KR20140068243A - 대사 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 모노아실글리세롤 리파제 억제제 - Google Patents
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Abstract
비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 질환을 치료하고, 체중 증가를 감소시키기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 개시된다. 그러한 화합물은 하기 화학식 (I)로 표현된다:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서, Y 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서, Y 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
Description
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 미국 가특허 출원 제61/541,394호 (출원일: 2011년 9월 30일)에 대한 우선권을 주장하며, 이는 본 명세서에 전문이 참조로 포함된다.
미국 연방 정부 지원 연구 또는 개발에 관한 진술
하기에 기재된 본 발명의 연구 및 개발은 미국 연방 정부 지원을 받지 않았다.
모노글리세리드 리파제 (MGL)는 본 발명이 속하는 분야에 공지되어 있는 표적이며, 1997년도에 월 (Wall) 등에 의해 처음으로 동정되었으며 (문헌 [Virus Res. 1997, 52, 152-167]), HUK5로 표기되었다. 문헌 [Dinh et al. (Proc. Nat. Acad. Sci., 2002, 99, 10819-10824)]에서는 랫트 (rat) MGL이 2-아라키도노일글리세롤 (2-AG), 내인성 카나비노이드 모노글리세리드의 불활성화에 참여하는 것을 알아냈다. 이는 카나비노이드 수용체도 또한 발현하는 랫트 뇌의 영역에서 고도로 발현되며, 해마에서 시냅스전 국소화를 띠는 것으로 보인다. 아데노바이러스로 매개된, MGL cDNA의 랫트 피질 신경세포로의 전달은 MGL 발현을 증가시키고, N-메틸-D-아스파르테이트/카르바콜에 의해 유도되는 2-AG 축적을 약화시킨다. 반면, MGL 억제제는 문헌 [Schlossburg et al (Nat. Neurosci., 2010, Sep. 13(9), 1113-9)]에, 중추신경계 (CNS) 및 위장관에서 가장 풍부한 엔도카나비노이드인 2-AG의 수준을 상승시킴으로써 엔도카나비노이드 시스템의 신호전달을 향상시키는 것으로 나타났다. 이러한 이유로, MGL 억제제는 잠재적으로 통증, 염증 및 CNS 장애의 치료에 유용하다.
MGL은 뇌에 더하여, 지방세포에서 발현되어, 여기서, 이는 호르몬-감수성 리파제 (LIPE)와 함께 작용하여, 세포내 트라이글리세리드 축적물을 가수분해시키고, 장에서 발현되어, 여기서, 이는 대체로 모노아실글리세롤을 절단하여, 유리 지방산 및 글리세롤을 형성하는 것의 원인이 된다. 문헌 [Chon, et al. (FASEB, 2008, 22, 807-12)]에 의해, 장에서의 MGL의 발현 증가가 아마도 과식증 (과식)에 기인하여 비만 표현형을 야기하는 것이 관찰되었다. MGL 낙아웃 (knockout) 마우스 ("MGL-ko 마우스") (문헌 [Taschler, et al. JBC, 2011, 286(20), 17467-77])로부터의 추가의 증거는 MGL-결핍이 뇌, 지방세포 및 간을 포함하는 다양한 조직에서 2-AG 및 다른 MG 화학종의 축적을 야기하는 것을 보여준다. 단식 MGL-ko 마우스는 감소된 혈장 글리세롤 및 트라이아실글리세롤뿐 아니라 간 트라이아실글리세롤 수준을 나타내어, 손상된 지방분해를 나타낸다. 고 지방 식이를 제공한 MGL-ko 마우스는 야생형 대조군에 비하여 유의미하게 향상된 내당능 및 인슐린 감수성을 보였다. 이들 관찰은 MGL을 대사 질환에 연루시키고, MGL 억제제가 비만, 과식증 및 당뇨병을 포함하는 대사 장애에 유리한 효과를 가질 것임을 시사한다.
본 발명의 목적은 MGL 억제제를 제공하는 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 투여에 의한 대사 장애, 예를 들어, 비만, 과식증 및 당뇨병의 치료, 개선 또는 예방 방법을 제공하는 것도 또한 본 발명의 목적이다. 화학식 (I)의 화합물의 투여에 의한 대상의 음식물 섭취 및/또는 체중 증가의 감소 방법을 제공하는 것도 또한 본 발명의 목적이다. 그리고, 대사 장애의 치료, 개선 또는 예방에 유용한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 대사 질환의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지는 대사 질환의 치료, 개선 또는 예방 방법에 관한 것이다:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴 및 [1,2,3]티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모, C1-4알킬, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
Z는 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 푸로[2,3-b]피리딘-2-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되며;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되;
단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 티아졸-2-일이고 Z가 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일인 화합물 이외의 것이다.
본 발명은 추가로 비만, 과식증 및 당뇨병을 포함하는 대사 질환의 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에서 비만, 과식증 및 당뇨병을 포함하는 대사 질환을 치료, 개선 및/또는 예방하기 위한 약제 또는 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 음식 섭취 및/또는 체중 증가의 감소를 필요로 하는 대상에서 음식 섭취 및/또는 체중 증가의 감소용 약제 또는 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 하기의 용어는 하기의 의미를 갖는 것으로 의도된다:
치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 1개를 초과하는 치환기가 가능한 경우, 치환기들이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 상황을 지칭한다.
용어 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에, 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 지칭한다. 따라서, 표기된 탄소 원자 수 (예를 들어, C1-8)는 독립적으로 알킬 부분 또는 더 큰 알킬-함유 치환기의 알킬 부분의 탄소 원자의 수를 지칭한다. 다수의 알킬기를 갖는 치환기, 예를 들어 (C1-6알킬)2아미노-에서, 당해 다이알킬아미노의 C1-6알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭하며, 여기서, 용어 "알킬"은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 말하며, 여기서 알케닐 사슬은 적어도 1개의 이중 결합을 포함하고, 알키닐 사슬은 적어도 1개의 삼중 결합을 포함한다.
용어 "아릴"은 6개 내지 10개 탄소 구성원의 불포화된 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 지칭한다. 아릴 고리의 예에는 페닐 및 나프탈레닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자와, 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 5개 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 용어 헤테로아릴에는 탄소 원자로 이루어지며 적어도 1개의 헤테로원자 구성원을 갖는 5원 또는 6원 방향족 고리가 포함된다. 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 5원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 질소, 산소 또는 황 중 1개의 구성원을 포함하며, 게다가, 3개 이하의 추가의 질소를 포함한다. 6원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 1개 내지 3개의 질소 원자를 포함한다. 6원 고리가 3개의 질소를 갖는 경우, 2개 이하의 질소 원자가 인접한다. 헤테로아릴이 바이사이클릭인 경우, 적어도 1개의 헤테로원자가 적어도 1개의 고리 내에 존재한다. 헤테로아릴기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐이 포함된다. 달리 언급되지 않으면, 헤테로아릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 이는 안정한 구조로 이어진다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 (=O)를 지칭한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 어느 하나의 그들의 접두사 어근이 치환기 (예를 들어, 아릴알킬, 알킬아미노)의 명칭에서 나타날 때마다, 그 명칭은 "알킬" 및 "아릴"에 대하여 상기에 주어진 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 표기된 탄소 원자 수 (예를 들어, C1-C6)는 독립적으로 알킬 부분, 아릴 부분, 또는 알킬이 접두사 어근으로 나타나는 더 큰 치환기의 알킬 부분의 탄소 원자 수를 말한다. 알킬 및 알콕시 치환기에 있어서, 표기된 탄소 원자 수는 주어진 명시된 범위 내에 포함되는 독립적인 구성원 전부를 포함한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 개별적으로 포함할 뿐만 아니라, 그의 하위 조합 (예를 들어, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5 등)도 포함할 것이다.
