[go: up one dir, main page]

CN103080103A - 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氧代哌嗪-氮杂环丁烷酰胺和氧代二氮杂*-氮杂环丁烷酰胺 - Google Patents

作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氧代哌嗪-氮杂环丁烷酰胺和氧代二氮杂*-氮杂环丁烷酰胺 Download PDF

Info

Publication number
CN103080103A
CN103080103A CN2011800423053A CN201180042305A CN103080103A CN 103080103 A CN103080103 A CN 103080103A CN 2011800423053 A CN2011800423053 A CN 2011800423053A CN 201180042305 A CN201180042305 A CN 201180042305A CN 103080103 A CN103080103 A CN 103080103A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
compound
substituting group
trifluoromethyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800423053A
Other languages
English (en)
Inventor
P.J.康诺利
M.J.麦切拉格
M.E.麦唐奈尔
B.朱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN103080103A publication Critical patent/CN103080103A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了用于治疗包括疼痛在内的多种疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物及其对映体、非对映体和可药用盐如下由式(Ia)和式(Ib)表示，在式(Ia)中Y、Z和n为如本文所定义；和在式(Ib)中Yb和Zb为如本文所定义。
Figure DDA00002873905900011
式(Ia)

Description

作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氧代哌嗪-氮杂环丁烷酰胺和氧代二氮杂*-氮杂环丁烷酰胺
相关专利申请的交叉引用
不适用。
关于联邦资助的研究或开发的声明
下文所述的本发明的研究或开发不是联邦资助的。
背景技术
大麻(Cannabis sattva)已用于治疗疼痛多年。Δ9-四氢大麻酚是来自大麻的主要活性成分，并且为大麻素受体激动剂(Pertwee，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2008，153，199-215)。已克隆了两个大麻素G蛋白偶联受体，即1型大麻素受体(CB1Matsuda等人，Nature《自然》1990，346，561-4)和2型大麻素受体(CB2Munro等人，Nature《自然》，1993，365，61-5)。CB1在中枢表达于诸如下丘脑和伏隔核的脑区，在外周表达于肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌(Di Marzo等人，CurrOpin Lipidol《血脂学新见》，2007，18，129-140)。CB2主要在诸如单核细胞的免疫细胞中表达(Pacher等人，Amer J Physiol《美国生理学杂志》，2008，294，H1133-H1134)，并且在某些条件下也在脑(Benito等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2008，153，277-285)、骨骼肌(Cavuoto等人，Biochem Biophys Res Commun《生物化学与生物物理研究通讯》，2007，364，105-110)和心肌(Hajasouliha等人，Eur J Pharmacol《欧洲药理学杂志》，2008，579，246-252)中表达。使用合成激动剂的大量药理学、解剖学和电生理学数据表明，通过CB1/CB2参与的增强的大麻素信号发送在急性伤害感受测试中促进了痛觉缺失，并且在慢性神经性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛觉过敏(Cravatt等人，J Neurobiol《神经生物学》，2004，61，149-60；Guindon等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2008，153，319-334)。
用大量文献证明了合成大麻素受体激动剂的功效。此外，使用大麻素受体拮抗剂和基因敲除小鼠的研究也已经表明内源性大麻素系统是一种重要的伤害感受调节剂。花生四烯酸乙醇胺(AEA)(Devane等人，Science《科学》，1992，258，1946-9)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)(Mechoulam等人，Biochem Pharmacol《生化药理学》，1995，50，83-90；Sugiura等人，Biochem Biophys Res Commun《生物化学与生物物理研究通讯》，1995，215，89-97)是两种主要的内源性大麻素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被单酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli，Nat RevNeurosci，2003，4，873-884)。FAAH的基因缺失提高了内源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了CB1依赖性痛觉缺失(Lichtman等人，Pain《疼痛》，2004，109，319-27)，从而表明内源性大麻素系统天然具有抑制疼痛的功能(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60)。与使用FAAH基因敲除小鼠时出现的内源性大麻素水平组成性提高不同，使用具体的FAAH抑制剂只会暂时提高AEA水平并产生体内抗伤害感受(Kathuria等人，Nat Med，2003，9，76-81)。有关内源性大麻素介导的抗伤害感受论调的进一步证据通过如下表明：在外周产生伤害性刺激后在导水管周围灰质中形成AEA(Walker等人，Proc Natl Acd Sci USA(美国科学院院刊)，1999，96，12198-203)以及相反地，在脊髓中反义RNA介导CB1抑制后诱发了痛觉过敏(Dogrul等人，Pain《疼痛》，2002，100，203-9)。
相对于2-AG，在甩尾测定(Medhoulam等人，Biochem Pharmacol《生化药理学》，1995，50，83-90)和热板测定(Lechtman等人，J PharmacolExp Ther《美国药理学与实验治疗学杂志》，2002，302，73-9)中证实静脉内递送2-AG产生了痛觉缺失。相反，在热板测定中证实单独给予2-AG不会产生痛觉缺失，但与其他2-单酰甘油(即，2-亚油酸甘油酯和2-棕榈酸甘油酯)联合时，获得了显著的痛觉缺失，该现象称为“伙伴效应(entourage effect)”(Ben-Shabat等人，Eur J Pharmacol，1998，353，23-31)。这些“伙伴”2-单酰甘油是内源性脂质，它们与2-AG共释放并增强内源性大麻素信号发送，这部分地通过抑制2-AG降解，最可能通过竞争MGL上的活性位点来实现。这表明合成的MGL抑制剂将具有类似的效应。的确，相对较弱的合成MGL抑制剂URB602在急性炎症鼠模型中表现出抗伤害感受效果(Comelli等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2007，152，787-794)。
虽然使用合成大麻素激动剂已确实展示出增强的大麻素信号发送产生痛觉缺失和抗炎效果，但将这些有益的效果与这些化合物不期望的副作用分开仍旧是困难的。一种备选方法是通过提高中枢神经系统(CNS)和胃肠道中2-AG(最高丰度的内源性大麻素)的水平来增强内源性大麻素系统的信号发送，这可通过抑制MGL来实现。因此，MGL抑制剂在治疗疼痛、炎症和中枢神经系统障碍(Di Marzo等人，Curr Pharm Des《当今药物设计》，2000，6，1361-80；Jhaveri等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2007，152，624-632；McCarberg Bill等人，Amer J Ther《美国治疗学杂志》，2007，14，475-83)，以及青光眼和由眼内压升高引起的疾病状态(Njie，Ya Fatou；He，Fang；Qiao，Zhuanhong；Song，Zhao-Hui，Exp.EyeRes.(实验眼科研究)，2008，87(2)：106-14)方面具有潜在用途。
发明内容
本发明涉及一种式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
Figure BDA00002873905800031
式(Ia)
其中
Y为
i)C6-10芳基或
ii)选自噻唑基、噁唑基、吡啶基和嘧啶基的杂芳基，
其中Y为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自氟、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和三氟甲基；
Z为
i)C6-10芳基，
ii)选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、吲唑基和吲哚基的杂芳基，或
iii)苯基甲基-苯基；其中苯基甲基的苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基，
其中C6-10芳基和Z的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、碘、C1-4烷基、C1- 4烷氧基、三氟甲基和苯基；
前提条件是Z的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三氟甲基、氯、氰基和氟；
n为1或2。
本发明还涉及式(Ib)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
Figure BDA00002873905800041
式(Ib)
其中：
Yb为
i)C6-10芳基或
ii)选自噻唑基、噁唑基、吡啶基和嘧啶基的杂芳基，
其中Yb为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自氟、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和三氟甲基；
Zb为
i)C6-10芳基，
ii)选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，或
iii)苯基甲基-苯基；其中苯基甲基的苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基，
其中C6-10芳基和Zb的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、碘、C1-4烷基、C1- 4烷氧基、三氟甲基和苯基；
前提条件是Zb的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三氟甲基、氯、氰基和氟。
本发明还特别提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成：可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂、以及式(Ia)或(Ib)的化合物或其可药用盐形式。
本发明还提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将式(Ia)或(Ib)的化合物或其可药用盐形式、以及可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂混合。
本发明还特别提供了使用式(Ia)或(Ib)的化合物或其可药用盐形式治疗或改善受试者(包括人或其他哺乳动物)中的MGL调节的障碍的方法，其中疾病、综合征或病症受MGL酶调节的影响，如疼痛、导致这种疼痛的疾病、炎症和CNS障碍。
本发明还特别提供了用于制备本发明化合物及其药物组合物和药剂的方法。
具体实施方式
关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在超过一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基的部分使用，均是指具有1至8个碳原子的直链或支化的碳链。因此，指定的碳原子数(例如C1-8)独立地指烷基部分中的碳原子数或指较大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子数。在具有多个烷基的取代基如(C1-6烷基)2氨基-中，该二烷基氨基的C1-6烷基可相同或不同。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中术语“烷基”为如上文所定义。
术语“烯基”和“炔基”是指具有2个或更多个碳原子的直链和支化的碳链，其中烯基链含有至少一个双键而炔基链含有至少一个三键。
术语“环烷基”是指具有3至14个碳原子的饱和或部分饱和的、单环的或多环的烃环。此类环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
术语“苯并稠合的环烷基”是指稠合至苯环的5元至8元单环环烷基环。形成环烷基环的碳原子环成员可为完全饱和的或部分饱和的。
术语“杂环基”是指具有3至10个环成员的非芳族单环体系或二环体系，所述环成员包括至少1个碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S。包括具有5至7个成员的非芳族环状环(其中1至2个成员为N)、或具有5至7个成员的非芳族环状环(其中0、1或2个成员为N，并且至多2个成员为O或S，并且至少一个成员必须为N、O或S)包括于术语杂环基内；其中任选地，所述环含有0至1个不饱和键，并且任选地，当所述环具有6或7个成员时，其含有至多2个不饱和键。形成杂环的碳原子环成员可为完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”还包括桥联而形成二环的两个5元单环杂环烷基。此类基团不视为是完全芳族的，并且不称它们为杂芳基。当杂环是二环时，两个杂环是非芳族的并且至少其中一个环含有杂原子环成员。杂环基的例子包括且不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另外指明，否则杂环在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上附接到其侧基。
术语“苯并稠合的杂环基”是指稠合至苯环的5元至7元单环杂环。所述杂环含有碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S。形成所述杂环的碳原子环成员可为完全饱和的或部分饱和的。除非另外指明，否则苯并稠合的杂环在苯环碳原子上附接到其侧基。
术语“芳基”是指具有6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二环。芳环的例子包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员，并含有碳原子和1至4个杂原子的单环芳族环体系或二环芳族环体系，所述杂原子独立地选自N、O和S。具有5个或6个成员的芳族环(其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员)包括于术语杂芳基内。适宜的杂原子包括N、O和S。在5元环的情况下，杂芳基环优选含有N、O或S中的一个成员以及另外至多3个附加的N原子。在6元环的情况下，杂芳基环优选含有1至3个氮原子。对于其中6元环具有3个N的情况，最多2个氮原子是相邻的。当杂芳基是二环时，至少一个杂原子存在于每个环中。杂芳基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。除非另外指明，否则杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上附接到其侧基。
除非另外指明，否则术语“苯并稠合的杂芳基”是指稠合至苯环的5至6元单环杂芳基环。杂芳基环含有碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S。具有任选的稠合苯环的杂芳基的例子包括吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明，否则苯并稠合的杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上附接到其侧基。
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘原子。
术语“甲酰基”是指基团-C(＝O)H。
术语“氧代”是指基团(＝O)。
每当术语“烷基”或“芳基”或任何一个其前缀词根出现于取代基名称时(如芳基烷基、烷基氨基)，该名称应当解释为包括上面针对“烷基”和“芳基”给出的那些限制。碳原子的指定数目(如C1-C6)独立地指烷基部分、芳基部分或较大取代基的烷基部分中的碳原子数，在所述较大取代基中烷基以其前缀词根出现。就烷基和烷氧基取代基而言，指定的碳原子数包括在给出的规定范围内包括的所有独立成员。例如C1-6烷基将分别包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亚组合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般来讲，在本公开全部内容中使用的标准命名法下，指定侧链的终端部分首先描述，随后是朝向连接点的邻接官能团。因此，例如“C1-C6烷基羰基”取代基是指下式的基团：
Figure BDA00002873905800081
在立构中心处的术语“R”指明该立构中心仅具有R-构型，如本领域中所定义；同样，术语“S”意指立构中心仅具有S-构型。如本文所用，在立构中心处的术语“*R”或“*S”用于指明立构中心具有纯的但未知的构型。如本文所用，术语“RS”是指以R-和S-构型的混合物存在的立构中心。类似地，术语“*RS”或“*SR”是指以R-和S-构型的混合物存在并且相对于分子内其他立构中心为未知构型的立构中心。
