[go: up one dir, main page]

WO2016148114A1 - 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物 - Google Patents

酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2016148114A1
WO2016148114A1 PCT/JP2016/058048 JP2016058048W WO2016148114A1 WO 2016148114 A1 WO2016148114 A1 WO 2016148114A1 JP 2016058048 W JP2016058048 W JP 2016058048W WO 2016148114 A1 WO2016148114 A1 WO 2016148114A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
group
halogen
hydrogen
optionally substituted
Prior art date
Application number
PCT/JP2016/058048
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
政弘 堺谷
いづみ 尾瀬
Original Assignee
国立大学法人北海道大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 国立大学法人北海道大学 filed Critical 国立大学法人北海道大学
Priority to JP2017506549A priority Critical patent/JPWO2016148114A1/ja
Publication of WO2016148114A1 publication Critical patent/WO2016148114A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an oxidative stress-induced cell death inhibitor compound, particularly an oxidative stress-induced neuronal cell death inhibitor compound, and an oxidative stress-induced cell death inhibitor containing the compound, and Parkinson's disease containing the oxidative stress-induced cell death inhibitor , Alzheimer's disease, spinocerebellar degeneration (SCD), Huntington's disease, progressive supranuclear palsy (PSP), cortical basal ganglia degeneration, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cranial nerve damage due to cerebral ischemia ( Ischemic brain disease), stroke, heart failure, diabetes, rheumatoid arthritis, acute ischemic attack, atherosclerosis, inflammatory bowel disease, dry eye, mitochondrial encephalomyopathy, inflammatory bowel disease, coronary atherosclerosis, Crohn's disease, Provided is a pharmaceutical composition for preventing and / or treating oxidative stress-related diseases such as mucositis due to radiation therapy, cerebral ischemia, myo
  • the present invention also provides a method for preventing and / or treating the above-mentioned disease, wherein the pharmaceutical composition comprises administering an effective amount of the oxidative stress-induced cell death inhibitory compound, particularly an oxidative stress-induced neuronal cell death inhibitory compound or a salt thereof.
  • the pharmaceutical composition comprises administering an effective amount of the oxidative stress-induced cell death inhibitory compound, particularly an oxidative stress-induced neuronal cell death inhibitory compound or a salt thereof.
  • the present invention relates to the use of the oxidative stress-induced cell death inhibitory compound, particularly the oxidative stress-induced neuronal cell death inhibitory compound, for the production of a product.
  • Reactive oxygen has beneficial effects such as attacking and sterilizing pathogenic bacteria that have entered the body, but it causes non-specific chemical reactions to various substances and damages cells and tissues.
  • catalase superoxide dismutase, peroxidase, etc.
  • antioxidant enzymes that erase or remove active oxygen in each tissue
  • damage caused to cells and tissues by active oxygen is usually repaired immediately (Non-Patent Document 2).
  • Oxidative stress means that the balance between the damage caused by this active oxygen to cells and organs in the body and the function of the biological system to detoxify the active oxygen species and repair the damage caused is lost. A state in which the obstacle is moving forward.
  • oxidative stress is known to be involved in various diseases. For example, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, diabetic complications, rheumatoid arthritis, neurodegeneration due to motor neuron disease, autism spectrum disorder (autism spectrum disorder), Rett syndrome, cancer, hyper astroglia, atherosclerosis, angina It has been reported that oxidative stress contributes to the progression of a wide range of diseases such as myocardial infarction, schizophrenia, bipolar disorder, fragile X syndrome, and chronic fatigue syndrome and promotion of aging.
  • diseases such as myocardial infarction, schizophrenia, bipolar disorder, fragile X syndrome, and chronic fatigue syndrome and promotion of aging.
  • Non-patent Document 3 Oxidation of low density lipoprotein (LDL cholesterol) induces atherogenesis, which results in atherosclerosis and ultimately leads to cardiovascular disease.
  • Parkinson's disease one of the neurodegenerative diseases, is one of geriatric diseases whose incidence increases rapidly after the age of 60, and is expected to continue to increase in the future as an aging society progresses. Parkinson's disease itself does not generally progress and die, and it has been reported that there is almost no difference between patients with Parkinson's disease and overall life expectancy.
  • tremor, muscular rigidity, agitation, peristalsis, and postural reflex disorder which are characteristic of Parkinson's disease, greatly reduce quality of life (Quality of Life, QOL), resulting in long-term inconvenience for patients and caregivers. Will be forced. *
  • Parkinson's disease is thought to be caused by the loss of neuronal cells that produce a neurotransmitter called dopamine. Insufficient dopamine precursors and dopamine degradation inhibitors are used as therapeutic agents. However, treatment using such therapeutic agents is only symptomatic treatment, and the progress of neuronal cell death cannot be stopped even during treatment. Similarly, many neurodegenerative diseases do not even have symptomatic treatment, and development of a drug having an inhibitory effect on neuronal cell death that can be useful for a fundamental treatment is awaited.
  • Non-Patent Document 4 In many of the diseases that are thought to contribute to the above oxidative stress, oxidizing substances such as active oxygen have been detected. Whether these oxidizing substances are the cause of the disease, or It is unclear whether an oxidant is secondarily produced from general tissue damage (Non-Patent Document 4).
  • antioxidants have been reported that suppress or eliminate oxidants. For example, because the brain is very vulnerable to oxidative damage due to its high metabolic rate and high concentration of polyunsaturated fats, antioxidants are widely used as drugs for treating brain damage (Non-patent Document 5). . In addition, since free radicals damage DNA, research has been conducted on the preventive effect of antioxidants against cancer.
  • Non-patent document 6 Non-patent document 6
  • J-1 protein having antioxidative stress function As therapeutic agents for neurodegenerative diseases, the following compounds that bind to DJ-1 protein having antioxidative stress function have been reported as compounds exhibiting oxidative stress-induced neuronal cell death inhibitory activity, and are useful for fundamental therapeutic methods (Non-patent document 6, Patent document 1). It is known that the functional breakdown of DJ-1 protein causes Parkinson's disease, stroke, and the like. These compounds are considered to exert pharmacological action through the antioxidant ability of the DJ-1 protein by maintaining the activity of the DJ-1 protein (Patent Document 1).
  • Patent Documents 2 and 3 SMO receptor binding compounds (Patent Documents 2 and 3) that act as hedgehog signaling cascade inhibitors and compounds for labeling double helical filaments (Patent Document 4) have been reported.
  • the oxidative stress-induced neuronal cell death inhibitory activity of the compound has not been studied at all.
  • the object of the present invention is not symptomatic therapy, but an oxidative stress-induced neuronal death inhibitory compound, particularly an oxidative stress-induced neuronal death inhibitory compound, which enables fundamental treatment of suppressing cell death due to oxidative stress,
  • An oxidative stress-induced neuronal cell death inhibitor comprising a compound, a pharmaceutical composition comprising the oxidative stress-induced neuronal cell death inhibitor, and a method for treating a disease using the compound.
  • DJ-1-dependent cell death inhibitory effect a compound having a specific structure that exerts a neuronal cell death inhibitory effect on the compound 23 described in Patent Document 1 that is independent of only the activity of the DJ-1 protein.
  • a substituent at a specific position causes a cell death inhibitory effect independent of DJ-1 (hereinafter also referred to as a DJ-1-independent cell death inhibitory effect or simply a DJ-1-independent effect).
  • DJ-1-independent cell death inhibitory effect or simply a DJ-1-independent effect.
  • W, Y and Z are each independently C or N;
  • R 1 is hydrogen, halogen, —CN, —NH 2 , —NO 2 , —N 3 , a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkoxy R 1 is not present when W is N,
  • R 2 is hydrogen, halogen, —CN, —NH 2 , —NO 2 , —N 3 , a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkoxy Group or carboxyl group and when Y is N, R 2 is absent,
  • R 3 is hydrogen, halogen, —CN, —NH 2 , —NO 2 , —N 3 , a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with halogen, C
  • compound of formula (I) or oxidative stress-induced cell death suppressing activity ED 50 of a pharmaceutically acceptable salt thereof is less than or equal to 1000 nM, oxidative stress-induced cell death suppressing according to [1] Agent.
  • ED 50 of a pharmaceutically acceptable salt thereof is less than or equal to 1000 nM, oxidative stress-induced cell death suppressing according to [1] Agent.
  • X is the following group The oxidative stress-induced cell death inhibitor according to any one of [1] to [3], selected from: [5] The oxidative stress-induced cell death inhibitor according to any one of [1] to [4], wherein at least one of R 1 to R 5 is halogen. [6] The oxidative stress-induced cell death inhibitor according to [5], wherein at least one of R 1 to R 5 is fluorine.
  • the compound represented by the formula (I) is the following compound:
  • R 2 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, —CN, —NH 2 , —N 3 , —CH 3 or —OCH 3 ;
  • R 3 is hydrogen, halogen, —CN, —NH 2 , —N 3 , —CH 3 , —OCH 3 , an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted arylamide, or an optionally substituted
  • R 1 and R 5 are each independently hydrogen or —NO 2 —NH 2 ;
  • X is the following formula In the formula, * indicates a bonding point, R 9 is hydrogen or C 1 - a 6 alkyl group, in a group represented by R 10 is hydrogen or C 1 - a 6 alkyl group, However, 3,4-dimethoxy-N- [4- (8-methylimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) phenyl] benzamide, 3,5-dimethoxy-N-
  • R 2 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, —CN, —NH 2 , —N 3 , C 1 -C 6 alkyl group or methoxy group;
  • R 3 is hydrogen, halogen, —CN, —NH 2 , —N 3 , C 1 -C 6 alkyl group, methoxy group, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, substituted An optionally substituted aryl amide or an optionally substituted heteroaryl amide
  • X is the following formula In the formula, * indicates a bonding point, R 9 is hydrogen or C 1 - a 6 alkyl group, in a group represented by R 10 is hydrogen or C 1 - a 6 alkyl group, However, N- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) phenyl] -4-pyridinecarboxamide and N- [4- (8-
  • R 2 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, —CN, —NH 2 , —N 3 , C 1 -C 6 alkyl group or methoxy group;
  • R 3 is hydrogen, halogen, —CN, —NH 2 , —N 3 , C 1 -C 6 alkyl group, methoxy group, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl group, substituted An arylamide group which may be substituted or a heteroarylamide group which may be substituted,
  • X is the following formula In the formula, * indicates a bonding point, R 9 is hydrogen or C 1 - a 6 alkyl group, in a group represented by R 10 is hydrogen or C 1 - a 6 alkyl group, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [13].
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to [8] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An oxidative stress-induced cell death inhibitor comprising the compound according to [8] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound or oxidative stress-induced cell death suppressing activity ED 50 of a pharmaceutically acceptable salt thereof according to is less than 1000 nM, oxidative stress-induced cell death according to [16] Inhibitor.
  • the disease is Parkinson's disease, Alzheimer's disease, stroke, ischemic brain disease, Parkinson's disease, mitochondrial encephalomyopathy, spinocerebellar degeneration (SCD), Huntington's disease, progressive supranuclear palsy (PSP), cerebral cortex
  • SCD spinocerebellar degeneration
  • PSP progressive supranuclear palsy
  • cerebral cortex [19]
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has high membrane permeability, it can be absorbed into the living body with high efficiency even by oral administration, and since it has no phenol group, it undergoes glucuronic acid conjugation like a polyphenolic antioxidant for a short time. It is not metabolized by the pharmacological agent and has a high pharmacological effect by oral administration. Further, since it exhibits resistance to metabolism by CYP, which is an oxidative metabolic enzyme, it is considered that it can be taken into circulating blood and stably distributed in the living body. Furthermore, since it is a low molecule, it can efficiently pass through the blood-brain barrier (BBB), can easily reach cerebral nervous system cells, and can suppress neuronal cell death. Therefore, although it is known that the structure of CNS drugs is usually difficult to optimize for oral administration, the compound of the present application can also be expected to be used as an orally administrable CNS drug.
  • BBB blood-brain barrier
  • an orally effective oxidative stress-induced cell death inhibitory compound for example, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, spinocerebellar degeneration (SCD), Huntington's disease, progressive supranuclear palsy (PSP), cortical basal ganglia degeneration, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cranial nerve injury (ischemic brain disease) due to cerebral ischemia, stroke, heart failure, diabetes, rheumatoid arthritis, acute ischemic attack, atheroma
  • oxidative stress related diseases such as atherosclerosis, inflammatory bowel disease, dry eye, mitochondrial encephalomyopathy, inflammatory bowel disease, coronary arteriosclerosis, Crohn's disease, mucositis by radiation therapy, cerebral ischemia, myocardial infarction, Especially Parkinson's disease, Alzheimer's disease, stroke, ischemic brain disease, Parkinson's disease, mitochondrial encephalomyopathy, spinocere
  • FIG. 4 is a graph showing the results of a test for suppressing oxidative stress-induced cell death by SH-SY5Y of compound HUP0381.
  • the present invention provides the following formula (I): Where W, Y and Z are each independently C or N; When W is C, R 1 is hydrogen, halogen, —CN, —NH 2 , —NO 2 , —N 3 , a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkoxy R 1 is not present when W is N, When Y is C, R 2 is hydrogen, halogen, —CN, —NH 2 , —NO 2 , —N 3 , a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with halogen, C 1 -C 6 alkoxy Group or carboxyl group and when Y is N, R 2 is absent, When Z is C, R 3 is hydrogen, halogen, —CN, —NH 2 , —NO 2 , —N 3 , a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted
  • halogen means an element belonging to Group 17 of the periodic table, or an atom of which is a substituent such as a hydrocarbon, an aromatic carbocycle, an aromatic heterocycle, or the like.
  • substituent such as a hydrocarbon, an aromatic carbocycle, an aromatic heterocycle, or the like.
  • halogen in the present invention include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • preferred halogens include fluorine, chlorine and bromine.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” is a monovalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from linear and branched aliphatic hydrocarbons having 1 to 6 carbon atoms. . Specifically, methyl group, ethyl group, isopropyl group, butyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 2,3-dimethylpropyl group, hexyl group Etc.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” is a monovalent group formed by bonding the aforementioned “C 1 -C 6 alkyl group” to an oxygen atom. Specifically, methoxy group, ethoxy group, isopropyloxy group, butoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, t-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, 2,3-dimethylpropyl An oxy group, a hexyloxy group, etc. are mentioned.
  • Aryl is an aromatic ring group such as a monocyclic ring, a condensed ring, or a polycyclic ring in which a single ring is bonded by a single bond, and examples thereof include a phenyl group, a biphenyl group, and a naphthyl group.
  • Heteroaryl is a monocyclic or condensed aromatic ring group containing at least one element selected from O, N and S, and includes a pyridinyl group, a phenylpyridinyl group, a quinolyl group, and the like. .
  • Arylamide and “heteroarylamide” are those in which the above “aryl” and “heteroaryl” are —C (O) —NH— * or —NH—C (O) — * (* represents a bond with another element. A group having a dot). Examples of the heteroaryl amide include the following groups.
  • optionally substituted means that it may be substituted with any substituent, and examples of the substituent include the substituents shown in R 2 and R 4 above. Specific examples include a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 alkenyl group, and a halogen. Accordingly, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroaryl and optionally substituted arylamide in R 3 are one or more of aryl or heteroaryl. Of the hydrogen atoms may be independently substituted by the above substituents.
  • W, Y and Z each independently represent C or N. Preferably, all of W, Y and Z are C, or one or two are N.
  • a preferable alkyl group is a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • a preferred alkoxy group is a C 1 -C 4 alkoxy group, more preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, and even more preferably a methoxy group.
  • At least one of R 1 to R 5 is halogen, and fluorine is particularly preferred from the viewpoint of high oxidative stress-induced cell death inhibitory activity and no irreversible inhibition of CYP.
  • R 1 and R 5 are hydrogen.
  • R 2 , R 3 and R 4 are all hydrogen, or at least one is halogen and the remainder is hydrogen.
  • R 2 and R 3 and R 4 are hydrogen
  • R 2 and R 4 are fluorine
  • R 3 is hydrogen
  • R 3 is halogen and R 2 and R 4 are hydrogen
  • R 1 and R 5 are preferably hydrogen.
  • R 1 and R 5 are hydrogen
  • at least one of R 2 , R 3 and R 4 is an alkoxy group.
  • a methoxy group is particularly preferable.
  • X is the following formula (A), (B) or (C) It is group represented by these. From the viewpoint of high oxidative stress-induced cell death inhibitory activity, in the above formulas (A) and (B), when R 6 to R 9 are all simultaneously hydrogen, or only R 9 is a C 1 -C 6 alkyl group It is preferable that R 6 to R 8 are hydrogen.
  • a preferred alkyl group is a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • a preferred alkoxy group is a C 1 -C 4 alkoxy group, more preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, and even more preferably a methoxy group.
  • X is a heterocyclic group represented by the formula (A), R 6 to R 9 are all hydrogen at the same time, and X is the formula (A)
  • R 6 to R 9 are all hydrogen at the same time
  • X is the formula (A)
  • R 8 is hydrogen is exemplified.
  • X is preferably a group selected from the following group.
  • a preferable alkyl group is a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R 10 is preferably hydrogen from the viewpoint of high oxidative stress-induced cell death inhibitory activity.
  • X is a heterocyclic group represented by the formula (A)
  • R 1 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen
  • R 2 , R 3 and R When 4 is a methoxy group, R 9 and R 10 are both methyl groups, or R 9 and R 10 are both hydrogen. More preferably, R 9 and R 10 are both methyl groups.
  • the oxidative stress-induced cell death inhibitor of the present invention is represented by the following formula (Iaa): Wherein R 2 to R 4 and R 10 are the same as defined in formula (I), and X represents the following formula Where * indicates the point of attachment, R 9 is hydrogen or C 1 - a 6 alkyl group, R 10 is hydrogen or C 1 - a 6 alkyl group, A heterocyclic group represented by Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 is hydrogen.
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen or halogen, where halogen is preferably fluorine, R 4 is hydrogen; R 9 is hydrogen or C 1 - an alkyl group, preferably a methyl group, R 10 is hydrogen or C 1 - an alkyl group, preferably a methyl group.
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen or halogen, where halogen is preferably fluorine, R 4 is hydrogen; R 9 is C 1 - an alkyl group, preferably a methyl group, R 10 is hydrogen.
  • R 2 is hydrogen or halogen, where halogen is preferably fluorine, R 3 is fluorine, R 4 is hydrogen; R 9 is C 1 - an alkyl group, preferably a methyl group, R 10 is hydrogen.
  • the oxidative stress-induced cell death inhibitor of the present invention preferably contains one or more compounds selected from the following compounds from the viewpoint of particularly high oxidative stress-induced cell death inhibitory activity.
  • the compound represented by the above formula (I) has been newly found as a compound having an effect of suppressing oxidative stress-induced cell death, and among these, in particular, the following formulas (Ia) to (Ie)
  • the compound represented by) includes a novel compound that has not been conventionally known. Accordingly, the present invention in one aspect relates to a novel compound represented by formula (Ia) to formula (Ie).
  • R 2 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, —CN, —NH 2 , —N 3 , —CH 3 or —OCH 3 ;
  • R 3 is hydrogen, halogen, -CN, -NH 2, -N 3 , -CH 3, -OCH 3, aryl which may be substituted, an optionally substituted heteroaryl, optionally substituted An arylamide or an optionally substituted heteroarylamide;
  • R 1 and R 5 are each independently hydrogen or —NO 2 —NH 2 ;
  • X is the following formula Where * indicates the point of attachment, R 9 is hydrogen or C 1 - a 6 alkyl group, A group represented by R 10 is hydrogen or C 1 - a 6 alkyl group, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention is obtained by removing the above-mentioned compound described in the literature from the compound represented by the formula Ia.