일반적으로, 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 규칙 하에서, 표기된 측쇄의 말단부가 먼저 기재되고 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6 알킬카르보닐" 치환기는 하기 화학식의 기를 지칭한다:
입체중심 (stereocenter)에서 용어 "R"은 당업계에 정의되는 바와 같이 입체중심이 순전히 R-배열임을 표기하며; 마찬가지로, 용어 "S"는 입체중심이 순전히 S-배열임을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체중심에서의 용어 "*R" 또는 "*S"는 입체중심이 순전한 그러나 미지의 배열임을 표기하는데 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "RS"는 R- 및 S- 배열의 혼합물로서 존재하는 입체중심을 지칭한다. 유사하게는, 용어 "*RS" 또는 "*SR"은 R- 및 S-배열의 혼합물로서 존재하며, 분자 내의 다른 입체중심에 비하여 미지의 배열인 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 1개의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 둘 모두가 입체 결합 표기 없이 그려진 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물이다. 둘 모두 "RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 가지고 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 둘 모두 "*RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 가지고 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 미지의 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 표지되지 않은 입체중심은 R- 및 S-배열의 혼합물이다. 입체 결합 표기를 이용하여 그려진 표지되지 않은 입체중심에 있어서, 절대적 입체화학적 특성은 도시된 바와 같다.
달리 언급되지 않으면, 분자 내의 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 그 분자 내의 다른 곳에서의 그의 정의와는 독립적인 것으로 의도된다. 화학식 (I)의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하며 당업계에 알려진 기술 및 본 명세서에 개시된 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위하여 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "대상"은 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이 되어 왔던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 말한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직계, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
용어 "조성물"은 치료적 유효량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
달리 언급되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "치료하는", "치료", "개선하는" 등은 질환, 병태 또는 장애에 대항하기 위한 대상 또는 환자 (바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 사람)의 관리 및 케어를 포함하며, 당해 증상 또는 합병증의 발병을 예방하거나, 당해 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 당해 질환, 병태, 증후군 또는 장애를 없애기 위하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
달리 언급되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "예방하는" 및 "예방"은 (a) 하나 이상의 증상의 빈도의 감소; (b) 하나 이상의 증상의 중증도의 감소; (c) 추가의 증상의 발생의 지연 또는 회피; 및/또는 (d) 질환, 장애, 증후군 또는 병태의 발생의 지연 또는 회피를 포함한다.
당업자는 본 발명이 예방 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 대상 (즉, 예방을 필요로 하는 대상)이 예방되어야 하는 장애, 질환, 증후군 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 경험하거나 나타낸 적이 있는 임의의 대상 (바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 사람)을 포함하는 것임을 인식할 것이다. 추가로, 이를 필요로 하는 대상은 또한 예방되어야 하는 장애, 질환, 증후군 또는 병태의 임의의 증상을 나타내지 않았지만 의사, 임상의 또는 기타 의료 전문가가 상기 장애, 질환, 증후군 또는 병태의 발생 위험이 있다고 생각한 대상 (바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 사람)일 수 있다. 예를 들어, 대상은 가족력, 경향, 공존 (동반) 장애 또는 병태, 유전자 검사 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 대상의 병력의 결과로서 장애, 질환, 증후군 또는 병태의 발생 위험이 있다고 (그리고 그에 따라 예방 또는 예방적 처치가 필요하다고) 생각될 수 있다.
용어 "MGL 억제제"는 MGL과 상호작용하여 그의 촉매 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거하고, 그에 의해서 그의 기질(들)의 농도를 증가시키는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "MGL-조절"은 MGL 효소의 억제에 의해 영향을 받는 병태, 예를 들어, 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 질환을 포함하는 MGL 효소의 조절에 의해 영향을 받는 병태를 지칭하는데 사용된다.
달리 언급되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는" (MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태 또는 장애를 지칭할 때)은 상기 질환, 증후군, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소를 의미하고/의미하거나; 상기 질환, 증후군, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발생, 또는 질환, 병태, 증후군 또는 장애의 발생의 예방을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 MGL의 억제에 의하여 이러한 질환을 야기하는 대사 질환 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 이러한 방법은 이러한 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 사람을 포함하는 대상에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진다. 더욱 구체적으로는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 대사 질환, 예를 들어, 비만, 과식증 및 당뇨병의 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 화학식 (I)의 화합물은 대사 질환, 예를 들어, 비만, 과식증 및 당뇨병의 치료, 개선 및/또는 예방에 유용하다. 또한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 화학식 (I)의 화합물은 대상의 체중 증가를 감소시키는데 유용하다.
대사 장애, 증후군, 질환 또는 병태의 예에는 당뇨병, 과식증, 과체중, 비만, 비만 관련 인슐린 내성, 죽상동맥경화증 및 이의 관련 증상 또는 합병증이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 이들은 또한 IDDM (인슐린 의존성 당뇨병), NIDDM (인슐린 비의존성 당뇨병), IGT (내당능 장애), IFG (공복 혈당 장애), 증후군 X (즉, 대사 증후군), 고혈당증, 혈당 수준 상승 및 인슐린 내성과 같은 병태를 포함한다. "당뇨병 전증" 또는 "당뇨병 전상태"는 IGT 및 IFG를 포함한다.
용어 "비만"은 과잉의 체지방이 존재하는 병태를 말한다.비만의 조작적 정의는 종종 체질량 지수 (BMI)에 기초하며, 이는 키 제곱미터 당 체중 (kg/m2)으로 계산된다. "비만 대상"은 30 kg/m2 이상의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 그 외에는 건강한 대상 또는 27 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 적어도 하나의 공존질병을 갖는 대상이다. "비만 위험이 있는 대상"은 25 kg/m2 내지 30 kg/m2 미만의 BMI를 갖는 그 외에는 건강한 대상 또는 25 kg/m2 내지 27 kg/m2 미만의 BMI를 갖는 적어도 하나의 공존질병을 갖는 대상이다.
비만과 관련된 위험 증가는 아시아인의 경우 더 낮은 BMI에서 발생한다 (문헌 [Barba, et al. The Lancet, 2004, 363, 157-162]). 아시아 국가에서, 입수가능한 데이터는 과체중 또는 비만 개체에 대한 모든 집단에 대하여 하나의 명백한 BMI 컷-오프 점을 나타내지 않는다. 일본에서, "비만"은 체중 감소가 필요하거나 체중 감소로 인해 개선될 적어도 하나의 비만 유도 또는 비만 관련 공존질병을 갖는 대상이 25 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 병태를 말한다. 아시아-태평양 국가, 예를 들어, 인도네시아 및 싱가포르의 다른 예로서, "비만 위험이 있는 대상"은 23 kg/m2 초과 내지 25 kg/m2 미만의 BMI를 갖는 대상이다.
달리 언급되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "비만"은 상기의 비만의 모든 정의를 포함하는 의미이다.
비만 유도 또는 비만 관련 공존질병으로는 당뇨병, 내당능 장애, 인슐린 내성 증후군, 이상지질혈증, 고혈압, 고뇨산혈증, 통풍, 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 협심증, 수면성 무호흡 증후군, 피크위키안 증후군, 지방간; 뇌경색, 뇌혈전증, 일과성 허혈 발작, 정형외과적 장애, 변형성 관절염, 요통증, 월경병증 및 불임이 비제한적으로 포함된다. 특히, 공존질병은 고혈압, 고지혈증, 이상지질혈증, 내당능 장애, 심혈관 질환, 수면 무호흡, 당뇨병 및 기타 비만 관련 병태를 포함한다.
