 00 c\ LA -N LU -P*. 1—» 1—* ό o O\ Ό La 4^ -ti O £: LU CV Ní 4i LU ti Příklad číslo
to oo OO *w -N Ní Ji L LA Ό LA vO CN * -N o oo j® -ti to Lu b Ní C\ * 00 30,7 30,0 JX3 O LU p Ní p 'la Inhibiční aktivita (%)
203 o La 00 VO -O LA X Ό LU LA 00 vO LU Cb. 00 La La 4^ -ti Ní LU Ό to vo CN oo Příklad číslo
ro č LU Ln v Ό OO oo o w C\ 3* -ϋ 15,6 La Xo La «·» LU Ό OO *bo CN o Ní JO To j® O p vo Inhibiční iktívíta (%)
Tabulka 9
208
to tO NJ to to to to N>
<1 LA -u LU O o
LU hJ LA -u © -U oo 4».
Μ LU LU to to to LU
s© -U. to o Cs to
s© tu Os La Ό LU 'U
to tO tO to to to to to
Ό LA -U tu to ►—k o o
Cs tu C\ LA o Cs sO LA
tO to 4*. LU to LU
4» 00 O ,cs o 4^
La O o to LU cs © ©
to tO |O to to to to
LA •U u to 1-^ O
-u 00 1—* LU o Cs
-P* to to to to to
p. ,s© QQ .oo oo -u 'J
tu O to '-o Cs La
NJ M to to to to to
LA to ta— —- o
h—» -U -u oo to o
tO NJ NJ NJ to Lu NJ
LA © o to
NJ O LA Ji LU tu
• ·
209
Jak je jasně demonstrováno ve výše uvedené Tabulce, příklady sloučenin předkládaného vynálezu působí významně na inhibiční aktivitu proti produkci TNF- a. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou tedy použitelné jako protizánětlivá činidla.
Testovací příklad 10: Studie prevence poškození jater
Bylo použito 5 Balb/c myší (samice, 6 až 8 týdnů staré) na skupinu. Poškození jater bylo vyvoláno v myši injekcí concanavalinu A (Noc A) rozpuštěného v Salinu (2,0 mg/ml) do žíly v ohonu v objemu 10 ml/kg roztoku (Hepatology, 21, 190 až 198 (1995)).
Testované sloučeniony byly suspendovány v destilované vodě obsahující 0,5 % CMC při koncentraci mg/ml. Tento suspendovaný roztok byl podán orálně myši v objemu 10 ml/kg, 30 min před injekcí Con A (skupina A). Odděleně od této skupiny, byla orálně podána myši destilovaná voda obsahující 0,5 % CMC prášku místo testované sloučeniny ve druhé skupině (skupina B) . Ve třetí skupině nebylo podáno myši nic (skupina C).
4 Hodin po injekci Con A, byla nashromážděna krev z břišní aorty myši a plasma byla izolována mícháním s heparinem. Aktivity transmitázy glutamové a oxalooctové kyseliny (AST) a transmitázy glutamové a pyruové kyseliny (ALT) v plazmě byly stanoveny metodou popsanou v Nagakawa a kol. (J. Pharmacol. Exp. Ther. , 264, 496 až 500 (1993)).
Z těchto hodnot byly získány inhibiční poměry testovaných sloučenin proti AST a ALT úrovním, které byly zvýšeny injekcí Con A. Byly získány na základě následujícícho výrazu:
•
1« ····
210 (1-[(A-C)/(B-C)]} x 100
Inhibiční poměr (%;
A: Průměrná úroveň AST a ALT ve skupině A
B: Průměrná úroveň AST a ALT ve skupině B
C: Průměrná úroveň AST a ALT ve skupině C
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 10.
211
o 139 59 35 GA Příklad Číslo
O\ u GA Ní GA l—-
GO 00 o _o Ji ^GO i &
GJ Ji GA GA o o H
00 GA GJ GJ Ji
JkJ Ji «_ OO '<5 M o « ž? £
00 o OO ji O
__ 1—^ t— 00 GJ ►—. Ní o< >&
Ji 1—* 00 4 CX
Ní Ji říkl slo
pí
o.
CX Ji GA Ní Ji To >
o kH GJ o o 4 *» o *w Ji X g
00
*o GA Ji Ji Ni Ji CX C$ >
JO Ji « P _Ní -P Ji Ji. oi f—<
o o o GJ -4 Ji GA H
p—k — Ji K-i OO
GA o 00 Cx iO
oo o 00 GA £' 3<
o £
3
CL
o 00 Ji Ni cx Ní GA cs >
J. Jsi GA -4 JX □2 00
GA CX o GA o K ‘ o
GA oo GA Ní GA GJ GA Co >
kP GA •s GA N. kH Kp Ό N. -4 ox
GA GA 00 Jí o 00 O H
1—* k— GA tQ 2; Hi
GA w o GJ o o
Ό o O\ říkl slo
PŮ
CL
—Λ — X-J Ji Co >
%. X o Kp «> £/Ί
Ní o o o H
oo
-4 Ní cx GA
x?° '-J G»J X. GU O jo o <·* Ό ž? £ H
Η £5
CJ“ £
7?
T3
O n><
o?
<
o
Γ5 o
r—t «
ςη
ΙΟ <
&5 □
Ok o
e f>
o
3.
5’
O
O o
o o<
<___
Í13 ř?
o <
o ϋ
k—* · < 3 ►-K
T3
3» cn
O
CT
O
O fc·
212
Jak jasně vyplývá z Tabulky, sloučeniny podle předkládaného vynálezu výzmaně působí na prevenci proti poškození jater a jsou použitelné jako preventivní nebo terapeutická činidla pro hepatitidu.