含有一个未用立体键标号画出的立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有2个均未用立体键标号画出的立构中心的化合物是4种非对映体的混合物。具有2个均标记为“RS”的立构中心并且用立体键标号画出的化合物是具有所画出的相对立体化学的2-组分混合物。具有2个均标记为“*RS”的立构中心并且用立体键标号画出的化合物是具有未知相对立体化学的2-组分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为R-和S-构型的混合物。就用立体键标号画出的未标记立构中心而言，绝对的立体化学是如所绘出的。
除非另外指明，否则旨在是分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义与其在该分子中其他位置处的定义无关。应当理解，本领域的普通技术人员可选择式(Ia)和(Ib)的化合物上的取代基和取代方式，以提供化学稳定的并且易于通过本领域已知的技术以及如本文所述的那些方法合成的化合物。
术语“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。
术语“治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
术语“组合物”是指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。
术语“MGL抑制剂”旨在涵盖与MGL相互作用以基本上降低或消除MGL催化活性，从而增加MGL底物浓度的化合物。术语“MGL调节的”用于指受MGL酶调节影响的病症，包括受MGL酶抑制影响的病症，例如疼痛和引发此类疼痛的疾病、炎症和CNS障碍。
除非另外指明，如本文所用，术语“影响”或“受影响的”(当涉及受MGL抑制影响的疾病、综合征、病症或障碍时)应包括所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重性的降低；和/或包括防止所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的发展或者所述疾病、综合征、病症或障碍的发展。
式(Ia)和(Ib)的化合物在用于治疗、改善和/或预防受MGL抑制所影响的疾病、综合征、病症或障碍的方法中是有用的。此类方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(Ia)或(Ib)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐施用给受试者，包括需要此类治疗、改善和/或预防的动物、哺乳动物和人类。具体地，式(Ia)和(Ib)的化合物，或其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐用于治疗、改善和/或预防疼痛；引发此类疼痛的疾病、综合征、病症或障碍；炎症和/或CNS障碍。更具体地，式(Ia)和(Ib)的化合物，或其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐可用于治疗、改善和/或预防炎性疼痛、炎性超敏症和/或神经性疼痛，包括将治疗有效量的如本文所定义的式(Ia)或(Ib)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐施用给对其有需要的受试者。
炎性疼痛的例子包括由疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态所致的疼痛，所述疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态包括炎性肠疾病、内脏痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫刺伤、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏症、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症、由物理创伤所致的疼痛、头痛、额窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
一种类型的炎性疼痛为炎性痛觉过敏/超敏反应。炎性痛觉过敏的例子包括疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态，所述疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态包括炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、关节痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、术后痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫刺伤、神经原性膀胱、尿失禁、间质性膀胱炎、尿路感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、肠炎、过敏性肠综合征、包括克隆氏病在内的炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、尿失禁、前列腺增生、咳嗽、哮喘、鼻炎、鼻超敏反应、瘙痒、接触性皮炎和/或皮肤过敏、以及慢性阻塞性肺部疾病。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防其中存在增加的内脏过敏的炎性内脏痛觉过敏的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(Ia)或(Ib)的化合物、盐或溶剂化物施用给需要此类治疗的受试者。在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗其中存在对热、机械和/或化学刺激超敏反应的炎性躯体痛觉过敏的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(Ia)或(Ib)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐施用给需要此类治疗的哺乳动物。
本发明的另一个实施例涉及一种用于治疗、改善和/或预防神经性疼痛的方法。神经性疼痛的例子包括由疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态所致的疼痛，所述疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态包括癌症、神经病、脊神经和周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、狼疮、结节病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPSI/II)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、疱疹后神经痛、灼性神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、三叉神经痛、外阴痛或翼管神经痛。
一种类型的神经性疼痛为神经性冷性异常性疼痛，其特征可在于存在神经病变相关的异常性疼痛状态(其中存在对冷刺激的超敏反应)。神经性冷性异常性疼痛的例子包括由疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态所致的异常性疼痛，所述疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态包括神经性疼痛(神经痛)、源自脊神经和周围神经手术或创伤、外伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS I/II)或神经根病变的疼痛。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防其中存在对冷刺激超敏反应的神经性冷性异常性疼痛的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(Ia)或(Ib)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐施用给需要此类治疗的受试者。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防神经性CNS障碍的方法。CNS障碍的例子包括焦虑症如社交焦虑症、创伤后精神压力障碍、恐惧症、社交恐惧症、特殊恐惧症、惊恐性障碍、强迫性障碍、急性应激障碍、离别焦虑障碍和广泛性焦虑障碍，以及抑郁症如重性抑郁、双相型精神障碍、季节性情感障碍、产后抑郁症、躁狂抑郁症和双相型抑郁症。
本发明的实施例包括式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐
Figure BDA00002873905800111
式(Ia)
其中：
a)Y为
i)苯基或
ii)杂芳基，其为噻唑基或嘧啶基；
b)Y为噻唑基或嘧啶基；
c)Z为
i)C6-10芳基或
ii)选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，
其中C6-10芳基和Z的杂芳基任选地独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氯、氟、C1-4烷基、三氟甲基和苯基，
前提条件是不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟；
d)Z为选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，
其中Z的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自氯、三氟甲基和苯基，
前提条件是Z的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟；
n为1；n为2；以及上文实施例a)至f)的任何组合，前提条件是应该理解，其中将相同取代基的不同实施例进行组合的组合方式排除在外。
本发明的一个实施例包括式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
Figure BDA00002873905800121
式(Ia)
其中：
Y为
i)苯基，或
ii)杂芳基，其为噻唑基或嘧啶基；
Z为
i)C6-10芳基，或
ii)选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，
其中C6-10芳基和Z的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个选自氯、氟、C1-4烷基、三氟甲基和苯基；
前提条件是Z的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟；
n为1或2。
本发明的另一个实施例包括式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
Figure BDA00002873905800131
式(Ia)
其中：
Y为
i)苯基或
ii)杂芳基，其为噻唑基或嘧啶基；
Z为
i)C6-10芳基或
ii)选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，
其中C6-10芳基和Z的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自氯、氟、C1-4烷基、三氟甲基和苯基，
前提条件是Z的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟；
n为1。
本发明的一个实施例包括式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
Figure BDA00002873905800141
式(Ia)
其中：
Y为噻唑基或嘧啶基；
Z为选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，
其中Z的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自氯、三氟甲基和苯基，
前提条件是Z的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟；
n为1或2。
本发明的一个实施例包括式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
Figure BDA00002873905800142
式(Ia)
其中：
Y为噻唑基或嘧啶基；
Z为选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，
其中Z的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自氯、三氟甲基和苯基，
前提条件是Z的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟；
n为1。
本发明的另一个实施例包括式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
式(Ia)
其中：
Y为
i)苯基或
ii)杂芳基，其为噻唑基或嘧啶基；
Z为
i)C6-10芳基或
ii)选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，
其中C6-10芳基和Z的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自氯、氟、C1-4烷基、三氟甲基和苯基，
前提条件是Z的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟；
n为2。
本发明还涉及式(Ia)的化合物及其可药用盐形式
Figure BDA00002873905800151
式(Ia)
所述化合物选自：
其中Y为苯基，Z为4-(苯基甲基)-苯基，和n为1的化合物；
其中Y为苯基，Z为4-苯基-苯基，和n为1的化合物；
其中Y嘧啶-2-基，Z为1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基，和n为1的化合物；
其中Y为嘧啶-2-基，Z为1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基，和n为1的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基，和n为1的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基，和n为1的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基，和n为1的化合物；
其中Y为嘧啶-2-基，Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基，和n为1的化合物；
其中Y为嘧啶-2-基，Z为4-苯基-苯基，和n为1的化合物；
其中Y为嘧啶-2-基，Z为2-苯基-苯并噻唑-6-基，和n为1的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基，和n为1的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-苯并噻唑-6-基，和n为1的化合物；
其中Y为苯基，Z为1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基，和n为1的化合物；
其中Y为苯基，Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基，和n为1的化合物；
其中Y为苯基，Z为1-(3，4-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基，和n为1的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-苯并噁唑-6-基，和n为1的化合物；
其中Y为嘧啶-2-基，Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基，和n为2的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-苯基-苯基，和n为1的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基，和n为2的化合物；
其中Y为嘧啶-2-基，Z为1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基，和n为2的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基，和n为2的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-苯并噁唑-6-基，和n为2的化合物。
本发明的实施例涉及式(Ib)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
式(Ib)
其中：
a)Yb为噻唑基或嘧啶基；
b)Zb为选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，
其中Zb的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、三氟甲基和苯基，
前提条件是Zb的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟；
c)Zb为苯并噻吩基或吲哚基，
其中Zb为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或苯基，
前提条件是Zb的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个三氟甲基或氟取代基取代；
以及上文实施例a)至c)的任何组合，前提条件是应该理解，其中将相同取代基的不同实施例进行组合的组合方式排除在外。
本发明的一个实施例涉及式(Ib)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
Figure BDA00002873905800171
式(Ib)
其中：
Yb为噻唑基或嘧啶基；