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halogen or methoxy group.
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or halogen, where when R 2 is fluorine, any one of R 3 and R 4 is fluorine; R 9 is C 1 - an alkyl group, preferably a methyl group, R 10 is hydrogen and the halogen is preferably fluorine.
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen, halogen or alkoxy group;
  • R 9 is hydrogen or C 1 - 6 alkyl group, wherein C 1 - 6 alkyl group is preferably a methyl group,
  • R 10 is C 1 - a 6 alkyl group, preferably a methyl group, the halogen is preferably fluorine.
  • X is a heterocyclic group represented by the formula (B1), R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen, halogen or alkoxy group; R 9 is hydrogen or C 1 - 6 alkyl group, wherein C 1 - 6 alkyl group is preferably a methyl group, R 10 is hydrogen and the halogen is preferably fluorine.
  • Examples of preferred compounds of the present invention include the following compounds.
  • HUP2290 is CAS number: 1371052-86-6
  • HUP0373 is CAS number: 1209725-03-0
  • HUP2298 is CAS number: 1170188-20-1
  • HUP2479 is CAS number: 1371267-96- 7
  • HUP2480 is a compound registered as CAS number: 1581030-55-8
  • HUP2490 is registered as CAS number: 1370971-77-9
  • HUP2291 is a compound registered as CAS number: 1293881-32-9.
  • the production method is not described at all, and therefore there is no record of the actual production of the compound.
  • R 2 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, —CN, —NH 2 , —N 3 , C 1 -C 6 alkyl group or methoxy group;
  • R 3 is hydrogen, halogen, —CN, —NH 2 , —N 3 , C 1 -C 6 alkyl group, methoxy group, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, substituted An optionally substituted aryl amide or an optionally substituted heteroaryl amide
  • X is the following formula In the formula, * indicates a bonding point, R 9 is hydrogen or C 1 - a 6 alkyl group, in a group represented by R 10 is hydrogen or C 1 - a 6 alkyl group, However, N- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) phenyl] -4-pyridinecarboxamide and N- [
  • N- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) phenyl] -4-pyridinecarboxamide and the N- [4- (8-methylimidazo [1,2-a] pyridine -2-yl) phenyl] -4-pyridinecarboxamide has the following structure, respectively.
  • Examples of preferred compounds of the present invention include the following compounds.
  • the compounds represented by the above (Ib), (Ic) or (Ie) are preferable, and the following compounds are particularly preferable.
  • the following compounds are particularly preferred because of their high oxidative stress-induced cell death inhibitory activity.
  • the value of the oxidative stress-induced cell death inhibitory activity ED 50 of the compound of the present invention is preferably as small as possible, preferably 1000 nM or less, more preferably 100 nM or less, still more preferably 10 nM or less, particularly preferably 1 nM or less. is there.
  • examples of the salt of the compound represented by the formula (I) include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, phosphonate, sulfate, methanesulfonate.
  • Sulfonates such as p-toluenesulfonate, carboxylates such as acetate, citrate, malate, tartrate, succinate and salicylate, or alkali metals such as sodium and potassium Salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; ammonium salts such as ammonium salts, alkylammonium salts, dialkylammonium salts, trialkylammonium salts and tetraalkylammonium salts.
  • These salts may be produced by bringing the compound into contact with an acid or base that can be used in the production of a pharmaceutical product.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof may be an anhydride, or may form a solvate such as a hydrate.
  • “Solvation” as used herein refers to a phenomenon in which a solute molecule or ion strongly attracts a solvent molecule adjacent to it in a solution to form a single molecular group. For example, hydration is performed when the solvent is water.
  • the solvate may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • alcohol for example, methanol, ethanol, n-propanol
  • dimethylformamide and the like can be used.
  • the compounds of the present invention and salts thereof can exist in tautomeric forms such as keto and enol forms of amide bonds, and mixtures thereof.
  • Tautomers exist as a mixture of tautomeric sets in solution. In the solid form, one tautomer is usually predominant. Although one tautomer may be described, the present invention includes all tautomers of the compounds of the present invention.
  • the present invention includes all isotopes of the compounds represented by formula (I).
  • the isotope of the compound of the present invention is one in which at least one atom is substituted with an atom having the same atomic number (number of protons) and a different mass number (sum of the number of protons and neutrons).
  • isotopes contained in the compounds of the present invention include a hydrogen atom, a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a phosphorus atom, a sulfur atom, a fluorine atom, a chlorine atom, and the like. 2 H, 3 H, 13 C, respectively. , 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl, and the like.
  • radioactive isotopes such as 3 H and 14 C that decay by emitting radioactivity are useful in pharmaceutical tissue or compound tissue distribution tests. Stable isotopes can be used safely because they do not decay, their abundances are almost unchanged, and there is no radioactivity.
  • the isotope of the compound of the present invention can be converted according to a conventional method by replacing the reagent used in the synthesis with a reagent containing the corresponding isotope.
  • the compounds of the present invention also include prodrugs of compounds of formula (I).
  • the “prodrug of the compound of the formula (I)” refers to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof after administration by enzymatic or non-enzymatic degradation under physiological conditions. Means a derivative of the compound of formula (I) to be converted. Prodrugs may be inactive when administered to a patient, but are present converted to a compound of formula (I) that is active in vivo. Those having ordinary knowledge in the art can immediately understand derivatives that can be used as prodrugs.
  • prodrugs include, but are not limited to, prodrugs that, for example, convert to a desired drug form when a specific pH is reached or by the action of an enzyme.
  • a typical prodrug is a compound that generates a free acid in vivo and has a hydrolyzable ester residue.
  • Such hydrolyzable ester residues include, but are not limited to, for example, free hydrogen (eg, when the amide in formula (I) has an N-carboxyl group, the free hydrogen in the carboxyl group) Is a C 1 -C 4 alkyl group, a C 2 -C 7 alkanoyloxymethyl group, a 1- (alkanoyloxy) ethyl group having 4 to 9 carbon atoms, and a 1-methyl- having 5 to 10 carbon atoms 1- (alkanoyloxy) -ethyl group, alkoxycarbonyloxymethyl group having 3-6 carbon atoms, 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl group having 4-7 carbon atoms, 5-8 carbons 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl group having atoms, N- (alkoxycarbonyl) aminomethyl having 3 to 9 carbon atoms, 4 to 1- (N- (alkoxycarbonyl) amino) ethy
  • the compound represented by the formula (I) relating to the present invention can be produced, for example, according to the following method, but the production method of the compound of the present invention is not limited thereto. Further, the order of reaction steps such as introduction of substituents can be changed as necessary. In addition, as a raw material compound used in manufacture, you may use what is marketed, or may manufacture it by a conventional method as needed. In the formulas representing the following reaction steps, R 1 to R 10 are as defined in formula (I). Other abbreviations used in the following reaction formulas have ordinary meanings that can be understood by those skilled in the art. The names of reagents and solvents corresponding to the abbreviations and chemical formulas generally used in the following general synthesis methods and examples are described below.
  • the present invention relates to a method for producing the compound represented by the formula (I), Following formula In the formula, X is an aniline represented by the formula (I), By adding excess sodium hydride to the sodium salt of aniline, Following formula Wherein R 1 to R 5 , W, Y, and Z are as shown in the above formula (I), and Hal is a halogen.
  • Manufacturing method I The compounds of the present invention can be prepared according to the following scheme.
  • Step I-1 This is a step of constructing an imidazopyridine skeleton IIc by condensation of an acetophenone derivative IIa and a 2-aminopyridine derivative IIb. This step can be performed by reacting acetophenone derivative IIa with 2-aminopyridine derivative IIb in the presence of a base.
  • a base For example, Bioorganic and medicinal chemistry letters, 2002, vol. 12, # 22 p. It can be implemented with reference to the method.
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a base in a solvent at room temperature to the boiling point of the solvent, and further using a microwave synthesizer under reaction conditions up to 300 degrees. After completion of the reaction, the product was crystallized by pouring the reaction solution into water, the precipitate was collected by filtration, dried and used in the next step.
  • 2-aminopyridine derivatives include 2-aminopyridine, 3-methyl-2-aminopyridine, 4-methyl-2-aminopyridine, 3-fluoro-2-aminopyridine, 4-fluoro-2-aminopyridine, 5- Fluoro-2-aminopyridine and 6-fluoro-2-aminopyridine are used, and 2-aminopyridine or 3-methyl-2-aminopyridine is preferable. More preferred is 3-methyl-2-aminopyridine.
  • the reaction proceeds even in the absence of a base, the use of a base is preferable for improving the yield and reaction rate.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, or t-BuOK, t-BuONa, pyridine, TEA, Organic bases such as DIPEA, LDA, LiHMDS, and n-BuLi can be mentioned, and sodium carbonate is preferable.
  • solvent examples include toluene, xylene, n-hexane, cyclohexane, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, dichloromethane, carbon tetrachloride, THF, dioxane, acetonitrile and the like, water, methanol, ethanol and the like and mixtures thereof. Acetonitrile is preferred.
  • the reaction temperature can be raised from room temperature to the boiling point of the solvent, and further up to 300 ° C. by using a microwave synthesizer, preferably 150 ° C. and the reaction time is 15 minutes using the microwave synthesizer.
  • the product was crystallized by pouring the reaction solution into water, the precipitate was collected by filtration, washed with a mixed solvent of acetonitrile-water, and then dried under reduced pressure and used in the next step. .
  • Step I-2 This is a catalytic reduction reaction of a nitro group to an amine.
  • the reduction process of a nitro group using palladium carbon in a hydrogen gas atmosphere which is a general process, cannot be adapted because the imidazopyridine skeleton is also reduced along with the reduction of the nitro group. Therefore, it is possible to react by using 1,4-cyclohexadiene as a hydrogen source. For example, see the method described in Bioorganic and medicinal chemistry letters, 2002, vol. 12, # 22 p. 3309-3331; Can be implemented.
  • the reaction is carried out in the presence of palladium on carbon under a reaction condition of room temperature to the boiling point of the solvent, and further up to 300 ° C. using a microwave synthesizer. After completion of the reaction, palladium carbon was removed by filtration, and then the reaction solution was distilled off. The resulting precipitate was collected by filtration, dried and used for the next step.
  • the palladium carbon used in the reaction for example, 5% palladium carbon or 10% palladium carbon can be used, and preferably 10% palladium carbon.
  • An excess amount of 1,4-cyclohexadiene used as a hydrogen source is required, and preferably 10 equivalents.
  • the solvent examples include alcohol solvents such as methanol and ethanol, preferably methanol.
  • the reaction temperature may be from room temperature to the boiling point of the solvent, and further by using a microwave synthesizer, the reaction conditions may be up to 300 degrees, preferably 120 degrees when using the microwave synthesizer, and the reaction time is 10 minutes.
  • the palladium carbon is removed by filtration, and then the reaction solution is distilled off.
  • the resulting precipitate is collected by filtration, crystallized from ethyl acetate-n-hexane, collected by filtration, and collected under reduced pressure. Dry aniline IId was used in the next step.
  • Step I-3 It is an amidation step.
  • This step can be usually synthesized by dehydration condensation reaction of aniline and carboxylic acid.
  • the aniline derivative IId synthesized in Step I-2 is hardly soluble in an organic solvent and precipitates under the reaction conditions of a commonly used dehydration condensation reaction, so that the reaction proceeds slowly and is not completed. It was. Therefore, after the aniline derivative IId synthesized in Step I-2 is dispersed in a THF solvent, an excess amount of sodium hydride is added to form a sodium salt of aniline, so that a solution is obtained instead of a suspension. As a result, an equivalent amount of the carboxylic acid halide IIe was added to the sodium salt of the produced aniline and stirred at room temperature.
  • Step I-4 This is an alkylation step of amide IIf to an amino group.
  • This step can be performed by reacting amide IIf with an alkylating agent in the presence of a base.
  • an alkylating agent include alkyl halides such as MeI, EtI, and i-PrI, and sulfonic acid esters such as dimethyl sulfate, methylmethanesulfonate, methyltosylate, and methyltrifluoromethanesulfonate, and preferably alkyl such as MeI. It is a halide.
  • the base examples include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, or t-BuOK, t-BuONa, pyridine, TEA, Organic bases such as DIPEA, LDA, LiHMDS, and n-BuLi can be mentioned, and sodium hydride is preferable.
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, or t-BuOK, t-BuONa, pyridine, TEA
  • Organic bases such as DIPEA, LDA, LiHMDS, and n-BuLi can be mentioned, and sodium hydride is preferable.
  • solvent examples include toluene, xylene, n-hexane, cyclohexane, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, dichloromethane, carbon tetrachloride, THF, dioxane, acetonitrile and the like, and mixtures thereof, preferably THF. .
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and particularly relates to a pharmaceutical composition for prevention and / or treatment of oxidative stress-related diseases.
  • an oxidative stress-related disease refers to a balance between a disorder caused by active oxygen to cells and organs in a living body and a function of a biological system that detoxifies reactive oxygen species and repairs the resulting disorder.
  • Parkinson's disease Alzheimer's disease, spinocerebellar degeneration Disease (SCD), Huntington's disease
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes, as a preferred embodiment, at least one novel compound represented by formulas (Ia) to (Ie).
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains at least one compound of the present invention as an active ingredient.
  • other pharmaceutical compounds of the present invention and A known antioxidant may be included.
  • a pharmaceutically acceptable carrier, a surfactant and the like may be used to contain other optional components such as a component for effectively achieving the therapeutic effect of the compound of the present invention and an excipient.
  • the term “pharmaceutically acceptable carrier” means one or more compatible solid or liquid shaped diluents or encapsulating materials suitable for administration to mammals.
  • the term “acceptable” refers to the composition in such a way that under normal conditions of use, reactions that do not substantially reduce the pharmaceutical effectiveness of the composition do not occur with each other. This means that the component in the product and the target compound can be mixed.
  • the pharmaceutically acceptable carrier should of course have a sufficiently high purity and a sufficiently low toxicity so that it is suitable for administration to the animal to be treated, preferably an animal, more preferably a mammal.
  • Examples of materials that can be used as pharmaceutically acceptable carriers include: sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and methylcellulose; Tragacanth gum powder; malt; gelatin; talc; solid lubricants such as stearic acid and magnesium stearate; calcium sulfate; vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, corn oil, vegetable oil, cacao oil; propylene glycol, glycerin, sorbitol Polyhydric alcohols such as mannitol and polyethylene glycol; alginic acid; emulsifiers such as TWEEN; wetting agents such as lecithin; coloring agents; flavorings; tableting agents; Agents; preservatives; pyrogen-free water; isotonic saline solution; and phosphate buffer and the like.
  • sugars such as lactose
  • the administration method is oral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular, subcutaneous). ), Intravaginal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, transdermal (such as patches, ointments, gels or creams), transmucosal (oral patches, suppositories, sublingual tablets, etc.) ), Topical (infusion, powder, etc.) administration and inhalation (such as buccal or nasal spray).
  • the compound of the present invention which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention has one feature that it can be administered orally. Therefore, it is preferably administered orally.
  • the dosage forms include, for example, tablets, capsules, granules, powders, pills, aqueous and non-aqueous oral solutions and suspensions, and non-filled containers adapted to be subdivided into individual doses. Examples include oral solutions.
  • the dosage form can also be adapted to various modes of administration including controlled release formulations such as subcutaneous implantation.
  • Said formulation is manufactured by a well-known method using additives, such as an excipient
  • excipients include starches such as starch, potato starch, and corn starch, lactose, crystalline cellulose, and calcium hydrogen phosphate.
  • coating agent include ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, shellac, talc, carnauba wax, and paraffin.
  • the binder include polyvinyl pyrrolidone, macrogol and the same compound as the excipient.
  • disintegrant examples include the same compounds as the above excipients and chemically modified starch / celluloses such as croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • stabilizer examples include paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; Mention may be made of dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • the flavoring agent include sweeteners, acidulants, and fragrances that are commonly used.
  • ethanol phenol, chlorocresol, purified water, distilled water, or the like can be used as a solvent for producing the liquid agent.
  • the surfactant or emulsifier include polysorbate 80, polyoxyl 40 stearate, lauromacrogol and the like.
  • the invention also provides a method for preventing and / or treating an oxidative stress related disorder in a subject comprising administering an effective amount of one or more compounds of the invention to a subject in need thereof. It also relates to the method of inclusion.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used as a therapeutic or prophylactic agent for a disease induced by oxidative stress
  • the amount of the compound of the present invention or a salt or solvate thereof used depends on symptoms, age, body weight, relative health. It depends on the condition, the presence of other medications, the method of administration, etc.
  • generally effective amounts are preferably per kg body weight per day in the case of oral agents as active ingredients (compounds of the invention represented by formula (I)).
  • the present invention also relates to a method for suppressing oxidative stress-induced cell death using the compound of the present invention. Administering an effective amount of one or more compounds of the invention to a subject in need thereof.
  • Step I-1 Compound HUP0360 8-Methyl-2- (4-nitrophenyl) -imidazo [1,2-a] pyridine 3-methyl-2-aminopyridine (561 ⁇ L, 8.2 mmol), 2-bromo-4′-nitro-acetophenone (1.0 g, 4.1 mmol), sodium carbonate (318 mg, 3.0 mmol) in 20 mL of Biotage
  • acetonitrile (18 mL) was added and suspended at room temperature, and the mixture was heated and stirred at 150 ° C. for 15 minutes using a microwave synthesizer.
  • Step I-2 Compound HUP0361 8-Methyl-2- (4-aminophenyl) -imidazo [1,2-a] pyridine
  • Compound HUP0360 500 mg, 1.97 mmol
  • 1,4-cyclohexadiene (1.84 ml, 19.7 mmol
  • 10% palladium on carbon 50 mg
  • methanol (18 mL) was suspended at room temperature, and the mixture was heated and stirred at 130 ° C. for 10 minutes using a microwave synthesizer. After cooling to room temperature, the reaction suspension was filtered to remove 10% palladium on carbon.
  • Step I-3 Compound HUP0344 3,4,5-trimethoxy-N- [4- (8-methylimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) phenyl] benzamide
  • Compound HUP0361 (85.3 mg, 0.38 mmol) was added to 8 ml of anhydrous THF and stirred, 60% sodium hydride (18.4 mg, 0.46 mmol) was added to the resulting suspension, and stirring was continued for 10 minutes at room temperature. A brownish solution was obtained.
  • 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride (87.6 mg, 0.38 mmol) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was added with 4 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution to stop the reaction, poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was crystallized from ethyl acetate. The crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound as a white powder (130 mg, 81%).
  • the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was removed by filtration and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (SiO 2 12 g, eluted with 10% methanol / chloroform, then eluted with 50% ethyl acetate / hexane).
  • the compound was obtained as a yellow powder (15.1 mg, 2.4%).