Testovací příklad 11: Zhodnocení testovaných sloučenin jako terapeutických činidel pro šedý zákal
Z Sprague-Dawey krys byly izolovány čočky {samice, zakoupené od SLC Japan) a čočky byly pre-kultivovány v médiu (Médium-199; GIBCO BRL) 3 h a dále byly vybrány pro experiment čočky, které udržely průsvitnost. Krystalické čočky byly kultivovány 24 h v následujících 3 skupinách: 1) v médiu-199 {3 ml), 2) v Médiu-199 (3 ml) obsahující peroxid vodíku (konečná koncentrace: 5 mM) a 3) v Mediu-199 (3 ml) obsahující testovanou sloučeninu (konečná koncentrace:100 nM) , DMSO (konečná koncentrace:0,1 % objemově) a peroxid vodíku (konečná koncentrace: 5 mM) . Po ukončeni kultivace byla dosažená neprůhlednost čoček založena na následujících kritériích: jasná: 0, lehce neprůhledná: 1, středně neprůhledná: 2. Byl stanoven efekt vylepšení testovaných sloučenin na šedý zákal.
Výsledky (průměrné hodnoty v každém kultivačním médiu) jsou shrnuty v níže uvedené Tabulce.
Tabulka 11
Příklad číslo
Kontrola Peroxid vodíku 53 139 92
0.0
1.7
1.0
1.0
1.0
213
Jak jasně vyplývá z Tabulky, příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu působí kladně na efekt šedého zákalu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné jako činidla proti šedému zákalu.
Testovací příklad 12: Kvantitativní analýza ABCAl mRNA
Řetězec buněk monocytů/makrofágů RAW264,7 (ATCC TIB71) byl zakoupen od Dainipoppon Pharmaceutical Co., Ltd. Jako médium bylo použito Dulbecco modifikované Eagle's médium (DMEM médium; GIBCO, Katalog. Číslo 11995-040) obsahující hovězí plodné sérum (konečmá koncentrace:10 % (objemově), MOREGATE, číslo 474030), penicilin G (konečná koncentrace: 50 jednotek/,1, GOBCO) a streptomycin (konečná koncentrace: 20 pg/ml, GIBCO).
Kultivace buněk RAW264,7 byla provedena v CO2 inkubátoru (37 °C, 95 % R. H., 5 % CO2) .
ml Objemu RAW264,7 buněčné suspenze (1 x 106 buněk/ml) bylo umístěno v každé preparativni desce s šesti otvory a buňky byly inkubovány 2 h v CO2 inkubátoru. Testované sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO a byly zředěny DMEM médiem 20 x a byly přidány do otvorů při objemu 4pl/otvor (konečná koncentrace testované sloučeniny: 100 nM) . Pro kontrolu byl zředěn roztok DMSO 20 krát a byl přidán do každého otvoru při objemu 4 μΙ/otvor. Poté co byly buňky kultivovány v CO2 inkubátoru po 24 h bylo médium odstraněno a celková RNA byla přečištěna s použitím Rneasy Mini Kit (Qiagen) , podle přiloženého protokolu. Koncentrace RNA v získaných vzorcích byla vypočtena z absorbance při 260 nm (A260=l=40 pg/ml) 6 pg celkové RNA zředěno bezvodou RNAsou na objem 22,6 pi, který byl zahřát na teplotu 65 °C • ·
214 po dobu 10 minut a poté byl ochlazen ledem. RNA v roztoku byla použita jako vzorek a cDNA byla syntetizována s použitím First-Strand cDNA Synthesis Kit (Amersham Pharmacia Biotech). V této reakci byl použit roztok o následujícím složení a byl ponechán reagovat při 37 °C 1 h.
Objem reakční směsi prvního vlákna 13,4 pl
Primer Not I-d (T)18 (zředěno 25 x) 2,0 μΐ
DTT roztok 2,0 pl
RNA (6 tg) 22,6 Pl
40,0 pl
Po reakci bylo shromážděno 3 μΐ roztoku vzorku z každé z reakčních směsí buněk upravených testovanými sloučeninami a kontrolní vzorky buněk. Mixovaný roztok byl použit jako standardní roztok. Standardní roztok a každý reakční roztok byl přečištěn pomocí Chromá spin-100+DEPC-H2O Column podle přiloženého protokolu a byly použity jako vzorky pro TaqMan PCR (Template). Ve smyslu zakreslit kalibrační křivku, byl standardní roztok zředěn na každý 5 x na každých 5 kroků a každý roztok byl použit pro TaqMan PCR. TaqMan PCR byl proveden v ABCA1 a β-aktin. Jako primery pro použití v TaqMan PCR byly navrženy 4 oligonukleotidy (abcal přední (S3), abcal reversní (AS3), β-aktin přední (S4), βaktin reversní (AS4) a jsou uvedeny v sekvenci číslo 5 až 8 v sekvenční tabulce uvedené níže. Syntéza a přečištění těchto 4 oligomerů byla objednána u formy Amersham Pharmacia Biotech Co.
Jako FAM-TAMRA označená TaqMan Sonda byly navrženy 4 druhy oligonukleotidů (abca (pl) a β-aktin (p2) a byly ««
215 objednány od firmy Applied Biosystem Co, k syntéze a přečištění.
Následující reakční směs ABCAl nebo β-aktinu byla rozdělena do dvou otvorů MicroAmp preparativní desky s 96 otvory (Applied Biosystem Co.). TaqMan Universal PCR Master Mix byl zakoupen od společnosti Applied Biosystem Co.
Přední primer (50 ρΜ/μΙ) 0,1 μΐ
Reversní primer (50 ρΜ/μΙ) 0,1 μΐ
TaqMan sonda 1,5 μΐ
TaqMan Universal PCR Master Mix 25,0 μΐ
h2o 18,3 μΐ
Vzor 5,0 μΐ
50 μΐ/otvor
Deska byla pokryta MicroAmp Optical Cap (Applied Biosystems Co.) a TaqMan PCR byl proveden s použitím ABI PRISM 7700 Sequence Detection System (Applied Biosystems Co.), za následujících podmínek:
50 °C 2 min
95 °c 10 min
95 °c 15 sec
60 °c 1 min 40
cyklů
Analýza byla provedena podle procedury popsané v návodu Sequence Detection Software (Applied Biosystems Co.) a zvyšující poměr ABCAl mRNA k testovaným sloučeninám byl vypočten na základě následujícího vyjádření.