비만 및 비만 관련 장애, 질환, 증후군 및 병태의 치료는 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 투여하여 비만 대상의 체중을 감소 또는 유지시키는 것을 의미한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 대사 장애, 질환, 증후군 및 병태의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지는 대사 장애, 질환, 증후군 및 병태의 치료, 개선 또는 예방 방법에 관한 것이다:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
a) Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 아이속사졸릴 및 [1,2,3]티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모, C1-4알킬 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
b) Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
c) Z는 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 푸로[2,3-b]피리딘-2-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 아이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되고;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며;
d) Z는 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되고;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며;
상기 a) 내지 d)의 조합이되;
단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 티아졸-2-일이고 Z가 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일인 화합물 이외의 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 대사 장애, 질환, 증후군 및 병태의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지는 대사 장애, 질환, 증후군 및 병태의 치료, 개선 또는 예방 방법에 관한 것이다:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 아이속사졸릴 및 [1,2,3]티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모, C1-4알킬 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
Z는 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 푸로[2,3-b]피리딘-2-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 아이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되며;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되;
단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 티아졸-2-일이고 Z가 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일인 화합물 이외의 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 대사 장애, 질환, 증후군 및 병태의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지는 대사 장애, 질환, 증후군 및 병태의 치료, 개선 또는 예방 방법에 관한 것이다:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
Z는 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되고;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되;
단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 티아졸-2-일이고 Z가 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일인 화합물 이외의 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 치료적 유효량의 1-(1-{[3-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-4-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피페라진 (화합물 1) 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 장애, 질환, 증후군 및 병태의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지는 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 장애, 질환, 증후군 및 병태의 치료, 개선 또는 예방 방법에 관한 것이다:
화합물 1
일 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 음식 섭취 및/또는 체중 증가의 감소를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지는 대상의 음식 섭취 및/또는 체중 증가의 감소 방법에 관한 것이다:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
a) Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 아이속사졸릴 및 [1,2,3]티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모, C1-4알킬 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
b) Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
c) Z는 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 푸로[2,3-b]피리딘-2-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 아이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되고;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며;
d) Z는 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되고;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며;
상기 a) 내지 d)의 조합이되;
단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 티아졸-2-일이고 Z가 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일인 화합물 이외의 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 음식 섭취 및/또는 체중 증가의 감소를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지는 대상의 음식 섭취 및/또는 체중 증가의 감소 방법에 관한 것이다:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 아이속사졸릴 및 [1,2,3]티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모, C1-4알킬 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
Z는 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 푸로[2,3-b]피리딘-2-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 아이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되며;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되;
단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 티아졸-2-일이고 Z가 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일인 화합물 이외의 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 음식 섭취 및/또는 체중 증가의 감소를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지는 대상의 음식 섭취 및/또는 체중 증가의 감소 방법에 관한 것이다:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
Z는 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되고;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되;
단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 티아졸-2-일이고 Z가 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일인 화합물 이외의 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 음식 섭취 및/또는 체중 증가의 감소를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지는 대상의 음식 섭취 및/또는 체중 증가의 감소 방법에 관한 것이다:
의약에서의 사용에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 염은 비-독성의 "약제학적으로 허용되는 염"을 말한다. 그러나, 기타 염이 화학식 (I)의 화합물의 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 상기 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 더욱이, 화학식 (I)의 화합물이 산성 부분을 보유할 경우, 이의 적절한 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 염 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 염 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예컨대 사차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 그와 같이, 대표적인 약제학적으로 허용되는 염은 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트르산염, 2염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토비온산염, 라우르산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실산염, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레산염, 파모에이트 (엠본산염), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 서브아세테이트, 석신산염, 타닌산염, 주석산염, 테오클레이트, 토실산염, 트라이에티오다이드 및 발레르산염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 포함하는 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 포함하는 염기를 포함한다.
본 발명의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로 그러한 전구약물은 요구되는 화합물로 생체 내에서 쉽게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 또는 예방 방법의 실시 형태에서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물을 사용하거나 구체적으로 개시되지 않으나 환자에 투여한 후에 생체 내에서 특정 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 사용한, 기재된 다양한 질환, 병태, 증후군 및 장애의 치료 또는 예방을 포함한다. 적합한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 일부 결정질 형태는 다형체로서 존재할 수 있으며, 그러한 형태는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물 중 일부는 물에 의한 용매화물 (즉, 수화물)을 형성하거나, 또는 일반적인 유기 용매에 의한 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는 본 명세서에 사용되는 용어 화합물이 화학식 (I)의 용매화된 화합물을 포함하는 것을 의미함을 이해할 것이다.
본 발명의 다양한 실시형태의 화학식 (I)의 화합물의 임의의 제조 방법 동안, 임의의 대상 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 문헌 [T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]; 및 문헌 [T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들의 수단에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 실시형태의 화학식 (I)의 화합물 (이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 용매화물을 포함)은 단독으로 투여될 수 있지만, 이들은 일반적으로 의도한 투여 경로 및 표준적인 약제학적 또는 수의학적 관례와 관련하여 선택되는 약제학적으로 허용되는 담체, 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 약제학적으로 허용되는 희석제와의 혼합물로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 실시형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 약제학적으로 허용되는 부형제, 및/또는 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
예로서, 본 발명의 실시형태의 약제학적 조성물에서, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 가용화제(들), 및 이들의 배합물과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 고형 경구 투여 형태, 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 적절할 경우 한꺼번에 적어도 하나의 투여 형태로 투여될 수 있다. 화합물을 서방형 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 추가의 경구 형태는 엘릭시르 (elixir), 용액, 시럽 및 현탁액을 포함하며; 이들은 각각 임의로 향미제 및 착색제를 함유한다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 흡입 (기관내 또는 비강내)에 의해 투여되거나 또는 좌제 또는 질좌제 (pessary) 형태로 투여될 수 있거나, 또는 이들은 로션, 용액, 크림, 연고 또는 산포제 (dusting powder) 형태로 국소 도포될 수 있다. 예를 들어, 이는 폴리에틸렌 글리콜 또는 유동 파라핀의 수성 에멀젼을 포함하고/포함하거나, 이로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지는 크림에 혼입될 수 있다. 이는 또한 필요에 따라 임의의 안정제 및 방부제와 함께, 백랍 또는 백색 연질 파라핀 베이스를 포함하고/포함하거나, 이로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지는 연고에 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 크림의 농도로 혼입될 수 있다. 대안적인 투여 수단은 피부 또는 경피 패치를 사용하는 경피 투여를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물 (및 단독의 화학식 (I)의 화합물)은 또한 비경구로, 예를 들어, 해면체내 (intracavernosally), 정맥내, 근육내, 피하, 피부내 또는 경막내 주사될 수 있다. 이러한 경우에, 조성물은 또한 적합한 담체, 적합한 부형제, 및 적합한 희석제 중 적어도 하나를 포함할 것이다.
비경구 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 물질들, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 및 단당류를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태에서 최적으로 사용된다.
협측 또는 설하 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 종래의 방식으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지의 형태로 투여될 수 있다.
추가적인 예로서, 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 종래의 약제학적 배합 기술에 따라 화학식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체, 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 담체, 부형제, 및 희석제는 요구되는 투여 경로 (예를 들어, 경구, 비경구 등)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적합한 담체, 부형제 및 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체, 부형제 및 희석제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한 주요 흡수 및 분해 부위를 조절하기 위해 임의로 당과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 담체, 부형제 및 희석제는 보통 멸균수를 포함할 것이며, 조성물의 용해성 및 보존성을 증가시키기 위하여 기타 성분들이 첨가될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제, 예를 들어, 안정화제 및 방부제와 함께 수성 담체를 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 평균적인 (70 kg) 사람에서 1일 약 1 내지 약 4회의 요법으로, 약 0.1 ㎎ 내지 약 3000 ㎎, 또는 그 안의 임의의 특정량 또는 범위, 특히 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 또는 그 안의 임의의 특정량 또는 범위, 또는 더욱 특별히는, 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 또는 그 안의 임의의 특정량 또는 범위의 활성 성분의 용량 범위를 포함하지만; 화학식 (I)의 화합물에 대한 치료적 유효량은 치료할 질환, 증후군, 병태 및 장애에 따라 달라질 것임이 당업자에게 명백하다.
경구 투여에 있어서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 약 0.01, 약 10, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 및 약 500 밀리그램의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 정제의 형태로 제공된다.
유리하게는, 화학식 (I)의 화합물을 1일 1회 용량으로 투여할 수 있거나, 또는 총 1일 투여량을 1일에 2회, 3회 및 4회의 분할 용량으로 투여할 수 있다.