Zb为选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，
其中Zb的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、三氟甲基和苯基，
前提条件是Zb的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟。
本发明的一个实施例涉及式(Ib)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
Figure BDA00002873905800172
式(Ib)
其中：
Yb为噻唑基或嘧啶基；
Zb为选自苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基；
其中Zb的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或苯基，
前提条件是Zb的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个三氟甲基或氟取代基取代。
本发明的一个实施例涉及式(Ib)的化合物或其可药用盐
Figure BDA00002873905800181
式(Ib)
即
其中Yb为嘧啶-2-基，并且Zb为6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；或
其中Yb为嘧啶-2-基，并且Zb为1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物。
对于在医学中的使用，式(Ia)和(Ib)的化合物的盐是指无毒的“可药用盐”。然而，其他盐也可用于制备式(Ia)和(Ib)的化合物或其可药用盐。式(Ia)和(Ib)的化合物的适宜可药用盐包括酸加成盐，所述酸加成盐可例如通过将所述化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的可药用酸的溶液混合而形成。此外，当式(Ia)和(Ib)的化合物带有酸性部分时，其适宜的可药用盐可包括碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)，以及与适宜的有机配体形成的盐(如季铵盐)。因此，代表性的可药用盐包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、半乳糖二酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、1，8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸和碱包括酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；以及碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的实施例包括式(Ia)和(Ib)的化合物的前药。一般来讲，这种前药是化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防实施例的方法中，术语“施用”涵盖了用具体描述的化合物或未具体描述的化合物，但所述化合物在施用给患者后会于体内转化成特定的化合物，对所述多种疾病、病症、综合征和障碍的治疗或预防。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中描述了用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规工序。
根据本发明实施例的化合物具有至少一个手性中心时，它们可因此作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖于本发明的范围内。此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，并因此旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这类溶剂化合物也旨在涵盖于本发明的范围内。技术人员将理解，如本文所用的术语化合物旨在包括式(Ia)和(Ib)的化合物的溶剂化物。
当用于制备根据本发明某些实施例的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规技术如制备性色谱法进行分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-l-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并去除手性助剂来拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
本发明的一个实施例涉及一种组合物，包括药物组合物，其包含式(Ia)或(Ib)的化合物的(+)-对映体、由其组成和/或基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(-)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，更优选少于约2％，并且甚至更优选少于约1％的(-)-异构体，其如下计算：
Figure BDA00002873905800201
本发明的另一个实施例为一种组合物，包括药物组合物，其包含式(Ia)或(Ib)的化合物的(-)-对映体、由其组成、以及基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(+)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，更优选少于约2％，并且更优选少于约1％的(+)-异构体，其如下计算：
Figure BDA00002873905800202
在用于制备本发明多个实施例的化合物的任何工艺过程中，可能有必要和/或期望保护所涉及的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可借助于常规保护基团来实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)，第二版，J.F.W.McOmie，Plenum出版，1973；T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley&Sons，1991；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第三版，John Wiley&Sons，1999中描述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
尽管本发明实施例的化合物(包括它们的可药用盐和可药用溶剂化物)可单独施用，但它们一般与可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂(根据施用途径和标准药用或兽医实践而选择)混合施用。因此，本发明的具体实施例涉及药用和兽医用组合物，其包含式(Ia)或(Ib)的化合物和至少一种可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂。
以举例的方式，在本发明实施例的药物组合物中，可将式(Ia)或(Ib)的化合物与任何适宜的一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助悬剂、一种或多种包衣剂、一种或多种增溶剂、以及它们的组合混合。
视情况而定，含有本发明化合物的固体口服剂型(如片剂或胶囊剂)可一次以至少一种剂型施用。也可能以持续释放制剂施用该化合物。
其中可施用本发明化合物的其他口服剂型包括酏剂、溶液剂、糖浆剂和混悬剂；每种剂型任选地含有调味剂和着色剂。
作为另一种选择，式(Ia)或(Ib)的化合物可通过吸入(气管内或鼻内)施用或以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式被局部施用。例如，可将它们混入霜剂中，所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液，由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所述霜膏的介于约1重量％和约10重量％之间的浓度混入油膏剂中，所述油膏剂包含蜡或软石蜡基以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)、由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用方法包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物也将包括适宜载体、适宜赋形剂和适宜稀释剂中的至少一种。
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其他物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
以另一个实例的方式，含有式(Ia)或(Ib)的化合物中的至少一种作为活性成分的药物组合物可根据常规药物配混技术，通过将所述化合物与可药用载体、可药用稀释剂和/或可药用赋形剂混合来制备。所述载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需的施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此对于诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，适宜的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二元醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂的固体口服制剂，适宜的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用诸如糖的物质包衣，或包肠溶衣，以调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可加入其他成分以增加组合物的溶解度和保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可使用含水载体与适当的添加剂(如增溶剂和防腐剂)一起制备。
在平均(70kg)的人的每日约1至约4次的给药方案中，治疗有效量的式(Ia)或(Ib)的化合物或其药物组合物包括约0.1mg至约3000mg，或其中的任何具体量或范围，具体地约1mg至约1000mg，或其中的任何具体量或范围，或更具体地约10mg至约500mg，或其中的任何特定的量或范围的剂量范围的活性成分；但是，对于本领域技术人员显而易见的是式(Ia)或(Ib)的化合物的治疗有效量将随着待治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变化。
对于口服施用，药物组合物优选以片剂形式提供，所述片剂含有约1.0、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克式(Ia)或(Ib)的化合物。
有利的是，式(Ia)或(Ib)的化合物可以单次日剂量施用，或者总日剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。
待施用的式(Ia)或(Ib)的化合物的最佳剂量可容易地确定，并将随着所用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进程而变化。此外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致有需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的疗效。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
每当式(Ia)或(Ib)的化合物的使用是需要它的受试者所要求的，式(Ia)或(Ib)的化合物可在任何前述组合物和给药方案中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用。
作为MGL抑制剂，式(Ia)或(Ib)的化合物在用于治疗和预防受试者中的疾病、综合征、病症和障碍的方法中是有用的，所述受试者包括动物、哺乳动物和人，其中所述疾病、综合征、病症和障碍受调节(包括抑制)MGL酶的影响。此类方法包括以下步骤，由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(Ia)或(Ib)的化合物、盐或溶剂化物施用给受试者，所述受试者包括需要此类治疗或预防的动物、哺乳动物和人。
一般合成方法
本发明的代表性化合物可根据下文所述的和在之后的方案和实例中说明的一般合成方法合成。由于所述方案是举例说明性的，所以本发明不应被理解为受所述方案中的化学反应和条件的限制。用于所述方案和实例中的不同原料可商购获得或者可通过精通本领域的技术人员熟知的方法制备。变量为如本文所定义。
用于本说明书，特别是所述方案和实例中的缩写为如下：
AcCl       乙酰氯
AcOH       冰醋酸
aq.        水溶液
Bn或Bzl    苄基
Boc        叔丁氧羰基
浓度       浓缩的
DCC        N，N′-二环己基-碳二亚胺
DCE        1，2-二氯乙烷
DCM        二氯甲烷
DIPEA      二异丙基-乙胺
DMAP       4-二甲基氨基吡啶
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
DMSO       二甲基亚砜
DPPA       二苯基磷酰基叠氮化物
EDC        N-(3-二甲基氨基丙基)N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
ESI        电喷射离子化
EtOAc      乙酸乙酯
EtOH       乙醇
h          小时
HATU       O-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU       O-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
HEK        人胚肾
HEPES      (4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
HPLC       高效液相色谱
mCPBA      间氯过氧苯甲酸
MeCN       乙腈
MeOH       甲醇
MeOTf      三氟甲磺酸甲酯
MHz        兆赫
min        分钟
MS         质谱法
NMR        核磁共振
PIPES      哌嗪-N，N′-双(2-乙磺酸)
PyBrOP     三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
RP         反相
Rt         保留时间
TEA或Et3N  三乙胺
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
TLC        薄层层析
TMS        四甲基硅烷
方案A示出了合成式(Ia)的化合物的路线，其中Y和Z为如本文所定义。
方案A
Figure BDA00002873905800241
式A1的化合物是可商购获得的，或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。式A1的化合物可与式A2的化合物(其中P为常规的氨基保护基团，如Boc、Fmoc、Cbz等)在存在氰化物(如三乙酰氧基硼氢化钠)的情况下经历还原胺化以得到式A3的化合物。可通过式A4的化合物、Y-X(其中X为适宜的离去基团，如溴或碘，在某些反应条件下可为氯或三氟甲磺酸酯基)在存在碘化铜、1，10-菲咯啉和磷酸钾的情况下反应而引入本发明的Y基团，以得到式A5的化合物。通过常规方法去除保护基团(P)得到式A6的化合物。式A6的化合物可用式A7(其中Q为羟基)在存在适当的偶联剂(如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP等)的情况下，以及任选地在存在碱(如DIPEA)的情况下进行处理，以得到式(Ia)的化合物。类似地，式A7的酰氯(其中Q为氯)可用于实现式A6的化合物的酰化。在这种情况下，可加入非亲核碱(如吡啶)以得到式(Ia)的化合物。
方案B示出了合成式(Ib)的化合物的路线，其中Yb和Zb为如本文所定义。
方案B
Figure BDA00002873905800251
式A2的化合物是可商购获得的，并可使用常规化学过程来保护以得到相应的式B1的胺。以与用于化合物A7的方案A中所述的工序类似的方式，用式B2的化合物处理式B1的化合物，得到式B3的化合物。用式B4的二胺(其中P为常规的氨基保护基团)在存在氢化物源如三乙酰氧基硼氢化钠的情况下进行还原胺化，得到式B5的化合物。用式B6的酰氯进行酰化，随后常规去除保护基团(P)，提供式B7的环化产物。式B7的化合物可用式B8的化合物(其中Xb为氟、溴、氯、碘或三氟甲磺酸酯基)在适宜反应条件下进行处理以得到式(Ib)的化合物。例如，当Yb为2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基、2-噻唑基或2-噁唑基时，在存在碱(如碳酸钾或碳酸氢钠)的情况下加入式B8的化合物，将提供所需的式(Ib)的化合物。作为另外一种选择，本发明的其他Yb基团可通过在存在任选具有膦配体的钯催化剂的情况下，并在存在无机碱(如碳酸钾)的情况下加入Yb-Xb(B8)而引入。
方案C示出了合成式(Ib)的化合物的可选择的路线，其中Yb和Zb为如本文所定义。
方案C
Figure BDA00002873905800261
式B8的化合物(可商购获得，或者由科学文献中存在的已知方法制备)可用式B4的化合物进行处理以得到式C1的化合物。更具体地，当式B8的Yb为2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基、2-噻唑基或2-噁唑基时，在存在碱(如碳酸钾或碳酸氢钠)的情况下加入式B8的化合物，将提供所需的式C1的化合物。作为另外一种选择，本发明的其他Yb基团可通过在存在任选具有膦配体的钯催化剂的情况下，并在存在无机碱(如碳酸钾)的情况下加入B8而引入。常规去除氨基保护基团(P)，随后用式A2的化合物还原烷化，得到式C2的化合物。用式B6的化合物酰化，随后用强碱(如氢化钠)处理，得到式C3的环化产物。氨基去保护提供相应的式C4的游离胺，当该游离胺如前所述用式B2的化合物酰化时，得到式(Ib)的化合物。