A: Množství ABCAl mRNA v přítomnosti testované sloučeniny B: Množství β-aktin mRNA v přítomnosti testované sloučeniny C: Množství ABCAl mRNA v přítomnosti DMSO
D: Množství β-aktin mRNA v přítomnosti DMSO
Poměr zvýšení (%) ABCA mRNA = <A/B)/{C/D) x 100
Výsledky
216 jsou uvedeny v •
·· · · φ · φ « φ · ι· · ····
Tabulce, ·* níže.
217
224 135 Příklad číslo
179.0 163.0 Poměr vzrůstu (%)
273 217 Příklad číslo
146.0 187.0 Poměr vzrůstu (%)
218 Příklad Číslo
190.0 Poměr vzrůstu (%)
223 Příklad 1 číslo
204.0 Poměr Vzrůstu (%)
Η σ' σ_
F
EJ tO ·· • · * 2 | ««· * 4 * ···· • ··
218
Jak je jasné z Tabulky, sloučeniny předkládaného vynálezu působí významně na aktivitu ve zvyšujícím se množství ABCA1 mRNA. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou použitelné jako terapeutická činidla pro arteriosklerózu.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny obecného chemického vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli v předkládaném vynálezu vykazují agonistické, parciálně agonistické, antagonistické a parciálně antagonistické aktivity proti peroxizomálnímu proliferátor aktivovanému receptoru γ (PPAR γ) .
Sloučeniny obecného chemického vzorce I výše popsané v předkládaném vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou použitelné jako výborná preventivní a/nebo terapeutická činidla pro senilní osteoporózu, osteoporózu po menopauze, osteoporózu vzniklou z důvodu nepoužívání, osteoporózu, steroidy indukovanou osteoporózu, fraktury, pro vrozenou nemoc projevující se křehkostí dlouhých kostí, rachitidu, senilní artrózu, obesitu, vychrtlost, diabetes mellitus typu I a II, arterioskleržu, nemoc metabolismu lipidů, pankreatitidu, autoimunitní choroby, nemoc metabolismu glukózy, diabetické neuropatie, diabetických komplikací, hyperuricemie, leukémie, funkčních onemocnění spojených s retinoidovými receptory, dysfunkci jater, anemií, rakovinu, záněty, Basedovu nemoc, srdeční onemocnění, Alzheimerovu nemoc, poruchy chuti k jídlu, hypertenzi a onemocnění ledvin.
»» » * • · ··
219
Seznam sekvencí
110 Sankyo Company, Limited
120 PPAR-gamma modulátor
130 FP200116WO
140
141
150 JP2000-129565
151 2000-04-28
150 JP2001-60366
151 2001-03-06
160 10
170 Patent Ver. 2,0
210 1
211 41
212 DNA
213 Syntetická sekvence
220
223 Popis syntetické sekvence:PCR primer Sl
220
400 1 cccagatctc caccatgggt gaaactctgg gagattctcc t 41
210 2
211 42
212 DNA
213 Syntetická sekvence
220
223 Popis syntetické sekvence:PCR primer ASI
400 2 cccagatctg gatccctagt acaagtcctt gtagatctcc tg 42
210 3
211 59
212 DNA
213 Syntetická sekvence
220
223 Popis syntetické sekvence:PCR Primer S2
400 3 ctagagggga ccaggacaaa ggtcacgttc ggggaccagg acaaaagtca cgttcggga 59
210 4
211 59
212
DNA • · > 1 • 9
221
213 Syntetická sekvence
220
223 Popis syntetické sekvence:PCR primer AS2
400 4 tcgatcccga acgtgacctt tgtcctggtc cccgaacgtg acctttgtcc tggtcccct 59
210 5
211 19
212 DNA
213 Syntetická sekvence
220
223 Popis syntetické sekvence:PCR primer S3
400 5 agttcatcag cggcgtgaa 10
210 6
211 24
212 DNA
213 Syntetická sekvence
220
223 Popis syntetické sekvence:PCR primer AS3
400 6 ggaccacata attgcacata tccc • · · ·
222
210 7
211 21
212 DNA
213 Syntetická sekvence
220
223 Popis syntetické sekvence:PCR primer S4
400 7 ggcgcttttg actcaggatt t 21
210 8
211 21
212 DNA
213 Syntetická sekvence
220
223 Popis syntetické sekvence:PCR primer AS4
400 ggatgtttgc tccaaccaac t
210
212
DNA
211
213
Syntetická sekvence
223
223 Popis syntetické sekvence:Sonda Pl
400 9 cctgtcatct actggctgtc caattttgtc
210 10
211 25
212 DNA
213 Syntetická sekvence
220
223 Popis syntetické sekvence
400 10 aaaactggaa cggtgaaggc gacag f
z • ·
224

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného chemického vzorce I nebo její famakologicky přijatelná sůl
    Cl H
    A N 'A ΪΓ
    O
    NO, (i) pncemz
    A je naftylovou, vybráno ze skupiny zahrnující fenylovou, acetnaftylovou, pyridylovou, chinolinovou, isochinolinovou, pyrimidinovou, furylovou, benzofurylovou, pyranylovou, chroraenylovou, thienylovou, indolylovou, pyrazolylovou, benzothienylovou, pyrrolylovou, isoindolylovou, imidazolinovou, pyridazinovou, pyrazinovou, oxazolinovou, isoxazolinovou, benzoxazolinovou, benzoisoxaolinovou, thiazolinovou, isothiazolinovou, benzothiazolylovou, benzoisothiazolylovou nebo bifenylovou skupinu (skupina A může být případně substituována jedním, dvěma nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny zahrnující skupinu substituentů a popsanou níže);
    B představuje arylovou skupinu nebo heterocyklíckou případně substituována jedním, dvěma nebo více substituenty, které jsou stejné nebo jiné a jsou vybrány skupinu, cykloalkylovou skupinu (skupina B je • · ze skupiny substituentů skupiny Ct a skupiny β popsané níže);
    X představuje vazbu, atom kyslíku, atom síry, CH2 skupinu, CO skupinu, NH skupinu, SO2NH skupinu, NHSO2 skupinu, CONH skupinu, NHCO skupinu nebo OCH2 skupinu;
    n představuje 0 nebo 1;
    substituenty skupiny a obsahují C3 až C2o alkylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, karboxy C2 až C? alkylovou skupinu, C2 až C7 alkyloxykarbonylovou skupinu, C3 až C15 alkyloxykarbonylalkylovou skupinu, aminovou skupinu (která je případně substituovaná jednou nebo dvěma Ci až Cg alkylovými skupinami, které jsou stejné nebo různé nebo C3 až Cg alkenylovou skupinou) , hydroxylovou skupinu (hydroxylová skupina je případně substituována C3 až Cg alkylovou skupinou nebo Ci až Cg haloalkylovou skupinou) a merkaptoskupinu (merkaptoskupina je případně substituována Ci až C6 alkylovou skupinou);
    substituenty skupiny β obsahují atom halogenu, sulfonamidovou skupinu, C3 až C6 alkylsulfonamidovou skupinu, amidinoaminosulfonylskupinu a fenyl skupinu;
  2. 2. Sloučenina obecného chemického vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, přičemž A je thiazolylová skupina.
