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CN103957916A - 用于治疗代谢疾病和相关失调的单酰甘油脂肪酶抑制剂 - Google Patents

用于治疗代谢疾病和相关失调的单酰甘油脂肪酶抑制剂 Download PDF

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CN103957916A
CN103957916A CN201280059367.XA CN201280059367A CN103957916A CN 103957916 A CN103957916 A CN 103957916A CN 201280059367 A CN201280059367 A CN 201280059367A CN 103957916 A CN103957916 A CN 103957916A
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CN
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compound
base
heteroaryl
pyridine
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Application number
CN201280059367.XA
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M.康内里
C.M.弗罗雷斯
M.J.马西伊拉格
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Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Publication date
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Abstract

本发明公开了用于治疗包括肥胖症和糖尿病的代谢疾病以及用于减少体重增加的化合物、组合物和方法。此类化合物由如下的式(I)表示：

Description

用于治疗代谢疾病和相关失调的单酰甘油脂肪酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2011年9月30日提交的美国临时专利申请号61/541,394的优先权，该临时专利申请全文以引用方式并入本文。
关于联邦资助的研究或开发的声明
下文所述的本发明的研究或开发不是联邦资助的。
背景技术
单甘油酯脂肪酶(MGL)是本领域已知的靶标并最初由Wall等人(VirusRes.1997，52，152-167)在1997年鉴定并指定为HUK5。Dinh等人(Proc.Nat.Acad.Sci.，2002，99，10819-10824)发现大鼠MGL参与2-花生酰基甘油(2-AG)(一种内源性大麻素单酸甘油酯)的失活。它在也表达大麻素受体的大鼠脑部区域中高表达，并且似乎在海马体中呈现出突触前定位。腺病毒介导的MGL cDNA转移进大鼠皮质神经元增加了MGL表达并减弱了由N-甲基-D-天冬氨酸/卡巴胆碱诱导的2-AG蓄积。在另一方面，Schlossburg等人(Nat.Neurosci.，2010年9月，13(9)，1113-9)已证实了MGL抑制剂通过提高中枢神经系统(CNS)和胃肠道中2-AG(丰度最高的内源性大麻素)的水平而增强内源性大麻素系统的信号转导。为此，MGL抑制剂有可能可用于治疗疼痛、炎症和CNS失调。
除了脑外，MGL也在脂肪细胞和肠中表达，在脂肪细胞中它与激素敏感性脂肪酶(LIPE)一起起到水解细胞内甘油三酯储库的作用，在肠中，它主要负责裂解单酰甘油以形成游离脂肪酸和甘油。Chon等人(FASEB，2008，22，807-12)已观察到，MGL在肠中的表达增加导致肥胖表型，最可能的原因是食欲过盛(过度饱食)。得自MGL敲除小鼠(“MGL-ko小鼠”)的进一步的证据(Taschler等人，JBC，2011，286(20)，17467-77)表明MGL缺乏导致在包括脑、脂肪组织和肝的多种组织中2-AG和其他MG物质的蓄积。空腹MGL-ko小鼠表现出降低的血浆甘油和三酰基甘油以及表明脂类分解受损的肝脏三酰基甘油水平。与野生型对照相比，接受高脂饲料的MGL-ko小鼠显示出明显改善的葡萄糖耐受和胰岛素敏感性。这些观察结果指明MGL与代谢疾病存在关联，并表明MGL抑制剂将对包括肥胖症、食欲过盛和糖尿病的代谢失调具有有益作用。
本发明的一个目标是提供MGL抑制剂。本发明的另一个目标是提供一种通过施用式(I)的化合物而治疗、改善或预防代谢失调(诸如肥胖症、食欲过盛和糖尿病)的方法。本发明的另一个目标是提供通过施用式(I)的化合物而减少受试者的食品消费和/或体重增加的方法。本发明的又一个目标是提供一种可用于治疗、改善或预防代谢失调的包含式(I)化合物的药物组合物。
发明内容
本发明涉及用于治疗、改善或预防代谢疾病的方法，该方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐
其中：
Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基、异唑基、三唑基和[1，2，3]噻二唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴、C1-4烷基、氰基和三氟甲基的取代基取代；
Z为选自吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i)苯基，或
(ii)选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、异唑基、噻唑基、苯
并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
前提条件是式(I)的化合物不是其中Y为噻唑-2-基并且Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基的化合物。
本发明还涉及如本文所定义的式(I)的化合物在制备用于治疗、改善和/或预防对其有需要的受试者的代谢疾病(包括肥胖症、食欲过盛和糖尿病)的药剂或药物组合物中的用途。
本发明还涉及如本文所定义的式(I)的化合物在制备用于减少对其有需要的受试者的食品消费和/或体重增加的药剂或药物组合物中的用途。
具体实施方式
如本文所用，以下术语旨在具有以下含义：
关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在多于一个取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基的部分使用，均指具有1至8个碳原子的直链或支化的碳链。因此，指定的碳原子数(例如C1-8)独立地指烷基部分中的碳原子数或指较大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子数。在具有多个烷基的取代基诸如(C1-6烷基)2氨基-中，该二烷基氨基的C1-6烷基可以相同或不同。
术语“烷氧基”指-O-烷基，其中术语“烷基”为如上文所定义。
术语“烯基”和“炔基”是指具有2至更多个碳原子的直链和支化的碳链，其中烯基链含有至少一个双键，并且炔基链含有至少一个三键。
术语“芳基”指6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二环。芳环的例子包括苯基及萘基。
术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员，并含有碳原子和1至4个杂原子的单环芳族环系或二环芳族环系，所述杂原子独立地选自N、O和S。具有5或6个成员的芳族环(其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员)包括在术语杂芳基内。合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选地含有氮、氧或硫中的一个成员，此外还含有至多3个附加的氮。在6元环的情况下，杂芳环优选含有1至3个氮原子。对于其中6元环具有3个氮原子的情况，最多2个氮原子是相邻的。当杂芳基为二环的时，至少一个杂原子存在于至少一个环中。杂芳基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。除非另外指明，否则杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上附接到其侧基。
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘。
术语“氧代”是指基团(＝O)。
每当术语“烷基”或“芳基”或任何一个其前缀词根出现于取代基名称时(如芳基烷基、烷基氨基)，该名称应当解释为包括上面针对“烷基”和“芳基”给出的那些限制。碳原子的指定数目(如C1-C6)独立地指烷基部分、芳基部分或较大取代基的烷基部分中的碳原子数目，在所述较大取代基中烷基以其前缀词根出现。就烷基和烷氧基取代基而言，指定的碳原子数包括在给出的规定范围内包括的所有独立成员。例如C1-6烷基将分别包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亚组合(例如C1-2、C1-3C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般来讲，根据贯穿本公开内容使用的标准命名原则，指定侧链的末端部分首先被描述，随后是朝向连接点的相邻官能性。因此，例如“C1-C6烷基羰基”取代基是指下式的基团：