方案D示出了某些有用的式A7和B2(Q为羟基)的中间体的制备，其中Z/Zb为被任选取代的苯基(ArD)取代的杂芳基。仅为了进行示例性说明之目的，由吲哚代表杂芳环。
方案D
Figure BDA00002873905800281
式D1的化合物是可商购获得的，或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。化合物D1可在存在碘化铜、反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺和磷酸钾的情况下用式D2的苯基碘进行处理以得到式D3的化合物。随后的皂化得到有用的式D4的羧酸中间体。
方案E示出了式A7和B2(Q为羟基)的某些有用的中间体的制备，其中Z/Zb为被任选取代的苯基(ArE)取代的苯并噁唑基。
方案E
Figure BDA00002873905800282
式E1的化合物是可商购获得的，或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。式E1的化合物可在高温下，在有机溶剂(如二氧杂环己烷)中用任选取代的式E2的苯甲酰氯进行处理以得到式E3的取代的苯并噁唑。随后皂化得到有用的式E4的羧酸中间体。
方案F示出了某些有用的式A7和B2(Q为羟基)的中间体的制备，其中Z/Zb为任选取代的苯并噻吩基，并且RF表示适当的取代基，如式(Ia)和式(Ib)中所定义。
方案F
Figure BDA00002873905800291
式F1的化合物是可商购获得的，或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。式F1的化合物可在非质子有机溶剂中用亚硫酰氯进行处理，随后用甲醇处理以得到式F2的化合物。随后的皂化得到有用的式F3的羧酸中间体。本领域的技术人员将认识到，非对称取代的式F1的化合物与亚硫酰氯环化后可产生位置异构体的混合物。然后可分出异构体并使用本领域技术人员已知的常规色谱法分离。
方案G示出了某些有用的式A7和B2(Q为羟基)的中间体的制备，其中Z/Zb为被任选取代的苯基甲基(ArT-甲基)取代的苯基。
方案G
Figure BDA00002873905800292
式G1的化合物是可商购获得的，或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。式G1的化合物可用适当取代的式G2的硼酸或硼酸酯，在存在钯催化剂和适宜碱(如碳酸钾)的情况下进行处理，以得到式G3的化合物。随后的皂化得到有用的式G4的羧酸中间体。
式H示出了某些有用的式A7和B2(Q为羟基)的中间体的制备，其中Z/Zb为被氟取代基和任选取代的苯基(ArH)取代的苯并噻吩基。
方案H
Figure BDA00002873905800301
式H1是可商购获得的，或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。式H1的化合物可与硼酸或硼酸酯(H2)在存在钯催化剂的情况下，并在存在适宜碱(如碳酸钾)的情况下交叉偶联，以得到式H3的化合物。皂化得到相应的羧酸H4，所述羧酸H4可用N-氟代双苯磺酰胺在存在有机金属碱(如正丁基锂)的情况下进行处理，以得到式H5的氟化化合物。
方案I示出了某些有用的式A7和B2(Q为羟基)的中间体的制备，其中Z/Zb为被任选取代的苯基(ArI)取代的苯并噻唑基。
方案I
Figure BDA00002873905800302
式I1是可商购获得的，或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。式I1的化合物可与硼酸或硼酸酯(I2)在存在钯催化剂的情况下，并在存在适宜碱(如碳酸钾)的情况下交叉偶联，以得到式I3的化合物。皂化得到相应的式I4的羧酸。
实例1
4-嘧啶-2-基-1-(1-{[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁-3-基) 哌嗪-2-酮，化合物23
Figure BDA00002873905800311
步骤A。1-(6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氮杂环丁-3-酮1e。将N-Boc-氮杂环丁-3-酮1a(17lmg，1.0mmol)和TFA(1mL)于CH2Cl2(4mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将溶液浓缩以获得中间体1b，所述中间体在下一步骤中使用而无需进一步纯化。向6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸1c(246mg，1.0mmol)于CH2Cl2(10mL)中的悬浮液中加入乙二酰氯(0.105mL，1.2mmol)，随后加入DMF(2滴)。将反应混合物在室温下搅拌4h并浓缩以获得酰基氯1d，所述酰基氯在下一步骤中使用而无需进一步纯化。在0℃下向1b(1.0mmol)和Et3N(0.835mL，6.0mmol)于CH2Cl2(7mL)中的溶液中加入1d(1.0mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液。将反应混合物在2h内缓慢升至室温，并用NaHCO3水溶液淬灭。所得混合物用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，40％EtOAc/庚烷)纯化获得白色固体状中间体1e(100mg)。
步骤B。{2-[1-(6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氮杂环丁-3-基氨基]-乙 基}-氨基甲酸叔丁酯1g。
向1e(62mg，0.207mmol)、N-Boc-乙二胺1f(100mg，0.62mmol)和乙酸(0.3mL)于1，2-二氯乙烷(3mL)中的混合物中加入Na(OAc)3BH(53mg，0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用NaHCO3水溶液淬灭。所得混合物用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，4％MeOH/CH2Cl2)纯化获得无色油状中间体1g(30mg)。
步骤C。化合物23
在0℃下向1g(30mg，0.068mmol)和Et3N(0.04mL，0.28mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入氯乙酰氯(11.5mg，0.10mmol)。将反应在0℃下搅拌1.5h，然后用NaHCO3水溶液淬灭。所得混合物用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。将所得残余物与TFA(0.5mL)于CH2Cl2(2mL)中搅拌1.5h。将溶液浓缩，并将残余物在NaHCO3水溶液(2mL)和THF(3mL)中搅拌24h。向在该NaHCO3水溶液和THF的混合物中的所得中间体1h中加入K2CO3(28mg，0.20mmol)和2-溴嘧啶(32mg，0.20mmol)。在16h内将反应混合物加热至回流，然后用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)纯化获得白色固体状化合物23(7mg)。MS462(M+H+)。
实例2
4-嘧啶-2-基-1-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基}羰基)氮杂环丁- 3-基]哌嗪-2-酮，化合物24
Figure BDA00002873905800321
步骤A。[2-(嘧啶-2-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯2a。
在9h内将2-溴嘧啶1i(600mg，3.77mmol)、N-Boc-乙二胺1f(1000mg，6.24mmol)和K2CO3(781mg，5.66mmol)于二氧杂环己烷(20mL)和H2O(10mL)中的混合物加热至回流。将混合物浓缩以去除大部分二氧杂环己烷，并且所得混合物用EtOAc萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，50％EtOAc/庚烷)纯化获得白色固体状中间体2a(770mg)。
步骤B。3-[2-(嘧啶-2-基氨基)-乙基氨基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 2b。
将中间体2a(610mg，2.56mmol)于TFA(2mL)和CH2Cl2(8mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将溶液浓缩。所得残余物与N-Boc-氮杂环丁-3-酮1a(526mg，3.07mmol)和Na(OAc)3BH(651，3.07mmol)于1，2-二氯乙烷(8mL)和HOAc(0.8mL)中在室温下搅拌过夜。加入附加的1a(175mg，1.02mmol)和Na(OAc)3BH(217mg，1.02mmol)。在用NaHCO3水溶液淬灭反应之前，将反应再搅拌5h。所得混合物用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，6％MeOH/CH2Cl2)纯化获得淡黄色固体状中间体2b(268mg)。
步骤C。3-(2-氧代-4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 2c。
在0℃下向中间体2b(210mg，0.72mmol)和Et3N(0.50mL，3.58mmol)于CH2Cl2(8mL)中的溶液中加入氯乙酰氯(0.086mL，1.07mmol)。将反应在3h内缓慢升至室温。反应用NaHCO3水溶液淬灭，并用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。在0℃下向上述粗产物(150mg，0.41mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(在油中60％，24mg，0.60mmol)。将反应在3h内缓慢升至室温。反应用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)纯化获得白色固体状中间体2c(47mg)。
步骤D。化合物24
将中间体2c(47mg，0.14mmol)于CH2Cl2(2mL)和TFA(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌1.5h。将反应混合物浓缩，并将所得残余物溶解于CH2Cl2(5mL)中，加入1N于醚中的HCl(0.42mL，0.42mmol)。将混合物浓缩以获得中间体2d，所述中间体在下一步骤中使用而无需进一步纯化。将中间体2d(0.14mmol)、1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-羧酸2e(56mg，0.18mmol)、HATU(70mg，0.18mmol)和Et3N(0.11mL，0.85mmol)于CH2Cl2(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用醚稀释，并用NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)纯化获得化合物24(46mg)。MS521(M+H+)。
实例3
1-嘧啶-2-基-4-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基}羰基)氮杂环丁- 3-基]哌嗪-2-酮，化合物3
Figure BDA00002873905800341
步骤A。3-氧代-4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯3b。
在0℃下向DMF(5mL)中的1-Boc-3-氧代哌嗪3a(390mg，1.95mmol)中加入NaH(在油中60％，97mg，2.44mmol)。在加入2-溴嘧啶1i(465mg，2.92mmol)于DMF(2mL)中的溶液之前，将反应在0℃下搅拌25min。将反应缓慢升至室温过夜。向反应混合物中加入H2O，并且所得混合物用EtOAc萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)纯化获得黄色油状3b(120mg)。
步骤B。3-(3-氧代-4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 3c。
将中间体3b(120mg，0.43mmol)于TFA(0.75mL)和CH2Cl2(3mL)中的溶液在室温下搅拌1.5h。将溶液浓缩。将所得残余物与N-Boc-氮杂环丁-3-酮1a(81mg，0.47mmol)和Na(OAc)3BH(100，0.47mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)和HOAc(0.2mL)中于室温下搅拌过夜。反应用NaHCO3水溶液淬灭。所得混合物用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)纯化获得淡黄色固体状中间体3c(15mg)。
步骤C。化合物3
化合物3使用中间体3c和2e作为原料，根据实例2，步骤D所述中的工序制备。MS521(M+H+)。
以下化合物使用实例3中所述的工序制备，不同的是使用可商购获得的1-苯基-哌嗪-2-酮作为原料。
实例3a
A.1-(4-氟苯基)-吲哚-5-羧酸甲酯，3g。将吲哚-5-羧酸甲酯3e(0.5g，2.85mmol)、1-溴-4-氟-苯3f(2mL，18.21mmol)、CuI(0.544g，2.85mmol)和K2CO3(0.591g，4.28mmol)的混合物在220℃下在微波下加热2.5小时。反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。将溶液浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，15％EtOAc/庚烷)纯化以获得3g(0.58g)。
I.1-(4-氟苯基)-吲哚-5-羧酸，3h。将1-(4-氟苯基)-吲哚-5-羧酸甲酯3g(0.58g，2.15mmol)和LiOH·H2O(0.36g，8.6mmol)于THF(15mL)和H2O(10mL)中的混合物在室温下搅拌5天。将10％HCl水溶液加入该反应混合物中以调节pH＝3～4。所得混合物用EtOAc(2x)萃取。有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以获得3h(0.5g)。
依照对于实例3a的上述工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体：
Figure BDA00002873905800361
化合物2e
实例4
4-(1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁-3-基)-1-嘧啶-2-基哌 嗪-2-酮，化合物4
Figure BDA00002873905800362
步骤A。3-(3-氧代-哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯4b。
向3-氧代哌嗪4a(490mg，4.89mmol)和N-Boc-氮杂环丁-3-酮1a(922mg，5.38mmol)于1，2-二氯乙烷(10mL)和HOAc(0.5mL)中的混合物中加入Na(OAc)3BH(1141，5.38mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。加入附加的1a(335mg，1.96mmol)和Na(OAc)3BH(415mg，1.96mmol)。在用NaHCO3水溶液淬灭反应之前，将反应再搅拌24h。所得混合物用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，4％MeOH/CH2Cl2)纯化获得白色固体状中间体4b(860mg)。
步骤B：3-(3-氧代-4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 3c。
将中间体4b(52mg，0.204mmol)、2-溴嘧啶1i(65mg，0.41mmol)、CuI(8mg，0.04mmol)、1，10-菲咯啉(18mg，0.10mmol)和K3PO4(95mg，0.45mmol)于甲苯(1mL)中的混合物在N2下于110℃下加热9h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。将溶液浓缩，并通过柱色谱法(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)纯化获得淡黄色固体状中间体3c(25mg)。
步骤C。化合物4
化合物4使用中间体3c和1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-羧酸3h作为原料，根据实例2，步骤D所述中的工序制备。MS471(M+H+)。
依照实例4中所述的工序制备以下化合物。
Figure BDA00002873905800371
Figure BDA00002873905800381
实例5
4-(1-{[3-氯-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁-3-基)-1-嘧啶- 2-基哌嗪-2-酮，化合物8
Figure BDA00002873905800382
将中间体3c(通过实例4中所述的工序制备)于CH2Cl2(2mL)和TFA(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将溶液浓缩，并将残余物溶解于CH2Cl2(2.5mL)中。在0℃下向所得溶液中加入Et3N(0.11mL，0.79mmol)，随后加入3-氯-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-碳酰氯5a(根据实例1，步骤A中所述的工序由3-氯-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸制备)(0.14mmol)于CH2Cl2(1.5mL)中的溶液。将反应在2h内缓慢升至室温，然后用NaHCO3水溶液淬灭。混合物用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)纯化获得黄色固体状化合物8(28mg)。MS496(M+H+)。
依照实例5中所述的工序制备以下化合物。
Figure BDA00002873905800391
实例6
4-(1-{[3-氯-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁-3-基)-1-苯基 哌嗪-2-酮，化合物14