  3. 3. Sloučenina vybraná ze skupiny následujících sloučenin nebo jejich farmakologicky přijatelných solí:
    N- [4- (tert-butyloxykarbonylaminofenyl] - (2-chlor-5-nitro - fenyl)karboxamid, N-[3-karboethoxy-4,5,6,7—tetrahydrobenzo[b]thifen-2-yl]-(2-chlor-5226 —nitrofenylkarboxamid), N-(l-methylbenzimidazol-2-yl)-(2—chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N-[4-[4-(terc— butoxykarbonylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5—nitrofenyl)karboxamid, N-í4-(6-acetoxy-2,5,7,8—tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)fenyl]-(2-chlor-5nitrof enyl) karboxamid, N- [4 - ( 6-hydroxy-2,5,7,8— tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)fenyl]-(2-chlor-5— nitrofenyl)karboxamid, N-[4-amidinoaminosulfonyl)fenyl]— (2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N- [4—(butylaminokarbonylaminosulfonyl)fenyl] -(2-chlor-5—nitrofenyl)karboxamid, N-(5-fenyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)
    - (2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N-(acetylaminofenyl)— (2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N- [4-(4— acetylaminofenyl)fenyl] -(2-chlor~5— nitrofenyl)karboxamid, N-(4-ethansulfonylaminofenyl) -(2—chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N-[4-(4~ —acetoxyfenyl)fenyl] -(2-chlor-5~nitrofenyl)karboxamid, N— (4-methansulfonylaminofenyl) -(2-chlor-5— nitrofenyl)karboxamid, N-[4-(pyrolidinylsulfonyl)fenyl]— (2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N-[4-(morfolin-4— ylsulfonyl)fenyl]-(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N- [3—(pyrrolidinylsulfonyl)fenyl]-N-(2-chlor-5—nitrofenyl)karboxamid, N-(4-acetylfenyl)-(2-chlor-5— nitrofenyl)karboxamid, N-(3-acetylfenyl) -(2-chlor-5— nitrofenyl)karboxamid, N- [4-(2-tert—butoxykarboxylaminoethyl)fenyl] -(2-chlor-5— nitrofenyl)karboxamid, N-[4-(2-aminoethyl)fenyl] -(2—chlor-5-nitrofenyl)karboxamid hydrochlorid 0,2 hydrát, N—[4-[4-(mOrfolin-4-yl)fenyl]aminosulfonyl]fenyl-(2-chlor— 5-nitrofenyl)karboxamid, N-[4-(4-acetylpiperazin-1— yl) fenyl] -(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N-[4-(4—benzoylpiperazin-l-yl)fenyl]
    -(2-chlor-5• 0
    227 — nitrofenyl)karboxamid, N- [ [4-[4-(imidazol-1—yl)fenyl]aminosulfonyl]fenyl] -(2-chlor-5— nitrofenyl)karboxamid, N- [4- (4-terc—butoxykarbonylaminofenyl)thiazol-2-yl] -(2-chlor-5— nitrofenyl)karboxamid, N-[4-[4-(pyridin-3— ylkarbonyl)piperazin-l-yl]fenyl] -(2-chlor-5—nitrofenyl)karboxamid, N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl] -(2— chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N-[[3-[4-(imidazol-1— yl)fenyl]aminokarbonyl]fenyl] — nitrofenyl)karboxamid, —butoxykarbonylaminofenyl)thiazol-2-yl] — nitrofenyl)karboxamid, — (methylaminothiokarbonylamino)fenyl]fenyl] — nitrofenyl)karboxamid, N-[4 — trifluormethylethyl)fenyl]
    -(2-chlor-5N-[4-(3-terc-(2-chlor-5N- [4- [4-(2-chlor-52,2,2-trifluor-1-(2-chlor-5— nitrofenyl)karboxamid, N-[4-(l-hydroxyethyl)fenyl] -(2— chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N-[3-(l—hydroxyethyl)fenyl] -(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N— [4~[4-(fenylaminokarbonylamino)fenyl]fenyl] -(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid, N-[4-[4— (aminokarbonylamino)fenyl]fenyl]-(2-chlor-5— nitrofenyl)karboxamid, N-[4-[4(ethoxykarbonylaminokarbonylamino)fenbyl]fenyl] -(2— chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N-[4- [4- [ (3fluorfenyl)aminothiokarbonylamino)fenyl]fenyl] -(2-chlor— 5-nitrofenyl)karboxamid, N-[4-[4-[(3— methoxyfenyl)aminokarbonylamino)fenyl]fenyl] -(2-chlor~5— nitrofenyl)karboxamid, N-[4-[4— (benzylaminokarbonylamino)fenyl]fenyl] -(2-chlor-5— nitrofenyl)karboxamid, N-[4-[4-[ (2,4difluorfenyl)aminokarbonylamino]fenyl]fenyl] -(2-chlor-5— nitrofenyl)karboxamid, N-[4—[4— • *
    228