术语立构中心处的“R”表示该立构中心只具有如本领域所定义的R-构型；同样，术语“S”意指该立构中心只具有S-构型。如本文所用，在立构中心处的术语“*R”或“*S”用于指明立构中心是具有纯的但未知的构型。如本文所用，术语“RS”指以R-和S-构型的混合物存在的立构中心。类似地，术语“*RS”或“*SR”是指以R-和S-构型的混合物存在并且相对于分子内其他立构中心具有未知构型的立构中心。
含有一个未用立体键标号画出的立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有2个均未用立体键标号画出的立构中心的化合物是4种非对映体的混合物。具有2个均标记为“RS”的立构中心并且用立体键标号画出的化合物是具有所画出的相对立体化学的2-组分混合物。具有2个均标记为“*RS”的立构中心并且用立体键标号画出的化合物是具有未知相对立体化学的2-组分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为R-和S-构型的混合物。就用立体键标号画出的未标记立构中心而言，绝对的立体化学是如所绘出的。
除非另外指明，否则旨在是分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义与其在该分子中其他位置处的定义无关。应当了解，式(I)的化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学稳定并且易于通过本领域已知技术及如本文所述的那些方法合成的化合物。
本文所用的术语“受试者”指已成为治疗、观察或试验对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。
本文所用的术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人体上引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或异常的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
术语“组合物”旨在涵盖包含治疗有效量的规定成分的产品，以及由规定量的规定成分的组合而直接或间接得到的任何产品。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“进行治疗”、“治疗”、“改善”等包括出于抗击疾病、病症或失调的目的对受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)进行管理和护理，并且包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除疾病、病症、综合征或失调。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“进行预防”和“预防”应包括(a)降低一种或多种症状的频率；(b)降低一种或多种症状的严重程度；(c)延缓或避免另外的症状的发展；和/或(d)延缓或避免疾病、失调、综合征或病症的发展。
本领域的技术人员将认识到，如果本发明涉及预防方法，则对其有需要的受试者(即需要进行预防的受试者)包括任何已经历或表现出待预防的失调、疾病、综合征或病症的至少一种症状的受试者(优选哺乳动物，更优选人)。另外，对其有需要的受试者还可能是没有表现出待预防的失调、疾病、综合征或病症的任何症状，但被医师、临床医生或其他医学专业人士认为有发展所述失调、疾病、综合征或病症的风险的受试者(优选哺乳动物，更优选人)。例如，由于该受试者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的失调或病症(同时具有的病态)、遗传测试等，该受试者可被认为有发展失调、疾病、综合征或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
术语“MGL抑制剂”旨在涵盖与MGL相互作用以基本上降低或消除MGL催化活性从而增加MGL底物浓度的化合物。
术语“MGL调节的”用于指代受MGL酶调节影响的病症，包括受MGL酶抑制影响的病症，例如代谢疾病，包括肥胖症和糖尿病。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“影响”或“受…影响的”(当涉及受MGL的抑制影响的疾病、综合征、病症或失调时)意味着所述疾病、综合征、病症或失调的一种或多种症状或表现的频率和/或严重性降低；和/或意味着预防所述疾病、综合征、病症或失调的一种或多种症状或表现的发展或所述疾病、病症、综合征或失调的发展。
式(I)的化合物可用于通过抑制MGL而治疗、改善和/或预防代谢疾病或导致此类疾病的失调的方法。此类方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向需要此类治疗、改善和/或预防的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其溶剂化物或药学上可接受的盐，所述受试者包括动物、哺乳动物和人。更具体地讲，式(I)的化合物可用于治疗、改善和/或预防代谢疾病，诸如肥胖症、食欲过盛和糖尿病，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)的化合物。此外，式(I)的化合物可用于降低受试者的体重增加，包括向该受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)的化合物。
代谢失调、综合征、疾病或病症的例子包括但不限于糖尿病、食欲过盛、超重、肥胖症、肥胖相关性胰岛素抵抗、动脉硬化症及其相关症状或并发症。它们还包括诸如IDDM(胰岛素依赖性糖尿病)、NIDDM(非胰岛素依赖性糖尿病)、IGT(葡萄糖耐受性异常)、IFG(空腹血糖耐受性异常)、X综合征(即代谢综合征)、高血糖症、血糖水平升高和胰岛素抗性的病症。“糖尿病前期病症”或“糖尿病前期状态”包括IGT和IFG。
术语“肥胖症”是指存在过量身体脂肪的病症。肥胖症的实用性定义通常基于身体质量指数(BMI)，它的计算方式为体重除以身高(米)的平方(kg/m2)。“肥胖受试者”是身体质量指数(BMI)大于或等于30kg/m2的非健康受试者或BMI大于或等于27kg/m2的具有至少一种共病的受试者。“有肥胖症风险的受试者”是BMI为25kg/m2至低于30kg/m2的非健康受试者或BMI为25kg/m2至低于27kg/m2的具有至少一种共病的受试者。
与肥胖症相关的风险升高在亚洲人群中在较低的BMI下发生(Barba等人，The Lancet，2004，363，157-162)。在亚洲国家/地区，对于超重或肥胖症个体而言，可用的数据未表明所有人群的一个明确的BMI分界点。在日本，“肥胖症”是指这样一种病症，其中患有至少一种需要减肥或将会通过减肥而改善的肥胖症诱导性或肥胖症相关性病症的受试者具有大于或等于25kg/m2的BMI。又如，在亚太地区岛屿人群诸如印度尼西亚和新加坡，“有肥胖症风险的受试者”是BMI大于23kg/m2至小于25kg/m2的受试者。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“肥胖症”旨在涵盖肥胖症的所有上述定义。
肥胖症诱导性或肥胖症相关性共病包括但不限于糖尿病、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抗性综合征、血脂异常、高血压、高尿酸血症、痛风、冠状动脉疾病、心肌梗塞、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合征、匹克威克综合征、脂肪肝；脑梗塞、脑血栓形成、短暂性脑缺血发作、骨科失调、变形性关节炎、腰痛、月经病和不育。具体地讲，共病包括：高血压、血脂过多、血脂异常、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、糖尿病和其他肥胖症相关性病症。
肥胖症和肥胖症相关性失调、疾病、综合征和病症的治疗是指施用至少一种本发明的化合物以降低或维持肥胖受试者的体重。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗、改善或预防代谢失调、疾病、综合征和病症的方法，该方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐
其中：
a)Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基、异唑基和[1，2，3]噻二唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴、C1-4烷基和三氟甲基的取代基取代；
b)Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基和异唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴和三氟甲基的取代基取代；
c)Z为选自吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i)苯基，或
(ii)选自噻吩基、喹啉基、吡啶基、异唑基、苯并咪唑基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
d)Z为选自吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i)苯基，或
(ii)选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
以及以上a)至d)的组合；
前提条件是式(I)的化合物不是其中Y为噻唑-2-基并且Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗、改善或预防代谢失调、疾病、综合征和病症的方法，该方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐
其中：
Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基、异唑基和[1，2，3]噻二唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴、C1-4烷基和三氟甲基的取代基取代；
Z为选自吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i)苯基，或
(ii)选自噻吩基、喹啉基、吡啶基、异唑基、苯并咪唑基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
前提条件是式(I)的化合物不是其中Y为噻唑-2-基并且Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗、改善或预防代谢失调、疾病、综合征和病症的方法，该方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐
其中：
Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基和异唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴和三氟甲基的取代基取代；
Z为选自吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i)苯基，或
(ii)选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
前提条件是式(I)的化合物不是其中Y为噻唑-2-基并且Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基的化合物。
本发明的一个实施例涉及用于治疗、改善或预防包括肥胖症和糖尿病的代谢失调、疾病、综合征和病症的方法，包括以下步骤、由以下步骤组成或基本上由以下步骤组成：向对其有需要的受试者施用治疗有效量的1-(1-{[3-氯-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁-3-基)-4-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌嗪(化合物1)；
或其溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明涉及用于减少受试者的食品消费和/或体重增加的方法，该方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐
其中：
a)Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基、异唑基和[1，2，3]噻二唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴、C1-4烷基和三氟甲基的取代基取代；
b)Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基和异唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴和三氟甲基的取代基取代；
c)Z为选自吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i)苯基，或
(ii)选自噻吩基、喹啉基、吡啶基、异唑基、苯并咪唑基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
d)Z为选自吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i)苯基，或
(ii)选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
以及以上a)至d)的组合；
前提条件是式(I)的化合物不是其中Y为噻唑-2-基并且Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于减少受试者的食品消费和/或体重增加的方法，该方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐
其中：
Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基、异唑基和[1，2，3]噻二唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴、C1-4烷基和三氟甲基的取代基取代；
Z为选自吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i)苯基，或
(ii)选自噻吩基、喹啉基、吡啶基、异唑基、苯并咪唑基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
前提条件是式(I)的化合物不是其中Y为噻唑-2-基并且Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于减少受试者的食品消费和/或体重增加的方法，该方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐
其中：
Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基和异唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴和三氟甲基的取代基取代；
Z为选自吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i)苯基，或
(ii)选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
前提条件是式(I)的化合物不是其中Y为噻唑-2-基并且Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于减少受试者的食品消费和/或体重增加的方法，该方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向对其有需要的受试者施用治疗有效量的
或其溶剂化物或药学上可接受的盐。
对于在医学中的使用，式(I)的化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。然而，其他盐也可用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。式(I)化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可(例如)通过将化合物溶液与药学上可接受的酸(例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)溶液混合而形成。此外，如果式(I)的化合物含有酸性部分，则其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，诸如季铵盐。因而，代表性的药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟基萘甲酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括以下酸，所述酸包括乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；和以下碱，所述碱包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的实施例包括式(I)的化合物的前药。一般而言，此类前药将为化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防实施例的方法中，术语“施用”涵盖了治疗或预防对具体描述的化合物或未具体描述的化合物所叙述的多种疾病、病症、综合征和失调，但该化合物在施用于患者后在体内转化成特定的化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规程序在(例如)“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中有所描述。
此外，式(I)化合物的一些结晶形式可作为多晶型存在，并且同样旨在包括在本发明中。此外，一些化合物可与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。技术人员将理解，本文所使用的术语化合物旨在包括溶剂化的式(I)的化合物。
在用于制备本发明多个实施例的式(I)化合物的任何过程中，可能有必要和/或期望保护任何所涉及的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可通过常规的保护基团实现，诸如在Protective Groups in Organic Chemistry，第二版，J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Johm Wiley&Sons，1991以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，JohmWiley&Sons，1999中所述的那些保护基团。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
尽管本发明的式(I)的化合物和实施例(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独施用，但是它们一般与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂(根据预期施用途径和标准药学或兽医实践而选择)混合施用。因此，本发明的特定实施例涉及药用和兽医用组合物，其包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。