Figure BDA00002873905800392
用中间体6a和5a依照实例5中所述的工序制备化合物14。使用可商购获得的1-苯基-哌嗪-2-酮作为原料，依照实例3，步骤B中所述的工序制备中间体6a。MS494(M+H+)。
实例7-26提供了用于制备式(I)的化合物的中间体的合成路线。
实例7
A.1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸乙酯，7c和2-(3-三氟甲基-苯基)-2H-吲唑-5-羧酸乙酯，7d。将1H-吲唑-5-羧酸乙酯7a(150mg，0.79mmol)、1-溴-3-三氟甲基苯7b(0.13mL，0.95mmol)、CuI(22.5mg，0.12mmol)、反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺(0.056mL，0.36mmol)和K3PO4(0.37g，1.74mmol)于甲苯(1.5mL)中的混合物在110℃下加热16小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。将溶液浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，10％EtOAc/庚烷)纯化以获得7c(190mg)，随后得到7d(37mg)。
B.1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸，7e和2-(3-三氟甲基-苯基)-2H-吲唑-5-羧酸，7f。将7c和7d和LiOH于THF(120mL)和H2O(60mL)中的混合物在室温下搅拌5天。将10％HCl水溶液加入该反应混合物中以调节pH＝3～4。所得混合物用EtOAc(2x)萃取。有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以获得7e和7f。
实例8
Figure BDA00002873905800411
A.2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-3-羟基-苯甲酸甲酯，8c。将1.0g(4.9mmol)2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯8a、1.03g(7.4mmol)4-氟苯甲酸8b、10mL DMF和2.9mL(20.6mmol)TEA的溶液置于烧瓶中，并搅拌10min。加入HATU(7.4mmol，2.8g)，并且将反应搅拌过夜。将反应混合物倾注于水中并用EtOAc萃取。有机物用水和盐水洗涤并蒸发溶剂以获得1.2g的粗产物2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-3-羟基-苯甲酸甲酯，8c，其无需纯化而使用。MS m/z(M+H+)290.1。
B.2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-4-羧酸甲酯，8d。将2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-3-羟基-苯甲酸甲酯8c(7.4mmol，1.2g粗品)和1.3g(7.5mmol)对甲苯磺酸于10mL二甲苯中回流过夜。冷却后，加入饱和的NaHCO3，并且所得混合物用EtOAc萃取。将有机溶剂蒸发以获得1.1g(55％)2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-4-羧酸甲酯，8d。MSm/z(M+H+)272.0。
C.2-(4-氟苯基)-苯并[d]噁唑-4-羧酸，8e。1.1g(4.0mmol)2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-4-羧酸甲酯8d和3.7mL3N NaOH水溶液于10mL THF中的混合物回流过夜。冷却后，将反应混合物倾注于水中并用浓HCl酸化。将所得固体过滤并干燥以获得830mg(79％)2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-4-羧酸，8e。MSm/z(M+H+)258.1。
依照对于实例8上述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002873905800421
实例9
Figure BDA00002873905800422
A.4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸甲酯，9b。将氩气鼓泡通过4-溴苯甲酸甲酯9a(9.3mmol，2.0g)、2mL THF和4-三氟甲基苄基氯化锌(在THF中0.5M，46.5mmol，93mL)的混合物5min。加入Pd(dffp)Cl2·CH2Cl2(0.5mol，409mg)，封端反应管，并在70℃下加热16h。冷却混合物，并将其过滤通过硅藻土。向滤液中加入水并将所得固体过滤掉。将有机溶液用MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，庚烷中0-10％的EtOAc)纯化以获得1.5g(55％)4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸甲酯，9b。
B.4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸9c。将4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸甲酯9b(1.5g，5.1mmol)和3N NaOH水溶液的混合物在8mL THF中回流过夜。冷却后，将混合物倾注于冰水中，并用浓HCl酸化。将所得固体过滤并干燥以获得1.31g(92％)4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸，9c。MS m/z(M+H+)279.1。
中间体化合物任选地通过备选的工序制备：
Figure BDA00002873905800431
4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸甲酯，9b。将4-溴甲基-苯甲酸甲酯9d(1.0g，4.37mmol)、4-三氟苯基硼酸9e(0.995g，5.24mmol)和Pd(PPh3)4(50mg，0.044mmol)于二氧六环(15mL)中的混合物在室温下搅拌1min。接着，加入4mL2M Na2CO3水溶液。将所得溶液在90℃下加热5h，然后冷却至室温。将EtOAc和水加入反应混合物中。将有机物浓缩，并通过快速色谱法(硅胶，5％EtOAc/己烷)纯化以获得4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸甲酯，9b。
实例10
Figure BDA00002873905800432
A.5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，10c。将化合物10a(542.3mg，2mmol)、苯基硼酸10b(268.2mg，2.2mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(98mg，0.12mmol)和K2CO3(414.6mg，3mmol)于二氧六环(4mL)/水(1mL)混合物中的混合物置于加盖的小瓶中，并在80℃下加热过夜。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层减压浓缩并通过快速柱色谱法(硅胶，2-10％EtOAc/庚烷)纯化以获得化合物10c(510mg)。MSm/z(M+H+)269.1。
B.5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，10d。化合物10c(510mg，1.9mmol)和LiOH.H2O(319mg，7.6mmol)于THF/H2O(10/10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH～4，用CH2Cl2萃取。有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩以获得10d(479mg)，将其用于下一反应而无需进一步纯化。MSm/z(M+H+)255.0。
C.3-氟-5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，10e。在-70℃下向化合物10d(507mg，1.99mmol)于THF(8mL)中的溶液中加入n-BuLi(在己烷中1.6M，2.62mL，4.19mmol)。将混合物在-70℃下搅拌1h；然后缓慢加入N-氟苯磺酰亚胺(817.3mg，2.59mmol)于THF(2mL)中的溶液。将反应混合物升至室温并搅拌过夜。使所得混合物在稀HCl水溶液和EtOAc之间分配。将有机溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物用CH2Cl2氘化，过滤，干燥固体以获得化合物10e(391.9mg)。MSm/z(M+H+)273.0。
D.3-氟-5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羰酰氯，10f。在室温下向化合物10e(136.2mg，0.5mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入(COCl)2(0.064mL，0.75mmol)，随后加入DMF(0.01mL，0.125mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18h。然后将反应混合物浓缩以获得化合物10f(微粉粉末)。
实例11
Figure BDA00002873905800441
A.3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-1，6-二羧酸1-叔丁酯6-甲酯，11c。将化合物11a(1.00g，2.49mmol)、4-氟苯基硼酸11b(523mg，3.74mmol)、Pd(OAc)2(44.8mg，0.2mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos，204.7mg，0.5mmol)和K3PO4(1.06g，4.99mmol)于甲苯(5mL)中的混合物置于加盖的小瓶中，并在90℃下在N2下加热3h。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。有机层用盐水洗涤，减压浓缩并通过快速柱色谱法(硅胶，2-10％EtOAc/庚烷)纯化以得到淡黄色固体状化合物11c，将其进一步从庚烷中重结晶以获得白色固体(707mg)。MSm/z(M+H+)370.2。
B.3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，11d。在室温下向化合物11c(705mg，1.91mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物浓缩以获得白色固体状化合物11d(603.3mg)。MSm/z(M+H+)270.1。
C.3-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，11e。将化合物11d(303mg，0.79mmol)和LiOH.H2O(132.7mg，3.16mmol)于THF/H2O(10mL/10mL)中的溶液在45°下搅拌5h。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH～4，并用CH2Cl2萃取。有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩以获得11e(249mg)。MSm/z(M+H+)256.0。
依照对于实例11上述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002873905800451
实例12
Figure BDA00002873905800452
A.3-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，12a。在0℃下向化合物11d(300mg，0.78mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(在矿物油中60％，68.9mg，1.72mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30min，然后加入CH3I(0.053mL，0.86mmol)，并在0℃下再继续搅拌1h。将所得混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物从庚烷重结晶，过滤，并干燥固体以获得淡黄色固体状化合物12a(265mg)。MSm/z(M+H+)284.1。
B.3-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸，12b。将化合物12a(264mg，0.93mmol)和LiOH.H2O(156.4mg，3.73mmol)于THF/H2O(10mL/10mL)中的溶液在45℃下搅拌5h。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH～4，并用CH2Cl2萃取。有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩以获得化合物12b(252mg)。MSm/z(M+H+)270.1。
依照对于实例12的上述工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002873905800461
实例13
Figure BDA00002873905800462
A.1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-羧酸乙酯，13b。将化合物13a(300mg，0.91mmol)、苯基硼酸10b(133mg，1.09mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(40mg，0.055mmol)和K2CO3(251.2mg，1.82mmol)于甲苯(2mL)/水(0.4mL)混合物中的混合物置于加盖的小瓶中，并在90℃下加热过夜。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。有机层减压浓缩并通过快速柱色谱法(硅胶，2-10％EtOAc/庚烷)纯化以获得化合物13b(231mg)。MSm/z(M+H+)281.1。
B.1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-羧酸，13c。将化合物13b(230mg，0.58mmol)和LiOH.H2O(98mg，2.33mmol)于THF/H2O(10/10mL)中的溶液在45℃下搅拌8h。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH～4，并用CH2Cl2萃取。有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩以获得13c(206mg)。MSm/z(M+H+)253.1。
依照对于实例13的上述工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002873905800471
实例14
Figure BDA00002873905800472
A.3-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸，14b。向化合物14a(0.025g，0.115mmol)、化合物10b(0.0139g，0.14mmol)和Cs2CO3(0.094g，0.288mmol)于二氧杂环己烷(3mL)和EtOH(1mL)中的悬浮液中加入Pd(dppf)Cl2(0.0084g，0.0115mmol)。将所得反应混合物在80℃下搅拌3h。冷却后，通过过滤去除固体并用CH3OH洗涤。将滤液浓缩。粗产物14b通过反相色谱法进行纯化。MSm/z(M+H+)213.1。
依照对于实例14的上述工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物：
实例15
A.3-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，15b。在-70℃下6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸15a(2.031mmol，0.50g)于THF(8mL)中的溶液用n-BuLi于己烷中的1.6M溶液(4.26mmol，2.66mL)进行处理。-70℃下1h后，缓慢加入THF(2mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(2.64mmol，0.833g)，并使反应物升至室温。1h后，使混合物在稀HCl水溶液和EtOAc之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，然后浓缩。将残余物用CH2Cl2研磨。将灰白色沉淀滤出并收集以提供15b。
B.3-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羰酰氯，15c。在室温下向在CH2Cl2(5mL)中的化合物15b(0.14g，0.53mmol)中加入(COC1)2(0.051mL，0.58mmol)，随后加入2滴DMF。将该反应混合物在室温下搅拌18h。然后将反应混合物浓缩以获得化合物15c。
实例16
Figure BDA00002873905800491
A.3-苯基-1H-吲哚-1，6-二羧酸1-叔丁酯6-甲酯，16a。将3-碘-1H-吲哚-1，6-二羧酸1-叔丁酯6-甲酯11a(5.02mmol，2.016g)、苯基硼酸10b(7.53mmol，0.92g)、Pd(OAc)2(0.402mmol，90mg)、Sphos(0.904mmol，0.37g)和K3PO4(10.1mmol，2.13g)于甲苯(10mL)中的混合物在密封的反应小瓶中在室温下搅拌2min，然后在90℃下在N2下加热4h。将反应混合物用EtOAc和水淬灭。将有机层浓缩并通过快速柱色谱法(硅胶，8％EtOAc/己烷)纯化。收集淡黄色固体状所需的产物，将其用少量己烷洗涤以获得白色固体状16a。
B.3-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯TFA盐，16b。向3-苯基-1H-吲哚-1，6-二羧酸1-叔丁酯6-甲酯16a(4.04mmol，1.42g)于CH2Cl2(8mL)中的溶液中加入6mL TFA。将所得溶液搅拌3h。然后将混合物浓缩并用己烷洗涤以得到16b。