    -(benzoylaminothiokarbonyl)fenyl] fenyl] -(2-chlor-5 nitrofenyl)karboxamid, N-[4-[4
    - (ethoxykarbonylaminothiokarbonylamino)fenyl]fenyl] - (2 chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N-[4-[4
    - (fenylaminothiokarbonylamino)fenyl]fenyl] -(2-chlor-5 nitrofenyl)karboxamid, N-[4-[4-(2 nitrofenylaminokarbonylamino)fenyl]fenyl] -(2-chlor-5 nitrofenyl)karboxamid, N-[4-[4-(pyridin-3 yl)aminothiokarbonylamino]fenyl]fenyl] -(2-chlor-5 nitrofenyl)karboxamid, N-[4-[(pyridin-3 yl)aminothiokarbonylamino)fenyl-(2-chlor-5nitrofenyl)karboxamid, N-[4-[4-[(pyridin-4 yl)aminothiokarbonylamino)fenyl]fenyl] -(2-chlor-5 nitrofenyl)karboxamid, N-[4-[(pyridin-4 yl)aminothiokarbonylamino]fenyl ] nitrofenyl)karboxamid, butoxykarbonylamino)benzothiazol-2-yl] nitrofenyl)karboxamid, methansulfonylaminofenyl)thiazol-2-yl] nitrofenyl)karboxamid, N-[4-(4-acetylaminofenyl)thiazol 2-yl] -(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N~[4-[(4 aminokarbonyl)piperazin-l-yl]fenyl ] - (2-chlor-5 nitrofenyl)karboxamid, N-[4-(2-acetylaminothiazol-4 yl)fenyl] -(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N-[3-(2 acetylaminothiazol-4-yl)fenyl] -(2-chlor-5 nitrofenyl)karboxamid, N-[4-(2-aminoethyl)fenyl] -{2
    -(2-chlor-5 N-[(6-tert
    -(2-chlor-5 N-[4-(4
    -(2-chlor-5 chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, fenylaminokarbonylaminoethyl)fenyl] nitrofenyl)karboxamid, fenylaminothiokarbonylaminoethyl)fenyl] ni trofenyl)karboxamid, aminokarbonylaminoethyl)fenyl]
    N- [4- (2 -{2-chlor-5
    N-[4-(2 -(2-chlor-5
    N- [4 - (2 -(2-chlor-5 • A « ♦
    229 nitrof enyl) karboxamid, N-[4-(2— fenylkarbonylaminothiokarbonylaminoethyl)fenyl] -(2— chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N-[4-(2— ethoxykarbonylaminothiokarbonylaminoethyl)fenyl] -(2— chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N-[4-[2-(pyridin-3— yl)aminothiokarbonylaminoethyl]fenyl] -(2-chlor-5— nitrofenyl)karboxamid, N-[3-(2-hydroethyl)fenyl] -(2— chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N-[4-[4-(N,N— diethansulfonylamino)fenyl]fenyl] -(2-chlor-5— nitrofenyl)karboxamid, N-[4-(3-acetylaminofenyl)thiazol— 2-yl] -(2-chlor-5-nitrofenyl)karboxamid, N-{6—- acetylaminobenzothiazol-2-yl) ~(2-chlor-5— nitrofenyl)karboxamid a N-(6— aminokarbonylaminobenzothiazol-2-yl) ~(2-chlor-5— nitrofenyl)karboxamid.
  4. 4. Farmaceutická směs, vyznačují cí se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo nebo nosič a sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle kteéhokoliv z nároků 1 až 3.
  5. 5. Použití sloučeniny nebo její farmakologicky přijatelné soli podle kteréhokoliv nároků 1 až 3 ve výrobě činidla, které inhibuje diferenciaci tukových buněk v kostní dřeni.
  6. 6. Použití sloučeniny nebo její farmakologicky přijatelné soli podle kteréhokoliv nároků 1 až 3 ve výrobě činidla, které zvyšuje nebo regeneruje osteogenetickou funkci.
    * ··
    230
  7. 7. Použití sloučeniny nebo její farmakologický přijatelné soli podle kteréhokoliv nároků 1 až 3 ve výrobě činidla pro ošetřování nebo zabránění osteoporóze.
  8. 8. Použití sloučeniny nebo její farmakologický přijatelné soli podle kteréhokoliv nároků 1 až 3 ve výrobě činidla pro ošetření nebo zabránění senilní osteoporózy, osteoporózy po menopauze a osteoporózy vzniklé z důvodu nepoužívání.
  9. 9. Použití sloúčeniny nebo její farmakologický přijatelné soli podle kteréhokoliv nároků 1 až 3 ve výrobě činidla, které vykazuje PPAR γ modulační aktivitu.
  10. 10. Použití sloučeniny nebo její farmakologický přijatelné soli podle kteréhokoliv nároků 1 až 3 ve výrobě činidla, které snižuje hladinu cukru v krvi.
  11. 11. Použití sloučeniny nebo její farmakologický přijatelné soli podle kteréhokoliv nároků 1 až 3 ve výrobě činidla pro ošetření nebo zabránění diabetes mellitus.