以举例的方式，在本发明实施例的药物组合物中，可将式(I)的化合物与任何合适的一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助悬剂、一种或多种包衣剂、一种或多种增溶剂、以及它们的组合混合。
视情况而定，含有本发明化合物的固体口服剂型(如片剂或胶囊剂)可一次以至少一种剂型施用。也可能持续释放制剂施用该化合物。
可在其中施用本发明化合物的另外的口服剂型包括酏剂、溶液剂、糖浆剂和混悬剂；它们各自任选地包含矫味剂和着色剂。
作为另一种选择，式(I)的化合物可通过吸入(气管内或鼻内)施用或者以栓剂或阴道栓剂形式施用，或者其可以按洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部施用。例如，其可掺入霜膏中，所述霜膏包含聚乙二醇或液态石蜡的水性乳液、由其组成和/或基本上由其组成。以霜膏的重量计，其也可以按约1％至约10％的浓度掺入油膏剂中，所述油膏剂包含白蜡或白软石蜡碱以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)、由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用方法包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的式(I)的化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物还将包含合适的载体、合适的赋形剂以及合适的稀释剂中的至少一种。
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，所述无菌水溶液可含有其他物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
以另一个例子的方式，含有式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物可根据常规药物配混技术通过将式(I)的化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合而制备。载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此对于诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二元醇、油、一元醇、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以任选地用诸如糖的物质包衣，或包肠溶衣，以调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可加入其他成分以增加组合物的溶解度和保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可用水性载体与适当添加剂如增溶剂和防腐剂一起制备。
在平均(70kg)的人的每日约1至约4次的给药方案中，治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物包含约0.1mg至约3000mg，或其中的任何特定量或范围，具体地约1mg至约1000mg，或其中的任何特定量或范围，或更具体地约10mg至约500mg，或其中的任何特定量或范围的剂量范围的活性成分；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是：式(I)的化合物的治疗有效量将随着进行治疗的疾病、综合征、病症和失调而变化。
对于口服施用，药物组合物优选以含有约0.01、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克式(I)的化合物的片剂形式提供。
有利的是，式(I)的化合物可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。
待施用的式(I)的化合物的最佳剂量可容易地确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或失调的进展而变化。另外，与待治疗的具体受试者相关联的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致有需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的治疗效果。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
式(I)的化合物可以在任何上述组合物和给药方案中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用，只要式(I)的化合物的使用是需要它的受试者所要求的。
作为MGL抑制剂，式(I)的化合物可用于治疗和预防受试者中的疾病、综合征、病症和失调的方法，所述受试者包括动物、哺乳动物和人，其中所述疾病、综合征、病症或失调受MGL酶的调节的影响。此类方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向对此类治疗或预防有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物，所述受试者包括动物、哺乳动物和人。具体地讲，式(I)的化合物可用于预防或治疗代谢疾病，包括肥胖症和糖尿病。此外，式(I)的化合物可用于减少食品消费和/或体重增加。
一般合成方法
本发明的代表性化合物可根据下文所述的和在之后的方案和实例中说明的一般合成方法合成。由于方案是举例说明性的，所以本发明不应被理解为受到所述方案中的化学反应和条件的限制。用于方案和实例中的不同原料可商购获得或者可通过精通本领域的技术人员熟知的方法制备。变量为如本文所定义。
用于本说明书，特别是用于所述方案和实例中的缩写为如下：
方案A示出了式(I)的合成化合物的途径，其中Y和Z如本文所定义。
式A1的化合物(其中PG是常规氨基保护基团，诸如Boc、Fmoc、Cbz等)，可商购获得或可通过科学文献中所述的已知方法制备。式A1的化合物在存在非亲核碱(诸如吡啶)的情况下可用三氟乙酸酐处理得到式A2的化合物。通过常规方法移除保护基团(PG)得到式A3的化合物。式A3的化合物可在存在受阻胺碱(诸如DIPEA)的情况下用式A4的化合物处理，以得到式A5的化合物。将式A5的化合物用1-氯乙基氯甲酸酯处理然后进行甲醇分解得到式A6的相应胺。可使式A6的化合物在存在诸如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP等合适的偶联剂的情况下任选地在存在诸如DIPEA的碱的情况下与式A7的羧酸(其中Q为羟基)偶联，以得到式A8的酰胺。类似地，式A7的酰氯(其中Q为氯)可用于实现式A6的化合物的酰化。在这种情况下，可加入诸如吡啶的非亲核碱，以得到式A8的酰胺。移除式A8的化合物的三氟乙酰基可通过在存在诸如甲醇的醇溶剂的情况下通过碳酸钾或TEA的作用而实现，以得到式A9的化合物。可将式A9的化合物用式A10的羧酸或酰氯酰化，其中Q分别为羟基或氯。在使用式A10(其中Q为OH)的化合物时适当的偶联条件包括诸如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP等偶联剂以及诸如DIPEA的碱，以得到式(I)的化合物。当酰化通过添加相应的酰氯而实现时，添加诸如吡啶的非亲核碱得到式(I)的化合物。
方案B示出了式(I)的合成化合物的替代途径，其中Y和Z如本文所定义。
使用之前在方案A中描述的方法和试剂可将式A1的化合物用式A10的化合物酰化，以得到式B1的化合物。在以常规方式移除保护基团PG后，可使用在方案A中所述的方法将式B2的化合物用式A4的化合物在存在诸如DIPEA的受阻胺碱的情况下进行处理，以得到式B3的化合物。将式B3的化合物用1-氯乙基氯甲酸酯处理然后进行甲醇分解得到式B4的相应胺。使用方案A中所述的方法与式A7的化合物发生酰化反应得到式(I)的相应化合物。
方案C示出了合成式(I)-A的化合物的替代路线，其中Y和Z如本文所定义。
可将式B2的化合物用式C1的酮在存在癸硼烷或诸如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂的情况下进行处理以得到式C2的化合物。使用常规试剂和方法移除Boc-氨基保护基团得到式B4的化合物。如本文所述与式A7的化合物偶联提供式(I)的化合物。
方案D示出了合成式(I)的化合物的路线，其中Y和Z如本文所定义。
可将式A1的化合物用式A4的化合物处理以得到式D1的化合物。在以常规方式移除保护基团PG后，可使式D2的化合物与式A10的化合物(其中Q为OH)在存在诸如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP等偶联剂的情况下，任选地在存在诸如DIPEA的碱的情况下偶联，以得到式B3的化合物。当酰化通过添加相应的酰氯而实现时，添加诸如吡啶的非亲核碱得到式B3的化合物。如本文所述，移除二苯甲基然后与式A7的化合物的酰化得到式(I)的化合物。
本领域的技术人员将认识到，可以改变方案A、B、C和D的合成顺序，使得用式A7的化合物的酰化处于移除二苯甲基之前，然后是用式A10的化合物的酰化，从而颠倒引入基团Y和Z的次序。
方案D示出了式(I)-E的合成化合物的路线，其中Y和Z如本文所定义，并且Z为如本文所定义的被任选取代的苯基或杂芳基取代的杂芳基。