C.1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，16c。在0℃下将NaH(在矿物油中60％分散体，4.52mmol，186mg)分批加入3-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯TFA盐(2.07mmol，757mg)于DMF中的溶液中，并将混合物搅拌20min。加入碘甲烷(2.28mmol，0.14mL)，反应混合物在0℃下保持1h。然后加入水并用EtOAc萃取反应物。将有机物浓缩，并通过快速柱色谱法(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化以获得16c。
D.1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，16d。将化合物16c(517mg，1.95mmol)和LiOH(187mg，7.80mmol)于THF/MeOH/H2O(4/4/4mL)中的混合物搅拌4h。加入15％柠檬酸溶液(20mL)，然后混合物用EtOAc(3X)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物16d在减压下干燥18h。
依照对于实例16的上述工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002873905800501
实例17
Figure BDA00002873905800502
A.3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1，6-二羧酸1-叔丁酯6-甲酯，17b。使用实例16中所述的方法，在步骤A中用17a替代10b，制备标题化合物17b。
B.3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯TFA盐，17c。使用实例16中所述的方法，在步骤B中用17b替代16a，制备标题化合物17c。
C.3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，17d。使用实例16中所述的方法，在步骤D中用17c替代16c，制备标题化合物。
依照对于实例17的上述工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002873905800511
实例18
Figure BDA00002873905800512
A.1-(5-氯-2-氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮，18c。在-78℃下，向LDA(在THF/庚烷/乙基苯中2.0M，25.3mmol，12.6mL)于干燥THF中的溶液中缓慢加入1-氟-4-氯-苯18a(23.0mmol，2.45mL)。将混合物在-78℃下搅拌1h，并加入三氟乙酸乙酯18b(25.3mmol，3.02mL)。使反应混合物升至室温过夜，并用NH4Cl饱和水溶液淬灭。混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物浓缩，并通过快速柱色谱法(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化以获得比例为5∶1的化合物18c与区域同分异构体副产物1-(5-氟-2-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮的混合物(18c为主要产物)。
B.5-氯-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，18e。将化合物18c(6.62mmol，1.5g)、2-巯基乙酸甲酯18d(6.62mmol，0.6mL)和Et3N(8.6mmol，1.2mL)于乙腈(12mL)中的溶液在75℃下加热4h。将反应物用EtOAc和水稀释。将有机层浓缩，并通过快速柱色谱法(硅胶，10％EtOAc/己烷)纯化以提供化合物18e。
C.5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，18f。将化合物18e(574mg，1.95mmol)和LiOH(187mg，7.80mmol)于THF/MeOH/H2O(4/4/4mL)中的混合物搅拌4h。加入15％柠檬酸溶液(20mL)，然后将该混合物用EtOAc(3X)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物化合物18f在减压下干燥18h，并无需纯化而使用。
D.5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羰酰氯，18g。在室温下向在CH2Cl2(5mL)中的化合物18f中加入(COCl)2，随后加入2滴DMF。将该反应混合物在室温下搅拌18h。然后将反应混合物浓缩以获得化合物18g。
实例19
Figure BDA00002873905800521
A.1-(4-氯-2-氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮，19b。在N2下和-78℃下，向n-BuLi(在己烷中1.6M，4.68mmol，2.93mL)于无水THF中的溶液中缓慢加入4-氯-2-氟-1-碘-苯19a(3.9mmol，1.0g)。将混合物在-78℃下搅拌1h，并加入三氟乙酸乙酯18b(0.51mL，4.29mmol)。使反应物升至室温过夜，并用NH4Cl饱和水溶液淬灭。混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物浓缩，并通过快速柱色谱法(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化以获得化合物19b。
B.6-氯-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，19c。使用实例18中所述的类似方法，在步骤B中用19c替代18c，制备标题化合物19c。
实例20
Figure BDA00002873905800531
A.3-氟-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，20b。在18h内将1H-吲哚-6-羧酸甲酯20a(11.4mmol，2.0g)和三氟甲磺酸N-氟-2，4，6-三甲基吡啶(14.8mmol，4.3g)于MeOH(100mL)中的溶液加热回流。将反应混合物浓缩，并通过快速柱色谱法(硅胶，15-20％EtOAc/己烷)纯化以获得灰白色固体状化合物20b。
B.3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，20d。化合物20b(0.264mmol，51mg)、CuI(0.0264mmol，5mg)和K3PO4(0.66mmol，40mg)在密闭的反应管中混合，并用N2反吹小瓶。4-氟-碘苯20c(0.264mmol，0.0394mL)和N，N′-二甲基-1，2-环己二胺(0.0792mmol，0.0125mL)经由注射器加入，随后加入甲苯。将反应混合物在95℃下加热6h。将反应物用EtOAc和水稀释。将反应混合物浓缩，并通过快速柱色谱法(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化以获得化合物20d。
C.3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，20e。使用实例18，步骤C中所述的方法制备标题化合物20e。
实例21
A.7-氟-1H-吲哚-5-羧酸，21b。在-60℃下，向5-溴-7-氟吲哚21a(1.71mmol，365mg)于THF中的溶液中加入n-BuLi(在己烷中1.6M，5.2mmol，3.2mL)。将溶液在-60℃下保持4h，然后倾注于过量的新鲜碎干冰上。加入水，并将混合物酸化至pH4。将有机相浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，35％EtOAc/己烷)纯化以获得化合物21b。
实例22
A.7-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，22c。在封闭的反应容器中将化合物22a(0.613mmol，156mg)、甲基硼酸22b(0.92mmol，79mg)、Pd(OAc)2(0.09mmol，20mg)、SPhos(0.215mmol，88mg)和K3PO4(1.23mmol，0.26g)于甲苯(2mL)中的混合物加热至100℃，持续3h。将反应物用EtOAc和水稀释。将有机层浓缩，并通过快速柱色谱法(硅胶，10％EtOAc/己烷)纯化以获得化合物22c。
B.1-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，22d。使用实例20中所述的方法，在步骤B中用22c替代20b，制备标题化合物。
C.1-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-吲哚-5-羧酸，22e。使用实例18，步骤C中所述的方法制备标题化合物。
依照对于实例22的上述工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002873905800551
实例23
A.4-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯，23b。将乙酰氯(35.2mmol，2.5mL)逐滴加入4-氨基-2-氯-苯甲酸23a(12.9mmol，2.22g)于甲醇(50mL)中的搅拌溶液中。在18h内将混合物加热回流，冷却并真空浓缩。将残余物吸收于EtOAc中，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，30％EtOAc/己烷)纯化以获得化合物23b。
B.4-氨基-2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯，23c。在室温下，向化合物23b(1.18g，6.38mmol)和CaCO3(12.8mmol，1.28g)的MeOH(13mL)悬浮液中逐滴加入一氯化碘(6.70mmol，1.09g)于CH2Cl2(6mL)中的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物浓缩，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层浓缩，并通过快速柱色谱法(硅胶，20-25％EtOAc/己烷)纯化以提供主要产物4-氨基-2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯23c和次要产物4-氨基-2-氯-3-碘-苯甲酸甲酯23d。
C.4-氨基-2-氯-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯，23e。在N2下向化合物23c(0.642mmol，200mg)、CuI(0.064mmol，12.2mg)和Pd(PPh3)2Cl2(0.064mmol，45mg)于THF(2mL)中的混合物中加入乙炔基三甲基硅烷(0.963mmol，95mg)，随后加入Et3N(7.19mmol，1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5h，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层浓缩，并通过快速柱色谱法(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化以获得化合物23e。
D.6-氯-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，23f。将化合物23e(0.532mmol，150mg)和CuI(0.32mmol，60mg)于DMF(1.5mL)中的混合物在110℃下加热5h，然后冷却至室温。将该反应用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过快速柱色谱法(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化以获得化合物23f。
实例24
Figure BDA00002873905800561
A.1-(3，4-二氟苯基)-吲哚-5-羧酸甲酯，24c。吲哚-5-羧酸甲酯24a(2g，11.4mmol)、1-碘-3，4-二氟-苯24b(1.5mL，12.5mmol)、CuI(0.22g，1.14mmol)、反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺(0.54mL，3.43mmol)和K3PO4(6.06g，28.5mmol)于甲苯(12mL)中的混合物在110℃下加热7小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。将该溶液浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，20％EtOAc/庚烷)纯化以获得24c(3.0g)。
B.1-(3，4-二氟苯基)-吲哚-5-羧酸，24d。1-(3，4-二氟苯基)-吲哚-5-羧酸甲酯24c(3.0g，10.4mmol)和LiOH(1.0g，41.8mmol)于THF(120mL)和H2O(60mL)中的混合物在室温下搅拌5天。将10％HCl水溶液加入该反应混合物中以调节pH＝3～4。所得混合物用EtOAc(2x)萃取。有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以获得24d(2.85g)。
实例25
Figure BDA00002873905800571
A.将2-苯基-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，25c。将在二氧杂环己烷(2.5mL)中的4-氨基-3-羟基-苯甲酸甲酯25a(0.3g，1.8mmol)和苯甲酰氯25b(0.23mL，2.0mmol)在微波下于210℃下加热15min。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱色谱法(硅胶，20％EtOAc/庚烷)纯化以获得25c(0.39g)。
B.2-苯基-苯并噁唑-6-羧酸，25d。将2-苯基-苯并噁唑-6-羧酸甲酯25c(0.37g，1.46mmol)和LiOH(0.10g，4.2mmol)于THF(4mL)、MeOH(4mL)和H2O(4mL)中的混合物在室温下搅拌6h。将1N HCl水溶液加入该混合物中以调节pH至3～4。所得混合物用EtOAc(2x)萃取。有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以获得25d(0.34g)。
实例26
Figure BDA00002873905800572
A.2-苯基-苯并噻唑-6-羧酸乙酯，26b。将2-溴-苯并噻唑-6-羧酸乙酯26a(300mg，1.05mmol)、苯基硼酸10b(192mg，1.57mmol)、K2CO3(188mg，1.36mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(43mg，0.05mmol)于二氧杂环己烷(2mL)和H2O(0.4ml)中的混合物在微波下在120℃下加热25min。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，15％EtOAc/庚烷)纯化获得26b(220mg)。
B.2-苯基-苯并噻唑-6-羧酸，26c。将2-苯基-苯并噻唑-6-羧酸乙酯26b(220mg，0.78mmol)与LiOH(74mg，3.1mmol)在THF(4mL)和H2O(4mL)中搅拌16h。将1N HCl水溶液加入该混合物中以调节pH至3～4。所得混合物用EtOAc(2x)萃取。有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以获得26c(200mg)。
生物学实例
体外方法
实例1
MGL酶活性测定
所有基于比例的测定都是在总体积为30μL的黑色384-孔聚丙烯PCR微孔板(Abgene)中进行。将底物丁酸4-甲基伞形酮(4MU-B；Sigma)和纯化的突变型MGL(mut-MGLL11-313L179S L186S)或纯化的野生型MGL(wt-MGLL6H-11-313)分别稀释至20mM PIPES缓冲液(pH＝7.0)中，所述缓冲液含有150mM NaCl和0.001％Tween20。在加入4MU-B(25μL1.2X溶液至10μM的最终浓度)，随后加入酶(5μL的6X溶液至5nM的最终浓度)之前，使用Cartesian Hummingbird将式(Ia)和(Ib)的化合物预分配至(50nL)测定板中以引发反应。最终化合物浓度为17至0.0003μM。分别用335和440nm的激发波长和发射波长以及10nm的带宽(Safire2，Tecan)在37℃下监测由4MU-B分裂所致的荧光变化5min。
使用Excel，将公式与作为抑制剂浓度函数的分数活性的浓度-响应图拟合公式，从而确定式(Ia)或(Ib)的化合物的IC50值。
生物学数据表1
实例2
2-AG积累测定
为了测量由MGL抑制所致的2-AG积累，使用Polytron匀化器Brinkmann，PT300)将1g大鼠脑在10mL含有125mM NaCl、1mM EDTA、5mM KCl和20mM葡萄糖的20mM HEPES缓冲液(pH＝7.4)中匀化。式(Ia)或(Ib)的化合物(10μM)用大鼠脑匀浆(50mg)预温育。在37℃下温育15分钟后，加入CaCl2(最终浓度＝10mM)，然后以5mL的总体积在37℃下温育15分钟。用6mL2∶1氯仿/甲醇的有机溶剂提取溶液终止反应。根据以下公式，由HPLC/MS方法测量有机相中积累的2-AG：
溶媒百分比＝(存在化合物时的2-AG积累量/溶媒中的2-AG积累量)×100。
生物学数据表2
Figure BDA00002873905800592
实例3
MGL
Figure BDA00002873905800602
测定-突变型
ThermoFluor(TF)测定为基于384孔板的结合测定，可测量蛋白质1，2的热稳定性。使用购自强生制药研发公司(Johnson&Johnson PharmaceuticalResearch&Development，LLC)的仪器实施该实验。在所有实验中所用的TF染料均为1，8-ANS(Invitrogen：A-47)。用于MGL研究的最终TF测定条件为在50mM PIPES(pH＝7.0)中0.07mg/mL的突变型MGL、100μM ANS、200mM NaCl、0.001％Tween-20。