  • HUP2479 60 mg, 0.16 mmol
  • 1,4-cyclohexadiene 150 ⁇ l, 1.6 mmol
  • 10% palladium on carbon 6 mg
  • methanol 2 mL
  • HUP2480 (152 mg, 0.44 mmol), picolinic acid (137 mg, 0.82 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (157.2 mg, 0.82 mmol), 1-hydroxy Benzotriazole (125.5 mg, 0.82 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (289 ⁇ l, 1.7 mmol) were added to 5 ml of anhydrous DMF and stirring was continued for 4 hours at room temperature. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was washed with water and methanol, and dried under reduced pressure to give the title compound HUP2492 as a pale blue powder (124.6 mg, 63%).
  • Step I-4 Compound HUP0352 3,4,5-trimethoxy-N-methyl [4- (8-methylimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) phenyl] benzamide
  • Compound HUP0344 (43.6 mg, 0.10 mmol) was added to 2 ml of anhydrous DMF and stirred, and the resulting suspension was mixed with 60% sodium hydride (5.0 mg, 0.12 mmol) and MeI (7.8 ⁇ L, 0.12 mmol). And stirring was continued for 1 hour at room temperature.
  • DJ-1 Binding Compound Cell Death Inhibitory Effect on Hydrogen Peroxide Concentration in Cultured Cells (1) Preparation of DJ-1 Knockout Neuron Contribution of DJ-1 Protein Expression to Oxidative Stress-Induced Cell Death Inhibitory Effect
  • the human dopaminergic neuron SH-SY5Y that highly expresses the DJ-1 protein was used to create a DJ-1-gene knocked-out cell, DJ-1-KO SH-SY5Y, using the CRISPR-Cas9 system. used.
  • the disappearance of the expression of DJ-1 protein from the prepared cells was confirmed by Western blotting using disrupted cells (FIG. 1).
  • Patent Document 1 a 3,4,5-trimethoxy derivative (CAS No: 724737-74-0) which is a compound that binds to DJ-1 and exhibits oxidative stress-induced cell death inhibitory activity and has the same mother nucleus as that of the present invention It has been reported (Patent Document 1).
  • this compound was synthesized as compound number HUP0344 in the present invention and the oxidative stress-induced cell death inhibitory activity was examined as a positive compound, it showed ED 50 at a concentration of 5 ⁇ M which was almost the same as the activity described in Patent Document 1. It did not have an ED 90 value.
  • the 4-fluorine derivative (HUP0381) of the present invention reached ED 50 which is an oxidative stress-induced cell death inhibitory activity at a concentration of 1 nM or less, and further reached ED 90 at a concentration of 10 nM or less. It was proved that the activity was about 1000 times higher than that of the trimethoxy derivative.
  • ADMET evaluation Evaluation of drug-likeness (ADMET evaluation) Derivatives with strong activity were evaluated by ADMET (Bleicher NATURE REVIEWS 2003) in order to select compounds that proceed to drug efficacy and safety assessment in cell lines and animal models.
  • Analytical system for each assay is HPLC system: High Performance Liquid Chromatograph LC-20A Series (Shimadzu Corporation) Mass spectrometer: API 4000 (AB Sciex Pte. Ltd.) Plate Reader: Molecular Devices SpectraMax 190 was used.
  • Metabolic Stability Test Method A 1 mmol / L DMSO solution of the compound was diluted to 10 ⁇ mol / L with acetonitrile, and then further diluted to 200 nmol / L with a 6.5 mmol / L ⁇ -NADPH solution. 50 ⁇ L of 0.2 mg protein / mL liver microsome solution was added to 50 ⁇ L of this solution, followed by incubation at 37 ° C. for 35 minutes with shaking. After the incubation, 400 ⁇ L of methanol was added to stop the reaction. The solution was allowed to stand at -20 degrees for about 30 minutes and then centrifuged at 3,000 rpm for about 10 minutes at 4 degrees. Thereafter, the supernatant was measured by LC / MS / MS, and the residual ratio of the compound was calculated.
  • CYP1A2 ⁇ -naphthoflavone CYP2C8 quercetin dihydrate CYP2C9 sulfaphenazole CYP2C19 (S)-(+)-N-3-benzylnylanol CYP2D6 quinidine anhydride CYP3A4 ketoconazole was used as an inhibitor of each CYP.
  • CYP1A2 furaphyrin CYP2C9 suprofen CYP2B6 / 2C19 ticlopidine hydrochloride CYP2D6 paroxetine maleate CYP3A4 erythromycin was used as an inhibitor for MBI measurement.
  • the reaction solution was composed of a microsome-buffer mixed solution.
  • Liquid volume 0.5 mol / L potassium phosphate buffer (pH 7.4) 12 mL 165 mmol / L magnesium chloride aqueous solution 1.2 mL 34.65 mL water 20 mg protein / mL human liver microsome 150 ⁇ L (Final concentration in reaction solution 0.05 mg protein / mL)
  • CYP Inhibition Test Method Compound, DMSO (control), and inhibitor mixture were serially diluted with DMSO 1x, 5x, 25x, and 125x, and then mixed with 5 ⁇ L of each solution and 295 ⁇ L of the microsome-buffer mixture. . 30 ⁇ L of the solution and 50 ⁇ L of the microsome-buffer mixture were mixed, and 10 ⁇ L of 13 mM ⁇ -NADPH aqueous solution was added. If pre-incubation was required, it was incubated at 37 ° C for 30 minutes before addition. After incubation, 50 ⁇ L of methanol was added to stop the reaction. After dilution, the mixture was centrifuged at 3000 rpm, 4 degrees for 10 minutes, and the supernatant was collected and used as an injection sample for LC / MS / MS.
  • Residual activity rate calculation and MBI determination The residual activity rate was calculated from the metabolite-area ratio in each well and the metabolite-area ratio in the control group, and the IC 50 value was calculated from the concentration plot.
  • MBI (+ When the change in IC 50 value by preincubation was more than twice, it was determined as MBI (+). In addition, when the change in IC 50 value by preincubation was 2 times or less, it was determined as MBI (+/ ⁇ ).
  • MBI concentration concentration 100 times higher than the concentration at which the drug effect was observed.
  • CYP1A2 was judged as MBI. In the case of a compound having MBI, accumulative CYP inhibition appears by the administration of the compound, and as a result, toxicity may occur due to an increase in the concentration of a concomitant drug.
  • Example 62 PAMPA test As an artificial membrane, GIT-0 Lipid (GIT: Gastrointestinal tract) manufactured by pION Inc. was used. As the buffer, ASB-7.4 Acceptor Sink Buffer or ASB-5.0 Acceptor Sink Buffer manufactured by pION Inc. was used. Artificial Membrane Permeability Test Method The diluted compound was added to the Donor side, incubated for 4 hours at room temperature, and then the Acceptor and Donor spectra were measured. From the results, the membrane permeation coefficient (Pe value) was calculated using PAMPA analysis software. HUP2495 could not be evaluated due to insufficient solubility, but all other compounds evaluated showed good membrane permeability under both pH 5.0 and pH 7.4 conditions.
  • Example 63 Water-soluble solution precipitation method (DMSO method) Artificial fasting artificial intestinal fluid (FaSSIF) was obtained from Celeste. Test Method A compound solution diluted 100-fold was dispensed into a 96-well plate at 15 ⁇ L each in 4 wells, then placed in a centrifugal evaporator and evaporated to dryness at 40 degrees for 90 minutes. After confirming dryness, 3 ⁇ L of DMSO was added, redissolved, 300 ⁇ L of FaSSIF was added, shaken for 90 minutes with a constant temperature shaker at 25 ° C., and allowed to stand at the same temperature for 16 hours or more.
  • DMSO method Water-soluble solution precipitation method
  • FaSSIF Artificial fasting artificial intestinal fluid
  • Example 64 Evaluation of in vivo neuronal cell death inhibitory activity and safety using MPTP-induced Parkinson's disease mouse model MPTP (methy-phenyl-tetrahydopyridine) -induced Parkinson's disease model mice were used to evaluate the efficacy of many drugs for treating Parkinson's disease. in use. Using this model mouse, it is possible to evaluate the drug efficacy dose, and the safety at the time of 10-fold, 30-fold, preferably 100-fold dose administration. Evaluation of in vivo drug efficacy and safety such as weight loss, behavioral abnormalities, hematologic toxicity, and intestinal bleeding can be performed simultaneously. In this study, the effect of HUP0381 on experimental parkinsonism was evaluated using a mouse MPTP * -induced Parkinson model.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

　本願発明は、従来の対処療法ではなく、細胞死を抑制するという根本的な治療を可能とする下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を用いて疾患を処置する方法を提供することができる。

Description

酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物
　本発明は、酸化ストレス誘導細胞死抑制化合物、特に酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物に関連し、当該化合物を含む酸化ストレス誘導細胞死抑制剤、および酸化ストレス誘導細胞死抑制剤を含有するパーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄小脳変性症（ＳＣＤ）、ハンチントン病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳虚血による脳神経損傷（虚血性脳疾患）、脳卒中、心不全、糖尿病、関節リウマチ、急性虚血発作、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ミトコンドリア脳筋症、炎症性腸疾患、冠動脈硬化、クローン病、放射線療法による粘膜炎、脳虚血、心筋梗塞などの酸化ストレス関連疾患の予防および／または治療用医薬組成物を提供する。
　また、本発明は、前記酸化ストレス誘導細胞死抑制化合物、特に酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする前記疾患の予防および／または治療方法、前記医薬組成物の製造のための前記酸化ストレス誘導細胞死抑制化合物、特に酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物の使用に関する。
　ヒトは、生命維持に必要なエネルギーを得るため、ミトコンドリアで絶えず酸素を消費している。これらの酸素の一部は、代謝過程において活性酸素となる。
　活性酸素とは、酸素分子がより反応性の高い化合物に変化したものの総称であり、一般的にスーパーオキシドアニオンラジカル、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、一重項酸素の４種類が知られている（非特許文献１）。
　活性酸素は体内に進入した病原菌に対して攻撃、殺菌する免疫機能を担うなど有益な作用がある反面、様々な物質に対して非特異的な化学反応をもたらし、細胞や組織に損傷を与える。それを防ぐために各組織には活性酸素を消去あるいは除去する抗酸化酵素であるカタラーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、ペルオキシダーゼなどが存在し、これら抗酸化酵素が活性酸素を無害化する。また活性酸素による細胞や組織に生じた損傷は通常すぐに修復される（非特許文献２）。
　酸化ストレスとは、この活性酸素が生体内の細胞や臓器に対して引き起こす障害と、生体システムが活性酸素種を解毒し生じた障害を修復する機能との間の均衡が崩れ、細胞や臓器に対する障害が昂進している状態をいう。
　ヒトの場合、酸化ストレスは様々な疾患に関与することが知られている。たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病合併症、関節リウマチ、運動ニューロン病による神経変性、自閉症スペクトラム障害（autism spectrum disorder）、レット症候群、癌、アストログリア亢進、アテローム動脈硬化症、狭心症、心筋梗塞、統合失調症、双極性障害、脆弱Ｘ症候群、慢性疲労症候群など広範囲の病気の進行や老化の促進に酸化ストレスが寄与していることが報告されている。
　心血管疾患については酸化ストレスが関連していることがよく分かっている。低比重リポタンパク質（ＬＤＬコレステロール）の酸化がアテロームの発生を誘発し、それがアテローム性動脈硬化症となり、最終的には心臓血管の疾患に繋がるのである（非特許文献３）。
　神経変性疾患のひとつであるパーキンソン病は、６０歳以降に発症率が急増する老人病のひとつであり、高齢社会が進む中で今後も増え続けると予想されている。パーキンソン病そのものが進行して亡くなることは一般的にはなく、パーキンソン病の患者と全体の平均寿命とでは、ほとんど違いが無いという結果が報告されている。しかし、パーキンソン病の特徴である振戦、筋固縮、無動、寡動、姿勢反射障害により、生活の質（Quality of Life, QOL）が大きく低下し、患者本人および介護者に長期にわたる不自由を強いることになる。　
　パーキンソン病は、ドパミンと呼ばれる神経伝達物質を産生する神経細胞が脱落することが病因の一つと考えられており、不足するドパミンの前駆体およびドパミンの分解抑制剤などが治療薬として用いられているが、かかる治療薬を用いた治療はあくまで対症療法であり、治療中も神経細胞死の進行を止めることはできない。同様に、多くの神経変性疾患には対症療法さえないものも多く、根本的な治療法に有用となり得る神経細胞死抑制効果を有する薬剤の開発が待たれている。
　上記酸化ストレスが寄与していると考えられている疾患の多くの場合において、活性酸素などの酸化物質が検出されているが、これらの酸化物質が病気の要因になっているのか、それとも病気と一般的な組織の損傷から二次的に酸化物質が作り出されているのかは不明である（非特許文献４）。
　酸化物質を抑制または消去する抗酸化物質は多数報告されている。例えば脳はその高い代謝率と高濃度の多価不飽和脂肪のために酸化的損傷に非常に弱いことから、抗酸化物質は脳損傷治療の薬剤として広く使われている（非特許文献５）。また、フリーラジカルがＤＮＡを損傷することから、癌に対する抗酸化物質の予防効果についても研究されている。
　神経変性疾患の治療剤としては、抗酸化ストレス機能を有するＤＪ－１タンパク質に結合する以下の化合物が酸化ストレス誘導神経細胞死抑制活性を示す化合物として報告され、根本的な治療法に有用なものとして期待されている（非特許文献６、特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　ＤＪ－１タンパク質の機能破綻はパーキンソン病、脳卒中などの原因となることが知られている。これらの化合物は、ＤＪ－１タンパク質の活性を維持することにより、ＤＪ－１タンパク質の有する抗酸化能を通じて薬理作用を発揮するものと考えられている（特許文献１）。
　他方、ヘッジホッグシグナリングカスケード阻害剤として作用するＳＭＯレセプター結合化合物（特許文献２および特許文献３）、および二重らせん状フィラメントを標識するための化合物（特許文献４）が報告されているが、これら化合物の酸化ストレス誘導神経細胞死抑制活性は何ら検討されていない。
国際公開第２０１１／１１８８１２号 国際公開第２００９／０７７９５６号 国際公開第２０１０／１２９６２０号 国際公開第２０１０／０３４９８２号
吉川敏一,河野雅弘,野原一子『活性酸素・フリーラジカルのすべて』(丸善 2000年)p.13 『癌と人.別冊』、大阪癌研究会、2011年6月 Van Gaal L, Mertens I, De Block C (2006). "Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease". Nature 444, 875-80. Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin M, Mazur M, Telser J (2007). "Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease". Int J Biochem Cell Biol 39, 44-84. Reiter R (1995). "Oxidative processes and antioxidative defense mechanisms in the aging brain" (PDF). FASEB J 9 (7): 526-33. Kitamura et al.: Neuroprotective effect of a new DJ-1 binding compound against neurodegeneration in Parkinson’s disease and stroke model rats. Molecular Neurodegeneration 2011 6:48.