可使用常规方法使式C1的化合物去保护，以得到式E1的相应游离胺。与式E2的羧酸(其中ArE为杂芳基，并且所述ArE被一个溴、氯或碘取代基取代)在存在诸如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP等偶联剂的情况下，任选地在存在诸如DIPEA的碱的情况下偶联得到式E3的化合物。式E3的酮可在存在癸硼烷、三乙酰氧基硼氢化钠等的情况下与式A1的化合物发生还原性胺化，以得到式E4的化合物。通过常规方法移除氨基保护基团(PG)后，可将式E5的游离胺用如本文所述的式A10的化合物酰化，以得到式E6的化合物。可使用本领域技术人员熟知的多种偶联反应(例如Suzuki、Stille和Hiyama反应)中的一种在存在合适的催化剂并存在诸如碳酸铯、碳酸氢钠、氟化钾等碱的情况下将式E6的取代的ArE取代基用适当取代的ArE1-硼酸或酯(E7)或适当取代的三烷基锡试剂、三烷基硅烷等(其中ArE1为如本文所定义的任选取代的苯基或杂芳基)处理，以得到式样(I)-E的化合物。
实例1
A.1-(4-氟苯基)-吲哚-5-羧酸甲酯，1c。将吲哚-5-羧酸甲酯1a(0.5g，2.85mmol)、1-溴-4-氟-苯1b(2mL，18.21mmol)、CuI(0.544g，2.85mmol)和K2CO3(0.591g，4.28mmol)的混合物在微波反应器中在220℃下加热2.5小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。将溶液浓缩，将残余物通过快速柱层析(硅胶，15％EtOAc/庚烷)纯化，以得到化合物1c(0.58g)。
B.1-(4-氟苯基)-吲哚-5-羧酸，1d。将1-(4-氟苯基)-吲哚-5-羧酸甲酯1c(0.58g，2.15mmol)和LiOHH2O(0.36g，8.6mmol)在THF(15mL)和H2O(10mL)中的混合物在室温下搅拌5天。将10％的HCl水溶液加入反应混合物，以将pH调至3-4。将所得的混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到化合物1d(0.5g)。
实例2
A.4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，2c。在0℃下向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2a，10g，53.69mmol)和吡啶(8.7mL，107.57mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液逐滴加入化合物2b(10.5mL，75.54mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。将2N HCl(60mL)加入混合物。将有机层经MgSO4干燥、过滤，然后浓缩。将粗化合物2c无需进一步纯化而用于下一反应。MSm/z(MH+-Boc)183.1，(MH+-C4H9)227.1；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.45-3.7(m，8H)，1.5(s，9H)。
B.2，2，2-三氟-1-哌嗪-1-基-乙酮，2d。在室温下向化合物2c(15.15g，53.69mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液加入三氟乙酸(TFA)(18mL)。将混合物在室温下搅拌18h。通过蒸发除去溶剂。将醚(100mL)加入残余物。通过过滤来收集所得的白色固体，用醚洗涤，然后在真空下干燥。将粗化合物2d无需进一步纯化而用于下一反应。MSm/z(M+H+)183.1。
C.1-[4-(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)-哌嗪-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮，2f。在室温下向化合物2d(6g，32.94mmol)和化合物2e(12.5g，39.38mmol)在CH3CN(60mL)中的溶液加入DIPEA(12mL，68.89mmol)。将混合物回流2h。通过蒸发除去溶剂，将残余物在CH2Cl2与NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用NaHCO3水溶液(2x)洗涤，然后用1N HCl(2x)萃取。将含水层冷却，然后用1N NaOH调节pH，直至呈碱性(pH10)。将混合物用CH2Cl2(2x)萃取。将有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将化合物2f通过反相色谱进行纯化。MS m/Z(M+H+)404.2。
D.1-(4-氮杂环丁-3-基-哌嗪-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮，2g。在0℃和N2下向化合物2f(2.11g，5.23mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液加入1-氯乙基氯甲酸酯(2.0mL，18.35mmol)。将混合物在0℃下搅拌90min，然后加入MeOH(4mL)。将混合物回流1h。冷却后，将Et2O(50mL)加入混合物。通过过滤来收集所得的固体，并干燥。将粗化合物2g无需进一步纯化而用于下一反应。MS m/Z(M+H+)238.1。
E.2，2，2-三氟-1-(4-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-羰基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)乙酮，2h。在室温下将2g(240mg，0.77mmol)、1d(178mg，0.70mmol)、Et3N(0.58mL，4.2mmol)和HATU(294mg，0.77mmol)在CH2Cl2(7mL)中的混合物搅拌16h。将反应混合物用乙醚稀释，用NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。快速柱层析纯化(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)得到了2h(290mg)。
F.(1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)甲酮，2i。将2h(290mg，0.61mmol)在Et3N(1mL)和MeOH(9mL)混合物中的溶液搅拌4天，然后浓缩得到2i，将其用于下一步而无需进一步纯化。
G.1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基)羰基)-1H-吲哚，化合物1。在室温下将2i(76mg，0.20mmol)、2j(34mg，0.26mmol)、Et3N(0.08mL，0.6mmol)和HATU(99mg，0.26mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物搅拌16h。将反应混合物用乙醚稀释，用NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。快速柱层析纯化(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)得到了化合物1。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(d，J＝3Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.46(m，3H)，7.34(d，J＝3Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，6.74(d，J＝3Hz，1H)，4.52(bs，1H)，4.43-4.20(m，4H)，4.14(m，1H)，3.95-3.80(m，2H)，3.25(m，1H)，2.60-2.40(m，4H)。MSm/z(M+H+)490。
实例3
A.向配有机械搅拌器、N2入口和热电偶的12L的4颈烧瓶加入1-二苯甲基氮杂环丁-3-基甲磺酸酯(3a)(250.0g，0.79mol)、乙腈(3.75L)和哌嗪(678.4g，7.9mol)。将反应混合物在80℃下搅拌19h，并冷却到室温。将反应混合物减压浓缩到一半体积并过滤。将白色固体用乙腈(2L)洗涤，然后将滤液浓缩到1L的体积。将滤液转移到装有CH2Cl2(2L)的12L分离烧瓶，然后用水(1L)洗涤。将含水层用CH2Cl2(1L)反萃取，将合并的有机层用水(1L)洗涤两次。将有机层干燥(MgSO4)、过滤、用CH2Cl2(500mL)洗涤并浓缩至干燥，以得到235g(97％)化合物3b。1H NMR(氯仿-d)δ：7.40(d，J＝7.3Hz，4H)，7.22-7.33(m，4H)，7.19(d，J＝7.1Hz，2H)，4.40(s，1H)，3.39(t，J＝6.5Hz，2H)，2.93-3.06(m，4H)，2.82-2.92(m，2H)，2.41-2.59(m，1H)，2.34(br.s.，3H)，2.00(s，2H)。
B.向配有机械搅拌器、N2入口和热电偶的22L4颈烧瓶加入1-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)哌嗪(3b)(260g，0.85mol)、化合物2j(94.7g，0.65mol)、CH2Cl2(5.2L)、HOBT(23.3g，0.17mol)、Et3N(0.36L，2.53mol)和EDCHCl(327.5g，1.7mol)。将反应混合物搅拌48h。将反应混合物倒入装有CH2Cl2(4L)和饱和NaHCO3(2L)的22L萃取器。将层分离，并将有机层用饱和NaHCO3(2L)和盐水(2L)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、蒸发至干燥，然后将粗残余物通过层析(5Kg Biotage SiO2柱，15倍柱体积，4％MeOH/CH2Cl2)而纯化，以得到317g(90％)化合物3c。1H NMR(氯仿-d)δ：7.85(d，J＝2.7Hz，1H)，7.50(d，J＝2.7Hz，1H)，7.34-7.46(m，5H)，7.23-7.32(m，2H)，7.14-7.22(m，2H)，5.27(s，1H)，4.42(s，3H)，3.81(br.s.，2H)，3.41(t，J＝6.4Hz，2H)，2.96-3.06(m，1H)，2.89-2.95(m，2H)，2.37(d，J＝3.9Hz，4H)。