筛选包含单一浓度的100％DMSO化合物溶液的化合物板。对于之后的浓度-响应研究，将化合物设置于预分配的板(Greiner Bio-one：781280)中，其中在一个系列内的11行中，将化合物连续稀释于100％DMSO中。第12和24行用作DMSO参照物，并且不包含化合物。对于单一和多化合物浓度-响应实验，使用Hummingbird液体处理器将化合物等分试样(46nL)直接自动预分配至黑色384孔测定板(Abgene：TF-0384/k)中。在化合物分配之后，加入蛋白质和染料溶液以获得3μL的最终测试体积。用1μL硅油(Fluka，DC200型：85411)覆盖所述测试溶液以防止蒸发。
对于所有的实验，用自动机将编上条码的测定板载入到自动调温控制的PCR-型热块上，然后以1℃/min的升温速率从40℃加热至90℃。通过用紫外光(Hamamatsu LC6)连续照射以测量荧光，其中紫外光由光纤提供并通过带通滤光器(380-400nm＞6OD截止)过滤。通过使用过滤检测500±25nm的CCD相机(Sensys，Roper Scientific)测量光强度，产生同时和独立的所有384孔的读数，来检测整个384-孔板的荧光发射。在每种温度下收集20秒曝光时间的单个图像，并相对于温度记录测定板给定区域中像素强度之和，并拟合至标准公式以获得Tm 1。
1.Pantoliano，M.W.，Petrella，E.C.，Kwasnoski，J.D.，Lobanov，V.S.，Myslik，J.，Graf，E.，Carver，T.，Asel，E.，Springer，B.A.，Lane，P.和Salemme，F.R.(2001)J Biomol Screen6，429-40。
2.Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.和Todd，M.J.(2005)Biochemistry44，5258-66。
通过将公式与随Tm变化的分数活性的浓度-响应图拟合确定式(Ia)和(Ib)的化合物的Kd值。对于某些实验，使用定量NMR光谱法(qNMR)测量起始的100％DMSO化合物溶液的浓度，并使用相同的拟合方法，确定qKd值。
生物学数据表3
Figure BDA00002873905800611
体内方法
实例4
CFA诱导的脚爪辐射热超敏反应
可将每只大鼠置于温热玻璃表面上的测试箱中，并使其适应大约10min。可使辐射热刺激(光束)透过玻璃依次聚焦于各后爪的跖面上。当脚爪移动或达到截止时间(在约5安培下辐射加热20秒)时，可通过光电继电器自动关闭热刺激。在注射完全弗氏佐剂(CFA)之前，可记录各动物对热刺激的初始(基线)响应潜伏期。在足跖注射CFA后24小时，可重新评估动物对热刺激物的反应潜伏期，并将其与动物基线反应时间比较。只有表现出反应潜伏期至少降低了25％(即痛觉过敏)的大鼠才被用于进一步的分析。在CFA潜伏时间评估后，可立即经口施用指定的测试化合物或溶媒。经化合物处理后，可以固定的时间间隔(通常为30、60、120、180和300min)评估缩爪潜伏期。
按以下两种不同方式中的一种计算超敏反应逆转百分比(％R)：1)使用群组平均值，或者2)使用个体动物值。更具体地：
方法1：对于所有化合物，根据下式，使用在各时间点时动物群组的平均值来计算超敏反应的R％：
逆转％＝[(群组处理响应-群组的CFA响应)/(群组的基线响应-群组的CFA响应)]×100
给出的结果可为各化合物在任何测试时间点处所观察到的最大逆转％。
方法2：对于一些化合物，根据下式分别计算各动物的超敏反应R％：
逆转％＝[(个体的处理响应-个体的CFA响应)/(个体的基线响应-个体的CFA响应)]×100。
给出的结果为对于每个体动物计算的最大逆转％的平均值。
实例5
CFA诱导的脚爪压力超敏
在测试之前，可在2天时间内每天两次使大鼠适应处理工序。所述测试包括：将左后爪置于聚四氟乙烯平台上，并使用压痛仪(伊利诺斯州芝加哥的Stoelting公司(Stoelting，Chicago，IL))(也称为Randall-Selitto装置)，用圆顶柱基(半径为0.7mm)在大鼠的后爪背部的第三与第四跖骨之间施加线性增加的机械力(恒速为12.5mmHg/s)。当后爪退缩时可达到终点，可记录终点力(以克计)。在注射完全弗氏佐剂(CFA)之前，可记录各动物对机械刺激的初始(基线)响应阈值。足跖射CFA后四十小时，可重新评估动物对机械刺激的响应阈值，并且与动物的基线响应阈值相比较。响应可被定义为后爪退缩、后爪移动受阻或嘶叫。只有表现出响应阈值(即痛觉过敏)至少降低25％的大鼠可被用于进一步的分析。在后CFA阈值评估之后，可立即给大鼠施用指定的测试化合物或溶媒。可在1h时评估后处理退缩阈值。根据下式，可将脚爪退缩阈值转换为超敏反应的％逆转：
逆转％＝[(处理后响应-给药前的响应)/(基线响应-给药前的响应)]×100。
实例6
慢性压迫性损伤(CCI)诱导的神经性疼痛模型-冷丙酮-超敏反应测试
可使用雄性斯普拉-道来大鼠(225-450g)来评估所选的化合物逆转CCI-诱导的冷超敏反应的能力。可将四条4-0铬肠线的松散结扎线在吸入麻醉下通过外科手术设置在左坐骨神经周围，如Bennett等人所述(Bennett GJ，XieYK.Pain1988，33(1)：87-107)。在CCI手术后14至35天，可将受试者置于带有丝网地板的升高观察箱中，并可使用多剂量注射器将五次的丙酮施用物(0.05mL/施用，间隔大约5分钟)喷洒于脚爪的足跖表面上。脚爪突然退缩或抬起可被视为阳性反应。可在五次试验中记录每只大鼠的阳性反应次数。在确定基线退缩之后，可通过制定途径(参见表6)施用指定溶媒中的化合物。在化合物施用之后，可重新确定退缩数1至4h。结果可表示为颤抖的％抑制，对于每个受试者而言其是以[1-(测试化合物退缩/测试前退缩)]×100来计算然后对处理次数进行平均。
实例7
神经性疼痛的脊神经结扎(SNL)模型-触痛异常性疼痛测试
对于第5腰(L5)脊神经结扎(SNL)研究，可吸入异氟烷诱发并保持麻醉。可夹住背部骨盆区域上的毛皮，并且可在L4-S2脊节背面上的中线左侧切出2cm的皮肤切口，随后将椎旁肌与棘突分离。可将L6的横突小心地移除，并且可辨别L5脊神经。可将左侧的L5脊神经用6-0丝线扎紧，可将肌肉用4-0微乔缝合线缝合，并且可用缝合夹闭合皮肤。在手术之后，可施用s.c.盐水(5mL)。
可在结扎后四周进行行为测试。在基线von Frey测定以证实存在机械性异常性疼痛后，可给L5SNL大鼠经口施用指定的溶媒或药物。在给药后30、60、100、180和300min，可通过记录与神经结扎处同侧的脚爪因施加一系列经校准的von Frey丝线(0.4、0.6、1.0、2.0、4、6、8和15g；伊利诺斯州伍德戴尔的Stoelting公司(Stoelting；Wood Dale，IL)而退缩时的力，来量化触觉异常性疼痛。由中级刚度(2.0g)开始，可将细丝施加至后爪足底中间大约5秒，以确定响应阈值，敏捷的爪退缩导致下次采用较轻的刺激，而缺乏退缩响应致使下次采用较强的刺激。可收集第一次阈值检测后的共四次响应。50％退缩阈值可通过由Chaplan等人改进的Dixon方法插入，当响应阈值落在检测范围以上或以下时，可指定各自的值15.0或0.25g。von Frey细丝测试的阈值数据可作为退缩阈值(以克计)报导。可将数据归一化，并且结果可表示为根据下式计算出的药物％MPE(最大可能效用)：
Figure BDA00002873905800641
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (30)

1. 一种式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式(Ia)
其中
Y为
i) C6-10芳基或
ii) 选自噻唑基、噁唑基、吡啶基和嘧啶基的杂芳基，
其中Y为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中的每一个独立地选自氟、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和三氟甲基；
Z选自：
i) C6-10芳基，
ii) 选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、吲唑基和吲哚基的杂芳基，或
iii) 苯基甲基-苯基；其中所述苯基甲基的苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；
其中C6-10芳基和Z的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基和苯基；
前提条件是Z的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三氟甲基、氯、氰基和氟；
n为1或2。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中Y为苯基、噻唑基或嘧啶基。
3. 根据权利要求3所述的化合物，其中Y为噻唑基或嘧啶基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中
Z为
i) C6-10芳基或
ii) 选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，
其中C6-10芳基和Z的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自氯、氟、C1-4烷基、三氟甲基和苯基，
前提条件是Z的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟。
5. 根据权利要求4所述的化合物，其中Z为选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，
其中Z的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自氯、三氟甲基和苯基，
前提条件是Z的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中n为1。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中n为2。
8. 一种式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
Figure DEST_PATH_IMAGE002A
式(Ia)
其中：
Y为
i) 苯基或
ii) 杂芳基，其为噻唑基或嘧啶基；
Z为
i) C6-10芳基或
ii) 选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，
其中C6-10芳基和Z的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自氯、氟、C1-4烷基、三氟甲基和苯基，
前提条件是Z的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟；
n为1或2。
9. 根据权利要求8所述的化合物，其中n为1。
10. 根据权利要求8所述的化合物，其中n为2。
11. 一种式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
Figure DEST_PATH_IMAGE002AA
式(Ia)
其中：
Y为噻唑基或嘧啶基；
Z为选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，
其中Z的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自氯、三氟甲基和苯基，
前提条件是Z的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟；
n为1或2。
12. 根据权利要求11所述的化合物，其中n为1。
13. 一种式(Ia)的化合物及其可药用盐形式
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式(Ia)
所述化合物选自：
其中Y为苯基，Z为4-(苯基甲基)-苯基，和n为1的化合物；
其中Y为苯基，Z为4-苯基-苯基，和n为1的化合物；
其中Y嘧啶-2-基，Z为1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基，和n为1的化合物；
其中Y为嘧啶-2-基，Z为1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基，和n为1的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基，和n为1的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基，和n为1的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基，和n为1的化合物；
其中Y为嘧啶-2-基，Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基，和n为1的化合物；
其中Y为嘧啶-2-基，Z为4-苯基-苯基，和n为1的化合物；
其中Y为嘧啶-2-基，Z为2-苯基-苯并噻唑-6-基，和n为1的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基，和n为1的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-苯并噻唑-6-基，和n为1的化合物；
其中Y为苯基，Z为1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基，和n为1的化合物；
其中Y为苯基，Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基，和n为1的化合物；
其中Y为苯基，Z为1-(3,4-二氟-苯基)-1H-吲哚-5-基，和n为1的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-苯并噁唑-6-基，和n为1的化合物；
其中Y为嘧啶-2-基，Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基，和n为2的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为4-苯基-苯基，和n为1的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基，和n为2的化合物；
其中Y为嘧啶-2-基，Z为1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基，和n为2的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基，和n为2的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为2-苯基-苯并噁唑-6-基，和n为2的化合物。
14. 一种式(Ib)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
Figure DEST_PATH_IMAGE006
式(Ib)
其中：
Yb为
i) C6-10芳基或
ii) 选自噻唑基、噁唑基、吡啶基和嘧啶基的杂芳基，
其中Yb为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个选自氟、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和三氟甲基；
Zb为
i) C6-10芳基，
ii) 选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，或
iii) 苯基甲基-苯基；其中所述苯基甲基的苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个选自溴、氯、氟、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基，
其中C6-10芳基和Zb的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个选自溴、氯、氟、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基和苯基；
前提条件是Zb的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个选自三氟甲基、氯、氰基和氟。
15. 根据权利要求14所述的化合物，其中Yb为噻唑基或嘧啶基。
16. 根据权利要求14所述的化合物，其中Zb为选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基；
其中Zb的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、三氟甲基和苯基；
前提条件是Zb的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟。
17. 根据权利要求16所述的化合物，其中Zb为苯并噻吩基或吲哚基，
其中Zb为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或苯基，
前提条件是Zb的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个三氟甲基或氟取代基取代。
18. 一种式(Ib)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
Figure DEST_PATH_IMAGE006A
式(Ib)
其中：
Yb为噻唑基或嘧啶基；
Zb为选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，
其中Zb的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个选自溴、氯、氟、三氟甲基和苯基，
前提条件是不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟。
19. 一种式(Ib)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
Figure DEST_PATH_IMAGE006AA
式(Ib)
其中：
Yb为噻唑基或嘧啶基；
Zb为苯并噻吩基或吲哚基，
其中Zb为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或苯基，
前提条件是Zb的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个三氟甲基或氟取代基取代。