　上述のとおり、多くの酸化ストレス関連疾患、とくに神経変性疾患には対症療法さえないものが多い。したがって、本発明の目的は、対症療法ではなく、酸化ストレスによる細胞死を抑制するという根本的な治療を可能とする、酸化ストレス誘導細胞死抑制化合物、特に酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物、該化合物を含む酸化ストレス誘導神経細胞死抑制剤、該酸化ストレス誘導神経細胞死抑制剤を含む医薬組成物、該化合物を用いて疾患を処置する方法を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を進める中、細胞死抑制効果がほぼＤＪ－１タンパク質の有する抗酸化能に依存するもの（以下、ＤＪ－１依存性細胞死抑制効果または単にＤＪ－１依存性効果ともいう）である特許文献１に記載の前記化合物２３に対し、ＤＪ－１タンパク質の活性のみに依存せずに神経細胞死抑制効果を発揮する、特定の構造を有する化合物を見出した。そしてさらに研究を進めた結果、特定の位置の置換基により、ＤＪ－１に依存しない細胞死抑制効果（以下、ＤＪ－１非依存性細胞死抑制効果または単にＤＪ－１非依存性効果ともいう）が変化すること、さらにはＤＪ－１非依存性細胞死抑制効果が大きく、したがって酸化ストレス細胞死を高度に抑制することができる化合物を見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下に関する。
　［１］　下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 式中、
Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
ＷがＣの場合、Ｒ１は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはカルボキシル基であり、ＷがＮの場合、Ｒ１は存在せず、
ＹがＣの場合、Ｒ２は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはカルボキシル基であり、ＹがＮの場合、Ｒ２は存在せず、
ＺがＣの場合、Ｒ３は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアミドまたは置換されていてもよいヘテロアリールアミドであり、ＺがＮの場合、Ｒ３は存在せず、
Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはカルボキシル基であり、
Ｘは、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 式中、＊は結合点を示し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはハロゲンである、
で表される基であり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
ただし、３，４，５－トリメトキシ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミドは除く、
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
　［２］　式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の酸化ストレス誘導細胞死抑制活性ＥＤ５０が、１０００ｎＭ以下である、［１］に記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
　［３］　式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、酸化ストレス誘導細胞死抑制活性ＥＤ９０値を有する、［１］または［２］に記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
　［４］　Ｘが以下の群
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 から選択される、［１］～［３］のいずれかに記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
　［５］　Ｒ１～Ｒ５の少なくとも１つがハロゲンである、［１］～［４］のいずれかに記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
　［６］　Ｒ１～Ｒ５の少なくとも１つがフッ素である、［５］に記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
　［７］　式（Ｉ）で表される化合物が、下記の化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
 から選択される、［１］～［６］のいずれか一項に記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。　
　［８］　下記式（Ｉａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 式中、
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ３、－ＣＨ３または－ＯＣＨ３であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアミドまたは置換されていてもよいヘテロアリールアミドであり、
Ｒ１およびＲ５はそれぞれ独立して、水素または－ＮＯ２、－ＮＨ２であり、
Ｘは、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 式中、＊は結合点を示し、
Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキル基である、で表される基であり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１－６アルキル基であり、
ただし、３，４－ジメトキシ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、３，５－ジメトキシ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、３，４，５－トリメトキシ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、３－フルオロ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、３－メトキシ－Ｎ－［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、４－メトキシ－Ｎ－［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、４－クロラニル－Ｎ－［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミドおよびＮ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２，ａ］－ピリジン－２－イル）フェニル］－［１，１－ビフェニル］－４－カルボキサミドは除く、
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
　［９］　以下の構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
 で表される、［８］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
　［１０］　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはメトキシ基である、［８］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
　［１１］　以下の構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
 で表される、［８］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１２］　下記式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（１ｄ）または（Ｉe）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
式中、
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはメトキシ基であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、メトキシ基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアミドまたは置換されていてもよいヘテロアリールアミドであり、
Ｘは、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 式中、＊は結合点を示し、
Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキル基である、で表される基であり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１－６アルキル基であり、
ただし、Ｎ－［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］－４－ピリジンカルボキサミドおよびＮ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］－４－ピリジンカルボキサミドは除く、
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
　［１３］　下記式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉe）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 式中、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはメトキシ基であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、メトキシ基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアリールアミド基または置換されていてもよいヘテロアリールアミド基であり、
Ｘは、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 式中、＊は結合点を示し、
Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキル基である、で表される基であり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１－６アルキル基である、
で表される［１３］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
　［１４］　以下の構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
 で表される、［１３］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１５］　［８］～［１４］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
［１６］　［８］～［１４］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
［１７］　［８］～［１４］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の酸化ストレス誘導細胞死抑制活性ＥＤ５０が１０００ｎＭ以下である、［１６］に記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
［１８］［８］～［１４］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が酸化ストレス誘導細胞死抑制活性ＥＤ９０値を有する、［１６］または［１７］に記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
　［１９］　［１］～［７］および［１６］～［１８］のいずれかに記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤を含む、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄小脳変性症（ＳＣＤ）、ハンチントン病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳虚血による脳神経損傷（虚血性脳疾患）、脳卒中、心不全、糖尿病、関節リウマチ、急性虚血発作、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ミトコンドリア脳筋症、炎症性腸疾患、冠動脈硬化、クローン病、放射線療法による粘膜炎、脳虚血および心筋梗塞からなる群から選択される疾患の予防および／または治療のための医薬組成物。
［２０］　疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、虚血性脳疾患、パーキンソン病、ミトコンドリア脳筋症、脊髄小脳変性症（ＳＣＤ）、ハンチントン病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群から選択される神経変性疾患である、［１９］に記載の医薬組成物。
　［２１］　下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 式中、
Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
ＷがＣの場合、Ｒ１は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはカルボキシル基であり、ＷがＮの場合、Ｒ１は存在せず、
ＹがＣの場合、Ｒ２は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはカルボキシル基であり、ＹがＮの場合、Ｒ２は存在せず、
ＺがＣの場合、Ｒ３は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアミドまたは置換されていてもよいヘテロアリールアミドであり、ＺがＮの場合、Ｒ３は存在せず、
Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはカルボキシル基であり、
Ｘは、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 式中、＊は結合点を示し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはハロゲンである、
で表される基であり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基である、
で表される化合物の製造方法であって、
下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 式中、Ｘは前記のとおりである、で表されるアニリンを、
過剰量の水素化ナトリウムを加えることによって、アニリンのナトリウム塩とし、
下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 式中、Ｒ１～Ｒ５、Ｗ、ＹおよびＺは前記のとおりであり、Ｈａｌはハロゲンである、で表される化合物と反応させる工程を含む、前記方法。　
　また、本発明の化合物は膜透過性が高いため経口投与であっても高効率で生体内に吸収され、さらにフェノール基が無いためポリフェノール性の抗酸化剤のようにグルクロン酸抱合を受け短時間で代謝されることがなく、経口投与による薬理効果が高い。また、酸化的代謝酵素であるＣＹＰによる代謝に抵抗性を示すことから、循環血に取り込まれ、生体内で安定に分布することができると考えられる。さらに、低分子であるため血液脳関門（ＢＢＢ）を効率良く通過でき、脳神経系細胞にも容易に到達し、神経細胞死を抑制することができる。したがって、ＣＮＳ薬は通常経口投与用に構造を最適化することが困難であることが知られているが、本願化合物は経口投与可能なＣＮＳ薬として使用することも期待できる。
　よって、本発明によれば、経口で有効な酸化ストレス誘導細胞死抑制化合物を提供することができ、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄小脳変性症（ＳＣＤ）、ハンチントン病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳虚血による脳神経損傷（虚血性脳疾患）、脳卒中、心不全、糖尿病、関節リウマチ、急性虚血発作、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ミトコンドリア脳筋症、炎症性腸疾患、冠動脈硬化、クローン病、放射線療法による粘膜炎、脳虚血、心筋梗塞などの酸化ストレス関連疾患の治療、特にパーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、虚血性脳疾患、パーキンソン病、ミトコンドリア脳筋症、脊髄小脳変性症（ＳＣＤ）、ハンチントン病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性疾患の根本的な治療を可能にする。
ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞およびＤＪ－１ノックアウトＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞のライセートを用いたウエスタンブロットの結果を表す図である。ＤＪ－１のものと推察されるバンド（矢印）がＳＨ－ＳＹ５Ｙのライセートにおいては確認されるが、ＤＪ－１ノックアウトＳＨ－ＳＹ５Ｙのライセートにおいては確認できない。 化合物ＨＵＰ０３４４のＳＨ－ＳＹ５Ｙによる酸化ストレス誘導細胞死抑制効果試験の結果を示す図である。各濃度において、左から順にＳＨＨ２Ｏ２なし（過酸化水素添加なしのＳＨ－ＳＹ５Ｙ）、ＳＨＨ２Ｏ２あり（過酸化水素添加ありのＳＨ－ＳＹ５Ｙ）、ＫＯＨ２Ｏ２なし（過酸化水素添加なしのＤＪ－１ノックアウトＳＨ－ＳＹ５Ｙ）、ＫＯＨ２Ｏ２あり（過酸化水素添加ありのＤＪ－１ノックアウトＳＨ－ＳＹ５Ｙ）の結果を示す。 化合物ＨＵＰ０３８１のＳＨ－ＳＹ５Ｙによる酸化ストレス誘導細胞死抑制効果試験の結果）を示す図である。各濃度において、左から順にＳＨＨ２Ｏ２なし（過酸化水素添加なしのＳＨ－ＳＹ５Ｙ）、ＳＨＨ２Ｏ２あり（過酸化水素添加ありのＳＨ－ＳＹ５Ｙ）、ＫＯＨ２Ｏ２なし（過酸化水素添加なしのＤＪ－１ノックアウトＳＨ－ＳＹ５Ｙ）、ＫＯＨ２Ｏ２あり（過酸化水素添加ありのＤＪ－１ノックアウトＳＨ－ＳＹ５Ｙ）の結果を示す。 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制効果試験の結果を示す図である。 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制効果試験の結果を示す図である。 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制効果試験の結果を示す図である。 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制効果試験の結果を示す図である。 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制効果試験の結果を示す図である。 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制効果試験の結果を示す図である。 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制効果試験の結果を示す図である。 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制効果試験の結果を示す図である。 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制効果試験の結果を示す図である。 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制効果試験の結果を示す図である。 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制効果試験の結果を示す図である。 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制効果試験の結果を示す図である。 ＭＰＴＰ誘発パーキンソン病マウスモデルを用いた運動能力低下抑制活性試験中のマウスの体重の推移を示す図である。 ＭＰＴＰ誘発パーキンソン病マウスモデルを用いた運動能力低下抑制活性の結果を示す図である。投与終了２日後にＲｏｔａｒｏｄを用いて測定した潜時の結果を示す。
　本願は、２０１５年３月１３日に出願された特願２０１５－０５１４６０および２０１５年１１月１３日に出願された特願２０１５－２２３４９４に基づく優先権の利益を主張し、当該出願の内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする。
　本明細書において別様に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語および科学用語は、当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。本明細書中で参照する全ての特許、出願および他の出版物や情報は、その全体を参照により本明細書に援用する。なお援用された記載と本明細書の記載とが矛盾する場合は、本明細書の記載内容が優先されるものとする。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明は、一側面において
　下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 式中、
Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
ＷがＣの場合、Ｒ１は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはカルボキシル基であり、ＷがＮの場合、Ｒ１は存在せず、
ＹがＣの場合、Ｒ２は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはカルボキシル基であり、ＹがＮの場合、Ｒ２は存在せず、
ＺがＣの場合、Ｒ３は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアミドまたは置換されていてもよいヘテロアリールアミドであり、ＺがＮの場合、Ｒ３は存在せず、
Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはカルボキシル基であり、
Ｘは、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 式中、＊は結合点を示し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはハロゲンである、
で表される基であり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
ただし、３，４，５－トリメトキシ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミドは除く、
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、酸化ストレス誘導細胞死抑制剤に関する。
　本発明において「ハロゲン」とは、周期表の第１７族に属する元素、またはそれらの原子が炭化水素、芳香族炭素環、芳香族ヘテロ環などの置換基となったものを意味する。本発明の「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。本発明においてハロゲンが、芳香族炭素環、芳香族ヘテロ環などの置換基となる場合、好ましいハロゲンとして、フッ素、塩素および臭素が挙げられる。
　「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖状および分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２，３－ジメチルプロピル基、ヘキシル基などが挙げられる。
　「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」とは、前述した「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合して形成される１価の基である。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２，３－ジメチルプロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
　「アリール」とは、単環、縮合環または単環が単結合で結合した多環式の環などの芳香環基であり、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１種の元素を含む単環または縮合環の芳香環基であり、ピリジニル基、フェニルピリジニル基、キノリル基などが挙げられる。
　「アリールアミド」および「ヘテロアリールアミド」は、前記「アリール」および「ヘテロアリール」が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－＊または－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－＊（＊は他の元素との結合点を示す）を有する基である。
ヘテロアリールアミドとしては、例えば、以下の基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　本発明において「置換されていてもよい」とは、任意の置換基で置換されてもよいことを示し、置換基としては、例えば上記Ｒ２やＲ４において示される置換基などが挙げられ、具体的にはＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルケニル基、ハロゲンなどが挙げられる。
　したがって、Ｒ３における置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいアリールアミドは、アリールまたはヘテロアリールの１または２以上の水素原子が、それぞれ独立して前記置換基によって置換されていてもよい。
　Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣまたはＮを表し、好ましくはＷ、ＹおよびＺの全てがＣであるか、１つまたは２つがＮである。
　Ｒ１～Ｒ５において、好ましいアルキル基はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、とくに好ましくはメチル基である。
　Ｒ１～Ｒ５において、好ましいアルコキシ基はＣ１－Ｃ４アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－Ｃ３アルコキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基である。　
　酸化ストレス誘導細胞死抑制活性が高く、ＣＹＰの不可逆的阻害を起こさないという観点から、本発明の好ましい一態様において、Ｒ１～Ｒ５の少なくとも１つはハロゲンであり、特にフッ素が好ましい。
　本発明の好ましい一態様において、Ｒ１およびＲ５は水素である。本態様の好ましい一態様において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全てが水素であるか、または、少なくとも１つがハロゲンであって残りが水素である。後者の場合には、Ｒ２がハロゲンであってＲ３およびＲ４が水素の場合、Ｒ２およびＲ３がハロゲンであってＲ４が水素の場合、Ｒ２およびＲ４がフッ素であってＲ３が水素の場合、ならびにＲ３がハロゲンであってＲ２およびＲ４が水素の場合が好ましく、いずれの場合もＲ１およびＲ５は水素であるのが好ましい。
　Ｒ１およびＲ５が水素である場合の別の好ましい一態様において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つはアルコキシ基である。特にメトキシ基が好ましい。
　Ｘは、以下の式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 で表される基である。酸化ストレス誘導細胞死抑制活性が高いという観点から、前記式（Ａ）および（Ｂ）において、Ｒ６～Ｒ９は全てが同時に水素である場合、またはＲ９のみがＣ１－Ｃ６アルキル基であって、Ｒ６～Ｒ８が水素である場合が好ましい。　
　Ｒ６～Ｒ９において、好ましいアルキル基はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、とくに好ましくはメチル基である。
　Ｒ６～Ｒ９において、好ましいアルコキシ基はＣ１－Ｃ４アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－Ｃ３アルコキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基である。
　ＸとＲ６～Ｒ９の好ましい組み合わせの態様として、Ｘが式（Ａ）で表される複素環基であり、Ｒ６～Ｒ９は全てが同時に水素である態様、Ｘが式（Ａ）で表される複素環基であり、Ｒ９のみがＣ１－Ｃ６アルキル基であって、Ｒ６～Ｒ８が水素である態様、Ｘが式（Ｂ）で表される複素環基であり、Ｒ６～Ｒ９は全てが同時に水素である態様、Ｘが式（Ａ）で表される複素環基であり、Ｒ９のみがＣ１－Ｃ６アルキル基であって、Ｒ６～Ｒ８が水素である態様が挙げられる。
　特に酸化ストレス誘導細胞死抑制活性が高いという観点から、Ｘは下記の群から選択される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　Ｒ１０において、好ましいアルキル基はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、とくに好ましくはメチル基である。
　酸化ストレス誘導細胞死抑制活性が高いという観点から、好ましくは、Ｒ１０は水素である。
　上述したＲ１～Ｒ５に係る好ましい組み合わせの態様、ＸとＲ６～Ｒ９とに係る好ましい組み合わせの態様、およびＲ１０に係る好ましい態様を組み合わせることにより、本発明の化合物のより好ましい態様とすることができる。
　本発明の好ましい一態様において、Ｘが式（Ａ）で表される複素環基であり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がメトキシ基である場合は、Ｒ９およびＲ１０は共にメチル基であるか、または、Ｒ９およびＲ１０は共に水素である。より好ましくは、Ｒ９およびＲ１０が共にメチル基である場合である。
　本発明の好ましい一態様において、本発明の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤は、下記式（Ｉａａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 式中、Ｒ２～Ｒ４およびＲ１０は、式（Ｉ）で定義されたものと同一であり、Ｘは、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 ここで、＊は結合点を示し、
Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１０は水素またはＣ１－６アルキル基である、
で表される複素環基である、
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むことができる。
　本発明の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤の好ましい一態様において、式（Ｉａａ）中、Ｒ４は水素である。
　本発明の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤の好ましい一態様において、式（Ｉａａ）中、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり、ここでハロゲンは好ましくはフッ素であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基であり、
Ｒ１０は水素またはＣ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基である。
　本発明の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤の好ましい一態様において、式（Ｉａａ）中、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり、ここでハロゲンは好ましくはフッ素であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ９はＣ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基であり、
Ｒ１０は水素である。
　本発明の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤の好ましい一態様において、式（Ｉａａ）中、
Ｒ２は水素またはハロゲンであり、ここでハロゲンは好ましくはフッ素であり、
Ｒ３はフッ素であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ９はＣ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基であり、
Ｒ１０は水素である。
　本発明の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤は、特に酸化ストレス誘導細胞死抑制効果活性が高いという観点から、下記化合物から選択される１種または２種以上の化合物を含むことが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
　上記式（Ｉ）で表される化合物は、酸化ストレス誘導細胞死抑制効果を有する化合物として新たに見出されたものであるが、特にこれらのうち以下に記載の式（Ｉａ）～式（Ｉｅ）で表される化合物は、従来知られていなかった新規な化合物を含むものである。したがって本発明は、一側面において、式（Ｉａ）～式（Ｉｅ）で表される新規化合物に関する。
　本側面の一態様において、下記式（Ｉａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 式中、
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ３、－ＣＨ３または－ＯＣＨ３であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアミドまたは置換されていてもよいヘテロアリールアミドであり、
Ｒ１およびＲ５はそれぞれ独立して、水素または－ＮＯ２、－ＮＨ２であり、
Ｘは、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 ここで、＊は結合点を示し、
Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキル基である、
で表される基であり、
Ｒ１０は水素またはＣ１－６アルキル基である、
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
ここで、以下の化合物は、酸化ストレス抑制効果を有するか否かについて具体的な検証はされていないが、文献に記載のある化合物である：３，４－ジメトキシ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、３，５－ジメトキシ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、３，４，５－トリメトキシ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、３－フルオロ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、３－メトキシ－Ｎ－［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、４－メトキシ－Ｎ－［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、４－クロラニル－Ｎ－［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミドおよびＮ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２，ａ］－ピリジン－２－イル）フェニル］－［１，１－ビフェニル］－４－カルボキサミド。
　これらの化合物の具体的な構造は以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
 　したがって好ましい一態様において、本発明の化合物は、式Ｉａで表される化合物から、文献に記載のある上記化合物を除いたものである。
　本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の好ましい一態様において、式（Ｉａ）中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはメトキシ基である。
　本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の好ましい一態様において、式（Ｉａ）中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり、ここでＲ２がフッ素の場合はＲ３およびＲ４のいずれか１つがフッ素であり、
Ｒ９はＣ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基であり、
Ｒ１０は水素であり、前記ハロゲンは好ましくはフッ素である。
　本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の好ましい一態様において、式（Ｉａ）中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはアルコキシ基であり、
Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキル基、ここでＣ１－６アルキル基は好ましくはメチル基であり、
Ｒ１０はＣ１－６アルキル基、好ましくはメチル基であり、前記ハロゲンは好ましくはフッ素である。
　本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の好ましい一態様において、式（Ｉａ）中、
Ｘは式（Ｂ１）で表される複素環基であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはアルコキシ基であり、
Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキル基、ここでＣ１－６アルキル基は好ましくはメチル基であり、
Ｒ１０は水素であり、前記ハロゲンは好ましくはフッ素である。
　本発明の好ましい化合物について、例えば以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
　上記化合物のうち、ＨＵＰ２２９０はＣＡＳ番号：1371052-86-6として、ＨＵＰ０３７３はＣＡＳ番号：1209725-03-0として、ＨＵＰ２２９８はＣＡＳ番号：1170188-20-1として、ＨＵＰ２４７９はＣＡＳ番号：1371267-96-7として、ＨＵＰ２４８０はＣＡＳ番号：1581030-55-8として、ＨＵＰ２４９０はＣＡＳ番号：1370971-77-9として、ＨＵＰ２２９１はＣＡＳ番号：1293881-32-9として登録されている化合物ではあるが、その物性や製造方法については何ら記載されていないものであり、したがって当該化合物が実際に製造された記録は全くなされていない。
　さらに好ましくは、以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
　酸化ストレス誘導細胞死抑制活性が高いという観点から、特に以下の化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
　本側面の一態様において、下記式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（１ｄ）または（Ｉe）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 式中、
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはメトキシ基であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、メトキシ基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアミドまたは置換されていてもよいヘテロアリールアミドであり、
Ｘは、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 式中、＊は結合点を示し、
Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキル基である、で表される基であり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１－６アルキル基であり、
ただし、Ｎ－［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］－４－ピリジンカルボキサミドおよびＮ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］－４－ピリジンカルボキサミドは除く、
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
ここで、前記Ｎ－［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］－４－ピリジンカルボキサミドおよびＮ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］－４－ピリジンカルボキサミドはそれぞれ以下の構造を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　本発明の好ましい化合物について、例えば以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
　特に上記（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉe）で表される化合物が好ましく、以下の化合物が特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
　本発明の化合物のうち、下記の化合物は、特に酸化ストレス誘導細胞死抑制活性が高いため好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
　本発明の化合物が酸化ストレス誘導細胞死を抑制するメカニズムは必ずしも明らかではないが、ＤＪ－１ノックアウト神経細胞を用いた実験からリード化合物であるＨＵＰ０３３４とは異なりＨＵＰ０３８１ではＤＪ－１タンパク質の活性のみに依存せずに強い薬理効果を発揮することが認められた。
　本発明の化合物の酸化ストレス誘導細胞死抑制活性ＥＤ５０の値は小さいほどよく、好ましくは１０００ｎＭ以下であり、より好ましくは１００ｎＭ以下であり、さらに好ましくは１０ｎＭ以下であり、特に好ましくは１ｎＭ以下である。
　本発明において、式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。これらの塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造してもよい。
　本発明において式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう「溶媒和」とは、溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに隣接している溶媒分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、例えば溶媒が水であれば水和という。溶媒和物は水和物、非水和物のいずれであってもよい。非水和物としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
　また本発明の化合物およびその塩には、互変異性形態、例えばアミド結合のケト及びエノール形態、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。
　本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。　また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
　本発明は式（Ｉ）で表される化合物の全ての同位体を含む。本発明化合物の同位体は、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明化合物に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１５Ｎ，１７Ｏ，１８Ｏ，３１Ｐ，３２Ｐ，３５Ｓ，１８Ｆ，３６Ｃｌ等が含まれる。
　特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して崩壊する放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際有用である。
　安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
　また、本発明の化合物には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含まれる。本発明において「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」とは、投与後に、生理条件下、酵素的または非酵素的分解によって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されうるそれらの塩に変換される、式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（Ｉ）の化合物に変換されて存在するものである。当該技術分野において通常の知識を有するものであれば、プロドラッグとして用い得る誘導体について直ちに理解することができる。
　プロドラッグの例としては、これに限定するものではないが、例えば、特定のｐＨになった時、あるいは酵素の作用によって所望の薬物形態に転化するものが挙げられる。典型的なプロドラッグは、生体内で遊離酸を生成する化合物であり、加水分解性のエステル残基を有する化合物である。そのような加水分解性のエステル残基は、これらに限定されないが、例えば、遊離水素（例えば、式（Ｉ）中のアミドがＮ－カルボキシル基を有する場合は、そのカルボキシル基中の遊離水素）がＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ７アルカノイルオキシメチル基、４～９個の炭素原子を有する１－（アルカノイルオキシ）エチル基、５～１０個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルカノイルオキシ）－エチル基、３～６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル基、４～７個の炭素原子を有する１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、５～８個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、３～９個の炭素原子を有するＮ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４～１０個の炭素原子を有する１－（Ｎ－（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル基、３－フタリジル基、４－クロトノラクトニル基、γ－ブチロラクトン－４－イル基、ジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２－Ｃ３）アルキル基（例えばＮ，Ｎ－ジメチルアミノエチル基）、カルバモイル－（Ｃ１－Ｃ２）アルキル基、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ２）アルキルカルバモイル－（Ｃ１－Ｃ２）アルキル基、ピペリジノ（Ｃ２－Ｃ３）アルキル基、ピロリジノ（Ｃ２－Ｃ３）アルキル基、又はモルホリノ（Ｃ２－Ｃ３）アルキル基で置換されているカルボキシル部分を有する残基を含む。
　代表的製造方法
　本発明に関する式（Ｉ）で表される化合物は例えば下記の方法に従って製造することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものでない。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることができる。なお製造に際して用いる原料化合物としては市販されているものを用いても、または必要に応じて常法により製造しても良い。
　以下の反応工程を表す式中、Ｒ１～Ｒ１０は式（Ｉ）において定義されたとおりである。
　以下の反応式において使用するその他の略号は、当該技術分野の当業者が理解しうる通常の意味を有するものである。
　また以下の一般的合成法および実施例において汎用される略号、化学式に対応する試薬や溶媒の名称を以下に記す。
ＤＣＭ　　ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ　　酢酸エチル
ＭｅＣＮ　　アセトニトリル
ＭｅＩ　　ヨウ化メチル
ＥｔＩ　　ヨウ化エチル
ｉ－ＰｒＩ　ヨウ化イソプロピル
ＭｅＯＨ　　メタノール
ＮａＨ　　水素化ナトリウム
ＴＨＦ　　テトラヒドロフラン
ＤＭＦ　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　ジメチルスルホキシド
　本発明は一側面において、前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に関し、
下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 式中、Ｘは前記式（Ｉ）において示されたとおりである、で表されるアニリンを、
過剰量の水素化ナトリウムを加えることによって、アニリンのナトリウム塩とし、
下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 式中、Ｒ１～Ｒ５、Ｗ、ＹおよびＺは前記式（Ｉ）において示されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲンである、で表される化合物と反応させる工程を含む。
　例えば以下の方法が挙げられる。
製造方法Ｉ
　本発明の化合物を以下のスキームに従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
工程Ｉ－１
　アセトフェノン誘導体ＩＩａと２－アミノピリジン誘導体ＩＩｂとの縮合によりイミダゾピリジン骨格ＩＩｃを構築する工程である。当工程はアセトフェノン誘導体ＩＩａを塩基の存在下２－アミノピリジン誘導体ＩＩｂと反応させることで可能であり、例えばBioorganic and medicinal chemistry letters, 2002 , vol. 12, # 22 p. 3309 - 3312；に記載の方法などを参考に実施可能である。
　反応は塩基の存在または非存在下、溶媒中室温から溶媒沸点、さらにはマイクロウェーブ合成装置を用いることで３００度までの反応条件で行われる。反応終了後、反応溶液を水に注ぎいれることで生成物を結晶化させ、沈殿物をろ過し集め、乾燥後次の工程に用いた。
　アセトフェノン誘導体としては２－ブロモ－４’－ニトロ－アセトフェノン、２－ブロモ－３－ニトロアセトフェノンが用いられ、好ましくは２－ブロモ－４’－ニトロ－アセトフェノンである。
　２－アミノピリジン誘導体としては２－アミノピリジン、３－メチル－２－アミノピリジン、４－メチル－２－アミノピリジン、３－フルオロ－２－アミノピリジン、４－フルオロ－２－アミノピリジン、５－フルオロ－２－アミノピリジン、６－フルオロ－２－アミノピリジンが用いられ、好ましくは２－アミノピリジン、または３-メチル－２－アミノピリジンである。さらに好ましくは３-メチル－２－アミノピリジンである。
　反応は塩基非存在下でも進行するが、収率向上と反応速度向上のために塩基の使用が好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の無機塩基、あるいはｔ－ＢｕＯＫ、ｔ－ＢｕＯＮａ、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ｎ－ＢｕＬｉ等の有機塩基が挙げられる、好ましくは炭酸ナトリウムである。
　溶媒としては例えばトルエン、キシレン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、四塩化炭素、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルなど、水、メタノール、エタノールなどおよびそれらの混合物を挙げることができ、好ましくはアセトニトリルである。
　反応温度は室温から溶媒沸点、さらにはマイクロウェーブ合成装置を用いることで３００度までの反応温度を挙げることができ、好ましくはマイクロウェーブ合成装置使用下で１５０度、反応時間は１５分である。
　精製は反応溶液を水に注ぎ入れることで生成物を結晶化させ、沈殿物をろ過し集め、アセトニトリル－水の混合溶媒で沈殿物を洗浄後、減圧下乾燥したものを次の工程に用いた。
工程Ｉ－２
　ニトロ基のアミンへの接触還元反応である。一般的な工程である水素ガス雰囲気下パラジウム炭素を用いるニトロ基の還元反応では、ニトロ基の還元に伴って、イミダゾピリジン骨格も還元されるため適応できない。そのため、水素源として１，４－シクロヘキサジエンを用いて反応させることで可能であり、例えばBioorganic and medicinal chemistry letters, 2002 , vol. 12, # 22 p. 3309 - 3312；に記載の方法などを参考に実施可能である。
　反応はパラジウム炭素存在下、溶媒中室温から溶媒沸点、さらにはマイクロウェーブ合成装置を用いることで３００度までの反応条件で行われる。反応終了後、パラジウム炭素をろ過により除去した後、反応溶液を留去し、生じた沈殿物をろ過し集め乾燥後次の工程に用いた。
　反応に用いるパラジウム炭素は例えば、５％パラジウム炭素または１０％パラジウム炭素を使用することができ、好ましくは１０％パラジウム炭素である。
　水素源として用いる１，４－シクロヘキサジエンは過剰量が必要であり、好ましくは１０等量である。
　溶媒としては例えばメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒を挙げることができ、好ましくはメタノールである。
　反応温度は室温から溶媒沸点、さらにはマイクロウェーブ合成装置を用いることで３００度までの反応条件を挙げることができ、好ましくはマイクロウェーブ合成装置使用下で１２０度、反応時間は１０分である。
　精製は、反応終了後、パラジウム炭素をろ過により除去した後、反応溶液を留去し、生じた沈殿物をろ過し集め、酢酸エチル－ｎ－ヘキサンから結晶化後、ろ過して集め、減圧下乾燥したアニリンＩＩｄを次の工程に用いた。
工程Ｉ－３
　アミド化工程である。
　当工程は通常アニリンとカルボン酸との脱水縮合反応で合成可能である。しかし、工程Ｉ－２で合成されたアニリン誘導体ＩＩｄは、有機溶媒に難溶性であり、一般的に用いられている脱水縮合反応の反応条件下では沈殿を生じるため反応の進行が遅く完結しなかった。そこで、工程Ｉ－２で合成されたアニリン誘導体ＩＩｄをＴＨＦ溶媒中に分散させた後、過剰量の水素化ナトリウムを加え、アニリンのナトリウム塩とすることで、懸濁液ではなく、溶液となることを見出したことから、生成したアニリンのナトリウム塩に等量のカルボン酸ハロゲン化物ＩＩｅを加え室温下攪拌した。
　反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製または再結晶によりアミドＩＩｆを精製した。
　カルボン酸ハロゲン化物ＩＩｅが２－ピリジン誘導体の場合（ＷがＮの場合）には上記の反応では生成物が得られなかった。そこで、アニリンとカルボン酸を無水ＤＭＦ溶媒中に分散させた後、脱水剤である１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩およびトリエチルアミンを加え、室温下１日撹拌し、さらに５０度で１日撹拌を続けた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製または再結晶により２－ピリジル誘導体を精製した。したがって本発明の化合物を製造する方法の好ましい態様において、カルボン酸ハロゲン化物ＩＩｅ中のＷはＣである。
工程Ｉ－４
　アミドＩＩｆのアミノ基へのアルキル化工程である。当工程は、アミドＩＩｆを塩基存在下アルキル化剤と反応させることで実施可能であり、例えばBioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008 , vol. 18, # 20 p. 5537-5540に記載の方法などを参考に実施可能である。
　アルキル化剤としては、ＭｅＩ、ＥｔＩ、ｉ－ＰｒＩなどのアルキルハライド、ジメチル硫酸、メチルメタンスルホネート、メチルトシレート、メチルトリフルオロメタンスルホネートなどのスルホン酸エステルを挙げることができ、好ましくはＭｅＩなどのアルキルハライドである。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の無機塩基、あるいはｔ－ＢｕＯＫ、ｔ－ＢｕＯＮａ、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ｎ－ＢｕＬｉ等の有機塩基が挙げられる、好ましくは水素化ナトリウムである。
　溶媒としては例えばトルエン、キシレン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、四塩化炭素、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルなど、およびそれらの混合物を挙げることができ、好ましくはＴＨＦである。
［原料化合物の合成］
　本発明の化合物の原料化合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知の原料化合物と同様にして、あるいは公知の方法を用いて容易に合成できる。
　以上、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の製造方法の一例を示したが、上述の反応工程に示した目的化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
　本発明は、一側面において、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物に関し、特に酸化ストレス関連疾患の予防および／または治療のための医薬組成物に関する。本明細書において、酸化ストレス関連疾患とは、活性酸素が生体内の細胞や臓器に対して引き起こす障害と、生体システムが活性酸素種を解毒し生じた障害を修復する機能との間の均衡が崩れ、細胞や臓器に対する障害が昂進した酸化ストレス状態により、炎症や細胞死が引き起こされた結果発症する疾患を意味し、これに限定するものではないが、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄小脳変性症（ＳＣＤ）、ハンチントン病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳虚血による脳神経損傷（虚血性脳疾患）、脳卒中、心不全、糖尿病、関節リウマチ、急性虚血発作、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ミトコンドリア脳筋症、炎症性腸疾患、冠動脈硬化、クローン病、放射線療法による粘膜炎、脳虚血、心筋梗塞などを含む。
　本発明の医薬組成物は、好ましい一態様として、式（Ｉａ）～（Ｉｅ）で表される少なくとも一種の新規化合物を含む。
　本発明の医薬組成物は、有効成分として少なくとも一種の本発明の化合物を含むものであるが、薬理効果に悪影響がなく、また使用による利益を超える悪影響が生じない限り、さらに他の本発明の化合物および／または公知の抗酸化剤を含んでよい。また、例えば薬学的に許容される担体、界面活性剤などの、本発明の化合物の治療効果を効果的に達成するための成分や、賦形剤など、他の任意の成分を含んでもよい。これらの他の成分は当該技術分野において周知であり、当業者はその目的や使用方法に応じて、これらの成分を適宜選択することが可能である。
　本明細書において、「薬学的に許容される担体」という用語は、一種以上の適合性の固体または液体の賦形希釈剤またはカプセル化材料であって、哺乳類への投与に適したものを意味する。本明細書において、「許容される」という用語は、通常の使用条件下で組成物の医薬的な有効性を実質的に減少させるような反応をお互いに起こすことがないような方法で、組成物中の成分と対象化合物とが混合されうることを意味する。薬学的に許容される担体は、当然、処置されようとする、好ましくは動物、より好ましくは哺乳類への投与に適するように、十分に高い純度と十分に低い毒性を有していなければならない。
　薬学的に許容される担体として用いられうる材料の例としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖類；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどのデンプン類；セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースなどの誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、植物油、カカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどの多価アルコール；アルギン酸；TWEENのような乳化剤；レシチンのような湿潤剤；着色剤；香料；錠剤化剤(tableting agent)；安定化剤；坑酸化剤；防腐剤；パイロジェンフリー水；等張塩水溶液；及びリン酸緩衝液などがあげられる。
　本発明の医薬組成物を、酸化ストレスが誘導する疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、経皮的（貼付剤、軟膏、ゲル剤またはクリーム剤など）、経粘膜的（口腔用パッチ、坐剤、舌下錠など）、局所的（点滴、散剤など）投与および吸入（口腔内または鼻スプレーなど）などが挙げられる。本発明の医薬組成物の有効成分である本発明の化合物は、経口投与可能であることに一つの特徴を有する。したがって好ましくは経口投与される。
　その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
　上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
　例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
　コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
　結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
　崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
　安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
　矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
　また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
　界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
　本発明はまた、対象における酸化ストレス関連疾患を予防および／または治療する方法であって、１種または２種以上の本発明の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法にも関する。本発明の医薬組成物を、酸化ストレスが誘導する疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合、本発明の化合物又はその塩または溶媒和物の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（式（Ｉ）で表される本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１～１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１～３００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、例えば対象がヒトである場合、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１～８００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１～１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１～３００ｍｇである。これを１日１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
　本発明はまた、一側面において、本発明の化合物を用いる酸化ストレス誘導細胞死の抑制方法に関する。１種または２種以上の本発明の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。
　以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが，本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　マイクロウェーブ反応はBiotage社製Initiatorを用い、スナップキャップ反応バイアルを用いて行われた。最大出力のセッティングはマイクロウェーブによる温度上昇を避けるための、反応容器の空気冷却を含む。
　合成された化合物の精製にはBiotage社製Isolera Primeを用い，精製用カラムにはBiotage社製ＳＮＡＰカートリッジを用いた。
　質量スペクトルデータはWaters社製SQ Detector2を用いて得た。
　ＮＭＲ解析は、JEOL社製JNM-EC500（５００ＭＨｚ）同社製JNM-ECX400P（４００ＭＨｚ）、あるいはJNM-ECX400（４００ＭＨｚ）を用いて行ない、ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（parts per million）（δ）で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
　市販の試薬は更に精製することなく用いた。室温とは２０～２５度程度の範囲をいう。
　全ての非水性反応は窒素あるいはアルゴン雰囲気下で無水溶媒中実施した。減圧下濃縮あるいは溶媒留去は、ロータリーエバポレータを用いた。
　化合物の調製において、好ましくない副反応が起こる可能性がある際は必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子を調製した後、前記保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は、例えば、Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Sythesis”（第５版，JohnWiley & Sons 2014）に記載の方法により実施した。
工程Ｉ－１
［実施例１］
化合物ＨＵＰ０３６０　８－メチル－２－（４－ニトロフェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　３－メチル－２－アミノピリジン（５６１μＬ、８．２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４’－ニトロ－アセトフェノン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＢｉｏｔａｇｅ社製２０ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、さらにアセトニトリル（１８ｍＬ）を室温にて加え懸濁し、マイクロウェーブ合成装置使用下で１５０度、反応時間は１５分で過熱、攪拌を行った。
室温まで冷却後、反応懸濁液を水（８０ｍＬ）に注ぎ、析出した生成物をろ集後、５０ｍＬのアセトニトリル：水＝１：１で洗浄し、減圧下乾燥することで標題化合物を黄土色粉末（９５０ｍｇ、９１％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．６８（３Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｔ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｄ），８．２８（２Ｈ，ｄ）．　
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２５４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例２］
化合物ＨＵＰ０３５８　２－（４－ニトロフェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　化合物ＨＵＰ０３６０と同様の条件で、３－メチル－２－アミノピリジンの代わりに２－アミノピリジン（７７２ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を黄土色粉末（８８９ｍｇ、９０％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　６．９０（１Ｈ，ｔ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），８．２０（２Ｈ，ｄ），８．２７（２Ｈ，ｄ），８．５４（１Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２４０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例３］
化合物Ａ３　７－メチル－２－（４－ニトロフェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　化合物ＨＵＰ０３６０と同様の条件で、３－メチル－２－アミノピリジンの代わりに４－メチル－２－アミノピリジン（４４３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を黄土色粉末（４６８ｍｇ、９２％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．４２（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．０７（２Ｈ，ｄ），８．２６（２Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２５４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例４］
化合物Ａ４　６－メチル－２－（４－ニトロフェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　化合物ＨＵＰ０３６０と同様の条件で、３－メチル－２－アミノピリジンの代わりに５－メチル－２－アミノピリジン（４４３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を黄土色粉末（４５２ｍｇ、８９％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．３４（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．０８（２Ｈ，ｄ），８．２７（２Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２５４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例５］
化合物Ａ５　７－メチル－２－（４－ニトロフェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　化合物ＨＵＰ０３６０と同様の条件で、３－メチル－２－アミノピリジンの代わりに６－メチル－２－アミノピリジン（８８７ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を黄土色粉末（４４１ｍｇ、４２％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．６４（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｔ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｄ），８．３１（２Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２５４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例６］
化合物Ａ６　２－（３－ニトロフェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　化合物ＨＵＰ０３６０と同様の条件で、２－ブロモ－４’－ニトロ－アセトフェノンの代わりに２－ブロモ－３’－ニトロ－アセトフェノン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を黄土色粉末（９００ｍｇ、９２％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　６．８２（１Ｈ，ｔ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．５５～７．７０（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．１４（２Ｈ，ｄ），８．３４（２Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ） 
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２４０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例７］
　化合物Ａ７　２－（４－ニトロフェニル）－４－メチル－ベンゾキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　文献既知の合成方法（Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, 175-178）に従い標題化合物を白色粉末（９９０ｍｇ）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．６８（３H、ｓ）、７．１９（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．４３（１Ｈ，ｄ），８．３８（２Ｈ，ｄ），８．４４（２Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２５５［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例８］