C.向配有机械搅拌器、N2入口和热电偶的12L4颈烧瓶加入(4-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)(噻唑-2-基)甲酮(3c)(317g，0.73mol)和CH2Cl2(3.07L)。将反应混合物用水/冰浴冷却到10℃。将1-氯乙基氯甲酸酯经5min缓慢加入，同时将温度维持在10℃。将溶液升温至20℃并搅拌2h。在经2min将MeOH(0.45L)加入后，将混合物升温至35℃，在35℃下搅拌2h，然后冷却到室温保持12h。将醚(0.5L)快速加入，将所得的浆液搅拌10min。通过过滤收集白色固体，并用醚(0.1L)洗涤。将白色固体在40℃真空干燥，以得到粗化合物3d(211g)。
将粗固体3d(211g)转移到配有机械搅拌器、N2入口和热电偶的5L圆底烧瓶，然后将EtOH(0.45L)加入并将浆液加热到55℃维持0.5h。将浆液冷却到室温并搅拌1h。将浓稠的浆液过滤并用EtOH(0.15L)洗涤。将白色固体在45℃下真空干燥，以得到化合物3d(189g，79％)。1H NMR(MeOD)δ：7.98(d，J＝3.2Hz，1H)，7.89(d，J＝3.2Hz，1H)，4.64-4.79(m，2H)，4.29-4.47(m，4H)，3.33-3.47(m，3H)，3.31(dt，5H)。
D.向配有机械搅拌器、N2入口和热电偶的3L的4颈烧瓶加入化合物1a(124g，0.71mol)、甲苯(0.99L)、4-氟-碘苯(化合物3e，314.27g，1.42mol)、外消旋反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(化合物3f，30.2g，0.21mol)、碘化亚铜(13.48g，0.078mol)和磷酸二氢钾(330.54g，1.56mol)。将混合物加热到85℃维持12h。第二次加入4-氟-碘苯(47.14g，0.21mol)，然后将混合物加热到85℃维持4h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(2L)洗涤。蒸发溶剂，将残余物通过柱层析(2.5Kg Biotage SiO2柱，15倍柱体积，10％EtOAc/庚烷)纯化，以得到110g(58％)化合物1c。1H NMR(氯仿-d)δ：8.45(d，J＝1.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.41-7.50(m，3H)，7.34(d，J＝3.2Hz，1H)，7.17-7.29(m，1H)，6.77(d，J＝3.4Hz，1H)，3.94(s，3H)。
E.向配有机械搅拌器、N2入口、冷凝器和热电偶的3L的4颈烧瓶加入化合物1c(58.0g，0.215mol)、THF(0.58L)、去离子水(0.58L)和氢氧化锂(20.63g，0.86mol)。将反应混合物升温至55℃维持18h。将反应混合物冷却到室温，并用1M HCl(约0.8L)将pH调至约3。白色沉淀在调节pH的过程中形成。将浓稠的白色浆液过滤，并用去离子水(0.3L)洗涤。将白色固体在45℃下真空干燥，以得到化合物1d(53.5g，97％)。1H NMR(氯仿-d)δ：8.54(s，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，3H)，7.36(d，J＝2.9Hz，1H)，7.23-7.32(m，2H)，6.81(d，1H)。
F.向配有机械搅拌器、N2入口、冷凝器和热电偶的5L的4颈烧瓶加入化合物1d(105.0g，0.41mol)、CH2Cl2(1.58L)、Et3N(0.344L，2.47mol)、(4-(氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)(噻唑-2-基)甲酮二盐酸盐(化合物3d，133.8g，0.41mol)和HATU(156.4g，0.41mol)。将反应物在室温下搅拌72h。将反应溶液转移到装有CH2Cl2(4L)和饱和NaHCO3(2L)的22L萃取器。将有机层用盐水(2L)洗涤、干燥(NaSO4)、过滤并蒸发至干燥。将残余物通过柱层析(5Kg Biotage SiO2柱，3倍柱体积的CH2Cl2、10倍柱体积的3％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到189g(94％)作为其游离碱的化合物1。1HNMR(MeOD)δ：7.99(s，1H)，7.93(d，J＝3.4Hz，1H)，7.81(d，J＝3.2Hz，1H)，7.44-7.62(m，5H)，7.23-7.39(m，2H)，6.77(d，J＝3.4Hz，1H)，4.43-4.53(m，1H)，4.39(br.s.，1H)，4.17-4.34(m，2H)，4.06(dd，J＝10.0，4.9Hz，1H)，3.80(br.s.，1H)，3.28-3.38(m，2H)，3.18-3.28(m，1H)，2.50(br.s.，4H)。
向配有机械搅拌器、N2入口、冷凝器和热电偶的5L的4颈烧瓶中加入粗化合物1游离碱(147.6g，0.301mol)和二氯甲烷(0.738L)。将1.0M HCl(0.301L)经5min加入。1h后，将Et2O(1.476L)经5min加入。将白色浆液过滤，用Et2O(0.1L)洗涤，然后在45℃下真空干燥，得到作为其盐酸盐的化合物1(139g，88％)。
向配有机械搅拌器、N2入口、冷凝器和热电偶的5L的4颈烧瓶加入化合物1的盐酸盐(139g，0.264mol)以及MeOH和EtOH的1：1混合物(1.112L)。将浆液在70℃下搅拌3h，并让其冷却到室温。将烧瓶置于冰浴中2h，将白色浆液在中型烧结玻璃漏斗中过滤，并用1：1的EtOH和MeOH(100mL)溶液洗涤。将滤饼置于50℃下的真空炉中2天。收集材料以得到127g(91.3％)纯化的化合物1。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.57-12.97(m，1H)，8.11(d，J＝3.2Hz，1H)，8.06(d，J＝3.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.76(d，J＝3.2Hz，1H)，7.61-7.70(m，2H)，7.50-7.57(m，2H)，7.45(t，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝3.2Hz，1H)，5.63(br.s.，1H)，4.38-4.87(m，4H)，4.05-4.37(m，3H)，3.51-3.95(m，4H)，2.93-3.28(m，2H)；
元素分析C26H24F1N5O2S1.06HCl0.04H2O0.45C2H6O1
理论值：％C＝59.07、％H＝5.11、％N＝13.14、％F＝3.47、％S＝5.86、％Cl＝6.48
实测值：％C＝58.87、％H＝4.77、％N＝12.80、％F＝3.77、％S＝5.92、％Cl＝6.53
％H2O实测值＝＜0.1％灰分＝＜0.1。
生物学实例
体外方法
实例1
MGL酶活性测定
所有基于速率的测定均在黑色384孔聚丙烯聚合酶链反应(PCR)微孔板(Abgene)中以30μL的总体积进行。将底物丁酸-4-甲基伞形酮(4MU-B；Sigma)和纯化的突变型MGL(mut-MGLL11-313L179S L186S)或纯化的野生型MGL(wt-MGLL6H-11-313)单独稀释到含有150mM NaCl和0.001％Tween20的20mM PIPES缓冲液(pH＝7.0)中。使用液体处理分配器将式(I)的化合物预分配(50nL)到微孔板中，然后添加4MU-B(25μL的1.2X溶液至10μM的最终浓度)，接着添加酶(5μL的6X溶液至5nM的最终浓度)以引发反应。最终化合物浓度范围为17至0.0003μM。在37℃下，分别使用335和440nm激发和发射波长以及10nm(Safire2，Tecan)的带宽，监测由4MU-B裂解所致的荧光变化5min。
式(I)的化合物的IC50值利用对随着抑制剂浓度而变化的分率活性的浓度响应曲线进行公式拟合用电子表格(即，得自Microsoft的)测定。
生物学数据表1
实例2
2-AG积累测定
为了测量由MGL抑制所致的2-AG积累，使用Polytron匀化器(Brinkmann，PT300)将1g大鼠脑在10mL含有125mM NaCl、1mM EDTA、5mM KCl和20mM葡萄糖的20mM HEPES缓冲液(pH＝7.4)中匀化。将式(I)的化合物(10μM)与大鼠脑组织匀浆物(50mg)预温育。在37℃下温育15min后，加入CaCl2(最终浓度＝10mM)，然后以5mL的总体积在37℃下温育15min。用6mL2：1氯仿/甲醇的有机溶剂提取溶液终止反应。根据以下公式，由HPLC/MS方法测量有机相中积累的2-AG：
媒介物百分比＝(存在化合物时的2-AG积累量/媒介物中的2-AG积累量)×100。
生物学数据表2
实例3
MGL 测定-突变型