20. 一种式(Ib)的化合物及其可药用盐
式(Ib)
所述化合物选自：
其中Yb为嘧啶-2-基，并且Zb为6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Yb为嘧啶-2-基，并且Zb为1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物。
21. 一种药物组合物，其包含权利要求1或13中任一项的化合物和选自可药用载体、可药用赋形剂和可药用稀释剂的成员。
22. 根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
23. 根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述组合物选自糖浆剂、酏剂和混悬剂。
24. 一种在需要治疗的受试者中治疗炎性疼痛的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1或13中任一项的化合物施用给所述受试者。
25. 根据权利要求24所述的方法，其中所述炎性疼痛是由以下所致：炎性肠疾病、内脏痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫刺伤、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症、疼痛、由物理创伤所致的疼痛、头痛、额窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
26. 一种药物组合物，其包含权利要求14或20所述的化合物和选自可药用载体、可药用赋形剂和可药用稀释剂的成员。
27. 根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
28. 根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述组合物选自糖浆剂、酏剂和混悬剂。
29. 一种在需要治疗的受试者中治疗炎性疼痛的方法，其包括将治疗有效量的权利要求14或20所述的化合物施用给所述受试者。
30. 根据权利要求29所述的方法，其中所述炎性疼痛是由以下所致：炎性肠疾病、内脏痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫刺伤、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症、疼痛、由物理创伤所致的疼痛、头痛、额窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
CN2011800423053A 2010-09-27 2011-09-27 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氧代哌嗪-氮杂环丁烷酰胺和氧代二氮杂*-氮杂环丁烷酰胺 Pending CN103080103A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38677710P 2010-09-27 2010-09-27
US61/386777 2010-09-27
PCT/US2011/053442 WO2012044613A1 (en) 2010-09-27 2011-09-27 Oxopiperazine-azetidine amides and oxodiazepine-azetidine amides as monoacylglycerol lipase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103080103A true CN103080103A (zh) 2013-05-01

Family

ID=44906361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800423053A Pending CN103080103A (zh) 2010-09-27 2011-09-27 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氧代哌嗪-氮杂环丁烷酰胺和氧代二氮杂*-氮杂环丁烷酰胺

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8637498B2 (zh)
EP (1) EP2621918A1 (zh)
JP (1) JP2013537920A (zh)
KR (1) KR20140001206A (zh)
CN (1) CN103080103A (zh)
AR (1) AR083180A1 (zh)
AU (1) AU2011307252B2 (zh)
BR (1) BR112013007287A2 (zh)
CA (1) CA2810077A1 (zh)
RU (1) RU2013114852A (zh)
WO (1) WO2012044613A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106536518A (zh) * 2014-05-19 2017-03-22 梅里亚股份有限公司 驱蠕虫化合物
CN110577515A (zh) * 2019-09-02 2019-12-17 南通大学 一种4-（氮杂环丁烷-3-基）-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法
CN111247129A (zh) * 2017-10-10 2020-06-05 豪夫迈·罗氏有限公司 作为magl抑制剂的哌嗪衍生物
CN115124447A (zh) * 2022-08-29 2022-09-30 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种3-氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法
CN115417804A (zh) * 2022-09-16 2022-12-02 天津药明康德新药开发有限公司 一种7-甲基-1h-吲哚-5-羧酸的合成方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9624170B2 (en) 2013-12-26 2017-04-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-(piperrazin-1-yl)-pyrrolidin-2-one compounds as monoacylglycerol lipase (MAGL) inhibitors
WO2016046130A1 (en) 2014-09-22 2016-03-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of fibrosis
JP6653319B2 (ja) 2015-03-30 2020-02-26 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CR20180047A (es) 2015-07-31 2018-03-07 Pfizer Derivados de 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il carbamato y derivados de 1,1,1-trifluoro-4-hidroxibutan-2-il carbamato como inhibidores de magl
EP3438109B1 (en) * 2016-03-31 2021-08-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2017171100A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
KR20190104405A (ko) 2017-01-20 2019-09-09 화이자 인코포레이티드 Magl 억제제로서의 1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 카르바메이트 유도체
CA3050853A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Pfizer Inc. Heterocyclic spiro compounds as magl inhibitors
MX2020007318A (es) 2017-09-29 2020-08-24 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterociclico.
SG11202102281VA (en) * 2018-09-28 2021-04-29 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056800A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
WO2009132260A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Protein engineering of monoacylglycerol lipase (mgll)
WO2009132267A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Crystal structure of monoacylglycerol lipase (mgll)

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6124299A (en) 1997-02-24 2000-09-26 Zymogenetics, Inc. Calcitonin mimetics
AU1089599A (en) 1997-10-15 1999-05-03 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
PT1522314E (pt) 2002-06-26 2014-06-05 Ono Pharmaceutical Co Medicamentos para doenças causadas pela contracção ou dilatação vascular
EP1702916A1 (en) 2005-03-18 2006-09-20 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH DPP-IV inhibitors
AU2006331850A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Substituted aniline derivatives useful as histamine H3 antagonists
FR2915198B1 (fr) 2007-04-18 2009-12-18 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2915197B1 (fr) 2007-04-18 2009-06-12 Sanofi Aventis Sa Derives de triazolopyridine-carboxamides, leur preparation et leur application therapeutique.
FR2915199B1 (fr) 2007-04-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
US9271962B2 (en) 2008-03-17 2016-03-01 Northeastern University Inhibitors of fatty acid amide hydrolase and monoacylglycerol lipase for modulation of cannabinoid receptors
US8435977B2 (en) * 2009-04-22 2013-05-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
CN102459255A (zh) * 2009-04-22 2012-05-16 詹森药业有限公司 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氮杂环丁烷基二酰胺
JP2012524809A (ja) * 2009-04-22 2012-10-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としての複素芳香族及び芳香族ピペラジニルアゼチジニルアミド類

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056800A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
WO2009132260A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Protein engineering of monoacylglycerol lipase (mgll)
WO2009132267A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Crystal structure of monoacylglycerol lipase (mgll)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106536518A (zh) * 2014-05-19 2017-03-22 梅里亚股份有限公司 驱蠕虫化合物
CN106536518B (zh) * 2014-05-19 2020-05-12 勃林格殷格翰动物保健美国公司 驱蠕虫化合物
CN111247129A (zh) * 2017-10-10 2020-06-05 豪夫迈·罗氏有限公司 作为magl抑制剂的哌嗪衍生物
CN110577515A (zh) * 2019-09-02 2019-12-17 南通大学 一种4-（氮杂环丁烷-3-基）-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法
CN110577515B (zh) * 2019-09-02 2022-05-17 南通大学 一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法
CN115124447A (zh) * 2022-08-29 2022-09-30 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种3-氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法
CN115417804A (zh) * 2022-09-16 2022-12-02 天津药明康德新药开发有限公司 一种7-甲基-1h-吲哚-5-羧酸的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013537920A (ja) 2013-10-07
KR20140001206A (ko) 2014-01-06
US8637498B2 (en) 2014-01-28
AU2011307252B2 (en) 2015-06-25
AR083180A1 (es) 2013-02-06
BR112013007287A2 (pt) 2016-06-14
US20120077797A1 (en) 2012-03-29
RU2013114852A (ru) 2014-11-10
EP2621918A1 (en) 2013-08-07
CA2810077A1 (en) 2012-04-05
WO2012044613A1 (en) 2012-04-05
AU2011307252A1 (en) 2013-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103080103A (zh) 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氧代哌嗪-氮杂环丁烷酰胺和氧代二氮杂*-氮杂环丁烷酰胺
CN103261189B (zh) 作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的氨基-吡咯烷-氮杂环丁烷二酰胺
CN103068798A (zh) 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的二-氮杂环丁烷二酰胺
CN102459167B (zh) 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氮杂环丁烷基二酰胺
CN102548983B (zh) 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的杂芳族和芳族哌嗪基氮杂环丁基酰胺
CN103260703A (zh) 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的哌啶-4-基-氮杂环丁烷二酰胺
CN102458407B (zh) 用作单酰甘油脂肪酶抑制剂的杂芳族和芳族哌嗪基氮杂环丁基酰胺
TWI629276B (zh) 咪唑并嗒化合物
CN102985553B (zh) 沉默调节蛋白活化剂和活化测定
TWI701246B (zh) 作為ＬＲＲＫ２抑制劑之新穎咪唑並［４，５－ｃ］喹啉衍生物
JP2014528428A (ja) 代謝症及び関連障害の治療のためのモノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤
CN102686578A (zh) Pde4的双环杂芳基抑制剂
CN109843286A (zh) 治疗瘙痒和/或搔痒的方法
CN106349228B (zh) 取代的喹唑啉酮类化合物及其制备方法和用途
EP3307724B1 (en) (z)-2-(1h-indol-3-yl)-3-(isoquinolin-5-yl)acrylonitrile derivatives and related compounds with lysosome inhibitory and anti-mitotic activity for treating hyperproliferative diseases

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130501