투여되는 화학식 (I)의 화합물의 최적 투여량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 세기, 및 질환, 증후군, 병태 또는 장애의 진행정도에 따라 달라질 것이다. 또한, 대상 성별, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 레벨 및 원하는 치료 효과를 달성하도록 용량을 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 (I)의 화합물의 사용이 그를 필요로 하는 대상에 필요할 때에는 언제나, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 전술한 조성물 및 투여 요법으로 투여될 수 있거나 당업계에서 확립된 조성물 및 투여 요법에 의해 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 MGL 억제제로서, 동물, 포유동물 및 사람을 포함하는 대상에서 MGL 효소의 조절에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태 또는 장애를 치료 및 예방하는 방법에 유용하다. 이러한 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 사람을 포함하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 추가로, 화학식 (I)의 화합물은 음식 섭취 및/또는 체중 증가를 감소시키는데 유용하다.
일반적인 합성 방법
대표적인 본 발명의 화합물은 후술되는 하기 반응식 및 실시예에 예시된 후술되는 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 반응식은 실례이기 때문에, 본 발명은 반응식에 기재된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 반응식 및 실시예에 사용된 다양한 출발 물질은 상업적으로 입수할 수 있거나 충분히 당업자의 기술 이내인 방법에 의해 제조될 수 있다. 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
반응식 A는 화학식 (I)의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서, Y 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응식 A
PG가 통상적인 아미노 보호기, 예를 들어, Boc, Fmoc, Cbz 등인 화학식 A1의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 과학 문헌에 기재된 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 A1의 화합물을 비친핵성 염기, 예를 들어, 피리딘의 존재 하에, 트라이플루오로아세트산 무수물로 처리하여, 화학식 A2의 화합물을 제공할 수 있다. 통상적인 방법에 의한 보호기 (PG)의 제거에 의해 화학식 A3의 화합물을 제공한다. 화학식 A3의 화합물을 입체장애 아민 염기, 예를 들어, DIPEA의 존재 하에 화학식 A4의 화합물로 처리하여, 화학식 A5의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 A5의 화합물의 1-클로로에틸 클로로포르메이트로의 처리에 이어서 가메탄올분해에 의해, 상응하는 화학식 A6의 아민이 제공된다. 화학식 A6의 화합물을 적절한 커플링제, 예를 들어, HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP 등의 존재 하에, 임의로 염기, 예를 들어, DIPEA의 존재 하에, Q가 하이드록시인 화학식 A7의 카르복실산과 커플링시켜, 화학식 A8의 아미드를 제공할 수 있다. 유사하게는, Q가 클로로인 화학식 A7의 산염화물이 화학식 A6의 화합물의 아실화를 달성하는데 사용될 수 있다. 그러한 경우에, 비친핵성 염기, 예를 들어 피리딘을 첨가하여, 화학식 A8의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 A8의 화합물의 트라이플루오로아세틸기의 제거를 알코올성 용매, 예를 들어, 메탄올의 존재 하에, 탄산칼륨 또는 TEA의 작용에 의해 달성하여, 화학식 A9의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 A9의 화합물을 각각 Q가 하이드록시 또는 클로라이드인 화학식 A10의 카르복실산 또는 산염화물을 사용하여 아실화시킬 수 있다. Q가 OH인 화학식 A10의 화합물을 사용하는 경우 화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위한 적절한 커플링 조건은 커플링제, 예를 들어, HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP 등; 및 염기, 예를 들어, DIPEA를 포함한다. 아실화가 상응하는 산염화물의 첨가에 의해 시행되는 경우, 비친핵성 염기, 예를 들어, 피리딘의 첨가에 의해 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
반응식 B는 화학식 (I)의 화합물 합성을 위한 대안적인 경로를 예시하며, 여기서, Y 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응식 B
화학식 A1의 화합물을 반응식 A에서 이전에 기재된 방법 및 시약을 사용하여 화학식 A10의 화합물로 아실화시켜, 화학식 B1의 화합물을 제공할 수 있다. 보호기 PG의 통상적인 제거 시에, 화학식 B2의 화합물을 반응식 A에 기재된 방법을 사용하여, 입체장애 아민 염기, 예를 들어, DIPEA의 존재 하에 화학식 A4의 화합물로 처리하여, 화학식 B3의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 B3의 화합물을 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하고, 이어서 가메탄올분해에 의해, 상응하는 화학식 B4의 아민을 제공한다. 반응식 A에 기재된 방법을 사용한 화학식 A7의 화합물과의 아실화 반응에 의해 상응하는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
반응식 C는 화학식 (I)-A의 합성 화합물을 위한 대안적인 경로를 예시하며, 여기서, Y 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응식 C
화학식 B2의 화합물을 데카보란 또는 환원제, 예를 들어, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에, 화학식 C1의 케톤으로 처리하여, 화학식 C2의 화합물을 제공할 수 있다. 통상적인 시약 및 방법을 사용한 Boc-아미노 보호기의 제거에 의해 화학식 B4의 화합물이 제공된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 A7의 화합물과의 커플링에 의해, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
반응식 D는 화학식 (I)의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서, Y 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응식 D
화학식 A1의 화합물을 화학식 A4의 화합물로 처리하여, 화학식 D1의 화합물을 제공할 수 있다. 보호기 PG의 통상적인 제거 시에, 화학식 D2의 화합물을 커플링제, 예를 들어, HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP 등의 존재 하에, 임의로 염기, 예를 들어, DIPEA의 존재 하에, 화학식 A10의 화합물 (여기서, Q는 OH이다)과 커플링시켜. 화학식 B3의 화합물을 제공할 수 있다. 아실화가 상응하는 산염화물의 첨가에 의해 시행되는 경우, 비친핵성 염기, 예를 들어, 피리딘의 첨가에 의해 화학식 B3의 화합물이 제공된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 벤즈하이드릴기의 제거에 이어서, 화학식 A7의 화합물을 사용한 아실화에 의해, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
당업자는 화학식 A7의 화합물을 사용한 아실화가 벤즈하이드릴기의 제거에 선행되며, 화학식 A10의 화합물을 사용한 아실화로 이어져, 이에 따라, Y 및 Z 기의 도입 순서를 역전시키도록 반응식 A, B, C 및 D의 합성 순서가 변경될 수 있음을 인식할 것이다.
반응식 E는 Y가 본 명세서에 정의된 바와 같으며, Z가 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴기로 치환된, 헤테로아릴기인 화학식 (I)-E의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응식 E
화학식 C1의 화합물을 통상적인 방법을 사용하여 탈보호시켜, 상응하는 화학식 E1의 유리 아민을 제공할 수 있다. 커플링제, 예를 들어, HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP 등의 존재 하에; 임의로, 염기, 예를 들어, DIPEA의 존재 하에서의 화학식 E2의 카르복실산 (여기서, ArE는 헤테로아릴기이며, 상기 ArE 는 1개의 브로모, 클로로 또는 아이오도 치환기로 치환된다)과의 커플링에 의해, 화학식 E3의 화합물이 제공된다. 화학식 E3의 케톤을 데카보란, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 등의 존재 하에, 화학식 A1의 화합물을 사용하여 환원성 아미노화시켜, 화학식 E4의 화합물을 제공할 수 있다. 아미노 보호기 PG의 통상적인 제거 시에, 화학식 E5의 유리 아민을 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 A10의 화합물을 사용하여 아실화시켜, 화학식 E6의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 E6의 치환된 ArE 치환기를 적절한 촉매의 존재 하에; 그리고 염기, 예를 들어, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 플루오르화칼륨 등의 존재 하에; 당업자에게 널리 공지되어 있는 다양한 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키 (Suzuki), 스틸레 (Stille) 및 히야마 (Hiyama) 반응) 중 하나를 사용하여, 적절하게 치환된 ArE1-보론산 또는 에스테르 (E7) 또는 적절하게 치환된 트라이알킬주석 시약, 트라이알킬실란 등 (여기서, ArE1은 본 명세서에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이다)로 처리하여, 화학식 (I)-E의 화합물을 제공할 수 있다.