化合物ＨＵＰ２５６０　1－Ｎ－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－２－フェニルイミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　ベンザミジン塩酸塩（３１３．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４’－ニトロ－アセトフェノン（２４４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５２．８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＢｉｏｔａｇｅ社製２０ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、さらにDMF（２０ｍＬ）を室温にて加え懸濁し、マイクロウェーブ合成装置使用下で１８０度、反応時間は３０分で過熱、攪拌を行った。
　室温まで冷却後、水に酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（１１ｇＮＨシリカゲル、２０％から１００％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）、溶媒を減圧下留去後、減圧下乾燥させることで４－（４－ニトロフェニル）－２－フェニルイミダゾール（８４．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を得た。
　得られた４－（４－ニトロフェニル）－２－フェニルイミダゾール（８４．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１０ｍＬに加え撹拌し、生じた懸濁液に６０％水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（５９．８μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え室温下１時間半攪拌を続けた。
　反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍＬを加え、反応を停止した後、水に酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（１０ｇシリカゲル、２０％から３０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）、溶媒を減圧下留去後、減圧下乾燥させることで標題化合物を褐色粉末（４０．３ｍｇ、７％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　３．７９（３Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４７（３Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），８．２２（２Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２８０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
工程Ｉ－２
［実施例９］
化合物ＨＵＰ０３６１　８－メチル－２－(４－アミノフェニル)－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　化合物ＨＵＰ０３６０（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、１，４－シクロヘキサジエン（１．８４ｍｌ，１９．７ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）をＢｉｏｔａｇｅ社製２０ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、さらにメタノール（１８ｍＬ）を室温にて加え懸濁し、マイクロウェーブ合成装置使用下で１３０度、反応時間は１０分で過熱、攪拌を行った。
　室温まで冷却後、反応懸濁液をろ過し、１０％パラジウム炭素を除去した。溶媒を減圧下留去し、油状物を酢酸エチルｎ－ヘキサンから結晶化し、生じた沈殿をろ集し減圧下乾燥することで標題化合物を淡黄色結晶（４２３ｍｇ、９６％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．６４（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ、ｂｒｓ），６．６３（１Ｈ，ｔ），６．７３（２Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ）．　
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２２４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例１０］
化合物ＨＵＰ０３５９　２－（４－アミノフェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　化合物ＨＵＰ０３６１と同様の条件で、化合物ＨＵＰ０３６０の代わりに化合物ＨＵＰ０３５８（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を淡黄色粉末（３７２ｍｇ、８５％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　５．２４（２Ｈ，ｄｒｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｔ），７．１２（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２１０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例１１］
化合物Ｂ３　７－メチル－２－（４－アミノフェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　化合物ＨＵＰ０３６１と同様の条件で、化合物ＨＵＰ０３６０の代わりに化合物Ａ３（３００ｍｇ、１．１８ mmol）を用いることで標題化合物を淡黄色粉末（２３６ｍｇ、８９％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．２８（３Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｄｒｓ），６．５５（２Ｈ，ｄ），６．６２（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２２４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例１２］
化合物Ｂ４　６－メチル－２－（４－アミノフェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　化合物ＨＵＰ０３６１と同様の条件で、化合物ＨＵＰ０３６０の代わりに化合物Ａ４（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を淡黄色粉末（６８ｍｇ、７７％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．２２（３Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｄｒｓ），６．５６（２Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．５６（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２２４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例１３］
化合物Ｂ５　５－メチル－２－（４－アミノフェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　化合物ＨＵＰ０３６１と同様の条件で、化合物ＨＵＰ０３６０の代わりに化合物Ａ５（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を淡黄色粉末（２５１ｍｇ、５７％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．５９（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｄｒｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．７５（２Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２２４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例１４］
化合物Ｂ６　５－メチル－２－（４－アミノフェニル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　化合物ＨＵＰ０３６１と同様の条件で、化合物ＨＵＰ０３６０の代わりに化合物Ａ６（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を淡黄色粉末（３１３ｍｇ、７１％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　３．７４（２Ｈ，ｄｒｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｔ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７，８３（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２１０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例１５］
化合物Ｂ７　２－（４－アミノフェニル）－４－メチル－ベンゾキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　化合物ＨＵＰ０３６１と同様の条件で、化合物ＨＵＰ０３６０の代わりに化合物Ａ７（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を白色粉末（２５０ｍｇ、９４％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．６４（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｄｒｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｄ），８．１６（２Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２２５［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例１６］
化合物ＨＵＰ２５５９　４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－ベンゼンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　化合物ＨＵＰ０３５８（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）、１規定塩酸（２１０μＬ）を４ｍｌのメタノールに加え、水素ガス雰囲気下室温で１６時間攪拌した。パラジウム炭素をろ過し除去後、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２１０ｇ、５％メタノール／クロロホルムで溶出）で精製することで標題化合物を（４１．８ｍｇ、９３％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　１．９４（４Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ），３．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９３（２Ｈ，ｔ），６．６８（２Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２１４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例１７］
　化合物ＨＵＰ２５６１　１－Ｎ－メチル－４－（４－アミノフェニル）－２－フェニルイミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 ＨＵＰ０３６１と同様の条件で、ＨＵＰ０３６０の代わりにＨＵＰ２５６０（４０．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を黒色粉末（１５．６ｍｇ、４５％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　３．７４（３Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ），７．４１（３Ｈ，ｍ），７．６４（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２５０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
工程Ｉ－３
［実施例１８］
化合物ＨＵＰ０３４４　３，４，５－トリメトキシ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 化合物ＨＵＰ０３６１（８５．３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ８ｍｌに加え攪拌し、生じた懸濁液に６０％水素化ナトリウム（１８．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え室温下１０分間攪拌を続けることで、茶褐色の溶液となった。この反応液に３，４，５－トリメトキシ塩化ベンゾイル（８７．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温下３０分間攪拌した。
　反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液４ｍｌを加え、反応を停止した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルから結晶化させた。結晶はろ集後、減圧下乾燥させることで標題化合物を白色粉末（１３０ｍｇ、８１％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．５０（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８５（６Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｔ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．２７（２Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｄ），７．９４（２Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ）、１０．１８（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　８３５［２Ｍ＋Ｈ］＋、４１８［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例１９］
化合物Ｃ２　３，４，５－トリメトキシ－Ｎ－［２－（４－アミノフェニル）－４－メチル－ベンゾキサゾイル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　化合物ＨＵＰ０３４４と同様の条件で、化合物ＨＵＰ０３６１の代わりに化合物Ｂ７（７８．４ｍｇ、１．１８ ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を白色結晶（１１３ｍｇ、７７％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．６７（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９５（６Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ）、７．９３（１Ｈ，ｓ），８．２８（２Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　８５９［２Ｍ＋Ｎａ］＋、８３７［２Ｍ＋Ｈ］＋、４４１［Ｍ＋Ｎａ］＋、４１９［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例２０］
化合物ＨＵＰ０３５１　３，４－ジメトキシ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　化合物ＨＵＰ０３４４と同様の条件で、３，４，５－トリメトキシ塩化ベンゾイルの代わりに３，４－ジメトキシ塩化ベンゾイルを用いることで標題化合物を白色結晶（７３．１ｍｇ、８６％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．５２（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｔ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ）、７．８５（２Ｈ，ｄ），７．９４（２Ｈ，ｄ）、８．３６（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ）、１０．１８（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７９７［２Ｍ＋Ｎａ］＋、７７５［２Ｍ＋Ｈ］＋、３８８［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例２１］
化合物ＨＵＰ０３５３　３，５－ジメトキシ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　化合物ＨＵＰ０３４４と同様の条件で、３，４，５－トリメトキシ塩化ベンゾイルの代わりに３，５－ジメトキシ塩化ベンゾイルを用いることで標題化合物を白色結晶（５４．０ｍｇ、６７％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．６５（３Ｈ，ｓ），３．８４（６Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｔ），６．６８（１Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｄ），６．９９（２Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７７５［２Ｍ＋Ｈ］＋、３８８［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例２２］
化合物ＨＵＰ０３５７　３，４，５－トリメトキシ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－ｙｌ）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　化合物ＨＵＰ０３４４と同様の条件で、３，４，５－トリメトキシ塩化ベンゾイルと化合物ＨＵＰ０３５９を用いることで標題化合物を白色結晶（４０．４ｍｇ、４８％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８４（６Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｔ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．２５（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　８０７［２Ｍ＋Ｈ］＋、４０４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例２３］
化合物ＨＵＰ０３７３　３，４－ビス（フルオロ）－Ｎ－［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　化合物ＨＵＰ０３４４と同様の条件で、３，４－ジフルオロ塩化ベンゾイルと化合物ＨＵＰ０３５９を用いることで標題化合物を白色結晶（２６１．０ｍｇ、７４％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　６．８６（１Ｈ，ｔ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ）７．５６～７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ），１０．３７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６９９［２Ｍ＋Ｈ］＋、３５０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例２４］
化合物ＨＵＰ０３７６　１－ブロモ－Ｎ－［４－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　化合物ＨＵＰ０３４４と同様の条件で、１－ブロモ塩化ベンゾイルと化合物ＨＵＰ０３６１を用いることで標題化合物を白色結晶（１５．０ｍｇ、５４％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．６１（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｔ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．１２～７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２１～７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．４７～７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ） 
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　８１５：８１３：８１１＝１：２：１［２Ｍ＋Ｈ］＋、４０８：４０６＝１：１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例２５］
化合物ＨＵＰ０３７７　１－ブロモ－Ｎ－［４－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　化合物ＨＵＰ０３４４と同様の条件で、無水フタル酸と化合物ＨＵＰ０３６１を用いることで標題化合物を白色結晶（３２．１ｍｇ、３８％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：　３．２８（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．５６（２Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｔ），７．８２（２Ｈ，ｄ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７６５［２Ｍ＋Ｎａ］＋、７４３［２Ｍ＋Ｈ］＋、３９４［Ｍ＋Ｎａ］＋，３７２［Ｍ＋Ｈ］＋、である。
［実施例２６］
化合物ＨＵＰ１３４５　３，４－ビス（フルオロ）－Ｎ－［４－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　化合物ＨＵＰ０３４４と同様の条件で、３，４－ジフルオロ塩化ベンゾイルと化合物Ｂ３を用いることで標題化合物を白色結晶（２８．５ｍｇ、３５％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．３２（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ），７．８０（２Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７２５［２Ｍ＋Ｈ］＋、３６４［Ｍ＋Ｈ］＋、である。
［実施例２７］
化合物ＨＵＰ１３４６　３，４－ビス（フルオロ）－Ｎ－［４－（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　化合物ＨＵＰ０３４４と同様の条件で、３，４－ジフルオロ塩化ベンゾイルと化合物Ｂ４を用いることで標題化合物を白色結晶（３１．１ｍｇ、６５％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．２４（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．８０～７．９２（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７４９［２Ｍ＋Ｎａ］＋、７２７［２Ｍ＋Ｈ］＋、３８６［Ｍ＋Ｎａ］＋、３６４［Ｍ＋Ｈ］＋、である。
［実施例２８］
化合物ＨＵＰ１３４７　３，４－ビス（フルオロ）－Ｎ－［４－（５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　化合物ＨＵＰ０３４４と同様の条件で、３，４－ジフルオロ塩化ベンゾイルと化合物Ｂ５を用いることで標題化合物を白色結晶（５０．０ｍｇ、６１％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．６０（３Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄｄｄ），７．８１（２Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｍ）１０．３６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７２７［２Ｍ＋Ｈ］＋、３６４［Ｍ＋Ｈ］＋、である。
［実施例２９］
化合物ＨＵＰ０３８２　３－フルオラニル－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　化合物ＨＵＰ０３４４と同様の条件で、３－フルオロ塩化ベンゾイルと化合物ＨＵＰ０３６１を用いることで標題化合物を白色結晶（３３．６ｍｇ、４３％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．６５（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｔ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｍ）７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９２～７．９９（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７１３［２Ｍ＋Ｎａ］＋、６９１［２Ｍ＋Ｈ］＋、３４６［Ｍ＋Ｈ］＋、である。
［実施例３０］
化合物ＨＵＰ１３４８　３，４－ビス（フルオロ）－Ｎ－［３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　化合物ＨＵＰ０３４４と同様の条件で、３，４－ジフルオロ塩化ベンゾイルと化合物Ｂ６を用いることで標題化合物を白色結晶（７２．３ｍｇ、８６％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　６．７３（１Ｈ，ｔ），７．０５～７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ）７．５０（２Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．２０（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７２１［２Ｍ＋Ｎａ］＋、６９９［２Ｍ＋Ｈ］＋、３７２［Ｍ＋Ｎａ］＋、３７２［Ｍ＋Ｈ］＋、である。
［実施例３１］
化合物ＨＵＰ０３８３　２－フルオロ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　化合物ＨＵＰ０３４４と同様の条件で、２－フルオロ塩化ベンゾイルと化合物ＨＵＰ０３６１を用いることで標題化合物を白色結晶（７０．９ｍｇ、６２％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．６６（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ）７．３２（１Ｈ，ｔ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（２Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１H,ｓ）、７．９９（２Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄｄｄ），８．５３（１Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６９１［２Ｍ＋Ｈ］＋、３４６［Ｍ＋Ｈ］＋、である。
［実施例３２］
化合物ＨＵＰ０３８４　１，４－ビス（フルオロ）－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　化合物ＨＵＰ０３４４と同様の条件で、２，４－ジフルオロ塩化ベンゾイルと化合物ＨＵＰ０３６１を用いることで標題化合物を白色結晶（５８．７ｍｇ、７２％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．６６（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｔ），６．９０～６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｔ）７．７３（２Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７４９［２Ｍ＋Ｎａ］＋、７２７［２Ｍ＋Ｈ］＋、３６４［Ｍ＋Ｈ］＋、である。
［実施例３３］
化合物ＨＵＰ０３８１　４－フルオラニル－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 ＨＵＰ０３６１（５０．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ４ｍｌに加え攪拌し、生じた懸濁液に６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え室温下１０分間攪拌を続けることで、茶褐色の溶液となった。この反応液に４－フルオロ塩化ベンゾイル（３０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温下３０分間攪拌した。
　反応が完結したことをＴＬＣで確認後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを加え、反応を停止した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られた沈殿物をメタノールで洗浄後、減圧乾燥することで標題化合物を白色粉末（２９．６ｍｇ、３８％）として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．６６（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｔ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｔ）７．７１（２Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７１３［２Ｍ＋Ｎａ］＋、６９１［２Ｍ＋Ｈ］＋、３６８［Ｍ＋Ｎａ］＋，３４６［Ｍ＋Ｈ］＋、である。
［実施例３４］
化合物ＨＵＰ０３５４　３，４－ビス（フルオロ）－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　ＨＵＰ０３８１と同様の条件で、４－フルオロ塩化ベンゾイルの代わりに３，４－ジフルオロ塩化ベンゾイルを用いることで標題化合物を白色結晶（４８．９ｍｇ、６８％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．６４（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ），６．９３（１Ｈ，ｔ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５５～７．８５（６Ｈ，ｍ），７．９５～８．００（３Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７４９［２Ｍ＋Ｎａ］＋、３６４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例３５］
化合物ＨＵＰ０３８０　Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 　ＨＵＰ０３８１と同様の条件で、４－フルオロ塩化ベンゾイルの代わりに塩化ベンゾイルを用いることで標題化合物を白色結晶（３８．５ｍｇ、５２％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．６４（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｔ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｔ）７．５４（１Ｈ，ｔ），７．７２（２Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｄ），７．９４～８．０２（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６７７［２Ｍ＋Ｎａ］＋、６５５［２Ｍ＋Ｈ］＋、３５０［Ｍ＋Ｎａ］＋、３２８［Ｍ＋Ｈ］＋、である。
［実施例３６］
化合物ＨＵＰ０３５５　３，５－ビス（フルオロ）－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　ＨＵＰ０３８１と同様の条件で、４－フルオロ塩化ベンゾイルの代わりに３，５－ジフルオロ塩化ベンゾイルを用いることで標題化合物を白色結晶（４０．３ｍｇ、５８％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．６０（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｔ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｔ），７．６８（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７４９［２Ｍ＋Ｎａ］＋、３６４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例３７］
化合物ＨＵＰ２４９４　４－トリフルオロメチル－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　ＨＵＰ０３８１と同様の条件で、４－フルオロ塩化ベンゾイルの代わりに４－トリフルオロメチル塩化ベンゾイル（３０．０μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を白色粉末（５１．５ｍｇ、６５％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．５３（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．８８（２Ｈ，ｄ）７．９３（２Ｈ，ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ），８．１８（２Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　８１３［Ｍ＋Ｎａ］＋，７９１［Ｍ＋Ｈ］＋，３９６［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例３８］
化合物ＨＵＰ２２９３　Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］－３－ピリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　ＨＵＰ０３８１と同様の条件で、４－フルオロ塩化ベンゾイルの代わりに３－ピリジル塩化ベンゾイル（３５．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を黄色粉末（３９．６ｍｇ、６０％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：　２．６１（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ）７．８３（２Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６７９［２Ｍ＋Ｎａ］＋、６５７［２Ｍ＋Ｈ］＋、３２９［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例３９］
化合物ＨＵＰ２４８１　４－アジド－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　　ＨＵＰ０３８１と同様の条件で、４－フルオロ塩化ベンゾイルの代わりに４－アジド塩化ベンゾイル（２０３．３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を淡黄色粉末（３３２．６ｍｇ、８０％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：　２．６６（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ）７．８８（２Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３６９［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例４０］
化合物ＨＵＰ２２９９　３－メチル－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 ＨＵＰ０３８１と同様の条件で、４－フルオロ塩化ベンゾイルの代わりに３－メチル塩化ベンゾイル（２０３．３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を黄褐色粉末（２６．０ｍｇ、３８％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｍ）７．７４（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６８３［２Ｍ＋Ｈ］＋、３４２［Ｍ＋Ｈ］＋、である。