ThermoFluor(TF)测定是测量蛋白稳定性的基于384孔微孔板的结合测定1，2。实验采用可得自Johnson&Johnson Pharmaceutical Research&Development，LLC.的Thermofluor仪器进行。用于所有实验的TF染料均为1，8-ANS(Invitrogen：A-47)。用于MGL研究的最终TF测定条件为在50mM的PIPES(pH＝7.0)中0.07mg/mL的突变型MGL、100μM的ANS、200mM的NaCl、0.001％的Tween-20。
筛选化合物板包含单一浓度的100％的DMSO化合物溶液。在后续浓度响应研究中，将化合物布置在预分配的板(Greiner Bio-one：781280)中，在其中将化合物用100％的DMSO进行系列稀释，一个系列跨11列。将第12和24列用作DMSO参照物，并且不含化合物。对于单和多化合物浓度响应实验，均将化合物等分试样(46nL)用Hummingbird液体处理器自动直接预分配到384孔黑色微孔板(Abgene：TF-0384/k)中。在分配化合物后，将蛋白和染料溶液加入以达到3μL的最终测定体积。将测定溶液用1μL硅油(Fluka，DC200型：85411)覆盖以防止蒸发。
对于所有的实验，将编上条码的微孔板自动装载到恒温控制的PCR型热块上，然后以1℃/min的升温速率从40℃加热到90℃。通过用紫外光(Hamamatsu LC6)连续照射而测量荧光，其中紫外光由光纤提供并通过带通滤光片(380-400nm；＞6OD截止)过滤。通过使用过滤检测500±25nm的CCD相机(Sensys，Roper Scientific)测量光强度，产生同时和独立的所有384孔的读数，来检测整个384-孔板的荧光发射。在每种温度下收集20秒曝光时间的单个图像，并相对温度记录测定板指定区域内像素强度之和，并与标准公式拟合以获得Tm 1。
1.Pantoliano，M.W.，Petrella，E.C.，Kwasnoski，J.D.，Lobanov，V.S.，Myslik，J.，Graf，E.，Carver，T.，Asel，E.，Springer，B.A.，Lane，P.和Salemme，F.R.(2001)JBiomol Screen6，429-40。
2.Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.和Todd，M.J.(2005)Biochemistry44，5258-66。
生物学数据表3
体内方法
遗传和环境因素在肥胖症的发展中发挥着作用，而饮食是促成该疾病的主要环境因素之一。人类研究已证实，增加的脂肪摄入与可导致肥胖症和其他相关代谢疾病的体重增加相关。喂养高脂饲料的啮齿类动物模型因而是研究肥胖症的有用工具，因为它们将容易地增加体重。(Buettner R.等人，Obesity(Silver Spring)，2007，15，798-808；van Heek，M.等人，J Clin Invest，1997，99，385-390)。此外，喂养高脂饲料的啮齿类动物模型是研究葡萄糖耐受性异常和早发2型糖尿病的有用模型(Soerhede-Winzell，M.，Diabetes，2004年12月，53(3)，S215-S219)。该模型已用于研究糖尿病的病理生理学和新治疗措施的开发，这些措施包括DPP-IV抑制和PPAR激动，两者均与啮齿类动物和人类中改善的胰岛素分泌相关。
实例4
剥夺食物后对大鼠食物摄取的影响
在大鼠中，剥夺或限制食物是引起食物摄取增加的标准方法。换句话讲，剥夺大鼠的食物然后向它们提供食物导致可预见的过量摄食(也称为反弹食欲过盛)。为了研究式(I)的化合物对进食行为的影响，在剥夺食物后对大鼠进行处理。
将成年雄性SD大鼠单只关在12h光照/黑暗循环的笼中，并随意接受食物和水，另外指明的除外。在测试前让大鼠适应关闭房间至少1周。在处理前一天，将每只大鼠转移到没有垫料而是含有线栅地板的新的笼中，并移走所有食物。将大鼠在处理前禁食18h。将大鼠分成两组(N＝6/组)，并口服接受30mg/kg的式(I)的化合物或媒介物。在给药时，所有大鼠接受预先测定量的标准啮齿类动物饲料。30min后，对食物进行再次称重，以确定所消耗的量。
剥夺食物后的食物摄取研究的结果在下表4中示出，并表明媒介物处理的大鼠比用式(I)的化合物处理的大鼠在剥夺食物后摄食更多。
生物学数据表4
组 食物摄取(经30min的食物克数)
媒介物 3.93±0.37
化合物1 1.60±1.02
实例5
在大鼠中进行体重监测的5天重复剂量
将8周龄的CD(SD)IGS品种雄性和雌性大鼠(Charles RiverLaboratories Intemational，Inc.，MA)单独地关在笼中并维持12h光照/黑暗循环。让大鼠随意进食标准饲料(啮齿类动物饲料5001，PMI NutritionIntemational，Indiana)。将式(I)的化合物以0、15和50mg/kg/天通过金属灌胃针经口施用给雄性和雌性大鼠(每组5只)，连续5天。在给药前以及在第1天和第4天对大鼠称重。在给药前、在每天给药后2小时记录临床观察。在第4天将大鼠禁食过夜，在第5天用70/30％的二氧化碳/氧气混合物麻醉后从眶后窦采集血液。将血液采集到装有EDTA-三钾的管中用于血常规测定以及采集到无添加剂的管中用于血清化学测定。将大鼠通过吸入CO2实施安乐死，检查胸腔和腹腔，并测定肝的重量。
进行体重监测的式(I)化合物的5天重复剂量研究的结果在下表5中示出，并揭示出在50mg/kg下雌性和雄性大鼠剂量依赖性的平均体重降低。血液学和化学参数的微小变化在预期的生物学波动范围内。在≥15mg/kg时，在一种或两种性别中观察到了与化合物相关的血清胆固醇水平升高，但不存在解剖病理学关联。尸检时对腹腔的检查在施用15mg/kg的5只雄性的2只中、在施用50mg/kg的5只雄性的1只以及5只雌性的3只中揭露出胃腺区域的红色针尖状变色。
生物学数据表5
*p＞0.05
实例6
在狗中进行体重监测的5天重复剂量
将15个月龄的公母比格犬单独地关在笼中，并维持12h光照/黑暗循环。向狗给予300g/天的Advanced ProtocolTM未认证高密度狗饲料(AdvancedProtocolTMNon-Certified High Density Canine Diet5L18)(pMflD NutritionInternational)。在给药后0.5至2小时提供食物，但在毒理动力学血样采集当天除外，在这些天在4小时时间点之后提供食物。从第3天开始补充罐头食物。使用胃管一天一次(在第0天开始)经口灌胃，以0、5、15和45mg/kg/天将式(I)的化合物施用给公狗和母狗(每种剂量1只)，连续5天。在第1天和第5天尸检前将狗称重。在给药前3天以及之后的每一天测定食品消费。在第0天和第4天在第0(给药前)、4和24小时测量体温。在每天给药前和给药后2小时记录临床观察。在采集血液前使狗禁食过夜。在给药前第8天和给药后第4天从所有狗的颈静脉采集血液。将血液采集到装有EDTA三钾的管中用于血液学测定以及采集到无添加剂的管中用于血清化学测定。在尸检时，检查胸腔和腹腔。
在用式(I)的化合物处理的所有组中，观察到了体重减轻、很少或没有食品消费、在大部分天数不存在粪便和/或粪便减少以及偶发性呕吐，并示出于下表6中。此外，观察到了体温的降低(在第0天给药前4小时)。在施用15和45mg/kg的所有狗中还观察到了变色的泌尿生殖区。在临床病理学参数中不存在与化合物相关的变化，在肉眼尸检时也不存在任何观察到的变化。
生物学数据表6
a第1-3天的食品消费干重估计值在所有天数对于所有狗而言均为0％(高剂量公狗除外，其在第3天进食25％)。补充的罐头食物的第3天食品消费对于施用5mg/kg的公母狗均为0％，对于施用15和45mg/kg的狗为100％。
-无值得注意的发现
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (30)

1. 一种用于治疗、改善或预防代谢疾病的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐
　　　　(I)
其中：
Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基、异唑基、三唑基和[1,2,3]噻二唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴、C1-4烷基、氰基和三氟甲基的取代基取代；
Z为选自吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i) 苯基，或
(ii) 选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、异唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
前提条件是式(I)的化合物不是其中Y为噻唑-2-基并且Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基的化合物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述代谢疾病为肥胖症。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述代谢疾病为糖尿病。
4. 权利要求1的化合物在制备用于治疗对其有需要的受试者的肥胖症或糖尿病的药剂或药物组合物中的用途。
5. 一种用于治疗、改善或预防代谢疾病的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐
　　　　(I)
其中：
Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基和异唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴和三氟甲基的取代基取代；
Z为选自吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i) 苯基，或