실시예 1
A. 메틸 1-(4-플루오로페닐)-인돌-5-카르복실레이트, 1c. 메틸 인돌-5-카르복실레이트 1a (0.5 g, 2.85 mmol), 1-브로모-4-플루오로-벤젠 1b (2 mL, 18.21 mmol), CuI (0.544 g, 2.85 mmol) 및 K2CO3 (0.591 g, 4.28 mmol)의 혼합물을 220℃에서 2.5시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시켜, 여과하였다. 용액을 농축시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 화합물 1c (0.58 g)를 제공하였다.
B. 1-(4-플루오로페닐)-인돌-5-카르복실산, 1d. THF (15 mL) 및 H2O (10 mL) 중 메틸 1-(4-플루오로페닐)-인돌-5-카르복실레이트 1c (0.58 g, 2.15 mmol) 및 LiOH.H2O (0.36 g, 8.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 5일간 교반하였다. 10% HCl 수용액을 반응 혼합물에 첨가하여, pH를 3 내지 4로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 용액을 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 화합물 1d (0.5 g)를 제공하였다.
실시예 2
A. 4-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 2c. 0℃에서, CH2Cl2 (100 mL) 중 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2a, 10 g, 53.69 mmol) 및 피리딘 (8.7 mL, 107.57 mmol)의 용액에 화합물 2b (10.5 mL, 75.54 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2N HCl (60 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 미정제 화합물 2c를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (MH+-Boc) 183.1, (MH+-C4H9) 227.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.45-3.7 (m, 8H), 1.5 (s, 9H).
B. 2,2,2-트라이플루오로-1-피페라진-1-일-에탄온, 2d. 실온에서 CH2Cl2 (60 mL) 중 화합물 2c (15.15 g, 53.69 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 (TFA) (18 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 에테르 (100 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 미정제 화합물 2d를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 183.1.
C. 1-[4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-피페라진-1-일]-2,2,2-트라이플루오로-에탄온, 2f. 실온에서, CH3CN (60 mL) 중 화합물 2d (6 g, 32.94 mmol) 및 화합물 2e (12.5 g, 39.38 mmol)의 용액에 DIPEA (12 mL, 68.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 NaHCO3 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 NaHCO3 수용액으로 세척한 다음 (2x), 1N HCl로 추출하였다 (2x). 수층을 냉각시킨 다음, 염기성 (pH 10)이 될 때까지 1N NaOH를 사용하여 pH를 조정하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다 (2x). 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 화합물 2f를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS m/z (M+H+) 404.2.
D. 1-(4-아제티딘-3-일-피페라진-1-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온, 2g. 0℃에서, N2 하에 CH2Cl2 (60 mL) 중 화합물 2f (2.11 g, 5.23 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (2.0 mL, 18.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반한 다음, MeOH (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각 시에, Et2O (50 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 미정제 화합물 2g을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 238.1.
E. 2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르보닐)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)에탄온, 2h. CH2Cl2 (7 mL) 중 2g (240 ㎎, 0.77 mmol), 1d (178 ㎎, 0.70 mmol), Et3N (0.58 mL, 4.2 mmol) 및 HATU (294 ㎎, 0.77 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르로 희석하고, NaHCO3 수용액 및 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% MeOH/CH2Cl2)에 의한 정제에 의해, 2h (290 ㎎)를 제공하였다.
F. (1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일)(3-(피페라진-1-일)아제티딘-1-일)메탄온, 2i. Et3N (1mL) 및 MeOH (9 mL)의 혼합물 중 2h (290 ㎎, 0.61 mmol)의 용액을 4일 동안 교반하고, 농축시켜, 2i를 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
g. 1-(4-플루오로페닐)-5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인돌, 화합물 1. CH2Cl2 (3 mL) 중 2i (76 ㎎, 0.20 mmol), 2j (34 ㎎, 0.26 mmol), Et3N (0.08 mL, 0.6 mmol) 및 HATU (99 ㎎, 0.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르로 희석하고, NaHCO3 수용액 및 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% MeOH/CH2Cl2)에 의한 정제에 의해, 화합물 1을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.34 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.74 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.52 (bs, 1H), 4.43-4.20 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 490.
실시예 3
A. 기계식 교반기, N2 유입구 및 열전쌍이 장착된 12-L 4구 플라스크에, 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일 메탄설포네이트 (3a) (250.0 g, 0.79 mol), 아세토니트릴 (3.75 L) 및 피페라진 (678.4 g, 7.9 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 19시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 절반의 부피로 농축시키고, 여과하였다. 백색 고체를 아세토니트릴 (2 L)로 세척하고, 여액을 1 L의 부피로 농축시켰다. 여액을 CH2Cl2 (2 L)를 함유하는 12-L 분리 플라스크로 옮기고 물 (1 L)로 세척하였다. 수층을 CH2Cl2 (1 L)로 다시 추출하고, 합한 유기층을 물 (1 L)로 2회 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, CH2Cl2 (500 mL)로 세척하고, 건조될 때까지 농축시켜, 235 g (97%)의 화합물 3b를 제공하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.22 - 7.33 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.93 - 3.06 (m, 4H), 2.82 - 2.92 (m, 2H), 2.41 - 2.59 (m, 1H), 2.34 (br. s., 3H), 2.00 (s, 2H).
B. 기계식 교반기, N2 유입구 및 열전쌍이 장착된 22-L 4구 플라스크에 1-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)피페라진 (3b) (260 g, 0.85 mol), 화합물 2j (94.7 g, 0.65 mol), CH2Cl2 (5.2 L), HOBT (23.3 g, 0.17 mol), Et3N (0.36 L, 2.53 mol) 및 EDC.HCl (327.5 g, 1.7 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (4 L) 및 NaHCO3 포화 용액 (2 L)을 함유하는 22-L 추출기에 부었다. 층을 분리하고, 유기층을 NaHCO3 포화 용액 (2 L) 및 염수 (2 L)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 증발시키고, 미정제 잔류물을 크로마토그래피 (5 Kg 바이오티지 (Biotage) SiO2 컬럼, 15배 컬럼 부피, 4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 317 g (90%)의 화합물 3c를 제공하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.46 (m, 5H), 7.23 - 7.32 (m, 2H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.42 (s, 3H), 3.81 (br. s., 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 - 3.06 (m, 1H), 2.89 - 2.95 (m, 2H), 2.37 (d, J = 3.9 Hz, 4H).
C. 기계식 교반기, N2 유입구 및 열전쌍이 장착된 12-L 4-구 플라스크에 (4-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)피페라진-1-일)(티아졸-2-일)메탄온 (3c) (317 g, 0.73 mol) 및 CH2Cl2 (3.07 L)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 욕을 사용하여 10℃로 냉각시켰다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 5분에 걸쳐 천천히 첨가하면서 온도를 10℃로 유지시켰다. 용액을 20℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. MeOH (0.45 L)를 2분에 걸쳐 첨가한 후에, 혼합물을 35℃로 가온시키고, 35℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 12시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 에테르 (0.5 L)를 신속하게 첨가하고, 생성된 슬러리를 10분 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르 (0.1 L)로 세척하였다. 백색 고체를 진공 중에 40℃에서 건조시켜, 미정제 화합물 3d (211 g)를 제공하였다.
미정제 고체 3d (211 g)를 기계식 교반기, N2 유입구 및 열전쌍이 있는 5-L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, EtOH (0.45 L)를 첨가하고, 슬러리를 0.5시간 동안 55℃로 가열하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 농후한 슬러리를 여과하고, EtOH (0.15 L)로 세척하였다. 백색 고체를 45℃에서 진공 중에 건조시켜, 화합물 3d를 제공하였다(189 g, 79%). 1H NMR (MeOD) δ: 7.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.79 (m, 2H), 4.29 - 4.47 (m, 4H), 3.33 - 3.47 (m, 3H), 3.31 (dt, 5H).