［実施例４１］
化合物ＨＵＰ０３５６　３，４，５－トリメトキシ－Ｎ－［４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－ベンズアミン］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　ＨＵＰ０３８１と同様の条件で、３，４，５－トリメトキシ塩化ベンゾイルとＨＵＰ２５５９を用いることで標題化合物を白色結晶（２６．７ｍｇ、３３％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　１．８５（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８３（６Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．６６（４Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　８１５［２Ｍ＋Ｈ］＋、４０８［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例４２］
化合物ＨＵＰ２２９７　４－フルオロ－Ｎ－［４－（Ｎ－メチル－２－フェニルイミダゾール－４－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　ＨＵＰ０３８１と同様の条件で、４－フルオロ塩化べンゾイルとＨＵＰ２５６１を用いることで標題化合物を白色粉末（１２．３ｍｇ、５５％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　３．７８（３Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄｄ）７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７６（６Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｄｄ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７４３［２Ｍ＋Ｈ］＋、３７２［Ｍ＋Ｈ］＋、である。
［実施例４３］
化合物ＨＵＰ２４０６　Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］－２－ピリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　ＨＵＰ０３６１（４１９．１ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（４６２．８ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８６５．０ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６５７μｌ,９．４０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１８．８ｍｌに加え室温下１日攪拌し、さらに５０度で１日攪拌を続けた。
　反応液に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２１２ｇ、１０％メタノール／クロロホルムで溶出後、さらに５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製することで標題化合物を黄色粉末（１５．１ｍｇ、２．４％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．５４（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄｄｄ）７．９７（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄｄｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｄ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６７９［２Ｍ＋Ｎａ］＋、６５７［２Ｍ＋Ｈ］＋、３２９［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例４４］
化合物ＨＵＰ２４９３　４－フルオロ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］－２－ピリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　ＨＵＰ２４０６と同様の条件で、ピコリン酸の代わりに４－フルオロピコリン酸を用いることで標題化合物を薄橙色粉末（８０．８ｍｇ、５２％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：　２．６２（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄｄｄ）７．９０（２Ｈ，ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．２９（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６９３［２Ｍ＋Ｈ］＋、３４７［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例４５］
化合物ＨＵＰ２４９５　４－シアノ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］－２－ピリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　ＨＵＰ２４０６と同様の条件で、ピコリン酸の代わりに４－シアノピコリン酸（１３３．３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を淡黄色粉末（１１４ｍｇ、７２％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．５３（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄｄｄ）８．０１（２Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ），９．２２（１Ｈ，ｄｄ）１０．９０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７２９［２Ｍ＋Ｎａ］＋、７０７［２Ｍ＋Ｈ］＋、３５４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例４６］
化合物ＨＵＰ２５０７　４－メチル－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］－２－ピリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　ＨＵＰ２４０６と同様の条件で、ピコリン酸の代わりに４－メチルピコリン酸（１３３．３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を淡黄色粉末（６６．９ｍｇ、４１％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ）７．９６（２Ｈ，ｄ），７．９９（２Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７０７［２Ｍ＋Ｎａ］＋、６８５［２Ｍ＋Ｈ］＋、３４３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例４７］
化合物ＨＵＰ２５０８　Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］－２，３－ピリミジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　ＨＵＰ２４０６と同様の条件で、ピコリン酸の代わりに４－ピリミジンカルボン酸（１２３．４ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を用いることで標題化合物を茶色粉末（８０．５ｍｇ、５１％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．５３（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．９９（２Ｈ，ｄ）８．０１（２Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ），９．１５（１Ｈ，ｄ），９．４４（１Ｈ，ｄ），１０．９１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６５９［２Ｍ＋Ｈ］＋、３３０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例４８］
化合物ＨＵＰ２４９２　４－（２－ピリジンカルボキサミド）－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　ＨＵＰ０３８１と同様の条件で、４－フルオロ塩化ベンゾイルの代わりに４－ニトロ塩化ベンゾイル（７４．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いることでＨＵＰ２４７９　４－ニトロ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 を黄色粉末（１０８．３ｍｇ、７３％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．５３（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．８７（２Ｈ，ｄ）７．９９（２Ｈ，ｄ），８．２１（２Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｍ），８．３８（２Ｈ，ｄ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３７３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
　次に、ＨＵＰ２４７９（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１，４－シクロヘキサジエン（１５０μｌ，１．６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（６ｍｇ）をＢｉｏｔａｇｅ社製５ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、さらにメタノール（２ｍＬ）を室温にて加え懸濁し、マイクロウェーブ合成装置使用下で１３０度、反応時間は１０分で過熱、攪拌を行った。室温まで冷却後、反応懸濁液を熱時ろ過し、１０％パラジウム炭素を除去した。溶媒を減圧下留去し、結晶をメタノールから結晶化し、生じた沈殿をろ集し減圧下乾燥することでＨＵＰ２４８０　４－アミノ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 を白色結晶（１８．１ｍｇ、３３％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．５３（３Ｈ，ｓ），５．７６（２Ｈ，ｓ），６．６１（２Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ）７．７４（２Ｈ，ｄ），７．８３（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ），９．８３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６８５［２Ｍ＋Ｈ］＋、３４３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
その後、ＨＵＰ２４８０（１５２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（１３７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５７．２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２５．５ｍｇ,０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８９μｌ，１．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ５ｍｌに加え室温下４時間攪拌し続けた。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を水、メタノールで洗浄し、減圧乾燥することで標題化合物ＨＵＰ２４９２を淡青色粉末（１２４．６ｍｇ、６３％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．５４（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄｄｄ）７．８８（２Ｈ，ｄ），７．９７（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ），８．１０（３Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ）８．３３（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ），８．７７（１Ｈ，ｄｄ），１０．２６（１Ｈ，ｓ），１０．９２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　８９５［２Ｍ＋Ｈ］＋、４４８［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例４９］
化合物ＨＵＰ２４８３　３－アミノ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　３－ニトロ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１，４－シクロヘキサジエン（１５０μｌ，１．６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（６ｍｇ）をＢｉｏｔａｇｅ社製５ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、さらにメタノール（２ｍＬ）を室温にて加え懸濁し、マイクロウェーブ合成装置使用下で１３０度、反応時間は１０分で過熱、攪拌を行った。
　室温まで冷却後、反応懸濁液を熱時ろ過し、１０％パラジウム炭素を除去した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル：ヘキサン＝１：４で洗浄し、減圧乾燥することで標題化合物を白色結晶（３７．８ｍｇ、６９％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．５３（３Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｂｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ）７．０８（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（２Ｈ，ｄ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６８５［２Ｍ＋Ｈ］＋、３４３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例５０］
化合物ＨＵＰ２４９１　２－アミノ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　２－ニトロ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１，４－シクロヘキサジエン（１５０μｌ，１．６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（６ｍｇ）をＢｉｏｔａｇｅ社製５ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、さらにメタノール（２ｍＬ）を室温にて加え懸濁し、マイクロウェーブ合成装置使用下で１３０度、反応時間は１０分で過熱、攪拌を行った。
　室温まで冷却後、反応懸濁液を熱時ろ過し、１０％パラジウム炭素を除去した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル：ヘキサン＝１：４で洗浄し、減圧乾燥することで標題化合物を白色結晶（３９．０ｍｇ、４２％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．５３（３Ｈ，ｓ），６．３６（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ），６．７８（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ）７．２１（１Ｈ，ｄｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．８１（２Ｈ，ｄ），７．９３（２Ｈ，ｄ）８．３３（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６８５［２Ｍ＋Ｈ］＋、３４３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
工程Ｉ－４
［実施例５１］
化合物ＨＵＰ０３５２　３，４，５－トリメトキシ－Ｎ－メチル［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　化合物ＨＵＰ０３４４（４３．６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ２ｍｌに加え攪拌し、生じた懸濁液に６０％水素化ナトリウム（５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（７．８μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え室温下１時間攪拌を続けた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを加え、反応を停止した後、水に酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（１０ｇシリカゲル、５０％から１００％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）、溶媒を減圧下留去後、減圧下乾燥させることで標題化合物ＨＵＰ０３５２を無色油状物（３１．１ｍｇ、６９％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．６３（３Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．６３（６Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｔ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　８６３［２Ｍ＋Ｈ］＋、４３２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例５２］
化合物ＨＵＰ０３７４　３，４－ビスフルオロ－Ｎ－メチル［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　化合物ＨＵＰ０３５２と同様の条件で、ＨＵＰ０３４４の代わりにＨＵＰ０３５４を用いることで標題化合物を無色油状物（１６．３ｍｇ、７８％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　２．６２（３Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｔ），６．８５～６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０４　（１Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７７７［２Ｍ＋Ｎａ］＋、７５５［２Ｍ＋Ｈ］＋、４００［Ｍ＋Ｎａ］＋、３７８［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例５３］
化合物ＨＵＰ０３７５　３，４－ビスフルオロ－Ｎ－メチル［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　化合物ＨＵＰ０３５２と同様の条件で、ＨＵＰ０３４４の代わりにＨＵＰ０３７３を用いることで標題化合物を無色油状物（１３．４ｍｇ、２５％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　３．５０（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｔ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ），７．１５～７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７４９［２Ｍ＋Ｎａ］＋、７２７［２Ｍ＋Ｈ］＋、３８６［Ｍ＋Ｎａ］＋、３６４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例５４］
化合物ＨＵＰ０３７８　３，４－ビスフルオロ－Ｎ－エチル［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　化合物ＨＵＰ０３５２と同様の条件で、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いることで標題化合物を無色油状物（４．２ｍｇ、２７％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　１．２３（３Ｈ，ｔ），３．９９（３Ｈ，ｑ），６．７９（１Ｈ，ｔ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ），７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ），７．１５～７．２６（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７７７［２Ｍ＋Ｎａ］＋、７５５［２Ｍ＋Ｈ］＋、４００［Ｍ＋Ｎａ］＋、３７８［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例５５］
化合物ＨＵＰ０３７９　３，４－ビスフルオロ－Ｎ－イソプロピル［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　化合物ＨＵＰ０３５２と同様の条件で、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロピルを用いることで標題化合物を無色油状物（１３．３ｍｇ、２３％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　１．２２（６Ｈ，ｄ），５．０６（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｔ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ），７．１２～７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　８０５［２Ｍ＋Ｎａ］＋、７８３［２Ｍ＋Ｈ］＋、４１４［Ｍ＋Ｎａ］＋、３９２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
工程Ｉ－３
［実施例５６］
化合物ＨＵＰ２２９０　４－シアノ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　化合物ＨＵＰ０３６１（４４．７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍｌに加え攪拌し、生じた懸濁液に６０％水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え室温下１０分間攪拌を続けることで、茶褐色の溶液となった。この反応液に４－シアノ塩化ベンゾイル（３３．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温下1時間攪拌した。
　反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを加え、反応を停止した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣を水、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で洗浄し、減圧乾燥することで標題化合物を白色粉末（２１．２ｍｇ、３０％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．５３（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．８９（２Ｈ，ｄ）７．９８（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３５３［Ｍ＋Ｈ］＋、である。
［実施例５７］
化合物ＨＵＰ２２９２　Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ピリジルカルボサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 　化合物ＨＵＰ０３６１（４４．７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍｌに加え攪拌し、生じた懸濁液に６０％水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え室温下１０分間攪拌を続けることで、茶褐色の溶液となった。この反応液に４－ピリジル塩化ベンゾイル（３５．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温下1時間攪拌した。
　反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを加え、反応を停止した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣を水、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７で洗浄し、減圧乾燥することで標題化合物を淡黄色粉末（３９．６ｍｇ、６０％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：　２．６２（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．８４（２Ｈ，ｄ）７．９２（２Ｈ，ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．７５（２Ｈ，ｄ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　６７９［２Ｍ＋Ｎａ］＋、６５７［２Ｍ＋Ｈ］＋、３２９［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例５８］
化合物ＨＵＰ２２９８　４－メチル－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　化合物ＨＵＰ０３６１（４４．７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍｌに加え攪拌し、生じた懸濁液に６０％水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え室温下１０分間攪拌を続けることで、茶褐色の溶液となった。この反応液に４－メチル塩化ベンゾイル（２６．４２μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温下1時間攪拌した。
　反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを加え、反応を停止した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル：ヘキサン＝１：４で洗浄し、減圧乾燥することで標題化合物を淡黄色粉末（５１．８ｍｇ、７６％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：　２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄ）７．８７（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ），７．９６（２Ｈ，ｄ），８。３３（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　７０５［２Ｍ＋Ｎａ］＋、６８３［２Ｍ＋Ｈ］＋、３４２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
［実施例５９］　ＤＪ－１結合化合物の培養細胞での過酸化水素濃度に対する細胞死抑制効果
（１）ＤＪ－１ノックアウト神経細胞の調製
　酸化ストレス誘導細胞死抑制効果に対するＤＪ－１タンパク質発現の寄与を評価するために、ＤＪ－１タンパク質を高発現するヒトドパミン産生神経細胞ＳＨ－ＳＹ５Ｙから、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９システムを用いてＤＪ－１遺伝子をノックアウトした細胞、ＤＪ－１－ＫＯ　ＳＨ－ＳＹ５Ｙを作成し使用した。
　作成した細胞からＤＪ－１タンパク質の発現が消失していることは当該細胞の破砕物を用いたウエスタンブロット法により確認した（図１）。
（２）酸化ストレス誘導細胞死抑制効果の測定
　ヒトドパミン産生神経細胞ＳＨ－ＳＹ５Ｙの培養液に、０．１％ＤＭＳＯで溶解した化合物を投与し、２４時間培養後、培養物に２００μＭのＨ２Ｏ２を添加して３時間インキュベートし、細胞死の割合をＭＴＳアッセイで測定した。比較のため、ＤＪ－１をノックアウトしたＤＪ－１－ＫＯ　ヒトドパミン産生神経細胞ＳＨ－ＳＹ５Ｙを用いて同様の方法を実施した。
　先行技術として、ＤＪ－１と結合して酸化ストレス誘導細胞死抑制活性を示す化合物であり、本発明と同じ母核を有する３，４，５－トリメトキシ誘導体（CAS No:724737-74-0）報告されている（特許文献１）。この化合物を本発明中の化合物番号ＨＵＰ０３４４として合成し、陽性化合物として酸化ストレス誘導細胞死抑制活性を調べたところ、特許文献１に記載の活性とほぼ同じ５μＭの濃度でＥＤ５０を示したが、ＥＤ９０の値は有していなかった。
　一方、本発明の４－フッ素誘導体（ＨＵＰ０３８１）は１ｎＭ以下の濃度で酸化ストレス誘導細胞死抑制活性ＥＤ５０に到達し、さらに１０ｎＭ以下の濃度においてＥＤ９０に到達したことから、本発明の化合物の活性がトリメトキシ誘導体に比べ、約１０００倍以上高活性であることを証明した。
　また、図４～１５に、下記表に記載の化合物の酸化ストレス誘導神経細胞死抑制効果試験の結果を示す。縦軸は細胞生存活性比である。なお、Ｃ２およびＨＵＰ１３４８は酸化ストレス誘導神経細胞死抑制効果を示さなかった（データ示さず）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
以下の市販のパーキンソン病治療薬は上記アッセイで細胞死抑制効果を示さなかった。
Dopamine（神経伝達物質）
L-DOPA（ドパミン補充薬）
Rasagiline　（MAO-B阻害薬）
Tolcapone　（COMT阻害薬）
Istradefyline　（アデノシンA2A受容体拮抗薬）
Amantadine　（ドパミン放出促進薬）
L-DOPS　（ノルアドレナリン補充薬）
Zonisamide　（レボドパ放出量増加薬）
Donepezil　（アセチルコリン加水分解酵素阻害剤）
Rivastigmine　（アセチルコリン加水分解酵素阻害剤）
Safinamide（MAO-B阻害薬）
Ropinirole　（ドパミンアゴニスト）
またマルチキナーゼ阻害薬のSU5416も上記アッセイで細胞死抑制効果を示さなかった。
ドラッグライクネスの評価（ＡＤＭＥＴの評価）
　強い活性が確認された誘導体は、細胞系および動物モデルでの薬効と安全性評価に進む化合物を選択するために、ＡＤＭＥＴの評価（Bleicher　NATURE REVIEWS 2003）を行なった。
　各アッセイの分析システムは
ＨＰＬＣシステム： 高速液体クロマトグラフLC-20Aシリーズ（株式会社島津製作所）
質量分析装置：　　 API 4000（AB Sciex Pte. Ltd.）
プレートリーダー： Molecular Devices　SpectraMax 190　　
を用いた。
［実施例６０］代謝安定性試験
　ヒト肝ミクロソーム(Mixed Gender, Pool of 50 livers)およびマウス肝ミクロソーム（ＣＤ１）はXenoTech, LLC から入手した。
試験はｎ＝２にて実施した。
化合物は１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＭＳＯ溶液を使用した。
代謝安定性試験方法
　化合物の１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＭＳＯ溶液をアセトニトリルで１０μｍｏｌ／Ｌに希釈後、６．５ｍｍｏｌ／Ｌ　β－ＮＡＤＰＨ溶液で２００ｎｍｏｌ／Ｌにさらに希釈した。
この溶液５０μＬに０．２ｍｇｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ肝ミクロソーム溶液を５０μＬずつ添加後、３７度で３５分間，振とうしながらインキュベーションした。インキュベーション後，メタノール４００μＬを添加し反応を停止させた。溶液を－２０度で約３０分間静置した後、４度、３，０００ｒｐｍで約１０分間遠心分離した。その後、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて測定し，化合物の残存率を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
 　評価を実施した化合物は全て、ヒト肝ミクロソームでは安定であったが、アミドのＮ－メチル誘導体ＨＵＰ０３７４は、マウス肝ミクロソームでは、代謝安定性が低くハイリスクと判定された。
［実施例６１］
ＣＹＰ阻害試験
　ヒト肝ミクロソーム(Mixed Gender, Pool of 50 livers)はXenoTech, LLCから入手した。
試験はｎ＝１にて実施した。
試験に用いた基質、阻害剤
各ＣＹＰの基質として
ＣＹＰ１Ａ２　　　　　フェナセチン
ＣＹＰ２Ｂ６　　　　　ブプロピオン塩酸塩
ＣＹＰ２Ｃ８　　　　　アモジアキン二塩酸塩二水和物
ＣＹＰ２Ｃ９　　　　　ジクロフェナクナトリウム塩
ＣＹＰ２Ｃ１９　　　　（Ｓ）－メフェニトイン
ＣＹＰ２Ｄ６　　　　　ブフラロール
ＣＹＰ３Ａ４　　　　　ミダゾラム
を用いた。
また各ＣＹＰの阻害剤として
ＣＹＰ１Ａ２　　　　　α－ナフトフラボン
ＣＹＰ２Ｃ８　　　　　ケルセチン二水和物
ＣＹＰ２Ｃ９　　　　　スルファフェナゾール
ＣＹＰ２Ｃ１９　　　　（Ｓ）－（＋）－Ｎ－３－ベンジルニルバノール
ＣＹＰ２Ｄ６　　　　　キニジン無水物
ＣＹＰ３Ａ４　　　　　ケトコナゾール
を用いた。
ＭＢＩ測定用の阻害剤として
ＣＹＰ１Ａ２　　　　　フラフィリン
ＣＹＰ２Ｃ９　　　　　スプロフェン
ＣＹＰ２Ｂ６／２Ｃ１９　　チクロピジン塩酸塩
ＣＹＰ２Ｄ６　　　　　パロキセチンマレイン酸塩
ＣＹＰ３Ａ４　　　　　エリスロマイシン
を用いた。
反応溶液は
ミクロソーム－バッファー混合液組成　　　液量
０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）　１２ｍＬ
１６５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム水溶液　　　　　　１．２ｍＬ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３４．６５ｍＬ
２０ｍｇｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬヒト肝ミクロソーム　　　１５０μＬ
（反応液中最終濃度０．０５ｍｇｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）
ＣＹＰ阻害試験方法
　化合物あるいはＤＭＳＯ（コントロール），阻害剤混合液をＤＭＳＯにて１倍、５倍、２５倍、１２５倍に段階希釈した後、それぞれの溶液５μＬとミクロソーム－バッファー混合液２９５μＬを混合した。
　その溶液３０μＬとミクロソーム－バッファー混合液５０μＬを混合し、１３ｍＭ　β－ＮＡＤＰＨ水溶液１０μＬ添加を添加した。プレインキュベーションが必要な場合には添加前に３７oＣで３０分間インキュベーションした。
　インキュベーション後、メタノール５０μＬを添加し、反応停止し、希釈後３０００ｒｐｍ、４度で１０分間遠心分離し、上清を採取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳへの注入サンプルとした。
残存活性率算出およびＭＢＩ判定
　各ウェルでの代謝生成物‐面積比とコントロール群の代謝生成物－面積比から残存活性率を計算し，濃度プロットからＩＣ５０値を算出した。プレインキュベーションによるＩＣ５０値の変動が２倍以上の場合ＭＢＩ（＋）と判定した。またプレインキュベーションによるＩＣ５０値の変動が２倍以下の場合をＭＢＩ（＋／－）と判定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
 　試験の結果、全ての化合物で、薬効の見られた濃度の１００倍高濃度条件でも各ＣＹＰの阻害は見られなかった。しかしながらＨＵＰ０３８０およびＨＵＰ０３７３ではＣＹＰ１Ａ２にＭＢＩの判定がでた。
　ＭＢＩが出た化合物の場合は、その化合物の投与によって蓄積性のＣＹＰ阻害が現れることになり、その結果として併用薬の濃度上昇等により毒性が出る場合がある。
［実施例６２］ＰＡＭＰＡ試験