(ii) 选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
前提条件是式(I)的化合物不是其中Y为噻唑-2-基并且Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基的化合物。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述代谢疾病为肥胖症。
7. 根据权利要求5所述的方法，其中所述代谢疾病为糖尿病。
8. 权利要求5的化合物在制备用于治疗对其有需要的受试者的肥胖症或糖尿病的药剂或药物组合物中的用途。
9. 一种治疗、改善或预防代谢疾病的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的
或其药学上可接受的盐。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述代谢疾病为肥胖症。
11. 根据权利要求9所述的方法，其中所述代谢疾病为糖尿病。
12. 权利要求9的化合物1在制备用于治疗对其有需要的受试者的代谢疾病的药剂或药物组合物中的用途，所述代谢疾病为肥胖症或糖尿病。
13. 一种用于治疗、改善或预防代谢疾病的方法，包括向对其有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐
　　　　(I)
其中：
Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基、异唑基、三唑基和[1,2,3]噻二唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴、C1-4烷基、氰基和三氟甲基的取代基取代；
Z为选自吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i) 苯基，或
(ii) 选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、异唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
前提条件是式(I)的化合物不是其中Y为噻唑-2-基并且Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基的化合物。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述代谢疾病为肥胖症。
15. 根据权利要求13所述的方法，其中所述代谢疾病为糖尿病。
16. 一种用于治疗、改善或预防代谢疾病的方法，包括向对其有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐
　　　　(I)
其中：
Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基和异唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴和三氟甲基的取代基取代；
Z为选自吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i) 苯基，或
(ii) 选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
前提条件是式(I)的化合物不是其中Y为噻唑-2-基并且Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基的化合物。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述代谢疾病为肥胖症。
18. 根据权利要求16所述的方法，其中所述代谢疾病为糖尿病。
19. 一种治疗、改善或预防代谢疾病的方法，包括向对其有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的
或其药学上可接受的盐。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述代谢疾病为肥胖症。
21. 根据权利要求19所述的方法，其中所述代谢疾病为糖尿病。
22. 一种用于减少对其有需要的受试者的食品消费的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐
　　　　(I)
其中：
Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基、异唑基、三唑基和[1,2,3]噻二唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴、C1-4烷基、氰基和三氟甲基的取代基取代；
Z为选自吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i) 苯基，或
(ii) 选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、异唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
前提条件是式(I)的化合物不是其中Y为噻唑-2-基并且Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基的化合物。
23. 权利要求22的化合物在制备用于减少对其有需要的受试者的体重增加的药剂或药物组合物中的用途。
24. 一种用于减少受试者的食品消费的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐
　　　　(I)
其中：
Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基和异唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴和三氟甲基的取代基取代；
Z为选自吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i) 苯基，或
(ii) 选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
前提条件是式(I)的化合物不是其中Y为噻唑-2-基并且Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基的化合物。
25. 权利要求24的化合物在制备用于减少对其有需要的受试者的体重增加的药剂或药物组合物中的用途。
26. 一种减少受试者的食品消费的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的
　　　　化合物1
或其药学上可接受的盐。
27. 权利要求26的化合物1在制备用于减少对其有需要的受试者的体重增加的药剂或药物组合物中的用途。
28. 一种用于减少受试者的食品消费的方法，包括向对其有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐
　　　　(I)
其中：
Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基、异唑基、三唑基和[1,2,3]噻二唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴、C1-4烷基、氰基和三氟甲基的取代基取代；
Z为选自吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i) 苯基，或
(ii) 选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、异唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
前提条件是式(I)的化合物不是其中Y为噻唑-2-基并且Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基的化合物。
29. 一种用于减少受试者的食品消费的方法，包括向对其有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐
　　　　(I)
其中：
Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基和异唑基的杂芳基；
其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴和三氟甲基的取代基取代；
Z为选自吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；
其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：
(i) 苯基，或
(ii) 选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；
并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C1-4烷基的取代基、C1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C1-4烷基磺酰基取代；
前提条件是式(I)的化合物不是其中Y为噻唑-2-基并且Z为5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基的化合物。
30. 一种减少受试者的食品消费的方法，包括向对其有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的
　　　　（化合物1）
或其药学上可接受的盐。
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