D. 기계식 교반기, N2 유입구 및 열전쌍이 장착된 3-L 4구 플라스크에 화합물 1a (124 g, 0.71 mol), 톨루엔 (0.99 L), 4-플루오로-아이오도벤젠 (화합물 3e, 314.27 g, 1.42 mol), 라세믹 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (화합물 3f, 30.2 g, 0.21 mol), 요오드화구리 (13.48 g, 0.078 mol) 및 제삼인산칼륨 N-수화물 (330.54 g, 1.56 mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 85℃로 가열하였다. 4-플루오로-아이오도벤젠 (47.14 g, 0.21 mol)의 제2 충전물을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2 (2 L)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (2.5 Kg 바이오티지 SiO2 컬럼, 15배 컬럼 부피, 10% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여, 110 g (58%)의 화합물 1c를 제공하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.29 (m, 1H), 6.77 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
E. 기계식 교반기, N2 유입구, 응축기 및 열전쌍이 장착된 3-L 4구 플라스크에 화합물 1c (58.0 g, 0.215 mol), THF (0.58 L), 탈이온수 (0.58 L) 및 수산화리튬 (20.63 g, 0.86 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 55℃로 가온시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, pH를 1M HCl (약 0.8 L)을 사용하여 약 3으로 조정하였다. pH 조정 동안 백색 침전물이 형성되었다. 농후한 백색 슬러리를 여과하고, 탈이온수 (0.3 L)로 세척하였다. 백색 고체를 진공 중에 45℃에서 건조시켜, 화합물 1d (53.5 g, 97%)를 제공하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.32 (m, 2H), 6.81 (d, 1H).
F. 기계식 교반기, N2 유입구, 응축기 및 열전쌍이 장착된 5-L 4구 플라스크에 화합물 1d (105.0 g, 0.41 mol), CH2Cl2 (1.58 L), Et3N (0.344 L, 2.47 mol), (4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)(티아졸-2-일)메탄온 다이하이드로클로라이드 (화합물 3d, 133.8 g, 0.41 mol) 및 HATU (156.4 g, 0.41 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 CH2Cl2 (4 L) 및 NaHCO3 포화 용액 (2 L)을 함유하는 22-L 추출기로 옮겼다. 유기층을 염수 (2 L)로 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 Kg 바이오티지 SiO2 컬럼, 3배 컬럼 부피 CH2Cl2, 10배 컬럼 부피 3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 189 g (94%)의 화합물 1을 이의 유리 염기로서 제공하였다. 1H NMR (MeOD) δ: 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.62 (m, 5H), 7.23 - 7.39 (m, 2H), 6.77 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.53 (m, 1H), 4.39 (br. s., 1H), 4.17 - 4.34 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.80 (br. s., 1H), 3.28 - 3.38 (m, 2H), 3.18 - 3.28 (m, 1H), 2.50 (br. s., 4H).
기계식 교반기, N2 유입구, 응축기 및 열전쌍이 장착된 5-L 4구 플라스크에, 미정제 화합물 1 유리 염기 (147.6 g, 0.301 mol) 및 다이클로로메탄 (0.738 L)을 첨가하였다. 1.0 M HCl (0.301 L)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후에, Et2O (1.476 L)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 백색 슬러리를 여과하고, Et2O (0.1 L)로 세척하고, 45℃에서 진공 중에 건조시켜, 화합물 1 (139 g, 88%)을 이의 염산염으로서 제공하였다.
기계식 교반기, N2 유입구, 응축기 및 열전쌍이 장착된 5-L 4구 플라스크에 화합물 1의 염산염 (139g, 0.264 mol), 및 MeOH 및 EtOH의 1:1 혼합물 (1.112 L)을 첨가하였다. 슬러리를 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되게 하였다. 플라스크를 얼음 욕에 2시간 동안 두고, 백색 슬러리를 매질 소결된 유리 깔때기에서 여과하고, 1:1 EtOH 및 MeOH (100 mL) 용액으로 세척하였다. 케이크를 2일 동안 50℃에서 진공 오븐에 두었다. 재료를 수집하여, 127 g (91.3%)의 정제된 화합물 1을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.57 - 12.97 (m, 1H), 8.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.63 (br. s., 1H), 4.38 - 4.87 (m, 4H), 4.05 - 4.37 (m, 3H), 3.51 - 3.95 (m, 4H), 2.93 - 3.28 (m, 2H);
원소 분석 C26H24F1N5O2S.1.06HCl.0.04H2O.0.45C2H6O1
이론치: C%= 59.07; H%= 5.11; N%= 13.14; F%= 3.47; S%= 5.86; Cl%= 6.48
실측치: C%= 58.87; H%= 4.77; N%= 12.80; F%= 3.77; S%= 5.92; Cl%= 6.53
H2O% 실측치 = 0.1 미만
회분% = 0.1 미만.
생물학적 실시예
시험관 내 방법
실시예 1
MGL 효소 활성 분석
30 μL의 총 부피로 흑색 384-웰 폴리프로필렌 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 마이크로플레이트 (앱젠 (Abgene))에서 모든 속도 기반 분석을 수행하였다. 기질 4-메틸움벨리페릴 부티레이트 (4MU-B; 시그마 (Sigma)) 및 정제된 돌연변이체 MGL (mut-MGLL 11-313 L179S L186S) 또는 정제된 야생형 MGL (wt-MGLL 6H-11-313)을 150 mM NaCl 및 0.001% 트윈 20을 함유한 20 mM PIPES 완충액(pH = 7.0)으로 별도로 희석하였다. 화학식 (I)의 화합물을 액체 취급 디스펜서를 사용하여 마이크로플레이트로 사전 분배 (50 nL)한 후, 4MU-B (10 μM의 최종 농도까지 25 μL의 1.2X 용액)에 이어서 효소 (5 nM의 최종 농도까지, 5 μL의 6X 용액)를 첨가하여, 반응을 개시하였다. 최종 화합물 농도는 17 내지 0.0003 μM 범위였다. 4MU-B 절단으로 인한 형광 변화를 각각 335 및 440 nm의 여기 및 방출 파장, 및 10 nm의 대역폭 (Safire2, 테칸 (Tecan))을 이용하여 37℃에서 5분 동안 모니터링하였다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 IC50 값을 억제제 농도의 함수로서 분획 활성의 농도-반응 플롯으로의 등식의 핏팅으로부터, 스프레드시트, 즉, 마이크로소프트 (Microsoft)사의 엑셀 (Excel)®을 사용하여 결정하였다.
실시예 2
2-AG 축적 분석
MGL의 억제로 인한 2-AG의 축적을 측정하기 위하여, 1 g의 랫트 뇌를 125 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM KCl 및 20 mM 글루코스를 함유한 20 mM HEPES 완충액 (pH = 7.4) 10 mL에서 폴리트론 (Polytron) 균질화기 (브링크맨 (Brinkmann), PT300)를 이용하여 균질화하였다. 화학식 (I)의 화합물 (10 μM)을 랫트 뇌 균질물(50 ㎎)과 함께 사전 인큐베이션하였다. 37℃에서의 15분간의 인큐베이션 시간 후, CaCl2 (최종 농도 = 10 mM)를 첨가한 후 5 mL의 총 부피로 15분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 2:1의 클로로포름/메탄올의 유기 용매 추출 용액 6 mL로 반응을 중단시켰다. 유기상 내의 축적 2-AG를 하기 등식에 따라 HPLC/MS 방법에 의해 측정하였다:
비히클 (%) = (화합물의 존재 하에서의 2-AG 축적량/비히클에서의 2-AG 축적량) x 100.
실시예 3
MGL 서모플루오르(ThermoFluor)
®
분석 - 돌연변이체
서모플루오르 분석 (TF)은 단백질의 열 안정성을 측정하는 384-웰 마이크로플레이트 기반의 결합 분석이다1,2. 실험은 존슨 앤드 존슨 파마슈티컬 리서치 앤드 디벨로프먼트, 엘엘씨 (Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC)로부터 입수가능한 서모플루오르 기기를 이용하여 실시하였다. 모든 실험에 사용한 TF 염료는 1,8-ANS (인비트로겐 (Invitrogen): A-47)였다. MGL 연구에 사용한 최종 TF 분석 조건은 50 mM PIPES (pH = 7.0) 중 0.07 ㎎/ml의 돌연변이체 MGL, 100 μM ANS, 200 mM NaCl, 0.001% 트윈-20이었다.