  12. 12. Použití sloučeniny nebo její farmakologický přijatelné soli podle kteréhokoliv nároků 1 až 3 ve výrobě činidla pro ošetření nebo zabránění diabetes mellitus typu I, diabetes mellitus typu II, onemocnění metabolismu glukózy, diabetní neuropatie nebo diabetických komplikací.
  13. 13. Použití sloučeniny nebo její farmakologický přijatelné soli podle kteréhokoliv nároků 1 až 3 ve výrobě činidla ošetření nebo zabránění fraktur, nedokonalé pro »· *· • « • « ♦ · · ♦ · · · • ··· ·· ····
    231 osteoporózy, rachitidy, senilní artrózy, obesity, vyhublostí, arteriosklerózy, onemocnění metabolismu lipidů, pankreatitidě, autoimunitních onemocnění, hyperirucemie, leukémie, funkční onemocnění týkající se retinových receptorů, onemocnění jater, anémie, rakoviny, zánětů, Basedovy nemoci, srdečních onemocnění, Alzheimerově nemoci, zažívacích onemocnění, hypertenze nebo onemocnění ledvin.
  14. 14. Použití PPAR y modulátorů ve výrobě činidla inhibujícího diferenciaci tukových buněk v kostní dřeni.
  15. 15. Použití PPAR γ modulátorů ve výrobě činidla, které zvyšuje nebo regeneruje osteogenetickou funkcí.
  16. 16. Použití PPAR γ modulátorů ve výrobě činidla pro ošetření nebo zabránění osteoporóze.
  17. 17 . Použití PPAR γ modulátorů ve výrobě činidla pro ošetření nebo zabránění senilní osteoporózy, osteoporózy po menopauze a osteoporózy vzniklé z důvodu nepoužívání.
  18. 18. Použití PPAR γ modulátorů ve výrobě činidla, které snižuje hladinu cukru v krvi.
  19. 19. Použití PPAR γ modulátorů ve výrobě činidla pro ošetření nebo zabránění diabetes mellitus.
  20. 20. Použití PPAR γ modulátorů ve výrobě činidla pro ošetření nebo zabránění diabetes mellitus typu I, diabetes mellitus typu II, onemocnění metabolismu • · ·· ♦ · • · » *· *· « « · · » • · · · a · · · * • ♦ · · „ III· ·* ····
    232 glukózy, diabetní neuropatie nebo diabetických komplikací.
    obesity, vyhublosti, metabolismu lipidů,
  21. 21. Použití PPAR γ modulátorů ve výrobě činidla pro ošetření nebo zabránění fraktur, nedokonalé osteoporózy, rachitidy, senilní artrózy, arteriosklerózy, onemocnění pankreatitidě, autoimunitních onemocnění, hyperirucemie, leukémie, funkční onemocnění týkající se retinových receptorů, onemocnění jater, anémie, rakoviny, zánětů, Basedovy nemoci, srdečních onemocnění, Alzheimerově nemoci, zažívacích onemocnění, hypertenze nebo onemocnění ledvin.
  22. 22. Parciální antagonist PPAR γ.
  23. 23. Použití PPAR γ modulátorů v přípravě činidla pro ošetření nebo prevenci podle kteréhokoli z nároků 14 až 21, přičemž PPAR γ modulátor je parciální antagonist PPAR
    Y·
  24. 24. Použití parciálního antagonisty PPAR γ v přípravě činidla pro ošetření nebo prevenci osteoporózy.
CZ20023562A 2000-04-28 2001-04-26 PPAR gama modulátory CZ20023562A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000129565 2000-04-28
JP2001060366 2001-03-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023562A3 true CZ20023562A3 (cs) 2003-03-12

Family

ID=26591117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023562A CZ20023562A3 (cs) 2000-04-28 2001-04-26 PPAR gama modulátory

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20030134859A1 (cs)
EP (1) EP1277729A4 (cs)
JP (1) JP2002332266A (cs)
KR (1) KR20020089493A (cs)
CN (1) CN1440383A (cs)
AU (1) AU2001252612A1 (cs)
BR (1) BR0110428A (cs)
CA (1) CA2407587A1 (cs)
CZ (1) CZ20023562A3 (cs)
HK (1) HK1049325A1 (cs)
HU (1) HUP0301146A3 (cs)
IL (1) IL152451A0 (cs)
MX (1) MXPA02010651A (cs)
NO (1) NO20025142L (cs)
PL (1) PL357678A1 (cs)
RU (1) RU2002128733A (cs)
WO (1) WO2001083427A1 (cs)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
JP4083422B2 (ja) * 2000-12-22 2008-04-30 石原産業株式会社 アニリン誘導体またはその塩ならびにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤
CN1289072C (zh) * 2000-12-22 2006-12-13 石原产业株式会社 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂
US20030144350A1 (en) * 2001-07-20 2003-07-31 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulation compounds
JP2004535467A (ja) * 2001-07-20 2004-11-25 オサケユイチア ユバンティア ファーマ リミティド α−２Ｂ−アドレナリン受容体が介在する疾患を治療又は予防するために有用な化合物
WO2003013516A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
WO2003033494A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Derive de benzimidazole
WO2003035602A1 (fr) * 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Modulateurs lipidiques
JP4361800B2 (ja) 2001-12-21 2009-11-11 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心不全を処置するための組成物および方法
ES2295672T3 (es) * 2002-08-07 2008-04-16 Neuraxon Inc. Compuestos de aminobenzotiazol con actividad inhibitoria de la oxido nitrico sintasa (nos).