　人工膜はpION Inc.社製のGIT-0 Lipid (GIT : Gastrointestinal tract)を用いた。緩衝液はpION Inc.社製のASB-7.4 Acceptor Sink BufferまたはASB-5.0　Acceptor Sink Bufferを用いた。
人工膜透過性試験方法
　希釈した化合物をDonor側に加え、室温で４時間インキュベートした後、AcceptorおよびDonorスペクトルを測定した。その結果からＰＡＭＰＡ解析ソフトを用いて膜透過係数(Pe値)を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
 　ＨＵＰ２４９５は、溶解度不足のため評価できなかったが、評価を実施したその他の化合物は全て、ｐＨ５．０およびｐＨ７．４の両条件下で良好な膜透過性を示した。
［実施例６３］水溶性溶液沈殿法（ＤＭＳＯ法）
　人工空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）はセレステより入手した。
試験方法
　１００倍希釈した化合物溶液を９６ウェルプレートに１５μＬずつ、４ウェルに分注した後、遠心エバポレーターに入れ、４０度、９０分間蒸発乾固を行った。乾固を確認後、ＤＭＳＯ３μＬを添加し、再溶解後、ＦａＳＳＩＦを３００μＬ加え、２５度の恒温振盪機で９０分間振盪後、同温度で１６時間以上静置した。遠心分離後、上清９０μＬを９６ウェルプレートに９６チャンネルピペッターで分取した。別の９６ウェルプレートに標準溶液を調製し、比較することで溶解度を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
　いずれの化合物も水溶性は低かったが、それぞれの化合物のＥＤ５０の値で溶解濃度を除した値が１００倍を超えている場合は、マウスモデルを用いた薬効試験に十分に用いることができる。
［実施例６４］ＭＰＴＰ誘発パーキンソン病マウスモデルを用いたin vivo神経細胞死抑制活性と安全性の評価
　多くのパーキンソン病治療薬の薬効評価にＭＰＴＰ（methy-phenyl-tetrahydopyridine）誘導パーキンソン病モデルマウスが使用されている。当該モデルマウスを用いて薬効ドーズの評価、および、その１０倍、３０倍、可能なら１００倍ドーズ投与時における安全性の評価を行うことができる。in vivo薬効の評価、および、体重減少、行動異常、血液毒性、腸管出血などの安全性の評価も同時に実施することができる。
　本試験では，マウスＭＰＴＰ＊誘発パーキンソンモデルを用いて，ＨＵＰ０３８１の実験的パーキンソニズムに対する改善作用を評価した。
マウス：４４匹の８週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウス（アッセイ時は９週齢）
入荷後７日間検疫・馴化
Ｒｏｔａｒｏｄ　に対する馴化方法：直径３．０ｃｍの回転棒を低速（約３ｒｐｍ）に設定し、マウスを回転棒の上部に載せ，約１２０秒間保持させた．さらに段階的に高い速度を設定して同様に約１２０秒間保持させ、最終的に３日間かけて１２ｒｐｍで約１２０秒間保持させるように馴化した。
　投与
ＭＰＴＰ：３０ｍｇ／ｋｇ　腹腔内投与、４日間、検体投与の１時間前に投与
ＨＵＰ０３８１：１塩酸塩（ｌｏｔ　ｍｓ０３３９）、経口投与、４日間
Ｖｅｈｉｃｌｅ：１％　ＤＭＳＯ、０．５％　ＣＭＣ　ｉｎ　蒸留水
投与終了２日後にロータロッド（２０ｒｐｍ）アッセイを実施
各群　ｎ＝６　で実施
死亡例：対照群で１匹死亡例発生（ＭＰＴＰの影響と考えられる）
体重の推移を図１６に、結果を図１７に示す。図１６において、それぞれの数値は５～６例の平均値±標準誤差を表す。投与期間中、対照群と比較して、各群ともに体重は同様の推移を示した。図１７において、Ｒｏｔａｒｏｄにおける潜時の延長が確認されたことからＨＵＰ０３８１の実験的パーキンソニズムに対する改善作用が明らかとなった。

Claims (21)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     式中、
    Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
    ＷがＣの場合、Ｒ１は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはカルボキシル基であり、ＷがＮの場合、Ｒ１は存在せず、
    ＹがＣの場合、Ｒ２は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはカルボキシル基であり、ＹがＮの場合、Ｒ２は存在せず、
    ＺがＣの場合、Ｒ３は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアミドまたは置換されていてもよいヘテロアリールアミドであり、ＺがＮの場合、Ｒ３は存在せず、
    Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはカルボキシル基であり、
    Ｘは、以下の式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     式中、＊は結合点を示し、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはハロゲンである、
    で表される基であり、
    Ｒ１０は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    ただし、３，４，５－トリメトキシ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミドは除く、
    で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
  2. 　式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の酸化ストレス誘導細胞死抑制活性ＥＤ５０が、１０００ｎＭ以下である、請求項１に記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
  3. 　式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、酸化ストレス誘導細胞死抑制活性ＥＤ９０値を有する、請求項１または２に記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
  4. 　Ｘが以下の群
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
  5. 　Ｒ１～Ｒ５の少なくとも１つがハロゲンである、請求項１～４のいずれか一項に記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
  6. 　Ｒ１～Ｒ５の少なくとも１つがフッ素である、請求項５に記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
  7. 　式（Ｉ）で表される化合物が、下記の化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
     から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
  8. 　下記式（Ｉａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     式中、
    Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ３、－ＣＨ３または－ＯＣＨ３であり、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアミドまたは置換されていてもよいヘテロアリールアミドであり、
    Ｒ１およびＲ５はそれぞれ独立して、水素または－ＮＯ２、－ＮＨ２であり、
    Ｘは、以下の式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     式中、＊は結合点を示し、
    Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ１０は、水素またはＣ１－６アルキル基であり、
    ただし、３，４－ジメトキシ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、３，５－ジメトキシ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、３，４，５－トリメトキシ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、３－フルオロ－Ｎ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、３－メトキシ－Ｎ－［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、４－メトキシ－Ｎ－［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミド、４－クロラニル－Ｎ－［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］ベンズアミドおよびＮ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２，ａ］－ピリジン－２－イル）フェニル］－［１，１－ビフェニル］－４－カルボキサミドは除く、
    で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. 　以下の構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
     で表される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. 　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはメトキシ基である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. 　以下の構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
     で表される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. 　下記式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（１ｄ）または（Ｉe）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     式中、
    Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはメトキシ基であり、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、メトキシ基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアミドまたは置換されていてもよいヘテロアリールアミドであり、
    Ｘは、以下の式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    式中、＊は結合点を示し、
    Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキル基である、で表される基であり、
    Ｒ１０は、水素またはＣ１－６アルキル基であり、
    ただし、Ｎ－［４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］－４－ピリジンカルボキサミドおよびＮ－［４－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル］－４－ピリジンカルボキサミドは除く、
    で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  13. 　下記式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉe）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     式中、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはメトキシ基であり、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、メトキシ基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアリールアミド基または置換されていてもよいヘテロアリールアミド基であり、
    Ｘは、以下の式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     式中、＊は結合点を示し、
    Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキル基である、で表される基であり、
    Ｒ１０は、水素またはＣ１－６アルキル基である、
    で表される請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. 　以下の構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
     で表される、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. 　請求項８～１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
  16. 　請求項８～１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
  17. 　請求項８～１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の酸化ストレス誘導細胞死抑制活性ＥＤ５０が１０００ｎＭ以下である、請求項１６に記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
  18. 　請求項８～１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が酸化ストレス誘導細胞死抑制活性ＥＤ９０値を有する、請求項１６または１７に記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤。
  19. 　請求項１～７および１６～１８のいずれか一項に記載の酸化ストレス誘導細胞死抑制剤を含む、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄小脳変性症（ＳＣＤ）、ハンチントン病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳虚血による脳神経損傷（虚血性脳疾患）、脳卒中、心不全、糖尿病、関節リウマチ、急性虚血発作、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ミトコンドリア脳筋症、炎症性腸疾患、冠動脈硬化、クローン病、放射線療法による粘膜炎、脳虚血および心筋梗塞からなる群から選択される疾患の予防および／または治療のための医薬組成物。
  20. 　疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、虚血性脳疾患、パーキンソン病、ミトコンドリア脳筋症、脊髄小脳変性症（ＳＣＤ）、ハンチントン病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群から選択される神経変性疾患である、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     式中、
    Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
    ＷがＣの場合、Ｒ１は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはカルボキシル基であり、ＷがＮの場合、Ｒ１は存在せず、
    ＹがＣの場合、Ｒ２は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはカルボキシル基であり、ＹがＮの場合、Ｒ２は存在せず、
    ＺがＣの場合、Ｒ３は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアミドまたは置換されていてもよいヘテロアリールアミドであり、ＺがＮの場合、Ｒ３は存在せず、
    Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはカルボキシル基であり、
    Ｘは、以下の式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     式中、＊は結合点を示し、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはハロゲンである、
    で表される基であり、
    Ｒ１０は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基である、
    で表される化合物の製造方法であって、
    下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     式中、Ｘは前記のとおりである、で表されるアニリンを、
    過剰量の水素化ナトリウムを加えることによって、アニリンのナトリウム塩とし、
    下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     式中、Ｒ１～Ｒ５、Ｗ、ＹおよびＺは前記のとおりであり、Ｈａｌはハロゲンである、で表される化合物と反応させる工程を含む、前記方法。
PCT/JP2016/058048 2015-03-13 2016-03-14 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物 WO2016148114A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017506549A JPWO2016148114A1 (ja) 2015-03-13 2016-03-14 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015051460 2015-03-13
JP2015-051460 2015-03-13
JP2015-223494 2015-11-13
JP2015223494 2015-11-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016148114A1 true WO2016148114A1 (ja) 2016-09-22

Family

ID=56920399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2016/058048 WO2016148114A1 (ja) 2015-03-13 2016-03-14 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPWO2016148114A1 (ja)
TW (1) TW201643143A (ja)
WO (1) WO2016148114A1 (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210117261A (ko) * 2018-12-31 2021-09-28 바이오메아 퓨전, 인크. 메닌-mll 상호작용의 비가역적 억제제
WO2021240187A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Semmelweis Egyetem Benzamide derivatives as anti-inflammatory compounds and uses thereof
US11673891B2 (en) 2017-11-14 2023-06-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazopyrimidine compounds and uses thereof
US11730810B2 (en) 2017-11-14 2023-08-22 Children's Medical Center Corporation Composition comprising an antigen and a substituted imidazo[1,2-a]pyrimidine for enhancing human immune response
US11845753B2 (en) 2018-12-31 2023-12-19 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of menin-mll interaction
US12018032B2 (en) 2021-08-20 2024-06-25 Biomea Fusion, Inc. Crystalline forms of N-[4-[4-(4-morpholinyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-4-[[3(r)-[(1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-1-piperidinyl]methyl]-2-pyridinecarboxamide as an irreversible inhibitor of menin-MLL interaction
US12215113B2 (en) 2023-01-18 2025-02-04 Biomea Fusion, Inc. Crystalline forms of N[4[4-(4-Morpholinyl)-7H-Pyrrolo[2-3-D]Pyrimidin-6-yl]Phenyl]-4-[[3(R)-[(1-Oxo-2-Protein-1-yl)Amino]-1-Piperidinyl]Methyl]2-Pyridinecarboxamide]
US12251385B2 (en) 2021-08-11 2025-03-18 Biomea Fusion, Inc. Covalent inhibitors of menin-MLL interaction for diabetes mellitus

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6156180A (ja) * 1984-08-23 1986-03-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd イミダゾ複素環化合物
JP2002332266A (ja) * 2000-04-28 2002-11-22 Sankyo Co Ltd ＰＰＡＲ−γモジュレータ
WO2008029152A2 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
JP2008535790A (ja) * 2005-03-03 2008-09-04 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターであるｎ−フェニルベンズアミド誘導体
US20090143376A1 (en) * 2005-03-03 2009-06-04 Sitris Pharmaceuticals, Inc. Fused Heterocyclic Compounds and Their Use as Sirtuin Modulators
US20100081661A1 (en) * 2006-07-24 2010-04-01 University Of Maryland, Baltimore Heme oxygenase inhibitors, screening methods for heme oxygenase inhibitors and methods of use of heme oxygenase inhibitors for antimicrobial therapy
US20110053915A1 (en) * 2007-12-14 2011-03-03 Alla Chem, Llc HETEROCYCLIC INHIBITORS OF AN Hh-SIGNAL CASCADE, MEDICINAL COMPOSITIONS BASED THEREON AND METHODS FOR TREATING DISEASES CAUSED BY THE ABERRANT ACTIVITY OF AN Hh-SIGNAL SYSTEM
WO2011118812A1 (ja) * 2010-03-26 2011-09-29 国立大学法人北海道大学 神経変性疾患治療薬
JP2012502966A (ja) * 2008-09-23 2012-02-02 ウィスタ ラボラトリーズ リミテッド 凝集したタウ分子に対するリガンド
JP2013525448A (ja) * 2010-04-27 2013-06-20 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6156180A (ja) * 1984-08-23 1986-03-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd イミダゾ複素環化合物
JP2002332266A (ja) * 2000-04-28 2002-11-22 Sankyo Co Ltd ＰＰＡＲ−γモジュレータ
JP2008535790A (ja) * 2005-03-03 2008-09-04 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターであるｎ−フェニルベンズアミド誘導体
US20090143376A1 (en) * 2005-03-03 2009-06-04 Sitris Pharmaceuticals, Inc. Fused Heterocyclic Compounds and Their Use as Sirtuin Modulators
US20100081661A1 (en) * 2006-07-24 2010-04-01 University Of Maryland, Baltimore Heme oxygenase inhibitors, screening methods for heme oxygenase inhibitors and methods of use of heme oxygenase inhibitors for antimicrobial therapy
WO2008029152A2 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
US20110053915A1 (en) * 2007-12-14 2011-03-03 Alla Chem, Llc HETEROCYCLIC INHIBITORS OF AN Hh-SIGNAL CASCADE, MEDICINAL COMPOSITIONS BASED THEREON AND METHODS FOR TREATING DISEASES CAUSED BY THE ABERRANT ACTIVITY OF AN Hh-SIGNAL SYSTEM
JP2012502966A (ja) * 2008-09-23 2012-02-02 ウィスタ ラボラトリーズ リミテッド 凝集したタウ分子に対するリガンド
WO2011118812A1 (ja) * 2010-03-26 2011-09-29 国立大学法人北海道大学 神経変性疾患治療薬
JP2013525448A (ja) * 2010-04-27 2013-06-20 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KITAMURA YOSHIHISA ET AL.: "Neuroprotective effect of a new DJ-1-binding compound against neurodegeneration in Parkinson's disease and stroke model rats", MOLECULAR NEURODEGENERATION, vol. 6, no. 48, 2011, pages 1 - 19, XP021104131 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11673891B2 (en) 2017-11-14 2023-06-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazopyrimidine compounds and uses thereof
US11730810B2 (en) 2017-11-14 2023-08-22 Children's Medical Center Corporation Composition comprising an antigen and a substituted imidazo[1,2-a]pyrimidine for enhancing human immune response
US11845753B2 (en) 2018-12-31 2023-12-19 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of menin-mll interaction
EP3906026A4 (en) * 2018-12-31 2022-10-19 Biomea Fusion, LLC Irreversible inhibitors of menin-mll interaction
US11702421B2 (en) 2018-12-31 2023-07-18 Biomea Fusion, Llc Substituted pyridines as irreversible inhibitors of menin-MLL interaction
KR20210117261A (ko) * 2018-12-31 2021-09-28 바이오메아 퓨전, 인크. 메닌-mll 상호작용의 비가역적 억제제
JP7536767B2 (ja) 2018-12-31 2024-08-20 バイオメア フュージョン，インコーポレイテッド メニン－ｍｌｌ相互作用の不可逆的阻害剤
US12077544B2 (en) 2018-12-31 2024-09-03 Biomea Fusion, Inc. Irreversible inhibitors of menin-MLL interaction
US12116371B2 (en) 2018-12-31 2024-10-15 Biomea Fusion, Inc. Substituted pyridines as irreversible inhibitors of menin-MLL interaction
KR102726437B1 (ko) 2018-12-31 2024-11-05 바이오메아 퓨전, 인크. 메닌-mll 상호작용의 비가역적 억제제
US12275739B2 (en) 2018-12-31 2025-04-15 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of menin-MLL interaction
WO2021240187A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Semmelweis Egyetem Benzamide derivatives as anti-inflammatory compounds and uses thereof
US12251385B2 (en) 2021-08-11 2025-03-18 Biomea Fusion, Inc. Covalent inhibitors of menin-MLL interaction for diabetes mellitus
US12018032B2 (en) 2021-08-20 2024-06-25 Biomea Fusion, Inc. Crystalline forms of N-[4-[4-(4-morpholinyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-4-[[3(r)-[(1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-1-piperidinyl]methyl]-2-pyridinecarboxamide as an irreversible inhibitor of menin-MLL interaction
US12215113B2 (en) 2023-01-18 2025-02-04 Biomea Fusion, Inc. Crystalline forms of N[4[4-(4-Morpholinyl)-7H-Pyrrolo[2-3-D]Pyrimidin-6-yl]Phenyl]-4-[[3(R)-[(1-Oxo-2-Protein-1-yl)Amino]-1-Piperidinyl]Methyl]2-Pyridinecarboxamide]

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2016148114A1 (ja) 2018-01-18
TW201643143A (zh) 2016-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2016148114A1 (ja) 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物
JP6806969B2 (ja) 三環式誘導体化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物
CA2971872C (en) Mutant idh1 inhibitors useful for treating cancer
CA2785923C (en) Therapeutic compounds and related methods of use
JP4417622B2 (ja) Ｐａｒｐの阻害剤として用いるためのチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン
CN107531633B (zh) 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US20120135997A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a lactam or benzenesulfonamide compound
DK2998296T3 (en) CYCLOYLIC ACID DERIVATIVE, PROCEDURE FOR PREPARING THEREOF AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
CA2998034C (en) A group of compounds used for the treatment or prevention of hyperuricemia or gout
WO2016109480A1 (en) Pyrrolotriazinone and imidazotriazinone derivatives as ubiquitin-specific protease 7 (usp7) inhibitors for the treatment of cancer
EP2634188A1 (en) Fused aminodihydropyrimidine derivative
WO2023061415A1 (en) Thiadiazolyl derivatives, compositions and uses thereof
EP2634186A1 (en) Naphthyridine derivative
EP4582424A2 (en) 1,2-naphthoquinone derivative and method for preparing same
WO2010113848A1 (ja) Ｂａｃｅ１阻害作用を有するイソチオウレア誘導体またはイソウレア誘導体
CN111566092A (zh) Acss2抑制剂以及其使用方法
TW200410675A (en) An NF-κB activation inhibitor
JP6820313B2 (ja) アミノナフトキノン化合物、および疾患におけるユビキチン化−プロテアソーム系をブロックするための薬学的組成物
CA3028999A1 (en) Thiazole derivatives useful as mutant idh1 inhibitors for treating cancer
EP3135667A1 (en) Novel 2-amino-pyridine and 2-amino-pyrimidine derivatives and medicinal use thereof
US20210206776A1 (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
KR20140068243A (ko) 대사 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 모노아실글리세롤 리파제 억제제
JP6386585B2 (ja) プロテインキナーゼのインヒビターとしてのフロピリジン
KR20250093408A (ko) 다중 고리계 폴리(adp-리보스) 중합효소 선택적 억제제
Qiu et al. Discovery of novel harmine derivatives as GSK‐3β/DYRK1A dual inhibitors for Alzheimer's disease treatment

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16764944

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017506549

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16764944

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1