스크리닝 화합물 플레이트는 단일 농도로 100% DMSO 화합물 용액을 함유하였다. 농도-반응 추적 연구를 위하여, 화합물을 사전 분배 플레이트 (그레이네르 (Greiner) 바이오-온 (Bio-one): 781280)에서 처리하고, 여기서 화합물은 시리즈 내의 11개 컬럼에 걸쳐 100% DMSO에서 단계 희석시켰다. 컬럼 12 및 24를 DMSO 기준으로 사용하였으며 이는 화합물을 함유하지 않았다. 단일 및 다중 화합물 농도-반응 실험 둘 모두를 위하여, 화합물 분취물 (46 nL)을 허밍버드 액체 핸들러 (Hummingbird liquid handler)를 이용하여 로봇식으로 384-웰 흑색 마이크로플레이트 (앱젠: TF-0384/k) 내로 직접 사전 분배하였다. 화합물 분배 후, 단백질 및 염료 용액을 첨가하여 3 μL의 최종 분석 부피를 달성하였다. 분석 용액 위에 1 μL의 실리콘유 (플루카 (Fluka), 유형 DC 200: 85411)를 놓아 증발을 방지하였다.
바코드가 붙은 마이크로플레이트를 자동 온도 조절 장치로 제어된 PCR형 열 블록 상에 로봇식으로 로딩한 후 모든 실험을 위해 1℃/분의 증가율로 40으로부터 90℃까지 가열하였다. 형광은 광섬유를 통해 공급되고 대역 통과 필터 (380-400 nm; 6 OD 초과의 컷오프)를 통해 여과된 UV광(하마마츠 (Hamamatsu) LC6)을 계속 조사하여 측정하였다. 전체 384-웰 플레이트의 형광 방출은 500 ± 25 nm를 검출하도록 여과된 CCD 카메라(센시스 (Sensys), 로퍼 사이언티픽 (Roper Scientific))를 이용하여 광 강도를 측정하여 검출하여, 모든 384 웰의 동시적인 그리고 독립적인 판독을 초래하였다. 20초 노광 시간에서의 단일 이미지를 각 온도에서 수집하였으며, 분석 플레이트의 주어진 영역에서의 픽셀 강도의 합을 온도에 대해 기록하고 표준 식에 피팅시켜 T m 1을 산출하였다.
1. 문헌 [Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) J Biomol Screen 6, 429-40].
2. 문헌 [Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Biochemistry 44, 5258-66].
생체 내 방법
유전자 및 환경 인자는 비만의 발생에서 역할을 수행하며, 식이는 이러한 질환의 원인이 되는 주요 환경 요인 중 하나이다. 사람 연구에 의해, 지방 섭취 증가가 비만 및 기타 관련 대사 질환을 야기할 수 있는 체중 증가와 관련이 있는 것으로 나타났다. 이에 따라, 고지방 식이를 먹인 설치류 모델은 이들이 용이하게 체중이 증가될 것이기 때문에, 비만을 연구하기 위한 유용한 도구이다 (문헌 [(Buettner R. et al. Obesity (Silver Spring), 2007, 15, 798-808]; 문헌 [van Heek, M. et al. J Clin Invest, 1997, 99, 385-390]). 또한, 고지방 식이를 먹인 설치류 모델은 내당능 장애 및 초기 2형 당뇨병을 연구하기 위한 유용한 모델이다 (문헌 [Soerhede-Winzell, M., Diabetes, Dec 2004, 53(3), S215-S219]). 이러한 모델은 병태생리학에 대한 연구, 및 DPP-IV 억제 및 PPAR 작용을 포함하는 당뇨병에 대한 신규한 치료제의 개발에 사용되어 왔으며, DPP-IV 억제 및 PPAR 작용은 설치류 및 사람에서 인슐린 분비 개선과 관련이 있었다.
실시예 4
랫트에서 절식 후의 음식 섭취에 대한 영향
랫트에서, 절식 또는 음식 제한은 음식 섭취 증가를 유도하기 위한 표준 방법이다. 다시 말하면, 랫트를 절식시키고, 이어서 이들에게 음식을 제시하면, 예상대로 과식 (반동성 과식증으로도 지칭)이 야기된다. 섭식 거동에 대한 화학식 (I)의 화합물의 영향을 연구하기 위하여, 절식 후에 랫트를 처리하였다.
성인 수컷 스프래그-다우리 (Sprague-Dawley) 랫트를 다르게 나타내는 경우를 제외하고, 12시간 명암 주기에 단독으로 가두고, 음식과 물을 자유로이 제공하였다. 랫트를 시험 전 적어도 1주 동안 하우징 룸 (housing room)에 적응되게 하였다. 처리 1일 전에, 각각의 랫트를 베딩 (bedding)이 없고, 와이어 그리드 바닥을 포함하는 새로운 케이지로 옮기고, 모든 음식을 제거하였다. 랫트를 처리 전에 18시간 금식시켰다. 랫트를 2개의 그룹 (N=6/그룹)으로 나누고, 경구로 30 ㎎/kg의 화학식 (I)의 화합물 또는 비히클 중 어느 하나를 제공하였다. 투여 시에, 모든 랫트에 사전-측정량의 표준 설치류 음식을 제공하였다. 30분 후에, 음식을 다시 칭량하여, 섭취량을 결정하였다.
절식 이후 음식 섭취 연구의 결과는 하기 표 4에 나타나 있으며, 비히클 처리 랫트는 화학식 (I)의 화합물로 처리된 랫트보다 절식 후에 더 많은 음식을 섭취한 것으로 드러났다.
실시예 5
랫트에서 체중 모니터링과 함께, 5일 반복 투여
수컷 및 암컷 랫트, 8주령 스트레인 CD ( SD) IGS (미국 매사추세츠주 찰스 리버 래보러터리즈, 인코포레이티드 (Charles River Laboratories International, Inc.))를 개별적으로 가두고, 12시간 명/암 주기에서 유지시켰다. 랫트에 표준 식이 (로덴트 다이어트 (Rodent Diet) 5001, 미국 인디애나주 소재의 피엠아이 뉴트리션 인터내셔널 (PMI Nutrition International))를 자유롭게 먹였다. 화학식 (I)의 화합물을 0, 15 및 50 ㎎/kg/일에 연속 5일 동안 금속 위관영양 니들 (gavage needle)에 의해 수컷 및 암컷 랫트 (그룹당 5마리)에게 경구 투여하였다. 랫트를 투여전, 및 1일 및 4일에 칭량하였다. 임상적 관찰을 투여 전과, 매일 투여 2시간 후에 기록하였다. 4일에 랫트를 하룻밤 금식시키고, 혈액을 70/30% 이산화탄소/산소 혼합물을 사용한 마취 후에, 후안구동 (retro-orbital sinus)으로부터 5일에 수집하였다. 혈액을 혈액검사 패널을 위한 3칼륨 EDTA를 함유하고 혈청 화학물질 결정을 위한 첨가제를 함유하지 않는 튜브로 수집하였다. 랫트를 CO2 흡입에 의해 마취시키고, 흉강 및 복강을 시험하고 간의 중량을 결정하였다.
체중 모니터링과 함께, 화학식 (I)의 화합물의 5일 반복 투여 조사의 결과는 하기 표 5에 나타나 있으며, 50 ㎎/kg에서 수컷 및 암컷에 대한 용량 의존적 평균 체중 감소가 드러났다. 혈액검사 및 화학 파라미터의 최소의 변화는 예측된 생물학적 변이 내에 있었다. 화합물 관련 혈청 콜레스테롤 수준 상승은 15 ㎎/kg 이상에서 1가지 또는 2가지 성별에서 관찰되었으며, 해부 병리학 상관관계가 없었다. 부검 시에 복강의 시험에 의해, 15 ㎎/kg을 투여한 5마리 중 2마리의 수컷, 50 ㎎/kg을 투여한 5마리 중 1마리의 수컷 및 5마리 중 3마리의 암컷에서 위선부 내의 적색 핀포인트 변색이 나타났다.