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388341A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
JP2005104951A (ja) * 2003-01-17 2005-04-21 Kirin Brewery Co Ltd 血圧降下用組成物および血管柔軟性改善用組成物並びにこれらの機能が付与された食品
AR042941A1 (es) * 2003-01-27 2005-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de tiazol, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos inhibidores de la proteina-1 de adhesion vascular (vap-1)
AU2004240885A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type I
US7173030B2 (en) 2003-05-21 2007-02-06 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
CN100368407C (zh) * 2003-06-20 2008-02-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb1受体反激动剂的2-酰氨基苯并噻唑
DK1651232T3 (da) * 2003-07-23 2011-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp Forbindelser mod inflammation og immunrelaterede anvendelser
FR2858321B1 (fr) * 2003-07-28 2006-01-20 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SG119954A1 (en) * 2003-08-29 2006-03-28 Mitsui Chemicals Inc Insecticide for agricultural or horticultural use and method of use thereof
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
DK1535612T3 (da) * 2003-11-28 2007-02-12 Merck Sante Sas Behandling af hyperurikæmi
ATE384058T1 (de) * 2003-12-08 2008-02-15 Hoffmann La Roche Thiazolderivate
WO2005063678A1 (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd フェニル酢酸誘導体の製造方法
BRPI0418471B1 (pt) * 2004-01-28 2016-03-01 Mitsui Chemicals Inc derivados de amida, inseticida compreendendo os mesmos e método de uso dos mesmos como inseticida
WO2005087219A1 (ja) * 2004-03-10 2005-09-22 Research Foundation Itsuu Laboratory 記憶固定促進剤
CN1933833B (zh) * 2004-03-18 2011-09-07 株式会社·R-技术上野 含有噻唑衍生物的含水组合物
UA90864C2 (en) * 2004-09-09 2010-06-10 Ромарк Лебораториз, Л.К. Halogenated benzamide derivatives
AR051093A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa desaturasa
JP2008513515A (ja) * 2004-09-20 2008-05-01 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
CA2580762A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AR051091A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CN101083994A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
GB0421908D0 (en) * 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
JP2008019169A (ja) * 2004-10-25 2008-01-31 Osaka Univ 新規ｐｐａｒ調節剤およびそのスクリーニング方法
JP4221383B2 (ja) * 2005-02-10 2009-02-12 独立行政法人科学技術振興機構 神経因性疼痛治療剤
US7767682B2 (en) 2005-03-03 2010-08-03 Glaxosmithkline Llc Medicaments
EP1858512A4 (en) * 2005-03-14 2009-08-05 Immunomedics Inc METHOD FOR CREATING TREATMENT WITH PPAR GAMMA ANTAGONISTS
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
TWI366561B (en) 2005-06-21 2012-06-21 Mitsui Chemicals Inc Amide derivative and insecticide containing the same
RU2008113208A (ru) 2005-10-06 2009-10-10 Санофи-Авентис (Fr) Циклические n-[1, 3, 4]-тиадиазол-2-илбензолсульфонамиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
CN101282951A (zh) * 2005-10-06 2008-10-08 塞诺菲-安万特股份有限公司 N-[1,3,4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺，其制备方法以及其作为药物的应用
RU2008113209A (ru) 2005-10-06 2009-10-10 Санофи-Авентис (Fr) Бициклические {1, 3, 4}тиадиазол-2-иламиды арилсульфоновой кислоты, способы их получения и их использование в качестве фармацевтических средств
BRPI0619583A2 (pt) * 2005-12-09 2011-10-04 Solvay Pharm Gmbh n-sulfamoil-piperidinamidas para a profilaxia ou tratamento de obesidade e patologias relacionadas
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
US8071631B2 (en) * 2006-08-16 2011-12-06 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Small molecule inhibitors of kynurenine-3-monooxygenase
WO2008022281A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Small molecule inhibitors of kynurenine-3-monooxygenase
US20110039893A1 (en) * 2006-10-11 2011-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gsk-3beta inhibitor
WO2008154601A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 Genelabs Technologies, Inc. Anti-viral inhibitors and methods of use
EP2338059B1 (en) * 2008-09-23 2015-04-08 WisTa Laboratories Ltd. Ligands for aggregated tau molecules
DE102008049675A1 (de) 2008-09-30 2010-04-01 Markus Dr. Heinrich Verfahren zur Herstellung von 3-Aminobiphenylen
GB0907601D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Equateq Ltd Novel methods
TW201103904A (en) * 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
EP2616453A4 (en) * 2010-08-24 2014-07-02 Univ Brigham Young ANTI Metastases CONNECTIONS
US9499790B2 (en) 2010-08-26 2016-11-22 Kyoto University Method for promoting differentiation of pluripotent stem cells into cardiac muscle cells
JP5930205B2 (ja) 2010-08-26 2016-06-08 国立大学法人京都大学 多能性幹細胞の心筋分化促進剤
JPWO2012121168A1 (ja) * 2011-03-04 2014-07-17 国立大学法人京都大学 キナーゼ阻害剤
JP6274510B2 (ja) 2012-01-27 2018-02-07 国立大学法人京都大学 多能性幹細胞の心筋分化誘導法
JP6351567B2 (ja) 2013-03-08 2018-07-04 国立大学法人京都大学 Ｅｇｆ受容体阻害剤を含む多能性幹細胞の心筋分化促進剤
EP3150705B1 (en) 2014-05-30 2019-05-15 Kyoto University Method for inducing myocardial differentiation of pluripotent stem cells using low-molecular compound
BR112017019170A2 (pt) 2015-03-09 2018-07-10 Intekrin Therapeutics, Inc. métodos para o tratamento de doença do fígado gorduroso não alcoólico e / ou lipodistrofia
WO2016148114A1 (ja) * 2015-03-13 2016-09-22 国立大学法人北海道大学 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物