실시예 6
개에서 체중 모니터링과 함께, 5일 반복 투여
15개월된 수컷 및 암컷 비글 개를 개별적으로 가두고, 12시간 명/암 주기로 유지하였다. 300 g/일의 어드밴스드 프로토콜 (Advanced Protocol)™ 넌-서티파이드 하이 덴서티 케이나인 다이어트 (Non-Certified High Density Canine Diet) 5L18 (pMfID Nutrition International)을 개에게 제공하였다. 독성동태 혈액 샘플링 날에 투여 후 4시간에 음식을 제공한 경우를 제외하고, 투여 후 0.5 내지 2시간에 음식을 제공하였다. 통조림으로 된 음식을 3일에 시작하여 보충하였다. 화학식 (I)의 화합물을 위 튜브를 사용하여, 0, 5, 15 및 45 ㎎/kg/일에 연속 5일 동안 수컷 및 암컷 개 (투여마다 각각 1회)에게 1일 1회 (0일에 시작) 위관영양을 통해 경구 투여하였다. 개를 -1일 및 부검 5일 전에 체중을 쟀다. 음식 섭취를 투여 3일 전에 측정한 다음, 매일 측정하였다. 체온을 0일 및 4일에, 0시간 (투여전), 4시간 및 24시간에 측정하였다. 임상적 관찰을 매일 투여전과 투여 2시간 후에 기록하였다. 개를 혈액 수집 전 하룻밤 금식시켰다. 투여전 -8일에 그리고 4일에 투여 전에, 모든 개로부터 경정맥을 통해 혈액을 수집하였다. 혈액을 혈액검사를 위한 3칼륨 EDTA를 함유하고 혈청 화학물질 결정을 위한 첨가제를 함유하지 않는 튜브로 수집하였다. 부검 시에, 흉강 및 복강을 시험하였다.
화학식 (I)의 화합물로 처리한 모든 그룹에서, 체중의 감소, 음식을 거의 섭취하지 않거나, 전혀 섭취하지 않음, 거의 매일 배설물의 부재/감소 및 산발적 구토가 관찰되었으며, 하기 표 6에 나타나 있다. 또한, 체온의 감소 (0일에 투여 4시간 후)가 관찰되었다. 염색된 비뇨생식기 영역도 또한 15 및 45 ㎎/kg을 투여한 모든 개에서 관찰되었다. 임상 병리학 파라미터에서 화합물 관련 변화가 존재하지 않거나, 전체 부검에서 임의의 변화가 기록되지 않았다.
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
Claims (30)
- 대사 질환의 치료, 개선 또는 예방 방법으로서,
치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대사 질환의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴 및 [1,2,3]티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모, C1-4알킬, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
Z는 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 푸로[2,3-b]피리딘-2-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되며;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되;
단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 티아졸-2-일이고, Z가 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일인 화합물 이외의 것이다. - 제1항에 있어서, 상기 대사 질환이 비만인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대사 질환이 당뇨병인, 방법.
- 비만 또는 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상에서의 비만 또는 당뇨병의 치료용 약제 또는 약제학적 조성물의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
- 대사 질환의 치료, 개선 또는 예방 방법으로서,
치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대사 질환의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
Z는 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되고;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되;
단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 티아졸-2-일이고, Z가 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일인 화합물 이외의 것이다. - 제5항에 있어서, 상기 대사 질환이 비만인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 대사 질환이 당뇨병인, 방법.
- 비만 또는 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상에서의 비만 또는 당뇨병의 치료용 약제 또는 약제학적 조성물의 제조를 위한 제5항에 따른 화합물의 용도.
- 대사 질환의 치료, 개선 또는 예방 방법으로서,
치료적 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대사 질환의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
- 제9항에 있어서, 상기 대사 질환이 비만인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 대사 질환이 당뇨병인, 방법.
- 비만 또는 당뇨병인 대사 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서의 비만 또는 당뇨병인 대사 질환의 치료용 약제 또는 약제학적 조성물의 제조를 위한 제9항에 따른 화합물 1의 용도.
- 대사 질환의 치료, 개선 또는 예방 방법으로서,
약제학적으로 허용되는 담체, 및 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대사 질환의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴 및 [1,2,3]티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모, C1-4알킬, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
Z는 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 푸로[2,3-b]피리딘-2-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되며;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되;
단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 티아졸-2-일이고, Z가 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일인 화합물 이외의 것이다. - 제13항에 있어서, 상기 대사 질환이 비만인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 대사 질환이 당뇨병인, 방법.
- 대사 질환의 치료, 개선 또는 예방 방법으로서,
약제학적으로 허용되는 담체, 및 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대사 질환의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
Z는 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되고;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되;
단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 티아졸-2-일이고, Z가 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일인 화합물 이외의 것이다. - 제16항에 있어서, 상기 대사 질환이 비만인, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 대사 질환이 당뇨병인, 방법.
- 대사 질환의 치료, 개선 또는 예방 방법으로서, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 치료적 유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대사 질환의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
- 제19항에 있어서, 상기 대사 질환이 비만인, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 대사 질환이 당뇨병인, 방법.
- 음식 섭취의 감소를 필요로 하는 대상의 음식 섭취의 감소 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴 및 [1,2,3]티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모, C1-4알킬, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
Z는 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 푸로[2,3-b]피리딘-2-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되며;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되;
단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 티아졸-2-일이고, Z가 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일인 화합물 이외의 것이다. - 체중 증가의 감소를 필요로 하는 대상에서의 체중 증가의 감소용 약제 또는 약제학적 조성물의 제조를 위한 제22항에 따른 화합물의 용도.
- 대상의 음식 섭취의 감소 방법으로서,
치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 음식 섭취의 감소를 필요로 하는 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
Z는 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되고;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되;
단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 티아졸-2-일이고, Z가 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일인 화합물 이외의 것이다. - 체중 증가의 감소를 필요로 하는 대상에서의 체중 증가의 감소용 약제 또는 약제학적 조성물의 제조를 위한 제24항에 따른 화합물의 용도.
- 대상의 음식 섭취의 감소 방법으로서, 치료적 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 음식 섭취의 감소를 필요로 하는 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
화합물 1
- 체중 증가의 감소를 필요로 하는 대상에서의 체중 증가의 감소용 약제 또는 약제학적 조성물의 제조를 위한 제26항에 따른 화합물 1의 용도.
- 대상의 음식 섭취의 감소 방법으로서,
약제학적으로 허용되는 담체, 및 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 음식 섭취의 감소를 필요로 하는 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴 및 [1,2,3]티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모, C1-4알킬, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
Z는 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 푸로[2,3-b]피리딘-2-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되며;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되;
단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 티아졸-2-일이고, Z가 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일인 화합물 이외의 것이다. - 대상의 음식 섭취의 감소 방법으로서,
약제학적으로 허용되는 담체, 및 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 음식 섭취의 감소를 필요로 하는 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
Y는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
Z는 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
Z는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고; Z는
(i) 페닐, 또는
(ii) 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 1개의 추가의 치환기로 치환되고;
상기 Z의 페닐 및 헤테로아릴 치환기는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 1개 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기; 트라이플루오로메틸; 트라이플루오로메톡시; 시아노; 카르복시; 아미노카르보닐; 포르밀; 니트로; 브로모; 하이드록시; 및 C1-4알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되;
단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 티아졸-2-일이고, Z가 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일인 화합물 이외의 것이다. - 대상의 음식 섭취의 감소 방법으로서, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 치료적 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 음식 섭취의 감소를 필요로 하는 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
화합물 1
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