KR101815193B1 (ko) * 2015-12-29 2018-01-30 (주)스파크바이오파마 PPARγ 인산화 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2019513762A (ja) * 2016-04-11 2019-05-30 ジェンフィＧｅｎｆｉｔ 胆汁うっ滞及び線維症の処置方法
SG10202101500WA (en) * 2016-08-18 2021-03-30 Intekrin Therapeutics Inc PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF BONE DISORDERS
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
EP3498694A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-19 Medibiofarma, S.L. New benzamide derivatives as ppar-gamma modulators
CN114105902B (zh) * 2018-12-28 2023-11-03 中山大学 噻唑苯甲酰胺衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用
CN110156729B (zh) * 2019-05-14 2022-12-06 浙江大学 一种苯基哌嗪类ube2f小分子抑制剂及其合成方法
EP4039676A4 (en) * 2019-10-02 2024-04-03 Klotho Sciences COMPOUND FOR INDUCING THE EXPRESSION OF AN ANTI-AGEING GENE KLOTHO AND USE THEREOF
CN112812077B (zh) * 2019-11-18 2023-08-22 中国科学院上海药物研究所 苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN113831301B (zh) * 2020-06-08 2023-06-06 沈阳药科大学 苯并噻唑类衍生物及其用途
JP2024512813A (ja) * 2021-04-01 2024-03-19 クロトー サイエンシーズ 抗老化遺伝子ｋｌｏｔｈｏの発現を誘導する化合物を含む慢性腎疾患の予防または治療用組成物
IL307479A (en) * 2021-04-09 2023-12-01 Nimbus Clio Inc Cbl-b modulators and uses thereof
CN115232030A (zh) * 2021-04-23 2022-10-25 中国医学科学院药物研究所 芳基脲类化合物及其制法和药物用途
CN119585237A (zh) * 2022-03-08 2025-03-07 弗拉雷治疗公司 Pparg反向激动剂及其用途
CN118984823A (zh) * 2022-03-08 2024-11-19 弗拉雷治疗公司 Pparg反向激动剂及其用途
CN115093389B (zh) * 2022-05-31 2024-10-18 广州医科大学 6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2754209A (en) * 1952-06-10 1956-07-10 Azoplate Corp Light-sensitive para quinone diazides for making printing plates
DE1642224B2 (de) * 1967-04-28 1976-04-29 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verwendung von substituierten benzoesaeureaniliden zur bekaempfung von pilzen aus der klasse der basidiomyceten
US5449691A (en) * 1991-12-31 1995-09-12 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted anilines-immunomodulating agents
US5516774A (en) * 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US7115728B1 (en) * 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
US6068976A (en) * 1995-03-20 2000-05-30 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ob gene and screening methods therefor
US5939442A (en) * 1995-06-07 1999-08-17 The Salk Institute For Biological Studies Modulations of peroxisome proliferator activated receptor-γ, and methods for the use thereof
AU7074496A (en) * 1995-09-18 1997-04-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Ppar gamma antagonists for treating obesity
AU4050797A (en) * 1996-08-02 1998-02-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
ES2297909T3 (es) * 1997-02-07 2008-05-01 Emisphere Technologies, Inc. Compuestos y composiciones para el suministro de agentes activos.
ATE413386T1 (de) * 1998-01-29 2008-11-15 Amgen Inc Ppar-gamma modulatoren
WO1999053927A1 (en) * 1998-04-17 1999-10-28 Trustees Of Tufts College Methods for treating and preventing insulin resistance and related disorders
AU4713499A (en) * 1998-06-27 2000-01-17 Photogenesis, Inc. Ophthalmic uses of ppargamma agonists and ppargamma antagonists
GB9824614D0 (en) * 1998-11-11 1999-01-06 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2000055118A1 (en) * 1999-03-16 2000-09-21 Glaxo Group Limited Nuclear receptor arylating compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1277729A1 (en) 2003-01-22
JP2002332266A (ja) 2002-11-22
MXPA02010651A (es) 2003-03-10
BR0110428A (pt) 2003-06-17
KR20020089493A (ko) 2002-11-29
RU2002128733A (ru) 2004-03-10
IL152451A0 (en) 2003-05-29
CN1440383A (zh) 2003-09-03
HK1049325A1 (zh) 2003-05-09
NO20025142L (no) 2002-12-27
PL357678A1 (en) 2004-07-26
NO20025142D0 (no) 2002-10-25
CA2407587A1 (en) 2001-11-08
WO2001083427A1 (fr) 2001-11-08
US20030134859A1 (en) 2003-07-17
HUP0301146A2 (hu) 2003-08-28
HUP0301146A3 (en) 2004-08-30
EP1277729A4 (en) 2005-05-11
AU2001252612A1 (en) 2001-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023562A3 (cs) PPAR gama modulátory
AU778071B2 (en) Diaminothiazoles and their use for inhibiting protein kinases
RU2340605C2 (ru) Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
RU2600794C2 (ru) Композиции и способы лечения глазного отека, неоваскуляризации и связанных с ними заболеваний
EP2817292B1 (en) Sulfonamide compounds and uses as tnap inhibitors
KR20080098548A (ko) Ｇ 단백질 관련 질환의 치료를 위한 아미드 유도체 및 그의투여
AU2003243921A1 (en) Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
BG98623A (bg) Съединения и методи за подтискане вируса на човешката имунна недостатъчност и свързани с него вируси
CN105452248A (zh) 作为wnt通路调节剂的嘌呤二酮
CA3101255A1 (en) Compounds
EP1682129B1 (en) N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
KR20060098374A (ko) 티아졸리디논, 그의 제조 및 의약으로서의 용도
JP2004505983A (ja) ピラゾール−チアゾール化合物、これらを含む医薬組成物、およびサイクリン依存性キナーゼの阻害のためのこれらの使用方法
CN100516065C (zh) 1,3,4-二唑-2-酮作为PPAR-δ调节剂
JP2008524139A (ja) メタ置換チアゾリノン類、それらの製造及び医薬としての使用
Ullah et al. Synthesis, in vitro acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase activities and in silico molecular docking study of thiazole-thiourea hybrid derivatives
US20040176431A1 (en) Antiproliferative 2-(sulfo-phenyl)-aminothiazole derivatives and pharmaceutical compositions, and methods for their use
JP2003201271A (ja) 脂質モジュレーター
JP2004224800A (ja) アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体